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CN104876914B - 嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 - Google Patents

嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 Download PDF

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CN104876914B
CN104876914B CN201510045202.2A CN201510045202A CN104876914B CN 104876914 B CN104876914 B CN 104876914B CN 201510045202 A CN201510045202 A CN 201510045202A CN 104876914 B CN104876914 B CN 104876914B
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A环如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。
ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。
目前已知的ALK抑制剂包括Crizotinib(辉瑞公司)、Alectinib(即CH5424802，Roche)、Ceritinib(即LDK378，Novartis)、AZD-3463(AstraZeneca)。
因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上 因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
发明内容
本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：
其中，
R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、磺酰基C1-6烷基或3～8元环烷基；
R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C2-8烯基、羧基C2-8烯基、羟基C2-8烯基、C2-8炔基、羟基C2-8炔基或羧基C2-8炔基；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代，其中q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～8元杂环基。
2.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、 (C1-4烷基)2氨基、磺酰基C1-4烷基或3～6元环烷基；
R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基磺酰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C2-6烯基、羧基C2-6烯基、羟基C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6炔基或羧基C2-6炔基；
R4选自氢或C1-4烷基；
R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基或(C1-4烷基)2氨基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～6元杂环基。
3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或C1-4烷基；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或羟基C1-4烷氧基；
R4选自氢或C1-4烷基；
R5选自氢或C1-4烷基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
4.如技术方案3所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
R1选自卤素原子；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷氧基；
R4选自氢或C1-4烷基；
R5选自氢或C1-4烷基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
5.如技术方案4所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含氮杂环基，所述的5～6元含氮杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
6.如技术方案5所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1～2个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1～2个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
7.如技术方案6所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。
8.如技术方案5所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
9.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
R1选自氯原子；
R2选自氢或C1-6烷基；
R3选自异丙氧基；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢或C1-6烷基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基。
10.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，
A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
本发明的部分化合物
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、1,5-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-辛二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2NH-、C1-6烷基-NHSO2-、(C1-6烷基)2-NHSO2-、C1-6烷基-SO2-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2NH-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2-NHSO2-、C1-4烷基-SO2-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C2-8烯基、羧基C2-8烯基、羟基C2-8炔基、羧基C2-8炔基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基氨基”是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、C1-6烷氧基分别取代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C2-6烯基、羧基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、羧基C2-6炔基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基”是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、C1-4烷氧基分别取代C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“C1-6烷基氨基C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基磺酰基”是指C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代C1-6烷基磺酰基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“C1-4烷基氨基C1-4烷基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基磺酰基”是指C1-4 