TW201306832A - 用於治療骨髓發育不良症候群的組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明大體上係關於用於治療骨髓發育不良症候群之組成物及方法。在一具體實例中，本發明係關於利用埃紮斯特或其鹽與來那度胺之組合用埃紮斯特或其鹽治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的方法。

Description

用於治療骨髓發育不良症候群的組成物及方法

本發明係關於用於治療骨髓發育不良症候群之組成物及方法。

骨髓發育不良症候群(MDS)係指一群異質的純系造血幹細胞病症，該等病症之特徵為與一或多個細胞譜系(紅血球、白血球或血小板)有關之無效造血(血球產生)及轉化為急性骨髓白血病(AML)之可變風險。該症候群隨年齡增加而變得更普遍。據估計全球約300,000人受MDS影響。根據美國癌症學會(American Cancer Society)，僅在美國每年即診斷出10,000至20,000例新MDS病例。使用當前療法之存活率在6個月至6年範圍內且患者常常需要輸血以控制其疾病。

當前，存在三種已由美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)核可用於治療MDS之藥物。來那度胺(lenalidomide)適用於治療患有del(5q)及較低風險之疾病之輸血依賴性MDS患者，而氮雜胞苷(azacytidine)及地西他濱(decitabine)經核準用於所有類別。除del(5q)患者以外，反應率為約50%，此突顯出需要新藥劑之臨床試驗。

美國專利第5,763,570號中揭示埃紮斯特(ezatiostat)及其鹽。埃紮斯特之IUPAC化學名稱為(2S)-2-胺基-5-[[(2R)-3-苯甲基磺醯基-1-[[(1R)-2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基]-5-側氧基戊酸乙酯。

埃紮斯特之鹽之一實例為鹽酸鹽，即鹽酸埃紮斯特(USAN)，其分子量為566.1，商標為Telintra且CAS註冊號為286942-97-0。2011年3月4日申請之美國專利申請案第13/041,136號描述鹽酸埃紮斯特之溶劑合物及多晶型。

已使用脂質體調配物(美國專利第7,029,695號)於I-IIa期研究中(如2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology(摘要#2250)及由Raza等人於Journal of Hematology & Oncology,2:20(2009年5月13日線上公開)中報導)；及使用錠劑調配物於I期研究中(如2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology(摘要#1454)及由Raza等人於Blood,113:6533-6540(2009年4月27日線上預公開)中報導)及於單一患者病例報告中(Quddus等人於Journal of Hematology & Oncology,3:16(2010年4月23日線上公開)中)對用鹽酸埃紮斯特治療MDS進行評估。

本申請案中參考之各專利案、專利申請案及公開案之全部揭示內容均以引用的方式併入本申請案中。

本發明係關於發現已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之骨髓發育不良症候群患者對鹽酸埃紮斯特治療不起反應之問題。本發明進一步係基於以下意外發現：在投予鹽酸埃紮斯特前已用來那度胺治療之患者對鹽酸埃紮斯特之反應率增加。

因此，在一態樣中，本發明係關於一種治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的方法，該方法包含在投予埃紮斯特或其鹽之前及/或在投予埃紮斯特或其鹽同時投予該患者來那度胺。

在一些具體實例中，藉由2011年5月16日申請之題為「COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME」之美國專利申請案第13/108,752號中描述的給藥方案投予埃紮斯特或其鹽，該專利申請案以全文引用的方式併入本文中且主張2010年6月7日申請之美國臨時申請案第61/352,371號之優先權。舉例而言，可依經口投予2公克/天持續3週/停止1週之循環或依經口投予3公克/天持續2週/停止1週之循環投予埃紮斯特或其鹽。亦可使用等同埃紮斯特劑量之埃紮斯特本身或其他埃紮斯特鹽或其他投藥途徑。

在一具體實例中，埃紮斯特或其鹽可以錠劑調配物形式投予。該種錠劑調配物揭示於2011年3月29日申請之題為「TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT」之美國專利申請案第13/075,116號中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的組成物，該組成物包含來那度胺、埃紮斯特或其鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。

