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CN102917586A - 超硫酸化吡喃葡萄糖苷 - Google Patents

超硫酸化吡喃葡萄糖苷 Download PDF

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CN102917586A
CN102917586A CN2011800213638A CN201180021363A CN102917586A CN 102917586 A CN102917586 A CN 102917586A CN 2011800213638 A CN2011800213638 A CN 2011800213638A CN 201180021363 A CN201180021363 A CN 201180021363A CN 102917586 A CN102917586 A CN 102917586A
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symptom
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Opko Health Inc
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Abstract

本发明公开在哮喘或哮喘相关的病症方面具有效用的超硫酸化双糖，优选为八硫酸化蔗糖。所述化合物可任选地与药学上可接受的赋形剂或递送剂一起调配。递送剂选自由促进药物递送或施用的天然或合成聚合物、气溶胶或其它媒介物组成的组。超硫酸化双糖由碳水化合物起始物质制得，离子交换或其它适合的合成方法可用于制备所述药剂。超硫酸化双糖适用作抗发炎剂。

Description

超硫酸化吡喃葡萄糖苷
发明领域
本申请要求2010年3月31日提交的标题为“超硫酸化吡喃葡萄糖苷(Hypersulfated Glucopyranosides)”的美国申请号61/319,687的优先权，该申请以全文引用的方式并入本文。
本发明涉及包含以下的药物制剂：选自例如经八硫酸化的β-(2S，3S，4S，5R)-呋喃果糖基-α-(1R,2R,3S，4S，5R)-吡喃葡萄糖苷(蔗糖)的超硫酸化吡喃葡萄糖苷，和取决于递送途径的任选添加剂，该添加剂选自药学上可接受的赋形剂或聚合物或其它媒介物。所述制剂适用于治疗动物和人的多种发炎病症和疾病，以及尤其选自哮喘和与肺部和气道发炎相关的其它病状或疾病的肺部病症。
发明背景
美国专利号7,056,898('898专利)公开且要求保护某些超硫酸化双糖和使用其治疗某些发炎病症的方法。此专利具体描述所要求保护的化合物用以治疗肺部发炎，包括哮喘和哮喘相关病变，诸如过敏性反应或发炎疾病或病状的用途。专利中公开的化合物描述为能够预防、逆转和/或减轻哮喘和哮喘相关病变的症状，尤其哮喘患者于抗原刺激后的晚期反应。美国专利号5,447,919公开某些超硫酸化寡糖治疗动脉硬化病症的用途。需要可便利地以小剂量向需要治疗的患者递送且不具有与例如长期施用类固醇或白三烯受体拮抗剂(诸如孟鲁司特钠(montelukast sodium))相关的副作用的改良肺部药物或抗发炎药物。
本发明者已满足此未满足的需要且已惊人地发现某些八硫酸化蔗糖盐以及包含此类盐和任选试剂的制剂具有适合吸收/生物可用性/功效且有效作为治疗患有如本文进一步叙述的哮喘相关病症的患者的药物制剂，该任选试剂选自由以下组成的组：迄今已用于改良大化合物(例如以平均分子量计，分子量大于4,500道尔顿(dalton)的那些化合物)递送的药学上可接受的天然或合成聚合物以及其它媒介物。八硫酸化蔗糖盐也有效作为吸入剂。
发明概述
本发明涉及包含式I化合物及其药学上可接受的盐和任选试剂的药物制剂，该任选试剂选自由以下组成的组：药学上可接受的赋形剂或合成聚合物或天然聚合物、或寡聚物或其它试剂。制剂中的化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002317892800021
其中R1-R8独立地选自由H、SO3H或PO3H组成的组且其限制条件为R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H。本发明也关于含有式I化合物的制剂，其中R1-R8的至少三者选自SO3H或PO3H。本发明另外关于含有式I化合物的制剂，其中R1-R8的至少四者选自SO3H或PO3H。本发明另外关于含有式I化合物的制剂，其中R1-R8的至少五者选自SO3H或PO3H。本发明优选关于式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1-R8选自SO3H。本发明也关于含有式I化合物的制剂，其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H。本发明进一步包括式I化合物及其立体异构物的前药、衍生物、活性代谢物、部分离子化和完全离子化衍生物。构成本发明双糖的单体可为D或L异构物且其在碳环(或非环状型式(version)或其中间物)周围的羟基部分或硫酸化或磷酸化型式可在任何特定立体中心具有α或β编号(designation)。单糖部分之间的连接氧原子也可为α或β氧原子。本发明化合物的分子量通常小于1,000道尔顿。
