TW201329103A - 抗－ＥｒｂＢ３抗體及其用途 - Google Patents
抗－ＥｒｂＢ３抗體及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201329103A TW201329103A TW101135734A TW101135734A TW201329103A TW 201329103 A TW201329103 A TW 201329103A TW 101135734 A TW101135734 A TW 101135734A TW 101135734 A TW101135734 A TW 101135734A TW 201329103 A TW201329103 A TW 201329103A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- synthesis
- antibody
- artificial sequence
- erbb3
- antigen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 114
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 85
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 85
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 85
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 85
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 43
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 25
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 19
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 101000653754 Rattus norvegicus Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 503
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 500
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 254
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 7
- -1 ErbB4 Proteins 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101800000675 Neuregulin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 102220117530 rs112626848 Human genes 0.000 description 3
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 3
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940123466 ErbB-3 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 2
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 102000057750 human ERBB3 Human genes 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEGJYIOMMXZFJ-QRPNPIFTSA-N 4-(2-aminoethyl)phenol (2S)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NCCc1ccc(O)cc1.N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DNEGJYIOMMXZFJ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 description 1
- 108030003815 Inositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100501693 Mus musculus Erbb3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012504 chromatography matrix Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229950001752 enoticumab Drugs 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005257 nucleotidylation Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 1
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 1
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 1
- 102200164344 rs63751661 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000011524 similarity measure Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3023—Lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3046—Stomach, Intestines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本發明提供結合至ErbB3之抗體以及使用該等抗體的方法。依據本發明的某些具體例，該等抗體為結合至人類ErbB3的完全人類抗體。在某些具體例中，本發明抗體阻斷ErbB3與諸如神經調節蛋白1(neuregulin 1)的ErbB3配體交互作用。本發明抗體可用於治療各種癌症。
Description
本發明是有關於對人類ErbB3具有特異性的抗體及其抗原結合片段。
ErbB3(亦已知為HER3)是受體酪胺酸激酶(RTK)的ErbB/HER家族的一個成員。這個家族的其他成員包括EGFR(亦已知為ErbB1或HER1)、ErbB2(亦已知為HER2或Neu)，以及HER4。ErbB受體藉由活化會導致基因表現改變的細胞內信號傳遞級聯來調節細胞增殖、存活以及分化。
ErbB受體是藉由同型二聚體或異型二聚體形成而被活化。例如，當ErbB3與ErbB2共表現時，形成一種活化同型二聚體信號傳遞複合物。配體結合促進ErbB3二聚體形成。神經調節蛋白1(NRG1)為促進受體同型二聚化或異型二聚化之ErbB3的主要配體。
已發現ErbB3在各種癌症類型中過度表現，包括乳癌、胃腸癌以及胰臟癌。抗-ErbB3抗體已顯示在小鼠異種移植模型中會抑制數種人類腫瘤細胞株的生長。在例如US 5,480,968；US 5,968,511；US 2004/0197332；US 7,332,580；US 7,705,130；及US 7,846,440中提及抗-ErbB3抗體。但是，在本技藝中對於用以治療癌症與其他相關疾患的新穎ErbB3拮抗劑(諸如抗-ErbB3抗體)存在需要。
本發明提供結合人類ErbB3的抗體。本發明抗體尤其可用於抑制ErbB3-媒介的信號傳遞並且用於治療由ErbB3活性及/或信號傳遞所引起或相關的疾病與疾患。
依據某些具體例，本發明抗體阻斷ErbB3與ErbB3配體(例如NRG1及/或NRG2)之間的交互作用。該等抗體亦可具有一或多種其他生物特性，諸如，例如誘導細胞表面ErbB3內化、抑制NRG1-刺激的活體外腫瘤生長，及/或抑制活體內腫瘤生長。
本發明抗體可為完整長度(例如，IgG1或IgG4抗體)或可僅只包含抗原結合部分(例如Fab、F(ab’)2或scFv片段)，且可經修飾以影響功能，例如消除殘餘效應子功能(Reddy et al.,2000,J.Immunol.164：1925-1933)。
本發明提供一種抗體或抗體之抗原結合片段，其具有一包括選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、466及482，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列。
本發明亦提供一種抗體或抗體之抗原結合片段，其具有一包括選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458，474及490，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列。
本發明亦提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之HCVR與LCVR(HCVR/LCVR)序列對：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。
本發明亦提供一種抗體或抗體之抗原結合片段，其包含具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的重鏈CDR3(HCDR3)域：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328、344、360、376、392、408、424、440、456、472及488，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列；以及具有選自由下列SEQ ID NO組成之
群之胺基酸序列的輕鏈CDR3(LCDR3)域：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384、400、416、432、448、464，480及496，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列。
在某些具體例中，該抗體或抗體之抗原結合部分包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之HCDR3/LCDR3胺基酸序列對：8/16、24/32、40/48、56/64、72/80、88/96、104/112、120/128、136/144、152/160、168/176、184/192、200/208、216/224、232/240、248/256、264/272、280/288、296/304、312/320、328/336、344/352、360/368、376/384、392/400、408/416、424/432、440/448、456/464，472/480及488/496。
本發明亦提供一種抗體或其片段，其進一步包含具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的重鏈CDR1(HCDR1)域：4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324、340、356、372、388、404、420、436、452，468及484，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列；具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的重鏈CDR2(HCDR2)域：6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、
262、278、294、310、326、342、358、374、390、406、422、438、454，470及486，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列；具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的輕鏈CDR1(LCDR1)域：12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380、396、412、428、444、460，476及492，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列；以及具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之胺基酸序列的輕鏈CDR2(LCDR2)域：14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、382、398、414、430、446、462，478及494，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質類似序列。
本發明的某些非限制性、例示性抗體及抗原結合片段包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR域，各別具有選自由下列SEQ ID NO組成之群的胺基酸序列：4-6-8-12-14-16(例如H4H2084P)；20-22-24-28-30-32(例如H4H2092P)；36-38-40-44-46-48(例如H4H2094P)；52-54-56-60-62-64(例如H4H2098P)；68-70-72-76-78-80(例如H4H2102P)；84-86-88-92-94-96(例如H4H2108P)；100-102-104-108-
