TW201201810A - Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation - Google Patents

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201201810 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之用於治療關於細胞增生、癌細胞遷 移或凋亡、或血管生成疾病之醫藥組合物及其製備。本發 明進一步係關於治療關於細胞增生、癌細胞遷移或凋亡' 或血官生成疾病之方法，包括將有效量之： (i)式（I)之化合物1

其中該基團L、R1、R2、r3、R4&R5具有如申請專 利範圍及說明書所給之定義，視需要可為其互變 異構體、外消旋物、對映異構物、非對映異構物 及其混合物之形式及藥理上可接受酸加成鹽類、 溶劑化物、水合物、多形體、生理功能性衍生物 或其前藥之形式；及 (ii) 至少一種另外的化療劑、免疫治療或免疫調節藥 物、抗血管生成藥物、激素藥物或天然存在、半合 成或合成之治療藥物及/或 (iii) 放射線療法或放射免疫療法， 15929l.doc 201201810 共同施用於需要該治療的人及/或共同治療需要該治療的 人。 【先前技術】 polo樣激酶（PLK)在調節細胞循環過程中扮演重要角色 之絲胺酸/蘇胺酸激酶。本項技藝中現已揭示四種PLK， 即PLK-1 ’ PLK-2 ’ PLK-3及PLK-4，擔任哺乳動物細胞進 入及退出有絲分裂過程之角色。尤其是PLK-1，顯現出與 調節有絲分裂相關之重要作用（Glover et al. 1998，Ge/ies

Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:179i_ 9)。PLK-1之過度表現似乎與瘤細胞，包括癌症密切相關 (WO 2〇04/0 14899)。PLK-1之過度表現已被證實與多種類 型的腫瘤相關’如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、 印巢或乳頭癌、以及結腸直腸癌（Wolf et al. 1997 Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, pages 148-152)。 對於腫瘤性質疾病的治療，已有大量化療劑、免疫治療 或免疫調節藥物、抗血管生成藥物或激素藥物被推薦使 用’這些藥物可用作單一治療（用一種藥物治療）或共同治 療（同時、分開或依次使用一種以上藥物進行治療），及/或 可與放射療法或放射免疫療法結合使用，在此方面，化療 159291.doc 201201810 齊I才曰天,然存在、半合成或合成之化合物，可單獨地或經進 步活化後，例如用放射免疫療法中的放射線，抑制或殺 死生長中的細胞，可用於或被批准用於治療腫瘤性質疾 病’該腫瘤性質疾病—般也被稱作癌。此文獻中，將這些 藥物根據其作用機理進行一般分類。就此方面，可參照例 如「癌症化療劑」，美國化學學會，1995, w〇. F巧e Ed. 中之分類。 ^療劑之療效可藉由與其他化學治療、免疫治療、免疫 調節抗血^生成或激素化合物而提高。組合療法構成了 許多癌症治療之黃金標準。 即使組合幾種治療藥物或治療方法之概念已被提出，且 儘管各種組合療法正處於研究及臨床試驗中，仍需要新穎 及有效且比標準療法更具優點、用於治療癌症之醫療組合 物。 本發明之目的係提供一種組合療法，以式（I)之PLK抑制 劑治療各種癌症疾病。 因此，在本發明之含意内，以下種類化療劑在組合方面 尤其引人關注，儘管其不代表一種限制： •血管内皮細胞生長因子（VEGF)受體之合成小分子拮 抗劑 ° •生長因子（GF)受體之小分子拮抗劑 •表皮生長因子（EGF)受體及/或血管内皮細胞生長因子 (VEGF)受體、及/或整合素受體、或其他任何蛋白質 酪胺酸激酶受體之抑制劑，且不分類為合成小分子之 15929l.doc 201201810 類別 • Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途徑，或其他任何絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之小分子抑制劑 • Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途徑，或其他任何絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，且不分類為合成小分子 之類別 •針對EGF受體、及/或VEGF受體、及/或整合素受體、 或其他任何蛋白質酪胺酸激酶受體之抑制劑，為合成 所得之抗體、抗體片段或融合蛋白質 •與核酸相互作用之化合物，且屬於烷基化物或鉑化合物 •與核酸相互作用之化合物，且屬於蒽環類抗生素、 DNA插入劑或DNA交聯劑 •抗代謝物 •天然存在、半合成或合成之博來黴素（bleomycin)類抗 生素（BLM-類抗生素） • DNA轉錄酶抑制劑，尤其是拓撲異構酶I或拓撲異構 酶II抑制劑 •染色質修飾劑 •有絲分裂抑制劑、抗有絲分裂藥、或細胞循環抑制劑 •與微管蛋白相互作用或結合之化合物 •抑制有絲分裂驅動蛋白或其他動力蛋白之化合物，其 他動力蛋白包括（但不限於）Eg5、CENP-E、MCAK、 Kid、MKLP-1 •蛋白酶體抑制劑 ||：： I59291.doc 201201810 •熱休克蛋白抑制劑 •以Bcl-2、Bcl-心及相似分子之抗細胞凋亡功能為作用 目標之化合物 •酵素激素、激素拮抗劑或激素抑制劑、或類固醇生物 合成抑制劑 •類固醇 •細胞激素、低氧選擇性細胞毒性素、細胞激素抑制 劑、淋巴因子、針對細胞激素之抗體、或口服及腸道 外耐受誘導策略 •辅助藥物 •抗發炎化合物，例如（但不限於）C0X_2抑制劑 •化學放射感光劑及保護劑 •光化學活性藥物 •合成聚核苷酸或寡核苷酸 •其他化療劑，或天赫在、半合成或合成之治療藥 物，如細胞毒性抗生素、以癌細胞表面分子為作用目 標之抗體、以生長因子或其受體為作用目標之抗體、 金屬蛋白酶抑制劑、致癌基因抑制劑、基因轉錄抑制 劑或者RNA轉錄或蛋白質表現抑制劑、或 哪上70素複 合物。 【發明内容】

本發明之有益效果主要基於共同治療之加成及協同效 果，或者由於施用較低劑量之相關治療藥物，而對於改善 病人治療耐受性所產生之加成及協同效果。 Q 15929l.doc 201201810 在本發明之含意内，化合物i且古 〜〇有下列通式（I)之結構：

I

(I) 其中 R1 ’ R2可為相同或不同，代表氫或視需要經取代之Ci_ c6_烷基， 或 R1及R2共同代表一2至5員烷基架橋，其含丨至2個雜原 子， R代表氫或一選自視需要經取代之Ci_Ci2_烷基、C2_ C】2-烯基、CVCu-炔基、c0_Cl4_芳基之基團，或一選自視 需要經取代或架橋之CyC!2環烷基、c3_Cl2環烯基、c7_ cls聚環烷基、（VC,2聚環烯基、Cs_Ci2螺環烷基、含丨至2 個雜原子之Cs-C,2雜環烷基及含丨至2個雜原子之c3_Ci2雜 環烯基之基團，或 R及R3或R2及R3共同代表一飽和或不飽和含i雜原子之 C3-C4烷基架橋， R4代表一選自氫、-CN、烴基、_NR0R7及齒素之基團，或 一選自視需要經取代之Ci_c6_烷基、c2_c6_烯基、C2_c6_ 159291.doc -9- 201201810 炔基、c,-c5-烷氧基、c2-c5-烯氧基、c2-c5-炔氧基、 Ci_C6·院硫基、c丨-C6 -院續基.氧及C丨·C6_烧續酿之基 團， L代表一選自C2-C 1 烧基、C2-C 1 〇-稀基、Cg-C i 4_芳 基、-C2-C4-烧基-C6-C14-芳基、-C6-Ci4-芳基烧 基、任意架橋之CrC,2·環烷基及含1或2氮原子之雜芳基之 連接物， η代表0或1 m代表1或2 R5代表一選自被視需要經取代之嗎啉基、哌啶基、β底唤 基、Β底嗪幾基、。比洛烧基、托品浠基（tropenyl)、尺8_二_ 曱基D底嘻基、續氧嗎琳基、硫醯嗎琳基、硫嗎淋基， -NR8R9及氮雜環庚基， R ’R可為相同或不同，代表氫或Ci-C4 -院基， 及 R8 ’ R9代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同’代表氫或一選自C|-C6_烷基、_C|_C4_烷基_c3_Ci〇環烷 基、C3-C,。環烧基、c6_c14_芳基、_C|_C4_烧基_C6_C14_芳 基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C|_C4_烷氧羰基、C6_CM_ 芳羰基、cvcv烷羰基、C6-C|4_芳甲基氧羰基、芳 續醯基、CrC4{續醯基及_C6_Ci4芳基_Ci々院續酿基·， 視需要可為其互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對 映異構物及其混合物之形式及藥理上可接受酸加成鹽類、 溶劑化物、水合物、多形體、生理功能性衍生物或其前藥 159291.doc •10- 201201810 之形式。 較佳式（I)之化合物，其中 R1至R4 ’ R6及R7係如上文定義，及 L代表一選自C2-Cl()-烧基、C2-C1()-稀基、c6-CM-芳基、 -c2-c4-烧基-c6_c14-芳基、-C6-C14-芳基-CVCV烧基、任意 架橋之CyC!2-環烷基及含1或2氮原子之雜芳基之連接物， η代表1 m代表1或2 R5代表一藉由氮原子連結至L之基團’其選自被視需要經 取代之嗎啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、牦品烯 基' R8-二酮甲基哌嗪基、磺氧嗎啉基、硫醯嗎啉基、硫 嗎啉基，-NR8R9及氮雜環庚基， R8，R9代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同，氫或一選自CrC6-烷基、-C丨-c4-烷基_C3_Cl〇環烷基、 c3-c1()環烧基、c6_Cl4-芳基、_Ci_C4_烧基_C6_CM_芳基、 吡喃基、吡啶基、嘧啶基、Cl_C4_烷氧羰基、C6_Ci4_芳羰 基、CVCV烷羰基、cvc,4—芳甲基氧羰基、c6_Ci4_芳磺醯 基、CVC4-烷磺醯基及_C6_Cl4_芳基_Ci_c4_烷磺醢基。 又較佳式（I)之化合物，其中 R至R ’ R6及R7係如上文定義， L代表一選自C2-C1()-烷基、C2-C1()-烯基、C6_Cu-芳基、 -C2-CV院基_c6_cM_芳基、_c6_Ci4_芳基_Ci_c4_烧基、任意 架橋之q-c〗2-環烷基及含丨或2氮原子之雜芳基之連接物， n代表0或1 159291.doc • 11 - 201201810 m代表1或2 R5代表一藉由碳原子連結至L之基團，其選自R8_哌啶基、 R8R9-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8_哌嗪羰基、R、托品^基 (tropenyl)、R8-嗎啉基及r8_氮雜環庚基， 及 R，R代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同，氫或一選自c丨-c6-烷基、_c丨_C4_烷基_C3_C丨〇環烷基、 c3-c,。環炫基、c6_Ci4_芳基、_Ci_C4_烧基芳基、 °比喃基、0比0定基 '哎咬基、C|_C4-院氧幾基、C6-C14-芳幾 基、（VC4-烷羰基、C6_Cm_芳甲基氧羰基、芳磺醯 基、CrCV烷磺醯基及_Ce_c丨4_芳基_Ci_c4_烷磺醯基， 視需要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及視需要其藥理上可接受酸加成 鹽類。 特別較佳式（I)之化合物，其中 L、m、11及113至119係如上文定義’及 R、R，其可為相同或不同，代表一選自氫、Me、Et、Pr 之基團，或

RjR2共同形成-c2_c4.烧基架橋， 視需要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及視需要其藥理上可接受酸加成 鹽類。 尤其較佳式（I)之化合物，其中 R R、m、11及115至118係如上文定義，及 15929l.doc •12- 201201810 R3代表一選自取代C|-c1G-烷基、c3-c7-環烷基、€3_(：6_雜 %烧基及C^-Ci4-芳基或 R及R或R及R共同代表一飽和或不飽和含1至2雜原子之 C3-C4烧基架橋， R4 代表一選自氫、0Me、0H、Me、Et、Pr、〇Et、 NHMe、丽2、F、CL、Br、〇_炔丙基、〇 丁炔基、CN、 咖、NMe2、C〇NH”乙炔基、丙炔基、丁炔基及烯丙 基， 及 L代表一選自被視需要經取代苯基、苯甲基、環己基及分 枝Ci-Cr烧基， 視品要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及其藥理上可接受酸加成鹽類。 【實施方式】 在另外的實施例中，根據本發明之化合物0選自由下 表之式（I)化合物所構成之組群： 15929l.dc, 13· 201201810 0 RVl„— V R4 ch3 / N ^ V〇 R3 實例 R1 R2 Config. R1 or R2 R3 R4 Ln-RSm 27 H X^/CH3 R 义 H3c 八 CHj 0、ch3 0 0 44 H 兮、^ch3 R H ό CH, 55 H X2、/CH3 R CK I 3 % 58 H X2^/CH3 R 6 CH. 1 3 〇\ ^Lch, Ιγ% CH, 102 H x^ch3 R X h3c 八 ch3 ch3 \ ό 103 H 、CH3 R ά ch3 \ ό • 14· 159291.doc 201201810 105 Η 、CH3 R )C ό 〇、ch3 ό 夕 110 Η R 义 h3c^ch3 〇、ch3 ό 夕 115 Η 、CH3 R X ό ch3 〇、 ό 133 Η 、、/CH3 R ά 〇、ch3 ό 0 134 Η x^ch3 R 〇、ch3 234 Η Xi、/CH3 R 义 H3C"^CH3 〇、ch3 ό /1 240 Η 、、ch3 R )C ό ch3 广CH3 H3C’N、CH3 其中，用於表中每一實例之縮寫Xi、x2、x3、x4及x5係 代表所連接至通式中之位置，而非對應基團· R1、R2、R3、 R4及 L-R5。 本發明關於一種包括有效量之下列成份之醫藥組合物： -15- 159291.doc 201201810 (i) 具有式（I)之化合物1，或視需要其多形體、代謝物、 水合物（較佳為單水合物）、溶劑化物、單—光學異構 物、單一對映異構物之混合物、或外消旋物，或其醫藥 上可接受鹽；及 (ii) 至少一種另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥物2 ; 視需要’與一或多種醫藥上可接受之佐劑組合，且視需 要使其適合於與放射線療法或放射-免疫療法共同治療， 以同時、分開或依次施用之併用製備物形式，治療包括細 胞增生、癌細胞移轉或凋亡、或血管生成之疾病，較佳地 為包括細胞增生或癌細胞凋亡之疾病。 在一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之醫 藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥支係選自包括下列所構成之群組：與微管蛋白 相互作用或結合之化合物；VEGF受體之合成小分子拮抗 劑’生長因子受體小分子拮抗劑；不分類為合成小分子之 類的，EGF受體及/stVEGF受體及/或整合素受體或其他任 何蛋白負酪胺酸激酶受體之抑制劑；針對受體及/戋 VEGF又體及/或整合素受體或其他任何蛋白質赂胺酸激酶 受體之抑制劑，且為融合蛋白；與核酸相互作用，且分類 為烷基化藥物或鉑複合物類之化合物；與核酸相互作用， 且分類為蒽環類、DNA插入劑類或職交聯劑類之化合 物’包括DNA小溝結合化合物；抗代謝物；天然存在^ 合成或合成之博來黴素（bl_ycin)類抗生素；爾轉錄酶 159291.doc •16- 201201810 抑制劑’尤其是拓撲異構酶】或拓撲異構酶π抑制劑；染 色質修飾劑；有絲分裂抑制劑；抗有絲分裂劑；細胞循環 抑制劑；蛋白酶體抑制劑；酶；激素；激素抬抗劑；激素 抑制劑’类員固醇生物合成抑制劑；類固醇；細胞激素；低 氧選擇性細胞’性素；細胞激素抑制劑；诗木巴因子；針對 細胞激素之抗體；口服及腸道外耐受誘導劑；支持劑；化 學放射感光劑及保護劑；光化學活性藥；合成之聚核普酸 或寡核普酸，視需要改良或配對之非類固醇類抗發炎藥； 、、’田胞毒!·生素抗生素’以癌細胞表面分子為目標之抗體；以 生長因子或其受體為目標之抗體；金屬蛋白酶抑制劑；金 屬，致癌基因抑制劑；基因轉錄、或RNA轉移、或蛋白質 表現抑制劑；稀土元素複合物；及光化療劑。 較佳之化合物包括小分子酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸 激酶抑制劑；與核酸相互作用，且分類為烷基化物類或惹