烷基氨基或(C1-4烷基)2氨基取代C1-4烷基磺酰基中的氢原子所形成的基团。
“3～8元环烷基”，是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的单环环状烷基，包括例如“3～6元环烷基”、“4～6元环烷基”等。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、C(O)、S、SO和/或SO2等，优选N、O、S，更优选N、O。
“3～8元杂环基”是指含有3～8个环原子、且含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的非芳杂环化合物的单环杂环化合物除去一个氢原子得到的基团，包括例如“3～7元杂环基”、“3～6元杂环基”、“4～7元杂环基”、“4～6元杂环基”、“5～6元杂环基”、“5～6元含氮杂环基”、“5～6元含1～2个氮原子的杂环基”、“5～6元含1个氮原子的杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明还提供了上述化合物的三个制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：
制备方法1：
反应步骤：
步骤1 中间体1的制备
将原料1溶于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，加入氢氧化钾和碘，搅拌(例如30分钟)后，再加入氢氧化钾和对甲苯磺酰氯，室温搅拌(例如2小时)，加水淬灭，抽滤得到中间体1。
步骤2 中间体2的制备
中间体1溶于溶剂(例如二氧六环)中，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和合适的钯催化剂(例如四三苯基膦钯)加入碱(例如三乙胺)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，冷却(例如室温)，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经纯化(例如硅胶柱层析)得到中间体2。
步骤3 中间体3的制备
将中间体2和原料2溶于适当溶剂(例如二氧六环和水)，加入合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)，加入适量(例如2.5当量)碱(例如碳酸铯)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，冷去(例如至室温)加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经纯化(例如硅胶柱层析)得到中间体3。
步骤4 中间体5的制备
将中间体4溶于三氟乙酸，加入适量(例如1当量)亚硝酸钠，室温搅拌(例如1小时)，浓缩，纯化得到中间体5。
步骤5 中间体6的制备
将中间体5溶于合适溶剂(例如乙酸乙酯)，加入钯碳(10％钯碳)，通入氢气，室温搅拌过夜，滤除钯碳，浓缩得到中间体6。
步骤6 中间体7的制备
将中间体6和中间体3溶于溶剂(例如二氧六环)，加入金属钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)，加入适量(例如1.5当量)无机碱(例如碳酸铯)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，经适当方法(例如制备高效液相色谱法)纯化得到中间体7。
步骤7 本发明通式(I)化合物的制备
将中间体7溶于溶剂(例如乙醇)，加入无机碱(例如碳酸铯)室温搅拌过夜，抽滤，滤液浓缩，纯化得到本发明通式(I)化合物。
制备方法2：
步骤1 中间体1的制备
原料1溶于适当溶剂，加入适量(例如1当量)钠氢，低温(例如0℃)搅拌(例如10分钟)，加入R5-X搅拌过夜，加水淬灭，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并的有机相浓缩，经纯化(硅胶柱层析)得到中间体1。
步骤2 中间体2的制备
将中间体1溶于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)，加入碱(例如氢氧化钾)和碘，室温搅拌3小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体2。
步骤3 中间体3的制备
中间体2溶于溶剂(例如二氧六环)加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和合适的钯催化剂(例如四三苯基膦钯)加入碱(例如三乙胺)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，冷却(例如至室温)，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体3。
步骤4 中间体4的制备
将原料2和中间体3溶于适当溶剂(例如二氧六环和水)，加入合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)，加入碱(例如2.5当量碳酸铯)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，冷却(例如至室温)，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体4。
步骤5 中间体5的制备
将原料3溶于溶剂(例如三氟乙酸)，加入适量(例如1当量)亚硝酸钠，室温搅拌(例如1小时)，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体5。
步骤6 中间体6的制备
将中间体5溶于合适溶剂(例如乙酸乙酯)，加入10％钯碳，通入氢气，室温搅拌过夜，滤除钯碳，浓缩得到中间体6。
步骤7 中间体7的制备
将中间体6溶于适当溶剂，加入碱(例如钠氢)，室温下加入R4-X，室温或加热搅拌，加水淬灭反应，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经适当方法(硅胶柱层析)纯化得到中间体7。
步骤8 本发明通式(I)化合物的制备
将中间体7和中间体4溶于溶剂(例如二氧六环)，加入金属钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)，加入适量(例如1.5当量)无机碱(例如碳酸铯)，氮气保护下加热(例如80℃)过夜，抽滤，滤液用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并的有机相经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到本发明通式(I)化合物。
