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CN120817937A - 聚酮化合物及其制备方法和中间体 - Google Patents

聚酮化合物及其制备方法和中间体

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CN120817937A
CN120817937A CN202510885929.5A CN202510885929A CN120817937A CN 120817937 A CN120817937 A CN 120817937A CN 202510885929 A CN202510885929 A CN 202510885929A CN 120817937 A CN120817937 A CN 120817937A
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CN
China
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compound
substituted
enantiomerically pure
unsubstituted
ring
Prior art date
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Application number
CN202510885929.5A
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English (en)
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M·D·布尔卡特
W·C·陈
B·利昂
J·J·拉克莱尔
K·A·特里格
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University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California San Diego UCSD
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Filing date
Publication date
Application filed by University of California San Diego UCSD filed Critical University of California San Diego UCSD
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Abstract

本申请涉及聚酮化合物及其制备方法和中间体。具体而言，本申请涉及具有以下式的化合物，其中所述化合物是至少95％对映体纯的。本申请还涉及制备该化合物的方法以及其中的中间体化合物。

Description

聚酮化合物及其制备方法和中间体
本申请是于2020年8月5日提交的发明名称为“聚酮的可规模化制备”的第202080061633.7号中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月6日提交的美国临时申请第62/883,491号的权益，所述美国临时申请通过引用以其全部内容并且出于所有目的并入本文。
背景技术
虽然最初的工作提议将小分子剪接调节剂快速转化到癌症患者的临床中，但无法实际获得具有可行药理学特性的克级先导分子仍然阻碍了它们的临床应用。在此，我们报告了一种用于制备17S-FD-895(一种高效且药理学稳定的剪接调节剂)的克级规模方法，这一观察结果得到了平行的、综合的结构活性关系(SAR)验证工作的支持。
发明内容
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种药物组合物，其包含具有下式的化合物：和药学上可接受的赋形剂，其中该化合物为至少95％对映体纯的。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在CBr4、醇、碱和一种或多种有机溶剂存在下与1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯反应。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在一种或多种有机溶剂存在下与用于烯烃复分解的过渡金属催化剂反应。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在甲苯存在下与Hoveyda-Grubbs第2代催化剂反应。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在醇和一种或多种有机溶剂存在下与强酸反应。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在强酸和一种或多种有机溶剂存在下与乙酰化剂反应。
在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在下与乙酸酐反应。
一方面，提供了一种制备线性聚酮化合物的方法。
一方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的使用如本文所述的方法制备的聚酮化合物。
一方面，提供了一种制备17S-FD-895的方法，该方法包括使用如本文所述的化合物6a、6b、6c、6d和6e。
附图说明
图1.合成设计。17S-FD-895的合成是通过由侧链3及其相关组分6e和6d以及核2及其三个相关组分6a-6c给出的两个片段的偶联而产生。1的3个烯烃的11个sp3立体中心和立体化学分布在以下组分之间：6a(包含C6和C7立体二联体)、6b(诱导C3立体中心并影响C8-C9烯烃)、6c(C10、C11立体中心，包含C12-C13烯烃并诱导C13-C14立体化学和C8-C9烯烃)、6d(包含C20-C21立体二联体，包含安装C18-C19环氧化物的官能团)和6e(诱导C16-C17立体二联体)。制备的步骤数(st)、色谱纯化数(ch)、产率％(％y)和迄今制备的物质量(以g计)的列表。颜色编码阴影用于突出装配过程。
图2A-图2F.合成问题。在1的克级合成的开发中确认和补救了最主要的问题的列表。(图2A)6a至7的转化需要显著的反应调整。该解决方案源于能够将对应的三醇原位转化为选择性保护的前C6-C7缩醛7的方法。(图2B)开发了使用单次色谱纯化将7转化为11的为期两天的5步方法。这种流线型过程可在作为单一立体异构体物质获得的11的十克级有效产率下进行。(图2C)将7转化为b的一个问题是由于缺乏组分6c的对映体纯度，导致了异-11。通过用(S)-扁桃酸酯化形成来拆分6c，得到6c6和6c7，它们可通过色谱法分离，随后水解得到对映体纯的6a。(图2D)虽然可以毫克级操作，但16上的RCM提供期望产物18与相关重排产物17的混合物。(图2E)虽然通过氧化17去除C7醇使RCM生成烯酮19，但还原导致形成20与期望的18的4:1混合物。(图2F)在化合物14阶段观察到杂质。
图3A-图3B.合成设计。(图3A)17S-FD-895(1)的合成是通过侧链2和核3的偶联产生的。1的3个烯烃的11个sp3立体中心和立体化学来自以kg级可获得的12种前体(插图)。记录了用于准备每个组分的关键步骤。(图3B)如通过来自核5a的Ghosh(25)和来自核5b的Kotake(27)开发的相关大环内酯普拉二烯内酯B(pladienolide B)的回溯分析。彩色突出显示表示如灰色插图所示的来源组分。
图4A-图4F.17S-FD-895(1)、单碳同位素标记材料和立体异构类似物的合成。(图4A)侧链2和核3的施蒂勒(Stille)偶联产生具有有效质量平衡的1。(图4B)13C1-17S-FD-895(方案AS1(图10))和13C30-17S-FD-895(方案AS2)的合成是通过将含13C的前体安装到方案A1-A2的途径中来制备的。13C-NMR返回单峰，表明这些批次中存在单一异构体物质。(图4C)通过类似物开发确定的SAR。红色球体表示未探索的立体异构体。(图4D-图4F)合成类似物1a-1c，并在HCT-116细胞中评估GI50值。提供1H NMR光谱的选定区域以说明化学位移改变。(图4D)用TiCl4和二异丙胺代替Sammakia羟醛加成中的二氯苯基硼烷和(-)-金雀花碱，得到1a中的倒位C3立体中心(方案AS3)。(图4E)C7核异构体1b由34以6步合成(方案AS4)。(图4F)C18-C19环氧化物异构体1d通过在2的制备过程中分离次要Sharpless环氧化物来制备。
图5A-图5I.X射线晶体结构描绘了SF3B核内的普拉二烯内酯B(PDB ID 6EN4)、FD-895(18)和CYP(18)的结合。以灰色显示观察到的内的残基的侧链，图5A：普拉二烯内酯B，图5B：FD-895，以及图5C：CYPB，对应于SF3B1和PHF5A。范德瓦尔斯表面被绘制为描绘以下核：图5D：普拉二烯内酯B，图5E：FD-895，和图5F：CYPB并且示出了以下侧链：图5G：普拉二烯内酯B，图5H：FD-895，和图5I：CYPB。描绘普拉二烯内酯B、FD-895或CYPB的表面绘制图。与SF3B核结合的普拉二烯内酯B的结构在(14)中描述。关于FD-895和环丙烷类似物CYPB的结构的讨论在(18)中提供。
图6.LC-MS迹线。使用正离子模式电喷雾电离(ESI)作为离子源，将在EtOH或DMSO中制备的20-40μL样品注入与Thermo LCQdeca质谱仪(MS)联用的Agilent 1260液相色谱(LC)系统中。利用Phenomenex Kinetex EVO C18(ID 2.1mm×长度50mm，粒度5.0μm)进行LC分离，使用含0.1％甲酸的水作为流动相A，含0.1％甲酸的乙腈作为流动相B，LC流速设置为0.30mL/min。LC梯度设置如下：0分钟：5％流动相B；10分钟：95％流动相B；12分钟：95％流动相B；13分钟：5％流动相B；以及18分钟：5％流动相B。总运行时间为18分钟。UV检测波长设置为254nm(使用254nm检测可观察到17S-FD-895)。MS和HRMS通常以钠离子的阳性模式观察(C31H50O9Na[M+Na]+的HR-ESI-MS m/z计算值：589.3345，实测值589.3347)。
图7A-图7C.NMR对比。柱状图描绘FD-895(灰色插图，右上)与以下之间的1H(左)和13C(右)化学位移差异：图7A：17S-FD-895(1)，图7B：3S，17S-FD-895(1a)或图7C：7R，17S-FD-895(1b)。
图8.方案A1.侧链2从Crimmins助剂6开始分11步合成。所示的产率和立体选择性反映了实现克级生产的改进。化合物6和7通过重结晶纯化。彩色突出显示表示来自来源前体的碳(图1)。缩写：DMAP，二甲氨基吡啶；DIBAL-H，二异丁基氢化铝；DET，酒石酸二乙酯；i-Pr，异丙基；t-Bu，叔丁基；TEMPO，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基；n-Bu，丁基。
图9.方案A2.来自单保护的1,4-丁二醇18的核3的合成。所示的产率和立体选择性反映了实现克级生产的改进。缩写：Ipc，异松莰烯基；Ph，苯基；TBSOTf；叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酰基；HGII，第2代Hoveyda-Grubbs催化剂；CSA，(1S)-(+)-10-樟脑磺酸。
图10.方案AS1.黑色球体表示13C标记的位置。
图11.方案AS3.附接到-OTBS基团的碳和该碳任一侧的碳原子包括异构体安装区域。
图12.方案AS4.碳7和两个相邻的碳包括异构体安装区域。
具体实施方式
I.定义
本文所使用的缩写具有化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当用从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，无支链的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱的和或多不饱和的，并且可以包含单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个碳到十个碳)。在实施方案中，烷基是完全饱和的。在实施方案中，烷基是单不饱和的。在实施方案中，烷基是多不饱和的。烷基是未环化的链。饱和烃自由基的示例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基基团的示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-O-)附接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烯基包含一个或多个双键。炔基包含一个或多个三键。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“亚烷基”意指衍生于烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基基团。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。除非另外说明，否则术语“亚炔基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自炔烃的二价自由基。在实施方案中，亚烷基是完全饱和的。在实施方案中，亚烷基是单不饱和的。在实施方案中，亚烷基是多不饱和的。亚烯基包含一个或多个双键。亚炔基包含一个或多个三键。
除非另外说明，否则单独或与另一术语组合，术语“杂烷基”意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S，且其中氮和硫原子可任选地进行氧化，且氮杂原子可任选地季铵化)的稳定直链或分支链，或其组合。杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可被放置在杂烷基基团的任何内部位置处或烷基基团附接到分子的其余部分的位置处。杂烷基是未环化的链。示例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含多达8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个双键的杂烷基。除一个或多个双键以外，杂烯基可任选地包含多于一个双键和/或一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施方案中，杂烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂烷基是多不饱和的。
类似地，除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“亚杂烷基”意指衍生于杂烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一个或两个。仍进一步地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上所述，本文所使用的杂烷基包含通过杂原子附接到分子其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。应当理解，在叙述如-NR'R”等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”的情况下，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。除非另外说明，否则术语“杂亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烯烃的二价基团。除非另外说明，否则术语“杂亚炔基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂炔烃的二价基团。在实施方案中，杂亚烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂亚烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂亚烷基是多不饱和的。杂亚烯基包含一个或多个双键。杂亚炔基包含一个或多个三键。
除非另外说明，否则单独或与其它术语组合，术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接到分子的其余部分的位置。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。在实施方案中，环烷基是完全饱和的。在实施方案中，环烷基是单不饱和的。在实施方案中，环烷基是多不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂环烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是多不饱和的。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环系的代表性示例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施方案中，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。在实施方案中，桥接或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，环烷基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，稠合的双环环烷基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环杂烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施方案中，多环环烷基通过基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环环烷基基团的示例包括但不限于十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。双环或多环环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烷基环，并且其中多个环通过多个环的环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
在实施方案中，环烷基为环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施方案中，单环环烯基环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的示例包括环戊烯基和环己烯基。在实施方案中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性示例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施方案中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在实施方案中，桥接或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，环烯基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团基团的两个环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施方案中，多环环烯基通过基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。双环或多环环烯基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烯基环，并且其中多个环通过多个环的环烯基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
在实施方案中，术语“杂环烷基”意指单环、双环或多环杂环烷基环系。在实施方案中，杂环烷基基团是完全饱和的。双环或多环杂环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂环烷基环，并且其中多个环通过多个环的杂环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所用，术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3元或4元环含有选自由O、N和S组成的基团的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮源自连接到母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性示例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂戊烷基、1,3-二硫代戊基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性示例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施方案中，杂环基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是与苯环、5或6元单环烷基、5或6元单环杂烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。多环杂环基通过基环内含有的任何碳原子或氮原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环杂环基基团的示例包括但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳环，并且其中多个环通过多个环的芳环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子附接到母体分子部分)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环为杂芳基环的两个环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子附接到分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的基团。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。
稠环杂环烷基-芳基是稠合到杂环烷基上的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是稠合到另一个杂环烷基上的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
螺环是其中相邻环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与螺环集合中的其它单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环系统时，取代的螺环意指至少一个环是取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分连接的点。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如上文所定义的取代或未取代的烷基。R'可以具有指定数量的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
术语“亚烷芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称为亚烷基连接子)共价键合的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基基团具有下式：
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接子上(例如，在碳2、3、4或6处)被以下取代(例如，被取代基取代)：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的C1-C5烷基或取代的或未取代的2至5元杂烷基)。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包括所指示的基团的取代和未取代的形式两者。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以选自但不限于以下的各种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、NR'NR”R”'、ONR'R”、NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到(2m'+1)的范围内，其中m'是这类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'和R”附接在同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”旨在包含含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基不同，并且选自例如以下：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、NR'NR”R”'、ONR'R”、NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到芳环系统上的开放价总数的范围内；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可附接到环原子中的任一个(遵循化学价规则)，并且在稠环或螺环的情况下，描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中任一者上的取代基(多环上的浮动取代基)。当取代基附接到环而不是特定原子(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子(在遵循化学价规则的情况下)。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包括但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子键合。在环杂原子被示出为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，具有与环原子相连的两个键和与氢相连的第三个键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为在遵循化学价规则的同时替换氢。
两个或更多个取代基可以被任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的成环取代基通常(尽管不是必须的)附接到环状碱基结构上。在一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的相邻成员。例如，附接到环状基础结构的相邻成员的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的单个成员。例如，附接到环状基础结构的单个成员的两个环形成取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的非相邻成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可以任选地被双键置换。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(i)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
如本文所用，“大小限制的取代基(size-limited substituent/size-limitedsubstituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每一个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每一个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每一个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每一个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每一个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用，“低碳数取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每一个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每一个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每一个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每一个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每一个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文的化合物中的其他实施方案中，每一个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C20烷基，每一个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每一个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，每一个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基，每一个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的C6-C10芳基，并且每一个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每一个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每一个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每一个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每一个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每一个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每一个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每一个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每一个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每一个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每一个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每一个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每一个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每一个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每一个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每一个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每一个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每一个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每一个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下文实施例部分、附图或表格中所阐述的化学物种。
在实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是未取代的(例如，分别为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、未取代的亚环烷基、未取代的亚杂环烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的亚杂芳基)。在实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是取代的(例如，分别为取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)。
在实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个大小限制的取代基取代，其中如果取代的部分被多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个大小受限的取代基基团取代，则每个大小受限的取代基基团不同。
在实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个低级取代基基团取代，则每个低级取代基基团不同。
在实施方案中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小限制的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳数取代基的多个基团取代，那么每个取代基、大小限制的取代基和/或低碳数取代基不同。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；根据绝对立体化学，可以定义为氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的对映体、外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体等距形式以及单独的异构体均涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开意在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则希望化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的原子数量和原子种类，且因此具有相同分子量但具有不同的结构排列或原子构形的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种平衡存在且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体之一。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还意指包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R构型和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体混合物和非对映体混合物均处于本公开的范围内。
除非另外陈述，否则本文所描绘的结构还意指包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由13C-或14C-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
应注意，在整个申请中，替代方案以Markush组书写，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置。特别设想，Markush组的每个成员应单独考虑，从而包括另一实施方案，并且Markush组不应被理解为单一单位。
如本文所用，术语“生物缀合物”和“生物缀合物接头”是指生物缀合物反应性基团或生物缀合物部分的原子或分子之间产生的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-NH2、-C(O)OH、-N-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键或接头(例如第二接头的第一接头)直接进行，或例如通过非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华(van der Waals)相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)间接进行。在实施方案中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，所述生物缀合物化学包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔(Michael)反应、狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)加成)。这些和其它有用的反应在以下中文献进行了讨论：例如，March,《高级有机化学(ADVANCED ORGANICCHEMISTRY)》,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York),1985；Hermanson,《生物缀合物技术(BIOCONJUGATE TECHNIQUES)》,学术出版社(AcademicPress),圣地亚哥(San Diego),1996；以及Feeney等人,《蛋白质的修饰(MODIFICATION OFPROTEINS)》；化学进展系列,第198卷,美国化学学会(American Chemical Society),华盛顿特区(Washington,D.C.),1982。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，–N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，–磺基–N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性部分包含，例如：
(a)羧基以及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羟基，所述羟基可以转化为酯、醚、醛等。
(c)卤代烷基，其中卤化物可以之后用如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧离子等亲核基团置换，从而导致新的基团共价连接在卤素原子的位点处；
(d)亲二烯基，所述亲二烯基能够参与狄尔斯-阿尔德反应，例如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；
(e)醛基或酮基，所述醛基或酮基使得可以通过羰基衍生物(例如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)的形成或通过如格氏(Grignard)加成或烷基锂加成等机制进行随后的衍生化；
(f)磺酰卤基，所述磺酰卤基用于随后与胺反应，例如以形成磺酰胺；
(g)硫醇基，所述硫醇基可以转化为二硫化物，与酰基卤反应，或与如金等金属键合，或与马来酰亚胺反应；
(h)胺或巯基(例如，存在于半胱氨酸中)，所述胺基或巯基可以被例如酰化、烷基化或氧化；
(i)烯烃，所述烯烃可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
(j)环氧化物，所述环氧化物可以与例如胺和羟基化合物反应；
(k)亚磷酰胺和可用于核酸合成的其它标准官能团；
(l)金属氧化硅键合；以及
(m)金属键合到反应性磷基团(例如，膦)以形成例如磷酸二酯键。
(n)使用铜催化的环加成点击化学法与炔烃偶联的叠氮化物。
(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或链霉亲和素反应形成抗生物素蛋白-生物素复合物或链霉亲和素-生物素复合物。
生物缀合物反应性基团可以选择，使得其不参与或干扰本文所描述的缀合物的化学稳定性。另选地，可以通过保护基团的存在来保护反应性官能团不参与交联反应。在实施方案中，生物缀合物包括衍生自如马来酰亚胺等不饱和键与巯基的反应的分子实体。
“类似物(Analog或analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
如本文所用，术语“一个(a/an)”是指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被[n]...取代”意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当如烷基或杂芳基等基团“用未取代的C1-C20烷基或未取代的2元到20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未取代的2元到20元杂烷基。
此外，当部分被R取代基取代时，所述基团可称为“被R取代的(R-substituted)”。当部分是被R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，且每一R取代基任选地不同。当化学种类(诸如式(I))的描述中存在特定R基团时，罗马字母符号可用于区分该特定R基团的每一次出现。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可以被区分为R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等，其中R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等中的每一个均在R13的定义范围内定义并且任选地不同。
“氧化剂”根据其在化学和生物学中的普通一般化学含义使用，并且是指具有氧化其他物质(即从物质中去除电子)能力的物质。术语“氧化剂”是在化学氧化还原反应过程中从物质(例如，反应物)中去除一个或多个电子的物质，其中氧化剂从底物获得一个或多个电子。在实施方案中，氧化剂是将带负电的原子转移到另一底物(例如，反应物)的化学物质。在实施方案中，氧化剂类似于术语“电子受体”并且在本文中可互换使用。氧化剂的非限制性示例包括氧(O2)、臭氧(O3)、过氧化氢(H2O2)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、六价铬、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、三氧化铬(CrO3，Jones试剂)、高锰酸钾(K2MnO4)、硝酸钾(KNO3)、Dess-Martin高碘烷(DMP)、2-碘氧基苯甲酸(IBX)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(TEMPO)和(F-TEDA-BF4，氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))、高氯酸钾或过硫酸铵。
术语“卤化剂”根据其在化学中的普通一般化学含义使用，并且是指能够将一个或多个卤素原子(例如溴化、二溴化、三溴化、氯化、二氯化、三氯化、碘化、二碘化、三碘化、氟化、二氟化、三氟化等)掺入另一种物质(例如，化合物或组合物)中的物质(例如，化合物或组合物)。卤化剂包括氯化剂、溴化剂、碘化剂和氟化剂，其中氯化剂掺入氯原子，溴化剂掺入溴原子，碘化剂掺入碘原子，或氟化剂掺入氟原子。溴化剂包括但不限于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴异氰脲酸(DBI)、溴、溴三氯甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、四溴化碳、三溴化四丁基铵、三溴化三甲基苯铵、三溴化苄基三甲基铵、过溴化溴化吡啶鎓、过溴化4-二甲基氨基吡啶鎓、三溴化1-丁基-3-甲基咪唑鎓、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、三溴化氢、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代糖精、N-溴代乙酰胺、2-溴-2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、水合溴代异氰脲酸一钠、三溴化硼、三溴化磷、溴化二甲基锍溴化物、5,5-二溴米氏酸、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮或双(2,4,6-三甲基吡啶)-溴代六氟磷酸盐。氯化剂包括但不限于N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯甲磺酰氯、次氯酸叔丁酯、氯甲基甲基醚、二氯甲基甲基醚、甲氧基乙酰氯、草酰氯、氰尿酰氯、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、二氯异氰脲酸钠、三氯异氰脲酸、氯胺B水合物、邻氯胺T二水合物、氯胺T三水合物、二氯胺B、二氯胺T、苄基三甲基铵、四氯碘酸盐。碘化剂包括但不限于N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、1,3-二碘-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)、碘、氢碘酸、二碘甲烷、1-氯-2-碘乙烷、四碘化碳、二氯碘酸四甲基铵、二氯碘酸苄基三甲基铵、一氯化吡啶碘、N,N-二甲基-N-(甲基硫烷基亚甲基)-碘化铵、N-碘糖精、三甲基甲硅烷基碘化物、四氟硼酸双(吡啶)碘鎓、双(2,4,6-三甲基吡啶)碘鎓六氟磷酸盐。在实施方案中，卤化剂不是氟化剂。
“金属源”根据其在化学和生物学中的普通一般化学含义使用，并且是指包括过渡金属(例如，如元素周期表中所见)的化合物、盐或络合物。在实施方案中，金属源是过渡金属元素(即，其原子具有部分填充的d亚壳层、或可产生具有不完全d亚壳层的阳离子的元素)。金属源可以是化合物、盐或络合物并且可包含一种或多种过渡金属。在一个实施方案中，金属源可以是“银源”，其中过渡金属是银。银源的非限制性示例包括四氟硼酸银(I)(AgBF4)、硝酸银(I)(AgNO3)、氟化银(II)(AgF2)、氟化银(I)(AgF)、三氟甲磺酸银(AgOTf)、双(三氟甲磺酰基)亚胺银(AgNTf2)、碳酸银(Ag2CO3)、氧化银(I)(Ag2O)、醋酸银(I)(AgOAc)、硫酸银(I)(Ag2SO4)、甲磺酸银(AgOMs)、六氟锑酸银(V)(AgSbF6)、对甲苯磺酸银(AgOTs)、三氟甲硫醇银(I)(AgSCF3)和溴化银(I)(AgBr)。在一个实施方案中，金属源可以是“铜源”，其中过渡金属是铜。铜源的非限制性示例包括硫酸铜(II)(CuSO4)。在一个实施方案中，金属源可以是“铁源”，其中过渡金属是铁。铁源的非限制性示例包括氯化铁(III)(FeCl3)和硝酸铁(I)(FeNO3)。在一个实施方案中，金属源可以是“锰源”，其中过渡金属是锰。锰源的非限制性示例包括氯化锰(II)(MnCl2)、乙酸锰(III)(Mn(OAc)3)、乙酰丙酮酸锰(III)(Mn(acac)3)和2-吡啶甲酸锰(III)(Mn(pic)3)。参见，Chem.Lett.2017,46,1692，该文献全文以引用方式并入本文。