农類之化5物，抗代謝物；DNA轉錄酶，如拓撲異構酶I 或拓撲異構酶II之抑制劑；微管蛋白結合藥；抗有絲分裂 劑；以生長因子或其受體為作用目標之抗體；以及與癌細 胞表面分子相結合，或與這些表面分子之配體相結合的抗 體，可為其水合物及/或溶劑化物形式，及視需要的單一 光4·異構物、單一對映異構物之混合物、或外消旋物形 式。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醤藥組合，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥物是，係選自包括下列所構成之群組：VEGF受 159291.doc 17 201201810 體之小分子拮抗劑’如瓦塔拉尼（^13丨311丨1))(?1^- 787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、 AG-013736、IM-842或 GW-786034 ; EGFR/HER2雙重结抗 劑，如吉非替尼（gefitinib)、阿洛替尼（eri〇tinib)、ci-l〇33 或 GW-2016 ; EGFR拮抗劑’如依瑞薩（iressa)(zD-1839)、 他瑟瓦（tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272 或赫赛汀（herceptin);有絲分裂原啟動蛋白激酶拮抗劑， 如 BAY-43-9006 或 BAY-57-9006 ;啥 〇坐琳衍生物，如4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）-ΐ_氧基_2_ 丁烯_ 基]胺基} - 7-((5^ -四氫β夫喃-3-基氧基）-啥11 坐琳或4-[(3 -氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-(同嗎啉-4-基）-1-氧基-2-丁烯-1-基] 胺基}-7-[(*S)-(四氩"夫喃-3-基）氧基]-喧。圭淋，或其醫藥上 可接受鹽；不歸類為合成小分子類的蛋白質激酶受體拮抗 劑，例如阿曲生坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、 西妥昔單抗（cetuximab)，阿瓦斯汀（Avastin)TM[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib);蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，且為融合蛋白， 如VEGFtrap ;烷基化劑或鉑化合物，如美法蘭 (melphalan)、環填醯胺（CyCi〇ph〇sphamide)、氧氮破環 (oxazaphosphorine) ' 順麵（cisplatin)、卡銘（carboplatin)、 奥沙利始（oxaliplatin)、沙始（satraplatin)、四始 (tetraPlatin)、異丙鉑（iproplatin)、絲裂黴素（mitomycin)、 •18· 159291.doc 201201810 鏈0坐黴素（streptozocin)、卡莫司汀（carmustine)(BCNU)、 羅莫司汀（l〇mustine)(CCNU)、白血福恩（busulfan)、異磷 醯胺（ifosfamide)、鏈。坐黴素（streptozocin)、隹替派 (thiotepa)、氣氨布西（chlorambucil);氮芥，如二氣曱基 二乙胺；乙烯亞胺化合物；烷基磺酸鹽；柔紅黴素 (daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)( 阿黴素 (adriamycin))、多柔比星（doxorubicin)脂質體（多克希 (doxil))、表柔比星（epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素 (idarubicin)、米托蒽酉昆（mitoxantrone)、安沙可林 (amsacrine)、更生黴素（dactinomycin)、偏端黴素 (distamycin)或其衍生物、紡錘菌素（netropsin)、匹本茲莫 (pibenzimol)、絲裂黴素（mitomycin)、CC-1065、多卡黴素 (duocarmycin)、光輝黴素（mithramycin)、色黴素 (chromomycin)、撖欖黴素（olivomycin) ; N-鄰苯二酿苯胺 (phtalanilide)，如經乙績酸丙氧苯脒（propamidine)或二苯 乙烯脒（stilbamidine);安翅黴素（anthramycin);氮丙咬 (aziridine);亞硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤之類似物 或拮抗劑，或核苷二磷酸還原酶抑制劑，如阿糖胞苷 (cytarabine) 、5-氟尿嘧咬 （5-FU)、培美曲塞 (pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘧啶（uracil)、尿嘧咬氮 芬（uracil mustard)、氟達拉濱（fludarabine)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、琉 σ票吟 (mercaptopurine)、克拉屈濱（cladribine)、硫鳥。票吟 (thioguanine)、甲氨喋呤（methotrexate)、喷司他丁 19 159291.doc 201201810 (pentostatin)、羥基脲（hydroxyurea)、或葉酸；福來黴素 (phleomycin);博來黴素（bleomycin)或其衍生物或其鹽； CHPP ; BZPP ; MTPP ; BAPP ;利博黴素（liblomycin); 吖啶或其衍生物；利福黴素（rifamycin);放線菌素 (actinomycin)；曱稀 土黴素（adramycin);喜樹驗 (camptothecin)，如依立替康（irinotecan)(camptosar)或托泊 替康（topotecan);安吖啶或其類似物；三環羧醯胺；組蛋 白脫乙醯基酶抑制劑，如SAHA、MD-275、曲古抑菌素 (trichostatin)A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸；源自植物 之抗癌藥，如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉盼（taxol)]、多西他 奇（docetaxel)或紫杉特爾（taxotere);長春花生物驗，如諾 維本（navelbine)、長春驗（vinblastin)、長春新驗 (vincristin)、長春花驗醯胺（vindesine)或長春瑞濱 (vinorelbine);托酚酮生物鹼，如秋水仙鹼（c〇lchicine)或 其衍生物；大環内自旨，如美登素（maytansine);柄型菌素 (ansamitocin)或根黴素（rhizoxin);抗有絲分裂縮胺酸，如 擬莖點黴毒素（phomopsin)或朵拉司他汀（dolastatin);表鬼 臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如鬼臼乙叉苦（etoposide)或鬼 臼。塞吩苷（teniposide);五加前胡素（steganacin);抗有絲 分裂胺基曱酸S旨衍生物，如考布他·;丁（combretastatin)或安 非替尼（amphetinile);丙卡巴肼（procarbazine);蛋白酶體 抑制劑’如波替單抗（bortezomib);酶，如天門冬酿胺 酶’聚乙稀二醇化天門冬醯胺酶（培門冬酶（pegaspargase)) 或胸苷磷酸化酶抑制劑；孕酮或雌激素，如雌氮芥（T-66) -20- 159291.doc 201201810 或甲地孕酮（megestrol);抗雄激素，如氟他胺 (flutamide)、康士德（casodex)、尼魯米特（anancjron)或醋 酸環丙氣地孕酮（cyproterone);芳香酶抑制劑抑制劑，如 氨鲁米特（aminogluthetimide)、阿納托。坐（anastroz〇ie)、福 美坦（formestan)或來曲唑（letrozole); GNrH類似物，如亮 丙瑞林（leuprorelin)、乙基醯胺（buserelin)、戈舍瑞林 (goserelin)或曲普瑞林（triptorelin);抗雌激素，如它莫西 分（tamoxifen)或其枸橡酸鹽、屈洛昔芬（droloxifene)、曲 沃昔芬（trioxifene) '雷洛昔芬（raloxifene)或秦哚昔芬 (zindoxifene); 17β-雌二醇衍生物，如 ICI 164,384 或 ICI 182,780、氨格魯米特（aminoglutethimide)、福美坦 (formestan)、法倔唑（fadrozole)、非那司提（finasteride)、 酮康唑（ketoconazole) ; LH-RH拮抗劑，如亮丙瑞林 (leuprolide);類固醇，如潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、甲基潑尼松龍（methylprednisolone)、地塞 米松（dexamethasone)、布地奈德（budenoside)、氟考龍 (fluocortolone)或氟經氫化潑尼松（triamcinolone);干擾 素’如干擾素β ;白介素，如IL-10或IL-12 ;抗-TNFa抗 體，如依那西普（etanercept);免疫調節藥，如沙立度胺 (thalidomide) ’其R-對映體及S-對映體，及其衍生物，或 瑞維米得（revimid)(CC-5013);白細胞三烯拮抗劑；絲裂 黴素（mitomycin)C ;氮丙啶苯醌，如BMY-42355、AZQ或 EO-9，2-硝’基咪《•坐’如喊醇頌 „坐（mjs〇nidaz〇ie)、NLP-1或 NLA-1，石肖。丫咬(nitroacridine);石肖基噎琳（nitroquinoline); 159291.doc 201201810 石肖基°比。坐琳0丫 °定（nitropyrazoloacridine) ;「雙重功能」石肖 基芳香劑，如RSU-1069或RB-6145、CB-1954 ;氮芥之N-氧化物，如曱氧氮芥；氮芥之金屬複合物；抗-CD3或抗-CD25抗體；耐受誘導劑；雙磷酸脂或其衍生物，如米諾 膦酸（minodronic)或其衍生物（丫1^1-529、〇11〇-5920、丫1^-529)、。坐來膦酸（zoledronic)單水合物、伊班膦酸納 (ibandronate sodium)水合物或氣膦酸二鈉（cl〇dronate disodium);石肖基口米嗤、如曱硝唾（metronidazole)、喊醇硝 〇坐（misonidazole)、节硝。坐（benznidazole )或硝0坐嗎琳 (nimorazole);硝芳基化合物，如RSU-1069 ;硝醯基或N-氧化物，如SR-4233 ;鹵代嘧啶類似物，如溴去氧尿苷 (bromodeoxyuridine)、碟去氧脲苷（iododeoxyuridine)、硫 代填酸S旨，如WR-2721 ;光化學活性藥，如外菲爾鈉 (porfimer)、光敏素（photofrin);苯并卟啉衍生物；脫鎂葉 綠甲醋酸衍生物、部花青（merocyanin)540(MC-540)或ί丁易 泊普林（tin etioporpurin);反模板或反義RNA或DNA，如 奥裏莫森（oblimersen);非類固醇類抗發炎藥，如乙醯水 楊酸（acetylsalicyclic acid)、5-胺基水楊酸（mesalazin)、布 洛芬（ibuprofen)、甲氧萘丙酸（naproxen)、氟。比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、芬布芬 (fenbufen)、 酪洛芬（ketoprofen)、吲哚布洛芬 (indoprofen)、°比洛芬（pirprofen)、卡布洛芬（carprofen)、 噁丙嗪（oxaprozin)、吡喃洛芬（pranoprofen)、咪洛芬 (miroprofen)、苯噁硫丙酸（ti〇xaprofen)、舒洛芬 I59291.doc •22· 201201810 (suprofen)、阿明洛芬（alminoprofen)、泰普菲酸 (tiaprofenic acid)、氟洛芬（fluprofen)、D引 °朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac) ' 托美汀（tolmetin)、佐 美酸（zomepirac)、萘丁美酮（nabumetone)、雙氣芬酸 (diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、阿氯芬酸 (alclofenac)、漠芬酸（bromfenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、 醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、芬替酸 (fentiazac)、克力丹酸（clidanac)、依託度酸（etodolac)、奥 匹而ί克（oxpinac)、甲滅酸（mefenamic acid)、甲氯滅酸 (meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼福米酸 (nifluminic acid)、鄰甲氣滅酸（tolfenamic acid)、二氟尼 柳（diflunisal)、氟苯柳（flufenisal) 、°比羅昔康 (piroxicam)、 替諾昔康（tenoxicam)、 氯諾昔康 (lornoxicam)、尼美舒利（nimesulide)、美洛昔康 (meloxicam)、塞來考昔（celecoxib)、 羅非考昔 (rofecoxib)、或非類固醇類抗發炎藥之醫藥上可接受鹽； 細胞毒性抗生素；針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利 單抗（apolizumab)或1D09C3 ;金屬蛋白酶抑制劑，如 TIMP-1或TIMP-2，鋅；致癌基因抑制劑，如P53及Rb ;稀 土元素複合物，如鑭系雜環複合物；光化療劑，如 PUVA ;轉錄因子複合物ESX/DRIP130/Sur-2之抑制劑； HER-2表現抑制劑，如熱休克蛋白HSP90調節劑格爾德黴 素（geldanamycin ) ’及其衍生物17_稀丙基胺基格爾德黴素 (17-allylaminogeldanamycin)或 17-AAG ;或者係選自 IM- 159291.doc -23- 201201810 842 、四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate)、角鯊胺 (squalamine)、克瑞他·汀（combrestatin)A4、TNP-470、馬 馬司他（marimastat)、新伐司他（neovastat)、比卡魯胺 (bicalutamide)、阿巴瑞克（abarelix)、奥瑞格單抗 (oregovomab)、米妥莫單抗（mitumomab)、TLK-286、阿侖 單抗（alemtuzumab)、易妥莫單抗（ibritumomab)、替莫。坐 胺（temozolomide)、地尼白介素（denileukin diftitox)、阿地 白介素（aldesleukin)、氣烯σ米胺（dacarbazine)、氟尿嘴咬 (floxuridine)、光輝黴素（plicamycin)、米托坦（mitotane)、 0底酿溴烧（pipobroman)、光輝黴素（plicamycin)、它莫西芬 (tamoxifen )及睾内醋（testolactone)之治療藥物。 較佳化合物包括VEGF受體小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416 ' SU-6668、 SU-11248、SU-14813、AZD-6474 ; EGFR/HER2拮抗劑， 如CI-1033或GW-2016 ; EGFR拮抗劑，如依瑞薩 (iressa)[吉非替尼（geHtinib)， ZD-1839]、他瑟瓦 (tarceva)[阿洛替尼（erlotinib)，OSI-774]、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀（herceptin);促有絲分裂劑活化蛋 白激酶拮抗劑，如BAY-43-9006或BAY-57-9006、阿曲生 坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、阿瓦斯汀（Avastin)™(貝伐單抗 (bevacizumab))、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib);烷基化藥物或鉑化合物，如美法蘭 159291.doc • 24· 201201810 (melphalan)、環磷醯胺（cyclophosphamide)、順麵 (cisplatin)、卡鉑（carboplatin)、奥沙利鉑（oxaliplatin)、沙 在白（satraplatin);柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)[阿黴素（adriamycin)]、多柔比星 (doxorubicin)脂質體[多克希（doxil)]、表柔比星 (epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素（idarubicin);嘧咬或嗓吟 之類似物或拮抗劑，或核苷二磷酸還原酶抑制劑，如阿糖 胞苷（cytarabine)、5-氟尿嘧啶 （5-FU)、培美曲塞 (pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘧啶（uracii)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、巯嘌呤 (mercaptopurine)、曱氨喋呤（methotrexate);抗癌藥，如 紫杉醇（paclitaxel)(紫杉酚（taxol))或多西他奇 (docetaxel) ’長春花生物驗，如諾維本（nave丨bine)、長春 驗（vinblastin)、長春新驗（vincristin)、長春花驗醯胺 (vindesine)或長春瑞濱（vinorelbine);抗有絲分裂縮胺 酸，如朵拉司他汀（dolastatin);表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍 生物’如鬼臼乙叉苷（et〇p0side)或鬼臼售吩苷 (teniposide);非類固醇類抗發炎藥，如美洛昔康 (meloxicam)、塞來考昔（celecoxib)、羅非考昔 (rofecoxib) ’針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利單抗 (apolizumab)或1D09C3 ;以及熱休克蛋白HSP90調節劑格 爾德黴素（geldanamycin) ’及其衍生物π-烯丙基胺基格爾 德黴素（17-&11}^111丨11〇经61<^1^111丫(：丨11)或17-八八0。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 159291.doc -25- 201201810 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成之治療藥物足，係選自包括下列所構成群組：源自植 物之抗癌藥，如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉酚（taxol)]、多西 他奇（docetaxel);長春花生物驗，如諾維本（naveibine)、 長春驗（vinblastin)、長春新鹼（vincristin)、長春花鹼醯胺 (vindesine)或長春瑞濱（vinorelbine);烧基化劑或鉑化合 物，如美法蘭（melphalan)、環填醯胺（cyclophosphamide)、 氧氮填環（oxazaphosphorine)、順鉑（cisplatin)、卡鉑 (carboplatin)、奥沙利翻（oxaliplatin)、沙鉑（satraplatin)、 四鉑（tetraplatin)、異丙鉑（iproplatin)、絲裂黴素 (mitomycin)、鍵唑黴素（streptozocin)、卡莫司汀 (carmustine)(BCNU)、羅莫司汀（l〇mustine)(CCNU)、白血 福恩（busulfan)、異磷醯胺（if〇sfamide)、鏈唑黴素 (streptozocin)、噻替派（thiotepa)、氣氨布西 (chlorambucil);氮芥，如二氣曱基二乙胺；免疫調節 藥’如沙立度胺（thalidomide)，其R-對映體及S-對映體， 及其衍生物，或瑞維米得（revimid)(CC-5013);乙烯亞胺 化合物；院基確酸鹽；柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比 星（doxorubicin)(阿黴素（adriamycin))、多柔比星 (doxorubicin)脂質體[多克希（doxil)]、表柔比星 (epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素（idarubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、安沙可林（anisacrine)、更生黴素 (dactinomycin)、偏端黴素（distarnycin)或其衍生物、紡錘 菌素（netropsin)、匹本茲莫（pibenzimol)、絲裂黴素 I59291.doc • 26 · 201201810 (mitomycin)、CC-1065、多卡黴素（duocarmycin)、光輝黴 素（mithramycin)、色黴素（chromomycin)、橄欖黴素 (olivomycin) ; N-鄰苯二醯苯胺（phtalanilide)，如經乙項 酸丙氧苯脎（propamidine)或二苯乙稀脉（stilbamidine);安 麯黴素（anthramycin);氣丙咬（aziridine);亞确基腺或其 衍生物；嘧啶或嘌呤之類似物或拮抗劑，或核苷二磷酸還 原酶抑制劑，如阿糖胞苷（cytarabine)、5-氟尿嘯咬（5-FU)、尿喊咬氣芬（uracil mustard)、 氟達拉濱 (fludarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、卡培他濱 (capecitabine)、疏 °票呤（mercaptopurine)、克拉屈濱 (cladribine)、硫鳥 °票吟（thioguanine)、甲氨 °禁吟 (methotrexate)、喷司他丁（pentostatin)、經基腺 (hydroxyurea)、或葉酸；°丫咬或其衍生物；利福黴素 (rifamycin)；放線菌素（actinomycin);甲稀 土黴素 (adramycin);喜樹驗（camptothecin)，如依立替康 (irinotecan)(camptosar)或托泊替康（topotecan);安0丫咬或 其類似物；三環羧醯胺；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，如 SAHA、MD-275、曲古抑菌素（trichostatin)A、CBHA、 LAQ824、或丙戊酸；蛋白酶體抑制劑，如波替單抗 (bortezomib) ; VEGF受體之小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、 CEP-7055、AG-013736、IM-842或 GW-786034 ;有絲分裂原 啟動蛋白激酶拮抗劑，如BAY-43-9006或BAY-57-9006 ; -27- 15929l.doc 201201810 EGFR/HER2雙重拮抗劑，如吉非替尼（gefitinib)、阿洛替 尼（erlotinib)、CI-1033 或 GW-2016 ; EGFR拮抗劑’如依瑞 薩（iressa)(ZD-1839)、他瑟瓦〇1^6丫汪)（081-774)、？1〇-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀（herceptin);喹唑啉衍 生物’如4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）-1 -氧基-2-丁稀-1 -基]胺基}四氫β夫喃_3-基氧基）-喧 唑啉或4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-(同嗎啉-4-基）-1-氧 基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_[(幻_(四氫呋喃_3_基）氧基]•喹唑 啉’或其醫藥上可接受鹽；轉錄因子複合物ESX/ DRIP130/Sur-2之抑制劑；HER-2表現抑制劑，如熱休克蛋 白HSP90調節劑格爾德徽素（geidanamycin)，及其衍生物 17 -稀丙基胺基格爾德黴素（i7-allylaminogeldanamycin)或 17-AAG ;不歸類為合成小分子類的蛋白質激酶受體拮抗 劑’如阿曲生坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、西 妥昔單抗（cetuximab)，阿瓦斯汀（Avastin)™[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib)，以及針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利 單抗（apolizumab)或 1D09C3。 較佳化合物包括小分子受體拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)、SU-11248、或 AZD-6474 ; EGFR或 HER2拮抗 劑’如吉非替尼（gefitinib)、阿洛替尼（erl〇tinib)、ci-l〇33 或赫赛>丁（herceptin)，抗體’如貝伐單抗（bevacizumab)、 西妥昔單抗（cetuximab)、利妥昔單抗（rituximab) ; DNA烷 159291.doc -28 - 201201810 化劑，如順鉑（cisplatin)、奥沙利鉑（oxaiipiatin)或卡雀白 (carboplatin);蒽環類抗生素，如多柔比星（d〇xorubiein) 或表柔比星（epirubicin);抗代謝物，如5-FU、培美曲塞 (pemetrexed)、吉西他濱（gemcitabine)、或卡培他濱 (capecitabine);喜樹鹼（campt〇thecin)，如依立替康 (irinotecan)或托泊替康（topotecan);抗癌藥，如紫杉醇 (paclitaxel)或多西他奇（docetaxel);表鬼臼毒素，如鬼臼 乙叉苷（etoposide)或鬼臼噻吩苷（teniposide);蛋白酶體抑 制劑’如波替單抗（bortezomib);或抗發炎藥，如塞來考 昔（celecoxib)或羅非考昔（rofecoxjb)，視需要，可為其醫 藥上可接受鹽之形式，可為其水合物及/或溶劑化物形 式’及視需要的單一光學異構物、單一對映異構物之混合 物、或外消旋物形式。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑’或天然存在、半合成或 合成治療藥i為喹唑啉衍生物4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]_6_ {[4-(N，N-二甲胺基）氧基_2_ 丁烯-卜基]胺基卜7_((5)_四 氫呋喃-3 -基氧基）_喹唑啉或其醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文定義之醫藥 組合物’其中另外的化療劑’或天然存在、半合成或合成 治療藥？_為化合物4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]_6_{[4 (N，N-二 曱胺基）-1-氧基_2-丁烯小基]胺基卜7_⑽_四氫α夫喃_3_基 氧基）-喹唑啉或4-[(3-氯_4_氟-笨基）胺基]-6-{[4-(同嗎啉-4-基）-1-氧基_2_ 丁烯基]胺基卜7_[(5)_(四氫呋喃·3_基）氧 159291.doc •29- 201201810 基]-喧唾琳之二馬來酸鹽，或其互變異構物、立體異構 物或醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥左為4-[(3-氣·4·敦-苯基）胺基]-Μ[4-(同嗎琳-4-基）-1-氧基-2-丁烯·丨_基]胺基}_7·[(幻·（四氫呋喃_3基）氧 基]-喹唑琳，或其醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥2為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-哌嗪· “基卜甲基羰 基）Ν甲基-胺基）_苯胺基）_ι_苯基伸曱基]_6_甲氧幾基_2_ 吲°木酮’或其多形體、代謝物或醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥2為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基·哌嗪_丨·基）·甲基羰 基）-Ν-曱基-胺基）—苯胺基）_丨_苯基_伸曱基]_6_甲氧羰基-0弓丨°朵酮之單乙續酸鹽 。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥！為3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基曱基苯胺基 羧乙基）苯基）伸甲基]-6-氟-2-吲哚酮，或其多形體、代兮射 物或醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物’其中另外的化療劑，或天然存在、半合成戋 159291.doc • 30- 201201810 &成/α療藥為依立替康（irin〇tecan)、托泊替康 (topotecan)、奥沙利鉑（oxalipiatin)、多西他奇 (d〇cetaxel)、紫杉醇（paclitaxel)、吉西他濱 (gemcitabine)、培美曲塞（pemetrexed)、順鉑（cisplatin)、 卡祐（carboplatin)、貝伐單抗（bevacizuniab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、吉非替尼（gefitinib)或阿洛替尼（以1〇如叫， 顯著較佳的為依立替康（irin〇tecan)、多西他奇 (docetaxel)、吉西他濱（gemcitabine)、托泊替康 (topotecan)或紫杉醇（pacmaxel)。 在另一較佳實施例十，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥為可減少由一或多種AB C運載體介導的透明 質烧轉運之化合物’或藥物轉運抑制劑，如p_糖蛋白（p_ gp)抑制劑分子或抑制劑縮胺酸；MRP 1抑制劑；針對ABC 運載體且能阻斷此運載體之抗體；針對一或多種Abc運載 體之反義养聚物、iRNA、siRNA或適合體。根據本發明之 P-糖蛋白（P-gp)抑制劑分子之實例為。坐蘇奎達 (z〇SuqUidar)(LY 335973)、及其鹽（尤其是三氣化物鹽）及 多形體；環孢黴素A(cyclosporin A)(也稱作環孢黴素）；維 拉帕米（verapamil)或其R-異構物；它莫西芬（tam〇xifen)、 奎尼丁（quinidine)、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、 VX-710、PSC833、吩噻嗪 ' GF120918 (II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、 XR(905 1)，及此等物質之功能性衍生物、類似物及異構 159291.doc -31 - 201201810 物。 此外，化合物足帶有一酸性部分時，其適合的醫藥上可 接又鹽，可包括鹼金屬鹽（如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鴎 (如鈣鹽或鎂鹽）及與合適有機配體形成之鹽（如四級 鹽）。 * 化合物！可具有對掌性中心，可以外消旋物、外消旋混 α物，及單一非對映體或對映體存在，所有異構物形式均 包括在本發明中。因此，對於對掌性化合物，幾乎完全不 含其他異構物之單獨對映體亦包含在本發明範圍内。進― 步包括所有兩種對映體之混合物。本發明化合物之多形體 及水合物也包含在本發明範圍内。 在本發明範圍内，包括式⑴之化合物1及其它活性成分 !之前藥。一般，此前藥為本發明化合物或活性成分之功 能性衍生物，此等衍生物在體内容易轉變為所需化合物。 在另一實施例中’本發明係關於一種如上文定義，抑制 人類各種腫瘤細胞株增生之組合物，包括（但不限於）8&的_ 2、Η4、MDA-MB-435S、MDA-MB453、MCF7、HeLa S3、HCT116 ' Colo 205、HT29、FaDu、HL-60、K-562、 THP-1、HepG2、A549、NCI-H460、GRANTA-519、 Raji、Ramos、BRO、SKOV-3、BxPC-3、Mia CaPa-2、 DU145、PC-3、NCI-N87、MES-SA、SK-UT-1B及 A431 o 在另一實施例中’本發明係關於一種使用如上文定義之 醫藥組合物於製備治療腫瘤學疾病（如人類惡性瘤形成）藥 物方面之用途。 15929l.doc -32· 201201810 在一較佳實施例中’本發明係關於一種利用如上文定義 之醫藥組合物之用途，其中腫瘤學疾病係選自實體腫瘤所 構成之群組。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途’其中腫瘤學疾病係選自包括下列所構 成群組：泌尿生殖癌（如前列腺癌、腎細胞癌、膀胱癌）、 婦科癌（如卵巢癌、宮頸癌、子宮内膜癌）、肺癌、胃腸癌 (如結腸直腸癌、胰腺癌、胃癌、食管的、肝細胞癌、胆 管细胞癌）、頭頸癌、惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、惡性黑 色素瘤、或骨及軟組織肉瘤。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途’其中腫瘤學疾病係選自頑固的或復發 的多發性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓發育不 良綜合症、急性淋巴細胞白血病'霍奇金氏或非霍奇金氏 淋巴瘤所構成群組。 在另一較佳實施例中，該疾病為激素敏感性或激素不應 性前列腺癌、卵巢癌或小細胞肺癌。 在另一較佳實施例中’本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途，其中腫瘤學疾病之特徵為不適當細胞 增生、遷移、凋亡或血管生成’尤其是不適當細胞增生。 不適當細胞增生是指由不適當細胞生長'過度細胞分裂、 加速細胞分裂及/或不適當細胞存活所導致之細胞增生。 在另一較佳實施例中，本發明係關於根據本發明之用 途，其中該癌症疾病係選自癌、肉瘤、黑素瘤、骨髓瘤、 159291.doc -33- 201201810 血液瘤形成、淋巴瘤及兒童期癌所構成群組。 在本發明範圍内’癌之實例包括（但不限於）腺癌（AC)、 鱗狀細胞癌（see)及混合或未分化癌。本發明範圍内，癌 包括（但不限於）以下組織癌： •頭及頸腫瘤：see、AC、轉移細胞癌、黏液表皮樣 癌、未分化癌； •中樞神經系統腫瘤：星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、腦 脊膜瘤、神經細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜細胞瘤、垂 體瘤、少突神經膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤； •支氣管及縱隔腫瘤： 〇支氣管腫瘤： 小細胞肺癌（SCLC):燕麥形細胞肺癌、中間細胞 癌、結合燕麥形細胞肺癌； 非小細胞肺癌（NSCLC) : SCC、梭形細胞癌、 AC、氣管支肺泡癌、大細胞NSCLC '透明細胞 NSCLC ； 〇間皮瘤； 〇胸腺瘤； 〇甲狀腺癌：乳頭狀癌、濾泡癌、間變型癌、髓樣 癌； •胃腸道腫瘤： 〇食管癌· SCC、AC、間變型癌、良性腫瘤、肉瘤； 〇胃癌：AC、腺鱗癌、間變型癌； 〇結腸直腸癌：AC，包括遺傳型AC ;良性腫瘤，肉 I59291.doc -34- 201201810 瘤； 〇肛門癌：SCC、轉變型上皮癌、AC、基底細胞癌； 〇胰腺癌：AC，包括導管癌及腺泡癌；乳頭狀癌、 腺鱗癌、未分化癌、内分泌胰腺腫瘤； 〇肝細胞癌、膽管癌、血管肉瘤、肝毒細胞瘤； 〇膽囊癌：AC、SCC、小細胞癌、未分化癌； 〇胃腸基質腫瘤（GIST); •婦科癌： 〇乳腺癌：AC，包括侵入型導管癌、小葉癌及髓樣 癌；管癌、黏液樣癌、佩吉特氏（Paget)-癌、發炎 性癌、原位管癌及原位小葉癌； 〇卵巢癌：上皮性腫瘤、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、 未分化腫瘤； 〇子宮頸癌：see、AC、混合及未分化腫瘤； 〇子宮内膜癌：AC、SCC、混合及未分化腫瘤； 〇外陰的：SCC、AC ; 〇陰道癌：SCC、AC ; •尿道癌及睾丸癌： 〇睾丸癌：精原細胞瘤； 〇非精原細胞生殖細胞瘤：畸胎瘤、胚胎細胞癌、絨 毛膜癌、卵黃囊瘤、混合癌、西多萊氏（Sertoli)細 胞瘤及萊迪希細胞瘤； 〇性腺外生殖細胞瘤； 〇前列腺癌：AC、小細胞癌、SCC ; 15929l.doc -35- 201201810 〇腎細胞癌：AC，包括透亮细胞癌、乳头状癌及不 染色細胞癌，遺傳型癌（如v〇n_Hippel_Undau綜合 症），腎胚細胞瘤； 〇膀胱癌：轉移細胞（泌尿道上皮細胞）癌、scc、 AC ； 〇尿道癌· SCC、轉移細胞細胞癌、AC ; 〇陰莖癌：SCC ; •内分泌組織腫瘤： 〇曱狀腺癌：乳頭癌、小囊癌、間變型癌 '髓樣癌， 包括MEN综合症； 〇内分泌胰腺腫瘤； 〇良性腫瘤； 〇腎上腺腫瘤，如嗜鉻細胞瘤。 在本發明範圍内’肉瘤之實例包括（但不限於）尤因肉 瘤、骨肉瘤或骨源性肉瘤、軟骨肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌 肉瘤、橫紋肌肉瘤、間皮性肉瘤或間皮瘤、纖維肉瘤、血 管肉瘤或血管内皮瘤、脂肉瘤、神經膠質瘤或星形細胞 瘤、黏液肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、中胚層間質瘤或混 合瘤、成神經細胞瘤及明細胞肉瘤。 在本發明範圍内，皮膚腫瘤之實例包括（但不限於）基底 細胞癌、默爾克（Merkel)細胞癌、皮脂腺癌、纖維黃瘤、 惡性纖維組織細胞瘤、及皮膚肉瘤。 在本發明範圍内，黑素瘤之實例包括（但不限於）淺表擴 展性黑素瘤、結節性黑色素瘤及惡性雀斑樣黑素瘤。 15929 丨.doe -36- 201201810 在本發明範圍内，骨髓瘤之實例包括（但不限於）免疫細 胞瘤、漿細胞瘤及多發性骨髓瘤。 在本發明範圍内，兒童期癌之實例包括（但不限於）維爾 姆斯瘤氏瘤、成神經細胞瘤、視網膜成神經細胞瘤、橫紋 肌肉瘤 '尤因氏肉瘤及外周初級神經外胚層瘤、生殖細胞 瘤及兒童期淋巴瘤及白血病。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 組合物之用途，其中血液學癌症是白血病。 在本發明範圍内’血液學瘤形成之進一步實例包括（但 不限於）急性或慢性髓細胞性、紅細胞性或淋巴細胞性白 血病；骨髓增生異常綜合症（MDS)及骨髓增生綜合症 (MPS，如慢性髓細胞性白血病、骨髓纖維瘤、真性紅細 胞增多症或特發性血小板增多症）。 在本發明範圍内，淋巴瘤實例包括（但不限於）： •霍奇金淋巴瘤； •非霍奇金淋巴瘤.T細胞及B細胞淋巴瘤 ο B細胞淋巴瘤： 低度及中度：慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、前 淋巴細胞性白血病（PLL)、小淋巴細胞性淋巴 瘤、毛細胞性白血病、類漿細胞淋巴瘤、外套細 胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤，包括 MALT-淋巴瘤； 高度：彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL包括免疫母 細胞性及中心母細胞性變異）、成淋巴細胞淋巴 15929l.doc 37· 201201810 瘤、伯基特氏淋巴瘤； ο T細胞淋巴瘤： 低度：T-CLL、T-PLL、蕈樣黴菌病、塞紮裏氏 綜合症； 高度：間變型大細胞癌、T-成免疫細胞及成淋巴 細胞淋巴瘤。 在另一較佳實施例中’本發明係關於根據本發明之用 途’其中s亥癌症疾病係選自混合腫瘤、未分化腫瘤及其轉 移瘤所構成群組。 在本發明範圍内，混合腫瘤之實例包括（但不限於）腺鱗 癌、混合中胚層腫瘤、癌肉瘤及畸胎癌。 在本發明範圍内，未分化腫瘤、其他腫瘤或其轉移瘤之 實例L括（但不限於）未分化腫瘤、未知原發性癌（cup)、 未知原發性轉移（MUP)及嗜鉻細胞瘤、良性腫瘤。 在另一實施例中，在本發明係關於一種利用如上文定義 之醫樂組合物於製備治療自體免疫疾病藥物之用途。該自 體免疫=病係選自殿粉樣變性病 '全身性紅斑狼瘡、類風 ’’’、ί生關節《、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性硬化症 (硬皮症）、⑨合性結締組織#、修格倫氏（Sjiigren)综合 症、強直性脊椎炎、自體免疫性血管炎、貝切特氏綜合 广牛皮癬、自體免疫性關節炎、肉狀瘤病及糖展病所構 成之群組。 一 貧施例中，本發明係關於一種利用如上文定義之 、物於製備治療其他非疆瘤學疾病藥物之用途。該 I59291.doc -38· 201201810 其他非腫瘤學疾病如糖尿病性視網膜病及類風濕性關 炎。 在另-實施例中’本發明係關於一種利用如上文定義之 組合物之用途，其"艮據本發明之組合物係經口給藥、腸 道給藥、經皮給藥、靜脈内給藥或注射給藥，較佳為靜脈 内給藥。 在另-實施例t，本發明係關於—種用於治療包括細胞 增生、骨髓瘤細胞遷移或洞亡、或血管生成之疾病之醫藥 組合製備物套組，包括治療有效量之根據本發明之式⑴ 之化&物1或其多形體、水合物、代謝物或醫藥上可接 受鹽，及至少一種其他的化療劑，或天然存在、半合成或 合成之治療藥物！’且視需要使其適合於與放射療法或放 射免疫療法共同治療’其特徵為式⑴之化合物1包含在第 一部份内，另外的化療劑或天然存在、半合成或合成之治 療藥物!包含在第二部份内’使得可對需要之病人同時、 分開或依次施用組合藥物。 在一較佳實施例中，本發明係關於一種醫藥組合製備物 套組，其中根據本發明之式⑴之化合物醫藥調配物用 於口服給藥或注射給藥。 在另貫刼例中，本發明係關於一種利用醫藥組合或醫 藥組合製備物套組用於製造藥劑之用it，視需要使其適合 於與放射療法或放射免疫療法共同治療，用於治療人類或 非人類甫乳動物體内，包括細胞增生、癌細胞移轉或凋 亡、或血管生成之疾病。 159291.doc -39· 201201810 一種利用有效量之式

