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TW201242956A - Heterocyclic compounds - Google Patents

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TW201242956A
TW201242956A TW100136019A TW100136019A TW201242956A TW 201242956 A TW201242956 A TW 201242956A TW 100136019 A TW100136019 A TW 100136019A TW 100136019 A TW100136019 A TW 100136019A TW 201242956 A TW201242956 A TW 201242956A
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TW
Taiwan
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compound
substituted
alkyl
optionally
Prior art date
Application number
TW100136019A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuji Ishichi
Masami Yamada
Taku Kamei
Ikuo Fujimori
Yoshihisa Nakada
Tomoya Yukawa
Nobuki Sakauchi
Yusuke Ohba
Tetsuya Tsukamoto
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44906302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201242956(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Description

201242956 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種雜環化合物，其具有優異之單胺再 吸收抑制活性’且適用為抑營症、焦慮症、注意力缺乏過 動障礙、更年期障礙、疼痛、應力性尿失禁、混合型尿失 禁，等等之預防或治療藥劑。 【先前技術】 血清素(5-HT)、正腎上腺素⑽)與乡巴胺(DA)係普遍 •存在於腦中之單胺神經遞質，且具有各種不同功能，如： 經由其受體之神經傳遞作用，等等。此等單胺係由神經末 端釋放，且經由其各自之轉運子（血清素轉運子：SERT、 正腎上腺素轉運子：net與多巴胺轉運子：DAT)被神經間 隙（nerve gap)快速吸收，而終止神經傳遞作用。已知展現 單胺再吸收抑制活性之化合物對包括心理神經性疾病，如： 抑鬱症，等等各種不同疾病有效，且普遍作為醫療藥物使 φ 用。可抑制血清素、正腎上腺素與多巴胺三種再吸收之化 合物稱為三重再吸收抑制劑，且預期可成為心理神經性疾 病，等專之醫療藥物。 抑鬱症之醫療藥物可使用由益伊神(imipramine)代表 之二環抗抑鬱劑（TCA)、由氟西汀（fluoxetine)代表之選擇 性血清素再吸收抑制劑（SSRI)、由文拉法辛（venlafaxine) 代表之選擇性血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑（snri)、正 腎上腺-多巴胺再吸收抑制劑（如：丁胺苯丙蜩(bupr〇pi〇n)， 等等）、單胺氧化酶抑制劑，等等。然而，其等需要數週後 323412 4 201242956 核表現效力，μ在有錄、改善之速率、副作用 等並非完全高度有效（參見非專利案文獻丨、2)。 此外，TCA、SSRI與SNRI已被報導適用於 神經性疾病之症狀，* :抑鬱症，及焦慮症、注音力°:里 過動障礙’等等，與神經退化性疾病，如：阿兹海默氏症乏 等等，糖尿病性疼痛、肌肉纖維變性，等等之疼痛户療. 或作為消化道疾病，如：腸躁症，等等之醫療藥物。、’ 此外’已有報導單胺再吸收抑制劑亦為下泌尿道疾 之有效醫療藥物，如：膀胱過動症、應力性尿失禁，等等力 特別是應力性尿失禁。應力性尿失禁為一種特徵在於當因 為咳漱、打喷嗓或輕度運動造成腹部壓力暫時上升以^内 臟I力上升造成漏尿之疾病。此疾病經常出現在女性且 為為因生產及老化以致骨盆底肌肉衰弱及因尿道阻張 降所造成（參見非專利案文獻3)。另一方面，已知當腹部壓 力暫時上升以致内臟壓力上升時，會出現制尿反射機轉， 籲骨盆底肌肉與尿道括約肌會經由一系列神經反射主動收 來維持制尿(參見非專利案文獻4-7)。近年來，已知血清素 與正腎上腺(其係單胺神經遞質）涉及制尿反射(參見非專 =案文獻6-8)。此外’已知度洛西江(Dul〇xetine)(其係血 /月素與正腎上腺素再吸收抑制劑）、瑞波西⑽⑽。⑽ (^係曰正腎上腺素再吸收抑制劑），料可雜應力性尿失 禁以提供預防及治療效力，因為其可抑制一種或兩種轉運 子並強化神經傳遞作用（參見非專利案文獻9_u)。 專利案文獻1 (W02009/056520)說明具有單胺再吸收 5 323412 201242956 抑制作用且適用為抗抑鬱劑之氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物， 其係如下式代表之化合物：
(R5)p 鲁R3為 *
，且 其他代號均如專利案文獻1中之定義，與下列化合物：
專利案文獻2(w〇97/30997)說明具有單胺再吸收抑制 作用且適用為肥胖症與巴金森氏症之醫療藥物之莨菪烷衍 生物，其係如下式代表之化合物：
Η 其中各代號均如專利案文獻2之定義，與下列化合物： 6 323412 201242956
專利案文獻3(US3018222)說明適用為中樞神經系統 刺激劑或厭食劑之氧氮呼衍生物，其係下列化合物：
專利案文獻4(US4010166)說明適用為抗抑鬱劑之1,4-氧氮呼衍生物，其係如下式代表之化合物：
其中各代號均如專利案文獻4中之定義，與下列化合物：
專利案文獻5(W02009/119528)說明具有單胺再吸收 抑制作用且適用為抗抑鬱劑之高碳哌畊酮衍生物，其係如 下式代表之化合物： 7 323412 2 2201242956
其中各代號均如專利案文獻5中之定義。 專利案文獻6(W02010/016554)說明具有單胺再吸收 抑制作用之派σ定衍生物，其係如下式代表之化合物：
其中各代號均如專利案文獻6中之定義。 此外，專利案文獻7(ΕΡ109622Α1)說明下列化合物為 氧氮呼化合物：
• HC1 8 323412 201242956 此外，非專利案文獻12說明下列化合物為氧氮呼化 合物：
已知下列化合物為氧氮呼化合物：
[文獻列表] [專利案文獻] 專利案文獻1 : W02009/056520 專利案文獻2 : WO97/30997 專利案文獻3 : US3018222 φ 專利案文獻4 : US4010166 專利案文獻5 : WO2009/119528 專利案文獻6 : W02010/016554 專利案文獻7 ·· EP109622A1 [非專利案文獻] 非專利案文獻 1 : Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, vol. 42, p.13-26 非專利案文獻 2: The Annals of Pharmacotherapy, 2002, vol. 36, No. 10, p.1577-1589 9 323412 201242956 非專利案文獻 3 : The Journal of Family Practice，1982, vol. 14, p.935-936 非專利案文獻 4 : American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2003, vol. 285, p.R356-R365 非專利案文獻 5 : American Journal of Physiology-Renal
Physiology, 2004, vol. 287, p.F434-F441 非專利案文獻 6 : American Journal of Physiology-Renal
Physiology, 2007, vol. 293, p.F920-F926 非專利案文獻 7 : International Journal of Gynecology and
Obstetrics, 2004, vol. 86, p.S38-S52 非專利案文獻 8 : American Journal of Physiology-Renal
Physiology, 2007, vol. 292, p.F639-F646 非專利案文獻 9 : BJU International, 2004, vol. 93, p.311-318 _ 非專利案文獻 10 : BJU International，2008, vol. 102, p.214-218 非專利案文獻 11 : Annual Meeting of American Urological Association, 2008, Abst 1667 非專利案文獻 12 : European Journal of Organic Chemistry, 2009, No. 22, p.3726-3731 【發明内容】 本發明所解決之問題 現況需要發展一種具有單胺（血清素、正腎上腺、多巴 10 323412 201242956 胺等等)再吸收抑制活性之化合物，其可作為抑鬱症、焦 慮症庄意力缺乏過動障礙、更年期障礙、疼痛、應力性 尿失禁、混合^尿失禁，料之肋或醫療藥物 ，且在效 β '作用持H專—性、低毒性等方面具有優異之性質。 本發明目的在於提供-種具有不同於已知化合物（包括 合物)之結構且具有單胺再吸收抑制活性等之化合 物，二種針對抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏過動障礙、 更年期ρ早礙、疼痛、應力性尿失禁、混合型尿失禁，等等 之新穎預防或醫療藥物。 解決問題之方法 本發明者已深人探討，試圖解決上述問題 一 “化合物具有優異之單胺(血清素、正二 月女’等等)再吸收抑制活性，而完成了本發明。 因此，本發明係有關：
其中 [1]如下式代表之化合物(I)或其鹽： 且如下式代表之基 衣為可視需要經取代之6-員芳香環，
為 323412 11 201242956
其中B1 - B6環可視需要進一步經取代，但其限制條件為構 成B1 - B6環之氮原子上所鍵結之氳原子未經取代，且r 為經基、氰基、可視需要經取代之緩基、可視需要經取代 =胺基、可視需要經取代以⑽基、可視需要經 =·6貌氧基、可視需要經取代之k烧基· 經取代之胺甲醯基、可視需要經取代之c # 而要 需要經取代之芳香系雜環基 6'12方乳基、可視 ::環基或可視需要經取代取代之芳香 其中A環上取代基可視需要蛊 及基， 經取代之9·或1〇_員芳香系_合環衣，’、5、、結形成可視需要 但其限制條件為不包括以卞 ⑴其中式⑴部份結構：
八環為苯環，且 政為為可視需要經選自㈣h甲氧基之取代 323412 12 201242956 基(群)取代之苯氧基）之化合物， (2) 2-曱基-2-苯基-1,4-氧雜氮雜環庚烷， (3) 6-曱基-6-苯基-1,4-氧雜氮雜環庚烷， (4) (2R)-2-苯基-2-(三氟曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷， (5) 7-曱基-7-苯基-1,4-氧雜氮雜環庚烷， (6) (6R,7R)-6-羥基-7-苯基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-5-酮，與 (7) 7-羥基-7-(4-曱氧基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-2-酮， 或其鹽， [2]如下式(Γ)代表之化合物或其鹽：
其中 A環為可視需要經取代之6-員芳香環，且 如下式代表之基團
13 323412 201242956
構
其中B1 - B6環可視需要進一步經取代’但其限制條件為 成B1 - B6環之氮原子上所鍵結之氫原子未經取代，且R 為羥基、氰基、可視需要經取代之羧基、可視需要經取代 之胺基、可視需要經取代之CM烷基、可視需要經取代之 ci_6院氧基或可視需要經取代之胺甲醯基， 其中A壤上取代基可視需要與A環共同鍵結形 經取代之9-或10_員芳香系稠合環， 見需要
R1 但其限制條件為不包括下列化合物 (1)其中式(I)部份結構式： 為
A環為笨環，且 R 為可視需要經選自鹵原子與曱氧基之取代 14 323412 201242956 基(群)取代之苯氧基)之化合物 (2) 2-甲基-2-笨基-1，4-氧雜氮雜環庚烷， (3) 6-曱基-6-笨基-1，4-氧雜氮雜環庚烷， (4) (2R)-2-苯基-2-(三氟甲基)_ι,4-氧雜氮雜環庚烷， (5) 7-曱基-7-笨基-1，4-氧雜氮雜環庚烷， (6) (6R，7R)-6-羥基·7·苯基q，4—氧雜氮雜環庚烷5酮，與 (7) 7-羥基-7-(4-曱氧基苯基)4,4-氧雜氮雜環庚烷q鲷' [3]如第[2]項之化合物或其鹽，其中a環為可視需要經取 [4]如第[2]或[3]項之化合物或其鹽，其中R，為 (1) 早-或一-(Ci_6烧基-幾基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 之取代基取 (3) Ck烧基，其可視需要經1至3個選自下列 代： (a) 經基， (b) 單-或二烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， (d) Ci_6烧氧基-Ci_6烧基-幾基胺基， (e) Ci_6烧基確酿基胺基*與 ⑴2-侧氧基吼咬-1(2H)-基，其可視需要經1 $ 、 王3個竭 自下列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4,5-二盘、〗1 “，2,4, 下式 [5]如第[2]至[4]項中任一項之化合物或其鹽，其中如 代表之基團 323412 15 201242956
其中各代號係如第[2]項中之定義， [6]如第[2]項之化合物或其鹽，其中A環為經選自氟原子 與氯原子之2個取代基取代之苯環，且如下式代表之基團
其中 R，為 (1) 單-或二-(Cu烷基-羰基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) 0^6烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取 16 323412 201242956 代： (a) 羥基， (b) 單-或二-(Ck烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， (d) Ci_6烧氧基-Ci_6院基-幾基胺基’ (e) Cw烷基磺醢基胺基，與 丄至3個選 氫嗜
(f) 2-侧氧基吼啶-1(2H)-基，其可視需要經 自下列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4 5--二。坐基， 且其他代號係如第R]項中之定義 [7]义{[(68,711)-7-(3,4-二氣苯基)_1，4_氧雜氮雜環 基]曱基}-2-曱氧基乙醯胺，或其鹽， 衣燒4 [8] N-[(6R，7S)-7-(3,4-二 乙醯胺，或其鹽， 氯笨基)-1，4-氧雜氮
[9] N-{[(6S，7R)-7-(4·氯·3遗苯基氧雜氮
基]甲基}-2-[(2Η3)曱基氧]乙酿胺，或其鹽，衣庚燒-6- [1〇]1-謂，7R)-H4·氯·3勉基)从氧雜 -6-基]甲基}-2-側氧基-U-二氫岭3德酸衣錢 -7-基]乙烷-1，2-二醇，或其鹽， 乳雜J衣庚烷 環庚烷-7*基]曱 [12][(73)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜 醇，或其鹽， [13] -種醫藥’其包含如第⑴或[2]項之化 [14] 如第间項之醫藥，其為單胺再吸收抑制劑 323412 201242956 H5J如第Π3〗項之醫藥 過動障礙、更年期障礙 失禁之預防或醫療藥物 其為抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏 疼痛、應力性尿失禁或混合型尿
[I6J 5〜療哺乳動物之抑鬱症、隹廣 缺乏過動障礙、更年期障 “、、〜'症、注思力 型尿失荦之方法，^ 痛、應力性尿失禁或混合 主尿矢不之方去，其包括對該哺 [1]或[2]項之化合物或其冑， 〃有效里之如第 [17]:種如第⑴蝴項之化合物或其鹽 造抑營症、焦慮症、注意力缺乏軸障礙途=1裝 疼痛、應力性尿失禁或混合型尿 期障礙、 Π卿剛項之化合物或其鹽:2療藥物， 抑鬱症、緣症、注意力缺乏過動障礙、更年預防或治療 痛、應力性尿失禁或混合型尿失禁，等等。期障礙、疼 本發明之效果 多巴^^化合㈣錢異之單胺(血料、正腎上腺 夕巴胺，專#)再吸收抑制活性，因此適用為例如， 焦慮症、讀、力缺乏過動障礙、更年期障礙、、=正 性尿失禁及混合型尿失禁，等等之預防或醫療藥物1 【實施方式】 (本發明之詳細說明） 下文將洋細說明本發明。 氯原子、演 本說明書中，“齒原子，，實例包括氟原子 原子與碘原子。
Ci·6烷基”之實例 本說明書中，“C1_6烷基，，與取代基中 323412 201242956 包括直鏈或分支鏈之Cl 6烷基，例如：甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、卜甲基丙 基戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、丨，2二甲基丙基、 己基、2-曱基戊基、3_甲基戊基、〗，2_二甲基丁基、m 三曱基丙基等。 本过明書中，“Cl·6烷氧基”與取代基中“c^烷氧基，， 之實例包括直鏈或分支鏈之烷氧基、例如：甲氧基、 籲乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、第二丁氧基、L曱基丙氧基、戊氧基、異戍氧基、 新戊氧基、第三戊氧基、1>2_二曱基丙氧基、己氧基、2_ 〒基戊氧基、3·甲基戊氧基、1>2_二甲基丁氧基、•三 甲基丙氧基等。 本說明書中，“C36環烷基，，與取代基中“Cw環烷基” 之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 本說明書中，“c3_6環烧基氧基，，之實例包括環丙氧基、 # 環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 本說明書中’ “CM2芳基，，與取代基中“c6_12芳基，，之實 例包括苯基、萘基萘基、2_萘基）等。 本說明書中’ “C^芳烷基，，與取代基中“0：7-12芳烷基” 之實例包括苯甲基、2_苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙 基、4-苯基丁基、“萘基甲基、2萘基甲基等。 本說明書中，“芳香系雜環基，，與取代基中“芳香系雜環 基二之實例包括4-至7_員（較佳為5”戈6_員）單環狀芳香系 雜環基(其中除了包含碳原子作為環組成原子外，尚包含！ 323412 19 201242956 至4個選自氧原子、硫原子（該硫原子可視需要經氧化）與 氮原子之雜原子），與縮合之芳香系雜環基。縮合之芳香系 雜環基實例包括其中由此等4-至7-員單環狀芳香系雜環基 與1或2個選自包含1或2個氮原子之5-或6-員芳香系雜 環(例如：π比p各、'^米11坐、11比峻、n比哄、α比唆、β密β定）、包含 一個硫原子之5-員芳香系雜環(例如：噻吩)及苯環等縮合 之基團等。 “芳香系雜環基”與取代基中“芳香系雜環基之較佳 ® 實例包括單環狀芳香系雜環基，如：呋喃基(例如：2-呋喃 基、3 -σ夫喃基）、β塞吩基（例如.2 -11塞吩基、3 -π塞吩基）、α比 啶基（例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、嘧啶基（例 如：2-β密唆基、定基、5-嘴变基）、σ荅哄基（例如：3-σ荅 畊基、4-嗒啡基）、吼哄基(例如：2-吼畊基）、°比咯基(例如： 2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如：1-咪唑基、2-咪唑基、 4-σ米嗤基）、吼β坐基（例如：1 -°比α垒基、3-D比唾基、4-1^嗤基）、 ^ β塞唾基(例如：2-°塞唾基、4-嘆嗤基、5-°塞峻基）、異嗟吐基 (例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基）、噚唑基(例 如：2-噚唑基、4-噚唑基、5-噚唑基）、異噚唑基(例如：3-異噚唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑基）、噚二唑基（例如： 1,2,5-噚二唑-3-基、1，3,4-噚二唑-2-基、1,2,4-噚二唑-3-基）、噻二唑基（例如：1，2,3-噻二唑-4-基、1，3,4-噻二唑-2-基）、三°坐基（例如：1，2,4-三嗤-1-基、1，2,4-三唾-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1，2,3-三唑-2-基、1，2,3-三唑-4-基）、四唑基（例 如：四β坐_1_基、四σ坐-5-基）、二哄基（例如.1，2，4-二哄-3- 20 323412 201242956 ，1,2,4 —0并_5_基、三哄_6_基）等；縮合之芳香系雜 環基，如：嗤琳基(例如：2_喧琳基、3喧琳基、4啥琳基、 喧琳基）異啥琳基(例如：3異啥琳基）、啥唾基(例如： 2啥坐基4-噎唾基）、啥曙基(例如·· 2_啥鳴基、&啥曙基）、 苯并七南基(例如·· 2_苯并吱喊基、3-苯并吱喃基、4_苯并 夫南基5-笨并咬喃基、6_苯并咬喃基、7-苯并咬喃基）、 苯并嗟吩基(例如：2_苯并嗟吩基、3苯并β塞吩基）、苯并曙 嗤基(例如·· 苯并坐基）、苯并異噚唾基(例如：7-苯并 ㈣唾基,）、苯㈣絲(例如：2_苯并㈣基、6苯并^塞嗤 苯并咪哇基(例如：苯并味唾小基、苯并味唾_2基、 苯并米嗤-5-基）、苯并三唾基(例如·· ΐΗ ι，2,3•苯并三唾_卜 土 Η 1’2,3·苯并二唑_5•基）、吲哚基(例如：吲哚小基、 = 基、十朵_3_基、啊·5•基）、㈣基(例如n 3基1H令坐基）、〇比略并吡哄基（例如：见吼洛并 ㈣·2_基、鱗并[2,3卻比哄_6_基卜味唾并吡 疋土例如.1H·味唾并[4,5—定·2_基、m味唾并[4 、2心㈣[1，2-a] w_基卜㈣謂基(例 吡唾并ΓΓΓ并[4,5仰比哄-2-基）"比唾并対基(例如：m-[，3♦比咬_3·基）、嗟吩并β比嗤基(例如：1H_嗔吩并 三啡基）、°比唾并三哄基(例如：吼哇并从㊈，2,4] =·基）、三料対細如：[1，2,4]三唾 _2_基）、酞畊基等； 疋 等 ;非芳香系 本說明書中，“非芳衫雜環基，，與取代基令 323412 21 201242956 雜環基之實例包括4-至7-員（較佳為5-或6-員）單環狀芳 香系雜環基（其中除了包含碳原子作為環組成原子外，尚包 含1至4個選自氧原子、硫原子（該硫原子可視需要經氧 化）與氮原子之雜原子），及縮合之非芳香系雜環基。縮合 之非芳香系雜環基實例包括其中由4-至7-員單環狀非芳香 系雜環基與1或2個選自包含1或2個氮原子之5-或6-員芳香系或非芳香系雜環(例如：°比σ各、p米β坐、°比吐、°比哄、 ‘吡啶、嘧啶）、包含1個硫原子之5-員芳香系雜環(例如： ^ 噻吩)及苯環等縮合之基團等。單環狀非芳香系雜環基與縮 合之非芳香系雜環基可進行交聯。 “非芳香系雜環基”與取代基中“非芳香系雜環基之 較佳實例包括單環狀非芳香系雜環基，如：氮雜環丁基（例 如：2-氮雜環丁基）、吡咯啶基（例如：2-吡咯啶基、3-吡咯 α定基）、略σ定基(例如：2-旅咬基、3-σ辰a定基、4-旅。定基）、 向碳派β定基(例如· 2-南碳旅α定基、3-面碳旅σ定基、4-向碳 旅咬基）、四鼠°比咬基（例如.1，2,3，6 -四氮°定-2-基）、—鼠 0比咬基（例如.2,3-二鼠°比咬-4-基、1,2-二鼠°比咬-1 -基、1，2-二氫吡啶-3-基）、嗎啉基(例如：2-嗎啉基）、硫代嗎啉基(例 如：2-硫代嗎啉基）、1,1-二氧-硫代嗎啉基（例如：1，1-二氧 -硫代嗎啉-2-基）、哌畊基(例如：2-哌畊基）、六亞曱基亞胺 基（例如：2-六亞甲基亞胺基）、噚唑啶基(例如：2-噚唑啶 基）、ti塞唾咬基(例如：2-嗟唆咬基）、ρ米η坐咬基(例如：2-咪 唑啶基）、噚唑啉基（例如：2-噚唑啉基）、噻唑啉基(例如： 2-β塞唾琳基）、味唾琳基(例如：2-σ米唾琳基）、二氧雜環戊 22 323412 201242956
烯基(例如：1，3-二氧雜環戊烯-4-基）、二氧雜環戊烷基(例 如：1，3-二氧雜環戊烷-4-基）、二氫噚二唑基(例如：4,5-二 氫-1,2,4-噚二唑-3-基、2,3-二氫-1，3,4-噚二唑-5-基）、哌喃 基(例如：2-旅喃基、4-派喃基）、四氮旅17南基(例如.2-四 氫σ底喃基、3-四氫σ辰π南基、4-四氫α底喃基）、硫代σ辰喃基(例 如：4-硫代旅喃基）、四氫硫代π底喃基(例如：2-四氫硫代口辰 喃基、3-四氳硫代旅喃基、4-四氫硫代旅喃基）、1-氧離子 基-四鼠硫代α底喃基（例如.1 -氧離子基-四鼠硫代旅喃-4-基）、1，1-二氧-四氫硫代哌喃基(例如：1，1-二氧-四氫硫代 0底喃-4-基）、四氫吱喃基（例如：四氫吱喃-3-基、四氫σ夫口南 -2-基）、π比唾β定基（例如：3-11比°坐σ定基）、π比β坐'#基（例如：3-口比吐淋基）、四氫密咬基(例如：2-四氫°密咬基）、六氫°密咬 基(例如：2-六氫°密咬基）、二氫三β坐基（例如：2,3-二氫-1H-1，2,3-三唑-4-基、4,5-二氫-1Η-1，2,4-三唑-3-基）、四氫三唑 基(例如：2,3,4,5-四氫-1Η-1,2,3-三唑-4-基）、噻畊基(例如： 1,4-噻畊-2-基）、1，1-二氧-硫氮雜環己基(例如：1，1-二氧 -1，2-硫氮雜環己烷-3-基）、二氫嗒畊基(例如：1，6-二氫嗒 畊-3-基、2,3-二氫嗒畊-3-基）、四氫嗒畊基(例如：1，4,5,6-四氮β荅哄-3-基）、二鼠硫t%啡基(例如.2,3-二鼠-1,4-硫口亏 畊-3-基）、二氫噻畊基(例如：3,4-二氫-2Η-1，4-噻畊-5-基）、 二氧雜環己基(例如：1，4-二氧雜環己-2-基）等； 縮合之非芳香系雜環基，如：二氫吲哚基(例如：2,3-二氫 -1Η-吲哚-2-基）、二氫異吲哚基(例如：2,3-二氫-1Η-異吲哚 -1-基、1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）、二氫苯并呋喃基(例如： 23 323412 201242956 2,3-二氫+苯并D夫喃_5•基）、二氫苯并二氧雜 ^7rbenZ〇d10" ： e. 烯基）、—氫苯并二氧雜環庚縣(例如：3，（ 己 . ^ ； ~ 65' =并⑽)、色婦基(例如:= 基、广色，，亀Q :
啉-4-基、3,4•二氫純2叫基）、 W U，3,4·四氫替_4_基）、二氫異啥:基(例如: 喹啉-4-基）、四氫異喹啉基(例如 土 1 ·丨，2-二氫異 基、U，3,4·四氫異狄i•基）、m四氫異啥琳-4-氣叫I基、Μ-二氮叫4·基二^ 苯并⑷氮雜==:基 氣雜環戊烯基(例如：1，3-笨并二氧μ 基）本并一 ^例如：3,4·:&刪,4·基）、苯并 =明=，‘‘環狀胺基，，與取代基中“環狀胺^實 例包括J衣狀胺基，如：1-氮雜環 ^ w 4 I、1-吡咯啶基、N-哌 :高碳，咬基、N-硫代嗎琳基、u _N硫代嗎 ^、㈣縣小㈣基〜米啥咬基…比洛基^ ^^二氫娜細如：心氫卿㈣：六氮 ^^四氫㈣細如：…“氫^^-六 f甲基亞减、3··錄、3_麵該、W屬基、 =㈣基、W㈣基、〜氣心基、二氫三 如.…氮-卿-三…-基 323412 24 201242956 -1-基）、四氮三°坐基（例如：2,3,4,5-四氮-111-1,2,3-二唾-1-基）、1，1-二氧-硫氮雜環己基（例如：1，1-二氧-1,2-硫氮雜環 己-2-基）、二氳嗒畊基(例如：1,6-二氫嗒啡-1-基、2,3-二氫 β荅哄-2-基）、1-二氮°引°朵基(例如：2,3-二氮-1Η-α引D朵-1-基）、 1 -二鼠喧淋基(例如.1，2-二鼠啥琳-1 -基、3,4--—鼠啥嚇^ -1(211)-基）、1-四氫喹啉基（例如：1,2,3,4-四氫喹啉-1-基）、 2-二氫異喹啉基(例如：1，2-二氬異喹啉-2-基）、2-四氫異喹 啉基（例如：1,2,3,4-四氳異喹啉-2-基）、2-二氬異吲哚基(例 ^ 如：1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）、3-二氫喹唑啉基(例如：3,4-二氩喧°坐淋-3-基）、3-四氫喧。坐琳基(例如：1，2,3,4-四氫啥 0坐琳-3-基）、3-四氫。比°定并[3,2-d]°密咬基（例如：1，2,3,4-四 氫11比啶并[3,2-d]嘧啶-3-基）、3-四氫嗓啶基（例如：1，2,3,4-四氫喋啶-3-基）、8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基等。 A環中“可視需要經取代之6-員芳香環”中之“6-員芳 香環”之實例包括苯環、含1至3個氮原子之6-員芳香系 φ 雜環(例如：吡啶、吡畊、嘧啶、嗒畊、三畊）等等。 “6-員芳香環”可視需要選用之取代基之實例包括選自 下列之取代基： (1) 鹵原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) Ci.6烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代， (5) (^_6烷氧基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，取代 基之數目為1至5個，較佳為1至3，更佳為1或2個。 25 323412 201242956 要經=代環共同形成之“可視需 系稠合環，，之實例包括萃”】二=，中卻 員芳香系稠合環，，可㈣φ本并夫喃、心等。“9或1〇_ 似Α環之6-員芳香環可視包括彼等類 a ^ t ς ^ 优离要具有之取代基。取代基之數 Α =:較佳為1至3個，更佳為⑷個。 之茉产”可視f㈣取代之苯環。“可視需要經取代 之本壞車父佳為經1至3個（較佳為2個）選自：齒原子、Cl.6 炫基與Cd氧基之取代基取代之苯環，以經2個函原子 取代之苯環特別佳。 另一項具體例中，A環較佳為可視需要經取代之苯環， 更佳為可視需要經取代之丨至3個（較佳為2個）選自：鹵 原子、Ck烷基與Cl 6烷氧基之取代基取代之苯環，更佳 為可視需要經1至3個（較佳為1或2個）鹵原子(較佳為氟 原子、氣原子)取代之苯環。 另一項具體例中’ A環較佳為可視需要經取代之苯環， 更佳為可視需要經1至3個（較佳為2個）選自：鹵原子（較 佳為t*原子、氣原子）與Cw烷基(較佳為甲基)之取代基取 代之苯環’更佳為經2個選自：氟原子與氣原子之取代基 取代之苯環。 A環之較佳實例包括
26 323412 201242956
另一項具體例中，A環之較佳明確實例包括
如下式代表之基團
R
其中各代號如上述定義。 bLb6環可視需要進一步經取代。然而，構成bLb6 環之氮原子上所鍵結之氫原子未經取代。B^B6環可視需 要進一步具有之取代基實例包括選自下列之取代基： (1) 鹵原子(例如：氟原子、氯原子、演原子、破原子）， (2) 氰基， 27 323412 201242956 (3) 羥基， (4) Cu烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代， (5) 烷氧基，其可視需要經1至3個鹵原子取代， (6) 側氧基等。取代基之數目為1至5個，較佳為1至3 個，更佳為1或2個。 B1 - B 6環可視需要進一步具有之取代基實例較佳為羥 基與Cw烷氧基(較佳為曱氧基）。
BlB6環之具體例較佳為其中除了 A環與R外，再經 羥基或Cw烷氧基(較佳為甲氧基)取代之環，或其中除了 A環與R外，不再具有其他取代基之環，更佳為其中除了 A環與R外，不再具有其他取代基之環。 另一項具體例中，Β^Β6環更佳為除了 A環與R外， 再經羥基或Ci_6烷氧基(較佳為甲氧基)取代之環。 另一項具體例中，如下式代表之基團
較佳為 其中各代號如上述定義，更佳為 28 323412 201242956
其中各代號如上述定義。 此時，BLB6環較佳為除了 A環與R’外，不再具有其 他取代基之環。 R之“可視需要經取代之羧基”實例包括 (1) 羧基， (2) (^_6烷氧基-羰基， (3) C6_12芳氧基-羰基， (4) C7_12芳烷基氧基-羰基 等。 R之“可視需要經取代之羧基”較佳為羧基或Cu烷氧 基-羰基(較佳為乙氧基羰基）。 R之“可視需要經取代之胺基”實例包括 ⑴胺基， (2) 單-或二-Ck烷基胺基， (3) 單-或二-(：3-6環烷基胺基， (4) 單-或二-C6.12芳基胺基， (5) 單-或二-C7_12芳烷基胺基， ⑹肼基， ⑺單-或二-(Cw烷基磺醯基)胺基， (8)單-或二-(C3_6環烷基磺醯基)胺基， 29 323412 201242956 (9) 單-或二-(C6_12芳基磺醯基)胺基， (10) 單-或二-(芳香系雜環基-磺醢基)胺基， (11) -nra-co_rb 其中 RA為 (a) 氫原子， (b) Cw烷基，或 (c) Cu烷基-羰基，且 RB為 (a) Cw烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (i) 鹵原子， (ii) 羥基， (ϋί)(^_6烷氧基， (iv) 芳香系雜環基，與 (v) 非芳香系雜環基，其可視需要經侧氧基取代， (WCw烷氧基， (c)C3_6環烷基， ((OCw烷基-羰基， (e) 胺基， (f) 單-或二-Ck烷基胺基， (g) 環狀胺基， (h) C6.12芳基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： 30 323412 201242956 ⑴氰基， (ii) 羧基， (iii) Cw烷氧基-羰基， 烷基磺醯基胺基，與 (v)非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代， (i) Cm芳烷基，其可視需要經侧氧基取代之雜環基 取代，或 (j) 芳香系雜環基， (12) -NRc-S02-N(Rd)(Re) 其中
Rc為 (a) 氫原子，或 (b) Ci.6烷基，且 …與RE分別獨立為 (a)氫原子， 烷基，或 (c) C3_6環烷基， (13) 可視需要經取代之環狀胺基 等。 此時，“可視需要經取代之環狀胺基，，之“環狀胺基，，可 視需要具有之取代基實例包㈣自下狀取代芙. ⑴側氧基， ι ’ (2) 鹵原子， (3) 氰基， 323412 31 201242956 (4) 羥基， (5) 硝基， (6) 曱醯基， (7) 胺基， (8) 單-或二-Ck烷基胺基， (9) Cw烷基-羰基胺基， (10) (^_6烷氧基-羰基胺基， (11) Cw烷氧基，其可視需要經1至3個鹵原子取代， ® (12)(：7.12芳烧基氧基， (13) C 6-12 芳氧基， (14) Cw烷基-羰基氧基， (15) 羧基， (16) (^.6烷氧基-羰基， (Π) C7_12芳烷基氧基-羰基， (18) C 6-12 芳氧基-羰基， φ (19) Ck烷基-羰基， (20) C3_6環烷基-羰基， (21) C7_12芳烷基-羰基， (22) C6_12芳基_羰基， (23) 胺曱醯基， (24) 硫代胺曱醯基， (25) 單-或二烷基)胺曱醯基， (26) 單-或二-(C7_12芳烷基)胺曱醯基， (27) 硫醇基， 32 323412 201242956 (28) Cu烷基硫基， (29) C7-12芳烧基硫基， (30) CV6烷基磺醯基， (31) C3.6環烷基磺醯基，
(32) C 6-12 芳基罐醯基， (33) C7_12芳烷基磺醯基， (34) 脲基， (35) 單-或二-(Ck烷基)脲基， (36) 單·或二-(C6_i2芳基)脲基， (37) 胺磺醯基， (38) Ck院基續醢基胺基， (39) 胺磺醯基胺基， (40) 單-或二-(Ck烷基)胺磺醯基胺基， (41) 非芳香系雜環基，其可視需要經1至3個選自下列之 取代基取代： (a) 非芳香系雜環基，其可視需要經侧氧基取代， (b) 叛基，與 (c) 侧氧基 等。取代基之數目為1至4個，較佳為1至3個。 R之“可視需要經取代之胺基”較佳為 (1) 胺基， (2) 單·或二-Cu烷基胺基(較佳為二曱基胺基）， (3) 單-或二-C^2芳烷基胺基(較佳為苯甲基胺基）， (4) 單-或二-(Cu烷基磺醯基)胺基(較佳為甲基磺醯基胺 33 323412 201242956 基、乙基磺醯基胺基）， (5) 單-或二-(C3·6環烷基磺醯基)胺基(較佳為環丙基磺醯 基胺基）， (6) 單-或一-(C^2芳基磺醯基)胺基(較佳為笨基磺醯基胺 基）， (7) 單-或二-(芳香系雜環基_磺醯基)胺基(較佳為处啶基磺 醯基胺基(較佳為吡啶_3_基磺醯基胺基)）， (8) -NRa-CO-Rb • · — 其中 RA為 (a) 氫原子，或 (b) Cw烷基(較佳為曱基），且 RB為 (a) Ck烧基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經1至3 個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： # ⑴鹵原子(較佳為氟原子）， (ii) 羥基， (iii) Ck院氧基(較佳為甲氧基）， ㈣方香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為12,4三 唑_1_基)），與 (v) #環基(較佳為二氫嗜二唾基(較佳為 4,5-二氫 -1，2,4’二（3_基)），其可視需要_氧基取代， (b) 〇3_6環烧基(較佳為環丙基）， (c) Cu烧基-幾基(較佳為乙酿基）， 323412 34 201242956 (d) 胺基， (e) 單-或二-Ci_6烷基胺基(較佳為曱基胺基）， ⑴環狀胺基(較佳為N-嗎啉基）， (g) C6_12芳基(較佳為笨基），其可視需要經1至3個（較 佳為1個）選自下列之取代基取代： (i) 氰基， (ii) 羧基， (iii) CU6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， — (iv) Cw烷基磺醯基胺基(較佳為曱基磺醯基胺 基），與 (v)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基（較佳為 4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經側氧基取代， (h) C 7 _ i 2芳烷基(較佳為苯甲基），其可視需要經側氧基 取代之非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為4,5-二氫_1,2,4_噚二唑-3-基))取代，或 φ ⑴芳香系雜環基(較佳為噚唑基(較佳為噚唑-5-基)）， (9) -NRc-S02-N(Rd)(Re) 其中 Rc為 (a)氫原子，或 (WCw烷基(較佳為曱基），且 R°與RE分別獨立為 (a)氫原子， (WCw烷基(較佳為甲基、乙基），或 35 323412 201242956 (c)C3_6環烷基(較佳為環丙基），或 (10)可視需要經取代之環狀胺基（較佳為可視需要經丨或2 個側氧基取代之環狀胺基(較佳為丨_咪唑啶基)）。 另一項具體例中，R之“可視需要經取代之胺基，，較佳 ⑴單-或二-(Ck烷基-幾基)胺基(較佳為乙醯基胺基），或 (2)胺磺醯基胺基。 R之“可視需要經取代之Cw烷基，，中“Ci_6烷基，，較佳 為甲基、乙基、丙基或異丙基。 “Ci-6烷基”可視需要具有之取代基實例包括 (1) 鹵原子， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) 羧基， (5) 胺基，
(6) 胺曱醯基，
⑺單-或二-(Cw烷基)胺曱醯基(該Cl-6烷基可視需 基或緩基取代）， (8)單-或二_(C612芳基)胺曱醯基(該C6 i2芳基可視驚 叛基取代）， (9) Cw燒氧基，其可視需要經1至3個（較佳為1 選自下列之取代基取代： ⑴羥基， (ii)竣基， 36 323412 201242956 (iii) 胺曱醯基， (iv) 單-或二-(Ck烧基-幾基)胺基， (V)單-或二-(Ci-6烧基續醯基)胺基， (vi) Ci.6烧氧基-幾基，與 (vii) 環狀胺基-羰基’其可視需要經羥基取代， (10) Cw烷基-羰基氧基， (11) (^.6烷基磺醯基氧基， (12) (^_6烷氧基-羰基， (13) C6_i2芳氧基’其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： ⑴鹵原子， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iviC^烷氧基， (v) (^.6烷氧基-羰基， (vi) Ci.6烧基續醯基， (vii) 單·或二-(Ck烷基磺醯基)胺曱醯基， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基），其可 視需要經側氧基或側硫基(thioxo)取代，與 (ix) 環狀胺基-羰基，其可視需要經羥基取代， (14) C7_12芳烷基氧基，其可視需要經侧氧基取代之非芳香 系雜J哀基取代， (15) 芳香系雜環基-氧基，其可視需要經1至3個選自下 列之取代基取代： 37 323412 201242956 ⑴羧基， (ii) CV6烷氧基-羰基，與 (iii) 非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代， (16) Cw烷基硫基， (17) C6_12芳基硫基，其可視需要經羧基取代， (18) (^_6烷基亞磺醯基， (19) Ci_6烷基磺醯基， (20) C6_12芳基磺醯基，其可視需要經1至3個選自下列之 取代基取代： ⑴羧基，與 (ii)非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代， (21) 單-或二烷基胺磺醯基， (22) 芳香系雜環基-胺基，其可視需要經1至3個選自下 列之取代基取代： ⑴羧基，與 (ii)非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代， (23) -NRf-CO-Rg 其中 RF為 ⑴氫原子， (ii) Cw烷基，其可視需要經羥基取代，或 (iii) Ci_6烷基-羰基，且 ^°為 (GCk烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 38 323412 201242956 基取代： (1) 鹵原子， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) Ci_6烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列 之取代基取代：_原子與C3_6環烷基， (5) C3-6環烷基氧基， (6) 芳香系雜環基-氧基，其可視需要經1至3個 選自下列之取代基取代：鹵原子、氰基與羧基， (7) 單-或二-Cw烷基胺基， 烷基-羰基烷基）胺基， (9) 單-或二-(C6_12芳基-羰基)胺基， (10) 單-或二-(芳香系雜環基-羰基)胺基， (11) N-(芳香系雜環基-羰基)-Ν-βυ烷基）胺基， (12) 單-或二-(C6_12芳基磺醯基)胺基， (13) Cw烷基硫基， (14) <^6烷基磺醯基， (15) Cw烷基-羰基氧基， (16) C6_12芳氧基，其可視需要經1至3個選自下 列之取代基取代：可視需要經側氧基取代之非芳香系 雜環基，與羧基， (17) 芳香系雜環基，其可視需要經1至3個選自 下列之取代基取代：羧基與Ci_6烷基、 (18) 環狀胺基，其可視需要經1至3個選自下列 39 323412 201242956 之取代基取代：鹵原子與侧氧基，與 (19)非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取 代， (ϋ)(^_6烷氧基， (iii) C3_6 環烷基， (iv) C6_12芳基，其可視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： (1) 鹵原子， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) 羧基， (5) (^_6烷基，其可視需要經側氧基取代之非芳 香系雜環基取代， (6) Ci_6烷氧基， ⑺Cw烷基磺醯基， (8) 單-或二-(Cm烷基磺醯基)胺基， (9) C6_12 芳基， (10) 芳香系雜環基，其可視需要經Cw烷基取 代， (11) 環狀胺基，其可視需要經側氧基取代，與 (12) 非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取 代， (v) C7_12芳烷基，其可視需要經側氧基取代之非芳香 系雜環基取代， 40 323412 201242956 (vi) 芳香系雜環基，其可視需要經1至3個選自下列 之取代基取代： (1) Cm烷基， (2) 單·•或二-(Cw烷基磺醯基)胺基，與 (3) 非芳香系雜環基，其可視需要經侧氧基取代， (vii) 環狀胺基，其可視需要經1或2個側氧基取代， (viii) 非芳香系雜環基，其可視需要經1或2個側氧 基取代， (ix) ^^烷基-羰基，或 (X)環狀胺基-羰基， (24) -NRH-S02-R1 其中 RH為 ⑴氫原子， (ii) Cw烷基，或 (iii) C7_12芳烷基，其可視需要經Cu烷氧基取代， 與 R1為 (i) Ci_6烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (1) 鹵原子， (2) Cw烷氧基，與 (3) 環狀胺基， (ii) C6_12芳基，其可視需要經1至3個選自下列之取 41 323412 201242956 代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取 代，或 (iii)芳香系雜環基，其可視需要經1至3個選自下列 之取代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基，其可視需要經侧氧基取代， (25) -NRj-CO-NRkRl 其中 RJ為 (i) 氫原子，或 (ii) Cu烷基，其可視需要經羥基取代，且 RK與RL分別獨立為 ⑴氫原子， (ii) Cw烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取 代基取代：羥基與Cw烷氧基，或 (iii) Cw烷氧基， (26) -NRm-S02-NRnR° 其中 RM為 (i) 氫原子，或 (ii) Ci.6烷基，且 1^與P0分別獨立為 42 323412 201242956 ⑴氫原子， (ii) Cw烷基，或 (iii) Cw烷氧基， (27) 芳香系雜環基，其可視需要經1至3個選自下列之取 代基取代： ⑴羧基， (ii) Cu烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取 代基取代：鹵原子、羥基與羧基， (iii) Cu烷氧基，其可視需要經Ci_6烷氧基取代， (iv) C3_6環烷基，與 (v) 非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代， (28) 環狀胺基，其可視需要經1至4個選自下列之取代基 取代： ⑴鹵原子， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺曱醯基， (v) Ci_6 烷基， (vOC^烷氧基-羰基， (vii) 單-或二-(Ck烷基-幾基)胺基， (viii) 芳香系雜環基，其可視需要經（^_6烷基取代， (ix) 非芳香系雜環基，其可視需要經侧氧基取代，與 (X)側氧基， (29) 非芳香系雜環基，其可視需要經側氧基取代 43 323412 201242956 等。取代基之數目為1至4個，較佳為1至3個。 R之“可視需要經取代之Ci_6烷基”較佳為Cu烷基（較 佳為曱基、乙基、丙基、異丙基），其可視需要經1至4個 (較佳為1至3個，更佳為1或2個）選自下列之取代基取 代： (1) 鹵原子（較佳為氟原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， 籲（4)羧基， (5) 胺基， (6) 胺曱醯基， (7) 單-或二-(Ck烷基)胺甲醯基(較佳為異丙基胺曱醯基） (該Cu烷基可視需要經羧基取代）， (8) 單-或二-(C6_12芳基)胺曱醯基(較佳為苯基胺甲醯基） (該C6_12芳基可視.需要經羧基取代）， φ (9) Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基、丙氧基），其可視 需要經1至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： ⑴羥基， (ii) 羧基， (iii) 胺曱醯基， (iv) 單-或二-(Cu烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基胺基）， (v) 單-或二-(C^烷基磺醯基）胺基(較佳為曱基磺醯基 胺基）， (vi) Cw烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基），與 44 323412 201242956 (vii) 環狀胺基·羰基(較佳為氮雜環丁-1_基羰基、丨，^ 二氧-N-硫代嗎啉基羰基），其可視需要經羥基取代、 (10) Cw烷基-羰基氧基(較佳為乙醯基氧基）， (11) Cw烷基磺醯基氧基(較佳為甲基磺醯基氧基）， (12) C^2芳氧基(較佳為苯氧基），其可視需要經1至3個 (較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (i)鹵原子(較佳為氟原子、氣原子）， (i〇氰基， ^ (iii)羧基， (iv) Cm烷氧基(較佳為甲氧基）， (V) C!_6院氧基-幾基(較佳為甲氧基幾基）， (VI) Cw烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (VII) 單-或二-(Cw烷基磺醯基)胺曱醯基(較佳為曱 基磺醯基胺甲醯基）， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 • 4,5-一虱·1，2,4_噚二唾_3_基)），其可視需要經侧氧基或側硫 基取代，與 ㈣％狀胺基幾基(較佳為t雜環丁基艘基)’其 可視需要經經基取代， ⑽C7.12芳烧基氧基(較佳為苯ψ基氧基），其可視 =氧基取代之非芳香系雜環基(較佳為二_二絲(輯位 為4,5_二氫-1，2,4-噚二唑基))取代， 系雜環基·氧基(較佳為。比啶基氧基齡為一 基氧基)），其可視需要經1至3個(較佳為⑽）選自下 323412 45 201242956 列之取代基取代： ⑴羧基， (ii) Ck烧氧基-羰基(較佳為曱氧基羰基），與 (in)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 4,5·一氫-1，2,4-曙二嗅·3-基、2,3_二氮 Μ〆-曙二嗤_5 基)）， 其可視需要經側氧基取代， (15) C〗—6燒基硫基(較佳為甲基硫基）， ()C6-12芳基硫基(較佳為笨基硫基），其可視需要經羧基 取代， (17) Cl·6烧基亞績醯基(較佳為甲基亞橫醯基）， ⑽Cl·6燒基續醯基(較佳為甲基續酿基）， )6U芳基續醯基(較佳為苯基績醯基），其可視需要經 1至3個(較佳為1個)選自下列之取代基取代： (i)鲮基，與 _ 4,5-二I)非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二°坐基(較佳為 (20) 單氧jf，4-噚二唑基)），其可視需要經侧氧基取代， (21) 烷基胺磺醯基(較佳為異丙基胺磺醯基）， •2_基^基系雜環基—胺基(較佳為吡啶基胺基(較佳為吡啶 基胺基基胺基(較佳為做·2_基胺基）、苯并曙唾 個(較佳^為笨并嗜唾基胺基)），其可視需要經1至3 ‘、、、1個）選自下列之取代基取代： (1)羧基，與 4,5_二氫非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 ’ ’4’一哇·3_基)）’其可視需要經侧氧基取代， 46 323412 201242956 (22) -NRf-CO-Rg 其中 RF為 (i)氫原子，或 ⑼Cl_6烧基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經經基 取代，且 RG為 (OCk烧基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基），其 可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 函原子（較佳為氟原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) Cw烧氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、異丁氧基）’其可視需要經1至3個選自下列之取 代基取代：i原子(較佳从原子）與。環絲(較佳 為環丙基）， (5) C3-6環烧基氧基(較佳為環丙氧基）， (6) 芳香系雜環基·氧基(較佳為。比啶基氧基(較佳 為咐<啶-2-基氧基）、嘧啶基氧基(較佳為嘧啶_2_基氧 基)）’其可視需要經1至3個（較佳為1個）選自下列之 取代基取代：鹵原子(較佳為氟原子、氯原子）、氮基 與羧基， (7) 或一_Ci·6烧基版基(較佳為甲基胺基、二 甲基胺基）， 323412 47 201242956 (8) NJCk烷基-羰基烷基)胺基(較佳為 N-乙醯基-N-曱基胺基）， (9) 單-或二-(CVn芳基-羰基)胺基(較佳為苯甲醯 基胺基）， (10) 單-或二-(芳香系雜環基_羰基)胺基(較佳為 °比°定基羰基胺基(較佳為吼咬-2-基羰基胺基)）， (11) N-(芳香系雜環基-幾基)_N_(Ci 6烷基)胺基 (較佳為N十比啶基羰基邱_曱基胺基(較佳為N_(n比啶 -2-基羰基)-N-曱基胺基)）， (12) 單-或二-(c^2芳基磺醯基)胺基(較佳為苯基 確酿基胺基）， (3) Ck烷基硫基(較佳為甲基硫基）， (14) Cu烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (15) Cw院基-羰基氧基(較佳為乙醯基氧基）， (16) C6_1Z芳氧基(較佳為苯氧基），其可視需要經 1至3個（較佳為丨個）選自下列之取代基取代：可視需 要經側氧基取代之非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二 唑基(較佳為4,5-二氫-丨又各噚二唑_3-基)），與羧基， (17) 芳香系雜環基(較佳為吼啶基(較佳為。比啶-2- 基）、°比唑基(較佳為吡唑_丨_基）、異噚唑基(較佳為異噚 唑_5_基）、三唑基(較佳為1Η-1，2,4-三唑-1-基）、四唑 基(較佳為四嗤―1-基)），其可視需要經1至3個（較佳 為1或2個）選自下列之取代基取代：羧基與Ci 6烷基 (較佳為甲基）， 48 323412 201242956 (18) 環狀胺基(較佳為1-吼咯啶基、N-哌啶基、 1-咪唑啶基、N-嗎啉基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 烷-3-基），其可視需要經1至3個（較佳為1或2個） 選自下列之取代基取代：齒原子（較佳為氟原子、氯原 子）與侧氧基，與 (19) 非芳香系雜環基(較佳為二氫吨啶基(較佳為 1，2-二氫吡啶·ι_基）、二氫噚二唑基(較佳為4,5_二氫 φ 噚二唑-3-基)），其可視需要經1至3個（較佳為 1或2個）選自下列之取代基取代：齒原子（較佳為氣原 子）與侧氧基， (11) Cw烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基）， (iii) CM環烷基(較佳為環丙基）， (lv) 芳基(較佳為笨基），其可視需要經^至 選自下列之取代基取代： (1)鹵原子(較佳為氟原子、氣原子）， # ⑺氰基， (3) 羥基， (4) 羧基， (5) Cu烧基(較佳為曱基 -,/土、，第三丁基），其可 要經侧氧基取代之非芳㈣雜環基(㈣為押而 唾基(較佳為4,5_二氫]，2,4·^3_基))取代/〜 (6)〇ν6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基）， ⑺h烧基績酿基(較佳為曱基續酿基）， ⑻單或二-(Cl.6燒基續酿基)胺基(較佳為甲基 49 323412 201242956 磺醯基胺基）， (9) C6-u芳基(較佳為笨基），與 (10) 芳香祕環基(較麵-二錢(較佳 曙U·基）、时基(較佳為叫5_基)），其可視2^ 要經C!_6烷基(較佳為曱基)取代， .、需 (11) 環狀胺基(較佳為i吡 經侧氧絲代，與 }
(12) 非芳香系雜環基(較佳為n ;Γ氫-A—基))，其可視需要 (v) C7.12芳燒基(較佳為苯甲基），其可視需要經 基取代之非芳香系雜環基(較佳為二氣曙二嗤基(較佳 4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基))取代， … (vi) 芳香系雜環基(較佳為吼啶基(較佳為吼咬厶 基、°比咬冬基）、°塞唾基(較佳為料-5-基)），其可視需要 經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) Ck烷基(較佳為曱基）， (2) 單-或二-(Cl 6烷基磺醯基)胺基(較佳為甲基 石黃醯基胺基），與 (3) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-鸣二唑_3_基)），其可視需要經側氧基 取代， (vii) 環狀胺基(較佳為丨_„比咯啶基、义嗎啉基、丨，^ 二氧-N-硫代嗎啉基），其可視需要經i或2個側氧基取代， 50 323412 201242956 (viii)非芳香系雜環基(較佳為二氫B比啶基(較佳為12_ 二氫咐•鳴>3-基）、四氫呋喃基（較佳為四氫呋喃_2_基、四氫 吱喊-3-基）、四氫哌喃基（較佳為四氫哌喃·2_基、四氫哌喃 -4_基）、二氧雜環己基(較佳為1，4-二氧雜環己-2-基)），其 可視需要經1或2個侧氧基取代、 (IX) C!·6烷基-羰基(較佳為乙醯基、乙基羰基），或 (X) 環狀胺基-幾基(較佳為吼洛咬_1_基羰基）， (23) -NRH-SCVR1 • 其中 rh為 (0氫原子， (ii) Cy烷基(較佳為曱基），或 (HOQm2芳烷基(較佳為苯曱基），其可視需要經Cl_6 烷氧基(較佳為甲氧基)取代，且 R1為 # ⑴Ci-6烷基(較佳為曱基、乙基、異丙基），其可視需 要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 鹵原子(較佳為氟原子）， (2) Cu烷氧基(較佳為曱氧基），與 (3) 環狀胺基(較佳為N-嗎啉基）， (11) 芳基(較佳為苯基），其可視需要經i至3個 (較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二唑基(較佳 323412 51 201242956 為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經侧氧基 取代，或 (iii)芳香系雜環基(較佳為°比啶基(較佳為吡啶-2-基、 吡啶-3-基）、呋喃基(較佳為呋喃-2-基)），其可視需要經i 至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-曙二唾-3-基)）’其可視需要經側氧基 取代， (24) -NRj-CO-NRkRl 其中 RJ為 (i) 氫原子，或 (ii) Cu烷基(較佳為曱基、乙基），其可視需要經羥基 取代，且 1^與β分別獨立為 ⑴氫原子， (ii) Cu烷基(較佳為甲基、乙基、第三丁基），其可視 需要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代：羥 基與Cw烷氧基(較佳為曱氧基），或 (iii) Ck烷氧基(較佳為曱氧基）， (25) -NRm-S02-NRnR° 其中 RM為 52 323412 201242956 (0氫原子，或 (ii) Ck烧基(較佳為甲基），且 1^與R〇分別獨立為 (i)氮原子， (iOCu炫基(較佳為甲基），或 (出）Ck燒氧基(較佳為甲氧基），
㈣芳香系雜環基(較佳為„比唾基:較佳為勢卜基、吡唑 3基）ι%_β坐基(較佳為A4曙二吐_3_基）、嘆嗤基(較佳 為塞全-2-基、嚷峻_4-基）、三唾基(較佳為三嗤小 ，，1H-1，2,4-二唾-3-基）、β引唾基(較佳為1H_+坐小基）、 苯并米唾基(較佳為1H·笨并味哇_2_基)），其可視需要經i 至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (0羧基， ⑼〜烧基(較佳為甲基），其可視需要經i至3個選 自下列之減絲代：自料(健為氣好）、錄錢 基， (iiOk烧氧基(較佳為乙氧基、第三丁氧基），其可 視需要經C!·6烷氧基(較佳為甲氧基)取代， (^) C^6環烷基(較佳為環丙基），與 (V)非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二唾 二氫-1，2,4-噚二唑_3_美、、，苴可通♦痛 、住马4,5. ，，^生J暴)），其可視需要經側氧基取代， (27)環狀胺基(較佳為h氮雜環丁基、卜比〇各錢N 咬基、W姐基、！·二氫斜基(較佳為2,3_:氫塔= 基）、1-六氫做基、2·二氫異啊基(較佳為丨，3•二氣细 323412 53 201242956 異引木2-基）、3_二氫喹唑啉基(較佳為二氫喹唑啉_3· 基）、3-四氫啥嗤琳基(較佳$ •四氣啥嗤琳基）、 3_四氮°比°定并[3,2,咬基(較料1，2,3,4,氫吼咬并 [3,2 d]’咬冬基）、3,氫嗓咬基(較佳為四氣嗓唆 -3-基)）’其可視需要經1至4個選自下列之取代基取代： (1)氰基， (i〇綾基， φ (111) Ci-6烧基(較佳為曱基）， (lv) Ck烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， ()單或一-(CM燒基_叛基)胺基(較佳為乙醯基胺 基）， (^1)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 4’5 -氫·1,2’4·%二唾_3·基)），其可視需要經側氧基取代， 與 (vii)側氧基，或 籲⑽非芳香系雜環基(較佳為^氫錢基(較佳為以二 氮比定1-基）、一氫Π%二嗤基(較佳為4,5_二氣曙二唑 _3-基)），其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1)鹵原子(較佳為氣原子）， ⑼氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) Ck燒氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (vi) 芳香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為丨，2,4_三唑 323412 54 201242956 其可視需要經Ck烷 -3-基）、四唑基(較佳為四唑_5基)) 基(較佳為甲基)取代， ⑽非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二唾基(較佳為 4,5广一氫-1，2’4,二唑^基、4,5_二氫二唑_2_基)、 二氫三嗤基(較佳為4,5_二氫三也3_基)）’其可視需要經側 氧基取代，與 (viii)侧氧基。 φ 另一項具體例中，R之“可視需要經取代之CV6烷基，，較 佳為Cw烷基(較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基），其可 視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 羥基， (2) 單·或二-(Ck烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基）， (3) 胺續醯基胺基， (4) Cw烷氧基-Cl·6烷基_羰基胺基(較佳為（2_曱氧基乙醯 基)胺基、（2-乙氧基乙醯基)胺基、（2_異丙氧基乙醯基)胺 • 基）， (5) 烷基磺醯基胺基(較佳為曱基磺醯基胺基），與 (6) 2-側氧基-1，2-二氫η比咬_ι_基，其可視需要經1至3個 選自下列之取代基取代··羧基與5_側氧基_4,5-二氫 二唑基。 此時’ “Cw烷氧基-Cw烷基·羰基胺基，，意指經Cl_6垸 乳基取代之Ci_6燒基-毅基胺基。 R之“可視需要經取代之Ci_6烷氧基，，之“Cw烷氧基” 較佳為甲氧基或乙氧基。 55 323412 201242956 “Cl-6炫氧基”可視需要具有之取代基實例包括彼等類 似上述“可視需要經取代之Ci 6烷基”中6烷基，，可視需 要具有之取代基。取代基之數目為1至4個，較佳為1至 3個’更佳為1個。 另一項具體例中，“Cl·6烷氧基，，可視需要具有之取代 基數量較佳為1或2個。 厌之“可視需要經取代之Cl_6烷氧基，，較佳為Cl_6烷氧 φ 基，更佳為甲氧基或乙氧基。 尺之“可視需要經取代之Cw烷基-羰基，，中“Cl_6烷基_ 羰基”較佳為乙醯基。
Ci·6烧基·幾基，’可視需要具有之取代基實例包括彼等 類似上述“可視需要經取代之Gw烷基’，中“Ci 6烷基，，可視 需要具有之取代基。取代基之數目為丨至4個，較佳為i 至3個，更佳為1個。 另一項具體例中’ “C!·6烧基-羰基”可視需要具有之取 φ 代基數量較佳為1或2個。 R之“可視需要經取代之Cl_6烷基-羰基，，較佳為Q 6烷 基·羰基，更佳為乙醯基。 &
R之“可視需要經取代之胺甲醢基，，為_c〇_NRPrQ 其中 1^與RQ分別獨立為 (a) 氫原子， (b) Ck烷基，其可視需要經丨至3個選自下列之取代美 代： 土 323412 56 201242956 (i) 羥基， (ii) Cu烷基磺醯基，與 烷氧基， (cOCw烷氧基， (d)C6_12芳基，其可視需要經羧基取代， (匀(：7-12芳烷基， (f) Ci_6烧基續酿基，或 (g) c6_12芳基磺醯基，其可視需要經1至3個選自下列之 取代基取代： (i) Cw烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，與 (ii) Cu烷氧基，其可視需要經1至3個鹵原子取代 等。 R之“可視需要經取代之胺曱醯基”較佳為-CO-NRpRq 其中 1^與RQ分別獨立為 • (a)氬原子， 烷基(較佳為曱基、乙基、異丁基），其可視需要經 1至3個（較佳為1或2個，更佳為1個）選自下列之取代基 取代： (i) 羥基， (ii) 烷基磺醯基(較佳為曱基磺醯基），與 (iiOC^烷氧基(較佳為曱氧基）， (c) C〗_6烷氧基(較佳為甲氧基）， (d) C6_12芳基(較佳為苯基），其可視需要經羧基取代， 57 323412 201242956 續酿基(較佳為甲基續酿基），或 至為苯基確醯基)，其可視需要經1 Γ Ίυ)選自下列之取代基取代： 原子(較^6為元基(較佳為甲基），其可視需要經1至3個齒 原子(較佳為鼠原子)取代，與 (較二基(較佳為曱氧基)，其可視需要1至3個 原子(較佳為氣原子)取代。
較佳為苯氧基純^取代之Q.12綠基，Ά.12芳氧基’ 似上述基”可視需要具有之取代基實例包括彼等類 w上迷可視需要 "，更佳為^固。基之數目為1至4個，較佳為1至 氧基(較佳為笨氧代之C6-12芳氧基”較佳為C6-12芳 系雜環基(較佳為一可視需要經侧氧基取代之非芳香 二唾-3-基))取代。一圭基(較佳為4,5_一風-1，2,4-口亏 R之“可視需要經取代之芳香系雜環基—氧基，，之“芳香 ^環基_氧基，，較佳為㈣基氧基(較佳為^定_3_基氧 基、吡啶-4-基氧基）。 雜環基·氧基”可視需要具有之取代基實例包 彼等類似上述“可視需要經取代之Ck烧基，，之“Cu貌 土”可視需要具有之取代基。取代基之數目為1至4個，較 佳為1至3個，更佳為1個。 58 323412 201242956 201242956 R之< iv s可視需要經取代之芳香系雜環基-氣武,，， 芳香系雜環基-氧基（較佳為吡啶基氧基u 土較佳為 片 、又1主馮°比°定-3-其 乳基、吡啶-4-基氧基)），其可視需要經丨 丞 個）選自下列之取代基取代： 固（較佳為1 (a) 氰基， (b) 竣基， (c) 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (d) 胺甲醯基， (:)甲：烧基胺曱醯基(較佳為甲基胺甲酿基. 胺甲醯基)(該Cy烷基為可視需要經羥基取代）， (0芳香系雜環基(較佳為三嗤基(較佳為1H]24 基）、四哇基(較佳為四七5_基))，其可視需要W °坐· 佳為甲基)取代，與 、W烷基 二!系雜環基(較佳為二氫 基）、二氫三絲(較佳為4,5 ’ - ===基)）’其爛要經側氧基取代。 環義，，純i 姉代之芳香系雜環基，，之“芳香李雜 衣基較佳為噻唑基(較佳為噻唑々基)。 杳系雜 芳香系雜環基，，可視需要且 類似上述“可視需要經取代之C、之取代基實例包括彼I 需要具有之取代基。取代 ^ m貌基，，可視 至3個，更佳為】個。目為1至4個，較佳為1 尺之“可视需要經取代 雜環基(較佳為__::2:==系 323412 59 201242956 羧基取代。 R之“可視需要經取代之非芳香系雜環基”之“非芳香 系雜環基”較佳為二氫吡啶基(較佳為1，2-二氫吡啶-1-基）、二氩噚二唑基(較佳為4,5-二氫-1,2,4-噚二唑冬基）。 “非芳香系雜環基”可視需要具有之取代基實例包括彼 等類似上述“可視需要經取代之Cu烷基”之“Cu烷基”可 視需要具有之取代基。取代基之數目為1至4個，較佳為 1至3個，更佳為1個。 ® R之“可視需要經取代之非芳香系雜環基”較佳為非芳 香系雜環基(較佳為二氫吼啶基(較佳為1,2-二氫吼啶-1-基）、二氫噚二唑基(較佳為4,5-二氩-1，2,4-噚二唑-3-基)）， 其可視需要經1至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代 基取代： (а) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），及 • (b)側氧基。 R較佳為 (1) 羥基， (2) 氰基， (3) 羧基， (4) Cm烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， (5) 胺基， (б) 單-或二-Cw烷基胺基(較佳為二甲基胺基）， (7)單-或二-C7_12芳烷基胺基(較佳為苯曱基胺基）， 60 323412 201242956 (8) 單-或二-(Cm烷基磺醯基)胺基(較佳為曱基磺醯基胺 基、乙基磺醯基胺基）， (9) 單-或二-(C3_6環烷基磺醯基)胺基(較佺為環丙基磺醯 基胺基）， (10) 單-或二-(C6_12芳基磺醯基)胺基(較佳為苯基磺醯基胺 基）’ (11) 單-或二-(芳香系雜環基-磺醯基)胺基(較佳為吼啶基 磺醯基胺基(較佳為吼啶-3-基磺醯基胺基)）， • (12) -NRa-CO-Rb 其中 RA為 (a)氫原子，或 烷基(較佳為甲基），且 RB為 (a) CN6烷基（較佳為曱基、乙基），其可視需要經1至 φ 3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (i) 鹵原子(較佳為氟原子）， (ii) 羥基， (iiOCw烷氧基(較佳為甲氧基）， (iv) 芳香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為1,2,4-三唑-1-基)），與 (v) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基))，其可視需要經侧氧基取 代， 61 323412 201242956 (b) C3·6環烷基(較佳為環丙基）， (c) Ci·6烧基-幾基(較佳為乙酿基）， (d) 胺基， (e) 單-或二-Cu烧基胺基(較佳為甲基胺基）， (f) 環狀胺基(較佳為N-嗎琳基）， (g) C^2芳基(較佳為苯基）’其可視需要經丄至3個（較 佳為1個）選自下列之取代基取代：
⑴氰基， (ii)羧基， (in) Cm烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， (iV) Cm烷基磺醢基胺基(較佳為甲基磺醯基胺 基），與 (V)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-卩等二。坐-3-基）），目兩 取代 一 了視需要經侧氧基 ⑻〜：找基(難為Μ基），其可視f要經侧氧 基取代之非芳香系雜環基(較佳為二氫鸣二唑 4,5-二氮-1，2,4-噚二唑_3·基))取代，或 土乂<為 ⑴芳香系雜環基(較佳為.基(較佳為嘴哇_5 (13) -NRc-S02-N(Rd)(Re) ^)} 其中
Rc為 (a) 氫原子，或 (b) Cu烷基(較佳為曱基），且 323412 62 201242956 …與re分別獨立為 (a) 氫原子， (b) Cw烷基(較佳為甲基、乙基），或 (c) C3_6環烷基(較佳為環丙基），或 (14) 可視需要經取代之環狀胺基(較佳為環狀胺基(較佳為 咪唑啶基(較佳為咪唑啶-1-基：)），其可視需要經1或2個側 氧基取代，與 (b)側氧基， (15) Cu烷基(較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基），其可視 需要經1至4個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）選自 下列之取代基取代： (a) 鹵原子(較佳為氟原子）， (b) 氰基， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 胺甲醯基， (g) 單-或二-(C^烷基)胺甲醯基(較佳為異丙基胺曱 醯基)(該Ci_6烷基可視需要經羧基取代）， (h) 單-或二-(C6_12芳基)胺曱醯基(較佳為苯基胺曱醯 基)(該C6_12芳基可視需要經羧基取代）， (i) Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基、丙氧基），其 可視需要經1至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基 取代： 63 323412 201242956 ⑴經基， (ii) 羧基， (iii) 胺曱醯基， (iv) 單-或二-(Cw烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基 胺基）’ ' (v) 單-或二-(Ck烷基磺醯基)胺基(較佳為曱基 續酿基胺基）^ (vi) (^_6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基），與 W (vii)環狀胺基-羰基(較佳為氮雜環丁-1-基羰 基、1，1-二氧-N-硫代嗎啉基羰基），其可視需要經羥基 取代， ⑴Cw烷基-羰基氧基(較佳為乙醯基氧基）， (k) Cm烷基磺醯基氧基(較佳為曱基磺醯基氧基）， (l) C6_12芳氧基(較佳為苯氧基），其可視需要經1至3 個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： φ ⑴鹵原子（較佳為氟原子、氯原子）， (ii) 氰基， (iii) 羧基， 烷氧基(較佳為甲氧基）， (v) Cw烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (vi) Cu烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (vii) 单-或二-(Ci_6炫基績酿基)胺曱酿基(較佳為 曱基磺醯基胺甲醯基）， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫卩等二峻基(較 64 323412 201242956 往為4,5_二氫_1，2,4-曙二β坐-3-基)），复可、 基或側硫基取代， 與一…其可视需要經側氧 ㈣環狀胺基-幾基(較佳為氣雜環丁_ 其"5J*視需要經經基取代， (m) C7_u芳烧基氧基(較佳為笨甲基氣義）^ 要經侧氧基取代之非芳香系雜環基(較佳A_ &其可視而 (較佳為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基))取代， ⑻芳香系雜環基氧基(較佳為^定基氧基後佳為 吡啶-2-基氧基)），其可視需要經丨至 ’、、、 自下列之取代基取代·· 3個（較佳為1個）選 (i)羧基， ⑻Cw烧氧基省基(較佳為甲氧基縣），與 ㈣非芳香系雜環基(較佳為二氣嗯二唾較佳 為 4,5-二氫-l，2,4-噚二唑·3_基、 ，3·—虱-1,3,4-噚二唑 -5-基)），其可視需要經侧氧基取代， (0) Ck烧基硫基(較佳為甲基硫基）， 減^Ρ)Λ12芳基硫基(較佳為笨基硫基）’其可視需要經 竣基取代， (q)Cl·6烧基亞續醯基(較佳_基亞續醯基）， (Γ) Cl_6絲伽基(較㈣甲基續醯基）， ⑷^12芳㈣醯基(較佳為苯基續酿基）， 其可視需 至3個(較佳為1個)選自下列之取代基取代： ⑴羧基，與 (11)非方香系雜環基(較佳為二氫卩f二♦基(較佳 323412 65 201242956 為4,5_二氫-1，2,4-卩辱二唑-3-基)），其可視需要經侧氧基 取代， (t) 單-或二_Cl_6烷基胺磺醯基(較佳為異丙基胺磺醯 基）， (u) 芳香系雜環基_胺基(較佳為^比啶基胺基(較佳為 。比啶-2-基胺基）、嘧啶基胺基(較佳為嘧啶_2_基胺基）、苯并 曙坐基月*基(較佳為苯并曙嗤_2基胺基)），纟可視需要經1 至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： ⑴綾基，與 (ii)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1,2,4-嗜二吐_3_基))，其可視需要經側氧基 取代， (v) -NRf-CO-Rg 其中 RF為 ⑴氫原子，或 (ii) Ck烷基(較佳為曱基、 經基取代，且 乙基）’其可視需要經 RG為 (i) C!.6
Ci_6院基(較佳為曱基、乙 、異丙基），
(1) 鹵原子(較佳為氟原子）， (2) 氰基， (3)羥基， 323412 66 201242956 —(4) Cw烧氧基(較佳為甲氣基、乙氧基、異丙 氧基異丁氧基），其可視需要經i至3個選自下列 之取代基取代：自料(較麵氣肝)與C36環烧 基(較佳為環丙基）， (5) C3·6環烷基氧基(較佳為環丙氧基）， ⑹芳香系雜環基-氧基(較佳為㈣基氧基(較 佳為吼咬-2-基氧基）、♦定基氧基(較佳為射·2·基 φ 氡基其可視需要經1至3個（較佳為1個>選自下 列之取代基取代：齒原子(較佳為氣原子、氣原子）、 氰基與羧基， (7) 單-或二-Ck烷基胺基(較佳為甲基胺基、二 甲基胺基）， (8) Ν-βκ烷基-羰基)_N_(Ci 6烷基)胺基(較佳 為N-乙醯基-N-甲基胺基）， (9) 單·或二-(Qm芳基-羰基)胺基(較佳為笨曱 Φ 醯基胺基）， (10) 單·或二-(芳香系雜環基_羰基)胺基(較佳 為吡啶基羰基胺基(較佳為n比啶_2_基羰基胺基)）， (11) Ν-(芳香系雜環基-羰基)_N_(Ci 6烷基)胺基 (較佳為N-(吼啶基羰基甲基胺基(較佳為n十比 啶-2-基羰基)-N-曱基胺基)）， (12) 單-或二-(Cm芳基磺醯基)胺基(較佳為笨 基磺醯基胺基）， (13) (^6烷基硫基(較佳為曱基硫基）， 67 323412 201242956 (14) CV6烧基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (15) Ck烧基-魏基氧基(較佳為乙醢基氧基）， (16) Cm2芳氧基(較佳為笨氧基），其可視需要 經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： 可視需要經侧氧基取代之非芳香系雜環基(較佳為 二敷曙二唾基(較佳為4,5-二氫-i，2,4_曙二嗤·3_基)）， 與羧基’ (17) 芳香系雜環基(較佳為吡啶基(較佳為吡啶 -2-基）’ β比唾基(較佳為°比唾-1·基）、異曙嗤基(較佳 為異曙唑-5-基）、三唑基(較佳為1H_i，2,4_三唑-卜 基）、四唑基(較佳為四唑-1_基)），其可視需要經i 至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： 羧基與Cw烷基(較佳為甲基）， (18) %狀胺基(較佳為ι_Β比嘻咬基、N_派咬基、 1-咪唾β定基、N-嗎淋基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] • 辛烧冬基），其可視需要經1至3個(較佳為i或2 個）選自下列之取代基取代：函原子（較佳為氣原子、 氯原子）與侧氧基，與 G9)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較 佳為1-二氫吡啶基(較佳為丨，2·二氫吡啶小基）、4,5_ 二氫-1，2,4-曙二唑-3_基)），其可視需要經i至3個（較 佳為1或2個）選自下列之取代基取代：鹵原子(較 佳為氣原子)與側氧基， (ii) Cw烷氧基(較佳為曱氧基、異丙氧基）， 68 323412 201242956 (iii) C3·6環烧基(較佳為環丙基）， (iv) CV12芳基(較佳為苯基），其可視需要經丨至3 個選自下列之取代基取代· (1) 鹵原子（較佳為氟原子、氯原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) 羧基， (5) C!_6烷基(較佳為甲基、第三丁基），其可視 需要經侧氧基取代之非芳香系雜環基(較佳為二氫 噚二唑基（較佳為4,5-二氫+2,4·噚二唑_3基))取 代， (6) Cw烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基）， (7) Cw烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (8) 單-或二-(Ck烷基磺醯基)胺基(較佳為甲 基橫醯基胺基）， (9) C6-U芳基(較佳為苯基），與 (1〇)芳香系雜環基(較佳為噚二唑基(較佳為 噚二唑-3·基）、四唑基(較佳為四唑_5_基)），其 可視需要經C!·6烷基(較佳為甲基)取代， (11) 環狀胺基(較佳為比咯啶基），其可視需 要經侧氧基取代，與 (12) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較 佳為4,5-二氫_U，私嗜二唑_3基))，其可視需要經側 氧基取代， 69 323412 201242956 (V) C7_12芳烷基(較佳為苯甲基），其可視需要經侧 氧基取代之非芳香系雜環基(較佳為二氫卩f二唑基(較佳 為4,5-二氬-1，2,4-噚二唑-3-基))取代， (vi) 芳香系雜環基(較佳為啦啶基(較佳為》比啶-2-基、 吡啶-3-基）、噻唑基(較佳為噻唑-5-基)），其可視需要經 1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) Cu烷基(較佳為曱基）， (2) 單-或二-(Ck烷基磺醯基）胺基(較佳為曱 基石黃酿基胺基）’與 (3) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較 佳為4，5-二氳-1，2，4-噚二唑-3-基)），其可視需要經側 氧基取代， (vii) 環狀胺基（較佳為1-吡咯啶基、N-嗎啉基、1，1-二氧-N-硫代嗎啉基），其可視需要經1或2個側氧基取 代， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氩》比啶基(較佳為 1，2-二氫°比咬-3-基）、四氫呋喃基(較佳為四氫呋喃-2-基、 四氫呋喃-3-基）、四氫派喃基(較佳為四氫旅喃-2-基、四 氫哌喃-4-基）、二氧雜環己基(較佳為1，4-二氧雜環己-2-基)），其可視需要經1或2個側氧基取代， (ix) Ck烷基·羰基(較佳為乙醯基、乙基羰基），或 (X)環狀胺基-羰基(較佳為吡咯啶-1-基羰基）， (w) -NRH-S02-R1 其中 70 323412 201242956 RH為 (i) 氫原子， (ii) Cw烷基(較佳為曱基），或 (iii) C7_12芳烷基(較佳為苯曱基），其可視需要經 Ci_6烷氧基(較佳為曱氧基)取代，且 R1為 (i) Ci_6烷基(較佳為曱基、乙基、異丙基），其可 視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 鹵原子（較佳為氟原子）， (2) (^_6烷氧基(較佳為甲氧基），與 (3) 環狀胺基(較佳為N-嗎啉基）， (ii) C6_12芳基(較佳為苯基），其可視需要經1至3 個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基 (較佳為4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)），其可視需 要經側氧基取代，或 (iii) 芳香系雜環基(較佳為吼啶基(較佳為吼啶-2-基、吡啶-3-基）、呋喃基(較佳為呋喃-2-基)），其可視 需要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (1) 羧基，與 (2) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基 (較佳為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需 要經側氧基取代， 71 323412 201242956 (X) -NRj-CO-NRkRl 其中 RJ為 (i) 氫原子，或 (ii) Cu烷基(較佳為曱基、乙基），其可視需要經 羥基取代，且 RK與RL分別獨立為 (i) 氫原子， (ii) Ci_6烷基(較佳為曱基、乙基、第三丁基），其 可視需要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基 取代：羥基與Cw烷氧基(較佳為甲氧基），或 (iiDC^烷氧基(較佳為曱氧基）， (y) -NRm-S02-NRnR° 其中 RM為 (i)氩原子，或 (iQC^烷基(較佳為曱基）， 1^與R0分別獨立為 (i)氫原子， (ϋ)(^_6烷基(較佳為曱基），或 (iiQCw烷氧基(較佳為曱氧基）， (z) 芳香系雜環基(較佳為。比唑基(較佳為"比唑-1-基、 吡唑-3-基）、噚二唑基(較佳為1,2,4-噚二唑-3-基）、噻唑基 (較佳為噻唑-2-基、噻唑-4-基）、三唑基(較佳為1H-1,2,3- 72 323412 201242956 三唑-1-基、1丨1，2,4-二唾-3-基）、吲唑基（較佳為1Η_σ弓丨唑 -1-基）、苯并味嗤基(較佳為1Η_笨并ρ米峻·2_基)），其可視 需要經i至3個（較佳為i或2個）選自下列之取代基取代： ⑴羧基， ⑼Cw烧基(較佳為甲基），其可視需要經】至3個 選自下狀取代絲代：自原子(較佳為㈣子）、經基 與羧基， 、㈣Cl·6院氧基(較佳為乙氧基、第三丁氧基），其 可視需要經（:⑽氧基(較佳為f氧基)取代， (1V)C3·6環烷基(較佳為環丙基”與 一(V)非方香系雜環基(較佳為二氫曙二^坐基(較佳為 4’5-一氫-1，2,4-曙二唾_3_基)），討視需要經侧氧基取 代， (aa)環狀胺基(較佳為卜氮雜環丁基、丨_鱗唆基、 N-派啶基、1-咪唑啶基、i•二氫嗒哄基(較佳為π二氫嗒 哄-2-基）、1-六氫嘴咬基、2_二氫異啊基(較佳為^-二氮 2H異引朵_2_基）、3_二氫啥唾琳基(較佳為认工氮啥嗤 啉-3-基）、3-四氫喹唑啉基(較佳為^釦四氫喹唑啉^ 基）、3-四氫吼咬并[3,2_d]㈣基(較佳為氮〇比啶 并[3,2♦密唆-3_基）、3_四氫嗓咬基(較佳為^4四氮嗓 咬-3-基))’其可視需要經丨至4個選自下列之取代基取代： (0氰基， (i〇綾基， (Hi) CU6烷基(較佳為甲基）， 323412 73 201242956 (IV) C〗_6烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， (v) 單-或二-(Cl·6烷基_羰基）胺基(較佳為乙醯 胺基）， ^ (vi) 非芳香系雜環基(較佳為二氫卩等二唾基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-卩萼二唑_3_基))，其可視需要經侧氣義 取代， 土 及 φ 〇ii)側氧基，與 (bb)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 1-二氫吡啶基(較佳為1，2-二氫吡啶_丨_基）、二氫噚二唑基 (較佳為4,5-二氫-1，2,4-嗜二唾冬基），其可視需要經ι至3 個選自下列之取代基取代： ⑴鹵原子(較佳為氯原子）， (ϋ)氰基， (iii)羧基， _ (iv)胺曱醯基， (v) Ck烧氧基-幾基(較佳為曱氧基幾基）， (vi) 芳香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為，釦 三嗤-3-基）、四唾基(較佳為四嗤_5_基)），其可視需要 經Ck烷基(較佳為甲基)取代， (vii) 非^香系雜環基(較佳為二氫嘴二峻基(較 佳為 4,5-二氫-1，2,4-嘴二唾_3_基、4,5_二氮喝二 唾-2-基）、二氳三唑基(較佳為4,5·二氮三唾_3_基)）， 其可視需要經侧氧基取代， 323412 74 201242956 (16) Ci-6炫氧基(較佳為曱氧基、乙氧基）， (17) C!·6烧基-叛基(較佳為乙酿基）， (18) -CO-NRpRq 其中 1^與1^分別獨立為 (a) 氫原子， (b) Cw烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基"其可視需 要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： ⑴羥基， (1〇 Ck烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基），與 (出）C!·6烧氧基(較佳為曱氧基）， (c) Ck燒氧基(較佳為甲氧基）， (d) C6.I2芳基(較佳為苯基），其可視需要賴基取代 (OCwt基磺醯基(較佳為曱基磺醯基），或 _ 1 芳基㈣醯基(較佳為苯基俩基），其可視需要 、’ 固(較佳為1個)選自下列之取代基取代： =C^6燒基(較佳為甲基），其可視需要經工至3個 函原子取代(較佳為氟原子），與 3個甲氧基)’其可視需要經15 ^或2個）㈣子(較佳為氟原子)取代， 代之非芳2香二較二為苯氧基)，其可視需要經侧氧基取 4-12 4Π? ^ 軋，，4^—°坐基))取代， ⑽芳香系雜環基-氧基(較佳為吼絲氧基(較佳為㈣ 323412 75 201242956 -3-基氧基、吡啶-4-基氧基)），其可視需要經丨至3個（較佳 為1個）選自下列之取代基取代： (a) 氰基， (b) 效基’ (c) Ck烧氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (d) 胺曱醯基， (e) 單-或二-Cy烷基胺曱醯基(較佳為曱基胺曱醯 基、乙基胺曱醯基） (該Ck烷基可視需要經羥基取代）， (f) 芳香系雜環基(較佳為三唾基(較佳為1H] Η二 唾-3-基）、四絲(較佳為四七5·基)），其可視需要唾’ 一 烷基(較佳為甲基)取代，與 、U6 (g) 非芳香系雜環基(較佳為二氣嗜二 4,5-二氫_1 2 4-曙-毗 1 诠、 氫 ⑷:…一吐·3·基）、二氫三嗤基(較佳為4,5_ ’ ’-二嗤-3-基)），其可視需要經側氧基取代， 其 • 香系雜環基(較佳為射基(較佳為抓2-基)） 叮視兩要經緩基取代，或 較佳為以二氮 3仙盆τ. 嗅基(較佳為4,5.二氫二唑 基其可視需要經下列基團取代： (”芳香系雜環基(較佳為二氫嗜 與風Μ㈣二士3.基)），其可視需要經側氧基取代， (b)側氧基。 323412 76 201242956 另一項具體例中，R較佳為 (1) 單-或二-(Cu烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基）， (2) 胺磺醯基胺基， (3) Cu烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基），其可視 需要經1至3個選自下列之取代基取代： (a) 羥基， (b) 單-或二-(Cw烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基）， (c) 胺磺醯基胺基， (d) Ci_6烷氧基-Cu烷基-羰基胺基(較佳為（2-曱氧基乙 醯基）胺基、（2-乙氧基乙醯基）胺基、（2-異丙氧基乙醯基） 胺基）， (e) Ci_6烷基磺醯基胺基(較佳為曱基磺醯基胺基），與 (0 2-侧氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經1至3個選 自下列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚 二唑基。 另一項具體例中，R較佳為R’。 R’之“可視需要經取代之Cw烷基”中“(^_6烷基”可視 需要具有之取代基實例包括選自下列之取代基： (1) 鹵原子(例如：IL原子、氯原子、漠原子、破原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) 确基， (5) 曱醯基， (6) 胺基， 77 323412 201242956 (7) 單-或二-Ck烧基胺基(例如：甲基胺基、乙基胺基、 丙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、乙基 甲基胺基，等等）， (8) Cu烷基-羰基胺基(例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺基， 等等）， (WC〗·6烧氧基-幾基胺基(例如：甲氧基羰基胺基、乙氧基 羰基胺基、丙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基，等等）， (10) Ci-6烷氧基(例如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，等等）， 其可視需要經1至3個齒原子（例如：氟原子、氣原子、漠 原子、蛾原子）取代， (11) Cm芳烧基氧基(例如：笨甲氧基，等等）， (12) C6-i2芳氧基(例如：苯氧基，等等）， (13) Ci·6烧基-幾基氧基(例如：乙酿氧基，等等）， (14) 羧基， • (15) Ci-6烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基，等等）， (16) C^2芳烷基氧基-羰基(例如：苯甲基氧基幾基，等等）， (17) C6-n芳氧基-幾基(例如：苯基氧幾基，等等）， (18) C!_6炫:基-数基(例如：乙醯基、乙基羰基、丙基幾某、 異丙基羰基、2,2-二曱基丙基羰基，等等）， (19) C3·6環院基-艘基(例如：環丙基羰基、環丁基幾基、产 戊基羰基、環己基羰基）， (20) C7_u芳烧基-羰基(例如：苯甲基羰基，等等）， 323412 78 201242956 (21) C6_12芳基-羰基(例如：苯曱醯基，等等）， (22) 胺甲醯基， (23) 硫代胺甲醯基， (24) 單-或二-(Cm烷基)胺曱醯基(例如：甲基胺甲醯基、 乙基胺甲醯基、丙基胺曱醯基、異丙基胺曱醯基、二曱基 胺曱醯基、二乙基胺曱醯基、二丙基胺曱醯基，等等）， (25) 單·或二-(C7_12芳烷基)胺曱醯基(例如：苯曱基胺曱醯 基、二苯曱基胺甲醯基，等等）， • (26)硫醇基， (27) (^6烷基硫基(例如：曱基硫基、乙基硫基、丙基硫基， 等等）， (28) C7_12芳烷基硫基(例如：苯甲基硫基，等等）， (29) 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基，等等）， (30) C3_6環烷基磺醯基(例如：環丙基磺醯基、環丁基磺醯 • 基、環戊基磺醯基，等等）， (31) C6_12芳基磺醯基（例如：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、 2-萘基磺醯基，等等）， (32) C7_12芳烷基磺醯基(例如：苯曱基磺醯基，等等）， (33) 脲基， (34) 單-或二-(Cw烷基)脲基(例如：甲基脲基、乙基脲基、 丙基脲基，等等）， (35) 單·或二-(C6_12芳基)脲基(例如：苯基脲基、1-萘基脲 基、2_萘基脲基，等等）， 79 323412 201242956 (36)胺磺醯基， 甲基續酿基胺基、乙基續 Ο?)。”烧基續醢基胺基(例如： 醯基胺基，等等）， (38)胺磺醯基胺基， (39^單-或一垸基)胺績醯基胺基(例如：甲基胺續醯 基胺基、乙基胺續醯基胺基、二甲基胺續醯基胺基），
(40)非芳香系雜環基，其可視需要經i至3個選自下列之 取代基取代：（a)非芳衫雜環基，其可視需要經侧氧基 取代’ 〇))叛基，與(c)側氧基，等等。取代基之數目為1至 4個’較佳為1至3個，更佳為“固。 “、、 R’之“可視需要經取代之C!·6烷氧基，，中“Cl_6烷氧基，， 可視需要具有之取代基實例包括彼等類似上述“可視需要 經取代之Cw烷基”之“Ci_6烷基”可視需要具有之取代基。 取代基之數目為1至4個，較佳為1至3個，更佳為二。 R之可視需要經取代之竣基”實例包括 (1) 幾基， (2) Cw烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基，等等）， (3) 芳氧基-羰基(例如：苯氧基羰基、萘氧基羰某， ”， 土 (4) Cm芳烷基氧基-幾基(例如：苯甲基氧基羰基、2_笨義 乙基氧基羰基，等等） 土 等。 R’之“可視需要經取代之胺基，’實例包括 323412 80 201242956 (1) 胺基， (2) 單-或二-Cm烷基胺基(例如：曱基胺基、乙基胺基、 丙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、乙基 曱基胺基，等等）， (3) C3_6環烷基胺基(例如：環丙基胺基、環丁基胺基、環 戍基胺基、環己基胺基）’ (4) C6_12芳基胺基(例如：苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基 胺基，等等）， ^ (5) C7_12芳烷基胺基(例如··苯甲基胺基、2-苯基乙基胺基、 1-苯基乙基胺基，等等） (6) 肼基， (7) 單-或二烷基磺醯基)胺基(例如：甲基磺醯基胺 基，等等）， (8) 單-或二-(Ck烧基-羰基)胺基(例如：乙醯基胺基，等 等）， ® (9)單或(Ci_6烧氧基-幾基)胺基(例如：曱氧基幾基胺 基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基 胺基，等等）， (10) 胺續醯基胺基， (11) 可視需要經取代之環狀胺基 等。 此時，“可視需要經取代之環狀胺基，，之“環狀胺基，，可 視需要具有之取代基實例包括選自下列之取代基： (a)侧氧基，與 323412 81 201242956 (b)上述R’之“可視需要經取代之Ci_6烷基”中“Cw烷基” 可視需要具有之取代基。取代基之數目為1至4個，較佳 為1至3個。 R’之“可視需要經取代之胺曱醯基”之實例包括 (1) 胺曱醯基， (2) 單-或二-(Cu烷基）胺曱醯基(例如：甲基胺曱醯基、乙 基胺曱醯基、丙基胺曱醯基、異丙基胺曱醯基、二甲基胺 曱醯基、二乙基胺曱醯基、二丙基胺甲醯基，等等）， ^ (3)單-或二-(C6_12芳基)胺曱醯基(例如：苯基胺曱醯基、 萘基胺曱醯基、二苯基胺甲醯基、二萘基胺曱醯基，等等）， (4)單-或二-(C7_12芳烷基）胺曱醯基(例如：苯甲基胺曱醯 基、二苯甲基胺甲醯基，等等） 等。 R’之“可視需要經取代之CK6烷基”之較佳實例包括經 1至4個（較佳為1至3個，更佳為1個）選自下列之取代基 φ 取代之CV6烷基： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (c) (^-6烷氧基， (d) -S_Rla， (e) -S02_Rla， (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla， (h) _NH-CO_N(Rlb)(Rlc)， 82 323412 201242956 (i) -NH-S02-Rla，與 (j) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中111&為Cw烷基，11115與Rle分別獨立為氫原子或Cm 烧基。 另一項具體例中，R’之“可視需要經取代之Ci_6烷基” 之較佳實例包括Cw烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需 要經1至4個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）選自下 列之取代基取代： •⑷鹵原子， (b)經基， (cOCw烷氧基(較佳為甲氧基）， (d) -S-Rla， (e) -S02-Rla， (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla， • (h) -NH_CO-N(Rlb)(Rlc)， (i) -NH-S02-Rla， G) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中
Rla& Cm烷基(較佳為曱基），其可視需要經1至3個（較 佳為1個）Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基、異丙氧基） 取代，且 ^^與Rle分別獨立為氫原子或Cm烷基(較佳為氩原子）， 與 83 323412 201242956 氳吡啶基(較佳為1，2-二氫 至3個（較佳為1或2個）選 (k)非芳香系雜環基(較佳為 °比啶-1-基)），其可視需要經 自下列之取代基取代： ⑴非芳香系雜環其r ^ 二氫-1，2，,二唾_3^//二氮曙二唾基(較佳為4,5 ⑼«，貞 其可視需要經侧氧基取代， (iii)側氧基。
更佳為 乙基）’其可視需要經1至4個（較 1或2個）選自下列之取代基取代： ci-6烷基(較佳為曱基、 佳為1至3個，更佳為 (a)經基， (b) Ck烧氧基(較佳為甲氧基) (e) -S02-Rla， (d) -NH-CO-Rla » (e) -NH-CO-N(Rlb)(Ric)， (f) -NH-S02-Rla， (g) -NH-S02-N(Rlb)(Ric) 其中 ^為Cl·6烧基(較佳為曱基），其可視需要經i至3個(較 ^ 1個)CU6院氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氡基) 取代，且
Ci_6燒基(較佳為氫原子）， 分別獨立為氫原子或 與 氫 ⑻非芳香系雜環基(較佳為二氫料基(較佳為ι，: 323412 84 201242956 °比咬-1-基)）’其可視需要經1至3個（較佳為1或2個）選 自下列之取代基取代： (i) 非芳香系雜環基(較佳為二氫鸣二唑基(較佳為4,5_ 二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經侧氧基取代， (ii) 羧基，與 (iii) 側氧基。 另一項具體例中，R’之“可視需要經取代之d_6烷基” 之較佳實例包括Cu烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙 基）’其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 羥基， (2) 單-或二-(Cu烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基）， (3) 胺磺醯基胺基， (4) Ck烷氧基-Cw烷基-羰基胺基(較佳為（2_曱氧基乙醯 基）胺基、（2-乙氧基乙醯基）胺基、（2-異丙氧基乙醯基)胺 基）， φ (5) Ci-6烷基磺醯基胺基(較佳為曱基磺醯基胺基），與 (6) 2-侧氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經i至3個選自下 列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4,5-二氫-H4—噚二唑 基。 R’之“可視需要經取代之Cl_6烧氧基，，之較佳實例包括 Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基）。 R’之“可視需要經取代之羧基，，之較佳實例包括 (1) 羧基， (2) Cw烷氧基-羰基(例如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 323412 85 201242956 氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基，等等） 等。 R’之“可視需要經取代之胺基”之較佳實例包括 (1) 單-或二-(Cu烷基-羰基）胺基(較佳為乙醯基胺基）， (2) 胺續酿基胺基 等。 R’之較佳實例包括 (1)羥基， $ (2)(^_6院氧基-数基， (3) Cu烷氧基，或 (4) <^_6烷基，其可視需要經選自下列一個取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， ((OCw烷氧基， (d) -S-Rla， φ (e) -S02-Rla， (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla， (h) -NH-CO-N(Rlb)(Rlc)， (i) _NH-S02-Rla，與 G) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中111&為Cw烷基，Rlb與Rle分別獨立為氫原子或Cy 烧基。 另一項具體例中，R’之較佳實例包括 86 323412 201242956 (1) 經基， (2) 單-或二-(C^烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基胺基）， (3) 胺磺醯基胺基， (4) Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基），或 (5) CU6烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經1至4個（較 佳為1至3個，更佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， ^ ⑷Cw烧氧基(較佳為甲氧基）， (d) -S-Rla， (e) -S02-Rla， (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla ’ (h) -NH_CO-N(Rlb)(Rlc)， (i) -NH-S02-Rla， • 〇) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中 尺1&為Cm烷基(較佳為曱基），其可視需要經1至3個（較 佳為1個）Cw烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基) 取代，且
Rib與Rle分別獨立為氳原子或Cl_6烷基(較佳為氫原子）， 與 (k)非芳香系雜環基(較佳為二氫啦啶基(較佳為1,2-二 氫吡啶-1-基)），其可視需要經1至3個（較佳為1或2個） 87 323412 201242956 選自下列之取代基取代： (i) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基))，其可視需要經側氧基取 代， (ii) 羧基，與 (iii) 側氧基。 更佳為 (1)羥基， ^ (2)單-或二-(Cu烷基-羰基）胺基(較佳為乙醯基胺基）， (3) 胺磺醯基胺基， (4) Cw烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基），或 (5) Cw烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經1至4個（較 佳為1至3個，更佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (a)羥基， (WCw烷氧基(較佳為曱氧基）， φ (c) -S02-Rla， (d) -NH-CO-Rla， (e) -NH_CO-N(Rlb)(Rlc)， (f) -NH-S02-Rla， (g) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中 尺13為Cm烷基(較佳為曱基），其可視需要經1至3個（較 佳為1個)Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基、異丙氧基） 取代，且 88 323412 201242956
Rlb與Rlc分別獨立為氫原子或Ci 6烧基(較佳為氮原子 與 (h)非芳香系雜環基(較佳為二氫n比咬基(較佳為u二 氮°比务基)）’其可視需要經1至3個(較佳為i或2個「 選自下列之取代基取代： ’ ⑴非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-曙二嗤冬基)），其可視需要^側氧義 取代， 土 # ⑼羧基’與 (iii)側氧基。 另一項具體例中，R，之較佳實例包括 (1) 單-或二-(C!·6烷基_羰基)胺基(較佳為乙醯基胺基）， (2) 胺磺醯基胺基’ (3) Cm烷基(較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基），其可視 需要經1至3個選自下列之取代基取代： φ (a)羥基， (b) 單-或二-(C!_6院基·幾基)胺基(較佳為乙醯基）， (c) 胺確醢基胺基， (d) Cu烷氧基-Cu烷基-羰基胺基(較佳為（2-甲氧基己 醯基)胺基、（2-乙氧基乙醯基）胺基、（2-異丙氧基乙隨基） 胺基）’ (e) ^-6烷基磺醢基胺基(較佳為曱基磺醯基胺基），與 (f) 2-侧氧基。比咬-1(2H)-基，其可視需要經1至3個選 自下列之取代基取代：羧基與5-侧氧基-4,5-二氫_丨，2,心嗜 89 323412 201242956 二唑基。 之較佳實例或其鹽(下文中稱為化合物⑴) [化合物(1)-1]
化合物（I)’其中A 為笨環，討㈣峰狀苯環[較佳 , 、也至3個（較佳為2個）選自下列之 原子(較佳為氣原子、氣原子一基(較 R為 (1) 羥基， (2) 氰基， (3) 羧基， (4) 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基）， (5) 胺基， (6) 單-或一-q·6院基胺基(較佳為二甲基胺基）， φ (7)單-或一-C7_i2芳烧基胺基(較佳為苯甲基胺基）， (8) 單·或二-(Ck烧基磺醯基)胺基(較佳為甲基磺醯基胺 基、乙基磺醯基胺基）， (9) 單-或二-(c：3·6環烧基橫醢基)胺基(較佳為環丙基續醯 基胺基）， (ίο)單-或二_(c6 i2芳基磺醯基)胺基(較佳為苯基磺醯基胺 基）， (11)單-或二_(芳香系雜環基_磺醯基)胺基(較佳為。比啶基 磺醯基胺基(較佳為批啶-3-基磺醯基胺基)）， 90 323412 201242956 (12) -NRa-CO-Rb 其中 RA為 (a) 氫原子，或 (b) Ck烧基(較佳為甲基），且 RB為 (a) Cm烷基(較佳為曱基、乙基），其可視需要經i 至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (1)鹵原子(較佳為氟原子）， (ii)羥基， (ill) Ck烷氧基(較佳為甲氧基）， (IV)芳香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為 三唑-1-基)），與 (v)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1,2,4,二唾丄基))，其可視需要經侧氧基 取代， (b) C3·6環烷基(較佳為環丙基）， (c) Cu院基-幾基(較佳為乙醢基）， (d) 胺基， (e) 單-或一-Ck烧基胺基(較佳為甲基胺基）， (f) 環狀胺基(較佳為N-嗎琳基）， (g) C6_lz芳基(較佳為苯基）’其可視需要經i至3個 (較佳為1個）選自下列之取代基取代： ⑴氰基， 323412 91 201242956 (ϋ)綾基， (U1) Cw烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)， (lv) k烧基續醯基錄(較佳為甲基石黃酿基胺 基），與 (v) #芳香系雜環基(較佳為二氫曙二哇基(較佳 為4,5-—^从嗜二唾越介其可視需要經側氧基
⑻芳烧基(較佳為笨甲基），其可視需要經側氧 基取狀非芳香系雜環基(較佳為二氫曙^坐基(較佳為 4,5-二氫-1，2,4-曙二唑-3-基))取代，或 W芳香系雜環基(較佳為噚唑基(較佳為 (13) -NRc-S02-N(Rd)(Re) 嗜峻-5-基)）， 其中
Rc為 (a)風原子，或
(b) Cu烷基(較佳為甲基），且 妙與RE分別獨立為 ⑷氫原子， (l^C!·6院基(較佳為曱基、乙基），戈 (C) C3_6環烧基(較佳為環兩基）， ⑽可視需要縣代之環狀胺基(較佳 為1-咪唑啶基），其可視需要經1 土1权佳______________ 至3個（較佳為1或2個） 選自下列之取代基取代 (a)非芳香系雜環基(較佳為i 氫噚二唑基(較佳為 323412 92 201242956 4,5-二氫-1，2,4-Π§二唑-3-基)），其可視需要經側氧基取代， 與 (b)側氧基， (15) CU6烷基(較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基），其可視 需要經1至4個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）選自 下列之取代基取代： (a) 鹵原子(較佳為氟原子）， (b) 氰基， • ⑷羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (〇胺曱醢基， (g) 單-或二-(Cm烷基)胺曱醯基(較佳為異丙基胺曱 醯基)(該Cw烷基可視需要經羧基取代）， (h) 單-或二-(C6_12芳基)胺曱醯基(較佳為苯基胺甲醯 φ 基)(該C6_12芳基可視需要經羧基取代）， ω(^_6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基），其 可視需要經1至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基 取代： ⑴羥基， (ii) 羧基， (iii) 胺曱醯基， (iv) 單-或二-(Cm烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基 胺基）， 93 323412 201242956 (V)單-或二-(Ck烷基磺醯基)胺基(較佳為曱其 磺醯基胺基）， ’ ^ (Vi) Cw烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基），與 (vii)環狀胺基-羰基(較佳為氮雜環丁〗_基羰基、 1，1-二氧硫代嗎啉基羰基），其可視需要經羥基取 代， G_) Cu烧基·羰基氧基(較佳為乙醯基氧基）， (k) Cw烷基磺醯基氧基(較佳為甲基磺醯基氧基广 ⑴c6.12芳氧基(較佳為苯氧基），其可視需要經i至3 個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (i)鹵原子(較佳為氟原子、氯原子）， (ϋ)氰基， (iii) 羧基， (iv) Ck烧氧基(較佳為曱氧基）， (v) Cw烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (vi) Cm烷基磺醯基(較佳為曱基磺醯基）， (vii) 單-或二-(Cl 6烷基磺醯基)胺甲醯基(較佳為 甲基磺醯基胺曱醯基）， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二嗤基(較 佳為4,5 —氫-1，2,4,二唾-3·基))，其可視需要經側氣 基或側硫基取代，與 ⑻環狀胺基，基(較佳為氣雜環丁*基幾基）， 其可視需要經經基取代， (m)C7-12芳絲氧基(難為μ絲基），其可視需 323412 94 201242956 (較佳為4,5-二氫-1，2,4,二Μ基))取代， 基 (η)芳香系雜環基-氧基(較佳 吡咛2i~r、a 1佳為比啶基氧基(較佳為 比咬-2·基减)），其可視需要經i i 自下列之取絲取代： ^ 1 ⑴羧基，
⑻Cl·6炫氧基·幾基(較佳為曱氧基幾基），與 ⑽非芳香系雜環基(較佳為H絲(較佳 為 4,5-二氫_U，4-嘴二唾_3_基、2,3_:m4^4 -5-基)），其可視需要經側氧基取代， (〇) Ck院基硫基(較佳為曱基硫基）， (P)C6_d基硫基(較佳為笨基硫基），其可視需要經 羧基取代， (q) Ck燒基亞績醯基(較佳為甲基亞續醯基）， (r) Ci·6院基續醢基(較佳為甲基續醯基）， (S) CVi2芳基磺醯基(較佳為苯基磺醯基），其可視需 要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： ⑴羧基，與 (ii)非芳香系雜環基(較佳為二氫卩萼二唑基(較佳 為4,5-二氫-1,2,4-曙二唑·3_基)）’其可視需要經侧氧基 取代， (t) 單-或二-Cw烷基胺磺醯基(較佳為異丙基胺磺酿 基）， (u) 芳香系雜環基-胺基(較佳為吼啶基胺基(較佳為吼 95 323412 201242956 啶-2-基胺基）、嘧啶基胺基(較佳為嘧啶_2_基胺基）、笨并噚 唑基胺基(較佳為苯并噚唑基胺基)），其可視需要經j至 3個（較佳為1個）選自下列之取代基取代： (i) 羧基，與 (ii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫曙二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-卩萼二唑-3_基)），其可視需要經側氧基 取代， (v) -NRf-CO-Rg 其中 RF為 (i)氫原子，或 (11) Cw烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經 羥基取代，且 RG為 (1) Ck烷基(較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基）， 其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代： (1) 鹵原子(較佳為氟原子）， (2) 氰基， (3) 羥基， (4) Cu烧氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙 氧基、異丁氧基），其可視需要經丨至3個選自下列 之取代基取代：IS原子(較料氟原子)與Gw環院 基(較佳為環丙基）， (5) C3_6環烧基氧基(較佳為環丙氧基）， 323412 96 201242956 (6) 芳香系雜環基-氧基(較佳為η比啶基氧基(較 ^為吨唆-2-基氧基）、嘧啶基氧基(較佳為。密唆-2-基 虱基)）’其可視需要經1至3個（較佳為丨個）選自下 ，之取代基取代：鹵原子（較佳為氟原子、氣原子）、 氰基與羧基， (7) 單-或二-C!_6烧基胺基(較佳為曱基胺基、二 甲基胺基）， (8) NjCu烧基-裁基)·Ν-((^.6烧基)胺基(較佳 為Ν-乙醯基_Ν_甲基胺基）， (9) 單-或二-(c^2芳基-幾基)胺基(較佳為苯甲 酿基胺基）， (10) 單-或二-(芳香系雜環基_羰基)胺基(較佳 為°比咬基羰基胺基(較佳為吡啶_2_基羰基胺基)）， (11) Ν-(芳香系雜環基幾基)_N_(Cl 6烷基)胺基 (較佳為N十比啶基羰基)_N_甲基胺基(較佳為n十比 啶-2-基羰基)-N-甲基胺基)）， (12) 單-或二_(c6_12芳基磺醢基)胺基(較佳為笨 基磺醯基胺基）， (13) Ck烧基硫基(較佳為甲基硫基）， (H) C!·6烧基磺醯基(較佳為甲基磺醯基）， (15) Ci·6烧基-羰基氧基(較佳為乙醯基氧基）， (16) C6·12芳氧基(較佳為苯氧基），其可視需要 經1至3個（較佳為i個）選自下列之取代基取代： 可視需要經侧氧基取代之非芳香系雜環基（較佳為 97 323412 201242956 二氫噚二唑基(較佳為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)）， 與幾基^ (17) 芳香系雜環基（較佳為°比β定基（較佳為°比〇定 -2-基）、η比唑基（較佳為吼唑_ι_基）、異噚唑基（較佳 為異噚唑-5-基）、三唑基（較佳為1Η-1，2,4-三唑-1-基）、四唑基（較佳為四唑-1-基）），其可視需要經1 至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代： 羧基與Cu烷基(較佳為甲基）， (18) 環狀胺基（較佳為1-吡咯啶基、N-哌啶 基、1-咪唑啶基、N-嗎啉基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-3-基），其可視需要經1至3個（較佳為1或2 個）選自下列之取代基取代：_原子（較佳為氟原 子、氣原子）與側氧基，與 (19) 非芳香系雜環基(較佳為二氫吼啶基（較佳 為1，2-二氫吼啶-1-基）、二氫噚二唑基(較佳為4,5-二氫_1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經1至3個(較 佳為1或2個）選自下列之取代基取代：鹵原子（較 佳為氯原子)與側氧基， (ii) Cm烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基）， (iii) C3_6環烷基(較佳為環丙基）， (iv) C6_12芳基(較佳為苯基)，其可視需要經1至3 個選自下列之取代基取代： (1) 鹵原子(較佳為氟原子、氯原子）， (2) 氰基， 98 323412 201242956 (3) 羥基， (4) 綾基， (5) Cw烷基(較佳為甲基、第三丁基），其可視 需要經侧氧基取代之非芳香系雜環基（較佳為二氫 嚀二唑基(較佳為4,5-二氫-i，2,4_噚二唑基))取代， (6) 院氧基(較佳為甲氧基、乙氧其）， (7) Cu烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基），