“可检测剂”或“可检测部分”是通过适当手段诸如光谱、光化学、生物化学、免疫化学、化学、磁共振成像或其他物理手段可检测的组合物、物质、元素、或化合物或其部分。例如，有用的可检测剂包括18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、32P、荧光团(例如荧光染料)、电子致密试剂、酶(例如，ELISA中常用的酶)、生物素、地高辛(digoxigenin)、顺磁性分子、顺磁性纳米颗粒、超小型超顺磁性氧化铁(“USPIO”)纳米颗粒、USPIO纳米颗粒聚集体、超顺磁性氧化铁(“SPIO”)纳米颗粒、SPIO纳米颗粒聚集体、单晶体氧化铁纳米颗粒、单晶体氧化铁、纳米颗粒造影剂、含有钆螯合物(“Gd-螯合物”)分子的脂质体或其它递送媒剂、钆、放射性同位素、放射性核素(例如碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、铷-82)、氟脱氧葡萄糖(例如氟-18标记的)、任何发射γ射线的放射性核素、发射正电子的放射性核素、放射性标记的葡萄糖、放射性标记的水、放射性标记的氨、生物胶体、微泡(例如包含微泡壳，包含白蛋白、半乳糖、脂质和/或聚合物；微泡气芯，包含空气、一种或多种重气体、全氟化碳、氮气、八氟丙烷、全氟烷脂质微球，全氟醚等)、碘化造影剂(例如碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘帕醇、碘昔兰、碘普罗胺、泛影酸盐、甲泛影酸、碘克酸)、硫酸钡、二氧化钍、金、金纳米颗粒、金纳米颗粒聚集体、荧光团、双光子荧光团或半抗原和蛋白质或其它实体，所述其它实体可例如通过将放射性标记掺入与靶肽特异性反应的肽或抗体中而检测到。可检测部分是单价可检测剂或能够与另一种组合物形成键的可检测剂。
可以用作根据本公开的实施方案的成像剂和/或标记剂的放射性物质(例如，放射性同位素)包括但不限于18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y。89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra和225Ac。可以用作根据本公开的实施方案的另外的成像剂的顺磁离子包括但不限于过渡金属和镧系金属(例如原子序数为21-29、42、43、44或57-71的金属)的离子。这些金属包括Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的离子。
本公开的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以便符合化学键合原理并且得到并非固有地不稳定和/或如本领域普通技术人员已知的将可能在环境条件下(如水性、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键合原理通过环杂原子附接到分子的其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
术语“离去基团”根据其在化学中的普通含义使用，并且是指在化学反应(例如，键形成、还原消除、缩合、交叉偶联反应)之后与分子分离的部分(例如，原子、官能团、分子)，所述化学反应涉及离去基团所连接的原子或化学部分(在本文中也称为“离去基团反应性部分”)和互补反应性部分(即，与离去基团反应性部分反应的化学部分)以在离去基团反应性部分的残余部分与互补反应性部分之间形成新的键。因此，离去基团反应性部分和互补反应性部分形成互补反应性基团对。离去基团的非限制性示例包括氢、氢氧化物、有机锡部分(例如，有机锡杂烷基)、卤素(例如，Br)、全氟烷基磺酸盐(例如三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、水、醇、硝酸盐、磷酸盐、硫醚、胺、氨、氟化物、羧酸盐、酚盐、硼酸、硼酸酯和醇盐。在实施方案中，使具有离去基团的两个分子接触，并且在反应和/或键形成(例如，酮醇缩合、羟醛缩合、克莱森缩合、施蒂勒反应)时，离去基团与相应的分子分离。在实施方案中，离去基团是生物缀合物反应性部分。在实施方案中，使至少两个离去基团(例如，R1和R13)接触，使得离去基团足够接近以反应、相互作用或物理接触。在实施方案中，离去基团被设计为促进反应。
术语“保护基团”根据其在有机化学中的通常含义使用，并且是指与杂原子、杂环烷基或杂芳基共价结合以在去除保护基团之前进行的一个或多个化学反应过程中阻止杂原子、杂环烷基或杂芳基的反应性的部分。在实施方案中，保护基团与杂原子共价结合，该杂原子是杂烷基、杂环烷基或杂芳基部分的一部分。通常，在不希望杂原子与试剂发生反应(例如，化学还原)的多步合成的一部分过程中，保护基团与杂原子(例如，O)结合。保护后，可去除保护基团(例如，通过调节pH)。在实施方案中，保护基团是醇保护基团。醇保护基团的非限制性示例包括乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基甲基醚(MOM)、四氢吡喃基(THP)和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))。在实施方案中，保护基团是胺保护基团。胺保护基团的非限制性示例包括苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基醚(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、新戊酰基(Piv)、甲苯磺酰基(Ts)和邻苯二甲酰亚胺。
术语“甲硅烷基保护基团”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且是指含有共价键合至杂原子以防止杂原子的反应性的硅原子的保护基团。在实施方案中，甲硅烷基保护基团与烷氧基共价结合以形成甲硅烷基醚。甲硅烷基保护基团的非限制性示例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
术语“用于烯烃复分解的过渡金属催化剂”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且是指催化通过碳-碳双键的断裂和再生使烯烃(例如烯烃)的片段再分布的反应的过渡金属催化剂。在实施方案中，烯烃复分解是交叉复分解。在实施方案中，烯烃复分解涉及两个末端乙烯基基团之间的闭环(闭环复分解)。在实施方案中，过渡金属催化剂是异相催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钼基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钼(VI)基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钨基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钨(VI)基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钌基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是钌(II)基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Schrock催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs催化剂。用于烯烃复分解的过渡金属催化剂的非限制性示例包括：Grubbs第1代催化剂[亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌，双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)二氯化物，或二氯(亚苄基)双(三环己基膦)钌(II)]；Grubbs第2代催化剂[(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌，亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌或二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)]；Grubbs第3代催化剂[二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)双(3-溴吡啶)钌(II)，[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(苯基亚甲基)双(3-溴吡啶)钌(II)，或[1,3-二甲基-2-咪唑烷亚基]二氯(苯基亚甲基)双(3-溴吡啶)钌(II)]；Hoveyda-Grubbs第1代催化剂[二氯(2-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)或二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)]；Hoveyda-Grubbs第2代催化剂[(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌或二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)]；NitroGrela[(1,3-二均三甲苯基咪唑啉-2-亚基)二氯(2-异丙氧基-5-硝基亚苄基)钌(II)]；二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)[GrubbsM2a SI(邻-Tol)(C793)]；二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](3-甲基-2-亚丁烯基)(三环己基膦)钌(II)[GrubbsM2b(C827)]；二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)[Hoveyda-GrubbsM72SI(邻-Tol)(C571)或Stewart-Grubbs催化剂]；以及二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][3-(2-吡啶基)亚丙基]钌(II)(GrubbsC598)。
术语“醇”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且是指携带至少一个与饱和碳原子键合的羟基官能团(-OH)的有机化合物。在实施方案中，醇是伯醇。在实施方案中，醇是仲醇。在实施方案中，醇是叔醇。醇的非限制性示例包括：甲醇、乙醇、正丙醇(丙-1-醇或1-丙醇)、异丙醇(丙-2-醇或2-丙醇)、环己醇、异丁醇(2-甲基丙-1-醇或2-甲基-1-丙醇)或叔戊醇(2-甲基丁-2-醇或2-甲基-2-丁醇)。
术语“碱”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且是指接受来自任何质子供体的质子或含有完全或部分可置换的OH-离子的物质。在实施方案中，碱是无机碱。在实施方案中，碱是有机碱。无机碱的非限制性示例包括：NaOH、LiOH、Ca(OH)2、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钠或氢氧化铵。有机碱的非限制性示例包括：吡啶、烷胺(诸如甲胺)、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、胍或磷腈碱。
化合物“17S-FD-895”对应于以下结构：
本领域普通技术人员将理解，当化合物或化合物属(例如，本文所述的属)的变量(例如，部分或接头)通过具有所有填充的化合价的独立化合物的名称或分子式描述时，变量的一个或多个未填充化合价将由使用该变量的上下文决定。例如，当本文所述的化合物的变量通过单键连接(例如，键合)至化合物的其余部分时，该变量应被理解为表示独立化合物的单价形式(即，由于未填充的化合价而能够形成单键)(例如，在一个实施方案中，如果变量被命名为“甲烷”，但是已知该变量通过单键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，该变量实际上是甲烷的单价形式，即甲基或–CH3)。同样，对于接头变量(例如，如本文所述的L1、L2或L3)，本领域普通技术人员将理解，该变量是独立化合物的二价形式(例如，在一个实施方案中，如果变量被指定为“PEG”或“聚乙二醇”但该变量通过两个单独的键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，该变量是PEG的二价形式(即，能够通过两个未填充的化合价形成两个键)，而不是独立化合物PEG)。
术语“外源的”是指源自给定细胞或生物体外部的分子或物质(例如，化合物、核酸或蛋白质)。例如，本文所指的“外源启动子”是指不是源自其所表达的植物的启动子。相反，术语“内源的”或“内源启动子”是指给定细胞或生物体原生的或源于给定细胞或生物体内的分子或物质。
术语“脂质部分”根据其在化学中的普通含义使用，并且是指通常以脂族烃链为特征的疏水性分子。在实施方案中，脂质部分包括3至100个碳的碳链。在实施方案中，脂质部分包括5至50个碳的碳链。在实施方案中，脂质部分包括5至25个碳的碳链。在实施方案中，脂质部分包括8至25个碳的碳链。脂质部分可包括饱和或不饱和碳链，并且可任选地被取代。在实施方案中，脂质部分任选地在末端被带电部分取代。在实施方案中，脂质部分为任选地在末端被羧酸部分取代的烷基或杂烷基。
带电部分是指具有丰富的电子密度(即负电性)或缺乏电子密度(即正电性)的官能团。带电荷部分的非限制性示例包括羧酸、醇、磷酸盐、醛和磺酰胺。在实施方案中，带电部分能够形成氢键。
术语“偶联试剂”根据其在本领域中的普通一般含义使用并且是指参与化学反应并导致形成共价键(例如，在生物缀合物反应性部分之间、在生物缀合物反应性部分与偶联试剂之间)的物质(例如，化合物或溶液)。在实施方案中，试剂水平在化学反应过程中耗尽。这与溶剂形成对比，溶剂通常不会在化学反应过程中被消耗。偶联试剂的非限制性示例包括苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、6-氯-苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyClock)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
术语“溶液”根据其普通含义使用，并且是指其中次要组分(例如，溶质或化合物)均匀分布在主要组分(例如，溶剂)内的液体混合物。
如本文所用，术语“有机溶剂”根据其在化学中的普通含义使用，并且是指包含碳的溶剂。有机溶剂的非限制性示例包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇、乙醚、二甘醇二甲醚(二甘醇、二甲醚)、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、庚烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷、三酰胺(HMPT)、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、硝基甲烷、戊烷、石油醚(ligroine)、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氢呋喃(THF)、甲苯、三乙胺、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。在实施方案中，有机溶剂是或包括氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷。
如本文所用，术语“对映体纯的”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且指具有指定纯度的指定手性的分子。例如，99％对映体纯的样品具有99:1的指定对映体相对于一种或多种另选对映体构型的摩尔比。在实施方案中，对映体纯度可使用NMR、LC-MS或手性-HPLC测量。
如本文所用，术语“盐”是指本文提供的方法中使用的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的例示性示例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
如本文所用，术语“结合(bind和bound)”根据其普通且一般的含义使用，并且是指原子或分子之间的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，结合的原子或分子可通过例如共价键、接头(例如第一接头或第二接头)或非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如偶极-偶极、偶极诱导偶极、伦敦色散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)结合。
如本文所用，术语“能够结合”是指能够与靶标(例如，NF-κB、Toll样受体蛋白)可测量地结合的部分(例如，如本文所述的化合物)。在实施方案中，当部分能够结合靶标时，所述部分能够以小于约10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、15nM、10nM、5nM、1nM或约0.1nM的Kd结合。
如本文所用，当提及两个部分时，术语“共轭”意指两个部分是键合的，其中连接这两个部分的一个或多个键可以是共价的或非共价的。在实施方案中，两个部分彼此共价键合(例如直接或通过共价键合的中间体)。在实施方案中，两个部分非共价键合(例如通过离子键、范德华键/相互作用、氢键、极性键或它们的组合或混合物)。
如本文所用，术语“非亲核碱”是指为差亲核体的任何空间位阻碱。
如本文所用，术语“亲核体”是指向亲电体提供电子对以形成与反应相关的化学键的化学物质。所有具有一对自由电子或至少一个π键的分子或离子都可充当亲核体。
术语“强酸”根据其在本领域中的普通且一般的含义使用并且包括在水溶液中完全离解或离子化的酸。常见强酸的示例包括盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、高氯酸(HClO4)或氯酸(HClO3)。在实施方案中，强酸是磺酸，诸如对甲苯磺酸(TsOH)、对甲苯磺酸吡啶鎓或樟脑磺酸(CSA)。
如本文所用，术语“碳正离子稳定溶剂”是指能够与碳正离子形成偶极-偶极相互作用从而稳定碳正离子的任何极性质子溶剂。
术语“氨基酸”是指天然存在和合成的氨基酸以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸以及之后被修饰的氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和R基团结合的α碳，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。此类类似物具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽主链，但是保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，但以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指自然界中未发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。
氨基酸在本文通过其通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号来表示。同样，核苷酸可以通过其普遍接受的单字母代码来表示。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中所述聚合物在实施方案中可以与不由氨基酸组成的部分缀合。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”是指编码重组表达为单个部分的两个或更多个单独蛋白质序列的嵌合蛋白质。
如本文可以使用的，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸低聚物”、“寡核苷酸”、“核酸序列”、“核酸片段”和“多核苷酸”可互换地使用，并且意图包括但不限于共价地连接在一起的可以具有各种长度的核苷酸的聚合形式，所述核苷酸是脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其类似物、衍生物或修饰。不同的多核苷酸可以具有不同的三维结构，并且可以执行各种已知或未知的功能。多核苷酸的非限制性示例包括基因、基因片段、外显子、内含子、基因间DNA(包括但不限于异染色质DNA)、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、重组多核苷酸、支链多核苷酸、质粒、载体、序列的分离的DNA、序列的分离的RNA、核酸探针和引物。可用于本公开的方法中的多核苷酸可包括天然核酸序列和其变体、人工核酸序列或此类序列的组合。
多核苷酸通常由四种核苷酸碱基的特定序列构成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；和胸腺嘧啶(T)(当多核苷酸是RNA时，尿嘧啶(U)替代胸腺嘧啶(T))。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示；替代地，该术语可以适用于多核苷酸分子本身。这一字母表示形式可以输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并用于生物信息学应用，如功能基因组学和同源性搜索。多核苷酸可任选地包括一个或多个非标准核苷酸、核苷酸类似物和/或修饰的核苷酸。
“接触”是根据其普通的一般含义使用，并且是指使至少两个不同物种(例如包括生物分子的化合物，或细胞)变得足够接近以发生反应、相互作用或以物理方式触碰的过程。然而，应理解，所产生的反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自一种或多种所添加的试剂的中间物直接产生，所述中间物可以在反应混合物中产生。术语“接触”可以包含允许两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号传导路径中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所用，“治疗剂”或“药物剂”是指当施用于受试者时将具有预期预防效果或预期治疗效果的药剂(例如，化合物或组合物)，该预防效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或复发)、或降低损伤、疾病、病理或病症或它们的症状发作(或复发)的可能性，该治疗效果例如治疗或改善损伤、疾病、病理或病症或它们的症状，包括治疗的任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；减轻症状或使患者更容易忍受损伤、病理或病症；减缓变性或衰退的速度；使变性的最终点较少衰退；或改善患者的身体或精神健康。药物部分是单价药物。治疗部分是单价治疗剂。
如本文所用，术语“亲核反应产物”是卤代烷基胺与亲核剂(例如，单价亲核剂)之间的反应产物。
术语“亲核剂”根据其普通一般化学含义使用，并且是指亲核化学基团(例如单价化学基团)。亲核剂可以是离子。亲核剂可以是单价的。亲核剂可以是附接到化合物的其余部分的部分(例如，-OH)(例如，化合物诸如甲醇，其中该其余部分是-CH3)。亲核剂向物质(例如，亲电体)提供电子对，这导致亲核剂和亲电体之间形成共价键。具有一对自由电子或至少一个π键的化合物或离子可充当亲核剂。已经通过各种方法(例如，Swain-Scott方程、Ritchie方程、Mayr-Patz方程或统一方程)设计了相对亲核强度的量化，称为亲核性。在其中反应中存在多种亲核剂(例如-OH或-SH)的实施方案中，参与反应(即卤代烷基胺与亲核剂之间的反应)的亲核剂是更强的亲核体，如由本领域已知的方法之一(例如，Swain-Scott方程、Ritchie方程、Mayr-Patz方程或统一方程)所确定的。在实施方案中，亲核剂包括烯醇。在实施方案中，亲核剂是-OH、醇、醇盐阴离子、过氧化氢或羧酸根阴离子。在实施方案中，亲核剂是硫化氢、硫醇(-SH)、硫醇阴离子、硫醇羧酸阴离子(-C(O)-S-)、二硫代碳酸根阴离子(-O-C(S)-S-)或二硫代氨基甲酸根阴离子(-N-C(S)-S-)。在实施方案中，亲核剂是氨、叠氮化物、胺、亚硝酸盐、羟胺、肼、卡巴肼、苯肼、氨基脲或酰胺。在实施方案中，亲核剂包括氨、叠氮化物、胺、亚硝酸盐、羟胺、肼、卡巴肼、苯肼、氨基脲或酰胺。在实施方案中，亲核剂包括-OH、醇、醇盐阴离子、过氧化氢或羧酸根阴离子。在实施方案中，亲核剂包括硫化氢、硫醇(-SH)、硫醇阴离子、硫醇羧酸阴离子(-C(O)-S-)、二硫代碳酸根阴离子(-O-C(S)-S-)或二硫代氨基甲酸根阴离子(-N-C(S)-S-)。在实施方案中，亲核剂是卤代酯。
术语“疾病”或“病症”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状态。疾病可以是癌症。疾病可以是自身免疫性疾病。疾病可以是炎症性疾病。疾病可能是感染性疾病。在一些另外的情况下，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括急性B成淋巴细胞性淋巴瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)(例如，伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
术语“肺病(lung disease)”、“肺部疾病(pulmonary disease)”、“肺部障碍(pulmonary disorder)”等在本文中可互换使用。该术语用于泛指以呼吸困难、咳嗽、气道不适和炎症、粘液增多和/或肺纤维化为特征的肺部病症。肺病的示例包括肺癌、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺水肿、肺纤维化、结节病、肺动脉高压、肺炎、结核病、间质性肺纤维化(IPF)、间质性肺病(ILD)、急性间质性肺炎(AlP)、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病(RBILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、特发性间质性肺炎(IIP)、闭塞性细支气管炎、伴组织性肺炎(BOOP)、限制性肺病或胸膜炎。
如本文所使用，术语“炎症性疾病”是指以异常炎症(例如相较于对照，如相较于没有患病的健康个体，炎症水平增加)为特征的疾病或病况。炎症性疾病的示例包括自身免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年型糖尿病、1型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto’sencephalitis)、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、修格连氏综合征(Sjogren’ssyndrome)、血管炎、丝球体肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病(Graves ophthalmopathy)、炎症性肠病、爱迪生氏病(Addison’s disease)、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、缺血再灌注损伤、中风、结节病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和异位性皮炎。
如本文所使用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人类)中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的示例包括甲状腺癌、胆管癌、胰腺腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食道腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌瘤(medullary thyroidcarcinoma)、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”大体上是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且一般以血液和骨髓中白细胞和其前体的畸变增殖和发育为特征。白血病通常在临床上基于以下进行分类：(1)急性病或慢性病的持续时间和特性；(2)所涉及的细胞的类型；髓样(骨髓性的)、淋巴样(淋巴性的)或单核细胞的；以及(3)异常细胞在血液中的数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白血病性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血胚细胞白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、成骨髓细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利氏白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling'sleukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。
如本文所使用，术语“淋巴瘤”是指影响造血组织和淋巴组织的一组癌症。它开始于淋巴细胞，淋巴细胞是主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现的血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断的淋巴瘤的约15％。这是与里德-斯泰伯格氏(Reed-Sternberg)恶性B淋巴细胞相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高级)和惰性(低级)类型的NHL。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性B细胞淋巴瘤包括但不限于小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外(MALT)淋巴瘤、结节性(单核细胞样B细胞)淋巴瘤、脾脏淋巴瘤、弥漫性大细胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性T细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤(cunateous T-cell lymphoma)、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体T淋巴母细胞淋巴瘤。
术语“肉瘤”一般是指由如胚胎结缔组织之类物质组成且一般由紧密包装的细胞包埋于纤维状或均质物质中构成的肿瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软部分肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆斯氏瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤(leukosarcoma)、恶性间皮瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Roussarcoma)、浆液性囊肿肉瘤(serocystic sarcoma)、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
术语“黑色素瘤”指的是源自于皮肤和其它器官的黑素细胞系统的肿瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈丁-帕西氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、少年黑色素瘤、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
术语“癌瘤”是指由上皮细胞组成的恶性新生长，倾向于浸润周围组织并引起转移。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma)、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌(carcinoma ex ulcere)、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、毛母质癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌(hematoidcarcinoma)、肝细胞癌、贺氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、玻质状癌(hyalinecarcinoma)、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔奇茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceous carcinoma)、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneideriancarcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、string癌(stringcarcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
如本文所用，术语“癌转移”、“转移性”和“转移性癌症”可以互换使用，且指增殖性疾病或病症(例如癌症)从一个器官或另一个不相邻的器官或身体部分的扩散。“转移性癌症”又称为“IV期癌症”。癌症在起源部位，例如乳房发生，该部位称为原发性肿瘤，例如原发性乳癌。原发性肿瘤或起源部位中的一些癌细胞获得了穿透和浸润局部区域周围正常组织的能力，和/或穿透淋巴系统或通过系统循环的血管系统的壁至身体内的其它部位和组织的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二种临床可检测肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原发性肿瘤相似。因此，如果肺癌转移到乳腺，则乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞而非异常的乳腺细胞组成。乳房中的继发性肿瘤是指转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指其中受试者患有或曾经患有原发性肿瘤并患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或患有非转移性癌症的个体是指其中个体患有原发性肿瘤但不患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤史并且在第二个位置或多个位置(例如，在乳房中)含有一种或多种继发性肿瘤的个体中的疾病。
术语“皮肤转移(cutaneous metastasis)”或“皮肤转移(skin metastasis)”是指皮肤中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自于原发性癌症部位(例如乳房)。在皮肤转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至皮肤，在皮肤中，这些细胞分裂并引起病变。皮肤转移可由癌细胞自乳癌肿瘤迁移至皮肤引起。
术语“内脏转移”是指内脏器官(例如心脏、肺、肝脏、胰腺、肠)或体腔(例如胸膜、腹膜)中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自于原发性癌症部位(例如头颈部、肝脏、乳房)。在内脏转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至内脏器官，在内脏器官中，这些细胞分裂并引起病变。内脏转移可由癌细胞自肝癌肿瘤或头颈部肿瘤迁移至内脏器官引起。
术语“治疗(treating或treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何指标，包含任何客观或主观参数，如，消除；缓解；减轻症状或使得损伤、病理或病状对患者而言更易忍受；减缓退化或衰退的速度；或使退化的最终点较少衰退；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防损伤、病理、病状或疾病。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包括预防。
如本文所使用(并且如在本领域中充分理解)，“治疗(treating或treatment)”还广泛地包括用于在受试者的病况方面获得有益或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况、减轻疾病程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、预防疾病传递或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发，以及缓解，无论是部分还是完全的，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，本文所使用的“治疗”包括对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可预防疾病发生；抑制疾病扩散；缓解疾病的症状；完全或部分地移除疾病潜在病因；缩短疾病的持续时间；或进行这些事情的组合。
如本文所使用，“治疗(treating和treatment)”包括预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可以需要长期施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在实施方案中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗。
术语“预防”是指减少患者疾病症状的发生。如上文所指出，预防可以是完全(无可检测的症状)或部分的，由此使观察到的症状要少于不存在治疗情况下可能发生的症状。
“患者”或“有需要的受试者”是指遭受或易于遭受可以通过施用如本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性示例包括人类、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所述目的(例如实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导路径或减轻疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的示例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以按一次或多次施用形式施用。如本文所使用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编辑,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的，如使用本文所描述或本领域已知的方法测量的一种或多种活性化合物的浓度。
如本领域中众所周知的，用于人类的治疗有效量也可以由动物模型确定。例如，可以调配针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。人体内的剂量可以通过监测化合物有效性以及上调或下调如上文所描述的剂量来调整。基于以上所描述的方法和其它方法调整剂量以实现在人中的最大功效完全处于普通技术人员的能力内。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指如上文所描述的足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照物可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。
剂量可取决于患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗应答。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。通常，治疗开始于比化合物的最优剂量小的较小剂量。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所使用，术语“施用”意思指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、表面接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。在实施方案中，所述施用不包括施用除所叙述活性剂以外的任何活性剂。
“共施用”意思指，在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所描述的组合物。本文所提供的化合物可以向患者单独施用或可以共施用。共施用意图包括化合物单独地或以组合形式(多于一种化合物)同时或依序施用。因此，当需要时，制剂还可以与其它活性物质结合(例如以减少代谢降解)。本公开的组合物可以透皮，通过表面途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。
如本文所使用，癌症模式生物是在生物体内展现提示癌症的表型、或引起癌症的成分的活性的生物体。术语癌症在上文定义。多种生物体可用作癌症模式生物，并且包括例如癌细胞和哺乳动物生物体，如啮齿动物(例如小鼠或大鼠)和灵长类动物(如人类)。本领域的技术人员将癌细胞系广泛理解为展现与体内癌症类似的表型或基因型的细胞。如本文所使用，癌细胞系包括来自动物(例如小鼠)和来自人类的细胞系。
术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据在本文所述化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包括如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“药用盐(PharmaceuticalSalts)”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。
因此，本公开的化合物可以如具有药学上可接受的酸的盐的形式存在。本公开包含此类盐。此类盐的非限制性示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包括外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式可以在某些物理性质上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(如例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等效的，并且旨在处于本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且所述物质可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要的话，可以与助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，所述助剂不与本公开的化合物有害地反应。本领域的技术人员将认识到，其它药用赋形剂在本公开中是有用的。
术语“制剂”旨在包含活性化合物与提供胶囊的载剂形式的包封材料的调配物，在所述胶囊中，具有或不具有其它载剂的活性组分被载剂包围，所述活性组分由此与所述载剂缔合。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂以及锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“约”意指包括指定值的值范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施方案中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施方案中，约意指扩展至指定值的+/-10％的范围。在实施方案中，约包括指定值。
II.化合物
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：R1为甲硅烷基保护基团。在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。在实施方案中，R1为三甲基甲硅烷基(TMS)。在实施方案中，R1为三乙基甲硅烷基(TES)。在实施方案中，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)。在实施方案中，R1为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在实施方案中，R1为三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
在实施方案中，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：R1为甲硅烷基保护基团。在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。在实施方案中，R1为三甲基甲硅烷基(TMS)。在实施方案中，R1为三乙基甲硅烷基(TES)。在实施方案中，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)。在实施方案中，R1为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在实施方案中，R1为三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
在实施方案中，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，R1为甲硅烷基保护基团并且其中该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。在实施方案中，R1为三甲基甲硅烷基(TMS)。在实施方案中，R1为三乙基甲硅烷基(TES)。在实施方案中，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)。在实施方案中，R1为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在实施方案中，R1为三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
在实施方案中，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
在实施方案中，如本文所述的化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少5克的化合物。在实施方案中，该化合物为 R1为甲硅烷基保护基团。在实施方案中，该化合物为 在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物为在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少10克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少25克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少50克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少100克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少250克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少500克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少1000克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少2000克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少3000克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少4000克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少5000克的化合物。在实施方案中，该化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少10,000克的化合物。
