TW201226400A - Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists - Google Patents

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201226400 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供適用於調節CCR3活性之芳磺醢胺鹽及其醫藥 組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善CCR3介導 之病症、疾病或病況之一或多種症狀之方法。 相關申請案的交叉引用 本申請案主張20 10年10月11曰申請之美國臨時申請案第 61/391,926號之優先權，其揭示内容以全文引用的方式併 入本文中。 【先前技術】 CC趨化因子受體3(CCR3)為一種7跨膜G蛋白偶合受體， 其結合多種C-C趨化因子，包括嗜酸性粒細胞趨化因子 (eotaxin)(CCLll)、嗜酸性粒細胞趨化因子-3(CCL26)、 MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)及 RANTES(CCL5)。已知 CCR3為一種表現在過敏性發炎細胞上之主要趨化因子受 體，該等細胞包括嗜酸性球、嗜鹼性球、肥大細胞及T輔 助 2 型 CD4 +細胞（Combadiere 等人，·/. C/zew. 1995， 270、16491-16494 ; Post等人，J. /wwmwo/. 1995，755， 5299-5305)。嗜酸性球已牵涉於許多過敏性疾病，諸如支 氣管哮喘（Durham 及 Kay，C"«. 1985，/5，411- 418 ; Kroegel等人，乂 /wwwwo/· 1994，P3， 725-734)、過敏性鼻炎（Durham，C7i«.以;?. J//er尽少 1998， 28 增 ，11-16.)、異位性皮膚炎（（Leung ’ J. 少 /mww«o/. 1999，，S99-108)及嗜酸性球性胃腸炎 159339.doc 201226400 (Bischoff等人，Jw. /. GaWro. 1999，料，3521"3529)之發 病機制中。已證明活化嗜酸性球會釋放主要鹼性蛋白質 (ΜΒΡ)，其阻斷神經上之抑制性M2簟毒鹼受體（M2R)、增 加乙醯膽驗釋放且增強迷走神經介導之支氣管收縮（Evans 等人，·/. C7z_«. /«veji. 1997，/⑽，2254-2262)。 眾多報導指示CCR3在過敏性病狀中起重要作用。舉例 而言，已報導在異位性哮喘患者與非異位性哮喘患者兩者 中，CCR3及其配位體嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒 細胞趨化因子-2、RANTES及MCP-4之mRNA含量與蛋白質 含量兩者均增加（Ying 等人，</· 1999，PP，6321- 6329)。亦已證明在急性實驗性哮喘模型中，CCR3基因缺 失會損害嗜酸性球募集（Humbles等人，Proc. iVai/.

Sci. USA 2002 ^ 99 * 1479-1484 ; Ma等人，·/ Clin. Invest. 2002，109，621-628 ； Pope 等人，J. Immunol. 2005， 175, 5341-5350 ; Fulkerson 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 2006 , /03，16418-16423)。此外，研究已顯示 CCR3 拮抗劑，諸如抗CCR3單株抗體會阻斷CCR3配位體與CCR3 轉染物或嗜酸性球之任一者結合，因此阻斷由C-C趨化因 子，諸如嗜酸性粒細胞趨化因子、RANTES或MCP-3誘導 之嗜酸性球的趨化性（Heath等人，J. C//«. /«ναί. 1997, ΡΡ，178-184 ; Grimaldi 等人，乂 5ίσ/_ 1999， <5*5，846-853 ; Justice 等人，4m. J. Physiol. 2003 > 284 > L168-L178)。因此，CCR3拮抗劑可能適用於治療發炎疾 病，諸如過敏性鼻炎及過敏性哮喘。此外，CCR3拮抗劑 159339.doc 201226400

亦可能適用於阻斷CCR3表現細胞被某些微生物，諸如HIV 感染’因為已知CCR3為某些微生物之進入共受體（entry co-receptor) 〇 【發明内容】 本文提供式I芳續醯胺之鹽： R2

(I) 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物； 其中： R1、R2、R3、R4、r^r6各自獨立地為⑷氫、函基、氰 基、硝基或胍；（b)cN6烷基、c2_6烯基、C26炔基、C3 i(^f 烷基、CVh芳基、C7·!5芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c)_ C(0)Rla ' -C(0)0R,a λ -C(0)NRlbRlc > -C(NRla)NRlbR,c ' -0Rla' -0C(0)Rla^ -0C(0)0Rla. -0C(0)NRlbRlc ' -OC( = NRla)NRlbRic , _〇S(〇)Rla> -0S(0)2Rla' -0S(0)NRlbRlc . -OS(0)2NRlbR,c ^ -NRlbRlc' -NRlaC(0)Rld ' -NR,aC(〇)〇Rld x -NRlaC(〇)NRlbRlc ' 159339.doc 201226400 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-SRla、 S(0)Rla、-S(0)2Rla、-S(0)NRH-S(0)2NR,bRlc; R7為（8)_基、氰基、肖基、側氧基或脈；（b)Ci.6烧基、 C2-6稀基、C2-6快基、C3-IQ環烧基、C6-14芳基、C7-I5芳烧 * 基、雜芳基或雜環基；或（c)-C(0)Rla、-C(0)0Rla、

W -C(0)NRlbRlc、-C(NRla)NRlbRlc、-ORla、-〇C(〇)Rla、 -OC(0)〇Rla、_〇C(0)NRlbRlc、-OC( = NRla)NRlbRlc ' -0S(0)Rla、-〇S(0)2Rla、-0S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRle、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、_NRlaC(0)NRlbRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRle、-NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(〇)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-SRla、-S(0)Rla、 -S(0)2Rla、-S^NRH-SCOhNR^Vc ; x為o或s; Y為-〇_、_s_、-S(O)-、-S(0)2-、-C(RYa)2-或-N(RYb)_ ; 各RYa獨立地為（a)氫、鹵基、氰基、硝基、側氧基或 胍；（WCw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3_1G環烷基、c6.14 芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c)-C:(0)Rla、 • _C(0)〇Rla、_c(0)NRlbRlc、-C(NRla)NRlbRlc、_〇Rla、 、 -〇C(0)Rla、_〇c(〇)ORla、-0C(0)NRlbRle、-OC(=NRla)NRlbRlc、 -〇S(0)Rla、_〇s(0)2Rla、-0S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、_NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、_NRlaS(0)Rld、_NRlaS(0)2Rld、 _NRlaS(〇)NRlbRlc、_NRlaS(0)2NRlbRlc、_SRla、_S,(0)Rla、 159339.doc 201226400 -S(0)2Rla、-8(0)抓11)111<:或-8(0)观11)111(：; RYb為（aKw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_1()環烷基、 C6-14芳基、C7.i5芳统基、雜芳基或雜環基；或（b)_ C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NRla)NRlbRlc、 -ORla、-OC(0)Rla、-0C(0)0Rla、-〇C(0)NRlbRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc、-0S(0)Rla、-〇S(0)2R〗a、-〇S(0)NRlbRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbRlc、_NRlaS(0)2NRlbRlc、 -S(0)Rla、-S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc4-S(0)2NRlbRlc ; m為整數0、1、2或3 ; n為整數1、2或3 ; 卩為整數0、1、2、3、4、5、6'7或8;且 各Rla、R〗b、獨立地為氫、Ci6烷基、C26烯 基、CM炔基、（：3·1()環烷基、c^4芳基、雜芳基或雜環 基；或各對1111}及111<:連同其所獨立連接之N原子一起形成 雜芳基或雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 環基及雜芳基視情況經一或多個，在一實施例中，丨個、2 個、3個或4個取代基Q取代，其中各取代基Q獨立地選自 (a)氰基、鹵基、硝基及側氧基；（b)Ci·6烷基、6烯基、 C2·6炔基、Cm環烷基、Q丨*芳基、C?·丨5芳烷基、雜芳基 及雜環基，各自視情況經一或多個，在一實施例中，^ 個、2個' 3個或4個取代基Qa取代；及（c)_c(〇)Ra、 I59339.doc 201226400 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-〇Ra、_〇c(〇)Ra、 -0C(0)0Ra、-〇C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-〇s(〇)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 _NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(〇)NRbRc、 -NRaC( = NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、_NRaS(0)2Rd、 -NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、

-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc&-S(0)2NRbRc，其中各Ra、、RC 及Rd獨立地為⑴氫；（ii)Ci.6烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、 Cno環烧基、芳基、c7-15芳院基、雜芳基或雜環基， 各自視情況經一或多個’在一實施例中，1個、2個、3個 或4個取代基Qa取代；或（m)Rb及1^連同其所連接之N原子 一起形成雜環基，其視情況經一或多個，在一實施例中， 1個、2個、3個或4個取代基Qa取代； 其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、鹵基、 硝基及側氧基；（b)Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、〇3.10環 烧基、C6^4芳基、C7-15芳烧基、雜芳基及雜環基；及（〇)- C(0)Re、_C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 -ORe、-0C(0)Re、-〇C(0)ORe、-〇C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-〇S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg、-NRfRg、_NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rh、 -NReC(0)NRfRg、-NReC( = NRh)NRfRg、—NReS(0)Rh、 NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、 -S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg&-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、Rf、Rmh獨立地為⑴氫；（ii)Ci 6烷基、C2.6烯基、 159339.doc 201226400 c2-6炔基、c3_10環烷基、c614芳基、 Λ 或雜環基；或师w連同其所連：5方炫基、雜芳基 雜環基〇 其所連接之N原子一起形成 本文亦提供包含本文提供之鹽（ 1例如式I化合物之鹽）或並 對映異構體、對映異構體之混合物、 ^ 兩種或兩種以上非對 、異構體之混合物、互變異構體、 两種或兩種以上互變異 構體之混合物或同位素變異體 、 X再醫樂學上可接受之溶 劑合物或水合物與一或多種醫藥學 丁于工j接党之載劑之組合 的醫樂組合物。 本文另外提供-種治療、預防或改善個體之CCR3介導 之病症、疾病或病況之-或多種症狀的方法#包含向該 個體投與治療有效量之本文提供之鹽（例如幻化合物之趟） 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受 之溶劑合物或水合物。 本文另外提供一種調節CCR3活性之方法其包含使 CCR3與治療有效量之本文提供之鹽（例如式【化合物之鹽） 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種；上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受 之溶劑合物或水合物接觸。 【實施方式】 為便於理解本文所述之揭示内容，以下定義多個術語 159339.doc •10· 201226400 一般而言’本文所使用之命名法及本文所述之有機化 學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知 且通常採用之命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則 本文使用之所有技術及科學術語皆通常具有與一般熟習本 發明所屬之技術者通常所理解相同的含義。 術語「個體」係指動物，包括（但不限於）靈長類動物（例 如人類）、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大 鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使 用，例如關於哺乳動物個體，諸如人類個體，在一實施例 中，關於人類。 術°。冶療」意欲包括減輕或消除病狀、病症或疾病或 與該病狀、病症或疾病相關之一或多種症狀；或滅輕或根 除該病狀、病症或疾病自身之病因。 術語「預防」意欲包括延遲及/或阻止病狀、病症或疾 病及/或其伴隨症狀發作；阻礙個體獲得病狀、病症或疾 病；或降低個體獲得病狀、病症或疾病之風險的方法。、 術語「治療有效量」意欲包括當投與時，足以預防所治 療之病狀、病症或疾病之-❹種症狀發展或在—定程度 上減輕該-或多種症狀之化合物的量。術語「治療有： 量」亦係指研究人員、獸醫、内科醫生或臨床醫師所尋长 之化合物足以引發生物分子(例如蛋白質、酶、⑽八或 _)、細胞、組織m物或人類之生物 應的量。 子久 術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦 159339.doc 201226400 形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之 賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸 如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。在一實 施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」： 與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組 織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性 或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見 Remington · The Science and Practice of Pharmacy » 第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins : Philadelphia，PA， 2005 i Handbook of Pharmaceutical Excipients > 第 5版， Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association : 2005 ； Handbook of ，第 3 版，Ash 及 Ash 編，Gower Publishing Company ： 2007 \ Sl Pharmaceutical Preformulation ，第 2版，Gibson編，CRC Press LLC : Boca Raton，FL，2009。 術語「約」意謂如一般技術者測定之特定值之可接受誤 差，其部分取決於值如何量測或測定。在某些實施例中， 術語「約」意謂在1、2、3或4個標準偏差内。在某些實施 例中，術語「約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、 15%、10%、9%、8%、70/〇、6%、5%、4〇/〇、3%、2%、 1%、0.5%或 0.05% 内。 術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多 種醫藥學上可接受之賦形劑組合向個體投與以治療、預防 159339.doc 12 201226400 或改善病狀、病症或疾病之一或多種症狀的化合物。如本 文所用’「活性成分」及「活性物質」可為本文所述之化 合物之光學活性異構體。 術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體 投與以治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多種症 狀的化合物或其醫藥組合物。 術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中烷 基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。在某 些實施例中，烷基為具有i至2〇(Ci 2〇)、i至15(Cl 15)、i至 10(0^0)或1至6((:^6)個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至 2〇(C3.2。）、3至 15(C3.15)、3至 l〇(c3_1())或 3至 6(C3-6)個碳原 子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用，直鏈Gw及分支 鏈Cw烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括（但不限 於)曱基、乙基、丙基(包括所有異構形式）、正丙基、異丙 基、丁基（包括所有異構形式）、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基（包括所有異構形式）及己基（包括所有 異構形式)。|例而言，C丨·6烷基係指⑴個碳原子之直鏈 飽和單知烴基或3至6個碳原子之分支鍵飽和單價烴基。 術語「烯基」係指含有一或多個，在一實施例中含有丄 至5個，在另一實施例中含有1個碳-碳雙鍵之直鏈或分支 鍵單價煙基。稀基可視情況經—或多個如本文所述之取代 基Q取代。術語「烯基」亦包括具有如一般技術者所瞭解 之「順式」及「反式」組態或者「z」及「E」組態的基 團。如本文所用，除非另外規定，否則術語「烯基」涵蓋 159339.doc 13· 201226400 直鍵烯基與分錢烯基㈣。舉❹言，C2 6縣係指2至 6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或⑴個碳原子之分支 鏈不飽和單價烴基。在某些實施财，烯基為2錢((J)、 2至15(C2]5)、2至10(C2·丨〇)或2至6(C2·6)個碳原子之直鏈單 6(C3.6MSI碳原子之分支鍵單價烴基。_基之實例包括（但不 限於）乙烯基、丙烯小基、丙稀_2_基、浠丙基丁稀基及 4-甲基丁烯基。 術》。炔基」係指含有一或多個，在一實施例中含有j 至5個、在另一實施例中含有1個碳-碳參鍵之直鏈或分支 鏈單價烴基。炔基可視情況經一或多個如本文所述之取代 基Q取代。除非另外規定，否則術語「炔基」亦涵蓋直鏈 炔基與分支鏈炔基兩者。在某些實施例中，炔基為2至 2〇(C2-2〇)、2 至 15(C2.15)、2至 l〇(C2.1())或 2至 6(C2_6)個碳原 子之直鏈單價烴基或3至20(C3.2Q)、3至15(C3.15)、3至 l〇(C3_1G)或3至6(C3·6)個碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之 實例包括（但不限於）乙炔基及炔丙基（_Ch2(>ch)。 舉例而言，C2·6炔基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價 烴基或3至6個破原子之分支鍵不飽和單價烴基。 術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其可視情況經一或 多個如本文所述之取代基q取代。在一實施例中，環烷基 可為飽和及/或橋連及/或非橋連及/或稠合雙環基團。在某些 實施例中’環烷基具有3至20(C3.20)、3至15(C3.15)、3至 1〇(<^-1())或3至7((：3-7)個碳原子。環烷基之實例包括（但不 159339.doc -14- 201226400 、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環 雙環[2·2·1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。 限於）環丙基 [2·1_1]己基、 術语「芳基」係指單價單環芳族基團及/或含有至少一 個芳族碳環之單價多環芳族基目。在某些實施例中，芳基 具有6至20(C6.2。）、6至15(C6 15)或6至零6 iq)個環原，子: 芳基之實例包括(但不限於)苯基、蔡基、g基、奠基 (azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、聯苯基及聯三笨基。芳基 亦係指雙環或三環碳環，其中—個環為芳族 ^ 和：：分不餘和或芳族，例如二氮蔡基、節基、二； 四虱奈基(萘滿基)。在某些實施例中，芳基可視情況經一 或多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「芳烷基」或「芳基_烷基」係指經芳基取代之單 價烷基。在某些實施例中’烷基及芳基部分視情況經一或 多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「雜芳基」係指單價單環芳族基團及/或含有至少 二個芳族環之多環⑽基團，其中至少—個㈣環在環中 :有-或多個獨立地選自〇、之雜原子。雜芳基經由 芳族環與分子之其餘部分鍵結。雜芳基之各環可含有一或 兩個0原子、一或兩個S原子及/或1至4個Ν原子，其限制條 件為各環中之雜原子之總數為4或4以下且各環含有至少一 個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至2〇、5至15或 至10個％原子。單環雜芳基之實例包括（但不限於）呋喃 基、味唾基、異㈣基、異Μ基、„惡二。坐基…惡二唆 基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶 159339.doc -15· 201226400 基 比嗜基、°塞一 °坐基、售U坐基、η塞吩基、四唾基、三β桊 基及三唾基。雙環雜芳基之實例包括（但不限於）苯并呋喃 基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二 。坐基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑 基、吱喃幷》比啶基、咪唑幷β比啶基、咪唑幷噻唑基、吲嗪 基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異 吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、喑啶基、噁唑幷吡啶基、 酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶幷吡啶基、吡咯幷吡啶 基、喹琳基、喹喏琳基、喹唑琳基、噻二唑幷嘧啶基及嗔 幷比咬基。二環雜芳基之實例包括（但不限於）吖咬基、 苯并吲哚基、咔唑基'二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、 啡咬基、_珅嗪基、啡嗓基、。非π塞。秦基、十惡嗪基及4 基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況經一或多個如本 文所述之取代基Q取代。 術语「雜環基」《「雜環」係指單價單環非芳族環系統 及/或含有至少一個非芳族環之多環環系統，其中一或多 =非芳族環原子為獨立地選自〇、之雜原子；且其餘 環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基具有3至2〇、3 31_1〇、3至8、4至7或5至6個環原子。雜環基經由 非芳族環與分子之其餘部分鍵結。在某些實施例中，雜環 2單環、雙環、三環或四環㈣統，其可包括稠合或橋 、％系統’且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可 1情況經四㈣m環可為部分或完全飽和環或芳 族環。雜環基可在會產生穩定化合物之任何雜料或碳原 J59339.doc •16· 201226400 子處與主結構連接。此等雜環基之實例包括（但不限於）氮 雜卓基、苯并ϋ基、笨并間二氧雜環戊縣、苯并咬 喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、笨并四氫呋喃基、 苯并四氫噻吩基、苯并硫代哌喃基、苯并噁嗪基、卜咔啉 基、咣烷基、色酮基、啐啉基、香豆素基（c〇_rinyi)、 十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫笨并異噁嗪基、 一氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、 二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二 氧戊環基、1，4-二°塞烧基、呋喃酮基、咪唾唆基、咪唑淋 基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異笨并四氫噻吩基、 異咣烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁 唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮 基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4_哌啶酮 基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、嗝啶 基、四氫吱喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫嗓吩 基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及丨,3，5_三噻烷 基。在某些實施例中’雜環亦可視情況經一或多個如本文 所述之取代基Q取代。 術語「鹵素」、「鹵離子」或「鹵基」係指氟、氣、溴及/ 或破。 術語「視情況取代」意欲意謂基團（諸如烷基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基）可經一 或多個取代基Q取代，該一或多個取代基q各自獨立地選 自例如（a)氰基（-CN)、鹵基、硝基（-N02)及側氧基（=〇); 159339.doc -17- 201226400 (bOCw烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、c3i〇環烷基、C6i4* 基、Ο·〗5芳烷基、雜芳基及雜環基’各自視情況經一或多 個，在一貫施例中，1個、2個、3個或4個取代基Qa取代； 及（c)-C(0)R、-C(0)0Ra、_c(〇)NRbRc、_c(NRa)NRbRc、 -OR ' -0C(0)R ' -〇C(〇)〇Ra λ -〇C(〇)NRbRc ' •〇C(-NR )NR R、-0S(0)Ra、-〇s(〇)2Ra ' _〇s(〇)NRbRc、 -0S(0)2NR R、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、_NRaC(0)0Rd、 -NR C(0)NRbRe、-NRaC( = NRd)NRbRe、_NRaS(0)Rd、 -NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、 -S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 及 _s(0)2NRbRc，其中各

Ra、Rb、R。及Rd獨立地為（i)氫；（ii)Ci 6烷基、C26稀基、 C2·6炔基、Cm環烷基、C6_丨*芳基、c7_15芳烷基、雜芳基 或雜環基’各自視情況經一或多個，在一實施例中，1 個、2個、3個或4個取代基卩3取代；或（iii)Rb及尺。連同其所 連接之N原子一起形成雜環基’其視情況經一或多個，在 一實施例中，1個、2個、3個或4個取代基Qa取代。如本文 所用’除非另外規定，否則可經取代之所有基團皆「視情 況經取代」》 在一實施例中，各取代基Qa獨立地選自由以下組成之 群：（a)氰基、鹵基、硝基及側氧基；（b)CN6烷基、C2-6稀 基、C2·6炔基' C3_丨〇環烷基、C6.14芳基、C7-丨5芳烷基、雜 芳基及雜環基；及（c)-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、 -0C(0)NRfRg、-〇C(=NRe)NRfRg、-〇S(0)Re、-0S(0)2Re、 159339.doc -18 - 201226400 _〇S(0)NRfRg、-〇S(0)2NRfRg、-NRfRg、_NReC(0)Rh、 -NReC(〇)〇Rh、_NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、 -NR S(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、 -SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg及-S(0)2NRfRg ;其 中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為⑴氫；（ii)Ci6烷基、（^6烯 基、C2·6块基、C3.10環院基、C6]4芳基、C7-15芳炫基、雜 芳基或雜環基；或（iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起 形成雜芳基或雜環基。 在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係 指化合物之分子的集合具有不小於約5〇%、不小於約 70%、不小於約80%、不小於約9〇。/。、不小於約91。/。、不小 於92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不 小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約 99°/。、不小於約99.5°/。或不小於約99.8%的對映體過量 (enantiomeric excess)。在某些實施例中，化合物包含以所 述外消旋體之總重量計約95%或95%以上之一種對映異構 體及約5 %或5 %以下之另一對映異構體。 在描述光學活性化合物時，字首R&S用於表示化合物關 於其對掌性中心之絕對組態。（+)及㈠用於表示化合物之 旋光性，亦即光學活性化合物使偏振光平面旋轉之方向。 (-)字首指示化合物左旋，亦即化合物使偏振光平面向左旋 轉或逆時針旋轉。（+)字首表明化合物右旋，亦即化合物 使偏振光平面向右旋轉或順時針旋轉。然而，旋光性之符 號（+ )及㈠與分子之絕對組態R及S不相關。 159339.doc -19- 201226400 術語「同位素變異體」係指某一化合物，其在構成該種 化σ物之或多個原子處含有非天然比例之同位素。在某 些：施例中’化合物之「同位素變異體」I有非天然比例 之或多種同位素，包括（但不限於）氮（1η)、氣（％、氣 (Η) =U( 1<：)、碳 _12(12C)、碳-13(nC)、碳-叫％)、 氮 _13(丨广)、氮-14(14N)、氮-i5(i5N)、氧 _14(14〇)、 氧-:^( 〇)、氧-16(160)、氧·17(丨7〇)、氧·18(丨8〇)、氟 -17(¾ '2 氟_18(%)、m(31p)、- _32(32p)、m(33p)、 瓜 3 2 ( S)硫3 3 (3 3 S )、硫-3 4 (3 4 S )、硫-3 5 (3 5 S )、 硫·36( S)、氣-3 5(35<：1)、氣-3 6(36C1)、氣-3 7(37C1)、 /臭-79( Br·) ' >臭·8l(8iBr)、磁 _i23(123i)、埃 _出（1251)、 碘-127( I)、碘]29(i29i)及碘]3i(i3丨。。在某些實施例 中，化合物之「同位素變異體」係呈穩定形式，亦即為非 放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」 氧-18(18〇)、 硫- 3 3 (3 3 s)、 氯-3 7(37C1)、 在某些實施例 3有非天然比例之—或多種同位素，包括(但不限於)氫 (】Η)、氣（2H)、碳]2(12C)、碳 _l3(13c)、氮 _"〇、 l-15(15N)、氧-16(16〇)、氧]7(17〇) 氟-17(”F)、磷-3l(31p)、硫 _3 2 (32 s) 硫-34(、）、硫-36(36s)、氣·3 5 (3 5(：ι) 漠-79(79Βγ)、ί臭 _8l(8lBr)及峨 _127(127ι) 中’化合物之「同位素變異體」係呈不穩定形式，亦即為 放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」 3有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚 (3Η)、碳-ll("c)、碳]4(14C)、氮_13(13州、氧_14〇、 159339.doc -20- 201226400 /35ί35〇)、氣 _18(18F)、磷 Μ、）、磷 '33(”P)、 二：㈣10)。應瞭解，在本文提供之化合物 如^社習此項技術者之判斷可行時’任何氫可為例 或任何碳可為例如％，或任何氮可為例如15 為例如〜某些實施例中，化合物之「同位 素良異體」含有非天然比例之氘（D)。 術語「溶劑合物」係指本文提供之鹽另外包括由非丘價 :子間力所結合之化學計量或非化學計量的溶齊卜當溶劑 為水時’溶劑合物為水合物。 術語「天然產生」或「天然」在與諸如核酸分子、多 肽、宿主細胞及其類似物之生物物f關聯使用時係指物質 可見於自然界中且不經人卫操作。類似地，「非天然產 生」或「非天然」係指物質不可見於自然界中或已經人工 進行結構修改或合成。 術语「CCR3」係指CC趨化因子受體3或其變異體，其能 夠介導細胞對多種趨化因子，包括(但不限於)嗜酸性粒: 胞趨化因子（CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因子_3(匸〔匕26)、 MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)及 RANTES(CCL5)之反應。 CCR3變異體包括與天然CCR3實質上同源之蛋白質，亦即 相較於天然CCR3之胺基酸序列，具有一或多個天然或非 天然產生之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質（例如CCR3 衍生物、同源物及片段）。CCR3變異體之胺基酸序列與天 然CCR3至少約80%—致、至少約9〇q/。一致或至少約95%一 159339.doc -21 _ 201226400 致。 術語「CCR3拮抗劑」係指例如部分或完全阻斷、減 小、阻止、抑制或下調CCR3活性之化合物。術語「CCR3 拮抗劑」亦係指結合CCR3受體、延遲CCR3受體之活化、 使CCR3受體不活化或去除CCR3受體之敏感性的化合物。 CCR3拮抗劑可藉由干擾CCR3受體與其趨化因子配位體， 包括（但不限於）嗜酸性粒細胞趨化因子（CCL11 )、嗜酸性 粒細胞趨化因子-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4 ((：(^13)及/或11八>1丁丑3((：(：1^5)之相互作用而起作用。 術語「CCR3介導之病狀、病症或疾病」及「由CCR3介 導之病狀、病症或疾病」係指特徵在於CCR3活性異常或 調控異常，例如CCR3活性小於或大於正常活性之病狀、 病症或疾病。異常CCR3功能活性可能由於以下原因而產 生：CCR3在細胞中過度表現、CCR3在通常不表現CCR3之 細胞中表現或歸因於例如由CCR3中之突變導致之組成性 活化的調控異常，從而導致例如發炎性及免疫相關病症或 疾病。CCR3介導之病狀、病症或疾病可由異常CCR3活性 完全或部分介導。特定言之’ CCR3介導之病狀、病症或 疾病為調節CCR3活性會對潛伏病狀、病症或疾病產生一 些影響，例如CCR3抑制劑在至少一些所治療之患者中產 生一定改善的病狀、病症或疾病。 片語「其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩 種以上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種 以上互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑 159339.doc -22· 201226400 _物或水合物」與片§吾「其中提及之化合物或鹽之對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之’昆合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物或同位素變異體；或其中提及之化合物或鹽之醫藥 冷劑合物或水合物；或其中提及之化合物或鹽之對映異構 體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體 之混合物、互變異構體、兩種或㈣以上互變異構體之混 合物或同位素變異體之醫藥溶劑合物或水合物」具有相同 化合物 在一實施财，本文提供式味績醯胺之鹽