細胞移轉或凋亡、或血管生成之疾病治療中，同時、分開 在另一實施例中，本發明係關於一 (I)之化合物i或其多形體、水合物、★ 或依次使用。 種包括細胞增生、癌 在另一實施例中’本發明係關於一 細胞移轉或凋亡、或血管生成之疾病之治療方法，包括對 需要此治療之病人，以組合製備物形式，同時、分開或依 次共同施用有效量： (i) 式（I)之化合物i，或其多形體、代謝物、水合物、 溶劑化物、單一旋光異構物、單一對映體混合物或 外消旋物、或其醫藥上可接受鹽；及 (ii) 至少一種其他化療劑，或天然存在、半合成或合成 治療藥物2 ; 且視需要使該組合製備物適合於與放射療法或放射_免疫 療法共同治療。 在另一實施例中，本發明係關於如上述之用途，其特徵 在於式（I)之化合物i，或其多形體、代謝物、水合物、溶 劑化物、單一旋光異構物、單一對映體混合物或外消旋 物、或其醫藥上可接受鹽’係間歇施用或以每日劑量施 用，使得有效物質之血漿濃度處於10至5000 nM之間，至 159291.doc • 40· 201201810 少維持12小時給藥間期。 「治療有效量」一詞應指將引起正為研究者或臨床醫生 所探究之組織、全身、動物或人類生物或醫療反應的藥物 或藥劑的量。 本文中所使用之「組合物」一詞，係欲包括含有特定量 特疋成分之產物’以及直接或間接由特定量特定成分組合 而得之任何產物。 如前所述，在本發明之含義範圍内，用於共同治療組合 物之成分i及成分可分開施用（意指將其分別調配），或一 起施用（意指將其共同調配）。因此，本發明組合物之一種 成分可在另一種成分施用之前、同時或之後施用。 根據本發明，組合之成分1及支可經口給藥（包括口腔給 藥或舌下給藥）、腸道給藥、腸道外給藥（如肌内給藥、腹 膜内給藥、靜脈内給藥、經皮注射或皮下注射、或植入給 藥）、經鼻給藥、陰道給藥、直腸給藥、或局部給藥（如滴 眼劑），且可單獨或共同製成含有適用於各種給藥途徑之 一舨、無毒、醫藥上可接受載體、佐劑及載劑的適當劑量 單位調配物。 在一較佳實施例中，根據本發明之組合之成分^係經口 給藥、腸道給藥、經皮給藥、靜脈内給藥、腹腔給藥、或 注射給藥，較佳的為靜脈内給藥。 用於施用成分及成分足之本發明之醫藥組合物，可方便 地製成單位劑型，且可藉由藥學技藝中任何熟知之方法製 備所有方法均包括將活性成分混入由一或多種附屬原料 159291.doc 201201810 勻、密切地 如有必要， 所含活性化 組成之載體的步驟。-般係藉由將活性成分均 混入液體載體或細碎固體載體或兩者，然後， 將此產物製成所需之劑型。在醫藥組合:中， 合物的量係足以產生所需之藥理作用。 为開或共同含有活性成分17少、吞# 人t 刀1及左之適於經口給藥之醫荜組 &物，可為離散單元形式 〜式如硬膠囊或軟膠囊、錠劑、含 旋或糖鍵，各含有預宏县，工、 y 成分；或可分散粉末或顆粒 形式，或水性液體或非水性液體之溶液或懸浮液形式；或 糖漿劑或酏劑形式；或水白 l油里礼劑或油包水型乳劑形 式0 欲用於經口給藥之齋丨刑，π # & , a mi 了根據生產藥物調配物及此等 組合物之技藝中任何已知之方法製備。 所使用之佐劑可為例如：（a).隋性稀釋劑，如甘露醇、 山梨醇、碳酸約、預糊化殿粉、乳糖、填_或磷酸鈉； ⑻造粒劑及崩解劑’如聚乙烯吡咯酮、共聚維酮、羥丙 基甲基纖維素、玉米殿粉、褐藻酸、交聯聚乙稀。比。各院 胴、澱粉經乙酸鈉'2聯曱I纖維素或波拉克林卸 (polacnllm potassium) ; (c)結著劑，如維晶纖維素或阿拉 伯膠·’及（d別滑劑’如硬脂酸鎮、硬脂酸、冑馬酸或滑 石粉。 某些情況中，經口給藥之調配物可製成明膠或HpMC(羥 丙基甲基纖維素）硬膠囊形式，其中分別或共同將活性成 分i或毛，與惰性固體稀釋劑，如預糊化澱粉、碳酸鈣、磷 酸弼或咼嶺土混合；或分配成小丸調配物^他們也可製成 15929 丨.doc -42- 201201810 軟明膠膠囊，其中活性成分及水，或油類介質，如花生 油、液體石蠟、中鏈甘油三酯或橄欖油混合。 錠知丨、膠囊或丸劑，可為不包衣，也可以已知技術包 衣，以延緩其在胃腸道中之崩解及吸收，進而產生較長時 間延緩作用或持久作用。例如，可採用時間延緩材料如 鄰苯二甲酸醋酸纖維素或琥珀酸醋酸羥丙纖維素；或持續 釋放材料，如乙基纖維素或異丁烯酸銨共聚物⑺型）。 根據本發明之經口給藥液體劑型，包括醫藥上可接受之 礼劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、及酏劑，含有此技藝中 书用之惰性稀釋劑，如水。除了此種惰性稀釋劑，組合物 亦可包括佐劑’如濕化劑、乳化及懸浮劑、及甜味劑、調 味劑、芳香劑及防腐劑。 根據本發明之液態懸浮液，通常單獨或同時含有活性物 質i及足與適合液態懸浮液產品之佐劑混合。此等佐劑可 為（a)懸浮劑，如羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基 纖、准素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吼咯烷 酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；（b)分散劑或濕化劑，可為 (b.l)天然存在之碌脂，如㈣月旨，（b 2)—稀烴氧化物與一 脂肪酸之縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸醋，(b.3)氧化乙烯 與長鏈脂肪醇之縮合產物，如十七亚乙基氧基録錯醇， (b.4)氧化乙烯與__得自脂肪酸及己糖醇之偏醋所形成之縮 口產物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或（b5)氧化乙烯 與-付自脂肪酸及去水己糖醇之偏醋所形成之縮合產物， 如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。 15929 丨.doc -43- 201201810 液態懸浮液亦可含有：一或多種防腐劑，如對_經基苯 甲酸乙醋或正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑； 及一或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。 根據本發明之油懸浮液，可藉由將活性成分又及2單獨咬 共同懸浮於植物油或礦物油中進行製備，植物油如落花生 (花生）油、撖欖油、芝麻油或椰子油；礦物油如液體石 蝶。油懸浮液可含有增稠劑，如蜂堰、硬石躐或十六醇。 可加入甜味劑及調味劑’製成可口的口服製備物。此等組 合物製備中可加入抗氧化劑，如抗壞血酸。 了刀散粉末及顆粒調配物，適用於製成根據本發明之液 態懸浮液。此等調配物中，活性成分L及左單獨或共同與分 散劑或濕化劑、懸浮劑、及一或多種防腐劑混合。分散劑 或濕化劑、懸浮劑及防腐劑之適當實例已在上文中敍述。 亦可含有其他佐劑’如甜味劑、調味劑及著色劑。佐劑之 適當實例已在上文中敍述。 本發明之醫藥組合物亦可為水包油型乳劑。油相可為植 物油’如撖欖油或落花生（花生）油；或礦物油，如液體石 蠟；或其混合物。 適當乳化劑可為（a)天然存在之樹膠，如阿拉伯膠及西 汽蓍膝’（b)天然存在之構脂，如大豆麟脂及卵鱗脂，（c) 得自脂肪酸及去水己糖醇之酯或偏酯，如去水山梨糖醇單 油酸酿’（d)該偏酯與氧化乙烯之縮合產物，如聚氧乙稀 去水山梨糖醇單油酸酯。此等乳劑亦可含有甜味劑及調味 劑。 159291.doc -44- 201201810 根據本發明之糖渡劑及酏劑配方中可加入甜味劑，如甘 油丙—醇山4 ||或簾糖。此等調配物亦可含有防 劑、調味劑及著色劑。 單獨或同時含有i及支之醫藥組合物，可製成無菌注射用 水性或油性之懸浮液或溶液劑型。懸浮劑可用上文定義之 適當分散劑或濕化劑，及懸浮冑，根據已知方法進行製 備。適合的無菌注射製備物亦可為無菌注射溶液或懸浮 液，溶解或懸浮於-無毒、腸道外注射可接受之稀釋劑或 溶劑中’如丁二醇溶液。可採用之適合的可接受載劑 及溶劑之實例為水、林格氏溶液、及等張氣化鈉溶液。另 外，無菌、非揮發性油常被用作溶劑或懸浮介質。為此目 的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成之甘油單醋 或甘油二醋。另外’脂肪酸，如油酸，也可用於製備心 本發明之注射劑。 根據本發明之腸道外給藥製備物，單獨或同時含訂及 1，包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮劑或乳劑。 根據本發明’其適用於製備物之非水㈣或载劑實例為 丙—醇、聚乙二醇；植物油，如橄欖油及玉米油、明膠、 及注射用有機酯，如油酸乙酯。此等劑型也可含有佐劑， 如防腐劑、濕化劑、乳化劑及分散劑。對其滅菌之方法， 例藉由如除菌筛檢程式過渡、在組合物中加入滅菌劑、照 再〉谷解於無菌水中，或其他—些無菌 射本組合物、或加熱本組合物。也可將其製成無菌固體組 合物劑型，臨用前 - 注射介質中。 I59291.doc -45· 201201810 本發明組合成分又及主也可以直腸給藥之栓劑形式施用。 :將活性成分與適合的非刺激性載劑混合，製備此等电八 合該載劑在常溫下為固體’但在直腸溫度下為液體：； 7在直腸中融化，釋放出活性成分。此等材料為可可 脂、硬脂、及聚乙二醇。 根據本發明之π腔給藥、經鼻給藥或舌下給藥组合物， 可用此項技藝中熟知之標準佐劑製備。 可將本發明組合成分及主單獨或共同製備成液體或半液 體製備物，用於局部給藥。適合之製備物實例為：擦劑、 洗劑、敷劑；水包油或油包水型乳劑，如乳膏、軟膏、凝 膠或糊劑’包括牙膏；溶液劑或懸浮劑，如滴劑。 根據本發明之組合物中，雖然活性成分1及1的量應適合 於製備成-適當劑型，但活性成分劑量可以改變。因此， 所選劑量及所選劑型應依賴於所期望之療效、給藥途徑及 治療持續時間。本組合物適當劑量範圍是，由對單一藥劑 最大耐受劑量，至較低劑量，如最大耐受劑量的十分之 下列係藉由含有化學結構⑴之化合物1，及上述一種組 合成分足之醫藥組合物實例；並藉由體内組合研究，顯示 本組合對於抑制腫瘤細胞增生及/或誘導腫瘤細胞凋亡之 效力以例示本發明。在此等實施例中，化學結構⑴之化 合物1係4-[[(7Λ)-8-環戊基_7·乙基·5,6,7,8_四氫_5_曱基_6-氧-2-喋啶基]胺基]-3-曱氧基曱基_4-哌啶基）-苯甲醯 胺’其係根據本發明之式⑴化合物（表1所例示之化合物 159291.doc -46· 201201810

