MX2011009302A - Composiciones y métodos para el tratamiento de sindrome mielodisplasico. - Google Patents

Abstract

Esta invención en general se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de síndrome mielodisplásico. En una modalidad, esta invención se refiere a métodos para tratar síndrome mielodisplásico con ezatiostat o una sal del mismo en pacientes que han sido tratados con un inhibidor de ADN metiltransferasa a través de una combinación de ezatiostat o una sal del mismo y lenalidomida.

Description

COMPOSICION ES Y METODOS PARA E L TRATAM I ENTO DE SI N DROM E M I ELODISPLASICO Cam po de la i nvenc ión Esta invención se refiere a composiciones y métodos para tratar síndrome mielodisplásico.

Estado de la técn ica Síndrome(s) mielodisplásico(s) (MDS) se refiere a un grupo heterogéneo de desórdenes de células madre hematopoyéticas clónales caracterizadas por hematopoyesis inefectiva (producción de células de sangre) involucrando uno o más linajes de células (glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas) y un riesgo variable de transformación a leucemia mieloide aguda (AML). Este síndrome se vuelve más común con la edad. Se estima que MDS afecta aproximadamente 300,000 personas alrededor del mundo. De acuerdo con la American Cáncer Society, 10,000 hasta 20,000 nuevos casos de MDS son diagnosticados cada año en Estados Unidos solamente. Las tasas de supervivencia usando terapia actual varían desde 6 meses hasta 6 años con pacientes requiriendo con frecuencia transfusiones sanguíneas para manejar su enfermedad.

Actualmente, existen tres medicamentos aprobados para tratar MDS por la U. S. Food and Drug Administration (FDA) . La lenalidomida es indicada para el tratamiento de pacientes de MDS dependientes de transfusión con del(5q) y menor riesgo de enfermedad, mientras que la azacitidina y decitabina son aprobadas para todas las categorías. Con la excepción de pacientes del(5q), la tasa de respuesta es aproximadamente 50%, resaltando la necesidad de ensayos clínicos de nuevos agentes.

Ezatiostat y sus sales se describen en la patente estadounidense no. 5, 763,570. Ezatiostat tiene el nombre químico de I U PAC de (2S)-2-amino-5-[[(2R)-3-bencilsulfanil-1 -[[(1 R)-2-etoxi-2-oxo-1 -feniletil]amino]-1 -oxopropan-2-il]amino]-5-oxopentanoato de etilo.

Un ejemplo de una sal de ezatiostat es la sal de hidrocloruro, hidrocloruro de ezatiostat (USAN), la cual tiene el peso molecular de 566.1 , la marca comercial de Telintra® y el número de registro CAS de 286942-97-0. La solicitud de patente estadounidense no. 1 3/041 , 136, presentada el 4 de marzo de 201 1 , describe un solvato y polimorfos de hidrocloruro de ezatiostat.

El hidrocloruro de ezatiostat ha sido evaluado para el tratamiento de MDS, en un estudio de Fase l-l la usando una formulación liposomal (patente estadounidense no. 7,029,695), como se reporta en la 2005 Anual Meeting of the American Society for Hematology (Resumen #2250) y por Raza et a. , en Journal of Hematology & Oncology, 2:20 (publicada en línea el 13 de mayo de 2009); y en un estudio de Fase I usando una formulación de tableta, como se reporta en la 2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Resumen #1454) y por Raza et al. en Blood, 1 1 3:6533-6540 (prepublicada en línea el 27 de abril de 2009), y en un reporte de caso de un solo paciente por Quddus et al. en Journal of Hematology & Oncology, 3: 16 (publicado en línea el 23 de abril de 2010).

Las descripciones completas de cada una de las patentes, solicitudes de patente y publicaciones referidas en esta solicitud, son incorporadas en esta solicitud por referencia.

Breve descripción de la invención Esta invención se refiere al descubrimiento del problema de que pacientes con un síndrome mielodisplásico que han sido tratados con un inhibidor de DNA metiltransferasa no respondieron a tratamiento con hidrocloruro de ezatiostat. Esta invención se basa adicionalmente en el sorprendente descubrimiento de que la tasa de respuesta a hidrocloruro de ezatiostat es incrementada en pacientes quienes habían tenido tratamiento de lenalidomisa antes de la administración de hidrocloruro de ezatiostat.

De acuerdo con esto, en un aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho método comprende adm inistrar a dicho paciente lenalidomida antes de y/o concurrentemente con la administración de ezatiostat o una sal del mismo.

