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TW201245203A - Pyrazolo pyrimidine derivatives - Google Patents

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Publication number
TW201245203A
TW201245203A TW101111548A TW101111548A TW201245203A TW 201245203 A TW201245203 A TW 201245203A TW 101111548 A TW101111548 A TW 101111548A TW 101111548 A TW101111548 A TW 101111548A TW 201245203 A TW201245203 A TW 201245203A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
group
alkyl
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW101111548A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Miltz
Berndt Oberhauser
Andrea Vaupel
Juraj Velcicky
Klaus Weigand
Rajender Reddy Leleti
Yugang Liu
Zhengming Du
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201245203A publication Critical patent/TW201245203A/zh

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Description

.201245203 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】. 本發明係關於咐。坐咬衍生&、製備此等衍生物之方 法、包含此等衍生物之組合及醫藥組合物，及其用於治療 可例如涉及自體免疫疾病'金管生成、疼痛及/或發炎性 疾病之疾病及病症的用途。 【先前技術】 需要治療類風·關節炎及其他自體免疫疾病之新賴及 創新方法，因為仍無可用之理想治療。此外，看似gpr4 受體可能與自體免疫系統有關。 因此，本發明致力於GPR4受體與低分子量化合物，尤 其與選擇性GPR4化合物，尤其與GpR4受體拮抗劑之相互 作用。此方法可能提供治療涉及自體免疫系統之疾病或病 症，諸如例如治療尤其與發炎過程有關之疼痛、治療發炎 性疾病或病症或治療涉及血管生成之疾病或病症的創新路 徑》 WO 2009/144201描述可有效治療與GpR4受體相互作用 有關之疾病或病症的咪哇并„比咬衍生物。 【發明内容】 實施例1係關於式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
163l22.doc 201245203 其中 R1 為 Η4(ν(：6烷基； R2及R3彼此獨立地為Η或CpC6烷基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-C(0)-、-C(0)-CH=CH-、-CH2-CH2-C(0)·、 -c(o)-ch2-ch2-、-C(0)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(0)-、-0- -ch2-ch2-o-、
N—N CH2- ' -CH2-〇- '
接位置））； -o-ch2-ch2-
(其中*指示鍵聯（或連 R表示雜環基或環烷基，其各自可視情況經取代1至4 次；且 R4為Η、C「C6烧基、C^-Ce炫氧基、鹵素、經基、氰基 或三氟甲基。 實施例2係關於式（Γ)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中 R1為烷基； R2及R3彼此獨立地為烷基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH- ' -CH=CH-CH2- ' -CH2-CH=CH- > -CH2-CH2- 163122.doc .4. ⑤ 201245203 CH2-、-CH=CH-C(0)-、-C(0)-CH=CH-、-CH2-CH2-C(0)-、 -C(0)-CH2-CH2- ' -C(0)-NH-CH2- ' -CH2-NH-C(0)- ' -〇. <°> CH2-、-CH2-0-、-0-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-、 n-n 、
(其中*指示鍵聯（或連 接位置））； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氡基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Cl_C6^ 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經CpCe烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C「C6烷氧羰基取代之單Cl-C6烷基-胺基、 二匕-匸6烷基-胺基、c丨Α烷氧基、C丨-C6烷氧羰基或三C丨- C6烧基矽烷氧基；視情況經(：1-(：6烷基取代之四唑；羥基 吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶_羰基胺 基；且 R4為Η、CVC6烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基 或三氟甲基。 貫施例3係關於式（I”）化合物或其醫藥學上可接受之鹽， R1
其中 R1為统基； R2及R3彼此獨立地為η或c丨_c6院基； 163122.doc 201245203 A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH- ^ -CH=CH-CH2- > -CH2-CH2-CH2 2- > -CH2-CH2-CH2- ' -CH=CH- CH2-、-O-
(其中*指示鍵聯（或連 接位置； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烧’其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=0);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Cl-c6烷 基：羥基、侧氧基（=0)、視情況經匚广匕烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C〗-C6烷氧羰基取代之單Cl-c6烷基-胺基、 二CrC6烷基-胺基、CrCe烷氧基、CVC6烷氧羰基或三C丨-C6炫基<6夕烧氧基；視情況經C丨-C6烧基取代之四唾；經基 吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺 基；且 114為1^或〇1-(1；6 烧基。 實施例4係關於根據實施例1之定義之化合物，其為式 (II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
R1 為 烷基； R2及R3彼此獨立地為Η或C〗-C6烷基； 163122.doc 201245203 R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代！至4次：側氧基 ( = 〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之C】_C6烷 基：羥基、側氧基（=〇)、視情況經Cl_C6烷氧羰基取代之 胺基、視情況經CrC6烷氧羰基取代之單Cl_C6烷基·胺基、 二匸^匕烷基-胺基、Cl-C6烷氧基*Ci_C0烷氧羰基；視情 況經CrC6烷基取代之四唑；羥基吡咯啶·羰基；羥美 啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為烷基。 實施例5係關於根據實施例1之定義之化合物，其為式 (III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中 R1為HiCVCe烷基； R2及R3彼此獨立地為烷基； R表示氮雜環丁烧、。比洛峻、派咬、哌嗪、環己烧或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Cl_c6^ 基：經基、側氧基（=0)、視情況經(^-(：6烷氧羰基取代之 胺基、視情況經cKC6烷氧羰基取代之單Cl_C6烷基_胺基、 二匸广匕烷基胺基、Ci-C6烷氧基或(^-(：6烷氧羰基；視情 163122.doc 201245203 況經C 1 -C6院基取代之四唾；經基β比洛咬-叛基；經基α比洛 啶·胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為Η或Ci-Cg烧基。 實施例6係關於根據實施例1之定義之化合物，其為式 (IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中 R1為11或（：1-(：6烷基； R2及R3彼此獨立地為HSCVQ烷基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷’其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之烷 基：羥基、側氧基（=〇)、視情況經（^-(^烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C「C6烷氧羰基取代之單Cl-C6烷基-胺基、 二(：丨-0：6烷基-胺基、c^-C：6烷氧基或c「C6烷氧羰基；視情 況經C 1 - C 6烧基取代之四u坐；經基η比洛咬_幾基；經基姑P各 咬·胺幾基或經基。比各。定-幾基胺基；且 R4 為 烷基。 實施例7係關於根據實施例1之定義之化合物，其為式 (V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 163122.doc 201245203
其中 R1為Η或C〗-C6烷基； R2及R3彼此獨立地為11或（：1-(：6烷基； R表示氮雜環丁烧、t各咬、派咬、㈣、環己烧或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代丨至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Ci_C6烷 基.羥基、側氧基（=〇) '視情況經C t _C6院氧羰基取代之 胺基、視情況經c〗-ce烷氧羰基取代之單Ci_C6烷基_胺基、 二(^-(：6烷基-胺基、CrC：6烷氧基*Cl_c6烷氧羰基；視情 況經C ! -C0烧基取代之四β坐；經基π比洛咬_幾基；經基β比洛 咬-胺羰基或羥基°比°各咬-羰基胺基；且 R4為Η或Ci-C6院基。 實施例8係關於實施例1、2、3、4、5或6中任一者之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 RiaCi-Q 烷基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R表示哌啶或哌嗪，其可視情況經匚厂匕烷基取代1至2次， 該CrC6烷基視情況經以下基團取代一或多次：羥基、側 氧基（=0)、視情況經(^-(：6烷氧羰基取代之胺基，或視情 況經Ci-G烷氧羰基取代之單(：丨-(：6烷基-胺基；且 R4 為 Η 〇 163122.doc •9· 201245203 實施例9係關於實施例1、2、3、4、5、6或7中任一者之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其申 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R表示4-哌啶基或1-哌嗪基，其可視情況經Ci_c6烷基取 至2次，該Cl-C：6烷基視情況經羥基、側氧基（=〇)或單c〗_c6 烷基-胺基取代1至3次，限制條件為當（：1<6烷基連接至n 原子時，該取代基C】-C6院基不可未經取代； 且 R4 為 Η。 實施例10係關於先前實施例中任—者之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其中該化合物選自： 4-{(Ε)-2-[4-(2-乙基·5,7-二甲基“比。坐并⑴㈣嚷咬_3基甲 基）-笨基]-乙烯基}-。辰咬-4-醇、 4-{(Ε)-2·[4-(2-乙基·5,7-二曱基“比n坐并[15a]嘴咬-3基甲 基）-苯基]-乙烯基}-4·羥基-哌啶_ι_甲酸第三丁酯、 3-{(E)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基」比唾并[15 a]嘴咬士基甲 基）-苯基]-烯丙基}•氮雜環丁 _3-醇、 3- {(E)-3-[4-(2-乙基 _5,7_二曱基 _。比。坐并[15-μ$·3 基甲 基）-苯基]-烯丙基}·3-羥基-氮雜環丁烷·丨_甲酸第三丁酯、 Μ⑻-3·[4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并[…]嘧啶·3曰基甲 基）-苯基]-稀丙基}-«»底咬_4_醇、 4- {(Ε)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基口比唆#[1，5•，咬小基甲 基）-笨基]-烯丙基卜4-羥基·哌咬_1_甲酸第三丁酯、 163122.doc •10· 201245203 4-{3-[4·(2-乙基-5,7-二曱基-11比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）_ 苯基]-丙基}-β辰咬_4 -醇、 4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）_ 苯基]-丙基}-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (2S，4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唾并[i，5_a]喷 啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇、 1-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二 f 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 _3·基甲 基）-苯基]-烯丙基}•哌嗪-2-酮、 (R) -3-(4-{(E)_3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-扯唑并[以心]嘴咬· 3-基甲基）-苯基]-稀丙基}-4-羥基-派咬-1-基）_丙貌_丨2_ 醇、 1- (4·{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唑并[l，5_a]喷咬 _3 基 曱基）-苯基]-烯丙基}-4-經基-派咬-1-基）-2 -甲胺基_乙_ [2·(4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唑并[Ha]嘧啶 j 基甲基）-笨基]-稀丙基}-4-經基-旅咬-i_基）_2_側氧其乙 基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯、 ((8)-4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基->1比唑并[1，5_&]嘧啶3 基甲基）-笨基]-烯丙基}-哌嗪-2-基）-甲醇、 (S) -4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基 _吡唑并[ny 嘧啶 q 基甲基）-苯基]-烯丙基}-2-羥基曱基-哌嗪-甲酸 = ^ - 丁 酯、 2- 乙基-5,7·二甲基-3_{4_[(Ε)_3_((δ)_3_甲基_哌嗪七基卜内 烯基]_笨曱基比唑并[l，5-a]嘧咬、 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗓 、 霉）-丙歸 163122.doc -11 - 201245203 基]-苯曱基}-5,7-二甲基·-比唑并[l，5-a],咬、 2-胺基小(4-{⑻-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基“比〇坐并[ΐ5·㈣ 啶-3·基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1_基）_乙_、 2-乙基-5,7-二曱基-3-(4-{(Ε)-3-[4-(1-甲基 _1Η-四唑 _5 基） 哌啶-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-〇比唑并[15_&]嘴咬、 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[15 a]嘧啶·3 基曱基）_本基]-稀丙基}-略°秦-2 -基曱基）-二甲基-胺、 (R) -2-二曱基胺甲醯基-4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基。比 唑并[l，5-a]嘧啶·3-基甲基）_苯基]_烯丙基卜哌嗪丨甲酸第 三丁酯、 (S) -2-二甲胺基甲基_4_{(E)_3_[4_(2_乙基_5,7_二曱基。比唑 并[l，5-a]嘴咬-3-基曱基）-苯基]-稀丙基卜娘嗓_ι_曱酸第一 丁酯、 2- 乙基-5,7-二甲基-3-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基）_笨甲 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶、 (S)-l-(4-{(E)-3-[4-(2·乙基-5,7-二曱基比唑并[u-a]嘧啶、 3- 基甲基）-苯基]-烯丙基}_哌嗪_ι_基）_3_羥基_2_甲胺基·丙、 1 -酮、 (4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲 基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-((2S，3R)-3-羥基-。比咯啶 基）-甲嗣、 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唑并[1,5-a]嘧啶一 3-基甲基）-苯基]-烯丙基}_哌嗪_ι_基）·丙烷]2-二醇、 (R)-l-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙 163122.doc • 12- 201245203 丙 ，甲基-吡唑并fl，5·]嘧啶_3-基甲 基}-哌嗪-1-基）_丙·2_醇、 丞）-笨基]-烯 ·3·基甲基）- ⑻3 [4 (2-乙基_5,7·二甲基比唑并。， 苯基]小娘噪q•基-丙烯酮、 4-{(Ε)-3-[4_(2·乙基·5 7_二甲基 _。比唾并 基)_苯基]•丙婦酿基}_娘唤-1-甲酸第三丁冑料咬-3-基f 3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基比唑并⑴ 基Μ-娘嗪小基-丙小明、 W1基甲基）_苯 ^3-[4-(2•乙基_5,7_二甲基·η比。坐并[15今密咬_3基甲基）_ 苯基]_丙醯基}-哌嗪q-甲酸第三丁酯、 4 (2乙基_5,7_二甲基比。坐并[15 a]嘴啶基甲基）_n_。底 啶-4-基甲基-苯甲醯胺、 乙基-5,7-二甲基_3·[4-(派啶-4·基曱氧基）_笨曱基]d比唑 并[l，5-a]〇^ 咬、 4-[4-(2·乙基_5,7_二甲基比唑并[l，5-a]嘧啶_3·基曱基）-苯 氧基曱基]-哌啶·卜甲酸第三丁酯、 {4-[4-(2-乙基_5,7_二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶·3-基甲基）-苯 氧基甲基]-哌啶_卜基}-((2S，3R)-3-羥基-0比咯啶_2_基）·甲 酮、 4-[4-(2-己基_5,7_二甲基-"比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯 氧基曱基]-環己胺、 (2S，3R)-3-經基比σ各咬-2-甲酸{4-[4·(2 -乙基_5,7-二曱基-。比 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）_苯氧基曱基]-環己基}·醯胺、 4-{2-[4-(2·乙基-5,7-二甲基-〇比0坐并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）- 163122.doc -13- 201245203 苯氧基]-乙基娘咬-4-醇、 2·乙基-5,7-二甲基·3·[4_(2•哌嗪| 唑并[l，5-aj嘧啶、 、_ —乙氧基）-苯甲基]-吡 心{2-[4-(2-乙基_5 7_二甲基。 苯氧基]-乙基卜底嘻_卜尹酸第^ 基f基）- 2-乙基-3.{4_[2·(⑻_3_?氧基 ' 甲基}-5,7·二尹基_ 〇嗪-1·基）-乙氧基J-苯 坐升[1，5-a]嚷啶、 1-Π-[4-(2-乙基 _5,7_二甲基$ 苯基ΗΗ-蛛4·基甲基卜氮_ 丁|^_-3-基f基）_ 1-{1-[4-(2·乙基 _57_二曱基 ％ 唑 苯基]-1H-吡唑、ψ & [，a]嘧啶-3·基甲基） 基甲基}-氮雜環丁 _3_基 1- {1-[4-(2-乙基 7__ 暴胺 苯基基并以基甲基）_ 4·基曱基卜哌啶-4-基胺、 2- 乙基-5,7-二曱其^ Γ u 基 底嗓小基甲基-0比唑-l Am 基]♦坐并[l，5-a]n^、 1-基）-本甲 ((R)-4-{l-[4_(2-乙 甲基苯基ΗΗϋ4，㈠2·対并[1，5，^-基 &坐·4-基甲基卜哌嗪-2-基)-甲醇、 ， 甲基-3-[4-(4_哌嗪-1-基甲基-[1 2 31 _垒】 基）_苯甲基]•⑽并[^如、 [心]二唆-卜 4-{1-[4-(2-乙基-5 7 _ ，—甲基·対并[l，5-a]切_3_基？基）_ 土 [，’3]三唑-4-基甲基}哌啶_4·醇、 4-{ 1-[4-(2-乙其 ς 1 土 _5,7-二甲基_吡唑并[15_a]嘧啶_3基 苯基]-1H-[1，2 « ’—坐-4-基甲基}-4-經基-娘咬-1-尹酸第三 丁 S旨、 一 163122.doc 201245203 2-乙基-5,7·二曱基·3·[4·(5-旅咬-4-基-[ι，3,4]。惡二嗓_2_ 基）_ 苯甲基]-D比唑并[l，5-a]嘧咬、 4-{Ν’-[4·(2-乙基-5,7_二甲基咐唑并n，5_a]嘧啶_3•基曱 基）-苯甲醯基]-肼基羰基卜哌啶_1_甲酸第三丁酯、 4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二曱基_吡唑并[l5_a]嘧啶_3基甲基）_ 苯基]-[1，3,4]噁二唑-2-基}-環己胺、 4-{N’-[4-(2-乙基·5,7-二曱基-吡唑并[l 5_a]嘧啶·3·基曱 基）·苯曱醯基]•肼基羰基卜環己基）_胺基甲酸第三丁酯、 4 {1-[4-(2-乙基-5,7-二曱基比唑并[i，5_a]嘧咬_3基甲基）_ 苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基曱基}•哌啶_4_醇、 1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二曱基·《»比唑并[l 5_a]嘧啶_3基甲 基）本基]-[1，3,4]°惡一 °坐-2-基}·痕咬_ι·基）甲胺基-乙 嗣及 (S)-l-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比嗤并[i，5_a]啦咬 _3 基 甲基）_本基]-[1，3,4]。惡二〇坐_2-基}-〇底咬_ι_基）_3_經基_2_甲 胺基-丙-1 ·綱。 實施例11係關於根據前述實施例中任一者之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物，尤其用於治療 GPR4敏感性疾病或病症。 實施例12係關於治療對調節GPR4敏感之患者的方法， 其包含投與有效量之前述實施例中任一者之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，從而治療選自以下之疾病或病狀·· 骨質疏鬆症（青少年、停經、停經後、創傷後、由老年 或皮質類固醇療法或無法活動所引起）、齒齦炎、牙周 163I22.doc -15· 201245203 炎、佩吉特氏病（Paget’s disease)、惡性病之高鈣血症、腫 瘤誘發之高鈣血症、代謝性骨病 '癌症、實體腫瘤、心血 管病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、四肢疾病、周邊動脈 阻塞性疾病、眼部疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑部變 性、葡萄膜炎、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、傷 口癒合、皮膚疾病、發炎性及阻塞性氣管疾病、哮喘、固 有及外源性哮喘 '輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣 管炎性哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後 所誘發之哮喘、急性肺損傷、急性/成人呼吸窘迫症候 群、慢性阻塞性肺氣管或肺疾病、慢性支氣管炎、與其相 關之呼吸困難、肺氣腫、由其他藥物療法引起之氣管機能 宄進惡化、支氣管炎、急性花生仁吸入性（arachidic)、卡 他性（catarrhal) '哮吼性（croupus)、慢性或結核性支氣管 炎。肺塵埃沈著病、鋁塵肺、炭末沈著病、石棉沈著病、 石确沈著病、轮鳥毛塵肺（ptilosis)、鐵質沈著病、矽肺 病、菸塵肺、棉屑沈著病、嗜伊紅金球增多、支氣管肺趟 菌病、結節性多動脈炎 '嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反 應引起之影響氣管之嗜伊紅血球相關病症、生物體（諸如 肺炎肺囊蟲（Pneumocystis carinii)、克氏錐蟲（trypan〇s〇ma cruzi)、布氏錐蟲（trypanosoma brucei)、束形短膜蟲 (crithidia fusculata))感染、寄生蟲病（諸如血吸蟲病及瘧 疾）、腫瘤侵襲及轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉萎 縮症、肌萎縮、自體免疫疾病、呼吸道疾病 '免疫調節疾 病、移植排斥反應、發炎性疼痛、内臟痛、慢性疼痛、腫 163122.doc -16- 一 ⑤ 201245203 克羅恩氏病（Crohn's disease)及發 瘤疼痛、腎小管酸中毒、 炎性腸病。 實施例13係關於一種醫藥 甘—人# !酋樂組合物，其包含前述實施例中 任-者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學 上可接受之載劑。 實施例14係關於-種組合，例如醫藥組合或套組，其包 含a)第-樂劑’其為前述實施例中任一者之化合物，或其 鹽’尤其其醫藥學上可接受之鹽，及b)至少—種輔劑，例 如免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、化學治療劑或抗感 染劑。 實施例15係關於合成如實施例3、4、5或6中所定義之弋 ⑴）、⑽、（IV)或（V)化合物的方法，其包含以下步驟：’ ⑷例如在鹼(例如第三丁醇鈉、第三戊醇鉀或其類似物) 及溶劑（例如THF)存在下使視情況經R4取代之4_溴_苯基丙 腈與酯R1COOC丨.6烷基反應，形成中間物⑴，使該中間物 ⑴與肼例如在加熱下反應’形成胺基吡唑中間物⑺，使 該胺基吼》坐中間物⑺與如以下流程中所示之經適當取代之 二酮反應’形成中間物（3); 宜使該中間物（3)與式CH2=CH_(CH2)x_r之化合物且視情 況在催化劑（例如PcKt-BuJ)2)存在下反應，形成本發明化 合物，例如通式（III)化合物，其帶有例如中心三唑_、噁二 唑_、咪唑亞曱基_、乙烯基_或烯丙基-連接基團（對於 x=l);其中X為0或1，且其中其他變數係如實施例3、4、5 及6中所定義； 163122.doc •17· 201245203
或， (b)例如在不存在或存在催化劑下使通式（ΙΠ)化合物例如 與氫氣反應，得到通式（V)化合物，其中變數係如上述段 落中所提供；
或 (c)亦可例如分4個步驟使中間物（3)反應；（i)與二苯基甲 亞胺在驗（諸如第二丁醇鈉）存在下反應，之後（ϋ)與濃HQ 反應，得到一級胺，（Hi)可使該一級胺例如與亞補酸異戊 酯反應，得到重氮鹽，（iv)可使該重氮鹽例如與氣化錫（π) 在強酸（例如HC1)中反應，得到肼中間物（15)(參見以下流 程），可使該中間物（15)例如與丙烯酸酯（諸如（E)_2_氰基_3_ 163122.doc ⑤ 201245203 乙氧基丙烯酸乙酯）反應，形成咪唑中間物q 6)，接著使該 味。坐中間物（16)例如與亞硝酸異戊酯反應，形成中間物 (17) ’可使s亥中間物（17)例如與DIBAH及二氧化猛反應， 得到醛中間物（19)，如反應流程4中所示，例如在還原胺 化條件（例如根據反應流程20)下使醛（19)與例如哌啶_ .、哌 嗪-、吡咯啶-或氮雜環丁烷-衍生物之游離胺基反應，得到 通式（IV)化合物；
或 (d)在標準縮合反應條件（例如氫氧化鈉之甲醇溶液）下使 氰基酮（23)與視情況經取代之氰基苯甲醛反應，得到腈 (24)，該腈（24)在氫化反應後得到酮腈（25)，使該酮腈（25) 163122.doc 19- 201245203 與適當二酮R2-CO-CH2-CO-R3反應，得到閉環中間物 (27)，宜使該閉環中間物（27)轉化成醯肼衍生物（29);
之後例如在肽偶合條件下，例如在HOBT/EDC存在下使 中間物（29)與式RCOOH(其中R表示技術方案i之定義）之羧 酸反應，得到偶合之腙，接著使該偶合之腙例如與甲苯磺 醯氣例如在有機鹼存在下反應，產生閉環化合物，亦即本 發明之通式II之鳴二《坐化合物。
163122.doc 20·
II 201245203 實施例16係關於合成式（Π)化合物之方法，
(Π) 其中 R1 為 烷基； R2及R3彼此獨立地為Η或Ci-Cg烧基； R表示氮雜環丁烧、°比°各咬、D底咬、派嗪、環己烧或環 戊烧’其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之(^-(^烷 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經〇〗-(：6烷氧羰基取代之 胺基、視情況經CrC6烷氧羰基取代之單C,-C6烷基-胺基、 二Ci-C6烧基-胺基、c丨-C6烧氧基、（^-C6烧氧羰基或三Ci-C6烷基矽烷氧基；視情況經c!-c6烷基取代之四唑；經基 °比咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶_羰基胺 基；且 R4為Η、C〗-C6烧基、Ci-C6^氧基、鹵素、經基、氰基 或三氟甲基； 或係關於合成式（III)化合物之方法，
其中變數係如上文所定義，或係關於 163122.doc •21 · 201245203 合成式（ιν)化合物之方法
其中變數係如上文所定義，或係關於 合成式（V)化合物之方法，
其中變數係如上文所定義； 其包含以下步驟： (a)在驗（例如第三丁醇納、第三戊醇钟或其類似物）及溶 劑（例如THF)存在下使視情況經R4取代之4·演_苯基丙腈與 S曰RlCOOCu烧基反應，形成中間物（1)，使該中間物（丨）與 肼例如在加熱下反應，形成胺基吡唑中間物（2)，使該胺基 。比。坐中間物（2)與如以下流程中所示之經適當取代之二酮反 應’形成中間物（3); 宜使該中間物（3)與式CH2=CH-(CH2)X-R之化合物且視情 況在催化劑（例如pd(t_BU3P)2)存在下反應，形成例如通式 (III)化合物’其帶有例如中心三唑·、。惡二。坐·、咪唑亞曱 基_、乙稀基-或烯丙基-連接基團（對於χ=ΐ);其中X為〇或 1 ’且其中其他變數係如技術方案3、4、5或6中所定義； 163122.doc
•22· 201245203
(b)例如在不存在或存在催化劑下使通式（ΙΠ)化合物例如 與氩氣反應，得到通式（v)化合物，其中變數係如上述段 落中所提供； R1
或 (C)亦可例如分4個步驟使中間物（3)反應；⑴與二笨基甲 亞胺在驗（諸如第二丁醇鈉）存在下反應，之後（丨丨）與濃HQ 反應，得到一級胺，（iii)可使該一級胺例如與亞硝酸異戊 酯反應，得到重氮鹽，（iv)可使該重氮鹽例如與氣化錫 在強酸（例如HC1)中反應，得到肼中間物（15)(參見以下流 程），可使該中間物（15)例如與丙烯酸酯（諸如氰基-3_ 乙氧基丙烯酸乙酯）反應，形成咪唑中間物（16)，接著使該 163122.doc -23- 201245203 喷唾中間物（16)例如與亞硝酸異戊酯反應，形成中間物 (17) ’可使該中間物（17)例如與dibah及二氧化猛反應， 得到酸中間物（19)，如反應流程4中所示，例如在還原胺 化條件（例如根據反應流程20)下使醛（19)與例如哌啶·、哌 嗪-、吡咯啶-或氮雜環丁烷-衍生物之游離胺基反應，得到 通式（IV)化合物；
或 (d)在標準縮合反應條件（例如氫氧化鈉之甲醇溶液）下使 氰基酮（23)與視情況經取代之氰基苯甲醛反應，得到腈 (24) ’該腈（24)在氫化反應後得到酮腈（25)，使該酮腈（25) 與適當二酮R2-CO-CH2-CO-R3反應，得到閉環中間物 163122.doc 24 … ⑤ 201245203 (27) ’宜使該閉環中間物（27)轉化成醯肼衍生物（29);
之後例如在肽偶合條件下，例如在Hqbt/eDC存在下使 中間物（29)與式RCO〇h(其中R表示技術方案i之定義）之羧 酸反應，得到偶合之腙，接著使該偶合之腙例如與甲笨磺 醯氣例如在有機鹼存在下反應’產生閉環化合物，亦即本 發明之通式11之°惡二唑化合物。
R1
【實施方式】 163122.doc -25- 201245203 本發明在一個實施例中描述式（i)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，
其中 R2及R3彼此獨立地為η或C丨-C6烷基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2- CH2-、-CH=CH-C(0)-、_c(0)-CH=CH-、-CH2-CH2-C(0)-、- c(o)-ch2，ch2-、_c(o)-nh-ch2-、_ch2-nh-c(o)-、-o-
<°> N_N CH2- ' -CH2-0- ' -O-CH2-CH2- ' -CH2-CH2-O- H2
Ha 及 (其中*指示鍵聯（或連 接位置））； R表不雜環基或環烷基，其各自可視情況經取代丨至4 次；且 R4為Η、C】-C6烷基、c丨_C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基 或三氟甲基。 本發明在另一實施例中描述式（Γ)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽， 163122.doc -26 - 201245203
