TW201321382A

TW201321382A - 化合物

Info

Publication number: TW201321382A
Application number: TW101126715A
Authority: TW
Inventors: Zehong Wan; Kai Long; Xiao-Min Zhang; Hai-Hua Yu
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2011-07-27
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2013-06-01
Also published as: WO2013014185A1; AU2012288865B2; AU2012288865A1; RU2014107486A; US20140179716A1; AR087309A1; KR20140059204A; US20130030012A1; UY34216A; EP2736908A1; US9273054B2; CA2843102A1; JP2014521625A; BR112014001634A2

Abstract

本發明係有關抑制Lp-PLA2活性之新穎化合物、其製備方法、含其之組成物及其治療Lp-PLA2活性關聯疾病(例如動脈粥樣硬化症、阿茲海默症)之用途。

Description

化合物

相關申請案

本申請案請求2011年7月27日於中國國家知識產權局提出申請之PCT國際申請案No.PCT/CN2011/077702之優先權，該案全部內容併入本文以資參考。

本發明係有關新穎之[6,6]雙環嘧啶酮化合物、其製法、其製備中有用之中間物、含彼等之醫藥組成物、及其用於治療由Lp-PLA₂傳介之疾病或病症之治療用途。

脂蛋白關聯之磷脂酶A₂(Lp-PLA₂)，前稱血小板活化因子乙醯水解酶(PAF-AH)，為參與脂蛋白脂質或磷脂質水解之磷脂酶A2酵素。Lp-PLA₂與低密度脂蛋白(LDL)一起移動，並迅速地切割衍生自LDL氧化之氧化態磷脂醯膽鹼分子[參見，例如，Zalewski A,et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25,5,923-31(2005)]。Lp-PLA₂水解氧化態磷脂醯膽鹼之sn-2酯，得到脂質介質、溶血磷脂醯膽鹼(lysoPC)與氧化態未酯化脂肪酸(NEFAs)。已觀察到，lysoPC與NEFAs會引起發炎反應[參見，例如，Zalewski A,et al.(2005)]。

若干Lp-PLA2抑制劑及/或其用途先前已被敘述 (參見，例如，已公告之專利申請案WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、與WO08/048866)。揭示之用途包括治療涉及或與內皮細胞功能異常相關之疾病、涉及結合Lp-PLA₂活性之脂質氧化之疾病(例如，與溶血磷脂醯膽鹼與氧化態游離脂肪酸之形成相關)、及涉及活化之單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞或與單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞之增大牽連相關之疾病。該等疾病或病症之實例包括動脈粥狀硬化症(例如，周邊血管動脈粥狀硬化症與腦血管動脈粥狀硬化症)、糖尿病、高血壓、心絞痛、局部缺血後再灌流、風濕性關節炎、中風、腦部發炎病症[例如阿茲海默(Alzheimer)症]、各種神經精神性疾患(例如精神分裂症)、心肌梗塞、局部缺血、再灌流傷害、敗血症、急性與慢性炎症、及牛皮癬。

Lp-PLA2抑制劑及/或其用途亦見報導，舉例而言，於PCT公告案之WO05/003118(及其加拿大家族會員CA 2530816A1)；WO06/063811；WO06/063813與WO 2008/141176；JP 200188847；及美國公告專利申請案US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1、與US 2008/0280829 A1中。

其他研究者已研究與Lp-PLA₂及其抑制劑有關之作用；例如，研究數據亦已指出，LysoPC促進動脈粥狀硬化斑之發展，其最後可導致形成壞死中心[參見，例如，Wilensky et al.,Current Opinion in Lipidology,20,415-420(2009)]。此外，於加速冠狀動脈粥狀硬化症之糖尿病與高膽固醇血症豬模式中，證明Lp-PLA₂抑制劑對動脈粥狀硬化斑組成之影響[參見，例如，Wilensky et al.,Nature Medicine,10,1015-1016(2008)]。彼等研究結果進一步提供Lp-PLA₂抑制劑可用於治療動脈粥狀硬化症之證據。

更多研究已發現，高Lp-PLA₂活性與失智症[包括阿茲海默症(AD)]之高風險相關[參見，例如，Van Oijen,et al.Annals of Neurology,59,139(2006)]。於AD病患中，亦已觀察到較高量之氧化態LDL[參見，例如，Kassner et al.Current Alzheimer Research,5,358-366(2008)；Dildar,et al.,Alzheimer Dis Assoc Disord,24,April-June(2010)；Sinem,et al.Current Alzheimer Research,7,463-469(2010)]。再者，研究數據顯示，於AD病患中，出現神經發炎，且多重胞毒發炎性細胞介素向上調控[參見，例如，Colangelo,et al.,Journal of Neuroscience Research,70,462-473(2002)；Wyss-Coray,Nature Medicine,12,Sept.(2006)]。研究顯示，LysoPC功能係誘發釋出多重胞毒發炎性細胞介素之促發炎因子[參見，Shi,et al.Atherosclerosis,191,54-62(2007)]。因此，此新近研究提供Lp-PLA₂抑制劑可經由抑制Lp-PLA₂活性及減少lysoPC產生而用以治療AD之追加證據。

此外，在Lp-PLA₂抑制劑針對糖尿病及高膽固醇血症豬模型之治療中，證實阿茲海默症之病理標記，血腦障壁滲漏及β-澱粉樣蛋白堆積，均減少(參見，美國專利申請公告案No.2008/0279846)。此公告案敘述Lp-PLA₂抑制劑用於治療與血腦障壁滲漏相關疾病(包括，例如，阿茲海默症與血管性失智症)之數個用途。

再者，神經發炎，包括多重胞毒細胞介素之釋出，為所有神經退化性疾病[包括多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、帕金森氏(Parkinson’s)症、阿茲海默症等]之共同特徵[參見，例如，Perry,Acta Neuropathol,120,277-286(2010)]。如上文論述，Lp-PLA₂抑制劑可減少發炎，例如，經由抑制lysoPC產生而減少多重細胞介素之釋出[參見，例如，Shi,et al.Atherosclerosis 191,54-62(2007)]。因此，抑制Lp-PLA₂為神經退化性疾病(包括多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、帕金森氏症等)之潛力治療法。

除發炎作用之外，LysoPC被牽連於白血球活化作用、誘發細胞凋亡及傳介內皮細胞功能異常[參見，例如，Wilensky et al.,Current Opinion in Lipidology,20,415-420(2009)]。因此，一般認為Lp-PLA₂抑制劑可藉由減少lysoPC產生而用以治療與糖尿病相關之組織傷害[lysoPC能引致持續之血管發炎週期及增加活性含氧物(ROS)之生成]。根據Lp-PLA₂之發炎角色及局部發炎過程與糖尿病視網膜病變間之關聯，推測Lp-PLA₂可用以治療糖尿病性眼疾。

青光眼與老年黃斑部病變(AMD)為視網膜神經退化性疾病。諸研究建議，發炎(包含TNF-α訊息傳遞)可能於青光眼與AMD之發病機制上扮演重要角色[參見，例如，Buschini et al.,Progress in Neurobiology,95,14-25(2011)；Tezel,Progress in Brain Research,vol.173,ISSN0079-6123，第28章]。因此，慮及Lp-PLA₂抑制劑封阻炎性細胞介素釋出之功能[參見，例如，Shi,et al.Atherosclerosis,191,54-62(2007)]，一般認為Lp-PLA₂抑制劑可提供青光眼與AMD二者之潛力治療應用。

鑑於經由Lp-PLA₂傳介之病理反應數量，業界已試圖製備抑制其活性之化合物。儘管若干此類化合物已於此項技藝中被揭示，惟對於可用於治療各種病症之Lp-PLA₂抑制劑，仍持續有所需求。

於第一態樣中，本發明係有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，式中：R為H或C₁-C₆烷基，R’為H、鹵基、或C₁-C₆烷基，X為-O-、-NH-、-N(C₁-C₆烷基)-、-S-或-CH₂-，n為0、1、2或3，當X為-CH₂-時，n為1或2，Ar為苯基或雜芳基，各者未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及Y不存在或為-OAr’、-NH-Ar’、-N(C₁-C₆烷基)-Ar’、或-(CH₂)-Ar’，其中Ar’為苯基或雜芳基，各者未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及各情況下之R₁與R₂獨立地為C₁-C₆烷基。

本發明亦有關包含本發明化合物與一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。

本發明亦有關與Lp-PLA₂活性關聯疾病之治療方法，該方法包括以有效治療量之Lp-PLA₂抑制劑治療有其需要之患者。該疾病可能與更多單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞之涉入；溶血磷脂醯膽鹼與氧化態游離脂肪酸之形成；結合Lp-PLA₂活性之脂質氧化，或內皮細胞之功能異常相關。

本發明亦提供藉由抑制Lp-PLA₂活性以治療疾病之方法。該等疾病之實例包括，惟不限於，神經退化性疾病(例如，阿茲海默症、血管性失智症)、動脈粥狀硬化症、中風、代謝性骨骼疾患(例如，骨髓異常)、血脂異常、佩吉特氏(Paget’s)症、第二型疾病、代謝症候群、胰島素抗阻、及副甲狀腺機能亢進症、糖尿病性眼睛疾患(例如，黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、與後部葡萄膜炎)、黃斑水腫、傷口癒合、類風溼性關節炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、牛皮癬、及多發性硬化症。

該方法包括投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物。本發明不擬受限於任何特定之疾病階段(例如，早期或晚期)。

本發明亦提供治療阿茲海默症之方法，該方法包括投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物。

本發明亦提供治療動脈粥狀硬化症之方法，該方法包括投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物。

本發明亦提供降低患者腦部β-澱粉樣蛋白(亦稱為“Aβ”)累積之方法，該方法包括投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物。於特定具體實例中，該β-澱粉樣蛋白為Aβ-42。

本發明亦提供藉由投與本發明化合物以治療眼部疾病與疾患之方法。於特定具體實例中，本發明提供治療黃斑水腫之方法，該方法包括投與該患者安全及有效量之本發明化合物。於特定具體實例中，黃斑水腫係與糖尿病性眼疾(例如，糖尿病視網膜病變)相關。於一具體實例中，黃斑水腫與後部葡萄膜炎相關。

本發明亦提供使用本發明化合物製造藥劑以治療本文所述疾病之用途。

本發明亦提供用於治療本文所述疾病之本發明化合物。

除非說明書中明確地另行指示，否則本發明具體實例說明及隨附申請專利範圍中所用之單數型定冠詞與不定冠詞意欲涵蓋複數型。又，本文所用之"及/或"係指及涵蓋一或多個相關列舉項目之任何及所有可能組合。一般進一步理解，"包括"及/或"包含"等詞用於本說明書時，係明確說明所述特徵、整數、步驟、操作、元件、及/或成分之存在，惟不排除一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元件、成分、及/或其組群之存在或添加。

一般而言，本文中使用之命名及本文中敘述之於有機化學、醫藥化學、生物學及病毒學中之實驗室程序為此項技藝中悉知及常見使用者。除非另行界定，否則本文所用之所有技術與科學術語通常具有一般熟習本揭示內容所屬技藝者通常理解之相同意義。於本文所用術語出現多重界定之情況下，除非另行陳述，否則以本章節中之界定為準。

本文中提及之所有專利案、專利申請案及公告案，其全部內容均併入本文以資參考。於術語不一致之情形下，由本說明書主控。

A.界定

本文所用之“疾病”一詞係指罹患者或與其接觸者身體或若干器官狀態之任何改變、中斷或擾亂功能之執行及/或引起例如不適、功能異常、沮喪、或甚至死亡等症狀。疾病亦可包括瘟熱、體衰(ailing)、病痛(ailment)、痼疾(malady)、疾患、噁心(sickness)、身體不適(illness)、抱怨、性格改變(interdisposition)及/或做作。

本文所用“神經退化性疾病”一詞係指其特徵為逐漸及進行性喪失神經組織、及/或神經組織功能之各式各樣中樞神經系統疾患。神經退化性疾病係一種神經疾患或疾病，該神經疾病之特徵為逐漸及進行性喪失神經組織、及/或改變神經功能，通常係逐漸及進行性喪失神經組織，結果，神經功能降低。於若干具體實例中，本文敘述之神經退化性疾病為存在不正常血腦障壁(例如可滲透血腦障壁)之神經退化性疾病或疾患。具有缺陷血腦障壁之神經退化性疾病之實例包括，惟不限於，阿茲海默症、亨丁頓氏(Huntington’s)舞蹈症、帕金森氏症、血管性失智症等。

“血管性失智症”一詞亦稱為“多發梗塞性失智症”，係指由不同機制引起之症候群組群，均導致腦血管損傷。血管性失智症之主要亞型有，例如，血管性輕度知能障礙、多發梗塞性失智症、由於單次策略性梗塞之血管性失智症(影響視丘、大腦前動脈、頂葉或扣帶腦迴)、由於出血性損傷之血管性失智症、小血管疾病[包括，例如由於血隙損傷及賓斯旺格(Binswanger)症之血管性失智症]、及帶有血管性失智症之混合型阿茲海默症。

於本文中可交換使用“血腦障壁”或“BBB”詞組，其係用於指當血液流經嚴格限制且密切調控血液與腦組織間物質交換之腦組織時，存在血管中之滲透性障壁。血腦障壁組成分包括形成所有血管最內層之內皮細胞、與BBB結構關聯之相鄰內皮細胞間之緊密連接、內皮細胞之基底膜及幾乎覆蓋所有暴露之血管外表面之鄰近星狀細胞之擴大足突(foot process)。

本文所用之“代謝性骨骼疾病”詞組係指其特徵為逐漸及進行性骨骼組織喪失之各式各樣骨骼疾病與疾患。本文敘述之代謝性骨骼疾病為有瀰漫性骨質密度下降及/或骨骼強度減弱情況之代謝性骨骼疾病。此等疾病之特徵在於組織外觀。代謝性骨骼疾患之實例包括惟不限於，其特徵為礦物質與骨基質減少之骨質疏鬆症、及其特徵為礦物質減少惟骨基質完整之骨質軟化症。

於本文中可交換使用“骨質減少之疾病”或“骨質缺乏症”等詞，其係指鈣化及/或骨質密度降低之病症，乃用於指觀察到鈣化及/或骨質密度降低之所有骨骼系統之敘述性術語。骨質缺乏症係亦指由於類骨質合成不足之骨骼質量減少。

“骨質疏鬆症”一詞係指礦物質及/或骨基質下降及/或骨骼質量減少之病症。

“烷基”係指具指定碳原子數之單價、飽和烴鏈。舉例而言，C₁-C₆烷基係指具有1至6個碳原子之烷基。於另一些具體實例中，烷基含1至2、3、4、或5個碳原子；其可視需要被如本文界定之一或多個取代基取代；及可為直鏈或支鏈。於若干具體實例中，支鏈烷基可具有一、二、或三個支鏈。於一具體實例中，烷基未經取代。烷基之實例包括，惟不限於，甲基、甲乙基、乙基、丙基(正丙基與異丙基)、甲丙基、丁基(正丁基、異丁基、與第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基、與新戊基)、與己基。

“烷氧基”係指-O-烷基。於若干具體實例中，烷氧基含1至2、3、4、或5個碳原子。烷氧基之實例包括，惟不限於，甲氧基、乙氧基與丙氧基。

“鹵素”係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。“鹵基”係指鹵素基團：氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)、或碘基(-I)。