本发明也关于药物制剂，其包含：
(i)式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1-R8独立地选自H、SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)药学上可接受的赋形剂且其限制条件为R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H。
本发明也关于药物制剂，其包含：
(i)式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的天然或合成聚合物或药学上可接受的赋形剂组成的组的添加剂。
本发明涉及药物制剂，其包含：
(i)式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1-R8选自SO3H，和
(ii)选自由药学上可接受的天然或合成聚合物或药学上可接受的赋形剂组成的组的添加剂。
在另一实施方案中，本发明涉及药物制剂，其包含(i)式II化合物，
Figure BDA00002317892800041
及其药学上可接受的盐，其中R1-R8独立地选自由H、SO3H或PO3H组成的组，和任选地
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂且其中R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H。式I的八硫酸化蔗糖的完全离子化钠盐称为化合物1a。
在一优选实施方案中，本发明涉及药物制剂，其包含(i)式II化合物及其药学上可接受的盐，其中R1-R8为SO3H，和任选地(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
本发明也关于口服剂型，其包含R1-R8具有以上展示的任何指定的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐以及选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
本发明也关于吸入剂型，其包含R1-R8具有以上展示的任何指定的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐以及适合用于或辅助通过吸入方式进行的递送的药学上可接受的添加剂。
本发明也涵盖治疗需要治疗的哺乳动物中的发炎病状的方法，其包含施用药学上有效量的制剂，该制剂包含R1-R8独立地选自SO3H、PO3H或H且其限制条件为R1-R8的至少两者为SO3H或PO3H的式I化合物及其药学上可接受的盐以及任选地选用的药学上可接受的赋形剂或试剂，该赋形剂或试剂选自由促进式I或式II化合物递送至血流中和/或递送至目标部位的药学上可接受的天然或合成聚合物或寡聚物或试剂组成的组。
附图简述
本发明将在以下附图中描述。
图1A展示比较施用抗原(时间=0)后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加含有25mg×1(25mg/40kg)口服剂量的完全离子化八硫酸化蔗糖钠盐(也称为化合物1a)的称为GS-RD1-3的卡波普/乳糖制剂(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比。含有化合物1a的GS-RD1-3制剂在抗原激发之前90分钟(即-1.5小时)施用。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后再次暴露于抗原加GS-RD1-3(化合物1a)的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。
图1B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用口服剂量的呈口服胶囊剂形式(25mg×1)单次剂量的GS-RD1-3(化合物1a)(25mg/40kg)预治疗(提前90分钟)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。PD400定义为引起SRL增加400%的以呼吸单位计的碳酰胆碱的诱发剂量。1个呼吸单位为1次呼吸1%碳酰胆碱溶液。PD400为气道反应性的指标。
图2A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加25mg×2(50mg/40kg)口服剂量的称为GS-RD1-3的八硫酸化蔗糖卡波普/乳糖制剂或八硫酸化蔗糖的完全离子化钠盐形式(化合物1a)(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后再次暴露于抗原加GS-RD1-3的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。GS-RD1-3以胶囊剂形式在抗原暴露之前1.5小时口服施用。
图2B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用25mg×2(50mg/40kg)的口服剂量的呈胶囊剂形式的GS-RD1-3预治疗(1.5小时)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。