110-112(例如H4H2111P)；116-118-120-124-126-128(例如H4H2114P)；132-134-136-140-142-144(例如H4H2132P)；148-150-152-156-158-160(例如H4H2138P)；164-166-168-172-174-176(例如H4H2140P)；180-182-184-188-190-192(例如H4H2143P)；196-198-200-204-206-208(例如H4H2146P)；212-214-216-220-222-224(例如H4H2147P)；228-230-232-236-238-240(例如H4H2148P)；244-246-248-252-254-256(例如H4H2151P)；260-262-264-268-270-272(例如H4H2153P)；276-278-280-284-286-288(例如H4H2154P)；292-294-296-300-302-304(例如H4H2290P)；308-310-312-316-318-320(例如H1M1819N)；324-326-328-332-334-336(例如H2M1821N)；340-342-344-348-350-352(例如H2M1824N)；356-358-360-364-366-368(例如H2M1827N)；372-374-376-380-382-384(例如H1M1828N)；388-390-392-396-398-400(例如H2M1829N)；404-406-408-412-414-416(例如H2M1930N)；420-422-424-428-430-432(例如H2M1943N)；436-438-440-444-446-448(例如H2M1936N)；452-454-456-460-462-464(例如H2M1937N)；468-470-472-476-478-480(例如H2M1938N)；及484-486-488-492-494-496(例如
H1M1940N)。
在一個相關具體例中，本發明包括特異結合ErbB3的抗體或抗體之抗原結合片段，其中該抗體或片段包含選自下列SEQ ID NO所組成之群之重鏈與輕鏈序列中所含重鏈與輕鏈CDR域：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。用於鑑定HCVR與LCVR胺基酸序列中的CDR的方法及技術為技藝中已知的，且可用於鑑定本文揭示之特定HCVR及/或LCVR胺基酸序列中的CDR。可用於鑑定CDR邊界的例示性習知技術包括，例如Kabat界定法、Chothia界定法以及AbM界定法。在通常術語中，Kabat界定法是以序列變異性為基礎，Chothia界定法是以結構環區的位置為基礎，而AbM界定法是一種介於Kabat與Chothia法之間的折衷法。參見，例如Kabat,”Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；以及Martin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公開資料庫亦可用來鑑定抗體內的CDR序列。
在另一個方面，本發明提供編碼抗-ErbB3抗
體或其片段之核酸分子。帶有本發明核酸之重組型表現載體與該等載體引入的宿主細胞，與藉由在容許生產抗體的條件下培養宿主細胞而生產抗體和回收抗體的方法亦被本發明所涵括。
在一個具體例中，本發明提供抗體或其片段，其包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之核酸序列所編碼的HCVR：1、17、33、49、65、81、97、113、129、145、161、177、193、209、225、241、257、273、289、305、321、337、353、369、385、401、417、433、449、465及481，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。
本發明亦提供抗體或其片段，其包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之核酸序列所編碼的LCVR：9、25、41、57、73、89、105、121、137、153、169、185、201、217、233、249、265、281、297、313、329、345、361、377、393、409、425、441、457、473及489，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。
本發明亦提供抗體或抗體之抗原結合片段，其包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的HCDR3域：7、23、39、55、71、87、103、119、135、151、167、183、199、215、231、247、263、279、295、311、327、343、359、375、391、407、423、439、455、471及478，或其具有至少90%、至少95%、
至少98%或至少99%同源性之實質相同序列；以及選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的LCDR3域：15、31、47、63、79、95、111、127、143、159、175、191、207、223、239、255、271、287、303、319、335、351、367、383、399、415、431、447、463、479及495，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。
本發明亦提供抗體或其片段，其進一步包含選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的HCDR1域：3、19、35、51、67、83、99、115、131、147、163、179、195、211、227、243、259、275、291、307、323、339、355、371、387、403、419、435、451、467及483，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列；選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的HCDR2域：5、21、37、53、69、85、101、117、133、149、165、181、197、213、229、245、261、277、293、309、325、341、357、373、389、405、421、437、453、469及485，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列；選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的LCDR1域：11、27、43、59、75、91、107、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475及491，或其具有至少90%、
至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列；以及選自由下列SEQ ID NO組成之群之核苷酸序列所編碼的LCDR2域：13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、237、253、269、285、301、317、333、349、365、381、397、413、429、445、461、477及493，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。
依據某些具體例，該抗體或其片段包含由下列SEQ ID NO的核酸序列所編碼的重鏈與輕鏈CDR序列：SEQ ID NO：1與9(例如H4H2084P)、17與25(例如H4H2092P)、33與41(例如H4H2094P)、49與57(例如H4H2098P)、65與73(例如H4H2102P)、81與89(例如H4H2108P)、97與105(例如H4H2111P)、113與121(例如H4H2114P)、129與137(例如H4H2132P)、145與153(例如H4H2138P)、161與169(例如H4H2140P)、177與185(例如H4H2143P)、193與201(例如H4H2146P)、209與217(例如H4H2147P)、225與233(例如H4H2148P)、241與249(例如H4H2151P)、257與265(例如H4H2153P)、273與281(例如H4H2154P)、289與297(例如H4H2290P)、305與313(例如H1M1819N)、321與329(例如H2M1821N)、337與345(例如H2M1824N)、353與361(例如H2M1827N)、369與377(例如H1M1828N)、385與393(例如H2M1829N)、401與409(例如H2M1930N)、417與425
(例如H2M1934N)、433與441(例如H2M1936N)、449與457(例如H2M1937N)、465與473(例如H2M1938N)，或481與489(例如H1M1940N)。
本發明包括抗-ErbB3抗體，其具有經修飾的糖化型態。在一些應用中，移除非所欲糖化位點的修飾可能是有用的，或缺乏存在於寡醣鏈上的岩藻糖部分的抗體會增加例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)(參見Shield et al.(2002)JBC 277：26733)。在其他應用中，半乳糖化修飾可能是為了修飾補體依賴性細胞毒性(CDC)而做出。
在另一個方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含特異結合ErbB3之重組型人類抗體或其片段，以及藥學上可接受載劑。在一個相關的方面，本發明特徵為一種組成物，其為ErbB3抑制劑與第二治療劑的組合。在一些具體例中，該ErbB3抑制劑為抗體或其片段。在一個具體例中，該第二治療劑為任一種有利與ErbB3抑制劑組合的藥劑。可有利與ErbB3抑制劑組合的例示性藥劑包括，但不限於其他抑制ErbB3活性的藥劑(包括其他抗體或其抗原結合片段、肽、抑制劑、小分子拮抗劑等)及/或干擾ErbB3上游或下游信號傳遞的藥劑。
在又另一個方面，本發明提供使用本發明抗-ErbB3抗體或抗體之抗原結合部分來抑制ErbB3活性的方法，其中該治療方法包含投與治療有效量之含有本
發明抗體或抗體之抗原結合片段的醫藥組成物。所治療的疾患是任一種藉由移除、抑制或降低ErbB3活性而被增進、改善、抑制或預防的疾病或病況。本發明抗-ErbB3抗體或抗體片段可具有阻斷ErbB3與ErbB3結合夥伴(例如神經調節蛋白-1)之間交互作用的功能，或以其他方式抑制ErbB3信號傳遞活性。
本發明亦包括本發明抗-ErbB3抗體或抗體之抗原結合部分供製造用以在患者體內治療與ErbB3活性相關或由ErbB3活性所致的疾病或疾患之藥物的用途。
其他具體例將因為檢閱下面詳細說明而變得清楚。
在說明本發明之前，要理解本發明不限於所述特定方法以及實驗條件，因為這些方法以及條件可能會改變。亦要理解本文中所用術語僅供說明特定具體例之用，而不是限制性的，因為本發明的範疇將僅會受到隨附申請專利範圍所限制。
除非另有定義，否則所有本文使用的技術以及科學術語具有與本發明所屬技藝中具有通常技藝者普遍理解的相同意思。如本文所用，術語”約”，當使用在有關特定引用的數值時，表示該數值可自所引用的數值起改變達不超過1%。舉例而言，如本文所用，詞句”約100”包括99與101以及其間的所有數值(例如，99.1、
99.2、99.3、99.4等)。
儘管任何類似或等同於本文所述的方法以及材料可應用於實施或測試本發明，現將說明較佳的方法以及材料。
詞句”ErbB3”與”ErbB3片段”，如本文所用意指人類ErbB3蛋白或片段，除非指明來自非人類物種(例如，”小鼠ErbB3”、小鼠”ErbB3片段”、”猴ErbB3”、”猴ErbB3片段”等)。人類ErbB3的細胞外域具有顯示於，例如SEQ ID NO：497-499的胺基酸1-613所示胺基酸序列。
術語”ErbB3配體”，如本文所用，表示能夠結合至人類ErbB3蛋白的細胞外域且在活體內傳輸生物訊號的蛋白質。術語”ErbB3配體”包括神經調節蛋白-1(NRG1)與神經調節蛋白-2(NRG2)。
術語”抗體”，如本文所用，欲意指免疫球蛋白分子，其含有4個多肽鏈，藉由雙硫鍵交互連結的2個重(H)鏈以及2個輕(L)鏈，以及其集合體(例如IgM)。各個重鏈含有1個重鏈可變區(此處縮寫為HCVR或VH)以及1個重鏈恆定區。重鏈恆定區含有3個結構域，CH1、CH2以及CH3。各個輕鏈含有1個輕鏈可變區(此處縮寫為LCVR或VL)以及1個輕鏈恆定區。輕鏈恆定區含有1個結構域(CL1)。VH與VL區可進一步分成具有超變異性的區(命名為互補決定區(complementarity
determining regions,CDRs))，散佈有較為守恆的區(命名為骨架區(FR))。各個VH與VL由3個CDR以及4個FR所構成，按下列順序從胺基端往羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同具體例中，抗-ErbB3抗體(或其抗原結合部分)的FR可能與人類生殖系序列相同，或可以經天然或人工修飾。胺基酸一致序列可以依據並行分析兩個或多個CDR來定義。
術語”抗體”，如本文所用，亦包括完整抗體分子的抗原-結合片段。如本文所用，術語抗體的”抗原結合部分”、抗體的”抗原結合片段”及類似者包括任何天然存在的、酵素上所得到的、合成的或經遺傳工程的多肽或糖蛋白，其特異地結合抗原而形成複合物。抗體的抗原-結合片段可以使用任何適當的標準技術(諸如蛋白水解消化或涉及操作並表現編碼抗體可變與視情況恆定域之DNA的重組型遺傳工程技術)而衍生自例如完整抗體分子。這樣的DNA是已知的及/或易於從例如商業來源、DNA圖書館(包括，例如噬菌體抗體圖書館)獲得或可合成。DNA可以被定序且以化學的方式或使用分子生物技術來操作，例如將一或多個可變及/或恆定域排成適當構型中，或引入會產生半胱胺酸殘基的密碼子、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原-結合片段的非限制性實施例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab’)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；
(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；與(vii)由模擬抗體的超變異區之胺基酸殘基所構成的最小辨識單元(例如單離的互補決定區(CDR)，諸如CDR3肽)，或限制FR3-CDR3-FR4肽。其他經工程化的分子(諸如域特異性抗體、單域抗體、域刪除抗體、嵌合抗體、CDR-移植抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小調節分子免疫藥物(SMIP)及鯊魚可變IgNAR域)亦涵括在如本文所用詞句”抗原-結合片段”中。
抗體的抗原-結合片段典型含有至少1個可變域。可變域可以是任何大小與胺基酸組成，且通常含有至少1個鄰近1或多個骨架序列或在1或多個骨架序列中的CDR。在帶有與VL域締合之VH域的抗原-結合片段中，VH以及VL域可相對另一者位在適當排列處。舉例而言，可變區是二聚體且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。另擇地，抗體的抗原-結合片段可含有單體VH或VL域。