Nr. 46)。 表1之例示化合物Nr· 46及依立替康之組合 (HCT 116結腸癌模型組合研究） 研究目的 表1之例示化s物Nr. 46為絲胺酸/蘇胺酸激酶pLK_ i， -有效之選擇性抑制劑。依立替康[銷售商品名為抗癌 妥（Campto®)]為治療結腸直腸癌一種標準化療劑。先前 研究已顯不，表1之例示化合物Nr 46及依立替康）對於 裸小鼠體内HCT 116生成之腫瘤有效。本研究之目的係 評估亞適量表1之例示化合物Nr 46、依立替康及表1 之例示化合物Nr. 46及依立替康之組合’在作為裸小鼠 體内異種移植物生成之人類結腸癌模型HCT丨} 6中的抗 癌效果。兩種亞適量化合物用於幫助檢測相加、協同或 持抗效果。 研究設計 模型.作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類結腸癌模 型 HCT 116。 治療組（每組10只動物）： 對照組 載劑，靜脈内注射，每週一次，共6周 ((q7d)x6) 表1之例示化合物Nr. 46 30 mg/kg，靜脈内注射，每週一次，共1〇周 ((q7d)xl0) 依立替康12.5 mg/kg，腹膜内注射，每週一次，共1〇 159291.doc -47- 201201810 周（(q7d)xl0) 組合物 3 0 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，靜脈内注 射，每週一次，共10周（（q7d)xl0)，及12.5 mg/kg依立替康，腹膜内注射，每週一次（〜 表1之例示化合物Nr. 46給藥後1小時），共10 周（(q7d)xl0) 每週記錄3次腫瘤體積及動物體重。基於單個腫瘤絕對 體積，評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1之例示化合物Nr. 46溶解於鹽酸（〇·ΐ N)中，用0.9% NaCl稀釋，由尾靜脈 注射。用0.9% NaCl將依立替康輸注濃縮劑稀釋，腹膜 内注射。兩種化合物給藥量均為每公斤體重1〇毫升。 HCT 116腫瘤由培養的HCT 116細胞生長而成。用測徑 器每週測定三次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作 為耐受性指標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖1.1-1.3) 圖式之簡要敘述 圖1.1 HCT 116腫瘤對於用30 mg/kg表1之例示化合物Nr 46，12.5 mg/kg依立替康治療，或二者併用治療之反 應。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠’每週靜脈注射一次3〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)xl0)，注射一次 I59291.doc -48- 201201810 12.5 mg/kg依立替康（（q7d)xl0)，二者併用一次 ((q7d)xl0)，或每週僅用一次載劑，在圖上標示出隨 時間推移，腫瘤體積之中值。天數1為第一天，天數 64為治療最後一天’天數121為研究最後一天。三角 形表示治療天數。 圖1 ·2 直至HCT 116腫瘤體積達到1000 mm3之天數。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)xl 〇)，腹腔内注 射一次12.5 mg/kg依立替康（（q7d)xl0)，或兩種化合物 以各自劑量併用一次（(q7d)xl0)。用載劑治療（每週一 次）之小鼠，作為對照組。在圖上標示出各HCT 116腫 瘤體積達到1000 mm3之天數。每一符號代表一單個腫 瘤。水平線代表平均天數。 圖1.3 用30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，12.5 mg/kg依立 替康或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠’每週靜脈注射一次3〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)xl〇)，注射一次 U.5 mg/kg依立替康（（q7d)xl0)，二者併用一次 ((q7d)xl〇) ’或每週僅用一次載劑，在圖上標示出體 重隨時間推移之平均變化。天數i為第一天，天數64 為治療最後一天，天數121為研究最後一天。三角形 表示治療天數。 159291.doc •49· 201201810 第39天之結果（對照組結束）： 靜脈注射30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，顯著延緩 HCT 116腫瘤生長（T/C=20%，p<0.001)。 腹腔注射依立替康12.5 mg/kg，顯著延緩腫瘤生長 (T/C=250/〇，p<0_001) 〇 30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46及12.5 mg/kg依立替 康共同施用，顯著延緩腫瘤生長（T/C=8%，！><〇.〇〇〇。 小鼠對30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，12.5 mg/kg 依立替康’及二者併用，均良好耐受。對照組小鼠體 重增加10.3%。用30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46治 療之小鼠，體重增加8.6%，用12.5 mg/kg依立替康治 療之小鼠，體重平均增加5.9%，併用兩種藥物治療之 小鼠，體重增加5.5%。 第121天之結果（研究結束）： 每週用表1之例示化合物Nr. 46 ’依立替康，或其組 5進行治療（直至第64天），分別使腫瘤體積達到丨〇〇〇 mm3之平均時間，延緩33.7天、35.1天或56_0天。 結論 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46或依立替康治療，顯 著延緩腫瘤生長，並且小鼠對其良好耐受。 用亞適量表1之例示化合物Nr 46及依立替康之組合進 行治療，顯著延緩腫瘤生&，並且比單用任何一種藥物 更尚效’而耐受性不降低。 對腫瘤生長之延緩（腫瘤體積達1〇〇〇 mm3之時間）進行比 159291.doc 201201810 較’顯示出相加/協同作用。 表1之例示化〇物Nr. 46及多西他奇（docetaxe丨）之組合 (NCI-H460肺模型） 研究目的 表1之例不化合物Nr· 46為PLK1絲胺酸/蘇胺酸激酶一有 效的選擇性抑制劑。多西他奇[銷售商品名為泰索帝 (Taxotere )]為治療肺癌一種標準化療劑。之前研究已 顯不，表1之例示化合物Nr_ 46對於源自人類肺癌細胞 系NCI H460之裸小鼠異種移植物有效。本研究目的 疋’ 6平佑亞適量表1之例示化合物Nr. 46及多西他奇單 用及併用時，對於NCI-H460腫瘤生長之抗癌效果》兩 種亞適量化合物，用於幫助檢測相加、協同或拮抗效 果。 研究設計 模型：作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類非小細胞 肺癌模型NCI-H460。 治療組（靜脈注射給藥，每組1〇只動物）： 對照組 載劑，每週一次’共4周（(q7d)x4) 表1之例示化合物Nr. 46 50 mg/kg ’ 每週一次’共 4周（(q7d)x4) 夕西他奇 1 5 mg/kg ’每週一次’共4周（（q7d)x4) 乡且合物 50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，每遇 一次，共 4 周（(q7d)x4)，及 1 5 mg/kg 多西 他奇，每週一次（表1之例示化合物N r. 4 6 159291.doc 51 201201810 給藥後3天），共4周（(q7d)x4) 每週記錄3次腫瘤體積及動物體重》基於單個腫瘤絕對 體積，評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1之例示化合物νγ 46溶解於鹽酸（〇.IN)中，用0.9% NaCl稀釋，由尾靜脈 注射。用0.9% NaCl將多西他奇輸注濃縮劑稀釋，靜脈 注射。給藥量為每公斤體重10毫升。NCI-H460腫瘤由 培養的NCI-H460細胞生長而成。用測徑器每週測定三 次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作為耐受性指 標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖2.1-2.3) 圖形之簡要描述 圖2.1 NCI-H460腫瘤對於用50爪岁“表i之例示化合物Nr 46，15 mg/kg多西他奇治療’或二者併用治療之反 應。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次5〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，注射一次15 mg/kg多西他奇（(q7d)x4)，二者併用一次，或每週僅 用一次載劑，在圖上標示出隨時間推移，腫瘤體積之 中值。天數1為第一天，天數25為治療最後一天，天 數43為計算腫瘤體積中值之最後一天。三角形表示治 療天數。 I59291.doc -52- 201201810 圖2.2 直至NCI-H460腫瘤體積達到1000 mm3之天數。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，靜脈注射一 次15 mg/kg多西他奇（（q7d)x4)，或兩種化合物以同樣 劑量併用一次。用載劑治療（每週一次）之小鼠，作為 對照組。在圖上標示出各NCI-H460腫瘤體積達到 1000 mm3之天數。每一符號代表一單個腫瘤。水平線 代表中值天數。 圖2_3 用50 mg/kg表1之例示化合物Nr· 46，1 5 mg/kg多西他 奇或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，注射一次15 mg/kg多西他奇（(q7d)x4)，二者併用一次，或每週僅 用一次載劑，在圖上標示出體重隨時間推移之平均變 化。天數1為第一天，天數25為治療最後一天，天數 43為計算體重中值之最後一天。三角形表示治療天 數。 第I7天之結果（對照組結束） 每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，未 顯著延緩NCI-H460腫瘤生長（T/C = 65%，p>0.05)。 每週靜脈注射一次1 5 mg/kg多西他奇，顯著延緩腫瘤 生長（T/C=42°/〇，ρ<0·05)。 159291.doc -53 - 201201810 50 mg/kg表1之例示化合物Nr 46及15 mg/kg多西他奇 共同施用，顯著延緩腫瘤生長（T/C=26%，p<0.001)。 小鼠對50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46良好耐受。 對單獨施用或組合施用丨5 mg/kg多西他奇非良好耐 受。用15 mg/kg多西他奇治療之小鼠，至第17天，體 重平均減少4.80/。。併用表}之例示化合物Nr. 46及多 西他奇兩種藥物治療，使小鼠體重減少8.3%。 第71天之結果（研究結束）： 每週用表1之例示化合物Nr. 46，多西他奇，或其組合 進行治療（直至第25天），分別使腫瘤體積達到1〇〇〇 mm之平均時間’與對照組相比，延緩4 〇天、1 〇 5天 或28.0天。 用1 5 mg/kg多西他奇治療之小鼠體重進一步下降（第 24天，下降9.4%)，其中一隻小鼠由於體重嚴重下 降，因而不得不對其施以安樂死。同時用表丨之例示 化合物Nr. 46及多西他奇治療之小鼠，體重進一步下 降（第24天，下降10.4%)，其中兩隻小鼠由於體重嚴 重下降’因而不得不對其施以安樂死。 結論 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46治療，未顯著延緩腫 瘤生長（T/C = 65°/〇，p>〇.〇5) » 多西他奇顯著延緩腫瘤生長（T/C=42%，p<〇 〇5)。 表1之例示化合物Nr· 46及多西他奇併用’與對照組相 比，顯著延緩腫瘤生長（T/C=26%，p<〇 〇〇1)。與單用表 159291.doc •54· 201201810 1之例示化合物Nr. 46治療相比，也有顯著差異 (p<o.o 1) ’顯示兩種藥物至少可能有相加作用。 表1之例示化合物Nr· 46及吉西他濱（gemcitabine)之組合 (BxPC-3胰腺模型） 研究目的 表1之例示化合物Nr. 46為絲胺酸/蘇胺酸激酶PLK1 —有 效的選擇性抑制劑。吉西他濱[銷售商品名為健擇 (Gemzar®)]為治療胰腺癌一種標準化療劑。本研究目的 是’評估亞適量表1之例示化合物Nr. 46、吉西他濱、 及表1之例示化合物Nr. 46與吉西他濱之組合，在作為 裸小鼠體内異種移植物生成之人類胰腺癌模型Bxpc-3 中的抗癌效果。兩種亞適量化合物用於幫助檢測相加、 協同或拮抗效果。 研究設計 模型’作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類騰腺癌模 型 Bxpc-3。 治療組（每組10只動物）： 對照組載劑，靜脈内注射，每週一次，共4周（(q7d)x4) 表1之例示化合物Nr. 46 50 mg/kg，靜脈内注射，每 週一次’共6周（(q7d)x6) 吉西他濱 100 mg/kg，腹膜内注射，每週一次，共 6周（(q7d)x6) 組合物 50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，靜脈 内注射，每週一次’共6周（(q7d)x6)，及 159291.doc •55· 201201810 100 mg/kg吉西他濱，腹膜内注射，每週 一次（〜表1之例示化合物Nr. 46給藥後1小 時），共6周（(q7d)x6)。 每週記錄3次腫瘤體積及動物體重。基於單個腫瘤絕對 體積’評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性B〇mTac:NMRI-nu/nu。表1之例示化合物Nr. 46溶解於鹽酸（〇·1Ν)中，用0.9% NaCl稀釋，由尾靜脈 注射。用〇,9% NaCl將吉西他濱輸注濃縮劑稀釋，腹膜 内注射。兩種化合物給藥量均為每公斤體重1〇毫升。 BxPC-3腫瘤由培養的BxPC-3細胞生長而成。用測徑器 每週測定三次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作為 耐受性指標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖3.1-3.2) 圖形之簡要描述 圖3.1

BxPC-3腫瘤對於用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，1〇〇 mg/kg吉西他濱（gemcitabine)治療，或二者併 用治療之反應。 對攜帶BxBC-3腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x6)，注射一次 100 mg/kg吉西他濱（(q7d)x6)，二者併用一次，或每 週僅用一次載劑，在圖上標示出隨時間推移，腫瘤體 積之中值。天數1為第一天，天數36為治療最後一 15929l.doc 56· 201201810 天’天數26為計算腫瘤體積中值之最後一天β 圖3.2 用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，100 mg/kg吉西 他濱或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。 對攜帶BxPC-3腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x6)，注射—次 100 mg/kg吉西他濱（(q7d)x6)，二者併用一次，或每 週僅用一次載劑，在圖上標示出體重隨時間推移之平 均變化。天數1為第一天，天數36為治療最後一天， 天數43為計算體重中值之最後一天。三角形表示治療 天數。 第26天之結果（對照組結束）： 靜脈注射50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46顯著延緩 HCT 1 16腫瘤生長（T/C=28°/〇)。 腹腔注射100 mg/kg吉西他濱僅稍微延緩腫瘤生長 (T/C = 65°/〇)。更高劑量吉西他濱不被财受。 共同施用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46及1〇〇 mg/kg吉西他濱，延緩腫瘤生長之程度與單用表1之例 示化合物Nr. 46相當（T/C=24°/〇)。 50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46、100 mg/kg吉西他 濱及其組合，均被良好耐受。對照組小鼠體重增加了 6.2%。用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46治療之小 鼠，體重增加8.2%，用1 00 mg/kg吉西他濱治療之小 鼠，體重平均增加8.8%，併用兩種藥物治療之小鼠， 159291.doc •57· 201201810 體重增加8,5%。 第43天之結果（研究結束） 每週用表1之例示化合物Nr. 46治療，或用表1之例示 化合物Nr. 46及吉西他濱共同治療（至第36天），均延 缓腫瘤體積達到1 〇〇〇 mm3之平均時間，且延時程度 相同。兩治療組間無顯著差異。 結論 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46治療，顯著延緩腫瘤 生長，並且被良好耐受。相反，最大耐受劑量之吉西他 濱，未產生顯著抗腫瘤活性。 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46及吉西他濱之組合進 行治療’與單用表1之例示化合物Nr. 46相比，延緩腫 瘤生長之作用相當’顯示此兩種藥物在此模型中無括抗 作用。 WO 03/20722及WO 04/76454中描述了一種製造表1之例 示化合物Nr. 46，即化合物4-[[(7/〇-8-環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]-3-曱氧基 (1-曱基-4-哌啶基）_苯甲醯胺之方法，在此併入本文中參 考。 然而’為完整起見，下文中也描述了製造化合物4_ [[(7/0-8-環戊基-7-乙基_5,6,7,8-四氫-5-曱基-6-氧基-2-喋 °定基]胺基]-3-甲氧基-#-(1-曱基-4-哌啶基）-苯曱醯胺之方 法。此方法應理解為對本發明之說明，而非對其主題之限 制。 159291.doc -58- 201201810 4-[[(7/?)-8-環戍基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧-2_嗓 啶基]胺基】-3-甲氧基-#-(1-甲基-4·哌啶基）_苯甲醢胺之 合成 為合成此化合物，首先按下述方法製備中間化合物Ζ3

將54.0克（0.52莫耳）D-2-胺基丁酸懸浮於540毫升甲醇 中，在冰冷卻下’緩慢加入13 2克（1.1莫耳）亞硫醯氯。將 此混合物迴流1.5小時，然後蒸乾。將殘留油狀物與540毫 升第三-丁基甲基醚混合，將形成之無色晶體用抽濾器渡 產率：78.8克化合物Z3a(無色晶體） 將74.2克化合物Z3a及43.5毫升（0.49莫耳）環戊酮溶解於 800毫升二氣甲烷中。在〇。〇下加入40 0克（〇49莫耳）醋酸 鈉及150.0克（0.71莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉，然後在室溫 下將此混合物授拌12小時，再加入5 0 0毫升2 0 %碳酸氫鈉 溶液。用二氣曱烷萃取水相。合併之有機相用水清洗，經 MgS04乾燥，蒸乾。 產率：85.8克化合物Z3b(淺黃色油狀物 將40.0克化合物Z3b及30.〇克（〇22莫耳）碳酸鉀懸浮於 159291.doc 59· 201201810 600毫升丙_中，在冰冷卻下，加入45.0克（0 23莫耳）2,4- 二氣-5-硝基嘧啶之丙酮溶液200毫升。12小時後，再加入 5.0克2,4-二氣-5-硝基嘧啶，並攪拌3小時。將此反應混合 物蒸乾，溶於800毫升乙酸乙酯及6〇〇毫升水中，用乙酸乙 酯萃取水相。合併之有機相用水清洗，經MgS〇4乾燥，蒸 乾。 產率：75.0克化合物Z3c(棕色油狀物） 將100克化合物Z3c溶解於650毫升冰醋酸中.，在7(rc下 分批加入20克鐵粉。將此混合物在7(rc下攪拌】小時再 在100 C下攪拌1 ‘5小時，然後趁熱通過矽藻土（矽藻土）濾 過。將此反應混合物蒸乾，溶於曱醇/二氯曱院中，施之 於矽膠，並通過索氏萃取方式，用乙酸乙酯純化。除去溶 劑，用甲醇攪拌殘留物。 產率：30.0克化合物Z3d(淺棕色晶體） 將25.0克化合物2：3£1及6 5毫升（〇」莫耳）碘代曱烷置於 250毫升二甲乙醯胺中，在_1〇。〇下，加入含3 8克（〇 95莫 耳）氫化鈉（占60%)之礦物油分散體。在〇艽下攪拌2〇分 鐘，再在室溫下攪拌30分鐘，最後加冰。將反應混合物蒸 乾，與300毫升水混合。形成之沉澱用抽濾器濾出，並用 石油醚清洗。 產率：23.0克化合物z；3e(無色固體）。 將6.0克化合物Z3e及5.丨克（31毫莫耳）4胺基_3甲氧基苯 甲酸懸浮於90毫升乙醇及350毫升水中，與3 5毫升濃鹽酸 混δ，迴流48小時。將反應混合物蒸乾，殘留物用甲醇/ 15929 丨.doc -60 · 201201810 二乙醚攪拌，形成之沉澱用抽濾器濾出 產率.6.3克化合物Z3(淺褐色晶體）。 4-[[(π)_8-環戊基-7-乙基_5,6,7,8-四氫_5_甲基_6氧_2嗓 咬基]胺基]-3-曱氧基4(1-甲基如以基）_笨曱酿胺按下 述方法得到。 將0.15克化合物Z3 ’ 0.12克TBTU，〇 12毫升mpEA溶解 於5毫升二氣甲烧中，在25»c下攪拌3〇分鐘。然後加入5〇 毫克1·甲基_4_胺基哌啶，在25t：下將此混合物再攪拌25 小時。再用水萃取此溶液，然後蒸乾。將殘留物溶解於熱 乙酸乙酯中，並自乙醚及石油醚中結晶。 產率：0.025克之白色晶體。熔點：2031初炫。 所有根據本發明式（I)之化合物可藉由下文描述之合成 方法A製備’通式（A1)至（A9)之取代基具有如上文給予之

定義。應理解該方法係為例示本發明而非限制其主旨。 方法A

步驟1A

式（A1)之化合物係與式（A2)之化合物反應以得到式（A3) 之化合物（圖解1)。該反應可根據WO 00/43369或WO 00/433 72進行。化合物（A1)係市售可得，例如購自city

Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT，06516，USA。化合物（A2)可藉由文獻：（a)F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; (b)T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; (c)R. K. Olsen, J. 159291.doc -61- 201201810 〇rg. Chem. 1970, 35, 1912-1915; (d)F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 53 13-53 16; (e)J. M. Ranajuhi, Μ. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.)所習知之步驟製備。 固解ΙΑ

步驟1Α中，1當量之化合物（Α1)及15當量（較佳為i丨當 量）之鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫 鈉、碳酸鈣，最佳為碳酸鉀，係在稀釋劑（視需要可與水 混合）中搜拌’如丙_、四氫吱喃、二乙驗、環己胺、石 油醚或二氧烷，較佳為環己胺或二乙醚。 在溫度為〇至15。〔〕（較佳為5至10。〇下，逐滴加入溶解於 有機溶劑（如丙酮、四氫呋喃、二乙醚、環己胺或二氧雜 環己烷’）之1當量之式（A2)胺基酸。該反應混合物係攪拌 加熱至1至3(TC (較佳為22t)，然後再授摔1〇至24小時 (較佳為約12小時”蒸乾該溶劑，將殘留物與水組合及該 混合物以有機溶劑(如二乙醚或乙酸乙酯，較佳為乙酸乙 酯）卒取兩到三次。乾燥該組合有機萃取物及蒸乾該溶 劑。該殘留物（化合物八3)無需任何提前純化可在步驟^ 使用。 I59291.doc -62· 201201810

步驟2A 步驟1A所得之化合物（A3)係在硝基團中還原及環化以 形成式（A4)之化合物（圖解2)。

在步驟2A中，將1當量之該硝化合物（A3)溶解於酸（較佳 為冰醋酸 '蟻酸、鹽酸，較佳為冰醋酸）及加熱至5〇至 7〇°C ’較佳為60°C。然後加入還原劑（如鋅、錫、鐵，較 佳為鐵粉）以完成該放熱反應，在1〇〇至l25t (較佳為 117°C )下攪拌該混合物0.2至2小時（較佳為〇.5小時）。冷卻 至周溫後，濾去該鐵鹽及蒸乾該溶劑。該殘留物係溶於溶 劑或溶劑混合物（如乙酸乙酯或二氣甲烷/曱醇9 /丨及半飽和 NaCl溶液），藉由例如矽藻土過濾。乾燥及蒸發該有機 相。該殘留物（化合物（A4))可藉由層析法或結晶純化或作 為粗產物在該合成之步驟3A中使用。

步驟3A 步驟2A所得之化合物（A4)可如圖解3a所示藉由親電子 取代反應以得到式（A 5 )之化合物。

圖解3A 159291.doc -63- 201201810

在步驟3A中’將1當量之式（A4)酿胺係溶解於有機溶劑 (較佳為二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，較佳為二甲基乙 醯胺），冷卻至-5至5。(：（較佳為〇。〇。 土 然後加入0.9至1.3當量之氫化鈉及〇 9至13當量之曱基 化試劑（如曱基碘）。在約〇至1(rc(較佳為5t)攪拌該反應 混合物0.1-3小時（較佳為1小時），可視需要在此溫度下再 放置12小時。將該反應混合物倒入冰水及分離該沉澱物。 §玄殘留物（化合物（A5))可藉由層析法純化（較佳為藉由矽 膠）’或作為粗產物在該合成之步驟4A中使用。

步驟4A 步驟3 A所得之化合物（A5)之胺化以產生式（A9)之化合物 (圖解4A)’ 可使用文獻如（a)M. P. V. Boarland，J. F. W. McOmie 乂 C/2em. Soc. 1951，1218-1221 或（b)F. H. S. Curd， F. C. Rose ·/. C/ze/M· Soc· 1946，343-348 變化法 4.1A， (a)Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b)Ghosh and Dolly 乂 m c/ze/w. 1981，58，512-513 或〇)>1.?· Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810變化法4.2A。

圖解4A 159291.doc -64- 201201810 ΝΚ 趨， (AS) ΝΙ- (Α6) "ΟΗ

ΟΗ (Α9) (Α7)

(Α8) 'OR1 例如’變化法4.ΙΑ中，i去旦々几人, (較佳為2火旦、之化入"之化5物⑷）及13當量 _ )下：t :物Μ，在1〇0至22〇°C (較佳為約 -錢_ =Γ溶劑(如丁 _、甲笨，基 4小時斤 氧烧，較佳為丁樓石風）加熱〇.1至 父佳為1小時）。冷卻後，該產物（A9)係藉由添加有 機’谷劑或溶劑混合物（如二乙醚/甲醇、乙酸乙酯、-知 、 一乳甲 烧或二乙鍵’較佳為二乙醚/甲醇9/1)而結晶或藉由層析法 純化。 例如變化法4.2A令，1當量化合物（A5)及1至3當量化a 159291.doc -65· 201201810 物（A6)係在迴流溫度與酸（如i_1〇當量鹽酸）及/或醇 (乙醇、丙醇、丁醇，較佳為乙醇）攪拌^至48小時（較佳為 5小時）。濾去及視需要以水洗滌、乾燥及從適當有機溶劑 中結晶該沉搬產物（A9)。 例如變化法4.3A中，1當量之化合物（A5)及1至3當量之 化合物（A7)係溶解於溶劑中（如曱苯或二氧烷）及與磷配體 (如2,2’-雙-(二苯基膦基）丨，丨，·聯萘）及鈀催化劑（如三（二伸 苄基-丙酮）-二鈀（〇))及鹼（如碳酸铯）組合，迴流^24小時 (較佳為17小時）。反應混合物係在例如矽膠上純化，產物 (A8)係從該溶液分離或藉由適當結晶法得到。該產物（A8) 係溶解於適當溶劑（如二氧烷）及與酸（如半濃鹽酸），以例 如溶劑與酸之比例為3 :丨混合。然後迴流該混合物卜48小 時（如12小時），分離所形成之沉澱物，若需要，可藉由結 晶純化該產物（A9)。