En algunas modalidades, ezatiostat o una sal del mismo es administrado por un régimen de dosificación descrito en la solicitud de patente estadounidense no. 1 3/108,752, titulada "COMPOSITIONS AN D METHODS FOR TREATI NG M Y E LO DYS PLASTIC SYNDROME" (Composiciones y métodos para tratar síndrome mielodisplásico), presentada el 1 6 de mayo de 201 1 , la cual es incorporada por referencia en su totalidad y reclama prioridad a solicitud estadounidense provisional no. 61 /352,371 , presentada el 7 de junio de 201 0. Por ejemplo, ezatiostat o una sal del mismo puede administrarse en ciclos de 2 gramo/día oralmente durante 3 semanas sí/1 semana no, o ciclos de 3 gramos/d ía oralmente durante 2 semanas sí/1 semana no. Dosis de ezatiostat equivalentes para ezatiostat por sí mismo u otras sales de ezatiostat, o para otras rutas de administración también pueden usarse.

En una modalidad, ezatiostat o una sal del mismo puede administrarse como una formulación de tableta. Tal formulación de tableta es descrita en la solicitud de patente estadounidense no. 13/075, 1 16, presentada el 29 de marzo de 201 1 , titulada "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT" (Formulación de tabletas de ezatiostat), la cual es incorporada por referencia en su totalidad.

En otro aspecto, esta invención proporciona una composición para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicha composiciones comprende lenalidomida, ezatiostat o una sal del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un kit de partes para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho kit comprende una primera composición comprendiendo lenalidomida y una segunda composición comprendiendo ezatiostat o una sal del mismo.

Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona el uso de ezatiostat o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, en donde la lenalidomida es administrada a dicho paciente antes de y/o concurrentemente con la administración del ezatiostat o una sal del mismo.

Estas y otras modalidades de esta invención son descritas adicionalmente en el texto que sigue.

Descripción detallada de la invención Antes de describir esta invención con mayor detalle, los siguientes términos serán definidos primero.

Se entiende que esta invención no está limitada a modalidades particulares descritas, ya que tales pueden variar, por supuesto. También se entiende que la terminolog ía usada en la presente es con el fin de describir modalidades particulares solamente, y no se pretende limitar, debido a que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones anexas.

Se debe notar que como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un inhibidor de DNA metiltransferasa" incluye una pluralidad de inhibidores de DNA metiltransferasa (DMTIs). 1 . Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados.

El término "comprendiendo" o "comprende" significan que las composiciones y métodos incluyen los elementos declarados, pero no excluyen otros. "Consiste esencialmente de" cuando se usa para definir composiciones y métodos, deberá significar que excluye otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación para el propósito declarado. De esta manera, una composición que consiste esencialmente de los elementos como se define en la presente no excluiría otros materiales o pasos que no afectan materialmente la o las características básicas y novedosas de la invención reclamada. "Consiste de" significa que excluye más que elementos en trazas de otros ingredientes y pasos de método substanciales. Las modalidades definidas para cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.

El término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluyendo rango, indica aproximaciones la cuales pueden variar por (+) o (-) 15%, 10%, 5% o 1 %.

"Lenalidomida" (Revlimid®, también conocida como Revamid en UK) es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicas. Tiene el nombre químico de 3-(4-amino-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona o 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o 3-(7-amino-3-oxo-1 H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona y número de registro CAS de 191732-72-6. Lenalidomida es indicada para el tratamiento de pacientes con MDS dependiente de transfusión debida a riesgo bajo o intermedio-1 asociado con una anormalidad citogenética de supresión 5q . La lenalidomida está disponible en cápsulas de 5 miligramos (mg), 1 0 mg , 1 5 mg y 25 mg para administración oral.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de ya sea lenalidomida o ezatiostat o una sal del mismo que es una cantidad suficiente para efectuar tratamiento, como se define en la presente, cuando se administra a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva será hasta 3.5 gramos (g) de ezatiostat o una sal del mismo administrada por día . De preferencia, ezatiostat o una sal del mismo es administrado en una cantidad de 2 gramos por día y, más preferiblemente, es administrado dos veces al día en dosis iguales a 1 gramo. Tal cantidad terapéuticamente efectiva es particularmente relevante cuando el régimen de tratamiento es para 3 semanas de administración de ezatiostat o una sal del mismo, seguido por una semana sin administración del medicamento. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva será hasta 3 gramos de ezatiostat o una sal del mismo administrado en una sola dosis, o en 2 dosis diarias iguales de hasta 1 .5 gramos. Tal cantidad terapéuticamente efectiva es particularmente relevante cuando el régimen de tratamiento es para 2 semanas de administración de ezatiostat o una sal del mismo seguido por una semana sin administración del medicamento. De preferencia, el régimen de dosificación emplea 2 gramos de ezatiostat o una sal del mismo administrado en una cantidad de dosis de 1 gramo dos veces al día ya sea bajo administración continua o con administración durante 3 semanas seguido por una semana sin administración del medicamento.