R3 R4 (I) 或其對映異構體、對映 非S接触 此〇物兩種或兩種以上 非對映異構體之現合物、徑上 變異構體之混合物咬、兩種或兩種以上互 水合物； ^位錢異體；或其醫—劑合物或 其中：

Rl、R2、R3、 基、硝基或胍； 159339.doc e 23· 201226400 烧基、C6_M芳基、<：7·15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（〇)-C(0)R,a ' -C(0)〇Ria , _C(〇)NRlbRlc > -C(NRla)NR,bRlc ' -ORla' -OC(0)Rla > -〇C(0)OR,a^ -0C(0)NRlbRlc ' OC(=NR丨a)NRlbR丨、_〇s(〇)R〗a、_〇s(〇)2Ru、 -0S(0)NRlbRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRle、_NRlac(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld ^ -NR,aS(0)NRlbRlc ^ -NRlaS(0)2 R 丨 bRlc、-SRla、_s(0)Rla、_S(0)2Ru、-S(0)NR丨 bRlc 或-S(0)2NRlbRlc ; R7為（a)鹵基、氰基、硝基、側氧基或胍；（b)Ci 6烷基、 c2.6嫦基、c2.6炔基、C3_1()環烷基、C614芳基、C715芳烷 基、雜芳基或雜環基；或（c)_C(〇)Rla、-C(0)0Rla、 -C(0)NR,bR,c ' -C(NR,a)NR,bR,c ' -〇Rla > -0C(0)Rla ' -0C(0)0Rla、-〇c(0)NRlbRlc、_〇C( = NRla)NRlbRlc、 0S(0)Rla、-OS(〇)2Rla、-〇S(0)NRlbRlc、-〇S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0) NRlbRlc、-NRlaC( = NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 _NRlaS(0)2Rld、_NRlaS(0)NRlbRlc、_NRlaS(0)2NRlbRlc、 -SRU、_S(0)Rla、_S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2 NRlbRlc ； X為O或S ; Y為-O-、-S-、-s(0)-、-s(0)2-、-C(RYa)2-或-N(RYb)-; 各RYa獨立地為（a)氫、鹵基、氰基、頌基、側氧基或 脈，（b)Ci-6烧基、C2-6稀基、匚2-6快基、C3-IG環烧基、〇6.14 159339.doc • 24· 201226400 芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c)_c(0)Rla、 -C(0)0Rla ' -C(0)NR,bRlc . -C(NRla)NRlbRlc ' -〇Rla ' -OC(0)Rla、-0C(0)0Rla、_〇c(〇)NRlbRlc、_OC(=NRla) NRlbRlc、-0S(0)Rla、-〇S(〇)2Rla、-〇S(0)NRlbRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、-NRiaC(0)Rid、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbRlc、_NRlaS(0)2NRlbRlc、 -SRla、-S(0)Rla、-S(0)2Ru、-S(〇)NRlbRlc或-S(0)2NRlbRlc ; RYb為（aew烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、C3.1()環烷基、 Ce-i4芳基、C7.1S芳烷基、雜芳基或雜環基；或（b)_ C(0)Rla、-C(0)ORla、-C(0)NRlbRlc、-C(NRla)NRlbRlc、 -ORla、_OC(0)Rla、-0C(0)0Rla、-〇C(0)NRlbRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc、_〇S(0)Rla、-〇S(〇)2Rla、-0S(0) NRlbRlc、_0S(0)2NRlbR_lc、-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、 -NRlaC(0)0Rld 、-NRlaC(0)NRlbRlc 、_NRuC(=NRld) NRlbRle、_NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、_NRiaS(〇) NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-S(〇)Rla、_S(〇)2Ria、 -S(0)NRH-S(0)2NRlbRlc ; m為整數0、1、2或3 ; n為整數1、2或3 ; Ρ 為整數0、1、2、3、4、5、6、7或 8;且 各Rla、Rlb、Rlc及Rld獨立地為氫、Cl-6烷基、C26烯 基、C2·6快基、（：3·1()環烧基、C6-M芳基、雜芳基或雜寶 基；或各對Rlb及Rlc連同其所獨立連接之Ν原子一起形成 159339.doc -25- 201226400 雜芳基或雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 環基及雜芳基視情況經一或多個，在一實施例中，1個、2 個、3個或4個取代基Q取代，其中各取代基Q獨立地選自 (a)氰基、鹵基、硝基及侧氧基；（bOC^烷基、C2.6烯基、 C2-6炔基、Ch丨〇環烷基、C6•丨4芳基、Ο·丨5芳烷基、雜芳基 及雜環基’各自視情況經一或多個’在一實施例中，1 個、2個、3個或4個取代基Qa取代；及（c)-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-〇C(0)Ra、 -〇C(0)〇Ra、-〇c(〇)NRbRc、-OC( = NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-〇S(〇)2Ra、-〇S(0)NRbRe、-〇S(0)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 -NRaC( = NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(〇)2Rd、 -NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、_S(0)Ra、 -S(0)2Ra、_S(0)NRbRc及-S(0)2NRbRc，其中各Ra、Rb、RC 及R獨立地為（i)氫，（ii)〇i_6烧基、C2-6稀基、C2_6快基、 Cm環烧基、C6_M芳基、C7_1S芳烷基、雜芳基或雜環基， 各自視情況經一或多個’在一實施例中，1個、2個、3個 或4個取代基卩3取代；或（in)Rb及…連同其所連接之N原子 一起形成雜環基’其視情況經一或多個，在一實施例中， 1個、2個、3個或4個取代基Qa取代； 其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、齒基、 硝基及側氧基，（b)Ci_6烧基、C2.6稀基、C2-6炔基、（23.10環 烷基、芳基、C^5芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c)_ 159339.doc -26- 201226400 C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 ORe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、-〇S(0)NRfRg、 -OS(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rh、 -NReC(0)NRfRg、-NReC( = NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、 -NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、 -S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、Rf、Rg&Rh獨立地為（i)氫；（iGCu烷基、C2.6烯基、 C2·6炔基、（：3.丨o環烷基、Ce_丨4芳基、C7.丨5芳烷基、雜芳基 或雜環基；或（iii)Rf& 118連同其所連接之N原子一起形成 雜環基。 在某些實施例中，本文提供之芳續醯胺鹽不為4-(3,5-二 氣苯氧基）-3-(4-(3 -甲氧基丙基）哌嗪_ι_基磺醯基）苯甲腈鹽 酸鹽。在某些實施例中，在式I中，當Ri、汉3及化5為氫；R2 及R為氣基，R為氰基I X為Ο; Y為_N(RYb)- ; m及η為1且p 為〇時，RYb不為3-曱氧基丙基。在某些實施例中，在式工 中，當R1、R3及R5為氫；R2及R4為氯基；R6為氰基；χ為 Ο ’ Y為-N(R )-，m及η為1且p為〇時，RYb不為經取代之 C 1-6烧基。 在一實施例中，在式I中， ^以^^^各自獨立地為氫^基或^院 基’其中該烧基視情況經一或多個取代基Q取代. R6為氰基或硝基； r7為c 1 _6烧基，視情況經一或多個取代基q取代. 159339.doc • 27· 201226400 X為Ο或s; Y為-C(HYa)2-或-N(RYb)-; 各RYa獨立地為氫、（：卜6烷基或-NRlaC(0)NRlbRlc ;其中 該烷基視情況經一或多個取代基Q取代； R為Ci_6烧基或C3-IQ環烧基’各自視情況經一或多個取 代基Q取代； m為整數0、1、2或3 ; η為整數1、2或3 ;且 Ρ為整數Ο、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式I中， R1、R2、R3、R4及R5中之三者為氫且Rl、R2、R3、尺4及 R5中之其餘兩者各自獨立地為鹵基或C!·6烷基，其中該院 基視情況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或頌基； R為C!·6烧基，視情況經一或多個取代基q取代； X為Ο或S ; Y為 _C(HYa)2-或 _N(RYb)_ ; 各RYa獨立地為氫、c“6烷基或-nr丨aC(0)NR〗bR〗c ;其中 該烧基視情況經一或多個取代基Q取代； R baCw烷基或環烷基，各自視情況經一或多個取 代基Q取代； m為整數0、1、2或3 ; η為整數1、2或3 ;且 Ρ為整數〇、1、2、3或4。 159339.doc -28· 201226400 在另一實施例中，在式i中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為鹵基或Cw烷基，其中該烷基視情 況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R7為Cw烷基’視情況經一或多個取代基q取代； X為Ο或S ; Y為-C(HYa)2-或-N(RYb)-; 各RYa獨立地為氫、C〗_6烷基或-NRlaC(0)NRlbRlc ;其中 該烷基視情況經一或多個取代基Q取代； 尺八為Cw烧基或C3-1G環烧基，各自視情況經一或多個取 代基Q取代； m為整數0、1、2或3 ; η為整數1、2或3 ;且 ρ為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式I中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為鹵基或Cw烷基； R6為氰基或硝基； X為Ο或S ; Y為-C(HRYa)-或-N(RYb)-; RYa為-NRlaC(0)NRlbRu，其中RlaARlb為氫，且1^為經 雜環基取代之Cw烷基； RYb為Cw烷基或C3-1Q環烷基； 159339.doc • 29· 201226400 fn及η各自獨立地為整數1、2或3 ;且 Ρ為整數0。 在另一實施例中，在式I中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為氯基或甲基； R6為氰基或硝基； X為Ο或S ; Υ為-C(HRYa)-或 _N(RYb)_ ; ，且Rle為 RYa為 _NRlaC(0)NRlbRlc，其中為 2-(4-嗎啉基）乙基或2-(4-甲基-派嗪基）乙基； RYb為曱基、乙基、異丙基或環戊基； m及η各自為整數1 ;且 Ρ為整數0。 在另一實施例中，在式I中， R1、R3及R5為氫； R及R均為氣基；或r2及r4均為曱基； R6為氰基或硕基； X為0或S ; Υ為-C(HRYa)^_N(RYb)·; ，且Rle為 RYa為-NR“C(0)NR、u，其中 Rla及 Rlb為 2_(4=啉基）乙基或2_(4_甲基_π底嗪基）乙基； RYb為甲基、乙基、異丙基或環戊基； m及η各自為整數1 ;且 ρ為整數0。 159339.doc •30· 201226400 在一實施例中，式I化合物具有式II結構： R2

或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物；其中 R1、R2、R3、R4、R5、r6、r7、RYb、X及 p 各自係如本文所定義。 在一實施例中，在式π中，

Rl、R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、齒基或Cl.6烷 基’其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代； R為氰基或硝基； R為匚!.6烷基’視情況經一或多個取代基Q取代； X為0或S ; R為匚^6烷基或c3_1Q環烷基，各自視情況經一或多個取 代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式Π中， R、R2、R3、R4及R5中中之三者為氫且R1、r2、r3、r4 及R中中之其餘兩者各自獨立地為鹵基或Ci6烷基，其中 159339.doc •31· 201226400 該烷基視情況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R7為C!·6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代； X為Ο或S ; «¥1)為(：1·6烷基或Cm環烷基，各自視情況經一或多個取 代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式Π中， R1、R3及R5為氫； R及R各自獨立地為鹵基或C!_6烧基，其中該烧基視情 況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R為匸!·6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代； X為Ο或S ; Y b R為C!.6烷基或環烧基，各自視情況經一或多個取 代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式II中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為鹵基或Cl_6烷基； r6為氰基或硝基； X為〇或s ; R為(^.6烧基或c3-1()環烧基；且 P為整數0。 159339.doc •32· 201226400 在另一實施例中，在式Η中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為氯基或甲基； R6為氰基或確基； X為Ο或S ; RYb為曱基、乙基、異丙基或環戊基；且 P為整數0。 在另一實施例中，在式II中， R1、R3及R5為氫； R2及R4均為氣基；或R2及R4均為曱基； R6為氰基或硝基； X為Ο或S ; RYb為甲基、乙基、異丙基或環戊基；且 P為整數0。 在另一實施例中，式I化合物具有式III結構：

(III) J b或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上 互變異構體之混合物戒同位素變異體；或其醫藥溶劑合物 159339.doc •33· 201226400 或水合物；其 47 R1、R2、R3、R4、R5、r6、r7、RYa、χ及 P各自係如本文所定義。 在一實施例中，在式III中， “、“^各自獨立地為氫^基或心烷 基’其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代. R6為氰基或硝基； R為C 1 _6院基’視情況經一或多個取代基Q取代. X為Ο或S ; RYa為氫、CN6烷基或-NRlaC(0)NRlbRlc ;其中該烷基視 情況經一或多個取代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式III中， R1、R2、R3、R4及R5中之三者為氫且Ri、R2、r3、&4及 R中之其餘兩者各自獨立地為鹵基或Cl 6貌基，其中該烧 基視情況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R為C!·6烷基，視情況經一或多個取代基q取代； X為Ο或S ; RYa為氫、C!-6烷基或-NRlaC(0)NRlbRlc ;其中該烷基視 情況經一或多個取代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式III中，

Rl ' R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為鹵基或Ci6烷基，其中該烷基視情 159339.doc -34- 201226400 況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R7為C i_6烧基，視情況經一或多個取代基Q取代； X為Ο或S ; RYa為氫、Cu烷基或-NRlaC(0)NRlbRlc ;其中該烷基視 情況經一或多個取代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式III中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為鹵基或C丨-6烷基； R6為氰基或硝基； X為0或S ; RYa為-NRhcWNRY。，其中Rla及Rib為氫，且Rlc為經 雜環基取代之Cw烷基；且 P為整數0。 在另一實施例中，在式III中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為氣基或甲基； R6為氰基或ί肖基； X為Ο或S ; RYa為-NRlaC⑼nrYc，其中Ru及Rlb為氫且rU為 2-(4-嗎啉基）乙基或2_(4_曱基·η辰嗪基）乙基；且 ’、、、 Ρ為整數0。 在另一實施例中，在式III中， 159339.doc -35- 201226400 R1、R3及R5為氫； R及R4均為氣基；或R2及R4均為甲基； R為氰基或硝基； X為Ο或S ; RYa為-NRlaC(〇)NRlbRlc，其中 Ru lb '、τκ及尺為氫，且Rlc為 2-(4-嗎啉基）乙基或2_(4_甲基_哌嗪基）乙基；且 P為整數0。 在另-實施例中，式！化合物具有式Iv結構： R2

或其對映異構體、對映異槿艘夕、g人 、共構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種 變異構體之混合物或同位素變異 '變呉體，或其醫藥溶劑合物或 水合物；其中 R1、R2、R3、d 5 6 7 K、R、R5、R6、R7、RU、Rlb、

Rlc、X及p各自係如本文所定義。 在一實施例中，在式IV中， R、R、R R及R5各自獨立地為氫自基或 基，其中祕基視情況經1多個取代基Q取代；_ R6為氰基或硝基； 159339.doc •36· 201226400 R為C!.6烷基，視情況經—或多個取代基Q取代； X為〇或S ;

Rla、Rlb及Rle各自獨立地為氫或Cl.6烷基，其中該烷基 視情況經一或多個取代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式IV中， R1、R2、R3、R4及R5中之三者為氫且R丨、r2、r3、尺4及 R中之其餘兩者各自獨立地為鹵基或cl6烷基，其中該烷 基視情況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或硝基； R為Cw烷基，視情況經—或多個取代基q取代； X為0或S ; R 、R b及Ru各自獨立地為氫或c w烷基，其中該烷基 視情況經一或多個取代基Q取代；且 P為整數0、1、2、3或4。 在另一實施例中，在式IV中， R1、R3及R5為氫； R及R各自獨立地為自基或Ci6絲，其巾該烧基視情 況經一或多個取代基Q取代； R6為氰基或確基； 尺7為(^.6烧基，視情況經_或多個取代基q取代； X為Ο或S ; 、RU、Rlb及RlC各自獨立地為氫或C“6燒基，其中該烧基 視情況經一或多個取代基Q取代；且 159339.doc -37- 201226400 P為整數0、1、2、3或4 β 在另一實施例中，在式Ιν中， R1、R3及R5為氫； R及R4各自獨立地為鹵基或Ci 6烷基； R6為氰基或硝*基； X為0或S ;

Rla&Rlb為氫；

Rle為經雜環基取代之Cl_6烷基；且 P為整數0。 在另一實施例中，在式IV中， R1、R3及R5為氫； R2及R4各自獨立地為氣基或甲基； R6為氰基或硝基； X為0或S ; R】mlb為氫； R為（嗎啉基）乙基或（曱基-哌嗪基）乙基；且 P為整數〇。 在另一實施例中，在式IV中， R1、R3及R5為氫； R2及R4均為氯基；或R2及R4均為甲基； R6為氰基或硝基； X為0或S ;

Rla&Rlb為氫； 0為2-(4-嗎啉基）乙基或2_⑷甲基·派嗪基）乙基 159339.doc -38· 201226400 p為整數〇。 例如式I至式IV中之基團R丨、R2、r3 RU、Rlb、R丨c、R丨 d、RYa、RYb、χ 本文提供之式， R4、R5、R6、R7、 m n及p進步在本文所述之實施例中力。以定義。本 文提供之關於此等基團之實施例的所有組合皆在本發明之 範疇内。 在某a實施例中，Rl為氫。在某些實施例中，r1為齒 基。在某些實施例中’ R1為氟基、氣基、漠基或碘基。在 某些實施例中’ R1為氯基。在某些實施例中，Rlg氛基。 在某些實施财，以石肖基。在某些實施财，Rl為脈。 在某些實施例中’ R、Cl.6絲，視情況經―或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，We"烧基，視情況經i 個、2個或3個函基取代。在某些實施例中，Rl為甲基乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2 丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2戊基、3_ 戍基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、u•二甲基丙基、1>2_二 甲基丙基或2,2-二曱基丙基）。在某些實施例中，Rl為甲 基。在某些實施例中，R1為Cl6烯基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，Ri為C2 6炔基，視情況 經一或多個取代基q取代。在某些實施例中，…為環 烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R1為C6-H芳基，視情況經一或多個取代基q取代。在 某些貫施例中，R1為C7_is芳烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，尺！為雜芳基，視情況經一或 159339.doc -39· 201226400 多個取代基Q取代。在某些實施例中，RU雜環基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，Rl 為-C(0)R ’其中Ru係如本文所定義。在某些實施例中， R為-C(0)〇R ’其中Ru係如本文所定義。在某些實施例 中’ Rl為_C(0)NRlbRlc，其中R、Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R1為，其中Ria、 R b及Rle各自係'如本文所^義。在某些實施例中， •⑽13 ’其中係如本文所定義。在某些實施例中， 〇C(0)R，其中R係如本文所定義。在某些實施例中， R1為-〇c(〇)〇Ria，其中*本文所定義。在某此實施 财，R1為-GC⑼NRY，其中Rlb及Rle各自係如本文所 定義。在某些實施例中，R1為_〇c(=NRla)NRlbRlc，其中

Rla、Rlb&Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中’ r1 為-〇S(〇)R^，其中係如本文所定義。在某些實施例 中，R1為-〇S(〇)2Rla，其中！^係如本文所定義。在某些實 施例中，R1為-0S(0)NRibRu，其中Rlb及Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中，1^為_08(0)2>^11)111(：，其中Rlb 及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，Rl為 -NRnR^，其中及各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R1為-NRlaC(〇)RW，其中Ru及Rld各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R1為_NR丨aC(〇)〇R〗d，其中Rla 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，尺丨為 •NRlaC(0)NRUi^，其中Ru、Rib及Ric各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R為_NRlac(=NRld)NRlbRlc，其中 159339.doc -40. 201226400

Rla、Rlb、各自係如本文所定義。在某些實施例 t，R1為-NRlaS(0)Rld，其中1113及111£1各自係如本文所定 義。在某些實施例中’ R1為-NRlaS(0)2Rld，其中Ria及Rid 各自係如本文所定義。在某些實施例中，r1 為-NRlas(〇)NRlbRlc，其中Rla、11113及尺1<:各自係如本文所 定義。在某些實施例中，R1為-NRlaS(0)2NRlbRlc，其中 R 、尺1|5及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，r1 為-SRla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，r1 為-S(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， R1為-S(〇)2Rla ’其中尺13係如本文所定義。在某些實施例 中’ R1為-S(0)NRlbRlc，其中Rlb及Rk各自係如本文所定 義。在某些實施例中’ R1為-S(0)2NRlbRlc ;其中Rlb及Ric 各自係如本文所定義。 在某些實施例中’ R2為氫。在某些實施例中，R2為鹵 基。在某些實施例中’ R2為氟基、氣基、溴基或碘基。在 某些實施例中’ R2為氯基。在某些實施例中，R2為氰基。 在某些實施例中’ R2為硝基。在某些實施例中，R2為胍。 在某些實施例中’ R2為C!_6烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中’ R2為Cl_6烷基，視情況經1 個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，R2為甲基、乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2_丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_ 戊基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、•二曱基丙基、12-二 曱基丙基或2,2-二甲基丙基卜在某些實施例中，R2為甲 159339.doc •41 · 201226400 基，視情況經一或多個 R為C2·6块基，視情況 基。在某些實施例中’以為c2-6烯基， 取代基Q取代。在某些實施例中，R2」 某些實施例中，R2為C7·丨5芳烷基， ，視情況經一或多個取代

