TW201201816A - Hypersulfated glucopyranosides - Google Patents

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201201816 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含選自例如經八硫酸化之卜 (蔗糖）之超硫酸化哌喃葡糖苷及視傳遞途徑而定視情況選 用之添加劑的醫藥調配物’該添加劑選自醫藥學上可接受 之賦形劑或聚合物或其他媒劑。該等調配物適用於治療動 物及人類中之多種發炎病症及疾病，及特定言之選自哮喘 及與肺及氣管發炎相關之其他病狀或疾病的肺病症。 本申請案主張2010年3月31日申請之標題為「超硫酸化 底喃葡糖音（Hypersulfated Glucopyranosides)」之美國申請 案第61/3 19,687號之優先權，該申請案以全文引用的方式 併入本文中。 【先前技術】 美國專利第7,056,898號（，898專利）揭示且主張某些超硫 酸化雙醣及使用該等雙醣治療某些發炎病症之方法。此專 利特定描述主張之化合物治療肺發炎，包括哮喘及哮喘相 關之病變，諸如過敏性反應或發炎疾病或病狀的用途。其 中揭示之化合物描述為能夠預防、逆轉及/或減輕哮喘及 哮喘相關之病變之症狀，尤其哮喘患者中在抗原刺激之後 的晚期反應。美國專利第5,447,919號揭示某些超硫酸化寡 醣治療動脈硬化病症之用途。需要可便利地以小劑量向需 要治療之患者傳遞且不具有與例如長期投與類固醇或白三 稀受體抬抗劑（諸如孟魯司特納（m〇ntelukast s〇(jium))相關 154516.doc 201201816 之副作用的改良肺藥物或消炎藥物。 本發明者已滿足此未滿足之需要且已驚人地發現某些八 硫酸化嚴糖鹽及包含此等鹽及視情況選用之試劑之調配物 具有適合吸收/生物可用性/功效且有效作為治療患有如本 文進步敍述之哮喘相關病症之患者的醫藥調配物，該視 情況選用之試劑選自由以下組成之群：迄今已用於改良大 化口物(例如以平均分子量言十，分子量大於4,遍道爾頓 (她。n)之彼等化合物)傳遞之醫藥學上可接受之天然或合 成聚合物以及其他媒劑”v硫酸化餘鹽亦有效作為吸入 劑。 【發明内容】 本發明係關於包含式Ϊ化合物及其醫藥學上可接受之鹽 及視情況選用之試劑的醫藥調配物，該視情況選用之試劑 選自由以下組成之群：醫藥學上可接受之賦形劑或合成聚 合物或天然聚合物、或寡聚物或其他試劑。調配物中之化 合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽’

其中R〗-R8獨立地選自由Η、SOsH或P〇3H組成之群且其限 制條件為之至少兩者係選自SC^H或P〇3H。本發明 154516.doc 201201816 亦係關於含有式1化合物之調配物，其中R1 -R8之至少三者 係選自so3h或po3h。本發明另外係關於含有式I化合物之 調配物，其中Ri-Rs之至少四者係選自S03H或Ρ03Η。本發 明另外係關於含有式1化合物之調配物，其中Ri-R8之至少 五者係選自S03H或Ρ03Η。本發明較佳係關於式I化合物及 其醫藥學上可接受之鹽’其中r〗-r8係選自S03H❹本發明 亦係關於含有式I化合物之調配物，其中R^-Rs獨立地選自 S〇3H或P〇3H。本發明進一步包括式I化合物及其立體異構 體之前藥、衍生物、活性代謝物、部分離子化及完全離子 化衍生物。構成本發明雙醣之單體可為D或L異構體且其 在碳環（或非環狀形式（version)或其中間物）周圍之羥基部 分或硫酸化或磷酸化形式可在任何特定立體中心具有α或β 編號（designation)。單醣部分之間的連接氧原子亦可為α或 β氧原子。本發明化合物之分子量通常小於【…⑽道爾頓。 本發明亦係關於醫藥調配物，其包含： (i)式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，

υ3Η，及視情況， 限制條件為Ri_r8之至 具中Ri-Rs獨立地選自H、s〇3H4P〇3H (Π)醫藥學上可接受之賦形劑且其限 154516.doc 201201816 少兩者係選自so3h或po3h。 本發明亦係關於醫藥調配物，其包含： (i) 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ri-Rs獨立地選自S03H或P〇3H，及視情況， (ii) 選自由醫藥學上可接受之天然或合成聚合物或醫藥 學上可接受之賦形劑組成之群的添加劑。 本發明係關於醫藥調配物，其包含： (i)式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ri-Rs係選自S03H，及 (11)選自由醫藥學上可接受之天然或合成聚合物或醫藥 學上可接受之賦形劑組成之群的添加劑。 在另一實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包含⑴ 式II化合物，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中 S〇3H或P〇3H組成之群，及視情況

物組成之群之添加劑且其中-R 其中Ri-R8獨立地選自由Η、 或天然或合成聚合 兩者係選自so3h I54516.doc 201201816 或 po3h la 〇 式I八硫酸化蔗糖之完全離子化鈉 鹽稱為化合物 •在-較佳實施例中’本發明係關於醫藥調配物，其包含 (1)式II化合物及其醫藥學上可接受睡 3 〜1 再中Ri-r8為 S〇3H，及視情況(ii)選自由醫藥學上可接受之賦形劑或天 然或合成聚合物組成之群的添加劑。 本發明亦係關於經σ劑型’其包含R1_R8具有以上展示 之任何名稱之式I或式Π化合物及其醫藥學上可接 及選自由醫藥學上可接受之賦形劑或天然或合成聚合:組 成之群的添加劑。 本發明亦係關於吸入劑型，其包含心礅8具有以上展示 之任何名稱之式I或式Π化合物及其醫藥學上可接受之鹽以 及適合用於或輔助藉由吸入方式進行之傳遞的醫藥學：可 接受之添加劑。 本發明亦涵蓋治療需要治療之哺乳動物中之發炎病狀的 方法，其包含投與醫藥學上有效量之調配物，該調配物包 含R丨-R8獨立地選自S〇3H、扣汨或Η且其限制條件為Ri Rs 之至少兩者為S〇3H或P〇3H的式Ϊ化合物及其醫藥學上可接 受之鹽以及n兄選帛的S藥學上可接受之賦形劑或試 劑，該賦形劑或試劑選自由促進式Ϊ或式„化合物傳遞入血 流中及/或傳遞至目標部位之醫藥學上可接受之天然或合 成聚合物或寡聚物或試劑組成之群。 【實施方式】 將於圖式描述本發明。 154516.doc 201201816 本發明係關於醫藥調配物及其用途，其中調配物包含式

㈣仵為R丨-R8之至少兩者係選自阳出或⑽出；及視情況 選用的傳遞劑，其選自由促進化合物！傳遞人血流中之醫 樂學上可接受之天然或合成聚合物、寡聚物或試劑組成之 群。醫藥學上可接受之賦形劑亦適合作為可與式〗活性成 分組合之賦形劑。術語「醫藥學上可接受之天然 合物」一般意謂醫藥學上可接受之天然獲得或合成聚合 物，其具有重複單體單元，該（該等）單體單元上具有碳鏈 或主鏈（飽和或不飽和或具有不飽和與飽和單體兩者）及側 鍵取代基。政匕等聚合物可為重複單體單元之均聚物或共聚 物，其中鄰近單體可相同或不同。側鏈取代基包括羧酸基 團或選自羥基或胺基且可進一步經例如硫酸略基或磷酸醋 基取代之其他極性基團。聚合物可交聯。較佳單體為丙烯 酸殘基且其形成卡波姆（carb〇mer)。此等聚合物之分子量 可為約500,000至約40億，交聯之間之分子量（Mc)例如對 於卡波莫941(Carb〇P〇l 941)而言，可估計為1〇4,4〇〇 g/mol ^其他聚合物及藥物傳遞增強劑隨後描述於說明金 154516.doc 201201816 中ο 本發明亦係關於醫藥調配物，其包含： (i)式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽， 其中R,-Rs獨立地選自S03H或P〇3H，及視情況， (11)選自由醫藥學上可接受之賦形劑或天然或合成聚合 • 物組成之群的添加劑。 在另一實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包含⑴ 式II化合物，

〇r6

Ri-Re獨立地選自由Η、 及其醫藥學上可接受之鹽，其中 SOsH或P〇3H組成之群，及視情況 (ii)選自由醫藥學上可接a 了接又之賦形劑或天然或合成聚合

至少兩者係選自S03H 組成之群之添加劑且其中之 ΡΟ,Η 調配物，其包含 在-較佳實施例中，本發明係關於醫藥 ⑴式π化合物及其醫藥學上可接受之鹽， 154516.doc 201201816

〇Re (ii)選自由醫藥學上可接受 <職形劑或天然或合成聚合 物組成之群的添加劑。 本發明亦係關於經口劑型，甘^ λ 具匕含Rl_R8如上所定義之 幻或式Π化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及選自由醫藥 學上可接受之賦形劑或天然或合成聚合物組成之群的添加 劑。 本發明亦係關於包括（但不限於）氣溶膠調配物之吸入調 配物’其包含Rl_R8如上所定義之式I或式II化合物及1醫 藥學上可接受之豳以β 6w 、 安又之孤以及選自由醫藥學上可接受之賦形劑組 成之群且適用於藉由吸人方式進行之傳遞的添加劑