En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva proporcionará resultados eficaces en al menos aproximadamente 10% de la población tratada y de preferencia al menos aproximadamente 1 5%.

Como se usa en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de MDS en un paciente que produce uno o más de lo siguiente: • Inhibir el MDS; es decir, detener o suprim ir el desarrollo de síntomas (por ejemplo, necesidad de transfusión sangu ínea, cuenta anormal en sangre y similares); y/o • Aliviar el MDS, es decir, provocar la regresión de los síntomas.

Como se usa en la presente, el término "paciente" ser refiere a mamíferos e incluye humanos y mam íferos no humanos. 2. Métodos En un aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar síndrome mielodisplásico (MDS) en un paciente de MDS que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa (DMTI).

Los DMTIs, también conocidos como agentes desmetilantes, son una clase de agentes que inhiben la metilacion de DNA a través de inhibición de la actividad de DNA metiltransferasa. La metilacion de DNA es un mecanismo mayor que regular la expresión de genes en células. Cuando existe un aumento en la metilacion de DNA, esto puede resultar en el bloque de la actividad de "genes supresores" que regulan la división y crecimiento celular.

Ejemplos de DMTIs incluyen análogos del nucleósido deoxicitidina, tal como azacitidina (5-azacitidina), decitabina (5-aza-2'-deoxicitidina), 1 - -d-arabinofuranosil-5-azacitosina y dihidro-5-azacitidina; y oligodeoxinucleótido antisentido, tal como MG98 (por GI Pharma, INc), el cual es dirigido contra la región 3'-no traducida del mRNA de enzima DNA metiltransferasa-1 y está ahora bajo estudio clínico. Otros DMTIs son descritos en Lyko F y Brown R. , J . Nati. Cáncer Inst. , 2005; 97(20): 1498-506, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. 5-azacitidina (o azacitidina (I NN), Vidaza®, número de registro CAS 320-67-2), es un análogo de citidina y tiene la fórmula: La decitabina (o 5-aza-2'0-deoxicitidina, Dacogen®, número de registro CAS de 2353-33-5), es un análogo de nucleósido de citosina (citidina) y el derivado deoxi de azacitidina, el cual tiene la fórmula: Tanto azacitidina como decitabina se usan en el tratamiento de síndrome mielodisplásico.

La zebularina (número de registro CAS de 36980-10-6) es otro DMTI , el cual tiene la fórmula: Los DMTIs provocan muchos efectos laterales, incluyendo pero no limitando a: cuentas de sangre bajas (donde los glóbulos blancos, rojos y plaquetas pueden disminuir temporalmente, lo cual puede poner al paciente en riesgo incrementado de infección, anemia y/o sangrado, y puede incrementar la necesidad de transfusiones de sangre o plaquetas) , fatiga, fiebre, náusea, tos, petequia (la cual puede ocurrir con baja cuenta de plaquetas), constipación, diarrea, hiperglicemia, dolor de cabeza, dificultad para dormir, hinchazón , baja albúmina bajo magnesio, escalofríos, bajo potasio, moretones, salpullido, bajo sodio, mareo, achaques y dolores generalizados, soplo card íaco, bajo apetito, dolor de garganta, dolor abdominal, alto nivel en sangre de bilirrubina, alto potasio, llagas en la boca, somnolencia, pruebas de sangre de función hepática anormal , confusión , ansiedad, comezón y acidez.

Debido a estos efectos laterales, algunos pacientes que están en un DMTI preferirían cambiar a otra terapia, algunos de estos pacientes no pueden continuar con la terapia de DMTI y deben cambiar a otro agente para tratar el MDS. También es deseable para pacientes que no responden o responden de manera no satisfactoria a DMTI cambiar a otra terapia de MDS. Otros pacientes de MDS a quienes han sido administrados DMTI para tratar un tumor, pueden necesitar una terapia de MDS diferente a DMTI . Sin embargo, de manera inesperada se ha encontrado en un ensayo clínico que el hidrocloruro de ezatiostato, un agente de MDS potencial , no exhibió eficacia en pacientes quienes habían tenido exposición previa a tratamiento de DMTI . Como se muestra en la Tabla 2, ninguno de los pacientes evaluables en ese estudio que habían tenido exposición al menos a un DMTI antes de la administración de hidrocloruro de ezatiostat respondieron a hidrocloruro de ezatiostat, mientras que la tasa de respuesta a hidrocloruro de ezatiostat en pacientes sin exposición previa a tratamiento de DMTI es aproximadamente 22%. Tales resultados limitan la elección del paciente para seleccionar una terapia alternativa para reemplazar el DMTI .

