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TW201305161A - 新ＣＲＴｈ２拮抗劑 - Google Patents

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TW201305161A
TW201305161A TW101124389A TW101124389A TW201305161A TW 201305161 A TW201305161 A TW 201305161A TW 101124389 A TW101124389 A TW 101124389A TW 101124389 A TW101124389 A TW 101124389A TW 201305161 A TW201305161 A TW 201305161A
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TW
Taiwan
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methyl
group
acetic acid
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Application number
TW101124389A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Bernat Vidal
Diez Juan Antonio Alonso
Albero Maria Antonia Buil
Paul Robert Eastwood
Trias Cristina Esteve
Toribio Maria Estrella Lozoya
Richard Spurring Roberts
Gispert Laura Vidal
Rodriguez Jacob Gonzalez
Cepeda Marta Mir
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of TW201305161A publication Critical patent/TW201305161A/zh

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Abstract

本發明係關於具式(I)之化合物、關於製造該等化合物之方法以及關於該等化合物於治療易藉由CRTh2拮抗活性來改善之病理學病狀或疾病之用途。

Description

新CRTh2拮抗劑
本發明係有關於具有CRTh2活性之新穎的化合物，本發明亦有關於包含有這些化合物之醫藥組成物、其製備方法以及其於呼吸治療之用途。
前列腺素D2(PGD2)係為自經環氧合酶以及下游PG D2合成酶對於花生四烯酸之代謝所衍生而來的前列腺素。於免疫系統中，PGD2係主要由肥大細胞產生(Lewis et al.,J.Immunol.,1982,129,1627-1631)；當對於局部組織傷害以及過敏性炎症，例如氣喘(Murray et al.,N.Engl.J.Med.,1986,315,800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.,1990,142,126-132；Wenzel et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,1991,87,540-548)、鼻炎(Naclerio et al.,Am.Rev.Respir.Dis.,1983,128,597-602；Brown et al.,Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.,1987,113,179-183；Lebel et al；J.Allergy Clin.Immunol.,1988,82,869-877)以及異位性皮膚炎或其他類似者進行反應時，巨噬細胞以及Th2淋巴細胞亦將會產生，唯產生之量較少(Urade；J.Immunol,1989,143,2982-2989.Tanaka；J.Immunol,2000,164,2277-2280)。外源性PGD2於支氣管呼吸道之應用，釋明許多氣喘反應之特徵，其暗示著前列腺素於過敏性疾病中，扮演著十分重要的促發炎的角色(Hardy；N.Engl.J.Med.,1980,311,209-213.Sampson；Thorax,1997,52,513-518)。PGD2可結合至三種不同的受體，即血栓素類前列腺素類受體(TP)(Coleman；Br.J. Pharmacol.,1989,96,688-692.Francis；Br.J.Pharmacol.,1991,104,596-602)、PGD2受體(DP，亦被稱為DP1)(Boie et al；J.Biol.Chem.,1995,270,18910-18916)以及表現於Th2上之化學吸引劑受體-同源分子(CRTh2，亦被稱為DP2)(Nagata et al；J.Immunol.,1999,162,1278-1289；Powell；Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids,2003,69,179-185)。CRTh2係為一Gi-偶聯之GPCR，其係通過細胞內cAMP之還原以及鈣的流動而進行訊號傳遞，且其亦參與Th2淋巴球細胞、嗜酸性球細胞以及嗜鹼性球細胞之趨化性(Hirai,J.Exp.Med.2001,193,255-261.Shichijo；J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003,307,518-525)。CRTh2亦將抑制Th2淋巴細胞之細胞凋亡(Xue；J.Immunol.,2009,182,7580-7586)，且將刺激IL4、IL5以及IL13之產生(Xue；J.Immunol.,2005,175,6531-6536)，而這些細胞素係參與重要的生物反應，例如嗜酸性球細胞之補充以及存活、黏液之分泌、氣管道之過度反應、免疫球蛋白E之產生以及其他等等。因此，拮抗前述促發炎PGD2效果(由位於關鍵細胞類型上之CRTh2介導者，這些細胞類型係為與過敏性炎症有關者，如嗜鹼性球細胞、嗜酸性球細胞以及Th2淋巴球細胞)將有助於相關病症之治療。
有鑑於這些生理上之功效，近來已經發現有具有各式化學結構之CRTh2抑制劑可供使用於治療或預防慢性或急性炎症疾病或其他病理狀況，即已知易受到藉由CRTh2之抑制而得以改良病況之疾病與病況。已觀察到有數種結構家族之拮抗劑。
一般而言，拮抗劑可分類為以下家族之一：吲哚乙酸衍生物、苯乙酸衍生物、苯氧乙酸衍生物以及四氫喹啉衍生物。
關於吲哚乙酸衍生物之實例係敘述於以下專利案內：GB2407318、WO2003101981、WO2005019171、WO2006036994、WO2007022501、WO2008012511、WO2009063215、US2010063103。
亦有報導與吲哚基於結構上類似之類似物。包括有結構上差異之化合物諸如：氮雜吲哚(例如：WO2007068418)、吲嗪(例如：WO2009044147)、tetrahydoindazoles(例如：WO2010006944)、四氫吲哚(例如：WO2010039982)、苯并吲哚(例如：WO2006034418)、氧化吲哚(例如WO2009061676)以及噻吩并吡咯(例如：WO2009102462)。
此外，一些上述結構之三環變異亦已被揭露，例如：WO2010008864以及WO2010031183。
苯乙酸以及其於結構上近似之類似物的實例參見：WO2004058164、WO2007039736、WO2008024746、WO2009061730以及WO2010003120。
苯乙酸之結構上近似的類似物也曾有被報導過。包括有這些結構變異之化合物例如：萘乙酸(例如：WO2010055006)、嘧啶乙酸(例如：WO2010027448)、吡咯乙酸(例如：WO2007144127)、噻吩乙酸(例如WO2007062797)以及其他雜環乙酸(例如：WO2010057118)。
苯氧乙酸之實例參見：WO2004089884、WO2005018529、WO2006005909、WO2007036743、WO2008119917、WO2009004379以及WO2010018109。
四氫喹啉之實例參見：WO2004032848、WO2006091674。
雷馬曲班(Ramatroban)，{(3R)-3-[(4-氟苯基)磺醯胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-丙酸}，血栓素A2受體拮抗劑亦已知為CRTh2拮抗劑(Sugimoto et al；J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003,305,347-352)。一些具有可選擇性抑制CRTh2之能力的化合物正積極研發中，這些化合物的實例諸如ODC-9101、AZD-1981、ACT-129968、AP-761、AM211、AM461、ADC-3680、ARRY-502、MK-7246以及RG-7185。
此外，具有可選擇性抑制DP1以及CRTh2之能力的化合物亦曾被報導過，此種化合物之實例諸如AMG-853。
這些觀察結果皆暗示著CRTh2拮抗劑或許在經PGD2介導疾病之治療方面具有寶貴的特性。
本發明係提供一種具式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、N-氧化物、立體異構物或氘化衍生物： 其中：˙Z表示九員雙環雜芳基，其包含二氮原子，且視情況可進一步包含選自N、S以及O之雜原子；其中所述雜芳基係視情況可經一至四個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN基團、-OH基團、 -ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團；˙R1係選自於由下列所組成之群組：氫原子以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷基；˙G係選自於由下列所組成之群組：苯基以及五至六員含氮雜芳基，其中該苯基以及該雜芳基係視情況可經一或多個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、氰基、硝基、-CHF2基團、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、-OH基團、-ORa基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團；˙R2係選自於由下列所組成之群組：-N(R3)COR4基團、-N(R3)SO2R4基團以及一選自於由下列所組成之群組之雜芳基：三唑基、異噁唑基、吡唑基以及噁唑；其中所述雜芳基係視情況可經一或多個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、苄基、苯基、羥基以及羧基；˙R3係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基以及苄基；˙R4係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、-(CH2)nNRbRc基團、包含至少一選自於N、S以及O之雜原子之四至六員雜環基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(包含至少一選自於N、S以及O之雜原子之五至六員雜芳基)基團；其中所述苯基、雜芳基以及雜環基皆 視情況可經一或多個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、醯基以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基；˙Ra係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基以及C3-7環烷基；˙Rb以及Rc各自獨立地選自於由下列所組成之群組：氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、苯基、包含至少一選自N、S以及O之雜原子之五至六員雜芳基、-C1-4烷基-苯基基團以及-C1-4烷基-五至六員雜芳基基團；或Rb以及Rc連同其所依附之氮原子形成三至七員含氮雜環基，其視情況經一或多個取代基所取代，前述取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基；且˙N係為一選自於0至2之整數。
本發明之化合物展現出高效力，且可顯示出於受體有較長的留滯時間。
本發明提供有如文中所描述之合成方法以及中間產物，其有助於製備本發明之化合物。
本發明亦提供有一種醫藥組成物，其包括有一本發明之化合物以及一醫藥學上可接受之載體。本發明更提供有包括有下列物質之組成：一本發明之化合物以及一或多種其他治療藥劑，且該醫藥組成物包括該等組成。
本發明另提供有一種本發明之化合物，供使用於對於人體或 動物體之治療。
本發明亦提供有一種用於治療易藉由CRTh2拮抗劑來改善之病理學病狀或疾病；於一哺乳動物中，尤其其中該病理學病狀或疾病係選自於：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、肺氣腫、過敏性呼吸道症候群、過敏性鼻支氣管炎、牛皮癬、皮炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化、過敏症、牛皮癬、成人呼吸窘迫綜合症、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、傷口癒合、內毒素休克、疼痛、炎症性疾病、嗜酸球細胞性食道炎、與嗜酸球細胞相關之胃腸功能紊亂(EGID)、特發性中耳炎、呼吸道收縮、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加以及嗜酸性球細胞之浸潤、蕁麻疹、鼻竇炎、血管性水腫、過敏反應、慢性咳嗽、過敏性肉芽腫(Churg Strauss症候群)、關節炎、大腸躁鬱症以及發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)以及潰瘍性結腸炎)。
本發明亦提供有本發明化合物之用途，其用於製造供治療易藉由CRTh2拮抗劑來改善之病理學病狀或疾病的調劑或藥劑，尤其其中該病狀或疾病係為前文所敘述者。
本發明另提供有一種治療罹患如前文所敘述之病理學病狀或疾病之方法，其包括投與哺乳動物治療有效量之本發明之化合物。本發明更提供有一種治療方法，其包括投與治療有效量之本發明之化合物之組合以及一種或多種其他治療藥劑。
當敘述本發明之化合物、組成物、組合以及方法時，除別有定義外，下列術語之意義為下文所定義者。
如本文中所使用，術語C1-4烷基涵蓋有：係視情況經取代之substituted，直鏈或分枝鏈之具有一至四個碳原子之基團；實例包括有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。C1-4烷基中視其況所取代之取代基包括有一鹵素原子以及C1-4烷氧基。
如本文中所使用，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)涵蓋係視情況經取代之直鏈或分枝鏈之含氧基團，該基團中每一者具有一至四個碳原子之烷基部分。C1-4烷氧基基團之實例包括有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基以及第三丁氧基。C1-4烷氧基中視其況所取代之取代基包括有一鹵素原子、一C1-4烷基以及一C1-4烷氧基。
當提及烷基或烷氧基基團可係視情況經取代，則表示包括如前文所定義之直鏈或分枝鏈之烷基或烷氧基基團，其可未經取代或經一或多個取代基所取代者，例如經一、二或三個取代基取代。
所述視情況經取代之烷基通常可為未經取代者或經一、二或三個取代基所取代者，所述取代基可為相同或不同者。通常，位於烷基上之取代基本身為未經取代者。
如本文中所使用，術語C1-C4鹵烷基為一直鏈或分枝鏈之烷基，其係經一或多個、較佳1、2或3個鹵素原子所取代。實例包括有CCl3、CF3以及CHF2。
如本文中所使用，術語C3-7環烷基包含飽和碳環基團，其為單環或多環，具有三至七個碳原子。實例包括有環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及環庚基。
如本文中所使用，術語C6-10芳基基團通常包括有一C6-C10單 環或多環芳基基團，例如苯基以及萘基。
如本文中所使用，術語五至六員雜芳基基團通常包括有一包含有至少一選自於O、S以及N之雜原子之五至六員環系統。實例包括有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑啉基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、烷基咪唑基以及吡唑基。
如本文中所使用，術語術語五至六員含氮雜芳基基團通常包括有一包含有至少一氮原子之五至六員環系統，其係視情況可另包含有一或多個選自於O、S以及N之雜原子。實例包括有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁二唑基、噁唑啉基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡咯基、吡啶基、三唑基、烷基咪唑基以及吡唑基。
如本文中所使用，術語9-員雙環雜芳基一般涵蓋一9-員雙環環系統，其包含有二氮原子且係視情況另包含一或多個(例如一或二個)額外之選自於N、S以及O之雜原子。前述9-員雙環環系統較佳為一與一5-員環相融合之6-員環。實例包括有4-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、7-氮雜吲哚基、吡咯并[1,2-A]嘧啶基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、吡咯并[1,2-A]吡嗪基、吡咯并[1,2-C]嘧啶基以及吡咯并[1,2-B]噠嗪基團。
如本文中所使用，術語4至6-員雜環基基團一般涵蓋一非芳香性、飽和或未飽和之C4-6碳環環系統，其中至少一碳原子係經一選自於N、O以及S之雜原子所取代。實例包括有唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑啉基以及氮雜環丁基。
如本文中所使用，術語3至7-員含氮雜環基通常涵蓋有一非 芳香性、飽和或未飽和之C3-7碳環環系統，其中至少一碳原子係經氮原子所取代，且其餘之碳原子則係視情況經一選自於N、O以及S之雜原子所取代。實例包括有3至7-員含氮雜環基，包括哌啶基、吡咯基、唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑啉基以及氮雜環丁基。
如本文中所使用，術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴以及碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子。術語鹵基在用作字首時具有相同含義。
如本文中所使用，術語醯基涵蓋有-C(O)C1-4烷基基團以及-C(O)C3-7環烷基基團。
術語「治療有效量」係指當對於需要接受治療之病患投藥時，所投與足夠達到有效治療之量。
如本文中所使用之術語"治療"，意指對於一人類病患之疾病或病況所進行之治療，其包括有：(a)預防該等疾病或病況之發生，亦即對於一病患之預防性治療；(b)改善該等疾病或病況，亦即使一病患之疾病或病況消退；(c)抑制該等疾病或病況；換言之，減緩該等疾病與病況於病患中之進展；或(d)緩解該等疾病與病況於病患所表現之症狀。
詞組「與CRTh2活性相關之疾病或病狀」包括所有與CRTh2活性有關之目前已知或是未來發現的病情以及/或病況。該等病情包括但不限於；氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、 肺氣腫、過敏性呼吸道症候群、過敏性鼻支氣管炎、牛皮癬、皮炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化、過敏症、牛皮癬、成人呼吸窘迫綜合症、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、傷口癒合、內毒素休克、疼痛、炎症性疾病、嗜酸球細胞性食道炎、與嗜酸球細胞相關之胃腸功能紊亂(EGID)、特發性中耳炎、呼吸道收縮、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加以及嗜酸性球細胞之浸潤、蕁麻疹、鼻竇炎、血管性水腫、過敏反應、慢性咳嗽、過敏性肉芽腫(Churg Strauss症候群)、關節炎、大腸躁鬱症以及發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)以及潰瘍性結腸炎)。該等疾病較佳為氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎以及異位性皮膚炎。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」是指對於投與患者(諸如哺乳動物)為可接受之自鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
鹽類所衍生之醫藥學上可接受之酸包含：乙酸、苯甲酸、樟腦磺酸(camphosulfonic)、檸檬酸、乙磺酸(ethanesulfonic)、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、黏酸(mucic)、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸)、三苯基乙酸及其類似物；尤其前述鹽類較佳衍生自：甲酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、乙酸、硫磺酸、 甲烷磺酸、辛那酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸以及萘二磺酸。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包含鋁、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽及其類似物。鈣、鎂、鉀以及鈉鹽為尤其較佳。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包含以下鹽：一級胺、二級胺以及三級胺，包含烷基胺、芳烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中1當量陰離子(X-)與N原子之正電荷締合。X-可為各種無機酸之陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對甲苯磺酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如本文中所使用，N-氧化物是使用習知氧化劑，由分子中 存在之三級鹼性胺或亞胺形成。
如本文中所使用，術語溶劑化物係指一化合物，其更包括一為化學劑量或非化學劑量之之溶劑，例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇或類似物，其係以非共價之分子間作用力相互結合。當溶劑為水時，將以術語水合物取代術語溶劑化物。
本發明亦包含同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於自然界中常見原子質量或質量數之原子置換。適用於包含於本發明化合物中之同位素的實例包含以下之同位素：氫，諸如2H以及3H；碳，諸如11C、13C以及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I以及125I；氮，諸如13N以及15N；氧，諸如15O、17O以及18O；磷，諸如32P；以及硫，諸如35S。某些同位素標記之本發明化合物(諸如併有放射性同位素之本發明化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(3H)以及碳14(14C)鑒於易於併入且偵測方法簡便故尤其適用於此目的。用諸如氘(2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量要求降低，因此在一些情況下可為較佳。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O以及13N)取代可適用於正電子發射斷層掃描(Positron Emission Topography；PET)研究以便檢驗受質受體佔有率。
同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代另外採用之未標記試劑來製備。
較佳同位素標記化合物包含本發明化合物之氘化衍生物。如本文中所使用，如本文中所使用，術語氘化衍生物涵蓋特定位置之至少一個氫原子經氘置換的本發明化合物。氘(D或2H)為氫之穩定同位素，其以0.015莫耳%之天然豐度存在。
氫氘交換(氘併入)為共價鍵結之氫原子經氘原子置換之化學反應。所述交換(併入)反應可為完全或部分的。
通常，本發明之化合物的氘化衍生物對於稱為化合物上之氘化潛在位點的位點存在之各氘具有同位素增濃因素(同位素豐度與所述同位素之天然豐度之間的比率，亦即氘併入分子特定位置以替代氫之百分比)，所述因素為至少3500(52.5%氘併入)。
在一個較佳實施例中，同位素增濃因素為至少5000(75%氘)。在一個更佳實施例中，同位素增濃因素為至少6333.3(95%氘併入)。在一個最佳實施例中，同位素增濃因素為至少6633.3(99.5%氘併入)。應瞭解稱為氘化位點之位點存在的各氘之同位素增濃因素與其他氘化位點無關。
同位素增濃因素可使用一般技術者亦已知之習知分析方法來測定，包含質譜法(mass spectrometry；MS)以及核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)。
術語「胺基保護基」是指適用於防止在胺基氮處發生不期望之反應的保護基。代表性胺基保護基包含(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧羰基，諸如第三丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，諸如苯甲氧羰基(Cbz)以及9-茀基甲氧 羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)以及1,1-二(4'-甲氧基苯基)甲基；以及其類似基團。
術語「羥基保護基」是指適於防止羥基發生非所要反應之保護基。代表性羥基保護基包含(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基以及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基、三甲基乙醯基(pivalo基)或三氟乙醯基；芳甲醯基，諸如苯甲醯基：烷氧羰基，諸如第三-丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，諸如芐氧羰基(Cbz)以及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)以及二苯基甲基(二苄基，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)及其類似者。
本發明之化合物可含有一或多個對掌中心。據此，本發明包括有消旋混合物、對映異構體(enantiomer)以及以一或多種立體異構體經增濃之混合物之形式。本發明所述以及所主張之範圍涵蓋涵蓋化合物之外消旋形式以及個別對映異構體、非對映異構體，以及立體異構體增濃之混合物。
通常，Z係選自於由下列所組成之群組：4-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、7-氮雜吲哚基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基以及吡咯并[1,2-b]噠嗪基，其中前述基團係視情況可經一至四個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN基團、-OH基團、-ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基 團以及-SO2Ra基團。
於一較佳實施例中，Z表示一具有式A、B、C、D、E、F、G或H之基團： 其中前述星號係指連接至式(I)之-CHR1-部分之鍵結，而加號則係指連接至式(I)之G基團之鍵結，且其中所述具式A至H之基團係視情況可經一至四個取代基所取代者，該取代基係選自由下列所組成之群組：氟原子、氯原子、C1-4烷基、甲氧基、-CN基團、環丙基、-CF3基團以及-CHF2基團。
於一較佳實施例中，Z係為具式A、C或D之基團，其係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：甲基、乙基、環丙基、-CF3基團、-CHF2基團以及甲氧基。
通常，R1係選自於由一氫原子以及甲基所組成之群組。
通常，G係選自於由下列所組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡唑基，其中該等環狀基團係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、甲基、-SO2Me基團、-CHF2基團以及-CF3基團。
通常，該Z基團以及該-CH2R2基團係連接至該環，而G表示彼此互為鄰位(ortho)之位置。
於一較佳實施例中，G表示苯基，其係視情況經一個取代基所取代，該取代基係選自於由氟原子以及-CF3基團所組成之群組。
通常，R2係選自於由下列所組成之群組：-N(R3)COR4基團以及選自於由三唑基以及異噁唑基所組成之群組之雜芳基，其中該雜芳基係視情況經一或多個取代基所取代，而該取代基係選自於由下列所組成之群組：甲基以及環丙基。
通常，R3係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基以及苄基，較佳為乙基以及苄基。
通常，R4係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-C1-2烷基-C1-2烷氧基、苄基、-(CH2)nNRbRc基團、包含有選自於N、S以及O之至少一雜原子之4-至6-員雜環基以及-(CH2)n-(5-至6-員含氮雜芳基)基團，其中所述雜環基以及雜芳基係視情況經一或多個選自於由下列所組成之群組之取代基所取代：鹵素原子、醯基以及甲基。
通常，Ra係為直鏈或分枝鏈之C1-4烷基。
通常，Rb以及Rc係各自獨立地係選自於由下列所組成之群組：氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、苯基以及-C1-4烷基-苯基。而Rb以及Rc係較佳各自獨立地選自於由下列所組成之群組：氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、苯基以及苄基。
通常，n係為0或1。
於本發明之一較佳實施例中：˙Z表示具式A、C或D之基團，其係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：甲基、乙基、環丙基、-CF3基團、-CHF2基團以及甲氧基； ˙R1係選自於由氫原子以及甲基所組成之群組；˙G係選自於由下列所組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡唑基，其中該等環狀基團係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自於由下列所組成之群組：鹵素原子、甲基、-CHF2基團以及-CF3基團；G較佳表示苯基，其係視情況經一個選自於由下列所組成群組之取代基所取代：氟原子以及-CF3基團；˙R2係選自於由-N(R3)COR4基團與雜芳基所組成之群組，該雜芳基係選自於由三唑基以及異噁唑基所組成之群組，其中該雜芳基係視情況經一個或多個選自於由下列所組成群組之取代基所取代者：甲基以及環丙基；˙R3係選自於由乙基以及苄基所組成之群組；˙R4係選自於由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-(CH2)nNRbRc基團以及-(CH2)n-(5-至6-員含氮雜芳基)基團，其係視情況經一個或多個選自於由下列所組成群組之取代基所取代：鹵素原子以及甲基，其中Rb以及Rc係獨自地較佳選自於氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、苯基以及苄基；且‧n係為0或1。
於本發明之另一較佳實施例中：˙Z表示具式A、B、C、D、E、F或G之基團，其係視情況經一個或兩個選自於由下列所組成群組之取代基所取代：甲 基、乙基、環丙基、-CF3基團、-CHF2基團以及甲氧基；˙R1係選自於由氫原子以及甲基所組成之群組；˙G表示苯基，其係視情況經一個選自於由下列所組成群組之取代基所取代：氟原子以及-CF3基團；˙R2係為-N(R3)COR4基團；˙R3係選自於由直鏈或分枝鏈之C1-4烷基所組成之群組，其較佳選自於乙基以及苄基；且‧R4係選自於由C3-7環烷基所組成之群組，其較佳選自於環丙基以及-(CH2)nNRbRc基團，其中Rb表示氫原子，而Rc表示苄基基團。
本發明之化合物較佳為以下於1至27項中所列化合物之外者。
1.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}乙酸；2.{4-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}乙酸；3.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-氟-1H-吲唑-1-基}乙酸；4.[4-氯-3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；5.{5-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}乙酸；6.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1H-吲唑-1-基}乙酸； 7.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基}乙酸；8.[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；9. 2-{4-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}丙酸；10.[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；11.[5-氯-3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；12.{4-氰基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}乙酸；13. 2-{5-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-1-基}丙酸；14.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-4-氟-1H-吲唑-1-基}乙酸；15.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吲唑-1-基}乙酸；16.{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吲唑-1-基}乙酸；17.{4-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-氟-1H-吲唑-1-基}乙酸；18.[3-(2-{[(第三-丁氧基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-氯-1H-吲唑-1-基]乙酸； 19.[5-氯-3-(2-{[(環丁基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；20.[5-氯-3-(2-{[乙基(異丁醯基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；21.[5-氯-3-(2-{[乙基(甲基磺醯基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；22.[3-(2-{[乙醯基(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-氯-1H-吲唑-1-基]乙酸；23.{3-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-4-氯-1H-吲唑-1-基}乙酸；24.[5-氯-3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；25.[5-氯-3-(2-{[(環戊基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；26.[5-氯-3-(2-{[(環丙基乙醯基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]乙酸；27.{5-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-4-氟-1H-吲唑-1-基}乙酸。
較佳地，Z不表示具式式J或K之基團： 其中＊以及+係如前文所定義者，且該基團係為未經取代者或經一至四個選自於由下列所組成群組之取代基所取代者：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN、-OH、-ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團。
本發明之個別化合物尤其包括有：{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；{5-環丙基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{6-環丙基-1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；2-(1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；[8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)吡咯并[1,2-a] 嘧啶-6-基]乙酸；[8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1,7-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸；2-(6-乙基-1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[1-(2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙醯基(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基乙醯基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(甲基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-氯-2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[3-(2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(5-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{3-[2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(異丙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(吡啶-2-基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙基(吡啶-2-基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[3-(2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-5-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{8-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲 基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{1-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基}乙酸；[1-(4-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(N,N-二甲基甘氨醯基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-6-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[7-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基]乙酸；[7-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基 吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-異丁基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-({乙基[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(3-(2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸；{1-[2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{4-氯-2-[(3,5-二-第三-丁基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[3-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基}乙酸；{1-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{8-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-第三-丁基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((5-苄基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3-苄基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3-苄基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{4-氯-2-[(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(1-苄基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{6-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(6-甲基-1-{4-甲基-2-[(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]苯 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；或為其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物。
尤其本發明之個別化合物包括有：{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；{5-環丙基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡 咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-d二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{6-環丙基-1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；2-(1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；[8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；[8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟 甲基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1,7-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸；或為其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物。
尤其受關注之化合物為：{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；2-(1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；[8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；[8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基 吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；2-(6-乙基-1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[1-(2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙醯基(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基乙醯基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(甲基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-氯-2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟 甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[3-(2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{3-[2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(異丙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(吡啶-2-基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[3-(2-{[乙基(苯基乙醯基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-5-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{8-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡 咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{1-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-6-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[7-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基]乙酸；[7-(2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-異丁基苯基)-6-甲基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(3-(2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸；{1-[2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[3-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-基}乙酸；{1-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{8-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-第三-丁基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((5-苄基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3-苄基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；或[1-(2-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸。
尤其受關注之化合物為：{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[[(苄基氨基)羰基](乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[苄基(環丙基羰基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；2-(1-(2-((N-乙基環丙烷碳醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；[8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；[8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；或{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)氨基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸。
一般合成程序
本發明之化合物可經由本文中所述之方法與程序進行製備， 或使用類似之方法與程序。其較佳給予一般或較佳之製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)；如未另作說明，其他製程條件亦可採用。最佳之反應條件可隨著所使用之反應物與溶劑之不同而改變，對於所屬領域中之具有技藝者而言，此等條件係可為慣常最佳化程序所決定者。
此外，對於所屬領域中之具有技藝者而言，習知保護基顯然為可防止某些官能基產生非預期反應者。對於一特定官能基而言，如何選擇一個適合的保護基以及保護與去保護之適合條件，於所屬領域中皆為已知者。例如，T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999以及該文所引用之參考資料中，提及有許多保護基及其之引入與移除。
用於製備本發明化合物之方法係如本發明之實施例所揭示以及下文中之程序所闡述者。
R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、G以及Z係如申請專利範圍第1項所定義者；R8、R9、R10、R11以及R12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN基團、-OH基團、-ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基團或-SO2Ra基團。
未被流程1~21所涵蓋之具體合成程序，將於實驗部分詳細描述。
當其中R2係為-N(R3)COR4基團或-N(R3)SO2R4基團時，通式(VIII)之中間產物可依照流程1所揭示之合成流程進行製備。
於通式(IV)之化合物，其中Hal表示鹵素原子(例如氯、溴、碘)，其可依下述方式製備：於存在有還原劑(例如氰基硼氫化鈉)、存在有酸(例如乙酸)、於溶劑(甲醇、四氫呋喃及其混合物)中、且於溫度為0℃至溶劑沸點溫度範圍內等情況下，將具式(II)之化合物與一具式(III)之胺相互混合。
於具通式(VIII)之化合物，其中Q表示碳原子或S=O基團，其可由下列物質製備而成：具式(IV)之化合物以及一適當的醯化劑或磺醯化劑，後者例如為：˙於存在有胜肽耦合試劑(peptide coupling reagent)(例如二環己基碳二亞胺)之具式(Va)之羧酸；˙具式(Vb)之醯鹵，其中W表示鹵素原子，例如為氟、氯或溴；˙酐，例如具式(Vc)者；˙具式(VI)之磺醯鹵，其中W係為如前文所定義者；˙具式(VIIa)之異氰酸酯；或˙於存在有光氣當量之具式(VIIb)之胺：例如光氣、三光氣或羰基二咪唑。
對於所屬技術領域中(醯胺、氨基甲酸鹽、尿素以及磺胺鹽之形成)具有技藝者而言，可依照文獻所揭示之標準方法執行該反應，即經由將具式(IV)之化合物以及具式(Va)~(VIIb)之化合物混合，而產生具式(VIII)之化合物。
於具體實施例中，其中R2係為經取代之噁唑基或經取代之吡唑基；於通式(XII)以及(XIV)之中間產物，其中R5以及R6係各自獨立地表示一選自於下列之基團：氫原子、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、芐基、苯基、羥基、鹵素原子或羧基，而R7則表示-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、芐基或苯基，可由下文中流程2所述之合成流程加以製備。
具通式(X)之化合物可經下述方式製備：於存在有鹼基(例如 哌啶)以及酸(例如乙酸)、存在或不存在乾燥劑(例如分子篩選)、於溶劑內(例如乙醇)、於室溫到溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(II)之化合物與具式(IX)之二羰基於下列條件下相混合，即可產生具式(X)之化合物。
具通式(XI)之化合物可經下述方式製備：於存在有還原劑(例如鋅金屬)、存在有酸(如乙酸)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(X)之化合物進行混合。
具通式(XII)之化合物可經下述方式製備：於溶劑內(如乙醇)以及於0℃至溶液沸點溫度間之溫度下，將具式(XI)之化合物與氯化氫胺相互混合。
具通式(XIV)之化合物之製備如下：於存在有酸(例如乙酸)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XI)之化合物與具式(XIII)之氫氯化肼相互混合。
於一實施例中，其中R2係為經取代之三唑基，而通式(XIX)之中間產物中R5以及R6係如前文所定義者，其可依照流程3所敘述之合成流程加以製備。
流程3
具通式(XV)之化合物可於存在有還原劑之情況下，自具式(II)之化合物以及一氨源製備而成。
於一實例中，該反應可進行如下：於存在有還原劑(例如氰基硼氫化鈉)、於存在有酸(例如乙酸)、於溶劑內(例如甲醇、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(II)之化合物與氨源(例如乙酸銨)相互混合，即可產生具式(XV)之化合物。
於另一實例中，該反應實施如下：於存在有酸(例如乙酸)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，於溶劑中(例如甲醇)將具式(II)之化合物與羥基胺相互混合，隨後接著加入還原劑(例如鋅金屬)，即可產生具式(XV)之化合物。
具通式(XVI)之化合物可自下述物質加以製備：具式(XV)之化合物以及適合的醯化劑，該醯化劑例如可為：˙於存在有胜肽耦合試劑(peptide coupling reagent)(例如二環己基碳二亞胺)之具式(Va)之羧酸，其中R5係如前文所定義者；˙具式(Vb)之醯鹵，其中W表示鹵素原子，例如為氟、氯或溴；且其中R5係如前文所定義者；˙酐，例如具式(Vc)者，其中R5係如前文所定義者。
對於所屬技術領域中(醯胺之形成)具有技藝者而言，可依照文獻所揭示之標準方法進行該反應，即經由將具式(XVI)之化合物以及具式(Va)~(Vc)之化合物混合，而產生具式(XVI)之化合物。
具通式(XVII)之化合物可製備如下：於存在有鹼(例如二異丙基乙基胺)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XVI)之化合物以及硫化劑(例如五硫化磷)相互混合，即可產生具式(XVII)之化合物。
具通式(XIX)之化合物可製備如下：於存在有路易士酸(例如乙酸汞(II))、於溶劑內(例如乙腈)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XVII)之化合物以及具式(XVIII)之醯肼相互混合，即可產生具式(XIX)之化合物。
通式(XXI)以及(XXIII)之中間產物可經下文中流程4所述之合成流程加以製備。
具通式(XXI)之化合物，其中M表示鋰，鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物，其可如下製備：將具式(XX)之化合物依照對於所屬領域中(金屬移轉)具有技藝者而言已知之文獻方法加以處理。例如於一例中，該反應可實施如下：於存在有適合的過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II))、於存在有鹼(例如乙酸鉀)、於溶劑中(例如二噁烷)、於惰性氣體大氣 下(例如氬氣)、於50℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XX)之化合物以4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊環)加以處理，即可產生具式(XXI)之化合物。
具通式(XXIII)之化合物，其中Rd表示烷基(例如甲基、乙基或丙基)，可由下列物質製備而成：具式(XX)之化合物以及具式(XXII)之有機金屬試劑(其中M表示鋰，鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。於實施該反應方面，可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XX)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有適合之過渡金屬催化劑(例如四(三苯基膦)鈀、於溶劑內(例如甲苯)、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)、於室溫至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XX)之化合物以具式(XXII)之乙烯基錫(其中M係為三丁基錫)，即可產生具式(XXIII)之化合物。