154516.doc 201201816 及其醫藥予上可接党之鹽，其中Us獨立地選自s〇3H、 POM H且其限制條件為Ri R8之至少兩者為犯出或 PO3H ’及視情況， (Π)選自由醫藥學上可接受之賦形劑或天然或合成聚合 物組成之群的添加劑。 本發明較佳係關於醫藥調配物，其包含係選自 S〇3H之式I或式π化合物及其醫藥學上可接受之鹽及視情 況選用的添加齊i，該添加劑選自由§藥學上可接受之賦形 劑或天然或合成聚合物組成之群。 在一較佳實施例中，調配物中之化合物係選自式Z或式Η 化〇物之金屬鹽，該式J或式π化合物中之雙醣周圍之各硫 酸酯基經離子化以形成金屬鹽，其中金屬係選自例如鈉。 此外，包括銨鹽或胺鹽之其他鹽可在硫酸酯位置處形成。 最佳化合物為作為八硫酸化蔗糖之完全離子化鈉鹽形式的 化合物1 a。完全離子化鋁鹽無效。 化合物可通常藉由包含用硫酸化試劑處理相應三醣、四 醣、五醣或六醣及隨後將反應產物轉化成鹽形式的方法製 備。蔗糖、棉子糖（raffinose)、松三糖（meiezitose)及水蘇 糖（stachyose)為用於形成本發明化合物之醣的實例。硫酸 化試劑係選自熟習此項技術者已知之試劑且包括例如S〇3_ 。比咬、S03-三曱胺、S〇3_二噁烷及s〇3_二曱基曱醯胺。亦 可使用氣磺酸及硫酸及N-硫酸哌啶。離子交換亦可用於形 成例如八硫酸化蔗糖之鈉鹽，其可藉由用離子交換樹脂處 理铭鹽以形成例如鈉鹽來形成。一般而言，可在搜掉下在 154516.doc 201201816 溫熱條件下於無水吡啶/DMF中用吡啶三氧化硫處理蔗 糖❶在55至65°C下6至1 8小時之後，反應混合物冷卻至室 溫且加以處理以形成固體殘餘物。將此殘餘物再溶解於水 中’同時用氫氧化鈉溶液調整pH值至約6.8以在用活性木 炭處理並過濾之後形成呈白色固體狀之過硫酸化物質。此 物質可接著穿過尺寸排阻層析管柱且用重碳酸敍溶離以形 成過硫酸化蔗糖之銨鹽。此銨鹽可接著穿過適合離子交換 管柱（例如鈉或所選之其他陽離子）以形成超硫酸化蔗糖之 適合鹽。 在本文中不加以限制’應瞭解碳水化合物或複合碳水化 合物為具有固定或絕對立體化學之在環上存在羥基以及硫 酸酯基或磷酸酯基的對掌性分子。 通常應瞭解’產生用於本發明調配物中之寡醣及雙醣之 多醣的來源將在極大程度上決定碳水化合物環周圍對掌性 中心的絕對立體化學。藉由化學方式用以上一般描述之方 法或藉由任何已知方式添加額外硫酸酯基以產生活性最大 之部分（超硫酸化雙醣及其鹽），其進一步經純化以形成醫 藥級雙醣’該等雙醣進一步與添加劑一起調配且加工成適 於向需要治療之哺乳動物或其他有機體投與之劑型。 核磁共振成像及/或其他已知結構鑑別方法可用於確定 由使肝素（heparin)(源於其任何已知來源）或其他所選多醣 解聚所獲得之分子的化學結構。若以合成或半合成方式製 備化合物，則熟習此項技術者可使用標準有機化學技術用 一般技術者已知之保護基保護所要羥基部分。 154516.doc 12· 201201816 如上所述之式i或式π化合物（或其混合物）接著與添加劑 一起調配以形成本發明調配物。添加劑係選自由醫藥學上 可接受之賦形劑或任何天然或合成聚合物（如下文進一步 拖述）組成之群。術語「聚合物」意謂醫藥學上可接受之 天然或合成聚合物《術語「醫藥學上可接受之天然或合成 聚合物」意謂聚合物在以所投與劑型向動物，包括人類投 與時為安全的。添加劑或聚合物可具有選自卡波姆（諸如 卡波莫934Ρ)之聚合物之許多化學/物理/生物性質中的至少 一種共用或共有化學及/或物理及/或生物性質。聚合物之 至少一種「共有性質」為較佳具有可離子化之側鏈或側 基。此等基團包括例如羧酸基團或其他可離子化部分，諸 如硫酸酯或磷酸酯前驅體（例如經_s〇3H4 _ρ〇3Ηκ寸鏈或 變數取代之C-OH基團）。聚合物中之羧酸基團或其他可離 子化或可中和基團之乾基相對重量百分比較佳在4040%範 圍内。其他共有性質包括（但不限於）親水性及/或可膨脹性 及/或膠凝性（gelabilhy)及/或黏性（亦即Wmpa s計之水性黏 度）卡波莫 934 P 具有 0.5。/〇 wt/vol溶液中 29,400-39,400 mPa s之水性黏度。共有性質可為化學、物理或生物性 質共有生物性質包括例如共有卡波莫聚合物藉由跨細胞 方式或藉由細胞旁方式跨越細胞膜或組織而穿過例如十二 指腸組織或其他上皮組織的傳遞性質。添加劑或聚合物可 具有一種以上與卡波姆共有之性質。調配物中添加劑或試 幻相對於/舌性成分之百分比以wt/wt百分比計可在約〇 1 % 至約80%或80%以上範圍内。當存在聚合添加劑時添加 154516.doc 13 201201816 齊1與、活性劑之較佳重量比為1:1或1:1以上（例如1:1 ; 1·5:1 ’ 2:1 ; 2.5:1 ; 3:1等）。聚合添加劑不為必需添加 劑。化合物la亦可在無此類添加劑情況下於含有醫藥學上 可接受之賦形劑或填充劑（諸如乳糖）之適合媒劑中，或在 無任何填充劑情況下於例如適當生理食鹽水或水溶液中傳 遞以達成氣 >谷膠傳遞或經口傳遞。 醫藥學上可接受之聚合物可選自可溶於水或不溶於水之 天然聚合物’諸如海藻酸鹽（alginate)或混合物或海藻酸及 海藻酸之錯合鹽。天然海藻酸及其錯合物一般性地描述於 例如美國專利第4,842,866號中。海藻酸鹽膠或天然聚合物 或與海滿酸鹽膠類似之膠（例如角叉菜膠（carrageenan gum) 一 仙膠（xanthan gum)、黃蓍膠（tragacanth gum)、刺 槐豆膠（l〇cust bean gum)、瓜爾膠（guar gum)或源於植物、 微生物或其他天然來源且為醫藥學上可接受之任何其他複 合聚合物）可用於本發明調配物中。 醫藥學上可接受之合成聚合物可選自疏水性或親水性聚 合物。聚合物可溶於水’微溶於水或不溶於水。水溶性親 水性聚合物可選自由以下組成之群：聚乙烯吡咯啶酮、羥 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯 醋/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物及共聚物、順丁稀 二酸酐/曱基乙烯基醚共聚物及其衍生物及混合物。聚合 物可為黏度在約50 cp至約200 cp範圍内之低黏度聚合物且 可包括市售聚合物’諸如來自Dow Chemical Company之 Methocel™ K100 LV及類似聚合物。水溶性親水性聚合物 154516.doc -14- 201201816 亦可選自例如羧甲基纖維素鈉或其他類似陰離子水溶性聚 合物。此等聚合物可包括聚甲基丙烯酸羥基烷基酯、陰離 子或陽離子水凝膠、聚乙烯醇或高分子量聚氧化乙烯，諸 如於包括例如4,837, 111在内之各種專利中描述者。 醫藥學上可接受之合成聚合物亦可選自親水性水不溶性 聚合物。此等聚合物為可容易吸水、變為水合及/或膨脹 之聚合物°此等聚合物可選自包括各種卡波莫均聚物聚合 物（諸如竣乙稀聚合物）及羧基聚亞甲基或聚丙烯酸共聚物 卡波姆。較佳聚合物為丙烯酸交聯聚浠基輕或二乙烯基 一醇之卡波莫聚合物。此等聚合物膨脹且亦可在各種條件 下形成凝膠》較佳卡波莫聚合物包括卡波莫934p Nf ;卡 波莫974P NF ;卡波莫971P NF及卡波莫71G。適用於調配 物中之其他離子聚合物包括海藻酸鈉、羧曱基纖維素鈣、 緩甲基纖維素鈉或甲基丙烯酸、丙稀酸乙g旨共聚物。卡波 莫聚合物可用於經口懸浮液中，但亦可用於呈例如膠囊劑 形式之含有或包含雙醣、卡波莫聚合物及填充劑（諸如乳 糖）之乾燥調物令。@此，本發明亦係關於包含如上所 述之式I或式II化合物及選自某一聚合物之添加劑的經口懸 浮液或膠囊劑或其他賴劑型，該聚合物在與水接觸時膨 脹’或電離，或可中和，或具有促進活性成分傳遞或轉運 =作用部位之化學基團。膠囊劑或錠劑可用其他賦形劑或 聚合物（包括腸溶聚合物）包覆。包覆物質可選自例如腸溶 包衣，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維 素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、曱基丙烯酸與丙烯酸 154516.doc •15· 201201816 乙酯之共聚物（例如Eudragit L30D)、乙酸羥丙基甲基纖維 素丁二酸酯或聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。較佳包衣在胃 之酸性環境中局度穩定，但在小腸之鹼性更大之環境中分 解。 疏水性聚合物或添加劑可選自例如乙基纖維素、聚合甲 基丙烯酸酯、乙酸丁酸纖維素、聚（乙烯-共-乙酸乙烯 醋）、經乙基纖維素、及選自Eudragit聚合物之曱基丙烯酸 醋聚合物。其他疏水性添加劑可選自蠟或脂肪酸酯。較佳 地’此等疏水性聚合物膨脹或含有其他聚合物以形成在暴 露於水或「凝膠」中時膨脹或電離之摻合物或混合物。