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TW201219383A - Chemical compounds - Google Patents

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TW201219383A
TW201219383A TW100127241A TW100127241A TW201219383A TW 201219383 A TW201219383 A TW 201219383A TW 100127241 A TW100127241 A TW 100127241A TW 100127241 A TW100127241 A TW 100127241A TW 201219383 A TW201219383 A TW 201219383A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
group
compound
amine
doc
Prior art date
Application number
TW100127241A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Aquila
Victor Kamhi
Bo Peng
Timothy Pontz
Jamal Carlos Saeh
Kumar Thakur
Bin Yang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW201219383A publication Critical patent/TW201219383A/zh

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
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Description

201219383 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物及其醫藥組合物。此外，本發 明係關於用於治療及預防癌症之治療性方法及該等化合物 在製造用於治療及預防癌症之藥物中的用途。 本申請案主張2010年8月2曰申請之美國臨時專利申請案 第61/369,917號；2010年8月9日申請之美國臨時專利申請 案第61/3 72,055號；及2010年10月7日申請之美國臨時專利 申請案第61/390,944號之優先權，其全部揭示内容均以引 用的方式併入本文中。 【先前技術】 退行性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase ; ALK) 為由染色體2p23上之ALK基因編碼之200 kd受體酪胺酸激 酶。ALK屬於胰島素受體超家族。ALK之正常表現受到緊 密控制且侷限於睾丸、腸神經節細胞及神經組織。尚未充 分瞭解該功能，因為剔除ALK之小鼠展現正常表型，然而 新近資料表明ALK與神經元細胞分化及再生、突觸形成及 肌細胞遷移有關。 首先在與一些退行性大細胞淋巴瘤（ALCL)有關之染色 體易位中.鑑別出ALK。約50%-60%病例與t(2;2)(p23;q35) 染色體易位相關，該染色體易位產生由與核仁磷酸蛋白 (nucleophosmin ; NPM)(與穿梭核糖核蛋白有關之核仁蛋 白）並置之ALK酪胺酸激酶受體之細胞内域組成的雜合基 因。所得融合蛋白NPM-ALK具有組成性激酶活性且活體 157614.doc 201219383 外轉型多種永生化細胞株且藉由控制關鍵細胞過程（諸如 細胞週期進程、存活、細胞遷移及細胞成形）而活體内支 持腫瘤形成（Chiarle 等人，Nature Reviews Cancer，8:11-23， 2008)。類似地，轉殖基因小鼠中由CD4啟動子驅動之 NPM-ALK之表現引起多種起源之侵襲性淋巴瘤發展。若 干信號傳導路徑與NPM-ALK陽性ALCL之發病機制有關。 已顯示NPM-ALK活化信號轉導子及轉錄活化因子（STAT) 家族中之若干成員，包括STAT3及STAT5以及磷脂酶C-γ及 PI3-激酶/AKT路徑。除CD30陰性彌漫性大細胞淋巴瘤 外，已於ALCL中報導其他ALK融合搭配物，但頻率較 低。 隨後在發炎性肌纖維母細胞腫瘤、食道鱗狀細胞癌、神 經母細胞瘤且最近於非小細胞肺癌（NSCLC)中鑑別到使 ALK連接至多種融合搭配物之易位（Soda等人，Nature 448:561-566,2007)。在NSCLC中最初鑑別新穎易位，其中 染色體2p内之小反轉引起形成包含棘皮動物微管相關類蛋 白質4(EML4)之部分及ALK基因的融合基因。小鼠3T3纖 維母細胞中該融合蛋白之表現弓丨起在培養物中產生轉型之 病灶且在小鼠中產生腫瘤。於曰本患者中首先報導NSCLC 中EML4-ALK融合之頻率為6.7%。已在許多後續研究中證 實存在EML4-ALK融合且亦報導或提出NSCLC中存在其他 融合搭配物（Rikova等人，Cell 131:1190-1203，2007; Perner等人，Neoplasia 10:298-302，2008)。最近，已於乳 癌及結腸直腸癌患者腫瘤樣品中報導EML4-ALK融合（Lin 157614.doc 201219383 等人，Mol. Cancer Res. 7:1466-1476，2009)。亦於神經母 細胞瘤中觀測到生殖系及體細胞突變且ALK之增益/擴增 與侵襲性臨床表型及死亡相關（Janoueix-Lerosey等人’ Nature 455:967-970, 2008，Mosse 等人 ’Nature 455:930-935, 2008)。 已顯示選擇性ALK抑制劑誘導活體外ALCL、NSCLC及 神經母細胞瘤細胞株（具有活體外ALK重排、突變或擴增） 之細胞週期停滯及細胞凋亡且在ALK陽性腫瘤異種移植模 型中引起腫瘤生長抑制或退化（Christensen等人，Mol Cancer Ther. 6:3314-3322，2007 ; McDermott等人，Cancer Res. 68:3389-3395，2008 ; Koivunen 等人，Clin Cancer Res. 14:4275-4283, 2008)。在藉由小型干擾RNA使EML4及 ALK沉默後，亦在一些含有EML4-ALK融合之癌細胞株中 觀測到顯著生長抑制或細胞死亡（Lin等人，Mol. Cancer Res. 7:1466-1476, 2009) »因此ALK抑制劑代表用於患者腫 瘤含有ALK變異之患者之潛在療法。 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物：
n-r2 式⑴
1576I4.doc •6· S 201219383 及/或其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)及/或式（la)之化合物具有有益的有效、代謝、藥物 動力學及/或藥效性質。式⑴及/或式（Ia)之化合物由於其 抑制ALK激酶活性之能力而有效且亦適用於治療僅由或在 一定程度上由ALK酪胺酸激酶介導之疾病或醫學病狀。式 (I)及/或式（la)之化合物可用於治療由alk引起之增殖性及 過度增殖疾病/病狀。可由ALK引起之增殖性及過度增殖 疾病/病狀之實例包括癌症，諸如：癌瘤；淋巴系造血性 腫瘤；骨髓系造血性腫瘤；間質起源腫瘤；及其他腫瘤， 諸如包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤及 神經膠質瘤。 詳言之，式（I)及/或式（la)之化合物可用於治療非小細胞 肺癌、乳癌、神經母細胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、食道 鱗狀細胞癌及發炎性肌纖維母細胞腫瘤。在一些實施例 中’式（I)及/或式（la)之化合物可用於治療非小細胞肺癌。 在一些實施例中，式（I)及/或式（la)之化合物可用於治療乳 癌。在一些實施例中，式（I)及/或式（la)之化合物可用於治 療神經母細胞瘤。在一些實施例中，式（I)及/或式（Ia)之化 合物可用於治療退行性大細胞淋巴瘤。在一些實施例中， 式（I)及/或式（la)之化合物可用於治療食道鱗狀細胞癌。在 一些實施例中，式（I)及/或式（la)之化合物可用於治療發炎 性肌纖維母細胞腫瘤。 本發明亦係關於製造式（I)及/或式（la)之化合物之方法， 含有式（I)及/或式（la)之化合物之醫藥組合物及其在製造用 157614.doc 201219383 於在溫血動物（諸如人）中產生抗癌作用之藥物中的用途。 根據本發明，亦提供使用該等化合物及/或其醫藥學上可 接受之鹽治療癌症之方法。 【實施方式】 I.定義 「烷基」：如本文中所用，術語「烷基」係指具有指定 數目之碳原子的直鏈及分支鏈飽和烴基。對個別烷基（諸 如「丙基」）之提及僅針對直鏈形式且對個別分支鏈烷基 (諸如「異丙基」）之提及僅針對分支鏈形式。在一態樣 中，「烷基」可為「C!·6烷基」。在另一態樣中，「烷基」及 「Cu6烧基」可為「Cl_4烷基」。在另一態樣中，「烷基」、 「Cw烷基」及「cN4烷基」可為「Cl-3烷基」。在另—態 樣中，「烷基」、「Cl.6烷基」及「Cl.4烷基」及rCi3烷 基」可為甲基。在另一態樣中，「烷基」、Γ Cl_6烷基」及 「C〗-4烷基」及「C】-3烷基」可為孿二甲基。 「C!·4烷基」：如本文中所用，術語Γ Cl·4烷基」係指具 有1、2、3或4個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基。在—此 實施例中，「Cw烷基」為「q烷基」。在一些實施例中， 「Cj-4烧基」為「C2烧基」。在一些實施例中，「Ci.4燒美 為「C3烷基」。在一些實施例中，Γ Cw烷基」為「c4炫 基」。 「C!-6烷基」：如本文中所用，術語「Cl·6烷基」係指具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈及分支鍵飽和埋展。 在一些實施例中，「Cm烷基」為「Cl烷基」。在一些實施 157614.doc 201219383
Ci-6院基」為「C2烧基」。在一些實施例中，「〇ι ^ 1-6 烷基」為「C3烷基」。在一些實施例中，「Ci_6烷基」為 「C：4烷基」。在一些實施例中，「ci 6烷基」為「c5烷基」。 在一些實施例中，rCi6烷基」為「C6烷基」。 3至6員碳環基」：如本文中所用，術語「3至6員碳環 基」係指含有3至6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單 環碳環，其中一或多個_〇112_基團可視情況由相應數 目-C(〇)-基團置換。「3至6員碳環基」之說明性實例包括 環丙基、環丁基、環戊基、側氧基環戊基、環戊烯基、環 己基及苯基。 「3至5員碳環基」：在一態樣中，「碳環基」及「3至6員 碳環基」可為「3至5員碳環基广術語「3至5員碳環基」 係指含有3至5個環原子之飽和或部分飽和單環碳環，其中 一或多個-CHr基團可視情況由相應數目_c(〇)_基團置換。 「3至5員碳環基」之說明性實例包括環丙基、環丁基環 戊基、側氧基環戊基及環戊烯基。在一態樣中，「3至5員 碳環基」可為例如環丙基。 C3·6環烷基」：在一態樣中，「3至6員碳環基」可為 C3_6%<烧基」。術語「〇3.6環烧基」意欲意謂餘和3至6員 單環碳環。「C3·6環烷基」包括例如環丙基、環丁基、環戊 基及環己基。 「有效量」：如本文中所用，片語「有效量」意謂足以 顯著及積極改善所治療之症狀及/或病狀（例如提供正性臨 床反應）的化合物或組合物量。用於醫藥組合物之活性成 157614.doc -9- 201219383 分之有效量將根據治療之特定病狀、病狀嚴重程度、治療 持續時間、並行療法之性質、所用特定活性成分、所用特 定醫藥學上可接受之賦形劑/載劑及屬於主治醫師之知識 及技術範圍内的類似因素而變化。 詳5之，用於治療癌症之式（I)及/或式（la)之化合物之有 效量為足以在溫血動物（諸如人）中在症狀上緩解癌症及骨 髓增殖性疾病之症狀，減緩癌症及骨髓增殖性疾病之進程 或降低具有癌症及骨髓增殖性疾病症狀之患者之惡化風險 的量。 _基」：如本文中所用，術語「齒基」係指氟、氣、 漠及埃。在一態樣中，術言吾「鹵基」可指H、氯及漠。在 另一態樣中，術語「鹵基」可指氟及氣。在又一態樣中， 術語「齒基」可指I。在又一態樣中，術言吾「齒基」可指 氣。在又一態樣中，術語「鹵基」可指溴。 「4至7員雜環」： 如片^及11與其所連接之氮一起形成4至7員雜環」 中所用術語「4至7員雜環」係指含有4至7個環原子之飽和 或部分飽和單環，其中1個環原子為由以下式（I)及/或式 (la)中之箭頭指示之氮：
式（la)
I57614.doc 201219383 之ΓΓ子卜’環亦可包括—或多個選自*·、硫及氧 :二置:多一基團可視情況由相…之 1雜環二 說明性實例包括氣雜環丁炫基、… :氮雜環庚貌…琳小基、味…一… 阿料+基、Ν_嗎健、1ϊ4•氧氮雜環庚炫冰基、派 。秦小基、派咬·1·基、。比㈣+基及硫代（Ν-嗎琳基）。 「4至6員雜環J:在-態樣令，「4至7員雜環」可為「4 至6員雜環」。術語「4至6員雜環」係指含有心個環原子 之飽和或部分飽和單環（，其^個環原子為以下式⑴及/或 式（la)中之箭頭指示之氮：
式（la) 式⑴ 除指示之氮以外’環亦可包括一或多個選自氮、硫及氧 之雜原子。一或多個-CH2·基團可視情況由相應數目 之-C(O)-基團置換。環硫原子可視情況經氧化以形成s_氧 化物。「4至6員雜環」之說明性實例包括氮雜環丁烷基、 咪唑啉-1-基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1_基、嗎啉基、哌 嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基及硫代（N-嗎琳基）。 157614.doc -11· 201219383 々當式（I)及/或式（la)之化合物中特定尺基團（例如汉丨、“ο 等）出現超過-次時，預期社基團之每—次選擇在每次出 現時與㈣其他次出現時之任何選擇無^舉例而言，稱 為「-n(R)2」之基團將意欲涵蓋：υ其中兩個尺取代基相 同之-n(r)2基團，諸如其中兩似取代基為例如烧基之 基團；及2)其中各R取代基不同之_N(R)2基團，諸如其中^ 個R取代基為例如Η且另一個R取代基為例如碳環基之基 團。 除非特定說明，否則基團之結合原子可為該基團之任何 合適原子；舉例而言，丙基包括丙_丨_基及丙_2_基。 「4至7員雜環基」：術語「4至7員雜環基」係指含有4至 7個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少i個 環原子係選自氮、硫及氧且其中_CH2_基團可視情況 由-c(o)_基團置換。除非另有說明，否則「4至7員雜環 基」可為碳或氮連接。環氮原子可視情況經氧化以形成N_ 氧化物。環硫原子可視情況經氧化以形成8_氧化物。「4至 7員雜環基」之說明性實例包括吖丁啶-丨_基、丨，4二氮雜 環庚烷基、二氧離子基四氫噻吩基、2,4二側氧基咪唑啶 基、3,5-二側氧基哌啶基、呋喃基、高哌嗪·丨_基、咪唑 基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、丨，4_氧氮雜環庚烷 基、嗯唾基、氧雜環丁烷基、側氧基咪唑啶基、3_側氧基 -1-略唤基、2-侧氧基吡咯啶基、2_側氧基四氫呋喃基、側 氧基-1，3-售唾啶基、哌嗪基、哌啶基、2//_哌喃基、吡唑 基、吼咬基、吼咯基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑 157614.doc -12 - 201219383 基、噠嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、i，3,4_ 噻二唑基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、噻吩基、4//1，2,4_三 唾基及吨啶-#·氧基（Pyridine-//-0xidyl)。 「4至6員雜環基」：在一態樣中，「4至7員雜環基」可為 「4至6員雜環基」。術語「4至6員雜環基」係指含有彳至6 個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少】個 環原子係選自氮、硫及氧且其中-CH2·基團可視情況 由c(〇)基團置換。除非另有說明，否則「4至6員雜環 基」可為碳或氮連接。環氮原子可視情況經氧化以形成n_ 氧化物。環硫原子可視情況經氧化以形成3_氧化物。「4至 6員^環基」之說明性實例包括。丫丁咬-1·基、二氧離子基 氫塞Α基、2,4-二侧氧基咪唑啶基、3,5_二側氧基哌啶 基、°夫°南基、味。坐基、異°塞嗤基、異嗯唾基、嗎琳基、噁 坐基氧雜環丁烧基、側氧基㈣4基、3_側氧基小派唤 基2側氧基吡咯啶基、2·側氧基四氩呋喃基、側氧 基1’3-嘆唾咬基、痕嗪基、派咬基、2丑派哮基、哎唑 基、°比°定基、°比°各基、°比略咬基、。密咬基…比嗪基、。比唾 噠秦基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、丨，3 4_ 塞一唑基、噻唑啶基 '硫代嗎啉基、噻吩基、4扒1 唑基及吡啶-沁氧基。 ， 「 4或^員雜環基」：在一態樣中，「4至7員雜環基」及 4f6員雜環基」可為「4或5員雜環基」。術語「4或5員 :二欲指含有4或5個環原子之飽和、部分飽和或不飽 衣，其中至少1個環原子係選自氮、硫及氡。除非另 157614.doc •13· 201219383 有說明’否則「4或5員雜環基」可為碳或氮連接。環氮原 子可視情況經氧化以形成N-氧化物。環硫原子可視情況經 氧化以形成S -氧化物。「4或5員雜芳基」之說明性實例包 括氮雜環丁烧基、吱喃基、咪唑基、異嗟峻基、異》惡唾、 氧雜環丁烷基、噁唑基、吡唑基、吡咯啶基、吡洛基、四 氫呋喃基、1，3,4-噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、嗟吩基 及4//-1，2,4-三唑基。 「4員雜環基」：在一態樣中’「4至7員雜環基」及「4至 6員雜環基」可為「4員雜環基」。術語「4員雜環基」欲指 含有4個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至 少1個原子係選自氮、硫及氧。除非另有說明，否則「4 員雜環基」可為碳或氮連接。環氮原子可視情況經氧化以 形成N-氧化物。環硫原子可視情況經氧化以形成s_氧化 物。「4員雜環基」之說明性實例包括氮雜環丁烷基及氧雜 環丁烷基。 「脫離基」：如本文中所用，片語「脫離基」欲指易於 由親核试劑（諸如胺親核試劑及醇親核試劑或硫醇親核♦式 劑）置換之基團。合適脫離基之實例包括_基（諸如氣及溴） 及磺醯氧基（諸如曱烷磺醯氧基及甲笨_4_磺醯氧基）。 「視情況經取代」：如本文中所用，片語「視情況經取 代」指示取代係視情況進行且因此所指定基團可為經取代 或未經取代《在需要取代之情況下，指定基團上任何數目 之氫可由選自所指示取代基之基團置換，限制條件為不超 過特定取代基上原子之正常原子價且取代產生穩定化合 157614.doc •14· 201219383 物。 在一態樣中，當特定基團指定為視情況經「一或多個」 取代基取代a夺，該特定基圏可未經取代。纟另一態樣中， 特：基團可帶有1個取代基。在另-態樣中，特定取代基 可π有2個取代基。在又一態樣中，特定基團可帶有3個取 代基。在又一態樣十，特定基團可帶有4個取代基。在另 一態樣中，特定基團可帶有丨個或2個取代基。在又一態樣 中，特定基團可未經取代或可帶有丨個或2個取代基。 4藥學上可接受」：如本文中所用，術語「醫藥學上 可接受」係指在正確醫學判斷範疇内適用於與人類及動物 之組織接觸而無過量/過度毒性、刺激、過敏反應或其他 問題或併發症且符合合理益處/風險比之化合物、材料、 組合物及/或劑型。 邊藥學上可接受之鹽」：如本文中所用，術語「醫藥 學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷範疇内適用於與人 類及動物之組織接觸而無過量/過度毒性、刺激、過敏反 應或其他問題或併發症且符合合理益處/風險比之鹽。醫 樂學上可接受之鹽在此項技術中已為吾人所熟知。舉例而 言，S.M. Berge 等人於 j· phamaceutical ^^以以，1977, 66，第1-19頁令洋細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以 引用的方式併入本文中。 式（I)及/或式（la)之化合物可形成穩定的醫藥學上可接受 之酸鹽或驗鹽且在該等情況下適於以鹽形式投與化合物。 酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、 157614.doc •15· 201219383 苯甲酸鹽、苯橫酸鹽（benzenesulfonate/besylate)、碳酸氫 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、 檸檬酸鹽、環己基胺基苯磺酸鹽、二乙二胺、乙烷磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽、葡甲胺、甲磺酸鹽、 2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、 苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙 酸鹽、奎尼酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、胺基 磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽（對 曱苯磺酸鹽）、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。在一些實施例 中，酸加成鹽為乙酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為苯 磺酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為檸檬酸鹽。在一些 實施例中，酸加成鹽為反丁烯二酸鹽。在一些實施例中， 酸加成鹽為鹽酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為曱磺酸 鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為磷酸鹽。在一些實施例 中，酸加成鹽為丙二酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為 丁二酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為硫酸鹽》在一些 實施例中，酸加成鹽為酒石酸鹽。驗鹽之實例包括敍鹽； 鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鋁 鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼（諸如二環己胺鹽及N-曱基-D-葡糖胺）形成之鹽；及與胺基酸（諸如精胺酸、離胺酸、鳥 胺酸等）形成之鹽。此外，驗性含氮基團可經諸如以下試 157614.doc •16- 201219383 劑四級銨化：低碳烷基函化物，諸如甲基齒化物、乙基鹵 化物、丙基南化物及丁基函化物；硫酸二烷酯，諸如硫酸 二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；長鏈鹵 化物諸如癸基化物、十二院基_化物、十四院基鹵化 物及十八烧基齒化物；芳基烧基自化物，諸如溴甲苯等。 較佳為無毒生理學上可接受之鹽，但其他鹽亦可適用，諸 如用於分離或純化產物。 鹽可由習知方式形成，諸如藉由使產物之游離鹼形式與 一當量或更多當量之適當酸於鹽不可溶之溶劑或介質中或 於諸如水之溶劑中反應，該溶劑再於真空中排除或藉由冷 凍乾燥排除或藉由在合適離子交換樹脂上使現有鹽之陰離 子交換為另一種陰離子而排除）。 「保護基」：如本文中所用，術語「保護基」欲指用於 防止所選反應基團（諸如羧基、胺基、羥基及巯基）進行不 合需要之反應的基團。 用於羥基之合適保護基之說明性實例包括（但不限於）醯 基；烷醯基，諸如乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基；矽烷 基，諸如三曱基矽烷基；及芳基甲基，諸如笨甲基。上述 羥基保護基之脫除保護基之條件將必然隨保護基之選擇而 變化。因此，舉例而言，可例如藉由以合適鹼（諸如鹼金 屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）水解來移除醯 基，諸如烷醯基或芳醯基。或者，可例如藉由氟化物或藉 由酸之水溶液移除矽烷基，諸如三甲基矽烷基；或可例^ 藉由在催化劑（諸如鈀/碳）存在下之氫化作用移除芳基曱 157614.doc •17· 201219383 基，諸如苯甲基。 用於胺基之合適保護基之說明性實例包括（但不限於）酿 基；院酿基’諸如乙酿基；炫氧基幾基，諸如甲氧基幾 基、乙氧基幾基及第三丁氧基幾基；芳基甲氧基幾基，諸 如苯甲氧基㈣，·及芳酿基，諸如苯甲酿基。上述胺基保 護基之脫除保護基之條件將必然隨保護基之選擇而變化。 因此舉例而。’可例如藉由以合適鹼(諸如鹼金屬氫氧 化物’例如氫氧化n或氫氧化納）水解來移除酿基，諸如 炫酿基或燒氧基幾基或芳酿基。或者，可例如藉由用合適 酸（諸如鹽酸、硫酸、魏或三氟乙酸）處理來移除醯基（諸 如第三丁氧基羰基)，且可例如藉由於催化劑(諸如鈀/碳) 上進行之氫化作用或藉由用例如三氣化硼之路易斯酸 (Lewis acid)處理來移除芳基曱氧基幾基，諸如苯曱氧基幾 基。用於-級胺基之合適替代保護基為❹㈣二甲酿 基其可藉由用烷基胺（例如二甲基胺基丙基胺或2_羥基乙 基胺）或用肼處理來移除。用於胺之另—合適保護基^例 如環醚，諸如四氫呋喃，其可藉由用.合適酸 酸）處理來移除。 —氟乙 可使用化學技術中熟知的習知技術在合成中之任何適宜 階段移除保護基’或可在稍後反應步驟或處理期間移除保 參考取代基R1以用於說明性目#，以下取代基定義具有 所示結構： 157614.doc 201219383 -N(R1a)2 = -N(R1a)C(0)R1b = -N(R1a)C(0)N(Ria)2 = -N(R1a)C(0)2R1a = -N(R1a)S(0)2R1b = -N(R1a)N(R1a)2 = -C(0)Rib = _C(0)2R1a = -C(0)N(R1a)2 = -0C(0)N(R1a)2 = -0C(0)R1a = -S(0)R 化 = _S(0)2Rib = -S(0)2N(Ria)2 =
