JP2014517040A - 有機酸を使用して可溶化された４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ｎ−［５−（４−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの放出調節 - Google Patents

Abstract

可溶化剤として機能する１つもしくは複数の有機酸を使用して、非晶質ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩の可溶性の医薬組成物が発明され、ニロチニブの生物学的利用性を増大させ、ある種のニロチニブ組成物に付随する食効を抑制する。本医薬組成物は、カプセルおよび錠剤を含む固形経口剤形である。

Description

優先権
本発明は、可溶化状態または非晶質状態で存在する治療用のニロチニブ化合物（式Ｉ）を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、可溶化剤として機能する少なくとも１つの有機酸をさらに含み、ニロチニブの生物学的利用性を増大させ、ある種のニロチニブ組成物に付随する食効を抑制する。

ニロチニブとは、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。特に有用なニロチニブの塩は、ニロチニブ塩酸塩一水和物である。これらの治療用化合物は、Ｂｃｒ−Ａｂｌプロテインチロシンキナーゼ（ＴＫ）活性の阻害剤として有用である。このような治療用化合物によって治療され得る状態の例は、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍を含むが、これらに限定されない。

ニロチニブおよび以下に開示する他の治療用化合物は、該化合物の治療効果をそれを必要とする患者に送達し得るような医薬組成物、特に固形経口剤形に製剤化する必要性が存在する。このようなニロチニブを含有する組成物を提供するための１つの問題は、ニロチニブの生理化学的性質であるが、それはニロチニブならびにその塩は水に溶けにくい化合物であり、製剤化および送達（すなわち経口摂取したときに生物学的に利用可能にする）することが困難だからである。

本発明は、可溶化剤として機能する１つまたは複数の有機酸を使用して可溶化状態もしくは非晶質ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を提供し、ニロチニブの生物学的利用性を増大させ、ある種のニロチニブ組成物に付随する食効を抑制する。医薬組成物は経口投与剤形、好ましくは固形経口投与剤形であり、カプセル、錠剤および多粒子を含む。

本発明の態様、有利な特徴および好ましい実施形態は、それぞれ単独のまたは組み合わせた、本発明に関する以下の項目に要約されている。

非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む剤形。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む、項目２の剤形。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む項目２または３の剤形であって、絶食状態の生物学的利用能が市販のＴａｓｉｇｎａ（商標）硬質ゼラチンカプセルの１３０％を超過する剤形。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む項目３から５のいずれか１つに記載の剤形であって、ＡＵＣおよび／またはＣ_ｍａｘに関する給餌／絶食の比率が０．８〜１．５である剤形。
少なくとも１つの前記有機酸が、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される、項目３から６のいずれか１つに記載の剤形。
有機酸がクエン酸である剤形。
有機酸が乳酸である剤形。
有機酸が酢酸である剤形。
界面活性剤または陰イオン性ポリマーをさらに含む剤形。
界面活性剤または陰イオン性ポリマーが、ＣＹＰ３Ａ４またはＰｇ−Ｐ阻害剤である剤形。
界面活性剤が、ポロキサマー４０７および／またはビタミンＥ ＴＰＧＳである剤形。
ポリマーが、オイドラギッドＬ１００−５５（Eudragid L 100-55）である剤形。
含水量が１０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満、特に２％（ｗ／ｗ）未満である剤形。
固形化させるための賦形剤をさらに含む剤形。
固形である剤形。
錠剤である剤形。
カプセルである剤形。
少なくとも１つの有機酸を添加するステップを含む、非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩の調製方法。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を溶融押出しするステップを含む、非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む剤形の調製方法。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸が一緒に混合および溶融押出しされる方法。
少なくとも部分的に溶解した４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を噴霧乾燥し、少なくとも１つの有機酸を添加するステップを含む、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む剤形の調製方法。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸が、ともに噴霧乾燥のための溶液または懸濁液中にある、方法。
界面活性剤または陰イオン性ポリマーを添加するステップをさらに含む、項目のいずれか１つの方法。
界面活性剤または陰イオン性ポリマーが、ＣＹＰ３Ａ４またはＰｇ−Ｐ阻害剤である方法。
界面活性剤が、ポロキサマー４０７および／またはビタミンＥ ＴＰＧＳである方法。
ポリマーが、オイドラギッドＬ１００−５５である方法。
固形剤形を得るステップをさらに含む、方法。
固形剤形が錠剤またはカプセルである、方法。
ニロチニブの生物学的利用性を増大させるための、有機酸の使用。
ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に付随する食効を抑制するための、有機酸の使用。
医薬品として使用するための、項目のいずれか１つに記載の剤形。
医薬品が２〜８℃の冷蔵下で保存される、剤形。

