TW201316989A - 用於治療真性多血症及原發性血小板過多症之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供用於治療個體之真性多血症(PV)及/或原發性血小板過多症(ET)之組合物及方法。該等方法包含向該個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
Description
本文提供用於治療真性多血症及/或原發性血小板過多症之組合物及方法。本文中所提供之組合物及方法係關於用抑制JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物來治療真性多血症及/或原發性血小板過多症。
本申請案主張2011年7月21日申請之美國臨時申請案第61/510,406號、2011年7月21日申請之美國臨時申請案第61/510,409號、2012年2月27日申請之法國申請案第1251748號及2012年2月27日申請之法國申請案第1251749號的優先權益，該等申請案之每一者之內容均以全文引用的方式併入本文中。
真性多血症(「PV」)為選殖性幹細胞疾病，與骨髓纖維化(「MF」)及原發性血小板過多症(「ET」)同屬於3種典型BCR-ABL陰性骨髓增生性贅瘤(「MPN」)。真性多血症影響紅血球系、骨髓球細胞系及巨核細胞系增殖，主要導致血容比升高、白血球增多及血小板增多。此外，患有PV之患者遭受脾腫大及疾病相關症狀(諸如搔癢、盜汗、疲勞及骨痛)。若PV在標準療法下仍具進行性，則其可導致血栓塞、出血且發展為MF或甚至急性骨髓白血病的風險增加。JAK2激酶突變(JAK2V617F)可見於BCR-ABL陰性典型MPN中。Levine RL等人，Cancer Cell.2005,7(4)：387-
97。此突變存在於超過90%的患有PV之患者中。此遺傳畸變及其他MPN相關突變直接(例如MPL突變)或間接(例如LNK或CBL)導致上述疾病相關症狀。Pardanani AD等人，Blood.2006,108：3472-3476；Scott LM等人，N Engl J Med.2007,356：459-468。
用於PV之標準療法包括放血術及低劑量阿司匹林(aspirin)。亦可考慮將羥基尿素療法用於高風險PV。Barbui T等人，J Clin Oncol 2011,29(6)：761-70。以羥基尿素治療之PV患者可變得不耐受羥基尿素或變為患上對羥基尿素具有抵抗性之PV的人。患有高風險PV且不耐受羥基尿素或患有對羥基尿素具有抵抗性之PV之彼等患者存在治療需要。
原發性血小板過多症(「ET」)為選殖性幹細胞疾病，與骨髓纖維化(「MF」)及真性多血症(「PV」)同屬於3種典型BCR-ABL陰性骨髓增生性贅瘤(「MPN」)。原發性血小板過多症之特徵在於巨核細胞增生及連續血小板增多。此外，患有ET之患者遭受脾腫大及疾病相關症狀(諸如搔癢、盜汗、疲勞及骨痛)。若ET在標準療法下仍具進行性，則其可導致血栓塞、出血且發展為MF或甚至急性骨髓白血病的風險增加。JAK2激酶(JAK2V617F)突變可見於BCR-ABL陰性典型MPN中。Levine RL等人，Cancer Cell.2005,7(4)：387-97。此突變存在於幾乎一半的患有ET之患者中。此遺傳畸變及其他MPN相關突變直接(例如MPL突變)或間接(例如LNK或CBL)導致上述疾病相關症狀。
Pardanani AD等人，Blood.2006,108：3472-3476；Scott LM等人，N Engl J Med.2007,356：459-468。
用於ET之標準療法包括在高風險ET中使用羥基尿素。亦可考慮將低劑量阿司匹林療法用於ET。Barbui T等人，J Clin Oncol 2011,29(6)：761-70。以羥基尿素治療之ET患者可變得不耐受羥基尿素或對羥基尿素具有抵抗性。不耐受羥基尿素或患有羥基尿素抵抗性ET之彼等ET患者存在治療需要。
本文中引用之包括專利申請案及公開案的所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
本文提供治療個體之真性多血症(PV)之方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體患有PV，其中有效量之N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物為每天約50 mg至約400 mg，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，經口投與該劑量。
在一些實施例中，個體患有對羥基尿素具有抵抗性之PV或患者不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，個體具有增加之患上MF之風險。舉例
而言，個體可具有一或多個選自由以下組成之群的風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼(Ruxolitinib))進行治療。在一些實施例中，基於以下準則中之一或多者來選擇個體用以治療：(i)個體患有對羥基尿素具有抵抗性之PV或患者不耐受羥基尿素治療；(ii)個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)；(iii)個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療；及(iv)個體具有增加之患上MF之風險，舉例而言，個體可具有一或多個選自由以下組成之群的風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，本文中所描述之方法可進一步包含在治療之前確定個體是否滿足一或多個上述準則之步驟。
在一些實施例中，本文中描述之方法進一步包含監測個體之血細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。在一些實施例中，血細胞為粒細胞。在一些實施例中，監測個體之粒細胞中之JAK2V617F突變。在一些實施例中，該等方法進一步包含監測血細胞中之STAT3磷酸化程度。
在一些實施例中，所投與之劑量或量(諸如經口投與之劑量或量)約為每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg或每
天400 mg中之任一者。在一些實施例中，經至少32週之期間投與化合物。在一些實施例中，化合物提供於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體避免攝取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
本文亦提供治療個體之原發性血小板過多症(ET)之方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體患有ET，其中有效量之N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物為每天約50 mg至約400 mg，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，經口投與該化合物。
在一些實施例中，個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性
之ET或個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體患有ET，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，個體具有增加之患上MF之風險。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，基於以下準則中之一或多者來選擇個體用以治療：(i)個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET或個體不耐受羥基尿素治療；(ii)個體患有ET，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)；(iii)個體具有增加之患上MF之風險；及(iv)個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，本文中所描述之方法可進一步包含在治療之前確定個體是否滿足一或多個上述準則之步驟。
在一些實施例中，本文中描述之方法進一步包含監測個體之血細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。在一些實施例中，血細胞為粒細胞。在一些實施例中，該等方法進一步包含監測血細胞中之STAT3磷酸化程度。
在一些實施例中，所投與之劑量或量(諸如經口投與之劑量或量)約為每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg或每天400 mg中之任一者。在一些實施例中，經至少32週之期間投與化合物。在一些實施例中，化合物提供於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊
中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，該等方法包含指導個體避免攝取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
本文亦提供套組或製品，其包含(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及(b)包裝插頁或標籤，其指示i)化合物適用於治療患有真性多血症之個體及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量向個體經口投與該化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示劑量為每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg或每天400 mg。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示經至少32週之期間投與化合物。在一些實施例中，化合物處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV之個體，或化合物適用於治療患有PV之個體，其中該個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有PV、不存在MF或AML之個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患上MF之風險增加之個體。在一些實施例中，個體具有至少一個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療之個體。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，該等方法進一步包含指導個體避免攝取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