(8) 單-或二-(Ck烷基磺醯基）胺基（較佳為甲 基磺醯基胺基）， (9) C6_u芳基(較佳為笨基）， (1〇)芳香系雜環基（較佳為噚二唑基（較佳為 1，2,4-噚二唾_3_基）、四哇基(較佳為四唾基)），其 可視需要經Ci·6烧基(較佳為甲基)取代， (11) 環狀胺基(較佳為比咯啶基），其可視需 要經側氧基取代，與 (12) 非芳香系雜環基（較佳為二氫噚二唑基(較 ，為4’5-二氫·以心曙二唾_3基))，其可視需要經側 氧基取代， 裊其J、712芳院基(較佳為苯甲基），其可視需要經侧 3取代之非芳香系雜環基(較佳為二_二唾基(較佳 ，一氫·1，2,4-曙二唑_3·基))取代， (V1) $香系雜環基(較佳為吼絲(較佳為吼唆_2_ :經了Γ·3-基)、噻唑基(較佳為噻唑·5-基))，其可視需 3個(較佳為1個）選自下列之取代基取代： 323412 99 201242956 (1) Cw烷基(較佳為曱基）， (2) 單-或二-(Cm烷基磺醯基)胺基(較佳為曱 基石黃酿基胺基）’與 (3) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較 佳為4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經側 氧基取代， (vii) 環狀胺基（較佳為1-吡咯啶基、N-嗎啉基、1,1-二氧-N-硫代嗎啉基），其可視需要經1或2個侧氧基取 代， (viii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫处啶基(較佳為 1,2-二氫《比咬-3-基）、四氫吱喃基(較佳為四氫咬喃-2-基、四氫咬°南-3-基）、四氮旅喃基(較佳為四氮π底D南-2-基、四氫哌喃-4-基）、二氧雜環己基(較佳為1，4-二氧雜 環己-2-基)），其可視需要經1或2個侧氧基取代， (ix) Ci_6烧基-幾基(較佳為乙醯基、乙基幾_基），或 (X)環狀胺基-羰基(較佳為吡咯啶-1-基羰基）， (w) -NRH-S02-R1 其中 RH為 ⑴氫原子， (ii) C!_6烷基(較佳為甲基)，或 (iii) C7_12芳烷基(較佳為苯曱基)，其可視需要經 烷氧基(較佳為曱氧基)取代，且 R1為 100 323412 201242956 (i) Cw烷基（較佳為曱基、乙基、異丙基），其可视 需要經1至3個選自下列之取代基取代： 不 (1) 鹵原子(較佳為氟原子）， (2) 烷氧基(較佳為曱氧基），與 ⑶％:狀胺基(較佳為N-嗎琳基）， ⑼C6-12芳基(較佳為苯基），其可視需要經^ 個（較佳為1個）選自下列之取代基取代：
(1)羧基，與 (2)非芳香系雜環基(較佳為二氫嗜二唾基(較 …基其可視需要經側 氧基取代’或 ㈣芳香系雜環基(較佳為咬啶基(較佳為吼咬-2· 基m基卜夫喃基(較佳為吱喃_2_基)），其可視需 要經1至3個（較佳為i個）選自下列之取代基取代： (1) 鲮基，與 (2) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較 佳為4’5 —氫'2,4，二唾冬基))，其可視需要經侧 氧基取代， (x) -NRj-CO-NRkrL 其中 RJ為 ⑴氫原子，或 、乙基），其可視需要經 (11)Cl·6烷基(較佳為甲基 羥基取代，且 101 323412 201242956 RK與RL分別獨立為 (i)氳原子， (ϋ)(^_6烷基(較佳為曱基、乙基、第三丁基），其 可視需要經1至3個（較佳為1個）選自下列之取代基取 代：羥基與烷氧基(較佳為甲氧基），或 (iiOCw烷氧基(較佳為曱氧基）， (y) -NRm-S02-NRnR° 其中 RM為 (i) 氫原子，或 (ii) Ci_6烷基(較佳為曱基），且 1^與R0分別獨立為 ⑴氫原子， (iGC^烷基(較佳為曱基），或 (iiOC^烷氧基(較佳為曱氧基）， (z) 芳香系雜環基(較佳為吼唑基(較佳為吼唑-1-基、 批唑-3-基）、噚二唑基(較佳為1,2,4-噚二唑-3-基）、噻唑基 (較佳為嗟17坐-2-基、嗔β坐-4-基）、三51坐基(較佳為1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1，2,4-三唑-3-基）、吲唑基(較佳為1H-吲唑 -1-基）、苯并咪唑基(較佳為1H-苯并咪唑-2-基)），其可視 需要經1至3個（較佳為1或2個）選自下列之取代基取代: ⑴羧基， (iOCw烷基(較佳為曱基），其可視需要經1至3 個選自下列之取代基取代：lS原子(較佳為氟原子）、 102 323412 201242956 羥基與羧基， (iiOCw烷氧基(較佳為乙氧基、第三丁氧基），其 可視需要經Ck烷氧基(較佳為甲氧基)取代， (iv) C3·6環烧基(較佳為環丙基），與 (v) 非芳香系雜環基(較佳為二氫卩萼二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-H萼二唑_3_基)），其可視需要經側氧基 取代， (aa)環狀胺基(較佳為1_氮雜環丁基、丨_吡咯啶基、 N-哌啶基、1-咪唑啶基、1-二氫嗒啡基(較佳為2,3_二氫嗒 畊-2-基）、1-六氫嘧啶基、2·二氫異吲哚基(較佳為13_二氫 -2H-異吲哚-2-基）、3-二氫喹唑啉基(較佳為3 4二氫喹唑 啉-3-基）、3-四氫喹唑啉基(較佳為^3 +四氫喹唑啉_3_ 基）、3-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶基(較佳為^各四氫吡啶 并[3,2-d]嘧啶-3-基）、3-四氫喋啶基(較佳為四氫喋 啶-3-基)），其可視需要經1至4個選自下列之取代基取代： ⑴氰基， (ii) 羧基， (iii) Cm烷基(較佳為曱基）， (iv) Ck院氧基-I炭基(較佳為乙氧基幾基）， (v) 單-或二-(Cm烷基-羰基)胺基(較佳為乙醯基 胺基）’ (vi) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為4,5-二氫-1，2,4-曙二嗤_3_基))，其可視需要經側氧基 取代，與 323412 103 201242956 (vii)側氧基，與 (bb)非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為^ 二氫°比啶基(較佳為1，2-二氫《比啶基）、二氫噚二唑基(較 佳為4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基），其可視需要經i至3個 選自下列之取代基取代： (i) 鹵原子(較佳為氣原子）， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) Ck烷氧基-羰基(較佳為曱氧基羰基）， (vi) 芳香系雜環基(較佳為三唑基(較佳為，扣 三唑-3-基）、四唑基(較佳為四唑_5_基)），其可視需要 經Ck烷基(較佳為曱基)取代， (vii) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳 為 4,5-二氫-1，2,4-嗜二唾·3_基、4,5_二氮_u，4•嗜二唾 _2·基）、二氫三唑基(較佳為4,5_二氫三唑_3_基》，其 可視需要經侧氧基取代， 〃 (16) C〗·6烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基）， (17) Ck烧基-幾基(較佳為乙醯基）， (18) -CO-NRpRq 其中 1^與rq分別獨立為 (a)氫原子， OOCw烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基），其可視需 323412 104 201242956 要經1至3個（較佳為i個）選自下列之取代基取代： (i)經基， (π) Ck烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基），與 (iii) Cu烧氧基(較佳為甲氧基）， (c) Cw烷氧基(較佳為甲氧基）， (d) C6_12芳基(較佳為苯基），其可視需要經幾基取代， (e) Ct·6烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基），或 (OC^2芳基磺醯基(較佳為苯基磺醯基），其可視需要 經1至3個（較佳為i個）選自下狀取代基取代： (1)^烧基(較佳為甲基），其可視需要經ι至3個 齒原子（較佳為氟原子)取代，與 ⑼CV6錄基(較佳為甲氧基），其可視需要經丨 3個（較佳為1或2個）齒原子(較佳為氟原子)取代， 抑魏基(較佳鱗氧基)，討視冑祕側氧基取 方香系雜環基(較佳為二氫卩等二唑基(較佳為4,5_二 虱-1，2,4-噚二唑_3_基))取代，
Hi香系雜環基氧基(較佳為定基氧基(較佳為η比啶 -_土:基、㈣_4_基氧基)）’其可視需要經i至3個(較佳 為個^選自下列之取代基取代： (a) 氰基， (b) 羧基， (c) Ck烧氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基）， (d) 胺曱醯基， (e) 單-或二-Ck：^基胺曱職基(較佳為甲基胺甲醯 323412 105 201242956 基、乙基胺甲醯基） (5亥C!_6烷基為可視需要經羥基取代）， 芳香系雜環基(較佳為三唾基(較佳為1Ή十2^: 蝴交佳為甲為广^基)）’其可視需要經C“ ⑻非芳香系雜環基(較佳為二觸二唾基(較 4,5-一氧」，2,4_曙二1 —友 传 -1H-1，2,4-:唑_3 装土 —虱二唑基(較佳為4,5_二負 4 討視需要_氧基取代， ==系雜環基(較佳為麵基(較佳為抓 可視需要經羧基取代，或 ））其 Γ Ϊ香系雜環基(較佳為二氫。比Π定基(較佳為1 2 - 一氫 口比，基）、二氫曙二口坐基(較佳為4,5_二氣_124^二一虱 -3-基)）’其可視需要經 ’ ’巧一唑 列之取代基取代： 3個(較佳為⑷個)選自下
(a) 非芳香系雜環基(較佳為氮 二氨·…，H基))，J視=广基(較佳為W (b) 側氧基，且，、了視需要關氧基取代，與 B1-B6環中除了 a環與r外， 烷氧基(較佳Μ氧基)取代。"視需要軸基或h [化合物(1)-1’] 化合物(I)，其中B丨·b6财除了 其他取代基。 I與R外’不含 [化合物(1)-1”] 化合物(I)，其申Bi _B6環令 ϋ壞中除了 A環與R外，再被 323412 106 201242956 羥基或Cw烷氧基(較佳為曱氧基)取代。 [化合物(1)-2] 化合物（I)，其中A環為可視需要經取代之苯環。 [化合物（1)-3] 化合物（1)-2，其中 R為 (1) 單-或二烷基-羰基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) Ci_6烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取 代： (a) 羥基， (b) 單-或二-(Cm烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， (cOCw烷氧基-Cw烷基_羰基胺基， (e) Ci_6烧基續酿基胺基’與 (f) 2-侧氧基吡啶-1(2H)·基，其可視需要經1至3個選 自下列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚 二β坐基。 [化合物(1)-4]
化合物(1)-2或(1)-3，其中如下式代表之基團 R
.107 323412 201242956
其中各代號如上述定義。 [化合物(1)-5] 化合物（I)，其中 A環為經2個選自氟原子與氯原子之取代基取代之苯環， 如下式代表之基團
其中 R為 (1) 單-或二-(Ck烷基-羰基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) Cu烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取 代： (a)羥基， 108 323412 201242956 (b) 單-或二-(Cm烷基-羰基）胺基， (c) 胺續酿基胺基* (¢1)(^-6烷氧基-Cw烷基-羰基胺基， (e) Ci_6烧基續酿基胺基’與 (f) 2-側氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經1至3個選 自下列之取代基取代：叛基與5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-口琴 二β坐基， 且其他代號如上述定義。 ® 另一項具體例中，化合物（I)較佳為如下式(Γ)代表之 化合物或其鹽（下文中稱為化合物(Γ))。 化合物(Γ)之較佳實例為下列化合物。 [化合物（Γ)-1] 化合物(Γ)，其中 Α環為經2個鹵原子取代之苯環， R，為 φ (1)羥基， (2) Cw烷氧基-羰基， (3) (^-6烷氧基，或 (4) Cw烷基，其可視需要經1個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 羥基， (c) Ci_6烷氧基， (d) -S-Rla， (e) -S02-Rla， 109 323412 201242956 (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla， (h) -NH-CO-N(Rlb)(Rlc)， (i) -NH-S02-Rla，與 〇) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中尺13為Cw烷基，與11115與Rle分別獨立為氫原子或 Ci_6院基，且 Β^Β6環除了 A環與R’外，不含其他取代基。 β [化合物(ι’)_ΐ’] 化合物(Γ)，其中 Α環為經2個鹵原子取代之苯環， R，為 (1) 羥基， (2) 0^6烷氧基-羰基， (3) Cm烷氧基，或 φ (4)(^-6烷基，其可視需要經1個選自下列之取代基取代： (a) 鹵原子， (b) 經基， (cOCy烷氧基， (d) -S-Rla， (e) -S02-Rla， (f) -N(Rlb)(Rlc)， (g) -NH-CO-Rla， (h) -NH-CO-N(Rlb)(Rlc)， 110 323412 201242956 (i) -NH-S02-Rla，與 〇) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中尺13為Cw烷基，與11115與Rle分別獨立為氫原子或 Cl-6烷基，且 B1 - B6環中，除了 A環與R’外，尚可經羥基或Cl-6烷氧 基(較佳為曱氧基)取代。 [化合物(1，)-2] % 化合物（Γ)，其中 A環為可視需要經取代之苯環[較佳為可視需要經丨至3個 (較佳為1或2個）鹵原子（較佳為氟原子、氣原子)取代之笨 1裒]， 玟’為 (1) 經基， (2) 單-或一-(Ck烧基-艘基)胺基(較佳為乙醯基胺基）， (3) 胺磺醯基胺基， 鲁（4)c“6烧氧基(較佳為曱氧基、乙氧基），或 (S) C^·6烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經丨至4個（較 圭為1至3個’更佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (a) 羥基， (b) Ck烷氧基(較佳為曱氧基）， (c) -S02-Rla， (d) -NH-CO-Rla， (e) -NH-CO-N(Rlb)(Ric), (f) -NH-S02-Rla， 323412 111 201242956 (g) -NH-S02-N(Rlb)(RiC) 其中 心為Cl.6院基(較佳為甲基），其可視需要經i至3個（較 佳為1個)Cw烧氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧 取代，且 t與妙分別獨立為氫原子或c16烧基(較佳為氮原子）， &⑻#芳香系雜環基(較佳為二氮吼咬基(較佳為^二 基)），其可視需要經U3個(較佳為U2個） 選自下列之取代基取代： ⑴非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 4,5-二氫-1，2,4·曙二唾·3·基)），其可視需要經侧氧基取代， (ii) 羧基，與 (iii) 側氧基，且 環中’除了 A環與R，外，不含其他取代基。 [化合物(1，)_2，] 化合物(Γ)，其中 A壤為可視需要經取代之苯環[較㈣可視 (較佳為…賴原子(較佳為氣原子、氯原子)取代之苯 J裒]， 玟’為 (1) 羥基， (2) 單-或二-(Cw烷基_羰基)胺基(較佳為匕醯基胺基）， (3) 胺磺醯基胺基， 323412 112 201242956 (4) Ci_6烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基），或 (5) (^_6烷基(較佳為甲基、乙基），其可視需要經1至4個（較 佳為1至3個，更佳為1或2個）選自下列之取代基取代： (a)經基， (WCw烷氧基(較佳為曱氧基）， (c) -S02-Rla， (d) -NH-CO-Rla， (e) _NH-CO-N(Rlb)(Rlc)， 零 （f) -NH_S02-Rla， (g) -NH-S02-N(Rlb)(Rlc) 其中 1113為Cu烷基(較佳為曱基），其可視需要經1至3個（較 佳為1個）Cw烷氧基(較佳為曱氧基、乙氧基、異丙氧基） 取代，且
Rlb與Rle分別獨立為氫原子或Cm烷基(較佳為氫原子）， φ 與 (h) 非芳香系雜環基(較佳為二氫吼啶基(較佳為1，2-二 氳吡啶-1-基)），其可視需要經1至3個（較佳為1或2個） 選自下列之取代基取代： (i) 非芳香系雜環基(較佳為二氫噚二唑基(較佳為 4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)），其可視需要經側氧基取代， (ii) 羧基，與 (iii) 側氧基，且 B1 -B6環中，除了 A環與R’外，尚可經羥基或Cm烷氧 113 323412 201242956 基(較佳為甲氧基)取代。 [化合物（Γ)-3] 化合物(Γ)，其中 Α環為經2個選自氟原子與氯原子之取代基取代之苯環， 如下式代表之基團
其中 R，為 φ (1)單-或二烷基-羰基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) Ci_6烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取 代： (a) 羥基， (b) 單-或二-(Ck烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， ((OCw烷氧基-Cm烷基-羰基胺基， (e)Ci_6^t基續醯基胺基’與 114 323412 201242956 (f) 2-側氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經1至3個選 自下列之取代基取代：羧基與5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚 二嗤基，且 其他代號如上述定義。 當化合物（I)為鹽時，鹽之實例包括與無機鹼形成之 鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有 機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。 與無機鹼形成之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，如：鈉 ® 鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁 鹽等。 與有機鹼形成之鹽之較佳實例包括與三曱基胺、三乙 基胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二 環己基胺、Ν,Ν’-二苯曱基乙二胺等形成之鹽類。 與無機酸形成之鹽類之較佳實例包括：與鹽酸、氫溴 酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽類。 φ 與有機酸形成之鹽類之較佳實例包括：與曱酸、乙酸、 三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥 珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等形成之鹽 類。 與鹼性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括：與精胺 酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽類。 與酸性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括：與天冬胺 酸、麩胺酸等形成之鹽類。 上述鹽類中，以醫藥上可接受之鹽類較佳。當化合物 115 323412 201242956 具有驗性官能基時，醫藥上可接受之鹽之較佳實例包括與 無機酸如：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之趟 類；與無機酸或有機酸如：乙酸'酞酸、富馬酸、草酸、 酒石酉夂、馬來酸、檸檬酸、琥轴酉曼、曱續酸、苯續酸、對 甲苯續酸等形成之鹽類。當化合物具有酸性官能基時，醫 藥上可接受之鹽之較佳實例包括無機鹽類，如：驗金屬鹽 類（例如：鈉鹽、鉀鹽，等等），鹼土金屬鹽類（例如：鈣鹽、 鎂鹽、鋇鹽，等等）等，銨鹽等。 ® 本發明化合物包括溶劑合物（例如：水合物）與非溶劑 合物。此外’化合物（I)亦可以同位素（例如：3H、11 c、14c、 18F、35s、1251等）等加以標記。此外，化合物⑴亦包括其 中1Η已轉化成2H(D)之氘轉化化合物。 當本發明化合物（I)具有不對稱中心時，可能出現異構 物’如：對映異構物、非鏡像異構物等。此等異構物與其 混合物均包括在本發明範圍内。當因構形或互變化而出現 Φ 異構物時’此等異構物與其混合物亦包括在本發明化合物 (I)内。 其次說明化合物（I)之製法。 化合物(I)係由下列化合物(Ia)-(If)，基於A環與取代 基R之位置而構成者。下文中說明如下化合物（Ia)-(If)之製 法。用於製備化合物（Ia)-(If)之化合物可呈鹽型，且鹽之實 例包括彼等與化合物（I)之鹽類相同之鹽。 116 323412 201242956
Η (la)
(lb)
Η (lc)
[化合物(la)之製法]
其中PRG1為保護基，且其他代號分別如上述定義。 步驟1中，例如：可由化合物(Ila)脫除保護基，製得 化合物(la)。PRG1之“保護基”實例包括彼等說明於，，葛林氏 有機合成法保護基(Greene’s protective groups in organic ynthesis)’ 第 4 版（出版社 Wiley-International Publication)”。 較佳為胺曱酸酯之保護基，如：第三丁氧基羰基(Boc)、笨 甲基氧羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧羰基(Fm〇c)等；醯胺之保 護基，如：乙醯基(Ac)、三氟乙醯基等；與烷基之保護基， 如.笨甲基(Bzl)、甲基等。步驟1之保護基脫除法為例如： 依據上述，，葛林氏有機合成法保護基，第4版，，說明之方法 323412 117 201242956 進行。例如：使用酸(如：鹽酸、三氟乙酸等）之處理，等 方法，較佳適用於第二丁氧基炭基；採用金屬觸媒（如：纪 等）進行催化性還原反應，或採用氯甲酸烷基酯等之方法等 方法，較佳適用於苯甲基。當保護基為第三丁氧基羰基時， 用於酸處理之“酸，，較佳為包含氣化氫、鹽酸或三氟乙酸之 有機溶劑溶液。“有機溶劑”較佳為例如：醇溶劑，如：乙 醇、甲醇等，或酯溶劑，如：乙酸乙酯等。“酸，，之用量相 對於化合物(Ila)，通常為1當量至溶劑用量，較佳為i當 量至100當量。反應溶劑較佳為例如：醇溶劑，如：乙醇、 曱醇等，或酯溶劑，如：乙酸乙酯等。反應溫度通常為_78 °〇至200°C，較佳為0°C至50Ϊ。反應時間通常為i分鐘 至48小時，較佳為5分鐘至24小時。 包括在化合物(Ila)中之化合物(iIai)(R為_〇H)與化合 物(IIa2)(R為-O-Alkyl1)可例如：依據下列方法製備。
其中M1為金屬或其鹽，Alkyl1為可視需要具有取代基(群) 之Ci·6烧基’其他代號分別如上述定義。 步驟2中’化合物(IIai)(R為_〇H)可例如：由w〇 2004/ 074291所說明之化合物（IV)(PRGi為_^)與化合物(m)進 行加成反應來製備。化合物(111)之“Ml，，較佳為鹼金屬、鹼 土金屬或其鹽，更佳為鋰或齒化鎂。 118 323412 201242956 步驟3中，所得化合物（Ila1)可藉由引進烧基，而轉化 成化合物（IIa2)(R為-O-Alkyl1)。可以例如：依據Tetrahedron Lett.，30, 641(1989)說明之方法，進行“0-烷化反應”。 [化合物(lb)製法]
其中各代號如上述定義。 步驟4中’化合物（lb)可例如：由化合物（Hb)脫除保護 基製得。PRG1之“保護基”實例包括彼等類似步驟1所例舉 之保護基。其中以第三丁氧基羰基(Boc)等較佳。步驟4可 於步驟1之相同反應條件或其類似反應條件下進行。 包括在化合物(lib)内之化合物(IIl^XR為_C02Alkyl2) 可例如：依據下列方法製備。
其中Alkyl2與Aikyi3分別為c16烷基，χΐ與X2分別為鹵 119 323412 201242956 原子，Tf為三氟曱磺醯基，Μ2為金屬或其衍生物，其他 代號分別如上述定義。 ' 步驟5中，化合物（VII)可由化合物(ν)之經基經過化 合物(VI)之烷化反應製得。該步驟可在鹼之存在下進行。 “鹼”之實例包括 1) 強鹼，如：鹼金屬或鹼土金屬之氫化物（例如：氫化鋰、 氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等）、鹼金屬或鹼土金屬之胺化物 (例如：胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化 鋰、六曱基二矽烷胺化鋰、六曱基二矽烷胺化鈉、六曱基 二矽烷胺化鉀等）、鹼金屬或鹼土金屬之Ci·6烷醇鹽（例如： 曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等）等； 2) 無機鹼類，如：鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物（例如：氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等）、鹼金屬或鹼 土金屬之碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎚等）、鹼 金屬或鹼土金屬之碳酸氫鹽（例如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等) φ 等；與 3) 有機鹼類，如：胺類，如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、 N-甲基嗎淋等；脒類，如：DBU(1，8_二氮雜雙環[5 * 〇计 一碳·7-烯）、DBN(1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯）等；鹼性 雜環化合物，如：吡啶、二曱基胺基吡啶、咪唑、2 6_二 曱基吡啶等，等。其中以鹼金屬或鹼土金屬之氫化物(例 如：氫化鈉等）較佳。 步驟6中’化合物(νπΐι)與(VIII2)可由化合物(νπ)進 行環化反應製得。化合物(VIIIi)與(Vm2)為呈_基_烯醇關 323412 120 201242956 係之互變異構物，且以其混合物或其中一種異構物存在。 S亥步驟可採用例如：Helvetica Chimica Acta，90, 1006-1027 (2007)說明之一般迪克曼縮合法(Dieckmann condensati〇n) 製備。雖然此步驟可能製得副產物(IX1)與(IX2)(其亦為如 上述之酮基-烯醇互變異構物），但其可採用純化法分離， 如：石夕膠管柱層析法、再結晶法等方法。 步驟7中’化合物(X)或(XI)可由化合物(VIII1)與(VIII2) 進行三氟曱磺酸化或齒化反應製得。“三氟甲磺酸化，，可依 據例如咼級有機官能基轉化法H(C〇mprehensive Organic Functional Group Transformations II)(Elsevier Pergamon), vol.2, 633-634”說明之方法進行。“鹵化法”可例如：依據 Journal of the American Chemical Society, 65, 2208(1943) 說明之方法進行。“鹵化法”之“鹵素”較佳為氣、溴或碘。 步驟8中，化合物(XIII)可由化合物(X)或(XI)與化合 物(XII)進行交叉偶合法製得。該步驟可例如：依據 鲁 Tetrahedron，58, 9633-9695(2002)說明之 Suzuki-Miyaura 偶 合反應、例如：Organic Reactions，50, 1-652(1997)說明之 Stille偶合反應，或其類似方法進行。當採用Suzuki-Miyaura 偶合反應時，化合物(ΧΠ)為有機硼酸化合物(μ2 = -b(oh)2 或其酯）或當採用Stille偶合反應時’化合物(XII)為有機錫 化合物(M2=三烷基錫烷基）。該步驟較佳為進行 Suzuki-Miyaura 偶合反應。 步驟9中，化合物(lib1)可由化合物(XIII)還原製得。 進行該“環原反應，，可例如：依據使用金屬氫化物如：硼氫 121 323412 201242956 化納、爛氣化鐘、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醢氧基 侧氮化納、氰基硼氫化鋰、二丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化 鋰鋁、硼垸錯合物（硼烷-THF錯合物，等等），兒茶酚硼烷 等之方法；使用過渡金屬觸媒如：鈀、鉑、铑、雷氏鎳等 之催化性還原法；或採用金屬如：鎂等之方法。其中以採 用棚氮化納之方法較佳。此步驟所得產物可因立體異構化 作用而出現非鏡像異構物混合物，必要時，可採用矽膠管 柱層析法、再結晶法等方法分離及純化。 可依下列方法，由例如：化合物（lib1)製得化合物（lib2) (R 為-CH2OH)、(Ilb3)(R 為-CH2L1)、(IIb4)(R 為-CH2S-Alkyl4) 與(IIb5)(R為-CH2S02-Alkyl4)，其等均包括在化合物(lib)内。
ί11*»1) 肿*> 〇lb») (Ito4) (nbS) • 其中L1為脫離基，Alkyl4為可視需要具有取代基(群)iCw 烷基，其他代號分別如上述定義。 步驟10中，化合物(lib2)可由化合物（lib1)進行還原反 應製得。“還原反應”可依步驟9之相同方式進行。其中以 使用金屬氫化物，如：棚氫化納、删氫化链、氫化裡銘等 之方法較佳。 步驟11中，化合物(lib3)可由化合物（lib2)之羥基轉化 成脫離基L1後製得。脫離基L1之實例包括鹵原子（例如： 氯原子、溴原子、碘原子）、可視需要經鹵原子（群)取代之 122 323412 201242956
Cu烷基磺醯基氧基(例如：曱磺醯氧基、乙磺醯氧基、三 氟曱磺醯基氧基）、可視需要經Ci_6烷基取代之c6_10芳基 磺醯基氧基(例如：苯磺醯氧基、對曱苯磺醯基氧基）等。 其中以齒原子與甲磺醢基氧較佳。例如：當脫離基L1為鹵 原子時，此步驟係依據 Journal of the American Chemical Society，107, 3950(1985)說明之方法進行，及當脫離基l1 為曱績醯基氧基時，此步驟係依據Synthesis, 6, 627-629 (1995)說明之方法進行。 胃步驟12中，化合物(lib4)可使用對應之硫醇將化合物 (lib3)之脫離基L1轉化成烷硫基而製得。該步驟可使用鹼 進行。“鹼”之實例包括彼等類似步驟5所例舉之“鹼，，。其 中以鹼金屬氫化物，如：氫化鈉等較佳。此外，可改用硫 醇之鹼金屬鹽替代硫醇。 步驟13中，化合物(lib5)可由化合物(lib4)氧化製得。 該“氧化反應，’可例如：使用氧化劑進行’如：3_氯苯基過 φ 苯曱酸、過碘酸鈉、過氧化氫水溶液、過乙酸、過硫酸氫 鉀(Oxone)(註冊商標）等。其中以3-氯苯基過苯曱酸等較 佳。該步驟可例如：依據 Journal of Organic Chemistry，68, 5075-5083(2003)說明之方法進行。 [化合物(Ic)製法] 步驟14
123 323412 201242956 其中各代號如上述定義。 步驟14中，化合物（Ic)可例如：由化合物（nc)脫除保 護基製得》PRG1之“保護基”實例包括彼等類似步驟i所例 舉之“保護基”。其中以第三丁氧基羰基(Boc)、苯曱基(Bzl) 等較佳。步驟14可依步驟1之相同反應條件或其類似反應 條件進行。 包括在化合物（lie)内之化合物（IIc^R為-CH2OPRG2， 且 PRG1 為 Bzl)與(IIc2)(R 為-CH2OH，且 PRG1 為 Bzl)可例 如：依據下列方法製造。
其中M3為金屬或其衍生物，PRG2為保護基，Bzl為苯曱 基，其他代號分別如上述定義。 步驟15中’化合物(XVI)可由化合物(χν)與化合物 (XIV)進行加成反應製得。化合物(χιν)之“M3，，實例包括鹼 金屬、鹼土金屬、鋅、銅、硼、矽、其衍生物等。其中以 鐘與鹵化鎮較佳。s亥步驟可例如：依據Tetrahedron Letters， 3λ 3055-3058(1996)說明之方法進行。此步驟所得產物可 因立體異構化而呈非鏡像異構物之混合物，必要時可採用 矽膠管柱層析法、再結晶法等方法分離及純化。 步驟16中’化合物(XVII)可將化合物(χνι)之硝基還 原而製得。進行該硝基之“還原反應，，時，可例如：依據使 124 323412 201242956 用過渡金屬觸媒，如：鈀、鉑、鍺、雷氏鎳等之還原反應 方法；於二價鎳之氣化物等之存在下使用金屬氫化物（如： 氫化链鋁、硼氫化鈉）之方法；於酸性條件下使用金屬（如： 鋅、鐵、錫等）之粉末之方法；等等。其中以催化性還原反 應較佳。當使用雷氏錄（Raney Nickel)時，該步驟可例如： 依據 Synthesis，19, 3245-3252(2005)說明之方法進行。 步驟17中’化合物(XVIII)可由化合物(XVII)與笨曱醛 進行還原性烷化反應製得。該“還原性烷化反應”可例如： 依據 Organic Reactions，59, 1-714(2001)說明之方法進行。 步驟18中，化合物(XIX)可由化合物(XVIII)進行醯化 反應製得。該步驟通常可在步驟5所例舉之“鹼，，之存在下 進行。該“鹼”較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺。 步驟19中，化合物（XX)之製法可由縮丙酮化物（ΧΙχ) 脫除保護基，然後選擇性保護所產生之一級醇。“縮丙酮化 物之保護基脫除法”可例如：依據，，葛林氏有機合成法保護 _ 基’第 4 版（出版社 Wiley-International Publication)”說明之 方法進行。較佳係採用例如：使用稀鹽酸之方法等。‘‘縮丙 _化物之保護基脫除法”可例如：依據Tetrahedron，46， 1767_1782(1990)說明之條件進行。進行“一級醇之選擇性 保護”時’ 一般可以例如：引進大型保護基，如：三曱基乙 酿基(Piv)、第三丁基二甲基矽基(TBdmS)、第三丁基二苯 基石夕基(TBDPS)等。較佳為使用第三丁基二甲基矽基。當 使用第三丁基二甲基矽基作為保護基時，‘‘一級醇之選擇性 保護法，，可以例如：依據 Tetrahedron，49, 8211-8222(1993) 125 323412 201242956 說明之條件進行。該“縮丙酮化物之保護基脫除法，，與“一級 醇之選擇性保護法”可以在不經過單離及純化操作下連續 進行。 步驛20中，化合物（XXI)可由化合物（XX)經過分子内 環化反應製得。該“分子内環化反應”一般可在驗之存在下 進行。“驗”之實例包括彼等類似步驟5中所例舉之“驗’’。 其中以第三丁醇鈉較佳。 步驟21中，化合物(lie1)可由内醯胺化合物(XXI)之還 原反應製得。‘‘内醯胺之還原反應”可例如：使用步驟9所 例舉之“還原劑”進行。其中以爛烧(borane)錯合物（删烧 -THF錯合物，等等）、兒茶酴硼烧、氫化|呂、氫化鐘紹等 較佳。 步驟22申，化合物（lie2)可由化合物(lie1)脫除保護基 “PRG2”後製得。該脫除法可依保護基“PRG2”而定，例如： 依據”葛林氏有機合成法保護基，第4版（出版社 Wiley-International Publication)”說明之方法進行。當步驟 20或步驟21同時脫除“PRG2”時，可省略此步驟。
化合物（IIc3)(R 為-CH2OPRG2，與 RPG1 為 Boc)、（lie4) (R 為-CH2OH，與 RPG1 為 Boc)、（IIc5)(R 為-CH2S02-Alkyl5, 與 RPG1 為 Boc)、（IIc6)(R 為-CH2L2,與 RPG1 為 B〇c)、（IIc7) (R 為-CH2N3，與 RPG1 為 Boc)、（IIc8)(R 為-CH2 酞醯亞胺， 與 RPG1 為 Boc)、（IIc9)(R 為-CH2NH2，與 RPG1 為 Boc)、 (IIc10)(R 為-CH2NHCOAlkyl6，與 RPG1 為 Boc)、（IIcn)(R 為-CH2NHCON(Alkyl7)(Alkyl8)，與 RPG1 為 Boc)、（IIc12)(R 126 323412 201242956 為-CH2NHS02Alkyl9，與 RPG1 為 Boc)與(IIc13)(R 為 -C^NHSOz^KAlkyeXAlkyl11)，與 RPG1 為 Boc)(其等均涵 括在化合物（lie)内）可以例如：由化合物（lie1)依據下列方法 製備。
其中L2為脫離基，Alkyl5、Alkyl6與Alkyl9分別為可視需 • 要具有取代基(群）之Cw烷基，Alkyl7、Alkyl8、Alkyl10與 Alkyl 11分別為氫原子或可視需要具有取代基(群)之Ci_6燒 基，且其他代號分別如上述定義。 步驟23中，化合物(lie3)可由化合物(He1)脫除N-苯甲 基，然後以Boc基團保護所得之化合物而製備。“苯甲基 之脫除法”與‘‘以Boc基團保護”可以例如：依據選自，，葛林 氏有機合成法保護基，第4版（出版社Wiley-International Publication)”所說明之方法進行。 步驟24中’化合物(He4)可由化合物（IIc3)脫除PRG2 127 323412 201242956 後製得。“PRG2之脫除法”可以例如：依據選自上述，，葛林 氏有機合成法保護基，第4版（出版社wiley_Internati〇nal Publication)”所說明之方法進行。當步驟23中同時脫除 “PRG2”時，可以省略此步驟。 步驟25中’化合物（lie5)可將化合物（He4)側鏈中之羥 基轉化成確醯基後製得。“轉化成續醯基，，可以例如：依上 述步驟11-13之相同方式進行。 化合物（lie9)可以例如：由疊氮化物衍生物（IIc7)或酞醯 亞胺衍生物(lie8)製得。 “疊氮化物衍生物(lie7)”之製法可於步驟26中，轉化 化合物(lie4)側鏈中之經基成為脫離基l2，然後於步驟27 中，由所得化合物進行疊氮化。脫離基£2之實例包括彼等 類似上述L1者，且以曱磺醯基氧基、氯原子等較佳。“疊 氮化”係採用疊氮化劑進行，如：疊氮化鈉、三甲基石夕基疊 氮化物等。 步驟29中，‘‘酞醯亞胺衍生物(IIc8)，，可以例如：依據 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19(8), 2244-2248(2009)中說明之光延（Mitsunobu)反應製得。“酞醯亞胺 衍生物(lie8)’’亦可例如：由化合物(iic6)與敵醯亞胺鉀反應 製得。 步驟28中，化合物(lie9)可將疊氮化物衍生物（IIc7)之 疊氮基進行還原反應製得。該“疊氮基之還原反應，，可以例 如：依步驟9之相同反應條件或依據Tetrahedron, 48， 1353-1406(1992)說明之81&11士1^1>反應進行。步驟30中， 128 323412 201242956 化合物（lie9)亦可由酞醯亞胺衍生物(lie8)進行裂解反應製 得。該步驟可以例如：依據 Journal of Organic Chemistry, 43, 2320(1978)說明之方法進行。 步驟31中，化合物（He10)可由化合物（lie9)之醯胺化反 應製得。該“醯胺化反應”可以依據本身已知方法進行，例 如：使用反應性衍生物之方法，如：醯基齒、酸疊氮化物、 酸酐等；使羧酸於縮合劑（如：二環己基碳二亞胺、卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、羰基二咪唑等）之存在下 進行縮合反應等反應。 步驟32中，化合物（lie11)可由化合物（lie9)形成脲後製 得。“脲之形成法”可以依據本身已知之方法進行，例如： 與異氰酸烷基酯進行反應；經由苯基胺基曱酸酯之方法， 其已說明於 Journal of Medicinal Chemistry，36, 2984-2997， (1993);等等。其中當製備末端未經取代之脲時，較佳係 使用三曱基矽基異氰酸酯。 步驟33中，化合物(lie12)可由化合物(lie9)形成磺醯胺 (sulfonamide)後製得。‘‘確醯胺之形成法”可以依據本身已 知之方法進行，例如：與磺醯氣於鹼之存在下反應。“鹼’’ 之實例包括彼等類似步驟5所例舉者。其中以第三胺，如： 三乙基胺等較佳。 步驟34中，化合物(lie13)可由化合物（lie9)形成胺基磺 醯胺（sulfamide)後製得。“胺基續酿胺之形成法”可以例如： 依據WO 2007/049041之說明，與胺磺醯氯縮合；依據 Organic Letters，3(14)，2241-2243(2001)之說明之方法，使 129 323412 201242956 用N-(第三丁氧基^基)-N-[4-(二曱基亞氮鏽基)_ι，4_二氫 吡啶-1-基磺醯基]胺化物；等等。 [化合物(Id)製法]
其中各代號如上述定義。 步驟35中，化合物(Id)可以例如：由化合物（iId)脫除 保護基後製得。PRG1之“保護基”實例包括彼等類似步驟1 所例舉之保護基。其中以第三丁氧基羰基(Boc)等較佳。步 驟35可依步驟1之相同反應條件或其類似反應條件進行。 化合物(Ild^R為-CH2〇H)(其等涵括在化合物(nd)内） 可以例如：依據下列方法製得。 步驊38
(XXVI) (Md1) 其中PRG3為保護基，且其他代號分別如上述定義。 步驟36中，化合物(ΧΧΙΠ)可由化合物(XXII)進行威特 反應(Wittig reaction)後製得。“威特反應”可以依據本身已 知之方法，例如：Tetrahedron, 62(17)，4120-4127(2006)說 130 323412 201242956 明之方法進行。 步驟37中，化合物(XXIV)可由化合物（XXIII)進行氧 化反應製得。“氧化反應”可以使用氧化劑進行，例如：有 機過氧化物，如：過氧化氫水溶液、第三丁基過氧化氫等； 過酸類，如：過乙酸、間氯過苯曱酸等；等等。例如：當 使用間氯過苯甲酸時，該“氧化反應”可以依據Europeari Journal of Organic Chemistry，2, 489-497(2006)說明之條件 進行。 _ 步驟38中，化合物(XXV)之製法可由化合物(χχιν) 與丙醇胺進行加成反應，然後保護所形成之胺。該“與丙醇 胺之加成反應”可以例如：依據Tetrahedron: Asymmetry，16, 2249-2256(2005)說明之方法進行。用於“保護所形成之胺” 之保護基實例與所採用之引進方法包括於步驟1所例舉 者。 步驟39中，化合物（XXVI)可由化合物（χχν)進行分子 • 内環化反應製得。此反應通常在脫水條件下進行。該條件 實例包括於礦物酸如：硫酸、鱗酸等存在下之條件；於脫 水劑如：亞硫醯氯、磷醯氣等存在下之條件；或光延反應 (Mitsunobu reaction)所用之條件。其中以用於光延反應之 條件較佳。“光延反應”可以例如：依據Organic Reactions， 42, 335-656(1992)說明之方法進行。所採用之試劑實例包 括彼等說明於上述‘Organic Reacti〇ns”中之試劑。其中以氰 基亞曱基三丁基磷烷（已知其為Tsun〇da試劑）較佳。 步驟40中，化合物(lid1)可由化合物(χχνί)脫除“PRG3” 131 323412 201242956 後製得。PRG之實例及其保護基脫除法包括說明於，，葛 林氏有機合成法保護基，第4版（出版社wiley_Internati〇nal
Publication)”之羥基-保護基與其保護基脫除法。該脫除保 護基法最好不會負面影響同時存在之“PRGi”。例如：當 “PRG1”為Boc基團，且“PRG3，，為對甲氧基苯基或對曱I基 苯曱基時，PRG3”可使用如：硝酸銨鈽之試劑脫除，且該 試劑不會負面影響同時存在之“B〇c基團,，。
化合物(IId2)(R 為-CH2 敗醯亞胺）、（nd3)(R 為 _CH2NH2) 與(IId4)(R為-CH2NHS02Alkyli2)(其等涵括在化合物(nd) 内）可以例如··由化合物(lid1)依據下列方法製得。
(lid1)
步驟43 形成磺醮胺
其中Alkyl12為可視需要具有取代基(群）之Ci 6烷基，且其 他代號分別如上述定義。 步驟41巾，化合物⑽2)可由化合物⑽1}之經基轉化 成酞醯亞胺基而製得。該步驟可以例如：依上述步驟29 之相同方式進行。 步驟42中’化合物(IId3)可由化合物(IId2)裂解㈣亞胺 而製得。該步驟可以例如：依上述步驟3〇之相同方式進行。 步驟43巾，化合物⑽4)可由化合物⑽3)形成^酿胺 而製得。該步驟可以例如：依上述步驟33之相同方式進行。 [化合物(Ie)之製法] 323412 132 201242956
步驟44 步驟4S
(lle) ㈣ (XXVII) 其中各代號如上述定義。 步驟44中’化合物(Ie)可例如：由化合物(He)脫除保 護基後製得。PRG1之“保護基，，實例包括彼等類似步驟1所 例舉之保護基。其中以第三丁氧基幾基(B〇c)等較佳。步驟 44可依步驟1之相同反應條件或其類似反應條件下進行。 步驟45中，化合物(Ie)亦可例如：由内酿胺化合物 (XXVII)進行還原反應製得。“内醯胺之還原反應，，可以例如： 使用上述步驟9所例舉之還原劑進行。其中以使用蝴烧錯 合物（硼烷-THF錯合物，等等）、兒茶酚硼烷、氫化鋁、氫 化鐘紹等之方法較佳。例如：當使用蝴烧-THF錯合物時， ‘‘内酿胺之還原反應”可以例如：依據journal Medicinal
Chemistry，39, 3539-3546(1996)說明之條件進行。 化合物(IIe”(R 為-CH2OPRG4)與(Ile2)(R 為 -CHjOH)(其等涵括在化合物(He)内）可依據US4499087說 明之方法，例如：依據下列方法製得。 步琢46 步麻47
步騍49 分子内環化反應 PRG1
步驟+48 51 進 PRG1 及N-皤化 PRG4 ροοαη 步驟50 内醢肢還原 反應
步驟51 脫除PRG<
Ole2) 323412 133 201242956 其中PRG4為保護基，且其他代號分別如上述定義。 步驟46中，化合物（XXIX)可例如：由化合物（χχνπΐ) 與乙腈進行加成反應而製得。該步驟可以依據上述 US4499087說明之方法進行。“PRG4”之實例包括說明於” 葛林氏有機合成法保護基’第4版（出版社\yiiey_ International Publication)”之經基-保護基。其中以可視需要 經取代之苯曱基、可視需要經取代之苯基、矽保護基（如： 第三丁基二甲基矽基等）、甲基等較佳。 _ 步驟47中，化合物(XXX)可例如：由化合物(XXIX) 之氰基進行還原反應製得。該步驟可依據本身已知之方法， 例如：使用上述步驟9所例舉之還原劑進行。其中以使用 硼烷錯合物（硼烷-THF錯合物，等等）、兒茶酚硼烷、氫化 鋁、氫化鐘鋁、雷氏鎳等之方法較佳。 步驟48中，化合物(XXXI)可例如：於化合物(XXX)中 引進PRG1及進行N-醯化反應製得。“prgi”之實例包括彼 Φ 等類似步驟1所例舉之保護基。其中較佳為可以在添加保護 基後仍維持氮原子鹼性度之保護基。明確言之，以苯曱基、 曱基等較佳。“PRG1之引進法，，可依據本身已知之方法進 行。例如：當PRG1為苯曱基時，“ PRGi之引進法，，可由化 合物(XXX)與苯曱醛進行還原性烷化反應而施行，或由化合 物(XXX)進行苯曱醯化反應及還原胺基苯曱醯基而施行。進 行該“N-醯化反應，，時’可例如：在引進pRGl後，由胺與氯 乙醯氣進行縮合反應。該步驟可在上述步驟5所例舉之“鹼，， 之存在下進行。“鹼”較佳為有機第三胺，如··三乙基胺等。 134 323412 201242956 步驟49中，化合物(χχχπ)可例如：由化合物（χχχΙ) 進行分子内環化反應製得。該步驟可例如：依上述步驟20 之相同方式進行。 步驟50中’化合物(ne1)可例如：由内醯胺化合物 (XXXII)進行還原反應製得。該步驟可依上述步驟45之相 同方式，例如：使用上述步驟9所例舉之還原劑進行。其 中以使用硼烷錯合物（硼烷-THF錯合物，等等）、兒茶酚硼 烷、氳化鋁、氫化鋰鋁等之方法較佳。 步驟51中’化合物(ne2)可例如：由化合物(IIei)脫除 保護基PRG4後製得。該步驟可例如：依據選自上述“葛林 氏有機合成法保護基，第4版（出版社wiley-International Publication)”所說明之方法進行。例如：當PRG4為對曱氧 基苯基時，可例如：使用硝酸銨鈽脫除pRG4。該步驟可例 如：依據 Journal of Medicinal Chemistry，46, 2790-2793 (2003)說明之條件進行。 化合物(IIe5)(R 為-CH2NHS02Alkyl13)與(IIe6)(R 為 -CH2NHS〇2N(Alkyl14)(Alkyl15))(其等涵括在化合物(lie)内） 可例如：由化合物（lie2)依據下列方法製得。
(Μβ^ 135 323412 201242956 其中A1kyF為可視需要具有取代基(群)之〜烧基，购ιΐ4 與施#分別為氫原子或可視需要具有取代基(群)之。 院基’且其他代號分別如上述定義。 化合物可例如：由化合物(Ue2)經由化合物(ne3) 與(lie4)，依序根據步驟52、53與54製備。“步驟Μ、兄 與54”可依上述步驟29、30與33之相同方式進行。 步驟55中，化合物(IIe6)可例如：由化合物⑽4)形成 φ胺基磺醯胺。該步驟可依上述步驟34之相同方式進行。 [化合物(If)之製法] 步驟56
其中各代號如上述定義。 步驟56中，化合物(If)可例如：由化合物(11〇脫除保 ® 護基製得。PRGl之“保護基”實例包括彼等類似步驟1所例
舉之保護基。其中以第三丁氧基羰基(B〇c)等較佳。步驟 56可於步驟1之相同反應條件或其類似反應條件下進行。 化合物(IlfXPRG1 為 Bzl，與 R 為_CH2OPRG6)、（IIf2)(R 為-CH2OPRG6)、（II^xprg1 為 Bzl，與 R 為-CH2OH)與 (nf^R為-ch^oh)(其等涵括在化合物(邱内）可例如：依 據下列方法製得。 136 323412 201242956
其中PRG6為保護基，且其他代號分別如上述定義。 步驟57中，化合物（XXXIV)可例如：由化合物（XXXIII) 進行巴利-赫曼反應（Baylis-Hillman reaction)而製得。該步 驟可例如：依據 Organic Reactions, 51, 201-350(1997)說明 之方法進行。 步驟58中，化合物(XXXV)之製法可例如：由化合物 (XXXIV)與苯曱基胺進行米契爾加成反應(Michael addition)，然後由所得化合物分離出非鏡像異構物。該“與 本甲基胺之米契爾加成反應”可例如：依據Synthesis, 6， Φ 911-917(2007)說明之方法等方法進行。亦可改用其他一級 胺（可於稍後的步驟中脫除烷基部份基團（m〇iety)，例如： 甲基胺、（二苯基甲基)胺、二笨并環庚胺，等等）替代苯甲 基胺。此步驟所得化合物可與下述化合物(XL)形成混合物 形式。此等化合物係呈非鏡像異構物關係，且可採用適當 方法分離。該“非鏡像異構物分離法，，可例如：採用純化法 進行，如：矽膠管柱層析法等方法，再結晶法等方法。該‘‘非 鏡像異構物分離法”不僅可在此步驟中進行，亦可在下述步 驟59-67中進行。 137 323412 201242956 步驟59中，化合物（XXXVI)可例如：將化合物（χχχν) 之酯基團還原後製得。該步驟可例如：使用步驟9中所例 舉之還原劑進行。其中以使用還原劑’如：氫化鐘紹、棚 氫化鋰等之方法較佳。 步驟60中，化合物(XXXVII)可例如：由保護基pRG6 引進至化合物(XXXVI)之羥基後製得。“PRg6，，之實例包括 說明於葛林氏有機合成法保護基’第4版（出版社 Wiley-International Publication)’’之經基-保護基。其中以可 視需要經取代之苯曱基、可視需要經取代之苯基、石夕保護 基（如：第三丁基二曱基矽基等）、曱基等較佳。保護基之 引進法可依據選自上述，，葛林氏有機合成法保護基，第4 版（出版社 Wiley-International Publication)”說明之方法進 行。例如：當“PRG6，，為第三丁基二甲基矽基時，該引進法 可例如：依據 Journal of Organic Chemistry，71, 9628-9636(2006)說明之方法進行。 步驟61中，化合物(XXXVIII)可由化合物(XXXVII) 進行醯化反應製得。該步驟一般可在步驟5所例舉之“鹼” 之存在下，依據本身已知之方法進行。其中以三乙基胺與 二異丙基乙基胺較佳。 步驟62中，化合物(XXXIX)可由化合物(XXXVIII)進 行環化反應製得。該步驟一般係依上述步驟20之相同方 式，且亦在步驟5所例舉之“鹼”之存在下進行。其中以第 三丁醇鈉、氫化鈉、氫氧化鈉等為較佳之“鹼，，。 步驟63中，化合物(Ilf1)可例如：由内醯胺化合物 138 323412 201242956 (XXXIX)還原製得。該步驟可例如：使用上述步驟9中所 例舉之還原劑進行。其中以使用硼烷錯合物（硼烷_THF錯 合物等）、兒茶盼蝴烧、氫化紹、氫化鐘铭等之方法較佳。 步驟64中’化合物（Ilf2)之製法可例如：由化合物（nf1) 脫除笨曱基，然後引進保護基PRG1。“苯曱基之脫除法，， 可例如：使用過渡金屬觸媒進行氫化法，其說明於journal of Medicinal Chemistry，51，875-896(2008)等；或使用氣碳 酸 S旨之方法，其說明於 Chemical and Pharmaceutical 籲 Bulletin，54(11)，1535-1544(2006)等；等等。“保護基 PRG1 之引進法”可依據選自上述“葛林氏有機合成法保護基，第 4 版（出版社 Wiley-International Publication)”所說明之方法 進行。例如：當“PRG1”為第三丁氧基羰基(Boc)時，該引進 法可依據 Journal of Medicinal Chemistry, 48, 2100-2107 (2005)等說明之方法進行。。 步驟65中，化合物(Ilf3)可例如：由化合物(Ilf1)脫除 參保護基PRG6而製得。“保護基PRG6之脫除法，，可依據選自 上述葛林氏有機合成法保護基，第4版（出版社 Wiley-International Publication)”所說明之方法進行。例如： 當“PRG6”為第三丁基二曱基矽基時，該脫除法可依據 Journal of Organic Chemistry, 71，9628-9636(2006)說明之 方法進行。 步驟66中，化合物(Ilf4)可例如：由化合物（Ilf2)脫除 保護基PRG6而製得。該步驟可依上述步驟65之相同方式 進行。 139 323412 201242956 步驟67中，化合物(Ilf4)之製法亦可例如：由化合物 (Ilf3)脫除苯甲基後，引進保護基PRG1。該步驟可依上述 步驟64之相同方式進行。 化合物（IIf5)(R 為-CH2OAlkyl16)、（Ilf^R 為-CH2L3)、 (IIf7)(R 為-CH2N3)、（IIf«)(R 為-CH2NH2)、（Ilf^R 為 _CH2 酞醯亞胺）與(IIf10)(R 為-CH2NHCON(Alkyl17)(Alkyl18))(其 等涵括在化合物(Ilf)内）可例如：由化合物（nf4)依據下列方 法製得。 步霹68
其中Alkyl16為可視需要具有取代基(群)之Ci 6烷基，7 與Alkyl18分別為氫原子或可視需要具有取代基(群)之6 烷基，L3為脫離基，且其他代號分別如上述定義。 本文所示步驟68、69、70、71、乃、73與74可依上 述步驟3、26、27、28、29、3〇與32之相同方式進行。 化合物(Ilf^XPRG1 為 Bz卜與 R 為 CH2〇pRG6)、 (IIP)(R 為-CH2〇PR办（IIfl3)(PRGl 為 Bzl，與 R 為偶〇h) 323412 140 201242956 與(IIf14)(R為-CH2〇H)(其等涵括在化合物(Ilf)内）可例如： 依據下列方法製得。
其中各代號如上述定義。 本文所示步驟 75、76、77、78、79、80、81、82、83 與 84 可依上述步驟 58、59、60、61、62、63、64、65、 66與67之相同方式進行。步驟75所得化合物可與上述化 合物(XXXV)形成混合物形式。此等化合物可呈非鏡像異構 物關係’且可採用適當方法分離。該“非鏡像異構物之分離’， % 不僅可在步驟75中進行，亦可在下述步驟76-84中進行。 化合物（IIf15)(R 為-CH2L4)、(IIf16)(R 為-CH2S-Alkyl19)、 (IIf17)(R 為-CH2S02-Alkyl19)、（IIf18)(R 為-CH2N3)、（IIf19)(R 為-CH2NH2)、（IIf20)(R 為-CH2 酞醯亞胺）、（llf21)(R 為 -CH2NHCO(Alkyl20))、（llf22)(R 為-Ci^NHCOlSKAlkyl21) (Alkyl22))、（IIf23)(R 為-CI^NHSOXAlkyl23))與(IIf24)(R 為 -CH2NHS02N(Alkyl24)( Alkyl25))(其等涵括在化合物(Ilf)内） 可例如：由化合物(Ilf14)依據下列方法製得。 141 323412 201242956
其中Alkyl19、Alkyl20與Alkyl23分別為可視需要具有取代 基(群)之 Ci-6 烷基，Alkyl21、Alkyl22、Alkyl24 與 Alkyl25 分別為氫原子或可視需要具有取代基(群)之Ci_6烷基，L4 為脫離基，且其他代號分別如上述定義。 本文所示步驟 85、86、87、88、89、90、91、92、93、 94 與 95 可依上述步驟 26、12、13、27、28、29、30、31、 • 32、33與34之相同方式進行。 [化合物(XVII)之另一種製法]
PCLV) (XLVI) rtn 步播97 lWi 脫除PRG7及轉化 .PRG7 成梅丙闲化物 OH (XLVII) (XLV1I)
(XLIX) pCLVIll)
142 323412 201242956 其中PRG7為保護基，且其他代號分別如上述定義。 化合物(XVII)亦可例如：改依據步驟96、97與98， 而不依據步驟15與16製得。PRG7之“保護基，，實例包括彼 等類似步驟1所例舉之保護基。其中以第三丁基二甲基矽 基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等較佳。 步驟96中’化合物(XLVn)可例如：依據J〇urnal 〇f
Organic Chemistry，59, 4053-4055(1994)說明之方法製備。 • s亥加成反應可在驗之存在下進行。“驗’’之實例包括彼等 類似步驟5所例舉之“鹼，，，及例如：鹼金屬烷化物或鹼土 金屬烷化物(例如：正丁基鋰、異丙基鎂化溴等）與鹼金屬 芳基化物或鹼土金屬芳基化物（例如：苯基鋰、笨基鎂化溴 等）。步驟96所採用之鹼較佳為二異丙基胺化鋰、六甲基 二矽烷胺化鋰、正丁基鋰等。此步驟中，除了化合物(XLVII) 外，亦可能製得對應之非鏡像異構性化合物(XLVm)，其 可採用官柱層析法或結晶法分離。此步驟所得之化合物 癱（XLVIII)可用於下述步冑99。“非鏡像異構物之分離與純 化”可不在此步驟中進行，而改於步驟17、18、19、2〇、 21或22中或下述步驟97或98中進行。 步驟97中，化合物(XLIX)之製法可脫除pRG7，然後 使所得化合物轉化成對應縮丙酮化物。“PRG7之脫除法” 可依據’’葛林氏有機合成法保護基，第4版（出版社 Wiley-Internati〇nan>ublicati〇n)”說明之方法進行。例如： 該脫除法較佳為在對曱苯續酸、三氟化爛、ft化四丁基銨 等之存在下進行。該“縮丙酮化物之轉化法，，可依據上述” 323412 143 201242956 葛林氏有機合成法保護基，第4版（出版才土 Wiley-Intemational Publication)’’說明之方法進行。較佳係 使用例如：丙酮、2,2-二曱氧基丙烷、2_曱氧基_丨_丙烯等 作為試劑。“PRG7之脫除法，，與“轉化成縮丙酮化物，，可逐步 依序進行或在單一系中同時進行。 步驟98令’化合物(XVII)可由化合物(XLIX)之氰基進 行還原反應製得。該步驟可依上述步驟47之相同方式進 行。所使用之試劑較佳為例如：氫化二異丁基鋁（dibal_h) 或硼烷-THF錯合物。 [化合物(lie14)與(lie15)與其衍生物之製法] 化合物(IIc14)(R為-CH2OPRG2’且PRG1為Bzl)與化合 物(IIc15)(R為-CH2OH，且PRG1為Bzl)(其等涵括在化合物 (lie)内）可例如：依據下列方法製得。
144 323412 201242956
(XLV1II) 步驟99 脫除PRG7及轉化 PRC37成缩丙鲖化物
步驟100 象基還原反應
步驟101 還原性烷化反應 步驟103 縮丙酮化物之脫 保護反應及選擇 性保護一級醇
步驟105 内醯胺還原 反應
步称106 脫除PKG2 ·〇
OH
其中PRG8為保護基，且其他代號分別如上述定義。 化合物(lie14)可例如：依據步驟99、100、101、102、 103、1〇4與105之順序進行。上述步驟可依上述步驟97、 98、Π、18、10、20與21之相同方式進行。可使用上述 步驟96所得化合物作為化合物(xlvIII)=PRG8之“保護基， 實例包括彼等類似步驟1所例舉之保護基。其中以第三丁 基二曱基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等 較佳。 步驟106中，可脫除PRG8而製得化合物(lie15)。該步 145 323412 201242956 驟可依上述步驟22之相同方式進行。 所得化合物（lie15)可經由適當組合例如：類似上述步 驟23-34之方法，轉化成各種不同衍生物。 [化合物(Ilf25)、（Ilf26)與(Ilf27)，與其衍生物之製法] 化合物(IIf25)(R 為-CHO)、化合物(nf26)(R 為_c〇2H) 與化合物(IIf27)(R為-NH2)(其等涵括在化合物(nf)内）可例 如：依據下列方法製得。 步驟110 步驟107 步驟108 庫迪斯
步期I 109 氡化反應 其中各代號如上述定義。 步驟107中，化合物(Ilf25)可由化合物(nf14)進行氧化 反應製付。該步驟可例如：依據Tetrahedron, 34，1651-1660 # (1978)說明之 DMSO 氧化反應法或 Synthesis，1271-1287 (1999)說明迪斯-馬丁 (Dess-Martin)氧化反應法進行。 步驟108中，化合物(Ilf26)可由化合物(nf25)進行氧化 反應製得。該步驟可例如：依據Journal of Medicinal
Chemistry，35, 3135-3141(1992)說明之方法進行。 步驟109中，化合物(Ilf26)亦可不經由化合物（Ilf25)， 而使氧化化合物（Ilf14)氧化製得。該步驟可例如：依據 Tetrahedron，40，2365-2380(1948)所說明使用氧化釕之方 法進行；或 Comprehensive Organic Synthesis，7, 251-289 146 323412 201242956 (Pergamon Press，1991)所說明使用鉻酸之方法進行。 步驟110中，化合物（Ilf27)可由化合物（Ilf26)進行庫迪 斯重組反應（Curtius rearrangement)後製得。該步驟可例如： 依據 Organic Reactions, 337-349(1946)、Journal of Organic Chemistry，69, 6184-6201(2004)或 Chemical Communication, 514(1979)說明之方法進行。 此步驟所得化合物(Ilf27)可依步驟31、32、33或34 之相同方式進行醯胺化或形成脲、磺醯胺或胺基磺醯胺。 [化合物(Ilf28)、（Ilf29)、（IIf3°)、（Ilf31)、（Ilf32)與(Ilf33)，與 其等之衍生物之製法] 化合物(IIf28)(R 為_〇H，且 PRG1 為 Bzl)、化合物(Ilf29) (R 為-OPRG9’且 PRG1 為 Bzl)、化合物(Hf30)(R 為_0PRG9)、 化合物(IIf31)(R為-OH)、化合物(nf32)(R為_L5)與化合物 (IIf33)(R為-Ns)(其等涵括在化合物(邱内）可例如：依據下 列方法製得。 323412 147 0 201242956 步驟111 ο 0rCHO—達^· ¢1 步播112 水解反應fT|f (LVill) (UX) 步驟U4 kBzl (IK28)
(xxxno 步驟113 釀胺化 ίΛ一二咕 ^ (LX.00 (W) 步驟116 引進PRG9 (!«-) 步驟117 脫除苯甲基及引進PRG1 步供119 步驟118 胧除PRG9 (II»*1) (lit9*) 、PRG1 (.^PRGe PRO1 步驟120 疊氮化 €yp (Ilf33) PRO1 其中Alkyl26為（^_6烷基，PRG9為保護基，L5為脫離基’ 且其他代號分別如上述定義。 化合物(LXII)可例如：依序依據步驟111、112、113 與114之順序，由化合物(XXXIII)經由化合物（LVIII)、（LIX) φ 與(LXI)製備。此等步驟可例如：依據Synthesis，15， 2549-2561(2005)說明之方法進行。 步驟113之醯胺化反應亦可例如：依據「肽合成之基 礎與實驗（Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis)」（Nobuo Izumiya 等人；Maruzen Co.，Ltd.)說明 之方法進行。此步驟可採用4-(4,6-二曱氧基-1，3,5-三畊-2-基)-4-甲基嗎啉鏽氯化物(DMT-MM)(其說明於Tetrahedron, 57, 1551(2001))作為縮合劑。 步驟115中，化合物(Ilf28)可由内醯胺化合物(LXII)進 148 323412 201242956 行還原反應製得。該步驟可依上述步驟21之相同方式進行。 步驟116中，可引進保護基PRG9而製得化合物（Ilf29)。 PRG9之“保護基”實例包括彼等類似步驟1所例舉之保護 基。其中以第三丁基二曱基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯 基矽基(TBDPS)等較佳。該步驟可依上述步驟60之相同方 式進行。
步驟117中，化合物(IIf3G)可經由脫除苯甲基，然後引 進PRG1而製得。該步驟可依上述步驟64之相同方式進行。 步驟118中，可脫除PRG9而製得化合物（jjf3i)。該步 驟可依上述步驟65之相同方式進行。此步驟所得化合物 (Ilf31)可依據 〇rganic Reacti〇ns，42, 335 656(1992)說明之 方法將經基所鍵結碳原子之組態反轉，並將所得之反轉 化合物進行步㉟12〇。化合物(IIf31)與其所狀反轉化合物 亦可例如：依上述步驟3之相同方式轉化㈣應趟。 步驟119中，化合物(IIf32)可經由將化合物〇之經 ，轉化成脫離基而製得。該步驟可依上述步驟“之相同方 芡驟120中 〇 ()可由化合物(Ilf32)進行疊氮 化反應而1仔。該步驟可依上述 此步驟巾，ρ A ^ 哪之相同方式進仃。 ^ 已知S亥反應中心之組能诵杳‘m β , 反棘。此牛聰心、通吊會因疊氮基取代而 反轉此步驟所魏合物（nf33) H 志 34 夕士nn_»_L 上成步驟 28、31、32、 33次；34之相同方式轉化成對應 胺基磺醯胺。 〜、醯胺、脲、磺醢胺或 [化合物(IIf34)、⑽35)與其衍生物之製法] 323412 149 201242956 化合物（IIf34)(R為-CH2OH，B 6環進一步在6-位置上 具有羥基），與化合物(IIf35)(R為-CH2N3，且B6環進一步 在6-位置上具有羥基)(其等涵括在化合物（Ilf)内）可例如： 依據下列方法製得。
(II*84) 其中各代號如上述定義。 步驟121中，化合物(LXIII)可由化合物(Ilf31)之羥基 進行氧化反應製得。該步驟可依上述步驟107之相同方式 進行。 步驟122中’可在化合物(LXIII)之羰基中引進亞曱基 後製得化合物（LXW)。該步驟可例如：依據Tetrahedron，57, _ 8983-8988(2001)或 Chemical Reviews，97, 2341-2372(1997) 說明之方法進行。 步驟123中，化合物(Ilf34)可由化合物(LXIV)之環氧 基進行開環及二羥基化反應而製得。該步驟可例如：依據
Angewandte Chemie International Edition, 44, 734-737 (2005)說明之方法進行。 步驟124中，化合物（Ilf35)可將化合物(LXIV)之環氧 基以疊氮化物進行開環反應而製得。該步驟可例如：依據 Synthesis，19, 3108-3120(2008)說明之方法進行。此步驟所 323412 150 201242956 得化合物（iif35)可依上述步驟28、31、32、33或34之相同 方式轉化成對應胺、醯胺、脲、磺醯胺或胺基磺醯胺。 [將化合物(la)、（lb)、（Ic)、（Id)、（Ie)與(If)中r之基團轉 化成醇、胺、疊氮化物、醚、硫醚、砜、醯胺、脲、磺醯 胺、胺基磺醢胺、酯或羧酸] 上述化合物(IIa)_(IIf)製法中所示各r基團之建構法。 要化學上可接受’亦可用於建構化合物(IIa)_(IIf)之任何汉 基團。亦即可採用上述化合物（IlaXIIf)製法中所示各汉義 團轉化成對應醇、胺、疊氮化物、醚、硫醚、碾、酿胺土 脲、磺醯胺、胺基磺醯胺、酯或羧酸之方法來製備任 合物(Ila)-(IIf)。 〇 匕 得到對應化合物(Ila)-(IIf)後，分別依據上述步驟工 4、14、35、44與56之相同方式製備目標化合物 [添加一個碳至化合物(la)、（lb)、（Ic)、（Id)、（le)與(1 ° R基團] ' ^
其中各代號如上述定義。 轉 步驟125中，添加一個碳至R基團之方法可例如. 323412 151 201242956 化化合物（Ilf15)形成對應腈。該步驟可例如：依據Journal of Organic Chemistry, 25, 257(1960)說明之方法進行。 步驟126中，所得化合物（Ilf36)可經由部份水解化合物 (Ilf36)之氰基而轉化成醯胺化合物(Ilf37)。該步驟可例如： 依據 Journal of Organic Chemistry, 57, 4441 至 4444(1992) 說明之方法進行。 步驟127中，化合物（Ilf36)可經由水解化合物（Ilf36)之 氰基而轉化成羧酸化合物（Ilf38)。該步驟可例如：依據 春 Journal of the American Chemical Society, 107, 7967(1985) 說明之方法進行。 步驟128中，化合物(Ilf38)可經由還原化合物(Ilf38)之 羧基而轉化成醇化合物（Ilf39)。該步驟可例如：依據Organic Synthesis，64, 104(1985)或 Organic Reactions，6, 469(1951) 說明之方法進行。 步驟129中，化合物(Ilf36)可經由還原化合物（Ilf36)之 φ 氰基而轉化成胺化合物（Ilf40)。該步驟可依上述步驟9之相 同方式進行。其中以 Journal of Organic Chemistry, 51, 4856(1986)或 Journal of the American Chemical Society，72, 876(1950)說明之方法較佳。 所得羧酸化合物(iif38)、醇化合物(IIf39)、胺化合物 (Ilf40)可依據本說明書說明之方法進行轉化。 上述添加一個碳至R基團之方法只要化學上可以接 受，不僅可應用於化合物(11〇，而且可應用於任何化合物 (Ila)-(IIe)。 152 323412 201242956 得到對應化合物(na)-(IIf)後，可分別依據上述步驟 卜4、14、35、44與56之相同方式製備目標化合物（Ia)-(If)。 [添加兩個碳至化合物（Ia)、（Ib)、（Ic)、（Id)、（Ie)與(If)中之 R基團]
步W 132 步驟133
其中Alkyl27為Cu烷基，且其他代號分別如上述定義。 步驟130中，添加兩個碳至r基圑上之方法可例如： 由化合物（Ilf25)進行豪恩_艾蒙斯反應（Horner-Emmons φ reaction)。該步驟可例如：依據 chemical Reviews，89， 863-927(1989)說明之方法進行。 步驟131中，所得化合物(nf41)可經由還原化合物(Ilf41) 之雙鍵而轉化成酯化合物(Ilf42)。該步驟可例如：依據 Journal of Medicinal Chemistry，35, 3135-3141(1992)或 Journal of Medicinal Chemistry，50, 2651-2966(2007)說明 之方法進行。 步驟132中’化合物(Ilf42)可經過水解，轉化成羧酸化 合物(Ilf43)。該步驟可例如：依據Journal of Organic 153 323412 201242956
Chemistry, 50, 2128(1985)說明之方法進行。 步驟133中，化合物(Ilf43)可經由還原反應而轉化成醇 化合物(Ilf44)。該步驟可依上述步驟128之相同方式進行。 化合物(Ilf42)亦可不經由化合物（Ilf43)，直接還原轉化 成醇化合物(Ilf44)。該“酯之還原反應”可依上述步驟9之相 同方式進行。 所得羧酸化合物(Ilf43)與醇化合物(Ilf44)可依據本說明 書說明之方法轉化。 ® 上述添加兩個碳至R基團上之方法只要化學上可以接 受，不僅可應用於化合物(Ilf)，而且可應用於任何化合物 (Ila)-(IIe)。 得到對應化合物(Ila)-(IIf)後，可分別依據上述步驟 1、4、14、35、44與56之相同方式製備目標化合物(Ia)-(If)。 [化合物(la)、（lb)、（Ic)、（Id)、（Ie)與(If)中R基團之各種 不同修飾法] φ (1)轉化成2-側氧基吼啶·1(2Η)-基、2-侧氧基嗒畊-2(3H)- 基、1H-吡唑-1_基或1H-吲唑-卜基
OH45)
154 323412 201242956 其中各代號如上述定義。 步驟134中，化合物(Ilf45)可經由將化合物（IIfi5)之脫 離基轉化成2-侧氧基D比唆-1(2H)-基而製得。該“2_側氧基 0比咬-1(2H)-基”可視需要具有其他取代基(群）。該步驟可例 如：依據 Journal of Organic Chemistry，64, 950-953(1999)、
Tetrahedron, 57, 607-616(2001)說明之方法進行。此外，步 驟 134 可例如：依據 Organic Reactions, 42, 335-656(1992) 說明之光延反應進行。 ® 步驟135中，化合物(Ilf46)可經由將化合物（nf15)之脫 離基轉化成2-侧氧基塔卩井-2(3H)-基而製得。該“2_側氧基塔 D井-2(3H)-基”可視需要具有其他取代基(群）。該步驟可依上 逑步驟134之相同方式進行。 步驟136中，化合物(nf47)可經由轉化化合物（nfl5)之 脫離基形成1Η_^Π坐-1-基而製得。該比嗤小基，，可視 需要具有其他取代基(群）。該步驟可依上述步驟134之相 φ 同方式進行。 步驟137中，化合物(nf48)可經由將化合物（nfis)之脫 離基轉化成lHUl-基而製得。該“ΐΗ·π引。坐_1_基”可視 需要具有其他取代基(群）。該步驟可依上述步驟134之相 同方式進行^ (2) 1，2,4-%—嗤-3-基、5_側氧基_4,5_二氫_ι,2,4-曙二嗤_3_ 基或四唑-5-基之建構法 155 323412 201242956
只要涵括在R中即可，Χ1為氫原子、可視需要具有取代基 (群)之Ci_6烷基、可視需要具有取代基(群）之芳基、醯胺基 或羧基，且其他代號分別如上述定義。 步驟138中，化合物(Ilf50)可經由將化合物(nf49)之氰 春基轉化成5-位置上具有X1之1，2,4-卩等二唾_3_基而製得。該 步驟可例如：依據 Bioorganic 與 Medicinal Chemistry，12， 2815-2824(2004)說明之方法進行。 步驟139中，化合物(Ilf51)可經由將化合物(nf49)之氰 基轉化成5-侧氧基-4,5-二氩-1，2,4-卩萼二嗤-3-基而製得。該 步驟可例如：依據WO 2008-62905說明之方法進行。 步驟140中，化合物(Ilf52)可經由將化合物(Ilf49)之氰 基轉化成四唑-5-基而製得。該步驟可例如：依據Advances in Heterocyclic Chemistry，21，323-435(1977)說明之方法進 156 323412 201242956 行。 (3)建構1，3-噻唑-2-基、4H-1，2,4-三唑-3-基或3-側氧基 -2,4-二氫-3H-1，2,4-三唑-5-基
其中Linker’沒有特別限制，
只要涵括在R中即可，且其他代號分別如上述定義。 1,3-噻唑-2-基、4H-1，2,4-三唑-3-基與3-側氧基-2,4-二 氳-3H-1,2,4-三唑-5-基均可從胺基續醯胺衍生。 步驟141中，化合物(Ilf54)可經由將化合物（Ilf53)之醯 胺基轉化成胺基磺醯胺基而製得。該步驟可例如：依據 Journal of Organic Chemistry, 66, 3459-3466(2001)說明之 方法進行。 步驟142中，化合物(Ilf55)可經由將化合物(Ilf54)之胺 157 323412 201242956 基磺醯胺基轉化成1,3-噻唑-2-基而製得。該步驟可例如： 依據 Bioorganic 與 Medicinal Chemistry，15, 6574-6595 (2007)說明之方法進行。 步驟143中，化合物(Ilf56)可經由將化合物(Ilf54)之胺 基磺醯胺基轉化成4H-1，2,4-三唑-3-基而製得。該步驟可例 如：依據 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14， 817-821(2004)說明之方法進行。 步驟144中，化合物(Ilf57)可經由將化合物(Ilf54)之胺 基磺醯胺基轉化成3-侧氧基-2,4-二氳·3Η-1，2,4-三唑-5_基 而製得。該步驟可例如：依據Journal of Heterocycle Chemistry，18, 79-83(1981)說明之方法進行。 (4)建構2-側氧基-2,3-二氩-1，3,4-噚二唑-5-基
其中Linker ’’沒有特別限制
只要涵括在R中即可’ Alkyl28為Cw烷基，且其他代號 分別如上述定義。 步驟I45中’化合物(Ilf59)可由化合物(IIf58)與肼反應 而製得。s亥步驟可例如：依據Bioorganic and Medicinal 158 323412 201242956
Chemistry，18, 5007-5015(2010)說明之方法進行。 步驟146中，化合物（11产〇)可由化合物（Ilf59)進行環化 反應後製得。該步驟可例如：依據Organic Letters，10， 1755-1758(2008)說明之方法進行。 (5)建構内醯胺環
其中Linker’’’沒有特別限制，
只要涵括在R中即可，L6為脫離基，η為i至5之任何整 數’且其他代號分別如上述定義。 步驟147中，化合物(πρ)可由化合物(nf61)進行醯化 反應製得。該步驟可依上述步驟U之相同方式進行。該“酿 化反應+，選擇末端具有脫離基y之酿基。“脫離基” 之實例包括彼等類似上述步驟㈣例舉之脫離基。其中以 鼠原子與溴原子較佳。 步驟I48中，化合物邮3)可由化合物邮2)進行環化 反應製得。該步驟通常在驗之存在下進行。“鹼，，之實例包 括彼等類似上述步驟5所例舉之鹼。其中以氫化納、第三 丁醇鈉與氫氧化鈉較佳。 323412 159 201242956 (6)轉化成1，2-二醇
其中X2與X3分別為氫原子、可視需要具有取代基(群)之 Cu烧基、芳基、5-員或6-員芳香系雜環基’且其他代號 分別如上述定義。 步驟149中，化合物(lie17)可經由氧化化合物(lie16)之 羥基而製得。該步驟可例如：採用DMSO氧化反應進行，如： 史溫(Swern)氧化反應、莫法(Moffat)氧化反應、克利-金 (Corey-Kim)氧化反應及其類似反應、使用過釕酸四丙基銨 (TPAP)之雷氏(Ley)氧化反應或使用迪斯-馬丁 (Dess-Martin) φ 試劑之氧化反應及其類似反應而製得。該步驟可例如：依 據 Organic Reactions，39, 297-572(1990)說明之史溫（Swern) 氧化反應、Aldrichimica Acta，23, 13-19(1990)說明之雷氏 (Ley)氧化反應、Journal of the American Chemical Society, 126, 320-328(2004)說明之迪斯馬丁（Dess-Martin)氧化反 應、及其類似反應進行。 步驟150中，化合物(lie18)可由化合物（lie17)進行碳加 成反應與烯烴化而製得》該步驟可例如：依據威特反應 (Wittig reaction)、豪恩-艾蒙斯反應(Horner-Emmons 160 323412 201242956 reaction)、皮特森反應（Peterson reaction)及其類似反應進 行。該威特反應可例如：依據Organic Reactions, 14, 270-490(1965)說明之方法及其類似反應進行。 步驟151中，化合物（lie19)可由化合物（He18)進行二羥 基化反應製得。該步驟可例如：依據Chemical Reviews, 80, 187-213(1980)所說明使用四氧化锇之方法進行。可使用 Synthesis 45( 1989)所說明承載於聚合物之四氧化鐵等作為 觸媒。加成反應中，可進行Tetrahedron : Asymmetry 3， 1317-1349( 1992)所說明之不對稱二羥基化反應及其類似 反應。 步驟152中’化合物(iIc2〇)可由化合物(nci6)進行烯丙 基化反應製得。該步驟可例如：依據Tetrahedr〇n，53， 17501- 17512(1997)說明之方法進行。 步驟153巾’化合物(iIc2i)可由化合物(IIc20)進行二經 基化反應而製得。該步驟可依上述步驟151之相同方式進 φ 行。 (7)轉化成1，2,3-三醇 161 323412 201242956
PRG1 PRG1 t
步驟157 進行臭氧分解及還原 處理轉化成醇
HO (lie25) 其中Alkyl29為Ck烷基，且其他代號分別如上述定義。 步驟154中，化合物(nc22)可由化合物(Π16)進行氧化 反應製得。該步驟可例如：依據習知羧酸之氧化反應（如： 強氏(Jones)氧化反應）及其類似反應進行。其中以 Tetrahedron Letters 33, 2307-2310(1992)所說明使用釕觸媒 之方法及其類似方法較佳。該步驟可依上述步驟107-108 φ 之相同方式進行。 步驟155中，化合物(lie23)可經由將化合物(II22)之羧 酸部份基團轉化成酯基團而製得。該步驟可例如：依據 Organic Synthesis Collective Volume 1，241(1941)說明之費 雪（Fischer)酯化反應及其類似反應、Journal of Organic Chemistry, 50，2668(1985)說明之使用烧基齒化物之烧化反 應及其類似反應、或 Journal of Organic Chemistry, 50, 2323 (1985)說明之使用重氮甲烷之甲基化反應進行β 步驟156中，化合物(lie24)可經由引進兩個乙烯基至 162 323412 201242956 化合物（II23)之酯基(ester group)而製得。進行該步驟時，可 添加2當量或更多當量乙烯基金屬化合物至化合物(η23)中。 所使用之該乙烯基金屬化合物較佳為格林納（Grignard)試 劑，如：乙埽基鎂溴化物等，或乙稀基鐘。該步驟可例如： 依據 Journal of Organic Chemistry，65，5817-5822(2000)說 明之方法及其類似方法進行。該反應可在Organic Letters， 3, 671-674(2001)所說明之氣化鈽(111)之存在下進行。 步驟157中，化合物(lie25)可由化合物(π24)進行臭氧 分解反應’然後將所得化合物與還原劑反應而製得。進行 該步驟時’亦可單離該臭氧分解反應所產生之駿中間物， 然後還原該酸·中間物。然而’該步驟較佳係在不單離下， 直接在同一系統中還原醛中間物。“還原劑”之實例包括彼 等類似步驟9,所例舉之還原劑。其中以硼氫化鈉較佳。該 步驟可例如：依據 Journal of Organic Chemistry, 61，3999_ 4006(1996)說明之方法進行。 如上述（1)-(7)所示R基團之各種不同修飾法亦可分別 應用於化合物（Ila)、（lib)、（lie)、（lid)、（lie)與(Ilf)中 R 基 團之修飾。 得到對應化合物(Ila)-(IIf)後，分別依據上述步驟1、 4、 14、35、44與56之相同方式製備目標化合物（Ia)-(lf)。 當所得化合物（I)呈游離化合物時，其可依本身已知之 方法或其類似方法轉化成目標鹽。當製成鹽型時，其可依 本身已知之方法或其類似方法轉化成其他目標鹽。 採用此等方法製備之化合物(I)可利用習知分離方法 163 323412 201242956 单離二、、'屯化如.再結晶法、蒸顧法、層析法等方法。 當化合物(I)包含光學異構物、立體異構物、位置異構 物或旋轉異構物時，此等異構物亦涵括在化合物⑴中，且 可採用本身已知之合成法與分離法(例如：濃縮法、溶劑萃 取法、管柱層析法、再結晶法等方法）分別製得單一產物。 例如·當化合物(1)包含光學異構物時，由該化合物解析得 到之光學異構物亦涵括在化合物(I)内。 Φ 该光學異構物可依本身已知之方法製備。明確言之， 可採用光學活性合成中間物或將消旋性終產物依據習知方 法進行光學解析而獲得光學異構物。 光學解析法係本身已知之方法，如：分段再結晶法、 對掌性管柱法、非鏡像異構物法等方法。 1) 分段再結晶法 此方法係由消旋物與光學活性化合物（例如：（+)-扁桃 酸、（-)-扁桃酸、（+>酒石酸、㈠_酒石酸、苯乙基胺、 # ㈠-1 -苯乙基胺、辛可寧（cinchonine)、（-)-辛可尼汀 (cinchonidine)、馬錢子鹼’等等）形成鹽，然後利用分段再 結晶法分離’且若需要時，採用中和步驟得到游離光學異 構物。 2) 對掌性管柱法 此方法係添加消旋物或其鹽至分離光學異構物管柱 (對掌性管柱)上，進行分離。若為液相層析法時，則添加 例如：含光學異構物之混合物至對掌性管柱，如： ENANTIO-〇VM(製造商 T〇s〇h Corporation)、CHIRAL 系列 164 323412 201242956 (製造商 Daicel Chemical Industries，Ltd.)等，並使用水、各 種不同緩衝液（例如：磷酸鹽緩衝液，等等）與有機溶劑（例 如：乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺， 等）單獨以呈混合物進行沖提而分離光學異構物。若為氣 相層析法時’則採用例如：對掌性管柱，如： CP-Chirasil-DeX CB(製造商 GL Sciences Inc.)等進行分離。 3)非鏡像異構物法
此方法係由消旋混合物與光學活性試劑進行化學反應， 製成非鏡像異構物之混合物，然後採用典型分離法（例如： 分段再結晶法、層析法，等等）等方法製成單一物質，並經 過化學處理(如：水解及其類似反應），分離光學活性試劑 邛知，藉以得到光學異構物。例如：當化合物(I)在分子中 包含羥基或一級或二級胺基時，由該化合物與光學活性有 機酸(例如：ΜΤΡΑ[α_甲氧基十(三氟甲基）笨基乙酸]、 ()薄何氧基乙酸’等等）等進行縮合反應，分別產生醋变 =酿胺型之非鏡像異構物1化合物(1)具錢酸基時，由 ^合物與料活性胺骑_進賴妓應，分別產生 將=型或㈣之非絲異構物。採贿水解法錢水解法， 鏡像異構物轉化成原本化合物之光學異構物。 種奸，合物(1)可為結結晶。該化合物(1)可為單—結晶或多 〜阳型之混合物。此外，化合物⑴可為共結晶。 ，合物⑴之結晶可由化合物(1)依據本身^之結晶 進订結晶製得。 結晶法之實例包括自溶液之結晶法、自蒸汽之結晶 323412 165 201242956 法、自’熔融物之結晶法及類似方法。 “自溶液之結晶法”係一種藉由改變诛;^儿 及化合物溶解度 之各種不同因素（溶劑組成、pH、溫度、離 t強度、氧化 還原狀態’等等）或溶劑用量’而由不飽和狀態轉移成過飽 和狀態之方法。其明確實例包括濃縮法、緩慢結曰曰、去反 應法（擴散法、電解法）、水熱長晶法、矯均^打似)、套等 所採用溶劑實例包括芳香烴類（例如：笨、甲苯 _方气。 等等），鹵化烴類（例如：二氣甲烷、氣仿，楚姑一曱本’ 寻等），飽和烴 類（例如：己炫、庚烧、環己烧’等等），類（例如：乙鍵、 二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷，等等）、 腈類（例如：乙 腈，等等）、S同類(例如：丙酮，等等）、亞石風類(例如： 亞颯，等等）、酸醯胺類（例如：N，N-二甲发ϊβ 一 一 τ悉甲醯胺， 酯類（例如：乙酸乙酯，等等）、醇類（例如：甲醇、寸牙/ 異丙醇’等等)、水等。此等溶劑可單獨使用或依合=例 (例如：1:1至丨：刚(_比))組合其h種 用。若必要時，可使用晶種。 /m 氣流 “自蒸汽之結晶法”實例包括蒸發法（密封管法 法）、氣相反應法、化學傳輸法等方法。 晶 “自熔融物之結晶法’’實例包括常態冷凍法（柴式長 法(Czockralski method)、溫度梯度法與布式長曰^ (Bridgman method)，等等）、分區熔化法（區熔=拉法與浮 熔區長晶法’料）、特殊長晶法(V L s法與液減晶法等） 等方法。 矣σ曰a法之幸乂佳實例包括將化合物（I)溶於2〇至120。(^之 323412 166 201242956 溫度之合適溶劑（例如：醇類，如：甲醇、乙醇等等），冷 卻該所得溶液至不高於溶解之溫度（例如：0至50°C，較佳 為0至20°C)等方法。 所得化合物（I)之結晶可例如：採用過濾法及其類似方 法單離。 所得結晶之分析法通常為採用粉末X-射線繞射之結 晶分析方法。亦可採用測定晶向之方法、機械法或光學法 及其類似方法。 ® 化合物（I)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。此 時，該共結晶或共結晶鹽意指由兩種或更多種分別具有不 同物理性質（例如：結構、溶點、'熔解熱、吸濕性、溶解性、 穩定性，等等）之特定固體於室溫下構成之結晶物質。該共 結晶或共結晶鹽可依本身已知方法進行共結晶化而製得。 上述製法所得化合物(I)結晶具有高純度、高品質與低 吸濕性，且即使在一般條件下長期保存後仍不會變性，具 Φ 有極優異之穩定性。此外，其亦具有優異之生物性質（例 如：藥物動力學（吸收性、分佈性、代謝性、排泄性）、效 力表現，等等），極適用為醫藥劑。 本說明書中，比旋光度（[a]D)意指例如：採用旋光度 儀(JASCO，P-1030旋光度儀(No. AP-2))等測定之比旋光 度。 本說明書中，熔點意指採用例如：微量熔點測定計 (YANACO’MP-500D)、DSC(掃描式示差量熱儀)裝置(SEIKO， EXSTAR6000)等測定之熔點。 167 323412 201242956 化合物（i)之前藥意指於活體内，於生理條件下，經過 酵素、月酸’專等之反應可轉化成化合物⑴之化合物，亦 即可依據酵素之氧化反應、還原反應、水解反應，等等而 轉化成化合物（I)之化合物；及可經胃酸，等等之水解反應 而轉化成化合物（I)之化合物，等等。化合物(I)之前藥可為 由化合物（I)之胺基進行醢基化、烷基化或磷酸化製得之化 合物[例如：由化合物（I)之胺基進行二十碳烷醯基化、丙胺 醯基化、戊基胺基羰基化、（5-曱基-2_側氧基-1,3-二噚茂烯 -4-基）曱氧基叛基化、四氫α夫喃基化、π比洛咬基甲基化、 三曱基乙醯醯基氧甲基化或第三丁基化，等等製得之化合 物];由化合物（I)之羥基進行醯基化、烷基化、磷酸化或硼 酸化製得之化合物（例如：由化合物⑴之羥基進行乙醯基 化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯醢基化、琥珀醯 基化、富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基曱基羰基化， 等等製得之化合物）；由化合物（I)之竣基進行g旨化或醯胺化 參 製得之化合物[例如：由化合物（I)之羧基進行乙基酯化、苯 基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基曱基酯化、三曱基乙 醯醯基氧甲基酯化、乙氧基羰基氧乙基酯化、酞基酯化、 (5-曱基-2-側氧基-1,3-二曙茂浠-4-基）曱基醋化、環己基氧 叛基乙基酯化、曱基醯胺化]’等等。此等化合物可由化合 物⑴依原本已知方法製造。
化合物(I)之前藥亦可為彼等可於“IYAKUHINno KAIHATSU(醫藥發展)”，Vol. 7，‘‘分子設計學(Design of Molecules)”，p.163-198，出版社 HIROKAWA 168 323412 201242956 SHOTEN( 1990))所說明之生理條件下轉化成化合物（I)之化 合物。 本發明化合物(I)或其鹽或其前藥（下文中有時候簡稱 為本發明化合物）具有優異之單胺（血清素、正腎上腺、多 巴胺，等等）再吸收抑制活性。 此外，本發明化合物為低毒性且安全。特定言之，其 因為沒有出現光合毒性(phototoxi city)而適用。 若化合物（I)或其鹽標記放射正子之核種（如：nc、isF、 15〇、13N及類似物）時，亦可作為正子放射型電腦斷層攝影 術(PET)之示蹤劑。 因此，本發明化合物可作為對哺乳動物（例如：小鼠、 大鼠、倉鼠、兔子、描、狗、牛、羊、猴子、人類，等等） 之單胺神經遞質（血清素、正腎上腺、多巴胺，等等）具有 再吸收抑制活性之物質，抑解胺神經遞質之再吸收，並
改善心理神經性疾病（如：抑t症、焦慮症，料）之症狀。 此外，本發明化合物可作為對·動物（例如：小鼠、 大，、倉鼠、兔子、描、狗、牛、羊、猴子、人類，等等) =單胺(血/月素正腎上腺、多巴胺，等等）具有再吸收抑 =舌性之物質’抑制單胺之再㈣，並改善下尿道症狀 (如·應力性尿失禁，等等）。 主由於本發月化合物具有作為醫藥產品之優異性質，如： 低母性、副作用少，尊蓉，m , 寸矛因此適用於例如：預防或治療 下列疾病。 (1)中樞神經疾病 323412 169 201242956 (a)* ^理神經性疾病[例如：抑鬱症（例如：嚴重抑鬱症、腦 、疾病抑鬱症、季節性抑營症、由醫藥引起之抑營症、 HIV抑t症，等等）、焦慮症(例如：普遍性焦慮症、社交 焦f症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力心理障礙症，等等）、 注意力缺乏過動障礙(ADHD)、雙相障礙、狂躁症、重覆性 抑鬱匕持魏情緒情感障礙(例如：循環性精神病、輕營 ;立等等）抑鬱型精神官能症、睡眠障礙、生理節律性睡 眠P早礙、進食障礙、藥物上瘾、經前症候群、自閉症、因 更年期㈣之情緒障礙、老年失智症、輕度認知力功能障 礙、猝睡症、精神官能症、躁營症、創傷後壓力心理障礙 =TSD)'精神分裂症、焦慮性神經機能病、強迫性神經 礙=等]與腦溢血或腦血管疾病有關之情緒障礙與運動障 (=)神經退化性疾病（例如：肌肉硬化、阿兹海默氏症、巴 金森氏症、與神經退化性疾病有關之情緒障礙，等等） (:)各種不同疼痛(例如：神經病變性疼痛 維肌痛，等等） ' m纖 ⑺下尿道症狀(例如：膀胱過動症、應力性尿失梦、曰人 型尿失禁、骨盆腔器官疼痛、排尿障礙，*:與；質:： 胱炎#等等有關之下尿道絲、男性下尿道症狀，等 ⑷骨盆腔器官脱垂(陰道前壁脱垂、陰道後壁脱垂 脱垂、陰道頂端脱垂、直腸脱垂(脫肛）、腸痛 呂 症、尿道突出，等等） 勝此大出 (5)其他疾病[例如：更年期障礙、糖尿病、肥胖症、腸躁 323412 170 201242956 症(IBS)、腳不寧症候群(RLS)、慢性疲勞症候群、經前症 候群(PMS)、功能性消化不良症(FD)、大便失禁、消化系 統疾病、戒煙、各種不同上癮症] 本發明化合物適用為單胺再吸收抑制劑，特別適用為 抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏過動障礙、應力性尿失禁戈 混合型尿失禁之預防或醫療藥》由於本發明化合物針=血 清素、正腎上腺素及多巴胺具有再吸收抑制活性，因此適 φ 用為三重再吸收抑制劑。由於本發明化合物（I，）具有正腎上 腺素再吸收抑制活性，因此適用為正腎上腺素再吸收抑制 劑。 本發明中，“單胺再吸收抑制劑，，意指針對至少一種選 自血清素、正腎上腺素及多巴胺之單胺神經遞質之再吸收 抑制劑。“單胺再吸收抑制劑，，實例包括企清素再吸收抑制 劑、正月上腺素再吸收抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、血 清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素_多巴胺再吸 •收抑制劑、企清素-多巴胺再吸收抑制劑，與血清素-正腎 上腺素·多巴胺再吸收抑制劑。 包含本發明化合物之醫藥可單獨使用或依據本身已知 之诀藥製劑製法(例如.曰本藥典(japanese pharmac〇p〇eia)， 等等說明之方法）’混合化合物與醫藥上可接受之載劑，製 成醫藥組成物形式，例如：錠劑（包括糖衣錠、膜衣錠、舌 下錠、口内崩解錠、頰内錠等）、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊 (包括軟膠囊、微膠囊）、糖錠、糖漿、液體、乳液、懸浮 液、控制釋放之製劑(例如：立即釋放製劑、持續釋放製劑、 171 323412 201242956 持續釋放微膠囊）、氣霧劑、膜衣劑(例如：口 衣劑、口腔黏膜貼棋）、注射劑（例如：皮下注射、靜脈内 注：、肌内注射、腹膜内注射)、點滴、穿膜。及收型製劑、 :膏、洗液、膠黏劑、栓劑(例如：直腸拴劑、陰道栓劑)、 ’立、鼻用製劑、肺用製劑（吸入劑）、滴眼藥 放製劑可依據m9_263545說明之方法製造。
本毛明製劑中本發明化合物之含量會隨製劑型式改變， 匕合物含量通常占各製劑總重量。〇1至⑽重量 0 i/01至50重量％，更佳為〇.5至20重量％。 及劑Γ隨本發明化合物種類、投藥途徑、症狀， 患者年齡，4等變化，但治療抑鬱症、焦a症、注音力 更年期障礙、疼痛、應力性尿失禁或;i合 人= 者時’採用口服投藥法投與之本發明化 &物為母天母1公斤體重投與例如：、約0.005至50 mg， 較佳為約〇.〇5纟10 mg’更佳為約0.2至4 mg，此劑量可 分成1至3份投與。 當本發明醫藥組成物騎續釋放製劑時，其劑量會隨 本發明化合物之種類與含量、劑型、藥物持續釋放時間、 投藥動物對象(例如：哺乳動物，# :人類、大鼠、小鼠、 描、狗、兔子、牛、豬，等等）’及投藥目的變化。例如：當 323412 172 201242956 非經腸式投藥時，該製劑在1週期間内僅需釋放例如：約 0.1至約100 mg本發明化合物。 上述醫藥上可接受之載劑實例包括賦形劑（例如：殿粉、 乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等）、結合劑（例如：澱粉、 阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、 藻酸、明膠、聚乙烯吡咯啶酮等）、潤滑劑（例如：硬脂酸、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等）、崩解劑（例如：叛甲基纖 維素鈣、滑石等）、稀釋劑（例如：注射用水、生理食鹽水 等）、添加劑（例如：安定劑、防腐劑、著色劑、香料、溶 解助劑、乳化劑、緩衝劑、等張性劑等）等。 調配注射劑時，例如：由本發明化合物於水性懸浮液 中，使用分散劑（例如：界面活性劑，如：Tween 80、HCO-60 等；多醣，如：羧甲基纖維素、藻酸鈉、玻尿酸等；聚山 梨酸酯’等等）、防腐劑（例如：對羥基笨甲酸曱酯、對羥 基苯甲酸丙酯，等等）、等張性劑（例如：氯化鈉、甘露醇、 山梨醇、葡萄糖，等等）、缓衝劑(例如：碳酸鈣，等等）、 PH調整劑（例如：磷酸鈉、磷酸鉀，等等）等，製成可以實 際使用之注射劑。此外，油性懸浮液製法為將本發明化合 物分散於植物油（如：芝麻油、玉米油等或其與填脂（例如 卵鱗脂等）之混合物，或中鏈三酸甘油醋（例如：miglyol 812，等等）而製成可以實際使用之注射劑。 本發明之預防或醫療藥亦可與其他藥物一起使用。 可與本發明化合物摻和或使用之藥物（下文中簡稱為 併用藥物）實例包括下列藥物。 173 323412 201242956 (1)其他中樞神經疾病之預防或醫療藥 抑鬱症之醫療藥物、焦慮症之醫療藥物（例如：笨并二 氮呼，如：氯二氣呼（chlordiazepoxide)、地西泮（diazepam)、 氣拉卓鉀（potassium clorazepate)、勞拉西泮（lorazepam)、 利福全(clonazepam)、阿普挫余(alprazolam)等）、安定情緒 藥物(例如：碳酸鋰，等等）、5-HT2拮抗劑（例如：納發諾 頓（nefazodone)，等等）、5-HT1A促效劑（例如：坦度螺酮 (tandospirone)、丁螺環i^(buspirone)、吉 α比隆(gepiron))， ® 等等）、CRF拮抗劑(例如：帕赛吩(pexacerfont)，等等）、 冷3促效劑（例如：安必格倫(amibegron)，等等）、褪黑激素 促效劑（例如：雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉ί丁 (agomelatine)，等等）、α2拮抗劑(例如：米氮平 (mirtazapine)、司普替林(setiptiline)’ 等等）、ΝΚ2 拮抗劑（例 如：沙瑞度坦（saredutant)，等等）、GR拮抗劑（例如：美服 培酮(mifepristone)，等等）、NK-1括抗劑（例如：卡索匹坦 鲁 （casopitant)、阿瑞匹坦（orvepitant)，等等）、精神分裂症之 醫療藥物(例如：氣丙哄(chlorpromazine)、ή 0比醇 (haloperidol)、舒必利（sulpiride)、來特平（clozapine)、阿立 哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、 利螺環酮(risperidone)，等等）、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑（例 如：多奈哌齊（donepezil)、利伐斯的明（rivastigmine)、加蘭 他敏(galanthamine)、扎那哌齊（zanapezii)，等等）、NMDA 拮抗劑(例如：美金剛(memantine)，等等）、点類殿粉蛋白 質之製造、分泌、累積、凝集及/或沉積之抑制劑[点分泌 174 323412 201242956 酶抑制劑、r分泌酶抑制作用劑、/3類澱粉蛋白質凝集抑 制作用劑（例如：PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368 (JP-A-H11-514333) > PPI-558(JP-A-2001-500852) ' SKF-74652(Biochem. J.(1999)，340(1)，283-289))、β 類澱粉疫 苗、/3類澱粉降解酵素，等等]、腦功能活化藥物（例如： 阿尼西坦(aniracetam)、尼麥角林(nicergoline)，等等）、巴 金森氏症之醫療藥物[例如：多巴胺受體促效劑（例如： L-DOPA、漠隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、 ® 他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林 (cabergoline)、阿曼他丁（amantadine)，等等）、COMT 抑制 劑（例如：恩他卡朋（entacapone)，等等）]、注意力缺乏過動 障礙之醫療藥物（例如：莫達芬尼（modafinil)，等等）、肌萎 縮性侧索硬化症之醫療藥物（例如：利鲁唑(riluz〇le)、神經 營養因子’等等）、失眠之醫療藥物（例如：依替唑侖 (etizolam)、佐匹克隆（ZOpici〇ne)、三唾他（triaz〇iam)、吨!!比 φ 坦(zolPidem)、茚地普隆(indipl〇n) ’等等）、猝睡症之醫療 藥物(例如：莫達芬尼（modafinil)，等等）、抗細胞激素藥物 (TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑’等等）、類固醇藥物(例如： 第塞美松(dexamethasone)、己烯雌盼(hexestrol)、乙酸可體 松(cortisone acetate)，等等）等。 (2)應力性尿失禁之其他預防或醫療藥物 腎上腺素α 1受體促效劑（例如：麻黃素(ephedrine)鹽 酸鹽、邁妥林(midodrine)鹽酸鹽，等等）、腎上腺素泠2受 體促效劑（例如·克倫特羅(elenbuter〇l)，等等）、正腎上腺 175 323412 201242956 素再吸收抑制物質、正腎上腺素與也清素再吸收抑制物質 (例如：度洛西、汀(Duloxetine) ’等等）、三環狀抗抑鬱劑（例 如：益伊神（imipramine)鹽酸鹽，等等）、抗膽鹼激導性藥 物或平滑肌之刺激物（例如：奥昔布寧（〇xybutynin)鹽酸鹽、 丙哌维林(propiverine)鹽酸鹽、希利維林(celimeverine)鹽酸 鹽，等等）、雌性激素藥物(例如：共軛雌激素（普力馬林 (premarin))、雌三醇，等等），等等。 (3)糖尿病治療劑 ® 胰島素製劑[例如：自牛與豬之胰臟中萃取之動物胰島 素製劑；採用大腸桿菌（心c/ieric/ίζ· Co/y或酵母經基因工程 技術合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島 素；胰島素之片段或衍生物（例如：INS-1，等等）]、胰島 素增敏劑（例如：皮利酮(pioglitazone)鹽酸鹽、特格利_ (trosiglitazone)、羅格利酮(rosiglitazone)或其馬來酸鹽、 JTT-501、MCC-555、YM-440、GI-262570、KRF-297、 Φ FK_614、CS-0U ’等等）、α-糖苷酶抑制劑（例如：弗格布 斯(voglibose)、阿卡布斯(acarbose)、米格利特(miglitol)、 恩格利特(emiglitate)，等等）、雙胍類(例如：苯弗明 (phenformin)、二曱雙胍(metformin)、布弗明（buformin)， 等等）、續醢基脲類（例如：特本醢胺(tolbutamide)、格本酿 胺(glibenclamide)、格赛(giidazide)、氯丙醯胺 (chloirpropamide)、特赛醯胺(tolazamide)、乙醯己醯胺 (acetohexamide)、糖普醯胺(glyclopyramide)、格皮理得 (glimepiride)，等等），與其他胰島素促分泌素（例如：拉普 176 323412 201242956 格林奈(repaglinide)、赛格林奈（senagiinide)、米格奈 (mitiglinide)或其鈣鹽水合物、GLP-1、納格林奈 (nateglinide) ’等等）、二肽基肽酶iv抑制劑（例如：維格 列汀(vildagliptin)、赛格列汀(saxagiiptin)、阿格列汀 (alogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98，等等）、冷 3 促效劑（例如：CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、 AJ-9677、AZ40140 ’等等）、澱粉狀蛋白質促效劑（例如： 普靈肽(pramlintide) ’等等）、碟酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例 如：鈒酸，等等）、糖生成作用抑制劑（例如：肝醣填酸酶 抑制劑、葡萄糖-6·磷酸酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑，等 等）、SGLT(鈉-葡萄糖共同運輸劑)抑制劑（例如：t_i〇95， 等等）。 (4) 糖尿病併發症之治療劑 醛糖還原酶抑制劑(例如：特洛司他(t〇lrestat)、依帕司 他(epalrestat)、折納司他(zenarestat)、索普司他(zopolrestat)、 鲁非達司他(fidarestat)(SNK-860)、明納司他(minalrestat) (ARI-509)、CT-112，等等）、神經營養因子（例如：NGF、 NT-3 ’等等）、AGE抑制劑（例如：ALT-945、皮美啶 (pimagedine)、普特新(pyratoxanthine)、N-苯酿甲基嘆啥鏘 溴化物(ALT766)、EXO-226，等等）、活性氧清除劑（例如： 硫辛酸’等等）、腦血管鬆弛劑（例如：特普瑞(tiapride)， 等等）等。 (5) 抗高血脂劑 抑制膽固醇合成之史塔丁（statin)化合物（例如：普瓦史 177 323412 201242956 塔丁（pravastatin)、辛瓦史塔丁（simvastatin)、洛瓦史塔丁 (lovastatin)、亞特瓦史塔丁（at〇rvastatin)、弗瓦史塔丁 (fluvastatin)、色瓦史塔丁（cerivastatin)或其鹽類（例如：鈉 鹽，等等）’等等）、鯊稀合成酶抑制劑或具有降低三酸甘 油酯作用之貝特類降脂（fibrate)化合物（例如：苯扎貝特 (bezafibrate)、氣貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克 力貝特(clinofibrate)，等等）等。 (6)降血壓劑 _ 血管收縮素轉化酶抑制劑(例如：卡特利（captopril)、 安拉普（enalapril)、狄拉普（delapril)，等等）、企管收縮素 Π拮抗劑（例如：咯斯丹(losartan)、甘達斯丹(candesartan cilexetil) ’等等）、#弓拮抗劑（例如：曼得平(manidipine)、 吩得平（nifedipine)、默得平（amlodipine)、抑得平 (efonidipine)、尼克得平(nicardipine)，等等）、克尼定 (clondine)等。 • (7)抗肥胖劑 作用在中樞神經系統之抗肥胖藥（例如：狄吩弗胺 (dexfenfluramine)、弗氛胺(fenfluramine)、吩特明 (phentermine)、希特胺（sibutramine)、安普蒙（amfepramone)、 狄嗟胺(dexamphetamine)、麻辛得(mazindole)、苯基丙醇 胺、克笨利（clobenzorex)，等等）、胰脂酶抑制劑（例如：奥 地斯他(orlistat)，等等）、03促效劑（例如：CL-316243、 SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140，等等）、肽 類降食慾劑(例如：痩體素、CNTF(纖毛神經營養因子）， 178 323412 201242956 等等）、縮膽囊肽促效劑（例如：靈特利（lintitript)、 FPL-15849，等等）等。 (8) 利尿劑
黃嘌呤衍生物（例如：可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸 i丐，等等）、°塞D井(thiazide)類製劑（例如：乙嗟哄(ethiazide)、 環戊0塞哄(cyclopenthiazide)、三氯甲基嘆哄 (trichlormethiazide)、氫氯嗟哄(hydrochlorothiazide)、氫氟^ 嘆哄(hydroflumethiazide)、苯曱基氩氣°塞口井 (benzylhydrochlorothiazide)、戊氟°塞哄(penflutizide)、聚口塞 哄(polythiazide)、曱基氣售〇井(methyclothiazide)，等等）、 抗酸·固酮製劑（例如：螺旋内S旨固醇(spironolactone)、胺苯 蝶唆(triamterene)，等等）、碳酸脫水酶抑制劑（例如：乙酿 唑醯胺(acetazolamide)，等等）、氣苯績醯胺製劑（例如：氣 塔酮(chlortalidone)、美弗赛(mefruside)、印達醯胺 (indapamide)，等等）、嗤嘆醯胺(azosemide)、異色普 (isosorbide)、伊塔酸(ethacrynic acid)、普丹奈(piretanide)、 布丹奈(bumetanide)、弗色胺(furosemide)，等等。 (9) 化療劑 烷化劑（例如：環磷醯胺、抑弗醯胺(ifosfamide)，等 等）、代謝拮抗劑(例如：胺曱喋玲、5-氟尿嘧咬，等等）、 抗腫瘤抗生素(例如：絲裂黴素、亞德理亞黴素，等等）、 植物衍生之抗腫瘤劑(例如：長春新鹼、長春地辛、紫杉醇， 等等）、順始（cisplatin)、碳|自（carb0piatin)、依托波苷 (etoposide) ’等等。其中以5-氟尿嘧啶衍生物，如：弗特 179 323412 201242956 隆（furtulon)與新弗特隆(Neo-furtulon)較佳。 (10) 免疫醫療劑 由微生物或細菌衍生之成分(例如：胞壁醯基二肽衍生 物、比班尼(picibanil)，等等）、加強免疫活性之多醣（例如： 香兹多膽、西佐糖(schizophyllan)、雲芝多酿，等等）、基 因工程技術得到之細胞激素（例如：干擾素、間白素(IL)， 等等）、群落刺激劑（例如：粒細胞群落刺激因子、促紅血 球生成素，等等）等。其中以IL-1、IL-2、IL-12，等等較佳。 (11) 在動物模式或臨床上已確定具有改善惡病質作用之治 療劑 黃體_衍生物（例如：甲地孕酮(Megester〇i)乙酸鹽） [Journal of Clinical Oncology,vol. 12,p.213-225，（1994)]、曱 氧氣普胺(metoclopramide)藥劑、四氫類大麻酚藥劑（此二 者均參見上述文獻）、脂肪代謝改善藥劑（例如：二十五碳 酸等）[British Journal of Cancer，vol. 68，p.314-318(1993)]、 φ 生長激素、1GF-卜針對誘發惡病質因子之抗體，W:TNF- a、LIF、IL-6 與腫瘤抑制素（〇ncostatin)M。 (12) 消炎劑 類固醇製劑(例如：第塞美松(dexainethasone)，等等）、 玻尿酸納、環氧化酶抑制劑（例如：π引n朵美辛(indomethacin)、 酮洛芬(ketoprofen)、氯索洛芬(loxoprofen)、美洛希康 (meloxicam)、安普希康（arnpir〇xicam)、希克普(celecoxib)、 洛克普(rofecoxib)，等等）等。 (13) 其他 180 323412 201242956 糖化抑制劑（例如：ALT-711，等等）、神經再生促進藥 (例如：Y-128、VX853、普太德（prosaptide)，等等）、中樞 神經系統作用藥（例如：抗抑鬱劑如：去曱丙米畊 (desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、益伊神(imipramine)、 0夫嘻希汀(furoxetine)、帕各希汀(paroxetine)、得賽平 (doxepin) ’等等）、抗抽搐劑（例如：拉莫三哄（lamotrigine)、 卡馬西平（carbamazepine))、抗心律不整劑（例如：米西樂汀 (mexiletine))、乙醯基膽鹼受體配位體（例如：ABT-594)、 ^ 内皮素受體拮抗劑（例如：ABT-627)、單胺再吸收抑制劑（例 如：曲馬朵（tramadol))、吲哚胺再吸收抑制劑（例如：《夫洛 希汀(furoxetine)、帕咯希汀(paroxetine))、麻醉止痛劑（例 如：嗎啡）、GABA受體促效劑（例如：加巴喷丁(gabapentin))、 GABA再吸收抑制劑（例如：迪加本(tiagabine))、α 2受體 促效劑（例如：克尼定（clondine))、局部止痛劑（例如：辣椒 素）、蛋白質激酶C抑制劑（例如：LY-333531)、解焦慮劑（例 φ 如：苯并二氮呼）、磷酸丄酯酶抑制劑(例如：希丹菲 (sildenafil))、多巴胺受體促效劑（例如：阿朴嗎啡）、多巴 胺受體拮抗劑（例如：鹵η比醇（haloperidol))、血清素受體 促效劑(例如：坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽、舒奇丹 (sumatryptan))、血清素受體拮抗劑（例如：塞浦希他 (cyproheptadine)鹽酸鹽）、奥丹亞龍（ondansetron))、jk清 素再吸收抑制劑（例如：氟伏沙明馬來酸鹽（fluvoxamine maleate)、氟西汀（flu〇xetine)、帕羅西汀(paroxetine))、安 眠劑（例如：三峻他(triazolam)、α坐η比坦(z〇ipidem))、抗膽 181 323412 201242956 臉激導性劑、α!受體阻斷劑（例如：丹索辛(tamsulosin)、 西洛多辛（silodosin)、萘娘地爾（naftopidil))、肌肉鬆他劑（例 如：貝克芬(baclofen))、鉀通道開放劑（例如：尼克蘭迪 (nicorandil))、辦通道阻斷劑（例如：吩得平(nifedipine))、 預防與/或治療阿茲海默症之藥物(例如：多奈哌齊 (donepezil)、利伐斯的明（rivastigrnine)、加蘭它命 (galantamine)、巴金森氏症醫療劑（例如：L-多巴（dopa))、 預防及/或治療多發性硬化之藥劑（例如：干擾素y3-la)、組 織胺受體抑制劑（例如：普魯米哄(promethazine)鹽酸 鹽）、質子幫浦抑制劑（例如：蘭索拉《^(lansoprazole)、奥 美拉唑(omeprazole))、抗血栓劑（例如：阿斯匹靈、希洛塔 索（cilostazol))、NK2受體拮抗劑、HIV感染醫療劑（例如： 賽克納菲(saquinavir)、奇多菲咬(zidovudine)、蘭菲咬 (lamivudine)、尼菲啶(nevirapine))、慢性阻塞性肺病醫療 劑（例如：赛米特(salmeterol)、得特平漠化物（thiotropium φ bromide)、希洛米特(cilomilast))，等等。 抗膽鹼激導性劑包括例如：阿托品、東莨菪鹼、升阿 托品(homatropine)、托品醯胺(tropicamide)、環戊通 (cyclopentolate)、丁基東莨菪鹼溴化物、溴丙胺太林 (propantheline bromide)、漠曱貝納替哄(methylbenactyzium bromide)、溴美喷酯（mepenzolate bromide)、黃酮旅酯 (flavoxate)、11底备西平(pirenzepine)、異丙托漠録(ipratropium bromide)、苯海索(trihexyphenidyl)、奥昔布寧(0Xybutynin) 鹽酸鹽、丙哌維林(propiverine)、達非那新(darifenacin)、 182 323412 201242956
托特羅定（tolterodine)、替米維林(temiverine)、曲司氯銨 (trospium chloride)或其鹽（例如：阿托品硫酸鹽、氫漠化東 莨菪鹼、氫溴化升阿托品、環戊通(cyclopentolate)鹽酸鹽、 黃酮派S旨（flavoxate)鹽酸鹽、旅备西平(pirenzepine)鹽酸 鹽、苯海索(trihexyphenidyl)鹽酸鹽、奥昔布寧(oxybutynin) 鹽酸鹽、托特羅定(tolterodine)酒石酸鹽，等等），較佳為 奥昔布寧（oxybutynin)、丙0底維林(propiverine)、達非那新 (darifenacin)、托特羅定(tolterodine)、替米維林 (temiverine)、曲司氯銨（trospium chloride)或其鹽（例如：奥 昔布寧（oxybutynin)鹽酸鹽、托特羅定(tolterodine)酒石酸 鹽，等等）。此外，亦可使用乙醯基膽鹼酯酶抑制劑（例如： 地斯的明（distigmine)，等等）等。 NK-2受體拮抗劑包括例如：派啶衍生物，如： GR159897、GR149861、SR48968(沙瑞度坦（saredutant))、 SR144190、YM35375、YM38336、ZD7944、L-743986、
φ MDL105212A、ZD6021、MDL105172A、SCH205528、S CH62373、R-113281 ，等等；全氫異吲哚衍生物，如：R PR-106145，等等；喹啉衍生物，如：SB-414240，等等； 吡咯并嘧啶衍生物，如：ZM-253270，等等；假肽 (pseudopeptide)衍生物，如：^1£]^11420(奈帕坦特（116卩&(111 tant)、SCH217048、L-659877、PD-147714(CAM-2291)、 MEN10376、S16474，等等，與其他，如：GR100679、 DNK333、GR94800、UK-22467卜 MEN10376、MEN1062 7，或其等之鹽等。 183 323412 201242956 當使用本發明化合物與併用藥之組合時，本發明化合 ，與併用藥之投藥時間沒有限制，且本發明化合物或其醫 藥組成物與併用藥物或其醫藥組成物可同時投與個體，或 可在不同時間投與個體。併用藥物之劑量可依據臨床上之 使用劑量決定，且可依據接受投藥之個體、投藥途徑、疾 病、組合’等等因素適當選擇。 共同投藥模式沒有特別限制，只要本發明化合物可與
併用藥物組合投藥即可。此等投藥模式實例包括下列方法： (1)由本發明化合物或其醫藥組成物與併用藥物同時製成 旱一藥劑後投藥。（2)由本發明化合物或其醫藥組成物與併 用藥物或其醫藥組成物分開製成兩種製劑，依相同投藥途 徑同時投藥。⑶由本發明化合物或其醫藥組成物與併用藥 物或其醫藥組成物分開製成兩種製劑，依相同投藥途徑， 准在不同時間投藥。（4)由本發明化合物或其醫藥組成物與 併用藥物或其醫藥組成物分開製成兩種製劑，依不同投藥 ，控同時投藥。（5)由本發明化合物或其醫藥組成物與併用 藥物或其醫藥Μ成物分開製成兩種製劑，依不同投藥途 徑’在不同時間投藥（例如：依序投與本發明化合物或JL醫 樂組成物後，再投與併用藥物或其醫藥組成物，或依相反 順序投藥）。 本發明組合藥物中’本發明化合物與併用藥物之混合 =例可以依據接讀藥之個體、投藥途徑、疾病等因素適 虽選擇。 例如：雖然本發明組合藥物巾之本發明化合物含量可 323412 184 201242956 隨製劑形式變化，但其通常佔製劑總量約0.01至約100重 量％，較佳為約0.1至約50重量％，亦較佳為約0.5至約 20重量％。 雖然本發明組合藥物中之併用藥物含量可隨製劑形 式變化，但其通常佔製劑總量約0.01至約100重量％，較 佳為約0.1至約50重量％，更佳為約0.5至約20重量％。 雖然本發明組合藥物中之添加劑（如：載劑等）之含量 可隨製劑形式變化，但其通常佔製劑總量約1至約99.99 ® 重量％，較佳為約10至約90重量％。 當分開調配本發明化合物與併用藥物時，可採用類似 含量。 併用藥物之劑量可設定在不會引發副作用問題之範 圍内。併用藥物之日劑量會隨症狀嚴重性、接受投藥個體 之年齡、性別、體重與敏感度、投藥時間與間隔、該醫藥 製劑之性質、調配物與種類、活性成份種類，等等變化， φ 且沒有特別限制。若經口投藥時，藥物日劑量通常為每1 公斤哺乳動物體重使用約0.001至2000 mg之範圍，較佳 為約0.01至500 mg，更佳為約0.1至100 mg，其可一天 投藥一次或一天分成2至4次投藥。 投與本發明組合藥物時，本發明化合物與併用藥物可 在同一時間投藥，或可先投與併用藥物後，再投與本發明 化合物，反之亦然。若分段投藥時，時間間隔會隨所投與 之活性成份、調配物與投藥途徑變化。例如：若先投與併 用藥物，則本發明化合物可在投與併用藥物之後1分鐘至 185 323412 201242956 較佳為10分鐘至i天，更佳為15分鐘至1小時後 才又藥右先投與本發明化合物時，併用藥物可在投與本發 匕5物之後1分鐘至1天，較佳為10分鐘至ό小時，更 佳為15分鐘至1小時後投藥。 本發明醫藥組成物展現低毒性，且可安全使用。特定 :之由於下列實施例之化合物在口服吸收性上表現優 異’因此其適用於π服製劑。此外，該組成物之優點亦在 於其沒有光合毒性。 實施例 本發明進一步於下列實施例、實驗例及調配例中詳細 f明’該等實_絲_本發明。本發明可在不偏離本 發明範圍内變化。 下列實施例中，“室溫，，一般係指約1(rc至約35它。除 另有說明，混合溶劑所指示之比例為體積混合比。除非 另有說明，％指重量％。