尤其於該例中，其中Z為4-氮雜吲哚基，具通式(Ia)之化合物可依照下文中流程5所述之合成流程加以製備。
具式(XXIV)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
於具通式(XXV)之化合物，其中Hal1表示鹵素原子(例如氯或溴)，Hal2則表示鹵素原子(例如溴或碘)，該化合物可經由將 具式(XXIV)之化合物鹵素化而被製備而成。
該反應可實施如下：於溶劑中(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XXIV)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(XXV)之化合物。
於具通式(XXVI)之化合物，其中Rd表示烷基(例如甲基、乙基或丙基)，該化合物可由具式(XXV)之化合物以及有機金屬試劑(其中M表示鋰，鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)製備而成。
該反應可實施如下：可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XXV)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有適合之過渡金屬催化劑(例如四(三苯基膦)鈀、鹼(例如氫氧化鈉)、於一溶劑內(例如四氫呋喃)、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)、於室溫至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XXV)之化合物以具式(XXII)之硼烷(例如三((E)-2-乙氧基乙烯基)硼烷)加以處理，即可產生具式(XXVI)之化合物。
具通式(XXVII)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如水或甲醇或前述物質之混合物)、於室溫至溶劑沸點溫度間之溫度下，經將具式(XXVI)之化合物以及酸(例如氫氯酸)進行環合反應而製備獲得。
具通式(XXIX)之化合物可自下列物質製備獲得：具式(XXVII)之化合物以及有機金屬試劑(其中M表示鋰，鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。
該反應可實施如下：可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XXVII)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有一適合之過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)或乙酸鈀(II))、可具有或不具有合適的配合基(配合基(ligand))(例如三環己基膦)、鹼(例如碳酸鉀或磷酸鉀)、於溶劑內(例如二甲氧基乙烷、甲苯、水以及其混合物)、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)、於室溫至150℃之溫度下，將具式(XXVII)之化合物以具式(XXVIII)之化合物(其中M係為硼酸、硼酸酯或環硼氧烷)加以處理，即可產生具式(XXIX)之化合物。
於具通式(XXX)之化合物，其中Hal表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)，該化合物可製備如下：於溶劑中(例如乙腈)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XXIX)之化合物與鹵素化試劑(例如溴化銅(II))相互混合。
於具通式(XXXII)之化合物，其中Re表示烷基(例如甲基、乙基、丙基、第三丁基或芐基)，該化合物可自下列物質製備獲得：具式(XXX)之化合物以及具式(XXXI)之烷基化劑(其中W1表示鹵素原子，例如氯、溴或碘，或擬鹵素，例如對甲苯磺酸鹽)。
該反應可實施如下：於存在有鹼(例如氫化鈉、碳酸銫)、於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XXX)之化合物與具式(XXXI)之烷基化劑相互混合，即可產生具式(XXXII)之化合物。
具通式(XXXIII)之化合物自下列物質製備獲得：具式(XXXII)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑(其中M表示鋰，鎂、鋅、 銅、錫或硼之鹽類或複合物)。
該反應可實施如下：可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XXXII)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有適合之過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)或乙酸鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於室溫至溶劑沸點之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(XXXII)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M為4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(XXXIII)之化合物。
具通式(Ia)之化合物，可自具式(XXXIII)之化合物經酯水解製備而成。
該反應可實施如下：於溶劑中(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點之溫度下，將具式(XXXIII)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ia)之化合物。或，該反應可實施下：於溶劑中(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點之溫度下，將具式(XXXIII)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Ia)之化合物。
具式(XXIX)之化合物亦可經由下文中流程6所述之合成流程加以製備。
具式(XXXIV)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
於具通式(XXXV)之化合物，其中Hal表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)，該化合物可自具式(XXXIV)之化合物經鹵素化而製備而成。該反應可實施如下：於溶劑內(例如乙腈)、於-15℃至溶劑沸點之溫度下，將具式(XXXIV)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)，即可產生具式(XXXV)之化合物。
具通式(XXXVII)之化合物可自具式(XXXV)之化合物以及具式(XXXVI)之炔類製備而成，其中M1表示氫、鋰、鎂鹽(例如氯化鎂或溴化鎂)、鋅鹽(例如氯化鋅或溴化鋅)或三烷基錫基團(例如三甲基錫或三丁基錫)。
該反應可實施如下：可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XXXV)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有鹼(例如三乙基胺)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶 劑沸點之溫度下、於惰性大氣下(例如氬氣)，將具式(XXXV)之化合物以具式(XXXVI)之炔類加以處理(其中M1為氫以及一或多個過渡金屬催化劑(例如碘化銅(I)或雙(三苯基膦基)-二氯化鈀(II)或前述物質之混合物)，即可產生具式(XXXVII)之化合物。
具通式(XXIX)之化合物可自具式(XXXVII)之化合物經環合反應製備而成。該反應可實施如下：於溶劑內(例如N-甲基吡咯酮)、於環境溫度至溶劑沸點之溫度下、將具式(XXXVII)之化合物以鹼(例如第三丁醇鉀)加以處理，即可產生具式(XXIX)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為5-氮雜吲哚基，具通式(Ib)之化合物可依照下文中流程7所述之合成流程加以製備。
具式(XXXVIII)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
於具通式(XXXIX)之化合物，其中Hal表示鹵素原子(例如 氯、溴或碘)，該化合物可自具式(XXXVIII)之化合物經鹵素化而製備而成。該反應可實施如下：於溶劑內(例如乙腈)、於0℃至溶劑沸點之溫度下，將具式(XXXVIII)之化合物以及鹵素化試劑(例如碘化銅(II))相互混合，即可產生具式(XXXIX)之化合物。
具通式(XL)之化合物可自具式(XXXIX)之化合物以及一具式(XXXI)之烷基化劑製備而成，其中W1表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)或擬鹵素(例如對甲苯磺酸鹽)。
該反應可實施如下：於存在有鹼(例如氫化鈉或碳酸銫)、於溶劑中(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至溶劑沸點之溫度下，將具式(XXXIX)之化合物以及具式(XXXI)之烷基化劑相互混合，即可產生具式(XL)之化合物。
具通式(XLI)之化合物可自具式(XL)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑製備而成，其中M表示鋰，鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。於實施該反應方面，可依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法將具式(XL)加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有適合之過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(XL)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯加以處理(其中M為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)，即可產生具式(XLI)之化合物。
具通式(Ib)之化合物可自具式(XLI)之化合物經酯水解而製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑中(例如氯仿、二氯甲烷或二 噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLI)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ib)之化合物。或，該反應可實施如下：於溶劑中(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLI)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Ib)之化合物。
具式(XLI)之中間產物可依照下文中流程8所述之合成流程加以製備。
具式(XLII)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(XLIII)之化合物可自具式(XLII)之化合物製備獲得，其 中Hal1表示鹵素原子(例如氯或溴)，Hal2表示鹵素原子(例如溴或碘)，而PG則係表示胺保護基團(例如乙氧羰基、芐氧羰基、第三丁氧羰基、對甲基苯磺酸或甲苯磺酸)。
該反應可實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(XLII)之化合物以具式(XXXVI)之炔類加以處理(其中M2表示氫、鋰，或鎂、鋅、錫或硼之鹽類或複合物)。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有鹼(例如三乙基胺)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣(例如氬氣)下，將具式(XLII)之化合物以具式(XXXVI)之炔類加以處理(其中M係為氫以及一或多個過鍍金屬催化劑，後者例如為碘化銅(I)或雙(三苯基膦基)-二氯化鈀(II)或前述物質之混合物)，即可產生具式(XLIII)之化合物。
具通式(XLIV)之化合物可自具式(XLIII)之化合物經由環合反應製備而成。該反應可實施如下：於溶劑中(例如二甲基甲醯胺)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLIII)之化合物以金屬催化劑(例如碘化銅(I))進行處理，即可產生具式(XLIV)之化合物。
具通式(XLV)之化合物可以下述方式製備：於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLIV)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(XLV)之化合物。
具通式(XLVI)之化合物可自具式(XLV)之化合物以及具式(XXXI)之烷基化劑製備而成。該反應可實施如下：於存在有鹼(例 如氫化鈉或碳酸銫)、於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLV)之化合物與具式(XXXI)之烷基化劑相互混合，即可產生具式(XLVI)之化合物。
具通式(XLVII)之化合物可自具式(XLVI)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑製備而成，其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(XLVI)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如雙(二芐基丁烯酮)鈀、於存在有配合基(配合基(ligand))(例如2-二(環己基)膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(S-Phos))、鹼(例如磷酸鉀)、於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(XLVI)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(XLVII)之化合物。
具通式(XLI)之化合物可自具式(XLVII)之化合物以及具式(XLVIII)之有機金屬試劑製備而成，其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(XLVII)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二甲氧基乙烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣(例如氬氣)下，將具式(XLVII)之化合物以具式(XLVIII) 之有機金屬試劑加以處理(其中M為硼酸)，即可產生具式(XLI)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為7-氮雜吲哚基，具通式(Ic)之化合物可依照下文中流程9所述之合成流程加以製備
具式(XLIX)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(L)之化合物可自具式(XLIX)之化合物以及具式(XX)之化合物製備而成，其中Hal係表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)。該反應係實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如碘化銅(I)或氧化銅(I))、適合之配合基(配合基(ligand))(例如反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N'-二甲基乙烯二胺或2-羥基苯甲醛肟)、鹼(例如磷酸鉀或碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷或乙腈)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體大氣(例如氬氣)下，將具式(XLIX)之化合物以具式(XX)之化合物加以處理，即可 產生具式(L)之化合物。
具通式(LI)之化合物可自具式(L)之化合物經鹵素化製備而成。該反應係實施如下：於溶劑內(例如乙酸乙酯)、於-15℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(L)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)，即可產生具式(LI)之化合物。
具通式(LIII)之化合物可自具式(LI)之化合物以及具式(LII)之有機金屬試劑(其中M3表示鋰或鎂、鋅之鹽類或複合物)製備而成。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LI)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如雙(二苯亞甲基-丙酮)鈀以及配合基(ligand)(例如五苯基二茂鐵二-第三-丁基膦基(Q-Phos))、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體大氣(例如氬氣)下，將具式(LI)之化合物以具式(LII)之有機金屬試劑(其中M3係為氯化鋅)，即可產生具式(LIII)之化合物。
具通式(Ic)之化合物可自具式(LIII)之化合物經由酯水解製備而成。該反應係實施如下：於溶劑中(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LIII)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ic)之化合物。或，該反應亦可實施如下：於溶劑內(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LIII)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Ic)之化合物。
具式(XLIX)之中間產物亦可經由下文中流程10所述之合成流程製備而成。
具式(LIV)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(LV)之化合物可自具式(LIV)之化合物經氧化而製備獲得。該反應係實施如下：於溶劑內(例如二氯甲烷)、於-15℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LIV)之化合物以及氧化劑(例如間-氯過氧苯甲酸)相互混合，即可產生具式(LV)之化合物。
於具通式(LVII)之化合物，其中Hal係表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)；而PG係表示胺基保護基團，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基或第三丁氧基羰基；該化合物可自具式(LV)之化合物以及具式(LVI)之試劑製備而得。該反應可實施如下：於存 在有鹼(例如1,1,1,3,3,3-六甲基二矽烷)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氮氣)，將具式(LV)之化合物以及具式(LVI)之試劑相互混合，即可產生具式(LVII)之化合物。
具通式(LVIII)之化合物可自具式(LVII)之化合物經水解作用製備而得。該反應可實施如下：於溶劑內(例如甲醇或水或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LVII)之化合物與鹼(例如氫氧化鈉)相互混合，即可產生具式(LVIII)之化合物。
具通式(XLIX)之化合物可自以下物質製備獲得：具式(LVIII)之化合物以及具式(XXVIII)之有機金屬試劑(其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LVIII)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)或乙酸鈀(II))、於存在或不存在有適當的配合基(ligand)(例如三環己基膦)、於存在有鹼(例如磷酸鉀、碳酸銫)、於溶劑內(例如二甲氧基乙烷、甲苯、水或前述物質之混合物)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(LVIII)之化合物以具式(XXVIII)之有機金屬試劑(其中M係為硼酸或硼酸酐)，即可產生具式(XLIX)之化合物。
具通式(XLIX)之化合物亦可由以下物質製備而得：具式(LVII)之化合物以及具式(XXVIII)之有機金屬試劑(其中M表示鋰或 鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LVII)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II))、於存在或不存在有適當的配合基(ligand)(例如三環己基膦)、於溶劑中(例如二噁烷、己烷或前述物質之混合物)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(LVII)之化合物以具式(XXVIII)之有機金屬試劑(其中M係為鋅)加以處理，即可產生具式(XLIX)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為吡咯并[1,2-a]嘧啶基團，而具通式(Id)之化合物則可依照下文中所述之流程11中的合成流程製備而得。
流程11
具式(LIX)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(LXI)之化合物可自具式(LIX)之化合物以及具式(LX)之炔類製備獲得，其中Re係為如前文所定義者。該反應係實施如下：於存在有鹼(例如三乙基胺)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(LIX)之化合物以具式(LX)之炔類以及過渡金屬催化劑(例如碘化銅(I)或雙(三苯基-膦基)二氯化鈀(II)或前述物質之混合物)加以處理，即可產生具式(LXI)之化合物。
具通式(LXII)之化合物可製備如下：於存在有鹼(例如三乙基胺)、於溶劑(例如二甲基乙醯胺)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXI)之化合物以金屬催化劑(例如碘化銅(I)或溴化銅(I))加以處理，即可產生具式(LXII)之化合物。
具通式(LXIII)之化合物亦可製備如下：於溶劑內(例如二甲基甲醯胺或二氯甲烷)、於-15℃至50℃間之溫度下，將具式(LXII)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(LXIII)之化合物。
具通式(LXIV)之化合物可自以下物質製備而得：具式(LXIII)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑(其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LXIII)之化合物加以處理。例如，於一 例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(LXIII)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M係為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(LXIV)之化合物。
具通式(Ic)之化合物可自具式(LXIV)之化合物經酯水解而製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXIV)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Id)之化合物。或，該反應可實施如下：於溶劑內(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXIV)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Id)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為咪唑并[1,5-a]吡啶基團，且具通式(Ie)之化合物可依照下文中所述流程12中之合成流程製備而得。
具式(LXV)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(LXVII)之化合物可製備如下：於存在有路易士酸(例如氯化鋅)以及鹼(例如二異丙基乙基胺)、於溶劑內(例如二氯乙烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXV)之化合物以具式(LXVI)之化合物加以處理即可獲得。
具通式(LXVIII)之化合物可自具式(LXVII)之化合物經還原反應而製備獲得，即於還原條件下(例如於存在有過渡金屬催化劑或例如於氫氣大氣下之氫氧化鈀)、於溶劑內(例如乙醇或乙酸或前述物質之混合物)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXVII)之化合物進行處理。
具通式(LXIX)之化合物可製備如下：於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXVIII)之化合物以甲醯化劑(例如甲酸)加以處理，即可產生具式(LXIX)之化合物。
具通式(LXX)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如甲苯)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXIX)之化合物以脫水劑(例如氯化磷醯)加以處理即可獲得。
具通式(LXX)之化合物亦可自具式(LXVIII)之化合物以及一甲醯化劑製備獲得。該反應可實施如下：於存在有脫水劑(例如丙基磷酸酐)、於溶劑內(例如乙酸正丁酯)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXVIII)之化合物以甲醯化劑(例如甲酸)加以處理，即可產生具式(LXX)之化合物。
具通式(LXXI)之化合物亦可自具式(LXX)之化合物經鹵素化反應製備獲得。該反應係實施如下：於溶劑中(例如二甲基甲醯 胺)、於0℃至50℃間之溫度下，將具式(LXX)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(LXXI)之化合物。
具通式(LXXII)之化合物可自下列物質製備而得：具式(LXXI)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑(其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LXXII)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXI)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M係為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(LXXII)之化合物。
具通式(Ie)之化合物可自具式(LXXII)之化合物經酯水解製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXII)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ie)之化合物。或，該反應可實施如下：於溶劑內(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXII)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Ie)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為吡咯并[1,2-a]吡嗪基團，而具通式(If)之化合物則可依照於下文中流程13所述之合成流程製備而 得。
具式(LXXIII)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(LXXV)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如乙腈)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXIII)之化合物以具式(LXXIV)之化合物加以處理。
具通式(LXXVII)之化合物可自具式(LXXV)之化合物以及具式(LXXVI)之化合物製備獲得，其中W2表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)。該反應可實施如下：於存在有路易士酸(例如三氯化 銨)、於溶劑內(例如氯苯)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXV)之化合物以具式(LXXVI)之化合物加以處理，即可產生具式(LXXVII)之化合物。
具通式(LXXIX)之化合物可於還原條件下自下列物質製備而得：具式(LXXVII)之化合物以及具式(LXXVIII)之化合物(其中M4表示鋰或以下物質之鹽類或複合物：鎂、鋅或矽)。例如，於一例中，該反應可實施如下：於三氟乙酸、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXVII)之化合物於還原條件下(例如三甲矽烷)進行處理，即可產生具式(LXXIX)之化合物。
具通式(LXXX)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於0℃至50℃間之溫度下，將具式(LXXIX)之化合物與鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(LXXX)之化合物。
具通式(LXXXI)之化合物可自下列物質製備而得：具式(LXXX)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑(其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LXXX)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXX)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M係為4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(LXXXI)之化合物。
具通式(If)之化合物可自具式(LXXXI)之化合物經酯水解而製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑內(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXI)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(If)之化合物。或，該反應亦可實施如下：於溶劑內(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)，於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXI)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(If)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為吡咯并[1,2-c]嘧啶基團，而具通式(Ig)之化合物則可依照於下文中流程14所述之合成流程製備而得。
具式(LXXXII)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
具通式(LXXXIII)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如二氯甲烷)、於0℃至50℃間之溫度下，將具式(LXXXII)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具 式(LXXXIII)之化合物。
具通式(LXXXIV)之化合物可自具式(LXXXIII)之化合物以及具式(LXXVI)之化合物製備獲得，其中W2表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)。該反應可實施如下：於存在有路易士酸(例如三氯化銨)、於溶劑內(例如氯苯)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXIII)之化合物以具式(LXXVI)之化合物加以處理，即可產生具式(LXXXIV)之化合物。
具通式(LXXXV)之化合物可於還原條件下自具式(LXXXIV)之化合物以及具式(LXXVIII)之化合物製備獲得，其中M4表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物)。例如，於一例中，該反應可實施如下：於還原條件下(例如三甲矽烷)、於三氟乙酸、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXXIV)之化合物加以處理，即可產生具式(LXXVIII)之化合物。
具通式(LXXXVI)之化合物可自下列物質製備而得：具式(LXXXIV)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑，其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LXXXIV)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、於存在有配合基(ligand)(例如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(S-Phos))、存在有鹼(例如磷酸鉀)、於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式 (LXXXIV)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M is 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(LXXXVI)之化合物。
具通式(LXXXVII)之化合物可自具式(LXXXV)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑製備而得，其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(LXXXV)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有一過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑內(例如二噁烷)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXXV)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(LXXXVII)之化合物。
具通式(LXXXVII)之化合物亦可於還原條件下自具式(LXXXVI)之化合物以及具式(LXXVIII)之化合物製備獲得，其中M4表示鋰或以下物質之鹽類或複合物：鎂、鋅或矽)。例如，於一例中，該反應可實施如下：於還原條件下(例如三甲矽烷)、於三氟乙酸、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(LXXXVI)之化合物進行處理，即可產生具式(LXXXVII)之化合物。
具通式(Ig)之化合物可自具式(LXXXVII)之化合物經酯水解製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑內(例如氯仿、二氯甲烷或二噁烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXVII) 之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ig)之化合物。或，該反應可實施如下：於溶劑(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXVII)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰劑)加以處理，即可產生具式(Ig)之化合物。
尤其於該情況下，其中R2表示-N(R3)COR4基團或-N(R3)SO2R4基團，而具通式(XC)之化合物則可依照於下文中流程15所述之合成流程製備而得。
具通式(LXXXIX)之化合物可自具式(LXXXVIII)之化合物經胺基去保護作用製備而得。該反應係實施如下：於溶劑內(例如二氯甲烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(LXXXVIII)之化合物以酸(例如三氟乙酸)加以處理，即可產生具式(LXXXIX)之化合物。
於具通式(XC)之化合物，其中Q表示碳原子或S=O基團，該 化合物可自下列物質製備而得：具式(LXXXIX)之化合物以及合適的醯化劑或磺醯化劑，後者例如：˙於存在有胜肽耦合試劑(peptide coupling reagent)(例如二環己基碳二亞胺)之具式(Va)之羧酸；˙具式(Vb)之醯鹵，其中W表示鹵素原子，例如為氟、氯或溴；˙酐，例如具式(Vc)者；˙具式(VI)之磺醯鹵，其中W係為如前文所定義者；˙具式(VIIa)之異氰酸酯；或˙於存在有光氣當量之具式(VIIb)之胺：例如光氣、三光氣或羰基二咪唑。
該反應係實施如下：對於所屬技術領域中(醯胺、氨基甲酸鹽、尿素以及磺胺鹽之形成)具有技藝者而言，可依照文獻所揭示之標準方法執行該反應，即經由將具式(LXXXIX)之化合物以及具式(Va)~(VIIb)之化合物相互混合，而產生具式(XC)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為吡咯并[1,2-b]吡嗪基團，而具通式(Ih)之化合物則可依照於下文中流程16所述之合成流程製備而得。
具通式(XCIII)之化合物可自具式(XCI)之化合物製備而得，其中Re係為如前文所定義有具式(XCII)之經保護的肼，其中PG係如前文所定義者。該反應可實施如下：於存在有酸(例如氫氯酸)、於溶劑內(例如N-甲基吡咯酮、水或前述物質之混合物)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XCI)之化合物與具式(XCII)之經保護的肼相互混合，即可產生具式(XCIII)之化合物。
具通式(XCIV)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如二甲基 甲醯胺)、於0℃至50℃間之溫度下，將具式(XCIII)之化合物與鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(XCIV)之化合物。
具通式(XCVI)之化合物可自具式(XCIV)之化合物以及具式(XCV)之醯胺製備獲得，其中Re係如前文所定義者。該反應可實施如下：於溶劑內(例如二噁烷、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於-78℃至環境溫度間之溫度下，將具式(XCIV)之化合物與有機金屬試劑(例如異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物)相互混合，隨後再加入具式(XCV)之醯胺，即可產生具式(XCVI)之化合物
具通式(XCVII)之化合物可自具式(XCVI)之化合物以及具式(XXI)之有機金屬試劑製備而得，其中M表示鋰或鎂、鋅、銅、錫或硼之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(XCVI)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物)、於存在有鹼(例如碳酸銫)、於溶劑(例如二噁烷、水或前述物質之混合物)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(XCVI)之化合物以具式(XXI)之硼酸酯(其中M為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)加以處理，即可產生具式(XCVII)之化合物。
具通式(XCIX)之化合物可自具式(XCVII)之化合物以及具式(XCVIII)之磷酸酯製備而得，其中Re係如前文所定義者。該反應可實施如下：於存在有鹼(例如碳酸鉀)、於溶劑內(例如四氫呋 喃)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XCVII)之化合物與具式(XCVIII)之磷酸酯相互混合，即可產生具式(XCIX)之化合物。
具通式(C)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如二噁烷、水或前述物質之混合物)、於0℃至50℃間之溫度下，將具式(XCIX)之化合物以酸(例如氫氯酸)加以處理，即可產生具式(C)之化合物。
具通式(CI)之化合物可自具式(C)之化合物經鹵素化製備而得。該反應係實施如下：於溶劑內(例如乙酸乙酯)、於-15℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(C)之化合物與鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(CI)之化合物。
具通式(CII)之化合物可自具式(CI)之化合物以及具式(LII)之有機金屬試劑製備而得，其中M3表示鋰或鎂或鋅之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(CI)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有一過渡金屬催化劑(例如雙(二苯亞甲基-丙酮)鈀以及一配合基(ligand)(例如五苯基二茂鐵二-第三-丁基膦基(Q-Phos))、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體之大氣下(例如氬氣)，將具式(CI)之化合物以具式(LII)之有機金屬試劑(其中M3係為氯化鋅)加以處理，即可產生具式(CII)之化合物。
具通式(Ih)之化合物可自具式(CII)之化合物經酯水解製備獲得。該反應可實施如下：於溶劑內(例如氯仿、二氯甲烷或二噁 烷)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CII)之化合物以酸(例如三氟乙酸或氫氯酸)加以處理，即可產生具式(Ic)之化合物。或，該反應可實施如下：於溶劑內(例如水、四氫呋喃或前述物質之混合物)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CII)之化合物以鹼(例如氫氧化鋰)加以處理，即可產生具式(Ih)之化合物。
尤其於該情況下，其中Z係為7-氮雜吲哚基，而具通式(LIII)之中間產物則可依照於下文中流程17所述之合成流程製備而得。
具通式(CIII)之化合物可自具式(XLIX)之化合物以及具式 (LXXVI)之化合物製備而得，其中W2表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)。該反應可實施如下：於存在有路易士酸(例如三氯化銨)、於溶劑內(例如二氯乙烷、硝基甲烷、氯苯或前述物質之混合物)、於-20℃至60℃間之溫度下，將具式(XLIX)之化合物以具式(LXXVI)之化合物加以處理，即可產生具式(CIII)之化合物。
具通式(CIV)之化合物可自具式(XLIX)之化合物經鹵素化製備獲得。該反應係實施如下：於存在有酸(硫酸)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於-15℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將一具式(XLIX)之化合物以及鹵素化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺)相互混合，即可產生具式(CIV)之化合物。
具通式(CV)之化合物可於還原條件下自具式(CIII)之化合物以及具式(LXXVIII)之化合物製備獲得，其中M4表示鋰或鎂、鋅或矽之鹽類或複合物。例如，於一例中，該反應係實施如下：於還原條件下(例如三甲矽烷)、於三氟乙酸、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(CIII)之化合物加以處理，即可產生具式(CV)之化合物。
具通式(CV)之化合物亦可自下列物質製備獲得：具式(CIV)之化合物以及具式(LII)之有機金屬試劑，其中M3表示鋰或鎂或鋅之鹽類或複合物。該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(碳原子-碳原子交叉偶聯反應)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(CIV)之化合物加以處理。例如，於一例中，該反應可實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如雙(二苯亞甲基-丙酮)鈀以及配合基(ligand)(例如五苯基二茂鐵基二-第三-丁基膦基(Q-Phos)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於環境溫度至150℃間之 溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(CIV)之化合物以具式(LII)之有機金屬試劑(其中M3係為氯化鋅)，即可產生具式(CV)之化合物。
具通式(LIII)之化合物可自具式(CV)之化合物以及具式(XX)之化合物製備獲得，其中Hal表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)。該反應係實施如下：於存在有過渡金屬催化劑(例如碘化銅(I)或氧化銅(I))、適合的配合基(例如反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N'-二甲基乙烯二胺或2-羥基-苯甲醛肟)以及鹼(例如磷酸鉀或碳酸鉀)、於溶劑內(例如二噁烷或乙腈)、於環境溫度至150℃間之溫度下、於惰性氣體大氣下(例如氬氣)，將具式(CV)之化合物以具式(XX)之化合物加以處理，即可產生具式(LIII)之化合物。
尤其於該例中，其中Z係為7-氮雜吲哚基，而R2則為N(R3)COR4基團，且具通式(CXI)之中間產物可依照於下文中流程18所述之合成流程製備而得。
具通式(CVII)之化合物可自具式(XLIX)之化合物以及具式(CVI)之化合物製備獲得，其中Hal3係為鹵素(例如氟或氯)。該反應係實施如下：於存在有鹼(例如碳酸鉀)、於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於50℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(XLIX)之化合物與具式(CVI)之化合物相互混合，即可產生具式(CVII)之化合物。
具通式(CVIII)之化合物亦可自具式(CVII)之化合物經還原作用製備獲得，該還原作用係使用下列還原條件：˙於溶劑內(例如四氫呋喃)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之 溫度下之氫化鋁鋰；˙於溶劑內(例如四氫呋喃)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下之硼烷；˙於溶劑內(例如乙醇)、於氫氣大氣下之藍尼氏鎳(Raney nickel)。
該反應係實施如下：依照對於所屬領域中(腈之還原)具有技藝者而言已知之標準文獻方法，將具式(CVII)之化合物以適當的還原劑加以處理，，即可產生具式(CVIII)之化合物。
具通式(CIX)之化合物可自下列物質製備獲得：具式(CVIII)之化合物以及適當的醯化劑，後者例如：˙於存在有胜肽耦合試劑(peptide coupling reagent)(例如二環己基碳二亞胺)之具式(Va)之羧酸，其中R5係如前文所定義者；˙具式(Vb)之醯鹵，其中W表示鹵素原子，例如為氟、氯或溴，且其中R5係如前文所定義者；或˙酐，例如具式(Vc)者，其中R5係如前文所定義者。
該反應係實施如下：對於所屬技術領域中(醯胺之產生)具有技藝者而言，可依照文獻所揭示之標準方法執行該反應，即經由將具式(CVIII)之化合物以及具式(Va)~(Vc)之化合物相互混合，即可產生具式(CIX)之化合物。
具式(CXI)之化合物可自具式(CIX)之化合物以及具式(CX)之烷化劑製備獲得，其中W1以及R3係如前文所定義者。該反應係實施如下：於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)，將具式(CIX)之化合物與鹼(例如氫化鈉)相互混合，隨後再加入具式(CX)之烷化劑， 即可產生具式(CXI)之化合物。
尤其於該情況下，其中R2係為吡唑基，且具通式(CXVI)之中間產物可依照於下文中流程19所述之合成流程製備而得。
具通式(CXIV)之化合物可自具式(CXII)之化合物以及一具式(CXIII)之烷化劑製備而得，其中R6以及W1係為如前文所定義者。該反應係實施如下：於存在有鹼(例如氫化鈉)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXII)之化合物與具式(CXIII)之烷化劑相互混合，即可產生具式(CXIV)之化合物。
具通式(CXV)之化合物可自具式(CXIV)之化合物以及具式(II)之醛製備獲得，其中Hal係為如前文所定義者。該反應係實施如下：於溶劑內(例如四氫呋喃、己烷或前述物質之混合物)、於-78℃至環境溫度間之溫度下、於氮氣大氣下，首先將具式(CXIV)之化合物與一鹼(例如正-丁基鋰)相互混合，隨後再加入具式(II)之醛，即可產生具式(CXV)之化合物。
具通式(CXVI)之化合物可自具式(CXV)之化合物經還原反應製備獲得。例如，該反應可實施如下：於存在有酸(例如三氟乙 酸)或一路易士酸(例如三氟化硼-乙醚複合物)、於溶劑內(例如二氯乙烷)、於環境溫度至120℃間之溫度下，將具式(CXV)之化合物與一還原劑(例如三乙基矽烷)相互混合，即可產生具式(CXVI)之化合物。
尤其於該情況下，其中R2係為1,2,4-三唑基，而具通式(CXIX)之化合物則可依照於下文中流程20所述之合成流程製備而得。
具通式(CXVII)之化合物可依照前文所述之方法製備獲得。
具通式(CXVIII)之化合物可製備如下：於存在有鹼(例如二異丙基乙基胺)、於溶劑內(例如四氫呋喃)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXVII)之化合物(其中Re以及Z係為如前文所定義者)與硫化劑(例如五硫化磷)相互混合，即可產生具式(CXVIII)之化合物。
具通式(CXIX)之化合物可製備如下：於存在有路易士酸(例如乙酸汞(II))、於溶劑內(例如乙腈)、於0℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXVIII)之化合物與具式(XVIII)之醯肼相互混合，即可產生具式(CXIX)之化合物。
尤其於此情況下，其中R2係為1,2,3-三唑基，而具通式(CXXIV)或具通式(CXXVIII)之中間產物則可依照於下文中流程21所述之 合成流程製備而得。
具通式(CXX)之化合物可依照標準文獻方法加以製備，而特定實例則係敘述於實驗部分。
於具通式(CXXI)之化合物，其中W1表示鹵素原子(例如氯、溴或碘)或擬鹵素，例如對甲苯磺酸，而該化合物可製備如下：依照標準文獻方法自具式(CXX)之化合物進行對於酒精之鹵素化或擬鹵素化，即可產生具式(CXXI)之化合物。例如，尤其於此情況下，其中W1係為溴原子，且該反應可實施如下：於溶劑內(例如乙醚)、於-10℃至環境溫度間之溫度下，將具式(CXX)之化合 物以三溴化磷加以處理，即可產生具式(CXXI)之化合物。
具通式(CXXII)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如二甲基甲醯胺)、於環境溫度至100℃間之溫度下，將具式(CXXI)之化合物以及疊氮源(Azide source)(例如疊氮鈉)相互混合，即可產生具式(CXXII)之化合物。
具式(CXXIV)之化合物可自具式(CXXII)之化合物以及具式之具式(CXXIII)之炔製備而得。該反應可實施如下：於溶劑(例如二氯苯)、於50℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXXII)之化合物以及具式(CXXIII)之化合物加熱，即可產生具式(CXXIV)之化合物。
具式(CXXIV)之化合物可自具式(CXXI)之化合物以及具式(CXXV)之三唑製備獲得。該反應係實施如下：於存在有鹼(例如碳酸鉀)、於溶劑內(例如丙酮)、於環境溫度至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXXI)之化合物以具式(CXXV)之三唑加以處理，即可產生具式(CXXIV)之化合物。
具式(CXXVII)之化合物可自具式(CXXII)之化合物以及具式(CXXVI)之炔製備而得，其中Re係為如前文所定義者。該反應可實施如下：於溶劑內(例如二氯苯)、於50℃至溶劑沸點溫度間之溫度下，將具式(CXXII)之化合物以及具式(CXXVI)之化合物加熱，即可產生具式(CXXVII)之化合物。
具式(CXXVIII)之化合物可製備如下：於溶劑內(例如四氫呋喃)，將具式(CXXVII)之化合物以氟源(例如四丁基氟化銨(TBAF))加以處理，即可產生具式(CXXVIII)之化合物。
製備實例
本發明之化合物的合成，係闡述於下列包括有製備實例(1至181)之實例(1至93)中，但其並未限制本發明之範疇。
概述
反應物、起始原料以及溶劑係購自市售廠商，并於取得後之樣態進行使用。濃縮或蒸發係指於真空下使用一Büchi旋轉式蒸發器所進行之蒸散。
如有必要時，將反應產物於具有所指涉溶劑系統之矽膠(40-63 μm)上利用快速層析分離法加以純化。反相純化則係於Biotage SP1®自動化純化系統中進行，該系統配備有C18管柱，且係使用水-乙腈/MeOH(1：1)(0.1% v/v甲酸氨兩個階段)之梯度，係於40管柱體積內從0%至100%乙腈/MeOH(1：1)。將適當的餾分加以收集，而溶劑則於減壓以及/或乾燥時蒸發。
反相純化亦於一Biotage SP1®自動化純化系統中進行，該系統配備有一C18管柱，且如未另有說明，皆係使用水-乙腈/MeOH(1：1)(0.1% v/v甲酸銨，二相)之梯度，係於80管柱體積內從0%至100%乙腈/MeOH(1：1)。將適當的餾分加以收集，而溶劑則於減壓以及/或乾燥時蒸發。
氣相層析法則係使用Thermo Trace Ultra氣相層析儀進行，其係與一DSQ質量檢側器相耦接。注射則係於分流/不分流之注射器上進行，且HP-1MS係為毛細管柱。質譜則係經由電子撞擊游離法(70eV)而加以獲得。
製備HPLC-MS係於Waters設備內進行，其裝備有2767注射 /收集器、2525二元梯度幫浦、2996 PDA偵測器、用作為補充幫浦之515幫浦以及ZQ4000質譜儀檢測器。
層析分離係利用Waters 2795系統獲得，該系統裝設有對稱之C18(2.1 x 50毫米，3.5M)(供用於方法A、B以及C)，以及對稱之C18(2.1 x 100毫米，3.5M)管柱(供用於方法D)。
該移動相係為(B)：甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)以及乙腈(500毫升)以及(A)：甲酸(0.5毫升)、氨(0.125毫升)與水(1000毫升)(A)。於每一方法中所使用之梯度係具體記載於下列表中：
其中方法A之流速為0.8毫升/每分鐘，方法B、C以及D之流速則為0.4毫升/每分鐘。其注射容量為5微升。Waters 2996二極體陣列則係用作為UV偵測器。色層譜係於210 Nm或254 nM進行處理。經由利用於與HPLC耦接Micromass ZMD或Waters ZQ之偵測器內之正或負電噴霧離子化，則可獲得該色層譜之質譜。
UPLC層析分離係利用與SQD質譜偵測器耦合之Waters Acquity UPLC系統獲得。該系統配備有ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x50毫米，1.7毫米)管柱。該移動相係為：甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)以及乙腈(500毫升)(B)與甲酸(0.5毫升)、氨(0.125毫升)以及水(1000毫升)(A)。所使用之梯度則為介於0至95%之B。運轉時間為3或5分鐘。該注射容量則為0.5微升。色層譜係於210 Nm或254 nM進行處理。經由正或負電噴霧離子化，則可獲得該色層譜之質譜。
1H核磁共振光譜係紀錄於一Varian Gemini-2000光譜分析儀內，該光譜分析儀對於1H光譜係於300兆赫進行運作；於Varian Mercury內則對於1H spectra係於400兆赫進行運作。樣品係溶解於特定之氘溶劑內，而四甲基矽烷則用作為參考指標。而以下化合物之1H NMR譜則沒有紀錄：製備10、23、29、30、31、38、47、48、53、67、70、71、97、108、109、110、115以及117。
質譜(m/z)係紀錄於Micromass ZMD或使用ESI離子化之Waters ZQ質譜儀。下列化合物之質譜則沒有紀錄：製備41以及81。
由於在許多製備以及實例之1H NMR光譜中出現有旋轉異構醯胺(rotameric amide)，因此於許多案例中僅敘述其具代表性的NMR峰值。
製備 製備1 2-{[(4-甲基苯基)碸基]氧}丙酸甲酯
將甲基-2-羥基丙酸(1.0克，9.6毫莫耳)溶解於12毫升之乙腈中。將該混合物於冰浴中冷卻，並將三乙胺(1.3毫升，9.6毫莫耳)以及氯化氫三甲胺(100毫克，1.05毫莫耳)加入其中。將於4毫升乙腈內之對甲苯磺酸(1.83克，9.60毫莫耳)溶液逐滴加入。將該混合物於0℃攪拌一小時而形成一沉澱物。將該固狀物經過濾移除，再以乙腈洗滌，並將結合的過濾物於減壓環境下蒸發。將所殘留之殘餘物溶解於乙醚中，並繼之以水、飽和碳酸氫鈉溶液以及鹽水加以洗滌，再以硫酸鈉加以乾燥，並於減壓環境下過濾與蒸發，而產生呈無色油狀之2.0克的粗製標題化合物，其無需經進一步純化即可使用，純度為60%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)ppm 7.82(d,J=8.24赫茲，2 H),7.35(d,J=7.97赫茲，2 H),4.95(q,J=6.96赫茲，1 H),3.67(s,3 H),2.45(s,3 H),1.51(d,J=7.14赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.56分鐘.
LRMS：m/z 259(M+1).