經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為環 烷基，2視情況經-或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R2為C^4芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在 —丨、/土、乂，Ί牡呆些貫施例中，r2 為-C(〇)Rh，其中RU係如本文所定義。在某些實施例中， R2為-C(〇)〇Rla ’其中RU係如本文所定義。在某些實施例 中，R2為-C(0)NRlbRlc，其中RW及RlC各自係如本文所定 義。在某些實施例中’ R2為_C(NRla)NRlbRlc，其中Rla、 R及R c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2為 -〇R ，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R2為 •0C(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， R2為-〇C(〇)〇Rh，其中Rla係如本文所定義β在某些實施 例中’ R2為-〇C(0)NRibRic，其中Rib及R1C各自係如本文所 定義。在某些實施例中’ R2為-〇C(=NRla)NRlbRlc，其中 Rla、Rlb&Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2 為·〇3(〇)Κ^，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中’ R2為-0S(0)2Rla，其中1113係如本文所定義。在某些實 施例中，R2為-〇S(〇)NRlbRlc，其中Rlb&Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中’ R2為·〇8(〇)2ΝΙ111)Ι11(：，其中Rib 159339.doc • 42- 201226400 及R1 c各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2為 -NRlbRle，其中Rlb及rU各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R2為-NRlaC(〇)Rld，其中RlaARld各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R2為，其中Ria 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2為 -NRlaC(0)NRlbRlc，其中RU、^及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，r2為-NRlaC(=NRld)NRlbR〗c，其中 Rla、Rlb、Rlc&Rld各自係如本文所定義。在某些實施例 中，R2為-NRlaS(0)Rld，其中Rla& Rld各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R2為-NRlaS(〇)2Rid，其中Rla及Rld 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2 為-NRiaS(0)NRlbRlc ’其中Rla、R〖b及Rlc各自係如本文所 定義。在某些實施例中，R2為-NRlaS(〇)2NRlbRlc，其中 Rla、Rlb及各自係如本文所定義。在某些實施例中，R2 為-SRla，其中尺13係如本文所定義。在某些實施例中，R2 為-S(〇)Rla，其中Ria係如本文所定義。在某些實施例中， R2為-S(0)2Rla，其中係如本文所定義。在某些實施例 中，R2為-MC^NRib!^，其中Ru及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R2為·δ(0)2ΝΙι〗1ι。；其中Rlb及r1c 各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R3為氫。在某些實施例中，r3為齒 基。在某些實施例+，R3為氟基、氯基、溴基或碟基。在 某些實施例中，R3為氯基。在某些實施例中’ 氛基。 在某些實施例中’ R3為·。在某些實施例中，r3為脈。 159339.doc -43- 201226400 在某些實施例中’ r3為c,-6烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代》在某些實施例中，R、Ci6院基，視情況經1 個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，，基、乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2_丁 基、異丁基或第二丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3· 戊基、2-甲基丁基、3_甲基丁基、u_二甲基丙基、I二 甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些實施例中，r3為甲 基。在某些實施例中，R3為C2·6稀基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，R、C26炔基，視情況 經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，…為^⑴環 烷基，3視情況經-或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R3為C^4芳基，視情況經一或多個取代基q取代。在 某些實施例中，r、c7.15芳烧基，視情況經—或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，以雜芳基，視情況經—或 多個取代基Q取代4某些實施例中，R、雜環基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，r3 為_C(〇)Rh，其中Ru係如本文所定義。在某些實施例中， R3為-⑽心，其中Ru係如本文所定義。在_實施例 中’R3為-C(〇)NRY，其中以及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R3為_C(NRla)NRlbRlc，其中Rla、

Rlb^Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中， -0Rla’其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R3為 -〇C(〇)I^，其中R“係如本文所定義。在某些f ， R為-0C(0)0Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施 159339.doc •44· 201226400

R 例中，R3為_0C(0)NRlbRle,其中尺化及!^各自係如本文所 定義。在某些實施例中’ R3為_〇c(=NRla)NRlbRlc，其中 厌11)及111<:各自係如本文所定義，在某些實施例中，R3 為-〇S(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中，R3為-0S(0)2Rla，其中RU係如本文所定義。在某些實 施例中，R3為-OS(0)NRlbRk，其中Rlb及Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R3為_〇s(〇)2NRlbRu，其中Rlb 及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3為 -NRlbRu，其中Rib及Ru各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R3為-NRiaC(0)Rid，其中Ru&Rld各自係如=文 所定義。在某些實施例中，R3為-NRlac(〇)〇Rld，其中Rla 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3為 _NRlaC(0)NRlbRlc，其中 Ri、Ru及 Rlc夂 R汉K谷自係如本文所定 義。在某些實施例中，R3為_NRlac(=NRld)NRlbRU，其中

Rlc&Rld各自係如本文所定義。在某些實施例 中，R3為-NRlaS(0)Rld，其中Ru及Rld各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R3為_NRus(〇)2Rld，其中rU及Rid 各自係如本文較義。在某些實施例中，R3為·nrUs(〇) NRlbRlc，其中Ria、及Rlc各自係如本文所 些實施例中，R、_NRus⑼2NRlbRlc，其中Ria、R]b及^ 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3 一文所定義…些實施例中，r3:^^ 中&係如本文所定義。在某些實施例中，R3為·s(0)2R〜 其中C係如本文所定義。在某些實施例中，

R R1 一 1 k « . .. 159339.doc -45- 201226400 -S(0)NRibRlC，其中Rib及Rlc各自係如本文所定義。在某 些實施例中，R3為-SCOhNR11^1。；其中Rib及R〗c各自係如 本文所定義。 在某些實施例中，R4為氫。在某些實施例中，R4為鹵 基**在某些實施例中，R為氟基、氯基、溴基或峨基。在 某些貫施例中，R4為氣基。在某些實施例中，R4為氰基。 在某些實施例中，R4為硝基。在某些實施例中，R4為胍。 在某些實施例中，R4為Cw烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，尺4為Ci·6烷基，視情況經工 個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，R4為甲基、乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2 丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2戊基、3_ 戊基、2-甲基丁基、3_甲基丁基、丨，卜二甲基丙基、丨，2_二 甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些實施例中，R4為甲 基。在某些實施例中，R4為C：2·6烯基，視情況經—或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，R4為C2^炔基視情況 經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為環 烷基’4視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R4為C6·,4芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在 某些貫施例中’ R4為C7·15芳烧基’視情況經-或多個取代 基Q取代。在某些實施例中’ R4為雜芳基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，尺4為雜環基，視情 況經-或多個取代基Q取代。在某些實施例中，r4 為-c(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， 159339.doc • 46 _ 201226400 R4為-C(〇)〇Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-C(〇)NRlbRlc，其中及各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為-C(NRla)]S[RibRlc，其中Ru、

Rlb&Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-ORla ’其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-0C(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-OC(0)ORla，其中Rla係如本文所定義。在某些 實施例中，R4為-0C(0)NRlbRi«=，其中Rib及Rlc各自係如本 文所定義》在某些實施例中，R4為_〇c(=NRla)NRlbRlc， 其中R 、R及R各自係如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-08(0)1^，其中尺^系如本文所定義。在某些實 施例中，R4為-0S(0)2Ria，其中Ru係如本文所定義。在某 些實施例中，R4為-OS(0)NRlbRic，其中Rlb及Rlc各自係如 本文所定義。在某些實施例中，R4為_〇s(〇)2NRlbRlc，其 中R及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，汉4為 •NR R ，其令Rib及Rlc各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R4為-NRiaC(0)Rid，其中Rla及Rld各自係如本文 所定義。在某些實施例中，尺4為_NRuc(〇)〇Rld，其中 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，&4為 -NRlaC(0)NR，其中Rla、Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為_NRlac(=NR丨d)NRlbRU，其中

Rla ' Rlb、診及R、自係如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-NRlaS(0)Rid，其中Ru& Rld各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為_NRus(〇)2R】d，其中Rla及R]d 159339.doc -47- 201226400 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NRlaS(0) NRlbRle ’其中Rla、Rlb及rU各自係如本文所定義。在某 些實施例中，R4為-NR丨aS⑼2NRibRic，其中Rla、Rlb及Rlc 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4為_SRla，其中 RU係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(〇)Rla，其 中RU係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(0)2Rla， 其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-S(0)NRlbRlc ’其中Rib及Ric各自係如本文所定義。在 某些實施例中，R4為-S(0)2NRlbRlc ;其中Rlb及Rlc各自係 如本文所定義。 在某些實施例中，R4為氫。在某些實施例中，R4為鹵 基。在某些實施例中，R4為氟基、氯基、溴基或碘基。在 某些實施例中，R4為氣基。在某些實施例中，R4為氰基。 在某些實施例中’ R4為硝基。在某些實施例中，R4為胍。 在某些實施例中，R/為C!·6烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，R4為C16烷基，視情況經J 個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，R4為甲基、乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2 丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_ 戊基、2_曱基丁基、3 -甲基丁基、i，卜二曱基丙基、I〗 —二 甲基丙基或2,2-二曱基丙基）^在某些實施例中，R4為曱 基。在某些實施例中，R4為C2_6烯基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，R4為Gw炔基，視情況 經一或多個取代基Q取代》在某些實施例中，R4為C3 Μ環 159339.doc -48- 201226400 燒基’視情況經或多個取代基Q取代。在某些實施例 申，R4為基，視情況經一或多個取代基Q取代。在 某些實施例中’ R為5芳烧基’視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，R4為雜芳基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為雜環基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4 為-C(0)Rla，其中尺“係如本文所定義。在某些實施例中， R4為-C(0)0Rla，其中Rla*如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-C(0)NRlbR^，其中Rib及rU各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為-C(NRla)NRlbRlc，其中Rla、 汉115及Rle各自係如本文所定義，在某些實施例中，R4為 -ORla，其中只^係如本文所定義。在某些實施例中，R4為 -〇C(〇)Rla ’其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， R4為-OC(〇)〇RIa，其中Rla係如本文所定義。在某些實施 例中，R4為-0C(0)NRlbRlc，其中Rlb及R〗c各自係如本文所 定義。在某些實施例中，R4為_〇c(=NRla)NRlbRlc，其中 Rla、Rlb及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-〇S(0)Rla，其中Ru係如本文所定義。在某些實施例 中’ R4為-0S(0)2Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實 施例中，R4為_〇S(〇)NRlbRlc，其中Rlb及Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R4為-OVOhNR^Ric，其中Rib 及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中’ R4 為-NRlbRlc，其中Rib及Ric各自係如本文所定義。在某些 實施例中，R4為·NRla^o^ld，其中Rla及Rid各自係如本 I59339.doc -49- 201226400 文所定義。在某些實施例中，R4為_NRlaC(〇)〇Rld，其中 R及R各自係如本文所定義。在某些實施例中，r4為 -NRlaC(〇)NRlbRlc，其中Ru、Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為_NRlaC(=NR〗d)NR〗bRlc，其中 Ru、Rib、R〗d各自係如本文所定義。在某些實施例 中，R4為-NRlaS(0)Rld，其中Ria&Rld各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R4為_NRlaS(〇)2Rld，其中RU及Rid 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4為_NRlas(〇) NR R ’其中R a、心及心各自係如本文所定義。在某 些實施例中，R4為-NR丨aS(0)2NRibRic，其中、^及Ru 各自係如本文所定義。在某些實施例中，尺4為_sRla，其中 尺13係如本文所定義。在某些實施例中，尺4為_s(〇)Rla，其 中1113係如本文所定義。在某些實施例中，尺4為4(〇)21^13， 其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-s(0)NRlbRlc，其中Rlc各自係如本文所定義。在 某些實施例中，R4為_S(0)2NRlbRic;其中Rlb及r1c各自係 如本文所定義。 在某些實施例中，R5為氫。在某些實施例中，八 基。在某些實施例中’ R5為氣基、氯基、漠基或块基。 某些實施例中’ R5為氣基。在某些實施例中，r5為氮基 在某些實施财L肖基。在某些實施例中，r5為脈 在某些實施例中’心丨_6烷基’視情況經一或多個取 基Q取代。在某些實施例中，R、Ci6烧基，視情況經 個、2個或3㈣基取代。在某些實施例中，厌5為甲基、 159339.doc -50- 201226400 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2-戊基' 3-戊基、2-甲基丁基、3岬基丁基、u二甲基丙基、ΐ2·二 甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些實施例中，R5為甲 基。在某些實施例巾，R5為C26稀基，視情況經—或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，R5為Cw炔基，視情況 經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為^心環 烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R5為C6-M芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在 某些實施例中，V為C7.15芳烧基，視情況經—或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，R5為雜芳基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，雜環基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5 為C(0)R，其中R係如本文所定義。在某些實施例中， R5為_C(〇)〇R、係如本文所定義。在某些實施例 中’ R5為-C⑼NRY，其中R、Ru各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R5為-C(NRla)NRlbRlc，其中rU、

Rlb&Rle各自係如本文 -ORh，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，…為 _〇C(〇)Rla ’其中Ria係如本文所定義。 心我在某些實施例中， R5為-〇C(〇)〇Rh ’其中Rh係如本文所定義。在某些實施 例中，R5為-OC⑼NRY，其中Rlb及Rlc各自係如本文所 定義。在某些實施例中，R5為-〇C(=：NRla)NRlbRlc，其中

Rla、Rlb及Rlc各自係如本文所定義。右坌从—…丄 我在某些實施例中，r5 159339.doc 201226400 為-0S(0)Rla，其中1113係如本文所定義。在某些實施例 中，R5為-0S(0)2Rla ’其中Rla#如本文所定義。在某些實 施例中’ R5為-〇S(0)NRlbRlc，其中Rlb及Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R5為-OSCOhNR115!^ 及R 1 C各自係如本文所定義。在某些實施例中，R 5為 -NR bRlc，其中Rlb及Rle各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R5為-NRlaC(0)Rld，其中Ria及Rid各自係如本文 所定義。在某些實施例中’ R5為_NRiac(〇)〇Rid，其中Rli 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5為 -NR丨aC(〇)NR丨bRic，其中Ri、Rib及Ru各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R5為·NRiacpNRiqNybRk，其中

Rla、Rlb、RlcARld各自係如本文所定義。在某些實施例 中，R5為·ΝΙΐ4(〇)Ι^，其中Ru及Rld各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R5為-NRhsWhRW ,其中Rla及Rld 各自係如本文所定義。在某些實施例中，RS為_NRias(〇) NR R ，其中R 、心及Ru各自係如本文所定義。在某 些實施例中，R5為-NRiaS(0)2NRibRiC，其中 Ru、Rlb&Rl、c 各自係如本文所定義。在某些實施例中，r5為·心，其中 Ru係如本文所定義。在某些實施例中，反5為_8(〇汛13，、其 中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，R5為·s(〇)2Ri/，、 其中R“係如本文所定義。纟某些實施例中，r5 為-S⑼NRW，其中Rlb及Rle各自係如本文所定義 某些實施例中’ R5為_S(〇)2NRlbRl、其中心及 如本文所定義^ '、 I59339.doc •52· 201226400 其中該烷基視情況經一或多個 2 “、元土且其餘二者為氫，其中該烧基視情況經一 或多/固取代基Q取代。在某些實施例中，r1、r2、r3、r4 及中4之兩$者為氣基或甲基。在某些實施例中，r1、 R R及R中之兩者為氯基或甲基，且其餘三者為氮。在 某些實施例中…^、汉^中之兩者為氣基且 其餘二者為氫。在某些實施例中，R1、R2、R3、R4及R5中 之兩者為甲基，且其餘三者為氫。 在某些實施例中，Rl、R3及r5為氣，且乂2及r4為_基或 Cl-6烷基，其中该烷基視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中’ Ri、Rw為氫’ mR4為氣基或甲 基。在某些實施例中，R1、…及尺5為氣，且…及尺4為氣 基。在某些實施例中’ Rl、尺3及尺5為氫，且尺2及尺4為曱 基0 在某些實施例中，R2、R3及R5為氫’且Rl&R4為齒基或 Cu烷基，在某些實施例中，Ri、R2、R3、R4及R5中之兩 者為氯基或甲基，且其餘三者為氫。在某些實施例中， R2、R3及R5為氫，且R1及R4為氣基或甲基。在某些實施例 中，R2、R3及R5為氫，且R1及R4為氣基。在某些實施例 中’ R2、R3及R5為氫，且R1及R4為甲基。 在某些實施例中，R6為氫。在某些實施例中，R6為鹵 基°在某些實施例中，R6為氟基、氯基、溴基或填基。在 159339.doc -53- 201226400 某些實施例中，R6為氣基4某些實施例中，Μ為氰基。 在某些實施例中，R6為石肖基。在某些實施例中，R6為狐。 在某~實施例中，r6為Ci·6烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，“為Ci·6烷基，視情況經】 個、2個或3個幽基取代。在某些實施例中，r6為甲基、乙 基、丙基（例如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2_丁 基、異丁基或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_ 戊基2-甲基丁基、3_甲基丁基、Μ·二甲基丙基、I，]·二 曱基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些實施例中，R6為甲 基。在某些實施例中，R6為（：2_6烯基，視情況經—或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C2·6炔基，視情況 經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，…為^⑴環 烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，R6為C6-M芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在 某二貫施例中，R6為匚7…芳烷基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例巾，尺6為雜芳基，視情況經一或 多個取代基Q取代《在某些實施例中，R6為雜環基視情 况經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6 為6 C(0)R ，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， R6為-c(0)0R^，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中，R6為-C(0)NRbRiC’其中Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，尺6為_c(NRla)NRlbRlc，其中Rla、 R及R各自係如本文所定義。在某些實施例中，R6為 OR ’其中R係如本文所定義。S某些實施例中，尺6為 159339.doc * 54 · 201226400 -OC(0)Rla ’其中Rla係如本文所定義。在某些實施例中， R6為-OC^COORh，其中Rla係如本文所定義。在某些實施 例中，R6為-〇C(〇)NRlbRlc，其中Rib及Rlc各自係如本文所 疋義。在某些實施例中’ 1^6為_〇C(=NRla)NRibRlc，其中 R 、尺115及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R6 為_〇S(0)Rla，其中Rla係如本文所定義。在某些實施例 中，R6為-〇S(〇)2Rla，其中尺13係如本文所定義。在某些實 施例中，R6為-0S(0)NRibRlc，其中Rib及Rlc各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R6為_〇S(〇)2NRlbRlc，其中Rlb 及R各自係如本文所定義。在某些實施例中，R6為 -NR Rle，其中Rlb及Rlc各自係如本文所定義。在某些實 施例中，R6為-NRlaC(0)Rld，其中各自係如本文 所定義。在某些實施例中’ R6為_NRlaC(〇)〇Rld，其中Rla 及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，尺6為 -NRlaC(0)NRlbRlc ’其中P、Rib及Ru各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R6為_NRlaC(=NRld)NRlbRlc，-其中 Rla、Rlb、Rle及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例 中’ R6為-NRlaS(0)Rld，其中及rW各自係如本文所定 義。在某些實施例中’ R6為-NRlaS(0)2Rld，其中Rla&Rld 各自係如本文所定義。在某些實施例中，尺6為_NRias(〇) NRlbRlc，其中Rla、尺“及Ric各自係如本文所定義。在某 些實施例中，R6為-NRlaS(〇)2NRlbRlc ’ 其中 Rla、Rlb&Rlc 各自係如本文所定義。在某些實施例中，r6為_SRia，其中 尺13係如本文所定義。在某些實施例中，R6為·S(〇)Rla，其 159339.doc •55- 201226400 中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，r6 其中1^係如本文所定義。在s # ( )2 ， 又所疋我在某些實施例中，R6 為-S⑼NR1W，其中Rlb及Rlc各自係如本文所定義。在 某些實施例中，R、_S(〇)2NRlbRle;其中r>r 如本文所定義。 係 在某些實施例中，在某些實施例中，r7為齒 基。在某些實施例中，R7為氟基、氣基、溴基或硪基。在 某些實施例中，R、氯基。在某些實施例中，汉7為氮基。 在某些實施例中，R7為硝基。在某些實施例中，汉7為側氧 基。在某些實施例中，R?為胍。在某些實施例中，R7 為烷基，視情況經一或多個取代基q取代。在某些實 施例中’ R7為Cl.6烧基，視情況經i個、2個或3個齒基取 代。在某些實施例中，R7為甲基、乙基、丙基（例如正丙 基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2·丁基、異丁基或第三 丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_戊基、2_甲基丁 基3-甲基丁基、二甲基丙基、12二甲基丙基或Μ· 二甲基丙基卜在某些實施例中，r7為甲[在某些實施 例中，R7為C2·6烯基，視情況經—或多個取代基q取代。 在某些實施例中’ R7為C2_6炔基’視情況經一或多個取代 f Q取代。在某些實施例中，R、C3〗〇環院基，視情況經 -或多個取代基Q取代。在某些實施例中，r、C6_"芳 基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中， R7為仏七芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某 些實施例中’ R7為雜芳基’視情況經一或多個取代基q取 159339.doc •56· 201226400 代在某些實施例中，R7為雜環基，視情況經一或多個取 代基Q取代。在某些實施例中，R7為-C(〇)Rla，其中Rla係 如本文所疋義。在某些實施例中，R7為_c(〇)〇Rla，其中 R係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-C(0)NRlbRlc， 其中R及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為-C(NRia)NRlbRlC，其中Ru、Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，R7為-ORU，其中RU係如本文所定 義。在某些實施例中，R7為-〇C(0)RU，其中“3係如本文 所定義。在某些實施例中，R7為·0(:(0)0Κ^，其中Rla係 如本文所定義。在某些實施例中，R7為_oc(o)NRlbRlc， 其中Rlb&Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為-〇C(=NRla)NRlbRlc ’其中Ria、以及Ru各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R7為_〇S(〇)Rla，其中Rla係如 本文所定義。在某些實施例中，R7為_〇S(〇)2Rla，其中Rla 係如本文所定義。在某些實施例中，R7為_〇s(〇) NRlbRie，其中Rlb及Ru各自係如本文所定義。在某些實施 例中’ R7為-0S(0)2NRlbRlc ’其中以及以各自係如本文 所定義。在某些實施例中，R7為-NRlbRlc，其中Rlb及Rlc 各自係如本文所定義。在某些實施例中，：， 其中Rla及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，V 為-NRlaC(0)0Rld，其中尺13及尺1{!各自係如本文所定義。在 某些實施例中，R7為-NRlaC(0)NRlbRlc，其中Rla、Rlb及 Rle各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為 _NRlaC(=NRld)NRlbRlc，其中 Rla、Rlb、及Rld 谷"自係 159339.doc -57- 201226400 如本文所定義。在某些實施例中，R7為_NRlas(〇)Rld，其 中Rla& R d各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為-NRlaS(0)2Rld ’其中Ru及Rid各自係如本文所定義。在 某些實施例中，尺7為_NRlas(〇)NRlbRlc ,其中Rla、Rlb及