III.药物组合物
一方面，提供了一种药物组合物，其包含具有下式的化合物：和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，该化合物是至少99％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少98％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少97％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少96％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少95％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少94％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少93％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少92％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少91％对映体纯的。在实施方案中，该化合物是至少90％对映体纯的。
在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Cremaphor RH40、Kolliphor P188或Kolliphor P407。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是Kolliphor HS15。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是Kolliphor EL。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是Cremaphor RH40、Kolliphor P188。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是Kolliphor P407。
IV.制备化合物的方法
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：该方法包括使具有下式的化合物：在CBr4、醇、碱和一种或多种有机溶剂存在下与1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯反应。在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在CBr4、异丙醇、咪唑和二氯甲烷存在下与1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯反应。
在实施方案中，醇是甲醇、乙醇或异丙醇。在实施方案中，醇是是甲醇。在实施方案中，醇是乙醇。在实施方案中，醇是异丙醇。在实施方案中，碱是咪唑。在实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。在实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在实施方案中，有机溶剂是氯仿。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：该方法包括使具有下式的化合物：在一种或多种有机溶剂存在下与用于烯烃复分解的过渡金属催化剂反应。在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在甲苯存在下与Hoveyda-Grubbs第2代催化剂反应。在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在甲苯存在下在120℃下与Hoveyda-Grubbs第2代催化剂反应。
在实施方案中，过渡金属催化剂是钌基催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs催化剂。
在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs第1代催化剂、Grubbs第2代催化剂、Grubbs第3代催化剂、Hoveyda-Grubbs第1代催化剂、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂、NitroGrela、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)(三环己基膦)合钌(II)[Grubbs M2a SI(邻-Tol)(C793)]、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](3-甲基-2-亚丁烯基)(三环己基膦)合钌(II)[Grubbs M2b(C827)]、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)合钌(II)[Hoveyda-GrubbsM72 SI(邻-Tol)(C571)或Stewart-Grubbs催化剂]或二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][3-(2-吡啶基)亚丙基]合钌(II)(Grubbs C598)。在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs第1代催化剂、Grubbs第2代催化剂、Hoveyda-Grubbs第1代催化剂、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂或NitroGrela。
在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs第1代催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs第2代催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Grubbs第3代催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs第1代催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs第2代催化剂。在实施方案中，过渡金属催化剂是NitroGrela。在实施方案中，过渡金属催化剂是二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)(三环己基膦)合钌(II)[Grubbs M2a SI(邻-Tol)(C793)]。在实施方案中，过渡金属催化剂是二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](3-甲基-2-亚丁烯基)(三环己基膦)合钌(II)[Grubbs M2b(C827)]。在实施方案中，过渡金属催化剂是二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)合钌(II)[Hoveyda-Grubbs M72SI(邻-Tol)(C571)或Stewart-Grubbs催化剂]。在实施方案中，过渡金属催化剂是二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][3-(2-吡啶基)亚丙基]合钌(II)(GrubbsC598)。
在实施方案中，有机溶剂是甲苯。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：该方法包括使具有下式的化合物：在甲苯存在下与Hoveyda-Grubbs第2代催化剂反应。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：该方法包括使具有下式的化合物：在醇和一种或多种有机溶剂存在下与强酸反应。在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在甲醇和二氯甲烷存在下与樟脑磺酸反应。在实施方案中，强酸是樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸。在实施方案中，强酸是樟脑磺酸。在实施方案中，强酸是对甲苯磺酸吡啶鎓。在实施方案中，强酸是对甲苯磺酸。在实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。在实施方案中，强酸是樟脑磺酸并且溶剂是二氯甲烷。
一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：该方包括使具有下式的化合物：在强酸和一种或多种有机溶剂的存在下与乙酰化剂反应。该方法包括使具有下式的化合物：在樟脑磺酸和二氯甲烷存在下与1,1，1-三甲氧基乙烷反应。在实施方案中，乙酰化剂是乙酸酐或1,1,1-三甲氧基乙烷。在实施方案中，乙酰化剂是乙酸酐。在实施方案中，乙酰化剂是1,1,1-三甲氧基乙烷。在实施方案中，强酸是樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸。在实施方案中，强酸是樟脑磺酸。在实施方案中，强酸是对甲苯磺酸吡啶鎓。在实施方案中，强酸是对甲苯磺酸。在实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在下与乙酸酐反应。在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在乙酰咪唑、4-二甲氨基吡啶和四氢呋喃存在下与乙酸酐反应。在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在三乙胺和二氯甲烷存在下在降低的温度下与乙酰氯反应。在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：在实施方案中，该方法包括使具有下式的化合物：在二氯甲烷存在下与S-硫代乙酸甲酯。
一方面，提供了一种制备线性聚酮化合物的方法。
在实施方案中，聚酮化合物是剪接调节剂。
在实施方案中，聚酮化合物是17S-FD-895。
一方面，提供了一种制备17S-FD-895的方法，该方法包括使用如本文所述的化合物6a、6b、6c、6d和6e。
V.治疗方法
一方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的使用如本文所述的方法制备的聚酮化合物。
在实施方案中，癌症是血癌。
VI.实施方案
实施方案P1.一种制备线性聚酮化合物的方法。
实施方案P2.根据实施方案P1所述的方法，其中所述聚酮化合物是剪接调节剂。
实施方案P3.根据实施方案P1所述的方法，其中所述聚酮化合物是17S-FD-895。
实施方案P4.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的使用根据实施方案P1至P3中任一项所述的方法制备的所述聚酮化合物。
实施方案P5.根据实施方案P4所述的方法，其中所述癌症是血癌。
实施方案P6.一种制备17S-FD-895的方法，所述方法包括使用化合物6a、6b、6c、6d和6e，如方案1所示。
VII.附加实施方案
实施方案1.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案3.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案4.根据实施方案3所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案5.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案6.根据实施方案5所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案7.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案9.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案10.根据实施方案9所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案11.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案12.根据实施方案11所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案13.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案14.根据实施方案13所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案15.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案16.根据实施方案15所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案17.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案19.根据实施方案1至18所述的化合物，所述化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少5克的所述化合物。
实施方案20.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有：式的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
实施方案21.根据实施方案20所述的药物组合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
实施方案22.一种制备具有：式的化合物的方法；所述方法包括使具有式：的化合物在CBr4、醇、碱和一种或多种有机溶剂存在下与1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯反应。
实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或异丙醇。
实施方案24.根据实施方案22所述的方法，其中所述醇是异丙醇。
实施方案25.根据实施方案22所述的方法，其中所述碱是咪唑。
实施方案26.根据实施方案22所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
实施方案27.一种制备具有式：的化合物的方法；所述方法包括使具有式：的化合物在一种或多种有机溶剂存在下与用于烯烃复分解的过渡金属催化剂反应。
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钌基催化剂。
实施方案29.根据实施方案27所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是Grubbs第1代催化剂、Grubbs第2代催化剂、Hoveyda-Grubbs第1代催化剂、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂或NitroGrela。
实施方案30.根据实施方案27所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs第2代催化剂。
实施方案31.根据实施方案27所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
实施方案32.一种制备具有下式的化合物的方法：所述方法包括使具有式：的化合物在醇和一种或多种有机溶剂存在下与强酸反应。
实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中所述强酸是樟脑磺酸。
实施方案34.根据实施方案32所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
实施方案35.一种制备具有式：的化合物的方法；所述方法包括使具有式：的化合物在强酸和一种或多种有机溶剂存在下与乙酰化剂反应。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中所述乙酰化剂是乙酸酐或1,1,1-三甲氧基乙烷。
实施方案37.根据实施方案35所述的方法，其中所述强酸是樟脑磺酸。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
实施例
实施例1.初始合成工作
实施例1和2中使用的化合物编号对应于这些实施例中描述的化合物，以及图1、图2A-图2F、方案1、方案S1-S6和实施方案中描述的化合物。
已开发出实用的14步组装方法，该方法能够经济有效地克级生产高效的剪接调节剂17S-FD-895，这是安装11个立体中心、12元大环内酯和复杂且致密的线性聚酮化合物尾的成果。
自1990年代中期首次发现以来，十年后的作用模式(MOA)研究揭示，包括FD-895、普拉二烯内酯、剪接抑素(spliceostatin)、荷伯希二烯(herboxadiene)、GEX1、FR901464和泰抑素(thailanstatin)的聚酮化合物家族通过剪接体的SF3b成分内的相互作用，共享类似的调节剪接的能力。首先被认为是共有基序，随后通过结构生物学分析证实，这些小分子独特地将其自身定位于SF3B1、PHF5A和SF3B3之间的界面上。在此，这些分子内立体化学中心的重要性和定位清楚地表明了功能性结合的独特几何要求。
虽然许多天然产物、同源物和半合成类似物显示出必要的功能空间显示，以便能够轻松结合到SF3B口袋，并因此呈现出高效的剪接调节，但其官能团的高密度导致材料稳定性降低。值得注意的是，许多这些天然产物在水性介质中非常稳定，半衰期通常小于30分钟。最近的研究表明，C16-C17的合成修饰不仅可耐受，而且可进入三维排列，这极大地降低了降解率，同时满足与SF3B中的归属口袋主动结合的要求，最终导致17S-FD-895被鉴定为潜在的治疗性先导物。
这个问题的严重程度在剪接调节剂E7107的首次临床试验中部分表现出来。虽然通过显著水平的勤奋和优化而发展，但不稳定性部分是对这类新型药剂的首次临床试验结果的担忧的一个原因。在E7107观察到的问题的发展中，随后的程序导致H3B-8800进入1期临床试验以评价H3B-8800对患有骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓单核细胞性白血病的受试者的安全性、药代动力学和药效学。虽然获得E7107和H3B-8800是通过合成实现的，但最终的临床前和临床交付是通过半合成制备物产生的，这部分是由于与将迄今为止已公布的许多毫克级途径转换成克级方法相关的复杂性。迄今为止，未能实现克级合成方法来获得除更简单的荷伯希二烯家族以外的所有物质。在此，我们描述了17S-FD-895(1)的实用克级途径的开发，其采用高度收敛的途径，使得能够制备用于临床应用的潜在优良的衍生物。
在丰富的合成工作论坛上开发，合成挑战的是提供包含31个碳的分子的多克制备物，其中11个碳和6个碳分别占据sp3和sp2立体化学。值得注意的是，仅5个碳缺乏立体化学要求，并且在整个分子内被官能化。除了这种高密度的功能性之外，该分子还含有一个12元内酯环，这是一类小的聚酮化合物，包括分枝内酯(mycolactone)和其他显示这种罕见环大小的聚酮化合物。
我们的方法是从多个合成活动开发的，这些活动确定了组分组装的重要性，并通过三个方面的策略进行操作。如图1所示，第一方面，组分制备，开始于建立实用方法来合成百克数量的六种组分6a-6e。在此，这些研究的目的是利用图1中列出的总产率和物质，从成本效益出发，进行6a-6e的有效制备。在现有的这些物质的情况下，我们的重点就转向了组装。在此，目标是达成一种方法，其使得能够在不到一个月内由五种组分制备克级的1。
此外，我们的设计目标是仅在最后一步提供生物活性物质。由于这些化合物表现出非常高效的生物活性，并且早期临床试验表明人体中的MTD非常低，我们选择了一种具有两面组装的途径，该途径从制备两个无生物活性的片段开始，如核2(图1)和侧链3(图1)，然后是最终偶联以得到17S-FD-895(1)。在结构研究的支持下，侧链和核之间缺乏链接应该会消除与SF3B的结合，这一发现通过对侧链或核中间体的活性分析得到证实，所有这些都未能证明剪接调节剂的活性。
在确定了安全且收敛的方法(图1)的情况下，我们将注意力转向了核2的组装。我们的途径(方案1)开始于开发将6a转化为醇7的方法。在筛选了一系列广泛的酸性条件后，我们修改了先前描述的通过与iPrOH缓慢反应原位生成HBr的方案。虽然我们最初的目的是分离对应的三醇(图2A)，但该物质缺乏稳定性，促使开发原位方法以将该物质捕获为α:β缩醛异构体7的5:1混合物，(7中的直线，方案1)。经过一系列合乎逻辑的反应优化步骤后，我们确定了6a至7的过夜一锅法转化，该转化以十克级用单次色谱纯化操作。如上所述，该过程涉及三个操作，去除MEM和TBS醚，随后选择性保护C6-C7二醇作为其PMP缩醛。
在确保这种转化的情况下，我们的下一个目标是开发将促进7至11的转化的方法。通过对每个步骤的详细评价，我们能够确定一种方法，该方法允许在48小时的过程中进行7至11的五步转化(方案1)(图2B)。这开始于醇7氧化为醛8，这使用DMSO作为溶剂容易地完成。然后使用(-)-金雀花碱作为手性添加剂(34)对所得醛进行乙酰基-Crimmins加成反应。TBS保护后温和水解，得到酸4，其在快速干燥柱真空色谱(DCVC)后以高产率和纯度获得。有利地，该方法允许我们成功地再循环助剂6b1(参见支持信息)以及(-)-金雀花碱。总的来说，我们每周都能轻松携带十克的7至4。
4与6c的下一步酯化以提供7证明优化具有挑战性。虽然存在许多可行的酯化条件，但这些方法中的许多方法导致4中C3处TBS基团的b-消除，4中C6-C7处PMP缩醛的不希望的开环以及6c中醇的脱水。在大量筛选后，我们发现在70℃下在新戊酸酐中用10mol％的纯DMAP处理等摩尔量的4和6c得到了接近定量产率的11，其无需纯化即可使用。虽然有效，但我们很快意识到，对11(由于它们是缩醛异构体的混合物而已经是两种物质的混合物)的NMR研究表明存在四种化合物。仔细分析显示，6c的规模化制备提供了一种物质。如果在该阶段不小心，将该物质引入合成途径将导致样品1被5％-10％的错误立体化学的C10-C11污染，这是在该途径的早期运行中观察到的。作为回应，我们开发了一种方法来消除形成异11(图2C)的可能性，用(S)-扁桃酸进行拆分。如支持信息中详述的，开发了从大量6c中快速制备6c6和6c7、色谱纯化6c6并水解以提供对映体纯的6c的方法。
在这一点上，我们能够在约5-6天内从6a获得十克量的11。在此，去除PMP酯随后进行16的闭环复分解(图2D)提供了至2的直接中继。不幸的是，由于16中烯丙基醇至17中酮的不希望的竞争性钌催化异构化，该过程不可复制。虽然可获得18，但其产率偏差在不可预测的25％±15％之间。一种解决方案是通过16至17的氧化产生的，使用IBX定量完成。在此，通过在C7处氧化来消除异构化的可能性为烯酮19提供了有效的RCM。不幸的是，使用各种还原剂、手性还原方法的反应筛选工作不能提供超过3:1的混合物，其有利于不需要的20而不是18。对19的X射线晶体结构的检查解释了这一结果，因为添加氢化物以提供期望的18需要从大环内酯环内产生的轨迹。随着这些选项的耗尽，我们将注意力转回到11，并对催化剂(尝试了13种)、温度、添加速率进行了全面筛选，并且发现反向添加(11的催化剂)提供了一种以最小副产物形成的有效方式提供11。在此，我们能够使用在回流甲苯中缓慢添加Hoveyda-Grubbs II催化剂至11中来始终如一地提供产品，这是解决这些和相关12元大环内酯合成中长达十年的问题的非常简单的解决方案。
在这个阶段，我们现在能够转化十克6a以提供12(方案1)，该过程需要8天来完成。在这一点上，筛选工作使我们能够确定一种两步方法，该方法涉及通过温和酸水解完全脱保护为稳定的三醇13，然后通过在CSA的酸催化下用原乙酸三甲酯处理2进行乙酰化。虽然最后三个步骤(11至12、12至13和13至2)中的每一者都需要快速色谱法，但建立了使制备克级的工作所需的努力最小化的最佳方法。迄今为止，我们已使用这种方法来准备核2。对2的稳定性研究表明其在环境条件下稳定超过六个月。
侧链3的制备通过将6d转化为炔烃5来最有效地批量进行，这是纯化和储存的优势点。首先进行6d的Sharpless环氧化，随后在DMSO中用IBX氧化对应的醇14，这是一种无需快速纯化即可进行的两步法。然后由6e和15以20g级制备炔烃15。虽然在氩气下在0℃下储存稳定，但丙二烯基锡通过蒸馏最佳地制备，并且在制备的2-3个月内使用。在此，使用Marshall开发的方法在安装C16-C17中心时提供了高选择性，从6d得到单一的异构体5。该过程在4天的工作内进行。与组分2类似，炔烃15在环境条件下也稳定六个月。
在这个阶段，我们准备进行最后的偶联。使用PdCl2(PPh3)通过氢化锡烷基化将炔烃5转化为Z-锡烷3。通过使用Figueroa催化剂进一步优化了该方法的产率。然后将锡烷3通过快速色谱法纯化，并使用Buchwald优化的XPhos G2(38)催化剂与CuCl、KF在无水tBuOH中直接进行施蒂勒偶联。鉴于高效的生物活性1和潜在的毒性风险，我们以不超过一克的处理准则小规模进行了此过程。通过仔细评估，我们能够通过串联使用DCVC和快速色谱法以得到1的最小曝光时间(2-4小时)完成此步骤。我们能够从该过程中回收2，其可在2至1的转化中再循环。不幸的是，该过程破坏了侧链3，由于2是该过程中的限制性试剂，因此损失是有限的。
在我们的手中，通过该过程的每次运行可在16天的时段内完成，提供克数量的1。迄今为止，我们应用该途径由6a(最远的线性前体)制备1。我们已成功地转化了17S-FD-895的克级合成，其使用以百克级接合组分并使用14步、2-途径组装以十克级将它们偶联的方法。我们已成功地能够用两个工艺化学家在三个月内完成这整个工艺，其中八周致力于组分制备，四周用于组装，这意味着可以一定成本制备5g的1，该成本可随着将来的试点工作而显著降低。
为了进一步证明该途径的简化特征，我们检查了17S-FD-895类似物的制备过程，该类似物源自该途径中不需要但可收集的异构体副产物。我们能够制备三种未经测试的类似物。这项工作很容易完成，并为完成对此类物质的完整SAR研究奠定了基础。
方案1.为17S-FD-895的克级合成开发的组装过程的示意图。在此，五个组分6a-6e以逐步方式处理，提供组分、核2和侧链3。开发了4步序列以从6d开始并且稍后应用6e以安装C16-C17立体二联体来制备3。组分2的制备以9步序列从组分6a完成。该过程需要进行一系列操作，这些操作开始于6a至7的转化，使用组分6b安装C3立体中心的7至11的中继，闭环复分解成12，以及2中官能团的适当调节。沿每个箭头提供试剂和条件以及观察到的产率。
实施例2.初始合成的实验数据
A.一般实验方法：化学试剂购自Acros、Fluka、Sigma-Aldrich或TCI。氘代NMR溶剂购自剑桥同位素实验室(Cambridge Isotope Laboratories)。所有反应均使用严格干燥的无水溶剂进行，这些溶剂通过由活性A1氧化铝组成的溶剂柱获得。通过活性分子筛和随后的NaOCN柱去除痕量的二甲胺，获得无水N,N-二甲基甲酰胺。三乙胺(Et3N)经Na干燥并新鲜蒸馏。从茚三酮中，然后从氢氧化钾中蒸馏出乙基-N,N-二异丙胺(EtNiPr2)。通过从CaH2蒸馏获得无水CH3CN。所有反应均在Ar正压下在用隔垫密封的烘箱干燥玻璃器皿中进行，并使用IKAMAG RCT-Basic机械搅拌器(IKA GmbH)由Teflon涂覆的搅拌棒搅拌。使用砂浴或硅油浴加热溶液。在硅胶60F254预涂覆的玻璃板(EM Sciences)上进行分析薄层色谱法(TLC)。制备型TLC(pTLC)在硅胶60板(EM Sciences)上进行。用UV光和/或适当的染色剂(SiO2上的I2、KMnO4、溴甲酚绿、二硝基苯肼、茚三酮和钼酸铈铵)实现可视化。快速色谱法使用来自EMBiosciences的Geduran硅胶60(40-63目)进行。产率和表征数据对应于分离的、色谱和光谱均质的物质。在Varian Mercury 300、Varian Mercury 400光谱仪、Varian Mercury Plus400、JEOL ECA500或Varian VX500光谱仪上记录1H NMR光谱。在125MHz下，在配备有XsensCold探针的Varian VX500光谱仪上记录大部分13C NMR光谱。其余光谱在JEOL ECA 500上以125MHz收集，在Varian Mercury 400上以100MHz收集，或在Varian Mercury Plus 400光谱仪上以100MHz收集。1H NMR和13C NMR分析的化学位移参考Gottlieb的报告值，使用来自残留溶剂的信号得到1H光谱，或参考来自氘代溶剂的13C信号。1H和13C光谱的化学位移δ值以相对于这些参考值的百万分率(ppm)报告，并且多重性缩写为s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态,br＝宽。所有13C NMR光谱均在完全质子去偶的情况下记录的。FID文件使用MestraNova 6.0.2处理。(MestreLab Research)。使用ThermoFinnigan LCQDeca光谱仪进行电喷雾(ESI)质谱分析，并使用具有电子冲击(EI)电离的ThermoFinniganMAT900XL质谱仪进行高分辨率分析。使用Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL质谱仪进行高分辨率电喷雾电离质谱分析(HR-ESI-MS)。FTIR光谱是在Nicolet magna 550II系列光谱仪上以KBr或NaCl圆盘上的薄膜获得的，峰值以波数(cm-1)报告。旋光度[α]D使用Perkin-Elmer241型旋光仪用指定的溶剂和浓度测量，并以deg cm2 g-1为单位。提供了所有新化合物的光谱数据和程序，并提供了选定光谱的拷贝。
B.组分6a的合成。开发了四步序列以从可商购获得的6a1开始制备组分6a，如方案S1所示。
方案S1.侧链组分6a的合成
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁醛(6a2)。将KBr(6.99g，58.7mmol)于H2O(60mL)中的溶液添加到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇(6a1)(100g，489mmol)于CH2Cl2(1.0L)中的溶液中，随后添加饱和NaHCO3(100mL)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇盐(2.29g，14.7mmol)。将反应混合物冷却至-3℃并通过滴液漏斗以分批方式添加NaOCl(0.33L，636mmol)和饱和NaHCO3(300mL)的混合物。使混合物升温至室温。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)、饱和NaCl(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6a2(100g，定量产率)。
醛6a2：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.79(t,J＝1.7Hz,1H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(td,J＝7.1,1.7Hz,2H),1.86(tt,J＝7.1,5.9Hz,2H),0.94-0.84(m,9H),0.04(s,6H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ202.54,62.06,40.77,25.87,25.49,18.24,-5.44。
(8S,9S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-醇(6a3)。将s-BuLi(1.4M的环己烷溶液，353mL，494mmol)的溶液在30分钟的时段内以逐滴方式添加到3-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)丙-1-烯(86.7g，593mmol)于无水THF(1L)中的溶液中，在N2气氛下冷却-78℃。在该添加过程中将温度保持在-70℃以下至关重要。在-78℃下搅拌1小时后，添加甲氧基双((1S,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)硼烷(156g，494.mmol)于无水THF(500mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下再次搅拌1小时。添加BF3·Et2O(79.3mL，642mmol)，随后添加4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁醛(6a2)(100g，494mmol)于无水THF(200mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后升温至室温过夜。冷却至-4℃至0℃之间后，向混合物中添加饱和NH4Cl(500mL)，将其用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)、饱和NaCl(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6a3(89g，52％)。
醇6a3：TLC(5:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.25；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.78-5.59(m,1H),5.36-5.23(m,2H),4.78(d,J＝6.9Hz,1H),4.69(d,J＝6.9Hz,1H),3.89(dt,J＝8.2,7.1Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.71-3.61(m,3H),3.61-3.47(m,4H),3.38(s,3H),2.94(s,1H),1.79-1.54(m,4H),1.50-1.31(m,1H),0.87(s,10H),0.10(d,J＝0.6Hz,5H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ134.81,119.73,92.99,81.51,73.15,71.75,67.37,63.12,58.96,29.35,28.81,25.91,18.30,-5.35。
(S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-酮(6a4)。将KBr(3.646g，30.64mmol)于H2O(100mL)中的溶液添加到(8S,9S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-醇(6a3)(89.00g，255.3mmol)于DCM(400mL)中的溶液中，随后添加饱和NaHCO3(250mL)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇盐(3.990g，25.53mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并通过滴液漏斗(一次20mL)以逐滴方式添加NaOCl(0.32kg，510.7mmol)和饱和NaHCO3(300mL)，同时保持温度低于1.5℃。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。分离各相。将水相用CH2Cl2(200mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6a4(88.0g，99％)。
酮6a4：TLC(3:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.40；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.75(ddd,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.49-5.37(m,1H),5.37-5.24(m,1H),4.74(q,J＝6.9Hz,2H),4.59(d,J＝6.6Hz,1H),3.80-3.67(m,1H),3.67-3.53(m,3H),3.49(t,J＝4.6Hz,2H),3.34(s,3H),2.60(td,J＝7.2,3.9Hz,2H),1.74(p,J＝6.7Hz,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ208.01,132.56,119.85,93.63,82.58,71.63,67.40,61.95,58.94,34.63,26.25,25.87,18.23,-5.39。
(8S,9R)-9,14,14,15,15-五甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-醇(6a)。在-85℃下将MeMgBr(Et2O中的3M溶液，462mL，1385.1mmol)以逐滴方式添加到(S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-酮(6a4)(160.0g，461.7mmol)于无水THF(1.5L)的溶液中。将反应混合物在-85℃下搅拌2小时，使其升温至室温，然后再搅拌16小时。重新冷却至0℃后，将饱和NH4Cl(500mL)以逐滴方式添加到混合物中。将混合物用H2O(1L)稀释并用TBME(2×500mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)和饱和NaCl(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，使用己烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6a(78.9g，47％)。
组分6a：TLC(5:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.30；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.74(ddd,J＝17.1,10.6,8.0Hz,1H),5.31(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),5.32-5.19(m,1H),4.75(d,J＝6.9Hz,1H),4.67(d,J＝6.9Hz,1H),3.94-3.71(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.57-3.44(m,2H),3.36(s,3H),2.66(s,1H),1.76-1.51(m,3H),1.56-1.32(m,1H),1.14(s,3H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ134.27,120.02,93.20,84.42,73.27,71.74,67.43,63.77,58.97,33.77,26.50,25.92,23.41,18.30,-5.34。
C.助剂6b的合成。开发了两步序列以从可商购获得的6b1开始制备组分6b，如方案S2所示。
方案S2.合成组分6b
(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮(6b2)。将KOH(2.63kg，46.9mol)溶解于H2O(9L)中并在配备有机械搅拌器和两个回流冷凝器的20L反应器中搅拌。添加(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(6b1)(250g，2.13mol)，随后在N2气氛下逐滴添加CS2(1.03L，17.1mol)。将反应混合物在95℃下加热16小时。将反应混合物冷却至50℃后，以逐滴方式添加附加部分的CS2(1L)并将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物再次冷却至50℃，并以逐滴方式添加附加部分的CS2(500mL)。将混合物在65℃下加热并搅拌过周末。将反应混合物冷却至室温后，通过过滤收集固体并用H2O洗涤。将白色固体在室温下在空气中干燥。通过快速色谱法，使用DCM洗脱，获得纯的6b2(175.7g，47％)。
助剂6b2：TLC(100％ DCM)：Rf＝0.7；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s,1H),4.01(t,J＝9.6,8.5,1.2Hz,1H),3.50-3.32(m,2H),1.01(s,9H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ73.3,34.5,34.4,25.9。
(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烷-1-酮(6b)。在N2气氛下以逐滴方式向(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮(6b2)(181.83g，1.04mol)于无水THF(1.8L)中的冷却(78℃)溶液中添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.46L，1.1mol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，以逐滴方式添加乙酰氯(82mL，1.2mol)并将混合物在上述条件下再搅拌1.5小时。此后，将反应混合物升温至室温，搅拌1小时，冷却至0℃并用饱和NH4Cl(800mL)淬灭。分离各相。将水相用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，使用庚烷至DCM的梯度洗脱，获得纯的6b3(190.5g，85％)。
助剂6b：TLC(1:1庚烷/DCM)：Rf＝0.8；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.30(d,J＝8.4,0.9Hz,1H),3.60-3.44(m,1H),3.09(d,J＝11.8,0.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.03(s,9H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ205.3,170.3,72.0,38.0,30.4,26.8,26.8；LCMS(ES-API)[M+1]+：218.0。
D.组分6c的合成。开发了七步序列以从可商购获得的6c1开始制备组分6c，如方案S3-S4所示。
方案S3.组分6c的合成
2-(二碘甲基)-2-甲基丙二酸二甲酯(6c2)。在N2气氛下，在20分钟的时段内以逐滴方式将2-甲基丙二酸二甲酯(6ca)(310mL，2.33mol)于THF(800mL)中的溶液添加到NaH(150g，3.8mol)于THF(800mL)中的悬浮液中。将反应在回流下搅拌1.5小时。在40分钟的时段内以逐滴方式添加碘仿(801.9g，2.037mol)于THF(2L)中的溶液。将反应混合物冷却至50℃并在这些条件下搅拌16小时。冷却至0℃后，将2M HCl(1.5L)添加到反应混合物中。分离各相。将水相用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6c2(1008.8g，定量产率)。
二酯6c2：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.77(s,6H),3.22(q,J＝6.7Hz,1H),1.81(s,3H),0.85(t,J＝8.2Hz,7H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.6,53.6,52.6,20.42,9.0。
(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸(6c3)。将2-(二碘甲基)-2-甲基丙二酸二甲酯(6c2)(1008.8g，2.45mol)溶解于EtOH(2L)和H2O(500mL)的混合物中。以分批方式添加KOH(300g，4.5mol)。由于大量放热，将剩余的KOH(400g，6.06mol)溶解于H2O(300mL)中，并在1小时的时段内以逐滴方式添加。将反应混合物加热回流并搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物在旋转蒸发器上浓缩。将剩余物质用浓HCl酸化至pH1。通过过滤收集形成的固体并用CH2Cl2洗涤。将有机相用H2O(1×1L)洗涤，并且将水相用CH2Cl2(3×600mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6c3(288.53g，65％)。
酸6c3：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.65(bs,1H),8.02(s,1H),2.06(s,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ168.9,139.0,101.8,19.8。
(E)-3-碘-2-甲基丙-2-烯-1-醇(6c4)。在N2气氛下，在20分钟内将(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸(6c3)(288.53g，1.3mol)于Et2O(400mL)中的溶液以逐滴方式添加到冷却至5℃的LiAlH4(76.4g，2.01mol)于Et2O(800mL)中的悬浮液中。将反应混合物在-5℃下搅拌1小时，升温至室温并再搅拌2小时。将混合物冷却至-78℃后，在35分钟的时段内以逐滴方式添加丙酮(200mL)，随后在1小时的时段内滴加2M HCl(750mL)。将所得混合物经布氏过滤器过滤。分离各相，并将水相用TBME(3×1L)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(3×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱法，使用庚烷至CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的6c4(146.4g，56％)。
醇6c4：TLC(0:1庚烷/CH2Cl2)：Rf＝0.6；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.24(m,J＝1.3Hz,1H),4.12-4.04(d,2H),2.43(t,J＝5.9Hz,1H),1.82(s,3H)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ147.2,67.0,21.4。
(E)-3-碘-2-甲基丙烯醛(6c5)。在N2气氛下，将活化的MnO2(642.8g，7.394mol)添加到(E)-3-碘-2-甲基丙-2-烯-1-醇(6c4)(146.4g，739.4m mol)于CH2Cl2(1L)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤并在旋转蒸发器上浓缩后获得纯的6c5(142.4g，84％)。