“鹵烷基”係指具有選自F、C、Br、或I之一或多個鹵原子之如上述界定之烷基，該等鹵原子係藉由置換連接於碳原子之氫原子而取代於烷基之任何或所有碳原子上。鹵烷基之實例包括，惟不限於，氯甲基、溴乙基、三氟甲基、二氯甲基。

"雜芳基"係指環中含有1至4個雜原子作為成員原子之芳族環；含一個以上雜原子之雜芳基可含不同雜原子。雜芳基可視需要被如本文界定之一或多個取代基取代。雜芳基為具有5、6或7個成員原子之單環系；於若干具體實例中，雜芳基為具有6個成員原子之單環系。於另一具體實例中，雜芳基具有一個氮原子作為成員原子。於一具體實例中，雜芳基未經取代。雜芳基之實例包括，惟不限於，吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、吡啶基與嘧啶基。

"視需要經取代"表示例如烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、苯基或雜芳基之基團可為未經取代，或可被如界定之一或多個取代基取代。

本文中關於基團所用之"經取代"表示連接於基團內成員原子(如，碳原子)之一或多個氫原子被選自所界定取代基組群之取代基置換。必須理解的是，"經取代"一詞包括此類取代係依照被取代原子及取代基容許價數之隱含規定，及該取代產生穩定之化合物(亦即不會自然地進行例如利用重排、環化、或消除之轉化，且夠穩健而能自反應混合物單離而存在者)。當基團被陳述可含一或多個取代基時，基團內之一或多個(適當時)成員原子可經取代。此外，基團內之單一成員原子可被一個以上取代基取代，只要此等取代係依照該原子之容許價數即可。取代基之實例包括，惟不限於，鹵基、羥基、胺基、醯胺、-SH、氰基、硝基、硫代烷基、羧酸、-NH-C(=NH)-NH₂、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、硫代烷基與雜環烷基可進一步經取代。本文中針對各經取代或視需要經取代之基團界定適當之取代基。

本文中關於病症所用之"治療"諸詞意指：(1)改善病症或病症之一或多個生物表現，(2)干擾(a)導致病症或為病症原由之生物級聯中之一或多個點或(b)病症之一或多個生物表現，(3)減輕與病症相關之一或多個症狀或影響，及/或(4)使病症或病症之一或多個生物表現進展緩慢。

本文所用之"患者"意指哺乳類患者(如，狗、貓、馬、母牛、綿羊、山羊、猴子等)，特別是人類患者包括男性及女性患者，及包括新生兒、嬰兒、幼年、青少年、成年及老年患者，及進一步包括不同種族與種族淵源包括，惟不限於，白人、黑人、亞洲人、美洲印地安人及西班牙人。

本文所用之"醫藥上可接受之鹽"係指保留主題化合物所需生物活性及展現最小之不為所欲毒理作用之鹽。彼等醫藥上可接受之鹽可於化合物最後單離及純化過程中原位製備，或分別以適當鹼或酸個別與呈其游離酸或游離鹼型之純化化合物反應而製備。

本文所用之"有效量"意指引起研究人員或臨床醫師探索中的組織、系統、動物或人類之生物或醫療反應之本發明化合物之量。再者，“有效治療量”一詞意指相較於未接受該等量之對應患者，產生疾病、疾患、或副作用增進之治療、治癒、預防、或改善，或降低疾病或疾患進展速率之任何量；亦包括對提高正常生理功能具效力之於其範圍內之量。

B.化合物

於第一態樣中，本發明提供式I化合物及其醫藥上可接受之鹽： R為H或C₁-C₆烷基，R’為H、鹵基、或C₁-C₆烷基，X為-O-、-NH-、-N(C₁-C₆烷基)-、-S-或-CH₂-，n為0、1、2或3，當X為-CH₂-時，n為1或2，Ar為苯基或雜芳基，各者未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及Y不存在或為-OAr’、-NH-Ar’、-N(C₁-C₆烷基)-Ar’、或-(CH₂)-Ar’，其中Ar’為苯基或雜芳基，各者未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及各情況下之R₁與R₂獨立地為C₁-C₆烷基。

於一具體實例中，本發明係有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H、CH₃、或異丙基， R’為H，X為-O-、-S-、-NH-、或-CH₂-，n為1或2，Ar為未經取代之苯基，或被選自包括CN、F、CF₃、Cl、OCH₃與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar為吡啶基或苯硫基，各者未經取代或被一或多個F取代，Y不存在或為-O-Ar’，式中Ar’為未經取代之苯基、或被選自包括CF₃、F、Cl、CN與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar’為吡啶基或嘧啶基，各者未經取代或被選自CF₃或CH₃之一或多個基團取代。

於一具體實例中，本發明係有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H、CH₃、或異丙基，R’為H，X為-O-或-CH₂-，n為1或2，Ar為未經取代之苯基，或被選自包括CN、F、CF₃、Cl、與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar為吡啶基或苯硫基，各者未經取代或被一或多個F取代，Y不存在或為-O-Ar’，式中Ar’為未經取代之苯基、或被選自包括CF₃、F、Cl、CN與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar’為吡啶基或嘧啶基，各者未經取代或被選自CF₃或CH₃之一或多個基團取代。

於一具體實例中，本發明有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H、CH₃、或異丙基。於一具體實例中，本發明有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為C₁-C₃烷基。於又進一步具體實例中，本發明有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為CH₃。於又進一步具體實例中，本發明有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，式中R為異丙基。

於另一具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R’為H。

於一具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為-O-、-S-、-NH-、或-CH₂-。進一步地，於一具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為-O-。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為-NH-。

於其他具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 n為1或2。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。

於一具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為未經取代之苯基，或被選自包括CN、F、CF₃、Cl、與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar為吡啶基或苯硫基，各者未經取代或被一或多個F取代。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為未經取代之苯基或被獨立地選自鹵基或腈基之一或多個基團取代之苯基。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為苯基，被獨立地選自包括-F與-CN之組群之一或多個基團取代。於一具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為被獨立地選自鹵基之一或多個基團取代之苯基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為被一或多個F取代之苯基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為被F雙取代之苯基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為被F三取代之苯基。

於特定具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y不存在或為-O-Ar’，式中Ar’為未經取代之苯基，或被獨立地選自包括CF₃、F、Cl、CN與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar’為吡啶基或嘧啶基，各者未經取代或被獨立地選自包括CF₃與CH₃之組群之一或多個基團取代。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為苯基，被獨立地選自包括CF₃、F與Cl之組群之一或多個基團取代。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為被被一或多個CF₃取代之苯基。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為被獨立地選自鹵基之一或多個基團取代之苯基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為被獨立地選自包括CF₃與鹵基之組群雙取代之苯基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為被獨立地選自包括鹵基與CN之組群之一或多個基團取代之苯基。

於一具體實例中，本發明有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為吡啶基，被獨立地選自包括CF₃、F、CH₃與Cl之組群之一或多個取代基取代。於一具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為吡啶基，被一或多個CF₃取代。於一具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為吡啶基，被獨立地選自鹵基之一或多個基團取代。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-O-Ar’及Ar’為未經取代之吡啶基。

於進一步具體實例中，本發明亦有關式(I)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y不存在。

於特定具體實例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽具下式(IA)之結構，

式中R、R’、X、與n如式(I)中之界定，Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自包括H、鹵基、CF₃與CN之組群。

於進一步具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H、CH₃、或異丙基，R’為H，X為-O-、-S-、-NH-、或-CH₂-，n為1或2，Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自包括H、鹵基、CF₃與CN之組群。

於又進一步具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為CH₃，R’為H，X為-O-，n為1，Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自包括氫、鹵基、CF₃與CN之組群。

於一具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H或C_1-C₃烷基。於又進一步具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H、CH₃、或異丙基。於又進一步具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為CH₃。於又進一步具體實例中，本發明有關式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為異丙基。

於特定具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，R’為氫。

於特定具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物，其中X為-O-、-S-、-NH-、或-CH₂-。進一步地，本發明亦有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為-O-。

於特定具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1或2。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。

於特定具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra與Rd獨立地選自包括CN、F與H之組群。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra與Rd獨立地選自包括F與H之組群。

於其他具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rb係選自包括CF₃、F、H與Cl之組群。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rb為CF₃或F。

於特定具體實例中，本發明有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rc係選自包括F、H與Cl之組群。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IA)及任何上述適用具體實例之化合物，Rc為H或F。

於特定具體實例中，式(I)化合物具下式(IB)之結構，

式中R、R’、X、與n如式(I)中之界定，Re、Rf與Rg獨立地選自包括H、鹵基、CN與CF₃之組群。

於進一步具體實例中，本發明有關式(IB)化合物，式中R、R’、與n如式(I)中之界定，X為-O-，Re、Rf與Rg獨立地選自包括H、鹵基、CN與CF₃之組群。

於特定具體實例中，本發明有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為C₁-C₃烷基。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為CH₃。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為異丙基。

於其他具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R’為H。

於其他具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。

於特定具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re與Rg獨立地選自包括F、H與CN之組群。

於其他具體實例中，本發明亦有關式(IB)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rf係選自包括CF₃、H與Cl之組群。

於一具體實例中，根據式(I)或式(IB)之化合物或其醫藥上可接受之鹽具8-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-α]嘧啶-6(2H)-酮之結構

於特定具體實例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽具下式(IC)之結構 R為CH₃、或異丙基，n為1或2，Ri係選自包括F、Cl與H之組群，Rj係選自包括H、F、Cl、CF₃、CN與OCH₃之組群，Rh係選自包括H、F、Cl、CN與CF₃之組群，及Rk係選自包括H、F與CN之組群。

於特定具體實例中，本發明亦有關式(IC)化合物，式中R為CH₃、或異丙基，n為1，Rj、Rk與Rh為F，及Ri為H。

於又進一步具體實例中，本發明有關式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為異丙基。

於特定具體實例中，本發明有關式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為CH₃。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為異丙基。

於其他具體實例中，本發明有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。

於特定具體實例中，本發明有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rj係選自包括H、F、與CF₃之組群。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rj為H。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rj為F。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rj為CF₃。

於特定具體實例中，本發明有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rk為H或F。於特定具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rk為H。於特定具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rk為F。

於特定具體實例中，本發明有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rh係選自包括F、Cl、H與CF₃之組群。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rh為F或H。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rh為H。

於特定具體實例中，本發明有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri係選自包括F、Cl、與H之組群。於進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri為F或H。於又進一步具體實例中，本發明亦有關式(IC)及任何上述適用具體實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri為H。

於一具體實例中，根據式(I)或式(IC)之化合物或其醫藥上可接受之鹽具下式結構

式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽可呈立體異構物型(如，含有一或多個不對稱碳原子)存在。個別立體異構物(鏡像異構物與非鏡像異構物)及彼等之混合物均包含於本發明範圍之內。本發明亦涵蓋呈其中一或多個掌性中心翻轉(inverted)之其異構物混合物之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽之個別異構物。同樣地，欲理解的是，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽可呈除了結構式所示以外之互變異構型存在且彼等亦包含於本發明範圍之內。欲了解的是，本發明包含上文界定之特定基團之所有組合與子集。本發明之範圍包含立體異構物之混合物以及純化鏡像異構物或富含鏡像異構物/非鏡像異構物之混合物；亦包含於本發明範圍內者為式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽之個別異構物，以及其任何完全或部分平衡之混合物。本發明亦包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽之個別異構物以及其中一或多個掌性中心翻轉之其異構物之混合物。欲理解的是，本發明包含上文界定之特定基團之所有組合與子集。不同異構物型可利用習知方法互相分離或解析，或任何特定異構物可利用習知合成方法或利用立體特異性或不對稱合成法製得。

本發明亦包含各種氘化型之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽。連接於碳原子之各個可用之氫原子可獨立地被氘原子置換。一般熟習此項技藝人士知道如何合成氘化型之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽。可使用市售可得之氘化起始物質製備氘化型之式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或彼等可使用氘化試劑(例如氘化鋁鋰)，以習知技術合成。

除了本文敘述之游離鹼型化合物外，鹽型化合物亦在本發明範圍之內。醫藥上可接受之鹽可於化合物最後單離及純化過程中原位製備，或分別以適當鹼或酸個別與呈其游離酸或游離鹼型之純化化合物反應而製備。關於適當之醫藥鹽類參見Berge et al,J. Pharm,Sci.,66,1-19,1977；P L Gould,International Journal of Pharmaceutics,33(1986),201-217；與Bighley et al,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York 1996,Volume 13,page 453-497。

於特定具體實例中，本發明化合物可含有夠酸以形成鹽之酸性官能基團。代表性鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁、及鋅鹽；醫藥上可接受之金屬陽離子(例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁、及鋅)之碳酸鹽與碳酸氫鹽；醫藥上可接受之有機一級、二級、與三級胺包括脂族胺、芳族胺、脂族二胺、及羥烷胺例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、伸乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、及環己胺。

於特定具體實例中，本發明化合物可含鹼性基團，因此利用以適當酸處理，能形成醫藥上可接受之酸加成鹽。適當酸包括醫藥上可接受之無機酸及醫藥上可接受之有機酸。彼等鹽可為結晶或非晶。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙烯酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對胺水楊酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙醯氧苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、穀胺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與萘-2-磺酸鹽。於若干具體實例中，醫藥上可接受之鹽包括L-酒石酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、L-乳酸鹽、丙二酸鹽、與S-樟腦-10-磺酸鹽。彼等鹽有些形成溶劑合物，有些為結晶。

本文所述化合物、其醫藥上可接受之鹽、或任一者之溶劑合物或水合物，可呈一或多個多晶型存在。因此，於進一步態樣中，本發明提供本文界定化合物或其醫藥上可接受鹽之多形體，或本文所述化合物或其醫藥上可接受鹽之溶劑合物或水合物之多形體。

C.化合物之合成

製備本文所述化合物使用之方法取決於所需化合物；例如特定取代基之選擇及特定取代基之各種可能位置等因素於製備本發明特定化合物所遵循之途徑中均具有作用；彼等因素易由一般熟習此項技藝者確認。

通常，本發明化合物可利用此項技藝中已知之標準技術及與其類似之已知方法製備。下文提出用於製備本發明化合物之一般方法；於一般實驗反應圖式中敘述之所有起始物質與試劑均為市售可得。

熟習技藝者將察知，本文中敘述之取代基若與本文所述合成方法不相容，則該取代基可以於反應條件下穩定之適當保護基保護。保護基可於反應序列中之適當時間點去除，得到所需中間物或目標化合物。使用此類適當保護基針對不同取代基進行保護及脫保護之適當保護基及方法為熟習此項技藝者悉知；其實例見述於T.Greene and P.Wuts,Protecing Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,NY(1999)。某些情形下，可特別選定取代基俾使於所用反應條件下具反應性。於彼等情況下，反應條件使選定之取代基轉化為有用之中間化合物或目標化合物中之所需取代基之另一取代基。