图3A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加25mg胶囊剂×2的口服剂量的称为GS-RD1-2(无卡波普)的八硫酸化蔗糖制剂或八硫酸化蔗糖的完全离子化钠盐形式(也称为化合物1a)(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用总计2×25mg GS-RD1-2的胶囊剂预治疗(在抗原暴露之前90分钟)之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。
图3B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用25mg×2(50mg/40kg)的口服剂量的GS-RD1-2(化合物1a)预治疗(在暴露之前90分钟)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。
图4A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加每日1个25mg胶囊剂的口服剂量(在抗原暴露之前持续3天在晚间给与)(25mg/40kg/日)的称为GS-RD1-3(化合物1a)的八硫酸化蔗糖制剂(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日(×3日)用1个单一25mg胶囊剂剂量的称为GS-RD1-3的制剂(在晚间施用(P.M.剂量))预治疗之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。在末次25mg剂量之后15小时进行抗原激发。
图4B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日用口服剂量的GS-RD1-3(化合物1a)(25mg/40kg)(持续3日在晚间施用)以每日1个25mg胶囊剂形式预治疗(25mg/40kg/日)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。在末次剂量之后15小时进行抗原激发。
图5A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加1个25mg(25mg/40kg)的口服剂量的称为GS-RD1-2(化合物1a)的八硫酸化蔗糖制剂(无卡波普)(在抗原暴露之前持续3日在晚间给与)(空心三角)的反应(n=5)的比肺部气流阻力变化百分比。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日(×3日)用每日1个25mg胶囊剂剂量的GS-RD1-2(在晚间施用(P.M.剂量))预治疗之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。在施用末次25mg胶囊剂之后15小时进行抗原激发。
图5B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在暴露前持续3日用口服剂量的呈1个25mg胶囊剂形式的GS-RD1-2(化合物1a)(25mg/40kg)(连续3日在晚间施用)预治疗之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气管反应性)(以呼吸单位计)。抗原暴露发生在末次25mg胶囊剂治疗之后15小时。
图6A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加2个每日口服胶囊剂剂型(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比，该口服胶囊剂剂型含有25mg八硫酸化蔗糖化合物1a和50mg选自卡波普934PNF的添加剂(1:2wt/wt活性药物成分/添加剂)和乳糖填充剂，其中制剂称为GS-RD1-3。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日(×3日)用2个剂量的25mg化合物1a/50mg卡波普934P NF/乳糖填充剂(在晚间施用(P.M.剂量))以胶囊剂形式预治疗之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。抗原激发发生在末次2×25mg化合物1a治疗之后15小时。
图6B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在暴露前持续3日用2个每日口服胶囊剂剂量的呈胶囊剂形式的制剂(25mg×2)(制剂GS-RD1-3)(在晚间施用)预治疗之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SEPD400(气道反应性)(以呼吸单位计)，该制剂包含化合物1a(25mg)和卡波普934P(50mg)和乳糖填充剂。抗原激发发生在末次2×25mg化合物1a治疗之后15小时。