Rle各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為-NRlaS(0)2NRlbRlc，其中、Rib及Ric各自係如本文所 定義。在某些實施例中，尺7為_SRla，其中Rla係如本文所 定義。在某些實施例中，R7為·s(〇)Rla，其中Rla係如本文 所定義。在某些實施例中，尺7為_s(〇)2rU，其中Rla係如 本文所定義。在某些實施例中，尺7為_S(〇)NRlbRlc，其中 R及rU各自係如本文所定義。在某些實施例中，R7 為-S(0)2NRlbRic;其中Rib及Ric各自係如本文所定義。 在某些實施例中’ X為〇。在某些實施例中，X為S。 在某些實施例中，Y為·〇_。在某些實施例中，γ為_s_。在 某些實施例中，Y為_S(〇)_。在某些實施例中，γ為_s(〇)2· 。在某些實施例中，Y為_C(RYa)2_，其中各RYb係如本文所 定義。在某些實施例中，丫為_CHRYa_，其中RYb係如本文 所定義。在某些實施例中，丫為_N(RYb)_，其中RYb係如本 文所定義。在某些實施例中，¥為_>1((：1_6烷基，其中該 烧基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中， y為-n(cU6烷基。 在某些實施例中’ RYa為氫。在某些實施例中，RYa為鹵 基。在某些實施例中，RYa為氟基、氯基、溴基或碘基。 在某些實施例中，RYa為氯基。在某些實施例中，RYa為氰 159339.doc -58 - 201226400 基。在某些實施例中’ RYa為硝基。在某些實施例中，RYa 為側基在某些實施例中，RYa為胍。在某些實施例 中，RYa為Cm院基，視情況經一或多個取代基q取代。在 某二實施例中，汉^為Ci^烷基，視情況經丨個、2個或3個 自基取代。在某些實施例中，RYa為甲基、乙基、丙基（例 如正丙基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2_丁基、異丁基 或第三丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_戊基、2_甲 基丁基、3-甲基丁基、I1·二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或 2’2-二甲基丙基）。在某些實施例中，RYa為曱基。在某些 實施例中，R為C2·6稀基，視情況經一或多個取代基q取 代。在某些實施例中，RYa為c2 6炔基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中’ RYa為C3i〇環烷基，視情 况經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RYa為 芳基’視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中’ R為C?· ! 5芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中，RYa為雜芳基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，RYa為雜環基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，RYa為-C(0)Rla，其 中Rla係如本文所定義。在某些實施例中，RYa . 為-c(〇)〇Rla，其中RlaS如本文所定義。在某些實施例 中’ RYa為_C(0)NRlbRlc，其中Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，RYa為_C(NRla)NRlbRlc，其中Ru、 Rlb及RlC各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYa 為-ORla ’其中尺“係如本文所定義。在某些實施例中，RYa 159339.doc •59- 201226400 為-0C(0)Rla，其中尺13係如本文所定義。在某些實施例 中，RYa為-OC(〇)〇Rla，其中1^係如本文所定義。在某些 實施例中，RYa為-〇C(0)NRlbRlc，其中11115及尺1<:各自係如 本文所定義。在某些實施例中，RYa為-OC(=NRla) NRlbRlc，其中Rla、Rlb&Ric各自係如本文所定義。在某 些實施例中，RYa為-OS(〇)Rla，其中Rla係如本文所定義。 在某些實施例中，RYa為-〇S(〇)2Rla，其中Rla係如本文所 定義。在某些實施例中，RYa為_〇S(〇)NRlbRlc，其中Rlb及 Rle各自係如本文所定義。在某些實施例中， RYa為-OS(0)2NRlbRlc，其中Rib及Ric各自係如本文所定 義。在某些實施例中，RYa為_NRibRic，其中Rib及Rlc各自 係如本文所定義。在某些實施例中，RYa為_NRlac(〇)Rld， 其中R及尺1(1各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYa 為-NRlaC(〇)〇Rld ’其中Rla及Rld各自係如本文所定義。在 某些實施例中’ RYa為_NRlac(〇)NRlbR丨c，其中r“、^及 R各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYa為 -NRlaC(=NR，NRlbRlc，其中Rla、Rlb、Rlc 及 Rld各自係如 本文所定義。在某些實施例中，RYa為-NRlas(〇)R〗d，其中 Κ 3及RU各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYa為 -NRlaS(〇)2Rid，其中Rla及Rld各自係如本文所定義。在某 二實施例中’ RYa為-NRlaS(0)NRlbRlc，其令 Ria、Rib及 Ric 各自係如本文所定義。在某些實施例巾，RYa為-NRlaS(0)2 NRW其中Ru、Rlb及Rlc各自係如本文所定義。在某 -實施例’ ’ R、_SRla，其中Rla係如本文所定義。在某 159339.doc 201226400 些實施例中，RYa為·3(〇)Κ13，其中Rla係如本文所定義。 在某些實施例中，尺心為_S(〇)2RU，其中Rla係如本文所定 義。在某些實施例中，RYa為·S(〇)NRlbRlc，其中Rib及Ric 各自係如本文所定義。在某些實施例中，R Y a為 _S(0)2NRlbRu ;其中Rib及Rlc各自係如本文所定義。 在某些實施例中，RYb為氫。在某些實施例中，RYb 為C!_6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實 施例中’ 燒基，視情況經！個、2個或3個齒基取 代。在某些實施例中’ RYb為曱基、乙基、丙基(例如正丙 基及異丙基）、丁基（例如正丁基、2_丁基、異丁基或第三 丁基）或戊基（例如正戊基、2_戊基、3_戊基、2—曱基丁 基、3-甲基丁基、U_二曱基丙基、U2_二甲基丙基或2,2· 二甲基丙基）。在某些實施例中，RYb為曱基。在某些實施 例中，RYb為C2_6稀基，視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中’ RY、c2 6炔基’視情況經—或多個取代 取代。在某些實施例中，RYb為C3]。環烷基，視情況經 或多個取代基Q取代《在某些實施例中，RYb為Gw芳 基視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中， RYb為C^5芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某 些實施例中’ C為雜芳基’視情況經一或多個取代基神 代。，在某些實施例中’ RYb為雜環基，視情況經—或多個 取代基Q取代。在某些實施例中，RYb為-C(0)Rla，其中Rla 系如本文所定義。在某些實施例中，RYb為-C(0)0Rla，其 中RU係如本文所定義《在某些實施例中，RYb 159339.doc -61 - 201226400 為-C(0)NRlbRlc，其中Rlb&R!。各自係如本文所定義。在 某些實施例中，RYb為-C(NRla)]SiRlbRlc，其中Rla、Rlb及 R ^各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb為_〇Rla， 其中R1 a係如本文所定義。在某些實施例中， R為-〇c(〇)Ru ’其中尺13係如本文所定義。在某些實施 例中，RYb為-0C(0)0Rla，其中Ria係如本文所定義。在某 些實施例中，RYb為-OqCONWc ,其中Rlb及Ru各自係 如本文所定義。在某些實施例中，RYb為_〇c(=NRla) NR bRlc，其中Rla、尺^及尺卜各自係如本文所定義。在某 些實施例中，RYb為-〇S(〇)Rla，其中Rla係如本文所定義。 在某些實施例中，RYb為-0S(0)2Ru，其中Rla係如本文所 定義。在某些實施例中，RYb為-〇S(〇)NRlbRlc，其中Rib及 Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb為_〇s(〇)2 NR R ，其中R及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施 例中，RYb為-NRibRlC，其中Rlb及Rlc各自係如本文所定 義。在某些實施例中，RYb為_胤13(：⑼Rld，其中Rla及Rld 各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb 為-NRlaC(0)0Rld，其中Ru及Rld各自係如本文所定義。 在某些貫施例中，RY、_NRlaC(〇)NRlbRlc，其中 Rla、Rib 及R各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb為 -NRlaC(=NRU)NRlbRU，其中 RU、Rlb、r】c 及 Rld各自係如 本文所疋義。在某些實施例中，RYb為_NRus(〇)Rld，其中 尺13及Rld各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb 為视1a_2Rld ’其中π及妙各自係如本文所定義。在 159339.doc • 62 - 201226400 某些實施例中，RYb為-NRlaS(〇)NRlbRlc，其中 Rla、Rlb& R C各自係如本文所定義。在某些實施例中，RY b 為-NRlaS(〇)2NRlbRlc，其中Rla、Rlb&Ric各自係如本文所 定義。在某些實施例中，RYb為_SRla，其中Rla係如本文所 定義。在某些實施例中，RYb為-S(0)Rla，其中Rla係如本 文所定義。在某些實施例中，RYb為_S(〇)2Rla，其中尺“係 如本文所定義。在某些實施例中，！^1>為_S(〇)NRlbRlc，其 中Rlb及Rlc各自係如本文所定義。在某些實施例中，RYb 為-S(0)2NRlbRlc ;其中Rlb&Rlc&自係如本文所定義。 在某些實施例中’ m為整數〇 ^在某些實施例中，m為整 數1。在某些實施例中，m為整數2。在某些實施例中，m 為整數3。 在某些實施例中，η為整數1。在某些實施例中，η為整 數2。在某些實施例中，η為整數3。 在某些實施例中，m及η均為整數1。在某些實施例中， m為整數1且η為整數2。 在某些實施例中，ρ為整數0 ^在某些實施例中，ρ為整 數1。在某些實施例中，ρ為整數2。在某些實施例中，ρ為 整數3。在某些實施例中，ρ為整數4。在某些實施例中，ρ 為整數5。在某些實施例中，ρ為整數6。在某些實施例 中’ Ρ為整數7。在某些實施例中，ρ為整數8。 在某些實施例中，R1 a為氫。在某些實施例中，Rla 為CK6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實 施例中，1113為C2.6烯基，視情況經一或多個取代基Q取 159339.doc • 63 - 201226400 代。在某些實施例中，尺卜為C2-6炔基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中’環烷基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RlaS C6.14 芳基，視情況經一或多個取代基Q取代》在某些實施例 中’ 1113為雜芳基’視情況經一或多個取代基Q取代。在某 些實施例中’尺13為雜環基’視情況經一或多個取代基Q取 代。 在某些實施例中，Rlb為氫。在某些實施例中，Rib為

Cu烷基’視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施 例中，R為C2·6稀基，視情況經一或多個取代基q取代。 在某些實施例中，Rlb為（：2·6炔基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，Rib為C3i〇環烷基，視情況經 或多個取代基Q取代。在某些實施例中，Rlb為

基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中， R為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實 施例中，Rlb為雜環基，視情況經-或多個取代基Q取代》 在某些實施例中’ R1C為氫。在某些實施例中，RU 為Cw烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實 施例中R為C K6院基，視情況經一或多個取代基q取 代’該:或多個取代基Q各自獨立地選自心4芳基、雜芳 基及雜％基。在某些實施例中，Rle為心烧基，視情況經 雜環基取代，其中兮·换I，日& τ n亥雜環基視情況經一或多個取代基以取 代。在某些實施例中，lc 為c丨·6烧基’視情況經嗎琳基或 哌嗪基取代，其Φ # 、甲3亥馬啉基及哌嗪基視情況經一或多個取 159339.doc -64· 201226400 代基Qa取代《在某些實施例中，Rlc為雜環基_Ci-6烷基， 其中該烷基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代。在 某些實施例中，Rlc為C：2·6烯基，視情況經一或多個取代基 Q取代。在某些實施例中，R〗c為C2·6炔基，視情況經一或 多個取代基Q取代《在某些實施例中，Rlc為C3](〇環炫基， 視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，Rlc為 C6.M芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施 例中，尺“為雜芳基，視情況經一或多個取代基q取代。在 某些實施例中’尺卜為雜環基，視情況經一或多個取代基q 取代。 在某些實施例中，Rlb及Rlc連同其所獨立連接之N原子 一起形成雜芳基’視情況經一或多個取代基Q取代。在某 些實施例中，Rlb&Rlc連同其所獨立連接之N原子一起形 成雜環基’視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中’ Rld為氫。在某些實施例中，Rld 為C!·6烷基，視情況經一或多個取代基q取代。在某此實 施例中，111£1為C2·6烯基’視情況經一或多個取代基〇取 代。在某些實施例中，Rld&C2_6炔基，視情況經一或多個 取代基Q取代。在某些實施例中’ Rid為C3_i〇環烷基，視情 況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，Rld為^ 4 芳基’視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例 中，Rld為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某 些實施例中，Rld&雜環基，視情況經一或多個取代基卩取 代。 65- 159339.doc 201226400 在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物，例 如式I、式II、式III或式IV之乙酸、2,2-二氣乙酸、醯化胺 基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺 酸、苯曱酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟 腦磺酸、（+)-(15)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉 桂酸、檸檬酸、環拉酸（cyclamic acid)、環己烷胺磺酸、 十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙 烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、2,5-二羥苯甲 酸（gentisic acid)、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖搭酸、 L-麩胺酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽 酸、氳碘酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂 酸、順丁稀二酸、㈠-L-蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-杏仁 酸、甲烧項酸、萘-2-績酸、萘-1,5-二續酸、1-經基-2-萘 曱酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙 羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、水楊 酸、4·胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣 酸、酒石酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸、十一 婦酸或戊酸鹽。 在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物’例 如式I、式II、式ΠΙ或式IV之樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺 酸、氫溴酸、鹽酸、曱烷磺酸、草酸、磷酸、硫酸、酒石 酸或對甲苯磺酸鹽。在某些實施例中’芳磺醯胺鹽為本文 提供之化合物’例如式I、式II、式111或式1v之樟腦續酸、 檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、甲烷磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸 159339.doc -66 · 201226400 或對曱苯磺酸鹽。在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提 供之化合物，例如式I、式π、式⑴或式IV之樟腦磺酸、氮 溴酸、鹽酸、曱烷磺酸、磷酸或硫酸鹽❶ 在某些實施例十’芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物，例 如式I、式II、式III或式IV之樟腦磺酸鹽。在某些實施例 中，芳磺酿胺鹽為本文提供之化合物，例如式I、、式 III或式IV之檸檬酸鹽。在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本 文提供之化合物，例如式I、式π、式ΠΙ或式IV之乙烷磺酸 鹽。在某些實施例中’芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物， 例如式I、式II、式或式IV之氫溴酸鹽。在某些實施例 中’芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物，例如式I、式π、式 III或式IV之鹽酸鹽。在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文 提供之化合物，例如、式Π、式m或式IV之曱烷磺酸 鹽°在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物， 例如式I、式II、式III或式IV之草酸鹽。在某些實施例中， 芳磺酿胺鹽為本文提供之化合物，例如式I、、式ΠΙ或 式IV之磷酸鹽《在某些實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提供 之化合物，例如式I、式Π、式〗〗〗或式1¥之硫酸鹽。在某些 實施例中，芳磺醯胺鹽為本文提供之化合物，例如式I、 式II、式III或式IV之酒石酸鹽。在某些實施例中，芳磺醯 胺鹽為本文提供之化合物’例如式I、式II、式II][或式iv之 對甲苯磺酸鹽。 在一實施例中，本文提供以下各物之鹽： 4-(3,5 - 一氣苯硫基）-3-(4-曱基旅°秦-1-基續酿基）笨甲腈 159339.doc -67- 201226400 4_(3,5-二氯苯氧基）·3，(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲腈 2 ； 4-(3,5-二甲基苯氧基)_3_(4_乙基哌嗪小基磺醯幻苯曱 腈3 ; 4-(3,5-二氣苯硫基）·3一(4·異丙基口底。秦-1-基4醢基）苯曱 腈4 ; 3- (4-環戊基哌嗪_丨_基磺醯基M_(3,5二氣笨硫基卜笨甲 腈5 ; 1-(2_(3,5-二氣苯氧基）_5.石肖基笨續酿基）_4•乙基派嘻6 ; 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶_4_基）_3_ (2-(N-嗎啉基）乙基）脲7 ;或 1-(1-(5 -氰基- 2-(3,5 - 一氣本氧基）苯項醯基）σ辰β定_4_基）_3· (2-(4-甲基旅唤-1-基）乙基）腺8 ; 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物。 在另一實施例中’本文提供以下各物之樟腦磺酸、檸樣 酸、乙烷磺酸、氫溴酸、鹽酸、曱烧續酸、草酸、磷酸、 硫酸、酒石酸或對甲苯靖酸鹽： 4- (3,5-二氯苯硫基）-3_(4·甲基哌嗪-1-基磺醯基）笨甲腈 1 ； 4-(3,5-二氯苯氧基）-3_(4-乙基哌嗪_1_基磺醯基）笨甲腈 159339.doc • 68 · 201226400 2 ； 4·(3,5-二甲基笨氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1_基磺醯基）苯曱 腈3 ; 4-(3,5_二氣笨硫基）-3-(4-異丙基哌嗪基磺醯基）苯曱 腈4 ; 3- (4-環戊基哌嗪基磺酿基）_4_(3,5_二氯苯硫基笨曱 腈5 ; (2 (3,5 一氣苯氧基）-5-硝基苯確醢基）_4-乙基β底嗪6 . 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶_4_基）3_ (2-(N-嗎啉基）乙基）脲7;或 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶基）_3_ (2-(4-甲基哌嗪_丨_基）乙基）脲8 ; 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物。 在另一實施例十，本文提供以下各物之樟腦續酸、檸檬 酸、氫溴酸、鹽酸、甲烷磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸或對 甲苯磺酸鹽： 4- (3,5-二氣笨硫基）-3-(4-曱基哌嗪-1-基磺醢基）苯曱腈 1 ； 4-(3,5-二氣笨氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲腈 2 ； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 159339.doc •69· 201226400 腈3 ; 4_(3’5-二氣苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基績醯基）笨甲 腈4 ; 3-(4-環戊基派嗪· ！ _基磺酿基）_4_(3,5_二氣苯硫基）_笨甲 腈5 ; 1-(2-(3,5-二氣笨氧基）_5_;6肖基苯續醯基）_4_乙基哌嗪6; 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3- (2-(N-嗎啉基）乙基）脲7;或 ((5氰基2-(3,5_二氣苯氧基）苯績醯基）派咬-4_基）_3_ (2-(4-甲基哌嗪_丨·基）乙基）脲8 ; 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劍合物或 醯胺鹽： 在另-實施例中’本文提供選自由以下組成之群〆 4-(3,5-二氣笨硫基）_3_(4_甲基哌嗪基磺醯基 氫溴酸鹽； 4-(3,5-二 鹽酸鹽； 4_(3,5-二氯笨硫基）-3-(4-甲基 甲烷磺酸鹽； 氣苯硫基）-3-(4-甲基哌嗪_丨_基磺醯基）笨 哌嗪-1-基磺醯基）笨 曱腈 甲腈 甲腈 4_(3,5·二氣笨硫基）-3-(4-曱 磷酸鹽； 基哌嗪-1-基磺醯基）笨甲腈 159339.doc 201226400 4-(3，5-二氣苯硫基）-3-(4-甲基旅嗪-i_基績酿基）苯f腈 硫酸鹽； 4-(3,5-—氯苯硫基）-3-(4-甲基d辰嗪_1_基罐酿基）苯甲腈 酒石酸鹽； 4-(3,5-二氣苯氧基）-3-(4-乙基派嗓-1-基罐醢基）苯甲腈 甲烷磺酸鹽； 4-(3,5- 一氣苯氧基）-3-(4-乙基娘嘻-1-基續酿基）苯甲腈 磷酸鹽； 4-(3,5-二氣苯氧基）_3_(4·乙基哌嗪_1_基磺醯基）苯甲腈 硫酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）_3_(4·乙基哌嗪-丨_基磺醯基）笨甲 腈樟腦磺酸鹽； 4-(3,5-二甲基笨氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）笨甲 腈氫溴酸鹽； 4-(3,5-二曱基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈鹽酸鹽； 4-(3’5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）笨曱 腈甲烷磺酸鹽； 4_(3,5_二氣苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 腈樟腦磺酸鹽； 4_(3,5_二氣苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基磺醯基）笨曱 腈氫溴酸鹽； 4_(3,5-二氣苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈鹽酸鹽； 159339.doc -71 - 201226400 4-(3,5-二氣笨硫基）_3_(4-異丙基旅》秦_1-基續醢基）笨甲 腈曱烷磺酸鹽； 4-(3,5-二氯笨硫基）_3·(4-異丙基派唤-1·基續醯基）笨甲 腈硫酸鹽； 3_(4_環戊基哌嗪-1-基磺醯基）-4-(3,5-二氯苯硫基）_笨甲 腈鹽酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪_丨_基磺醯基）_4_(3,5_二氣苯硫基）_笨甲 腈甲烷磺酸鹽； 3_(4_環戊基哌嗪-1-基磺醯基）-4-(3,5-二氣笨硫基）_笨甲 腈磷酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪_丨_基磺醯基）_4_(3,5_二氣笨硫基）笨甲 腈硫酸鹽； 1 (2 (3,5-一氣苯氧基）-5-硝基苯確醯基）_4-乙基派嗓樟 腦磺酸鹽； 1 (2 (3’5 -—氣笨氧基）_5_硝’基苯確驢基）_4_乙基派嗓氫 溴酸鹽； 1 (2 (3’5 一氣苯氧基）·5_硝基苯續酿基）-4-乙基β底。秦鹽 酸鹽； ι 1·(2-(3,5_二氣苯氧基）·5_硝基苯磺醯基乙基哌嗪曱 烷磺酸鹽； ' 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基苯磺醯基）·‘乙基哌嗪磷 酸鹽； ((3’5 —氣苯氧基）_5_硝基笨磺醯基乙基哌嗪硫 酸鹽； 159339.doc •72- 201226400 1-(2-(3，5-二氣苯氧基）_5_硝基笨磺醯基）_4_乙基哌嗪曱 苯磺酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3，5-二氣苯氧基）笨罐醢基）略咬_4基）_3_ (2-(N-嗎啉基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）派啶_4_基）_3_ (2-(Ν·嗎啉基）乙基）脲甲烷磺酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）笨磺醯基）哌啶_4_基）3_ (2-(Ν-嗎啉基）乙基）脲磷酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶_4_基）_3_ (2-(Ν-嗎琳基）乙基）脲硫酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣笨氧基）笨磺醯基）哌啶_4_基）_3_ (2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5 -氰基-2-(3，5-一氣苯氧基）苯續酿基）b底咬_心基）_3_ (2-(4-甲基派°秦-1-基）乙基）脲甲燒續酸鹽； 1-(1-(5 -氰基- 2-(3,5-一氣苯氧基）苯罐酿基）〇底咬_4_基）_3_ (2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）脲磷酸鹽；及 1-(1-(5 -氣基- 2-(3，5 -一氣苯氧基）苯確酿基）n底咬_4_基）_3_ (2-(4-甲基略。秦-1-基）乙基）脲硫酸鹽； 及其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受 之溶劑合物及水合物。 在某些實施例中’本文提供之芳磺醯胺鹽中之酸相對於 芳磺醯胺化合物的莫耳比在約0· 1至約10、約0.5至約1 〇、 159339_doc •73· 201226400 0.5至約5、約0.5至約3、約〇1至約2、約〇5至約2、約〇8 至約1.2、約0.2至約丨或約〇.3至約〇5之範圍内。 在某些實施例中’本文提供之芳續醯胺鹽中之酸相對於 芳磺醯胺化合物的莫耳比為約〇1、約〇2、約〇3、約〇4、 約0.5、約0.6、約〇_7、約〇.8、約〇 9、肖i、約i」、約 1.2、約 1.3、約 1.4或約 1.5。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽在水中之溶解 度在約0.01至約丨’000 mg/mL、約〇〇2至約5〇〇 '約 0.05至約1〇〇 mg/mL、約〇」至約5〇 mg/mL、約〇」至約 mg/mL、約 〇」至約 10 mg/mL、約 0.2 至約 1〇 mg/mL、約〇5 至約10 mg/mL或約1至約10 mg/mLi範圍内。在某些實施 例中，本文提供之芳磺醯胺鹽在水中之溶解度為約〇〇5、 約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4或約5 mg/mL。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽為固體。在某 些實施例中’本文提供之芳磺醯胺鹽為結晶。在某些實施 例中’本文提供之芳磺醯胺鹽為非晶固體。 除非指定特定立體化學，否則本文提供之化合物意欲涵 蓋所有可能之立體異構體。當本文提供之化合物含有稀基 或伸稀基時，化合物可以一種幾何廣4· /及4·(或Z/E)異構 體形式存在或以幾何廢4·/及4·(或Z/E)異構體之混合物形 式存在。當結構異構體可互相轉化時，化合物可以單一互 變異構體形式或互變異構體之混合物形式存在。此在含有 例如亞胺基、酮基或將基之化合物中可呈質子互變異構形 159339.doc • 74· 201226400 式；或在含有芳族部I之化合⑯中呈所謂價互變異構形 式。由此可見單—化合物可展現一種以上類型之異構現 象。 、 本文提供之化合物可為對映異構純，諸如單一對映異構 體或單-非對映異構體；或為立體異構混合物，諸如對映 異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外；肖旋混合物； 或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因❿，熟習此 項技術者應認識到對於經受活體内差向異構化之化合物而 吕:投與呈其⑻形式之化合物與投與呈其⑺形式之化合 物等效。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適 合光學純前驅體合成、自非對掌性起始物質不對稱合成或 解析對映異構混合物’例如對掌性層析、再結晶、解析、 形成非對映異構鹽或在衍生成非對映異構加合物之後分 離。 合成方法 本文提供之芳磺醯胺鹽可藉由熟習此項技術者已知之任 何方法製備、分離或獲得。舉例而言，本文提供之芳磺醯 胺鹽（例如式I、式II、式m或式IV芳磺醯胺之鹽）或其對映 異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異 構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體 之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物可 經由芳磺醯胺與酸，例如樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、 氫溴酸、鹽酸、曱烷磺酸、草酸、磷酸、硫酸、酒石酸或 對曱笨磺酸鹽反應製備。 159339.doc -75· 201226400 在一實施例中，本文提供一種製備本文提供之芳磺醯胺 鹽（例如式I、式II、式III或式IV芳確醯胺之鹽）或其對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物之方 法，其包含使芳續醯胺化合物與酸在第一預定溫度下在容 劑中反應。在某些實施例中’方法另外包含在第二預定溫 度下形成芳磺醯胺鹽固體之步驟。 在另一實施例中，本文提供一種製備本文提供之芳磺醯 胺鹽（例如式I、式II、式III或式IV芳磺醯胺之鹽）或其對映 異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異 構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體 之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物之 方法’其包含以下步驟：（a)使芳磺醯胺化合物與酸在第一 預定溫度下在溶劑中反應；及（b)在第二預定溫度下形成芳 磺醯胺鹽固體。 適用於製備本文提供之芳磺醯胺鹽之溶劑包括（但不限 於）烴，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛 烷、環戊烷、環己烷、曱基環己烷、苯、曱苯、二甲笨、 萘滿及異丙苯；氣化烴，包括二氣甲烷（DCM)、1，2-二氣 乙烷、1，1-二氣乙婦、1，2-二氣乙稀、氣仿、三氣乙院、 三氣乙浠、四氣化碳、氯苯及三氟甲基苯；醇，包括p 醇、乙醇、異丙醇（IPA)、1-丙醇、1_ 丁醇、2_ 丁醇、第三 丁醇、3-甲基-1-丁醇、丨·戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基 159339.doc -76 - 201226400 乙醇及乙二醇；醚，包括乙醚、二異丙醚、曱基第三丁基 醚（MTBE)、二苯基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二（2-甲氧基 乙基）醚、1，1-二甲氧基曱烷、2,2-二甲氧基丙烷及苯甲 醚；酮，包括丙酮、丁酮、曱基乙基酮（MEK)、甲基異丙 基酮、甲基丁基酮及曱基異丁基酮（MIBK);酯，包括乙酸 曱酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙 酸異丁酯及乙酸丁酯；碳酸酯，包括碳酸伸乙酯及碳酸伸 丙酯；醯胺，包括曱醯胺、二曱基甲醢胺（DMF)及 二甲基乙醯胺；腈，包括乙腈（ACN);亞砜，諸如二 曱亞颯（DMSO);砜，諸如環丁砜；硝基化合物，諸如硝 基曱烷及硝基苯；雜環，諸如沁曱基吡咯啉酮、2_甲基四 氫呋喃、四氫呋喃（THF)、二噁烷及D比啶；羧酸，諸如乙 酉文、二氯乙酸及二氟乙酸；磷醯胺，諸如六甲基磷醯胺； 一硫化碳；水；及其混合物。 在實施例中，浴劑為乙猜、丙嗣、甲基乙基嗣、甲基 異丁基酮—甲基甲醯胺、二曱亞礙、低碳烧醇（例 如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、第二丁醇或2_甲氧基乙 醇）、乙酸甲酯、乙酸乙酷 S曰甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙 酸異丁醋、氯仿、二氯甲、 户 田坡你 軋r烷、甲基第三丁基醚、四氫呋