Este problema inesperado puede ser resuelto por el sorprendente descubrimiento de que la administración de lenalidomida antes de y/o concurrentemente con administración de hidrocloruro de ezatiostat a pacientes de MDS que había tenido exposición previa a un DMT, puede retener el efecto terapéutico de hidrocloruro de ezatiostat para tratar un MDS. Como se muestra en la Tabla 2, la tasa de respuesta a hidrocloruro de ezatiostat se recuperó hasta aproximadamente 20% en pacientes quienes fueron tratados tanto con lenalidomida como un DMTI antes de la administración de hidrocloruro de ezatiostat.

De acuerdo con esto, en un aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente en necesidad del mismo, quien ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad de lenalidomida antes de y/o concurrentemente con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de ezatiostat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, el paciente ha sido tratado con al menos una dosificación de un DMTI . En algunas modalidades, el paciente ha sido tratado con el DMTI durante al menos 2 días, 3 días, 4 días, 5 días o 6 días. En algunas modalidades, el paciente ha sido tratado con el DMTI durante al menos una semana, dos semanas o tres semanas. En algunas modalidades, el paciente ha completado al menos 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento. En algunas modalidades, el tratamiento de DMTI es inmediatamente previo a la administración de ezatiostat o una sal del mismo. Como se usa en la presente "inmediatamente" significa que la última dosificación de DMTI es administrada no más de aproximadamente un día antes de la primera administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el tratamiento de DMTI es menor que 1 semana antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el tratamiento de DMTI es menor que 1 mes antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el tratamiento de DMTI es menor que 2 meses, 6 meses o 1 2 meses antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo.

En algunas modalidades, el paciente necesita tratamiento concurrente con DMTI y ezatiostat o una sal del mismo.

En algunas modalidades, la lenalidomida es administrada antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. Un programa de tratamiento de lenalidomida típico involucra un ciclo de 28 días, durante el cual la lenalidomida es administrada una vez al d ía diario durante 21 días (3 semanas), seguido por una interrupción de 7 días ( 1 semana) cuando no se administra lenalidomida. Este ciclo de 28 días puede ser repetido durante una duración de hasta 6 meses. Las cápsulas de lenalidomida tienen cuatro fuerzas diferentes: 5 mg , 1 0 mg, 15 mg y 25 mg.

En algunas modalidades, el paciente es tratado con al menos una dosificación de lenalidomida antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el paciente es tratado con lenalidomida durante al menos 2 días, 3 días, 4 d ías, 5 d ías o 6 días antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el paciente es tratado con lenalidomida durante al menos una semana, dos semanas o tres semanas antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el paciente es tratado con lenalidomida durante 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el paciente es tratado con la región de tratamiento de lenalidomida de 6 meses completa antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo.

En algunas modalidades, el paciente es administrado concurrentemente con lenalidomida y ezatiostat o una sal del mismo. En estos casos, el paciente puede ser tratado o no con lenalidomida antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. Cuando el paciente está en tratamiento de lenalidomida previo, el tratamiento de lenalidomida puede continuar con la administración de ezatiostat o una sal del mismo a la misma dosificación y/o frecuencia, o a una dosificación y/o frecuencia reducida, o el tratamiento con lenalidomida puede parar completamente.

Cuando se administra concurrentemente, la lenalidomida y el ezatiostat o una sal del mismo pueden administrarse en cualquier manera en la cual los efectos farmacológicos de ambos se manifiesten en el paciente al mismo tiempo. Así, la administración concurrente de lenalidomida y ezatiostat o una sal del mismo no requieren que una composición farmacéutica simple, la misma forma de dosificación, o la misma ruta de administración sea usada para los dos agentes. Los dos agentes no necesitan ser administrados al mismo tiempo o durante un periodo similar. Cuando se administra mediante la misma forma de dosificación y la misma ruta de administración, substancialmente al mismo tiempo, podría proceder al entregar ambos ingredientes activos simultáneamente en una sola novedosa composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Se entiende que además de lo anterior, esta invención contempla que una administración concurrente puede ser la administración de una primera y segunda composición farmacéutica comprendiendo lenalidomida y ezatiostat o una sal del mismo, respectivamente. El término "concurrente" incluye tanto entrega simultánea como entrega secuencial en donde cada medicamento es administrado por separado en una manera que proporciona niveles de suero de ambos medicamentos en el paciente al mismo tiempo.