在某些具體例中，抗體的抗原-結合片段可含有至少1個共價連結至少1個恆定域的可變域。可以在本發明之抗體的抗原-結合片段中發現到的可變與恆定域的非限制例示性構型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)
VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可變與恆定域的任一種構形中(包括上面列示的任一種例示性構型)，可變與恆定域可以是彼此直接連結或藉由完整或部分樞紐或連接子區域而連結。樞紐區是由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所構成，它在單一多肽分子中的相鄰可變及/或恆定域間產生彈性或半彈性鍵聯。此外，本發明之抗體的抗原-結合片段可包含上列可變與恆定域構型的任一者彼此及/或與一或多個單體VH或VL域以非共價締合(例如藉由雙硫鍵(等))所形成的同型二聚體或異型二聚體(或其他集合體)。
就完整抗體分子而言，抗原-結合片段可以是單特異性或多特異性(例如雙特異性)。抗體的多特異性抗原-結合片段典型包含有至少2個不同可變域，其中各個可變域能夠特異地結合至個別抗原或相同抗原上的不同抗原決定位。任一種多特異性抗體形式，包括此處所揭示的例示性雙特異性抗體形式，可使用該技藝中可取得之慣用技術而改造成使用於本發明之抗體的抗原-結合片段中。
本發明抗體可透過補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞媒介細胞毒性(ADCC)而作用。”補體依賴性細胞毒性”(CDC)意指藉由本發明抗體在補體存在下溶解抗原表現細胞。”抗體依賴性細胞媒介細胞毒性”(ADCC)意指細胞媒介的反應，其中表現Fc
受體(FcR)的非特異性細胞毒殺細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球與巨噬細胞)會辨識結合在標的細胞上的抗體並因此造成標的細胞溶解。CDC與ADCC可以使用該技藝中熟知且可取得的分析來測定(參見，例如US 5,500,362與5,821,337，以及Clynes et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656)。抗體的恆定區對於抗體固定補體以及媒介細胞依賴性細胞毒性來說是重要的。因此，可依據抗體媒介細胞毒性是否為所要來選定抗體的同型。
術語”人類抗體”，如本文所用，欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本發明之人類抗體可包括不被人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定位突變或藉由活體內體突變所引入的突變)，例如在CDR以及尤其在CDR3中。但是，術語”人類抗體”，如本文所用，不意欲要包括已被移植至人類骨架序列上之衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列的抗體。
術語”重組型人類抗體”，如本文所用，欲包括所有藉由重組方法所製備、表現、產生或分離的人類抗體，諸如使用被轉染至宿主細胞中之重組型表現載體而被表現的抗體(進一步說明如下)、分離自經人類免疫球蛋白基因轉基因的動物(例如小鼠)的抗體(參見，例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)，或
藉由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之方法所製備、表現、產生或分離的抗體。此等重組型人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區及恆定區。但是，在某些具體例中，此等重組型人類抗體經活體外致突變(或，當使用經人類Ig序列基因轉殖的動物時為活體內體細胞致突變)，而因此該等重組型抗體之VH區與VL區的胺基酸序列為可能在活體內人類抗體生殖系本中非天然存在的序列，儘管它們是衍生自人類生殖系VH與VL序列或與其相關。
人類抗體以兩種與樞紐異質性相關的形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含約150-160 kDa的穩定四鏈構築體，其中二聚體藉由鏈間重鏈雙硫鍵而被約束在一起。在第二種形式中，二聚體不是經由鏈間雙硫鍵連結，且形成一個由共價偶合輕鏈及重鏈組成的約75-80 kDa分子(半抗體)。此等形式即使是在親和力純化之後也相當難以分離。
第二種形式在各種完整IgG同型中的出現頻率是因為(但不限於)與抗體之樞紐區同型有關的結構差異。在人類IgG4樞紐的樞紐區中，單個胺基酸置換可能將第二種形式的出現明顯降低至一般使用人類IgG1樞紐所觀察到的程度(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30：105)。本發明涵括具有一或多個在樞紐CH2或CH3區中的突變的抗體，其可能是所要的，例如
在製造時，俾以增進所欲抗體形式的產率。
”分離的抗體”，如本文所用，表示一種已被鑑定且分離及/或由其天然環境的至少一組分中被回收而來的抗體。例如，已被分離或由生物的至少一組分中，或由其中天然存在或天然生產之抗體的組織或細胞移除而來的抗體就本發明之目的來說是一種”分離的抗體”。分離的抗體亦包括在重組型細胞內的原位抗體。分離抗體是已進行至少一種純化或分離步驟的抗體。依據某些具體例，分離的抗體基本上不含其他細胞物質及/或化學品。
術語”特異結合”或類似用語表示與抗原在生理條件下形成相對穩定複合物的抗體或其抗原結合片段。用於測定抗體是否特異結合至抗原的方法為本技藝中已知，且包括例如平衡透析、表面電漿共振及類似方法。例如，”特異結合”人類ErbB3的抗體，如本發明上下文中所用，包括以低於約1000 nM、低於約500 nM、低於約300 nM、低於約200 nM、低於約100 nM、低於約90 nM、低於約80 nM、低於約70 nM、低於約60 nM、低於約50 nM、低於約40 nM、低於約30 nM、低於約20 nM、低於約10 nM、低於約5 nM、低於約4 nM、低於約3 nM、低於約2 nM、低於約1 nM或低於約0.5 nM的KD結合人類ErbB3或其部分的抗體，如同在表面電漿共振分析中所測得(參見，例如本文的實施例3)。但是，特異結合人類ErbB3的分離抗體可能對其他
抗原(諸如其他物種(非人類)的ErbB3分子)表現出交叉反應性。
“中和”或”阻斷”抗體，如本文所用，欲意指一種結合至ErbB3而有下列事件的抗體：(i)干擾ErbB3或ErbB3片段與ErbB3配體(例如神經調節蛋白1)交互作用，及/或(ii)造成ErbB3的至少一種生物功能被抑制。ErbB3中和或阻斷抗體所致的抑制不必然是完全的，只要其可使用適當分析被測得即可。偵測ErbB3抑制的例示性分析於本文中說明。
相較於抗體所衍生而來之對應生殖系序列，本文揭示的抗-ErbB3抗體可在重鏈及輕鏈可變域之骨架及/或CDR區中含有一或多個胺基酸置換、插入及/或刪除。此等突變可透過將本文所揭示之胺基酸序列與可得自例如公用抗體序列資料庫的生殖系序列相比對而容易確認。本發明包括抗體及其抗原結合片段，其等是衍生自本文所揭示的任一胺基酸序列，其中一或多個骨架及/或CDR區中的一或多個胺基酸突變成對應該抗體所源自的生殖系序列之對應殘基，或另一人類生殖系序列的對應殘基，或對應生殖系殘基的守恆性胺基酸置換(諸如序列改變在本文中全意指為”生殖系突變”)。本技藝中具有通常技術者從本文揭示的重鏈與輕鏈可變區序列開始，可輕易製造出許多含有一或多個個別生殖系突變或其組合的抗體及抗原結合片段。在某些具體例中，VH及/或VL域中的所有骨架及/或CDR殘基突變回
復成在抗體衍生而來之原有生殖系序列中所發現的殘基。在其他具體例中，僅有某些殘基突變回復成原有生殖系序列，例如僅有在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中所發現的突變殘基，或僅有CDR1、CDR2或CDR3中所發現的突變殘基。在其他具體例中，骨架及/或CDR殘基的一或多者突變成不同生殖系序列的對應殘基(亦即，不同於抗體原有衍生而來之生殖系序列的生殖系序列)。此外，本發明抗體可含有兩個或更多個骨架及/或CDR區中之生殖系突變的組合，例如某些個別殘基突變成特定生殖系序列的對應殘基，而不同於原有生殖系序列的某些其他殘基維持原狀或突變成不同生殖系序列的對應殘基。在得到後，含有一或多個生殖系突變的抗體及抗原結合片段可針對一或多種所要特性(諸如結合特異性增進、結合親和力增加、拮抗或促效生物特性增進或提高(視情況而定)、免疫原性降低等)來進行簡易測試。使用以此一般方式所得到的抗體及抗原結合片段含括在本發明中。
本發明亦包括抗-ErbB3抗體，該抗體含有本文揭示之具有一或多個守恆性置換的HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列任一者的變體。例如，本發明包括具有HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列的抗-ErbB3抗體，該抗體相對於本文揭示之任一HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等的保守性胺基
置換。
術語“表面電漿共振”，如本文所用，意指容許藉由偵測生物感測器基質中的蛋白質濃度變化來分析即時交互作用的光學現象，例如使用BIAcoreTM系統(Biacore Life Science division of GE Healthcare,Piscataway,N.J.)。
術語“KD”，如本文所用，欲意指特定抗體-抗原交互作用的平衡解離常數。
術語“抗原決定位(epitope)”意指一個與已知為抗原決定簇(paratope)之抗體分子的可變區中的特定抗原結合位點交互作用的抗原決定基。單獨一個抗原可能有超過一個抗原決定位。因此，不同抗體可結合至抗原的不同區域且可能具有不同的生物效力。抗原決定位可以是具有構像或線性的。構像抗原決定位可透過在空間上並列的胺基酸由不同線性多肽鏈的區段所產生。線性抗原決定位是由多肽鏈中的相鄰胺基酸殘基所產生。在某些情況下，抗原決定位可包括抗原上的醣類、磷氧基或磺醯基的部分。
當意指核酸或其片段時，“實質同一性”或”實質同一”表示若藉由任何序列同一性的已知演算法(諸如FASTA、BLAST或Gap，如上所述)來測定時，當在有適當核苷酸插入或刪除的情況下與另一核酸(或其互補股)最佳排列時，在至少約95%，及更佳至少約96%、97%、98%或99%核苷酸鹼基中有核苷酸序列同
一性。在某些情況下，與參考核酸分子具有實質同一性的核酸分子可編碼具有與參考核酸分子所編碼之多肽相同或實質類似胺基酸序列的多肽。
當應用於多肽時，術語”實質相似性”或”實質相似”表示當兩個肽序列最佳地排列時(諸如按照程式GAP或BESTFIT使用內定空位權重)，共有至少95%，甚至更佳至少98%或99%序列同一性。較佳地，不相同的殘基位置因為守恆性胺基酸置換而有所差異。”守恆性胺基酸置換”是一種胺基酸殘基置換成另一種帶有類似化學性質(例如電荷或疏水性)之側鏈(R基團)的胺基酸殘基。一般來說，守恆性胺基酸置換大體上不會改變蛋白質的官能性質。在2或多個胺基酸序列彼此因為守恆性置換而有所不同的情況下，序列同一性百分比或相似性程度可以向上調整而校正置換的守恆性質。用來做這個調整的方法對於習於該技藝者來說是熟知的。參見，例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331。帶有具類似化學性質的側鏈之胺基酸的基團實施例包括(1)脂肪族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸與異白胺酸；(2)脂肪族-羥基側鏈：絲胺酸與蘇胺酸；(3)含醯胺的側鏈：天門冬醯胺酸與麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸與色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸與組胺酸；(6)酸性側鏈：天門冬胺酸與麩胺酸；以及(7)含硫側鏈為半胱胺酸與甲硫胺酸。較佳的守恆性胺基酸置換基團為：纈胺酸-白胺酸-異白胺
酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、天門冬胺酸-麩胺酸，以及天門冬醯胺酸-麩醯胺酸。或者，守恆性置換可以是任何在Gonnet et al.(1992)Science 256：1443-45中揭示的PAM250對數-相似矩陣中具有正值的改變。”適度守恆”置換是任何在PAM250對數-相似矩陣中具有非負值的改變。
有關多肽的序列相似性，其亦可意指為序列同一性，典型是使用序列分析軟體來測量。蛋白質分析軟體使用分派給各種置換、刪除以及其他修飾(包括守恆性胺基酸置換)的相似性的測量法來配對相似序列。例如，GCG軟體含有諸如Gap與Bestfit的程式，它們可以與內定參數一起用來決定關係相近之多肽(諸如來自於不同物種之生物的同源性多肽)或野生型蛋白質與其突變蛋白質之間的序列同源性或序列同一性。參見，例如GCG第6.1版。多肽序列也可以使用採內定或建議參數的FASTA(一種在GCG第6.1版中的程式)來比對。FASTA(例如FASTA2與FASTA3)提供查詢以及研究序列之間最佳重複區域的排列以及百分比序列同一性(Pearson(2000)上文)。當要將本發明的序列與含有大量來自不同生物之序列的資料庫比對時，另一個較佳的演算法是電腦程式BLAST，特別是BLASTP或TBLASTN，使用內定參數。參見，例如Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215：403-410以及Altschul et al.(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402。
本發明抗體阻斷ErbB3與其配體神經調節蛋白-1(NRG1)之交互作用。如本文所用，詞句”阻斷ErbB3與NRG1之間的交互作用”表示在可偵測及/或定量ErbB3與NRG1之間的物理性交互作用的分析中，添加本發明抗體會降低ErbB3與NRG1之間的交互作用達至少50%。一個可用於測定一個抗體是否會阻斷人類ErbB3與NRG1之間交互作用的非限制例示性分析說明於本文實施例4中。在此實施例中，抗體與ErbB3蛋白混合，接著抗體/ErbB3混合物被施加至塗覆有NRG1蛋白的表面上。在洗去未結合的分子之後，測量結合至塗覆NRG1之表面的ErbB3數量。透過在此分析形式中使用不同數量的抗體，可計算出阻斷50%的ErbB3結合至NRG1所需的抗體數量並表示為IC50數值。本發明包括當於如上所述ErbB3/NRG1結合分析或實質相似的分析中測試時表現IC50少於約600 pM的抗-ErbB3抗體。例如，本發明包括當於如上所述ErbB3/NRG1結合分析或實質相似的分析中測試時表現IC50少於約600、500、400、300、290、280、270、260、250、240、230、220、210、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1 pM的抗-ErbB3抗體。