南、1，4 - 一 〇惡烧、石油驗、P p* A 埏己烷、庚烷、甲苯、水或其混 合物。在另一實施例中， 办劑為1至5個碳之低碳烷醇，諸 如甲醇、乙醇、丙醇、展 $甘、異丙醇、第二丁醇、2-甲氧基乙醇 或其混合物。在另一眘她仓 貫施例中，溶劑為丙_。 在某些實施例中，坌—狀一 預疋溫度在約-10至約150°c、約 159339.doc -77- 201226400 10至約110°C、約10至約100°c、約10至約8〇°c、約10至約 60C或約20至約50C之範圍内。在某些實施例中，第一預 定溫度為約10、約15、約20、約25、約30、約35、約4〇、 約45、約50、約60、約70、約80、約90或約1〇〇。〇。 在某些實施例中，芳磺醯胺鹽形成反應在過量酸存在下 進行以使反應產率最大。芳續醯胺化合物相對於酸之莫耳 比在約1.01至約100、約1.05至約50、約1.1至約20、約1」 至約10、約1.1至約5或約1.2至約2.5之範圍内。 在某些實施例中’芳績g盘胺鹽形成反應在溶液中進行， 亦即芳磺醯胺化合物與酸兩者均溶解於溶劑中。在某些實 施例中’芳磺醯胺鹽形成反應以芳磺醯胺化合物及酸於溶 劑中之漿料混合物形式進行。在此情況下，芳磺醯胺化合 物不完全溶解，而酸完全溶解。 在某些實施例中，可使用習知方法使在芳磺醯胺形成反 應步驟中形成之芳磺醯胺鹽自反應溶液或漿料混合物中沈 殿析出，該等方法包括（但不限於）冷卻、冰凍、溶劑蒸 發、添加反溶劑或反向添加至反溶劑中。在某些實施例 中’第二預定溫度在約-50至約1〇〇。〇、約-30至約50。〇、 約-10至約30°C或約0至約25。(：之範圍内。在某些實施例 中’第一預定溫度為約-20、約-1 〇、約〇、約1 〇、約15、約 20、約 25、約 30、約 35、約 40、約 45或約 50°C。 在某些實施例中’方法另外包含向反應溶液或混合物中 添加晶種以加速固體形成之步驟。添加之晶種之量通常超 過所使用之溶劑中的飽和量，以使反應溶液中存在未溶解 159339.doc -78- 201226400 之晶種。在某些實施例中’方法另外包含分離步驟其中 藉由習知方法，諸如過濾及離心，隨後用溶劑洗滌且接著 乾燥來分離固體。 在某些實施例中’藉由冷卻反應溶液至室溫或室溫以下 或藉由溶劑蒸發使芳磺醯胺鹽沈澱。在某些實施例中，藉 由向反應溶液中添加反溶劑或藉由向反溶劑中添加反應溶 液來形成芳績醢胺鹽固體。 適合反溶劑包括（但不限於）烴，包括石油醚、戍烷、己 烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己 貌、苯、甲苯、二甲苯、蔡滿及異丙苯；氯化煙，包括二 氣甲烷、i，2-二氯乙烷、i，“二氯乙烯、以二氯乙烯、氣 仿、二氣乙烷、三氣乙烯 '四氣化碳、氣苯及三氟甲基 苯；醇，包括異丙醇、1-丙酵、1_ 丁醇、2_丁醇、第三丁 醇、3-甲基-1-丁醇、丨_戊醇、2_乙氧基乙醇及乙二醇； 醚，包括乙醚、二異丙醚'曱基第三丁基醚、二苯基醚、 1’2 —甲氧基乙烧、一（2 -甲氧基乙基）趟、1，1 --甲氧基甲 烧、2,2-二曱氧基丙院及苯曱醚；酮，包括丁酮、甲基異 丙基酮、曱基丁基酮及甲基異丁基酮；酯，包括乙酸甲 酯、曱酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸 異丁酯及乙酸丁酯；碳酸酯，包括碳酸伸乙酯及碳酸伸丙 Θ旨；硝基化合物，包括硝基甲烷及硝基苯；雜環；二硫化 碳；水；及其混合物。在一實施例中，反溶劑為正庚烷。 當使用兩種溶劑作為溶劑/反溶劑對時，芳確醯胺鹽在 溶劑中之溶解度比在反溶劑中之溶解度高。視情況，溶劑/ 159339.doc •79· 201226400 /谷劑對中之溶劑及反溶劑至少可部分溶混。 其他鹽形成方法亦可適用於製備本文提供之芳續酿胺 鹽。舉例而S ’本文提供之芳續醯胺鹽可經由使用陰離子 交換管柱進行陰離子交換，藉由將芳相胺鹽，例如芳續 醯胺鹽酸鹽轉化成芳磺醯胺鹽來製備。本文提供之芳磺醯 胺鹽亦可在不存在溶劑下與酸_起物理研磨固體芳續酿胺 化合物來產生。 除沈澱及結晶以外，本文提供之固體芳磺醯胺鹽亦可使 用熟習此項技術者已知之f知方法來製備，該等方法包括 (但不限於）喷霧乾燥、滾筒乾燥、；東乾及熔融結晶。 在某些實施例中，本文提供__種製備本文提供之芳續醯 胺鹽（例如式I、幻卜式出或式IV芳㈣胺之鹽）或其對映 異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異 構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體 之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物之 方法，其包含以下步驟：（a)使芳磺醯胺化合物於第一溶劑 中之溶液或懸浮液與酸於第二溶财之過量溶液反應以形 成澄清反應溶液；及（b)向反應溶液中添加反溶劑以獲得芳 磺醯胺鹽固體。在某些實施例中，第一及第二溶劑各自係 如本文所定義。在某些實施例中’反溶劑係如本文所定 義。在某些實施例中’方法另外包含收集芳項醯胺鹽固體 之步驟。在某些實施例中，芳磺醯胺鹽固體藉由抽吸，隨 後用反溶劑洗滌來進行收集。在某些實施例中，方法另外 包含乾燥芳磺醯胺鹽固體之步驟。在某些實施例中’風乾 159339.doc -80 · 201226400 芳磺醯胺鹽固體。 在一實施例中，芳磺醯胺化合物於第一溶劑中之溶液或 懸浮液用略微莫耳過量，在一實施例中，約1〇5%之無機 酸水溶液或不溶解於水中之酸之乙醇溶液處理以在室溫下 授掉4小時之後形成澄清溶液，此時向溶液中添加反溶劑 以使芳磺醯胺鹽沈澱。在某些實施例中，芳磺醯胺鹽固體 藉由抽吸，用大量反溶劑沖洗且風乾來進行收集。 本文中用於製備本文提供之芳磺醯胺鹽之芳磺醯胺化合 物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法製備、分離或獲 仔。舉例而言，式I、式π、式m或式Iv之芳磺醯胺或其對 映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映 異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構 體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物 可根據以下中描述之方法製備：美國公開案第 2005/0〇7〇582號及第2007/0155725號；及三者皆於2〇1〇年4 月21日中请之美國中請案第12/764,249號、第12/764,894號 及第12/764,900號，各專利之揭示内容以全文引用的方式 併入本文中。 醫藥址合物 本文提供醫藥組合物，其包含作為活性成分之本文提供 之芳磺醯胺鹽（例如式I化合物之鹽）或其對映異構體、對映 、構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合 物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或 同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物與醫藥學上可 159339.doc -81 · 201226400 接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物的組合。 本文提供之芳磺醯胺鹽可單獨或與本文提供之一或多種 其他芳磺醯胺鹽組合投與。醫藥組合物可以用於經口、非 經腸及表面投藥之各種劑型調配。醫藥組合物亦可調配成 改進釋放劑型，包括延遲釋放劑型、延長釋放劑型、延期 釋放劑型、持續釋放劑型、脈動釋放劑型、控制釋放劑 型、加速釋放劑型、快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程控 釋放劑型及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者 已知之習知方法及技術製備（參見Remingt〇” · The Science and Practice of Pharmacy(同上）Modified_Rehase Drug ，第 2 版 ’ Rathb〇ne 等人、編，Marcel

Dekker ’ Inc. . New York，NY，2008)。 在一實施例中，提供呈用於經口投藥之劑型之醫藥組合 物其c 3本文&供之芳續醯胺鹽（例如式I化合物之鹽）或 其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非 對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變 異構體之混合物或同位f變異冑；或其醫藥溶劑合物或水 合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 在另一實施例中，提供呈用於非經腸投藥之劑型之醫藥 組合物，其包含本文提供之芳磺醯胺鹽(例如式I化合物之 鹽）或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 上互變異構體之混合物或同位素變異冑；或丨醫藥溶劑合 物或水合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載 159339.doc • 82 · 201226400 劑。 在另-實施例中，提供呈用於表面投藥之劑型之醫藥組 合物，其包含本文提供之芳磺醯胺鹽（例如式〗化合物之鹽） 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或载劑。 本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型提供。 如本文所用之單位劑型係指適於向人類及動物個體投與且 如此項技術中已知個別地加以包裝的物理個別單元。各單 位劑量含有足以產生所要治療效果之預定量之活性成分以 及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注 射器及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其多份或多 -人形式投與。多-人劑型為包裝於單一容器中以便以分開之 單位劑型投藥的複數個相同單位劑型。多次劑型之實例包 括小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶，或品脫（pint)瓶或加侖（gaU〇n) 瓶。 本文提供之醫藥組合物可一次投與，或以一定時間間隔 多次投與。應瞭解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療 患者之年齡、重量及病狀而變化，且可使用已知測試方案 憑經驗確定或藉由自活體内或活體外測試或診斷資料外推 確定。應進一步瞭解’對於任何特定個體，特定給藥方案 應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投藥之人士的 專業判斷隨時間加以調整。 159339.doc •83- 201226400 A.經口投藥 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投 藥之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用，經口投 藥亦包括經頰、經舌及舌下投藥《適合經口劑型包括（但 不限於）錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、條帶劑 (strip)、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、加藥口 香糖、散裝散劑、泡騰性或非泡騰性散劑或顆粒劑、經口 霧劑、溶液、乳液、懸浮液、粉片（wafer)、喷灑劑、酏劑 及糖漿。除活性成分之外’醫藥組合物亦可含有一或多種 醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括（但不限於）黏合 劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、滑動 劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化 劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機 酸及二氧化碳源。 黏合劑或粒化劑賦予旋劑黏著性以確保該錠劑在壓製之 後保持完整。適合黏合劑或粒化劑包括（但不限於）澱粉， 諸如玉米殿粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉（例如starch 1500);明膠；糖’諸如嚴糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠（acacia)、海藻酸、 海藻酸鹽、愛爾蘭藻（Irish moss)之提取物、潘沃爾膠 (panwar gum)、茄替膠（ghatti gum)、車前子殼（isabg〇i husk)之膠漿、羧甲基纖維素、曱基纖維素、聚乙稀。比σ各 啶酮（PVP)、維格膠（Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖 (larch arabogalactan)、粉狀黃笑膠及瓜爾膠（guar gum); 159339.doc •84- 201226400 纖維素’諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧曱基纖維素 舞、敌曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素 (HEC)、經丙基纖維素（Hpc)、經丙基曱基纖維素 (HPMC);微晶纖維素，諸如 AVICEL_pH_1〇1、avicel_ PH-103 ' AVICEL RC-581 ^ AVICEL-PH-105(FMC Corp. » Marcus Hook ’ PA);及其混合物。適合填充劑包括（但不 限於）滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖 結合劑、高嶺土（kaolin)、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、 澱粉、預膠凝澱粉及其混合物❶本文提供之醫藥組合物中 之黏合劑或填充劑的量視調配物類型而變化，旦可容易由 一般技術者辨別。黏合劑或填充劑可以約5〇至約99重量％ 存在於本文提供之醫藥組合物中。 適合稀釋劑包括（但不限於）磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、 山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯 化鈉、乾澱粉及粉糖。某些稀釋劑（諸如甘露糖醇、乳 糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇）當以足量存在時可賦予一些 壓製錠劑容許藉由吸嚼在口中崩解的性質。此等壓製錠劑 可用作咀嚼錠。本文提供之醫藥組合物中之稀釋劑的量視 調配物類型而變化，且可容易由一般技術者辨別。 適合崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土（bent〇nite); 纖維素’諸如甲基纖維素及羧曱基纖維素；木製品；天然 海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格 膠HV ;柑桔渣（Citrus puip);交聯纖維素，諸如交聯羧甲 纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮（cr〇sp〇vid〇ne);交 159339.doc •85· 201226400 聯殿粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波 拉克林鉀（polacrilin potassium);澱粉，諸如玉米澱粉、馬 鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；木質素；及其 混合物。本文提供之醫藥組合物中之崩解劑的量視調配物 類型而變化’且可容易由一般技術者辨別。本文提供之醫 藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化，且可容易 由一般技術者辨別。本文提供之醫藥組合物可含有約〇.5 至約1 5重量％或約1至約5重量％之崩解劑。 適合潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物 油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，諸 如甘油蘿酸酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂基硫酸 納；滑石；氫化植物油’包括花生油、棉籽油、葵花子 油、芝麻油、撖禮油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸 乙S曰，月桂l乙S曰，壤脂，；殿粉；石松子（iyC〇p〇dium); 二氧化矽或矽膠’諸如 AEROSIL® 200(W.R. Grace Co.，

Baltimore，MD)及 CAB-0-SIL®(Cabot Co.，Boston， MA) ’及其混合物。本文提供之醫藥組合物可含有約〇」至 約5重量％之潤滑劑。 適合滑動劑包括（但不限於）膠態二氧化矽、CAB_0_ SIL®(Cabot Co.，Boston，ΜΑ)及無石棉滑石。適合著色劑 包括（但不限於）以下任一者：核准之合格水溶性FD&C染 料及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料及色澱 (color lake)及其混合物。色澱為水溶性染料吸附於重金屬 水合氧化物從而產生染料之不溶形式的組合。適合調味劑 159339.doc -86 - 201226400 包括（但不限於）自植物（諸如果實）提取之天然香料及產生 宜人味覺之合成化合物摻合物，諸如胡椒薄荷及水揚酸甲 酯。適合甜味劑包括（但不限於）蔗糖、乳糖、甘露糖醇、 糖漿、甘油及人工甜味劑’諸如糖精及阿斯巴甜糖 (aspartame)。適合乳化劑包括（但不限於）明膠、阿拉伯 膠、黃箸膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙稀脫水山 梨糖醇單油酸酯（TWEEN® 20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單 油酸酯80(TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。適合懸浮劑及 分散劑包括（但不限於）羧曱基纖維素鈉、果膠、黃箸膠' 維格膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素 及聚乙烯吡咯啶酮。適合防腐劑包括（但不限於）甘油、對 經基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸納 及酒精。適合濕潤劑包括（但不限於）丙二醇單硬脂酸醋、 脫水山梨糖醇單油酸酿、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙稀 月桂基醚。適合溶劑包括（但不限於）甘油、山梨糖醇、乙 醇及糖漿。適用於乳液中之非水性液體包括（但不限於）礦 物油及棉籽油。適合有機酸包括（但不限於）檸檬酸及酒石 酸。適合二氧化碳源包括（但不限於）碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應瞭解，許多載劑及賦形劑可發揮若干功能，甚至在同 一調配物内亦如此。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以壓製錠劑、 錠劑濕磨物、可咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多次壓製錠 劑或腸衣錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑形式提供。腸衣錠劑 為經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解從而保護活性成 159339.doc -87- 201226400 分不受胃之酸性環境影塑之私挤^ a B物質包覆的壓製錠劑。腸衣包 括（但不限於）脂肪酸、脂狀 月曰肪、水楊酸苯酯、€、蟲膠 (搞十氨化蟲膠及鄰笨二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑 為由糖衣包圍之壓製㈣’糖衣可有心遮蓋令人不愉快 之口味或氣味並防止錠劑氧化。財錠劑為經水溶性物質 之薄層或薄膜覆蓋的壓製錠劑。膜衣包括(但不限於)經乙 基纖維素、Μ甲基纖維素鈉、聚乙二醇_及鄰苯二甲酸 乙酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同的—般特性。多次壓製 錠劑為藉由！個以上壓製循環製得之壓製錠劑，包括層化 錠劑及擠壓包衣錠劑或乾包衣錠劑。 旋劑劑型可自呈粉狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨 或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑（包括黏合劑、崩 解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組 合來製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含 鍵0 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以軟質膠囊或 硬質膠囊形式提供，該等膠囊可自明膠、曱基纖維素、澱 粉或海藻酸鈣製備，硬質明膠膠囊（亦稱為乾填膠囊 (DFC))由兩部分組成，一部分滑套在另一部分上，從而完 全封閉活性成分。軟質彈性膠囊（SEC)為藉由添加甘油、 山梨糖醇或類似多元醇而塑化之軟質球形殼，諸如明膠 殼。軟質明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合防 腐劑為如本文所述之防腐劑，包括對羥基苯甲酸曱酯及對 經基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固 159339.doc -88 · 201226400 體劑型可囊封於膠囊中。適合液體及半固體劑型包括於碳 酸伸丙醋、植物油或三酸甘油醋中之溶液及懸浮液。含有 此等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,4〇9,239 號，及第4,410,545號中所述加以製備。膠囊亦可如熟習此 項技術者所知加以包覆以改進或維持活性成分之溶解。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以液體及半固 體劑型提供’該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酿劑及 糖漿。乳液為一種液體以小球粒形式分散遍佈於另一液體 中之兩相系、統’其可為水包油型或油包水型。乳液可包括 醤藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。 懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇 溶液可包括f藥學上可接受之縮越，肖#低碳烧基醛之二 (低奴烷基）縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多 個羥基之水混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清 甜味水醇溶液。糖漿為糖（例如蔗糖）之濃縮水溶液且亦可 含有防腐劑《對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可 用足量醫藥學上可接受之液體載劑（例如水）加以稀釋以便 量測用於投藥。 其他適用之液體及半固體劑型包括（但不限於）含有本文 提供之活性成分及二烷基化單伸烷二醇或聚伸烷二醇的劑 型’二燒基化單伸烷二醇或聚伸烷二醇包括込孓二曱氧基 曱烧一乙一醇二甲趟、三乙二醇二甲鱗、四乙二醇二甲 醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙 二醇-750-二甲醚，其中35〇、55〇及75〇係指聚乙二醇之近 159339.doc -89- 201226400 似平均分子量。此等調配物可另外包含一或多種抗氧化 劑’諸如丁基化經基曱苯（BHT)、丁基化經基苯甲驗 (BHA)、沒食子酸丙酯（propyl gallate)、維生素E、氣酿、 羥香豆素（hydroxycoumarin)、乙醇胺、卵磷脂（lecithin)、 腦碟脂（cephalin)、抗環血酸、蘋果酸、山梨糖醇、碟酸、 亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯，及二硫胺 基甲酸醋。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、 微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國 專利第6,350,458號中所述加以製備。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以欲經復原成 液體劑型之非泡騰性或泡騰性顆粒劑及散劑形式提供。用 於非泡騰性顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦 形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於泡騰性顆粒劑 或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸 及-氧化碳源。 著色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可調配成即刻釋 放劑型或改進釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形 式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控 釋放形式。 B.非經腸投藥 對於局部或全身投藥，本文提供之醫藥組合物可藉由注 射、輸注或植入而以非經腸方式投與。如本文所用之非經 159339.doc • 90- 201226400 腸投藥包括靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、室内、尿道 内、胸骨内、顱内、肌肉内、滑膜内、膀胱内及皮下投 藥。 本文提供之用於非經腸投藥之醫藥組合物可以適於非經 腸投藥之任何劑型調配，該等劑型包括溶液、懸浮液、乳 液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統及適於在注射之前 於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。此等劑型可根據 熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備（參見

Remington . The Science and Practice of Pharmacy(同 上)）。 意欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥 學上可接觉之載劑及賦形劑，包括（但不限於）水性媒劑、 水混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物 劑或防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、缓衝劑、抗 氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕满劑或乳化 劑、錯合劑、螯合劑（sequestering agent/chelaUng agent)、 低溫保護劑、束乾保護劑、增稠劑、pH值調整劑及惰性氣 體。 適合水性媒劑包括（但不限於）水、鹽水、生理鹽水或磷 酸鹽緩衝鹽水（PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液 (Rmgers mjecuon)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、 右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合非水性媒劑包括（但不 限於）植物來源之不揮發性油、葱麻油、玉米油、棉籽 油、撖欖油、花生油、薄荷;由、紅花子油、芝麻油、大豆 159339.doc 201226400 油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油 酯，及棕櫚籽油。適合水混溶性媒劑包括（但不限於）乙 醇、1，3-丁一醇、液體聚乙二醇（例如聚乙二醇3〇〇及聚乙 二醇400)、丙二醇、甘油 '沁甲基_2_吡咯啶酮、见#•二甲 基乙醯胺及二甲亞砜。 適合抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）酚、甲酚、汞 製劑、苯曱醇、氯丁醇、對羥基苯曱酸甲酯及對羥基苯甲 酸丙醋、硫柳汞、氣化苯曱烴銨（例如苄索氣銨 (benzethomum chloride))、對經基苯曱酸甲酯及對羥基苯 曱酸丙酯及山梨酸。適合等張劑包括（但不限於）氣化鈉、 甘油及右旋糖《適合緩衝劑包括（但不限於）磷酸鹽及檸檬 酸鹽。適合抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫 酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合局部麻醉劑包括（但不限於） 鹽酸普魯卡因（procaine hydrochloride)。適合懸浮劑及分 散劑為如本文所述之懸浮劑及分散劑，包括叛甲基纖維素 鈉、經丙基甲基纖維素及聚乙稀D比略咬酮。適合乳化劑為 本文所述之乳化劑，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸 酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯8〇及三乙醇胺油酸 酯。適合螯合劑包括（但不限於）EDTA。適合？11值調整劑 包括（但不限於）氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合錯 合劑包括（但不限於）環糊精、包括α_環糊精、卜環糊精、 羥丙基-β-環糊精、磺醯基丁基醚_β_環糊精及磺醯基丁基 喊 7-β·環糊精（CAPTISOL®，CyDex，Lenexa，KS) 〇 當本文提供之醫藥組合物經調配以用於多劑量投藥時， 159339.doc •92· 201226400 多劑量非經腸調配物必須含有抑細菌濃度或抑真菌濃度之 抗微生物劑。如此項技術中所知及所實施，所有非經腸網 配物必須無菌。 在一實施例中’用於非經腸投藥之醫藥組合物係以即用 型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以 欲在使用前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產品.，包括束乾 散劑及皮下錠劑形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物 係以即用型無菌懸浮液形式提供。在另一實施例中，醫藥 組合物係以欲在使用前用媒劑復原之無菌乾燥不溶性產品 形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌 乳液形式提供。 本文提供之用於非經腸投藥之醫藥組合物可調配成即刻 釋放劑型或改進釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放 形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程 控釋放形式。 對於以植入式藥物儲槽形式進行之投藥，本文提供之用 於非經腸投藥之盤縫纟日各物0Τ询ffi：7 目A、*

甘 一…工、月口、丨二’丨、T丞丙烯酸甲酯、聚甲 甲酯、聚甲

159339.doc •93- 201226400 聚物、聚>5夕氧橡膠、聚二曱基^夕氧烧、聚妙氧碳酸酯共聚 物、親水性聚合物（諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝 膠）、膠原蛋白（collagen)、交聯聚乙烯醇及交聯之部分水 解聚乙酸乙烯酯。 適合外部聚合膜包括（但不限於）聚乙烯、聚丙烯、乙烯/ 丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙稀/乙酸乙稀酯 共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、新平橡膠 (ne〇prene rubber)、氣化聚乙烯、聚氣乙烯 '氯乙烯與乙 酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚 對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠、表氣醇橡膠、乙烯/乙烯 醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯 氧乙醇共聚物。 C.表面投藥 本文提供之醫藥組合物可表面投與皮膚、孔口或黏膜❶ 如本文所用之表面投藥包括皮膚（皮内）、結膜、角膜内、 眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼 吸道及經直腸投藥。 本文提供之醫藥組合物可以適於表面投藥以達成局部或 全身效應之任何劑型調配，該等劑型包括乳液、溶液、懸 浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉（dusting powder)、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡 沫、膜劑、氣霧劑、沖洗劑、喷霧劑、栓劑、繃帶及皮膚 貼片。本文提供之醫藥組合物之表面調配物亦可包含脂質 體、微胞、微球體、奈米系統及其混合物。 159339.doc -94- 201226400 適用於本文提供之表面調配物中之醫藥學上可接受的載 劑及賦形劑包括（但不限於）水性媒劑、水混溶性媒劑、非 水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定 劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉 劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、螯合 劑、滲透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰 性氣體。 醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音藥物 透入療法（phonophoresis)、超音波電滲法（sonophoresis)或 微針或無針注射’諸如P〇WDERJECTTM(Chiron Corp.，