人石夕膠管柱層析法中，NH係指利用與胺基丙基矽烷結 5夕膠°除非另有說明’沖提溶劑之比例為體積混合比 例。 下列實施例中，採用下列縮寫。 THF :四氫呋喃，DMF :二甲基甲醯胺，cDCl3 :氘 化氯仿’ DMSO :二甲亞颯，CDI:羰基二咪唑，Ac〇NH4 : 乙&錢’ Et0H :乙醇，mCPBA :間氯過苯甲酸，WSC : ^乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，HOBt : 1- 經基笨并三唾 186 323412 201242956 1H NMR (質子核磁共振光譜)係採用傅立葉變換型 (Fourier-transformtype)NMR 測定。分析時，採用 ACD/SpecMana㈣商品名稱）等。註解說明出=極溫和質 子如：羥基、胺基等之波峰。
MS(質譜)係採用LC/MS(液相層析質譜儀)測定。電離 法中，採用ESI(電賴電離化)方法或Αρα(Α氣壓力化學 電離化）方法。所㈣之數據㈣已職之數據。通常，觀 測到分子態離子波峰。若化合物具有第三丁氧基㈣( Bo。） 時’可觀察到消除第三丁氧基或第三丁基後之片段離 :之波峰。若化合物具有經基(_〇H)時，可觀察到消除H2〇 之 後=段離子之波峰。若為鹽型時，通常觀察到游離型 分子態離子波峰或片段離子波峰。 實施例1 雜氮雜環庚烷_6-基]甲 [(6RS，7RS)-7-(3,4-*r> 氯苯基)_1，4_氧 醇單鹽酸鹽 籲A) 2-[(3,4-二氣苯基)(經基)甲基]丙々·稀酸甲醋 將1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烧(3% g)力认M二氣苯 曱路(17.5 g)及丙烯酸甲醋（8 6叫於乙腈（1〇〇此)之溶液 中，將該混合物於室溫攪拌2天。反應混合物於減壓下渡 縮’殘留物以石夕膠層析（己燒/乙酸乙醋）純化而獲得標題化 合物（18.7 g)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.17 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, s), 6.37 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 187 323412 201242956 (1H, d, J= 1.9 Hz). B) C2RS，3RS)-2-[(苯甲基胺基）甲基]_3_(3,4_二氣苯基)_3_ 羥基丙酸甲酯 將笨甲胺(6.84mL)加入2-[(3,4-二氯苯基)(羥基）曱基] 丙炫-2-稀酸曱醋（13.6g)及三乙胺（8.74mL)於曱醇（l〇〇mL) 之溶液中，將該混合物於室溫攪拌3天。反應混合物於減 壓下濃縮，殘留物以矽膠管柱層析（己烧/乙酸乙酯）純化而 獲得標題化合物（4.17g)。 籲'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.85-2.98 (2Η, m), 3.01-3.12 (1H, m)，3.58 (3H, s)，3.71-3.86 (2H，m), 5.12 (1H，d，J = 3.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.26-7.45 (7H, m), 2H未檢出。 C) (lRS，2RS)-2-[(苯曱基胺基）曱基H_(3,4-二氣苯基）丙烷 -1，3-二醇 於冰冷卻下，將（6RS，7RS)-4-笨曱基-6-({[第三丁基(二 籲甲基)石夕基]氧基}甲基)-7-(3,4·二氣苯基)-1,4_氧雜氮雜環 庚炫^3-酮（4.17g)於THF(四氫D夫喃）(20mL)之溶液逐滴加入 氫化鋁鋰（644mg)於THF(40mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至_78°C，於其中逐 滴加入(2R，3S)-2-[(苯曱基胺基）曱基]-3-(3,4·二氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯（10.8g)於THF(80mL)之溶液，將該混合物於 〇°C擾拌3小時。將該反應混合物倒入冰水中，將混合物授 拌30分鐘，經石夕藻土過濾。以乙酸乙酯萃取渡液兩次。以 鹽水洗條有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑 323412 188 201242956 而獲得標題化合物（3.44g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 340.1. D) (1RS，2RS)-3-(苯甲基胺基第三丁基（二甲基)石夕基] 氧基}曱基)-1-(3,4-二氯苯基）丙烷_；[_醇 於冰冷卻下，將第三丁基氣二曱基矽烷（168g)及咪唑 (1.03g)加入（lRS，2RS)-2-[(苯曱基胺基）曱基]-l-(3,4-二氯 苯基）丙烧-1，3-二醇(3.44g)於DMF(二曱基曱醯胺)(30mL) 之溶液中，將該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於 減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水、飽和碳 酸虱納水溶液及鹽水洗蘇稀釋溶液’以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化而獲得標題化合物(2.98 g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 454.1. E) N-苯甲基-N-[(2RS，3RS)-2-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧 基}甲基)-3-(3,4-二氣苯基)-3-經基丙基]_2_氯乙醯胺 於冰冷卻下，將氯乙酿氯(〇526mL)加入（lRS，2RS)-3- (苯曱基胺基)-2-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基丨甲基)
(3,4-一氣笨基）丙烧_ι·醇(2.98g)及三乙胺（1 i〇mL)於THF (30mL)之溶液中，將該混合物於攪拌4小時。反應混 合物於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及 鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題 化合物(2.95g)。 MS (ESI+): [M-OH十H]+ 514.1. 323412 189 201242956 F) (6RS，7RS)-4-苯曱基-6-({[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基} 曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_3_酮 於冰冷卻下，將第三丁醇鈉（62lmg)加入N-苯曱基-N-[(2RS，3RS)-2_({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基）曱基)_3_(3,4_ 二氣苯基)_3·羥基丙基]-2-氯乙醯胺(2.72g)於THF(lOOmL) 之溶液中’將該混合物於室溫攪拌2小時。將該反應混合 物於減壓下濃縮’殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽 水洗滌該稀釋溶液’以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮而 #獲得標題化合物(2.51g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 494.2. G) (6RS，7RS)_4_苯曱基_6_({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基} 曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚院 於氮氣流及室溫下’將氯化銘（III)(406mg)加入氫化銘 鋰(347mg)於乙醚(30mL)之溶液中’將該混合物於室溫攪拌 30分鐘。將該反應混合物冷卻至-78°C，於其中逐滴加入 鲁 （6RS，7RS)_4_苯曱基-6-({[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基}曱 基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_3_酮(2.5 lg)於 THF(20mL)之溶液’將該混合物於〇°c攪拌3小時。於-78 °C，將1N氫氧化鈉水溶液(5mL)加入該反應混合物中，將 該混合物於室溫搜拌2小時，經石夕藻土過遽。於減壓下濃 縮該滤液而獲得標題化合物(2.42g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ-0.16 - -0.06 (6Η, m), 0.79 (9Η, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.56-2.74 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.62-3.73 190 323412 201242956 (2H，m)，3.73-3.78 (1H，m), 3.84-3.96 (1H，m)，4.96-5.02 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.24-7.42 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz). H) (6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-6-(羥基曱基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 將氯曱酸1-氯乙酯（〇.652mL)加入(6RS，7RS)-4-笨曱基 -6-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}曱基)_7_(3,4_二氣笨基） ―1，4-氧雜氮雜環庚烷(2.42g)於乙腈(25mL)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌20分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，以 甲醇(25mL)稀釋該殘留物，加入2nhCL-乙醇溶液（3mL)。 反應混合物於80°C攪拌1小時，並冰冷卻，加入三乙胺 (1.05mL)及二碳酸二第三丁酯（1 16mL)。反應混合物於室 溫攪拌18小時’於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋。 以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥並於 減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲 ^ 得標題化合物（997mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43-1.56 (9Η, m), 2.21-2.40 (1Η，m)，3.15 (1Η，td，J = 11.2, 3.8 Ηζ)，3.24-3.56 (3Η, m)， 3.57-3.78 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.02-4.34 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz). I) [(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-14-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲醇單鹽酸鹽 將 2N HCL-乙醇溶液(2.〇mL)加入（6RS，7RS)-7-(3,4-二 191 323412 201242956 氯苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯（100mg)於乙醇(0.5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪 拌24小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙酸乙酯-乙醇再結 晶而獲得標題化合物（56.3mg)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (1Η, brs), 2.95-3.06 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.28-3.40 (3H，m)，3.85-3.97 (1H，m)，3.99-4.11 (1H，m)，4.81 (1H， brs), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, s), 9.21 (2H, brs). 實施例2 (6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)_6_(曱氧曱基)_ 1，4-氧雜氮雜環 庚烧單鹽酸鹽 A) (6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基甲氧曱基)·ι，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將(6RS，7RS)-7-(3,4·二氣苯基)-6-(經基曱基)-1,4-氧雜 # 氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（65.7mg)於THF( 1 mL)之溶液 加入氫化鈉（10.5mg)於THF(lmL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌30分鐘。將碘曱烷(49.7mg)加入該反應混合物中， 將該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮， 殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶 液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽 膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（5 8 4mg)。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, d, J = 6.8 Hz), 2.37-2.67 (1H, m), 2.96-3.45 (7H, m), 3.46-3.76 (1H, m), 192 323412 201242956 3.76-4.16 (3H，m)，4.57 (1H，brs)，7.10 (1H，t，j = 7 6 Hz)， 7.28-7.52 (2H, m). B) (6RS，7RS)_7_(3,4-一虱笨基)_6_(曱氧甲基)氧雜氮 雜環庚烷單鹽酸鹽 將4N HCL-乙酸乙@旨溶液(3.〇mL)加入（6rs,7RS)-7_ (3,4-二氯苯基)-6-(甲氧曱基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸 第三丁酯（58mg)於乙酸乙酯（2mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌2小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙醇再結晶而 胃獲得標題化合物(26.7 mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77-2.91 (iH, m), 2.91-3.04 (2Η, m), 3.10 (3H, s), 3.14-3.24 (1H, m), 3.27 (1H, d, J =6.4 Hz), 3.85-3.98 (1H, m), 3.99-4.12 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.56-7.68 (2H, m), 9.26 (2H, brs). 實施例3 _ l-{[(6RS，7RS)_7-(3,4-二氯笨基)-l，4_氧雜氮雜環庚烧_6-基] 曱基}脲單鹽酸鹽 A) (6RS，7RS)_7_(3,4-二氯苯基)-6-{[(曱石夤醢基)氧基]甲基} -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將三乙胺(〇.50mL)及甲磺醯氯(〇.26mL) 加入(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（896mg)中，將該混合物攪拌1 小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸乙顆稀 釋。以1N鹽酸、蒸德水及鹽水洗蘇稀釋溶液，以無水琉 193 323412 201242956 酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物（l.〇7g)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.46-1.56 (9H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 2.78-3.00 (3H, m), 3.23-3.85 (4H, m), 3.85-4.13 (4H, m), 4.66 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz). 8)(61^，7尺8)-6-(疊氮基甲基)-7-(3,4-二氣笨基>1，4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將疊氮基化鈉（178mg)加入(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯 ^ 基)-6-{[(曱磺醯基)氧基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧 酸第三丁酯（830mg)於DMF(lOmL)之溶液中，將該混合物 於70°C攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留 物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析 (己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物(723mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, d), 2.29-2.59 (1H, • m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.29-3.52 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.72-3.97 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m)5 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz). 匸）（6118,78尺)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三苯膦(567mg)及水(1.5mL)加入(6RS，7RS)-6·(疊氮 基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第 二丁酯（723mg)於THF(7. mL)之溶液中，將該混合物於室 溫攪拌36小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙 323412 194 201242956 酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（乙酸乙 酯/曱醇）純化而獲得標題化合物（656mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 375.1. D) (6RS，7SR)-6_[(胺曱醯基胺基）曱基]-7-(3,4·二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將異氰酸三曱基矽基酯（57.7 mg)加入(6RS，7SR)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（125mg)於THF(1.5mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物 以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑^殘留物以矽膠層析（己 烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（160 mg)。 lK NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 2.39 (1Η, dt, J = 10.4, 3.3 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 14.0, 10.6, 4.2 Hz), 3.12-
籲 3·25 (1H，m)，3.30 (1H, dd，J = 15.0, 2.5 Hz)，3.40 (1H, dt，J =14.2, 4.4 Hz), 3.66-3.88 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.9
Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J= 1.5 Hz). E) ^{[(^，肥^似二氯苯基卜^氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}脲單鹽酸鹽 將4N HCL-乙酸乙酯溶液(3 〇mL)加入(6RS，7SR)_6_ [(胺曱醯基胺基）曱基]_7-(3,4-二氣苯基)-L4-氧雜氮雜環庚 195 323412 201242956 烧-4-缓酸第三丁酯（i6〇mg)於乙醇（〇.5mL)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌2小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙醇-水再結晶而獲得標題化合物（1 〇2mg)。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.53 (1H，brs), 2.59-2.72 (1H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 3.18-3.43 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J = 13.4, 7.7, 3.8 Hz), 4.09 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.78 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 9.34 ® (2H, brs). 實施例4 [(61^，781〇-7-(3,4_二氣笨基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_6-基]曱 醇單鹽酸鹽 A) (2RS，3RS)-2-[(苯甲基胺基）曱基]_3·(3,4-二氯苯基)-3- 羥基丙酸曱酯 將苯曱胺(6.84mL)加入2-[(3,4-二氯苯基)(羥基）曱基] φ 丙-2-烯酸甲酯（13.6g)及三乙胺（8.74mL)於曱醇（l〇〇mL)之 溶液中，將該混合物於室溫攪拌3天。於減壓下濃縮該反 應混合物，殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得 標題化合物（12.7g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.66-2.76 (2Η, m), 3.11-3.23 (1Η, m), 3.66-3.79 (5H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.26-7.40 (6H, m), 7.45 (1H, d, J =1.9 Hz)，2H 未檢出。 B) (lRS，2SR)-2-[(笨曱基胺基）甲基]-l-(3,4_二氣笨基）丙烧 323412 196 201242956 -1,3·二醇 將硼氫化鈉（2.61g)加入氣化鈣（5.74g)於THF(80mL)及 乙醇（50mL)之懸浮液中，將該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 於冰冷卻下’將(2118,31^)-2-[(笨曱基胺基）曱基]_3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯（I2.7g)於THF(20mL)及乙醇(20 mL)之溶液加入該反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌2 小時。將1N鹽酸水溶液（15mL)加入該反應混合物中，將 該混合物攪拌30分鐘’以1N氫氧化鈉水溶液（l5mL)中和， ® 經由矽藻土過濾該混合物。以乙酸乙酯稀釋所得油狀物， 以蒸德水及鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鎂乾燥並於減 壓下濃縮而獲得標題化合物（11.6g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 340.1. C) (lRS,2SR)-3-(苯曱基胺基)-2-({[第三丁基(二曱基)石夕基] 氧基}曱基)-1-(3,4-二氣苯基）丙烷-1-醇 於冰冷卻下，將第三丁基氣二甲基矽烷(5.63g)及味唑 φ (2.55g)加入(lRS,2SR)-2-[(苯甲基胺基）甲基]-ΐ·(3,4-二氣 苯基）丙烷-1,3-二醇（11.6g)於THF(lOOmL)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物， 殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水洗》條稀釋溶液，以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題 化合物（10.9g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 454.1. D) N-苯曱基-N-[(2RS,3SR)-2-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧 197 323412 201242956 基}甲基)-3-(3,4-二氣苯基)_3羥基丙基]_2_氯乙酿胺 於冰冷卻下’將氣乙醯氯（1.91mL)加入（lRS,2SR)-3-(苯甲基胺基)-2-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基}曱基) (3,4-二氯苯基）丙烷小醇（1〇 9g)及三乙胺(4 〇〇inL)於thF (100mL)之溶液中，將該混合物於〇°c攪拌1 5小時。反應 混合物於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水 及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮而獲得標題化合物（12.5g)。 _ MS (ESI+): [M-OH+H]+ 514.1. E) (6RS，7SR)-4-苯甲基_6-({[第三丁基(二甲基;)矽基]氧基} 曱基)-7-(3,4-二氣苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷_3_酮 於冰冷卻下’將第三丁醇鈉（2.71g)加入N-苯曱基-N-[(2RS，3SR)_2-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}曱基)_3_ (3,4-二氯苯基)-3·羥基丙基]-2-氣乙醯胺（12.5g)於THF(470 mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌2小時。將該反應 φ 混合物於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水 及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮而獲得標題化合物（11.3g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 494.0. F) (6RS，7SR)-4-苯甲基-6-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基} 曱基)·7-(3,4-二氯笨基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 於冰冷卻下及氮氣流下，將氯化鋁(IH)(i.74g)加入氫 化銘鐘（1.49g)於乙Si|(120mL)之溶液中，將該混合物於室 溫攪拌40分鐘。將該反應混合物冷卻至_78〇c，於其中逐 198 323412 201242956 滴加入(6RS，7SR)-4-苯曱基-6-({[第三丁基（二曱基)石夕基] 氧基}甲基)-7-(3,4_二氯苯基)-1,4·氧雜氮雜環庚燒^3, (10.8g)於THF(80mL)之溶液，將該混合物於〇〇c授拌3小 時。於-78°C ’將1N氫氧化鈉水溶液(22mL)加入該反鹿混 合物中，將該混合物於室溫授拌2小時，經石夕蕩土過濃。 於減壓下濃縮濾液而獲得標題化合物(9.77g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ-0.05 (6Η, d), 0.83 (9Η, s), 2.07-2.23 (1H, m), 2.57-2.77 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 3 8 籲 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.93-4.04 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1 H, dd J =8.3, 2.3 Hz), 7.24-7.42 (6 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 2.3 Hz) G) (6RS，7SR)-7_(3,4-二氯苯基)-6-(經基甲基)-l，4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氣曱酸1-氣乙酯（2.63mL)加入(6RS，7SR)-4-笨甲武 -6-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)_7_(3,4_二氯苯 φ -1，4·氧雜氮雜環庚烧(9.77g)於乙腈（lOOmL)之溶液中，將 5亥混合物於室溫擾拌15分鐘。反應混合物於減壓下濃縮， 加入甲醇（lOOmL)，將該混合物於80。(：加熱。加入1N鹽酸 (l.OOmL)。反應混合物於8〇°C攪拌18小時，冰冷卻，加 入三乙胺（3.40mL)及二碳酸二第三丁酯（4.90mL)。反應混 合物於室溫攪拌2小時，於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙 醋稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂 乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯） 純化而獲得標題化合物（7.i〇g)。 199 323412 201242956 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.04-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz). H) [(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烧_6基] 曱醇單鹽酸鹽 將 2N HCL-乙醇溶液(3.0mL)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二 _ 氯苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯（150mg)於乙醇(2mL)之溶液中’將該混合物於室溫攪拌 14小時。將減壓下濃縮而得之油狀物自乙酸乙酯_乙醇結 晶，所得結晶再自乙酸乙酯-乙醇再結晶而獲得標題化合物 (86.5mg)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.48 (1H, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.19-3.31 (3H, m), 3.46 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 φ Hz), 3.80 (1H, ddd, J = 13.4, 8.9, 4.2 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.6, 4.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 9.33 (2H, brs). 實施例5 (6RS，7RSK7-(3,4·:氣苯基)_6_[(甲磺醯基）曱基]_Μ_氧雜 氮雜環庚烷單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-7-(3,4c氣苯基)_6_{[(甲磺醯基)氧基]曱基} -1，4-氧雜氮雜環庚院-4-竣酸第三丁酯 於冰冷卻下，將三乙胺(041mL)及曱磺醯氯(〇21mL) 200 323412 201242956 加入(6118,7811)-7-(3,4_二氯苯基)_6_(經基甲基)_1，4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（735lng)於tHF(1 〇mL)之溶液 中，將該混合物攪拌1小時。加入三乙胺（014mL)及甲磺 酿氯(〇.〇76mL) ’將該混合物攪拌1小時。反應混合物於減 壓下濃縮’殘留物以乙酸乙酯稀釋。以1N鹽酸、蒸餾水 及鹽水洗務稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發 溶劑而獲得標題化合物（863mg)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.40 (1H, brs), • 2.81-3.08 (3H, m), 3.35-3.90 (5H, m), 3.94-4.17 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38-7.50 (2H, m). B) (6RS，7RS)-7-(3,4_:氣苯基)_6·[(曱基硫基）曱基]义心氧 雜氣雜環庚烧-4-竣酸第三丁醋 將甲硫醇鈉（46.3mg)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基） -6_{[(曱磺醯基）氧基]曱基丨-丨冷氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第 •三丁醋（2〇〇mg)於DMF(3mL)之溶液中，將該混合物於室溫 攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙 酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液， 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析乙酸 乙酉旨）純化而獲得標題化合物（11 〇mg)。 ^NMROOO MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 1.81-2.02 (3Η, m), 2.06-2.47 (3H, m), 3.36-3.99 (5H, m), 4.〇〇.4.23 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J - 8.〇 Hz) C) (6RS，7RS)-7-(3,4-:氣苯基曱基續醯基）甲基]从 323412 201 201242956 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將間氯過苯曱酸（17〇mg)加入(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣 笨基)-6-[(曱基硫基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第 三丁酯（llOmg)於甲苯（1.5mL)之溶液中，將該混合物於室 溫攪拌20小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以飽和碳 酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析（己烧/乙酸乙醋）純 ^ 化而獲得標題化合物（lllmg)。 'H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, d, J = 9.4 Hz), 2.5〇. 2.96 (5H, m)，3.17-3.76 (4H, m), 3,76-4.35 (4H, m)，7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40-7.53 (2H, m). D) (6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(曱基磺醯基）甲基 氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 將4Ν HCL-乙酸乙酯溶液(3mL)加入(6RS，7RS)-7々 二氣苯基)-6-[(甲基磺醯基）曱基]_ι，4-氧雜氮雜環庚烷_4_ 餐| 鲮酸第三丁酯（lllmg)於乙酸乙酯（lmL)之溶液中，將該混 合物於室溫攪拌2小時❶將減壓濃縮得到的結晶自乙醇」 水再結晶而獲得標題化合物(7〇 3mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (1H, d, J = 13.2 Hz) 2.94 (3H，s)，3.05-3.31 (4H，m)，3.44 (1H，dd，J = 14.0, 9.4
Hz), 3.69 (1H, dd, J = 14.2, 2.8 Hz), 3.84 (1H, ddd, J - 13 7 9.2, 4.3 Hz), 4.06 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J - 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (2H, brs). 202 323412 201242956 實施例6 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二乳笨基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒_6美] 曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 ι 八）（61^，7811)-6-(疊氮基曱基)-7-(3,4-二氣笨基)_1，4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將疊氮基化鈉（142mg)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯某） -6-{[(曱磺醯基)氧基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4叛酸第 三丁酯（66〇1^)於〇]\^(7 1111〇之溶液中，將該混合物於7〇 9 °C攪拌20小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙 酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫 酸鎮乾燥。於減麼下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析（己院/ 乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（570mg)。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, brs), 2.14 (1Η, brs), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.39-3.88 (5H, m), 4.02-4.22 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.49 (2H, m). • 巧^叫爪卟^胺基曱基^^+二氯苯基^ +氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三苯膦(447mg)及水（lmL)加入(6RS，7SR)-6_(疊氮基 曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_緩酸第三丁 酯（570mg)於THF(5mL)之溶液中’將該混合物於室溫攪拌 2〇小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸乙酉旨 稀釋。以蒸德水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎖乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析（乙酸乙酯/曱 醇）純化而獲得標題化合物(477mg)。 203 323412 201242956 ιΉ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.53 (9H, s), 1.85-2.04 (1H, m), 2.43-2.67 (2H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.76-4.14 (4H, m), 7.16 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.36-7.47 (2H, m)，2H 未檢出。 C) (6RS，7RS)-6-[(乙醯胺基）曱基]-7_(3,4_二氣苯基)_i，4_氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三乙胺（〇.〇8mL)及乙醯氣(45mg)加入(6RS,7RS)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸 •第三丁酯（144mg)於THF(1.5mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以 乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷 /乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（177mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 1.85-2.02 (3Η, m), 2.26 (1H, brs), 3.03 (1H, dt, J = 14.0, 7.4 Hz), 3.09-3.32 籲(2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 14.9, 5.5 Hz), 3.54 (1H, td, J = 12.1, 2.3 Hz), 3.92-4.20 (4H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H5 d, J = 1.5 Hz). D) N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-一乳苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 將4N HCL-乙酸乙醋溶液（3mL)加入（6RS，7RS)-6-[(乙 醯胺基）曱基]-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4•羧 酸第三丁酯（176mg)於乙酸乙酯（〇.5mL)之溶液中，將該混 合物於室溫攪拌2小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙醇_ 323412 204 201242956 水再結晶而獲得標題化合物（l〇2mg)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3Η, s), 2.53-2.60 (1Η, m), 2.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.07-3.31 (4H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 3.98 (1H, dt, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.37 (1H, d, J =10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.24 (2H, brs). 實施例7 1- {[(6RS，7SR)-7_(3,4-:氯笨基)]，心氧雜氮雜環庚院_6基] 曱基}脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-6-(胺基甲基)_7_(3,4_二氣苯基氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，並藉由類似於實施例3， 步驟D)及E)之方法，得到標題化合物(45 8mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), (1H, dd, J = 13.5, 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44
9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J= 13.8, 2.3 Hz), 3.84 (lH,ddd,J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz)，4.05 (1H，dt，J = 13.8, 4 4 Hz)，4 46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90-9.74 (2H, m). 實施例8 氣苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二 曱基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-7_(3,4-二氣苯基)_6_{[(曱基顧基)胺基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_竣酸第三丁面旨 323412 205 201242956 將三乙胺(0.08mL)及曱續酿氯（66mg)加入(6RS，7RS) -6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯（144mg)於THF(1.5mL)之溶液中，將該混合物 於室溫攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物 以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己 烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（186mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.21-2.34 (1Η, _ m), 2.79-2.94 (4H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 3.99-4.17 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz). B)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4·氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 φ 將4N HCL-乙酸乙酯溶液(3mL)加入(6RS,7SR)-7· (3,4-二氣苯基)-6-{[(曱基磺醯基)胺基]甲基}-l，4-氧雜氤雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（i86mg)於乙酸乙酯（0.5mL)之溶液 中，將該混合物於室溫攪拌2小時。將減壓濃縮得到的結 晶自乙醇-水再結晶而獲得標題化合物（119mg)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.66 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.4 206 323412 201242956
Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.36 (2H, brs). 實施例9 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 A) (6RS,7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(胺磺醯基胺基）曱基] -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將依 Organic Letters，2001，3 (14)，2241-2243 所記載 癱之方法製備之N-(第三丁氧羰基)-N-[4-(二曱基亞氮鏽基)-1，4-二氳π比咬-1-基續醢基]胺化物（190mg)加入(6RS，7RS) -6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛 酸第三丁酯（144mg)於乙腈（2mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌20小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以 乙酸乙酯稀釋。以1N鹽酸及鹽水洗滌稀釋溶液，以無水 硫酸鎂乾燥。於減厘下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層析（己烧 /乙酸乙醋）純化而獲得標題化合物（2〇5mg)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 1.51 (9Η, s), 2.10-2.37 (1H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 2.97-3.22 (2H, m)5 3.43 (1H，dd，J = 15.1，6.4 Hz)，3.52-3.67 (1H，m)，4.08 (3H，td， J = 11.1，3.0 Hz)，4.28 (1H，d，J = 9.8 Hz), 7.16 (1H，brs)，
7.21-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H s), 1H 未檢出。 3)1^-{[(6尺8,78厌)-7-(3,4_一氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 323412 207 201242956 將4N HCL-乙酸乙酯溶液(3mL)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(胺磺醯基胺基）甲基]-i，4-氧雜氮雜環庚 烧-4-羧酸第三丁酯（2〇2mg)於乙醇（lmL)之溶液中，將該混 合物於室溫攪拌18小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙醇_ 水再結晶而獲得標題化合物（1 〇3mg)。 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (2Η, t), 3.08-3.32 (4Η, m), 3.40-3.54 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 13.5, 8.9, 4.1 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.56 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59-9.90 (2H, m). 實施例10 [(6RS，7SR)-7-(3j_4-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷冬基] 曱醇單鹽酸鹽 A) 2-[(3-氯-4-氟苯基)(羥基）曱基]丙-2-烯酸甲酯 將1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（1.41g)加入3-氣-4-氟苯 甲醛（lO.Og)及丙烯酸曱酯（8.5mL)於乙腈（63mL)之溶液中， 將該混合物於室溫攪拌5天。於減壓下濃縮該反應混合物， 殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合 物（11.5g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.37 (1H, s), 7.06-7.17 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz). 208 323412 201242956 B) (2RS，3RS)-2-[(苯甲基胺基）甲基]-3-(3·氣_4_氟苯基)·3_ 羥基丙酸甲酯 將笨甲胺(5.38mL)加入2-[(3_氯冬氟苯基)(經基）甲基] 丙-2-稀酸曱酯（11.5g)及三乙胺（6.85mL)於甲醇（i〇0mL)之 》谷液中’將該混合物於室溫授摔16小時。於減壓下濃缩該 反應混合物，殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲 得標題化合物（12.0g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.65-2.80 (2Η, m), 3.16 (1H, _ dd，J = 11.7, 5.7 Hz)，3.67 (3H，s)，3.73 (2H，dd，J = 17.8， 12.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.04 (1H, t5 J = 8.7 Hz),
7.13 (1H，ddd，J = 8.3, 4.2, 2·3 Hz), 7.26-7.45 (6H，m)，2H 未檢出。 C) (1RS,2SR)_2_[(苯曱基胺基）甲基]_i_(3·氣-4_氟苯基）丙 烧-1，3-二醇 將硼氫化鈉（2.57g)加入氯化鈣（5.66g)於THF(80mL)及 • 乙醇(50mL)之懸浮液中，將該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 於冰冷卻下，將(2RS，3RS)-2-[(苯曱基胺基）曱基]-3-(3-氯 -4-1苯基)-3-經基丙酸曱酉旨（12.0g)於THF(20mL)及乙醇 (20mL)之溶液加入該反應混合物中，將該混合物於室溫攪 拌4小時。將1N鹽酸（15mL)水溶液加入該反應混合物中， 將該混合物攪拌1小時，以1N氫氧化鈉水溶液（15mL)中 和，經由矽藻土過濾該混合物。以乙酸乙酯稀釋所得油狀 物，以蒸德水及鹽水洗務該混合物，以無水硫酸鎂乾燥並 於減壓下濃縮而獲得標題化合物之粗製品。 209 323412 201242956 MS (ESI十)：[M+H]+ 324.1. D) (lRS，2SR)-3-(苯曱基胺基)_2-({[第三丁基（二曱基)矽基] 氧基}甲基)-1-(3-氣-4-敦苯基）丙烧_ι_醇 於冰冷卻下，將第三丁基氯二甲基矽烷(5 38g)、三乙 胺(7.1mL)及 4-(二曱基胺基)《»比啶(4l5mg)加入（1RS，2SR)-2-[(苯甲基胺基）曱基]-1-(3-氣-4-氟苯基）丙烧_ι，3_二醇(上 述之粗製品）於THF(170mL)之溶液中，將該混合物於室溫 擾拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸 ® 乙酯稀釋。以蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌稀 釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮而獲得標題化 合物（14.1g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 438.4. E) (6RS，7SR)_4-苯曱基-6_({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基} 曱基)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-3-酮 於冰冷卻下，將氯乙醯氯(2.59mL)加入（1RS，2SR>3-φ (苯曱基胺基)-2-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}曱基)-1- (3-氣-4-氟苯基）丙烷_1_醇（14.1g)及三乙胺(4.95mL)於THF (100mL)之溶液中，將該混合物於〇°C攪拌18小時。於減 壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾 水及鹽水洗滌該稀釋溶液，.以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下 濃縮。以THF(300mL)稀釋得到之混合物，於冰冷卻下， 逐滴加入1N氫氧化鈉水溶液(63mL)，將該混合物於室溫 攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸 乙酯稀釋。以蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌稀 210 323412 201242956 釋溶液’以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以石夕 膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（6 72g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 478.1. F) (6RS，7SR)-4-笨曱基-6-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基） 甲基)-7-(3-氣-4-氟笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧 於氮氣流下及冰冷卻下，將氫化鋁鋰(96〇mg)加入氣化 铭（111)(1.12g)於乙 i|(85mL)-THF(40niL)之溶液中，將該混 合物於室溫擾拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至〇〇c，逐 _ 滴加入(6RS，7SR)_4·苯曱基·6-({[第三丁基（二曱基)石夕基] 氧基}曱基)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_3_酮 (6.72g)於THF(60mL)之溶液，將該混合物於〇°c攪拌2小 時。於-78°C，將1N氫氧化鈉水溶液（14mL)加入該反應混 合物中，將該混合物於室溫攪拌2小時，經石夕藤土過遽， 於減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化而獲得標題化合物（4.16g)。 φ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.06 (6Η, d, J = 2.6 Hz), 0.83 (9H, s), 2.08-2.24 (1H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, d, J =3.8 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz). G) (6RS，7SR)-7-(3-氣-4-氟苯基)-6-(經曱基)-l，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氯甲酸1 -氯乙酯（1.16mL)加入(6RS，7SR)-4-苯甲基 211 323412 201242956 -6-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基}甲基)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-M-氧雜氮雜環庚烷(4.15g)於乙腈(40mL)之溶液中，將 該混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應混合物， 加入曱醇(40mL)及1N鹽酸(0.50mL)。反應混合物於回流 下攪拌1小時，於室溫加入三乙胺（1.50mL)及二碳酸二第 三丁酯（2.16mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，於減壓下 濃縮’殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀 釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以石夕 鲁膠層析（己烧/乙酸乙醋）純化而獲得標題化合物(2.90g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.05-2.19 (1H, m)，3.04-3.30 (2H，m)，3.43(lH，dd，J=l4.7,6.8Hz)，3.49_ 3.67 (2H，m)，4.01-4.16 (3H，m)，4.19 (1H，dd, J = 10.0, 4.7
Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz). H) [(6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚烷·6_ φ 基]曱醇單鹽酸鹽 將 14.7Ν HCL-乙醇溶液(2.0mL)加入(6RS，7SR)-7-(3 氯-4·氟苯基)-6-(羥曱基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三 丁酯（81mg)於乙醇（ImL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌 1小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙酸乙酯_乙醇再結=而 獲得標題化合物(48mg)。 ％ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34-2.47 (1H, m) 3 〇3.
3.32 (5H, m), 3.46 (1H, dd, J = 13.8, 2.8 Hz), 3.70-3.87 (lH m), 4.04 (1H，dt，J = 13.8, 4.5 Hz), 4.43 (1H，d，J = 10.4 Hz) 323412 212 201242956 4.96 (1H, brs), 7.35-7.50 (2H, m), 7.63 (lH, dd, J = 7 3 19 Hz), 9.22 (2H, brs). ’ ’ 實施例11 H[(6RS，7SR)-7-(3-氯-4·氟苯基)_Μ·氧雜氮雜環庚烧.& 基]甲基}脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(3-氣-4-氟苯基)_6_(羥甲基)14氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，並藉由類似於實施例3之 方法’得到標題化合物（69. Omg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 2.81 (2Η, brs), 3.04-3 29 (3Η，m)，3.29-3.42 (1Η，m)，3.70-3.84 (1Η, m)，3.90-4.04 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 10.〇 Hz), 6.32 (1H, brs), 7.38-7.51 (2H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 9.04 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 3H未檢出。 實施例12 (6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟笨基)-6-[(曱基磺醯基）甲基]-1,4-氧 φ 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(3-氣-4-敦苯基)-6-(經甲基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，並藉由類似於實施例5之 方法’得到標題化合物(45.8mg)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz), 3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90- 213 323412 201242956 9.74 (2H, m). 實施例13 [(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟笨基)_ι，4·氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲醇單鹽酸鹽 A) 2-[(4-氯-3-氟苯基)(經基）曱基]丙_2_稀酸甲酉旨 將1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(1〇如)加入4-氯-3-氟苯 曱醛（50.0g)及丙烯酸曱酯（42.6mL)於乙腈（158mL)之溶液 中’將該混合物於室溫攪拌3天。於減壓下濃縮該反應混 ® 合物，殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題 化合物（69.1g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.19 (1Η, d, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.84 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.32-7.42 (1H, m). B) (2RS，3RS)-2-[(苯曱基胺基）甲基]-3-(4-氣-3-氟苯基)-3-φ 羥基丙酸甲酯 將苯甲胺(37.1mL)加入2-[(4-氯-3-氟笨基)(經基）甲基] 丙_2_烯酸甲酯（69.1g)及三乙胺(47.3mL)於甲醇（706mL)之 溶液中，將該混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下濃縮該反 應混合物，殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得 標題化合物(58.2g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 352.1. C) (1RS，2SR)_2_[(苯曱基胺基）甲基]-1-(4-氣-3-氟苯基）丙 烷-1，3-二醇 214 323412 201242956 於氮氣流下，將硼氫化鈉（12.5g)加入氯化鈣(27.6g)於 THF(234mL)及乙醇（176mL)之懸浮液中，將該混合物於室 溫攪拌1小時。於冰冷卻下，將(2RS，3RS)-2-[(苯甲基胺基） 曱基]-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-經基丙酸曱酯（58.2g)於THF (200mL)及乙醇（150mL)之溶液加入該反應混合物中，將該 混合物於室溫擾拌5小時。將6N鹽酸水溶液(28mL)加入 該反應混合物中，以8N氫氧化鈉水溶液中和該混合物， 經由矽藻土過濾該混合物。以乙酸乙酯稀釋所得油狀物， ® 以蒸顧水及鹽水洗務該稀釋溶液，以無水硫酸納乾燥，於 減壓下濃縮而獲得標題化合物(44.5g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 324.1. D) (lRS，2SR)-3-(苯曱基胺基)-2-({[第三丁基（二甲基)石夕基] 氧基}曱基)-1-(4-氣-3-氟苯基）丙烷-1-醇 於冰冷卻下，將第三丁基氣二甲基石夕烧(22.8g)於THF (42mL)之溶液加入（lRS，2SR)-2-[(苯甲基胺基）曱基Η#-φ 氯-3-氟苯基}丙烷-I,3-二醇04.¾及三乙胺Pl.lmL}於 THF(416mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌過夜。於減 壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以蒸銷 水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析(NH，己烷/乙酸乙酯）純化而 獲得標題化合物(29,3g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 438.4. E) N-苯甲基-N-[(2RS，3SR)-2-({[第三丁基(二曱基)石夕基]氧 基}曱基)-3-(4_氯·3_氟苯基)_3_經基丙基]_2_氯乙醯胺 215 323412 201242956 於冰冷卻下，將氣乙醯氣(5.37mL)加入（irs，2SR)-3_ (苯曱基胺基)-2-({[第三丁基（二曱基)矽基]氧基}曱基)
(4-氣-3-氟本基）丙烧-1-醇（29.3g)及三乙胺（η 2mL)於THF (335mL)之溶液中’將該混合物於〇〇c攪拌2小時。於減壓 下濃縮3亥反應混合物’殘留物以乙酸乙g旨稀釋。以蒸顧水 及鹽水洗條該稀釋溶液，以無水硫酸納乾燥，於減壓下濃 縮而獲得標題化合物(35.0g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 514.1. ® F) (6RS，7SR)-4-苯曱基-6-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基} 曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷酮 於冰冷卻下’將1N氫氧化鈉水溶液(8〇 〇mL)加入沁 苯曱基-N-^RSJSRK-G[第三丁基(二f基)石夕基]氧基} 曱基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基]氯乙醯胺(34 5g) 於THF(1340mL)之溶液中，將該混合物於室溫授拌過夜。 於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以 φ 蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液’以無水硫酸納乾燥，於減 壓下濃縮而獲得標題化合物（31.5g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 478.1. G) (6RS，7SR)-4-苯曱基-6-({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基} 曱基)-7-(4-氯-3-1苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚燒 於氮氣流下及冰冷卻下，將氫化鋁鋰(451g)加入氯化 鋁（III)(5.28g)於THF(396mL)之溶液中，將該混合物於〇它 攪拌1小時。將（6RS，7SR)-4-苯甲基_6_({[第三 、 一 i 一甲基) 矽基]氧基}曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)4,4-氧雜氮雜環庚烷 323412 216 201242956 -3-酮（31.5g)於THF(264mL)之溶液逐滴加入該反應混合物 中，將該混合物於〇°C攪拌2小時。於，將四水合(+)-酒石酸鉀鈉（93.0g)水溶液加入該反應混合物中，將該混合 物於室溫攪拌過夜，並經矽藻土過濾。以乙酸乙酯稀釋所 得油狀物，以蒸餾水及鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鈉 乾燥，於減壓下濃縮而獲得標題化合物(26.4g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.02 - 0.02 (6H, m), 0.89 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 2.94 (2H, d, J = 籲 4.2 Hz), 3.46-3.74 (5H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12-7.46 (8H, m). H) (6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氯曱酸1-氣乙酯（7.35mL)加入(6RS，7SR)-4-苯甲基 •6-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基}曱基氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷(26.4g)於乙腈(300mL)之溶液中， Φ 將該混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該反應混合 物，加入甲醇（300mL)。將該混合物加熱至80°C，加入1N 鹽酸(3.00mL)。反應混合物於80°C攪拌2小時，冰冷卻， 加入三乙胺（9.50mL)及二碳酸二第三丁酯（13.7mL)。反應 混合物於室溫攪拌過夜，於減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙 酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鈉 乾燥，於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯） 純化而獲得標題化合物（15.9g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.18 (1H, 217 323412 201242956 m)，3.04-3.34 (2H m、， ，功)，3.35-3.71 (3H，m)，4.01-4.29 (4H 、 4.34 (1H，d，J = 9 5 Ti一 s m)>
Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (m dcU = m.9Hz)，7.3〇_7.43(1Hm) (H， I) [(6RS，7SR)-7-(4·氣_3_氟苯基H，4氧雜氮雜環 甲醇單鹽酸鹽 70 ^基] 將2N HCL-乙醇溶液(1 〇2mL)加入(6RS 7sRp_⑷氯 -3-敦苯基)-6-(經基甲基…-氧雜氮雜環庚院冰繞酸第三 丁酯（229mg)中，將該混合物於室溫攪拌j小時。進一步， • 加入14.7NHCL-乙醇溶液(2mL)，將該混合物攪拌1〇分 鐘。自二異丙基醚-乙醇結晶該減壓下濃縮得到之油狀物而 獲得標題化合物（146mg)。 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.07-3.36 (6Η, m), 3.41-3.53 (1Η, m), 3.74-3.87 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 9.28- • 9.75 (2H，m). 實施例14 [(51^，6311)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-5-基]甲 醇單鹽酸鹽 A) N-(第三丁氧羰基)-N-[2-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）乙 基]甘胺酸乙酯 於冰冷卻下，將溴乙酸乙酯（〇.8mL·)加入N-(第三丁氧 羰基)-N-(2-羥乙基)甘胺酸乙酯（1.2g)於THF(17mL)之溶液 中，將該混合物授拌5分鐘。將氫化鈉(288mg)加入此溶液 218 323412 201242956 中，將該混合物於冰冷卻下攪拌5分鐘，並於室溫攪拌6〇 分鐘。再次以冰冷卻該反應混合物，加入冰水，以乙酸乙 酯萃取該混合物。依序以水及鹽水洗滌該萃取液，以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 (乙酸乙酯/己烧）純化而獲得標題化合物（788mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.23-1.31 (6Η, m), 1.42-1.47 (9Η, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 4.13-4.22 (4H, m). ® B) 6-羥基-2,3-二氫-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4,5(711)_二羧酸4_ 第三丁酯5-乙酯 將1.0M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液(2 2mL)加入N (第 三丁氧羰基)-N-[2-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）乙基]甘胺酸 乙酯（200mg)於甲苯(5mL)之溶液中，將該混合物於9〇dc擾 拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，加入ιΝ鹽酸 (2.OmL) ’以乙酸乙醋卒取§玄混合物。以水及鹽水洗丨條有機 • 層’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕 膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物（33mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.28 (3H, m), 1.35-1.42 (9H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.76-4.30 (6H, m), 11.2 (1H, s). C) 6-(3,4-二氯苯基)-2,3-—氫_1，4-氧雜氮雜環庚烧_4,5(7印_ 二羧酸4-第三丁酯5-乙酯 於冰冷卻下，將6-羥基二氫-丨+氧雜氮雜環庚烷 -4,5(7H)-二羰酸4-第二丁酯5-乙酯（837mg)於乙輕（8mL)之 323412 219 201242956 溶液加入60%氫化鈉（233mg)及無水乙S|(12mL)之混合物 中並將該混合物攪拌90分鐘。逐滴加入三氟曱烷磺酸酐 (〇.59mL)於乙醚（8mL)之溶液。於室溫攪拌40分鐘後，加 入飽和氯化銨水溶液以分配之。以乙酸乙酯萃取水層兩 次，以無水硫酸鈉乾燥該萃取液，於減壓下蒸發溶劑。不 經進一步純化即使用該殘留物於下一步反應。 將2.5 Μ碳酸氫鈉水溶液（1.8mL)加入上述所得產物及 四（三苯膦）把（〇)(168mg)於曱苯(20mL)-乙醇（4mL)之混合 物中，以氬氣清除該反應系統。將3,4-二氣苯基硼酸(667 mg)加入該反應混合物中，將該混合物於8〇°C加熱2小時。 將該反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。以水及鹽 水洗滌稀釋溶液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題 化合物(0.99g)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.93-0.98 (3Η, m), 1.42 (9H, _ s), 3.83-3.86 (4H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). D) (51^，631〇-6-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氣雜環庚烷_4,5_ 二羧酸4-第三丁酯5-乙酯 將硼氫化鈉（86 mg)及水(3滴）加入6-(3,4-二氣苯基)-2,3-二氫-M-氧雜氮雜環庚烷_4,5(711)-二羧酸4-第三丁酯 5-乙酯（450mg)於THF之溶液(4.5mL)中，將該混合物於室 擾摔3天。將水及〇. 1 n鹽酸加入該反應溶液中，並以乙 220 323412 201242956 酸乙酯萃取該混合物。以水及鹽水洗滌乙酸乙酯層’以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層 析（乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物（135mg)。 咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.11 (1.68H, t，J = 7.2 Hz)， 1.15 (1.32H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3.96H, s), 1.50 (5.04H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.60-3.88 (5H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.59 (0.44H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (0.56H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m). ^ E)(5RS，6SR)-6-(3,4-二氣苯基)_5_(羥基曱基)-l,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氣化鈣（72mg)加入硼氫化鈉（49mg)於THF(1.25mL) -EtOH(0.9mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌20分鐘。 將(5RS，6SR)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4,5-二 羧酸4-第三丁酯5-乙酯（135mg)於THF(1.25mL)之溶液加 入此反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌16小時。將該 φ 反應混合物倒入10%檸檬酸水溶液中，以乙酸乙醋萃取該 混合物。以水及鹽水洗滌該萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己 烧)純化而獲得標題化合物（118mg)。
H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9H，s)，3.00-3.28 (2H m), 3.44-3.90 (8Η, m), 4.00-4.26 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m) 7.37 (1H, d，J = 8.1 Hz), 7.42 (1H，brs). 別啊批幻邻+二氣苯基…-氧雜氮雜環庚烧士基] 甲醇單鹽酸鹽 323412 221 201242956 使用（5RS，6SR)-6-(3,4-二氣苯基)-5-(經曱基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（88mg) ’並藉由類似於實施例 1 ’步驟I)之方法，得到標題化合物(67mg)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 276.2. 實施例15 (5RS，6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5·[(曱基續酿基）甲基]·ι，4_氧 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 A) (5RS，6SR)_6-(3,4^氯苯基[(曱基硫基）甲基]义心氧 ® 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（5RS，6SR)-6-(3,4-二氣苯基)_5-(經曱基)_14_氧雜 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯（114mg)，並藉由類似於實施 例5 ’步驟A)及步驟B)之方法，得到標題化合物〇〇6mg)。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (4.5Η, s), 1.54 (4.5Η, s), 1.98 (3H, d，J = 3.3 Hz)，2.60 (2H，brs)，3.00-3.40 (2H，m)， 3.52-3.84 (5H, m), 4.45 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.30-φ 7-42 (2H, m). B) (5RS，6SR)-6-(3,4_二氯苯基)_5_[(甲基磺醯基）甲基]山心 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 使用（5RS，6SR)-6-(3,4-二氯苯基甲基硫基）曱基]· 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（丨〇〇mg)，並藉由類似 於實施例5，步驟C)之方法，得到標題化合物（1〇2mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37 (9Η, s), 1.72 (1H, brs), 2.46 (3H，s)，3.20 (3H，s)，4.23 (4H，s)，5.08-5.34 (1H，m)， 5-40-5.61 (1H, m), 6.62-6.86 (3H, m). 323412 222 201242956 C) (5RS，6SR)-6-(3,4-二氣笨基)_5_[(甲基績醯基）甲基^,4_ 氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（5RS，6SR)-6-(3,4·:氯笨基)·5·[(甲基俩基）甲 基Η，4-氧雜氣雜環庚烧领酸第三丁醋⑽叫），並藉由 類似於實施例i，步驟D之方法，糾標題化 MS (ESI+)： [M+H]+ 338.0. 實施例16 (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)·Μ•氧雜氮雜環庚烧冬醇單鹽酸鹽 A) (6RS)-6-(3,4-二氣苯基)_6,基·Μ氧雜氮雜環庚烷·4_ 羧酸第三丁酯 力冰冷卻下，將0‘5Μ3,4-二氣笨基漠化鎂_聊(4 7 niL)加入藉由說明於WO2004/07429i之方法製備之6•側氧 基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（418mg)於THF(12 mL)之溶液中。反應混合物於室溫攪拌1 5小時，倒入水 中，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以稀鹽酸、飽和碳酸 ^ 虱鈉水溶液、水及鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己 烷)純化而獲得標題化合物(455mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 3.10-3.27 (2H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.88-4.15 (4H, m), 5.09 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.77 (1H, s). B) (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧醇單鹽 酸鹽 使用（6RS)-6-(3,4-*一氣本基)-6·經基-l，4-氧雜氮雜環 323412 223 201242956 庚烷-4-羧酸第三丁酯（l〇8mg)，並藉由類似於實施例i，步 驟I)之方法，得到標題化合物(84mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 262.0. 實施例17 (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-曱氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烷單 鹽酸鹽 A) (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-曱氧基-I，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯 _ 於室溫’將60%氫化鈉（44mg)及峨甲烷(〇 〇68mL)加入 (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮雜環庚院_4•緩 酸第三丁酯（130mg)於DMF(3.0mL)之溶液中，將該混合物 攪拌30分鐘。將冰水加入該反應混合物中，以乙酸乙g旨萃 取s亥混合物。以水及鹽水洗蘇該萃取液，以無水硫酸鎮乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酉t /己烷）純化而獲得標題化合物（186mg)。 φ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.28-1.34 (9Η, m), 3.13 (3Η s)，3.59-3.95 (8Η，m)，7.32-7.35 (1Η，m)，7.43 (1Η，d，j = ’ 8.4 Hz), 7.56-7.60 (1H, m). B) (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1，4-氧雜氮雜王章庚^ 單鹽酸鹽 ％ 氧雜氮雜 使用（6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1，4- 環庚烷_ 4 -羧酸第三丁酯（114 m g )，並藉由類似於實施例 步驟I)之方法，得到標題化合物（84mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.1. 323412 224 9 201242956 實施例18 (6RS)-6-(3,4-一氣笨基)·6_乙氧基_i，4_氧雜氮雜環庚燒單 鹽酸鹽 A) (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)_6_乙氧基_丨，4_氧雜氮雜環庚烧 -4-羧酸第三丁酯 使用（6RS)-6-(3,4-二氣苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（I58mg)及碘乙烷（〇.〇52mL)，並藉由類 似於實施例17，步驟A)之方法，得到標題化合物（丨6〇mg)。 籲 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.17 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.36 (9H, brs), 3.12 (1H, brs), 3.46 (2H, brs), 3.60-3.66 (3H, m), 3.78-3.93 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (1H, brs). B) (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烧 單鹽酸鹽 使用（6RS)-6-(3,4-二氣苯基)-6-乙氧基-i，4_氧雜氮雜 • 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（140mg)’並藉由類似於實施例丄， 步驟I)之方法，得到標題化合物（l〇4mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 290.0. 實施例19 (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)冬（曱氧甲基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 單鹽酸鹽 A) 1-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基乙酮 自鎂（片狀)(2.〇7g)於乙醚（10〇mL)及1-溴_3,4-二氯苯 (17.5g)之混合物製備溴化3,4-二氯苯基鎂於乙醚之溶液 225 323412 201242956 (約lOOmL)。於冰冷卻下，將甲氧乙腈（5.0g)於乙醚（10 mL) 之溶液逐滴加入溴化3,4-二氯苯基鎂於乙醚之溶液中，將 所得混合物於冰冷卻下攪拌20分鐘。反應混合物以水平息 反應，以1N鹽酸酸化該混合物，將該混合物於冰冷卻下 攪拌15分鐘。以乙酸乙酯萃取該反應混合物，以水及鹽水 洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑而獲得淺黃色 油狀物。以矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（19 : 1 至1 : 1))純化該油狀物而獲得標題化合物（10.5g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.49 (3Η, s), 4.63 (2Η, s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J= 1.8 Hz). B) (3RS)_3_(3,4-二氣苯基)-3-經基-4-曱氧基丁腈 於-78°C ’將乙腈（1.23g)於THF(5mL)之溶液逐滴加入 1.6M正丁基鋰/己烷溶液(2〇mL)於THF(50mL)之溶液中， 將該混合物攪拌15分鐘’並於-4〇。(：攪拌15分鐘。於-78 % °C，逐滴加入^(Μ-二氣苯基)-2-甲氧基乙酮（5.00g)於THF (3〇mL)之溶液’於攪拌下使該混合物逐漸回溫至室溫，再 攪拌2〇分鐘。反應混合物以水平息反應，以乙酸乙酯萃取 混合物。以鹽水洗滌有機層’以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇0/〇 至100%))純化而獲得標題化合物（5 63 g)。 H >iMR (300 MHz，CDC13) δ 2.82 (1H, d，J = 16.5 Hz),
2.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.24 (1H, s), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, dd5 J 226 323412 201242956 =8.7, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz). C) (2RS)-4-胺基-2-(3,4-二氯苯基)—1-曱氧基丁烧_2-醇 於室溫將氫化鋁鋰(812mg)每次少量加入(3rs)_3-(3,4-二氣苯基)-3-羥基-4-曱氧基丁腈(5.56g)於THF(lOOmL)之 溶液中。將該混合物於室溫攪拌10分鐘，反應混合物以水 平息反應。濾除沉澱物’以THF洗滌。濃縮該濾液，加入 0.1N氫氧化鉀水溶液’以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水 ^ 洗滌有機層’以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。殘留物以矽 膠管柱層析(NH ’沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇%至100〇/〇)) 純化而獲得標題化合物（3.〇2g)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.87 (1Η, ddd, J = 14.6, 5.3, 3.3 Hz), 2.00-2.20 (3H, m), 2.63 (1H, ddd, J = 12.6, 10.5, 3.3 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 12.6, 4.0, 5.3 Hz), 3.20-3.50 (3H, m), 3.35 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, φ J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz). D) 2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)_3_經基-4-曱氧基丁基] 乙醯胺 於冰冷卻下’將氯乙醯氣(〇.9lmL)逐滴加入(2RS)-4-胺基-2-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁烷j-醇(3.00g)及三乙胺 (1.60mL)於THF(50mL)之溶液中，將該混合物攪拌20分 鐘。反應混合物以水平息反應，以乙酸乙酯萃取該混合物。 以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。殘留 物以矽膠管柱層析（沖提液；己烧：乙酸乙酯（〇%至1〇〇〇/〇)) 227 323412 201242956 純化而獲得標題化合物(2.13 g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.60-2.00 (1Η, br), 1.95-2.20 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.55 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.05-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz). E) (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-7-(曱氧曱基)-l，4·氧雜氮雜環 庚烷-3-酮 鲁 將第三丁醇鈉(592mg)加入2_氣-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯 笨基)-3-羥基-4-曱氧基丁基]乙醯胺(2.10g)於THF(150mL) 之溶液中，將該混合物回流加熱10分鐘。反應混合物以水 平息反應，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層， 以無水硫酸鎮乾燥，蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析（沖 提液；己烷：乙酸乙酯（1:1)-乙酸乙酯：曱醇(4:1))純化而獲得 標題化合物(2.13g)。 φ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.34 (1H, dd, J = 15.3, 9.9
Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.10-3.25 (1H, m)} 3 25 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.9 Hz) 3.55-3.70 (1H，m)，4.03 (1H, d，J = 17.1 Hz)，4.30 (iH d
5从j J =17.1 Hz), 6.20-6.35 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2 1 Hz), 7.40-7.50 (2H, m). F) (7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(曱氧曱基)-l，4-氧雜氣雜環 庚烷單鹽酸鹽 & 將 1M 硼烷-THF 溶液(5mL)加入(7RS)-7-(34 - & ，卜一虱笨 323412 228 201242956 基)-7-(曱氧甲基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_3_酮（535mg)於THF (10mL)之溶液中，將該混合物於7〇<=c攪拌3〇分鐘。反應 混合物以水平息反應，加入2N鹽酸(5mL·)，將該混合物於 70°C攪拌10分鐘。於減壓下蒸發溶劑，以氫氧化鉀鹼化該 殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物三次。以鹽水洗滌有機 層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層 析(NH，沖提液；己烷：乙酸乙酯（1:1)_(〇:1〇))純化而獲得 呈游離胺形式之標題化合物（397mg)。 • 將該游離胺形式之標題化合物（390mg)溶於乙醇 ，加入 2NHCL-乙醇（lmL)，蒸發溶劑。自乙醇·乙酸乙酯結晶該 殘留物而獲得標題化合物(372mg)。
lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.45 (1Η, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.4, 7.8 Hz), 3.00-3.55 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 14.3, 7.8 Hz), 3.95-4.10 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J • = 2.1 Hz). 實施例20 [(7RS)-7-(3,4c氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_7_基]甲醇單 鹽酸鹽 A) 1 -(3,4-二氣笨基)-2-(4-曱氧基苯氧基）乙酮 將1-溴-3,4-二氯苯(20.7g)於乙i|(20mL)之溶液逐滴加 入鎂（2.23g)及碘（5mg)於乙醚(20mL)之溶液中，將該混合物 於35°C攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至-l〇°C，加入 乙醚（lOOmL)。於-l〇°C，於其中逐滴加入(4-甲氧基苯氧基） 229 323412 201242956 乙腈（log)於乙醚（20mL)之溶液，將該混合物回溫至室溫並 同時攪拌1小時。將1N鹽酸水溶液(2〇0mL)加入該反應 混合物中’將該混合物於室溫攪拌1小時，以乙酸乙醋萃 取。以水及鹽水洗蘇s亥％取液’以無水硫酸鎮乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷）純化 所得殘留物而獲得標題化合物（15.6g)。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.72-3.86 (3Η, s), 5.12 (2H s), 6.76-6.98 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, ® J = 8.5, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz). B) (3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-經基_4_(4_甲氧基苯氧基)丁 腈 將正丁基鋰於己烷（1.6M，42.1mL)之溶液逐滴加入乙 腈（3.54mL)及THF(30mL)之混合溶液中，將該混合物於_78 °C攪拌30分鐘。將1-(3,4-二氣苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基） 乙酮（14g)於THF(45mL)之溶液逐滴加·入該反應混合物中， φ 將該混合物於-78°C攪拌10分鐘，並回溫至室溫並同時攪 拌1小時。以水稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混 合物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化所 得殘留物而獲得標題化合物（11.73g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.86-3.14 (2Η, m), 3.29 (1Η, s), 3.77 (3H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 6.84 (4H, s), 7.33-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz). C) (2RS)-4-胺基-2-(3,4·二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯氧基）丁 230 323412 201242956 烧-2-醉 將氣化鋁（III)(2.96g)加入氫化鋁鋰(2.53g)於乙醚 (50mL)之溶液中，將該混合物於〇°C攪拌3〇分鐘。將（3RS) -3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-(4-曱氧基苯氧基）丁腈（n .7g) 於THF(50 mL)之溶液逐滴加入該反應混合物中，將該混合 物於0°C攪拌15分鐘’回溫至室溫並同時攪拌2小時。將 冰加入該反應混合物’經矽藻土濾除沉澱物。以水稀釋該 濾液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取 ^ 液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發該溶劑而獲得標題 化合物（10.8g)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.94-2.10 (1Η, m), 2.25 (1H, ddd, J = 14.4, 10.2, 3.8 Hz), 2.63-2.83 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.17-3.47 (3H, m), 3.68-3.78 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 6.67-6.89 (4H, m), 7.41 (2H, s), 7.75 (1H, s). φ D) N·苯曱基-2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氣苯基)-3-羥基-4-(4- 曱氧基苯氧基）丁基]乙醯胺 將硫酸鎂（3.35g)、三乙胺（1.3mL)及苯曱醛(2.1mL)加 入(2RS)-4·胺基-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-曱氧基笨氧基）丁烷 -2-醇(6.7g)於甲醇(20mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪 拌1.5小時。將硼氫化鈉（3.55g)加入該反應混合物中，將 該混合物於〇°C攪拌10分鐘，回溫至室溫並同時攪拌1.5 小時。經石夕藻土過遽該反應混合物，濃縮該渡液。以水稀 釋該濃縮殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗務 231 323412 201242956 所得之萃取液’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑而 獲得4-(苯甲基胺基)_2-(3,4-一氣本基)-1-(4-甲氧基苯氧基） 丁烷-2-醇（8.47g)。將三乙胺（2.85mL)及氣乙醯氣（丨64mL) 加入4-(苯甲基胺基)-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基笨氧基） 丁烷-2-醇（8.47g)於THF(45mL)之溶液中，將該混合物於〇 °C攪拌10分鐘，回溫至室溫並同時攪拌2小時。以水稀釋 該反應混合物，以乙酸乙S旨萃取該混合物。以鹽水洗#条所 得之萃取液’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以 ^ 矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷)純化所得殘留物而獲得標 題化合物（7.41g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.13-2.43 (2Η, m), 2.99 (1H, ddd, J = 15.4, 11.0, 4.9 Hz), 3.26-3.60 (2H, m), 3.68-4.22 (7H, m)，4.40-4.66 (2H，m)，6.67-6.97 (4H，m), 7.07-7.72 (8H，m). E)(7RS)-4-笨曱基_7-(3,4_二氣笨基)_7_[(4_曱氧基笨氧基） % 甲基l·1，4·氧雜氮雜環庚烷-3-酮 將第三丁醇鈉（l.37g)加入N_笨甲基·2_氣_n_[(3rs)_3_ (3,4_二氣笨基)-3_羥基_4_(4·曱氧基苯氧基）丁基]乙醯胺 (7.41g)於THF(741mL)之溶液中，將該混合物於〇〇c攪拌2 小時，回溫至室溫並同時攪拌14小時。將水加入該反應混 合物，濃縮該混合物。以水稀釋該濃縮殘留物，以乙酸乙 醋萃取該混合物。以鹽水洗條所得之萃取液，以無水硫酸 鎮乾燥。於減歷下蒸發溶劑。以石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/ 己烷)純化所得殘留物而獲得標題化合物（6 〇2g)。 323412 232 201242956 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.36 (1H, dd, J = 15.3, 10.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 15.6, 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 7.7 Hz), 3.56-3.88 (5H, m), 4.00 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.41-4.62 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.60-6.85 (4H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz). F) (7RS)-4-苯甲基-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基笨氧基） 甲基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 籲 將氯化鋁（1 .〇9g)加入氫化鋁鋰(934mg)於乙醚(3 OmL)之 溶液中’將該混合物於〇°C攪拌10分鐘。將(7RS)-4-笨甲 基-7-(3，4-一氣本基)-7-[(4-甲氧基苯氧基）曱基]-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-3-酮（6.02g)於THF(30mL)之溶液逐滴加入該反 應混合物中，將該混合物於〇。〇攪拌15分鐘，回溫至室溫 並同時攪拌2小時。將冰加入該反應混合物中，經矽藻土 濾沉殿物。以水稀釋該濾液，以乙酸乙酯萃取該混合物。 # 以鹽水洗滌所得之萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑而獲得標題化合物(5.46g)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.18-2.45 (1Η, m), 2.52-2.88 (5H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 3.63-3.84 (5H, m)5 3.85-4.00 (2H, m), 6.57-6.83 (4H, m), 7.16-7.44 (7H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz). G) (7RS)_7-(3,4-二氯苯基)·7·[(4_甲氧基笨氧基）甲基]_M_ 氧雜氣雜庚烧-4-竣酸第三丁 @旨 將三乙胺(2.2mL)及氣甲酸u氯乙醋（1 76mL)加入 323412 233 201242956 (7RS)-4-苯甲基-7-(3,4-二氯苯基甲氧基苯氧基）甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷(5.46g)於乙腈(3〇mL)之溶液中，將 該混合物於90 C擾拌1.5小時。加入氣甲酸1 _氣乙醋（1 .〇 mL) ’將該混合物於90°C檀拌1小時。於減壓下蒸發溶劑。 將甲醇(50mL)加入該殘留物中，將該混合物於8〇£>c攪拌1 小時。於減壓下蒸發溶劑。將三乙胺（175mL)及二碳酸二 第三丁酯（2.92mL)加入該殘留物於THF(5〇mL)之溶液中， 將該混合物於室溫攪拌1.5小時。以水稀釋該反應混合物， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯/己烧）純化所得殘留物而獲得標題化合物(4 75g)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 2.12-2.36 (1Η, m), 2.71 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.25-3.63 (3H, m), 3.67-4.00 (8H, m), 6.64-6.89 (4H, m), 7.18-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz). φ H) (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)_7_(羥基曱基)14氧雜氮雜環 庚烧-4-綾酸第三丁酯 於0C ’將硝酸銨飾（I6.l8g)加入(7RS)-7_(3,4-二氯苯 基)-7-[(4-曱氧基笨氧基）甲基]_丨，4_氧雜氮雜環庚烷_4_羧 酸第三丁酯（4.75g)於乙腈（70mL)及水（14mL)之溶液中，將 έ玄混合物於0C攪拌30分鐘。以水稀釋該反應混合物，以 乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以石夕膠管柱層析（乙酸 乙酯/己烷)純化所得殘留物而獲得標題化合物（3 36g)。 234 323412 201242956 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.42 (9H, s), 1.87-2.08 (1H, m)，2.17 (1H，d, J = 9.1 Hz)，2.45 (1H，dd，J = 14.9, 7.4 Hz), 3.20-3.97 (8H，m)，7.19 (1H，dd，J = 8.5, 2.1 Hz), 7.39-7.52 (2H, m). ? l) [(7RS)-7-(3,4-二氣笨基)-i，4_氧雜氮雜環庚烧基]甲醇 單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(3,4-二氣笨基)·7_(經基曱基)it氧雜氮 雜環庚烷羧酸第三丁酯（200mg).，並藉由類似實施例1， 步驟I)之方法’得到標題化合物（172mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (1H, dd, J = 16.3, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.3, 8.0 Hz), 3.13 (3H, brs), 3.24- 3.52 (3H，m)，3.62 (1H, dd，J = 13 8, 7 8 Hz)，3 93_4 〇8 (ih m) ，4.97-5.21 (1H，m)，7.35 (1H，dd，J = 8·3 1 9 Hz) 7 57 〇η,^=,9ηζ),,63〇η,,^,7Η^9；；8^ 實施例21 鲁N-{[(7RS)_7-(3,4-二氣苯基卜认氧雜氮雜環庚烧_7基]曱 基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 異t朵-2-基）甲基H，4-氧雜氡雜環庚烧铺酸第三丁酯 於，將偶氮二甲酸二乙顆於曱苯之溶液(2.2 M，7.2 mL)逐滴加入(7叫7-(3,4_二氯笨基)_7佩曱基)从氧 雜氮雜環庚烧_4_缓酸第三丁酉咖）、酜酿亞胺(0獅)及三 苯膦(4.i7g)於THF(4〇mL)之溶液中，將該混合物於叱授 拌30分鐘’然後回溫至室溫並同時授拌6小時。將醜酿亞 323412 235 201242956 胺（0.43g)及偶氮二甲酸二乙酯於甲笨夕w + <溶液(2.2M，3.6mL) 加入該反應混合物中，將該混合物於室溫擾拌i4小時。以 水稀釋該反應混合物’以乙酸_萃取該混合物。以鹽水 洗務所得之萃取液，以無水硫酸鎂乾極 。於減壓下蒸發溶 劑。以石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/己燒)及石夕膠管柱層析(nh， 乙酸乙醋/己烧)純化所得殘留物而獲得標題化合物（ι叫）。 7.22 (1H，dd，J = 8.5, 2.1 Hz)，7.34-7.42 4 NMR (300 MHz，CDCW δ 1.42 (9H，s)，2 26 (m ㈣ 2.45-2.62 (1H，m)，3.31-3.77 (5H，m)，3 83_3 97 (3h’ 叫’ (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.74-7.83 (2H m) B) (7RS)-7·(胺基甲基)-7_(3,4-二氣笨基)]，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 將聯胺(2.8mL)加入(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)_7_[〇,3_二 側氧基-1，3-二氫-2H-異f朵-2-基）甲基氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（1.39g)於乙醇（i4mL)之溶液中，將該混 # 合物於室溫攪拌14小時。藉由過濾移除沉澱物，於減壓下 蒸發濾液。將水加入該殘留物中，以乙酸乙酯萃取該混合 物。以水及鹽水洗猶:所得萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物(〇 9g)。 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.20-1.32 (2Η, m), 1.43 (9Η s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.28-3.44 (2H} m), 3.47.