制备方法3：
步骤1 中间体1的制备
将原料1溶于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)，加入碱(例如氢氧化钾)和碘，室温搅拌(例如0.5-3.5小时)，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到中间体1。
步骤2 中间体2的制备
中间体2溶于溶剂(例如二氯甲烷)，加入二碳酸二叔丁酯和碱(例如三乙胺)，室温下搅拌(例如8-16小时)，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，得到中间体2。
步骤3 中间体3的制备
将硼酸三乙酯溶于适当溶剂(例如四氢呋喃)，-78℃滴加正丁基锂，搅拌(例如20分钟-1小时)，加入叔丁基3-碘-1H-吲哚-1-甲酸酯，升至室温，搅拌(例如1-3小时)，加 水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，得到中间体3。
步骤4 中间体4的制备
将原料2和中间体3溶于适当溶剂(例如二氧六环和水)，加入合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)，加入碱(例如1-3.5当量碳酸铯)，氮气保护下加热(例如80℃-95℃)过夜，冷却(例如至室温)，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体4。
步骤5 中间体5的制备
将原料3溶于溶剂(例如二氯甲烷)，加入适量(例如1-2当量)乙酸酐，室温搅拌(例如1-3小时)，加水淬灭，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体5。
步骤6 中间体6的制备
将中间体5溶于合适溶剂(例如乙醇和水)，加入氯化铵水溶液和锌粉，70℃反应(例如2-4小时)，室温过滤，加水淬灭，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到中间体6。
步骤7 本发明通式(I)化合物的制备
将中间体6和中间体4溶于溶剂(例如仲戊醇)，加入对甲苯磺酸，氮气保护下加热(例如80℃-120℃)过夜，抽滤，滤液用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并的有机相经适当方法(例如硅胶柱层析)纯化得到本发明通式(I)化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5和A环如前文所定义，X代表氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体，当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明的通式(I)所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相色谱、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。
本发明的通式(I)所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非 毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。
有机酸盐包括甲酸、乙酸、三氟乙酸盐、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。
无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。
无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明式(I)化合物的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)化合物存在羟基时，可以有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其酯可以是溶剂化物形式。若溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包括上述的式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的式(I)任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。
本发明还提供了本发明式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或神经胶质瘤。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物具有优异的ALK抑制活性；
(2)本发明式(I)化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外酶学和细胞学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1 本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明化合物1的三氟乙酸盐、化合物2和化合物4，其化学名称和制备方法见化合物1的三氟乙酸盐、化合物2和化合物4的制备实施例。
对照药ceritinib，自制(参考专利WO2008/073687A2制备方法制备)。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
SEB：酶催化剂缓冲溶液
ATP：腺嘌呤核苷三磷酸
ALK：间变性淋巴瘤激酶
SA-XL665：链霉亲和素标记的供体
2.5×、5×、10×其中的“×”：倍
实验方法：
ALK激酶缓冲液配制：
分别取适量母液浓度为1000mM的MgCl2、2500nM的SEB、100mM的DTT、5×酶缓冲液，加入到超纯水中，使得最终浓度分别为：5mM、25nM、1mM、1×酶缓冲液，混匀，待用。
2.5×供试品溶液配制：
对照药的1mM储备液配制：称取对照药(1.48mg)，加入适量DMSO溶解，混匀，备用。
化合物的1mM储备液配制：分别称取化合物适量(具体称样量请见下表)，加入适量DMSO溶解，混匀，备用。
分别取1mM储备液，用DMSO稀释制成浓度为200μM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液三倍逐级稀释制成一系列浓度的溶液，然后每个浓度分别用ALK激酶缓冲液稀释80倍，制成各2.5×供试品溶液，浓度分别为：2500nM、833.33nM、277.78nM、92.59nM、30.86nM、10.29nM、3.43nM、1.14nM、0.38nM、0.13nM、0.04nM。
各种其他试剂配制：
用ALK激酶缓冲液分别配制所需要的5×ALK激酶溶液、5×底物溶液、5×ATP溶液，备用。
ALK酶学反应：
1)384孔板中相对应的孔中分别加入4μL配制好的2.5×供试品溶液、2μL配制好的5×ALK激酶溶液，25℃孵育10分钟。
2)相对应的孔中再分别加入2μL配制好的5×底物溶液和2μL配制好的5×ATP溶液，启动酶反应，25℃孵育30分钟。
酶学检测：
用检测缓冲液(detection buffer)配制所需浓度的SA-XL665，然后和等体积的酪氨酸激酶抗体混匀，相对应的孔中分别加入10μL配制好的此抗体溶液，终止反应。25℃孵育1h。
酶标仪665nm/615nm读板。
IC50：计算抑制率(％)＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100，采用Graphprisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物的阳性对照，最小值：不加酶的阴性对照。