或者，吾人可藉由使用以細胞為基礎之偵測
NRG1-誘導細胞信號傳遞的分析形式來決定一抗體是否會阻斷ErbB3與NRG1之間交互作用。此類例示性分析形式說明於本文的實施例6與8中。在這些實施例中，於使用NRG1處理之後，在不同數量抗-ErbB3抗體存在下測定激酶Akt及/或ErbB3在細胞中的磷酸化程度。在這些分析形式中，因為抗-ErbB3抗體存在所引起的Akt及/或ErbB3磷酸化的百分比抑制作為抗體阻斷ErbB3與NRG1之間交互作用的程度指標。本發明包括當於如上所述Akt或ErbB3磷酸化分析或實質相似分析中測試時，抑制Akt或ErbB3磷酸化達至少60%的抗體。例如，本發明包括當於如上所述Akt或ErbB3磷酸化分析或實質相似分析中測試時，抑制Akt或ErbB3磷酸化達至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的抗體。
本發明抗-ErbB3抗體亦表現一或多種下列特性：(1)能夠引起細胞表面表現之ErbB3內化(參見，例如本文實施例5)；(2)能夠在活體外抑制NRG1-刺激腫瘤細胞生長，不論是單獨或與EGFR抑制組合(參見，例如本文的實施例7)；以及(3)能夠在動物中抑制腫瘤生長(參見，例如本文的實施例9)。
ErbB3蛋白，像是所有ErbB/HER家族成員，含有4個細胞外域，參照為”域I”、”域II”、”域III”及”域IV”。域I是由SEQ ID NO：498之胺基酸1至190
所表示的胺基酸序列；域II是由SEQ ID NO：498之胺基酸191至308所表示的胺基酸序列；域III是由SEQ ID NO：498之胺基酸309至499所表示的胺基酸序列；以及域IV是由SEQ ID NO：498之胺基酸500至624所表示的胺基酸序列。
本發明包括與ErbB3之細胞外域的域III中所發現的一或多個抗原決定位交互作用的抗-ErbB3抗體。抗原決定位可由ErbB3之域III中具有3個或更多個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或更多)胺基酸的一或多個連續序列所構成。或者，抗原決定位可由ErbB3之域III中的數個非連續胺基酸(或胺基酸序列)所構成。依據本發明的某些具體例，提供與選自由下列所構成之群中之一或多個域III胺基酸區段中的一或多個胺基酸交互作用的抗-ErbB3抗體：SEQ ID NO：498的胺基酸345-367；SEQ ID NO：498的胺基酸423-439；以及SEQ ID NO：498的胺基酸451-463。例如，本發明包括與前述域III胺基酸區段各者(亦即SEQ ID NO：498的胺基酸345-367、423-439及451-463)中的至少一個胺基酸交互作用的抗-ErbB3抗體。
可使用技藝中具有通常技術者所熟知的各種技術來決定一個抗體是否會與多肽或蛋白質中的”一或多個胺基酸交互作用”。例示性技術包括，例如Harlow and Lane的”Antibodies”所述的慣用交叉-阻斷分析
(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)、丙胺酸掃描突變分析、肽墨點分析(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248：443-63)及肽切割分析。此外，可以採用諸如抗原決定位切除、抗原決定位抽出以及化學修飾抗原的方法(Tomer,2000,Protein Science 9：487-496)。另一種可用於鑑別與抗體交互作用之多肽中的胺基酸的方法為透過質譜偵測氫/氘交換(參見，例如本文的實施例11)。在通常術語中，氫/氘交換法涉及將感興趣的蛋白質標記氘，然後透過將抗體結合至經氘標記的蛋白質。接下來，蛋白質/抗體複合物被轉移至水中以容許氫-氘交換在受抗體保護之殘基(其維持經氘標記)以外的所有殘基發生。在抗體解離後，目標蛋白質被進行蛋白酶切割與質譜分析，從而揭開經氘標記的殘基，其對應於抗體交互作用的特定胺基酸。參見，例如Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2)：252-259；Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73：256A-265A。
本發明進一步包括結合至與本文所述特定例示性抗體任一者(例如，H1M1819N、H2M1821N、H2M1824N、H2M1827N、H1M1828N、H2M1829N、H2M1930N、H2M1934N、H2M1938N、H1M1940N等)之相同抗原決定位的抗-ErbB3抗體。同樣地，本發明亦包括與本文所述特定例示性抗體任一者(例如，H1M1819N、H2M1821N、H2M1824N、H2M1827N、H1M1828N、H2M1829N、H2M1930N、H2M1934N、
H2M1938N、H1M1940N等)競爭結合至ErbB3或ErbB3片段的抗-ErbB3抗體。
吾人可容易地藉由使用技藝中已知的慣常方法決定一個抗體是否會與參考抗-ErbB3抗體結合至相同的抗原決定位，或與參考抗-ErbB3抗體競爭結合至相同抗原決定位。例如，為決定一測試抗體是否會結合至與本發明參考抗-ErbB33抗體相同的抗原決定位，容許該參考抗體在飽合條件下結合至ErbB3蛋白或肽。接著，評估測試抗體結合至ErbB3分子的能力。若測試抗體能夠在參考抗-ErbB3抗體飽合結合之後結合至ErbB3，則可推論該測試抗體結合至與參考抗-ErbB3抗體不同的抗原決定位。另一方面，若測試抗體無法在參考抗-ErbB3抗體飽合結合後結合至ErbB3分子，則該測試抗體可能結合至與本發明參考抗-ErbB3抗體所結合之抗原決定位相同的抗原決定位。接而可進行其他慣常實驗(例如肽突變與結合分析)以確認觀察測試抗體沒有結合是因為結合至與參考抗體相同的抗原決定位，或若沒有觀察到結合是因為其空間障礙(或另一現象)。這類實驗係使用ELISA、RIA、Biacore、流式細胞儀或技藝中可供使用的其他任何定量或定性抗體結合分析來進行。依據本發明的某些具體例，若例如在一個競爭性結合分析中測量一個過量1-、5-、10-、20-或100-倍的抗體抑制另一個抗體達至少50%，但較佳75%、90%或甚至99%，則兩個抗體結合至相同(或重疊)抗原決定位
(參見，例如Junghans et al.,Cancer Res.1990：50：1495-1502)。或者，若基本上所有在抗原中會減少或消除一個抗體結合的胺基酸突變也會減少或消除另一個抗體結合，則兩個抗體被視為是結合至相同抗原決定位。若減少或消除一抗體結合之僅有一部份胺基酸突變也會減少或消除另一個抗體結合，則兩個抗體被視為具有”重疊的抗原決定位”。
為測定一個抗體是否與參考抗-ErbB3抗體競爭結合，以兩個方面來進行上述結合方法學：在第一個方面，容許參考抗體在飽和條件下結合至ErbB3分子，繼而評估測試抗體對ErbB3分子的結合。在第二個方面，容許測試抗體在飽和條件下結合至ErbB3分子，繼而評估參考抗體對ErbB3分子的結合。若在兩個方面中，僅有第一(飽和)抗體能夠結合至ErbB3分子，則推斷測試抗體與參考抗體競爭結合至ErbB3。如技藝中具有通常技術者所了解，與參考抗體競爭結合之抗體不必然會結合至與參考抗體相同的抗原決定位，但可能會在空間上藉由結合重疊或相鄰抗原決定位來阻斷參考抗體的結合。
用於製造單株抗體(包括人類單株抗體)的方法為技藝中已知的。任何此等已知方法可用於本發明的上下文中以製造特異結合至人類ErbB3的人類抗體。
使用VELOCIMMUNETM技術或任何其他用
於生成單株抗體的已知方法，首先分離出帶有人類可變區以及小鼠恆定區之對ErbB3具高親和力的嵌合抗體。如同在下面實驗節中，鑑定抗體的特徵並且篩選所欲的特性，包括親和力、選擇性、抗原決定位等。小鼠恆定區取代成所欲的人類恆定區以生成本發明的完整人類抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。儘管篩選出的恆定區可能會依據特定用途、可變區中的高親和力抗原-結合以及標的特異性特性而改變。
本發明的抗-ErbB3抗體以及抗體片段涵括帶有由那些所述抗體變化而來，但仍保有結合人類ErbB3能力之胺基酸序列的蛋白質。當與親代序列相較之下，此等變異抗體以及抗體片段包含有一或多個胺基酸加入、刪除或置換，但仍展現出基本上與所述抗體等效的生物活性。同樣地，當與所揭示的序列相較之下，本發明之抗-ErbB3抗體編碼DNA序列涵括具有一或多個核苷酸加入、刪除或置換，但仍編碼基本上與本發明之抗-ErbB3抗體或抗體片段基本上生物等效的抗-ErbB3抗體或抗體片段的序列。上面詳述此等變異胺基酸以及DNA序列的實施例。
舉例而言，若2個抗原-結合蛋白或抗體是藥學等效物或藥學代用品，當它們以相同莫耳劑量在類似實驗條件下投與的吸收速率與程度未顯示出明顯差異(不論是單一劑量或多劑量)，它們被視為生物等效的。
若一些抗體在它們的吸收程度上相等但在它們的吸收速率上沒有，它們將會被視為等效物或藥學代用品但不被視為生物等效，因為此等在吸收速率上的差異是有目的並且在歸類時被反映，對於在例如長期使用上維持有效生體藥物濃度來說不是必要的，並且就所研究的特定藥物產品來說被視為在醫學上沒有差異。
在一個具體例中，若2個抗原-結合蛋白在臨床上就其安全性、純度以及效力而言並無有意義的差異，它們是生物等效的。
在一個具體例中，若患者在參考產品與生物產品之間可以改變一或多次而沒有預期增高不良反應的風險(包括與持續治療而沒有這樣切換的情況下相比，在免疫原性上的臨床顯著變化，或減低有效性)時，它們是生物等效的。
在一個具體例中，若2個抗原-結合蛋白就條件或使用條件來說均是藉由共同的機制或作用機制而作用達致此等機制已知的程度，它們是生物等效的。
生物等效性可以藉由活體內和活體外方法證實。生物等效性測量法包括，例如(a)在人類或其他哺乳動物體內的活體內測試，其中隨著時間函數測量抗體或其代謝物在血液、血漿、血清或其他生物液中的濃度；(b)已使用人類活體內生物可利用性數據校正並且可合理預測的活體外測試；(c)在人類或其他哺乳動物體內的活體內測試，其中隨著時間函數測量抗體(或其標的)之
適當急性藥理學效用；以及(d)在已證實抗體的安全性、效力或生物可利用性或生物等效性的充分控制臨床試驗中。
本發明之抗-ErbB3抗體的生物等效變體可以藉由例如，製造各種殘基或序列置換，或刪除不是生物活性所必需的末端或內部殘基或序列而構築。舉例而言，對於生物活性來說不是必要的半胱胺酸殘基可以被刪除或取代為其他會在再復性之後防止形成不必要或不正確分子內雙硫橋的胺基酸。在其他上下文中，生物等效性抗體可包括抗-ErbB3抗體變體，其含有會修飾抗體之糖化特性的胺基酸改變(例如消除或移除糖化的突變)。
依據本發明的某些具體例，抗-ErbB3抗體結合至人類ErbB3而不會結合至其他物種的ErbB3。本發明亦包括結合至人類ErbB3以及一或多個非人類物種的ErbB3的抗-ErbB3抗體。舉例而言，本發明的抗-ErbB3抗體可以結合至人類ErbB3並且視情況可能結合或不結合至小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、沙鼠、豬、貓、狗、兔、山羊、綿羊、牛、馬、駱駝、馬來猴、狨猿、恆河猴或黑猩猩ErbB3的一或多者。
本發明涵括接合至一治療部分(”免疫接合物”)(諸如細胞毒素、化學治療藥物、免疫抑制劑或放射
性同位素)的抗-ErbB3單株抗體。細胞毒性劑包括任何對細胞有害的藥劑。用於形成免疫接合物的適當細胞毒性劑以及化學治療劑的實施例在該技藝中是已知的(參見例如WO 05/103081)。
本發明的抗體可以是單特異性、雙特異性或多特異性。多特異性抗體可以是對一個標的多肽的不同抗原決定位具有特異性或者可能含有對超過一個標的多肽具有特異性的抗原-結合域。參見例如Tutt et al.,1999,J.Immunol.147：60-69；Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol.22：238-244。本發明的抗-ErbB3抗體可以連結至另一個功能性分子(例如另一個肽或蛋白質)或與該另一個功能性分子一起表現。舉例而言，抗體或其片段在功能上可以連結(例如，藉由化學偶合、遺傳融合、非共價締合或其他方式)至一或多個其他分子實體，諸如另一個抗體或抗體片段，以產生帶有第二種結合特異性的雙特異性或多特異性抗體。舉例而言，本發明包括雙特異性抗體，其中免疫球蛋白的一臂對於人類ErbB3或其片段具有特異性，而免疫球蛋白的另一臂對第二治療標的(例如EGFR、EGFRvIII、ErbB2/HER2、ErbB4、VEGF或Ang2)具有特異性或接合至一個治療部分。
可以使用於本發明上下文的例示性雙特異性抗體形式涉及使用第一免疫球蛋白(Ig)CH3域以及第二Ig CH3域，其中第一與第二Ig CH3域因為至少1個胺
基酸而彼此不同，以及其中與缺乏該胺基酸差異的雙特異性抗體相較之下，至少1個胺基酸差異會減低該雙特異性抗體結合至蛋白質A。在一個具體例中，該第一Ig CH3域結合蛋白質A而該第二Ig CH3域含有1個會減低或消除蛋白質A結合的突變，諸如H95R修飾(按照IMGT外顯子編號；按照EU編號為H435R)。該第二CH3可進一步包含有Y96F修飾(按照IMGT；按照EU為Y436F)。可以在第二CH3中發現到的更多修飾包括：在IgG1抗體的情況下，D16E、L18M、N44S、K52N、V57M以及V82I(按照IMGT；按照EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M以及V422I)；在IgG2抗體的情況下，N44S、K52N以及V82I(IMGT；按照EU為N384S、K392V以及V422I)；以及在IgG4抗體的情況下，Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q以及V82I(按照IMGT；按照EU為Q355R、N384S、K392V、V397M、R409K、E419Q以及V422I)。上述雙特異性抗體形式方面的變異在本發明範圍中是可預想的。
本發明提供包含有本發明之抗-ErbB3抗體或其抗原-結合片段的醫藥組成物。本發明的醫藥組成物可與適當載體、賦形劑以及其他提供改善輸送、遞送、耐受性以及類似者的藥劑一起調配。可以在對於藥學化學家來說為熟悉的處方書中找到大量適當的調配