Emeryville，CA)及 BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies

Inc·，Tualatin，OR)來表面投與。 本文提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠之形式提 供。適合軟膏媒劑包括油性媒劑或烴媒劑，包括豬油、安 息香化豬油（benzoinated lard)、撖欖油、棉籽油及其他 油、白石蠟脂；可乳化或吸收媒劑，諸如親水性石蠟脂、 經基硬脂硫酸酯及無水羊毛脂（anhydrous lanolin);水可移 除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括不同分 子量之聚乙二醇；乳液（油包水型（W/〇)乳液或水包油型 (0/W)乳液）媒劑，包括十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂 及硬脂酸（參見心阳”以⑽.· ^〇/ ，同上）。此等媒劑為潤滑劑，但通常需要添加 抗氧化劑及防腐劑。 適合乳膏基質可為水包油型或油包水型。適合乳膏媒劑 I59339.doc -95- 201226400 可為水可洗滌媒劑，且含有油相、乳㈣及水相。油相亦 稱為「内部」# ’其通常包含石蝶脂及諸如十六醇或硬脂 醇之脂肪醇。在體積方面，水相通常（但未必）超過油相， 且通*含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子界 面活性劑、陰離子界面活性齊卜陽離子界面活性劑或兩性 界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均一 分佈在整個液體載劑中之有機巨分子。適合膠凝劑包括 (但不限於）交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆（carb〇mer)、 羧基聚伸烷基及CARBOPOL® ;親水性聚合物，諸如聚氧 化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素 聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯及f基纖維素； 膠，諸如黃蓍膠及三仙膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均 一凝膠，可添加諸如酒精或甘油之分散劑，或可藉由濕 磨、機械混合及/或攪拌來分散膠凝劑。 本文提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、泥敷 劑或泥罨劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏、硬膏劑'避孕 劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、喷 霧劑或灌腸劑之形式經直腸、尿道、陰道或陰道周投與。 此專劑型可使用如 eewhgiow .· Praciz.ce 〇/ (同上）中所述之習知方法製造。 直腸、尿道及陰道栓劑為用於插入身體孔口中之固體， 其在常溫下為固體，但在體溫下炼融或軟化以在孔口内部 159339.doc •96· 201226400 釋放活性成分。直腸及陰道栓劑中利用之醫藥學上可接受 之載劑包括當與本文提供之醫藥組合物一起調配時產生接 近體溫之溶點的基質或媒劑，諸如硬化劑；及如本文所述 之抗氧化劑’包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉，，適合媒劑 包括（但不限於）可可脂（可可豆油）、甘油-明膠、卡波蝶 (carbowax)(聚氧乙二醇）、鯨蠟（spermaceti)、石蠘、白域 及黃蠘’及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油 醋之適畲混合物’及水凝膠’諸如聚乙婦醇、$基丙稀酸 經乙醋及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之組合。可藉由壓 製或模製來製備直腸及陰道栓劑。直腸及陰道栓劑之典型 重量為約2至約3 g。 本文提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳 液、凝膠形成溶液、溶液用散劑、凝膠、眼用插入物及植 入物之形式經眼投與。 本文提供之醫藥組合物可以鼻内方式或藉由吸入呼吸道 來投與。醫藥組合物可以使用加壓容器、泵、喷霧器、霧 化益（諸如使用電水動力學產生細霧之霧化器）或噴灑器來 傳遞之氣霧劑或溶液形式單獨提供或與適合推進劑（諸如 ^’四氟乙烷或丨丄^^弘七氟丙烷乂组合提供❶醫 藥組合物亦可以供吹入之乾燥散劑（單獨或與諸如乳糖或 磷脂之惰性載劑組合）及滴鼻劑形式提供。對於鼻内使 用’散劑可包含生物黏著劑’包括聚葡萄胺糖或環糊精。 加壓容器、泵、喷霧器、霧化器或喷灑器中使用之溶液 或懸浮液可經調配以含有乙#、乙_水溶液或適用於分 159339.doc .97· 201226400 散、溶解或延長釋放本文提供之活性成分的替代性試劑； 推進劑（作為溶劑）；及/或界面活性劑’諸如脫水山梨糖醇 二油酸酿、油酸或寡聚乳酸（oligolactic acid)。 本文提供之醫藥組合物可經微米尺寸化以獲得適於藉由 吸入進打傳遞之尺寸，諸如約5〇微米或5〇微米以下或約工〇 微米或10微米以下。具有此等尺寸之粒子可使用熟習此項 技術者已知之粉碎方法製備，該等方法諸如螺旋喷射研 磨、流化床喷射研磨、用於形成奈米粒子之超臨界流體加 工、高壓均質化或喷霧乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡殼及藥筒可經調配以 含有本文提供之醫藥組合物之粉末混合物；適合粉末基質 (諸如乳糖或澱粉）；及效能改進劑（諸如白胺酸、甘露糖 醇或硬脂酸鎂）。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。 其他適合賦形劑或載劑包括（但不限於）葡聚糖、葡萄糖、 麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文 提供之用於吸入/鼻内投藥之醫藥組合物可另外包含適合 香料，諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精 及糖精鈉。 本文提供之用於表面投藥之醫藥組合物可調配成即刻釋 放型或改進釋放型，包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝 釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。 D.改進釋放 本文提供之醫藥組合物可調配成改進釋放劑型。如本文 所用’術語「改進釋放」係指當藉由相同途徑投與時，活 159339.doc -98· 201226400 性成分釋放速率或位置不同於即刻劑型之活性成分釋放速 率或位置的劑f改進釋放劑型包括（但不限於）延遲釋放 劑型'延長釋放劑型、延期釋放劑型、持續釋放劑型、脈 動釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型及快速釋放劑 型、乾向釋放劑型、程控釋放劑型及胃滯留劑型。呈改進 釋放劑型之f藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種 改進的釋放裝置及方法來製備，該等裝置及方法包括（但 不限於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒 控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸衣、多層包衣、微球 體、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成分之粒徑及多 形現象來改進活性成分之釋放速率。 改進釋放之實例包括（但不限於）美國專利第3,845,77〇 號，第 3,916,899號；第 3,536,809號；帛 3,598，123號；第 4,008,719 號； 第 5,674,533 號； 第 5,059,595 號； 第 5,591,767 號； 第 5，120,548 號； 第 5,073,543 號； 第 5,639,476 號； 第 5,354,556 號； 第 5,639,480 號； 第 5,733,566 號； 第 5,739，1〇8 號； 第 5,891,474 號； 第 5,922,356 號； 第 5,972,891 號； 第 5,980,945 號； 第 5,993,855 號； 第 6,〇45,830 號； 第 6,087,324 號； 第 6，113,943 號； 第 6，197,350 號； 第 6,248,363 號； 第 6,264,970 號； 第 6,267,981 號； 第 6,376,461 號； 第 6,419,961 號；第 6,589,548 號；第 6,613 358 號；及第 6,699,500號中所描述之改進釋玫。 1.基質控制釋放裝置 159339.doc 99· 201226400 可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置製造本 文提供之呈改進釋放劑型的醫藥組合物（參見Takada等 人，「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第 2卷， Mathiowitz編，Wiley，1999) 〇 在某些實施例中，本文提供之呈改進釋放劑型之醫藥組 合物係使用可侵蝕性基質裝置調配，該裝置為遇水膨脹、 可侵蝕性或可溶性聚合物，包括（但不限於）合成聚合物及 天然產生之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。 適用於形成可侵蝕基質之物質包括（但不限於）曱殼素、 聚葡萄胺糖、葡聚糖及普魯蘭（pullulan);膠狀瓊脂、阿拉 伯膠、加拉亞膠（gum karaya)、刺槐豆膠（locust bean gum)、黃蓍膠、角又菜膠、茄替膠、瓜爾膠、三仙膠及硬 葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如 果膠；磷脂，諸如卵磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯； 明膠；膠原蛋白；纖維素，諸如乙基纖維素（EC)、曱基乙 基纖維素（MEC)、羧甲基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基 纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、乙酸纖維素（CA)、 丙酸纖維素（CP)、丁酸纖維素（CB)、乙酸丁酸纖維素 (CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三曱酸羥丙基曱基纖維素 (HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素（EHEC);聚乙稀吡咯啶 酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯 胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物 (EUDRAGIT®，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ); 159339.doc -100- 201226400 聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）；聚乳酸交酯；l—麩胺酸與L—麵 胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚_D_(_) -3-經丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如曱基丙稀酸丁醋、 甲基丙稀酸甲醋、甲基丙稀酸乙g旨、丙稀酸乙醋、甲某丙 稀Ss»(2 - 一甲胺基乙基）S旨及氣化甲基丙婦酸（三甲胺基乙 基）酯之均聚物及共聚物。 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物係用非可侵姓 性基質裝置調配。將活性成分溶解或分散於惰性基質中， 且一旦投與即主要藉由擴散穿過惰性基質而釋放。適用作 非可侵蝕性基質裝置之物質包括（但不限於）不溶性塑料， 諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁酯、氣化聚乙 烯、聚氣乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙 酯共聚物、氣乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氣亞乙稀、 乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠、表 氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙稀醇 三聚物、乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐 綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡勝、 聚二曱基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物， 諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交聯之部分 水解聚乙酸乙稀g旨；及脂肪化合物，諸如巴西掠櫚壤、微 晶蝶及三酸甘油I旨。 在基質控制釋放系統中，可例如經由所採用之聚合物類 159339.doc • 101 - 201226400 型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成分之粒徑、活性成 分相對於聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑控 制所要釋放動力學。 本文提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可藉由熟習此 項技術者已知之方法製備，該等方法包括直接壓製；乾式 或濕式造粒’隨後麼製；及炫融造粒’隨後壓製。 2·滲透控制釋放裝置 本文k供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可使用滲透控 制釋放裝置製造，該裝置包括（但不限於）單腔室系統、雙 腔至系統、不對稱膜技術（AMT)及擠出核心系統（ECS)。 一般而言，此等裝置具有至少2個組件：（a)核心，其含有 活性成分；及（b)具有至少1個傳遞口之半透膜，其對該核 心進行囊封。半透膜控制水自水性使用環境流入至核心， 以便藉由經傳遞口擠出而使藥物釋放。 除活性成分之外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑， 其產生驅動力以將水自使用環境輸送入裝置之核心中。一 類滲透劑為遇水膨脹型親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚 合物」及「水凝膠」。適合作為滲透劑之遇水膨脹型親水 性聚合物包括（但不限於）親水性乙烯系及丙烯酸系聚合 物、多醣（諸如海藻酸鈣）、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇 (PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）、聚（丙 烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯啶酮（PVP)、交聯 PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與諸如 甲基丙烯酸f酯及乙酸乙烯酯之疏水性單體的共聚物、含 159339.doc -102· 201226400 有大PEO嵌段之親水性聚胺基曱酸酯、交聯羧曱纖維素 鈉、角叉菜膠' 經乙基纖維素（HEC)、經丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC) 及羧乙基纖維素（CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非 (polycarbophil)、明膠、三仙膠及經基乙酸澱粉納。 另一類渗透劑為酶原（osmogen)，其能夠吸水以影響跨 越包圍包衣之障壁的滲透壓梯度。適合酶原包括（但不限 於）無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氣化鈉、氣 化經、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣 化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、 乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海 藻糖及木糖醇；有機酸’諸如抗壞血酸、苯曱酸、反丁稀 二酸、棒檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、，己二酸、 依地酸（edetic acid)、麩胺酸、對曱苯磺酸、丁二酸及酒 石酸；尿素；及其混合物。 可採用具有不同溶解速率之滲透劑,來影響活性成分初始 自劑型傳遞之快速程度。舉例而言，諸如MANNOGEM™ EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)之非晶糖可用於在前數小時 期間提供較快傳遞以迅速產生所要治療效果，且逐漸且連 續地釋放剩餘量以歷經一段延長時期維持所要治療性或防 /〇性效果程度。在此情況下，活性成分以替換所代謝及排 出之活性成分之量的速率釋放。 核^亦可包括如本文所述之廣泛多種其他賦形劑及載劑 以增強劑型之效能或促進穩定性或加工。 159339.doc 201226400 適用於形成半透膜之物質包括各種等級之丙烯酸樹脂、 乙稀樹脂、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，該等物質 在生理相關pH值、下具有水可滲透性及水不溶性，或易於藉 由化學改變（諸如交聯）而致使其變得具有水不溶性，適用 於形成包衣之聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化之乙 酸纖維素（CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、ca丙酸 醋、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CA胺基甲酸乙 醋、CAP、CA胺基甲酸甲酯、CA丁二酸酯、乙酸偏苯三 甲酸纖維素（CAT)、CA二甲胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、 C A氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA績酸甲酯、C A續酸丁 醋、CA對甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸 酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲 醋、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯·乙酸乙烯酯、 EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、 CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、 聚（丙烯酸）及聚（丙烯酸酯）以及聚（甲基丙烯酸）及聚（甲基 丙烯酸醋）及其共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、聚葡萄胺 糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚 苯乙烯、聚乙烯函化物、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成 半透膜亦可為疏水性微孔膜’其中各孔實質上經氣體填 充且不由水性介質濕潤但可為水蒸氣所滲透，如美國專利 第5,798,119號中所揭示。此疏水性但水蒸氣可滲透之膜通 常由疏水性聚合物構成’該等疏水性聚合物諸如聚稀烴、 159339.doc -104· 201226400 聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、 聚颯、聚喊礙、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙 烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜上之傳遞口可在包覆後藉由機械或雷射鑽孔形 成。傳遞口亦可藉由腐姓水溶性物質之栓塞或破裂核心中 之壓痕上膜的較薄部分而就地形成。此外，傳遞口可在包 覆過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第 5,698,220號中所揭示之類型之不對稱膜包衣的情況下。 所釋放之活性成分之總量及釋放速率可實質上經由半透 膜之厚度及孔隙率、核心之組成及傳遞口之數目、尺寸及 位置來調節。 呈滲透控制釋放劑型之醫藥組合物可另外包含如本文所 述之其他習知賦形劑或載劑以促進調配物之效能或加工。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方 法及技術加以製備（參I Remingt〇n ·· The science and 户⑽"ce 〇/ p/zar/wacj/(同上）；Santus 及 Baker，/

Co1995 , ，121 ; ^脱等人乃％

Development and Industrial Pharmacy 2000 > 26 > 695- 708 ’ Verma 等人，x 及e/eaje 2002，7P , 27)。 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成AMt 控制釋放劑型’其包含包覆包含活性成分及其他醫藥學上 可接党之賦形劑或載劑之核心的不對稱滲透膜。參見美國 專利第5,612,059號及WO 2002/17918號。AMT控制釋玫劑 I59339.doc 201226400 型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術，包括直 接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸潰包覆法加以製備。 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成ESC 控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分、羥乙基纖維素 及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之核心的滲透膜。 3. 多顆粒控制釋放裝置 本文所提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可製造成多 顆粒控制釋放裝置，其包含直徑在約i 〇 μιη至約3 mm、約 50 μιη至約2.5 mm或約100 μιη至約1 mm之範圍内的多個粒 子、顆粒或丸粒。此等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知 之方法製備’該等方法包括濕式及乾式造粒、擠出/搓 圓、輥壓、熔融凝結及噴塗種核心。參見例如 Multiparticulate Oral Drug Delivery ； Marcel Dekker ： 1994 ’ 反 Pharmaceutical Pelletization Technology .，iS/larceli

Dekker : 1989 。 如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物一起摻 合以有助於加工及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆 粒裝置’或可由各種成膜物質，諸如腸溶性聚合物、遇水 膨脹及水溶性聚合物包覆。多顆粒可進一步加工成膠囊或 旋劑。 4. 靶向傳遞 本文提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向特定組織、受 體或欲治療個體之其他身體區域，包括基於脂質體、再包 封紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括（但不限於）美國專 159339.doc -106- 201226400 利第 6,316,652 號； 第 6,274,552 號 ; 第 6,271，359 號； 第 6,253,872 號； 第 6,139,865 號； 第 6，131，570 號； 第 6，120,751 號； 第 6,071,495 號； 第 6,060,082 號； 第 6,048,736 號； 第 6,039,975 號； 第 6,004,534 E ； 第 5,985,307 號； 第 5,972,366 號； 第 5,900,252 號； 第 5,840,674號；第5,759,542號；及第5,709,874號中揭示之 傳遞系統。 使用方法 在一實施例中’本文提供一種治療、預防或改善個體之 與CCR3相關之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方 法’其包含向該個體投與治療有效量之本文提供之芳磺醯 胺鹽（例如式I化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構體之 混合物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物、互變異 構體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變異 體，或其醫藥溶劑合物或水合物。 在另實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之對 調節CCR3性起反應之病症、疾病或病況之—或多種症 狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文提供之 芳續酿胺鹽(例如式1化合物之鹽)或其對映異構體、對映里 構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物、 兩種或兩種以上互變異構體之混合物或同位 ’、，或其醫藥溶劑合物或水合物。 cell/:例中，提供一種治療、預防或改善個體之由 又I導之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方 159339.doc •107· 201226400