En algunas modalidades de esta invención, cuando se administra concurrentemente con ezatiostat o una sal del mismo, la lenalidomida es administrada en el ciclo de 28 días típico como se describe antes y puede darse en cualquiera de las fuerzas de osificación. En algunas modalidades, la lenalidomida es administrada a una dosificación y frecuencia reducidas, por ejemplo, la lenalidomida puede administrarse una vez cada tercer d ía, una vez cada 3, 4, 5 o 6 días. O puede administrarse una vez a la semana o puede descontinuarse al tiempo que el tratamiento con ezatiostat o una sal del mismo continúa.

En algunas modalidades, la exposición previa del paciente a DMTI es antes de la administración de lenalidomida al paciente. En algunas modalidades, la exposición previa del paciente a DMTI es después de la administración de lenalidomida al paciente. En algunas modalidades, la exposición previa de paciente a DMTI es concurrente con la administración de lenalidomida al paciente.

En algunas modalidades de esta invención, ezatiostat o una sal del mismo, por ejemplo, hidrocloruro de ezatiostat, es administrado mediante un régimen de dosificación descrito en la solicitud de patente estadounidense no. 1 3/108,752, titulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATI NG MYELODYS PLASTIC SYNDROME" (Composiciones y métodos para tratar síndrome mielodisplásico), presentada el 1 6 de mayo de 201 1 , la cual es incorporada por referencia en su totalidad.

Normalmente, ezatiostat o una sal del mismo es administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas modalidades de esta invención, ezatiostat o una sal del mismo es administrado hasta aproximadamente 3.5 gramos por día de hidrocloruro de ezatiostat, o una cantidad equivalente (en términos de contenido de ezatiostat) de ezatiostat por sí mismo u otra sal de ezatiostat. En una modalidad preferida, la dosificación de ezatiostat o una sal del mismo es una cantidad terapéuticamente efectiva de hasta aproximadamente 1 .5 gramos administrada dos veces al día (b.i.d.).

En algunas modalidades, el ezatiostat o una sal del mismo es administrado diariamente durante al menos 2 semanas. En algunas modalidades, el ezatiostat o una sal del mismo es administrada diariamente durante al menos 3 semanas.

En una modalidad de esta invención, ezatiostat o una sal del mismo es administrado en dosificaciones de 1 gramo dos veces al día durante tres semanas seguido por una interrupción de una semana, donde el ezatiostat o una sal del mismo no es administrado. Después de la interrupción, el régimen puede ser repetido según sea necesario. Este régimen puede ser referido como el "régimen de tres semanas".

En otra modalidad de esta invención, ezatiostat o una sal del mismo es administrada en dosificaciones de 1 .5 gramos dos veces al día durante dos semanas seguido por una interrupción de una semana donde ezatiostat o una sal del mismo no es administrada. Después de la interrupción, el régimen puede ser repetido según sea necesario. Este régimen puede ser referido como el "régimen de dos semanas".

En otra modalidad de esta invención , el paciente es tratado continuamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de ezatiostat o una sal del mismo de hasta 3 gramos por día, de preferencia administrado hasta en dosificaciones de 1 .5 gramos dos veces al día. En esta modalidad, el ezatiostat o una sal del mismo puede administrarse siempre y cuando el paciente esté en necesidad de y pueda tolerar tal tratamiento. Se contempla que en esta modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de ezatiostat o una sal del mismo puede ser menos o más que aquélla cuando existe una interrupción en el régimen de tratamiento. Este régimen puede ser referido como el "régimen continuo".

Aunque se prefiere la administración de dos veces al día, se contempla que administración de una vez al día o administración de 3 veces al día podrían emplearse. En el primer caso, la administración de una vez al día ayudaría a la condescendencia del paciente; mientras que en el último caso, tabletas más pequeñas podrían ser usadas para aquellos pacientes que tienen dificultad para tragar tabletas más grandes. La cantidad de medicamento administrado sería ajustada de manera que el medicamento total administrado por día es una cantidad terapéuticamente efectiva.