ニロチニブ乳酸製剤の溶解プロファイルの概要を示す図である。 ニロチニブ乳酸製剤の、イヌで試験したＣｍａｘデータの概要を示す図である。 ニロチニブ乳酸製剤の、イヌで試験したＡＵＣデータの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸中間体のＸ線回折（ＸＲＤ）データの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸中間体の示差走査熱量測定データの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸中間体の熱重量分析データの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸中間体の熱重量分析データの概要を示す図である。 周囲条件下で６カ月保存後のニロチニブクエン酸製剤のＸＲＤデータの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸製剤の２ステップ溶解プロファイルの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸ＭＲ錠剤（徐放）の２ステップ溶解プロファイルの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸製剤の、イヌで試験したＣ_ｍａｘデータの概要を示す図である。 ニロチニブクエン酸製剤の、イヌで試験したＡＵＣデータの概要を示す図である。

本発明は、可溶化剤として機能する１つまたは複数の有機酸を使用して可溶化状態もしくは非晶質ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を提供し、ニロチニブの生物学的利用性を増大させ、ある種のニロチニブ組成物に付随する食効を抑制する。

ニロチニブの可溶性固形剤形は、続いて、硬質ゼラチンカプセルに封入し、錠剤に圧縮成形し、またはサシェに詰めて、固形経口剤形を形成する。

本明細書で使用する場合、ニロチニブとは、式Ｉ：

の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを意味する。

ニロチニブは、式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル、１もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいＲ_３、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２もしくは３個の環窒素原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、ここで基は、それぞれの場合に非置換または一置換もしくは多置換であり；
ならびにＲ_３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２もしくは３個の環窒素原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、ここで基は、それぞれの場合に非置換または一置換もしくは多置換であり；
または、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルで一もしくは二置換されていてもよい４、５または６個の炭素原子のアルキレン；４もしくは５個の炭素原子のベンズアルキレン；１個の酸素原子および３もしくは４個の炭素原子のオキサアルキレン；または１個の窒素原子および３もしくは４個の炭素原子のアザアルキレンを表し、ここで窒素は、非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルで置換されており；
Ｒ_４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す）
の化合物およびＮ−オキシドならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩のメンバーである。このような治療用化合物は、キナーゼ依存性疾患、特にＢｃｒ−ＡｂｌおよびＴｉｅ−２キナーゼ依存性疾患を治療するための医薬組成物、例えば１または複数の増殖性疾患を治療するための薬剤としての医薬組成物の調製に適している。

「治療用化合物」の定義において、接頭語「低級」は最大で７以下、特に最大で４以下の炭素原子を有する基を表し、該基は直鎖または１もしくは複数の分枝を有する分枝鎖である。

本明細書で使用する場合、化合物、塩などについて複数形が用いられている場合、単数の化合物、塩なども意味すると解釈される。

いずれの不斉炭素原子も、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、例えば（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体、例えばエナンチオマーとして純粋なジアステレオマーとして存在し得る。さらに本発明において、式Ｉの化合物の、あり得るいずれの互変異性体の使用も意図される。

低級アルキルは、例えば１以上７以下、例えば１以上４以下を有するアルキルであって、直鎖または分枝鎖であり；例えば、低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチルまたはメチルである。例えば、低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

低級アシルは、例えばホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。

アリール基は、基の芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合する芳香族基である。例示的な実施形態において、アリールは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであって、非置換であるか、または１もしくは複数の、例えば３個まで、特に１もしくは２個の置換基、特にアミノ、一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルなど、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基および環の隣接する炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシなど、から選択される置換基で置換されている。アリールは、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであって、それぞれの場合に、非置換であるか、または独立してハロゲン、特にフッ素、塩素、もしくは臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、もしくはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；隣接する２個の炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルもしくはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えば、メトキシメチルもしくは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニルなど；エステル化されたカルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはｉｓｏ−プロポキシカルボニル；Ｎ−一置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルもしくはｉｓｏ−プロピルで一置換されたカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノもしくはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノもしくはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。

シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであって、非置換であるか、または１もしくは複数の、特に１もしくは２個の、アリールの置換基として上記に定義した群から選択される置換基、例えば低級アルキル、例えばメチルなど、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシなど、またはヒドロキシで置換されていてもよく、さらにオキソで置換されていてもよくまたはベンゾ環に縮合していてもよく、例えばベンズシクロペンチルもしくはベンズシクロヘキシルなどであってもよい。

置換アルキルは、先に定義したようなアルキルであって、特に低級アルキル、例えばメチル；ここで１または複数の、特に３個までの置換基が存在し得、主としてハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される群からのものである。トリフルオロメチルが特に有用である。

一または二置換アミノは、特に、互いに独立して、低級アルキル、例えばメチルなど；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチルなど；低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチルなど；フェニル−低級アルキル、例えばベンジルもしくは２−フェニルエチルなど；低級アルカノイル、例えばアセチルなど；ベンゾイル；置換ベンゾイル、ここで、フェニル基は、特に１もしくは複数の、例えば１もしくは２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される置換基で置換されており；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル、ここでフェニル基は、非置換であるか、または特に、１もしくは複数の、例えば１もしくは２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される置換基で置換されている、から選択される１または２個の基で置換されているアミノであり；ならびに、例えばＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノなど、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノもしくは２−ヒドロキシプロピルなど、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチルなど、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノなど、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノなど、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択される置換基であり、ここでフェニル基は、それぞれの場合に、非置換であるか、または特にニトロもしくはアミノ、または同様にハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルもしくはアミノカルボニルアミノで置換されている。二置換アミノは、また低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノもしくはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノもしくはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジノもしくはＮ−メトキシカルボニルピペラジノなどである。

ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特にフッ素、塩素、または臭素である。

エーテル化されたヒドロキシは、特にＣ_８−Ｃ_２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシなど、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシなど、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシもしくは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシなど、または１もしくは２個の窒素原子を含む一もしくは二環式ヘテロアリールで置換された低級アルコキシ、例えばイミダゾリルで置換された低級アルコキシ、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イルなど、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリルなど、ピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルもしくはチアゾリルである。

エステル化されたヒドロキシは、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシなど、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシなどである。

エステル化されたカルボキシは、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルなど、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。

アルカノイルは、主としてアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えば
アセチルである。

Ｎ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルは、特に低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、もしくは低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンもしくは末端の窒素原子において置換されていてもよいアザ−低級アルキレンから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。

単環式または二環式ヘテロアリール基は、０、１、２もしくは３個の環窒素原子、０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含み、該基は、それぞれの場合、非置換または一置換もしくは多置換であって、該ヘテロアリール基を式Ｉにおける分子の残部に結合させる環が不飽和である複素環部分を指し、例えば、結合させているその環において、ただし場合によりいずれのアニール環においてもまた、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、結合させているその環が、例えば５〜１２個、例えば５もしくは６個の環原子を有する環であり、この環は、非置換でもよく、あるいはアリールの置換基として上記に定義した群、とりわけ例えば低級アルキル、例えばメチルなど、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシなど、またはヒドロキシから選択される、１または複数の、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい。例えば単環式または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。例えば単環式または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イルなど、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、特に５−インダゾリル、ピリジル、特に２−，３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、特に４−もしくは８−キノリニル、インドリル、特に３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の１つの例示的な実施形態において、ピリジル基は、窒素原子に対してオルト位においてヒドロキシで置換され、それゆえに少なくとも部分的に、対応する互変異性体すなわちピリジン−（１Ｈ）２−オンの形態で存在する。別の例示的な実施形態において、ピリミジニル基は、２および４位の両方においてヒドロキシで置換され、それゆえに例えばピリミジン−（１Ｈ，３Ｈ）２，４−ジオンのような、いくつかの互変異性型で存在する。

ヘテロシクリルは、特に窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５、６または７員の複素環系であり、不飽和または完全もしくは部分飽和でもよく、非置換であるか、または特に低級アルキル、例えばメチルなど、フェニル−低級アルキル、例えばベンジルなど、オキソ、もしくはヘテロアリール、例えば２−ピペラジニル、で置換されており、ヘテロシクリルは、特に２−もしくは３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−もしくは３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルである。

塩は、特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸としては、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸などがあげられるが、これらに限定されない。

適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

一実施形態によれば、ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩および可溶化剤として機能する１もしくは複数の有機酸を含む医薬組成物は、ニロチニブの生物学的利用性を増大させ、ある種のニロチニブ組成物に付随する食効を抑制する。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸など、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