一般實驗反應圖式1

一般實驗反應圖式1提供化合物6與7之合成實例。於反應圖式1中，R_x為H或-(C1-C₆)烷基，R_y為-(CH₂)_n-Ar-Y，X為O或S，及R’、R、Ar、Y與n如式(I)中之界定。步驟(i)之進行可使用微波輻射，於適當溫度例如120℃下，適當溶劑例如H₂O中，使用適當試劑例如KI，使化合物1與化合物2反應，得到化合物3。步驟(ii)可為適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如THF中，使用適當試劑例如偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD與Ph₃P之分子內光延反應(Mitsunobu reaction)。步驟(iii)可於適當溫度例如90℃下，適當溶劑例如POCl₃中，使化合物4與適當試劑例如POCl₃反應而進行。

步驟(iv)之進行可於適當溫度例如0℃下，適當溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中，適當鹼例如NaH存在下，使化合物5與Y-Ar-(CH₂)_nXH反應，得到化合物6，式中R、R’、Ar、Y與n如式(I)中之界定及X為O或S。

步驟(v)之進行可於適當溫度140℃下，適當溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中，適當鹼例如三乙胺(TEA)存在下，使化合物5與R_xR_yNH反應，得到化合物7。

一般實驗反應圖式2

一般實驗反應圖式2提供化合物11之替代合成法。於反應圖式2中，X為O，及Ar、Y與n如式(I)中之界定。步驟(i)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如DMF中，使用適當鹼例如NaH，使化合物8與Y-Ar-(CH₂)_nXH反應，得到化合物9。步驟(ii)可於適當溫度例如0℃下，適當溶劑例如DMF中，使用適當試劑例如3-溴丙-1-胺及適當鹼例如DIPEA進行，得到化合物10。步驟(iii)之進行可於適當溫度例如50℃下，適當溶劑例如1,4-二烷與水中，以適當鹼例如K₂CO₃使化合物10水解，得到化合物11。

一般實驗反應圖式3

一般實驗反應圖式3提供化合物11之另一替代合成途徑。於反應圖式3中，X為O，及Ar、Y與n如式(I)中之界定。步驟(i)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如CH₃CN中，使用適當鹼例如 Et₃N，使化合物8與3-溴丙-1-胺反應，得到化合物12。步驟(ii)可於適當溫度例如60℃下，適當溶劑例如1,4-二烷中，使用適當鹼例如K₂CO₃進行，得到化合物13。步驟(iii)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如THF中，使用適當觸媒例如DMAP，使化合物13與(Boc)₂O反應，得到化合物14。步驟(iv)之進行可於適當溫度例如0℃下，適當溶劑例如THF中，適當鹼例如NaH存在下，使化合物14與Y-Ar-(CH₂)_nXH反應，得到化合物15。步驟(v)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如1,4-二烷中，使化合物15與適當酸例如HCl反應，得到化合物11。

一般實驗反應圖式4

一般實驗反應圖式4提供化合物20之合成實例。於反應圖式4中，R、R’、n、Ar與Y如式(I)中之界定。步驟(i)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如MeOH中，使用適當試劑例如K₂CO₃，使化合物16與化合物17反應，得到化合物18。步驟(ii) 可為於適當溫度例如50℃下，適當溶劑例如甲苯中，使用適當試劑例如Pd₂(dba)₃、CuI、TEA、與(2-fur)₃P之化合物18與化合物5之薗頭反應(Sonagashira reaction)。步驟(iii)之進行可於適當溫度例如室溫下，適當溶劑例如MeOH中，H₂氛圍(例如1巴)下，以適當試劑例如Pd/C使化合物19氫化，得到化合物20。

所有溫度均以攝氏度數記述。所有其他縮寫均如ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)中所述。

LCMS條件： 1)酸性條件：

移動相：含0.05% TFA之水/0.05%乙腈

管柱：Agilent SB-C18 4.6 x 30毫米-1.8微米

檢測：MS及光電二極管陣列檢測器(PDA)

2)鹼性條件：

移動相：含10毫莫耳NH₄HCO₃之水/乙腈

管柱：XBridgeTM C18 4.6 x 50毫米-3.5微米

檢測：MS及光電二極管陣列檢測器(PDA)

Mass Directed Autoprep純化(MDAP)條件： 1)酸性條件：

儀器：Waters儀器

管柱：Sunfire Prep C18管柱(5微米，19 x 50毫米)

移動相：含0.05% TFA之水/乙腈

2)鹼性條件：

儀器：Waters儀器

管柱：Xbridge Prep C18管柱(5微米，19 x 50毫米)

移動相：含0.04%氨之水/乙腈

縮寫及資源來源

下文中使用下述縮寫及資源來源：ISCO系-Teledyne ISCO(http：//www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)r.t/rt/RT-室溫；ACN-乙腈；AcCl-乙醯氯；Aq.-水性；(BOC)₂O-二碳酸二第三丁酯；CV-管柱容積；DABCO-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DAST-三氟化二乙胺硫；DBU-1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM-二氯甲烷；DIAD-偶氮二甲酸二異丙酯；DIPEA-N,N-二異丙基乙胺；DMA-N,N-二甲基乙醯胺；DMAP-4-二甲胺吡啶；DME-1,2-二甲氧乙烷； DMF-二甲基甲醯胺；DMSO-二甲亞碸；EA-乙酸乙酯；EDC-1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；FC-急速層析法；HATU-六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲甲銨鹽(methanaminium)；NBS-N-溴琥珀醯胺；NIS-N-碘琥珀醯亞胺；NMP-N-甲基-2-吡咯啶酮；TEA-三乙胺；TFA-三氟乙酸；THF-四氫呋喃；PE-石油醚；DIBAL-H-氫化二異丁鋁；9-BBN-9-硼雙環[3,3,1]壬烷。

實例

下文提供下述合成方法及實例更詳細說明本發明。彼等實例不擬限制本發明之範圍，而係針對熟習技藝者提供製備及使用本發明化合物、組成物、及方法之指引。於敘述本發明特定具體實例之同時，熟習技藝者將察知，在不偏離本發明精神及範圍下，可進行各種變化與修飾。

D1：6-((3-羥丙基)(甲基)胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

於微波反應管中，添加3-(甲胺基)丙-1-醇(588毫克，6.6毫莫耳)、6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(440毫克，3.0毫莫耳)、KI(4.98毫克，0.03毫莫耳)與水(6毫升)。利用微波輻射(Biotage Initiator)加熱混合物至120℃，於120℃攪拌2小時。利用Mass Directed Auto Prep純化反應混合物，得到呈白色固體之6-((3-羥丙基)(甲基)胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，三氟乙酸鹽(538毫克，1.718毫莫耳，產率57.3%)。

LC-MS(ESI)：m/z 200[M+H]⁺；0.46分鐘(滯留時間)。

D2：1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6,8(2H,7H)-二酮

室溫下，添加Ph₃P(854毫克，3.26毫莫耳)至6-((3-羥丙基)(甲基)胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，三氟乙酸鹽(340毫克，1.085毫莫耳)之THF(140毫升)懸浮液中，然後逐滴添加DIAD(0.633毫升，3.26毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物3小時。真空濃縮反應混合物，使所得殘留物分配於乙醚與水間。分離水相，再以乙醚洗滌，然後真空濃縮，得到呈灰白色固體之1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6,8(2H,7H)-二酮，三氟乙酸鹽(278毫克，0.942毫莫耳，產率87%)。

LC-MS(ESI)：m/z 182[M+H]⁺；0.77分鐘(滯留時間)。

D3：8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

90℃下，攪拌1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6,8(2H,7H)-二酮三氟乙酸鹽(0.253克，0.857毫莫耳)於POCl₃(12毫升，129毫莫耳)中之懸浮液6小時。加熱後，初始之懸浮液變成均勻溶液。真空濃縮混合物以去除POCl₃。加冰水於所得殘留物，然後逐滴添加固體NaOH調整pH至~12。於室溫攪拌該溶液2小時。添加HCl(1M)水溶液調整pH至~7。使溶液進行Mass Directed AutoPrep，得到呈白色固體之8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮，三氟乙酸鹽(260毫克，0.829毫莫耳，產率97%)。

LC-MS(ESI)：m/z 200[M+H]⁺；0.52分鐘(滯留時間)。

D4：5-甲醯基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈

添加碳酸鉀(1.85克，13.41毫莫耳)至2-氟-5-甲醯基-苯甲腈(2.0克，13.41毫莫耳)與3-三氟甲基-苯酚(1.63毫升，13.41毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液中。微波輻射下，於60℃攪拌反應混合物2小時。過濾所得混合物，然後濃縮。經由FC純化得到呈白色固體之標題化合物(3克，產率73%)。

LC-MS(ESI)：m/z 292[M+H]⁺；3.38分鐘(滯留時間)。

D5：5-(羥甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈

0℃下，添加NaBH₄(0.39克，10.30毫莫耳)至5-甲醯基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(5克，17.17毫莫耳)之甲醇(30毫升)溶液中，接著於室溫攪拌30分鐘。以丙酮終止反應混合物，濃縮。經由ISCO(DCM：MeOH=20：1)純化殘留物，得到呈清澈油之標題化合物(5.5克，產率95%)。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]⁺；3.09分鐘(滯留時間)。

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72(s,1 H),7.5(m,3 H),7.32(s,1 H),7.25(s,1 H),6.92(d,J=8.8 Hz,1 H),4.72(s,2 H)。

D6：2-羥基-5-碘苯甲腈

0℃下，逐滴添加CF₃SO₃H(40毫升)至2-羥基-苯甲腈(47.6克，0.400毫莫耳)之CH₃CN(500毫升)溶液中，接著於0℃攪拌20分鐘，然後添加NIS(108克，0.48毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，濃縮，然後以H₂O(300毫升)稀釋並以EA(300毫升×3)萃取。合併之有機部分以無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮。經由FC(PE/EtOAc=5/1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(80克)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ：7.78(s,1 H),7.70(d,J=8.4 Hz,1 H),6.77(d,J=8.8 Hz,1 H)。

D7：5-碘-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

添加K₂CO₃(91.0克，0.656莫耳)至2-羥基-5-碘-苯甲腈(80.0克，0.328莫耳)與2-氯-5-三氟甲基-吡啶(60.0克，0.328莫耳)之DMF(500毫升)溶液中。回熱加熱反應混合物隔夜，過濾，濃縮。經由FC(PE/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體之標題產物(120克)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ：8.38(s,1 H),8.01(m,2 H),7.95(d,J=8.0 Hz,1 H),7.22(d,J=8.4 Hz,1 H),8.08(d,J=8.8 Hz,1 H),7.68(s,1 H)。

D8：3-氰基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯

添加Pd(dppf)Cl₂(20克)至5-碘-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈(110克，0.29莫耳)之甲醇(1500毫升)與DMF(400毫升)溶液中。CO(1 MPa)下，於100℃高壓釜(10公升)中，攪拌反應混合物72小時。真空去除甲醇與DMF。經由FC純化(PE：EtOAc=20：1至10：1)得到呈黃色油之標題化合物(45克，48%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),8.29(d,J=8.8 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.40(d,J=8.8 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),3.94(s,3H)。

D9：5-(羥甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

-78℃下，於3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(23克，0.070莫耳)之無水THF(200毫升)溶液中，分數次添加LiAlH₄(4.07克，0.11毫莫耳)。緩緩加溫反應混合物至-55℃，攪拌20分鐘，以水(3毫升，0.16毫莫耳，緩緩添加)稀釋，過濾，濃縮。經由FC純化(PE/EtOAc=10/1至5/1)得到呈無色油之標題產物(12.5克)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ：8.37(s,1 H),7.98(d,J=8.8 Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.64(d,J=8.4 Hz,1 H),7.29(d,J=8.8 Hz,1 H),7.19(d,J=8.4 Hz,1 H)。

D10：3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛

添加市售可得之3,4,5-三氟苯甲醛(1克，6.25毫莫耳)、6-(三氟甲基)-3-吡啶醇(1.019克，6.25毫莫耳)與K₂CO₃(1.727克，12.49毫莫耳)至微波瓶中。接著，添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(15毫升)。密封微波瓶，於100℃ Biotage Initiator中加熱1小時。混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以Na₂SO₄乾燥，蒸發，得到1.78克標題產物(94%)。

LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]⁺；3.31分鐘(滯留時間)。

D11：(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇

於3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(1.78克，5.87毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液中，添加NaBH₄(0.222克，5.87毫莫耳)。此混合物於室溫攪拌0.5小時。添加NH₄Cl溶液至反應混合物中，以DCM萃取反應混合物。有機相以Na₂SO₄乾燥，蒸發，得到產物(1.702克，95%)。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D12：3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以6-(三氟甲基)3-吡啶醇與3,4-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺；3.20分鐘(滯留時間)。

D13：(3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；2.88分鐘(滯留時間)。

D14：4-(3,4-氟苯氧基)-3-氟-苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯酚與3,4-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]⁺；3.34分鐘(滯留時間)。

D15：(4-(3,4-氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3,4-氟苯氧基)-3-氟-苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 237[M-17]⁺；2.99分鐘(滯留時間)。

D16：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氯-3-三氟甲基-苯酚與4-氟-苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 301[M+1]⁺；3.79分鐘(滯留時間)。

D17：(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M-17]⁺；3.48分鐘(滯留時間)。

D18：4-(3,4-二氯苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氯苯酚與4-氟-苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 268[M+1]⁺；3.79分鐘(滯留時間)。

D19：(4-(3,4-二氯苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3,4-二氯苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 251[M-17]⁺；3.42分鐘(滯留時間)。

D20：(E)-1-氯-4-(4-(2-硝乙烯基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯

於4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(13克，43.2毫莫耳)與乙酸銨(1.67克，21.62毫莫耳)之HOAc(40毫升)溶液中，添加硝甲烷(6.99毫升，130毫莫耳)。此反應混合物於120℃攪拌5小時，予以濃縮。使殘留物溶於DCM(150毫升)中，以飽和NaHCO₃水溶液(100毫升×2)、鹽液洗滌，然後以無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到呈褐色固體之標題化合物(14.3克，產率63%)。

LC-MS(ESI)：無MS訊號，1.97分鐘(滯留時間)。

D21：1-氯-4-(4-(2-硝乙基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯

於(E)-1-氯-4-(4-(2-硝乙烯基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(13克，43.2毫莫耳)與矽膠(120克，100-200 Mesh)之i-PrOH(155毫升)與CHCl₃(465毫升)懸浮液中，分數次添加NaBH₄(13.65克，361毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，過濾，以DCM(1公升)洗滌。有機相以飽和NaHCO₃(200毫升)、然後鹽液洗滌，以無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到呈褐色液體之標題化合物(26克，產率50%)。

LC-MS(ESI)：無MS訊號，1.70分鐘(滯留時間)。

D22：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙胺

於1-氯-4-(4-(2-硝乙基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(21克，60.7毫莫耳)與甲酸銨(30.6克，486毫莫耳)之甲醇(250毫升)與水(250毫升)溶液中，添加鋅粉(15.89克，243毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，通過玻璃砂過濾，以甲醇洗滌。濃縮濾液，殘留物以DCM(200毫升)萃取，接著以飽和NaHCO₃(100毫升)、鹽液洗滌，以無水Na₂SO₄乾燥，濃縮。經由FC純化(DCM/CH₃OH=100/8)得到呈黃色油之標題化合物(7.0克)。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；1.15分鐘(滯留時間)。

D23：3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氟-3-(三氟甲基)苯酚與3,4-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 303[M+H]⁺；3.65分鐘(滯留時間)。