在又一態樣中，本發明提供一種用於治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的各部分之套組，該套組包含第一組成物(包含來那度胺)及第二組成物(包含埃紮斯特或其鹽)。

在又一態樣中，本發明提供埃紮斯特或其鹽之用途，其係用於製備用以治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的醫藥品，其中在投予埃紮斯特或其鹽之前及/或在投予埃紮斯特或其鹽同時投予該患者來那度胺。

本發明之該等及其他具體實例進一步描述於下文中。

在更詳細地描述本發明之前，將首先定義以下術語。

應瞭解，本發明不限於所描述之特定具體實例，其本身當然可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語係僅用於描述特定具體實例之目的且不意欲具限制性，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。

必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，對「DNA甲基轉移酶抑制劑」之提及包括複數種DNA甲基轉移酶抑制劑(DMTI)。

1.　定義

除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。如本文中所用之以下術語具有以下含義。

術語「包含」意謂組成物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當用於定義組成物及方法時，「基本上由...組成」應意謂排除對用於所述目的之組合具有任何必要意義之其他要素。因此，基本上由本文中定義之要素組成之組成物將不排除不會本質上影響所主張發明之基本及新穎特性之其他物質或步驟。「由...組成」意謂不包括超過痕量之其他成分要素及實質方法步驟。由該等承接術語中之每一者定義之具體實例均屬於本發明之範疇內。

當在數字符號(例如溫度、時間、量及濃度(包括範圍))前使用時，術語「約」指示可變化(+)或(-) 15%、10%、5%或1%之近似值。

「來那度胺」(Revlimid，在UK亦稱為雷瓦米德(Revamid))為具有抗血管生成性質及抗贅生性質之免疫調節劑。其化學名稱為3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或1-側氧基-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-胺基異吲哚啉或3-(7-胺基-3-側氧基-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮且CAS註冊號為191732-72-6。來那度胺適用於治療由與缺失5q細胞遺傳異常有關之低或中等-1風險MDS引起之輸血依賴性患者。來那度胺可以適於經口投予之5毫克(mg)、10 mg、15 mg及25 mg膠囊形式使用。

術語「治療有效量」係指當投予有治療需要之個體時如本文中所定義足以實現該治療之來那度胺或埃紮斯特或其鹽之量。在一具體實例中，治療有效量將為每天投予至多3.5公克(g)埃紮斯特或其鹽。埃紮斯特或其鹽較佳以每天2公克之量投予且更佳每天兩次以相等的1公克劑量投予。該種治療有效量在治療方案為投予埃紮斯特或其鹽持續3週接著停止投予藥物持續1週時尤其恰當。在另一具體實例中，治療有效量將為以單次劑量或以2個相等的至多1.5公克之日劑量投予的至多3公克埃紮斯特或其鹽。該種治療有效量在治療方案為投予埃紮斯特或其鹽持續2週接著停止投予藥物持續1週時尤其恰當。在連續投藥或投藥持續3週接著停止投藥1週之情況下，給藥方案較佳使用以1公克劑量之量每天兩次投予2公克埃紮斯特或其鹽。

在較佳具體實例中，治療有效量將在至少約10%之治療群體且較佳為至少約15%之治療群體中提供有效結果。

如本文中所用，術語「治療」意謂對患者之MDS的任何產生以下一或多個效果之治療：

‧　抑制MDS，亦即阻滯或抑制症狀(例如需要輸血、血球計數異常及其類似現象)發展；及/或

‧　緩解MDS，亦即引起症狀消退。

如本文中所用，術語「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。

2.　方法

在一態樣中，本發明係關於一種治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑(DMTI)治療之MDS患者之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法。

DMTI(亦稱為去甲基劑)為經由抑制DNA甲基轉移酶活性來抑制DNA甲基化之類別的藥劑。DNA甲基化為調節細胞中之基因表現之主要機制。當DNA甲基化有增加時，此會引起調節細胞分裂及生長之「抑制基因」之活性受阻斷。