实验结果和结论：
表1.本发明化合物的体外酶学抑制活性
表2.本发明化合物的体外酶学抑制活性
表3.本发明化合物的体外酶学抑制活性
由表1、表2和表3可见，本发明化合物对ALK激酶具有良好的抑制活性，可用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。
实验例2 本发明化合物的体外细胞活性实验
供试品：本发明化合物1的三氟乙酸盐和化合物2,其化学名称和制备方法见化合物1的三氟乙酸盐和化合物2的制备实施例。
对照药1Ceritinib，自制(参考专利WO2008/073687A2制备方法制备)，其结构式如背 景技术所述。
对照药2Alectinib，自制(参考专利CN102459172A制备方法制备)，其结构式如背景技术所述。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
rpm：转每分钟
DMSO：二甲基亚砜
MTS：溴化噻唑蓝四氮唑
RPMI1640：1640培养基(RPMI:Roswell Park Memorial Institute)
500×、1000×、10×其中的“×”：倍
实验方法：
(一)NCI-H3122、Karpas-299细胞：
(1)培养基配制：
分别取胎牛血清10mL、青霉素和链霉素浓度分别为10000U/mL和10000mg/mL的混合溶液1mL加入到89mLRPMI1640培养基中，混匀。
(2)细胞培养：
在5％CO2、37℃条件的培养箱中，将NCI-H3122、Karpas-299两个细胞置T25培养瓶中用“(1)”中配制好的培养基培养细胞至80％融合。
(3)接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用新培养基重新混悬，调整细胞密度，取该细胞混悬液90μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为：NCI-H3122：3000个细胞/孔；Karpas-299：3000个细胞/孔；然后在5％CO2、37℃培养箱中培养24h。
(4)加入供试品：
(4.1)供试品溶液配制
对照药1溶液：称取对照药3.02mg，加入适量DMSO溶解并分别用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液(1000×对照药溶液)，再分别用培养基稀释该母液100倍得到10×对照药溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到对照药溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
化合物1溶液：称取化合物1的三氟乙酸盐1.99mg，加入适量DMSO溶解并分别用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液(1000×化合物1溶液)，再分别用培养基稀释该母液100倍得到10×化合物1溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到化合物1溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
化合物2溶液：称取化合物2.32mg，加入适量DMSO溶解并分别用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液(500×化合物2溶液)，再分别用培养基稀释该母液50倍得到10×化合物2溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到化合物2溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
(4.2)对照孔设置：
溶媒对照：0.1％DMSO。
空白对照：培养基，仪器调零。
(4.3)将96孔板放37℃、5％CO2培养箱中培养72h。
(5)检测：
MTS检测方法：
①将CellTiter 单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒室温放置90min。
②向96孔板的每个试验孔中加入CellTiter AQueous单溶液试剂20μL。
③将96孔板放5％CO2、37℃培养箱中培养2h。
④设置酶标仪检测波长490nm，读取结果。
(6)IC50计算：细胞存活率(％)＝(样本值－空白值)/(最大值－空白值)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物只加溶媒的的细胞对照，空白值：培养基对照。
(二)NCI-H2228细胞：
(1)培养基配制：
分别取胎牛血清10mL、青霉素和链霉素浓度分别为10000U/mL和10000mg/mL的混合溶液1mL加入到89mLRPMI1640培养基中，混匀。
(2)细胞培养：
在5％CO2、37℃条件的培养箱中，将NCI-H2228细胞置T25培养瓶中用“(1)”中配制好的培养基培养细胞至80％融合。
(3)接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用新培养基重新混悬，调整细胞密度2×104个/mL，取该细胞混悬液100μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为：2000个细胞/孔。
(4)加入供试品：
(4.1)供试品溶液配制：
化合物1溶液配制：称取化合物1的三氟乙酸盐2.39mg，加入适量DMSO，溶解，混匀，将溶液用DMSO梯度稀释，得到一系列浓度的溶液，备用。
化合物2溶液配制：称取化合物2.05mg，加入适量DMSO，溶解，混匀，将溶液用DMSO梯度稀释，得到一系列浓度的溶液，备用。
对照药2溶液配制：分别称取对照药3.21mg、2.11mg，加入适量DMSO，溶解，混匀，将溶液用DMSO梯度稀释，得到一系列浓度的溶液，备用。
紫杉醇的配制：取紫杉醇5mg，加入适量DMSO，溶解，混匀，备用。
接种细胞24h后，取99μL完全培养基分别加入到96孔板每一孔中，然后取上述配制好的不同浓度的溶液1μL加入到对应的孔中，使得化合物1和2的最终浓度为：10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.45nM、41.15nM、13.71nM、4.57nM、1.52nM。对照药2的最终浓度分别为：9800nM、2450nM、612.5nM、153.1nM、38.28nM、9.57nM、2.39nM、0.60nM、0.15nM和10000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44、0.61nM。紫杉醇的最终浓度为1000nM。
(4.2)对照孔设置：
溶媒对照：0.5％DMSO。
空白对照：培养基，仪器调零。
紫杉醇对照：加入1000nM紫杉醇的细胞对照。
(4.3)将此96孔板放5％CO2、37℃条件的培养箱中培养96h。
(5)检测：
CTG检测方法：
①将96孔板每孔中培养基移除80μL，室温平衡30min。
②向96孔板的每个试验孔中加入试剂60μL。
③96孔板用微孔板振荡器避光振荡混匀2min，使细胞裂解。
④将96孔板避光室温孵育10min，使产生的光信号值稳定。
⑤酶标仪在luminescence模式下读取结果。
(6)结果处理：
IC50计算公式一(化合物1)：细胞抑制率(％)＝(OD溶媒－OD化合物)/(OD溶媒－OD low)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
IC50计算公式二(化合物2)：细胞抑制率(％)＝(OD溶媒-OD化合物)/(OD溶媒-OD空白)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