D24：(3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 287[M-17]⁺；3.32分鐘(滯留時間)。

D25：4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯酚與4-氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 235[M+H]⁺；3.38分鐘(滯留時間)。

D26：(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 219[M-17]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D27 4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3-氯-4-氟苯酚與3,4-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 269[M+1]⁺；3.60分鐘(滯留時間)。

D28(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+1]⁺；3.20分鐘(滯留時間)。

D29 4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3-氯苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 251[M+1]⁺；3.58分鐘(滯留時間)。

D30(4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氯苯氧基)-3-氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+1]⁺；3.24分鐘(滯留時間)。

D31 4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氟苯甲醛與3-氯-4-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 251[M+1]⁺；3.58分鐘(滯留時間)。

D32(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+1]⁺；3.20分鐘(滯留時間)。

D33 3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 235[M+1]⁺；3.37分鐘(滯留時間)。

D34(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 219[M+1]⁺；2.99分鐘(滯留時間)。

D35 4-苯氧苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氟苯甲醛與苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 199[M+1]⁺；3.05分鐘(滯留時間)。

D36(4-苯氧苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以(4-苯氧苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 201[M+1]⁺；2.82分鐘(滯留時間)。

D37 3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+1]⁺；3.64分鐘(滯留時間)。

D38(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 287[M+1]⁺；3.30分鐘(滯留時間)。

D39 5-甲醯基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與4-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 292[M+1]⁺；3.41分鐘(滯留時間)。

D40 5-(羥甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以5-(羥甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+1]⁺；3.13分鐘(滯留時間)。

D41 2-(4-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與4-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 242[M+1]⁺；3.12分鐘(滯留時間)。

D42 2-(4-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-(4-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 244[M+1]⁺；2.80分鐘(滯留時間)。

D43 3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3-氟-4-羥苯甲醛與2-氯-6-(三氟甲基)吡啶為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺；3.34分鐘(滯留時間)。

D44(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]⁺；2.98分鐘(滯留時間)。

D45 3-氟-5-(羥甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以3-氰基-5-氟苯甲酸甲酯為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 152[M+1]⁺；1.84分鐘(滯留時間)。

D46 2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與3,4-二氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M+1]⁺；3.15分鐘(滯留時間)。

D47 2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 262[M+1]⁺；2.86分鐘(滯留時間)。

D48 5-溴-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶

於5-溴-2-氟吡啶(19克，108毫莫耳)與3,4-二氟苯酚(14.05克，108毫莫耳)之二甲亞碸(DMSO)(150毫升)溶液中，添加碳酸鉀(26.9克，194毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，接著添加H₂O(200毫升)與EtOAc(200毫升)。分離有機層，然後減壓濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化，以Hex/EtOAc(10：1)溶洗，得到5-溴-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶(19克，55.4%)。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+1]⁺；1.25分鐘(滯留時間)。

D49 2-(3,4-二氟苯氧基)-5-碘吡啶

於5-溴-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶(19克，66.4毫莫耳)之四氫呋喃(THF)(200毫升)溶液中，添加氯化異丙鎂(66.4毫升，66.4毫莫耳)。反應混合物於20℃攪拌2小時，接著添加I₂(16.86克，66.4毫莫耳)，於20℃再攪拌反應混合物4小時，然後添加飽和NH₄Cl水溶液(200毫升)與EtOAc(200毫升)，分離有機層，減壓濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化，以Hex/EtOAc(20：1)溶洗。收集之溶離份得到2-(3,4-二氟苯氧基)-5-碘吡啶(22克，61.7%)。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；1.25分鐘(滯留時間)。

D50 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)丙二酸二乙酯

於2-(3,4-二氟苯氧基)-5-碘吡啶(22克，41.0毫莫耳)、丙二酸二乙酯(6.56克，41.0毫莫耳)與Cs₂CO₃(13.34克，41.0毫莫耳)之1,4-二烷(200毫升)懸浮液中，添加吡啶甲酸(5.04克，41.0毫莫耳)與碘化銅(I)(7.80克，41.0毫莫耳)。於80℃攪拌反應混合物10小時，然後減壓濃縮。殘留物以CH₂Cl₂萃取，然後分離有機層，減壓濃縮，得到2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(25克，85%)。

LC-MS(ESI)：m/z 366[M+H]⁺；1.23分鐘(滯留時間)。

D51 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸

於2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(25克，34.9毫莫耳)之乙醇(250毫升)溶液中，添加氫氧化鉀(19.58克，349毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌1小時，然後減壓濃縮反應混合物。於殘留物中添加10% HCl調整該溶液至大約pH 7。接著，以EtOAc(300毫升)萃取該溶液，分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，然後減壓濃縮，得到2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸(10克，98%)。

LC-MS(ESI)：m/z 266[M+H]⁺；1.01分鐘(滯留時間)。

D52 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸乙酯

於2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸(10克， 37.7毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中，添加於乙醇(100毫升)中之硫酸(20毫升，375毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌3小時，然後以Na₂CO₃調成鹼性，接著以CH₂Cl₂萃取。分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，然後減壓濃縮，得到2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(10克，78%)。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]⁺；1.17分鐘(滯留時間)。

D53 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙醇

利用類似D5所述程序，以2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酸乙酯為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 252[M+H]⁺；0.99分鐘(滯留時間)。

D54 5-(((2,6-二氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

0℃下，於NaH(0.532克，13.30毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)懸浮液中，添加2,4,6-三氯嘧啶(1.057克，5.76毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌5 分鐘，然後逐滴添加至5-(羥甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(1.3克，4.43毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液中。於室溫再攪拌反應混合物1小時。然後，以水終止反應混合物，該溶液以逆相管柱層析法(120克)純化，使用水/MeCN作為溶洗液，得到5-(((2,6-二氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(1.4克，3.18毫莫耳，產率71.7%)。

LC-MS(ESI)：m/z 440[M+1]⁺；4.11分鐘(滯留時間)。

D55 5-(((6-((3-溴丙基)胺基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

0℃下，於5-(((2,6-二氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(600毫克，1.363毫莫耳)與DIPEA(1.5毫升，8.59毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，添加3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽(900毫克，4.11毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌隔夜。此溶液以逆相管柱層析法(120克)純化，使用水(含0.3% TFA)與MeCN作為溶洗液，得到5-(((6-((3-溴丙基)胺基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(350毫克，0.646毫莫耳，產率47.4%)。

LC-MS(ESI)：m/z 461[M+1]⁺；3.00分鐘(滯留時間)。

D56 5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-硝吡啶

於5-溴-2-硝吡啶(15克，73.9毫莫耳)與4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(14.52克，73.9毫莫耳)之乙腈(200毫升)溶液中，添加碳酸鉀(18.38克，133毫莫耳)，反應混合物於80℃攪拌10小時。然後，添加200毫升EtOAc與200毫升H₂O。分離有機層，減壓濃縮。粗產物利用矽膠管柱層析溶洗予以純化，以Hex/EtOAc(5：1)溶洗，得到5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-硝吡啶(8克，32.8%)。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+1]⁺；1.23分鐘(滯留時間)。

D57 5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺

於5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-硝吡啶(8克，25.1毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中，添加氯化錫(II)二水合物(56.7克，251毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，傾入至500毫升H₂O中，以10% NaHCO₃調成鹼性。然後，以500毫升EtOAc萃取反應混合物。分離有機層，接著以Na₂SO₄乾燥，減壓濃縮，得到5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯氧基)吡啶-2-胺(6克，72.9%)。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+1]⁺；0.98分鐘(滯留時間)。

D58 5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-碘吡啶

於5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺(6克，20.79毫莫耳)之二碘甲烷(50克，187毫莫耳)懸浮液中，添加亞硝酸異戊酯(13.99毫升，104毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時。粗產物利用矽膠管柱予以純化，以Hex/EtOAc(20：1)溶洗，得到粗5-(4-氯-3-三氟甲基)苯氧基)-2-碘吡啶(6克，34.0%)。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+1]⁺；1.32分鐘(滯留時間)。

D59 2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯

於5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-碘吡啶(6克，7.06毫莫耳)、丙二酸二乙酯(2.261克，14.12毫莫耳)與吡啶甲酸(0.261克，2.117毫莫耳)之1,4-二烷(60毫升)溶液中，添加Cs₂CO₃(6.90克，21.17毫莫耳)與碘化銅(I)(0.134克，0.706毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌10小時，然後減壓濃縮。接著以CH₂Cl₂萃取反應混合物。分離有機層，減壓濃縮，得到2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(6克，77%)。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+1]⁺；1.48分鐘(滯留時間)。

D60 2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸

於2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(6克，5.42毫莫耳)之乙醇(60毫升)溶液中，添加氫氧化鉀(3.04克，54.2毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌1小時，然後減壓濃縮。以HCl水溶液調整反應混合物至pH 7。以100毫升EtOAc萃取反應混合物，分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，然後減壓濃縮，得到2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸(3克，100%)。

LC-MS(ESI)：m/z 332[M+1]⁺；1.10分鐘(滯留時間)。

D61 2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯

於2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸(3克，5.61毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中，添加於乙醇(30毫升)中之硫酸(8毫升，150毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時。接著添加30毫升25% NH₄OH水溶液與50毫升CH₂Cl₂至反應混合物中。分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，減壓濃縮，得到2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(2克，79%)。

LC-MS(ESI)：m/z 360[M+1]⁺；1.24分鐘(滯留時間)。

D62 2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醇

於2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(2克，4.45毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，添加硼氫化鈉(1.683克，44.5毫莫耳)。反應混合物於20℃攪拌10小時。於反應混合物中添加50毫升H₂O與50毫升CH₂Cl₂。分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，減壓濃縮。添加粗產物至製備性HPLC管柱，以MeCN/TFA 0.1%溶洗，得到2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醇(500毫克，25.5%)。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+1]⁺；1.00分鐘(滯留時間)。

D63 4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氟苯甲醛與4-氯-3-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]⁺；3.76分鐘(滯留時間)。

D64 4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯苯基醚

0℃下，於溴化甲基(三苯基)鏻(5.56克，15.57毫莫耳)之無水四氫呋喃(THF)(50毫升)懸浮液中，逐滴添加BuLi(9.5毫升，15.20毫莫耳)。待反應混合物成為清澈溶液後，於0℃攪拌15分鐘，接著添加4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(4.07克，13.54毫莫耳)之THF(10毫升)溶液。加溫反應混合物至室溫，攪拌1小時。以飽和NH₄Cl終止混合物，然後濃縮。使殘留物溶於乙酸乙酯(100毫升)中，以水、及鹽液洗滌。混合物以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。經由ISCO純化得到標題化合物(3.0克)。

LC-MS(ESI)：m/z 299[M-H]+；5.07分鐘(滯留時間)。

D65 2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇

O℃下，於1-氯-4-[(4-乙烯苯基)氧基]-2-(三氟甲基)苯(3.8克，12.72毫莫耳)之無水四氫呋喃(50毫升)混合物中，逐滴添加9-BBN(50.9毫升，25.4毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，接著於0℃添加氫氧化鈉(42.4毫升，127毫莫耳)與H₂O₂(2.60毫升，25.4毫莫耳)。此反應混合物於50℃攪拌2小時，以Na₂SO₃水溶液終止反應，然後濃縮。經由質量導向自動製備法予以純化，得到標題化合物(2.0克)。

LC-MS(ESI)：m/z 317[M+H]⁺；3.56分鐘(滯留時間)。

D66 5-甲醯基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

利用類似D4所述程序，以6-甲基-3-吡啶醇與2-氟-5-甲醯苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 239[M+H]⁺,1.74分鐘(滯留時間)。

D67 5-(羥甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以5-甲醯基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 241[M+H]⁺，1.45分鐘(滯留時間)。

D68 4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶與4-羥苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 268[M+H]⁺；3.26分鐘(滯留時間)。

D69 2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯苯氧基)吡啶

利用類似D64所述程序，以4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 266[M+H]⁺；3.79分鐘(滯留時間)。

D70 2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇

利用類似D65所述程序，以2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯苯氧基)吡啶為起始物質，製備標題化合物。

D71 4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3,5-三氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]⁺；2.66分鐘(滯留時間)。

D72(4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3,5-二氟苯氧基)-3- 氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 237[M+H]⁺；3.13分鐘(滯留時間)。

D73 1-氯-4-(4-乙炔苯氧基)-2-(三氟甲基)苯

於(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(1.82克，6.0毫莫耳)與(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(2.3克，12.1毫莫耳)之甲醇(30毫升)溶液中，添加碳酸鉀(4.18克，30.3毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物，利用FC(PE/EtOAc 20：1)純化殘留物，得到呈無色油之標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 297[M+H]⁺；4.14分鐘(滯留時間)。

D74 8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙炔基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

室溫下，以Ar吹掃氯化雙(三苯膦)鈀(II)(70.3毫克，0.1毫莫耳)與碘化銅(I)(19.1毫克，0.1毫莫耳)於無水THF(12毫升)中之懸浮液10分鐘。以三乙胺(0.42毫升，3.0毫莫耳)處理該懸浮液，Ar氣氛圍下，添加1-氯-4-(4-乙炔苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(446毫克，1.5毫莫耳)，產生暗琥珀色。5分鐘後，添加8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(100毫克，0.5毫莫耳)，於50℃攪拌2小時。以EtOAc稀釋反應混合物，以水洗滌，然後濃縮。利用MDAP純化殘留物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(30毫克)。

LC-MS(ESI)：m/z 460[M+H]⁺；3.1分鐘(滯留時間)。

D75 3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與4-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 235[M+H]⁺；3.33分鐘(滯留時間)。

D76(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 219[M-17]⁺；2.95分鐘(滯留時間)。

D77 5-(羥甲基)-2-(3-吡啶基氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以5-甲醯基-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲腈(其係利用類似D4所述程序，使吡啶-3-醇與2-氟-5-甲醯苯甲腈反應製備)為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 227[M+H]⁺；0.31分鐘(滯留時間)。

D78 4-((3-(三氟甲基)氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛[其係利用類似D4所述程序，使4-氟苯甲醛與3-(三氟甲基)苯酚反應製備]為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 251[M-17]⁺；3.24分鐘(滯留時間)。

D79 3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與3-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]⁺；3.44分鐘(滯留時間)。

D80(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 255[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D81 4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與3,5-二氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]⁺；3.54分鐘(滯留時間)。

D82(4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 273[M+H]⁺；3.28分鐘(滯留時間)。

D83 2-(3-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與2-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 242[M+H]⁺；3.11分鐘(滯留時間)。

D84 2-(3-氟苯氧基)-5-(羥基甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-(3-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；2.79分鐘(滯留時間)。

D85 3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與3-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分鐘(滯留時間)。

D86(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分鐘(滯留時間)。

D87 4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與4-氯-3-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 287[M+H]⁺；3.64分鐘(滯留時間)。

D88(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]⁺；3.35分鐘(滯留時間)。

D89 4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與 3-氯-4-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 287[M+H]⁺；3.62分鐘(滯留時間)。

D90(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]⁺；3.29分鐘(滯留時間)。

D91 2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與3-氯-4-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]⁺；3.31分鐘(滯留時間)。

D92 2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D93 3-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)苯甲腈

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3-羥苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 242[M+H]⁺；3.07分鐘(滯留時間)。