o=-sno ΟΗΓ
R
a 1R 1a_ RIN 157614.doc
201219383 -C(R1a)=N(OR1a) -C(R1a)=N(R1a)
OR1a 本文中於許多情形中討論之化合物係藉由 ACD/Name(ACD/Labs®)命名及 / 或檢驗。 「治療」：術語「治療」包括投與足以緩解或消除病 況、疾病或病症（例如ALK相關病狀及疾病，例如癌症）之 至J 一種症狀的治療有效量之化合物。 II·本發明化合物 本發明提供之化合物包括上文一般描述之化合物且由本 文中揭示之該等化合物中之每一者之所有類別 類進一步說明。 本發明係關於式（I)化合物：
式⑴ 及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X2係選自-NH-及-NKw烷基）; 157614.doc 201219383 R1係選自11及C!·4烧基，其中該Cw烧基視情況經一或多 個羥基取代； R2係選自H、Cw烧基、（^3-6環院基及4至7員雜環基，其 中該C! _4烷基視情況經一或多個經基取代； 或R1及R2與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其中該 4至7員雜視情況在碳上經一或多個R20取代，且JL中若 該4至7員雜環含有-NH-部分，則該氮視情況經r2〇*取代； R3係選自Η、鹵基及曱基； R4係選自鹵基、-CN、甲基及三氟甲基； RS係選自Η、鹵基及Cw烷基； R2(>在每次出現時選自鹵基及Cl_6烷基； R20*係選自Ci.6烷基、3至6員碳環基、-S(〇)R2()l^ -S(0)2R2Gb ;且 R2Gb在每次出現時獨立地選自Ci_6烷基及3至6員碳環 基。 在某些實施例中，本發明提供式⑴化合物：
式⑴ 及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 157614.doc -21- 201219383
Χι係選自 /及 / ; Χ2係選自-NH-及-N(Cb4烷基）-; R1係選自H&C1_2烷基，其中該(^·2烷基視情況經一或多 個經基取代； R2係選自Η、C〗-2烷基、C3環烷基及4員雜環基，其中該 C! _2烷基視情況經一或多個羥基取代； 或R1及R2與其所連接之氮一起形成5至6員雜環，其中該 5至6員雜環視情況在碳上經一或多個r2〇取代，且其中若 該5至6員雜環含有_NH_部分，則該氮視情況經R2〇*取代； R3係選自Η、鹵基及曱基； R4係選自鹵基、_CN、甲基及三氟甲基； R5係選自Η、鹵基及Cl.2烷基； R20在每次出現時選自_基及甲基； R20*係選自ci.3烷基及-S(0)2R2Gb ;且 R2()b為曱基。 在某些實施例中，本發明提供式（la)化合物：
式（la) ，其中： 及/或其醫藥學上可接受之鹽 157614.doc
•22- S 201219383 R1係選自Cw烷基，其中該。“烷基視情況經一或多 個經基取代； R2係選自Η、Cw烷基、C3-6環烷基及4至7員雜環基，其 中該C ! ·4院基視情況經一或多個經基取代； 或R1及R2與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其中該 4至7員雜環視情況在碳上經一或多個r2〇取代，且其中若 該4至7員雜環含有_NH•部分，則該氮視情況經r2g*取代； R3係選自Η、鹵基及曱基； R係選自鹵基、_CN、甲基及三氟甲基； R20在每次出現時獨立地選自_基及ci 6烷基； R *係選自Ci-6烷基、3至6員碳環基、_8(〇#2()1)及 -S(O)2R20b ;且 R20b在每次出現時獨立地選自Ci 6烧基及3至6員碳環 本發明之其他實施例如下。該等其他實施例係關於式⑴ =或式⑽之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。在適當 情況下，上文或下文中所 φ ^ , 疋義之定義、申請專利範圍或實 施例中之任—者可使用該等特定取代基。 χι實施例 如上文一般定義，Xl係選 、 及 · 。在一此 j_NX -
實施例中，X,為 -V > 。在—些實施例中，X1為 r~p(=〇^ 157614.doc •23· 201219383 X 2貫施例 如上文一般定義，X2係選自-NH-及-N(C!-4烷基）-。在一 些實施例中，X2為-NH-。在一些實施例中，X2為-ISKCw烷 基）-。 R1實施例 如上文一般定義，R1係選自H&C1-4烷基，其中該Cw烷 基視情況經一或多個經基取代。 在一態樣中，R1係選自Η及Cm烷基。 在另一態樣中，R1係選自Η及曱基。 在一些實施例中，R1為Η。在一些實施例中，R1為CN4烷 基。在—些實施例中，R1為甲基。在一些實施例中，R1為 C2燒基。在一些實施例中，R1為C3烷基。在一些實施例 中 R為C4烧基。在一些實施例中，R1為經經基取代之c2 烷基。 R2實施例 4至7員雜環基 代。 如上文一般定義，R2係選自Η、Cm烷基、（：3_6環烷基及 其中該C! _4烧基視情況經一或多個羥基取 在—態樣中 員雜環基。 R2係選自Η、C〗-4烷基、C3.6環烷基及4或5 在另一 態樣中，R2係選自Η 曱基、環丙基及氧雜環丁 燒基。
t實施例中，R2 157614.doc R2為Η。在一些實施例中，R2為Ci 4 中，R2為甲基。在一些實施例中，r2
S •24- 201219383 為經羥基取代之C2烷基。在一些實施例中，R2為C3 6環烷 基。在一些實施例中’ R2為4至7員雜環基。在一些實施例 中，R2為4員雜環基。在一些實施例中，R2為氧雜環丁烷 基。 R1及R2實施例 如上文一般定義’ R1及R2可與其所連接之氮一起形成4 至7員雜環，其中該4至7員雜環視情況在碳上經一或多個 R20取代，且其中若該4至7員雜環含有-NH-部分，則該氮 視情況經R2Q*取代。 在一態樣中’ R1係選自Η及C丨-4烷基；且 R2係選自Η、Cw烷基、<：3_6環烷基及4或5員雜環基。 在另一態樣中’ R1係選自Η及甲基；且 R2係選自Η、甲基、環丙基及氧雜環丁烷基。 在另一態樣中，R1及R2與其所連接之氮一起形成5或6員 雜環，其中該5或6員雜環視情況在碳上經一或多個R2〇取 代，且其中若該5或6員雜環含有_NH_部分，則該氮視情況 經R2Q*取代； R在每次出現時獨立地選自函基及Cl 3烷基；且 R *為Cl.3院基。 在另態樣中’ R1及R2與其所連接之氮一起形成N-嗎啉 基環、哌嗪基環或吼咯啶基環，其中該…嗎啉基環、哌嗪 基環及吡咯啶基環視情況在碳上經一或多個R_2a取代，且 其中該哌嗪基環視情況在氮上經R2G*取代； R在每次出現時獨立地選自氟及曱基；且 157614.doc -25- 201219383 R20*係選自甲基及異丙基。 在一些實施例中，R1及R2與其所連接之氮一起形成哌嗪 基《在一些實施例中’ R1及R2與其所連接之氮一起形成卜 曱基哌嗪基。在一些實施例中’ R1及R2與其所連接之氮〆 起形成4-甲基哌嗪基。在一些實施例中，R1及R2與其所速 接之氮一起形成1 -(甲基績醯基）哌嗪基。在一些實施例 中，R1及R2與其所連接之氮一起形成氟環戊烷基。在一呰 實施例中’ R1及R2與其所連接之氮一起形成1-異丙基哌嗪 基。在一些實施例中，R1及R2與其所連接之氮一起形成 2,6-二曱基嗎淋基。 R2G實施例 如上文一般定義’ R2G在每次出現時選自鹵基及cK6烧 基。 在一些實施例中，R20為甲基。在一些實施例中，r2〇為 氟。 R20* 如上文一般定義’ R20*係選自Cw烷基、3至6員碳 基、-S(O)R2C)b&-S(O)2R20b。 在一些實施例中，R20*為曱基。在一些實施例中， 為-S(0)2R2C)b。在一些實施例中’ r2〇*為C3烷基。在—此 實施例中，R2®*為異丙基。 ~ R2Gb實施例 如上文一般定義，R2Gb在每次出現時獨立地選自 1 -6現 基及3至6員碳環基。 157614.doc -26· 201219383 在一些實施例中，為甲基。 R3實施例 如上文一般定義，y係選自H、處基及甲基。 在一態樣中’ R3係選自Η及甲基。 在一些實施例中，R3為Η。在一些實施例中，R3為Η。 在二實施例中，R3為齒基。在一些實施例中，^為氣。 在一些實施例中，R3為氯。 R4實施例 如上文一般定義，R4係選自鹵基、-CN、甲基及三氟甲 基。 在一態樣中，R4係選自鹵基及曱基。 在另一態樣中，R4係選自氣及曱基。 在一些實施例中，以為齒基。在一些實施例中’…為 漠。在-些實施例中’ r4為氣。在__些實施例中，^為 氟。在-些實施例中，R^_CN。在—些實施例中，尺4為 曱基。在—些實施例中，R4為三氟曱基。 R5實施例 如上文一般定義’ RS係選自H、_基及Ci4烷基。 在一態樣中，Rs係選自H、齒基及CM烷基。在另一態 樣中’ RS係選自在另一態樣中，r5係選自齒基。在另 態樣中，Rl選自氟。在另_態樣中，rS係選自CM烧 基5。在另-態樣中，RS係選自Cl_2烧基。在另一態樣中， R5係選自C2烷基。在另一態樣中，Rs係選自孿二甲基。 在—些實施例中，RS為Η »在-些實施例中， 157614.doc -27- 201219383 基在一實施例中，R5為二甲基。在一些實施例中，Rs 為C2烷基在一些實施例中，RS為二曱基。在一些實施例 中R為车—甲基。在一些實施例中，rS為齒基。在一些 實施例中，Rs為氟。
Rl、R2、R3及R4實施例 在態樣中，R1及R2與其所連接之氮一起形成4至7員雜 環，其中該4至7員雜環視情況在碳上經一或多個R20取 代且其中右该4至7員雜環含有-NH_部分，則該氮視情況 經R2G*取代； R係選自H、_基及甲基； R::系選自齒基、_CN、甲基及三氟甲基； 在每-人出現時獨立地選自鹵基及匸卜*烷基； R係選自Ci-4烷基、3至ό員碳環基、_S(0)R2Gb及 -S(0)2R2〇b ;且 美R在每次出現時獨立地選自C〗·6烷基及3至6員碳環 俨在態樣中，RiR2與其所連接之氮一起形成5或6員雜 環，其中該5或6員雜環視情況在碳上經一或多個汉“取 代且其中若該5或6員雜環含有部分，則該氮視 經R2G*取代； 月/凡 R係選自Η、齒基及甲基； R::糸選自•基、_CN、甲基及三氟甲基； R20在每次出現時獨立地選自齒基及ci 3烷基；且 烷基。 157614.doc •28· 201219383 在一態樣中，R1及R2與其所連接之氮一起形成5或6員雜 %，其中右該5或6員雜環含有_nH-部分，則該氮視情況經 R2G*取代； … R3係選自Η、鹵基及曱基； R4係選自鹵基、-CN、甲基及三氟曱基；且 以〜為匚…烷基。 在式（I)及/或式（la)之化合物及/或其醫藥學上可接受之 鹽之另一態樣中， R1係選自H&C1.4烷基，其中該（：1_4烷基視情況經一或多 個羥基取代； R2係選自Η、Cw烷基、c3_6環烷基及4至7員雜環基，其 中該C ! .4烧基視情況經一或多個經基取代； R3係選自Η、鹵基及甲基；且 R4係選自鹵基、-CN、曱基及三氟甲基。 在一態樣中，R1係選自Cm烷基。 R2係選自Η、Cw烷基、C3_6環烷基及4或5員雜環基。 R3係選自Η、鹵基及曱基；且 R4係選自鹵基、-CN、甲基及三氟甲基。 X1、X2、R1、R2、R3及 R4實施例 - :>、 1—Ν 在一態樣申，X!為 ;Χ2為_NH_ ; R1為H ; R2為 H;或R1及R2與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其中 該4至7員雜環含有視情況經R2G*取代之-NH-部分；R2»*為 Cn6烧基；R3為H ; R4係選自鹵基及曱基；且只5為Η。 157614.doc •29· 201219383 Λ 在一態樣中，X,為 *v ； x, a xm , ^ X2 為 _NH- ; R1為 H ; R2 為 H;R為H;R為鹵基；且Rs為h。
-N Λ 在一態樣中，Xi為 ; X, A MU , 4 X2 為 _NH- ; R1為 Η ; R2 為 H，R為H，R為氣；且r5為η。
：X 1—Ν 在一態樣中，· χ * XTXJ 1 ，\為七沁；與其所連 接之氮一起形成4至7員雜環，其中 2。 L 艰具中該4至7員雜環含有視情 況經R2C*取代之，NH-部分；R2〇*Ar p | 3 κ為Ci烷基；R3為Η ; Μ為 甲基；且R5為Η。 卜Ν 在一態樣中’ Xl為 · V 4 ，2為-NH-; Rl及R2與其所連 接之氮一起形成6員雜環，盆s 其中該6員雜環含有視情況經C丨 烧基取代之-NH-部分；R3為 马H，R為甲基；且R5為H。 j 在一態樣中，又,為 > .x . ，入2為-NH-，R1及R2與其所連 接之氮一起形成哌嗪基環，装由 . n4 其中§亥哌嗪基環視情況經(^烷 基取代；R為H，R為甲基；且^為心
X \ 在一態樣中’ Xl為 V . v * ，X2為-NH_ ; Rl及R2與其所連 接之氮〆起形成4-甲基哌 秦基，R為Η ; R4為曱基；且R: 為Η 〇 : > •^Ν 在一態樣中，.V 接之氮-起形成4至7員雜環 Χ2為-ΝΗ- ; R1及與其所連 其中該4至7員雜環含有視情 157614.doc 201219383 況經R2。*取代之-NH-部分；1^。*為〇1烷基；…為^; 鹵基；且R5為Η。 ’ 為 -Ν \ Λ 在-態樣中，ΧΑ ’ ； 乂2為.贿_ ; R^R2與其 接之1 -起形成4至7員雜環’其中該4至7員雜環含有 況經R2。*取代之-NH-部分；丨烷基；R3為 氣；且Rs為Η。 ’ — ]__ν'Λ 在-態樣中，ΧΑ > ;χ2為·跡；^及^與其所連 接之氮-起形成6員雜環’其中該6員雜環含有視情況經a 烷基取代之-NH-部分；R3為H; R4為氣；且RS為H。 IV、 在-態樣中，XA ;X2為视；^及^與直所連 接之氮-起形成料基環，其中該料基環視情況經⑽ 基取代；R3為H; R4為氯；且只5為11。 、>、 在態樣中’ Xl為 ；χ2為-NH- ; R1及R2與其所速 接之氮一起形成4·甲基娘嗪基；R、H; r4為氯；且^為 Η。 本文中亦提供： 呈三氟乙酸鹽形式之义(4_(4_胺基㈣小基）_2曱氧基 苯基）-5-氣-4-(1Η令朵_3_基）啦啶_2_胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氯-4-(1Η-Μ _3-基）_N_(2_ f氧 基-4_(4(甲基胺基）°辰°定]-基）苯基）口密C胺； 氯4(1H引木-3-基）·Ν_(2_甲氧基_4·(4_(旅嘻卜基）略 157614.doc -31 · 201219383 °定-1-基）苯基）痛咬·2·胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν_(2·甲氧基_4_(4·(甲基胺基）哌啶 基）苯基）-5-甲基喷咬_2_胺； 呈二氟乙酸鹽形式之义（4_(4_胺基哌啶_丨_基）_2_甲氧基 苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）_5·曱基嘧啶_2_胺； 呈二氟乙酸鹽形式之5_氯_Ν_(4_(4_(環丙基胺基）哌啶 基）-2-甲氧基苯基）-4-(1 Η-吲哚-3-基）嘧啶·2_胺； 呈二氟乙酸鹽形式之5-氟_4-(ι Η-吲哚_3-基）-Ν-(2-甲氧 基-4-(4-(4-甲基派嗪+基）派咬」基）笨基）鳴咬·2·胺； 4-(1Η-十朵-3_基）·Ν-(2•甲氧基_4_(4_(4甲基哌嗪小基） 0底咬-1-基）本基）-5-(三氣甲基）鳴咬_2_胺丨 4- (m，。朵小基）_Ν·(2_甲氧基·4·(4 (4曱基哌嗪]基） °底°定-1-基）苯基）-5-甲基嘴咬_2-胺； 5- 氣-4-(1Η-。弓卜朵-3-基）_Ν_(2-甲氧基_4(4(4曱基哌嗪小 基）裉咬-1-基）苯基）啦咬_2_胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶·i•基）_2甲氧基苯基 °引β朵-3-基）-5-甲基喊咬-2-胺； 5-氣-Ν-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶_丨·基）2甲氡基苯基心 (1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； N-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶基）_2_甲氧基苯基卜^氟心 (1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氯-4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν·(2-曱氧基·5·甲基_4_(4_(4_甲基 哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶_2_胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-甲氧基_5_甲基_4·(4_(4_甲基哌 157614.doc . 32 -
201219383 °秦-1-基）旅咬-1_基）苯基）-5 -曱基β密咬_2-胺； 5-氯-N-(4-(4-(二甲基胺基）旅啶-1_基）_2_曱氧基_5_曱基 苯基）-4-(1Η-°?|β朵-3-基）痛〇定_2_胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）旅咬-ΐ_基）-2-甲氧基_5-甲基苯基） -4-(1Η-α弓丨°朵-3-基）-5 -曱基嘴咬_2_胺； Ν-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基-5-甲基苯基）·5_氣_4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； Ν-(4-(4-胺基0底啶-1-基）-2-曱氧基-5·曱基苯基）_4-(ΐΗ-吲 哚-3-基）-5-甲基嘧啶-2-胺； 2-(1-(4-(5-氯-4·(1Η-吲哚-3-基）嘧啶_2-基胺基）-3-曱氧基 苯基）哌啶-4-基胺基）乙醇； 呈二IL乙酸鹽形式之5-氯-4-(1Η-0弓丨朵-3-基）-Ν-(2-甲氧 基-4-{4-[4-(曱基磺醯基）哌嗪_ι_基]哌啶_丨_基}苯基）嘧啶 -2-胺； 呈二氟乙Ss-鹽形式之5 -氣-N-(4 - {4-[(3R)-3-氟°比洛咬-1 _ 基]哌啶- l-基}-2-甲氧基苯基）_4_(ih-吲哚-3-基）嘧啶_2-胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5-氣-4-(1Η_吲哚-3-基）-N-(4-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）_2_曱氧基苯基）嘧啶_2_胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5-氯-N-(4-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基 (N-嗎啉基））哌啶-1-基）·2-曱氧基苯基）_4_(1H_吲哚_3_基）嘧 咬-2 -胺， (R)-5-氯-N-(4-(4-(3-氟。比咯啶基）哌啶_卜基）_2_甲氧 基-5-曱基苯基）-4-( 1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 157614.doc -33- 201219383 呈三氟乙酸鹽形式之5_氣_4_(111_吲哚_3_基）_Ν·(2_曱氧 基-4-(4-(氧雜環丁烷_3_基胺基）哌啶_；!_基）苯基）嘧啶 胺； (5-溴-4-(1Η-吲哚_3·基）_N_(2甲氧基_4_(4_(4_甲基哌嗪 -1-基）°底°定-1-基）苯基）嘴咬_2_胺； 4- (1Η-。弓卜朵-3-基）-2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪基）派 °定-1-基）苯基胺基）,咬_5_甲腈； 呈三氟乙酸鹽形式之Ν_(4_(4·(二曱基胺基彡派啶-丨基）_2_ 甲氧基本基）-4-(1 Η-0弓|。朵-3-基）-5-(三氣甲基）嘴咬_2_胺； Ν-(4-(4-胺基-3,3·二曱基哌啶_1_基）_2_甲氧基苯基）_5_ 氯-4-(1 Η-吲哚-3-基）嘧啶_2_胺； 5- 氯-Ν-(4-(3,3-二甲基-4-(曱基胺基）哌啶-〗_基）_2•甲氧 基苯基）-4-(1Η-β?|°朵-3-基）略咬-2-胺； 5 -氯-Ν-(4-(4-(二曱基胺基）-3,3-二甲基派。定小基）_2_甲 氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； N-(4-((3R，4S)-4-胺基-3-氟旅啶-1-基）·2-甲氧基苯基）_5_ 氯-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基派嗪-i_基）〇底咬-1_基）苯 基）-4-(1-曱基朵-3-基）°¾咬-2-胺鹽酸鹽； N-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）-5_氯_4_(1_甲 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺TFA鹽； 5-氟-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-i_基）哌啶-丨_基）苯 基）-4-(1-曱基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氟-N-[5-氟-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基派嗓-1_基）_1_0底咬 157614.doc -34- 201219383 基]苯基]-4-(1H-d5Id朵-3-基）嘴咬-2-胺； N-[5-氟-2-甲氧基_4_[4_(4_曱基哌嗪基）哌啶基]苯 基]-4-(1 Η-吲哚-3·基）-5-甲基-嘧啶-2-胺； 5务Ν-[5·氟甲氧基_4_[4_(4_甲基哌嘻+基）小娘啶 基]本基]-4-(1 Η-, π朵-3-基）嘯咬-2-胺； 5:氯-Ν- [5-氯-2·甲氧基·4_[4-(4_曱基哌嘻小基）小旅啶 基]本基]-4-(1Η-3丨η朵_3_基）鳴咬_2_胺； Ν-[4_(4-胺基]•痕咬基）_2_甲氧基-苯基]_5•氣^七Η, «朵-3-基）哺咬-2-胺；及 Ν·[4-(4-胺基·卜氧離子基亞膦+基）_2_甲氧基笨基]·% 氣-4-(11^弓卜朵-3-基）痛唆_2_胺。 在某些實施例中，本發明提供本文中所列舉之任何化合 物及（右為游離驗）其醫藥學上可接受之鹽。 本文中亦提供： 呈三氟乙酸鹽形式之N-(4-(4-胺基哌啶_丨_基）_2_甲氣基 笨基）-5-氣-4-(1 H-°引η朵_3-基）嘴咬_2_胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氣_4_(1Η_0引哚_3_基）_Ν_(2·甲氧 基-4-(4-(甲基胺基）哌啶_丨_基）苯基）嘧啶_2_胺； 5-氣-4-(lHH3·基）_Ν♦甲氧基-4_(4十底嗪]基）〇底 咬-1-基）苯基）响咬_2-胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(4-(曱基胺基）哌啶 基）本基）-5-甲基嘴咬_2_胺； 呈二氟乙酸鹽形式之N-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基 本基）-4-( 1H-吲哚-3-基）_5 -曱基痛咬-2-胺； 157614.doc -35- 201219383 呈三氟乙酸鹽形式之5_氣_N_(4_(4_(環丙基胺基）哌啶 基）-2-曱氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氟_4_(1H_吲哚-3·*)_ν_(2-曱氧 基-4-(4-(4-曱基哌嗪_ι_基）哌啶_丨_基）苯基）嘧啶_2_胺； 4-(1Η-»弓卜朵-3-基）·Ν-(2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_胺； 4- (1Η-。