OD溶媒：不加化合物只加溶媒的的溶媒对照，OD low：加入1000nM紫杉醇的细胞对照，OD空白：只加培养基的空白对照。
实验结果和结论：
表4.本发明化合物的细胞抑制活性
表5.本发明化合物的细胞抑制活性
表6.本发明化合物的细胞抑制活性
由表4、表5和表6可见，本发明化合物对细胞NCI-H3122、Karpas-299和NCI-H2228均具有良好的抑制活性，可用于治疗ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述缩写所代表的定义如下：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
实施例1 N-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-异丙氧基异吲哚啉-5-胺(化 合物1)三氟乙酸盐的制备
(1)3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将1H-吲哚(13g,110.97mmol)溶于DMF(400mL)中，氮气保护下分批加入氢氧化钾(18.2g,324.39mmol)，室温下加入I2(28g,110.32mmol)，搅拌30分钟，然后再分批加入氢氧化钾(18.2g,324.39mmol)，再分批加入4-甲基苯-1-磺酰氯(44.5g,233.42mmol)，混合物室温搅拌3小时，加入水(400mL)淬灭反应，将固体抽滤，滤饼用水(150mL)和正己烷(100mL)洗涤，滤饼干燥，得到产物(33g,产率75％)。
(2)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚(11.8g,29.71mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.7g,44.54mmol)、1,4-二氧六环(250mL)、四(三苯基膦)钯(3.5g,3.03mmol)和三乙胺(7.6g,75.11mmol)加到三口瓶中，氮气保护下80℃反应2小时，冷却至室温，反应液用水(500mL)稀释，再用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品(10g)，直接用于下一步。
(3)3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚的粗品(10g)溶于二氧六环和水的混合溶剂(150/50mL)，加入2,4,5-三氯嘧啶(5g,27.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(2g,2.73mmol)和碳酸铯(20.4g,62.61mmol)，氮气保护下80℃反应过夜，将无机固体滤除，滤液加水(500mL)，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×200mL)，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:15-1:3)，得到产物(2.6g,6.22mmol,两步反应产率21％)。
(4)6-硝基异吲哚啉-5-醇的制备
将异吲哚啉-5-醇(800mg,5.92mmol)溶于三氟乙酸(200mL)，分批加入亚硝酸钠(408mg,5.91mmol)，室温搅拌1小时，LC/MS显示反应完全，减压浓缩。剩余物用预制备高效液相色谱(流动相A：H2O(20mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，5-10％B,25mL/min)纯化得到产物(200mg,产率19％)。
(5)叔丁基5-羟基-6-硝基异吲哚啉-2-甲酸酯的制备
将6-硝基异吲哚啉-5-醇(200mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(167mg,1.65mmol)，室温加入搅拌10分钟，再加入二碳酸二叔丁酯(242mg,1.11mmol)，室温搅拌过夜，LC/MS显示反应完全，减压浓缩，剩余物用预制备高效液相色谱(流动相A：H2O(20mM NH4HCO3)，流动相B：CH3CN，5-10％B，25mL/min)纯化得到产物(130mg,产率42％)。
(6)叔丁基5-异丙氧基-6-硝基异吲哚啉-2-甲酸酯的制备
将叔丁基5-羟基-6-硝基异吲哚啉-2-甲酸酯(130mg,0.46mmol)、DMF(8mL、碳酸铯(451mg,1.38mmol)和2-碘丙烷(789mg,4.64mmol)依次加入反应瓶中，80℃搅拌过夜，LC/MS显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(120mg,产率80％)。
(7)叔丁基5-氨基-6-异丙氧基异吲哚啉-2-甲酸酯的制备
将乙酸乙酯(20mL)、钯碳(32mg,10％w/w)依次加入反应瓶，再加入叔丁基5-异丙氧基-6-硝基异吲哚啉-2-甲酸酯(120mg,0.37mmol)，N2置换三次，氢气(3-5atm)置换三次，室温搅拌过夜，LC/MS显示反应完全，将混合物抽滤，滤液减压浓缩得到产物(100mg,产率91％)。
(8)叔丁基5-((5-氯-4-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-异丙氧基异吲哚啉-2-甲酸酯的制备
氮气保护下，将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚(143mg,0.34mmol)和叔丁基5-氨基-6-异丙氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(100mg,0.34mmol)溶于二氧六环(5mL)中，依次加入碳酸铯(112mg,0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg,0.03mmol)，80℃下反应过夜，LC/MS显示反应完全，冷却，抽滤，滤液浓缩，剩余物用制备高效液相纯化(流动相A：H2O(0.05％TFA)，流动相B：CH3CN，70-92％B，20mL/min)得到产物(107mg,产率46％)。
(9)叔丁基5-((5-氯-4-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-异丙氧基异吲哚啉-2-甲酸酯的制备
将叔丁基5-((5-氯-4-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-异丙氧基异吲哚啉-2-甲酸酯(105mg,0.16mmol)溶于乙醇(20mL)，加入碳酸铯(157mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，LC/MS显示反应完全，抽滤，滤液低温浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(流动相A：H2O(0.05％TFA)，流动相B：CH3CN，85-100％B，25mL/min)纯化得到产物(30mg,产率36％)。
(10)N-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-异丙氧基异吲哚啉-5-胺三氟乙酸盐的制备
将叔丁基5-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-嘧啶-2-氨基)-6-异丙氧基-异吲哚啉-2-甲酸酯(30mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌过夜，减压浓缩得终产物(17.9mg,产率58％)。