醛6c5：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.52(s,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),5.29(s,1H),1.92(d,J＝1.2Hz,3H)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ189.4,150.8,109.4,16.4。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-醇(6c)。在-78℃下在N2气氛下将(E)-丁-2-烯(200mL，2mol)冷凝并添加到THF(1.5L)中。添加KOtBu(113.8g，1.014mol)并将反应混合物在上述条件下搅拌30分钟。在15分钟的时段内以逐滴方式添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，400mL，1.0mol)并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在15分钟的时段内以逐滴方式添加甲氧基双((1S,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)硼烷(253g，800mmol)于THF(1L)中的溶液。将混合物搅拌30分钟后，在10分钟的时段内以逐滴方式添加BF3·Et2O(170mL，1.34mol)并将混合物搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-94℃后，在45分钟的时段内以逐滴方式添加(E)-3-碘-2-甲基丙烯醛(6c5)(121g，617mmol)于THF(750mL)中的溶液。添加完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。添加H2O(2L)，并将混合物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，使用CH2Cl2洗脱，获得组分6c(78g，50％)。
中间体6c：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.26(s,1H),5.72(ddd,J＝17.8,9.9,8.1Hz,1H),5.24-4.94(m,2H),3.87(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.35(q,J＝7.4Hz,1H),1.88-1.55(s,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ148.0,139.9,117.2,80.1,79.7,42.2,19.3,16.5。手性GC：78.8％ee。
方案S4.对映体纯的6c的拆分和提供。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸酯。将6c(9.3g，36.8mmol)的混合物添加到100mL珍珠形圆底烧瓶中，并通过甲苯共沸物(2×25mL)干燥。添加固体(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸(6.74g，40.6mmol)和DMAP(678.0mg，5.5mmol)，然后添加新戊酸酐(15mL)。将混合物在带有Hei-Tec搅拌板的100mL Heat-On附件中加热至70℃。2小时后，将反应冷却，通过旋转蒸发和气流干燥。将所得粗蜡用己烷至20:1己烷:Et2O的梯度进行快速色谱法，得到纯的主要6c6(80％±3％)和次要6c7(6％±2％)的馏分和可重复使用的混合馏分(4％±1％)。纯的主要异构体6c6立即进行以下步骤。
酯6c6：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.37(m,5H),5.96(s,1H),5.61(ddd,J＝7.9,10.2,18.1Hz,1H),5.15(d,J＝7.9Hz,1H),5.01(dd,J＝1.4,17.1Hz,1H),4.99(d,J＝9.7Hz,1H),4.73(s,1H),3.39(s,3H),2.46(dt,J＝6.8,7.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ143.7,138.9,136.0,129.0,128.8,127.4,116.2,82.4,81.6,81.0,57.4,40.0,20.0,16.5。
对映体纯的(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-醇(6c)。将纯的6d6(12.2g，30.4mmol)溶解于MeOH(400mL)和H2O(～80mL)中，直到溶液变得略微混浊。将NaOH(1M)以50mL份添加，直到TLC分析表明完全水解(通常在1.5小时内添加5-6次完成)。一旦添加H2O(100mL)完成，就将所得混合物用CH2Cl2(3×300mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。所得拆分的6c(7.4g，79％)原样使用。
对映体纯的6c：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.26(s,1H),5.72(ddd,J＝17.8,9.9,8.1Hz,1H),5.24-4.94(m,2H),3.87(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.35(q,J＝7.4Hz,1H),1.88-1.55(s,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ148.0,139.9,117.2,80.1,79.7,42.2,19.3,16.5；手性GC：99％ee。
重复该程序以在5个批次中提供总计>50g的6c。
E.组分6d的合成。开发了七步序列以从可商购获得的6d1开始制备组分6d，如方案S5所示。
方案S5.组分6d的合成
(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)丙-1-酮(6d2)。在室温下将三乙胺(0.7L，5.2mol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(105.1g，0.86mol)添加到(R)-4-苄基噻唑烷-2-硫酮(6d1)(891.8g，4.3mol)于CH2Cl2(9.0L)中的溶液中，将反应混合物冷却至0℃，并在1.5小时的时段内以逐滴方式添加丙酰氯(490mL，5.61mol)于CH2Cl2(2.25L)中的溶液，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在室温下搅拌18小时。此后，将混合物冷却至0℃并以逐滴方式添加饱和NH4Cl(5.8L)，同时保持温度低于5℃。将混合物用DCM(3×2L)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(4L)和饱和NaCl(4L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将该批次与较小的批次6d2(130g)合并。通过从MeCN中结晶获得纯的6d2(950.1g，84％)。
助剂6d2：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40-7.21(m,5H),5.38(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.28-2.96(m,3H),2.88(dd,J＝11.5,0.7Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ174.9,136.6,129.5,128.9,127.2,68.7,36.8,32.3,31.9,8.82。LCMS(ES-API)[M+1]+：266.40。
(2R,3S)-1-((S)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-2-甲基戊-1-酮(6d3)。在机械搅拌下，将(S)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)丙-1-酮(6d2)(235.3g，887mmol)溶解于CH2Cl2(7.05L)中。将反应混合物冷却至低于0℃。在1小时的时段内以逐滴方式添加TiCl4(CH2Cl2中的1M溶液，922mL，922mmol)，同时保持温度低于0℃。在30分钟的时段内以逐滴方式添加EtN(iPr)2(168mL，966mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在将反应混合物冷却至低于-82℃后，在6小时的时段内以逐滴方式添加丙醛(71mL，984mmol)于CH2Cl2(350mL)中的溶液，同时保持温度低于-82℃。将反应混合物在上述条件下搅拌30分钟并缓慢升温至室温过夜。将饱和NaHCO3(1.67L)以逐滴方式添加到混合物中。注意：观察到大量放热，温度保持在5℃以下。分离各相。将水相用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6d3(249.5g，87％)。
加合物6d3：TLC(3:1庚烷/EtOAc)：Rf＝0.63；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41-7.22(m,5H),5.43-5.32(m,1H),4.72(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),3.97(tt,J＝5.2,2.6Hz,1H),3.37(ddd,J＝11.5,7.1,1.0Hz,1H),3.24(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.04(dd,J＝13.2,10.4Hz,1H),2.89(dd,J＝11.6,0.8Hz,1H),2.77(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),1.70-1.35(m,3H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ201.6,178.5,136.4,129.5,128.9,127.3,72.5,68.9,42.3,36.9,31.8,26.7,10.5,10.5；LCMS(ES-API)[M+1]+：324.40。
(2R,3S)-3-羟基-N-甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(6d4)。在室温下，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(174.0g，1.78mol)和咪唑(182.2g，2.68mol)依次添加到(2R,3S)-1-((S)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-2-甲基戊-1-酮(6d3)(288.5g，0.89mol)于CH2Cl2(12.5L)中的溶液中。将反应混合物在室温再搅拌16小时。添加H2O(3.0L)，并将水相(pH～7)用CH2Cl2(3×2.5L)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(5.0L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。得到黄色油状物(344.0g)。通过快速色谱法，用庚烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6d4(155.0g，99％)。
酰胺6d4 TLC(3:1庚烷/EtOAc)：Rf＝0.17；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.73(ddd,J＝8.1,5.4,2.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(s,3H),2.91-2.83(br,1H),1.55(dt,J＝13.5,7.5Hz,1H),1.37(ddd,J＝11.8,7.4,5.4Hz,1H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ178.5,73.0,61.5,38.2,31.8,26.7,10.4,10.0；LCMS(ES-API)[M+1]+:176.40。
(2R,3S)-N,3-二甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(6d5)。在室温下，将MeI(1.1L，18.0mol)添加到(2R,3S)-3-羟基-N-甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(6d4)(155.0g，0.89mol)于THF(6.1L)和DMF(1.5L)的混合物中的溶液中，将反应混合物冷却至0℃，并以分批方式添加NaH(在矿物油中60％，88.5g，2.21mol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃后，以逐滴方式添加pH7磷酸盐缓冲盐水溶液(1.5L)。将挥发物在旋转蒸发器上蒸发。将H2O(4.5L)添加到残余物中并将所得混合物用TBME(3×3L)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。通过快速色谱法，用庚烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6d5(152.3g，91％)。
酰胺6d5：TLC(3:1庚烷/EtOAc)：Rf＝0.27；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.59(s,3H),3.30(s,3H),3.28-3.14(m,1H),3.08(s,J＝5.1Hz,3H),2.98-2.87(m,1H),1.49(ddt,J＝14.5,7.4,3.7Hz,1H),1.33(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.11(d,3H),0.83(t,J＝7.4,6.1Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz,)δ176.0,171.0,83.5,61.1,59.9,58.0,42.8,39.1,35.1,26.1,26.0,24.7,22.6,20.6,13.9,9.2；LCMS(ES-API)[M+1]+：190.40。
(4S,5S,E)-5-甲氧基-4-甲基庚-2-烯酸乙酯(6d7)。将(2R,3S)-N,3-二甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(6d5)(107g，565mmol)溶解于CH2Cl2(2.14L)中。将反应混合物冷却至低于-78℃。在45分钟的时段内以逐滴方式添加DIBAL-H(1.1M的庚烷溶液，0.8L，0.88mol)，同时保持温度低于-78℃。将反应混合物在上述条件下搅拌15分钟。在10分钟的时段内以逐滴方式添加丙酮(64.1mL，0.88mol)。将反应混合物升温至0℃。在30分钟的时段内添加饱和罗谢尔盐(1.75L)并将混合物在室温搅拌1.5小时。分离各相。将水相用CH2Cl2(520mL)和庚烷(52mL)的混合物萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与甲苯(460mL)共蒸发以提供醛6d6，将其在制备后立即使用。
醛6d6：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.77(s,1H),3.56-3.48(m,1H),3.35(s,3H),2.58-2.48(m,1H),1.73-1.45(m,2H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝6.0,3H)。
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(572mL，2.88mol)于无水THF(400mL)中的溶液在30分钟的时段内以逐滴方式添加到冷却至0℃的NaH(在矿物油中60％，97.4g，2.44mol)于无水THF(1.0L)中的冷却悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并在30分钟的时段内以逐滴方式添加6d6于无水THF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，冷却至0℃并用饱和NH4Cl(1.6L)淬灭。将挥发物在旋转蒸发器上蒸发并添加H2O(400mL)。将混合物用EtOAc(2×1L)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将酯6d7通过快速色谱法纯化，用CH2Cl2至EtOAc的梯度洗脱。将分离的6d7在饱和NaHSO3(500mL)、EtOAc(450mL)和庚烷(50mL)的混合物中进一步搅拌40分钟。添加H2O(250mL)。分离各相。将水相用EtOAc和庚烷的混合物(3×250mL，9:1)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6d7(57.9g，51％)。
酯6d7：TLC(100％ DCM)：Rf＝0.14；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.95(dd,J＝15.8,7.7Hz,1H),5.82(dd,J＝15.8,1.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,3H),3.01(m,1H),2.57(m,1H),1.62-1.28(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.5,151.1,120.9,85.4,60.0,57.7,39.1,23.7,14.6,14.2,9.7；LCMS(ES-API)[M+NH4]+：218.6。
(4S,5S,E)-5-甲氧基-4-甲基庚-2-烯-1-醇(6d)。在60分钟的时段内以逐滴方式将DIBAL-H(1.1M的庚烷溶液，0.77L，0.85mol)添加到冷却至-78℃的(4S,5S,E)-5-甲氧基-4-甲基庚-2-烯酸乙酯(6d7)(56.5g，282mmol)于CH2Cl2(1.5L)中的溶液中。将反应混合物在上述条件下搅拌1小时。在25分钟的时段内以逐滴方式添加丙酮(57mL，0.78mol)。将反应混合物升温至0℃并在40分钟的时段内添加饱和罗谢尔盐(1030mL)。将混合物在室温下搅拌1小时45分钟。分离各相。将水相用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至EtOAc的梯度洗脱，获得纯的6d(39.0g，87％)。
中间体6d：TLC(3:1庚烷/EtOAc)：Rf＝0.26。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.73-5.57(m,2H),4.11(m,2H),3.36(s,3H),2.92(ddd,J＝7.4,5.7,4.3Hz,1H),2.44(m,1H),1.57-1.34(m,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ134.3,129.2,86.4,63.2,57.4,38.8,23.2,15.8,9.8；手性GC：98.4％e.e。
F.组分6e的合成。开发了两步序列以从可商购获得的6e1开始制备组分6e，如方案S6所示。
方案S6.合成组分6e
(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯(6e2)。在15分钟的时段内以逐滴方式将Et3N(198mL，1.43mol)添加到冷却至-78℃的(R)-丁-3-炔-2-醇(6e1)(50.0g，713mmol)于CH2Cl2(750mL)中的溶液中。10分钟后，在2小时的时段内以逐滴方式添加MsCl(83.4mL，1.07mol)。将反应混合物在上述条件下搅拌1小时。在4小时的时段内以逐滴方式添加饱和NaHCO3(750mL)。使反应混合物升温到室温。添加H2O(250mL)并分离各相。将水相用CH2Cl2(250mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将不纯的产物在DCM(750mL)和饱和NaHCO3(750mL)之间分配，并将混合物在室温下搅拌2小时。分离各相。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到6e2(21.1g，20.0％)。
甲磺酸盐6e2：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.29(qd,J＝6.7,2.1Hz,1H),3.12(s,3H),2.70(d,J＝2.2Hz,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ80.1,76.4,67.5,39.1,22.4。
(S)-丁-1,2-二烯-1-基三丁基锡(6e)。在10分钟的时段内在0℃下将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，172mL，429mmol)以逐滴方式添加到二异丙胺(60.7mL，429mmol)于THF(800mL)中的溶液中。15分钟后，在7分钟的时段内以逐滴方式添加nBu3SnH(135mL，501mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至-85℃(小于-78℃)后，在40分钟的时段内以分批方式添加CuBr·DMS(88.2g，429mmol)。将混合物在-85℃(或小于-78℃)下搅拌30分钟。在2分钟的时段内以逐滴方式添加(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯(6e2)(53.0g，358mmol)并将混合物再搅拌8分钟。将反应混合物倒入TBME(1.75L)、25％ NH3水溶液(260mL)和饱和NH4Cl(2.12L)的混合物中并剧烈搅拌1小时。分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过降膜蒸馏获得组分6e(77.2g，62.9％)。
中间体6e：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.08-4.88(m,1H),4.56(p,J＝7.0Hz,1H),1.74-1.41(m,12H),1.31(h,J＝7.2Hz,6H),0.92(dt,J＝11.6,7.7Hz,12H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ209.1,75.2,74.3,30.6,28.9,13.7,10.3；手性GC：94.2％e.e。
用于测定对映体过量的6e的衍生化：将异丁醛(40μL，0.44mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液以逐滴方式添加到冷却至-78℃的(S)-丁-1,2-二烯-1-基三丁基锡(6e)(200mg，583μmol)和BF3·OEt2(210μL，1.66mmol)的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应用饱和NaHCO3(4mL)淬灭。使混合物升温至室温并分离各相。将有机相与KF在硅藻土(50wt％，100mg)和Na2SO4(100mg)上搅拌。通过过滤去除固体并将滤液的等分试样用于手性GC分析，指示96％ee。
G.组分组装成17S-FD-895(1)。开发如下程序和光谱数据，用于组分6a-6c至2和6d-6e至3的组装以及2和3的偶联以提供17S-FD-895(1)，如方案1所示。
3-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-醇(7)。向配备有磁力搅拌棒的3L圆底烧瓶中依次添加醇6a(15.0g，42.5mmol)、湿iPrOH(1.5L)、CBr4(19.9g，63.8mmol)和咪唑(0.145g，2.1mmol)。将混合物加热回流并搅拌过夜，此时混合物变成澄清的浅棕色溶液。通过NMR确定6a完全转化为中间体。将混合物用分子筛(200g)淬灭并冷却至室温。将混合物通过烘箱干燥的真空漏斗过滤到火焰干燥的2L烧瓶中并真空浓缩，得到深棕色油状物。将粗品立即吸收到无水CH2Cl2(300mL)中并用Ar气氛吹扫。以一份等分试样添加茴香醛二甲基缩醛(14.5mL，85.1mmol)，并且在室温搅拌10分钟后混合物变成紫色。将反应在室温下进一步搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)并将混合物萃取到CH2Cl2中。将有机物合并并真空浓缩，得到棕色油状物。通过快速色谱法，使用己烷至35％ EtOAc/己烷梯度洗脱，获得纯的7(7.7g，65％)，为5:3缩醛非对映体的混合物。注1：中间体的形成通常是如通过NMR确定的定量的，并且在实践中是足够纯的以便继续进行。注2：中间体有些不稳定，并且当尽可能快地添加茴香醛二甲基缩醛时可获得最佳产率。
醇8：TLC(1:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.37；CAM染色；单个点；1H NMR主要(C6D6,500MHz)δ7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.91(s,1H),5.84–5.75(m,1H),5.31(dt,J＝17.1,1.3Hz,1H),5.07(dt,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.09(dt,J＝7.1,1Hz,1H),4.24(dt,J＝7.1,1Hz),3.25(s,3H),3.39(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.64–3.58(m,1H),1.83–1.63(m,4H),1.38(s,3H)；次要：δ7.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(s,1H),5.84–5.75(m,1H),5.31(dt,J＝17.1,1.3Hz,1H),5.07(dt,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.09(dt,J＝7.1,1Hz,1H),4.24(dt,J＝7.1,1Hz),3.25(s,3H),3.39(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.64–3.58(m,1H),1.83–1.63(m,4H),1.38(s,3H)；13C NMR(500MHz)δ160.4,160.2,133.5,133.4,132.5,130.7,128.2,127.7,117.6,117.5,113.6,113.5,102.2,101.9,87.6,85.6,83.2,82.0,62.7,62.6,54.4,33.4,32.3,31.0,29.5,28.2,27.1,26.9,26.7,22.1,21.7；FTIR(膜)vmax3421,3080,2938,1718,1614,1516,1932,1303,1249,1170,1032cm-1；C16H22O4 Na[M+Na]+的HR–ESI–MSm/z计算值：301.1410，实测值301.1411。
3-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)丙醛(8)。向2L烧瓶中依次添加醇7(7.5g，26.9mmol)、DMSO(250mL)和新制备的IBX(18.9g，67.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，此时TLC指示完全转化。将混合物用350mL EtOAc稀释并用150mL H2O洗涤。将水层用EtOAc(2×250mL)反萃取。将有机层合并并进一步用H2O(5×450mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机物真空浓缩，随后将油状物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗脱。将洗脱液浓缩以得到8(6.70g，90％)，为黄色油状物，将其直接用于下一步反应。注：醛9在无缓冲硅胶上纯化时容易发生重排。在实践中，这种物质足够干净以用于随后的反应而无需色谱法；然而，粗品9可在中性硅胶上纯化，用己烷至25％ EtOAc/己烷的梯度洗脱。
醛9：1H NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体9.26(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝4.3Hz,2H),5.80(s,1H),5.67(m,1H),5.25(d,J＝12.9Hz,1H),5.01(d,J＝4.7Hz,1H),3.99(d,J＝6.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.17-2.28(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.80-1.87(m,1H),1.34-1.41(m,1H),1.20-1.25(m,1H),0.96(s,3H)；次要异构体9.36(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝4.3Hz,2H),6.00(s,1H),5.62(m,1H),5.21(d,J＝12.9Hz,1H),4.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.07(d,J＝6.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.17-2.28(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.80-1.87(m,1H),1.34-1.41(m,1H),1.20-1.25(m,1H),0.97(s,3H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ200.2,200.0,160.5,160.2,132.8,132.7,132.3,130.4,117.82,117.78,113.64,113.56,102.2,101.9,87.2,85.3,82.4,81.0,54.4,38.5,38.1,28.9,25.3,22.2,21.5。
2-碘酰基苯甲酸(IBX)的百克制备：向配备有磁力搅拌棒的5L烧瓶中添加固体过硫酸氢钾和去离子H2O。搅拌混合物并加热至75℃。在过硫酸氢钾完全溶解后，添加固体形式的2-碘苯甲酸，并将混合物在75℃下剧烈搅拌4小时。搅拌停止后，白色沉淀物(产物)沉淀在烧瓶底部。将混合物通过布氏漏斗真空过滤，并将分离的白色粉末进一步用H2O(3×150mL)和丙酮(3×100mL)洗涤。获得IBX，为白色结晶粉末，并储存在-20℃。表征数据与Frigerio,M；等人先前报告的文献值相匹配。
(3R)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(9)。向配备有搅拌棒的火焰干燥的3L烧瓶中添加固体形式的助剂6b(13.76g，63.3mmol)并吸收到无水甲苯中。将溶液通过旋转蒸发浓缩以去除痕量水分。然后用氩气吹扫烧瓶并吸收到无水CH2Cl2(600mL)中。在室温下添加二氯苯基硼烷(8.22mL，63.3mmol)并在室温下搅拌15分钟。添加纯的(-)-金雀花碱(29.1mL，126.7mmol)，此时混合物变混浊但进一步搅拌后澄清。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，并在15分钟内滴加醛8(14.0g，50.7mmol)的无水DCM(75mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时并在3小时内缓慢升温至0℃，此时NMR指示原料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭并分离有机层。将水层用CH2Cl2(200mL)洗涤，并合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品9，为深黄色油状物。然后使物质通过中性硅胶的真空漏斗塞(DCVC)，用50％ EtOAc/己烷的梯度洗脱到3L烧瓶中。将混合物浓缩并通过去除甲苯进一步干燥并直接进行下一步。通过制备型TLC纯化一小份等分试样用于光谱分析。注1：以10:1的比率获得乙酸羟醛反应的选择性。不需要的非对映体的拆分在皂化步骤2的进一步步骤中实现。注2：在未处理的硅胶上纯化时，羟醛加合物9易于水解。可使用在中性硅胶(Silicyce)上的快速色谱法，用己烷至50％ EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得95％+纯度的9。在实践中，如该程序中所述，该物质在通过中性二氧化硅真空漏斗塞后足够干净。注3：(-)-金雀花碱可从DCVC柱回收。
醇9：TLC(25％ EtOAc/Hex)Rf＝0.23 1H NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体7.49(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),6.23(s,1H),5.83–5.76(m,1H),5.31–5.25(m,1H),5.08–5.00(m,2H),4.18(d,J＝6.7Hz,1H),3.64–3.57(m,1H),3.24(s,3H),2.46(m,2H),2.02–1.94(m,2H),1.93–1.85(m,1H),1.66–1.50(m,3H),1.20(s,3H),0.71(s,9H)；次要异构体δ7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.91(s,1H),5.89–5.79(m,1H),5.01(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),4.09(d,J＝6.8Hz,1H),3.58(m,1H),3.25(s,3H),2.46(m,2H),2.02–1.94(m,2H),1.93–1.85(m,1H),1.66–1.50(m,3H),1.17(s,3H),0.68(s,9H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体204.8,172.6,160.2,133.5,132.6,128.0,117.6,113.5,102.0,86.0,83.1,71.6,68.4,54.4,45.5,30.5,29.4,29.1,21.8；次要异构体δ204.8,172.6,160.4,133.4,130.8,128.4,117.7,113.7,102.4,87.7,81.9,71.6,68.4,54.4,45.5,30.9,29.4,29.1,22.4。
(3R)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(10)。向装有粗品9的3L烧瓶中依次添加CH2Cl2(600mL)和2,6-二甲基吡啶(29.5mL，253.3mmol)。将混合物用氩气吹扫并冷却至0℃。滴加TBSOTf(34.9mL，152.0mmol)并将混合物升温至室温并搅拌2小时，此时NMR指示原料完全消耗。将溶液通过添加固体碳酸氢钠(20g)并搅拌15分钟进行淬灭。将混合物通过中性硅胶的DCVC垫真空过滤，用CH2Cl2(1.5L)洗脱到3L烧瓶中。将洗脱液真空浓缩，得到10，为深黄色粗制油状物，并直接用于下一步反应。通过制备型TLC纯化一小份等分试样用于光谱分析。
中间体10：TLC(100％ CH2Cl2)Rf＝0.40 1H NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体7.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.94(s,1H),5.85(m,1H),5.34(d,J＝17.1Hz,2H),5.11(d,J＝10.6Hz,2H),5.03(d,J＝8.3Hz,1H),4.46(m,1H),4.14(d,J＝17.1,1H),3.85–3.55(m,2H),3.31(s,3H),2.57(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,2H),1.91(m,2H),1.26(s,3H),1.00(s,9H),0.77(s,9H),0.19(s,3H),0.14(s,3H)。次要异构体7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),6.31(s,1H),5.85(m,1H),5.34(d,J＝17.1Hz,2H),5.11(d,J＝10.6Hz,2H),5.06(d,J＝8.3Hz,1H),4.54(m,1H),4.23(d,J＝17.1,1H),3.85–3.55(m,2H),3.26(s,3H),2.54(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,2H),1.91(m,2H),1.9(s,3H),1.03(s,9H),0.78(s,9H),0.22(s,3H),0.19(s,3H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ204.7,204.6,170.5,170.4,160.4,160.2,133.3,133.2,132.6,130.9,128.3,128.0,127.8,127.6,117.6,117.5,113.7,113.6,102.4,102.0,87.6,85.7,83.1,82.1,81.1,71.7,69.1,69.0,54.4,46.0,45.7,37.5,32.4,31.7,31.2,29.4,28.5,26.1,25.9,25.8,25.5,22.4,21.8,18.0。注1：10可通过快速色谱法在中性硅胶上进一步纯化(95％+)，用己烷至CH2Cl2的梯度洗脱。在实践中，该物质足够干净，无需色谱法即可进行下一步。
(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸(4)
将氢氧化锂一水合物(6.38g，0.152mmol)添加到3L烧瓶中，该烧瓶含有粗品10于4:1CH3CN/H2O(250mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，此时深黄色消散成浅棕色。将混合物用200mL H2O和200mL乙醚稀释。收集水层并将有机层用H2O(2×100mL)反萃取。将水层合并并用1M HCl小心地酸化至pH6。将混合物萃取到EtOAc(3×500mL)中，并将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清的棕色油状物。将物质在硅胶上纯化，用己烷至30％ EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到酸4(5.5g，四步50％)，为浅棕色油状物。注1：从乙酸羟醛反应中获得的少量非对映体在色谱法后的这一步中被去除。
酸4：TLC(50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.54；1H NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体7.51(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.88(s,1H),5.77(m,1H),5.28(d,J＝10.5,1H),5.06(d,J＝10.5,1H),4.07(m,1H),3.26(s,3H),2.17-2.47(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.13(s,3H),0.92(s,9H),0.06(s,3H),0.02(s,3H)；次要异构体7.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.16(s,1H),5.77(m,1H),5.28(d,J＝10.5,1H),5.06(d,J＝10.5,1H),4.15(m,1H),3.23(s,3H),2.17-2.47(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.16(s,3H),0.95(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基-(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸酯(11)
将酸4(5.5g，12.2mmol)和醇6c(3.23g，12.8mmol)在250mL圆底中合并并在使用前通过去除甲苯进行干燥。依次添加DMAP(0.150g，1.22mmol)和新戊酸酐(3.71mL，18.3mmol)并将混合物在50℃下纯搅拌5小时。然后在恒定空气流下过夜从混合物中去除新戊酸酐。然后将粗物质直接加载到硅胶上并用己烷至10％ Et2O/己烷的梯度洗脱，得到酯11(6.7g，80％)，为澄清油状物。注1：新戊酸酐易于在硅胶上产生条纹并降低分辨率。当在色谱法之前粗混合物中存在很少至不存在新戊酸酐时实现最大纯化分辨率。注2：细的1cm搅拌棒对于该反应最有效，因为它允许剧烈搅拌而不会沿着烧瓶的侧面飞溅。
酯11：1H NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体7.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(s,1H),5.90(s,1H),5.84–5.76(m,1H),5.66–5.56(m,1H),5.30(d,J＝17.3Hz,1H),5.13(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(d,J＝8.1Hz,2H)4.99–4.87(m,2H),4.09(dt,J＝6.5,1.3Hz,1H),3.27(s,3H),2.40(dd,J＝15.1,6.6Hz,1H),2.19(dd,J＝15.0,5.7Hz,1H),1.89–1.80(m,2H),1.75(dd,J＝12.9,3.7Hz,1H),1.66(s,3H),1.65(m,2H),1.19(s,3H),0.95(s,9H),0.66(d,J＝6.9Hz,3H),0.09(s,2H),0.07(s,2H)。次要异构体δ7.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.19(s,1H),6.17(s,1H),5.84–5.76(m,1H),5.66–5.56(m,1H),5.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(d,J＝8.1Hz,2H)4.99–4.87(m,2H),4.09(dt,J＝6.5,1.3Hz,1H),3.23(s,3H),2.47(dd,J＝15.0,6.3Hz,1H),2.27(m,2H)1.98-1.96(m,2H),1.68(s,3H),1.22(s,3H),0.98(s,9H),0.67(d,J＝6.9Hz,3H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ主要异构体164.7,160.4,144.6,139.3,133.3,130.9,128.2,128.0,127.8,127.6,127.4,127.2,117.6,115.4,113.6,102.3,87.5,81.7,81.5,80.0,69.5,54.4,42.6,42.3,40.0,32.5,31.4,25.7,22.4,20.0,17.9,16.0；次要异构体169.6,160.2,144.5,139.5,133.2,132.5,128.2,128.0,127.8,127.6,127.4,127.2,117.5,115.4,113.5,120.0,85.6,83.0,81.6,80.0,69.4,54.4,40.0,30.0 28.5,25.7,21.8,20.0,17.9,16.1。
(3aS,6S,7S,11R,13aR,E)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,13a-二甲基-3a,6,7,10,11,12,13,13a-八氢-9H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f][1]氧杂环十二碳熳-9-酮(12)。将酯11在3L烧瓶中通过甲苯的旋转蒸发干燥，然后装入无水甲苯(700mL)。将混合物用Ar吹扫并加热回流。通过1L加料漏斗滴添Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(0.520mg，0.830mmol)作为在无水甲苯(500mL)中的溶液。搅拌20分钟后。混合物从澄清的绿色变成黑色溶液，并在回流下进一步搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温并浓缩。将粗制的黑色半固体悬浮在己烷中并通过硅藻土垫过滤，用己烷洗脱。将洗脱液浓缩，得到绿色油状物，将其在硅胶上纯化，用己烷至15％ Et2O/己烷的梯度洗脱，得到大环化合物12(3.25g，51％)，为灰白色固体。
大环化合物12：1H NMR(500MHz,C6D6)主要δ7.57(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(s,1H),5.93(s,1H),5.88–5.75(m,1H),5.72–5.56(m,1H),5.33(d,J＝17.2Hz,1H),5.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.03–4.90(m,2H),4.25–4.10(m,1H),3.30(s,3H),2.45(d,J＝6.6Hz,1H),2.42(d,J＝6.6Hz,1H),2.34–2.20(m,3H),2.04–1.75(m,2H),1.69(s,3H),1.22(s,3H),0.98(s,9H),0.69(d,J＝6.9Hz,3H),0.12(s,3H),0.10(s,3H)；次要δ7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(s,1H),6.19(s,1H),5.88–5.75(m,1H),5.72–5.56(m,1H),5.19(d,J＝17.2Hz,1H),5.10(d,J＝8.1Hz,1H),5.03–4.90(m,2H),4.25–4.10(m,1H),3.27(s,3H),2.51(d,J＝6.6Hz,1H),2.49(d,J＝6.6Hz,1H),2.34–2.20(m,3H),2.04–1.75(m,2H),1.71(s,3H),1.25(s,3H),1.01(s,9H),0.71(d,J＝6.9Hz,3H),0.15(s,3H),0.14(s,3H)；13C NMR(500MHz,C6D6)δ。
(4R,7R,8S,11S,12S,E)-4,7,8-三羟基-12-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二烷-9-烯-2-酮(13)。将内酯12(3.25g)溶解于5:1CH2Cl2/MeOH(300mL)中，添加固体形式的CSA(3.45g，14.9mmol)。将混合物搅拌5小时，此时TLC指示原料完全转化。将饱和碳酸氢盐溶液(50mL)和混合物萃取到CH2Cl2中。收集有机物并浓缩成粗制油，将其在硅胶上进一步纯化(CH2Cl2至35％丙酮/CH2Cl2)，得到纯的13(1.10g，52％)。
三醇13：TLC(30％ Ace/CH2Cl2)Rf＝0.25；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.49(s,1H),5.76(dd,J＝15.2,9.7Hz,1H),5.40(dd,J＝15.2,9.9Hz,1H),5.31(d,J＝10.7Hz,1H),3.82(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(dt,J＝11.3,3.6Hz,1H),2.69–2.46(m,3H),1.84(s,3H),1.70(tt,J＝13.1,4.3Hz,1H),1.52–1.36(m,2H),1.32(s,3H),1.25(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)。