增 強超硫酸化雙醣之傳遞之其他「試劑」包括（但不限於）聚 陰離子鹽（諸如麩胺酸或天冬胺酸之聚陰離子鹽）；葡糖胺 聚糖’諸如玻尿酸（hyaluronic acid);改質胺基酸；改質胺 基酸衍生物；鹼性可膨脹流變改質劑；聚氧乙二醇；脂肪 酸酯；聚葡萄胺糖（如美國專利第7,291，598號中所述之高 及低分子量形式及聚麩胺酸及其奈米粒子）；單獨及與界 面活性劑及視情況選用之增溶劑組合之膽汁鹽及其酸；磷 脂多價陽離子：構脂酶C(phospholipase C)抑制劑；單層微 月曰粒，硫酸化甲殼素聚合物（sulphatecj chitinous polymer);增透（permeabilizing)試劑，其選自亞胺基二乙 酸、氮基三乙酸（nitriloacetic acid)、伸乙基二胺基單乙 酸、伸乙基二胺基二乙酸、伸乙基二胺基四乙酸、牛磺二 氫夫西地酸納（sodium taurodihydro fusidate)、癸酸納、甘 膽酸鈉 （sodium glycocholate)、 膽酿肌胺酸 154516.doc -16- 201201816 (cholylsarcosine)、十四炫酸異丙醋、部分水解之三酸甘油 酯、脂肪酸糖衍生物及油酸衍生物；及生物可降解聚合 物，諸如聚（丙交酯共乙交酯）。此等試劑揭示於以下公開 案或專利中且該等公開案或專利以全文引用的方式併入本 文中：5,498,410 ； 5,827,512 ； 5,908,637 ； 5,990,096 ； 6,458,383 ； 6,461,643 ； 6,635,702 ； 6,855,332 ； 7,291,598 ； 7,329,638 ； US20010024658 ； US20020037316 ； US20020115641 ； US20030180348 ； US20040038870 ； US20040086550 ; US20040096504 ; US20070287683 及 US20090082321。此等試劑可替代先前描述之天然或合成 聚合物而添加，或與先前描述之天然或合成聚合物一起添 加。 本發明調配物可藉由任何適合已知方式傳遞至患者或其 他有機體。相對於活性成分及其他賦形劑，添加劑之百分 比及添加至調配物中之添加劑之類型將基於所要調配物之 類型。舉例而言，在欲傳遞至需要治療之患者或有機體中 之經口懸浮液調配物中，媒劑可為經口液體或經口膠囊 劑。較佳調配物為經口膠囊劑或吸入調配物。 本發明組合物或化合物進一步包含醫藥學上可接受之賦 形劑及/或填充劑及增效劑（諸如乳糖或其他糖，包括（但不 限於）葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等）及滑潤劑（諸如硬脂酸 鎂、滑石、硬脂酸鈣、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其 混合物）。填充劑或滑潤劑或其他已知醫藥學上可接受之 添加劑之量將視調配物類型及加工或製備調配物之方式而 154516.doc 17- 201201816 變化。 本發明組合物可以錠劑、膠囊劑或懸浮液形式經口傳遞 或投與。錢劑或膠囊劑可藉由此項技術中已知之方式製備 且除所述傳遞劑（包括例如聚合添加劑）外亦含有治療有效 量之本發明式ϊ或式^之超硫酸化雙醣。錠劑及丸劑或其他 適合調配物可用腸溶包衣及其他釋放控制包衣製備。可添 加包衣以提供光保護或可吞服性。膠囊劑及錠劑或懸浮液 可包括改良藥品口味之添加劑。 用於經口投與之液體劑型可包括含有惰性稀釋劑（諸如 水）以及式I化合物及其鹽及選自醫藥學上可接受之聚合物 之添加劑的醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿 及醜劑。此等調配物可另外包括佐劑，包括濕潤劑、乳化 劑及懸浮劑、及甜味劑、調味劑及芳香劑。除活性成分 外，吸入傳遞調配物亦將包括適合傳遞媒劑或推進劑，或 活性成分可呈乾粉形式。此等傳遞方式及系統為一般技術 者所熟知。活性成分亦可經由適合傳遞系統中之喷霧器傳 遞。此等可喷霧調配物亦在此項技術中熟知。呼吸激活之 吸入器亦可用於傳遞活性成分。 如上所述，式I及式II化合物形成醫藥學上可接受之鹽。 金屬鹽包括例如具有Na、K、Ca、^或仏或〜、Cu、 Zr、Ti、Bi、Μη或Os之鹽或藉由使式丨或式u化合物與有 機鹼（諸如胺基酸）或與任何胺反應形成之鹽。較佳鹽為鈉 鹽。 因此，本發明之較佳調配物包括稱為化合物u(八硫酸 154516.doc •18- 201201816 化蔗糖鈉鹽）之化合物且其進一步及視情況包括選自例如 選自離子可膨脹親水性不溶性聚合物（諸如卡波莫934 P)之 添加劑的醫藥賦形劑或傳遞劑。較佳調配物係以膠囊劑形 式或使用例如氣溶膠調配物經由吸入投與。氣溶膠調配物 了經由吸入器或噴霧器或其他適合吸入方式傳遞。鼻用噴 霧亦可用於傳遞化合物1 a。 此等調配物適用於治療許多發炎疾病及病狀。本文涵蓋 之呼吸疾病或病狀之類型包括過敏性鼻炎，其特徵在於季 節性或長年打喷嚏、鼻漏、鼻充血、及經常出現結膜炎及 咽炎，急性鼻炎’特徵在於鼻黏膜水腫、鼻溢液及黏液。 肺病’諸如内因性或外因性支氣管哮喘、任何發炎肺病、 急性及慢性支氣管炎、慢性支氣管炎繼發性肺發炎性反 應、陵性阻塞性肺病（chronic obstructive lung disease)、肺 纖..隹化、古巴士德氏症候群（G〇〇dpasture's syndrome)以及 白血球可起作用之任何肺病或病狀，包括特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary Hbrosis)及任何其他自體免疫肺病症 可用本發明調配物治療。 耳、鼻及喉病症’諸如急性外耳炎、外耳之癤瘡病 (furunculosis)及耳黴菌病（〇t〇myc〇sis)可藉由本發明調配 物治療。其他病狀包括呼吸疾病，諸如創傷性及感染性鼓 .膜炎(myringitis)、急性耳咽管炎（acute Eustachian salpingitis)、 心丨生聚液性中耳炎（acute ser〇us 〇titis media)及急性及慢性 竇炎（sinusitis)。 本發明調配物適用於治療肺發炎。術語「肺發炎」涵蓋 154516.doc -19· 201201816 任何發炎肺病、急性慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺 纖維化、古巴士德氏症候群、及白血球可起作用之任何肺 病狀，包括（但不限於）特發性肺纖維化及任何其他自 疫肺病。 本發明調配物適用於治療哮喘及哮喘相關之病變。術語 「哮喘」意謂起源於過敏之病狀，其症狀包括持續性或突 發性呼吸困難，伴有喘鳴、胸部有縮窄感、及常咳嗷或喘 氣》術語「哮喘相關之病變」意謂症狀在本質上主要為發 炎並伴有相關支氣管痙攣之病狀。哮喘與哮喘相關之病變 兩者之特徵在於症狀包括氣管變窄、歷經較短時期自發或 由於治療而改變、在不同程度上歸因於平滑肌收縮（痙 攣）、黏膜水腫、及支氣管及細支氣管之内腔中出現黏 液。一心而§ ’此荨症狀由在過敏反應過程中致痙原 (spasmogen)及縮血管物質（例如組胺（histamine)或某些白 三烯或前列腺素（prostaglandin))之局部釋放觸發。哮喘相 關之病變之非限制性實例包括特徵在於氣管過度反應之非 哮喘病狀（例如慢性支氣管炎、肺氣腫及囊腫性纖維化 (cystic fibrosis))。哮喘之最顯著特徵為支氣管痙攣、或氣 管變窄：哮喘患者具有大及小氣管之平滑肌之顯著收縮、 增加之黏液產生、及增加之發炎》哮喘中之發炎反應對於 由黏膜覆蓋之組織而言為典型的且特徵在於血管擴張、血 漿滲出、發炎性細胞（諸如嗜中性白血球、單核細胞、巨 噬細胞、淋巴細胞及嗜伊紅血球）募集至發炎部位、及藉 由居留（resident)組織細胞（肥大細胞）或藉由遷移發炎性細 154516.doc -20· 201201816 胞釋放發炎性媒介物（J.C. Hogg,「Pathology of Asthma,」 Asthma and Inflammatory Disease, P. O'Byren (^) » Marcel Dekker，Inc.，New York, NY 1990，第 i_i3 頁）。 哮喘可由多個或多種原因，諸如對過敏原起反應、二次 暴露於感染劑、工業或職業性暴露、攝取化學品、運動及/ 或血管炎觸發（Hargreave 等人，j. Allergy Clinical Immunol· 83:1013-1026，1986)。如本文所論述，過敏性哮 喘攻擊可具有兩個時期-早期及隨後在支氣管刺激之後4_6 小時之晚期（Harrisons Principles of Internal Medicine 第 14版，Fauci等人（編），McGraw Hill，New York，NY 1998, 第1419-1426頁）。通常自發消散之早期包括即刻發炎反 應’包括由細胞媒介物自肥大細胞釋放引起之反應。晚期 反應歷經數小時之時期顯現且組織學特徵在於多形核白血 球之早期流入及嗜伊紅血球浸潤之後血纖維蛋白（fibrin)沈 積。某一百分比之患者為「雙重反應者」且顯現早期急性 及晚期反應。在雙重反應者中，4 -14小時之後，急性期之 後為氣管阻力繼發性增加（「晚期反應」或LPR或「晚期氣 管反應」或LAR)。晚期反應者及雙重反應者在臨床上尤 其重要，此係因為與氣管發炎組合，晚期反應導致延長之 氣管過度反應性（AHR)、哮喘惡化、或過度反應、症狀惡 化、及可在一些個體中持續數日至數月，需要侵入性療法 之通常更嚴重形式的臨床哮喘。過敏性動物中之藥理學研 究已證明在雙重反應者中不僅支氣管收縮反應而且發炎性 細胞流入及媒介物釋放樣式均與急性反應者十分不同。 154516.doc -21- 201201816 支氣管過度反應性（AHR)增加為更嚴重形式哮喘之標 總’可由抗原性與非抗原性刺激兩者誘發。末期反應、過 敏原誘發之哮喘及持續性過度反應已與白血球，且尤其嗜 伊紅血球募集至發炎肺組織相關（W M Abraham等人，Am.