１つの有用なニロチニブ塩は、ニロチニブ塩酸塩一水和物、または４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩水和物である。ニロチニブの適当な塩およびそれらの多形は、ＷＯ２００７／０１５８７０およびＷＯ２００７／０１５８７１に、より一般的に開示されている。

本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、例えば、薬学的に許容される担体中に、特定の量、例えば治療有効量の治療用化合物を含有し、キナーゼ依存性疾患の治療のために哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比の釣り合いに対して、過度な毒性、炎症、アレルギー反応および他の問題となる合併症を引き起こさずに、哺乳動物、特にヒトの組織と接触させるのに適した化合物、材料、組成物ならびに／または剤形を指す。

医薬組成物中の治療用化合物の濃度は、ある量、例えば治療有効量で存在し、それは医薬品の吸収、不活化および排出の速度ならびに当業者に公知の他の要因に依存するであろう。さらに、用量値は、緩和しようとする状態の重篤度によっても変わることになることに注意すべきである。さらに、特定のいずれの被治療者に対して、個体の必要性および医薬組成物の投与者または医薬組成物投与の管理者の専門的な判断に従って、個別の投与レジメンを経時的に調節すべきであることを理解すべきである。治療用化合物は、１回で投与してもよく、またはいくつかのより少ない用量に分けて様々な時間間隔で投与してもよい。このように、適切な量、例えば適切な治療有効量は、当業者に公知である。

例えば、治療用化合物の用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／被験者の体重（ｋｇ）／日の範囲であろう。治療用化合物の例示的な単位用量は、１００ｇ〜１０００ｍの範囲であり、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの単位用量を含む。代わりに、より低い用量、例えば０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、または０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与されてもよい。薬学的に許容される塩の有効な用量の範囲は、送達されるべき活性部分の重量に基づいて算出し得る。もし塩それ自体が活性を示す場合、塩の重量を用いて、または当業者に公知の他の方法によって上記のように有効な用量を推定し得る。

本明細書で使用する場合、用語「即時放出」は、治療用化合物の大部分が、例えば約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、または約９０％超が、例えば経口服用後１時間、４０分、３０分または２０分内などの比較的短時間で迅速に放出することを指す。即時放出として特に有用な条件は、経口服用の３０分内に、少なくとも約８０％以上の治療用化合物が放出することである。特定の治療用化合物のための特定の即時放出条件は、当業者に認識され、または知られているだろう。

本明細書で使用する場合、用語「放出調節」は、例えば約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、または約９０％超が、例えば経口服用後１時間、４０分、３０分または２０分内などの比較的短時間である即時放出剤形と比べて、治療用化合物の大部分がより緩慢に放出することを指す。放出調節として特に有用な条件は、経口服用の３０分後に、少なくとも約８０％以上の治療用化合物が放出することである。特定の治療用化合物のための特定の放出調節条件は、当業者に認識され、または知られているだろう。

本明細書で使用する場合、用語「賦形剤」は、顆粒および／または固形経口投与製剤を調製するために、製剤技術において一般に用いられる薬学的に許容される成分を指す。賦形剤の種類の例としては、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、充填剤（fillers）および希釈剤（diluents）があげられるが、これらに限定されない。当業者は、顆粒および／または固形経口剤形の特定の所望特性に関して、過度の負担なく、通常の実験により前記の賦形剤の１または複数を選択し得る。使用する各賦形剤の量は、当技術分野で一般的な範囲内で変化し得る。以下の参考文献は、経口投与剤形を製剤化するために使用する技術および賦形剤を開示し、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照のこと。

本明細書で使用する場合、用語「湿式造粒法」は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000), Chapter 45に論じられているように、造粒プロセスにおいて造粒液を使用し、続いて顆粒を形成する一般的なプロセスを指す。

本発明の例示的な実施形態において、発明されたニロチニブの固形投与剤形は、乾式造粒法、湿式造粒法、ローラー圧縮法、溶融押出法、噴霧乾燥法、脱溶媒、溶融後の迅速な凝固および超臨界流体を含む溶媒−反溶媒のプロセスによる沈殿によって調製することができる。

本発明は、本発明の組成物または医薬組成物を、それぞれ、動物もしくは患者に投与することによって生物学的利用性を増大させる方法も提供し、増大した生物学的利用性は、本発明の組成物または医薬組成物のＣｍａｘ値もしくはＡＵＣ値を、本発明において開示されている組成物と比較することによって決定する。好ましくは、本方法は、投与された動物または患者において、薬物の生物学的利用性を、少なくとも１．３倍、好ましくは少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍増大させる。