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(2)。将三醇13(1.10g，2.6mmol)和CSA(0.12g，0.52mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中并冷却至0℃。通过加料漏斗添加原甲酸三甲酯(0.40mL，3.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液并将混合物在0℃下搅拌1小时，此时添加饱和双碳水化合物水溶液(5mL)。将混合物萃取到CH2Cl2中并将有机物浓缩成粗制油，将其在硅胶上纯化(CH2Cl2至25％丙酮/CH2Cl2)，得到纯的核2(980mg，81％)，为淡黄色半固体。
核2：TLC(3:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.16；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.47(s,1H),5.67(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),5.57(dd,J＝15.2,9.7Hz,1H),5.29(d,J＝10.5Hz,1H),5.05(d,J＝9.5Hz,1H),3.75(bs,1H),3.42(d,J＝11.1Hz,1H),2.66–2.44(m,3H),2.09(s,3H),1.82(s,3H),1.62–1.31(m,4H),1.20(s,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ172.0,169.8,143.5,139.8,126.3,84.4,80.4,78.9,73.5,69.3,41.1,38.4,35.3,29.9,24.8,21.5,19.2,16.5；FTIR(膜)vmax 3502,3058,2959,2873,1733,1616,1368,1243,1168,1021cm-1；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR–ESI–MSm/z计算值：489.0745，实测值489.0742。
((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)甲醇(14)。将叔丁基氢过氧化物于癸烷(46.0mL，253mmol)中的5.5M溶液添加到1L圆底烧瓶中，该烧瓶含有Ti(O-iPr)4(2.73mL，12.6mmol)、(-)-酒石酸二乙酯(2.2mL，12.6mmol)和粉末状分子筛(2g)于无水CH2Cl2(300mL)中的搅拌溶液。将混合物冷却至-20℃。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟。滴加醇6d(20.0g，127mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液。在1小时内将反应升温至-10℃并在-10℃下搅拌2小时。将反应通过添加10％ NaOH水溶液(25mL)淬灭。添加MgSO4(20g)并将混合物通过硅藻土垫过滤并将洗脱液浓缩。将粗产物在硅胶(己烷至50％ EtOAc/己烷)上纯化，得到环氧醇14。注：如通过NMR确定的，以11:1的比率获得选择性。非对映体不可分离并直接进行氧化步骤。
环氧醇14：TLC(2:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.10；1H NMR(C6D6,500MHz)δ3.56–3.48(m,1H),3.33–3.26(m,1H),3.17(s,3H),3.07–3.03(m,1H),2.86(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),2.78(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),2.59(dt,J＝4.9,2.6Hz,1H),1.62–1.49(m,1H),1.41–1.29(m,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,1H),0.84–0.79(m,3H)。13C NMR(C6D6,500MHz)δ83.4,61.9,57.6,57.5,57.4,38.4,23.6,10.0,9.78；FTIR(膜)vmax 3422,2972,2930,2879,1468,1103cm-1；C9H18O3[M]+的HR–ESI–MSm/z计算值：174.1250，实测值174.1249；[α]25 D＝+4.0°(c＝0.075,CHCl3)。
(2S,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-甲醛(15)。向配备有磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中添加环氧醇14和DMSO(200mL)。添加新鲜制备的固体形式的IBX，并将混合物在冰盐浴中冷却至-20℃。搅拌氧化反应并在2小时内升温至室温。然后将混合物用EtOAc(500mL)和H2O(250mL)稀释并萃取。将水层用EtOAc(2×200mL)反萃取。将EtOAc层合并并用H2O(5×350mL)洗涤。然后将有机层通过旋转蒸发浓缩。然后将粗制半固体通过硅藻土塞真空过滤并将洗脱液浓缩。将粗品经硅胶(己烷至30％ EtOAc/己烷)纯化，得到醛15，为澄清油状物。注：在该步骤中10:1比率的非对映体不可分离并且直接进行Marshall加成。在下一步中获得的炔烃的锡烷基化之后实现拆分。
醛15：TLC(2:1己烷/EtOAc)：Rf＝0.55；1H NMR(C6D6,500MHz)δ8.68(d,J＝6.4Hz,1H),3.10(s,3H),2.91(td,J＝6.4,4.0Hz,1H),2.84(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),2.79(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),1.49-1.40(m,1H),1.27–1.17(m,1H),0.86–0.79(m,1H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H),0.64(d,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(C6D6,500MHz)δ197.3,83.0,59.0,58.2,57.4,38.0,23.4,9.6,9.4；FTIR(膜)vmax 2972,2930,2879,2828,1732,1468,1103cm-1；C9H17O3[M+H]+的HR–ESI–MSm/z计算值：173.1172，实测值173.1174。
(1S,2R)-1-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-2-甲基丁-3-炔-1-醇(5)。在反应之前通过在真空中共沸去除甲苯或苯，将醛15(7.01g，40.8mmol)和丙二烯基锡6e(21.0g，61.0mmol)在500mL圆底烧瓶中干燥。向烧瓶中添加无水CH2Cl2(200mL)并冷却至-78℃。在5分钟内以逐滴方式添加BF3醚化物(7.53mL，61.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时。添加MeOH(50mL)和饱和NaHCO3(10mL)的混合物并将混合物升温至室温。分离各层，并将水层用乙醚(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥并浓缩。用己烷至4:1己烷/EtOAc的梯度进行快速色谱法，得到炔烃5(80％)，为澄清油状物。注：在色谱法后去除由Marshall加成获得的任何次要非对映体。来自Sharpless环氧化的剩余非对映体在下一步纯化后分离。
炔烃5：TLC(2:1己烷/EtOAc)；Rf＝0.50；CAM染色；单个点；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ3.58(dd,J＝4.4Hz,1H),3.41(s,3H),3.20(td,J＝6.4,4.1Hz,1H),3.06(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.91(dd,J＝4.5,2.3Hz,1H),2.81(ddd,J＝7.0,4.3,2.6Hz,1H),2.17(d,J＝2.5Hz,1H),2.05(d,J＝4.8Hz,1H),1.67(ddd,J＝14.2,7.6,6.7Hz,1H),1.53–1.44(m,2H),1.31(dd,J＝7.1,0.7Hz,3H),0.97(d,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)δ84.4,83.8,72.3,71.4,59.0,58.3,38.9,30.4,23.9,17.0,10.6,10.1。
(1S,2R,E)-1-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-2-甲基-4-(三丁基锡基)but-3-烯-1-醇(3)。向配备有磁力棒的500mL圆底烧瓶中的炔烃5的溶液中添加经Na二苯甲酮(200mL)和PdCl2(PPh3)2新蒸馏的THF。将混合物在冰盐浴中冷却至-20℃。滴加氢化三丁基锡，此时混合物逐渐变成黑色溶液。将混合物在-20℃下搅拌45分钟后，将黑色溶液浓缩，得到黑色粗制油。将物质吸收到己烷中，通过硅藻土垫过滤并将洗脱液浓缩。再次重复该过程以去除尽可能多的钯催化剂。将粗制橙黄色油状物在硅胶上纯化两次(己烷至5％ Et2O/己烷)，得到乙烯基锡3，为单一非对映体。
乙烯基锡3：TLC(10:1己烷/Et2O)：Rf＝；1H NMR(C6D6,500MHz)δ6.24(dd,J＝19.1,6.8Hz,1H),6.16(d,J＝6.8Hz,1H),3.42(td,J＝4.9,1.8Hz,1H),3.20(s,3H),3.13(td,J＝6.3,4.2Hz,1H),3.04(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),2.70(dd,J＝4.3,2.3Hz,1H),2.48(td,J＝6.9,5.2Hz,1H),1.58(m,6H),1.45–1.29(m,7H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.99–0.89(m,19H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(C6D6,500MHz)δ154.5,150.5,150.4,150.4,150.3,83.8,83.3,72.8,59.0,57.5,57.3,57.2,39.0,39.0,29.3,27.4,23.5,15.9,15.8,13.4,10.5,9.63,9.41。
收敛施蒂勒偶联成17S-FD-895(1)。将乙烯基锡5(1.33g，2.57mmol)和核大环内酯2(1.00g，2.14mmol)合并在100mL烧瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(0.425g，4.29mmol)、KF(0.249g，4.29mmol)和XPhos Pd G2(0.169g，0.214mmol)和无水叔丁醇(25mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞直接过滤并将塞用丙酮洗涤。将洗脱液浓缩，得到粗制棕色半固体，然后将其经中性硅胶纯化，用己烷至30％丙酮/己烷的梯度洗脱，得到17S-FD-895，为白色半固体。
17S-FD-895(1)：异构体1SR：1H NMR(C6D6,400MHz)δ171.9,168.7,140.4,138.1,131.4,131.3,126.2,125.8,83.5,82.4,79.0,73.1,71.9,69.1,58.9,57.4,57.0,41.6,40.9,38.9,38.3,35.6,29.9,24.5,23.7,20.5,16.2,16.1,11.6,10.6,9.8；13C NMR(C6D6,100MHz)δ172.1,169.0,140.7,137.9,132.5,132.4,131.7,131.3,126.4,126.4,83.7,82.6,79.2,73.3,72.9,69.3,59.6,57.7,57.7,41.5,41.1,39.3,38.5,35.8,32.4,30.3,30.1,29.8,24.8,23.9,23.1,20.7,17.2,16.4,14.4,11.9,10.8,10.0；FTIR(膜)νmax3447,2963,2930,2875,1739,1457,1374,1239,1176,1089,1021cm-1；[M+Na]+；C31H50O9Na1[M+Na]+的HR–ESI–MSm/z计算值：589.3345，实测值589.3347。
实施例3.附加合成工作
实施例3、4和6中使用的化合物编号对应于这些实施例中描述的化合物，以及图3A-图3B、图4A-图4F、图5A-图5H、图6、图7A-图7C、方案A1(图8)和方案A2(图9)、方案AS1(图10)、方案AS2、方案AS3(图11)、方案AS4(图12)、方案AS5和表S1-表S3中描述的化合物。
自1990年代中期首次发现以来，聚酮化合物的天然产品家族，包括FD-895、普拉二烯内酯、剪接抑素、荷伯希二烯(herboxidiene)和泰抑素，由于选择性抗肿瘤活性而引起了人们的兴趣(1-5)。近年来，两个先导候选药物E7107(6)和H3B-8800(7)已进入实体瘤和白血病的I期临床试验。作用模式研究表明，它们通过剪接体(11)的SF3B组分内的相互作用而共享类似的调节剪接的能力(8-10)。首先建议作为共有基序(12)，随后通过结构分析(13)进行验证，这些小分子将它们自身独特地定位于SF3B1、PHF5A和SF3B3之间的界面(14)，其为参与调节分支位点腺苷结合口袋的铰链区(15、16)。这些剪接调节剂都具有类似的结构主链，其含有一个由二烯连接到侧链的大环内酯环(17、18)。在此，这些分子中立体化学中心的重要性和定位清楚地表明了对活性的独特几何要求。
虽然这些剪接调节剂中的许多显示出必要的功能空间性以能够在体外轻松结合到SF3B口袋，但其官能团的高密度导致在生物介质中的低稳定性，从而导致短的半衰期(t1/2≤30分钟)(19)。最近的研究表明，沿侧链的合成修饰不仅是可容忍的，而且允许获得降低降解速率的三维排列(19)。这些研究还表明，合成类似物满足在体内主动结合剪接体口袋的要求(13、14)。这最终导致我们将17S-FD-895(1)鉴定为治疗先导物(20)。
虽然已开发工作以通过发酵获得克级数量的普拉二烯内酯(21)，但这些方法限于天然物质的生产。为了获得17S-FD-895中的非天然C17立体中心，我们专注于合成方法。迄今为止，报道的克级合成只能获得不太复杂的荷伯希二烯(22)。17S-FD-895(1，图3A)的克级制备面临的合成挑战包括：总共11个立体中心(6个相邻的)、取代的二烯、远端官能团、季碳和12元内酯。我们的方法(图3A)扩展到先前的毫克级活动(图3B)(23-28)，其确定了组分组装的重要性。由于1具有高效的生物活性，在估计为4mg/m2(6)的人最大耐受剂量(MTD)下，我们选择了一种在最后一步之前避免产生活性物质的途径。一般来讲，我们的目标是通过减少操作和色谱要求而经得起大规模合成的方法。
我们开始开发制备20g(0.039mol)的侧链2的方法(方案A1，图8)以确保超过15g(0.027mol)的1。这从千克级的Crimmins助剂7的优化和制备开始(29)。非对映选择性羟醛加成，接着氨解和随后甲基化，使得能够成功地从235g(0.94mol)的7(23)转变为每批155g(0.82mol)的Weinreb酰胺10。幸运的是，我们能够回收65％±5％的6。在这一点上，我们遇到了我们的第一个挑战：醛11的高挥发性。这通过将溶剂改为2-甲基四氢呋喃来规避，从而使得能够将10还原并同系化为12而无需分离11。接下来，DIBAL-H还原得到醇13，其可在4℃下储存超过2年。对13进行Sharpless环氧化，以6:1dr(非对映体比率)得到14，将其使用TEMPO氧化为15。如方案A1(图8)所示，醛15与Marshall丙二烯基锡16的缩合(30)得到炔烃17。
下一个问题出现在17的氢化锡烷基化中，其中使用钯催化剂仅产生1:5α:β区域选择性。这导致痕量不需要的α-乙烯基锡的污染，通过使用Figueroa钼催化剂(31)(插图，方案A1)将其减少到1:10dr有利于期望的β-锡烷。最终，有效的色谱条件有助于通过LC/MS分析获得纯度为95+％的2。迄今为止，我们已储备了超过200g(1.3mol)的13。经过多次重复，我们能够在一周内从25g(0.16mol)的13合成6.5±0.5g(0.013mol)的2。
还发起了平行工作来生产20g(0.043mol)的3。我们开发了以300g批次由单保护18制备中间体22(23)的规模化方法。为实现这一点，TEMPO氧化使得能够在无需色谱法的情况下进行18至19和20至21的规模化转化。降低反应温度(-78℃至-94℃)改善了醛19至20烯丙基硼化的dr(85％至95％)。溶剂变化(THF至Et2O)和反应温度优化(-78℃至-94℃)提高了21的Grignard加成以得到22的选择性(85％至90％dr)。该过程目前需要单个色谱步骤(20，方案A2(图9))。在-20℃下具有超过4年的稳定性，化合物22为核3的批量制备提供了理想的储存点。
22至3的转化提供了最显著的挑战。先前建立的将22转化为23的方法(23)依赖于极纯的ZnBr2，其吸湿性在扩展时增加了复杂性。反应筛选后，我们观察到CBr4在i-PrOH(32)中的原位分解可重现地返回65％±5％的23，使得在一个步骤中进行三次转化。下一个挑战出现在C1-C3片段的安装中。在氧化为24后，我们使用手性叔亮氨酸衍生的噻唑烷硫酮助剂(29)以9:1dr安装远端C3立体中心。随后的保护和皂化得到酸27，其在纯新戊酸酐(35)中用醇33(34)酯化得到34。该6步序列可在3天内进行，从25g(0.069mol)的22获得10g(0.015mol)批次的34。此时，我们已在34中安装了1所需的剩余5个立体中心，其中纯度为95+％。
接下来，我们将注意力转向具有挑战性的闭环复分解(方案A2(图9))。此前，尽管使用了添加剂(36)，但该反应在最大量1g下进行(28)并且发生烯丙基异构化。在筛选催化剂和反应条件后，我们发现，颠倒添加的顺序(第2代Hoveyda-Grubbs催化剂于甲苯中的溶液至回流的甲苯中的34)提供在5-10g级上可接受的35的产率。随后用弱酸对35进行完全脱保护，然后通过原酸酯形成对36中的C7进行选择性乙酰化，得到核3。优化后，我们现在能够在少于2周内将30g(0.083mol)的22转化为1.8±0.2g(0.0039mol)的3(通过LC/MS的纯度为95+％)。
在这个阶段，我们准备进行最后一步(图4A)。我们选择在C13-C14处进行烯烃交叉偶联，因为通过交叉复分解或Julia-Kocienski烯化(图4B)(24、28、38)交替安装C14-C15烯烃可能因形成不需要的顺式烯烃而变得复杂。在平行反应筛选后，我们决定使用BuchwaldXPhos Pd G2催化剂与CuCl和KF在无水t-BuOH中进行施蒂勒偶联(39)。在III类安全条件下，我们以80％±2％产率制备了1，每5g批次的工人暴露时间少于3小时。幸运的是，我们能够回收16％±3％的3，其可被再循环，从而在3至1的转化中提供有效的质量平衡。侧链2不可回收。
为了进一步评估该途径，我们在C1和C30处独立地将13C标记引入1(图4B)。通过用1-13C乙酰氯制备Sammakia助剂(方案AS1(图10))，将其中继到对应的13C1标记的核3，并将其与侧链2偶联，从而在C1处安装13C同位素标签，得到1g的13C1-17S-FD-895。C30处的13C标签是通过用1-13C乙酸酐选择性乙酰化36来引入的(方案S2)。将所得13C30-标记的3与2偶联以制备100mg的13C30-17S-FD-895。13C-NMR光谱(图4B)证实13C1-17S-FD-895和13C30-17S-FD-895批次是纯度为98％的单一化合物。总之，这种改进的途径产生了超过17g的17S-FD-895(1)，所有11个立体中心都以高选择性和重现性安装。此外，生产克级批量的稳定同位素标记物质的能力对于体内药理学评估尤其有利。
接下来，我们希望通过利用该途径从后期中间体获得非天然类似物来扩展1(图4C)(2、40-42)的结构活性关系(SAR)概况。C3-异构体1a(图4D)、C7-异构体1b(图4E)和C18-C19环氧化物异构体1c(图4F)通过改变手性试剂(1a，方案AS3(图11)和1b，方案AS4(图12))或通过收集在1的合成过程中产生的次要异构副产物(1c)来合成。在人结肠直肠肿瘤HCT-116细胞中筛选1a-1c表明，使1a和1b中C3或C7立体中心倒位会损害活性，而环氧化物异构体1c与1相比保留了效力。
这些结果与已建立的SF3B核与普拉二烯内酯B(14)复合的X-射线晶体结构(图5)一致。在该结构和相关结构(18)中，使1a中的C3羟基倒位消除了其与SF3B1亚基的K1071的相互作用(图5A-图5F)。C7异构体活性的缺乏遵循类似的推理，因为1b中C7乙酸酯的倒位破坏了其与PHF5A中R38的相互作用。这些发现支持12元核内的严格SAR，因为它桥接SF3B1与PHF5A之间的界面。在结构上也支持对1c(一种在HCT-116细胞中具有与1相当活性的异构体)中C18-C19环氧化物的倒位的耐受性。侧链内的旋转自由度(图5G-图5H)允许普拉二烯内酯B和相关类似物采取不同的构象以进入相同的结合口袋。总体而言，这种合成促进了物质获得完整的临床前评估、提供同位素物质、填补SAR数据中的空白，并有助于了解参与小分子剪接调节所需的结构特征。
实施例4.一般实验方法
化学试剂购自Acros Organics、Alfa Aesar、Chem-Impex Int.、CreoSalus、Fischer Scientific、Fluka、Oakwood Chemical、Sigma-Aldrich、Spectrum ChemicalMfg.Corp.或TCI Chemicals。氘代NMR溶剂得自剑桥同位素实验室。所有反应均用严格干燥的无水溶剂进行，这些溶剂通过由活性A1氧化铝组成的柱获得或以无水形式购买。通过活性分子筛和随后的NaOCN柱去除痕量的二甲胺，获得无水N,N-二甲基甲酰胺。三乙胺(Et3N)经Na干燥并新鲜蒸馏。从茚三酮中，然后从KOH中蒸馏出乙基-N,N-二异丙胺(EtNiPr2)。通过从CaH2蒸馏获得无水CH3CN。所有反应均在Ar正压下在用隔垫密封的烘箱干燥玻璃器皿中进行，并使用IKAMAG RCT-basic搅拌器(IKA GmbH)由Teflon涂覆的搅拌棒搅拌。在IKAMAG RCT-basic搅拌器的适配器上加热溶液。在硅胶60F254预涂覆的玻璃板(EMSciences)上进行分析薄层色谱法(TLC)。制备型TLC(pTLC)在硅胶60板(EM Sciences)上进行。用UV光和/或适当的染色剂(SiO2上的I2、KMnO4、溴甲酚绿、二硝基苯肼、茚三酮和钼酸铈铵)实现可视化。快速色谱法在230-400目60级Fischer Scientific硅胶或40-63μm目60级SiliaFlash不规则硅胶P60上进行。产率对应于分离的、色谱和光谱均质的物质。在配备有Xsens Cold探针的Varian VX500光谱仪上记录1H NMR和13C NMR光谱。1H和13C光谱的化学位移δ值以百万分率(ppm)报告，并且多重性缩写为s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态,br＝宽。所有13C NMR光谱均在完全质子去偶的情况下记录的。FID文件使用MestraNova 12.0.3处理。(MestreLab Research)。使用ThermoFinnigan LCQ Deca光谱仪进行电喷雾(ESI)质谱分析，并使用具有电子冲击(EI)电离的ThermoFinnigan MAT900XL质谱仪进行高分辨率分析。使用Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL质谱仪进行高分辨率电喷雾电离质谱分析(HR-ESI-MS)。FTIR光谱是在Nicolet magna 550II系列光谱仪上以KBr或NaCl圆盘上的薄膜获得的，峰值以波数(cm-1)报告。旋光度[α]D使用Perkin-Elmer241型旋光仪用指定的溶剂和浓度测量，并以deg cm2 g-1为单位。提供了所有新化合物的光谱数据和程序，并提供了选定光谱的拷贝。
实施例5.附加合成工作的实验数据
侧链2的合成程序(图8，方案A1)。开发了十一步序列以从助剂6开始制备20g的组分2。
该程序部分地从已公布的方法中优化(19)。尽管已知先前已以十克量合成化合物9(33)，但需要大量有毒的AlMe3来水解噁唑烷酮助剂。切换到更不稳定的噻唑烷硫酮助剂允许温和水解并促进乙醇13的十克生产和随后乙烯基锡2的克级生产。每批25g的13提供6.5g 95％纯度的2，迄今为止产生了总共20g的2。
助剂7的合成
试剂：Et3N，98％(Fischer Scientific)：使用前再蒸馏。DMAP，98％(CreoSalus)：无需进一步纯化即可使用。丙酰氯，98％(Sigma-Aldrich)：使用前新鲜蒸馏。
(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)丙-1-酮(7)。在室温下将Et3N(700mL，5.20mol)和DMAP(105g，862mol)添加到20L反应容器中，该反应容器含有6(892g，4.26mol)于无水CH2Cl2(9L)中的溶液。将混合物冷却至0℃，并在1.5小时内滴加溶解于CH2Cl2(2.3L)中的丙酰氯(490mL，5.61mol)，同时将温度保持在0℃。然后将混合物在室温下搅拌。18小时后，将混合物冷却至0℃，并滴加饱和NH4Cl(5.8L)，同时保持温度低于0℃。将混合物用CH2Cl2(3×2L)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(4L)和盐水(4L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过从CH3CN结晶获得纯的助剂7(950g，83％)。表征数据与文献值相匹配(43)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(m,3H),7.24(m,2H),5.34(ddd,J＝10.9,7.2,3.8Hz,1H),3.36(m,2H),3.17(dd,J＝13.2,3.8Hz,1H),3.05(m,2H),2.84(d,J＝11.6,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.2,175.0,136.7,129.6,129.0,127.3,68.8,36.8,32.5,32.0,8.9；C12H13NOS2[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：266.40。
加合物8的合成
试剂：丙醛，98％(Alfa Aesar)：使用前再蒸馏。EtN(i-Pr)2，97％(FisherScientific)：使用前再蒸馏。TiCl4，98％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(2R,3S)-1-((S)-4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-2-甲基戊-1-酮(8)。将(S)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷-3-基)丙-1-酮(7)(235g，887mmol)添加到20L反应烧瓶中并在机械搅拌下溶解于CH2Cl2(7L)中。将混合物冷却至低于0℃。在1小时内滴加TiCl4(CH2Cl2中的1M溶液，922mL，922mmol)，同时保持温度低于0℃，此时混合物变成橙色。在30分钟内滴加EtN(i-Pr)2(168mL，966mmol)，此时将所得黑色混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应冷却至-94℃后，在6小时内滴加丙醛(71.0mL，984mmol)于无水CH2Cl2(350mL)中的溶液。将混合物在-94℃下搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温过夜。将混合物冷却至0℃并缓慢添加饱和NaHCO3(1.7L)。注意快速加热。分离各相，并将水相用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至1:3EtOAc/庚烷的梯度洗脱，以9.5:1dr获得纯的加合物8(250g，88％)。
加合物8：TLC(1:3EtOAc/庚烷)：Rf＝0.63(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(m,2H),7.29(m,3H),5.37(ddd,J＝11.2,7.1,4.4Hz,1H),4.73(qd,J＝7.1,2.3Hz,1H),3.97(ddd,J＝8.1,5.3,2.2Hz,1H),3.38(ddd,J＝11.5,7.2,1.1Hz,1H),3.25(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.05(dd,J＝13.2,10.5Hz,1H),2.89(dd,J＝11.6,0.8Hz,1H),2.77(bs,1H),1.61(m,1H),1.45(m,1H)1.18(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.7,178.7,136.5,129.6,129.1,129.1,127.4,72.6,69.1,42.3,37.1,31.9,26.7,10.6,10.5；FTIR(膜)νmax 3444,3027,2964,2937,2876,1689,1455,1352,1258,1191,1164,1041,1029,960cm-1；C15H19NO2S2[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：324.40；[α]25 D＝199.5°(c＝1.0CH2Cl2)。
醇8至Weinreb酰胺9的转化
试剂：N,O-二甲基羟胺盐酸盐，99％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。咪唑，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(2R,3S)-3-羟基-N-甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(9)。在室温下在20L反应容器中将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(174g，1.78mol)和咪唑(182g，2.68mol)依次添加到8(288g，892mmol)于CH2Cl2(13L)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。添加H2O(3L)，并将混合物分离，随后将水相用CH2Cl2(3×2.5L)萃取。将合并的有机相用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色油状物。通过快速色谱法，用庚烷至3:1EtOAc/庚烷的梯度洗脱，获得纯的酰胺9(131g，80％)。注1：色谱法后回收了65％±5％的助剂6。注2：通过NMR观察到旋转异构体。
酰胺9：TLC(3:1EtOAc/庚烷)：Rf＝0.17(KMnO4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.79(bs,1H),3.76(td,J＝5.4,2.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.17(s,3H),2.90(bs,1H),1.77(bs,1H),1.57(m,1H),1.39(m,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.5,73.1,61.7,38.1,32.0,26.8,10.5,10.1；FTIR(膜)νmax 2969,2917,2855,1719,1449,1265,1178,1108,1020,715cm-1；C8H17NO3[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：176.40；[α]25 D＝-11.3°(c＝1.0,CH2Cl2)。
酰胺9至10的甲基化
试剂：NaH，在矿物油中60％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。MeI，98％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(2R,3S)-N,3-二甲氧基-N,2-二甲基戊酰胺(10)。在20L反应容器中在室温下将MeI(1.12L，18.0mol)添加到酰胺9(155g，886mmol)于无水THF(6L)和无水DMF(1.5L)的混合物中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并分批添加NaH(在矿物油中60％，88.5g，2.21mol)，确保混合物保持在0℃。将混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃后，逐滴添加pH7磷酸盐缓冲盐水(1.5L)。将挥发物在旋转蒸发器上浓缩。向残余物中添加H2O(4.5L)，并将所得混合物用叔丁基甲基醚(3×3L)萃取。将合并的有机相用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至1:1EtOAc/庚烷的梯度洗脱，获得纯的酰胺10(129g，77％)，为无色油状物。注1：通过NMR观察到旋转异构体。
酰胺10：TLC(3:1EtOAc/庚烷)：Rf＝0.27(KMnO4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),3.41(s,3H),3.30(tdd,J＝7.0,4.0,1.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.03(bs,1H),1.58(dqd,J＝14.9,7.5,3.9Hz,1H),1.42(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.5,83.9,61.6,58.7,39.6,32.2,25.3,14.5,9.6；FTIR(膜)νmax 3581,3502,2969,2934,2882,2820,1658,1457,1379cm-1；C9H19NO3[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：190.40；[α]25 D＝-13.0°(c＝1.0CHCl3)。
10至酯12的转化
试剂：DIBAL-H，1.0M的己烷溶液(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。NaH，在矿物油中60％，(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。膦酰基乙酸三乙酯，99％(Oakwood Chemical)：无需进一步纯化即可使用。
(4S,5S,E)-5-甲氧基-4-甲基庚-2-烯酸乙酯(12)在5L烧瓶中将酰胺10(107g，565mmol)溶解于无水CH2Cl2(2L)中。将混合物冷却至-78℃。在-78℃下在45分钟内滴加DIBAL-H(1.0M，880mL，886mol)并搅拌15分钟。在10分钟内滴加丙酮(100mL)，并将混合物升温至0℃。在30分钟内添加饱和罗谢尔盐(Rochelle’s salt)(2L)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。分离各相，并将水相用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。然后将残余物通过共沸去除甲苯而干燥，以提供醛11，将其在制备后立即使用。在30分钟内将膦酰基乙酸三乙酯(572mL，2.88mol)于无水2-甲基四氢呋喃(400mL)中的溶液滴加到5L反应烧瓶中，该烧瓶含有冷却至0℃的NaH(在矿物油中60％，97.4g，2.44mol)于无水2-甲基四氢呋喃(1L)中的悬浮液。小心H2的快速演变。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并在30分钟内滴加11于无水2-甲基四氢呋喃(1L)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，冷却至0℃并用饱和NH4Cl(1.6L)淬灭。将有机物在旋转蒸发器上浓缩。将混合物用EtOAc(2×1L)萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:10EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的酯12(88.3g，两步78％)，为无色油状物。
酯12：TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.14(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝15.8,7.7Hz,1H),5.82(dd,J＝15.8,1.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),3.00(ddd,J＝7.4,5.6,4.4Hz,1H),2.57(m,1H),1.51(m,1H),1.41(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.8,151.3,121.1,85.6,60.4,58.0,39.3,20.0,14.9,14.4,10.0；FTIR(膜)νmax 2978,2934,2882,2820,1719,1650,1466cm-1；C11H20O3[M+NH4]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：218.6；[α]25 D＝-45.4°(c＝1.0,CH2Cl2)。
12至醇13的还原
试剂：DIBAL-H，1.0M的己烷溶液(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(4S,5S,E)-5-甲氧基-4-甲基庚-2-烯-1-醇(13)。在60分钟内将DIBAL-H(1.0M，700mL，0.85mol)滴加到5L反应烧瓶中，该烧瓶含有冷却至-78℃的酯12(56.5g，282mmol)于无水CH2Cl2(1.5L)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在25分钟内滴加丙酮(100mL)。将混合物升温至0℃，添加饱和罗谢尔盐(1L)，并将混合物在室温下搅拌2小时。分离各相，并将水相用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至1:1EtOAc/庚烷的梯度洗脱，获得纯的醇13(36.5g，82％)。
醇13：TLC(1:3EtOAc/庚烷)：Rf＝0.26(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.65(m,2H),4.10(bs,2H),3.36(s,3H),2.92(ddd,J＝7.5,5.7,4.2Hz,1H),2.44(m,1H),1.52(m,1H),1.40(m,1H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ135.2,129.0,86.4,64.0,57.7,38.9,23.5,16.0,10.0；FTIR(膜)νmax 3388,2968,2932,2876,2826,1460,1375cm-1；C9H18O2[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：158.20；[α]25 D＝-34.5°(c＝0.2,CHCl3)。
醇13至环氧化物14的环氧化
试剂：Ti(Oi-Pr)4，97％(Sigma-Aldrich)：在90℃、5mbar下真空蒸馏。(-)-酒石酸二乙酯，99％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。叔丁基过氧化氢，3.3M的甲苯溶液：根据Sharpless实验室开发的方法从70％的水溶液中干燥(44)。
((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)甲醇(14)。将叔丁基过氧化氢(3.3M，76.6mL，253mmol)添加到1L烧瓶中，该烧瓶含有Ti(Oi-Pr)4(2.73mL，12.6mmol)、(-)-酒石酸二乙酯(2.21mL，12.6mmol)和粉末状分子筛(2g)于无水CH2Cl2(400mL)中的搅拌溶液。将混合物冷却至-20℃并搅拌30分钟。滴加醇13(20.0g，127mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液。将反应在-20℃下搅拌4小时。将反应通过添加10％ NaOH(25mL)淬灭。然后将混合物萃取到CH2Cl2中并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:1EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的环氧醇14(22.1g，88％)，为6:1的非对映体混合物。注1：非对映体不可分离并直接进行下一步。
环氧醇14：TLC(1:2EtOAc/己烷)：Rf＝0.10(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ3.55(m,1H),3.33(m,1H),3.20(s,3H),3.08(td,J＝6.3,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),2.63(dt,J＝4.9,2.6Hz,1H),1.59(tt,J＝13.9,7.4Hz,1H),1.41(m,1H),1.35(m,1H),1.02(d,J＝6.9Hz,1H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ83.8,62.2,58.0,57.9,57.7,38.8,24.0,10.4,10.1；FTIR(膜)νmax 3422,2972,2930,2879,1468,1103cm-1；C9H18O3[M]+的HR-ESI-MSm/z计算值：174.1250，实测值174.1249；[α]25 D＝+182.4°(c＝1.0,CHCl3)。
环氧醇14至环氧醛15的氧化
试剂：TEMPO，99％(Oakwood Chemical)：无需进一步纯化即可使用。KBr，(Spectrum Chemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。NaOCl，2M，10％-15％活性氯(Spectrum Chemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。
(2S,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-甲醛(15)。将KBr(1.21g，10.2mmol)于H2O(50mL)中的溶液、饱和NaHCO3(100mL)和TEMPO(1.33g，8.50mmol)依次添加到2L烧瓶中，该烧瓶含有环氧醇14(22.1g，127mmol)于CH2Cl2(600mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃并通过加料漏斗滴加NaOCl(2M，85mL，170mmol)和饱和NaHCO3(100mL)的溶液。使混合物升温至室温并搅拌2小时。分离各相，并将水相用CH2Cl2(3×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。无需进一步纯化即可获得醛15(21.8g，99％)并直接进行下一步。注1：从环氧化反应中获得的非对映体在该步骤中不可分离并且因此继续进行。
醛15：TLC(1:2EtOAc/己烷)：Rf＝0.55(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ8.67(d,J＝6.4Hz,1H),3.10(s,3H),2.90(td,J＝6.4,4.0Hz,1H),2.84(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),2.79(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),1.44(m,1H),1.21(m,1H),0.82(m,1H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ197.7,83.4,58.6,58.5,57.7,38.3,23.7,10.0,9.8；FTIR(膜)νmax 2972,2930,2879,2828,1732,1468,1103cm-1；C9H16O3[M+H]+的HR-ESI-MSm/z计算值：173.1172，实测值173.1174；[α]25 D＝-89.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。
丙二烯基锡16的合成。从可商购获得的(R)-丁-3-炔-2-醇(29)开始，两步序列制备克级的丙二烯基锡16。
试剂：Et3N，98％(Fischer Scientific)：使用前经CaH2再蒸馏。MsCl，98％(AlfaAesar)：无需进一步纯化即可使用。
(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯。在15分钟内将Et3N(198mL，1.43mol)滴加到3L三颈烧瓶中，该烧瓶含有冷却至-78℃的(R)-丁-3-炔-2-醇(50.0g，713mmol)于CH2Cl2(750mL)中的溶液。10分钟后，在2小时内滴加MsCl(83.4mL，1.07mol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，此时缓慢添加饱和NaHCO3(500mL)。将混合物升温至室温，并分离各相。将水相用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。使粗产物通过SiO2塞，并将洗脱液浓缩。无需进一步纯化即可获得(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯(99％，107.5g)并直接进行下一步。表征数据与文献值相匹配。
(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.27(qd,J＝6.7,2.1Hz,1H),3.11(s,3H),2.71(d,J＝2.2Hz,1H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ80.2,76.4,67.6,39.2,22.5；C6H8O3S[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：148.08。
(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯至丙二烯基锡16的转化
试剂：n-BuLi，2.5M的己烷溶液(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。iPr2NH，98％(Alfa Aesar)：经CaH2蒸馏。n-Bu3SnH，97％，含有0.05％ BHT作为稳定剂(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。CuBr·DMS，99％(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。