图7A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加2个含有25mg八硫酸化蔗糖化合物1a的每日口服胶囊剂剂型(空心三角)的反应的比肺部气流阻力变化百分比，其中制剂称为GS-RD1-2(无卡波普)。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日(×3日)用50mg的每日剂量的化合物1a(在晚间施用(P.M.剂量))以胶囊剂形式预治疗(2个胶囊剂每日同时施用或彼此紧接施用)之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。抗原暴露发生在末次2×25mg给药之后15小时。
图7B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在暴露前持续3日用每日口服剂量的呈胶囊剂形式的包含化合物1a(25mg)的制剂(制剂GS-RD1-2)(在晚间施用)预治疗之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)，其中以每日2个25mg胶囊剂形式预治疗以提供持续3日时期每日总计50mg/日的活性成分。抗原暴露发生在末次50mg治疗之后15小时。
图8A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加2个每日口服剂量胶囊剂形式(空心三角)的反应(n=4)的比肺部气流阻力变化百分比，该2个每日口服剂量胶囊剂形式各自含有蔗糖(25mg)和50mg选自卡波普934P的添加剂和乳糖填充剂。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在抗原暴露前持续3日(×3日)用每日剂量的25mg蔗糖/卡波普934P(50mg)/乳糖制剂(在晚间施用(P.M.剂量))以胶囊剂形式预治疗(每日2个胶囊剂)之后再次暴露于抗原的4只绵羊(n=4)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。抗原暴露发生在末次晚间剂量之后15小时。
图8B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在暴露前持续3日用每日口服剂量的呈胶囊剂形式的制剂(在晚间施用)以每日2个胶囊剂预治疗之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=4)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)，该制剂包含蔗糖(25mg)、卡波普934P(50mg)和乳糖填充剂。抗原暴露发生在蔗糖/卡波普/乳糖制剂的末次晚间剂量之后15小时。
图9A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加吸入剂型(空心圆圈)的反应(n=2)的比肺部气流阻力变化百分比，该吸入剂型含有5mg化合物1a，其中制剂称为MD-1688-76。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用5mg吸入剂量预治疗(在抗原暴露之前30分钟)之后再次暴露于抗原的2只绵羊(n=2)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。
图9B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数天后在用称为MD-1688-76的吸入制剂(含有5mg化合物1a)预治疗(在暴露之前30分钟)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=2)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。
图10A展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加在暴露前30分钟施用的含有10mg化合物1a(称为制剂MD-1688-76)的单一每日吸入剂量的反应(n=5)的比肺部气流阻力变化百分比。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用10mg的吸入剂量的化合物1a预治疗(在抗原暴露之前30分钟)之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。
图10B展示说明预治疗对过敏性绵羊中气道过度反应(AHR)的影响的条形图。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用10mg的吸入剂量的化合物1a(称为制剂MD-1688-76)预治疗(在抗原暴露之前30分钟)之后再次暴露于抗原的一组绵羊(n=5)中在基线和抗原激发后24小时的平均值加或减SE PD400(气道反应性)(以呼吸单位计)。
图11展示比较施用抗原(时间=0)之后的指定时间后比肺部气流阻力(测量为cm H2O/L/sec)(即SRL)的变化百分比的图，该变化百分比为绵羊对仅暴露于抗原(实心圆圈)(对照)和抗原加气溶胶制剂(空心圆圈)的反应(n=5)的比肺部气流阻力变化百分比，该气溶胶制剂含有0.5mg/kg的八硫酸化蔗糖铝盐(约20mg)。数据展示为首先在无药物下暴露于抗原且接着在数周后在用20mg的吸入剂量的八硫酸化蔗糖铝盐气溶胶制剂预治疗(在抗原暴露之前30分钟)之后再次暴露于抗原的5只绵羊(n=5)中SRL的抗原诱导平均值加或减SE变化%。平均绵羊重量为40kg。
发明详述