DMTI之實例包括核苷去氧胞苷類似物，諸如阿紮胞苷(5-氮雜胞苷)、地西他濱(decitabine)(5-氮雜-2'-去氧胞苷)、1-β-d-阿拉伯呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶及二氫-5-氮雜胞苷；及反義寡聚去氧核苷酸，諸如MG98(MGI Pharma公司)，其針對DNA甲基轉移酶-1酶mRNA之3'未轉譯區域且現正處於臨床研究中。其他DMTI描述於Lyko F及Brown R.,J. Natl. Cancer Inst.,2005;97(20):1498-506中，其以全文引用的方式併入本文中。

5-氮雜胞苷(或阿紮胞苷(INN)，Vidaza，CAS註冊號320-67-2)為胞苷之類似物且具有下式：

地西他濱(或5-氮雜-2'-去氧胞苷，Dacogen，CAS註冊號2353-33-5)為胞嘧啶核苷(胞苷)類似物及阿紮胞苷之去氧衍生物，其具有下式：

阿紮胞苷及地西他濱均用於治療骨髓發育不良症候群。

澤布拉尼(Zebularine)(CAS註冊號3690-10-6)為另一DMTI，其具有下式：

DMTI會引起許多副作用，包括(但不限於)血球計數低(其中白血球、紅血球及血小板可能暫時減少，從而可能使得患者感染、貧血及/或出血之風險增加，且可能增加對血液或血小板輸注之需要)、疲勞、發燒、噁心、咳嗽、皮下血斑症(其可能與血小板計數低一起發生)、便秘、腹瀉、高血糖、頭痛、睡眠困難、腫脹、低白蛋白症、低鎂症、寒戰、低鉀症、淤血、皮疹、低鈉症、頭腦昏沉、全身性疼痛、心雜音、食慾不振、喉嚨痛、腹痛、膽紅素血含量高、高鉀症、口疳、嗜眠症、肝功能血液測試異常、精神錯亂、焦慮、瘙癢及胃灼熱。

由於該等副作用，一些使用DMTI之患者將傾向於更換另一種療法，一些該等患者不能繼續DMTI療法且必須更換為另一種用於治療MDS之藥劑。對DMTI不起反應或反應不能令人滿意之患者亦需要更換為另一種MDS療法。其他已投予DMTI以用於治療腫瘤之MDS患者可能需要除DMTI以外的MDS療法。然而，已在臨床試驗中意外發現鹽酸埃紮斯特(一種潛在MDS劑)在先前已暴露於DMTI治療之患者中不呈現功效。如表2中所示，在該研究中在投予鹽酸埃紮斯特前已暴露於至少一種DMTI之可評估之患者均不對鹽酸埃紮斯特起反應，而先前未暴露於DMTI治療之患者對鹽酸埃紮斯特之反應率為約22%。該等結果限制患者選擇替代性療法以替換DMTI之選擇範圍。

該意外問題可因以下意外發現而得以解決：在投予鹽酸埃紮斯特之前及/或在投予鹽酸埃紮斯特同時投予先前已暴露於DMTI之MDS患者來那度胺可保留鹽酸埃紮斯特治療MDS之治療作用。如表2中所示，已在投予鹽酸埃紮斯特前用來那度胺及DMTI兩者治療之患者對鹽酸埃紮斯特之反應率恢復至約20%。

因此，在一態樣中，本發明係關於一種治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之有需要之患者的骨髓發育不良症候群之方法，該方法包含在投予治療有效量之埃紮斯特或其醫藥學上可接受之鹽之前及/或同時投予該患者適量來那度胺。

在一些具體實例中，患者已用至少一個劑量之DMTI治療。在一些具體實例中，患者已用DMTI治療至少2天、3天、4天、5天或6天。在一些具體實例中，患者已用DMTI治療至少1週、2週或3週。在一些具體實例中，患者已完成至少1、2、3、4、5或6個治療循環。在一些具體實例中，DMTI治療係在即將投予埃紮斯特或其鹽之前進行。如本文中所用之「即將」意謂在首次投予埃紮斯特或其鹽之前不超過約1天投予最末次DMTI劑量。在一些具體實例中，DMTI治療係在投予埃紮斯特或其鹽之前不到1週內進行。在一些具體實例中，DMTI治療係在投予埃紮斯特或其鹽之前不到1個月內進行。在一些具體實例中，DMTI治療係在投予埃紮斯特或其鹽之前不到2個月、6個月或12個月內進行。