(S)-丁-1,2-二烯-1-基三丁基锡(16)。在5L烧瓶中在0℃下在10分钟内将n-BuLi(2.5M，172mL，429mmol)滴加到iPr2NH(60.7mL，429mmol)于无水THF(800mL)中的溶液中。15分钟后，在10分钟内滴加n-Bu3SnH(135mL，501mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至-85℃后，在40分钟内分批添加CuBr·DMS(88.2g，429mmol)。将混合物在-85℃下搅拌30分钟。滴加(R)-丁-3-炔-2-基甲磺酸酯(53.0g，358mmol)，并将混合物搅拌10分钟。将混合物倒入叔丁基甲基醚(2L)、25％ NH3水溶液(260mL)和饱和NH4Cl(2L)的混合物中并剧烈搅拌1小时。分离各相，并将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过真空蒸馏(1mbar，150℃)，以96％ee获得丙二烯基锡16(77.2g，63％)。表征数据与文献值相匹配。注1：重复该程序以提供总计超过500g的16。
丙二烯基锡16：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(dq,J＝6.9,4.0Hz,1H),4.68(p,J＝6.9Hz,1H),1.64(dd,J＝6.9,1.4Hz,3H),1.60(m,12H),1.37(m,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ210.0,75.6,74.9,29.4,27.6,14.0,10.6；C13H32Sn[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：345.15。
用于确定对映体过量的16的衍生化。
试剂：异丁醛(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。BF3·Et2O，46.5％ BF3(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
将异丁醛(40μL，0.44mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液滴加到冷却至-78℃的丙二烯基锡16(200mg，583μmol)和BF3·OEt2(210μL，1.66mmol)的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应用饱和NaHCO3(4mL)淬灭。使混合物升温至室温，并分离各相。将有机相与KF在硅藻土(50w％，100mg)和Na2SO4(100mg)上搅拌。通过过滤除去固体并将滤液的等分试样用于手性GC分析，指示96％ee。
丙二烯基锡16至醛15的Marshall加成
试剂：BF3·Et2O，46.5％ BF3(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(1S,2R)-1-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-2-甲基丁-3-炔-1-醇(5)。在1L烧瓶中将醛15(7.01g，40.8mmol)和丙二烯基锡16(21.0g，61.0mmol)溶解于无水CH2Cl2(400mL)中并用Ar气氛吹扫。将混合物冷却至-78℃并在5分钟内滴加BF3·Et2O(7.53mL，61.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时。添加MeOH(50mL)和饱和NaHCO3(10mL)的混合物，并将溶液升温至室温。分离各相，并将水相用Et2O(3×400mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:3Et2O/己烷的梯度洗脱，以10:1dr获得炔烃17(6.92g，75％)，为无色油状物。注1：通过色谱法去除次要C16-C17 Marshall非对映体。注2：来自Sharpless环氧化的剩余C18-C19环氧化物非对映体在下一步纯化后分离。
炔烃17：TLC(1:2EtOAc/己烷)；Rf＝0.50(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.58(dd,J＝4.4,4.4Hz,1H),3.41(s,3H),3.20(td,J＝6.5,4.1Hz,1H),3.06(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.91(dd,J＝4.5,2.3Hz,1H),2.81(qdd,J＝7.0,4.7,2.4Hz,1H),2.17(d,J＝2.6Hz,1H),2.05(d,J＝4.8Hz,1H),1.67(ddd,J＝14.2,7.6,6.7Hz,1H),1.48(m,2H),1.31(dd,J＝7.2,0.7Hz,3H),0.97(d,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ84.4,83.8,72.3,71.4,58.9,58.3,38.9,30.4,23.9,17.1,10.6,10.1；FTIR(膜)νmax 3438,3310,2973,2937,2879,1457,1090cm-1；C13H22O3[M+H]+的HR-ESI-MSm/z计算值为226.1642，实测值226.1641；[α]25 D＝+45.4°(c＝1.0,CH2Cl2)。
17的氢化锡烷基化
试剂：n-Bu3SnH，97％，含有0.05％ BHT作为稳定剂(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。PdCl2(PPh3)2(Oakwood Chemical)：通过苯的共沸蒸馏干燥。
(1S,2R,E)-1-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-甲氧基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-2-甲基-4-(三丁基锡基)but-3-烯-1-醇(2)。将PdCl2(PPh3)2(1.55g，2.21mmol)添加到炔烃17(5.01g，22.1mmol)在500mL烧瓶中的无水THF(200mL)溶液中。将混合物冷却至0℃并滴加n-Bu3SnH(17.9mL，66.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，此时将所得混合物浓缩，得到黑色粗制油。将该物质萃取到己烷中，通过硅藻土垫过滤并用己烷洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩，并且将该过程重复两次，直至得到澄清的黑色溶液。通过快速色谱法，用己烷至CH2Cl2至1:20Et2O/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的乙烯基锡2(5.72g，50％)，为1:5α:β区域异构体的混合物。通过附加的快速色谱法，用己烷至CH2Cl2至1:20Et2O/CH2Cl2的梯度洗脱，可获得95+％纯度的期望区域异构体。
使用Figueroa催化剂的另选程序。
在500mL烧瓶中将炔烃17(5.01g，22.1mmol)溶解于苯(200mL)中并冷却至-78℃。滴加n-Bu3SnH(17.9mL，66.3mmol)。Figueroa催化剂(MoI2(CO)2(CNArDipp2)2)(31)作为固体添加。在4小时内将所得冷冻的红色混合物在搅拌下缓慢解冻至室温。将混合物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至CH2Cl2至1:20Et2O/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的乙烯基锡2(11.3g，55％)，为1:10α:β区域异构体。注1：不需要的环氧化物非对映体副产物也通过色谱法去除。
乙烯基锡2：TLC(1:10Et2O/己烷)：Rf＝0.28(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.27(dd,J＝19.1,6.8Hz,1H),6.19(d,J＝19.1Hz,1H),3.45(m,1H),3.23(s,3H),3.16(m,1H),3.07(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),2.73(dd,J＝4.4,2.3Hz,1H),2.51(td,J＝6.9,5.2Hz,1H),1.61(m,8H),1.39(m,8H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(d,J＝7.1Hz,3H),1.00(d,J＝8.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,12H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ150.8,129.0,83.7,73.1,59.3,57.8,57.7,46.1,39.3,29.6,27.7,23.9,16.2,14.0,10.9,10.0,9.8；FTIR(膜)νmax 3454,3310,2973,2937,2890,1459,1101,840cm-1；C25H50O3Sn[M+H]+的HR-ESI-MSm/z计算值为519.2843，实测值519.2839；[α]25 D＝+12.3°(c＝1.0,CH2Cl2)。
核3的合成程序。开发了从已公布的方法(1)优化的十二步序列，以克级制备3，从可商购获得的18(方案A2(图9))开始并且如下所示。
以百克的量制备醇22。每批20g的醇22产生6g的27，迄今为止合成了总共90g的27。然后每批6g的酸27产生1.1g的核3，迄今为止合成了总共18g的3。
18至醛19的氧化
试剂：TEMPO，99％(Oakwood Chemical)：无需进一步纯化即可使用。KBr(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。NaOCl 2M，10％-15％活性氯(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁醛(19)。将KBr(6.99g，58.7mmol)于H2O(60mL)中的溶液添加到3L烧瓶中，该烧瓶含有18(100g，489mmol)于CH2Cl2(1L)中的溶液，随后添加饱和NaHCO3(100mL)和TEMPO(2.29g，14.7mmol)。将混合物冷却至0℃并通过滴液漏斗分批添加NaOCl(2M，318mL，636mmol)和饱和NaHCO3(300mL)的混合物。使混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。无需进一步纯化即可获得醛19(100g，99％)，为澄清油状物。表征数据与文献值相匹配。
醛19：TLC(1:10EtOAc/己烷)：Rf＝0.20(KMnO4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(t,J＝1.7Hz,1H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(td,J＝7.1,1.7Hz,2H),1.86(tt,J＝7.1,5.9Hz,2H),0.90(m,9H),0.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ202.5,62.1,40.8,25.9,25.5,18.2,-5.4；C10H22O2Si[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：203.14。
醛19的Brown加成
试剂：s-BuLi，1.4M的环己烷溶液(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。(+)-B-甲氧基二异松莰烯基硼烷，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。BF3·Et2O，46.5％ BF3(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(8S,9S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-醇(20)。在30分钟内将s-BuLi(1.4M，353mL，494mmol)的溶液滴加到3L三颈烧瓶中，该烧瓶含有冷却至-78℃的MEM保护的烯丙醇(86.7g，593mmol)于无水THF(1L)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后添加(+)-B-甲氧基二异松莰烯基硼烷(156g，494mmol)于无水THF(500mL)中的溶液。将所得澄清混合物在-78℃下再次搅拌1小时。添加BF3·Et2O(79.3mL，642mmol)，随后添加4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁醛(19)(100g，494mmol)于无水THF(200mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时。冷却至0℃后，向混合物中添加饱和NH4Cl(500mL)，将其用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。如通过手性HPLC通过快速色谱法用庚烷至1:1EtOAc/庚烷的梯度洗脱确定的，以90.5％dr获得纯的醇20(134g，78％)。
醇20：TLC(1:5EtOAc/己烷)：Rf＝0.25(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.68(ddd,J＝17.3,10.5,8.0Hz,1H),5.32(m,2H),4.79(d,J＝7.0Hz,1H),4.70(d,J＝7.0Hz,1H),3.91(t,J＝7.9Hz,1H),3.83(ddd,J＝10.9,5.3,3.5Hz,1H),3.64(m,3H),3.55(ddd,J＝5.3,3.6,1.9Hz,2H),3.39(s,3H),2.98(bs,J＝3.5Hz,1H),1.71(m,1H),1.63(m,2H),1.40(m,1H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.9,120.0,93.1,81.6,73.3,71.7,67.5,63.3,59.2,29.5,29.0,26.1,18.5,-5.2；FTIR(膜)νmax3347,2927,2856,1616,1250,1021cm-1；C17H36O5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：371.2224，实测值371.2223；[α]25 D＝+51.5°(c＝1.0,CH2Cl2)。
20至酮21的氧化
试剂：TEMPO，99％(Oakwood Chemical)：无需进一步纯化即可使用；KBr(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用；NaOCl 2M，10％-15％活性氯(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。
(S)-14,14,15,15-四甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-酮(21)。将KBr(3.65g，30.6mmol)于H2O(100mL)中的溶液、饱和NaHCO3(250mL)和TEMPO(3.99g，25.5mmol)依次添加到2L烧瓶中，该烧瓶中含有20(89.0g，255mmol)于CH2Cl2(400mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃并分批(一次20mL)添加NaOCl(2M，255mL，511mmol)和饱和NaHCO3(300mL)的溶液，同时保持温度低于0℃。将混合物升温至室温并搅拌2小时。分离各相，并将水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。无需进一步纯化即可获得酮21(88.0g，99％)。
酮21：TLC(1:3EtOAc/己烷)：Rf＝0.40(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(ddd,J＝17.2,10.4,6.8Hz,1H),5.46(dt,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.36(dt,J＝10.4,1.0Hz,1H),4.80(d,J＝7.0Hz,1H),4.74(d,J＝7.0Hz,1H),4.62(dt,J＝6.7,1.2Hz,1H),3.76(dt,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.67(m,1H),3.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.52(t,J＝4.6Hz,2H),3.37(s,3H),2.62(m,2H),1.76(m,2H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ208.2,132.6,120.2,93.7,82.7,71.8,67.5,62.1,59.2,34.8,26.4,26.0,18.4,-5.2；FTIR(膜)νmax 2954,2929,2857,1720,1472,1256,1101cm-1；C17H34O5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MS m/z计算值：369.2068，实测值369.2067；[α]25 D＝+22.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。
酮21的立体选择性Grignard加成
试剂：MeMgBr，Et2O中的3M溶液(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(8S,9R)-9,14,14,15,15-五甲基-8-乙烯基-2,5,7,13-四氧杂-14-硅杂十六烷-9-醇(22)。在-94℃下，将MeMgBr(3M，462mL，1.39mmol)滴加到5L反应烧瓶中，该烧瓶含有酮21(160g，462mmol)于无水THF(1.5L)中的溶液。将混合物在-94℃下搅拌2小时，使其升温至室温，然后再搅拌16小时。重新冷却至-78℃后，向混合物中滴加饱和NH4Cl(500mL)。将混合物用H2O(1L)稀释并用叔丁基甲基醚(2×500mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将粗品通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱，并将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。如通过手性HPLC确定而无需进一步纯化，以90％dr获得醇22(155g，88％)。注1：平均批次的粗品22含有<5％的原料21。注2：与在THF中的溶液相比，MeMgBr在Et2O中的溶液具有更好的产率和选择性(≤70％产率，≤90％de)。
醇22：TLC(1:5EtOAc/己烷)：Rf＝0.30(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.73(ddd,J＝17.2,10.5,8.1Hz,1H),5.29(ddd,J＝14.7,1.9,0.8Hz,1H),5.26(ddd,J＝21.6,1.9,0.8Hz,1H),4.75(d,J＝7.0Hz,1H),4.70(d,J＝7.0Hz,1H),3.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(dd J＝5.2,3.7Hz,1H),3.80(dd,J＝5.5,3.4Hz,1H),3.61(m,3H),3.53(dd,J＝3.3,2.3Hz 1H),3.52(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),3.36(s,3H),2.69(s,1H),1.64(m,1H),1.59(m,2H),1.42(m,1H),1.14(s,3H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.3,120.3,93.3,87.5,73.4,71.8,67.5,63.9,59.1,33.9,26.6,26.1,23.6,18.5,-5.2；FTIR(膜)νmax 2954,2929,2857,2359,1472,1255,1097,1037cm-1；C18H38O5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：385.2401，实测值385.2403；[α]25 D＝+57.3°(c＝1.0,CH2Cl2)。
22至23的转化
试剂：CBr4，99％(TCI Chemicals)：无需纯化即可使用。咪唑，99％(Sigma-Aldrich)：无需纯化即可使用。
对茴香醛二甲基缩醛，98％(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。i-PrOH，99％(Fischer Scientific)：原样使用，无需进一步干燥。
3-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-醇(23)。将CBr4(27.7g，63.8mmol)和咪唑(500mg，7.34mmol)添加到醇22(20.0g，55.2mmol)于i-PrOH(2L)中的溶液中。将混合物加热回流并在100℃下搅拌过夜，此时出现橙色，并且NMR分析指示原料完全消耗。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得棕色粗制油立即吸收到无水CH2Cl2(700mL)中并用Ar吹扫。以一份等分试样添加茴香醛二甲基缩醛(20.0mL，117mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟后变成紫色。将反应搅拌过夜。添加饱和NaHCO3(100mL)，并将混合物用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将有机物合并并在旋转蒸发器上浓缩，得到棕色油状物。通过快速色谱法，用己烷至1:3EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的醇23(9.21g，60％)。注1：23的批次是在缩醛非对映体的不合理混合物中获得的，如其结构所示。
醇23：TLC(1:1EtOAc/己烷)：Rf＝0.37(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(s,1H),5.91(s,1H),5.79(m,1H),5.71(m,1H),5.30(dt,J＝3.5,1.6Hz,1H),5.27(dt,J＝3.5,1.6Hz,1H),5.07(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),5.05(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),4.17(dt,J＝6.7,1.2Hz,1H),4.09(dt,J＝6.7,1.2Hz,1H),3.42(m,2H),3.38(m,2H),3.27(s,3H),3.26(s,3H),1.73(m,2H)1.53(m,2H),1.33(m,1H)1.19(s,3H)1.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ160.8,160.6,133.9,133.8,133.8,133.7,132.8,131.1,128.5,128.3,117.9,117.9,117.8,117.6,114.0,113.9,107.7,102.5,102.2,96.3,88.0,86.5,86.2,86.2,83.6,82.5,82.4,81.8,63.1,63.0,63.0,58.4,58.4,33.8,32.7,31.3,29.9,28.6,27.5,27.3,27.2,27.1,22.9,22.5,22.0,21.8；FTIR(膜)νmax 3421,3080,2938,1718,1614,1516,1932,1303,1249,1170,1032cm-1；C16H22O4Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：301.1410，实测值301.1411；[α]25 D＝+14.8°(c＝0.4,CH2Cl2)。
23至醛24的氧化
试剂：TEMPO，99％(Oakwood Chemical)：无需进一步纯化即可使用；KBr(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用；NaOCl，2M，10％-15％活性氯(SpectrumChemical Mfg.Corp.)：无需进一步纯化即可使用。
3-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)丙醛(24)。将KBr(0.699g，5.87mmol)于H2O(60.0mL)中的溶液添加到2L烧瓶中，该烧瓶含有醇23(11.2g，40.2mmol)于CH2Cl2(750mL)中的溶液，随后添加NaHCO3(75mL)和TEMPO(229mg，1.47mmol)。将混合物冷却至0℃，并分批(20mL)添加NaOCl(2M，32.0mL，63.6mmol)和饱和NaHCO3(50mL)的混合物。使混合物升温至室温。在室温下搅拌3小时后，将混合物用CH2Cl2(3×250mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。醛24(11g，99％)无需进一步纯化即可使用。注1：醛24在无缓冲硅胶上纯化时容易发生重排。
醛24：TLC(1:1EtOAc/己烷)：Rf＝0.70(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ9.39(s,1H),9.29(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝4.3Hz,2H),6.79(d,J＝4.3Hz,2H),6.02(s,1H),5.83(s,1H),5.70(m,1H),5.65(m,1H),5.28(dt,J＝13.0,1.6Hz,1H),5.24(dt,J＝12.8,1.8Hz,1H),5.04(dt,J＝4.7,1.5Hz,1H),5.02(dt,J＝4.6,1.4Hz,1H),4.10(dt,J＝6.6,1.3Hz,1H),4.02(dt,J＝6.6,1.2Hz,1H),3.27(s,3H),3.25(s,3H),2.26(m,2H),2.04(m,3H),1.87(ddd,J＝13.0,9.8,5.5Hz,1H),1.41(ddd J＝14.3,9.7,5.5Hz,1H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ200.5,200.4,160.8,160.6,133.2,133.1,132.7,130.8,128.4,128.4,118.2,118.2,114.0,113.9,102.5,102.2,87.6,87.5,82.7,81.4,54.8,38.9,38.4,29.3,25.7,22.6,21.9；FTIR(膜)νmax 2935,2838,2730,1724,1612,1515,1392,1257,1249,1172,1114,1033,1006cm-1；C16H20O4Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：299.3181，实测值299.3175；[α]25 D＝+35.7°(c＝1.0,CH2Cl2)。
助剂39的合成。从可商购获得的(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮开始制备助剂(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮的两步序列从已开发的方法(32)进行优化。
试剂：KOH，99％(Fischer Scientific)：无需进一步纯化即可使用。CS2，98％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮的制备
(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮。将KOH(2.63kg，46.9mol)溶解于H2O(9L)中并在配备有机械搅拌器和两个回流冷凝器的20L反应器中搅拌。添加(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(250g，2.13mol)，随后滴加CS2(1.03L，17.1mol)。将混合物在95℃下加热16小时。冷却至50℃后，滴加附加部分的CS2(1.03L，17.1mol)，并将混合物在70℃下加热16小时。将混合物冷却至50℃，并滴加第三部分的CS2(500mL)。将混合物加热至65℃并搅拌48小时。将混合物冷却至室温后，通过过滤收集固体并用H2O(2L)洗涤。将白色固体在室温下通过气流干燥。通过快速色谱法，使用CH2Cl2洗脱，获得纯的(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮(176g，47％)。
(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮：TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.70,UV；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),4.01(t,J＝9.6,8.5,1.2Hz,1H),3.41(m,2H),1.01(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ73.3,34.5,34.4,25.9；C7H13NS2[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：176.05。
(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮的乙酰化
试剂：n-BuLi，2.5M的己烷溶液(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。乙酰氯，98％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烷-1-酮。在-78℃下将n-BuLi(2.5M，460mL，1.15mol)滴加到5L烧瓶中，该烧瓶含有(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮(182g，1.04mol)于无水THF(1.8L)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。滴加乙酰氯(89.0mL，1.25mol)，并将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将混合物升温至室温，搅拌1小时，再冷却至0℃并用饱和NH4Cl(800mL)淬灭。分离各相，并将水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮(191g，85％)。注1：重复该程序以提供总共186g的(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮，其在整个过程中常规地再循环。
(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烷-1-酮：TLC(1:1CH2Cl2/庚烷)：Rf＝0.80,UV；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.28(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),3.51(dd,J＝11.8,8.5Hz,1H),3.08(d,J＝11.0Hz,1H),2.77(s,3H),1.03(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.3,170.3,72.0,38.0,30.5,26.9,26.8；C9H15NS2[M+1]+的LCMS(ES-API)m/z计算值：217.06。
24至25的立体选择性羟醛加成
试剂：二氯苯基硼烷，97％(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。(-)-金雀花碱，98％(TCI Chemicals)，S0461：无需进一步纯化即可使用。(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮：通过旋转蒸发共沸去除甲苯而干燥。
(3R)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(25)。将(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烷-1-酮(11.7g，53.7mmol)添加到3L烧瓶中并溶解于无水CH2Cl2(800mL)中。引入Ar气氛，并在室温下添加二氯苯基硼烷(6.20mL，47.8mmol)并搅拌15分钟。添加纯的(-)-金雀花碱(21.9mL，95.5mmol)，此时混合物出现混浊，但在1分钟内进一步搅拌后变得均匀。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，并在15分钟内滴加醛24(11.0g，39.8mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时并在3小时内缓慢升温至0℃，此时NMR分析指示原料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(200mL)淬灭，并分离有机相。将水相用CH2Cl2(200mL)洗涤，并将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过在中性硅胶上真空过滤，用CH2Cl2(1.5L，洗脱未反应的助剂)和1:1EtOAc/己烷(1.5L，洗脱产物)洗脱，以9:1dr获得醇25(16.7g，85％)，为黄色油状物。注1：在未处理的硅胶上纯化时，羟醛加合物25易于水解。可使用在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:1EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得95％+纯度的25。在实践中，该物质在通过中性二氧化硅真空漏斗塞后足够干净。注2：通过NMR可观察到少量不需要的C3异构体并继续进行。
醇25：TLC(1:3EtOAc/己烷)：Rf＝0.23(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(m,次要),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,次要),6.26(s,1H),5.94(s,1H),5.84(m,2H),5.76(m,次要),5.33(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),5.29(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),5.27(dd,J＝1.9,1.3Hz,1H,次要),5.23(dd,J＝1.9,1.3Hz,次要),5.10(dt,J＝2.0,1.2Hz,1H),5.07(dt,J＝2.1,1.2Hz,1H),5.06(dd,J＝1.9,1.2Hz,次要),5.05(d,J＝0.8Hz,1H),5.04(dd,J＝1.9,1.2Hz,次要),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(d,J＝0.8Hz,1H),4.21(dt,J＝6.7,1.3Hz,1H),4.12(d,J＝6.7,1.2Hz 1H),4.09(m,2H),4.02(d,J＝9.4Hz,次要),3.99(d,J＝9.4Hz,次要),3.87(t,J＝1.2Hz,次要),3.85(t,J＝1.2Hz,次要),3.61(m,2H),3.30(d,J＝2.9Hz,次要)3.29(s,次要),3.28(s,3H),3.27(s,3H),3.23(d,J＝2.6Hz,次要)3.19(d,J＝2.6Hz,次要),2.49(m,2H),2.45(m,次要),2.27(ddd,J＝13.9,11.8,4.4Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.5,11.8,4.6Hz,1H),2.01(m,2H),1.93(m,1H),1.89(m,次要),1.83(m,次要),1.63(m,2H),1.44(ddd,J＝13.5,11.5,4.8Hz,1H),1.31(m,1H),1.23(s,3H),1.20(s,3H),1.10(s,次要)0.74(s,3H),0.73(s,次要),0.71(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.2,205.2,173.0,173.0,172.4,172.0,160.8,160.6,159.6,135.8,133.9,133.8,133.8,133.0,131.2,128.7,128.4,128.2,128.1,127.6,118.1,118.0,117.9,114.2,114.1,113.9,113.5,102.8,102.3,93.7,88.0,86.5,86.3,83.4,82.3,81.8,72.1 72.0,72.0,70.6,68.8,68.8,68.8,54.8,54.8,47.3,45.8,45.7,45.5,37.9,37.9,33.2,31.3,31.1,30.9,30.8,29.8,29.8,29.4,26.7,22.8,22.2,22.0；FTIR(膜)νmax 3640,3427,2966,2877,1685,1594,1501,1452,1352,1338,1320,1248,1155,1140,1075,1024cm-1；C25H35NO5S2Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：516.6689，实测值516.6694；[α]25 D＝+245°(c＝1.0,CH2Cl2)。
25至加合物26的TBS保护
试剂：2,6-二甲基吡啶，再蒸馏，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用。TBSOTf，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用。
(3R)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(26)。在2L烧瓶中将醇25(15.0g，30.4mmol)溶解于无水CH2Cl2(600mL)中，随后添加2,6-二甲基吡啶(18.54mL，159mmol)。将混合物用Ar吹扫并冷却至0℃。滴加TBSOTf(27.4mL，119mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜，此时NMR分析指示原料完全消耗。将溶液通过添加固体NaHCO3(5g)并搅拌15分钟进行淬灭。在旋转蒸发下将混合物浓缩至50mL。通过在中性硅胶上真空过滤，用CH2Cl2洗脱，获得加合物26(13.9g，75％)，为黄色油状物。注1：26可通过快速色谱法在中性硅胶上进一步纯化(95％+)，用己烷至1:10EtOAc/己烷的梯度洗脱。在实践中，该物质足够干净，无需色谱法即可进行下一步。注2：少量不需要的C3异构体继续进行。
加合物26：TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.40(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),6.31(s,1H),5.94(s,1H),5.87(m,2H),5.36(dt,J＝3.1,1.6Hz,1H),5.33(dt,J＝2.9,1.5Hz,1H),5.14(m,次要),5.12(t,J＝1.5Hz,1H),5.11(t,J＝1.5Hz,1H),5.10(t,J＝1.4Hz,1H),5.09(t,J＝1.5Hz,1H),5.06(d,J＝7.9Hz,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.97(d,J＝8.1Hz,次要),4.54(m,1H),4.46(m,1H),4.23(dt,J＝6.4,1.3Hz,1H),4.14(dt,J＝6.5,1.3Hz,1H),3.80(dd,J＝17.2,5.9Hz,1H),3.76(m,次要),3.73(m,1H),3.69(m,1H),3.66(m,次要),3.61(dd,J＝17.3,5.3Hz,1H),3.31(s,3H),3.30(s,次要),3.26(s,3H),2.56(ddd,J＝11.8,10.9,8.3Hz,1H),2.54(m,次要),2.17(m,1H),2.03(m,1H),1.93(m,2H),1.90(m,次要),1.50(m,1H),1.41(ddd,J＝13.5,11.4,5.1Hz,1H),1.28(s,3H),1.26(s,次要),1.26(s,3H),1.23(s,次要),1.03(s,3H),1.03(s,次要),1.00(s,9H),0.99(s,次要),0.78(s,次要),0.77(s,9H),0.27(s,次要),0.22(s,3H),0.21(s,次要),0.19(s,3H),0.19(s,3H),0.16(s,次要),0.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.1,205.0,170.9,170.9,170.8,160.8,160.6,133.9,133.7,133.6,133.0,131.3,128.7,128.4,128.2,127.9,127.7,127.5,118.0,117.9,114.1,113.9,102.7,102.4,88.0,87.9,86.1,83.6,83.5,82.4,82.2,72.2,72.1,70.3,69.5,69.4,54.8,54.8,53.3,46.4,46.1,37.9,37.8,34.0,32.8,32.0,31.5,29.9,29.8,28.9,26.8,26.2,26.2,25.9,22.7,22.2,18.4,18.3,-3.4,-4.2,-4.2,-4.3,-4.3；FTIR(膜)νmax 2966,2858,1697,1369,1319,1265,1261,1195,1037,1029cm-1；C31H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：630.2689，实测值630.2691；[α]25 D＝+210°(c＝1.0,CH2Cl2)。
加合物26至酸27的皂化
试剂：LiOH·H2O，98％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸(27)。将LiOH·H2O(5.01g，119mmol)添加到3L烧瓶中，该烧瓶含有26(13.5g，22.2mmol)于20％ CH3CN(500mL)水溶液中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，此时深黄色消散成浅棕色溶液。将混合物用H2O(500mL)和Et2O(600mL)稀释。收集水相，并将有机相用H2O(2×400mL)萃取。合并水相，并将pH值用1M HCl调节至6.5。将混合物萃取到EtOAc(3×700mL)中，并将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过在硅胶上真空过滤，用CH2Cl2(洗脱助剂)和1:5EtOAc/己烷(洗脱产物)洗脱，获得酸27(8.76g，87％)，为无色油状物。
酸27：TLC(1:1EtOAc/己烷)：Rf＝0.54(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(s,1H),5.92(s,1H),5.81(ddd,J＝17.4,10.7,6.6Hz,1H),5.78(ddd,J＝17.4,10.7,6.6Hz,1H),5.71(m,次要),5.35(dd,J＝1.5,1.5Hz,1H),5.31(dd,J＝1.5,1.5Hz,1H),5.29(m,次要),5.25(m,次要),5.11(dt,J＝3.4,1.5Hz,1H),5.09(dt,J＝3.3,1.4Hz,1H),5.08(m,次要),5.06(m,次要),4.19(m,1H),4.11(m,1H)3.31(s,3H),3.27(s,3H),2.47(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),2.39(dd,J＝15.0,7.4Hz,1H),2.31(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),2.31(dd,J＝15.0,4.7Hz,1H),1.89(m,2H),1.66(m,2H),1.22(m,1H),1.17(s,3H),1.06(s,9H),0.97(s,次要),0.96(s,9H),0.15(s,3H),0.12(s,次要),0.11(s,3H),0.08(s,次要)0.06(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ177.4,177.4,160.8,160.6,133.6,133.5,132.9,131.2,128.5,128.4,128.2,128.0,127.7,127.7,127.6,118.0,117.9,114.0,114.0,93.7,87.9,86.3,86.0,83.3,82.0,81.6,70.0,69.9,54.8,54.8,32.6,31.8,31.4,30.2,28.8,26.6,26.1,26.0,22.6,22.1,21.9,18.3,18.2,-4.3,-4.4,-4.4,-4.6,-4,6,-4.7；FTIR(膜)νmax3683,2958,2931,2858,1731,1612,1265,1250,1072cm-1；C24H38O6SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：473.2287，实测值473.2290；[α]25 D＝+11.95°(c＝0.8,CH2Cl2)。
中间体33的合成。从已开发的方法中优化了四步序列(45)以多克级制备醛32。32至33的转化产生了91％的dr。