步驟5A

囷解5A

例如，1當量之化合物（八9)與i當量之活化試劑（如〇苯 I5929I.doc -66 - 201201810 並二。坐-N，N，N，N’-四曱基腺-四氟硼酸鹽（TBTU))及驗（如 1.5當量之二異丙基乙胺（DIPEA))溶解於有機溶劑（二氣曱 烷、四氫呋喃、二曱基甲醯胺、N_甲基吡咯烷酮、二甲基 乙醯胺，較佳為一氣曱炫•或二甲基甲酿胺）中。加入1當量 之胺（A10) ’在20°c至loot攪拌該反應(M至24小時（較佳 為2小時）。藉由如結晶或層析純化得到式（a 1丨）之產物。 通式（I)之化合物可根據下列合成實施例類似地合成。 實施例之編號與表1所使用之編號對應。然而，這些實施 例僅作為進一步例示本發明方法之實施例，並非用以限制 本發明之標的。 一些用於合成該化合物之中間化合物之製備亦描述於下文。 酸類之製備 為了合成表1中實施例94及95之化合物，首先如下文描 述製備中間化合物Z1。

50.0克（0.48莫耳）D-丙胺酸曱酯X鹽酸及49.1克（〇·50莫 耳）環己酮加入300毫升二氣甲烷，然後與41〇克（〇.5〇莫 耳）醋酸鈉及159.0克（〇·75莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉組 合。攪拌該混合物隔夜，然後加入300毫升1 〇%碳酸氫鈉 159291.doc -67- 201201810 溶液。該水相係以二氣甲烷萃取。以1〇%碳酸氫鈉溶液洗 將：’以Na2S〇4乾燥及蒸發該組合之有機相。 產率：72.5g化合物Zla(澄清液體） 72.5克化合物Z1 a係加入500毫升水及加入5〇〇毫升二乙 醚中76.6克（0.39莫耳）2,4_二氯_5_硝基嘧啶。在_5它下， 逐滴加入100毫升1 〇%碳酸氫鉀溶液。在_5下攪拌該混 合物3小時及在周溫再攪拌12小時。分離及以Na2S〇4乾燥 該有機相。蒸發後，該產物結晶析出。 產率：48.0克化合物Zlb(黃色結晶） 48.0克化合物Zlb溶解於35〇毫升冰醋酸及加熱至6〇它。 /m度上升至1 〇5°c時’加入47.5克鐵粉。在8〇°C攪拌該反 應混合物3小時’然後藉由纖維素熱濾出及蒸發。在水及 乙酸乙酯中攪拌，抽濾該殘留物，以乙酸乙酯洗滌該淺灰 色沉殿物。以稀氨水及水洗滌該濾液，以Na2S〇4乾燥、藉 由活性木炭過渡及蒸發該有機相。得到一些較淺灰色之固 體。 產率：29.5克化合物乙1(：(淺灰色結晶） 32.1克化合物Zlc係加入300毫升二曱基乙醯胺及與13毫 升（〇·2莫耳）曱基碘結合。在-5°C下分批加入6.4克（0.16莫 耳）氫化鈉（作為礦物油中6〇%分散體）。2小時後，將該反 應展合物倒入8〇〇毫升冰水。抽濾及以石油醚洗滌所形成 之沉澱物》 產率：33.0克化合物Zld(米色結晶） 4.〇克化合物zid及2.3克（15毫莫耳）4-胺-3-曱基苯曱酸懸 159291.doc -68 - 201201810 浮於50毫升乙醇及12〇毫升水中，與2毫升濃鹽酸結合及迴 流48小時。抽濾及以水、乙醇及二乙醚洗滌冷卻形成之沉 澱物。 產率·· 2.9克化合物zi(無色結晶） 為了合成表1之實施例118及203之化合物，首先如下文 描述製備中間化合物Z2。

溶於1500毫升二氯甲烷中之128 2克（〇 83莫耳）D丙胺酸 乙酯X鹽酸及71.5克（0_85莫耳）環戊酮之溶液’與7〇丨克 (0·85莫耳）醋酸鈉及265.6克（1.25莫耳）三乙醯氧基硼氫化 鈉組合。攪拌該反應混合物12小時，然後倒入丨5升1〇%碳 酸氫鈉溶液。該水相係以二氣曱烷萃取。RNhSh乾燥及 蒸發該結合之有機相。 產率：143.4克化合物Z2a(無色油） 66.0克化合物Z2a係加入500毫升水中，與溶於5〇〇毫升 二乙趟之85.0克（0.44莫耳）之2,4_二氣_5-硝基π密咬結合。 在_5°C下，逐滴加入100毫升1〇%碳酸氫鉀溶液，在周溫 攪拌該反應混合物48小時。該水相係以二乙醚萃取， 。以石油醚攪拌及抽據

NajO4乾燥及蒸發該結合之有機相 159291.doc •69- 201201810 該暗紅色固體。 產率：88.0克化合物Z2b(黃色結晶） 88.0克化合物Z2b溶解於1〇〇〇毫升冰醋酸，及在6〇°c與 85克鐵粉分批結合，溫度升至1丨〇。〇。在6〇t»c攪拌其1小 時’然後藉由纖維素熱抽濾及蒸發。以7〇〇毫升水撥拌及 抽濾該褐色固體》 產率：53.3克化合物Z2c(褐色結晶） 53.3克化合物Z2c係溶解於300毫升二甲基乙醯胺及與13 毫升（0.21莫耳）曱基碘組合。在_5°c下分批加入5 〇克（〇 21 莫耳）氫化鈉（作為礦物油中60%分散體）。12小時後，將該 反應混合物倒入1000毫升冰水，抽濾所形成之沉澱物。 產率：40.0克化合物Z2d(無色結晶） 4.0克化合物Z2d及2.8克（16毫莫耳）4-胺-3-氣基苯曱酸係 懸浮於25毫升乙醇及60毫升水，與3毫升濃鹽酸結合及迴 流43小時。抽濾及以水、乙醇及二乙醚洗滌冷卻形成之沉 澱物。 產率：〇·9克化合物Z2(無色結晶） 為了合成表1之實施例19、21、22、23、45、46、55、 58 、 116 、 128 、 131 、 133 、 134 、 136 、 138 、 177 、 217 、 231、239、46、184、166及187之化合物，首先如下文描 述製備中間化合物Z3。 159291.doc -70· 201201810

54.〇克（0.52莫耳）之D-2-胺酪酸懸浮於540毫升甲醇中， 及用冰冷卻時以132克（丨」莫耳）氣化亞砜緩慢結合。迴流 泫混合物1.5小時後蒸發。該剩餘油係與54〇毫升之第二 丁基甲基醚結合，抽濾所形成之無色結晶。 產率.78.8克化合物Z3a(無色結晶） 74.2克化合物Z3a及43 5毫升（〇 49莫耳）之環戊酮係溶解 於800毫升二氯甲烷中。在〇t下加入4〇〇克（〇 49莫耳）醋 酸鈉及150.0克（0.71莫耳）之三乙醯氧基硼氫化鈉後，在周 溫下攪拌該混合物12小時，然後加入5〇〇毫升之2〇%碳酸 氫鈉溶液。該水相係以二氣甲烷萃取。以水洗滌、以 MgS〇4乾燥及蒸發該有機相。 產率· 8 5 · 8克化合物z 3 b (淺黃色油） 40.0克化合物Z3b及30.0克（0.22莫耳）碳酸鉀係懸浮於 600毫升丙酮中，用冰冷卻時與45〇克（〇23莫耳）2,4_二氯_ 5-硝基嘧啶組合。12小時後，再加入5〇克硝基嘧啶及攪 拌3小時。洛發，在8〇〇毫升乙酸乙酯及6〇〇毫升水中吸收 該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該水相。以水洗滌，以 I59291.doc 71 201201810

MgS〇4乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：75.0克化合物Z3c(褐色結晶） 100克化合物Z3c係溶解於65〇毫升冰醋酸及在7〇°c分批 加入20克鐵粉。在70。(：攪拌該混合物1小時，然後在1 〇〇。〇 攪拌1.5小時及藉由矽藻土熱過濾。將該反應混合物蒸 發’在甲烷/二氣曱烷中吸收，加入矽膠及以乙酸乙酯藉 由索氏萃取（Soxhlet extraction)純化。去除該溶劑及以曱 醇攪拌該殘留物。 產率：30.0克化合物Z3d(淺褐色結晶） 25.0克化合物Z3d及6_5毫升（〇. 1莫耳）甲基碘係加入25〇 毫升二甲基乙醯胺’在- l〇°C加入3.8克（0.95莫耳）氫化鈉 (作為礦物油中60%分散體）。在〇°C攪拌2〇分鐘，然後在周 溫攪拌30分鐘，最後加入冰。蒸發及以3〇〇毫升水組合該 反應混合物。抽濾及以石油醚洗滌所形成之沉澱物。 產率：23.0克化合物Z3e(無色固體） 6.0克化合物Z3e及5.1克（31莫耳）4-胺-3-甲氧基苯曱酸係 懸浮於90毫升乙醇及350升水中，與3.5毫升濃鹽酸結合及 迴流48小時。蒸發該反應混合物，以甲烷/二乙醚攪拌該 殘留物，抽濾所形成之沉殿物。 產率：6.3克化合物Z3(淺米色結晶） 為了合成表1之實施例81、82、93及137之化合物，首先 如下文描述製備中間化合物Z4 » 159291.doc •72· 201201810

Z4 25.0克（0.19莫耳）之卜胺基環丙烷羧酸乙酯鹽酸及i6 8克 (0.20莫耳）之環戊酮，溶解於3〇〇毫升二氣曱烷及與164克 (0.20莫耳）醋酸鈉及617克（〇29莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉 結合。授拌隔夜’然後倒入4〇〇毫升丨〇%碳酸氫鈉溶液。 該水相係以二氣甲烷萃取。以Na2S04乾燥及蒸發該結合之 有機相。 產率：34.5克化合物Z4a(無色油） 350毫升水中34_5克化合物Z4a之混合物中加入350毫升 二乙醚中42.5克（0.22莫耳）2,4-二氣-5-硝基嘧啶。在_5t： 下’該混合物係與80毫升10%碳酸氫鉀溶液結合及在周溫 攪拌隔夜。該水相係以二乙醚萃取，以Na2S04乾燥及蒸發 該結合之有機相。 產率：53.8克化合物Z4b(褐色油） 20.1克化合物Z4b係溶解於200毫升冰醋酸及在601與 19.1克鐵粉分批結合，期間溫度升至l〇〇°C。在60°C攪拌 其3小時，然後藉由纖維素抽濾及蒸發。在水及乙酸乙酯 中攪拌該殘留物及抽濾該沉澱物。以水及稀胺水洗滌該濾 15929l.doc -73· 201201810 液，以Na2S〇4乾燥&蒸發該有機相。加入二乙喊後額外產 物結晶析出。 產率·· 4.0克化合物Z4c(黃色結晶） 7.8克化合物Z4c及2,6毫升（0〇4莫耳）曱基碘係溶解於 1〇〇毫升二曱基乙醯胺，在_5t下分批加入i 5克(〇 〇4莫 耳）氫化鈉（作為礦物油中60%分散體卜2小時後，將該反 應混合物倒入冰水及抽濾所形成之沉澱物。 產率：7.5克化合物Z4d(淺褐色結晶） 3_〇克化合物Z4d及1.9g(ll毫莫耳）4_胺_3_甲氧基苯甲酸 如懸斤於40毫升乙醇及80毫升水中，與2毫升濃鹽酸結合 及迴流20小時》在加入〇.5克及迴流牦小時。抽濾及以 水、乙醇及二乙醚洗滌冷卻形成之沉殿物。

產率· 2.1克化合物Z4(無色結晶）；溶點：222-223°C 為了 & 成表 1 之貫施例 162、43、53、161、202、211、 215及212之化合物，首先如下文描述製備中間化合物Z5〇

O^OH Z5 迴流73·4毫升（0.5莫耳）2-溴異丁酸乙酯、87.丨毫升（0.75 莫耳）之3-甲基-i_ 丁胺、82.5克（0.6莫耳）碘化鈉及76,〇克 (0.6莫耳）碳酸卸之混合物3天。過滤除去任何存在之鹽類 159291.doc • 74- 201201810 及蒸發濾液。 產率.9 7 · 0克化合物Z 5 a (紅色油） 49.0克（0.25莫耳）2,4-二氣_5_硝基嘧啶及38 3克（〇 28莫 耳）碳酸鉀係懸浮於500毫升丙酮及在〇。〇與於375毫升丙酮 中93.0克化合物Z5a組合。在周溫授摔隔夜，過滤及蒸發 該反應混合物。溶解於乙酸乙醋之殘留物係以水洗蘇及以 MgSCU乾燥及蒸發該有機相。 產率.102.7克化合物Z5b(褐色油） 22.7克化合物乙513係溶解於35〇毫升冰醋酸及在6〇它與 17-4克鐵粉分批結合。加入結束後，迴流〇 $小時 '熱過 濾及蒸發該混合物。該殘留物係溶於2〇〇毫升二氯甲烷/甲 醇（9⑴及以氣化鈉溶液洗蘇。藉由石夕^慮、以Mgs〇4 乾燥、蒸發及藉由柱層析法（溶離液：乙酸乙酯/環己胺）純 化該有機相。 產率：1.9克化合物Z5c(無色結晶） 1.9克化合物Z5c係溶解於32毫升二甲基乙醯胺及用冰冷 卻時與0.3克（7毫莫耳）氫化納（作為礦物油中嶋分散體）組 合。1〇分鐘後，加入0.5毫升（7毫莫耳）及在周溫搜摔3小 時。蒸發及以水組合該反應混合物。抽據及以石油喊洗;條 所形成之沉澱物。 產率：1.6克化合物Z5d(無色結晶） 14.〇克化合物Z5d及10.0克（0.06莫耳）之4胺_3甲氧基苯 甲酸係懸浮於200毫升二氧烷及80毫升水中，與1〇毫升濃 鹽酸結合及迴流40小時。抽遽及以水、二氧院及二乙喊洗 159291.doc -75· 201201810 條冷卻形成之沉殿物。 產率：13·9克化合物Z5(無色結晶） 為了合成表1之實施例88、194、229及89之化合物，首 先如下文;1¾述製備中間化合物Z6。

Ζ6 0.0克（0.06莫耳）L-2-酪胺酸係加入80毫升0.5 Μ硫酸及在 〇°C與15毫升水中5.5克（〇.〇8莫耳）亞硝酸鈉組合。在〇β(：攪 掉22小時’與硫酸銨結合及過濾該反應混合物。該濾液係 以二乙喊萃取’以MgS〇4乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：6.0克化合物Z6a(黃色油） 200毫升甲醇係在用冰冷卻時與65 〇毫升（〇 89莫耳）氯化 亞砜及50毫升曱醇中76 〇克化合物Z6a連續組合。在〇它攪 拌該結果混合物i小時及在周溫攪拌2小時，然後在〇乞真 空去除甲醇及剩餘氣化亞*風。 產率：40_〇克化合物Z6b(黃色油） 3 0.0毫升（0.17莫耳）三氯甲炫續酸酐係加入15〇毫升二氯 甲烷及用冰冷卻時在丨小時内加入2〇 〇克化合物Z6b與5〇亳 升二氣甲烷中14.0毫升(0.17莫耳)嘧啶之溶液。在周溫攪 I5929I.doc •76- 201201810 拌該混合物2小時，抽濾任何形成之鹽類然後以丨〇〇毫升水 洗滌。以MgSCU乾燥及蒸發該有機相。 產率：42.0克化合物Z6c(淺黃色油） 用冰冷部時，200毫升二氣甲烷中42〇克化合物Z6c係在 1小時内加入15.5毫升（0.17莫耳）苯胺與4〇〇毫升二氣甲烷 中24.0¾升（0.17莫耳）三乙胺之溶液。在周溫攪拌該混合 物1小時及在35 C再攪拌2小時。以水洗滌，以MgS〇4乾燥 及蒸發該反應混合物。剩餘殘留物係藉由蒸乾（95_1〇〇<t , l*10_3mbar)純化。 產率：14.0克化合物Z6d(無色油） 14.0克化合物Z6d及16 〇克（〇丨莫耳）碳酸鉀係懸浮於1〇〇 毫升丙酮及在l〇t與16.0克（〇.08莫耳）2,4_二氣_5•硝基嘧 定組合。在40 C攪拌該混合物4小時，抽濾任何形成之鹽 類及蒸發該濾液。該殘留物係溶於3 〇〇毫升乙酸乙酯中及 以水洗滌。以MgS〇4乾燥及蒸發該有機相。 產率：31.0克化合物Z6e(褐色油） 3 1.0克化合物Z6e係溶解於200毫升冰醋酸及在6〇τ：與i 〇 克鐵粉分批結合，期間溫度升至85艺。在6〇乞再攪拌該混 合物1小時，藉由矽藻土過濾及蒸發該混合物。以甲醇攪 拌該殘留物。 產率：4.5克化合物Z6f(褐色結晶） 在-20 C將0.6g(16毫莫耳）氫化鈉（作為礦物油中6〇%分散 體）分批加入4.5克化合物Z6f與1〇〇毫升二甲基乙醯胺中1() 毫升（16毫莫耳）甲基碘之混合物中。丨小時後，該反應混 J5929l.doc -77- 201201810 合物係與50毫升水組合，然後篸發 ^ 以200毫升水攪拌該 殘留物，抽濾及以石油醚洗滌該沉殿物。 產率：4.5克化合物Z6g(無色結晶 1.5克化合物Z6g與30毫升甲笨中！ 4克（8毫莫耳心胺_ 3-曱氧基苯曱酸甲酯之懸浮液係與〇 4克（〇 6毫莫耳亿2 _ 雙-(二苯基膦基）1，1·-聯萘、〇23克（03毫莫耳）之三（二伸 节基-丙酮）-二鈀（0)及7.0克（21毫莫耳）之碳酸鉋結合及迴 流17小時。將該反應混合物加入矽膠及藉由柱層析法（溶 離液：二氣甲烷/甲醇9:1)。 產率：1.7化合物Z6h(黃色結晶） 1.7克化合物Z6h係溶解於二氧烷，與15毫升半濃鹽酸結 合及迴流12小時《冷卻後抽濾所形成之沉澱物。 產率：1.1克化合物Z6(無色固體） 為了合成表1之實施例26、20、32、56、101、112及209 之化合物，首先如下文描述製備中間化合物Z7。

5〇.〇克（0.36莫耳）D_丙胺酸甲酯X鹽酸係懸浮於500毫升 159291.doc -78- 201201810 二氣甲烷及35毫升丙酮及與3〇〇克（〇 37莫耳）醋酸鈉及 80.0克（0.38莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉結合。攪拌該混合 物12小時，然後倒入4〇〇毫升之1〇%碳酸氫鈉溶液。以 NaJO4乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：51.0克化合物Z7a(黃色油） 450毫升水中51.0克化合物Z7a之懸浮液係與45〇毫升二 乙醚中80.0克（0.41莫耳）2,4_二氣_5_硝基嘧啶組合。在_ 5C下，逐滴加入1〇〇毫升之丨0%碳酸氫鉀溶液。攪拌該反 應混合物3小時，以NadCU乾燥及蒸發該有機相。 產率：74克化合物Z7b(黃色油） 18_6克化合物Z7b係溶解於2〇〇毫升冰醋酸在6〇。〇與 20_0克鐵粉分批結合。在6〇°c攪拌該混合物2小時，然後 藉由纖維素抽濾。該殘留物係溶解於乙酸乙酯及以水。以 NhSO4乾燥及蒸發該有機相。該殘留物係從二乙醚結晶。 產率：9.8克化合物Z7c(無色結晶） 17.0克化合物Z7c及7毫升（〇」莫耳）甲基碘係溶解於2〇〇 mL二甲基乙酿胺’在_5。〇與4.〇克（〇1莫耳）氫化鈉（作為礦 物油中60%分散體）組合。攪拌該反應混合物3〇分鐘然 後倒入300毫升冰水。抽濾及以石油醚洗滌所形成之沉澱 物。 產率：14.8克化合物Z7d(米色結晶） 0.9克化合物Z7d及1.5克（9毫莫耳）4·胺_3_甲基苯甲酸係 加熱至210。(：下30分鐘。冷卻後，以乙酸乙酿攪拌該殘留 物及抽濾所得沉澱物。 15929 丨.doc •79· 201201810 產率：1.2克化合物Z7(灰色結晶） 下列酸類例如可以類似前文所述之合成方法製備。

Z10 Z11 胺基成份L-R5之合成 可以下列方法得到下列胺類， 1，1_二甲基-2-二甲胺基-1-基-乙胺及1,1-二曱基-2-哌啶-1-基-乙胺

該化合物係根據下列參考文獻製備：（a)S. Schuetz et al. 15929I.doc -80- 201201810

Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763, (b) V. M.

Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1199-121 (c) E. B.