Rev. Respir. Dis. 138: 1565-1567，1988)。嗜伊紅血球釋放 若干發炎性媒介物，包括15-HETE、白三烯C4、PAF、陽 離子蛋白及嗜伊紅血球過氧化酶。 此外’本發明調配物亦適用於治療肺外部位中之晚期反 應及發炎反應’諸如過敏性皮炎、發炎性腸病；類風濕性 關節炎及其他膠原蛋白（collagen)血管疾病、絲球體腎炎 (glomerulonephritis)、發炎性皮膚疾病及病狀；及類肉瘤 病（sarcoidosis)。 如本文所用，術語「治療或減輕症狀」意謂已投與本發 明調配物之個體之症狀相較於該個體或未治療個體之症狀 得以減輕、預防及/或逆轉。因此，治療或減輕哮喘或哮 喘相關之病變之症狀的本發明調配物減輕、預防及/或逆 轉雙重反應者個體中對抗原攻毒所起之早期哮喘反應，更 佳減輕、預防及/或逆轉雙重反應者個體中對抗原攻毒所 起之晚期哮喘反應’且更佳減輕、預防及/或逆轉雙重反 應者個體中對抗原攻毒所起之早期與晚期反應兩者❶此 「治療」或「減輕」較佳為如本文呈現之動物模型中所示 之針對所述調配物及關於LAR及AHR資料的顯著百分比。 術語「抗原」及「過敏原」可互換使用以描述可誘發過 敏反應及/或誘發罹患哮喘病狀之個體中之哮喘發作或哮 1545I6.doc -22- 201201816 而症狀的彼等物質，諸如粉塵或花粉。因&，當過敏原或 抗原以足以觸發某_個财之哮喘反應之量存在時，此個 體經「攻毒」。 亦應瞭解，本發明調配物適用於治療受晚期反應（LPR) 響之任何疾病或病狀。氣管僅為受此等LpR影響之器官 或組織之原型。已在醫學文獻中證實在雙重反應者哮喘患 者中觀測到t末期支氣管收縮及AHR不為侷限於哮喘或甚 至肺病患者之孤立現象。因此，本發明調配物適用於治療 除肺相關之LPR外，亦受包括LpR之皮膚、鼻、眼及全身 性表現之LPR影響的任何疾病或病狀。視為涉及過敏機制 之臨床疾病（無論皮膚、肺、鼻、眼疾病或其他器官疾病） 具有組織發炎性組分，其為在抗原攻毒時發生之即刻過敏 性反應（allergic/hypersensitivity reaction)之結果。此反應 順序似乎與肥大細胞媒介物關聯且藉由目標器官内之其他 居留細胞或藉由募集入肥大細胞部位中之細胞或嗜鹼性細 胞去顆粒作用傳播。因此，本發明調配物適用於治療發炎 性腸病、類風濕性關節炎、絲球體腎炎及發炎性皮膚疾 病。因此，本發明係關於治療需要治療及罹患特徵在於晚 期過敏性反應（包括例如（且不加限制）肺、鼻、皮膚、眼及 全身性LPR)及/或特徵在於發炎性反應之疾病或病狀之患 者或有機體的方法，該方法係藉由任何已知方式經由向該 患者或有機體投與包含式I或式II化合物及諸如聚合添加劑 之傳遞劑的調配物達成。 術語「發炎病狀」意謂選自由以下組成之群之疾病、病 154516.doc •23· 201201816 狀或症狀：肺發炎’諸如哮喘及/或哮喘相關之病變；肺 炎、結核病、類風濕性關節炎、影響肺系統之過敏性反 應、哮喘及哮喘相關之病變中之早期及晚期反應、肺之小 及大氣管之疾病、支氣管痙攣、發炎、黏液產生增加、涉 及血管擴張、血漿滲出、發炎性細胞（諸如嗜中性白血 球、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及嗜伊紅血球）之募 集及/或藉由居留組織細胞（肥大細胞）釋放發炎性媒介物的 病狀；由過敏原、對感染之繼發性反應、工業或職業性暴 露、攝取某些化學品或食物、藥物、運動或血管炎引起之 病狀或症狀；涉及急性氣管發炎、氣管過度反應性延長、 支氣官過度反應性增加、哮喘惡化、過度反應之病狀或症 狀；涉及發炎性媒介物（諸如15_ΗΕΤΕ、白三烯C4、PAF、 陽離子蛋白或嗜伊紅血球過氧化酶）釋放之病狀或症狀； 與晚期過敏性反應之皮膚、鼻、眼或全身性表現相關之病 狀或症狀；皮膚、肺、鼻、眼或喉或其他器官之臨床疾病 及涉及在抗原攻毒之後具有組織發炎性組分之過敏性機制 的臨床疾病；過敏性鼻炎、特徵在於季節性或長年打喷嚏 之呼吸疾病；流鼻涕、結膜炎、咽炎、内因性或外因性支 氣管哮喘、任何發炎性肺病、急性及慢性支氣管炎、急性 慢性支氣管炎繼發性肺發炎性反應、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺纖維化、古巴士德氏症候群、白血球起作用 之任何肺病狀，包括（但不限於）特發性肺纖維化及任何其 他自體免疫肺病；耳、鼻及喉病症，諸如急性外耳炎、外 耳之癤瘡病及耳黴菌病；呼吸疾病，諸如創傷性及感染性 154516.doc •24· 201201816 鼓膜炎、急性耳咽管炎、急性漿液性中耳炎、急性及慢性 竇炎；選自任何晚期反應及發炎反應之肺外病狀，諸如過 敏性鼻炎；過敏性皮炎；過敏性結膜炎；存在發炎及/或 發炎反應起主要作用之肺外疾病，包括發炎性腸病；類風 濕性關節炎及其他膠原蛋白血管疾病；絲球體腎炎；發炎 推·皮膚疾病及類肉瘤病及心血管發炎、尤其如下所述與冠 狀動脈粥樣硬化相關之發炎。 包含化合物la之本發明調配物亦可用於治療與心血管疾 病相關之發炎病狀。已知存在與傳統消炎劑，諸如糖皮質 激素類固醇及環磷醯胺相關之嚴重副作用，該等嚴重副作 用使得該等傳統消炎劑不宜選擇用於治療動脈粥樣硬化發 炎。另一方面，本發明之多硫酸化雙醣調配物具有伴隨消 炎性質之副作用較少的優點。已明確假定動脈粥樣硬化病 變係歸因於或具有與慢性發炎相關之許多性質，包括存在 在特疋位置處累積以引起及/或惡化病變之巨噬細胞、淋 巴細胞及樹突狀細胞。L. K Curtiss, N. Engl. j. Med. 360; 11 1144-1146 (2009) »因此，本發明調配物適用於治療患 有動脈硬化病症或病狀之患者中之動脈硬化病症且另外適 用於治療或預防在侵入性血管手術之後或在器官移植之後 的再狹窄。適於心血管治療之調配物可藉由任何已知方 式，包括藉由内部或非經腸投與來投與。本發明包含治療 心血管發炎之方法，其包含向需要治療之患者投與包含 R!-R8如本文定義之Si化合物及其醫藥學上可接受之鹽以 及視情況選用t醫藥學上可接受之賦形劑或傳遞劑的組合 154516.doc 25- 201201816 物。本發明另外包括Rl_Rs如本文定義之式丨化合物與選自 HMGCoA還原酶抑制劑或用於治療心血管疾病之其他心血 管藥物之心血管藥物的組合。「組合」可呈具有至少兩種 活性成分之單一劑型形式，其中一種活性成分為本發明之 超硫酸化雙醣且另一活性成分係選自HMGCoA還原酶抑制 劑’諸如洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀（Simvastatin)、 阿托伐他汀（atorvastatin)或羅素他汀鈣（rosavastatin calcium)。組合包括包含Rl-Rs如本文定義之式I或式π化合 物以及醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑，諸如聚合物或 傳遞劑的本發明調配物，及選自HMGCoA還原酶抑制劑之 第二活性成分。 已發現本發明調配物在預測人類以及其他動物中之效用 的動物研究中有效。動物研究證明該等調配物適用於（a)預 防抗原誘發之支氣管收縮反應及支氣管機能亢進（亦稱為 氣官過度反應（AHR)) ’及（b)改善經治療動物中抗原攻毒 之後的AHR。採用先前經驗證為豬蛔蟲（Jicarb 抗原 之雙重支氣管收縮反應者之過敏性綿羊來量測肺氣流阻 力。用帶氣囊經鼻氣管插管（cuffed nasotracheal tube)插入 綿羊喉管且藉由食道氣囊導管技術（esophageal balloon catheter technique)量測肺氣流阻力（RL)，同時藉由身體體 積描記法（body plethysmography)量測胸氣體體積。資料表 示為比RL(SRL，定義為RL乘以胸氣體體積（Vtg))。首先藉 由在吸入緩衝生理食鹽水之前及之後及在每次投與1 〇次呼 吸之遞增濃度之碳醯膽鹼（縮肌促效劑）(0.25、0.5、1.0、 154516.doc -26- 201201816 2·0及4.0% wt/v〇l溶液）之後量測SRL而得到吸入之碳醯膽 驗的累積劑量反應曲線，藉此來測定氣管反應性。藉由測 定使SRL增加至基線以上400%之碳醯膽鹼之累積誘發劑量 (PD4〇〇)(以呼吸單位（breath unit)計）來量測氣管反應性。1 個呼吸單位定義為1次呼吸1%碳醯膽鹼溶液。 適當時且根據指定之投藥方法，本發明調配物可在有機 體或患者已暴露於抗原之前、同時或之後投與且與所治療 之特定疾病或病狀相關。活性成分（式I或式I〗之超硫酸化 嚴糖）之劑量可在每曰小於1爪轻至1，〇〇〇 mg範圍内。適合劑 量亦可在每個治療之有機體每日0 0〇1 mg/kg至100 mg/kg 或100 mg/kg以上範圍内。較佳劑量在每曰〇」11^/1^至1 mg/kg範圍内。一般技術者可修改每個患者或每個患者組 之劑量以治療本文所提及之疾病或病狀。膠囊劑、錠劑或 懸浮液可經調配以供每日丨次或2次投與且調配劑量包括5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、 25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、5〇 mg、100邮及2〇〇叫活性成分。膠囊劑 或旋劑或經口懸浮液進-步包括至少〇 1%(以⑽糾計）選自 增強如本文所述之活性藥物之傳遞的聚合物（天然或合成） 或其他/額外試劑之添加劑。調配物亦可為吸入調配物且 使用在以上建議之劑量之範圍内 膠調配物可包含每次傳遞在〇〗至 Π化合物以及適合氣溶膠或媒劑。 的劑量。舉例而言，氣溶 100 mg範圍内之式I或式 本發明調配物可視所治療 或與其他適合藥物或活性成 之特定疾病或病狀而定，單獨 分組合投與。