引《朵-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1_基） 0底淀-1-基）苯基）-5-曱基嘴。定_2-胺； 5- 氣-4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1- 基）旅咬-1-基）苯基）嘴咬_2-胺； Ν-(4-(4-(:甲基胺基）0底啶q基）_2甲氧基苯基）_4_(lH-°弓丨π朵-3-基）-5-甲基嘴咬_2_胺； 5-氯-Ν·(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-卜基）』-曱氧基苯基）_4_ (1Η-吲哚-3-基）嘧啶_2_胺； Ν-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶_丨_基>2_曱氧基苯基）_5_氟_4_ (1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氯-4_(1H-吲哚-3-基）-N-(2-曱氧基_5-甲基-4-(4-(4-曱基 0底°秦-1-基）°底咬-1-基）苯基）嘴咬_2-胺； 4- (1Η-0弓卜朵-3-基）·Ν-(2-甲氧基-5-曱基-4-(4-(4-甲基哌 唤-1-基）η底咬-1-基）苯基）-5-曱基嘴咬_2-胺； 5- 氯-N-(4-(4-(jl曱基胺基）0底啶基）_2_甲氧基_5_曱基 苯基）-4-(1Η-β引》朵_3-基）癌。定_2_胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）略咬+基）·2_曱氧基_5_曱基苯基） -4-(1Η-0弓丨0朵-3-基）·5-曱基嘴咬-2-胺； 157614.doc •36· 201219383 N-(4-(4-胺基娘咬-1-基）-2-甲氧基-5 -曱基苯基）_5_氣-4-(1H-吲哚-3-基）嘧啶-2·胺； Ν·(4-(4-胺基派咬-1-基）-2-甲氧基-5-甲基苯基）_4_(lH-e引 哚-3-基）-5-甲基嘧啶-2-胺； 2-(1-(4-(5-氯-4-( lH-i °朵-3-基）η密唆-2-基胺基）_3 -甲氧基 苯基）旅咬-4-基胺基）乙醇； 呈三氟乙酸鹽形式之5-氣-4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν_(2_甲氧 基-4-{4-[4-(甲基罐醯基）旅喚-1_基]〇底咬基）笨基）喷。定 -2_ 胺， 呈二氟乙酸鹽形式之5 -氯-N-(4-{4-[(3R)-3-氟n比洛咬 基]哌啶-1-基}-2-曱氧基苯基）_4-(111-吲哚-3-基）《1密咬_2_ 胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5-氯-4-(1Η-吲哚-3-基）·Ν·(4-(4-(4- 異丙基哌嗪-1-基）哌啶_1_基）_2_甲氧基苯基）嘧啶_2_胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氯·Ν_(4·(4·((286Κ)·26二曱基 (Ν-嗎啉基））哌啶-丨-基）。—甲氧基苯基）_4_(1Η_吲哚_3_基）嘧 β定-2 ·胺； (R)-5-氯-Ν-(4-(4-(3-氟吡咯啶-i —基）哌啶·卜基）_2_甲氧 基-5-曱基笨基）_4_(1η_吲哚_3_基）嘧啶_2胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氯_4_(1Η•吲哚_3_基）_ν·(2_甲氧 基-4-(Μ氧雜環丁烧_3_基胺基）派咬小基）苯基）d密啶_2· 胺； (5_漠-4·(1Η-十朵_3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4·(4_甲基哌嗪 -1-基）派唆-1-基）苯基）鳴。定_2胺； 1576I4.doc •37· 201219383 -4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 及 4-(1 Η-°弓卜朵-3-基）-2-(2-曱氧基 咬-1-基）苯基胺基）"密咬-5-甲猜； 呈三氟乙酸鹽形式之Ν_(4·(4·(二甲基胺基冰咬小基）-2_ 甲氧基苯基）·4·(削,⑸·基）·5•(三氟甲基）㈣_2_胺。 本文中亦提供： 呈三氟乙酸鹽形式之Ν-Μ Μ _ # / ^ ^ Ν (4·(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基 苯基）-5-氣-4·(1Η-吲哚-3_基）嘧啶_2胺； 呈三氣乙酸鹽形式之m(1H，小基）善（2_甲氧 基-4-(4-(^基胺基）.定小基）苯基）嘴咬·2_胺； 5-氣-4-(lHH3-基）·Ν-(2-甲氧基_4_(4十底唤」·基）旅 啶-1-基）苯基）嘧啶-2-胺； 4_(1ΗΚ3_基）-Ν_(2·曱氧基_4_(4_(曱基胺基）略啶小 基）苯基）-5-曱基嘴咬-2-胺； 呈二氟乙酸鹽形式之Ν-(4-(4-胺基哌啶_丨_基）_2_甲氧基 苯基）-4-(1 H-°弓卜朵-3-基）-5 -曱基嘯咬_2•胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5-氣-N-(4-(4_(環丙基胺基）哌啶-1- 基）-2-曱氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶胺； 呈二敗乙酸鹽形式之5-|^-4-(1 Η·β弓丨》朵_3_基）-N-(2-曱氧 基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶基）苯基）嘧啶_2_胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） 0底咬-1-基）苯基）-5-(三氟甲基）喊咬-2-胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） 派°定-1-基）苯基）-5·甲基喷咬-2-胺； 5 -氣-4-(1Η-β弓丨0朵-3-基）-N-(2 -甲氧基-4-(4-(4-甲基0底°秦-1- 157614.doc -38- 201219383 基）°底°定-1-基）苯基）痛淀冬胺； Ν-(4·(4_(二甲基胺基）哌啶-1-基）-2-f氧基苯基）_4_(1H_ "引"朵-3-基）-5-甲基喊咬_2_胺； 5-氯-N_(4-(4-(二甲基胺基）哌啶_；μ基）_2_甲氧基苯基）_4_ (1Η-°引η朵-3-基）嘴咬_2_胺； Ν-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶基）_2_曱氧基苯基）_5_氟_4_ (1Η-β弓丨"朵-3-基）喷咬_2_胺； 5-氣-4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-曱氧基-5-曱基-4-(4-(4-曱基 哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶_2-胺； 4-(1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-甲氧基-5-曱基-4-(4-(4-甲基哌 嗪-1-基）0底啶-1-基）苯基）_5_甲基嘧啶_2_胺； 5_氣·Ν_(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-1-基）-2-甲氧基-5-甲基 苯基）-4-(1Η-π?|»朵-3-基）喊咬_2_胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶基）_2_曱氧基_5_甲基苯基） -4-(1Η-吲哚-3-基）-5-甲基嘧啶·2-胺； Ν-(4-(4-胺基哌啶基）_2_甲氧基_5_甲基苯基）_5_氯_4_ (1H-吲哚_3-基）嘧啶-2-胺； N_(4-(4-胺基哌啶基）_2_曱氧基_5_曱基苯基）_4_(1H_吲 n木_3-基）-5-甲基，咬-2-胺； 2-(1-(4-(5-氣-4-(lH-吲哚_3·基）嘧啶-2-基胺基）_3-甲氧基 苯基）哌啶-4-基胺基）乙醇； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氯·4_(1Η_吲哚_3_基）_N_(2_甲氧 基-4-{4-[4_(曱基磺醢基）哌嗪_丨_基]哌啶_丨_基}苯基）嘧啶 -2-胺； 157614.doc •39- 201219383 呈三氟乙酸鹽形式之5-氣-N-(4-{4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]娘咬-1-基卜2-曱氧基苯基）_4·(1Η_吲哚_3_基）嘧啶_2_ 胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氣_4_(1Η_吲哚_3_基）_Ν_(4_(4_(4-異丙基哌嗪-1-基）哌啶_丨_基）_2_甲氧基苯基）嘧啶_2_胺； 呈三氟乙酸鹽形式之5_氣_N_(4_(4_((2S6R)_26_二甲基 (N-嗎啉基））哌啶-1·基）_2_甲氧基苯基）_4_(1H_吲哚_3_基）嘧 咬-2-胺； ⑻-5-氣·N_(4-(4-(3-氣0比咯啶-1-基）派啶-1-基）-2-甲氧 基-5 -曱基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）。密咬_2_胺； 呈二氟乙酸鹽形式之5_氯_4_(1H_吲哚_3_基）_N_(2_甲氧 基-4-(4-(氧雜環丁烷_3_基胺基）哌啶基）苯基）嘧啶_2_ 胺； (5-溴-4-(1 H-吲哚-3-基）-Ν-(2·甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基）略°定-1-基）苯基）1>密咬_2_胺； 4-(lH-t朵-3-基）-2-(2-甲氧基_4_(4_(4_甲基哌嗓小基）娘 咬-1-基）苯基胺基）变η定-5-曱腈； 呈二氟乙酸鹽形式之N-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶_丨_旯 曱氧基苯基）-4-(1Η·吲哚_3_基）_5_(三氟甲基）嘧啶) 2- Ν-(4-(4-胺基_3,3-二甲基哌咬小基）_2_甲氧基〜 氯-4-( 1 Η-β5| β朵-3-基）嘴咬·2_胺； ）5- 5-氣-Ν-(4_(3,3- 甲基-4-(甲基胺基）。底咬-^基）] 基苯基）-4-(1Η-叫丨*·朵-3-基）喷η定_2_胺； 氧 5-氯-N-(4-(4-(二曱基胺基）_3,3_二甲基哌啶 &)-2- 曱 157614.doc -40· 201219383 氧基苯基）-4-(1H-b?|嗓-3-基）〇密。定·2-胺； N-(4-((3R，4S)-4-胺基-3-敗。底β定-ΐ_基）_2_甲氧基苯基）_5_ 氣-4-(lH-i"朵-3-基）峨咬-2-胺； 5-氣-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1·基）哌啶基）苯 基）-4-(1-曱基-1Η-β弓丨π朵-3-基）,咬-2-胺鹽酸鹽； Ν-(4-(4-胺基》底咬-1-基）·2-甲氧基苯基）_5_氯_4_(1-甲 基-1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺TFA鹽； 5-氟-Ν-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-ΐ_基）哌啶_丨_基）苯 基）-4-(1-曱基-1H-吲哚-3-基）嘧咬-2-胺； 5-氟-N-[5-氟-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基哌嗪-^基兴卜哌啶 基]苯基]-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； N-[5-氟-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基。底嘹-i_基）_1-0底咬基]苯 基]-4_(1H-吲哚-3-基）-5-曱基-嘧啶-2-胺； 5-氯-N-[5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基娘噃小基）_1-0辰啶 基]苯基]-4-(lH-tf引哚-3-基）嘴咳-2-胺； 5-氯-N-[5-氣-2-曱氧基-4-[4-(4-甲基派。秦-1_基）_1_„底咬 基]苯基]-4-(1Η-β引哚-3-基）喊咬-2-胺； Ν-[4-(4-胺基-1 -哌啶基）_2_甲氧基-苯基]_5_氟_4_(1Η_吲 哚-3-基）嘧啶-2-胺；及 Ν-[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦-ΐ_基）_2_甲氧基苯基]_5_ 氣-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺。 在一態樣中，提供選自以下之化合物： Ν-(4-(4-胺基。底。定_ι_基）_2_曱氧基苯基）_5•氣_4_(1Η·0弓丨 哚-3-基）嘧啶-2-胺； 157614.doc -41- 201219383 5-氣-4-(1Η-η引哚_3_基）_Ν·(2_甲氧基_4_(4_(甲基胺基）哌 咬-1-基）笨基）嘧啶_2_胺； 5-氯吲哚-3_基）_Ν·(2_甲氧基_4_(4_(哌嗪基）哌 咬-1-基）苯基）嘧咬-2-胺； 4- (1Η-吲哚-3·基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基胺基）哌啶-1- 基）本基）-5-曱基喷π定_2·胺； Ν-(4·(4-胺基哌啶_1_基）·2_曱氧基苯基）_4_(1H吲哚·3_ 基）-5-甲基脅咬胺； 5- 氣-N-(4-(4-(環丙基胺基）哌啶基）_2_甲氧基苯基）_4_ (111-°5卜朵-3-基）痛咬_2-胺； 5-氟-4-( 1H-吲哚_3_基）_N_(2_甲氧基_4_(4_(4_甲基哌嗪_ i_ 基）°底°定-1-基）苯基）嘴咬-2-胺； 4-(1Η-吲哚_3_基）_N_(2_甲氧基_4_(4(4_曱基哌嗪―卜基） 哌啶-1-基）苯基）_5_(三氟甲基）嘧啶_2_胺； 4- (1Η-吲哚-3-基）·ν-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基） 0底咬-1-基）苯基）_5-甲基痛咬_2_胺； 5- 氣-4-( 1Η-，。朵_3_基）_Ν_(2_甲氧基_4·(4_(4_甲基哌嗪小 基）°底°定小基）苯基）嘴咬-2-胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶4•基）_2_甲氧基苯基>4-(1Η_ 吲哚-3-基）-5-曱基嘧啶_2_胺； 5_氯-Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶_2-胺； Ν-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶_卜基）_2_曱氧基苯基）_5_氟_4_ (111-。引°朵-3-基）喊咬_2-胺； 157614.doc -42- δ 201219383 5-氯-4-(lHH3-基）-N-(2-曱氧基-5-曱基-4-(4-(4-曱基 哌嗪-1-基）哌啶-1-基）笨基）嘧啶_2_胺； 4- (1Η-吲哚-3-基）·Ν-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-曱基哌 嗓-1-基）°底°定-1-基）苯基）-5-甲基〇密咬-2-胺； 5- 氯-Ν-(4-(4-(二甲基胺基）β底咬_ι_基）_2_曱氧基_5_曱基 苯基）-4-(1Η-β弓丨°朵-3-基）嘴咬-2-胺； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶_ι_基）_2_甲氧基_5_甲基苯基） -4-(111-0引0朵-3-基）-5-甲基响咬-2-胺； Ν-(4-(4-胺基哌啶-1-基）_2_甲氧基-5-甲基苯基）_5_氣_4_ (1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； Ν-(4-(4-胺基派咬-1-基）-2-甲氧基-5-甲基苯基）_4-(1Η-吲 哚-3-基）-5-甲基嘧啶-2-胺； 2-(1-(4-(5-氯-4-(1 Η-®引°朵-3-基）嘴唆-2-基胺基）-3-甲氧基 苯基）哌啶-4-基胺基）乙醇； 5 -氯-4-(1 Η-0引《朵-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-{4-[4-(甲基續醯 基）哌嗪-1-基]哌啶-l-基}苯基）嘧啶-2-胺； 5 -氣-N-(4-{4-[(3R)-3 -氟β比略咬-1-基]旅咬-ΐ_基卜2_曱氧 基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氯-4-(1Η-β引》朵-3-基）-Ν-(4-(4-(4-異丙基派。秦小基）0底 啶-1-基）-2-甲氧基苯基）嘧啶-2-胺； 5 -氯-N-(4-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基（Ν-嗎琳基））u底咬小 基）-2-甲氧基苯基）-4-(1Η-β弓丨11 朵-3-基）喷咬_2-胺； (R)-5-氯-Ν-(4-(4-(3-氟°比咯11定-1-基）派ο定_1_基）_2_甲氧 基-5-曱基苯基）-4-(1Η-α引0朵-3-基）喊咬_2-胺； 157614.doc .43- 201219383 5-氯-4-(1Η-吲哚_3_基）_N_(2_甲氧基_4_(4_(氧雜環丁烷 -3-基胺基）派咬-1-基）苯基）《»密咬_2_胺； (5-溴-4-(1Η-吲哚-3-基）_N_(2_甲氧基_4·(4_(4_甲基哌嗪 -1-基）°底咬-1-基）苯基）喊咬_2-胺； 4_(1Η-吲哚-3-基）-2-(2-曱氧基_4_(4_(4_甲基哌嗪_丨_基）哌 咬-1-基）苯基胺基）嘴咬-5-甲腈； Ν-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶4 —基）_2_曱氧基苯基）4(1Η_ 0引0朵-3-基）-5-(三氟甲基）嘴咬_2_胺； Ν-(4-(4-胺基-3,3_二甲基〇底D定小基）_2_甲氧基苯基）_5_ 氯-4-(1Η-β?|π朵-3-基）绩咬-2-胺； 5-氣-Ν-(4-(3,3-二曱基-4-(曱基胺基）派啶·H )_2-甲氧 基苯基）-4-(1Η-σ?Ιπ朵-3-基定 _2_ 胺； 5 -氣-Ν-(4-(4_(二曱基胺基）-3,3-二曱基η底咬·ι_基）-2-甲 氧基苯基）-4-(1Η-,β朵-3-基）,咬_2-胺； N-(4-((3R，4S)-4-胺基·3-氟哌啶小基）_2_甲氧基苯基）-5-氯-4_(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； N-(4-((3S，4R)-4-胺基-3-氟哌啶·丨-基）_2·甲氧基苯基）-5-氣-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧咬-2-胺； 5-氣·Ν-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪_1_基）哌啶-1-基）苯 基）-4-(1 -甲基-1Η-, D朵-3-基）π密咬_2_胺； N-(4-(4-胺基哌啶-1-基）_2_曱氧基苯基）_5_氯_4-(1-曱 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(2-曱氧基-4-(4-(4-曱基β底嗪-1-基）痕啶-1-基）苯 基）-4-(1-曱基-11€-0引°朵-3-基）嘴咬_2_胺； 157614.doc • 44 - 201219383 5-氟-N-[5-氟-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）-1-哌啶 基]苯基]-4-( 1 π朵-3-基）嘴σ定-2-胺， Ν-[5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）-1-哌啶基]苯 基]-4-(1Η-吲哚-3-基）-5-甲基-嘧啶-2-胺； 5-氯-Ν-[5-氟-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）-1-哌啶 基]苯基]-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； 5-氣-Ν-[5-氣-2-曱氧基-4-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）-1-哌啶 基]苯基]-4-(1Η-Β〗| D朵-3-基）。密。定-2-胺， N-[4-(4 -胺基- l-派σ定基）-2-曱氧基-苯基]-5 -敦-4-(1Η-0引 哚-3-基）嘧啶-2-胺； (順）_N_[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦-1-基）-2-甲氧基苯 基]-5 -氣- 4- (1Η-π?|°^-3 -基定-2-胺， (反）-Ν-[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦-1-基）-2-甲氧基苯 基]-5 -氯- 4- (lH-e3| D朵-3-基）°¾ 咬-2-胺， (順）_沁[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦-1-基）-2-甲氧基苯. 基]-4 - (1 0引0朵-3 -基）-5 -甲基嘯咬-2 -胺.， (反）-#-[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦-1-基）-2-甲氧基苯 基]-4-(1//-吲哚-3-基）-5-甲基嘧啶-2-胺； 义[4-[(311,411)-4-胺基-3-氟-1-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-5-氣-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺； N-[4-[(3S，4S)-4-胺基-3-氟-1-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-5-氣-4-(1Η-β?1α朵-3-基）°¾ 咬-2-胺， N-(4-((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）-5-氣-4-(1H-d?1d朵-3-基密咬-2-胺，及 157614.doc -45- 201219383 N-(4-((3R，4S)-4-胺基氟哌啶小基）_2_曱氧基苯基）_5· 氣-4-(1Η-°引η朵_3_基）嘴咬_2_胺； 及/或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中’提供選自以下之化合物： Ν-(4-(4-胺基娘啶小基）_2_曱氧基苯基）_5_氣_4_(ιη_ 〇引 哚-3-基）嘧咬-2-胺； 4- (1Η-吲哚-3-基）_Ν·(2_甲氧基_4-(4_(4_甲基哌嗪基） 0底咬-1-基）苯基）-5-甲基嘯咬_2_胺；及 5- 氣-4-(1Η-吲哚_3·基）_N_(2_曱氧基_4_(4_(4_甲基哌嗪-^ 基）派咬-1-基）苯基）嘯咬_2_胺； 及/或其醫藥學上可接受之鹽。 本說月曰中，諸如Cx_y烧基及其類似物（其中乂及丫為整 數）之術語中所用字首Cx y指示基團中存在之碳原子之數值 範圍；舉例而言，C丨·4烷基包括。烷基(曱基)、c2烷基(乙 基）、C3烷基（丙基及異丙基）及C4烷基（丁基、卜甲基丙 基、2 -甲基丙基及第三丁基）。 式⑴及/或式（la)之化合物可具有-或多個對掌性中心， 且應瞭解本發明涵蓋所有該等立體異構體，包括對映異構 體及非對映異構體1此，應瞭解，冑某些式⑴及/或式 (la)之化合物由於一或多個不對稱碳原子可以光學活性或 外消旋形式存在時，本發明之定義中包括具有上述活性之 任何該等光學活性或外消旋形式。本發明涵蓋如本文中所 定義之所有該等具有活性之立體異構體。 可藉由此項技術中熟知的標準有機化學技術進行光學活 157614.doc
S -46 - 201219383 性形式之合成，例如藉由自光學活性起始物質合成或藉由 外消旋形式之離析。可使用已知程序使外消旋體分離為個 別對映異構體（參見例如Advanced Organic Chemistry:第3 版··作者J March,第104-107頁）。合適程序包含藉由外消 旋物質與對掌性助劑之反應形成非對映異構衍生物，接著 分離（例如藉由層析）非對映異構體且接著裂解助劑物質。 類似地，可使用下文中提及之標準實驗室技術評估上述活 性。 因此，在整個本說明書中，當提及式⑴及/或式（Ia)之化 合物時’應瞭解術語化合物包括抑制人類或動物中之ALk 酪胺酸激酶活性的異構體、異構體之混合物、溶劑合物、 立體異構體及多晶型物。 可使用習知技術分離立體異構體，例如層析或分步結 晶。可藉由分齙外诂蛀艚，九,l站丄Λ „ ...