El tratamiento con ezatiostat o una sal del mismo puede involucrar uno o una combinación de dos o más de los reg ímenes de dosificación descritos en la presente. Los siguientes son programas de dosificación de ejemplo de hidrocloruro de ezatiostat: • 1 .5 gramo de hidrocloruro de ezatiostat administrado dos veces por día durante 2 semanas durante una dosificación total agregada de 42 gramos, seguido por una semana cuando ningún g de ezatiostato o una sal es administrado; • 1 gramo de hidrocloruro de ezatiostato administrado dos veces al día durante 3 semanas para una dosificación total agregada de 42 gramos seguido por una semana cuando no se administra ezatiostat o una sal; • 1 gramo de hidrocloruro de ezatiostat administrado dos veces al d ía continuamente hasta que el médico encargado considere apropiado retirar al paciente de la administración; · Una cantidad terapéuticamente efectiva de hasta 3 gramos de hidrocloruro de ezatiostat por d ía administrados en una, dos o tres dosis divididas durante 2 semanas seguido por una semana cuando no se administra ezatiostat o una sal; • Una cantidad terapéuticamente efectiva de hasta 2 gramos de hidrocloruro de ezatiostat por día administrado en una, dos o tres dosis divididas durante 3 semanas, seguido por una semana sin administración de ezatiostat o una sal; • Una cantidad terapéuticamente efectiva de hasta 2 gramos de hidrocloruro de ezatiostat por día administrado en una, dos o tres dosis divididas continuamente hasta que el médico encargado considera apropiado retirar al paciente de la administración.

Una cantidad equivalente de ezatiostat u otra sal del mismo (en términos de contenido de ezatiostat) puede reemplazar hidrocloruro de ezatiostat en las dosificaciones anteriores.

Cuando la administración de ezatiostat o una sal del mismo es dos veces al día, se prefiere que el intervalo entre la primera y segunda dosis sea desde aproximadamente 6 hasta 14 horas y de preferencia entre aproximadamente 8 y 14 horas.

En una modalidad, ezatiostat o una sal del mismo, por ejemplo, hidrocloruro de ezatiostat, puede ser administrado intravenosamente como una formulación lipídica, tales como aquéllas descritas en la patente estadounidense no. 7,029,695, la cual es incorporada por referencia en su totalidad.

En una modalidad, ezatiostat o una sal del mismo puede administrarse oralmente. En otra modalidad, ezatiostat o una sal del mismo puede administrarse como una formulación de tabletas. Tal formulación de tabletas es descrita en la solicitud de patente estadounidense no. 1 3/075, 1 16, presentada el 29 de marzo de 201 1 , titulada "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT" (Formulación de tabletas de ezatiostat), la cual es incorporada por referencia en su totalidad. 3. Composiciones En otro aspecto, esta invención proporciona una composición para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicha composición comprende lenalidomida, ezatiostat o una sal del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el ezatiostat o la sal del mismo y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente efectiva.

En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 5 mg , 10 mg, 1 5 mg o 25 mg de lenalidomida y aproximadamente 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg , 600 mg , 700 mg , 800 mg, 900 mg o 1000 mg de ezatiostat o una sal del mismo.

En una modalidad, la lenalidomida puede ser adicionada a una formulación de tableta de ezatiostat o una sal del mismo. Tal formulación de tableta se describe en la solicitud de patente estadounidense no. 13/075, 1 16, presentada el 29 de marzo de 201 1 , titulada "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT" (Formulación de tabletas de ezatiostat), la cual es incorporada por referencia en su totalidad. 4. Kit Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un kit para el tratamiento de MDS en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho kit comprende una primera composición comprendiendo lenalidomida y una segunda composición comprendiendo ezatiostat o una sal del mismo, incluyendo aquéllas descritas en la presente. En algunas modalidades, el ezatiostat o la sal del mismo y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente efectiva.

En algunas modalidades, el kit comprende además una etiqueta con instrucciones para administrar la primera dosis de 1 día, 2 días, 3 días, 4 d ías, 5 días, 6 días de lenalidomida antes de la primera administración de ezatostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el kit comprende además una etiqueta con instrucciones para administrar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas o 6 semanas de lenalidomida antes de la administración de ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el kit comprende además una etiqueta con instrucciones para administrar lenalidomida concurrentemente con ezatiostat o una sal del mismo. En algunas modalidades, el kit comprende además una etiqueta con instrucciones para administrar lenalidomida y ezatiostat o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de los programas de dosificación descritos en la presente.

Ejemplos La presente invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente para aquéllos expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto a materiales como métodos, pueden practicarse sin apartarse del alcance de la presente invención.

Tabletas de hidrocloruro de ezatiostat en pacientes con un síndrome mielodisplásico de riesgo bajo a intermedio-1 de calificación de sistema de pronóstico internacional (IPSS) Ochenta y siete pacientes fueron aleatorizados y tratados en 23 sitios de investigación. Después de variar la dosis inicial en 14 pacientes, dos niveles de dosis fueron seleccionados para estudio adicional. Subsecuentemente, 37 pacientes fueron tratados con 3 gramos diarios durante dos semanas seguido por un periodo de descanso de una semana, y 36 pacientes fueron tratados a 2 gramos diario durante tres semanas seguido por un periodo de descanso de una semana. Los datos sobre estos 73 pacientes fueron depositados para este análisis preliminar.