本方法の１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物または医薬組成物は、それぞれ、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを含み、ニロチニブの増大した生物学的利用性は、Ｎｏｖａｒｔｉｓが製造する市販のＴａｓｉｇｎａ（商標）硬質ゼラチンカプセル中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドと比較したとき、少なくとも１．３倍、好ましくは少なくとも２倍、さらにより好ましくは少なくとも３倍である。

生物学的利用性は、当業者が一般的な方法によって測定することができる。例えば、錠剤、カプセル、液剤、散剤などを経口的にヒトまたは動物に与え、血中濃度を測定する。

本発明は、本発明の組成物または医薬組成物を、それぞれ、動物または患者に投与することによって食効を減少させる方法も提供する。

本出願において、「食効」は、給餌イヌ対絶食イヌにおける、試験薬物のＣｍａｘ値および／またはＡＵＣ値の比と定義される。もしこの比が１超、好ましくは１．１超であれば、試験薬物は食効を有すると判断する。給餌イヌならびに絶食イヌにおける、試験薬物のＣｍａｘ値および／またはＡＵＣ値の測定は、当技術分野の標準的な技法であり、本出願の実施例２に例示されている。食効の減少は、本発明の組成物または医薬組成物からの比率の値と本発明で開示された可溶化形態をとっていない組成物の値とを比較することにより決定することができる。好ましくは、本発明の組成物または医薬組成物は少なくとも１５％減少した食効、好ましくは２０％、好ましくは２５％、好ましくは３０％、好ましくは４０％減少した食効を有する。

本方法の一実施形態において、組成物は可溶化状態または非晶質４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを含み、本発明において参考製品として使用される、Ｎｏｖａｒｔｉｓが製造する市販のＴａｓｉｇｎａ（商標）硬質ゼラチンカプセル中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドと比較したとき、少なくとも１５％減少した食効、好ましくは２０％、好ましくは２５％、好ましくは３０％、好ましくは４０％減少した食効を有する。

本発明による組成物または医薬組成物は、１もしくは複数の結合剤、増量剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、発泡剤および他の賦形剤も含み得る。このような賦形剤は、本技術分野で公知である。増量剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標））、ならびに種々のデンプン類であり、結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンである。適当な滑沢剤は、圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含み、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００など、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルである。甘味剤の例は、任意の天然または人工甘味剤であり、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、スクラロース、マルチトールおよびアセスルファムなどである。香味剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、風船ガムフレーバー、および果実フレーバー、などである。保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベンなど；アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコールなどである。適当な希釈剤（diluents）としては、薬学的に許容される不活性な充填剤（filler）、例えば微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、糖類および／または前記のいずれかの混合物があげられる。希釈剤（diluents）の例としては、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２；乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１；リン酸水素カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにブドウ糖があげられる。発泡剤の例は、発泡性一対、例えば有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩である。適当な有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩があげられる。適当な炭酸塩ならびに炭酸水素塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩およびアルギニン炭酸塩があげられる。代わりに、発泡性一対の炭酸水素ナトリウム構成成分だけが存在してもよい。

一実施形態において、組成物は経口固形剤形または経口液体剤形である。経口液体剤形としては、溶液、懸濁液があげられる。経口固形剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル、散剤があげられる。一実施形態において、固形剤形は錠剤である。

一態様において、本発明は、薬学的に活性な成分、化合物または小分子を、それぞれ、本発明のポリマーと混合するステップを含む、組成物の製造プロセスを提供する。混合物は、ローラー圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法などによってさらに処理して顆粒を形成し得る。顆粒は、さらに処理してカプセルを形成し、圧縮して錠剤または丸剤とし得る。

以下の例は、本発明を例示するために提供する。しかしながら、本発明は、以下の例において記載されている特定の条件または細目に限定されないことを理解すべきである。以下の例は例示的であり、本明細書に記載された本発明の範囲を限定するものではない。本例は、本発明を実施する方法を示唆することだけを意図している。

成分の量は、医薬組成物に対する重量パーセントで表され、各例における使用量は、それぞれの記述の後にあるそれぞれの表に記載されている。カプセルについては、医薬組成物の重量を計算するとき（すなわち、カプセル充填量）、カプセル外皮自体の重量は計算から除外する。