其中 R1為Η或C1 - C 6烧墓； R2及R3彼此獨立地為院基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-C(0)-、-C(〇)-CH=CH-、-CH2-CH2-C(0)-、 -c(o)-ch2-ch2-、-C(0)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(0)-、_〇_ CH2- ' -CH2-0- ' -0-CH2-CH2- ' -ch2-ch2-o- H2 (其中*指示鍵聯（或連 接位置））； R表示氮雜環丁院、°比洛咬、派咬、派嗓、環己烧或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=0);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之（^-(：6烷 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經匚广匕烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C^-Ce烷氧羰基取代之單C^-Ce烷基-胺基、 二C丨-C6烷基-胺基、CVC6烷氧基、C丨-C6烷氧羰基或三(V (：6烷基矽烷氧基；視情況經(：丨-(：6烷基取代之四唑；羥基 吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺 基；且 R4為Η、CVC6烷基、C,-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基 163122.doc •27- 201245203 或三氟曱基。 本發明化合物 ^, 例如式⑴化合物或其鹽，尤其為其醫藥 學上可接受之鹽可例如作為拮抗劑調節GpR4功效。 實施例中，本發明係關於式（I")化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
其中 R1為Η或Ci-C6院基； R2及R3彼此獨立地為1^或（：1_(：6烷基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團：
-CH=CH- ^ -CH=CH-CH2- . -CH2-CH2-CH2- ^ -CH=CH -O-CH2-、-〇·
C(O)-、-CH2-CH2-C(0)-、-C(〇)_NH-CH CH2-CH2-接位置））； «a 及
Η, (其中*指示鍵聯（或連 R表示氮雜環丁烧、11比洛u定、β底咬、D底唤、環己烧或環 戊烷’其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Ci_C6^ 基：經基、側氧基（=0)、視情況經(：丨-匕烷氧羰基取代之 胺基、視情況經Ci-C6烧氧幾基取代之單（^-Ce院基-胺基、 二C〗-C6烧基-胺基、Ci-C6^氧基、〇^-0：6院氧幾基或三c!-C 6烧基發炫I氧基，視情況經C 1 - C6烧基取代之四α坐；經基 163122.doc •28- ⑤ 201245203 吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺 基；且 R4為^1或(：1-(：6烷基。 在另一實施例中，本發明係關於式（II)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
R1為烷基； R2及R3彼此獨立地為烷基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之CpCe烧 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經(^-(：6烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C〗-C6烷氧羰基取代之單Ci-Ce烷基-胺基、 二匸广匕烷基-胺基、烷氧基或匚〗-^烷氧羰基；視情 況經C 1 - C 6院基取代之四β坐；經基β比洛咬_叛基；經基η比哈 啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為Η或Ci-C6烧基。 在另一實施例中，本發明係關於式（ΠΙ)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽， 163122.doc •29· 201245203
R1為HSCVG烷基； R2及R3彼此獨立地為η或C〗-C6烧基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代丨至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之(：1_0：6烷 基：羥基、側氧基（=〇)、視情況經氧羰基取代之 胺基、視情況經C!-C6烷氧羰基取代之單ei_c6烷基-胺基、 二匸〗-。6烷基-胺基、CrCfi烷氧基或Cl_C6烷氧羰基；視情 況經C!-C6烧基取代之四唾；經基D比略咬幾基；經基α比洛 啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為Η或Ci-Cg燒基。 在另一實施例中’本發明係關於式（IV)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
R1為Η或Ci-C6燒基； R2及R3彼此獨立地為11或(^_(：6烷基； 163122.doc 201245203 R表不氮雜環丁院、π比洛咬、派咬、娘噪、環己烧或環 戊烷’其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧基 (=〇) ·’羥基；視情況經以下基團取代一或多次之 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經烷氧羰基取代之 胺基、視情況經C^-C6烧氧幾基取代之單（^-(^院基-胺基、 一 Ci-C6烧基·胺基、Ci-C：6烧氧基或（：!-(：6院氧羰基；視情 況經Ci-C6院基取代之四唑；經基n比略啶_羰基；經基β比洛 啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為烷基。 在另一實施例中，本發明係關於式（V)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
R1為烷基； R2及R3彼此獨立地為院基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或環 戊烷，其各自可視情況經以下基團取代丨至4次：側氧基 (=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之€1_匕烷 基：羥基、側氧基（=0)、視情況經。{6烷氧羰基取代之 胺基、視情況經CrC6烷氧羰基取代之單Ci_C6烷基_胺基、 二Ci-C6烧基-胺基、
Ci-C6烷氧基或c丨-c6烷氧羰基；視情 163I22.doc -31 - 201245203 況經C 1 -C6烧基取代之四唑；羥基。比洛咬-羰基；羥基η比洛 啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為Η或C「C6烷基。 在另一實施例中，本發明係關於上式（I)、（Γ)、（I")、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R選自哌啶及哌嗪，其各自可視情況經以下基 團取代一或多次：側氧基（=0);羥基；視情況經以下基團 取代一或多次之C〗-C6烷基：羥基、側氧基（=〇)、視情況 經(^-(：6烷氧羰基取代之胺基、視情況經CrC6烷氧羰基取 代之單C〗-C6烧基-胺基、— Ci_C6院基-胺基、C!-C6院氧基 或C】-C6烧氧幾基；或視情況經c丨-C6烧基取代之四唾； 且其餘取代基係如上文所定義。 在另一實施例中’本發明係關於上式（I)、（Γ)、（I”）、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中 111為(：1-(：2 烷基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R表示哌啶或哌嗪，其可視情況經（^-€6烷基取代1至2次， 該CrC6烷基視情況經以下基團取代一或多次：羥基、側 氧基（=〇)、視情況經C!-C6烷氧羰基取代之胺基，或視情 況經Ci-C6烷氧羰基取代之單C〗-C6烷基-胺基；且 R4 為 Η » 在另一實施例中’本發明係關於上式（I)、（I，）、（Ι")、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 I63122.doc •32· ⑤ 201245203 之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R表示哌啶或哌嗪，其可視情況經（^-(：6烷基取代1至2次， 該C,-C6烷基視情況經以下基團取代一或多次：經基、側 氧基（=0)，或單烷基-胺基；且 R4 為 Η。 在另一實施例中’本發明係關於上式（I)、（I')、（j")、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R表示4-哌啶基或1-哌嗪基’其可視情況經〇：1_(：6烷基取代1 至2次，該C1 -Ce烧基視情況經以下基團取代一或多次：經 基、側氧基（=〇)，或單CrC6燒基-胺基；且 R4 為 Η。 在另一實施例中’本發明係關於上式（I)、（I，）、（I”）、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R表示4-哌啶基或1-哌嗪基，其可視情況經^丨·。烷基取代 一次，該Ci-C6烷基視情況經羥基、側氧基（=〇)或單C「C6 烷基··胺基取代1至3次；且 163122.doc •33- 201245203 R4 為 Η。 在另一實施例中，本發明係關於上式（I)、（I，）、（Ρ，）、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R表示4-哌啶基或1-哌嗪基，其可視情況經Cl-C6烷基取代 一次’該Ci-Ce烷基視情況經羥基、側氧基（==〇)或單 烷基-胺基取代1至3次，限制條件為當Ci-Ce烷基連接至N 原子時，（^-(：6烷基不可未經取代； 且 R4 為 Η。 在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物，例如係 關於上式（I)、（I，）、（I")、（II)、（III)、（IV)及 /或（V)之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R表示氮雜環丁烷、哌啶或哌嗪，其各自可視情況經以下 基團取代1至4次；側氧基（=0);羥基；視情況經以下基團 取代一或多次之<^-(：6烷基：羥基、側氧基（=0)、視情況 經<^-(：6烷氧羰基取代之胺基、視情況經Cl_c6烷氧羰基取 代之單C「C6烷基-胺基 '二Ci-C6烷基-胺基、crc6烷氧基 或匸丨-匕烷氧羰基；視情況經（:丨-(:6烷基取代之四唑；羥基 。比略啶-羰基；羥基吡咯啶-胺基羰基或羥基吡咯啶·羰基胺 基·；限制條件為當氮雜環丁烷、哌啶或哌嗪在N原子上經 取代時’該取代基不應為未經取代之(^-06烷基。 163122.doc • 34· ⑤ 201245203 在另一實施例中，本發明係關於上式（i)、（I，）、（Γ·)、 (II)、（III)、（IV)及/或（V)之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中 111為(：1-(：2烷基，尤其為乙基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R4為Η ;且 R選自以下之群：
广 n(ch3):
其中*指示連接位置。 在另一實施例中’本發明係關於上式（π)、（ni)、（IV)或 (V)之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R4為氫；且 R選自以下之群： 163122.doc -35- 201245203
其中*指示連接位置。 在另一實施例中’本發明係關於上式（π)、（111)、（IV)或 (V)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R4為氩；且 R選自以下之群：
其中*指示連接位置。 在另一實施例中’本發明係關於上式（II)或（III)之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為曱基； R4為氫；且 R選自以下之群： 163122.doc -36- ⑤ 201245203
N— Η
在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物，尤其係 關於上式（I)、（I，）、（I，，）、（„)、（III)、（ivm/4(v)之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自： 4·{(Ε)-2-[4-(2·乙基-5,7-二曱基，0坐#[1，5_小密咬 _3_ 基甲 基）-苯基]-乙婦基}-派咬_4_醇、 . 4-跡2-[4_(2-乙基-5,7_二甲基·〇比唑并⑴“]嘧啶小基甲 基)-苯基]-乙烯基Μ-羥基-哌啶+曱酸第三丁酯、 ，3-[4·(2·乙基-5,7·二甲基♦坐并[15,咬_3基甲 基）-苯基]-烯丙基}-氮雜環丁 醇、 Μ(Ε)·Μ4_(2·乙基_5,7·二甲基·。比。坐并Π，5♦咬冬基甲 基）-本基]-稀丙基}·3·經基德雜環丁院小甲酸第三丁醋、 4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲 I , ^ r ^芏其彳& _吡唑并UJ-a]嘧啶_3_基甲 基)-本基]-烯丙基}·4-羥基-哌啶小甲酸第三丁醋、 4-{3-[4-(2-乙基-5,7·二甲基-叫，^ 曰 苯基]-丙基}-派f 基甲基）_ 4·{3_[4-(2-乙基_5,7·二曱基^并基甲基）_ 163122.doc -37. 201245203 苯基]-丙基}·4-羥基-哌啶-1-曱酸第三丁酯、 (28,48)-4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-»比11坐林「1£> 7 U，5-a]嘧 啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-2-甲基-哌啶-4-醇、 1-{(Ε)·3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 烏 基）-苯基]-烯丙基}-旅唤-2-酮、 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并Γ1 ς Ί bd-a]嘧啶_ 3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-4-羥基-哌啶-1·基）_丙燒丨 _ 醇、 1-(4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶一3 甲基）-苯基]-烯丙基}-4-羥基-哌啶-1-基）-2-曱胺基·乙酿ι 土 [2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唑并 n，5_a]嘧啶 基曱基）·苯基]-烯丙基}-4-羥基-哌啶-1-基）側氣基 基]-曱基-胺基甲酸第三丁酯、 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基 比唾并[l 5_a]嚷啶 3 基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基）-甲醇、 (S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基·。比唑并[l5_a]嘧啶 3 基甲基）-苯基]-烯丙基}-2-羥基甲基-哌嗪_1甲酸第_ 酯、 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-甲基-哌嗪 基）丙 烯基]-苯曱基}-°比唑并H，5-a]嘧啶、 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-曱氧基曱基-哌嗪·j•基）·丙 基]-苯甲基}-5,7-二曱基-吡唑并[U-a]嘧啶、 2-胺基-1-(4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基 _吡唑并[151]嚯 啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-乙酮、 163122.doc • 38 · 201245203 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(Ε)-3-[4-(1·曱基-1H-四 〇坐 _5·基）_ 哌啶-1-基]-丙烯基}-苯曱基）·吡唑并[l，5-a]嘧咬、 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-"比唾并[1，5_3]嚷咬_3 基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基）-二曱基_胺、 . (R)-2-二曱基胺甲醯基-4-{(E)-3-[4_(2-乙基-5,7-二甲基比 嗤并[1,5-a]请咬-3-基曱基）-苯基]-稀丙基底唤_ι_曱酸第 三丁酯、 (S)-2-二曱胺基甲基-4-{(Ε)-3-[4_(2-乙基-5,7-二曱基比嗤 并[l，5-a]碟咬-3-基甲基）-苯基]-稀丙基卜派嗪_1曱酸第= 丁酯、 2-乙基-5,7-二曱基-3-[4-((Ε)·3-哌嗪-1-基-丙烯基）_笨甲 基]-"比。坐并[l，5-a]嘯咬、 (δ)-Η4-{(Ε)_3·[4_(2_ 乙基 _5,7_二甲基 _0比唑并[i 5 a]嘧啶 3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-i_基）_3_羥基·2·曱胺基·丙 (4-{(Ε)·3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[15_a]嘧啶_3基曱 基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-((2S，3R)-3·羥基比略咬2 基）-曱酿I、 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基 比唑并[l 5_a]嘴咬 3-基曱基）-笨基]-烯丙基}-略嗪_1_基）_丙统二醇、 (R)-l-(第三丁基-二甲基- -石夕垸氧基）-3-(4-{(E)-3-[4-(2_
(Ε)·3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并嘧啶·3基 基}-娘唤-1 ·基）-丙-2 -醇、 甲基 163122.doc -39- 201245203 苯基]底。秦_ι_基-丙歸酮、 4-{(E)-3-[4_(2_乙基_5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲 基）-苯基]-丙烯醯基}-娘漆-1-曱酸第三丁酯、 3- [4-(2-乙基·5,7-二甲基-吡唑并UJ-a]嘧啶-3-基甲基）_笨 基]-1-哌嗪_丨_基-丙_卜酮、 4- {3-[4-(2_乙基_5,7_二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶·3_基甲基）_ 苯基l·丙醯基卜旅。秦-1-甲酸第三丁酯、 4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_基甲基）_N_哌 啶-4-基甲基_苯甲醢胺、 2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基）_笨曱基]_吡唑 并[l，5-a]嘧咬、 4·[4·(2-乙基_5,7_二甲基-吡唑并[i，5-a]嘧啶_3基曱基）笨 氧基曱基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯、 {4-[4·(2-乙基-5,7·二曱基-吡唑并[u-a]嘧啶_3基甲基）苯 氧基甲基]底咬_1_基}-((2S，3R)-3 -經基_〇比n各咬_2_基）-甲 酮、 4-[4-(2-乙基_5,7_二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯 氧基曱基]-環己胺、 (28,311)-3-經基-〇比'1各0定-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-'1比 °坐并[l，5-a]»密咬-3-基甲基）-笨氧基甲基]_環己基卜醯胺、 4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_基曱基）_ 笨氧基]-乙基}-哌啶-4-醇、 2-乙基-5,7-二曱基-3-[4-(2-哌嗪_1_基_乙氧基）_苯曱基]_吡 唑并[l，5-a]嘧咬、 163122.doc -40' ⑤ 201245203 4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲其 基、°比唑并[以-a]嘧嗦， 苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁 g旨、 疋·3-基甲基）- 2-乙基-3·{4·[2-叫3·甲氧基¥基_料以 甲基}-5,7-二甲基·吼唾并[154^密咬、 氧基]-笨 卜㈣分乙基-5,7·二甲基wh 苯基]-1H♦坐-4_基甲基卜氡雜環丁 _3·醇、’ 基甲基）- 1-{ 1-[4-(2-乙基-5,7-二甲其， —比唑并Π，5。]嘧啶3就 本基HH-吡唾·4-基甲基卜氡雜環丁- +基甲基 并[15； ' 苯基]-1Η-吡唑-4-基甲基卜呱 嘴啶基曱基）- 歇啶-4-基胺、 2?基·5,7-二甲基_3_[4_(Ί秦+基曱 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶、 王基）-笨甲 ((R)-4-{l-[4-(2-乙基 _5,7_ 二 甲基）-苯基]·1Η^4_基乂基·対并[1，5,咬-3-基 基}-哌嗪基）-甲醇、 …7·一甲基-3-[4-(4·哌嗪小基 基）-苯曱基]•吡唑并n，5_a]嘧啶、 ，，3]三唑 :{1-[4-(2-乙基-5,7·二曱基〜坐并[ΐ 5,咬· 苯基ΗΗ-Π,υ]三。[4·基？基}⑽领、 基）- 4-{W4-(2-乙基-5,7_二甲基1。坐并⑴ 苯基Ηη·Π，2取。[4_基？基 ·基甲基）- 丁酯、 [叉^曱醆第三 ^乙基_5,7·二曱基邻·(5·_·4·基似4]n 本甲基]-0比唑并[l，5_a]嘧啶、 基）- 4-{N’-[4-(2-乙基 _5 7-—甲其， ，7 一甲基-吡唑并[Ha]嘧啶、3 基甲 163122.doc -41 · 201245203 基）-苯甲酿基]-肼基幾基}-派咬-1-甲酸第三丁 g旨、 4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[1，5_3]嘧啶_3-基甲基）-笨基]-[1，3,4]噁二唑-2-基}-環己胺、 4-{>1’-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-0比唾并[1，5-&]啦咬_3-基甲 基）-苯曱醯基]-肼基羰基}·環己基）-胺基甲酸第三丁 g旨、 4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-。比》坐并[i，5_ a]响咬_3-基甲基）· 苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基曱基}-哌啶_4_醇、 1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二曱基_»比。坐并[1，5-&]嘴咬_3-基甲 基）-苯基]-[1，3,4]°惡二β坐-2-基}-〇辰咬-i_基）_2_甲胺基-乙 酮，及 (S)-l-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-»比。坐并[1，5_&]啦咬_3_基 甲基）-苯基]-[1，3,4]。惡二唾-2-基}-派咬_1_基）_3_經基·2_甲 胺基-丙-1 - 0¾。 在另一實施例中’本發明係關於本發明化合物，尤其係 關於上式⑴、（I，）、（I，，）、（II)、（III)' (IV)及 / 或（v)之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自： 4-{(E)_3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[15_a]嘧啶·3基曱 基）-笨基]-烤丙基}-2 -曱基底咬-4-醇、 乙基-5,7-二曱基·。比唑并 n，5_a]嘧啶 基 甲基）-苯基]-稀丙基}-4-經基-略咬-1-基）_丙烧〗_ 1二醇、 (4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-α比唑并[i，5_a]嘧啶3夷曱 基）-本基]-稀丙基}-略嘻-2-基）-曱醇、 4-(^)-344-(2-乙基-5,7-二曱基_吡唑并[Lsa]嘧啶_3·基曱 基）-苯基]-稀丙基}-2 -經基曱基-。底嗪-1-曱酸第= ^二 丁略、 163122.doc -42- 201245203 2-乙基-5,7-—曱基-3-{4-[(丑）-3-(3-甲其〇於0主 v ; P T基-哌嗪-1-基）-丙烯 基]-笨曱基}-»比唑并[l，5-a]嘧啶、 2-乙基-3♦[⑻基？基+秦基）_丙稀基]-笨 曱基}-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶、 (4-{⑻-3-[4-(2-乙基·5,7-二甲基“比。圭并[15_咐咬冬基甲 基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基）_二曱基_胺、 2-二曱基胺甲醯基-4-{(Ε)·3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基甲基）·笨基]_烯丙基}_哌嗪_丨甲酸第三丁 醋、 2_二曱胺基曱基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并 U’5-a]嘧啶-3-基曱基）-苯基]•烯丙基卜哌嗪·i甲酸第三丁 酉旨、 1-(4-{(E)-3-[4-(2-6^-5,7- f ^.Dtb〇14[1}5 a]^^_3_^ 甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1_基）_3_羥基_2曱胺基丙 酮、 (M⑻-3-[4-(2-乙基·5,7-二甲基_„比口坐并㈣冬基甲 基）·苯基]-烯丙基}-哌嗪-i-基M3_羥基咯啶·2_基）_曱 酮、 (3-(4-{⑹-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基 _«>比唑并[l 5_a]嘴啶·^ 基甲基）-苯基]-烯丙基}•哌嗪_1_基）_丙烷_丨，2_二醇、 1-(第二丁基·二甲基-矽烷氧基）_3_(4_{(ε)_3·[4·(2_乙基· 5’7-二曱基4。坐并·π，5_]_㈣小基甲基）·苯基]稀丙基卜 哌嗪-1-基）-丙-2-醇、 {4-[4-(2-乙基·5,7-二甲基-吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_基甲基）_笨 163122.doc -43- 201245203 氧基甲基]-°辰啶-l-基}-(3-羥基比洛。定-2-基）-甲鲷、 3-羥基-吡咯啶-2-甲酸{4-[4-(2·乙基-5,7-二甲基·吡唑并 [1’5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯氧基甲基]_環己基卜醯胺、 2-乙基-3-{4<2-(3-甲氧基甲基_哌嗪基）_乙氧基]•苯甲 基}_5,7-二甲基-0比0坐并[l，5-a]〇^咬、 (4-{1-[4-(2-乙基_5,7-二甲基·吡唑并[15-a]嘧啶3基曱 基）-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪_2_基）_甲醇，及 1-(4·{5-[4·(2-乙基-5,7-二甲基_吡唑并嘧啶_3基甲 基）-表基]-[1，3,4]喔二唾-2-基卜〇底咬_ι_基）_3·經基_2甲胺 基-丙-1-酮。 如本文所用之術語「齒素」（或鹵基）係指氟、溴、氣或 碘，尤其指氟、氣》經齒素取代之基團及部分（諸如經鹵 素取代之烷基（_烷基））可經單函化、多函化或全齒化。 如本文所用之術語「雜原子」係指氮（N)、氧（〇)或硫（s) 原子’尤其係指氣或氧。 如本文所用之術語「烷基」係指具有至多2〇個碳原子之 完全飽和分支鍵或無分支鍵烴部分β除非另外規定’，、否則 烷基係指具有1至16個碳原子、個碳原子、…個碳 原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括 (但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基正 己基、3-曱基己基、2,2·二曱基戊基、 2,3_—曱基戊基、正 庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團'經取代之 烷基為含有一或多㈤’諸如一個、兩個或三個選自齒素、 163122.doc 201245203 經基或烷氧基之取代基的烷基。 如本文所用之術語「伸烷基」係指具有丨至2〇個碳原子 之如上文所定義之二價烷基。其包含㈣個碳原子除 非另外規定，否則伸烷基係指具有丨至16個碳原子、1至11 個碳原子、1至7個碳原子或丨至4個碳原子之部分。伸烷基 之代表性實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸正丙 基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第 二丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、％ 曱基伸己基、2,2·二甲基伸戊基、2,3_二甲基伸戊基、伸 正庚基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。 經取代之伸烷基為含有一或多個，諸如一個、兩個或三 個選自齒素、羥基或烷氧基之取代基的伸烷基。 如本文所用之術語「齒烷基」係指如本文所定義之烷 基，其經一或多個如本文所定義之_基取代。齒烷基可為 單i烧基、二幽烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷 基可在烷基内具有一個碘、溴、氣或氟。二卣烷基及多鹵 烧基可在烷基内具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同函 基之組合。多鹵烷基通常含有至多12個、或1〇個、或8 個、或6個、或4個、或3個或2個鹵基。鹵烧基之非限制性 實例包括氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、氯甲基、二氣曱 基、二氣曱基、五氟ι乙基、七氟^丙基、二氣氣曱基、二氣 氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全 鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之烷基。 如本文所用之術語「烷氧基」係指烷基_〇_，其中烷基 163122.doc -45· 201245203 在上文中定義。烷氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、己氧基、環丙氧基_、環己氧基_及其類似基團。 通常’烧氧基具有1至16個、1至10個、1至7個，更佳1至4 個碳原子。 經取代之烧氧基為含有一或多個，諸如一個、兩個或三 個選自_素、羥基或烷氧基之取代基的烷氧基。 同樣’其他基團（如「烷基胺基羰基」、「烷氧基烷基」、 「院氧羰基」、「烷氧基羰基烷基」、「烷基磺醯基」、「烷基 次磺醯基（alkylsulfoxyl)」、「烷基胺基」、「鹵烷基」）之各 烧基部分應具有與「烧基」之上述定義中所述相同之意 義。 如本文所用之術語「環烷基」係指具有3至12個碳原子 之飽和或不飽和單環、雙環、三環或螺環烴基。除非另外 規定’否則環烷基係指具有3至9個環碳原子或3至7個環碳 原子之環狀烴基。 經取代之環烧基為經一個或兩個或三個或四個或四個以 上獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：羥 基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、烷 基、CVC4烯基、CrCU炔基、（VC4烷氧基、（VC4硫烷 基、烯氧基、c!-c4炔氧基、鹵素、烷基羰基、 羧基、烷氧羰基、胺基、CrC*烷基胺基、二烷 基胺基、CrQ烷基胺基羰基、二CrG烷基胺基羰基、C!-CU烧基幾基胺基、C1-C4烧基叛基（C^-Ca烧基）胺基、經基 163122.doc .46- ⑤ 201245203 吡咯啶基-羰基（例如3_羥基吡咯啶_2基-羰基）、Ci_C4烷 基-1H-四唑基（例如甲基_1H_四唑_5_基）、橫醯基、胺磺 醯基、烷基胺磺醯基、C广(^烷基胺基磺醯基，其中上述 各丈工基（例如烧基、婦基、快基、烧氧基殘基）可進一步經 一或多個在每次出現時獨立地選自以下之殘基取代：胺 基、CrC4烷基胺基、二Ci_C4烷基胺基、烷基羰基胺 基、CrC4烷基羰基、鹵素、羥基或(：1_〇4烷氧基。例示性 單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環戊 烯基娘己基及環己烯基及其類似基團。例示性雙環烴基 包括冰片基、吲哚基（indyl)、六氫吲哚基、四氫萘基、十 氫萘基、雙環[2丄丨]己基、雙環[2·21]庚基、雙環[2 2」] 庚烯基、6,6-二甲基雙環[3」」]庚基、2 6 6三甲基雙環 [3.Μ]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例示性三環 煙基包括金剛烷基及其類似基團。 「：樣，其他基團(如「環烷氧基」、「環烷氧基烷基 「環院氧縣」、「環絲m燒基」、「環院基績酿 基」、「齒環烷基」）之各環烷基部分應具有與「烷基」之 上述定義中所述相同之意義。 …所用之術語「芳基」係指在環部分中具有6至2〇 個碳原子之芳族烴基。芳基通常為具有6,個碳原子之單 ::雙環或三環芳基。此外’如本文所用之術語「芳基」 p可為單個芳環或多個稠合在—起之芳環的芳族取代 土。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。 經取代之芳基為經⑴個（諸如一個或兩個或三個）獨立 163122.doc • 47 - 201245203 地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基：羥基、硫 醇、氛基、确基、C1-C4烧基、C1-C4稀基、C1-C4块基、 Ci-C4烷氧基、c!-C4硫烷基、C「c4烯氧基、q-cu炔氧 基、鹵素、CVC4烷基羰基、羧基、（VC4烷氧羰基、胺 基、C1-C4烷基胺基、二CrC4烷基胺基、c】-c4烷基胺基羰 基、二CrQ烷基胺基羰基、Crq烷基羰基胺基、（^-(^烷 基幾基（CrC4烷基）胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯 基、C1-C4烷基胺基磺醯基，其中上述各烴基（例如烷基、 烯基、炔基、烧氧基殘基）可進一步經一或多個在每次出 現時獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或◦「(^烷 氧基。 同樣，其他基團（如「芳氧基」、「芳氧基烷基」、「芳氧 幾基」、「芳氧基-羰基烷基」）之各芳基部分應具有與「芳 基」之上述定義中所述相同之意義。 如本文所用之術語「雜環基」係指飽和或部分飽和之雜 環基且較佳為單環或多環（在多環之狀況下，尤其為雙 環 '三環或螺環）；且具有3至24個，更佳具有4至16個， 最佳具有5至1〇個且最佳具有5或6個環原子；其中一或多 個，較佳一至四個，尤其一或兩個環原子為雜原子（其餘 環原子因此為碳）。鍵結環（亦即連接至分子之環）較佳具有 4至12個，尤其具有5至7個環原子。術語雜環基不包括雜 芳基。