製備2 N-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]乙胺
將2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(20.0克，79.0毫莫耳)溶解於300毫升之甲醇中。將乙胺(於2.0 M的四氫呋喃溶液內，60毫升，120毫莫耳)加入，再分批添加氰基硼氫化鈉(7.50克，120毫莫耳)。將醋酸(8.0毫升，140毫莫耳逐滴加入，並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將有機成分於減壓環境下蒸發，並將該混合物區分於二氯甲烷以及水之間。將其水溶液相以二氯甲烷 進行兩次萃取，再將其結合之有機成分以4% w/v碳酸氫鈉溶液加以洗滌，並以硫酸鈉加以乾燥，並於於減壓環境下進行過濾與蒸發，而產生呈油狀之15.0克的標題化合物(53.2毫莫耳，67%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.70(1 H,s),7.66(1 H,d,J=8.2赫茲)，7.37(1 H,dd,J=8.2,1.4赫茲)，3.91(2 H,s),2.71(2 H,q,J=7.1赫茲)，1.68(1 H,br.s.),1.17(3 H,t,J=7.1赫茲).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.95分鐘.
LRMS：m/z 282,284(M+1).
製備3 N-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
將製備2之標題化合物(6.0克，18.1毫莫耳)溶解於50毫升的二氯甲烷以及三乙胺(3.0 ml,21.5毫莫耳)中。將環丙甲醯氯(2.30毫升，25.3毫莫耳)於15分鐘內逐滴加入，並將該混合物於室溫下攪拌兩小時。將該混合物以二氯甲烷加以稀釋，並繼之以4% w/v碳酸氫鈉溶液、水以及鹽水加以洗滌。將有機成分以硫酸鈉加以乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發。使用Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)將殘餘物加以純化，而產生呈無色油狀之5.50克的標題化合物(15.7毫莫耳，87%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要之旋轉異構物δ ppm 7.57-7.80(1 H,m),7.30-7.54(2 H,m),4.71(2 H,s),3.42-3.63(2 H,m),1.76-1.96(1 H,m),1.28(3 H,t,J=7.1赫茲)，0.98-1.11(2 H,m),0.79-0.92(2 H,m).
次要之旋轉異構物δ ppm 7.57-7.80(1 H,m),7.30-7.54(2 H,m),4.74(2 H,s),3.42-3.63(2 H,m),1.36-1.48(1 H,m),1.16(3 H,t,J=7.0赫茲)，0.98-1.11(2 H,m),0.63-0.76(2 H,m).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.90分鐘.
LRMS：m/z 350,352(M+1).
製備4 N-乙基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
將製備3之標題化合物(3.76克，10.7毫莫耳)以及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(2.54克，14.0毫莫耳)溶解於Schlenk容器內之15毫升二噁烷中。將醋酸鉀(3.16克，32.2毫莫耳)加入，並使該反應混合物歷經三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(0.47克，0.54毫莫耳)所形成之複合物加入，並將該混合物再次歷經三次真空氬循環。將反應溶液密封，並將該混合物於100℃下攪拌三小時。將該混合物冷卻至室溫，再以乙酸乙酯加以稀釋，並經由矽藻土(Celite)加以過濾。將所得之濾出物於減壓環境下加以蒸發，再使用Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至 100：0)將剩餘物加以純化，而可產生呈無色油狀之3.20克的標題化合物(8.06毫莫耳，75%)，其純度為90%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.99(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 5.02(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.19分鐘.
LRMS：m/z 398(M+1).
製備5 N-(2-溴-5-氟芐基)乙胺
依照製備2之方法，將2-溴-5-氟苯甲醛(4.88克，24.0毫莫耳)以下述物質加以處理：乙胺(2M，於四氫呋喃中，18毫升，36毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(2.27克，36.1毫莫耳)以及醋酸(2.06毫升，36.0毫莫耳，而可產生呈無色油狀之4.00克的標題化合物(17.2毫莫耳，72%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.49(dd,J=8.65,5.36赫茲，1 H),7.19(dd,J=9.34,3.02赫茲，1 H),6.86(td,J=8.24,3.02赫茲，1 H),3.85(s,2 H),2.70(q,J=7.14赫茲，2 H),1.17(t,J=7.14赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.69分鐘.
LRMS：m/z 232,234(M+1).
製備6 N-(2-溴-5-氟芐基)-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備3之方法，將製備5之標題化合物(3.90克，16.8毫莫耳)以下述物質加以處理：三乙胺(2.8毫升，20毫莫耳)以及環丙烷甲醯氯(2.20毫升，24.2毫莫耳)。將所產生之殘留物，以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)加以純化，即可獲得呈無色油狀之2.80克的標題化合物(9.33毫莫耳，55%)，其純度為90%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.66(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.67(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.78分鐘.
LRMS：m/z 300,302(M+1).
製備7 N-乙基-N-[5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備4之方法，將製備6之標題化合物(1.50克，5.00毫莫耳)以下述物質進行處理：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(1.65克，6.50毫莫耳)、乙酸鉀(1.47克，15.0毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.20克，0.24毫莫耳)。將所獲得之殘餘物使用Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至0：100)加以純化，即可獲得呈無色油狀之1.2克的標題化合物(3.46毫莫耳， 69%)。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.06-8.48(m,1 H),7.58-7.78(m,1 H),7.33-7.51(m,1 H),5.26-5.56(m,2 H),3.69-4.07(m,2 H),2.38-2.59(m,1 H),1.72-1.90(m,12 H),1.36-1.74(m,5 H),1.01-1.36(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.08分鐘.
LRMS：m/z 348(M+1).
製備8 N'-芐基-N-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基脲
將製備2之標題化合物(0.5克，1.77毫莫耳)溶解於7毫升之二氯甲烷內，隨後將該混合物於冰浴內冷卻。將二異丙基乙胺(0.68毫升，3.9毫莫耳)以及光氣(phosgene)(於甲苯內之20%溶液，1.13毫升，2.1毫莫耳)加入，並將該混合物於冰浴中攪拌兩小時。將苯甲胺(0.29毫升，2.66毫莫耳)加入，隨後將該混合物攪拌15分鐘。再將三乙胺(0.35毫升，2.5毫莫耳)加入，並將該混合物於室溫下攪拌90分鐘。將該混合物以二氯甲烷以及水分層萃取。將其水溶液相以二氯甲烷進行兩次萃取，而結合的有機成分則以鹽水洗滌，並以硫酸鈉加以乾燥，再將其於於減壓環境下過濾與蒸發。將殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)加以純化，即可產生0.64克的標題化合物(1.54毫莫耳，87%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ 7.67(d,J=8.1赫茲，1H),7.50(s,1H),7.39(d,J=8.3赫茲，1H),7.36-7.30(m,2H), 7.28(m,3H),4.73(s,1H),4.60(s,2H),4.48(d,J=5.4赫茲，2H),3.34(q,J=7.1赫茲，2H),1.19(t,J=7.1赫茲，3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.95分鐘.
LRMS：m/z 415,417(M+1).
製備9 N'-芐基-N-乙基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)芐基]脲
依照製備5之方法，將製備8之標題化合物(400毫克，0.96毫莫耳)以下述物質加以處理：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(490毫克，1.9毫莫耳)、乙酸鉀(280毫克，2.9毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(43毫克，0.05毫莫耳)。將所獲得之殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)，即可獲得呈無色油狀之204毫克的標題化合物(0.44毫莫耳，46%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ 7.91(d,J=7.6赫茲，1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=6.7赫茲，1H),7.33-7.26(m,3H),7.24-7.15(m,2H),4.81(s,2H),4.45(d,J=5.6赫茲，2H),3.40(d,J=7.1赫茲，2H),1.27(s,4H),1.24(s,8H),1.18(t,J=7.1赫茲，3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.16分鐘.
LRMS：m/z 463(M+1).
製備10 N-(2-溴芐基)乙胺
依照製備2之方法，將2-溴苯甲醛(2.00克，10.8毫莫耳)以下述物質加以處理：乙胺(2M，於四氫呋喃內，9.6毫升，19.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉(1.21克，19.2毫莫耳)以及醋酸(1.10毫升，19.2毫莫耳)，即可獲得2.13克的粗製標題化合物，其無須進一步純化及可使用，純度為51%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.72分鐘.
LRMS：m/z 214,216(M+1).
製備11 N-(2-溴芐基)-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備003之方法，將製備10之粗製標題化合物(2.13克)以下述物質加以處理：三乙胺(2.08毫升，14.9毫莫耳)以及環丙烷甲醯氯(1.35毫升，14.9毫莫耳)。所獲得之殘留物，可使用Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至60：40)加以純化，而獲得呈無色油狀之1.34克的標題化合物(4.75毫莫耳，44%，經兩步驟，其純度為97%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.77-1.90(m,1 H),1.41-1.53(m,1 H),1.25(t,J=7.04赫茲，3 H),1.15(t,J=7.04赫茲，3 H),0.96-1.11(m,4 H),0.78-0.87(m,2 H),0.64-0.74(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.80分鐘.
LRMS：m/z 282,284(M+1).
製備12 N-乙基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)芐基]環丙烷甲醯胺
將N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)芐基)乙胺(70毫克，0.27毫莫耳)以及三乙胺(44毫升，0.32毫莫耳)溶解於2毫升之二氯甲烷內，隨後將該混合物於冰浴中冷卻。將溶解於1毫升二氯甲烷內之環丙烷甲醯氯(29毫升，0.32毫莫耳)溶液逐滴加入，再將該混合物於室溫下一小時。隨後將該混合物以水洗滌，並將有機成分以硫酸鈉乾燥，隨後於減壓環境下加以過濾與蒸發，即可獲得呈無色油狀之82毫克的標題化合物(0.25毫莫耳，91%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 5.05(s,2 H),1.19(3 H,t,J=7.0赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 5.02(s,2 H),1.27(3 H,t,J=7.1赫茲).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.05分鐘.
LRMS：m/z 330(M+1).
製備13 N-芐基-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲胺
依照製備2之方法，將2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.00克， 11.9毫莫耳)以下述物質加以處理：苯甲胺(1.94毫升，17.8毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(1.12克，17.8毫莫耳)以及醋酸(1.02毫升，17.8毫莫耳)，即可獲得呈油狀之1.87克的標題化合物(5.43毫莫耳，46%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.73(d,J=1.76赫茲，1 H),7.66(d,J=8.22赫茲，1 H),7.33-7.39(m,5 H),7.26-7.32(m,1 H),3.92(s,2 H),3.83(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.20分鐘.
LRMS：m/z 344,346(M+1).
製備14 N-芐基-N-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備3之方法，將製備13之標題化合物(0.51克，1.48毫莫耳)以下述物質加以處理：三乙胺(0.24毫升，1.72毫莫耳)以及環丙烷甲醯氯(0.19毫升，2.04毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色油狀之0.37克的標題化合物(0.90毫莫耳，61%)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)57：43二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.70(1 H,d,J=7.6赫茲)，4.67(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.64(1 H,d,J=8.2赫茲)，4.70(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.08分鐘.
LRMS：m/z 412,414(M+1).
製備15 N-芐基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備4之方法，將製備14之標題化合物(0.37克，0.87毫莫耳)以下述物質加以處理：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(0.30克，1.16毫莫耳)、乙酸鉀(0.26克，2.65毫莫耳)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)以及二氯甲烷所形成之複合物(0.04克，0.05毫莫耳)。將所獲得之殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)，即可獲得呈無色油狀之165毫克的粗製標題化合物，其純度為68%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 7.94(d,J=7.6赫茲，1 H),5.06(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 7.85(d,J=7.6赫茲，1 H),5.00(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.26分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
製備16 (3-溴-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯
將氫化鈉(60%，分散於油中，40毫克，1.08毫莫耳)於氮 氣環境下懸浮於3毫升的二甲基甲醯胺，並以冰浴加以冷卻。將3-溴-1H-吡咯[3,2b]吡啶(200毫克，1.02毫莫耳)加入，隨後將該混合物攪拌45分鐘，並使其回復室溫。將2-溴乙酸乙酯(123毫克，1.11毫莫耳)緩慢加入，並將該混合物攪拌1.25小時。將該混合物以乙酸乙酯與水分層萃取。將其水溶液相以乙酸乙酯進行兩次萃取，且將結合的有機成分以鹽水洗滌，再以無水硫酸美加以乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至80：20)，即可獲得呈白色固狀之230毫克的標題化合物(0.81毫莫耳，75%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.30-8.88(m,1 H),7.54-7.66(m,1 H),7.41(d,J=2.7赫茲，1 H),7.14-7.26(m,1 H),4.84(s,2 H),4.24(q,J=7.1赫茲，2 H),1.28(t,J=7.1赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.98分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備17 6-氯-2-碘吡啶-3-胺
將6-氯吡啶-3-胺(3.00克，23.3毫莫耳)溶解於40毫升之二甲基-甲醯胺。將N-碘代丁二醯亞胺(5.25克，23.3毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下進行攪拌16小時。再加入額外的N-碘代丁二醯亞胺(1.79,7.9毫莫耳)，隨後繼續攪拌四小時。隨後將該混合物以水以及乙醚分層萃取，並將有機層以水加以洗 滌，並以硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘留物以快速管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷，20：80)加以純化，即可獲得呈米黃色固狀之4.03克的標題化合物(15.8毫莫耳，68%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.06(d,J=8.3赫茲，1H),6.90(d,J=8.3赫茲，1H),4.14(br s,2H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間4.88分鐘.
LRMS：m/z 255(M+1).
製備18 6-氯-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-3-胺
將製備17之標題化合物(3.01克，11.8毫莫耳)於氬氣環境下溶解於45毫升之四氫呋喃中。將呈粉末狀的氫氧化鈉(1.42克，35.5毫莫耳)、四(三苯基膦)鈀(0.41克，0.35毫莫耳)以及三次[(E)-2-乙氧基乙烯基]硼(0.15 M，於四氫呋喃中，30.7毫升，4.6毫莫耳)加入，將所獲得之混合物於65℃攪拌24小時。將該混合物冷卻，並以水以及乙酸乙酯分層萃取。將有機層以鹽水加以洗滌，並以硫酸鎂加以乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將殘餘物以快速管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷梯度，由15：85提升至25：75)加以純化，即可產生呈無色油狀之0.87克的標題化合物(4.39毫莫耳，37%)，其純度為90%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.54(d,J=12.1赫茲，1H),6.88(m,2H),5.77(d,J=12.1赫茲，1H),3.99(q,J=7.2赫茲，2H),3.56(br s,2H),1.36(t,J=7.2赫茲，3H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間5.32分鐘.
LRMS：m/z 199(M+1).
製備19 5-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
將製備18之標題化合物(1.01克，5.1毫莫耳)溶解於20毫升之甲醇中。將1毫升濃縮的氫氯酸加入，隨後將該混合物於75℃下攪拌21小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，並將殘餘物以飽和碳酸鉀溶液以及乙酸乙酯分層萃取。將有機層以硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘餘物以快速管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷，33：67)進行純化，即可獲得呈淡黃色固狀之0.55克的標題化合物(3.6毫莫耳，71%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d+DMSO-d6)δ ppm 9.85(br.s,1H),7.67(d,J=8.5赫茲，1H),7.47(m,1H),7.10(d,J=8.5赫茲，1H),6.65(m,1H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間4.27分鐘.
LRMS：m/z 153(M+1)
製備20 5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
將製備19之標題化合物(200毫克，1.31毫莫耳)、三甲基硼氧烴三聚物(0.20毫升，1.44毫莫耳)以及碳酸鉀(540毫克，3.93毫莫耳)於微波反應器內懸浮於5毫升之1,2-二甲氧基乙烷，隨後使該混合物歷經三次真空氬循環。將[1,1’-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(53毫克，0.07毫莫耳)加入，將隨後再使所獲得之混合物歷經三次真空氬循環。將反應物以微波於120℃攪拌一小時。將該反應物進行冷卻，並以乙酸乙酯以及水加以稀釋；隨後再經Celite®(矽藻土)進行過濾，其係以額外的乙酸乙酯以及水加以提洗。將有機萃取物以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。再將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈油狀之95毫克的標題化合物(0.72毫莫耳，55%)，其純度為96%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.44(br.s.,1 H),7.60(d,J=8.24赫茲，1 H),7.41(t,J=3.02赫茲，1 H),7.01(d,J=8.24赫茲，1 H),6.69(br.s.,1 H),2.67(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.45分鐘.
LRMS：m/z 133(M+1).
製備21 3-溴-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
將製備20之標題化合物(95毫克，0.72毫莫耳)溶解於7毫升之乙腈。將溴化銅(II)(482毫克，2.16毫莫耳)，隨後將該混合物於室溫下攪拌一小時。將氫氧化銨溶液(7M，於甲醇中，5毫升)加入，隨後再將該混合物於室溫下攪拌30分鐘。將該混合以乙酸乙酯以及水分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂加以乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈油狀之147毫克的標題化合物(0.70毫莫耳，97%)，其純度為90%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.61(br.s.,1 H),7.59(d,J=8.51赫茲，1 H),7.45(d,J=2.75赫茲，1 H),7.06(d,J=8.51赫茲，1 H),2.71(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.55分鐘.
LRMS：m/z 211,213(M+1).
製備22 (3-溴-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯
依照製備16之方法，將製備21之標題化合物(125毫克，0.59毫莫耳)以下述物質加以處理：氫化鈉(60%，分散於油中，25毫克，0.65毫莫耳)以及2-溴乙酸乙酯(0.07毫升，0.65毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(正己烷-乙酸乙酯梯度，由0：100提升至30：70)加以純化，即可獲得呈油狀之100毫克的標題化合物(0.34毫莫耳，57%)，其純度為97%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.47(d,J=8.51赫茲，1 H),7.32(s,1 H),7.07(d,J=8.51赫茲，1 H),4.79(s,2 H),4.22(q,J=7.05赫茲，2 H),2.71(s,3 H),1.26(t,J=7.14赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.88分鐘.
LRMS：m/z 297,299(M+1).
製備23 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸乙酯
將製備22之標題化合物(100毫克，0.34毫莫耳)以及製備4之標題化合物(147毫克，0.37毫莫耳)於Schlenk容器內溶解於5毫升之二噁烷中。加入水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.25毫升，0.50毫莫耳)，並使該反應混合物歷經三次真空氬循環。再加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(30毫克，0.03毫莫耳)，並將該混合物歷經三次真空氬循環。將該反應容器密封，並將其內容物於100℃隔夜攪拌。使該混合物冷卻，並以乙酸乙酯加以稀釋，再將Celite®(矽藻土)進行過濾(以更多的乙酸乙酯加以提洗)，再將濾出物於減壓環境下進行蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷，由0：100提升至10：90)進行過濾，即可獲得呈油狀之110毫克的粗製標題化合物，其純度為40%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.66分鐘.
LRMS：m/z 488(M+1).
製備24 2-(3-溴-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)丙酸甲酯
將3-溴-1H-吡咯[3,2b]吡啶(0.15克，0.76毫莫耳)溶解於4毫升之二甲基甲醯胺內。將碳酸銫(0.49克，1.52毫莫耳)以及製備1之粗製標題化合物(0.29克)加入，再將該混合物於室溫下攪拌2.5小時。將該混合物以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將其水溶液相以乙酸乙酯進行兩次萃取，其結合的有機成分則以鹽水加以洗滌，再以無水硫酸鎂進行乾燥，並於於減壓環境下進行過濾與蒸發。將該殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯 度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之0.10克標題化合物(0.35毫莫耳，46%)，其純度為90%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.56(d,J=4.6赫茲，1 H),7.63(d,J=8.5赫茲，1 H),7.55(s,1 H),7.19(dd,J=8.5,4.6赫茲，1 H),5.11(q,J=7.4赫茲，1 H),3.72(s,3 H),1.84(d,J=7.4赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.01分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備25 2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備24之標題化合物(50毫克，0.18毫莫耳)以及製備4之標題化合物(70毫克，0.18毫莫耳)以下述物質加以處理：水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.17毫升，0.35毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(14毫克，0.02毫莫耳)。將所獲得之殘餘物使用Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行部分純化，即可獲得呈褐色固狀之42毫克的粗製標題化合物，其純度為80%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.90(s,2 H),3.77(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.80(s,2 H),3.79(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.72分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
製備26 5-環丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
將製備19之標題化合物(200毫克，1.31毫莫耳)以及環丙基硼酸(225毫克，2.62毫莫耳)於一微波反應器內溶解於4毫升之甲苯以及0.2毫升之水中。將磷酸鉀(835毫克，3.93毫莫耳)以及三環己基膦(73.5毫克，0.26毫莫耳)加入，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將醋酸鈀(II)(29.4毫克，0.13毫莫耳)加入，再將該混合物再次經歷三次真空氬循環。將該反應物在微波射線下於120℃下攪拌2小時。使該混合物冷卻，並以乙酸乙酯進行稀釋，再經Celite®(矽藻土)(以更多的乙酸乙酯提洗)進行過濾，再將濾出物於減壓環境下進行蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷，由0：100提升至3：97)，即可獲得呈油狀之101毫克的標題化合物(0.64毫莫耳，49%)，其純度為97%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.31(br.s.,1 H),7.58(dd,J=8.38,0.96赫茲，1 H),7.38(d,J=1.92赫茲，1 H),6.94(d,J=8.51赫茲，1 H),6.68(d,J=3.30赫茲，1 H),2.14-2.25(m,1 H),0.95-1.08(m,2 H),0.47-0.71(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.58分鐘.
LRMS：m/z 159(M+1).
製備27 3-溴-5-環丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
依照製備21之方法，將製備26之標題化合物(101毫克，0.64毫莫耳)以溴化銅(II)(427毫克，1.92毫莫耳)加以處理，即可獲得呈油狀之115毫克的標題化合物(0.49毫莫耳，76%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.47(br.s.,1 H),7.55(d,J=8.51赫茲，1 H),7.41(d,J=2.47赫茲，1 H),6.91(d,J=8.51赫茲，1 H),2.18-2.33(m,1 H),0.96-1.07(m,4 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.72分鐘.
LRMS：m/z 237,239(M+1).
製備28 (3-溴-5-環丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯
依照製備16之方法，將製備27之標題化合物(110毫克，0.46毫莫耳)以下述物質加以處理：氫化鈉(60%分散於油中，20毫克，0.51毫莫耳)以及2-溴乙酸乙酯(0.06毫升，0.51毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，0：100提升至40：60)，即可獲得呈油狀之98毫克的標題化合物(0.30毫莫耳，66%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.47(d,J=9.61赫茲，1 H),7.32(s,1 H),6.98(d,J=8.51赫茲，1 H),4.81(s,2 H),4.26(q,J=7.14赫茲，2 H),2.19-2.37(m,1 H),1.31(t,J=7.14赫茲，3 H),1.02-1.14(m,4 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.87分鐘.
LRMS：m/z 323(M+1).
製備29 {5-環丙基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸乙酯
依照製備23之方法，將製備28之標題化合物(98毫克，0.30毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(144毫克，0.36毫莫耳)、水溶液狀之碳酸銫溶液(2 M，0.30毫升，0.6毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(27毫克，0.03毫莫耳)，隨後再經Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)之進一步純化，即可獲得呈白色固狀之100毫克的標題化合物(0.19毫莫耳，65%)，其純度為96%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.96分鐘.
LRMS：m/z 514(M+1).
製備30 2-(3-溴-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)丙酸甲酯
依照製備24之方法，將製備21之標題化合物(125毫克，0.59毫莫耳)以及製備1之粗製標題化合物(168毫克)以下述物質加以處理：氫化鈉(60%分散於油中，0.026克，0.65毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)，即可獲得呈無色油狀之74毫克的標題化合物，其 純度為76%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.86分鐘.
LRMS：m/z 297,299(M+1).
製備31 2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備30之粗製標題化合物(74毫克)以及製備4之標題化合物(98毫克，0.25毫莫耳)以下述物質加以處理：水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.25毫升，0.50毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(20毫克，0.02毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至3：97)加以純化，即可獲得呈褐色固狀之53毫克的標題化合物(0.11毫莫耳，18%，超過兩步驟)，其純度為90%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.64分鐘.
LRMS：m/z 488(M+1).
製備32 2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.4克，2.51毫莫耳)溶解於16毫升之乙腈內，隨後將該混合物於冰浴中冷卻。將N-溴琥珀醯亞胺(0.45克，2.54毫莫耳)加入，隨後將該反應物於0℃攪拌30分鐘。將該混合物以水加以洗滌，再以乙酸乙酯進行三次萃取。 將結合的有機成分以鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥，再於於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得呈油狀之0.48克的標題化合物(1.99毫莫耳，80%)，其純度為97%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.44(d,J=8.24赫茲，1 H),7.05(d,J=8.24赫茲，1 H),4.50(br.s.,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.43分鐘.
LRMS：m/z 241,243(M+1).
製備33 6-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]吡啶-3-胺
將製備32之標題化合物(350毫克，1.45毫莫耳)以及乙炔基三甲基矽烷(0.41毫升，2.90毫莫耳)於Schlenk容器中溶解於15毫升之四氫呋喃內。將16毫升之三乙胺以及碘化銅(I)(11毫克，0.06毫莫耳)加入，並使該反應混合物經歷三次真空氬循環。將二氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(41毫克，0.06毫莫耳)加入，並使該混合物經歷另三次真空氬循環。將反應容器密封，並將其內容物於90℃下攪拌3小時。待該混合物冷卻，以乙酸乙酯進行稀釋，再經Celite®(矽藻土)進行過濾(以更多的乙酸乙酯進行提洗)。將濾出物以水與鹽水進行洗滌，並以無水硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得295毫克之產物(1.14毫莫耳，79%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.41(d,J=8.51赫茲，1 H),7.07(d,J=8.79赫茲，1 H),4.58(br.s.,2 H),0.30(s,9 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.91分鐘.
LRMS：m/z 259(M+1).
製備34 2-乙炔基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將製備33之標題化合物(295毫克，1.14毫莫耳)溶解於10毫升之甲醇中。將碳酸鉀(0.24克，1.71毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌兩小時。將該混合物以乙酸乙酯以及水分層萃取。將有機層以水與鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈油狀之180毫克的標題化合物(0.97毫莫耳，86%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.44(d,J=8.51赫茲，1 H),7.08(d,J=8.79赫茲，1 H),4.61(br.s.,2 H),3.55(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.25分鐘.
LRMS：m/z 187(M+1).
製備35 5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
將第三丁氧基化鉀(228毫克，2.03毫莫耳)在氮氣大氣下懸浮於0.5毫升之1-甲基-2-中。加入溶解於0.5毫升1-甲基-2- 吡咯酮中之製備34之標題化合物(180毫克，0.97毫莫耳)的溶液，並將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以乙酸乙酯以及水分層萃取。將有機層以水與鹽水進行洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈白色固狀之115毫克的標題化合物(0.62毫莫耳，64%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.66(br.s.,1 H),7.83(d,J=8.51赫茲，1 H),7.62(t,J=3.02赫茲，1 H),7.55(d,J=8.51赫茲，1 H),6.84-6.92(m,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.23分鐘.
LRMS：m/z 187(M+1).
製備36 3-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶
依照製備21之方法，將製備35之標題化合物(100毫克，0.54毫莫耳)以下述物質加以處理：溴化銅(II)(360毫克，1.61毫莫耳)，即可獲得呈油狀之151毫克的粗製標題化合物，其純度為87%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.77(br.s.,1 H),7.84(d,J=8.51赫茲，1 H),7.66(d,J=3.57赫茲，1 H),7.60(d,J=8.51赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.52分鐘.
LRMS：m/z 265,267(M+1).
製備37 [3-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯
依照製備16之方法，將製備36之粗製標題化合物(151毫克)以下述物質加以處理：氫化鈉(60%分散於油中，24毫克，0.63毫莫耳)以及2-溴乙酸乙酯(0.1毫升，0.63毫莫耳)。將所獲得之殘餘物部分經由Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈油狀之75毫克的粗製標題化合物，其純度為85%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.71(d,J=8.60赫茲，1 H),7.60(d,J=8.60赫茲，1 H),7.53(s,1 H),4.88(s,2 H),4.24(q,J=7.16赫茲，2 H),1.28(t,J=7.03赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.71分鐘.
LRMS：m/z 351,353(M+1).
製備38 [3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯
依照製備23之方法，將製備37之粗製標題化合物(75毫克)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(89毫克，0.26毫莫耳)、水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.21毫升，0.4毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(19毫克，0.02毫莫耳)，隨後使用Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈白色固狀之 62毫克的標題化合物(0.13毫莫耳，23%，超過三步驟)，其純度為98%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.97分鐘.
LRMS：m/z 492(M+1).
製備39 3-溴-1H-吡咯[3,2-c]吡啶
根據製備21之方法，將1H-吡咯[3,2-c]吡啶(200毫克，1.69毫莫耳)以下述物質加以處理：溴化銅(II)(1.13克，5.06毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色固狀之280毫克的標題化合物(1.42毫莫耳，84%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d)δ ppm 8.71(br.s.,1 H),8.26(d,J=5.49赫茲，1 H),7.67(s,1 H),7.42(d,J=5.77赫茲，1 H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間0.58分鐘.
LRMS：m/z 197,199(M+1).
製備40 (3-溴-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯
依照製備16之方法，將製備39之標題化合物(280毫克，1.42毫莫耳)以下述物質加以處理：氫化鈉(60%分散於油中，63毫克，1.58毫莫耳)以及2-溴乙酸乙酯(0.17毫升，1.54毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色固狀之303毫克的標題化合物(1.07毫莫耳，75%)，其純度為94%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.89(s,1 H),8.42(d,J=5.77赫茲，1 H),7.13-7.20(m,2 H),4.83(s,2 H),4.25(q,J=7.14赫茲，2 H),1.29(t,J=7.14赫茲，4 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.69分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備41 2-氯-3-碘吡啶-4-胺
將2-氯-4-胺基吡啶(1.8克，14毫莫耳)溶解於28毫升之二甲基甲醯胺中。將N-碘琥珀醯亞胺(3.15克，14毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下隔夜攪拌。再次加入N-碘琥珀醯亞胺(3.15克，14毫莫耳)，並將該混合物於55℃下隔夜攪拌。將該混合物蒸乾，且將殘留物以乙酸乙酯以及水分層萃取。將水溶液以乙酸乙酯進行萃取，且將結合之有機成分以硫酸鈉進行乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發。將由快速管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷梯度，由15：85提升至25：75)之純化，即可獲得呈紫色固狀之1.5克的標題化合物(5.9毫莫耳，42%)。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.34(1 H,s),6.63(1 H,s),4.75(2 H,br.s.).
製備42 (2-氯-3-碘吡啶-4-基)氨基甲酸第三丁酯
將製備41之標題化合物(6.4克，25毫莫耳)溶解於25毫 升之四氫呋喃內，隨後將該混合物於冰浴中冷卻。加入二-第三-丁基氨基甲酸鹽(6.0克，27.5毫莫耳)，並將該混合物攪拌一小時。將該混合物以飽和氯化銨溶液以及乙酸乙酯進行分層萃取。將有機成分依序以0.1N氫氯酸、水以及鹽水進行洗滌。將有機成分以硫酸鈉乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發。將該固狀物自乙醇中再次結晶化，並於烘箱中乾燥，即可獲得5.0克之標題化合物(14毫莫耳，56%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.15(1 H,d,J=5.5赫茲)，8.03(1 H,d,J=5.5赫茲)，7.32(1 H,br.s.),1.55(9 H,s).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.92分鐘.
LRMS：m/z 355(M+1).
製備43 (2-氯-3-丙-1-烯-1-基吡啶-4-基)氨基甲酸第三丁酯 方法A
將製備42之標題化合物(2.2克，6.2毫莫耳)、碘化銅(I)(60毫克，0.32毫莫耳)以及二氯化(雙(三苯基膦)鈀(II)於壓力管(pressure tube)內懸浮於20毫升之去氣二甲基甲醯胺中。將氮氣持續數分鐘打入該混合物內，隨後將該混合物於乾性冰-乙腈浴中冷卻。將丙炔(0.9毫升，15.8毫莫耳)濃縮入2毫升之三乙胺中，並以乾性冰-乙腈浴進行冷卻，再將該溶液經管道送入該壓力管內。將該管密封後，再將該混合物於50℃攪拌五小時。待該混合物冷卻至室溫後，再將氮氣持續數分鐘打入該混合物內。隨 後將該混合物以乙醚以及水分層萃取，且將該有機成分以水加以洗滌，並以硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以快速管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至10：90)加以純化，即可獲得呈黃色固狀之1.44克的標題化合物(5.4毫莫耳，87%)，其純度為100%。
方法B
於一壓力管內，將製備42之標題化合物(0.88克，2.5毫莫耳)、三丁基(丙-1-基烯基)錫烷(0.90毫升，2.95毫莫耳)、四(三苯基膦)鈀(0.20克，0.17毫莫耳)以及碘化銅(I)(57毫克，0.30毫莫耳)懸浮於6毫升去氣之甲苯內。將氬氣持續數分鐘打入混合物內，隨後將該管密封，並將該混合物於100℃下隔夜攪拌。待該混合物冷卻至室溫後，再加入1.5毫升、0.88N之氫氧化銨溶液以及1.5毫升之飽和氯化銨溶液。進行分層，並將該水溶液以二氯甲烷進行兩次萃取。將結合的有機成分以硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾與蒸發。將該殘留物以SP1純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，0：100提升至5：95)，即可獲得呈白色固狀之0.46克的標題化合物(1.7毫莫耳，70%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.13(1 H,d,J=5.9赫茲)，8.05(1 H,d,J=5.9赫茲)，7.42(1 H,br.s.),2.25(3 H,s),1.55(9 H,s).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.90分鐘.
LRMS：m/z 267(M+1).
製備44 4-氯-2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶
於一壓力管中，將製備43之標題化合物(0.35克，1.3毫莫耳)溶解於9毫升去氣之二甲基甲醯胺，並將氮氣持續數分鐘打入該混合物內。加入碘化銅(I)(13毫克，0.07毫莫耳)，隨後將該管密封，並將該混合物於110℃下隔夜攪拌。待該混合物冷卻後，將其以乙醚以及水分層萃取。將水溶液以乙醚進行兩次萃取，將該有機成分以水洗滌，並以硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈淡黃色固狀之225毫克的標題化合物(1.35毫莫耳，87%)，其純度為96%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 10.10(1 H,br.s.),7.96(1 H,d,J=5.5赫茲)，7.16(1 H,d,J=5.5赫茲)，6.31(1 H,s),2.22(3 H,s).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.01分鐘.
LRMS：m/z 167(M+1).
製備45 4-氯-3-碘-2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶
將製備44之標題化合物(200毫克，1.20毫莫耳)溶解於2.5毫升之二甲基甲醯胺中。將N-碘琥珀醯亞胺(270毫克，1.20毫莫耳)分批加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌90分鐘。隨後將該反應混合物以水稀釋並攪拌20分鐘。以過濾方式收集所獲得之沉澱物，並以水洗滌，再於真空中乾燥，即可獲得呈米白色之321毫克的標題化合物(1.10毫莫耳，91%)，其純度為90%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 11.35(br s,1H),7.96(d, J=5.8赫茲，1H),7.23(d,J=5.8赫茲，1H),2.50(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.55分鐘.
LRMS：m/z 293(M+1).
製備46 (4-氯-3-碘-2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)乙酸乙酯
將製備45之標題化合物(317毫克，1.08毫莫耳)懸浮於5毫升之二甲基甲醯胺中。將氫化鈉(60%分散於油中，0.044克，1.10毫莫耳)分批加入，並將該混合物於室溫下攪拌30分鐘。將2-溴乙酸乙酯(0.120毫升，1.08毫莫耳)加入，並將該混合物隔夜攪拌。將該混合物以水以及乙酸乙酯進行分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，再加以過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至33：67)加以純化，即可獲得呈白色固狀之231毫克的標題化合物(0.61毫莫耳，56%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.07(d,J=5.5赫茲，1H),7.09(d,J=5.5赫茲，1H),4.85(s,2H),4.34(q,J=7.1赫茲，2H),2.51(s,3H),1.28(t,J=7.1赫茲，3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.72分鐘.
LRMS：m/z 379(M+1).
製備47 {4-氯-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸乙酯
於一微波管中，將製備46之標題化合物(220毫克，0.58毫莫耳)以及製備4之標題化合物(346毫克，0.87毫莫耳)溶解於8毫升之二甲基甲醯胺中。將磷酸鉀(370毫克，1.74毫莫耳)以及2-二環己基-膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基(24毫克，0.06毫莫耳)加入，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將三(二亞芐基丙酮)-二鈀(37毫克，0.04毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應混合物於微波中以120℃加熱35分鐘。將該混合物冷卻至室溫，再經矽藻土進行過濾，且該矽藻土係以乙醚加以洗滌。所濾出物以水進行洗滌，且其水溶液相係以乙醚進行二次萃取。結合的有機成分依序以水、鹽水加以洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將該殘留物以SP1純化系統(乙醇-乙醚-正己烷梯度，由0：0：100提升至1：9：90)進行純化，即可獲得106毫克之標題化合物(0.20毫莫耳，35%)，其純度為96%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.92分鐘.