本文亦提供套組或製品，其包含(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及(b)包裝插頁或標籤，其指示i)化合物適用於治療患有原發性血小板過多症之個體及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量向個體經口投與該化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示劑量為每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg或每天400 mg。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示經至少32週之期間投與化合物。在一些實施例中，化合物處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET之個體或適用於治療不耐受羥基尿素治療之個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有ET、不存在MF或AML之個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患上MF之風險增加之個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療之個體。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體避免攝取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
本文亦提供化合物在製造用於治療個體之真性多血症
(PV)之藥劑中的用途，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中個體患有PV，其中化合物以每天約50 mg至約400 mg之量投與個體，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，該用途係根據本文中所提供之治療PV的方法中之任一者。舉例而言，在一些實施例中，化合物用於經口投與。在一些實施例中，個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV。在一些實施例中，個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體具有增加之患上骨髓纖維化之風險。在一些實施例中，個體具有至少一個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)對JAK2 V617F突變對偶基因具有同型接合性，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，治療進一步包含監測個體之粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。在一些實施例中，治療進一步包含監測血細胞中之STAT3磷酸化程度。在一些實施例中，血細胞為粒細胞。在一些實施例中，化合物以每天約為50 mg、100 mg、200 mg或400 mg中任一者之劑量或量經口投與。在一些實施例中，化合物經至少32週之期間用於經口投與。在一些實施例中，化合物(諸如當用於投與時)處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙
氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有約50 mg或約100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體避免攝取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，化合物處於醫藥組合物中，例如處於包含N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
本文亦提供化合物在製造用於治療個體之原發性血小板過多症(ET)之藥劑中的用途，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中個體患有ET，其中化合物以每天約50 mg至約400 mg之量投與個體，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部
分重量。在一些實施例中，該用途係根據本文中所提供之治療ET之方法中之任一者。舉例而言，在一些實施例中，化合物係用於經口投與。在一些實施例中，個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET。在一些實施例中，個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體具有增加之患上骨髓纖維化之風險。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，治療進一步包含監測個體之粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。在一些實施例中，治療進一步包含監測個體之血細胞中之STAT3磷酸化程度。在一些實施例中，血細胞為粒細胞。在一些實施例中，化合物以每天約為50 mg、100 mg、200 mg或400 mg中之任一者之劑量或量經口投與。在一些實施例中，化合物經至少32週之期間用於經口投與。在一些實施例中，化合物(諸如當用於投與時)處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有約50 mg或約100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體空腹攝取有效量化合物。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，治療進一步包含指導個體避免攝
取作為CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，個體患有ET，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病。在一些實施例中，化合物處於醫藥組合物中，例如處於包含N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
本文亦提供用於治療個體之真性多血症(PV)之化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中個體患有PV，其中化合物以每天約50 mg至約400 mg之量投與個體，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，該用途係根據本文中所提供之治療PV的方法中之任一者。在一些實施例中，化合物用於經口投與。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
本文亦提供用於治療個體之原發性血小板過多症(ET)之化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中個體患有ET，
其中化合物以每天約50 mg至約400 mg之量投與個體，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，該用途係根據本文中所提供之治療ET之方法中之任一者。在一些實施例中，化合物用於經口投與。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
應瞭解，本文中所描述之各個實施例的一個、一些或全部性質可組合形成本文中所提供之組合物及方法之其他實施例。本文中所提供之組合物及方法之此等及其他態樣將變得對熟習此項技術者顯而易見。
如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating))」為獲得有益結果或所要結果(包括臨床結果)之方法。有益或所要臨床結果可包括(但不限於)以下一或多者：減少由疾病所引起之症狀，提高罹患疾病之患者之生活品質，減少治療疾病所需之其他藥物之劑量，延遲疾病進展，及/或延長個體之存活期。
如本文中所用，「延遲疾病之發生」意謂推遲(defer)、阻礙、減緩、阻滯(retard)、穩定及/或延緩(postpone)疾病或疾病症狀之發生。此延遲可依病史及/或所治療之個體而具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，其中該個體並未患病。
如本文所用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」為足以實現有益結果或所要結果之量。為達到預防用途，有益結果或所要結果可包括例如一或多種以下結果：諸如消除或減少疾病(包括疾病之生化症狀、組織學症狀及/或行為症狀、其併發症及在疾病發生期間所呈現之中間病理性表型)風險，減輕疾病嚴重程度或延遲疾病發作。為達到治療用途，有益結果或所要結果可包括例如一或多種以下臨床結果：諸如減少一或多種由疾病所引起或與疾病相關之症狀及病理性病況，提高罹患疾病之患者之生活品質，減少治療疾病所需之其他藥物之劑量，諸如經由靶向來增強另一藥物之效果，延遲疾病進展，及/或延長存活期。有效劑量可以一或多次投與形式來投與。藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可為例如足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組合物聯合來達成。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效劑量」，且若與一或多種其他藥劑聯合，所要結果可達成或已達成，則可視單一藥劑為以有效量給出。
在治療PV之一些實施例中，有效劑量使得血容比降低。在一些實施例中，有效劑量使得在8個治療週期完成後，在放血不存在下，血容比水準低於45%持續最少3個月。在一些實施例中，有效劑量使得血容比在無放血的情況下<45%，或其他準則之3者或3者以上之反應。在一些
實施例中，有效劑量引起以下一或多者：i)在無放血的情況下血容比<45%；ii)血小板計數400×109個/L；iii)白血球計數10×109個/L；iv)成像時脾臟大小正常；v)疾病相關症狀(諸如微血管障礙、搔癢、頭痛)不存在或減少。
在治療ET之一些實施例中，，有效劑量使得在完成8個治療週期後血小板計數400×109個/L持續最少3個月。在一些實施例中，有效劑量引起一或多個以下反應：i)血小板計數400×109個/L；ii)疾病相關症狀(諸如微血管障礙、搔癢、頭痛)不存在或減少；iii)成像時脾臟大小正常；iv)白血球計數10×109個/L。
如本文中所用，「聯合」係指除一種治療模式之外還執行另一治療模式。因此，「聯合」可指在對個體執行一種治療模式之前、期間或之後執行另一治療模式。
如本文所用，「患者」或「個體」係指哺乳動物，包括人類、狗、馬、乳牛或貓等。
術語「醫藥學上可接受」係指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且可投與個體。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係由製成其酸鹽或鹼鹽而改質。
除非文中另外明確指定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數。
本文中對「約」值或參數之提及包括(且描述)本身針對彼值或參數之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包