分子式：C25H23ClF3N5O3 分子量：533.94 LC-MS(m/z)：420[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.93(s,1H),8.49-8.45(m,2H),8.37-8.35(d,1H,J＝7.2Hz),8.14-8.07(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.11-7.07(m,2H),4.63-4.60(m,1H),4.20(s,2H),4.12(s,2H),1.30-1.28(m,6H).
实施例2 N-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-异丙氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉-7-胺(化合物2)的制备
(1)叔丁基6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g,10mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.62g,12mmol)，室温下反应2小时。加水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品(3.0g)。
(2)叔丁基6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将叔丁基6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯粗品(3.0g,10mmol)溶解于乙腈(50mL)中，冰浴下加入三氟乙酸酐(10mL)和硝酸钾(1.21g,12mmol)，冰浴下反应4小时，加入甲醇(20mL)，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/8)得到产物(1.2g,产率39％)。
(3)叔丁基6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将叔丁基6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.2g,3.9mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入三溴化硼(1.18g,4.7mmol)，冰浴下反应1小时，加入甲醇(20mL)，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/3)得到产物(780mg,产率68.0％)。
(4)叔丁基6-异丙氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将叔丁基6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(780mg,2.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碘代异丙烷(676mg,3.98mmol)和碳酸铯(1.73g,5.3mmol)，70℃下反应16小时。冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/7)得到产物(700mg,产率78.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H),6.83(s,1H),4.60-4.64(m,1H),4.52(s,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),1.49(s,9H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
(5)叔丁基7-氨基-6-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将叔丁基6-异丙氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(700mg,2.08mmol)溶于乙醇和水中(2/1,60mL)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和锌粉(680mg,10.4mmol)，升至70℃反应3小时。冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/4)得到产物(550mg,产率86％)。
(6)3-碘-1H-吲哚的制备
将吲哚(11.72g,100mmol)和氢氧化钾(6.73g,119.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，碘单质(25.4g,100mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，滴入反应液中，反应1小时，TLC检测原料反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(23.1g,产率95％)。
(7)叔丁基3-碘-1H-吲哚-1-甲酸酯的制备
将3-碘-1H-吲哚(23.1g,95.05mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(24g,237.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(20.75g,95.07mmol)，室温下搅拌12小时，TLC检测原料消失。加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(27.7g,产率85％)。
(8)(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸的制备
将硼酸三乙酯(2.92g,20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.4mol/L,8.33mL,20mmol)，搅拌半小时，加入叔丁基3-碘-1H-吲哚-1-甲酸酯(3.43g,10mmol)，缓慢升至室温，搅拌2小时，TLC检测原料消失。加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品(2.61g)，不经纯化直接用于下一步。
(9)叔丁基3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸酯的制备
将(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸粗品(2.61g,10mmol)溶于二氧六环(50mL)中，加入2,4,5-三氯嘧啶(1.83g,10mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(261mg)和碳酸铯(9.77g,30mmol)，升温至90℃反应过夜。反应完毕，滤去不溶物，加水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物(2g,产率55％)。
(10)N-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-异丙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备
将叔丁基3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸酯(364mg,1.0mmol)和叔丁基7-氨基-6-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(306mg,1.0mmol)加入仲戊醇(30mL)中，加入对甲苯磺酸(344mg,2.0mmol)，氮气保护下110℃反应16小时。冷却至室温，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～1/10,加0.05％氨水)得到终产物(200mg,产率46％)。