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包括 稠合或橋連環以及螺環《雜環之實例包括四氫呋喃 (THF)、二氫呋喃、ι，4-二噁烷、嗎啉、M_二硫咄、哌 163122.doc -48- 201245203 秦派咬、1，3 - 一氧雜環戊院、。米唾咬、味β坐淋、。比洛 啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫呱喃、氧硫雜環戊烷、二硫 雜環戊烷、1，3-二噁烷、丨，％二硫咄、氧硫咄、硫代嗎啉及 其類似雜環。 經取代之雜環基為獨立地經1至4個（諸如一個或兩個或 三個或四個）選自以下之取代基取代的雜環基：羥基、硫 醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、Cl_c4烷基、C,-C4稀基、Cl-C4炔基、Cl-C4烷氧基、CVC4硫烷基、CVC4 烯氧基、（VC4炔氧基、鹵素、（VC4烷基羰基、羧基、（:〗-C4烧氧幾基、胺基、CVC4烷基胺基、二烷基胺基、 C1-C4烷基胺基羰基、二Ci_c4烷基胺基羰基、ei_C4烷基羰 基胺基、C1-C4炫基魏基（C1-C4烧基）胺基、經基n比洛咬基_ 裁基（例如3-羥基吡咯啶-2-基-羰基）、烷基-1H-四唑 基（例如1-甲基-1H-四唑-5-基）、磺酿基、胺磺醯基、烷基 胺靖醯基' C1-C4烧基胺基績醯基，其中上述各烴基（例如 烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基）可進一步經一或多個在 每次出現時獨立地選自以下之殘基取代：胺基、Ci-c4^ 基胺基、二CrC4烷基胺基、CrC4烷基羰基胺基、Cl_C4烷 基羰基、鹵素、羥基或匕-山烷氧基。 同樣，其他基團（如「雜環基氧基」、「雜環氧基烷基」、 「雜環氧基幾基」）之各雜環基部分應具有與「雜環基」 之上述定義中所述相同之意義。 如本文所用之術語「雜芳基」係指具有丨至8個雜原子之 5員至14員單環或雙環或三環芳環系統。通常，雜芳基為$ 163122.doc • 49- 201245203 員至10員環系統（例如5員至7員單環或8員至10員雙環）或5 員至7員環系統。典型雜芳基包括2_噻吩基或3_噻吩基、2_ 呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3_吡咯基、2_咪唑基、4_ 咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5_吡唑基、2_ 嗟。坐基、4-噻唾基或5-噻唑基、3_異噻唑基、4_異噻唑基 或5-異噻唑基、2-噁唑基、4_噁唑基或5_噁唑基、3_異噁 唑基、4-異噁唑基或5·異噁唑基、、^，扣三唑基或弘 1，2,4-二唑基、4-1，2,3-三唑基或5·1，2,3-三唑基、四唑基、 2-吼啶基、3-吼啶基或4·吡啶基、3_噠嗪基或扣噠嗪基、3· 。比嗪基、4-啦嗪基或5·啦嗪基、2·β比嗪基，及2_嘧啶基、 4-痛咬基或5-喊咬基。 吲唑基 嘌呤基 嘌呤基 喹嗪基 啥#基 喧琳基 4-吲唑基 4-嘌呤基 1-喹嗪基 7-喹嗪基 4-喹啉基 術語「雜芳基」亦指雜芳環稍合至—或多個芳基、環脂 族或雜環基環之基團，其中該基團或連接點位於雜芳環 上。非限制性實例包括卜引嗓唤基、2“弓卜朵嗪基、3』引哚 唤基、5令朵嗓基、6令朵唤&、7令朵嘻基或8令朵嘻 基、1-異吲哚基、3-異吲哚基、4•異吲哚基、％異吲哚 基、6·異，朵基或7-異十朵基、2_十朵基、3·。引哚基、4-吲哚基、5, D朵基、6·叫卜朵基或7_叫丨β朵基、坐基、夂 -異喹啉基、3-異喹啉基、4_異喹啉基 5·吲唑基、6-吲唑基或7_吲唑基、2_ 5·嗓吟基、61吟基、W吟基或8_ 2-喹嗪基、3-喹嗪基、‘喹嗪基、6_ 8·喹嗪基或9-喹嗪基、2_喹啉基、3_ 喹啉基、6-喹啉基、7_喹啉基或8_ 異啥 163122.doc •50· 201245203 啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、1-酞嗪 基、4-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、7-酞嗪基或8-酞嗪 基、2-嗱啶基、3-嗉啶基、4-嗱啶基、5-喑啶基或6-4啶 基、2 -喹·β坐嚇基、3-喧。坐琳基、5 -喧β坐琳基、6-唾〇坐淋 基、7-啥*»坐琳基或8-喧吐琳基、3-吟淋基、4-吟嚇·基、5-吟 啉基、6-4啉基、7-4啉基或8-啐啉基、2-喋啶基、4-喋啶 基、6-嗓°定基或7-°票咬基、l-4aH叶坐基、2-4aH叶·°坐基、 3-4&11叶°坐基、4-4311味。坐基、5-4&11味。坐基、6-4311°卡°坐 基、7-4aH叶·<»坐基或8-4aH味β坐基、1-叶·〇坐基、2-味。坐基、 3-味。坐基、4-味。坐基、5-叶嗤基、6-°卡唾基、7-味"坐基或8-°卡°坐基、1-味琳基、3-味琳基、4-咔琳基、5-味·#基、6-味琳基、7-吁琳基、8-味>#基或9-吟咐·基、1-啡咬基、2-啡啶基、3-啡啶基、4-啡啶基、6-啡啶基、7-啡啶基、8-啡啶基、9-啡啶基或10-啡啶基、1-吖啶基、2_吖啶基、3-0丫咬基、4-β丫咬基、5 -α丫咬基、6-β丫咬基、7-°丫》定基、8-°丫咬基或9-。丫咬基、1 咬基、2-啦咬基、4-¾咬基、5-¾ 啶基、6-咂啶基、7-咂啶基、8-咂啶基或9-咂啶基、2-啡琳 基（phenathrolinyl)、3-啡淋基、4-啡琳基、5-_琳基、6- 啡琳基、8-啡琳基、9-啡.琳基或10-啡琳基、1-啡嗪基、2-啡嗪基、3-啡嗪基、4-啡嗪基、6-啡嗪基、7-啡嗪基、8-啡嗪基或9-°非嗪基、1 -»非嗔唤基、2-。非。塞嗓基、3·啡嘆噪 基、4-啡噻嗪基、6_啡噻嗪基、7-啡噻嗪基、8_啡噻嗓 基、9-啡噻嗪基或10_啡噻嗪基、1-啡噁嗪基、2__嗯嘻 基、3-啡噁嗪基、4-啡噁嗪基、6-啡噁嗪基、7_啡嚼嗓 163122.doc -51- 201245203 #:、秦基、9_啡嗓嗓基或1〇，啡喔嗪基、L苯并異啥 土、34并異喧琳基、4•苯并異㈣基、^苯并異 基、6-苯并異喧啦某、 、 开呉㈣S幻苯并異料基、3·苯并異啥咐 、4_笨并異㈣基、％笨并異㈣基、6-苯并異喧琳 =苯并異啥琳基、8_苯并異㈣基、9·苯并異喧琳基 ^本并異喹啉I、2-噻吩并P，3-b]呋喃_&、3_噻吩并 ]夫畴基、4·。塞吩并⑽…夫畴基或嗟吩并[23七]咬 畴基、2-7H·0 比0秦共 I ·»* 奈升12,3-C]味唑基、3·7Η_β比嗪并[2 3 c]咔 0坐基、5-7H-ntbB秦并 «'in上，》 开1 ’3-C]咔唑基、L7H-吡嗪并[2,3-c]咔 坐基7_7H_t秦并[2,3_啊絲、8 7Η·η比嗪并[2 3 c]〜 。坐基、9 · 7 Η - °比 σ秦并 f 2 3 ρ Ί - μ , w 祭开〖2,3-c]咔唑基、1〇_7H吡嗪并[2 3 c]咔 坐基或 11 _ 7 Η - 〇比。秦并(*23pinLh I # 奈开〖2,3-c]咔唑基、2_2H_吱喃并[3 2 b]· 0底南基、3-2H-咬喃并[3,2_b]“辰喊基、5·2η“夫喃并[n 卟略喃基、6-2H-咳淹并[3,2-b卜㈣基或7 2h_。夫喃并 [3,2外略喃基、2_5心比。定并[2 3 (1]_〇·。惡嗪基、“Η“比啶 并[2,3H嘻基、4_5H_n比咬并[2 3n嗪基、5·5η_ 比咬并[2’3-d]-o·噪嗪基、7_5Η η比咬并[2 3 d卜鳴嗪基或 8-5H-吼咬并[2,34〇_嚼嗪基、卜出_〇比〇坐并[4 3命惡唑 基、3-1Η-»比唑并[4,3-d]-嚼唑基或5·1Η-ΙΙ比唑并 _噁 。坐基、2-4Η-咪唾并[4,5命塞。坐基、4|味唾并個 坐基或5-4Η-味唾并[4,5_d;j嗟。坐基、3_η比嗪并[2,3 d]健嗪 基' 5-吼嗪并[2,3_d]健嗪基或8·。比嗪并[2 3 d]嗓嗪基、2_ 咪唾并[2，l-b]養唾基、3.咪唾并[2，lb]e塞唾基、$味唾并 12,1-b]^ ^ M st 6-^ ^ ^ [2,1-b]^ ^ ^ . i_^^#[3j4- 163122.doc -52- 201245203 丞、3_呋喃并[3,4_c]4啉基、6_呋喃并[3,4-c]啐啉 基、7-吱喊并[34_c]吟琳基、8吱喃并[3,4c]吟淋基或9。夫 喊并[3,4-c]4琳基、^吡啶并[2,3 c]咔唑基、2纽·。比 啶并[2,3-c]咔唑基、3_4H吡啶并[2,3c]咔唑基、（々Η·吡 啶并[2,3-C]咔唑基、5秦吡啶并[2,3_c]咔唑基…沁吡 啶并[2,3-c]咔唑基、8·4Η_吡啶并[2,3_c]咔唑基、9·纽吡 啶并[2,3-c]咔唑基、1〇_4H•吡啶并[2 3<]咔唑基或1丨祀_ 。比啶并[2,3-c]咔唑基、2_咪唑并[丨^^^三嗪基弘 味唾并[1，2-b][1，2,4]三嗪基、6_咪唑并[l，2-b][l,2,4]三嗪 基或7米坐并[l，2-b][l，2,4]三。秦基、7-笨并[fc>]售吩基、2_ 苯并噁唑基、4·苯并噁唑基、5_苯并噁唑基、6_笨并噁唑 基或7-苯并噁唑基、2_苯并咪唑基、4_苯并咪唑基、5_苯 并咪唑基、6-苯并咪唑基或7_苯并咪唑基、2_苯并噻唑 基、4-笨并噻唑基、4_苯并噻唑基、5笨并噻唑基、6·笨 并嘆唾基或7-笨并噻唑基、苯并噁氮呼基 (benzoxapinyl)、2-苯并噁氮呼基、4-苯并噁氮呼基、5_苯 并。惡氮呼基、6-苯并噁氮呼基、7_苯并噁氮呼基、8_苯并 噁氮呼基或9-苯并噁氮呼基、2-笨并噁嗪基、4-苯并噁嗪 基、5-苯并噁嗪基、6-苯并噁嗪基、7·苯并噁嗪基或8_笨 并噁嗪基、1-1H-吡咯并[l，2-b][2]苯并氮呼基、2-1H·吡咯 并[l，2-b][2]苯并氮呼基、3-1H-。比咯并[l，2-b][2]苯并氮呼 基、5-1Η-<»比咯并[l，2-b][2]苯并氮呼基、6-IH-o比咯并[ι，2-b][2]苯并氮呼基、7-1H-吼咯并[i,2-b][2]苯并氮呼基、8-1Η-»比咯并[l，2-b][2]苯并氮呼基、9-1H-"比咯并[l，2-b][2]笨 163122.doc •53- 201245203 并氮呼基、比洛并⑴叫⑴笨并氮呼基或uiH。比 略并[i，2-b][2]苯并氣呼基。典型稍合雜芳基包括（但不限 於）2-喹啉基、3_喹啉基、4_喹啉基、％喹啉基、6_喹啉 基、7·喹啉基或8-喹啉基、卜異喹啉基、％異喹啉基、4_ 異喹啉基、5·異喹啉基、異喹啉基、7_異喹啉基或8異 喹啉基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5_吲哚基、6_ 吲哚基或7-吲哚基、2-苯并[b]噻吩基、3_苯并[b]噻吩基、 4-笨并[b]噻吩基、5_苯并[b]噻吩基、6_笨并[b]噻吩基或7_ 苯并[b]噻吩基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5_苯并噁 唑基' 6_苯并噁唑基或7_苯并噁唑基、2_苯并咪唑基、4_ 苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6_苯并咪唑基或7苯并咪唑 基，及2-苯并噻唑基、4_苯并噻唑基、5_苯并噻唑基、6_ 苯并噻唑基或7-苯并噻唑基。 經取代之雜芳基為含有一或多個選自以下之取代基的雜 芳基：羥基、硫醇 '氰基 '硝基、Ci_C4烷基、c丨&烯 基、CVC4炔基、烧氧基、（VC4硫烧基、CVC4烯氧 基、CVC4炔氧基、鹵素、Ci_c4烷基羰基、羧基、C1_C4烷 氧幾基、胺基、Ci-C4烷基胺基、二CVC4烷基胺基、 烷基胺基羰基、二CrC4烷基胺基羰基、（：「(：4烷基羰基胺 基、C!-C4院基羰基（Cl_c4烷基）胺基、磺醯基、胺磺醯 基、炫基胺磺酿基、（^-(^烷基胺基磺醯基，其中上述各 烴基（例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基）可進一步經一 或多個在每次出現時獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、 羥基或烷氧基。 163122.doc ⑤ -54- 201245203 同樣，其他基團（如「雜芳氧基」、「雜芳氧基院基」、 「雜芳氧幾基」）之各雜芳基部分應具有肖「雜芳基」之 上述定義中所述相同之意義。 如本文所用之術語「異構體」係指具有相同分子式但在 原子之排列及組態方面不同的不同化合物。亦如本文所用 之術語「光學異構體」4「立體異構體」係指各種立體異 構組態中之任-者’其可在本發明之既定化合物中存在且 包括幾何異構體。應瞭解取代基可在碳原子之對掌性中心 處連接。術語「對掌性」係指關於鏡像搭配物具有不可重 疊性的分子’㈣語「非對掌性」係指可重疊於鏡像搭配 物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非 對映異構體或外消旋物》「對映異構體」為一對立體異構 體，其彼此為不可重疊之鏡像。一對對映異構體之丨：丨混 合物為「外消旋」混合物。適當時使用該術語表示外消旋 混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子， 但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn_ing〇id_Prel〇g R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體 時，可由R或S指定各對掌性碳處之立體化學 '可將絕對組 態未知之經解析化合物視其旋轉鈉D線之波長之平面偏振 光的方向（右旋或左旋）而定指定為（+)或（_) ^本文所述之某 些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且因此可產生對映 異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其就絕對立 體化學而言可定義為（R)·或（S)·。 視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以一種可能之 163122.doc -55· 201245203 異構體或其混合物 物$式’例如以純光學異構體形式，. 異構體混合物形 、 〜式（諸如外消旋物及非對映異構體混合物） 存在視残稱碳原子數目而定。本發明意欲包括所有該 等可能之異構薇，& & Al , 包括外消旋混合物'非對映異構體現合 物及光學純形式。光學活性（R)·及⑻·異構體可使用對掌 性合成組7G或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化 °物3有雙鍵’則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經 -取代之我基，則環貌基取代基可具有順式或反式組 態。亦意欲包括所有互變異構形式。 如本文所用之術語「鹽（sah)」或「鹽（sahs)」係指本發 明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽（sahs)」尤其包括 「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」 係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物 學上或其他方面並非不合乎需要之鹽。在許多狀況下，本 發明之化合物由於存i胺基及/或羧基或其類似基團而能 夠形成酸鹽及/或鹼鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可以無機酸及有機酸形成， 例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺醆鹽、溴化 物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦 續酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、氣茶驗鹽、摔檬酸鹽、乙烧二 續酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖媒 酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳 酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸 鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲績酸鹽、曱基硫酸鹽、萘曱 163122.doc •56- ⑤ 201245203 酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/ 磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二 酸鹽、磺基水揚酸鹽、酒石酸鹽、曱苯罐酸鹽及三氟乙酸 鹽0 可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及類似酸。 可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草 酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲 苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機及有機鹼形成 醫藥學上可接受之鹼加成鹽。 可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行 至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自納、卸' 銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、 鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。 可衍生鹽之有機驗包括例如一級胺、二級胺及三級胺； 經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼離子 交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴 素（benzathine)、膽茶鹼 '二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡 曱胺、0辰嗪及緩jk酸胺。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自驗 性或酸性部分合成…般而言，該等鹽可藉由使此等化合 物之游離酸形式與化學計量之適當鹼（諸如Na、ca、Mg^ 163122.doc -57- 201245203 κ之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物）反應或藉由 使此4化合物之游離驗形式與化學計量之適當酸反應來製 備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合 物中進行。一般而言，在切實可行的情況下，需要使用非 水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其 他適合之鹽之清單可見於例如以下文獻中：「Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences」，第 20 版，Mack ㈣趾㈣ Company，Easton，Pa.，（1985);及「―从 〇fpharmaceuticai Salts: Properties，Selection，and 心」，以也及黯咖匕 (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。 任何本文所提供之式亦意欲表示化合物之未經標記形式 以及經同位素標記之形式。同位素標記之化合物具有由本 文提供之式所描繪之結構，其中例外為一或多個原子經具 有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合 物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、麟、I及氣： 同位素，分別諸如2H、3H 31p、32p、35S、36Ci、125j 〇 、c、13c、14c、15N、丨8F、 本發明包括如本文所定義之各 種經同位素標記之化合物，例如存在有放射性同位素（諸 如3H及14C)之化合物或存在有非放射性同位素（諸如2H及 丨3C)之化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研 究（使用C);反應動力學研究（使用例如屮或4广偵測或 成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法（PET)或單光子發 射電腦斷層攝影法（SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分 析；或患者之放射性治療中。特或經標記化 163122.doc -58· 201245203 合物可尤其適用於ΡΕΤ或SPECT研究。經同位素標記之本 發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術， 或藉由與奴附之實例及製備中所述之方法類似的方法，使 用適當經同位素標記試㈣代先前使用之未經標記試劑來 製備》 —此外，經重同位素（尤其氛（亦即2H或D))取代可因代謝穩 疋）生較大而提供某些治療優勢，例如活體内半衰期延長或 劑量需要減少或治療指數改良。應瞭解，氘在此情况下視 作本發明化合物之取代基。該重同位素（尤其幻之漢度可 由同位素增濃因素來定義。如本文所用之術語「同位素增 濃因素」t謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的 比率。若本發明化合物中之取代基表示氖，則該化合物中 各指定氣原子之同位素增濃因素為至少测（各指定乱原 子處52.5%氘併入）、至少4〇〇〇(6〇%氘併入）、至少45〇〇 (67.5%氣併人）、至少5〇〇〇(75%說併入）、至少55_2 5〇乂 說併入）、至少6000(90%氘併入）、至少6333 3(95%氛併 入）、至少6466.7(97%1併人）、至少6_(99%1併入）或至 少 6633.3(99.5%氘併入）。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經 同位素取代（例如，DA、t丙鋼、的溶劑合 物。 含有能夠充當氫鍵供者及/或受者之基團的本發明化合 物能夠與適合之共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可 藉由已知共晶體形成程序來製備m呈序包括研磨、加 163122.doc -59- 201245203 熱、共同昇華、共同溶融或在溶液中與共晶體形成劑在結 晶條件下接觸及分離從而形成之共晶體。適合之共晶體形 成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步 提供包含本發明化合物之共晶體。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之载劑」包括任何 及所有溶劑、分散介質、包衣劑、界面活性劑、抗氧化 劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延 遲劑、鹽類、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩 解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組 合，如熟習此項技術者所知（參見例如Remingt〇n,s Pharmaceutical Sciences ’第 18 版 ’ Mack Printing
Company，1990,第1289_1329頁）。除非有任何習知載劑與 活性成分不相容’ Μ預期其將用於治療或醫藥組合物 中。 術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物 將引起個體之生物或醫學反應（例如降低或抑制酶或蛋白 質活性）或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或 預防疾病等時的用量。在一個非限制性實施例中，術語 「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效達成 以下各項時之用量：⑴至少部分減輕、抑制、預防及/或 改善病狀或病症或疾病，該病狀或病症或疾病⑴由卿4 介導，或（Π)與GPR4活性㈣，或（iii)特徵在於哪4活性 (正常或異常）；或⑺降低或抑制GpR4活性·或⑺減少或 抑制GPR4表現。在另一非限制性實施财，術語「治療 163122.doc 201245203 有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生 物物質或介質時有效達成以下各項時之用量：至少部分降 低或抑制GPR4活性；或至少部分減少或抑制GPR4表現。 如本文所用之術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳 動物。個體亦係指例如靈長類動物（例如人類，男性或女 性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、雜、家兔、大鼠、小 鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類 動物。在其他實施例中，個體為人類。 如本文所用之術語「本發明化合物」係指根據式（1)、 (I·)、（I1')、（II)、（III)、（IV)及/或（V)之定義的化合物。 如本文所用之術5吾「抑制（inhibit)」、「抑制 (inhibition)」或「抑制（inhibiUng)」係指減輕或抑制既定 病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之 基線活性。 如本文所用之術語「治療（treat)」、「治療（treating)」或 「治療（treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指 改善疾病或病症（亦即減慢或阻止或減緩疾病或其至少一 種臨床症狀進展）。在另一實施例中，「治療（treat)」、「治 療（treating)」或「治療（treatment)」係指減輕或改善至少 一個物理參數，包括患者不可辨別之物理參數。在另一實 施例中，「治療（treat)」、「治療（treating)」或「治療 (treatment)」係指在身體上（例如穩定化可辨別之症狀）、 生理上（例如穩定化物理參數）或兩方面調節疾病或病症。 在另一實施例中，「治療（treat)」、「治療（treating)」或「治 163122.doc -61 - 201245203 =—)」係指預防或延遲疾病或病症發作或產生或 :::所用’若個體將在生物學、醫學或生活品質方面 療獲益’則該個體「需要」該治療。 除非本文中另外指示或斑 所用，本發明之上下文中下文：顯抵觸’否則如本文 中）所用之術語「-⑷、Λ在申請專利範圍之上下文 應視作包括單數及複數。）」、「該（㈣」及類似術語 文另外指示或上下文明顯相矛盾否則本文所述 η及所古法可X任何適合次序進行。使用本文所提供之任 實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較佳地 ^ 〇 θ而不對另外所主張之本發明之範4構成限 可以外/ 物之任何不對稱原子（例如碳或其類似原子） 外消旋或對映異構性增濃形式存在，例如⑷·、⑺_ 組態°在某些實施例中，W·綱-組態中各不對 =子具有至少5〇%對映異構體過量、至少跳對映異構 =量、至少7〇%對映異構體過量、至少嶋對映異構體 量少㈣對映異構體過量、至少9外對映異構體過 餘和雙二:=異構體過量。若可能，則原子處具有不 飽和雙鍵之取代基心順式⑺·或反式⑹·形式存在。 :此如本文所用，本發明化合物可呈可能之異構體、 :轉異構趙、滞轉異構體、互變異構體或其混合物中之一 v ’例如實質上純的幾何（順式或反式）異構體、非對 163l22.doc ⑤ •62. 201245203 映異構體、光學 予吳構體（對映體）、外消旋物或其混合物。 ° ;刀之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分 步、、°Ba將任何所得之異構體之混合物分離成純或實質上 也的成何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋 * 物。 . 任何所得之最終產物或中間物之外消旋物均可藉由已知 方法=析成光學對映體，例如藉由分離其由光學活性酸或 鹼獲^•之非對映異才冓鹽及釋放光學活性酸性或驗性化合 物。特定而言，驗性部分因此可用於將本發明化合物解析 成其光學對映體，例如藉由使與光學活性酸（例如酒石 i、一笨曱醯基酒石酸、二乙醯酒石酸、二·〇刀,·對甲笨 曱醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-ίο-磺酸)所形成之 鹽分步結晶。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸 附劑之高壓液相層析法（HPLC)解析外消旋產物。 此外，本發明之化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式 獲得或包括纟結晶所用之其他溶劑。本發明化合物可固有 地或有意與醫藥學上可接受之溶劑（包括水）形成溶劑合 物；因此，本發明意欲涵篕溶劑合物及非溶劑合物形式。 . 術/谷劑合物」係指本發明化合物（包括其醫藥學上可 . 接受之鹽）與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑 分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無 害，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑 分子為水之複合物。 本發明化合物（包括其鹽、水合物及溶劑合物）可固有地 163122.doc
-63- 201245203 或有意形成多晶型物。 合成本發明化合物 本發明化合物可藉由下文所概述及描述之反應序次來製 備》在一實施例中，中間物3如下形成：使通常市售可得 之經適當取代之苯基丙腈例如與適當酯R1C〇〇C^烷基反 應，形成中間物（1)，使中間物（丨）與肼例如在加熱下反應 形成胺基吡唑中間物（2) ’使胺基吡唑中間物與經適當 取代之二酮反應形成中間物。
宜使中間物（3)與多種基質反應，形成本發明化合物， 諸如帶有中心三唑-、噁二唑-、咪唑亞曱基-、乙烯基-或 稀丙基-連接基團（對於x=1)之化合物，得到通式（ΙΠ)之本 發明化合物。 且使通式（III)化合物例如與氫氣在不存在或存在催化劑 下反應’得到如下所示之通式化合物： 163122.doc •64· ⑤ 201245203
亦可使中間物（3)與其他反應物反應，得到肼中間物 (15)(參見以下流程），可使肼中間物（15)適當地例如與丙烯 酸酯反應形成咪唑中間物（16)，接著使咪唑中間物（16)與 適當之活化基團R反應，得到通式（IV)之化合物。
合成吡唑并嘧啶部分之替代途徑展示於下文之下列流程 中。在反應流程6中提供特定轉化’且應以特定例示闡明 163122.doc •65- 201245203 一般步驟。藉由使視情況經取代之氰基苯曱醛與氰基酮 (23)進行縮合反應獲得活化腈（24)。在氫化中間物（24)後， 使所得酮腈（25)與適當之二酮反應，得到閉環中間物 (27)，宜使其轉化成醯肼衍生物（29)。可使中間物（27)與 (29)進一步反應，得到各種本發明化合物，亦即如實驗部 分所示。
中間物（29)尤其適用於製備通式II之本發明化合物。舉 例而言，例如在偶合條件下，例如在HOBT/EDC存在下使 中間物（29)與式RCOOH(其中R表示上文提供之定義）之適 當羧酸反應，得到偶合之腙，接著使其例如與甲苯磺醯氣 及例如有機鹼反應，得到閉環化合物，亦即通式II之本發 明°惡二。坐化合物。 163122.doc •66 ⑤ 201245203
RCOOH H NH, R1
B、
NH A
R
實驗部分 縮寫· AcOH Boc Boc20 cHex BINAP DIAD DIBAH DIPEA DMEM DMF DMSO EDC 乙酸 第三丁氧羰基 二碳酸二第三丁酯 環己烷 2,2’-雙（二苯基膦基聯蔡 偶氮二甲酸二異丙酯 氫化二異丁基鋁 二異丙基乙胺 杜氏改良伊格氏培養基（Duibecco's Eagle's Medium) N，N-二甲基甲酿胺 一*曱亞确（ 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺
Modified 163l22.doc •67- 201245203 EDTA 乙二胺四乙酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 乙醚 EtOH 乙醇 HBS HEPES緩衝生理食鹽水 ‘ HC1 鹽酸 . HEPES 2-(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基）-乙烷磺酸 HOBT 羥基苯并三唑 HV 高真空 HPLC 高效液相層析 HTRF 均質時差式螢光（分析） IBMX 3-異丁基-1-曱基-黃嘌呤 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 MTBE 第三丁基曱醚 rt 室溫 SPA 閃爍近接分析 TFA 三氣乙酸 THF 四氫呋喃 - TLC 薄層層析 • TMSC1 氣化三曱基矽烷 TsCl 4-曱苯-磺醯氯 在 Varian Gemini 500 MHz NMR光譜儀上記錄 1H-NMR 譜。顯著峰以以下次序列出：多重性（s，單峰；d，雙 163122.doc _68_ ⑧ 201245203 峰；t’三重峰；q’四重峰；m，多重峰；&，寬峰）及質 子數。在Hewlett Packard 5989A質譜儀上記錄電子喷霧電 離（ESI)質譜。質譜結果報導為質荷比。Rpi8 19x150 mm管柱，使用乙腈/水或Me〇H/水作為溶離劑系統 進行製備型HPLC純化。此等實例中所用之所有試劑、起 始物質及中間物可自市售來源獲得或易於由為熟習此項技 術者所知之方法製備。 合成nb嗅并嘧啶構築嵌段 反應流程1 :
合成3-(4-溴_苯甲基）_2-乙基_S 7·二甲基 啶(3) (1)步驟A: 2-(4-溴-苯甲基）·3_側氣甚 -側氧基-戊腈
ml ， 139 163122.doc .70 g，46.2 mmol) ·69· 201245203 於200 ml THF中之溶液中，繼而添加丙酸乙酯（18 9爪卜 185 mmol卜繼續攪拌2〇分鐘。藉由小心添加1 n鹽酸淬滅 反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層， 經NaaSO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析（矽膠，Et0Ac/正己 烷3:7)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1。 MS(ESI):283[M+NH4] +，264 [M-H]-、H-NMR(DMSO- d6, 500 MHz, 121°〇 δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.23 (br. s, 2H)，2.84 (br, 1H)，2.61 (br，2H)，1.08 (t，3H)。 (2) 步琢B : 4-(4-溴-苯甲基）-5-乙基-2好-"比峻-3-基胺（2) 在微波反應器中將2-(4-溴-苯甲基）-3-側氧基-戊腈（1， 10.4 g ’ 39.1 mmol)及水合肼（1.9 ml，39.1 mmol)於 35 ml 乙醇與乙酸之1:1混合物中之混合物加熱至14〇。(：並維持15 分鐘。冷卻後’用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸 氩鈉洗滌若干次，繼而用鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機層 且蒸發，得到2與其N-乙醯胺之混合物。為使後者轉化成 2,將粗產物溶解於1N氫氧化鈉中且在微波反應器中加熱 至160°C直至藉由LC-MS不可偵測到N-乙醯胺為止（1〇分鐘 至20分鐘）。用乙酸乙酯萃取反應混合物，用鹽水洗滌有 機層，經Na2S04乾燥且蒸發，得到呈白色粉末狀之2，其 未經進一步純化即用於下一步中。 MS (ESI): 280 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.41 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.34 (q, 2H), 1.90 (s，2H), 0.99 (t, 3H)。 (3) 步驟C : 3-(4-溴-苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-咕唑并 163122.doc • 70· ⑤ 201245203 [l，5-a]嘧咬（3) 在室溫下向4-(4-溴-苯曱基）_5_乙基-2H-吡唑_3_基胺 (2)(7.9 g，28.2 mmol)於120 ml之二。惡烧與三敗乙酸之pi 混合物中之溶液中添加乙醯丙酮（2.9 ml，28.2 mmol)且授 拌反應混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉中和混合物，用乙酸 乙酯萃取’經NkSO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈灰白色固 體狀之3’其未經進一步純化即用於下一步中 MS (ESI)： 344 [M+H]+ ； ^H-NMR (DMSO-d65 600 MHz) δ (ppm)： 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (Ss 1H), 3.99 (s, 2H), 2,67 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), M2 (t, 3H) 〇 反應流程2 :