ニロチニブ乳酸製剤
驚くべきことに、ニロチニブは乳酸に対して非常に高い溶解度を示し（＞６００ｍｇ／ｍｌ、６５℃）、かつ界面活性剤および／またはポリマー存在下において、その高い溶解度を腸内のｐＨにおいて維持できることを見出した。乳酸を含有する、可溶化されたニロチニブの放出調節固形剤形を開発した。この製剤は、絶食および給餌条件の両方において、ＦＭＩと比較してより高い生物学的利用性を示し、かつニロチニブに付随する食効を抑制した。界面活性剤および／またはポリマーを用いて、可溶化されたニロチニブが製剤マトリックスから放出された後に沈殿するのを防止した。乳酸の液体性に起因して、本製剤マトリックスは液状である。しかしながら、追加の適当な賦形剤を混合することによって、製剤を室温で固形化させ得る。これにより、製剤中のニロチニブの物理的および化学的安定性が改善した。加えて、固形の状態は、薬剤の放出速度を調節する機会を提供する。

ニロチニブ乳酸製剤の例を、表１に表示する。

これらの製剤において、乳酸はニロチニブを溶解し、かつニロチニブを液体状態／可溶化状態に維持するために使用される。ポロキサマー４０７およびビタミンＥ ＴＰＧＳポリマーならびに／または界面活性剤は、それぞれ沈殿阻害剤として使用され、さらにこれらの賦形剤はＣＹＰ３Ａ４およびＰｇ−Ｐ阻害剤としても知られている。これらのポリマーの二重の機能もまた、生物学的利用性を改善するために重要である。ＨＰＭＣ ３ｃｐｓは、放出制御剤として使用した。ＰＥＧ３３５０は、室温で製剤を固形の状態に変換するための固形化剤として使用した。

製造プロセス
１．ポロキサマー４０７、ビタミン−Ｅ ＴＰＧＳおよび／またはＰＥＧ３３５０のブレンドを６５℃まで加熱して、透明な溶液（溶液Ａ）を形成した。
２．ＡＭＮ１０７遊離塩基を６５℃で乳酸に溶解した（溶液Ｂ）。
３．溶液ＡおよびＢを混合し、次いでＨＰＭＣ ３ｃｐｓを加えて懸濁物を形成した。
４．溶融した懸濁物を０／００号カプセルに充填し、室温で固形化させた。

２ステップ溶解：３７℃、５００ｍｌ、ｐＨ２の緩衝液から１０００ｍｌ、ｐＨ６．８の緩衝液へ。ＵＳＰパドルで７５ｒｐｍ。製剤Ｂは放出調節製剤であり、マトリックスからの放出後のニロチニブの沈殿を抑制し得ることが示された。ＦＭＩ（参考Ｔａｓｉｇｎａカプセル）の場合、媒質のｐＨを２から６．８に切り替えた後ただちにニロチニブは沈殿する（図１）。

イヌＰＫ試験
図２および３は、製剤Ｂ（ニロチニブ２００ｍｇ）の、絶食および給餌条件におけるイヌＰＫデータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を概説する。本製剤は、イヌにおいて、絶食および給餌条件の両方で、ＦＭＩと比較してより高い生物学的利用性を示し、かつニロチニブに付随する食効を抑制した。

化学的安定性
ニロチニブには、変異原性不純物について、厳しい純度および安定性要件３７１−０３（放出時＜３ｐｐｍおよび安定性試験期間＜６ｐｐｍ）が課されている。製剤Ｂは、開始時点においては２．３ｐｐｍの不純物量であったが、室温で１カ月保存後に１９．４ｐｐｍの不純物量を示し、これは規格限界の６ｐｐｍを超過している。この規格は、ＦＭＩ用に設定されたものである。この増加の理由は、乳酸における高いパーセントの含水量（１０％ ｗ／ｗ）に起因する。この安定性の問題を克服するために、純粋な乳酸の使用および２〜８℃での冷蔵保存が推奨される。

ニロチニブクエン酸固形製剤
この乳酸で可溶化されたニロチニブ固形剤形の安定性の問題を克服するために、固体の有機酸を検討した。驚くべきことに、クエン酸は、エタノールに対する際だって高い溶解性を本薬物に与えることが見出された。この取り組みが、ニロチニブの可溶化された固形剤形を生み出す手段としての、独占権のある噴霧乾燥プロセスの開発を可能にした。得られたＡＭＮ１０７で可溶化された薬物中間体は、追加の外部的な賦形剤と共にＭＲ（速放性および徐放性）錠剤に圧縮され、良好な化学的安定性が示され、イヌにおいて食効をも抑制した。