本发明涉及药物制剂及其用途，其中制剂包含式I化合物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002317892800111
其中R1-R8独立地选自由H、SO3H或PO3H组成的组且其限制条件为R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H；和任选地选用的递送剂，其选自由促进化合物I递送至血流中的药学上可接受的天然或合成聚合物、寡聚物或试剂组成的组。药学上可接受的赋形剂也适合作为可与式I活性成分组合的赋形剂。术语“药学上可接受的天然或合成聚合物”一般是指药学上可接受的天然获得或合成聚合物，其具有重复单体单元，所述单体单元上具有碳链或主链(饱和或不饱和或具有不饱和与饱和单体两者)和侧链取代基。此类聚合物可为重复单体单元的均聚物或共聚物，其中邻近单体可相同或不同。侧链取代基包括羧酸基团或选自羟基或氨基且可进一步经例如硫酸酯基或磷酸酯基取代的其它极性基团。聚合物可交联。优选单体为丙烯酸残基且其形成卡波姆(carbomer)。此类聚合物的分子量可为约500,000至约40亿。交联之间的分子量(MC)例如对于卡波普941(Carbopol 941)来说，可估计为104,400g/mol。其它聚合物和药物递送增强剂随后描述于说明书中。
本发明也关于药物制剂，其包含：
(i)式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
在另一实施方案中，本发明涉及药物制剂，其包含(i)式II化合物，
Figure BDA00002317892800131
及其药学上可接受的盐，其中R1-R8独立地选自由H、SO3H或PO3H组成的组，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂且其中R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H。
在一优选实施方案中，本发明涉及药物制剂，其包含(i)式II化合物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002317892800132
其中R1-R8选自SO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
本发明也关于口服剂型，其包含R1-R8如上所定义的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐以及选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
本发明也关于包括(但不限于)气溶胶制剂的吸入制剂，其包含R1-R8如上所定义的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐以及选自由药学上可接受的赋形剂组成的组且适用于通过吸入方式进行的递送的添加剂。
本发明也涵盖治疗或减轻发炎病状的方法，其包含施用(i)药学上有效量的制剂，该制剂包含式I化合物，
及其药学上可接受的盐，其中R1-R8独立地选自SO3H、PO3H或H且其限制条件为R1-R8的至少两者为SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组的添加剂。
本发明优选关于药物制剂，其包含R1-R8选自SO3H的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐和任选地选用的添加剂，该添加剂选自由药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物组成的组。
在一优选实施方案中，制剂中的化合物选自式I或式II化合物的金属盐，该式I或式II化合物中的双糖周围的各硫酸酯基经离子化以形成金属盐，其中金属选自例如钠。此外，包括铵盐或胺盐的其它盐可在硫酸酯位置处形成。最佳化合物为作为八硫酸化蔗糖的完全离子化钠盐形式的化合物1a。完全离子化铝盐无效。
化合物可通常通过包含用硫酸化试剂处理相应三糖、四糖、五糖或六糖和随后将反应产物转化成盐形式的方法制备。蔗糖、棉子糖(raffinose)、松三糖(melezitose)和水苏糖(stachyose)为用于形成本发明化合物的糖的实例。硫酸化试剂选自本领域技术人员已知的试剂且包括例如SO3-吡啶、SO3-三甲胺、SO3-二恶烷和SO3-二甲基甲酰胺。也可使用氯磺酸和硫酸和N-硫酸哌啶。离子交换也可用于形成例如八硫酸化蔗糖的钠盐，其可通过用离子交换树脂处理铝盐以形成例如钠盐来形成。一般来说，可在搅拌下在温热条件下于无水吡啶/DMF中用吡啶三氧化硫处理蔗糖。在55至65℃下6至18小时之后，反应混合物冷却至室温且加以处理以形成固体残余物。将此残余物再溶解于水中，同时用氢氧化钠溶液调整pH值至约6.8以在用活性木炭处理并过滤之后形成呈白色固体状的过硫酸化物质。此物质可接着穿过尺寸排阻层析管柱且用重碳酸铵溶离以形成过硫酸化蔗糖的铵盐。此铵盐可接着穿过适合离子交换管柱(例如钠或所选的其它阳离子)以形成超硫酸化蔗糖的适合盐。
在本文中不加以限制，应了解碳水化合物或复合碳水化合物为具有固定或绝对立体化学的在环上存在羟基以及硫酸酯基或磷酸酯基的对掌性分子。