LRMS：m/z 522(M+1).
製備48 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸乙酯
於一微波管內，將製備47之標題化合物(102毫克，0.20毫莫耳)以及甲基硼酸(30毫克，0.50毫莫耳)溶解於1毫升之1,2-二甲氧基乙烷中。加入碳酸鉀(81毫克，0.59毫莫耳)，並使該反應混合物經歷三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]- 二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(24毫克，0.03毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應混合物於微波中、120℃下加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫，再經矽藻土進行過濾，並將濾出物蒸發，即可獲得呈暗色油狀之60毫克的粗製標題化合物，其純度為72%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.54分鐘.
LRMS：m/z 502(M+1).
製備49 N-乙基-N-[2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
於一Schlenk管中，將1-H-吡咯[2,3b]吡啶(124毫克，1.05毫莫耳)、製備3之標題化合物(400毫克，1.14毫莫耳)、碘化銅(I)(20毫克、0.11毫莫耳)以及磷酸鉀(440毫克，2.07毫莫耳)懸浮於1.5毫升之二噁烷中，並經歷三次真空氬循環。加入N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.025毫升，0.16毫莫耳)，並使所獲得之混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應物於氬氣中、130℃下攪拌20小時。加入額外的碘化銅(I)(20毫克，0.11毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.025毫升，0.16毫莫耳)，使該混合物經歷三次真空氬循環，並於130℃下攪拌48小時。待該混合物冷卻，再將其經矽藻土進行過濾，以乙酸乙酯以及二噁烷進行提洗。將濾出物於減壓環境下進行蒸發，再將該殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，0：100提升至10：90)進行部份純化，即可獲得呈白色固狀之165毫克的粗製標題化合 物，其純度為78%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)66：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.69(1 H,d,J=3.3赫茲)，4.45(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 6.75(1 H,d,J=3.6赫茲)，4.59(br.s.,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.87分鐘.
LRMS：m/z 388(M+1).
製備50 N-[2-(3-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
將製備49之粗製標題化合物(104毫克)溶解於0.5毫升之乙酸乙酯中。將N-溴琥珀醯亞胺(48毫克，0.27毫莫耳)分批加入，再將該混合物於室溫下攪拌90分鐘。將該混合物以乙酸乙酯以及水分層萃取。將水溶液相以乙酸乙酯進行兩次萃取；將結合的有機成分以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得130毫克之產物(0.28毫莫耳，42%，超過兩步驟)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)73：27二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.46(br.s.,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.61(br.s.,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.06分鐘.
LRMS：m/z 466,468(M+1).
製備51 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸第三丁酯
於一微波管內，將製備50之標題化合物(130毫克，0.28毫莫耳)於氬氣下溶解於1.2毫升之四氫呋喃。加入(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(於乙醚之0.5M溶液，1.68毫升，0.84毫莫耳)，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(9.8毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(8毫克，0.01毫莫耳)加入，並使所獲得之混合物經歷另三次真空氬循環。將該混合物於微波輻射、100℃下攪拌1小時。待該混合物冷卻後，將其以乙醚以及水稀釋，再經矽藻土進行過濾，以更多的乙醚以及水提洗。將有機層以鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至70：30)進行純化，即可獲得呈無色油狀之76毫克的標題化合物(0.15毫莫耳，54%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.46(s,2 H),3.73(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.61(br.s.,2 H),3.76(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.09分鐘.
LRMS：m/z 502(M+1).
製備52 N-乙基-N-[5-氟-2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備49之方法，將製備6之標題化合物(420毫克，1.39毫莫耳)以下述物質加以處理：1-H-吡咯[2,3b]吡啶(150毫克，1.27毫莫耳)、碘化銅(I)(20毫克，0.13毫莫耳)、磷酸鉀(540毫克，2.54毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.030毫升，0.19毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之198毫克的粗製標題化合物，其純度為87%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.65(1 H,d,J=3.6赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 6.71(1 H,d,J=3.6赫茲).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.71分鐘.
LRMS：m/z 338(M+1).
製備53 N-[2-(3-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-氟芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備52之粗製標題化合物(95毫克)以N-溴琥珀醯亞胺(50毫克，0.28毫莫耳)加以處理，即可獲得呈褐色固狀之110毫克的標題化合物(0.26毫莫耳，39%，超過 二步驟)，其純度為100%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.95分鐘.
LRMS：m/z 416,418(M+1).
製備54 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸第三丁酯
依照製備51之方法，將製備53之標題化合物(110毫克，0.26毫莫耳)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(於乙醚，0.5M，1.6毫升，0.80毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(9.3毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(7.5毫克，0.01毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之45毫克的標題化合物(0.10毫莫耳，38%)，其純度為93%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)57：43二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.73(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.76(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.98分鐘.
LRMS：m/z 452(M+1).
製備55 1H-吡咯[2,3-b]吡啶-7-氧化物
將1H-吡咯[2,3b]吡啶(9.2克，78毫莫耳)溶解於260毫升之二甲氧基乙烷中，並將該溶液於冰浴中冷卻。將3-氯過苯酸(其純度為77%，31克，138毫莫耳分批加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓環境下將溶劑之體積減半，經過濾收集所形成的沉澱物，並以乙醚加以洗滌。將該固狀物懸浮於150毫升之水中，將該水溶液以飽和碳酸鉀溶液鹼化至pH 9，並將其於冰箱內置放隔夜。以過濾收集沉澱物，並以正己烷加以洗滌，再於真空中乾燥，即可獲得呈白色固狀之7.0克的標題化合物(52毫莫耳，68%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d)δ ppm 8.13(d,J=5.28赫茲，1 H),7.65(d,J=8.22赫茲，1 H),7.46(d,J=2.93赫茲，1 H),7.01-7.13(m,1 H),6.58(d,J=2.93赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.61分鐘.
LRMS：m/z 135(M+1).
製備56 6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸乙酯
將製備55之標題化合物(10.5克，78毫莫耳)於氮氣大氣下溶解於800毫升之四氫呋喃中。加入1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(18.2毫升，86莫耳)並加以攪拌。將氯甲酸乙酯(26.5毫升，280毫莫耳)逐滴加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌2小時。將溶劑於減壓環境下蒸發，再將殘留物再次溶解於乙酸乙酯內；將有機成分以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。將有機成分於減壓環境下過濾並蒸發，再將殘留物 以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得呈無色油狀之10.2克的標題化合物(45毫莫耳，58%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.84(d,J=8.22赫茲，1 H),7.72(d,J=4.11赫茲，1 H),7.24-7.32(m,1 H),6.55(d,J=3.52赫茲，1 H),4.55(q,J=7.04赫茲，2 H),1.49(t,J=7.04赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.59分鐘.
LRMS：m/z 225,227(M+1).
製備57 6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
將製備56之標題化合物(4.96克，22.0毫莫耳)溶解於225毫升之甲醇中。將1N氫氧化鈉溶液(75毫升，75毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌4小時。將甲醇於減壓環境下蒸發，再將水溶液層以二氯甲烷進行三次萃取。將結合的有機成分以無水硫酸鎂加以乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈白色固狀之3.18克的標題化合物(20.8毫莫耳，95%)，其純度為94%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 10.14(br.s.,1 H),7.91(d,J=8.22赫茲，1 H),7.36(dd,J=3.52,2.35赫茲，1 H),7.12(d,J=8.22赫茲，1 H),6.52(dd,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.38分鐘.
LRMS：m/z 153,155(M+1).
製備58 6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
於一微波反應器內，將製備57之標題化合物(1.00克，6.55毫莫耳)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三側氧基硼烷(1.0毫升，7.2毫莫耳)以及碳酸鉀(2.72克，19.7毫莫耳)懸浮於13毫升之二甲氧基乙烷中，並使其經歷三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(0.29克，0.33毫莫耳)加入，將所獲得之混合物經歷另三次真空氬循環。將該混合物於微波輻射、120℃下攪拌2小時。待該混合物冷卻，再經矽藻土進行過濾，以乙酸乙酯提洗。將濾出物於減壓環境下蒸發，而所殘留物則以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈米色固狀之0.57克的標題化合物(4.31毫莫耳，65%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 10.87(br.s.,1 H),7.86(d,J=7.63赫茲，1 H),7.29(dd,J=3.52,2.35赫茲，1 H),6.97(d,J=7.63赫茲，1 H),6.47(dd,J=3.52,1.76赫茲，1 H),2.69(s,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間2.57分鐘.
LRMS：m/z 133(M+1).
製備59 N-乙基-N-[2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備49之方法，將製備58之標題化合物(1.48克，11.2毫莫耳)以及製備3之標題化合物(3.92克，11.20毫莫耳)以下述物質加以處理：碘化銅(I)(0.21克，1.12毫莫耳)、磷酸鉀(4.75克，22.38毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.27毫升，1.68毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之3.40克的標題化合物(8.48毫莫耳，76%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.68(1 H,d,J=3.3赫茲)，2.53(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 6.62(1 H,d,J=3.3赫茲)，2.57(s,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.80分鐘.
LRMS：m/z 402(M+1).
製備60 N-[2-(3-溴-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備59之標題化合物(0.74克，1.84毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(0.33克，0.28毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈無色油狀之0.71克的標題化合物(1.48毫莫耳，80%)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 2.58(s,3 H).
旋轉異構物2 δ ppm 2.55(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.17分鐘.
LRMS：m/z 480,482(M+1).
製備61 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸第三丁酯
依照製備51之方法，將製備60之標題化合物(0.70克，1.46毫莫耳)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M，於乙醚中，8.80毫升，4.40毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(0.052克，0.07毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.042克，0.07毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之0.49克的標題化合物(0.95毫莫耳，65%)，其純度為90%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 3.73(s,2 H),2.56(s,3 H).
旋轉異構物2 δ ppm 3.69(s,2 H),2.53(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.18分鐘.
LRMS：m/z 516(M+1).
製備62 6-環丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
依照製備26之方法，將製備57之標題化合物(300毫克，1.97毫莫耳)以下述物質加以處理：環丙基硼酸(0.34克，3.93毫莫耳)、磷酸鉀(1.25克，5.89毫莫耳)、三環己基膦(0.088克，0.31毫莫耳)以及乙酸鈀(II)(0.044克，0.20毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)加以純化，即可獲得呈黃色固狀之110毫克的粗製標題化合物，其純度為88%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 9.68(br.s.,1 H),7.82(d,J=8.2赫茲，1 H),7.25(d,J=3.6,2.2赫茲，1 H),6.96(d,J=8.2赫茲，1 H),6.45(dd,J=3.6,2.2赫茲，1 H),2.08-2.23(m,1 H),1.00-1.10(m,4 H)
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.96分鐘.
LRMS：m/z 159(M+1).
製備63 N-[2-(6-環丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備49之方法，將製備62之粗製標題化合物(110毫克)以及製備3之標題化合物(250毫克，0.71毫莫耳)以下述物質加以處理：碘化銅(I)(13.5毫克，0.07毫莫耳)、磷酸鉀(300克，1.43毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.034毫 升，0.22毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)加以純化，即可獲得呈無色油狀之110毫克的標題化合物(0.26毫莫耳，13%，超過二步驟)，其純度為94%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)66：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.48(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.62(br.s.,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間9.47分鐘.
LRMS：m/z 428(M+1).
製備64 N-[2-(3-溴-6-環丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備63之標題化合物(110毫克，0.26毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(44毫克，0.25毫莫耳)，即可獲得呈無色油狀之120毫克的粗製標題化合物，其純度為73%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d 66：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.47(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.60(br.s.,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.29分鐘.
LRMS：m/z 506,508(M+1).
製備65 {6-環丙基-1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸第三丁基
依照製備51之方法，將製備64之粗製標題化合物(110毫克)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5 M，於乙醚中，1.30毫升，0.65毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(7.6毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二-芐基丁烯酮)鈀(6.2毫克，0.01毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至80：20)加以純化，即可獲得呈無色油狀之42毫克的標題化合物(0.077毫莫耳，30%，超過二步驟)，其純度為93%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)66：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.49(s,2 H),3.67(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.68(br.s.,2 H),3.70(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間10.13分鐘.
LRMS：m/z 542(M+1).
製備66 N-乙基-N-[5-氟-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備49之方法，將製備58之標題化合物(160毫克，1.21毫莫耳)以及製備6之標題化合物(360毫克，1.21毫莫耳) 以下述物質加以處理：碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)、磷酸鉀(510毫克，2.42毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.042毫升，0.27毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)加以純化，即可獲得呈無色油狀之170毫克的標題化合物(0.48毫莫耳，40%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 2.56(s,3 H)
旋轉異構物2 δ ppm 2.52(s,3 H)
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.87分鐘.
LRMS：m/z 352(M+1).
製備67 N-[2-(3-溴-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-氟芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備66之標題化合物(170毫克，0.48毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(86毫克，0.48毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至60：40)加以純化，即可獲得呈無色油狀之120毫克的粗製標題化合物，其純度為70%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.09分鐘.
LRMS：m/z 430,432(M+1).
製備68 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸第三丁酯
依照製備51之方法，將製備67之粗製標題化合物(120毫克)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5 M，於乙醚中，2.30毫升，1.15毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(10.0毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(8.0毫克，0.01毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至80：20)加以純化，即可獲得呈無色油狀之54毫克的標題化合物(0.12毫莫耳，24%，超過二步驟)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 3.71(s,2 H),2.51(s,3 H).
旋轉異構物2 δ ppm 3.68(s,2 H),2.55(s,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間9.17分鐘.
LRMS：m/z 466(M+1).
製備69 N-乙基-N-[2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基]環丙烷甲醯胺
依照製備49之方法，將製備58之標題化合物(160毫克，1.21毫莫耳)以及製備11之標題化合物(340毫克，1.21毫莫耳) 以下述物質加以處理：碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)、磷酸鉀(510毫克，2.42毫莫耳)以及N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.042毫升，0.27毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以反相色層分析法使用Isolera純化系統進行純化後，即可獲得呈無色油狀之120毫克的標題化合物(0.36毫莫耳，30%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)66：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 2.52(s,3 H)
次要旋轉異構物δ ppm 2.55(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.87分鐘.
LRMS：m/z 334(M+1).
製備70 N-[2-(3-溴-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備69之標題化合物(120毫克，0.36毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(48毫克，0.27毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)加以純化，即可獲得呈無色油狀之120毫克的粗製標題化合物，其純度為78%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.10分鐘.
LRMS：m/z 412,414(M+1).
製備71 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸第三丁酯
依照製備51之方法，將製備70之粗製標題化合物(120毫克)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(於乙醚之0.5 M溶液2.30毫升，1.15毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(10毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(8毫克，0.01毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至80：20)加以純化，即可獲得呈無色油狀之68毫克的粗製標題化合物，其純度為85%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.08分鐘.
LRMS：m/z 448(M+1).
製備72 N-乙基-N-[2-(6-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
於一Schlenk容器內，將6-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(148毫克，1.00毫莫耳)、磷酸鉀(427毫克，2.01毫莫耳)以及製備3之標題化合物(350毫克，1.00毫莫耳)懸浮於2毫升之二噁烷中。使該混合物經歷三次真空氬循環。將碘化銅(I)(0.19，毫克0.10毫莫耳)以及反-N1,N2-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.024毫升，0.15毫莫耳)加入，並使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，再將該混合物加以攪拌並加熱至130℃持續21小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯稀釋，並經矽藻 土進行過濾。將濾出物於減壓環境下蒸發，再將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至15：85)進行純化，即可獲得呈澄清油狀之342毫克的標題化合物(0.82毫莫耳，82%)，其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.55(s,2H),3.84(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.65(s,2H),3.78(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.09分鐘.
LRMS：m/z 418(M+1).
製備73 N-[2-(3-溴-6-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基]-N-乙基環丙烷甲醯胺
將製備72之標題化合物(334毫克，0.80毫莫耳)溶解於5毫升之乙酸乙酯，並於冰浴中冷卻。將N-溴琥珀醯亞胺(143毫克，0.80毫莫耳)分批加入，再將該混合物於室溫下隔夜攪拌。再將N-溴琥珀醯亞胺(40毫克，0.22毫莫耳)加入冷卻的混合物中，並繼續持續攪拌兩小時。隨後將該反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下蒸發。將該殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至15：85)進行純化，即可獲得呈油狀之273毫克的粗製標題化合物，其純度為75%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物 之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.55(s,2H),3.84(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.65(s,2H),3.78(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.23分鐘.
LRMS：m/z 496,498(M+1).
製備74 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸第三丁酯
將製備73之粗製標題化合物(263毫克)、(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M，於乙醚中，2.65毫升，1.33毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(15毫克，0.02毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(12毫克，0.02毫莫耳)於氬氣大氣下混合。將該混合物進行攪拌並於微波輻射下加熱至100℃持續一小時。再將(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(於乙醚中，0.5 M，1.3毫升，0.65毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(15毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(12毫克，0.01毫莫耳)加入，並將該混合物加熱至100℃持續1.5小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，並經矽藻土進行過濾。將濾出物以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至75：25)進行純化，即可獲得呈油狀之183毫克的粗製標題化合物，其純度為80%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)53：47二旋轉異構物 之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.57(s,2H),3.84(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.67(s,2H),3.78(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.23分鐘.
LRMS：m/z 532(M+1).
製備75 6-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸甲酯
於氮氣大氣下，將製備55之標題化合物(1.60克，11.9毫莫耳)溶解於100毫升之四氫呋喃中。將1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(2.50毫升，12.0莫耳)以及碘三甲基矽烷(5.11毫升，35.8毫莫耳)加入並攪拌。將甲基氯甲酸鹽(1.80毫升，23.3毫莫耳)逐滴加入，再將該混合物於室溫下攪拌5小時。將溶劑於減壓環境下蒸發，再將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，將其中有機成分以飽和碳酸氫鈉溶液以及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥。將有機成分過濾，並於減壓環境下蒸發，且將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈褐色固狀之0.85克的標題化合物(2.81毫莫耳，24%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.68(1 H,d,J=4.1赫茲)，7.63(1 H,d,J=7.5赫茲)，7.55(1 H,d,J=7.5赫茲)，6.55(1 H,d,J=4.1赫茲)，4.10(3 H,s).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.56分鐘.
LRMS：m/z 303(M+1).
製備76 6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸甲酯
將製備75之標題化合物(200毫克，0.66毫莫耳)以及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(336微升，2.64毫莫耳)於一Schlenk容器內溶解於3毫升之二甲基甲醯胺，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將碘化銅加入，並將該反應容器密封，再將該混合物加以攪拌並加熱至115℃持續3小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯進行稀釋。將該混合物依序以水、10%氯化鋰溶液以及鹽水進行洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至10：90)進行純化，即可獲得呈白色固狀之105毫克的標題化合物(0.43毫莫耳，65%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.05(d,J=8.2赫茲，1 H),7.92(d,J=4.1赫茲，1 H),7.62(d,J=8.2赫茲，1 H),6.66(d,J=4.1赫茲，1 H),4.13(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.58分鐘.
LRMS：m/z 245(M+1).
製備77 6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
依照製備57之方法，將製備76之標題化合物(200毫克，0.82毫莫耳)以下述物質加以處理：2.0M水溶液狀之氫氧化鈉溶液(4.1毫升，8.2毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之140毫克的標 題化合物(0.75毫莫耳，92%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 11.52(br.s.,1 H),8.13(d,J=8.2赫茲，1 H),7.57-7.64(m,1 H),7.52(d,J=8.2赫茲，1 H),6.59-6.67(m,J=3.5赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.53分鐘.
LRMS：m/z 187(M+1).
製備78 N-乙基-N-(5-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基)環丙烷甲醯胺
將製備77之標題化合物(70毫克，0.38毫莫耳)以及製備3之標題化合物(197毫克，0.56毫莫耳)溶解於1毫升之乙腈中。將水楊醛肟(5毫克，0.04毫莫耳)、碳酸銫(247毫克，0.76毫莫耳)以及銅(I)氧化物(6毫克，0.04毫莫耳)於氬氣大氣下加入。將該混合物攪拌並於微波中加熱至150℃持續20小時。待該混合物冷卻，再將其以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土過濾，再將濾出物以水洗滌。將其水溶液相以乙酸乙酯進行兩次萃取，且將結合的有機成分以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之95毫克的標題化合物(0.21毫莫耳，55%)，其純度為90%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)56：44二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.77(d,J=3.5赫茲，1 H)
次要旋轉異構物δ ppm 6.85(d,J=3.5 赫茲，1 H)
HPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.68分鐘.
LRMS：m/z 456(M+1).
製備79 N-(2-(3-溴-6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基)-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備78之標題化合物(95毫克，0.21毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(40毫克，0.22毫莫耳)。將粗製產物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之77毫克的標題化合物(0.14毫莫耳，69%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)59：41二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 8.12(d,J=8.2赫茲，1 H),4.47(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 8.16(d,J=8.2赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.19分鐘.
LRMS：m/z 534,536(M+1).
製備80 2-(1-(2-((N-乙基環丙烷甲醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
將製備79之標題化合物(75毫克，0.14毫莫耳)、(2-第三- 丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M，於乙醚中，0.82毫升，0.41毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(5.0毫克，0.01毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(5.0毫克，0.01毫莫耳)於氬氣大氣下與乙醚混合。將該混合物於微波中加熱至100℃持續1.5小時。再將該混合物以水以及乙酸乙酯分層萃取，將水溶液層以乙酸乙酯萃取兩次；將結合的有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈米色固狀之55毫克的標題化合物(0.097毫莫耳，67%)，其純度為90%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)53：47二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.74(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.79(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.23分鐘.
LRMS：m/z 570(M+1).
製備81 4-戊炔酸甲酯
將4-戊炔酸(1.5克，15.3毫莫耳)溶解於50毫升之甲醇中，再將該混合物於冰浴中冷卻。將亞硫醯氯(1.3毫升，18.3毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以二氯甲烷以及水分層萃取。將有機層以4% w/v碳酸氫鈉溶液、水以及鹽水加以洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與 蒸發，即可獲得呈無色油狀之1.61克的標題化合物(14.4毫莫耳，94%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 3.71(s,3 H),3.65(s,1 H),2.44-2.65(m,4 H).
製備82 5-嘧啶-2-基4-戊炔酸甲酯
將2-氯嘧啶(300毫克，2.62毫莫耳)以及製備81之標題化合物(352毫克，3.14毫莫耳)於一Schlenk容器內溶解於12毫升之三乙胺。將碘化銅(I)(199毫克，1.05毫莫耳)加入，並使該反應混合物經歷三次真空氬循環。將二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(367毫克，0.5毫莫耳)加入，並使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，並將內容物於80℃下攪拌3小時。將該混合物倒入飽和氯化銨溶液內，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水以及鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得71毫克之標題化合物(0.37毫莫耳，14%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.70(d,J=4.94赫茲，2 H),7.24(t,J=4.94赫茲，1 H),3.72(s,3 H),2.76-2.88(m,2 H),2.64-2.77(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.90分鐘.
LRMS：m/z 191(M+1).
製備83 吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基乙酸甲酯
將製備82之標題化合物(350毫克，1.84毫莫耳)於一微波反應器中溶解於40毫升之二甲基乙醯胺中。將溴化銅(I)(267毫克，1.86毫莫耳)以及三乙胺(5.7毫升，41毫莫耳)加入，並將該混合物於微波輻射150℃下攪拌一小時。將該混合物倒入飽和氯化銨溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機相以水以及鹽水進行洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得91毫克之標題化合物(0.48毫莫耳，26%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.19(d,J=7.14赫茲，1 H),8.12(d,J=3.85赫茲，1 H),6.91(d,J=4.12赫茲，1 H),6.64(d,J=4.12赫茲，1 H),6.59(dd,J=7.14,3.85赫茲，1 H),3.93(s,2 H),3.71(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.02分鐘.
LRMS：m/z 191(M+1).
製備84 (8-溴吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯
將製備83之標題化合物(90毫克，0.47毫莫耳)溶解於6毫升之二甲基甲醯胺，並將該混合物於冰浴中冷卻。將N-溴琥珀醯亞胺(84毫克，0.47毫莫耳)加入，隨後將該混合物於0℃攪拌一小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水以及鹽水洗滌，以 無水硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈白色固狀之116毫克的標題化合物(0.43毫莫耳，91%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.20(dd,J=3.85,1.65赫茲，1 H),8.16(d,J=7.14赫茲，1 H),6.94(s,1 H),6.62(dd,J=7.14,3.85赫茲，1 H),3.90(s,2 H),3.72(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.29分鐘.
LRMS：m/z 269,271(M+1).
製備85 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯[1,2-a]嘧啶-6-}乙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備84之標題化合物(56毫克，0.21毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(98毫克，0.25毫莫耳)、水溶液態之碳酸銫溶液(2M，0.21毫升，0.4毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(18毫克，0.02毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至3：97)加以純化，即可獲得呈白色固狀之57毫克的標題化合物(0.12毫莫耳，59%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.84(s,2 H),4.01(s,2 H),3.77(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.77(s,2 H),3.98(s,2 H),3.75(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.88分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
製備86 [8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備84之標題化合物(78毫克，0.29毫莫耳)以下述物質加以處理：製備7之標題化合物(111毫克，0.32毫莫耳)、水溶液態之碳酸銫溶液(2M，0.29毫升，0.6毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(26毫克，0.03毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)加以純化，即可獲得呈白色固狀之60毫克的標題化合物(0.15毫莫耳，51%)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.74(s,2 H),3.99(s,2 H),3.76(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.67(s,2 H),3.96(s,2 H),3.74(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.71分鐘.
LRMS：m/z 410(M+1).
製備87 5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]4-戊炔酸甲酯
依照製備82之方法，將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.5毫升，4.14毫莫耳)以下述物質加以處理：製備81之標題化合物(0.56克，4.97毫莫耳)、碘化銅(I)(32毫克，0.17毫莫耳)以及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(58毫克，0.08毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)加以純化，即可獲得呈淡黃色固狀之0.64克之標題化合物(2.48毫莫耳，60%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.95(d,J=4.94赫茲，1 H),7.55(d,J=4.94赫茲，1 H),3.73(s,3 H),2.79-2.89(m,2 H),2.64-2.77(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.45分鐘.
LRMS：m/z 259(M+1).
製備88 [2-(三氟甲基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯
依照製備83之方法，將製備87之標題化合物(286毫克，1.11毫莫耳)以下述物質加以處理：溴化銅(I)(160毫克，1.11毫莫耳)以及三乙胺(2毫升)，隨後再經反相純化，即以Isolera純化系統(甲醇-水梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈淡黃色固狀之35毫克的標題化合物(0.135毫莫耳，12%)，其純度為95%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.33(d,J=7.03赫茲，1 H),7.07(d,J=4.30赫茲，1 H),6.85-6.92(m,2 H),3.98(s,2 H),3.72(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.54分鐘.
LRMS：m/z 259(M+1).
製備89 [8-溴-2-(三氟甲基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯
依照製備84之方法，將製備88之標題化合物(67毫克，0.26毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(42毫克，0.24毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色固狀之77毫克的標題化合物(0.23毫莫耳，88%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.30(d,J=7.63赫茲，1 H),7.10(s,1 H),6.88-6.94(m,1 H),3.95(s,2 H),3.72(s,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間7.68分鐘.
LRMS：m/z 337,339(M+1).
製備90 [8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備89之標題化合物(77毫克，0.23毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(91毫克，0.23毫莫耳)、碳酸銫(2M水溶液態溶液，0.35毫升，0.70毫莫 耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(20毫克，0.02毫莫耳)，隨後再經Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由50：50提升至100：0)進行純化，即可獲得呈淡黃色固狀之65毫克的標題化合物(0.12毫莫耳，54%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.85(s,2 H),4.06(s,2 H),3.78(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.74(s,2 H),4.01(s,2 H),3.76(s,3 H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間7.10分鐘.
LRMS：m/z 528(M+1).
製備91 5-(4-甲基嘧啶-2-基)4-戊炔酸甲酯
依照製備82之方法，將2-氯-4-甲基嘧啶(256毫克，2.0毫莫耳)以下述物質加以處理：製備81之標題化合物(268毫克，2.4毫莫耳)、碘化銅(I)(15.2毫克，0.08毫莫耳)、雙(三苯基膦)二氯-鈀(II)(28毫克，0.04毫莫耳)以及三乙胺(12毫升)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得呈油狀之180毫克的產物(0.88毫莫耳，44%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.53(d,J=4.70赫茲，1 H),7.09(d,J=5.28赫茲，1 H),3.72(s,3 H),2.75-2.86(m, 2 H),2.65-2.75(m,2 H),2.53(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.02分鐘.
LRMS：m/z 205(M+1).
製備92 (2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯
將製備91之標題化合物(260毫克，1.27毫莫耳)於一微波反應器中溶解於24毫升之二甲基乙醯胺。將溴化銅(I)(184毫克，1.29毫莫耳)以及三乙胺(3.5毫升，25毫莫耳)加入，隨後將該混合物於微波輻射、180℃下攪拌15分鐘。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至40：60)，即可獲得呈白色固狀之77毫克的產物(0.38毫莫耳，30%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.08(d,J=7.04赫茲，1 H),6.81(d,J=4.11赫茲，1 H),6.42-6.52(m,2 H),3.89(s,2 H),3.70(s,3 H),2.51(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.04分鐘.
LRMS：m/z 205(M+1).
製備93 (8-溴-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯
將製備92之標題化合物(77毫克，0.38毫莫耳)溶解於3毫升之二氯甲烷中，隨後將該混合物於冰浴中冷卻至-10℃。將N-溴琥珀醯亞胺(67毫克，0.38毫莫耳)加入，再將該混合物於 -10℃下攪拌1小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以水以及鹽水加以洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至40：60)進行純化，即可獲得呈白色固狀之70毫克的產物(0.25毫莫耳，66%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.03(d,J=7.63赫茲，1 H),6.83(s,1 H),6.49(d,J=7.04赫茲，1 H),3.86(s,2 H),3.70(s,3 H),2.55(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.39分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備94 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸甲酯
依照製備23之方法，將製備93之標題化合物(70毫克，0.25毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(117毫克，0.3毫莫耳)、水溶液態碳酸銫溶液(2M，0.25毫升，0.5毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(22毫克，0.02毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈白色固狀之60毫克的標題化合物(0.13毫莫耳，51%)，其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.92(s,2 H),3.96(s,2 H),3.76(s, 3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.81(s,2 H),3.93(s,2 H),3.73(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.97分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
製備95 (2Z)-3-胺基-3-吡啶-2-基丙烯酸乙酯
將2-氰基吡啶(2.7克，25.9毫莫耳)溶解於55毫升之1,2-二氯乙烷中。將丙二酸單乙酯鉀鹽(6.6克，38.9毫莫耳)、氯化鋅(2.6克，13.0毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺加入，再將該反應混合物於氮氣大氣下以Dean-Stark頭回流攪拌6小時。待該混合物冷卻後，將有機成分以25毫升之飽和水溶液態之氯化銨溶液加以洗滌。將該有機相以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下過濾與蒸發。將殘留物以SP1純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之4.4克的標題化合物(22.9毫莫耳，88%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.32(t,J=7.23赫茲，3 H),4.21(q,J=7.03赫茲，2 H),5.35(s,1 H),7.32-7.41(m,1 H),7.73-7.82(m,2 H),8.64(d,J=4.69赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.43分鐘.
LRMS：m/z 193(M+1).
製備96 3-胺基-3-吡啶-2-基丙酸乙酯
將製備95之標題化合物(400毫克，1.85毫莫耳)溶解於14毫升之乙醇內。將氫氧化鈀(20%，於碳上，195毫克，0.28毫莫耳)以及醋酸(0.212毫升，3.71毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫、14 psi之氫氣大氣下攪拌5小時。將催化劑經過濾移除，再將濾出物於減壓環境下蒸發。將殘留物溶解於二氯甲烷內，並依序以飽和碳酸鈉溶液以及鹽水加以洗滌。將有機相以硫酸鈉加以乾燥，並於減壓環境下過濾與蒸發，即可獲得呈油狀之280毫克的標題化合物(1.44毫莫耳，69%)，其純度為92%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.24(t,J=7.03赫茲，3 H),2.65-2.80(m,1 H),2.80-2.91(m,1 H),4.15(q,J=7.03赫茲，2 H),4.44(m,1 H),7.18(m,1 H),7.36(d,J=7.42赫茲，1 H),7.67(t,J=6.84赫茲，1 H),8.57(br.s.,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.56分鐘.
LRMS：m/z 195(M+1).
製備97 3-(甲醯基胺基)-3-吡啶-2-基丙酸乙酯
將製備96之標題化合物(100毫克，0.43毫莫耳)以及甲酸(0.142毫升，3.65毫莫耳)回流攪拌4小時。將該反應混合物於減壓環境下蒸發，即可獲得呈暗色油狀之95毫克的粗製標題化合物，其純度為83%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.79分鐘.
LRMS：m/z 223(M+1).
製備98 咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基乙酸乙酯 方法A
將製備97之粗製標題化合物(80毫克)溶解於0.5毫升之甲苯中。將氧氯化磷(0.125毫升，1.37毫莫耳)緩慢加入，再將該混合物於100℃下攪拌3小時。將溶劑於減壓環境下蒸發，再將殘留物以水稀釋，並以2N氫氧化鈉溶液鹼化至pH 9。將水溶液相以二氯甲烷進行二次萃取；將結合的有機成分以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下過濾以及蒸發，即可獲得呈暗色油狀之45毫克的粗製標題化合物，其純度為83%。
方法B
將製備96之標題化合物(800毫克，4.12毫莫耳)溶解於20毫升之正-丁基乙酸中。將甲酸(0.179毫升，4.74毫莫耳)加入，隨後再逐滴加入丙基磷酸酐(T3P)(6.40毫升，10.76毫莫耳)，再將該混合物於室溫下攪拌1小時，並隨後使其回流2小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將有機成分以硫酸鈉乾燥，並於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以反相色層分析法利用SP1純化系統進行純化，即可獲得呈褐色油狀之150毫克之標題化合物(0.73毫莫耳，18%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.26(t,J=7.23赫茲，3 H),3.92(s,2 H),4.17(q,J=7.16赫茲，2 H),6.54(t,J=6.64赫茲，1 H),6.69(dd,J=8.99,6.64赫茲，1 H),7.43(d, J=9.38赫茲，1 H),7.89(d,J=7.03赫茲，1 H),8.06(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.81分鐘.
LRMS：m/z 205(M+1).
製備99 (3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯
將製備98之標題化合物(150毫克，0.73毫莫耳)溶解於6毫升之二甲基甲醯胺中。將N-溴琥珀醯亞胺(130毫克，0.73毫莫耳)加入，再將該混合物於55℃下攪拌2小時。待該混合物冷卻後，將其倒入水中。將有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發，即可獲得呈暗色油狀之121毫克的標題化合物(0.43毫莫耳，58%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.26(t,J=7.23赫茲，3 H),3.92(s,2 H),4.17(q,J=7.29赫茲，2 H),6.66(t,J=6.45赫茲，1 H),6.76(dd,J=8.99,6.64赫茲，1 H),7.42(d,J=9.38赫茲，1 H),7.82(d,J=7.03赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.42分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備100 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}乙酸乙酯
於一Schlenk容器中，將製備99之標題化合物(120毫克，0.42毫莫耳)以及製備4之標題化合物(185毫克，0.47毫莫耳) 溶解於4毫升之二噁烷內。將碳酸銫(2M，0.64毫升，1.27毫莫耳)溶液加入，並使該反應混合物經歷三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(35毫克，0.04毫莫耳)加入，隨後使該混合物經歷另三次真空氬循環。將反應容器密封，再將其內容物於100℃下攪拌6小時。將該混合物冷卻至室溫，再經矽藻土進行過濾，隨後將濾出物蒸發，將殘留物溶解於乙酸乙酯中。將有機成分依序以水以及鹽水進行洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以SP1純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至40：60)進行純化，即可獲得呈黃色半固態之55毫克的標題化合物(0.12毫莫耳，27%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(400兆赫，氯仿-d)75：25二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.59(s,2 H),3.99(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.85(s,2 H),4.00(2,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.85分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
製備101 1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪
將2,3-二甲基吡嗪(4.1克，37.7毫莫耳)以及1-氯丙-2-酮(3.1毫升，38.9毫莫耳)溶解於8毫升之乙腈中，再於微波輻射、120℃下攪拌12小時。待該反應物冷卻後，將其以乙酸乙酯以及水分層萃取。將水溶液相以碳酸氫鈉鹼化，再以乙酸乙酯進行三次萃取。 將結合的有機成分以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(2-丙醇-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得呈淡橘色油狀之0.96克的標題化合物(6.53毫莫耳，17%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.66(d,J=4.94赫茲，1 H),7.41(d,J=4.94赫茲，1 H),7.25(s,1 H),6.62(s,1 H),2.67(s,3 H),2.40(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.48分鐘.