Butler and McMillan J. jwer. C/zem. Soc. 1950, 72, 2978。 其他胺類可以相較於下述文獻改良之方法製備。 1，1-二甲基-2-嗎啉-1-基-乙胺

一氧烧（4莫耳/升）中與鹽酸組合。 抽濾所形成之沉殿物。

下列胺類可類似地製得。 二甲基-N-哌嗪-1-基-乙胺 用冰冷卻該反應時’製備8.7毫升嗎琳及9.3毫升之2 _硝 基丙烷，緩慢地逐滴加入7.5毫升曱醛（37%)及4毫升〇 5莫 耳/升NaOH溶液（<1(TC )。然後在25°C攪拌該混合物丄小時 及在5〇t攪拌1小時。該溶液係以水及乙醚處理及該水相 係以乙醚萃取3次◊該結合之有機相係HNa2S〇4乾燥及在

二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺 159291.doc •81 · 201201810

1，3-二嗎啉-2-胺基·丙烷

MM

、0八〆 5克由Messrs所得之1，3二嗎啉-2-硝基丙烷。Aldrich係溶 解於80毫升甲醇及隨著加入2克RaNi在35°C及50 psi下以 氫處理。產率為4.2克之1，3，-二嗎啉-2-胺基-丙烷。 4-胺基苯甲基嗎啉

該胺之製備係描述於下列參考： S.Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2004, 43, 2049-2063 〇 4-胺-1-四氫-4H-吡喃-4-基-哌啶

20克（100毫莫耳）之4-第三-丁氧羰基-胺基哌啶係溶解於 25〇毫升CH/!2及在RT下與10克（1〇〇毫莫耳）之四氫-4H-吡 159291.doc •82- 201201810 喃-4-酮及42克（200毫莫耳）之NaBH(OAc)3攪拌12小時。然 後加入水及碳酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該有 機相。該殘留物係溶解於200毫升CH2C12及在RT下與1〇〇 毫升二氟乙酸攪拌1 2小時。在真空中去除該溶劑，將殘留 物溶於CHCI3中及再度蒸乾’然後溶於丙酮中，該鹽酸鹽 係以乙醚鹽酸沉澱。產率：丨4.3克（56%)。 順式-及反式-4-嗎琳-環己胺 — .·00 H2N^yNQ〇 3.9克（30毫莫耳）之4-二苯甲基環己酮係溶解於1〇〇毫升 C^Cl2及在RT下與3.9克（45毫莫耳）之嗎啉及95克（45毫莫 耳）之NaBH(OAc)3攪拌12小時。然後加入水及碳酸鉀，分 離、乾燥該有機相及真空去除該有機相。該殘留物係藉由 矽膠柱（約20毫升矽膠：約500毫升乙酸乙酯9〇/甲醇ι〇+ι% 濃胺水）純化。真空蒸發該適當之餾份。產率：66克（6〇%) 之順式異構物及2克（18%)之反式異構物。或者，該順式_ 二笨曱基-4-嗎啉·環己胺可藉由下列方法製備： 33克（112毫莫耳）之4-二苯甲基環己_係溶解於扇毫升 之MeOH，與17.4克（25〇毫莫耳）之經基胺鹽酸鹽結合，在 6(TC攪拌4小時。真空中蒸發該溶劑，以5〇〇毫升水及5〇克 碳酸鉀結合及以300毫升二氣甲烷萃取兩次。真空乾燥、 蒸發該有機相，該殘留物係從石油醚結晶，溶解於1 5升 ㈣Η及加熱至赃。分批加入166克鈉及迴流該混合物直 159291.doc -83· 201201810 至該納溶解。真空去除該溶劑，該殘留物係與丨〇〇毫升水 結合及以4 0 0毫升喊萃取兩次。以水洗務，真空乾燥、蒸 發及使用柱（約1.5L矽膠；約2L乙酸乙酯/甲烧20+2%濃胺 水）分離該反式異構物《產率：12.6克（41.2%)。 6.8克（23毫莫耳）反式-丨_胺基_4_二苯甲基胺基環己酮係 溶解於90毫升DMF及在l〇〇°c與5毫升（42毫莫耳）2,2'-二氯 二乙醚及5克碳酸鉀攪拌8小時。冷卻後加入3〇毫升水，抽 濾該沉澱結晶及藉由短柱（約2〇毫升矽膠，約1〇〇毫升乙酸 乙酯）純化。該殘留物係從曱醇及濃鹽酸（作為二鹽酸化 物）結晶。產率：7.3克（72.4%)。 反式-4-嗎琳-環己胺 7.2克（16.4毫莫耳）之反式-二苯甲基_4_嗎啉_環己胺係溶 解於100毫升MeOH中，在30_5(rc以！ 4克pd/c(1〇%)氫 化。真空去除該溶劑，該殘留物係從乙醇及濃乙酸結晶。 產率：3.9克（93%)。 可類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-哌啶基-環己胺 反式-二苯甲基-4-旅咬基-環己胺 2.0克（6.8毫莫耳）反式-1胺基_4_二苯甲基胺基環己酮（見 實施例2)係溶解於50毫升DMF及在RT下與ι·6克（7毫莫耳） 之1，5-二溴戊烷及2克碳酸鉀攪拌48小時《冷卻，以水結 合，以100毫升二氣甲烷萃取兩次，乾燥該混合物及真空 159291.doc -84- 201201810 去除該溶劑《該殘留物係藉由柱（約100毫升矽膠，約5〇〇 毫升乙酸乙酯80/曱醇20+1 %濃胺水）純化。真空蒸發及從 石油醚結晶該理想分數。產率：i .2克（49%)。 反式-4-哌啶基-環己胺 1.7克（4.8毫莫耳）反式-二笨甲基_4_哌啶基_環己胺係溶 解於35毫升MeOH及在20。(：下以350毫克之Pd/C(10%)氫 化。真空去除該溶劑，該殘留物係從乙醇及濃乙酸結晶。 產率：1.1 克（78%)。 可類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-(4_苯基-旅嗓基）_環己胺

4.1克（25.3毫莫耳）4_二苯曱基環己酮係溶解於5〇毫升二 氯曱烷及在RT下與7·4克（25.3毫莫耳）之N-苯基哌嗪及7.4 克（35宅莫耳）之NaBH(OAc)3授拌12小時。然後加入水及碳 酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘留物 係藉由矽膠柱（乙酸乙酯8〇/甲醇2〇+〇5%濃胺水）純化。產 率.I.7克（15.8%)之順式異構物及〇 27(2 5%)之反式異構 物。 反式-4-(4-苯基·哌嗪基）_環己胺 八吖之MeUH及在20-30 C以40毫 真空去除該溶劑’該殘留物係從乙 270¾克（0.61毫莫耳）反式_二苯曱基_[4 (4苯基派嗓小 基）-核己基]_胺係溶解於5毫升之MeQH及在2G_3G°C以40奎 克之Pd/C(10°/〇)氫化 I59291.doc -85 - 201201810 醇及濃鹽酸結晶。產率：110毫克（69%)。 可類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-(4-環丙基甲基_哌嗪基）環己胺 Η Ν

9.8克（33.4毫莫耳）之4_二苯甲基環己_係溶解於⑽毫 升二氯甲烧，在RT下與5.6克（40毫莫耳）之Ν-苯基派嗓及 8.5克（40毫莫耳）之NaBH(〇Ac)3搜拌12小時。然後加入水 及碳酸鉀’分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘 留物係藉切膠柱（約5〇毫升㈣，約3升之乙酸乙醋Μ/ 曱醇5+0.25%濃胺水）純化。真空蒸發該適當館份。較快溶 離出之順式化合物係從乙酸乙酯結晶。該反式化合物係從 乙醇+濃鹽酸結晶。產率：85克（61%)之順式異構物及22 克（13%)之反式異構物。 順式-4-(4-環丙基甲基_哌嗪基）·環己胺 8.5克(20毫莫耳)之反式_二苯甲基_[4(4環丙基甲基-哌 嗪-1-基）_環己基]-胺係溶解於170毫升之Me〇H及在3〇_ 50 C下以1.7克之Pd/c( 1〇%)氫化。真空去除該溶劑，該殘 留物係從乙醇及濃鹽酸結晶。產率：4 4克（91%)。 可類似地製備該順式異構物。 實施例之合成 實施例152

15克之化合物Z10，〇 14克TBTU，〇 13毫升之DipEA 15929I.doc -86 - 201201810 係溶解於二氣Μ及在25t_对鐘。然後加人9〇微升 之1-(3-胺丙基）_4_曱基哌嗪及在乃艽再攪拌2小時。然後 以二氣曱烧稀釋該溶液及以水萃取。該產物係藉由添加石 油醚、乙醚及乙酸乙酯至該有機相而沉澱。產率：〇 Μ克 之米色固體。 實施例164 0·10克化合物Z10，0.1克之TBTU ’ 〇 08毫升之〇11^八係 溶解於4毫升二氣曱烷及在25t攪拌2〇分鐘。然後加入料 kL二曱基胺基丙胺及在25t再攪拌2小時。然後以二氣甲 烧稀釋該溶液及以水萃取。該纟物係藉由&加石油醚、乙 醚及丙酮至該有機相來沉澱。產率：〇〇8克之黃色固體。 實施例242 0.15克化合物210，0 14克之TBTU，〇 13毫升之 係溶解於5毫升二氣甲烷及在25〇c攪拌2〇分鐘。然後加入 75微升1-(2-胺乙基）_哌啶及在25t再攪拌2小時。然後以 二氣甲烷稀釋該溶液及以水萃取。該產物係藉由添加石油 喊、乙鱗及乙酸乙酯至該有機相來沉澱。產率：〇14克之 黃色固體。 實施例188 〇·1克化合物Z2，〇.〇9克之TBTU，0.05毫升之〇11>£八係 溶解於15毫升二氣甲烷及在25t：攪拌該混合物2〇分鐘。然 後加入33毫克之丨_甲基_4_胺基哌啶及在25<t再攪拌該混 合物3小時。該溶液係以2〇毫升水萃取，然後真空蒸發。 該產物係使用乙醚來結晶。產率：〇 〇47克之白色結晶。 I5929l.doc •87- 201201810 實施例203 0.1克化合物Z2，0.09克之TBTU，0.5毫升之DIPEA係溶 解於15毫升二氯甲烷及在25t：攪拌該混合物3〇分鐘。然後 加入50毫克之4-胺基-1-苯甲基哌啶及在25°c再攪拌該混 合物3小時。該溶液係以20毫升水萃取，然後真空蒸發。 然後’藉由矽膠層析該殘留物及以乙醚來結晶該分離產 物。產率：0.015克之白色結晶。 實施例94 〇.17克化合物21，0.19克之7^丁1；，0.11毫升之〇11^八係 溶解於50毫升二氣曱烷及在25t：攪拌該混合物3〇分鐘。然 後加入63毫克之丨_曱基_4·胺基哌啶及在25它再攪拌該混 合物17小時。將50毫升水及！克碳酸鉀加入該溶液，使用 相分離盒（phase separation cartridge)分離該有機相，然後 真空蒸發。然後該產物係藉由矽膠層析法純化及以乙醚結 晶該純化產物。產率：〇丨克之白色結晶。 實施例95 〇·17克化合物Z1 ’ 0.19克之TBTU，0.11毫升之DipEA係 溶解於50毫升二氣甲烷及在25°C攪拌該混合物30分鐘。然 後加入77毫克之外-3-β-胺基-托烧（tropane)及在25。(：再攪 摔該混合物17小時。將50毫升水及}克碳酸鉀加入該溶液 中’使用相分離盒分離該有機相’然後真空蒸發。然後該 產物係藉由石夕膠層析法純化及以乙醚結晶該純化產物。產 率：0.03克之白色結晶。 實施例46 159291.doc -88 · 201201810 0.15克化合物Z3，012克之TBTU，012毫升之dipea係 溶解於5毫升二氣甲烷及在25<t攪拌3〇分鐘。然後加入 毫克之1-甲基-4-胺基哌啶及在251再攪拌該混合物2 5小 時。3玄/谷液係以水萃取然後蒸發。該殘留物係溶解於溫乙 酸乙醋及從乙醚及石油醚結晶。產率：〇 〇25克之白色結 晶。 實施例80 0.2克化合物Z8 ’ 0.2克之TBTU，0.1毫升之DIPEA係溶 解於10毫升二氣曱烷及在25«t攪拌3〇分鐘。然後加入1〇〇 毫克之1 -曱基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合物1 7小 時。然後以稀釋碳酸鉀溶液萃取及蒸發該溶液。該殘留物 係使用乙醚結晶。產率：0.12克之白色結晶。 實施例190 0.2克化合物Z8，0.2克之TBTU，0.3毫升之DIPEA係溶 解於5毫升二氣甲烷及在25。(：攪拌1小時。然後加入〇.13克 之4-胺基-1 -苯甲基哌啶及在251：再攪拌該混合物1小時。 然後該溶液係以10毫升亞甲基二氯稀釋及以2〇毫升水萃 取。然後該產物係以石夕膠純化及從乙酸乙酯及乙喊結晶。 產率：0.23克之化合物Z8。 0.23克苯甲胺Z8係溶解於1〇毫升甲醇，與5〇毫克之pd/C 結合及在25 °C在3 bar下氫化3小時。藉由加入石油麟及乙 酸乙酯產生白色結晶。這些結晶係以石夕膠層析及從乙酸乙 西旨及乙鍵結晶。產率：0.0 7 5克之白色結晶。 實施例196 I59291.doc -89- 201201810 0.1克化合物Z10，0.09克之TBTU，0.3毫升之DIPEA係 溶解於4毫升二氣曱烷及在25 °C攪拌20分鐘。然後加入67 毫克之XX胺及在25°C再攪拌2小時。然後該溶液係以二氣 曱烷稀釋及以水萃取。然後以矽膠純化該溶液及該殘留物 係溶解於丙酮，與乙醚鹽酸結合及分離形成之沉澱物。產 率：0.09克之黃色固體。 實施例166 0.1克化合物Z10，0.11克之TBTU，0.14毫升之DIPEA係 溶解於2毫升二甲基曱醯胺及在50它攪拌3小時。然後加入 55毫克之嗎啉代曱基苯胺。該反應混合物係在17小時内冷 卻至周溫。然後真空去除該二甲基曱醯胺，該殘留物係溶 於二氣甲烷中及以水萃取。然後其以矽膠層析及從乙酸乙 酯及乙醚結晶該產物。產率：0.06克之似黃色結晶。 實施例8 1 0.2克化合物Z4 ’ 0.2克之TBTU，0.1毫升之DIPEA係溶 解於10毫升二氣甲烷及在25〇C攪拌3〇分鐘。然後加入〇」 克之1-曱基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合物17小 時。然後以碳酸鉀水溶液萃取及蒸發該溶液。該殘留物係 使用乙醚結晶。產率：〇·丨6克之白色結晶。 實施例162 0.1克化合物Z5，0.07克之TBTU，0.15毫升之〇11>£八係 溶解於5毫升二氣甲烷及在25t攪拌2〇分鐘。然後加入 〇.〇4克之1-曱基-4-胺基哌啶及在25 °C再攪拌該混合物2小 時。然後該溶液係以15毫升二氣甲烷稀釋及以2〇毫升水萃 159291.doc -90- 201201810 取。該殘留物係溶解於MeOH及丙酮，與1毫升之乙醚鹽 酸結合及蒸發。使用乙醚、乙酸乙酯及些許MeOH生成晶 狀產物。產率：0.1克之白色結晶。 實施例88 〇.1克化合物26，〇.12克丁81'1；，0.12毫升01?£八係溶解 於10毫升二氣甲烷及在25〇c攪拌3〇分鐘。然後加入0.04克 之1-甲基_4_胺基哌啶及在25〇c再攪拌該混合物2小時。然 後該溶液係以10毫升二氯甲烷稀釋及以1〇毫升水萃取。使 用乙趟、乙酸乙酯及些許MeOH生成晶狀產物《產率：0.6 克之白色結晶。 實施例89 〇·1克化合物Z6，〇_〇8克之TBTU，0.08毫升之DIPEA係 溶解於10毫升二氣甲烷及在25〇c攪拌3〇分鐘。然後加入37 微升g N，N-二甲基新戊烧二胺及在25 °C再搜拌該混合物2 小時。然後該溶液係以10毫升二氣曱烷稀釋及以1〇毫升水 萃取。然後該產物係以矽膠層析及從乙酸乙酯、乙醚及石 油醚結晶。產率：0.005克之白色結晶。 實施例26 0.15克化合物Z7，0.16克之TBTU，1毫升之DIPEA係溶 解於5毫升之二曱基甲醯胺及在25〇c攪拌3〇分鐘。然後加 入0.1克之4-嗎啉代環己胺及在25它在攪拌該混合物丨了小 時。然後該殘留物係與10毫升10%碳酸鉀溶液結合，分離 及以水洗滌該沉澱物。然後其溶解於二氯曱烷及再蒸發。 該產物係從乙酸乙酯結晶。產率：〇丨克之白色結晶。 159291.doc 201201810 實施例9 150毫克化合物Z9及93毫克之胺係溶解於5毫升二氣甲 烷及與160毫克之TBTU及1毫升之DIPEA在RT下攪拌12小 時。真空去除該溶劑，該殘留物係與10毫升10%碳酸卸溶 液結合。抽濾，以水洗滌，在二氣曱烷中吸收，乾燥該沉 澱物及真空去除該溶劑。該殘留物係從乙酸乙酯結晶。產 率：82.0毫克。 實施例16 1 50毫克化合物Z8及73毫克反式-4-痕啶-環己胺係溶解 於5毫升二氣甲烷及與160毫克（〇·50毫莫耳）TBTU及1毫升 之DIPEA在RT下攪拌1 2小時。真空去除該溶劑，該殘留物 係與1 〇毫升10°/。碳酸鉀溶液結合。抽濾，以水洗滌，在二 氣曱烧中吸收，乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘留 物係從乙酸乙酯結晶。產率：87.0毫克。 100毫克化合物Z9及42毫克之弘胺-丨—丨―乙基_吡咯烷係溶 解於10毫升二氣甲烷及與90毫克之TBTU及05毫升之 DIPEA在RT下攪拌12小時。真空去除該溶劑，該殘留物係 與10毫升10%碳酸鉀溶液結合。抽濾，以水洗滌，在二氣 甲烷中吸收’乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘留物 係從乙酸乙S旨結晶。產率：24.〇毫克。 實施例120 1〇〇毫克化合物Z11及73毫克心心四氫m4·基· 哌啶彳;IW合解於10毫升一氯曱烷及與9〇毫克之及〇 5毫 升之DIPEA在RT下撥拌i小時。真空去除該溶劑，該殘留 I59291.doc -92- 201201810 物係與10毫升1 ο %碳酸钟溶液結合。抽渡，以水洗務，在 二氣甲烷中吸收’乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘 留物係從乙酸乙酯/石油醚結晶。產率：89毫克。 實施例212 1〇〇毫克化合物Ζ5及150毫克之反式-4-(4-環丙基曱基-哌 嗪-1 -基）-環己胺（作為鹽酸鹽）係溶解於5毫升二氣曱烧及 與160毫克之TBTU及2毫升DIPEA在RT下攪拌2小時。真 空去除該溶劑’該殘留物係與1 〇毫升1 〇%碳酸钟溶液結 合。抽;慮’以水洗蘇，在二氯甲烧中吸收，乾燥該沉澱物 及真空去除該溶劑。該殘留物係以柱（2 〇毫升^夕膠，3 〇 〇毫 升乙酸乙酯90/曱醇10+2%濃胺水）該適當館份係真空蒸發 及從乙酸乙酯結晶。產率：140毫克。 實施例232 390毫克化合物Ζ11及240毫克反式-4-(4-正丁基氧基裁 基-哌嗪-1-基-環己胺係溶解於2.5毫升ΝΜΡ及與482毫克 TBTU及1毫升三乙胺在RT下攪拌2小時。然後加入1〇〇毫 升水及2 0 0毫克碳酸鉀，該沉澱物係抽渡，以水洗蘇及藉 由石夕膠柱純化。該適當餾份係真空蒸發，溶解於2毫升二 氣甲烷’與2毫升三氟乙酸結合及rt下攪拌2小時，再與 100毫升水及200毫克碳酸鉀組合’該沉澱物係藉由矽膠柱 純化該沉澱物。真空蒸發該適當餾份及該殘留物係從乙醇 及濃鹽酸結晶。產率：95毫克。 實施例213 60毫克之實施例232之化合物係溶解於1〇毫升乙酸乙酯 I59291.doc •93· 201201810 及與1毫升乙酸酐及1毫升三乙胺在RT下攪拌30分鐘。真 空去除該溶劑’該殘留物係與水及胺水組合，抽滤該沉澱 結晶及以水及些許冷卻丙酮洗滌。產率：4〇毫克。 實施例21 8 1.2克化合物Z9及〇 5克14二氧螺環[4 5]癸8-基胺係 溶解於20毫升二氣甲烷及與1.28克TBTU及4毫升三乙胺在 RT下攪拌12小時。然後加入5〇毫升水及〇 5克碳酸鉀分 離乾燥及真空蒸發該有機相。該殘留物係從乙酸乙酯結 晶，與25毫升之！ N鹽酸及2〇毫升甲醇結合及在5〇勺攪拌 30分釦。真空去除該甲醇，抽濾，以水洗滌及乾燥該沉澱 物。該殘留物係溶於20毫升二氣曱烷，與〇5克硫代嗎啉 及〇·5克之NaBH(OAc)3在RT下攪拌12小時。然後加入水及 碳酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘留 物係以矽膠柱純化。真空蒸發該適當餾份及以乙醚鹽酸沉 澱該鹽酸鹽。產率：86毫克之反式異構物；非結晶粉末。 實施例187 5毫升二氣甲烧中2〇〇毫克化合物Z3係與〇· 1毫升之二異 丙基乙胺及180毫克之TBTU結合及攪拌30分鐘。然後加入 191毫克之4-(4-甲基-哌嗪-l-基）_苯胺及攪拌該混合物隔 夜。該反應混合物係與水結合及該水相係以二氣甲院萃 取。以NaJO4乾燥及蒸發該結合之有機相。該殘留物係藉 由柱層析法（溶離液：二氣甲烷/曱醇1〇〇:7)純化。 除表1中所列式（I)之化合物之外，係以前文所描述步驟 類似地得到。每一實施例中表1所使用之縮寫Χ|、χ I59291.doc -94- 201201810 X3、X4及Χ5係代表1下所顯示之通式中位置之連接而非對 應基團 R1、R2、R3、R4及 L-R5。 表1 0 CH, ^Y： 實例 R1 R2 Config. R1 or R2 R3 R4 Ln-R5m 1 Η 、CH3 R 1 x4/〇、ch3 A 2 Η 、ch3 R 叩八％ /〇、 V CH3 CH3 CH3 3 Η 、CH3 R 1 H A 4 Η 、ch3 R H CH3 5 Η 、ch3 R v- 〆〇、 A ch3 3 6 Η 、CH3 R h3〇VCH3 ch3 /0、 ^ CH3 Y"l CH3 -95- 159291.doc 201201810 7 Η R 1^ch3 H>C1h3 〆〇、 、ch3 Tv CH3 8 Η 、ch3 R L/Ch3 H 9 Η 、CH3 R K \ h3c 八 ch3 〇、ch3 h % 10 Η 、CH3 R k/CH3 H 0 11 Η 、CH3 R k/CH3 H=CA H Xi) 12 Η 、ch3 R ^/CH3 Η^Λ H Xir CHj 13 Η 、ch3 R )C ό 〇\ ό h3c 入 ch3 14 Η 、ch3 R ό H ό HjC^CH, 15 Η 、CH3 R )C ό 〇、ch3 ό ό •96- I59291.doc 201201810 16 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 ό 0 17 Η 、CH3 R 0 ?Η3 〇、 6 18 Η 、CH3 R Η ό 19 Η X^/CH3 R 〇、ch3 ό ό 20 Η 、CH3 R 义 Η3〇^〇Η3 ?Ha 0、 ό 21 Η R ά 〒h3 〇、 Λ 3H,C I CH, 3 CH3 3 22 Η R ά ch3 〇、 ό Ha。」 23 Η R )C ό CH3 N ό H3CT^CH3 24 Η 〜、ch3 R )C ό 〇、ch3 6 0 159291.doc -97- c： 201201810 25 Η R ό 〇、ch3 s 26 Η 、ch3 R 义 叫八CH3 〇、ch3 27 Η R 上 Η3〇^ΟΗ3 〇、ch3 28 Η Xj^^CH3 R 义 h3c 八 CH3 〇、ch3 29 Η 、CH3 R H3C 八 C、 0、 、ch3 ό 0 30 Η 、CH3 R ά <pH3 % ch3 31 Η 、CH3 R h H '奋？ 32 Η 、CH3 R 义 H3C 八 ch3 ?H3 % ΗΆ 33 Η 、CH3 R 义 h3c 八 ch3 H CHj 98- I59291.doc 201201810