D94 3-(2-氟-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以3-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 226[M-17]⁺；2.74分鐘(滯留時間)。

D95 5-甲醯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與嘧啶-5-醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 226[M+H]⁺；1.87分鐘(滯留時間)。

D96 5-(羥甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以5-甲醯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 228[M-17]⁺；1.38分鐘(滯留時間)。

D97 3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲醛

LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]⁺；3.44分鐘(滯留時間)。

D98(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇

LC-MS(ESI)：m/z 255[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D99 3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與 3-氟-4-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 321[M+H]⁺；3.70分鐘(滯留時間)。

D100(3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；3.46分鐘(滯留時間)。

D101 3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分鐘(滯留時間)。

D102(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]⁺；3.36分鐘(滯留時間)。

D103 4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與3-氯苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 269[M+H]⁺；3.63分鐘(滯留時間)。

D104(4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]⁺；3.28分鐘(滯留時間)。

D105 4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4,5-三氟苯甲醛與3,4-二氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]⁺；3.47分鐘(滯留時間)。

D106(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 273[M+H]⁺；3.15分鐘(滯留時間)。

D107 4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與2-氯吡啶-4-醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 269[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D108(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以44-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]⁺；2.67分鐘(滯留時間)。

D109 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與4-氯-3-氟苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]⁺；3.33分鐘(滯留時間)。

D110 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈

LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

D111 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-氟-苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與4-氯-3-三氟甲基-苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]⁺；1.22分鐘(滯留時間)。

D112[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-氟-苯基]-甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-氟-苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 303[M+H]⁺；1.17分鐘(滯留時間)。

D113 3-氟-5-(2-氟-4-甲醯基-苯氧基)-苯甲腈

利用類似D4所述程序，以3,4-二氟苯甲醛與3-氟-5-羥苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]⁺；1.07分鐘(滯留時間)。

D114 3-氟-5-(2-氟-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以3-氟-5-(2-氟-4-甲醯基-苯氧基)-苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺；0.98分鐘(滯留時間)。

D115 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以4-氟苯甲醛與4-氟-3-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]⁺；3.61分鐘(滯留時間)。

D116(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 287[M+H]⁺；3.28分鐘(滯留時間)。

D117 3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]⁺；3.47分鐘(滯留時間)。

D118(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇

LC-MS(ESI)：m/z 287[M+H]⁺；3.22分鐘(滯留時間)。

D119 2-氟-4-(2-羥基-乙基)-苯酚之製備

室溫下，於2-(3-氟-4-羥苯基)乙酸(9.8克，57.6毫莫耳)之THF(500毫升)溶液中，逐滴添加57.6毫升硼烷(10M之Me₂S溶液)。於室溫攪拌反應混合物12小時。添加反應混合物至CH₃OH中，減壓濃縮。使殘留物分配於EtOAc(800毫升)與水(100毫升)間。乾燥有機層，濃縮至乾，得到標題產物(8.5克，76%)。

¹HNMR(DMSO,400 MHz)：δ ppm 2.59(t,J=7.2 Hz,2H,),3.53(t,J=7.2 Hz,2H,),4.60(bs,1H),6.80-6.86(m,2H),6.96-6.99(m,2H),9.54(s,1H)。

D120 2-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-氟-苯基]-乙醇

於2-氟-4-(2-羥乙基)苯酚(22.41毫莫耳，3.5克)與(4-氯-3-氟苯基)硼酸(45毫莫耳，7.82克)之乾燥CH₂Cl₂(150毫升)溶液中，依次添加乙酸銅(II)(4.5毫莫耳，0.81克)、吡啶(45毫莫耳，3.55克)、與4A分子篩。N₂下，於室溫攪拌混合物72小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到粗產物。此粗產物利用矽膠層析法純化，得到所需產物(1.4克，20%)。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]⁺；1.09分鐘(滯留時間)。

D121 2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-乙醇

利用類似D120所述程序，以4-(2-羥乙基)苯酚與(3-氯-4-氟苯基)硼酸為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 249[M+H]⁺；1.08分鐘(滯留時間)。

D122 4-(2-氰基-4-甲醯基苯氧基)-2-氟苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與2-氟-4-羥苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 267[M+H]⁺；2.97分鐘(滯留時間)。

D123 4-(2-氰基-4-(羥甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈

利用類似D5所述程序，以4-(2-氰基-4-甲醯基苯氧基)-2-氟苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 269[M+H]⁺；2.65分鐘(滯留時間)。

D124 2-[3-氟-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙醇

利用類似D120所述程序，以2-氟-4-(2-羥乙基)苯酚與(3-(三氟甲基)苯基)硼酸為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]⁺；1.15分鐘(滯留時間)。

D125 2-氯-4-(2-氰基-4-甲醯基苯氧基)苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與2-氯-4-羥苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 283[M+H]⁺；3.07分鐘(滯留時間)。

D126 2-氯-4-(2-氰基-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-氯-4-(2-氰基-4-甲醯基苯氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]⁺；2.79分鐘(滯留時間)。

D127 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲醯苯甲腈

利用類似D4所述程序，以2-氟-5-甲醯苯甲腈與4-氯-3-(三氟甲基)苯酚為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]⁺；3.55分鐘(滯留時間)。

D128 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈

利用類似D5所述程序，以2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲醯苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 328[M+H]⁺；3.27分鐘(滯留時間)。

D129 4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯甲醛

利用類似D4所述程序，以3-氟-4-甲基苯酚與4-氟苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 231[M+H]⁺；3.57分鐘(滯留時間)。

D130(4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)甲醇

利用類似D5所述程序，以4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 215[M-17]⁺；3.16分鐘(滯留時間)。

D131 2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯

於2,6-二氯-5-氟菸鹼酸乙酯(20克，84毫莫耳)與3,4-二氟苯酚(10.93克，84毫莫耳)之乙腈(200毫升)溶液中，添加碳酸鉀(20.90克，151毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，然後減壓濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化，以Hex/EtOAc(10：1)溶洗，得到2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯(23.5克，80%)。

LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]⁺；1.24分鐘(滯留時間)。

D132 6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯

於甲酸銨(28.5克，452毫莫耳)與2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯(30克，90毫莫耳)之甲醇(300毫升)溶液中，添加Pd/C(3克，2.82毫莫耳)。反應混合物於65℃攪拌10小時，然後過濾。減壓濃縮濾液，得到6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯(20克，48.4%)。

LC-MS(ESI)：m/z 298[M+H]⁺；1.22分鐘(滯留時間)。

D133(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇

利用類似D5所述程序，以6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟菸鹼酸乙酯為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 256[M+H]⁺；1.03分鐘(滯留時間)。

D134甲磺酸(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲酯

於(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇(8.4克，26.7毫莫耳)與三乙胺(6.89毫升，49.4毫莫耳)之二氯甲烷(DCM)(100毫升)溶液中，添加甲磺醯氯(4.8克，41.9毫莫耳)。反應混合物於20℃攪拌2小時，接著添加200毫升H₂O。分離有機層，以Na₂SO₄乾燥，然後減壓濃縮，得到甲磺酸(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲酯(8克，42.3%)。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；1.13分鐘(滯留時間)。

D135 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙腈

於甲磺酸(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲酯(8克，11.28毫莫耳)與氟化四丁銨(5.90克，22.56毫莫耳)之乙腈(100毫升)溶液中，添加氰化三甲矽(3.02毫升，22.56毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，然後減壓濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化，以Hex/EtOAc(5：1)溶洗，得到2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙腈(3克，89%)。

LC-MS(ESI)：m/z 265[M+H]⁺；1.09分鐘(滯留時間)。

D136 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸乙酯

添加18 M硫酸(10毫升，180毫莫耳)於2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙腈(3克，9.99毫莫耳)與EtOH(30毫升，514毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時，然後減壓濃縮。於殘留物中添加50毫升濃氨水溶液與100毫升CH₂Cl₂。分離有機層，以 Na₂SO₄乾燥，然後減壓濃縮，得到2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸乙酯(3.1克，67.8%)。

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；1.17分鐘(滯留時間)。

D137 2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙醇

利用類似D5所述程序，以2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸乙酯為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 270[M+H]⁺；1.02分鐘(滯留時間)。

D138 4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛

LC-MS(ESI)：m/z 235[M+H]⁺；3.36分鐘(滯留時間)。

D139 1,2-二氟-4-(4-乙烯苯氧基)苯

利用類似D64所述程序，以4-(3,4-二氟苯氧基)苯甲醛為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 233[M+H]⁺；3.99分鐘(滯留時間)。

D140 2-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)乙醇

利用類似D65所述程序，以1,2-二氟-4-(4-乙烯苯氧基)苯為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 234[M-17]⁺；3.14分鐘(滯留時間)。

D141 N-(3-溴丙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺

0℃下，添加三乙胺(166克，1636毫莫耳)於2,4,6-三氯嘧啶(100克，545毫莫耳)之乙腈(2000毫升)溶液中，於室溫攪拌反應混合物5分鐘，然後分數次添加3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽(119克，545毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物1小時，過濾，得到清澈溶液。經由FC純化得到呈白色固體之標題化合物(47克，產率30%)。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]⁺，1.13分鐘(滯留時間)。

D142 8-氯-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

加熱N-(3-溴丙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺(47克，165毫莫耳)與碳酸鉀(68.4克，495毫莫耳)於1,4-二烷(100毫升)與水(100毫升)中之懸浮液至60℃隔夜。蒸發混合物去除二烷溶劑，以HCl(6M)調整混合物至pH~6。混合物以乙酸乙酯萃取以去除副產物，水相以NaOH(2M)調整至pH~7，蒸發，得到標題化合物(17克，產率55%)。

D143 8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯

於粗8-氯-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(8.0克，43.1毫莫耳)之四氫呋喃(THF)(100毫升)溶液中，添加(Boc)₂O(20.01毫升，86毫莫耳)、與DMAP(0.527克，4.31毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時並分配於EA與水間。有機層以水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)及蒸發，得到標題化合物(12克，產率97%)。

LC-MS(ESI)：m/z 286[M+1]⁺；0.98(滯留時間)。

實例 E1：5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

於8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(31毫克，0.153毫莫耳)與5-(羥甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(49.4毫克，0.168毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.5毫升)溶液中，添加NaH(18.36毫克，0.459毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加HCl水溶液調整pH至~7。利用Mass Directed AutoPrep(MDAP)純化，得到呈白色固體之標題化合物(35毫克，產率50%)。

LC-MS(ESI)：m/z 457[M+H]⁺；2.72分鐘(滯留時間)。

E2：5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與5-(羥甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈為起始物質，製備標題化合物。例示程序示於下文：於5-(羥甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(0.108毫升，0.601毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)溶液中，添加NaH(48.1毫克，1.202毫莫耳)，攪拌10分鐘。然後裝填8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(80毫克，0.401毫莫耳)，於室溫攪拌45分鐘。所得溶液藉添加1毫升NH₄Cl水溶液終止反應，過濾該溶液。使所得溶液進行 MDAP，得到呈白色固體之所需產物。

LC-MS(ESI)：m/z 458[M+H]⁺；2.55分鐘(滯留時間)。

E3：8-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。例示程序示於下文：於8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮，三氟乙酸鹽(43毫克，0.137毫莫耳)與(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(46.0毫克，0.151毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.5毫升)溶液中，添加NaH(16.45毫克，0.411毫莫耳)。於室溫攪拌混合物30分鐘。添加足量HCl水溶液(1 M)以調整該溶液至pH至~7。所得混合物利用Mass Directed AutoPrep(鹼性移動相)純化，得到呈白色固體之標題化合物(18毫克，0.038毫莫耳，產率28.0%)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 8.50(d,J=2.7 Hz,1 H),7.63(d,J=8.7 Hz,1 H),7.27-7.30(m,1 H),7.12(d,J=8.2 Hz,2 H),5.40(s,2 H),5.10(s,1 H),3.99(t,J=5.9 Hz, 2 H),3.42(t,J=6.0 Hz,2 H),3.01(s,3 H),2.09(m,J=6.0 Hz,2 H)。

LC-MS(ESI)：m/z 469[M+H]⁺；2.65分鐘(滯留時間)。

E4：8-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；2.53分鐘(滯留時間)。

E5：8-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；2.68分鐘(滯留時間)。

E6：8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 466[M+H]⁺；3.02分鐘(滯留時間)。

E7：8-((4-(3,4-二氯苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(4-(3,4-二氯苯氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；2.96分鐘(滯留時間)。

E8：8-((4-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫 -1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(4-氟苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 290[M+H]⁺；1.87分鐘(滯留時間)。

E9：8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)胺基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮，三氟乙酸鹽

於微波反應管中，添加8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(31毫克，0.153毫莫耳)、2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙胺(0.058毫升，0.191毫莫耳)、TEA(0.085毫升，0.612毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.5毫升)。微波輻射下，於140℃加熱反應混合物3小時；接著添加TFA調整pH至~5。經由Mass Directed AutoPrep(MDAP)純化，得到呈白色固體之標題化合物(6毫克，產率6%)。

LC-MS(ESI)：m/z 479[M+H]⁺；3.17分鐘(滯留時間)。

E10：8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮，三氟乙酸鹽

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(3,4-二氟苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。例示程序示於下文：於(3,4-二氟苯基)甲醇(0.079毫升，0.902毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)溶液中，添加NaH(36.1毫克，0.902毫莫耳)，攪拌10分鐘。添加8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(60毫克，0.301毫莫耳)，於室溫攪拌45分鐘。接著藉添加1毫升NH₄Cl水溶液終止所得溶液，然後過濾。所得溶液利用MDAP純化，得到呈白色固體之標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+H]⁺；1.99分鐘(滯留時間)。

E11：8-(4-氟苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮，三氟乙酸鹽

於2-(4-氟苯基)乙醇(0.077毫升，0.902毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液中，添加第三丁醇鉀(101毫克， 0.902毫莫耳)；接著於室溫攪拌反應混合物10分鐘。裝填8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(60毫克，0.301毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。所得溶液藉添加1毫升NH₄Cl水溶液終止反應，然後過濾。經由Mass Directed AutoPrep(MDAP)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(42毫克，33%)。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+H]⁺；2.04分鐘(滯留時間)。

E12：8-((2,3-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(2,3-二氟苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+H]⁺；1.91分鐘(滯留時間)。

E13：8-((3-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(3-氟-4-(4-氟 -3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 468[M+H]⁺；2.86分鐘(滯留時間)。

E14：8-((4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E1所述程序，以8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮與(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇為起始物質，製備標題化合物。

LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]⁺；2.50分鐘(滯留時間)。

E15 8-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 434[M+1]⁺；2.72分鐘(滯留時間)。

E16 8-((4-(3-氯苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+1]⁺；2.73分鐘(滯留時間)。

E17 8-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 416[M+1]⁺；2.69分鐘(滯留時間)。

E18 8-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 374[M+1]⁺；2.43分鐘(滯留時間)。

E19 1-甲基-8-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+1]⁺；2.30分鐘(滯留時間)。

E20 8-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(2,4-二氟苯基)甲醇與 8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+1]⁺；1.94分鐘(滯留時間)。