3.91 (4H，m)，7.16 (1H，dd，J = 8.5, 2.1 Hz)，7.41-7.47 (2H m). 323412 236 201242956 C) (7RS)-7-(3,4-一氣本基)-7-{[(曱基續酿基)胺基]甲基）_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（7RS)-7_(胺基曱基)_7_(3,4_二氣苯基氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（l60mg)，如實施例8，步驟A) 之相同方式，得到標題化合物（167mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37-1.49 (9Η, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.43 (1H, brs), 2.75 (3H, s)5 3.13-3.25 (1H, m), 3.29-3.92 (7H, m), 4.44 (1H} t, J = 6.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J ® = 8.5, 2.1 Hz), 7.43-7.50 (2H, m). D) N-{[(7RS)-7_(3,4-二氣笨基)],4_氧雜氮雜環庚烷_7基] 甲基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(3,4-二氣苯基)_7气[(曱基磺醯基)胺基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚燒·4-缓酸第三丁酯（i67mg)，如實 施例8，步驟B)之相同方式，得到標題化合物(99mg^ lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.48 (1H, m), 2.67-φ 2-88 (4H, m), 2.99-3.48 (6H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.88-4.09 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.33-7.46 (1H, m), 7.57-7.73 (2H，m), 9.22 (2H，brs). 實施例22 N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烷_7•基]甲 基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 A) (7RS)-7-({[(第三丁氧羰基)胺磺醯基]胺基丨曱基)·7_ (3,4-一氯笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧竣酸第三丁酯 使用（7RS)-7-(胺基甲基)_7_(3,4_二氯苯基)」，4氧雜氮 237 323412 201242956 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（l6〇mg)，如會尬办，Λ ’ 耳苑例9,步驟Α) 之相同方式，得到標題化合物（l〇lmg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (18H d Τ - ι ν ，u，J 一 14.4 Hz) 2.19 (1H，d，J = 13.6 Hz), 2.48 (1H，brs)，3.16 (2H br ’ 3.32-3.99 (6H，m)，5.25 (1H, brs)，7.12-7 21 ,叫， vAH, m). 7 3〇_ 7.54 (2H，m)，1H 未檢出。 3)]^-{’3)-7-(3,4-二氣苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚燒_ 曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 &
使用（mS)-7-({[(第三丁氧縣)胺續醯基]胺基}甲笑 -7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4•綾酸第=丁： (lOlmg)，如實施例9，步驟B)之相同方式，得到標3"®9 物(64mg)。 a 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.39 (1H，dd，J = 16 2 9 8
Hz), 2.70-2.85 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.06-3.19 (4H m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.97 (1H d J -15.1 Hz), 6.43-6.63 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz) brs). 實施例23 [(2RS)-2-(3,4 鹽酸鹽 7.58 (1H，d，J = 2.3 Hz), 7.65 (1H，d, J = 8.7 Hz)，9 18 (2H， 氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_2基]曱醇單 A) 1,2-二氯-4-{l_[(4-甲氧基笨氧基）甲基]乙烯基}苯 將第三丁醇鉀(20.7g)加入曱基三苯基溴化鱗(6〇3g)於 THF(800mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌工小時•。將 323412 238 201242956 1 -(3,4-二氯苯基)-2-(4-曱氧基苯氧基）乙酮（48g)於THF(400 mL)之溶液逐滴加入該反應混合物中，將該混合物於室溫 攪拌3小時。以水稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該 /tb合物。以鹽水洗務所得之卒取液，以無水硫酸鎮乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化 所得殘留物而獲得標題化合物（15.lg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.73-3.88 (3Η, m), 4.79 (2Η, s), 5.49 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz). B) (2RS)-2-(3,4-一氣苯基)-2-[(4-曱氧基苯氧基）曱基]環氧 乙烷 將間氯過苯曱酸(21.6g)加入1,2-二氣-4-{l-[(4-曱氧基 笨氧基）甲基]乙烯基}苯（15.1芭)於曱苯（161mL)之溶液中， 將該混合物於60°C攪拌14小時。將該反應混合物冷卻至0 °C ’以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取該混合 φ 物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化所 得殘留物而獲得標題化合物(5.08g)。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.85 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m),4.32-4.39 (1H, m), 6.79-6.88 (4H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz). C) [(2RS>2-(3,4-二氯苯基)_2_羥基·3_(4_甲氧基苯氧基）丙 基](3-羥基丙基)胺甲酸第三丁酯 239 323412 201242956 將碳酸鉀(4_2 g)及3-胺基-1·丙醇（1.41mL)加入(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-曱氧基笨氧基）甲基]環氧乙烷(5.0g) 於乙腈（15mL)之溶液中’將該混合物於100°C攪拌5小時。 將該反應混合物冷卻至室溫，加入二破酸二第三丁酯（5.28 mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。以水稀釋該反應混 合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取 液，以無水硫酸鎮乾燥。於減麗下蒸發溶劑。以石夕膠管柱 層析（乙酸乙酯/己烷）純化所得殘留物而獲得標題化合物 籲（5.55g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.39-1.86 (12Η, m), 3.09-3.90 (10H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 5.70 (1H, brs), 6.82 (4H, s), 7.27-7.58 (2H, m), 7.61-7.87 (1H, m). D) (2RS)-2-(3,4-二氣苯基)-2-[(4-曱氧基苯氧基）曱基]，4_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三丁基膦乙腈(4.7mL)加入[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基） φ _2-羥基·3-(4-曱氧基苯氧基）丙基](3-羥基丙基)胺甲酸第三 丁酯（5.55g)於曱苯（120mL)之溶液中，將該混合物於10〇 C攪拌10小時。以水稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取 該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以無水硫酸鎮乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化 所得殘留物而獲得標題化合物(3.18g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29-1.55 (9H, m), 1.68-1.84 (1H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.91-3.10 (1H, m), 3.41-4.08 (9H, m), 4.29-4.65 (1H, m), 6.65-6.81 (4H, m), 7.28-7.36 240 323412 201242956 (1H，m)，7.38-7.48 (1H，m)，7.52-7.70 (1H，m). E) (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(經基曱基)-l，4_氧雜氮雜澤 庚烷-4-羧酸第三丁酯 於〇°C，將硝酸銨鈽（10.8g)加入(2RS)-2-(3,4-二氯苯 基)-2-[(4-曱氧基苯氧基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烧緩 酸第三丁酯（3.18g)於乙腈（80mL)及水(2〇mL)之溶液中，將 該混合物於0°C攪拌1小時。以水稀釋該反應混合物，以 乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌所得之萃取液，以無 水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以石夕膠管柱層析(NH， 乙酸乙酯/己烷）純化所得殘留物而獲得標題化合物（19g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.46-1.78 (10H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.65-2.89 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.23-3.40 (1H, m), 3.51-3.77 (2H, m), 3.89-4.36 (3H, m), 4.66 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.20-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J= 1.9 Hz). _ F) [(2RS)-2-(3,4-二氯苯基H，4·氧雜氮雜環庚院_2·基]曱 醇單鹽酸鹽 使用（2RS)-2-(3,4-二氣苯基)·2_(羥基甲基兴丨,^氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（240mg)，並藉由類似實施例j， 步驟I)之方法，得到標題化合物（l65mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ l.〇5 (1Η, t, J = 7.0 Hz), !·78 (1Η, dd, J = 14.4, 2.6 Hz), 1.91-2.09 (1H, m), 2.91 (1H, (J = 11.7 Hz)，3.29 (1H，d，J = u.o Hz), 3.37_3.69 (4H，m)， 3.97 (1H，d，J = 13.2 Hz)，4.15 (1H，dd，J = 14.4, 6.0 Hz)， 241 323412 201242956 7.36 (1H，dd，J = 8.5, 2.1 Hz), 7·58 (1H，d，J = 1.9 Hz)，7 68 (1H，d，J = 8.7 Hz)，8·34 (1H，brs)，9.87 (1H，d) 實施例24
N-{[(2RS)-2-(3,4-一氯苯基)_ i，4_氧雜氮雜環庚烧_2 基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 A A) (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)_2-[(i，3-二側氧基^ 二氣部 異吲哚-2-基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷·4_羧酸第三丁酽 使用（2叫2_(3,4_二氣笨基)-2-(經基甲基)κ氧雜 雜環庚烧-4-緩酸第二丁酯（i.〇g)，如實施例2丨，步驟a) 之相同方式，得到標題化合物（l.〇lg)。 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, d, J = n.3 Hz) 1.70-1.93 (2H，m)，3.02-3.43 (1H，m)，3.57-4.24 (7H，m) 7.28-7.43 (2H，m)，7.54 (1H，brs)，7.62-7.83 (4H，m) B) (2RS)2-(胺基甲基)-2·(3,4_二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 鲁 使用（2RS)-2-(3,4-一氣苯基)_2·[(ι,3-二侧氧基_ι 3_二 氫-2Η-異吲哚-2-基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第 三丁酯（l.Og)，如實施例21，步驟Β)之相同方式，得到標 題化合物(0.54g)。 iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40 (9H，d，J = 5.3 Hz)，1.75 (1H，brs)，1.90-2.03 (1H，m)，2.71-3.17 (3H，m)，3.23-3.47 (1H, m), 3.53-3.72 (1H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.16-4 51 (1H，m)，7.13-7.26 (1H，m)，7.39-7.59 (2H，m)，2H 未檢出。 C) (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-{[(曱基績酿基)胺基]曱基卜 323412 242 201242956 1,4-氧雜氣雜環庚烧_4-緩酸第三丁醋 使用（2RS)-2-(胺基曱基)-2-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（135mg)，如實施例8，步驟A) 之相同方式，得到標題化合物（117mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 1.72 (1Η, brs), 2.01 (1H, brs), 2.68 (3H, s), 2.73-2.88 (1H, m), 3.10-3.66 (4H, m), 3.89-4.20 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.74 (1H, brs), 7.14-7.23 (1H, m), 7.41-7.56 (2H, m). D) N-{[(2RS)-2-(3,4_二氣苯基)]，4·氧雜氮雜環庚烧_2_基] 曱基}甲續酿胺單鹽酸鹽 使用（那)-2-(3,4_二氣苯基)_2_{[(曱基續醯基)胺基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧敌酸第三丁酯，如實 施例8,㈣B)之相同方式，得到標題化合物(73mg)。 咕 miR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-U4 (4H，m) i 92_ 2.09 (1H, m), 2.97 (1H, brs), 3.08-3.29 (2Hj 3.47-3.61 GH，m)，3.72(1H，dd,J=13.6,7.2Hz) 3 87<〇2(2Hm)， 7.34 (lH,ddjJ = 8.5,2.1 Hz), 7.58 〇H, d,J==19Hz) 7 66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6 2 π 9.48(lHjbrs, 6 2 Hz), 9.01 〇H, brs), 實施例25 [(6RS，7SR)-6-(3,4-二 醇單鹽酸鹽 氣苯基）Μ·氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲 A) (4SR)-4-[(lRS)-l-(3,4-二 -1，3-二氧雜環戊烷 氯苯基).2·紅基]_2,2_ 二甲基 323412 243 201242956 於-78°C及惰性氣體下，將溴（3,4-二氣苯基)鎂之1M THF 溶液（193mL)加入依據 Tetrahedron Letters，36 (25)， 4447-4450(1995)說明之方法合成之⑹_2,2·二甲基_4·(2-硝 基乙烯基)-1，3-二氧雜環戊烷(22.29g)於THF(200mL)之溶 液中。反應混合物於室溫攪拌2小時，並加入氯化銨水溶 液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液。 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管 柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化而獲得標題化合物（12.i6g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.30 (3Η, s), 1.32 (3H, s), 3.38-3.46 (1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 8.7, 6.4, 3.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 4.37 (1H, td, J = 6.9, 3.6 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37-7.47 (2H, m). B) (2RS)-2-(3,4-二氣苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1，3-二氧 雜環戊烷-4-基]乙胺 於氫氛圍下’將(4SR)-4-[(lRS)-l-(3,4-二氯苯基)_2-硝 乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烧（12.16g)及雷氏錄（l〇g) 於乙醇（100mL)之溶液於室溫攪拌5小時。經矽藻土過濾、 該反應混合物，於減壓下蒸發該濾液之溶劑。殘留物以石夕 膠管柱層析（曱醇/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（3.40g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 290.3. C) (2RS)-N-苯曱基-2-(3,4-二氣苯基)-2-[(4SR)-2,2-二曱基 -1，3-二氧雜環戊烷-4-基]乙胺 將(2RS)-2-(3,4-二氣苯基)-2-[(4SR)-2,2-二曱基-l，3-二 244 323412 201242956 氧雜環戊烷-4-基]乙胺(3.40g)及苯甲醛（1.22mL)於甲苯(30 mL)之溶液進行脫水作用之共沸蒸餾，並濃縮該反應混合 物。將甲醇(2〇mL)加入該殘留物中，並於〇。〇加入硼氫化 鈉(222mgp反應混合物於室溫攪拌30分鐘，加入1N鹽 酸。以破酸氫鈉水溶液驗化該反應混合物，以乙酸乙酯萃 取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己 烷)純化而獲得標題化合物（3.72g)。 _ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.27 (3Η, s), 1.30 (3Η, s), 1.45 (1H, brs), 2.84-2.93 (3H, m), 3.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.67-3.81 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.26-4.35 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.41 (7H, m). D) N-苯曱基-2-氣-N-{(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2- 二曱基-1，3-二氧雜環戊烷_4-基]乙基}乙醯胺 於〇°C，將氣乙醯氣(〇.783mL)加入(2RS)-N-苯曱基-2-φ (3,4_二氣苯基)_2-[(4SR)_2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烧·4_ 基]乙胺（3.72g)及三乙胺（i.63mL)於THF(30mL)之溶液中， 將該反應混合物於室溫攪拌2小時。將該反應混合物加入 水中’以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液， 以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管 柱層析（乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物（3 99g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.23-3.58 (3H, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.10-4.87 (4H, m), 7.01-7.22 (3H, m), 7.27-7.46 (5H, m). 245 323412 201242956 E) N-苯曱基-N-[(2R,3S)-4-{[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基} -2-(3,4-一氣求基)-3-經基丁基]-2-氣乙酿胺 將 N-苯曱基-2-氣-N-{(2RS)-2_(3,4-二氯苯基)_2-[(4SR)-2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]乙基}乙醯胺(3.99g)及 2N鹽酸（lOmL)於THF(lOmL)之溶液於5〇它攪拌4小時。 以1Ν氫氧化鈉水溶液驗化該反應混合物，以乙酸乙醋萃 取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液’以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。將該殘留物溶於DMF(20mL)，加入三 乙胺（1.45mL)、第三丁基（二甲基）氣石夕燒〇 45g)及4-二曱 基胺基吡啶（10mg)，將該混合物於室溫攪拌5小時。將反 應混合物加入水中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗 務該萃取液’以無水硫酸錢乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘 留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧）純化而獲得標題化 合物(4.13g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.02 (3Η, s), -0.01 (3H, s), φ 0.87 (9H, s), 3.05-3.26 (3H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.80-3.89 (1H, m), 4.03-4.27 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.06-7.25 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m). F) (6RS，7SR)-4-苯曱基_7_({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基} 曱基)-6-(3，4-一氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-3-綱 於0 C ’將第三丁醇納（897mg)加入N-苯甲基-N-[(2R,3S) -4-{[第三丁基（二甲基)矽基]氧基}_2_(3,4_二氣苯基)-3-羥 基丁基]-2-氯乙醯胺(4.13g)於THF(lOOmL)之溶液中，將該 246 323412 201242956 混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物加入水中，以 乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（乙 酸乙S旨/己烧）純化而獲得標題化合物（3.52g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 494.2. G) [(6RS，7SR)-4-苯甲基-6-(3,4·二氣苯基)氧雜氮雜環 庚烷-7-基]甲醇 於〇 C，將硼烷-THF錯合物之1M THF溶液（13 8址） 加入(6RS，7SR)-4-苯曱基-7-({[第三丁基(二曱基)石夕基]氧 基}甲基)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_3酮(311 S)於THF(20mL)之溶液中，將該混合物於6〇。〇攪拌2小 時。將曱醇加入該反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑。將 鹽酸(8mL)加入該殘留物中’將該反應混合物於6〇ΐ攪 掉過夜。以8Ν氫氧化鈉水溶液鹼化該反應混合物，以乙 峻乙醋萃取該混合物。以鹽水洗膝該萃取液，以無水硫酸 籲鐵乾燥。於減壓Τ蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸 己酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2 22g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.86 (ΐΗ, brs), 2.63-2.80 (2Η, 2.82-2.91 (1H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8-7 Hz), 3.64-3.76 (3H, m)5 4.04-4.10 (1H, m), 4.20 (1H, dt, J。8.7, 4.3 Hz), 7.13 (1H, dd，J = 8 3, 2 3 Hz)，7 27 7 % (6H，m)，7.44(lH，d，J=1.9HZ). % _’7SRH_苯曱基·7_({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基） 甲基)-6-(3，4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 323412 247 201242956 將[(6RS，7SR)-4-苯甲基-6-(3,4-二氯苯基)_ι,4_氧雜氮雜 環庚烷-7-基]甲醇（1.63g)、三乙胺(〇.741mL)、第三丁基（二 甲基)矽基氣(738mg)及4-二曱基胺基吡啶(觸媒量）於DMF (1 OmL)之溶液於室溫授拌2小時。將該反應混合物加入水 中’以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析（乙酸乙酯/己烷）純化而獲得標題化合物（193g)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.08 (3Η, s), -0.04 (3Η, s), 春 0.86 (9H, s), 2.59-2.88 (3H, m), 2.99-3.16 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60-3.71 (3H, m), 3.98 (1H, dt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 7.18-7.38 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz). I) [(6^^，7811)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚焼1_7_基] 曱醇單鹽酸鹽 將氣曱酸1-氯乙酯（0.0786mL)加入(6RS，7SR)-4-苯甲 φ 基-7·({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}曱基)-6-(3,4-二氣笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧(250mg)於乙腈（1.5mL)之溶液中， 將該混合物於室溫攪拌1.5小時。於減壓下蒸發溶劑。將 甲醇（1.5tnL)加入該殘留物中，將該反應混合物於的它授 拌3小時。於減壓下蒸發溶劑。以二異丙基醚固化該殘留 物’自乙醇/乙醚/水再結晶所得粗結結晶而獲得標題化合 物(76.8 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.2. 實施例26 248 323412 201242956 (6RS，7SR)-6-(3,4-_^氣苯基)_7_[(甲基磺醯基）甲基w +氧 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)_7•(經基甲基H,4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 ’ 將[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)_4,4_氧雜敗雜環庚烷 -7-基]曱醇單鹽酸鹽（1.04g)、二碳酸二第三丁醋（799mg)及 二乙胺（1.02mL)於THF(l〇mL)之溶液於室溫擾拌3小時。 於減壓下蒸發溶劑。將該殘留物加入水中，以乙酸乙酯萃 取s亥混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己 烷)純化而獲得標題化合物（l.〇2g)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, d, J = 113 Hz), 1.73-1.85 (1H, m), 2.94-3.45 (5H, m), 3.57-3.85 (2H, m), 3.94-4.27 (3H, m), 7.06-7.20 (1H, m), 7.29-7.48 (2H, m). B) (6RS，7SR)-6_(3,4-二氣苯基)_7_[(曱基磺醯基）甲基]^，心 • 氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6118,7811)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(經甲基)_1，4_氧雜 氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（ιοί.8mg)，並藉由類似實施例 5之方法，得到標題化合物（30.4mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.2. 實施例27 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4c氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_7-基] 甲基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6厌8,73尺)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(經甲基)_1，4-氧雜 249 323412 201242956 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯（920mg)並藉由類似實施例, 步驟A)及B)及實施例6，步驟C)及D)之方法，得到標題 化合物（55.7mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.3. 實施例28 1-{[(6尺8,7811)-6-(3,4-一氣笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒_7_兴^ 曱基}脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(3,4·二氯苯基)-7-(羥曱基)-1斗氧雜 ® 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（920mg)，並藉由類似實施例 21 ’步驟A)及B)及實施例3，步驟D)及E)之方法，得到 標題化合物(74.3mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.2. 實施例29 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-一亂本基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒美 曱基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 1 φ 使用（6RS，7SR)_6_(3,4·二氯苯基)_7-(羥曱基)·1,4_氧雜 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯（920mg)，並藉由類似實施例 21之方法，得到標題化合物(39.Omg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.2. 實施例30 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)_ι，4_氧雜氮雜環庚院_7基] 甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6_(3,4-二氯苯基)-7-(羥甲基4氧雜 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁醋（92〇mg)，並藉由類似實施例 323412 250 201242956 21，步驟A)及B)及實施例9之方法’得到標題化合物（66 6 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2. 實施例31 1-{[(6S，7R)-7-(3,4-一氣苯基)-l，4-氧雜氣雜環庚燒_6_基]甲 基}-3-(5-側氧基-4,5-二氩-1，2,4-卩等二 β坐-3-基)π比咬 酮單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)-6-(經基曱基)-1,4-氧雜氮雜環 ®庚烧-4-魏酸第三丁醋 藉由 HPLC(CHIRALPAKAD，50mmIDx500mmL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.製造，糁動相：己 烷/乙醇=900/100)分離(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥基 曱基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（67.28g)而獲得 具有較長滯留時間之(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)_6-(羥甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（29.9g，>99.6% ee.， φ 回收率98%)及具有較短滯留時間之標題化合物（313g， >99.9% ee.，回收率 1〇〇〇/0)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.06-2.17 (1Η, m), 3.05-3.28 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.9, 6.6 Hz), 3.49-3.65 (2H, m), 4.02-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz). B) (6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(甲磺醯基)氧基]曱基卜 1，4-氧雜氮雜環庚院-4-敌酸第三丁醋 251 323412 201242956 於冰冷卻下，將甲磺醯氯（1 366mL，P.Mmmol)逐滴加 入(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-(羥甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（5.11g，13.58mmol)及三乙胺（2.84mL, 20.37mmol)於THF(50mL)之溶液中，將該混合物於冰冷卻 下攪拌2小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物，以 乙酸乙酯萃取該混合物。以水及鹽水洗滌該萃取液，以無 水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑而獲得標題化合物（5.95g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, s), 2.33-2.46 (1H, _ m), 2.89 (1H, brs), 3.02 (2H, brs), 3.41-3.55 (1H, m), 3.57- 3.90 (4H, m), 3.97-4.16 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41-7.47 (2H, m). C) (6R，m)-6-[(3·氰基_2_側氧基吼啶-Wh)·基）曱基]_7_ (3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒-4·敌酸第三丁醋 於冰冷卻下’將60%氫化鈉(〇.〇86g)加入3-氰基-2-經 基°比啶(0.2〇6g)於1，2·二甲氧基乙烷(4mL)-DMF(2mL)之混 _ 合/谷液中’將该混合物擾拌5分鐘。將溴化鐘(〇 248g)加入 該反應溶液中，將該混合物於室溫攪拌〇 5小時。將（6S7R) _7-(3,4·二氯苯基)-6-{[(曱磺醯基)氧基]甲基卜丨，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（0.65g)於丨，2•二甲氧基乙烷(4mL) 之溶液加入該反應溶液中，將該混合物於6〇ΐ攪拌過夜。 將水加入該反應混合物中，以乙酸乙醋萃取該混合物。以 鹽水洗蘇該萃取液’以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以鄉管柱層析純化而獲得標題化合物(〇 5 9 g， 323412 252 201242956 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, s), 2.91 (1H, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.56-3.76 (2H, m), 3.79-4.12 (5H, m), 6.25 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.53 (2H，m)，7·76 (1H，d，J = 6.0 Hz)，8.27 (1H, d，J = 4.9 Hz). D) (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-侧氧基-3-(5-侧氧基 4,5_二氫-l，2,4-噚二唑基-3·基)吡啶基]曱基卜 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 ^ 將碳酸氫納（829mg，9.87mmol)及鹽酸經胺(686mg， 9.87mmol)加入(6R，7R)-6-[(3-氰基-2-側氧基吼啶-1(2H)-基) 甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（590mg，1.23mmol)於DMSO(4mL)之溶液中，將該混 合物於80°C攪拌5小時。以水稀釋該反應混合物，以乙酸 乙酉旨萃取該混合物。以鹽水洗務該萃取液’以無水硫酸納 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以THF(lOmL)稀釋該殘留物， 加入二氮雜雙環十一烯(0.184mL ’ 1.23mmol)及羰基-1,1，-_ 二咪唑(299mg，1.85mmol)，將該混合物於7〇°c攪拌2小 時。反應混合物於減壓下濃縮，以1N鹽酸酸化該殘留物， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析 純化，自乙醇-己烷再結晶而獲得標題化合物（48〇mg， 〇.893mmo卜 72.6%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.53 (9H, s), 2.89 (1H, brs), 3.05-3.30 (2H, m), 3.62 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, t J = 11.5 Hz), 3.95-4.16 (4H, m), 4.34 (1H, d5 J = 12.1 Hz), 6.47 323412 253 201242956 (1H，t，J = 6.6 Hz), 7.19-7.28 (1H，m)，7.29-7,35 (1H，m)， 7.53 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.3
Hz), 10.39 (1H, brs). E) l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-(5·側氧基-4,5-二氩-1，2,4-噚二唑基-3-基)°比啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽
將 14NHCL-乙醇溶液(2mL，28.00mmol)加入(6R，7R) -7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-侧氧基-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑基-3-基)扯啶-1(2H)-基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯（795mg，1.48mmol)於乙醇（8mL)之溶液 中。反應混合物於室溫攪拌3小時，並於80°C攪拌15分 鐘。反應混合物於減壓下濃縮，經由過濾收集殘留物，以 乙醇-己烧洗務而獲得標題化合物（655mg，1.383mmol， 93%) 〇 ιΐ{ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.39 (5H, m), 3.76
3.90 (2H, m)，3.98-4.09 (2H，m)，4·55 (1H，d，J = 9.8 Hz) 6.39 (1H，t，J - 7.0 Hz), 7.42 (1H，dd，J = 8.3，1.9 jjz) 7 59 (1H，d，J - 8.3 Hz), 7.66 (1H，d, J = 1.9 Hz)，7.85 (ih dd J (1H, brs), =6.8, 1.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9 45 12.00 (1H，brs), 1H 未檢出。 MS (ESI+): [M+H]+ 437.0. 實施例32 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒 曱基}乙醯胺0.5反丁烯二酸鹽 & 土 323412 254 201242956 A) (6S，7R)_6-(疊氮基曱基)-7-(3,4_二氯笨基)〈冬氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將疊氮基化鈉(322mg)加入(6S，7R)-7-(34-- & #基） 6-{[(甲績酿基)氧基]曱基}-i，4-氧雜氮雜環庚烷、酸^ 三丁酯（1.43g)於DMF(15mL)之溶液中，將該混合物於咒 1攪拌過夜。於減壓下蒸發溶劑’將蒸餾水加入該反應混 合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗務收集 之有機層’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑而獲得 馨標題化合物（1.23g)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 301.0, 302.9· B) (6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)_ι，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三苯膦(967 11^)加入(68,711)-6-(疊氮基甲基)-7-(3,4-一乳本基)-1，4-氧雜氮雜環庚院-4·叛酸第三丁醋（1.23g)於 THF(12.5mL)及蒸餾水(2.5mL)之溶液中，將該混合物於室 φ 溫攪拌過夜。將蒸餾水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯 萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌收集之有機層，以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（乙酸乙 酯/甲醇）純化而獲得標題化合物（1.12g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 375.4, 377.3. 〇)(6艮711)-6-[(乙醯胺基）曱基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三乙胺(0.084mL)及乙醯氯(47mg)加入(6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷羧酸 255 323412 201242956 第三丁酯（150mg)於THF(2mL)之溶液中，於冰冷卻下將該 混合物攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，將蒸餾水加入該 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗 滌收集之有機層，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合 物（162mg)。 MS (ESI+): [M+H，Boc]+ 317.0. D)N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-^ 基]曱基}乙醯胺0.5反丁烯二酸鹽 將4.0M HC1-乙酸乙酯溶液(3mL)加入（6R，7R)-6-[(乙醯 胺基）甲基]-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（160mg)於乙醇(〇.5mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪拌1.5小時。於減壓下蒸發溶劑。將1N氫氧化鈉水 溶液加入該殘留物中’以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以 鹽水洗滌收集之有機層’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 φ 發溶劑。將該殘留物溶於乙醇，加入反丁稀二酸(39.3mg) 於乙醇之溶液。於減壓下蒸發溶劑。自乙醇-乙酸乙酯再結 晶所得結結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物（73.5 mg)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 〇H, s), 2.17 (1H, td, J = 8.9, 4.4 Hz), 2.78-3.05 (6H, m), 3.58 (1H, ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz), 3.91 (1H, dt, J = 12.6, 3.2 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.49 (1H, s), 7.29-7.46 (1H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7·88 (1H，t，J = 5.3 Hz), 2H 未檢出。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.3, 319.3. 256 323412 201242956 實施例33 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(3,4-二氯笨基)-6-{[(甲氧乙醯基)胺基]甲基} •1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將二乙胺（89mg)及曱氧基乙酿氣(7i.6mg)力 -6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛 酸第三丁酯（165mg)於THF(2.5mL)之溶液中，將該混合物 • 於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑，將蒸餾水加入該 殘留物中’以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌收 集之有機層’以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘 留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物 (161mg)。 MS (ESI+): [M+l]+ 447.1, 449.0. 6)义{[(63,7幻-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-φ 基]甲基}-2-曱氧基乙醢胺單鹽酸鹽 將 14.0M HC1-乙醇溶液(2mL)加入(6R，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-6-{[(甲氧乙醯基)胺基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-竣酸第三丁酯（161mg)於乙醇（lmL)之溶液中，將該混合 物於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑^所得結晶自乙 醇再結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物（125mg)。 4應11(300]^1^，〇]^〇-(16)3 2.54-2.69 (111，111)，2.79- 2.90 (1H, m), 3.01 (1H, dq, J = 8.5, 7.0 Hz), 3.07-3.32 (7H, m), 3.71-3.86 (3H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.39 (1H? d, J = 257 323412 201242956 10.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.02 (1H, brs), 9.42 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 347.0, 349.0. 實施例34 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)_i，4_氧雜氮雜環庚烧-6-基] 甲基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)-6-{[(曱基磺醯基)胺基]甲基} # -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於冰冷卻下’將三乙胺（6〇.7mg)及曱磺醯氯(68.7mg) 加入(6尺，711)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（150mg)於THF(2mL)之溶液中，將 該混合物攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑，將蒸餾水加入 該殘留物中，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗條 收集之有機層，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以碎膠層析（己烧/乙酸乙S旨）純化而獲得標題化合 物（161mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 353.0, 355.0. B)N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒冬 基]曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 將4.0MHC1-乙酸乙酯溶液(3mL)加入(6S，7R)_7<34 一 氣苯基)-6-{[(曱基磺醯基)胺基]甲基}-1，4-氧雜氣雜環庚院 -4-羧酸第三丁酯（162mg)於乙醇(0.5mL)之溶液中，將該混 合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑。所得、纟士晶自 323412 258 201242956 乙醇-水再結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物（l〇9mg)。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.61 (1Η, m), 2.69-2.79 (2H，m)，2.83 (3H，s)，3.15 (1H, dt，J = 13.1，4.0 Hz)， 3.20-3.32 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz), 3.79 (1H, ddd, J = 13.6, 8.9, 4.2 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J =1.9 Hz), 9.19 (2H, brs). • MS (ESI+): [M+H]+ 352.9, 355.0. 實施例35 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基] 曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-6-({[(第三丁氧羰基)胺磺醯基]胺基}曱基)_7_ (3,4-~~氣本基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-敌酸第三丁酉旨 將經由說明於 Organic Letters，2001，3 (14)，2241-參 2243之方法製備之N-(第三丁氧羰基)-N-[4-(二甲基亞氮鏽 基)-1，4_二氫π比°定-1-基績醢基]胺化物（18 lmg)加入(6R，7R)_ 6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4,羧 酸第三丁酯（100mg)於乙腈(2mL)之溶液中，將該混合物於 室溫攪:禅12小時。反應混合物於減壓下濃縮，將蒸館水加 入該殘留物中，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗 滌收集之有機層，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物 (172mg)。 259 323412 201242956 !HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (18H, d, J = 5.3 Hz), 2.16-2.36 (1H, m), 2.79-2.94 (1H, m), 2.97-3.19 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 4.01-4.15 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.88 (1H, brs), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 4.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz). B)N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_i，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 參 將4.0MHC1-乙酸乙酯溶液(3mL)加入(6S,7R)-6-({[(第 三丁氧羰基)胺磺醯基]胺基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（n2mg)於乙醇(0.5mL)之 溶液中，將該混合物於室溫擾拌2小時。於減壓下蒸發溶 劑。所得結晶自乙醇-水再結晶而獲得呈無色結晶之標題化 合物(89mg)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.61 (1Η, m), 2.61-φ 2.70 (2H, m), 3.10-3.31 (3H, m), 3.39-3.54 (1H, m), 3.80 (1H，ddd，J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz), 4.02 (1H, dt，J = 14.0, 3 8
Hz), 4.40 (1H, d, J — 10.2 Hz), 6.56 (2H, s), 6.78 (1H t J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d J = 8 3
Hz)，7.71 (1H，d，J = 1.9 Hz)，9.19 (2H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 354.1, 356.0. 實施例36 N-[(6R，7SH_(3,4·:氣苯基)_M_氧幢雜環舰冬基]乙 醯胺單反丁烯二酸鹽 323412 260 201242956 八）（6&，7反)-7_(3,4-二氣苯基)-6-酿基_1，4-氧雜氮雜環庚烧 -4-羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將Dess_Martin氧化劑（13.53g)加入(6S，7R) -7-(3,4·二氣苯基)_6_(羥甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（l〇g)於乙腈（133mL)之溶液中，於冰冷卻下將該 混合物攪拌3小時。於室溫，將飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和硫代硫酸鈉水溶液加入該反應混合物中，將該混合物於 室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取該反應混合物。以蒸餾 ® 水及鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標 題化合物(8.3g)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43-1.56 (9Η, m), 2.87-3.37 (2Η, m), 3.48-3.77 (2H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.69-5.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 9.46-9.85 (1H, m). φ MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0. 3)(紐,7尺)-4-(第三丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4_氧雜氮 雜環庚烷-6-羧酸 於冰冷卻下，將氯化鈉（10.58g)及磷酸二氫鉀（16.38g) 於水（160mL)之溶液逐滴加入(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-醛基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（7.3g)於2-曱基 -2-丁烯(45mL)、第三丁醇（lOOmL)及 THF(lOOmL)之混合溶 液中，將該混合物於冰冷卻下攪拌2小時。以乙酸乙酯稀 釋該反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無 261 323412 201242956 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠層析（己 烧/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（7 0g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.56 (9Η, m), 2.73-3.08 (1H, m), 3.14-3.91 (3H, m), 3.94-4.25 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz)，7.45 (1H，d，J = 1.9 Hz)，1H 未檢出。 C) (6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[2-(三曱基矽基）乙氧基] 羰基}胺基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷·4·羧酸第三丁酯 • 於室溫，將疊氤基磷酸二笨酯（0.828mL)及三乙胺 (0.536mL)加入(6R，7R)-4-(第三丁 氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基) -1，4-氧雜氮雜環庚烷冬羧酸(l.Og)於曱苯(10mL)之溶液中， 將該混合物於90°C攪拌30分鐘。於90°C，將2-(三曱基石夕 基）乙醇(0.727mL)加入該反應混合物中，將該混合物於9〇 °C攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物。以蒸顧水 及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 φ 發溶劑’殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標 題化合物(0,67g)。 lU NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.00 (9Η, s), 1.53 (9Η, s), 1.6M.65 (2H，m)，3.04-3.24 (1H，m)，3.41-3.77 (2H, m)， 3.86-4.20 (7H，m)，5.05-6.02 (1H，m), 7.14-7.25 (1H，m) 7.37 (2H, s). 〇)(611，78)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧 •4-羧酸第三丁酯 於室溫，將氟化四正丁基銨(5.2mL)加入(6R，7s) 7 323412 262 201242956 (3,4-二氣苯基)_6_({[2_(三曱基矽基）乙氧基]羰基丨胺基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷_4-羧酸第三丁酯（0.67g)於THF(5mL) 之溶液中’將該混合物於50°C授拌5小時。以乙酸乙酯稀 釋該反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無 水硫酸錤乾燥。於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物(〇 4 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (11Η, s), 3.08 (1H, brs), 3.32-3.84 (5H, m), 3.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.05-4.13 (1H, • m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS (ESI+): [M+H]+ 361.1. £)(6尺，78)-6-(乙醯胺基)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氣雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 於〇C ’將三乙胺（0.752mL)及乙醢氯加入 (6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_ φ 羧酸第三丁酯（1.3g)於THF(13mL)之溶液中，將該混合物 自0°C逐漸回溫至室溫’並攪拌過夜。以乙酸乙醋稀釋該 反應混合物。以蒸顧水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑’殘留物以發膠層析（己烧/ 乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物(0.965g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (9H, s), 1.87 (3H, s), 3.02-3.23 (1H, m), 3.45-3.73 (2H, m), 3.83-4.17 (4H, m) 4 45 (1H, brs)，6.83 (1H，brs), 7.20 (1H，dd，J = 8.3, 1·9 Hz)，7 32_ 7.58 (2H, m). 323412 263 201242956 MS (ESI+): [M+H-t-Buf 346.9. F) N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] 乙醯胺單反丁烯二酸鹽 將4.0M HC1-乙酸乙酯溶液(4mL)加入(6R，7S)_6_(乙醯 胺基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4羧酸第三 丁酯(200mg)中，將該混合物於室溫攪拌i小時。經減壓濃 縮之殘留物藉由固相萃取樹脂（管柱：PLStrast〇Sphere固 相萃取樹脂（PL-HCO3 MP StratoSpheresTM)，500mg， ® StrastoSphere，移動相：曱醇）去鹽。將反丁烯二酸(33 7mg) 於乙醇之溶液加入經減壓濃縮所得之殘留物於乙醇之溶液 中。將該混合物於減壓下濃縮而獲得標題化合物（13〇mg)。 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.74 (3Η, s), 2.87-3.14 (4Η, m), 3.59-3.80 (1H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 4.47 (1H, d, J - 8.7 Hz), 6.56 (2H, s)，7.23-7.39 (1H，m)，7.47-7.67 (2H， m), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz). φ MS (ESI+): [M+H]+ 303.2. 實施例37 N-[(6R，7S)-7-(3,4c氯苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烷_6基]胺 基磺醢胺單鹽酸鹽 A) (6R，7S)-6-{[(第三丁氧幾基)胺續醢基]胺基卜7_(3,4_二 氣苯基)-1，4·氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將經由說明於 Organic Letters,3 (14)，2241-2243(2001) 之方法製備之N-(第三丁氧羰基)_N_[4_(二甲基亞氮鏽基)_ 1,4-一氫°比咬-1-基續酿基]胺化物(375nig)加入(6R，7S)-6- 323412 264 201242956 胺基-7-(3,4-二氣笨基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯（300mg)於乙腈（5mL)之溶液中，將該混合物於室溫檟:拌 過夜。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗 滌該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合 物(200mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36-1.65 (18Η, m), 2.92-3 28
(1Η，m)，3.41-4.29 (7Η，m)，6.79 (1Η, brs)，7.19 〇Η, dd, J ® = 8.1, 2.1 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d, J == \ 9 Hz) 1H未檢出。 MS (ESI+): [M-H]+ 538.1. B)N-[(6R，7SK7-(3,4-二氯苯基)·1，4_氧雜氮雜環庚燒_6-基] 胺基磺醯胺單鹽酸鹽 將4.0Μ HC1-乙酸乙酯溶液(4mL)加入(6R，7S)-6-{[(第 三丁氧羰基)胺磺醯基]胺基}-7-(3,4-二氣苯基)-l54_氧雜氮 φ 雜環庚烧-4-幾酸第三丁酯（200mg)之溶液中，將該混合物 於室溫擾拌2小時。以乙酸乙酯-己烧洗丨條經減壓濃縮得到 之殘留物而獲得標題化合物（l〇5mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (2H, dd, J - 6.2 4 〇 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 14.4, 7.6 Hz), 3.51-3.62 (1H, m) 3.79-3.97 (2H, m), 4.02-4.20 (1H, m), 4.48 (1H, d, j = 8 7 Hz)，6.71 (2H, s)，7.20 (1H, d，J = 9.1 Hz)，7.40 (lH，dd，j = 8-3, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, j = t 9 Hz), 9.41-9.83 (2H, m). 323412 265 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 340.0. 實施例38 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷·6-基] 曱基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-7-(4-氯-3- 苯基)-6-(經曱基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 以 HPLC(CHIRALPAKAD，50mmIDx500niinL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.製造，移動相： 籲己烷/乙醇=900/100)分離(6RS，7SR)-7-(3-氣-4-氟苯基)-6-(經甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧·4·羧酸第三丁酯之外消旋物 (14.7g)而獲付具有較短滯留時間之標題化合物(7.1 g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.03-2.20 (1H, m), 3.02-3.74 (5H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.29-7.41 (1H, m). φ B) (6S，7R)_H4-氣氟苯基)·6-{[(曱磺醯基)氧基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將三乙胺（3.49mL)及曱磺醯氣（1.94mL) 加入(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥曱基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（4.50g)於THF(41.7mL)之溶液中， 將該混合物攪拌3小時。將蒸餾水加入該反應混合物中， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該萃取液， 以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物 (6.01g)。 266 323412 201242956 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H，s)，2.33_2 46 (1H m)，2.85-3.08 (3H，m)，3.42-3.57 (1H, m)，3.57_3 92 (5H 叫 3.96-4.18 (2H, m)，4.22 (1H，d，J = 9.4 Hz)，7,〇5 (1H d j = 8.3 Hz)，7.15 (1H，dd，J = 9.4, 1.9 Hz)，7.34-7.43 (1H m) C)(6S，7R)-6-(疊氮基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將疊氮基化鈉（891mg)加入(6S，7R)-7-(4—氣_3_氣苯A) -6_{[(甲磺酼基)氧基]甲基}-l，4-氧雜氮雜環庚燒+緩酸"'第 三丁酯(4.00g)於DMF(46mL)之溶液中，將該混合物於7〇 °(：攪拌過夜。將蒸餾水加入該反應混合物中，以乙酸乙酉旨 萃取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該萃取液，以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠過濟純化而 獲得標題化合物（6.76g)。 ^ MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 285.1. D)(6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3_氟苯基)_M-氧雜氮雜 φ 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將三苯膦(2.87g)加入(6S，7R)-6-(疊氮基曱基)_7_(4氯 -3 -乱本基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-緩酸第三丁 g旨（3 5ig)於 THF(38mL)及蒸餾水(7.7mL)之溶液中，將該混合物於室溫 撥择過仪。將蒸德水加入该反應混合物中，以乙酸乙醋萃 取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析純化（乙 酸乙酯/甲醇）而獲得標題化合物（2.42g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 359.1. 323412 267 201242956 E) (6R，7R)-7-(4•氯-3-氟苯基)-6·{[(甲氧乙醯基）胺基]甲基} -1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯
將三乙胺（0.757mL)及曱氧基乙醯氣（472mg)加入 (6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（1.30g)於THF(18mL)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌4小時。將蒸餾水加入該反應混合物中， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶 液’以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以碎 膠層析純化（己烷/乙酸乙酯）而獲得標題化合物（111幻。 MS (ESI+): [M+H]+ 431.2. F) N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚燒_6_ 基]曱基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 將 14.0MHC1-乙醇溶液（12.0mL)加入(6R，7R_)-7-(4 氣 -3-氣本基)-6-{[(甲氧乙酼基)胺基]甲基卜ι，4_氧雜氮雜琴 庚烷-4-羧酸第三丁酯（i.llg)於乙醇（13〇1]1)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌1小時。將減壓濃縮得到的結晶自乙^ 己烷再結晶而獲得標題化合物（715nig)。 -'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.69 (1Η, m)} 2 g〇 2.90(lH，m)，2.95_3.31(8H，m)，3.72-3.85 (3H，m),3.92- 4.01 (1H，m), 4.39 (1H，d，J = 10.2 Hz)，7.33 (1H，dd，J 二 8.3, 1.5 Hz)，7.55 (1H，dd，J = 10.6, 1.5 Hz)，7.58-7.66 (ih m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.92-9.58 (2H, m). ， MS (ESI+): [M+H]+ 331.1. 實施例39 323412 268 201242956 N- {[(6S，7R)-7-(4-虱-3 -氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚院-6-基] 曱基}-2-[(2H3)曱基氧基]乙酿胺單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[({[(2H3)甲基氣基]乙醯基} 胺基）曱基]-1，4-氧雜It雜環庚烧-4-叛酸第三丁酉旨 將N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (192mg)加入(6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（300mg)、2-(2H3)曱氧基 乙酸(93mg)、1H-苯并三0坐-1-醇（136mg)及三乙胺（0.291mL) 鲁於THF(4.：2mL)之溶液中’將該混合物攪拌過夜。將蒸餾水 加入該反應混合物中，以乙酸乙g旨萃取該混合物。以蒸顧 水及鹽水洗條該萃取液’以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸 發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標 題化合物（275mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 334.3. B) N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6· _ 基]曱基}-2-[(2Η3)曱基氧基]乙醯胺單鹽酸鹽 將4.0Μ HC1-乙酸乙酯溶液(4.75mL)加入(6R 7R)_7_ (4-氯-3-氟苯基)-6-[({[(2H3)曱基氧基]乙醯基丨胺基）甲基]_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（275mg)中，將該混合 物於室溫攪拌1小時。經由減壓濃縮得到的結結晶以乙醇_ 二異丙基醚粉碎而獲得標題化合物（2〇6m幻。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.71 (1Η, m)> 2.78. 2.91 (1H, m), 2.93-3.38 (7H, m), 3.77-3.86 (1H, m), 3.9〇. 4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = l〇.2 Hz), 7.33 (1H, dd J = 323412 269 201242956 8.3, 1.5 Hz), 7.48-7.66 (2H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.94-9.75 (2H, m). 實施例40 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3- iL苯基)-1,4-氧雜氣雜環庚炫-6-基] 曱基}-2-乙氧基乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，m)-7-(4_氣-3-氟苯基)_6-{[(乙氧乙醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁西旨 將N-[3-(二曱基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 W (96mg)加入(6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3·氟苯基)-l，4- 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（i5〇mg)、乙氧基乙酸(35 mg)、lH-苯并三唑-1-醇（67.8mg)及三乙胺（〇.i46mL)於THF (2.1mL)之溶液中，將該混合物攪拌過夜。將蒸餾水加入該 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸德水及鹽 水洗滌該萃取液’以無水硫酸納乾燥，於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合 ^ 物（125mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 445.1. B) N-{[(6S，7R)-7_(4·氣氟苯基)]，4_氧雜氮雜環庚炫各 基]曱基}-2-乙氧基乙醯胺單鹽酸鹽 將4.0Μ HC1-乙酸乙酯溶液(2.! lmL)加入（6R，7R)_7_ (4-氯-3-氟苯基)-6-{[(乙氧乙醯基)胺基]曱基氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（125mg)中，將該混合物於室溫 攪拌1小時。自乙醇-二異丙基醚再結晶經由減壓濃縮得到 的殘留物而獲得標題化合物（92.〇mg)。 323412 270 201242956 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.72 (1H, m), 2.78-2.90 (1H} m), 2.97-3.29 (5H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73-3.86 (3H,m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.97 (1H, t), 8.99-9.70 (2H, m). 實施例41 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] ® 甲基甲基乙氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(1-甲基乙氧基）乙醯基] 胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將N-[3-(二曱基胺基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (192mg)加入(6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（300mg)、（1-曱基乙氧基） 乙酸（119mg)、1H-苯并三唑-1-醇（136mg)及三乙胺（0.291 φ mL)於THF(4.2mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌過 夜。將蒸餾水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混 合物。以蒸鶴水及鹽水洗條該萃取液，以無水硫酸納乾燥， 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己院/乙酸乙酯）純 化而獲得標題化合物(384mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 359.3. B) N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]曱基}-2-(1-甲基乙氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 將4.0M HC1-乙酸乙酯溶液(6.28mL)加入(6R，7R>7_ 323412 271 201242956 (4-氯-3-敗笨基)-6-( {[(1-曱基乙氧基）乙醢基]胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（384mg)中，將該混合 物於室溫攪拌1小時。將減壓濃縮所得之殘留物自乙醇-己烷溶劑結晶而獲得標題化合物（153.4mg)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6Η, d, J = 6.0 Hz), 2.56-2.71 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.99-3.33 (7H, m), 3.48-3.62 (1H，m), 3.76-3.87 (1H，m), 3.90-4.05 (1H，m)， 4.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.69 (2H, m), 7.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.92-9.62 (2H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 359.2. 實施例42 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3_氟苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}吡啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2·侧氧基啦啶-1(2H)-基） 甲基]-1,4-氧雜氮雜環庚烧-4-緩酸第三丁酯 於室溫’將60%氫化鈉(45.3mg，1.13mmol)加入2-經 基0比咬(86mg，0.91mmol)於1，2-二曱氧基乙院(2mL)及DMF (lmL)之混合溶液中。於室溫攪拌5分鐘後，於室溫加入 溴化鋰（131mg，1.51mmol)。攪拌 10 分鐘後，將(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(曱磺醯基)氧基]曱基}_ι，4-氧雜氮雜環 庚烧-4-緩酸第三丁 g旨（331mg，0.76mmol)於1，2-二甲氧基 乙烷(2mL)之溶液加入該反應混合物中。反應混合物於80 °(：攪拌過夜。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取 該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。於 272 323412 201242956 減壓下蒸發溶劑。殘留物以;ε夕膠管柱層析純化而獲得標題 化合物（267mg，0.611mmol，81%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.33-1.58 (9H, m), 2.55-2.96 (1H, m), 3.11-3.35 (1H, m), 3.45-3.80 (3H, m), 3.82-4 01 (2H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.44 (1H d, J = 9.1 Hz), 6.88-7.31 (4H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz) 7 78 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 437.2. ® B) l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]甲基}°比啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 將 14NHCL-乙醇溶液（lmL，14.00mmol)加入(6R,7R) _7_(4-氯_3·氟苯基)-6·[(2_侧氧基吡啶基）曱基]_ι，4_氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（267mg，〇_61mmol)於乙醇之 溶液(3mL)中，將該混合物於室溫攪拌3小時。濃縮該殘留 物，加入乙醚，將該混合物攪拌一會兒。經由過濾收集不 _ 溶物而獲得標題化合物(227mg，〇.6〇8mmol，100%)。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.04-3.32 (5H} m), 3.64 (1H, dd, J = 13.2, 5.3 Hz), 3.77-3.88 (1H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.17 (1H, td, J = 6.7, 1.3 Hz), 6.27-6.33 (1H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.50-7.61 (2H, m), 9.24 (1H, brs), 9.80 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 337.1. 實施例43 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷·6_基] 273 323412 201242956 曱基}-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑基-3-基)〇比啶 -2(1H)-鋼單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-側氧基》比啶q (2H)-基）曱基]·1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將60%氫化納（0.274g，6.85mmol)加入3-氰基-2-經基π比〇定(〇 658g，5.48mmol)於1,2-二曱氧基乙院 (10mL)-DMF(5mL)之混合溶液中，將該混合物攪拌20分 鐘。將演化鐘(〇.793g，9.13mmol)加入該反應溶液中，將 該混合物於室溫攪拌1.5小時。將(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]甲基氧雜氮雜環庚烷-4-綾 酸第三丁酯（2g，4.57mmol)於1,2-二甲氧基乙烧（l〇mL)之 溶液加入該反應溶液中，將該混合物於60°C攪拌過夜。反 應混合物於減壓下濃縮，將水加入該殘留物中，以乙酸乙 酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化而獲 % 得標題化合物（1.757g，3.80mmo卜83%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 2.90 (1Η, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m)5 3.81-4.12 (5H, m), 6.26 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz). B) (6R，7R)-7-(4·氯-3-氣苯基)-6-{[2-侧氧基-3·(5·側氧基 -4,5-二氳-1，2,4-噚二唑基-3-基)吡啶-1(2Η)-基]甲基}]，4_ 氧雜氮雜環庚燒-4-羧酸第三丁酯 將碳酸氫鈉(2.53g，30.14mmol)及經胺單鹽酸鹽(2.〇94g， 323412 274 201242956 30.14mmol)加入(6R，7R)-7-(4-氯-3 -氟苯基)-6-[(3 -氛基-2- 侧氧基β比啶-1(2H)-基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯（1.74g，3.77mmol)於DMSO(4mL)之溶液中，將該 混合物於80°C擾拌過夜。將水加入該反應混合物中，以乙 酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將該殘留物溶於T H F (15 m L)， 加入二氮雜雙環Ί 稀(〇.564mL，3.77mmol)及1，1’_幾基 二咪唑(〇.917g，5.66mmol)，將該混合物回流加熱2小時。 於減壓下濃縮該反應混合物，將1N鹽酸加入該殘留物中， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水 硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析 純化而獲得標題化合物（1.826g，3.51mmol，93%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (9H, s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.76 (1H, t, J = 11.9 Hz), 4.〇l (in, # d, J = 10.2 Hz), 4.05-4.18 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J — 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, dd J =7.4, 1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.46 (1H, brs) C) l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3·氟苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚院_6_ 基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑基_3_基)吡啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 將 14NHCL-乙醇溶液(0.5mL’ 7.0〇mm〇l)加入(6R 7R) -7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-側氧基-3-(5-侧氧基_4,5_二氫 323412 275 201242956 -1，2,4-噚二唑-3-基)吼啶-l(2H)-基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（180mg，O.35mmol)於乙醇（2mL)之溶 液中，將該混合物於室溫攪拌3小時。以乙醇(4mL)稀釋 該反應混合物，將該混合物回流加熱10分鐘。過濾收集沉 澱之結晶而獲得標題化合物（149mg，0.325mmol，94%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08-3.35 (5H, m), 3.76-3.89 (2H, m), 3.98-4.10 (2H，m)，4.55 (1H，d，J = 9.8 Hz), 6.41 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.49 _ (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9.19 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 12.22 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 421.0. 實施例44 l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 _ A) (6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[3-(曱氧裁基)-2-侧氧基 吡啶-1(2H)·基]曱基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯 將2-羥基吡啶-3-羧酸曱酯（1.48g)及碳酸鉀(2.23g)加 入(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺醯基)氧基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3.53g)於1，2-二曱氧 基乙烧(70mL)之溶液中。反應混合物於80°C撥拌過夜。反 應混合物於減壓下濃縮，將水加入該殘留物中，以乙酸乙 酯萃取該混合物。以鹽水洗蘇該萃取液，以無水硫酸納乾 276 323412 201242956 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化而獲 得標題化合物（2.88 g)。 ιΉ. NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, brs), 2.99 (1Η, brs), 3.17 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.43-3.79 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-4.12 (4H, m), 6.23 (1H, brs), 7.06-7.24 (2H, m), 7.29-7.44 (1H, m), 7.97-8.16 (1H, m), 8.20 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 495.1. B) l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_6-零基]曱基}-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 將2N氫氧化鈉水溶液(8.73mL)加入(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧羰基)-2-侧氧基》比啶-1(2H)·基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（2.88g)於乙醇(25mL) 之溶液中，將該混合物於4(TC攪拌2小時。於減壓下濃縮 該反應混合物，將乙醚加入該殘留物中，以水萃取該混合 物。以1N鹽酸中和水層，以乙酸乙酯萃取該混合物。以 φ 鹽水洗滌該萃取液’以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將4N HCL-乙酸乙酯溶液(22mL)加入該殘留物於乙酸 乙酯（5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌2小時。於 減壓下濃縮該反應混合物，將乙腈加入該殘留物中，經由 過濾收集沉澱物。將得到之固體溶於10%乙腈水溶液（17 mL)，濾除不溶物。將乙腈（50mL)加入該母液中，將該混 合物攪拌過夜。過濾收集得到之結晶而獲得標題化合物 (2.01g)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.31 (5H, m), 3.77- 277 323412 201242956 3.87 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 13.6, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dt, J =13.8, 4.4 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13.6, 7.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz)，7.46 (1H，dd，J = 10.4, 1.7 Hz)，7.51-7.58 (1H，m), 8.06 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 9.12 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 14.24 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 381.1. 實施例45 ® (18)-1-[(6尺，71〇-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒-7- 基]乙烷-1,2-二醇單鹽酸鹽 A) (2RS，3RS)-4-{[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基卜2_(3,4_二 氯苯基)-3_羥基丁腈 於-78°C以氬氣吹淨下，將1.6M正丁基鋰/己烷溶液 (100mL)逐滴加入3,4-二氣苄基氰(28.3g)於THF(300mL)之 溶液中，將該混合物攪拌10分鐘。然後，於-78°C逐滴加 φ 入2_(第三丁基二曱基矽基氧基）乙醛(29.¾)，將該混合物 攪拌10分鐘。於-78°C，該混合物以水平息反應，以乙酸 乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾 燥，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙 酸乙酯（10%至50%))純化而獲得黃色油狀物（53.5g)，自冰 冷卻之己烷結晶此黃色油狀物而獲得呈無色結結晶之標題 化合物(23.3g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.10 (6Η, d, J = 3.0 Hz), 0.92 (9H, s), 2.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.50-3.63 (1H, m), 3.64- 278 323412 201242956 3.74 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.15-7.31 (1H，m), 7.48 (2H，m). 將上述結晶反應中之母液濃縮而獲得呈黃色油狀之 (2RS，3SRH-{[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基卜2 (3,4二氯苯 基)-3-羥基丁腈與(2RS，3RS)_4-{[第三丁基(二甲基)矽基] 氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-經基丁腈約6:1之混合物（27.5g)。 B) (2RS)-(3,4-二氣苯基)[(4RS)-2,2-二甲基_ι，3·二氧雜環 戊烷-4-基]乙腈 將2,2·二曱氧基丙烧(i31.8g)及對甲苯確g曼(8.〇2g)加 入(2RS，3RS)-4-{[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基}_2_(3,4·二 氣苯基)-3-羥基丁腈（152g)於甲苯（lOOOmL)之溶液中，將該 混合物於氮氣吹淨下於80。(：攪拌2小時。於冰冷卻下，以 飽和碳酸氩鈉水溶液令和該混合物，以乙酸乙酯萃取該混 合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。 自二異丙基醚結晶該殘留物而獲得呈無色結結晶之標題化 φ 合物(99g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.79-3.90 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47-7.51 (2H, m). C) (2RS)-2-(3,4-二氣笨基)-2-[(4RS)-2,2-二曱基-1，3-二氧 雜環戊烷-4-基]乙胺 於-78°C以氮氣吹淨下將1.5M氫化二異丁基鋁/曱苯 溶液(51.3mL)逐滴加入(2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4RS)-2,2-二 279 323412 201242956 甲基·1,3_二氧雜環戊烷_4_基]乙腈（1〇 〇g)於曱苯（l〇〇mL) 之溶液中，將該混合物攪拌3小時。於_78。(：以水平息該反 應，加入碳酸鉀水溶液’以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽 水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑而獲得呈 無色油狀之標題化合物（l〇.2g)。不經純化，使用該標題化 合物於下一步反應。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.2-1.7 (2Η, br), 1.36 (3Η, s), 1.44 (3H, s), 2.70 (1H, td, J = 8.7, 4.9 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 12.8, 8.3 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J= 8.3 Hz). D) (2RS)-N-苯曱基-2-(3,4_二氯苯基)_2七4吻_2,2_二曱基 -1，3-二氧雜環戊烷基]乙胺 於室溫，將苯甲醛(4.43g)加入(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)- _ 2_[(4RS)_2,2_二甲基二氧雜環戊烧_4_基]乙胺(lO.lg) 於甲苯(200mL)之溶液中。以Dean_Stark分離器脫水之下 將該混合物回流加熱i小時，冷卻至室溫，於減壓下濃縮。 將曱醇(60mL)加入該殘留物中，於冰冷卻下加入棚氮化納 (658mg) ’將該混合物攪拌1小時。以水平息該反應，於減 壓下蒸發甲醇，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有 機層，以無水硫酸納乾燥，蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱 層析純化(沖提液；已烷：乙酸乙酯（5%至1〇〇%))而獲得呈 黃色油狀之標題化合物（7 96g)。 280 323412 201242956 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31-1.37 (3H, m), 1.38-1.44 (3H, m), 1.59 (2H, brs), 2.82-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (1H m), 3.49 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.67-3.85 (2H, m), 4 07-4.25 (1H, m), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.17-7.41 (7H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 380.2. E) (2RS,3RS)-4-(苯曱基胺基^-⑶^二氣苯基丨丁烷-^ 二醇 • 於室溫，將1.0N鹽酸(31.4mL)加入(2RS)-N-笨甲基_2_ (3,4-二氯苯基)-2-[(4RS)-2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊燒·4_ 基]乙胺（7.95g)於THF(32mL)之溶液中，將該混合物於氮氣 吹淨下於50°C攪拌3小時。加入飽和;δ炭酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌該有機層，以無 水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑而獲得呈淺褐色油狀之標題彳匕人 物（7.50g)。不經純化’使用該標題化合物於下一步反膚 • lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.60-2.63 (2Η, m), 2.89 (1Η5 ddd, J = 11.2, 8.4, 3.0 Hz), 3.01 (1H, dd), 3.11 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.47 (1H, dd J = 11.5, 3.2 Hz), 3.76-3.91(2H, m), 3.97(1H, dt, J = 8.3, 3 4
Hz), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J - 8.3, 1.9 Hz), 7.18-7 47 (7H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 340.2. F) (2RS，3RS)-4-(苯曱基胺基)-l-{[第三丁基(二曱基)石夕基] 氧基}-3-(3,4-二氯苯基）丁烧-2-醇 323412 281 201242956 於〇°C ’將第三丁基二曱基氯矽烷（3 65g)於THF(1〇mL) 之溶液逐滴加入(2RS，3RS)-4-(苯甲基胺基)-3-(3,4-二氣苯 基）丁烷-1，2-二醇（7.5〇g)及三乙胺（9.22mL)於 THF(35mL) 之溶液中。於氮氣吹淨下，將該混合物於室溫攪拌3小時， 於0C加入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有 機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇%至1〇〇%))純化而獲得呈 ^ 淺黃色油狀之標題化合物（6.42 g)。 4 NIVtR (300 MHz，CDC13) δ -0.09-0.05 (6H，m)，0.80-0.93 (9Η, m), 1.55-2.67 (1H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 10.6, 4.5 Hz), 3.39-3.51 (1H, m), 3.79 (2H，s)，3.87 (1H, dt，J = 7.7, 4.1 Hz)，4.71 (1H，s)， 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.45 (7H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 454.2. G)N-苯曱基-N-[(2RS,3RS)-4-{[第三丁基(二曱基)矽基]氧 Φ基}-2_(3,4_二氣苯基)-3-羥丁基]-2-氣乙醯胺 於，將氯乙醯氯（1.23mL)逐滴加入(2RS，3RS)-4-(笨甲基胺基)-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基卜3_(3 4_二 氯苯基）丁院-2-醇(6.40g)及三乙胺(2.i6mL)於THF(50mL) 之溶液中。將該混合物於〇。(：攪拌2〇分鐘，加入水，以乙 酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉 乾燥，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（沖提液；己烷： 乙酸乙酯（0%至30%))純化而獲得呈淺黃色油狀之標題化 合物(6·83 g)。 282 323412 201242956 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.00 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.55-1.80 (1H, br)，3.00-5.00 (10H, m)，6.95-7.50 (8H, m)· H) (6RS，7RS)-4-苯甲基-7-({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基} 甲基)-6-(3,4-二氯笨基)_丨，4_氧雜氮雜環庚烷_3-酮 於〇°C ’將曱醇鈉（5.46g)加入N-苯曱基-N-[(2RS，3RS) -4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基卜2_(3,4_二氯苯基)_3_羥 丁基]-2-氣乙醯胺(44.7g)於THF(450mL)之溶液中。將該混 ^ 合物於室溫攪拌2小時，加入水，於減壓下蒸發曱醇。將 水加入該殘留物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗 滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（1〇%至5〇%))純化而獲 得呈淺黃色油狀之標題化合物(40.6 g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86-0.91 (6H, m), 2.05-2.11 (9H, m), 2.98 (1H, ddd, J = l〇.〇, η a, 3.0 Hz), 3.39-3.48 (1H, m), 3.50-3.78 (3H, m), 4.10 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.47 _ (1H, d, J - 15.9 Hz), 4.68-4.79 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 494.1. I) (6RS，7RS)-4-苯曱基-7-({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基j 曱基)-6_(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 於室溫，將1.2M硼烷.THF錯合物/THF溶液（l5〇mL) 逐滴加入(6RS，7RS)-4-苯曱基-7-({[第三丁基（二曱基)石夕基] 氧基}甲基)-6-(3,4-一氣苯基)-1，4-氧雜氣雜環庚院_3-酮 323412 283 201242956 (40.5g)於THF(150mL)之溶液中，將該混合物於氮氣吹淨 下於60 C挽拌2小時。冷卻至室溫後，小心地加入水，將 該混合物於室溫攪拌1小時，以乙酸乙醋萃取。以鹽水洗 滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇%至5〇%))純化而獲 得呈淺黃色油狀之標題化合物(3〇 7g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.00-0.03 (6Η, m), 0.84-0.90 (9Η, m), 1.58-1.65 (2H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.82-3.07 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.61-3.72 (1H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz). MS (ESI+)： [M+H]+ 480.2. J) (6R，7R)-6-(3,4c氯苯基)-7-(經曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-4-敌酸第三丁酯 將氣曱酸1-氯乙酯（4.46g)加入(6RS，7RS)-4-笨甲基-Τα[第 三丁基 (二 曱基)矽基] 氧基 } 甲基)-6-(3,4-二氯苯基 )-M-氧雜氮雜環庚烷（lo.og)於乙腈(50mL)之溶液中，將該 混合物於氮氣吹淨下於80〇C攪拌2小時。冷卻至室溫後， 加入水，將該混合物於80t攪拌10分鐘，蒸發溶劑。將 水(50mL)、THF(50mL)及三乙胺(3.16g)加入該殘留物中， 然後逐滴加入二碳酸二第三丁酯（6.81g)，將該混合物於室 溫授拌過夜。蒸發溶劑後，以乙酸乙酯萃取該混合物。以 鹽水洗蘇有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。殘留物 284 323412 201242956 以矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（10%至100%)) 純化而獲得呈無色固體之(6RS，7RS)-6-(3,4_二氯苯基)-7-(羥曱基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（7.14g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29-1.55 (9Η, m), 1.61-1.79 (1Η, m), 2.07-2.27 (1H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.22-3.99 (7H, m), 4.11-4.33 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz). 鲁 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 276.0. 以 HPLC(管柱：CHIRALPAK AD LF001，50mmIDx500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.製造，移動 相：己烷/2-丙醇=900/100)分離(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣笨 基)-7-(羥曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（25.6 g)而獲得具有較長滯留時間（鏡像異構物過量值99.9% ee) 之標題化合物（11.4g)。 再者，得到呈具有較短滯留時間（鏡像異構物過量值 參 >99‘9% ee)之化合物(6S,7S)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(經甲基)_ M-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（π.3g)。 K) (6R,7R)-6-(3,4-—乳苯基)·7·甲醯基·ι，4_氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯 於-78°C，將二甲基亞砜（1.87g)加入草醯氯（1 52g)於 THF(20mL)之溶液中，將該混合物攪拌2〇分鐘。於_7代， 加入(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)_7_(羥甲基卜丨，屯氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（3.0g)於THF(丨0mL)之溶液及三乙胺 (7.78mL)，將該混合物回溫至室溫並攪拌i小時。加入水， 323412 285 201242956 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫 酸鎂乾燥’蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（沖提液；己 烷：乙酸乙酯（0%至50%))純化而獲得呈無色固體之標題化 合物(2.89g)。 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.29-1.54 (9H，m)，3.30 (1H， dt，J = 9.4, 5.5 Ηζ)，3·67 (4Η，brs)，3·89 (1Η，brs)，4.04-4.23 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.60 (1H, brs). L) (611,78)-6-(3,4-二乳苯基)_7-乙稀基-1，4_氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯 將曱基三苯基溴化鱗(3.59g)於THF(30mL)之懸浮液於 氮氣吹淨下冰冷卻至-78°C，加入1.61V[正丁基鐘/己炫^容液 (5.79mL)。將該混合物回溫至〇°C，攪拌2〇分鐘，加入 (6R，7R)-6-(3,4-一氣苯基)-7-曱醯基-1,4-氧雜氮雜環庚烧 羧酸第三丁酯（2.89g)於THF(50mL)之溶液。於〇〇c擾摔2〇 Φ 分鐘後，於室溫攪拌2小時’加入水，以乙酸乙酯萃取該 混合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，蒸發落 劑。殘留物以矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙g旨（〇〇/〇 至30%))純化而獲得無色油狀之標題化合物（11〇g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.30-1.50 (9H, m), 2 88 (1H, brs)，3.25-3.60 (3H，m)，3.65-4.40 (4H，m)，4.95_5.15 pH， m)，5.51-5.72 (1H，m)，6.96-7.04 (1H，m), 7.24-7 29 (1H，m)， 7.37 (1H，d，J = 7.9 Hz). MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 316.0. 323412 286 201242956 M) (6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(lS)-l，2_二羥基乙基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氧化鐵(VIII)固定化觸媒I(Wako Pure Chemical Industries，Ltd· cat. 153-0258l)(700mg)加入（6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 (1.08g)及N-氧化4-曱基嗎琳(680mg)於乙猜(6mL)/丙酮 (6mL)/水（6mL)之混合溶液中，將該混合物於室溫及氮氣吹 淨下攪拌過夜。經矽藻土濾除該觸媒，濃縮濾液。加入水， ® 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫 酸鎂乾燥’蒸發溶劑（產物約1.07g)。將其中之900mg經 HPLC(管柱：Sunrise C18-SAC 20x150 mm，移動相：水/ 乙腈（含5mM乙酸銨))純化而獲得無色油狀之標題化合物 (具有較短滯留時間之非鏡像異構物)(61 Omg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.30-1.54 (9Η, m), 2.22 (1Η, brs), 2.65 (1H, brs), 2.91-3.06 (1H, m), 3.19-3.83 (7H, m), φ 3.89 (1H, brs), 3.95 (1H, dd, J = 10.6, 3.0 Hz), 4.26 (1H, brs), 6.99-7.08 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz). MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 306.0. 此外，得到具有較長滯留時間呈無色油狀之(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-7-[(lR)-l，2_二羥基乙基]-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（170mg)。
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31-1.56 (9H, m), 2.09-2.66 (2H，m)，3.17-4.01 (10H，m)，4.21 (1H，brs)，7.08 (1H，dd，J 287 323412 201242956 =8.3, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz). MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 306.0. N) (lS)-l-[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧 -7-基]乙烷-1，2-二醇單鹽酸鹽 將 12mol/kg HC1-乙醇溶液(8mL)加入(6R,7R)-6-(3,4-二 氯苯基)-7-[(lS)-l，2-二經基乙基]_1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_ 羧酸第三丁酯（450mg)於乙醇（8mL)之溶液中，將該混合物 ® 於室溫擾拌15分鐘。於減壓下蒸發溶劑，殘留物自水_乙 醇-乙醚結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物（34〇mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86-3.74 (8Η, m), 3.74-
4.25 (3Η，m)，4.49 (1Η，brs)，4.74 (1Η，brs)，7.34 (1Η，dd，J =8.3, 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz)，9.17 (1H，brs)，9.77 (1H，brs). MS (ESI+)： [M+H]+ 306.2. φ 實施例46 (lR)-l-[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7_ 基]乙烧-1,2-二醇單鹽酸鹽 將12mol/kgHCl-乙醇溶液(5mL)加入得自實施例45， 步驟 M)之(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基羥基乙 基]-1，4-氧雜氮雜環庚院-4-竣酸第三丁酯（i7〇mg)於乙醇(5 mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌15分鐘。於減壓下 瘵發溶劑，殘留物自水乙醇_乙醚結晶而獲得呈無色結晶 之標題化合物（115mg)。 323412 288 201242956 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.83-4.67 (12H，m)，4.90 (1H, brs)，7.34 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.64 (2H，brs)，9.09 (1H brs)，9.74 (1H，brs). MS (ESI+): [M+H]+ 306.2. 實施例47 [(78)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4_氛雜氮雜環庚院-7-基]甲醇ψ 鹽酸鹽 A) (7S)-7-(3,4-二氣笨基)-7-(經曱基)-1,4-氡雜氮雜環庚^ 攀-4-羧酸第三丁酯 以 SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H，30mmIDx250mmL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.製造，移動相： 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯苯基 (經甲基)-1，4-氧雜氮雜ί哀庚烧-4-叛酸第三丁醋之外消旋物 (50.4 g)而獲得具有較長滯留時間之標題化合物(2〇g)。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.39 (9Η, s), 2.17-2.11 (ιη 參 m)，2.48-2.43 (1Η，m)，3.54-3.43 (5Η, m)，3.73·3·62 (2Η, m) 3.87-3.84 (1H，d，J = 12 Hz), 7.30-7.27 (1H, d, J = 12 Hz), 7.48-7.46 (1H，d，J = 8 Hz)，7.53 (1H，s)，1H 未檢出。 MS (ESI+)： [M+H]+ 376.0. B) [(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧基]甲醇 單鹽酸鹽 將4N HCL/乙酸乙酯溶液(2mL)加入(7s)-7-(3,4-二氯 苯基)-7-(羥甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-叛酸第三丁酉旨 (206.2mg)於乙醇(2mL)之溶液中，將該混合物攪拌過夜。 323412 289 201242956 於減壓下蒸發溶劑，所得結晶自乙醇及乙酸乙酯再結晶而 獲得標題化合物（134.5mg)。 NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 2.34(1H, dd, J = 16.2, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 3.01-3.21 (3H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J =8.7, 2.3 Hz), 7.57(1H, d, J = 1.9 Hz),7.61-7.67 (1H, m), 8.83-9.24 (2H, m). 籲 MS (ESI+): [M+H]+ 277.1. 實施例48 [(6ΐΤ,7Ι〇-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 以 HPLC(CHIRALPAK AD，50mmUDx500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.製造，移動相：己烷/2-丙 醇=800/200)分離(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥曱基)-φ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（15.8g)而獲得具有較 短滯留時間之(6R'7I〇-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4·羧酸第三丁酯（7.9g，>99.9% ee.，回收 率100%)。使用此化合物，如實施例1，步驟I之相同方式， 得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.1. 實施例49 [(6R；，7I〇-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 290 323412 201242956 藉由類似實施例48之方法分離（6RS，7RS)-7-(3,4-二氯 苯基)-6-(羥甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，使 用具有較長滯留時間之(6R*，7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥 甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，並如實施例 1，步驟I之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.1. 實施例50 (6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(曱基磺醯基）甲基]-1,4-氧 ®雜氮雜環庚烧單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-6-(羥曱基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例5之相同方式，得 到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.0. 實施例51 N-{[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] φ 曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6118,7811)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例6，步驟C及D 之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+):[M+H]+ 317.0. 實施例52 l-{[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-乙基脲單鹽酸鹽 使用（6RS,7SR)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 291 323412 201242956 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及異氰酸乙酯，如實施例3, 步驟D及E之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+):[M+H]+ 346.1. 實施例53 N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例8之相同方式， ®得到標題化合物。 MS (ESI+):[M+H]+ 353.0. 實施例54 N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6_基] 甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例9之相同方式， φ 得到標題化合物。 MS (ESI+):[M+H]+ 354.1. 實施例55 {[(6ΐΤ，7ί〇-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 氧基}乙酸單鹽酸鹽 A) (6R'7R>7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基 乙氧基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將4-(氯乙醯基)嗎啉(0.346mL)加入得自實施例49之 (6R+，7R>7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚 292 323412 201242956 烧-4-竣酸第三丁酯（長滯留時間）(5〇〇mg)於THF(4.5mL)之 溶液t，將該混合物於室溫攪拌3小時。將蒸餾水加入該 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽 水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化 合物(649 mg)。 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.46-1.56 (9Η, m), 2.54-2.67 (1Η, m), 3.12-4.08 (18H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.05-7.15 • (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m). B) {[(6R，7R )-4-(第三丁氧羰基)_7_(3 4二氣苯基)_14_氧 雜氮雜環庚烷-6-基]甲氧基}乙酸. 將氫氧化鋰單水合物（l〇8mg)於蒸餾水（1 5mL)之溶液 加入(6R ,7R )-7-(3,4-一氯苯基)_6_{[2_(嗎琳·4·基)_2_側氧 基乙氧基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（649 mg)於THF(2.5mL)及曱醇(2.5mL)之溶液中，將該混合物於 鲁7〇r擾拌2小時。進一步，加入氫氧化鐘單水合物（i〇8mg) 於蒸餾水（1.5mL)之溶液，將該混合物於7〇ΐ攪拌過夜， 以氣化銨水溶液中和，以乙酸乙醋萃取該混合物。以蒸顧 水及鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸 發溶劑而獲得標題化合物(381mg)。 … MS (ESI+): [M-H]+ 432.2. C) {[(6R»(3,4-二氯苯基)_M_氧雜氮雜環庚烧_6基] 甲氧基}乙酸單鹽酸鹽 使用{[(6R'7R*Μ·(第三丁氧隸外从二氯笨基)_ 323412 293 201242956 1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲氧基}乙酸(mmg)，如實施例 38，步驟F之相同方式’得到標題化合物⑽g)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 334.6. 實施例56 1-({[(6R，7R )-7-(3,4-二氣笨基)_M氧雜氮雜環庚烷_6基] 甲氧基}乙酿基）氣雜ϊ衣丁炫j - 3 -醇單鹽酸鹽 將得自實施例49之(6R*，7R*)-7-(3,4_二氣苯基)_6•(經 曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-4-敌酸第三丁自旨（長滯留時間） 藉由類似實施例55 ’步驟A及步驟B之操作轉變成叛酸 衍生物。使用該羧酸衍生物及氮雜環丁烷_3-醇，並藉由依 據實施例41，步驟A之醯胺化作用及類似實施例1，步驟 1之操作，得到標題化合物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 389.3. 實施例57 (6R*，7R>7-(3,4-二氣苯基)-6-{[2-(l，l-二氧化硫代嗎啉_4_ ^ 基)-2-側氧基乙氧基]曱基}-1，4-氧雜II雜環庚燒鹽酸鹽 將得自實施例49之(61^，7尺*)-7-(3,4-二氯苯基)_6_(羥 甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（長滯留時間） 藉由類似實施例55，步驟A及B之操作轉變成羧酸衍生 物。使用該羧酸衍生物及1，1-二氧化硫嗎啉，並藉由依據 實施例41，步驟A之酿胺化作用及類似實施例1，步驟1 之操作，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 451.3. 實施例58 294 323412 201242956 2 {[(6R’7R )-7-(3,4_二氯笨 甲氧基}苯曱酸單鹽_ M 基] A) (6R\iryi<3A^^ 基叫·氧雜氮雜環3=Γ{[2·(甲氧錄)苯氧基]甲 ^ 次坑-4-竣酸第三丁酯 於冰冷部下，將偶氮二鲮酸二乙酯（1.8mL·，2.2M甲苯 溶液)逐滴加入得自實施例的之(6R*，mV佩二氯苯
基）6 (L曱基）1，4_氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁醋（長滯 留時間)(500mg)、水楊甲酯酸⑴257响及三笨膦“㈣於 THF(5叫之溶財，將該混合物逐漸自（TC回溫至室溫並 攪拌過仪以乙酸乙I旨稀釋該反應混合物。以蒸德水及鹽 水洗蘇《^稀釋/錢’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑’殘留物以石夕膠層析（己燒/乙酸乙醋）純化而獲得標題化 合物（160 mg)。 lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40-1.52 (9Η, m), 3.15-3.52 (2Η, m), 3.54-3.75 (3H, m), 3.77-4.02 (6H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 6.4 Hz). MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 410.2. 3)2-{[(6尺*，7：^)-4-(第三丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸 於室溫，將8N氫氧化鈉水溶液（lmL)加入(6R*，7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲氧羰基)苯氧基]曱基卜1,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（160mg)於曱醇(2mL)之溶液中， 295 323412 201242956 將該混合物於室溫攪拌過夜。以10〇/〇檸檬酸水溶液中和該 反應混合物’以乙酸乙S旨萃取該混合物。以無水硫酸鎮乾 燥該萃取液。於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物（11〇mg)。 MS (ESI-): [M-H]+ 494.0. 〇)2-{[(6尺，7尺）-7-(3,4-二氣苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]曱氧基}苯曱酸單鹽酸鹽 將4.0 M HC1-乙酸乙酯溶液(4mL)加入2-{[(6R*，7R*) _4_(第三丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱氧基}苯曱酸(50mg)中，將該混合物於室溫授摔j 小時。減壓濃縮得到之殘留物以乙酸乙酯-己烧洗條而獲得 標題化合物(20mg)。
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 (1Η, brs), 3.43 (2H
brs)，3.56-4.16 (6H，m)，5.19 (1H，d，J = 3.8 Hz)，6.91 (1H d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.34-7.49 (2H m) 7.55-7.61 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H dd J φ = 7.6, 1.9 Hz), 9.06 (1H, brs), 9.70 (1H, brs). ’ MS (ESI+): [M+H]+ 396.1. 實施例59 、{[«⑽〜认二氣苯幻以-氧雜氮雜環庚烧各基] 曱氧基}苯甲酸單鹽酸鹽 & 如實施例58之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 396.2. 實施例60 ‘{[⑽’^冬似二氣苯幻以-氧雜氮雜環庚烧冬基] 323412 296 201242956 曱氧基}苯甲酸單鹽酸鹽 如實施例58之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 395.9. 實施例61 h(2-_〇r*h-(3,4-:氣苯基h，4•氧雜氮雜 基]曱氧基}苯基）羰基]氮雜環丁炫-3-醇單鹽酸魄 元6~ 使用得自實施例58，步驟B)之2_{[(6R* 4
丁氧羰基)-7-(3,4-二氣笨基)_Μ·氧雜氮雜環庚第三 氧基}苯甲酸(60mg)，如實施例％之相同方式，p 土]曱 化合物(20mg)。 伸到標題 MS (ESI+): [M+H]+ 451.0. 實施例62 N-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烷-6 乙醯胺單鹽酸鹽 -基] A) (2RS，3SR)-3-(3,4_:氯苯基)環氧乙烧_2羧酸曱西旨 於冰冷卻下，將28%甲醇鈉/甲醇(68mL)溶液加入3 4 一氯苯曱酸(51.0g)及氣乙酸甲酉旨（51mL)於曱醇(5〇〇mL)之 溶液中，將該混合物於室溫攪拌過夜。經由過濾收集所得 之產物，以蒸餾水洗滌而獲得標題化合物(9〇 9g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz). B) (2118,38尺)_3-(3,4-二氯苯基)環氧乙院_2-緩酸 將4N氫氧化鈉溶液（138mL)加入(2RS,3SR)-3-(3,4-二 297 323412 201242956 氯苯基)環氧乙烷-2-羧酸甲酯（9〇 9g)於曱醇(500mL)之溶 液中’將該混合物於室溫攪拌2小時。過濾該反應溶液並 以曱醇洗滌。將3N鹽酸(4〇〇mL)加入該母液中，將該混合 物於室溫攪拌1小時。經由過濾收集所得之產物，以蒸餾 水洗滌而獲得標題化合物（57.3g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.72 (1Η, d, J = 1.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58-7.84 (2H，m), 13.39 (1H，brs). ® C) (2RS，3SR)-N-苯曱基-3-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羥乙基） 環氧乙烷-2-甲醯胺 將4-(4,6-二曱氧基-1，3,5-三哄-2-基)-4-曱基嗎啉鹽酸 鹽(71.2g)加入(2RS，3SR)-3-(3,4-二氣苯基)環氧乙烷-2-羧 酸(50.0g)及2-(苯曱基胺基）乙醇(38.9g)於THF(700mL)-甲 醇（100mL)之混合溶液中，將該混合物於室溫攪拌過夜。 濃縮該反應溶液，殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫 φ 鈉水溶液、水及鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化而獲得標題化合物(42.2g)。 lK NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.93-2.82 (1H, m), 3.42-4.26 (6H, m), 4.45-4.92 (2H, m), 6.76-7.60 (8H, m). 〇)(61^，71^)-4-苯甲基_7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-5-酮 將三氟甲烷磺酸銃(111)(5.67g)加入(2RS，3SR)-N-笨曱 基-3-(3，4-二氣苯基)-N-(2-羥乙基)環氧乙烷-2-甲醯胺(42.2 298 323412 201242956 g)於乙腈(350mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌20分 鐘。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以石夕膠層析（己烧 /乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（31,(^)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.08-3.56 (2Η, m), 3.66-4.10 (2H, m), 4.09-4.51 (3H, m), 4.55-4.96 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.56 (7H, m). £)(611$，7811)-4-苯曱基-7-(3,4-二氣苯基)-1,4_氧雜氮雜環 ^ 庚烷-6-醇 於室溫及氮氣流下，將氯化鋁（111)(10.5g)加入氫化鋁 鋰（11.2g)於THF(120mL)之溶液中’將該混合物於室溫擾 拌40分鐘。將該反應混合物冷卻至〇°c，逐滴加入(6rs，7rs) -4-苯曱基-7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -5-_(28.9g)於THF(lOOmL)之溶液’將該混合物攪拌3小 時。於0°C，將10% Rochelle鹽水溶液(9〇mL)加入該反應 混合物中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘，經石夕藤土過 ^ 濾。以鹽水洗滌該濾液，於減壓下濃縮有機層，殘留物以 矽膠層析（己烷/乙酸乙i旨）純化而獲得標題化合物(27 7g)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.53-3.13 (4H5 m), 3.57.4.〇8 (5H，m)，4.48 (1H，brs)，4.73 (1H，d，J = 1.9 Hz)，7.02-7.60 (8H，m). F) (6RS，7SR)-4-苯曱基-6·{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基卜 7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚院 將第二丁基氯二曱基矽烷（17 8g)及咪唑（1〇 %)加入 (6RS，7SR)-4-苯甲基-7-(3,4-二氯苯基)_M_氧雜氮雜環庚 323412 299 201242956 烷-6-醇(27.7g)於DMF(154mL)之溶液中，將該混合物於室 溫攪拌過夜。以水-乙酸乙酯稀釋該反應混合物進行分配， 以蒸餾水及鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓 下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲 得標題化合物(37.0g)。 iH NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.55 (3H, s)，-0.34 (3H, s)， 0.46-0.80 (9Η，m)，2.64-3.12 (4Η，m), 3.54-3.86 (4Η，m) 鲁 3.88-4.08 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.24 (3H, m), 7.27-7.50 (5H, m). G) (6RS，7SR)-7-(3,4-*^氯苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮雜環庚 燒-4-羧酸第三丁酯 將氯曱酸1-氯乙酯（13.0mL)加入(6RS，7SR)-4-苯曱基 [第三丁基(二甲基)矽基]氧基}_7_(3,4_二氯苯基)_14_ 氧雜氮雜環庚烷(37.0g)於乙腈(200mL)之溶液中，將該遇 合物於80°C攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應混合物，以 ® 甲醇(20〇mL)稀釋該殘留物。反應混合物於8〇°C攪拌1小 時’冰冷卻’加入THF(200mL)、三乙胺（16.6mL)及二後駿 二第三丁酯（27.6mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，以 水-乙酸乙酯稀釋進行分配，以蒸餾水及鹽水洗滌有機層， 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。以THF(200mL)溶解 該殘留物’加入1M四丁基氟化銨（159mL)，將該混合物於 室溫攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應溶液，殘留物以矽膠 層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物(23.2g)。 H NMR (3〇〇 mHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 3.08-3.26 (1Η, 300 323412 201242956 m), 3.45 (1H, dd, J = 14.9, 4.3 Hz), 3.55-3.75 (1H, m), 3.77-4.26 (6H，m)，7.27-7.47 (2H，m)，7.56 (1H, s). H)(6SR，7SR)-6-疊氮基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 將甲磺醯氣(316mg)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯（5〇〇mg)及三 乙胺（0.58mL)於THF(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫擾 #拌1小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混 合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓 下蒸發溶劑。將疊I基化鋼(270mg)加入該殘留物於DMF (5mL)之溶液中’將該混合物於卯它攪拌過夜。將水加入 該反應混合物中’以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗蘇 該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留 物以矽膠管柱層析純化而獲得標題化合物(272mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, d, J = 8.7 Hz), 3.16-# 4.38 (8H, m), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4
Hz), 7.35-7.65 (1H, m). 1)(68尺，78尺)-6-胺基-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯 將2,2’-聯art^^(33mg)加入漠化銘（I5mg)於乙醇(5mL) 之溶液中，加入硼氫化鈉（53mg)，將該混合物於〇至5°C 攪拌5分鐘。將(6SR，7SR)-6-疊氮基-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（270mg)於乙醇(5mL)之 溶液加入該反應混合物，將該混合物於〇至5。(：攪拌30分 301 323412 201242956 鐘。將乙酸加入該反應混合物中，將該混合物於室溫授摔 5分鐘。於減墨下蒸發溶劑。以飽和碳酸氫納水溶液中和 該殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗務該萃取 液，以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕 膠管柱層析純化而獲得標題化合物（191mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, d, J = 5.3 Hz), 1.62 (2H，s)，2.90-4.23 (7H，m)，4.50 (1H，brs)，7.11 (1H，t，J = 8.9 Hz), 7.35-7.63 (2H, m). 籲 MS (ESI+): [M+H]+ 361.1. J) (6S，7S)-6-(乙酿胺基)-7-(3,4·二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 將乙醯氯(23mg)加入(6SR，7SR)-6-胺基-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（9〇jng)及三乙胺 (33mg)於THF(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫授掉工 小時。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混人 • 物。以鹽水洗滌該萃取液’以無水硫酸鈉乾燥。於減壓丁 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化而獲得標題化人 (93mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9H, s), 1.83 (3H s) 3.31-4.84 (8H，m)，5.73 (1H，d，J = 9.8 Hz), 7.10 (ih d j ~~ 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, brs) MS (ESI+): [M+H]+ 401.0. igN-teRSJRS)-^〆-二氯苯基)-14-氧雜氮雜環庚烷_6· 基]乙醯胺單鹽酸鹽 323412 302 201242956 使用（6S，7S)-6-(乙醯胺基)-7-(3,4·二氯苯基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（93mg)，如實施例39，步驟B 之相同方式’得到標題化合物（75mg)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (3Η, s), 3.12-3.31 (1Η, m), 3.44-3.62 (1H, m), 3.81-4.02 (1H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.32 (2H, brs), 4.45-4.69 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.68 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.77 (1H, brs). • MS (ESI+): [M+H]+ 303.1. 實施例63 N-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基] 曱磺醯胺單鹽酸鹽 A) (6SR，7SR)-7-(3,4-二氯笨基)-6-[(曱基績酿基)胺基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將曱石黃醯氣(34mg)加入(6SR，7SR)-6·胺基-7-(3,4-二氯 • 笨基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（9〇mg)及三乙 胺(33mg)於THF(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌1 小時。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙自旨萃取該混合 物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 4發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析純化而獲得標題化合物 (9〇mg)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, brs), 2.19 (2H, s), 2·53 (1H, brs), 3.21-4.29 (7H, m), 4.54-4.89 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, 303 323412 201242956 d，J= 1.5 Hz). MS (ESI+): [M+H]+ 437.0. 則叫(鎖，7叫7-(3,4-二氯笨基)]，4_氧雜氣雜環庚院_6_ 基]甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（舰，7叫7-(3,4-二氣笨基)_6·[(甲基磺醯基)胺 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4_羧酸第三丁酯（9〇mg)，如實施例 39,步驟B之相同方式，得到標題化合物(57mg)〇 »Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 3.35-3.67 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J = 13.3, 6.9, 4.0 Hz), 4.10 (2H, qd), 5.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J =1.9 Hz), 9.63 (2H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 339.1. 實施例64 l-[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚烷_6-φ 基]-3_(5-侧氧基 _4,5_ 二氫-l，2,4_Df 二唑-3-基)吡啶-2(1Η)- 酮單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-(3-氰基-2-側氧基吼咬-1(2Η)-基)-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 將甲磺醯氯(949mg)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)_ 6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1.50g)及三 乙胺（1.73mL)於THF(30mL)之溶液中，將該混合物於室溫 攪拌1小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該 混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於減 304 323412 201242956 壓下蒸發溶劑。將2-側氧基_ι，2-二氫吡啶-3-曱腈（199mg) 及碳酸鉀（286mg)加入該殘留物（6〇8mg)於DMF(12mL)之 溶液中，將該混合物於80°C攪拌過夜。將蒸餾水加入該反 應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以〇.1 N鹽酸及 鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標 題化合物（108mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 3.44-3.99 (4Η, m), 4.00-4.22 (1H, m), 4.27-4.60 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.82-6.16 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.66 (2H, m), 7.72-8.11 (1H, m). B) (6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[2-側氧基-3-(5-側氧基 -4,5-二氫-1，2,4-曙二 σ坐-3-基)11 比唆-1(2H)-基]·1，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將碳酸氫鈉（145 mg)及羥胺單鹽酸鹽（120mg)加入 φ (6RS，7SR)-6-(3-氰基-2-側氧基峨啶-1(2H)_基)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（lOOmg)於 DMSO(4mL)之溶液中，將該混合物於80°C攪拌過夜。將 水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽 水洗條該萃取液，以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將該殘留物溶於THF(lOmL)，加入二氮雜雙環十一烯 (0.032mL)及CDI(52mg)，將該混合物回流加熱1小時。將 1N鹽酸水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混 合物。以水及鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥。於 305 323412 201242956 減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析（己燒/匕， 純化而獲得標題化合物（56mg)。 胃曰） rH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41 (9Η, brs), 3.38 ^ m)，4.27-4.60 (1Η, m)，4.89-5.15 (1Η，m)，5.87-6 32 〇1), 6.93-7.14 (1H，m)，7.27-7.63 (3H，m)，7.79-8.22 (2H (2li，功) 10.28 (1H, brs). -6, C) l-[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4_氧雜氮雜環 基]-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二唑-3-基;)《^定2元（ 酮單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[2-側氣基 3 氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二β坐-3-基)°比咬-l(2H)_及]1 (側 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例2，牛 氣雜 方式，得到標題化合物(26mg)。 同 MS (ESI+): [M+H]+ 423.1. 實施例65 6·基]乙 [(6RS，7RS)-7-(3,4-·^氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚燒^ 腈單鹽酸鹽 A)(6RS，7RS)-6-(氰基曱基K7-(3,4-二氯笨基tit氧雜氣 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氰化鈉(204mg)加入(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)·6_ {[(曱磺醯基）氧基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4羧酸第三 丁醋（1.26g)於DMF(lOmL)之溶液中，將該混合物於8〇t 攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，殘留物以乙酸 乙酯稀釋。以蒸餾水及鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸 323412 306 201242956 鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物財膠管柱層析（己烧 /乙駿乙酯）純化而獲得標題化合物（99〇mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 285.1. B) [(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-4氧雜氮雜環庚烧_6基] 乙腈單鹽酸鹽 將2N HCL-乙醇溶液(3mL)加入(6RS，7RS) 6_(氰基甲 基)-7-(3,4_二氣苯基H，4·氧雜氮雜環庚烧_4_缓酸第三丁 醋（88邮)於乙酸乙醋（〇.5mL)之溶液中，將該混合物於室溫 攪拌18小時。反應混合物自乙酸乙酯及二異丙基醚結晶而 獲得標題化合物（63mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 285.1. 實施例66 [(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基]乙酸 '單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-(氰曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-14•氧雜氮雜環 • 庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氰化鉀（1.720 g)加入(6S，7RK7-(3,4-二氣苯基)_6_ {[(甲續酿基)氧基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4-緩酸第三 丁酯（3g)於DMF(30mL)之溶液中，將該混合物於80〇c授拌 過夜。將碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙 酯萃取該混合物。以鹽水洗條該萃取液，以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化而獲 得標題化合物(2.00g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47-1.56 (9Η, m), 2.06-2.37 307 323412 201242956 (3H, m), 3.33-4.24 (7H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.4〇-7 40 (2H, m). ' B) (6R，7R)-6_(2·胺基_2側氧基乙基)_7 (3,4二氣苯基)_ 氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 於室溫’將碳酸鉀(〇.502g)及30%過氧化氫水溶液 (1.22mL)加入(6R，7R)-6-(氰甲基)-7-(3,4-二氣笨基)_14 氧 雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1 g)於DMSO( 1 〇mL)之溶液 φ =。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。加入稀釋之硫代硫 酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃 取液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以 石夕膠管柱層析純化而獲得標題化合物(746rng)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 1.90 (1Η, d, J = 12-5 Hz), 2.29 (1H, t, J = 12.1 Hz), 2.38-2.54 (1H, m), 3.19, 3·32 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.6, 4.7 Hz), 3.60 (1H, td, J ^.3, 3.0 Hz), 3.88-4.15 (4H, m), 5.41 (1H, brs), 7.16 (1H, ♦ dd，J = 8.3, 2.3 Hz)，7.30 (1H，brs), 7.39-7.45 (2H，m). =)WRJR)-4-(第三丁氧羰基)_7_(3,4_二氣苯基H，4_氧雜 氮雜環庚烷-6-基]乙酸 將8N氫氧化鈉水溶液(〇 62〇mL)加入(6R，7R)_6 (2•胺 基-2_侧氧基乙基)-7-(3,4-二氯苯基)_1,4_氧雜氮雜環庚烷 _4-羧酸第三丁酯（500mg)於正丁醇（5mL)之溶液中，將該混 合物於12(TC攪拌4.5小時。以in鹽酸中和該反應混合物， 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析 308 323412 201242956 純化而獲传標題化合物(434mg)。 咕匪R (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.21-1.39 (1H，m)，1.43 (9H, s), 1.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.11-2.36 (2H, m), 3.34-3.74 (4H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 4.14-4.29 (1H, m), 7.32 (1H, d5 J = 6.8 Hz), 7.51-7.65 (2H, m), 12.14 (1H, brs). 叫(611，7吵7-(3,4_二氣苯基)_1，4_氧雜1雜環庚烧_6_基] 乙酸單鹽酸鹽. 使用[(6R，7R)-4-(第三丁氧羰基)_7_(3,4_二氯苯基)_ 1，4·氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙酸(150mg)，如實施例39，步 驟B之相同方式，得到標題化合物(75mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 304.0. 實施例67 3-[(6R，7R)-7-(3,4-一氯笨基)_ι，4_氧雜氮雜環庚垸基]丙 酸單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6·[(ιε)-3-乙氧基侧氧基丙
-1-稀-1-基]-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁酉旨 將（二乙氧填酿基(diethoxyphosphoryl))乙酸乙酉匕 (0.642mL)加入氯化鋰（136mg)及二氮雜雙環十—歸(〇 4〇3 mL)於乙腈(26.7mL)之溶液中，將該混合物搜拌2 立 U刀在里0 加入(6R，7R)-7-(3,4·二氣苯基)_6_曱酿基-1，4-氧雜翁 '、炎V*雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（l.OOg)並將該混合物搜掉 ▲ ι從。反庫 混合物於減®下濃縮，加入蒸德水，以乙酸乙酸萃取i〜 合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該萃取液，以無水碗酸納 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酿 ’ 峡乙唣）純 323412 309 201242956 化而獲得標題化合物（902 mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 2.68-4.31 (l〇H, m), 5.47-5.68 (1H, m), 6.59-6.96 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.42 (2H, m). B) (6R，7R>7-(3,4-二氣苯基)-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於II氛圍下，將3%錄/活性破(23mg)加入(6R，7R)-7-(3,4-一鼠本基)-6-[(1Ε)-3 -乙氧基-3-側氧基丙-1-稀-1-基] ® -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（lOOmg)於曱醇之溶 液（1.1 mL)中，於氫氛圍下，將該混合物攪拌1小時。經 矽藻土過濾該反應混合物，於減壓下濃縮而獲得標題化合 物（113mg)。 !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.86-2.60 (3H, m), 3.35-3.90 (5H m), 3.93-4.15 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.41 _ (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43 (1H, s). C) 3-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] 丙酸單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6_(3_乙氧基_3_侧氧基 丙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（1〇3mg)，如"實 施例44，步驟B之相同方式，得到標題化合物(45 8幻。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.2. 實施例68 2-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基M，4_氧雜氮雜環庚烧•基] 323412 310 201242956 乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6RS,7RS)-6-(2-胺基-2-側氧基乙基)-7-(3,4-二氣苯基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將飽和碳酸氩鈉水溶液（lmL)及35%過氧化氫水溶液 (3mL)加入(6RS，7RS)-6-(氰曱基)-7-(3,4-二氯苯基)· ！，4_ 氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯(900mg)於曱醇(7mL)-水(2mL) 之溶液中，將該混合物攪拌3天。將飽和硫代硫酸鈉水溶 液加入該反應混合物中’以乙酸乙醋卒取§亥混合物兩次。 以鹽水洗蘇收集之有機層，以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得 標題化合物(492mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]. 302.9. B) 2-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷各 基]乙醯胺單鹽酸鹽 將2N HCL-乙醇溶液（lmL)加入(6RS，7RS)-6-(2-胺基 # 侧氧基乙基)-7-(3,4·二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4- 竣酸第三丁酯（lOOmg)於乙酸乙酯（〇.5mL)之溶液中，將該 混合物於室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗 蘇收集之有機層’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將1N鹽酸加入該殘留物中。於減壓下蒸發溶劑而獲得標 題化合物（14mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 302.9. 實施例69 311 323412 201242956 N-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙醯基}-2-曱基丙胺酸單鹽酸鹽 如實施例39，步驟A，及實施例44，步驟B之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 389.0. 實施例70 3-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙醯基}胺基）苯甲酸單鹽酸鹽 ^ 如實施例39，步驟A，及實施例44，步驟B之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 423.1. 實施例71 乙酸[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱酯單鹽酸鹽 使用得自實施例4，步驟G之(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯 φ 苯基)-6-(羥曱基)-ί，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，在 類似實施例6，步驟C之乙醯化條件下藉由0-乙醯化反 應，如實施例6，步驟D之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.2 實施例72 [(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲醇 單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6·(羥甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例1，步驟I之相同方 312 323412 201242956 式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.1. 實施例73 [(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚烷基]甲醇 單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-6-(羥甲基氧雜氮 雜環庚烧-4-叛酸第三丁 g旨，如實施例1，步驟I之相鬥方 式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 275.9. 實施例7 4 7-(3,4-二氯苯基)-6-(羥曱基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷·6醇單 鹽酸鹽 A) (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-6-侧氧基-1,4-氧雜氮雜環庚炫 -4-羧酸第三丁酯 將 Dess-Martin 試劑（1.4g)加入（6RS,7SR)-7-(3,4-二氯 Φ 苯基)-6·羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（80〇mg) 於乙腈（10mL)之溶液中，將該混合物於〇。(：攪拌1小時。 將飽和碳酸氫鈉水溶液及亞硫酸鈉水溶液加入該反應混合 物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液， 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠營 柱層析純化而獲得標題化合物(624mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.95-3.49 (ljj m), 3.60-4.77 (5H, m), 4.85 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J ^ 8 3 1.5 Hz), 7.33-7.50 (2H, m). ’ 313 323412 201242956 B)(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯苯基)-1,5-二氧雜各氮螺環[2.6] 壬烷-8-羧酸第三丁酯 將曱基裡於乙謎之溶液（3M，0.56mL)加入（7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-側氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（300mg)及二碘曱烷(335mg)於THF(3mL)之溶液中， 將該混合物於〇°C攪拌30分鐘，及於室溫授拌1小時。將 水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽 水洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 ^ 殘留物以矽膠管柱層析及HPLC純化而獲得標題化合物 (59mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.08-2.37 (1Η, m), 2.69 (1H, brs), 3.08-3.37 (1H, m), 3.41-3.91 (2H, m), 3.91-4.32 (3H, m), 4.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.47 (2H, m). MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0. _ C) 7-(3,4-二氯苯基)-6-(經曱基)-1,4-氧雜氣雜環庚烧_6-醇 單鹽酸鹽 將三氟曱磺酸鉍(III)(228mg)加入(3RS，4SR)-4-(3,4-二 鼠本基)-1，5-二乳雜-8-氮螺環[2.6]壬烧-8-敌酸第三丁酉旨 (59mg)於THF/水(v/v = 4/l，5mL)之混合溶液中，將該混 合物於80°C攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應 混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗條該萃取 液’以無水硫酸鈉乾燥。於減塵下蒸發溶劑。將氯化氮於 乙酸乙醋之溶液(4M ’ 4mL)加入該殘留物中。於減壓下蒸 323412 314 201242956 發溶劑。將三乙胺（0.033mL)及二碳酸二第三丁酯（52mg) 加入該殘留物於THF(4mL)之溶液中，將該混合物於室溫 擾拌1小時。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙醋萃取 §玄混合物。以鹽水洗條該萃取液，以無水硫酸納乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將氣化氫於乙酸乙酯之溶液(4M，3mL) 加入該殘留物中，將該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於減 壓下蒸發溶劑，加入8M氫氧化鈉水溶液(3mL) ’將該混合 物於90°C攪拌過夜。將水加入該反應混合物，以乙酸乙醋 萃取該混合物。以鹽水洗務該萃取液，以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。將氣化氫於乙酸乙酯之溶液(4M, 3mL) 加入該殘留物中。於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物（7 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 292.1. 實施例75 2-[(6R，7R)-7-(3,4-一氣苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]丙 φ -2-醇單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(3,4c氣笨基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_4,6_二 羧酸4-第三丁酯6-曱酯 於0°C，將三曱基矽基重氮甲烷（1.576mL，2 mol/L己 烷溶液)加入(6R，7R)-4-(第三丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸(0.82g)於曱苯(l〇mL)及曱 醇(2mL)之混合溶液中並將該混合物攪拌30分鐘。加入乙 酸至溶液呈無色。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯及水萃 取該殘留物。以鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於 315 323412 201242956 減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物（0.51 g)。 咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.48 (9H，s), 2.84-2.99 (1H m)，3.32-3.56 (1Η，m), 3.60 (3Η，s)，3.63-4.04 (4Η，m)，4 09 4.19 (1H，m)，4.70-4.83 (1H，m)，7.13 (1H，dd, J = 8 3 2 3
Hz)，7.37 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.43 (1H，d，J = 1.9 jjz) MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 304.1.