157614.doc /、些式（I)及/或式（la)之化合物可 本發明之定義令包括任何具有上 201219383 述活性之該等互變異構形式。因此，本發明係關於抑制人 類或動物中之ALK酪胺酸激酶活性的式（I)及/或式（Ia)之化 合物之所有互變異構形式。 亦應瞭解’某些式⑴及/或式（la)之化合物可以溶劑化以 及非溶劑化形式（例如水合形式）存在。應瞭解，本發明涵 蓋所有該專溶劑化形式。 ΠΙ.—般製備方法 本發明七供製備式（I)及/或式（la)之化合物之合成方法， 其包含在合適催化性酸或鹼存在下或使用布赫瓦爾德偶合 (Buchwald coupling)使式（3)之2_氣嘧啶化合物與式（b)之笨 胺化合物偶合。在某些實施例中，進一步純化式⑴及/或 式（la)之化合物。 在某些實施例中’通常根據以下闡述之流程1中描繪之 步驟製備式（I)及/或式（la)之化合物。 流程1
在以上流程1中’於本文中所描述之類別及子類中定義
Rl、R2、R3、R4、Κ5、χ 丨及 χ2。 在某些實施例中，本發明提供製備式⑴化合物之方法， 其包含提供式（a)之2-氯嘧啶化合物、式（b)之苯胺化合物 -48- 157614.doc
S 201219383 及使式（a)化合物與式（b)化合物偶合。 如流程1中所描繪，在約l〇(rc至約l7〇°c之溫度下在合 適溶劑存在下經由直接酸或鹼催化之偶合反應使式（&)之2_ 氣碟咬化合物與式（b)之苯胺化合物偶合。在一些實施例 中’偶合反應之溫度為1 〇〇。〇。在一些實施例中，偶合反 應之溫度為1 lire。在一些實施例中，偶合反應之溫度為 i2〇c。在一些實施例中’偶合反應之溫度為n(rc。在一 些實施例中’偶合反應之溫度為140°C。在一些實施例 中’偶合反應之溫度為15 〇。在一些實施例中，偶合反 應之溫度為160。(：。在一些實施例中，偶合反應之溫度為 170 C。在一些實施例中，合適的酸催化劑為鹽酸水溶 液。在一些實施例中，合適的酸催化劑為對甲苯磺酸 (PTSA)。在一些實施例中，合適的鹼催化劑為二異丙基乙 胺（DIPEA)。在一些實施例中，合適的溶劑包括醇溶劑。 例不性醇溶劑包括（但不限於）異丙醇、正丁酵、戊醇、三 氟乙醇及/或乙醇與N-甲基吡咯啶酮（NMP)之混合物。 根據替代實施例，在約60t：至約17〇t：2溫度下在適當 鈀催化劑、配位體、鹼及合適溶劑存在下在一般技術者已 的偶σ條件（例如布赫瓦爾德偶合反應條件）下使式（a)之 2-氣嘧啶化合物與式（b)之苯胺化合物偶合。在一些實施例 中’合適的溫度為約8CTC至約15(TC。在一些實施例中， 合適的溫度為約9(TC至約14(TC。在一些實施例中，合適 的溫度為約90。卜在一些實施例中，合適的溫度為約 1〇〇°c。在—些實施例中，合適的溫度為約lure。在一些 157614.doc -49- 201219383 實施例中，合適的溫度為約12(rc。在一些實施例中，合 適的溫度為約130 C。在一些實施例中，合適的溫度為約 140°C »在一些實施例中，合適的鈀催化劑包括（但不限 於）PdKdba)3。在一些實施例中，合適的配位體包括（但不 限於）BINAP。在一些實施例中，合適的鹼包括（但不限於） 第三丁醇鈉。在一些實施例中，合適的溶劑包括（但不限 於）曱苯》 在某些實施例中，當X2為_NH_時及/或當烷 基）-時，通常根據以下闡述之流程2中描繪之步驟製備式 (a)之化合物。 流程2
在以上流程2中’於本文中所描述之類別及子類中定義 X2及 R4。 如流程2中所描繪’藉由使用合適的格林納試劑 (grignard reagent)使1H-吲哚去質子化來進行一鍋反應 (one-pot reaction)以形成式（a)化合物，且隨後使用合適溶 劑藉由添加式（a')之二氣°密°定化合物來進行取代反應以形 成其中X2為-NH-之式（a)化合物。在—些實施例中，合適 的溶劑包括（但不限於）二氣曱烷及/或二氣乙炫ι。在一些實 157614.doc •50·
S 201219383 J中&適的溶劑為二氣甲烧。在一些實施例中，合適 的洛劑包括為二氯乙烧。在一些實施例中，合適的溶劑為 二氣甲燒與二氣乙烷之混合物。 使用合適的格林納試劑在合適溶劑存在下進行流程2中 之去質子化步驟。在一些實施例中’合適的格林納試劑包 括（但不限於）魏甲基鎂、漠化乙基鎂㈣化異丙基鎮。 在一實施例中，合適的格林納試劑為碘化甲基鎂。在— 些實施例中’合適的格林納試劑為溴化乙基鎂。在一些實 施例中’合適的格林納試劑為溴化異丙基鎂。在一些實施 例中，合適的溫度為約_20〇c至約室溫（亦即約25<t )。在— 些實施例中，合適的溫度為約-1(rc至約2(rc。在一些實 施例中’合適的溫度為約〇。〇至約i 01 ^在一些實施例 中’合適的溫度為約〇°C。 在合適溫度範圍内進行流程2中之取代步驟。在一些實 施例中，合適的溫度為約〇艺至約25°c。在一些實施例 中’合適的溫度為約〇t至約20°C。在一些實施例中，合 適的溫度為約〇t至約1(TC。在一些實施例中，合適的溫 度為約0°C至約5°C。在一些實施例中，合適的溫度為約 0〇c。 根據另一實施例，用合適的驗及烧化劑處理其中為 -NH·之式⑷化合物以形成其中又2為_N(Ci4烷基）_之式⑷ 化合物。在一些實施例中，合適的驗包括（但不限於）NaH 及/或KOt-Bu。在一些實施例中，合適的烷化劑包括（但不 限於）曱基填、乙基蛾、異丙基蛾、正丙基破及/或正丁基 157614.doc -51 - 201219383 峨。 在某些實施例中，當X2&_NH_時’通常根據以下閣述之 流程3令描繪之步驟製備起始物質式（a)化合物。 流程3
在以上流程3 _，於本文中所描述之類別及子類中定義 R4及 X2。 如流程3中所描繪’藉由在一般技術者已知的偶合條件 (例如鈴木（Suzuki)偶合條件）下用4,4,4Ι，4Ι，5,5 5，，5·八甲 基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼味）處理3-溴-1-曱苯續醯基_1Η-吲 哚來製備式（0之_酸酯。式（<〇之_酸酯與式之二氣嘴 啶化合物在一般技術者已知的偶合條件（例如鈴木偶合條 件）下進一步偶合，接著在溶劑存在下使用合適的鹼在約 50°C至150°C之溫度下進行後續脫除保護基，以形成其中 X2為-NH-之式（a)化合物。在一些實施例中，合適的溫产 為約TtrcsBot:。在一些實施例中，合適的溫度為約 70°C至ll〇°C。在一些實施例中’合適的溫度為7〇t^在 一些實施例中，合適的溫度為80。(：。在一些實施例中，人
157614.doc -52- S 201219383 適的溫度為9〇°C。在一些實施例中，合適的溫度為 1 oot:。在一些實施例中，合適的溫度為110°c。 在一些實施例中’用於鈴木偶合反應之合適的鈀催化劑 包括（但不限於）Pd(PPh3)4、pdcl2(dppf).CH2Cl2、 PdCl2(PPh3)2、Pd(0Ac)2 及 / 或 Pd2(dba)3。在一些實施例 中，用於鈴木偶合反應之合適的配位體包括（但不限 於）PPh3、P(i-Bu)3及/或PCy3。在一些實施例中，用於鈴木 偶合反應之合適的無機鹼包括（但不限於）碳酸鉋、碳酸 鈉、乙酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉及/或乙醇鈉《在一些實 施例中，用於鈐木偶合反應之合適溶劑包括（但不限於）二 噁烷、THF、DMSO、DMF、乙醇、甲苯及/或水與二噁 烷、THF、DMSO、DMF、乙醇及/或甲苯之混合物。 在一些實施例中，用於流程3中後續脫除保護基之合適 的驗包括（但不限於）氫氧化納、曱醇鈉、碳酸铯及/或第三 丁醇鈉《在一些實施例中，用於流程3中後續脫除保護基 之合適溶劑包括（但不限於）甲醇、異丙醇、第三丁醇、正 丁醇、正戊醇及/或四氫呋喃與甲醇、異丙醇、第三丁 醇、正丁醇、正戊醇之混合物。 在某些實施例中，通常根據以下闡述之流程4中描繪之 步驟製備起始物質式（b)化合物。 157614.doc -53- 201219383 流程4
在以上流程4中，於本文中所描述之類別及子類中定義 R、R、R3及R5。X為鹵基或合適的脫離基。例示性鹵基 包括氟、氣、溴及峨。例示性脫離基包括（但不限於）甲苯 碩酸S曰基、曱磺酸酯基、硝基及三氟曱磺酸酯基。 如流程4中所描繪’在約室溫至回流溫度下在合適鹼及 合適溶劑存在下用式（b2)之哌啶基化合物經由取代反應處 理式（bl)之硝基苯化合物來製備式（b3)之硝基苯化合物。 在一些實施例中’偶合反應之溫度為約室溫至約回流溫 度。在一些實施例中，偶合反應之溫度為約室溫。在一些 實施例中’偶合反應之溫度為約回流溫度。在一些實施例 中’偶合反應之溫度為約6(TC。在一些實施例中，合適的 驗包括（但不限於）碳酸卸。在一些實施例中，合適的溶劑 包括（但不限於）乙腈、丙酮、DMF及/或DMSO。 根據替代實施例，藉由在約60°C至約170°C之溫度下在 適當的鈀催化劑、配位體、鹼及合適溶劑存在下在一般技 術者已知的偶合條件（例如布赫瓦爾德偶合反應條件）下用 式（b2)之哌啶基化合物處理式（b 1)之硝基苯化合物來製備 式（b3)之頌基苯化合物。在一些實施例中，合適的溫度為 157614.doc • 54·
S 201219383 約80°C至約l5〇〇c。在一 机至約l4(rr * _實_中’合適的溫度為約 J 140C。在一些實施例 90°C。在一此音 口適的溫度為約 實施例中，合適的溫度為約11〇1在為㈣C。在-些 適的溫度為約12。1在—”二二―些實施例中，合 1 3〇°p y- 幻中，合適的溫度為約 實施Μ 實施例中，合適的溫度為約Win "中’合適的把催化劑包括(但不限於)pd2(dba)3。在 :些實施例中，合適的配位體包括(但不限於卿AP。在 -些實施例中’合適的鹼包括(但不限於)第三丁醇鈉。在 一些實施例中，合適的溶劑包括（但不限於）曱苯。 如流程4中所描繪，藉由使用一般技術者已知的硝基還 原條件進一步還原式（b3)之硝基苯化合物來製備式（b)之笨 胺化合物。該等達成硝基還原之條件及/或試劑包括（但不 限於）催化氫化（使用諸如鐵、鋅及/或三氯化鈦之還原 劑）、二氯化錫還原、三價鐵（Fe3+)催化之肼還原、亞硫酸 氫鈉還原及/或硫化鈉還原。 流程5 或者，在某些實施例中’通常根據以下闡述之流程5中 描繪之步驟製備起始物質式（b)化合物。
OH (b4)
R3
R5 157614.doc 55- 201219383 在以上流程5中’於本文中所描述之類別及子類中定義 R1、R2、R3及R5。χ為齒基。例示性函基包括氟、氣溴 及/或块。 如流程5中所描繪，藉由使用與本文中流程*所描述類似 之程序及條件用式（b4)之哌啶基化合物處理式（bl)之硝基 苯化合物來製備式（b5)之硝基苯化合物。 如流程5 t所描繪，藉由使用一般技術者已知的氧化條 件進一步氧化式（b5)之硝基苯化合物，接著進行還原胺化 及硝基還原來製備式（b)之苯胺化合物。所用氧化方法包括 (但不限於）用於使醇基氧化為酮或醛基之方法。用於達成 氧化之例示性條件及/或試劑包括（但不限於）斯文氧化 (Swern oxidation)、戴斯馬 丁氧化（Dess-Martin oxidation)、 瓊斯試劑（Jone’s Reagent)及/或二氧化猛。用於達成還原胺 化之條件及/或試劑包括（但不限於）硼氫化鈉、氰基硼氫化 納或二乙酿氧基刪風化納。用於達成硝基還原之條件及/ 或試劑包括（但不限於）催化氫化（使用諸如鐵、鋅及/或三 氣化鈦之還原試劑）、二氯化錫還原、三價鐵（Fe3+)催化之 肼還原、亞硫酸氫鈉還原及/或硫化鈉還原。 根據替代實施例，藉由使式（b5)之硝基苯化合物之經基 轉化為烷化劑’接著進行用胺基進行之親核取代及硝基還 原來製備式（b)之苯胺化合物。使式（b5)之硝基苯化合物之 羥基轉化的例示性烷化劑包括（但不限於）磺酸酯及/或齒化 物。用於達成確基還原之條件及/或試劑包括（但不限於）催 化氫化（使用諸如鐵、鋅及/或三氣化鈦之還原劑）、二氣化 157614.doc •56·
S 201219383 錫還原、三價鐵（Fe3+)催化之肼還原、亞硫酸氫鈉還原及/ 或硫化納還原。 在某些實施例中，通常根據以下闡述之流程6中描繪之 步驟製備起始物質式（b)化合物。 流程6
偶合
邁克爾加成環化 (Miachel additon-cyslization) 亞硫酿氣
1) 水解 2) 去羧 «^gBr
〆〇' NO,
R3
0 0
0R> OR
在以上流程6中，於本文中所描述之類別及子類中定義 R3。 如流程6中所描繪，藉由本文中所描述之例示性程序製 備式（b)之苯胺化合物。更特定言之，請參見實例42。 效用 式（I)及/或式（la)之化合物由於其抑制ALK激酶活性之能 力而有效。因此式（I)及/或式（la)之化合物亦適用於治療僅 157614.doc -57- 201219383 由或在一定程度上由alk酪胺酸激酶介導之疾病或醫學病 狀。ALK可引起之增殖性及過度增殖疾病/病狀的實例包 括癌症’諸如：癌瘤（諸如膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸 癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃 癌、子宮頸癌、結腸癌、甲狀腺癌及皮膚癌）；淋巴系造 血性腫瘤（諸如急性淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤及柏克 特淋巴瘤（Burketts lymph〇ma));骨髓系造血性腫瘤（諸如 急性及慢性骨髓性白血病及前髓細胞白血病）；間質起源 腫瘤（諸如纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤）；及其他腫瘤，包括黑 素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤及神經膠質 瘤。 已顯示式（I)及/或式（la)之化合物抑制赂胺酸激酶，尤其 ALK家族’且如下文描述之ALK檢定證明。 在一些實施例中，顯示式（I)及/或式（la)之化合物抑制 ALK激酶《在一些實施例中，顯示式⑴及/或式（Ia)之化合 物抑制IGF 1R激酶。在一些實施例中，顯示式⑴及/或式 (la)之化合物抑制EGFR激酶。在一些實施例中，顯示式〇 及/或式（la)之化合物抑制FGFR激酶。在一些實施例中， 顯示式（I)及/或式（la)之化合物抑制INSR激酶。 在一些實施例中，顯示式（I)及/或式（la)之化合物抑制 ALK酪胺酸激酶及一或多種選自IGF1R激酶、EGFR激酶、 FGFR激酶及/或INSR激酶 <激酶。在一些實施例中，式⑴ 及/或式（la)之化合物由於其抑制ALK激酶活性及抑制 157614.doc •58- 201219383 IGF 1R激酶活性之能力而有效。在一些實施例中’式⑴及/ 或式（la)之化合物由於其抑制ALK激酶活性及抑制EGFR激 酶活性之能力而有效。在一些實施例中’式⑴及/或式（Ia) 之化合物由於其抑制ALK激酶活性及抑制FGFR激酶活性 之能力而有效。在一些實施例中，式⑴及/或式（Ia)之化合 物由於其抑制ALK激酶活性及抑制INSR激酶活性之能力而 有效。 式（I)及/或式（Ia)之化合物應亦適用作測定潛在藥劑抑制 酪胺酸激酶，尤其ALK家族之能力的標準及試劑。其將以 包含本發明化合物之商品化套組形式提供° 儘管式（I)及/或式（Ia)之化合物之藥理學性質可隨結構變 化而變化，但典型式⑴及/或式（Ia)之化合物在ICm濃度（達 成50°/。抑制之濃度）或低於30 μΜ含量之劑量下具有ALK抑 制活性。 藉由在 Caliper LC3000 讀取器（Caliper Life Sciences, Hopkinton，ΜΑ)上使用遷移率變動檢定（mobility shift assay)量測激酶填酸化狀受質内赂胺酸殘基之能力來測定 ALK激酶活性，該檢定量測磷酸化及未磷酸化之受質之螢 光且計算比值以測定轉換百分比。 為量測ALK激酶活性，所用ALK酶為於昆蟲細胞中表現 且經由自體磷酸化活體外活化之N端GST標記之重組型人 類 ALK胺基酸 1058-1620(Genbank寄存編號 NP_004295)。 此可自市售來源（Invitrogen, Carlsbad, CA)購買或由 157614.doc •59· 201219383
AstraZeneca製備。激酶與FAM標記之SRCtide受質（5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2，AnaSpec，Fremont, CA)、30 μΜ三磷酸腺苷（ATP，Km濃度）或5 mM ATP、50 mM HEPES 緩衝液（pH 7.3)、1 mM DTT、0.01% Tween 20、50 pg/ml BSA及10 mM MgCl2—起在室溫下培育90分鐘》接 著，藉由添加含有最終濃度為36 mM乙二胺四乙酸 (EDTA)、65 mM HEPES 緩衝液（pH 7.3)、0.2% 克汀試劑 3(Coatin Reagent 3)(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) 及0.003% Tween 20之淬滅緩衝液終止激酶反應。在384孔 微量滴定板中進行反應且使用Caliper LC3000讀取器在由 100 mM HEPES(pH 7.3)、15.8 mM EDTA、0.1%克汀試劑 3(Caliper, ΜΑ)、0.015% Brij-35、5% DMSO 及 5.6 mM MgCl2組成之分離緩衝液存在下偵測反應產物。Caliper LC3 000上設定之分離條件為-1.7 PSI，-400 V上游電壓， -2000 V下游電壓，0.2秒樣品採集、45秒採集後時間（post sip)及150秒最終延遲。基於板中之Max信號（DMSO對照） 及Min信號（EDTA對照）量測化合物對ALK酶活性之抑制百 分比。將資料圖形化且藉由IDBS ActivityBase程式計算 IC50。 當於上述檢定中進行測試時，以下表1中列舉之實例具 有在所示Ι(：5〇(μΜ)下量測之ALK抑制活性。
157614.doc •60· S 201219383 表1 實例 ALK 酶 Ι(：50(μΜ)* ALK 酶 Ι(：50(μΜ)“ 1 0.015 0.021 2 0.023 - 3 0.070 - 4 0.052 - 5 0.030 - 6 0.058 - 7 0.041 0.079 8 0.061 - 9 0.050 0.068 10 0.020 11 0.086 - 12 0.023 0.021 13 0.050 - 14 0.024 - 15 0.144 - 16 0.019 - 17 0.047 - 18 0.027 19 0.052 - 20 0.029 - 21 0.235 - 22 0.057 - 23 0.028 - 24 0.140 _ 25 0.390 - 26 0.113 27 0.033 - 28 0.024 - 157614.doc •61 - 201219383 29 0.021 ---- - 30 0.182 0.151 ~ 31 0.088 0.136 32 0.343 0.356 '~~~ 33 0.025 ------ 0.030 34 0.148 - 35 0.098 36 1.484 ------ 37 0.244 — 38 0.258 _ 39 0.225 - 40 0.198 - 41 0.068 - 42 nt 0.083 43 nt 0.158 ' 44 1 nt 0.020 45 nt ——,— 0.061 ~ 46 nt 0.039 ' 47 nt —---- nt ——" 50 nt 0.022 ~~ 51 nt 0.031 — * -數據點為涵蓋多次測試結果之幾何平均值且呈現於本申 凊案主張優先權之樓案中。 -數據點為涵蓋多次重新測試結果之幾何平均值（累積 值）’其中一些由於本申請案主張優先權之優先權檔案而 已獲得。 nt=未測試。 實例1、9及1〇係使用如下替代性ALK方案另外測試： 157614.doc -62· 201219383 ALK(h)與 8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μΜ KKKSPGEYVNIEFG、10 mM 乙酸鎖及[γ_33ρ_Ατρ](比活性 為約500 cpm/pmol，濃度視需要而定起培育。藉由添加 MgATP混合物起始反應。在室溫下培育4〇分鐘後，藉由添 加3 %磷酸溶液終止反應。將10 反應物點潰於p3〇濾墊上 且於75 mM磷酸中歷時5分鐘洗滌3次且在曱醇中洗條i 次’接著乾燥且進行閃爍計數。當於上述檢定中進行測試 時，實例1、9及10各自之ALK抑制活性（1(：5〇(幽)）分別為 0.004、0.019及 0.006。 在一態樣中，提供式（I)及/或式（Ia)之化合物及/或其醫 藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。 在另一態樣中，提供式（I)及/或式（Ia)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預 防至少一種以下疾病之藥物：癌瘤、淋巴系造血性腫瘤、 骨髓系造血性腫瘤、間質起源腫瘤、黑素瘤、精原細胞 瘤'畸胎瘤、神經母細胞瘤及神經膠質瘤。 在另一態樣中，提供式（I)及/或式（la)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療至少 一種以下疾病之藥物：非小細胞肺癌、乳癌、神經母細胞 瘤、退行性大細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌及發炎性肌纖 維母細胞腫瘤。 在另一態樣中，提供式（I)及/或式（la)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症 之樂物。 157614.doc -63· 201219383 在另一態樣中，提供式⑴及/或式（la)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以在溫血動 物（諸如人）中產生抗增殖性或促細胞凋亡作用之藥物。 在另一態樣中，提供式⑴及/或式（la)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以在溫血動 物（諸如人）中產生ALK抑制作用之藥物。 在另一態樣中，提供治療或預防至少一種以下疾病之方 法：癌瘤、淋巴系造血性腫瘤、骨髓系造血性腫瘤、間質 起源腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤 及神經膠質瘤，該方法包含投與該動物有效量之式⑴及/ 或式（la)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 在另 L樣中，知:供治療溫金動物（諸如人）中至少一種 以下疾病之方法：非小細胞肺癌、乳癌、神經母細胞瘤、 退行性大細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌及發炎性肌纖維母 細胞腫瘤，該方法包含投與該動物有效量之式⑴及/或式 (la)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，提供在溫血動物（諸如人）中產生抗增 ，或促細胞壯作用之方法，該方法包含投與該動= 董之式（I)及/或式（la)之化合物及/或其醫藥學上可接受 鹽。 在另一態樣中，提供在溫血動物（諸如人）中產生似抑 制作用之方法，該方法包含投與該動物有效量之式⑴及/ 或式（la)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，提供在溫血動物（諸如人f中治療癌症之 157614.doc -64· 201219383 方法，该方法包含投與該動物有效量之式⑴及/或式（Ia)之 化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中’提供式⑴及/或式（la)之化合物及/或其 j藥子上可接艾之鹽，其係用於治療至少一種以下疾病： 癌瘤、淋巴系造血性腫瘤、骨髓系造血性腫瘤、間質起源 腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤及神 經膠質瘤。 在另一態樣中，提供式⑴及/或式（Ia)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療至少一種以下疾病： 非小細胞肺癌、乳癌、神經母細胞瘤、退行性大細胞淋巴 瘤、食道鱗狀細胞癌及發炎性肌纖維母細胞腫瘤。 在又一態樣中，提供式⑴及/或式（Ia)之化合物及/或其 锊藥學上可接受之鹽，其係用於在溫血動物（諸如人）中產 生抗增殖性或促細胞凋亡作用。 在另一態樣中，提供式⑴及/或式（Ia)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽，其係用於在溫企動物（諸如人）中產 生ALK抑制作用。 在另一態樣中，提供式⑴及/或式（Ia)之化合物及/或其 醫藥學上可接受之鹽，其係用於在溫血動物（諸如人）中治 療癌症。 在另一態樣中，提供包含式⑴及/或式（Ia)之化合物及/ 或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之 載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。 本發明組合物可呈適於以下各者之形式：口服使用（例 157614.doc -65- 201219383 如呈錠劑、口含劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮 液、乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖裝或關形式）、 局部使用（例如呈乳膏、軟f、凝膠或水性或油性溶液或 懸洋液形式)、吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑 形式）、吹入投與（例如呈細粉狀散劑形式）或非㈣投與 (例如呈供靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水 性或油性溶液形式或呈供直腸給藥之栓劑形式）。在一些 實施例中’本發明之化合物及/或組合物可經口投與（亦即 I.P.O. ’亦稱為口服）。 本發明組合物可藉由習知程序，使用此項㈣中所熟知 之習知醫藥賦形劑獲得H意欲σ服使用之級合物可 含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐 劑。 用於錠劑調配物之合適的醫藥學上可接受之賦形劑包括 例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣； 造粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如 澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑， 諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化 劑’諸如抗壞血酸。鍵劑調配物可未經包覆或經包覆以改 變其朋解及隨後活性成分在胃腸道内之吸收，或改良其穩 定性及/或外觀，在任一情況下，均使用在此項技術中熟 知之習知包衣劑及程序。 供口服使用之組合物可呈活性成分與惰性固體稀釋劑 (例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形式’ 1576l4.doc -66- 201219383 或呈舌f生成刀與水或油(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油) 處合之軟明膠膠囊形式。 水f生懸浮液-般含有呈細粉形式或呈奈米或微米尺寸化 粒子形式之活性成分以及—或多種懸浮劑，諸如幾甲基纖 維素納、甲基纖維素、㈣基甲基纖維素、褐藻酸納、聚 乙烯-料相、黃蓍膠及阿拉伯膠（gum藏⑷；分散劑 或濕潤劑，諸如印磷脂，或氧化烯與脂肪酸之縮合產物 (例如聚氧乙稀硬脂酸酯）’或氧化乙烯與長鍵脂族醇之縮 合產物(例如十七伸乙基氧基十六燒醇），或氧化乙烯與衍 生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山 梨糖醇單油酸8旨），或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醋醇 酐之偏自旨的縮合產物（例如聚乙稀脫水山梨糖醇單油酸 醋）。該等水性懸浮液亦可含有__或多種防腐劑，諸如對 羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；抗氧化劑，諸如抗 壞血酸；著色劑；調味劑；及/或甜味劑，諸如薦糖、糖 精或阿斯巴甜糖（aspartame)。 可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油）或確物油（諸如液體石⑴中來調配油 性懸浮液。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石 蠟或十六烷醇。可添加甜味劑（諸如上文所列之甜味劑）及 調味劑，以提供可口之口服製劑。該等組合物可藉由添加 抗氧化劑（諸如抗壞血酸）來防腐。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆 粒劑一般含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一 157614.doc •67· 201219383 已由上文 諸如甜 或夕種防腐劑。合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑 提及之料試劑舉例說明”料存在其他賦形劑 味劑、調味劑及著色劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。 :::::花生油之植物油，或諸如液體石壤之礦物Γ "“物質之⑥合物°合適的乳化劑可為例如天然存 :之膠質(諸如阿拉伯勝或黃箸膝)、天然存在之碟脂(諸如 旦、卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己料酐^或偏醋（例 如脫水山梨糖醇單油酸醋)及該等偏醋與氧化乙烯之縮入 產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單㈣I乳液亦可含 有甜味劑、調味劑及防腐劑。 糖衆及酿劑可以甜味劑（諸如甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜糖或隸）調配，2亦可含有緩和劑 '防腐 劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據6知料❹上述料分散m㈣及懸浮劑 中之-或多者來調配。纟菌可注射製劑亦可為於無毒非經 腸可接受之稀_或溶财之無菌可注射溶液或懸浮液， 例如於1，3-丁二醇中之溶液。 供吸入投與之組合物可呈經配置以作為含有細粉狀固體 或液體小滴之氣霧劑分配活性成分之習知加壓氣霧劑形 式。可使料如揮發性氟化烴或烴之習知氣霧劑推進劑， 且宜配置氣霧劑|置以A配定量之活性成分。 關於調配物之其他資訊，請讀者參看Co—he—e 157614.doc •68_ 201219383