物：Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。這些調配物包括，例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有囊泡的脂質(陽離子或陰離子)(諸如LIPOFECTINTM)、DNA接合物、無水吸收糊劑、水中油與油中水乳劑、乳化卡波蠟(具有各種分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠以及含有卡波蠟的半固體混合物。亦參見Powell et al.”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
投與給患者的抗體劑量可以視患者的年齡與身材、標的疾病、病況、投藥途徑以及類似者來改變。較佳劑量通常是依據體重或體表面積來計算。當本發明的抗體用於在成人患者體內治療與ErbB3活性有關的病況或疾病時，通常以約0.01至約20 mg/kg體重、更佳約0.02至約7、約0.03至約5、或約0.05至3 mg/kg體重的單一劑量靜脈內投與本發明抗體是有益的。可以視病況的嚴重性調整治療頻率以及持續時間。用於投與抗-ErbB3抗體的有效劑量與時間表可按經驗來決定；例如，可透過定期評估來監測患者進展，並據此調整劑量。此外，劑量的物種間標度可使用技藝中已知的方法來進行(例如Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.5：1351)。
已知有各種不同的遞送系統並且可用於投與
本發明的醫藥組成物，例如封裝在脂質體內、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒的重組型細胞、受體媒介的胞吞作用(參見，例如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。引入的方法包括，但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上以及口服途徑。組成物可以藉由任何習知途徑來投與，例如藉由輸注或團注、藉由透過上皮或黏膜內襯(例如口腔黏膜、直腸以及小腸黏膜等)吸收，並且可以與其他具有生物活性的藥劑一起投與。投藥可為全身性或局部的。
本發明的醫藥組成物可以使用標準注射針與注射器來皮下或靜脈內遞送。此外，關於皮下遞送，筆型遞送裝置很容易應用於遞送本發明的醫藥組成物。這樣的一種筆型遞送裝置可以是重複使用或拋棄式。可重複使用的筆型遞送裝置通常使用含有醫藥組成物的可換式卡匣。一旦卡匣內的所有醫藥組成物被投藥且卡匣空了，空的卡匣可易於丟棄並且置換成含有醫藥組成物的新卡匣。那麼就可以重複使用筆型遞送裝置。就拋棄式筆型遞送裝置來說，沒有可換式卡匣。更確切地來說，拋棄式筆型遞送裝置在裝置的貯器內預先填充醫藥組成物供選購。一旦貯器沒有醫藥組成物，整個裝置就被丟棄。
許多可重複使用的筆型以及自動注射遞送裝置在皮下遞送本發明之醫藥組成物方面有實用性。實施例包括，但不限定於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,
Woodstock,UK)、DISETRONICTM pen(Disetronic Medical Systems,Burghdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM pen、HUMALOGTM pen、HUMALIN 70/30TM pen(Eli Lilly and Co.,Indianapois,IN)、NOVOPENTM I、II與III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM pen(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM以及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅舉幾個為例。在皮下投遞本發明之醫藥組成物方面有實用性的拋棄式筆型遞送裝置的實施例包括，但不限於SOLOSTARTM pen(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)以及KWIKPENTM(Eli Lilly)、the SURECLICKTM Autoinjector(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)以及HUMIRATM Pen(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅舉幾個為例。
在某些情況下，醫藥組成物以控制釋放系統的方式被投遞。在一個具體例中，可使用泵(參見Langer，上文；Sefton 1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一具體例中，可使用聚合材料；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一個具體例中，控制釋放系統被置放在組成物標的鄰
近處，因此僅需要全身性劑量的一部分(參見，例如Goodson,1984，Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2,pp.115-138)。其他控制釋放系統在Langer,1990,Science 249：1527-1533的回顧中被討論。
可注射製品可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等的劑型。此等可注射製品可依照公知方法製備。例如，可注射製品可例如，藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於習知用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備。有關用於注射的水性介質，例如有生理食鹽水、含有葡萄糖與其他助劑的等張溶液等，其可與適當助溶劑(諸如醇(乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子性介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化菎麻油的聚氧乙烯(50 mol)加合物)]等組合使用。有關油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可與助溶劑(諸如安息酸苯甲酯、苯甲醇等)組合使用。由此製備的注射劑較佳地被填充於適當安瓿中。
有利地，上述供經口或非經口使用的醫藥組成物被製備為呈適於活性成分投藥之單位劑量的劑型。此等呈單位劑量之劑型包括，例如錠劑、丸劑、囊劑、注射劑(安瓿)、栓劑等。在1個單位劑量中，所含前述抗體的數量通常每劑型約5至約500 mg；尤其是呈注射型式；前述抗體就其他劑型而言較佳含有約5至約100 mg以及約10至約250 mg。
本發明的抗體尤其可應用於治療、預防及/或改善任何與ErbB3活性相關或由ErbB3活性媒介，或可藉由阻斷ErbB3與ErbB3配體(例如NRG1)之間交互作用而治療的疾病或疾患。本發明抗體及抗原結合片段可用於治療，例如發生在腦部與腦膜、咽、肺部與支氣管數、胃腸道、男性和女性生殖道、肌肉、骨、皮膚與附器、結締組織、胰臟、免疫系統、造血細胞與骨髓、肝臟和泌尿道，及特化感覺器官(諸如眼)的原發性及/或轉移性腫瘤。在某些具體例中，本發明抗體及抗原結合片段用於治療下列癌症中的一或多者：腎細胞癌、胰臟癌、乳癌、頭頸癌、前列腺癌、惡性神經膠瘤、骨肉瘤、結腸直腸癌、胃癌(例如帶有MET擴增的胃癌)、惡性中皮瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(例如EGFR-依賴性非小細胞肺癌)、滑膜肉瘤、甲狀腺癌或黑色素瘤。
本發明包括治療投藥方案，其包含將本發明抗-ErbB3抗體與至少一種其他治療有效成分組合投與。該等其他治療有效成分的非限制性實施例包括其他ErbB3拮抗劑(例如第二抗-ErbB3抗體或ErbB3的小分子抑制劑)、ErbB2/HER2的拮抗劑(例如抗-HER2抗體[例如曲妥珠單抗]或HER2活性的小分子抑制劑)、ErbB4的拮抗劑(例如抗-ErbB4抗體或ErbB4活性的小
分子抑制劑)、表皮生長因子受體(EGFR)的拮抗劑(例如抗-EGFR抗體[例如西妥昔單抗或帕尼單抗]或EGFR活性的小分子抑制劑[例如埃羅替尼或吉非替尼])、EGFRvIII的拮抗劑(例如特異結合EGFRvIII的抗體)、VEGF拮抗劑(例如VEGF-Trap，參見例如US 7,087,411(在本文中也意指為”VEGF-抑制融合蛋白”))、抗-VEGF抗體(例如貝伐單抗)、VEGF受體的小分子激酶抑制劑(例如舒尼替尼、索拉非尼或帕唑帕尼)，或抗-DLL4抗體(例如US 2009/0142354中揭示的抗-DLL4抗體，諸如REGN421)等。其他可與本發明抗-ErbB3抗體組合而被有利投與的藥劑包括細胞激素抑制劑，包括小分子細胞激素抑制劑與抗體，其結合至諸如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18的細胞激素或其個別受體。本發明亦包括治療組合，其包含本文所述的任一抗-ErbB3抗體以及VEGF、DLL4、EGFR之一或多者，或任何前述細胞激素的抑制劑，其中該抑制劑為適體、反義分子、核糖酶、siRNA、肽體、奈米抗體或抗體片段(例如Fab片段；F(ab')2片段；Fd片段；Fv片段；scFv；dAb片段；或其他經工程化的分子，諸如雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體與最小辨識單元)。本發明抗-ErbB3抗體亦可與抗病毒劑、抗生素、止痛劑、皮質類固醇及/或NSAID組合投與。本發明抗-ErbB3抗體亦可作為治療方案的一部分而被投與，該治療方案亦包括輻射治療及/或習知
化療。其他治療活性成分可在本發明抗-ErbB3抗體投與之前、同時或之後被投與；(為本揭示內容之用，此等投與方案被視為本發明”組合”治療有效成分投與抗-ErbB3抗體)。
本發明的抗-ErbB3抗體也可以用來偵測及/或測量樣本中的ErbB3，例如供診斷之用。舉例而言，抗-ErbB3抗體或其片段可以用來診斷特徵在於ErbB3異常表現(例如過度表現、不足表現、缺乏表現等)的病況或疾病。有關ErbB3的例示性診斷分析可包含，例如令得自於一患者的樣本與本發明之抗-ErbB3抗體接觸，其中抗-ErbB3抗體標定有可偵測到的標記或報導分子。或者，未標定的抗-ErbB3抗體可以組合本身可被偵測到標定之二級抗體一起使用於診斷應用。可偵測到的標記或報導分子可以是放射性同位素，諸如3H、14C、32P、35S或125I；螢光或化學發光部分，諸如螢光素異氰酸鹽或玫瑰紅；或諸如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶，或螢光素酶的酵素。可用來偵測或測量樣本中的ErbB3的特定例示性分析包括酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)以及螢光-活化細胞選別(FACS)。
依據本發明，可用於ErbB3診斷分析中的樣本包括任何可得自於患者的組織或體液樣本，其在正常或病理狀態下含有可偵測數量的ErbB3蛋白或其片
段。一般來說，測量ErbB3在自健康患者(例如未罹患與異常ErbB3濃度或活性有關之疾病或病況的患者)所得到之特定樣本中的濃度以在開始時建立基線，或標準ErbB3濃度。ErbB3的這個基線濃度接而可以與得自於被懷疑帶有與ErbB3相關疾病或病況之個體的樣本中所測得的ErbB3濃度來比對。
提出下列實施例俾以將如何製造與使用本發明方法和組成物之完整揭示內容以及說明提供給技藝中具有通常技術者，且不欲限制發明人就其發明所視為的範疇。已盡力確保所用數字(例如數量、溫度等)的正確性，但可能產生某些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，而壓力為大氣壓或近乎大氣壓。
直接對VELOCIMMUNE®小鼠(含有編碼人類免疫球蛋白重鏈與κ輕鏈可變區的DNA)投與包含人類ErbB3外域的免疫原與佐劑以刺激免疫反應。藉由ErbB3-特異性免疫分析監控抗體免疫反應。當達到所欲的免疫反應時，收取脾臟細胞並且與小鼠骨髓瘤細胞融合以保留其活力並形成融合瘤細胞株。篩選並挑選融合瘤細胞株而鑑定出會生產ErbB3-特異性抗體的細胞
株。使用此技術獲得數種抗-ErbB3嵌合抗體(例如具有人類可變域及小鼠恆定域的抗體)；以此方法所製造的例示性抗體命名如下：H1M1819N、H2M1821N、H2M1824N、H2M1827N、H1M1828N、H2M1829N、H2M1930N、H2M1934N、H2M1936N、H2M1937N、H2M1938N及H1M1940N。
如US 2007/0280945A1中所述，亦在不融合至骨髓瘤細胞的情況下直接由抗原-陽性B細胞分離抗-ErbB3抗體。使用此方法，獲得數種完整人類抗-ErbB3抗體(亦即具有人類可變域與人類恆定域的抗體)；以此方法所製造的例示性抗體命名如下：H4H2084P、H4H2092P、H4H2094P、H4H2098P、H4H2102P、H4H2108P、H4H2111P、H4H2114P、H4H2132P、H4H2138P、H4H2140P、H4H2143P、H4H2146P、H4H2147P、H4H2148P、H4H2151P、H4H2153P、H4H2154P及H4H2290P。
依據本實施例方法所製造的例示性抗-ErbB3抗體的某些生物特性詳細描述於下面的實施例中。
表1顯示所選抗-ErbB3抗體的重鏈與輕鏈可變區胺基酸序列及其對應抗體標識符號。
表1
抗體在本文中通常以下列命名法來意指：Fc前綴(例如”H4H”、”H1M”、”H2M”)，接著是數字標識符號(例如表1中所示的”2084”)，然後為”P”或”N”字尾。因此，依據這個命名法，抗體在本文可參照為例如”H4H2084P”。本文中所用抗體命名的H4H、H1M及H2M前綴表示抗體的特定Fc區。例如，”H2M”抗體具有小鼠IgG2 Fc，而”H4H”抗體具有人類IgG4 Fc。如同技藝中具有通常技術者所理解，H1M或H2M抗體可轉換成H4H抗體，且反之亦然，但在任何情況下，可變域(包括CDR)-由表1中所示數字標識符號所指-維持相同。本文所用抗體命名的P與N字尾意指具有相同CDR序列但在CDR序列以外的區域(亦即骨架區)有序列變異之重鏈與輕鏈之抗體。因此，特定抗體的P與N變
體在其重鏈與輕鏈可變區中具有相同CDR序列，但在其骨架區內彼此不同。
下面實驗中包括各種對照構築體(抗-ErbB3抗體)供比較之用。對照構築體設計如下：對照I：人類抗-ErbB3抗體，具有包括如US 7,846,440中所述”Mab#6”對應域的胺基酸序列之重鏈與輕鏈可變域；對照II：人類抗-ErbB3抗體，具有包括如US 7,705,130中所述”U1-59”對應域的胺基酸序列之重鏈與輕鏈可變域；以及對照III：人類抗-ErbB3抗體，具有包括如US 7,705,130中所述”U1-53”對應域的胺基酸序列之重鏈與輕鏈可變域。