合成⑹-3-[4-(2-乙基_S，7_二甲基·咬唑并U 5 fl】嘴咬j基 甲基）-苯基】-丙烯路（7)
⑴步琢A:⑹-3-[4-(2-乙基-S，7_二甲基并[J5_， 163122.doc -71 - 201245203 啶-3-基甲基）-苯基】-丙烯酸甲酯（4) 將3-(4-漠-苯曱基）-2-乙基-5,7-二甲基-»比。坐并[1，5_3]喊 啶（3)(525 mg’ 1.47 mmol)溶解於15 ml二噁烷中且在添加 丙烯酸甲酯（264 μΐ，2.93 mmol)、二環己基-曱胺（622 μΐ， 2.93 mmol)及 Pd(PiBu3)2(15 mg，0.03 mmol)後，在微波爐 中於130°C下加熱混合物5分鐘。接著在減壓下蒸發混合 物。用乙酸乙醋稀釋殘餘物，用飽和NaHC03溶液及NaCl 溶液洗滌’且經NadO4乾燥。蒸發，得到黃色固體。藉由 自乙醚中再結晶來純化粗產物，得到無色固體。 MS (ESI): 350 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 6H), 2.65 (q，2H)，1.15 (t，3H)。 (2)步琢B:(五)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唾并吻 啶-3-基甲基）-苯基】-丙-2-烯-1-醇（6) 將（五)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唾并[i，5-a]喷咬_3-基 甲基）-苯基]•丙烯酸甲酯（4)(780 mg，2.3 mmol)溶解於23 ml二氣曱烷中且冷卻至-78°C。逐滴添加1.2 M DIBAH之二 氣曱院溶液（5.8 ml，7 mmol)。 在-78°C下攪拌混合物3小時（TLC控制p接著用水淬滅 混合物且蒸發。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用水及NaCl溶液 洗滌’經NaaSCU乾燥且蒸發。藉由急驟層析（乙酸乙酯/己 烧（1:1)’石夕膠）純化粗產物，得到無色油狀物。 MS (ESI): 322 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 163122.doc -72- ⑧ 201245203 (ppm): 7.27 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.1 (t, 3H) 〇 (3)步驟C:(五)_3_[4_(2·乙基_57二甲基吼唑并[ny嘧 啶-3-基甲基）_苯基】_丙烯醛（7) 將（五)-3-[4-(2-乙基_5,7-二曱基-吡唑并[1，54]嘧咬_3_基 曱基）-苯基]-丙_2_烯醇（6)(65〇 mg，2 〇2 mm〇1)溶解於 20 ml乙腈中。添加Μη〇2(ι·76 g，20.2 mmol)且在室溫下 攪拌黑色懸浮液2.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且用 乙腈洗滌。蒸發濾液且藉由急驟層析（矽膠， EtOAc/cHex(〇%至4〇%))純化’得到米色粉末。 MS (ESI): 320 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 9.67 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.74 (q, 2H)，2.72 (s, 3H), 2.57 (s，3H)，1.21 (t，3H)。 合成（五)-3-[4-(2-乙基- 5,7-二甲基·〇比嗅并嘴咬_3_基 甲基）-苯基]-丙稀酸（5) 將（五)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-。比。圭并[1，5-&]嘴咬-3-基 曱基）-苯基]-丙稀酸曱醋（4)(2.94 g，8.4 mmol)溶解於25 ml THF中且添加1 M LiOH(25 ml)。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。接著添加0.5 M HC1直至達到3.5之pH值為止。用 EtOAc萃取混合物兩次，用鹽水洗滌有機層且經Na2S04乾 燥。蒸發後’藉由自EtOAc中再結晶來純化產物，得到白 色固體》 163122.doc -73- 201245203 MS (ESI): 336 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.3 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.08 (s, 2H)S 2.68 (q, 2H), 2.5 (s，3H)，2.48 (s, 3H)，1.12 (t，3H)。 反應流程3 :
合成4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并μ,5-α]嘧啶-3-基甲基）-苯紛（8) 將氫氧化鉀（1·96 g，34.9 mmol)溶解於30 ml之經氬氣吹 拂之二噁烷與水之1:1混合物中》在添加3-(4-溴-苯甲基）-2-乙基-5,7-二曱基-〇比〇坐并[1，5-&]嘴咬（3)(4呂，11.62 mmol)、Pd2(dba)3(426 mg，0.465 mmol)及四甲基 Xphos (894 mg ’ 1.859 mmol)後，用氬氣吹拂混合物且在ι〇〇°〇下 攪拌1小時。接著用1 N HC1處理混合物且用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥且蒸發《藉 由層析（矽膠，乙酸乙酯/正庚烷）純化，得到黃色固體。 MS (ESI): 282 [M+H]+ ； !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (d, 163122.doc •74· ⑤ 201245203 2H)，3.97 (s，2H)，2.7 (q，2H)，4.20 (s，2H)，2.74 (q，2H)， 2.65 (s，3H)，2.55 (s，3H)，1,2 (t，3H)。 合成[4-(2-乙基-5,7_二甲基·啦唑并μ,5_β】嘧啶_3基甲基）_ 苯氧基】-乙酸甲酯（9) • 將4_(2_乙基-5,7_二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3-基曱基）- . 苯酚（8)(1 g，3.55 mmol)溶解於30 ml THF中且在添加
NaH(60〇/〇於礦物油中’ 〇 m g，4 27 mm〇1)後在室溫下 授拌混合物20分鐘。接著添加2_溴乙酸甲酯（〇 382 ml， 3.91 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。用H2〇淬滅混 合物。激縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用水及NaC1 溶液洗滌，經NaJO4乾燥且蒸發。粗產物未經進一步純化 即用於下一步中。 MS (ESI): 354 [M+H]+ ； JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.09 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (s，3H)，1.15 (t, 3H) » 合成2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基- «it吐并丨鳴咬-3-基甲 基）-苯氧基】-乙醇（10)
• 將[4-(2 -乙基-5,7-二甲基-0比。坐并[1,5-a]°密咬-3-基曱基）_ 苯氧基]-乙酸曱酯（9)(1.2 g，3.40 mmol)溶解於36 ml THF 中。將LiA1H4( 1.867 ml，3.73 mmol)緩慢添加至反應混合 物中且在室溫下繼續攪拌3小時。用水淬滅混合物且用 CH2C12洗條兩次。用1 N HC1酸化水層至pH 3且用CH2C12 萃取三次。用水及NaCl溶液洗滌合併之有機層，經Na2S〇4 163122.doc -75- 201245203 乾燥且蒸發。藉由層析（矽膠，環己烷/乙酸乙醋）純化產 物。 MS (ESI): 326 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.16 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s，3H)，2.43 (t，1H)，1.22 (t，3H)。 合成甲烷磺酸2-【4·(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并U,5w】嘧啶_ 3-基甲基）-苯氧基】-乙酯（11) 在室溫下攪拌2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧 咬-3-基甲基）-苯氧基]-乙醇（10)(200 mg，0.62 mmol)、甲 烷磺醯氣（0.05 ml，0.62 mmol)及 Et3N(0.09 ml，0.62 mmol)之混合物2小時。接著藉由添加ch2C12及水淬滅反 應。接著用水及NaCl溶液萃取有機層，經Na2s〇4乾燥且蒸 發。粗產物未經純化即用於下一步中。 MS (ESI): 404 [M+H]+ ; »H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.17 (d, 2H), 6.78 (ds 2H), 4.55 (m, 2H), 4.20 (m5 2H), 4.11 (s, 2H), 3.07 (s, 3 H), 2.73 (m, 2H), 2. 17 (s, 3H), 1.20 (t，3 H) » 反應流程4 :
163122d〇C -76- ⑤ 201245203
合成l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基啥并【i，5-a]鳴咬-3-基甲 基）-苯基】-3-甲基-1丑-吹唑-4-甲醛（19) (1)步称A· —苯亞甲基-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼嗅并 [1,5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯基]-胺（12) 將二苯基曱亞胺（7.53 g，39.5 mmol)、BIN AP(44 7 mg， 0.718 mmol)及第三丁醇鈉（6·9 g，71.8 mmol)溶解於 100 ml曱笨中。將反應混合物加熱至i〇5 °c且授拌5分鐘。接著 添加3-(4-溴-苯曱基）-2-乙基-5,7-二曱基比唾并[i，5-a]^ 啶（3)(13 g，35.9 mmol)及二乙酸鈀（81 mg，0.36 mmol)且 在ll〇°C下攪拌反應混合物12小時。用EtOAc萃取有機層兩 次’用水及鹽水洗蘇’經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。將 沈澱物懸浮於環己烷中且過濾，得到米色固體。 MS (ESI)： 445 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.75 (d5 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 163122.doc -77· 201245203 2.71 (s，3H)，2.58 (q，2H)，2·56 (s，3H)，1.09 (t，3H)。 (2) 步驟B : 4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基 甲基）-苯基胺（13) 將二苯亞甲基-[4-(2-乙基-5,7·二曱基-吡唑并[l，5-a]喷 啶-3-基曱基）-苯基]-胺（12)(3.97 g，8.93 mmol)溶解於水 (40 ml)、EtOH(10 ml)及濃HC1(10 ml)之混合物中且在室溫 下攪拌1小時。用NazCCh將反應混合物鹼化至pH 11。用 EtOAc萃取有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃 縮，得到燈色油狀物。藉由層析（含2%至50% EtOAc之環 己烷）純化粗產物，得到黃色固體。 MS (ESI): 281 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ (ppm): 6.82 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (d, 2H), 4.78 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t，3H)。 (3) 步驟C: 4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 甲基）-苯重氮鹽（14) 將謎合三氟化棚（2.4 ml，19.1 mmol)溶解於30 ml THF中 且冷卻至-50°C。緩慢添加4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并 [l，5-a]喊0定-3-基甲基）-苯基胺（13)(1.79 g’ 6.38 mmol)且 在-50°C下攪拌反應混合物10分鐘。接著添加亞硝酸異戊 g旨（1.5 g，128 mmol)且授拌反應混合物隔夜。 濃縮反應混合物且未經進一步純化即用於下一步中。 (4) 步麻 D: [4-(2-乙基-5,7-· — 甲基吐并[1，5-3]嚷咬-3-基甲基）-苯基】-肼（15) 163122.doc -78 - 201245203 將粗4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[1，5-汪]嘧啶-3-基甲 基）-苯重氮鹽（14)(1.8 g，6.16 mmol)溶解於 40 ml濃 HC1 中。添加氣化錫（11)(1.75 g，9.24 mmol)後，在室溫下授拌 反應混合物3 0分鐘。濃縮反應混合物且未經進一步純化即 用於下一步中。 MS (ESI): 296 [M+H]+。 (5) 步驟£:5-胺基-1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼嗤并[1，5· a】嘯咬-3-基甲基）-苯基】-3-甲基-1丑唾·4·甲睃乙酯（16) 將[4-(2-乙基-5,7-二曱基比唑并[l，5-a]嘧咬-3-基曱基）-苯基]-肼（15)(1.8 g，6.1 mmol)溶解於 40 ml 水/AcOH(l:3) 中，且在添加（E)-2-氰基-3·乙氧基丙烯酸乙酯（1.24 g，7.3 mmol)及乙酸鈉（1.1 g，13.4 mmol)後，在l〇〇°C下授拌反應 混合物3小時。添加碳酸鈉（pH 11)。用EtOAc萃取有機層2 次，用水及鹽水洗務’經NajO4乾燥且濃縮。藉由層析 (含50%至90% EtOAc之環己烷）純化粗產物。 MS (ESI): 419 [M+H]+ ； ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.75 (br, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.24 (t, 3H) 〇 (6) 步驟F: l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基】-3-甲基-1J?-吼唑-4·甲酸乙酯（17) 將5-胺基·1-[4-(2-乙基- 5,7-二曱基-π比o坐并[l，5-a]喷咬·3_ 基曱基）-笨基l·3-甲基-lHパ比唑-4-曱酸乙酯（16)(923mg， 163122.doc -79- 201245203 1.76 mmol)溶解於15 ml THF中且在添加亞硝酸異戊酯（620 mg，5.29 mmol)後，在70°C下攪拌反應混合物12小時。在 減壓下蒸發反應混合物且藉由層析（含10%至50% EtOAc之 環己烷，30分鐘）純化，得到黃色固體。 MS (ESI): 404 [M+H]+ ; i-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.74 (s，3H)，2.58 (s，3H)，1.39 (t, 3H)，1.23 (t, 3H)。 (7) 步驟G: {1-丨4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基】-3-甲基-1Η-«Λ唑-4_基卜甲醇（18) 將1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶·3-基曱 基）-苯基]-3-甲基-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（17)(618 mg，1.53 mmol)溶解於1〇 ml二氣曱烷中且在-70°C下冷卻。添加1 Μ DIBAH之THF溶液（3.1 m卜3.1 mmol)且在-70°C下攪拌反 應混合物2小時。用水淬滅混合物且用二氣甲烷稀釋。過 濾混合物且用二氣甲烷萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經 Na2S〇4乾燥且濃縮，得到黃色泡泳狀物。產物未經進一步 純化即用於下一步中。 MS (ESI): 362 [M+H]+ ； JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.7 (s} 3H)，2·50 (s，3H)，1.13 (t, 3H)。 (8) 步驟H: l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基】-3-甲基-1Η-«Λ唑-4-甲醛（19) 163122.doc .80- ⑤ 201245203 將jl-[4-(2-乙基-5,7_二甲基_。比。坐并[y ap密啶基甲 基）苯基]_3-曱基_1Η·„比唾Μ基卜甲醇（剛则叫，1 Μ 〇1)溶解㈣m丨二氯U中且在添加二氧德（12 g·， 13.8 mmol)後’在室溫下搜拌反應》昆合物3小時、經石夕藻土 過滤混合物且在減壓下蒸發。產物未經進-步純化即用於 下一步中。 MS (ESI)： 360 [M+H]+ ; ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (PP-)： 9.97 (Ss 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.51 (Sj 1H), 4.22 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2-74 (s5 3H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (t, 3H) 〇 ’ 反應流程5 :
〇成1 [4-(2-乙基-5,7_二〒基唾并丨i，5_a】嘴咬_3_基曱 基）-苯基】-1H-[1，2,3]三唑-4-甲醛（22) (1)步驟A: 3-(4-疊氮基-苯甲基）·2-乙基_5,7_二甲基_β比唑 并[l，5-a]嘧啶（2〇) 在100 C下對在乙醇（45 ml)/水（15.00 ml)中容納3-(4-漠_ 苯曱基）-2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶（3)(i〇 g， 29.0 mm〇丨）、疊氮化鈉（3 78 g，58] mm〇1)、碘化銅 163122.doc 201245203 (1)(0.553 g，2.90 mmol)、N，N’-二曱基乙二胺（0.469 ml， 4.36 mmol)及抗壞血酸納（0.288 g，1.452 mmol)的小瓶進 行微波照射1小時。用EtOAc稀釋反應物且用飽和Na2C03 水溶液、水及鹽水洗滌。經無水Na2S04乾燥有機層，過滤 且在HV下濃縮。藉由急驟層析（矽膠，EtOAc/庚烷5%至 40%)純化粗產物，得到淺黃色固體。 MS (ESI): 306 [M]+ ;】H-NMR (MeOD，360 ΜΗζ) δ (ppm): 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.75 (q, 2H)，2.73 (s，3H)，2.58 (s，3H)，1.19 (t，9H)。 (2) 步驟B : 3-[4-(4-二乙氧基甲基-[1，2,3】三唑-1-基）-苯曱 基】-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并【l，5-a】嘧啶（21) 在室溫下攪拌3-(4-疊氮基-苯甲基）-2-乙基-5,7-二曱基-。比唑并[l，5-a]嘧啶（20)(2 g，6‘53 mmol)、丙醛縮二乙醇 (1.294 g，9·79 mmol)及碘化銅（1)(1.492 g，7.83 mmol)於 33 ml乙腈中之溶液24小時。在EtOAc中稀釋反應物且用飽 和NazCO3水溶液、水及鹽水洗滌。經無水^^23〇4乾燥有機 層’過濾且在HV下濃縮。藉由急驟層析（矽膠，Et〇Ac/ DCM 0%至50%)純化粗產物，得到淺黃色油狀物。 MS (ESI): 435 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ (ppm): 8.69 (Sj 1H), 7.81 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (q, 4H), 2.72 (q, 2H), 2.66 (s，3H)，2.51 (s，3H)，1.17 (t，9H)。 (3) 步称C. l-【4-(2-乙基-5,7-二甲基_〇比峻并[i，5_a】嘴咬_ 3-基甲基）·笨基】三唑_4_甲醛（22) 163122.doc g2 ' ⑤ 201245203 在室溫下攪拌3_[4-(4-二乙氧基曱基-[1，2,3]三唑-1·基）_ 本曱基]-2-乙基-5,7-二甲基->»比〇坐并[1，5-3]嘴咬（21)(2.19 g，5.04 mmol)及4 N HC1(50 m卜 200 mmol)於30 ml二。惡烧 中之溶液2小時》用飽和NaHC03水溶液淬滅反應混合物且 用二氣甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水 Na2S〇4乾燥’過濾且在hv下濃縮。得到呈白色固體狀之 產物。 MS (ESI): 361 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 2,66 (s, 3H), 2.5 (s，3H)，1.18 (t，3H)。 反應流程6 :
合成4-(2-乙基-5,7-二甲基·吡唑并[i，5_a】嘧啶·3_基甲基）_ 苯甲酸醯肼（29) (1)步驟A : 3-側氧基戊腈（23) 向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及冷凝器之1〇〇〇 ml四 163122.doc •83- 201245203 頸燒瓶中馈入第三丁醇鉀（36.5 g，323 1 mm〇l)及2〇〇如 THF。將丙酸乙酯（3〇 g，293.7 mmol)及乙腈（14.4 g， 352.5 mm〇l)之混合物經45分鐘添加至所得溶液中，同時維 持批料溫度處於約20。(：》在20。(：下再攪拌批料1小時，且 冷卻至0°C ’繼而添加1 N HC1(400 ml)達pH約7，同時維持 批料溫度處於約Ot。用乙酸乙酯（3〇〇 mi)萃取有機物且用 15% NaCl(200 ml)洗滌。經MgS04乾燥有機層。將其過濾 且在真空中濃縮，得到含一些殘餘溶劑之產物殘餘物。此 粗油狀產物23可未經進一步純化即直接用於下一步中。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 3.42 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。 (2) 步驟B : 4-(2-氰基-3-側氧基戊-i_烯基）苯甲腈（24) 向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及冷凝器之1000 mi四頸 燒瓶中饋入3-側氧基戊腈（23)(21.8 g，135 mmo卜60%)、 4-甲醯基苯甲腈（17.7 g，135 mmol)、L-脯胺酸（3.65 g，27 mmol，0.2當量）及200 ml EtOH。在22°C下攪拌混合物16小 時且濃縮至約120 ml之體積。添加1〇〇 ml MTBE且在22°C 下攪拌混合物約30分鐘。藉由真空過濾收集沈澱物。用5〇 ml MTBE洗滌固體。將其在真空烘箱中於5〇它下乾燥，得 到呈灰白色固體狀之產物24。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ (ppm): 8.20(s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 3.00 (m, 2H)，1_28 (t，3H)。 (3) 步驟C :4-(2-氰基-3-側氧基戊基）苯甲腈（25) 向氫化反應器中饋入4-(2-氰基-3-侧氧基戊-1-烯基）苯甲 163122.doc •84· ⑤ 201245203 腈（24)(20 g，95.1 mmol)、Pd/C(2 g，10%，濕）、Me0H (100 ml)及MeCN(100 ml)。在25。(：下於50 psi氫氣下攪拌混 合物2小時直至氫氣吸收停止為止。經矽藻土墊過濾混合 物以移除催化劑。將其在減壓下濃縮，得到呈油狀之產物 25(20 g ’ 99%)。產物未經進一步純化即直接用於下一步 反應中。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.70(d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)。 (4) 步驟D : 4-((5-胺基-3-乙基-111-吹吐-4-基）甲基）苯甲腈 (26) 向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及冷凝器之5〇〇 ml四頸 燒瓶中饋入4-(2-氰基-3-側氧基戊基）笨甲腈（25)(5 g，23.6 mmol)及50 ml EtOH。攪拌溶液且添加肼（i.65 g，33 mmol ’ 64°/。’ 1.4當量）。在65°C下攪拌批料3小時。藉由真 空濃縮溶劑且在室溫下用50 ml MTBE將殘餘物製成衆料 歷時30分鐘。藉由真空過濾收集沈澱物且用MTBE洗滌固 體，得到呈白色固體狀之產物26。 JH NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H)，6.42-6.80 (s，br，3H)，3.79 (s，2H)，2.56 (m，2H)，1.20 (t，3H)。 (5) 步驟E : 4-((2-乙基-5,7-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）甲基）苯甲酸（27) 向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及冷凝器之500 ml四頸 163122.doc -85- 201245203 燒瓶中館入4-((5-胺基_3 -乙基- ΐΗ-β比唾-4·基）甲基）苯甲腈 (26)(12.8 g，56.5 mmol)、戊烷·2,4-二酮（6·8 g，67.9 mmol，1.2 當量）、20 ml HOAc及 40 ml 濃 HC1。在 11 〇°C 下 攪拌混合物43小時。將其冷卻至室溫且添加3〇〇…水。溶 液緩慢地變成懸浮液。將其在室溫下攪拌丨小時。藉由真 空過/慮收集沈殿物且用水洗條固體。在真空烘箱中於5 〇 〇c 下乾燥固體5小時。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.61-12.89 (s, br, 1H)，7.83 (d，2il)，7.30 (d，2H)，6.81 (s，1H)，4.11 (d, 2H)， 2.67 (m，2H)，2.63 (s，3H)，2.48 (s，3H)，1.12 (t，3H)。 (6) 步驟4-(2-乙基-5,7_二甲基_吡唑并u，s_a】嘧啶_3基 甲基）-苯甲酸甲酯（28) 將4-((2-乙基-5,7-二甲基〇比。坐并[15 _a]嘴咬_3基）甲基） 苯甲酸（27)( 1.6 g，5.17 mmol)溶解於1〇 mi曱醇中，接著 添加TMSC1( 1.9 83 ml ’ 15.52 mmol)且在室溫下攪拌反應混 合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體。 化合物未經進一步純化即用於下一步中。 MS (ESI): 324 [M-H]+ ； 'h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d，2H)，7.33 (d，2H)，6·77 (s，1H)，3·82 (s 3H), 2.68 (q, 2H), 1.12 (t, 3H) 〇 (7) 步驟G: 4-(2-乙基-5,7_二甲基_咣唑并【^4]嘧啶_3·基 甲基）-苯甲酸醯肼（29) 將4-(2-乙基-5,7-二甲基_吡唑并[15-a]嘧啶_3·基甲基） 苯甲酸曱酯（28)(2.13 g，6.59 mmol)溶解於40 mi甲醇中， 163122.doc -86· 201245203 且在添加水合肼（9.1 ml，198 mmol)後，在80°C下檀拌混 合物3小時。過濾反應混合物，得到白色固體，其未經進 一步純化即用於下一步中。 MS (ESI): 324 [M-H]+ ; !h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.1 (br，1H), 3.82 (s，3H)，2.75 (q，2H)，1.2 (t, 3H) » 合成旅啶、氮雜環丁烷及哌嗪構築嵌段 反應流程7 :
4_乙浠基·4_經基-旅咬-1·甲酸第三丁酯（3〇) 將4-側氧基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（25 g，125 mmol)溶 解於25 ml乙醚中且冷卻至〇°c。在〇〇c下逐滴添加i μ溴化 乙稀基镁之THF溶液（16.3 ml，16.31 mmol)。在0。〇下檀拌 90分鐘後，用NhCl溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥且蒸發。藉由急驟 層析（矽膠’環己烷/乙酸乙酯4:1)進一步純化粗產物。 MS (ESI): 226 [M-H]+ ; ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 5.95 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.25 (m，2H)，1.7 (m，2H)，1.55 (m，3H)，1.48 (s， 9H)。 163122.doc •87- 201245203 4-烯丙基-4-羥基-哌啶•甲酸第三丁酯（3l) 類似於30，使用溴化烯丙基鎂合成此化合物。 MS (ESI): 240 [M-H]+ ; 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 5·87 (m，1H)，5.22 (d，ih)，5.15 (d，1Η)，3·82 (dt， 2H)，3.2 (m，2H)，2.25 (d，2H)，1.5-1.6 (m，5H)，1.48 (s， 9H)。 反應流程8 :
合成3-烯丙基-3-羥基-氮雜環丁烷·甲酸第三丁酯（32) 將3-側氧基-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯（〗37 g，g mmol)溶解於Et2〇(l〇 ml)中且在〇。(：下逐滴添加1 Μ溴化烯 丙基鎂之EhO溶液（10.4 m卜10.4 mmol)。在室溫下繼續攪 拌隔夜。用H2〇淬滅反應混合物，用EtOAc萃取兩次，用 鹽水洗滌有機層’合併，經Na2S04乾燥，濾出且在減壓下 濃縮，得到橙色油狀物。藉由急驟層析（矽膠，EtOAc/環 己烷15%至25°/❶）純化粗產物，得到呈黃色油狀之產物。 MS (ESI): 212 [M-H]+ ； ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 5.7 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.38 (d，2H)，2.0 (br，1H)，1.3 (s，9H)。 163122.doc -88· 201245203 反應流程9 : 〇
(34) 合成〇S)-4-烯丙基_4_羥基_2_甲基·哌啶甲酸第三丁酯 (35) (1)步驟A: ($)-2-甲基-1-(0)-1-苯基-乙基）_哌啶-4·酮（33) 在火焰乾燥之圓底燒瓶中，將（五)_ 丁 _2_烯酸甲氧基-曱 基-酿胺（Einhorn 等人，以11化.（：〇1111111111.20(8)，11〇5-1112(1990))(8.0 g，61.9 mmol)溶解於 150 ml THF中。在 0C下添加1 Μ溴化乙烯基鎂之Et2〇溶液（68 j以，68.1 mmol)且接著在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下添加 (·5)-(·)-α-曱基笨甲胺（15.8 ml ’ 124 mmol)，繼而添加水 (15 ml)。在室溫下攪拌反應物1小時。蒸發thf且添加ι5〇 ml水。接著用CHAh萃取混合物三次。用鹽水洗滌有機 層，經NaJO4乾燥且蒸發》藉由急驟層析（矽膠，2〇% EtOAc/ J衣己烧）純化粗產物，得到呈第一溶離份形式之 (S，S)產物（藉由X射線確定）。 163122.doc -89- 201245203 MS (ESI): 218 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.2-7.6.7 (m, 5H), 4.03 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.3-1.6 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) » (2) 步驟B : 〇S)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (34) 在2頸圓底燒瓶中，將（S)-2-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基）-哌 啶-4-酮（33)(0.8 g，3.68 mmol)溶解於 18 ml THF 中。在氬 氣下添加Boc20(964 mg，4.42 mmol)。添加 Pd(OH)2(130 mg ’ 0.184 mmol)且在室溫下氫化反應混合物隔夜。經矽 藻土過濾混合物，用THF沖洗且蒸發。藉由急驟層析（矽 膠’ EtOAc/環己烧’ 10%至20%)純化粗產物，得到呈白色 固體狀之產物。 MS (ESI): 214 [M+H]+ ; h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm): 4.71 (m, 1H), 4.24 (ddd, 1H), 3.32 (ddd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.48 (ddd, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.50 (s，9H)，1.19 (d，3H)。 (3) 步驟C: (S)-4-烯丙基-4_羥基_2·甲基-哌啶甲酸第三 丁酯（35) 在氬氣吹拂之乾燥25 ml 2頸圓底燒瓶中，將（5>2-甲基_ 4-側氧基-哌啶-ΐ_曱酸第三丁酯（34)(〇 6 g，2 81 ^^。^溶 解於10 ml乙醚中β在〇。(：下逐滴添加1 μ溴化烯丙基鎂之