E21 1-甲基-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

室溫下，於NaH(38.3毫克，0.956毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液中，添加(3,4,5-三氟苯基)甲醇(65毫克，0.401毫莫耳)。於室溫攪拌反應混合物5分鐘，接著添加8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮三氟乙酸鹽(100毫克，0.319毫莫耳)。於室溫再攪拌反應混合物1小時，以水終止反應，然後過濾，得到清澈溶液。利用MDAP(0.3% TFA水溶液/MeCN)純化該溶液，得到呈其TFA鹽之標題化合物(16毫克，0.036毫莫耳，11.42%)。

LC-MS(ESI)：m/z 326[M+1]⁺；2.13分鐘(滯留時間)。

E22 8-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 358[M+1]⁺；2.37分鐘(滯留時間)。

E23 1-甲基-8-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+1]⁺；2.31分鐘(滯留時間)。

E24 8-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 358[M+1]⁺；2.35分鐘(滯留時間)。

E25 8-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]⁺；2.61分鐘(滯留時間)。

E26 1-甲基-8-((4-苯氧苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-苯氧苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 364[M+1]⁺；2.58分鐘(滯留時間)。

E27 3-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以3-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 297[M+1]⁺；1.76分鐘(滯留時間)。

E28 8-((3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 450[M+1]⁺；2.91(滯留時間)。

E29 5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8- 基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以5-(羥甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 457[M+1]⁺；2.82(滯留時間)。

E30 2-(4-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以2-(4-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 407[M+1]⁺；2.52(滯留時間)。

E31 8-((3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a] 嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+1]⁺；1.97(滯留時間)。

E32 8-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]⁺；2.65分鐘(滯留時間)。

E33 3-氟-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以3-氟-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 315[M+1]⁺；1.87(滯留時間)。

E34 2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 425[M+1]⁺；2.59(滯留時間)。

E35 1-甲基-8-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(2,4,5-三氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 326[M+1]⁺；2.02(滯留時間)。

E36 8-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

於室溫攪拌之2-(4-甲氧基苯基)乙醇(183毫克，1.202毫莫耳)與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(200毫克，1.002毫莫耳)之二甲亞碸(DMSO)(5毫升)溶液中，分數次添加NaH(100毫克，2.505毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時。以水終止反應，利用製備性HPLC進行純化，得到呈白色固體之標題產物(150毫克)。

LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]⁺；0.72分鐘(滯留時間)。

E37 8-((3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 290[M+1]⁺；1.89(滯留時間)。

E38 8-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

於(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(126毫克，0.439毫莫耳)與8-氯-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(20毫克，0.088毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(8毫升)溶液中，添加NaH(35.1毫克，0.878毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。藉添加飽和NH₄Cl水溶液終止反應混合物，過濾。利用MDAP純化此溶液，得到呈白色固體之所需產物。

LC-MS(ESI)：m/z 479[M+H]⁺；2.84分鐘(滯留時間)。

E39 1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-1,2,3,4-四氫-嘧啶 并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；0.94分鐘(滯留時間)。

E40 8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

於(3,4-二氟苯基)甲醇(111毫克，0.769毫莫耳)與8-氯-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(50毫克，0.220毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(8毫升)溶液中，添加NaH(26.3毫克，0.659毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。藉添加飽和NH₄Cl水溶液終止反應混合物，予以過濾。利用MDAP純化此溶液，得到呈白色固體之標題產物之TFA鹽(20毫克，20.3%)。

LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]⁺；2.25分鐘(滯留時間)。

E41 8-((4-氯苄基)氧基)-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-氯苯基)甲醇與8-氯-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]⁺；2.42分鐘(滯留時間)。

E42異丙基-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

於(3,4,5-三氟苯基)甲醇(214毫克，1.318毫莫耳)與8-氯-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(50毫克，0.220毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(8毫升)溶液中，添加NaH(52.7毫克，1.318毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。藉添加飽和NH₄Cl終止反應混合物，然後過濾。利用MDAP純化此溶液，得到標題化合物之TFA鹽(5毫克，4.8%)。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺；2.45分鐘(滯留時間)。

E43 8-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙氧基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(3,4-二氯苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；1.052分鐘(滯留時間)。

E44 1-甲基-8-[2-(3,4,5-三氟-苯基)-乙氧基]-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(3,4,5-三氟苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；0.908分鐘(滯留時間)。

E45 8-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙氧基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(2,3-二氟苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；0.632分鐘(滯留時間)。

E46 8-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙氧基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(2,4-二氟苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；1.06分鐘(滯留時間)。

E47 8-(3-氟-4-甲基苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E11所述程序，以2-(3-氟-4-甲基苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]⁺；0.79分鐘(滯留時間)。

E48 3-[2-(1-甲基-6-側氧-1,3,4,6-四氫-2H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基氧基)-乙基]-苯甲腈

利用類似E11所述程序，以3-(2-羥乙基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；0.908分鐘分鐘(滯留時間)。

E49 8-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E11所述程序，以2-(4-氯苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 311[M+H]⁺；0.401分鐘(滯留時間)。

E50 8-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇與8-氯-1-異丙基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 386[M+H]⁺；2.63分鐘(滯留時間)。

E51 8-(2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 415[M+1]⁺；2.43(滯留時間)。

E52 4-[2-(1-甲基-6-側氧-1,3,4,6-四氫-2H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基氧基)-乙基]-苯甲腈

利用類似E11所述程序，以4-(2-羥乙基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 311[M+H]⁺；0.867分鐘(滯留時間)。

E53 5-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈

室溫下，於5-(((6-((3-溴丙基)胺基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(350毫克，0.646毫莫耳)之水(5毫升)與1,4-二烷(5.00毫升)溶液中，添加K₂CO₃(179毫克，1.292毫莫耳)。加熱反應混合物至50℃ 2小時。利用逆相管柱層析法(120克)純化該溶液，使用水(含0.3% TFA)與MeCN作為溶洗液，得到5-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈，三氟乙酸鹽(11毫克，0.020毫莫耳，產率3.06%)。

LC-MS(ESI)：m/z 443[M+1]⁺；2.69(滯留時間)。

E54 8-(2-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 481[M+1]⁺；2.74(滯留時間)。

E55 8-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 480[M+H]⁺；3.08分鐘(滯留時間)。

E56 5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以5-(羥甲基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 404[M+H]⁺；1.68分鐘(滯留時間)。

E57甲基-8-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 447[M+H]⁺；2.68分鐘(滯留時間)。

E58 8-((4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3,5-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]⁺；2.74分鐘(滯留時間)。

E59 8-(3,4-二氟-苄胺基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

於室溫攪拌之8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(100毫克，0.501毫莫耳)與(3,4-二氟苯基)甲胺(86毫克，0.601毫莫耳)之二甲亞碸(DMSO)(2毫升)溶液中，添加K₂CO₃(208毫克，1.503毫莫耳)。此反應混合物於100℃攪拌16小時。過濾該溶液，濾液利用製備性HPLC純化，得到呈白色固體之標題產物之TFA鹽(100毫克)。

LC-MS(ESI)：m/z 307[M+H]⁺；0.94分鐘(滯留時間)。

E60 1-甲基-8-(苯乙硫基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶 -6(2H)-酮

於8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(100毫克，0.501毫莫耳)與2-苯乙硫醇(83毫克，0.601毫莫耳)之二甲亞碸(DMSO)(3毫升)溶液中，添加K₂CO₃(208毫克，1.503毫莫耳)。此反應混合物於100℃攪拌16小時。粗產物利用製備性HPLC純化，得到70毫克標題產物。

LC-MS(ESI)：m/z 302(M+H)⁺；0.91分鐘(滯留時間)。

E61 8-(4-氟-苄胺基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E59所述程序，以(4-氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]⁺；0.92分鐘(滯留時間)。

E62 1-甲基-8-((2-甲苄基)硫基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

於室溫攪拌之8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(200毫克，1.002毫莫耳)與鄰甲苯甲硫醇(166毫克，1.202毫莫耳)之四氫呋喃(THF)(5毫升)懸浮液中，一次添加第三丁醇鉀(112毫克，1.002毫莫耳)。此反應混合物於室溫攪拌3小時。濃縮所得混合物，利用製備性HPLC進行純化，得到50毫克1-甲基-8-((2-甲苄基)硫基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(50毫克，0.158毫莫耳，產率15.73%)。

LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]⁺；1.22分鐘(滯留時間)。

E63 8-((2-氯苄基)硫基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E62所述程序，以(2-氯苯基)甲硫醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；1.23分鐘(滯留時間)。

E64 8-((2,4-二氟苄基)胺基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E59所述程序，以(2,4-二氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(DAD)：m/z 307.1[M+H]⁺；0.935分鐘(滯留時間)。

E65 8-((3,5-二氟苄基)胺基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E59所述程序，以(3,5-二氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(DAD)：m/z 307.1[M+H]⁺；0.933分鐘(滯留時間)。

E66 8-(4-氟-苄硫基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E62所述程序，以(4-氟苯基)甲硫醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]⁺；1.51分鐘(滯留時間)。

E67 8-(4-氯-苄硫基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E62所述程序，以(4-氯苯基)甲硫醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]⁺；0.69分鐘(滯留時間)。

E68 8-(4-氯-3-氟-苄胺基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E59所述程序，以(4-氯-3-氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]⁺；0.78分鐘(滯留時間)。

E69 8-(3-氟-苄胺基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E59所述程序，以(3-氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]⁺；0.918分鐘(滯留時間)。

E70 1-甲基-8-(噻吩-2-基甲硫基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E62所述程序，以噻吩-2-基甲硫醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]⁺；0.86分鐘(滯留時間)。

E71 8-(2,3-二氟-苄胺基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E59所述程序，以(2,3-二氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 307[M+H]⁺；0.60分鐘(滯留時間)。

E72 1-甲基-8-(3,4,5-三氟-苄胺基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-酮

利用類似E59所述程序，以(3,4,5-三氟苯基)甲胺與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 325[M+H]⁺；0.73分鐘(滯留時間)。

E73 1-甲基-8-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

於8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙炔基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(20毫克，0.043毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液中，添加披鈀碳(6毫克，0.107毫莫耳)。室溫下，以Ar吹掃反應混合物10分鐘。以氫氣球處理懸浮液；1小時後，過濾濃縮反應混合物。利用MDAP純化殘留物，得到呈淡黃色油之標題化合物之TFA鹽(13毫克，22.3%)。

LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]⁺；2.91分鐘(滯留時間)。

E74 8-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]⁺；2.50分鐘(滯留時間)。

E75 8-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 455[M+1]⁺；2.60(滯留時間)。

E76 5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以5-(羥甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 390[M+H]⁺；1.70分鐘(滯留時間)。

E77 1-甲基-8-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]⁺；2.81分鐘(滯留時間)。

E78 8-((3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+1]⁺；2.65(滯留時間)。

E79 8-((4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3,5-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 436[M+1]⁺；2.73(滯留時間)。

E80 2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以2-(3-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 407[M+H]⁺；2.46分鐘(滯留時間)。

E81 8-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 468[M+1]⁺；2.95(滯留時間)。

E82 8-((4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 452[M+1]⁺；2.92(滯留時間)。

E83 8-((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 452[M+1]⁺；2.88(滯留時間)。

E84 2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 441[M+1]⁺；2.69(滯留時間)。

E85 3-(2-氟-4-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以3-(2-氟-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 407[M+H]⁺；2.37分鐘(滯留時間)。

E86 5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以5-(羥甲基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 391[M+H]⁺；1.77分鐘(滯留時間)。

E87 8-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 418[M+1]⁺；2.68(滯留時間)。

E88 8-((3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 486[M+1]⁺；3.00(滯留時間)。

E89 8-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 468[M+1]⁺；2.98(滯留時間)。

E90 8-((4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-(3-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 434[M+1]⁺；2.88(滯留時間)。

E91 8-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 422[M+H]⁺；2.59分鐘(滯留時間)。

E92 5-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

利用於D54中使用5-(羥甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 444[M+H]⁺；2.47分鐘(滯留時間)。

E93 8-((3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(3,5-二氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 472[M+H]⁺；2.80分鐘(滯留時間)。

E94 2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用於D54中使用2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 411[M+H]⁺；2.38分鐘(滯留時間)。

E95 8-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 417[M+1]⁺；2.38(滯留時間)。

E96 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 441[M+1]⁺；2.71(滯留時間)。

E97 8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E53所述程序，以[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-氟-苯基]-甲醇與2,4,6-三氯嘧啶為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 470[M+H]⁺；2.98分鐘(滯留時間)。

E98 3-氟-5-(2-氟-4-(((1-甲基-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯氧基)苯甲腈

利用類似E2所述程序，以3-氟-5-(2-氟-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 425[M+1]⁺；2.59(滯留時間)。

E99 8-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(3,4-二氟苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 294[M+1]⁺；1.86(滯留時間)。

E100 8-((4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 436[M+H]⁺；2.83分鐘(滯留時間)。

E101 8-((3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用於D54中使用(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用 D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 436[M+H]⁺；2.76分鐘(滯留時間)。

E102 8-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-氟苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-氟苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 448[M+1]⁺；2.88(滯留時間)。

E103 8-(4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 430[M+1]⁺；2.82(滯留時間)。

E104 4-(2-氰基-4-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈

利用於D54中使用4-(2-氰基-4-(羥甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 410[M+H]⁺；2.23分鐘(滯留時間)。

E105 8-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 464[M+1]⁺；2.93(滯留時間)。

E106 2-氯-4-(2-氰基-4-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a] 嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯氧基)苯甲腈

利用於D54中使用2-氯-4-(2-氰基-4-(羥甲基)苯氧基)苯甲腈與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 434[M+H]⁺；2.36分鐘(滯留時間)。

E107 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苯甲腈

利用於D54中使用2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羥甲基)苯甲腈與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]⁺；2.78分鐘(滯留時間)。

E108 8-((4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E53所述程序，以(4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶為起始物質，製備標題化合物或其鹽。利用於D54中使用(4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)甲醇與2,4,6-三氯嘧啶作為起始物質，隨後利用D55中敘述之水解，接著如E53所述進行環化，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 382[M+1]⁺；2.70(滯留時間)。

E109 8-(2-(5-(3,4-二氟苯氧基)-4-氟吡啶-2-基)乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(6-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 433[M+H]⁺；2.59分鐘(滯留時間)。

E110 8-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E2所述程序，以2-(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)乙醇與8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 414[M+H]⁺；2.68分鐘(滯留時間)。

E111 8-(3,4-二氟苯乙氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

0℃下，於2-(3,4-二氟苯基)乙醇(221毫克，1.400毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中，添加NaH(112毫克，2.80毫莫耳)。於0℃攪拌反應混合物10分鐘，接著添加8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯(400毫克，1.400毫莫耳)，於0℃再攪拌0.5小時。將混合物傾入至冰水中，以DCM(10毫升×3)萃取。合併之萃取物以水(10毫升)、接著以鹽液(10毫升)洗滌，然後以Na₂SO₄乾燥。濃縮混合物，得到8-(3,4-二氟苯乙氧基)-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯。於該粗化合物之1,4-二烷(10毫升)溶液中，添加4N HCl，於室溫攪拌3小時，然後濃縮。利用MDAP純化殘留物，得到呈白色固體之標題產物之HCl鹽(46毫克，產率10.8%)。

LC-MS(ESI)：m/z 308[M+H]⁺；0.94分鐘(滯留時間)。

E112 8-(3,4-二氯苯乙氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以2-(3,4-二氯苯基)乙醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]⁺；1.04分鐘(滯留時間)。