括對「X」之描述。
應瞭解，本文中所提供之組合物及方法之態樣及變化形式可包括「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。
本文提供一種化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本文中所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療或延遲個體之真性多血症(PV)及/或原發性血小板過多症(ET)之發生。N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺具有以下化學結構：
本文中所提供之化合物可以天然形式或鹽形式經調配至治療性組合物中。醫藥學上可接受之無毒性鹽包括鹼加成鹽(與游離羧基或其他的陰離子基團一起形成)，其可衍生自無機鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵)及有機鹼(諸如異丙胺、三甲胺、2-乙胺基-
乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)及其類似物)。該等鹽亦可與任何游離陽離子基團一起形成為酸加成鹽且通常將與無機酸(諸如鹽酸、硫酸或磷酸)或有機酸(諸如乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及其類似物)一起形成。
本文中所提供之化合物之鹽可包括藉由以無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸及其類似物)使胺基質子化所形成之胺鹽。本文中所提供之化合物之鹽亦可包括藉由以適合有機酸(諸如對甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸及其類似物)使胺基質子化所形成之胺鹽。意欲用於實踐本文中所提供之組合物及方法的其他賦形劑為一般技術者可得之賦形劑，例如美國藥典(United States Pharmacopeia)第XXII卷及國家處方集(National Formulary)第XVII卷，U.S.Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,Md.(1989)中可見之賦形劑，該等文獻之相關內容係引用的方式併入本文中。
此外，本文中所提供之化合物可包括多晶型物。本文中所描述之化合物可呈替代形式。舉例而言，本文中所描述之化合物可包括水合物形式。如本文所用，「水合物」係指本文中所提供之化合物與呈分子形式之水(亦即其中H-OH鍵不破裂)締合，且可由例如式R.H2O表示，其中R為本文中所提供之化合物。既定化合物可形成一種以上水合物，包括例如單水合物(R.H2O)；或多水合物(R.nH2O，其中n為大於1之整數)，包括例如二水合物(R.2H2O)、三水合
物(R.3H2O)及其類似物；或分數水合物，諸如R.n/2H2O、R.n/3H2O、R.n/4H2O及其類似物，其中n為整數。
本文中所描述之化合物亦可包括酸式鹽水合物形式。如本文所用，「酸式鹽水合物」係指可經由使具有一或多個鹼部分之化合物與至少一種具有一或多個酸部分之化合物締合或經由使具有一或多個酸部分之化合物與至少一種具有一或多個鹼部分之化合物締合所形成之錯合物，該錯合物進一步與水分子締合以便形成水合物，其中該水合物如先前所定義且R表示於此上述之錯合物。
在一些實施例中，該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物且具有以下化學結構：
用於單獨或與其他治療劑組合投與本文中所描述之化合物之醫藥組合物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之方法及描述於2010年11月10日申請之PCT/US2010/056280(公開案第WO 2012/060847號)及2010年11月7日申請之美國第61/410,924號之實例4中之方法中的任一者製備。該等方法可包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合。一般而言，醫藥組合物係藉由均勻且精細地使活性成分與液體載劑或細微粉碎固體載劑或
兩者締合，且隨後(若必要)使產物成型為所要調配物來製備。活性目標化合物以足以對疾病之病程或病況產生所要效果之量包括於醫藥組合物中。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈硬膠囊或軟膠囊形式。
本文提供適用於經口投與之膠囊，其包含以下之混雜物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)賦形劑(例如微晶纖維素)，及(iii)潤滑劑(例如硬脂醯反丁烯二酸鈉)，其中混雜物含於膠囊中。可使用此項技術中已知且本文中所描述之方法來製造膠囊。參見例如本文實例3，及2010年11月10日申請之PCT/US2010/056280(公開案第WO 2012/060847號)及2010年11月7日申請之美國第61/410,924號中之實例5。膠囊亦可根據描述於2011年11月7日申請之PCT申請案第PCT/US2011/059643號(公開案第WO 2012/061833號)之實例5中之方法來製造。微晶纖維素可用作本文中所提供之膠囊中之填充劑及/或稀釋劑。硬脂醯反丁烯二酸鈉可用作本文中所提供之膠囊中之潤滑劑。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。舉例而言，矽化微晶纖維素可由微晶纖維素及膠態二氧化矽粒子組成。在一些實施例中，矽化微晶纖維素為98%微晶纖維素與2%膠態二氧化矽之組合。
在一些實施例中，膠囊可含有約10 mg至680 mg化合
物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg至約650 mg。在一些實施例中，膠囊含有約100 mg至約600 mg。在一些實施例中，膠囊含有約200 mg至約550 mg。在一些實施例中，膠囊含有約300 mg至約500 mg。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg、約20 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg或約650 mg化合物。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，膠囊中化合物與微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)之重量比在約1：1.5至約1：15之間(例如在約1：5至約1：10之間，在約1：5至約1：12之間，或在約1：10至約1：15之間)，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，膠囊中化合物與硬脂醯反丁烯二酸鈉之重量比在約5：1至約50：1之間(例如在約5：1至約10：1之間，在約5：1至約25：1之間，在約5：1至約40：1之間，在約7：1至約34：1之間，或在約8：1至約34：1之間)，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，膠囊含有膠囊總填充重量的約5%至約50%(例如約5%至約10%或約5%至約35%)之化合物，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施
例中，膠囊含有膠囊總填充重量的約40%至約95%(例如約50%至約90%或約60%至約90%)之微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)。在一些實施例中，膠囊含有膠囊總填充重量的約0.2%至約5%(例如約0.2%至約2%或約0.5%至約1.5%，或約0.5%、約1%或約1.5%)之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
本文亦提供單位劑型，其包含以下之混雜物：(i)50 mg或100 mg化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量，(ii)賦形劑(例如微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如硬脂醯反丁烯二酸鈉)。在一些實施例中，單位劑型呈膠囊形式，且混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，單位劑型中化合物與微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)之重量比在約1：1.5至約1：15之間(例如在約1：5至約1：10之間，在約1：5至約1：12之間，或在約1：10至約1：15之間)，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，單位劑型中化合物與硬脂醯反丁烯二酸鈉之重量比在約5：1至約50：1之間(例如在約5：1至約10：1之間，在約5：1至約25：1之間，在約5：1至約40：1之間，在約7：1至約34：1之間，或在約8：1至約34：1之間)，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。
在一些實施例中，膠囊含有混雜物總重量的約5%至約50%(例如約5%至約10%或約5%至約35%)之化合物，其中化合物之重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，膠囊含有混雜物總重量的約40%至約95%(例如約50%至約90%或約60%至約90%)之微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)。在一些實施例中，膠囊含有混雜物總重量的約0.2%至約5%(例如約0.2%至約2%或約0.5%至約1.5%，或約0.5%、約1%或約1.5%)之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
本文提供用於治療、延遲發生及/或預防個體之PV之方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，個體患有PV，未進展至MF或AML。在一些實施例中，個體具有增加之患上MF之風險。在一些實施例中，個體患有對羥基尿素具有抵抗性或不耐受羥基尿素之PV。在一些實施例中，個體為人類個體。在一些實施例中，有效量之N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物為每天約50 mg至約400 mg，且其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。
此項技術中已知診斷各種類型PV之方法為。PV診斷可根據經修訂之世界衛生組織(WHO)準則來進行。參見Vardiman等人，Blood 114：937-51,2009。PV診斷可能需要