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;編輯委員會主席）， PergamonPress 1990之第 5卷，第 25.2章。 與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成分的量 必將隨所治療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言，意 欲用於向人類經口投與之調配物將一般含有例如0.5 mg至 4 g活性劑與適當且合宜量之賦形劑混配，所述賦形劑可 在總組合物之約5重量％至約98重量％之間變化。單位劑型 將一般含有約1 mg至約2 g活性成分。在一些實施例中， 單位劑型含有約1 mg至約1 g活性成分。在一些實施例 中’單位劑型含有約1 mg至約800 mg活性成分。在一些實 施例中，單位劑型含有約1 mg至約500 mg活性成分。在一 些實施例中，單位劑型含有約150 mg至約1 g活性成分》 在一些實施例中’單位劑型含有約150 mg至約750 mg活性 成分。在一些實施例中’單位劑型含有約15〇 mg至約500 mg活性成分。關於投藥途徑及給藥方案之其他資訊，請讀 者參看 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編輯委員會主席），Pergamon Press 1990之第5卷，第25.3 章。 如上所述’特定疾病病況之治療性或預防性處理所需的 劑量大小必將視治療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重 程度而變化。可使用0.1-50 mg/kg範圍内之曰劑量。因 此’可由治療任何特定患者之醫師確定最佳劑量。 組合 本文所定義之抗癌治療可作為單一療法應用，或除本發 157614.doc -69- 201219383 明化合物外亦可包括習知外科手術或放射線療法或化學療 法》該化學療法可包括以下類別抗腫瘤劑中之一或多者： ⑴ 抗增殖性/抗腫瘤藥及其組合，如腫瘤内科中所用， 諸如烧化劑（例如順始（cis-platin)、卡始 (carboplatin)、環磷醯胺（cyclophosphamide)、氮芥 (nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)及亞硝基脲 (nitrosourea));抗代謝劑（例如抗葉酸劑，諸如氟嘧 啶，包括5 -氟尿嘧啶及喃氟啶（tegafur)、雷替曲塞 (raltitrexed)、甲胺嗓呤（methotrexate)、阿糖胞苷 (cytosine arabinoside)及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例 如蒽環黴素（anthracycline)，諸如阿德力黴素 (adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、小紅梅 (doxorubicin)、柔紅黴素（daunomycin)、表柔比星 (epirubicin)、艾達黴素（idarubicin)、絲裂黴 素-C(mitomycin-C)、放線菌素（dactinomycin)及光神 黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花屬生 物驗（vinca alkaloids)，諸如長春新驗（vincristine)、 長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞 濱（vinorelbine);及紫杉烧類（taxoid)，諸如紫杉醇 (taxol)及紫杉德（taxotere));及拓撲異構酶抑制劑（例 如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxins)，諸如依託泊苷 (etoposide)及替尼泊苷（teniposide)、安 〇丫《定（amsacrine)、 拓撲替康（topotecan)及喜樹鹼（camptothecin));及蛋 157614.doc -70- 201219383 白酶體抑制劑（例如棚替佐米（bortezomib) [Velcade®]);及阿那格雷劑（agent anegrilide) [Agrylin®];及α干擾素劑； (ϋ) 細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔酴 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)及艾多昔芬 (iodoxyfene))、雌激素受體下調劑（例如氟維司群 (fulvestrant))、抗雄激素（例如比卡魯胺 (bicalutamide)、說他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)及乙酸環丙孕嗣（cyproterone acetate))， LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林 (goserelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)及布舍瑞林 (buserelin));助孕素（progestogen)(例如乙酸甲地孕 酮（megestrol acetate));芳香酶抑制劑（例如阿那曲 坐 (anastrozole)、來曲0坐（letrozole)、維拉 〇坐（vorazole) 及依西美坦（exemestane));及5α-還原酶抑制劑，諸 如非那雄安（finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，諸如馬 立馬司他（marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活 化因子受體功能抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如該等抑制劑包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗erbb2抗體曲妥珠 單抗（trastuzumab)[HerceptinTM]及抗 erbbl抗體西妥昔 單抗（cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酷 157614.doc -71 - 201219383 胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如 表皮生長因子家族抑制劑（例如EGFR家族酪胺酸激 酶抑制劑’諸如#-(3-氣-4-氟笨基）-7-甲氧基-6-(3-(N-嗎啉基）丙氧基）喹唑啉-/μ胺（吉非替尼 (gefitinib))、汉-(3-乙炔基苯基）-6,7_雙（2_曱氧基乙氧 基）啥°坐啦-4-胺（埃羅替尼（eri〇tjnib)，〇SI 774)及6_ 丙烯醯胺基-#-(3-氣-4-氟苯基）-7-(3-(N-嗎啉基）丙氧 基）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生生長因 子家族抑制劑及例如肝細胞生長因子家族抑制劑， 例如磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑及例如有絲分裂 原活化蛋白激酶（MEK1/2)抑制劑及例如蛋白激酶 B(PKB/Akt)抑制劑，例如Src赂胺酸激酶家族及/或艾 貝爾森（Abelson ; Abl)酪胺酸激酶家族之抑制劑，諸 如 AZD0530 及達沙替尼（dasatinib ; BMS-354825)及 甲績酸伊馬替尼（imatinib mesylate ; GleevecTM);及 任何改良STAT信號傳導之試劑； (v) 抗▲•管生成劑，諸如抑制血管内皮生長因子作用之 試劑（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)[AvastinTM]，諸如在國際專利申請案
W0 97/22596、W0 97/30035、WO 97/32856及 WO 98/13354中揭示之化合物）及藉由其他機制起作用之 化合物（例如雷諾麥德（linomide)、整合素ανβ3功能之 抑制劑及血管抑制素（angiostatin)); (vi) 血管破壞劑，諸如康貝塔他汀A4(C〇mbretastatin A4) 157614.doc • 72· 201219383 及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、 WO 00/41669、W0 01/92224、w〇 〇2/〇4434及臀〇 02/08213中揭示之化合物； (vii)反義療法，例如針對上文所列之目標之反義療法， 諸如ISIS 2503(抗ras反義療法）； (vm)基因治療方法，包括例如置換異常基因（諸如異常 P53或異常brca14BRCA2)之方法；GDEpT(基因定 向酶前藥治療）方法，諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸苷 激酶或細菌性硝基還原酶之方法；以及增強患者對 化學療法或放射線療法之耐受性的方法，諸如多藥 物抗性基因治療； (IX) 免疫治療方法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫 原性的離體及活體内方法，諸如用細胞激素（諸如介 白素2、η白素4或顆粒球_巨嗤細胞群落刺激因子）轉 柒’降低τ細胞無反應性（anergy)之方法；使用轉染 之免疫細胞（諸如細胞激素轉染之樹突狀細胞）之方 法；使用細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用 抗個體基因型抗體之方法及使用免疫調節藥物沙利 竇邁（thalidomide)及來那度胺（lenalid〇mide) [Revlimid®]之方法；及 (X) 其他治療方案，包括：地塞米松（dexamethasone)、 蛋白酶體抑制劑（包括硼替佐米（b〇rtez〇mib))、異維 甲酸（isotretinoinKl3-順視黃酸）、沙利竇邁、瑞複美 特（revemid)、利妥昔單抗（Rhuxamab)、AUMTA、 157614.doc •73- 201219383
Gphalon 激酶抑制劑 CEp_7〇i&cEp_2563、抗-Trk 或 抗NGF單株抗體、利用m][_間碘苯甲胍（⑴卜河川⑺ 之le*向放射H療、繼化學療法後使用或不使用顆 粒球巨噬細胞群落刺激因子（gm_csf)之抗·〇(〇2)單 株抗體療法》 、/α療可藉由同時、相繼或分別給與個別治療組 刀而達成。該等組合產物使用上述劑量範圍内的本發明化 «物及/或其^藥學上可接受之鹽以及核定劑量範圍内的 其他醫藥活性劑。 除其在治療性藥劑中之用途外，式（I)及/或式⑽之化合 物及/或其醫藥學上可接受之鹽亦適用作發展及標準化活 體外及活體内測試系統之藥理學工具以評估AM抑制劑在 實驗動物（諸如貓、女、备 胳1 猫大、兔、猴子、大鼠及小鼠）中的作 用，作為探尋新穎治療劑的一部分。 糾在本發明之任何上述醫藥組合物、過程、方法、用途、 藥物及製造特徵中，本文中所描述之本發明化合物之任何 替代實施例亦適用。 如以下實例中所描繪，在某些例示性實施财，根據以 下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管_般方法描繪本發 明之某些化合物之合成，但以下—般枝及-般技術者已 ^的其他方法亦可應用於本文中所描述之所有化合物及該 等化合物中之每一者之子類及種類。 實例 現將參考以下說明性實例進—步描述本發明，其中除非 157614.doc •74· 201219383 另有說明，否則以下規則適用： ⑴ 溫度以攝氏度（。〇提供；操作係在室 (亦即在18°C-25°C範圍内）進行； 溫下或環境溫度 (ϋ) (iii) 除非另有說明’否則經無水硫酸鎮乾燥有機溶液； 在至多6(TC之浴溫度下使用旋轉蒸發器在減壓下 (4.5-30mmHg)進行有機溶劑之蒸發； 層析意謂鄉急驟層析；切膠板上進行薄層層析 (TLC)； ㈣-般而f’在反應㉟程後進行TLC或液相層析/質譜 分析且反應時間僅作為說明提供； ⑺最終產物具有令人滿意之質子核磁共振（nmr)譜及/ 或質譜資料； (vi) 產率僅作為說明提供且未必為可由認真過程發展獲 得，若需要更多物質，則重複製備； (vii) NMR資料以主要特徵質子之s值形式提供，提供為相 對於作為内標之四甲基矽烷（TMS)之百萬分率 (ppm)，除非另有說明，否則於DMS〇 d6中在3〇〇 MHz下测定； (viii) 化學符號具有其常用含義； (ix) 溶劑比率以體積：體積（v/v)形式提供； (X) 」係才曰使用自 ISCO，Inc，4700 Superior Street
Lmcoln，NE，USA獲得之預填充矽膠濾筒（12 g、4〇 g 等）之正相急驟管柱層析（根據製造商說明書使用）； (xi) Gilson® 層析」係指使用自 Giison<g)，jnc. 3000 I57614.doc _ 201219383
Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027，U.S.A 獲得之尺寸 20 mm/100 及 50 mm/250 之 YMC-AQC18 逆 相HPLC管柱（除非另有說明）於作為移動相之含0.1% TFA之H20/MeCN(除非另有說明）中進行的層析（根據 製造商說明書使用）； (xii) 「Biotage®」係指使用自 Biotage® Inc， 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911, USA 獲得之預填充矽膠濾筒（12 g、40 g、80 g等）之正相 急驟管柱層析（根據製造商說明書使用）； (xiii) 「SFC(超臨界流體層析）」係指分析型SFC(具有二極 體陣列偵測器之ASC-1000分析型SFC系統）及/或製備 型SFC(APS-1000 AutoPrep製備型SFC)，根據製造商 說明書使用，自 SFC Mettler Toledo AutoChem，Inc. 7075 Samuel Morse Drive Columbia MD 21046, USA. 獲得； (xiv) Chiralcel OJ®及 Chiralcel AD-H®、Chiralcel AD-S® 或 Chiralpak®管柱係根據製造商說明書使用且自Chiral Technologies, Inc. 800NorthFivePointsRoad WestChester， PA19380, USA獲得； (xv) Parr氫化器或Parr震盪器型氫化器為用於在催化劑存 在下在至多5個大氣壓（60 psi)之壓力及至多80°C之溫 度下用氫處理化學物質之系統；及 (xvi) 可能使用以下縮寫： BINAP 2,2'-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘 157614.doc -76- ^
S 201219383 B〇C2〇 第三丁氧基羰基酐 DAST 三氟化二乙基胺基硫 DCM 二氣曱烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 dppf 1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMSO 二曱亞颯 e.e. 對映體過量 EtOAc 乙酸乙酯 Et2〇 乙醚 GC 氣相層析 HPLC 高效液相層析 h或hr 小時 LDA 二異丙基胺基鋰 mins 分鐘 NMP 曱基吡咯啶酮 o/n 隔夜 Pd2(dba)3 參（二苯亞f基丙酮）二鈀（0) zPrOH 異丙醇 rac. 外消旋 RT 室溫 TBME 第三丁基甲醚 TEA 三乙胺 157614.doc -77- 201219383 基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚
TFA
THF
TMS
Tosyl ' Ts 中間物1 3-(2-氣-5-曱 三氟乙酸 四氫呋喃 三曱基矽烷基 對甲苯磺醯基
在0C下氮氣下峨化甲基鎮（3 μ於乙趟中，3〇7 mL， 92.02 mmol)經 20 分鐘添加至 1H，哚（7 19 g，61 35 議〇1) 於DCE(25 mL)中之溶液中。接著在〇<t下含2,4_二氯甲 基嘧啶（10 g，61.35 mmol)之DCE(20 mL)經20分鐘緩慢添 加至反應混合物中且在〇。(：下再攪拌反應混合物3〇分鐘。 接著使反應混合物溫至室溫且攪拌30分鐘。接著冷卻反應 混合物至0°C且緩慢添加水（50 mL)❶藉由真空過渡收集所 得黃色固體。接著使固體懸浮於1 〇〇/。檸檬酸水溶液（丨5〇 mL)中且攪拌10分鐘’過濾’接著用水及乙醚洗滌，得到 呈黃色固體狀之標題產物（8.10g，54.2%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm i〇.74 (br. s., 1 Η), 8.47-8.44 (m，1 H)，8.22 (s，1 H)，7.73 (d，1 H)，7.40-7.36 (m，1 H)，7.21-7.17 (m，2 H)，2.39 (s，3 H)。m/z 244。 使用與關於中間物1之合成所描述類似之方法自所示起 157614.doc -78- 201219383 始物質製備中間物2至5 : 中間物2 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1Η-吲哚
起始物質：2,4,5-三氣喊咬及1Η-α引°朵。m/z 265。 中間物3 3-(2-氣-5-氟嘧啶-4-基）-1Η-吲哚
起始物質：2,4-二氣-5-氟嘧啶及111-吲哚。111/2 248 中間物4 3-(2-氣-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）·1Η-吲哚
F3C m/z 起始物質：2,4-二氣-5-(三氟甲基）嘧啶及1H-吲哚 298 ° 157614.doc -79- 201219383 中間物5 3-(5-溴-2-氣嘧啶·4-基）-1 Η·吲哚
起始物質：5-漠-2,4-二氣t定及lH-β弓卜朵。m/z 309。 中間物6 3-(5->臭-2-氯。密咬-4-基）-1-甲苯續醯基_ιη-π弓丨n朵
冷卻含3-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物5，1.23 g，4 mmol)之 THF(4〇〇 ml)及 DMF(5 ml)至·1()艺。添加氫 化鈉（0.19 g，4.80 mm〇l)且在-l(TC下攪拌反應物3〇分鐘。 接著添加4-甲基苯-i-磺醯氯（0·84 g，4 4〇 mm〇1)。使反應 混合物溫至室溫且攪拌15小時。添加水（1〇 mL)a藉由真 空過濾收集所得固體，得到標題產物（1 36g，73 5%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 9 η (s? j Η), 8.81 (s’ 1 Η), 8.15 (d，1 Η)，8.09-7.93 (m，3 Η)，7 56_7 35 (m，4 Η), 2.34 (s，3 Η)。m/z 463。 157614.doc -80· 201219383 中間物7 1-氟-5-曱氧基_2_甲基_4-硝基笨
在氮氣下-78°C (乾冰/丙酮浴）下將塑膠分液漏斗中含氟 化氫（70%)之吡啶（47.4 ml，0.48 mol)經20分鐘逐滴添加至 塑料瓶中之吨啶（16 mL)中。注意：反應為放熱反應。添 加完成後，在-78。(：下攪拌反應物10分鐘。接著添加5_甲氧 基-2-曱基-硝基苯胺（9.11 g，〇.〇5 m〇l)且在_78。(：下再攪拌 反應混合物10分鐘❶接著添加亞硝酸納（5.8 g，〇 〇8 且在-78°C下再攪拌反應混合物1 〇分鐘。使反應混合物溫 至室溫且接著加熱至60°C保持2小時。接著冷卻反應混合 物至室溫且添加冰/水混合物（300 mL)。藉由真空過濾收集 所得沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥。使固體產物自甲 基環己烷再結晶，得到呈黃色晶體狀之標題產物（5.8 g， 63%) 〇 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 7.82 (d，1 H)，6.75 (d，1 H)，3.93 (s，3 H)，2.25 (d，3 H)。 中間物8 4-(1-(3 -甲氧基-4-琐基苯基）派咬-4-基）n底嗪-甲酸第三 丁酯 157614.doc -81 - 201219383
〇、
4-(哌啶-4-基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1.842 g ’ 6.84 mmol)添加至4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（1.17 g，6.84 mmol) 及K2C03(2.83 g，20.5 1 mmol)於乙腈（1 5 mL)中之授拌混合 物中且在90°C下攪拌反應混合物15小時。過濾反應混合物 且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（己烷/EtOAc)純化粗殘餘 物，得到標題產物（2.5 g，87%)。m/z 421。 使用與關於中間物8之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物9至11 : 中間物9 ^(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶_4-基胺基曱酸第三丁酯
起始物質：4-氟-2-甲氧基-丨_硝基苯及哌啶_4_基胺基甲 酸第三丁醋。m/z 352。 中間物10 1-(3-甲氧基-4·硝基笨基）哌啶_4基（甲基）胺基甲酸第三 丁酯 157614.doc
S -82- 201219383 o2n
起始物質：4-氟-2-曱氧基-1-硝基苯及甲基（哌咬_4_基） 胺基曱酸第三丁酯。m/z 366。 中間物11 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-N，N-二甲基哌啶-4-胺
OzN
〇、 起始物質：4-氟-2-曱氧基-1-石肖基苯及N，N-二甲基n底咬 4-胺。m/z 280。 中間物12 1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基）派咬-4-基）-4-甲基派。秦 o2n
在80°c下攪拌含1-氟-5-曱氧基-2-甲基-4-硝基苯（中間物 7，0.370 g，2.00 mmol)、1-甲基-4-(口底咬-4-基）〇底。秦（0.367 g，2.00 mmol)及碳酸鉀（0.415 g，3.00 mmol)之 DMSO(2.0 mL)15小時。DCM(20 mL)及水（2〇 mL)添加至反應混合物 157614.doc -83- 201219383 中。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真 空中濃縮，得到標題產物（0.640 g，92%)。 4 NMR (400 MHz，氯仿-J) δ ppm 7.85-7.77 (m，1 H)， 6.54 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35 (d, 2 H), 2.78-2.63 (m, 5 H), 2.60-2.48 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99 (d, 2 H)，1.72 (dd，2 H)。m/z 349。 使用與關於中間物12之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物13至1 5 : 中間物13 1-(1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）-4-甲基哌嗪
起始物質：4-氟-2-曱氧基-1-硝基苯及1-曱基-4-(哌啶-4-基）D底嗪。 4 NMR (400 MHz，f，j4)Sppm7.95(d，lH)，6.65-6.49 (m, 2 Η), 4.11 (d, 2 Η), 3.95 (s, 3 Η), 3.05- 2.95 (m, 2 Η), 2.69 (br. s., 4 Η), 2.64-2.38 (m, 5 Η), 2.31 (s, 3 Η), 2.061- .95 (m，2 H)，1.67-1.49 (m，2 Η) 0 m/z 335。 中間物14 1-(5-曱氧基-2-曱基-4-硝基苯基）哌啶-4-基胺基曱酸第三 丁酯 157614.doc -84-
S 201219383
起始物質 1-氟-5-甲氧基_2-曱基-4-硝基苯（中間物7)及 哌啶-4-基胺基甲酸第三丁醋° 4 NMR (400 MHz，氯仿-^0 δ ppm 7.82 (s，1 H)，6.55 (s， 1 H)，4.53 (br. s.，1 H)，4.05 -3.85 (m，3 Η)，3·65 (br· s.，1 H), 3.24 (d, 2 H), 2.93-2.70 (m, 2 H), 2.29-2.14 (m, 3 H), 2.09 (d，2 H)，1.70-1.53 (m，2 H)，1.47 (s，9 H) » m/z 366。 中間物15 1-(5-甲氧基-2-曱基-4-硝基苯基）-N，N-二曱基哌啶-4-胺
起始物質：1-氟-5-曱氧基-2-曱基-4-硝基苯（中間物7)及 N，N-二甲基略。定-4-胺。m/z 294。 中間物16 8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺 [4.5]癸烷
157614.doc •85- 201219383 起始物暂*， 間物7)及 "氟-5-甲氧基-2-甲基-4 -石肖基苯（中 M_—氧雜_8-氮雜螺[4.5]癸炫。m/z 309。 中間物17 (3·甲氧基-4-硝基苯基）哌啶_4_醇
OzN
OH 〇、 碳酸鉀（4·85 g，35.06 mmol)添加至4-氟-2-曱氧基-1-硝 基笨（5.0 g，29.22 mmol)及哌啶-4-醇（2.96 g，29.22 mmol) 於DMSO(20 mL)中之攪拌溶液中且在9(rc下加熱反應混合 物1小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加水（200 mL)。 藉由真空過遽收集所得沈澱物且用水及Et2〇洗滌，得到呈 黃色固體狀之標題產物（7.〇 g，95%)。 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.87 (d, 1 Η), 6.58 (dd, 1 Η), 6.50 (d, 1 Η), 4.75 (d, 1 Η), 3.90 (s, 3 Η), 3.85- 3.66 (m, 3 Η), 3.19 (m, 2 Η), 1.89-1.73 (m, 2 Η), 1.52-1.32 (m，2 H)。 中間物18 1-(3-甲氧基-4-石肖基苯基）β底咬_4_闕
〇、
157614.doc -86 - S 201219383 在 〇C 下戴斯-馬丁 尚埃烧（Dess_Martin periodinane) (13.62 g，32.11 mmol)添加至含丨气弘甲氧基_4_硝基苯基） 哌啶-4-醇（中間物 17，5.4 g，21.41 mmol)之DCM(120 mL) 中且攪拌反應混合物30分鐘。接著使反應混合物溫至室溫 且再攪拌4小時。反應溶液傾入2〇% Na2S203水溶液（50 mL)與NaHC〇3飽和水溶液（5〇 mL)之混合物中且在室溫下 搜拌兩相混合物1小時。分配混合物且有機層用鹽水洗 務，經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (5°/。MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到標題產物（4 28 g， 80%) 〇 m/z 251。 中間物19 N-環丙基-1 -(3-曱氧基-4·硝基苯基）。底咬-4-胺
在25°C下攪拌含1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-酮（中 間物 18 ’ 0.70 g ’ 2.80 mmol)、環丙胺（0.160 g，2.80 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.889 g，4.20 mmol)之 DCE(15 mL)/THF(5 mL)2小時。在真空中濃縮反應混合 物。粗殘餘物溶解於EtOAc中且用碳酸氫鈉飽和水溶液及 鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由石夕 膠層析（10% MeOH/EtOAc)純化粗殘餘物，得到標題產物 (0.76 g，930/〇)。m/z 292。 157614.doc -87 * 201219383 使用與關於中間物i 9之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物2〇至24 : 中間物20 2-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶·4_基胺基）乙醇
N
起始物質：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-酮（中間物 18)及2-胺基乙醇。m/z 296。 中間物21 1-(1-(3 -曱氧基-4-确基苯基）旅咬-4-基）-4-(甲基續醯基） °辰嗪
起始物質：1 -(3 -曱氧基-4-頌基苯基）π底咬-4- _(中間物 18)及1-(甲基磺醯基）哌嗪。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7.88 (d, 1 Η), 6.59 (m, 1 Η), 6.51 (d, 1 Η), 4.06 (d, 2 Η), 3.91 (s, 3 Η), 3.24. 3.13 (m, 1 Η), 3.13-3.03 (m, 4 Η), 3.03- 2.90 (m, 2 Η), 2.85 (s, 3 H)，2.65-2.53 (m，4 H)，1.84 (m，2 H)，1.56-1.30 (m，2 157614.doc -88- 201219383 Η)。 中間物22 (尺)-4-(3-氣°比洛。定-1-基）-1-(3 -甲氧基-4-石肖基苯基）旅。定
起始物質：1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-酮（中間物 18)及（R)-3-氟 各。定。m/z 324。 中間物23 1-異丙基-4-(1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）哌嗪
起始物質：1-(3-曱氧基-4-硝基笨基）哌啶-4-酮（中間物 18)及1-異丙基哌嗪。m/z 363。 中間物24 (2S，6R)-4-(l-(3 -曱氧基-4-石肖基苯基）°底σ定-4-基）-2,6 -二曱 基嗎琳 157614.doc -89- 201219383
起始物質：1_(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶_4-_(中間物 18)及（2S，6R)-2,6-二甲基嗎琳。m/z 350。 中間物25 (R)-4-(3-氟。比咯啶-1-基）-1-(5-曱氧基-2-甲基·4_石肖基苯 基）°辰咬 02Ν
在回流下攪拌含8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基）4，4-二 氧雜-8-氣雜螺[4.5]癸烧（中間物16，0.350 g，1.14 mmol) 及水合4-曱苯確酸（0.217 g，1.14 mmol)之水（25 mL)6小 時。使反應混合物冷卻至室溫且用碳酸钟調節至pH 7。在 真空中濃縮混合物。粗殘餘物溶解於Et〇Ac中，用水及鹽 水洗務，經硫酸鎮乾燥，過渡且在真空中漢縮。向含所得 粗製1-(5 -甲氧基-2-曱基-4-石肖基苯基）0底„定_4_酮（〇.3〇 g， 1·14 mmol)之乙腈（15 mL)中添加（幻_3_氟吡咯啶鹽酸鹽 (0.102 g，1.14 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇481 g， 2.27 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中 157614.doc •90. 201219383 濃縮混合物且粗殘餘物溶解於Et〇Ac中且用1〇%碳酸鈉水 >谷液及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮，得到標題產物（0 19 g，5〇%)，其未經進一步純化即 用於下一步驟。m/z 3 3 8。 中間物26 N〇 2-甲氧基-5-甲基_4_(4_(4_甲基哌嗪基）哌啶_丨_基）苯胺 把 / 碳（10% 德固賽型（Degussa Type))(1〇〇 mg，〇 %
基）-4-曱基哌嗪（中間物12，697 mg，2 〇〇 mm〇1)於曱醇（1〇 mL)中之攪拌溶液中。接著在室溫下氫氣（1 atm)下攪拌反 應混合物15小時。反應混合物經Celite®過濾且在真空中濃 縮濾液，得到標題產物（566 mg，66 1%)，其未經進一步 純化即用於下一步驟。m/z 319。 使用與關於中間物26之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物27至36 : 中間物27 N〇 2-甲氧基-4-(4-(4- f基哌嗪· 1 -基）哌啶_丨_基）苯胺
157614.doc •91- 201219383 起始物質：1-(1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）-4-曱 基0底嘻（中間物13 )。m/z 3 0 5。 中間物28 1·(4-胺基-3-甲氧基苯基）-N，N-二甲基哌啶-4-胺
起始物質：1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-N，N-二甲基哌啶-4 -胺（中間物 11)。m/z 2 5 0。 中間物29 1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基）哌啶-4-基胺基甲酸第三 丁酯
起始物質：1_(5-曱氧基-2-甲基-4-硝基苯基）"底啶-4-基胺 基甲酸第三丁 S旨（中間物14)。m/z 336。 中間物30 1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基）-N，N-二甲基哌啶-4-胺
157614.doc •92· 201219383 起始物質：1-(5-曱氧基-2-甲基-4-硝基苯基）-Ν,Ν-二曱 基哌啶-4-胺（中間物15)。m/z 264。 中間物3 1 2-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）哌啶-4-基胺基）乙醇
起始物質：2-(1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基胺基） 乙醇（中間物20)。 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 6.52-6.48 (m, 2 Η), 6.29 (dd, 1 Η), 4.47 (br. s., 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.46 (br. s.} 2 H), 2.63 (m, 4 H), 1.90-1.77 (m, 2 H), 1.42-1.29 (m，2 H) » 中間物32 2-曱氧基-4·(4_(4-(曱基磺醯基）哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺
起始物質：1-(1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）-4·(甲 基磺醯基）哌嗪（中間物21)。m/z 369。 157614.doc • 93- 201219383 中間物33 (R)_4胃（4'(3-氟"比咯啶-1-基）哌啶-1-基）-2-甲氧基笨胺
起始物質：（R)-4-(3-氟"比咯啶-1-基）-1-(3-曱氧基_4·確基 苯基底啶（中間物22)。m/z 294。 中間物34 4-(4_(4-異丙基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）-2-甲氧基苯胺
起始物質：1-異丙基-4-(1-(3-曱氧基-4_硝基笨基）哌啶_ 4-基底嗪（中間物23) » m/z 333。 中間物35 4-(4-((2S，6R)-2,6-二曱基（N-嗎啉基））哌啶-κ基）·2·〒氧 基苯胺
157614.doc •94· 201219383 起始物質：（2S，6R)-4-(l-(3-曱氧基_4-硝基苯基）哌啶-4- 基）-2,6-二甲基嗎啉（中間物24)。m/z 320。 中間物36 (R)-4-(4-(3-氟吡咯啶_丨_基）哌啶j基）_2_曱氧基_5_甲基 笨胺
H2N
起始物質：（尺)_4-(3-氟°比咯啶-1-基；M-(5-曱氧基-2-甲 基-4-硝基苯基）哌啶（中間物25)。m/z 3〇8。 中間物37 5-溴-N-(2-甲氧基_4_(4_(4_曱基哌嗪_丨_基）哌啶_丨基）苯 基）-4-(1-曱苯磺醯基_1]9;_吲哚_3•基）嘧啶_2_胺