體；或其醫藥溶劑合物或水合物。

、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其 包含向該個體投與治療有效量之本文提供 狀的方法，其 之芳磺醯胺鹽 (例如式〗化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構體之混合 物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物、互變異構 體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變異 體；或其醫藥溶劑合物或水合物。 在另一實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之嗜 鹼性球相關病症、疾病或病况之一或多種症狀的方法，其 包含向個體投與治療有效量之本文提供之芳磺醯胺鹽（例 如式I化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構體之混合 物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物 '互變異構 體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變異 體；或其醫藥溶劑合物或水合物。 在另一貫施例中，提供一種治療、預防或改善個體之肥 大細胞相關病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其 包含向個體投與治療有效量之本文提供之芳磺醯胺鹽（例 如式I化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構體之混合 物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物、互變異構 159339.doc -108- 201226400 體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變異 體；或其醫藥溶劑合物或水合物。 ' 在另-實施例中’提供一種治療'預防或改善個體之發 炎疾病之-或多種症狀的方法，纟包含向該個體投與治療 有效量之本文提供之芳磺醯胺鹽(例如式【化合物之鹽)或其 對映異構體、對映異構體之混合物、兩㈣兩種以上非對 映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異 構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合 物。 在一實施例中，個體為哺乳動物。在另一實施例中個 體為人類。 可用本文提供之芳磺醯胺鹽（例如化合物之鹽）或其對 映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映 異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構 體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物 治療之病症、疾病或病狀包括（但不限於發炎性或過敏 性疾病’包括全身性過敏反應及過敏性病症、異位性皮膚 炎、蓴麻疹、藥物過敏症、昆蟲刺痛過敏症、食物過敏症 (包括乳糜瀉及其類似食物過敏症）及肥大細胞增多症；（2) 發炎性腸病’包括克羅恩氏病（Crohn's disease)、潰瘍性結 腸炎、迴腸炎及腸炎；（3)血管炎及白塞氏症候群（Behcet，s syndmme) ; (4)牛皮癣及發炎性皮膚病，包括皮膚炎、濕 療、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、蓴麻疹、病毒 性皮膚病變（包括由人類乳頭狀瘤病毒（papill〇niaVirus)、 159339.doc -109- 201226400 HI V或RLV感染產生之病毒性皮膚病變）、細菌性、真菌性 及其他寄生蟲性皮膚病變及皮膚紅斑狼瘡（cutaneous iUpUS erythematosus); (5)哮喘及呼吸道過敏性疾病，包括過敏 性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性 結膜炎、過敏性肺病及慢性阻塞性肺臟疾病；（6)自體免疫 疾病，包括關節炎（包括類風濕性關節炎及牛皮癬性關節 炎）、全身性紅斑狼瘡症、第I型糖尿病、重症肌無力、多 發性硬化症、格雷夫斯氏病（Graves’disease)及絲球體腎炎 (glomerulonephritis); (7)移植排斥（graft rejecti〇n)(包括同 種異體移植排斥及移植物抗宿主疾病），例如皮膚移植排 斥、實體器官移植排斥、骨髓移植排斥；（8)發熱；（9)心 血管病症，包括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞 痛、〜肌梗塞、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬 化、冠狀動脈疾病、再狹窄（resten〇sis)及血管狹窄；（1〇) 腦血管病症，包括創傷性腦損傷、中風、缺血性再灌注損 傷及動脈瘤；（11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、 子呂癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、 口腔癌、結腸及胃腸道（例如食道、胃、胰腺）癌、腦癌、 甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌；（12)纖維化、結締組織疾 病及類肉瘤病（sarcoidosis) ; (13)生殖器及生殖病狀，包括 勃起功能障礙；（14)腸胃障礙，包括胃炎、潰瘍、噁心、 胰臟炎及嘔吐；（15)神經病症，包括阿兹海默氏病 (Alzheimeris disease) ; (16)睡眠障礙，包括不眠症發作 性睡病（narcolepsy)、睡眠呼吸暫停症候群（仏邛apnea 159339.doc -110- 201226400 syndrome)及皮克威克症候群（pickwick Syndrome); (17)疼 痛；（18)腎病症；（19)眼病症，包括青光眼；及（20)感染性 疾病，包括HIV。 在某些實施例中，病症、疾病或病況係選自由以下組成 之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻 炎、長年過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚 炎、接觸性過敏、接觸性皮膚炎、結膜炎、過敏性結膜 炎、嗜酸性球性支氣管炎、食物過敏症、嗜酸性球性胃腸 炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、，肥大細胞 增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癖、痤 瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢 性阻塞性肺臟疾病、謝格-司托司症候群（churg_strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性球性白血病、慢性蓴麻療、嗜 鹼性白血球增多症、牛皮癖、濕疹、c〇PD(慢性阻塞性肺 臟病症）、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癣性關節炎及 骨關節炎。 在某些實施例中，病症、疾病或病況為哮喘、運動誘發 之哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎 '慢性阻塞性肺臟疾 病或過敏性結膜炎。 視欲治療之病症、疾病或病況及個體之狀況而定，本文 提供之芳磺醯胺鹽或醫藥組合物可藉由經口、非經腸（例 如肌肉内、腹膜内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注、 皮下注射或植入）、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下 或表面（例如經皮或局部）投藥途徑投與，且可單獨或連同 159339.doc 201226400 適於各技藥途徑之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑 及媒劑一起以適合劑量單位調配。亦提供以儲槽式調配物 形式投與本文提供之芳磺醢胺鹽或醫藥組合物，其中活性 成分歷經預定時期釋放。 在治療、預防或改善哮喘、過敏性鼻炎、濕療、牛皮 癣、異位性皮膚炎、發熱、敗血症、全身性红斑狼瘡症、 糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬 化、移植排斥、發炎性腸病、癌症或與CCR3受體相關之 其他病狀、病症或疾病之一或多種症狀時，適當劑量濃度 通常在每天每公斤個體體重約0 〇〇1至1〇〇 mg、每天每公 斤個體體重約0.01至約75 mg、每天每公斤個體體重約01 至約50 mg、每天每公斤個體體重約〇·5至約25 mg或每天 每公斤個體體重約1至約20 mg之範圍内，其可以單次劑量 或多次劑量投與。在此範圍内，劑量可在每天每公斤個體 體重約0.005至約〇.〇5、約〇.〇5至約〇 5、約〇」至約5 〇、約 1至約15、約1至約20或約1至約5〇 „^之範圍内。在某些實 施例中，劑量濃度在每天每公斤個體體重約〇 〇〇丨至約〗〇〇 mg之範圍内。在某些實施例中，劑量濃度在每天每公斤個 體體重約0.01至約75 mg之範圍内。在某些實施例中，劑 量濃度在每天每公斤個體體重約〇丨至約5〇 mg之範圍内。 在某些實施例中，劑量濃度在每天每公斤個體體重約〇 5 至約25 mg之範圍内。在某些實施例中，劑量濃度在每天 每公斤個體體重約1至約2〇 mg之範圍内。 對於經口投藥，本文提供之醫藥組合物可調配成錠劑形 159339.doc •112- 201226400 式’其含有約1.0至約1，000 „^活性成分，在一實施例中， 約1、約5、約10、約15、約20、約25、約5〇、約75、約 100、約 150、約 200、約 250、約 300、約 400、約 500、約 600、約750、約800、約9〇0及約looo mgs性成分，劑量 應相對於欲治療之患者之症狀進行調整。醫藥組合物可根 據每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之 投與。 、 然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻 率均可變化，且將視多種因素而定，料因素包括所用特 定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用長度、年 齡、體重 般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時 間、排液速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受療法 之宿主。 在另一實施例中，本文提供一種調節CCR3s性之方 法，其包含使CCR3受體與本文提供之芳續酿胺鹽（例如幻 化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩 種或兩種以上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種 或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變異體；或复醫 藥溶劑合物或水合物接觸。在—實施例中，CXR3受體由 本文提供之芳磺醯胺鹽(例如幻化合物之鹽)或其對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合物亦可 159339.doc •113- 201226400 與適用於治療、預防或改善本文提供之化合物所適用之病 症、疾病或病狀之-或多種症狀的其他藥劑組合或組合使 用，該等病症、疾病或病狀包括哮喘、過敏性鼻炎、濕 療、牛皮癖、異位性皮膚炎、發熱、敗血症、全身性紅斑 狼瘡症、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈 粥樣硬化、移植排斥、發炎性腸病、癌症、感染性疾病及 以上指示之彼等病變。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 中已知之一或多種類固醇藥物組合，該等藥物包括（但不 限於）包括以下各物之群組：醛固酮（aldoster〇ne)、倍氣米 松（beclometasone)、倍他米松（betamethasone)、乙酸去氧 皮質嗣（deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松 (fludrocortisone)、氫皮質酮（hydrocortisone)(皮質醇 (cortisol))、潑尼龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、 曱潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone) 及曲安西龍（triamcinolone)。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 中已知之一或多種抗細菌劑組合，該等抗細菌劑包括（但 不限於）包括以下各物之群組：阿米卡星（amikacin)、阿莫 西林（amoxicillin)、安比西林（ampicillin)、阿斯凡納明 (arsphenamine)、阿奇黴素（azithromycin)、胺曲南 (aztreonam)、阿洛西林（azlocillin)、桿菌肽（bacitracin)、 卡本西林（carbenicillin)、頭抱克洛（cefaclor)、頭孢經胺苄 (cefadroxil)、頭抱孟多（cefamandole)、頭抱唑林 159339.doc -114- 201226400 (cefazolin)、頭孢力新（cephalexin)、頭孢地尼（cefdinir)、 頭孢托侖（cefditorin)、頭孢11比肪（cefepime)、頭孢克將 (cefixime)、頭孢略酮（cefoperazone)、頭孢 α塞肪 (cefotaxime)、頭抱西丁（cefoxitin)、頭孢泊將 (cefpodoxime)、頭孢丙烯（cefprozil)、頭孢他 °定 (ceftazidime)、頭抱布稀（ceftibuten)、頭抱。坐月亏 (ceftizoxime)、頭孢曲松（ceftriaxone)、頭抱 π夫辛 (cefuroxime)、氯黴素（chloramphenicol)、西司他丁 (cilastin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、克拉黴素 (clarithromycin)、氯林可黴素（clindamycin)、氯嗤西林 (cloxacillin)、黏菌素（colistin)、達福普丁（dalfopristin)、 地美環素（demeclocycline)、雙氯西林（dicloxacillin)、地紅 黴素（dirithromycin)、多西環素（doxycycline)、紅黴素 (erythromycin)、恩氟沙星（enrofloxacin)、厄他培南 (ertepenem)、乙胺丁醇（ethambutol)、說氯西林 (flucloxacillin)、構徽素（fosfomycin)、α夫喃 α坐酮 (furazolidone)、加替沙星（gatifloxacin)、格爾德黴素 (geldanamycin)、慶大徽素（gentamicin)、除莠黴素 (herbimycin)、亞胺培南（imipenem)、異於肼（isoniazid)、 康黴素（kanamycin)、左氧氟沙星（levofloxacin)、利奈α坐胺 (linezolid)、洛美沙星（lomefloxacin)、氯碳頭孢 (loracarbef)、 項胺米隆（mafenide)、 莫西沙星 (moxifloxacin)、美羅培南（meropenem)、甲石肖達。坐 (metronidazole)、美洛西林（mezlocillin)、二曱胺四環素 159339.doc -115- 201226400 (minocycline)、莫匹羅星（mupirocin) ' 萘夫西林 (nafcillin)、新黴素（neomycin)、奈替米星（netilmicin)、石肖 化吱喃妥因（nitrofurantoin)、諾氟沙星（norfloxacin)、氧氟 沙星（ofloxacin)、土黴素（oxytetracycline)、青黴素 (penicillin)、β辰拉西林（piperacillin)、平板徽素 (platensimycin)、多黏菌素 B(polymyxin B)、百浪多息 (prontocil)、°比 °秦醯胺（pyrazinamide)、奎奴普 丁 (quinupristine)、利福平（rifampin)、羅紅黴素 (roxithromycin)、觀黴素（spectinomycin)、鍵黴素 (streptomycin)、績胺醋醢胺（sulfacetamide)、續胺甲二 〇坐 (sulfamethizole)、續胺甲噁》坐（sulfamethoxazole)、替考拉 寧（teicoplanin)、泰利黴素（telithromycin)、四環素 (tetracycline)、替卡西林（ticarcillin)、妥布拉黴素 (tobramycin)、三曱氧苄二胺嘧啶（trimethoprim)、醋竹桃 黴素（troleandomycin)、曲伐沙星（trovafloxacin)及萬古黴 素（vancomycin) 〇 在某些實施例中’本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 中已知之一或多種抗真菌劑組合，該等抗真菌劑包括（但 不限於）包括以下各物之群組：阿莫羅芬（amorolfine)、兩 性黴素 B(amphotericinB)、阿尼芬淨（anidulafungin)、聯苯 苄唑（bifonazole)、布替萘芬（butenafine)、布康唑 (butoconazole) ' 卡泊芬淨（caSp0fungin)、環吡酮 (ciclopirox)、克黴唑（clotrimazole)、益康唑（econazole)、 芬替康唑（fenticonazole)、非律平（fiUpin)、氟康唑 159339.doc -116· 201226400 (fluconazole)、異康峻(isoconazole)、伊曲康口坐 (itraconazole)、酮康"坐（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、咪康唾（miconazole)、萘替芬（naftifine)、遊 黴素（natamycin)、制黴素（nystatin)、奥昔康。坐 (oxyconazole)、雷夫康 °坐（ravuconazole)、泊沙康口坐 (posaconazole)、龜裂殺菌素（rimocidin)、舍他康啥 (sertaconazole)、硫康 °坐（sulconazole)、特比蔡芬 (terbinafine)、特康唾（terconazole)、嘆康唾（tioconazole) 及伏立康唾（voriconazole)。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 中已知之一或多種抗凝血劑組合，該等抗凝血劑包括（但 不限於）包括以下各物之群組：醋硝香豆素 (acenocoumarol)、阿加曲班（argatroban)、比伐蘆汀 (bivalirudin)、來匹盧定（lepirudin)、項達肝素 (fondaparinux)、肝素（heparin)、苯茚二酮（phenindione)、 華法林（warfarin)及希美加群（ximelagatran) 〇 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 中已知之一或多種溶血栓藥組合，該等溶血栓藥包括（但 不限於）包括以下各物之群組：阿尼普酶（anistreplase)、瑞 替普酶（reteplase)、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（t-PA)(阿替普酶（alteplase)/阿克伐司（activase))、鍵激酶 (streptokinase)、替奈普酶（tenecteplase)及尿激酶 (urokinase) ° 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 -117- 159339.doc 201226400 中已知之一或多種非類固醇消炎劑組合，該等非類固醇消 炎劑包括（但不限於）醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛 (acemetacin)、 阿莫西匹靈（amoxiprin)、阿司匹靈 (aspirin)、阿紮丙宗（azapropazone)、貝諾酯（benorilate)、 漠芬酸（bromfenac)、卡洛芬（carprofen)、塞内昔布 (celecoxib)、膽驗水楊酸鎂（choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸（diclofenac)、二敗尼柳（diflunisal)、 依託度酸（etodolac)、依託昔布（etoricoxib)、費思胺 (faislamine)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲哚美辛 (indometacin)、鲷洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、 氣諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬（l〇x〇profen)、魯米昔布 (lumiracoxib)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、美洛昔康（mel〇xicam)、安乃近 (metamizole)、水楊酸曱醋（methyl salicylate)、水揚酸鎮 (magnesium salicylate)、萘 丁美酮（nabumetone)、萘普生 (naproxen) 尼美舒利（nimesulide)、經布宗 (oxyphenbutazone)、帕瑞昔布（parecoxib)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone)、吡羅昔康（piroxicam)、水楊酸水楊酸酯 (salicyl salicylate)、舒林酸（suiindac)、苯磺唑酮 (sulfinpyrazone)、舒洛芬（SUprofen)、替諾昔康 (tenoxicam)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)及托美丁 (tolmetin)。 在某些實施例中，本文提供之芳磺醯胺鹽可與此項技術 159339.doc 201226400 中已知之一或多種抗血小板劑組合，該等抗血小板劑包括 (但不限於）阿昔單抗（abciximab)、西洛他唾（cii〇staz〇i)、 克羅匹多（clopidogrel)、雙碟達莫（dipyridamole)、《»塞氣匹 咬（ticlopidine)及替羅非班（tirofibin)。 本文提供之芳磺醯胺鹽亦可與其他類化合物組合投與， 該等化合物包括（但不限於）：（1)α-腎上腺素激導劑；（2)抗 心律不整劑；（3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑； (4)抗生素，諸如蒽環黴素（anthracyclines)、博來黴素 (bleomycins)、絲裂黴素（mitomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)及普卡黴素（plicamycin) ; (5)抗癌劑及細 胞毒性劑，例如烧基化劑，諸如氮芥、烧基續酸鹽、亞硝 基脲、伸乙基亞胺及三氮烯；（6)抗凝血劑，諸如醋墙香豆 素（acenocoumarol)、阿加曲班（argatroban)、比伐蘆江 (bivalirudin)、來匹盧定（lepirudin)、續達肝素 (fondaparinux)、肝素（heparin)、苯茚二酮（phenindione)、 華法林（warfarin)及希美加群（ximelagatran) ; (7)抗糖尿病 劑，諸如雙胍（biguanides)(例如二曱雙胍（metformin))、葡 糖苷酶（glucosidase)抑制劑（例如醣祿（acarbose))、騰島素 (insulins)、美格列奈（meglitinides)(例如瑞格列奈 (repaglinide))、橫酿腺（sulfonylureas)(例如格列美腺 (glimepiride)、格列本腺（glyburide)及格列°比嗪 (glipizide))、售峻咬二嗣（thiozolidinediones)(例如曲格列 嗣（troglitazone)、羅格列 _ (rosiglitazone)及 11比格列 _ (pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；（8)抗真菌劑，諸如阿莫 159339.doc -119- 201226400 羅务（amorolfine)、兩性徵素B(amphotericin B)、阿尼芬淨 (anidulafungin)、聯苯苄唑（bif〇naz〇le)、布替萘芬 (butenafine)、布康0坐（butoconazole)、卡泊芬淨 (caspofungin)、環 °比酮（ciclopirox)、克徽。坐 (clotrimazole)、益康唑（econaz〇le)、芬替康唑 (fenticonazole)、非律平（fiHpin)、氟康唾（fiuc〇naz〇ie)、 異康。坐（isoconazole)、伊曲康 0坐（itrac〇naz〇ie)、酮康 口坐 (ketoconazole)、米卡芬淨（micafungin)、咪康《垒 (miconazole)、萘替芬（naftifine)、遊徽素（natamycin)、制 黴素（nystatin)、奥昔康β坐（〇XyC〇naz〇ie)、雷夫康0坐 (ravuconazole)、泊沙康唾（p〇sac〇naz〇ie)、龜裂殺菌素 (rimocidin)、舍他康嗤（sertaconazole)、硫康 °坐 (sulconazole)、特比蔡芬（terbinafine)、特康0坐 (terconazole)、隹康唾（ti〇c〇naz〇ie)及伏立康 0坐 (voriconazole) ; (9)消炎藥，例如非類固醇消炎劑’諸如 醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛（acenietacin)、阿莫西匹 靈（amoxiprin)、阿司匹靈（aspirin)、阿紮丙宗 (azapropazone)、貝諾酯（ben〇rilate)、溴芬酸 (bromfenac)、卡洛芬（carprofen)、塞内昔布（celecoxib)、 膽驗水楊酸鎖（choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸 (diclofenac) 一 氟尼柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、 依託昔布（etoricoxib)、費思胺（fajsiamine)、芬布芬 (fenbufen)、非諾洛芬（fen〇pr〇fen)、氣比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibupr〇fen) 、 0弓丨哚美辛 159339.doc -120· 201226400 (indometacin)、酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、 氣諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬（l〇xoprofen)、魯米昔布 (lumiracoxib)、甲氣芬那酸（mecl〇fenamic acid)、曱芬那酸 (mefenamic acid)、美洛昔康（meloxicam)、安乃近 (metamizole)、水揚酸甲酯（methyl salicylate)、水楊酸鎂 (magnesium salicylate)、萘 丁美酮（nabumetone)、萘普生 (naproxen)、尼美舒利（nimesulide)、羥布宗 (oxyphenbutazone)、帕瑞昔布（parecoxib)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone)、吡羅昔康（piroxicam)、水楊酸水楊酸酯 (salicyl salicylate)、舒林酸（sulindac)、苯續®坐酮 (sulfinpyrazone)、舒洛芬（suprofen)、替諾昔康 (tenoxicam)、°塞洛芬酸（tiaprofenic acid)及托美丁 (tolmetin) ; (10)抗代謝物，諸如葉酸（folate)拮抗劑、嘌呤 類似物及嘧啶類似物；（11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻 斷劑（例如阿昔單抗（abciximab)、埃替菲巴肽（eptifibatide) 及替羅非班（tiroHban))、P2Y(AC)拮抗劑（例如克羅匹多 (clopidogrel)、售氯匹咬（ticlopidine)及CS-747)、西洛他唾 (cilostazol)、雙嘴達莫（dipyridamole)及阿司匹靈 (aspirin) ; (12)抗增殖劑，諸如曱胺嗓吟（methotrexate)、 FK506(他克莫司（tacrolimus))及黴酚酸嗎淋乙酯 (mycophenolate mofetil); (13)抗TNF抗體或可溶性 TNF 受 體，諸如依那西普（etanercept)、雷帕黴素（rapamycin)及來 氟米特（leflunimide) ; (14)aP2抑制劑；（15)β-腎上腺素激 導劑，諸如卡維地洛（carvedilol)及美托洛爾（metoprolol); 159339.doc -121 - 201226400 (16)膽汁酸螯合劑，諸如降膽敏（questran) ; (1 7)約通道阻 斷劑，諸如胺氯地平苯績酸鹽（amlodipine besylate) ; (18) 化學治療劑；（19)環加氧酶（cyclooxygenase)-2(COX-2)抑 制劑，諸如塞内昔布（celecoxib)及羅非昔布（rofecoxib); (20)環抱素（cyclosporins); (21)細胞毒性藥物，諸如硫吐 嗓呤（azathioprine)及環填酿胺（cyclophosphamide) ; (22)利 尿劑，諸如氣售嗪（chlorothiazide)、氫氣°塞唤 (hydrochlorothiazide)、氟曱嘆嗓（flumethiazide)、氫氟嘆 嗓（hydroflumethiazide)、节敗〇塞嗓（bendroflumethiazide)、 甲基氯嘆0秦（methylchlorothiazide)、 三氣售嗓 (trichloromethiazide)、多0塞嗓（polythiazide)、苯并嗟嗓 (benzothiazide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、替尼酸 (ticrynafen)、氣 °塞 _ (chlorthalidone)、吱塞米 (furosenide) 莫 β坐胺（muzolimine)、布美他尼 (bumetanide)、胺苯 °棠。定（triamterene)、胺氣 D比牌 (amiloride)及螺内 S旨（spironolactone) ; (23)内皮素 (endothelin)轉化酶（ECE)抑制劑，諸如膦酿二肽 (phosphoramidon) ; (24)酶，諸如L-天冬醯胺酸酶（L-asparaginase) ; (25)因子Vila抑制劑及因子Xa抑制劑；（26) 法呢基（farnesyl)-蛋白質轉移酶抑制劑；（27)纖維酸酯； (28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；（29)生長激 素促泌素；（30)HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他；丁（simvastatin)、NK-104(a.k.a·伊伐 159339.doc -122- 201226400 他汀（itavastatin)、尼伐他彡丁（nisvastatin)或尼斯拔他ί丁 (nisbastatin))及 ZD-4522(亦稱為羅素他汀（rosuvastatin)、 阿他伐他ί丁（atavastatin)或維沙他汀（visastatin));中性肽 鍵内切酶（neutral endopeptidase，NEP)抑制劑；（31)激素 劑，諸如糖皮質激素（glucocorticoids)(例如皮質酮 (cortisone))、雌激素/抗雌激素藥、雄激素/抗雄激素藥、 助孕素（progestins)及促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone)拮抗劑及乙酸.奥曲肽 (octreotide acetate) ; (32)免疫抑制劑；（33)鹽皮質素 (mineralocorticoid)受體括抗劑，諸如螺内酯 (spironolactone)及依普利酮（eplerenone) ; (34)微管破裂劑 (microtubule-disruptor agents) ， 諸如 海勒素 (ecteinascidins) ; (35)微管穩定劑，諸如紫杉醇 (pacitaxel)、歐洲紫杉醇（docetaxel)及埃博黴素 (epothilones)A-F ; (36)MTP 抑制劑；（37)於酸（niacin); (38)填酸二酯酶（phosphodiesterase)抑制劑，諸如PDE III抑 制劑（例如西洛他°坐（cilostazol))及PDE V抑制劑（例如西地 那非（sildenafil)、他達那非（tadalafil)及伐地那非 (¥&丨(^113^1));(39)植物源性產物，諸如長春花驗(^1103 alkaloids)、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxins)及紫杉烧 (taxanes) ; (40)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（41)祐配位 錯合物，諸如順翻（cisplatin)、撒塔銘（satraplatin)及卡銘 (carboplatin) ; (42)_通道開放劑；（43)異戊二烯基-蛋白 質轉移酶抑制劑；（44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；（45)腎 159339.doc -123 - 201226400 素（renin)抑制劑；（46)角鯊稀合成酶（squalene synthetase) 抑制劑；（47)類固醇，諸如醛固酮（aldosterone)、倍氯米松 (beclometasone)、倍他米松（betamethasone)、乙酸去氧皮 質酮（deoxycorticosterone acetate)、氣氫可的松 (fludrocortisone)、氫皮質酮（hydrocortisone)(皮質醇 (cortisol))、潑尼龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、 曱潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone) 及曲安西龍（triamcinolone) ; (48)TNF-a抑制劑，諸如替尼 達普（tenidap); (49)凝血酶（thrombin)抑制劑，諸如水虫至素 (hirudin) ; (5 0)溶血检劑，諸如阿尼普酶（anistreplase)、瑞 替普酶（reteplase)、替奈普酶（tenecteplase)、組織血纖維 蛋白溶酶原活化劑（tissue plasminogen activator，tPA)、重 組 tPA、鏈激酶（streptokinase)、尿激酶（urokinase)、前尿 激酶（prourokinase)及菌醯化血纖維蛋白溶酶原鍵激酶活化 劑複合物（APSAC) ; (51)血栓素（thromboxane)受體拮抗 劑，諸如伊非曲班（ifetroban) ; (52)拓撲異構酶 (topoisomerase)抑制劑；（53)血管狀酶（vasopeptidase)抑制 劑（雙重NEP-ACE抑制劑），諸如奥馬巴群萊（omapatrilat) 及吉莫巴群萊（gemopatrilat);及（54)其他雜項藥劑，諸如 經基脲（hydroxyurea)、丙卡巴肼（procarbazine)、米托坦 (mitotane)、六甲基三聚氰胺（hexamethylmelamine)及金化 合物。 此等其他藥劑或藥物可藉由其通常使用之途徑並以其通 常使用之量與本文提供之芳磺醯胺鹽（例如式I化合物之鹽） 159339.doc • 124 - 201226400 或其對映異構體、對映異構狀混合物、兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互 變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或 水合物同時或依序投與。當本文提供之芳俩胺鹽與一或 多種其他藥物同時使用肖’除本文提供之芳磺醯胺鹽之外 亦含有此等其他藥物之醫藥組合物可經利用但並非必需。 因此’本文提供之醫藥組合物包括除本文提供之芳項酿胺 鹽之外亦含有一或多種其他活性成分或治療劑之醫藥組合 物。 本文提供之芳磺醯胺鹽與第二活性成分之重量比可變 化，且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各 自之有效劑量。因此，舉例而言，當本文提供之芳磺醯胺 鹽與NSAID組合時，化合物與NSAID之重量比可在約 1，000:1至約1:1，〇〇〇或約2〇〇:1至約1:2〇〇之範圍内。本文提 供之芳續醯胺鹽與其他活性成分之組合通常亦將在以上提 及之範圍内，但在各情況下皆應使用各活性成分之有效劑 量。 本文提供之芳磺醯胺鹽亦可以使用熟習此項技術者熟知 之包裝材料製成的製品形式提供。參見例如美國專利第 5,323,907號；第 5,〇52,558號；及第 5,033,252號。醫藥包 裝材料之實例包括（但不限於）泡殼包裝、瓶、管、吸入 器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及適於所選調配物及預 定投藥及治療模式之任何包裝材料。 本文亦提供當醫學從業者使用時可使向個體投與適量活 I59339.doc -125- 201226400 性成分簡化的套組。在某些實施例中，本文提供之套組包 括容器及本文提供之芳磺醢胺鹽（例如化合物之鹽）或其 對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對 映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異 構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑合物或水合 物之劑型。 在某些實施例中，套組包括之容器包含本文提供之芳磺 醯胺鹽（例如式I化合物之鹽）或其對映異構體、對映異構= 之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合物、互變 異構體、❺種或兩種以上互變異構體之混合物或同位素變 異體；或其醫藥溶劑合物或水合物之劑型；在容器中包含 一或多種本文所述之其他治療劑。 本文提供之套組可另外包括用於投與活性成分之裝置。 此等裝置之實例包括（但不限於）注射器、無針注射器、點 滴袋、貼片及吸入器。本文提供之套組亦可包括用於投與 活性成分之保險套。 本文提供之套組可另外包括可用於投與一或多種活性成 分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而冑，若活性成分以必 須復原以用於非經腸投藥之固體形式提供，則套組可包含 適合媒劑之密封容！|，其中活性成分可溶解於該媒劑中^ 形成適於非經腸投藥的無顆粒無菌溶液。醫藥學上可接受 之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不： 於）USP注射用水、氣化鈉注射液、林格氏注射液右旋糖 注射液、右旋糖及氯化納注射液及乳酸林格氏注射液；水 159339.doc •126· 201226400 混溶性媒劑，包括（但不限於）乙醇、聚乙二醇及聚丙二 醇；及非水性媒劑’包括（但不限於）玉米油、棉籽油、花 生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸異丙酯及苯甲酸笨甲 醋。 藉由以下非限制性實例將進一步瞭解本發明。 實例 如本文所用，無論特定縮寫是否明確定義，此等方法、 流程及實例中使用之符號及約定皆與當代科學文獻（例如