分子式：C24H24ClN5O 分子量：433.94 LC-MS(m/z)：434.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.9(brs,1H),8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.76(s,1H),4.52-4.58(m,1H),3.71(s,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例3 1-(7-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-异丙氧基-3,4-二 氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物4)的制备
(1)1-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g,10mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，加入乙酸酐(1.53g,15mmol)，室温下反应2小时。加水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品(2.2g)。
(2)1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将1-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮粗品(2.2g,10mmol)溶解于乙腈(50mL)中，冰浴下加入三氟乙酸酐(10mL)和硝酸钾(1.21g,12mmol)，冰浴下反应4小时，加入甲醇(20mL)，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/7)得到产物(1.2g,产率48％)。
(3)1-(6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(1.2g,4.8mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入三溴化硼(1.33g,5.3mmol)，冰浴下反应1小时，加入甲醇(20mL)，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/3)得到产物(810mg,产率71.5％)。
(4)1-(6-异丙氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将1-(6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(810mg,3.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碘代异丙烷(867mg,5.1mmol)和碳酸铯(2.22g,6.8mmol)，70℃下反应16小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，有机相合并，饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/6)得到产物(760mg,产率80％)。
(5)1-(7-氨基-6-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将1-(6-异丙氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(760mg,2.7mmol)溶于乙醇和水中(2/1,60mL)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和锌粉(883mg,13.5mmol)，升至70℃反应3小时。冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/4)得到产物(500mg,产率74.6％)。
(6)1-(7-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮的制备
将叔丁基3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸酯(制备方法见实施例2,第(6)～(9)步，250mg,0.69mmol)和1-(7-氨基-6-异丙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(171mg,0.69mmol)加入仲戊醇(30mL)中，加入对甲苯磺酸(238mg,1.38mmol)，氮气保护下110℃反应16小时。冷却至室温，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～1/10)得到终产物(100mg，产率30.5％)。
分子式：C26H26ClN5O2 分子量：475.98 LC-MS(m/z)：476.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(s,1H),8.55-8.59(m,1H),8.43-8.45(m,1H),8.38-8.40(m,1H),8.33-8.35(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.30-7.33(m,1H),6.68-6.70(m,1H),4.60-4.65(m,2H),4.47(s,1H),3.67-3.84(m,2H),2.78-2.88(m,2H),2.05-2.18(m,3H),1.41-1.46(m,6H)。

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自卤素原子；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷氧基；
R4选自氢或C1-4烷基；
R5选自氢或C1-4烷基；
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含氮杂环基，所述的5～6元含氮杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，
A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1～2个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1～2个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷基羰基。
3.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，
A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
4.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5.如权利要求1-4任一权利要求所述的化合物或者其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。
7.如权利要求1-4任一权利要求所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK介导的增生性疾病或癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或神经胶质瘤。
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