159291.doc •99- 201201810 44 Η X^s^^CH3 R )C ό H 6 ch3 45 Η X^CH3 R ά 人 h3c〆、 ό ch3 46 Η R X ό /〇、 H3C〆、x4 ό 47 Η R H ό N 48 Η '、ch3 R ό H 6 49 Η X2'sch3 R X, ό CH, 1 3 0、 HjCi chJ ό 50 Η '、(：η3 R *VCH3 H3C CH3 /0、 CH3 h3c人 h3c^ ό 51 Η V R ά ch3 % ILch3 L，h3 in3 52 Η '、ch3 R H3C CH3 CH, 1 3 0、 ^Lch3 159291.doc -100- 201201810 53 X,---*CH3 ch3 X, H3C ^ CHa 〇、 ^CH3 54 Η χ^χη3 R 上 h3c 八 ch3 CH3 N % 55 Η >K^CH3 R X- ό 严3 56 Η 、ch3 R 义 h3c 八 ch3 〒H3 〇、 X- H3C《 ch] 6 57 Η x^ch3 R 义 h3c 八 ch3 ch3 N ILch3 58 Η R )C ό 严3 CH, 59 Η 、CH3 R ό <〇、 6 60 Η 、CH3 R ό ch3 N ^LcH3 61 X,^CH3 X2\ CH3 k^CH3 CH, Η〆。、 6 k 62 Η 、CH3 R )C ό ?Hs 〇、 h3c. -101 - 159291.doc 201201810 63 Η 、CH3 R )C ό CH. 1 3 0、 64 Η ^、CH3 R )C ό CH, 1 3 % 65 Η 、CH3 R ό CK 1 3 % Ο, 66 Η \、ch3 R ά CH, 1 3 % X, 67 Η 、CH3 R h 〒H3 CK 68 Η 、CH3 R ά H 69 Η 、CH3 R ά H 70 Η 、CH3 R )C ό H 71 Η v V-CH3 R 丄 /〇、 H〆、 0 72 Η LCHs R ηΛ, 〆〇、 H〆、 0 -102- 159291.doc 201201810 73 Η V ^-ch3 R H上 Η 〇C\ 74 Η ν R .Λ, /〇、 η〆、 、η3 75 Η 、、ch3 R X ό CH, ι 3 〇、 CH3 76 Η '、ch3 R )C ό CH- 1 3 °、 叫’ 77 Η ν R .Λ, Η 0 78 Η ν ^CH3 R .Λ, Η 0 79 Η 、、ch3 R )C ό Η '(χ 80 Η '、叫 R ά CH, 1 3 % 81 Η V R ά CH, 1 3 〇、 ό CH3 82 Η V R ch3 〇\ ό Ν CH3 -103- 159291.doc 201201810 83 Η 、ch3 R ά H3C、 3、 84 Η ch3 R ό CH, 1 3 〇、 6 85 Η ch3 R ό Η 6 86 Η 、CH3 R ό CH, 1 3 〇、 ILch3 87 Η 、CH3 R X ό ch3 〇、 Η3〇、ς ch] ό 88 Η Xj^ch3 R ό 八 Η〆、 6 89 Η R ό h3c〆、 Y^CH, 、-CH3 H3C 90 Η R H3C 八 CH3 CK 1 3 〇、 广ch3 h3c/N、ch3 91 Η \ ch3 R ό CK 1 3 0、 ό in3 159291.doc 104· 201201810 92 Η ch3 R ό Η φ CHa 93 Η V R Η 94 Η ch3 R ό h3c、 6 CHg 95 Η \ ch3 R ό H3C、 ό Ν CH3 96 Η V Lch3 R ό ό CHg 97 Η Lch3 R ό /0、 h3c〆、 98 Η 、CH3 R κ ό 〇、ch3 99 Η R χ h3c^ch3 〇、ch3 100 Η 、ch3 R 0、 、ch3 ό ό 101 Η 、ch3 R 义 h3c^ch3 ch3 0、 ό V) 159291.doc -105- 201201810 102 Η R 上 h3c 八 ch3 ?H3 % ό 103 Η 、CH3 R ά 〒h3 % ό 104 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 ό 105 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 6 106 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 107 Η 、ch3 R )C ό 〇、ch3 108 Η R 上 h3c 八 ch3 〒H3 % 6 ό 109 Η 、CH3 R )C ό ch3 % ό ό 110 Η X2、/CH3 R 上 h3c 八 ch3 〇、ch3 6 夕 -106- 15929l.doc 201201810 111 Η 、CH3 R H3C 八 CH3 〒Η3 〇、 χ4 ό ό 112 Η 、CH3 R 叩八％ 〇、ch3 113 Η 、、/CH3 R 义 h3c-^ch3 〇、ch3 、Ν’ CH» 114 Η 、CH3 R 〇、ch3 ό 115 Η 、ch3 R κ ό ch3 6 ο" 116 Η X2'V/CH3 R 6 ch3 〇、 ό ό 117 Η 、ch3 R ό ch3 〇、 % 118 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 ό HjC 人 CH^ 119 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 6 107- 159291.doc 201201810 120 Η 、ch3 R ό ίΗ3 % 6 ό 121 Η 、CH3 R ό ?Η3 〇、 ό > / h3c 122 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 & ό )-CH, h3c 123 Η 、CH3 R ό CH3 % X, ό '—N h3c 124 Η 、CH3 R ό <ΡΗ3 % 6 '—N V-CH3 h3c 125 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 126 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 127 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 128 Η X^、^CH3 R ά 〇、ch3 I59291.doc -108- 201201810 129 Η R 文 〇、ch3 130 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 含 131 Η >^ch3 R ά 〇、ch3 132 Η R 义 〇、ch3 133 Η R ά 〇、ch3 134 Η X^CH3 R ά 〇、ch3 135 Η R 义 h3c-^ch3 〇、ch3 136 Η X^^^CH3 R X, ό 〇、ch3 137 Η 、CH3 R )C ό 〇、ch3 •109- 159291.doc 201201810

138 Η R K ό 〇、ch3 139 Η V^CH3 R 上 Η3〇^-〇Η3 /0、 H3C〆 ό 、N’ 140 Η V-CH3 R 上 h3c 入 ch3 /0、 h3c〆、 6 CH3 141 Η ν R 上 H3C^^CH3 /0、 w、 \ 0 142 Η ν R 上 h3c^^ch3 H3C〆、、 V 0 143 Η Lch3 R 上 h3c-^ch3 H 0 144 Η ν R 上 h3c，^ch3 H 6 145 Η h3c、 R ?H3 X» /CH3 0 3 1 Vi 146 Η 、ch3 R /0、 x,、ch3 ό 147 Η h3c、 R CK. ΗΆ 广ch3 H 159291.doc •110· 201201810 148 Η >K^CH3 R 〒h3 % 149 Η >K/CH3 R 乂 CH3 % 广ch3 150 Η R 叩八 Η 0 151 Η R H3C^CH3 〒Η3 V 0 152 Η 、、/ch3 R 1 〒Η3 % \ 153 Η x^ch3 R 呔。八外 CHs Ν \ Λ 154 Η x^/CH3 R H3C^CH3 Η \ 〇、 155 Η X2Nv/CH3 R 八C咚 Η \ ο 156 Η ^S^ch3 R V 呔。八CH3 ?Η' % 0 157 Η X2'V/CH3 R 呔。八CHg CH3 〇、 \ ο -Ill - 159291.doc 201201810

159291.doc •112- 201201810 168 Η R 咜 C CH3 CH3 % ">V3 h3c ch3 169 Η X2'V/CH3 R V H3C 八 CH3 CHs % \ 0 170 Η X2、/CH3 R ?H3 0、 0 171 Η R V 八 CH3 ch3 0、 6 172 Η X^CH3 R H3C 八 CHj CH3 % ό 、—N CH3 173 Η X2'Sk/CH3 R HjC^CH, CH3 % nA,H 174 Η ch3 R X, H3C 八 CH3 fH3 〇、 6 cy 175 Η 、ch3 R )C ό CH3 〇、 H^cJi H3C’N、CH3 176 Η \^/CH3 R 上 h3c 八 ch3 ?Ha % H3Cpt f CH3 h3c’N、ch3 177 Η X2^ch3 R ό CH3 % Η# f CH3 h3c’N、ch3 159291.doc •113· 201201810 178 Η ch3 R 义 H3C 八 ch3 CH„ 1 3 6 179 Η ch3 R ch3 〇、 ό 180 Η V-ch3 R ό H3C〆、 ό ο" 181 Η R ό CK 1 3 ό 182 Η '、CH3 R ά ΪΗ3 % A 0 183 Η X2、/CH3 R 义 H3C 八 ch3 CH. 1 3 〇、 0 184 Η x^/CH3 R CH3 0、 X4 0 185 Η R § Η,〇" ch3 % A 0 186 Η '、ch3 R ό CH, 1 3 X4 9 187 Η ch3 R ch3 〇x X4 9 159291.doc -114· 201201810 188 Η 、ch3 R ά Cl\ Λ ό 189 Η R ό 〇、ch3 ό 0 190 Η '、ch3 R )C ό CH, 1 3 〇、 ό 191 Η V R 上 H3C 八 ch3 h3c^ 〇ν ό ch3 192 Η 巧、ch3 R ό ch3 % A 0 193 Η R ό CH, 1 3 〇、 H3CJ 广CH3 0 194 Η /CH3 R ό CH3 0、 H3CJ^ f^CH3 0 195 Η 、CH3 R ^CH3 ch3 CHa 〇、 0 196 Η R 〇 ch3 〇、 A 0 ί；： 159291.doc -115- 201201810 197 Η 〒H3 9 198 Η Ο R /〇、 H〆、 6 CH, 199 Η R ό 0 200 Η 0 R ch3 0、 ό CH3 201 Η 0 R fH3 0、 ό "ο 202 /CH3 χτ '、ch3 \ h^C^^CK, ch3 % ο 203 Η '、ch3 R K ό Cl\ ό ο" 204 Η Xz'nch3 R X ch3 CH3 0、 ό ο" 205 Η '、CH3 R ^ch3 ch3 〇、ch3 6 ό 15929 丨.doc 116- 201201810 206 、ch3 X ^CH3 hcH3 〇、ch3 ό Η R ch3 夕 207 、ch3 Lc 下ch3 〇、ch3 ό Η R CH3 ό 208 Η 、CH3 R k/CH3 I， 〇、ch3 、CH3 义 H3c 八 CH3 6 209 Η R 、ch3 0 CH3 、ch3 X r Λ 0、 υ 210 Η R {J CH3 ή CH, X,—ch3 1 χ ch3 S i、 〇 211 h3c 入 CH3 、ch3 ό X,—ch3 r λ ch3 bk 1 〇、ch3 0 ό 212 H3C^CH3 、CH3 X Λ 213 Η R 0 〇、ch3 0 ό O^^CH, ^n^ch3 X h3c 八 ch3 0、 6 214 Η R CH3 〔;〕 CH, -117· 159291.doc 201201810 215 Xi—ch3 ch3 h^C^CK, 〇、ch3 ό 0 216 H 、CH3 R ό 〇、ch3 6 〔:〕 CHi 217 H R ά 〇、ch3 6 0 218 H 、CH3 R 1 〇、ch3 ό 0 219 H \、^ch3 R V H3C八 w 〇、ch3 ό ό 220 H R Vch； ch3 3 〇、ch3 ό ό 221 H 、ch3 R V H3C 八 CH3 〇、ch3 6 〔:〕 222 H Xjs^ch3 R V H3C^^CH3 〇、ch3 6 0 223 H 、ch3 R ό r0、 ch3 6 CH3 •118· 159291.doc 201201810

159291.doc -119- 201201810

159291.doc -120- 201201810 s ό、 s 244 Η R H3C入 c、 Γι 【圖式簡單說明】 圖1.1 HCT 116腫瘤對於用30 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46， 12.5 mg/kg依立替康（irin〇tecan)治療，或二者聯用治療之 反應》 圖1.2 HCT 116腫瘤體積達1〇〇〇 mm3之天數。 圖1.3 用30 mg/kg表1中示例化合物Nr· 46，12.5 mg/kg依立替 康（irinotecan)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。 圖2.1 NCI-H460腫瘤對於用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，15 mg/kg多西他奇（docetaxel)治療，或二者聯用治療 之反應。 圖2.2 >1(^1-1^460禮瘤體積達100〇1111113之天數。 圖2.3 用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，1 5 mg/kg多西他奇 (docetaxel)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。 圖3.1

BxPC-3腫瘤對於用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46, 159291.doc -121 - 201201810 1 00 mg/kg吉西他濱（gemcitabine)治療，或二者聯用治療之 反應。 圖3.2 用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，100 mg/kg吉西他 濱（gemcitabine)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。 159291.doc 122-

Claims (1)

1. 201201810 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合’其包括有效量之： (i)式（I)之化合物

   其中 R1 ’ R2可為相同或不同，代表氫或視需要經取代之C丨_ Ce-烧基’ 或 R及R共同代表2至5員烧基架橋，其可含1至2個雜原 子， R3代表氫或選自視需要經取代之Ci_Ci2_烷基、C2_Ci2_ 烯基、G-C,2-炔基及G-Cw芳基之基團，或選自視需要 經取代或架橋之q-c,2環烷基、仏/^環烯基、C7_Cu聚 環烧基、c7-c12聚環稀基、c5_Ci2螺環烧基、含⑴個雜 原子之C3_Cl2雜環烷基及含丨至2個雜原子之雜環 烯基之基團，或 & R1及R3或R2及R3共同代表飽和或不飽和之可含⑽ 子之C3-C4烧基架橋， ’、 159291.doc 201201810 R4代表選自氫、-CN、烴基、-NR6R^齒素之基團，或 選自視需要經取代之CVC6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔 基、CVC5-烷氡基、c2-c5-烯氧基、C2_C5_炔氧基、Cl_ C0-烧硫基、（：丨-(：6-院績基氧及C|-C6-烧績酿之基團， L代表選自視需要經取代之C2_Cl〇_烷基、c2-Ciq_烯 基、C6-C14-^r 基、_c2-C4-烧基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳 基-C1-C4-院基、視需要架橋之c3_Ci2_環烷基及含丨或2氛 原子之雜芳基之連接物， η代表0或1 m代表1或2 R5代表選自被視需要經取代之嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、哌嗪羰基、吡咯烷基、托品烯基（tr〇penyl)、R8_二 酮甲基哌嗪基、磺氧嗎啉基、硫醯嗎啉基、硫嗎啉基， -NR8R9及氮雜環庚基， R，R7可為相同或不同，代表氫或C|_C4_烷基及 R，R9代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同 或不同，代表氫或選自Cl_C6_烷基、_Ci_C4_烷基_c3_Ci〇 環烷基、C3-C|()環统基、C6_Ci4_芳基、_Ci_C4_烧基-C6_ CM-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、ci_c4_烷氧羰基、 c6-c14-芳羰基、Ci_c4_烷羰基、芳曱基氧羰基、 Q-Cm-芳磺醯基、C|_C4_烷磺醯基及·C6-C|4_芳基_c「c4_ 烷磺醯基-， 其視需要可為其互變異構體、外消旋物、對映異構物、 非對映異構物及其混合物之形式及藥理上可接受酸加成 15929 丨.doc 201201810 鹽類、溶劑化物、水合物、多形體、生理功能性衍生物 或其前藥之形式； 及 (ii)至少一種另外的化療劑或天然存在、半合成或合成 之治療藥物足；及/或； 視需要與一種或一種以上醫藥上可接受之賦形劑組合， 且視需要使其適合於與放射線療法或放射_免疫療法共同 治療，以同時、分開或依次施用之組合製備物形式治 療包括細胞增生、癌細胞遷移或獨亡、或血管生成之疾 病。 、 2.如請求項1之醫筚細入 _ 樂 σ，其中該化合物i係選自由下表所 示之式⑴之化合物構成之組群：