LRMS：m/z 147(M+1).
製備102 (1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基)(側氧基)乙酸乙酯
將三氯化鋁(2.6克，19.5毫莫耳)於氮氣大氣下溶解於10毫升之氯苯中，再將該混合物於冰浴中冷卻。將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(2.2毫升，19.7毫莫耳)逐滴加入，再將該混合物於0℃下攪拌10分鐘。將溶解於5毫升氯苯之製備101之標題化合物(0.96克，6.53毫莫耳)之溶液逐滴加入，將所獲得之混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以冷的氨水溶液加以洗滌，再將水溶液相以乙酸乙酯萃取三次。將結合的有機成分依序以水以及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由50：50提升至100：0)進行純化，即可獲得呈無色油狀之0.36克的標題化合物(1.45毫莫耳，23%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 9.41(d,J=5.49赫茲，1 H),7.88(d,J=4.94赫茲，1 H),6.63(s,1 H),4.46(q,J=7.14赫茲，2 H),2.74(s,3 H),2.46(s,3 H),1.44(t,J=7.14赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.56分鐘.
LRMS：m/z 247(M+1).
製備103 (1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基)乙酸乙酯
將製備102之標題化合物(0.36克，1.45毫莫耳)溶解於5毫升之三氟醋酸內。將三乙基矽烷(14毫升，88毫莫耳)加入，再將該混合物於80℃下攪拌5小時。待該混合物冷卻後，將其倒入於水中之氨水溶液。將該水溶液以氯仿進行兩次萃取，將結合的有機成分以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(2-丙醇-正己烷梯度，由0：100提升至10：90)進行純化，即可獲得呈黃色油狀之0.22克的標題化合物(0.95毫莫耳，65%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.63(d,J=5.22赫茲，1 H),7.45(d,J=4.94赫茲，1 H),6.63(s,1 H),4.15(q,J=7.14赫茲，2 H),3.86(s,2 H),2.63(s,3 H),2.35(s,3 H),1.25(t,J=7.14赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.78分鐘.
LRMS：m/z 233(M+1).
製備104 (8-溴-1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基)乙酸乙酯
將製備103之標題化合物(34毫克，0.13毫莫耳)溶解於1.5毫升之二甲基甲醯胺，並將該混合物於冰浴中冷卻。將N-溴琥珀醯亞胺(24毫克，0.13毫莫耳)分批加入，再將該混合物於室溫下攪拌40分鐘。將該混合物以乙酸乙酯以及水分層萃取。將有機成分以4% w/v碳酸氫鈉溶液加以洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下蒸發，即可獲得呈米色固狀之36毫克的標題化合物(0.12毫莫耳，85%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=4.94赫茲，1 H),7.41(d,J=4.94赫茲，1 H),4.15(q,J=7.14赫茲，2 H),3.86(s,2 H),2.95(s,3 H),2.28(s,3 H),1.24(t,J=7.14赫茲，4 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.08分鐘.
LRMS：m/z 311,313(M+1).
製備105 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基}乙酸乙酯
於一Schlenk管中，將製備104之標題化合物(130毫克，0.42毫莫耳)、製備4之標題化合物(0.31克，0.78毫莫耳)、磷酸鉀(0.27克，1.26毫莫耳)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(S-Phos)(19毫克，0.04毫莫耳)之混合物懸浮於4.5毫升之甲苯中，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將[三(二亞芐基丙酮)]二鈀(0)(25毫克，0.03毫莫耳)加入，再使所獲得之混合物經歷另 三次真空氬循環，並於100℃下隔夜攪拌。待該混合物冷卻後，將其以矽藻土進行過濾。該矽藻土係以乙酸乙酯進行提洗，並將結合的濾出物於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)部分純化，即可獲得呈褐色固狀之43毫克的粗製標題化合物，其純度為76%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)68：32二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.36(s,2 H),3.92(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.28(s,2 H),3.94(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.63分鐘.
LRMS：m/z 502(M+1).
製備106 3-[(4-甲基苯基)磺醯基]吡咯[1,2-c]嘧啶
將p-甲苯磺醯基甲基異氰化物(11.3克，58毫莫耳)以及1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)(8.7毫升，0.06莫耳)於氮氣大氣下溶解於120毫升之四氫呋喃內。將於200毫升四氫呋喃內之1H-吡咯-2-縮醛(5克，0.05莫耳)之溶液加入，並將該混合物於室溫下攪拌2小時。將該混合物以冰醋酸中和，再於減壓環境下蒸發。將殘留物以二氯甲烷處理而形成粉末狀，再經由過濾收集固狀物，並以二氯甲烷加以洗滌，再於真空中乾燥，即可獲得呈白色固狀之10.9克的標題化合物(40毫莫耳，76%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.73(s,1 H),8.25(s,1 H),7.94(d,J=7.97赫茲，2 H),7.50(d,J=2.75赫茲，1 H),7.32(d,J=7.97赫茲，2 H),7.03(t,J=3.43赫茲，1 H),6.83(d,J=3.02赫茲，1 H),2.41(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.56分鐘.
LRMS：m/z 273(M+1).
製備107 吡咯[1,2-c]嘧啶
於氬氣大氣下，將鈉汞合金(5%鈉含量，3.89克，8.26毫莫耳)以及磷酸氫二鈉(3.91克，27.5毫莫耳)懸浮於60毫升之無水甲醇中。將溶解於100毫升無水四氫呋喃中之製備106之標題化合物(1.5克，5.51毫莫耳)溶液逐滴加入，再將該混合物於室溫下攪拌2小時。將更多的鈉汞合金(5%，5克，10.9毫莫耳)加入，隨後將該混合物再攪拌1小時。再加入額外的(5%，5克，10.9毫莫耳)，並將混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以水稀釋，再以乙醚進行三次萃取。將結合的有機成分以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)加以純化，即可獲得呈無色固狀之0.23克的標題化合物(1.93毫莫耳，35%)，其顏色將隨著時間而變暗，且純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.80(s,1 H),7.39(d,J=3.57赫茲，1 H),7.38(s,1 H),7.24(d,J=6.59赫茲，1 H),6.89(t,J=3.30赫茲，1 H),6.45(d,J=3.57赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.78分鐘.
LRMS：m/z 119(M+1).
製備108 7-溴吡咯[1,2-c]嘧啶
依照製備84之方法，將製備107之標題化合物(139毫克，1.18毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(200毫克，1.12毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色固狀之197毫克的粗製標題化合物，其純度為42%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.40分鐘.
LRMS：m/z 197,199(M+1).
製備109 (7-溴吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)(側氧基)乙酸乙酯
依照製備102之方法，將製備108之粗製產物(197毫克)以下述物質加以處理：2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.35毫升，3.13毫莫耳)以及三氯化鋁(0.41克，3.04毫莫耳)，再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由0：100提升至75：25)進行部份純化，即可獲得呈黃色固狀之60毫克的粗製標題化合物，其純度為78%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.51分鐘.
LRMS：m/z 297,299(M+1).
製備110 (7-溴吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
依照製備103之方法，將製備109之粗製標題化合物(60毫 克)以下述物質加以處理：三乙基矽烷(0.75毫升，4.71毫莫耳)以及三氟醋酸(0.64毫升)，再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由50：50提升至85：15)進行純化，即可獲得呈無色油狀之13毫克的吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基乙酸乙酯。再依照製備84之方法，將此油狀物以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(11毫克，0.06毫莫耳)，即可獲得呈暗色固狀之20毫克的標題化合物(0.071毫莫耳，6%，超過三步驟)，其純度為95%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.57分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備111 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸乙酯
依照製備23之方法，將製備110之標題化合物(20毫克，0.071毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(31毫克，0.08毫莫耳)、碳酸銫(2M水溶液狀溶液，0.11毫升，0.22毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(6毫克，0.01毫莫耳)，再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由50：50提升至100：0)進行純化，即可獲得呈淡黃色固狀之19毫克的標題化合物(0.040毫莫耳，58%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)77：23二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.50(s,2 H),3.77(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.55(s,2 H),3.80(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.92分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
製備112 2-氯-4-丙-1-炔-1-基嘧啶
於一Schlenk管中，將2,4-二氯嘧啶(0.50克，3.36毫莫耳)、三丁基(1-丙炔基)錫(0.92毫升，3.02毫莫耳)以及碘化銅(I)(0.08克，0.4毫莫耳)懸浮於8毫升之甲苯中，再使該混合物經歷三次真空氬循環。將四(三苯基-膦)鈀(0.27克，0.23毫莫耳)加入，隨後使該混合物經歷另三次真空氬循環，並於60℃下攪拌1小時。待該反應物冷卻後，將其以矽藻土過濾，其係以二氯甲烷進行提洗。將結合的濾出物於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得呈白色固狀之0.31克的標題化合物(2.03毫莫耳，68%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.55(d,J=4.94赫茲，1 H),7.24(d,J=4.94赫茲，1 H),2.14(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.13分鐘.
LRMS：m/z 153,155(M+1).
製備113 1-氯吡咯[1,2-c]嘧啶
依照製備83之方法，將製備112之標題化合物(1.02克，6.69毫莫耳)以下述物質加以處理：溴化銅(I)(0.96克，6.69毫莫耳)、 二甲基乙醯胺(84毫升)以及三乙胺(12毫升)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至85：15)，即可獲得呈淡黃色油狀之0.26克的標題化合物(1.70毫莫耳，25%)，其純度為91%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.55(s,1 H),7.29-7.35(m,1 H),7.20-7.28(m,1 H),6.94(dd,J=6.87,1.10赫茲，1 H),6.60(d,J=3.85赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.42分鐘.
LRMS：m/z 153,155(M+1).
製備114 1-甲基吡咯[1,2-c]嘧啶
依照製備58之方法，將製備113之標題化合物(0.26克，1.67毫莫耳)以下述物質加以處理：2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氮雜硼環己烷(0.26毫升，1.84毫莫耳)、碳酸鉀(0.69克，5.01毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(1：1)(0.07克，0.08毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至65：35)進行純化，即可獲得呈無色固狀之0.15克的標題化合物(1.13毫莫耳，67%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.40(d,J=6.59赫茲，1 H),7.26(s,1 H),7.20(d,J=6.59赫茲，1 H),6.90(dd,J=3.85,3.02赫茲，1 H),6.49(dd,J=3.85,1.10赫茲，1 H),2.73(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.56分鐘.
LRMS：m/z 133(M+1).
製備115
依照製備84之方法，將製備114之標題化合物(0.17克，1.25毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(0.21克，1.19毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至70：30)進行純化，即可獲得呈暗色固態之93毫克的粗製標題化合物，其純度為50%。
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間5.87分鐘.
LRMS：m/z 211,213(M+1).
製備116 (7-溴-1-甲基吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)(側氧基)乙酸乙酯
依照製備102之方法，將製備115之粗製標題化合物(93毫克)以下述物質加以處理：2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.35毫升，3.13毫莫耳)以及三氯化鋁(0.41克，3.08毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之45毫克的標題化合物(0.145毫莫耳，12%，超過二步驟)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.33(d,J=6.32赫茲，1 H),7.87(d,J=6.04赫茲，1 H),7.68(s,1 H),4.43(q,J=7.32赫茲，2 H),3.29(s,3 H),1.44(t,J=7.14赫茲，3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間7.07分鐘.
LRMS：m/z 311,313(M+1).
製備117 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基}(側氧基)乙酸乙酯
依照製備47之方法，將製備116之標題化合物(45毫克，0.14毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(115毫克，0.29毫莫耳)、磷酸鉀(92毫克，0.43毫莫耳)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(S-Phos)(6毫克，0.01毫莫耳)以及[三(二亞芐基丙酮)]二鈀(0)(9毫克，0.01毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行部份純化，即可獲得呈褐色固狀之54毫克的粗製標題化合物，其純度為51%。
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.52分鐘.
LRMS：m/z 502(M+1).
製備118 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸乙酯
依照製備103之方法，將製備117之粗製物(54毫克)以下述物質加以處理：三乙基矽烷(0.30毫升，1.88毫莫耳)以及三氟醋酸(0.5毫升)，隨後再以Isolera純化系統(乙醚-正己烷，由50：50提升至100：0)進行純化，即可獲得呈白色固狀之5毫克的標題化合物(0.010毫莫耳，7%，超過二步驟)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 4.60(d,J=16.21 赫茲，1 H),3.99(d,J=16.21赫茲，1 H),3.76(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.53分鐘.
LRMS：m/z 488(M+1).
製備119 6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸甲酯
依照製備56之方法，將製備55之標題化合物(2.30克，17.1毫莫耳)以下述物質加以處理：1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(3.4毫升，16.3毫莫耳)以及氯甲酸(3.1毫升，40.0毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之1.83克的標題化合物(8.7毫莫耳，51%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 4.11(s,3 H),6.57(d,J=4.11赫茲，1 H),7.74(d,J=4.11赫茲，1 H),7.84(d,J=8.22赫茲，1 H).
HPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.75分鐘.
LRMS：m/z 211,213(M+1).
製備120 6-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
於一Schlenk容器內，將製備119之標題化合物(0.80克，3.8毫莫耳)溶解於3毫升之1,4-二噁烷中，再使該溶液經歷三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(0.064克，0.08毫莫耳)以及二乙基鋅(1M，於正己烷中，3.9毫升，3.9毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次 真空氬循環。將該反應容器密封，再將該混合物於70℃下攪拌21小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯以及水分層萃取。將該有機層以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至1：99)進行純化，即可獲得呈米白色之0.32克的標題化合物(2.2毫莫耳，58%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 11.21(br s,1H),7.90(d,J=7.6赫茲，1H),7.31(m,1H),7.00(d,J=7.6赫茲，1H),6.49(dd,J=2.4,3.5赫茲，1H),2.97(q,J=7.6赫茲，2H),1.42(t,J=7.6赫茲，3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.80分鐘.
LRMS：m/z 147(M+1).
製備121 N-乙基-N-(2-(6-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基)環丙烷甲醯胺
於一Schlenk容器內，將製備120之標題化合物(0.20克，1.37毫莫耳)、磷酸鉀(0.58克，2.74毫莫耳)以及製備3之標題化合物(0.50克，1.44毫莫耳)懸浮於3毫升之1,4-二噁烷中，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將碘化銅(I)(26毫克，0.14毫莫耳)以及反式-N1,N2-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.043毫升，0.27毫莫耳)加入，並使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，再將該混合物於130℃下攪拌21小時。加入額外的碘化銅(I)(26毫克，0.14毫莫耳)以及反式-N1,N2-二甲基環正己 烷-1,2-二胺(0.043毫升，0.27毫莫耳)，再將該混合物於130℃下攪拌72小時。待該混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯進行稀釋，再以矽藻土進行過濾。將濾出物於減壓環境下蒸發，並將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得呈清澈油狀之0.40克的標題化合物(0.96毫莫耳，70%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.51(br s,2H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.70(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.12分鐘.
LRMS：m/z 416(M+1).
製備122 N-(2-(3-溴-6-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)芐基)-N-乙基環丙烷甲醯胺
依照製備50之方法，將製備121之標題化合物(400毫克，0.96毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(171毫克，0.96毫莫耳)。將該粗製產物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至15：85)進行純化，即可獲得呈無色油狀之400毫克的標題化合物(0.81毫莫耳，84%)，其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)52：48二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.51(s,2 H),0.78-0-84(m,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.69(br s,2 H),0.67-0.70(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.26分鐘.
LRMS：m/z 494,496(M+1).
製備123 2-(6-乙基-1-(2-((N-乙基環丙烷羧基醯胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
將製備122之標題化合物(400毫克，0.81毫莫耳)溶解於6毫升之四氫呋喃內，將該溶液以氬蒸氣進行去氣。將1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(29.0毫克，0.04毫莫耳)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(23.0毫克，0.04毫莫耳)以及(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5 M，於乙醚，4.05毫升，2.03毫莫耳)加入，再將該混合物於微波輻射下於100℃加熱1小時。將該混合物以水以及乙酸乙酯分層萃取，將水溶液層以乙酸乙酯進行兩次萃取。將結合的有機萃取物以鹽水洗滌，並以硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至25：75)進行純化，即可獲得呈透明玻璃狀之360毫克的標題化合物(0.68毫莫耳，84%)，其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)52：48二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.52(s,2 H),3.72(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.75(br s,2 H),3.69(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.25分鐘.
LRMS：m/z 530(M+1).
製備124 5-溴-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈
將製備58之標題化合物(0.05克，0.38毫莫耳)溶解於1毫升之二甲基甲醯胺內。將碳酸鉀(0.105克，0.76毫莫耳)以及5-溴-2-氟苯甲腈(0.114克，0.57毫莫耳)加入，再將該反應混合物於150℃下攪拌3小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色固態之0.110克的標題化合物(0.35毫莫耳，93%)，其純度為99%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.84分鐘.
LRMS：m/z 312(M+1).
製備125 (5-溴-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)甲胺
將製備124之標題化合物(0.95克，3.04毫莫耳)溶解於20毫升之四氫呋喃內。將硼烷-四氫呋喃複合物(1M，於四氫呋喃中，15.2毫升，15.0毫莫耳)逐滴加入，再將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將溶劑蒸發，再將殘留物重新溶解於10毫升之甲醇以及10毫升於二噁烷之4N氫氯酸。將該混合物於50℃下攪拌5小時。將該反應混合物濃縮，並以反相色層分析法、使用Isolera 純化系統進行純化，即可獲得呈固狀之0.724克的標題化合物(2.28毫莫耳，75%)，其純度為91%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.57(s,2 H),3.71(s,2 H),6.63(d,J=3.52赫茲，1 H),7.03(d,J=7.82赫茲，1 H),7.11-7.20(m,1 H),7.56(dd,J=8.60,2.34赫茲，2 H),7.85(d,J=2.34赫茲，1 H),7.90(d,J=7.82赫茲，1 H),8.25(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.28分鐘.
LRMS：m/z 316(M+1).
製備126 N-(5-溴-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基)環丙烷甲醯胺
依照製備3之方法，將製備125之標題化合物(0.755克，2.39毫莫耳)以下述物質加以處理：三乙胺(0.366毫升，2.63毫莫耳)以及環丙烷甲醯氯(0.282毫升，3.11毫莫耳)，即可獲得呈淡黃色油狀之0.537克的標題化合物(1.40毫莫耳，59%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.69-0.77(m,2 H),0.94-1.00(m,2 H),1.29-1.37(m,1 H),2.62(s,2 H),6.63(d,J=3.52赫茲，1 H),7.05(d,J=7.82赫茲，1 H),7.10(d,J=8.21赫茲，1 H),7.19(d,J=3.52赫茲，1 H),7.53(dd,J=8.60,2.34赫茲，1 H),7.79(d,J=2.34赫茲，1 H),7.91(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.77分鐘.
LRMS：m/z 384,386(M+1).
製備127 N-(5-溴-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基)-N-乙基環丙烷甲醯胺
將製備126之標題化合物(0.537克，1.40毫莫耳)溶解於12毫升之二甲基甲醯胺內。將氫化鈉(60%於油中，0.067克，1.68毫莫耳)加入，隨後將該反應物於室溫下攪拌30分鐘。將碘化乙烷(0.34毫升，4.2毫莫耳)加入，再將該反應混合物於室溫下攪拌4小時。將該混合物於乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得0.423克之標題化合物(1.02毫莫耳，73%)，其純度為100%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.98分鐘.
LRMS：m/z 412(M+1).
製備128 N-乙基-N-(5-異丁基-2-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)芐基)環丙烷甲醯胺
於一Schlenk容器內，將製備127之標題化合物(130毫克，0.32毫莫耳)溶解於4毫升之二噁烷中。將異丁基硼酸(45毫克，0.44毫莫耳)以及碳酸鉀(130毫克，0.95毫莫耳)加入，隨後使該混合物經歷三次真空氬循環。將四(三苯基膦)鈀(0)(36毫克， 0.03毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該混合物於100℃下隔夜攪拌。將額外的異丁基硼酸(70毫克，0.68毫莫耳)以及四(三苯基膦)鈀(0)(56毫克，0.04毫莫耳)加入，並將該混合物於100℃下隔夜攪拌。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及濃縮。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得55毫克之標題化合物(0.14毫莫耳，45%)，其純度為93%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.18分鐘.
LRMS：m/z 390(M+1).
製備129 (2-溴-5-氟苯基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
將氫化鈉(60%分散於礦物油內，0.35克，8.65毫莫耳)懸浮於12毫升之四氫呋喃內。將於2毫升四氫呋喃內之4-甲基-1H-吡唑(0.60克，7.3毫莫耳)之溶液逐滴加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌1小時。將甲基碘(0.45毫升，7.23毫莫耳)逐滴加入，隨後再將該混合物隔夜攪拌以產生沉澱物。將該混合物進行過濾，再將所獲得之固狀物以一點四氫呋喃洗滌。結合的濾出物即為1,4-二甲基-1H-吡唑粗製溶液。
將粗製溶液於冰浴下冷卻，再將正-丁基鋰(1.6 M，於正己烷中，5.40毫升，8.64毫莫耳)逐滴加入，並於氮氣大氣下攪拌超過15分鐘。將冰浴移除，並將該混合物於環境溫度下攪拌2小時。將該混合物冷卻至-78℃，再將於3毫升四氫呋喃內之2-溴-5- 氟苯甲醛(1.76克，8.67毫莫耳)溶液於超過1分鐘時間內加入。將該混合物隔夜攪拌，隨後再使其回至室溫。將該混合物以飽和水溶液狀之氯化銨溶液以及乙酸乙酯進行分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，再加以過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈白色固狀之720毫克的標題化合物(2.41毫莫耳，33%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.45-7.54(m,2H),7.19(s,1H),6.91-6.98(m,1H),6.04(s,1H),3.84(s,3H),2.70(br s,1H),1.75(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.53分鐘.
LRMS：m/z 299,301(M+1).
製備130 5-(2-溴-5-氟芐基)-1,4-二甲基-1H-吡唑
將製備129之標題化合物(0.71克，2.37毫莫耳)懸浮於一密封試管內之11毫升的二氯甲烷中。將三乙基矽烷(1.52毫升，9.52毫莫耳)以及三氟化硼醚化物(1.79毫升，14.3毫莫耳)加入，再將該混合物於90℃、一氮氣大氣壓之環境下攪拌四天。使該混合物冷卻，以水進行稀釋，並經由分批添加固態的碳酸氫納而將其水溶液pH值調整至7。將該混合物以二氯甲烷進行萃取，再將其有機層以鹽水加以洗滌，以硫酸鎂加以乾燥，並加以過濾與蒸發。使用Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)加以純化，而可產生呈白色固狀之490毫克的標題化合 物(1.73毫莫耳，73%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.55(dd,1H,J=8.8,5.9赫茲)，7.36(s,1H),6.82-6.88(m,1H),6.40(dd,1H,J=9.4,2.9赫茲)，4.00(s,2H),3.66(s,3H),1.98(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.83分鐘.
LRMS：m/z 283,285(M+1).
製備131 1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
於一Schlenk容器內，將製備58之標題化合物(0.150克，1.13毫莫耳)、磷酸鉀(0.48克，2.27毫莫耳)以及製備130之標題化合物(0.337克，1.19毫莫耳)懸浮於3毫升之1,4-二噁烷中，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將碘化銅(I)(44毫克，0.23毫莫耳)以及反式-N1,N2-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.072毫升，0.46毫莫耳)加入，並使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，並將該混合物於130℃下攪拌72小時。再將額外的碘化銅(I)(22毫克，0.12毫莫耳)以及反式-N1,N2-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.036毫升，0.23毫莫耳)加入，並將該混合物於130℃下攪拌48小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯稀釋，再以矽藻土過濾。將濾出物於減壓環境下蒸發，再將殘留物以反相色層分析法使用Isolera純化系統進行純化，即可獲得呈油狀之140毫克的標題化合物(0.42毫莫耳，37%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.88(d,1H,J=8.2赫茲)，7.28-7.33(m,2H),7.16(d,1H,J=3.5赫茲)，7.01-7.08(m,2H),6.61(d,1H,J=3.5赫茲)，6.56(dd,1H,J=9.4,2.9赫茲)，3.76(br s,2H),3.58(s,3H),2.58(s,3H),1.90(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.87分鐘.
LRMS：m/z 335(M+1).
製備132 3-溴-1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
依照製備50之方法，將製備131之標題化合物(140毫克，0.42毫莫耳)以下述物質加以處理：N-溴琥珀醯亞胺(75毫克，0.42毫莫耳)。將粗製產物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈白色固狀之134毫克的標題化合物(0.32毫莫耳，77%)，其純度為99%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.84(d,1H,J=8.2赫茲)，7.27-7.32(m,2H),7.22(s,1H),7.03-7.12(m,2H),6.56(dd,1H,J=9.4,3.5赫茲)，3.76(br s,2H),3.61(s,3H),2.59(s,3H),1.91(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.09分鐘.
LRMS：m/z 413,415(M+1).
製備133 2-(1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡 咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
依照製備123之方法，將製備132之標題化合物(134毫克，0.32毫莫耳)以下述物質加以處理：(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5 M於乙醚，1.6毫升，0.8毫莫耳)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(13毫克，0.018毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(10毫克，0.017毫莫耳)，即可獲得呈白色泡沫狀之133毫克的標題化合物(0.30毫莫耳，92%)，其純度為98%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.90(d,1H,J=8.2赫茲)，7.46(s,1H),7.28-7.34(m,1H),7.13(s,1H),6.99-7.08(m,2H),6.51(d,1H,J=8.8赫茲)，3.60-3.95(m,7H),2.55(s,3H),1.89(s,3H),1.48(s,9H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.10分鐘.
LRMS：m/z 449(M+1).
製備134 6-(二氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
將1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-羰醛(200毫克，1.4毫莫耳)溶解於15毫升之二氯甲烷內，隨後將該混合物於冰浴中冷卻至0℃。將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(1.0毫升，5.43毫莫耳)加入，隨後使該混合物升溫至室溫，並進行攪拌2小時。將該混合物以水以及二氯甲烷分層萃取。將有機層依序以水、碳酸鉀飽和溶液以及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得110毫克之標題化合物(0.65毫莫耳， 45%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 11.18(brs,1 H),8.09(d,J=8.22赫茲，1 H),7.53(m,1 H),7.39(d,J=8.22赫茲，1 H),6.81(t,J=55,76赫茲，1H),6.58(m,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.34分鐘.
LRMS：m/z 169(M+1).
製備135 3-溴-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
將製備58之標題化合物(6.0克，45.4毫莫耳)溶解於400毫升之四氫呋喃內。將N-溴琥珀醯亞胺(8.1克，45.5毫莫耳)分批加入，隨後再加入濃縮之硫酸，直至該溶液呈渾濁狀態。將該混合物於室溫下攪拌2天。將溶劑於減壓環境下蒸發，再將殘留物重新懸浮於2 N氫氯酸中。將該水溶液以乙醚洗滌兩次，隨後再謹慎地以32%氫氧化鈉溶液將之中和至pH 7-8，而形成沉澱物。經過濾將固狀物收集，再將其於45℃下在真空烤箱內至放隔夜進行乾燥，即可獲得8.21克之標題化合物(38.9毫莫耳，86%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.66(s,3 H),7.05(d,J=8.21赫茲，1 H),7.27(s,1 H),7.80(d,J=8.21赫茲，1 H),9.58-9.62(m,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.53分鐘.
LRMS：m/z 211,213(M+1).
製備136 (6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
將(2-第三-丁氧基-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(於乙醚中之0.5 M溶液，90毫升，45毫莫耳)於減壓環境下進行濃縮，再將殘留物重新溶解於90毫升之四氫呋喃中。於一Schlenk容器內，將該溶液加入製備136之標題化合物，並使該混合物經歷三次真空氬循環。將1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三-丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)(0.52克，0.74毫莫耳)以及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.42克，0.74毫莫耳)加入，再將該混合物經歷另三次真空氬循環。將該混合物於75℃攪拌2天。待該混合物冷卻後，將其以乙醚以及水稀釋，再以矽藻土進行過濾，其係以更多的乙醚以及水進行提洗。將有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至30：70)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之2.71克的標題化合物(11.0毫莫耳，75%)，其純度為95%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.44(s,9 H),2.63(s,3 H),3.63(s,2 H),6.98(d,J=8.40赫茲，1 H),7.13-7.19(m,J=1.95赫茲，1 H),7.85(d,J=8.21赫茲，1 H),8.94(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.35分鐘.
LRMS：m/z 247(M+1).
製備137 1H-吡咯-1-基氨基甲酸第三丁酯
將2,5-二甲氧基四氫呋喃(5.64毫升，40毫莫耳)以及甲酸 第三-丁酯(11.5克，90毫莫耳)於氬氣大氣下溶解於40毫升之N-甲基吡咯烷酮內。將2N氫氯酸(3.0毫升，6毫莫耳)加入，隨後再將該混合物於90℃下攪拌33小時。待該混合物冷卻至室溫後，將80毫升的水緩緩加入，以形成沉澱物。以過濾收集固狀物，再將其以水洗滌，並於45℃下之真空烤箱內置放隔夜，即可獲得呈褐色固狀之6.5克的標題化合物(35.5毫莫耳，89%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δ ppm 10.27(br.s,1 H),6.69(t,2H,J=4.4赫茲)，5.96(t,2H,J=4.4赫茲)，1.42(s,9 H),UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.42分鐘.
LRMS：m/z 183(M+1).
製備138 2,5-二溴-1H-吡咯-1-基氨基甲酸第三丁酯
將製備137之標題化合物(4.5克，24.6毫莫耳)於氬氣大氣下溶解於85毫升之乾性二甲基甲醯胺中，並以冰浴冷卻至0℃。將溶解於2毫升二甲基甲醯胺之N-溴琥珀醯亞胺(6.58克，36.9毫莫耳)之溶液緩慢加入，隨後將該混合物於0℃下攪拌30分鐘。將更多之溶解於2毫升二甲基甲醯胺之N-溴琥珀醯亞胺(2.2克，12.3毫莫耳)加入，再將該混合物於0℃攪拌1小時。將該混合物以水以及乙酸乙酯進行分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0) 進行純化，即可獲得5.7克之標題化合物(16.7毫莫耳，68%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 1.46(s,9 H),6.27(s,2 H),10.45(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.76分鐘.
LRMS：m/z 337,339,341(M-1).
製備139 (2-溴-5-甲醯基-1H-吡咯-1-基)氨基甲酸第三丁酯
將製備138之標題化合物(1.0克，2.94毫莫耳)溶解於4毫升之二噁烷以及2毫升之四氫呋喃中，並將該混合物於冰浴中冷卻至0℃。將異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物之溶液(1.3 M，於四氫呋喃中，5.6毫升，7.4毫莫耳)加入，並將該混合物加溫至室溫，再攪拌5小時。將該混合物再以冰浴冷卻至0℃，並將二甲基甲醯胺(0.36毫升，4.70毫莫耳)逐滴加入。將該混合物隔夜攪拌，並回溫至室溫。將7毫升之乙酸乙酯加入，再將該混合物攪拌5分鐘。將該混合物以水溶液氯化銨溶液以及乙酸乙酯進行分層萃取。將有機層以水以及鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色油狀之400毫克的標題化合物(1.38毫莫耳，47%)，其純度為100%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 10.53(brs,1 H),9.40(s,1 H),7.06(d,J=4.70赫茲，1 H),6.48(d,J=4.7赫茲，1 H),1.46(s,9 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.49分鐘.
LRMS：m/z 289,291(M+1).
製備140 {2-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲酸基-1H-吡咯-1-基}氨基甲酸第三丁酯
於一Schlenk容器內，將製備139之標題化合物(400毫克，1.38毫莫耳)以及製備4之標題化合物(600毫克，1.51毫莫耳)溶解於4毫升之二噁烷中。將水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，2.0毫升，4.0毫莫耳)加入，隨後使該反應混合物經歷三次真空氬循環。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(122毫克，0.14毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，再將其內容物於90℃攪拌2小時。待該混合物冷卻後，再以乙酸乙酯加以稀釋，並經Celite®(矽藻土)進行過濾，其係以更多的乙酸乙酯進行提洗；最後再將結合的濾出物於於減壓環境下蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色油狀之650毫克的標題化合物(1.35毫莫耳，98%)，其純度為92%。
二旋轉異構物之混合物70：30.
主要旋轉異構物1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 9.66(s,1 H),8.36(s,1 H),7.38-7.66(m,3 H),7.03(d,J=4.11赫茲，1 H),6.26(d,J=4.11赫茲，1 H),4.58(s,2 H),3.45(s,2 H),2.03-1.97(m,1 H),1.34(s,9 H),1.23-1.26(m,3 H), 1.02-0.95(m,2 H),0.88-0.76(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.93分鐘.
LRMS：m/z 480(M+1).
製備141 {2-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-[(1E)-3-側氧基丁-1-烯-1-基]-1H-吡咯-1-基}氨基甲酸第三丁酯
於一密封管內，將製備140之標題化合物(500毫克，1.04毫莫耳)溶解於6毫升之四氫呋喃中。將二甲基2-側氧基丙基磷酸(171微升，1.04毫莫耳)以及碳酸鉀(288毫克，2.08毫莫耳)加入，並將該管密封，隨後再將該混合物於50℃攪拌16小時。將該混合物以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之381毫克的標題化合物(0.73毫莫耳，70%)，其純度為100%。
二旋轉異構物之混合物53：47.
主要旋轉異構物1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 9.15(brs,1 H),7.73-7.33(m,4 H),6.73(s,1 H),6.59(d,J=16.43赫茲，1 H),6.21(s,1 H),4.45(s,2H),3.48(q,2H),2.33(s,3 H),1.88-2.17(m,1 H),1.53(m,3 H),1.24(s,9 H),0.96(m,2 H),0.79(m,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.99分鐘.
LRMS：m/z 520(M+1).
製備142 N-乙基-N-[2-(2-甲基吡咯[1,2-b]吡嗪-7-基)-5-(三氟甲基)芐基]環丙烷甲醯胺
於一密封管內，將製備141之標題化合物(100毫克，0.19毫莫耳)溶解於1毫升二噁烷、0.5毫升水以及0.5毫升4N氫氯酸之混合物中。將該管密封，並將該混合物於70℃下攪拌3小時。待該混合物冷卻至室溫後，將其以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色油狀之42毫克的標題化合物(0.10毫莫耳，54%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)56：43二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.45(q,J=7.04赫茲，2 H),4.62(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.35(q,J=7.04赫茲，2 H),4.57(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.10分鐘.
LRMS：m/z 402(M+1).
製備143 (2-溴-5-甲基苯基)甲醇
將氫化鋁鋰(2.83克，74.57毫莫耳)於氮氣下懸浮於110毫升之四氫呋喃內，再以冰浴冷卻至0℃。將溶解於60毫升之四氫呋喃內之2-溴-5-甲基苯酸(6.6克，30.69毫莫耳)溶液逐滴加入並加以攪拌。將該混合物於反流下隔夜攪拌。待該混合物冷卻至室溫後，連續添加3 ml water溶解於20毫升四氫呋喃之3毫升水、3毫升1N氫氧化鈉以及24毫升水並加以攪拌，而使其終止反應。將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以矽藻土進行過濾，並將矽藻土以乙酸乙酯洗滌。將結合的濾出物於於減壓環境下蒸發，再將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至60：40)進行純化，即可獲得呈白色固狀之4.87克的標題化合物(24.3毫莫耳，79%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.32(s,3 H),4.71(d,J=5.47赫茲，2 H),6.98(dd,J=8.01,1.76赫茲，1 H),7.28(s,1 H),7.41(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.48分鐘.
LRMS：m/z：未偵測到分子離子.
製備144 1-溴-2-(溴甲基)-4-甲基苯
將製備143之標題化合物(2.0克，9.95毫莫耳)於氮氣大氣下溶解於40毫升之乙醚中，並將該混合物以冰浴冷卻至0℃。將三溴化磷(1.0毫升，11.0毫莫耳)逐滴加入，再將該混合物於0℃攪拌3小時。將4毫升之甲醇以及20毫升之水加入。將有機相依序以4% w/v碳酸氫鈉溶液、水以及鹽水進行洗滌。將有機 成分以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈白色固狀之2.2克的標題化合物(8.3毫莫耳，85%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.30(s,3 H),4.57(s,2 H),6.98(dd,J=8.21,1.95赫茲，1 H),7.26(d,J=1.95赫茲，1 H),7.44(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(9分鐘)滯留時間7.03分鐘.
LRMS：m/z：未偵測到分子離子.
製備145 2-(疊氮甲基)-1-溴-4-甲基苯
將製備144之標題化合物(0.7克，2.65毫莫耳)溶解於10毫升之二甲基甲醯胺內。將疊氮鈉(0.35克，5.3毫莫耳)加入，再將該混合物於80℃下隔夜攪拌。將該混合物以乙醚以及水進行分層萃取。將有機相依序以水以及鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈油狀之0.60克的標題化合物(2.65毫莫耳，100%)，其純度為94%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.97分鐘.