La mediana de edad fue 72 años, con una distribución de población de pacientes de riesgo bajo de I PSS (23 pacientes, 32%) y riesgo intermedio-1 (50 pacientes, 68%). Los pacientes habían recibido una mediana de tres terapias de MDS previas incluyendo, 34 pacientes (47%) con Revlimid® previo (lenalidomida) y 28 pacientes (38%) con inhibidores de DNA metiltransferasa previos (DMTI) [azacitidina, decitabina].

Al momento de análisis preliminar, 8 pacientes permanecieron en tratamiento para continuar el beneficio cl ínico. La tasa de mejora hematológica - eritroide (Hl-E) global fue 22%, 13 de 60 pacientes evaluables (95% Cl , 12.1 -34.2). La duración mediana de respuesta de Hl-E fue 46 semanas (rango 2-51 ). El nivel de hemoglobina de mediana aumentó por 2.0 gramo/dl en respondedores. Once de 38 pacientes dependientes de transfusión de glóbulos rojos (RBC) (29%) tuvieron reducciones de transfusión de RBC clínicamente significativas (reducción de 4U/8 semanas, IWG 2006) con 4 pacientes ( 1 1 %) logrando independencia de transfusión de RBC y 3 pacientes continuando en tratamiento. Además, un paciente continuó en remisión completa durante más de 12 meses, siguiendo la descontinuación de terapia (Quddus, et al . , J. Hem . Y Onc. Apr. 2010, 3: 1 5).

Telintra® continúa demostrando la mejora hematológica multilinaje. Hubo una tasa de mejora hematológica - neutrófilo (H l-N) de 1 5% observada en 3 de 20 pacientes (95% Cl , 3.2-37.9) y la tasa Hl de bilinaje (Hl-E y H l-N) fue 1 1 %, 2 de 19 pacientes (95% Cl , 1 .3-33. 1 ).

Hubo tres respuestas completas citogenéticas, una en un paciente con 45X,-Y[4], 46, XY[16] citogenéticas anormales que se convirtieron a normales después de cuatro ciclos de terapia. De los cuatro pacientes enrolados en este estudio con del 5q minus, dos tuvieron una respuesta citogenética completa, incluyendo uno que había fallado a terapia de Revlimid® previa.

Un análisis de regresión log ístico planeado fue usado para evaluar todas las características de pronóstico conocidas con el fin de definir aquéllos pacientes que tuvieron una probabilidad incrementada de respuesta Hl-E a Telintra®. El tratamiento de DMTI previo predice una disminución de cinco veces en las posibilidades de una respuesta de Hl-E a Telintra® (p=0.023). Se observó que el tratamiento de Revlimid® previo intensifica la respuesta de Hl-E a Telintra®.

• Hubo una tasa de Hl-E de 40% (6 de 15 pacientes, 95% Cl , 16.3%- 67.7%) en pacientes que habían tenido tratamiento de Revlimid® previo, pero sin tratamiento de DMTI previo. Dentro de este grupo de pacientes, cinco de 1 1 pacientes (45%) lograron una reducción de transfusión de RBC significativa con tres de esos pacientes (27%) logrando independencia de transfusión.

• Hubo una tasa de Hl-E de 26% (6 de 23 pacientes, 95% Cl , 1 0.2%- 48.4%) en pacientes que no tuvieron tratamiento de Revlimid® previo y sin tratamiento de DMTI previo. Dentro de este grupo, cinco de 1 1 pacientes (45%) lograron una reducción de transfusión de RBC significativa.

• Hubo una tasa de Hl-E de 0% (0 de 1 7 pacientes, 95% Cl , 0%- 19.5%) en pacientes que no tuvieron tratamiento de Revlimid® previo pero que habían recibido tratamiento de DMTI previo.

Más de 403 ciclos de terapia de Telintra® han sido administrados.

Los datos de seguridad se basan en todos los pacientes tratados. Los eventos adversos no hematológicos más comunes (AEs) fueron gastrointestinales (Gl) grado 1 y 2 respectivamente, náusea (45%, 16%), diarrea (25% , 7%) y vómito (30%, 1 2%). Los eventos grado 3 no fueron comunes: náusea (1 %), diarrea (3%) y vómito (2%) . El tratamiento de DMT previo fue asociado con una incidencia incrementada de AEs de Gl.

El tratamiento de Telintra® puede resultar en mejora hematológica clínicamente significativa en pacientes con MDS y pueden ofrecer una alternativa a transfusiones de TBC. Estos resultados son consistentes con niveles de eficacia observados en estudios previos con Telintra®, el primer inhibidor de enzima GST P1 -1 probado en pacientes de MDS.