通常应了解，产生用于本发明制剂中的寡糖和双糖的多糖的来源将在极大程度上决定碳水化合物环周围对掌性中心的绝对立体化学。通过化学方式用以上一般描述的方法或通过任何已知方式添加额外硫酸酯基以产生活性最大的部分(超硫酸化双糖及其盐)，其进一步经纯化以形成药物级双糖，所述双糖进一步与添加剂一起调配且加工成适于向需要治疗的哺乳动物或其它有机体施用的剂型。
核磁共振成像和/或其它已知结构鉴别方法可用于确定由使肝素(heparin)(源于其任何已知来源)或其它所选多糖解聚所获得的分子的化学结构。若以合成或半合成方式制备化合物，则本领域技术人员可使用标准有机化学技术用本领域普通技术人员已知的保护基保护所要羟基部分。
如上所述的式I或式II化合物(或其混合物)接着与添加剂一起调配以形成本发明制剂。添加剂选自由药学上可接受的赋形剂或任何天然或合成聚合物(如下文进一步描述)组成的组。术语“聚合物”是指药学上可接受的天然或合成聚合物。术语“药学上可接受的天然或合成聚合物”是指聚合物在以所施用剂型向包括人的动物施用时为安全的。添加剂或聚合物可具有选自卡波姆(诸如卡波普934P)的聚合物的许多化学/物理/生物性质中的至少一种共用或共有化学和/或物理和/或生物性质。聚合物的至少一种“共有性质”为优选具有可离子化的侧链或侧基。此类基团包括例如羧酸基团或其它可离子化部分，诸如硫酸酯或磷酸酯前体(例如经-SO3H或-PO3H尺寸链或变数取代的C-OH基团)。聚合物中的羧酸基团或其它可离子化或可中和基团的干基相对重量百分比优选在40-80%范围内。其它共有性质包括(但不限于)亲水性和/或可膨胀性和/或胶凝性(gelability)和/或粘性(即以mPa s计的水性粘度)。卡波普934P具有0.5%wt/vol溶液中29,400-39,400mPa s的水性粘度。共有性质可为化学、物理或生物性质。共有生物性质包括例如共有卡波普聚合物通过跨细胞方式或通过细胞旁方式跨越细胞膜或组织而穿过例如十二指肠组织或其它上皮组织的递送性质。添加剂或聚合物可具有一种以上与卡波姆共有的性质。制剂中添加剂或试剂相对于活性成分的百分比以wt/wt百分比计可在约0.1%至约80%或80%以上范围内。当存在聚合添加剂时，添加剂与活性剂的优选重量比为1:1或1:1以上(例如1:1；1.5:1；2:1；2.5:1；3:1等)。聚合添加剂不为必需添加剂。化合物1a也可在无此类添加剂情况下于含有药学上可接受的赋形剂或填充剂(诸如乳糖)的适合媒介物中，或在无任何填充剂情况下于例如适当生理食盐水或水溶液中递送以达成气溶胶递送或口服递送。
药学上可接受的聚合物可选自可溶于水或不溶于水的天然聚合物，诸如海藻酸盐(alginate)或混合物或海藻酸和海藻酸的错合盐。天然海藻酸及其错合物一般性地描述于例如美国专利第4,842,866号中。海藻酸盐胶或天然聚合物或与海藻酸盐胶类似的胶(例如角叉菜胶(carrageenan gum)、三仙胶(xanthan gum)、黄蓍胶(tragacanth gum)、刺槐豆胶(locust bean gum)、瓜尔胶(guar gum)或源于植物、微生物或其它天然来源且为药学上可接受的任何其它复合聚合物)可用于本发明制剂中。
药学上可接受的合成聚合物可选自疏水性或亲水性聚合物。聚合物可溶于水，微溶于水或不溶于水。水溶性亲水性聚合物可选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯啶酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。聚合物可为粘度在约50cp至约200cp范围内的低粘度聚合物且可包括市售聚合物，诸如来自Dow Chemical Company的MethocelTM K100LV和类似聚合物。水溶性亲水性聚合物也可选自例如羧甲基纤维素钠或其它类似阴离子水溶性聚合物。此类聚合物可包括聚甲基丙烯酸羟基烷基酯、阴离子或阳离子水凝胶、聚乙烯醇或高分子量聚氧化乙烯，诸如于包括例如4,837,111在内的各种专利中描述者。
药学上可接受的合成聚合物也可选自亲水性水不溶性聚合物。此类聚合物为可容易吸水、变为水合和/或膨胀的聚合物。此类聚合物可选自包括各种卡波普均聚物聚合物(诸如羧乙烯聚合物)和羧基聚亚甲基或聚丙烯酸共聚物的卡波姆。优选聚合物为丙烯酸交联聚烯基醚或二乙烯基二醇的卡波普聚合物。此类聚合物膨胀且也可在各种条件下形成凝胶。优选卡波普聚合物包括卡波普934P NF；卡波普974PNF；卡波普971P NF和卡波普71G。适用于制剂中的其它离子聚合物包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠或甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯共聚物。卡波普聚合物可用于口服悬浮液中，但也可用于呈例如胶囊剂形式的含有或包含双糖、卡波普聚合物和填充剂(诸如乳糖)的干燥制剂中。因此，本发明也关于包含如上所述的式I或式II化合物和选自某一聚合物的添加剂的口服悬浮液或胶囊剂或其它固体剂型，该聚合物在与水接触时膨胀，或电离，或可中和，或具有促进活性成分递送或转运至作用部位的化学基团。胶囊剂或片剂可用其它赋形剂或聚合物(包括肠溶聚合物)包覆。包覆物质可选自例如肠溶包衣，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物(例如Eudragit L30D)、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯或聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。优选包衣在胃的酸性环境中高度稳定，但在小肠的碱性更大的环境中分解。