LRMS：m/z：未偵測到分子離子.
製備146 1-(2-溴-5-甲基芐基)-5-甲基-4-(三甲矽烷基)-1H-1,2,3-三唑
將製備145之標題化合物(0.60克，2.65毫莫耳)溶解於10毫升之1,2-二氯苯內。將1-(三甲矽烷基)丙炔(0.30克，2.65毫莫 耳)加入，隨後將該混合物於150℃下隔夜攪拌。待該混合物冷卻至室溫後，將該混合物直接以SP1純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之0.495克的標題化合物(1.46毫莫耳，55%)，其純度為100%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.04分鐘.
LRMS：m/z 338,340(M+1).
製備147 1-(2-溴-5-甲基芐基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑
將製備146之標題化合物(0.55克，1.62毫莫耳)於氮氣大氣下溶解於8毫升之四呋喃內。將氟化四丁基銨(1M，於四氫呋喃內，2毫升，2毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，隨後將殘留物以Isolera純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至50：50)進行純化，即可獲得呈白色固狀之0.375克的標題化合物(1.41毫莫耳，87%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.20(s,3 H),2.22(s,3 H),5.56(s,2 H),6.52(d,J=1.56赫茲，1 H),6.96-7.01(m,1 H),7.46(d,J=8.21赫茲，1 H),7.53(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.60分鐘.
LRMS：m/z 266(M+1).
製備148 1-(2-溴芐基)-1H-1,2,3-三唑
將1H-1,2,3-三唑(0.38毫升，6.6毫莫耳)溶解於20毫升之丙酮內。將碳酸鉀(0.83克，6.0毫莫耳)加入，隨後將該反應混合物攪拌10分鐘。將1-溴-2-(溴甲基)苯(1.50克，5.3毫莫耳)逐滴加入，隨後將該混合物於60℃下攪拌3小時。將溶劑於減壓環境下濃縮，隨後將殘留物以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以鹽水加以洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾與蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈黃色固狀之1.03克的標題化合物(4.33毫莫耳，72%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 5.70(s,2 H),7.13(d,J=7.82赫茲，1 H),7.19-7.33(m,2 H),7.58-7.64(m,2 H),7.72(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.30分鐘.
LRMS：m/z 240(M+1).
製備149 (2-溴-5-甲基苯基)甲胺
將2-溴-5-甲基芐腈(6.0克，30.6毫莫耳)於氮氣大氣下溶解於120毫升之四氫呋喃內。將硼烷四氫呋喃複合物(1M溶液，於四氫呋喃，153毫升，153毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物於減壓環境下進行濃縮，再將殘留物重新溶解於100毫升之甲醇以及100毫升之4N氫氯酸內(於二噁烷中)。將該混合物於50℃下攪拌4小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，再將殘留物以反相色層分析法利用Isolera純化 系統進行純化，即可獲得呈白色固狀之4.87克的標題化合物(24.3毫莫耳，80%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 2.29(s,3 H),4.02(s,2 H),7.14(dd,J=8.21,1.56赫茲，1 H),7.45(s,1 H),7.55(d,J=8.21赫茲，2 H),8.03-8.19(m,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.85分鐘.
LRMS：m/z 200(M+1).
製備150 N-(2-溴-5-甲基芐基)乙醯胺
依照製備3之方法，將製備149之標題化合物(1.0克，5.0毫莫耳)以下述物質加以處理：三乙胺(0.80毫升，5.74毫莫耳)以及乙醯氯(0.5克，6.37毫莫耳)。將所獲得的固體於烤箱內進行乾燥，即可獲得呈白色固狀之1.0克的標題化合物(4.13毫莫耳，83%)，其純度為90%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.38分鐘.
LRMS：m/z 242(M+1).
製備151 2-(1-(2-(乙醯胺基甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
於一Schlenk容器內，將製備150之標題化合物(0.6克，2.48毫莫耳)、磷酸鉀(1.58克，7.44毫莫耳)以及製備136之標題化合物(350毫克，1.00毫莫耳)懸浮於10毫升之二噁烷內。使該 混合物經歷三次真空氬循環。將碘化銅(I)(0.02克，0.10毫莫耳)以及反式-N1,N2-二甲基環正己烷-1,2-二胺(0.02克，0.10毫莫耳)加入，再使該混合物經歷另三次真空氬循環。將該反應容器密封，再將該混合物於130℃下攪拌21小時。待該混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯進行稀釋，並以矽藻土加以過濾。將濾出物於減壓環境下蒸發，再將殘留物以反相色層分析法利用Isolera純化系統進行純化，即可獲得呈無色油狀之200毫克的標題化合物(0.49毫莫耳，20%)，其純度為99%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.91分鐘.
LRMS：m/z 408(M+1).
製備152 2-(1-(2-(硫代乙醯胺甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
將製備151之標題化合物(0.170克，0.42毫莫耳)溶解於5毫升之二噁烷內。將N,N-二異丙基乙基胺(0.4毫升，2.30毫莫耳)加入，隨後分批加入五硫化磷(0.19克，0.85毫莫耳)。將該反應混合物於100℃下隔夜攪拌。將該混合物於減壓環境下進行濃縮，再將殘留物重新溶解於二氯甲烷內。將有機成分依序以水以及鹽水進行洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈黃色油狀之0.20克的粗製標題化合物，其純度為50%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.04分鐘.
LRMS：m/z 424(M+1).
製備153 2-(1-(2-((3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
將製備152之粗製標題化合物(0.2克)溶解於20毫升之乙腈內。將乙醯肼(0.019克，0.26毫莫耳)以及乙酸汞(II)(0.085克，0.27毫莫耳)加入，再將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將該混合物以乙酸乙酯進行稀釋，並經矽藻土進行過濾，其係以更多的乙酸乙酯進行提洗，最後將濾出物於減壓環境下蒸發。將殘留物重新溶解於二氯甲烷內，再依序以水以及鹽水洗滌，並以硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈黃色油狀之0.20克的粗製標題化合物，其純度為50%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.86分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
製備154 (2-溴-5-氯苯基)甲胺
將2-溴-5-氯苯甲醛(2克，9.11毫莫耳)溶解於100毫升之甲醇內。將羥基胺(2.2毫升，36.5毫莫耳)加入，再將該混合物於室溫下攪拌4小時。將該混合物於減壓環境下蒸發，再將該混合物以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機層以水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將固狀殘留物溶解於60毫升之醋酸內。將鋅粉(2.40克，36.7毫莫耳)加入，並將該懸浮液隔夜攪拌。將該混合物經矽藻土進行過濾。將濾出 物進行蒸發，並將殘留物自環正己烷再蒸發兩次。將半固狀之殘留物與乙醚充分混合，即可經過濾而收集到固狀物，再將其以乙醚洗滌，並於烤箱內乾燥，即可獲得成白色固狀之2克的標題化合物(9.07毫莫耳，95%)，其純度為95%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 1.90(s,2 H),3.73(s,2 H),7.25(dd,J=8.60,2.74赫茲，1 H),7.58(d,J=8.60赫茲，1 H),7.63(d,J=2.74赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.75分鐘.
LRMS：m/z 220,222(M+1).
製備155 N-(2-溴-5-氯芐基)乙醯胺
依照製備3之方法，將製備154之標題化合物(2.0克，9.07毫莫耳)以下述物質加以處理：三乙胺(1.40毫升，10.1毫莫耳)以及乙醯氯(0.90克，11.5毫莫耳)。將所產生之固狀物於烤箱中乾燥，即可獲得呈白色固狀之2.30克的標題化合物(8.76毫莫耳，97%)，其純度為90%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.05(s,3 H),4.47(d,J=5.86赫茲，2 H),6.06(s,1 H),7.13(dd,J=8.40,2.54赫茲，1 H),7.36(d,J=2.34赫茲，1 H),7.47(d,J=8.60赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.40分鐘.
LRMS：m/z 262,264(M+1).
製備156 N-(2-溴-5-氯芐基)環丙烷硫代醯胺
依照製備151之方法，將製備155之標題化合物(1.95克，7.43毫莫耳)以下述物質加以處理：N,N-二異丙基乙基胺(10毫升，57.3毫莫耳)以及五硫化磷(5.50克，24.7毫莫耳)，即可獲得3.9克之粗製標題化合物，其純度(經UPLC)為90%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.68分鐘.
LRMS：m/z 278,280(M+1).
製備157 4-(2-溴-5-氯芐基)-3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑
依照製備152之方法，將製備156之粗製標題化合物(0.5克)以下述物質加以處理：環丙烷碳醯肼(0.2克，2毫莫耳)以及乙酸汞(II)(0.6克，1.88毫莫耳)。將該粗製物以反相色層分析法利用Isolera純化系統進行純化，即可獲得60毫克之標題化合物(0.18毫莫耳，19%，超過二步驟)，其純度為90%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.46分鐘.
LRMS：m/z 326,328(M+1).
製備158 3-芐基-4-(2-溴-5-氯芐基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑
依照製備152之方法，將製備156之粗製標題化合物(1.0克)以下述物質加以處理：2-苯基乙醯肼(0.82克，5.46毫莫耳)以及乙酸汞(1.37克，4.31毫莫耳)。將所獲得之粗製物以Isolera 純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至10：90)進行部份純化，即可獲得呈白色固狀之0.21克的標題化合物(0.56毫莫耳，29%，超過二步驟)，其純度為97%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.32(s,3 H),4.10(s,2 H),4.87-4.89(m,2 H),6.77(s,1 H),7.05-7.20(m,5 H),7.29-7.33(m,2 H),7.45(d,J=8.60赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.71分鐘.
LRMS：m/z 376,378(M+1).
製備159 3-(2-溴-5-氟苯亞甲基)戊烷-2,4-二酮
將乙醯丙酮(2.47克，24.7毫莫耳)溶解於60毫升之乙醇內。將2-溴-5-氟苯甲醛(5.0克，24.6毫莫耳)加入，隨後加入0.73毫升之哌啶以及1.7毫升之醋酸，再將該混合物於回流下攪拌2小時。將該混合物矽藻土之塞子進行過濾(以乙醇洗滌數次)，將結合的濾出物於減壓環境下進行蒸發。將殘留物以SP1純化系統(乙酸乙酯-正己烷梯度，由0：100提升至15：85)進行部份純化，即可獲得呈無色油狀之3.66克的粗製標題化合物，其純度為88%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.61分鐘.
LRMS：m/z 284,286(M+1).
製備160 3-(2-溴-5-氟芐基)戊烷-2,4-二酮
將製備159之粗製標題化合物(3.66克)溶解於100毫升之 醋酸內。將鋅粉(5.04克，77.0毫莫耳)加入，再將該混合物於80℃下攪拌15分鐘。待該混合物冷卻後，將其以矽藻土之塞子進行過濾，並以乙酸乙酯洗滌數次。將結合的濾出物於減壓環境下進行蒸發。將殘留物以二氯甲烷以及水進行分層萃取。將有機成分以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再進行過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(乙醚-正己烷梯度，由0：100提升至20：80)進行純化，即可獲得呈黃色油狀之2.35克的標題化合物(8.18毫莫耳，33%，超過二步驟)，其純度為100%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.93分鐘.
LRMS：m/z 287,289(M+1).
製備161 4-(2-溴-5-氟芐基)-3,5-二甲基異噁烷
將製備160之標題化合物(1.8克，6.27毫莫耳)溶解於40毫升之乙醇內。將氫氯酸羥胺(1.3克，18.7毫莫耳)加入，再將該混合物於80℃下攪拌2小時。將該混合物於減壓環境下蒸發，再將殘留物以乙酸乙酯以及水進行分層萃取。將有機成分依序以4% w/v碳酸氫鈉溶液以及鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再進行過濾以及蒸發，即可獲得呈無色油狀之1.58克的標題化合物(5.56毫莫耳，89%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.11(s,3 H),2.29(s,3 H),6.64(dd,J=9.57,2.93赫茲，1 H),6.82-6.89(m,1 H),7.55(dd,J=8.79,5.28赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.82分鐘.
LRMS：m/z 284,286(M+1).
製備162 3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯亞甲基]戊烷-2,4-二酮
依照製備159之方法，將乙醯丙酮(1.58克，15.8毫莫耳)以下述物質加以處理：2-溴-5-(三氟甲基)-苯甲醛(4.0克，15.8毫莫耳)、0.47毫升之哌啶以及1.1毫升之醋酸，即可獲得呈無色油狀之6.26克的粗製標題化合物，其純度為75%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.77分鐘.
LRMS：m/z 335,337(M+1).
製備163 3-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]戊烷-2,4-二酮
將製備162之粗製標題化合物(3.54克)溶解於100毫升之醋酸內。依照製備160之方法，將該混合物以下述物質加以處理：鋅粉(3.16克，48.3毫莫耳)，即可獲得呈黃色油狀之1.48克的標題化合物(4.39毫莫耳，49%，超過二步驟)，其純度為92%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.02分鐘.
LRMS：m/z 337,339(M+1).
製備164 4-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]-3,5-二甲基異噁烷
依照製備161之方法，將製備163之標題化合物(1.48克，4.39毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.93克，13.43 毫莫耳)，即可獲得呈無色油狀之1.19克的標題化合物(3.56毫莫耳，81%)，其純度為95%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.94分鐘.
LRMS：m/z 334,336(M+1).
製備165 1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮
將氫化鈉(60%分散於油中，2.90克，72.5毫莫耳)以戊烷洗滌數次，再將其於氮氣下懸浮於65毫升之四氫呋喃內。將甲基環丙烷羧酸鹽(7.3毫升，71.8毫莫耳)以及兩滴乙醇加入。將溶解於10毫升四氫呋喃內之1-環丙基乙酮(1.0克，11.9毫莫耳)溶液逐滴加入並加以攪拌，且以一冰浴將該反應溫度維持於低於20℃之溫度下。將18-冠-6(190毫克，0.71毫莫耳)加入，隨後將該混合物於40℃下攪拌3小時。將該混合物於減壓環境下蒸發，並將殘留物以乙醚以及水進行分層萃取。將水溶液相以乙醚洗滌。隨後再將該水溶液以2N氫氯酸酸化至pH 2。將該水溶液以乙醚進行三次萃取，再將結合的有機成分以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得5.40克之標題化合物(35.5毫莫耳，99%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)酮與烯醇互變異構物之混合物
酮形式δ ppm 0.80-1.00(m,4 H),1.02-1.16(m,4 H),1.94-2.10(m,2 H),3.79(s,2 H).
烯醇形式δ ppm 0.80-1.00(m,4 H),1.02-1.16(m,4 H), 1.49-1.68(m,2 H),5.73(s,1H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間4.18,6.03分鐘.
LRMS：m/z 153(M+1).
製備166 2-[2-溴-5-(三氟甲基)苯亞甲基]-1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮
依照製備159之方法，將製備165之標題化合物(0.92克，6.05毫莫耳)以下述物質加以處理：2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.2克，4.74毫莫耳)、0.19毫升之哌啶以及0.35毫升之醋酸，即可獲得呈無色油狀之1.16克的標題化合物(3.00毫莫耳，63%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.89-0.96(m,2 H),1.04-1.10(m,2 H),1.15-1.21(m,2 H),1.23-1.29(m,2 H),1.57(s,1 H),1.91-2.01(m,1 H),2.27-2.35(m,1 H),7.49(dd,J=8.21,2.34赫茲，1 H),7.64(d,J=1.95赫茲，1 H),7.78(d,J=8.21赫茲，1 H),7.80(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.97分鐘.
LRMS：m/z 387,389(M+1).
製備167 2-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]-1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮
將製備166之標題化合物(1.15克，2.97毫莫耳)溶解於32毫升之醋酸中。依照製備160之方法，將該混合物以下述物質加以處理：鋅粉(1.17克，6.0毫莫耳)，即可獲得呈黃色油狀之1.06 克的粗製標題化合物，其純度為82%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.82-1.02(m,4 H),1.04-1.13(m,4 H),1.98-2.07(m,2 H),3.41(d,J=7.42赫茲，2 H),4.37(t,J=7.23赫茲，1 H),7.35(dd,J=8.40,2.15赫茲，1 H),7.48(d,J=1.95赫茲，1 H),7.68(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.00分鐘.
LRMS：m/z 389,391(M+1).
製備168 4-[2-溴-5-(三氟甲基)芐基]-3,5-二環丙基異噁唑
依照製備161之方法，將製備167之粗製標題化合物(1.48克)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.46克，6.6毫莫耳)，即可獲得呈無色油狀之0.61克的標題化合物(1.58毫莫耳，38%，超過二步驟)，其純度為96%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.16分鐘.
LRMS：m/z 386(M+1).
製備169 2-(2-溴-5-氯苯亞甲基)-1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮
依照製備159之方法，將製備165之標題化合物(1.04克，6.83毫莫耳)以下述物質加以處理：2-溴-5-氯苯甲醛(1.50克，6.83毫莫耳)、0.27毫升之哌啶以及0.51毫升之醋酸，即可獲得呈黃色油狀之2.0克的標題化合物(5.66毫莫耳，83%)，其純度 為100%。
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.43分鐘.
LRMS：m/z 353,355(M+1).
製備170 2-(2-溴-5-氯芐基)-1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮
將製備169之標題化合物(2.0克，5.66毫莫耳)溶解於60毫升之醋酸內。依照製備160之方法，將該混合物以下述物質加以處理：鋅粉(2.22克，33.9毫莫耳)，即可獲得呈橘色油狀之1.90克的粗製標題化合物，其純度為85%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.85-0.97(m,4 H),1.03-1.13(m,J=3.91,3.91赫茲，4 H),1.96-2.08(m,2 H),3.30(d,J=7.42赫茲，2 H),4.35(t,J=7.23赫茲，1 H),7.07(dd,J=8.60,2.74赫茲，1 H),7.22(d,J=2.74赫茲，1 H),7.46(d,J=8.60赫茲，1 H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間7.10分鐘.
LRMS：m/z 355,357(M+1).
製備171 4-(2-溴-5-氯芐基)-3,5-二環丙基異噁唑
依照製備161之方法，將製備170之粗製標題化合物(1.90克)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.95克，13.7毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之1.2克的標題化合物(3.41毫莫耳，60%，超過二步驟)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.80-0.88(m,2 H),0.88-0.93(m,2 H),0.93-1.00(m,2 H),1.04-1.11(m,2 H),1.43-1.52(m,1 H),1.75-1.85(m,1 H),3.89(s,2 H),7.00(d,J=2.74赫茲，1 H),7.09(dd,J=8.40,2.54赫茲，1 H),7.51(d,J=8.60赫茲，1 H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間7.60分鐘.
LRMS：m/z 352,354(M+1).
製備172 (2-溴-5-氯苯基)甲醇
將硼氫化鈉(0.17克，4.56毫莫耳)懸浮於15毫升之甲醇內。將溶解於10毫升甲醇之2-溴-5-氯苯甲醛(1克，4.56毫莫耳)逐滴加入，並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將該溶劑於減壓環境下蒸發，並將殘留物重新溶解於乙酸乙酯內。將有機成分依序以水以及鹽水洗滌。將該有機相以硫酸鈉進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及濃縮，即可獲得呈白色固狀之0.97克的標題化合物(4.34毫莫耳，95%)，其純度為99%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.98(t,J=5.67赫茲，1 H),4.73(d,J=5.47赫茲，2 H),7.15(dd,J=8.60,2.74赫茲，1 H),7.47(d,J=8.60赫茲，1 H),7.53(d,J=2.34赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.55分鐘.
LRMS：m/z未偵測到分子離子.
製備173 1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯
依照製備140之方法，將製備172之標題化合物(5.80克，24.6毫莫耳)以下述物質加以處理：三溴化磷(2.30毫升，24.5毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之5.20克的標題化合物(18.2毫莫耳，74%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 4.54(s,2 H),7.16(dd,J=8.60,2.74赫茲，1 H),7.46(d,J=2.74赫茲，1 H),7.51(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.99分鐘.
LRMS：m/z未偵測到分子離子.
製備174 4-(2-溴-5-氯芐基)-2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮
將氫化鈉(60%分散於油中，0.158克，3.95毫莫耳)以戊烷進行數次洗滌，再於氮氣下將其懸浮於15毫升之四氫呋喃內，並於冰浴內進行冷卻。將溶解於4毫升四氫呋喃內之2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(0.75毫升，3.66毫莫耳)逐滴加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌1小時。將溶解於4毫升四氫呋喃內之製備173之標題化合物(0.8克，2.81毫莫耳)逐滴加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌72小時。將該溶劑於減壓環境下蒸發，再將殘留物以飽和氯化銨溶液以及乙醚進行分層萃取。將有機層以水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈白色固狀之0.75克的標題化合物(1.93毫莫耳，69%)，其純度 為97%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.09(s,18 H),3.17(d,J=7.42赫茲，2 H),5.08(t,J=7.42赫茲，1 H),7.05(dd,J=8.60,2.34赫茲，1 H),7.24(s,1 H),7.42(d,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.25分鐘.
LRMS：m/z 387,389(M+1).
製備175 4-(2-溴-5-氯芐基)-3,5-二-第三-丁基異噁唑
依照製備161之方法，將製備174之標題化合物(0.75克，1.93毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.52克，7.50毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之0.50克的標題化合物(1.29毫莫耳，69%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.26(s,9 H),4.28(s,9 H),3.97(s,2 H),6.81(d,J=2.34赫茲，1 H),7.08(dd,J=8.60,2.74赫茲，1 H),7.51(d,J=8.21赫茲，1 H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間8.07分鐘.
LRMS：m/z 384,386(M+1).
製備176 1-環丙基丁烷-1,3-二酮
將氫化鈉(60%分散於油中，0.95克，23.8毫莫耳)以戊烷進行數次洗滌，隨後於氮氣下將其懸浮於18毫升之四氫呋喃內。將乙酸乙酯(2.3毫升，23.5毫莫耳)以及2滴乙醇加入。將溶解 於5毫升四氫呋喃之環丙基甲基酮(1.0克，11.9毫莫耳)溶液逐滴加入並進行攪拌，且以冰浴將反應溫度維持低於20℃以下。將18-冠-6(63毫克，0.25毫莫耳)加入，再將該混合物於40℃下攪拌4小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，並將殘留物以乙醚以及水進行分層萃取。將水溶液相以乙醚洗滌。將該水溶液以2N氫氯酸酸化至pH 2。將該水溶液以乙醚進行三次萃取，並將結合之有機成分以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得0.7克之標題化合物(5.5毫莫耳，47%)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)酮與烯醇互變異構物之混合物
酮形式δ ppm 0.83-0.99(m,2 H),1.07-1.17(m,2 H),1.55-1.71(m,1 H),2.25(s,3 H),3.69(s,2 H).
烯醇形式δ ppm 0.83-0.99(m,2 H),1.07-1.17(m,2 H),1.55-1.71(m,1 H),2.02(s,3 H),5.61(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間0.69,1.33分鐘.
LRMS：m/z 127(M+1).
製備177 (2E)-2-(2-溴-5-甲基苯亞甲基)-1-環丙基丁烷-1,3-二酮
依照製備159之方法，將製備176之標題化合物(0.65克，5.18毫莫耳)以下述物質加以處理：2-溴-5-甲基苯甲醛(0.8克，3.6毫莫耳)、0.21毫升之哌啶以及0.37毫升之醋酸，即可獲得呈黃色油狀之0.72克的粗製標題化合物，其純度為88%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.81-0.90(m,2 H),1.08-1.15(m,2 H),1.83-1.91(m,1 H),2.28(s,3 H),2.43(s,3 H),7.06(dd,J=8.40,1.76赫茲，1 H),7.18(d,J=1.95赫茲，1 H),7.51(d,J=8.21赫茲，1 H),7.82(s,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.81分鐘.
LRMS：m/z 387,389(M+1).
製備178 2-(2-溴-5-甲基芐基)-1-環丙基丁烷-1,3-二酮
依照製備160之方法，將製備177之粗製標題化合物(0.72克)以下述物質加以處理：鋅粉(0.81克，12.3毫莫耳)，即可獲得呈紅色油狀之0.62克的粗製標題化合物，其純度為60%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.88分鐘.
LRMS：m/z 309,311(M+1).
製備179 4-(2-溴-5-甲基芐基)-5-環丙基-3-甲基異噁唑
依照製備161之方法，將製備178之粗製標題化合物(0.62克)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.25克，3.6毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之0.31克的標題化合物(1.01毫莫耳，19%，超過三步驟)，其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.91-0.98(m,2 H),1.04-1.10(m,2 H),1.76-1.86(m,1 H),2.07(s,3 H),2.23(s,3 H),3.80(s,2 H),6.76(s,1 H),6.91(dd,J=7.82,1.56 赫茲，1 H),7.44(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.47分鐘.
LRMS：m/z 306,308(M+1).
製備180 3-(2-溴-5-氯芐基)-5,5-二甲基正己烷-2,4-二酮
依照製備174之方法，將2,2-二甲基-3,5-正己烷二酮(0.82毫升，5.27毫莫耳)以下述物質加以處理：製備173之標題化合物(1克，3.52毫莫耳)以及氫化鈉(60%分散於油中，0.225克，5.63毫莫耳)，即可獲得呈黃色油狀之0.85克的標題化合物(2.45毫莫耳，70%)，其純度為95%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.06分鐘.
LRMS：m/z 345,347(M+1)
製備181 4-(2-溴-5-氯芐基)-5-第三-丁基-3-甲基異噁唑
依照製備161之方法，將製備180之標題化合物(0.85克，2.34毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氯酸羥胺(0.48克，7.0毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之0.62克的標題化合物(1.80毫莫耳，77%)，其純度為100%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間2.21分鐘.
LRMS：m/z 342(M+1).
實例 實例1 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
依照製備23之方法，將製備16之標題化合物(230毫克，0.81毫莫耳)以及製備4之標題化合物(320毫克，0.81毫莫耳)以下述物質加以處理：水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.81毫升，1.62毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(66毫克，0.08毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以乙酸乙酯以及2N氫氧化鈉進行分層萃取，且將水溶液層以乙酸乙酯洗滌兩次。將該水溶液相以0.5 N氫氯酸調整至pH 5，並以乙酸乙酯進行三次萃取。將結合的有機成分以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至80：20)進行純化，即可獲得呈淡褐色固狀之51毫克的標題化合物(0.11毫莫耳，14%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.67(1 H,d,J=8.0赫茲)，7.32(1 H,br.s.).
次要旋轉異構物δ ppm 7.73(1 H,d,J=7.7赫茲)，7.43(1 H,br.s.).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間12.07分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例2 [3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
依照製備23之方法，將製備16之標題化合物(80毫克，0.28毫莫耳)以及製備7之標題化合物(98毫克，0.28毫莫耳)以下述物質加以處理：2M碳酸銫溶液(0.28毫升，0.56毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(0.23，0.03毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以乙酸乙酯以及2N氫氧化鈉進行分層萃取，並將水溶液層以乙酸乙酯洗滌兩次。將該水溶液相以0.5 N氫氯酸調整至pH 5，並再以乙酸乙酯進行三次萃取。將結合的有機成分以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈淡褐色固狀之15毫克的標題化合物(0.038毫莫耳，13%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 6.91(1H,dd,J=10.4,2.5赫茲)，0.92(3 H,t,J=6.9赫茲).
旋轉異構物2 δ ppm 6.81(1 H,dd,J=10.4,2.5赫茲)，1.02(3 H,t,J=6.9赫茲).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間8.98分鐘.
LRMS：m/z 396(M+1).
實例3 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
將製備23之粗製標題化合物(110毫克)溶解於3毫升之四氫呋喃以及1毫升之水中。將氫氧化鋰單水合物(15毫克，0.36毫莫耳)加入，再將該混合物於室溫下攪拌1小時。將該有機溶劑於減壓環境下蒸發，再將水加入。將該水溶液以1N氫氯酸調整至pH 5，再將其以氯仿進行萃取。將該有機成份以水以及鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醇-甲醇-二氯甲烷梯度，由0：0：100提升至0：5：95，隨後再提升至100：0：0)進行純化，即可獲得呈白色固狀之15毫克的標題化合物(0.033毫莫耳，10%，超過二步驟)，其純度為87%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 5.11(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.81(s,2 H).
UPLC/MS(30分鐘)滯留時間12.05分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例4 2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸
依照實例3之方法，將製備25之粗製標題化合物(38毫克)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(14毫克，0.33毫莫耳)，即可獲得呈固狀之35毫克的標題化合物(0.076毫莫耳，48%，超過二步驟)，其純度為93%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 1.01(3 H,t,J=7.0赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 0.87(3 H,t,J=7.1赫茲).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間12.22分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例5 {5-環丙基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備29之標題化合物(100毫克，0.19毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(23毫克，0.55毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之75毫克的標題化合物(0.15毫莫耳，79%)，其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)54：46二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.40(s,1 H),5.00(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.29(s,1 H),4.73(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間13.63分鐘.
LRMS：m/z 486(M+1).
實例6 2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸
依照實例3之方法，將製備31之標題化合物(53毫克，0.11毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(18毫克，0.43毫莫耳)。將所獲得之殘餘物以Isolera純化系統(乙醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈白色固狀之18毫克的標題化合物(0.038毫莫耳，36%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 7.41(2,1 H),5.02(s,2 H)
旋轉異構物2 δ ppm 7.31(s,1 H),4.77(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間12.65分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例7 [3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
依照實例3之方法，將製備38之標題化合物(40毫克，0.081毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(10毫克，0.23毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之32毫克的標題化合物(0.069毫莫耳，85%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR NMR(400兆赫，DMSO-d 6)50：50二旋轉 異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 6.92(1 H,dd,J=10.4,2.4赫茲)，0.90(3 H,t,J=7.0赫茲).
旋轉異構物2 δ ppm 6.84(1 H,dd,J=10.6,2.3赫茲)，1.01(3 H,t,J=7.0赫茲).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間16.98分鐘.
LRMS：m/z 464(M+1).
實例8 {3-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
依照製備23之方法，將製備22之標題化合物(75毫克，0.24毫莫耳)以下述物質加以處理：製備9之標題化合物(178毫克，0.38毫莫耳)、水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.4毫升，0.80毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(16毫克，0.02毫莫耳)，再經由反相色層分析法利用Isolera純化系統(甲醇-水，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈白色固狀之13毫克的標題化合物(0.025毫莫耳，10%)，其純度為87%。
Partial 1H NMR(300兆赫，甲醇-d 4)δ ppm 4.64(s,2 H),4.37(s,2 H),2.53(s,3 H),1.03(t,J=7.04赫茲，3 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.53分鐘.
LRMS：m/z 525(M+1).
實例9 {3-[2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
依照製備23之方法，將製備22之標題化合物(70毫克，0.23毫莫耳)以下述物質加以處理：製備15之粗製標題化合物(165毫克)、水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.34毫升，0.68毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二氯甲烷之複合物(14毫克，0.02毫莫耳)，隨後再以Isolera純化系統(乙醇-二氯甲烷，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈灰色固狀之11毫克的標題化合物(0.021毫莫耳，9%)，其純度為94%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 5.80-5.94(1 H,m),5.65-5.80(1 H,m),5.56(1 H,d,J=17.0赫茲)，5.04(1 H,d,J=17.6赫茲)，4.63(1 H,d,J=17.6赫茲)，4.07(1 H,d,J=16.4赫茲).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.56分鐘.
LRMS：m/z 522(M+1).
實例10 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}醋酸
依照製備23之方法，將製備40之標題化合物(100毫克，0.35毫莫耳)以下述物質加以處理：製備4之標題化合物(140毫克，0.35毫莫耳)、水溶液狀之碳酸銫溶液(2M，0.53毫升，1.06毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)以及二 氯甲烷之複合物(31毫克，0.04毫莫耳)，再以Isolera純化系統(乙醇-二氯甲烷，由0：100提升至100：0)進行純化，即可獲得呈灰色固狀之109毫克的標題化合物(0.24毫莫耳，70%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 8.75(s,1 H),4.67(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 8.79(s,1 H),4.91(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間11.10分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例11 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}醋酸
將製備48之粗製標題化合物(60毫克)溶解於1毫升之四氫呋喃以及1毫升之水中。將氫氧化鋰單水合物(11毫克，0.26毫莫耳)加入，再將該混合物於室溫下攪動2.5小時。將該有機溶劑於減壓環境下蒸發，再將該水溶液狀溶液以醋酸酸化至pH 6.5。將該混合物直接以製備HPLC-MS進行純化，即可獲得呈白色固狀之9毫克的標題化合物(0.019毫莫耳，9%，超過二步驟)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(600兆赫，DMSO-d 6)70：30二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.68(1 H,d,J=8.2赫茲)，7.47(1 H,d,J=7.6赫茲)，0.90(3 H,t,J=6.7赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 7.76(1 H,d,J=7.6赫茲)，7.53(1 H,d,J=7.6赫茲)，0.78(3 H,t,J=6.7赫茲).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.22分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例12 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
將製備51之標題化合物(71毫克，0.14毫莫耳)溶解於1.2毫升之氯仿內。將三氟醋酸(1.0毫升，13毫莫耳)加入，再將該混合物於室溫下攪拌2.5小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，再將殘留物重新懸浮於4% w/v碳酸氫鈉溶液中。將其pH值調整至5，並將該水溶液以乙酸乙酯進行三次萃取。將結合的有機成分以鹽水加以洗滌，並以無水硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下過濾以及蒸發，即可獲得呈白色固狀之61毫克的標題化合物(0.13毫莫耳，92%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.51(1 H,s).
旋轉異構物2 δ ppm 4.58(1 H,br.s).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間15.26分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例13 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
將製備54之標題化合物(45毫克，0.10毫莫耳)溶解於1毫升之氯仿內。將三氟醋酸(0.79毫升，10.3毫莫耳)加入，隨後將該混合物攪拌2.5小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，隨後將殘留物重新懸浮於2 N氫氧化鈉內。將該水溶液以乙酸乙酯洗滌兩次，並將其pH值以0.5 N氫氯酸調整至pH 5。將該水溶液相以乙酸乙酯進行三次萃取，並將結合的有機成分以鹽水進行洗滌，並以無水硫酸鎂進行乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈白色固狀之30毫克的標題化合物(0.076毫莫耳，76%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.98(1 H,d,J=8.0赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 8.04(1 H,d,J=8.0赫茲).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間13.27分鐘.
LRMS：m/z 396(M+1).
實例14 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
依照實例12之方法，將製備61之標題化合物(0.49克，0.95 毫莫耳)以下述物質加以處理：三氟醋酸。將該反應混合物蒸乾，再將殘留物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈淡褐色固狀之0.26克的標題化合物(0.57毫莫耳，59%)，其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)57：43二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.81(s,2 H),2.52(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.83(s,2 H),2.55(s,3 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間16.37分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例15 {6-環丙基-1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
依照實例12之方法，將製備65之標題化合物(42毫克，0.077毫莫耳)以下述物質加以處理：三氟醋酸。將該反應混合物蒸乾，並將殘留物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈淡褐色固狀之16毫克的標題化合物(0.033毫莫耳，43%)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.82(1 H,d,J=7.4赫茲)，4.56(s.,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.88(1 H,d,J=8.0赫茲)，4.62(br. s.,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間18.03分鐘.
LRMS：m/z 486(M+1).
實例16 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
依照實例12之方法，將製備68之標題化合物(54毫克，0.12毫莫耳)以下述物質加以處理：三氟醋酸，即可獲得呈白色固狀之34毫克的標題化合物(0.083毫莫耳，70%)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.85(1 H,d,J=8.2赫茲)，3.39(q,J=7.0赫茲，2 H),2.52(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.90(1 H,d,J=7.6赫茲)，3.49(q,J=7.0赫茲，2 H),2.54(s,3 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.55分鐘.
LRMS：m/z 410(M+1).
實例17 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
依照實例12之方法，將製備71之粗製標題化合物(68毫克)以下述物質加以處理：三氟醋酸，即可獲得呈白色固狀之36毫克 的標題化合物(0.092毫莫耳，26%，超過三步驟)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 7.90(1 H,d,J=8.2赫茲)，3.83(s,2 H),2.51(s,3 H).
旋轉異構物2 δ ppm 7.83(1 H,d,J=7.6赫茲)，3.84(s,2 H),2.53(s,3 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.46分鐘.
LRMS：m/z 392(M+1).
實例18 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
將製備74之粗製標題化合物(183毫克)懸浮於0.8毫升之水中。將氫氯酸(4M，於二噁烷中，8毫升，32毫莫耳)加入，再將所獲得之溶液於室溫下攪拌2小時。將該混合物以25毫升之水稀釋，並將由謹慎加入碳酸氫鈉固體而將其pH值調整至7至8。將所獲得之懸浮液以乙酸乙酯進行萃取，並將該有機相以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再於減壓環境下進行蒸發，即可獲得一油狀物。將殘留物再次自乙醚蒸發，即可獲得呈白色泡沫狀之104毫克的標題化合物(0.22毫莫耳，29%，超過三步驟)，其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.57(s,2H),3.79(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.67(s,2H),3.75(s,2H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.08分鐘.