在一較佳實施例 154516.doc •27· 201201816 中，本發明調配物或化合物在早晨或晚間投與。因此，本 發明包含治療與抗原暴露相關且涉及早期及晚期反應之疾 病或病狀的方法，其包含向有需要之有機體投與治療有效 量之Ri-Rs如本文定義（亦即具有至少兩個硫酸酯基）之式工 或式II化合物及傳遞增強劑，其中調配物在早晨或晚間投 與。本發明另外包含治療與抗原暴露相關且涉及早期及晚 期反應之疾病或病狀的方法’其包含向有需要之有機體投 與治療有效量之R丨-RS如本文定義之式I或式„化合物及用 以形成調配物之醫藥學上可接受之賦形劑或天然或合成聚 合物或其他/額外傳遞增強劑，其中該調配物在早晨或晚 間投與該有機體。額外活性成分可以組合療法形式或以單 一劑量單位形式投與’該單一劑量單位具有至少兩種活性 成分，其中第一活性成分為R】-R8如本文定義之式j或式π 化合物且第二活性成分選自用作治療哮喘或哮喘相關之病 症或病狀或如本文所述之其他發炎病狀之第一線療法的任 何藥物或藥劑。此等藥劑包括消炎劑、白三烯拮抗劑或改 質劑、抗膽驗藥物（anticholinergic drug)、肥大細胞穩定 劑、皮質類固醇（corticosteroid)、免疫調節劑、β_腎上腺 素激導性促效劑（短效及長效）、曱基黃嘌呤、及用於治療 此等病症之其他一般種類或特定藥物，包括（但不限於）孟 魯司特鈉；沙丁胺醇（albuterol);左沙丁胺醇 (levoalbuterol)；沙美特羅（salmeterol);福莫特羅 (formoterol)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate);布地 奈德（budesonide);西替利嗓（ceterizine);洛拉他咬 154516.doc -28- 201201816 (loratadine);地氯雷他定（desloratadine);茶驗 (theophylline)、異丙托錄（ipratropium)、色甘酸納 (cromolyn)、 萘多羅米（nedocromil) ' 倍氣米松 (beclomethasone)、氟尼縮松（flunisolide)、莫米松 (mometasone)、曲安西龍(triaminoclone)、潑尼龍 (prednisoline)、潑尼松（prednisone)、紮魯司特 (zafirlukast)、齊留通（zileuton)或奥馬佐單抗 (omalziunab) 0 以下實例意欲進一步說明本發明之某些實施例且為非限 制性的。 實例1-製備八硫酸化蔗糖 加熱蔗糖（5 g)及吡啶-三氧化硫錯合物（14.05 g)於無水 吡啶（50 mL)及DMF(10 mL)或純DMF(60 mL)中之授拌溶液 至5 5 - 6 5 C且授拌6至1 8小時。冷卻反應混合物至室溫 (25C)且在減壓下移除溶劑。獲得之半固體殘餘物懸浮於 5%水/甲醇溶液（10〇 mL)中且在室溫下攪拌2〇_3〇分鐘。過 慮懸浮液’濾餅再懸浮於MeOH水溶液中且在室溫下授拌 20-30分鐘。過濾懸浮液，濾液經合併且在減壓下濃縮。 將獲得之固體殘餘物溶解於純水（50 mL)中且用氫氧化鈉 溶液調整溶液pH值至6_8(±0.1)。添加活性木炭（1〇 g)至經 中和溶液中，懸浮液劇烈攪拌20分鐘且經矽藻土（Celhe)過 據。冷東乾燥經脫色溶液以產生呈固體狀之粗過硫酸化物 質。在含有BioRad P4(或P2)生物凝膠（1〇 mL)且用〇 2 M NHUHCO3溶離之丨.5 mx9〇 cm管柱上進行固體之尺寸排阻 154516.doc •29· 201201816 層析’在冷凍乾燥適當溶離份之後提供過硫酸化簾糖之錢 鹽（2.3 g)。藉由使銨鹽水溶液穿過含有Amberlite IR120PLUS陽離子交換樹脂（150 g)之管柱而使過硫酸化蔗 糖之銨鹽轉換成鈉鹽。來自離子交換管柱之濾液可再次用 活性碳脫色且接著冷凍乾燥以產生呈白色至灰白色固體狀 之產物（化合物la)(2.3 g)。 實例2-動物模型（綿羊）之肺評估 為了說明本發明調配物治療及減輕過敏原相關之疾病及 病狀，包括（但不限於）本文所述之特定疾病及病狀的效 用’在比較提供給動物之無外加聚合物或添加劑之各種調 配物與包含式I化合物（呈化合物1 a形式）以及視情況選用之 選自聚合物之添加劑的調配物之多個實驗中評估錦羊。為 了量測肺氣流阻力，用帶氣囊經鼻氣管插管插入緯羊喉管 且藉由食道氣囊導管技術量測肺氣流阻力（RL)，同時藉由 身體體積描記法量測胸氣體體積。此等方法為見於文獻中 之公認及熟知方法。資料表示為比RL(SRL，定義為rlx胸 氣體體積（vg))。 為了評估氣管反應性，藉由在吸入緩衝生理食鹽水之前 及之後及在每次投與10次呼吸之遞增濃度之碳醯膽驗 (0.25、0.5、1.0、2.0及 4.0% wt/vol溶液）之後量測 81^而作 出吸入之碳醯膽驗的累積劑量反應曲線。藉由測定使 增加至基線以上400%之碳醢膽驗之累積誘發劑量 (PD4〇Q)(以呼吸單位計）來量測氣管反應性。1個呼吸單位 定義為1次呼吸1%碳醯膽鹼溶液。 154516.doc •30· 201201816 對於乳官研究’測定各動物之基線氣管反應性（pd且 接著在不同實驗日，測試綿羊經受用㈣蟲抗原進行之氣 管攻毒。量測srl以確立基線，接著在抗原攻毒之後即刻 及持續8小時時期每小⑴次再次量測，且接著在抗原攻毒 後15 24小時量測攻毒後pd4q。。在本文呈現之各圖中， 圖1A、2A、3A等呈現持續8小時時期每小時丨次量測之第2 曰資料且含有對照資料（閉合圓圈）及藥物處理資料（空心圓 圈）。在第3日pD4〇〇量測後數週時期之後，對用於對照研究 中之相同動物進行藥物處理實驗。圖1b、2B 3b等含有 對照或藥物處理動物中之第！日基線pD4Q。資料及抗原攻毒 之後第3曰Pt)4〇〇資料。 Μ料表示為或可能表示為（a)sRL之平均值+/_犯％變化及 ⑻以呼吸單位計之ρΕ>4。。。資料亦表示為⑷早期氣管反應 (EAR，針對〇_4小時）及晚期氣管反應（lar，針對小時） 之保護百分比，如分別藉由EAR及LAR之曲線下面積所估 計。及（d) AHR保護％ =丨00 _ f拳線PD400 -藥物抗廣ρρ40η ) U線PD·-對照抗原PD4。。 舉例而言，在圖9B中，基線PR,藥物抗原扣彻為3〇_ 15，基線PD40(r對照抗原 pd400 為 27-13。15/14xl〇〇=l〇5。 1〇〇_1〇5=〇% AHR保護（針對5 mg劑量）。相反展示於圖 10B中之1〇 mg劑量之保護％為24_22及20-U，得到 2/9x100=23。1〇〇_23=77%保護。 154516.doc •31 · 201201816 在圖1A-7B中呈現之研究中，資料顯示對照抗原反應研 究及藥物處理抗原反應研究之SRl變化％及以呼吸單位計 之PD4QQ。在藥物處理動物中，在有或無聚合添加劑之情 況下以不同劑量濃度之化合物13給與經口膠囊劑劑量。圖 1A顯示相對於對照，在於卡波莫/乳糖調配物（gs_rdi_3) 中之25 mg(—個膠囊劑）化合物丨a的經口劑量（在抗原攻毒 之前90分鐘時給與）下，動物中SRl隨時間之變化❶。如於 圖1A中可見，在對照與藥物處理之間對ear(〇_4小時）無顯 著影響，且在暴露於抗原後之時期中對LAR(4_8小時）無歸 因於藥物處理之顯著正性影響（LAR保護％=〇%)。如於圖 1B中可見，25 mg膠囊劑之經口劑量亦對氣管過度反應無 影響（AHR^ 護 ％=<〇%)。 圖2A顯示相對於對照，在5〇 mg(25 mg膠囊劑χ2)化合物 la(GS RD1-3)之經d劑量（在抗原攻毒之前9Q分鐘時給與） 下，動物中srl隨時間之變化％β如於圖2A中可見，在對 照與藥物處理之間對EAR無影響，但在暴露於抗原後對 LAR具有歸因於藥物處理之更顯著正性影響（lar保護 % = 86%)。如於圖2B中可見，相對於使用工個以膠囊劑 給與之劑量，25 mgx2之經口劑量亦對氣管過度反應具有 更顯著正性影響（AHR保護％=88%)。 圖3A顯示相對於對照，在於不含有卡波莫之調配物(gs· RD1-2)中之50 mg(2x25 mg膠囊劑）化合物u的經口劑量（以 2個25 mg膠囊劑形式投與）下，動物中之％隨時間之變化 %。抗原攻毒發生在給藥之後9〇分鐘。如於圖3八中可見， 154516.doc •32· 201201816 在對照與藥物處理之間對EAR無影響，但在暴露於抗原後 對LAR具有歸因於藥物處理之顯著正性影響（LAR保護 % = 70%)。如於圖3B中可見，2個25 mg劑量之經口劑量亦 對氣管過度反應具有顯著影響（AHR保護％=74%)，從而指 示有效藥物處理。 圖4A顯示相對於對照，在含卡波莫調配物（GS-RD1-3)中 之1個25 mg膠囊劑的經口劑量（持續3曰在晚間給與）下， 動物中之SRL隨時間之變化％。抗原攻毒發生在末次P.M.劑 量之後1 5小時。如於圖4 A中可見，在對照與藥物處理之間 對EAR無影響，但對LAR具有歸因於藥物處理之顯著正性 影響（LAR保護％=49°/〇)。如於圖4B中可見，以以上方式投 與之1個25 mg膠囊劑之經口劑量亦對氣管過度反應具有正 性影響（八1111保護％=5 3°/〇)。 圖5 A顯示相對於對照，在不含卡波莫之調配物（GS-RD1-2)中之化合物la的1個25 mg膠囊劑之經口劑量（在抗 原暴露之前歷經3日時期在晚間（P.M.)投與）下，動物中之 SRL隨時間之變化％。抗原攻毒發生在末次晚間劑量之後 1 5小時。如於圖5 A中可見，在對照與藥物處理之間對EAR 無影響且在暴露於抗原後對LAR具有歸因於藥物處理之影 響（LAR保護°/〇=49%)。