E113 8-(3,4,5-三氟苄氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(3,4,5-三氟苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物及/或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]⁺；0.51分鐘(滯留時間)。

E114 8-((3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(3,5-二氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 404[M+H]⁺；0.94分鐘(滯留時間)。

E115 8-((3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 404[M+H]⁺；0.93分鐘(滯留時間)。

E116 8-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 386[M+H]⁺；0.90分鐘(滯留時間)。

E117 8-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 404[M+H]⁺；0.94分鐘(滯留時間)。

E118 8-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 386[M+H]⁺；0.92分鐘(滯留時間)。

E119 8-((4-(3,4-二氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮

利用類似E111所述程序，以(4-(3,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇與8-氯-6-側氧-2,3,4,6-四氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，製備標題化合物或其鹽。

LC-MS(ESI)：m/z 386[M+H]⁺；0.93分鐘(滯留時間)。

D.生物分析與數據

本發明化合物為Lp-PLA₂抑制劑，係用於治療由Lp-PLA₂傳介之疾病。本發明化合物之生物活性可利用測定Lp-PLA₂抑制劑化合物活性之任何適當分析法以及組織，於活體內模式中進行測定。

各化合物之生物活性數據以至少一次實驗或多重實驗之平均值記述。可理解的是，本文敘述之數據可視執行實驗人員使用之特定條件與步驟之不同而有合理之差異。

脂蛋白關聯磷脂酶A2(Lp-PLA ₂ )之生化分析 (1)重組人類Lp-PLA ₂ 分析(rhLp-PLA ₂ )(亦稱為“PED6”分析)

N-((6-(2,4-二硝苯基)胺基)-己醯基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-茚-3-戊醯基)-1-十六醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，三乙銨鹽(PED6)係市售可得之螢光標記磷脂質，可購自Invitrogene與Molecular Probes；有淬滅(quenching)之對硝苯基(PNP)於sn3位置及氟硼螢(Bodipy)螢光素(FL)基團於sn2位置。以Lp-PLA₂切割時，釋放氟硼螢FL基團，然後導致螢光增加；Lp-PLA₂抑制劑防止此切割，因此未觀察到螢光增加。

PED6分析係以未淬滅之10微升分析法進行。於384槽微量盤上，利用於DMSO中進行化合物之1：3(容積比)系列稀釋，製備含測試化合物之源頭盤。接著，使用ECHO液體分注器，將化合物源頭盤上之0.01微升化合物移至葛萊娜(Greiner)784076之384槽盤(黑色)中。添加5微升重組人類Lp-PLA₂酵素[於50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM CHAPS 分析緩衝液中之4 nM(或110 pM)rhLp-PLA₂]至該盤各槽。於500 rpm離心諸盤10秒鐘。預培育30分鐘後，添加於50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM CHAPS分析緩衝液中之5微升基質[4 μM(或5 μM)]PED6(得自5 mM DMSO貯存液)至葛萊娜784076之384槽盤(黑色)中。於500 rpm離心諸盤10秒鐘。覆蓋盤以避光，並於室溫培育20分鐘。使用ViewLux微量盤影像分析系統，於ex：480/em：540讀取諸盤之螢光強度，得到易美迅(Envision)螢光分光光度計pIC50數據，使用Excel之XL適配程式單元進行曲線及QC分析。

根據上述分析法或如上述之類似分析法測試本發明所有例示化合物，發現其展現對Lp-PLA₂之抑制活性。大致上根據上述PED6分析法測試下述化合物。各化合物之pIC₅₀值係以至少一次實驗或多重實驗之平均值記述。此PED6分析法中得到之pIC₅₀上限為9.3。若使用精確分析，則於上述PED6分析法中顯示pIC₅₀等於9.3之化合物可展現高於9.3之pIC₅₀。

所有實例化合物於PED6分析中之pIC₅₀值為至少5.0。

實例1-7、10、13-17、21、25、28-30、32、34、38、40、42、53-56、58、74-85、87-108、110、與113-119於PED6分析中之pIC₅₀值為至少8.0。

實例3、7、53、55、56、58、75、79、80-84、88、90、91、93-98、100-102、104、105、107、與114-119於PED6分析中之pIC₅₀值為至少9.0。下表1提供若干例示化合物之pIC50。

(2)PLA2 VIIB分析

PLA2 VIIB(亦稱為新穎之絲胺酸依賴性脂肪酶，NSDL)係與人類Lp-PLA₂具40%胺基酸同一性之絲胺酸水解酶。序列比較指出，PLA VIIB之活性部位催化三元組位置與Lp-PLA₂者類似；與Lp-PLA₂相同地，其能水解氧化態之修飾磷脂質，及可使用已知之Lp-PLA₂基質分析。

以磷脂酶切割時，PLA2 VIIB釋出螢光氟硼螢基團。此分析中，係使用重組人類PLA2 VIIB作為磷脂酶源，於此分析中篩選化合物以測試其抑制程度。使用此分析法測定測試化合物於PLA2 VIIB與Lp-PLA₂間之選擇性程度。

PLA2 VIIB分析係以未淬滅之10微升分析法施行。於384槽微量盤上，以純DMSO進行化合物之1：3(容積比)系列稀釋，製備含測試化合物之源頭盤。經由ECHO液體分注器，將化合物源頭盤上之0.01微升化合物移至葛萊娜784076之384槽盤(黑色)中。添加5微升新穎絲胺酸依賴性脂肪酶(NSDL)酵素[於50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM CHAPS分析緩衝液中之5 nM NSDL]至各槽。於500 rpm離心諸盤10秒鐘。預培育30分鐘後，添加5微升基質[於50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM CHAPS分析緩衝液中之5 μM PED6(得自5 mM DMSO貯存液)]至葛萊娜784076之384槽盤(黑色)中。添加PED6後，立刻使用ViewLux微量盤計讀器或易美迅螢光分光光度計，於ex：480/em：540開始動力學地計讀諸盤。使用Excel之XL適配程式單元進行IC 50數據(可轉換為pIC50數據)、曲線及QC分析。

以如上述之PLA2 VIIB分析法或類似分析法測試本發明所有例示化合物。除了實例9、11、18-19、22-24、28、36、39、43-52、59-65、67-73、109與 111之外，所有測試化合物於人類重組Lp-PLA₂與PLA2 VIIB間具有100倍以上之選擇性。

(3)脂蛋白關聯磷脂酶A2(Lp-PLA ₂ )人類血漿分析(亦稱為“硫基-PAF分析”)

人類血漿分析法係利用PAF(磷脂醯膽鹼)之硫酯類似物，其水解產生含游離硫醇基之磷脂質之形成；經由與CPM[7-二乙胺基-3-(4’-順丁烯二醯亞胺苯基)-4-甲基香豆素，於硫醇類之邁可(Michael)加成反應後螢光增加之一種順丁烯二醯亞胺]反應連續定量硫醇量。此分析法可利用測定Lp-PLA₂抑制劑之專一性抑制作用，檢測人類血漿中之Lp-PLA₂活性。

硫基-PAF分析係以未淬滅之10微升分析法進行。於384槽微量盤上，利用於純DMSO中進行化合物之1：3(容積比)系列稀釋，製備化合物源頭盤。經由ECHO液體分注器，將化合物源頭盤上之0.01微升化合物移至葛萊娜784076之384槽低容量盤(黑色)中。添加8微升先前已等分並凍結之匯集人類血漿。於500 rpm離心諸盤10秒鐘。預培育30分鐘後，利用BRAVO液體處理站，添加於50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM CHAPS分析緩衝液中之2微升基質溶液[含2.5mM 2-硫基-PAF(得自乙醇貯存液)、32 μM CPM(得自DMSO貯存液)與3.2 mM NEM(N-乙基順丁烯二醯亞胺，每天於DMSO中新鮮配製)]至葛萊娜784076之384槽低容量盤(黑色)中。2分鐘後，以5微升5%三氟乙酸(TFA)水溶液淬滅反應。覆蓋盤以避光，並於室溫培育40分鐘。使用易美迅微量盤計讀器，於ex：380/em：485進行讀取。使用Excel之XL適配程式單元進行pIC 50數據、曲線及QC分析。

以如上述之硫基-PAF分析或類似分析法測試本發明所有例示化合物。

除了實例18、19、22-24、39、43、45-50、52、57、59-65、67-73之外，所有化合物於硫基-PAF分析中之pIC₅₀值為至少5.0。

實例1-10、12、13、15-17、20、21、25、27-34、37、38、40、42、53-56、58、66、74-107、與111-119於硫基-PAF分析中之pIC₅₀值為至少6.0。

實例1-5、7、10、13、15、16、21、27-30、33、34、37、38、40、42、53、55、56、58、75、76、79-84、88、89、91-101、104-107、與112-119於硫基-PAF分析中之pIC₅₀值為至少7.0。

E.使用方法

本發明化合物為Lp-PLA₂抑制劑；因此，彼等化合物可用於治療，例如，與Lp-PLA₂活性相關疾患之治療。於是，本發明另一態樣係針對與Lp-PLA₂活性相關病症之治療方法。熟習此項技藝者將察知，特定病症或其治療可能涉及與Lp-PLA₂活性關聯之一或多個潛在機制，包括本文所敘述之一或多個機制。

於若干具體實例中，根據本發明之Lp-PLA₂抑制劑可用於治療揭示於下述公告專利申請案之任何疾患：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118 CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO 2008/141176、JP 200188847、US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1、與US 2008/0280829 A1。

於特定具體實例中，本發明化合物可用以治療涉及內皮細胞功能異常之任何疾病，舉例而言，動脈粥狀硬化症(例如，周邊血管動脈粥狀硬化症與腦血管動脈粥狀硬化症)、糖尿病、高血壓、心絞痛及局部缺血後再灌流。

於特定具體實例中，本發明化合物可用以治療涉及結合酵素活性之脂質氧化之任何疾病，舉例而言，除了例如動脈粥狀硬化症與糖尿病之病症外，其他病症例如類風溼性關節炎、中風、腦部發炎病症例如阿茲海默症、各種神經精神性疾患例如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌流損傷、敗血症、及急性與慢性炎症。

於特定具體實例中，本發明化合物可用以治療涉及活化之單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞之疾病，因所有彼等類型細胞表現Lp-PLA₂，包括涉及活化之巨噬細胞例如M1、樹突及/或其他產生氧化逆境巨噬細胞之疾病；例示疾患包括，惟不限於，牛皮癬、類風溼性關節炎、傷口癒合、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肝硬化、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症、及自體免疫疾病如紅斑性狼瘡。

於特定具體實例中，本發明提供與Lp-PLA₂活性關聯疾病之治療方法，該方法包括以有效治療量之Lp-PLA₂抑制劑治療有其需要之患者。該疾病可能與單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞之介入增加；與溶血磷脂醯膽鹼與氧化態游離脂肪酸之形成；與結合Lp-PLA₂活性之脂質氧化；或與內皮細胞功能異常相關聯。

於其他具體實例中，本發明化合物可用於，例如由動脈粥狀硬化症引起之急性冠心病事件之初級或次級預防；預防再狹窄之輔助療法；或延緩糖尿病或高血壓性腎功能不足之進展。預防包括治療處於此類病症風險中之患者。

於特定具體實例中，本發明化合物可與抗高脂血、抗動脈粥樣硬化、抗糖尿病、抗心絞痛、抗發炎、或抗高血壓製劑或降脂蛋白(a)[Lp(a)]製劑組合，用以治療本文敘述之疾病。上述實例包括，惟不限於，膽固醇合成抑制劑例如他汀類(statins)、抗氧化劑例如丙丁酚(probucol)、胰島素增敏劑、鈣離子通道拮抗劑、及抗發炎藥物例如非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)。降Lp(a)製劑之實例包括見述於WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311與WO 98/28312之胺基膦酸酯類。

於一具體實例中，本發明化合物可與一或多種他汀類一起使用。他汀類為悉知之降膽固醇製劑類，及包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvarstatin)、普拉伐他汀(pravastatin)、薛利伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)及羅素伐他汀(rosuvastatin)。此二製劑可根據醫師之斟酌處理，於大致上相同時間或不同時間給藥。

於特定具體實例中，本發明化合物可與抗糖尿病製劑或胰島素增敏劑一起使用。於一具體實例中，本發明化合物可與PPARγ活化劑例如GI262570[葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline)]及格列酮(glitazone)類化合物例如羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮 (troglitazone)與吡格列酮(pioglitazone)一起使用。

於一具體實例中，本發明化合物可用以治療患者之神經退化性疾病；該方法包括投與有其需要之患者包含抑制Lp-PLA₂之活性製劑之醫藥組成物。神經退化性疾病之實例包括，惟不限於，阿茲海默症、血管型失智症、帕金森氏症與亨丁頓氏症。於特定具體實例中，本文敘述之神經退化性疾病係與不正常血腦障壁有關。於一具體實例中，該投與抑制Lp-PLA₂活性製劑之患者為人類。

於一具體實例中，本發明提供具有血管型失智症或處於其風險中之患者之治療方法。該等方法包括投與該患者包含安全及有效量之本發明化合物之醫藥組成物。於特定具體實例中，該血管型失智症與阿茲海默症相關聯。

於特定具體實例中，本發明提供針對有其需要之患者治療與不正常血腦障壁(BBB)功能、發炎、及/或微小膠細胞活化相關神經性疾患之方法。該等方法包括投與該患者安全及有效量之本發明化合物。於進一步具體實例中，異常BBB為可滲透BBB。於又進一步具體實例中，該疾病係神經退化性疾病。此等神經退化性疾病為，例如，惟不限於，血管型失智症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓氏症。於一具體實例中，本發明提供針對患者治療與血腦障壁(BBB)滲漏相關疾病之方法。例示疾病包括，惟不限於，腦出血、大腦類澱粉血管病變。於一具體實例中，該神經退化性疾病係阿茲海默症。於特定具體實例中，該神經退化性疾病係血管型失智症。於一具體實例中，該神經退化性疾病係多發性硬化症(MS)。

於特定具體實例中，本發明提供降低患者腦中β-澱粉樣蛋白(稱為“Aβ”)累積之方法，該方法包括投與有其需要之患者包含安全及有效量之本發明化合物之醫藥組成物。於進一步具體實例中，該β-澱粉樣蛋白為Aβ-42。

於特定具體實例中，當投與患者安全及有效量之本發明化合物時，該方法可進一步包括投與該患者可用於治療該患者正治療中之神經退化性疾病，或可能為合併病，之另一治療製劑。舉例而言，當神經退化性疾病類似阿茲海默症時，患者可以標向阿茲海默症之其他製劑例如ARICEPT^®或多奈哌齊(donepezil)、COGNEX^®或特克寧(tacrine)、EXELON^®或卡巴拉汀(rivastigmine)、REMINYL^®或加蘭他敏(galantamine)、抗類澱粉疫苗、降低Aβ療法、心理訓練或刺激進行治療。

於特定具體實例中，本發明係有關利用投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物，以治療代謝性骨骼疾病之方法。代謝性骨骼疾病之實例包括與骨骼質量與密度損失相關之疾病，包括惟不限於，骨髓異常、血脂異常、佩吉特氏症、第二型疾病、代謝症候群、胰島素抗阻、副甲狀腺機能亢進症及相關疾病。於進一步具體實例中，該有其需要之患者為人類。