LRMS：m/z 476(M+1).
實例19 2-(1-(2-((N-乙基環丙烷甲醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
將製備80之標題化合物(55毫克，0.097毫莫耳)懸浮於水中。將氫氯酸(4M，於二噁烷，2毫升，8毫莫耳)加入，隨後將該混合物於室溫下攪拌3小時。再將氫氯酸(4M，於二噁烷，2毫升，8毫莫耳)加入，再將該混合物繼續攪拌3小時。將該混合物以15毫升之水稀釋，再經由謹慎加入碳酸氫鈉固體而將其pH值調整至7-8。將所獲得之懸浮液以乙酸乙酯進行萃取，並將該有機萃取物以鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，再於減壓環境下進行過濾以及蒸發，即可獲得呈白色固狀之45毫克的標題化合物(0.087毫莫耳，91%)，其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.64(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.33(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.97分鐘.
LRMS：m/z 514(M+1).
實例20 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備85之標題化合物(57毫克，0.12毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(21毫克，0.5毫莫耳)，即可獲得呈黃色固狀之30毫克的標題化合物(0.067毫莫耳，54%)，其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)54：46二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.36(s,1 H),4.70(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.47(s,1 H),4.96(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間15.89分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例21 [8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]醋酸
依照實例3之方法，將製備86之標題化合物(60毫克，0.15毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(25毫克，0.6毫莫耳)，即可獲得呈黃色固狀之33毫克的標題化合物(0.084毫莫耳，57%)，其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.12(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 3.95(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間13.96分鐘.
LRMS：m/z 396(M+1).
實例22 [8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基]醋酸
依照實例3之方法，將製備90之標題化合物(65毫克，0.12毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(21毫克，0.05毫莫耳)，即可獲得呈黃色固狀之42毫克的標題化合物(0.082毫莫耳，66%)，其純度為94%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d)44：56二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.61(s,2 H),0.99(3 H,t,J=6.7赫茲).
次要旋轉異構物δ ppm 4.87(s,2 H),0.89(3 H,t,J=7.0赫茲).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.21分鐘.
LRMS：m/z 514(M+1).
實例23 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備94之標題化合物(60毫克，0.13 毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(16毫克，0.5毫莫耳)，即可獲得呈黃色固狀之30毫克的標題化合物(0.065毫莫耳，48%)，其純度為92%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 7.39(s,1 H),4.95(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 7.30(s,1 H),4.67(s,2 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.03分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例24 {3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}醋酸
將製備100之標題化合物(55毫克，0.12毫莫耳)溶解於1.5毫升之四氫呋喃以及1.5毫升之水中。將氫氧化鋰單水合物(20毫克，0.48毫莫耳)加入，再將該混合物於室溫下攪動1小時。於減壓環境下將有機溶劑蒸發，且將該呈水溶液狀之溶液以醋酸酸化至pH 4。將該混合物攪動90分鐘，並以乙酸乙酯進行萃取。將該有機成分依序以水以及鹽水進行洗滌，並以硫酸鈉乾燥，再進行過濾以及蒸發，即可獲得呈米色固狀之40毫克的標題化合物(0.090毫莫耳，77%)，其純度為91%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)83：17二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.57(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.80(s,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間14.51分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例25 {8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1,7-二甲基吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備105之粗製標題化合物(42毫克)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(14毫克，0.33毫莫耳)，即可獲得呈黃色固狀之33毫克的粗製標題化合物。將該粗製產物以製備HPLC再次純化，即可獲得8毫克之標題化合物(0.017毫莫耳，4%，超過二步驟)，其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)75：25旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 2.24(s,3 H),2.09(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 2.16(s,3 H),2.07(s,3 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間11.20分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例26 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備111之標題化合物(19毫克，0.040毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(7毫克，0.17 毫莫耳)，即可獲得呈米色固狀之14毫克的標題化合物(0.031毫莫耳，67%)，其純度為94%。
主要旋轉異構物1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 8.44(s,1 H),7.67(d,J=7.42赫茲，1 H),7.61(s,1 H),7.45-7.56(m,2 H),7.30(d,J=6.59赫茲，1 H),6.88(s,1 H),4.55(br.s.,2 H),3.86(s,2 H),3.32(q,J=6.96赫茲，2 H),1.53-1.69(m,1 H),1.06(t,J=7.00赫茲，3 H),0.81-0.92(m,2 H),0.65-0.78(m,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間14.97分鐘.
LRMS：m/z 446(M+1).
實例27 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基}醋酸
依照實例3之方法，將製備118之標題化合物(5毫克，0.010毫莫耳)以下述物質加以處理：氫氧化鋰單水合物(5毫克，0.12毫莫耳)，即可獲得呈白色固狀之4.8毫克的標題化合物(0.010毫莫耳，98%)，其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 4.74(dd,J=16.21,4.12赫茲，1 H),3.96(dd,J=15.66,4.67赫茲，1 H),3.82(br.s.,2 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間14.64分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例28 2-(6-乙基-1-(2-((N-乙基環丙烷甲醯胺)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
將製備123之標題化合物(360毫克，0.68毫莫耳)懸浮於1.6毫升之水中。將於1,4-二噁烷中之16毫升4N氫氯酸加入，並將該溶液於室溫下攪拌2小時。將該混合物於減壓環境下進行蒸發，並以15毫升之水進行稀釋，再經由謹慎加入碳酸氫鈉固體而將其pH值調整至7-8。將所獲得之懸浮液以乙酸乙酯進行萃取，並將有機成分隨後以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並進行過濾以及蒸發。將殘留物以Isolera純化系統(甲醇-二氯甲烷梯度，由0：100提升至5：95)進行純化，即可獲得呈白色泡沫狀之130毫克的標題化合物(0.27毫莫耳，40%)，其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)57：43二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.55(s,2 H),3.82(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.70(br s,2 H),3.84(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.93分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例29 2-(1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
依照實例28之方法，將製備133之標題化合物(133毫克，0.30毫莫耳)以下述物質加以處理：7毫升之4N氫氯酸(於1,4- 二噁烷中)，即可獲得呈白色固狀之40毫克的標題化合物(0.10毫莫耳，34%)，其純度為95%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δ ppm 7.95(d,1H,J=8.2赫茲)，7.34-7.39(m,2H),7.20-7.26(m,1H),7.16(s,1H),7.02(d,1H,J=8.2赫茲)，6.56(d,1H,J=8.8赫茲)，3.77(s,2H),3.64(s,2H),3.44(s,3H),2.55(s,3H),1.75(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.64分鐘.
LRMS：m/z 393(M+1).
以下實例亦可由流程1~21所述之一般方法加以製備獲得。
實例30 [1-(2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.59(s,2 H),3.67(s,2 H),2.36(s,3H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.50(s,2 H),3.65(s,2 H),2.33(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.82分鐘.
LRMS：m/z 472(M+1).
實例31 [1-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為96%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δ ppm 7.95(d,J=8.2赫茲，1 H),7.64-7.37(m,1H),7.29-7.37(m,2 H),7.26(d,J=6.5赫茲，2 H),7.16-7.23(m,3 H),6.97-7.08(m,3 H),4.26(d,J=5.3赫茲，2 H),4.18(s,2 H),3.60(s,2 H),3.19(d,J=7.0赫茲，2 H),2.43(s,3 H),0.83(t,J=7.0赫茲，3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.77分鐘.
LRMS：m/z 475(M+1).
實例32 {1-[2-{[乙醯基(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)70：30二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.32(s,2 H),3.75(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.52(s,2 H),3.76(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間7.60分鐘.
LRMS：m/z 434(M+1).
實例33 {1-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.32(s,2 H),7.08(d,J=8.06赫茲，1 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.39(s,2 H),7.11(d,J=8..09赫茲，1 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.58分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例34 {1-[2-{[(環丙基乙醯基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.17(d,J=7.63,1H),4.41(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.19(d,J=7.63,1H),4.58(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.42分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例35 [1-(2-{[(甲基羰基)(甲基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-3-基]醋酸
其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.39(br.s,2 H),2.77(s,2 H),2.00(s,3H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.24(s,2 H),2.73(s,2 H),1.87(s,3H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間5.02分鐘.
LRMS：m/z 352(M+1).
實例36 [1-(4-氯-2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)63：37二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.74(s,2 H),4.22(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.75(s,2 H),4.54(br.s,2H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.78分鐘.
LRMS：m/z 426(M+1).
實例37 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡 咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為100%.
Partial 1H NMR(400兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 8.03(1 H,d,J=8.2赫茲)，3.82(2 H,s).
次要旋轉異構物δ ppm 7.97(1 H,d,J=7.8赫茲)，3.83(2 H,s).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.67分鐘.
LRMS：m/z 406(M+1).
實例38 [1-(2-{[(環丙基羰基)(甲基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 3.86(s,2 H),2.93(s,3 H),2.54(s,3 H).
旋轉異構物2 δ ppm 3.83(s,2 H),2.90(s,3 H),2.52(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.49分鐘.
LRMS：m/z 378(M+1).
實例39 [3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 7.43(s,1 H),4.98(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 7.33(s,1 H),4.70(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.98分鐘.
LRMS：m/z 514(M+1).
實例40 [3-(2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.74(s,2 H),4.61(d,J=9.98赫茲，2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.79(s,2 H),4,51(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.94分鐘.
LRMS：m/z 526(M+1).
實例41 [1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)58：42二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.89(s,1 H),4.33(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.08(s,1 H),4.65(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.88分鐘.
LRMS：m/z 496(M+1).
實例42 {1-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.35(s,2 H),4.14(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.45(s,2 H),3.91(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間7.65分鐘.
LRMS：m/z 464(M+1).
實例43 {1-[2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.34(s,2 H),3.75(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.56(s,2 H),3.76(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.73分鐘.
LRMS：m/z 510(M+1).
實例44 [1-(5-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.56-0.65(m,2 H),0.64-0.72(m,2 H),1.71-1.79(m,1 H),2.01-2.08(m,3 H),2.47(s,3 H),3.05(q,J=6.77赫茲，2 H),3.66(s,3 H),3.81(s,2 H),4.54(s,2 H),7.02(d,J=7.82赫茲，1 H),7.61(s,1 H),7.90(d,J=7.82赫茲，1 H),8.33-8.42(m,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.27分鐘.
LRMS：m/z 396(M+1).
實例45 {3-[2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基}醋酸
其純度為96%.
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.69(s,2 H),3.67(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.74(s,2 H),4.51(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.63分鐘.
LRMS：m/z 510(M+1).
實例46 {1-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為99%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.35(s,2 H),3.76(s,2 H),3.75(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.62(s,2 H),3.77(s,2 H),3.55(s,2H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間6.18分鐘.
LRMS：m/z 525(M+1).
實例47 {1-[2-{[(環丙基羰基)(異丙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.86(s,2 H),2.93(s,3 H),2.55(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.82(s,2 H),2.90(s,3 H),2.57(s,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.47分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例48 {1-[2-{[乙基(吡啶-2-基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為97%.
Partial 1H NMR(300兆赫，甲醇-d4)65：35二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.81(s,2 H),4.47(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.94(s,2 H),4.67(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.66分鐘.
LRMS：m/z 511(M+1).
實例49 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.73(br.s.,2 H),3.80(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.67(br.s.,2 H),3.84(s,2H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間6.07分鐘.
LRMS：m/z 393(M+1).
實例50 {1-[2-{[乙基(吡啶-2-基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.56(s,2 H),3.74(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.49(s,2 H),3.70(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.77分鐘.
LRMS：m/z 497(M+1).
實例51 [3-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為92%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=8.22赫茲，1 H),7.44(d,J=8.22赫茲，1 H),7.31(dd,J=9.10,5.58赫茲， 1 H),7.18-7.25(m,4 H),7.12(s,1 H),6.95-7.07(m,4 H),4.71(s,2 H),4.47(s,2 H),4.02(d,J=4.70赫茲，2 H),3.12(q,J=7.04赫茲，2 H),0.90(t,J=7.04赫茲，3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.62分鐘.
LRMS：m/z 529(M+1).
實例52 [3-(2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 5.20(s,2 H),4.56(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 5.21(s,2 H),4.68(s,2 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.75分鐘.
LRMS：m/z 514(M+1).
實例53 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-5-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為100%。
Partial 1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.21(s,1H),2.88(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 6.19(s,1H),2.90(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.70分鐘.
LRMS：m/z 406(M+1).
實例54 {8-[2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為85%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物s.
旋轉異構物1 δ ppm 4.92(s,2 H),4.67(s,2 H),2.26(s,3H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.69(s,2 H),4.54(s,2 H),2.19(s,3H).
HPLC/MS(9分鐘)滯留時間6.87分鐘.
LRMS：m/z 522(M+1).
實例55 {8-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為96%。
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δ ppm 7.78(s,1 H),7.39(s,1 H),7.27(s,2 H),7.04(m,5 H)6.60(s,1 H),5.91(s,1 H),5.29(s,1 H),4.59(s,2 H),4.15(s,2 H),3.35(s,2H),3.04- 3.22(m,2 H),2.12(s,3 H),0.50-0.95(m,3 H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.60分鐘.
LRMS：m/z 525(M+1).
實例56 {8-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)-苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.66(br.s,2 H),2.30(s,3H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.70(s,2 H),2.21(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.53分鐘.
LRMS：m/z 525(M+1).
實例57 {8-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.27(s,1 H),2.40(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.24(s,1 H),2.44(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.95分鐘.
LRMS：m/z 474(M+1).
實例58 {8-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為74%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.67(br.s,2 H),3.60(s,2H),2.26(s,3H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.51(s,2 H),3.80(s,2H),2.30(s,3H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間7.73分鐘.
LRMS：m/z 464(M+1).
實例59 {1-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為81%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 5.37(br.s.,2 H),4.48(br.s.,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 5.30(br.s.,2 H),4.37(br.s.,2H).
HPLC/MS(15分鐘)滯留時間8.50分鐘.
LRMS：m/z 525(M+1).
實例60 [3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.88(s,2 H),4.62(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.89(s,2 H),4.82(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.84分鐘.
LRMS：m/z 460(M+1).
實例61 {7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-b]吡嗪-5-基}醋酸.
其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)60：40二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 3.54(br.s.,2 H),2.26(s,3 H).
次要旋轉異構物δ ppm 3.46(br.s.,2 H),2.22(s,3 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.92分鐘.
LRMS：m/z 458(M-1).
實例62 [1-(4-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為97%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.85(br.s.,2 H),3.83(br.s.,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.70(br.s.,2 H),3.80(br.s.,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.49分鐘.
LRMS：m/z 393(M+1).
實例63 [1-(3-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物s.
主要旋轉異構物δ ppm 4.64(br.s.,2 H),3.77(s,2H),2.50(s,3H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.87(br.s.,2 H),3.71(s,2H),2.54(s,3H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.42分鐘.
LRMS：m/z 393(M+1).
實例64 {1-[2-{[(N,N-二甲基甘氨基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)67：33二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 4.42(br.s.,2 H),3.76(s,2H).
次要旋轉異構物δ ppm 4.50(br.s.,2 H),3.77(s,2H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.41分鐘.
LRMS：m/z 477(M+1).
實例65 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-6-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為100%。
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)50：50二旋轉異構物之混合物
旋轉異構物1 δ ppm 4.49(s,2 H),4.09(s,2 H).
旋轉異構物2 δ ppm 4.55(s,2 H),4.03(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.59分鐘.
LRMS：m/z 408(M-1).
實例66 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲 基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.58-0.65(m,1 H),0.71-0.78(m,2 H),0.88(t,2 H),0.95(t,2 H),3.29-3.31(m,3 H),3.40-3.45(m,3 H),3.65-3.68(m,2 H),4.37-4.40(m,3 H),4.69-4.75(m,2 H),7.09(t,1 H),7.50(d,1 H),7.62(dd,1 H),7.70-7.74(m,1 H),7.94-8.05(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.43分鐘.
LRMS：m/z 470(M+1).
實例67 {1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為100%。
Partial 1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)55：45二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 7.05(d,J=8.21赫茲，1 H),3.82(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 7.02(d,J=8.21赫茲，1 H),3.83(s,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.85分鐘.
LRMS：m/z 476(M+1).
實例68 [7-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-2-甲基吡咯[1,2-b]噠嗪-5-基]醋酸
其純度為95%。
Partial 1H NMR(300兆赫，氯仿-d)62：38二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 6.47(d,J=9.39赫茲，1 H),4.57(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 6.42(d,J=8.80赫茲，1 H),4.51(s,2 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.65分鐘.
LRMS：m/z 392(M+1).
實例69 [7-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基吡咯[1,2-b]噠嗪-5-基]醋酸
其純度為87%
Partial 1H NMR(300兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.90(m,3 H),2.21-2.40(m,J=8.80赫茲，5 H),3.15(d,J=5.87赫茲，2 H),3.73(s,2 H),4.24(s,3 H),6.56(d,J=8.80赫茲，1 H),6.73(s,1 H),6.89(s,1 H),7.04(s,1 H),7.09-7.36(m,6 H),7.95(d,J=8.80赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.01分鐘.
LRMS：m/z 471(M+1).
實例70 [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-異丁基苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]醋酸
其純度為91%.
Partial 1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)74：26二旋轉異構物之混合物
主要旋轉異構物δ ppm 1.79-1.94(m,2 H),3.74(s,2 H).
次要旋轉異構物δ ppm 1.68-1.79(m,2 H),4.20(s,2 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.18分鐘.
LRMS：m/z 448(M+1).
實例71 {1-[2-({乙基[(4-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 0.87(t,J=7.23赫茲，3 H),2.56(s,3 H),3.12(q,J=7.03赫茲，2 H),3.82(s,3 H),3.83(s,2 H),4.30(s,2 H),6.86-6.92(m,2 H),7.04(d,J=8.21赫茲，1 H),7.19(s,1 H),7.37(d,J=8.21赫茲，1 H),7.60-7.67(m,3 H),7.80(s,1 H),7.90(d,J=7.82赫茲，1 H).
HPLC/MS(30分鐘)滯留時間16.42分鐘.
LRMS：m/z 562(M+1).
實例72 (1-{2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 12.36(s,1H),7.91(d,J=8.0赫茲，1H),7.35(dd,J=8.7,5.5赫茲，1H),7.31(s,1H),7.25(td,J=8.4,3.0赫茲，1H),7.10-7.02(m,2H),3.69(s,2H),3.52(s,2H),2.46(s,3H),1.88(s,3H),1.79(s,3H).
HPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.62分鐘.
LRMS：m/z 394(M+1).
實例73 2-(3-(2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)醋酸
其純度為78%。
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.31分鐘.
LRMS：m/z 444(M+1).
實例74 {1-[2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為98%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 0.53-0.69(m,4 H), 0.68-0.82(m,4 H),1.36-1.49(m,1 H),1.56-1.67(m,1 H),2.44(s,3 H),3.73(s,2 H),3.83(s,2 H),7.07(d,J=7.82赫茲，1 H),7.47(s,1 H),7.56(d,J=8.21赫茲，1 H),7.62(s,1 H),7.79(d,J=8.21赫茲，1 H),7.96(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.30分鐘.
LRMS：m/z 496(M+1).
實例75 (1-{4-氯-2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為98%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.56-0.70(m,4 H),0.71-0.84(m,4 H),1.38-1.47(m,1 H),1.61-1.70(m,1 H),2.43(s,3 H),3.67(s,2 H),3.72(s,2 H),7.06(d,J=7.82赫茲，1 H),7.25(d,J=2.34赫茲，1 H),7.35(d,J=8.60赫茲，1 H),7.40(s,1 H),7.48(dd,J=8.40,2.54赫茲，1 H),7.94(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.37分鐘.
LRMS：m/z 462(M+1).
實例76 (1-{4-氯-2-[(3,5-二-第三-丁基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 1.17(s,18 H),2.49(s,3 H),,3.34(s,2 H),,3.75(s,2 H),,6.80(d,J=1.95赫茲，1 H),,7.09(d,J=7.82赫茲，1 H),,7.40(d,1 H),,7.45-7.51(m,2 H),,7.97(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.80分鐘.
LRMS：m/z 494(M+1).
實例77 [3-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]醋酸
其純度為96%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.85(m,4 H),1.72-1.79(m,1 H),1.84(s,3 H),4.07(s,2 H),4.67(s,2 H),7.29(s,1 H),7.60-7.76(m,3 H),8.02-8.13(m,2 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.26分鐘.
LRMS：m/z 524(M+1).
實例78 {7-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-b]吡嗪-5-基}醋酸
其純度為93%。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 0.70-0.87(m,4 H),1.58-1.67(m,1 H),1.77(s,3 H),2.33(s,3 H),3.59(s,2 H),3.79(s,2 H),6.59(d,J=9.39赫茲，1 H),6.85(d,1 H),7.64 (dd,J=29.05,7.92赫茲，3 H),7.99(d,J=8.80赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.26分鐘.
LRMS：m/z 470(M+1).
實例79 {1-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為99%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 0.68-0.80(m,4 H),1.51-1.59(m,1 H),1.76(s,3 H),2.46(s,3 H),3.72(s,2 H),3.79(s,2 H),7.07(d,J=7.82赫茲，1 H),7.45(s,1 H),7.55(d,J=8.21赫茲，1 H),7.62(s,1 H),7.80(d,J=7.03赫茲，1 H),7.95(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.09分鐘.
LRMS：m/z 470(M+1).
實例80 {8-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯[1,2-a]嘧啶-6-基}醋酸
其純度為98%.
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 8.48(1 H,d,J=7.4赫茲)，7.56-7.64(2 H,m),7.27(1 H,s),6.86(1 H,s),6.64(1 H,d,J=7.0赫茲)，4.02(2 H,s),3.70(2 H,br.s.),2.40(3 H,s),1.83(3 H,s),1.70-1.80(1 H,m),0.75-0.91(4 H,m).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.15分鐘.
LRMS：m/z 470(M+1).
實例81 (1-{4-氯-2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為95%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 0.71-0.83(m,4 H),1.56-1.66(m,1 H),1.79(s,3 H),2.45(s,3 H),3.62(s,2 H),3.71(s,2 H),7.05(d,J=7.82赫茲，1 H),7.24(s,1 H),7.33-7.37(m,1 H),7.37(s,1 H),7.48(dd,J=8.60,2.34赫茲，1 H),7.93(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.99分鐘.
LRMS：m/z 436(M+1).
實例82 (1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 0.72-0.84(m,4 H),1.56-1.68(m,1 H),1.80(s,3 H),2.45(s,3 H),3.58(s,2 H),3.69(s,2 H),7.00(dd,J=9.77,2.74赫茲，1 H),7.04(d,J=8.21赫茲，1 H),7.21-7.30(m,1 H),7.32-7.41(m,2 H),7.92(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.77分鐘.
LRMS：m/z 420(M+1).
實例83 (1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為99%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ ppm 0.67-0.85(m,4 H),1.54-1.67(m,1 H),1.80(s,3 H),2.35(s,3 H),2.44(s,3 H),3.52(s,2 H),3.70(s,2 H),6.99(s,1 H),7.02(d,J=7.82赫茲，1 H),7.14-7.24(m,2 H),7.32(s,1 H),7.91(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.87分鐘.
LRMS：m/z 416(M+1).
實例84 (1-{2-[(5-第三-丁基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 1.22(s,9 H),1.93(s,3 H),2.48(s,3 H),3.75(s,2 H),4.58(br.s.,2 H),6.79(d,J=2.34赫茲，1 H),7.08(d,J=8.21赫茲，1 H),7.39(d,J=8.60赫茲，1 H),7.46-7.52(m,2 H),7.96(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.46分鐘.
LRMS：m/z 452(M+1).
實例85 2-(1-(2-((5-芐基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)d ppm 1.80(s,3 H),2.42(s,3 H),3.57(s,2 H),3.66(s,4 H),6.93-7.08(m,4 H),7.19(d,J=7.03赫茲，3 H),7.26-7.33(m,2 H),7.43(d,J=8.21赫茲，1 H),7.92(d,J=7.42赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間3.43分鐘.
LRMS：m/z 486(M+1).
實例86 (1-{2-[(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.20(s,6 H),2.35(s,3 H),2.56(s,3 H),2.92-2.98(m,2 H),3.78(s,2 H),6.55(s,1 H),7.03(d,J=7.82赫茲，1 H),7.14(s,1 H),7.24(s,2 H),7.93(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.30分鐘.
LRMS：m/z 390(M+1).
實例87 (1-{2-[(3-芐基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d) ppm 2.42(s,3 H),6.82(d,J=7.82赫茲，1 H),6.97(d,J=7.82赫茲，1 H),7.12-7.26(m,5 H),7.29(s,1 H),7.35-7.44(m,2 H),7.61(d,J=7.82赫茲，1 H),7.88(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.58分鐘.
LRMS：m/z 452(M+1).
實例88 (1-{2-[(3-芐基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為96%。
Partial 1H NMR(400兆赫，氯仿-d) ppm 2.16(s,3 H),2.55(s,3 H),3.79(s,2 H),3.88(s,2 H),6.35(d,J=1.95赫茲，1 H),6.98-7.12(m,7 H),7.17(s,1 H),7.19(s,1 H),7.30(dd,1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.70分鐘.
LRMS：m/z 486(M+1).
實例89 (1-{4-氯-2-[(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d) ppm 0.82-0.91(m,2 H),0.97-1.04(m,2 H),1.45-1.52(m,1 H),2.17-2.19(m,3 H),2.55-2.57(m,3 H),2.62-2.64(m,2 H),3.80(s,2 H),6.86(s,1 H),7.05(d,J=8.21赫茲，1 H),7.12(s,1 H),7.28(d,1 H),7.43(dd,J=8.21,2.34赫茲，1 H),7.93(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間2.26分鐘.
LRMS：m/z 436(M+1).
實例90 (1-{2-[(1-芐基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 2.27(s,3 H),2.55(s,3 H),3.76(s,2 H),4.75(s,1 H),5.20-5.49(m,J=14.46赫茲，2 H),5.64(s,1 H),6.70(s,1 H),6.96(s,2 H),7.16(s,5 H),7.35-7.43(m,1 H),7.47-7.60(m,2 H),7.75-7.94(m,2 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.78分鐘.
LRMS：m/z 451(M+1).
實例91 (1-{2-[(1-芐基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為97%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.99(s,3 H),2.58(s,3 H),3.11(s,1 H),3.56(dd,J=14.07,10.16赫茲，1 H),5.18(s,2 H),6.69-6.78(m,2 H),6.96-7.07(m,4 H),7.06-7.12(m,3 H),7.15-7.21(m,2 H),7.34-7.41(m,2 H),7.90(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(5分鐘)滯留時間1.96分鐘.
LRMS：m/z 485(M+1).
實例92 {6-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基}醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d 6)δ ppm 2.48(s,3 H),3.73(s,2 H),5.45(s,2 H),7.08(d,J=8.21赫茲，1 H),7.14-7.18(m,1 H),7.38(dd,J=7.62,1.76赫茲，1 H),7.42(s,1 H),7.44-7.54(m,2 H),7.63(s,1 H),7.76(s,1 H),7.96(d,J=7.82赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.25分鐘.
LRMS：m/z 348(M+1).
實例93 (6-甲基-1-{4-甲基-2-[(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)醋酸
其純度為100%。
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δ ppm 1.91(s,3 H),2.33(s,3 H),2.57(s,3 H),3.78(s,2 H),5.30(s,2 H),6.75(s,1 H),7.02(d,J=8.21赫茲，1 H),7.09(s,1 H),7.21(s,2 H),7.40(s,1 H),7.89(d,J=8.21赫茲，1 H).
UPLC/MS(3分鐘)滯留時間1.49分鐘.
LRMS：m/z 376(M+1).