Et20洛液（3·66 mb 3.66 mmol)。在〇t下攪拌反應混合物2 小時。用NH4C1溶液淬滅混合物且用乙醚萃取。用鹽水洗 163122.doc 201245203 蘇有機層’經Na；2S〇4乾燥且蒸發。藉由急驟層析（石夕膠， 20%至30% EtOAc/環己烷）純化粗產物，得到呈白色固體狀 之產物。 MS (ESI): 256 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 5.85 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.1 (d, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.3-1.5 (m，5H)，1.2 (d, 3H)。 反應流程10 :
合成4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-哌啶（38) (1)步帮A:l-苯甲基-旅咬_4_甲酸甲酿胺（36) 在室溫下攪拌1-苯曱基哌啶_4_甲酸（丨g，4.56 mm〇i)、 曱胺（9.12 ml之 2 N THF溶液，18.2 mmol)、1-乙基-3-(3-二 曱胺基丙基）碳化二亞胺（175 g，9.1 mmol)及1-經基苯并 三唑（0.7 g，4.5 6 mmol)於1〇 mi DMF中之混合物3小時。 將反應混合物傾注於飽和NaIiC〇3水溶液上且用乙酸乙酯 萃取。用NaHC〇3溶液及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4) 且蒸發在真空中乾燥，得到無色固體，其未經進一步純 化即用於下一步中。 MS (ESI)： 233 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 163122.doc -91- 201245203 (ppm): 7.65 (br d, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 4H)。 (2) 步驟B: 1-苯甲基甲基_1H_四唑_5•基）哌啶（37) 將1-苯曱基-哌啶_4_甲酸甲醯胺（36)(853 mg，3.67 mmol)於二氣曱烷（1〇 mi)中之溶液在冰浴中冷卻且逐滴添 加五氣化填（841 mg，4 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小 時，冷卻至-5°C且逐滴添加疊氮三曱基矽烷（387 pL，3.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且接著藉由添加飽 和NaHCCh水溶液淬滅。用水及鹽水洗滌有機層，經 NadO4乾燥且蒸發，得到無色固體。 MS (ESI): 258 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.31-7.38 (m5 5H), 4.01 (s, 3H), 3.33 (br. s, 2H), 3.07 (br. m，5H)，1.75-2.0 (br. m，4H)。 (3) 步驟C: 4-(1-甲基-1H-四嗅-5-基）-旅咬（38) 將 Pd(〇H)2(200/〇/C，30 mg)添加至 1-苯曱基 _4_(ι_ 曱基-1H-四。坐-5-基）-派 定（37)(150 mg’ 0.58 mmol)於 15 ml 乙醇 中之溶液中且在4巴至5巴&下於50T：下氫化混合物16小 時。濾出催化劑且蒸發溶劑’得到呈無色固體狀之38。 MS (ESI): 168 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 4.02 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.09 ( m, 2H), 2.70 (m, 2H)，1.86 (m，2H), 1.68 (m，2H)。 163122.doc 00 ⑤ 201245203 反應流程11 :
(1)步驟A: 4-乙氧基幾甲基-4-經基-旅咬-1-甲酸第三丁6| (39) 在-78。0下將乙酸乙酯（1 ·95 ml ’ 20 mm〇l)逐滴添加至1 M LiHMDS 之 THF 溶液（20 ml，20 mmol)中。在-78°C 下攪 拌10分鐘後，在-78°C下逐滴添加於8 ml THF中之4-側氧 基-哌啶-卜曱酸第三丁酯（3.98 g，20 mmol)且移除乾冰/丙 酮浴以使溫度緩慢達到〇°C。在此溫度下，藉由添加25 ml H2〇淬滅反應混合物且用Et2〇萃取混合物兩次，用鹽水洗 滌有機層’經NaiSO4乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色油 狀之產物。 MS (ESI): 286 [M-H]+ ； 'H-NMR (CDC13s 400 MHz) δ (ppm): 4.17 (q, 2H), 3.81 (dt, 2H), 3.19 (dt, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.40 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)。 163122.doc •93· 201245203 (2) 步驟B : 4-叛甲基-4-幾基-旅交-1-甲酸第三丁醋（4〇) 在室溫下將2 M NaOH水溶液（13.5 ml，27 mmol)添加至 4-乙氧基幾甲基-4-經基-〇底咬-1-甲酸第三丁醋（39)(5 1 7 g，1 8 mmol)之溶液中。在室溫下攪拌丨小時後，蒸發曱醇 且用水處理殘餘物且用Et；2 Ο萃取兩次，接著用2 M HC1水 溶液（15 ml)酸化水層，用EtOAc萃取兩次且經Na2S04乾燥 合併之有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之產物。 MS (ESI): 258 [M-H]+ ; W-NIVIR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm): 3.84 (d, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, 2H)，1.56 (td，2H)，1.44 (s，9H)。 (3) 步称C · 4·經基-4-(2-經基-乙基）-旅咬甲酸第三丁醋 (41) 在〇°C下將1 Μ甲硼烷之THF溶液（15.8 ml，15.8 mmol)緩 慢添加至2-(1-(第三丁氧羰基）_4_羥基哌啶-4_基）乙酸 (40)(1.02 g ’ 3_94 mmol)之溶液中。在〇。〇下攪拌混合物1 小時且在室溫下攪拌16小時後，藉由添加NH4C1溶液淬滅 反應且用乙酸乙酯萃取。接著用水及鹽水洗滌有機層，經 NajSO4乾燥且蒸發。藉由急驟層析（矽膠，Et〇Ac/正戊烷） 純化粗產物’得到呈無色油狀之產物。 MS (ESI): 246 [M+H]+ ； 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 3.96 (t，2H)，3.78 (m，2H)，3.23 (m, 2H)，1.76 (t， 2H) 1.70 (d，2H)，1.49 (m，2H)，1.47 (s，9H)。 合成4-幾基-4-丙-2-炔基-旅咬-i_甲酸第三丁酯（43) (1)步驟A: 4-羥基-4-(3-三甲基矽烷基-丙-2-炔基）-哌啶- 163122.doc • 94· ⑤ 201245203 1-甲酸第三丁酯（42) 將3-';臭丙稀基-1-三曱基石夕院（1·15 g，6.02 mmol)溶解於 乙醚（25 ml)中且冷卻至〇°C。添加鎂旋屑（0.195 g，8.03 mmol)及溴化鋅（0.100 g’ 0·44 mmol)且在〇°C下繼續搜拌2 小時。添加4_側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.80 g，4.02 mmol)且在室溫下繼續授拌48小時。用乙酸乙酯稀釋反應 混合物且用水淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且濃 縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到呈黃色油狀之標 題化合物。 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 3.69 (d, 2H), 3.〇〇 3.03-2.96 (m, 2H), 2.23 (s, 1H, OH), 1.66-1.62 (m, 1H), 1,50 -1.42 (m, 5)，1.29 (s，9H)，0·〇〇 (s，9H)。 (2)步称B: 4-經基-4-丙-2-块基-旅咬甲酸第三丁輯（43) 在室溫下將4-羥基-4-(3-三甲基矽烷基-丙_2_炔基底咬_ 1-曱酸第三丁酯（42)(0.49 g，1.59 mmol)溶解於 10 ml MeOH中。添加碳酸舒（0.66 g ’ 4·78 mmol)且在室溫下繼 續攪拌2小時。接著用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，分 離有機層，用水洗滌，乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標 題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 5.14 (s, 1H, OH), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.53-1.42 (m，4H)，1.30 (s, 9H)。 合成實例 反應流程12 : 163122.doc •95· 201245203
R
R表示例如4 -經基_e底咬_4_基·ι_甲酸第三丁 g旨或如上文 對於基團R所定義之其他基團，且X為〇或1〇 實例1 4-{(五)-2-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[i，5-a】嘧啶基甲 基）-苯基]-乙稀基}-旅咬-4-醇
(1)步麻Α: 4-{(Ε)·2-【4-(2-乙基-5,7-二甲基_〇比嗅并[i，5-a】 嘴咬-3-基甲基）-苯基】_乙稀基}·4_經基·旅咬_ι·甲酸第三丁 酯（R，=Boc) 將4-乙烯基-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（3〇)(363 mg， 1.6 mmol)溶解於12 ml二噁烷中且添加3-(4-溴·苯曱基）-2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[15_a]嘧啶（3)(5〇〇 mg，j 45 mmol)’繼而添加二異丙基乙胺（0.5 ml，2.9 mmol)。用氬 氣吹拂混合物後，添加Pd(i-Bu3P)2(14.8 mg’ 0.03 mmol) 且在微波爐中於130°C下攪拌混合物ι〇分鐘。接著冷卻混 合物，用飽和NaHC03溶液處理且用乙酸乙酯萃取》用水 及鹽水洗條有機層，且經Na2S04乾燥。藉由層析（矽膠’ 環己坑/乙酸乙酿1:1)純化粗產物。 163122.doc ⑤ -96- 201245203 MS (ESI): 491 [M+H]+ ; i-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。 (2)步驟 B: 4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基·吡唑并[l，5-a] 嘧咬-3-基甲基）-苯基]-乙稀基}-旅咬-4-醇（R，=H) 將 4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-°比°坐并[l，5-a]嘴咬-3-基曱基）-笨基]-乙烯基}-4-羥基-哌啶-l-曱酸第三丁酯（l90 mg ’ 0.387 mmol ’實例1步驟A)溶解於1 ml 1-丙醇中且在 添加1 M Na2C03水溶液（3.887 m卜3.87 mmol)後，在微波 爐中於170°C下攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應 混合物，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下蒸發。藉 由製備型HPLC(乙腈/水）純化粗產物。 LC/MS : 1.81 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1·7 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 391 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)，1.54 (m，2H)，1.44 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)。 實例2 163122.doc
-97- 201245203 3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并丨Ha]嘧啶-3-基甲 基）-苯基]-烯丙基}-氮雜環丁-3-醇
(1) 步驟 A : 3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-3-基甲基）-苯基】-烯丙基卜3-羥基-氮雜環丁烷·1_甲酸 第三丁酯（R，=Boc) 類似於實例1步驟A，使用3-烯丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-曱酸第三丁酯（32)合成此化合物。 MS (ESI): 477 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.22 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.19 (dt, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s，3H), 1.33 (s，9H), 1.11 (t，3H)。 (2) 步称B : 3-{(Ε)-3·【4-(2-乙基-5,7_二甲基_吼唾并[i，5_a】 嘧啶-3-基甲基）-苯基】-烯丙基}·氮雜環丁 _3_醇（R，=H) 將 3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基 _吡唑并[i，5-a]嘧啶·3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-3-羥基·氮雜環丁烷-甲酸第三丁 酯（47.7 mg’ 0.1 mmol)溶解於！ 95。/〇 CF3COOH 中且在 0°C下攪拌30分鐘。在室溫下在減壓下蒸發溶劑，用i M NazCO3溶液處理且用CH/l2萃取兩次。用水洗滌有機層， 經NazSO4乾燥且在減厪下蒸發’得到黃色油狀物。藉由製 163122.doc •98· ⑤ 201245203 備型 TLC(CH2Cl2/CH3OH/濃 NH3=80:18:2)進一步純化粗物 質。 LC/MS : 1.64分鐘（2.1 x50 mm，HSS T3 1.8 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05〇/〇 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 377 [M+H]+ ； •H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.25 (d，2H)，7.11 (d，2H)，6.75 (s，1H)，6.40 (d, 1H), 6.24 (dt, 1H), 5.35 (brs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t，3H)。 實例3 4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基唑并【l，5-a】嘧啶-3-基甲 基）-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇
(1)步驟 A: 4-{(E)-3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-峨唑并[l，5-a] 嘧啶-3-基甲基）-苯基】-烯丙基}-4-羥基··哌啶-1-甲酸第三丁 醋（R,=Boc) 類似於實例1步驟A，使用4-烯丙基-4-羥基-哌啶-1-甲酸 第三丁酯（31)合成此化合物。 MS (ESI)： 505 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ I63122.doc -99- 201245203 (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.33 (d 1H)，6.20-6.28 (m，1H)，4.41 (s，1H)，4.00 (m，2H)，3.61 (d 2H)，3.05 (brs，2H)，2.66 (q，2H)，2.63 (s，3H)，2.48 (s 3H)，2.26 (d，2H)，1.39 (m，4H)，1.37 (s，9H)，l.12 (t 3H) » ’ (2)步驟 B: 4-{(Ε)-3-[4-(2·乙基-5,7-二甲基·吡唑并[15a】 嘧啶-3-基甲基）·笨基卜烯丙基}_哌啶_4·醇 將 4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基- 5,7-二甲基-n比。坐并[l，5_a]喷D定 _3_ 基甲基）-苯基]-稀丙基}-4-羥基-«»底咬-l-甲酸第三丁酉旨（步觸{ A)(555 mg，1.1 mmol)溶解於 4 M HC1 之二噁烷溶液（η ml)中且在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下蒸發反應混合 物且藉由急驟層析（矽膠，CH2C12/CH30H/濃NH3 90:9:1)純 化。 LC/MS : 1.95 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 50。。 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（ + 0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 405 [M+H]+ ; W-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.18-6.36 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3 H), 2.23 (d, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.12 (t, 3H) ° 實例4 4-{3-丨4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并【l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯基】-丙基}-痕咬-4-醇鹽酸鹽 163122.doc •100- ⑤ 201245203
(1) 步驟A: 4-{3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5_3]嘧 啶-3-基曱基）_苯基】·丙基卜4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (R’=Boc) 將實例3步驟B(316 mg，〇·63 mmol)溶解於12 ml曱醇 中。添加10% Pd-C(3 1.6 mg)後，在室溫下氫化混合物12小 時。接著經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下蒸發。藉 由層析（EtOAc/庚烷20%至40%)純化粗產物。 MS (ESI): 507 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.06 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.35 (m，4H), 1.10 (t, 3H), 0.84 (m，2H)。 (2) 步驟B: 4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧 啶-3-基甲基）-苯基】_丙基}-哌啶-4·醇 類似於實例3步驟Β自步驟Α合成此化合物。 LC/MS : 0.86 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μηι，在 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 407 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.60 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.05 (d, P .. 163122.doc -101 - 201245203 2H)，6.75 (s，1H)，5.75 (s，1H)，3.99 (s，2H)，3.38 (m，2H)， 3.03 (brs, 4H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.52-1.58 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.11 (s5 3H), 0.84 (m, 2H)。 實例5 (2S，4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唑并【l，5-a】嘧 啶-3-基甲基）-苯基]•烯丙基卜2-甲基-哌啶_4_醇
類似於實例1步驟A，使用（S)-4-烯丙基_心羥基-2-曱基_ 哌啶-1-曱酸第三丁酯（35)，繼而類似於實例3步驟B脫除保 護基Boc來合成此化合物。 LC/MS : 1.98 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（ + 0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 419 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.21-6.36 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2；34 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (ddd, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.98 (dd, 1H)，0.92 (d, 3H)。 反應流程13 : I63122.doc •102· 201245203
以實例3為起始物且根據流程13，可如下列實例6及7中 所示，使用例如還原胺化程序（實例6)或胺與羧酸之標準偶 合反應（實例7)來引入取代基R"。 實例6 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基】-烯丙基}-4·羥基-哌啶-1-基）-丙烷-1，2-二醇
將 4-{(Ε)-3-[4-(2·乙基- 5,7·二甲基-。比°圭并[l，5-a]t^密咬-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇（實例3)(100mg，0.247 mmol)、（S)-2,3-二經基丙酸（22.3 mg，0.247 mmol)、 NaBH(OAc)3(81 mg，0.383 mmol)及 DIPEA(0.050 ml， 0.287 mmol)溶解於1.5 ml二氣乙院中且在70°C下擾拌3小 時。接著用EtOAc稀釋混合物，用NaCl溶液洗滌且經 NaJO4乾燥。蒸發得到黃色油狀物《藉由層析（石夕膠， MeOH，EtOAc)純化粗產物。 LC/MS : 1.75 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μπι，在 5〇t： 下’ 1.2毫升/分鐘’梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); 163122.doc 201245203 MS (ESI): 479 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.26 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.17 (br, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.25 (m，2H)，2.23 (m，1H)，1.44 (m，4H)，1.13 (t, 3H)。 實例7 1-(4-{(Ε)-3·【4-(2-乙基-5,7-二甲基嗅并[1,5-8】嘴咬-3-基 甲基）-苯基]-稀丙基}-4-經基-旅咬_1-基）-2-甲胺基-乙酮鹽 酸鹽
(1)步驟 A: [2-(4-{(Ε)-3-[4·(2-乙基-5,7-二甲基吼唑并 [l，5-a]嘴咬-3-基甲基）-苯基】-稀丙基}-4-經基-旅咬基）_ 2·側氧基-乙基】-甲基-胺基甲酸第三丁輯（r，=b〇c) 將 4-{(E)-3-[4-(2-乙基- 5,7-二甲基-n比o坐并[l，5-a]喊咬_3_ 基甲基）-苯基]-烯丙基卜略咬-4-醇（實例3)(150mg，0.371 mmol)、2-(第三丁氧羰基（曱基）胺基）乙酸（70.2 mg，0.371 mmol)、EDC(107 mg ’ 0.556 mmol)、h〇BT(68.1 mg， 0.445 mmol)及NEt3(0.067 ml，0.482 mmol)溶解於 8 ml DMF中且在60°C下攪拌3小時。接著用EtOAc稀釋混合物， 用NaCl溶液洗滌且經Na2S〇4乾燥。蒸發得到掠色油狀物。 163122.doc -104· ⑤ 201245203 藉由層析（矽膠，EtOAc/環已烷）純化粗產物。 MS (ESI): 576 [M+H]+ ; h-NMR (DMSO-d6，600 ΜΗζ) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.6-4.0 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1_45 (m, 4H)，1.24 (s，9H)，1.12 (t，3H)。 (2)步驟B: 1-(4-{(Ε)-3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唑并 [1，5-3】痛咬-3-基甲基）-苯基]-稀丙基}-4-經基-旅咬-1-基）_ 2_甲胺基-乙酮二鹽酸鹽（R’=H) 類似於實例3步驟B自步驟A合成此化合物。 LC/MS : 1.83 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μηι，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 476 [M+H]+ ;】H-NMR (DMSO-d6，600 MHz) δ (ppm): 8.74 (br, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.95-4.1 (m, 5H), 4.02 (s, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (d, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m，1H)，1.13 (t，3H)，1.05 (m, 1H)。 163122.doc -105- 201245203 反應流程14 :
HN-Pip表示視情況經進一步取代之派咬或派嗓部分 方法A係關於還原胺化程序，且方法B係關於用胺衍生 物藉由使用例如割拉哥沙試劑（Zaragoza reagent)使醇N-烧 基化。 實例8 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基】·烯丙基}-哌嗪-2-基）-甲醇二鹽酸鹽（方法A)
將（五)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基 163122.doc -106- ⑤ 201245203 甲基）-苯基]-丙烯醛（7)(l〇〇 mg，0.313 mm〇i)、（/?)_2-(羥曱 基）0辰嗪-1-甲酸第三丁酯（67 7 mg，0.313 mmol)、
NaBH(OAc)3(l〇3 mg，0.485 mmol)及 DIPEA(0.063 ml , 0.363 mmol)溶解於2 ml二氯乙烷中且在室溫下攪拌4小 時。接著用EtOAc稀釋混合物，用NaCl溶液洗條且經 Na2S〇4乾燥《蒸發得到黃色油狀物。 藉由層析（矽膠，乙酸乙酯/甲醇）純化粗產物，得到白色 泡床狀物。類似於實例3步驟b脫除保護基Boc。
LC/MS . 1_77 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μηι，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2〇/〇至98〇/〇乙腈（+〇〇4〇/〇甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 420 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 12.5 (br, 1H), 10.3 (br, 1H), 9.9 (br, 1H), 7.37 (d, 2H)S 7.22 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.6-3.75 (m, 3H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.12 (t, 3H) 實例9
•107· 163122.doc 201245203 曱基）-苯基]-丙-2-稀-1-醇（6)(100 mg，0.311 mmol)溶解於 2 ml丙腈中’且在添加（幻-2-甲基-哌嗪（3 1.2 mg，0.3 11 mmol)、DIPEA(0.272 ml，1.556 mmol)及碘化（氰基甲基）-二甲基鱗（割拉哥沙試劑）（178 mg，0.778 mmol)後，在 95°C下攪拌混合物2小時。接著在減壓（HV)下蒸發混合 物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用5% NaHC03溶液及NaCl溶 液洗滌’且經Na2S04乾燥。蒸發得到棕色油狀物。藉由層 析（矽膠’乙酸乙酯/接著甲醇）純化粗產物，得到米色油狀 物。
LC/MS : 1.69分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μπι，在 50°C 下，1·2毫升/分鐘’梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 404 [M+H]+ ; !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.28 (d，2H)，7.10 (d，2H)，6.74 (d，1H)，6.43 (d， 1H)，6.18 (dt，1H)，4.0 (s，2H)，3.0 (m，2H)，2.6-2.8 (m， 6H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m，1H)，1.1 (t，3H)，0.9 (d，3H)。 實例10 2-乙基-3-{4-【(E)-3-((s)_3_甲氧基甲基-哌嗪4基）丙烯 基】-苯甲基}-5,7-二甲基_吡唑并[iia]嘧啶（方法A)
163122.doc •108· ⑧ 201245203 類似於實例8，使用（R)-2-(曱氧基曱基）哌嗪-i-甲酸第三 丁醋合成此化合物。 LC/MS : 4·77分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 434 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.30 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.17 (dt, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (m5 1H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (m，1H)，1.81 (m，1H)，1.13 (t，3H)。 實例11 2-胺基-1-(4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基唑并[l，5-a】嘧 啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-i_基）_己酮二鹽酸鹽（方 法B)
類似於實例9(方法B)使用2-側氧基-2-(哌嗪-1 -基）乙基胺 基曱酸第三丁酯，繼而類似於實例3步驟B脫除保護基Boc 來合成此化合物。 LC/MS : 1.29分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 5〇t： 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+〇·〇4°/〇曱酸） 163122.doc •109· 201245203 之水（+0.05% 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 447 [M+H]+ ； •H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.6 (br, 1H), 8.20 (br s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.31 (dt, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s，3H)，1.11 (t，3H)。 實例12 2-乙基-5,7-二甲基-3·(4-{(Ε)-3-【4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-吼唑并[l，5-a]嘧啶鹽酸鹽（方 法A)