可溶化された固形ＡＭＮ１０７の噴霧乾燥薬物中間体の組成物の例を、表２に表示する。

図４〜７は、ニロチニブ中間体ＡおよびＢは、Ｔｇがそれぞれ７７．４２℃および８１．６４℃の非晶質であり、２５℃および相対湿度５０％において約５％（ｗ／ｗ）の水を吸着し得ることを示す。中間体Ａは、追加の外相賦形剤と混合し、錠剤に圧縮した。これらの錠剤の例を表３に表示する。ＩＲカプセルも、ＩＲ錠剤と比較するための参考として含め、錠剤圧縮の効果を決定した。

製造プロセス
ＭＲ錠剤Ａ、ＩＲカプセルおよびＩＲ錠剤を、以下に記載するステップでローラー圧縮法により調製した。
１．ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を３５メッシュのふるいに通して混合した（２００回転）。
２．ステアリン酸マグネシウム（内部）をステップ１に添加して混合した（８０回転）。
３．混合物をローラー圧縮した。
４．リボン状のものを粉砕し、１８メッシュのふるいで篩過した。
５．ステップ４の顆粒に、外部のステアリン酸マグネシウムを添加して混合した（８０回転）。この最終的な混合物を圧縮した。カプセル用は、カプセル中に充填する前に、外部のステアリン酸マグネシウムを添加しなかった。

ＭＲ錠剤Ｂ（速放）およびＭＲ錠剤Ｃ（徐放）を、以下に記載するステップで乾式混合した。
１．ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を３５メッシュのふるいに通して混合した（２００回転）。
２．ステアリン酸マグネシウムをステップ１に添加して混合した（８０回転）。最終的な混合物を圧縮して錠剤にした。

化学的安定性
ＭＲ錠剤Ａは、開始時点における変異原性不純物量が２．０５ｐｐｍであった。４０℃および相対湿度７５％で１カ月保存後に、１ｇの乾燥剤存在下で、２．３ｐｐｍの不純物量を示した一方で、乾燥剤なしでは規格限界を超過する１２．８ｐｐｍの不純物量が認められた。したがって、このデータは、長期的な安定性のために乾燥剤が必要であることを証明する。

物理的安定性
図８は、２５℃および相対湿度６０％で６カ月保存後の、ＡＭＮ１０７ＭＲ錠剤ＢおよびＣのＸ線回折を概説する。これらの条件下で６カ月経過後、ＡＭＮ１０７ＭＲ錠剤ＢおよびＣは、それぞれ、それらの非晶質性を維持していた。

溶解
以下のニロチニブ製剤、ＩＲカプセル、ＩＲ錠剤およびＭＲ錠剤Ｂ（速放）に用いた２ステップ溶解条件は：３７℃；ステップ１、０〜６０分、５００ｍｌ、ｐＨ２の緩衝液、ステップ２、＞６０分、１０００ｍｌ、ｐＨ６．８の緩衝液；７５ｒｐｍで撹拌。ＭＲ錠剤Ｃ（徐放）に用いた２ステップ溶解条件は：３７℃；ステップ１、０〜１２０分、５００ｍｌ、ｐＨ２の緩衝液、ステップ２、１２０〜１８０分、１０００ｍｌ、ｐＨ６．８の緩衝液；７５ｒｐｍで撹拌。

ＩＲ錠剤、カプセル、ＭＲ錠剤Ｂ（速放）およびＭＲ錠剤Ｃ（徐放）の溶解データを、図９および１０に概説する。ＩＲカプセルは、ＩＲ錠剤と比較して、速い溶解速度を有することを認め得る。オイドラギットＬ１００−５５を含有するＭＲ錠剤Ｂ（速放）は、オイドラギットＬ１００−５５を含まないＩＲ錠剤と比較して、ｐＨ２においてわずかに遅い放出速度を示し、ｐＨ６．８においてより高い過飽和を示す。オイドラギットＬ１００−５５は、ｐＨ６．８で可溶性の陰イオン性ポリマーであり、沈殿を阻害する。よって、他の沈殿阻害剤の使用は、同様の過飽和をもたらすことが予想される。徐放性のＭＲ錠剤Ｃの製剤は、いくつかの粘度グレードのポリマーのスクリーニングと、それに続く適切なポリマーの選択を通して開発された。選択されたポリマーである、ＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶ ＣＲは、要求される粘度を有し、期待された放出プロファイルをもたらした。図１０から分かるように、オイドラギットＬ１００−５５およびＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶ ＣＲを含有するＭＲ錠剤Ｃ（徐放）は、ｐＨ２において緩慢な放出を示した。