疏水性聚合物或添加剂可选自例如乙基纤维素、聚合甲基丙烯酸酯、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、羟乙基纤维素、和选自Eudragit聚合物的甲基丙烯酸酯聚合物。其它疏水性添加剂可选自蜡或脂肪酸酯。优选地，此类疏水性聚合物膨胀或含有其它聚合物以形成在暴露于水或“凝胶”中时膨胀或电离的掺合物或混合物。增强超硫酸化双糖的递送的其它“试剂”包括(但不限于)聚阴离子盐(诸如谷氨酸或天冬氨酸的聚阴离子盐)；葡糖胺聚糖，诸如透明质酸(hyaluronic acid)；改质氨基酸；改质氨基酸衍生物；碱性可膨胀流变改质剂；聚氧乙二醇；脂肪酸酯；聚氨基葡糖(如美国专利号7,291,598中所述的高分子量和低分子量形式和聚谷氨酸及其纳米粒子)；单独和与表面活性剂和任选增溶剂组合的胆汁盐及其酸；磷脂多价阳离子；磷脂酶C(phospholipase C)抑制剂；单层微脂粒；硫酸化甲壳素聚合物(sulphated chitinous polymer)；增透(permeabilizing)试剂，其选自亚氨基二乙酸、氮基三乙酸(nitriloacetic acid)、乙烯二氨基单乙酸、乙烯二氨基二乙酸、乙烯二氨基四乙酸、牛磺二氢夫西地酸钠(sodiumtaurodihydro fusidate)、癸酸钠、甘胆酸钠(sodium glycocholate)、胆酰肌胺酸(cholylsarcosine)、十四烷酸异丙酯、部分水解的三酸甘油酯、脂肪酸糖衍生物和油酸衍生物；和生物可降解聚合物，诸如聚(丙交酯共乙交酯)。此类试剂公开于以下公开或专利中且所述公开或专利以全文引用的方式并入本文：5,498,410；5,827,512；5,908,637；5,990,096；6,458,383；6,461,643；6,635,702；6,855,332；7,291,598；7,329,638；US20010024658；US20020037316；US20020115641；US20030180348；US20040038870；US20040086550；US20040096504；US20070287683和US20090082321。此类试剂可替代先前描述的天然或合成聚合物而添加，或与先前描述的天然或合成聚合物一起添加。
本发明制剂可通过任何适合已知方式递送至患者或其它有机体。相对于活性成分和其它赋形剂，添加剂的百分比和添加至制剂中的添加剂的类型将基于所要制剂的类型。举例来说，在欲递送至需要治疗的患者或有机体中的口服悬浮液制剂中，媒介物可为口服液体或口服胶囊剂。优选制剂为口服胶囊剂或吸入制剂。
本发明组合物或化合物进一步包含药学上可接受的赋形剂和/或填充剂和增效剂(诸如乳糖或其它糖，包括(但不限于)葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等)和滑润剂(诸如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物)。填充剂或滑润剂或其它已知药学上可接受的添加剂的量将视制剂类型和加工或制备制剂的方式而变化。
本发明组合物可以片剂、胶囊剂或悬浮液形式口服递送或施用。片剂或胶囊剂可通过此项技术中已知的方式制备且除所述递送剂(包括例如聚合添加剂)外也含有治疗有效量的本发明式I或式II的超硫酸化双糖。片剂和丸剂或其它适合制剂可用肠溶包衣和其它释放控制包衣制备。可添加包衣以提供光保护或可吞服性。胶囊剂和片剂或悬浮液可包括改良药品口味的添加剂。
用于口服施用的液体剂型可包括含有惰性稀释剂(诸如水)以及式I化合物及其盐和选自药学上可接受的聚合物的添加剂的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类制剂可另外包括佐剂，包括湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。除活性成分外，吸入递送制剂也将包括适合递送媒介物或推进剂，或活性成分可呈干粉形式。此类递送方式和系统为本领域普通技术人员所熟知。活性成分也可经由适合递送系统中的喷雾器递送。此类可喷雾制剂也在此项技术中熟知。呼吸起动的吸入器也可用于递送活性成分。
如上所述，式I和式II化合物形成药学上可接受的盐。金属盐包括例如具有Na、K、Ca、Ng或Ba或Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn或Os的盐或通过使式I或式II化合物与有机碱(诸如氨基酸)或与任何胺反应形成的盐。优选盐为钠盐。
因此，本发明的优选制剂包括称为化合物1a(八硫酸化蔗糖钠盐)的化合物且其进一步和任选地包括选自例如选自离子可膨胀亲水性不溶性聚合物(诸如卡波普934P)的添加剂的药物赋形剂或递送剂。优选制剂以胶囊剂形式或使用例如气溶胶制剂经由吸入施用。气溶胶制剂可经由吸入器或喷雾器或其它适合吸入方式递送。鼻用喷雾也可用于递送化合物1a。