试剂：2-甲基丙二酸二甲酯，97％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；NaH，在矿物油中的60％分散体，(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用；CHI3,98％(Oakwood Chemicals)：无需进一步纯化即可使用；KOH，99％(Fischer Scientific)：无需进一步纯化即可使用；LiAlH4，99％。(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(E)-3-碘-2-甲基丙-2-烯-1-醇(31)。28至醇31的转化无需纯化29和30即可完成。在20分钟内，在10L反应容器中将2-甲基丙二酸二甲酯(28)(310mL，2.33mol)于无水THF(800mL)中的溶液滴加到NaH(在矿物油中60％，150g，3.75mol)于无水THF(800mL)中的悬浮液中。将反应在回流下搅拌1.5小时。在40分钟内滴添CHI3(802g，2.04mol)于无水THF(2L)中的溶液。将混合物冷却至50℃并搅拌16小时。冷却至0℃后，将2M HCl(1.5L)缓慢添加混合物中。分离各相，并将水相用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到二酯29(1.01kg，99％)，然后将其在5L烧瓶中溶解于80％EtOH(2.5L)中。在1小时内以H2O(1L)中的溶液的形式滴加KOH(700g，12.5mol)。将混合物加热回流并搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物在旋转蒸发器上浓缩。将所得粗物质用浓HCl酸化至pH1并萃取到CH2Cl2(1L)中。将有机相用H2O(1L)洗涤，并且将水相用CH2Cl2(3×600mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将所得粗酸30(289g，1.36mol)溶解于无水Et2O(400mL)中，并在20分钟内滴加到3L三颈烧瓶中，该烧瓶含有冷却至-20℃的LiAlH4(76.4g，2.01mol)于无水Et2O(800mL)中的悬浮液。将混合物在-20℃下搅拌1小时，升温至室温并再搅拌2小时。将混合物冷却至-78℃后，在30分钟内滴加丙酮(200mL)，随后在1小时内滴加2M HCl(800mL)。将所得混合物通过配有Whatman滤纸#1的Büchner过滤器过滤。分离各相，并将水相用叔丁基甲基醚(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(3×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至CH2Cl2的梯度以1:5CH2Cl2/庚烷的增量增加洗脱，获得纯的醇31(146g，两步65％)。表征数据与文献值相匹配。
醇31：TLC(1:1CH2Cl2/庚烷)：Rf＝0.60(KMnO4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(h,J＝1.2Hz,1H),4.11(bs,2H),1.83(bs,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.3,67.2,21.5；C4H7IONa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：220.9498，实测值220.9499。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-醇(33)。醇31至碘化乙烯33的转化无需纯化醛32即可完成。将活化的MnO2(643g，7.39mol)添加到2L三颈烧瓶中，该烧瓶含有31(146g，739mmol)于无水CH2Cl2(1L)中的溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌16小时。然后使混合物通过硅藻土垫，随后在旋转蒸发器上浓缩，得到粗醛32(142.4g，84％)。将(E)-丁-2-烯(200mL，2.00mol)在-78℃下冷凝并添加到含有无水THF(1.5L)的10L反应烧瓶中。添加KOt-Bu(114g，1.01mol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在15分钟内滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，400mL，1.00mol)，并将所得黄色混合物在-78℃下再搅拌30分钟。在15分钟内滴加(-)-B-甲氧基二异松莰烯基硼烷(253g，800mmol)于无水THF(1L)中的溶液，并且混合物变澄清。将混合物搅拌30分钟后，在10分钟内滴加BF3·Et2O(170mL，1.34mol)，并将混合物再搅拌10分钟。将混合物冷却至-94℃后，在45分钟内滴加32(121g，617mmol)于无水THF(750mL)中的溶液。使混合物升温至室温并搅拌16小时。添加H2O(2L)，并将混合物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2洗脱，以10:1dr获得碘化乙烯33(78.0g，50％)。注1：MnO2的功效可能因供应商而异。涉及在室温下将醇31与2当量的IBX在DMSO中搅拌30分钟的另选程序也将产生相当的醛32产率。注2：醛32是挥发性的并且暴露在高真空下将蒸发。
碘化乙烯33：TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.40(KMnO4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.26(s,1H),5.72(m,1H),5.18(d,J＝16.0Hz,1H),5.18(d,J＝11.3Hz,1H),3.87(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),2.36(h,J＝7.4Hz,1H),1.88(d,J＝2.9Hz,1H),1.82(bs,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ148.1,140.0,117.4,80.2,80.0,42.4,19.4,16.6；C8H13IONa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：274.9998，实测值274.9997；[α]25 D＝-23.6°(c＝1.0,CH2Cl2)。
酸27与醇33的酯化得到34
试剂：DMAP，98％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；新戊酸酐，99％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基-(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸酯(34)。将DMAP(150mg，1.22mmol)和新戊酸酐(3.71mL，18.3mmol)依次添加到含有27(5.51g，12.2mmol)和醇33(3.23g，12.8mmol)的250mL烧瓶中。将混合物用Ar吹扫并在50℃下纯搅拌8小时。在气流下从混合物中去除新戊酸酐。然后将粗物质直接加载到己烷中的硅胶上，并用己烷至1:10Et2O/己烷的梯度洗脱。获得纯的酯34(6.72g，80％)，为澄清油状物。注1：新戊酸酐的去除改善了色谱条件。注2：色谱法后C3异构体也被去除。
酯34：TLC(1:4Et2O/己烷)：Rf＝0.40和0.38(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.24(s,1H),6.22(s,1H),6.19(s,1H),5.93(s,1H),5.83(m,1H),5.80(m,2H),5.65(m,1H),5.63(m,1H),5.33(dt,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.19(d,J＝8.1Hz,1H),5.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.96(m,2H),4.21(m,1H),4.16(p,J＝5.8Hz,1H),4.12(dt,J＝6.6,1.3Hz,1H),3.30(s,3H),3.26(s,3H),2.50(dd,J＝15.0,6.3Hz,1H),2.43(dd,J＝15.0,6.6Hz,1H),2.30(dd,J＝15.0,5.6Hz,1H),2.26(m,1H),2.22(dd,J＝15.0,5.7Hz,1H),1.99(dt,J＝13.0,4.0Hz,1H),1.87(m,1H),1.79(m,1H),1.71(d,J＝1.1Hz,3H),1.69(d,J＝1.1Hz,3H),1.67(m,1H),1.25(s,3H),1.24(m,2H),1.22(s,3H),1.01(s,9H),0.98(s,9H),0.71(d,J＝5.3Hz,3H),0.69(d,J＝5.3Hz,3H),0.15(s,3H),0.14(s,3H),0.12(s,3H),0.10(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ170.0,170.0,160.8,160.6,144.9,144.9,139.7,137.7,137.6,132.9,131.3,128.6,128.4,128.2,128.1,127.6,118.0,117.9,115.8,115.8,114.0,114.0,102.7,102.3,87.9,86.0,83.3,82.1,82.0,81.9,80.4,80.4,69.9,69.7,54.8,54.8,42.9,42.7,40.4,40.4,32.9,31.8,31.3,29.0,26.2,26.1,22.8,22.2,20.3,18.3,18.3,16.4,16.4,-4.4,-4.4,-4.4,-4.5；FTIR(膜)νmax 2956,2929,2856,1739,1616,1517,1378,1249,1170,1070cm-1；C32H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值；707.2203，实测值707.2199；[α]25 D＝-13.1°(c＝1.0,CH2Cl2)。
34至内酯35的闭环复分解
试剂：第2代Hoveyda Grubbs催化剂，97％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(3aS,6S,7S,11R,13aR,E)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,13a-二甲基-3a,6,7,10,11,12,13,13a-八氢-9H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f][1]氧杂环十二碳熳-9-酮(35)。在配备有1L加料漏斗的3L两颈烧瓶中将酯34(5.15g，7.52mmol)溶解于无水脱气甲苯(700mL)中。将混合物用Ar吹扫并加热回流。将在Ar下吹扫的无水脱气甲苯(700mL)中的第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(706mg，1.13mmol)滴加到34于沸腾甲苯中的溶液中。搅拌20分钟后，混合物从澄清的绿色变成黑色溶液，并在回流下进一步搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温并通过旋转蒸发器浓缩。然后将粗制的黑色半固体悬浮在己烷中并通过硅藻土垫过滤并用己烷洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩，得到粗制绿色油状物。通过快速色谱法，用己烷至1:10Et2O/己烷的梯度洗脱，获得纯的内酯35(2.47g，50％)，为白色固体。注1：烯丙基异构化是该反应的主要副产物。尽管文献表明某些添加剂(即对苯二酚)可能抑制此类竞争反应，但使用34或类似的类似物(即其他保护基团)作为底物时未观察到产率的提高。注2：缩醛非对映体可通过色谱法分离，其光谱数据分别记录如下。
内酯35：TLC(1:2Et2O/己烷)：Rf＝0.38,0.35(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)异构体Aδ7.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.66(dd,J＝15.2,9.4Hz,1H),5.00(d,J＝10.6Hz,1H),4.99(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.07(d,J＝9.6,1H),3.93(ddt,J＝9.2,7.4,4.3Hz,1H),3.24(s,3H),2.36(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),2.31(dd,14.4,9.4Hz,1H),2.18(m,2H),1.80(m,1H),1.66(d,J＝1.1Hz,3H),1.41(m,2H),1.20(s,3H),1.01(m,1H),0.95(s,9H),0.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.05(s,3H),0.00(s,3H)；异构体Bδ7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.32(s,1H),5.75(dd,J＝15.1,9.9Hz,1H),5.00(d,J＝10.6Hz,1H),4.98(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),4.20(d,J＝9.9Hz,1H),3.93(ddt,J＝9.1,7.7,3.9Hz,1H),3.26(s,3H),2.36(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),2.30(dd,J＝14.3,9.3Hz,1H),2.23(m,1H),2.16(dt,J＝12.9,7.0Hz,1H),1.81(m,1H),1.72(d,J＝1.2Hz,3H),1.42(m,1H),1.34(m,1H),1.27(s,3H),1.03(m,1H),0.97(s,9H),0.55(d,J＝6.8Hz,3H),0.09(s,3H),0.03(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)异构体Aδ168.2,160.6,144.3,137.2,132.4,128.4,128.1,128.0,127.7,127.6,114.0,102.7,86.0,84.0,83.6,80.0,72.2,54.8,43.7,40.6,35.0,32.5,26.2,26.0,19.0,18.2,16.4,-4.5,-4.5；异构体Bδ168.2,160.8,144.3,136.4,131.5,131.2,128.4,128.4,128.2,128.0,127.7,127.5,114.0,101.6,85.2,84.0,83.6,80.0,72.1,54.8,43.9,40.4,35.1,31.9,26.0,22.8,19.0,18.2,16.4,-4.5；FTIR(膜)νmax 2948,2915,2899,1741,1625,1500,1381,1263,1171,1071cm-1；C30H45IO6SiNa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：679.1902，实测值679.1899；[α]25 D＝-10.3°(c＝0.5,CH2Cl2)。
35至三醇36的脱保护
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用。
(4R,7R,8S,11S,12S,E)-4,7,8-三羟基-12-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二烷-9-烯-2-酮(36)。在1L烧瓶中将内酯35(2.47g，3.77mmol)溶解于1:3MeOH/CH2Cl2(300mL)中。一次性添加固体形式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(3.45g，14.9mmol)。将混合物搅拌5小时，此时TLC分析指示原料完全转化。添加饱和NaHCO3(50mL)，并将混合物萃取到CH2Cl2(3×200mL)中。将有机物收集并在旋转蒸发器上浓缩成粗制油。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:2丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的三醇36(1.19g，75％)，为白色固体。
三醇36：TLC(1:2丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.25(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.18(bs,1H),5.56(dd,J＝15.2,9.7Hz,1H),5.16(d,J＝10.7Hz,1H),4.95(dd,J＝15.2,9.8Hz,1H),3.54(d,J＝11.0Hz,1H),3.46(ddq,J＝10.7,7.1,3.4Hz,1H),3.41(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),2.20(dd,J＝14.9,4.0Hz,1H),2.13(m,1H),2.08(dd,J＝15.0,2.8Hz,1H),1.65(d,J＝1.1Hz,3H),1.55(m,1H),1.30(m,2H),1.14(s,3H),1.10(m,1H),0.56(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(125MHz,C6D6)δ171.6,143.6,135.4,131.2,127.2,83.9,79.7,76.7,72.9,69.0,40.6,37.9,35.7,30.0,24.3,16.0；FTIR(膜)νmax 3683,3602,3552,2977,2958,2935,1708,1616,1365,1284,1172cm-1；C16H25IO5Na[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：447.0601，实测值447.0606；[α]25 D＝-57.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。
三醇36至核3的选择性乙酰化
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用；原甲酸三甲酯，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(3)。在100mL烧瓶中将三醇36(1.10g，2.59mmol)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(120mg，0.259mmol)溶解于无水CH2Cl2(100mL)中并冷却至0℃。滴加作为CH2Cl2(20mL)的溶液的原甲酸三甲酯(400μL，3.13mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，此时添加饱和NH4Cl(5mL)。将混合物搅拌20分钟并萃取到CH2Cl2(150mL)中。将有机物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:3丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的核3(1.09g，90％)，为白色半固体。注1：在用NH4Cl水溶液淬灭之前对混合物进行的TLC分析指示Rf值为0.30和0.65的两个点。较高的Rf点对应于不稳定的环状缩醛，当暴露于NH4Cl水溶液时，其重排为期望的C7乙酸酯。
核3：TLC(1:8丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.30(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.12(s,1H),5.74(dd,J＝15.3,9.8Hz,1H),5.47(dd,J＝15.3,10.1Hz,1H),5.18(d,J＝9.8Hz,1H),5.13(d,J＝10.6Hz,1H),3.46(bs,1H),2.20(d,J＝14.9,1H),2.15(m,1H),2.08(d,J＝14.9Hz,1H),1.78(bs,1H),1.64(m,1H),1.61(s,3H),1.60(d,J＝1.1Hz,3H),1.55(m,1H),1.44(m,1H),1.16(m,2H),0.98(s,3H),0.51(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.7,169.0,143.8,139.8,126.9,84.4,80.0,79.0,73.2,69.3,41.1,38.4,35.8,30.2,24.7,20.8,19.1,16.1；FTIR(膜)νmax 3502,3058,2959,2873,1733,1616,1368,1243,1168,1021cm-1；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：489.0745，实测值489.0742；[α]25 D＝-67.5°(c＝1.0,CH2Cl2)。
乙烯基锡2与核3的施蒂勒偶联以提供17S-FD-895(1)的程序。该程序由ElMarrouni及其同事进行优化(36)。
试剂：CuCl，无水，珠粒，99.99％(Sigma-Aldrich)：珠粒在添加前被粉末化；KF，无水，粉末，99.9％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；XPhos Pd G2(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；t-BuOH，无水，99.5％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
17S-FD-895(1)。将乙烯基锡2(1.33g，2.57mmol)和核3(1.00g，2.14mmol)合并在100mL烧瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(0.425g，4.29mmol)、KF(0.249g，4.29mmol)和XPhos Pd G2(0.169g，0.214mmol)和无水t-BuOH(25mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并用丙酮(200mL)洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩，得到粗制棕色半固体。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:3丙酮/己烷的梯度洗脱，获得纯的17S-FD-895(1)(1.21g，80％)，为白色半固体。注1：可能需要对混合馏分进行附加的色谱步骤，以使产率最大化。注2：由于毒性，该反应在最大量1g的核3上进行。
17S-FD-895(1)：TLC(1:3丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.28(CAM染色)；NMR数据提供于表S1中；FTIR(膜)νmax 3447,2963,2930,2875,1739,1457,1374,1239,1176,1089,1021cm-1；C31H50IO9Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：589.3345，实测值589.3347；[α]25 D＝+8.8°(c＝1.0,CH2Cl2)。
表S1.C6D6中17S-FD-895(1)的NMR数据
位置 δC δH,mult(Jin Hz)
1 171.8
2α 38.2 2.29,dd(14.8,3.9)
2β 2.19,dd(14.8,3.0)
3 69.0 3.49,td(11.1,3.5)
3-OH 3.63,d(11.2)
4α 30.0 1.56,m
4β 1.23,dt(19.1,10.3)
5α 35.5 1.55,m
5β 1.22,dt(19.1,10.3)
6 72.5
6-OH 1.75,s
7 78.8 5.26,d(1.5)
8 140.3 5.62,dd(15.2,10.0)
9 126.0 5.83,dd(10.5,9.1)
10 40.8 2.39,dd(10.4,6.8)
11 82.2 5.24,d(2.4)
12 131.0
13 131.4 6.11,d(10.2)
14 126.1 6.26,dd(15.2,10.8)
15 137.6 5.80,dd(10.5,9.1)
16 41.2 2.35,m
17 73.0 3.42,q(3.7)
17-OH 1.55,bs
18 57.3 2.56,dd(3.8,2.2)
19 59.3 3.01,dd(8.3,2.3)
20 38.9 1.33,m
21 83.4 3.15,m
22α 23.5 1.63,m
22β 1.40,dt(14.0,6.9)
23 9.7 0.85,t(7.5)
24 24.4 1.00,s
25 16.1 0.70,d(6.7)
26 11.5 1.59,d(1.3)
27 16.9 1.12,d(7.0)
28 10.5 0.88,d(6.9)
29 168.7
30 20.4 1.61,s
31 57.4 3.23,s
13C1-17S-FD-895的合成程序。修改以下程序以提供1g 13C1-17S-FD-895(方案AS1(图10))。提供了所有同位素标记的化合物的13C NMR光谱和HR-ES-MS数据。
13C1-(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮的合成
试剂：n-BuLi，2.5M的己烷溶液(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用；乙酰氯(1-13C，99％13C)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮。在-78℃下将n-BuLi(2.5M，9.77mL，24.4mol)滴加到500mL烧瓶中，该烧瓶含有(S)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮(4.44，24.3mol)于无水THF(180mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。滴加乙酰氯(1-13C，99％13C)(1.89mL，25.5mol)，并将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将混合物升温至室温，搅拌1小时，再冷却至0℃并用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。分离各相，并将水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用庚烷至CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的13C1-(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮(4.01g，85％)。
13C1-(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烷-1-酮：13C NMR(CDCl3,125MHz)δ205.3,170.3*,72.0,38.0,30.4,26.8,26.8；LC-MS[M+1]+：219.1。*表示13C-标记的碳。
13C1-25的合成
试剂：二氯苯基硼烷，97％(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用；(-)-金雀花碱，98％(TCI Chemicals)，S0461：无需进一步纯化即可使用；(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮：通过旋转蒸发共沸去除甲苯而干燥。
13C1-(3R)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(13C1-25)。将13C1-(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮(3.89g，17.9mmol)添加到火焰干燥的2L烧瓶中并溶解于无水CH2Cl2(300mL)中。引入Ar气氛并在室温下添加二氯苯基硼烷(2.00mL，15.9mmol)并搅拌15分钟。添加纯的(-)-金雀花碱(7.30mL，31.8mmol)，此时混合物变混浊但在进一步搅拌后澄清。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，并在15分钟内滴加醛24(3.66g，13.3mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时并在3小时内缓慢升温至0℃，此时NMR分析指示原料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(65mL)淬灭，并分离有机相。将水相用CH2Cl2(100mL)洗涤，并将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗制油。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:2EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C1-25(4.27g，61％)，为黄色油状物。
13C1-25：13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.2,205.2,173.0*,173.0*,172.4,172.0,160.8,160.6,159.6,135.8,133.9,133.8,133.8,133.0,131.2,128.7,128.4,128.2,128.1,127.6,118.1,118.0,117.9,114.2,114.1,113.9,113.5,102.8,102.3,93.7,88.0,86.5,86.3,83.4,82.3,81.8,72.1,72.0,72.0,70.6,68.8,68.8,68.8,54.8,54.8,47.3,45.8,45.7,45.5,37.9,37.9,33.2,31.3,31.1,30.9,30.8,29.8,29.8,29.4,26.7,22.8,22.2,22.0；C25H35NO5S2Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：517.5412，实测值517.5415。*表示13C标记的碳。
13C1-25至13C1-26的TBS保护
试剂：2,6-二甲基吡啶，再蒸馏，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用。TBSOTf，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(3S)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(13C1-26)。
将13C1-25(4.00g，8.12mmol)溶解于无水CH2Cl2(300mL)中，随后添加2,6-二甲基吡啶(5.12mL，40.8mmol)。将混合物用Ar吹扫并冷却至0℃。滴加TBSOTf(6.52mL，28.4mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜，此时NMR分析指示原料完全消耗。将反应通过添加固体NaHCO3(2g)并搅拌15分钟进行淬灭。将混合物过滤并在旋转蒸发下浓缩，得到黄色粗制油。通过快速色谱法，用己烷至1:9EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C1-26(3.64g，75％)，为黄色油状物。
13C1-26；13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.1,205.0,170.9*,170.9*,170.8,160.8,160.6,133.9,133.7,133.6,133.0,131.3,128.7,128.4,128.2,127.9,127.7,127.5,118.0,117.9,114.1,113.9,102.7,102.4,88.0,87.9,86.1,83.6,83.5,82.4,82.2,72.2,72.1,70.3,69.5,69.4,54.8,54.8,53.3,46.4,46.1,37.9,37.8,34.0,32.8,32.0,31.5,29.9,29.8,28.9,26.8,26.2,26.2,25.9,22.7,22.2,18.4,18.3,-3.4,-4.2,-4.2,-4.3,-4.3；C31H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：631.2612，实测值630.2611。*表示13C标记的碳。
13C1-26至13C1-27的皂化
试剂：LiOH·H2O，98％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸(13C1-27)。将LiOH·H2O(424mg，17.8mmol)添加到13C1-26(3.60g，5.92mmol)于20％CH3CN(500mL)水溶液中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，此时深黄色消散成浅棕色溶液。将混合物用H2O(500mL)和Et2O(500mL)稀释。收集水相，并将有机相用H2O(2×500mL)反萃取。合并水相，并将pH值用1M HCl调节至6.5。将混合物萃取到EtOAc(3×700mL)中，并将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:2EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C1-27(2.13g，80％)，为无色油状物。
13C1-27：13C NMR(125MHz,C6D6)δ177.4*,177.4*,160.8,160.6,133.6,133.5,132.9,131.2,128.5,128.4,128.2,128.0,127.7,127.7,127.6,118.0,117.9,114.0,114.0,93.7,87.9,86.3,86.0,83.3,82.0,81.6,70.0,69.9,54.8,54.8,32.6,31.8,31.4,30.2,28.8,26.6,26.1,26.0,22.6,22.1,21.9,18.3,18.2,-4.3,-4.4,-4.4,-4.6,-4,6,-4.7；C24H38O6SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：474.2254，实测值474.2257。*表示13C标记的碳。
13C1-27和醇33至13C1-34的酯化
试剂：DMAP，98％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；新戊酸酐，99％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基-(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸酯(13C1-34)。将DMAP(54.4mg，0.444mmol)和新戊酸酐(2.25mL，11.1mmol)依次添加到酸13C1-27(2.00g，4.44mmol)和醇33(1.23g，4.88mmol)中。将混合物用Ar吹扫并在50℃下纯搅拌8小时。在气流下从混合物中去除新戊酸酐。然后将在己烷中的粗物质直接加载到硅胶上并用己烷至1:9Et2O/己烷的梯度洗脱。获得纯的13C1-34(2.73g，90％)，为澄清油状物。
13C1-34；13C NMR(125MHz,C6D6)δ170.0*,170.0*,160.8,160.6,144.9,144.9,139.7,137.7,137.6,132.9,131.3,128.6,128.4,128.2,128.1,127.6,118.0,117.9,115.8,115.8,114.0,114.0,102.7,102.3,87.9,86.0,83.3,82.1,82.0,81.9,80.4,80.4,69.9,69.7,54.8,54.8,42.9,42.7,40.4,40.4,32.9,31.8,31.3,29.0,26.2,26.1,22.8,22.2,20.3,18.3,18.3,16.4,16.4,-4.4,-4.4,-4.4,-4.5；C32H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ES-MS m/z计算值：708.2203，实测值708.2199。*表示13C标记的碳。
13C1-34至13C1-35的闭环复分解
试剂：第2代Hoveyda Grubbs催化剂，97％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(3aS,6S,7S,11R,13aR,E)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,13a-二甲基-3a,6,7,10,11,12,13,13a-八氢-9H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f][1]氧杂环十二碳熳-9-酮(13C1-35)。将酯13C1-34(2.50g，3.65mmol)溶解于无水脱气甲苯(280mL)中。将混合物用Ar吹扫并加热回流。将作为无水脱气甲苯(280mL)中的Ar吹扫溶液的第2代Hoveyda Grubbs催化剂(282mg，0.452mmol)滴加到沸腾的甲苯溶液中。搅拌20分钟后，混合物从澄清的绿色变成黑色溶液，并在回流下进一步搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。然后将粗制黑色半固体悬浮在己烷中并通过硅藻土垫过滤，用己烷洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:6Et2O/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C1-35(1.20g，50％)，为灰白色半固体。
13C1-35：13C NMR(125MHz,C6D6)异构体Aδ168.2*,160.8,144.3,136.4,131.5,131.2,128.4,128.4,128.2,128.0,127.7,127.5,114.0,101.6,85.2,84.0,83.6,80.0,72.1,54.8,43.9,40.4,35.1,31.9,26.0,22.8,19.0,18.2,16.4,-4.5；异构体Bδ168.2*,160.6,144.3,137.2,132.4,128.4,128.1,128.0,127.7,127.6,114.0,102.7,86.0,84.0,83.6,80.0,72.2,54.8,43.7,40.6,35.0,32.5,26.2,26.0,19.0,18.2,16.4,-4.5,-4.5；C30H45IO6SiNa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：680.1902，实测值680.1899。*表示13C-标记的碳。
13C1-35至13C1-36的脱保护
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用。
(4R,7R,8S,11S,12S,E)-4,7,8-三羟基-12-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二烷-9-烯-2-酮(13C1-36)。在250mL烧瓶中将13C1-35(1.20g，1.83mmol)溶解于1:3MeOH/CH2Cl2(50mL)中并一次性添加固体形式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.10mg，4.72mmol)。将混合物搅拌5小时，此时TLC指示原料完全转化。添加饱和NaHCO3溶液(50mL)，并将混合物萃取到CH2Cl2(3×200mL)中。将有机物收集并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:2丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的13C1-36(628mg，75％)，为白色固体。
13C1-36：13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.6*,143.6,135.4,131.2,127.2,83.9,79.7,76.7,72.9,69.0,40.6,37.9,35.7,30.0,24.3,16.0；C16H25IO5Na[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：448.0586，实测值448.0589。*表示13C-标记的碳。
13C1-36至13C1-3的选择性乙酰化
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用；原甲酸三甲酯，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(13C1-3)。在20mL闪烁瓶中将三醇13C1-36(700mg，1.65mmol)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.91g，8.25mmol)溶解于无水CH2Cl2(5mL)中并冷却至0℃。将纯的原甲酸三甲酯(1.54mL，0.626mmol)添加到混合物中并在0℃下搅拌1h，此时添加饱和NH4Cl(5mL)。将混合物萃取到CH2Cl2(150mL)中，并将有机物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:3丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的核13C1-3(701mg，80％)，为白色半固体。
13C1-3：13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.7*,169.0,143.8,139.8,126.9,84.4,80.0,79.0,73.2,69.3,41.1,38.4,35.8,30.2,24.7,20.8,19.1,16.1；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：490.0712，实测值490.0713。*表示13C-标记的碳。
通过核13C1-3至2的施蒂勒偶联的13C1-17S-FD-895合成
试剂：CuCl，无水，珠粒，99.99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；KF，无水，粉末，99.9％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；XPhos Pd G2(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；t-BuOH，无水，99.5％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
13C1-17S-FD-895。将乙烯基锡2(1.27g，2.25mmol)和核13C1-3(700mg，1.50mmol)合并在100mL烧瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(150mg，0.150mmol)、KF(89.2mg，0.150mmol)和XPhos Pd G2(126mg，0.160mmol)和无水t-BuOH(50mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并用丙酮(50mL)洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:2丙酮/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C1-17S-FD-895(680mg，80％)，为白色半固体。
13C1-17S-FD-895：13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.7*,168.7,140.3,137.5,131.3,131.0,126.0,126.0,83.3,82.2,78.8,73.0,72.5,69.0,59.3,57.4,57.3,41.1,40.8,38.9,38.2,35.5,30.0,24.4,23.5,20.4,16.9,16.1,11.5,10.5,9.7；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：590.3401，实测值590.3403。*表示13C-标记的碳。
13C30-17S-FD-895的合成程序。使用两步程序将三醇36和侧链2转化为13C30-17S-FD-895。
方案AS2.黑色球体表示13C标记的位置。
三醇36至13C30-3的选择性乙酸同位素标记
试剂：乙酸酐(1,1 13C2，99％)(Cambridge Isotopes)：无需进一步纯化即可使用；吡啶，99％(Fischer Scientific)：经CaH2新鲜蒸馏。
13C30-(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(13C30-3)。将三醇36(150mg，0.354mmol)溶解于吡啶(2mL)中。添加纯的乙酸酐(1,1 13C2，99％)(334μL，3.54mmol)，并将混合物搅拌3小时。添加饱和NaHCO3(1mL)。添加Na2SO4，并将有机物过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:3丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的13C30-3(97.7mg，60％)，为白色半固体。
13C30-3：13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.7,169.0*,143.8,139.8,126.9,84.4,80.0,79.0,73.2,69.3,41.1,38.4,35.8,30.2,24.7,20.8,19.1,16.1；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：489.0745，实测值489.0742；[α]25 D＝-67.5°(c＝1.0,CH2Cl2)。*表示13C-标记的碳。
通过核13C30-3至2的施蒂勒偶联的13C30-17S-FD-895合成
试剂：CuCl，无水，珠粒，99.99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；KF，无水，粉末，99.9％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；XPhos Pd G2(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；t-BuOH，无水，99.5％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
13C30-17S-FD-895。将乙烯基锡2(0.127g，0.225mmol)和核13C30-3(70.0mg，0.150mmol)合并在100mL烧瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(15.0mg，0.150mmol)、KF(8.92mg，0.150mmol)和XPhos Pd G2(12.6mg，0.0160mmol)和无水t-BuOH(5mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并用丙酮(20mL)洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:2丙酮/己烷的梯度洗脱，获得纯的13C30-17S-FD-895(68.0mg，80％)，为白色半固体。
13C30-17S-FD-895：13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.7,168.7*,140.3,137.5,131.3,131.0,126.0,126.0,83.3,82.2,78.8,73.0,72.5,69.0,59.3,57.4,57.3,41.1,40.8,38.9,38.2,35.5,30.0,24.4,23.5,20.4,16.9,16.1,11.5,10.5,9.7；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：590.3401，实测值590.3400。*表示13C-标记的碳。