B) (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(1-經基-1-甲基乙基)_i 4 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於-78°C，將曱基鋰(925# -' ， 〇啊溶液）加入 (6心71〇-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4,6_二竣酸 4-第三丁酯6-曱酯（0.51g)於THF(lOmL)之溶液中，將該尾 合物攪拌3小時。於-78°C添加飽和氯化銨溶液以中斷反 應，將該混合物回溫至室溫，以乙酸乙酯進行分配。以聰 水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發容齊I丨風 殘留物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得伊、題 化合物(0.12g)。 τ 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.91-1.31 (6H，m) j 5〇 (9
s)，2.32-2.43 (1H, m)，3.04-4.35 (7H，m)，4·6ΐ-4 74 好， 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 〇 ^ T ，坩)， (lH5dsJ=1.9Hz). HZX c) 2-[(6R，7R)-7_(3,4_二氣苯基)-l，4-氧雜氡雜環 丙-2-醇單鹽酸鹽 燒-6-基] 於室溫將4N HCL/乙酸乙酯溶液（lmL)加 (3,4-二氣苯基)-6-(1-羥基-1-曱基乙基/^(6ΙΙ’7Κ^7· ，乳雜氮雜環庚 323412 316 201242956 烧_4_敌酸第三丁酯（0.12g)於乙酸乙酯（lmL)之溶液中，將 該混合物授拌過夜。於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物 (0.10g)。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.09 (2h, t, J - 4.5 Hz), 3.24-3.31 (1H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.82-7.85 (lH，m)，3H 未檢出。 琴實施例76 2_{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 氧基}本甲猜單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4^氣苯基)-6-{[(甲續醯基)氧基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A及實施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合 物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 377.0. 實施例77 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷基]甲 氧1基}本甲酸單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(甲磺醯基)氧基]曱 基}-丨，4-氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A，實施例58，步驟b及實施例39，步驟b之相同 方式’得到標題化合物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 395.9. 317 323412 201242956 實施例78 t {[(6S,7，）7·(3,4-二氣苯基)]，4氧雜氮雜環庚烧_6-基]甲 氧基}-6-氟笨甲酸單鹽酸鹽 (’7R)-7-(3,4-一氣笨基)_6-{[(曱磺醯基）氧基]曱 基} Μ氧雜氮雜環庚烧·4·竣酸第三丁酉旨，如實施例， 步驟f施例58 ’步驟Β及實施例39，步驟β之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 414.1. _實施例79 t {[(6?:7R) 7-(3,4-二氣苯基)]，4_氧雜氮雜環庚燒_6·基]甲 氧基}本甲酸曱酿單鹽酸鹽 吏用(6S，7R)-7-(3,4_:氣苯基)_6_{[(曱續醯基)氧基]曱 基}-1，4·氧雜氮雜環庚院冬魏第三丁酉旨，如實施例44， 步驟A及實施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合 物。 馨 MS (ESI+)： [M+H]+ 410.0. 實施例80 2-{[(6s，7r)-7_(3,4-:氣苯基)]，4氧雜氮雜環庚院_6_基]甲 氧基}-N-(曱基磺醯基)笨甲醯胺單鹽酸鹽 A) (6S’7R)-7-(3,4-二氯苯基曱氧羰基)苯氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 使用（6S，7R)_7_(3,4-:氯苯基)_6_{[(曱橫醯基）氧基]甲 基}_1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3〇〇mg)，如實施 例44 ’步驟A之相同方式，得到標題化合物(260mg)。 323412 318 201242956 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 410.2. B) 2-{[(6S，7R)-4-(第三丁氧羰基)_7_(3,4_二氯苯基-氧 雜氮雜環庚烧-6-基]曱氧基}笨曱酸 使用（6S，7R)-7-(3,4-一氣苯基)-6-{[2-(甲氧幾基）苯氧 基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（26〇mg)，如 實施例58，步驟B之相同方式，得到標題化合物（26〇mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 396.1. φ C) (6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基[(曱基磺醯基）胺曱醯基] 本氧基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚院_4_叛酸第三丁酉旨 於室溫’將曱績醯胺（38.3mg)、>1-[3-(二曱基胺基）丙 基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽⑹加幻及化队工甲基_4胺 基0比咬(49.2mg)加入 2-{[(6S，7R)-4-(第三丁 氧幾基)-7-(3,4- 二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基]曱氧基}苯曱酸(100 mg)於DMF( 1 mL)之溶液中，將該混合物於室溫擾拌2小 時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌 Φ 該稀釋溶液，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化 合物(40mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 472 9 D) 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)4,44雜氮雜環庚烷_6_基] 曱氧基}-N-(曱基磺醯基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用攸㈣-了-⑶^:氯笨基^各⑴七曱基磺醯基成 甲酿基]苯氧基）甲基)-M-氧雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁 酯（40mg)，如實施例58，步驟匚之相同方式，得到標題化 319 323412 201242956 合物（17mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 473.2. 實施例81 3-{[(6S，7R)-7-(3,4。氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷冬基]曱 氧基}-N-(曱基磺醯基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 如實施例80之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 473.0. 實施例82 (6S，7R)_7_(3,4-一氣本基)-6·{[2_(甲基續醯基）苯氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 如實施例44，步驟Α及實施例38，步驟F之相同方 式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 430.3. 實施例83 3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷基] 春 曱氧基}苯基H，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R>7-(3,4^氣苯基)-6-{[(曱石黃酿基)氧基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A ’實施例31，步驟D及實施例39，步驟b之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 436.0. 實施例84 3-(3-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧·6_基] 曱氧基}苯基)-1，2,4-鳄二°坐-5(411)-酮單鹽酸鹽 323412 320 201242956 如實施例44，步驟A及實施例43，步驟B及C之相 同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 436.0. 實施例85 3-(3-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}苯基)-1，2,4-卩萼二唑-5(4H)-硫酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(甲磺醯基）氧基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例44， ® 步驟A，實施例31，步驟D及實施例39，步驟B之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 452.0. 實施例86 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}°比啶-3-基)-1，2,4·噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 如實施例44，步驟A及實施例43，步驟B及C之相 Φ 同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 436.9. 實施例87 3-(6-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}吡啶-3-基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 如實施例44，步驟A及實施例43，步驟B及C之相 同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 437.0· 實施例88 321 323412 201242956 3-[3-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)_丨，4_氧雜氮雜環庚烷_6· 基·]曱氧基}曱基）本基]_ 1，2,4-D^二。坐_5(4H) -嗣單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-6-{[(3-氰基苯甲基）氧基]曱基卜7_(3 4_二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 於 〇〇C，將 60%氫化鈉（36.9mg)加入(6S，7R)-7-(3,4-二 氯苯基)-6-(羥曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯 (144.5mg)於DMF(3mL)之溶液中，將該混合物攪拌3〇分 φ 鐘。加入3_(溴甲基）苯曱腈（90mg)，將該混合物回溫至室 溫並攪拌過仪。將該反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃 取該混合物兩次。收集有機層，以鹽水洗滌該混合物，以 無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱 層析（乙酸乙酯/己烧）純化而獲得標題化合物（162mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 2.13-2.27 (1Η, m), 3.14-3.38 (2H, m), 3.45-3.96 (5H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.21-4.42 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.69 _ (6H, m). 別3-[3-({[(68,711)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}曱基)苯基]-1，2,4_嗜二唾·5(4Η)_酮單鹽酸鹽 在類似實施例31，步驟D及Ε之條件下作用（6s，7R)_6_ {[(3-氰基苯曱基)氧基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)4,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯而獲得標題化合物。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.74 (1Η, m), 3.i〇. 3.55 (6H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 4.44-4.55 (2H, m), 7.31 (lH, dd, J = 8.3, 1.5 323412 322 201242956 Ηζ)，7.45-7·64 (4H，m)，7.70-7.78 (2H，m)，3H 未檢出。 MS (ESI+): [M+H]+ 450.1. 實施例89 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-一氯笨基)_i，4_氧雜氮雜環庚烧基] 曱氧基}0比啶-4-基)-1，2,4-噚二唑_5(4H)_酮單鹽酸鹽 如實施例44，步驟A及實施例43，步驟B及c之相 同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 436.9. 籲實施例90 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_6_[(甲基硫基）甲基w，4·氧雜氮 雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-一亂苯基)-6-{[(甲石黃酿基）氧基]甲 基卜1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例$，步 驟B及實施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 306.1. • 實施例91 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基亞確醢基）曱基]_ι，4_氧 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_6_{[(曱磺醯基)氧基]曱 基}_1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例5，步 驟B及C及實施例39，步驟B之相同方式，得到標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 322.0. 實施例92 323 323412 201242956 (6R，7R)-7-(3,4-二氣笨基)_6_[(甲基確醢基）甲基H，4-氧雜 氮雜環庚院單鹽酸鹽 ” 使用（仍，71〇-7_(3,4_二氯苯基)·ό {[(曱磺醯基)氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯，如實施例$，步 驟Β、C及D之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.3. 實施例93 (6S，7S)-7-(3,4·二氣笨基)-6-[(甲基磺醯基）甲基]-it氧雜 使用（6R，7SK7-(3,4_二氣苯基)_6_(經甲基H，4氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例5之相同方式，得到 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.2. 實施例94 2-({[(6尺，7尺)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_6基] φ 甲基}硫基）苯曱酸單鹽酸鹽 使用（6S，7R)_7_(3,4-二氣苯基)_6」[(甲磺醯基)氧基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A，實施例58，步驟β及實施例39，步驟B之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 412.0. 實施例95 2-({[(6R，7R)-7-(3,4-一氣苯基)“，釦氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}磺醢基)苯曱酸單鹽酸鹽 323412 324 201242956 使用（6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A，實施例5，步驟C，實施例58，步驟B及實施例 39，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 443.9. 實施例96 3-[3-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}磺醯基）苯基]-1,2,4-噚二唑-5(411)-酮單鹽酸鹽 W 使用（6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]甲 基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及，3-硫基苯曱 腈，如實施例44，步驟A，實施例5，步驟C及實施例31， 步驟D及E之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 484.1. 實施例97 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 φ 基}氮雜環丁烷-3-羧酸單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺醯基）氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例44， 步驟A，實施例58，步驟B及實施例39，步驟B之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 359.1. 實施例98 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] '曱基}乙醯胺單反丁烯二酸鹽 325 323412 201242956 使用（6R，7S)-7-(3,4-:氣苯基)_6_{[(甲 基H，4·氧減雜環舰领酸第三^魏基]甲 驟A、B及C及實施例32,步驟〇 轭例6’步 化合物。 芝相问方式，得到標題 MS (ESI+)： [M+H]+ 317.0 實施例99 氧雜氮雜環庚烷-6-基]
]^-{[(68,711)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_ 曱基}-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R’7R)-6_{[乙醯基（甲基)胺基]甲基}_7·(3,4二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4•敌酸第三丁 g旨 於冰冷卻下，將氫化鈉（32mg，60%)加入(6R，7R)_6 [(乙 醯胺基）甲基]-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷鲮乙 酸第三丁酯（180mg)於THF(4mL)之溶液中，於冰冷卻下將 該混合物擾拌30分鐘。於冰冷卻下，將峨甲燒(〇 加入該反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌過夜。以乙 酸乙酯稀釋該反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗條該稀釋溶 液’以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕 膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（1〇〇111幻。 MS (ESI+)： [M+H]+ 431.3. 8)义{[(63,711)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]甲基}-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽 將4.0M HC1-乙酸乙酯溶液(4mL)加入（6R，7R)-6-{[乙 醯基（曱基)胺基]曱基}-7-(3,4-二氣苯基)-1，4·氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（lOOmg)中，將該混合物於室溫攪拌1 323412 326 201242956 小時。以HPLC(C18,移動相：水/乙腈（含⑺瓜魈碳酸氫銨 分離經由減壓濃縮得到之殘留物，於減壓下濃縮所得之八> 液而獲得標題化合物(60mg彡。 MS (ESI+)： [M+H]+ 331.3. 實施例100 N-{[(6RS’7SR)-7-(3,4-二氯笨基)_6‘經基-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基}乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-(疊氮基甲基)_7·(3,4·二氯苯基羥基 -1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-緩酸第三丁酯 將疊氮基化鈉(240mg)加入(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯笨 基)-1，5-二氧雜-8-氮螺環[2.6]壬烷-8-羧酸第三丁酯（46〇!!^) 於DMF(5mL)之溶液中，將該混合物於叨^攪拌過夜。將 水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水 洗滌該萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析純化而獲得標題化合物（232mg)。 • NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 2.96-3.10 (1Η, m)，3.09-3.27 (1H，m)，3.29-4.22 (7H, m)，4.27 (1H，s)，7.19 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.59 (1H, m). B) (6SR，7SR)-6-(胺基甲基)-7_(3,4-二氣苯基)_6-羥基-1，4- 氧雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯 使用（6RS，7SR)-6-(疊氮基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯(23〇mg)，如實 施例62，步驟I之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 391.2. 327 323412 201242956 C) N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}乙酿胺單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)-6-羥 基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（1/2重量），如實施 例62，步驟J之相同方式，得到（6SR，7SR)-6-[(乙醯胺基） 甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯（45mg)。 使用得到之(6SR，7SR)-6-[(乙醯胺基）曱基]·7·(3,4-二氣 苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4·羧酸第三丁酯(45mg)， 如實施例39,步驟B之相同方式，得到標題化合物（2〇mg)。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (3H, s), 2.76-2.97 (2H, m), 2.96-3.26 (4H, m), 3.70-4.00 (1H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.58 (1H, s), 5.64 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.33 (1H, brs), 9.69 (1H, brs). φ MS (ESI+): [M+H]+ 333.1. 實施例101 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-:氯苯基)-6-曱氧基-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)·6-(疊氮基曱基)_7_(3,4_二氯苯基)甲氧基 -1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將氫化鈉（60%油，8mg)加入 6-(疊氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4·羧酸第三丁酯（12〇mg)於DMF(5mL)之溶液中。將 323412 328 201242956 該混合物於室溫攪拌20分鐘，加入碘甲烷（122mg)，將該 混合物於同溫授摔3 0分鐘。將水加入該反應混合物，以乙 酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌該萃取液，以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膝管柱層析純化 而獲得標題化合物（115mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.07-2.82 (1Η, m), 2.92-4.78 (11H, m), 7.02-7.23 (1H, m), 7.32-7.60 (2H, m). _ 6)(68尺，7811)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)_6-曱氧基 -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6尺8,78尺)-6-(疊氮基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)_6_ 甲氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-敌酸第三丁酯（il5mg)，如 實施例62，步驟I之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 405.2. C) (6SR,7SR)_6_[(乙醢胺基）甲基]·7_(3,4_二氯笨基)_6_甲 • 氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6SR，7SR)_6_(胺基甲基)_7_(3,4_二氯苯基)_6甲 氧基-1,4-氧雜氣雜壞庚烧-4-竣酸第三丁醋，如實施例62， 步驟J之相同方式得到標題化合物（56mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 447.3. D) >^{[(61^，731〇-7-(3,4-二氯苯基)_6-甲氧基_1，4_氧雜氮 雜環庚烷-6-基]〒基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)-6-[(乙醯胺基）甲基]_7-(3,4-二氣苯基)_ 6-甲氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烷·4-羧酸第三丁酯（56mg)，如 323412 329 201242956 實施例39，步驟B之相同方式得到標題化合物（37mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 347.1. 實施例102 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}丙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例32，步驟C及實 施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 331.3. 實施例103 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}丁醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例32，步驟C及實 施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 345.4. 實施例104 2-氰基-N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例39之相同方式， 得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 342.1. 實施例105 330 323412 201242956 乙酸2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱基}胺基)·2-侧氧基乙醋單反丁烯二酸鹽 ^ A) (6R，7R)-6-({[(乙醯氧基）乙醯基]胺基}曱基)_7·(3 * 酯 氯苯基)-1,4-氧雜氣雜環庚烧-4-叛酸第三 使用（6R，7R)-6·(胺基甲基二氯笨基)]，4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯’如實施例6，步驟c之相同 方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 375.1. B)乙酸2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基M，4_氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}胺基)_2_側氧基乙酯單反丁埽二酸鹽 使用（6R，7R)-6-({[(乙醯氧基）乙酿基]胺基}甲基)_7 (3,4-二氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-敌酸第三丁 g旨，如 實施例32 ’步驟D之相同方式’得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 375.1. 實施例106 φ ^{[^，了幻冬⑶心工氣苯基卜^-氧雜氮雜環庚烧冬基] 曱基}-2-羥基乙醯胺0.5反丁烯二酸鹽 A) (6R，7R)-7_(3,4_二氯苯基)-6-{[(經乙醯基)胺基]曱基卜 1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將1N鼠氧化鈉水溶液(〇.72mL)力tr入(6R，7R)-6-(胺芙 曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三 丁醋（171mg)於二甲氧基乙烧(3mL)之溶液中，將該混合物 攪拌過夜。於減壓下蒸發溶劑。將水加入該殘留物中，以 乙酸乙醋萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌收集之有機層， 323412 331 201242956 以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠層 析（乙酸乙酯/己烷）純化而獲得標題化合物（157mg)。 MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 376.9. ：8)1^-{[(63,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-羥基乙醯胺0.5反丁烯二酸鹽 使用（6R,7R)-7_(3,4-二氣苯基)_6-{[(羥乙醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例32， 步驟D之相同方式’得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 333.1. 實施例107 烧-6-基]曱基}-2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)_6|基-M氧雜氮雜環庚 使用得之於實施例,100，步驟A之(娜，7叫6 ( 基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)_6_經基从氧雜氮雜環庚燒1
mg)。 MS (ESI+): [M-H]+ 461.0. 使用得到的（6SR，7SR)-7-(3,4_二 '一氯苯基)-6-經基
-缓酸第 ，得到標 題化合物(35mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 363.1. 323412 332 201242956 實施例108 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-苯氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-苯氧乙酸，如實施例39 之相同方式，得到標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.95 (1Η, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.91-4.08 (2H, m), 4.38 參(1H, d, J = 10.2 Hz), 4.44 (3H, s), 6.88-7.02 (4H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26-8.38 (1H, m), 8.78-9.42 (2H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 409.1. 實施例109 2-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-φ 基]曱基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯曱酸單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-(2-甲氧羰基）苯氧基）乙 酸，如實施例39，步驟A及實施例44，步驟B之相同方 式，得到標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87-4.09 (10H, m), 4.37-4.62 (3H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.37-7.59 (2H, m), 7.60-7.67 (1H，m)，7.68-7.84 (2H，m)，8.39-8.90 (2H, m)，1H 未 檢出。 333 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 453.1. 實施例110 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-[2-(5-側氧基-4,5_二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯氧基] 乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-氰基苯氧乙酸，如實施例 39，步驟A及實施例31，步驟D及E之相同方式，得到 ®標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.76 (1Η, m), 2.92-3.43 (6H, m), 3.81 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.09-7.21 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.83-9.58 (2H, m), 12.41-12.86 (1H, m). φ MS (ESI+): [M+H]+ 493.0. 實施例111 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N-(2-羥乙基)-2-吡咯啶-1-基乙醯胺二鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7-(3,4_二氯苯基)-6-{[(2-羥乙基)胺基]曱基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯
將乙醇胺(7.57mL)加入(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]曱基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（1.9g)於乙醇(41.8mL)之溶液中，將該混合物於80°C 334 323412 201242956 攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應混合物，加入蒸餾水，以 乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該萃取液， 以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物 (1.65g)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.18-3.78 (6H, m), 3.79-4.04 (2H, m), 4.04-4.20 (2H, m), 7.16 (1H, d，J = 8.0 Hz), 7.38-7.50 (2H，m), 1H 未檢出。 ^ B)(6R，7R)-6-{[(2-{[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基}乙基)胺 基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯 於冰冷卻下，將第三丁基氯二曱基矽烷(654mg)加入 (6艮71〇-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（1.65g)及三乙胺(〇.605mL) 於THF之溶液（13.2mL)中，將該混合物於室溫攪拌過夜。 φ 然後，加入第三丁基氣二曱基矽烷(654mg)及三乙胺（0.605 mL) ’將該混合物於50°C攪拌1小時。加入蒸餾水，以乙 酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌該萃取液，以 無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（1.9 6 g)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.08 (6H, s), 0.77 (9H, s), 1.40 (9H, d, J = 4.5 Hz), 1.96-2.11 (1H, m), 2.19-2.55 (4H, m), 3.24-3.40 (1H, m), 3.44-3.78 (6H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 7.06 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.26-7.36 (2H，m)，1H 未檢出。 335 323412 201242956 C)(6R，7R)-6-{[(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)(〇比 咯啶-1-基乙醯基)胺基]甲基}·7-(3,4-二氣苯基)4,4—氧雜氮
雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-6-{[(2-{[第 基)胺基]曱基}-7-(3,4-二氯苯基)·ι，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧 酸第三丁酯（180mg)，如實施例39，步驟Α之相同方式， 得到標題化合物（118mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.1〇..〇.〇4 (6Η5 m), 0.81 (9Η, s), 1.49 (9Η, s), 1.70-1.84 (4Η, m), 2.25-2.65 (5H, m), 2.83- 3.81 (13H，m)，3.98-4.21 (2H，m), 7.08-7.46 (3H，m). D) (6R，7R)-7-(3,4_二氯苯基)-6-{[(2-羥乙基)(吼咯啶基 乙醯基)胺基]甲基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 於冰冷卻下，將四丁基氟化銨於THF之溶液（丨〇M， 0.219mL)加入(6R，7R)-6-{[(2_{[第三丁基(二曱基)石夕基]氧 基}乙基)(°比咯啶-1-基乙醯基）胺基]甲基卜7_(3,4_二氣苯基) φ -1，4-氧雜氮雜環庚烷_4-羧酸第三丁醋（118gm THF(〇.6mL) 之溶液中’將該混合物於室溫授拌過夜。將蒸顧水加入該 反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以蒸餾水及鹽 水洗滌該萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯/曱醇）純化而 獲得標題化合物（81.3mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 530.1. E) 1^-{[(68,711)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]曱基}-N-(2-羥乙基)-2-啦咯啶_ι_基乙醯胺二鹽酸鹽 323412 336 201242956 使用陶即7-(3,4_二氣苯基)·6、{[ -1-基乙醯基）胺基]曱基}_Μ_氧雜氮雜環庚基)(吡咯啶 丁酯（81.3mg)，如實施例38，步驟F之^目p·4·羧酸第三 題化合物(56.9mg)。 5方式’得到標 MS (ESI+): [M+H]+ 430.4. 實施例112 Ν·聊，7R)-7-(3,4-二氣苯基)·Μ氧雜氮雜 曱基卜2·(曱基硫基）乙醯胺單反丁烯二酸鹽 几-6~基] A) (6R，7R)-7-(3,4-二氣笨基)_6_({[(甲基硫基）乙醯基]胺基） 曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒_4-魏酸第三丁酉旨 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)_7_(3 4_二氣笨基)14-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例6，步驟c及實施 例5，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.1. B) N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚烷_6_ • 基]曱基}-2-(曱基硫基）乙醯胺單反丁烯二酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基曱基硫基）乙醯基] 胺基}甲基)-1，4·氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋，如實施 例32，步驟D之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 362.9. 實施例113 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒_6•基] 甲基}-2-(甲基硫基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)_ι，4_氧雜 323412 337 201242956 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 362.9. 實施例114 如實施例112之相同方式，
N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷·6_基] 曱基}-2-(曱基績醯基）乙醯胺單鹽酸鹽 Α)(從，叫7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(曱基磺醯基）乙酿基] 胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒-4-幾酸第=丁㊉ 使用（6R，7R)-7-(3,4-一氣笨基)_6_({[(曱基硫其 胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚院_4_竣酸第：；；丁酉t 例5，步驟C之相同方式，得到標題化合物。曰 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 395.0. B) N-{[(6S，7R)_7-(3,4·二氣笨基)_丨，4_氧雜氮 基]甲基}-2-(曱基績醯基）乙醯胺單鹽酸魄 )乙醯基] 如實施 雜環庚烷-6- 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6_({『 基]胺基}曱基H，4-氧雜氮雜環庚燒_4儀㈣基)乙醯 施例5，轉D之相时式，得簡題彳—。丁自旨’如實 MS (ESI+): [M+H]+ 395.0. ° ° 實施例115 N-{[(6R，7S)-7-(3,4·二氣笨基^錢雜氣雜 甲基}-2-(曱基績醯基）乙醯胺單鹽酸鹽 環庚烷-6-基] 使用（6s，7s)_7-(3,4^ 氯苯基)·6_( 胺基}甲基氧雜氮雜環庚烧-4德酸^硫基）乙酿基 例m之相同方式，得到標題化合物。二丁醋’如實施 323412 338 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 395.0. 實施例116 1^-{[(68,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-苯基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例32，步驟C及實 施例39，步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 393.1. 籲實施例117 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基]乙 醯胺單反丁烯二酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例39，步驟A，實施 例31，步驟D及實施例39，步驟B之相同方式，得到標 φ 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 477.1. 實施例118 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）苯甲醯胺 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及4-氰基苯甲酸，並藉由類似 實施例39，步驟A及實施例31，步驟D及E之方法，得 339 323412 201242956 到標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.81 (1Η, m), 2.98-3.49 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84-8.00 (5H, m), 8.71-9.55 (3H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 463.0. 實施例119
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（611,71〇-6-(胺基甲基)-7-((3,4-二氯苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基） 乙酸，並藉由類似實施例39，步驟A及B之方法，得到 標題化合物。 屯 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.54-2.67 (1H，m)，2.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05-3.44 (4H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.02 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.17-5.10 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99-8.10 (1H, m), 8.55-8.71 (2H, m), 9.12-9.34 (1H, m), 9.61-9.86 (1H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 384.1. 實施例120 斗{[(63,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2·(1Η-四唑-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 340 323412 201242956 使用（6尺，711)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-(1Η-四唑-1-基）乙酸，並 藉由類似實施例39，步驟A及B之方法，得到標題化合 物。
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.70 (1Η, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.07-3.31 (3H, m), 3.07-3.39 (5H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.26 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74-8.86 (1H, m), 9.10-9.29 (1H, m), 9.37 (1H, s), 9.57-9.76 (1H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 385.0. 實施例121 l-[2-({[(6S，7R)_7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]-3-曱基-1H-吼唑-5-羧酸單 鹽酸鹽 φ A) 1-(2-第三丁氧-2_侧氧基乙基)-3-曱基-1H-吡唑-5-羧酸 乙酯 如實施例44，步驟A之相同方式，得到標題化合物。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, s). MS (ESI+): [M+H]+ 269.2. B) [5-(乙氧羰基)-3-曱基-1H-吼唑-1-基]乙酸 將 6N 鹽酸(4mL，24.00mmol)加入 1-(2•第三丁氧-2- 341 323412 201242956 側氧基乙基)-3-甲基-1H_吡唑_5_羧酸乙酯（324mg，1.21 mmol)於THF(4mL)之溶液中。反應混合物於室溫攪拌過 夜。以乙酸乙酯萃取該反應混合物。以鹽水洗滌該萃取液， 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管 柱層析純化而獲得標題化合物(206mg)。
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.68 (1H, s), 8.27 (1H，brs). MS (ESI+): [M+H]+ 211.3. C) l_[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]-3 -甲基-111-°比嗅-5-緩酸 單鹽酸鹽 使用[5-(乙氧羰基)-3-曱基-1H-吡唑-1·基]乙酸，如實 施例39，步驟A及實施例44，步驟B之相同方式，得到 標題化合物。 • lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 2.53-2.67 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.05-3.21 (1H, m), 3.21-3.44 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.66 (1H? d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, brs), 9.72 (1H brs), 1H 未檢出。MS (ESI+): [M+H]+ 440.9, 實施例122 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚院冬基] 323412 342 201242956 曱基}-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6尺，71〇-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及（2-侧氧基吡咯啶-1-基）乙 酸，並藉由類似實施例39之方法，得到標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.02 (2Η, m), 2.17-2.29 (2Η, m), 2.79-3.02 (2H, m), 3.06-3.36 (7H, m), 3.66-3.88 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, ^ d, J = 1.9 Hz), 8.09-8.21 (1H, m), 8.96-9.16 (1H, m), 9.37-9.54 (1H, m). MS (ESI+): [M+H]+ 400.0. 實施例123 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）乙醯胺單 鹽酸鹽 • 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例39，步驟A，實施 例31，步驟D及實施例39，步驟B之相同方式，得到標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 401.0. 實施例124 N-{[(6S，7R)-7_(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6_基] 甲基}-2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 如實施例41之相同方式，得到標題化合物。 343 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 415.0. 實施例125 1-[2-({眺7尺)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氣雜環庚烷_6_ 基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]-5_甲基·旧令坐_3_緩酸單 鹽酸鹽 如實施例121之相同方式’得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 441.4. 實施例126 鲁N-{[(6S，7R)_7-(3,4-二氣苯基)_M_氧雜氮雜環庚烧_6•基] 甲基}苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)_7-(3,4_二氯苯基)],4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，如實施例32 ’步驟c及實 施例39 ’步驟B之相同方式，得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 379.0. 實施例127 • 3,5_二-第三丁基善（_，爪)-7-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}苯曱醯胺單鹽酸鹽 如實施例39之相同方式’得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 491.0. 實施例128 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲基}聯苯基-2-曱醯胺單鹽酸鹽 如實施例39之相同方式’得到標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 455.0. 323412 344 201242956 實施例129 1^-{[(68,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}聯苯基-3-甲醯胺單鹽酸鹽 以與實施例39相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 455.0 ° 實施例130 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-羥基聯苯基-3-曱醯胺單鹽酸鹽 ^ 以與實施例39相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 471.2。 實施例131 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺曱醯基）苯甲酸單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 φ 施例58，步驟B及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 423.1。 實施例132 氯-3-曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R'7S>7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例38，步驟B 至D及實施例34，步驟A相同之方式，獲得標題化合物。 345 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 333.2。 實施例133 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺曱醯基)-4,5-二氟苯甲酸單鹽酸鹽 A) 2-({[(6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}胺曱醯基)-4,5-二氟苯甲酸 於室溫下對在DMF(2mL)中之(6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-¥ (3,4-二氯苯基)-M-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（1〇〇 mg)之溶液添加5,6-二氟-2-苯并呋喃-1,3-二酮（73.6mg)，於 80°C攪拌此混合物整夜。以乙酸乙酯稀釋此反應混合物。 以蒸顧水及鹽水洗條經稀釋之溶液，然後以無水硫酸鎮乾 燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化殘留物而獲得標題化合物（102 mg)。 MS (ESI+): [M+H_t-Bu]+ 502.9。 B) 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6基] φ 曱基}胺曱醯基)-4,5-二氟苯曱酸單鹽酸鹽 於2-({[(6R/7R)·4-(第三丁氧基羰基)_7_(3 4_二氣苯基） -1，4-氧雜氮*雜環庚院-6-基]曱基}胺曱醯基)_4,5-二氟笨甲 酸（102mg)中添加4.0MHC1-乙酸乙酯溶液(4mL)，於室溫 攪拌此混合物1小時。藉由HPLC(C18，移動相：水睛 (含有5mMAcONH4))分離減壓濃縮而得之殘留物，所得^ 分(fraction)經減壓濃縮而獲得標題化合物（n mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 459.1。 實施例134 323412 346 201242956 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-[(5-側氧基-4,5-二氣-1，2,4-噚二唑-3-基）曱基]苯曱 醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例31，步驟D及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 477.1。 •實施例135 3- ({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺曱醯基）苯曱酸單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例58，步驟B及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 423」。 實施例136 4- ({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺曱醯基)苯甲酸單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例58，步驟B及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 423.卜 347 323412 201242956 實施例137 3-氰基小-{[(63,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6艮7尺)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 404.0。 實施例138 ^ 3-氰基-N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}-N-曱基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例99，步驟A及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 418.3。 • 實施例139 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）笨甲醯胺 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例31，步驟D及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.3。 348 323412 201242956 實施例140 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}-6-氟苯基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟A及實施例43，步驟B和C相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 454.0。 實施例141 3-(2-氯-6-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 ^ -6-基]曱氧基}苯基)-l，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟A及實施例43，步驟B和C相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 469.9。 實施例142 N-{[(6S,7R)-7-(3,4·二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-(5-侧氧基-4,5-二氳-1,2,4-噚二唑-3-基）苯甲醯胺 φ 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實 施例31，步驟D及實施例39，步驟B相同之方式，獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.0。 實施例143 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N-曱基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯 349 323412 201242956 甲醯胺單鹽酸鹽 使用⑽，7吵6_(胺基甲基)-7_(3,4_二氣笨基)M_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟a，實 施例99，步驟A，實施例31，步驟D及實施例39，步驟 B相同之方式，獲得標題化合物。 乂 MS (ESI+)·· [M+H]+ 477.4。 實施例144 ㈣⑽叫^—二氯苯基⑷-氧雜氣雜環庚燒^基] 甲基}-3-(1Η-四唑-5-基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7R)·6-({[(3_氰基苯基)幾基]胺基丨甲基)_Ό4 一氯 本基)-1，4-氧雜說雜環庚烧-4-叛酸第三丁自旨 、 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)_7_(3,4_二氯笨基)Μ_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 @|(3〇〇mg)，以與實施例，步 驟A相同之方式’獲得標題化合物（324mg)。 ’ MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 448.0。 鲁 氟苯基〇坐_5·基〉笨美] 毅基}胺基）曱基]_1，4·氧雜氮雜環庚烧_4_竣酸第三丁酯 於室溫下對在DMF(4mL)中之(6R，7R)-6-({[(3-氰基苯 基)羰基]胺基}甲基)_7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（1 〇〇mg)之溶液添加疊氮化鈉（3 8 7mg) 及氣化銨(37.1mg)，於l〇(Tc攪拌此混合物整夜。以乙酸乙 酯稀釋此反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋之溶液， 然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以石夕膠層 析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（32mg)。 350 323412 201242956 [M+H-Boc]+ 447.2。 (：)]^-{[(68,71〇-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-(1Η-四唑-5-基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[({[3-(1Η-四唑-5-基） 苯基]羰基}胺基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯（32 mg)，以與實施例58，步驟C相同之方式，獲得標 題化合物（17 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 447.2。 W 實施例145 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽 使用（6艮71〇-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C，實 施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 380.0。 φ 實施例146 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-2-曱 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例41，步驟A及實施例31，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 464.1。 實施例147 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 351 323412 201242956 甲基}-6-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）吡啶-2-曱 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例146相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 464.0。 實施例148 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-4-曱基-1,3-噻唑-5-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 _ 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 400.0。 實施例149 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-側氧基丁醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 • 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 359.0。 實施例150 {[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 基}胺曱酸曱酯單鹽酸鹽 以與實施例38，步驟E和F相同之方式，獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 333.4。 352 323412 201242956 實施例151 {[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 基}胺甲酸1-曱基乙酯單鹽酸鹽 以與實施例150相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 361」。 實施例152 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}脲單富馬酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.卜 實施例153 l-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}脲單富馬酸鹽 使用（6S，7S)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式， 獲得標題化合物。 MS(ESI+):[M+H]+318.b 實施例154 l-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-3-乙基脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及異氰酸乙酯，以與實施例 353 323412 201242956 3相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 346.1。 實施例155 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-3-乙基脲單富馬酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例154相同之方 式，獲得標題化合物。 春 MS (ESI+): [M+H]+ 346.3。 實施例156 l-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-3-乙基脲單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例154相同之方 式，獲得標題化合物。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 346.1。 實施例157 1-第三丁基-3-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}脲單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6_(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及異氰酸第三丁酯，藉由類 似於實施例158，步驟A和C之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9Η, s), 2.69-2.92 (2Η, m), 3.06-3.52 (5H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 354 323412 201242956 4.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.67-5.86 (1H, m), 6.02-6.16 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H，d, J = 1.5 Hz), 9.05-9.26 (1H, m)，9.48-9.67 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 374.2。 實施例158 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯笨基)-i，4_氧雜氮雜環庚烧_6基] 甲基}吡咯烷-1-曱醯胺單鹽酸鹽 △)(6尺，7尺)-7-(3,4_二氣苯基)-6-{[(4-硝基苯氧基)幾基胺基] 甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯 於 0°C 對（6R，7R)-6-(胺基曱基)_7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（250.2mg)於THF(5mL)之 溶液添加氯曱酸4-瑣基笨醋（161 mg)，擾样此混合物整夜。 將此反應混合物倒入水中，再以乙酸乙酯萃取此混合物兩 次。合併有機層，以鹽水洗滌此混合物，然後以無水硫酸 鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析（乙酸乙酯/己 φ 烷)純化殘留物而獲得標題化合物(295mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.53 (9Η, s), 2.26-2.41 (1H, m)，3.00-3.66 (5H，m)，4.02-4.22 (4H，m)，6.97-7.07 (1H, m)， 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d，J = 8.3 Hz)，7.48-7.53 (1H，m)，8.19-8.27 (2H, m)。 B)(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基比咯炫-1-甲酿胺）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-綾酸第三丁酯 於 80°C攪拌(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(4-硝基苯 氧基)羰基胺基]甲基卜1,4-氧雜氣雜環庚烷-4-羧酸第三丁 323412 355 201242956 酯（187.8mg)，吡咯烷(35"L)及碳酸鉀(96mg)於 DMF(3mL) 之溶液整夜。將此反應混合物倒入水中，再以乙酸乙酯萃 取此混合物兩次。合併有機層，以鹽水洗滌此混合物，然 後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析 (乙酸乙1旨/己烧)純化殘留物而獲得標題化合物（151 mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 1.80-1.93 (3Η, m), 2.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.78-2.92 (1H, m), 3.09-3.25 (2H, m)5 3.26-3.40 (4H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.90-4.19 ^ (4H, m), 5.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.37- 7.44 (1H, m)，7.51 (1H, s)，8.02 (1H，s)。 C) N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯笨基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]曱基}吡咯烷-1-甲醢胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6·[(吡咯烷j曱醯胺） 甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-綾酸第三丁酯，藉由類似於 實施例39，步驟Β之方法，獲得標題化合物。 2.71 (1H, m), 2.77-3.02 (3H, m), 3.04-3.28 (6H, m), 3.29-3.42 (1H，m)，3.77 (1H，ddd，j = 13 8, 7 8, 3 6 Hz)，3算 4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = \〇 2 hz), 6.19-6.31 (1H? m), 7.45 (1H, dd5 J = 8.7, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d5 J = 8.3 Hz), 7.74 (1H，d，J = 1.9 Hz)，8H12 (1H，m)，9.3S_9 S2 (m, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 372.1。 實施例159 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二 氯苯基)_1，4·氧雜氮雜環庚烷_6_基] 323412 356 201242956 曱基}嗎啉-4-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（611，711)-7-(3,4-二氣笨基)-6-{[(4_确基笨氧基）幾 基胺基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚院-4-叛酸第三丁 g旨，藉由 類似於實施例158,步驟B和C之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.71 (1Η, m), 2.79- 3.01 (2H, m)，3.11-3.26 (6H，m)，3.34 (2H，s)，3.45-3.54 (4H， m)，3.72-3.84 (1H，m)，3.90-4.01 (1H，m), 4.39 (1H，d，J = 9.8 Hz), 6.68-6.78 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 鲁 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.95-9.19 (1H, m)，9.41-9.66 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 388.0。 實施例160 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基]甲 基}-1-(2-輕基乙基)-3·曱基脈單鹽酸鹽
使用（6R，7R)-6_{[(2-{[第三丁基(二甲基)石夕基]氧 基)胺基]甲基}-7_(3,4-二氣苯基)-1，4鳴雜f 土 酸第三丁酯，以與實施例38，步驟Ε及^"、墩庚烷羧 D和Ε相同之方式，獲得標題化合物。施例111 ’步驟 MS (ESI+): [M+H]+ 376.1 實施例161 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯笨基)_M_氧雜氣雜戸 曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 ’、每庚烧-6-基] 氯笨基)-1，4-氧雜 8相同之方式， 使用（6S，7S)-6-(胺基甲基)_7-(3,4~ 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 323412
C 357 201242956 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例162 ㈣’雁叫认工氣苯幻各經基从氣雜氮雜環庚 院-6-基]曱基}甲續酿胺單鹽酸鹽 人)(61^，现)-7-(3,4_二氣苯基)_6_經基_6_{[(曱續醯基)胺基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 將三苯基膦（330mg)添加至(6RS，7SR)-6-(疊氮基甲基） -7-(3,4-二氯苯基)_6-經基-i，4-氧雜I雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（120mg)於乙腈（5mL)之溶液中，於8(TC攪拌此混合物 整夜。對此混合物添加飽和之碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸 乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物’然後以無水硫 酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。對殘留物的THF(5mL)溶 液依序滴加三乙胺(O.llmL)及曱磺醯氯(86mg)，於(TC攪拌 此混合物1小時。將水添加至此反應混合物，再以乙酸乙 • 酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸 鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析及HPLC純化殘 留物而獲得標題化合物（133mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.16 (1Η, s), 2.79-2.93 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.99-3.13 (1H, m), 3.15-3.41 (2H, m), 3.46-3.79 (1H, m), 3.90-4.25 (3H, m), 4.41 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7·54 (1H，s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 467.0。 358 323412 201242956 B)N {[(6RS,7SR)-7-(3,4c氣苯基)·6_經基]，4氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}曱石夤酿胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)_6_經基_6_{[(曱績酿基) 胺基]曱基H，4_氧雜氮雜環庚燒_4•魏第三丁醋（i33mg)， 以與實施例39,步驟B相同之方式，獲得標題化合物(99mg)。 MS (ESI+): [M+H]+369.1。 實施例163 叫⑽州-了-⑽-:氯苯基卜卜經基认氧雜氣雜環庚烷 -6-基]曱基卜2-f氧基乙續醯胺單鹽酸鹽 A)(6S，7R)-7-(3,4-:氯笨基)_M[(乙稀基石黃醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚院_4_緩酸第三丁醋 於（TC對在THF(l〇mL)中之(6R，7R)_6_(胺基甲基)7_ (3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 (633mg)之溶液添加三乙胺（〇 7〇5mL)及氯乙烷磺醯氯 (0.213mL)，使此混合物由〇。〇逐漸地溫熱至室溫，再攪拌 φ整夜。以乙酸乙醋稀釋此反應混合物。以蒸顧 條經稀釋之溶液’然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發 溶劑，再以石夕膠層析（己烧/乙酸乙醋）純化殘留物而獲得標 題化合物（0.965g)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 365.2。 BK6S，7R)-7_(3,4-二氯苯基)_6.({[(2_甲氧基乙基)續酿基] 胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 於室溫對在甲醇（lmL)中之(6S，7R)_7_(3,夂二氯苯基） 各{[(乙稀基續酿基)胺基]甲基}·Μ_氧雜氮雜環庚烧_4土羧 323412 359 201242956 酸第三丁酯（200mg)之溶液添加28%甲醇鈉-曱醇(4mL)，於 60°C攪拌此混合物4小時。以乙酸乙酯稀釋此反應混合物。 以蒸顧水及鹽水洗務經稀釋之溶液，然後以無水硫酸鎮乾 燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化殘留物而獲得標題化合物（132mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 397.0。 C)N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基] 甲基}-2-甲氧基乙磺醯胺單鹽酸鹽 ^ 使用（6S，7R)-7_(3,4-二氯苯基)冬({[(2-曱氧基乙基)續 醯基]胺基}曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以 與實施例58,步驟C相同之方式，獲得標題化合物（8lmg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 397.0。 實施例164 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-(嗎啉-4-基）乙磺醯胺鹽酸鹽 φ 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)·7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例163相同之方 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 452.3。 實施例165 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷基] 曱基}-1,1，1-三氟曱磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及 323412 360 201242956 實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 406.9。 實施例166 3-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}胺磺醯基）苯甲酸單鹽酸鹽 以與實施例38，步驟E及實施例44，步驟B相同之 方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 458.9。 ®實施例167 3-[2-({[(6尺，7幻-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]曱基}磺醯基）苯基]-1,2,4-噚二唑_5(2H)-酮單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-6_{[(2·演苯基)硫基]甲基}••W3,4·二氯苯基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)-6-{[(曱磺醯基)氧基]曱 基}· 1，4-氧雜氣雜ί衷庚烧-4-叛酸第三丁醋（4〇〇 mg)，以與實 # 施例44，步驟A相同之方式，獲得標題化合物(424mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.08-2.29 (1Η, m), 2.62-2.87 (2H, m), 3.26-3.80 (3H, m), 3.86-4：26 (4H, m) 6.50-6.89 (1H，m)，6.94-7.16 (3H，m)，7.34-7.52 (3H, m)。 B) (6R，7R)-6-{[(2-氰基苯基)硫基]曱基}_7_(3,4_二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧·4·羧酸第三丁酯 對在DMF中之(6R，7R)-6-{[(2-溴苯基)硫基]甲基}·7· (3,4-一氯苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烧_4_敌酸第三丁酯（424 mg)之溶液（7.8mL)添加氰化銅（i39mg) ’於15〇。〇在氬氣氛 361 323412 201242956 下攪拌此混合物整夜。經由矽藻土過濾此反應混合物’添 加蒸顧水，以乙酸乙酯萃取此反應混合物。以蒸潑水及鹽 水洗滌此萃取物’然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發 溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題 化合物（146 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.06-2.27 (1Η, m), 2.68-2.98 (2H, m), 3.23-3.82 (3H, m), 3.86-4.26 (4H, m), 6.67-7.15 (2H，m)，7.17-7.47 (4H，m)，7.51_7.59 (1H，m)。 C) (6R，7R)-6-{[(2-氰基苯基)績酿基]甲基}-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-6_ {[(2-氰基苯基)硫基]甲基}-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（146mg)，以與 實施例5 ’步驟C相同之方式，獲得標題化合物（133mg)。 ιΚ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45-1.67 (9H, m), 2.08-2.37 (1H，m)，3.04-3.28 (2H，m)，3.46-3.67 (2H，m)，3.80-4.49 # (5H, m), 6.88-7.11 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.53-7.66 (1H，m), 7.67-7.78 (2H，m)，7.89-8.08 (1H，m)。 D) 3-[2-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}續醢基苯基)-1，2,4_曙二会5(2H)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-{[(2_氰基苯基)橫醯基]甲基卜7_(3,4_二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（i33mg)，以 與實施例31，步驟D及E相同之方式，獲得標題化合物 (85.7mg) 〇 MS (ESI+): [M+H]+ 484.1。 362. 323412 201242956 實施例168 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯磺醯胺 單鹽酸鹽 以與實施例38，步驟E及實施例31，步驟D及E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 499.3。 實施例169 ^ N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}吡啶-3-磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及 實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 416.0。 實施例170 φ 6-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}胺磺醯基)吡啶-2 -羧酸旱鹽酸鹽 以與實施例166相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 460.0。 實施例171 5-({[(68,71〇-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺磺醯基)吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例166相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 460.3。 363 323412 201242956 實施例172 5-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}胺磺醯基)吡啶-2-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例166相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 460.0。 實施例173 义{[(63,7尺)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吼啶-3-磺 ®醯胺單鹽酸鹽 以與實施例168相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 500.2。 實施例174 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 φ 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例9相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2。 實施例175 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N’-甲氧基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及鄰-甲基羥基胺，以與實施 例9相同之方式，獲得標題化合物。 364 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 383.9。 實施例176 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氣雜環庚燒基] 曱基}胺基)吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-({[3-(甲氧基羰基)吨咬_2· 基]胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁醋
於室溫對在DMF(4mL)中之(6R，7R)_6-(胺基曱基)_7_ (3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯（2〇〇 mg)之溶液添加碳酸鉀（110mg)及2_氣菸鹼酸甲酯（137mg)， 於1〇〇 C攪拌此混合物48小時。以乙酸乙酯稀釋此反應混 合物。以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋之溶液，然後以無水硫 酸鎮乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以石夕膠層析（己院/乙酸 乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（12〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 510.4。 ，({[⑽州冬⑼三丁氧基幾基叫认二氯苯基)· 氧雜氮雜環庚烧冬基]曱基}胺基K咬_3-魏 使用（6R，7R)-7-(3,4，：氣苯基)_6_({[3_(?氧基幾基)吼 咬·2_基]胺基}曱基)氧雜氮雜環庚燒_4_叛酸第三丁酯 (120 mg)，以與實施例％，丰_ Ώ 1 „ X j 8步驟Β相同之方式，獲得標鸯 化合物（60mg)。 MS (ESI+): [m+H]+ 496.3。 C) 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯笼其、！ / 斤 虱本基广1，4-軋雜氮雜環庚烷-6- 基]曱基}胺基)吡啶_3_羧酸單鹽酸睡 使用 2-_，7rh-(第 :基縣).7.(34_二_ 323412 365 201242956 -1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}胺基)吼啶-3-羧酸(60mg)， 以與實施例58，步驟C相同之方式，獲得標題化合物 (40mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 396.1。 實施例177 N-{2-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6_{[(甲磺醯基）氧基]曱 基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例66, 步驟A，實施例1，步驟G，實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.卜 實施例178 (6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(4-甲基-1H-。比唑-1-基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烧單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟A及實施例43，步驟C相同之 方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 340.0。 實施例179 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 基}-111-吡唑-3-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例44相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 370.3。 實施例180 366 323412 201242956 基}-1 H-nl：b β坐-4-竣酸單鹽酸鹽 氧雜氮雜環庚烷_6_基]甲 以與實施例44相同之方式 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 370.0。 獲得標題化合物。 實施例181 1-{[(68,7尺)-7-(3,4-二氣笨基)_1，4_氧雜 基}-111-°比吐-5-缓酸單鹽酸鹽 氮雜環庚烷-6-基]曱
以與實施例44相同之方式 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 370.3。 實施例182 獲知標題化合物。 1_’’^)_7_(3’4_二氣苯基Μ/·氧雜氮雜環庚烧叫甲 基}_3_(三氟曱基)-1Η-吡唑_4_羧酸單鹽酸魄 以與實施例44相同之方式 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 437.9。 實施例183 獲得標題化合物。
[l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_ 氧雜 曱基}-3-(三氣曱基)-1Η-β比唾-4-基]甲醇 以與實施例44，步驟A及實施例 之方式，獲得標題化合物。 氮雜環庚烷-6-基] 1 ’步驟G和I相同 MS (ESI+): [M+H]+ 424.0。 實施例184 WKWRH-ai二氣苯基h，4_氧雜氮雜環庚 基}-3-曱基-1H-吡唑-5-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例44相同之方式’獲得標題化合物。 323412 367 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 384.2。 實施例185 5-環丙基小’凡冬⑸-二氣笨基⑷氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}-1Η-吡唑-3-羧酸單鹽酸鹽 使用（仍，7阶7-(3,4-二氯笨基)_ό·{[(甲續醯基)氧基]甲 基}·Μ_氧雜氮雜環庚烧·4·鞔酸第三m環丙基孤 吡唑-5-羧酸乙酯，以與實施例44相同之方式，獲ς標題 化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+410.3。 實施例186 l-{[(6S，7R)-7_(3,4_ 二氯苯基 Η，、氧雜 孔雊虱雜環庚烷-6·基1甲 基}-5-(2-曱氧基乙氧基HH-n比唾j·繞酸單鹽酸趟 以與實施例⑻相同之方式’獲得標二：物。 MS (ESI+): [M+H]+ 444.2。 實施例187
1-{[(68，爪)_7-(3,4-二氯苯基)-1，4_氣雜氮 基}-5-曱基-1H-吡唑-3-羧酸單鹽酸鹽 雜環庚烷-6-基]曱 以與實闕44相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 384.2。 實施例188 3-第三丁基-l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氡策其、 乳本基)-1，4_氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-1Η_0比0坐-5-竣酸單鹽酸隨 以與實施例185相同之方式，獲得才;題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 426.2。 323412 368 201242956 實施例189 3-環丙基-l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣裳其、τ 。 虱本基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲基}-1Η-吡唑-5-鲮酸單鹽酸鹽 以與實施例⑻相同之方式，獲ς標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 410.3。 實施例190 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣笨基)·Μ氧雜氮雜環庚烧·6基]甲 基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吡唑羧酸單鹽酸鹽 以與實施例185相同之方式，獲得標二二。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 444.2。 實施例191 3-{[(6R，7R)-7-(3,4·二氣苯基)4,4-氧雜氮雜環庚烷_6•基] 曱基}-1-甲基-1H-。比嗤-4-羧_酸單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-(4-乙氧基_2,4-二侧氧基丁 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁醋 將 CDI(0.991g，6.11mmol)添加至在 THF(20mL)中之 [(6R，7R)-4-(苐二丁氧基艘基)_7_(3,4-二氣苯基)·ι，4_氧雜 氮雜環庚烧-6-基]乙酸（i.9g，4.70mmol)之溶液中，於室溫 攪拌此混合物1小時。對此反應混合物添加3-乙氧基-3-側氧基丙酸卸(0.880g，5.17mmol)及氣化鎂（〇.492g，5.17 mmol)。於60°C攪拌此混合物5小時。對此反應混合物添 加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃 取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽 膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（1.959g)。 369 323412 201242956 •25 (3H, m), 1.49 (9H, m), 3.25-3.87 (7H, m), 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.45 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.17^ s), 2.23-2.34 (1H, m), 2.48-2.80 (2¾ 4.01-4.18 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J ^ (2H, m) 〇 U4-(乙氧基羰基)_丨_甲基 B)(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_6_ W坐-3-基]曱基H，4_氧雜氮雜環庚烧领酸第三丁 酉旨
將Ν,Ν-工曱基甲醯胺二甲基縮卿21〇虹，工58腿〇1) 添加至在甲苯(5mL)中之(6R，7R)_7_(3 4二氣苯基)-6 (4_乙 氧基-2,4-二侧氧基丁基)-M-氧雜氮雜環庚烧續酸第三 丁醋（500mg，⑽腿⑷之溶液中，於崎麟此混合物2 小時，在減壓下濃縮之。使殘留物溶解於乙醇(5mL)中， 再添加曱基肼（0.062mL，1.16mm〇1)。於贼麟此反應混 合物L5小時，在減壓下濃縮之。以石夕膠層析純化殘留物 而獲得標題化合物（175mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 412.3 〇 C)3-{[(6R，7R)-7-(3,4·二氯苯基M錢雜氮雜環庚烧·6•基] 曱基}-1-曱基-1Η-0比唾-4-叛酸單鹽酸璃 使用（6R，7R)-7_(3,4·二氯笨基)·6·Ί[4·(乙氧基·Η_ 甲基W坐-3-基]甲基}-Μ-氧雜氡雜環庚烧领酸第 三丁酉旨’以與實施例44,步驟Β相同之方式，獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 384.2。 實施例192 323412 370 201242956 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(5-甲基-1，2,4-曙二唾-3-基）甲 基]-Μ-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-6-[2-胺基_2-(經基亞胺基）乙基]-7_(3,4_二氯苯 基氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯
將奴酸氫鈉（872mg，l〇.38mmol)添加至在DMSO(3mL) 中之經基胺單鹽酸鹽（Mimg，l〇.38mmol)之懸浮液中，於 80 C擾拌此混合物15分鐘。遽除沉澱物，再將在DMSO I (4mL)中之(6R，7R)-6-(氰基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)_1，4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（500nig，1.3〇mm〇l)之溶液添 加至滤液中。於80°C撥拌此反應混合物整夜。對此反應混 合物添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃 取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑而獲得 標題化合物（588mg)。此化合物不純化而使用於下一反應。 MS (ESI+)·· [M+H]+ 418.2。 B) (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(5-甲基-1，2,4-曙二唑-3-基） φ 甲基]-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在曱笨(4mL)中之(6R，7R)-6-[2-胺基_2-(經基亞胺基) 乙基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4·叛酸第三 丁酯（388mg，0.93mmol)之溶液添加第三丁醇鉀（2〇8mg， 1.86mmol)及乙酸乙醋（lmL，0.93mmol)。於1〇〇。〇授掉此反 應混合物整夜。對此反應混合物添加水，以乙酸乙g旨萃取 此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠管柱層析純化殘留物而獲得標 題化合物（183.4mg)。 323412 371 201242956 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.38-1.55 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.49-2.79 (3H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.59-3.83 (4H, m), 4.00-4.27 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.44 (2H，m)。 (：)(611，71〇-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(5-曱基-1，2,4-噚二唑-3-基） 曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-曱基-1，2,4-P萼二 唑-3-基）甲基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與 ^ 實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 342.1。 實施例193 3-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例31，步驟D及E相同之方式，獲得標題 化合物。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 344.0。 實施例194 2-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-1,3-噻唑-4-羧酸單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-(2-胺基-2-側硫基乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在THF(6mL)中之(6R，7R)-6-(2-胺基-2-側氧基乙基） -7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 (528mg, 1.3lmmol)之溶液添加勞森試劑（Lawesson’s reagent) 372 323412 201242956 (794mg，1.96mm〇l) ’於7(TC攪拌此混合物2 5小時。對此 反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合 物。以鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減 壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化 合物(289.4mg)。 咕 ISiMR (300 MHz，CDC13) δ 1.50 (9H，s), 2·45 (1H，d，J = 11.3 Ηζ)，2.59-2.81 (2Η，m)，3.15 (1Η，ddd，J = 14.0, 12.3, ^ 4.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.9, 4.7 Hz), 3.59 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, brs), 9.48 (1H, brs) ° B)(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基乙氧基羰基)_153_噻唑 -2-基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯
將溴丙酮酸乙酯（〇.〇7〇mL, 0.50mmol)添加至在EtOH (5〇1!〇中之(611，711)-6-(2-胺基-2-側硫基乙基)-7-(3,4-二氯苯 φ基h1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（140mg，0.33mmol) 之溶液中。於80°C攪拌此反應混合物2小時，於室溫添加 三乙胺（0.140mL，l.〇〇mmol)及二碳酸二第三丁酯（〇.115mL， 0.50mmol)，於室溫攪拌此混合物5小時。對此反應混合物 添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水 洗滌此萃取物’然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶 劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物 (173mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35-1.56 (12Η, m), 2.63 (1Η, 373 323412 201242956 brs)，2.80-3.15 (2H，m)，3.38-3.82 、 ^H，《0, 4.024 29 (2H， m), 4.40 (2H,q,J = 7.2 Hz), 7.13 (1H hh r 5 au, J = 8 1 19 Hz^ 7.32-7.41 (2H，m), 7.99 (1H，s)。 ， MS (ESI+): [M+H]+ 515.0。 氮雜環庚烷-6-基] C)2-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-丨斗氧雜 甲基}-l，3-噻唑-4-羧酸單鹽酸鹽 使用（服，7即7-(3,4-二氣笨基{[4、(
1，3-噻唑-2-基]曱基}-1，4_氧雜氮雜虱土鉍土） 仅欠風-4-麵酸箆二丁 酯，以與實施例44，步驟B相同之古_v·、 一 式’獲得標題化合物 MS (ESI+): [M+H]+ 386.9。 實施例195 甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例194相同之方式，庐 役件彳*續化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 386.9。 φ 實施例196 4-{[(6R，7R)-7-(3,4·一氯笨基)·1，4-氧雜氮雜環庚炫_6·基] 甲基}-2-曱基-ΐ，3-噻唑-5-羧酸單鹽酸鹽 八)(611,711)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[5-(乙氧基幾基)冬甲基 -1，3-嗟°坐-4-基]甲基卜ι，4-氧雜氮雜環庚院_4_緩酸第三丁 酯 將硫酿氯(〇.〇94mL, 1.16mmol)添加至在曱苯(5mL)中 之(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(4-乙氧基-2,4-二侧氧基丁基) -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（500mg, 1.05mmol) 374 323412 201242956 之溶液中。於室溫攪拌此反應混合物45分鐘’在減壓下濃 縮之。對殘留物添加乙醇（5mL)及硫代乙醯胺（87mg，1·16 mmol)，於80°C攪拌此混合物1.5小時。於室溫對此反應 混合物添加三乙胺(0.294mL，2.1 lmmol)及二碳酸二第三丁 酯（0.291mL，l.26mmol)，於室溫攪拌此混合物30分鐘，在 減壓下浪縮之。對此反應混合物添加碳酸氫納水溶液，以 乙酸乙S曰卒取此混合物。以鹽水洗條此萃取物，然後以無 水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化 殘留物而獲得標題化合物（358mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34 (3Η, t, J ^ 7>2 Ηζ), ι.3δ- 1.52 (9Η，m)，2.58 (3Η，s), 2.69-2.90 (ιη, m)，2.96- 3 15 (2Η, m), 3.51-3.80 (5Η, m), 3.99-4.32 (4Η, m), 7>〇2. ? 〇9 (1H，m), 7.23-7.32 (2H，m)。 · MS (ESI+): [M+H]+ 529.0。
錢轉咖基] '， ，一机+丞乙氧夷羯基v 甲基-坐-4-基]甲基氧雜氮雜洛^羰基): 三丁酯，以與實施例44，步驟B相鬥、’元…護酸筹 合物。 ㈣相问之方式，獲得標是 MS (ESI+): [M+H]+ 401.2 〇 實施例197 基] 323412 375 201242956 以與實施例194相同之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 401.0。 實施例198 (2-{[(6尺，7吵7-(3,4-二氯笨基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}-1，3-噻唑-4-基）乙酸單鹽酸鹽 以與實施例194相同之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 401.0。 實施例199 3-(2-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)4,4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}-1，3-°塞°坐-4-基)-1，2,4竭二嗤-5(411)-|)§]單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-6-[(4-胺甲醯基塞嗤-2-基）甲基]_7_(3,4»二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 使用2-{[(6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)_7_(3，4_二氣苯 基)-1,4-氧雜鼠雜環庚烧-6-基]甲基}-1，3-°塞β坐_4_敌酸，以 與實施例39，步驟Α相同之方式，獲得標題化合物。 • 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.33-1.56 (9Η, m), 2.55-2.81 (2H，m)，2.86-3.09 (1H, m)，3.45-3.85 (4H，m)，4.04-4.20 (3H, m), 5.71 (1H, d, J = 19.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz)，7.38-7.46 (2H，m)，7.55 (1H, brs), 7.97 (1H，brs)。 MS (ESI+): [M+H]+485.9。 B) (6R，7R)-6-[(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）甲基]-7-(3,4-二氣苯 基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下將三氟乙酸針(〇.〇80mL，0.57mmol)添加至 在 THF(4mL)中之(6R，7R)-6-[(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基） 376 323412 201242956 甲基]-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（126mg，〇.26mmol)及0比咬（〇.〇84mL，1.04mmol)之溶 液中。於室溫攪拌此反應混合物整夜，添加三乙胺(0.144 mL，1.04mmol)與三氟乙酸酐（〇.〇80mL，0.57mmol)，於室溫 攪拌此混合物15分鐘。對此反應混合物添加碳酸氫鈉水溶 液’以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然 後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層 ^ 析純化殘留物而獲得標題化合物（lOOmg)。 ιϋ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36-1.54 (9Η, m), 2.56-2.85 (2Η, m), 2.96-3.16 (1H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 3.51-3.84 (4H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37. 7.45 (2H，m)，7.84 (1H, s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 468.1。 C)3-(2- {[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 基]曱基}-l，3-噻唑-4-基)-l，2,4-Pf二唑·5(4Η)-_單鹽酸_ # 使用（6R，7R)_6-[(4_氰基-1，3-嗟唑-2-基）曱基]_7·(3 4 二氣本基)-1，4-氧雜氮雜環庚院_4_敌酸第三丁酯，以與實 施例31，步驟D及Ε相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+):[M+H]+ 427.0。 實施例200 (6R，7R)-7-(3,4-二氯笨基)_6_[(5_ 甲基_4H1，2,4•三唑 j 基） 曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚燒單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7_(3,4-:氯苯基)⑼(5_甲基_4H l，2,4 三唾_夂 基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷·4_羧酸第三丁酯 323412 377 201242956 於室溫將甲基碘(〇.214mL，3.43mmol)添加至在丙酮（5 mL)中之(6R,7R)-6-(2-胺基-2-侧硫基乙基)-7-(3,4-二氣苯基） -1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯（288mg，0.69mmol) 及碳酸鉀（142mg，1.03mmol)之懸浮液中。於室溫攪拌此反 應混合物4小時，在減壓下濃縮之。對殘留物添加碳酸氫 鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取 物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶解在曱笨中（51111^)，添加乙醯肼(61.1111吕，0.82111111〇1)， 於120°C授拌此混合物整夜並同時使用Dean-Stark分離 器。對此反應混合物添加碳酸氩鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾 燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲 得標題化合物(241mg，0.545mmol，79%)。 !H NMR (300 MHz, CDCls) δ 1.52 (9H, s), 2.33 (4H, s), 2.55-2.74 (2H, m), 3.22-3.42 (2H, m), 3.64 (1H, td, J = 12.3, 參 3.0 Hz)，3.75-3.83 (1H，m)，3.94 (1H，d，J = 14.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.12-4.19 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz)，7.39-7.45 (2H，m)，1H 未檢出。 MS (ESI+): [M+H]+ 441.4。 B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5·甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）曱基]-l，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6-[(5-甲基-4H-1，2,4-三 唑-3-基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4·羧酸第三丁酯，以與 實施例31，步驟E相同之方式，獲得標題化合物。 378 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 341.3。 實施例201 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)·1，4_氧雜氮雜環庚烧各基]曱 基}-5-甲基-1Η-1，2,3-三唾-4-敌酸單鹽酸鹽 八)(68,7尺)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4_(甲氧基羰基)_5_甲基 -1Η-1，2,3-二唑-1-基]曱基}_1，4_氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第 三丁酯 • 於室溫對在DMSO(2mL)中之(6S，7R)_6_(疊氮基曱基） -7-(3,4-一氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚燒_4-叛酸第三丁酉旨 (200mg)之溶液添加碳酸鉀(276mg)及乙醯乙酸甲酯（〇 〇8 m L )，於8 01攪拌此混合物整夜。以乙酸乙酯稀釋此反應 混合物。以蒸餾水及鹽水洗條經稀釋之溶液，然後以無水 硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以石夕膠層析（己烧/乙 酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（149mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 499.0。 • 第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_ 氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-5-曱基-1H-1，2,3-三唑-4·幾酸 使用（6S，7R)-7-(3,4-J^虱苯基)-6-{[4-(曱氧基緩基)_5_ 曱基-1H-1，2,3-三唑-1-基]甲基}-1，4-氡雜氮雜環庚烷_4_叛 酸第三丁酯，以與實施例58，步驟B相同之方式，獲得標 題化合物（149 mg)。 MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 429.1。 C)l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚院_6_基] 曱基}-5-甲基-1H-1，2,3_三唑-4-羧酸單鹽酸鹽 323412 379 201242956 使用1-{[(68,71〇-4-(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-5-曱基-1H-1，2,3-三 唑-4-羧酸（149 mg)，以與實施例58，步驟C相同之方式， 獲得標題化合物（85 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 385.3。 實施例202 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 基}-〗!!-11引嗤-3-欺酸單鹽酸鹽 ® 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺醯基）氧基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 44，步驟A，實施例58，步驟B及實施例39，步驟B相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 42(U。 實施例2Q3 1-{[(仍，711)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 φ 基}咪唑啶-2,4-二酮單鹽酸鹽 八)(6艮711)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-乙氧基-2-侧氧基乙基） 胺基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例44，步驟A相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+461.2。 3)(611，711)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(2,4-二側氧基咪唑烷-1-基） 曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 380 323412 201242956 對在 THF 中之(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)_6_{[(2_ 乙氧 基-2-側氧基乙基）胺基]甲基4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸 第三丁酯之溶液（1.9mL)添加異氰酸三甲基矽基酯（〇 〇78 mL)及二乙胺（〇.i56mL)，於室溫擾拌此混合物2小時。然 後，添加異氰酸三甲基矽基酯（〇.〇78mL)及三乙胺（〇164 mL)，於50°C攪拌此混合物2小時，在減壓下濃縮之。以 石夕膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化殘留物。以甲醇（1 4mL)稀释 所得之殘留物’添加三乙胺（0.080mL)，於50〇c擾摔此混 合物2小時。在減壓下濃縮此反應混合物，再以矽膠層析 (己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（115111§)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 2.24-2 50 (1Η m), 2.99-4.12 (11H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.59-7.90 (1H, m) 〇 ’ · · C)l-{[(6S，7R)-7_(3,4-:氣苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烧各基] 甲基}咪唑烷-2,4-二酮單鹽酸鹽
Μίί (ϋίί丄十j: |_Μ十；358.〇。 實施例204 l-{[(6S，7RK7-(3,4·二氣笨基)氧雜氮雜产 基} -2-側氧基-1，2-二氫吡啶甲腈單鹽酸魄 k庚烷-6-基]曱 以與實施例44,步驟A及實施例” 方式，獲得標題化合物。 步驟E相同之 323412 381 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 378.1。 實施例205 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例44相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 397.1。 實施例206 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 胃基}-5-(5-侧氧基-4,5-二氩-1,2,4-_二唑-3-基)吼啶-2(111)- _單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟A及實施例31，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 437.0。 實施例207 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 φ 基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-l,2,4-噚二唑-3-基)吼啶-2(lH)- 酮單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟A及實施例31，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 436.9。 實施例208 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-3-(111-四唑-5-基）吡啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7R)_7-(3,4-二氣苯基)-6-{[2-側氧基-3·(1Η-四唑-5- 382 323412 201242956 基)吡啶-1(2H)-基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯 將疊氮三丁基錫（〇.340mL, 1.24mmol)添加至在曱苯 (5mL)中之(6R,7R)-6-[(3-氰基-2-側氧基哺啶-1(2H)-基）曱 基]-7-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧-4-缓酸第三丁 酯（198mg，0.41mmol)之溶液中。於100°C撥拌此反應混合 物整夜。在減壓下濃縮此反應混合物。以矽膠管柱層析純 化殘留物而獲得標題化合物（148 mg，0.284 mmol, 68.6%)。 ® !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.55 (9H, s), 2.98 (1H, brs), 3.08-3.35 (2H, m), 3.65 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.89-4.15 (5H, m), 4.29-4.42 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 14.40 (1H, brs) 0 MS (ESI+): [M+H]+ 521.3。 _ B)l-{[(6S，7R)_7-(3,4·二氣苯基)-l，4_氧雜氮雜環庚燒基] 甲基}-3-(1Η-四0坐-5-基)0比唆-2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2·側氧基四 唑-5_基)吡啶-1(2H)-基]曱基}-1，4_氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸 第三丁酯，以與實施例31 ’步驟E相同之方式，獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.0。 實施例209 2-{[(6S，7R)-7-(3,4_二氣苯基)·1，4·氧雜氮雜環庚院冬基]甲 323412 383 201242956 基}_4-(5-側氧基-4,5_ 二氩-1，2,4-噚二唑-3-基)嗒畊-3(2H)- 酮單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及3-羥基嗒畊-4-曱腈，以與實施例44，步驟A及實施例31，步驟D和E 相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 438.卜 實施例210 ® 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-5,6-二甲基-3-侧氧基-2,3-二氳嗒啡-4-甲腈單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 44，步驟A及實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 407.3。 φ 實施例211 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 基}-5,6-二曱基-4-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 嗒畊_3(2H)_酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(曱磺醯基)氧基]曱 基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 44，步驟A，實施例31，步驟D及實施例39，步驟B相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI-): [M-H]+ 464.2。 384 323412 201242956 實施例212 3-[(6R，7R)-7-(3,4-二翕贫 烧-1-醇單鹽酸鹽、 M氧雜氮雜環庚燒-6-基;|丙 使用（6R，7R)-7_(3,4_:氯苯基 丙基叫·氧雜氮雜環庚燒讀酸第錄=氧基 4,步驟B及實施例38，步驟F相同^卩與實施例 合物。 式，獲得標題化 MS (ESI+): [M+H]+ 304.3。 實施例213 1 - {3偶焉7_(3紅氯笨基)_丨+氧錢雜 丙基}-3-甲基-m-η比唾_5，酸單鹽酸鹽 》心6-基] 使用（6R，7R)_7_(3,4_:氯苯基)傳 丙基)]，4-氧雜氮雜環庚燒-4遍酸第三丁奸 側氧基 4 B，3A 4； 獲得標題化合物。 冋之方式’ MS (ESI+): [M+H]+412.3。 實施例214 叩-眺，71^3,4·二氣笨基⑷·氧雜氮雜環庚烧_6_基] 丙基}-5-甲基-1H-吼唑-3-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例213相同之方式二獲;標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+412.3。 實施例215 Η(63,7Κ)-7-(3,4·二氯苯基M，4•氧雜氮雜環庚烧冬基]_ 2,2,2-三氟乙醇單鹽酸鹽(非鏡像異構物比率約3:ι之混合 323412 385 201242956 物） A)(6S’7R)-7-(3,4-二氯苯基)_6_(2,2,2-三氟七趣基乙 =)，4·氧雜氮雜環庚院冬羧酸第三丁醋（非鏡ς異構物混
在冰冷卻下對在THF中之(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_ 6·甲醯基-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1〇〇ing)之 溶液(2.6mL)添加三曱基（三氟曱基)石夕烷（19〇mg)及氟化四 丁錄之溶液（1.0M，〇.534mL)，於室溫攪拌此混合物整夜。 對此反應混合物添加1M鹽酸(0.5mL)，再進一步攪拌此混 合物3小時。添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以 蒸餾水及鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鎂乾燥，在 減壓下蒸發溶劑。以石夕膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化殘留物 而獲得標題化合物(91.7mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.60-2.72 (1Η, m)，3.01-4.41 (8H，m), 4.68 (1H，d，J = 8 7 Hz)，7.17 (1H, dd，J = 8.3, 1.9 Hz)，7.41 (1H，d，卜 8 3 Hz)，7 45 (1H，d，j =1.9 Hz)。 6)1-[(68,711)_7-(3,4_二氯苯基)_1，4氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]_2,2,2_三說乙醇單鹽酸鹽(非鏡像異構物比率約Η混 合物） 使用（6S，7R)-7_(3,4·二氣笨基)_6_(2,2,2三氟小經基乙 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧·4遍酸第三丁冑，以與實施例38, 步驟F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 344.0。 323412 386 201242956 實施例216 l-[(6R,7R)-7-(3,4-一氯笨基)-i，4-氧雜氮雜環庚燒爲]乙 酮單鹽酸鹽 Α 使用（6R，7R)-4·(第三丁氧基羰基)_7_(3,4二氯苯基） 1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例75相同之 獲得標題化合物。 < ’ lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.54 (3Η, m) 2 98 (2Η, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.89 (2H s) 5.23 (1H, t, J - 4.9 Hz)，7.61 (1H, dd, J = 8.3，1.9 Hz) 7 73 7.80 (1H, m)，7.90 (1H，d，J = 1.9 Hz)，8.07 (1H, s) 8 58 8.82 (2H，m)。 MS (ESI+)·· [M+H]+ 288.2。 實施例217 (6S，7R)-7_(3,4_二氯苯基)·1，4·氧雜氮雜環庚燒_6_曱猜單_ 酸鹽 # A)(6R，7R)-6·胺曱酿基-7-(3,4_二氣苯基)]，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在DMF(5.8mL)中之(6R,7R)-4-(第三丁氧基羰基)_ 7-(3,4-一氯苯基)-1,4-氧雜I雜環庚烧_6-敌酸(45〇mg)及 1H-苯并三唑-1-醇銨鹽（211mg)之溶液添加N_[3_(二甲基胺 基）丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（265mg)，攪拌此混合物 整夜。對此反應混合物添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取此混 合物。以蒸顧水及鹽水洗條此萃取物’然後以無水硫酸納 乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 387 323412 201242956 化殘留物而獲得標題化合物(43 7ing)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.49-2.86 (1Η, m), 3.46-4.05 (6H, m), 4.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.05-6.38 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46(lH，d，J= 1.9 Hz)。 B) (6S，7R)-6-氰基-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯 對在 THF(5.6mL)中之(6R，7R)-6-胺曱醯基-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（437mg)及三乙 胺（〇.344mL)之溶液添加三氣乙酸針（〇.171mL)，於0°c攪拌 此混合物2小時。然後，於室溫攪拌此混合物1小時’將 蒸餾水添加至此反應混合物中’以乙酸乙酯萃取此混合 物。以蒸餾水及鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾 燥’在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化 殘留物而獲得標題化合物(205mg)。 • lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.56 (9H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.18-3.34 (1H, m), 3.52-3.87 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, s)。 C) (6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_甲腈單 鹽酸鹽 使用（6S，7R)-6-氰基-7-(3,4-二氣笨基)4,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例38，步驟？相同之方 式’獲得標題化合物。 323412 388 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 271.0。 實施例218 6-緩酸單 (6R，7R)-7-(3,4·二氯苯基)-!，4·氧雜氮雜環庚燒· 鹽酸鹽 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基羰其 灭基）-7-(3,4-二氯苯基）_ M-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以鱼眚 興貫％例39’步驟b相同 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 290.0。 實施例219 (611，71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氣雜環庚燒七甲醯胺 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-胺曱醯基-7吖34 一急 、，4-一軋本基）-1，4-氧雜 氣雜環庚烧_4_賴第三丁 S旨，以與實_ %，
同之方式，獲得標題化合物。 V MS (ESI+): [M+H]+ 289_0。 實施例220 (6R，7R)-7_(3,4-二氣苯基）甲基_14童雜知μ 您i，4·乳雜虱雜璟枭栌6 曱醯胺單鹽酸鹽 衣庚烷-6- 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基幾基)_7•(认 1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例4ι相本土、 獲得標題化合物。 同之方式， MS (ESI+): [M+H]+ 303.0。 實施例221 甲基]，‘氧雜氮雜環庚 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N，N- 323412 389 201242956 烷-6-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)_7-(3,4-二氯苯基)- 1.4- 氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例39相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.3。 實施例222 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N_(2-羥基-2-甲基丙基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-曱醯胺單鹽酸鹽 ^ 使用（611，71〇-4-(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯基)- 1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例41相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 361.0。 實施例223 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-[2-(曱磺醯基）乙基]-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-6-曱醯胺單鹽酸鹽 φ 使用（611,71〇-4-(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯基)- 1.4- 氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例41相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 395.0。 實施例224 3-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 羰基}胺基）苯曱酸單鹽酸鹽 使用（611,71〇-4-(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例41，步驟A及實 390 323412 201242956 施例44，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 409.0 〇 實施例225 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)_N•(曱俩基)从氣雜氮雜 烷-6-甲醯胺單鹽酸鹽 贼 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)_7_(3,4_二氯笨基 1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例226，步驟a及 實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 367.0。 實施例226 (6R，7R)-7_(3,4-二氣苯基)_N_甲基_N_(曱續醯基氧雜 氮雜環庚烧-6-甲醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-7_(3,4_二氣苯基)_6_[(甲續醯基)胺甲酿基]巧，4· 氧雜氮雜環庚烷-4_羧酸第三丁酿 ’ 於室溫對在乙腈（15.1mL)中之(6R,7R)-4-(第三丁氧基 φ 羰基)_7_(3,4-一氣苯基卜1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-叛酸(590mg) 之溶液添加]^，>[-二甲基-4-胺基'>比咬(2〇3111§)，甲績酿胺（158 mg)及2-甲基-6-硝基苯甲酸酐（625mg)，於室溫攪拌此混合 物2小時。對此反應混合物添加氯化敍水溶液，以乙酸乙 醋萃取此混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌此萃取物，然後以 無水硫’酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以石夕膠層析（己烧 /乙酸乙自旨）純化殘留物而獲得標題化合物（323mg)。 MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 411.2。 B) (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[甲基（甲磺醯基)胺甲醯基] 391 323412 201242956 -1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於室溫對在DMF(3mL)中之(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-[(曱磺醯基)胺曱醯基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸 弟-一 丁自曰（246ing)之溶液添加碳酸卸（1 及^曱基砂i (0.049mL)，於室溫授拌此混合物整夜。以乙酸乙酯稀釋此 反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋之溶液，然後以 無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析（己烷 /乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（174mg)。 ® MS (ESI-): [M-H]+ 479.0 〇 C)(6R，7R)-7_(3,4-:氣苯基)_ν·甲基_n-(甲續醯基)_i，4·氧 雜雜環庚院-6-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)_7_(3,4-:氣苯基)_6 [曱基（曱續醯基)胺 曱醯基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施 例58,步驟C相同之方式，獲得標題化合物（133mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.1 〇 φ 實施例227 (6R，7R)-7-(3,4·:氣苯基)_Ν][4仁敗甲氧基)苯基]續醯 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)_7_(3,4_二氯苯基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚燒-6-羧酸，以與實施例226，步驟A及 實施例38，步驟F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 495.2。 實施例228 (6R，7R)-7-(3,4-二氣笨基)(三氟甲基）苯基]磺醯基} 392 323412 201242956 -1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-4_(第三丁氧基羰基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例226，步驟A及 實施例38，步驟F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 496.9。 實施例229 2-[(6尺，7尺)-7-(3,4-二氣本基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6- 基]-1，3-噻唑-4-羧酸單鹽酸鹽 ® 使用（6R，7R)-6-胺甲醯基-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例194相同之方 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 373.0 〇 實施例230 (6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)_ι，4_氧雜氮雜環庚烧-6-醇單 鹽酸鹽 _ 使用（6RS，7SRH_(3,4-二氯苯基)-6-經基-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（15〇mg)，以與實施例39，步驟 B相同之方式，獲得標題化合物(93mg)。 MS (ESI+)·· [M+H]+262.1。 實施例231 6-{[(6rs，7sr)-7_(3,4_二氣苯基)·Μ_氧雜氣雜環庚烷_6基] 氧基}π比唆-2-幾酸單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-7-(3,4·二氣苯基)_6_{[6_(甲氧基羰基卜定 _2_ 基]氧基}-1，4_氧雜氮雜環庚院_4_叛酸第三丁酯 393 323412 201242956
在冰冷卻下將氫化納(60%在油中，53mg)添加至在DMF (5mL)中之(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羥基·1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（400mg)之溶液中。於室溫攪拌 20分鐘後’添加6-氯吡啶甲酸曱酯（280mg)及碘化鈉（330 mg)，於相同溫度攪拌此混合物1小時。將水添加至此反 應混合物再以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取 物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠 管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物(207mg)。 ® JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.16-1.54 (9H, m), 2.92-4.98 (11H，m)，7,28-7·89 (6H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 497.3。 B) 6-{[(6RS,7SR)-4-(第三丁氧基羰基)_7·(3,4_二氣笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚院-6-基]氧基}吼咬_2-叛酸 將2Μ氫氧化鈉水溶液（l.7niL)添加至在乙醇(5mL)中 之(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[6-(甲氧基羰基)吡啶_2_ 鲁基]氧基氧雜氮雜環庚烧-4-竣酸第三丁醋中，於室溫 攪拌此混合物整夜再於70°C攪拌2小時《將水添加至此反 應混合物’再以乙鍵洗條此混合物。以1Μ鹽酸中和所得 之水層’再以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗條所得之 萃取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑而獲 得標題化合物(69 mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (9H, s), 3.07-3.44 (2H, m), 3.73-3.94 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, m), 4.25 (1H, ddd, J =13.1, 5.6, 1.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62-4.89 (2H, 323412 394 201242956 m)，6.82 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.22 (1H，dd，J = 8.3, 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.78 (1H，m)，7.83 (1H，d，J = 7.2 Hz)，1H 未偵測到。 MS (ESI+): [M+H]+ 481.0。 C) 6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-2-羧酸單鹽酸鹽 使用6-{[(6RS，7SR)-4-(第三丁氧基羰基)·7·(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜I雜環庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-羧酸(69mg)，以 與實施例39,步驟B相同之方式，獲得標題化合物（5〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 383.1。 實施例232 6- {[(6RS,7SR)-7-(3,4-一鼠求基)-l，4-氧雜氮雜環庚院基] 氧基}吡啶-2-曱腈單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-6-[(6-氰基吼啶-2-基)氧基]-7-(3,4_二氯苯 基)-1，4-乳雜亂雜環庚烧-4-缓酸第三丁酉旨 使用（6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)·6-經基-i，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（400mg)，以與實施例231，步驟 A相同之方式，獲得標題化合物(237mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (9Η, s), 2.86-5.38 (8H m)，6.78-7.85 (6H，m)。 ’ MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 364.1。 B)6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚燒_6 基]氧基}吡啶-2-曱腈單鹽酸鹽 使用（6RS,7SR)-6-[(6-氰基吼啶-2·基）氧基]_7_(3,4_二 323412 395 201242956 氣本基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧-4-竣酸第三丁酯（6〇mg)，以與 實施例39,步驟B相同之方式，獲得標題化合物（32mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 364.1。 實施例233 2-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚炫_6_基] 氧基}吡啶-3-甲腈單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-[(3·氰基吡啶 基）氧基]·7_(3,4·二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（61^，78尺)-7-(3,4-二氣苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（4〇〇 mg)，藉由類似於實施例 231 ’步驟A之方法’獲得標題化合物(430 mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.26-1.50 (9Η, m), 2.98-3.47 (1Η, m), 3.58 (1H, dd, J = 15.6, 4.0 Hz), 3.74-4.09 (1H, m), 4.09-4.53 (3H, m), 4.53-4.85 (1H, m), 4.93-5.62 (1H, m), 6.84-7.11 (1H, m), 7.28-7.65 (3H, m), 7.75-8.10 (1H, m), 8.17-8.76 (1H, m) ° MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 407.2。 B) 2-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯.笨基氧雜氮雜環庚烧冬 基]氧基}σ比唆-3-曱腈單鹽酸鹽 使用（6118,78尺)-6-[(3-氰基0比0定_2_基）氧基]二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4_羧酸第三丁酯（6〇mg)，以與 實施例39,步驟B相同之方式，獲得標題化合物(77mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 364.卜 實施例234 396 323412 201242956 2-{[(61^，7811)-7-(3,4-二氯苯基)_1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 氧基比咬-3-甲醯胺單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-6-[(3-胺曱醯基〇比啶_2_基）氧基二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4·竣酸第三丁酯 將33%過氡化氫水溶液（lmL)添加至在DMSO(3mL)中 之(6RS，7SR)-6-[(3-氰基吼啶_2·基）氧基]_7_(3,4·二氣苯基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（i〇〇mg)及碳酸鉀（45 mg)之溶液中，於室溫攪拌此混合物2小時。將水添加至 此反應混合物，再以乙酸乙g旨萃取此混合物。以鹽水洗蘇 此萃取物’然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 藉由矽膠管柱層析及HPLC純化殘留物而獲得標題化合物 (57 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 482.2。 丑）2-{[(6尺8,781^)-7-(3,4-一氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧 -6-基]氧基}π比咬-3-曱酿胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-[(3_胺曱醯基吡啶-2-基)氧基]_7·(3 4_ •一虱本基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧_4-羧_酸第三丁酿（57mg)，以 與實施例39’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（39mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 382.2。 實施例235 3-(6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣笨基)4,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基比咬_2_基)-1，2,4·噚二唑·5(4Η)-酮單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-6-{[6-(5-側氧基45 一 ^ -1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}-1，4_氧雜氮雜環庚烷 323412 397 201242956 -4-羧酸第三丁酯 使用（6RS，7SR)-6-[(6-氰基η比咬_2_基）氧其]_7_(3 4_ -氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（17〇mg)，以與 實施例31，步驟D相同之方式，獲得標題化合物（165mgi NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.60 (9H, s), 3.11 (lH, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 3.18-3.33 (1H, m), 3.84 (1H, td J = 12 5 4.2 Hz)，4.02-4.20 (1H，m)，4.20-4.37 (1H，m)，4 44 (1H，山
J = 9.4 Hz), 4.72 (1H, td, J = 9.8, 3.4 Hz), 4.87 〇H, dd, J = 14.4, 3.0 Hz)，6.72 (1H，d，J = 7.9 Hz), 7.23 (1H dd J = 8 3 1.9 Hz)，7.37 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·51 〇H，d,】=’2 3 Hz . 7.59-7.72 (2H, m), 11.68 (1H，brs)。 ’ ’ · Z’ MS (ESI+): [M-H]+ 52U。 B) 3-(6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基4 备灿户 签）i，4_氧雜氮雜環庚 烷-6-基]氧基}吡啶-2-基)-1，2,4-嗜二t5(4m 生酮單鹽酸醆 使用（6RS，7SR)-7-(3,4_二氡苴其、< fr . π 本基氧基-4 5- 二氳-1,2,4-%二唑-3-基）吡啶_2_基]氧武' ’ 豳栌4雜萨笛一丁炉“以 土卜^4·氧雜氮雜環 庚虎-4-叛酸第二丁醋（165mg)，以盘音说/,
^从興實施例39,步驟B 同之方式，獲得標題化合物⑴lmg)。 Hi相 MS (ESI+): [M+H]+ 423.卜 實施例236 3-(2-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣笨以】j 产 A)(6RS’7SR)-7-(3’4-二氣笨基)，3-(5,氧二酸5鹽. ，1，2,4·噚二唑-3-基）吡啶基]氧 ，-一虱 } ，4_虱雜氮雜環庚烷 323412 398 201242956 -4-羧酸第三丁酯 使用（61^,781〇-6-[(3-氰基吼啶-2-基）氧基]-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（330mg)，以與 實施例31，步驟D相同之方式，獲得標題化合物(290mg)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.49 (9Η, m), 3.53- 3.95 (4Η, m), 3.98-4.36 (2H, m), 4.68-5.00 (1H, m), 5.05- 5.62 (1H, m), 7.03-7.23 (1H, m), 7.25-7.42 (1H, m), 7.43- 7.54 (1H, m), 7.54-7.69 (1H, m), 7.95-8.17 (1H, m), 8.26 _ (1H，m, J = 3.8 Hz)，12.36 (1H, brs)。 MS (ESI+): [M-H]+ 521.1。 6)3-(2-{[(6尺8,78尺)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚 烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1，2,4-Π§二唑-5(4H)_酮單鹽酸鹽 使用（6厌8,78厌)-7-(3,4-二氣苯基)_6_{[3_(5_側氧基_4,5_ 二氩-1，2,4·%二唑-3-基)η比啶-2-基]氧基}_ι，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（290mg)，以與實施例39,步驟6相 同之方式’獲得標題化合物（241 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 423.1 〇 實施例237
(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_6 氮雜環 同之方 使用（6R，7S)-6-胺基·7·(3,4_二氯苯基)·Μ·氧雜 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟Β相 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 261.2。 323412 399 201242956 實施例238 (6心78)-7-(3,4-二氯苯基)_：^，：^-二曱基-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-胺二鹽酸鹽 八)(611，78)-7-(3,4-二氯苯基)_6-(二甲基胺基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 於室溫對在乙酸乙酯（2mL)中之(6R，7S)-6·胺基-7- (3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯(200 mg)之 溶液添加曱醛(46mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉（352mg)，於室 •溫攪拌此混合物5小時。對此反應混合物添加飽和之碳酸 氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取此混合物。以蒸餾水及鹽 水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發 溶劑’再以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標 題化合物（124mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 389.3。 B) (6R，7S)-7-(3,4c氣笨基)_n，N-二曱基-1，4-氧雜氮雜環 φ 庚烷-6-胺二鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)_6_(二甲基胺基)_14-氧 雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯（i23mg)，以與實施例58， 步驟C相同之方式’獲得標題化合物（1 OQjj^g)。 MS (ESI+): [M+H]+ 289.0。 實施例239 (6R，7S)-N-苯曱基-7-(3,4-二氣苯基氧雜氮雜環庚烷 -6-胺單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-6-(笨甲基胺基)-7-(3,4-二氯苯基)_ι，4-氧雜氮雜 323412 400 201242956 環庚烷-4·羧酸第三丁酯 於 50°C 對在 THF(2mL)中之（6R，7S)-6-胺基-7_(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚院-4-致酸第三丁酯（i〇〇mg)之溶 液添加苯曱基溴（〇.〇36mL)，於5(TC攪拌此混合物整夜。 以乙酸乙酯稀釋此反應混合物。以鹽水洗滌經稀釋之溶 液，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽 膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（8〇 mg)。 籲 MS (ESI+): [M+H]+ 451.1。 ⑴㈣卿义苯甲基^糾二氣苯旬从氧雜氮雜環庚 烷-6-胺單鹽酸鹽 對(6R，7S)-6-(苯曱基胺基)_7_(3,4_二氣苯基)_M氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（8〇mg)添加4 〇Μ Ηα乙酸乙 酯溶液(4mL)，於室溫此混合物1小時。以乙魏蘇 減壓濃縮得到之殘留物而獲得標題化合物(2〇mg)。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 351.1。 實施例240 N-[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)从氧雜氮雜環庚烧各基]乙 醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)冬(經基甲基).a氧雜 氮雜環庚烧-4·減第三丁§旨，以與實施例％，步驟A』， C和D，實施例36 ’步驟C及實施例39，步驟Β相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 303.2。 323412 401 201242956 實施例241 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_Μ^雜氮雜 醯胺單鹽酸鹽 基]丙 使用（6R，7S)-6-胺基_7_(3,4_二氯苯基— 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟虱雜氮雜環 39,步驟B相同之方式獲得標題化合物。” C及實施例 MS (ESI+): [M+H]+ 317.0。 實施例242 ·6·基]環 N-[(6R，7S)_7-(3,4·二氯苯基)_M__氧雜氮雜 丙烷曱醯胺單鹽酸鹽 & 使用（6R，7S)-6-胺基-7·(3,4-二氯苯基_ 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟·=雜氮雜環 39,步驟B相同之方式獲得標題化合物广^及實施例 MS (ESI+): [M+H]+ 329.1。 實施例243 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_〗，4_氧雜氮雜環庚 基]-2,2-二敗乙酿胺 使用（6R，7S)_6_胺基·7_(3,4_:氯笨基^ 庚烷-4-叛酸第三丁醋，以與實施例％ :上雜％ 題化合物。 式獲得標 MS (ESI+): [M+H]+ 339.2 〇 實施例244 環庚烷-6-基]_2 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4·氧雜氮雜 羥基乙醢胺單鹽酸鹽 323412 402 201242956 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 319]。 實施例245 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2- 曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7_(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 • 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟B相同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 333.1。 實施例246 3-[2-({[(63,71〇-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯曱酸單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜 φ 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-[(3-甲氧基羰基）苯氧基] 乙酸，藉由類似於實施例39，步驟A及實施例67，步驟C 的方法獲得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82-3.50 (8Η, m), 3.67-4.05 (3Η, m), 4.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.66 (1H, d5 J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.32-8.44 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 453.卜 403 323412 201242956 實施例247 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2- 苯基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 379.1。 實施例248 • ]^-[(611，78)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2- [3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基]乙醯胺單 鹽酸鹽 以與實施例39，步驟A及實施例31，步驟D和E相 同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.1。 實施例249 φ 义[(611,78)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2-[4-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基]乙醯胺單 鹽酸鹽 以與實施例39，步驟A及實施例31，步驟D和E相 同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.1。 實施例250 ]^-[(611，78)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基）乙醯胺三鹽酸鹽 404 323412 201242956 使用（6R,7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 370.0。 實施例251 1^-[(611,73)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基]乙醯胺單鹽酸 鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實施例 31，步驟D及實施例39，步驟B相同之方式獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 386.9。 實施例252 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]苯 曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6尺,78)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 365.0。 實施例253 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷-6-基]-N-甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 八)(611，73)-7-(3,4-二氯苯基)_6-(甲基胺基)-1,4-氧雜氮雜環 405 323412 201242956 庚烷-4-羧酸第三丁酯 於室溫對在THF(4mL)中之(6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（150mg)之溶 液添加曱基碘（〇.〇26mL)，於室温攪拌此混合物整夜。以乙 酸乙酯稀釋此反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋之 溶液，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再以 矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物 (30 mg)。 Φ MS (ESI+)： [M+H]+ 375.1 ° B) (6R，7SK7-(3,4-二氯苯基)_6_[曱基（苯基羰基)胺基]4 + 氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯 於室溫對在THF(2mL)中之(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(曱基胺基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁酯（30mg) 之溶液添加三乙胺（0‘017mL)、苯甲醯氯(〇.〇i4mL)及Ν,Ν-二曱基-4-胺基吡啶(0_5mg),於室溫攪袢此混合物整夜。以 • 乙酸乙酯稀釋此反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋 之溶液，然後以無水硫酸鎮乾燥。在減壓下蒸發溶劑，再 以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合 物(24mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 379.3。 C) N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯笨基)_ι，4_氧雜氮雜環庚院·6_ 基]-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3,4-一氣求基)-6-[曱基（苯基幾基)胺 基]_1，4_氧雜亂雜環庚烧-4-竣酸第三丁 g旨（24mg)，以與實施 323412 406 201242956 例239，#驟B相同之方式獲得標題化合物(7mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 379.3。 實施例254 2-{[(6R，7S)_7_(3,4_二氯苯基)]錢雜氮雜環騰&基]胺 甲醯基}苯甲酸單鹽酸鹽 使用（6R,7S)-6-胺基-7-(3,4- -惫纪话、 一乳本基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 1夕J 39，步驟Λ，實施例 58，步驟Β，及實施例39，步驟ρ 士。^
_ 诹3相同之方式獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 409.1。 實施例255 氮雜環庚烷-6-基]胺 3-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯笨基冬氧雜 曱醯基}苯曱酸單鹽酸鹽 使用（6R,7S)_6-胺基-7-(3,4-二翕 〇 甘 ⑽Λ —本基M，4-氧雜氮雜環 庚烧-4-羧酸第二丁酯’以與實施例3 58,步驟B，及實施例39,步驟B相乂驟A，實施例 合物。 4目同之方式獲得標題化 MS (ESI+): [M+H]+ 409.0。 實施例256 4-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)_n 氧 甲醯基}苯曱酸單鹽酸鹽 雜I雜環庚院·6·基]胺 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氣苯 庚烧-4-叛酸第三丁酉旨，以與實施例^)·1，4-氧雜氮雜環 58，步驟B，及實施例39，步驟步驟A，實施例 ㈣式獲得標題化 323412 407 201242956 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 409.1 〇 實施例257 2-{，將7_(3,4_二氣苯基)姑氧錢 曱醯基}苯甲酸乙酯單鹽酸鹽 况基]胺 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氣笨武 庚烷·4_羧酸第三丁酯，以與實施例=丨，4-氧雜氡雜環 題化合物。 〜不式獲得榡 參 MS (ESI+): [M+H]+ 437.3。 實施例258 2-氰基-N-[(6R，7SH-(3,4-二氯笨基 M 冬 -6-基]苯曱醯胺單鹽酸鹽 鼠雜環庚烷 使用（6R，7S)-6·胺基-7·(3,4-二氣笨美 庚烷-4·羧酸第三丁酯，以與實施例39 ’屯氧雜氣雜環 題化合物。 獲得標 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 390.1。 實施例259 環庚烷-6-基]、2. N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯笨基)-1，4_氡雜氣雜 [(曱基磺醯基)胺基]苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6尺，78)-6-胺基-7-(3,4-二氣笨義）1 庚烷-4_羧酸第三丁酯，以與實施例39^目/’夂氧雜氮雜環 題化合物。 同之方式獲得標 MS (ESI+): [M+H]+ 458.0 〇 實施例260 323412 408 201242956 ]^-[(611，78)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39，步驟A，實施例 31，步驟D，及實施例39，步驟B相同之方式獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 449.0。 實施例261 • N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]- 1，3-噚唑-5-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39相同之方式獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 356.0。 實施例262 φ 1-[(611，78)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]脲 單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基- 7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜亂雜ί哀 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟D和Ε相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 304.0。 實施例263 l-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-3- 甲基脲單鹽酸鹽 409 323412 201242956 使用（6R，7S)-6-胺基·7_(3,舡二氯笨旯 庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施例'3, 氧雜氮雜環 步驟Ε相同之方式獲得標題化合物。 D及實施例39， MS (ESI+): [Μ+Η]+ 318.1。 實施例264 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)_Μ_ 氣雜 嗎啉-4-曱醯胺單鹽酸鹽 ’衣炅烷-6-基]