存在兩個主要準則及一個次要準則或存在第一主要準則以及兩個次要準則。主要準則包括：1)血紅素在男性中大於18.5 g/dL，在女性中大於16.5 g/dL或紅細胞容積增大之其他跡象((a)血紅素或血容比大於就年齡、性別、居住海拔而言之方法特定參考範圍的第99百分位；(b)若與自人之基線值有記錄且持續地增加至少2 g/dL(其不能歸結於鐵缺乏之校正)相關，則血紅素在男性中大於17 g/dL，在女性中大於15 g/dL；或(c)增加之紅細胞量大於平均正常預計值25%以上)；2)存在JAK2 V617F或其他功能上類似之突變(諸如JAK2外顯子12突變)。次要準則包括：1)骨髓生物檢體顯示就年齡而言之高細胞性(hypercellularity)伴有顯著紅血球、粒細胞及巨核細胞增殖之三系(trilineage)生長(全骨髓增生(panmyelosis))；2)血清紅血球生成素(erythropoietin)含量低於正常之參考範圍；3)活體外內源性紅血球群落形成。
患有真性多血症、不存在骨髓纖維化之個體可為不患有真性多血症後骨髓纖維化之個體。患有PV後MF之所需準則包括：1)記錄先前診斷為如世界衛生組織(WHO)準則所定義之真性多血症。參見Tefferi等人，Blood 110：1092-1097,2007；2)骨髓纖維化，根據歐洲分類為2至3級(以0至3級別計)，為彌漫性，通常為粗纖維網，無膠原化跡象(陰性三色染色)，或為彌漫性、粗纖維網，具有膠原化區域(陽性三色染色)(Thiele等人，Haematologica 90：1128-1132,2005)；或根據標準分類為3至4級(以0至4級別計)，
為彌漫性且網硬蛋白(reticulin)密集增加伴有廣泛相交、偶爾僅具有局部膠原蛋白束及/或局部骨硬化，或為彌漫性且網硬蛋白密集增加伴有廣泛相交、具有粗膠原蛋白束，通常聯合顯著骨硬化(Manoharan等人，Br J Haematol 43：185-190,1979)。PV後MF之其他準則(其中需要兩個準則)包括：1)貧血，低於就適當年齡、性別(sex)、性別(gender)及海拔考慮因素而言之參考範圍，或持續失去對放血術(在不存在細胞減滅療法(cytoreductive therapy)的情況下)或細胞減滅治療(在紅血球增多之情況下)之需求；2)成白紅細胞(leukoerythroblastic)周邊血液照片；3)脾腫大增加，定義為可觸知脾腫大之增加大於或等於5 cm(脾臟頂端距左側肋緣之距離)或出現新近可觸知脾腫大；及4)顯現以下三個全身症狀中之一或多者：在6個月內體重減輕10%以上、盜汗或無法解釋之發燒(大於37.5℃)。
在一些實施例中，患有PV之個體具有增加之進展至MF之風險。患有PV、進展至骨髓纖維化之風險增加的個體可具有一或多個以下風險因素：1)PV之疾病持續時間持續至少10年；2)存在JAK2 V617F突變(例如同型接合JAK2 V617F突變)；3)升高之血清乳酸去氫酶含量；4)存在內源性巨核細胞群落形成。參見Alvarez-Larran等人，Br J Haematol 146：504-509,2009。
若經羥基尿素治療之患有PV之個體具有大於45%之血容比或在近六個月內經放血術兩次且在近三個月內經放血術至少一次，則該個體可對羥基尿素具有抵抗性或不耐受羥
基尿素。參見Barosi等人，Br.J.Haematol.148：961-3,2010。
在一些實施例中，若個體為人類，則個體具有傑納斯激酶2(Janus kinase 2，JAK2激酶)中自纈胺酸617至苯丙胺酸之點突變(JAK2V617F)；或若個體為非人類哺乳動物，則個體具有對應於傑納斯激酶2(JAK2激酶)中纈胺酸617至苯丙胺酸之點突變。在一些實施例中，若個體為人類，則個體就JAK2之纈胺酸617至苯丙胺酸突變而言為陰性；或若個體為非人類哺乳動物，則個體就對應於傑納斯激酶2(JAK2激酶)中之纈胺酸617至苯丙胺酸之突變而言為陰性。個體就JAK2V617F而言為陽性抑或陰性可使用來自骨髓細胞或血細胞(例如白血球或粒細胞)之基因組DNA藉由聚合酶鏈反應(「PCR」)分析來確定。PCR分析可為對偶基因特異性PCR(例如對偶基因特異性定量PCR)或PCR定序。參見Kittur J等人，Cancer 2007,109(11)：2279-84及McLornan D等人，Ulster Med J.2006,75(2)：112-9，該等文獻之每一者係以引用的方式明確地併入本文中。
在一些實施例中，個體患有對羥基尿素具有抵抗性之PV或患者不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，個體具有增加之患上MF之風險。舉例而言，個體可具有一或多個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同
型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，基於一或多個以下準則來選擇個體用以治療：(i)個體患有對羥基尿素具有抵抗性之PV或患者不耐受羥基尿素治療；(ii)個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)；(iii)個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療；及(iv)個體具有增加之患上MF之風險，舉例而言，個體可具有一或多個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，本文中所描述之方法可進一步包含在治療之前確定個體是否滿足一或多個上述準則的步驟。
在一些實施例中，以本文中所描述之方法治療之個體已預先接受另一JAK2抑制劑治療。先前療法可為JAK2抑制劑(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte)、CEP-701(來妥替尼(lestaurtinib)，可購自Cephalon)或XL019(可購自Exelixis))、CYT387(可購自YB Biosciences)、SB1518(可購自SBio)及AZD1480(可購自AstraZeneca))(參見Verstovsek S.,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009：636-42)。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有抵抗性。在一些實施例中，個體已接受另一
JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且不耐受該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且不對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))起反應或對其部分起反應。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有不當藥物毒性。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))已失敗。在一些實施例中，患有PV、對另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有抵抗性或不耐受性之個體具有大於45%之血容比，或在近六個月內經放血術兩次且在近三個月內經放血術至少一次。在一些實施例中，另一JAK2抑制劑為魯索利替尼。在一些實施例中，個體不經脾切除術。
在一些實施例中，個體不接受用已知為CYP3A4之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑的伴隨治療或使用已知為CYP3A4之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑。基於活體外評估可知，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯
磺醯胺由人類CYP3A4代謝。應避免可增大N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺血漿濃度之藥劑(亦即CYP3A4抑制劑)或減小N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺血漿濃度之藥劑(亦即CYP3A4誘發劑)(包括草本藥劑及食物(例如葡萄柚/葡萄柚汁))出現於如本文中所描述治療之個體體內。此外，活體外資料指示，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺以時變方式抑制CYP3A4。應慎重使用作為CYP3A4代謝之敏感受質之藥劑，這是因為與N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺共投與會使得共投與之藥劑之血漿濃度更高。CYP3A4之臨床相關受質之清單包括阿芬太尼(alfentanil)、環孢黴素(Cyclosporine)、二麥角胺(Diergotamine)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)、哌迷清(pimozide)、奎尼丁(quinidine)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、泰利黴素(telithromycin)、阿普唑侖(alprazolam)、地西泮(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、促動力劑(prokinetic)、西沙必利(cisapride)、阿司咪唑(astemizole)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、胺氯地平(amlodipine)、地爾硫卓
(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿立哌唑(aripiprazole)、格列維克(gleevec)、氟哌啶醇(halopericol)、西地那非(sildenafil)、他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉烷(taxane)、曲唑酮(trazodone)及長春新鹼(Vincristine)。CYP3A4之臨床相關誘發劑之清單包括卡馬西平(carbamazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、吡格列酮(pioglitazone)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、聖約翰草(St.John's wort)及曲格列酮(troglitazone)。CYP3A4之臨床相關抑制劑之清單包括茚地那韋、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋、克拉黴素、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、奈法唑酮(nefazodone)、紅黴素、葡萄柚汁、維拉帕米、地爾硫卓、西眯替丁(cimetidine)、胺碘酮(amiodarone)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米貝地爾(mibefradil)及醋竹桃黴素(Troleandomycin)。參見以下參考資料：Flockhart等人，http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx.,2009。
在一些實施例中，個體不接受用已知為CYP2C19之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑的伴隨治療或使用已知為CYP2C19之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑。