在170 C下加熱含3-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）-1_曱苯磺醯 基 1H-吲口木（中間物 6 , 372 mg，0.83 mmol)、2-曱氧基-4- (4-(4-甲基哌嗪基）哌啶基）苯胺（中間物27，343 ， 157614.doc -95- 201219383 0.83 mmol)及 DIEA(0.145 mL，0·83 mmol)之正丁醇（4〇 mL)3小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠層析 (10°/。MeOH/含1% NH4OH之DCM)純化粗殘餘物，得到標 題產物（320 mg，53.9%)。m/z 718。 中間物38 3，3-二甲基派咬-4-酮
二氟乙酸（4 mL，51.92 mmol)添加至3,3-二甲基-4-側氧 基哌啶-1-曱酸第三丁酯（2·0588 g，9 06 mm〇1)於二氯甲烷 (12 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮溶 液以移除溶劑。作為產物之殘餘物未經進一步純化即直接 用於下一步驟中。m/z 12 8。 中間物39 1-(3 -曱氧基-4-石肖基苯基）-3,3-二甲基d底咬_4-_
在70°C下加熱含4-氟-2-甲氧基硝基苯（丨.550 g，9.06 mmol)、3,3-二曱基哌啶-4-酮（中間物 38)(2.17 g，9_06 157614.doc •96- 201219383 mmol ’ TFA 鹽）及碳酸鉀（2.504 g，18.12 mmol)之 DMF(20 ml)隔夜。在真空中濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物 分配於CH2C12(100 mL)與水（30 mL)之間。有機相經MgS04 乾燥且在真空中濃縮。使用矽膠管柱（5〇%_ 100% CH2C12/ 己烷）純化殘餘物，得到標題產物（1.1 〇〇 g，43.6%)。 4 NMR (400 MHz，二氯曱烷-c?2) δ ppm 7.99 (d，1 H)， 6.45 (m, 1 H)} 6.32 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.74 (t, 2 H), 3.53 (s，2 H)，2.69 (t，2 H)，1.11-1.21 (m, 6 H)。m/z 279。 中間物40 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）_3,3_二甲基哌啶_4_胺
在室溫下攪拌1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-3,3_二甲基哌 唆-4-酿1(中間物 39)(278 mg，1 mmol)及乙酸錄（771 mg， 10.0 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液隔夜。添加氰基硼氫化 鈉（75 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。添加 MeOH(20 mL)及矽膠（5 g)。在真空中濃縮混合物。藉由石夕 膠層析（5% MeOH及含1% NH4OH之CH2C12)純化殘餘物， 得到標題產物（0.2 g，72.0%) 〇 iH NMR (400 MHz，二氣曱烷d2) δ ppm 7.93 (d，1 Η), 6.41 (m, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.79-3.88 (m, 1 157614.doc •97· 201219383 Η), 3.54 (m, 1 Η), 3.42 (s, 1 Η), 3.03 (m, 1 Η), 2.76 (d, 1 Η), 2.62 (m, 1 Η), 1.76 (m, 1 Η), 1.54 (m, 1 Η), 0.99 (s, 3Η), 0.87 (s, 3 Η) 〇 m/z 280 » 中間物41 卜(3~曱氧基_4_硝基苯基）-N，3,3-三甲基哌啶-4-胺
使用與關於中間物4〇之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物41。 起始物質：1·(3_甲氧基_4_硝基苯基）_3,3_二甲基哌啶_4_ 酮（中間物39) 〇 m/z 294。 中間物42 iJ3·甲氧基-4-硝基苯基）-N，3,3-三曱基哌啶-4-胺
在室溫下攪拌1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-N，3,3-三甲基哌 定-4-胺（中間物 41)(263 mg，0.90 mmol)及曱酸（37% H2O溶 液 ’ 146 mg ’ ι·79 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液 1小時。 157614.doc -98- 201219383 添加氰基删氫化鈉（141 mg，2.24 mmol)。再在室溫下授拌 反應混合物1小時。在真空中濃縮以移除溶劑，得到殘餘 物。藉由矽膠層析（5% MeOH及含0.5% NH4OH之CH2C12) 純化粗產物’得到標題產物（230 mg，產率83%p m/z 308。 中間物43 1-(4-胺基-3-曱氧基苯基）_3,3_二曱基哌啶-4-胺
卩(1/(：(100/〇濕基，2〇111呂）添加至1-(3-甲氧基-4-硝基笨基） -3,3-二曱基娘啶-4-胺（中間物40)(0.2 g，0.72 mmol)於甲醇 (4 mL)中之溶液中。使反應混合物脫氣且在氫氣球下室溫 下攪拌4小時。藉由經由Celite⑧墊過濾混合物來移除催化 劑。濃縮濾液得到標題產物且其未經進一步純化即使用。 m/z 250。 使用與關於中間物43之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物44及45。 中間物44 1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）_n，3,3-三曱基〇底咬_4_胺 157614.doc -99- 201219383 nh2
起始物質：1_(3_甲氧基_4_硝基苯基）·Ν，3,3_三甲基哌啶-4 胺（中間物 41)。m/z 264。 中間物45 胺基-3·甲氧基苯基）-N，N，3,3-四甲基哌啶-4-胺 nh2 φτ。、
人 起始物質：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-Ν，Ν，3,3-四甲基旅 咬-4-胺（中間物42)。m/z 278。 中間物46 (3R，4S)-N-苯甲基-3-氟哌啶-4-胺鹽酸鹽
E
MeOH(25 mL)及 HC1(4 N於二噁烷中）（16 ml，64.00 mmol)添加至裝有4-(苯甲基胺基）-3-氟旅咬-1-曱酸 (3R,4S)-第三丁酯（4 g，12.97 mmol，根據W02007/071965 157614.doc -100·
S 201219383 及其中描述之參考文獻製備）之燒瓶中且在室溫下槐拌縣 淨液5小時。在減壓下濃縮溶液且所得白色固體懸浮於乙 师〇心且過濾、，在高真μ乾燥，得到標題產物（29〇 g，91%)(白色固體）。 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 9.95 (br. s., 2 H), 8.97 (br. s.，1 H)，7.66-7.63 (m，2 H)，7.45-7.43 (m, 3 H)， (d, 1 H), 4.26-4.21 (m, 2 H), 3.70-3.54 (m, 2 H), 2.99 (t，1 H)，2.30 -2_26 (m，1 H)，2.13-2.02 (m，1 H)。 中間物47 (3r，4s)_n-苯甲基氧基冬硝基苯基）派咬_4_胺
DMA(6G ml)及碳酸鉀（5.65 g，4G 86咖叫添加至含有 4-氟-2-甲氧基 _1_硝基笨（1748 g, 1〇22 mm〇1)及（3R4S) -N-苯甲基-3-氟哌啶-4-胺鹽酸鹽（中間物46，2.5 g，10.22 mmol)之燒瓶中。加熱反應物至12〇。〇保持5小時。冷卻反 應混合物至室溫且過濾。用EtOAc(50 ml)稀釋滤液且用鹽 水（2x100 ml)洗滌溶液《有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃 縮’得到粗製黃色液體。使用矽膠層析（8〇%_ 1 〇〇% EtOAc/ 己烷）純化’得到標題產物（2.200 g，59.9%)。m/z 361。 中間物48 (3R,4S)-l-(4-胺基·3·曱氧基苯基）-3-氟哌啶-4-胺 157614.doc -101 . 201219383
乙醇（15 ml)及乙酸乙酯（3.00 ml)添加至農有（3R4S)-N- 笨甲基-3 -氟-1-(3 -甲氧基-4-硝基苯基）派咬_4_胺（中間物 47)(1.4 g，3.90 mmol)及Pd/C(0.415 g，〇·39 mm〇1)之燒瓶 中。使燒瓶脫氣且填充Ha。在氫氣球下室溫下授拌反應物 2小時。反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮滤 液，得到標題產物（0.840 g，90%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 6.53-6.48 (m 2 Η) 6.30 (dd，1 H)，4.63 (d，1 H)，4.21 (br. s.，2 H)，3.74 (s，3 H), 3.58-3.46 (m, 1 H), 3.32-3.25 (m, 2 H), 2.88-2.84 (m, 1 H)，2.67-2.59 (m，1 H)，1.70-1.64 (m，2 H) » 中間物49 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚
氫化鈉（0.136 g，3.41 mmol)及块曱烷（0.533 ml，8 52 mmο 1)添加至裝有3-(2,5 -.一氣0^ °定_4-基）-1fj-0弓丨〇朵（中間物 2)(0.750 g，2.84 mmol)及 THF(18.40 ml)之燒瓶中。在室 溫下攪拌反應物2小時。在減壓下濃縮反應物且所得粗固 體用水及3 mL THF洗ί條。在高真空下乾燥固體，得到標題 -102- 157614.doc
S 201219383 產物（0.564 g，71.4%)。m/z 278。 中間物50 3-(2-氣-5-氟嘧啶_4-基）_1_甲基_1只-吲哚
使用與關於中間物49之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物50。 起始物質：3-(2-氣-5-氟嘧啶_4_基）-1Η-吲哚（中間物3)。 m/z 262。 中間物5 1 4,5-二氟-2-硝笨酚
3，4-一氟笨紛（5.0 g，38.4 mmol)及溴化四丁基銨（1 239 g，3.8 mmol)於二氣乙燒（3〇 mL)中之溶液添加入250瓜匕圓 底燒瓶中。授拌混合物45分鐘，接著添加硝酸（86 g， 96.09 mmol)(7%)。在室溫下攪拌反應物14小時。添加水 (100 mL)及DCM(50 mL)。再攪拌10分鐘後，分配混合物 且用DCM(lx20 mL)萃取水層。乾燥（Na2S〇4)經合併之有 機層且濃縮得到粗產物。使用EtOAc/己烷（0-50%，3〇分 -103· 157614.doc 201219383 鐘）藉由矽膠層析純化粗產物。濃縮收集之溶離份，得到 標題產物（2.0 g，產率30°/〇)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.43 (br. s., 1 H), 8.15 (m, 1 H)，7.16 (m，1 H)。 中間物52 1，2 -二敗-4-甲氧基- 5-*肖基苯
4,5-二氟-2-硝苯酚（中間物 51)(2.02 g，11.54 mmol)及碳 酸钟（2.39 g，17.3 mmol)添加入50 mL圓底燒瓶中。添加 DMF(10 mL)。添加碘甲烷（1.08 mL，17.3 mmol)。在室溫 下授拌反應混合物隔夜。混合物傾入水（60 mL)中且搜拌_ 10分鐘。過濾得到呈沈澱物形式之標題產物（1.9 g，產率 87%)。 *H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.23 (m，1 H), 7.63 (m, 1 H)，3.94 (s, 3 Η) » 中間物53 1 -(1-(2-氟》-5-甲氧基-4-硝基苯基）π底咬-4-基）_4_甲基略„秦
157614.doc -104- 201219383 1，2-二氟-4-曱氧基-5-硝基苯（中間物52)(1〇 g，5 3 mmol)及 1-甲基-4-(派咬-4-基）〇底唤（1.066 g ’ 5.8 mmol)添 加入50 mL圓底燒瓶中。添加DMSO(6 mL)。在90°C下授掉 反應物1小時。冷卻至室溫後，添加飽和NaHC〇3(2〇 mL)。在室溫下攪拌混合物1 〇分鐘後，過濾得到呈橙色固 體狀之標題產物（1.7 g，產率90°/〇)。 JH NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 7.82 (d, 1 Η), 6.65 (d, 1 Η), 3.93 (s, 3 Η), 3.74 (d, 2 Η), 2.91 (t, 2 Η), 2.35-2.45 (m, 5 Η), 2.31 (br. s., 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H)，1.42-1.66 (m, 2 H)。 中間物54 5-氟-2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗔-l-基）派咬_i_基）苯胺
1-(1-(2 -氣-5-曱氧基-4-石肖基苯基）旅咬-4-基）-4-甲基派嗪 (1.65 g ’ 4_68 mmol)添加入200 mL圓底燒瓶中。添加甲醇 (30 mL)作為溶劑。添加 Pd/C(10% 濕度）（0.2 g，4.68 mmol)。在氫氣球下攪拌反應物5小時。在過濾後收集濾液 且在真空中濃縮，得到標題產物（1.4 g，產率93%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 6.53 (d, 1 H), 6.41 157614.doc -105· 201219383 Η), (d，1 H)，4.57 (s，2 H)，3·72 (s，3 H)，3 〇4 n . ·ζζ (m} 2 2.58 (t，2 H)，2.31 (br. s.，7 H)，2.17-2.27 9 u、 (s, z H)} 2.14 3 H)，1.79 (d，2 H)，1.40-1.62 (m，2 H)。 中間物55 5-氣-2-曱氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪·ι·基）哌唆4 — -丞）本胺 ΝΗ〇
ch3 使用與關於中間物54之合成所描述類似夕士 a丄 <万法自所示起 始物質製備中間物55。 起始物質：4-氣-3-氟苯酚。 H NMR (300 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 6.65 (s, 1 Η), 6.63 (s, 1 Η), 4.62 (s, 2 Η), 3.75 (s, 3 Η), 3.11 (m, 2 Η), 2.53-2·65 (m, 3 Η), 2.18-2.42 (m, 8 Η), 2.15 (s, 3 Η), 1.80 (m, 2 H)，1.41-1.64 (m，2 H)。 中間物56 [1 -(4-胺基-3-甲氧基苯基）娘咬_4_基]胺基甲酸第二 丁酯
NHBoc 157614.doc -106· 201219383 使用與關於中間物26之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物56。 起始物質：1_(3_甲氧基_4_硝基苯基）哌啶_4_基胺基甲酸 第三丁酯（中間物9)。m/z 322。 中間物57 3-曱氧基-4-硝基苯基膦酸氫乙酯
4-氯-2-曱氧基_ι_硝基苯（4.84 g，25.8 mmol)及膦酸二乙 醋（3.92 g，28.4 mmol)添加入250 mL圓底燒瓶中》添加 DMF(l〇〇 mL)得到黃色溶液。添加磷酸鉀（6 〇2 g，28 4 mmol)及乙酸把（ii)(〇.290 g ’ 1.29 mmol)。使氮氣鼓泡通 過溶液 20 分鐘’接著添加 Xantphos(1.045 g，1.81 mmol)。 加熱反應物至130°C且在該溫度下攪拌4小時。冷卻至室溫 後，在真空中濃縮溶液以移除溶劑，且向殘餘物中添加水 (60 mL)及 DCM(40 mL)。分配後，用 DCM(2x20 mL)洗滌 水層。使用12 N HC1(10 mL)酸化水層且添加DCM(50 mL)。分配且用DCM(2x30 mL)萃取後，合併DCM溶液且 濃縮得到未經進一步純化之產物（2.4 g，產率36%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) 5 ppm 7.98 (d, 1 Η), 7.51 (d, 1 Η), 7.40 (m, 1 Η), 3.85-4.03 (m, 5 Η), 1.13-1.28 (m, 3 H)。 157614.doc •107· 201219383 中間物58 氧化二乙烯基（3-甲氧基-4-硝基苯基）鱗 N〇2
V 3-甲氧基-4-硝基苯基膦酸氫乙醋（中間物57)(2〇 g，766 mm〇1)添加入100 mL圓底燒瓶中。添加dmf(i 〇爪匕）得到 棕色溶液。添加亞硫醯氣（5.59 mL，76.58 mm〇l)。在78°c 下授拌反應物2小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮以移 除亞硫醯氣。向殘餘物中添加DCM(3 mL)及己烷（2〇 mL)。靜置混合物20分鐘，接著傾析溶劑得到呈粗製二氯 化3-曱氧基_4_硝基苯基膦形式之殘餘物。粗中間物添加入 1〇〇 mL圓底燒瓶中。添加DMF(2〇 mL)得到棕色溶液。在 乾冰/丙酮浴中冷卻溶液至_78〇c。含溴化乙烯基鎂之 THF(15.96 mL，15.96 mmol)經0.5小時緩慢添加入溶液 中°在-78 C下再檀拌反應物1小時。在下nh4C1(飽 和，20 mL)添加入反應溶液中且使混合物溫至室溫。添加 水（1〇 mL)及 EtOAc(20 mL)。分配且用 Et〇Ac(2xl5 mL)萃 取後’乾燥（NaJO4)合併之有機層且濃縮得到粗產物。粗 產物添加至矽膠管柱中且用EtOAc/己烷（〇_80%)溶離。濃 縮收集之溶離份’得到產物（〇 5 g，產率26%) 〇 m/z 254。 中間物59 1 -(3-甲氧基-4-石肖基苯基）構雜環己烧_4,4-二甲酸二乙g旨 157614.doc 201219383 1 -氧化物
二乙烯基（3-曱氧基-4-硝基笨基）膦氧化物（中間物 58)(0.45 g，1.78 mmol)及丙二酸二乙酯（〇 285 g，178 mmol)添加至15 mL圓底燒瓶中。添加dmS〇(1() mL)得到 棕色溶液。添加碳酸鉀（〇·368 g，2.67 mmol)。加熱反應物 至75°C且在該溫度下攪拌丨小時。冷卻反應物至室溫且將 溶液傾入HC1溶液（1 N，40 mL)中。混合物用EtOAc(3xlO mL)萃取’且乾燥（Na2S〇4)合併之有機層並濃縮，得到粗 產物。粗產物添加至矽膠管柱（40 g)中且用MeOH/DCM(0-5%)溶離。濃縮收集之溶離份，得到產物（0.3 g，41%)。 NMR (300 MHz，DMSO-c?6) δ ppm 8.01 (m，1 H)，7.61 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 4.07-4.28 (m, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 2.18-2.42 (m，5 H)，2.11 (m，3 H), 1.10-1.27 (m，6 H)。 中間物60 1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）磷雜環己烷-4-曱酸1-氧化物
9 Ο^ΟΗ 1576I4.doc •109- 201219383 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）磷雜環己烷_4,4_二甲酸二乙酯 1-氧化物（中間物59)(4.5 g，10.89 mm〇i)及氫氧化鐘（i 〇43 g ’ 43.5 5 mmol)添加至200 mL圓底燒瓶中。添加水（3〇 mL) 及THF(3 0 mL)得到棕色懸浮液。加熱混合物至且在該 溫度下攪拌4小時。濃縮反應混合物得到固體殘餘物。向 混合物中添加HC1(水溶液’ 4 N，60 mL)得到懸浮液且用 THF(30.0 mL)進一步稀釋。在i10〇c下微波處理混合物2小 時。冷卻至室溫後’向反應溶液中添加水（6〇 mL)。用含 30% iPrOH之氣仿（5x40 mL)萃取溶液且濃縮合併之有機 層’得到標題化合物（0.4 g，產率12%)。m/z 3 14。 中間物61 [1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）_1-氧離子基亞膦_4_基]胺基甲 酸第三丁酯
在40°C下經2分鐘向1-(3 -曱氧基-4-硝基苯基）磷雜環己 烧-4-甲酸1·氧化物（中間物60)(0.42 g，1.34 _〇丨）及 TEA(0.224 mL ’ 1.61 mmol)於 t-BuOH(l〇 mL)中之溶液中 逐滴添加DPPA(0.347 mL，1.61 mmol)。在8〇°c下授掉所 知溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物分配於Et〇Ae (15 mL)與NaHC03/H20(飽和，15 mL)之間。分配後，收集 157614.doc • 110·
S 201219383 有機層，濃縮且藉由矽膠管（1〇% EtOAc/己烷）純化，得到 標題化合物^ m/z 3 8 5。 中間物62 Π-(4-胺基-3-曱氧基笨基）_丨_氧離子基亞膦_4_基]胺基甲 酸丙-2 -基醋
使用與關於中間物26之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物62。 起始物質：[1-(3·甲氧基-4-硝基苯基）-1-氧離子基亞膦_ 4-基]胺基曱酸第三丁酯（中間物61)。m/z 355。
中間物63 A及中間物63B (順H±)-3-氟-1 -(3-甲氧基_4_硝基苯基）哌啶_4_胺
在80°C下加熱含4-氟_2_甲氧基4•硝基苯（〇 856 g，5 mmol)、3-氟-1-(3-甲氧基_4_硝基苯基）哌啶_4胺（2 322 g ’ 10 mmol)及碳酸鉀（4.15 g，3〇 〇〇 賴〇1)之 DMF(25 〇〇 157614.doc -111· 201219383 ml)隔夜。藉由在真空中濃縮移除溶劑。殘餘物分配於水 與Cl^Ch之間。濃縮之有機相裝載於矽膠管柱上且純化。 獲得兩種區位異構體。 溶離之第一種區位異構體為標題化合物反_(±)_3-氟·卜 (3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶胺（621 mg，產率46%，中間 物 63A) » H NMR (400 MHz，氣仿 _d) δ ppm 7 95_8 18 (m，i H)， 6.47 (d, 1 H), 6.38 (br. s., 1 H), 4.28 (m, i H), 4.08 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H), 3.83 (m, 1 H) 3.06 (m, 2 H), 2.09 (m, 1H), 1.55 (m，2 H)。m/z 270 o 溶離之第二種區位異構體為順_3_氟_1(3甲氧基_4_硝基 苯基）哌啶-4-胺（346 mg，產率26%，中間物63B)。 巾 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8 〇2 (d，i H), 6 47 (m, 1H), 6.38 (d, 1 Η), 4.75 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 Η), 3.98 (s, 3 H), 3.89 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.94-3.17 (m, 2 H) 1.78-1.96 (m，2 H) 〇 m/z 270。 中間物64 (反）-(±)-1-(4_胺基·3_曱氧基苯基）_3_氟哌啶_4_胺
使用與關於中間物26之合成所描述類似之方法自所示起 157614.doc
S •112· 201219383 始物質製備中間物64。 起始物質：（反）-(士 )-3-氟-1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-胺（中間物 63 A)。m/z 240。 中間物65 (順）-(± )-1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-3-氟派咬-4-胺
OCH3 使用與關於中間物26之合成所描述類似之方法自所示起 始物質製備中間物65。 起始物質：（順）-(±)-3-氟-1-(3-曱氧基-4-硝基苯基）哌 啶-4-胺（中間物 63B)。m/z 240。 實例1 呈二氟乙酸鹽形式之N-(4-(4 -胺基派咬基）_2_曱氧基 苯基）-5 -氯-4-(1 H-弓丨〇朵-3-基）痛咬-2-胺
Pd/C(10%德固赛型）（〇.〇83 g)添加至含i_(3_甲氧基_4硝 基苯基）哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（中間物9，〇 83 g， 157614.doc -113- 201219383 2.36 mmol)之（10 mL MeOH/5 mL EtOAc)中且在室溫下 j atm H2下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由Celite⑧ 過濾且在真空中濃縮。將粗製1-(4-胺基_3-甲氧基苯基）娘 啶-4-基胺基甲酸第三丁酯溶解於正戊醇（4 〇 mL)中，接著 添加3-(2,5-二氣《密咬-4-基）-1H-吲哚（中間物2，〇 624 g， 2·36 mmol)及 PTSA 單水合物（0.90 g，4.72 mmol)。在微波 中1 60°C下加熱所得混合物1小時。在真空中濃縮反應混合 物且使用Atlantis Prep T3 OBD管柱藉由逆相HPLC純化粗 殘餘物，得到標題產物（0.40 g，30%)。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.85 (d, 1 Η), 8.44 (s, 1 Η), 8.35 (br. s., 1 H), 8.27 (1 H, s), 8.24 (1 H, d), 7.96 (3 H, m), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.18-7.06 (m, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.76-3.65 (m, 2 H), 3.20 (d, 1 H), 2.89 (t, 2 H), 2.02-1.90 (m’ 2 H), 1.80-1.53 (m，2 H)。m/z 449。 使用與關於實例1之合成所描述類似之方法自所示起始 物質製備實例2至6: 實例2 呈二氟乙酸鹽形式之5-氣_4-(iH-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧 基4-(4-(甲基胺基）派咬_基）苯基）喊咬胺
N 157614.doc 201219383 起始物質：3-(2,5-二氯。密咬_44Hh十朵（中間物幻及 ^(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基（甲基）胺基甲酸第三丁 酯（中間物10)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.87 (br 1 H) 8.60 (br. s., 2 H), 8.49 (d5 1 H), 8.35 (br. s.5 1 H), 8<32 (Sj j H)，8.29 (d，1 H)，7.48 (dd, 2 H)，7.24-7.10 (m，！ H)，7 ’〇〇 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 3.82 (d3 2 H), 3.78 (s，3 H)，3.28-3.07 (m，1 H)，2.82 (t，2 H)，2.62 (t 3 H)’ 2.10 (d，2 H)，1.66 (m，2 H)。m/z 463。 ’ 實例3 5-氯-4-(lH-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基·4-(4_(哌嗪4基）哌 啶-1-基）苯基）嘧啶-2-胺
起始物f : 3-(2,5-二氯㈣-4-基）-1Η令朵（中間物2)及 4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）哌嗪曱酸第三丁 酯（中間物8)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm ιι F A·82 (br. s.s 1 H), 8.46 (s, 1 H)，8.30 (s, 1 H)，8.25 (s，2 H)，7.43 (dd 2 H) 7.19-7.12 (m，1 H)，6.97 (s，1 H)，6.66 (d 1 m、^ ’ 、α，1 H)，6.50 (dd，1 H)，3.75 (s，3 H)，3.75-3.72 (m，2 H)，2 79-2 … 、 y y (m，7 H)， 157614.doc -115- 201219383 2.46 (d, 4 Η), 2.36-2.22 (m, 1 Η), 1.85 (d, 2 Η), 1.65-1.42 (m，2 H)。m/z 5 19。 實例4 4-(1Η-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(曱基胺基）哌啶-1-基）苯基）-5-甲基嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2-氣-5-曱基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物1) 及1-(3 -曱氧基-4-石肖基苯基）派咬-4-基（曱基）胺基曱酸第二 丁酯（中間物10)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 12.36 (br. s.3 1 H), 9.98-9.55 (1 H, m), 8.71 (br. s., 2 H.), 8.40 (m, 2 H), 8.08 (br. s·，1 H), 7.51 (d, 1 H)，7.36 (d，1 H)，7.24 (t，1 H)，7.06 (br. s·，1 H)，6.78 (d，1 H)，6.64 (dd，1 H)，3.90 (d，2 H)， 3.78 (s, 3 H), 3.32-3.06 (m, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.63 (t, 3 H)，2.11 (d，2 H)，1.73-1.54 (m，2 H)。m/z 443。 實例5 呈三氟乙酸鹽形式之N-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-曱氧基 苯基）-4-( 1H-吲哚-3-基）-5-曱基嘧啶-2-胺
-116- 157614.doc
S 201219383 起始物質.3_(2·氯-5'曱基定-4-基）-1Η-十朵（中間物〇 及i-(3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶_4_基胺基曱酸 (中間物9)。 一丁自曰 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 8.〇9. 7.96 (m, 1 H), 7.88 (Sj 1 H), 7.51-7.46 (m, 1 H), 7.43 (d, l H)> 7.23 (t, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 3.79-3.74 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.43-3.24 (m, χ Η)> 3.20-3.04 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.18-2.04 (m, 2 H), 1.87- 1.70 (m，2 H)。m/z 429。 實例6 呈二氟乙酸鹽形式之5-氯-N-(4-(4-(環丙基胺基）哌啶 基）-2_曱氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
π 〇、 起始物質：3-(2,5·二氯嘧啶-4-基）-1Η_吲哚（中間物2)及 Ν-環丙基4-(3-甲氧基_4_硝基苯基）哌啶_4•胺（中間物丨巧。 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm U.85 (d’ i η) 8 73 (br. s·，2 H)，8·48 (d，1 H)，8.36-8.21 (m，3 η)，7 47 ⑽ 2 H)，7.22_7.〇9(m，1H)，6.99(t，1H)，6.73(d iH) 6w 6.47(m，lH)，3.84(d，2H)，3.78(s，3H) 3 38 (m，’iH)， 2-94-2.70 (m, 3 H), 2.14 (d, 2 H), 1.83-1.54 (ϊϊ1, 2 ^ 〇 157614.doc -117- 201219383 0.67 (m, 4 Η)。m/z 490。 實例7 呈三氟乙酸鹽形式之5-氟-4-(1Η-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧 基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶·2-胺