一般認為，預防本文敘述之骨質疏鬆症及/或骨質缺乏疾病之方法可能受到抑制Lp-PLA₂表現及/或抑制Lp-PLA₂蛋白質活性之影響。因此，本發明之若干具體實例係提供利用封阻酵素活性以抑制Lp-PLA₂之方法。於進一步具體實例中，係提供利用降低及/或向下調控Lp-PLA₂ RNA之表現以抑制Lp-PLA₂之方法。於進一步具體實例中，預防及/或減少骨骼質量損失及/或骨骼密度損失，導致預防或減少與代謝性骨骼疾病(例如骨質疏鬆症及/或骨質缺乏疾病)相關之症狀。

於特定具體實例中，該等方法進一步包括投與有其需要之患者用於治療代謝性骨骼疾病之附加治療製劑。舉例而言，當代謝性骨骼疾病係骨質疏鬆症時，可使用例如如雙磷酸鹽類[例如，阿侖膦酸鹽(alendronate)、伊班膦酸鹽(ibandromate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、降血鈣素(calcitonin)、雷洛西芬(raloxifene)、選擇性雌激素調節劑(SERM)、雌激素療法、激素替代療法(ET/HRT)與特立帕肽(teriparatide)]之附加治療製劑。

本發明之一態樣係提供利用投與安全及有效量之本發明化合物以治療眼部疾病之方法。適用於本發明之眼部疾病可能與內層血視網膜屏障(iBRB)之破裂相關。與糖尿病性眼部疾病與疾患相關的眼部疾病之實例包括黃斑部水腫、糖尿病視網膜病變等。再者，於一具體實例中，本發明係有關利用投與本發明化合物抑制Lp-PLA₂以治療眼部疾病之方法。眼部疾病之實例包括，惟不限於，中央視網膜靜脈阻塞、分支視網膜靜脈阻塞、爾灣-蓋斯氏(Irvine-Gass)症候群(白內障手術後)、色素性視網膜炎、平坦部炎(pars planitis)、散射狀視網膜脈絡膜病變、黃斑前膜、脈絡膜腫瘤、囊狀黃斑部水腫、網膜側毛細血管擴張、牽扯性黃斑部病變、玻璃體黃斑部牽扯症候群、視網膜剝離、視神經視網膜炎、自發性黃斑部水腫等。

再者，本發明之若干具體實例提供具有糖尿病性黃斑部水腫患者之治療方法；該方法包括投與有其需要之患者安全及有效量之本發明化合物。

於特定具體實例中，本發明提供具有黃斑部水腫或處於其風險中之患者之治療方法；該方法包括投與患者安全及有效量之本發明化合物。於進一步具體實例中，該黃斑部水腫與糖尿病性眼疾(例如，糖尿病視網膜病變)相關。於又進一步具體實例中，該黃斑部水腫與後部葡萄膜炎相關。

於特定具體實例中，本發明提供治療青光眼或黃斑部病變之方法；該方法包括投與患者安全及有效量之本發明化合物。

於一具體實例中，本發明針對有其需要之患者提供治療內層血視網膜屏障破裂關聯疾病之方法；該方法包括投與患者安全及有效量之本發明化合物。

於一具體實例中，全身性發炎疾病例如幼年型類風溼性關節炎、發炎性腸道疾病、川崎(Kawasaki)氏症、多發性硬化症、類肉瘤病、多發性動脈炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、全身性紅斑狼瘡、小柳原田(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群、萊姆(Lyme)病、貝塞特氏(Bechet’s)症、僵直性脊椎炎、慢性肉芽腫病、接骨點炎，可能為影響視網膜之後部葡萄膜炎之潛在原因，且可導致黃斑部水腫。本發明係有關利用投與安全及有效量之本發明化合物以治療後部葡萄膜炎或任何彼等全身性發炎疾病之方法。

一般認為，Lp-PLA₂抑制劑可能對與M1/M2巨噬細胞極化相關之徵兆具有有利作用。此看法係基於下述諸研究：由GSK進行探討M1/M2巨噬細胞極化與不同疾病間關係之研究；使用見述於Martinez FO et al.之能區分M1與M2表現型之94種人類標記比對GSK認購之GeneLogic數據庫[參見Martinez FO et al.(2006)J Immunol 177,7303-7311]。使用於Lamb J et al.中敘述之關聯性圖譜方法學鑑定具有與偏向M1或偏向M2巨噬細胞族群一致表現特徵之各疾病狀態之試樣片段[參見Lamb J et al.(2006)Science 313,1929-1935)(PMID 17008526)]。該研究顯示，肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、及主動脈瘤具有M1/M2不平衡。

進行進一步研究以細查Lp-PLA₂抑制劑對調節M1/M2不平衡之影響。此研究中，以髓鞘鹼性蛋白(MBP)抗原免疫處理大鼠，誘發形成實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)，然後以已知之Lp-PLA₂抑制劑5-((9-甲氧基-4-側氧-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈進行治療(參見PCT申請案PCT/CN2011/001597)。此預防性治療模式中，於第0天(免疫處理當天)投與化合物，並繼續投與至第22天；研究持續25天；隨後監測大鼠之EAE症狀。以MBP免疫處理大鼠以形成EAE，每日監測症狀。於EAE整個過程之不同時間點，測定血漿Lp-PLA₂活性、OxLDL、與LysoPC濃度。結果顯示，當臨床EAE疾病於模式中進展時，血漿Lp-PLA₂活性、OxLDL、與LysoPC濃度增加，此表示彼等於病理發展上具有作用。Lp-PLA₂抑制劑治療導使與降低大鼠EAE血漿中之Lp-PLA₂活性及LysoPC量相關之臨床疾病減少。因此，Lp-PLA₂活性之抑制有利於改善大鼠EAE模式之疾病。

於對照組與化合物處理之EAE大鼠中，進行促發炎(M1)及抗發炎(M2)標記之擬體內分析。經MBP免疫處理後第13天收集脾臟巨噬細胞，並以即時PCR分析各種標記之表現。收集CNS浸潤細胞，以即時PCR分析巨噬細胞M1與M2標記之表現。化合物處理組導致M1標記減少及M2標記增加，潛在地表示抗發炎及組織修復之可能性。

因此，於特定具體實例中，本發明提供巨噬細胞極化(例如，M1/M2巨噬細胞極化)關聯疾病之治療方法。巨噬細胞極化關聯疾病之實例包括，惟不限於，肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化症、多發性硬化症、及其他與巨噬細胞極化相關之自體免疫疾病。

本發明之一態樣提供使用本發明化合物製備藥劑以實施本文所述方法之用途。本發明之另一態樣提供用於實施本文所述治療方法之本發明化合物。本發明之進一步態樣提供供治療用之本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

F.組成物

本發明化合物於投與患者之前，可調配為醫藥組成物。因此，本發明之一態樣係針對包含本發明化合物與一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。根據本發明之另一態樣，係提供製備醫藥組成物之程序，包括摻合式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、或其鹽、其溶劑合物等，與一或多個醫藥上可接受之賦形劑。

醫藥組成物可呈每單位劑量含有預定量活性成分之單位劑量型存在。視所治療病症、投與途徑及患者年齡、體重與症狀而定，此類單位可含有，例如， 0.1毫克、0.5毫克、或1毫克至50毫克、100毫克、200毫克、250毫克、500毫克、750毫克或1克本發明化合物，或醫藥組成物可呈每單位劑量含有預定量活性成分之單位劑量型存在。於另一具體實例中，單位劑量組成物為含有如本文所述活性成分之日劑量或分次劑量、或其適當部分者。再者，此類醫藥組成物可利用熟習此項技藝者悉知之任何方法製備。

本發明化合物之有效量將取決於若干因素包括，例如，預期接受者之年齡與體重、需要治療之確切病症與其嚴重性、調配物之性質、及投與途徑，最後為開列藥物之參與者之判斷力。然而，用於治療貧血之本發明化合物之有效量一般為每天每公斤接受者體重在0.1至100毫克之範圍內，更通常為每天每公斤體重在1至10毫克之範圍內。因此，就70公斤成年哺乳動物而言，每天實際量通常將為70至700毫克，此量可呈每天單一劑量或呈每天若干分次劑量例如二、三、四、五或六次劑量給與；或者可進行間歇性用藥，例如隔日一次、每週一次或每月一次。有效量之鹽或溶劑合物等可呈式(I)、式(IA)、式(IB)、或式(IC)化合物本身有效量之比例予以確定。可設想的是，類似劑量將適用於治療上文提及之其他病症。

本發明醫藥組成物可含一或多個本發明化合物。於若干具體實例中，醫藥組成物可含一個以上本發明化合物。例如，於若干具體實例中，醫藥組成物可含兩個或兩個以上本發明化合物。此外，醫藥組成物可視需要進一步包含一或多個附加之醫藥活性化合物。

本文所用之"醫藥上可接受之賦形劑"意指涉及授予醫藥組成物形式或稠度之醫藥上可接受之物質、組成物或載體。各賦形劑於混合時可與醫藥組成物之其他成分相容，俾使於投與患者時大為降低本發明化合物效力之相互作用及於醫藥組成物中產生之醫藥上不可接受之相互作用均可避免。

本發明化合物與醫藥上可接受之(諸)賦形劑可調配為適於經由所需投與途徑投與患者之劑量型。舉例而言，彼等劑量型包括適於下述投與途徑者：(1)經口投與(包括頰內或舌下)例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、片劑、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮劑、溶液、乳劑、香粉、與扁囊劑；(2)非經腸投與(包括皮下、肌內、靜脈內或皮膚內)例如無菌溶液、懸浮劑、與供再組成用粉劑；(3)經皮投與例如皮膚貼片；(4)直腸投與例如栓劑；(5)經鼻吸入例如乾粉劑、氣溶膠、懸浮液、與溶液；及(6)局部投與(包括頰部、舌下或經皮)例如霜劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑、與凝膠。此類組成物可利用製藥學技藝中已知之任何方法製備，例如使式(I)、式(IA)、式(IB)、或式(IC)化合物與(諸)載劑或(諸)賦形劑結合。

適於經口投與之醫藥組成物可呈分立單元存在，例如膠囊或錠劑；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；食用泡沫劑或攪打物；或水包油液態乳劑或油包水液態乳劑。

適當之醫藥上可接受之賦形劑可視所選擇特定劑量型而不同。此外，適當之醫藥上可接受之賦形劑可就其於組成物中可能具有之特定功能而選定。例如，特定醫藥上可接受之賦形劑可就其幫助產生均一劑量型之能力而選定。特定醫藥上可接受之賦形劑可就其幫助產生穩定劑量型之能力而選定。特定醫藥上可接受之賦形劑可就其幫助一旦投與患者後之化合物或本發明化合物從器官或身體的一部分運載或輸送至另一器官或身體的一部分之能力而選定。特定醫藥上可接受之賦形劑可就其提高病患順從性之能力而選定。

適當之醫藥上可接受之賦形劑包括下述類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粒化劑、被覆劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、增甜劑、調味劑、調味掩蔽劑、著色劑、防結塊劑、潤濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、與緩衝劑。熟習技藝者將察知，視調配物中存在多少賦形劑及視調配物中存在之其他成分而定，特定醫藥上可接受之賦形劑可具有一個以上功能及可具有替代功能。

熟習技藝者具有此項技藝中之知識及技藝，俾使其得以選擇適當量之適用於本發明之醫藥上可接受之賦形劑。此外，熟習技藝者可使用敘述醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇適當醫藥上可接受賦形劑之若干資源；其實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。

本發明醫藥組成物係使用熟習此項技藝中已知之技術及方法製備。此項技藝中常見使用之若干方法見述於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。

於一態樣中，本發明係針對固態口服劑量型，例如包含安全及有效量之本發明化合物與稀釋劑或填充劑之錠劑或膠囊。適當稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、與預糊化澱粉)、纖維素與其衍生物(例如微晶纖維素)、鈣硫酸鹽、及磷酸二氫鈣。固態口服劑量型可進一步包含黏合劑；適當黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、與預糊化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮、及纖維素與其衍生物(例如微晶纖維素)。固態口服劑量型可進一步包含崩解劑；適當崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸澱粉鈉、海藻酸、及羧甲基纖維素鈉。固態口服劑量型可進一步包含潤滑劑；適當潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及滑石。

於特定具體實例中，本發明係針對包含0.01至1000毫克本文敘述之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽與0.01至5克一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物。

於另一具體實例中，本發明係針對包含本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之用於治療神經退化性疾病之醫藥組成物。

Claims

一種式(I)化合物，其中：R為H或C₁-C₆烷基，R’為H、鹵基、或C₁-C₆烷基，X為-O-、-NH-、-N(C₁-C₆烷基)-、-S-或-CH₂-，n為0、1、2或3，當X為-CH₂-時，n為1或2，Ar為苯基或雜芳基，各未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及Y不存在或為-O-Ar’、-NH-Ar’、-N(C₁-C₆烷基)-Ar’、或-(CH₂)-Ar’，其中Ar’為苯基或雜芳基，各未經取代或被選自包括CN、鹵基、OH、-NH₂、-NHR₁、-NR₁R₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、與C₁-C₆鹵烷基之組群之一或多個基團取代，及各情況下之R₁與R₂獨立地為C₁-C₆烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為CH₃。
根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R’為H。
根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中X為-O-。
根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中n為1或2。
根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Ar為未經取代之苯基，或被選自包括CN、F、CF₃、Cl、OMe、與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar為吡啶基或苯硫基，各者未經取代或被一或多個F取代。
根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Y不存在或Y為-O-Ar’，式中Ar’為未經取代之苯基，或被選自包括CF₃、F、Cl、CN與CH₃之組群之一或多個基團取代之苯基，或Ar’為吡啶基或嘧啶基，各者未經取代或被選自包括CF₃與CH₃之組群之一或多個基團取代。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具式(IB)之結構，式中Re、Rf與Rg獨立地選自包括氫、CN、鹵基與CF₃之組群，或其醫藥上可接受之鹽。
8-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)化合物具下式(IC)之結構，式中：R為CH₃、或異丙基，n為1或2，Ri係選自包括F、Cl與H之組群，Rj係選自包括H、F、Cl、CF₃、CN與OCH₃之組群，Rh係選自包括H、F、Cl、CN與CF₃之組群，及 Rk係選自包括H、F與CN之組群，或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第10項之化合物，其具下述結構或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項界定之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
一種用於治療有其需要之患者神經退化性疾病之方法，該方法包括投與該患者有效量之如申請專利範圍第1至11項之任一項界定之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第13項之方法，其中該神經退化性疾病為阿茲海默症。
一種用於治療有其需要之患者動脈粥樣硬化症之方法，該方法包括投與該患者有效量之如申請專利範圍第1至11項之任一項界定之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第13至15項中任一項之方法，其中該患者為人類。
一種如申請專利範圍第1至11項中任一項界定之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥劑之用途，該藥劑用於治療申請專利範圍第13至15項中任一項界定之疾病。
如申請專利範圍第1至11項中任一項界定之化合物或其醫藥上可接受之鹽，係用於治療申請專利範圍第13至15項之任一項界定之疾病。
如申請專利範圍第1至11項中任一項界定之化合物或其醫藥上可接受之鹽，係作為治療用途。