在一些具體實例中，患者需要同時用DMTI及埃紮斯特或其鹽進行治療。

在一些具體實例中，在投予埃紮斯特或其鹽之前投予來那度胺。典型來那度胺療程包含28天循環，其間每天一次投予來那度胺持續21天(3週)，接著停止投予來那度胺持續7天(1週)。該28天循環可重複多達6個月時間。來那度胺膠囊具有4種不同強度：5 mg、10 mg、15 mg及25 mg。

在一些具體實例中，患者在投予埃紮斯特或其鹽之前已用至少一個劑量之來那度胺治療。在一些具體實例中，在投予埃紮斯特或其鹽之前，患者已用來那度胺治療至少2天、3天、4天、5天或6天。在一些具體實例中，在投予埃紮斯特或其鹽之前，患者已用來那度胺治療至少1週、2週或3週。在一些具體實例中，在投予埃紮斯特或其鹽之前，患者已用來那度胺治療1、2、3、4、5或6個治療循環。在一些具體實例中，在投予埃紮斯特或其鹽之前，患者已用完整6個月的來那度胺治療方案治療。

在一些具體實例中，同時投予患者來那度胺及埃紮斯特或其鹽。在該等情況下，在投予埃紮斯特或其鹽之前，患者可能已或可能未用來那度胺治療。當患者先前已用來那度胺治療時，來那度胺治療可與投予埃紮斯特或其鹽一起按相同之劑量及/或頻率繼續進行，或以降低之劑量及/或頻率繼續進行，或可完全停止來那度胺治療。

當同時投予時，來那度胺及埃紮斯特或其鹽可以任何可使得兩者之藥理學作用同時在患者中顯現之方式投予。因此，來那度胺及埃紮斯特或其鹽之同時投藥無需兩種藥劑使用單一醫藥組成物、相同劑型或相同投藥途徑。無需同時或在類似持續時間內投予兩種藥劑。當在實質上相同的時間利用相同劑型及相同投藥途徑投予時，其可藉由以本發明之單一新穎醫藥組成物形式同時傳遞兩種活性成分來進行。應瞭解，除上述內容外，本發明涵蓋同時投藥可為投予分別包含來那度胺及埃紮斯特或其鹽之第一醫藥組成物及第二醫藥組成物。術語「同時」包括同時傳遞以及依序傳遞，其中各藥物係以同時於患者中提供兩種藥物之血清含量之方式獨立投予。

在本發明之一些具體實例中，當與埃紮斯特或其鹽同時投予時，來那度胺係以如上文所描述之典型28天循環投予且可以任何劑量強度投予。在一些具體實例中，以降低之劑量及頻率投予來那度胺，舉例而言，可每隔1天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次或每6天一次投予來那度胺。或可每週一次投予來那度胺或可停止投予來那度胺而繼續用埃紮斯特或其鹽進行治療。

在一些具體實例中，患者先前暴露於DMTI係在投予該患者來那度胺之前發生。在一些具體實例中，患者先前暴露於DMTI係在投予該患者來那度胺之後發生。在一些具體實例中，患者先前暴露於DMTI係在投予該患者來那度胺同時發生。

在本發明之一些具體實例中，利用2011年5月16日申請之題為「COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME」之美國專利申請案第13/108,752號中描述的給藥方案投予埃紮斯特或其鹽(例如鹽酸埃紮斯特)，該專利申請案以全文引用的方式併入本文中。

典型地，投予治療有效量之埃紮斯特或其鹽。在本發明之一些具體實例中，以每天至多約3.5公克鹽酸埃紮斯特或等同量(根據埃紮斯特含量折合)之埃紮斯特本身或另一種埃紮斯特鹽形式投予埃紮斯特或其鹽。在較佳具體實例中，以每天兩次(b.i.d.)投予至多約1.5公克之治療有效量形式投予埃紮斯特或其鹽。