可藉由以每天約50 mg至每天500 mg化合物之劑量經口
投與來治療個體(諸如人類)，該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，化合物係以每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg、每天300 mg或每天400 mg之劑量投與。化合物可呈本文中所描述之膠囊形式及/或單位劑型。在一些實施例中，所投與之化合物係與微晶纖維素及硬脂醯反丁烯二酸鈉混雜，且混雜物處於膠囊中。在一些實施例中，經口投與該化合物。
在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期、至少6個週期、至少7個週期、至少8個週期之28天週期。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少6個週期之28天週期、至少8個週期之28天週期、至少10個週期之28天週期、至少12個週期之28天週期、至少15個週期之28天週期、至少18個週期之28天週期或至少24個週期之28天週期。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少4週、至少8週、至少10週、至少20週、至少30週、至少32週、至少40週或至少50週。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少八個月或至少一年。在一些實施例中，一天一次地投與化合物。
在一些實施例中，本文中所提供之治療改善個體一或多種與PV相關之症狀。舉例而言，本文中所描述之治療可產生以下一或多者：血容比降低(例如血容比水準在不存在放血術下低於約45%持續最少3個月)、血小板計數減少(例如400×109個/L)、白細胞計數減少(例如10×109個/L)、脾臟大小減小(例如藉由成像所量測，脾臟大小正常或接近正常，或脾臟大小或脾臟體積減小至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%中之任一者)，及其他疾病相關症狀(諸如微血管障礙、搔癢及頭痛)改善。在一些實施例中，本文中所描述之治療可有效減少血小板增多、降低JAK2V617F對偶基因負荷、減少骨髓纖維化及/或減少骨髓細胞性。與開始以本文中所提供之化合物治療之前之水準相比，減少、降低、改善或改良可為至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中，本文中所提供之治療產生完全反應。在一些實施例中，本文中所提供之治療產生部分反應。完全反應及部分反應之準則可根據任一在此領域中已知之準則，例如根據歐洲LeukemiaNet一致準則。
本文亦提供監測個體之PV治療之方法，該方法包含(a)向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物；(b)監測個體之粒
細胞中之JAK2V617F突變對偶基因及/或個體之血細胞中之STAT3磷酸化程度。在一些實施例中，該等方法可進一步包含確定個體是否應繼續抑或停止治療。
本文提供用於治療、延遲發生及/或預防個體之ET之方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，個體患有ET，未進展至MF或AML。在一些實施例中，個體具有增加發生MF之風險。在一些實施例中，個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET或個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體為人類個體。在一些實施例中，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之有效量為每天經口投與約50 mg至約400 mg，且其中所述重量為化合物之自由鹼部分重量。
此項技術中已知診斷各種類型ET之方法。ET診斷可根據修訂之世界衛生組織(WHO)準則進行。參見Vardiman等人，Blood 114：937-51,2009。ET診斷需要符合四個準則。該等準則包括：1)在處理過程期間血小板計數持續等於或大於450×109個/L；2)骨髓生物檢體樣品顯示主要為巨核細胞系增殖，擴大成熟巨核細胞之數目增加，且嗜中性白血球粒細胞生成或紅血球生成之左移無顯著增加；3)不符合
真性多血症、原發性骨髓纖維化、BCR-ABL1陽性CML或骨髓發育不良症候群或其他骨髓贅瘤之WHO準則。在準則3)不符合真性多血症之WHO準則下，需要鐵置換療法(iron replacement therapy)不能在血清鐵蛋白降低之情況下使血紅素含量增加至真性多血症範圍。真性多血症之排除係基於血紅素及血容比水準，不需要測量紅血球質量。在準則3)不符合原發性骨髓纖維化之WHO準則下，需要不存在相關網硬蛋白纖維化、膠原蛋白纖維化、周邊血液成白紅血球增多或顯著高細胞性骨髓伴有原發性骨髓纖維化之典型巨核細胞形態(諸如具有異常細胞核/細胞質比及多色差球形或不規則摺疊核及密集叢集之小巨核細胞至大巨核細胞)。在準則3)不符合BCR-ABL1陽性CML之WHO準則下，需要不存在BCR-ABL1。在準則3)不符合骨髓發育不良症候群之WHO準則下，需要不存在紅血球生成異常及粒細胞生成異常；4)證明JAK2 V617F或其他純系標記，或不存在JAK2 V617F，無反應性血栓塞之跡象。在準則4)下，反應性血小板增多之原因包括鐵缺乏、脾切除術、手術、感染、發炎、結締組織病、轉移性癌症及淋巴組織增生病症。然而，若滿足其他準則，則存在與反應性血小板增多相關之病況不排除ET的可能性。
患有ET而不進展至MF之個體可為不患有原發性血小板過多症後骨髓纖維化之個體。患有原發性血小板過多症後骨髓纖維化之所需準則包括：1)記錄先前診斷為如世界衛生組織(WHO)準則所定義之原發性血小板過多症(參見
Tefferi等人，Blood 110：1092-1097,2007)；2)骨髓纖維化，根據歐洲分類為2至3級(以0至3級別計)，為彌漫性，通常為粗纖維網路，無膠原化跡象(陰性三色染色)，或為彌漫性、粗纖維網路，具有膠原化區域(陽性三色染色)(Thiele等人，Haematologica 90：1128-1132,2005)；或根據標準分類為3至4級(以0至4級別計)，為彌漫性且網硬蛋白密集增加伴有廣泛相交、偶爾僅具有局部膠原蛋白束及/或局部骨硬化，或為彌漫性且網硬蛋白密集增加伴有廣泛相交、具有粗膠原蛋白束，通常與顯著骨硬化相關(Manoharan等人，Br J Haematol 43：185-190,1979)。原發性血小板過多症後骨髓纖維化之其他準則(其中需要兩個準則)包括：1)貧血，低於就適當年齡、性別(sex)、性別(gender)及海拔考慮因素而言之參考範圍，且自基線血紅素含量降低大於或等於2 mg/ml；2)成白紅細胞周邊血液照片；3)脾腫大增加，定義為可觸知脾腫大之增加大於或等於5 cm(脾臟頂端距左側肋緣之距離)或出現新近可觸知脾腫大；4)升高之乳酸去氫酶(LDH)高於參考含量；5)顯現以下三個全身症狀中之一或多者：在6個月內體重減輕10%以上、盜汗或無法解釋之發燒(大於37.5℃)。
在一些實施例中，患有ET之個體具有增加之進展至MF的風險。
若經羥基尿素治療之患有ET之個體具有高於600×109個/L之血小板計數，則該個體可對羥基尿素具有抵抗性或不耐受羥基尿素。參見Barosi等人，Leukemia 21：277-80,
2007。
在一些實施例中，若個體為人類，則個體具有傑納斯激酶2(JAK2激酶)中自纈胺酸617至苯丙胺酸之點突變(JAK2V617F)；或若個體為非人類哺乳動物，則個體具有對應於傑納斯激酶2(JAK2激酶)中之纈胺酸617至苯丙胺酸之點突變。在一些實施例中，若個體為人類，則個體就JAK2之纈胺酸617至苯丙胺酸突變而言為陰性；或若個體為非人類哺乳動物，則個體就對應於傑納斯激酶2(JAK2激酶)中之纈胺酸617至苯丙胺酸之突變而言為陰性。個體就JAK2V617F而言為陽性抑或陰性可使用來自骨髓細胞或血細胞(例如全血白血球)之基因組DNA藉由聚合酶鏈反應(「PCR」)分析來確定。PCR分析可為對偶基因特異性PCR(例如對偶基因特異性定量PCR)或PCR定序。參見Kittur J等人，Cancer 2007,109(11)：2279-84及McLornan D等人，Ulster Med J.2006,75(2)：112-9，該等文獻之每一者係以引用的方式明確地併入本文中。
在一些實施例中，個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET或個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，個體患有ET，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，個體具有增加之患上MF之風險。在一些實施例中，個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，基於一或多個以下準則來選擇個體用以治療：(i)個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET或個體不耐受羥基尿素治療；(ii)個
體患有ET，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病(AML)；(iii)個體具有增加之患上MF之風險；及(iv)個體已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療。在一些實施例中，本文中所描述之方法可進一步包含在治療之前確定個體是否滿足一或多個上述準則的步驟。
在一些實施例中，以本文中所描述之方法治療之個體已預先接受另一JAK2抑制劑治療。先前療法可為JAK2抑制劑(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte)、CEP-701(來妥替尼，可購自Cephalon)或XL019(可購自Exelixis))(參見Verstovsek S.,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009：636-42)。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有抵抗性。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且不耐受該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且不對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))起反應或對其部分起反應。在一些實施例中，個體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且對該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有不當藥物毒性。在一些實施例中，個
體已接受另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))且該JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))已失敗。在一些實施例中，患有ET、對另一JAK2抑制劑治療(例如INCB018424或魯索利替尼(可購自Incyte))具有抵抗性或耐受不良之個體具有高於600×109個/L之血小板計數。在一些實施例中，另一JAK2抑制劑為魯索利替尼。在一些實施例中，個體不經脾切除術。