使用（6R，7S)_6-胺基_7_(3,4_二氯笨 卜 MS (ESI+): [M+H]+ 374.0 實施例265 庚烷_4·羧酸第三丁酯，以與實施例158，氧雜氮雜環 施例39，步驟B相同之方式獲得標題化=八和B及實 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二 磺醯胺單鹽酸鹽 氣苯基）1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氣笨美
庚烧_4·缓酸第三丁酯，以盘竇始 ’4氧雜氮雜環 -、I苑例32， 长 39，步驟Β相同之方式獲得標 ” C及實施例 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 339.1。 〇 ° 實施例266 ==二氣笨基Μ’4·氮雜環庚坑，甲 -η經基甲基 酯，以與實施例36,步 C及實施例39,步驟: 使用（6R，7S)-7-(3,4·二 氮雜環庚烧-4·竣酸第三丁 C和D，實施例32，步驟 41〇 323412 201242956 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 339.2。 實施例267 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙 磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯：以與實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式獲得標題化合物。 # MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例268 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]環 丙烷磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式獲得標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 365.0。 實施例269 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]苯 磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實施例 39，步驟B相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 401.0。 實施例270 411 323412 201242956 N-[(6R’7S)-7_(3,4·—氣苯基)]，4•氧雜氮雜環庚烧·6_基]吼 啶-3-續醯胺三鹽酸鹽 使用（6R，7S)领基_7佩二氣笨基)·1，4·氧雜氮雜产 庚烧-4-竣酸第二丁自旨，以與實施例32，步驟c及她衣 39，步驟Β相同之方式獲得標題化合物。 例 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 402.1。 實施例271
N-[(6S，7R)_7_(3,4-二氣苯基卜认氧雜氮雜環庚燒·从 基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（机叫-^二氯苯基从濟基曱基)^/ 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步騍 C和D ’實施例37 ’步驟Α及實施例39 ’步驟β相 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 340.1。 實施例272 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚境_6_義] -N-甲基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)_7_(3,4_二氣苯基)-6-({[2_(三甲基石夕武）乙 氧基]幾基}胺基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-綾酸第二-pst 一 Γ酯，以
與實施例99 ’步驟A ’實施例36，步驟D，實施例37 步驟A及實施例39，步驟B相同之方式獲得標題化人物 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2。 C 實施例273 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒 323412 412 201242956 Ν’-曱基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 Α)甲基胺基磺酸2-羥基苯酯 於室溫對在THF(6mL)中之2,2-二氧1，3,2-苯并二曙硫 醇(300mg)之溶液添加甲胺（0.871mL，2 M THF溶液），於室 溫擾摔此混合物3小時。以乙酸乙醋稀釋此反應混合物。 以蒸餾水及鹽水洗滌經稀釋之溶液，然後以無水硫酸鎂乾 燥。在減壓下蒸發溶劑，再以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化殘留物而獲得標題化合物（86mg)。 ® MS (ESI-): [M-H]+ 202.1 ° B)(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯基)各[(曱基胺磺醯基)胺基]-1，4- 氧雜鼠雜壞庚烧-4-叛酸第三丁酉旨 於室溫對在乙腈(3mL)中之(6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（100mg)之溶 液添加甲基胺基續酸2-經基苯酯（86mg)、三乙胺（56mg)及 N，N-二曱基_4_胺基吼唆(3.3mg)，於8(TC攪拌此混合物整 # 仪。以乙酸乙酯稀釋此反應混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌 ’、、生稀釋之》谷液，然後以無水硫酸鎖乾燥。在減壓下蒸發溶 劑再以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題 化合物(81 mg)。 MS (ESI-): [M-H]+ 452.2。 ^伽，7S)_7_(3,4·二氣苯基)·Μ_氧雜氮雜環庚烧_6 基]-Ν、曱基胺基磺醢胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-H3,4-二氣苯基)_6_[(甲基胺續醯基)胺基] ，4_乳雜氮雜環絲_4_驗第三了目旨，叫實施例別， 323412 413 201242956 步驟B相同之方式獲付標題化合物$ 1 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.1 〇 實施例274 N-[(6R，7S)-7-(3,4-一氣笨基)-L4-氡雜氮雜環庚烷_6基]_ Ν’-乙基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用2,2_二氧1，3,2-笨并二u等硫醇，以與實施例奶 相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 368.0。 • 實施例275 N-環丙基则㈣㈣了-⑽二氣苯基”錢雜氮雜 烷-6-基]胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用2,2-二氧1，3,2-苯并二嗜硫醇，以與實施例 相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 380.0。 實施例276
1-[(611，78)-7-(3,4-二氣苯基)_1，4-氧雜氮雜環洛 农次院-6-基1蛛 唑烷-2,4-二酮單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-胺基-7-(3,4-二氣苯基)〈4备 ’氧雜氮雜; 庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例203，歩驟Ώ 艰 哪β相同之士 式獲得標題化合物。 <方 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 344.3。 實施例277 環庚烷I基]咪 3-[(6尺，78)-7-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氣雜 唑烷-2,4-二酮單鹽酸鹽 323412 414 201242956 於室溫對在丁1^(311^)中之(611，78)-6-胺基_7-(3,4-二 氣苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烧·4_緩酸第三丁酯（l〇〇mg)之溶 液添加二乙胺(0.058mL)及異氰酸基乙酸乙酯（〇 〇47mL)， 於室溫攪拌此混合物整夜。以乙酸乙_釋此反應混合物。 以蒸顧水及鹽水洗I經稀釋之溶液，然後以無水硫_乾 燥。在減壓下蒸發溶劑，於室溫對私^ 总，> _ , 汁传之殘留物添加2.0 Μ 氣化虱-乙醇溶液（8mL)，於 匕攪掉此混合物3週。減壓 濃縮所得之殘留物以乙醚洗滌而辑忽^ , 又寻才示題化合物（89mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 344.3 實施例278 [(6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基)_M 甲醇單鹽酸鹽 使用3·氯_4·氟苯曱醛，以與實施例 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.3。 實施例279 N-{[(6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基卜以-氣, 基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 B和C，實施例6，步驟C和！） 物。 MS (ESI+)： [M+H]+ 301.3 實施例280 氣雜氮雜環庚烷-6-基] 相同之方式獲得 氡雜環庚烷-6. 西广基)_6'(羥基甲基H，4-、7以與實施例3,步驟A， §同之方式獲得標題化合 323412 415 201242956 l-{[(6RS，7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯 ，以與實施例 3 相 同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 302.3。 實施例281 (6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(曱磺醯基）甲基]·1，4-氧雜 # 氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例5相同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 322.3。 實施例282 N-{[(6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-φ 基]曱基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例8相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.3。 實施例283 N-{[(6RS,7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1，4- 416 323412 201242956 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3,步驟A， B和C及實施例9相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.3。 實施例284 [(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 醇單富馬酸鹽 藉由 HPLC(CHIRALPAKAD，50mmIDx500mmL， DAICELCHEMICALINDUSTRIES 公司出品，移動相：己 •烷/乙醇=950/50)分離(6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基)-6-(羥 基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（l.96g)而獲 得具有較短滯留時間之(6S，7R)-7-(3-氯·4-氟苯基)-6-(羥基 曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（974mg， >99.9% ee.，回收率99%)。以與實施例32,步驟D相同之 方式由此化合物獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.3。 φ 實施例285 [(611，78)-7-(3-氯_4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基]甲 醇0.5富馬酸鹽 藉由 HPLC(CHIRALPAK AD，50mmIDx500mmL， DAICELCHEMICALINDUSTRIES 公司出品，移動相：己 烷/乙醇= 950/50)分離(6RS，7RS)_7_(3_氣冰敦苯基)_6·(羥 基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1 96幻而獲 得具有較短滯留時間之(6\711)_7_(3_氯_4_氟苯基)_6_(羥^ 甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_缓酸第三丁酯（862mg 323412 417 201242956 >99.9% ee.，回收率99%)。以與實施例32,步驟D相同之 方式由此化合物獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.3。 實施例286 N-{[(6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， • B和C及實施例6，步驟C和D相同之方式獲得標題化合 物。 MS (ESI+): [M+H]+ 301.4。 實施例287 N-{[(6S，7R)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基丨乙醯胺0.5富馬酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 φ 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例286相同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 301.1。 實施例288 N-{[(6R，7S)-7-(3-氣-4-1苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}乙醯胺0.5富馬酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例286相同之方 式獲得標題化合物。 418 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 301.0。 實施例289 1-{[(68,7尺)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}脲單富馬酸鹽 使用（6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 302.0。 •實施例290 l-{[(6R，7S)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}脲單富馬酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氣-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 302.0。 φ 實施例291 (6R，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(曱磺醯基）曱基]-1,4-氧雜氮 雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 322.0。 實施例292 (6S，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(曱磺醯基）曱基]-1，4_氧雜氮 419 323412 201242956 雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3相同之方式 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 322.0。 實施例293 N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例8相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.3。 實施例294 N-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3-氣-4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例8相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.0。 實施例295 N-{[(6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， 420 323412 201242956 B和C及實施例8相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.1。 實施例296 N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例9相同之方式獲得標題化合物。 # MS (ESI+): [M+H]+ 338.3。 實施例297 N-{[(6S，7R)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例9相同之方式獲得標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 338.0。 實施例298 N-{[(6R，7S)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例9相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.0。 實施例299 421 323412 201242956 N-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N’-曱基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例273，步驟B和C相同之方式獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 352.0。 實施例300 ® N-{[(6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N’-曱基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟A， B和C及實施例273，步驟B和C相同之方式獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 352.0。 φ 實施例301 [(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 醇單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例38，步驟F 相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.3。 實施例302 [(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]f 422 323412 201242956 醇單鹽酸鹽 使用（6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥基甲基)-l，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例301相同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.3。 實施例303 l-[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙 烷-1，2-二醇單鹽酸鹽（滯留時間短） ® A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-曱醯基-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯 以與實施例36，步驟A相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 357.2。 B) l-[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙烷-1,2-二醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用（6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-甲醯基-1，4-氧雜氮 φ 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例45，步驟L和Μ 及實施例38,步驟F相同之方式獲得標題化合物。在相當 於實施例45，步驟Μ之步驟所得到之二醇中間體，係一 種在1 -位置之立體異構物的混合物。藉由>5夕膠管柱層析（沖 提液：己烷/乙酸乙酯）分離及純化此混合物，並使用具有 較短滯留時間之化合物於下一反應，亦即，上述實施例 38，步驟F。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 290.3。 實施例304 423 323412 201242956 1- [(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙 烷-1，2-二醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 以與實施例303，步驟B相同之方式，但使用相當於 步驟Μ之步驟後經矽膠管柱層析分離及純化所得到之具 有較長滯留時間之化合物於下一反應，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 290.3。 實施例305 (6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(吼啶-2-基氧基）甲基]-1，4-氧 • 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 以與實施例44，步驟Α及實施例31，步驟Ε相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.1。 實施例306 2- {[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽 φ 以與實施例44相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.1。 實施例307 l-[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱 胺二鹽酸鹽 以與實施例38，步驟F相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 259.0。 實施例308 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 424 323412 201242956 曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例38，步驟F相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 301.3。 實施例309 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}丁醯胺單鹽酸鹽 以與實施例308相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 329.2。 _實施例310 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}環丙烷曱醯胺單鹽酸鹽 以與實施例308相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 327.2。 實施例311 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] φ 甲基}-2,2-二氟乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例41，步驟A及實施例38，步驟F相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.3。 實施例312 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2,2-二氟丙醯胺 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 351.2。 425 323412 201242956 實施例313 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2,2-二氟丁醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 365.2。 實施例314 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3,3,3-三氟丙醯胺單鹽酸鹽 • 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 369.2。 實施例315 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-羥基乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例105及106相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.2。 φ 實施例316 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6_基] 曱基}-2-曱氧基-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例99，步驟A及實施例38，步驟F相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 345.2。 實施例317 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3_氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-曱氧基丙醯胺單鹽酸鹽 426 323412 201242956 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 345.2。 實施例318 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-3-曱氧基丙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 345.4。 實施例319 • N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基} -2-(環丙氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 357.2。 實施例320 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-(環丙基甲氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 φ 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 371.0。 實施例321 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-(二氟甲氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 367.1。 實施例322 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 427 323412 201242956 曱基}_2-(2,2,2-二氣乙氧基）乙酿胺單鹽酸_ 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 399.2。 實施例323 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_Μ·氧雜敗雜環庚烧-基] 曱基}-2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 375.1。 # 實施例324 N_{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_Μ_氧雜氣雜環庚燒· 曱基}-2-#里基-2-曱基丙酿胺單鹽酸鹽 土 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 345.1。 ° ° 實施例325 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_Μ_氧雜氮雜環庚户 曱基}-2-曱氧基-2-曱基丙醯胺單鹽酸鹽 …6基] 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 359.2。 ° ° 實施例326 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基氧雜氮雜環庚燒6 曱基}-2-(°比°定-2-基氧基）乙酿胺單鹽酸鹽 _ 基] A)(吡啶_2_基氧基）乙酸第三丁酯 於60°C將在DMF(20mL)中之°比咬-2-醇门、 畔Ug)、溴乙酸 第三丁酯（2.33mL)及碳酸鉋(6.85g)之溶液搜摔整夜將又 323412 428 201242956 反應混合物倒入水中，再以乙酸乙酯將此混合物分配兩次。 合併有機層，以鹽水洗務此混合物，然後以無水硫酸鎮乾 燥。在減壓下蒸發溶劑。藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己 烧）純化殘留物而獲得標題化合物（〇. 1 8g)。 N1VIR (300 MHz，CDC13) δ 1.46 (9H，s)，4.79 (2H，s)， 6.82-6.93 (2Η, m), 7.55-7.64 (1Η, m), 8.07-8.13 (1H, m) 0 B) (°比咬-2-基氧基）乙酸單鹽酸鹽 於〇C對在THF(1.5mL)中之（吡啶_2_基氧基）乙酸第三 • 丁酯之溶液添加6 mol/L鹽酸（1.5mL)，將此混合物溫熱至 至溫，再搜拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，使所得之固體 自乙酸乙酯及二異丙醚再結晶而獲得標題化合物（〇 Ug)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.82 (2Η, s), 6.85-6.94 (1H, m), 7.01 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.68-7.82 (1H m), 8.08-8.18 (1H，m)，9.17-10.75 (2H，m)。 ’ (^)1^-{[(68,71〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_6_ φ 基]甲基卜2-(吡啶-2-基氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及（吡啶-2-基氧基）乙酸罩 鹽酸鹽，藉由類似於實施例39之方法獲得標題化合物。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-3.38 (8Η, m), 3JU 3·84 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.87-6-94 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.49. 7.65 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.26 (1H，t，J = 6.0 Hz)，9.16 (1H，dd，J = 5.5, 2.1 Hz)，9.53-9.70 323412 429 201242956 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 394.3。 實施例327 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3_氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷冬基] 甲基}-2-[(3-氯吡啶-2-基）氧基]乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例121相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 428.0。 實施例328 _ N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_6_其] 甲基}-2-(嘧啶-2-基氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氣氟苯基)_1ί4氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及（嘧啶基氧基）乙酸，藉 由類似於實施例39之方法獲得標題化合物。 9 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.70 (\xi 、w，πι)，2·82· 3.40 (6Η, m), 3.74-3.88 (1Η, m), 3.94-4.08 (3Η m) 442 φ (1Η, d, J = 10.2 Hz), 6.66-6.77 (1H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.49-7.68 (2H, m)，8.48-8.71 (3H, m), 9.13·9 38 (m m)， 9.61-9.84 (1H，m)。 ’ ’ MS (ESI+): [M+H]+ 395.2。 實施例329 N-{[(6S，7R)-H4-氯-3_氟笨基)-l，4_氧雜氮雜環庚院冬基] 曱基}四氫呋喃-2-曱醯胺單鹽酸鹽 ^ 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 357.4。 〇 323412 430 201242956 實施例330 氮雜環庚燒 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)_ι，4-氧雜 曱基}四氫呋喃-3-甲醢胺單鹽酸鹽 合物 以與實施例311相同之方式獲得標題化 MS (ESI+): [M+H]+ 357.1。 實施例331 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基H，4_氧雜氮雜 曱基}四氫-2Η-αΛ°南-4-甲醯胺單鹽酸鹽 '元6-基]
使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)_7-(4-氣氣笨義 雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯，以盥昝 土卜I心氣 〇貫知例39相 式獲得標題化合物。 之方 MS (ESI+): [M+H]+ 371.3。 實施例332 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)·ι 4-氧雜氣私 乳雜I雜環庚焓 曱基}-1，4-二曙院-2-甲酿胺單鹽酸鹽 '基] 〇 以與實施例311相同之方式獲得標題化合 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 373.0。 〇 物 實施例333 氮雜環庚烷基] N-{[(6S，7R)-7-(4·氯-3-氟苯基)-1，4_ 氧雜 曱基}-2-(甲基胺基）乙酿胺二鹽酸鹽 使用N-(第三丁氧基幾基)·ν·甲基甘胺酸 311相同之方式獲得標題化合物。 〃實施例 MS (ESI+): [M+H]+ 33(U。 實施例334 323412 431 201242956 N_{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}-2-(二甲基胺基）乙酿胺二鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 344.1。 實施例335 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲基}-2-(吡咯烷-1-基）乙醯胺二鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 Φ MS (ESI+): [M+H]+ 370.1 〇 實施例336 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-(4,4·一氟11 辰淀-1-基）乙酿胺二鹽酸鹽 A) (6R，7R)-6-{[(氯乙醯基)胺基]甲基}-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 以與實施例38，步驟E相同之方式獲得標題化合物。 φ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.23-3.80 (7Η, m)，3.87-4.20 (5Η，m)，6.48-8.06 (4Η，m)。 B) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(4,4-二氟哌啶-1-基）乙 醯基]胺基}甲基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_4_竣酸第三丁醋 對在THF(3.0mL)中之（130mg)，4,4-二I哌啶單鹽酸鹽 (94mg)及峨化卸（9.91mg)之溶液添加碳酸鉀（248mg)，於60 °C攪拌此混合物整夜。對此反應混合物添加蒸餾水，再以 乙酸乙酯萃取此混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌此萃取物， 然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析 323412 432 201242956 (己烧/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（133mg)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 1.91-2.36 (6H, m), 2.50-3.11 (6H, m), 3.18-3.47 (2H, m), 3.47-3.73 (2H, m), 3.80-4.24 (4H, m)，6.84-8.41 (4H，m)。 C) N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烧·6_ 基]曱基}-2-(4,4-·一亂派唆-1-基）乙酿胺二鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6_({[(4 4_二氟哌咬-^ 基）乙醯基]胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4羧酸第三丁 #醋，以與實施例38，步驟F相同之方式獲得標題化^物。 MS (ESI+): [M+H]+ 420.2。 實施例337 N-{[(6S，7RK7-(4_氣_3-氟苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烷_6基] 曱基}-2-(嗎琳-4-基）乙酿胺二鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 386.3 φ 實施例338 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟本基)-ΐ，4-氧雜氮雜環庚燒基] 曱基卜2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）乙醯胺二鹽酸 鹽 使用（6R，7R)-6-{[(氯乙醯基)胺基]曱基}_7_(4_氯_3_氟苯基） _1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及8_氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛烷單鹽酸鹽’以與實施例336，步驟b和c相 同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 412.1。 433 323412 201242956 實施例339 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 372.1。 實施例340 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及N-(苯基羰基）甘胺酸，藉 由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-3.90 (10Η, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.43-7.67 (5H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.01-9.20 (1H, m), 9.38-9.53 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 420.2。 實施例341 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]吡啶-2-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及N-(吡啶-2-基羰基）甘胺 酸，藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41-2.65 (2H, m), 2.82- 434 323412 201242956 3.42 (5H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.95-4.07 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.51-7.69 (3H, m), 7.96-8.10 (2H, m), 8.18-8.29 (1H, m) 8.64-8.72 (1H, m), 8.87-8.96 (1H, m), 9.04-9.25 (1H, m), 9.41-9.67 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.2。 實施例342 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-• 基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]-N-曱基吡啶-2-曱醯胺單鹽 酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及N-曱基-N-(吡啶-2-基羰 基)甘胺酸，藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合 物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.87 (2Η, m), 2.89- φ 3.06 (5Η, m), 3.07-3.47 (4Η, m), 3.72-3.90 (1H, m), 3.96- 4.09 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 7.24-7.76 (5H, m), 7.90- 8.01 (1H, m), 8.11-8.33 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.12- 9.34 (1H, m), 9.48-9.71 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 435.2。 實施例343 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-[(苯基磺醯基)胺基]乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 435 323412 201242956 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及N-(苯基磺醢基）甘胺酸， 藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76-2.98 (1Η, m), 3.05-3.41 (8H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.48-7.69 (5H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.95-9.23 (1H, m), 9.37-9.60 (1H, m)。 # MS (ESI+): [M+H]+ 456.1。 實施例344 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6_基] 曱基}-2-(吡啶-2-基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及（吡啶-2-基）乙酸，藉由類 似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 • !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-4.13 (11H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.49-7.66 (2H, m), 7.75-7.87 (2H, m), 8.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.65-8.82 (2H, m)，9.18-9.36 (1H，m), 9.61-9.80 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 378.4。 實施例345 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-(吡啶-2-基）丙醢胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧 436 323412 201242956 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及（吡啶-2-基）丙酸，藉由類 似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62-2.74 (2Η, m), 2.77-2.96 (2Η, m), 3.03-3.37 (7H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.94 (2H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.42-8.52 (1H, m), 8.72-8.81 (1H，m)，9.24-9.44 (1H，m)，9.67-9.89 (1H，m)。 # MS (ESI+): [M+H]+ 392.2。 實施例346 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-(2-側氧基吡啶-1 (2H)-基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及(2-側氧基吡啶-1(2H)-基） 乙酸，藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 • lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-3.44 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.94-4.32 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.50 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 9.0, 6.7, 2.1 Hz), 7.49-7.67 (3H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 9.08-9.27 (1H，m)，9.42-9.60 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 394.卜 實施例347 沁{[(63,71〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 437 323412 201242956 曱基}-2-(3-氯-2-側氧基吡啶-1(2H)-基）乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例121相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 428.0。 實施例348 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-[(3-氣°比0定-2-基）氧基]乙酿胺 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及[(3-氟吡啶-2-基）氧基]乙 • 酸，藉由類似於實施例39之方法，接著進行中和，獲得標 題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.01-2.11 (1Η, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.07-3.31 (4H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 5.00-5.09 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.28-7.43 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J φ = 4.9, 1.5 Hz), 8.58-8.69 (1H，m)，1H 未偵測到。 MS (ESI+): [M+H]+ 412.2。 實施例349 ]^-{[(63,711)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-[(3-氰基吼啶-2-基）氧基]乙醯胺 使用[(3-氰基吡啶-2-基）氧基]乙酸鈉，以與實施例58， 步驟A和B相同之方式合成之，類似於實施例311之操 作，然後進行中和而獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 419.0。 438 323412 201242956 實施例350 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基}-2-曱基-2-(°比0定-2-基氧基）丙酿胺 進行類似於實施例121之操作，然後進行中和而獲得 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 422.2。 實施例351 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯_3·氟苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷基] ® 曱基}-2-(3-曱基異卩萼唆-5-基）乙酿胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 382.0。 實施例352 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基卜丨，^氧雜氮雜環庚烷_6基] 曱基}-2-(1Η-1，2,4-三0坐-1-基）乙酿胺三鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式獲得標題化合物。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 368.0。 實施例353 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲基}-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯曱醯胺 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)·7-(4-氯-3-氟苯基)_1，4_氧 雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯，以與實施例139相同之方 式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 447.卜 323412 439 201242956 實施例354 闕(6S，7R)_7_(4|34笨基)·Μ_氣雜氣雜環庚烧_6-基] 甲基}-2-甲氧基-Μ5-侧氧基-4,5-二氫]，2,4_曙二唆各基） 苯曱醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 476.9。 實施例355 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氣苯基Μ，4_Α雜氣雜環庚烧冬基] _曱基Μ.乙氧基·3-(5-側氧基_4,5-二氫-1，2,4,二口坐-3-基） 苯曱醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 491.0。 實施例356 N-{[(6S，7R)-7-(4·氯_3·氟苯基)·ι，4_氧雜氮雜環庚院·6_基] 曱基}_2-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫·ι，2,4_嗜二唾_3_基）苯曱 φ 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 465.1。 實施例357 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟祕Η，4_Λ雜氮雜環庚燒各基] 甲基}-2_|1-5·(5-側氧基-4,5-二氫·以㈣二唾各基)苯甲 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 465.卜 323412 440 201242956 實施例358 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-4-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）苯曱 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 465.1。 實施例359 N-{[(6S,7R)_7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4_氧雜氮雜環庚烷-6-基] # 甲基}-3-氟-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯曱 醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 464.9。 實施例360 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-甲基-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）苯 φ 曱醯胺單鹽酸鹽 以與實施例353相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 461.2。 實施例361 N-{[(6S,7R)-7_(4-氯_3_氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-(5-曱基-1，2,4-噚二唑-3-基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-(5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）苯曱酸，藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合 441 323412 201242956 物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2 4〇
s), 2.62-2.80 (1H m)，2.99-3.90 (7H, m)，3.97-4.11 (lH，、， 5 h 4·5〇 (1H, d, J =
10.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7 7〇 ,CT •(5H, m), 7.96
(1H，d, J = 7.6 Hz), 8.66_8.77 (1H，m)，9.〇4_9 76 (2H MS (ESI+): [M+H]+ 445.2。 ’ m ° 實施例362
N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-敗苯基H,4_氧雜氡雜環庚烧_6 曱基}-2-(曱磺醯基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 & -基] 使用（6R，7R)_6_(胺基甲基)_7_(4_氣_3遗笨基…·氧 雜氮雜環庚院_4·缓酸第三丁酯及2_(甲續酿基）苯甲酸，藉 由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 θ 4 匪（3〇〇MHz，DMSO-d6)52.58_2 7D7(iH，m) 2 95_ 3.30 (5H, m), 3.38 (3H, s), 3.47-3.59 (1H, m)j 3.77-3.92 (1H m)，3.97-4.10 (1H，m), 4.49 (1H，d，卜 1() 2 Hz)，7 % (ih
d，J = 8.3 Hz)，7.49-7.84 (5H，m)，7.98 (1H，d，； = 7 6 Hz)’ 8.74-8.84 (1H，m), 8.90-9.20 (1H，m)，9.31_9 64 (m，叫。， MS (ESI+): [M+H]+ 441.2。 實施例363 N-{[(6S，7R)-7-(4·氣-3-氟苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚燒·6•基] 甲基}-2-(2-侧氧基比洛烧_ι_基）笨甲酿胺單鹽酸鹽 A)2-[(4-氣丁醯基)胺基]苯甲酸乙酯 於〇°C對在啦咬(5〇mL)中之2-胺基笨甲酸乙g旨（5g)之溶 液添加2-胺基苯甲酸乙酯（5g)，將此混合物溫熱至室溫再 323412 442 201242956 撥拌整夜。將此反應此合物倒入水中’再以乙酸乙酯將此 混合物分配兩次。合併有機層，以鹽水洗滌此混合物，然 後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱 層析（乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而獲得標題化合物（8〇3g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16- 2.29 (2H，m)，2.65 (2H, t，J = 7.2 Hz), 3.66 (2H，t, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H，q，J = 7.2 Hz)，7.09 (1H, ddd，J = 8.1，7.2， 1.3 Hz), 7.48-7.59 (1H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.70 (1H, dd, 籲 J = 8.5, 0.9 Hz)，11.18 (1H，brs)。 B) 2-(2-側氧基《比洛烧-1-基）苯甲酸乙醋 於〇°C對在THF(120mL)中之2-[(4_氣丁醯基）胺基]苯 甲酸乙酯（8.03g)之溶液添加60%氫化鈉（2.14g)，將此混合 物溫熱至室溫再擾拌整夜。將此反應混合物倒入水中，再 以乙酸乙醋將此混合物分配兩次。合併有機層，以鹽水洗 滌此混合物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 φ 藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘留物而獲得標 題化合物(4.3g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16- 2.29 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 3.81-3.89 (2H, m)} 4 33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, M Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J =： 7.6, 1.5 Hz)。 C) 2-0側氧基吡咯烷小基）苯曱酸 於至溫對在甲醇(3〇mL) _之2-(2-側氧基°比1»各燒_ι基） 443 323412 201242956 苯甲酸乙酯（4.3g)之溶液添加8N氫氧化鈉水溶液(6.9mL)， 將此混合物加熱至50°C，再攪拌整夜。使此反應混合物冷 卻至室溫，再以6N鹽酸水溶液(3mL)中和之，在減壓下蒸 發溶劑。使所得之結晶自乙醇再結晶而獲得標題化合物 (2.58g)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.16 (2Η, m), 2.28-2.38 (2Η, m), 3.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), # 12.79 (1H, brs) ° D) N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基、〖，冬氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]曱基}-2_(2-側氧基吼洛烧-1-基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基）-ΐ，4·氧 雜氣雜環庚烧-4-羧酸第三丁 S旨及2-(2-侧氧基吡咯烷_丨_基) 苯甲酸’藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.〇l.2.l5 (2H, m), 2 32-2.42 (2H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 2.95-3.61 (7H m) 3 72 3.93 (3H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m) 7 28- 7.69 (6H，m)，8.42 (1H，t，J - 5.9 Hz)，9.11 (iH，brs)，9 59 (1H，brs)。 MS (ESI+): [M+H]+ 446.2。 實施例364 N-{[(6S，7R)-7-(4_氯·3·1苯基M，4_氧雜氮雜環庚烧_6•基] 甲基}-2-[(曱磺醯基)胺基]苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7私氣_3_氣苯基…-氧 323412 444 201242956 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-[(曱磺醯基）胺基]苯甲 酸，藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67-2.82 (1Η, m), 2.98-3.28 (8H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.96- 4.10 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.10-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.50-7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.94-9.05 (lH，m),3H 未檢出。 MS (ESI+): [M+H]+ 456.2。 參實施例365 ]^-{[(63,71〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}°比啶-2-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)_1,4_氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及吡啶-2-羧酸，藉由類似於 實施例39之方法，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75-2.93 (1H, m), 2.97-φ 3.47 (6H, m), 3.73-3.89 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.53-7.69 (3H, m), 7.95-8.06 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.11 (1H，t，J = 6.2 Hz)，9.30 (1H，brs)，9.84 (1H，brs)。 MS (ESI+): [M+H]+ 364.3。 實施例366 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}吡啶-3-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧 445 323412 201242956 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及吡啶-3-羧酸，藉由類似於 實施例39之方法，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.69-2.89 (1Η, m), 3.04-3.51 (6H, m), 3.74-3.90 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33-7.42 (1H, m), 7.50-7.79 (3H, m), 8.31-8.48 (1H, m), 8.76-8.86 (1H, m), 8.99-9.28 (3H, m), 9.49-9.70 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 364.3。 • 實施例367 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-曱氧基吡啶-3-羧酸， 藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66-2.83 (1H, m), 3.05- • 4.33 (9H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.49-7.63 (1H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.97-9.26 (1H, m), 9.34-9.70 (1H, m), 9.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.48-12.62 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 380.2。 實施例368 !^-{[(68,71〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-2-曱醢胺單鹽酸鹽 446 323412 201242956 A) (6R，7R)-6-({[(3-胺基咐•啶-2-基）羰基]胺基}甲基)_7_(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-敦苯基)-l，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及3-胺基吡啶-2-羧酸，藉 由類似於實施例39，步驟A之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.28-2.48 (1Η, m)5 3.12-3.95 (7H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 5.86 (1H, brs), 6.88-6.99 (1H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 鲁 7.28-7.38 (1H, m), 7.71-7.89 (1H, m)，8.05-8.57 (1H，m)。 B) (6R，7R)-7-(4·氯-3-氟苯基)-6-{[({3-[(曱確酿基)胺基]〇比 °定-2-基}裁基)胺基]曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第 三丁酯 於〇°C對在DMF(3mL)中之(6R，7R)-6-({[(3-胺基吡咬 -2-基)幾基]胺基}曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)_1，4_氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（llOmg)之溶液添加60%氳化鈉，授 φ 拌此混合物30分鐘。添加甲磺醯氣(53//L)，將此混合物 溫熱至室溫再攪拌整夜。將此反應混合物倒入水中，再以 乙酸乙醋將此混合物分配兩次。合併有機層，以鹽水洗條 此混合物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧）純化殘留物而獲得標 題化合物(4.44mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 2.31-2.48 (1H, m)，3.04 (3H，s), 3.12-4.20 (9H，m)，7.07-7.24 (2H, m), 7.30-7.46 (2H，m)，8.09 (1H, dd，J = 8.7, 1.1 Hz)，8.13-8.93 323412 447 201242956 (2H, m)，11.59-11.76 (1H，m)。 C) N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基} - 3 -[(曱磺醯基)胺基]吼啶-2 -曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[({3-[(曱磺醯基） 胺基]吡啶-2-基}羰基)胺基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，藉由類似於實施例39，步驟B之方法，獲 得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75-2.89 (1Η, m), 2.96-# 3.33 (8H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.74-3.91 (1H, m), 3.94- 4.07 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.49-7.67 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz), 8.90-9.09 (1H, m), 9.25-9.47 (2H, m), 11.68 (1H，s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 457.3。 實施例369 φ 义{[(63,71〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-2-側氧基-2-(吡咯烷-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R,7R)-6-({[溴（二氟）乙醯基]胺基}曱基)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 以與實施例38，步驟E相同之方式獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, s), 2.29-2.42 (1H, m), 3.06-3.63 (5H, m), 3.98-4.20 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, brs)。 448 323412 201242956 B)N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-侧氧基-2-(吡咯烷-1-基）乙醯胺單鹽酸鹽 對在THF(3.4mL)中之(6R，7R)-6-({[溴（二氟）乙醯基] 胺基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（176mg)、吡咯烷（〇_〇85mL)及碘化鉀（11.3mg)之溶 液添加碳酸鉀(282mg)，於60t攪拌此混合物整夜。對此 反應混合物添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以蒸 顧水及鹽水洗條此萃取液’然後以無水硫酸鈉乾燥，在減 • 壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物。 對所得之殘留物施加類似於實施例38，步驟E之操作而獲 得標題化合物（11.7mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 384.4。 實施例370 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲基}曱磺酶胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6_(^c基甲基)_7_(4_氣_3_氟笨基)]，4_氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例8相同之方式 獲得標題化合物。. $ MS (ESI+): [M+H]+ 337.3。 實施例371 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3·良笨基)·Μ.氧雜氮雜環庚烧各基] 甲基二氟曱績酿胺單鹽酸鹽 以與實施例370相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 373_〇。 323412 449 201242956 實施例372 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_6•基] 甲基}四氫嘧啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(3-氯丙基)胺甲醯基] 胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-敌酸第三丁 g旨 • 使用異氰酸氣丙醋，以與實施例38，步驟E相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 478.1。 春 B)(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_6_[(2_侧氧基四氫。密咬 基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚燒-4-雞酸第二丁醋 在冰冷卻下對在DMF(22mL)中之(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_6·({[(3-氯丙基)胺甲醯基]胺基}甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯之溶液添加氫化鈉（48 8nig，60% 油中）’於0°C擾拌此混合物2小時。對此反應混合物添加 蒸餾水’以乙酸乙酯萃取此混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌 • 此萃取液’然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。 以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合 物(563mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.91 (11Η, m), 2.24-2.49 (1H, m), 2.66-3.90 (11H, m), 3.99-4.17 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55 (1H，brs)，7.07 (1H，d, J = 8.3 Hz)，7.10 (1H，dd，J = 9.8, 1.9 Hz), 7.31-7.41 (ih，m)。 C) l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_14_氧雜氮雜環庚烧_6· 基]曱基}四氫嘧啶-2(lH)-g同單鹽酸鹽 450 323412 201242956 使用（6R,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(2-側氧基四氫嘧 啶-1(2H)-基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯， 以與實施例38，步驟F相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 342.2。 實施例373 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺醯基）氧基] Φ 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 185相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 368_3。 實施例374 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例373相同之方式獲得標題化合物。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 368.3。 實施例375 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}吡咯烷-2-酮單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及4-氯丁醯氯，藉由類似於 實施例363，步驟A和B及實施例39，步驟B之方法，獲 得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.89 (2Η, m), 1.98- 451 323412 201242956 2.30 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 2.80-3.04 (2H, m), 3.06-3.40 (4H, m), 3.71-4.12 (4H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz)，7.63 (1H，t，J = 7.9 Hz)，9.19-9.48 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 327.2。 實施例376 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}哌啶-2-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及5-氯戊醯氯，藉由類似於 實施例363，步驟A和B及實施例39，步驟B之方法，獲 得標題化合物。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.68 (4Η, m), 2.01-2.20 (2Η, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 2.78-3.33 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.6, 9.4 Hz), 3.73-3.88 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.18-9.63 (2H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+341.卜 實施例377 ' 1-{[(68,711)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基户比啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例43相同之方式獲得標題化合物。 452 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 421.3。 實施例378 l-{[(6S，7R)_7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧_6-基] 曱基}-3-(5-曱基-4H-1，2,4-三哇-3-基)η比。定_2(111)-鲷單鹽酸 鹽 rfrT- A)(6R，7R)-6-[(3-胺曱硫醯基(carbamothioyl)-2-側氧基吡咬 -1(2H)-基）曱基]-7-(4-氯-3-氟苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_ 羧酸第三丁酯 • 將二硫代磷酸二乙酯（〇.189mL，1.13mmol)添加至在4 N HC1-乙酸乙醋中之(6R,7R)-7-(4·氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基 -2-侧氧基π比咬-1(2H)-基）甲基]·1，4-氧雜氮雜環庚烧_4·缓酸 弟二丁 S曰（348mg，0.75mmol)之溶液（5mL, 20.00mniol)中。於 室溫攪拌此反應混合物整夜。在減壓下濃縮此反應混合物。 以飽和之碳酸氫鈉水溶液（10mL)稀釋殘留物再添加乙酸 乙酯（10mL)及二碳酸二第三丁酯（〇.2i〇mL，〇_9〇mm〇l)。於 • 室溫擾拌此反應混合物4小時。對此反應混合物添加水， 以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗條此萃取液，然後以 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純 化殘留物而獲得標題化合物(225mg，0.454mmol，60.2%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, brs), 2.82 (1H, brs), 3.05-3.23 (2H, m), 3.57-3.82 (2H, m), 3.87-4.13 (5H, m), 6.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.07-7.28 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.35 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.39 (1H，brs)。 323412 453 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 496.1。 B) l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-3-(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶-2(1H)-酮單 鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-[(3-胺曱硫醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基）甲基]-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯，以與實施例200相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 418.1。 _實施例379 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 -2(m)-酮單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-[(3-胺曱硫醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基）甲基]-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯，以與實施例200相同之方式獲得標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 420.1。 實施例380 1- {[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-3-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2(1H)-酮 以與實施例208相同之方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 405.1。 實施例381 2- {[(68,71〇-7-(4_氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}嗒畊-3(2H)-酮單鹽酸鹽 454 323412 201242956 以與實施例44，步驟A及實施例31，步驟E相同之 方式獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.2。 實施例382 2-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)_i，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基] 曱基Μ#-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑基）衣 畊-3(2H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例209相同之方式獲得標題化合物。 • MS (ESI+): [M+H]+ 422.3。 實施例383 3-{[(6S，7R)_7-(4-氣_3·氟苯基氧雜氮雜環庚烷_6基] 甲基}喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-({[(2-胺基苯基)幾基]胺基}甲基)_7爷氣·3_ 氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒_4_羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-H胺基甲基)_7_(4_氣_3_氟二基4_氧
雜氮雜環就.4_賴第三了§旨及2_胺絲甲酸，藉由類似 於實施例39,步驟A之方法，獲得標題化合物。 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1 4JUQU、， ” .48 (9H，S)，2.30-2.45 (lH，m)， 3.03-3.23 (2H，m)，3.31-3.44 (1H m、κ
Urt, m)} 3 49_3 65 ( 4.18 (4H，m)，5.51-5.64 (1H，m)， \，）’ ·％ h °-:>y-6.70 (1H, m), 7.10-7 29 (3H，m)，7·32·7.41 (1H，m)，7.46-7 55 7 m),2H 未檢出。 7.55(lH，m)，7.78_7.92(1H， B)(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)·6 蜂聊)·基)鳴丨錢巧―^基从：氫啥 吼雜％庚烷-4-羧酸第三丁酯 323412 455 C4 201242956 於代對在THF(5mL)中之(6R，7R)_6備2_胺基笨 叛基]胺基}甲基)-7_(4-氯苯基雜氮雜環庚燒 -4-缓酸第三丁醋（191.lmg)及三乙胺⑽叫之溶液添二 碳酸雙（三氣甲基）酯（142mg)，於5(TC攪拌此混合物3 時。使此反應混合物冷卻至室溫，倒入水中 r，冉以乙酸乙 酉曰將此此合物分配兩次。合併有機層，以鹽水洗、條虫、， 物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑合 膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘留物而獲得9矽 物（193.8mg)。 又不題化合 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40-1.52 TQw 、 V Η, m), 2.92-3 〇q (1H, m)5 3.41-3.55 (1H, m), 3.62-4.12 (6H, m) 4 (2H，m)，6.87 (1H，d，J = 8.3 HZ)，6·95_7 13 ’ '4·39 , * ° m), 7 ic
7.25(lH5m)5 7.50-7.62 (lH, m), 7 97 ΠΚ ^ T d，j = 7 g 8.21-8.41 (1H，m)。 · Uz)， C)3·刪，叫邻备3韻基)_M柄氮 基]曱基}啥唑啉_2,4(111，311)_二_單鹽酸鹽 次沉-6- 使用（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)·6_[(2 $ 二 二氫喧唾琳-3(2Η)-基）甲基Η，4•氣雜氣雜環=氧基从 第三丁酯，藉由類似於實施例39，牛跡^ 羧酸 艾鄉B之大、1 題化合物。 在’獲得榡 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2 Qn 〇 Λ 3.30 (4Η，m)，3.43-3.55 (1Η，m)，3 77_3 89 ’m)，3.〇6- 4.07(2H，m),4.52(lH,d，J=l0.2H H，m)，3*94- ^ nz), 7.13.7 rotr m)，7.61-7.69 323412 7.32 (1H，dd，J = 8.5, 1.3 Hz)，7.5(K7 . M2H，m) ，汐⑽，7 456 201242956 (1H, m), 7.84-7.90 (1H，m), 8.50-9.26 (2H，m), 11.44 (1H，s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 404.3。 實施例384 3-{[(63,71〇-7-(4-氯_3-11苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-l-曱基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯，藉由類似於實施例99，步驟A及實施例39， • 步驟B之方法，獲得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.35 (5Η, m), 3.45 (3Η, s), 3.59 (1H, dd, J = 13.6, 5.3 Hz), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95-4.12 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.38-7.58 (3H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.67-9.30 (2H, m) MS (ESI+): [M+H]+ 418.3。 φ 實施例385 3-{[(68,71〇-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}°比啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)_1，4_氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及3-胺基吡啶-2-羧酸，藉 由類似於實施例383之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-3.40 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 457 323412 201242956 7.49-7.70 (4H，m)，8.42-8.51 (1H，m)，8.76-8.98 (1H，m) 9.35-9.54 (1H，m)，11.58 (1H, s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 405.2。 實施例386 3-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟笨基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧基] 曱基}喋啶-2,4(1H，3H)-二酮單鹽酸鹽
使用（6R，7R)-6-(胺基甲基)-7-(4-氣-3-氟笨基)·Μ_Α 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及3-胺基吡哄敌酸，藉由 類似於實施例383之方法，獲得標題化合物。 iHNMRpOOMHz’DMSO-dJSl.SSJ.ag^H m) 3 34 3.48 (2H，m)，3.79-3.92 (1H，m)，3.97-4.09 (2H，m) 4 53 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7.34 (1H，dd，J = 8>1，i 7 Hz)，; 52 7义2 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2 3 Hz) 8.70-8.89 (1H, m), 9.11-9.41 (1H, m)) 12.17-12.33 。 MS (ESI+): [M+H]+ 406.3。 實施例387 3-{[(6S，7R)-7-(4_氯-3-氟本基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒_6_基] 曱基}-l-甲基喋啶·2,4(1Η，3Η)_二酮單鹽酸鹽 土 使用藉由類似於實施例3 8 3 ’步驟a和β之方法所人 成之(6R，7RH-(4-氯-3-氟苯基)-6_[(2,4•二侧氧基]二二 / 射-3(2H)-基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚第三丁風 酯，及藉由類似於實施例99 ’步驟a少+ 一 <方法之N-曱基化， 得到（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(1_ 甲 A 一 _ ♦二氮私-3㈣-基）甲基Η，4.氣雜氮雜環庚院领酸 323412 458 201242956 同之方式， 第三丁酯。使用此化合物，以與實施例386相 獲得標題化合物。 咕 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.89-3.06 (1H m、 ’ m)，3.〇9, 3.44 (5H，m)，3.46-3.57 (4H, m)，3.80-3.93 (1H m、 ，3.97、 4.16 (2H，m)，4.53 (1H，d, J = 10.2 Hz), 7.31 (ip 4 , ' HZ)， 8.3, 1.5 Hz)，7.48-7.62 (2H, m)，8.62 (1H，d，J。2 3 8.69-8.92 (1H，m), 9.08-9.39 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 420.4。
實施例388 •6-基] 2-{[(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒 曱基}-1Η-苯并咪唑單鹽酸鹽 A)(6R,7R)-6-{2-[(2_胺基苯基)胺基]_2_側氧基乙基} 7 氯-3-氟苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酉旨 使用以類似於實施例66之方法所合成之[(6r，7r) 4 (第二丁氧基羰基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒 -6-基]乙酸，以與實施例39，步驟a相同之方式獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 478.3。 B)(6R，7R)-6-(lH-苯并咪唑_2_基曱基氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚院_4_羧酸第三丁酯 於 1 〇〇°C 將在乙酸（1. lmL)中之(6R,7R)_6_ {2_[(2_胺基 苯基)胺基]_2_侧氧基乙基丨_7_(4_氯_3_氟苯基戶丨，‘氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（155mg)之溶液攪拌2小時。以 飽和之碳酸氫鈉水溶液中和此反應混合物，以乙酸乙酯萃 323412 459 201242956 取此混合物。以蒸傑水及鹽水洗務此萃取物，然後以無水 硫酸鈉乾燥’在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烧/乙酸 乙酉旨）純化殘留物而獲得標題化合物（128mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.59 (9Η, s), 2.36-2.52 (1Η, m)，2.77-2.90 (2H，m)，3.16_3.40 (2H, m)，3.59-3.76 (1H, m) 3.94-4.21 (4H，m)，7.10 (1H, d，J = 8.3 Hz)，7.15.7 24 (3H m)，7.33-7.43 (1H，m), 7.44-7.72 (2H，m)，11.66 (1H, brs)。 C)2-{[(6R，7R)-7-(4·氯-3-氟苯基)·ι，4_氧雜氮雜環庚烷-6_ # 基]甲基}-1Η-苯并咪唑單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(lH-本并咪唾_2·基甲基)_7_(4·氯_3_氟 苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯，以與實施例 38，步驟F相同之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 360.1。 實施例389 N-{[(6s，m)-7-(4-氣冬氟苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烷_6_基] φ 甲基}吡啶-2-胺二鹽酸鹽 A)(6R,7R)-7-(4-氣-3 -氣本基)-6-[(u比咬基胺基）曱美]_ 1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁輯 對在 THF(1.3mL)及曱醇(0.lmL)中之(6R 7RH (4 氯 -3-1苯基)-6-曱蕴基-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4•缓酸第三丁酉旨 (150mg)及t定-2_胺(79mg)之溶液添加爛燒_2曱基π比咬錯 合物(9_) ’於室溫攪拌此混合物3小時。在減墨下濃^ 此反應混合物’在1M鹽酸水溶液中授摔殘留物，再以飽 和之碳酸氫鈉水溶液中和之，以乙酸乙醋萃取此混合物。 323412 460 201242956 以蒸餾水及鹽水洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾燥， 在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留 物而獲付標題化合物（112mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 436.1 〇 B)N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧冬 基]甲基}吡啶-2-胺二鹽酸鹽 使用（6R，7R)_7_(4_氯冬氟苯基)·6_[(η比啶_2基胺基）曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施例38， ® 步驟F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 336.1。 實施例390 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚院_6_基] 曱基咬-2-胺單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(嘴啶·2_基胺基）甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 φ 於室溫將在乙醇PmL)中之(6R，7R)-6-(胺基曱基)-7- (4-氯-3-氟笨基)·ι，4-氧雜氮雜環庚院叛酸第三丁酯 (120.7mg)、2'氣嘧啶(4〇.5mg)及碳酸鉀(46 5mg)之溶液攪 拌整仪’在減壓下蒸發溶劑。在乙酸乙酯與水之間分配殘 留物’以鹽水洗滌有機層’然後以無水硫酸鎂乾燥。在減 壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘 留物而獲得標題化合物(97.8 mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40-1.55 (9Η, m), 2.31-2.50 (1Η, m), 3.06-4.21 (9H, m), 5.15-6.56 (2H, m), 7.08-7.43 461 323412 201242956 (3H，m), 8.11-8.27 (2H, m)。 B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}嘧啶-2-胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(嘧啶-2-基胺基）甲 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，藉由類似於實 施例39，步驟B之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78-2.94 (1Η, m), 3.04-3.36 (5H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 3.93-♦ 4.05 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 5.1
Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 7.96-8.15 (1H, m), 8.38 (2H, d, J = 5.3 Hz), 9.19-9.39 (1H, m), 9.74-9.88 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.1。 實施例391 义{[(68,711)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] φ 曱基}-1，3-苯并噚唑-2-胺二鹽酸鹽 八)(6艮71〇-6-[(1,3-苯并噚唑-2-基胺基）曱基]-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在 DMF(1.4mL)中之(6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯 -3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（150mg) 及2-氯苯并噚唑(0.0573mL)之溶液添加乙基二異丙胺 (0.183mL)，於60°C攪拌此混合物4小時。對此反應混合 物添加蒸館水，以乙酸乙醋萃取此混合物。以蒸德水及鹽 水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發 462 323412 201242956 而獲得標題 溶劑。以石夕膠層析（己烧/乙酸乙酉旨）純 化合物（175mg)。 每物 lH 画r(300 MHz，cdci3)Si.54(9h m)，3.09-3.71(5H，m)，3.97-4 26_、，· ·2.53(1Η， （4Η，m)，6 79 B) N-_，7R)-7-(4_氣_3_氟笨基)M / (8H，m) 基]甲基}-1,3_苯并曙唾-2-胺二鹽酸鹽氣雜環庚烧-6- 使用（6R,7R)-6-[(1，3_笨并曙唾^基 氯-3-氟苯基H，4-氧雜氮雜環庚燒冰竣酸第^基H_(4_ 實施例38，步驟F相同之方式，獲得標題化一^，以與 MS (ESI+): [M+H]+ 376.3。 穷。 實施例392 3·剛(6S，7R)-M4·氯-3·氟苯基H錢雜氮雜環庚烧_6_ 單鹽酸鹽 A) 2-鼠硫基-1，3-本并曙α坐-4-甲睛 使在D比唆（7.4mL)中之2-胺基-3-經基笨曱腈（298mg)及 乙基黃原酸鉀（427mg)之溶液回流加熱3小時。對此反應混 合物添加蒸餾水，以1M鹽酸酸化此混合物，再以乙酸乙 酯萃取此混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌此萃取液，然後以 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/ 乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（178 mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28-7.56 (3Η, m), 8.87 (1Η, d，J = 4.2 Hz)。 3)2-氣-1，3-苯并噚唑-4-曱腈 463 323412 201242956 於80°C撥拌2_氫硫基-l，3-苯并曙峻-4-甲腈（i78mg)、 亞硫酿氯(427mg)及DMF(0.0468mL)之混合物。在減壓下 濃縮此反應混合物，添加乙酸乙醋及THF，以飽和之碳酸 氫鈉水溶液中和此混合物。以乙酸乙酯萃取此混合物。以 蒸餾水及鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸鎂乾燥，在 減壓下蒸發溶劑。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得標題化合 物（178mg)。
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.42-7.54 (1Η, m), 7.70 (1H _ d，I = 8.0 Hz)，7.77 (1H，d，I = 8.3 Hz)。 C) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(4-氰基-l，3_苯并卩萼嗤_2_ 基)胺基]曱基}·l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酉旨 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)_7_(4_氯·3_氟苯基)^4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-氯-1,3-苯并曙唑_4_甲 腈，以與實施例391，步驟A相同之方式，獲得標題化合 物。 春 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (9H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 3.08-3.23 (1H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.48-3.67 (2H m) 4.02-4.22 (5H，m)，6.98-7.07 (1H，m)，7.28-7.46 (4H，m)，’ 7.45-7.55 (1H，m)。 D) (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[4-(5-側氧基 _4,5_ 二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基)-l，3-苯并噚唑_2基]胺基丨曱基)^，冬氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7R)-7_(4-氯氟苯基)_6_{[(4_氰基心，3·笨并 噚唑-2-基)胺基]曱基}-1，4-氡雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 323412 464 201242956 酯，以與實施例31，步驟D和E相同之方式，獲得標題 化合物。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50-1.65 (9Η, m), 2.39-2.53 (1Η, m), 3.12-3.65 (5H, m), 4.05-4.23 (4H, m), 6.99-7.19 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.63-7.72 (1H, m)，7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.99 (1H, brs)。 E)3-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}胺基)-1,3-苯并噚唑-4-基]-1，2,4-噚二唑-5(4H)-Φ 酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[4-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)-1，3-苯并噚唑-2基]胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例38，步 驟F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 460.3。 實施例393 φ 3-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-曱基喹唑啉-4(3H)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-(乙醯基胺基）苯曱酸， 藉由類似於實施例39之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.55 (3H, m), 3.05-3.47 (5H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 3.81-3.94 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 14.4, 9.1 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.46-7.59 (3H, m), 465 323412 201242956 7.62-7.71 (1H, m)，7.80-7.90 (1H，m)，8.04 (1H, d，J = 7.9 Hz)，9.17-9.36 (1H，m)，9.46-9.64 (1H, m)，2H 未偵測到。 MS (ESI+): [M+H]+ 402.1。 實施例394 N-{2-[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙基卜2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 • 66，步驟A，實施例1，步驟G，實施例32，步驟C及實 施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 345.2。 實施例395 (6R，7R)-7-(4-氯-3 -氣苯基)-N-(2-曱乳基乙基)-1，4-乳雜氣 雜環庚烷-6-曱醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7R)-4-(第三丁氧基幾基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧 φ 雜氮雜環庚烷-6-羧酸 使用（6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-甲醯基-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟B相同 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M_H]+ 372.2。 B) (6R，7R)-7_(4-氯-3-氟苯基)_N-(2-甲氧基乙基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-羧酸，以與實施例311相同之方 466 323412 201242956 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.0。 實施例396 (6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-N-曱氧基-N-甲基-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-曱醢胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟A 和B及實施例39相同之方式，獲得標題化合物。 # MS (ESI+): [M+H]+ 317.3。 實施例397 N-[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙醯胺 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟A， B，C和D，實施例32，步驟C及實施例39，步驟B相同 φ 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 287.2。 實施例398 N-[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟A， B，C和D，實施例32，步驟C及實施例39，步驟B相同 之方式，獲得標題化合物。 467 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 323.3。 實施例399 N-[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)_i，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 乙磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟A， B，C和D，實施例32，步驟c及實施例39，步驟B相同 之方式，獲得標題化合物。 # MS (ESI+): [M+H]+ 337.0。 實施例400 N-[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] -Ν’-甲基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例36，步驟A， B，C和D及實施例273相同之方式，獲得標題化合物。 鲁 MS (ESI+): [M+H]+ 337.9。 實施例401 [(61^,73^-7-(4-氯-3·曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲醇單鹽酸鹽（滯留時間短） A)(6R*,7SV7-(4-氣-3-甲基苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短） 藉由 HPLC (LC-8A，50 mmIDx300 mmL，Shimazu 出品， 移動相：蒸餾水/乙腈）及SFC(管柱：CHIRALPAKAD-H，30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司 468 323412 201242956 出品，移動相：二氧化碳/曱醇= 850/150)將使用4-氯-3-曱 基苯甲醛，以與實施例13，步驟A至Η相同之方式所得 到之外消旋物（6.0g)加以分離而獲得具有較短滯留時間之 標題化合物。 !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.17-2.21 (1Η, m), 2.37 (3H, s), 3.09-3.27 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.29-4.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, d, J 參=8 Hz)。 B) [(6R#，7S>7-(4-氯-3-曱基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用（6R'7S>7-(4-氯-3-曱基苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短），以與實施 例13，步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 256.0。 φ 實施例402 [(61^，78+)_7-(4-氯-3-甲基苯基)·1，4·氧雜氮雜環庚烷-6·基] 曱醇單鹽酸鹽（滯留時間長） A)(6R'7SY7-(4-氯-3-曱基苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間長） 使用4-氯-3-甲基苯曱醛，以與實施例401，步驟A相 同之方式，得到具有較長滯留時間之標題化合物。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 2.17-2.19 (1Η, m), 2.37 (3H, s), 3.09-3.27 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 469 323412 201242956 3.53-3.61 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.29-4.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11-7.14 (1H，m), 7.27 (1H, s), 7.29-7.31 (1H，d，J =8 Hz)。 B) [(6R'7S*)-7-(4-氣-3-曱基笨基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用（61^731-7-(4-氯-3-曱基苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間長），以與實施 例13，步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 鲁 MS (ESI+): [M+H]+ 256.0。 實施例403 Ν-{[(6Κ；，78>·7-(4-氯-3-曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用實施例401所得到之(6R'7S+)-7-(4-氯-3-曱基苯 基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯 留時間短），以與實施例38，步驟B至F相同之方式，獲 φ 得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 327.4。 實施例404 14(61^73)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}·_3-(5-側乳基-4,5-二氮-1，2,4-口亏二唾-3-基）σ比唆 -2(m)-酮單鹽酸鹽 使用實施例401所得到之(6R'7SY7-(4-氯-3-曱基苯 基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯 留時間短)(500 mg)，以與實施例31，步驟B至E相同之 470 323412 201242956 方式，獲得標題化合物（166 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 417.2。 實施例405 [(6R，7S )-7-(3-氣-4-曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_6-基] 甲醇單鹽酸鹽（滯留時間短） A) (6R，7S )-7-(3-氯-3-曱基苯基)-6-(經基曱基)_ι，4-氧雜氣 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短） 措由 HPLC (LC-8A，50 mmIDx300 mmL, Shimazu 出品， ® 移動相：蒸餾水/乙腈)及SFC (管柱：CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公 司出品，移動相：二氧化碳7曱醇=850/150)將使用3-氣-4-曱基苯甲醛，以與實施例13，步驟A至Η相同之方式所 得到之外消旋物加以分離而獲得具有較短滯留時間之標題 化合物。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.17 (1Η, s), 2.35 φ (3H，s)，3.08-3.16 (1H，m)，3.21-3.28 (1H，m), 3.41- 3.46 (1H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m)5 4.14- 4.17 (1H, m), 4.28-4.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12-7.14 (1H, t) 7.17-7.19 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.36 (1H，s)，ih 未檢出。 B) [(6R，7S )-7-(3-氯-4-曱基苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚院·6_ 基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用（6RV7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羥基甲基)_M_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短），以與實施 例13，步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 323412 471 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 256.3。 實施例406 [(611*，73*)-7-(3-氣-4-曱基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲醇單鹽酸鹽（滯留時間長） A) (6R'7S>7-(3-氣-4-曱基笨基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滞留時間長） 使用3-氯-4-曱基苯曱醛，以與實施例405，步驟A相 同之方式，得到具有較長滯留時間之標題化合物。 # !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 2.10 (1Η, s), 2.28 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.10-4.11 (1H, m), 4.21-4.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05-7.09 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.10-7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 1H未檢出。 B) [(6R'7S>7-(3-氣-4-甲基苯基)-l,4-氧雜氮雜環庚烷-6-φ 基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用（6R'7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間長），以與實施 例13，步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 256.0。 實施例407 N-{[(6R'7S>7-(3-氯-4-曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2,曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用實施例405所得到之[(6R#,7S>7-(3-氯-4-甲基苯 472 323412 201242956 基)-1，4 -氧雜氮雜環庚烷-6 -基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間短）， 以與實施例38,步驟B至F相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 327.4。 實施例408 l-{[(6R'7S>7-(3-氯-4-曱基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氳-1,2,4-噚二唑-3-基）吼啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用實施例405所得到之[(61^,78)-7-(3-氯-4-甲基苯 • 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間短） (500 mg)，以與實施例31，步驟Β至Ε相同之方式，獲得 標題化合物(20 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 417.2。 實施例409 ^{[(61^,731-7-(3-氯-4-曱基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}曱磺醢胺單鹽酸鹽 φ 使用實施例405所得到之[(6R+，7S>7-(3-氯-4-曱基苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇單鹽酸鹽（滯留時間短）， 以與實施例5，步驟A，實施例6，步驟A和B及實施例 8相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 333.2。 實施例410 [(6RS,7SR)-7-(l-苯并噻吩-2-基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱醇單鹽酸鹽 A)(6RS,7SR)-7-(l-苯并噻吩-2-基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜 473 323412 201242956 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用1-苯并噻吩-2-曱醛，以蛊眚奸, 兴貫施例13，步驟Α至 Η相同之方式，獲得標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDCl3) δ L51 (9H，s)，2 35 2 49 (ιη ^ 3.09-3.77 (5^),3.99-4.26 (3^) 4 75^4 卜 9.4 Hz)，7.23 (1H，s)，7.28-7.38 (2H，m) 7 68 7 75，(iH 7.77-7.85 (1H，m)，1H 未檢出。 ’ ’ 的___7-(1-苯并#2_基)从氧雜氣雜環庚烧 -6-基]曱醇單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7仆苯并嗟吩|基)_6伤基甲基)_ 1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酷 ^ 知’以與實施例13，步 驟I相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M-H]+ 264.2。 實施例411
(5尺8,6尺8)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 乙酯單鹽酸鹽 氡雜環庚烷-5-羧酸 A)(5RS，6RS)-6-(3,4-二氣苯基Hi氧雜氮雜環庚仏4> 二羧酸4-第三丁酯5-乙酯 對在THF中之於實施例14，步驟c所得到之6 (3,4_ 二氯苯基)-2,3-二氫-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4,5(711)-二羧_酸 4-第三丁酯5-乙酯（200mg)之溶液（2.〇mL)添加硼氫化鈉（36 mg)及水(2滴），於室溫攪拌此混合物3天。對此反應溶液 添加水及0.1N鹽酸，再以乙酸乙酯萃取此混合物。以蒸顧 水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，然後以無水硫酸鈉乾燥’在減 323412 474 201242956 酯/己烷）純化殘 鏡像異構物之 壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙 留物而獲得標題化合物（124mg)其為所彳寻非 高極性化合物。 'HNMRCSOOMHz, CDC13)6 1.11 (1.68H t τ t, J = 7.2 Hz) 1.15 (1.32Η, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3.96Η ^ i c ’ ，），1.5〇 (5 〇4H s) 3.40-3.48 (2H, m), 3.60-3.88 (5H, m) 4 , ’九
υ>4·11 (2H 4.59 (0.44H,d,J = 9.0 Hz), 4.87 (0.56H Η τ ；， ，a，J = 9.0 Hz、 7.09-7.15 (1H，m)，7.35-7.40 (2H，m)。 入
氮雜環庚烷羧 B) (5RS，6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-i，4_氧雜 酸乙酯單鹽酸鹽 使用⑽卿)邻，4·二氯苯基M，4•氧雜氮 -4,5-二麟4-第三丁酉旨5·乙酉旨，以與實施例i 庚境 同之方式’獲得標題化合物（55mg)。 鄉1相 MS(ESI+):[M+H]+318J。 實施例412 (5RS’6SR)-6-(3,4-二氯苯基)_14_氧雜氮雜環庚烷j 乙酯單鹽酸鹽 使用實施例14’步驟〇所得到之(5rs，6sr)_6…4一 氣本基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫_4,5_二緩酸第三丁酽$ 酯’以與實施例10,步驟Η相同之方式，獲得標^化= (54mg)。 σ MS (ESI+): [Μ+Η]+ 318.2。 實施例413 (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)_7_[(4_曱氧基苯氧基）甲基]q，4·氧 323412 475 201242956 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-曱氧基苯氧基）甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39, 步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 382.1。 實施例414 [(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲醇單 鹽酸鹽 • 藉由類似於實施例47之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (1Η, dd, J = 16.4, 9.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 3.00-3.20 (3H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J =8.5, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60-7.67 (1H, m), 9.00-9.27 (2H, m)。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 276.1。 實施例415 2-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱氧 基}乙醇單鹽酸鹽 使用（7R)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)_1,4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及(2-溴乙氧基)（第三丁基）二甲 基矽烷，藉由類似於實施例363，步驟B及實施例39，步 驟B之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.40 (1H, m), 2.68- 476 323412 201242956 2.82 (1H, m), 3.00-3.22 (3H, m), 3.23-3.50 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 8.3 Hz), 3.93-4.08 (1H, m), 4.84-5.30 (1H m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H，d, J = 8.3 Hz)，8.66-9.18 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 320.1。 實施例416 2- {[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲氧 基}乙醇單鹽酸鹽 • 使用（7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及(2-溴乙氧基)（第三丁基）二曱 基矽烷，藉由類似於實施例363，步驟B及實施例39，步 驟B之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.37 (1Η, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 3.02-3.21 (4H, m), 3.24-3.37 (5H m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m) φ 5.07 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.72-8.95 (2H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 320.1。 實施例417 3- {[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱氧 基}丙烷-1,2-二醇單鹽酸鹽 八)(73)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(丙-2-烯-1-基氧基）曱基]-1，4- 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 477 323412 201242956 於 〇°C 對在 DMF(7mL)中之(7S)-7-(3,4-二氣笨基)_7_ (羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋（1 〇1幻之 溶液添加氫化鈉（129mg)。攪拌1〇分鐘後，添加烯丙基溴 (0.272mL)’再於室溫攪拌此混合物10分鐘。在冰冷卻下， 以水泮媳反應’以乙酸乙g旨卒取此混合物。以鹽水洗條有 機層’然後以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發溶劑。藉由 矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇%至50%))純化 殘留物而獲得標題化合物（917mg)無色油狀物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36-1.51 (9Η, m), 2.02-2.23 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 15.4, 6.8 Hz), 3.24-3.64 (5H, m), 3.66-3,98 (5H, m), 5.07-5.22 (2H, m), 5.67-5.85 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H，d, J = 2.3 Hz)。 B)(7S)_7_(3,4-二氯苯基)_7_[(2,3_二羥基丙氧基）甲基]_i，4_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在乙腈(3mL)/丙酮(3mL)/水(3mL)中之(7S)-7-(3,4-二 氯笨基)-7-[(丙-2-婦-1-基氧基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4-後酸第三丁酯（760mg)與N-氧化4-曱基嗎琳(428mg)之混 合溶液添加氧化锇(VIII)固定化觸媒1(和光純藥工業股份 有限公司，cat. 153-0258 l)(150mg)，在氮氣吹掃下於室溫攪 摔此混合物整夜。經由矽藻土濾除觸媒，再濃縮濾液。添 加水’以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗蘇有機層，然 後以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發溶劑◊藉由石夕膠管柱 層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇〇/〇至100%))純化殘留物而 478 323412 201242956 獲得標題化合物(單一非鏡像異構物)(444mg)無色油狀物。 H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 1.34-1.51 (9Η, m), 1.67-1.89 (1Η, m), 2.01-2.35 (3H, m), 2.50 (ih, dd, J = 15.7, 8.1 Hz), 2.73 (1H, brs), 3.20-3.97 (11H, m)5 7 2〇 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz)，7.43 (1H，d)，7.47 (1H，d，J = 1.9 Hz)。 C)3-{[(7S)-7-(3,4c氯笨基氧雜氮雜環庚院_7基]曱 氧基}丙烷-1,2-二醇單鹽酸鹽 使用（7SK7-(3,4·:氣苯基)_7_[(2,3_二羥基丙氧基）甲 •基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（440 mg)，藉由類 似於實施例45，步驟N之方法，獲得標題化合物（27〇 mg) 無色非晶形粉末。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (in, dd, J = 16.2, 9.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 3.12 (2H, brs), 3.22- 3.56 (9H，m)，3.65 (1H，dd，J = 14·0, 6 8 hz)，4 〇6 (1H, d, j = 15.5 Hz), 4.34 (2H,brs)5 7.40 (1H,dd5j = 8 5 21Hz)5 • 7.59-7.68 (2H，m)，9.20 (2H，brs)。 MS (ESI+): [M+H]+ 350.1。 實施例418 苯基H’4_氧雜氮雜環庚龄基]甲氧 基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用叫7-(3,4-二氯苯基(經基甲基)山^氧雜氮 雜環庚烧_4·㈣第三丁1旨及2_紅隨胺，藉由類似於實 施例363 ’步驟ΒΑ實施例39 ’步驟Β之方法，獲得標題 化合物。 323412 479 201242956 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.43 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 16.1, 7.4 Hz), 3.04-3.33 (4H, m), 3.43-3.90 (5H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 6.99 (1H, brs), 7.28 (1H, brs), 7.43 (1H, dd，J = 8.5, 2.1 Hz)，7.61-7.71 (2H，m)，8.68-9.11 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 333.1。 實施例419 (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-7-[(甲磺醯基）甲基]-1，4-氧雜氮雜 環庚烷單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-7-(羥基甲基)_ι,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例5，步驟A，B，C 及實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.2。 實施例420 2_{[(7RS)-7-(3,4·二氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚院_7基]甲 基} -1H-異B朵-1，3(211)-二_單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(1，3-二側氧基_1，3_二 氫-2H-異D引哚-2-基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_竣酸第 三丁酯，以與實施例39,步驟B相同之方式，獲得標題化 合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 405.1。 實施例421 l-[(7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基]曱胺 單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)氧雜氮 323412 480 201242956 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例39 ’步驟B相同 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 275.2。 實施例422 N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱 基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實 # 施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.2。 實施例423 N-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氣雜環庚院-7-基]曱基} 乙醯胺單富馬酸鹽 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAKAD-H，30mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動 φ 相：二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氣笨基） -7-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯的外 消旋物。使用具有較短滯留時間之化合物，以與實施例 21，步驟A和B及實施例32，步驟C和D相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+317.0。 實施例424 N-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基} 乙醯胺單富馬酸鹽 481 323412 201242956 藉由 SFC (管柱：CHIRALPAK AD-H，30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相: 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(經基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚燒-4-叛酸第三丁 g旨的外消旋 物。使用具有較長滯留時間之化合物，以與實施例21，步 驟A和B及實施例32 ’步驟C和D相同之方式，獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.0。 # 實施例425 N-{[(7S)-7_(3,4-一氯本基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫基]曱 基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4,二唾、3_基）苯曱酿胺單 鹽酸鹽 使用（7s)-7-(胺基甲基)-7-(3,4_二氯笨基)_14氧雜氮 雜環庚烧-4-缓酸第三丁醋及3-氰基笨甲酸，藉由類似於實 施例39，步驟A，實施例31，步驟D及實施例39，步驟 ^ B之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34-2.48 (1Η, m), 2.66- 2.85(lH，m),3.03-3.24 (2H，m)，3.40-3,S2(2H，’m)，3.56-3.75 (2H，m)，3.94-4.09 (2H，m), 7.40 (lH，d(W = 8.5, 2.1 Hz)，7.55-7.72 (3H, m), 7.85-7.97 (2H，m)，8 2〇 (iH，s), 8.55 (1H，t，J - 6.0 Hz)，8.78-9.14 (2H，m) η 〇4_i3 20 (1H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 463.0。 實施例426 323412 482 201242956 1-{[(71^)-7-(3,4-二氯苯基)·ι，4-氧雜氮雜環庚烷基]甲 基}脲單鹽酸鹽 使用（7RS)-7-(胺基甲基)_7-(3,4-二氣苯基)_ι，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟〇和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.2。 實施例427 l-{[(7R)_7-(3,4-二氣笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基]甲基} # 脲單鹽酸鹽 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H，30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相： 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-7-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯的外消旋 物。使用具有較短滯留時間之化合物，以與實施例21，步 驟A和B及實施例3，步驟D和E相同之方式，獲得標題 ^ 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.1。 實施例428 l-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基} 脲單鹽酸鹽 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H，30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相. 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯的外消旋 483 323412 201242956 物。使用具有較長滞留時間之化合物，以與實施例21，步 驟A和B及實施例3，步驟D和E相同之方式，獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318.1。 實施例429 l-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲 基}-3-乙基脲單鹽酸鹽 使用（71^)-7-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮 • 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 346.3。 實施例430 U-二氧化N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}硫嗎啉-4-甲醯胺單鹽酸鹽 A) l，l-二氧硫嗎啉-4-羧酸4-硝基苯酯 φ 使用1,1-二氧化硫嗎啉，藉由類似於實施例158，步 驟A之方法，獲得標題化合物。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.11-3.22 (4Η, m), 4.07-4.26 (4Η, m)，7.28-7.35 (2Η，m)，8.25-8.33 (2Η, m)。 B) (7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-({[(l，l-二氧硫嗎啉-4-基)羰基] 胺基}甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（7S)-7-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮 雜孩庚烧-4-竣酸第二丁 S旨及1，1-二乳琉嗎琳-4-叛酸4-石肖 基苯酯，藉由類似於實施例158，步驟B之方法，獲得標 484 323412 201242956 題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDCla) δ 1.42 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.88 (2H, s), 2.96 (2H, s), 3.12-3.21 (1H, m), 3.25-3.66 (6H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.24-8.34 (1H，m)。 C) 1，1-一氧N-{[(7S)-7-(3,4_二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚 參 烷-7-基]曱基}硫嗎啉-4-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-({[(1，1-二氧硫嗎啉_4_基) 羰基]胺基}曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯，藉 由類似於實施例39，步驟B之方法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (1H, dd, J = 16. ί, 8.5 Hz), 2.94-3.42 (9H, m), 3.45-3.61 (3H, m), 3.75-4.09 (3H, m), 5.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.24-7.35 (1H, m), 7.47-7.68 φ (3H, m), 8.27-8.35 (1H, m), 8.83-9.23 (2H, m) ° MS (ESI+): [M+H]+ 436.2。 實施例431 N-{[(7R)-7-(3,4c氯苯基)_i,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基} 甲磺醯胺單鹽酸鹽 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAKAD-H，30mmIDx250 mmL·，DAICEL· CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相· 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯的外消旋 485 323412 201242956 物。使用具有較短滯留時間之化合物，以與實施例21相同 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例432 N-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基} 曱磺醯胺單鹽酸鹽 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAKAD-H, 30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相： # 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4·二氯苯基)-7- (羥基曱基)-1，4 -氧雜氮雜環庚烷-4 -羧酸第三丁酯的外消旋 物。使用具有較長滯留時間之化合物，以與實施例21相同 之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例433 N-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基} 胺基磺醯胺 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAKAD-H，30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相： 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯的外消旋 物。使用具有較短滞留時間之化合物，以與實施例21，步 驟A和B ’實施例22 ’步驟A及實施例36，步驟F相同 之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.9。 486 323412 201242956 實施例434 N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基} 胺基磺醯胺 藉由 SFC(管柱：CHIRALPAK AD-H，30 mmIDx250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相. 二氧化碳/2-丙醇=65/35)分離(7RS)-7-(3,4-二氯笨基 (羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯的外消方走 物。使用具有較長滯留時間之化合物，以與實施例21，| # 驟A和B，實施例22，步驟A及實施例36，步驟F相同 之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.1。 實施例435 N-{[(7R)-7_(3,4-:氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烧基]甲 曱基胺基磺醯胺單鹽酸鹽 由（7R)-7-(胺基甲基)-7_(3,4_二氯苯基)_M_氧雜氮雜 春 環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例175相同之方式，撺 得標題化合物。 & MS (ESI+): [M+H]+ 368.0。 實施例436 N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基]曱義 -Ν’-甲基胺基磺醯胺 & 由（7S)-7-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例175相同之方式， 得標題化合物。 X 獲 323412 487 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 368.0。 實施例437 N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基} -N-曱基胺基石黃酿胺 由（7S)-7-(羥基曱基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例22相同之方式，獲 得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 368.0。 # 實施例438 3-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基} 咪唑烷-2,4-二酮單鹽酸鹽 由（7R)-7-(胺基曱基)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例277相同之方式，獲 得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 358.3。 I 實施例439 3-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基} 咪唑烷-2，4-二酮單鹽酸鹽 由（7S)-7-(胺基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例277相同之方式，獲 得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 358.1。 實施例440 [(6R；，7I〇-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲 488 323412 201242956 醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 藉由 HPLC(CHIRALPAK AD, 50 mmID><500 mmL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相：己 烷/乙醇=800/200)分離以類似於實施例1，步驟A至Η之 方法所合成之(6RS，7RS)-7-(4-氯-3·氟苯基)-6-(羥基甲基) 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（5.28g)。使用具有較 短滯留時間之(6R'7R>7-(4-氣-3-氟苯基)_6_(羥基甲基)· M-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（2.46g，>99 9% ee， • 回收率93%)，以與實施例1，步驟I相同之方式，獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 260.2。 實施例441 [(6R*，7R*H_(4·氣-域笨基H，4_氧雜氮雜環庚院各基]甲 醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用實施例44〇所得到之具有較長滞
得基)_6俩甲基H，4•氧錢(4_ 叛酸第三丁醋，以與實施例卜步驟“ ， 標題化合物。 方式，獲付 MS (ESI+): [M+H]+ 260.2。 實施例442 [(4-曱氧基苯氧基）甲基 (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2- 雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 氧基笨氡基）甲 ’以與實施例39’ 使用（2RS)-2-(3,4-二氣苯基)_2_[(心甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4·敌酸第三丁酉旨 323412 489 201242956 步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 382.3。 實施例443 2-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-2-基]甲 基}-111-異吲哚-1,3(2H)-二酮單鹽酸鹽 使用（2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(1，3-二側氧基-1,3-二 氫-2H-異吲哚-2-基）甲基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第 三丁酯，以與實施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化 鲁合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 405.1。 實施例444 N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基]曱 基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（2RS)-2-(胺基曱基)-2-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C及實 ^ 施例39，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 316.9。 實施例445 l-{[(2RS)-2-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-2-基]曱 基}脲單鹽酸鹽 使用（2RS)-2-(胺基甲基)-2-(3,4-二氣笨基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 318」。 490 323412 201242956 實施例446 N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-2-基]甲 基}胺基磺醯胺單鹽酸鹽 使用（2RS)-2-(胺基曱基)-2-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例22，步驟A，B相 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.9。 實施例447 # [(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱醇 單鹽酸鹽 A) (2RS，3SR)-2-(3,4-二氣苯基)-3,4-二羥基丁腈 以實施例45，步驟A之副產物得到（2RS，3SR)-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二羥基丁腈(54g)。 B) (2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4SR)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環 戍-4-基]乙猜 φ 由（2RS，3SR)-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二羥基丁腈(54g) 且以與實施例45，步驟B相同之方式，獲得標題化合物 (29.3 g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, s), 1.50 (3Η, s), 3.96-4.05 (2H, m)，4.06-4.17 (1H，m)，4.24-4.41 (1H，m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 6.8 Hz)。 C) (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二曱基-1，3-二氧 雜環戊-4-基]乙腈 491 323412 201242956 由（2RS)-(3,4-二氣笨基)[(4SR)_2,2·二曱基 二 環戊-4-基]乙腈(53 g)且以與實施例45，步驟c相同之雜 式，獲得標題化合物。 方 MS (ESI+): [M+H]+ 290.1。 D) (2RS)-N-苯甲基-2-(3,4-二氯苯基)_2_[(4SR)_2,2_二甲 -1，3_二氧雜環戊-4-基]乙胺 土 由（2RS)-2-(3,4-二氯苯基)_2_[(4sr)_2,2-二甲基4 3 _ 氧雜％戊-4-基]乙腈且以與實施例45，步驟d相同之方 式’獲得標題化合物(42 g)。 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.27 (3Η, s), 1.30 (3Η, s) 2.77-2.99 (3H，m)，3.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.62-3.83 (2jj m), 4.00 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.23-4.41 (1H, m), η 〇g (1H，dd，J = 8.1，2.1 Hz), 7.16-7.51 (8H, m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 380.2。 £)(6尺，78)-6-(3,4-二氯笨基)-7_(經基甲基)_1，4_氧雜氮雜學 φ 庚烷-4-羧酸第三丁酯， & 由（2RS)-N-苯曱基-2-(3,4-二氣笨基)-2_[(4SR)-2,2-二 曱基-1，3-二氧雜環戊-4-基]乙胺(42g)，依據實施例25，步 驟D-Ι及實施例26，步驟A，得到（6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-7-(羥基曱基)-1，4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁西旨 (18.94g)。 藉由 HPLC(管柱：CHIRALPAKAD，50mmIDx500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動 相：己烷/乙醇=90/10)分離(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7- 492 323412 201242956 (羥基曱基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁醑(8 9 獲得標題化合物(4.4 g，>99.9%ee)之具有較短滞9 #9 ^ ’ 化合物。 亏間之 此外，得到（6S，7R)-6-(3,4-二氯苯基)_7_(羥基甲基 1，4-氧雜氮雜環庚燒_4_㈣第三丁 g旨之具有較長~留土 _ 之化合物（4.3 g，>99.9%ee)。 曰1 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.50 (9Η, m)s χ 6$ χ (1Η，m)，2.83-3.51 (5Η，m)，3.50-3.90 (2Η，m)，3.89·4 42 8 • (3Η, m), 7.16 (1Η, t, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8 ! 4 ?
Hz), 7.43 (1H，d)。 ’ ’ MS (ESI+)·· [M+H-Boc]+ 275.9。 F) [(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4·氧雜氮雜環庚燒_7_其]甲 醇單鹽酸鹽 由（6R，7S)-6-(3,4_二氯苯基)-7_(經基甲基)+4.氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（5Omg)且以與實施例26，步驟b • 相同之方式，獲得標題化合物C34mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.2。 實施例448 [(6S，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_7•基]曱醇 單鹽酸鹽 由實施例447，步驟E所得到之(6S，7R)-6-(3,4-二氯苯 基)-7-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 mg)，以與實施例26，步驟B相同之方式，獲得標題化合 物(33 mg)。 323412 493 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 276.2。 實施例449 (61^，7队)-6_(3,4_二氯苯基)_7-(甲氧基甲基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(曱氧基曱基)_ι,4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在 THF(3mL)中之(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥 基曱基)-M-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯（i5〇mg)之溶 • 液添加氫化鈉（24mg)，於室溫攪拌此混合物15分鐘。對此 溶液添加曱基碘（85mg)，攪拌此混合物2小時。再進一步， 添加氫化鈉（24mg) ’於室溫攪拌此混合物4小時。對此反 應溶液添加冰水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水 洗條此萃取物’然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶 劑。以石夕膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化 合物（151 mg)。 φ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, d, J = H-7 Hz), 2.89-3.19 (4H, m), 3.21 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.48 (1H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.93-4.25 (3H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.46 (1H, dd，J= 17.7, 1.5 Hz) 〇 B) (6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7_(曱氧基曱基)_i，4-氧雜 氮雜環庚烷單鹽酸鹽 對在乙醇（1.5mL)中之(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基H-(甲氧基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4·羧酸第三丁酯（147mg) 494 323412 201242956 之溶液添加14.0NHC1-乙醇溶液（i_2mL) ’於室溫擾拌此 混合物1小時。減壓濃縮並將得到之殘留物自乙醇_二異丙 喊再結晶而獲彳于標題化合物（118 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 290.0。 實施例450 {[(6RS，7SR)-6-(3,4^氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烧_7_基] 甲氧基}乙酸單鹽酸鹽 A) (6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)_7-[(2-乙氧基-2-侧氧基乙氧 # 基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 於8〇C在氮氣氛下’對在曱苯(5mL)中之(6SR,7RS)-6· (3,4-二氯苯基)_7-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸 第三丁酯（600mg)及乙酸姥二聚物（7mg)之溶液滴加重氮乙 酸乙酯（860mg)之曱苯(5mL)溶液，歷時10分鐘。於相同溫 度攪拌此反應混合物10分鐘。在減壓下蒸發溶劑。以♦膠 管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物(615mg)。 φ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.19-1.34 (3Η, m), 1.45 (9Η, d, J = 13.6 Hz), 2.79-4.48 (14H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.35 (1H，dd，J = 8.1，4.4 Hz)，7.45 (1H，d，J = 16.7 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 362.0。 B) {[(6SR，7RS)-4-(第三丁氧基羰基)_6_(3,4_二氣苯基)_14_ 氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲氧基丨乙酸 將2M氫氧化鈉水溶液(〇 32mL)滴加至在乙醇(5mL) 中之(68尺，71^)_6-(3,4-二氯笨基)_7-[(2-乙氧基-2-侧氧基乙 氧基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（15〇mg) 495 323412 201242956 之溶液中，於室溫攪拌此混合物3〇分鐘。添加水至此反應 混合物，再以乙醚洗滌此混合物。以1M鹽酸中和所得之 水層，以乙酸乙醋萃取此混合物。以鹽水洗務此萃取物， 然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑而獲得標題化 合物。 C) {[(6RS，7SR)-6-(3,4·二氯苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烧_7_ 基]甲氧基}乙酸單鹽酸鹽 由）{[(6SR，ms)·4-(第三丁氧基夢炭基)冬(3，4_ 二氯苯 鲁基)-1，4·氧雜氮雜環庚烧_7_基]甲氧基}乙酸且以與實施例 26，步驟B相同之方式，獲得標題化合物（Umg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 334.3。 實施例451 2- {[(6RS，7SR)_6-(3,4·二氯苯基氧雜氣雜環庚炫_7基] 曱氧基}苯甲酸甲醋單鹽酸鹽 使用（61^，781〇-6-(3,4-二氣苯基)_7_(經基甲基)_1，4_氧 • 雜氮雜環庚烧_4_敌酸第三丁酯，以與實施例31，步驟B， 實施例44，步驟A及實施例2，步驟b相同之方式，獲得 標題化合物（18 mg)。 MS(ESI+)·· [M+H]+410.0。 實施例452 3- {[(6RS，7SR)-6-(3,4·二氯笨基)^，屯氧雜氮雜環庚烷_7_基] 甲氧基}苯甲酸甲酯單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(3,4c氣苯基)_7_(經基曱基)_ι，4·氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例31，步驟b， 496 323412 201242956 實施例44 ’步驟A及實施例2，步驟B相同之方式，於得 標題化合物(27mg)。 MS(ESI+): [M+H]+ 410.2。 實施例453 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚燒_7•基] 曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用實施例447,步驟E所得到之(6R，7s)-6_(3,4-二氣 苯基)-7·(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷·4_綾酸第三丁酯， • 進行類似於實施例5，步驟Α及實施例6之操作而獲得標 題化合物（110 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.0。 實施例454 N-{[(6R，7S)_6-(3,4-二氯苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}-2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-7-(疊氮基曱基)-6_(3,4_二氯苯基M，4•氧雜氮雜 ^ 環庚烧-4-敌酸第三丁酯 對在 THF(5mL)中之(611，78)-6-(3,4-二氯苯基)_7-(經基 曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（95〇mg)之溶液 依序滴加三乙胺（l.lmL)及曱磺醯氣(〇 39mL)，於室溫攪拌 此混合物3小時。添加水至此反應混合物，以乙酸乙酯萃 取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物’然後以無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下蒸發溶劑。 對在DMF(4mL)中之殘留物添加㈣匕納（1 lg)及疊氮 化鈉（49〇mg)，於12(rc攪拌此混合物整夜。添加水至此反 497 323412 201242956 應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取 物，然後以無水硫酸納乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠 官柱層析純化殘留物而獲仔標題化合物（394mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47 (9Η, d, J = 10.2 Hz), 2.70 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.92-3.47 (4H, m), 3.52-3.93 (2H, m), 3.94-4.38 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.52 (2H，m)。 B)(6R，7S)-7-(胺基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環 φ 庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6R，7S)-7-(疊氮基曱基)-6-(3,4-二氣笨基)4,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（390mg)，以與實施例62， 步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 C)(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋
使用（6R，7S)-7-(胺基甲基)-6-(3,4-二氣笨基)^，斗·氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯’以與實施例38， 少邵E相 同之方式，獲得標題化合物（280mg)。 86 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.38-1.52 (9H，m) 2 46 2 32 (8H，m)， d，J== 8.3 (1H, m), 2.95-3.31 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.46.4
6.51-6.81 (1H, m)，7.07-7.20 (1H, m)，7.38 (1H
Hz)，7.42-7.55 (1H，m)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 346.9。 〇)>^-{[(611，78)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氮雜淨 _ 基]曱基}-2-曱氧基乙酿胺皁鹽酸鹽 ^ 323412 498 201242956 由（6尺，78)-6-(3,4_二氯苯基)_7-{[(曱氧基乙醯基)胺基] 曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1〇〇 mg)且以 與實施例26,步驟B相同之方式，獲得標題化合物（24 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 347.3。 實施例455 义{[(611，78)-6-(3,4-二氣苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}-2-甲氧基曱基乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)_7·{[(曱氧基乙醯基)（甲基)胺 Φ 基]甲基丨―1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將氫化鈉（60%在油中，bmg)添加至在DMF(5mL)中之 (6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基甲氧基乙醯基)胺基]甲基卜 1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-鲮酸第三丁酯（i8〇mg)之溶液中，於 室溫攪拌此混合物20分鐘。將曱基碘（57lng)滴加至此反應 混合物’於室溫攪拌此混合物整夜。添加水至此反應混合 物，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然 φ 後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層 析純化殘留物而獲付標題化合物（17 〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 461.3。 3)則[(611’78)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧_7_ 基]甲基}-2_甲氡基-N-曱基乙醯胺單鹽酸鹽 由（6R，7S)-6-(3,4·二氯苯基甲氧基乙醯基)（甲基) 胺基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4羧酸第三丁酯（17〇 mg) 且以與實施例26’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（19 mg)。 499 323412 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 361.3。 實施例456 N-{[(6RS，7SR)-6_(3,4-二氯笨基^认氧雜氮雜環庚烷_7_基] 甲基}-2-經基-2-甲基丙醯胺單鹽酸趟 A) (6SR，7RS)-7-({[2-(乙醯基氧基)_2_曱基丙醯基]胺基}甲 基)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 醋
使用（6SR，7RS)-7-(胺基甲基)_6_(3 4_二氯苯基)_1,4_氧 Φ 雜氮雜環庚烧_4-竣酸第三丁酯，以與實施例454，步驟C 相同之方式’獲得標題化合物(365mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.50 (9Η, m), 1.57-1.61 (6Η，m)，2.07 (3Η，s)，2.35-2.70 (1Η, m)，2.95-4.31 (9Η，m)， 6.19 (1H, brs), 7.09-7.21 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.46 (1H，d，J= 15.9 Hz)。 B) (6SR，7RS)-6-(3,4-二氯笨基)_7_{[(2_ 羥基 _2·甲基丙醯基） φ 胺基]甲基氧雜氮雜環庚烧敌酸第三丁酯 將2 Μ氫氧化鈉水溶液(〇.3mL)滴加至在乙醇(5mL)中 之(6SR，mS)-7-({[2-(乙醯基氧基)_2_曱基丙醯基]胺基}曱 基)-6-(3,4-二氯笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 酯（150mg)之溶液中，於室溫攪拌此混合物1小時。添加水 至此反應混合物，再以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗 滌此萃取物，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（13 〇mg)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.51 (15H, m), 1.99-2.26 500 323412 201242956 (1H, m), 2.45-2.80 (1H, m), 2.90-4.30 (9H, m)s 6 7l 6 96 (1H，m)，7.18 (1H，m，J = 8.3 Hz)，7 33_7 43 (ih. - 7 (1H，d，J = 14.7 Hz)。 ’ h C)N.RS周邻，4_二氣苯基⑷·氧雜氣雜環庚烧 -7-基]曱基}-2-M基-2-曱基内醯胺單鹽酸鹽 由)瞬周邻，4·:氯笨基)_7_{[(；· 醯基)胺基]甲基}-!，4-氧雜氮雜環庚烧錢甲，丙
(13〇mg)且以與實施例26，步驟Β㈣之二 =曰 化合物(70mg)。 弋獲付私《I MS (ESI+): [M+H]+ 361.1。 實施例457 甲基}-2-(1Η·1，2,4-二唾小基）乙醯胺單趟 使寧s綱-Η胺基甲基).6.(34^ 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 土；，礼 久 三唾 1 美、 乙酸，藉由類似於實施例39,步驟A及實施例449,㈣ B之方法，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 384.2。 實施例458 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)心 4 甲基}苯甲酿胺單鹽酸鹽 ，·氣雜氮雜環庚烧_7_基] 使摩S，7SR)-7·(胺基甲基)·6你二 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯， ? 及實施㈣，步驟B相同之方式，獲 323412 501 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 379.3。 實施例459 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基）4,4 曱基}-N_f基苯甲酿胺單鹽酸鹽 ’Ll庚院_7_基] 使用（6RS，7SR)-7-(胺基曱基)_6_(3 4_ ^ 雜氣雜環庚烧_4_紐第三Tg旨，以㈣/本基H’4_氧 及實施例449，步驟A和B相同之方&例32 ’步驟C (92mgp *，獲得標題化合物
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1。 實施例460 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1 斗氧 刊雜虱雜環廢、投7其·!