在一些具體實例中，每天投予埃紮斯特或其鹽持續至少2週。在一些具體實例中，每天投予埃紮斯特或其鹽持續至少3週。

在本發明之一個具體實例中，每天兩次以1公克劑量投予埃紮斯特或其鹽持續3週，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週。在中止期之後，可視需要重複該方案。該方案可稱為「3週方案」。

在本發明之另一具體實例中，每天兩次以1.5公克劑量投予埃紮斯特或其鹽持續2週，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週。在中止期之後，可視需要重複該方案。該方案可稱為「兩週方案」。

在本發明之另一具體實例中，用每天至多3公克之治療有效量之埃紮斯特或其鹽(較佳每天兩次以至多1.5公克劑量投予)持續治療患者。在此具體實例中，只要患者需要且可耐受該治療即可投予埃紮斯特或其鹽。預期在此具體實例中，埃紮斯特或其鹽之治療有效量可少於或多於當治療方案中存在中止期時之治療有效量。該方案可稱為「持續方案」。

儘管較佳為每天投藥2次，但預期可每天投藥1次或每天投藥3次。在前一種情況下，每天投藥1次將有助於患者順應性；而在後一種情況下，可對吞咽較大錠劑有難處之患者使用較小錠劑。將調節投藥量以使得每天的總投藥量為治療有效量。

用埃紮斯特或其鹽之治療可涉及本文中所描述之給藥方案中之一者或其中兩者或兩者以上之組合。以下例示鹽酸埃紮斯特之給藥時程：

‧　每天2次投予1.5公克鹽酸埃紮斯特持續2週(總共投予42公克)，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；

‧　每天2次投予1公克鹽酸埃紮斯特持續3週(總共投予42公克)，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；

‧　連續每天2次投予1公克鹽酸埃紮斯特直至主治臨床醫師認為患者適於停止用藥；

‧　每天以1、2或3個分次劑量投予至多3公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特持續2週，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；

‧　每天以1、2或3個分次劑量投予至多2公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特持續3週，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；及/或

‧　連續每天以1、2或3個分次劑量投予至多2公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特直至主治臨床醫師認為患者適於停止用藥。

在上述給藥中，可用等同量之埃紮斯特或其另一種鹽(根據埃紮斯特含量折合)替換鹽酸埃紮斯特。

當每天兩次投予埃紮斯特或其鹽時，第一劑量與第二劑量之間的時間間隔較佳為約6至14小時且較佳介於約8小時與14小時之間。

在一具體實例中，埃紮斯特或其鹽(例如鹽酸埃紮斯特)可以脂質調配物形式靜脈內投予，諸如美國專利第7,029,695號中所描述之脂質調配物，該專利以全文引用的方式併入本文中。

在一具體實例中，可經口投予埃紮斯特或其鹽。在另一具體實例中，埃紮斯特或其鹽可以錠劑調配物形式投予。該種錠劑調配物揭示於2011年3月29日申請之題為「TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT」之美國專利申請案第13/075,116號中，該專利申請案以全文引用的方式併入本文中。

3.　組成物

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的組成物，該組成物包含來那度胺、埃紮斯特或其鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些具體實例中，埃紮斯特或其鹽及來那度胺共同為治療有效量。

在一些具體實例中，該組成物包含約5 mg、10 mg、15 mg或25 mg來那度胺及約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg埃紮斯特或其鹽。

在一具體實例中，可向埃紮斯特或其鹽之錠劑調配物中添加來那度胺。該種錠劑調配物揭示於2011年3月29日申請之題為「TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT」之美國專利申請案第13/075,116號中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。

4.　套組

在又一態樣中，本發明提供一種用於治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之MDS的套組，該套組包含第一組成物(包含來那度胺)及第二組成物(包含埃紮斯特或其鹽，包括本文中所描述之埃紮斯特鹽)。在一些具體實例中，埃紮斯特或其鹽及來那度胺共同為治療有效量。