人類單株抗-ErbB3抗體的結合親和力與動力學常數是藉由在25℃與37℃下的表面電漿共振來測定(表2-4)。在Biacore 2000或T100儀器上進行測量。表示為小鼠Fc(前綴H1M；H2M)或人類IgG4 Fc(前綴H4H)的抗體被捕捉在抗-小鼠或抗-人類Fc感測器表面(Mab捕捉形式)上，且可溶性單體(ErbB3.mmh；SEQ IDNO：497)或二聚體(ErbB3-hFc；SEQ ID NO：498或ErbB3-mFc；SEQ ID NO：499)蛋白被注射通過表面。動力學締合(ka)與解離(kd)速率常數是藉由使用Scrubber 2.0曲線擬合軟體進行與擬合數據至1：1結合
模型而被測定。結合解離平衡常數(kD)與解離半衰期(t1/2)是由如下的動力學速率常數計算：KD(M)=kd/ka；且t1/2(分)=(ln2/(60*kd)。數個純系對單體(ErbB3.mmh)ErbB3蛋白顯示低於奈米莫耳的親和力。
如表2-4中所示，在本實施例中所測試的許多例示性抗體對結合至ErbB3表現出高度親和力，優於或等同於所測試之對照抗體的結合親和力。要注意的是，本發明的一些抗-ErbB3抗體對單體(hErbB3.mmh)ErbB3蛋白表現低於奈米莫耳的親和力。
為進一步鑑別本發明的抗-hErbB3 mAb，經由ELISA檢驗其阻斷配體結合的能力。平盤塗覆神經調節蛋白1b(1 μg/ml)過夜並培育抗體(0-50 nM)(1小時，25℃)加上50 pM ErbB3-hFc(SEQ ID NO：498，針對融合瘤)或50 pM ErbB3-mFc(SEQ ID NO：499，針對hIgG4抗體)，且接著添加至經塗覆的平盤而容許在25℃下培育又1小時。洗滌平盤並使用聚綴合有辣根過氧化氫酶(HRP)的抗-Fc偵測非排除(結合平盤)的ErbB3。以TMB(3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺)使平盤顯影並在Victor X5平盤讀取儀以450 nm讀取吸光度之前使用硫酸中和。使用PrismTM軟體中的S型劑量-反應模型進行數據分析。計算出的IC50數值，定義為達到最大阻斷所需抗體濃度的50%，被用作為阻斷效力的指標。各抗體的最大阻斷是藉由取得從0至50 nM抗體在抑制曲線上的吸光度差異，除以從50 pM至0 ErbB3在劑量曲線上的吸
光度差異而計算出。結果顯示於表5與6中。
如表5與6中所示，本發明的數種抗-ErbB3抗體顯示有效阻斷且具有在分析之理論下限(25 pM)的IC50數值。
為決定抗-ErbB3 mAb是否能有效地使細胞
表面結合的ErbB3內化，將MCF-7細胞與選定抗-ErbB3抗體(10 μg/mL)在冰上一起培育30分鐘，洗滌並接而在冰上使用綴合Dylight 488的抗-人類Fab(10 μg/mL)染色30分鐘。接著洗滌管並分開在冰上與37℃培育間歷時1小時。培育之後，將所有管置於冰上並添加Dylight 48淬滅抗體(50 μg/mL)。在冰上培育溶液又1小時。使用Accuri流式細胞儀測量螢光訊號。
作為在抗體結合與之後在37℃下培育後被內化之ErbB3數量的相對測量值，如下計算內化平均螢光強度(MFI)：
QE(淬滅效率)的計算係假定在4℃下沒有發生內化。表7顯示所有測試抗體誘導HER3內化。
在DU145前列腺癌細胞中測試抗-ErbB3抗體抑制Akt磷酸化的能力。NRG1結合至ErbB3會使得ErbB3磷酸化，造成招募並活化磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-K)。活化的PI3-K磷酸化並活化激酶Akt。因此，Akt磷酸化是ErbB3受體活化的一個下游標記。將DU145細胞種植在96孔平盤中，接而在含1% FBS的培養基予以血清飢餓過夜。之後，在0.5 μg/ml人類Fc對照蛋白或各種抗-ErbB3抗體(濃度為0.01、0.1或0.5 μg/ml)存在下，使用0.5 nM NRG1(R&D Systems)刺激細胞歷時30分鐘。以三重複的方式測試抗體的各個濃度。溶解細胞且使用磷酸-Akt以細胞為主的ELISA套組(R&D Systems)依據製造商的使用說明測定磷酸化Akt的相對濃度。各個抗-ErbB3抗體對Fc對照組的Akt磷酸化的平均百分比抑制顯示於表8中。
本實施例說明數種本發明的抗-ErbB3抗體比對照抗-ErbB3抗體表現出更有效阻斷Akt磷酸化。例如，抗體H1M1819N、H2M1821N、H2M1824N、H2M1827N、H1M1828N、H2M1829N、H2M1930N及H2M1938N在0.1 μg/ml劑量下抑制Akt磷酸化達至少60%，而對照ErbB3抗體在此劑量下沒有一者達到超過46%的抑制。
測試選定抗-ErbB3抗體當與EGFR阻斷組合時抑制A431表皮樣瘤細胞生長的能力。將96孔平盤中的A431細胞培育在含有0.5% FBS的培養基中，並在
抗-EGFR抗體(1 μg/ml)、抗-ErbB3抗體(1 μg/ml)或抗-EGFR(1 μg/ml)加上抗-ErbB3抗體(0.05、0.25或1.0 μg/ml)存在下，使用1 nM神經調節蛋白-1(NRG1)刺激。在72小時實驗期間的0、24與48小時之時添加配體(NRG1)與阻斷抗體(EGFR & ErbB3)。使用標準方法(Cell Proliferation Assay Kit；Promega)測定從處理開始直到72小時時間點的存活細胞數目相對變化。各個抗-ErbB3抗體相對於同型對照組的細胞生長降低平均百分比顯示於表9中。
本實施例說明數種本發明的抗-ErbB3抗體比對照抗-ErbB3抗體表現出更有效抑制A431細胞生長。例如抗體H1M1819N、H2M1821N、H2M1824N、H2M1827N、H1M1828N及H2M1829N當與抗EGFR抗體組合時在0.25 μg/ml劑量下抑制細胞生長達至少60%，而對照抗體I與III在這些實驗條件下抑制細胞生長分別僅達37%與21%。
測試選定抗-ErbB3抗體在A431表皮樣瘤和MCF7乳癌細胞中抑制NRG1-刺激ErbB3與Akt磷酸化的能力。在第一個實驗中，將A431細胞種植至6孔平盤中並於完全培養基中培育過夜。接著使細胞經歷血清飢餓(0.5% FBS)歷時1小時，並在5.0 μg/ml同型對照或抗-ErbB3抗體(0.05、0.25或5.0 μg/ml)存在下使用1 nM NRG1(R&D Systems)刺激30分鐘。溶解細胞並以對抗ErbB3與Akt及其磷酸化形式的抗體使用標準方法進行西方墨點。計算磷酸化ErbB3或Akt對總ErbB3或Akt的比例且用以決定各個抗-ErbB3抗體相對於同型對照之Akt或ErbB3磷酸化的抑制百分比。在A431細胞中抑制ErbB3或Akt磷酸化的結果分別顯示於表10和11中。
在一個類似的實驗中，將MCF7細胞種植至6孔平盤中並於完全培養基中培育歷時2天。接著使細胞經歷血清飢餓(0.5% FBS)歷時1小時，並在5.0 μg/ml同型對照或抗-ErbB3抗體(0.05、0.25、1.0或5.0 μg/ml)存在下使用1 nM NRG1(R&D Systems)刺激30分鐘。以與A431細胞所進行的實驗類似的方式來進行西方墨點和數據分析。在MCF7細胞中抑制ErbB3或AKT磷酸化的結果分別顯示於表12和13中。
本實施例說明本發明的代表性抗-ErbB3抗體在大多數測試實驗條件下比對照抗體表現出能夠更優異地抑制ErbB3及Akt磷酸化。在A431細胞中，例如，H4H1819N與H4H1821N在0.25 μg/ml下均完全抑制ErbB3與Akt磷酸化，而對照抗體未達到完全抑制，甚至在5.0 μg/ml下。類似地，在MCF7細胞中，H4H1819N與H4H1821N在1.0 μg/ml下抑制ErbB3與Akt磷酸化達到一個比對照抗-ErbB3抗體(甚至在5.0 μg/ml下)還大的程度。
測試選定抗-ErbB3抗體抑制免疫不全小鼠中的人類腫瘤異種移植物生長的能力。簡言之，將1-5×106 A431人類表皮樣瘤細胞或A549人類非小細胞肺癌細胞(ATCC)皮下植入至6-8週大SCID小鼠(Taconic,Hudson,NY)的側脅。在腫瘤達到平均體積為100-150 mm3之後，將小鼠隨機分成數個治療組(每組n=6隻小
鼠)。在第一個實驗中，帶有A431腫瘤的小鼠被投與人類Fc(SEQ ID NO：500，12.5 mg/kg)或抗-ErbB3抗體(0.5或12.5 mg/kg)。所有抗體係經由皮下注射被投與，每週2次，持續約3週。在實驗過程期間每週測量腫瘤體積2次並在實驗結束切除腫瘤之後測定腫瘤重量。計算各組相對於經Fc處理組的平均腫瘤大小以及最後腫瘤重量。結果歸納於表14中。
在一個類似的實驗中，使用選定呈人類IgG4形式的抗體產生類似結果，如表15中所歸納。
在一個類似的實驗中，測定各種抗-ErbB3抗體對於A549腫瘤異種移植物的效用，如表16中所歸納。
如本實施例中所示，抗體H4H1819N及H4H1821N各自明顯地抑制活體內腫瘤生長達到一個優於或相同於投與對照抗-ErbB3測試抗體所觀察到的腫瘤生長抑制程度。
測試使用H4H1821N加上抑制性抗-EGFR抗體(”抗-EGFR mAb”)的組合治療對於人類腫瘤異種移植生長的效用。簡言之，將2×106 FaDu人類下咽瘤細胞
(ATCC)皮下植入至6-8週大SCID小鼠(Taconic,Hudson,NY)的側脅。在腫瘤達到平均體積為150-200 mm3之後，將小鼠隨機分成數個治療組(每組n=6隻小鼠)。小鼠被投與人類Fc對照蛋白(12.5 mg/kg)、H4H1821N(2.5 mg/kg)、抗-EGFR mAb(10 mg/kg)或H4H1821N加上抗-EGFR mAb(2.5+10 mg/kg)的組合。所有抗體係經由皮下注射被投與，每週2次。在實驗過程期間每週測量腫瘤體積2次並在實驗結束切除腫瘤之後測定腫瘤重量。計算各治療組從治療開始時的平均腫瘤生長(平均值+/-標準偏差)以及腫瘤重量。相對比於Fc對照組，計算腫瘤生長與腫瘤重量降低的百分比。結果歸納於表17中。
在一個類似的實驗中，測試H4H1821N加上抑制性抗-HER2抗體純系4D5v8(如Carter el al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4285-4289(1992)中所述)之組合對於人類腫瘤異種移植生長的效用。簡言之，將1×107 BT474人類乳癌細胞(ATCC)皮下植入至6-8週大NCR裸鼠(Taconic,Hudson,NY)的側脅。在腫瘤達到平均體積為150-200 mm3之後，將小鼠隨機分成數個治療組(每組n=5隻小鼠)。小鼠被投與人類Fc對照蛋白(25 mg/kg)、H4H1821N(12.5 mg/kg)、4D5v8(12.5 mg/kg)或H4H1821N加上4D5v8(12.5+12.5 mg/kg)的組合。所有抗體係經由皮下注射被投與，每週2次。在實驗過程期間每週測量腫瘤體積2次。計算各治療組從治療開始時的平均腫瘤大小(平均值+/-標準偏差)。相對比於Fc對照組，計算腫瘤生長降低的百分比。結果顯示於表18中。
本實施例說明H4H1821N加上抗-EGFR或抗-HER2抗體的組合治療比單一藥劑治療提供更有效的腫瘤生長抑制。在FaDu與BT474腫瘤異種移植物中，組合治療會造成平均腫瘤大小減少(腫瘤退行)，而非單獨藥劑。
進行實驗以決定ErbB3與H4H1821N交互作用的胺基酸殘基。為此，進行H/D交換抗原決定位拼圖。H/D交互法的一般性說明於例如Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2)：252-259；and Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73：256A-265A中。
為能經由H/D交換拼出抗體H4H1821N在ErbB3上的結合抗原決定位，使用由hErbB3細胞外域所構成的重組構築體(SEQ ID NO：498的胺基酸1-613)，其具有C-端myc-myc六組胺酸標誌(”hErbB3-mmH”)。hErbB3-mmH首先在天然條件下以PNG酶(New England BioLabs)去糖化。抗體H4H1821N共價地接合至N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)瓊脂糖珠粒(GE Lifescience)。
在”進行-溶液/停止-珠粒(on-solution/off-beads)”實驗(在溶液中進行交換，接著在珠粒上停止交換)中，配體(去糖化hErbB3-mmH)在使用D2O製備的PBS緩衝液中經氘化歷時5分鐘或10分
鐘，然後經由2分鐘培育而結合至H4H1821N珠粒。使用PBS水性緩衝液(以H2O製備)洗滌ErbB3結合的珠粒並在PBS緩衝液中培育一半的進行交換時間。在停止交換後，使用冰冷低pH TFA溶液將結合的ErbB3從珠粒洗脫。接著，使固定化胃蛋白(Thermo Scientific)消化經洗脫的ErbB3歷時5分鐘。使用ZipTip®層析吸量管尖將所得到的肽去鹽化且立即由飛行(MALDI-TOF)質譜(MS)的UltrafleXtreme矩陣輔助的雷射去吸附游離時間分析。
在”進行-珠粒/停止-珠粒(on-beads/off-beads)”實驗(在珠粒上進行交換，接著在珠粒上停止交換)中，ErbB3首先被結合至H4H1821N珠粒，且接著在D2O中培育5分鐘或10分鐘以進行交換。如同”進行-溶液/停止-珠粒”程序所述進行下列步驟(停止-交換、胃蛋白酶消化與MS分析)。計算所有偵測肽的重心值或平均質荷比(m/z)並比較兩組實驗間。
結果歸納在表19中，其提供所有在H/D交換之後由液相層析-矩陣輔助雷射去吸附游離(LC-MALDI)MS與胃消化程序所鑑別之經偵測肽的重心m/z數值比對。儘管大多數觀察的胃肽就進行-溶液/停止-珠粒與進行-珠粒/停止-珠粒具有類似的重心值，三個對應於ErbB3細胞外域(SEQ ID NO：498)的殘基345-367、423-439與451-463的區段在”5分鐘進行-/2.5分鐘停止-交換”實驗(實驗I)與”10分鐘進行-/5分鐘停
止-交換”實驗(實驗II)中具有大於或等於0.20 m/z的△重心值(△)。為本實施例之目的，在兩個實驗中至少0.20 m/z的正差(△)表示胺基酸受到抗體結合所保護。符合這個標準的區段在表19中表示為粗體字與星號(*)。
歸納於表19中的H/D交換結果表示，對應於SEQ ID NO：498之胺基酸345-367、423-439及451-463的3個區域受到在進行-交換後受到結合至ErbB3的H4H1821N保護免於完全停止-交換。明顯地，所有3個區域位在ErbB3細胞外域的域III中。因此，本實施例暗示抗體H4H1821N在人類ErbB3細胞外域的域III中結合一個不連續的抗原決定位，其是由3個胺基酸區段所構成或以其他方式保護這些殘基免於H/D交換(例如在抗體結合之後經由構型改變或空間效用)。
本發明就範圍來說並不受到此處所述的特定具體例囿限。更確切地說，除了此處所述者以外，本發明的各種修飾對於那些習於技藝者來說由前面說明來說是清楚的。此等修飾意欲落在隨附申請專利範圍的範疇內。
<110> Regeneron Pharmaceuticals,Inc.