   I59291.doc 201201810 44 Η R )C ό Η 6 CH, 55 Η R K ό CK 1 3 % h3c』 58 Η x^/CH3 R )C ό CH, 1 3 0、 ^LcH3 VCH^ 102 Η R 上 h3c 八 ch3 ch3 ό 103 Η 、CH3 R ά ch3 0、 6 105 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 ό ό 110 Η R 义 h3c 八 ch3 0、 、ch3 φ 115 Η 、CH3 R ό CH, 1 3 ό 4- 159291.doc 201201810 133 Η R ά -1 ό 0 134 Η R ά 〇、ch3 Γ ό 234 Η R 上 H3c 八 CHj 〇、ch3 --—— 6 240 Η X.N. 、ch3 R ό' —— ------ H3C’N、CH3 其中，用於表中每一實例之縮寫X丨、X2、X3、X4及^係 代表所連接至通式中之位置，而非對應基團^、R2、 R3、R4及 L-R5。 如請求項1或2之醫藥組合’其中另外的化療劑，或天然 存在、半合成或合成之治療藥物支選自包括下列所構成 之群組··合成小分子VEGF受體拮抗劑；小分子生長因 數又體拮杬劑，不歸類為合成小分子之類的EGF受體及/ 或VEGF受體及/或整合素受體或其他任何蛋白質酪胺酸 激酶受體之抑制劑；針對EGF受體及“tvEGF受體及/或 整合素受體或其他任何蛋白質酪胺酸激酶受體(為融合二 白）之抑㈣；與《相互作用且歸類為院基化藥物或麵 複合物一類的化合物；與核酸相互作用，且歸_為蒽環 類、DNA插入劑類或DNA交聯劑類之化合物，包括H 159291.doc 201201810 小溝結合化合物；抗代謝物；天然存在、半合成或合成 之博來黴素（bleomycin)類抗生素；DNA轉錄酶抑制劑， 尤其是拓撲異構酶I或拓撲異構酶Π抑制劑；染色質修飾 劑；有絲分裂抑制劑；抗有絲分裂劑；細胞循環抑制 劑；蛋白酶體抑制劑；酶；激素；激素拮抗劑；激素抑 制劑；類固醇生物合成抑制劑；類固醇；細胞因數；低 氧選擇性細胞毒素；細胞因數抑制劑；淋巴因數；針對 抗細胞因數之抗體；口服及腸道外耐受誘導劑；支持 劑；化學放射感光劑及保護劑；光化學活性藥；合成之 夕核皆酸或券核皆酸’視需要改良或配對之非類固醇類 抗炎藥；細胞毒素抗生素；以生長因數或其受體為目標 之抗體；以癌細胞表面分子為目標之抗體；金屬蛋白酶 抑制劑；金屬；致癌基因抑制劑；基因轉錄、或RNa轉 移、或蛋白質表現抑制劑；稀土金屬複合物；可減少由 一種或多種ABC運載體介導的透明質烷轉運之化合物， 及光化學治療劑。。 4.如請求項1或2之醫藥組合，其中另外的化療劑，或天然 存在、半合成或合成之治療藥物左，選自包括下列所構 成之群組：VEGF受體之小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、 SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632 、 CEP-7055 、 AG-013736 、 IM-842 或 GW-786034 ; EGFR/HER2雙重拮抗劑，如吉非替尼 (gefitinib)、阿洛替尼（erlotinib)、ci-l〇33 或 GW-2016 ; I59291.doc -6· 201201810 EGFR拮抗劑，如依瑞薩（iressa)(ZD_1839)、他瑟瓦 (tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272 ^ 赫 賽汀（herceptin);有絲分裂原啟動蛋白激酶拮抗劑，如 BAY-43-9006 或 BAY-57-9006 ;喧σ坐琳衍生物，如4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）_1_氧_2_丁稀·卜 基]胺基}-7-((*S)-四氫吱σ南-3-基氧）-嗅坐琳或4-[(3-氣_4_ 敗-苯基）胺基]-6-{[4-(同嗎淋-4 -基）-1-氧-2-丁稀_ι_基]胺 基}-7-[(*5)-(四氫咬°南-3-基）氧]-啥嗤嚇_，或其醫藥上可接 受鹽；不歸合成小分子類的蛋白質激酶受體拮抗劑，如 阿曲生坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、西妥昔 單抗（cetuximab)，阿瓦斯汀（Avastin)™[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（61*1^1^)((：-225)、DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替 尼（imatinib);蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，且為融合蛋 白，如VEGFtrap ;烧基化劑或鉑化合物，如美法蘭 (melphalan)、環構醯胺（cyclophosphamide)、氧氮磷環 (oxazaphosphorine) 、 川員 翻 (cisplatin) 、 卡始 (carboplatin)、奥沙利銘（oxaliplatin)、沙翻 (satraplatin)、四 I白（tetraplatin)、異丙銘（iproplatin)、絲 裂黴素（mitomycin)、鏈。坐黴素（streptozocin)、卡莫司汀 (carmustine)(BCNU)、羅莫司汀（l〇mustine)(CCNU)、白 血福恩（busulfan)、異破醯胺（ifosfamide)、鍵唾徽素 (streptozocin)、。塞替派（thiotepa)、氣氨布西 (chlorambucil);氮芬，如二氯曱基二乙胺；乙烯亞胺化 159291.doc 201201810 合物；烧基績酸鹽；柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)(阿黴素（adriamycin))、多柔比星 (doxorubicin)脂質體（多克希（doxil))、表柔比星 (epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素（idarubicin)、米托蒽鲲 (mitoxantrone)、安沙可林（amsacrine)、更生黴素 (dactinomycin)、偏端黴素（distamycin)或其衍生物、紡 鐘菌素（netropsin)、匹本兹莫（pibenzimol)、絲裂黴素 (mitomycin)、CC-1065、多卡黴素（duocarmycin)、光輝 徽素（mithramycin)、色徽素（chromomycin)、撤欖徽素 (olivomycin) ; N-鄰苯二醯苯胺（phtalanilide)，如羥乙續 酸丙氧苯脒（propamidine)或二苯乙烯脒（stilbamidine); 安麯黴素（anthramycin);氮丙啶（aziridine);亞硝基脲或 其衍生物；嘧啶或嘌呤之類似物或拮抗劑，或核苷二磷 酸還原抑制劑，如阿糖胞苦（cytarabine)、5 -氟尿嘴。定 (5-FU)、培美曲塞（pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘯咬 (uracil)、尿嘴咬氮芬、氟達拉濱（fiU(jarabine)、吉西他 續（gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、疏 °票吟 (mercaptopurine)、克拉屈濱（ciadribine)、硫鳥0票0令 (thioguanine)、甲氨嗓吟（methotrexate)、喷司他丁 (pentostatin)、經基腺（hydroxyurea)、或葉酸；福來黴素 (phleomycin);博來黴素（bleomycin)或其衍生物或其 鹽；CHPP ; BZPP ； MTPP ； BAPP ;利博黴素 (liblomycin) ’。丫。定或其衍生物；利福黴素（rifarnyCin); 放線菌素（actinomycin);甲稀土黴素（adramycin);喜樹 159291.doc 201201810 驗（camptothecin)，如依立替康（irinotecan)或托泊替康 (topotecan);安吖啶或其類似物；三環羧醯胺；組蛋白 脫乙醯基酶抑制劑，如SAHA、MD-2：75、曲古抑菌素 (trichostatin)A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸；源自植物 之抗癌藥’如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉酸（taxol)]、多西他 奇（docetaxel)或紫杉特爾（taxotere);長春花生物驗，如 諾維本（navelbine)、長春驗（vinblastin)、長春新驗 (vincristin)、長春花驗醯胺（vindesine)或長春瑞濱 (vinorelbine);托酚酮生物鹼，如秋水仙鹼（c〇lchicine) 或其衍生物；大環内醋，如美登素（maytansine);柄型菌 素（ansamitocin)或根黴素（rhizoxin);抗有絲分裂縮胺 酸’如擬莖點黴毒素（phomopsin)或朵拉司他；丁 (dolastatin);表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如鬼臼乙 叉苷（etoposide)或鬼臼噻吩苷（teniposide);五加前胡素 (steganacin);抗有絲分裂胺基甲酸酯衍生物，如考布他 汀（combretastatin)或安非替尼（amphetinile);丙卡巴肼 (procarbazine);蛋白酶體抑制劑，如波替單抗 (bortezomib);酶，如天門冬醯胺酶，聚乙烯二醇化天門 冬醯胺酶（培天門冬酶（pegaspargase))或胸苷磷酸化酶抑 制劑；孕酮或雌激素，如雌氮芥（T-66)或曱地孕酮 (megestrol);抗雄激素，如氟他胺（fiutaniide)、康士德 (casodex)、尼魯米特（anandron)或醋酸環丙氣地孕_ (cyproterone);芳香酶抑制劑抑制劑，如氨魯米特 (aminogluthetimide)、阿納托唑（anastrozole)、福美坦 159291.doc 201201810 (formestan )或來曲唑（letr〇z〇ie) ; GNrH類似物，如亮丙 瑞林（leuprorelin)、乙基酿胺（buserelin)、戈舍瑞林 (goserelin)或曲普瑞林（triptorelin);抗雌激素，如它莫 西芬（tamoxifen)或其枸櫞酸鹽、屈洛昔芬（dr〇i〇xifene)、 曲沃昔芬（trioxifene)、雷洛昔芬（rai〇xifene)或秦哚昔芬 (zindoxifene); 17β_ 雌二醇衍生物，如 ici 164,384 或 ICI 182,780、氨格魯米特（amin〇giutethimide)、福美坦 (formestane)、法倔唑（fadrozole)、非那司提 (finasteride)、酮康唑（ketoconazole) ; LH-RH拮抗劑，如 亮丙瑞林（leuprolide);類固醇，如潑尼松（prednisone)、 潑尼松龍（prednisolone)、甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone)、布地 奈德（budenoside)、氟考龍（fluocort〇l〇ne)或氟羥氫化潑 尼松（triamcinolone);幹擾素，如幹擾素β;白介素，如 IL-10 或 IL-12 ;抗-TNFa抗體，如依那西普（etanercept); 免疫調節藥，如沙立度胺（thalidomide)，其R-對映體及 S-對映體，及其衍生物，或瑞維米得（revimid)(CC-50 13);白細胞三稀拮抗劑；絲裂黴素（mit〇mycin)C ;氮 丙啶苯醌，如BMY-42355、AZQ或EO-9 ; 2-硝基咪唑， 如醚醇端 e坐（misonidazole)、NLP-1 或 NLA-1 ;硝。丫 σ定 (nitroacridine);确基啥啦（nitroquinoline);硝基〇比 〇坐咐 吖。定（nitropyrazoloacridine) ;「雙重功能」硝基芳香劑， 如 RSU-1069 或 RB-6145、CB-1954 ;氮芥之 N-氧化物， 如曱氧氮芥；氮芥之金屬複合物；抗-CD3或抗-CD25抗 I5929l.doc -10- 201201810 體；耐受誘導劑；雙填酸脂或其衍生物，如米諾膦酸 (minodronic)或其衍生物（YM-529、Ono-5920、YH-529)、唑來膦酸（z〇ledronic) —水合物、伊班膦酸鈉 (ibandronate sodium)水合物或氣膦酸二鈉（cl〇dronate disodium);石肖基咪'•坐、如曱硝嗤（metronidazole)、醚醇 石肖0坐（misonidazole)、节硝。坐（benznidazole)或石肖唾嗎琳 (nimorazole);破芳基化合物，如RSU-1069 ;確醢基或 N-氧化物，如SR-4233 ;鹵代嘧啶類似物，如溴去氧尿 苦 (bromodeoxyuridine) 、 峨去 氧腺苦 (iododeoxyuridine)、硫代鱗酸醋，如 WR-2721 ;光化學 活性藥，如卟菲爾納（porfimer)、光敏素（photofrin);笨 並卟啉衍生物；脫鎂葉綠甲酯酸衍生物、部花青 (merocyanin)540(MC-540)或 ί丁易 泊 普林（tin etioporpurin);反範本或反以RNA或DNA，如奥裏莫森 (oblimersen);非類固醇類抗炎藥，如乙醯水揚酸 (acetylsalicyclic acid)、5-胺基水楊酸（mesalazin)、布洛 芬（ibuprofen)、曱氧萘丙酸（naproxen) '氟。比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、芬布芬 (fenbufen)、酪洛芬（ketoprofen)、吲哚布洛芬 (indoprofen) 、 °比洛芬（pirprofen)、卡布洛芬 (carprofen) 、 °惡丙嗓（oxaprozin) 、 ° 比0南洛芬 (pranoprofen)、咪洛芬（miroprofen)、苯噁硫丙酸 (tioxaprofen)、舒洛芬（suprofen)、阿明洛芬 (alminoprofen)、泰普菲酸（tiaprofenic acid)、氟洛芬 I59291.doc 201201810 (fluprofen)、D弓丨 β朵美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、托美汀（tolmetin)、佐美酸（zomepirac)、萘丁 美酮（nabumetone)、雙氣芬酸（diclofenac)、芬氣酸 (fenclofenac)、阿氣芬酸（alclofenac)、漠芬酸 (bromfenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、醋氣芬酸 (aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、芬替酸 (fentiazac)、克力丹酸（clidanac)、依託度酸（etodolac)、 奥匹耐克（oxpinac)、曱滅酸（mefenamic acid)、甲氣滅酸 (meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼福米 酸（nifluminic acid)、鄰甲氣滅酸（tolfenamic acid)、二氟 尼柳（diflunisal)、氟苯柳（flufenisal)、。比羅昔康 (piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、氣諾昔康 (lornoxicam)、尼美舒利（nimesulide)、美洛昔康 (meloxicam)、塞來考昔（ceiecoxib)、羅非考昔 (rofecoxib)、或非類固醇類抗炎藥之醫藥上可接受鹽； 細胞毒抗生素；針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利 單抗（apolizumab)或1D09C3 ;金屬蛋白酶抑制劑，如 TIMP-1或TIMP-2 ’鋅；致癌基因抑制劑，如卩53及Rb ; 稀土金屬複合物’如鑭系無素雜環複合物；光化學治療 劑，如PUVA ;轉錄因數複合物ESX/DRIP130/Sur-2之抑 制劑；HER-2表現抑制劑，如熱休克蛋白HSP90調節劑 格爾德黴素（geldanamycin )，及其衍生物ι7_烯丙基胺基 格爾德黴素（17-allylaminogeldanamycin)或 17-AAG ;可 減少由一種或多種ABC運載體介導的透明質烷轉運之化 159291.doc 12 201201810 合物，選自P-糖蛋白（P-gp)抑制劑分子或抑制劑縮胺 酸；MRP 1抑制劑；針對ABC運載體且能阻斷此運載體 之抗體；針對一種或多種ABC運載體之反以寡聚物、 iRNA、siRNA或適體；或者選自im-842、四硫鉬酸鹽 (tetrathiomolybdate)、角鯊胺（SqUalamine)、克瑞他汀 (combrestatin)A4、TNP-470、馬馬司他（marimastat)、新 伐司他（neovastat) '比卡魯胺（bicalutamide)、阿巴瑞克 (abarelix)、奥瑞格單抗（oregovomab)、米妥莫單抗 (mitumomab)、TLK-286、阿侖單抗（alemtuzumab)、易妥 莫單抗（ibritumomab)、替莫唑胺（temozolomide)、地尼 白介素（denileukin diftitox)、阿地白介素（aldesleukin)、 氮烯咪胺（dacarbazine)、氟尿嘧啶（fl〇xUridine)、光輝黴 素（plicamycin)、 米托坦（mitotane)、派醯溴烧 (pipobroman)、光輝黴素（plicamycin)、它莫西芬 (tamoxifen )及睾内醋（testolactone)之治療藥物。。 5.如請求項1或2之醫藥組合，其中另外的化療劑，或天然 存在、半合成或合成之治療藥物2，選自包括下列所構 成群組：源自植物之抗癌藥，如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉 紛（taxol)]、多西他奇（docetaxel)或紫杉特爾（taxotere); 長春花生物驗，如諾維本（navelbine)、長春驗 (vinblastin)、長春新驗（vincristin)、長春花驗醯胺 (vindesine)或長春瑞濱（vinorelbine);烧基化劑或始化合 物’如美法蘭 （melphalan)、 環填醯胺 (cyclophosphamide)、氧氮構環（oxazaphosphorine)、順 159291.doc -13- 201201810 16 (cisplatin)、卡始（carboplatin)、奥沙利銘 (oxaliplatin)、沙翻（satraplatin)、四銘（tetraplatin)、異 丙鉑（iproplatin)、絲裂黴素（mitomycin)、鍵°坐黴素 (streptozocin)、卡莫司汀（carmustine)(BCNU)、羅莫司汀 (lomustine)(CCNU)、白血福恩（busulfan)、異構醯胺 (ifosfamide)、鏈坐黴素（streptozocin)、D塞替派 (thiotepa)、氣氨布西（chlorambucil);氮芬，如二氣甲基 二乙胺；免疫調節藥，如沙立度胺（thalidomide)，其R-對映體及S-對映體，及其衍生物，或瑞維米得 (revimid)(CC-5013);乙烯亞胺化合物；烷基磺酸鹽；柔 紅黴素（daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)(阿黴素 (adriamycin))、多柔比星（doxorubicin)脂質體[多克希 (doxil)]、表柔比星（epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素 (idarubicin)、米托蒽酿（mitoxantrone)、安沙可林 (amsacrine)、更生黴素（dactinomycin)、偏端黴素 (distamycin)或其衍生物、紡錘菌素（netropsin)、匹本茲 莫（pibenzimol)、絲裂黴素（mitomycin)、CC-1065、多卡 黴素（duocarmycin)、光輝黴素（mithramycin)、色黴素 (chromomycin)、橄欖黴素（olivomycin) ; N-鄰苯二醯苯 胺（phtalanilide)，如羥乙磺酸丙氧苯脒（propamidine)或 -一本乙稀脉（stilbamidine);安麵撤素（anthramycin);氛 丙啶（aziridine);亞硝基腺或其衍生物；嘧啶或嗓吟之類 似物或拮抗劑，或核苷二磷酸還原酶抑制劑，如阿糠胞 苷（cytarabine)、5-氟尿嘧啶（5-FU)、培美曲塞 159291.doc 14 201201810 (pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘧啶（uracil)、尿嘧啶 It 芬、氟達拉濱（fludarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、 卡培他濱（capecitabine)、酼嘌呤（mercaptopurine)、克拉 屈濱（cladribine)、硫鳥嘌吟（thioguanine)、曱敦喋呤 (methotrexate)、噴司他丁（pentostatin)、經基脲 (hydroxyurea)、或葉酸；吖啶或其衍生物；利福黴素 (rifamycin);放線菌素（actinomycin);甲稀 土黴素 (adramycin);喜樹驗（camptothecin)，如依立替康 (irinotecan)或托泊替康（topotecan);安吖咬或其類似 物；三環羧醯胺；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，如 SAHA、MD-275、曲古抑菌素（trichostatin)A、CBHA、 LAQ824、或丙戊酸；蛋白酶體抑制劑，如波替單抗 (bortezomib) ; VEGF受體之小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、 SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632 、 CEP-7055 、 AG-013736 、 IM-842 或 GW-786034 ;有絲分裂原啟動蛋白激酶拮抗劑，如BAY-43-9006 或 BAY-57-9006 ; EGFR/HER2雙重拮抗劑， 如吉非 替尼（gefitinib)、阿洛替尼（erlotinib)、CI-1033 或0\¥-20 1 6 ; EGFR# 抗劑，如依瑞薩（iressa)(ZD-1 839)、他瑟 瓦（tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272 或 赫賽汀（herceptin);喹唑啉衍生物，如4-[(3-氣-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}_ 7-((5) -四氫D夫喃-3 -基氧）-嗤峻琳或4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺 159291.doc 15 201201810 基]-6-{[4-(同嗎啉-4-基）·1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(5> (四氫呋喃-3-基）氧]-喹唑啉，或其醫藥上可接受鹽；轉 錄因數複合物丑8又/〇111?13 0/811卜2之抑制劑；1^11-2表現 抑制劑’如熱休克蛋白HSP90調節劑格爾德黴素 (geldanamycin) ’及其衍生物17_烯丙基胺基格爾德黴素 (17-allylaminogeldanamycin)或 17-AAG ;不歸合成小分 子類的蛋白質激酶受體拮抗劑，如阿曲生坦 (atrasentan)、利妥昔單抗（rituxiniab)、西妥昔單抗 (cetuximab)， 阿瓦斯汀（Avastin)™[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（^1^1^)((：-225)、DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替 尼（imatinib) ; P-糖蛋白（p_gp)抑制劑分子，如唑蘇奎達 (z〇SUqUidar)(LY 335973)、及其鹽（尤其是三氣化物鹽）及 多形體；環孢黴素A(cyclosporin A);維拉帕米 (verapamil)或其R-異構物；它莫西芬（tam〇xifen)、奎尼 丁（quinidine)、d-α生育盼聚乙二醇1〇〇〇號珀酸酯、νχ_ 710、PSC833、吩噻嗪、GF120918 (II)、SDZ PSC 833、 TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051)，及 此等物質之功能衍生物、類似物及異構物；或針對癌細 胞表面分子之抗體’如阿泊利單抗（ap〇lizumab)或 1D09C3。 6.如請求項1之醫藥組合，其中另外的化學治療藥，或天 然存在、半合成或合成之治療藥為喹唑啉衍生物4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν,Ν-二曱胺基）小氧_2_丁稀小 159291.doc •16· 201201810 基]胺基}·7_(⑻·四氫β夫喃_3_基氧）_喧β坐啦或其醫藥上可 接受鹽。 ^ 7.如清求項!之醫藥組合，其中另外的化學治療藥，或天 然存在、半合成或合成之治療藥！為化合物4-[〇氣-4-氟 苯基）胺基]-6-{[4-(N，N_:f胺基）小氧_2_ 丁婦小基]胺 基}_7-(⑺-四氫咬喃·3_基氧）_喧唾琳或4_[(3_氯_4备苯 基）胺基=6-{[4·(同嗎琳冰基稀小基]胺基卜7· [⑺（四氫咬喘-3-基）氧]+ 坐淋之二馬來酸鹽，或其互 隻異構物、立體異構物或醫藥上可接受鹽。 8.如請求们之醫藥組合’其中另外的化學治療藥，或天 …、存在 '半合成或合成之治療藥1|Μ_[(3^4务苯基） 胺土] 6 {[4-(同嗎啉_4_基）小氧_2_丁稀小基]胺基卜7_ [()(四氣咬喃·3_基）氧]-喧唑啉’或其互變異構物、立 體異構物或醫藥上可接受鹽。 9. ΠΓ員1之醫藥組合’其中另外的化學治療藥，或天 半合成或合成之治療藥2為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲 基-哌嗪« T ^ 曱基羰基）-Ν·曱基-胺基）-苯胺基）-1-苯基· 人甲基]甲氧羰基_2_吲哚酮，或其多形體、代謝物或 醫藥上可接受鹽。 10·如請求項1之醫 然存在 诸樂組合，其中另外的化學治療藥，或天 半合成或合成之治療藥氩為甲 基-派 ^ ）_甲基羰基）-Ν-曱基-胺基）-苯胺基）-1-苯基_ 曱基]6~曱氧羰基·2-吲哚_之單乙 11·如請求項跋—，人 、 之邊樂組合’其中另外的化學治療藥，或天 159291.doc 201201810 然存在、半合成或合成之治療藥！為3_z [1_(4二甲基胺 基甲基苯胺基）-1-(4-(2·幾乙基）苯基）次曱基]_6_氣_2。引 哚酮，或其多形體、代謝物或醫藥上可接受鹽。 12. 如請求項1之醫藥組合，其中另外的化學治療藥，或天 然存在、半合成或合成之治療藥支選自包括下列所構成 群組：依立替康（irinotecan)、托泊替康（t〇p〇tecan)、奥 沙利鉑（oxaliplatin)、多西他奇（d〇cetaxel)、紫杉醇 (paclitaxel)、吉西他濱（gemcitabine)、培美曲塞 (pemetrexed)、順鉑（cispiatin)、卡鉑（carb〇plaUn)、貝伐 單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗（cetuximab)、吉非替尼 (gefitinib)或阿洛替尼（eri〇tinib)。 13. —種如請求項丨至12中任一項之醫藥組合之用途，係用 於製備供治療腫瘤學疾病之醫藥品。 14. 如請求項13之用途，其中該腫瘤學疾病選自實體腫瘤所 構成之群組。 15. 如請求項13之用途，其中該腫瘤學疾病選自由下列所構 成之群組：泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、頭頸部癌、 惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、惡性黑色素瘤、兒童期癌， 及骨或軟組織肉瘤。 16. 如請求項π之用途’其中腫瘤學疾病選自包括下列所構 成群組：頑固的或復發的多發性骨魏瘤、急性或慢性骨 髓性白血病' 骨髓增生異常綜合症、骨髓增生綜合症、 急性淋巴細胞白血病、霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤。 17· —種如請求項1至12中任一項之醫藥組合之用途，其係 I59291.doc • 18 - 201201810 用於製備治療非腫瘤學疾病之醫藥品。 月托項1 7之用途’其中非腫瘤學疾病選自由下列所構 成群組’·自身免疫性疾病、糖尿病性視網膜病及類風濕 性關節炎。 19.種用於治療關於細胞增生、癌細胞遷移或凋亡、或血 官生成之疾病之醫藥組合製備物套組，其包括治療有效 量之： (I) 如請求項1或2之式（I)之化合物及 (II) 至少一種另外如請求項3至12之中任一項的化療劑 或天然存在、半合成或合成之治療藥物！； 及視需要使其適合於與放射線療法或放射_免疫療法共同 治療； 其特徵在於該式⑴之化合物1係包含在第一室内及該 :外的化療劑或天然存在’半合成或何止治療劑支係包 含在第二室内，以便可對需要之病人同時、分開或依次 丁八化合物 2〇·如請求項19之醫藥μ合製備物套組 之調配物係用於經口給藥或注射。 2丨=如請求項㈣令任一項之醫藥組合或如請求項19 醫藥組合製備物套組之用途’係用於製造供可視 =，藥劑適合與放射療法或放射免疫療用 :=非人類哺乳動物體之包括細胞增生、癌細胞 遷移或凋亡、或血答4 + 4血&生成之疾病之醫藥品。 22. 一種有效量之如請求項1或2之式⑴之化合物找至少一 I5929I.doc ,19· 201201810 種如請求項3至12之另外的化學治療藥或天㈣在、半 合成或合成之治療藥組合之用途，係用於製造供可視需 要適合與放射療法或放射免疫療法併用，以同時、分開 或依次治療人類或非人類哺乳動物體之包括細胞增生、 癌細胞遷移或凋亡、或血管生成之疾病之醫藥組合製備 物0 23.如請求項13至18，21或22 t任一項之用途，其特徵為該 式（I)之化合物i，或其多形體、水合物、代謝物或醫藥 上了接文鹽係間歇施用或以每日劑量施用，以便血毁中 活性物質濃度於至少12小時給藥期間介於10至5000 nM 之間。 159291.doc -20-