在一些具體實例中，套組進一步包含關於在首次投予埃紮斯特或其鹽之前1天、2天、3天、4天、5天、6天投予第一劑量之來那度胺之說明標籤。在一些具體實例中，套組進一步包含關於在投予埃紮斯特或其鹽之前1週、2週、3週、4週、5週或6週投予來那度胺之說明標籤。在一些具體實例中，套組進一步包含關於同時投予來那度胺與埃紮斯特或其鹽之說明標籤。在一些具體實例中，套組進一步包含關於根據本文中所描述之任一給藥時程投予來那度胺及埃紮斯特或其鹽之說明標籤。

實施例

藉由參考以下實施例進一步定義本發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在不偏離本發明之範疇情況下對材料及方法作出多種修改。

在國際預後評分系統(IPSS)低至中等-1風險骨髓發育不良症候群患者中鹽酸埃紮斯特錠劑之作用

隨機選擇87名患者且在23個研究點接受治療。在14名患者中作初始劑量範圍研究後，選擇兩個劑量用於進一步研究。接著，37名患者以每天3公克劑量治療持續2週，接著為1週的中止期，且36名患者以每天2公克劑量治療持續3週，接著為1週的中止期。合併該等73名患者之資料以用於此初步分析。

中值年齡為72週歲，且患者群體分佈為IPSS低風險(23名患者，32%)及中等-1風險(50名患者，68%)。患者已接受三種先前MDS療法中之一者，包括34名患者(47%)接受先前Revlimid(來那度胺)治療及28名患者(38%)接受先前DNA甲基轉移酶抑制劑(DMTI)[阿紮胞苷、地西他濱]治療。

在初步分析時，8名患者繼續接受治療以繼續獲得臨床益處。在60名可評估患者中有13名患者的總體血液學改良-紅血球(HI-E)改良率為22%(95% CI，12.1-34.2)。HI-E反應之中值持續時間為46週(範圍為2-51週)。反應者中中值血色素含量增加2.0公克/分升。38名紅血球(RBC)輸注依賴性患者中有11名患者(29%)具有臨床上顯著的RBC輸注減少(4U/8週減少，IWG 2006)，其中4名患者(11%)不再依賴RBC輸注且3名患者繼續接受治療。此外，1名患者在停止治療後繼續獲得完全緩解超過12個月(Quddus等人,J. Hem. and Onc. 2010年4月,3:15)。

Telintra持續顯示多系型血液學改良(multilineage hematologic improvement)。在20名患者中有3名患者觀測到15%血液學改良-嗜中性白血球(HI-N)改良率(95% CI，3.2-37.9)，且在19名患者中有2名患者之雙系型HI率(HI-E及HI-N)為11%(95% CI，1.3-33.1)。

存在三個完全細胞遺傳學反應，一個反應發生於具有45X、-Y[4]、46、XY[16]細胞遺傳學異常且該等細胞遺傳學異常在4次治療循環後轉化為正常之患者中。在參與研究之4名del 5q不足患者中，2名患者具有完全細胞遺傳學反應，包括1名在先前Revlimid療法下失敗之患者。

使用計劃羅吉斯回歸分析(planned logistic regression analysis)評估所有已知預後特性以界定對Telintra起HI-E反應之可能性增加之患者。先前DMTI治療預示出現對Telintra之HI-E反應之可能性降低5倍(p=0.023)。觀測到先前Revlimid治療增強對Telintra之HI-E反應。

‧　先前用Revlimid治療但先前未用DMTI治療之患者中HI-E率為40%(15名患者中的6名患者，95% CI，16.3%-67.7%)。在該患者群中，11名患者中有5名患者(45%)達成顯著的RBC輸注減少，其中有3名患者(27%)不再依賴輸注。

‧　先前未用Revlimid治療且先前未用DMTI治療之患者中HI-E率為26%(23名患者中的6名患者，95% CI，10.2%-48.4%)。在該患者群中，11名患者中有5名患者(45%)達成顯著的RBC輸注減少。