如於圖5B中可見，持續3曰每曰1次 25 mg的經口劑量亦對氣管過度反應具有正性影響（AHR保 護 〇/〇=40°/〇) ° 用於研究中之綿羊之重量介於30-40 kg之間（平均重量35 kg)。因此，出於比較目的，每日1次給與之20 mg劑量以 154516.doc •33- 201201816 每曰約0·6 mg/kg-例如每曰20 mg/35 kg之平均劑量投與。 圖6A顯示相對於對照，在5〇 mg化合物la(2><25 mg腸溶 包衣膠囊劑，具有50 mg卡波莫934 p及乳糖填充劑）(調配 物GS-RD1-3)(1:2 wt/wt)之經口劑量（歷經3日時期在夜間 (P.M.)投與）下且在末次2x25 mg劑量之後24小時進行抗原 攻毒下，動物中之SRL隨時間之變化％。如於圖6A中可 見’在對照與藥物處理之間對EAR具有正性影響（EAR保護 =25%)，且在暴露於抗原後對LAR具有歸因於藥物處理之 顯著正性影響（LAR保護％=78%)。如於圖6B中可見，在夜 間給與之25 mgx3曰之經口劑量亦對氣管過度反應具有正 性影響（AHR保護％=91 。 圖7A顯示相對於對照’在5〇 mg化合物1 a且無卡波莫（調 配物GS-RD1-2)之經口劑量（以2個25 mg腸溶包衣膠囊劑形 式歷經3曰時期在夜間投與）下，動物中之srl隨時間之變 化0/。。抗原攻毒發生在末次25 mg處理之後15小時。如於 圖7A中可見，在對照與藥物處理之間對ear無顯著影響， 但在暴露於抗原後對LAR具有歸因於藥物處理之顯著正性 影響（LAR^護％=72%)。如於圖7B中可見，夜間25 mgx3 曰之經口劑量亦對氣管過度反應具有正性影響（AHR保護 %=740/〇) ° 圖8A顯示相對於對照’在50 mg蔗糖及1〇〇 mg卡波莫 934 P(調配物MD1599-72)之經口劑量（以2個25 mg腸溶包 衣膠囊劑形式歷經3曰時期在夜間投與）下，動物中之 隨時間之變化％。抗原攻毒發生在末次5〇 mg蔗糖處理之 154516.doc •34· 201201816 後15小時。如於圖8 A中可見，在對照與藥物處理之間對 EAR無顯著正性影響，且在暴露於抗原後對LAR無歸因於 蔗糖處理之顯著正性影響（LARK護％=0%)。如於圖8B中 可見，夜間50 mg蔗糖χ3日之經口劑量亦對氣管過度反應 無正性影響（AHR保護％=0%)。 圖9Α顯示相對於對照，在於氣溶膠調配物（MD-1688-76 5 mg)中之5 mg化合物la之吸入劑量下，動物中之SRL隨時 間之變化％。抗原攻毒發生在吸入之後30分鐘。如於圖9A 中可見，在對照與安慰劑處理之間對EAR無正性影響，且 在暴露於抗原後對LAR無歸因於安慰劑處理之正性影響 (LAR保護％=0)。如於圖9B中可見，5 mg之吸入劑量亦對 氣管過度反應無正性影響（AHR保護％=0)。 圖10A顯示相對於對照，在1 0 mg化合物1 a(調配物 MD1688-76 10 mg)之吸入劑量下，動物中之SRL隨時間之 變化％。抗原攻毒發生在藥物處理之後30分鐘。如於圖 10A中可見，在對照與藥物處理之間對EAR無正性影響且 在暴露於抗原後對LAR具有歸因於藥物處理之顯著正性影 響（1^11保護％=60%)。如於圖10B中可見，10 mg之吸入劑 量亦對氣管過度反應具有正性影響（AHR保護％ = 71%)。 圖11顯示相對於對照，在0.5 mg/kg之八硫酸化蔗糖鋁鹽 的氣溶膠調配物劑量下，動物中之SRL隨時間之變化％。 抗原攻毒發生在處理之後30分鐘。如於圖11A中可見，在 對照與藥物處理之間對EAR無顯著影響且在暴露於抗原後 對LAR基本上無歸因於藥物處理之正性影響（LAR保護 154516.doc -35- 201201816 〇/〇 = 0〇/〇)。 儘管主張之發明已參考其特定實施例詳加描述，但一般 技術者將顯而易知可在不脫離主張之發明之精神及範疇下 對其作出各種改變及修改。因此，舉例而言，熟習此項技 術者僅使用常規實驗即將認識或能夠探明主張之發明之可 能尚未明確描述的眾多實施例。此等實施例在本發明範嘴 内。 【圖式簡單說明】 圖1A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈對 照）及抗原加含有25 mgx 1(25 mg/40 kg)經口劑量之完全離 子化八硫酸化蔗糖鈉鹽（亦稱為化合物la)之稱為GS_rd1-3 的卡波莫/乳糖調配物（空心三角）之反應的比肺氣流阻力變 化百分比。含有化合物laiGS_RD1-3調配物在抗原攻毒之 前90分鐘（亦即_丨.5小時）投與。資料展示為首先在無藥物 下暴露於抗原且接著在數週後再次暴露於抗原加GS_Rdi_ 3(化合物la)之5隻綿羊（n=5)中SRL的抗原誘導平均值加或 減3£變化％。 圖1B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在用經口劑量之呈經口膠囊劑形式 (25 mgxi)單次劑量之GS_RD卜3(化合物la)(25 mg/40 kg)預 1545I6.doc -36- 201201816 處理（提前90分鐘）之後再次暴露於抗原的一組綿羊（n=5)中 在基線及抗原攻毒後24小時之平均值加或減SE pD4⑽（氣管 反應性）（以呼吸單位計）。PA⑽定義為引起SRl增加4〇〇% 之以呼吸單位計之碳酿膽驗的誘發劑量。丨個呼吸單位為1 次呼吸1%碳醯膽鹼溶液。ΡΕ>4⑼為氣管反應性之指標。 圖2Α展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（亦即SRL)的變化百分比之圖，該變化百分比為 綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈X對照）及抗原加25 mgx2(50 mg/40 kg)經口劑量之稱為GS_RD1_3之八硫酸化 蔗糖卡波莫/乳糖調配物或八硫酸化蔗糖之完全離子化鈉 鹽形式（化合物la)(空心三角）之反應的比肺氣流阻力變化 百分比。資料展示為首先在無藥物下暴露於抗原且接著在 數週後再次暴露於抗原加GS-RD1-3之5隻綿羊（n=5)中SRl 的抗原誘導平均值加或減8£變化％。gs_rd1_3以膠囊劑形 式在抗原暴露之前1.5小時經口投與。 圖2B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在用25 mgx2(5〇 mg/4〇 kg)之經口 劑量之呈膠囊劑形式的GS_RD1_3預處理（1 5小時）之後再 次暴露於抗原之一組綿羊（n=5)中在基線及抗原攻毒後Μ J時之平均值加或減SE PA⑽（氣管反應性）（以呼吸單位 計）。 圖3A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣抓阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即sRl)的變化百分比之 154516.doc -37- 201201816 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈八對 照）及抗原加25 mg膠囊劑X2之經口劑量之稱為GS_RD1_ 2 (無卡波莫）的八硫酸化蔗糖調配物或八硫酸化蔗糖之完全 離子化鈉鹽形式（亦稱為化合物la)(空心三角）之反應的比 肺氣流阻力變化百分比。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在用總計2x25 mg GS RD12之膠囊 劑預處理（在抗原暴露之前90分鐘）之後再次暴露於抗原之5 隻綿羊（n=5)中SRl的抗原誘導平均值加或減se變化％。 圖3B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在用25 mgx2(50 mg/40.kg)之經口 劑量之GS-RD1 -2(化合物1 a)預處理（在暴露之前9〇分鐘）之 後再次暴露於抗原之一組綿羊（n=5)中在基線及抗原攻毒 後24小時之平均值加或減SE PR⑽（氣管反應性以呼吸單 位計）。 圖4 Α展不比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm H.2〇/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈對 照）及抗原加每日】個25 mg膠囊劑之經口劑量（在抗原暴露 之前持續3天在晚間給與）(25 mg/4〇 kg/日）之稱為gs_rdi-3 (化合物1 a)的八硫酸化蔗糖調配物（空心三角）之反應的比 肺氣流阻力變化百分比。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在抗原暴露前持續3日（χ3日）用1個 草一 25 mg谬囊劑劑量之稱為gs_rD1 _3之調配物（在晚間投 154516.doc -38- 201201816 與（P.M.劑量））預處理之後再次暴露於抗原的$隻綿羊（n=5) 中SRL的抗原誘導平均值加或減SE變化。/(>。在末次25 mg劑 量之後15小時進行抗原攻毒。 圖4B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在抗原暴露前持續3日用經口劑量 之GS-RDl-3(化合物la)(25 mg/4〇 kg)(持續3日在晚間投與） 以每曰1個25 mg膠囊劑形式預處理（25 mg/40 kg/曰）之後再 次暴露於抗原之一組綿羊（n=5)中在基線及抗原攻毒後24 小時之平均值加或減SE Pd4GG(氣管反應性）（以呼吸單位 計）。在末次劑量之後15小時進行抗原攻毒。 