類似於實例8，使用4-(1·甲基-1H-四唑-5-基）-哌啶（38)合 成此化合物。 LC/MS : 1.77 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 471 [M+H]+ ； •H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.31 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 4.00 (2s, 5H), 3.09 (d, 2H), 2.98 2.93 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 163122.doc •110· ⑧ 201245203 3H)，2.08 (t，2H)，1.97 (d，2H)，1.67-1.76 (m，2H)。 實例13 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基甲基）-二甲基-胺三鹽酸 鹽（方法B)
(1) 步驟A : (R)-2-二甲基胺甲醢基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-他唑并[l，5-a〗嘧啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基 旅嗓-1-甲酸第三丁酯（R，=Boc) 類似於實例8，使用（幻-2-(二曱基胺曱醯基）哌嗪-1-曱酸 第三丁 S旨合成此化合物。 MS (ESI): 561 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.76 (br d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.92 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (br s，9H), 1.13 (t, 3H)。 (2) 步驟 B : (S)-2-二甲胺基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯（R’=Boc) 將二甲基胺甲醯基-4-{〇Β)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱 163122.doc 201245203 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯基]_烯丙基卜哌嗪_丨甲 酸第二丁醋（步驟A)(80 mg，0.143 mmol)溶解於1 mi CH2C12 中且冷卻至-78°C。添加 DIBAH(1.577 ml，1.577 mmol)後，在-78t下攪拌混合物3小時。接著用水淬滅混 合物且經矽藻土過濾。接著將其用乙酸乙酯萃取，用水及 NaCl溶液洗滌’經NajO4乾燥且蒸發。藉由層析（乙酸乙 酯/甲醇）純化粗產物，得到白色固體。 MS (ESI): 547 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (br, 6H), 1.91 (m，2H)，1.39 (s，9H)，1.12 (t，3H)。 (3)步驟C: ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基·5,7_二甲基-啦唑并 【1,5-a]嘧啶-3_基甲基）-苯基】·烯丙基}_哌嗪_2_基甲基）_二 甲基-胺（π=Η) 類似於實例3步驟B自步驟B合成此化合物。 LC/MS : 1.38 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI)： 447 [M+H]+ ； ]H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.39 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.5-4.0 (m, 12H), 2.88 (s, 6H), 2.67 (q，2H)，2.64 (s，3H)，2.51 (s，3H)，1.13 (t，3H)。 163122.doc -112. ⑧ 201245203 實例14 2-乙基-5,7-二甲基-3_[4_((Ε)·3_哌嗪j•基-丙烯基）_苯甲 基】-吡唑并[l，5-a]嘧啶（方法Β)
類似於實例8使用哌嗪· 1 -曱酸第三丁酯，繼而類似於實 例3步驟B脫除保護基b〇c來合成此化合物。
LC/MS : 1.85 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘’梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05〇/〇 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 390 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 10.01 (br, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (d 2H) 3.25-3.7 (m, 8H), 2.67 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2 51 (s 3H) 1.12 (t，3H) » 反應流程15 :
流程15描述羧酸衍生物與胺基質之1~日+ 狀」鸺合反應，其 中R"表示不含羥基之該羧酸衍生物，如卞 卜列實例15及16中 163122.doc -113- 201245203 所述* 實例15 二甲基-吡唑并【l，5-a]嘧啶- (S)_l-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-s，7 3-基甲基）·苯基】·烯丙基卜哌嗪4基）3羥基_2·甲胺基丙_
類似於實例7步驟A ’使用（s)-3-羥基-2-(甲胺基）丙酸自 實例14合成此化合物。 LC/MS : 1.50分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μπι，在 50°C 下’ 1.2毫升/分鐘’梯度：含2〇/〇至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 491 [M+H]+ ; ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.31 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 4.01 (S> 2H), 3.25-3.7 (m, 9H), 3.07 (d} 2H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (s，3H), 1_12 (t，3H) 〇 實例16 (4_{(E)-3-【4-(2-乙基-S，7·二甲基-咕唑并U，5-a]嘧啶冬基甲 基）-笨基】-烯丙基}-乘嗓-1-基）-((2S，3R)-3-羥基-地洛咬_2_ 基）-甲明二鹽酸鹽 16S122.doc •114· ⑤ 201245203
Ο1 類似於實例7步驟A，使用（2S，3R)-l-(第三丁氧羰基）-3-羥基吡咯啶-2-甲酸自實例14合成此化合物。
LC/MS : 1.49 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05%曱酸+3.75 1111^1^1140八〇)); MS (ESI): 503 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.8 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.36 (dt，1H)，4.68 (m，2H), 4.45 (m，1H)，4.24 (m，1H)，4.06 (s， 2H)，3.92 (m，2H)，3.66 (m, 1H)，3.47 (m，iH)，3 33 (m， 1H)，3.22 (m，3H)，3.00 (m，2H)，2.67 (q，2H)，2.62 (s，3H)， 2.48 (s，3H)，2.06 (m，1H), 1·92 (m，1H)，1.13 (t，3H)。 反應流程15(1):
反應流程15(1)描述如上文所示及如下令昝/ t 卜文貫例17中所例 示通式(I)之基團R中~包含之N-原子例如與經適當取代之 環氧乙院衍生物的烷基化反應。R"，表示適 <备保護基，例 如二烷基矽烷基。 163122.doc •115· 201245203 實例17 (R)-3-(4-{(E)-3-【4-(2 -乙基-5,7-二甲基-β比峡并[l，5-a]峨咬-3-基甲基）-苯基]-稀丙基}-旅唤-1-基）-丙炫-1，2-二醇二鹽 酸鹽
(1)步驟A: (R)-l-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-3-(4-{(E)-3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-咕嗤并【1，5-】嘴咬-3-基甲基）-苯 基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）_丙-2-醇（R’’’=TBDMS) 將2-乙基-5,7-二甲基·3·[4-((五)-3-哌嗪-1-基-丙烯基）_苯 甲基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶（實例14)(150 mg，0.32 mmol)及 (/〇-第三丁基二甲基（環氧乙-2-基甲氧基）矽烷（0.1 ml， 0.32 mmol)及 K2CO3(90 mg，0.65 mmol)溶解於 0.9 ml 乙醇 中且在微波中於120°C下攪拌6分鐘》在減壓下濃縮反應混 合物。經由層析（矽膠，甲醇/EtOAc(0%至40%))純化殘餘 物，得到黃色油狀物。 MS (ESI): 578 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49-2.5 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.13 (t，3H)，0.85 (s，9H)，0.03 (s，6H)。 163122.doc •116· 201245203
1，2-二醇二鹽酸鹽（R"，=：h) 將（R)-l-(第三 丁基·二 f 基_石夕烷氧基）_3-(4_{(e)_3_[4 (2_ 乙基-5,7-二甲基唾并Μ·]”」基甲基）苯基]•稀丙 基}-哌嗪-1-基）-丙-2-醇（步驟 A，R，，,=TBDMS)(175 mg， 0.3 mmol)溶解於2 ml THF 中。添加 〇 5 M HC12H2〇溶液 (3.6 ml ’ 1.8 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物丨小時。蒸 發反應混合物且在高真空下乾燥，得到黃色固體。 LC/MS : 0.73 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μιη，在 45°C下’ 2毫升/分鐘，梯度：含5%至1〇〇%乙腈（+〇」％三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 464 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 12.3 (br, 1H), 11.3 (br, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 10H), 3.42 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s} 3H), 1.13 (t, 3H)。 反應流程16 :
163122.doc 201245203
反應流程16描述叛酸基質與適當胺（諸如與„底咬衍生物 或哌嗪衍生物）之「肽」偶合反應。因此，Ν-Pip可表示移 除一個Η原子之哌啶或派嗪部分’該部分可包含視情況存 在之取代。 實例18 (Ε)-3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼唾并【i，5_a]喊咬-3-基甲 基）-苯基】-1-哌嗪_1_基_丙烯酮鹽酸鹽
步驟A : 4·{(Ε)-3·[4-(2-乙基-5,7·二甲基_β比唑并[l，5-a】嘧 啶-3-基甲基）-苯基】-丙烯醯基卜哌嗪-j-甲酸第三丁酯 (R’=Boc) 將 EDC(0.575 g，3 mmol)添加至（E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二 甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基曱基）-苯基]-丙烯酸（5)(671 mg，2 mmol)、Boc-°底唤（0.41 g，2.2 mmol)、HOBT(324 mg，2.4 mmol)及Et3N(0.36 ml，2.6 mmol)於20 ml CH2CI2 中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和 163122.doc -118* 201245203
NaHC〇3溶液淬滅混合物，且用CHAh萃取兩次。用h2〇洗 滌有機層’經NajO4乾燥，濾出且在減壓下濃縮。藉由層 析（矽膠，EtOAc/環己烷50%至100%)純化粗產物，得到黃 色固體。 MS (ESI): 504 [M+H]+ ； ]H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.37 (brs, 4H), 2.67 (q, 2H)S 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)，1.42 (s, 9H)，1_12 (t, 3H) » 步驟B : (E)-3_[4-(2-乙基-5,7-二甲基·吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯基卜1-哌嗪-1-基·丙烯酮（R’=H) 類似於實例3步驟B自步驟A合成此化合物。 LC/MS : 1.51 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μπι ’ 在 5(TC 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 404 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.38 (brs, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H)，2.49 (s，3H)，1.13 (t，3H)。 實例19 3-[4-(2-已基-5,7-二甲基·吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯 基】-1·旅唤-1·基-丙-1-網奧酸鹽 163122.doc -119· 201245203
步驟A : 4-{3·[4·(2-乙基-s，7-二甲基-吡唑并【u-a】嘧啶·3_ 基甲基）-苯基]-丙醢基}-旅嗪·1_甲酸第三丁酯（R，=Boc) 將4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[u-a]嘧啶_3_ 基甲基）-苯基]-丙稀酿基底嗓-1-曱酸第三丁酯（實例18步 驟A)(0.3 53 g，0.7 mmol)溶解於CH3OH* »在氬氣下添加 Pd(OH)2(35.3 mg ’ 0.7 mmol)且在室溫下氫化混合物！小 時。接著經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下蒸發。藉由 層析（碎膠 ’ CH2Cl2/CH3OH/NH3 0.95:4.5:0.5)純化粗產 物，得到黃色油狀物。 MS (ESI): 506 [M+H]+ ； *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.08 (s, 4H), 6.74 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.34 (ms 2H), 3.22 (brs, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t，3H)。 步驟B : 3·【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并【l，5-a】嘧啶-3·基 甲基）-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮（R*=H) 類似於實例3步驟B自步驟A合成此化合物。 LC/MS : 1.51 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.7 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04°/〇甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); 163l22.doc -120· ⑤ 201245203 MS (ESI): 406 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.07 (brs, 2H), 7.09 (s, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.02 (brs, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s，3H)，2.60 (t，2H)，2.48 (s，3H)，1·14 (t，3 H)。 反應流程17:
反應流程17描述羧酸基質（27)與視情況經基團R*取代之 適當胺（諸如與胺曱基哌啶衍生物）之醯胺.偶合反應。 實例20 4-(2-乙基-5,7-二甲基·吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-N-哌 啶-4-基甲基-苯甲醯胺
自步驟A類似於實例18，自4-((2-乙基-5，7-二甲基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-基）曱基）苯甲酸（27)及l-Boc-4-(胺甲基）哌 啶，繼而類似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合成此化合 物。
LC/MS : 1.63 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1·7 μηι，在 50〇C 163122.doc -121 - 201245203 下，1.2毫升/分鐘，梯度··含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 406 [M+H]+ ； •H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.97 (brs, 1H), 8.69 (brs, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)。 反應流程18 :
反應流程18描述用經適當取代之經基亞甲基衍生物使苯 酚基質8烷基化’ #中R(1V)表示4哌啶基或環己基其各 自可視情況經取代，如下列實例中所示。 實例21 163122.doc 2-己基·5’7-—甲基·3_【4•(旅咬].基甲氧基卜苯甲基】b比唾 并【l，5-a】鳴咬鹽酸鹽（r，=h)
⑤ 201245203 將4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并n，5_a]嘧啶·3基甲基）_ 苯酚（8)(0.12§，0.4 111111〇1)、>^8〇£；-4-哌啶甲醇（0.118, 0.49 mmol)溶解於3 ml二氯曱烷中且添加三苯基膦（〇13 g，0_49 mmol)及 DIAD(0.12 g，0.49 mmol)。在室溫下撥 拌反應混合物12小時。接著將其用乙酸乙酯稀釋且用5 〇/〇 NaHC〇3水溶液洗滌有機層。再用鹽水洗滌有機層且經 NajO4乾燥。接著將其在減壓下濃縮且藉由層析純化粗產 物，得到呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例3步驟b 脫除保護基Boc。 LC/MS : 1.95 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1_7 μπι，在 50〇C 下’ 1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（ + 0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 378 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.87 (br, 1H), 8.55 (br, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m，1H)，1.86 (m, 2H)，1.45 (m, 2H), 1.12 (t，3H)。 實例22 {4-[4-(2-己基-5,7-二甲基-峨唑并【l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯 氧基甲基]-哌啶-1-基}-((28,3幻-3-羥基-吡咯啶-2-基）-甲嗣
163122.doc .123- 201245203 類似於實例21，使用Boc-順-3-羥基-L-脯胺酸，繼而類 似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合成此化合物。 LC/MS ： 2.07^# (2.1x50 mm « HSS T3 1.7 μπι，在 50〇C 下’ 1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（ + 0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 492 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.5 (bs, 1H, NH), 7.09 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 3H), 4.50 (dd, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.30 (m5 1H), 2.08- 2.02 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.13 (t, 3H)。 實例23 4-[4-(2-乙基-S，7_二甲基-吡唑并【l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯 氧基甲基]·環己胺
類似於實例21，使用（15,45)-4-(羥甲基）環己基胺基甲酸 第三丁酯’繼而類似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合成 此化合物。 LC/MS : 0.85 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μηι，在 45°C下’ 2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 I63122.doc •124· ⑤ 201245203 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI)： 394.4 [M+H]+ ； ]H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ (ppm): 1.20 (t, 3 H) 1.63-1.89 (m, 8 H) 1.98-2.10 (m, 1 H) 2.68- 2.79 (m, 5 H) 2.90 (s, 3 H) 3.91 (d, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 6.86 (m，2 H) 7.03 (s，1 H) 7.10 (m, 2 H)。 實例24 (2S，3R)-3-羥基-吡咯啶-2-甲酸{4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡 唑并[l，5-a】嘧啶-3-基甲基）-苯氧基甲基】-環己基}-醯胺
類似於實例7，使用第三丁氧羰基）-3-羥基吡 咯啶-2-甲酸’繼而類似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合 成此化合物° LC/MS : 0.88 分鐘（4.6x50 mm > Sunfire C18，5 μιη ’ 在 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100。/。乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水三氟乙酸）’在8分鐘内）； MS (ESI)： 507 [M+H]+ ； 'H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 6.89-7.03 (ms 3 H), 6.73 (d, 2 H), 4.63 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.05 (s, 2H)} 3.92 (br. s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.37-3-50 (m, 1H), ) 3.32 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 5H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.01(d, 1H), 2.01(d5lH), 163122.doc -125- 201245203
Η)，1·08 (t，3 Η) 0 實例25 4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并u，S a丨嘧啶·3基甲基）· 苯氧基]-乙基卜娘疾-4_醇
類似於實例21，
酸第三丁酯（41)，繼而類似於實例3步驟Β脫除保護基B〇c 來合成此化合物。
LC/MS : 1.83 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μιη，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.050/。甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 409 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.61 (brs, 1H), 8.39 (brs, 1H) 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (t, 3H), 1.60-1.77 (m，4H), 1.13 (t，3H)。 163122.doc •126· 201245203 反應流程19 :
/\^N-Pip N-Pip可表示派。秦或哌啶部分。 實例26 2-乙基-S，7-二甲基_3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基）-苯甲基】-啦 唑并[l，5-a】嘧啶（方法A)
(1)步驟A: 4-{2-[4·(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧 咬-3·基甲基）-苯氧基]-乙基卜哌嗪甲酸第三丁酯 (R’=Boc) 在80°C下加熱甲烷磺酸2-(4-((2-乙基-5,7-二曱基吡唑并 H’S-a]嘧啶-3-基）曱基）苯氧基）乙酯（11)(90 mg，0.223 mm〇l)、0底嗓-1-甲.酸第三丁 S旨（41·5 mg，0.223 mmol)及 K2C03(92 mg，0.669 mmol)於無水 DMF(4 ml)中之混合物 3 163122.doc -127- 201245203 小時。冷卻至室溫後’添加乙酸乙酯且用水萃取混合物且 用NaCl溶液洗滌。乾燥（NazSO4)且蒸發溶劑後，藉由逆相 層析（H2〇-CH3CN梯度）純化殘餘物，得到標題產物。 MS (ESI): 494 [M+H]+ ； ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 7.15 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (t, 3H) 〇 (2)步驟B : 2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧 基）-苯甲基卜咕唑并[l，5-a]嘧啶（R’=H) 類似於實例3步驟B自步驟A合成此化合物。 LC/MS : 1.75 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1·7 μηι，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘’梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4〇Ac)); MS (ESI): 394 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 (ppm): 11.76 (brs, 1H), 9.52 (brs, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.57 (m, 10H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。 實例27 2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-旅嗓-1-基）-乙氧基]-苯 甲基}-5,7-二甲基-吡唑并丨1，5-3】嘧啶（方法B) 163122.doc -128- ⑤ 201245203
自步驟A類似於實例9(其為使用劄拉哥沙試劑之烷基化 反應）’使用2-[4-(2-乙基- 5,7-二曱基-D比。坐并[l，5-a]o¾咬_3-基曱基）-苯氧基]_乙醇（上文在反應流程3中所述之中間物 (10))及（R)-2-(甲氧基曱基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯，繼而類 似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合成此化合物。 LC/MS : 1.63 分鐘（2.1 x50 mm ’ HSS T3 1.7 μπι，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 438 [M+H]+ ； *H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 10.0-10.3 (br, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.68 (q，2H)，2.64 (s，3H)，2.51 (s，3H)，1.14 (t，3H)。 反應流程20 :
反應流程20描述類似於反應流程14(方法A)之還原胺化 程序。 163122.doc -129- 201245203 N-Az表示視情況經〇H、NH2及其類似基團取代之氮雜 環丁烷部分；且N-Az亦可為N-Pip且因此可表示視情況經 胺基、經曱基及其類似基團取代之派咬或派嗪部分。 實例28 1-{1-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-啦吐并[1，5-3】嘴咬-3-基甲基）_ 苯基卜11^"比唑-4-基甲基}-氮雜環丁-3-醇
自步驟A類似於實例9步驟A，使用l-[4-(2-乙基-5,7-二甲 基-吼。坐并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基）-苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（19)及氮雜環丁 ·3·醇合成此化合物。 n0^〇h LC/MS : 0.78 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μιη，在 45°C下’ 2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+〇 1%三氟 乙酸）之水（ + 0.1 Q/。三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 417 [M+H]+ ； ^-NMR (CDCL3, 400 MHz) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d5 2H), 7.30 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.22 (t，3H)。 實例29 l-{l-[4-(2-乙基_5,7_二甲基唑并[i，5_a】嘧啶·3_基甲基）· 163122.doc -130· ⑤ 201245203 苯基】-1H-吹唑-4-基甲基卜氮雜環丁_3-基胺
自步驟A類似於實例9步驟a，使用1-[4-(2-乙基-5,7·二甲 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3_基甲基）_苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-曱醛（19)及氮雜環丁·3·基胺基曱酸第三丁酯，繼而類似於 實例3步驟Β脫除保護基b〇c來合成此化合物。 LC/MS : 0.78 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18 ’ 5 μηι ’ 在 45。(：下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 416 [M+H]+ ； 'H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.46-8.51 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.63 -7.71 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.44-4.53 (m, 3 H), 4.31-4.44 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, 5 H)，2.66 (s，3 H)，1.21 (t，3H)。 實例30 l-{l-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并【l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯基】-1H-啦唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺 163122.doc -131 - 201245203