藥理性活性 CRTh2放射配體結合分析
該分析係使用來自於CHO.K1細胞之膜以進行，該細胞可穩定過度表現作為放射配體之CRTh2受體以及3[H]PGD2。於執行該分析時，係於每一孔內，將2-4克之膜以及待測試之化合物與5 nM 3[H]PGD2置入培養緩衝液(50 mM HEPES pH 7.0，10 mM MgCl2，1 mM EDTA，0.2% BSA)於室溫下培養2小時。該反應可經由將其於GF/C板(以0.3%聚乙醇胺緩衝液預先處理)進行過濾，隨後再以洗滌緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.4，0.5 M NaCl)沖洗三次而被中止。於洗滌後，將該板乾燥，並將閃爍試劑(scintillation cocktail)Optiphase Hisafe II加入。使用Microbeta液相閃爍計數器計算保留於過濾液內之放射活性。使用Excel XL-fit計算化合物 之IC50值。
CRTh2 GTPS拮抗結合分析
該分析係使用來自於CHO.K1細胞之膜以進行，該細胞可穩定過度表現作為放射配體之CRTh2受體以及[35S]-GTPS。於執行該分析時，係於每一孔內，將4-8克之膜預先與待測試化合物培養1小時；隨後再與於50 nM(EC80),0.1 nM[35S]-GTPS之PGD2，於緩衝液(20 mM HEPES，10 mM MgCl2，100 mM NaCl，10 M GDP，10克/毫升之皂角苷以及0.2% BSA)在室溫下培養2小時。該反應可經由將其於GF/C板(以20 mM HEPES、10 mM MgCl2、100 mM NaCl預先處理)進行過濾，隨後再以洗滌緩衝液(20 mM NaH2PO4、20 mM Na2HPO4)沖洗六次而被中止。於洗滌後，將該板乾燥，並將閃爍緩衝液Optiphase加入。使用Microbeta液相閃爍計數器計算保留於過濾液內之放射活性。使用Excel XL-fit計算化合物之IC50值。
CRTh2分離細胞嗜酸性球細胞形狀分析
經檸檬酸化之全血係採自同意的捐贈者，隨後藉由對多型核細胞分離液(Polymorphprep)以梯度離心法以500G進行40分鐘後停止。將PMN部份重新懸浮於無鈣之緩衝液(10 mM HEPES、10 mM葡萄糖，於無鈣PBS之0.1% BSA)內，並於室溫下以400G進行離心10分鐘。加入20毫升的0.2%生理鹽水緩衝液(0.2% NaCl)以進行對於紅血球之溶解，過40秒後，再加入20毫升的1.6%生理鹽水緩衝液(1.6% NaCl)以終止該反應之進行。於化合物之處理方面，將以5 x 106細胞/每毫升之密度重新懸浮於10 mM HEPES、10 mM glucose、於含鈣PBS之0.1% BSA內的90微升之PMNs細胞以及10微升之待測試化合物培養10分鐘，隨後再與10微升之500 nM PGD2於37℃僅培養4分鐘。加入0.2毫升之冰冷且以1：5比例稀釋之CellFix(BD Biosciences)以進行固定，隨後立即於FACSCalibur(BD Biosciences)進行分析。將嗜酸性球依照其於FL2通道內之自體螢光進行門控，且600個細胞之形狀改變則經由前散射以及測散射分析進行檢驗。化合物之IC50值則係使用Excel XL-fit計算獲得。
CRTh2全血嗜酸性球細胞形狀分析
將採自同意捐贈者之全血與肝素相互混合，並於使用前持續轉動。於化合物之處理方面，將90微升之血液與10微升之待測試化合物相互混合，並於室溫下培養10分鐘，隨後再加入10微升的500 nM PGD2於37℃下培養4分鐘。經由將試管置入冰上且加入0.25毫升冰冷且以1：5比例稀釋之CellFix(BD Biosciences)，即可使其反應停止。於兩步驟內，藉由加入2毫升之胞溶作用溶液(lysis solution)(150 mM氯化銨、10 mM碳酸氫鉀)，其分別培養20以及10分鐘，再於6℃下以300G離心5分鐘，即可使紅血球溶解。將細胞沉澱物重新懸浮於0.2毫升之固定溶液內，並立即以FACSCalibur(BD Biosciences)進行分係。將嗜酸性球依照其於FL2通道內之自體螢光進行門控，且600個細胞之形狀改變則經由前散射以及測散射分析進行檢驗。化合物之IC50值則係使用Excel XL-fit計算獲得。使用Excel XL-fit計算化合物之IC50值。
組合產品
本發明之化合物可與其他供治療前文所提及疾病之活性化合物合併使用。例如，本發明之化合物可與已知對於此等疾病具有療效之活性物質合併使用。
該等活性物質之實例包括有：(a)抗膽鹼激導劑，諸如阿地溴銨(aclidinium bromide)或噻托銨(tiotropium)；(b)皮質類固醇(corticosteroid)以及糖皮質激素(glucocorticoid)，諸如潑尼松(prednisone)或甲基化潑尼松龍(methylprednisolone)；(c)抗組織胺，諸如依巴斯汀(ebastine)、雷尼替汀(ranitidine)、ABT-239或JNJ 7777120；(d)β-2促效劑，諸如莎美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)；(e)趨化激素(Chemokine)受體拮抗劑，諸如馬拉維若(maraviroc)或安伏維泰(en fuvirtide)；(f)白三烯(Leukotriene)受體之拮抗劑；(g)JAK抑制劑，諸如tofacitinib的檸檬酸鹽或INCB-18424；(h)Syk抑制劑，諸如R-112；(i)磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRC-4039；(j)p38抑制劑，諸如ARRY-797；(k)PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071；(1)5-脂氧化酶-活化蛋白質抑制劑，諸如維夫拉朋(veliflapon)；(m)5-脂氧化酶抑制劑；(n)CYSLTR1拮抗劑，諸如孟魯斯特(montelukast)、普倫斯特(pranlukast)或扎魯斯特(zafirlukast)；(o)CYSLTR2拮抗劑，諸如普倫斯特(pranlukast)或扎魯斯特(zafirlukast)或提皮斯特(tipilukast)；(p)BLT1拮抗劑；(q)BLT2拮抗劑；(r)血栓素A2拮抗劑，諸如雷馬曲班(ramatroban)；(s)DP1受體拮抗劑，諸如拉羅皮蘭(laropiprant)；(t)DP1受體促效劑，諸如BW-245C；(u)IP受體促效劑，諸如RO-1138452；(v)抗-IgE，諸如奧馬株單 抗(omalizumab)；(w)IL5抗體，諸如美泊利單抗(mepolizumab)；(x)白三烯形成抑制劑；(y)氣管擴張劑，諸如吡丁醇(pirbuterol)、腎上腺素(epinephrine)、麻黃素(ephedrine)或沙丁胺醇(salbutamol)；(z)解除充血劑，諸如麻黃素、左光性甲基安非他命(levo-methamphetamine)、萘唑啉(naphazoline)、氧甲唑啉(oxymetazoline)、去氧腎上腺素(苯基ephrine)、苯丙醇胺(苯基propanolamine)、環己丙甲胺(丙基hexedrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、新奈弗林(synephrine)或四氫唑啉(四氫zoline)；(aa)化痰劑，諸如乙醯半胱胺酸(acylcysteine)、溴環己胺醇(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲斯坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、伊普拉酮(eprazinone)、厄多斯坦(erdosteine)、來托斯坦(letosteine)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)或硫普羅寧(tiopronin)；(bb)止咳劑，諸如右美沙芬(dextromethorphan)；(cc)鎮痛劑，諸如阿斯匹靈(aspirin)、對乙醯氨基酚(paracetamol)、羅非昔布(rofecoxid)、塞來昔布(celecoxib)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、氧可待因酮(oxycodone)、氫可待因酮(hydrocodone)、二氫嗎啡(dihydromorphine)或氟吡汀(flupirtine)；以及(dd)祛痰劑，諸如五硫化二銻(antimony pentasulfide)、愈創木酚磺酸(guaiacolsulfonate)、愈創木酚(guaifenesin)、碘化鉀(potassium iodide)或泰洛沙伯(tyloxapol)。
據此，本發明之另一實施例係為一組合產品，其包括有(i)至少一如前文所述具式(I)之化合物以及(ii)一種或多種如前文所述之活性成分，供同時、個別或連續用於治療人體或動物體。
本發明之組合可用於治療易藉由CRTh2受體拮抗劑來改善之疾病。因此，本申請案涵蓋這些疾病之治療方法以及本發明之組合於製造供治療此等疾病之藥劑之用途。
前述疾病之較佳的實例包括有：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、肺氣腫、嗜酸球細胞性食道炎，較佳為氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎以及異位性皮膚炎。
每一活性物質之足以達到療效之使用量，將隨著所使用活性物質之種類、投與途徑、所治療之個體以及所治療之特定疾病或病況之不同而有所差異。
該活性成分每日可投與1至6次，其次述必須足以顯示所預期之活性。該活性成分較佳每日投與一或兩次，最佳每日投與一次。
當活性物質之組合使用時，所有活性劑將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在上午投與而其他活性劑在一天中稍晚的時候投與。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日投與兩次而其他活性劑每日投與一次，其與每日兩次給藥中之一次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時投與。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之β2-促效劑之特定實例包括有：硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、反丁烯二酸依福莫特羅(eformoterol fumarate)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、班布特羅(bambuterol)、異丁特羅 (ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、間羥異丙腎上腺素(metaprotenerol)、妥洛特羅(tulobuterol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、鹽酸西貝奈迪(sibenadet hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅(carmoterol hydrochloride)、鹽酸(R)-沙丁胺醇((R)-albuterol hydrochloride)、鹽酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、鹽酸(-)-沙丁胺醇((-)-Salbutamol hydrochloride)、福莫特羅、酒石酸(R,R)-福莫特羅((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特羅(Arformoterol tartrate)、磺醯特羅(sulfonterol)、硫酸貝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚達特羅、鹽酸川丁特羅(Trantinterol hydrochloride)、鹽酸米維特羅(Milveterol hydrochloride)、奧達特羅(Olodaterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol hydrobromide)、氫溴酸利米特羅(rimoterol hydrobromide)、鹽酸利普特羅(riproterol hydrochloride)、維蘭特羅(Vilanterol)、溴沙特羅(broxaterol)、鹽酸吡布特羅(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙胺基]-1-羥乙基]-2-(4-甲氧基苯甲基胺基)苯酚、1-[2H-5-羥基-3- 側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基(do甲氧基苯基))-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS 100977以及PCT專利申請案第WO 2007/124898號、第WO 2006/122788A1號、第WO 2008/046598號、第WO 2008095720號、第WO 2009/068177號以及第WO 2010/072354號中所述之化合物。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之皮質類固醇以及醣質皮質素之特定實例包括有：潑尼松龍(prednisolone)、甲基化潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、去氟可特(deflazacort)、鹵潑尼松醋酸酯(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、丙酮化曲安縮松(triamcinolone acetonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinonide)、氯可托龍新戊酸酯(clocortolone pivalate)、甲基化潑尼松龍乙丙酸酯(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitoate)、替利坦松(tipredane)、氫化可的松乙丙酸酯(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松二丙酸酯(alclometasone dipropionate)、鹵米松 (halometasone)、甲基化潑尼松龍磺庚酯(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、利美索龍(rirnexolone)、潑尼松龍法尼酯(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、脫氫可的松(deltacortisone)、氧化氮-潑尼松龍(NO-Prednisolone)、艾潑諾酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、地潑羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替潑諾依碳酸酯(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安奈德(triamcinolone)、倍他美松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他美松(betamethasone)、倍他美松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羥基-17α-[2-(甲基硫烷基)乙醯氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、去異丁基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、氫化可的松乙酸鹽(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)以及氫化可的松丙丁酸酯(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(Prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及氯倍他索丙酸酯(clobetasol propionate)。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之抗膽鹼性物質 之特定實例包括有：替托品鹽(tiotropium salt)、氧托品鹽(oxitropium salt)、氟托品鹽(flutropium salt)、異丙托品鹽(ipratropium salt)、糖基吡咯鹽(glycopyrronium salt)、托斯品鹽(trospium salt)、札非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、達羅溴銨(darotrop ium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽(尤其為阿地尼亞鹽，最佳為阿地溴銨)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-羧酸內-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]八-3-基之酯鹽(DAU-5884)、3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊基-1(R)-基]-2-羥基-2-乙苯-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環已基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺基甲醯]乙基]胺基甲醯甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜二環[3.1.0]六-3-基)-2-丁炔基酯(Ranbaxy 364057)、3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-側氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶碘化物、N-[1-(3-羥基芐基)-1-甲基哌啶-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺基甲醯]-L-酪氨酸胺三氟乙酸鹽、UCB-101333、Merck’s OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮 鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯基乙基)吡咯啶碘化物、來自於Novartis(412682)之反式-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶溴化物、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯鹽，所有前述物質可視情況為其之消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物等形式或前述物質之混合物，且可視情況為其醫藥學上相容之酸加成鹽之形式。於各式鹽類中，較佳為氯、溴、碘以及間磺基苯甲酸等鹽類。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之抗組織氨劑之實例包括有：美沙吡林(methapyrilene)、美喹他嗪(Mequitazine)、氮卓斯汀鹽酸鹽(Azelastine hydrochloride)、雷尼替丁(Ranitinide)、阿伐斯丁(Acrivastine)、依美斯汀二富馬酸鹽(Emedastine difumarate)、依美斯汀富馬酸鹽(Emedastine fumarate)、氯雷他定(Loratadine)、賽庚啶鹽酸鹽(Cyproheptadine hydrochloride)、苯海拉明鹽酸鹽(Diphenhydramine hydrochloride)、多塞平鹽酸鹽(Doxepin hydrochloride)、異丙嗪鹽酸鹽(Promethazine hydrochloride)、左卡巴斯丁鹽酸鹽(Levocabastine hydrochloride)、地氯雷他定(Desloratadine)、桂利嗪(Cinnarizine)、賽達斯丁鹽酸鹽(Setastine hydrochloride)、咪唑斯汀(Mizolastine)、依巴斯汀(Ebastine)、西替利嗪鹽酸鹽(Cetirizine hydrochloride)、依匹斯汀鹽酸鹽(Epinastine hydrochloride)、奧洛他定鹽酸鹽(Olopatadine hydrochloride)、貝 他斯丁苯磺鹽(Bepotastine besilate)、曲普利碇鹽酸鹽(Triprolidine hydrochloride)、盧帕他定富馬酸鹽(Rupatadine fumarate)、非索非那定鹽酸鹽(Fexofenadine hydrochloride)、左西替利嗪鹽酸鹽(Levocetirizine dihydrochloride)、酮替芬(Ketotifen)、阿札他定馬來酸鹽(Azatadine maleate)、二甲茚定馬來酸鹽(Dimethindene maleate)、氯馬斯汀富馬酸鹽(Clemastine fumarate)、阿卡他定(Alcaftadine)、比拉斯定(Bilastine)、ABT-239、JNJ7777120、伐匹他定鹽酸鹽(Vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之PDE4抑制劑之特定實例包括有：二順丁烯二酸苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧 基苯甲基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003、22(增刊45)：Abst 2557)以及PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號以及第WO 2010/069504號中所主張之化合物。
可與本發明之具式(I)之化合物合併使用之Syk激酶抑制劑之特定實例包括有：福法馬替尼(來自Rigel)、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇、2-(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三氟甲基)苯基胺基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406，來自Rigel)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁胺基)-9H-嘌呤-2-基胺基]苯基]-N-甲基乙醯胺(QAB-205，來自Novartis)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基]吡啶-3-甲醯胺二 鹽酸鹽(BAY-61-3606，來自Bayer)以及AVE-0950(來自Sanofi-Aventis)。
根據本發明，較佳之組合產品尤其包括有具式(I)之化合物以及一種或多種具有有效治療量之額外的治療劑，該治療劑係選自於由下列所組成之群組：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、倍他美松戊酸酯、氯倍他索丙酸酯、替托品鹽、糖基吡咯鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽(尤其為阿地尼亞鹽，最佳為阿地溴銨)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽、福莫特羅、莎美特羅、茚達特羅、卡莫特羅、LAS10097以及記載於PCT專利申請案第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號以及第WO 2010/083975號之化合物(尤其是氨基(異)菸鹼酸眼生物，其係選自於由下列所組成之群組：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)菸鹼酸以及2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)菸鹼酸；以及氮雜二苯基氨基苯酸眼生物，其係選自於由下列所組成之群組：5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯酸以及5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯酸)、美沙吡林、西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、地氯雷他定、非索非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯丁、奧洛他定、孟魯斯特、吡美莫司(picremolimus)、他克莫司(tacrolimus)、莫匹羅星(mupiricin)、瑞他莫林(retapamulin)、克霉唑(clotrimazole)、克多那唑(ketoconazole)以及特比萘芬 (terbinafine)。
本發明之組合產品較佳包括有具式(I)之化合物以及一種或多種具有有效治療量之額外的治療劑，該治療劑係選自於由下列所組成之群組：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、替托品鹽、糖基吡咯鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽(尤其為阿地尼亞鹽，最佳為阿地溴銨)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽、咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特以及於PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號以及第WO 2010/069504號所主張之化合物。
因此，於本發明之一實施例中，所述之組合產品包括有一具式(I)之化合物以及一皮質類固醇。尤其，該皮質類固醇較佳為選自於由下列所組成之群組者：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯、氟替卡松丙酸酯、倍他美松戊酸酯以及氯倍他索丙酸酯。
於本發明之另一實施例中，所述之組合產品包括有一具式(I)之化合物以及一抗膽鹼激導劑。尤其，該抗膽鹼激導劑較佳為選自於由下列所組成之群組者：替托品鹽、糖基吡咯鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽以及1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷鹽。所述組合產品可更包括一選自於由下列所組成之群組之皮質類固醇：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟 替卡松糠酸酯、氟替卡松丙酸酯。
於本發明之另一實施例中，該組成產品包括具式(I)之化合物以及一合適的β2-促效劑。尤其，該β2-促效劑係較佳選自於由下列所組成之群組：福莫特羅、莎美特羅、茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、LAS100977以及記載於PCT專利申請案第WO 2007/124898號、第WO 2006/122788A1號、第WO 2008/046598號、第WO 2008095720號、第WO 2009/068177號以及第WO 2010/072354號者。該組成可更包括有一選自於由下列所組成之群組之皮質類固醇：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯、氟替卡松丙酸酯。除具式(I)之化合物以及該β2-促效劑外，該組合產品可更包括一選自由下列所組成之群組之抗膽鹼激導劑：替托品鹽、糖基吡咯鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽以及1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽。
於本發明之另一實施例中，所述組成產品係包括一具式(I)之化合物以及一PDE4抑制劑。尤其，該PDE4抑制劑較佳為選自於由下列所組成之群組者：咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特以及於PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號以及第WO 2010/069504號所主張之化合物。該組合產品可更包括一選自由下列所組成之群組之皮質類固醇：莫美他松糠酸酯、環索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯、氟替卡松丙酸酯。除本發明之化合物以及PDE4抑制劑外，該組合產品可更包括一選自 由下列所組成之群組之抗膽鹼激導劑：替托品鹽、糖基吡咯鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽以及1-(2-苯基乙基)-3-(9H- -9-基羰基氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷鹽。
組合中之活性化合物以及其他視情況存在之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。
預期所有活性劑將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在上午投與而其他活性劑在一天中稍晚的時候投與。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日投與兩次而其他活性劑每日投與一次，其與每日兩次給藥中之一次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時投與。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
如本文中所使用，術語醫藥組合物是指以下之混合物：一或多種本文所述之化合物，或其生理學上/醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、立體異構體、氘化衍生物或其前藥，與其他化學組分，諸如生理學上/醫藥學上可接受之載劑以及賦形劑。醫藥組合物之目的在於有助於將化合物投與生物體。
如本文中所使用，生理學上/醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑是指不會對生物體產生顯著刺激且不會消除所投與化合物 之生物活性以及性質的載劑或稀釋劑。
醫藥學上可接受之賦形劑係指添加入醫藥組成物中之一種無活性物質，其係供便於化合物之投與。
本發明進一步提供包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑以及一或多種其他治療劑的醫藥組合物，其用於治療易藉由CRTh2受體拮抗劑來改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述之疾病。
本發明進一步提供包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑以及一或多種其他治療劑的醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)來改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述之疾病。
本發明亦關於一種醫藥組合物，供使用於治療易藉由CRTh2受體拮抗劑來改善之病理學病狀或疾病，尤其如前文所述之病理學病狀或疾病。
本發明亦提供一種治療易藉由CRTh2受體拮抗劑來改善之病理學病狀或疾病的方法，尤其如前文所述之病理學病狀或疾病；該方法包括投予具於治療上有效量之本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供有醫藥組合物，其包括至少式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物以及醫藥學上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)。所述活性成分可佔所述組合物之0.001重量%至99重量%、較佳0.01重量%至90重量%，此視調配物之性質以及在施用之前是否作進一步稀釋而定。組合物之構成形式較佳適於經口、吸入、局部、經鼻、直腸、經皮或可注射投與。
適用於傳遞本發明化合物之醫藥組合物以及其製備方法將對熟習此項技術者顯而易知。所述組合物以及其製備方法可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
與活性化合物或所述化合物之鹽混合形成本發明之組合物的醫藥學上可接受之賦形劑自身為熟知的且實際所用之賦形劑尤其視投與組合物之預定方法而定。賦形劑實例包含(不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖以及各類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油以及聚乙二醇。
適用於調配本發明化合物之其他載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
i)經口投與
本發明化合物可經口投與(administered orally)(經口投與(peroral administration)；經口(per os，拉丁文))。經口投與包括吞咽，以使化合物自腸吸收且經由門靜脈循環傳遞至肝臟(肝首次代謝)，且最終進入腸胃(GI)道。
用於經口投與之組合物可採用錠劑、延遲型錠劑、舌下錠劑、膠囊、吸入型氣溶膠、吸入型溶液、乾粉吸入劑或液體製劑(諸如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸浮液)之形式，所有形式均含有本發明之化合物；所述製劑可藉由此項技術中熟知之方法來製備。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。
當組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體調配 物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。
模製錠劑可藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述錠劑視情況可包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。
對於錠劑形式，視劑量而定，藥物可由1重量%至80重量%劑型製成，更通常由5重量%至60重量%劑型製成。除藥物外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包含羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。崩解劑一般將構成劑型之1重量%至25重量%、較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用以賦予錠劑調配物以黏著品質。適合黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠以及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及二水合磷酸氫 鈣。錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉以及聚山梨醇酯80，以及滑動劑，諸如二氧化矽以及滑石。當存在時，表面活性劑之量通常為錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑通常為錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦一般含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑之存在量一般為錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳為錠劑之0.5重量%至3重量%。其他習知成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑以及掩味劑。
例示性錠劑含有至多約80重量%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑，以及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。錠劑摻合物可經直接壓縮或藉由軋輥來壓縮形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分或者可在製錠之前經濕式成粒、乾式成粒或熔融成粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多層且可包覆包衣或未包覆包衣；或囊封。
錠劑之調配物詳細討論於「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷」，H.Lieberman以及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中。
當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封均適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性膠(aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。
用於經口投與之固體調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
適合之經修飾釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術(諸如高能分散以及滲透以及包覆包衣之粒子)之細節可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。WO 00/35298中描述使用口嚼錠來達成控制釋放。此等參考文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。所述調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可為活性化合物之可溶鹽或其他衍生物與例如蔗糖締合形成糖漿之水溶液。懸浮液可包括本發明之不可溶活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽與水締合，以及懸浮劑或調味劑。液體調配物亦可藉由例如自藥囊復原固體來製備。
ii)經口腔黏膜投與
本發明化合物亦可經由口腔黏膜投與。在口腔黏膜空腔內，藥物傳遞分為三類：(a)舌下傳遞，其經由為口腔底面加襯之黏膜來全身傳遞藥物，(b)頰內傳遞，其經由為頰部加襯之黏膜(頰黏膜)投與藥物，以及(c)局部傳遞，其將藥物傳遞至口腔中。
經由口腔黏膜投與之藥品可使用以下來設計：黏膜黏著劑(mucoadhesive)、快速溶解錠劑以及固體口含錠調配物，其用以下調配：一或多種黏膜黏著性(生物黏著性)聚合物(諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；以及口腔黏膜滲透增強劑(諸如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、月桂基硫酸鈉以及其他)。
iii)吸入投與
本發明化合物亦可吸入投與，通常呈來自乾粉吸入器之乾粉的形式(單獨；呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾燥摻合物的形式；或呈混合組分粒子形式，例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合)，或呈來自加壓容器、泵、噴灑器(spray)、霧化器(atomizer)(較佳為使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)(使用或未使用適合推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之氣溶膠噴霧的形式。對於鼻內使用，散劑可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
用於藉由吸入表面傳遞至肺之乾粉組合物可例如以例如明膠之膠囊以及藥筒(cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥(blister)形式提供，以用於吸入器或吹入器中。調配物一般含有用於吸入本發明之化合物以及合適之粉末基質(載劑物質)(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。較佳使用乳糖。每一膠囊或藥筒一般可含有介於0.001-50毫克之間、更佳0.01-5 毫克活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。或者，活性成分可在無賦形劑之情況下提供。
調配物之包裝可適合於單位劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞之情況下，調配物可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分為三組：(a)單次劑量、(b)多單位劑量以及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單次劑量已由製造商稱量至小容器中，其主要是硬明膠膠囊。膠囊必須自獨立盒子或容器取得且插入吸入器之接收區中。接著，膠囊必須用針或切刀(cutting blade)打開或穿孔以允許在吸入期間一部分吸入空氣流穿過膠囊以帶走粉末或藉助於離心力經由此等開孔自膠囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次自吸入器移除。插入以及移除膠囊通常需要拆開吸入器，此操作對於一些患者可能是困難及麻煩的。
與使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關之其他缺點是(a)防止自周圍空氣吸收水分之能力弱、(b)關於在膠囊預先暴露於極端相對濕度(此會引起斷裂或凹痕(indenture))後打開或穿孔之問題以及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
如WO 92/03175中所述，一些膠囊吸入器具有倉匣(magazine)，可自所述倉匣將個別膠囊轉移至接收室，在所述接收室中進行穿孔以及排空。其他膠囊吸入器具有的旋轉倉匣帶有可與空氣導管成一直線以排出劑量之膠囊室(例如WO91/02558以及GB 2242134)。其包括多單位劑量吸入器以 及發泡藥吸入器之類型，其在盤狀物或帶狀物上供應有限量之單位劑量。
與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥劑之較好防潮保護。藉由在覆蓋物以及發泡箔上穿孔或藉由剝開覆蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可增加劑量數目，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，具有所併有之劑量系統的所述裝置通常是拋棄式的，其包含用於傳送條狀物且打開發泡袋之技術。
多劑量吸入器不含有預先量測數量之粉末調配物。其由相對大的容器以及必須由患者操作之劑量量測元件(dose measuring principle)組成。所述容器帶有藉由體積排量(volumetric displacement)個別地與粉末塊分離之多個劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜(例如EP0069715)或盤狀物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓柱體(例如EP 0166294；GB 2165159以及WO 92/09322)以及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，全部均具有必須填滿來自容器之粉末的空腔。其他多劑量裝置具有量測滑塊(例如US 5201308以及WO 97/00703)或量測活塞，其具有局部或圓周凹槽以將一定體積之粉末自容器移動至傳遞室或空氣導管中(例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO 92/04928)；或量測滑塊，諸如Genuair®(以前稱為Novolizer SD2FL)，其在以下專利申請案中有描述：第WO97/000703號、第WO03/000325號以及第WO2006/008027號。
可再現劑量量測是多劑量吸入器裝置之主要關注事項之一。
粉末調配物必須展現良好且穩定的流動性質，因為劑量量測杯或空腔之填充主要受地心引力之影響。
對於再裝載型單次劑量以及多單位劑量吸入器，劑量量測精確度以及再現性可由製造商確保。另一方面，多劑量吸入器可含有較高數目之劑量，然而一般可減少裝填劑量之處理次數。
因為多劑量裝置中之吸入空氣流通常徑直穿過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器之大塊且剛性的劑量量測系統不能由此吸入空氣流攪動，所以容易自空腔帶走粉末塊且在排出期間獲得極少去聚結。
因此，獨立崩解構件是必需的。然而，實際上，其不總是吸入器設計之一部分。由於多劑量裝置中高數目之劑量，故必須使空氣導管之內壁以及去聚結構件上的粉末黏著力最小且/或必須可能地定期清潔此等部件，而不影響裝置中之剩餘劑量。一些多劑量吸入器具有拋棄式藥物容器，其可在已服用規定數目劑量後進行更換(例如WO 97/000703)。對於具有拋棄式藥物容器之所述半永久性多劑量吸入器，對防止藥物積累之要求甚至更嚴格。
除了經由乾粉吸入器施用，本發明之組合物可以氣溶膠形式投與，其經由氣體推進劑或藉助於所謂噴霧器來操作，藉此可在高壓下噴射藥理活性物質之溶液以致產生可吸入粒子之薄霧。此等噴霧器之優點在於可完全免去使用氣體推進劑。所 述噴霧器為Respimat®，其例如描述於PCT專利申請案第WO 91/14468以及WO 97/12687號中，本文參考其內容。
用於藉由吸入局部傳遞至肺之噴霧組合物可例如調配為水性溶液或懸浮液或藉助於合適之液化推進劑自加壓包裝(諸如定劑量吸入器)傳遞之氣溶膠。適合於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且一般含有活性成分以及合適之推進劑，諸如氟碳化物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，尤其為氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合適之氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組合物可無賦形劑或可視情況含有此項技術中熟知之其他調配物賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂)以及共溶劑(例如乙醇)。加壓調配物一般將保存在用閥門(例如計量閥)封閉且與具備吸口之致動器配合的罐(例如鋁罐)中。
用於藉由吸入投與之藥劑宜具有一受控粒徑。用於吸入支氣管系統中之最佳粒徑通常為1-10微米，較佳為2-5微米。當吸入到達小氣管時，尺寸大於20微米之粒子一般過大。為達成此等粒徑，可藉由習知方法(例如藉由微粉化)來減小所產生之活性成分之粒子尺寸。所需部分可藉由空氣分級或過篩來分離出。所述粒子較佳將為結晶形式。
由於微粉化粉末之不良流動性以及極端聚結趨勢而難以達成其高劑量再現性。為改良乾粉組合物之效率，粒子在吸入器中時應較大，但在排出至呼吸道中時應較小。因此，一般使用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。在本發明中，賦形劑之粒徑通 常將比吸入之藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其通常將以經研磨之乳糖(較佳為結晶α單水合乳糖)形式提供。
加壓氣溶膠組合物一般將填充至裝備有閥門(尤其為計量閥)之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例如如WO96/32150中所述之氟碳聚合物。將罐與適合於頰內傳遞之致動器配合。
iv)經鼻黏膜投與
本發明化合物亦可經由鼻黏膜投與。
經鼻黏膜投與之典型組合物通常藉由計量、霧化噴霧泵來施用，且呈視情況與習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑)組合之惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液的形式。
v)非經腸投與
本發明化合物亦可直接投與血流、肌肉或內臟中。適用於非經腸投藥之方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內以及皮下。適用於非經腸投藥之裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器以及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(較佳至3至9之pH值)，但對於某些應用，其可經較適當地調配為無菌非水性溶液或調配為乾燥形式以與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來輕易實現。製備非經腸溶液中所用之本發明化合物之溶解度可藉由使用適當調配技術(諸如併有溶解度增強劑)來提高。
用於非經腸投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。因此，可將本發明化合物調配為固體、半固體或搖變液體以便以植入儲槽之形式投與，從而提供活性化合物經修飾之釋放。所述調配物之實例包含藥物塗佈之血管內支架以及PGLA微球體。
vi)局部投與
本發明化合物亦可局部投與皮膚或黏膜，亦即經真皮或經皮投與。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏、敷粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、綁帶以及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包含醇、水、礦物油、液體礦脂、白石蠟脂、丙三醇、聚乙二醇以及丙二醇。可併有穿透增強劑；參看例如J Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin以及Morgan(1999年10月)。表面投與之其他方法包含藉由電穿孔、離子導入法、音波電透法、超音波導入法以及微針或無針注射來傳遞。
用於表面投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
vii)經直腸/陰道內投與
本發明化合物可經直腸或經陰道，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式投與。可可脂為傳統栓劑基劑，但適當時可使用各種替代物。用於經直腸/經陰道投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
viii)經眼投與
本發明化合物亦可直接投與眼睛或耳朵，通常以等張、pH值經調節、無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑的形式投與。適用於經眼以及經耳投與之其他調配物包含軟膏、生物可降解(例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白)以及不可生物降解(例如聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、透鏡以及微粒或小泡系統，諸如囊泡(niosome)或脂質體。可併有聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)，或異元多醣聚合物(例如結冷膠)，以及防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)。所述調配物亦可藉由離子導入法傳遞。
用於經眼/經耳投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放或經規劃釋放。
ix)其他技術
本發明化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精以及其 適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性以便用於任何上述投藥模式。
活性化合物之投與量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重度、投藥速率、化合物處置以及指定醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常在以下範圍內：每日0.01-3000毫克、更佳0.5-1000活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。每日劑量可在每日當中於一或多次治療、較佳1至4次治療中投與。
醫藥調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。
組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量式氣溶膠劑量，以使患者可投與單次劑量。
引用以下製劑形式作為調配物實例： 調配實例1(經口懸浮液)
調配實例2(用於經口投與之硬明膠膠囊)
調配實例3(用於吸入之明膠藥筒)
調配實例4(用於乾粉吸入器(DPI)吸入之調配物)
調配實例5(用於MDI之調配物)
不影響、變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改皆包含在本發明之範疇內。

Claims (19)

  1. 一種具有式(I)之化合物，或為其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或N-氧化物或立體異構物或氘化衍生物： 其中˙Z表示九員之雙環雜芳基，其包括有二氮原子，且視情況可進一步包含選自於N、S以及O之雜原子；其中所述雜芳基係視情況可經一至四個選自於下列之取代基所取代者：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN基團、-OH、基團、-ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團；˙R1係選自由下列所組成之群組：氫原子以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷基；˙G係選自由下列所組成之群組：苯基以及五至六員含氮雜芳基，其中該苯基以及雜芳基係視情況可經一或多個取代基所取代者，前述取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、氰基、硝基、-CHF2基團、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、-OH基團、-ORa基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團；˙R2係選自由下列所組成之群組：-N(R3)COR4基團、 -N(R3)SO2R4基團以及一選自由下列所組成之群組之雜芳基：三唑基、異噁唑基、吡唑基以及噁唑基，其中該雜芳基係視情況可經一或多個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、芐基、苯基、羥基以及羧基；˙R3係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基以及芐基；˙R4係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、-CF3基團、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、-(CH2)nNRbRc基團、包含有至少一選自於N、S以及O之雜原子之四至六員之雜環基、-(CH2)n-苯基、包含有至少一選自於N、S以及O之雜原子之-(CH2)n-(五至六員雜芳基)基團，其中前述苯基、雜芳基以及雜環基係視情況可經一或多個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、醯基以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基；˙Ra係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基以及C3-7環烷基；˙Rb以及Rc係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、苯基、包含有至少一選自於N、S以及O之雜原子之五至六員雜芳基、-C1-4烷基-苯基以及-C1-4烷基-五至六員之雜芳基；或，Rb以及Rc連同其所連接之氮原子共同形成三至七員含氮雜環基，其係視情況可經一或多個選自於由下列所組成之群組之取代基所取 代：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基以及直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基；且˙N係為一選自於0至2之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Z係選自由下列所組成之群組：4-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、7-氮雜吲哚基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基以及吡咯并[1,2-b]噠嗪基，其中前述基團係視情況可經一至四個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4鹵烷基、-CN基團、-OH基團、-ORa基團、-CO2H基團、-CO2Ra基團、-SRa基團以及-SO2Ra基團。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Z表示一具有式A、B、C、D、E、F、G或H之基團： 其中前述星號係指連接至式(I)之-CHR1-部分之鍵結，而加號則係指連接至式(I)之G基團之鍵結，且其中所述具式A至H之基團係視情況可經一至四個取代基所取代者，該取代基係選自由下列所組成之群組：氟原子、氯原子、C1-4烷基、甲氧基、-CN基團、環丙基、-CF3基團以及-CHF2基團。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中係為具式A、C或D之基團，其係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、環丙基、-CF3基團、 -CHF2基團以及甲氧基。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R1係選自由下列所組成之群組：氫原子以及甲基。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中G係選自由下列所組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡唑基，前述環基團係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、甲基、-SO2Me基團、-CHF2基團以及-CF3基團。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中G表示苯基，其視情況經一取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：氟原子以及-CF3基團。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R2係選自由下列所組成之群組：-N(R3)COR4基團以及選自由下列所組成之群組之雜芳基：唑基以及異噁唑基，其中該雜芳基係視情況經一或多個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：甲基以及環丙基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R3係選自由下列所組成之群組：乙基以及芐基。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R4係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-C1-2烷基-C1-2烷氧基、芐基、-(CH2)nNRbRc基團、含有至少一選自於N、S以及O之雜原子之四至六員雜環基以及-(CH2)n-(五至六員含氮雜芳基)，其中該雜環基以及雜芳基係視情況經一或多個取代基所取代，且該取 代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、醯基以及甲基。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中˙Z表示具式A、C或D之基團，其係視情況經一或二個取代基所取代，且該取代基係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、環丙基、-CF3基團、-CHF2基團以及甲氧基；˙R1係選自由下列所組成之群組：氫原子以及甲基；˙G係選自由下列所組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡唑基，其中所述環基團係視情況經一或二取代基所取代，且該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子、甲基、-CHF2基團以及-CF3基團；G較佳表示苯基，其係視情況經一取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：氟原子以及-CF3基團；˙R2係選自由下列所組成之群組：-N(R3)COR4基團以及選自由下列所組成之群組之雜芳基：三唑基以及異噁唑基團；其中該雜芳基係視情況經一或多個取代基所取代，且該取代基係選自由下列所組成之群組：甲基以及環丙基；˙R3係選自由下列所組成之群組：乙基以及芐基；˙R4係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、直鏈或分枝鏈之C1-4烷氧基、-(CH2)nNRbRc基團以及-(CH2)n-(五至六員含氮雜芳基)基團，其係視情況經一或多個取代基所取代，且該取代基係選自由下列所組成之群組：鹵素原子以及甲基，其中Rb以及Rc係較佳各自獨立地選自於氫原子、直鏈或分枝鏈之C1-4烷基、苯基以及芐基；且 ˙n係為0或1。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中˙Z表示一具式A、B、C、D、E、F或G之基團，其係視情況經一或二個取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、環丙基、-CF3基團、-CHF2基團以及甲氧基；˙R1係選自由下列所組成之群組：氫原子以及甲基；˙G表示一苯基，其係視情況經一個選自由下列所組成之群組之取代基所取代：氟原子以及-CF3基團；˙R2係為-N(R3)COR4基團；˙R3係選自由下列所組成之群組：直鏈或分枝鏈之C1-4烷基，較佳為乙基，以及芐基；且˙R4係選自由下列所組成之群組：C3-7環烷基，較佳為一環丙基，以及-(CH2)nNRbRc基團，其中Rb表示氫原子，而Rc則表示芐基基團。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下化合物中之一者：{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸； 2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；{5-環丙基-3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；2-{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{3-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{6-環丙基-1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸； [1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；2-(1-(2-((N-乙基環丙烷甲醯胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；[8-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；[8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}乙酸；{8-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1,7-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙酸； 2-(6-乙基-1-(2-((N-乙基環丙烷甲醯胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[1-(2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙醯基(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基乙醯基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(甲基羰基)(甲基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-氯-2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(甲基)胺基]甲基}苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[3-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸； [3-(2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(5-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{3-[2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙酸；{1-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(異丙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{1-[2-{[乙基(吡啶-2-基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[乙基(吡啶-2-基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸； [3-(2-{[乙基(苯基乙醯基)胺基]甲基}-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-5-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{8-[2-{[芐基(環丙基羰基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-({乙基[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[(環丁基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{8-[2-{[乙基(甲氧基乙醯基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；{1-[2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[3-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]吡嗪-5-基}乙酸；[1-(4-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸； {1-[2-{[(N,N-二甲基甘氨醯)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-6-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；1-[2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；[7-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]吡嗪-5-基]乙酸；[7-(2-{[[(芐基胺基)羰基](乙基)胺基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]吡嗪-5-基]乙酸；[1-(2-{[(環丙基羰基)(乙基)胺基]甲基}-4-異丁基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；{1-[2-({乙基[(4-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(3-(2-((3,5-Di甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酸；{1-[2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸； (1-{4-氯-2-[(3,5-二-第三-丁基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；[3-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸；{7-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-b]吡嗪-5-基}乙酸；{1-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；{8-[2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}乙酸；(1-{4-氯-2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氟苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-環丙基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(5-第三-丁基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((5-芐基-3-甲基異噁唑-4-基)甲基)-4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(3-芐基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸； (1-{2-[(3-芐基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{4-氯-2-[(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(1-芐基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；(1-{2-[(1-芐基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-氯苯基}-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸；{6-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙酸；(6-甲基-1-{4-甲基-2-[(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸。
  14. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物，供使用於治療人體或動物體。
  15. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物，供使用於治療由前列腺素D2所介導之病理學病狀或疾病，前述病理學病狀或疾病係選自於：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、肺氣腫、過敏性呼吸道症候群、過敏性鼻支氣管炎、牛皮癬、皮炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化、過敏症、牛皮癬、成人呼吸窘迫綜合症、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、傷口癒合、內毒素休克、疼痛、炎症性疾病、嗜酸球細胞性食道炎、與嗜酸球細胞相關之胃腸功能紊亂(EGID)、特發性中耳炎、呼吸道收縮、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加以及嗜酸性球細 胞之浸潤、蕁麻疹、鼻竇炎、血管性水腫、過敏反應、慢性咳嗽、過敏性肉芽腫(Churg Strauss症候群)、關節炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、大腸躁鬱症以及發炎性腸道疾病，較佳選自於氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎以及異位性皮膚炎。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之化合物的用途，供用於製造供治療如申請專利範圍第15項所定義之病理學病狀或疾病之藥劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之化合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  18. 一種治療罹患如申請專利範圍第15項所定義之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包括投與所述個體治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之化合物。
  19. 一種組合產品，包括(i)如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物；以及(ii)另一選自於下列之化合物：a.抗膽鹼激導劑，諸如阿地溴銨(aclidinium bromide)或噻托銨(tiotropium)；b.皮質類固醇(corticosteroid)以及糖皮質激素(glucocorticoid)，諸如潑尼松(prednisone)或甲基化潑尼松龍(methylprednisolone)；c.抗組織胺，諸如依巴斯汀(ebastine)、雷尼替汀(ranitidine)、ABT-239或JNJ 7777120；d. β-2促效劑，諸如莎美特羅(salmeterol)或福莫特羅 (formoterol)；e.趨化激素(Chemokine)受體拮抗劑，諸如馬拉維若(maraviroc)或安伏維泰(en fuvirtide)；f.白三烯(Leukotriene)受體之拮抗劑；g. JAK抑制劑，諸如tofacitinib的檸檬酸鹽或INCB-18424；h. Syk抑制劑，諸如R-112；i.磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)或瑞發司特(revamilast)；j.雙重β-2腎上腺素受體促效劑/M3受體拮抗劑(MABA化合物)，諸如GSK-961081；k. p38抑制劑，諸如ARRY-797；l. PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071；m. 5-脂氧化酶-活化蛋白質抑制劑，諸如維夫拉朋(veliflapon)；n. 5-脂氧化酶抑制劑；o.CYSLTR1拮抗劑，諸如孟魯斯特(montelukast)、普倫斯特(pranlukast)或扎魯斯特(zafirlukast)；p. CYSLTR2拮抗劑，諸如普倫斯特(pranlukast)或扎魯斯特(zafirlukast)或提皮斯特(tipilukast)；q. BLT1拮抗劑；r. BLT2拮抗劑；s.血栓素A2拮抗劑，諸如雷馬曲班(ramatroban)；t. DP1受體拮抗劑，諸如拉羅皮蘭(laropiprant)； u. DP1受體促效劑，諸如BW-245C；v. IP受體促效劑，諸如RO-1138452；w. 抗-IgE，諸如奧馬株單抗(omalizumab)；x. IL5抗體，諸如美泊利單抗(mepolizumab)；y.白三烯形成抑制劑；z.氣管擴張劑，諸如吡丁醇(pirbuterol)、腎上腺素(epinephrine)、麻黃素(ephedrine)或沙丁胺醇(salbutamol)；aa.解除充血劑，諸如麻黃素、左光性甲基安非他命(levo-methamphetamine)、萘唑啉(naphazoline)、氧甲唑啉(oxymetazoline)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、環己丙甲胺(propylhexedrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、新奈弗林(synephrine)或四氫唑啉(tetrahydrozoline)；bb.化痰劑，諸如乙醯半胱胺酸(acylcysteine)、溴環己胺醇(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲斯坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、伊普拉酮(eprazinone)、厄多斯坦(erdosteine)、來托斯坦(letosteine)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)或硫普羅寧(tiopronin)；cc.止咳劑，諸如右美沙芬(dextromethorphan)；dd.鎮痛劑，諸如阿斯匹靈(aspirin)、對乙醯氨基酚(paracetamol)、羅非昔布(rofecoxid)、塞來昔布(celecoxib)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、氧可 待因酮(oxycodone)、氫可待因酮(hydrocodone)、二氫嗎啡(dihydromorphine)或氟吡汀(flupirtine)；以及ee.祛痰劑，諸如五硫化二銻(antimony pentasulfide)、愈創木酚磺酸(guaiacolsulfonate)、愈創木酚(guaifenesin)、碘化鉀(potassium iodide)或泰洛沙伯(tyloxapol)。
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