3S,17S-FD-895的合成程序(1a，图11)。使用八步序列从醛24和侧链2制备3S,17S-FD-895。
醇25a的合成
试剂：TiCl4，97％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用；Et2i-PrN，95％(Fischer Scientific)：经CaH2再蒸馏；(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮：通过旋转蒸发共沸去除甲苯而干燥。
(3S)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-羟基-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(25a)。将(S)-1-(4-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)乙-1-酮(1.17g，5.37mmol)溶解于无水CH2Cl2(80mL)中并用Ar气氛吹扫。在室温下添加TiCl4(525μL，4.78mmol)并搅拌15分钟，此时混合物变成混浊橙色。添加纯的Et2i-PrN(862μL，4.95mmol)，并且混合物变黑。在室温下搅拌10分钟后，将混合物冷却至-78℃，并在15分钟内滴加24(1.10g，3.98mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时并在3小时内缓慢升温至0℃，此时NMR分析指示原料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，并分离有机相。将水相用CH2Cl2(100mL)洗涤，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色粗制油。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:2EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的醇25a(1.47g，75％)，为黄色油状物。
醇25a：TLC(1:3EtOAc/己烷)：Rf＝0.23(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ8.10(d,J＝9.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,2H),6.25(s,1H),5.94(s,1H),5.85(m,1H),5.66(ddd,J＝16.9,10.5,6.3Hz,1H),5.85(dt,J＝6.3,1.2Hz,1H),5.32(ddt,J＝17.2,3.0,1.6Hz,1H),5.25(dt,J＝17.1,1.4Hz,1H),5.09(ddt,J＝10.4,5.7,1.5Hz,1H),5.00(dt,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.92(m,1H),4.21(dt,J＝6.6,1.3Hz,1H),4.15(m,1H),4.12(dt,J＝6.7,1.3Hz,1H),3.69(dd,J＝17.5,2.6Hz,1H),3.61(dd,J＝17.3,2.8Hz,1H),3.27(m,2H),3.15(s,3H),2.37(ddd,J＝14.0,10.2,7.4Hz,1H),2.13(ddd,J＝17.6,10.5,6.8Hz,1H),1.95(m,2H),1.83(m,1H),1.70(m,2H),1.23(s,3H),1.20(s,3H),1.08(m,2H),1.01(s,9H),0.75(s,3H),0.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.2,205.1,174.9,172.8,172.6,164.9,164.0,160.8,160.6,133.9,133.8,132.0,132.1,126.8,127.7,127.5,122.6,120.0,118.0,117.9,114.2,114.0,113.9,102.6,102.4,88.0,86.3,84.7,83.7,82.5,77.9,71.9,68.8,54.9,54.8,37.8,37.8,33.7,31.2,30.7,29.8,29.5,28.5,26.7,23.2,22.5；C25H35NO5S2Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：516.6689，实测值516.6690；[α]25 D＝+37.2°(c＝1.0,CH2Cl2)。
25a至26a的TBS保护
试剂：2,6-二甲基吡啶，再蒸馏，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用；TBSOTf，99％(Chem-Impex Int.)：无需进一步纯化即可使用。
(3S)-1-((R)-5-(叔丁基)-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊-1-酮(26a)。将加合物25a(1.00g，2.03mmol)溶解于无水CH2Cl2(75mL)中，随后添加2,6-二甲基吡啶(1.28mL，10.2mmol)。将混合物用Ar吹扫并冷却至0℃。滴加TBSOTf(1.63mL，7.10mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜，此时NMR分析指示原料完全消耗。将反应通过添加固体NaHCO3(1g)并搅拌15分钟进行淬灭。将混合物过滤并在旋转蒸发下浓缩，得到黄色粗制油。通过快速色谱法，用己烷至1:9EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的加合物26a(910mg，75％)，为黄色油状物。
加合物26a：TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.40(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H)6.29(s,1H),5.94(s,1H),5.90(m,1H),5.86(m,1H),5.32(dt,J＝17.1,1.6Hz,2H),5.12(dt,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.10(d,J＝10.5,1.5Hz,2H),5.09(d,J＝7.9Hz,1H),5.06(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(tt,J＝6.7,4.4Hz,1H),4.49(tt,J＝6.4,4.9Hz,1H),4.22(dt,J＝6.4,1.2 1H),4.13(dt,J＝6.4,1.2Hz,1H),4.04(dd,J＝17.2,6.7Hz,1H),4.01(dd,J＝17.2,6.8Hz,1H),3.44(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.28(d,J＝1.4Hz,1H),3.26(s,3H),3.25(d,J＝2.8Hz,1H),2.64(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),2.62(dd,J＝13.2,8.3Hz,1H),2.05(ddd,J＝11.8,5.4,0.8Hz,2H),2.00(m,1H),1.79(m,1H),1.64(m,1H),1.54(m,1H),1.24(s,3H),1.21(s,3H),1.02(s,9H),0.99(s,9H),0.77(s,9H),0.75(s,9H),0.21(s,3H),0.17(s,3H),0.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ205.3,205.2,171.2,171.2,160.8,160.6,134.0,133.8,133.0,131.9,131.3,128.6,128.4,128.2,127.5,118.0,117.9,114.0,113.9,102.6,102.3,87.9,86.2,83.6,82.4,72.2,72.2,70.1,69.9,58.4,58.4,46.2,46.0,37.9,37.9,33.8,33.7,33.6,32.2,31.6,30.1,30.1,29.4,26.8,26.2,26.1,25.2,22.7,22.2,18.4,18.4,-4.1,-4.2,-4.3,-4.3；C31H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：630.2689，实测值630.2688；[α]25 D＝+49.4°(c＝1.0,CH2Cl2)。
26a至27a的皂化
试剂：LiOH·H2O，98％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸(27a)。将LiOH·H2O(106mg，4.45mmol)添加到26a(900mg，1.48mmol)于20％CH3CN(50mL)水溶液中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，此时深黄色消散成浅棕色溶液。将混合物用H2O(50mL)和Et2O(50mL)稀释。收集水相，并将有机相用H2O(2×50mL)反萃取。合并水相，并将pH值用1M HCl调节至6.5。将混合物萃取到EtOAc(3×100mL)中，并将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:2EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的酸27a(533mg，87％)，为无色油状物。注1：由于少量羧酸盐的存在，NMR光谱数据很复杂。
酸27a：TLC(1:1EtOAc/己烷)：Rf＝0.54(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.6,6.7Hz,次要),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(s,1H),6.20(s,次要),5.95(s,1H),5.93(s,次要),5.82(m,1H),5.32(ddt,J＝17.1,5.3,1.6Hz,1H),5.18(m,次要),5.12(ddd,J＝7.6,2.0,1.3Hz,1H),5.10(m,1H),5.08(m,次要),4.20(dt,J＝6.6,1.3Hz,1H),4.16(dt,J＝6.5,1.3Hz,次要),4.11(dt,J＝6.7,1.1Hz,1H),4.08(m,次要),3.30(s,3H),3.27(s,3H),3.26(m,次要),2.78(dd,J＝15.0,9.5Hz,次要),2.47(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.39(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),2.31(dd,J＝15.0,5.8Hz,次要),2.27(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),2.24(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),1.85(m,2H),1.63(m,2H),1.49(s,次要),1.34(s,次要),1.20(s,3H),1.18(s,3H),1.02(s,9H),0.99(s,次要),0.98(s,次要),0.97(s,9H),0.16(s,次要),0.15(s,3H),0.13(s,次要),0.11(s,3H),0.10(s,3H),0.09(s,次要),0.05(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ178.2,177.8,160.8,160.6,160.4,159.7,136.1,133.9,133.7,132.9,131.3,128.4,128.2,128.0,127.6,127.4,118.0,117.7,114.1,114.0,114.0,107.8,102.3,87.7,86.1,83.4,82.4,82.3,70.2,70.1,69.8,54.8,54.8,54.7,42.8,42.7,42.6,33.3,32.1,32.0,31.7,31.4,29.0,28.8,27.3,26.1,26.1,23.1,22.6,21.1,18.4,18.3,18.3,-4.3,-4.4,-4.6；C24H38O6SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：473.2287，实测值473.22889；[α]25 D＝+10.0°(c＝0.8,CH2Cl2)。
27a和醇33至34a的酯化
试剂：DMAP，98％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；新戊酸酐，99％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基-(3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((4R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧戊环-4-基)戊酸酯(34a)。将DMAP(13.6mg，0.111mmol)和新戊酸酐(563μL，2.78mmol)依次添加到酸27a(500mg，4.44mmol)和醇33(308mg，1.22mmol)中。将混合物用Ar吹扫并在50℃下纯搅拌8小时。在气流下从混合物中去除新戊酸酐。然后将在己烷中的粗物质直接加载到硅胶上并用己烷至1:9Et2O/己烷的梯度洗脱。获得纯的酯34a(683mg，90％)，为澄清油状物。
酯34a：TLC(1:4Et2O/己烷)：Rf＝0.40、0.38(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.27(s,1H),6.23(d,J＝0.9Hz,1H),6.21(d,J＝0.9Hz,1H),5.94(s,1H),5.84(m,1H),5.80(m,1H),5.65(m,1H),5.58(ddd,J＝17.0,10.3,8.1Hz,1H),5.32(dt,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.20(dd,J＝18.8,8.9Hz,1H),5.10(m,1H),4.96(m,2H),4.20(m,1H),4.12(m,1H),3.27(s,3H),3.26(s,3H),2.51(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H),2.43(dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),2.36(m,1H),2.33(dd,J＝15.3,5.7Hz,1H),2.23(m,1H),1.89(m,2H),1.72(d,J＝1.2Hz,3H),1.70(d,J＝1.2Hz,3H),1.67(m,1H),1.51(m,1H)1.69(s,3H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.01(s,9H),0.98(s,9H),0.66(d,J＝6.7Hz,3H),0.65(d,J＝6.8Hz,3H),0.14(s,3H),0.14(s,3H),0.10(s,3H),0.08(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ170.2,160.8,160.6,144.8,144.7,139.9,139.8,134.0,134.0,132.9,131.1,128.4,128.2,128.0,127.7,127.6,115.9,114.0,114.0,102.5,102.5,87.9,87.8,83.5,82.3,54.8,43.0,40.6,33.6,32.1,26.2,22.6,20.0,18.3,118.3,16.4,16.4,-4.4,-4.4；C32H49NO5S2SiNa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：707.2203，实测值707.2201；[α]25 D＝-38.1°(c＝1.0,CH2Cl2)。
34a至35a的闭环复分解
试剂：第2代Hoveyda Grubbs催化剂，97％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(3aS,6S,7S,11R,13aR,E-11)-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-6,13a-二甲基-3a,6,7,10,11,12,13,13a-八氢-9H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f][1]氧杂环十二碳熳-9-酮(35a)。将酯34a(625mg，913mmol)溶解于无水脱气甲苯(70mL)中。将混合物用Ar吹扫并加热回流。将作为无水脱气甲苯(70mL)中的Ar吹扫溶液的第2代Hoveyda Grubbs催化剂(70.5mg，0.113mmol)滴加到34a于沸腾甲苯中的溶液中。搅拌20分钟后，混合物从澄清的绿色变成黑色溶液，并在回流下搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。然后将粗制黑色固体悬浮在己烷中并通过硅藻土垫过滤，用己烷洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:6Et2O/己烷的梯度洗脱，获得纯的内酯35a(300mg，50％)，为白色固体。注1：NMR光谱数据反映了主要的缩醛非对映体。
内酯35a：TLC(1:2Et2O/己烷)：Rf＝0.38(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ7.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),5.71(dd,J＝15.2,9.7Hz,1H),4.97(d,J＝10.7Hz,1H),4.90(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.42(p,J＝5.2Hz,1H),4.12(d,J＝9.8Hz,1H),3.23(s,3H),2.40(dd,J＝13.6,11.2Hz,1H),2.20(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),2.16(m,1H),1.95(td,J＝13.6,3.1Hz,1H),1.61(d,J＝1.2Hz,3H),1.53(m,2H),1.31(s,3H),1.24(m,2H),0.92(s,9H),0.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.02(s,3H),-0.02(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ169.5,160.6,144.3,132.6,128.4,128.2 128.0,127.7,127.5,114.0,84.3,68.5,54.8,40.7,40.4,28.9,27.5,25.9,21.5,19.0,18.2,15.8,-4.9；C30H45IO6SiNa[M+Na]+的HR-ES-MSm/z计算值：679.1902，实测值679.1903；[α]25 D＝-12.7°(c＝0.5,CH2Cl2)。
35a至核3a的两步转化。
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用；原甲酸三甲酯，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(3a)。在1L烧瓶中将大环化合物35a(247mg，0.377mmol)溶解于1:3MeOH/CH2Cl2(30mL)中并一次性添加固体形式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(345mg，1.49mmol)。将混合物搅拌5小时，此时TLC分析指示原料完全转化。在旋转蒸发下去除溶剂，并在100mL烧瓶中将所得粗品吸收到无水CH2Cl2(50mL)中并冷却至0℃。添加纯的原甲酸三甲酯(40.0μL，0.313mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，此时添加饱和NaHCO3(1mL)。将混合物萃取到CH2Cl2(15mL)中，并将有机物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:3丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的核3a(89.0mg，两步63％)，为膜。
核3a：TLC(1:8丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.30(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.22(d,J＝1.4Hz,1H),5.85(dd,J＝15.2,9.9Hz,1H),5.47(dd,J＝15.2,10.0Hz,1H),5.20(d,J＝9.8Hz,1H),5.11(d,J＝10.6Hz,1H),4.22(m,1H),2.39(dd,J＝13.4,11.2Hz,1H),2.30(dd,J＝13.4,5.4Hz,3H),2.42(m,1H),2.12(bs,1H),1.80(t,J＝9.1Hz,2H),1.67(m,1H),1.65(s,3H),1.62(d,J＝1.1Hz,3H),1.30(m,1H),1.09(s,3H),0.53(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ169.4,169.2,144.1,139.6,139.5,126.9,84.2,84.0,79.7,79.0,73.4,67.5,41.2,39.8,30.6,27.4,24.8,20.7,19.0,16.1；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：489.0745，实测值489.0742；[α]25 D＝-31.6°(c＝1.0,CH2Cl2)。
通过核3a至2的施蒂勒偶联的3S,17S-FD-895(1a)合成
试剂：CuCl，无水，珠粒，99.99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；KF，无水，粉末，99.9％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；XPhos Pd G2(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；t-BuOH，无水，99.5％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
3S,17S-FD-895(1a)。将乙烯基锡2(127mg，0.225mmol)和核3a(70.0mg，0.150mmol)合并在100mL烧瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(15.0mg，0.0150mmol)、KF(8.92mg，0.0150mmol)和XPhos Pd G2(12.6mg，0.0160mmol)和无水t-BuOH(15mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并用丙酮(20mL)洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:3丙酮/己烷的梯度洗脱，获得纯的3S-17S-FD-895(1a)(68.0mg，80％)，为白色半固体。
3S,17S-FD-895(1a)：TLC(1:3丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.20(CAM染色)；NMR数据提供于表S2中；C30H50O9Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：589.3441，实测值589.3440；[α]25 D＝+12.4°(c＝1.0,CH2Cl2)。
表S2.C6D6中3S,17S-FD-895(1a)的NMR数据
7R,17S-FD-895的合成程序(1b，图11)。使用五步序列将内酯35转化为在C7处含有倒位的核3b，并将其偶联到侧链2上，得到1b。
35至二醇36b的转化
试剂：Zn(OTf)2，97％(Alfa Aesar)：无需进一步纯化即可使用；EtSH，99％(AlfaAesar)：无需进一步纯化即可使用；NaHCO3，98％(Fischer Scientific)：无需进一步纯化即可使用。
(3R,6R,7S)-(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基-3-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-6,7-二羟基-6-甲基壬-8-烯酸酯(36b)。在0℃下将三氟甲磺酸锌(1.60g，4.41mmol)和EtSH(0.950mL，13.2mmol)添加到35(500mg，0.882mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将反应升温至室温。4小时后添加饱和NaHCO3(10mL)。分离各相，并将有机相用Na2SO4干燥并通过旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:4EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的二醇36b(356mg，75％)，为无色油状物。
二醇36b：TLC(1:4EtOAc/己烷)：Rf＝0.30(CAM染色)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.35(d,J＝1.3Hz,1H),5.62(dd,J＝15.1,9.7Hz,1H),5.33(dd,J＝15.2,9.9Hz,1H),5.01(d,J＝10.7Hz,1H),3.72(m,1H),3.69(d,J＝9.8Hz,1H),2.40(m,1H),2.38(dd,J＝13.8,3.3Hz,1H),2.30(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),1.81(s,3H),1.68(d,J＝1.2Hz,3H),1.50(m,2H),1.29(m,2H),1.20(s,3H),1.15(bs,1H),0.81(d,J＝6.9Hz,3H),0.80(s,9H),-0.02(s,3H),-0.04(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,143.9,137.1,130.2,128.5,83.9,80.6,73.7,70.6,40.6,36.1 30.4,29.8,24.8,25.9,18.3,16.6,-4.6,-4.7；C24H43IO5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：561.1817，实测值561.1819；[α]25 D＝-28.1°(c＝1.0,CH2Cl2)。
二醇36b至酮37b的氧化
试剂：IBX，95％：由2-碘苯甲酸和过硫酸氢钾(46)合成。
(4R,7R,11S,12S,E)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-羟基-12-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二烷-9-烯-2,8-二酮(37b)。在闪烁管中将二醇36b(300mg，0.558mmol)溶解于DMSO(3mL)中并一次性添加IBX(389mg，1.39mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。添加EtOAc(50mL)和H2O(50mL)，并分离各相。将有机相用H2O(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并通过旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:4EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得纯的酮37b(290mg，99％)，为无色油状物。
酮37b：TLC(1:4EtOAc/己烷)：Rf＝0.40(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.87(d,J＝15.6Hz,1H),6.37(dd,J＝15.6,9.7Hz,1H),6.19(d,J＝1.2Hz,1H),5.02(d,J＝10.4Hz,1H),4.25(tt,J＝8.3,4.1Hz,1H),2.34(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.20(m,1H),2.15(dd,J＝12.8,9.1Hz,1H),1.88(bs,1H),1.79(ddd,J＝14.0,9.2,6.5Hz,1H),1.65(m,1H),1.63(d,J＝1.7Hz,3H),1.52(m,1H),1.44(m,1H),1.23(s,3H),0.96(s,9H),0.46(d,J＝6.7Hz,3H),0.10(s,3H),0.05(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ202.3,168.4,146.7,143.7,129.3,84.3,79.5,79.0,69.0,44.3,40.3,36.9,32.6,26.1,19.1,18.3,15.5,-4.3,-4.4；C24H41IO5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：559.1442，实测值559.1441；[α]25 D＝-46.8°(c＝1.0,CH2Cl2)。
酮37b至醇38b的还原
试剂：CeCl3·7H2O，99％(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用；NaBH498％，(Acros Organics)：无需进一步纯化即可使用。
(4R,7R,8R,11S,12S,E)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,8-二羟基-12-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二烷-9-烯-2-酮(38b)。将CeCl3·7H2O(274mg，1.11mmol)添加到37b(215mg，0.743mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中并冷却至-20℃。一次性添加NaBH4(0.817mmol，30.8mg)，并将混合物搅拌5分钟。将反应用饱和NaHCO3(1mL)淬灭，经NaSO4干燥，并通过旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱法，用己烷至1:3EtOAc/己烷的梯度洗脱，以1:4dr获得纯的二醇38b(54.8mg，99％)。注1：二醇36b是主要的非对映体产物，并通过氧化为37b和还原而再循环以提供附加的38b。
二醇38b：TLC(1:4EtOAc/己烷)：Rf＝0.28(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.36(s,1H),5.93(dd,J＝15.6,2.9Hz,1H),5.30(dd,J＝15.6,9.3Hz,1H),5.01(d,J＝10.1Hz,1H),3.79(m,1H),3.75(m,1H),2.31(m,1H),2.26(m,2H),1.83(m,1H),1.72(s,3H),1.60(m,2H),1.43(d,J＝5.2Hz,1H),1.29(m,1H),1.18(s,3H),1.01(s,9H),0.65(d,J＝6.7Hz,3H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ168.4,144.8,132.2,130.0,128.6,83.4,80.7,78.3,74.7,71.0,41.7,40.3,36.1,31.6,26.1,19.5,18.4,16.6,-4.5；C24H43IO5SiNa[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：561.1817，实测值561.1819；[α]25 D＝+2.5°(c＝1.0,CH2Cl2)。
38b至核3b的两步转化
试剂：(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，98％(TCI Chemicals)：无需进一步纯化即可使用；原甲酸三甲酯，99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
(2S,3S,6R,7R,10R,E)-7,10-二羟基-2-((E)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二烷-4-烯-6-基乙酸酯(3b)。在20mL闪烁瓶中将二醇38b(41.1mg，0.0638mmol)溶解于1:3MeOH/CH2Cl2(10mL)中并一次性添加固体形式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(57.5mg，0.248mmol)。将混合物搅拌5小时，此时TLC分析指示原料完全转化。在旋转蒸发下去除溶剂，在20mL闪烁小瓶中将所得粗品吸收到无水CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。添加纯的原甲酸三甲酯(10.0μL，0.0783mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，此时添加饱和NaHCO3(1mL)。将混合物萃取到CH2Cl2(15mL)中，并将有机物在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用CH2Cl2至1:3丙酮/CH2Cl2的梯度洗脱，获得纯的核3b(38.9mg，88％)，为无色蜡。
核3b：TLC(1:8丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.27(CAM染色)；1H NMR(500MHz,C6D6)δ6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(dd,J＝15.4,2.4Hz,1H),5.39(q,J＝1.9Hz,1H),5.24(d,J＝10.5Hz,1H),5.24(m,1H),3.54(bs,1H),2.25(m,2H),2.19(d,J＝14.0Hz,1H),1.71(m,1H),1.66(s,3H),1.65(d,J＝1.7Hz,3H),1.61(m,1H),1.50(m,1H),1.17(bs,1H),1.01(s,3H),0.96(m,1H),0.56(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,C6D6)δ171.9,169.2,144.1,129.8,84.2,80.0,77.8,73.7,69.5,41.0,38.8,36.4,30.5,24.7,20.3,19.1,16.5；C18H27IO6Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：489.0745，实测值489.0744；[α]25 D＝-14.8°(c＝1.0,CH2Cl2)。
通过核3b至2的施蒂勒偶联的7R,17S-FD-895(1b)合成
试剂：CuCl，无水，珠粒，99.99％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；KF，无水，粉末，99.9％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；XPhos Pd G2(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用；t-BuOH，无水，99.5％(Sigma-Aldrich)：无需进一步纯化即可使用。
7R,17S-FD-895(1b)。将乙烯基锡2(42.3mg，0.0750mmol)和核3b(23.3mg，0.0500mmol)合并在20mL闪烁瓶中并通过苯的旋转蒸发干燥。然后向混合物中依次添加CuCl(5.00mg，0.0500mmol)、KF(2.97mg，0.0500mmol)和XPhos Pd G2(4.20mg，0.00533mmol)和无水t-BuOH(5mL)。将反应容器在Ar下吹扫，加热至50℃并搅拌过夜，此时溶液变成灰色混浊混合物。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并用丙酮(20mL)洗脱。将洗脱液在旋转蒸发器上浓缩。通过在中性硅胶上的快速色谱法，用己烷至1:4丙酮/己烷的梯度洗脱，获得纯的7R-17S-FD-895(1b)(13.6mg，80％)，为白色半固体。
7R,17S-FD-895(1b)：TLC(1:8丙酮/CH2Cl2)：Rf＝0.28(CAM染色)；NMR数据提供于表S3中；C30H50O9Na[M+Na]+的HR-ESI-MSm/z计算值：589.3441，实测值589.3440；[α]25 D＝+22.1°(c＝1.0,CH2Cl2)。
表S3.C6D6中7R,17S-FD-895(1b)的NMR数据。
1通过1H NMR观察到旋转异构体。
细胞培养。将HCT-116细胞系在37℃下5％ CO2的气氛中，在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U mL-1青霉素和100μg mL-1链霉素的McCoy’s 5a(LifeTechnologies)中培养。将HeLa和Caov3细胞系两者在37℃下5％ CO2的气氛中维持在补充有10％ FBS、2mM L-谷氨酰胺、100U mL-1青霉素和100μg mL-1链霉素的DMEM(LifeTechnologies)中。
细胞药物治疗。将化合物溶解于DMSO(MilliporeSigma)中。将细胞在含≥0.5％DMSO的培养基中用1a、2a、2b或3a处理24-72小时。
2a、2b或3a的细胞活力测定。将HCT-116细胞以5×103个细胞/孔接种在含有10％FBS的McCoy’s5a中。将细胞培养24小时，然后用1a预处理24小时，然后用100μL PBS洗涤两次。接下来，将细胞用0-10μM的2a、2b或3a的细胞周期抑制剂处理72小时。然后，将细胞用100μL PBS洗涤两次，并且向每个孔中添加100μL培养基，然后添加20μL的CellTiterAqueous One Solution(Promega)。在37℃下2小时后，在490nm(测试波长)和690nm(参考波长)处读取吸光度读数。GI50值在Prism(GraphPad)中使用≥3个生物学重复进行计算。
1a-1c的细胞活力测定。将HCT-116细胞在37℃下5％ CO2的气氛中，在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U mL-1青霉素和100μg mL-1链霉素的McCoy’s 5a(Life Technologies)中培养。将HCT-116细胞以5×10个细胞/孔接种在含有10％ FBS的McCoy’s 5a中。将细胞培养24小时，用1或1a-1c在0至1000nM范围内的DMSO中预处理72小时(细胞培养基含有<0.5％ DMSO)，然后用PBS(2×100μL)洗涤。向每个孔中添加100μL的PBS，然后添加20μL的CellTiter Aqueous One Solution(Promega)。在37℃下2小时后，在490nm(测试波长)和690nm(参考波长)处读取吸光度读数。GI50值在Prism(GraphPad)中使用至少三个生物学重复进行计算。
实施例6.EE分离条件
方案AS5.对映体纯的33的拆分和提供。
(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-基(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸酯。将碘化乙烯33(9.3g，36.8mmol)、(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸(6.74g，40.6mmol)和DMAP(678mg，5.50mmol)合并在100mL烧瓶中并吸收到纯新戊酸酐(15.0mL)中。将混合物加热至70℃并搅拌2小时，此时将反应冷却至室温并添加饱和NaHCO3(5mL)。将混合物搅拌2小时并萃取到CH2Cl2(3×300mL)中。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法，用己烷至5％ Et2O/己烷的梯度获得纯的40a(16.0g，99％)。
酯40a：TLC(5％ Et2O/己烷)：Rf＝0.37(KMnO4染色)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.37(m,5H),5.96(s,1H),5.61(ddd,J＝7.9,10.2,18.1Hz,1H),5.15(d,J＝7.9Hz,1H),5.01(dd,J＝1.4,17.1Hz,1H),4.99(d,J＝9.7Hz,1H),4.73(s,1H),3.39(s,3H),2.46(dt,J＝6.8,7.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ143.7,138.9,136.0,129.0,128.8,127.4,116.2,82.4,81.6,81.0,57.4,40.0,20.0,16.5。
对映体纯的(3S,4S,E)-1-碘-2,4-二甲基六-1,5-二烯-3-醇(6c)。将纯的40a(12.2g，30.4mmol)溶解于80％ MeOH(500mL)中。将NaOH(1M)以50mL份添加，直到TLC分析表明完全水解(通常在1.5小时内添加5-6次完成)。添加H2O(100mL)，并将所得混合物用CH2Cl2(3×300mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将有机物在旋转蒸发器上浓缩。无需进一步纯化即可获得对映体纯的33(7.40g，79％)。
对映体纯的33：TLC(100％ CH2Cl2)：Rf＝0.40(KMnO4染色)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.26(s,1H),5.72(ddd,J＝17.8,9.9,8.1Hz,1H),5.24-4.94(m,2H),3.87(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.35(q,J＝7.4Hz,1H),1.88-1.55(s,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ148.0,139.9,117.2,80.1,79.7,42.2,19.3,16.5。
实施例7.附加对映体
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应当理解，本文所描述的实施例和实施方案仅出于说明的目的，并且将对本领域技术人员建议鉴于此的各种修改或变化且包含在本申请案的精神和范围内及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以其整体通过并入。

Claims (24)

1.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
2.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
3.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
4.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
5.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
6.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
7.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
8.具有以下式的化合物在制备根据权利要求9所述的化合物的方法中的用途：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
9.具有以下式的化合物：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，或者根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的，和/或包含至少5g所述化合物，含有或不含有药学上可接受的赋形剂。
11.一种药物组合物，其包含具有以下式的化合物和药学上可接受的赋形剂：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的，或者其中所述化合物是至少98％对映体纯的。
12.一种制备根据权利要求9所述的化合物的方法，所述方法包括合成具有以下式的化合物：所述合成包括使具有式：的化合物在CBr4、醇、碱和一种或多种有机溶剂的存在下与1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯反应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或异丙醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述醇是异丙醇。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是咪唑。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
17.一种制备根据权利要求9所述的化合物的方法，所述方法包括合成具有以下式的化合物：所述合成包括使具有式：的化合物在一种或多种有机溶剂存在下与用于烯烃复分解的过渡金属催化剂反应。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钌基催化剂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是Grubbs第1代催化剂、Grubbs第2代催化剂、Hoveyda-Grubbs第1代催化剂、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂或NitroGrela。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是Hoveyda-Grubbs第2代催化剂。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
22.一种制备根据权利要求9所述的化合物的方法，所述方法包括合成具有以下式的化合物：所述合成包括使具有式：的化合物在醇和一种或多种有机溶剂存在下与强酸反应。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述强酸是樟脑磺酸。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷或氯仿。
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