自步驟A類似於實例9步驟A，使用l-[4-(2-乙基-5,7-二甲 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）·苯基]-3-甲基-1Η-»比吐-4-曱醛（19)及哌啶-4-基-胺基曱酸第三丁酯，繼而類似於實 例3步驟B脫除保護基Boc來合成此化合物。 LC/MS : 0.59 分鐘（4·6χ50 mm，Sunfire C18，5 μηι，在 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5。/。至ι〇〇%乙腈（+〇.ι。/。三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 444 [M+H]+ ； 'H-NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.52 (s，1H)，7.90 (S，1H)，7.71 (m，2H)，7.36 (m， 2H)，7.03 (s，1，H)，4.37 (s，2H)，4.29 (s，2H)，3.63-3.74 (m， 2H), 3.50 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 5H), 2.30 (d, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.22 (t, 3H) 〇 實例31 ⑤ 2-乙基-5,7-二甲基·3·[4_(4_哌嗪·l基甲基·吡唑4基）_苯甲 基】嗤并【l，5-a]喷咬
201245203 自步驟A類似於實例9步驟A，使用l-[4-(2-乙基-5,7-二甲 基-0比°坐并[l，5-a]嘴咬-3-基甲基）-苯基]-3 -甲基-1H-。比嗤-4-甲醛（19)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯，繼而類似於實例3步驟B 脫除保護基Boc來合成此化合物。 LC/MS : 0.73 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μιη，在 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 430 [M+H]+ ; W-NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ (ppm): 7.85 (br. s., 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.86 (br s, 3H), 2.70-2.78 (m, 5H), 2.57 (s, 3 H), 1.22 (t，3H)。 實例32 ((R)-4-{l-【4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并嘧啶_3_基 甲基）-苯基】唾-4_基甲基}_派嗓_2-基）-甲醇
自步驟A類似於實例8步驟a，使用丨_[4_(2_乙基-5,7•二曱 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基）_苯基]·3甲基-1H ij比唑·4_ 甲路（19)及⑻經甲基）0底嗓小甲酸第三丁 酯來合成此化 163122.doc -133- 201245203 合物。 LC/MS · L60 分鐘（2.1x50 mm，HSS Τ3 1.7 μιη，在 50°C 下’ U毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%曱酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 460 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.49 (s，3H)，1.91 (m, 1H)，1.59 (m，1H), 1.14 (t，3H)。 反應流程21 :
163122.doc •134· ⑤ 201245203 反應流程21描述帶有三咬_亞甲基連接基團「a」之彼等 本發明化合物的合成。錢化物中間物（2。)描述於反應流 程5中。反應流程5亦描述中間物2〇向中間物^之轉化。上 述中間物⑽可用於合成具有三。坐_亞曱基連接基團「A」 及不同「R」基團(例如1_哌啶基或4_哌啶基)之本發明化合 物。 N-Pip可表示哌啶或哌嗪部分，例如如實例33中所示。 實例33 2-乙基_5,7·二甲基_3-[4-(4-哌嗪4•基甲基-丨^3】三唑-l 基）-苯甲基】-吡唑并[l，5-a]嘧啶（方法a)
在至溫下攪拌酸· 22(100 mg ’ 0.28 mmol)及〇底唤（47.8 mg，0.56 mmol)於 6 ml MeOH/AcOH(98:2)中之溶液3〇 分 鐘。添加NaCNBH3(26.2 mg，0.416 mmol)且在室溫下搜拌 反應混合物1小時。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌。經無水NajO4乾燥有機層，過濾且在 HV下濃縮。藉由製備型HPLC(水/乙腈（0.1% TFA))純化粗 產物，得到白色固體。 LC/MS : 0.70分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μπι，在 163122.doc -135- 201245203 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+0.1%三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI) 431 [M+H]+ ;丨H-NMR (360 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.24-3.31 (m, 4H), 2.76-2.88 (m，6H)，2.75 (s，3H)，2.59 (s, 3H)，1.22 (t，3H)。 實例34 4-{l-丨4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）-苯基】-1H-[1，2,3】三唑-4-基甲基}-哌啶-4·醇（方法B)(R’=H)
(1)步驟A: 4-{l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-3]嘧 啶-3-基甲基）_苯基】三唑-4-基甲基}-4-羥基-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（R，=Boc) 將3-(4-疊氮基-苯甲基）-2-乙基-5,7-二曱基-吼唑并[1，5· a]您咬（20)(0.25 g，0.81 mmol)及 4 -經基-4 -丙-2 -快基-d底 °定-1·甲酸第三丁酯（43)(0.29 g，1.22 mmol)溶解於2 ml乙 腈中。添加碘化銅（1)(0.186 g，0.97 mmol)。在50°C下授拌 反應混合物2小時。將其冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物再 溶解於二氣曱烷中且用鹽水洗滌。分離有機層，乾燥且濃 163122.doc ⑤ -136- 201245203 縮。藉由矽膠急驟層析純化殘留粗物質，得到呈黃色泡殊 狀之標題化合物。 MS (ESI)： 546 [M+H]+ ； Ή-NMR (CDC13j 500 MHz) δ (ppm): 1.21-1.25 (m, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.61 (d, 7=12.13
Hz，4H) 2.58 (s，3 H) 2.71-2.80 (m，5 H) 2.94 (s，2 H) 3.23 (t，9.22 Hz，3 H) 3.83 (d，《7=10.11 Hz，2 H) 4.23 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.40 (m, 7=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (m, 7=8.34 Hz, 2 Η) 7·77 (s，1 H) » (2)步琢B : 4-{l-【4-(2-乙基-5,7-二甲基唾并丨i，5_a]嘴 啶-3-基甲基）_苯基】_1H-[1，2,3]三唑-4-基甲基卜哌啶_4-醇 (R^H) 使4-{l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基曱 基）-苯基]-111-[1，2,3]三唑-4-基曱基}-4-羥基-哌啶-1-曱酸 第三丁酯（步驟A)經受在實例3步驟B中對於脫除保護基Boc 所述之條件。 LC/MS : 0.70 分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μηι，在 45°C下’ 2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+〇.1〇/0三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI)： 446 [M+H]+ ； ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7.79 (s, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.71-2.79 (m, 5H), 2.58 (s5 3H), 1.63 (br s, 4H), 1.24 (t, 3H) 〇 反應流程22 : 163122.doc •137· 201245203
反應流程22描述可製備帶有中心β惡二。坐連接基團「a」 之本發明化合物的兩種替代途徑（方法A及方法B)。在兩種 方法中’噁二》坐連接基團可藉由在鹼存在下使腙衍生物與 適當脫水反應物（例如甲苯磺醯氣）反應得到所需噁二唑來 獲得。 實例35 2_乙基-5,7_二甲基-3-【4-(5-哌啶-4-基-【1，3,4】噁二唑-2·基）-苯甲基】·吡唑并[l，5-a】嘧啶（方法A)
•63122.do« • 138- ⑤ 201245203 (1) 步称A: 4-{N’-[4-(2-乙基·5,7-二甲基 _〇* 嗓并[i，5-a】鳴 咬-3-基甲基）-苯甲酿基】-肼基幾基卜娘咬甲酸第三丁酯 在氮氣吹掃下向裝備有頂置式攪拌器及熱電偶之5〇〇 ml
四頸燒瓶中饋入酸27(10.0 g’ 32.3 mmol，1.0當量）、120 ml DMF 及 2,4,6-三甲基吡啶（11.75 g，96.9 mmol)。在 23°C 下授拌反應混合物3 0分鐘後，添加4-肼基羰基-派咬-1 _甲 酸第三丁酯（9.4 g，38.7 mmol，1.2當量）、EDC(12.3 g， 64·3 mmol)、ΗΟΒΤ(1·48 g，9·6 mmol)。在 23°C 下攪拌反 應混合物12小時。反應完成後’將其用z__Pr〇Ac/庚烷（丨〇〇 mL ’ 1:1)稀釋，且繼而在23°C下用水（250 ml)稀釋。在 23°C下搜拌懸浮液1小時。藉由過濾收集固體且用5〇…水 洗蘇。在40°C下乾燥濕產物12小時，得到白色固體。 MS (ESI): 446 [M+H]+ ； !H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.89 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.06-4.15 (m, 2 H), 3.07-3.17 (m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.68-2.77 (m, 5 H), 2.55 (s, 3 H), 2.09 (dd, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 1.47 (s，9 H)，1.39-1.44 (m，1 H)，1.20 (t，3 H)。 (2) 步驟B : 2-乙基_5,7_二甲基_3_μ_(5_哌啶_4_基juj】 噁二唑_2_基）-苯甲基】·吹唑并[15_a】嘧咬 向裝備有頂置式授拌器、熱電偶及加料漏斗之5〇〇 mi四 頸燒瓶中饋入4-{Ν’-[4-(2·乙基-5,7-二甲基_吡唑并[l，5-a] 嘧啶-3-基曱基）-笨甲醯基肼基羰基丨·哌啶_丨-甲酸第三丁 酯（步驟 A)(10.0 g，18.7 mm〇i)、TsCl(3.92 g，20.5 mmol) 及150 ml CH2C12。經1〇分鐘添加三乙胺（2 83 g，28 〇 163122.doc •139· 201245203 mol)，同時維持批料溫度低於室溫且在23。〇下攪拌混合物 12小時。接著添加TFA(10.6 g，93 6 mmol)且在室溫下再 繼續攪拌6小時。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑直至達 到約30 mL之最終體積為止。添加10〇 ml乙酸乙酯且在減 壓下蒸發混合物。再重複此程序一次以確保移除所有
CH2C12 »添加150 ml乙酸乙酯且冷卻至〇°c。將6 AT NaOH (100 ml)溶液經30分鐘添加至反應物中，同時維持批料溫 度處於0°C。接著在0°C下攪拌混合物30分鐘。分離有機層 且用6 iV NaOH洗滌，繼而用水洗滌。在減壓下蒸發有機層 達約50 ml之最終體積且自庚烷中結晶。藉由過濾收集固 體且用乙酸乙酯/庚烧（20 ml ’ 1:3)沖洗。在40°C下乾燥濕 產物12小時，得到白色固體。
LC/MS · 1 · 5 4 分鐘（2.1 χ 50 mm，HSS T3 1.8 μπι，在 5 0°C 下，1·2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3_75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 446 [M+H]+ ； 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.89 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.16-3.22 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 2.68-2.80 (m, 7 H), 2.55 (s, 3 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 1.20 (t，3 H)。 實例36 4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吼峻并[1，5-3]峨咬-3-基甲基）_ 苯基]-【1，3,4】噁二唑-2-基卜環己胺（方法B) 163122.doc •140· ⑤ 201245203
(1) 步驟 A : (4-{N，-[4_(2-乙基-5,7-二甲基-nt 唑并[l，5-a] 嘧啶-3-基甲基）-苯甲醯基】-肼基羰基}-環己基）-胺基甲酸第 三丁酯） 將4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基）_ 苯甲酸醯肼（29)(200 mg，0.618 mmol)、反-4-(第三丁氧羰 基胺基）環己烷甲酸（226 mg，0.928 mmol)、EDC(119 mg， 0.618 mmol)、HOBT(95 mg，0.618 mmol)及 Et3N(0.086 ml ’ 0.618 mmol)溶解於2 ml DMF中且在室溫下攪拌16小 時。接著用EtOAc稀釋混合物，用NaCl溶液洗滌且經 NajSO4乾燥》蒸發得到棕色油狀物。藉由層析（矽膠，曱 醇/EtOAc)純化粗產物，得到白色固體。 MS (ESI)： 549 [M+H]+ ; JH-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 10.15 (s’ 1H)，9 71 (s, 1H)，7 73 (d，2H)，7 26 (d， 2H), 6.77 (S, 1H), 6.70 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.7- 1.85 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (m, 2H), 1.12 (t，3H)。 (2) 步驟B : 4-{l-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧 咬-3-基甲基）_笨基卜三唑_4_基甲基卜哌啶·4·醇 (R,=Boc) 163122.doc 201245203 將（4-{N’-[4-(2-乙基-5,7_二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基 甲基）-苯曱醯基]-肼基羰基}-環己基）-胺基甲酸第三丁 酯）（步驟 A)(l 10 mg，0.200 mmol)及曱苯磺醯氣（57.3 mg， 0.301 mmol)溶解於 2 ml CH2C12 及 0.2 ml DMF中。接著添 加Et3N(0.111 m卜0.802 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物 4小時。用NaHC03淬滅反應混合物，且用CH2C12萃取兩 次《用HsO洗滌有機層，合併，經Na2S04乾燥且濃縮。藉 由層析（石夕膠，甲醇/EtOAc)純化殘餘物。MS (ESI): 53 1 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.86 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.82 (br, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)，1.30 (m，2H)，1.13 (t, 3H)。 (3)步驟C : 4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并U，s_a】, 啶-3-基甲基）-苯基卜【1，3,4】噁二唑-2-基卜環己胺鹽酸奧 (R，=H) 將4-{l-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶基曱 基）-本基]-11^-[1，2,3]三0坐-4-基曱基}-〇底咬-4-醇（步驟^)(61 mg，0.115 mmol)溶解於1 ml二噁烷中。接著添加4 M HC1 之二°惡烧溶液（0.287 ml ’ 1.150 mmol)且在室溫下授摔混么 物2小時。濃縮反應混合物。用乙醚濕磨殘餘物且渡出黃 色固體。化合物未經進一步純化即供使用。 LC/MS : 1.72 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μπι，在 5〇〇c 下’ 1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98〇/〇乙腈（+〇〇4%曱酸） 163122.doc -142* ⑤ 201245203 之水（+0.05% 曱酸+3·75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 431 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.10 (br, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (m，2H), 1.51 (m，2H)，1.12 (t，3H)。 實例37 1-(4-{5-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基甲 基）-苯基]-[1，3,4】噁二唑-2-基}-哌啶-1-基）-2-甲胺基-己酮
自實例36類似於實例8步驟A使用2-(第三丁氧羰基（曱基） 胺基）乙酸，繼而類似於實例3步驟B脫除保護基Boc來合成 此化合物。
LC/MS : 1.55 分鐘（2.1x50 mm，HSS T3 1.8 μηι，在 50°C 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2〇/〇至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 曱酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 488 [M+H]+ ； ]H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 163122.doc 201245203 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)，1.11 (t，3H)。 實例38 (S)-l-(4_{5-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-0比唑并[l，5-a】嘧啶-3-基 甲基）-苯基】-[1，3,4]噁二唑-2-基}•哌啶-1-基）-3-羥基-2-甲 胺基-丙-1-網鹽酸鹽
自實例36類似於實例8步驟A使用（S)-2-(第三丁氧叛基 (曱基）胺基）-3-羥基丙酸，繼而類似於實例3步驟B脫除保 護基Boc來合成此化合物。 LC/MS : 0·74分鐘（4.6x50 mm，Sunfire C18，5 μηι，在 45°C下，2毫升/分鐘，梯度：含5%至100%乙腈（+0.1%三氟 乙酸）之水（+0.1 %三氟乙酸），在8分鐘内）； MS (ESI): 518 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 9.13 (br, 1H), 8.74 (br, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.6 (br, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。 163122.doc · 144 - ⑤ 201245203 實例39(用於結合分析之標記化合物） [3H〗4-2-乙基-3-{4-【3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙基】-苯甲基}-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶
(1) 步踢A: 2-乙基-3-{4-【(E)-3-(4-異丙基-旅嗓基）_丙 烯基】·苯甲基}-5,7-二甲基-»比唑并【l，5-a】嘧啶二鹽酸鹽 類似於實例10使用1 -異丙基11底唤合成此化合物。 MS (ESI): 432 [M+H]+ ； !Η-ΝΜΚ (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.1 (br, 1H), 11.8 (br, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 9H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s，3H), 1.28 (d，6H)，1.12 (t, 3H)。 (2) 步驟B : 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基·哌嗪基）_丙 烯基】-苯甲基}-5,7-二甲基-咐*嗅并丨i，5_a】喊咬 將2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基·哌嗪4 —基）_丙烯基]笨 甲基}-5,7_二甲基-吡唑并[i,5_a]嘧啶（步驟A)(7〇 mg，m mmol)溶解於2…曱醇中且在添加pd/c〇4 mg)後在室溫 下用氣氫化混合物2小時。接著經矽藻土過濾混合物且在 減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(甲醇/水）純化粗產物。標 題化合物在4個不同位置上（部分）氚化，如上示之式中^ 163122.doc •145- 201245203 LC/MS : 1.26分鐘（2.1x50 mm，HSS Τ3 1.7 μιη，在 50。〇 下，1.2毫升/分鐘，梯度：含2%至98%乙腈（+0.04%甲酸） 之水（+0.05% 甲酸+3.75 mM NH4OAc)); MS (ESI): 434 [M+H]+ ； 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.0-11.8 (br, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.35-3.8 (m, 9H), 3.10 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.28 (d, 6H)，1.13 (t，3H)。 實例40(比較實例） 2-乙基-3_{4-[(Ε)-3·(4-異丙基-旅嗪-1-基）_丙稀基卜苯甲 基}-5,7-二甲基-3Η-咪唑并[4,5-b】吡啶
此化合物如WO 2009/1442〇1實例46中所述來製備。 如下文所述之各種測試中所示， 呈游離形式或醫藥學上 可接受之鹽形式之本發明化合物展現有價值之藥理學特 性’例如作為GPR4拮抗劑。 之藥理學特 a)人類GPR4結合分析
胞一 ^〜狀柏甘jy)的分析法。 163122.doc 146· 201245203 膜製備法：自穩定表現具有N端c-myc標籤之人類GPR4 之鼠類前B細胞株300.19純系製備均質化之膜。在T175燒 瓶中於生長培養基中培養細胞達約1 X 1 06個細胞/毫升之密 度。藉由離心（在4°C下，3000 rpm，3 0分鐘）收集細胞且使 離心塊再懸浮於冰冷緩衝液A(20 mM HEPES(pH 7.8)、10 mMEDTA、lOOmMNaCl、1旋/40毫升完全蛋白酶抑制劑） 中。細胞懸浮液在冰上，使用Poly tron均質機（PT10/35)以 速度8且在每次間隔30秒之兩次時間間隔下均質化。在4。〇 下以18000 rpm將勻漿離心50分鐘且使用P〇lytron(2x20秒） 將膜蛋白離心塊再懸浮於冷緩衝液A中。使用Bio Rad蛋白 質分析法且使用人類IgG作為標準品，測定蛋白質濃度。 調節膜蛋白質懸浮液之體積以達約2毫克蛋白質/毫升之最 終濃度。接著在冰上以25000 rpm再次均質化（p〇iytron)懸 浮液20秒，之後等分且儲存於_8〇°c下。 放射性配體結合分析法：藉由首先在DMSO中稀釋化合 物（於10 mM DMSO中之儲液），繼而在分析緩衝液（1〇 mM HEPES(pH 8.0) > 100 mM NaCl ' 5 mM MgCl2 ' 1 mM CaCl2、0.5% 無脂肪酸之 BSA、0.05% 吐溫（Tween)-20)中 1:50稀釋來製備化合物之連續稀釋液。在臨用前在分析緩 衝液中直接稀釋放射性配體[3H]4(實例39)(比活性1500 GBq/mmol)以得到20 nM溶液。用分析緩衝液稀釋所需量 之膜（20微克/孔）。將50 pL預先稀釋之化合物及5〇 μ: [3H]4(實例39)置放於96孔培養盤之底部中。添加1〇〇 ^膜 懸浮液且攪拌培養盤60分鐘。使用細胞收集器轉移至％孔 163122.doc •147· 201245203 GF/C過濾盤之過濾器（在0.25% PEI中浸泡1小時）上來停止 反應。用冰冷洗滌緩衝液洗滌過濾盤5次，乾燥且在底部 密封。接著將20 pL Microscint 40添加至各孔中且密封培 養盤頂部。最終，在TopCountNXT儀器（Packard Instruments) 中對培養盤進行計數（2分鐘/孔）。使用GraphPad卩1^1111^軟 體分析數據。 作為陰性對照，使用自親本（未轉染）鼠類前B細胞株 300.19分離之膜。在5 nM放射性配體[3H]4(實例39)存在 下，僅觀測到背景信號。此實驗證實放射性配體實例39與 人類GPR4受體之親和力。 基於上述測試程序，本發明化合物展現以下IC5G值： 實例 GPR4 fnMl 實例 GPR4 ΓηΜΙ 實例 GPR4 [nMl 實例 GPR4 [nMl 實例 GPR4 fnMl 1 45 9 19 17 30 25 110 33 38 2 34 10 33 18 81 26 44 34 77 3 44 11 38 19 54 27 59 35 74 4 47 12 33 20 nd 28 118 36 5 5 15 13 7 21 22 29 21 37 nd 6 24 14 10 22 19 30 26 38 15 7 34 15 51 23 35 31 43 39 13 8 28 16 35 24 54 32 nd 40 55 以類似方式，建立另外添加人血清白蛋白（4% HSA)之結 合分析法。在此分析中，本發明化合物展現以下IC5〇值： 實例 GPR4 4%HSA [nMl 實例 GPR4 4%HSA 『nMl 實例 GPR4 4%HSA fnMl 實例 GPR4 4%HSA 【nMl 實例 GPR4 4%HSA fnMl 1 25 9 6 17 78 25 63 33 nd 2 52 10 93 18 67 26 69 34 78 3 49 11 nd 19 28 27 81 35 51 4 nd 12 nd 20 nd 28 180 36 17 5 11 13 7 21 13 29 30 37 nd 6 18 14 12 22 12 30 18 38 29 7 56 15 44 23 19 31 61 39 nd 8 51 16 120 24 63 32 nd 40 512 163122.doc -148- ⑤ 201245203 b)基於細胞之人類GPR4活性分析 藉由用含有編碼人類GPR4之序列之構築體轉染HeLa細 胞來形成穩定表現人類GPR4之細胞。在補充有10%胎牛血 清（FCS)、100 u/ml 青黴素（penicillin)、100 pg/ml 鍵黴素 (streptomycin)及 400 pg/ml G418及 10 mM Hepes(pH 8.0)之 杜氏改良伊格氏培養基（DMEM)/漢姆氏組織培養基（HAM's tissue culture medium)F12(漢姆氏F12)中培養細胞。使用 如由CisBio Inc.所提供之均質時差式螢光（HTRF)技術來確 定pH值誘導之cAMP形成。將細胞接種於384孔培養盤中且 在進行分析之前在37°C、5% C02下培養24小時。移除培養 基且添加10 μΐ緩衝液A(Hepes緩衝生理食鹽水（HBS)、10 mM Hepes(pH 8)、2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 (IBMX))。對於化合物測試，使用含2倍濃縮化合物之緩衝 液A。在室溫下培育細胞15分鐘。添加10 μΐ緩衝液 B(HBS、30 mM Hepes(指定pH值））以達到適用於刺激之最 終pH值（參見下文）且在室溫下繼續培育15分鐘》最終，分 配10 μΐ cAMP-XL 665及10 μΐ抗cAMP穴狀化合物且在室溫 下培育60分鐘後在Pherastar讀取器上讀取培養盤。由665 nm/620 nm比率計算數據且根據在GPR4最小活化及GPR4 最大活化下之值校正活性％。HBS : 130 mM NaCl、0.9 mM NaH2P〇4、5.4 mM KC1、0.8 mM MgS〇4、1.8 mM CaCl2、25 mM 葡萄糖、10 mM至 30 mM Hepes。調節 HBS 緩衝液：