<120> 抗-ErbB3抗體及其用途
<130> 6550A-WO
<140> 待指派
<141> 隨附申請
<150> 61/541,312
<151> 2011-09-30
<150> 61/557,460
<151> 2011-11-09
<150> 61/614,565
<151> 2012-03-23
<160> 500
<170> Windows第4.0版的FastSEQ
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 3
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 4
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 6
<210> 7
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 7
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 8
<210> 9
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 9
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 10
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 11
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 12
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 13
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 14
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 15
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 16
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 17
<210> 18
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 18
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 19
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 20
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 21
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 22
<210> 23
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 23
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 24
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 25
<210> 26
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 26
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 27
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 28
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 29
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 30
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 32
<210> 33
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 33
<210> 34
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 34
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 35
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 36
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 37
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 38
<210> 39
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 39
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 40
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 41
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 42
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 43
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序例
<220>
<223> 合成
<400> 44
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 45
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 46
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 47
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 48
<210> 49
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 49
<210> 50
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 50
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 51
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 52
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 53
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 54
<210> 55
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 55
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 56
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 57
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 58
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 59
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 60
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 61
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 62
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 63
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 64
<210> 65
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 65
<210> 66
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 66
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 67
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 68
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 69
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 70
<210> 71
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 71
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 72
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 73
<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 74
<210> 75
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 75
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 76
<210> 77
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 77
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 78
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 79
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 80
<210> 81
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 81
<210> 82
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 82
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 83
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 84
<210> 85
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 85
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 86
<210> 87
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 87
<210> 88
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 88
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 89
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 90
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 91
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 92
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 93
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 94
<210> 95
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 95
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 96
<210> 97
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 97
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 98
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 99
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 100
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 101
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 102
<210> 103
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 103
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 104
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 105
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 106
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 107
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 108
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 109
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 110
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 111
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 112
<210> 113
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 113
<210> 114
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 114
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 115
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 116
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 117
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 118
<210> 119
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 119
<210> 120
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 120
<210> 121
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 121
<210> 122
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 122
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 123
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 124
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 125
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 126
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 127
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 128
<210> 129
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 129
<210> 130
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 130
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 131
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 132
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 133
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 134
<210> 135
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 135
<210> 136
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 136
<210> 137
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 137
<210> 138
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 138
<210> 139
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 139
<210> 140
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 140
<210> 141
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 141
<210> 142
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 142
<210> 143
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 143
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<222> 合成
<400> 144
<210> 145
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 145
<210> 146
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 146
<210> 147
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 147
<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 148
<210> 149
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 149
<210> 150
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 150
<210> 151
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 151
<210> 152
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 152
<210> 153
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 153
<210> 154
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 154
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 155
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 156
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 157
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 158
<210> 159
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 159
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 160
<210> 161
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 161
<210> 162
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 162
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 163
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 164
<210> 165
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 165
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 166
<210> 167
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 167
<210> 168
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 168
<210> 169
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 169
<210> 170
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 170
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 171
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 172
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 173
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 174
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 175
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 176
<210> 177
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 177
<210> 178
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 178
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 179
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 180
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 181
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 182
<210> 183
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 183
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 184
<210> 185
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 185
<210> 186
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 186
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 187
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 188
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 189
<210> 190
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 190
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 191
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 192
<210> 193
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 193
<210> 194
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 194
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 195
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 196
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 197
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 198
<210> 199
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 199
<210> 200
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 200
<210> 201
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 201
<210> 202
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 202
<210> 203
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 203
<210> 204
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 204
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 205
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 206
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 207
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 208
<210> 209
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 209
<210> 210
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 210
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 211
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 212
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 213
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 214
<210> 215
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 215
<210> 216
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 216
<210> 217
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 217
<210> 218
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 218
<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 219
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 220
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 221
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 222
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 223
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 224
<210> 225
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 225
<210> 226
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 226
<210> 228
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 227
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 228
<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 229
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 230
<210> 231
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 231
<210> 232
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 232
<210> 233
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 233
<210> 234
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 234
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 235
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 236
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 237
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 238
<210> 239
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 239
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 240
<210> 241
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 241
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 242
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 243
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 244
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 245
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 246
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 247
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 248
<210> 249
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 249
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 250
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 251
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 252
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 253
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 254
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 255
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 256
<210> 257
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 257
<210> 258
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 258
<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 259
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 260
<210> 261
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 261
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 262
<210> 263
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 263
<210> 264
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 264
<210> 265
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 265
<210> 266
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 266
<210> 267
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 267
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 268
<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 269
<210> 270
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 270
<210> 271
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 271
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 272
<210> 273
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 273
<210> 274
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 274
<210> 275
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 275
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 276
<210> 277
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 277
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 278
<210> 279
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 279
<210> 280
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 280
<210> 281
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 281
<210> 282
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 282
<210> 283
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 283
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 284
<210> 285
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 285
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 286
<210> 287
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 287
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 288
<210> 289
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 289
<210> 290
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 290
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 291
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 292
<210> 293
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 293
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 294
<210> 295
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 295
<210> 296
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 296
<210> 297
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 297
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 298
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 299
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 300
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 301
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 302
<210> 303
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 303
<210> 304
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 304
<210> 305
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 305
<210> 306
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 306
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 307
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 308
<210> 309
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 309
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 310
<210> 311
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 311
<210> 312
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 312
<210> 313
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 313
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 314
<210> 315
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 315
<210> 316
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 316
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 317
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 318
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 319
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 320
<210> 321
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 321
<210> 322
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 322
<210> 323
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 323
<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 324
<210> 325
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 325
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 326
<210> 327
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 327
<210> 328
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 328
<210> 329
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 329
<210> 330
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 330
<210> 331
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 331
<210> 332
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 332
<210> 333
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 333
<210> 334
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 334
<210> 335
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 335
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 336
<210> 337
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 337
<210> 338
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 338
<210> 339
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 339
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 340
<210> 341
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 341
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 342
<210> 343
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 343
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 344
<210> 345
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 345
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 346
<210> 347
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 347
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 348
<210> 349
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 349
<210> 350
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 350
<210> 351
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 351
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 352
<210> 353
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 353
<210> 354
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 354
<210> 355
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 355
<210> 356
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 356
<210> 357
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 357
<210> 358
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<222> 合成
<400> 358
<210> 359
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 359
<210> 360
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 360
<210> 361
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 361
<210> 362
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 362
<210> 363
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 363
<210> 364
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 364
<210> 365
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 365
<210> 366
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 366
<210> 367
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 367
<210> 368
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 368
<210> 369
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 369
<210> 370
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 370
<210> 371
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 371
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 372
<210> 373
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 373
<210> 374
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 374
<210> 375
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 375
<210> 376
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 376
<210> 377
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 377
<210> 378
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 378
<210> 379
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 379
<210> 380
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 380
<210> 381
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 381
<210> 382
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 382
<210> 383
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 383
<210> 384
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 384
<210> 385
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 385
<210> 386
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 386
<210> 387
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 387
<210> 388
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 389
<210> 389
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 389
<210> 390
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 390
<210> 391
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 391
<210> 392