圖5 A展不比較投與抗原（時間=0)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖’該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈對 照）及抗原加1個25 mg(25 mg/40 kg)之經口劑量之稱為GS-RDl-2(化合物la)的八硫酸化蔗糖調配物（無卡波莫）（在抗 原暴露之前持續3日在晚間給與κ空心三角）之反應的 比肺氣流阻力變化百分比。資料展示為首先在無藥物下暴 露於抗原且接著在數週後在抗原暴露前持續3日（x3日）用 每曰1個25 mg膠囊劑劑量之GS_RD1_2(在晚間投與（p.M.劑 量））預處理之後再次暴露於抗原的5隻綿羊（n=5)中SRL的抗 原誘導平均值加或減SE變化。/(^在投與末次25 mg膠囊劑 之後15小時進行抗原攻毒。 圖5B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 154516.doc •39- 201201816 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在暴露前持續3日用經口劑量之呈1 個25 mg膠囊劑形式的gs_rd1-2(化合物ia)(25 mg/4〇 kg)(連續3日在晚間投與）預處理之後再次暴露於抗原之一 組綿羊（n=5)中在基線及抗原攻毒後24小時之平均值加或 減SE ΡΕ>4❶〇(氣管反應性）（以呼吸單位計）。抗原暴露發生在 末次25 mg膠囊劑處理之後15小時。 圖6A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖’該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈）（對 照）及抗原加2個每曰經口膠囊劑劑型（空心三角）之反應的 比肺氣流阻力變化百分比’該經口膠囊劑劑型含有25 mg 八硫酸化蔬糖化合物1 a及50 mg選自卡波莫934 P NF之添 加劑（1:2 wt/wt活性醫藥成分/添加劑）及乳糖填充劑，其中 調配物稱為GS-RD1-3。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在抗原暴露前持續3日（x3g )用2個 劑量之25 mg化合物la/50 mg卡波莫934P NF/乳糖填充劑 (在晚間投與（P.M.劑量））以膠囊劑形式預處理之後再次暴 露於抗原的5隻綿羊（n=5)中SRL的抗原誘導平均值加或減 SE變化％。抗原攻毒發生在末次2x25 mg化合物la處理之 後15小時》 圖6B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在暴露前持續3日用2個每日經口膠 154516.doc •40· 201201816 囊劑劑量之呈膠囊劑形式的調配物（25 nig><2)(調配物GS-RDl-3)(在晚間投與）預處理之後再次暴露於抗原之一組綿 羊（n=5)中在基線及抗原攻毒後24小時之平均值加或減SE Ρ〇4〇0(氣管反應性）（以呼吸單位計），該調配物包含化合物 la(25 mg)及卡波莫934P(50 mg)及乳糖填充劑。抗原攻毒 發生在末次2x25 mg化合物la處理之後15小時。 圖7A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cin HaO/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為绵羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈）（對 照）及抗原加2個含有25 mg八硫酸化蔗糖化合物丨a之每曰 經口膠囊劑劑型（空心三角）之反應的比肺氣流阻力變化百 分比’其中調配物稱為GS_rD1-2(無卡波莫）。資料展示為 首先在無藥物下暴露於抗原且接著在數週後在抗原暴露前 持續3日（χ3日）用50 mg之每日劑量之化合物la(在晚間投與 (P.M.劑量））以膠囊劑形式預處理個膠囊劑係每日同時投 與或彼此緊接投與）之後再次暴露於抗原的5隻綿羊（n=5)中 SRL的抗原誘導平均值加或減SE變化％。抗原暴露發生在 末次2x25 mg給藥之後15小時。 圖7B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在暴露前持續3曰用每曰經口劑量 之呈膠囊劑形式之包含化合物丨a(25 mg)的調配物（調配物 GS-RDl-2)(在晚間投與）預處理之後再次暴露於抗原之一 組綿羊（n=5)中在基線及抗原攻毒後24小時之平均值加或 154516.doc 41 201201816 減SE PD4q()(氣管反應性）（以呼吸單位計），其中以每曰2個 25 mg膠囊劑形式預處理以提供持續3日時期每曰總計5〇 mg/日的活性成分。抗原暴露發生在末次5〇 mg處理之後。 小時。 圖8A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm HW/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈）（對 照）及抗原加2個每曰經口劑量膠囊劑形式（空心三角）之反 應（n=4)的比肺氣流阻力變化百分比，該2個每日經口劑量 膠囊劑形式各自含有蔗糖（25 mg)及50 mg選自卡波莫934 P 之添加劑及乳糖填充劑。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在抗原暴露前持續3日（χ3日）用每 日劑量之25 mg蔗糖/卡波莫93 4P(50 mg)/乳糖調配物（在晚 間投與（P_M.劑量））以膠囊劑形式預處理（每曰2個膠囊劑）之 後再次暴露於抗原的4隻綿羊（n=4)中SRL的抗原誘導平均 值加或減S E變化。/ρ抗原暴露發生在末次晚間劑量之後j 5 小時。 圖8B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在暴露前持續3日用每日經口劑量 之呈膠囊劑形式之調配物（在晚間投與）以每日2個膠囊劑預 處理之後再次暴露於抗原之一組綿羊（n=4)中在基線及抗 原攻毒後24小時之平均值加或減SE PD4QG(氣管反應性）（以 呼吸單位計）’該調配物包含薦糖（25 mg)、卡波莫934 154516.doc -42· 201201816 P(5〇 mg)及乳糖填充劑。抗原暴露發生在嚴糖/卡波莫/乳 糖調配物之末次晚間劑量之後15小時。 圖9A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm I^O/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈）（對 照）及抗原加吸入劑型（空心圓圈）之反應（n=2)的比肺氣流 阻力變化百分比，該吸入劑型含有5 mg化合物u ,其中調 配物稱為MD-1688-76。:身料展示為首先在無藥物下暴露於 抗原且接著在數週後在用5 mg吸入劑量預處理（在抗原暴 露之前30分鐘）之後再次暴露於抗原的2隻綿羊（n=2)中sRl 的抗原誘導平均值加或減SE變化％。 圖9B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數天後在用稱為河〇_1688_76之吸入調配物 (含有5 mg化合物la)預處理（在暴露之前3〇分鐘）之後再次 暴露於抗原之一組綿羊（n=2)中在基線及抗原攻毒後24小 時之平均值加或減SE PD4〇Q(氣管反應性）（以呼吸單位計）。 圖10A展示比較投與抗原（時間=〇)之後之指定時間後比 肺氣流阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即SRl)的變化百分比 之圖，6亥變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈）（對 照）及抗原加在暴露前30分鐘投與之含有1〇 mg化合物u(稱 為調配物MD_i688·76)之單—每日吸人劑量之反應（n=5)的 比肺氣流阻力t化百》比。賴展示為t先在無藥物下暴 路於抗原且接著在數週後在用之吸入劑量之化合物 154516.doc -43- 201201816 la預處理（在抗原暴露之前3〇分鐘）之後再次暴露於抗原的5 隻綿羊（n=5)中SRL的抗原誘導平均值加或減SE變化0/〇。 圖10B展示說明預處理對過敏性綿羊中氣管過度反應 (AHR)之影響的條形圖。資料展示為首先在無藥物下暴露 於抗原且接著在數週後在用1〇 mg之吸入劑量之化合物la (稱為調配物MD-1688-76)預處理（在抗原暴露之前3〇分鐘） 之後再次暴露於抗原之一組綿羊（n = 5)十在基線及抗原攻 毒後24小時之平均值加或減SE ρΕ>4⑽（氣管反應性）（以呼吸 單位計）。 圖11展示比較投與抗原（時間=0)之後之指定時間後比肺 氣流阻力（量測為cm H2〇/L/sec)(亦即SRL)的變化百分比之 圖，該變化百分比為綿羊對僅暴露於抗原（閉合圓圈對 照）及抗原加氣溶膠調配物（空心圓圈）之反應（n=5)的比肺 軋流阻力變化百分比，該氣溶膠調配物含有0.5 mg/kg之八 硫酸化薦糖銘鹽（約2〇 mg)。資料展示為首先在無藥物下 暴露於抗原且接著在數週後在用20 mg之吸入劑量之八硫 酸化蔗糖鋁鹽氣溶膠調配物預處理（在抗原暴露之前30分 鐘）之後再次暴露於抗原的5隻綿羊（n=5)中SRl的抗原誘導 平均值加或減SE變化❶/。。平均綿羊重量為4〇 kg。 154516.doc