緩衝液A 緩衝液B 163122.doc •149· 201245203 最終刺激pH值（1體積緩衝液A+l體積緩衝液B) pH 5.68 6.92 pH 6.19 6.98 pH 6.46 7.04 pH 6.86 7.19 pH 7.26 7.44 pH 7.62 7.70 pH 8.00 8.00 pH 8.19 8.14 在DMSO中將化合物自於DMSO中10 mM之新鮮儲備溶 液稀釋至2 mM且接著用於連續稀釋。製備2倍濃縮化合物 溶液以達到 20 μΜ、6.33 μΜ、2 μΜ、0.63 μΜ、0.2 μΜ、 0.063 μΜ、0.02 μΜ、0.0063 μΜ(微莫耳濃度）之最終濃 度。 基於上述測試程序，本發明化合物展現以下IC5〇值： 實例 cAMP rnMl 實例 cAMP fnMl 實例 cAMP ΓηΜΙ 實例 cAMP [nMl 實例 cAMP 【nMl 1 37 9 59 17 21 25 52 33 31 2 55 10 54 18 43 26 96 34 58 3 31 11 46 19 44 27 64 35 50 4 50 12 27 20 79 28 49 36 51 5 17 13 68 21 12 29 36 37 40 6 19 14 55 22 13 30 29 38 45 7 33 15 56 23 21 31 53 39 18 8 34 16 41 24 70 32 61 40 114 以類似方式，建立針對小鼠（m)及大鼠（r)GPR4受體之分 析。歸因於GPR4拮抗劑之物種特異性，本發明化合物在 小鼠GPR4分析中之IC50為0_07 μΜ至1.92 μΜ且在大鼠 163122.doc -150- ⑤ 201245203 GPR4分析中之IC50為0.18 μΜ至2.64 μΜ(微莫耳濃度） 實例 m cAMP fnMl 實例 m cAMP fnMl 實例 m cAMP inMl 實例 m cAMP 【nMl 實例 [nMI^ --·**-** 1 265 9 890 17 86 25 635 2 632 10 401 18 1283 26 633 3 124 11 499 19 1924 27 507 35 一 4 125 12 233 20 366 28 687 36 5 70 13 388 21 96 29 211 n ------ 6 128 14 127 22 90 30 384 38 7 253 15 216 23 262 31 511 39 TiAMP^ InML- 8 378 16 200 24 365 32 255 ^4〇J 實例 re AMP fnMl 實例 r cAMP [nMl 實例 r cAMP [nMl 實例 r cAMP ΓηΜΙ 實例 1 931 9 1443 17 949 25 2087 33 2 989 10 1340 18 1795 26 2644 35 1227_ 9]2__ 3 338 11 2791 19 2580 27 2629 4 1171 12 181 20 1502 28 2303 36 2286___ 5 162 13 1694 21 489 29 430 37 6 491 14 691 22 202 30 497 38 811 7 1724 15 634 23 1412 31 1333 39 274___ 8 670 16 837 24 792 32 1331 40 1290 c)人類H3結合分析 在3 84孔聚苯乙烯培養盤中以每孔50微升之最終體積進 行閃爍近接結合分析（SPA)分析。如下添加各孔之組分： -10 μί於1.5% DMSO/蒸餾水中之測試化合物 藉由添加10 pL含1.5% DMSO之水來測定總結合且藉由 添加10 μί克本匹特（Clobenpropit)(10 μΜ最終濃度）測定非 特異性結合。 -20 pL於分析緩衝液（50 mM Tris-HCl、5 mM EDTA、1 1111^£0丁入，？117.4)中之7.5 11]\4[311]-11-〇1-甲基組織胺。放 射性配體之最終濃度為3 nM。 -20 μί於分析緩衝液中之珠粒（PVT-WGA A型）與膜混合懸 浮液’以達到10微克/孔之膜及200微克/孔之珠粒的最终濃 163122.doc -151- 201245203 度。舉例而言，稀釋1471 pL膜（濃度：5.1 mg/mL)及1500 pL珠粒懸浮液（濃度：100 mg/mL)達15 mL分析緩衝液之最 終體積。 密封培養盤且在室溫下振盪，接著在室溫下靜置至少1 小時。使用Perkin Elmer TopCount讀取器對培養盤進行計 數，各孔計數1分鐘。 實例 hH3 ίμΜΙ 實例 hH3 ίμΜΙ 實例 hH3 [μΜΙ 實例 hH3 [μΜΙ 實例 hH3 ίμΜΙ 1 >30 9 18 17 >30 25 >30 33 >10 2 >10 10 >30 18 >30 26 >30 34 >30 3 >30 11 >30 19 >30 27 >30 35 >10 4 >10 12 >30 20 >30 28 20 36 >30 5 >30 13 4.9 21 25 29 >30 37 nd 6 nd 14 >30 22 >30 30 >30 38 >30 7 >30 15 26 23 >30 31 >30 39 0.17 8 >30 16 >30 24 >30 32 >30 40 0.9 d) GPR4在小鼠體内對VEGF誘導之血管生成的活性 在血管生成生長因子植入模型中確定GPR4之功能活 性。用補充有或未補充有8 pg/ml重組人類VEGF之0.8%瓊 脂及20 U/ml肝素填充由全氟-烷氧基-鐵氟龍（Teflon)製成 之多孔組織腔室。在填充程序之前將溶液維持於39°C下。 使用3%異氟烷吸入劑使小鼠麻醉。為皮下植入，在尾巴 最底部形成小皮膚切口以使植入套管針得以插入。在無菌 條件下經由小切口將腔室植入至動物背部上。皮膚切口由 創口夾封閉。在腔室植入當天開始以30 mg/kg每日兩次經 口施用化合物。 在植入後第4天，使用C02處死動物。切下腔室且小心地 移出圍繞各植入物形成之血管化纖維組織且稱重且表示為 163122.doc •152· ⑤ 201245203 △組織重量％[((化合物/VEGF)-(無化合物/無VEGF))/((無化 合物/VEGF)-無化合物/無VEGF))xlOO]。使用體重監測小 鼠之全身狀況。 化合物實例編號 劑量[mg/kg] A組織重量[%] 9 30(每日兩次） 44 35 30(每日兩次） 49 e)大鼠抗原誘導之關節炎模型中之GPR4活性 在第-2 1天及第-14天在背部兩個部位處以皮内方式使雌 性劉易斯（Lewis)大氣對以完全弗氏佐劑（complete Freund's adjuvant)l:l均質化之甲基化牛血清白蛋白（mBSA^o」 m卜含有1 mg/ml mBSA)敏化。在第〇天，右膝接受5〇 mi 於5%葡萄糖溶液令之1〇 mg/ml mBSA(注射抗原之膝蓋）， 同時左膝接受單獨50 ml 5%葡萄糖溶液（注射媒劑之膝 蓋）。接著在關節内注射後立即使用測徑規量測左膝及右 膝之直徑且在第2天、第4天及第7天再次量測。藉由經口 管飼法每天兩次投與本發明化合物；以5 mi/kg給與媒劑 (生理6鹽水），且以0.3 mg/kg給與地塞来松（dexamethasone) 作為對照。右膝腫脹度係計算為與左膝腫脹度之比率，且 繪製R/L膝腫脹度比率-時間關係圖以得到對照組及處理組 之曲線下面積（AUC)圖表。相較於對照組AUC(0%抑制）計 算個別處理組AUC之抑制百分比。 163122.doc •153- 201245203 實例 劑量[mg/kg] 對腫脹之 抑制作用 實例 劑量[mg/kgj 對腫脹之 抑制作用 8 90(每日兩次） 30 35 30(每日兩次） 26 17 30(每曰兩次） 36 35 60(每曰兩次） 34 23 30(每曰兩次） 24 35 90(每日兩次） 40 28 90(每曰兩次） 25 31 30(每日兩次） 24 31 60(每曰兩次） 38 f)確定之大鼠痛覺過敏模型 藉由使用電子壓痛儀（analgesymeter)利用不斷增加之置 於各後腳爪背面上之壓力刺激來測定兩個腳爪之未處理縮 爪閾值。接著藉由將25 μΐ完全弗氏佐劑（CFA)足底内注射 至一個後腳爪中來誘發延遲發炎性疼痛，其中對側腳爪充 當對照。3天後，藉由管飼法以於5 〇/〇甲基纖維素中之懸浮 液形式投與本發明化合物（3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg) 或雙氣芬酸（diclofenac)(30 mg/kg)(作為對照）或媒劑。一 小時後，對同側（注射CFA)及對側（未經注射）腳爪再量測 縮爪閾值；在給藥後第3小時及第6小時重複量測。使用下 式計算痛覺過敏之逆轉：逆轉（％)= 1 00 X (給藥後同側閾值_ 給藥刖同側閾值）（未處理同側閾值-給藥前同側閾值）。 實例 劑量[mg/kgl 痛覺過敏之逆棘％ 1小時 3小時 6小時 媒劑 5 3 3 雙氣芬酸 30 58 60 30 17 3 28 18 3 17 10 36 29 7 17 30 55 32 15 35 3 36 25 5 35 10 43 36 15 35 30 62 47 25 40 3 23 11 0 40 10 48 40 0 40 30 55 45 8 163122.doc •154- ⑤ 201245203 本發明化合物尤其適用於其中調節（諸如抑制）GpR4起作 用例如質子穩態失衡之治療，且因此可適用於治療選自 由以下組成之群的醫學病狀： 骨質疏鬆症（青少年 '停經、停經後、創傷後、由老年 •或皮質類D醇療法或無法活動所引起）、齒酿炎、牙周 .炎、佩吉特氏病（Paget’s disease)、惡性病之高转血症腫 瘤誘發之高弼血症、代謝性骨病、癌症、實體腫瘤、心企 管病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、四肢疾病、周邊動脈 阻塞）±疾病、眼部疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑部變 性、葡萄膜炎、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、傷 口癒合、皮膚疾病、發炎性及阻塞性氣管疾病、哮喘、固 有及外源性哮喘、輕度哮喘 '中度孝喘、重度哮喘、支氣 管炎性哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後 所誘發之哮喘、急性肺損傷、急性/成人呼吸窘迫症候 群、慢性阻塞性肺氣管或肺疾病、慢性支氣管炎、與其相 關之呼吸困難、肺氣腫、由其他藥物療法引起之氣管機能 几進惡化、支氣管炎、急性花生仁吸入性（arachidic)、卡 他性（catarrhal)、哮吼性（croupus)、慢性或結核性支氣管 .炎、肺塵埃沈著病、鋁塵肺、炭末沈著病、石棉沈著病、 石硝沈著病、駝烏毛塵肺（ptil〇sis)、鐵質沈著病、矽肺 病、菸塵肺、棉屑沈著病、嗜伊紅血球增多、支氣管肺麴 菌病、結節性多動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反 應引起之影響氣管之嗜伊紅血球相關病症、生物體（諸如 肺炎肺囊蟲（Pneumocystis carinii)、克氏錐蟲（trypan〇s〇ma 163122.doc •155· 201245203 cruzi)、布氏錐蟲（trypanosoma brucei)、束形短膜蟲 (crithidia fusculata))感染、寄生蟲病（諸如血吸蟲病及瘧 疾）、類肉瘤病及其他肉芽腫性炎症、腫瘤侵襲及轉移、 異染性腦白質營養不良、肌肉萎縮症、肌萎縮、自體免疫 疾病、呼吸道疾病、免疫調節疾病、移植排斥反應、發炎 性疼痛、内臟痛、急性及慢性疼痛、腫瘤疼痛、神經痛、 腎病、腎小管酸中毒及其他酸-鹼及代謝病症、克羅恩氏 病（Crohn’s disease)、發炎性腸病、過敏反應。 進一步提供本發明化合物，其用作藥物，尤其用於治療 由GPR4受體所介導之疾病或病症，其特定地藉由抑制 GPR4來達成。 如本文所用之術語由GPR4受體「介導」或「調節」 GPR4又體尤其針對由本發明化合物抑制受體。 在另一實施例中，本發明提供一種調節個體之〇pR4受 體活性之方法，尤其提供治療個體之由GpR4受體介導之 病症或疾病的方法’其中該方法包含投與該個體治療有效 量之本發明化合物。 在另-實施例中’本發明提供根據前述段落之方法或用 途’其中該治療個體之由GPR4受體介導或特徵在於咖4 受體活性之病症或疾病。 在另-實施例.中，本發明提供—種醫藥組合物，其包含 本發明化合物以及醫藥學上可接受之載劑。 在另-實施例中’本發明提供—種組合，其包含本發明 化合物以及一或多種人, 卉他適0之活性劑，該等活性劑可選 163122.doc ⑤ •156· 201245203 自（但不限於）以下類別之藥劑：抗比」劑’例如：阿那白 滞素（Anakinra);抗細胞激素及抗細胞激素受體劑，例如 抗 IL-6 R Ab、抗 IL-15 Ab、抗 IL-17 Ab、抗 IL-12 Ab ; B細
胞及τ細胞調節藥物，例如抗CD20 Ab ; CTL4_Ig、疾病調 節抗風濕劑（DMARD)，例如甲胺喋呤（meth〇trexate)、來 氟米特（leflunamide)、柳氮續胺〇比咬（suifasaiazine);抗傷 痛刺激劑及鎮痛劑，包括（但不限於）非類固醇消炎劑（包括 非選擇性及選擇性COX2抑制劑）及水揚酸衍生物、乙醯胺 苯酚（acetaminophen);天然及合成類鴉片；調節免疫細胞 遷移之藥劑’例如趨化因子受體拮抗劑；黏著分子調節 劑’例如LFA-1、VLA-4之抑制劑；抗腫瘤劑，例如veGF 抑制劑或PDGFR抑制劑；以及細胞毒性劑及抗有絲分裂 劑。 本發明之另一實施例描述一種組合，例如醫藥組合或套 組’其包含a)第一藥劑，其為本發明化合物或其鹽，尤其 其醫藥學上可接受之鹽，及b)至少一種辅劑，例如免疫抑 制劑、免疫調節劑、消炎劑、化學治療劑或抗感染劑。 163122.doc 157-

Claims (1)

  1. 201245203 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， R1
    ,R (I) 其中 R1為11或(：1-(：6烷基； R2及R3彼此獨立地為h.CiC6烷基； CH2-CH2- -CH2-CH2- -ch2-nh- C(0)-NH-CH2- A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH- ' -CH=CH-CH2- λ -CH2-CH=CH- ' CH2-、-CH=CH-C(0)-、_c(〇)_ch=ch 、 C(O)- > -C(0)-CH2-CH2- C(O)- > -〇-CH O * -ch2-〇. »2
    -O-CH2-CH2- ' -ch2-ch2-o- (其中*指示鍵 聯（或連接位置））； 其各自可視情況經取代1至4 R表示雜環基或環烷基 次；且 R4為H、烧基、C〗-c6烧氧基、鹵素、經基、氰 基或三氟曱基。 2.如請求項1之化合物，其為式（1,)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽， 163122.doc 201245203
    其中 R1為11或(^-(：6烷基； R2及113彼此獨立地為Η或Ci_Ce烧基； A為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH- ' -CH=CH-CH2- ' -CH2-CH=CH- ' -CH2-CH2- CH2· ' -CH=CH-C(0)- ' -C(0)-CH=CH- ' -CH2-CH2· c(o)-、-c(o)-ch2-ch2-、-c(o)-nh-ch2-、-ch2-nh- C(O)- 0-CH2 -CH2-0- ' -0-CH2-CH2- '’n’及’、☆ CH2-CH2-0- ' (其中*指示鍵 聯（或連接位置））； R表示氮雜環丁院、。比洛咬、派咬、n底唤、環己烧或 環戊院，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧 基（=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Cl-C6 烷基：羥基、側氧基（=0)、視情況經(^-(：6烷氧羰基取代 之胺基、視情況經Ci-C6烷氧羰基取代之單CrQ烷基·胺 基、二Ci-C^烷基-胺基、烷氧基、c^-Ce烷氧羰基或 三匸丨-匕烧基矽烷氧基；視情況經Ci_C6烷基取代之四 唑；羥基吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶_胺羰基或羥基吡咯 啶-羰基胺基；且 R4為Η、CVC6烷基、（VC6烷氧基、鹵素、羥基、氰 基或三氣甲基。 163122.doc ⑤ 201245203 其為式（I”）化合物或其醫藥學上可 3.如請求項1之化合物 接受之鹽，
    其中 R1為只或心-匕烷基； R2及R3彼此獨立地為1^或〇)1-€6烷基； Α為選自由以下組成之群的二價鍵聯基團： -CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH. C(O)·、-CH2-CH2-C(0)-、_c(〇)-NH-CH2_、-O-CH，-、
    <°> 及 (其中*指示鍵聯 -O-CH2-CH7- ' M-il , W (或連接位置））； R表示氮雜環丁院、》比洛咬、派咬、派嚓、環己燒或 環戊烧，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧 基（=0);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之CrCe 烷基：羥基、侧氧基（ = 0)、視情況烷氧羰基取代 之胺基、視情況經C,-C6烷氡羰基取代之單C,-C6烷基-胺 基、二C「C6烷基-胺基、烷氧基、（：丨-(：6烷氧羰基或 三0丨-(：6烷基矽烷氧基；視情況經（：丨-0：6烷基取代之四 唑；羥基吡咯啶-羰基；羥基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯 啶-羰基胺基；且 163122.doc 201245203 4.如請求項1所定義之化合物’其為式（II)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
    R1為HSCVQ烷基； R2及R3彼此獨立地為1*1或(：1-(：6烷基； R表示氣雜環丁烧、β比略咬、旅咬、D辰嗓、環己烧或 環戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧 基（=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之c丨_C6 院基.羥基、側氧基（=0)、視情況經C丨-c6烷氧羰基取代 之胺基、視情況經C,-C6烷氧羰基取代之單crc6烷基-胺 基 '二Crc6烷基-胺基、（^-(^烷氧基或Crc6烷氧羰基； 視情況經C i-C6烷基取代之四唑；羥基吡咯啶_羰基；羥 基吡咯啶•胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為Η或Ci-C6烷基》 5.如請求項1所定義之化合物，其為式（ΙΠ)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
    163122.doc 201245203 R1 為 烷基； R2及R3彼此獨立地為烷基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烷或 環戊院，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧 基（=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之c丨·c6 烧基··經基、側氧基（=〇) '視情況經(^-(：6烷氧羰基取代 之胺基、視情況經CrC6烷氧羰基取代之單Cl-C6烷基-胺 基、二CVC6烧基-胺基、CVC6烧氧基或(^-(：6烧氧羰基； 視情況經C ! -C6院基取代之四ϋ坐；經基n比洛咬_幾基；經 基0比洛咬-胺幾基或經基》比略咬_羰基胺基；且 R4為11或01-(：6烷基。 6.如請求項1所定義之化合物，其為式（IV)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
    其中 R1為HSCVCe烷基； R2及R3彼此獨立地為院基； R表示氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、環己烧或 環戊烷，其各自可視情況經以下基團取代丨至4次：側氧 基（=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Ci_C6 烷基：羥基、侧氧基（=0)、視情況經（：1_(：6烷氧羰基取代 163122.doc 201245203 之胺基、視情況經C!-C6统氧幾基取代之單〇丨·(^6烧基-胺 基、二CVC6烧基-胺基、Ci-C6烷氧基或匸广匕烧氧羰基； 視情況經匚丨-匕烷基取代之四唑；羥基吡咯咬_叛基；羥 基吡咯啶-胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為11或(：1-(：6烷基。 7·如請求項1所定義之化合物’其為式（v)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，
    其中 R1為11或(：1-(：6烷基； R2及R3彼此獨立地為Η或C〗-C6烷基； R表不氣雜環丁烧、n比略咬、派咬、π底嗓、環己烧或 環戊烷，其各自可視情況經以下基團取代1至4次：側氧 基（=〇);羥基；視情況經以下基團取代一或多次之Cl_c6 烧基：羥基、側氧基（=0)、視情況經C「C6烷氧羰基取代 之胺基、視情況.經Ci_C6烧氧幾基取代之單(^丨_(^6烧基-胺 基、二Ci-C6烧基-胺基、C!-C6烧氧基或C〗-C6烧氧幾.基； 視情況經Ci-C6烷基取代之四唑；羥基吡咯咬_幾基；經 基η比咯啶·胺羰基或羥基吡咯啶-羰基胺基；且 R4為11或(：1-(：6烷基。 8.如請求項1、2、3、4、5、6及7中任一項之化合物或其 163122.doc • 6 - 201245203 醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為CrCs烷基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R表示哌啶或哌嗪，其可視情況經匸广匕烷基取代1至2 次，該（^-(：6烷基視情況經以下基團取代一或多次：羥 基、侧氧基（=0)、視情況經(^-(：6烷氧羰基取代之胺基， 或視情況經CrCe烷氧羰基取代之單烷基-胺基；且 R4 為 Η。 9.如請求項1、2、3、4、5、ό及7中任一項之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為乙基； R2及R3彼此獨立地為甲基； R表示4-哌啶基或1-哌嗪基，其可視情況經（：1-(：6烷基 取代1至2次’該CrQ烷基視情況經羥基、側氧基（=〇)或 單匸〗-^烷基-胺基取代1至3次，限制條件為當（：1_(：6烷基 連接至N原子時，該取代基Cl_C6烷基不可未經取代； 且 R4 為 Η。 10.如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中該化合物選自： 4-{(Ε)-2-[4·(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[i，5_a]癌咬 _3· 基曱基）-苯基]-乙烯基}-哌啶-4-醇、 4-{(E)-2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吼唑并嘴咬_3_ 基曱基）-苯基]•乙烯基}-4-羥基-哌啶·1-曱酸第三丁醋、 163122.doc 201245203 3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基_。比唑并[l 5 a]嘧啶小 基甲基）·笨基]-稀丙基}-氮雜環丁_3•醇、 3- {(Ε)-3·[4-(2·乙基-5,7-二曱基“比唑并[15 ^嘧啶 _3· 基甲基）·苯基]-稀丙基}-3-經基-氮雜環丁烷^曱酸第三 丁酯、 4- {(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7·二甲基·吡唑并[154]嘧啶-> 基曱基）-苯基]-烯丙基}-0底咬-4-醇、 4-{(Ε)-3-[4-(2·乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l 5_a]嘧啶 基甲基）-苯基]-稀丙基}-4 -經基·旅咬-1·甲酸第=丁西匕 4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[iji]嘧啶·3•基甲 基）-苯基]-丙基}•哌啶-4-醇、 4-{3·[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[^-a]嘧啶·3基甲 基）-苯基]-丙基}-4 -經基-α底咬-1-甲酸第三丁 g旨、 (2S，4S)-4-{(E)-3_[4-(2-乙基-5,7-二甲基-η比唾并[1 $ a] ♦咬-3-基曱基）-苯基]-稀丙基}-2 -甲基·派咬_4_醇、 1-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基比唑并[i，5_a]嘧啶 基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-酮、 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-〇比。坐并 嘧啶-3·基甲基）-苯基]-烯丙基}-4-羥基-哌啶·丨_基）丙^ 1，2-二醇、 1_(4-{(Ε)_3-[4-(2_ 乙基 _5,7_二曱基-。比唑并[l5_a]嘧啶-3-基甲基）-苯基]•烯丙基}-4·羥基-哌啶-1-基）_2_甲胺基 乙酿I、 [2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唑并[15_ J 2J I63122.doc 201245203 咬-3-基曱基）-苯基]-婦丙基}-4-經基-"底咬_1·基）_2_側氧 基-乙基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯、 ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7·二曱基比唑并[15·^喷 啶-3·基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-基）·甲醇、 (S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基比唑并[15 a]嘧 咬-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-2-羥基曱基-哌嗪甲酸第 三丁酯、 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(E)-3-((S)-3-曱基 _哌嗪 基）-丙稀基]-笨曱基}-η比〇坐并[l，5-a]啦咬、 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-3_甲氧基曱基-哌嗪_卜基）丙 烯基]-苯曱基}-5,7-二曱基比唑并[l，5-a]嘧啶、 2-胺基-1-(4_{(E)_3_[4_(2-乙基 _5,7_二甲基吡唑并 a]嘧啶-3-基曱基）_苯基]_烯丙基}_哌嗪—“基广乙酮、， 2-乙基·5,7-二甲基 _3-(4-{(Ε)-3-[4-(1·甲基·ιΗ_ 四唑 基）-哌啶-ι-基]-丙烯基苯甲基）_吡唑并n,5_a]嘧啶、 ((S)-4-{(E)_3_[4_(2_ 乙基·5,7_ 二甲基，唑并[^a]嘴 啶-3-基甲基）-笨基]•烯丙基卜哌嗪_2_基甲基）_二曱基 胺、 (R) ·2·二曱基胺甲醯基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基·5,7-二甲 基比唑并[l，5_a]嘧啶_3_基甲基）苯基]烯丙基}_哌嗪一1 甲酸第三丁酯、 、~ (S) ·2-二甲胺基甲基-4-{(Ε)-3-[4-(2·乙基-5,7-二甲基 _ °比唑并[l’5-a]嘧啶_3·基甲基）_苯基]_烯丙基}_哌嗪·丨·甲 酸第三丁酯、 163122.doc -9· 201245203 2- 乙基-5,7-二甲基·3-[4-((Ε)-3-哌嗪_ι_基·丙烯基）苯 甲基]-0比。坐并[l，5-a]嘴咬、 (S)-l-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基 _5,7_二甲基·0比唑并 n，5_a] °密°定-3-基甲基）-笨基]-烯丙基卜娘嗪〗基）_3經基_2甲 胺基-丙-1 -嗣、 (4-{(Ε)-3·[4-(2·乙基-5,7-二曱基-吡唑并嘧啶 _3_ 基甲基）-本基]-稀丙基}-娘嗓-1-基）_((2s,3R)-3-經基-。比 洛咬-2-基）-甲銅、 (R)_3_(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基 _吡唑并[u-a] 嘧啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}•哌嗪_丨_基）丙烷_12_二 醇、 (R)·1-(第三丁基_二曱基-矽烷氧基）-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-°比唑并[l，5-]嘧啶_3_基曱基）_苯基レ烯 丙基}-娘嘻-1-基）-丙-2 -醇、 (E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基_〇比唾并[1，5&]嘧咬_3_基 曱基）-苯基]-1-派唤-1-基-丙婦綱、 4-{(五）-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基_0比唑并[1，5_3]嘧啶_3-基甲基）-苯基]丙稀酿基}-0底°秦-1-甲酸第三丁醋、 3- [4-(2-乙基-5,7-二甲基_吡唑并[15_a]嘧啶_3_基曱 基）-苯基]·1-°底。秦-1-基-丙-1-酮、 4- {3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[1，5_&]嘧啶_3_基甲 基）-苯基]-丙酿基}-0底。秦-1-甲酸第三丁 g旨、 4-(2-乙基-5,7-二甲基-°比唑并[15_3]嘧啶_3_基曱基）_;^- 哌啶-4-基曱基-苯曱醯胺、 163122.doc .10· ⑤ 201245203 2-乙基-5,7-二甲基_3_[4_(哌啶-4-基甲氡基）_笨甲基]_ 口比。坐并[1，5 - a]喊咬、 4-[4-(2-乙基_5,7·二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3•基甲 基）-本氧基甲基]-π底咬_1_甲酸第二丁酉曰、 H-[4-(2-乙基·5,7_二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶·3_基曱 基）-苯氧基曱基]_0底0定-卜纂}-((2S，3R)-3-經基_0比0各咬_2_ 基）-甲酮、 4-[4·(2-乙基-5,7-二甲基-°比0坐并[丄，5-a] , °定-3 -基甲 基）-笨氧基甲基]-環己胺、 (28,3汉)-3-經基_1>比0各咬_2-甲酸{4-[4-(2-乙基_5,7_二曱 基比〇坐并[l，5_a]^咬_3_基甲基）-苯氧基甲基]•環己基卜 醯胺、 4-{2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基曱 基）_本氧基]-乙基}-呢咬_4-醇、 2_乙基_5,7-二甲基-3·[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基）_苯甲 基]-D比》坐并[l，5-a]喊咬、 4-{2-[4-(2-乙基_5,7_二甲基_吡唑并嘧啶_3·基甲 基）-苯氧基]-乙基}-呢嗪_1_曱酸第三丁酯、 2-乙基-3-{4-[2-((R)_3_f氧基曱基-哌嗪·丨_基）_乙氧 基]-苯曱基}-5,7-二甲基_吡唑并[i^a]嘧啶、 1-{1-[4-(2·乙基-5,7-二曱基·吡唑并[15-4嘧啶_3基甲 基）-苯基]-1H-吡唑-4-基曱基}氮雜環丁 _3_醇、 1-{1-[4-(2·乙基-5，？_二曱基·吡唑并[15_幻嘧啶_3•基甲 基）-苯基]-1H-。比唑-4-基甲基}_氮雜環丁_3_基胺、 163122.doc 201245203 1- {1-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶基甲 基）-苯基]-1Η-°比唾-4-基甲基}-哌啶-4-基胺、 2_乙基·5,7-二曱基- 3- [4-(4-σ底。秦-1-基曱基比唾基） 苯曱基]比唑并[l，5-a]嘧啶、 ((R)-4-{l-[4-(2-乙基-5,7-二甲基比唑并[l，5-a]嘴啤 _3 基甲基）-苯基]-1Η-°比<»坐-4-基曱基}-°底嗪-2-基）-甲醇、 2- 乙基-5,7-二曱基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1，2,3]三唑 1-基）-苯曱基]比唑并[15_a]嘧咬、 4-{1-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基曱 基）-本基]-111-[1，2,3]三。坐-4-基甲基}-〇底咬-4-醇、 4 {1 [4-(2-乙基-5,7-二甲基比。坐并[1，5_&]喷0定_3_基甲 基）-笨基]-1H-[1，2,3]三唑-4-基曱基}·4-羥基-哌啶甲酸 第三丁酯、 2 乙基-5,7-二甲基 _3-[4-(5-哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 _2_ 基）-苯甲基]-吡唑并[15_a]嘧啶、 甲基）-笨甲醯基]•肼基羰基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯、 4·{5-[4-(2-乙基_5,7·二甲基_吡唑并[15·^嘧啶_3-基甲 基）_苯基]-[1，3,4]噁二唑_2·基卜環己胺、 4 {N-[4-(2-乙基-5’7_二甲基比唑并[l5a]嘧啶·3基 甲基)_苯甲醯基]-肼基幾基}_環己基)_胺基甲酸第三丁 酉旨、 4 U-[4-(2·乙基_5,7-二甲基_。比0坐并[15_a]咬咬_3基甲 基）_苯基]-1H-[1，2,3]三唾·4_基？基}_娘咬_4•醇、 163I22.doc •12· ⑤ 201245203 i-(MW4-(2_乙基_5,7_二甲基〇比。坐并[15__啤+基 曱基）·苯基]-[1，3,4]噁二唑-2-基卜哌啶-1-基）-2-甲胺基 乙嗣及 (s) 1 (4 {5-[4·(2-乙基_57_二甲基_吡唑并[l5a]嘧啶· 3-基甲基）_苯基 2-甲胺基-丙-i-_。 ^ 11. 如请求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其用作藥物，尤其用於治療GPR4敏感性疾病或病 症。 12. -種如請求項中任一項之化合物的用途，其用於 製造藥物’供治療對調節GPR4敏感之患者，從而治療選 自以下之疾病或病狀： 骨質疏鬆症（青少年、停經、停經後、創傷後、由老年 或皮質類固醇療法或無法活動所引起）、齒齦炎、牙周 炎、佩吉特氏病（Paget，s disease)、惡性病之高鈣血症、 腫瘤誘發之高鈣血症、代謝性骨病、癌症、實體腫瘤、 〜血管病症、動脈粥樣硬化（ather〇scler〇se) '心肌梗 塞、四肢疾病、周邊動脈阻塞性疾病、眼部疾病、糖尿 病性視網膜病、黃斑部變性、葡萄膜炎、關節冑、類風 濕性關節炎、骨關節炎、傷口癒合、皮膚疾病、發炎性 及阻塞性氣管疾病、哮喘、固有及外源性哮喘、輕度哮 喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發 之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後所誘發之哮喘、魚性 肺損傷、急性/成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺氣管 163122.doc 13 201245203 或肺疾病、慢性支氣管炎、與其相關之呼吸困難、肺氣 腫、由其他藥物療法引起之氣管機能亢進惡化、支氣管 炎、急性花生仁吸入性（arachidic)、卡他性（catarrhal)、 哮吼性（croupus)、慢性或結核性支氣管炎、肺塵埃沈著 病、鋁塵肺、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病 (chlicosis)、駝鳥毛塵肺（ptilosis)、鐵質沈著病、矽肺 病、菸塵肺、棉屑沈著病、嗜伊紅血球增多、支氣管肺 麵菌病、結節性多動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥 物反應引起之影響氣管之啥伊紅血球相關病症、生物體 (諸如肺炎肺囊蟲（pneumoeyStis carinii)、克氏錐蟲 (trypanosoma cruzi)、布氏錐蟲（trypanosoma brucei)、束 形短膜蟲（crithidia fusculata))感染、寄生蟲病（諸如血吸 蟲病及瘧疾）、腫瘤侵襲及轉移、異染性腦白質營養不 良、肌肉萎縮症、肌萎縮（amythr〇phy)、自體免疫疾 病、呼吸道疾病、免疫調節疾病、移植排斥反應、發炎 性疼痛、内臟痛、慢性疼痛、腫瘤疼痛、腎小管酸中 毒、克羅恩氏病（Crohn’s disease)及發炎性腸病。 13. 14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至^中任一項之化 合物’或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受 之載劑。 一種組合，其為例如醫藥組合或套組，其包含a)第一藥 劑，其為如前述請求項中任一項之化合物，或其鹽，尤 其為其醫藥學上可接受之鹽，及b)至少-種輔劑：例如 免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑、化學治療劑或抗感 163122.doc 201245203 染劑。 15. -種合成如請求項4、5、6或7所定義之式⑻、（m)、 (IV)或(V)之化合物的方法其包括以下步驟 ⑷在例如第三丁醇鈉、第三戊醇鉀或其類似物之鹼及 例如THF之溶劑存在下，使視情況經R4取代之4_溴_苯基 丙腈與酯RlCO〇Cl_6烷基反應，形成中間物（1)，使該中 間物(1)例如在加熱下與肼反應，形成胺基吡唑中間物 (2)，使該胺基吡唑中間物（2)依以下流程中所示，與經 適當取代之一酮反應，形成中間物（3); 宜使該中間物（3)與式CH2=CH_(CH2)x_R之化合物且視 情況在例如Pditt-BhP)2之催化劑存在下反應，形成例如 通式（III)化合物，其帶有例如中心三唾_、σ惡二唾_、呼 唑亞甲基-、乙烯基-或烯丙基-連接基團（對於x=1);其中 X為0或1 ’且其中其他變數係如請求項3、4、5或6中所 定義；
    163122.doc 201245203 (b)例如在催化劑不存在或存在下，使通式（πΐ)化合物 例如與氫氣反應，得到通式（V)化合物，其中該等變數係 如該上述段落中所提供；
    (c)亦可例如分4個步驟使中間物（3)反應；（i)在諸如第 三丁醇鈉之鹼存在下，與二苯基甲亞胺反應，之後（ii)與 濃HC1反應’得到一級胺，（iii)可使該一級胺例如與亞硝 酸異戊醋反應，得到重氮鹽，（iv)可使該重氮鹽例如與 氣化錫（II)在例如HC1之強酸中反應，得到肼中間物 (15)(參見以下流程），可使該中間物（15)例如與諸如（E)_ 2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯之丙烯酸酯反應，形成咪唑 中間物（16) ’接著使該咪唑中間物（16)例如與亞硝酸異 戊酯反應，形成中間物（17)，可使該中間物（丨7)例如與 DIBAH及二氧化錳反應，得到醛中間物（19)，如反應流 程4中所示，例如在還原胺化條件（例如根據反應流程2〇) 下’使該酸（19)與例如哌啶-、哌嗪-、吡咯啶-或氮雜環 丁烷-衍生物之游離胺基反應，得到通式（IV)化合物； 163122.doc 16 201245203
    或 (d)在標準縮合反應條件（例如氫氧化鈉之甲醇溶液） 下’使氰基酮（23)與視情況經取代之氰基笨甲醛反應， 得到腈（24) ’該腈（24)在氫化反應後得到酮腈（25)，使該 酮腈（25)與適當二酮R2_c〇_CH2_c〇_R3反應，得到閉環 中間物（27) ’宜使該閉環中間物（27)轉化成醯肼衍生物 (29)； 163122.doc -17· 201245203
    之後例如在肽偶合條件下，偏l 1來1卞卜例如使用HOBT/EDC，使中 間物（29)與式RC00H(其中r如請求項i之定義）之羧酸反 應’得到偶合之腙，接著使該偶合之腙例如與曱苯磺醯 氣，例如在有機鹼存在下反應，產生閉環化合物，亦即 本發明之通式II之噁二唑化合物。
    I63122.doc 201245203 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    163122.doc
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