‧　先前未用Revlimid治療但接受先前DMTI治療之患者中HI-E率為0%(17名患者中的0名患者，95% CI，0%-19.5%)。

已進行超過403次的Telintra治療循環。安全資料係基於所有接受治療之患者。最常見的非血液學不良事件(AE)分別為I級胃腸道事件(GI)及II級胃腸道事件，即噁心(45%，16%)、腹瀉(25%，7%)及嘔吐(30%，12%)。III級事件為不常見的：噁心(1%)、腹瀉(3%)及嘔吐(2%)。先前DMTI治療伴隨GIAE之發生率增加。

Telintra治療可使得MDS患者之血液學概況有臨床上顯著的改良且可提供RBC輸注之替代性選擇。該等結果與先前研究中觀測之Telintra(於MDS患者中測試之第一種GST P1-1酶抑制劑)之功效程度一致。

表1及表2概括該臨床研究之結果。

表1 血液學改良-紅血球(HI-E)：開始反應之時間及反應持續時間起始Telintra劑量為3,000毫克/天(每日兩次1.5 g)或2,000毫克/天(每日兩次1 g)(可評估功效之群體)

表2 血液學改良-紅血球(HI-E)：Revlimid及DNA甲基轉移酶抑制劑失效狀態(可評估功效之群體)

表2顯示：(1)當投予先前未用Revlimid或DMTI治療之患者Telintra時，對Telintra之反應率為約22%；(2)當投予先前用DMTI治療之患者Telintra時，患者均不對Telintra起反應；及(3)在用Telintra治療之前用Revlimid及DMTI兩者治療之患者對Telintra之反應率為約20%。

Claims (20)

1. 一種埃紮斯特(ezatiostat)或其鹽之用途，其係用於製備用以治療已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療之患者之骨髓發育不良症候群的醫藥品，其中在投予該埃紮斯特或其鹽之前及/或在投予該埃紮斯特或其鹽同時投予該患者來那度胺(lenalidomide)。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中在投予該埃紮斯特或其鹽之前投予該來那度胺。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中在投予該埃紮斯特或其鹽同時投予該來那度胺。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之用途，其中該埃紮斯特或其鹽係每天投予持續至少2週。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之用途，其中該埃紮斯特或其鹽係經口投予。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中該埃紮斯特或其鹽為鹽酸埃紮斯特(ezatiostat hydrochloride)。
7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中根據包含投予2公克之日劑量持續3週、接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週之療程投予該鹽酸埃紮斯特。
8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中根據包含投予3公克之日劑量持續2週、接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週之療程投予該鹽酸埃紮斯特。
9. 一種用於治療患者之骨髓發育不良症候群的組成物，該患者已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療，該組成物包含來那度胺、埃紮斯特或其鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。
10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該埃紮斯特或其鹽及該來那度胺共同為治療有效量。
11. 一種用於治療患者之骨髓發育不良症候群的套組，該患者已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療，該套組包含第一組成物及第二組成物，該第一組成物包含安那度胺(enalidomide)且該第二組成物包含埃紮斯特或其鹽。
12. 如申請專利範圍第11項之套組，其中該埃紮斯特或其鹽及該來那度胺共同為治療有效量。
13. 一種用於治療患者之骨髓發育不良症候群的醫藥組成物，該患者已用DNA甲基轉移酶抑制劑治療，該醫藥組成物包含治療有效量之埃紮斯特或其鹽以供在投予來那度胺後及/或在投予來那度胺同時投予。
14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其係用於在投予該來那度胺後投予該埃紮斯特或其鹽。
15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其係用於在投予該來那度胺同時投予該埃紮斯特或其鹽。
16. 如申請專利範圍第13項至第15項中任一項之醫藥組成物，其係用於每天投予該埃紮斯特或其鹽持續至少2週。
17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之醫藥組成物，其係用於經口投予該埃紮斯特或其鹽。
18. 如申請專利範圍第13項至第17項中任一項之醫藥組成物，其中該埃紮斯特或其鹽為鹽酸埃紮斯特。
19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其係用於根據包含投予2公克之日劑量持續3週、接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週之療程投予該鹽酸埃紮斯特。
20. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其係用於根據包含投予3公克之日劑量持續2週、接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週之療程投予該鹽酸埃紮斯特。