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 392
<210> 393
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 393
<210> 394
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 394
<210> 395
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 395
<210> 396
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 396
<210> 397
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 397
<210> 398
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 398
<210> 399
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 399
<210> 400
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 400
<210> 401
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 401
<210> 402
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 402
<210> 403
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 403
<210> 404
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 404
<210> 405
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 405
<210> 406
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 406
<210> 407
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 407
<210> 408
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 408
<210> 409
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 409
<210> 410
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 410
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 411
<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 412
<210> 413
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 413
<210> 414
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 414
<210> 415
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 415
<210> 416
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 416
<210> 417
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 417
<210> 418
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 418
<210> 419
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 419
<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 420
<210> 421
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 421
<210> 422
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 422
<210> 423
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 423
<210> 424
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 424
<210> 425
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 425
<210> 426
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 426
<210> 427
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 427
<210> 428
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 428
<210> 429
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 429
<210> 430
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 430
<210> 431
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 431
<210> 432
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 432
<210> 433
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 433
<210> 434
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 434
<210> 435
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 435
<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 436
<210> 437
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 437
<210> 438
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 438
<210> 439
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 439
<210> 440
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 440
<210> 441
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 441
<210> 442
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 442
<210> 443
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 443
<210> 444
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 444
<210> 445
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 445
<210> 446
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 446
<210> 447
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 447
<210> 448
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 448
<210> 449
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 449
<210> 450
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 450
<210> 451
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 451
<210> 452
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 452
<210> 453
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 453
<210> 454
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 454
<210> 455
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 455
<210> 456
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 456
<210> 457
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 457
<210> 458
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 458
<210> 459
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 459
<210> 460
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 460
<210> 461
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 461
<210> 462
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 462
<210> 463
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 463
<210> 464
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 464
<210> 465
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 465
<210> 466
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 466
<210> 467
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 467
<210> 468
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 468
<210> 469
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 469
<210> 470
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 470
<210> 471
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 471
<210> 472
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 472
<210> 473
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 473
<210> 474
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 474
<210> 475
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 475
<210> 476
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 476
<210> 477
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 477
<210> 478
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 478
<210> 479
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 479
<210> 480
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 480
<210> 481
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 481
<210> 482
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 482
<210> 483
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 483
<210> 484
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 484
<210> 485
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 485
<210> 486
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 486
<210> 487
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 487
<210> 488
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 488
<210> 489
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 489
<210> 490
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 490
<210> 491
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 491
<210> 492
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 492
<210> 493
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 493
<210> 494
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 494
<210> 495
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 495
<210> 496
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 496
<210> 497
<211> 670
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 497
<210> 498
<211> 840
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 498
<210> 499
<211> 846
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 499
<210> 500
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 500
Claims (21)
- 一種分離抗體或其抗原結合片段，其在25℃下ELISA中以低於30 pM的IC50特異結合ErbB3並阻斷NRG1結合至ErbB3。
- 一種分離抗體或其抗原結合片段，其特異結合ErbB3，且在活體外腫瘤細胞中抑制至少65%之NRG-1誘導的Akt磷酸化。
- 一種分離抗體或其抗原結合片段，其特異結合ErbB3，且當與EGFR或ErbB2的抑制劑組合時在活體外抑制NRG-1誘導的腫瘤細胞生長達至少60%。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之分離抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段結合ErbB3細胞外域(SEQ ID NO：498的胺基酸309至499)的域III中的抗原決定位。
- 如申請專利範圍第4項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與位於選自由下列組成之群中之一或多個胺基酸區段中的一或多個胺基酸交互作用：SEQ ID NO：498的胺基酸345-367；SEQ ID NO：498的胺基酸423-439；以及SEQ ID NO：498的胺基酸451-463。
- 如申請專利範圍第5項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：498的胺基酸345-367、SEQ ID NO：498的胺基酸423-439；以及SEQ ID NO：498的胺基酸451-463交互作用，如藉由氫/ 氘交換所測定。
- 一種特異結合ErbB3的分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與包含具有SEQ ID NO：306/314或322/330之HCVR/LCVR序列對的參考抗體競爭結合至ErbB3。
- 一種特異結合ErbB3的分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與包含具有SEQ ID NO：306/314或322/330之HCVR/LCVR序列對的參考抗體結合至ErbB3上的相同抗原決定位。
- 一種特異結合ErbB3的分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：(a)具有選自由下列SEQ ID NOs組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、466及482；以及(b)具有選自由下列SEQ ID NOs組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的CDR：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458，474及490。
- 如申請專利範圍第9項之分離抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自由下列SEQ ID NOs組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈與 輕鏈CDR：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。
- 如申請專利範圍第9項之分離抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域，各別選自由下列SEQ ID NOs組成之群：4-6-8-12-14-16；20-22-24-28-30-32；36-38-40-44-46-48；52-54-56-60-62-64；68-70-72-76-78-80；84-86-88-92-94-96；100-102-104-108-110-112；116-118-120-124-126-128；132-134-136-140-142-144；148-150-152-156-158-160；164-166-168-172-174-176；180-182-184-188-190-192；196-198-200-204-206-208；212-214-216-220-222-224；228-230-232-236-238-240；244-246-248-252-254-256；260-262-264-268-270-272；276-278-280-284-286-288；292-294-296-300-302-304；308-310-312-316-318-320；324-326-328-332-334-336；340-342-344-348-350-352；356-358-360-364-366-368；372-374-376-380-382-384；388-390-392-396-398-400；404-406-408-412-414-416；420-422-424-428-430-432；436-438-440-444-446-448；452-454-456-460-462-464；468-470-472-476-478-480； 及484-486-488-492-494-496。
- 一種特異結合ErbB3的分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：(a)具有一選自由下列SEQ ID NOs組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、466及482；以及(b)具有一選自由下列SEQ ID NOs組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458，474及490。
- 如申請專利範圍第12項之分離抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自由下列SEQ ID NOs組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至3或7至13項中任一項之抗體或抗原結合片段，以及醫藥上可接受載劑或稀釋劑。
- 一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包含將申請專利範 圍第14項之醫藥組成物投與給罹患有腫瘤的個體。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其中該腫瘤是選自由腎癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌及卵巢癌、肺癌與皮膚癌組成之群。
- 一種在個體體內抑制或減少腫瘤生長的方法，該方法包含對該個體投與特異結合ErbB3的抗體或其抗原結合片段，以及第二治療劑，其中該第二治療劑為特異結合EGFR或HER2的抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中該特異結合ErbB3的抗體為包含選自由下列SEQ ID NOs組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對之重鏈與輕鏈CDR的抗體或抗原結合片段：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中該第二治療劑為特異結合EGFR的抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中該第二治療劑為特異結合HER2的抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中該特異結合ErbB3的抗體包含具有SEQ ID NO：306/314或322/330之HCVR/LCVR序列對。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161541312P | 2011-09-30 | 2011-09-30 | |
| US201161557460P | 2011-11-09 | 2011-11-09 | |
| US201261614565P | 2012-03-23 | 2012-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201329103A true TW201329103A (zh) | 2013-07-16 |
Family
ID=46970445
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106116405A TW201809012A (zh) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 抗-ＥｒｂＢ３抗體及其用途 |
| TW101135734A TW201329103A (zh) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 抗－ＥｒｂＢ３抗體及其用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106116405A TW201809012A (zh) | 2011-09-30 | 2012-09-28 | 抗-ＥｒｂＢ３抗體及其用途 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8791244B2 (zh) |
| EP (1) | EP2760893B1 (zh) |
| JP (2) | JP6271432B2 (zh) |
| KR (1) | KR20140069331A (zh) |
| CN (1) | CN103917562B (zh) |
| AR (1) | AR088171A1 (zh) |
| AU (2) | AU2012316402B2 (zh) |
| BR (1) | BR112014007382A2 (zh) |
| CA (1) | CA2849508C (zh) |
| CL (1) | CL2014000758A1 (zh) |
| CO (1) | CO6940383A2 (zh) |
| EA (2) | EA201791393A3 (zh) |
| ES (1) | ES2694153T3 (zh) |
| HK (1) | HK1200468A1 (zh) |
| IL (2) | IL231318B (zh) |
| IN (1) | IN2014CN03042A (zh) |
| MX (1) | MX357391B (zh) |
| PH (1) | PH12014500483A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201400150TA (zh) |
| TW (2) | TW201809012A (zh) |
| WO (1) | WO2013048883A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201401424B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI615406B (zh) * | 2015-12-07 | 2018-02-21 | 梨樹愛博思股份有限公司 | 特異性結合ｅｒｂｂ３之抗體及其用途 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA107821C2 (en) | 2009-12-22 | 2015-02-25 | Roche Glycart Ag | Antibody her3 and its application |
| US9273143B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody |
| HK1200468A1 (zh) | 2011-09-30 | 2015-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗-erbb3抗體及其用途 |
| MX350957B (es) | 2011-11-23 | 2017-09-27 | Medimmune Llc | Moleculas de union especificas para her3 y usos de las mismas. |
| PE20150955A1 (es) | 2012-11-08 | 2015-06-20 | Hoffmann La Roche | Proteinas ligantes de antigeno anti-her3/her4 de union a la horquilla beta de her3 y a la horquilla beta de her4 |
| MX2015013177A (es) * | 2013-03-15 | 2016-10-03 | Mirna Therapeutics Inc | Combinacion de tratamientod de cancer usando microarns e inhibidores de egfr-tki. |
| US11305012B2 (en) | 2013-09-24 | 2022-04-19 | Medimmune, Llc | Binding molecules specific for HER3 and uses thereof |
| US20160232293A1 (en) * | 2013-10-17 | 2016-08-11 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Drug sensitivity biomarkers and methods of identifying and using drug sensitivity biomarkers |
| KR102127408B1 (ko) | 2014-01-29 | 2020-06-29 | 삼성전자주식회사 | 항 Her3 scFv 단편 및 이를 포함하는 항 c-Met/항 Her3 이중 특이 항체 |
| ES2816624T3 (es) | 2014-02-28 | 2021-04-05 | Merus Nv | Anticuerpos que se unen a EGFR y ERBB3 |
| SG11201607104RA (en) | 2014-02-28 | 2016-09-29 | Merus Nv | Antibody that binds erbb-2 and erbb-3 |
| US10745490B2 (en) | 2014-04-11 | 2020-08-18 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-ErbB antibodies and methods of use thereof |
| EP3169354A4 (en) * | 2014-07-17 | 2018-06-13 | Brian J. Czerniecki | Identification of immunogenic mhc class ii peptides for immune-based therapy |
| CN105367657B (zh) * | 2014-08-14 | 2019-09-13 | 上海生物制品研究所有限责任公司 | 抗her3抗体、其制法及其应用 |
| AU2015313811A1 (en) | 2014-09-08 | 2017-04-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions and methods for treating cancer resistant to a tyrosine kinase inhibitor (TKI) |
| CA2959716A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-her3 antibodies and uses of same |
| HK1254093A1 (zh) | 2015-08-14 | 2019-07-12 | Allergan, Inc. | 仅有重链的pdgf抗体 |
| HRP20210483T1 (hr) | 2015-10-23 | 2021-07-09 | Merus N.V. | Vezujuće molekule koje inhibiraju rast raka |
| CN108602890A (zh) * | 2015-12-11 | 2018-09-28 | 瑞泽恩制药公司 | 用于减少或预防对egfr和/或erbb3阻滞剂具有抗性的肿瘤生长的方法 |
| SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
| SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
| JP6729926B2 (ja) * | 2016-05-12 | 2020-07-29 | 国立大学法人神戸大学 | ＥｒｂＢ３活性化に伴うシグナルの伝達抑制物質及びそのスクリーニング方法 |
| WO2018159582A1 (ja) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 学校法人近畿大学 | 抗ｈｅｒ３抗体－薬物コンジュゲート投与によるｅｇｆｒ－ｔｋｉ抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法 |
| KR20260006707A (ko) | 2017-03-31 | 2026-01-13 | 메뤼스 엔.페. | NRG1 융합 유전자를 가지는 세포를 치료하기 위한 ErbB2 및 ErbB3 결합 이중특이적 항체 |
| AU2018271157C1 (en) | 2017-05-17 | 2021-11-18 | Merus N.V. | Combination of an ErbB-2/ErbB-3 bispecific antibody with endocrine therapy for breast cancer |
| DK3665198T3 (da) | 2017-08-09 | 2025-04-28 | Merus Nv | Antistoffer, der binder egfr og cmet |
| CN107860925B (zh) * | 2017-11-03 | 2019-07-12 | 合肥瀚科迈博生物技术有限公司 | 用于检测血清中HuA21抗体的ELISA检测试剂盒 |
| WO2019185164A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Her3 antigen-binding molecules |
| WO2020059772A1 (ja) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | 第一三共株式会社 | 抗ｈｅｒ３抗体－薬物コンジュゲート投与によるｈｅｒ３変異がんの治療 |
| WO2020072937A1 (en) * | 2018-10-04 | 2020-04-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antibodies against basement membrane zone adhesion proteins bp180 and bp230 |
| EP4637821A1 (en) * | 2022-12-23 | 2025-10-29 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Her3 radioimmunotherapy for the treatment of solid cancers |
| TW202500135A (zh) | 2023-06-02 | 2025-01-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗her3抗體-藥物結合物與rasg12c抑制劑之組合 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
| JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
| HU221001B1 (hu) | 1994-03-17 | 2002-07-29 | Merck Patent Gmbh. | Egyláncú anti-EGFR Fv-k és anti-EGFR ellenanyagok |
| US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
| US5968511A (en) | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
| EP1728802A3 (en) | 1996-03-27 | 2006-12-13 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
| US20010023241A1 (en) | 1998-02-04 | 2001-09-20 | Sliwkowski Mark X. | Use of heregulin as a growth factor |
| DE69941228D1 (de) | 1998-02-04 | 2009-09-17 | Genentech Inc | Verwendung des Heregulins als Epithelzellenwachstumsfaktor |
| US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
| EP1228766A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | PYK2 phosphorylation by HER3 induces tumor invasion |
| US7595378B2 (en) | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
| CN100497389C (zh) | 2001-06-13 | 2009-06-10 | 根马布股份公司 | 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体 |
| AU2002329540A1 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Morphosys Ag | Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof |
| AU2002326531A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Monoclonal antibodies to activated erbb family members and methods of use thereof |
| EP1283053A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of HER3 activity |
| US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
| US7332580B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The University Of California | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
| ES2392525T3 (es) | 2002-07-15 | 2012-12-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4 |
| US7291293B2 (en) | 2003-02-28 | 2007-11-06 | Northwestern University | Vapor deposited electro-optic films self-assembled through hydrogen bonding |
| US20050186208A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-08-25 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-VEGF antibodies |
| WO2005079434A2 (en) | 2004-02-17 | 2005-09-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Modulation of epidermal growth factor heterodimer activity |
| JP5848861B2 (ja) | 2004-04-20 | 2016-01-27 | ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ | Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体 |
| ES2340205T3 (es) * | 2005-11-12 | 2010-05-31 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos anti-egfr. |
| AR056857A1 (es) * | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
| US7498142B2 (en) | 2006-01-31 | 2009-03-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of identifying combinations of antibodies with an improved anti-tumor activity and compositions and methods using the antibodies |
| TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
| MX2008014804A (es) | 2006-06-02 | 2009-01-27 | Regeneron Pharma | Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano. |
| RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
| DK2716301T3 (en) | 2007-02-16 | 2017-07-31 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | ANTIBODIES AGAINST ERBB3 AND APPLICATIONS THEREOF |
| EP2138511A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | HER3 as a determinant for the prognosis of melanoma |
| EA022884B1 (ru) * | 2008-08-15 | 2016-03-31 | Мерримак Фармасьютикалз, Инк. | СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИ-ErbB3 АНТИТЕЛА |
| RU2538965C2 (ru) * | 2009-01-19 | 2015-01-10 | Эббви Инк. | Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
| WO2010085845A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | The University Of Queensland | Cancer therapy and/or diagnosis |
| ES2572728T3 (es) * | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
| AU2010242914B2 (en) | 2009-04-29 | 2014-11-13 | Trellis Bioscience, Llc | Improved antibodies immunoreactive with heregulin-coupled HER3 |
| EA201200195A1 (ru) | 2009-08-21 | 2012-12-28 | Мерримаск Фармасьютикалс, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЭКТОДОМЕНА ErbB3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| EP2486052A4 (en) * | 2009-10-09 | 2013-05-01 | Merck Sharp & Dohme | GENERATION, LABELING AND USE OF ANTI-HER3 ANTIBODIES |
| JP6007420B2 (ja) | 2009-11-04 | 2016-10-12 | ファブラス エルエルシー | 親和性成熟に基づく抗体最適化方法 |
| CN105999263B (zh) | 2009-11-13 | 2021-06-29 | 第一三共欧洲有限公司 | 用于治疗或预防人表皮生长因子受体-3(her-3)相关疾病的材料和方法 |
| UA107821C2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-02-25 | Roche Glycart Ag | Antibody her3 and its application |
| EP2542582A4 (en) * | 2010-03-02 | 2013-12-04 | Abbvie Inc | THERAPEUTIC PROTEINS LINKING TO DLL4 |
| CA2792327C (en) | 2010-03-11 | 2019-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers |
| ES2566602T3 (es) * | 2010-04-09 | 2016-04-14 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-ErbB3 |
| WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
| PL2606070T3 (pl) | 2010-08-20 | 2017-06-30 | Novartis Ag | Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3) |
| HK1200468A1 (zh) * | 2011-09-30 | 2015-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗-erbb3抗體及其用途 |
| US9273143B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody |
| TWI641619B (zh) | 2012-06-25 | 2018-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗－ｅｇｆｒ抗體及其用途 |
-
2012
- 2012-09-21 HK HK15100956.5A patent/HK1200468A1/zh unknown
- 2012-09-21 IN IN3042CHN2014 patent/IN2014CN03042A/en unknown
- 2012-09-21 JP JP2014533618A patent/JP6271432B2/ja active Active
- 2012-09-21 MX MX2014003711A patent/MX357391B/es active IP Right Grant
- 2012-09-21 CN CN201280045274.1A patent/CN103917562B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-21 AU AU2012316402A patent/AU2012316402B2/en active Active
- 2012-09-21 WO PCT/US2012/056446 patent/WO2013048883A2/en not_active Ceased
- 2012-09-21 KR KR1020147011692A patent/KR20140069331A/ko not_active Withdrawn
- 2012-09-21 EA EA201791393A patent/EA201791393A3/ru unknown
- 2012-09-21 US US13/623,885 patent/US8791244B2/en active Active
- 2012-09-21 ES ES12768988.3T patent/ES2694153T3/es active Active
- 2012-09-21 EA EA201490717A patent/EA028879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-21 BR BR112014007382A patent/BR112014007382A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-09-21 PH PH1/2014/500483A patent/PH12014500483A1/en unknown
- 2012-09-21 CA CA2849508A patent/CA2849508C/en active Active
- 2012-09-21 EP EP12768988.3A patent/EP2760893B1/en active Active
- 2012-09-21 SG SG11201400150TA patent/SG11201400150TA/en unknown
- 2012-09-27 AR ARP120103601A patent/AR088171A1/es unknown
- 2012-09-28 TW TW106116405A patent/TW201809012A/zh unknown
- 2012-09-28 TW TW101135734A patent/TW201329103A/zh unknown
-
2014
- 2014-02-25 ZA ZA2014/01424A patent/ZA201401424B/en unknown
- 2014-03-05 IL IL231318A patent/IL231318B/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-27 CL CL2014000758A patent/CL2014000758A1/es unknown
- 2014-04-30 CO CO14092568A patent/CO6940383A2/es active IP Right Grant
- 2014-06-18 US US14/308,527 patent/US9284380B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-01 US US15/011,978 patent/US9827310B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-12 IL IL251697A patent/IL251697A0/en unknown
- 2017-07-18 AU AU2017206185A patent/AU2017206185B2/en active Active
- 2017-10-25 US US15/793,756 patent/US10632194B2/en active Active
- 2017-12-26 JP JP2017248591A patent/JP6563472B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-14 US US16/848,752 patent/US11771762B2/en active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI615406B (zh) * | 2015-12-07 | 2018-02-21 | 梨樹愛博思股份有限公司 | 特異性結合ｅｒｂｂ３之抗體及其用途 |
| US10413607B2 (en) | 2015-12-07 | 2019-09-17 | Isu Abxis Co., Ltd. | Antibody specifically binding to ErbB3 and use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11771762B2 (en) | Anti-ErbB3 antibodies and uses thereof | |
| JP6654165B2 (ja) | 抗ｔｉｅ２抗体およびその使用 | |
| TWI641619B (zh) | 抗－ｅｇｆｒ抗體及其用途 | |
| US9273143B2 (en) | Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody | |
| CN104781280A (zh) | 抗前动力蛋白受体(prokr)抗体及其使用 | |
| NZ623438B2 (en) | Anti-erbb3 antibodies and uses thereof |