曱基}吡啶-2-曱醯胺單鹽酸鹽 丞J 使用（611，78)-7-(胺基甲基)_6-(3 4-& 氣笨基)-14-惫雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，藉由翻 土’ ，軋雜 似於實施例3 9，步驟 A及實施例449,步驟B之方法，雅乂驟 更件標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 380.0。 明 實施例461 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯笨基)·ι 4_氧雜备 軋雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-Ν-甲基吡啶-2-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)_7_(胺基甲基)邻,4_二氯笨基…·氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施你 列32，步驟C及 實施例449 ’步驟A和B相同之方式，稽彳 媞侍標題化合物（59 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 394.1。 323412 502 201242956 實施例462 1-{[(6118,7311)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-3-乙基脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(胺基甲基)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟D及 實施例449,步驟B相同之方式，獲得標題化合物（98mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 346.0。 實施例463 φ 3-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-1，1-二曱基脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(胺基曱基)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例32，步驟C 及實施例449，步驟B相同之方式，獲得標題化合物（83 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 346.卜 實施例464 l-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-3-(2-羥基乙基)脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(胺基曱基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例3，步驟D， 實施例14，步驟E及實施例449，步驟B相同之方式，獲 得標題化合物（79mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 362.3。 實施例465 503 323412 201242956 3-{[(6調邻，4·二氯苯基)·Μ•氧雜氮雜環庚烧冬基]甲 基}-1-(2-羥基乙基)-1_甲基脲單鹽酸鹽 柳心)-6-(3:4-二氣笨基)-7_({[(4_硝基笨氧基懷基]胺 基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(4 〇mL)中之(6R，7扑7•(胺基甲基) -6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4•羧酸第三丁酯 (200mg)及二乙胺（0.l49mL)之溶液添加氣曱酸4-硝基苯酯 (129mg)，於室溫攪拌此混合物5小時。對此反應溶液添加 • 水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層， 然後以無水硫酸鎂乾燥’在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析 (己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（99mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44-1.48 (9Η, m), 2.53-2.94 (1Η, m), 2.94-3.54 (4H, m), 3.54-3.92 (2H, m), 3.93-4.33 (3H, m), 5.17-5.45 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.31 (2H，m)，7.34-7.56 (2H，m)，8.24 (2H，d，J = 9.0 Hz)。 ^ B)(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-7-({[(2-甲氧基-2-側氧基乙 基)（曱基)胺曱醯基]胺基}甲基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯 對在 THF(2.0mL)中之(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(4_硝基苯氧基)幾基]胺基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯（94mg)之溶液添加肌胺酸曱酯鹽酸鹽（36 mg)及碳酸鉀(72mg)，於室溫攪拌此混合物整夜。對此反 應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗 滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 323412 504 201242956 以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合 物(79 mg)。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.46 (9Η, m), 2.47-2.72 (1Η, m), 2.81-3.01 (3H, m), 2.99-3.69 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-4.24 (6H, m), 4.65-4.86 (1H, m), 7.07-7.22 (1H, m), 7.30-7.54 (2H，m)。 匸）3-{[(6尺，78)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫《-7-基] 曱基羥基乙基)-1-甲基脲單鹽酸鹽 _ 使用（6R，7S)-6-(3,4·二氣苯基)-7-({[(2-曱氧基-2-侧氧 基乙基)（曱基)胺甲醯基]胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯’以與實施例14，步驟E及實施例449， 步驟B相同之方式’獲得標題化合物(35mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 376」。 實施例466 l-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣笨基)_ι，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] $ 曱基}-3-(2-曱氧基乙基)脲單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7·({[(4_硝基苯氧基） 羰基]胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以 與實施例465，步驟Β和C相同之方式，獲得標題化合物 (81 mg) 0 MS (ESI+): [M+H]+ 376.3。 實施例467 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-L4-氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽 323412 505 201242956 使用實施例447,步驟E所得到之(6R,7S) 6 (3，舡二= 苯基)-7-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁自^ 依序進行類似於實施例5，步驟A，實施例6，步驟'a和胃^ 及實施例8之操作而獲得標題化合物（i39mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例468 N-{[(6R，7S)-6-(3,4·二氣苯基)_i，4•氧雜氮雜環庚燒|基] 甲基}丙烷-2-磺醯胺單鹽酸鹽 土 _ 使用（6R，7S)-7-(胺基曱基)_6_(3,4-二氣苯基)-1，4_氧雜 氣雜環庚炫-4-幾酸第三丁酯，以與實施例8相同之方式， 獲得標題化合物(29 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.2。 實施例469 n-{[(6r，7sh-(3,4_:氣苯基氧雜i雜環庚烧7基] 甲基}-2-甲氧基乙磺醯胺單鹽酸鹽 鲁A)(6R，7S)-6-(3,4_:氣苯基乙烯基續醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 將2-氯乙續醯氣(39〇mg)滴加至在THF(5mL)中之 (6R，7S)-7-(胺基甲基)_6_(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（6〇〇mg)及三乙胺（〇 67mL)之溶液，於室 μ攪拌此混合物整夜。將水添加至此反應混合物，以乙酸 乙酉曰萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫 酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留 物而獲得標題化合物(235 mg)。 506 323412 201242956 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9H, d, J = 17.0 Hz), 2.43-3.46 (5H, m), 3.47-4.28 (5H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 5.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, m, J = 16.3 Hz), 6.33-6.56 (1H, m)，7·14 (1H，t，J = 6.6 Hz)，7.31-7.52 (2H，m)。 MS (ESI+): [M-H]+ 463.0。 B)(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)曱氧基乙基)磺醯基] 胺基}曱基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 將在曱醇中之28%曱醇鈉溶液(5mL)滴加至在甲醇（1 鲁 mL)中之(6R，7S)-6-(3,4-二氣笨基(乙烯基磺醢基)胺 基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（235mg)之 溶液’於60 C擾拌此混合物整夜。對此反應混合物添加飽 和之氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗 滌此萃取液，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物(215mg)。 MS (ESI+): [M-H]+ 495.1。 籲C} N-UWRJS}-643,4-:氯苯基卜认氧雜氮雜環庚烧j· 基]甲基}-2-曱氧基乙續醯胺單鹽酸鹽 由(6R，7S)_6-(3,4-二氣笨基)_7_({[(2_甲氧基乙基)確醯 基]胺基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯且以 與實施例26，步驟B相同之方式，獲得標題化合:⑽ mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 397.1。 實施例470 闕肌別邻^氯笨基…-氧雜氮雜環庚龄基] 323412 507 201242956 曱基}-l，l-二氟曱磺醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(胺基甲基)-6·(3,4-二氣苯基)^，^氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例8相同之方式， 獲得標題化合物（102 mg)。 工 MS (ESI+): [M+H]+ 389.0。 實施例471 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烧_7_基] 曱基卜2,2,2-三氟乙磺醯胺單鹽酸鹽 • 使用（6R，7S)-7_(胺基甲基)-6-(3,4-二氯苯基氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例8相同之方式， 獲得標題化合物（103 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.3。 實施例472 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-一氣苯基)·ι，4_氧雜氮雜環庚燒義] 曱基} -Ν-甲基甲續醯胺單鹽酸鹽 參 A^SRJRShH3,4-:氣苯基甲基胺基〉甲基w，4•氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在 THF(lOmL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基>7· (羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（1 〇g)依 序滴加三乙胺（l.lmL)及曱磺醯氯(〇.41mL)，於室溫攪拌此 混合物整仪。將水添加至此反應混合物，以乙酿乙酯萃取 此混合物。以鹽水洗務此萃取液，然後以無水硫酸納乾燥。 在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得 (6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基甲磺醯基)氧基]甲基}_ 508 323412 201242956 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（i 2 g)。 MS (ESI+): [M-H]+ 258.1。 對在丙酮（10mL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)_7_ {[(甲磺醯基）氧基]甲基}_1，4_氧雜氮雜環庚烷羧酸第三 丁酯（1.2g)之溶液添加碘化鈉（4.〇g)，使此混合物在回流下 加熱3小時。將水添加至此反應混合物，以乙酸乙酯萃取 此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下蒸發溶劑。對在乙醇（10mL)中之殘留物之溶液滴 •加33〇/〇甲胺之甲醇溶液（l〇mL)，於5(TC攪拌此混合物整 夜。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層析純化再以矽膠管 柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（16〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 390.0。 B)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)_7_{[曱基（甲續酿基)胺基] 甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯 對在THF(5mL)中之(，概)_6_(3 4_二氣笨基)_7_ 鲁[(甲基胺基）甲基]-1，4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 (150mg)之溶液依序滴加三乙胺(〇 〇7〇mL)及甲磺醯氯 (〇.〇36mL)，於室溫攪拌此混合物整夜。將水添加至此反應 混合物’以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取液， 然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱 層析純化殘留物而獲得標題化合物（丨3 3 m g)。 咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ L45 (9H，d，J = 13.6 Hz)， 2.50-2.71 (1H，m)，2.73 (3H，s)，2.86 (3H，d，J = 4] Hz)， 2.90-3.49 (4H，m)，3.54-3.80 (1H，m)，3.83-4.31 (4H，m)， 323412 509 201242956 7.15-7.25 (1H，m)，7·38 (1H，dd，J = 8.1, 3·6 Hz)，7.45 (1H， d，J=12.1Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 367.0。 C) N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4_氧雜氮雜環庚院 -7_基]曱基}-N-曱基曱續醯l胺單鹽酸鹽 由（6SR，7RS)-6-(3,4-一虱本基)-7- {[曱基（曱績酿基)胺 基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁醋（13〇mg)，以 與實施例26’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（83mg)。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 367.3。 實施例473 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚院_7_基] 甲基}-N-(4-曱氧基苯曱基）甲磺醯胺單鹽酸鹽 A)(6SR，7RS)-6-(3,4c氣苯基)·7-{[(4-曱氧基苯甲基)胺基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 對在 DMF(5mL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(蛾曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（Ug)之溶 液添加碳酸鉀（1.2g)及4-曱氧基苯曱胺(〇.79g)，於8〇ΐ攪 拌此混合物3小時《將水添加至此反應混合物，以乙酸乙 酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸 鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物 而獲得標題化合物(650mg)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, d, J = 13.6 Hz), 2.15-2.51 (2H，m)，2.86-4.24 (14H，m)，6.82 (2H，d, J = 8.7
Hz), 7.04-7.21 (3H, m), 7.34 (lH, dd, J = 8.0, 4.2 Hz), 7.42 510 323412 201242956 (1H，d，J= 16.3 Hz)。 MS (ESI+): [M+H]+ 495.3。 6)(63尺，7尺8)-6-(3,4-二氯苯基)_7_{[(4_曱氧基笨甲基乂甲磺 醯基)胺基]甲基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_綾酸第三丁酯 使用（6SR，7RS)-6-(3,4-:氯苯基{[(4甲氧基苯曱 基)胺基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷·4_羧酸第三丁酯，以與 實施例472,步驟Β相同之方式，獲得標題化合物（57〇mg)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9Η, d, J = 17.3 Hz)j 2.56-
籲 3.71 (9H，m)，3.80 (3H，s)，3.85-4.60 (6H，m), 6.85 (2H，d，J =8.7 Hz)，7.06-7.22 (3H，m)，7.34 (1H，dd，J = 8.5, 4 3 Hz), 7.39 (1H，m)。 ’ ’ C)N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-M_氧雜氮雜環庚烷 _7_基]甲基}-N-(4-甲氧基苯甲基）甲磺醯胺單鹽酸鹽 由（6SR，7RS)-6-(3,4·:氯苯基曱氧基苯曱基） (曱磺醯基)胺基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 • 酯（250mg)，以與實施例26,步驟B相同之方式，獲得標 題化合物（170mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 473.2。 實施例474 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] 甲基}苯磺醯胺單鹽酸鹽 A)(6SR，7RS)-6-(3,4·二氯笨基)_7·{[(苯基磺醯基)胺基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4-叛酸第三丁西旨 將苯磺醯氣（130mg)滴加至在THF(5mL)中之（6SR，7RS) 511 323412 201242956 -7-(胺基曱基)-6-(3,4-·一氣笨基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧_4_幾^ 酸第三丁酯（280mg)及三乙胺（〇.14mL)之溶液，於室溫撥摔 此混合物1小時。將水添加至此反應混合物，以乙酸乙酉旨 萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸納 乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而 獲得標題化合物（195mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.52 (9Η, m), 2.32-4 78 (10H，m)，6.98-7.16 (1H，m)，7.28-7.41 (3H，m), 7 40-7 64 • (3H，m)，7.74 (2H，d，J = 7.9 Hz)。 MS (ESI+): [M-H]+ 513.1。 丑^爪似’徽卜⑽-二氣苯基卜仏氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}苯磺醢胺單鹽酸鹽 使用（6SR，7RS)_6_(3,4‘氯苯基)_7_{[(苯基績酿基)胺 基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-敌酸篦- 夂罘二丁酯，以與實施 例26，步驟B相同之方式，獲得標題化合物（i〇〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 415.1。 實施例475 N_{[(6R’7S)_6_(3’mm4~—氮雜環庚烧-7·基] 曱基}呋喃-2-磺醯胺單鹽酸鹽 8相同之方式 使用（6R，7SH·(胺基甲基)邻，4二氯苯基)],4氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 獲得標題化合物(94 mg)。 MS (ESI+)： [M+H]+ 405.2 實施例476 323412 512 201242956 l-[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7-基]-N- (1-甲基乙基）甲磺醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-7-[(乙醯基硫基）甲基]_6·(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(45mL)中之(6R，7S)-6-(3,4_二氣 苯基)-7-(經基曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷_4·羧酸第三丁酯 (2.15g)之溶液添加三乙胺(2.39mL)及曱磺醯氯(〇.98mL)， 於室溫擾拌此混合物2小時。對此反應溶液添加水’以乙 # 酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水 硫酸錤乾燥。在減壓下蒸發溶劑。將殘留物(244mg)溶解在 乙腈(5mL)中，再添加碳酸铯（I84mg)及硫代乙酸(0.04mL)， 於室溫攪拌此混合物整夜。對此反應溶液添加水，以乙酸 乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水 硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸 乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物(4 5 m g)。 _ lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.41-2.77 (2H, m), 2.91-3.83 (5H, m), 3.86-4.27 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.30-7.54 (2H, m) ° 3)(6艮78)-7-[(氯磺醯基）曱基]-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在乙腈（l.lmL)中之(6R，7S)-7-[(乙醯基硫基）甲基]-6-(3,4-二氯苯基)_ι，4·氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（115 mg)之溶液添加1N鹽酸(0.13mL)及N-氯琥珀醯亞胺（141 mg) ’於室溫攪拌此混合物30分鐘。對此反應溶液添加鹽 513 323412 201242956 水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層， 然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析 (己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物(96mg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.24-1.35 (1Η, m), 1.48-1.50 (9H, m), 2.87-3.88 (5H, m), 4.00-4.58 (4H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.29-7.67 (2H, m)。 C) (6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(l-甲基乙基)胺磺醯基]甲 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 # 在冰冷卻下對在乙酸乙酯（2.0mL)中之(6R，7S)-7-[(氯 磺醯基）甲基]-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯之溶液添加三乙胺（0 06mL)及異丙胺(〇 〇3mL)， 於室溫擾拌此混合物整夜。對此反應溶液添加鹽水，以乙 酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無 水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠層析（己烧/乙 酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（3 3mg)。 φ H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.16 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43-1.49 (9H, m), 2.53-3.12 (2H, m), 3.11-3.64 (3H, m), 3.63-4.39 (7H, m)5 7.16 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz)，7.34-7.54 (2H，m) 〇 D) l-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基){心氧雜氮雜環庚烧_7_ 基]-N-(l-甲基乙基）甲續酿胺單鹽酸鹽 使用⑽…邻义二氣苯基糾叫曱基乙基诹磺 酿基]甲基}-1，4-氧#氮雜環庚燒·4·缓酸第三丁酉旨，以與實 施例卜步驟I相同之方式，獲得標題化合物(23mg)。、 323412 514 201242956 MS (ESI+): [M+H]+381.2。 實施例477 N-(l-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_i，4_ 氧雜氮雜環庚烷 _7_基]甲基}娘咬冰基）乙醯胺二鹽酸鹽 A)(6SR，7RS)_7_{[4-(乙醯基胺基)派啶小基]曱基卜6_(3,4_ 二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁酯 對在 DMF(5mL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7- (碘曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（3〇〇mg)之 隹溶液添加碳酸鉀（26〇mg)及4-乙醯胺基哌啶（i3〇mg)，於80 °C攪拌此混合物整夜。將水添加至此反應混合物，以乙酸 乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫 酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留 物而獲得標題化合物（190 mg>。 MS (ESI+): [M+H]+ 500.3。 6)叫1-{[(61^，现)-6-(3,4_二氣苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧 ^ -7-基]甲基}π底咬-4-基）乙醯胺二鹽酸鹽 使用（6SR，7RS)_7_{[4-(乙醯基胺基冰咬七基]甲基} 6 (3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯〇卯 mg)，以與實施例26，㈣b相同之方式，獲得標曰題化入 物（117mg)。 口 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 400.2。 實施例478 1-{[(6R，7S)，6_(3,4-二氣苯基)巧+氧雜氮雜環庚燒J·基]甲 基}哌啶-4-羧酸乙酯二鹽酸鹽 i 323412 515 201242956 A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[4-(曱氧基羰基)哌啶-1-基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在 DMF(5mL)中之(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(碘 曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（200mg)之溶液 添加碳酸舒（170mg)、雄化鈉（190mg)及派咬-4-竣酸甲酯（88 mg)，於100°C攪拌此混合物整夜。將水添加至此反應混合 物’以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗務此萃取液，然 後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層 析純化殘留物而獲得標題化合物（11 〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 501.3。 B) l-{[(6R，7S)-4-(第三丁氧基羰基)-6_(3,4_二氣苯基 氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲基}α辰唆_4_緩酸
將2Μ氫氧化鈉水溶液(〇.2mL)滴加至在乙醇(5mL)中 之(6R，7S)-6_(3,4-二氯苯基甲氧基幾基)㈣小基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧_續酸第三丁能⑽mg)之溶 液，於室溫攪拌此混合物丨小時。將水添加至此反應混合 物，以乙酸乙自旨萃取此混合物。卩1M鹽酸中和所得之水 層’以乙酸乙料取此混合物。以鹽水㈣此萃取液，然 ==)魏鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑而獲得標題化ς MS (ESI+): [M+H]+ 487.3 C)l-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯笨基H，4_氧雜 甲基}哌啶-4-羧酸乙酷二鹽酸鹽，_庚烷-7-基] 使用Η[⑽，7SH.m基叫6似二氣苯 323412 516 201242956 基)-1，4·氧雜說雜環庚燒_7_基]曱基}旅咬冰麟(7〇mg)， 以與實施m’步驟！相同之方式，獲得標題化合物(32mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 415.2。 實施例479 l-{[(6R，7S)-6-(3,4-_氯苯基)]，4_氧雜氮雜環庚烧_7·基]甲 基}°底唆-4-缓酸二鹽酸鹽 使用H[(6R，7SM-(第三丁氧基幾基)_6_(3,4_二氣苯基） -1，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基]曱基丨哌啶_4_羧酸〇8〇mg)，以 與實施例26’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（U7mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 387.2。 實施例480 (6RS，7SR)-6-(3,4-:氣苯基)_7_[(4_甲基-1Η_β比唑_卜基）甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烧單鹽酸鹽 A)(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)_7-[(4-曱基-1H-吼唑-1-基） 曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 _ U在冰冷卻下對在THF(24mL)中之(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-7-(經基甲基)_ι，4_氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 (1.2g)之溶液添加三乙胺（丨33mL)及曱磺醯氯（〇 49mL)， 於室溫攪拌此混合物2小時。對此反應溶液添加水，以乙 酸乙醋萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無 水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。 2)在冰冷卻下對在DMF(4.0mL)中之4-甲基0比唑(O.lOmL) 之溶液添加氫化納（62mg)，於室溫授拌此混合物30分鐘。 在冰冷卻下對此反應溶液添加上述1)所得到之殘留物 517 323412 201242956 (468mg)之DMF(2mL)溶液，於7(rc攪拌此混合物3小時。 使反應溶液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合 物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。在 減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物 而獲得標題化合物（158mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.42-1.45(9Η, m), 2.04(3Η, s) 2.89-4.07 (8Η, m), 4.08-4.26 (2Η, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6
Hz)，7.16-7.25 (1H，m)，7.27 (1H, s)，7.35-7.55 (2H, m)。 B)(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7_[(4_ 甲基_1H_n比唑基） 甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7-[(4-甲基-1H-吡唑 1-基）曱基]-1，4-軋雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁醋，以與實 施例10,步驟Η相同之方式，獲得標題化合物（125mg)。 MS (ESI+): [M+H]+34(U。 實施例481 • 2_{[(6R，7S)-6_(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲 基}塔D井-3(2H)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)_7-[(6-側氧基嗒畊 _ι(6Η)_基）曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烧·4_羧酸第三丁酯 對在 DMF(7.0mL)中之(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(峨 T基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（335mg)之溶液 添加3(2H)-嗒畊酮(79mg)及碳酸鉀（143mg)，於6(TC加熱 此混合物4小時。使反應溶液冷卻至室溫，添加水，以乙 酸乙醋萃取此混合物。以鹽水洗滌有機層，然後以無水硫 518 323412 201242956 酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙 酯）純化殘留物而獲得標題化合物(2.49g)。 H >JMR (300 MHz，CE)C13) δ 1.46 (9H，s)，3.03-3.59 (4H， m), 3.62-4.37 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.04- 7.23 (1H, m), 7.28-7.47 (2H, m), 7.46-7.63 (1H, m), 7.61-7.85 (lH，m)。 ’ B)2-{[(6R’7S)-6-(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧_7_基] 甲基}塔哄-3(211)-酮單鹽酸鹽 • 使用师⑽冬似二氣苯基^-⑽-側氧基嗒口井-吵!!)- 基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施 例2，步驟B相同之方式，獲得標題化合物(43mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2。 實施例482 3-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}啥°坐咐-2,4(111,311)-二酮單鹽酸鹽 φ A)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-[({[2-(曱氧基羰基）苯基] 胺曱醯基}胺基）曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯 將三光氣(95mg)添加至在曱苯(5mL)中之2-胺基苯曱 酸曱酯（120mg)及三乙胺（O.nmL)之溶液，於（TC攪拌此混 合物30分鐘。對此反應混合物添加(6SR，7RS)_7_(胺基甲 基)-6-(3,4-二氣苯基)_ 1,4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 酯（300mg)及三乙胺（〇.i7mL)，於室溫攪拌此混合物1小 時。將水添加至此反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。 519 323412 201242956 以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸納乾燥。在減壓下 蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物 (190mg)。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35-1.49 (9Η, m), 2.53-2.88 (1H, m), 3.00-4.31 (11H, m), 4.88 (1H, m, J = 17.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.12-7.24 (2H, m), 7.38 (1H, m, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.43-7.57 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.46 (1H, t，J = 8.7 Hz)，10.30 (1H，brs)。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 552.3。 B)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2,4-二侧氧基-1，4-二氫 喹唑啉-3(2H)-基）曱基]-1，4·氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯 將在曱醇中之甲醇鈉之28%溶液(0.2mL)滴加至在甲 醇(5mL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-[({[2-(曱氧基 羰基)苯基]胺曱醯基}胺基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-^ 羧酸第三丁酯之溶液，於8(TC攪拌此混合物1小時。將飽 和之氯化銨水溶液添加至此反應混合物，以乙酸乙酯萃取 此混合物。以鹽水洗滌此萃取液，然後以無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標 題化合物（135 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.50 (9Η, m), 2.96-3.69 (5H，m)，3.74-4.31(5H，m)，7.00(lH，d，J=8.3Hz)，m 7.24 (1H, m), 7.30-7.77 (4H, m), 8.11 (iH, d, J - 7.6 Hz), 8.32-8.81 (1H, m)。 520 323412 201242956 MS (ESI+): 518.2。 C)3-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基以^氧雜氮雜環庚烷_7_ 基]甲基}喧°坐嚇·_2,4(1Η，3Η)_二嗣單鹽酸鹽 使用（6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)_7_[(2,4_二側氧基 -1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基）甲基]-L4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧 酸第二丁酯，以與實施例26，步驟b相同之方式，獲得標 題化合物(99 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 420」。 # 實施例483 [(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7基]乙 腈單鹽酸鹽 A)(6RS，7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4_二氯苯基卜以氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(40mL)中之(6RS，7SR)-6-(3,4-二 氣本基)-7-(經基甲基)·1，4-氧雜氮雜環庚院_4_缓酸第三丁酯 籲 （2.0g)之溶液添加二乙胺(2.22mL)及曱礦醯氣(〇 82mL)，於 室溫攪拌此混合物2小時。對此反應溶液添加水，以乙酸 乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水 硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。對在所得殘留物（16g) DMF(9.0mL)中之溶液添加亂化納（345mg)，於8〇〇c揽拌此 混合物2天。使反應溶液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙 酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水硫 酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙 酯）純化殘留物而獲得標題化合物（33lmg)。 323412 521 201242956 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47 (9H, d, J - 10.5 Hz), 2.00-2.42 (2H, m), 2.89-3.51 (3H, m), 3.55-3.84 (1H, m), 3.88-4.34 (4H，m)，7.19 (1H，t，J = 8.9 Hz)，7.33-7.55 (2H，m)。 B)[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氣苯基)_l，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 乙腈單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-(氰基曱基)-6-(3,4-二氣苯基)_1，4-氧 雜氮雜環庚烧-4-幾酸第三丁酯，以與實施例449，步驟B 相同之方式’獲得標題化合物(62mg)。 春 MS (ESI+): [M+H]+ 285.2。 實施例484 小{2-[(61^，71^)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]乙基}乙醢胺單鹽酸鹽 A)(6RS,7RS)-7-(2-胺基乙基)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(4.0mL)中之氯化鋁（19〇mg)之溶 液添加氫化鋁鋰(203mg)，攪拌此混合物40分鐘。對此反 應溶液滴加在THF(4.0mL)中之實施例483，步驟A所得之 (6RS，7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4_二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜學 庚烷-4-羧酸第三丁酯（550mg)之溶液’在氬氣氛下於 拌此混合物1小時。對此反應溶液添加硫酸納水溶液，， 拌此混合物1小時’再經由石夕藻土過滤之。在減屢下使、歲 液的溶劑蒸發而獲得標題化合物(404 mg)。 ~ !Η NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.02-1.37 (4H，m)，1.43-1 47 (9Η，m)，2.55-2.86 (2Η，m)，2.90-3.36 (3Η，m)，3.43-3.81 323412 522 201242956 (2H，m)，3.90-4.26 (3H，m)，7.09-7.23 (1H，m)，7.36 (1H，dd， J = 7.9, 4.1 Hz)，7.44 (1H, d，J = 17.0 Hz)。 B)(6RS，7RS)-7-[2-(乙醯基胺基）乙基]_6_(3,4·二氯苯基)_ 1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_緩酸第三丁西旨 對在 THF(2.5mL)中之(6RS,7RS)-7-(2-胺基乙基)-6-(3,4-二氣苯基)_ι，4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（125 mg)之溶液添加三乙胺（〇·134 mL)及乙醯氯（〇.〇46mL)，於 室溫擾拌此混合物1小時。對此反應溶液添加水，以乙酸 ® 乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水 硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸 乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（12丨mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43-1.48 (9Η, m), 1.92 (3Η, s), 2.94-3.74 (8H, m), 3.93-4.22 (4H, m), 5.45-5.66 (1H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.43 (1H, d，J = 14.3 Hz)。 鲁 C) N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-一氣苯基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧 -7·基]乙基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-7-[2-(乙醯基胺基）乙基]_6_(3,4_二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 449,步驟B相同之方式’獲得標題化合物(79mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.卜 實施例485 ]^-{2-[(6118,7118)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_7_ 基]乙基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 323412 523 201242956 A)(6RS，7RS)-6-(3,4·:氣苯基)冬{2_[(甲氧基乙醯基)胺基] 乙基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(3.〇mL)中之實施例484，步驟a 所得到之(6RS，7RS)-7-(2-胺基乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-ΐ，4· 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（140mg)之溶液添加三乙 胺(0.150mL)及甲氧基乙醯氯(〇.〇66mL)，於室溫攪拌此混 合物2小時。將水添加至此反應溶液，以乙酸乙酯萃取此 混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。 Φ 在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留 物而獲得標題化合物（157mg)。 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29-1.39 (1Η, m), 1.43-1.48 (9H, m), 2.93-3.35 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.73 (3H, m), 3.84 (2H, s), 3.92-4.04 (1H, m), 4.04-4.26 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 15.1 Hz)，7.05-7.24 (1H，m)，7.28-7.55 (2H，m)。 丑）1^{2-[(娜，皿)-6-(3,4_二氯笨基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷 ^ -7-基]乙基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)_7_{2_[(曱氧基乙醯 基）胺基]乙基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與 實施例449 ’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（79mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 36U。 實施例486 N-{2_[(6RS，7RS)-6-(3,4·二氯笨基)_M·氧雜氣雜環庚烧_7_ 基]乙基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 人)(卿，7尺8)-6-(3,4-二氣笨基)_7_{2_[(曱績醯基)胺基]乙 323412 524 201242956 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 在冰冷卻下對在THF(3.0mL)中之實施例484，步驟A 所得到之(6RS，7RS)-7-(2-胺基乙基)-6-(3,4-二氣苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（135mg)之溶液添加三乙 胺（0.145mL)及甲磺醯氣(〇.〇54mL)，於室溫攪拌此混合物2 小時。對此反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。 以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓 下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烧/乙酸乙酯）純化殘留物而獲 • 得標題化合物（157mg)。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.27-1.39 (1Η, m), 1 42-1 48 (9H, m), 2.90 (3H, s), 2.99-3.38 (5H, m), 3.51-3.87 (2H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.06-4.35 (3H, m), 4.47 (1H, brs), 7.16 (1H，t, J = 6.6 Hz)，7.28-7.59 (2H，m)。 的則㈣卿了叫卜⑸二氣苯私认氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 • 使用，，哪邻紅氯苯基”-柯曱續酿基浓 基]乙基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施 例449，步驟B相同之方式，獲得標題化合物⑴㈣）。 MS (ESI+): [M+H]+ 367]。 實施例487 [(6S，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4_氧雜氮 乳才隹乳雜％庚烷-7-基]曱醇 單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(3,4_二氣苯基)·7该基甲基 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以靼脊 兴貫苑例26，步驟Β相 323412 525 201242956 同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 276.1。 實施例488 [(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱醇 單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基甲基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例26，步驟B相 同之方式，獲得標題化合物。 # MS (ESI+): [M+H]+ 276.1。 實施例489 (lR)-l-[(6S，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]乙烷-1，2-二醇單鹽酸鹽 以與實施例45相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 306.0。 實施例490 ^ (lS)-l-[(6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7- 基]乙烷-1，2-二醇單鹽酸鹽 以與實施例46相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 306.；!。 實施例491 2-[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]丙 烷-1,2,3-三醇單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-4-(第三丁氧基羰基)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-7-羧酸 526 323412 201242956 對在乙腈（16mL)/乙酸乙酯（16mL)/水(24mL)中之 (6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（3.0g)及過碘化鈉（3.41g)的混合溶液添 加氣化釕(III)(17mg)，於室溫攪拌此混合物1〇分鐘。經由 石夕藻土濾除固體，再濃縮濾液。殘留物自乙酸乙酯結晶而 獲得標題化合物(311mg)無色非晶形粉末。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.26-1.56 (9Η, m), 3.25-3.40 (1Η, m), 3.40-4.02 (5H, m), 4.06-4.24 (1H, m), 4.32 (1H, 參 brs), 4.61-6.80 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.33 (1H，d，J = 1.9 Hz), 7.38 (1H，d, J = 7.9 Hz)。 B) (6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4,7•二羧 酸4-第三丁酯7-曱酯 對在DMF( 1 OmL)中之(6R，7R)-4·(第三丁氧基羰基)_6_ (3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷·7•綾酸(3叫)之溶液 添加碳酸鉀（1.32g)及曱基碘(0.748mL)。在氮氣吹掃下攪拌 鲁此混合物2小時。添加水，以乙酸乙酿萃取此混合物。以 鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發 溶劑。藉由石夕膠管柱層析（沖提液；己燒：乙酸乙醋(〇%至 5〇%))純化殘留物而獲得標題化合物(2』 丨画R (麵HZ，⑽州π—叫9^),3 36 ^ ddd, J = 9.6, 7.9, 4.2 Hz), 3.41-4.04 (8H, m), 4.07-4.41 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J . 1<9 Hz), 7.37 (1H，d, J = 8.3 Hz)。 C) (6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)_7_(3_經基戊 二稀 基)_ 323412 527 201242956 1，4-乳雜氮雜環庚烧_4_缓酸第三丁酯 ^在冰冷卻下對在THF(30mL)中之(6R，7R)冬(3,4_二氣 苯基)-1，4·氧雜氮雜環庚烷_4,7_二羧酸4_第三丁酯7_曱酯 ，溶液添加1.0 M乙烯基溴化鎂/THF溶液（15 6mL)。在氮 氣吹掃下於0°C攪拌此混合物20分鐘。添加水，以乙酸乙 酿萃取此混合物。以鹽水洗條有機層，然後以無水硫酸鎮 乾燥，在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（沖提液；己 烷：乙酸乙酯（0%至50%))純化殘留物而獲得標題化合物 _ (2.31 g)無色油狀物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.02-1.49 (9Η, m), 2.31 (1H, s), 3.11 (1H, brs), 3.26-3.33 (1H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.66-3.91 (3H, m), 4.11-4.35 (2H, m), 5.02-5.18 (2H, m), 5.23-5.38 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 16.8, 10.8 Hz), 5.77-5.97 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 HZ)，7.35(lH，d，J = 8.3Hz)。 ’ _ D)(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)_7-(l，2,3-三羥基丙烧-2- 基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒_4_竣酸第三丁酉旨 在擾拌下於-78 C對在曱醇(5〇mL)中之(6R，7R)-6-(3,4_ 二氯笨基K7-0-羥基戊-κ二烯氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯之溶液導入臭氧氣體（源自臭氧產生機）。 當溶液轉變成淡藍色時，停止導入，換成導入氮氣直至淡 藍色消失。於-78C添加硼氫化鈉（612 mg)，在攪拌下使此 混合物溫熱至室溫，再攪拌1〇分鐘。添加水以淬熄反應， 在減壓下使曱醇蒸發，以乙酸乙酯萃取殘留物三次。以鹽 528 323412 201242956 水洗滌有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶 劑。藉由矽膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（10〇/〇至 100%))純化殘留物而獲得標題化合物（8〇〇mg)無色油狀物。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.96-1.57 (9Η, m), 1.63 (1Η, s), 1.94-2.11 (2H, m), 2.37 (1H, brs), 2.94 (1H, s), 3.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.32-3.66 (5H, m), 3.67-3.88 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.00-4.40 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz)，7.34-7.44 (1H，m)。 籲E)2-[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)_i，4_氧雜氮雜環庚烷_7基] 丙烷-1，2,3-三醇單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-7_(1，2,3·三羥基丙烷-2-基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（8〇〇mg)，藉由類 似於實施例45，步驟N之方法，獲得標題化合物(581mg) 無色結晶。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (1H, d, J = 10.6 Hz), φ 2.90-3.57 (6H, m), 3.59-4.21 (7H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 13.5, 6.5, 3.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58 (1H, d，J = 8.3 Hz)，7.64 (1H, d，J = 1.9 Hz)，9.02-9.49 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 336.0。 實施例492 2-[(6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基]丙 烷-1,2,3-三醇單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(3,4-:氯苯基)-7-(羧基甲基)_ι，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，藉由類似於實施例491之方 529 323412 201242956 法，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (1Η, d, J = 10.6 Hz), 2.89-3.75 (8H，m)，3.79-4.77 (6H，m)，7.35 (1H，dd，J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.11-9.53 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 335.9。 實施例493 (1118)-1-[(6811，7811)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]-2-(曱績酸基）乙醇單鹽酸鹽 A) (6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6RS，7RS)_6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)_1，4_氧 雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酿，藉由類似於實施例45，步 驟K和L之方法’獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.32-1.56 (9H, m), 2.88 (1H, φ brs), 3.20-4.30 (7H, m), 4.87-5.23 (2H, m), 5.50-5.70 (1H, m), 6.91-7.07 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 B) (6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)_7_[(2118)_環氧乙烷基] -1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋與（6SR，7SR)_6_(3,4_ 二氯苯基)-7_[(2RS)_環氧乙烷_2_基]_丨，4_氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯之混合物 於室溫對在乙酸乙酯（l〇mL)中之（6RS 7SR)_6_(3 4·二 氯苯基)-7-乙烯基-1，4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯之 530 323412 201242956 溶液添加mCPBA(439mg)。攪拌5小時後’再添加另外的 mCPBA(300mg)，於室溫攪拌此混合物整夜。添加水，以 乙酸乙酯萃取此混合物。以碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌有機 層’然後以無水硫酸鎮乾無’在減壓下蒸發溶劑。藉由碎 膠管柱層析（沖提液；己烷：乙酸乙酯（〇%至5〇0/〇))純化殘 留物而獲得標題化合物（混合物)(420 mg)無色油狀物。 'H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 1.29-1.61 (9Η, m), 2.19-2.47 (1H, m), 2.47-2.94 (2H, m), 2.94-3.24 (1H, m), 3.24-4.01
(6H, m), 4.01-4.32 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.30-7.47 (2H，m)。 C)(6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基 經基 _2_(曱基硫 基）乙基_1，4-氧雜氮雜環庚燒_4·叛酸第三丁酯 對在 DMF(2mL)中之(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7 [(2RS)-環氧乙烷_2_基]-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4羧酸第三丁 醋與(6SR，7SR)-6-(3,4_二氯苯基)_7_[(2RS)_環氧乙烧_2 基] -1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯之混合物之溶液添 加甲硫醇鈉（114 mg)，於室溫攪拌此混合物1〇分鐘。添力 水’以乙酸乙g旨萃取此混合物。以碳酸鉀水溶液及鹽水淡 滌有機層，然後以無水硫賴乾燥，在減壓下紐溶劑。 藉由石夕膠管柱層析(沖提液；己烧：乙酸乙§旨_至 純化殘留物㈣得較低極性分社標題化合物⑽ 色結晶。 ^ H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29-1.55 (9H, m), 1.61 (1H 4.5 Hz), 1.93 (3H, s), 2.32 (1H, brs), 2.52-2.69 (2H, 323412 531 201242956 m)，3.13-4.03 (7H，m)，4.06-4.31 (1H, m)，7.10 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz) 〇 此外’藉由上述矽膠管柱層析得到高極性成分之 (6RS’7RS)_6-(3,4-二氯苯基-經基_2·(曱基硫基） 乙基-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（160 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.19-1.61 (9Η, m), 1.67 (1Η, brs), 1.80-2.03 (3H, m), 2.36-2.73 (3H, m), 3.07 (1H, brs), 3.23-3.97 (6H, m), 4.13-4.33 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, _ 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz) 〇 D)(6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7-[(lRS)-l-羥基-2-(甲續醢 基）乙基]-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 於室溫對在乙酸乙酯（5mL)中之(6SR，7SR)-6-(3,4-二 氯苯基)-7-[(lRS)-l·羥基_2-(曱基硫基）乙基-i，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯之溶液添加mCPBA(184mg)，攪拌 此混合物2小時。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。以 φ 碳酸卸水溶液及鹽水洗蘇有機層，然後以無水硫酸鎂乾 燥’在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（沖提液；己烧： 乙酸乙酯（0%至50%))純化殘留物而獲得較低極性分液之 標題化合物（120mg)無色油狀物。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29-1.55 (9H, m), 1.63 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.76 (1H, brs), 2.87-3.08 (4H, m), 3.22-4.04 (8H, m), 4.15-4.36 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H，s)，7.41 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 丑)(1尺8)-1-[(68尺，78尺)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 532 323412 201242956 燒-7-基]-2-(曱確S蓝基）乙醇單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)_7_[(1RS)小經基-2_ (甲磺醯基）乙基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 (120mg) ’藉由類似於實施例45，步驟N之方法，獲得標 題化合物（77mg)無色結晶。 & ^ JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (3Η, s), 2.99-3.49 (5Η，m)，3.52-3.85 (4Η，m)，3.87-3.99 (1Η, m)，4.29 (1Η ddd，J = 13.8, 7.3, 3.4 Hz)，5.71 (1H，d，J = 6.4 Hz), 7·38 _ (1H, dd, J — 8.3, 1.9 Hz), 7.62-7.74 (2H, m), 9.12 (1H, brs) 9.77 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]+ 367.9 ° 實施例494 (lRS)-l-[(6RS,7RS)-6-(3,4-一 氣苯基)-l，4-氧雜氣雜環庚烧 -7-基]-2-(甲磺醯基）乙醇單鹽酸鹽 使用實施例493 ’步驟C所得到之(6RS,7RS)-6-(；3,4-二氣苯基)-7-[(lRS)-l-羥基-2-(甲基硫烧基）乙基]_1，4_氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（160mg)，藉由類似於實施例 493 ’步驟D和E之方法’獲得標題化合物（68mg)無色結 晶。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 (3Η, s), 3.07-3.39 (5H, m)，3.50_3.73(2H，m)，3.87(lH，dd，J=l〇.4,2.1Hz)，3.96- 4.24 (2H, m), 4.35 (1H, brs), 5.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d，J = 2.3 Hz)，9.05 (1H，brs), 9.60 (1H，brs)。 323412 533 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 367.9。 實施例495 2-{[(6RS，7RS)-6_(3,4·二氯笨基)]，4_氧雜氣雜環庚烧_7_基] 曱氧基}乙醇單鹽酸鹽 A) (6SR，7SR)-6-(3,4-二氯笨基)_7_[(2_乙氧基_2侧氧基乙氧 基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚燒_4_羧酸第三丁酯 使用（6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7_(經基甲基 雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁醋（6〇〇mg)，以與實施例45〇， •步驟A相同之方式，獲得標題化合物（57〇mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 362.0。 B) (6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7_[(2_經基乙氧基）甲基]_ M-氧雜氮雜環庚烷-4-竣酸第三丁醋 將氫化鋁鋰(90mg)添加至在THF(5mL)中之氣化鋁（9〇 mg)之溶液’於室溫攪拌此混合物4〇分鐘。將在THF(5mL) 中之(6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)·7_[(2_乙氧基_2·侧氧基乙 φ 氧基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3〇〇mg) 之溶液滴加至此反應混合物，於〇°c攪拌此混合物丨小時。 將硫酸鈉10水合物添加至此反應混合物，於室溫搜拌此混 合物30分鐘，濾除產生之鹽。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠 管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物(2〇〇 mg)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 320.0。 C) 2-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲氧基}乙醇單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)-6-(3,4-ji·氯苯基)-7_[(2_經基乙氧基） 323412 534 201242956 曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚院-4-叛酸第三丁酯（2〇〇mg)，以與 實施例1，步驟I相同之方式，獲得標題化合物（142mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 320.0。 實施例496 2-{[(6R，7R)-6-(3,4-一虱本基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧了-基] 曱氧基}乙醇單鹽酸鹽 以與實施例495相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 320.1。 # 實施例497 N-(2- {[(6R，7R)-6-(3，4-二氯苯基)_丨，4_氧雜氮雜環庚烧·7 基]曱氧基}乙基）乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7R)_7-[(2-疊氮基乙氧基）甲基]_6_(3,‘二氣苯基)· 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁醋 ^ 使用（6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7_[(2_羥基乙氧基）曱基 _ 1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-竣酸第三丁醋（440m 、刊mg)，以與實施
例454，步驟A相同之方式，獲得標題化合物 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31-1.50 (9Η η,χ 邮。 )，2.89-3.17 (lH，m)，3.21-4.02(12H，m)，4.12_4.40(lH ，
、班)，7·〇7 (1H dd，J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32 (1H，d，J = 1.9 Hz) 7 m ’
’，/ 39 (1H，d，J
=8.3 Hz) 〇 v ,，J MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 345.1。 B)(6R，7R)_7_[(2·胺基乙氧基）甲基]·6_(μ二氣笨 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 ’ _ (3,4-二氯苯基) 由（6R,7R)-7-[(2-疊氮基乙氧基）曱基]_卜 323412 535 201242956 -1，4-氧雜氮雜環庚烷_4·羧酸第三丁酯且以與實施例62,步 驟I相同之方式，獲得標題化合物。 CX6R，7R)_7-{[2_(乙醯基胺基）乙氧基]甲基}-6-(3,4-二氯苯 基)· 1,4-氧雜氮雜環庚炫_4_羧酸第三丁酯 由（6R，7R)-7-[(2-胺基乙氧基）甲基]_6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧·4-敌酸第三丁酯且以與實施例6，步 驟c相同之方式，獲得標題化合物（200nlg)。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.30-1.53 (9H，m)，1.98 (3H， 籲 s), 2.86-4.31 (14H, m), 5.95 (1H, brs), 6.97-7.09 (1H, m), 7.30 (1H，d，J = 1.9 Hz)，7.39 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 361.3。 D)N-(2- {[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)_ i，4_ 氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲氧基}乙基）乙醢胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7-{[2-(乙醯基胺基）乙氧基]曱基卜6_(3，4_ 二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（2〇〇mg)， φ 以與實施例26，步驟B相同之方式，獲得標題化合物（89 mg)。 MS (ESI+乂 [M+H]+ 361.卜 實施例498 ^^{[(咏叫卜⑽二氯苯基卜以氧雜氮雜環庚烷^ 基]曱氧基}乙基）曱磺醯胺單鹽酸鹽 八妙尺’⑻各⑽-二氣笨基^⑽七曱磺醯基你基丨乙氧 基}曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯 由(6R，7R)-7-[(2·胺基乙氧基）甲基]冬(3,4-二氣苯基) 536 323412 201242956 -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例8，步 驟A相同之方式’獲得標題化合物(21 〇mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.30-1.55 (9Η, m), 2.89-3 01 (4Η，m)，3.16-4.00 (12Η，m)，4.17-4.28 (1Η，m)，4.92 (1Η brs)，7.04 (1H，dd，J = 8.1，1.7 Hz)，7.29 (1H，d，卜 2 3 Hz)， 7.40 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 ’ MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 397.3 〇
B)N-(2-{[(6R，7R)-6_(3,4-二氣苯基)]錢雜氮雜環庚烧 -7-基]曱氧基}乙基）曱確醯胺單鹽酸鹽 使用⑽州邻紅氣苯基叫 乙氧基氧雜氮雜環庚燒㈣酸第三丁醋=基] mg)，以與實施例26，步驟B相同 曰1 物（155mg)。 ^ ’獲得標題化合 MS (ESI+): [M+H]+ 397.1。 實施例499
A){[(6SR，7SR)_4·(第三丁氧基缝)七(34 氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲氧基}乙酸 ’ 由(6SR，7SR)i(3,4·二氯苯基 乙氧餅基]-1，4·氧雜氮雜環庚燒·4ϋ氣基-2_側氧基 且以與實施例450,步驟Β相 文弟三丁酯（150mg) B){[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣，式’獲得標題化合物。 一軋本基）-1,4-氣雜@ 甲氧基}乙酸單鹽酸鹽 ％雜氣雜環庚烷-7-基] 323412 537 201242956 由{[(6SR，7SR)-4-(第三丁氧基羰基)_6_(3,4·二氯苯基） -1，4-氧雜氮雜環庚烧_7-基]甲氧基丨乙酸且以與實施例， 步驟Β相同之方式，獲得標題化合物(41mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 332.2。 實施例500 {[(6RS，7RS)_6_(3,4-:氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚燒基] 曱氧基}乙酸乙酯單鹽酸鹽 由（6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7_[(2_乙氧基·2_側氧基 籲乙氧基）曱基卜1，4·氧雜氮雜環庚燒冰竣酸第三丁酿（100mg) 且以與實_26,㈣B相同之方式，獲得標題化合物（48 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 362.0。 實施例501 甲績酸[⑽州邻+工氯苯基…一氧雜氮雜環庚烧冬 基]甲酯單鹽酸鹽 基}-1，4-氧雜氮雜環庚院领酸第三丁醋（1〇〇_且以斑 實施例1 ’步驟1相同之方式，獲得標題化合物(49呵)、。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2。 實施例502 雜氮雜環庚烷-7-基]曱 2-{[(6S，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-匕^氧 氧基}苯曱酸甲醋單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基)_7_( 氮雜環庚烧领酸第三丁賴，贱實基)_M-氧雜 與貫施例451相同之方 323412 538 201242956 式，獲得標題化合物（36mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 410.0。 實施例503 2- {[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱氧基}苯曱酸曱酯單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例451相同之方 式，獲得標題化合物（36mg)。 φ MS (ESI+): [M+H]+ 410.3。 實施例504 3- {[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 甲氧基}苯甲酸曱酯單鹽酸鹽 使用（6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例452相同之方 式，獲得標題化合物（33mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 410.3。 實施例505 (6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-[(甲磺醯基）曱基]-1,4-氧雜 氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基曱基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例5相同之方 式，獲得標題化合物（132mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 337.9。 實施例506 539 323412
S 201242956 N-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6SR，7SR)-7-[(乙醯基胺基）甲基]-6-(3,4-二氣苯基)-14-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 由⑽尺”幻冬浪基曱基卜卜^决二氯笨基^ +氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（200mg)且以與實施例6,步驟 C相同之方式，獲得標題化合物（180mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.52 (9Η, m), 1.96 (3Η, # s)，2.57-4.00 (9Η, m)，4.16 (1Η，brs), 5.77 (1Η，brs)，7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.40 (1H, d, J =8.3 Hz)。 B) N-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4_氧雜氮雜環庚院_7_ 基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)-7-[(乙酿基胺基）曱基]·6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（18〇mg)，以與實 • 施例26,步驟B相同之方式，獲得標題化合物（12〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 317.0。 實施例507 1^-{[(611，7尺)-6_(3,4-二氣苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] 曱基}-2·羥基乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-7-{[(羥基乙醯基)胺基]甲基卜 1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酉旨 對在 THF(4.0mL)中之(6R,7R)-7-(胺基曱基)_6_(3 4_二 乳本基)-1,4-氧雜氣^雜環庚烧-4-叛酸第三丁酿及三 323412 540 201242956 乙胺（0.126mL)之溶液添加乙醯氧基乙醯氣(93mg)，於室溫 擾抖此混合物整仪。對此反應溶液添加水，以乙酸乙g旨萃 取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂 乾燥’在減壓下蒸發溶劑。對所得殘留物在曱醇(4 〇mL) 中之溶液添加碳酸鉀(273mg)，於室溫攪拌此混合物3小 時。在減壓下濃縮此反應溶液，將殘留物倒入水中，以乙 酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層，然後以無 水硫酸鎂乾燥’在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠層析（己烧/乙 • 酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（l83mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 433.1。 B) N-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_7_ 基]曱基}-2-羥基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)_7-{[(羥基乙醯基)胺基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 10，步驟Η相同之方式，獲得標題化合物（n4mg)。 _ MS (ESI+): [M+H]+ 333.4。 實施例508 N-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-L4-氧雜氮雜環庚烷_7_基] 甲基}-2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)_7·{[(甲氧基乙醯基)胺基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_致酸第三丁酉旨 對在 THF(3.0mL)中之(6R，7R)-7-(胺基甲基)-6-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4羥酸第三丁酯（14〇mg)及三 乙胺(0.156mL)之溶液添加乙醯氧基乙醯氣（81mg)，於室溫 541 323412 201242956 撥拌此混合物整夜。對此反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃 取此混合物。以水及鹽水洗條有機層，然後以無水硫酸鎮 乾燥’在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純 化殘留物而獲得標題化合物（168mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31-1.55 (9Η, m)5 2.83 (1Η, brs), 2.99 (1H, brs), 3.21-3.39 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.43-3.81 (5H, m), 3.84 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40 # (lH，d，J = 8.3Hz)。 B)N-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基)-i，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] 甲基}-2-曱氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6尺，711)-6-(3,4-一氣未基)-7-{[(甲氧基乙醯基)胺 基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚院-4-敌酸第三丁酯，以與實施 例10 ’步驟Η相同之方式，獲得標題化合物(9〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 347.3。 ^ 實施例509 N-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚烷_7-基] 甲基}-2_(1Η-1，2,4-三咬-1-基）乙酿胺單鹽酸鹽 A)(6SR，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_7-{[(lH-l，2,4-三唑-1-基乙 醢基)胺基]曱基}-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_羧酸第三丁酯 對在 DMF(5mL)中之(6SR,7SR)-7_(胺基曱基)_6_(3,4-一氣笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4-竣酸第三丁酯（2〇〇mg)之 溶液添加 WSC(lOOmg)、HOBt(90mg)、三乙胺(〇 i〇mL)及 2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙酸(74mg)，於室溫攪拌此混合物 323412 542 201242956 整夜。對此反應混合物添加飽和之碳酸氫納水溶液，以乙 酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物，然後以無水 硫酸鈉乾燥’在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘 留物而獲得標題化合物（190mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.30-1.68 (9Η, m), 2.50-3.98 (10H, m), 4.82 (2H, s), 6.55 (1H, brs), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, s), 1H未檢出。 • B)N-U(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-2-(1Η-1，2,4-三唾-1_基）乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6SR，7SR)_6-(3,4-二氣苯基三唑 -1-基乙醢基）胺基]曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（190mg)，以與實施例26，步驟b相同之方式，獲得 標題化合物（120mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 383.9。 ^ 實施例510 N- {[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)_ι，4_氧雜氮雜環庚烷_7·基] 甲基}苯曱醯胺單鹽酸鹽 由（6SR，7SR)-7-(胺基甲基)冬(3,4·二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例5〇6相同之方 式，獲得標題化合物（150mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 379.；1。 實施例511 N-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)_ι，4_氧雜氮雜環庚烷_7_基] 543 323412 201242956 甲基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 由（6SR，7SR)-7-(胺基甲基)_6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯，以與實施例498相同之方 式，獲得標題化合物(48mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例512 !^-(1-{[(6尺，711)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_7- 基]甲基哌啶-4-基}乙醯胺二鹽酸鹽 ® 以與實施例477相同之方式，獲得標題化合物（160mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 400.3。 實施例513 (6RS，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-[(4-甲基_ΐΗ-β比〇坐_1_基）曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 以與實施例480相同之方式，獲得標題化合物（12〇mg)。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 340·0。 φ 實施例514 1 - {[(6R，m)-6-(3,4:氯苯基)-ι，4·氧雜氮雜環庚烷-7_基] 甲基}吡啶-2(1Η)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-6-(3,4··^ 氣苯基)-7-[(2_側氧基η比咬 _1(2只)_基） 甲基]-1，4-氧雜氣雜環庚烧-4-叛酸第三丁酉旨 對在 DMF(8.0mL)中之(6R，7R)-6_(3,4-二氯苯基)_7_(蛾 甲基)-1，4-氧雜氣雜J衣庚烧-4-叛酸第三丁 g旨（37〇mg)之溶液 添加2(1H)-吡啶酮（87mg)及碳酸鉀（158mg)，於80°c加熱 此混合物4小時。使反應溶液冷卻至室溫，添加水，以乙 323412 544 201242956 酸乙酯萃取此混合物。以0.1N鹽酸及鹽水洗滌有機層，然 後以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己 烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（44mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.47 (9Η, m), 2.86 (1H, brs), 3.02-4.07 (7H, m)} 4.14-4.37 (2H, m), 6.10 (1H, td, J = 6.8, 1.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.52 (4H, m)。 B) 1-{[(6尺，711)-6-(3,4-二氣苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚烧_7_基] • 曱基}'1比°定-2(111)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6_(3,4-一氯苯基)_7_[(2_侧氧基吼咬_丨(邱_ 基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚燒_續酸第三丁西旨，以盥實施 例2，步驟B相同之方式，獲得標題化合物(36 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例515 2-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯基）_ι4 畜 ^ ^ 黍）L4-乳雜氮雜環庚烷-7-基] 甲基}β荅畊-3(2H)-嗣單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-6-(3,4-:^ 絮里、， 雜環庚坑-4—_三丁輯甲基氧雜氣 , 乂興實施例481相同之方式， 獲得標題化合物(46 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 354.2。 實施例516 [(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣笨基)_14 腈單鹽酸鹽 -氧雜氮雜環 庚烷-7-基]乙 氣笨基)-1，4-氧雜氮雜 A)(6SR，7RS)-7-(氰基甲基)_6_(3 4_二 323412 545 201242956 壞庚烧-4-緩酸第三丁酉旨 對在 THF(5mL)中之(6SR,7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(羥 基曱基)_1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（9〇〇mg)之溶 液依序滴加三乙胺（l.OmL)及曱磺醯氯(〇 37lnL)，於室溫攪 拌此混合物整夜。對此反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃 取此混合物。以鹽水洗滌所得之萃取物，然後以無水硫酸 鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。 對殘留物在DMF(4mL)中之溶液添加氰化納（230mg)， • 於70°C攪拌此混合物整夜。將水添加至反應混合物，以乙 酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌所得之萃取物，然後以 無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以石夕勝管柱層析純 化殘留物而獲得標題化合物（64〇mg)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.35-1.51 (9H，m，J = 5.3 Hz)， 2.14-2.70 (3H, m), 2.82-3.08 (2H, m), 3.63-3.91 (4H, m), 4.17-4.31 (1H, m, J = 17.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), φ 7.29 (1H，d，J = 1.9 Hz), 7.43 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 B)[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氣雜環庚燒-7-基] 乙腈單鹽酸鹽 使用（6SR,7RS)-7-(氰基曱基)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧 雜氮雜環庚烧-4-敌酸第三丁酯，以與實施例26，步驟B 相同之方式’獲得標題化合物（5〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 284.9。 實施例517 N-{2-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 546 323412 201242956 乙基}乙醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7S)-7-(2·胺基乙基)_6_(34_二氯苯 & > 環庚烷-4-羧酸第三丁酯 ，-氧雜氮雜 由(6R，7S)_7_(氰基甲基)_6_(3,4_二氯笨 雜環庚炫-4-缓酸第三丁醋且以與實施例的5，厂氧雜氮 之方式，獲得標題化合物。 乂驟3相同 MS (ESI+): [M+H]+ 389.3。 ,4- B) (6R，7S)-7_[2-(乙醯基胺基）乙基]_6_(3,4_二氣# 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 、本基)-1: 由（6R，7S)-7-(2-胺基乙基)_6_(3,4_二氯笨基μ 氮雜環纽·4_«第三丁 gM_mg)，以與實施例6，步驟 C相同之方式，獲得標題化合物(450mg)。 … lH NMR (3〇° MH^ CDC13) δ 1-30-1.54 (ΠΗ, m) χ 93 s), 2.80 (1Η, brs), 2.99-4.42 (9Η, m), 5.61-6 〇4 (lH* , 6.99(lH5d,J = ,9Hz)),24〇H,d,J=1,H2)^ d, J = 7.9 Hz) ° 、 ’ C) N-{2-[(6R,78)-6-(3, 基]乙基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-[2-(乙醯基胺基）乙基]邻冬工氣苯 基)-1，4·氧雜氮雜環庚烧冰敌酸第三丁酿，以與實施例26， 步驟B相同之方式，獲得標題化合物(99 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.1。 實施例518 N-{2-[(6R，7S>6-(3,4_jl氣苯基)]，4_氧雜氮雜環庚院j基 323412 547 201242956 乙基}曱磺醯胺單鹽酸鹽 A) (6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)_7_{2_[(甲磺醯基)胺基]乙基}_ 1,4-氧^雜氮雜環庚烧-4-幾酸第三丁酉旨 由（6R，7S)-7-(2-胺基乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4_氧雜 氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酯（3〇〇mg)且以與實施例8，步驟 A相同之方式，獲得標題化合物（3〇〇mg)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.33-1.51 (11Η, m), 2.80 (1H, brs), 2.90 (3H, s)，3.04-3.56 (4H，m)，3.62-4.33 (5H，m) 鲁 4.62 (1H, brs), 7.00 (1H} d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.39 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 ’ ’ B) N-{2-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣笨基)_ι，4·氧雜氮雜環庚院_7_ 基]乙基}曱續酿胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-(3,4-j=·氣苯基)_7_{2_[(甲磺醯基)胺基] 乙基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（3〇〇mg)，以與 實施例26 ’步驟B相同之方式，獲得標題化合物（2〇5mg)。 春 MS (ESI+): [M+H]+ 367]。 實施例519 N-{3-[(6RS，7SR)-6-(3,4·二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7_ 基]丙基}乙醯胺單鹽酸鹽 A)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)·7_[(1Ε)_3·乙氧基_3·侧氧基 丙-1-烯-1-基]-1,4-氧雜氮雜環庚院_4_叛酸第三丁酯 對在乙腈（5mL)中之膦酸乙酸三乙酯（triethyl phosphonoacetate)(440mg)之溶液滴加二氮雜雙環十一碳 烯(0.25mL)，於室溫攪拌此混合物30分鐘。對此反應混合 548 323412 201242956 物添加在乙腈（1 OmL)中之氣化鋰(8〇mg)及(6SR，7SR)_6_ (3,4-二氣苯基)-7-甲醯基-1，4·氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三 丁酯（610mg)之溶液，於室溫攪拌此混合物整夜。在減壓下 蒸發溶劑，以矽膠管柱層析純化再以矽膠管柱層析純化殘 留物而獲得標題化合物（63 Omg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.33- 1.49 (9H，m)，2.71-4.46 (10H，m), 5.96 (1H，d，J = 15.9 Hz)， 6.61 (1H, dd, J = 15.7, 4.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 # (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.40 (1H，d，J = 8.0 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 344.0。 B)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7-(3-乙氧基_3_側氧基丙 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4_羧酸第三丁醋 對在乙醇(5mL)中之(6SR，7RS)-6-(3,4-二氣苯基)-7_ [(1Ε)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-稀-1-基]_丨，4_氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯（63Omg)之溶液添加3% pt/硫化碳（1 〇〇 • mg)，於室溫在氫氣氛下攪拌此混合物整夜。藉由過濾移 除觸媒。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析純化殘留物 而獲得標題化合物(450 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.22 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.52 (9H, m), 2.23-2.52 (2H, m), 2.78 (1H, brs), 3.11-3.97 (7H, m), 4.00-4.37 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H，brs)，7.38 (1H, d，J = 7.9 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 346.0。 C)(6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-經基丙基)_i，4_ 氧雜氮 323412 549 201242956 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6SR，7RS)-6-(3,4-二氯笨基)·7_(3_乙氧基_3側氧 基丙基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-綾酸第三丁酯（45〇mg)，以 與實施例495，步驟B相同之方式，獲得標題化合物(29〇 mg)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.32-1.50 (9H, m), L48-L87 (4H，m)，2.81 (1H，brs)，3.07-4.42 (l〇H，m)，7.01 (1H，d，j =7.9 Hz)，7.26-7.32 (1H，m)，7.38 (1H，d，J = 8.3 Hz)。 _ D)(6SR，7RS)-7-(3·疊氛基丙基)_6-(3,4-二氣苯基 r4·氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6SR，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)_7_(3·經基丙基)_14_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（29〇mg)，以與實施例 454,步驟A相同之方式，獲得標題化合物(3〇〇mg)〇 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.11-1.51 (]2H, m), 1.67-1.95 (1H，m)，2.57-4.38 (10H，m)，7.00 (ih，d，J = 8.0 Hz)，7.15-φ 7.25 (1H，m)，7.39 (1H，d，J = 8.0 Hz)。 E) (6SR，7RS)-7-(3-胺基丙基)_6-(3,4-二氣苯基)_i，4-氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 由（6SR，7RS)-7-(3-疊氮基丙基)_6_(3,4 二氯苯基)_14_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3〇〇mg)，以與實施例62, 步驟I相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 403.3。 F) (6SR，7RS)-7-[3-(乙醯基胺基）丙基]冬(3,4_二氯苯基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁酯 550 323412 201242956 由（6SR，7RS)-7_(3-胺基丙基)-6-(3,4-二氣苯基)_1，4-氧 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯且以與實施例6，步驟C相 同之方式，獲得標題化合物（120mg)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.13-1.59 (13Η, m), 1.92 (3Η, s)，2.42-4.32 (10Η, m)，5.45 (1Η，brs)，7.00 (1Η，d，J = 8.3 Hz)，7.25 (1H，brs)，7.38 (1H，d，J = 7.9 Hz)。 MS (ESI+): [M+H_Boc]+ 345.2。 G) N-{3-[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 • -7-基]丙基}乙醯胺單鹽酸鹽 使用（6S，7R)_7_[3·(乙醯基胺基）丙基]·6_(3,4-二氯苯 基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（12〇mg)，以與實 施例26 ’步驟B相同之方式’獲得標題化合物（96mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 345.2。 實施例520 N-{3-[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯基)_M_氣雜氮雜環庚烧·7_ 基]丙基}甲續酿胺單鹽酸鹽 A)(6SR，7RS)-6_(3,4-:氯笨基)_7]3_[(甲碭醯基)胺基]丙 基}-1，4-氧雜氣雜環庚烧-4-叛酸第三丁酉旨 由（舰，7叫7-(3-胺基曱基)_6_(3,4二氯笨基W心氧 雜氮雜環庚烧·4·紐第三丁0旨，以與實^^ 8, _ 同之方式，獲得標題化合物(6〇mg)。 MS (ESI+):[M-H]+ 47SU。 B)N-{H(6RS，徽)-6佩：氯苯基)_M•氧雜氮雜環庚烧 -7-基]丙基}甲石黃醯胺單鹽酸鹽 323412 551 201242956 使用（6SR,7RS)-6-(3,4_ -备〜# 基]丙基卜认氧_環庚酿基)胺 與實施例26,步驟b相同之方式，獲得 MS (ESI+): [M+H]+ 381.2。 口物（15mg)。 實施例521 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯， ⑽甲基}-u-二氣‘胺單二’4-氧雜氮雜環庚
以與實施例100相同之方心獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 405.1。 實施例522 氧雜氮雜環庚 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-一 氯苯基)-6-經基_ι,φ 烧-6-基]甲基}丙烧-2-石黃酿胺單鹽酸鹽 以與實施例100相同之方式，獲得標題化合物 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 397_1。 實施例523 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)_6-甲氧基氧雜氮雜枣 庚烧-6-基]甲基}曱續酿胺單鹽酸鹽 以與實施例101相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 383.1。 實施例524 3-(2-{[(6R*，7SV7-(3,4-二氯苯基)_1，4-氧雜氮雜環庚烷 基]氧基}°比咬-3-基)-1，2,4-曙二嗤-5(4H)·酮單鹽酸鹽（淹留 時間短） 藉由 HPLC(CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL， 552 323412 201242956 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相：己 烧/2-丙醇=90/10)分離(6尺8,78尺)-6-[(3-氰基°比咬-2-基）氧 基]-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧-4-幾酸第三丁 酯（390 mg) ’而獲得具有較短滯留時間之(6R'7S 亂基°比°定-2-基）氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-4-叛酸第二丁酯（ll3mg，>99.9%ee)。此外，得到耳有較 長滯留時間之(6R'7S*)-6-[(3-氰基》比啶-2-基）氧基]_7_(3,4_ 二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（13〇mg • >99.9%ee)。使用（6RV7S*)-6-[(3·氰基吡啶·2-基）氧基]_7_ (3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（滯留 時間短），以與實施例236相同之方式，獲得標題^合^。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 423.1 〇 實施例525 3-(2-{[(伙»(3,4_二氣苯基Μ，4.氮雜環庚烧各 基]氧基} 口比咬-3-基)-^曙二嗤別印娜鹽酸鹽⑽留 時間長） 使用實施例524所得之(6R»[(3-氰基岭2_基) 氧基]-7·α4_二氣祕M，4_氧㈣雜環狀 丁醋（滯留時間長），以與實施例236相同 ·第;· 題化合物。 式獲付才示 MS (ESI+): [M+H]+ 423.1。 實施例526 氣雜環庚烷-6-基] 酯單鹽酸鹽 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟笨基氧雜 曱基}_2·侧氧基-1，2-二氫吡啶_3_綾酸甲 323412 553 201242956 使用（6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[(甲磺醯基）氧基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯及2-侧氧基 -1，2-二氫吡啶-3-羧酸曱酯，藉由類似於實施例31，步驟C 和E之方法，獲得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.99-3.29 (5Η, m), 3.63-3.87 (5Η, m), 3.90-4.06 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.74 (1H, dd, # J = 6.6, 2.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.62-9.34 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 395.3。 實施例527 2-{[(68,711)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱氧基}吡啶-3-羧酸曱酯單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基] ^ 曱基氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及2-侧氧基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯，藉由類似於實施例31，步驟C 和E之方法，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.97 (1H, m), 3.16-3.53 (3H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 3.80-3.93 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 11.3, 6.0 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 554 323412 201242956 8.30 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 9.20-9.65 (2H, m) ° MS (ESI+): [M+H]+ 395.3。 實施例528 3-(2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚燒 -6-基]氧基}°比咬-3-基)-1，2,4-卩琴二唾_5(4印-酮單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6_經基-1，4-氧雜氮 雜環庚烧-4-羧酸第三丁酯’以與實施例524相同之方式， 獲得標題化合物（127 mg)。 # MS (ESI+): [M+H]+ 407.3。 實施例529 (6RS，7SR)-7-(4-氣-3 -氟苯基）-6-{[3-(1Η-四 β圭-5-基）α比α定_2_ 基]氧基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)·6-[(3-氰基11 比啶-2-基）氧基]-1,4-氧雜氮雜環庚烧-4-致酸第三丁醋，以與實施 例208相同之方式，獲得標題化合物（34 mg)。 ^ MS (ESI+): [M+H]+ 391.卜 實施例530 2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚燒6 基]氧基}*·比咬-3-叛酸甲酯單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6•羥基j，取氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例524相同之方虱 獲得標題化合物（127 mg)。 工’ MS (ESI+): [M+H]+ 381.1。 實施例531 323412 555 201242956 2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷·卜 基]氧基}吼唆-3-羧酸單鹽酸鹽 使用（6RS，7SR)-7-(4-氯_3_氟苯基)_6][3_(甲氧基幾基） 吡啶-2-基]氧基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4-羧酸第三丁酯，以 與實施例58,步驟B和C相同之方式，獲得標題化合物（119 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 367.3。 實施例532 春 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_6_基] 甲基}-3-(5_側氧基_4,5_二氯·ι，2,4_π琴二〇坐-3-基）四氫喷咬 -2(1Η)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7R)-7_(4_氣·3·氣苯基)·6_[(3-氰基·2_側氧基四氫„密 啶-1(2Η)-基）曱基]-ΐ，4-氧雜氮雜環庚烷-4-綾酸第三丁醋 在冰冷卻下對在DMF(2.9mL)中之(6R，7R)-7-(4-氣·3_ 氟苯基)-6-[(2-側氧基四氫嘧啶-ΐ(2Η)-基）曱基]-1,4-氧雜氮 φ 雜環庚烧-4-敌酸第三丁醋（260mg)之溶液添加氫化納（94.0 mg, 60 /ί»油中）’於〇 ◦擾摔此混合物1小時，再於室溫撥 拌1小時。然後’添加氰酸苯酯（2i〇mg)，於室溫搜拌此混 合物1小時。對此反應混合物添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃 取此混合物。以蒸顧水及鹽水洗務所得之萃取物，然後以 無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠層析（己烧/ 乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（丨47mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9H, s), 1.71-2.03 (2H, m), 2.35-2.54 (1H, m), 2.70-3.83 (Hh, m), 4.04-4.27 (2H, 556 323412 201242956 m), 7.07 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.14 (1H，d J = Q s u 7.47 (1H，， · z)，7·36- B)1-{[(6S，7R)_7-(4-氯冬 氟苯基)_M_氣雜 氮雜環庚燒冬 基]甲基}_3_(5-侧氧基_4,5_二氫-n4·嗜二 啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 -土）四氮喷 使摩，㈣似錢苯基)·Η(3_氰基 四氫射-卿.基）甲基H+氧雜氮雜環庚烧 =
三丁酯，以與實施例31，步驟D*E相同之方攻 標題化合物。 式，獲得 MS (ESI+): [M_H]+ 426.1。 實施例533 N-{[(6S，7R)-7H34笨基)]，4_氧雜氮雜環庚
曱基}四氫-2H-吡喃_2-曱醯胺單鹽酸鹽 疋-土 J 以與實施例311相同之方式，獲得標題化合 MS (ESI+): [M+H]+371.2。 ° °
實施例534 3_氯小_將7-(4-氯I氟苯基⑴-氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱基}σι^σ定_2(ih)-酮單鹽酸鹽 … 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-|l苯基(甲續酿基）氧基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯及 >氯吡啶 -2(1H)-酮，藉由類似於實施例31，步驟c和E之方法， 獲得標題化合物。 iHNMROOOMHADMSO-dWS.OT-SJOGH’mp.TO- 3.87 (2H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 9>5 Hz), 323412 557 201242956 6.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.44-7.60 (3H, m)，7.62-7.68 (1H，m)，8.82-9.80 (2H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+371.0。 實施例535 1-{[(6S，7R)~7_(3-氣_4_氟笨基)-l，4_氧雜氮雜環庚烧基] 曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑_3_基)吡啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(經基曱基)_ι 4_氧 _ 雜氮雜极庚烧_4_鲅酸第三丁 g旨（2〇〇mg)，以與實施例μ , 步驟B，實施例44，步驟A及實施例33，步驟D和E相 同之方式，獲得標題化合物（5mg)。 MS (ESI+): [M+H]+42U。 實施例536 N-{[(6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-經基_ 1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}-N-甲基乙酸胺單鹽酸鹽 以與實施例100相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.1。 實施例537 N- {[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮雜環 庚院-6-基]曱基}-N-曱基曱續醯胺單鹽酸鹽 以與實施例100相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 367.1。 實施例538 (6RS，7RS)-7_(4_氯_3·氟苯基)-6·[(甲磺醯基）甲基]氧雜 323412 558 201242956 氮雜環庚烷-6-醇單鹽酸鹽 使用（3R，4S)-4-(4-氣氟苯基)-1，5_二氧雜_8_氮雜螺 [2.6]壬烷-8-羧酸第三丁酯，以與實施例5，步驟B，c和 D相同之方式，獲得標題化合物(34mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.0。 實施例539 氮雜環庚烷-6-基]- 3-[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4_ 氧雜 1，2,4-曙二吐-5(4H)-鲷單鹽酸鹽
# ^用（6調得氣·3-氟苯基)續基甲基氧雜 鼠雜環庚烧-4-叛酸第二丁 g旨，以邀香# , '、 ，、貫施例36，步驟A & B，實施例217，步驟A和B，實祐如„ ^ 耳知例43，步驟a及訾始 例39,步驟B相同之方式，獲得榡題化合物。及貫轭 MS (ESI+): [M+H]+314.0。 " ° 實施例540 -基]
以與實施例43，步驟a和 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 362.2。 C相同之方式，獲得標題 實施例541 氧雜氮雜環庚烷_6_基]_2
N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基)_M 侧氧基丙醯胺單鹽酸鹽 使用（6R，7S)_6·胺基-7-(3,4-二氣装其^ 4知 庚烧-4顧第三丁醋，以與實施例’之^氮雜環 々式，獲得 323412 559 201242956 標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.0。 實施例542 N-{[(6S，7R)-7-(4·氣 _3似基)·Μ•氧 甲基}-2-侧氧基丙醯胺單鹽酸鹽 、雊龟庚烷-心基] 使用（6R，7R)-6-(胺基曱基) 雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酷，f _氟苯基卜1，4-氧 乂與實施例3 9 ；{：目J51 $方· 式，獲得標題化合物。 匕巩州相问之方 # MS (ESI+): [Μ+Η]+ 329.2。 實施例543 Ν學，7卟7-(3,4-二氯笨基Μ，4_氧雜 Ν-曱基乙醯胺單鹽酸鹽 衣厌從_6_基]- 使用（6R，7S)-7-(3,4_二氯笑其、 氧基]幾基}胺基)-1，4-氧雜氮雜 、—Τ鮮基）乙 乳雜i衣庚烷_4 和E及實施例 與實施例99，步驟A，實施例％，步驟/第二丁酉曰 39’步驟B相同之方式，獲得標題化合物 MS (ESI+): [M+H]+ 317.2。 ° 實施例544 2_{[(6RS，7SRH-(4·氣·3妨基)从氧雜_環庚⑽ 基]氧基}-Ν-曱基咐^。定-3-甲醯胺單鹽酸鴎 以與實施例56㈣之方式，獲得^化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 380.1。 實施例545 環麟冬基]甲 323412 560 201242956 基}四氫嘧啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例532相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 358.1。 實施例546 l-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲 基}-3-曱基四氫嘧啶-2(1Η)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(3-曱基-2-側氧基四氫嘧啶 -1 (2H)-基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在 DMF(3mL)中之(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基）甲基]-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯（300mg)之溶液添加氫化鈉（60%油中，31mg)，於 〇°C攪拌此混合物30分鐘。對此反應混合物滴加甲基碘 (190mg)，於室溫攪拌此混合物1小時。將水添加至此反應 混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水洗滌此萃取物， 然後以無水硫目文納乾餘。在減壓下蒸發溶劑。以碎膠管柱 層析純化殘留物而獲得標題化合物（18〇m幻。 MS (ESI+): [M+H]+ 472.2。 6)1-{[(611，78)冬(3,4-二氯苯基)_1，4_氧雜氣雜環庚烧_7_基] 曱基}-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)·7·[(3_甲基_2_側氧基四 氫錢基）甲基Η，4-氧雜氮雜環庚以·減第三 丁醋（180 mg)，以與實施例26,步驟Β相同之方式，獲得 標題化合物（120 mg)。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 372·1 〇 323412 561 201242956 實施例547 •二氣苯基M，4_A雜氮雜環庚燒_7基]甲 基}-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4,二唾_3_基）四氣喷唆 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例532相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 442.1。 實施例548
(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基H，4_氧雜氮雜環庚烧醇脑酸 鹽 | A)(6S，7R)-7-(4-氣-3-1苯基)-6_經基从氧雜氮雜環庚燒 -4-羧酸第三丁酯 藉由 HPLC(管柱：CHIRALPAK 1C，50 mmIDx5〇〇 mmL’ DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品移動 相：己烷/2-丙醇=70/30)分離(6RS，7SR)-7-(4i-3-氟苯基)_ 6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（u g)而獲得 具有較短滯留時間之化合物（5.18 g，>99.9%ee)之標題化合 物。 此外，得到具有較長滯留時間之化合物之(6R，7S)_7_ (4-氯-3-氟苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚院_4-羧酸第三 丁酯（5.07g，>99.9%ee)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, s), 3.00-3.33 (1H, m), 3.36-4.42 (8H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.45 (2H，m)。 B)(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧醇單 323412 562 201242956 鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氣-3-氣苯基)-6-經基 ，-氣雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例26，牛跑 ^ 夕鄉B相同之 方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 246.1。 實施例549 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)_1，4-氧雜氮雜产 '、衣庚燒-6-基1 曱基}-2-(2-甲基丙氧基）乙醯胺單鹽酸鹽 A』 •讀實施例311相同之方式，獲得標題化 MS (ESI+): [M+H]+ 373.1。 ° ° 實施例550 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6基] 曱基}-3-(5-側氧基_4,5·二氫-1，3,4-噚二唑_2_基）1?比啶_2 土 (1H)-酮單鹽酸鹽 A)(6R，7RH_(4·氯_3_氟苯基)_6-{[3_(肼基Μ基峰侧氧基 •吡啶-Κ2Η)-基]曱基}_Μ_氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁 酯 於室溫對在乙醇（1 5mL)中之(6R，7R)_7_(4·氣_3氟苯 基)_64[3-(甲氧基羰基)-2-侧氧基°比咬·1(2Η)-基]曱基}-1，4_氧雜氤雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（155 7mg)之溶液添 加耕單水合物（79mg) ’在回流下加熱此混合物 2天。使此 反應展合物冷卻至室溫，再倒入水中，再以乙酸乙酯分配 此混合物。以鹽水洗滌有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。 在減壓下蒸發溶劑而獲得標題化合物有機層。 563 323412 201242956
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.52 (9H, brs), 2.75-2.95 (1H m), 3.07-3.30 (2H，m), 3.56-4.28 (9H，m)，6.3ΐ·6 48 (ijj m) 7.05-7.24 (2H，m), 7.35-7.46 (1H，m)，8.14·8 27 (1H m) 8.38-8.50 (1H，m)，10.51 (1H，brs)。 B)l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚燒·卜 基]甲基}-3_(5_侧氧基_4,5_二氫-1，3,4-嘴二。坐_2_基)„比咬 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6R，7R)-7_(4_氣_3_氟苯基)_6- {[3_(肼基幾基 • 側氧基β比唆_1(211)-基]曱基卜丨，4·氧雜氮雜環庚烷_4-緩酸 第三丁酯’藉由類似於實施例383，步戰β和C之方法 獲得標題化合物。 iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 3.07-3.29 (5Η，m) 3 70 3.87 (2Η，m)，3.95-4.07 (2Η，m)，4.53 (1Η，d，j = 9 8 Ηζ) 6.34 (1H，t，J = 7.0 Hz)，7.28 (1H，dd，J m、， 1.5 Hz), 7.48 (1H，dd，卜 10.4, 1.7 Hz)，7.55 (1H，t，j = 8a Hz)，7 % (ih
dd，J = 6.6, 2.1 Hz), 7.82 (1H，dd，J = 7.2, 2.3 Hz) 8 76 ’ 9.16 (1H, m), 9.28-9.66 (1H, m), 12.38-12 sq nu 、 ‘·乃（1H，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.1。 實施例551 5-(2-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烧 基]曱氧基}吼《定-3-基)-1，3,4-Π萼二唾_2(3H)-i§j單鹽酸鹽 使用（6S,7R)-7-(4-氣-3-敦苯基)_6-({[3_(甲氧基幾笑） 。比啶-2-基]氧基}甲基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷竣酸第三丁 酯，藉由類似於實施例550之方法，獲得標題化合物。 323412 564 201242956 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2 84 9 * (1H, m), 3.17- (2H, m), 4.16 3.41 (2H，m)，3.46-3.67 (2H，m)，3.83-4.03 (1H, dt, J = 13.9, 4.2 Hz), 4.40 (1¾ aa t ，9 J "= 11.0, 3.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.15-7.27 nu
m), 7.47 (1H, dd, J =10.4, 1.7 Hz), 7.56 (lH,t,J= 8.1 Hz^ 〇 ^ 叫，8.12 (1H, dd，J = 7.6, 1.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.9, 1 g tr , • Hz)，9.71 (2H, brs), 12.89 (1H, s)。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.1
實施例552 基)_1’4_氧雜氮雜環庚烧_6醇單鹽 酸鹽 使用實施例548 ’步驟A所得到之(6R，7S)_7_(4氯_3_ 氟苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-竣酸第三丁酯，以 與實施例26，步驟B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 246.1 °
實施例553 N-[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯基)_ΐ，4·氧雜氮雜環庚烧_6基] 乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例36相同之方式，獲得樣題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 303.1。 實施例554 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)_ι，4-氧雜氮雜環庚烷·6_基] 曱基}-2-侧氧基-1，2-二氫η比咬_3-甲醯胺單鹽酸瞄 以與實施例44及實施例39，步驟Α相同之方式，獲 323412 565 201242956 得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 380.0。 實施例555 N-{[(6S，7R)-7-(4·氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基Η-ΙΧ2%)曱基氧基]乙醢胺單鹽酸鹽 甲基氧基]乙酸苯曱酯 在冰冷卻下對在THF(10.6mL)中之乙醇酸苯甲酯（351 mg)之溶液添加氫化鈉（i〇img，60%油中），於0。(：攪拌此 Φ 混合物10分鐘。添加曱基碘-21^(45311^)，於室溫攪拌此 混合物3小時。對此反應混合物添加蒸餾水，以乙酸乙酯 萃取此混合物。以蒸餾水及鹽水洗滌所得之萃取物，然後 以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷 /乙酸乙醋）純化殘留物而獲得標題化合物（138 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.44 (2Η, s), 4.08 (2Η, s), 5.21 (2H, s), 7.30-7.45 (5H, m) ° φ B^2%)甲基氧基]乙酸鈉 對在THF(2.5mL)及曱醇（1.3mL)中之[(2%)曱基氧基] 乙酸苯曱酯（138mg)之溶液添加1.〇 Μ氫氧化鈉水溶液 (2.29mL) ’於.室溫撥摔此混合物2小時。在減壓下濃縮此 反應混合物，以二異丙醚洗滌所得之殘留物而獲得標題化 合物（119mg)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (2Η, s), 3.39 (2H s) 〇 C) N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)·1，4_氧雜氮雜環庚烧_6_ 基]甲基Μ-Κ2%)曱基氧基]乙醯胺單鹽酸鹽 323412 566 201242956 使用[(2η〇曱基氧基]乙酸鈉，以與實施例311相同之 方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 332.2。 實施例556 3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧 基]氧基}0比0定-3-基)-1，2,4-Π等二η坐-5(4H)-嗣單鹽酸臨
使用（6R，7S)-7_(4_氯氟苯基)-6·經基_1，4_氣雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯’以與實施例528相同之方式，釋 得標題化合物（60 mg)。 & MS (ESI+): [M+H]+ 407.2。 實施例557 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟笨基R4-氧雜氮雜環庚燒冬 甲基}-2-[( H2)曱基氧基]乙酿胺單鹽酸鹽 Ί ^ ...... 7哪砰15相同之方式所洽 之[(Hz)曱基氧基]乙酸鈉，以與實施例311相同 獲得標題化合物。 °之方式 MS (ESI+): [M+H]+ 333.2 〇 實施例558 5-(2-{[(611，78)_7_(4_氯_3_ 氟苯基 H，4_ 氧雜氮_ 基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氫_311-1，2,4-三0^ 凡 使用（6R，7S)_H4|3_氟苯基)緣心 氧基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第= —a及實一同之方二:= (214 mg)。 323412 567 201242956 MS (ESI+): [M+H]+ 406.1。 實施例559 N-{[(6R，7S )-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基·ι，4_氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}乙醢胺單鹽酸鹽（滯留時間短） A) (6RS，7RS)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6_甲氧基 -1,4-氧雜氮雜環庚燒-4-幾酸第三丁酯 使用（6RS，7SR)-6-(疊氮基甲基)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6_ 經基-1，4-氧雜氮雜環庚烧-4-缓酸第三丁 g旨，以與實施例 • 101，步驟A和B相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 389.2。 B) N-{[(6R，7S )-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-曱氧棊-1，4_氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽（滞留時間短） 藉由 HPLC(CHIRALPAK AD，50 mmID><500 mmL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相：己 烷/2-乙醇=950/50)分離(6RS,7RS)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯 ^ -3-氟苯基)-6-甲氧基-1，4·氧雜氮雜環庚烧-4-叛酸第三丁酉旨 之外消旋物（409mg)，藉由類似於實施例101，步驟c及實 施例13,步驟I之操作，將具有較短滯留時間之化合物（135 mg)引導至標題化合物(89.Omg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.1 〇 實施例560 2-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 氧基}吡啶-3-曱醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吼啶-2-基) 568 323412 201242956 氧基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4-羧酸第三丁酯，以與實施例 234相同之方式，獲得標題化合物（i39mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 366.1。 實施例561 N-{[(6R'7SV7-(4·氣-3-氟苯基)_6_曱氧基.κ氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間長）
藉由類似於實施例559,步驟B之操作分離(6RS,7SR> 6-(胺基甲基)-7-(4-氣-3-氟苯基)_6_曱氧基-1，4-氧雜氮雜環 ® 庚烷_4-羧酸第三丁酯，再藉由類似於實施例101 ,步驟C 及實施例13，步驟I之操作，將具有較長滞留時間之化合 物（165mg)引導至標題化合物(54.6mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 331.卜 實施例562 3-(2-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]氧基}°比咬-3-基)-1，2,4-曙二唾-5(4H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例528相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 407.卜 實施例563 N-{[(6R，7S )-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-經基-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲基}-N-曱基乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間短） A)(6R，7R )-7-(4-氣_3_敗苯基)-6-經基-6-[(甲基胺基）甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短） 藉由 HPLC(管柱：CHIRALPAKAC，50mmID><500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動 569 323412 201242956 相：己烷/乙醇=95/5)分離(6SR，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6- 羥基-6-[(f基胺基）甲基]-l，4-氧雜氮雜環庚烧_4_缓酸第三 丁酯（1.0 g)而獲得具有較短滯留時間之化合物之標題化合 物（459 mg，>99.9°/〇ee)。 此外’得到具有較長滯留時間之化合物之(6R*，7R*)_ 7-(3,4-二氣苯基)_6_經基-6-[(曱基胺基）甲基]_ι，4-氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間長)(3〇5mg，99.8%ee)。 MS (ESI+): [M+H]+ 489.2。 籲 B)N-{[(6RV7S*)-7-(4_氯-3-氟苯基)-6-經基-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-N-曱基乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用（6R'7R*)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-經基-6-[(甲基胺 基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4·羧酸第三丁酯（滯留時間 短）’以與實施例536相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+331·卜 實施例564 φ H[(6S，7R)-7-(4U-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-6_(5-側氧基_4,5·二氫-l，2,4-噚二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺醯基)氧基] 曱基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯及6_侧氧基 -1，6-二氫吡啶-2-曱腈，藉由類似於實施例31，步驟c-E 之方法’獲得標題化合物。 4 KiMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.69-3.26 (5H，m), 3.55 (1Η, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.77-3.91 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, 57Q 323412 201242956 m)，4.29-4.43 (1H, m)，4.48 (1H，d，J = 9.8 Hz)，6.58-6 67 (2H，m)，7.16-7.24 (1H，m)，7.37-7.45 (1H，m)，7·48_7 的 (2H，m)，8.87-9.28 (2H，m)，1H 未檢出。 MS (ESI+)： [M+H]+ 421.1 〇 實施例565 N-{[(6R，7S )-7_(4_氯-3-氟苯基)_6_羥基_丨，4·氧雜氣雜琴 烧-6-基]曱基}-N-曱基乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用實施例563,步驟A所得到之(6R* ® 氟本基)_6"技基[(曱基胺基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚ρ -4-叛酸第二丁酯（滯留時間長）’以與實施例536相同之方 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 331.卜 實施例566 3-(6-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 基]甲氧基}0比啶-2-基)-l，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸蜂 φ 使用（6S，m>7-(4-氯氟苯基H-{[(甲磺醯基^基] 甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4•羧酸第三丁酯及6_侧氧基 -1，6-二氫吡啶-2-甲腈，藉由類似於實施例31，步驟 之方法’獲得標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.08 (1H, m)j 3 12- 3·49 (3H，m)，3.51-3.62 (1H，m)，3.79-3.92 (1H，m)，4抓 4.24 (2H，m)，4.27-4.37 (1H，m)，4·64 (1H，d，J = 1〇 2 Hz) 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7 45
(1H, dd，J = 10.4, 1,7 Hz)，7.52-7.63 (2H，m), 7.86-7·96 〇H 323412 571 201242956 m)，9.14-9.84 (2H，m)，12.62-13.12 (ljj，m)。 MS (ESI+): [M+H]+ 421.1。 實施例567 N-{[(6R»(3,4·二氣笨基Hi氧雜氮雜環庚烧冬基] 甲基}-2-甲氧基乙醯胺單鹽酸鹽 使用[(6R ,7R )_7-(3,4·—氯笨基Η，*·氧雜氮雜環庚烧 -6-基]曱醇單鹽酸鹽（滯㈣間長）’藉由類似於實施例3, 步驟B和C及實施例33，步驟A和B之方法，獲得標題 _ 化合物。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.69 (1Η, m) 2 85- 2.95 (2H，m)，3.23-3.29 (5H，m)，3.35-3.42 (2H，m), 3.75
(2H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.01 (1H, d, J =3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 8.80-9.39 (2H, m) ° MS (ESI+): [M+H]+ 347.1。 ^ 實施例568 (6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)_6_{[3♦甲基 _4H1，2,4 三唑-3_ 基)。比啶-2-基]氧基}_i，4_氧雜氮雜環庚烷單鹽酸鹽 使用（6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6_[(3_氰基⑥唆冬基） 氧基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯，以與實施例 378相同之方式，獲得標題化合物（i2〇mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 404.2。 實施例569 N-{[(6R*，7SV7-(4-氣-3·氟苯基)_6_羧基·Μ·氧雜氮雜環庚 323412 572 201242956 烷-6-基]甲基}甲磺醢胺單鹽酸鹽（滯留時間短） A) (6RS，7RS)-6-(胺基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6·經基-μ-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 使用（6RS，7SR)-6-(疊氮基甲基)-7-(4-氯·3_氟笨基 羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 101，步驟Β相同之方式，獲得標題化合物。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34-1.62 (9Η, m), 2.31-2.64 (1H, m), 2.70-3.05 (4H, m), 3.17-3.41 (2H, m), 3.48-3.74 • (1H，m), 3.82-4.35 (4H, m), 7.01 (1H，dd, J = 8.1，1.7 Hz)， 7.20 (1H，dd，J = 10.0, 1.7 Hz)，7.33 (1H，t, J = 7.9 Hz)。 B) (6R，7S )-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-經基-6-{[(曱績醯基）胺基] 曱基}-l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滞留時間短） 藉由 HPLC(CHIRALPAK AD，50 mmIDx500 mmL， DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES 公司出品，移動相：己 燒/乙醇=600/400)分離(6RS，7RS)-6-(胺基曱基)-7-(4-氣-3_ φ 氟笨基羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（600 mg)而獲得具有較短滞留時間之(6R*，7S*)_6_(胺基甲基)_7_ (4_氯-3-氟苯基)_6_羥基“，‘氧雜氮雜環庚烷-4_羧酸第三 丁酯（310 mg，>99.9% ee.，回收率1〇〇%)及具有較長滯留時 間之(6R»_(胺基甲基)_7-(4-氯-3-氟苯基)-6-經基·4,4_ 氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（270 mg，>99.9% ee.，回 收率90%)。使用（6Κ»·(胺基曱基)_7_(4氯_3_氟苯 基)-6-羥基_丨，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（滯留時 間紐）’以與實施例486，步驟A相同之方式，獲得標題化 573 323412 201242956 合物（105 mg)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9H, s), 2.19 (1H, s), 2.83-3.12 (5H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.54-3.76 (1H, m), 3.92-4.26 (3H, m), 4.42 (1H, s), 6.28 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz)。 C)N-{[(6R'7S*)-7-(4氣-3-氟苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}甲磺醯胺單鹽酸鹽（滯留時間短） # 使用（6R'7S>7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羥基-6-{[(甲磺醯 基）胺基]曱基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留 時間短），以與實施例2，步驟B相同之方式，獲得標題化 合物(77 mg)。 MS (ESI+): [M+H]+ 353.0。 實施例570 N-{[(6R'7S*)-7-(4-氯-3-敗苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚 φ 烷-6-基]曱基}甲磺醯胺單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用實施例569,步驟B所得到之（6R'7S>6-(胺基甲 基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（滯留時間長），以與實施例569，步驟C相同之 方式，獲得標題化合物（87 mg)。 MS (ESI+》[M+H]+ 353.0。 實施例571 7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(f磺醯基）甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 574 323412 201242956 A) 7-(4-氣-3-氟苯基)-6-羥基-6-[(曱磺醯基）曱基]·1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留時間短） 藉由類似於實施例1，步驟Η之第三丁氧基羰基化之 方法，將藉由類似於實施例74之方法所得到之7-(4-氯-3-氟苯基)_6-(羥基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-醇導至7-(4-氣_3_氟笨基)-6-羥基-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_ 叛酸第三丁酯。使用此化合物，以與實施例5，步驟a_c 相同之方式，得到7-(4-氯-3-氟苯基)-6-經基-6-[(甲續酿基） 籲 甲基]-M-氧雜氮雜環庚烷4-羧酸第三丁酯（320mg)。藉由 HPLC(CHIRALPAK AD, 50 mmID><500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES公司出品，移動相：己燒/乙醇 -500/500)分離此化合物而獲得具有較長滞留時間之 氣-3-氟苯基)-6-羥基-6-[(曱磺醯基）曱基]-i，4-氧雜氮雜環 庚烷-4-羧酸第三丁酯（以.180叫，>99.6%故.，回收率1〇〇%) 及具有較短滯留時間之標題化合物（190 mg, >99.9% ee φ 回收率100%)。 ’ 8)7-(4-氣_3-氟苯基)·6·[(甲磺醯基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-醇單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用7_(4·氣_3-氟苯基)-6_超基_6_[(甲石黃酿基）甲義] 1，4-氧雜氮雜環庚燒-4-叛酸第三丁酯（滞留時間短），以與 實施例2，步驟Β相同之方式，獲得標題化合物。 、 MS (ESI+): [Μ+Η]+ 338.0。 實施例572 7-(4-氯-3-氟笨基)-6-[(曱磺醯基）曱基]-1，4-氧雜気雜—庚 323412 575 201242956 烷-6-醇單鹽酸鹽（滯留時間長） 使用實施例571，步驟A所得到之7-(4-氯-3-氟苯基） -6-羥基-6-[(曱磺醯基）曱基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸 第三丁酯（滞留時間長），以與實施例2，步驟B相同之方 式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 338.0。 實施例573 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] # 甲基}-5-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）《比啶 -2(1H)-酮單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[(曱磺醯基）氧基] 甲基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-甲腈，藉由類似於實施例31，步驟C-E 之方法，獲得標題化合物。在相當於實施例31，步驟C之 步驟中，得到（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-側氧基-5-φ (5_側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吼啶-1(2H)-基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯及(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[5-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基) 吡啶-2-基]氧基}曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁 酯之混合物。藉由矽膠管柱層析（沖提液；己烷/乙酸乙酯） 分離此混合物，使用高極性(6R,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-{[2-側氧基-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)吼啶 -1(2H)-基]甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯於 下一反應。 576 323412 201242956 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02-3 3.67 (1H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.95-4 〇s rotr δ (2H, m) 4 60 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.42-6.50 (1H, m), 7.27 (1 ϊί，dd，J = 8.3, 1.5 Hz)，7.44-7.58 (2H，m), 7.63 (1H τ 5 J = 9 4 2 6
Hz), 8.06-8.23 (1H, m), 8.94-9.16 (1H q ^ ， 、，m)，9.45-9 62 (ΊΗ m)，12.89-13.08 (1H，m)。 w un， MS (ESI+): [M+H]+421」。 實施例574
基]甲氧基比咬-3-基)-l，2,4《U(4H)，單鹽酸鹽 使用（6S，7R)-7_(4·氣_3_氟苯基)·6_κ(甲磺醯基）氧基]
甲基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯及^側氧基 -1，6-二氫吨啶-3-甲腈，藉由類似於實施例31 ’步驟C-E 之方法，獲得標題化合物。在相當於實施例31，步驟C之 步驟中，得到（6R，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-側氧基·5_
(5-側氧基-4,5-二氫_ι，2,4·噚二唑·3_基)吡啶-1(2Η)-基]曱 基}-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯及(6S，7R)-7-(4-氯-3-氣苯基)-6-({[5-(5·侧氧基_4,5_二氫-1，2,4-嚶二唑_3_基) 吼啶·2-基]氧基}甲基氧雜氮雜環庚烷_4-綾酸第三丁 酯之混合物。藉由矽膠管柱層析（沖提液；己烷/乙酸乙酯） 分離此混合物，使用低極性(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟笨基)-6- ({[5-(5-側氧基_4,5-二氫-丨又各噚二唑_3-基)吡啶-2-基]氧 基}甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯於下一反應。 !Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.92-3.07 (1H, m), 3.12- 577 323412 201242956 3.61 (4H，m)，3.81-3.94 (1H，m)，4.02-4.24 (3H，m)，4.63 (1H，d，J = 10.2 Hz)，6.97 (1H，d，J = 8.7 Hz), 7.28 (1H，d，J =8.3 Hz)，7.47-7.54 (1H，m)，7.61 (1H，t，J = 8.1 Hz)，8.10
(1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.52-8.57 (1H} m)> 9.27-9.83 (2H m)，13.01-13.17 (1H，m)。 ’ MS (ESI+): [M+H]+ 421.1。 實施例575 (lS)-l-[(6S，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_7_ 基]乙燒-1，2-二醇單鹽酸鹽 A) (6S，7R)-6-(3,4-二氯苯基)_7_曱醯基-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯. 對在乙腈(20mL)中之(6S，7R)-6-(3,4-二氣笨基)_7·(經 基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸第三丁酯（3.0g)之溶 液添加戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（5.1g)，於UTC授拌此 混合物4小時。對此反應混合物添加飽和之碳酸氫納水溶 φ 液及亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水 洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶 劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物〇 3容）。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.79 (9H, s), 2.86-4.50 (8H m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 〇H5 d, J = 7.9 Hz), 7 44 (1H，d，J = 13.6 Hz), 9.45 (1H, d, J 14 7 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0 ° B) (6S，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-7-乙烯基4,4-氧雜氮雜環庚烷 -4-羧酸第三丁酯 323412 578 201242956 對在四氫呋喃（5mL)中之氯叁（三苯基膦）铑(i)(52mg) 及三苯基膦（620mg)之溶液添加2-丙醇(0.18 mL)及（6S,7R) -6-(3,4-一氯本基)-7-甲醯基-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4-幾酸第 二丁醋（800 mg)。對此反應混合物添加三曱基石夕基重氮甲 烷(2M乙醚溶液，2.1mL)，於室溫攪拌此混合物整夜。在減 壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層析純化再以矽膠管柱層析純 化殘留物而獲得標題化合物(224mg丨。
4 NMR (300 MHz，CDC13) δ L47 (9H，d，j = 8 7 HZ)，2 91_ 4.37 (8H，m)，4.84-5.04 (1H，m)，5.09-5.23 (1H m) 5 34 5.51 (1H, m), 7.07-7.21 (1H, m), 7.33 (1H, dd J = s i < i Hz)，7.40 (1H，d, J= 17.0 Hz)。 ’ · ’ . ，4-氧雜氮雜環庚烷 C)(lS)-H(6S,7R)-6-(3,4·二氣苯基)巧 -7-基]乙烧-1，2-二醇單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基)·7-乙歸基_^ 環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例46 '虱雜 得標題化合物。 <方式’獲 MS (ESI+): [M+H]+ 306.0。 實施例576 使用（6R,7R)-6-[(乙醯基胺基）甲基]·7(4 — -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4·羧酸第三丁酯，、-虱_3-氟苯基) 同之方式，獲得標題化合I 實施例99相 MS (ESI+): [M+H]+ 315.1。 323412 579 201242956 實施例577 3-(2-{[(6R，7S)-7-(4·氯-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6_ 基]氧基}苯基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮單鹽酸鹽 以與實施例231及實施例235相同之方式，獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 406.l·。 , · 實施例578 (lS)-l-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 _7_ φ 基]乙烷-1,2-二醇單鹽酸鹽 八)(611，73)-6-(3,4-二氯苯基)-7-曱醯基-1，4-氧雜氮雜環庚炫1 -4-羧酸第三丁酯 對在乙猜(20 mL)中之(6R，7S)-6-(3,4-+氣笨基)-7-(經 基甲基)·1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3.0 g)之溶 液添加戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（5.1 g)，於10°C授拌此 混合物4小時。對此反應混合物添加飽和之碳酸氫鈉水溶 ^ 液及亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以鹽水 洗滌此萃取物，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶 劑。以矽膠管柱層析純化殘留物而獲得標題化合物（2.0 g)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.38-1.50 (9H, m), 2.84-4.59 (8H，m)，7,16 (1H，d，J = 7.6 Hz), 7.34 (1H，d，J = 7.2 Hz)， 7.44 (1H，d，J = 14.0 Hz)，9.45 (1H，d，J = 14.7 Hz)。 B)(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-7-乙烯基-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-4-羧酸第三丁酯 對在四氫呋喃（5mL)中之氣叁(三苯基膦）鍺⑴(〇」2g) 580 323412 201242956 及三苯基膦（1.5g)之溶液添加2-丙醇(0.44 mL)及（6R，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7·甲醯基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（2.0g)。對此反應混合物添加三甲基矽基重氮甲烷(2 M 乙醚溶液，5.2mL) ’於室溫搜;摔此混合物整夜。在減壓下 蒸發溶劑，以矽膠管柱層析純化再以矽膠管柱層析純化殘 留物而獲得標題化合物（l.lg)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.38-1.51 (9Η, m), 2.74-4.38 (8Η, m), 4.96 (1H, s), 5.16 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.29-5 61 Φ (1H，m)，7.07-7.24 (1H，m)，7.27-7.52 (2H，m)。 C)(lS)-l-[(6R,7S)-6-(3,4-一 氣笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧 -7-基]乙烧-1，2-二酵单鹽酸鹽 使用（6化7幻-6-(3,4，二氣苯基)-7_乙烯基_1，4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例46相同之方式， 獲得標題化合物。 " MS (ESI+): [M+H]+ 306.0。
實施例579 -氧雜氮雜環庚烷一 7_ (1尺)-1-[(611，73)冬(3,4-二氣笨基)_1，4 基]乙烷-1，2-二醇單鹽酸鹽 以與實施例4 5相同之方式，獲得標題化 MS (ESI+): [M+H]+ 306.0。 〇 實施例580 l-{[(6S，7R)-7-(4·氯-3-1 苯基)_1，4_ 氧雜氮产 甲基}冬曱基邻-侧氧基妙二氫仏㈣:庚燒七基] 咬-2(1H)-酮單鹽酸鹽 323412 581 201242956 獲得標題化合物。 以與實施例31相同之方式 MS (ESI+): [M+H]+ 435.1。 實施例581 卵縣撼笨基)·Μ_氧錢轉庚烧㈣ 曱基}-2-侧乳基-1，2--聽咬_3 一羧酸單魄酉— 土
使用(6R，7SH_(4备3'氟笨基)邻Γ基；).14_氧 雜氣雜環緣續酸m旨，以與實施例34)，步驟氧A 及實施例44相同之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.1。 實施例582 雜環庚烷-6-基] 2-{[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟笨基卜丨，^氧雜氮 氧基}-N-甲基0比咬-3-曱酿胺單鹽酸鹽 A)2_((6R，7S)·4·(第三丁氧基_邻·氣錢苯基H，4_ 氧雜氮雜環庚烷-6-基氧基)终驗酸 使用實施例州，步驟A所得到之脚，7抓(4氣冬 I苯基)-6經基-1，4-氧雜氮雜環庚烧冰緩酸第三丁醋，以 與實施例231相同之方式，得到⑽，叫6.氰基㈣-2-基)氧基]-7·(4_氯-3-氟苯基M，4.氧雜氮雜環庚烧_4叛酸第 三丁酯。將此化合物（40〇11^)溶解在乙醇（31111^與水(31111^ 之混合物中，添加氫氧化鋰單水合物（8〇〇mg)，在回流下 加熱此混合物18小時。以1N鹽酸將此反應溶液調整至pH 2-3，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌有機層， 然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析 (己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（139 mg)。 582 323412 201242956 4 >iMR (300 MHZ，CDC13) δ 1.12-1.60 (9H，m)，3 18 (1H， ddd，J = 14.3, 12.1，3.8 Hz)，3.37-3.65 (1H，m)d 68 3 94 ’ (1H，m)，4.06-4.31 (2H，m), 4.31-4.65 (2H，m)，5 415 89 (1H，m)，6.87-7.26 (5H, m)，8.09_8.86 (2H，m)。 B) 2-{[(6R，7S)-7_(4-氯-3-乳苯基)-l，4-氧雜氮雜_&_卜 基]氧基}-N-甲基吼咬-3-甲醯胺單鹽酸鹽 使用2-((6R，7S)-4-(第三丁氧基羰基)_7_(4、氯士氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_6_基氧基)菸鹼酸，以與實施例41 # 相同之方式，獲得標題化合物。 ' MS (ESI+): [M+H]+ 380.2。 實施例583 3-{[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷各基] 氧基}吡啶-2-甲醯胺單鹽酸鹽 以與實施例233及實施例234相同之方式，獲得標題 化合物。 _ MS (ESI+)·· [M+H]+ 366.卜 實施例584 3-(3-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫各 基]氧基}吡啶_2·基)-1，2,4-噂二嗤·5(4Η)-銅單鹽酸鹽 以與實施例231及實施例235相同之方式獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 407.1。 實施例585 2-{[(6R，7S)-7-(4·氣-3-氟苯基氧雜氮雜環庚烷基] 323412 583 201242956 氧基}-N-(2-羥基乙基）吡啶-3-甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例582，步驟A所得到之2-((6R，7S)-4-(第三 丁氧基羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基 氧基）菸鹼酸，以與實施例62，步驟C及實施例41相同之 方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 410.2。 實施例586 3-(3-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)·1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-φ 基]氧基}D比啶基卩萼二唑-5(4Η)-酮單鹽酸鹽 使用實施例548 ’步驟Α所得到之(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-經基-1,4-氧雜氮雜環庚烧_4_幾酸第三丁酯，以 與實施例524相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 407.0 〇 實施例587 1-{[(6R，7R )-7-(3,4-二氣笨基)_ι，4·氧雜氮雜環庚烷_6_基] 甲基}-2-側氧基-1,2-一風0比咬-3-叛酸單鹽酸趟 使用實施例49所得到之(6R'7RY7-(3,4_:氣苯基)_6· (經基甲基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（滯留時 間長），以與實施例531才目同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 397.1。 實施例588 l-{[(6RS，7SR)-7-(4_氯士氟錄卜认氡雜氮雜環庚烧各 基]甲基}-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶綾酸單鹽酸鹽 使用（6RS，7SRH-(4-氯_3_氟苯基甲氧基羰基） 323412 584 201242956 -2-側氧基吡啶-1(2H)-基]曱基}-l,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧 酸第三丁酯，以與實施例531相同之方式，獲得標題化合 物。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.1。 實施例589 1-{[(6ΚΛ7Ι〇-7_(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽（滯留時間 短） 使用實施例440所得到之(6R'7R>7-(4-氣-3-氟苯基） -6-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留 時間短），以與實施例3，步驟A及實施例44相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 381.卜 實施例590 1-{[(6Ι^，7Ι〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-彻氧基-1，2-二氩吡啶-3-羧酸單鹽酸鹽（滯留時間 長） 使用實施例441所得到之(6R'7R*)-7-(4-氣-3-氟苯基） -6-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（滯留 時間長），以與實施例3,步驟A及實施例44相同之方式， 獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+381.卜 實施例591 3-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3_氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 585 323412 201242956 氧基}吡啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 使用（6R,7S)-6-[(3-氰基吼啶-2-基）氧基]-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯，以與實施例 583相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 366.1。 實施例592 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}丙醯胺單鹽酸鹽 • 以與實施例311相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 315.1。 實施例593 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}-2-甲基丙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 329.2。 I 實施例594 N-{[(6R+，7S>7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用實施例401，步驟A所得到之（61^,78)-7-(4-氯-3-曱基苯基)-6-(羥基曱基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三 丁酯（滯留時間短），以與實施例311相同之方式，獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 297.2。 實施例595 586 323412 201242956 N-{[(6R，7S )-7-(3-氯-4-甲基苯基)-i，4-氧雜氮雜環庚户 基]曱基}乙醯胺單鹽酸鹽（滯留時間短） 使用實施例405,步驟A所得到之(6R* 7C、， ^ ^ ， ）_7-(夂氯-3- 曱基苯基)-6-(羥基曱基)-1,4-氧雜氮雜環庚燒缓酸第_ 丁酯（滯留時間短），以與實施例311相同之方十 — 八’獲得標 題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 297.2。 實施例596 籲3-(4-{[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧_6 基]氧基} °比0定-3-基)-1，2,4-%— °坐-5(4H)-g同單鹽酸趟 以與實施例231及實施例235相同之方式，獲得標題 化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 407.；!。 實施例597 2-{[(6S，7R)_7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚院_6_基] 甲基}-3-侧氧基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸單鹽酸鹽 以與實施例44相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 382.1。 實施例598 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-1苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧冬基] 曱基}苯甲醯胺單鹽酸鹽 以與實施例311相同之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 363.2。 實施例599 323412 587 201242956 N-{[(6S，7RH-(4-氣-3-氟苯基H，4_氧雜氮雜環庚 甲基}-2-笨氧基乙醯胺單鹽酸鹽 以與實施例3Π相同之方式’獲得標題化合 MS (ESI+): [M+H]+ 393.1。 ° ° 實施例600 雜氮雜環庚烷 (2RS)-N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基 Η，、氧 -6-基]曱基}-2-說丙醢胺單鹽酸鹽
以與實施例311相同之方式，獲得標題化合物 MS (ESI+): [M+H]+ 333.2。 ° 實施例601 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯各氟苯基)」，4-氡雜氮雜環庚燒_6 曱基}-2-氟-2_甲基丙醯胺單鹽酸鹽 ① ^ 以與實施例311相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 347.2。 實施例602 參3·(2-{[7-(3,4-二氯苯基)-7-(經基甲基H，4胃氧雜氮雜環庚烧 -6-基]氧基}。比咬_3-基)-1，2,4-曙二嗤·5(4Η)-酮單鹽酸踏 (高極性非鏡像異構物） Α)7-(3,4-二氣苯基)-6-側氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烷羧酸 第三丁酯 在冰冷卻下對在乙腈中之(6RS,7SR)-7-(3,4-二氣苯基） -6-羥基-l，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（9.i8g)之溶 液(60mL)添加戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（15.lg)，攪拌此 混合物1小時。將反應溶液倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液中， 588 323412 201242956 以乙酸乙醋萃取此混合物。以鹽水洗條有機層，然後以無 水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙 酸乙酯）純化殘留物而獲得標題化合物（7 47g)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, s), 3.10-3.45 (1H, m), 3.59-5.10 (6H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.31-7.60 (2H, m)。 B) 7-(3,4-二氣苯基)-7-(羥基曱基)側氧基·1,4_氧雜氮雜 環庚烷-4-羧酸第三丁酯
Φ 將氫氧化鉀(40mg)溶解在乙醇（1.25mL)中，再以DMSO (25mL)稀釋此溶液。對此溶液添加7_(3,4二氣苯基)_6_側 氧基-1，4-氧雜氮雜環庚烧_4_叛酸第三丁酯（2.60g)及多聚 曱酸'(267mg) ’於室溫授拌此混合物分鐘。以in鹽酸 中和此反應溶液，添加鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。 以鹽水洗滌有機層兩次，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓 下蒸發溶劑。以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲 得標題化合物（1.27g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.29-1.46 (9H，m)，2.27 (1H， brs), 3.27 (1H, ddd, J = 14.1, 8.9, 3.4 Hz), 3.75-4.06 (6H, m), 4.30-4.71 (1H，m)，7.19 (1H，brs)，7.29-7.53 (2H, m)。 C) 7-({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基}甲基)_7_(3,4_二氯苯 基)-6-侧氧基· 1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 對在DMF中之7-(3,4-二氯苯基)-7-(羥基甲基)-6-侧氧 基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（1.27g)之溶液(20 mL)添加咪唑(266mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(540mg)， 589 323412 201242956 於室溫擾拌此混合物3小時。以乙酸乙酉旨稀釋此混合物， 以水及鹽水洗滌此混合物，然後以無水硫酸鎮乾燥，在減 壓下蒸發溶劑。以石夕膠層析（己院/乙酸乙酉旨）純化殘留物而 獲得標題化合物（1.35 g)。 1HNMR(300 MHz5CDCl3)S〇.〇1(3H,s),〇.〇3(3H,s), 0.82-0.88 (9H, m), 1.29-1.50 (9H, m), 3.18-3.35 (1H, m), 3.55-4.07 (6H, m), 4.19-4.53 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.40 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.53 (1H，d，J = 1.9 Hz)。 籲d)7-({[第三丁基(二甲基)石夕基]氧基}甲基)邻，4二氯苯 基)-6·羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷_4_羧酸第三丁酯（高極性 非鏡像異構物） 對在曱醇中之7-({[第三丁基(二曱基)矽基]氧基）甲 基)-7-(3,4-一氣笨基)-6-侧氧基-l，4-氧雜氮雜環庚烧緩 酸第二丁酯（1.34g)之溶液(25mL)添加爛氫化鈉（221 mg)， 於室溫攪拌此混合物1小時。對此反應溶液添加飽和之氯 ¥化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水洗滌 有機層，然後以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以 矽膠層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘留物而獲得高極性非鏡 像異構物之標題化合物(303 mg)。此外，單離較低極性之 非鏡像異構物(836 mg)。 高極性非鏡像異構物：iHNMRpOOMHz，CDC13) δ-0.10 (3Η, s), 0.〇〇 (3H, d, J = 0.8 Hz), 0.78-0.91 (9H, m), 1.43 (9H，s)，3.34-4.01 (9H，m)，4.30 (1H, brs)，7.38-7.49 (2H, m)，7.66 (1H，d, J= 1·1 Hz)。 590 323412 201242956
較低極性之非鏡像異構物：iHNMr(300 MHz，cdci3)8 -0.14 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.76-0.92 (9H, m), 1.42 (9H, s) 2.68 (1H, s), 3.23 (1H, ddd, J = 14.0, 9.3, 2.6 Hz), 3.38-3.7l (3H, m), 3.73-4.27 (4H, m), 4.64 (1H, brs), 7.29-7.38 (1H m)，7.37-7.47 (1H，m)，7.60 (1H，s)。 E)3-(2-{[7-(3,4c氯笨基)_7_(經基甲基)·Μ_氧雜氮雜環庚 烷-6-基]氧基}吡啶_3_基)_i，2,44If二唑_5(4H)_酮單鹽酸鹽 (高極性非鏡像異構物） • 使用7_({[第三丁基(二曱基)石夕基]氧基}甲基Κ7_(3,4_ 二氯苯基)-6-經基-M•氧雜氮雜環庚烧领酸第三丁酯 (高極性非鏡像異構物），叫實施例祝相同之 得標題化合物。 獲 MS (ESI+): [M+H]+ 453.1 〇 實施例603 3
-6-基]氧基比0定-3-基)-1，2,4_嗜 低極性之非鏡像異構物） 唑-5(4Η)-酮單鹽酸鹽（較 由實施例通，步驟D所得到之7·⑽三丁基(二甲 基)矽基]氧基}甲基)-7-(3,4-~翕#|、<矿|1 一虱本基)-6-羥基-1，4_氧雜氮 雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯， 以與實施例602 ’步驟e相同 之方式’獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 453.1。 實施例604 3-(2-{[(6S,7S)-7-(4- 氯_3_氟笨基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷_6 323412 591 201242956 基]氧基比咬-3-基)-1，2,4-曙二嗤-5(4H)-酮單鹽酸鹽 A) (6S，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基η比σ定_2_基）氧基] -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯 將偶氮二竣酸二異丙酯（1.9 Μ甲苯中，〇.69mL)滴加至 在四氫呋喃（10mL)中之(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-經基 -1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（3〇〇rng)、三苯基膦 (340mg)及2-侧氧基-1，2-二氫吡唆-3-曱腈（I60mg)之溶液， 於室溫擾拌此混合物4小時。將水添加至此反應混合物， # 以乙酸乙酯萃取此混合物，以鹽水洗滌此萃取物，然後以 無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以石夕膠管柱層析純 化殘留物而獲得標題化合物(250 mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 3.26-4.07 (4H, m), 4.19-4.48 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.62-5.92 (1H, m, J = 16.2 Hz), 6.72-6.98 (1H, m), 7.04-7.26 (3H, m)5 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H，d，J = 4.1 Hz)。 MS (ESI+): [M+H-t-ΒιιΓ 392 1。 B) 3-(2-{[(6S,7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}°比°定-3-基)-l，2,4-曙二嗤-5(4H)-酮單鹽酸鹽 使用（6S，7S)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(3_氰基η比啶_2·基） 氧基]-1，4-氧雜氣雜環庚烧-4-叛酸第三丁 g旨，以盘實施例 231及實施例235相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+407.1。 實施例605 (1118)-1-[(6811，7811)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4_氧雜氮雜環庚烷 323412 592 201242956 -7-基]乙烧-1，2-二醇單鹽酸鹽 以與實施例45相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 306.1。 實施例606 (lRS)-l-[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙烷-1，2-二醇單鹽酸鹽 以與實施例46相同之方式，獲得標題化合物。 MS (ESI+): [M+H]+ 306」。 Λ 實施例1 -606之化合物示於下表中。