イヌＰＫデータ
クエン酸を使用して可溶化されたニロチニブＭＲ５０ｍｇ（速放および徐放）製剤を、イヌにおいて試験した。以前に臨床試験された固形懸濁マイクロエマルジョン（ＳＳＭＥ）製剤を対照として使用したが、その理由はヒト臨床試験において、ＦＭＩと比較してより高い生物学的利用性および穏やかな食効抑制を示し、したがって比較するのにより良い参考となると考えられたからである。その結果により、絶食および給餌の両方の条件下のイヌにおいて、ＩＲおよびＭＲ錠剤の両方が、ニロチニブの生物学的利用性の増大を示したことが示される（図１１および１２）。その結果、ＩＲおよびＭＲ（徐放性）の両方のニロチニブ製剤は食効を示さなかった。

本発明をその詳細な説明と関連して説明したが、前述の説明は例示を意図するものであって、発明の範囲を限定するものではなく、発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。他の態様、利点、および改変は、特許請求の範囲内である。

Claims (33)

1. 非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
2. 非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む剤形。
3. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む、請求項２に記載の剤形。
4. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む請求項２または３に記載の剤形であって、絶食状態の生物学的利用性が４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを含む硬質ゼラチンカプセルの１３０％を超過する剤形。
5. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の剤形であって、ＡＵＣおよび／またはＣ_ｍａｘに関する給餌／絶食の比率が０．８〜１．５である剤形。
6. 前記少なくとも１つ有機酸が、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびアスコルビン酸から選択される、請求項３から５のいずれか一項に記載の剤形。
7. 有機酸がクエン酸である、請求項３、５または６に記載の剤形。
8. 有機酸が乳酸である、請求項３、５または６に記載の剤形。
9. 有機酸が酢酸である、請求項３、５または６に記載の剤形。
10. 界面活性剤または陰イオン性ポリマーをさらに含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の剤形。
11. 界面活性剤または陰イオン性ポリマーが、ＣＹＰ３Ａ４またはＰｇ−Ｐ阻害剤である、請求項１０に記載の剤形。
12. 界面活性剤がポロキサマー４０７および／またはビタミンＥ ＴＰＧＳである、請求項１０または１１に記載の剤形。
13. ポリマーがオイドラギッドＬ１００−５５である、請求項１０または１１に記載の剤形。
14. 含水量が１０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満、特に２％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の剤形。
15. 剤形を固形化させるための賦形剤をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の剤形。
16. 固形である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の剤形。
17. 錠剤である、請求項１６に記載の剤形。
18. カプセルである、請求項１６に記載の剤形。
19. 少なくとも１つの有機酸を添加するステップを含む、非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩の調製方法。
20. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を溶融押出しするステップを含む、非晶質の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む剤形の調製方法。
21. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸が一緒に混合および溶融押出しされる、請求項２０に記載の方法。
22. 少なくとも部分的に溶解した４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を噴霧乾燥し、少なくとも１つの有機酸を添加するステップを含む、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸を含む剤形の調製方法。
23. ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドもしくは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの有機酸が、ともに噴霧乾燥のための溶液または懸濁液中にある、請求項２２に記載の方法。
24. 界面活性剤または陰イオン性ポリマーを添加するステップをさらに含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 界面活性剤または陰イオン性ポリマーが、ＣＹＰ３Ａ４またはＰｇ−Ｐ阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
26. 界面活性剤が、ポロキサマー４０７および／またはビタミンＥ ＴＰＧＳである、請求項２４または２５に記載の方法。
27. ポリマーが、オイドラギッドＬ１００−５５である、請求項２４または２５に記載の方法。
28. さらに固形剤形を得るステップを含む、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 固形剤形が錠剤またはカプセルである、請求項２８に記載の方法。
30. ニロチニブの生物学的利用性を増大させるための、有機酸の使用。
31. ニロチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に付随する食効を抑制するための、有機酸の使用。
32. 医薬品として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の剤形。
33. 医薬品が２〜８℃の冷蔵下で保存される、請求項３２に記載の剤形。

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