在一些實施例中，個體不接受用已知為CYP3A4之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑的伴隨治療或使用已知為CYP3A4之至少中度抑制劑或誘發劑之藥物至草本藥劑。基於活體外評估，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物由人類CYP3A4代謝。應避免可增大N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物血漿濃度(亦即CYP3A4抑制劑)或減小N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物血漿濃度(亦即CYP3A4誘發劑)之藥劑(包括草本藥劑及食物(例如葡萄柚/葡萄柚汁))出現於接受該化合物之患者中。此外，活體外資料指示，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物以時變方式抑制CYP3A4。應慎重使用作為CYP3A4代謝之敏感受質之藥
劑，這是因為與N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物共投與會使得共投與之藥劑之血漿濃度更高。CYP3A4之臨床相關受質之清單包括阿芬太尼、環孢黴素、二麥角胺、乙炔雌二醇、麥角胺、芬太尼、哌迷清、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、阿普唑侖、地西泮、咪達唑侖、三唑侖、茚地那韋、利托那韋、沙喹那韋、促動力劑、西沙必利、阿司咪唑、氯芬尼拉明、胺氯地平、地爾硫卓、非洛地平、硝苯地平、維拉帕米、阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿立哌唑、格列維克、氟哌啶醇、西地那非、他莫昔芬、紫杉烷、曲唑酮及長春新鹼。CYP3A4之臨床相關誘發劑之清單包括卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布汀、利福平、聖約翰草及曲格列酮。CYP3A4之臨床相關抑制劑之清單包括茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、克拉黴素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、紅黴素、葡萄柚汁、維拉帕米、地爾硫卓、西眯替丁、胺碘酮、氟伏沙明、米貝地爾及醋竹桃黴素。參見以下參考資料：Flockhart等人，http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx.,2009。
可藉由以每天約50 mg至每天500 mg化合物之劑量經口投與來治療個體(諸如人類)，該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，
其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，化合物係以每天50 mg、每天100 mg、每天200 mg、每天300 mg或每天400 mg之劑量投與。化合物可呈本文中所描述之膠囊形式及/或單位劑型。在一些實施例中，所投與之化合物係與微晶纖維素及硬脂醯反丁烯二酸鈉混雜中，且混雜物處於膠囊中。在一些實施例中，經口投與該化合物。
在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期、至少6個週期、至少7個週期、至少8個週期之28天週期。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少6個週期之28天週期、至少8個週期之28天週期、至少10個週期之28天週期、至少12個週期之28天週期、至少15個週期之28天週期、至少18個週期之28天週期或至少24個週期之28天週期。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少4週、至少8週、至少10週、至少20週、至少30週、至少32週、至少40週或至少50週。在一些實施例中，每天向個體投與化合物持續至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少八個月或至少一年。在一些實施例中，一天一次地投與化合物。
在一些實施例中，本文中所提供之治療改善個體一或多種與ET相關之症狀。舉例而言，本文中所描述之治療可產生以下一或多者：減少血小板計數(例如血小板計數
400×109個/L或600×109個/L或自基線減少>50%)、白細胞計數(例如10×109個/L)、減小脾臟大小(例如藉由成像所量測，脾臟大小正常或接近於正常，或脾臟大小或脾臟體積減小至少約為10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%中之任一者)，及改善其他疾病相關症狀(諸如微血管障礙、搔癢及頭痛)。在一些實施例中，本文中所描述之治療可有效減少血小板增多、降低JAK2V617F對偶基因負荷、減少骨髓纖維化及/或減少骨髓細胞性。與開始以本文中所提供之化合物治療之前之水準相比，減少、降低、改善或改良可為至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中，本文中所提供之治療產生完全反應。在一些實施例中，本文中所提供之治療產生部分反應。完全反應及部分反應之準則可根據任一在此領域中已知之準則，例如根據歐洲LeukemiaNet一致準則。
本文亦提供監測個體之ET治療之方法，該方法包含(a)向個體投與有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物；(b)監測個體之粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因及/或個體之血細胞中之STAT3磷酸化程度。在一些實施例中，該等方法可進一步包含確定個體是否應繼續抑或停止治療。
本文亦提供製品或套組，其含有化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，製品或套組進一步包括在本文中所提供之方法中使用本文中所描述之化合物的指示。在一些實施例中，製品或套組進一步包含提供指示之標籤或包裝插頁。在一些實施例中，化合物呈本文中所描述之膠囊形式及/或單位劑型。
在一些實施例中，製品或套組可進一步包含容器。適合容器包括例如瓶子、小瓶(例如雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成，且容器可容納呈例如待投與之調配物形式之化合物。製品或套組可進一步包含標籤或包裝插頁，其位於容器上或與容器結合，可指示復原及/或使用化合物之指導。在一些實施例中，包裝插頁或標籤位於為預期購買者看得見的位置。
在一些實施例中，標籤或包裝插頁可進一步指示化合物適用於或預期用於治療或預防個體之PV。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示，化合物適用於治療i)化合物適用於治療患有PV之個體及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量向個體經口投與化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示劑量為每天50 mg、100 mg、200 mg或400 mg。在一些實施例中，化合物處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合
物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV之個體，或適用於治療患有PV之個體，其中該個體不耐受羥基尿素治療。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療具有增加之患上MF之風險之個體。在一些實施例中，個體具有至少一個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)具有同型接合JAK2 V617F突變對偶基因，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療之個體。
標籤或包裝插頁可進一步指示化合物適用於或預期用於治療或預防個體之ET。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示，化合物適用於治療i)化合物適用於治療個體ET及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量向個體經口投與化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示劑量為每天50 mg、100 mg、200 mg或400 mg。在一些實施例中，化合物處於包含以下之混雜物之膠囊中：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲
基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中混雜物含於膠囊中。在一些實施例中，膠囊含有50 mg或100 mg化合物，其中所指定重量為化合物之自由鹼部分重量。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET之個體或適用於治療不耐受羥基尿素治療之個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療具有增加之患上MF之風險的個體。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示化合物適用於治療已預先以另一JAK2抑制劑(諸如魯索利替尼)進行治療之個體。
以下為本文中所提供之方法及組合物之實例。應瞭解，鑒於以上提供之一般描述，可實踐各種其他實施例。
在患有對羥基尿素治療具有抵抗性之真性多血症(PV)之患者及患有PV、不耐受羥基尿素之患者中進行經口投與N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物(原料藥)的隨機開放標籤研究。如實例3中所述，向此研究中之個體投與原料藥之膠囊形式。
該研究經設計以研究(1)每天100 mg、200 mg及400 mg