593 323412 201242956[表 i-i]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 1 [(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲醇 OH 鹽酸 鹽 276.1 2 (6RS，7RS)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷 OMe 鹽酸 鹽 290.0 3 l-{[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}脲 NH nh2 鹽酸 鹽 318.1 4 [(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯苯 基)·1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱醇 ci~P^〇h C， in 鹽酸 鹽 276.1 5 (6RS,7RS)-7-(3,4-二氣苯 基)-6-[(甲基磺醯基)曱 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 ci ς〇 Me" 〇 鹽酸 鹽 338.2 6 N- {[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯 笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}乙醯胺 Cl \ NH Me 鹽酸 鹽 317.2 594 323412 201242956[表 1-2]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 7 l-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}脲 Cl \ NH nh2 鹽酸 鹽 318.1 8 N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}甲磺醯胺 Cl \ 鹽酸 鹽 353.0 9 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}胺基磺醯胺 c,~P^〇h Cl ( nh2 鹽酸 鹽 354.1 10 [(6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲醇 Cl 鹽酸 鹽 260.0 11 l-{[(6RS,7SR)-7-(3-氣-4-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}脲 Cl > nH2 鹽酸 鹽 302.3 12 (6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-6-[(甲基磺醯基)曱 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 Cl ^ Me 〇 鹽酸 鹽 322.3 595 323412 201242956[表 1-3]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 13 [(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲醇 OH 鹽酸 鹽 260.0 14 [(5RS，6SR)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚院-5-基]曱醇 Cl \ H OH 鹽酸 鹽 276.2 15 (5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯 基)-5-[(曱基磺醯基)甲 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 c, Me 〇 鹽酸 鹽 338.0 16 (6RS)-6-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-醇 cl^7〇 Cl HO Π 鹽酸 鹽 262.0 17 (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚 烷 cl~P7〇 Cl MeO H 鹽酸 鹽 276.1 18 (6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1,4-氧雜氮雜環庚 烧 cl~P7〇 Cl Eto S 鹽酸 鹽 290.0 596 323412 201242956[表 1-4]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 m MS 19 (7RS)-7-(3,4-二氣苯基)-7-(甲氧基甲基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷 Cl ΟΜβ 鹽酸 鹽 290.0 20 [(71^)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱醇 Cl OH 鹽酸 鹽 276.2 21 N-{[(7RS)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲基}甲磺醯胺 c,-^7〇nh Cl NH °%S； 0 Me 鹽酸 鹽 353.2 22 N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-7-基]甲基}胺基績醯胺 C，-^〇H Cl NH °%S； 0 nh2 鹽酸 鹽 354.2 23 [(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基] 甲醇 Cl OH H 鹽酸 鹽 276.1 24 N-{[(2RS)-2-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-2-基]甲基}甲磺醯胺 Cl NH H °^S： 〇 Me 鹽酸 鹽 352.9 597 323412 201242956 [表 1-5]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 25 [(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲醇 Cl Η 鹽酸 鹽 276.2 26 (6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯 基)-7-[(曱基續醯基)曱 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 Me、々〇 (s々o 。被〕 Cl H 鹽酸 鹽 338.2 27 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲基}乙醯胺 Me 0=< NH Cl H 鹽酸 鹽 317.3 28 l-{[(6RS,7SR)-6-a4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲基}脲 nh2 cM NH 被〕 Cl H 鹽酸 鹽 318.2 29 N- {[(6RS，7SR)-6-(3，4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲基}甲磺醯胺 Me 〇"SNH Cl H 鹽酸 鹽 353.2 30 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}磺醯胺 nh2 O^H 。被〕 Cl H 鹽酸 鹽 354.2 598 323412 201242956 [表 1-6]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 31 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-M-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)吡 ϊ^-2( 1H)-銅 ^"'pH C，〇=p 人N 鹽酸鹽 437.0 32 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}乙醯胺 十"pH NH Me 1/2 富馬酸 鹽 317.3 33 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}·2-曱氧基乙醯胺 卞 _.ρ- NH °1 MfiO 鹽酸鹽 347.0 34 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-.基]曱基}甲磺醯胺 C-P"'pH n NH He 鹽酸鹽 352.9 35 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}胺基磺醯胺 n NH 〇Hh2 鹽酸鹽 354.1 599 323412 201242956 [表 1-7]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 36 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚统-6-基]乙醯胺 Cl HN Me^0 富馬酸鹽 303.2 37 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]胺基續酿胺 -p"..pNH Cl Hv〇 h2n 鹽酸鹽 340.0 38 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氛雜環庚烧-6-基]甲基}_2_曱氧基乙醯胺 NH °1 MfiO 鹽酸鹽 331.1 39 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-[(2H3)曱基氧 基]乙醯胺 NH °1 V η n 鹽酸鹽 - 600 323412 201242956[表 1-8]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 40 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-乙氡基乙醯胺 α-Ρ"·ρΗ ΝΗ °1 :〉 鹽酸 鹽 - 41 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-(1-甲基乙氧基） 乙醯胺 .予ρΗ ΝΗ °1 ^—Me Me 鹽酸 鹽 359.2 42 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}°比啶-2(1H)-酮 F 鹽酸 鹽 337.1 43 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-3-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)。比 啶-2(1H)-酮 N飞 °^3 H卜 人N 鹽酸 鹽 421.0 601 323412 201242956 [表 1-9] 實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 44 l-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-側氧基-1，2·二 氫0比0^-3-缓酸 c-P"'pH F十 HO?C 鹽酸 rrftl 鹽 381.1 45 (lS)-l-[(6R，7R)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙炫-1，2-二醇 Cl HO"/ HO 鹽酸 rrfR 鹽 306.2 46 (lR)-l-[(6R，7R)-6-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]乙烷-1,2-二醇 Cl HO-/ HO 鹽酸 鹽 306.2 47 [(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱醇 ci^>7〇h Cl OH 鹽酸 鹽 276.1 602 323412 201242956[表卜10]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 48 [(6R'7R；)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇（滯留時間短） OH 鹽酸鹽 276.1 49 [(6R'7lC)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇（滯留時間長） ci^>^)nh OH 鹽酸鹽 276.1 50 (6RS，7SR)-7-(3,4-二氣苯 基)-6-[(曱基續酿基)甲 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 Cl ^ 鹽酸鹽 338.0 51 N-{[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氣 笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}乙醯胺 NH Me 鹽酸鹽 317.0 52 l-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}-3-乙基脲 NH NH < Me 鹽酸鹽 346.1 603 323412 201242956 [表 ι-ll]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 53 N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}甲磺醯胺 ci^-^3h ^ NH 托e 鹽酸 鹽 353.0 54 N-{[(6RS，7RS)-7-(3,4-二氯 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}胺基續酿胺 ° 〇C2 鹽酸 鹽 354.1 55 {[(6R'7I〇-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氛雜環庚炫-6-基]甲氧基}乙酸 (衍生自實施例49之化合 物） <° co2h 鹽酸 鹽 334.0 56 l-({[(6RV7R*)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱氧基}乙醯基)氮雜 環丁烷-3-醇 (衍生自實施例49之化合 物） to P HO 鹽酸 鹽 389.3 57 (6R'7I〇-7-(3,4-二氣苯 基)-6-{[2-(1，1-二氧硫嗎啉 -4-基)-2-侧氧基乙氧基]曱 基}-1,4-氧雜氮雜環庚烷 (衍生自實施例49之化合 物） c,^>|Dnh p °1 鹽酸 鹽 451.3 604 323412 201242956 [表 1-12]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 58 2-{[(6R'7I〇-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}苯曱酸 (衍生自實施例49之化合 物） c|-^^Dnh 0~c〇2h 鹽酸 鹽 396.1 59 3-{[(6R*,7R；)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱氧基}苯甲酸 (衍生自實施例49之化合 物） 0° co2h 鹽酸 鹽 396.2 60 4-{[(6R*，7R*)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱氧基}苯曱酸 (衍生自實施例49之化合 物） α-^ρΝΗ 0° ho2c 鹽酸 鹽 395.9 61 l-[(2-{[(6R*，7R*)-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲氧基}苯基)羰 基]氮雜環丁烷-3-醇 (衍生自實施例49之化合 物） OH 鹽酸 鹽 451.0 605 323412 201242956 [表 1-13]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 62 N-[(6RS，7RS)-7-(3+二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]乙醯胺 c|-^^3h Cl HN Me>〇 鹽酸鹽 303.1 63 N-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱磺醯胺 Cl H^〇 Me 0 鹽酸鹽 339.1 64 l-[(6RS，7SR)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]-3-(5-側氧 基·4,5·二氣-1，2,4-口亏二 唑-3-基)吡啶-2(1Η)-酮 Cl Φ V 0 鹽酸鹽 423.1 65 [(6RS,7RS)-7-(3/l··二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]乙腈 Cl u 鹽酸鹽 285.1 66 [(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]乙酸 co2h 鹽酸鹽 304.0 606 323412 201242956 [表 1-14]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 67 3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]丙酸 十"..pH ho2c 鹽酸鹽 318.2 68 2-[(6RS，7RS)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]乙醯胺 Cl h2n 鹽酸鹽 302.9 69 N-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]乙醯基}-2-曱基 丙胺酸 Cl Vo HVMe ho2c Me 鹽酸鹽 389.0 70 3-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]乙醯基}胺基)苯 曱酸 ci^D>i'''^nh HN ^^—co2h 鹽酸鹽 423.1 71 乙酸[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱酯 C，-^-〇NH Cl < Me 鹽酸鹽 318.2 607 323412 201242956 [表 1-15]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 «At 鹽 MS 72 [(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基） -1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱醇 c-P"'Ph OH 鹽酸鹽 276.1 73 [(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基） -1，4-氧雜氛雜壤庚烧-6-基] 甲醇 Cl Vh 鹽酸鹽 275.9 74 7-(3,4-二氣苯基)-6-(經甲 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6- 醇 ci^RPh OH 鹽酸鹽 292.1 75 2-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]丙-2-醇 Me OH 鹽酸鹽 304.1 76 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧-6-基]曱氧基}笨曱腈 十"Ph 鹽酸鹽 377.0 608 323412 201242956 [表 1_16]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 77 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱氧基}苯 曱酸 十"pH ^^C〇2H 鹽酸鹽 395.9 78 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱氧基}-6-氟笨甲酸 0kc〇2h F 鹽酸鹽 414.1 79 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲氧基}苯 曱酸曱酯 α rC \\ C02Me 鹽酸鹽 410.0 80 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱氧基}-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 .由4。 Me 鹽酸鹽 473.2 609 323412 201242956 [表 1-17]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 rr/Λ 鹽 MS 81 3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲氧基}-N-(甲基磺醯 基)苯曱醯胺 4 0 ofMe 鹽酸鹽 473.0 82 (6S,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-6-{[2-(甲基磺醯基)苯 氧基]甲基}-1,4-氧雜氮雜 環庚烷 游離胺 430.3 83 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}苯基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 〇·-Ρ""Πη 鹽酸鹽 436.0 84 3-(3-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}苯基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 4h 〇 0 鹽酸鹽 436.0 610 323412 201242956 [表 1-18]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 85 3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱氧基}苯 基)-1，2,4-噚二唑 e-5(4H；)-硫酮 d o s 鹽酸 鹽 452.0 86 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二 氯笨基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲氧基}吡 啶-3-基)-1，2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 〒_"pH /° Η n . 鹽酸 鹽 436.9 87 3-(6-{[(6S，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱氧基}吼 啶-3-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 /° 0 N=( °YNH o 鹽酸 鹽 437.0 88 3-[3-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚炫-6-基]甲氧基} 曱基)笨基]-1,2,4-曙二 。坐-5(411)-酮 CI_^'"|3h 鹽酸 鹽 450.1 611 323412 201242956 [表 1-19]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 89 3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}0比淀-4-基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)·酮 十".pH /° (1 V^jH %入〇 鹽酸 鹽 436.9 90 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-6-[(曱硫基)曱基]-1,4- 氧雜氮雜環庚烷 Me^ 鹽酸 鹽 306.1 91 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-[(曱基亞磺醯基)甲 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 s=o Me 鹽酸 鹽 322.0 92 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-[(曱基磺醯基)甲 基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷 c, s 鹽酸 鹽 338.3 93 (6S，7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-[(曱基績醯基)曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 Cl V〇 Me 鹽酸 鹽 338.2 612 323412 201242956 [表 1-20]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 94 2-({[(6R，7R)-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}硫 基)笨甲酸 C-PpH 鹽酸鹽 412.0 95 2-({[(6R，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}續酿 基)苯甲酸 Cl 脅..Ρη Cl Cp rC。 鹽酸鹽 443.9 96 3-[3-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}磺 醯基)苯基]-1,2,4-噚二 11 坐-5(4H)-酮 c, if V o 鹽酸鹽 484.1 97 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}氮雜環 丁烧-3-羧酸 ci_^m'|3h u co2h 鹽酸鹽 359.1 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 C|-^〇H 98 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}乙醯胺 C， 〇=< Me 富馬酸鹽 317.0 613 323412 201242956 [表 1-21]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 99 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-N-甲基乙醯胺 N-Me 〇Κ Me 鹽酸 鹽 331.3 100 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣 苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}乙醯胺 Cl^Q^〇NH NH O^Me 鹽酸 鹽 333.1 101 N- {[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣 苯基)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮 雜環庚炫-6-基]甲基}乙醯 胺 Cl^^〇NH Cl Me0 NH O^Me 鹽酸 鹽 347.1 102 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}丙醯胺 十".P- NH 鹽酸 鹽 331.3 103 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基} 丁醯胺 NH 1 Me 鹽酸 鹽 345.4 614 323412 201242956 [表 1-22]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 104 2-氰基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烧-6-基]曱基} 乙醯胺 NH NC 鹽酸鹽 342.1 105 乙酸 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯基 )-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}胺 基)-2-側氧基乙基酉旨 NH 富馬酸 鹽 375.1 106 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}-2-羥基乙 醯胺 NH °1 HO 1/2 富馬酸 鹽 333.1 107 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二 氯苯基)-6-經基-1，4-乳雜 氮雜環庚烧-6-基]曱 基}-2-甲氧基乙醯胺 C'^C^〇NH NH 0<Ί OMe 鹽酸鹽 363.1 615 323412 201242956 [表 1-23]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 108 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-2-苯氧 基乙醯胺 c-P"'pH NH °1 b 鹽酸 鹽 409.1 109 2-[2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱基}胺 基)-2-側氧基乙氧基]笨 曱酸 NH °1 0 co2h 5 鹽酸 鹽 453.1 110 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-2-[2-(5-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-噚二唑-3-基)苯氧 基]乙醯胺 ci-^3'''^3h NH °1 N-r° q)^nh o 鹽酸 鹽 493.0 111 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-N-(2-經基乙基)-2-°比略"咬-1-基乙醯胺 c-P"'Ph N~\ 0=<^ ^OH o 2鹽酸 rrM 鹽 430.4 616 323412 201242956 [表 1-24]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 ' 鹽 MS 112 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚炫基]甲基}-2-(甲硫基)乙醯胺 十".pNH NH °1 Me 富馬酸鹽 362.9 113 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-(曱硫基)乙醯胺 Cl^^〇H Cl Me 鹽酸鹽 362.9 114 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-(甲基磺醯基)乙醯胺 十".pH NH He 鹽酸鹽 395.0 115 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}-2-(甲基磺醯基)乙醯胺 Cl^^〇H C， Ih 鹽酸鹽 395.0 617 323412 201242956 [表 1-25]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 116 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-2-苯基 乙醯胺 NH 3 鹽酸鹽 393.1 117 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲 基}-2-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)苯基]乙醯胺 NH Ά 富馬酸 鹽 477.1 118 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)苯甲醯胺 NH %入〇 鹽酸鹽 463.0 119 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚坑-6-基]甲基}-2-(1H-1，2,4-三唑-1-基)乙 醯胺 NH °1 c' 鹽酸鹽 384.1 618 323412 201242956 [表 1-26]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 120 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-2-(1Η-四唑-1-基）乙醯胺 NH °1 鹽酸 鹽 385.0 121 l-[2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}胺 基)-2-側氧基乙基]-3-曱 基-1H-吡唑-5-羧酸 NH °1 NT' Me 乂^C〇2H 鹽酸 鹽 440.9 122 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-2-(2- 側氧基σ比洛咬-1-基)乙 醯胺 ^"•pH NH α〇 鹽酸 鹽 400.0 123 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-口等二唑-3-基)乙醯胺 〇·-Ρ""ρΗ NH 0^0 鹽酸 鹽 401.0 619 323412 201242956 [表 1-27]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 124 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(2,4-二側氧基 咪唑啶-1-基)乙醯胺 c-P""PH NH °1 。丄>。 Η 鹽酸 鹽 415.0 125 l-[2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}胺基)-2-侧氧基 乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧 酸 ci^D)'''^Onh NH °1 N^N H07CA^'Me 鹽酸 鹽 441.4 126 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}笨甲醯胺 NH 鹽酸 鹽 379.0 127 3,5-二-第三丁基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基） -1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基] 曱基}苯曱醯胺 --Ρ"·ρΝΗ NH )=7 Me Μβ~τ\ Me Me 鹽酸 鹽 491.0 620 323412 201242956 [表 1-28]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 128 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}聯苯基 -2-甲醯胺 NH 0¾ 鹽酸 鹽 455.0 129 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}聯苯基 -3-曱醯胺 鹽酸 鹽 455.0 130 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-2-經基 聯苯基-3-曱醯胺 十 _.pNH NH 1 0=( OH 鹽酸 鹽 471.2 131 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}胺曱醯 基)笨曱酸 NH 0=( co2h 〇 鹽酸 鹽 423.1 132 N-{[(6R*，7S*)-7-(4-氯-3-曱基苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚院-6-基]甲基}曱 磺醯胺 C|-^Onh Me ( n NH 1 鹽酸 rrM 鹽 333.2 621 323412 201242956 [表 1-29]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 133 2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}胺甲醯 基)-4,5-二氟苯曱酸 NH 〇=^ co2h F F 鹽酸 鹽 459.1 134 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-2-[(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)甲基]苯曱 醯胺 C--P"'Oh α言；\ 鹽酸 鹽 477.1 135 3-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}胺曱醯 基)苯曱酸 -ρ".ρΗ NH co2h 鹽酸 鹽 423.1 136 4-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫-6-基]曱基}胺曱醯 基)苯曱酸 NH co2h 鹽酸 鹽 423.1 622 323412 201242956 [表 1-30]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 137 3-氰基-N-{[(6S，7R) -7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 甲基}苯曱醯胺 NH 〇^-cN 鹽酸 鹽 404.0 138 3-氰基-N-{[(6S,7R) -7-(3，4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-N-甲基苯甲醯胺 十"_pH N - Me 0^-CN 鹽酸 鹽 418.3 139 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-2·(5_ 側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)苯甲醯胺 〒".pNH NH 〇t：^ 鹽酸 鹽 463.3 140 3-(2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲氧基}-6-氟苯基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 a-^p> ….pNH >__/° H 〇 F 鹽酸 鹽 454.0 623 323412 201242956 [表 1-31]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 141 3-(2-氣-6-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-基]曱氧 基}苯基)-1,2,4-曙二唑 -5(4H)-酮 --Ρ""Ρη CI 鹽酸 鹽 469.9 142 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)苯曱醯胺 NH 鹽酸 鹽 463.0 143 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-N-甲 基-3-(5-側氧基-4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基)苯 曱醯胺 N-Me 〇=S^；l° 鹽酸 鹽 477.4 144 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-3·(1Η-四唑-5-基)苯甲醯胺 十"·ρΗ NH °K Η 鹽酸 鹽 447.2 624 323412 201242956 [表 1-32]
實施例 編號 IUPAC命名 结構 鹽 MS 145 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 笨基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫r6-基]甲基}°比〇定-2-甲醯胺 -p".pH 〇=& 2鹽酸 鹽 380.0 146 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-2-甲 醯胺 NH 鹽酸 鹽 464.1 147 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 笨基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-2-曱 醯胺 NH 0=^；r 鹽酸 鹽 464.0 148 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-4-曱基 -1,3-噻唑-5-曱醯胺 NH 鹽酸 鹽 400.0 625 323412 201242956 [表 1-33]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 149 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基}-2-側氧基 丁醯胺 々".pH NH Me 鹽酸鹽 359.0 150 {[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}胺曱酸甲酯 NH OMe 鹽酸鹽 333.4 151 {[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}胺曱酸1-曱 基乙酯 NH Me-<〇 Me 鹽酸鹽 361.1 152 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧_6_基]曱基}腺 NH 〇K nh2 富馬酸 鹽 318.1 153 l-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯 苯基)_1，4_氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基}腺 CI^^Oh Cl ( NH nh2 富馬酸 鹽 318.1 626 323412 201242956 [表 1-34]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 154 l-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6·基]曱基}-3-乙基脲 C|-^K3h Cl < NH NH < Me 鹽酸鹽 346.1 155 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-3·乙基腺 ^""pH NH 〇K NH < Me 富馬酸 鹽 346.3 156 l-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-3-乙基脲 C，^^〇H Cl ^ NH 〇K NH < Me 鹽酸鹽 346.1 157 1-第三丁基-3-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-基]曱基}脲 十".pNH NH 〇=< NH Me~7( Me Me 鹽酸鹽 374.2 627 323412 201242956 [表 1-35]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 158 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}吡咯啶 -1-曱醯胺 NH 〇=< 0 鹽酸 鹽 372.1 159 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}嗎啉-4-曱醯胺 NH 〇K Q 鹽酸 鹽 388.0 160 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基脲 Ν~\ 0={ ^-ΟΗ ΝΗ Me 鹽酸 鹽 376.1 161 N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}曱磺醯 胺 C'-^〇H Cl Λ 〇 Me 鹽酸 鹽 353.0 162 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氯笨基)-6-經基-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基] 曱基}曱磺醯胺 〇Ι_ί^〇ΝΗ fvJH 〇 言、Me 鹽酸 鹽 369.1 628 323412 201242956 [表 1-36]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 163 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 α °^s 鹽酸 397.0 庚烷-6-基]曱基}-2-曱氧 rrfa 鹽 基乙磺醯胺 OMe N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 ci厂厂 164 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫τ6-基]曱基}-2-(嗎 $ 2鹽酸 鹽 452.3 啉-4-基)乙磺醯胺 ( Q N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 Cl \ 165 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 鹽酸 406.9 庚烧-6-基]曱基 ovNH 鹽 三氟甲磺醯胺 〇V F F 3-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 々.〇H 166 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 Cl < 〇，sNH 鹽酸 458.9 庚烧-6-基]甲基}胺磺醯 鹽 基)苯甲酸 o"s\ co2h 629 323412 201242956 [表 1-37]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 167 3-[2-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱基}磺 醯基)苯基]-1,2,4-噚二 °坐-5(2H)-酮 〇NH ci v 鹽酸 鹽 484.1 168 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚炫-6-基]甲基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)笨確醯胺 η NH 〇^；ϊ〇 鹽酸 鹽 499.3 169 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}吡咬-3- 磺醯胺 -Ρ"·ρΗ 鹽酸 鹽 416.0 170 6-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}胺磺醯 基)吡啶-2-羧酸 η NH 《co2h 鹽酸 鹽 460.0 171 5-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基丨胺磺醯 基)吡啶-3-羧酸 co2h 鹽酸 鹽 460.3 630 323412 201242956 [表 1_38]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 tX*L 鹽 MS 172 5-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)_1,4_氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}胺磺醯 基)吡啶-2-羧酸 co2h 鹽酸 鹽 460.0 173 N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-5-(5_ 侧氧基_4,5_ 二鼠-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-3-磺 醯胺 η NH NT0 鹽酸 鹽 500.2 174 N-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}胺基磺 醯胺 c,~^MOnh Cl < °^NH u nh2 鹽酸 rtPA 鹽 354.2 175 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-N’-甲 氧基胺基磺醯胺 ^NH U 'NH MeO 鹽酸 鹽 383.9 631 323412 201242956 [表 1-39]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 176 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}胺基)吡啶-3-羧酸 -p-pH NH N=( V_/"c〇2H 鹽酸 鹽 396.1 177 N-{2-[(6R，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]乙基丨乙醯胺 HN 夕。 鹽酸 鹽 331.1 178 (63,7幻-7-(3,4-二氣苯基)-6-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基） 甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 十"_pH 鹽酸 鹽 340.0 179 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-1Η-吼唑-3-羧酸 ho2c 鹽酸 鹽 370.3 180 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-1Η-吡唑-4-羧酸 ^"'pH 鹽酸 rrfd 鹽 370.0 632 323412 201242956 [表 1-40]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 181 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 笨基>1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-1Η-吡 唑-5-羧酸 々"pH c, Sc〇2H 鹽酸 鹽 370.3 182 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}-3-(三 氟曱基)-1Η-π比嗤-4-叛 酸 ^co2h f3c 鹽酸 鹽 437.9 183 [l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫-6-基]甲基}-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-基] 曱醇 F3c free 胺 424.0 184 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-3-甲基 -1Η-°比嗤-5-叛酸 Cl \ ,co2h N? Me 鹽酸 «Je. 鹽 384.2 185 5-¾丙基-1_ {[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲基}-1Η-°比唑 -3-羧酸 Cl 厂义 ho2c 鹽酸 鹽 410.3 633 323412 201242956 [表 1-41]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 186 l-{[(6S,7R)-7-a4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-5-(2_ 曱氧基乙氧基)-1Η-吡唑 -3-羧酸 Cl { 〇_/~ΌΜβ ho2c 鹽酸 鹽 444.2 187 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基卜5-甲基 -1H-吡唑-3-羧酸 -p-pH Cl Me ¥ ho2c 鹽酸 鹽 384.2 188 3-第二丁基-1_ {[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}-1Η-吡唑 -5-羧酸 Cl \\co2h ¥ Me 鹽酸 鹽 426.2 189 3-環丙基-1-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基}-1Η-σΛσ坐 -5-羧酸 Cl \ .co2h 鹽酸 鹽 410.3 634 323412 201242956 [表 1-42]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 190 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-3-(2-曱氧基乙氧基)-1Η-吡唑 -5-羧酸 -p-pH c, 5c〇2H °\ OMe 鹽酸 鹽 444.2 191 3-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-1-曱基 -1只-。比°坐-4-叛酸 十"pH Cl ( co2h 鹽酸 鹽 384.2 192 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-6-[(5-曱基-I,2,4-口萼 二唑-3-基)曱基]-1，4-氧 雜氮雜環庚烷 〇 Me 鹽酸 鹽 342.1 193 3-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氣 笨基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 ^"•pH VnH N、cA) 鹽酸 鹽 344.0 194 2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-1，3-噻 唑-4-羧酸 )=N S^Ac〇2h 鹽酸 鹽 386.9 635 323412 201242956 [表 1-43]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 195 2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-1，3-噻 "坐-5-叛酸 sy ho2c 鹽酸 鹽 386.9 196 4-{[(6R，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-2-曱基 -1,3-噻唑-5-羧酸 Cl \^co2h NyS Me 鹽酸 rrAi 鹽 401.2 197 2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}-4-曱基 -1,3-噻唑-5-羧酸 予pH )=N Ssf^Me ho2c 鹽酸 鹽 401.0 198 (2-{[(6R，7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 Cl s>Xco2h 鹽酸 鹽 401.0 199 3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-1，3-噻唑-4-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 N-〇 鹽酸 鹽 427.0 636 323412 201242956 [表 1-44]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 200 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-6-[(5-甲基-411-1，2,4-三唑-3-基)甲基] -1,4-氧雜氮雜環庚烷 n>Xm N Me 鹽酸 鹽 341.3 201 ‘ l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-5-甲基 -1H-1，2,3-三唑-4-羧酸 Cl 爹 pH Cl \ Ue %^co2h 鹽酸 鹽 385.3 202 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}-1Η-吲 唑-3-羧酸 Cl \ ^ ho2c 鹽酸 鹽 420.1 203 l-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}咪唑啶 -2,4-二酮 -Ρ"·〇η ci Cf° VNH 0 鹽酸 鹽 358.0 204 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-2-側氧 基-1,2-二氫°比唆-3-曱腈 Cl 〇=p NC 鹽酸 鹽 378.1 637 323412 201242956[表 1-45]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 205 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚院-6-基]甲基}-2-側氧 基-1，2-二鼠°比咬-3-緩酸 C，〇=p H09C 鹽酸 鹽 397.1 206 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 Cl { H 。〜I/ 鹽酸 鹽 437.0 207 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 C，〇^3 V^H 鹽酸 鹽 436.9 208 l-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-M-氧雜氮雜環 庚基]曱基}-3-(1Η-四唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮 C，〇<3 Hr/ nvn 鹽酸 鹽 421.0 638 323412 201242956 [表 1-46]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 209 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-Hf 二唑-3-基)噠 啡-3(2H)-_ ^""pH 人N 鹽酸 鹽 438.1 210 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]曱基}-5,6-二甲基-3-側 氧基-2,3-二氮達哄-4-甲猜 N-N 》-Me NIC Me 鹽酸 鹽 407.3 211 2-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-乳雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-5,6-二曱基-4-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二 唑-3-基)噠哄-3(2H)·酮 α-<ρ>''··^ΝΗ N-N 0=^ ^~Me Me 0^〇N 鹽酸 鹽 464.2 212 3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]丙-1-醇 十"_pH OH 鹽酸 鹽 304.3 639 323412 201242956 [表 1-47]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 213 l-{3-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]丙基}-3-曱基-1H-吡 唑-5-羧酸 C，^'''Oh 〈yC02H Me 鹽酸 鹽 412.3 214 l-{3-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]丙基}-5-曱基-1H-吡 唑-3-羧酸 \ Me ho2c 鹽酸 鹽 412.3 215 l-[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]-2,2,2-三氟乙醇 Cl HO—^ F F 鹽酸 鹽 344.0 216 1-[(6民711)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]乙酮 CI_^''''Oh Cl Me-^ 〇 鹽酸 鹽 288.2 217 (6S，7R)-7-(3,4-二氣笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-甲腈 Cl NC 鹽酸 鹽 271.0 640 323412 201242956 [表 1-48]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 218 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-羧 酸 ci ho2c 鹽酸 鹽 290.0 219 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-甲 醯胺 十…pH Cl 〇={ nh2 鹽酸 鹽 289.0 220 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-N-曱基-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-曱醯胺 -P""〇h NH Me’ 鹽酸 鹽 303.0 221 (6R，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-N，N-二曱基-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-甲醯胺 Cl N - Me Me’ 鹽酸 鹽 317.3 222 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羥基-2-曱基丙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-曱 醯胺 Cl NH VMe HcTMe 鹽酸 鹽 361.0 641 323412 201242956 [表 1-49]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 223 (6民71〇-7-(3,4-二氣苯基)-N-[2-(甲基續醯基)乙基]-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-曱 醯胺 Cl NH υ Me 鹽酸 鹽 395.0 224 3-({[(6R，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]幾基}胺基)苯甲酸 Cl 〇={ NH co2h 鹽酸 鹽 409.0 225 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯基) N-(曱基項醯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-6-曱醯胺 Cl n NH 〇^e 鹽酸 鹽 367.0 226 (611,71〇-7-(3,4-二氣苯基)-N-曱基-N-(曱基磺醯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-曱 醯胺 -P"'pNH Cl ^ N-Me 〇^e 鹽酸 鹽 381.1 642 323412 201242956 [表 1-50]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 rrM 鹽 MS 227 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-N-{[4-(二氟曱氧 基)苯基]磺醯基}-1，4-氧 雜氮雜環庚烷-6-曱醯胺 Cl η ΝΗ X 0Λ 鹽酸 鹽 495.2 228 (6R，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-N-{[4-(三氟曱基)苯 基]績醯基H,4-氧雜氮 雜環庚烧-6-曱醯胺 Cl QF=^ η NH oK cf3 鹽酸 鹽 496.9 229 2-[(6R，7R)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫τ6-基]-1，3-°§^·4- 羧酸 Cl ςΓ co2h 鹽酸 鹽 373.0 230 (6RS，7SR)-7-(3,4-二氣. 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-醇 Cl HO 鹽酸 鹽 262.1 231 6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]氧基}吡啶 -2-羧酸 Cl d 0-co2h 鹽酸 鹽 383.1 643 323412 201242956 [表 1-51]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 232 6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]氧基}吼啶 -2-甲腈 C，-^〇NH α ό 鹽酸 鹽 364.1 233 2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]氧基}吡啶 -3-曱腈 c,-p^〇H Cl 0 nc-〇 鹽酸 鹽 364.1 234 2-{[(6RS，7SR)-7-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]氧基}吡啶 -3-曱醯胺 ci o hH) 鹽酸 鹽 382.2 235 3-(6-{[(6RS，7SR)-7-(3,4 -二氯苯基)-l，4-乳雜氣 雜環庚烷-6-基]氧基}吡 啶-2-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 Cl 0、 u tHT。 鹽酸 鹽 423.1 236 3-(2-{[(6RS，7SR)-7-(3,4 -二氣苯基)-1,4-氧雜氣 雜環庚烷-6-基]氧基}吡 啶-3-基)-1，2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 c,^^3h 2 H tvt) 鹽酸 鹽 423.1 237 (6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-胺 Cl H2N 2鹽酸 鹽 261.2 644 323412 201242956 [表 1-52]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 238 (6R，7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-Ν,Ν-二曱基-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-胺 十"〇Η Cl Me_N、 Me 2鹽酸 鹽 289.0 239 (6R，7S)-N-苯甲基-7-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-胺 ci~P".〇h Cl HN d 鹽酸 鹽 351.1 240 N-[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]乙醯胺 C，^^Oh Cl HN Me^° 鹽酸 鹽 303.2 241 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯 基>1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]丙醯胺 Cl HN Me 鹽酸 鹽 317.0 242 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]丙烷甲醯胺 -P"'pNH Cl HN 鹽酸 鹽 329.1 645 323412 201242956 [表 1-53]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 243 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚燒r6-基]-2,2-二氣乙 醯胺 Cl HN free 胺 339.2 244 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-經基乙酿 胺 c-P""PNH Cl HN OH 鹽酸 鹽 319.1 245 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]-2-曱氧基乙 醯胺 ◦|~Ρ".ΡΝΗ Cl HN Γ OMe 鹽酸 鹽 333.1 246 3-[2-({[(6S，7R)-7-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}胺 基)-2-侧氧基乙氧基]苯 甲酸 -P"'pH NH °1 co2h 鹽酸 鹽 453.1 247 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基>-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-苯基乙酿 胺 Cl HN s 鹽酸 鹽 379.1 646 323412 201242956 [表 1-54]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 248 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-[3-(5-側氧 基-4,5-二氫-1,2,4-噚二 唑-3-基)苯基]乙醯胺 Cl HN 鹽酸 鹽 463.1 249 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6·基]-2-[4-(5-侧氧 基-4,5-二氮-1，2,4-曙二 唑-3-基)苯基]乙醯胺 Cl HN 1 N、入 鹽酸 鹽 463.1 250 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醯胺 ci_^h.Oh Cl HN nU 3鹽酸 鹽 370.0 251 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯 笨基)-1，4-氡雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-(5-側氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑 -3-基）乙醯胺 -p__..pNH Cl HN t° /Γψ 鹽酸 鹽 386.9 647 323412 201242956 [表 1-55]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 252 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]笨曱醯胺 & Cl HN 鹽酸 鹽 365.0 253 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-N-曱基苯曱醯胺 C-P"'PNH Cl Me-N 鹽酸 鹽 379.3 254 2-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]胺曱醯基}苯甲酸 Cl HN /<〇 V_/~c〇2H 鹽酸 鹽 409.1 255 3-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]胺甲醯基}苯曱酸 ci~P"..Dh Cl HN co2h 鹽酸 鹽 409.0 648 323412 201242956 [表 1-56]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 256 4-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚炫-6-基]胺甲醯基}苯 甲酸 Cl HN ί〇 ho2c 鹽酸 鹽 409.1 257 2-{[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]胺甲醯基}苯 曱酸乙酯 Cl HN Me 鹽酸 鹽 437.3 258 2-氰基-N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜 氮雜環庚烷-6-基]苯甲 醯胺 c-P""PNH Cl HN 鹽酸 鹽 390.1 259 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]-2-[(曱基磺 醯基)胺基]苯甲醯胺 Cl HN Ah 鹽酸 鹽 458.0 649 323412 201242956 [表 1-57]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 260 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-2-(5-側氧基 -4,5-二氫-1,2,4-噚二唑 -3-基)苯甲醯胺 Cl HN 鹽酸 鹽 449.0 261 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]-1，3-噚唑-5-曱醯胺 Cl HN N^° 鹽酸 鹽 356.0 262 l-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]脲 予..pNH Cl HN >=〇 h2n 鹽酸 鹽 304.0 263 l-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]-3-甲基脲 Cl HN /^〇 ΗΓΗ Me 鹽酸 鹽 318.1 264 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]嗎啉-4-曱醯 胺 Cl HN Ο0 鹽酸 鹽 374.0 650 323412 201242956 [表 1-58]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 265 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]甲磺醯胺 Cl HN^p Me 〇 鹽酸 鹽 339.1 266 N-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱磺醯胺 C，^^〇H Cl —' /P Me 〇 鹽酸 鹽 339.2 267 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]乙磺醯胺 Cl HH^O Me 鹽酸 鹽 353.0 268 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]環丙烷磺醯胺 Cl H^〇 鹽酸 鹽 365.0 269 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]苯磺醯胺 C，^ 鹽酸 鹽 401.0 651 323412 201242956 [表 1-59]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 270 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]°比咬-3-績酿胺 Cl HH 0 ύ 3鹽酸 鹽 402.1 271 N-[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]胺基續酿胺 C，-^〇H Cl η2ν 〇 鹽酸 鹽 340.1 272 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]-N-曱基胺基續酿胺 ρ"..ρΝΗ Cl Me—M 々〇 Η2Ν 〇 鹽酸 鹽 354.2 273 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-Ν’-曱基胺基磺醯胺 十".Oh Cl ΗΝ^ρ Hfs( 〇 Me 鹽酸 鹽 354.1 274 N-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-Ν’-乙基胺基續酿胺 Cl HH.O HN 〇 Me7 鹽酸 鹽 368.0 652 323412 201242956 [表 1-60]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 275 N-環丙基-N’-[(6R，7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]胺基讀酿胺 ci~p"..pNH Cl H^//0 HV° 鹽酸 鹽 380.0 276 l-[(6R,7S)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]咪唑啶-2,4-二嗣 Cl j—N 〇^N^〇 H 鹽酸 鹽 344.3 277 3-[(6R，7S)-7-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]咪唑啶-2,4-二酮 Cl °rk H 鹽酸 鹽 344.3 278 [(6RS,7RS)-7-(3-氣-4-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱醇 f^Ph OH 鹽酸 鹽 260.3 279 N-{[(6RS,7RS)-7-(3-氯 -4-氟苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}乙 醢胺 β NH Me 鹽酸 鹽 301.3 653 323412 201242956 [表 1-61]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 280 l-{[(6RS，7RS)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]曱基}脲 NH 〇=< nh2 鹽酸鹽 302.3 281 (6RS，7SR)-7-(3-氯-4-氟 苯基)-6-[(曱基磺醯基)曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 Cl (,P Me 鹽酸鹽 322.3 282 N-{[(6RS，7RS)-7-(3-氣 -4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}曱磺 醯胺 f^Ph n NH 〇ts： 〇 Me •鹽酸鹽 337.3 283 N-{[(6RS，7RS)-7-(3-氯 -4-氟笨基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}胺基 續醯胺 n NH °：S； 〇 nh2 鹽酸鹽 338.3 284 [(6S，7R)-7-(3-氣-4-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲醇 F^""pNH OH 富馬酸 鹽 260.3 285 [(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲醇 Cl 《。H 1/2 富馬酸 鹽 260.3 654 323412 201242956 [表 1-62]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 286 N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氣 -4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}乙醯 胺 Cl 〇=< Me 鹽酸鹽 301.4 287 N-{[(6S,7R)-7-(3-氣-4-氟 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}乙醯胺 NH 〇=< Me 1/2 富馬酸 鹽 301.1 288 N-{[(6R，7S)-7-(3-氣-4-氟 笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲基}乙醯胺 Cl 〇=< Me 1/2 富馬酸 鹽 301.0 289 l-{[(6S，7R)-7-(3-氣-4-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 院-6-基]曱基}脲 NH 〇K nh2 富馬酸 鹽 302.0 290 l-{[(6R,7S)-7-(3-氣-4-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}脲 c, u 〇=< nh2 富馬酸 rrAr 鹽 302.0 291 (6R，7R)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-6-[(曱基磺醯基)曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 Cl C〇 Me N〇 鹽酸鹽 322.0 655 323412 201242956 [表 1-63]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 292 (6S，7S)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-6-[(曱基續醯基)曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 MeA〇 鹽酸 鹽 322.0 293 N- {[(6RS，7SR)-7-(3-氣-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]曱基}甲磺醯胺 Cl 〇^e 鹽酸 鹽 337.3 294 N-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}甲磺醯胺 >：NH u Me 鹽酸 鹽 337.0 295 N-{[(6R,7S)-7-(3-氣-4-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}曱磺醯胺 Cl \ 〇 ,nh 〇 Me 鹽酸 鹽 337.1 296 N-{[(6RS，7SR)-7-(3'|L-4-氟苯基)-l，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]甲基}胺基磺醯胺 α οΛη 0Λνη2 鹽酸 鹽 338.3 297 N-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}胺基磺醯胺 η NH 〇^h2 鹽酸 鹽 338.0 656 323412 201242956 [表 1_64]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 298 N-{[(6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚貌-6-基]甲基}胺基 續酿胺 Cl CL 〇^νη2 鹽酸 鹽 338.0 299 N-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-N’-甲胺基磺酼胺 f "pH η NH Me 鹽酸 鹽 352.0 300 N-{[(6R，7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-N’-甲胺基磺醯胺 f^>〇h Cl Λ 〇5h Me 鹽酸 鹽 352.0 301 [(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]曱醇 OH 鹽酸 ffjte 鹽 260.3 302 [(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲醇 C|-p^〇H F L 鹽酸 鹽 260.3 657 323412 201242956 [表 1-65]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 303 l-[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚院-6-基]乙烧-1,2-二 醇 (滯留時間短） F HO—^ HO 鹽酸 rt^a； 鹽 290.3 304 l-[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]乙烧-1，2-二 醇 (滯留時間長） 十"pH F HO— HO 鹽酸 鹽 290.3 305 (6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-6-[(吼啶-2-基氧基） 甲基]-1,4-氧雜氮雜環 庚院 d 鹽酸 鹽 337.1 306 2-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲氧基}-比 啶-3-羧酸 Cl^Q'"|〇NH VJ^c〇2H 鹽酸 鹽 381.1 307 l-[(6R，7R)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]甲胺 nh2 2鹽酸 鹽 259.0 658 323412 201242956 [表 1-66]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 308 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}乙醯 胺 十"pH F 〇=r Me 鹽酸 鹽 301.3 309 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基} 丁醯 胺 NH Λ Me 鹽酸 鹽 329.2 310 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}環丙 烷曱醯胺 鹽酸 鹽 327.2 311 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-2,2-二氟乙醯胺 F 4 F 鹽酸 rrfK 鹽 337.3 312 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-2,2-二氟》丙醯胺 F 〇=C 游離 胺 351.2 659 323412 201242956 [表 1-67]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 313 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2,2-二氟丁醯胺 F ^ Me 鹽酸 鹽 365.2 314 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-3,3,3-三氟丙醯胺 F F 鹽酸 鹽 369.2 315 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-2-羥 基乙醯胺 o^H HO 鹽酸 鹽 318.2 316 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-2-曱 氧基-N-曱基乙醯胺 十"pH N-Me °1 MeO 鹽酸 鹽 345.2 660 323412 201242956 [表 1-68]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 317 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-曱氧基丙醯胺 c'^""Ph MeO 鹽酸 鹽 345.2 318 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-3-曱氧基丙醯胺 ΝΗ 1 ΟΜθ 鹽酸 鹽 345.4 319 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(環丙氧基)乙 醯胺 〇^η V 鹽酸 鹽 357.2 320 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-(環丙基曱氧 基)乙醯胺 卞"pH o^H 鹽酸 rrAt 鹽 371.0 661 323412 201242956 [表 1-69]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 321 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-(二氟曱氧基)-乙醯胺 卞pH o^H Vf F 鹽酸 鹽 367.1 322 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]甲基}-2-(2,2,2-三氟乙 氧基)乙醯胺 o^H F F 鹽酸 鹽 399.2 323 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-(2-曱氧基乙氧 基；)乙醯胺 卞.pH o=^H \ OMe 鹽酸 鹽 375.1 324 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-輕基-2-曱基丙 醯胺 十"pH NH 0=\Me η〇Λ Me 鹽酸 鹽 345.1 662 323412 201242956 [表 1-70]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 325 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-曱氧基-2-甲基 丙醯胺 十"..pH NH 〇=VMe MeO Me 鹽酸 鹽 359.2 326 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-〇>比啶-2-基氧 基；)乙醯胺 o=^H b 鹽酸 鹽 394.3 327 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-[(3-氯》比啶-2-基)氧基]乙醯胺 o^H c-b 鹽酸 鹽 428.0 328 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(嘧啶-2-基氧 基)乙醯胺 十 _.pH b 鹽酸 鹽 395.2 663 323412 201242956 [表 1-71]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 329 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}四氫呋喃-2-甲醯 胺 鹽酸 rr电 鹽 357.4 330 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]甲基}四氫呋喃-3-曱醯 胺 ci~P".pNH 鹽酸 鹽 357.1 331 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺 鹽酸 鹽 371.3 332 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-1,4-二噚烧-2-曱 醯胺 NH 1 鹽酸 鹽 373.0 664 323412 201242956 [表 1-72]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 rtM 鹽 MS 333 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-(甲基胺基)乙 醯胺 NH HN Me 2鹽酸 鹽 330.1 334 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-(二曱基胺基)-乙醯胺 NH Me-N Me 2鹽酸 鹽 344.1 335 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(°比咯啶-1-基） 乙醯胺 NH 0 2鹽酸 鹽 370.1 336 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-(4,4-二氟哌啶 -1-基)乙醯胺 NH P F 2鹽酸 鹽 420.2 665 323412 201242956 [表 1_73]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 337 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2·(嗎琳-4-基)乙 醯胺 NH 〇 2鹽酸 鹽 386.3 338 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯胺 NH 2鹽酸 鹽 412.1 339 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}胺基)-2-側氧 基乙基]-N-甲基乙醯胺 卞pH NH Me-N 鹽酸 鹽 372.1 340 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基}胺基)_2·側氧 基乙基]苯甲醯胺 十"pH NH °1 HN 鹽酸 鹽 420.2 666 323412 201242956 [表 1-74]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 341 N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯 -3-虱苯基)-1,4-氧雜氛 雜環庚烷-6-基]甲基}胺 基)-2-側氧基乙基]吡啶 -2-甲醯胺 CI_^，，'|〇NH NH 01 HN d：° 鹽酸 鹽 421.2 342 N-[2-({[(6S，7R)-7-(4-氯 -3-氟苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱基}胺 基)-2-側氧基乙基]-N-曱 基°比咬-2-甲醢胺 NH 〇ι 鹽酸 鹽 435.2 343 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟笨基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]甲基}-2-[(苯 基磺醯基)胺基]乙醯胺 十"pH NH HN ^ 鹽酸 鹽 456.1 667 323412 201242956 [表 1-75]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 344 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氣雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(吼啶-2-基)乙 醯胺 NH 3 鹽酸 鹽 378.4 345 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]曱基}-3十比啶-2-基)丙 醢胺 NH \ 鹽酸 鹽 392.2 346 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-(2-側氧基吼啶 -1(2H)-基)乙醯胺 NH O=〇 鹽酸 鹽 394.1 347 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-(3-氯-2-側氧基 吡啶-1(2H)-基)乙醯胺 NH Cl 鹽酸 鹽 428.0 668 323412 201242956 [表 1_76]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 348 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-[(3-氟。比咬-2-基)氧基]乙醯胺 卞"pH NH 游離 胺 412.2 349 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-[(3-氰基。比啶 -2-基)氧基]乙醯胺 NH NC~t} 游離 胺 419.0 350 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-曱基-2-(吡啶 -2-基氧基)丙醯胺 NH °K<Me cTMe b 游離 胺 422.2 351 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-2-(3-曱基異噚唑 -5-基）乙醯胺 予pH NH ΜβΛ^° 鹽酸 鹽 382.0 669 323412 201242956 [表 1-77]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 •X>ML 鹽 MS 352 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 核庚烧-6-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙 醯胺 々"pH NH N 一 V 3鹽酸 鹽 368.0 353 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-噚二唑-3-基)苯甲 醯胺 NH 鹽酸 鹽 447.1 354 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-2-甲 氣基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 苯曱醯胺 十"pH NH OMe u 鹽酸 鹽 476.9 355 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-4-乙 氧基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 笨曱醯胺 ^""pH NH °^I/ <° Me 鹽酸 鹽 491.0 670 323412 201242956 [表 1-78] 實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 356 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-氟-3-(5-側氧基-4,5-二 氩-1,2,4-噚二唑-3-基） 苯曱醯胺 々"pH °^；r 鹽酸 鹽 465.1 357 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-2-敗-5-(5-側氧基-4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 笨甲醯胺 十"pH NH ^11° 鹽酸 鹽 465.1 358 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-4-鼠-3-(5-側氧基-4,5-二 氫-I,2,4·噚二唑-3-基） 笨曱醯胺 NH F 鹽酸 鹽 465.1 359 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚炫-6-基]甲基}-3-氟-5-(5-側氧基-4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 苯曱醯胺 十"pH NH F 鹽酸 鹽 464.9 671 323412 201242956 [表 1-79]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 360 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-甲基-5-(5-側氧基-4,5-二氫-l，2,4-噚二唑-3-基)苯曱醯胺 ci^P)m'^3h NH 鹽酸 鹽 461.2 361 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-(5-曱基-1,2,4-噚二唑 -3-基)苯甲醯胺 c-P'"〇H jNHN；VMe o 鹽酸 鹽 445.2 362 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基}-2-(曱基績醯基)苯曱醯 胺 ci-p".pNH NH 4¾ Me X=/ 鹽酸 鹽 441.2 363 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯曱醯胺 F 。七“。 鹽酸 鹽 446.2 672 323412 201242956 [表 1-80]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 364 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚院-6-基]曱基}-2-[(曱基磺醯基)胺基]苯 甲醯胺 NH Me 0=( HN-护 〇 〇 ° 鹽酸 鹽 456.2 365 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}吡啶 -2-曱醯胺 〒"_ρΗ NH 鹽酸 鹽 364.3 366 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基>1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}吡啶 -3-甲醯胺 鹽酸 鹽 364.3 367 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 工哀庚烧-6-基]甲基}-2-側 氧基-1，2-二氫吡啶-3-甲 醯胺 十，pH NH 鹽酸 鹽 380.2 368 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-3· [(曱基磺醯基)胺基]吼 啶-2-曱醯胺 十"pH NH Me 0=( 鹽酸 鹽 457.3 673 323412 201242956[表 1-81]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 369 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-側氧基-2-(。比咯 咬-1·基）乙酿胺 NH 〇 鹽酸 鹽 384.4 370 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}甲磺醯胺 >:NH υ Me 鹽酸 鹽 337.3 371 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-1，1-二氟曱磺醯 胺 〇 NH 0 W F 鹽酸 鹽 373.0 372 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}四氫嘧咬-2(1H)- 酮 十"pH F。〇 HN^ 鹽酸 鹽 342.2 373 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-3-甲基-1H-吼唑 -5-羧酸 F \ co2h N? Me 鹽酸 鹽 368.3 674 323412 201242956 [表 1-82]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 CC*L 鹽 MS 374 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]曱基甲 基-1H-吡唑-3-羧酸 C1_H^''''Onh F \ Me N? ho2c 鹽酸 鹽 368.3 375 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}吡咯 啶-2-酮 十‘‘.pH F O5 鹽酸 鹽 327.2 376 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}哌啶 -2-酮 F O 鹽酸 鹽 341.1 377 l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-卩萼二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 N飞 〇=o V^H Nb^O 鹽酸 鹽 421.3 378 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基>1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-3-(5-甲基-4Η·1,2,4-三唑 -3-基)吡啶-2(1Η)-酮 N—λ 〇=o Me N 鹽酸 鹽 418.1 675 323412 201242956 [表 1-83]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 379 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 壞庚烧-6-基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫 -1H-1，2,4-三唑-3-基)吡 啶-2(1H)-酮 F ° K 鹽酸 鹽 420.1 380 l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}-3- (1H-四 〇坐-5-某比 -2(1H)-酮 F HN-i； NvN 游離 胺 405.1 381 2-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}噠畊 -3(2H)-酮 N-N 鹽酸 鹽 338.2 382 2-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}-4-(5-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-噚二唑-3-基)噠畊 -3(2H)-酮 十"_pH HN-if 0^〇N 鹽酸 鹽 422.3 676 323412 201242956 [表 1-84]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 383 3-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚院-6-基]曱基}喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮 F W° 〇1:心 鹽酸 鹽 404.3 384 3-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-1-曱 基喹唑淋-2,4(1H,3H)-二酮 十 __.pH F Me x=/ 鹽酸 rrftt 鹽 418.3 385 3-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}吡啶 並[3,2-d]嘧啶-2,4 (1H，3H)-二酮 十 _..Ρ-F 鹽酸 鹽 405.2 386 3-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}喋啶 -2,4(1H，3H)-二酮 F u° °l-/3 鹽酸 鹽 406.3 387 3-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烧-6-基]甲基}-1-曱 基喋啶-2,4(1H，3H)-二 F Q Me 鹽酸 鹽 420.4 677 323412 201242956 [表 1-85]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 388 2-{[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]曱基}-1Η-苯并咪唑 十 __pH Vnh "6 鹽酸 鹽 360.1 389 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}吡啶-2-胺 NH 2鹽酸 鹽 336.1 390 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}嘧啶-2-胺 十"pH NH 鹽酸 鹽 337.1 391 N-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-1，3-苯并噚嗤-2-胺 NH 6N 鹽酸 鹽 376.3 678 323412 201242956
[表 1_86]
679 323412 201242956 [表 1-87]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 396 (6R，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-N-曱氧基-N-甲基 -1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-曱醯胺 ^-Me MeO 鹽酸 鹽 317.3 397 N-[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]乙醯胺 -Ρ"'·ρΝΗ F ΗΝ 游離 胺 287.2 398 N-[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱磺醯胺 F Hv〇 Me，〇 鹽酸 鹽 323.3 399 N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基>1,4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]乙磺醯胺 F H>〇 Me 鹽酸 鹽 337.0 400 N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]-Ν’-曱胺基磺 醯胺 F Μ ΗΝ、υ Me 鹽酸 鹽 337.9 401 [(6R'7S>7-(4-氣-3-曱 基苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱醇（滯 留時間短） C'^-〇NH Me ( OH 鹽酸 鹽 256.0 680 323412 201242956 [表 1_88]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 402 [(6R'7S*)-7-(4-氣-3-曱基 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲醇(滯留時間長） C，^^-0h Me7 ( OH 鹽酸 鹽 256.0 403 N-{[(61^,78)-7-(4-氯-3-曱 基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]曱基}-2-曱氧基乙 醯胺 (衍生自實施例401之化合 物） Me’ ( NH MeO 鹽酸 鹽 327.4 404 l-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-曱 基苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}-3-(5-侧氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮 (衍生自實施例401之化合 物） C|-^T3h Me ( 。令 H卜-/ 鹽酸 鹽 417.2 405 [(6R*，7S*)-7-(3_ 氯冰甲基 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱醇(滯留時間短） OH 鹽酸 鹽 256.3 406 [(6R'7SV7-(3-氯-4-甲基 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱醇（滯留時間長） OH 鹽酸 鹽 256.0 681 323412 201242956 [表 1_89]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 407 N-{[(6R*,7S*)-7-(3-t,-4-曱基苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烧-6-基]甲基}-2-曱氧基乙醯胺(衍生自 實施例405之化合物） Μθ-^^Ι)η ΝΗ °1 MeO 鹽酸 鹽 327.4 408 l-{[(6lf，7S*)-7-(3-氣-4-曱基苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}-3-(5-側氧基-4,5-二氬 -1，2,4-Pf 二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 (衍生自實施例405之化 合物） C，〇=p 鹽酸 鹽 417.2 409 N-{[(6R*，7S*)-7-(3-氣-4-曱基苯基)-M-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}曱 磺醯胺 (衍生自實施例405之化 合物） ^NH • Me 鹽酸 鹽 333.2 410 [(6RS,7SR)-7-(l-be 苯并 噻吩-2-基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱醇 OCH〇nh 鹽酸 鹽 264.2 411 (5RS,6RS)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-5-羧酸乙酯 啊:〕 Cl 〇={ H <° Me 鹽酸 鹽 318.1 682 323412 201242956 [表 1-90]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 412 (5RS，6SR)-6-a4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-5-羧酸乙酯 Cl 〇=\ Η <〇 Me 鹽酸 鹽 318.2 413 (7RS)-7-(3,4-二氯苯基） -7-[(4-曱氧基苯氧基)曱 基]-1，4-氧雜氮雜環庚 烧 ci-^〇h Cl 0 0 MeO 鹽酸 tx>js 鹽 382.1 414 [(7R)-7-(3,4-二氣苯基） -1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱醇 c-P"^〇H Cl OH 鹽酸 鹽 276.1 415 2-{[(7R)-7-(3,4-二氣笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]曱氧基}乙醇 Oh Cl HO 鹽酸 鹽 320.1 416 2-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]甲氧基}乙醇 c|-^7〇h Cl HO 鹽酸 鹽 320.1 683 323412 201242956 [表 1-91]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 417 3-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]甲氧基}丙烷 -1，2-二醇 c|-^7〇h Cl p V-OH OH 鹽酸 鹽 350.1 418 2-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]曱氧基丨乙醯胺 Cl o h}。 鹽酸 鹽 333.1 419 (7RS)-7-(3,4-二氣苯基） -7-[(甲基磺醯基)甲基] -1,4-氧雜氮雜環庚烷 c,^>7〇nh Cl s^° Me 〇 鹽酸 鹽 338.2 420 2-{[(7RS)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]曱基}-1Η-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 ci^7〇h C丨厂 鹽酸 鹽 405.1 421 l-[(7RS)-7-(3,4-二氯笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]甲胺 ci^7〇h Cl nh2 鹽酸 鹽 275.2 684 323412 201242956 [表 1-92]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 422 N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}乙醯胺 c|-^7〇H Cl NH Me 鹽酸鹽 317.2 423 N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]甲基丨乙酿胺 c,-^7〇h Cl NH 〇=< Me 富馬酸 鹽 317.0 424 N-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]甲基}乙酿胺 Cl NH 0=< Me 富馬酸 鹽 317.0 425 N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]甲基}-3-(5-側 氧基-4,5-二氮-1，2,4-曙 二唑-3-基)苯甲醯胺 CI^^<Oh Cl NH °^I1° 鹽酸鹽 463.0 426 l-{[(7RS)-7-(3,4-二氣 笨基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}脲 ci^7〇h Cl NH 〇=< nh2 鹽酸鹽 318.2 685 323412 201242956 [表 1-93]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 427 l-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]曱基}脲 θΗ Cl NH 〇=< nh2 鹽酸 鹽 318.1 428 l-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]甲基}脲 Cl NH nh2 鹽酸 鹽 318.1 429 l-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]甲基}-3-乙基脲 c1^>7〇h Cl NH 〇^( NH < Me 鹽酸 ττΑ8 鹽 346.3 430 1,1-二氧怍{[(78)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜 氮雜環庚烷-7-基]曱基} 硫嗎啉-4-曱醯胺 c,-^7〇h Cl NH 〇=< Q。 0 鹽酸 鹽 436.2 431 N-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]曱基}甲磺醯胺 Cl 〇、wNH 〇；SMe 鹽酸 鹽 353.0 686 323412 201242956 [表 1-94]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 432 N-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 甲基}甲磺醯胺 C'^>(Oh Cl ο ΝΗ Λθ 鹽酸 鹽 353.0 433 N-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 甲基}胺基磺醯胺 Cl 0、WNH 〇 nh2 游離 胺 353.9 434 N-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 甲基}胺基磺醯胺 c1-^7〇h Cl 〇 NH 〇 nh2 游離 胺 354.1 435 N-{[(7R)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-N’-甲胺基磺醯胺 C|-P"^Oh Cl ο NH 〇 NH Me’ 鹽酸 鹽 368.0 436 N-{[(7S)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚院-7-基] 曱基}-N’-甲胺基磺醯胺 C|-^(Oh Cl 〇、，NH Me 游離 胺 368.0 437 义{[(73)-7-(3,4-二氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱基}-N-曱基胺基磺醯胺 CI^^<OnH Cl 〇、wN-Me 〇；<nh2 游離 胺 368.0 687 323412 201242956 [表 1_95]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 438 3-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]-曱基}咪唑啶-2,4-二酮 CI Ν—ΐ^Ο AT Η 鹽酸 鹽 358.3 439 3-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]-甲基}咪唑啶-2,4-二酮 Cl Ν-^Ο 。'了 Η 鹽酸 鹽 358.1 440 [(6R'7i〇-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱醇（滯留時間短） OH 鹽酸 鹽 260.2 441 [(6RV7R>7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱醇（滯留時間長） ci^^3h OH 鹽酸 鹽 260.2 442 (2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-曱氧基苯氧基)甲基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 Cl 0 H 0 MeO 鹽酸 rrM 鹽 382.3 688 323412 201242956 [表 1-96]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 ttM .鹽 MS 443 2-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基） -1，4-氧雜氮雜環庚烧-2-基] 曱基}-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 c,^7〇 Cl ^ N Η 鹽酸 鹽 405.1 444 N-{[(2RS)-2-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-2-基]曱基}乙醯胺 Cl NH Η Me 鹽酸 鹽 316.9 445 l-{[(2RS)-2-(3,4-二氣苯基） 氧雜氮雜環庚烷-2-基] 曱基}脲 ci^O Cl NH Η 〇=< nh2 鹽酸 鹽 318.1 446 N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-2-基]甲基}胺基磺醯胺 ci~PtO Cl ^ NH H Hh2 鹽酸 鹽 353.9 447 [(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯基） -1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基] 曱醇 Cl C 鹽酸 鹽 276.2 689 323412 201242956 [表 1-97]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 448 [(68,711)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基] 曱醇 啊:〕 OH 鹽酸 鹽 276.2 449 (6RS，7SR)-6-(3,4-二氯苯 基)-7-(曱氧基曱基)-1,4-氧 雜氮雜環庚烷 外:〕 OMe 鹽酸 鹽 290.0 450 {[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱氧基}乙酸 外:〕 <° co2h 鹽酸 鹽 334.3 451 2-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲氧基}苯曱酸甲酯 外:〕 ^bMe 鹽酸 鹽 410.0 452 3-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲氧基}苯曱酸曱酯 啊:〕 4。 MeO 鹽酸 鹽 410.2 690 323412 201242956 [表 1-98]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 453 N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]甲基}乙醯胺 c, C 〇=< Me 鹽酸 鹽 317.0 454 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}-2-曱氧 基乙酿胺 Cl c °1 MeO 鹽酸 鹽 347.3 455 N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}-2-甲氧 基-N-曱基乙醯胺 ci-p-〇 ci C °1 MeO 鹽酸 鹽 361.3 456 N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烧-7-基]甲基}-2-羥基-2-曱基丙醯胺 啊:〕 NH 〇=S<Me HcTMe 鹽酸 鹽 361.1 691 323412 201242956 [表 1-99]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 457 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-2-(1Η-1，2,4-三 唑-1-基)乙醯胺 啊:〕 NH °1 -N-N V 鹽酸 鹽 384.2 458 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}苯曱醯胺 外:〕 鹽酸 鹽 379.3 459 N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-N-曱基苯甲醯 胺 啊:〕 鹽酸 鹽 393.1 460 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺 Cl c 鹽酸 rrM 鹽 380.0 692 323412 201242956 [表 1-100]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 461 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基}-N-甲基°比啶-2-甲 醯胺 〇^"··〇 c, c 鹽酸 鹽 394.1 462 l-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-3-乙基脲 啊:〕 NH 〇=< 〈NH Me 鹽酸 鹽 346.0 463 3-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-1，1-二曱基脲 啊:〕 NH 〇=< N-Me Me 鹽酸 鹽 346.1 464 l-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-3-(2-羥基乙 基)脲 啊:〕 NH 〇=< HO 鹽酸 鹽 362.3 693 323412 201242956 [表 1-101]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 465 3-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱基}-1-(2-經基乙基)-1-曱基脲 Η α ( ° NH 〇=< (—Me HO 鹽酸 鹽 376.1 466 l-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲基}-3-(2-曱氧基乙 基)脲 啊:〕 NH 〇=( MeO 鹽酸 鹽 376.3 467 N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱基}甲磺醢胺 H 〕 Cl < ° n NH 鹽酸 鹽 353.0 468 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱基}丙烷-2-磺醯胺 Cl ( 〇 'NH 今Me Me 鹽酸 鹽 381.2 694 323412 201242956 [表 1-102]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 469 N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱基}-2-曱氧基乙磺醯 胺 Cl。(： °1 OMe 鹽酸 鹽 397.1 470 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱基}-1，1-二氟曱續醯 胺 Η ci^}… Cl 0L。 F 鹽酸 鹽 389.0 471 N-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲基}-2,2,2-三氟乙磺醯 胺 〇--ρ""〇 Cl。(： F3c 鹽酸 鹽 421.3 472 N-{[(6RS，7SR)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-N-曱基曱磺醯 胺 啊:〕 ^ N-Me 鹽酸 鹽 367.3 695 323412 201242956 [表 1-103]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 473 N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烧-7-基]曱基}-N-(4-曱氧基苯曱基)甲 續酿胺 。啊:〕 OMe 鹽酸 鹽 473.2 474 N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]甲基}苯 續酿胺 啊:〕 b 鹽酸 鹽 415.1 475 N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}β夫喃-2- 磺醯胺 α。〈： % 鹽酸 鹽 405.2 476 l-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]-N-(l-曱基乙 基)甲磺醯胺 c--p-〇 Cl ¥ HN u )~Me Me 鹽酸 鹽 381.2 696 323412 201242956 [表 1-104]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 477 N-(l-{[(6RS，7SR)-6-(3,4 -二氯苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]曱基}哌 受-4-基)乙酿胺 啊:〕 Q^〇 Me 2鹽酸 鹽 400.2 478 l-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]曱基}哌啶-4-羧酸乙酯 α < ° 〇) Me 2鹽酸 鹽 415.2 479 l-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]曱基}哌咬_4_ 羧酸 Cl < ° Q co2h 2鹽酸 鹽 387.2 480 (6RS,7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-7-[(4-曱基-1H-。比 唑-1-基)曱基]-1,4-氧雜 氮雜環庚烷 啊:〕 鹽酸 ttite 鹽 340.1 697 323412 201242956 [表 1-105]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 481 2-{[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]甲基}噠哄 -3(2H)-酮 Cl Vn 〇=o 鹽酸 鹽 354.2 482 3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二 氣苯基>1,4-氧雜氮雜 環庚烷-7-基]曱基}喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮 。1各 鹽酸 鹽 420.1 483 [(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]乙腈 外:〕 CN 鹽酸 鹽 285.2 484 N-{2-[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]乙基}乙 醯胺 外〕 ΗΝ 鹽酸 鹽 331.1 485 N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]乙基}-2-甲氧基乙醯胺. ΗΝ OMe 鹽酸 鹽 361.1 698 323412 201242956 [表 1-106]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 486 N-{2-[(6RS，7RS)-6-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-7-基]乙基}甲續酿胺 HN、々〇 Me^〇 鹽酸 鹽 367.1 487 [(6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基] 曱醇 01 、 鹽酸 鹽 276.1 488 [(6民711)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基] 曱醇 OH 鹽酸 鹽 276.1 489 (lR)-l-[(6S，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙烷-1，2-二醇 啊:〕 HO 鹽酸 鹽 306.0 490 (lS)-l-[(6S，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙烷-1，2-二醇 啊:〕 α ho"\ HO 鹽酸 鹽 306.1 699 323412 201242956 [表 1-107]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 491 2-[(6R，7R)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氣雜環庚烧-7-基]丙烧-1，2,3-三醇 Cl /~^OH HO ) HO 鹽酸 鹽 336.0 492 2-[(6S，7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]丙烧-1,2,3-三醇 Cl /~^-OH HO ) HO 鹽酸 鹽 335.9 493 (lRS)-l-[(6SR，7SR)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]-2-(甲基磺醯基） 乙醇 啊:〕 0 Me 鹽酸 鹽 367.9 494 (lRS)-l-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]-2-(甲基磺醯基） 乙醇 啊:〕 0 Me 鹽酸 鹽 367.9 495 2-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱氧基}乙醇 必:〕 Cl \ HO 鹽酸 鹽 320.0 700 323412 201242956 [表 1-108]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 496 2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]曱氧基}乙醇 HO 鹽酸 鹽 320.1 497 N-(2-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氣苯基)-l，4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]甲氧基} 乙基）乙醯胺 HN 鹽酸 鹽 361.1 498 N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]甲氧基} 乙基)曱磺醯胺 -P"'p HN 0 鹽酸 鹽 397.1 499 {[(6RS,7RS)-6-(3,4-二 氯苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-7-基]曱氧基}乙 酸 啊:〕 Cl \ <° co2h 鹽酸 .鹽 332.2 701 323412 201242956 [表 1-109]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 500 {[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]曱氧基}乙酸酯 啊:〕 CI \ 仏。 鹽酸 鹽 362.0 501 甲磺酸[(6R，7R)-6-(3,4-二 氯苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]曱酯 Cl %ρ ο Me 鹽酸 鹽 354.2 502 2-{[(6S，7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲氧基}苯甲酸曱酯 。樹:〕 Cl \) ^bMe 鹽酸 鹽 410.0 503 2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]甲氧基}苯曱酸曱酯 Η 鹽酸 鹽 410.3 702 323412 201242956 [表 1-110]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 504 3-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱氧基}苯曱酸曱酯 Η 4。 MeO 鹽酸 鹽 410.3 505 (6RS，7RS)-6-(3,4-二氯苯 基)-7-[(甲基磺醯基)甲 基]-1，4-氧雜氮雜環庚烷 Cl v° Me，0 鹽酸 鹽 337.9 506 N-{[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]甲基}乙醯胺 啊:〕 〇=< Me 鹽酸 鹽 317.0 507 N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]曱基}-2-羥基乙醯胺 H CI-Η^π,.Λ ^ ci c °1 HO 鹽酸 鹽 333.4 703 323412 201242956
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 508 N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氣苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙醯胺 Η C|-^'"y ) Cl C °1 MeO 鹽酸 鹽 347.3 509 N- {[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}-2-(1Η-1,2,4-三 唑-1-基)乙醯胺 C， °1 N^N V) 鹽酸 鹽 383.9 510 N- {[(6RS，7RS)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}苯曱醯胺 Cl \ NH 鹽酸 鹽 379.1 511 N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]曱基}曱磺醯胺 α Λ ο)>: 〇 Me 鹽酸 鹽 353.0 704 323412 201242956 [表 1-112]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 rrM 鹽 MS 512 N-(l-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚炫-7-基]曱基}哌 啶-4-基)乙醯胺 c, Q, HN-\ Me 2鹽酸 鹽 400.3 513 (6RS，7RS)-6-(3,4-二氯 苯基)-7-[(4-甲基-1H-。比 唑-1-基)曱基]-1,4-氧雜 氮雜環庚烷 Cl \ 鹽酸 鹽 340.0 514 l-{[(6R，7R)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]甲基比啶 -2(1H)-酮 H Cl < 〇 。=〇 鹽酸 鹽 353.0 515 2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氣 笨基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-7-基]甲基}噠畊 -3(2H)-酮 H ci c: 〇=o 鹽酸 鹽 354.2 516 [(6RS，7SR)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧_7-基]乙猜 啊:〕 Cl 、 鹽酸 鹽 284.9 705 323412 201242956 [表 1-113] 實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 517 N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙基}乙醯胺 〒__.ρ ΗΝ 夕。 鹽酸 鹽 331.1 518 N-{2-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙基}曱續醯胺 ΗΝ ^ 鹽酸 鹽 367.1 519 N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-二 氣苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-7-基]丙基}乙醯胺 c^""0 NH 〇=<Me 鹽酸 鹽 345.2 520 N-{3-[(6RS，7SR)-6-(3,4-二 氣苯基)-1,4-氧雜氣雜環庚 烷-7-基]丙基}曱磺醯胺 η ΝΗ 〇^SMe 鹽酸 鹽 381.2 706 323412 201242956
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 521 N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯笨基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}-1，1-二氟甲磺醯 胺 C1 H〇 Sh °trF F 鹽酸 鹽 405.1 522 N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯笨基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基] 曱基}丙烷-2-磺醯胺 C'^p^〇NH NH 丫 Me Me 鹽酸 鹽 397.1 523 N-{[(6RS，7SR)-7-(3,4· 二氯苯基)·6·曱氧基 -1，4-氧雜氛雜環庚院-6-基]曱基}曱磺醯胺 ci^>^3h Cl Me0 V NH o=s. d，Me 鹽酸 鹽 383.1 524 3-(2-{[(6R*,7S*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]氧基}吡 啶-3-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮（滯留時間短） g H °\ tR) 鹽酸 鹽 423.1 707 323412 201242956 [表 1-115]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 .鹽 MS 525 3-(2-{[(6R*，7S*)-7-(3,4-二氣苯基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烧-6-基]氧基}吡 啶-3-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮（滯留時間長） ci Η ο. ΎΗ) 鹽酸 鹽 423.1 526 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-2-側 氧基·1，2-二氮σ比鳴-3·缓 酸曱酯 OMe 鹽酸 鹽 395.3 527 2-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲氧基”比 啶-3-羧酸曱酯 鹽酸 鹽 395.3 528 3-(2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)-l，4-氧雜 氮雜環庚烷-6-基]氧基} 。比啶-3-基)-1,2,4-噚二唑 -5(4H)-酮 ci-^K3h °tR} 鹽酸 鹽 407.3 529 (6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-6-{[3-(111-四唑-5- 基)α比咬·2-基]氧基}-1，4-氡雜氮雜環庚烷 CI^K0nH F Η 鹽酸 鹽 391.1 708 323412 201242956 [表 1-116]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 530 2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟 笨基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-3-羧酸曱 酯 F MeO X=/ 鹽酸 鹽 381.1 531 2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟 苯基)_1,4_氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-3-羧酸 鹽酸 鹽 367.3 532 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)四 氫嘴咬-2(1H)-酮 F。〇 hnY 人N 鹽酸 鹽 426.1 533 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}四氫-2H-哌喃-2-曱醯胺 中pH NH % 鹽酸 鹽 371.2 709 323412 201242956 [表 1-117]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 534 3-氯-l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚 烧-6-基]甲基比啶-2(1H)- 酮 F Cl 鹽酸 鹽 371.0 535 l-{[(6S，7R)-7-(3-氯-4-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚貌-6-基]曱基}-3-(5-侧氧基-4,5-二 trl,2,4-噚二唑-3-基)吡 啶-2(1H)-酮 C，〇^3 0 〇 鹽酸 鹽 421.1 536 N-{[(6RS,7SR)-7-(4-氣-3-氟苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}-N-曱 基乙醯胺 F \ .Me 人 鹽酸 鹽 331.1 537 >1-{[(6118,781〇-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]甲基}-N-曱 基曱磺醯胺 厂 H〇 0於Me 鹽酸 鹽 367.1 710 323412 201242956 [表 1-118]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 538 (6RS，7RS)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-6-[(甲基磺醯基)曱基] -1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-醇 C，-^〇H 厂 H0 s^o Me 鹽酸 鹽 338.0 539 3-[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 F N=K VH o 鹽酸 鹽 314.0 540 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-側氧基-1，2-二 氮°比咬-3-曱猜 十".pH F NC 鹽酸 鹽 362.2 541 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]-2-側氧基丙醯胺 Cl HN Me 鹽酸 鹽 331.0 542 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-2-側氧基丙醯胺 卞‘.pH NH 卞 Me 鹽酸 rtfe. 鹽 329.2 711 323412 201242956 [表 1-119]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 543 N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]~N-甲基乙酿胺 C-P""PNH Cl Μθ-Ν 夕。 鹽酸 鹽 317.2 544 2-{[(6RS，7SR)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}-N-曱基吡啶-3-曱醯胺 F V vb Me-NH 鹽酸 鹽 380.1 545 l-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基}四氫嘧咬-2(1H)- 酮 Cl ( 0 HN」 鹽酸 鹽 358.1 546 l-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-7-基]甲基}-3-甲基四氫嘧啶 -2(1H)-酮 Cl ( 0 Μ/ 鹽酸 鹽 372.1 547 l-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-7-基]〒基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基)四 氫°密咬-2(1 H)-酮 c--p-Q Cl ( 0 N—7 HN^ 人N 鹽酸 鹽 442.1 712 323412 201242956 [表 1-120]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 〇r/te 鹽 MS 548 (6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-醇 F HO 鹽酸 鹽 246.1 549 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-(2-曱基丙氧基） 乙醯胺 卞"pH NH Me~\ Me 鹽酸 鹽 373.1 550 l-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氣雜環庚烧-6-基]甲基}-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-卩f二唑-2-基)吡 啶-2(1 H)-酮 C^'"Ph F 〇=p H 鹽酸 鹽 421.1 551 5-(2-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱氧基}吡啶-3-基)-1,3,4-噚二唑-2(311)-酮 鹽酸 鹽 421.1 713 323412 201242956 [表 1-121]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 552 (6R,7S)-7_(4-氯-3-氟苯基) 1,4-氧雜氣雜環庚烧-6-醇 F HO 鹽酸 鹽 246.1 553 N-[(6RS，7SR)-7-(3,4-二氣 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]乙醯胺 α-^Λ3Η Cl HN Meh〇 鹽酸 鹽 303.1 554 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-側氧基-1,2-二 氫0比咬-3-叛醯胺 C^'"Ph F:? nh2 鹽酸 鹽 380.0 555 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基)-2-1:(¾)甲基氧 基]乙醯胺 NH D 鹽酸 鹽 332.2 556 3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-3-基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 十...pH υ H 鹽酸 X3JSL 鹽 407.2 714 323412 201242956 [表 1-122]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 557 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚炫-6-基]甲基}-2-[(2H2)曱基氧 基]乙醯胺 々"pH o^NH v° 鹽酸 鹽 333.2 558 5-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基比啶-3-基)-2,4-二氮-3H-1，2,4-三 °坐-3-嗣 υ Η 鹽酸 鹽 406.1 559 N-{[(6R*，7S*)_7-(4_ 氣 _3_ 氟 苯基)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱基}乙醯 胺（滯留時間短） /MeO^T^ 、NH 〇人e 鹽酸 鹽 331.1 560 2-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]氧基}吡啶-3-曱醯胺 F h2n 鹽酸 鹽 366.1 561 N-{[(6R*，7S>7_(4-氣 _3_ 氟 苯基)-6-曱氧基-1，4-氧雜氮 雜環庚烷-6-基]曱基}乙醯 胺（滯留時間長） ci^D^Onh /MeO^T^ 、NH 人 鹽酸 鹽 331.1 715 323412 201242956 [表 1-123]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 562 3-(2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-3-基)-1，2,4-卩等二唑-5(411)-酮 油 υ Η 鹽酸 鹽 407.1 563 N-{[(6R*，7S*)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}-N-曱基 乙醯胺(滯留時間短） F kN.Me 人 鹽酸 鹽 331.1 564 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基}-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基)吡 啶-2(1H)-酮 F w° 鹽酸 鹽 421.1 565 N-{[(6R*，7S*)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]甲基}-N-曱基 乙醯胺（滯留時間長） ci^Ph 0丄Me 鹽酸 鹽 331.1 566 3-(6-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲氧基}ϋ比咬-2-基)-1，2,4-噚二唑-5(4Η)-酮 十"pH 鹽酸 鹽 421.1 716 323412 201242956 [表 1-124] 實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 567 N-{[(6R*，7R*)-7-(3,4-二氣 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}-2-曱氧基乙醯 胺 (衍生自實施例49之化合物） CI^^|Onh NH °1 MeO 鹽酸 鹽 347.1 568 (6R，7S)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-6-{[3-(5-曱基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]氧 基}_1,4-氧雜氮雜環庚烷 ΡνΗ 鹽酸 鹽 404.2 569 N-{[(6R*，7S*)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-6-羥基-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}曱磺醯 胺（滯留時間短） C评 必NH 0於Me 鹽酸 鹽 353.0 570 N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-6-羥基-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}曱磺醯 胺（滞留時間長） C评 久NH 0於Me 鹽酸 鹽 353.0 571 7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(曱基 磺醯基)曱基]-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-醇(滯留時間短） S二 0 Me 鹽酸 鹽 338.0 717 323412 201242956 [表 1-125]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 572 7-(4-氣-3-氟苯基)-6-[(曱基磺醯基)曱基]-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-醇(滯留時間長） s=o Me 鹽酸 鹽 338.0 573 l-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯基)-1，4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-5-(5-側氧基-4,5-二風 -1,2,4-噚二唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 ci^}(3h N 飞 N^° 鹽酸 鹽 421.1 574 3-(6-{[(6S，7R)-7-(4-氯 -3-氟苯基)-1，4-氧雜氮 雜環庚烧-6-基]甲氧基} 吡啶-3-基）-1,2,4-卩等二 嗤-5(411)-酮 0 HN^ 鹽酸 鹽 421.1 575 (lS)-l-[(6S，7R)-6-(3,4-二氯笨基)-1,4-氧雜氮 雜環庚烷-7-基]乙烷 -1，2-二醇 H ci_P^p Cl HO·人 HO’ 鹽酸 鹽 306.0 576 N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧雜氮雜 環庚烷-6-基]曱基}-N-甲基乙醯胺 ^pH N-Me Me 鹽酸 鹽 315.1 718 323412 201242956 [表 1-126]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 577 3-(2-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}苯基)-1,2,4-噚 二嗤-5(4H)-酮 C|-^ppNH υ Η 鹽酸 鹽 406.1 578 (lS)-l-[(6R,7S)-6-(3,4-二氣 笨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙院-1,2-二醇 Η 0 Cl ΗΟ"·*/ ΗΟ’ 鹽酸 鹽 306.0 579 (lR)-l-[(6R，7S)-6-(3,4-二氣 笨基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -7-基]乙烷-1，2-二醇 Η 0 C! ΗΟ-< ΗΟ 鹽酸 鹽 306.0 580 l-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]甲基}-4-曱基-3-(5-側氧 基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑 -3-基)吡啶-2(1H)-酮 pH ΗΝ-^ Me 人Ν 鹽酸 鹽 435.1 581 l-{[(6R,7S)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2-側氧基-1，2-二 氫吡啶-3-羧酸 CI~^Oh ^ ( ho2c 鹽酸 鹽 381.1 719 323412 201242956 [表 1-127]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 582 2-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]氧基}-N-曱基吡啶-3-曱 醯胺 C|-^^NH F 0 vb Me-NH 鹽酸 鹽 380.2 583 3-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]氧基}吡啶-2-甲醯胺 ⑴""'.Onh F °\_ h2n 鹽酸 鹽 366.1 584 3-(3-{[(6R，7S)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基比啶-2-基)-1,2,4-噚二唑-5(411)-酮 ^NH 鹽酸 鹽 407.1 585 2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]氧基}-N-(2-經基乙基） 吡啶-3-甲醯胺 F 〇 〇、 Vn 厂 NH x=/ HO」 鹽酸 鹽 410.2 586 3-(3-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}吡啶-4-基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 C|-^ 七 υ H 鹽酸 rrM. 鹽 407.0 720 323412 201242956 [表 1-128] 實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 587 l-{[(6R*，7i〇-7-(3,4-二氣 苯基>1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 (衍生自實施例49之化合 物） α^ΡΗ c, ho2c 鹽酸 鹽 397.1 588 l-{[(6RS,7SR)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基}-2-側氧基-1，2- 二氫吡啶-3_羧酸 C，-^""pNH F ho2c 鹽酸 鹽 381.1 589 l-{[(6R'7R*)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]曱基}-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(滯留時間 短） F , ho2c 鹽酸 鹽 381.1 590 l-{[(6R*，7R*)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]甲基卜2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(滯留時間 長） ho2c 鹽酸 鹽 381.1 591 3-{[(6R，7S)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]氧基}0比啶-4-曱醯胺 a^3〇h F 0 h2n x=/ 鹽酸 鹽 366.1 721 323412 201242956 [表 1-129]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 592 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}丙醯胺 C|-^^ΝΗ NH :1 鹽酸 鹽 315.1 593 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-2-甲基丙醯胺 C|-^ NH 0=(_ >-Me Me 鹽酸 鹽 329.2 594 N-{[(6RV7S*)-7-(4-氯-3-曱 基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}乙醯胺(滯留 時間短） Me ( NH 〇=( Me 鹽酸 鹽 297.2 595 N-{[(6R*，7S*)-7-(3-氣-4-曱 基苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚 烷-6-基]曱基}乙醯胺(滯留 時間短） NH 〇=< Me 鹽酸 鹽 297.2 596 3-(4-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟 苯基)-1，4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}σ比咬_3·基)-1，2,4-卩辱二唑-5(4Η)-酮 C，·^^NH 々\=N 鹽酸 鹽 407.1 722 323412 201242956 [表 1-130]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 597 2-{[(6S，7R)-7-(4-氯-3-氟苯 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}-3-侧氧基-2,3-二 氫噠畊-4-羧酸 N-N °=<^J ho2c 鹽酸 鹽 382.1 598 N-{[(6S，7R)-7-(4-氣-3-氟笨 基)-1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}苯甲醯胺 CI^P> 〇=s 鹽酸 鹽 363.1 599 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟苯 基)_ 1，4-氧雜氮雜環庚烧-6-基]曱基}·2·苯氧基乙醯胺 ^)nh NH b 鹽酸 鹽 393.1 600 (2RS)-N-{[(6S，7R)-7-(4-氯 -3-氟笨基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烷-6-基]曱基}-2-氟丙醯 胺 NH °S~f 鹽酸 鹽 333.2 601 N-{[(6S,7R)-7-(4-氣-3-氟笨 基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基]曱基氟-2-甲基丙醯 胺 NH 〇K_ Me^F 鹽酸 鹽 347.2 723 323412 201242956 [表 1-131]
實施例 編號 IUPAC命名 結構 鹽 MS 602 3-(2-{[7-(3,4-二氯苯基)-7-(經甲基)-1，4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]氧基} °比咬-3-基)-1，2,4-噚二唑-5(4H)-酮 (高極性非鏡像立體異構 物） Cl ο /R) Ο Η 鹽酸 鹽 453.1 603 3-(2-{[7-(3,4-二氯苯基)-7-(經曱基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烧-6-基]氧基}π比咬-3-基)-1，2,4-噚二唑-5(4Η)-酮 (較低極性非鏡像立體異構 物） OH Cl o ° H 鹽酸 鹽 453.1 604 3-(2-{[(6S，7S)-7-(4-氣-3-氟 苯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷 -6-基]氧基}°比啶-3-基)-1，2,4-噚二唑-5(411)-酮 Cl_^}""‘OnH /Λ ° H 鹽酸 鹽 407.1 605 (lRS)-l-[(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-l，4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]乙烧-1，2-二醇 H ci~^C) Cl HO_〈 HO 鹽酸 鹽 306.1 606 (lRS)-l-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧雜氮雜環 庚烷-7-基]乙烷-1,2-二醇 H c,^C) Cl HO-/ HO 鹽酸 鹽 306.1 實驗例1 (1)人類多巴胺轉運子表現質體之構築 將JP-A-H5-076385所說明包含於PTB1411中之SRa 啟動子以限制酶HindIII(製造商TAKARA BIO INC.)切開， 724 323412 201242956 形成鈍端，進一步使用限制酶Ec〇RI(製造商TAKARABIO INC.)切開，並分成片段。另—方面，使用限制酶Bglll(製 造商TAKARA BIO INC·)切開pCI載體，使用T4 DNA聚 合酶形成鈍端，進一步使用限制酶Ecori(製造商TAKARA BIO INC.)切開。在此位置嵌插一個SRa啟動子片段，製 成pCI-SRa。然後，使用限制酶aai(製造商TAKARABIO INC.)切開pCI-SRa，形成鈍端。在此位置彼插一個1.63Kb 片段（其係由限制酶Bsu36I(製造商Daiichi Pure Chemicals Co·，Ltd·)切開pGFP-Cl(製造商TOYOBO)後所得之片段）’ 然後形成鈍端，藉以製成pMSRa neo。採用PCR，自人 類黑質（substantia nigra)cDNA基因庫擴增人類多巴胺轉運 子cDNA ’嵌插至pCRII載體（製造商Invitrogen)中。確認 鹼基序列，經過修飾，並次選殖至pMSRa neo中，而構築 人類多巴胺轉運子表現質體。 (2)製備人類單胺表現細胞 採用PCR，自人類腦cDNA基因庫擴增人類血清素轉 運子cDNA，並嵌插至pCRII-TOPO載體（製造商Invitrogen) 中。證實鹼基序列，經過修飾，並次選殖至PCDNA3.1載 體（製造商Invitrogen)中，藉以構築人類企清素轉運子表現 質體。人類正腎上腺素轉運子cDNA係購自Invitrogen， 確認鹼基序列，經過修飾，次選殖至pcDNA3.1載體中， 藉以構築人類正腎上腺素轉運子表現質體。 採用FuGENE6(製造商Roche Diagnostics)並依據附錄 之製程，將以製得之單胺轉運子表現質體引進CHO-K1細 725 323412 201242956 胞中，藉以建立各表現細胞。 (3)對人類企清素轉運子之抑制作用 採用穩定表現人類血清素轉運子之CHO細胞測定對 人類血清素轉運子之抑制活性。除非特別說明，否則此等 CHO細胞係於含有1 〇%胎牛血清（m〇REGATE)之Ham/F 12 培養基(Invitrogen)中培養。 當培養之細胞達到幾近長滿程度時，以PBS(Invitrogen) 潤洗，以騰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)剝離，並採用離心操 ® 作法收集。計算所得細胞數，並稀釋至每1 mL培養基含 3 X105個細胞’取混合物分配至96孔白色培養盤(Corning)， 每孔100#L ’於C02培養箱中培養一夜。 然後製備分析緩衝液（126 mMNaCl、4.95 mM KC1、 1.26 mM KH2P〇4、1.26 mM MgS04、10 mM HEPES、2·32 mMCaCl2、5.52mM葡萄糖、〇.5%BSA)，去除細胞培養 盤中之培養基，添加80//L分析緩衝液。取試驗化合物， • 以分析緩衝液稀釋至最終濃度之10倍濃度，混合物分配至 96孔聚丙烯平盤中。取1〇/zL經稀釋之試驗化合物分配至 細胞培養盤中。使用分析緩衝液稀釋[3H]-5-羥基色胺（GE Healthcare)至200 nM，取10//L混合物分配至細胞培養盤 中。自添加[3H]-5-羥基色胺起20分鐘時，抽吸排除分析 緩衝液’培養盤以每孔15〇#LPBS(Invitrogen)洗滌2次。 在各孔中添加 100" L Microscinti20(PerkinElmer)，攪拌混 合物約30分鐘。採用TopCount(PerkinElmer)測定放射活 性0 726 323412 201242956 以10#M帕洛希、;丁(paroxetine)(血清素轉運子抑制劑） 之抑制活性作為100%，依相對活性值計算各化合物 (10#M)之抑制活性。其結果示於下表2。 [表2] 實施例編號 抑制率(％) 6 98 12 97 14 79 17 96 22 98 24 99 25 65
此外，以10# Μ帕洛希汀（血清素轉運子抑制劑）之抑 制活性作為100%，依相對活性值計算各化合物（1//Μ)之 抑制活性。其結果示於下表3。
727 323412 201242956
[表3] 實施例編號 抑制率（％) 6 84 12 87 14 31 17 70 22 82 24 87 25 29 31 95 32 84 33 92 34 84 35 86 36 69 37 71 38 69 39 58 40 80 41 70 42 87 43 72 44 40 45 36 46 70 47 82 48 98 49 87 50 100 52 99 62 98 63 93 72 90 73 97 87 96 92 97 93 97 實施例編號 抑制率（％) 285 79 293 65 301 52 302 73 314 49 315 43 357 102 367 99 372 98 376 98 379 95 401 75 402 91 405 71 406 82 409 56 410 91 412 8 416 85 417 92 432 84 438 81 439 74 440 93 441 51 447 42 448 28 449 53 453 41 457 27 467 38 470 66 481 76 487 15 488 61 728 323412 201242956
99 99 114 94 115 99 126 97 142 95 146 100 152 89 153 93 160 99 162 65 167 93 176 80 181 87 187 86 199 100 209 97 212 98 216 42 230 59 236 92 240 94 262 71 265 79 266 82 276 87 278 87 281 95 284 34 491 77 495 59 496 62 507 46 515 82 520 84 521 84 523 64 525 97 538 91 545 94 550 97 552 14 556 77 558 81 561 46 563 87 568 94 572 95 577 53 578 28 579 61 584 41 588 43 597 78 實驗例2對人類正腎上腺素轉運子之抑制作用 採用穩定表現人類正腎上腺素轉運子之CHO細胞測定 對人類正腎上腺素轉運子之抑制活性。除非另有說明，否則 此等CHO細胞係培養於包含10%胎牛血清(MOREGATE)之 Ham/F12 培養基(Invitrogen)中。 729 323412 201242956 當培養之細胞達到幾近長滿程度時，以PBS(Invitrogen) 潤洗，以胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)剝離，並採用離心操 作法收集。舁所得細胞數，並稀釋至每1 mL培養基含 3χ105個細胞，取混合物分配至96孔白色培養盤（c〇ming)， 每孔l〇〇#L，於C02培養箱中培養一夜。
然後製備分析緩衝液（126 mMNaa、4.95 mMKC卜 1.26 mM KH2P〇4、1.26 mM MgS04、10 mM HEPES、2.32 • mMCaCl2、5.52 mM葡萄糖、0.5〇/〇BSA) ’去除細胞培養 盤中之培養基，添加80//L分析緩衝液。取試驗化合物， 以分析緩衝液稀釋至最終濃度之1〇倍濃度，混合物分配至 96孔聚丙烯平盤中。取1〇#L經稀釋之試驗化合物分配至 細胞培養盤中。使用分析緩衝液稀釋[3Η]_正腎上腺素(GE
Healthcare)至200 nM，取1 〇 " L混合物分配至細胞培養盤 中。自添加[3H]-正腎上腺素起45分鐘時，抽吸排除分析 緩衝液，培養盤以每孔150 /zLPBS(Invitrogen)洗條2次。 _ 在各孔中添加 1〇〇" L Microscinti20(PerkinElmer)，授拌混 合物約30分鐘。採用TopCount(PerkinElmer)測定放射活 性。 以10 # M DMI(正腎上腺素轉運子抑制劑）之抑制活性 作為100%，依相對活性值計算各化合物（10//Μ)之抑制活 f生。其結果不於下表4 〇 323412 730 201242956
[表4] 實施例編號 抑制率(％) 6 97 12 100 14 100 17 97 22 99 24 99 25 100 以10 # M D ΜI (正腎上腺素轉運子抑制劑）之抑制活性 作為100%，依相對活性值計算各化合物（1 #M)之抑制活 性。其結果示於下表5。 731 323412 201242956 [表5] 實施例編號 抑制率(％) 6 95 12 97 14 98 17 75 22 .97 24 94 25 99 31 108 32 93 33 100 34 96 35 99 36 101 37 102 38 102 39 102 40 104 41 101 42 102 43 102 44 102 45 105 46 104 47 99 48 99 49 98 50 98 52 97 62 100 63 100 72 95 73 98 87 108 92 96 93 96 實施例編號 抑制率(％) 285 94 293 95 301 100 302 98 314 104 315 105 357 103 367 103 372 103 376 102 379 102 401 100 402 98 405 100 406 98 409 105 410 103 412 86 416 100 417 102 432 97 438 97 439 98 440 105 441 103 447 99 448 88 449 100 453 104 457 101 467 102 470 103 481 100 487 70 488 102 732 323412 201242956
99 98 114 99 115 98 126 103 142 100 146 101 152 95 153 95 160 101 162 105 167 103 176 101 181 100 187 101 199 99 209 101 212 103 216 94 230 100 236 105 240 105 262 98 265 102 266 103 276 103 278 91 281 95 284 96 491 100 495 105 496 105 507 104 515 104 520 105 521 104 523 91 525 104 538 102 545 108 550 109 552 107 556 101 558 106 561 98 563 103 568 103 572 103 577 97 578 99 579 96 584 107 588 104 597 104 實驗例3對人類多巴胺轉運子之抑制作用 採用穩定表現人類多巴胺轉運子之CHO細胞測定對 人類多巴胺轉運子之抑制活性。除非另有說明，否則此等 CHO細胞係培養於包含10%胎牛血清(MOREGATE)之 Ham/F 12 培養基(Invitrogen)中。 733 323412 201242956 於分析前一天，當培養之細胞達到幾近長滿程度時， 以 PBS(Invitrogen)潤洗，以騰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)剝 離，並採用離心操作法收集。計算所得細胞數，並稀釋至 每1 mL培養基含3xl05個細胞，取混合物分配至96孔白 色培養盤(Corning)，每孔100yL，於C02培養箱中培養一 夜。
於試驗當天製備分析緩衝液（126 mMNaCl、4.95 mM KC卜 1.26 mM KH2P〇4、1.26 mM MgS04、10 mM HEPES、 • 2.32 mM CaCl2、5.52 mM 葡萄糖、0.5% BSA)，去除細胞 培養盤中之培養基，添加80/zL分析緩衝液。取試驗化合 物’使用分析緩衝液稀釋至最終濃度之10倍濃度，混合物 分配至96孔聚丙烯平盤中。取1〇 μ L經稀釋之試驗化合 物分配至細胞培養盤中。使用分析緩衝液稀釋[3Η]_多巴胺 (GE Healthcare)至200 ηΜ，稀釋冷的多巴胺至10#Μ’取 10 μί混合物分配至細胞培養盤中。自添加[3Η]-多巴胺起 φ 60分鐘時，抽吸排除分析緩衝液，培養盤以每孔I% PBS(Invitrogen)洗滌2次。在各孔中添加1〇〇以l Microscinti20(PerkinElmer)，攪拌混合物約3〇分鐘。採用 TopCount(PerkinElmer)測定放射活性。 以100諾米芬新(Nomifensine)(多巴胺轉運子抑 制劑）之抑制活性作為100%，依相對活性值計算各化合物 (10yM)之抑制活性。其結果示於下表6。 323412 734 201242956
[表6] 實施例編號 抑制率(％) 6 84 12 90 14 99 17 53 22 63 24 50 25 94 以100# Μ諾米芬新(Nomifensine)(多巴胺轉運子抑 制劑）之抑制活性作為100%，依相對活性值計算各化合物 (1//M)之抑制活性。其結果示於下表7。 735 323412 201242956
[表7] 實施例編號 抑制率（％) 6 33 12 39 14 87 17 19 22 25 24 20 25 46 31 33 32 34 33 35 34 75 35 63 36 53 37 51 38 11 39 17 40 9 41 11 42 47 43 15 44 8 45 52 46 27 47 9 48 22 49 41 50 64 52 29 62 64 63 82 72 41 73 64 87 20 92 86 93 96 實施例編號 抑制率（％) 285 19 293 31 301 10 302 12 314 11 315 13 357 19 367 57 372 97 376 89 379 64 401 17 402 19 405 12 406 22 409 24 410 32 412 83 416 18 417 17 432 10 438 6 439 7 440 10 441 6 447 51 448 7 449 58 453 99 457 47 467 60 470 91 481 61 487 14 488 37 736 323412 201242956
99 94 114 59 115 66 126 27 142 4 146 47 152 59 153 49 160 99 162 40 167 88 176 20 181 39 187 53 199 66 209 71 212 94 216 3 230 25 236 93 240 60 262 52 265 72 266 76 276 94 278 13 281 22 284 11 491 77 495 42 496 57 507 25 515 53 520 36 521 76 523 2 525 98 538 38 545 81 550 46 552 1 556 71 558 100 561 1 563 2 568 100 572 62 577 53 578 68 579 49 584 57 588 12 597 38 實驗例4尿道阻張力提高效力之測定 採用如下述修飾Matsumoto等人之方法(W02009/063992) 測定大鼠之尿道阻張力提高效力。亦即以異氟烷(isoflurane) (1.0% ; Abbott)麻醉 SD 雌性大鼠（CLEA Japan，Inc.)，在 Th8-9處截斷脊柱，以避免反射動作。剖開腹部後，將測 737 323412 201242956 量内臟内壓力之導管與輸入生理食鹽水之導管(PE-100; Clay Adams)插入膀胱。然後，以AronAlphaA膠黏劑“Sankyo” (DaiichiSankyo)閉合腹部。將已插入導管之大鼠置於包曼 飼養籠(Bollman cage)(KN-326 包曼飼養籠 III 型；Natsume)。 將測定内臟内壓力之導管經過壓力轉換器（DX-100 ; Nihon Koden)、擴大器（RPM-6008M ; Nihon Koden/303638 ; SAN-EI)，與多頻道數據分析儀(MP150/MP100 ; Biopack) 連接至電腦，並將内臟内壓力之變化依100個樣本/秒記錄 ® 在硬碟。將輸送生理食鹽水之導管連與填充以伊凡氏藍 (Evans Blue)(Wako)染色之生理食鹽水之50mL針筒（Terumo) 連接。使用輸送幫浦(KdslOO ; KD Scientific)，從填充生理 食鹽水之50 mL針筒以0.1 mL/秒輸送生理食鹽水至膀胱。 當生理食鹽水自尿道口溢流時，即停止輸液，並釋放膀胱 中之生理食鹽水。觀察生理食鹽水輸送至膀胱至溢流期間 之最大壓力，並記錄LPP(溢流點壓力）值。重覆測定直到 # LPP值穩定為止，並取連續三次穩定Lpp值之平均值作為 結果。此外，在動物回到包曼飼養籠〗小時後開始測定藥 物效應。測定LPP值（前數值），經口投與藥物，然後在投 藥後10分鐘再度開始測定LPP值(後數值）。由Lpp值(後 數值)與LPP值（前數值)之差異值顯示藥物之尿道阻張力 提高效力。藥物係使用生理食鹽水作為媒劑i 〇mL/kga 靜脈内投藥。採用威廉試驗法(職iams，㈣檢測藥物與媒 劑相較，對尿道阻張力提高效力之顯著差異性。 將實例6化合物(0.3 mg/kg)、實例6化合物（i 〇叫㈣ 323412 738 201242956 與媒劑投與大鼠，依上述方法測定尿道阻張力提高效力。 如下表8所示，與投與媒劑之大鼠比較，接受投與實例6 化合物之大鼠隨劑量變化展現顯著之尿道阻張力提高效力。 [表8] 劑量(mg/kg) η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 顯著差異性 媒劑 10 0.6±0.5 cmH20 0.3 4 12.8±1.1 cmH20 # 1.0 4 19.1±1.8cmH20 # 威廉試驗法，#P<0.025 實驗例5 尿道阻張力提高效力（口服投藥）之測定 採用如下述修飾Matsumoto等人之方法(W02009/063992) 測定大鼠之尿道阻張力提高效力。亦即以異氟^ ^(isoflurane) (1.0% ; Abbott)麻醉 SD 雌性大鼠（CLEA Japan，Inc.)，在 Th8-9處截斷脊柱，以避免反射動作。剖開腹部後，將測 量内臟内壓力之導管與輸入生理食鹽水之導管（PE-100 ; 0^7入(^1118)插入膀胱。然後，以入1*〇11八1卩11&入膠黏劑 “Sankyo’’(DaiichiSankyo)閉合腹部。將已插入導管之大鼠 置於包曼飼養籠(KN-326包曼飼養籠η〗型；Natsume)。將 測定内臟内壓力之導管經過壓力轉換器（DX_10〇 ; Nihon
Koden)、擴大器（rpm-6008M ; Nihon Koden/303638 ; SAN-EI)，與多頻道數據分析儀(Μρΐ5〇/Μρι〇〇 ; Bi〇pack) 連接至電腦，並將内臟内壓力之變化依1〇〇個樣本/秒記錄 在硬碟。將輸送生理食鹽水之導管與填充以伊凡氏藍色 (Wako)染色之生理食鹽水之5〇mL針筒（Terum〇)連接。使 739 323412 201242956 用輸送幫浦（KdslOO ; KD Scientific)，從填充生理食鹽水之 50 mL針筒以0.1 mL/秒輪送生理食鹽水至膀胱。當生理食 鹽水自尿道口溢流時，即停止輸液，並釋放膀胱中之生理 食鹽水。觀察生理食鹽水輸送至膀胱至溢流期間之最大壓 力，並記錄LPP(溢流點壓力)值。重覆測定直到Lpp值穩 定為止，並取連續三次穩定LPP值之平均值作為結果。此 外，在動物回到包曼飼養蘢i小時後開始測定藥物效應。 φ 測定LpP值（前數值），經口投與藥物，然後在投藥後15 分鐘、30分鐘、1小時、2小時與4小時開始測定LPp值（後 數值）。由LPP值(後數值）與LPP值（前數值）之差異值顯示 藥物之尿道阻張力提高效力。藥物係使用〇 5%甲基纖維素 作為媒劑以2.0 mL/kg經口投藥。採用下列方法檢測藥物 與媒劑之間，在尿道阻張力提高效力上之顯著差異。以3 組或更多組進行比較時，採用威廉試驗法進行參數試驗， 及採用雪利-威廉試驗法(Shirley_Williams，test)進行非參 • 數試驗。以2組進行比較時，採用史登氏t-試驗法（StUdent，s t-test)進行參數試驗，採用阿斯朋-威希試驗法(Aspin-Welch test)進行非參數試驗。 實例 31-33、36-41、43-45、556、577 與 584 化合物 之結果如下。如下所示，接受經口投藥之大鼠中，與投與 媒劑之大鼠比較，所有化合物均展現顯著之尿道阻張力提 向效力。以多種劑量測試之化合物展現隨劑量變化之尿道 阻張力提高效力。 740 323412 201242956 [表9] 實例31化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2±1_0 顯著差 異性 1.0 6 6.7±2.5 $ 9.0±3.8 3.0 6 13.2±3.8 $ 14.5±3.6 $ 10.0 6 16.2±2.1 $ 14·3±2.2 $ 雪利-威廉試驗法，$ PS 0.025
[表 10] 實例32化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 6 -1.1±1.2 顯著差 異性 -0.8±0.8 顯著差 異性 10.0 6 18.3士2.1 氺氺氺 17.1 土 3.2 ++
史登氏t-試驗法，*** PS0.001，阿斯朋-威希試驗法，++ P • $0.01 [表 11] 實例33化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 6 1.1±1.2 顯著差 異性 -0.8±0·8 顯著差 異性 10.0 5 21.8±3.3 ++ 20.9±3.4 ++ 阿斯朋-威希試驗法，++PS0.01 741 323412 201242956 [表 12] 實例36化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 8 -1.3±1.2 顯著差 異性 -1.2±1.2 顯著差 異性 10,0 7 15.0±1.8 氺*氺 14.3 士 1.8 氺氺本 史登氏t-試驗法，*** PS0.001 φ [表 13] 實例37化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 3.0 6 8.5 士 1.4 # 7.6±1.6 # 10.0 6 16.3±1.2 # 17.2±1.9 # 威廉試驗法，0.025 [表 14] 實例38化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 8 -1.3士1.2 顯著差 異性 -1.2±1.2 顯著差 異性 0.3 8 4.2±1.7 5.1±1.7 1.0 8 12.9士3.3 # 9.3±1.6 # 3.0 8 18.0 土 2.5 # 17.4 士 2.4 # 10.0 8 21.6±2.9 # 21.3±3.3 # 威廉試驗法，#PS〇.〇25 742 323412 201242956 參 [表 15] 實例39化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3 土 0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 1.0 5 12.3±2.2 # 8.7±2.6 # 3.0 11 15.8±1.7 # 14.1±1_5 # 10.0 11 17.9 土 1.8 # 17.U2.3 # 威廉試驗法，#PS 0.025 [表 16] 實例40化合物 劑量(mg/kg) (π^) η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 _1.2±1.0 顯著差 異性 1.0 4 8.5±1.9 # 8.6±2.6 # 3.0 5 11.4±1.9 # 12.8 土 1.6 # 10.0 6 16.6 土 2.0 # 17.2±2.2 # 參 威廉試驗法，#PSO.〇25 [表Π] 實例41化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH2〇) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3 士 0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 3.0 6 9·8±3.8 $ 9.6±2.3 # 10.0 5 17.8±1.6 $ 16.U1.5 # 威廉試驗法，#PS0.025，雪利-威廉試驗法，$ PS0.025 743 323412 201242956
[表 18] 實例43化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2 土 1.0 顯著差 異性 3.0 6 8.4±3.0 # 11.8 土 2.8 $ 10.0 8 13.9±2.1 # 14.8±0.9 $ 威廉試驗法，#PS〇.〇25，雪利-威廉試驗法，$PS0.025 [表 19] 實例44化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2 士 1.0 顯著差 異性 0.3 4 0.1±2.5 2_2 士 2.6 1.0 6 8.6 土 2.6 # 9.8±2.6 # 3.0 6 15.5±3.7 # 13.7 土 3.3 # 10.0 10 18.8 士 1.5 # 16.4±1.5 # 參威廉試驗法，#PS0.025 744 323412 201242956 [表 20]
實例45化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 0.3 6 6.4±1.3 # 9.3±3.3 # 1.0 6 10.0±2.6 # 13.4±1.2 # 3.0 6 16.9±1.4 # 17.5±2.8 # 10.0 6 21.0±2.0 # 22.1 士 2.0 # 威廉試驗法，#PS0.025 [表 21]
實例556化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0·3±0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 3.0 5 6·0±2·0 # 5.0±2.9 # 10.0 6 13.4±1.7 # 10.6±1.8 # 30.0 6 17.8±3.4 # 17.5±2.3 # 威廉試驗法，#PS0.025 745 323412 201242956 [表 22] 實例577化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3±0.9 顯著差 異性 -1.2±1·0 顯著差 異性 3.0 6 14.3±3.0 # 13.1 土 3.1 # 10.0 6 18.7士1.8 # 15.4±1.5 # 威廉試驗法，#PS〇.〇25 實例584化合物 劑量(mg/kg) (口服） η 尿道阻張力提高效力(cmH20) 15分鐘後 30分鐘後 媒劑 10 -0.3 士 0.9 顯著差 異性 -1.2±1.0 顯著差 異性 3.0 6 9.5±3.5 $ 7.2 土 2.6 # 10.0 6 18.4±3.4 $ 16.2±3.3 # 威廉試驗法，#PS〇.〇25，雪利-威廉試驗法，$ PS0.025 調配例1 依例如：下列調配法製造包含化合物(Γ)之醫藥。 1.膠囊 (1)實施例1製得之化合物 40 mg (2)乳糖 70 mg (3)微晶纖維素 9 mg (4)硬脂酸鎂 1 mg 1粒膠囊 120 mg 746 323412 201242956 摻和（1)、（2)、（3)與1/2之(4)並顆粒化。添加其餘之 (4)，取所有混合物封裝於明膠囊中。 2.錠劑 (1) 實施例1製得之化合物 40 mg (2) 乳糖 58 mg (3) 玉米殿粉 18 mg (4) 微晶纖維素 3.5 mg (4)硬脂酸鎂 〇.5 mg 籲1片鍵劑 120 mg 摻和（1)、（2)、（3)、2/3之(4)與1/2之(5)並顆粒化。添 加其餘之(4)與(5)，取混合物壓縮成錠劑^ 調配例2 取實例1所得化合物（5〇 mg)溶於日本藥典(Japanese
Ph_acopoeia)注射用蒸餾水(5〇mL)中，添加曰本藥典注 射用蒸餾水至1〇〇 mL。於無菌條件下過濾此溶液，取i mL 此溶液’於無菌條件下填裝至注射瓶中，冷凍乾燥並密封。 (工業上之可利用性） 由於本發明化合物與其前藥具有優異之單胺(血清素、 正腎上腺、多巴胺，等等）再吸收抑制活性，因此適用於例 如：作為職或治療抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏過動障 礙、更年輯礙、疼痛、應力性尿失禁、混合型尿失禁， 等等之安全藥物。 本用途係基於在曰本申請之專利申請案2〇1〇_227864 與2011 i75336，其揭示内容以弓|用之方式完全併入本文 323412 747 201242956 中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201242956 七、申請專利範圍： 1. 一種如下式(1)代表之化合物或其鹽
    A環為可視需要經取代之^員芳香環；且如下式代表 之基團 ^ R 為
    參 *中Bl_B6環可視需要進―步經取A，但其限制條件為 與構成Β^Β6環之氮原子鍵結之氫原子係未經取代且 R為羥基、氰基、可視需要經取代之羧基、可視需要經 取代之胺基、可視需要經取代之Cl_6烷基、可視需要 經取代之Ci·6烷氧基、可視需要經取代之C!·6烷基-幾 基、可視需要經取代之胺甲醯基、可視需要經取代之 C6-i2芳氧基、可視需要經取代之芳香系雜環基-氧基、 町視需要經取代之芳香系雜環基或可視需要經取代之 1 323412 201242956 非芳香系雜環基， 其令A環之取代基可視需 可 視需要經取代之9_或與A環共同形成 但其限制條件為不包糾 ^合環， ⑴其中式(!)之部份結構： 务 R
    A環為苯環，且 _偶-妒為可視需要經選 取代基(群)取代之苯氧基)之化合*，與甲氣基之 (2) 2-曱基-2-苯基.1>4_氧雜氮雜環庚广， (3) 6-甲基_6·苯基]，4_氧雜氮雜環庚ρ， (4) (2R)-2-苯基-2-(三氣甲基)_M•氧疋 (5) 7-曱基-7-苯基、丨4_氣雜氣 ”氮雜環庚烷， ，4軋雜虱雜環庚烷， (6) (6R，7R)-6·經基 _7•笨基·Μ 與 雜庚燒， (7) 7-經基-7-(4-甲氧基笨基 2. —種如下式(I，)代表之化合物或其 … K錢雜環庚燒·2_ 323412 2 201242956
    其中 A環為可視需要經取代之6-員芳香環，且 如下式代表之基團
    其中β-Β6環可視需要進一步經取代，但其限制條件為 與構成Β^Β6環之氮原子鍵結之氫原子係未經取代，且 R’為羥基、氰基、可視需要經取代之羧基、可視需要經 取代之胺基、可視需要經取代之Ci_6烷基、可視需要 經取代之Ci_6烷氧基或可視需要經取代之胺甲醯基， 其中A環之取代基可視需要鍵結而與A環共同形成可 視需要經取代之9-或10-員芳香系稠合環， 但其限制條件為不包括下列化合物 3 323412 201242956 ⑴其中式(i)之部份結構式:
    A %為笨環，且 =-CH2货為可視需要經選自齒原 取代基(群)取代之笨氧基)之化合物 、氧基 (2) 2曱基-2-笨基-1,4-氧雜氮雜環庚燒， (3) 6-甲基-6-苯基·ι，4·氧雜氮雜環庚烷， ==_錢雜氮雜環庚燒， ()甲基-7-本基-l，4-軋雜氮雜環庚烷， T(6R，7R)·6.經基冬苯基-1，4.氧雜氮雜環庚 Γ經基·7'(4·犧笨基).M.氧嶋環庚燒-2 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其赜 環為可視需要經取代之苯環。 | 4. 如申請專利範圍第2或3項所述之化合物 中，R’為 —、 (1)單-或二_((^.6烷基-羰基)胺基， 323412 4 201242956 (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (a) 羥基， (b) 單·或二-(Ck烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， 烷氧基-Cw烷基_羰基胺基， (e)Ci_6烧基續酿基胺基’與 ♦ (f) 2-侧氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經1至3 個選自下列之取代基取代：羧基與5-侧氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑基。 5.如申請專利範圍第2至4項中任一項所述之化合物或其 鹽，其中，如下式代表之基團
    其中各代號係如申請專利範圍第2項中所之定義。 6.如申請專利範圍第2項所述之化合物或其鹽，其中，A 環為經選自氟原子與氯原子之2個取代基取代之苯環， 且如下式代表之基團 5 323412 201242956
    其中 R，為 (1) 單-或二-(Cm烷基-羰基)胺基， (2) 胺磺醯基胺基，或 (3) Cu烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代 基取代： (a) 羥基， (b) 單-或二-(Cu烷基-羰基)胺基， (c) 胺磺醯基胺基， 烷氧基-Cw烷基-羰基胺基， (e) Ci_6烧基確酿基胺基’與 (f) 2-側氧基吡啶-1(2H)-基，其可視需要經1至3 個選自下列之取代基取代：羧基與5-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-噚二唑基， 且其他代號係如申請專利範圍第2項所述之定義。 7. —種化合物，其係 N-{[(6S，7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4- 6 323412 201242956 8 =雜氮雜環庚院-6_基]甲基}_2•甲氧基乙酿胺或其鹽。 .—種化合物’其係N_[(6R，7S)_7_(3,4c氯笨基)·Μ氧 雜氮雜環庚烷-6-基]乙醯胺或其鹽。 種化a物，其係N_{[(6S，7R)_7_(4氯氣苯基)_1,4· 氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基卜2_[(2H3)甲氧基]乙醯 其鹽。 10·一種化合物’其係卜腳州邻如·氣笨基⑴_ 氧雜氮雜環庚烧-6-基]甲基}-2·側氧基]，2_ 喷 羧酸或其鹽。 飞匕啶-3- 匕二種化合物，其係（1SH_[(6R，7R)邻，4二氯苯基⑴ 乳雜亂雜環庚炫基]乙烧-1,2-二醇或盆趟。 ’ 12.:合7物_其係[(事(3,4-二氣笨基)-Μ·氧雜氮雜 衣厌烷-7-基]甲醇或其鹽。 14tU專鄕㈣丨3销叙料，其料胺再吸收 15.如申請專利範圍第13項 慮症'注意力缺乏過動⑽二"為抑營症、焦 性尿失禁或混合型;=;§年期障礙、疼痛、應力 i尿失π之預防或醫療藥物。 寿：防或冶療哺乳動物之抑鬱症、焦慮症、注专力缺 型尿失禁之二Γ 疼應力性尿失禁或混合 申請專利Γ m、包括對該哺乳祕投與有效量之如 ° 已圍冑1或2項所述之化合物或其鹽。 323412 7 201242956 17. —種如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽之 用途，係用於製造抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏過動障 礙、更年期障礙、疼痛、應力性尿失禁或混合型尿失禁 之預防或醫療藥物。 18. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其係 用於預防或治療抑鬱症、焦慮症、注意力缺乏過動障 礙、更年期障礙、疼痛、應力性尿失禁或混合型尿失禁。
    323412 201242956 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3 323412
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012356374B2 (en) 2011-12-21 2017-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
EP3024822B1 (de) * 2013-07-23 2017-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate und ihre verwendung als faktor xia und plasmakallikrein inhibitoren
CN105693652B (zh) * 2014-11-27 2019-01-08 常州合全药业有限公司 一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧亚基-1,4-噁吖庚环-4,5-二甲酸基酯的合成方法
RU2707887C2 (ru) 2014-12-10 2019-12-02 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное дигидроиндолизинона
KR20180004179A (ko) * 2015-05-08 2018-01-10 버텔러스 홀딩스 엘엘씨 카르복사미드들을 티오카르복사미드들로 전환하기 위한 프로세스들
WO2024251807A1 (en) * 2023-06-08 2024-12-12 Cybin Irl Limited Companion animal treatments
WO2025006617A2 (en) * 2023-06-27 2025-01-02 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving ryanodine receptors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018222A (en) 1956-08-28 1962-01-23 Ravensberg G M B H Central stimulant and appetite depressant composition
US4010166A (en) 1974-11-25 1977-03-01 Ciba-Geigy Corporation 1,4-Oxazepines
DE3242923A1 (de) 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung
JPH11514333A (ja) 1995-03-14 1999-12-07 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アミロイドの凝集の調節剤
JP2992677B2 (ja) 1995-06-05 1999-12-20 武田薬品工業株式会社 骨形成促進医薬組成物
HU228356B1 (en) 1996-02-22 2013-03-28 Neurosearch As Tropane-derivatives, inhibiting neurotransmitter re-uptake, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds
EP0929574B1 (en) 1996-08-27 2005-06-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated MODULATORS OF beta-AMYLOID PEPTIDE AGGREGATION COMPRISING D-AMINO ACIDS
US6861419B2 (en) 2000-04-18 2005-03-01 Cytovia, Inc. Substituted 1, 4-thiazepine and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
TW200502221A (en) * 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
GB0229743D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Arakis Ltd Novel benzoxazocines
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
EP1996202A1 (en) * 2006-03-10 2008-12-03 AstraZeneca AB Chemical compounds
EP2032558A1 (en) 2006-05-31 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Benzazepine derivatives as monoamine reuptake inhibitors
MX2009005449A (es) 2006-11-24 2009-06-02 Takeda Pharmaceutical Compuesto heteromonociclico y uso del mismo.
GB0721178D0 (en) 2007-10-29 2007-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2009119528A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2010016554A1 (ja) 2008-08-07 2010-02-11 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

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