Las tablas 1 y 2 resumen los resultados del estudio clínico.

Tabla 1 Mejora hematológica-eritroide (HI-E) :Tiempo para respuesta y duración de respuesta iniciando con dosis de Telintra® de 3, 000 mg/día (1 .5 g b. i.d. ) o 2,000 mg/día (1 g b. i.d.) (Eficacia de población evaluable) [1 ] Días a partir de la fecha de la primera dosis de medicación estudio a la fecha de la primera documentación de respuesta más dividido entre 7. [2] Número total de días donde la respuesta es vista dividida entre 7.

Tabla 2 Mejora hematológica - eritroide (H l-E): por Reviimid® y estado de falla de inhibidores de DNA metiltransferasa (Eficacia de población evaluable) unidades por ocho semanas; o paciente con anemia sintomática no dependiente de transfusión con hemoglobina <1 1 g/dl antes del tratamiento, logrando un aumento de hemoglobina por>= 1 .5 g/dl sostenido durante un periodo de ocho semanas. [2] Incluyendo azacitidina o decitabina.

La Tabla 2 muestra que: (1 ) cuando Telintra® fue administrada a pacientes sin tratamiento previo de ya sea Reviimid® o un DMTI , la tasa de respuesta a Telintra® fue aproximadamente 22%; (2) cuando Telintra® fue administrada a pacientes con tratamiento de DMTI previo, ninguno de los pacientes respondió a Telintra®; y (3) la tasa de respuesta a Telintra® fue aproximadamente 20% para pacientes quienes fueron tratados tanto con Reviimid® como un DMTI antes del tratamiento con Telintra®.

Claims (20)

REIVI NDICACIONES

1 . El uso de ezatiostato o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, en donde la lenalidomida es administrada a dicho paciente antes y/o concurrentemente con la administración del ezatiostat o una sal del mismo.

2. El uso de la reivindicación 1 , en donde la lenalidomida es administrada antes de la administración del ezatiostat o sal del mismo.

3. El uso de la reivindicación 1 , en donde la lenalidomida es administrada concurrentemente con la administración del ezatiostat o sal del mismo.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ezatiostat o sal del mismo es administrada diariamente durante al menos 2 semanas.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ezatiostat o sal del mismo es administrado oralmente.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ezatiostat o sal del mismo es hidrocloruro de ezatiostat.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde el hidrocloruro de ezatiostat es administrado de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosificación diaria de 2 gramos durante tres semanas, seguido por una interrupción de una semana en donde nada de ezatiostat o una sal del mismo es administrado.

8. El uso de la reivindicación 6, en donde el hidrocloruro de ezatiostat es administrado de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosificación diaria de 3 gramos durante dos semanas seguido por una interrupción de una semana, en donde nada de ezatiostat o una sal del mismo es administrado.

9. Una composición para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metil transferasa, dicha composición comprende lenalidomida, ezatiostat o una sal del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición de la reivindicación 9, en donde el ezatiostat o la sal del mismo y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente efectiva.

1 1 . Un kit para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho kit comprende una primera composición comprendiendo lenalidomida y una segunda composición comprendiendo ezatiostat o una sal del mismo.

12. El kit de la reivindicación 1 1 , en donde el ezatiostat o la sal del mismo y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente efectiva.

13. Un método para tratar un síndrome mielodisplásico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA metiltransferasa, dicho método comprende administrar a dicho paciente lenalidomida antes de y/o concurrentemente con la administración de ezatiostat o una sal del mismo.

14. El método de la reivindicación 1 3, en donde la lenalidomida es administrada antes de la administración del ezatiostat o sal del mismo.

15. El método de la reivindicación 1 3, en donde la lenalidomida es administrada concurrentemente con la administración del ezatiostat o sal del mismo.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 1 5, en donde el ezatiostat o sal del mismo es administrada diariamente durante al menos 2 semanas.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el ezatiostat o sal del mismo es administrado oralmente.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 1 7, en donde el ezatiostat o sal del mismo es hidrocloruro de ezatiostat.

19. El método de la reivindicación 1 8, en donde el hidrocloruro de ezatiostat es administrado de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosificación diaria de 2 gramos durante tres semanas, seguido por una interrupción de una semana en donde ningún ezatiostato o una sal del mismo es administrado.

20. El método de la reivindicación 1 8, en donde el hidrocloruro de ezatiostat es administrado de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosificación diaria de 3 gramos durante dos semanas, seguido por una interrupción de una semana, en donde nada de ezatiostat o una sal del mismo es administrado.