經口劑量之原料藥在患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV之患者及患有PV、不耐受羥基尿素之患者中誘發不存在放血術需求及低於45%之血容比持續最少3個月的功效；(2)原料藥之安全性；(3)每天100 mg、200 mg及400 mg經口劑量之原料藥對誘發完全或部分臨床血液學反應之功效；(4)原料藥在單次及重複劑量後之藥物動力學；(5)原料藥之藥效學，如由具有JAK2V617F突變之彼等患者中之JAK2V617F對偶基因負荷及/或STAT3磷酸化抑制的變化所量測；(6)原料藥對骨髓中之組織學反應、細胞遺傳學反應及分子反應之作用；(7)基線骨髓增生贅瘤(MPN)相關症狀之變化以及對生活品質之總體影響，經由連續執行骨髓增生贅瘤症狀評估表(Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form，MPN-SAF)得到(參見Scherber等人，Blood 116：4095,2010)；(8)使用EuroQol EQ-5DTM問卷(參見the EuroQol Group,EuroQol-a new facility of the measurement of health-related quality of life,Health Policy 16：199-208,1990)所得之一般健康相關生活品質及利用價值；(9)原料藥對骨髓中之組織學反應、細胞遺傳學反應及分子反應之作用；(10)原料藥對白血球增多及血小板增多之作用；(11)內源性紅血球群落形成之變化；(12)在缺鐵患者中補給鐵(Fe/鐵蛋白/轉鐵蛋白/轉鐵蛋白飽和%)；(13)關於可能與JAK-STAT路徑有關或與骨髓增生贅瘤(MPN)相關之藥物代謝酶及基因的藥物基因體學分析。
包括於該研究中之患者根據經修訂之世界衛生組織(WHO)準則(參見表1)經診斷為患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV或患有PV之患者不耐受羥基尿素治療(根據LeukemiaNet一致準則)。對羥基尿素具有抵抗性之PV定義為經羥基尿素之患者具有>45%之血容比或在近6個月內經放血術兩次、在近3個月內經放血術至少一次(Barosi等人，Br J Haematol.,148(6)：961-3,2010)。
將患者以1：1：1比率隨機分至以下3個原料藥劑量組之1：
每天100 mg、200 mg及400 mg(游離鹼)(每一劑量約10名患者)。患者保持研究治療持續最少8個週期，不存在疾病進展或不可接受之中毒。使已完成8個療法週期、耐受研究治療且臨床上受益之患者繼續治療。對於被隨機為每天100 mg或每天200 mg之患者，可允許在患者完成8個療法週期之後轉至更高劑量。
原料藥以含有100 mg或50 mg游離鹼形式原料藥的硬膠囊形式提供。膠囊含有原料藥與微晶纖維素之摻合物，添加有少量硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑以有助於製造。在連續28天週期中自研究第1天開始且此後每天在大致相同時間，以單次藥劑形式每天一次空腹(飯前1小時或飯後2小時)經口自投與膠囊。
在第4個週期及第8個週期結束時或在治療結束(EOT)時，基於歐洲LeukemiaNet一致準則且在30天之追蹤隨訪下，對用原料藥之治療之臨床血液學反應進行評估。
測定以下參數自基線之變化：在各週期結束、EOT時及在30天之追蹤隨訪下藉由觸診得知之脾臟大小；在第4個週期及第8個週期結束或EOT時，藉由磁共振成像(MRI)得知之在基線時脾臟可觸知之患者的脾臟體積；在第1個週期、第4個週期及第8個週期結束或EOT時及在30天之追蹤隨訪下之MPN-SAF反應；及在第8個週期結束或EOT時之EQ-5D反應。在基線時及此後(a)在達成完全(臨床血液學)反應之患者中，在完全反應之時及若其仍具有完全反應則
在6個月以後再次，及(b)在基線時具有細胞遺傳學異常或網硬蛋白纖維化之患者中每6個月進行骨髓分析(包括細胞遺傳學、細胞性及細胞組成(例如胚細胞計數)及網硬蛋白纖維化)。
在各週期結束時量測血容比且記錄研究期間之放血術需求。在基線時及在第4個週期及第8個週期結束或EOT時量測粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。亦在出現疾病進展之患者中量測對偶基因負荷。在第1個週期之第1天給藥前及在給藥後2小時及6小時及在第1個週期之第2天及第15天及在第2個週期之第1天給藥之前分析STAT3磷酸化。亦在出現疾病進展之患者中量測STAT3磷酸化。在基線時及在第1個週期、第4個週期及第8個週期結束或EOT時在單一中心量測以下之變化：內源性紅血球群落形成及在缺鐵患者中之鐵補給(Fe/鐵蛋白/轉鐵蛋白/轉鐵蛋白飽和%)。在第1個週期第1天給藥之前關於可能與JAK-STAT路徑有關或與MPN相關之藥物代謝酶及基因進行藥物基因體學分析。將基於以下來評估安全性：治療突發性不利事件(TEAE)之發生率及臨床實驗室參數、紅血球輸注需求、東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態(performance status，PS)、生命徵象及體重相對於基線之變化。將使用國家癌症學會(National Cancer Institute，NCI)-不利事件之常見術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.03版之術語來評估及報導不利事件。
在患有對羥基尿素治療具有抵抗性之原發性血小板過多症(ET)之患者或患有ET、不耐受羥基尿素治療之患者中進行經口投與N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物(原料藥)的隨機開放標籤研究。如實例3中所述，向此研究中之個體投與原料藥之膠囊形式。
此研究經設計以研究(1)每天50 mg、100 mg、200 mg及400 mg經口劑量之原料藥(重量以游離鹼形式給出)在患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET之患者及不耐受羥基尿素治療之患者中減少血小板計數至400×109個/L持續最少3個月的功效；(2)每天50 mg、100 mg、200 mg及400 mg經口劑量之原料藥在患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET之患者或不耐受羥基尿素治療之患者中之安全性；(3)每天50 mg、100 mg、200 mg及400 mg經口劑量之原料藥對誘發完全或部分臨床血液學反應之功效；(4)原料藥在單次及重複劑量後之藥物動力學；(5)原料藥之藥效學，如藉由具有JAK2V617F突變之彼等患者中之JAK2V617F對偶基因負荷及/或STAT3磷酸化抑制的變化所量測；(6)原料藥對骨髓中之組織學反應、細胞遺傳學反應及分子反應之作用；(7)基線骨髓增生贅瘤(MPN)相關症狀之變化以及對生活品質之總體影響，經由連續執行骨髓增生贅瘤症狀評估表(MPN-SAF)得到(Scherber等人，Blood 116：4095,2010)；(8)
使用EuroQol EQ-5DTM問卷(The EuroQol Group,Health Policy,16(3)：199-208,1990)所得之一般健康相關生活品質及利用價值；(9)原料藥對白血球增多及血小板增多之作用；及(10)關於可能與JAK-STAT路徑有關或與MPN相關之藥物代謝酶及基因的藥物基因體學分析。
包括於該研究中之患者根據經修訂之WHO準則(參見表2)經診斷為患有ET，其中該ET對羥基尿素治療具有抵抗性或其中患者不耐受羥基尿素治療(根據LeukemiaNet一致準則)。對羥基尿素治療具有抵抗性之ET定義為經羥基尿素之患者具有>600×109個/L之血小板計數(Barosi等人，Leukemia,21(2)：277-80,2007)。
需要不存在相關網硬蛋白纖維化、膠原蛋白纖維化、周邊血液成白紅細胞增多或顯著高細胞性骨髓伴有為原發性骨髓纖維化之典型之巨核細胞形態(具有異常細胞核/細胞質比及多色差球形或不規則摺疊核及密集叢集之小巨核細胞至大巨核細胞)。
§ 需要不存在BCR-ABL1。
∥ 需要不存在紅血球生成異常及粒細胞生成異常。
¶ 反應性血小板增多之原因包括缺鐵、脾切除術、手術、感染、發炎、結締組織病、轉移性癌症及淋巴組織增生病症。然而，若滿足其他準則，則存在與反應性血小板增多相關之病況不排除ET的可能性。
將患者以1：1：1比率隨機分至以下3個劑量組之1：每天100 mg、200 mg及400 mg(每一劑量約10名患者)。患者保持研究治療持續最少8個週期，不存在疾病進展或不可接受之中毒。使已完成8個療法週期、耐受研究治療且臨床上受益之患者繼續治療。對於被隨機為每天100 mg或每天200 mg之患者，可允許在患者完成8個療法週期之後轉為更高劑量。
原料藥以含有100 mg或50 mg游離鹼形式的硬膠囊形式提供。膠囊含有原料藥與微晶纖維素之摻合物，添加有少量硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑以有助於製造。在連續
28天週期中自研究第1天開始且此後每天在大致相同時間，每天一次空腹(飯前1小時或飯後2小時)經口自投與膠囊。
主要終點為血小板計數減少。在各週期結束時量測血小板計數。在完成8個療法週期之後血小板計數400×109個/L持續最少3個月視為反應。
在第4個週期及第8個週期結束時或在治療結束(EOT)時，基於歐洲LeukemiaNet一致準則及在30天之追蹤隨訪下，對用原料藥之治療之臨床血液學反應進行評估。此外，測定以下參數自基線之變化：在各週期結束、EOT時且在30天之追蹤隨訪下藉由觸診得知之脾臟大小；在第4個週期及第8個週期結束或EOT時，藉由磁共振成像(MRI)得知之在基線時脾臟可觸知之患者的脾臟體積；在第1個週期、第4個週期及第8個週期結束或EOT時及在30天之追蹤隨訪下之MPN-SAF(骨髓增生贅瘤症狀評估表)反應；及在第8個週期結束或EOT時之EQ-5D反應。在基線時及此後(a)在達成完全(臨床血液學)反應之患者中，在完全反應時及若其仍具有完全反應則在6個月以後再次，及(b)在基線時具有細胞遺傳學異常或網硬蛋白纖維化之患者中每6個月進行骨髓分析(包括細胞遺傳學、細胞性及細胞組成(例如胚細胞計數)及網硬蛋白纖維化)。在對突變呈陽性之患者之子集中，在基線時及在第4個週期及第8個週期結束或EOT時藉由中心實驗室量測粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。亦在出現疾病進展之患者中量測對偶基因負荷。
在第1個週期之第1天給藥前及在給藥後2小時及6小時及在第1個週期之第2天及第15天及在第2個週期之第1天給藥之前分析STAT3磷酸化。亦在出現疾病進展之患者中量測STAT3磷酸化。在第1個週期第1天給藥之前關於可能與JAK-STAT路徑有關或與MPN相關之藥物代謝酶及基因進行藥物基因體學分析。基於以下來評估安全性：治療性突發不利事件(TEAE)之發生率及臨床實驗室參數、紅血球輸注需求、東部腫瘤合作組(ECOG)效能狀態(PS)、生命徵象及體重相對於基線之變化。使用國家癌症學會(NCI)-不利事件之常見術語準則(CTCAE)4.03版之術語來評估及報導不利事件。在各週期結束時量測血小板計數。
N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物藥品以50 mg及100 mg膠囊強度形式提供，其中重量(單位式量)係針對活性(亦即游離鹼)部分(N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺)之量而指定。各強度之藥品膠囊之定量組成展示於表3中。
用於製造N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物膠囊之製程描述如下：
A.組分之乾式造粒(對所有三個藥品強度均實施)：1.在圓錐形摻合器內摻合N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、硬脂醯反丁烯二酸鈉及約50%矽化微晶纖維素5分鐘。2.使摻合物流經配備有圓形18目網篩及圓形葉輪之圓錐形研磨機。將摻合物再饋入圓錐形摻合器中。