Journal of the American Chemical Society 或 J〇urnai 〇f

Biological Chemistry)中所使用者一致。詳言之，但不加限 制，以下縮寫可用於實例及整篇說明書中：g(公克）； mg(毫克）；mL(毫升）·，(微升）；mM(毫莫耳濃度）； μΜ(微莫耳濃度）；Hz(赫茲）；MHz(百萬赫）；_〇1(毫莫 耳）；hr(小時）；min(分鐘）；MS(質譜）；ESI(電噴霧電 離）；TLC(薄層層析）；及HPLC(高壓液相層析）。 對於所有以下實例，可利用熟習此項技術者已知之標準 處理及純化方法。除非另外指示，否則所有溫度皆用 C (攝氏度）表示。除非另外說明，否則所有反應皆在室溫 下進行。本文中說明之合成方法意欲經由使用特定實例來 例示適用化學且不指示本發明之範轉。 實例1 製備芳磺醯胺鹽 用酸於丙酮中之溶液（200 ，0 23 M)處理游離鹼芳磺 醯胺化合物於丙綱中之溶液（1 mL，20 mg/mL)。在室溫下 159339.doc •127· 201226400 措拌反應混合物4小時，且技 ^ ，士 按者添加正庚烷（4 mL)作為反 ί谷劑。使溶劑蒸發隔夜。經 丄由使用離心過濾器進行過濾來 收集所得固體。固體用丙鲷/水。mL，5〇/5〇(士)）之混合 物洗蘇以移除任何過量酸並風乾。 使用此實例中描述之方法製備以下芳磺醯胺鹽： 4-(3,5-二氣笨硫基）_3_(4·甲基哌嗪-卜基磺醯基）苯曱腈 氫溴酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）_3_(4_甲基哌嗪-丨_基磺醯基）苯曱腈 鹽酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）_3·(4·曱基哌嗪·丨_基磺醯基）苯甲腈 甲烧橫酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）_3 — (4_曱基哌嗪-卜基磺醯基）苯甲腈 磷酸鹽；. 4-(3,5-二氣苯硫基）_3·(4·曱基哌嗪-丨_基磺醯基）苯甲腈 硫酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）_3_(4-甲基哌嗪·卜基磺醯基）苯甲腈 酒石酸鹽； 4-(3,5-二氣苯氧基）·3_(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲腈 甲烷磺酸鹽； 4-(3,5-二氯苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1·基磺醯基）苯甲腈 磷酸鹽； 4-(3,5-二氣苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）笨甲腈 硫酸鹽； 4-(3,5-二曱基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 159339.doc 128· 201226400 腈樟腦磺酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈氫溴酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 腈鹽酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 腈甲烷磺酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 腈樟腦磺酸鹽； 4-(3,5-二氣苯硫基）-3-(4 -異丙基派°秦-1-基續酿基）苯曱 腈氫溴酸鹽； 4-(3,5-二氣苯硫基）-3-(4-異丙基派唤-l-基確酿基）苯甲 腈鹽酸鹽； 4-(3,5-二鼠苯硫基）-3-(4 -異丙基旅嘻-1-基續酸基）苯甲 腈甲烷磺酸鹽； 4-(3,5-二氯苯硫基）-3-(4-異丙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲 腈硫酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醯基）-4-(3,5-二氣苯硫基）-苯甲 腈鹽酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醢基）-4-(3,5-二氣苯硫基）-苯曱 腈甲烷磺酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醯基）-4-(3,5-二氯苯硫基）-苯曱 腈磷酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醯基）-4-(3,5-二氯苯硫基）-苯甲 159339.doc -129- 201226400 腈硫酸鹽； l-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基苯續醯基）-4-乙基哌嗪樟 腦磺酸鹽； 卜(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基笨磺醯基）-4-乙基哌嗪氫 溴酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基笨橫醯基）-4-乙基哌嗪鹽 酸鹽； 1-(2-(3,5-二氯苯氧基）_5_硝基笨磺醯基）-‘乙基哌嗪曱 烷磺酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基苯磺醯基）-4-乙基哌嗪磷 酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5_硝基苯磺醯基）-4-乙基哌嗪硫 酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）_5-硝基苯磺醯基）-4-乙基哌嗪甲 苯磺酸鹽； 卜（1-(5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3-(2-(N-嗎啉基）乙基）脲檸檬酸鹽； 卜（1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3-(2-(N-嗎啉基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3-(2-(N-嗎啉基）乙基）脲甲烷磺酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯績醯基）派啶-4-基）-3-(2-(N-嗎啉基）乙基）腺磷酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3- 159339.doc •130· 201226400 (2-(N-嗎啉基）乙基）腺硫酸鹽； 氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3-(2-(4-甲基哌嗪·丨_基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3- (2-(4-甲基哌嗪基）乙基）脲曱烷磺酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3· (2-(4-曱基哌嗪基）乙基）脲磷酸鹽；及 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶·4-基）-3-(2-(4-甲基哌嗪_丨_基）乙基）脲硫酸鹽。 溶解度評估：預稱重量之鹽粉末用水處理以靶向標稱濃 度50 mg/mL。若獲得澄清溶液，則溶解度指示為> 5〇 mg/mL。若獲得懸浮液’則音波處理1分鐘，隨後渦旋混 合30秒’且離心5分鐘。虹吸抽出母液且藉由hplC相對於 游離驗標準物檢定含量。其在水中之溶解度概述於表1 中。 實例2 CCR3受體結合檢定 細胞用PBS洗滌一次且再懸浮於結合緩衝液（25 HEPES(pH 7.6)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2、0.:5% BSA及 0.1% NaN3)中。細胞懸浮液（1〇〇 mL，2 x l〇5個細胞/孔）與 [〗]標記之人類嗜酸性粒細胞趨化因子/CCL11(0.1 nM， 2,000 Ci/mmol比活性）於96孔u形底聚丙烯板中混合，且在 室溫下培育60分鐘以進行結合反應。細胞懸浮液接著轉移 至過滤板（#MAFB ’ Millipore)中，且用含有〇.5 M NaCl之 159339.doc • 131 - 201226400 結合緩衝液洗滌3次，添加閃爍體，且在 TopCount(Packard)上計數放射能。對於測定非特異性結 合，細胞懸浮液及[1251]標記之人類嗜酸性粒細胞趨化因子/ CCL11在500 nM未標記人類嗜酸性粒細胞趨化因子/CCL11 存在下培育。參見lino等人，「Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor ， CCR3」，Cytokine 2002 ， 7P ， 276-286 ° 提供上述實例來向一般技術者呈現如何製備及使用所主 張之實施例之完整揭示及描述，且不欲限制本文揭示之内 容之範疇。熟習此項技術者顯而易知之修改意欲在以下申 請專利範圍之範疇内。本說明書中引用之所有公開案、專 利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中，其引用的程 度如同特定且個別地將各個此公開案、專利或專利申請案 以引用的方式併入一般。 159339.doc -132- 201226400 (h-)m/3s)^跛姨爷：ϊ 曱苯續酸鹽 酒石酸鹽 0.45 硫酸鹽 0.79 0.23 <Ν ν〇 ο 2.35 0.58 磷酸鹽 0.12 Ο 1.66 2.91 寸 CN 曱磺酸鹽 7.26 0.27 〇 ΠΊ <Ν 0.23 Ο 3.81 10.9 HC1 1.36 0.33 ΟΟ Ο 1.59 3.67 3 HBr 寸 d 0.03 CN 檸檬酸鹽 00 ο 樟腦磺酸鹽 0.08 0.24 0.25 游離鹼 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 化合物編號 η τΤ 00 -133- 159339.doc

Claims (1)

1. 201226400 七、申請專利範圍： 1. 一種式I芳磺醯胺之鹽， R2

   或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 上互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑 合物或水合物； 其中： R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為⑷氫、齒 基、氰基、硝基或胍；（WCw烷基、C2_6烯基、C2.6炔 基、C3-i〇環烧基、c6.14芳基、c7_15芳烧基、雜芳基或 雜環基；或（c)-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、 -C(NRla)NRlbRlc、-ORla、-0C(0)Rla、-〇C(0)〇Rla、 -0C(0)NRlbRlc、-OC(=NRla)NRlbRlc、-〇S(0)Rla、 -0S(0)2Rla、-0S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld' -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC( = NRld)NRlbRlc、 -NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbRlc、 _NRlaS(0)2NRlbRlc、-SRla、-S(0)Rla、_S(0)2Rla、 159339.doc 201226400 •S^NRH-SCOhNW。； R7為（a)鹵基、氰基、硝基、側氧基或胍；（b)Ci 6烷 基、c2.6婦基、c2-6快基、C31〇環烷基、C6_〗4芳基、 C7-i5芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c)_c(〇)Rla、 -C(0)0Rla ' -C(〇)NR1 bR*c > -C(NRla)NRlbR,c ' -ORla ' -0C(0)Rla、_〇c(〇)〇Rla、_〇c(〇)NRlbR丨c、 -OC( = NR丨 a)NR丨bR丨、_OS(〇)Ru、_〇s(〇)2Rh、 -0S(0)NRlbRlc、-〇s(〇)2NRlbRlc、-NRlbRlc、 _NRuC(0)Rld、-NRlaC(〇)〇R丨d、_NRlaC(0)NRlbRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc、_NR〗aS(0)2NRlbRlc、_SRla、 -S(0)Rla、-S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc4-S(0)2NRlbRlc ; X為O或S ; Y 為-O-、-S-、-S(O)-、_S(0)2-、-C(RYa)2-或 -N(RYb)-； 各R獨立地為（a)氮、函基、氛基、确基、側氧基 或脈，（b)Ci-6炫基、C2-6稀基、C2-6炔基、C3-10環烧 基、C6_M芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (c)-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、 -C(NR】a)NRlbRlc、_〇Rla、_〇C(0)Rla、_0C(0)0Rla、 -0C(0)NRlbRlc、-〇C(=NRla)NRlbRlc、-OS(0)Rla、 -OS(0)2Rla' -〇S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)〇Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 159339.doc -2- 201226400 -NRlaS(0)2Rld 、 -NRlaS(0)NRlbRlc 、 -NRlaS(〇>2 NRlbRlc、-SRla、-S(0)Rla、-S(0)2Rla、-S(0)NRlbR1C 或-S(0)2NRlbRlc ; RYb為烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3.1()環烷 基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (b)-C(0)Rla、_C(0)ORla、-C(0)NRlbRlc、. -C(NRU) NRlbRlc、-〇Rla、-〇C(0)Rla、-0C(0)0Rla、-〇C(〇) NRlbRlc、-〇C(=NRla)NRlbRlc、-0S(0)Rla、-0S(0)2Rla、 -0S(0)NRlbRlc、-OS(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、 -NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-S(〇)Rla、 -S(〇)2Rla、_s(〇)NRlbRlc^_S(0)2NRlbRlc ; m為整數0、1、2或3 ; n為整數1、2或3 ; Ρ 為整數0、1、2、3、4、5、6、7或 8;且 各RU、Rlb、Rlc及Rld獨立地為氫、q 6烷基、匕6烯 基C2.6快基、Cm環烧基、C6.i4芳基 '雜芳基或雜 環基；或各對R丨b&Ru連同其所獨立連接之子一起 形成雜芳基或雜環基； 其限制條件為該芳磺醯胺鹽不為4_(3,5_二氣苯氧 基）-3-(4-(3-甲氧基丙基）哌嗪_丨_基磺醯基）笨甲腈鹽酸 鹽； I 其中各烷基'烯基、炔基、環烷基、芳基'芳烷 159339.doc 201226400 基、雜環基及雜芳基視情況經一或多個取代基Q取 代，其中各取代基Q獨立地選自（a)氰基、鹵基、硝基 及側氧基；（WCw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、（：3.10環 烷基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基及雜環基，各 自視情況經一或多個取代基Qa取代；及（c)-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -OC(0)Ra、-〇C(0)ORa、_〇c(〇)NRbRc、_OC(=NRa) NRbRc、-0S(0)Ra、-〇S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、 -OS(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、 -NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 及-S(0)2 NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為（i)氮； (Π)(^_6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3.1G環烷基、c6.14 芳基、Chb芳烧基、雜芳基或雜環基，各自視情況經 一或多個取代基Qa取代；或（iii)Rb及RC連同其所連接 之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個取代基 Qa取代； 其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、齒 基、硝基及側氧基；OOCw烷基、（：2_6烯基、〇2·6炔 基、Cno環烧基、C6·〗4芳基、C7-〗5芳烧基、雜芳基及 雜環基；及（c)-C(0)Re、-C(0)0Re、_C(〇)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-〇Re、-0C(0)Re、_〇c(〇)〇Re、 -〇C(0)NRfRg、-OC( = NRe)NRfRg、_〇s(〇)Re、 159339.doc -4- 201226400 -0S(0)2Re、-〇S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、 -NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、 -NReC( = NRh)NRfRg、_NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、 •NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re、 -S(0)2Re、_s(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各 Re、 Rf、IHRh獨立地為⑴氫；（ii)CN6烷基、C2_6烯基、 C2-6炔基、C3.1()環烧基、C6.14芳基、c7_15芳院基、雜 芳基或雜環基；或（iii)Rf& Rg連同其所連接之N原子一 起形成雜環基。 2. 如請求項1之鹽，其中m為整數〇、1或2。 3. 如請求項2之鹽，其中m為整數1。 4·如請求項1至3中任一項之鹽，其中n為整數丨或2。 5. 如請求項4之鹽，其中η為整數1。 6. 如請求項1至5中任一項之鹽，其中丫為_c(RYa)”、 _CH(RYa)-或-N(RYb)-。 7. 如咕求項1之鹽，其申該芳磺醯胺具有式η結構： R2

   (II) 、兩種或兩種以 、兩種或兩種以 ;或其醫藥溶劑 或其對映異構體、對映異構體之混合物 上非對映異構體之混合物、互變異構體 上互變異構體之混合物或同位素變異體 159339.doc 201226400 合物或水合物。 8. ^青求項1至7中任一項之鹽，其中RYb為〔Μ烧基或 裒烷基各自視情況經一或多個取代基Q取代。 9. 如請求項8之鹽，其中RYb為Ci6烧基視情況經一或多 個取代基Q取代。 …如請求項9之鹽’其中RYb為甲基、乙基或異丙基。 U.如請求項8之鹽，其中RYb為C3.10環烧基，視情況經一或 多個取代基Q取代。 12.如請求項丨丨之鹽，其中RYb為環戊基。 13 · 士凊求項1之鹽，其中該芳磺醯胺具有式I〗〗結構：

   (III) 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 上互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑 合物或水合物。 14. 如請求項13之鹽，其中RYa為氫、c丨6烷基或nrUc(〇) NR 111<:;其中該烷基視情況經一或多個取代基q取代。 15. 如請求項13之鹽，其中該芳磺醯胺具有式以結構： 159339.doc 201226400 R2

   或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 上互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥溶劑 合物或水合物。 16. 如„青求項15之鹽，其中Rla為氫或Cl —烷基，其中該烷基 視情況經一或多個取代基Q取代。 17. 如請求項16之鹽，其中Ru為氫。 18. 如請求項15至17中任一項之鹽，其中Rlb為氫或烷 基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代。 19. 如請求項18之鹽，其中Rla為氫。 2〇_如凊求項15至19中任一項之鹽，其中Rlc為氫或q 6烷 基，其中s亥烷基視情況經一或多個取代基q取代。 21·如請求項20之鹽，其中Rlc為經一或多個取代基卩取代之 C 1 院基。 22. 如清求項21之鹽，其中Rlc為經雜環基取代之c Μ烧基。 23. 如清求項21之鹽’其中Rlc為（嗎啉基）乙基或（曱基哌嗪 基）乙基。 24. 如清求項1至23中任一項之鹽，其中、r2、r3、R4及 159339.doc 201226400 R5各自獨立地為氫、鹵基或(：1_6烷基。 25.如請求項24之鹽，其中…'…、…、…及“中之兩者為 鹵基或Cu烷基，且其餘三者為氫。 26. 如請求項24之鹽，其中…、^^…及“中之兩者為 氣基或甲基，且其餘三者為氫。 27. 如請求項26之鹽，其中r1、r3&r5為氫且rw為氣 基或曱基。 28. 如請求項27之鹽，其中尺2及尺4為氯基。 29. 如請求項27之鹽，其中R2&R4為曱基。 30. 如請求項1至29中任一項之鹽，其中R6為氰基。 31. 如請求項丨至“中任一項之鹽，其中R6為硝基。 32. 如請求項丨至31中任一項之鹽，其中R7為Ci 6烷基。 33. 如請求項1至32中任一項之鹽，其中卩為〇。 34. 如請求項1至33中任一項之鹽，其中又為〇。 35. 如請求項1至33中任一項之鹽，其中又為8。 36. 如請求項丨之鹽，其中該芳磺醯胺係選自由以下組成之 群： 4-(3,5-二氣苯硫基）·3_(4_曱基哌嗪_丨_基磺醯基）苯曱 腈； 4 (3’5 -—氣本氧基）-3-(4-乙基娘嗓_1_基續醯基）苯甲 腈； 4_(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈； 4 (3’5-—氣苯硫基）-3-(4-異丙基略。秦·ι·基續醯基）苯曱 159339.doc • 8 · 201226400 腈； 3-(4-環戊基哌嗪_1_基磺醯基）_4_(3,5_二氣苯硫基）_笨 甲腈； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）_4_乙基哌嗪； ^(丨-^-氰基^-^”-二氣苯氧基彡苯磺醢基丨哌啶-‘基卜 3·(2-(Ν-嗎琳基）乙基）脲；及 氰基-2-(3，5-二氯苯氧基）笨磺醯基）哌啶·‘基）_ 3-(2-(4~甲基0底嗪-1-基）乙基）腺； 及其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 上互變異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥溶劑 合物及水合物。 37. 如”青求項1之鹽，其中該芳續醯胺係選自由以下組成之 群： 4_(3,5-二氯苯硫基）_3_(4_曱基哌嗪_丨_基磺醯基）苯甲 η叙· · 晴， 4_(3’5-二氯苯硫基）_3_(4_異丙基哌嗪_丨_基磺醯基）苯甲 腈； 1-(2-(3,5-二氯苯氧基）-5_硝基苯磺醯基）·4•乙基哌嗪；及 氰基-2-(3,5·二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶基 3_(2_(4-曱基〇底嗪_ι_基）乙基）腺； 及其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以 159339.doc 201226400 上互變異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥溶劑 合物及水合物。 3 8.如請求項1至37中任一項之鹽，其中該鹽為樟腦場酸 鹽、檸檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲烧 磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或對甲苯 磺酸鹽。 39·如請求項38之鹽，其中該鹽為樟腦磺酸鹽。 40. 如請求項38之鹽，其中該鹽為檸檬酸鹽。 41. 如請求項38之鹽，其中該鹽為氫溴酸鹽。 42·如請求項38之鹽，其中該鹽為鹽酸鹽。 43. 如請求項38之鹽，其中該鹽為曱烷磺酸鹽。 44. 如請求項3 8之鹽，其中該鹽為磷酸鹽。 45. 如請求項38之鹽，其中該鹽為硫酸鹽。 46. 如請求項38之鹽，其中該鹽為酒石酸鹽。 47. 如請求項38之鹽，其中該鹽為對甲笨磺酸鹽。 48. 如請求項1之鹽，其選自由以下組成之群： 4-(3,5-二氣苯硫基）-3-(4-甲基派嘻」·基續酿基）笨 氫溴酸鹽； 3 4-(3，5-二氯笨硫基）·3·(4-曱基哌嗪_i _基磺醯基）苯甲腈 鹽酸鹽； 胃 4-(3,5-二氯笨硫基）-3.(4-曱基略嗅+基績醯基）笨甲产 甲烷磺酸鹽； 胃 4-(3,5-二氣笨硫基）_3_(4_曱基0辰嗪小基墙酿基）笨甲猜 磷酸鹽； Θ 159339.doc -10- 201226400 4-(3，5-二氣本硫基）-3-(4-甲基派°秦-1 -基石黃酿基）苯曱赌 硫酸鹽； 4-(3,5-二氣笨硫基）-3-(4-甲基略°秦-1-基確酿基）苯甲猜 酒石酸鹽； 4-(3,5-二氯笨氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱腈 曱烷磺酸鹽； 4-(3,5 -二氣苯氧基）-3-(4 -乙基派°秦-1-基確酿基）苯曱猜 磷酸鹽； 4-(3,5-二氣苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯甲腈 硫酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈樟腦磺酸鹽； 4-(3,5-二曱基苯氧基）-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基）苯曱 腈氫溴酸鹽； 4-(3,5 -二甲基苯氧基）-3-(4 -乙基〇底。秦-1-基續酿基）苯甲 腈鹽酸鹽； 4-(3,5-二甲基苯氧基）-3-(4 -乙基派°秦-1-基續酿基）苯曱 腈曱烷磺酸鹽； 4-(3,5 -二氣苯硫基）-3-(4-異丙基派嗓-1-基項酿基）苯曱 腈樟腦磺酸鹽； 4-(3,5 -二氣苯硫基）-3-(4-異丙基°底嗓-1-基續酿基）苯曱 腈氫溴酸鹽； 4-(3,5-.一氣本硫基）-3-(4-異丙基略°秦-1 -基績酿基）苯曱 腈鹽酸鹽； -11 - 159339.doc 201226400 4-(3，5-一氣笨硫基）-3-(4-異丙基底唤-1-基續酿基）苯曱 腈曱烷磺酸鹽； 4-(3,5-一氣笨硫基）-3-(4-異丙基旅唤-1-基續酿基）苯曱 腈硫酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1·基磺醯基）_4_(3,5-二氣笨硫基）_苯 曱腈鹽酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醯基）_4_(3,5_二氣苯硫基）_笨 曱腈甲烷磺酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基磺醯基）_4_(3,5_二氣苯硫基）_笨 甲腈磷酸鹽； 3-(4-環戊基哌嗪-1-基續醯基）_4_(3,5_二氯苯硫基）笨 曱腈硫酸鹽； 1 -(2-(3，5-二氣苯氧基）-5-硝基苯續醢基）_4_乙基n辰嗪樟 腦磺酸鹽； 卜(2-(3,5-二氣苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）_4_乙基哌嗪氫 溴酸鹽； 卜(2-(3,5-二氯苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）_4_乙基哌嗪鹽 酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）_4_乙基哌嗪甲 烷磺酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）_4_乙基哌嗪磷 酸鹽； 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）-5_硝基苯磺酿基）_4_乙基哌嗪硫 酸鹽； 159339.doc •12- 201226400 1-(2-(3,5-二氣苯氧基）-5-硝基苯磺醯基）-4-乙基哌嗪曱 笨磺酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）_ 3-(2-(N-嗎啉基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3，5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）· 3-(2-(N-嗎嘛基）乙基）腺甲烧績酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3，5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶-4-基）-3-(2-(N-嗎琳基）乙基）脲碟酸鹽； 1 (1 (5-氛基-2-(3,5-一鼠苯氧基）苯橫酿基）旅咬_4_基）_ 3-(2-(N-嗎琳基）乙基）腺硫酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）笨磺醯基）哌啶基）_ 3-(2-(4-甲基派嗪_ι_基）乙基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶_4_基）_ 3-(2-(4-甲基旅嗪_ι_基）乙基）脲甲燒續酸鹽； ^(^-(^-氰基^-^一-二氣苯氧基彡苯續酿基丨旅咬-^基）-3-(2-(4-甲基η底嗪_ι_基）乙基）腺鱗酸鹽丨及 1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯磺醯基）哌啶基）_ 3-(2-(4•甲基〇底唤-1-基）乙基）脲硫酸鹽； 、對映異構體之混合物、兩種或兩種以

   可接受之溶劑合物及水合物。 及其對映異構體、對映異相 上非對映異構體之混合物、 49.如請求項39至48中任一項之鹽， 其中s亥鹽中之酸相對於 該芳磺醯胺化合物之莫耳比在約〇1至約1〇之範圍 159339.doc •13- 201226400 50.如請求項⑴今中任一項之鹽，丨中該鹽在水中之溶解 度在約0.05至約1〇〇 g/mL之範圍内。 51_ -種醫藥組合物，其包含如請求項中任一項之鹽 及-或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 52·如請求項51之醫藥組合物’其另外包含第二治療劑。 53.如請求項51或52之醫藥組合物，其中該組合物經調配以 用於單次劑量投藥。 54·如請求項51至53中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 經調配成經口、非經腸或靜脈内劑型。 55.如請求項54之醫華袓入物，甘+从， 甫樂、，且口物，其中該經口劑型為錠劑或膠 囊0 56. -種治療、預防或改善個體之CCR3介導之病症、疾病或 病況之-或多種症狀的方法，其包含向該個體投與如請 求項1至5G巾任-項之鹽或如請求項5丨至55中任_項之 醫樂組合物。 57· -種治療、預防或改善個體之嗜酸性球相關病症、疾病 或病況之一或多種症狀的大、土 狀的方去，其包含向該個體投與如 請求項mo中任-項之鹽或如請求項51至55中任二項 之醫藥組合物。 58. -種治療、預防或改善個體之嗜驗性球相關病症、疾病 或病況之-或多種症狀的方法，其包含向該個體投與如 請求項1至50中任-項之鹽或如請求項51至55中任一項 之醫藥組合物。 59. -種治療、預防或改善個體之肥大細胞相關病症、疾病 159339.doc -14- 201226400 或病況之一或多種症狀的方法， 1 具包含向該個體投盘如 請求項1至50中任一項之醆戎I# A /、 項之鹽或如請求項51至55 之醫藥組合物。 τ1 項 60.-種治療、預防或改善個體之發炎疾病之一或多種症狀 的方法’其包含向該個體投與如請求項丨线中任一項 之鹽或如請求項51至55中任—項之醫藥組合物。 .如請求項56至60中任一項之方法，其十該病症疾病或 病況係選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動 誘發之哮喘、過敏性鼻炎、長年過敏性鼻炎、季節性過 敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性過敏、接觸性皮膚 炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性球性支氣管炎、食 物過敏症、嗜酸性球性胃腸炎、發炎性腸病、潰瘍性結 腸炎、克羅恩氏病（Crohn’s disease)、肥大細胞增多症、 高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮廯、痤瘡、多發 性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞 性肺臟疾病、謝格-司托司症候群（churg_Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性球性白血病、慢性蓴麻疹、嗜 鹼性白血球增多症、牛皮癖、濕疹、COPD(慢性阻塞性 肺臟病症）、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節 炎、骨關節炎及心血管病症。 62·如請求項61之方法’其中該病症、疾病或病況為哮喘、 運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性阻 塞性肺臟疾病或過敏性結膜炎。 63.如請求項56至62中任一項之方法，其中該鹽或醫藥組合 159339.doc •15· 201226400 物與第二治療劑組合投與。 64. —種調節CCR3活性之方法，其包含使CCR3受體與如請 求項1至50中任一項之鹽或如請求項5 1至55中任一項之 醫藥組合物接觸。 159339.doc -16- 201226400 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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