Claims (1)

1. 201201816 七 1. 、申請專利範圍： 一種適於治療肺疾病或病狀之醫藥調配物，其包含式【化 合物及其醫藥學上可接受之鹽，

   ”中R丨-R8獨立地選自由H、s〇3H或p〇3H組成之群， 且八限制條件為尺^尺8之至少兩者係選自s〇3H4p〇3H ;及 選自由醤藥學上可接受之賦形劑或傳遞劑組成之群的 添加劑。 2. 3. 4. 5. 6. 如”月求項1之調配物，其中Ri_R8之至少三者係選自s〇3H 或 P〇3H。 汝吻求項1之調配物，其中Ri_R8之至少四者係選自s〇3H 或 po3h 〇 如明求項1之調配物，其中R丨_RS之至少五者係選自S〇3h 或 P03H。 如請求項1之調配物，其中RrRs係選自S03H。 一種醫藥調配物，其包含式II化合物及其醫藥學上可接 受之鹽， 154516.doc 201201816

   由醫藥學上可接受 其中r!-r8係選自-so3h ;及選自 賦形劑或聚合物組成之群的添加劑β 7. 如請求項6之醫藥調配物，其包含式„化合物及其醫藥學 上可接受之鹽’其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 8. 如請求項7之調配物，其中該醫藥學上可接受之聚合物 為親水性聚合物。 9. 如請求項8之調配物，其中該親水性聚合物係選自兩歸 酸之交聯聚合物。 10·如請求項9之調配物，其中該丙稀酸之交聯聚合物係選 自卡波莫934Ρ。 11. 一種調配物之用途，該調配物包含式I或式11化合物，

   154516.doc 201201816

   及其醫藥學上可接受之鹽，其中Ri_Rs獨立地選 自-S〇3H或-POsH，該調配物用於製造供治療或減輕需要 治療之哺乳動物中之發炎病狀的藥劑，其中該藥劑視情 況包含選自醫藥學上可接受之賦形劑或聚合物之添加 劑。 1 2.如請求項11之用途，其中該化合物係選自式合物且 該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 13. 如請求項11之用途，其_ r〗_r8係選自s〇3H。 14. 如請求項π之用途，其中該視情況選用之聚合物係選自 水不溶性親水性可膨脹聚合物。 15. 如凊求項14之用途，其中該水不溶性親水性可膨脹聚合 物係選自丙烯酸聚合物。 16 · 士 β月求項1丨之用途，其中該發炎病狀係選自肺發炎，諸 如哮喘及/或哮喘相關之病變；肺炎、結核病、類風濕性 奇Ρ炎衫響肺系統之過敏性反應、哮喘及哮喘相關之 病變中之早期及晚期反應、肺之小及大氣管之疾病、支 氣&痙攣、發炎、黏液產生增加、涉及血管擴張、血漿 154516.doc 201201816 滲出、發炎性細胞（諸如嗜中性白血球、單核細胞、巨唾 細胞、淋巴細胞及嗜伊紅血球）之募集及/或藉由居留組 織細胞（肥大細胞）釋放發炎性媒介物的病狀；由過敏 原、對感染之繼發性反應、工業或職業性暴露、攝取某 些化學品或食物、藥物、運動或血管炎引起之病狀或症 狀；涉及急性氣管發炎、氣管過度反應性延長、支氣管 過度反應性增加、哮喘惡化、過度反應之病狀或症狀； 涉及發炎性媒介物（諸如15-HETE、白三稀C4、PAF、陽 離子蛋白或嗜伊紅血球過氧化酶）釋放之病狀或症狀；與 晚期過敏性反應之皮膚、鼻、眼或全身性表現相關之病 狀或症狀；皮膚、肺、鼻、眼或喉或其他器官之臨床疾 病及涉及在抗原攻毒之後具有組織發炎性組分之過敏性 機制的臨床疾病；過敏性鼻炎、特徵在於季節性或長年 打喷嘴之呼吸疾病；流鼻涕、結膜炎、咽炎、内因性或 外因性支氣管哮喘、任何發炎性肺病、急性或慢性支氣 管炎、急性慢性支氣管炎繼發性肺發炎性反應、慢性阻 塞性肺病（COPD)、肺纖維化、古巴士德氏症候群 (Goodpasture's syndrome)、白血球起作用之任何肺病 狀’包括（但不限於）特發性肺纖維化及任何其他自體免 疫肺病；耳、鼻及喉病症，諸如急性外耳炎、外耳之癤 瘡病及耳黴菌病；呼吸疾病，諸如創傷性及感染性鼓膜 炎、急性耳咽管炎、急性漿液性中耳炎、急性及慢性竇 炎；選自任何晚期反應及發炎反應之肺外病狀，諸如過 敏性鼻炎；過敏性皮炎；過敏性結膜炎；存在發炎及/或 154516.doc 201201816 發炎反應起主要作用之肺外疾病，包括發炎性腸病；類 風濕性關節炎及其他膠原蛋白血管疾病；絲球體腎炎及 發炎性皮膚疾病及類肉瘤病（sarcoid〇sis)。 17·如請求項16之用途，其中該發炎病狀係選自肺發炎。 18.如請求項16之用途，其中該需要治療之哺乳動物為人 19. 一種經口劑型，其包含： (i)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   〇Re 训8 其中H獨立地選自s〇3t^p〇3H，及視情況， ()選自由醫藥學上可接受之賦形劑或聚合物組成 的添加劑。 砰 20. —種吸入劑型，其包含：

   201201816 其中Ri-R8獨立地選自so3h或Ρ03Η，及視情況， (Π)選自由醫藥學上可接受之賦形劑組成之群的添加 劑。 21. —種吸入劑型，其包含： (i)式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   其中RrRs獨立地選自S03H或P〇3h，及視情況， (ii)選自由醫藥學上可接受之賦形劑組成之群的添加 劑。 22.如請求項21之吸入劑型’其中RKR8係選自_S〇3h且該化 合物呈納鹽形式。 154516.doc 6·