在微波中160°C下加熱含3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-lH-»引 °朵（中間物3，0.164 g’ 0.66 mmol)、2-甲氧基- 4-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺（中間物27，0.25 g，0.66 mmol)及 PTSA 單水合物（0.252 g，1.33 mmol)之正戊醇（4 mL)l小時。在真空中濃縮反應混合物且使用Atlantis prep T3 OBD管柱藉由逆相HPLC純化粗殘餘物，得到標題產物 (3 1 mg，9.1 %) 〇 iH NMR (400 MHz，甲醇_£/4)5卯„1 8 55 (本111)，8 35_ 8.20 (m, 3 Η), 7.53 (d, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.87 (d, 2 H), 3.43-3.57 (m, 3 H), 3.26-3.40 (m, 4 H), 3.01-3.13 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.24 (d, 2 H), 1.94-2.11 (nij 2 H) 〇 m/z 516。 使用與關於實例7之合成所描述類似之方法自所示起始 物質製備實例8至32 : 157614.doc •118· 201219383 實例8 4-( 1H-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） °底咬-1-基）苯基）-5-(二氣甲基）嘴咬-2 -胺
起始物質：3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中 間物4)及2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺 (中間物27)。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1 Η), 8.31 (d, 1 Η), 8.08 (d, 1 Η), 7.79 (s, 1 Η), 7.38 (d, 1 Η), 7.13 (t, 1 Η), 7.04-6.99 (m, 2 Η), 6.87 (br. s., 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72-3.68 (m, 2 H), 3.33-3.25 (m, 4 H), 2.97-2.79 (m, 9 H), 2.11-2.07 (m, 2 H), 1.90-1.87 (m，2 H)。m/z 566。 實例9 4-( 1H-吲哚-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） °底咬-1-基）苯基）-5 -甲基痛。定-2-胺
起始物質：3-(2-氯-5-曱基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物1) 157614.doc -119- 201219383 及2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺（中間物 27)。 *H NMR (400 MHz,甲醇-ί/4) δ ppm 8.32 (d，1 H)，8 18 (s，1 H)，8.13 (d，1 H)，7.86 (s，1 H)，7.47 (d，1 H)，7.22 (td, 1 H), 7.04-7.14 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.71 (d, 2 H), 2.66-2.80 (m, 5 H), 2.57 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.03 (d 2 H)，1.69 (m，2 H)。m/z 512。 實例10 5-氣-4-(lH-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4_(4_甲基娘嗓小 基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1H-吲哚（中間物2) 2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶基）苯胺 27) 〇
H NMR (400 MHz，二氯甲烷 j2) δ ppm 8 79 (卜 s J H), 8.50 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H)s 8.33 (s, l H), 8.u ! H)，7.48 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35-7.27 (m, j H)> ? 7-15 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H)i 3.9〇 (s^ 3 H)j 3·67 (d，2 H)，2.79-2.67 (m，2 H)，2.60 (br, s，4 H)’ 2 157614.doc s -120· 201219383 2.28 (m，5 H)，2.23 (s，3 H)，1.93 (d，2 Η)，1·66 (m，2 Η)。 m/z 533。 實例11 N'(4_(4·(二曱基胺基）哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基 吲哚-3-基）_5_曱基嘧啶_2_胺
起始物質：3-(2-氣-5-曱基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物” 及1-(4-胺基甲氧基苯基）-Ν，Ν-二曱基哌啶-4-胺（中間物 28)。 NMR (400 MHz, DMSO-cfg) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.38 (d5 1 H), 7.03-7.14 (m, 1 H), 6.86-7.00 (m, 1 H), 6.57-6.57 (m, 1 H), 6.62-6.55 (m, 1 H), 6.40 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.65-3.55 (m, 2 H), 2.65-2.51 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18-2.07 (m，7 H)，1.78 (d，2 H)，1.44 (m，2 H)。m/z 457。 實例12 5-氯-N-(4-(4-(二曱基胺基）派啶小基）_2曱氧基苯基）_4· (1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
157614.doc • 121 - 201219383 起始物質：3-(2,5-二氯。密咬-4-基）-1 Η-11引η朵（中間物2)及 1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-ν，Ν-二甲基π底咬-4-胺（中間物 28)。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.81 (s, l H), 8.46 (d, 1 H), 8.31-8.24 (m，3 H)，7.46-7.42 (m，2 H)，7.16 (t, i H)，6.98 (t，1 H)，6.66 (d，1 H)，6.51 (1 H，dd)，3.76 (s，3 H), 3.71(br. s., 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.22 (s, 8 H), 1.88-1.84 (m，2 H)，1.57-1.46 (m，2 H)。m/z 477 0 實例13 Ν·(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-i_基）-2-曱氧基苯基）_5氟_4 (1H-吲哚_3-基）嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2-氣-5-氟嘧啶_4_基）-1Η-吲哚（中間物3)及 1-(4-胺基-3-曱氧基苯基）_N，N-二甲基哌啶胺（中間物 28) 〇 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) 11.81 (s, 1 Η), 9.4〇 (br s.，1 Η)，8.35 (d，1 Η)，8.22 (d，1 Η)，8.03 (d，2 Η)，7,52 (d， 1 Η)5 7.41 (d, 1 Η), 7.13 (t, 1 Η), 6.98 (t5 1 Η), 6.64 (s, 1 H)，6.51(dd，lH)，3.82-3.78 (m，2H)，3.72(s，3il)，2.73- 2.63 (m, 8 Η), 2.20 (br. s., 1 H), 2.05-2.01 (m, 2 H), 1 69- 157614.doc ⑶ s 201219383 1.66 (m，2 Η)。m/z 461。 實例14 5-氣-4-( 1H-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-5-曱基-4-(4-(4-甲基 略嗓-1-基）D底咬-1-基）苯基）。密咬-2 -胺
起始物質：3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 2-曱氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基π底嗓-1-基）略咬-1-基）苯胺 (中間物26)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 8.53 (d，1 H)，8_41 (s，1 H)，8.35 (d，1 H)，8.27 (s，1 H)，8.22 (s， 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.56-7.50 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78-2.62 (m, 6 H), 2.54-2.38 (m, 5 H), 2.35 (s, 1 H), 2.30 (s，3 H)，2.22 (s，3 H)，1.95 (d, 2 H)，1.75-1.58 (m，2 H)。 m/z 547 o 實例15 4-( 1H-吲哚-3-基）-N-(2-曱氧基-5-曱基-4-(4-(4-曱基哌 嘻_1_基）旅σ定_1_基）苯基）-5 -甲基。密咬-2-胺
157614.doc -123- 201219383 起始物質：3-(2-氯-5-甲基嘧啶^-基）-】^吲哚（中間物〇 及2-曱氧基-5-曱基-4-(4-(4-曱基哌嗪_1_基）哌啶〇•其）苯胺 (中間物26)。 H NMR (400 MHz, DMSO-cig) δ ppm 11.72 (br 8.39 (d，1 H)，8.23 (s, 1 H)，8.07-7.90 (m 2 Η、1 π ，〜，7.64 (s，1 H)，7.47 (d，1 H)，7.25-7.13 (m，1 H)，7.05 (t，1 η) 6 74 ( 1 H)，3.83 (s，3 H)，3.09 (d，2 H)，2.64 (t，2 H) 2 53 ( 2H), 2.42 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 8 H), 2.15 (d, 6 H) 1 86 (d，2 H)，1,70-1.46 (m，2 H)。m/z 526。 貫例16 5-氯-Ν·(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-i-基）甲氧基·5甲基 苯基）-4-( 1Η_吲哚-3-基）嘧咬-2-胺
起始物質：3·(2,5-二氣嘧啶_4_基）·1Η-吲哚（中間物2)及 1-(4-胺基_5_曱氧基甲基苯基）_Ν，Ν_二甲基哌啶胺（中 間物30) 〇 H NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ ppm 11.85 (s，1 Η) 8 48 (s5 1 Η), 8.35 (s, 1 Η), 8.30 (d, 1 Η), 8.21 (s> ι H), 7.57 (s, 1 H)，7.47 (d，1 H)，7.19 (t，1 H)，7.04-6.95 (m，i h)，6.75 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.31 (s, 6 H), 3.13 (d, 2 H), 2.67 (t, 157614.doc •124· 201219383 2 Η), 2.23 (s, 6 Η), 2.17 (s, 3 Η), 1.87 (d, 2 Η), 1.57 (dd, 2 H)。m/z 491。 實例17 N-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-1-基）-2-甲氧基-5-曱基苯基）-4 - (1Η - °弓| π朵-3 -基）-5 -甲基痛咬-2 -胺
起始物質：3-(2-氯-5-曱基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物1) 及1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基）-Ν,Ν-二曱基哌啶-4-胺 (中間物30)。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.74 (br. s., 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.13-7.33 (m, 1 H), 7.13-6.97 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.37-2.24 (m, 1 H)，2.23-2.14 (m, 3 H)，1.71 (br. s.，4 H)，1.04 (d，6 H)。 m/z 471 o 實例18 N-(4-(4-胺基派咬-1-基）-2-甲氧基-5-曱基苯基）-5 -氣-4-(1H·吲哚-3-基）嘧啶-2-胺 157614.doc •125· 201219383
π 〇、 起始物質：3_(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 1 (4胺基·5-甲氧基-2-甲基苯基）哌啶-4-基胺基甲酸第三丁 酯（中間物29)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 11.86 (br. s., 1 H), 8.56-8.42 (m，i H)，8.39-8.34 (m，1 H)，8.30 (d，1 H)，8.22 (s, 1 H), 7.52-7.63 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26-7.09 (m, 1 H), 7.00 (t, i H), 6.76 (s5 1 H), 3.11-2.99 (m, 2 H), 2.78-2.62 (m, 3 H), 2.22-2.13 (m, 3 H), 1.84 (d, 2 H), 1.60 (br. s” 2 H)，1.52-1.32 (m，2 H)。m/z 463。 實例19 N-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基-5-甲基苯基）-4-(lH-吲 哚-3-基）-5-甲基嘧啶-2-胺
NH2 "〇、 起始物質：3-(2-氯-5-甲基嘧啶_4_基）_1H_吲哚（中間物〇 及1-(4-胺基-5 -甲氧基-2-甲基苯基）0底咬基胺基甲酸第三 丁酯（中間物29)。 157614.doc · 126·
S 201219383 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 11.72 (br· s j 8.40 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 7.64 (s, l H), 7.47 (d，1 H)，7.19 (td，1 H)，7.13- 6.99 (m，1 H)，6.75 (s，1 H)，3.83(s，3H)，3_01(d，2H)，2_76-2.55 (m，3H),2.43- 2.26 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.82 (d, 2 H), l.7〇 (br s ? 2 H)，1.54-1.26 (m, 2 H)。m/z 443。 實例20 2-(1-(4-(5-氣-4-(lH-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）_3_曱氧基 苯基）哌啶-4-基胺基）乙醇
起始物質：3-(2,5·二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 2-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）哌啶_4_基胺基）乙醇（中間物 31)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 11.71 (br. s., 1 H), 8.45-8.41 (m, 2 H), 8.25-8.21 (m, 2 H), 7.41 (dd, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 3.74-3.60 (m, 9 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.00 (br. s., 2 H), 2.70 (t, 2 H)，2.07-2.04 (m，2 H)，1.66-1.63 (m，2 H)。m/z 493 » 實例21 里三氤乙酸鹽形式之5-氣·4-(1Η-吲哚-3-基）-N-(2-曱氧 157614.doc -127- 201219383 基-4-{4-[4-(甲基磺醯基）哌嗪-丨_基]哌啶―卜基}笨基）嘧啶 2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 2-甲氧基-4-(4-(4-(甲基磺醯基）哌嗪-1-基）哌啶_丨_基）苯胺 (中間物32)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.87 (Sj i H) 9.79 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.39-8.17 (m, 3 H), 7.54-7.42 (m, 2 H), 7.24-7.05 (m, 2 H), 7.00 (t, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74-3.60 (m, 3 H)s 3.50 (t, 2 H), 3.34-3·Π (m5 4 H), 3.05 (s, 3 H), 2.78 (t, 2 H), 2.16 ^ 2 H), 1-79 (m，2 H)。m/z 596。 實例22 呈三氟乙酸鹽形式之5 基]。底咬基> 2-甲ϋ苴沒 ^鹽形式之5_氯-N-(Mm(3r)_3_氟吡咯啶小 基甲氧基苯基)_4•(則哚_3_基)嘧啶_2胺
起始物質：3-(2,5- 二氯嚷咬-4-基）_出令朵（中間物2)及 157614.doc 201219383 (r)-4-(4-(3-氟比咯啶-1-基）哌啶-1-基）-2-甲氧基苯胺（中間 物 33)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.87 (s, i H) 10.28 (s，1 H)，8.49 (d，1 H)，8.43-8.23 (m，3 H)，7.48 (t，2 H), 7.17 (t, 1 H), 7.05-6.93 (m, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 6.59 (d,l H), 5.67-5.51 (m, 1 H), 3.94-3.58 (m, 8 H), 3 37 (s, 2 H), 2.87-2.67 (m, 2 H), 2.40 (d, 1 H), 2.17 (Sj 3 H)，1.92-1.59 (m, 2 H) 0 m/z 521 0 實例23 呈三氟乙酸鹽形式之5-氯-4-(lH-吲哚-3-基）-N-(4-(4_(4_ 異丙基哌嗪-1-基）略啶·1-基）-2-甲氧基苯基）嘧啶_2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 4-(4-(4-異丙基哌嗪-ΐ_基）哌啶_丨_基）_2_曱氧基笨胺（中間物 34)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 11.88 (s, 1 H), 8.50 (d，1 H), 8.44-8.20 (m，3 H)，7.64-7.37 (m，3 H)，7.24 -7.07 (m，2 H)，7.01 (t，1 H)，6.82 (s，1 H)，6_66 (d，1 H)，3.88 (d， 2 H)，3.80 (s，3 H)，3.74-3.45 (m，5 H)’ 3.41-3.01 (m，5 H), 2.97-2.76 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.27 (d, 6 157614.doc -129- 201219383 Η)。m/z 560。 實例24 呈二氟乙酸鹽形式之5_氯_N_(4_(4_((2S，6R)2,6_二甲基 (N-嗎啉基））哌啶_丨_基）_2_甲氧基苯基）_4(1H_吲哚_3_基）嘧 啶-2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶_4_基）-iH-吲哚（中間物2)及 4-(4-((2S，6R)-2,6-二曱基（N-嗎琳基））〇底咬-1-基）_2_甲氧基 苯胺（中間物35)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.85 (br. s., 1 H), 8-48 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.58 (s，1 H)，7.47 (d，1 H)，7.12-7.23 (m，1 H)，7.00 (t，1 H)> 6.75 (s, 1 H), 5.07-5.37 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.09 (d, 2 H), 2.80-2.98 (m, 2 H), 2.61-2.78 (m, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2-14-2.20 (m, 4 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 1.89-2.01 (m, 3 H), 1-59 (d, 2 H) ° m/z 547 ° 實例25 (R)-5-氣-N-(4_(4-(3氟'>比略咬-l-基）〇底咬_1_基）_2_甲氧 基曱基苯基）·4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺 157614.doc
S -130- 201219383 ci
Ν〇 起始物質：3_(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 (R)-4-(4-(3-氟《比咯啶-1-基）哌啶-1-基）_2-曱氧基-5-甲基苯 胺（中間物36)。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 8.48 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.31 (s, 5 H), 3.09 (d, 2 H), 2.98- 2.61 (m, 5 H), 2.42 (d, 1 H), 2.24-2.13 (m, 5 H), 1.89-2.03 (m, 3 H), 1.59 (d, 2 H) ° m/z 535 ° 實例26 呈三氟乙酸鹽形式之5_氯_4_(1H-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧 基-4-(4-(氧雜環丁烷_3-基胺基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶_2-胺
α^〇 π 〇、 在40°C下攪拌Ν-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）_5_ 氯-4-(1 Η- ’ 哚-3-基）嘧啶 _2_ 胺（實例 1，0.13 g，0.29 mmol)、氧雜環丁烧_3-酿I (0·042 g，0.58 mmol)及三乙酿氧 I576I4.doc -131- 201219383 基棚氫化鈉（0 123 g，〇 58 mmol)4小時。在真空中濃縮反 應混合物且使用Atlantis Prep T3 OBD管柱藉由逆相HPLC 純化粗殘餘物，得到標題產物（26 mg，17.8%)。 H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.88 (br. s., 1 H), 9.45 (br· s.，i H)，8 49 (d，i H)，8 % 扣 s，】h), 8 32 (s，i H), 8.29 (d, 1 H), 7.48 (dd, 2 H), 7.23-7.11 (m, ! H), 6.99 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 4.84-4.74 (m, 2 H), 4.70-4.62 (m，2 H)，4.58 (m，1 H)，3.78 (s，3 H)，3.89-3.66 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 1 H), 2.79 (t, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.52-1.73 (m，2 H)。m/z 506。 實例27 (5-漠-4-(1Η·吲哚_3_基）_N_(2_曱氧基_4_(4_(4_曱基哌嗓_
在回流下攪拌含5_溴-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）α底咬-1-基）苯基-甲苯磺醯基哚_3_基）嘧啶 -2-胺（中間物 37，150 mg，〇.21 mm〇l)及 Cs2C03(134 mg， 0·41 mmol)之 i:1 Me〇H/THF(2 () mL)2小時。過濾反應混 合物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（MeOH/含1 % NH4OH 之DCM)純化粗殘餘物，得到標題產物（13 1 mg，69.5%) 〇 157614.doc -132·
S 201219383 NMR (400 MHz，甲醇-Α) δ PPm 8.62 (s，1 H)，8·54 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19-7.11 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.85 (d, 3 H), 3.56 (d, 3 H), 3.47-3.35 (m, 4 H)，2.93 (s，6 H)，2.24 (br. s.，2 H)，2.07 (m，2H)。m/z 578。 實例28 4-(lH-吲哚-3-基）-2-(2-甲氧基_4_(4-(4-曱基哌嗓_1-基）哌 啶-1-基）苯基胺基）嘧啶-5-甲腈
在130。(：下加熱含5-漠吲哚-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶-2-胺（實例27， 155 mg，0.27 mmol) ' 鋅粉（〇」76 mg ’ 2.69 μπιοί)、二氰 基鋅（47.4 mg，0.40 mmol)、Pd2dba3( 12.31 mg > 0.01 mmol)及 xantphos(15.56 mg，0.03 mmol)之 DMA(1.5 mL)2 小時。藉由矽膠層析（10% MeOH/含1% NH4OH之DCM)純 化反應混合物’得到標題產物（73.0 mg，52.0%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 11.95 (br. s., 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.25 (d，1 H)，7.17 (br. s.，1 H)，6.67 (br· s.，1 H)，6.54 (d, 157614.doc -133· 201219383 二“（br· s” 2 H)，2.67 (s’ 1 H)， ，6 H)，2.15 (s，4 H)，1·87 (d，2 1 Η), 3.89-3.63 (m, 5 Η), 2.73 (br 2.55 (d，2 Η), 2.33 (br. s·，6 Η),： Η), 1.54 (d, 2 Η) 〇 m/z 523 〇 實例29
甲氧基苯基）-4-(lH-。弓卜朵-3_基）·5_(三氣曱基）定.2_胺
起始物質：3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中 間物4)及1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-N，N-二甲基哌啶-4-胺 (中間物28)。 !H NMR (300 MHz, DMS0-t/6) δ ppm 11.77 (s, 1 Η), 9.47 (br· s，1 H)，8.86 (s，1 H)，8.59 (s, 1 H)，7.85 (s，1 Η), 7.42 (dd，2 H)，7.16 (t，1 H)，7.13 (br. s，1 H)，6.70 (s，1 H)， 6.53 (d，1 H)，3.90 (d，2 H)，3·79 (s，3 H)，2.80-2.69 (m, 8 H)，2.10-2.07 (m，2 H)，1.78-1.70 (m，2 H)。m/z 511.0 » 實例3 0 N-(4-(4-胺基-3,3-二曱基哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）_5_ 氣-4-( 1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺 157614.doc -134- 201219383
起始物冑：3-(2,5_二氣㈣-4-基）仙♦朵（中間物狀 W4-胺基-3-甲氧基苯基）_3,3_二甲基娘啶+胺（18〇叫 0.72 mmol)(中間物 43)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm li.82 (br { H) 8.47 (s，1 H)，8.13-8.40 (m，3 H)，7.45 (d，1 H)，7 39 (d j H), 7.16 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.61 (ds 1 H), 6.49 (m? i H), 3.67-3.78 (m，3 H)，3.61 (d，1 H)，2.71 (m，丄 h)，2 34_2 47 (m, 2 H), 1.63-1.76 (m, 1 H), 1.46-1.59 (m, 2 H), 0.85-1.02 (m, 6 H) ° m/z 478 0 實例3 1 5-氣-N-(4-(3,3-二甲基-4-(甲基胺基）哌啶•基）·2·曱氧 基苯基）-4-(1 Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）_1Η•吲哚（中間物2)及 1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-Ν，3,3-三甲基哌啶胺（中間物 44)。 157614.doc -135- 201219383 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 11.81 (br. s., 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.17-8.39 (m, 3 H), 7.45 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.66 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 2.63-2.74 (m, 1 H), 2.26-2.41 (m, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 1.93 (dd, 1 H), 1.42 (d，1 H)，1.25 (br· s.，1 H)，0.91-1.07 (m，6 H)。m/z 492。 實例32 5-氣-N-(4-(4-(二曱基胺基）-3,3-二甲基哌啶-1-基）-2-曱 氧基苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-队队3,3-四甲基哌啶-4-胺（中間 物 45)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.82 (br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 8.10-8.38 (m, 3 H) 7.26-7.53 (m, 2 H) 7.16 (t, 1 H) 6.97 (t, 1 H) 6.62 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 2.56-2.72 (m, 1 H) 2.43 (d, 2 H) 2.28 (s, 6 H) 2.15 (dd, 1 H) 1.69-1.85 (m, 2 H) 0.99 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H)。m/z 506。 157614.doc -136- s 201219383 實例33 N-(4-((3R，4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）-5-氣-4-(1 H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