3.經由圓錐形研磨機篩分剩餘50%矽化微晶纖維素且將其添加至摻合器中。摻合混合物持續15分鐘。4.使最終摻合物流經輥壓機。5.使經輥壓實之帶狀物流經配備有圓形16目網篩及圓形葉輪之圓錐形研磨機。6.在圓錐形摻合器內摻合經研磨之物質5分鐘以確保均質性。7.使用取樣器自圓錐形摻合器取出製程中檢查(IPC)樣品。對樣品進行效能分析。
B.膠囊填充(對所有三個藥品強度均實施)：1.若效能超出98%至102%(w/w)標稱，則因此調整膠囊填充重量。2.使用自動膠囊填充機囊封所製備之物質。將所製備之膠囊裝瓶且儲存於20℉至28℉(68℃至82℃)及環境濕度下。
檢驗內含物均一性及溶解性。使用一個分析員、每個分析員運作一次之設計進行HPLC方法驗證，且使其符合特異性、精確性、準確性、線性及樣品穩定性之所有所需準則。
膠囊亦可根據2011年11月7日申請之PCT申請案第PCT/US2011/059643號(公開案第WO 2012/061833號)之實例5中所述之方法來製造。
雖然已出於清楚地理解之目的經由說明及實例較詳細地描述了前述實例，但不應將該等描述及實例視為限制本發明之範疇。
Claims (57)
- 一種治療個體之真性多血症(PV)之方法，該方法包含經口投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體患有PV，其中N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之有效量為每天約50 mg至約400 mg，且其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項1之方法，其中該個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV。
- 如請求項1之方法，其中該個體不耐受羥基尿素治療。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有增加發生骨髓纖維化之風險。
- 如請求項4之方法，其中該個體具有至少一個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有PV至少15年，2)對JAK2 V617F突變對偶基因具有同型接合性，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體已預先以魯索利替尼(Ruxolitinib)治療。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包含監測該個體粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其進一步包含監測血球中STAT3磷酸化程度。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中以每天50 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中以每天100 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中以每天200 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中以每天400 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中投與該化合物至少32週之時間。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該化合物提供於膠囊中，其包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中該混合物含於該膠囊中。
- 如請求項14之方法，其中該膠囊含有50 mg或100 mg該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其進一步包含指導該個體空腹攝取該有效量之該化合物。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其進一步包含指導該 個體避免攝取CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其進一步包含指導該個體避免攝取CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體患有PV，不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
- 一種套組，其包含(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及(b)包裝插頁或標籤，指示i)該化合物適用於治療患有真性多血症之個體及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量經口投與該個體該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項21之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該劑量為每天50 mg、100 mg、200 mg或400 mg。
- 如請求項21或22之套組，其中該化合物係於膠囊中，其包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中該混合物含於 該膠囊中。
- 如請求項23之套組，其中該膠囊含有50 mg或100 mg該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項21至24中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有抵抗性之PV之個體。
- 如請求項21至24中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療患有PV之個體，其中該個體不耐受羥基尿素治療。
- 如請求項21至26中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療具有增加發生骨髓纖維化之風險的個體。
- 如請求項27之套組，其中該個體具有至少一個選自由以下組成之群之風險因素：1)患有真性多血症至少15年，2)對JAK2 V617F突變對偶基因具有同型接合性，3)具有升高之血清乳酸去氫酶含量，及4)具有內源性巨核細胞群落形成。
- 如請求項21至28中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療已預先以魯索利替尼治療之個體。
- 如請求項21至29中任一項之套組，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
- 一種治療個體之原發性血小板過多症(ET)之方法，該方法包含經口投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體患有ET，其中N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之有效量為每天約50 mg至約400 mg，且其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項31之方法，其中該個體患有對羥基尿素治療具有抵抗性之ET。
- 如請求項31之方法，其中該個體不耐受羥基尿素治療。
- 如請求項31至33中任一項之方法，其中該個體具有增加發生骨髓纖維化之風險。
- 如請求項31至34中任一項之方法，其中該個體已預先以魯索利替尼治療。
- 如請求項31至35中任一項之方法，其進一步包含監測該個體粒細胞中之JAK2V617F突變對偶基因。
- 如請求項31至36中任一項之方法，其進一步包含監測該個體之血球中STAT3磷酸化程度。
- 如請求項31至37中任一項之方法，其中以每天50 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項31至37中任一項之方法，其中以每天100 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項31至37中任一項之方法，其中以每天200 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項31至37中任一項之方法，其中以每天400 mg之劑量經口投與該化合物。
- 如請求項31至41中任一項之方法，其中投與該化合物至少32週之期間。
- 如請求項31至42中任一項之方法，其中該化合物提供於膠囊中，其包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中該混合物含於該膠囊中。
- 如請求項43之方法，其中該膠囊含有50 mg或100 mg該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項31至44中任一項之方法，其進一步包含指導該個體空腹攝取該有效量之該化合物。
- 如請求項31至45中任一項之方法，其進一步包含指導該個體避免攝取CYP3A4之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
- 如請求項31至46中任一項之方法，其進一步包含指導該個體避免攝取CYP2C19之至少中度誘發劑或抑制劑的藥劑。
- 如請求項31至47中任一項之方法，其中該個體患有ET， 不存在骨髓纖維化(MF)或急性骨髓白血病。
- 如請求項31至48中任一項之方法，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
- 一種套組，其包含(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及(b)包裝插頁或標籤，指示i)該化合物適用於治療患有原發性血小板過多症之個體及ii)以每天約50 mg至約400 mg之劑量經口投與該個體該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項50之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該劑量為每天50 mg、100 mg、200 mg或400 mg。
- 如請求項50或51之套組，其中該化合物係於膠囊中，其包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯反丁烯二酸鈉，其中該混合物含於該膠囊中。
- 如請求項52之套組，其中該膠囊含有50 mg或100 mg該化合物，其中該所述重量為該化合物之自由鹼部分重量。
- 如請求項50至53中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療患有對羥基尿素治療具有 抵抗性ET或不耐受之個體。
- 如請求項50至54中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療具有增加發生骨髓纖維化之風險的個體。
- 如請求項50至55中任一項之套組，其中該包裝插頁或該標籤指示該化合物適用於治療已預先以魯索利替尼治療之個體。
- 如請求項50至56中任一項之套組，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
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