1-戊醇（2 mL)注入裝有對曱苯磺酸（0.180 g，0.95 mmol)、（3R，4S)-l-(4-胺基-3-甲氧基苯基）-3_氟哌啶-4-胺 (中間物 48)(0.091 g，0.38 mmol)及 3-(2,5-二氣喊咬-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)(0.1 g，0.38 mmol)之微波小瓶中。 在140°C下微波處理反應物1小時。在減壓下濃縮溶液粗 殘餘物溶解於DCM(15 mL)中且用飽和Na2C03溶液洗滌。 有機層經NazSO4乾燥’過濾且濃縮濾液，得到粗液體。使 用矽膠層析（2%-1〇% MeOH及含1% NH4OH之DCM)純化粗 物質，得到標題產物（0.062 g，35.1%)。 H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) 6 ppm 11.81 (br. s, 1 H), 8-47 (s, 1 H), 8.27 (d, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 6.99 (t，1 H)，6.66 (s，1 H)，6.51 ( m，1 H)，4.70 (d，1 H)， 3-83-3.59 (m, 5 H), 2.94-2.86 (ms 3 H), 1.76-1.64 (m, 4 H)。m/z 467。 實例34 5-氯-N-(2-曱氧基-4-(4-(4-甲基派嗪_1_基）0底咬q•基）苯 157614.doc •137- 201219383 基）-4-(1-甲基_lH-°弓丨D朵-3-基）痛η定-2-胺鹽酸鹽
2,2,2-三氟乙醇（1.5 ml)添加至裝有含4 n HC1之二B惡炫 (0.135 mi，0.54 mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基） 0底咬-1-基）苯胺（0.082 g，0.27 mmol)及 3-(2,5-二氣啦咬-4-基）-1-甲基-1H-0 弓卜朵（中間物 49，0.075 g，〇·27 mmol)210 mL小瓶中。在室溫下攪拌反應物5分鐘且接著在1 5〇β(：下 微波處理50分鐘。在真空中濃縮得到粗殘餘物，且藉由矽 膠層析（10%甲醇及含1%氫氧化銨之DCM)純化，得到產物 (0· 1 05 g ’ 66.8%)。產物在20 mL含0..5 N HC1之甲醇中授摔 1分鐘且接著在減壓下漠縮，得到標題產物（黃色固體）。 !Η NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.61 (s, 1 Η), 8.38- 8.33 (m，2 H)，7.65 (br. s.，1 Η), 7.53 (d，1 H)，7.28 (t, 1 H)，7.09 (t，1 H)，6.88 (br. s·，1 H)，3.92-3.75 (m，14 H)， 3.50 (br. s.，5 H)，3.11 (br. s.，2 H)，2.86 (s，3 H)，2.33-2.29 (m，2 H)，2.10 (br. s·，2 H)。m/z 546 〇 實例35 N-(4-(4-胺基哌啶-i-基）_2·甲氧基苯基）_5_氯曱基_ 1Η·弓卜朵_3_基）嘴。定_2_胺TFA鹽 157614.doc -138- 201219383
使用與關於實例34之製備所描述類似之方法自所示起始 物質製備實例35。 起始物質：3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1·曱基-1H-吲哚（中間 物49)及1-(4-胺基-3·甲氧基苯基）哌啶_4_基胺基甲酸第三 丁酯（中間物56)。 H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 8.55 (s, 1 Η), 8.37-8.32 (m, 2 Η), 8.00 (br. s., 2 H), 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.25 (1 H)’ 7 05 (t’ 1 H)，6.80 (br. s.，1 H)，6.63 (d，1 H)，
實例36 5 H), 3.25 ( br. s., 1 H), 2.92 (t, 2 1.78-1.67 (m，2 H)。m/z 463。 5-氟-N-(2_ 甲氧基 l_4-(4_(4_甲基哌嗪基）哌啶基）苯 °引°朵-3-基）喊咬_2_胺
使用與關於實例 物質製備實例36 ^ 34之製備所描述類似之方法自所示起始 157614.doc •139· 201219383 起始物質：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-曱基-1H-吲哚（中 間物50)及2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺 (中間物27)。 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.43 (d，1 H)，8.28 (d，1 H)，8.16 (s, 1 H)，8.04 (s，1 H)，7.54-7.50 (m，2 H)， 7.27 (t，1 H)，7.09 (t，1 H)，6.66 (s，1 H)，6.53 (dd，1 H)， 3-9〇 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 2-32 (br. s., 5 H), 2.15 (s, 3 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.61-1.53 (m，2 H)。m/z 530 o 實例37 5-氟-N-[5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪_1·基）-1-哌啶 基]苯基]-4-(1 H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽
5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯胺 (中間物 54)(0.234 g，0.73 mmol)及 3-(2 -氯-5-氟0定-4-基） -1H-吲《•朵（中間物3)(0.18 g，0.73 mmol)置放於10 mL小瓶 中。1-戊醇（5 mL)添加至混合物中得到棕色懸浮液。添加 對甲苯績酸（〇_277 g，1_45 mmol)。在l6〇°C下微波處理反 應物1小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮溶液得到聚狀 物。濃鹽酸（1 mL)及水（4 mL)添加至殘餘漿狀物中。過減
157614.doc -140- S 201219383 懸浮液且濾液裝載至Prep HPLC管柱（Atlantis Τ3，19x100 mm，5 μιη)且用乙腈（0.1% TFA)/水（0.1% TFA)(50/〇-550/〇， 10分鐘）溶離》濃縮收集之溶離份得到標題產物。 ln NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 11.98 (br. s., 1 H), 8.49 (d，1 H)，8.40 (d，1 H)，8.18 (br. s·，2 H)，7.84 (d，1 H), 7.44-7.54 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.04-7.16 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.49 (s, 6 H), 3.13 (br. s.5 5 H), 2.67-2.89 (m，5 H)，1.98-2.15 (m，2 H)，1.76 (m，2 H)。m/z 534。 使用與實例37之製備中所描述類似之方法自所示起始物 質製備實例38-40。 實例38 N-[5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基0底嗓-1-基）-1-〇辰淀基]苯 基]-4-(1Η-α引0朵-3 -基）-5-曱基-喊。定-2-胺
起始物質：3-(2,5_二氯。密咬-4-基）-1Η-吲哚（中間物1)及 5-敗-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基略°秦-1-基）派唆-1-基）苯胺（中 間物54)。 *H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 12.05 (br. s., 1 H), 8.34 (d，1 H)，8.11-8.27 (m，2 H)，7.85 (d，1 H)，7.43-7.58 157614.doc -141- 201219383 (m, 1 Η), 7.22 (t, 1 Η), 6.99-7.16 (m, 2 Η), 6.77 (d, 1 Η), 3.85 (s, 3 Η), 3.28-3.51 (m, 4 Η), 3.51-3.67 (m, 3 Η), 2.90-3.28 (m, 5 Η), 2.70-2.85 (m, 5 Η), 2.42 (s, 3 Η), 2.04 (br. s·，2 H)，1.73 (d, 2 H)。m/z 528。 實例39 5-氣-N-[5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）-1-哌啶 基]苯基]-4-( 1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 5 -敗-2-曱氧基-4-(4-(4-曱基〇底°秦-1-基）略。定-1-基）苯胺（中 間物54)。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 11.91 (br. s.5 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 2 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.50 (d, 6 H), 2.87-3.26 (m, 4 H), 2.67-2.85 (m，6 H)，1.94-2.14 (m，2 H)，1.63-1.85 (m, 2 H)。m/z 550 ° 實例40 5 -氯-N-[5 -氣-2-甲氧基-4-[4-(4 -甲基旅°秦-1-基）-1-派咬 基]苯基]-4-( 1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺
157614.doc -142- S 201219383
起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物2)及 5-氣-2-曱氧基-4-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）笨胺（中 間物55)。 4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 11.90 (br. s.，1 H)， 8.51 (d, 1 H), 8.40 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 2.89-3.14 (m, 3 H), 2.67-2.88 (m, 7 H), 1.94-2.16 (m, 2 H), 1.61-1.81 (m, 2 H)。m/z 566。 實例41 N-[4-(4-胺基-1-哌啶基）_2-曱氧基-苯基]-5-氟弓丨 哚-3-基）嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽
1-(4-胺基-3-曱氧基苯基）哌啶_4-基胺基曱酸第三丁酯 (中間物 56)(0.286 g ’ 〇·89 mmol)及 3-(2-氣-5-氟《密咬 _4-基） -1Η-吲哚（〇_20 g ’ 0.81 _〇1)添加入10 mL小瓶中。添加卜 157614.doc -143- 201219383 戊醇（5 mL)得到棕色懸浮液。添加對曱苯續酸（0 307 g， 1·62 mmol)。在140°C下微波處理反應物2小時。冷卻至室 溫後’在真空中濃縮溶液。濃鹽酸（1 mL)及水（4 mL)添加 至殘餘物中。過濾懸浮液且渡液裝載至prep HPLC管柱 (Atlantis T3 ’ 19x100 mm ’ 5 μιη)且用含〇·ρ/0 TFA之乙腈/ 水（0.1% TFA)(5%-55%，7分鐘）溶離。濃縮收集之溶離份 传到標題產物。 'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 11.95 (br. s., 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.90 (br. s., 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (dd, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.10 (t, 2 H), 6.77 (br. s.5 1 H), 6.63 (d5 1 H), 3.70-3.87 (m, 5 H), 3.M-3.38 (m，1 H)，2.76-3.03 (m，2 H)，2.01 (m，2 H)，169 (m, 2 H) 〇 m/z 433 〇 實例42 N-[4-(4-胺基氧離子基亞膦基）_2_曱氧基苯基]_5_ 氣-4-(lH-吲哚_3_基）嘧啶·2·胺三氟乙酸鹽，異構體^
使用與關於實例37之製備所描述類似之方法合成標題化 合物。 間物2)及 起始物質：3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中 157614.doc -144- 201219383 [1-(4-胺基-3-甲氧基苯基）·！_氧離子基亞膦_4_基]胺基甲酸 丙-2 -基酿（中間物62)。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11>96 (br s } j H)> 8.45-8.62 (m, 2 H), 8.44 (d, 1 H), 8.25-8.35 (m, 1 H), 7.80 (br. s., 3 H), 7.33-7.59 (m, 3 H), 7.03-7.29 (m, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.27-3.47 (m, 1 H), 1.39-2.70 (m, 8 H) 〇 m/z 482 〇 實例43 胺基-1-氧離子基亞膦_丨_基）_2_甲氧基苯基]_4_ (1/f-吲哚-3-基）-5-甲基痛咬-2-胺甲酸鹽，異構體1
使用與關於貫例3 7之製備所描述類似之方法合成標題化 合物。 起始物質：3-(2,5-二氯嘧啶-‘基卜丨仏吲哚（中間物丨）及 [1-(4-胺基-3-曱氧基苯基卜丨-氧離子基亞膦_4_基]胺基甲酸 丙-2-基酯（中間物62)。所得混合物裝載於prep Ηριχ管柱 (XSelect CSH Fluoro Phenyl 4.6 mmx50 mm，5 μη)上且以 乙腈/水（0.1%曱酸）（5%-20%，5分鐘）溶離。濃縮所收集之 第一溶離峰之溶離份得到標題化合物。 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 11.86 (br. s., 1 H)s 157614.doc -145- 201219383 8.62 (m, 1 Η), 8.20-8.46 (m> 5 Η), 8.02 (d, 2 Η), 7.32-7.56 (m, 3 Η), 7.21 (m, 1 Η), 7.06-7.17 (m, 1 Η), 4.00 (s, 3 Η), 3·20-3.36 (m，1 H)，1·58_2 46 (m，u H)。m/z 462。 實例44 #-[4-(4-胺基-1-氧離子基亞膦基）_2_甲氧基苯基]_4_ (1//-吲哚-3-基）-5-甲基嘧啶_2_胺甲酸鹽，異構體2
在貫例43之製備中，濃縮所收集之第二溶離峰之溶離份 得到標題化合物。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br. s.5 1 H), 8.60 (m，1 H)，8.25-8.48 (m，4 H)，8.01 (d，2 H)，7.44-7.56 (m，1 H)，7.28-7.44 (m，2 H)，7.21 (m，i η), 7·11 (m, 1 H)， 3·98 (s，3 H)，3.20-3.31 (m，1 H)，2.41 (s，3 H)，2.04-2.24 (m，4 H)，1.93 (m，4 H)。m/z 462。 實例45 (反）-N-(4-(4-胺基-3-氟哌啶-1-基）_2-曱氧基苯基）-5-氯-4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺，異構體1
F 157614.doc -146 201219383 在120°C下加熱3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-1H-吲哚（中間物 2)(610 mg，2.31 mmol)、（反）-(±)-1·(4-胺基-3_甲氧基苯 基）-3-氟派咬-4-胺（中間物64)(553 mg，2.31 mmol)及水合 4-曱基苯磺酸（659 mg，3.47 mmol)於丁醇（12 mL)中之溶 液隔夜。藉由在真空中濃縮移除溶劑，且殘餘物分配於 CHWl2與NaHC03溶液之間。濃縮有機相且用矽膠管柱（含 10°/〇 MeOH之DCM)純化得到外消旋混合物（300 mg)。使用 Chiralpak AD HPLC管柱（4.6x50 mm，3 μ)分離外消旋混合 物，移動相為：70%己烷，30%異丙醇及0.1%二乙胺。收 集第一溶離峰且在真空中濃縮，得到標題化合物（9〇 mg， 產率 8.34°/。）。 NMR (400 MHz, DMS04) δ ppm n.83 (br· s.，i H)， 8.47 (d, 1 H), 8.14-8.41 (m, 3 H), 7.29-7.59 (m, 2 H), 7.03-7.29 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.72 (d, l H), 6.55 (m, 1 H)s 4.43 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.72-2.98 (m, 4 H), 1.94 (m, 1 H), 1.38-1.60 (m，1 H)。m/z 468 o 實例46 (反）-N-(4-(4-胺基-3-氟哌啶-l_基）_2_曱氧基苯基）_5•氣_ 4-(1Η-叫丨^-3-基）嘴咬-2-胺，異構體2
157614.doc •147· 201219383 在實例45之製備中’收集第二溶離峰且在真空中濃縮， 得到標題化合物（87 mg，產率8 〇7%)。 咕 NMR (4〇〇 MHz，DMSO-叫 δ ppm 11.83 (br. s·，1 H) 8·47 (d, 1 Η) 8.14-8.41 (m, 3 Η) 7.29-7.59 (m, 2 Η) 7.03- 9 (m，1 Η) 7.00 (t，1 Η) 6.72 (d，1 Η) 6.55 (m，1 Η) 4.43 (m, 1 Η) 4.31 (m, ι H) 3.85-4.00 (m, i H) 3.59 (d, 1 H) 3-32 (s, 2 H) 2.72-2.98 (m, 4 H) 1.94 (m, 1 H) 1.38-1.60 (m，1 H)。m/z 468。 實例47 N-(4-(4-胺基哌啶·〗_基）_2_曱氧基苯基）_5氣_4_(ih_吲 哚-3-基）嘧啶_2_胺
3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（5.28 g，20 mmol)、1-(4-胺基-3-曱氧基苯基）哌啶_4-胺（4.43 g，20.00 mmol)及 對甲苯磺酸（5.71 g，30.00 mmol)於正戊醇（40.0 mi)中之溶 液置於圓底燒瓶中。在140°C下加熱溶液且在該溫度下攪 拌3天。藉由在真空中濃縮移除溶劑，且向殘餘物中添加 飽和NaHC〇3溶液及二氣甲烧。過濾混合物且所得固體溶 解於THF與甲醇之混合物中且預吸收於石夕膠（丨2〇 g)上。混 合物裝載於矽膠管柱上且用10% MeOH、含1% NH4OH之 157614.doc 201219383 DCM溶離。濃縮收集之溶離份且在乙醚中濕磨殘餘物。過 濾後收集之固體於乙醇中濕磨。過濾得到標題化合物（3 25 g，產率 36.2%)。 H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm η 8〇 (br s，1 H)， 8.47 (s, 1 H)，8.17-8.35 (m，3 H)，7.45 (d，1 Η), 7·42 (d，1 H), 7.12-7.21 (m, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.64 (m, 2 H), 2.66-2.81 (m, 3 H), 1.75-1.89 (m, 2 H)，1.61 (br. s，2 H)，(m, 2 h)。 m/z 449 o 實例48 4-(lH-吲哚-3-基）-N-(2-曱氧基_4·(4_(4_曱基哌嗪基） 0底咬-1-基）苯基）-5-甲基喊咬-2-胺
作為實例9中描述之化合物之替代程序，在油浴中i 4〇艺 下加熱3-(2-氣-5-曱基嘧啶-4-基）-1Η-吲哚（中間物i，3 39 g，13.9 mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪q —基）哌啶_卜 基）苯胺（中間物27, 4.23 g，13.89 „1111〇1)及1)丁3八單水合物 (6.61 g，34.74 mmol)於正戊醇（56 mL)中之溶液隔夜。冷 卻反應混合物至室溫。添加胡尼格鹼（Hunig,s base)(i() mL)。在真空中移除溶劑且向殘餘物中添加甲醇0⑽ 157614.doc -149- 201219383 mL)發膠（120 g)添加至混合物中。在真空中濃縮以移除 ;谷劑且殘餘物裝載至矽膠管柱且用1 〇% MeOH、含1 〇/〇 NH4〇H之CH2C12溶離。濃縮收集之溶離份且殘餘物用乙醚 濕磨。過濾得到固體，且將其溶解於CH2Cl2(1〇() mL)與 MeOH(50〇 mL)之混合物中。在真空中濃縮以減少溶劑體 積至7 0 mL且過渡得到呈固體狀之標題化合物（38吕，產率 5 4%) ° H NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 8.56 (br. s.，1 H)， 8.37-8.47 (m，2 H)，8.27 (s，1 H)，7.66 (d，1 H)，7.41-7.52 (m, 2 H), 7.18-7.37 (m, 2 H), 6.51-6.65 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.66 (d, 2 H), 2.62-2.79 (m, 6 H), 2.53 (br. s., 4 H), 2.40-2.47 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H) 1.74 (m，2 H)。m/z 512 〇 實例49 5-氣-4-(1 H-吲哚-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-曱基派嗪-1- 基）D底咬-1-基）苯基）嘴咬-2-胺
作為實例10中描述之化合物之替代程序，在油浴中 140°C下加熱3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-1Η-吲^朵（中間物 2)(3.67 g，13.89 mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗓 _ι-基） 157614.doc •150· 201219383 口底0定-1-基）本胺（中間物 27)(4.23 g，13.89 mmol)及 PTSA 單 水合物（6.6 g, 34.7 mmol)於正戊醇（56 mL)中之溶液隔 夜。冷卻反應混合物至室溫。添加胡尼格驗（丨〇 mL)。在 真空中濃縮以移除溶劑，且殘餘物裝載至矽膠管柱且用含 • 10% Me0H、1% ΝΗ4ΟΗ之CH2C12溶離。濃縮收集之溶離 ' 份且殘餘物用乙醚濕磨。過濾得到固體且將其溶解於 CH2C12(100 mL)與MeOH(500 mL)之混合物中。在真空中 濃縮以減少溶劑體積至70 mL且過濾得到呈固體狀之標題 化合物（3.9 g，產率53%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.82 (br s 1 H) 8.47 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 7.36-7.53 (m, 2 H)，7.16 (t，1 H)，6.97 (t，1 H)，6.66 (d，1 H)，6.51 (m，1 H)， 3.76 (s, 5 H), 2.65-2.86 (m, 3 H), 2.55 (d, 3 H), 2.18-2.41 (m，5 H)，1.85 (br. s·，2 H)，1.55 (d，2 H)。m/z 533。 實例50 (順）-N-(4-(4-胺基-3 -氟哌啶-1 _基）甲氧基苯基）_5_氣 -4-(1Η-β5|Β朵-3-基）鳴°定-2_胺’異構體1
似之方法自所示起始 ’使用 Chiralpak AD 使用與關於實例45之製備所描述類 物質製備標題化合物。與實例45類似 157614.doc • 151 - 201219383 肌c管柱分離外消旋混合物且第一溶 物之異構體l(0.042 g，產率7〇%)。 』仵題化口 起始物質：（順）-⑷小⑷胺基^氧基笨基）_3_氣派咬_ 4-胺（中間物65)及3_(2,5_:氣終4基）_ΐΗ，（中間物 2)。 標題化合物之NMR譜圖與實例33相同。 實例5 1 (順）—N-(4_(4_胺基-3-敦旅咬-1 -基）-2-甲氧基苯基）·5_氯· 4-(1Η-吲哚-3-基）嘧啶_2-胺，異構體2
在實例50之製備中，收集第二溶離峰且在真空中濃縮， 得到標題化合物（G.()38 g，產率64%)。標題化合物之Ν脈 譜圖與實例33相同。 赛’、駕此項技術者將s忍識到或能夠僅使用常規實驗確定， 儘管本文中已參考特定實施例描述本發明，但應瞭解，該 等實施例僅為本發明之原理及應用之說明且其他實施例亦 可達成相同結果。因此應瞭解可在不悖離由隨附申請專利 範圍所界定之本發明精神及範疇的情況下對說明性實施例 作出多種修改且設計其他配置。可藉由替代一般或特定描 述之所用反應物及/或操作條件類似地成功重複前述實 例0 157614.doc -152-

Claims (1)

  1. 201219383 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Χι係選自
    x2係選自-NH-及-NCCw烷基; R1係選自H&C1.4烷基，其中該(：1·4烷基視情況經一或 多個經基取代； R係選自H、Ci_4烧基、c3.6環烧基及4至7員雜環基， 其中該C!·4烷基視情況經一或多個羥基取代； 或R及R與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其中 。亥4至7員雜環視情況在碳上經一或多個r2〇取代且其中 右該4至7員雜環含有·ΝΗ-部分，則該氮視情況經R2G*取 代； R3係選自H、鹵基及曱基； R4係選自自基、_CN、甲基及三氣甲基； R:'選自H、鹵基及Ci-4烷基； 每次出現時選㈣基及烷基； R係選自Cl·6烷基、3至6員碳環基、-S(0)R2〇b及 157614.doc 201219383 _S(O)2R20b ;且 其R在每次出現時獨立地選自C〗·6烷基及3至6員碳環 2.如吻求項1之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，装 中， 風丹 ：X t~N X2 為-ΝΗ-; R1為 Η ; R2為Η ;或 R1及R2與其所連接之氮一起形成4至7員雜環，其中該 4至7員雜環含有視情況經R2G*取代之-ΝΗ-部分； r2g*為Cb6烷基； R3 為 Η ; R4係選自鹵基及曱基；且 R5 為 Η 〇 3·如清求項2之式（I)化合物，其中該化合物為呈三氟乙酸 鹽形式之Ν-(4-(4-胺基哌啶-1-基）-2-曱氧基苯基）_5_氣_4_ (1Η-°弓丨d木-3-基）嘴β定_2-胺。 4.如請求項2之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中s亥化合物為4-(1Η-, σ朵-3-基）-Ν-(2-曱氧基_4_(4_(4_甲 基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）-5-曱基嘧啶-2-胺。 5·如請求項2之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中該化合物為5-氯-4-(1 Η-0引0朵-3-基）-Ν-(2-甲氧基_4_(4_ 157614.doc -2 · 201219383 (4-曱基略唤_ι_基）派咬小基）苯基啶_2·胺。 6.如请求項丨至5中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用作藥物。 7· -種如請求項⑴中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽之用途，其剌於製造用以治療溫金動物中 增殖性及過度增殖疾病或病狀之藥物。 8. 如請求項7之用途’其係用於治療癌瘤、淋巴系造血性 腫瘤、骨I系造A性腫瘤、間質起源腫瘤、黑素瘤、精 原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤及神經膠質瘤。 9. 種如请求項1至5中任-項之式(I)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療非小細胞肺 癌、乳癌、神經母細胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、食道 鱗狀細胞癌及發炎性肌纖維母細胞腫瘤的藥物。 im療溫血動物中增殖性及過度增殖疾病或病狀之方 法，該方法包含投與該動物有效量之如請求項⑴中任 一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 11.如請求項H)之方法’錢詩治療溫血動物中之癌瘤、 淋巴系造血性腫瘤、骨髓系造i性腔瘤、間質起源腫 瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤及神 經膠質瘤，該方法包含投與該動物有效量之如請求们 至5令任-項之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 A -種治療溫血動物中之非小細胞肺癌、乳癌、神經母細 胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌及發炎性 肌纖雄母細㈣狀方法，該方法包括投與該動物有效 157614.doc 201219383 量之如請求項1至5中任一項之式（I)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。 13. 如請求項！至5中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其係用於治療溫血動物中之增殖性及過度增殖 疾病或病狀。 14. 如請求項13之式⑴化合物，其係用於治療溫血動物中之 癌瘤、淋巴系造血性腫瘤、骨髓系造血性腫瘤、間質起 源腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤 及神經膠質瘤。 15·如請求項1至5中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其係用於治療溫血動物中之非小細胞肺癌 '乳 癌、神經母細胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、食道鱗狀細 胞癌及發炎性肌纖維母細胞腫瘤。 16.種醫藥組合物，其包含如請求項i至5中任一項之式⑴ 化η物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
    學上可接受之鹽之方法， 一 “π人心盥之万法，該方法包括： (0¼供式（a)之2-氯嘧咬化合物 157614.doc
    (a) 201219383 (U)提供式(b)之苯胺化合物 合
    W使該式⑷之2_氣㈣與該式⑻之苯胺化合物偶 18. :種製備式⑷化合物之方法，其中&為顧，該方法包
    ⑻ 當Χ2為-ΝΗ-時 (I) 使1Η-吲哚去質子化；及接著 (II) 藉由添加式（a')之二氯嘧啶化合物進行取代反應。 一種製備式（b)化合物之方法，其中X、Ri、R2、尺3及R5 如本文中所定義，該方法包括：
    19. 157614.doc 201219383 ⑴提供式（b3)之硝基苯化合物；及接著 (ii)還原該硝基苯化合物。 157614.doc 201219383 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式⑴ 157614.doc
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