此类制剂适用于治疗许多发炎疾病和病状。本文涵盖的呼吸疾病或病状的类型包括过敏性鼻炎，其特征在于季节性或长年打喷嚏、鼻漏、鼻充血，和经常出现结膜炎和咽炎；急性鼻炎，特征在于鼻粘膜水肿、鼻溢液和粘液。肺病，诸如内因性或外因性支气管哮喘、任何发炎肺病、急性和慢性支气管炎、慢性支气管炎继发性肺发炎性反应、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)、肺纤维化、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)以及白细胞可起作用的任何肺病或病状，包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)和任何其它自体免疫肺病症可用本发明制剂治疗。
耳、鼻和喉病症，诸如急性外耳炎、外耳的疖疮病(furunculosis)和耳霉菌病(otomycosis)可通过本发明制剂治疗。其它病状包括呼吸疾病，诸如创伤性和感染性鼓膜炎(myringitis)、急性耳咽管炎(acuteEustachian salpingitis)、急性浆液性中耳炎(acute serous otitis media)和急性和慢性窦炎(sinusitis)。
本发明制剂适用于治疗肺发炎。术语“肺发炎”涵盖任何发炎肺病、急性慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、古巴士德氏综合症、和白细胞可起作用的任何肺病状，包括(但不限于)特发性肺纤维化和任何其它自体免疫肺病。
本发明制剂适用于治疗哮喘和哮喘相关的病变。术语“哮喘”是指起源于过敏的病状，其症状包括持续性或突发性呼吸困难，伴有喘鸣、胸部有缩窄感、和常咳嗽或喘气。术语“哮喘相关的病变”是指症状在本质上主要为发炎并伴有相关支气管痉挛的病状。哮喘与哮喘相关的病变两者的特征在于症状包括气道变窄、历经较短时期自发或由于治疗而改变、在不同程度上归因于平滑肌收缩(痉挛)、粘膜水肿、和支气管和细支气管的内腔中出现粘液。一般来说，此类症状由在过敏反应过程中致痉原(spasmogen)和缩血管物质(例如组胺(histamine)或某些白三烯或前列腺素(prostaglandin))的局部释放触发。哮喘相关的病变的非限制性实例包括特征在于气道过度反应的非哮喘病状(例如慢性支气管炎、肺气肿和囊肿性纤维化(cystic fibrosis))。哮喘的最显著特征为支气管痉挛、或气道变窄：哮喘患者具有大和小气道的平滑肌的显著收缩、增加的粘液产生、和增加的发炎。哮喘中的发炎反应对于由粘膜覆盖的组织来说为典型的且特征在于血管扩张、血浆渗出、发炎性细胞(诸如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞)募集至发炎部位、和通过驻留(resident)组织细胞(肥大细胞)或通过迁移发炎性细胞释放发炎性媒介物(J.C.Hogg,“Pathology of Asthma,”Asthma and Inflammatory Disease,P.O'Byren(编)，Marcel Dekker,Inc.,New York,NY 1990,第1-13页)。
哮喘可由多个或多种原因，诸如对过敏原起反应、二次暴露于感染剂、工业或职业性暴露、摄取化学品、运动和/或血管炎触发(Hargreave等人，J.Allergy Clinical Immunol.83:1013-1026,1986)。如本文所论述，过敏性哮喘攻击可具有两个时期-早期和随后在支气管刺激之后4-6小时的晚期(Harrison's Principles of Internal Medicine第14版，Fauci等人(编)，McGraw Hill,New York,NY 1998,第1419-1426页)。通常自发消散的早期包括即刻发炎反应，包括由细胞媒介物自肥大细胞释放引起的反应。晚期反应历经数小时的时期显现且组织学特征在于多形核白细胞的早期流入和嗜酸性细胞浸润之后血纤维蛋白(fibrin)沉积。某一百分比的患者为“双重反应者”且显现早期急性和晚期反应。在双重反应者中，4-14小时之后，急性期之后为气道阻力继发性增加(“晚期反应”或LPR或“晚期气道反应”或LAR)。晚期反应者和双重反应者在临床上尤其重要，此因为与气道发炎组合，晚期反应导致延长的气道过度反应性(AHR)、哮喘恶化、或过度反应、症状恶化、和可在一些个体中持续数日至数月，需要侵入性疗法的通常更严重形式的临床哮喘。过敏性动物中的药理学研究已证明在双重反应者中不仅支气管收缩反应而且发炎性细胞流入和媒介物释放样式均与急性反应者十分不同。
支气管过度反应性(AHR)增加为更严重形式哮喘的标志，可由抗原性与非抗原性刺激两者诱发。末期反应、过敏原诱发的哮喘和持续性过度反应已与白细胞，且尤其嗜酸性细胞募集至发炎肺组织相关(W.M.Abraham等人，Am.Rev.Respir.Dis.138:1565-1567,1988)。嗜酸性细胞释放若干发炎性媒介物，包括15-HETE、白三烯C4、PAF、阳离子蛋白和嗜酸性细胞过氧化酶。
此外，本发明制剂也适用于治疗肺外部位中的晚期反应和发炎反应，诸如过敏性皮炎、发炎性肠病；类风湿性关节炎和其它胶原蛋白(collagen)血管疾病、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、发炎性皮肤疾病和病状；和类肉瘤病(sarcoidosis)。
如本文所用，术语“治疗或减轻症状”是指已施用本发明制剂的个体的症状相较于该个体或未治疗个体的症状得以减轻、预防和/或逆转。因此，治疗或减轻哮喘或哮喘相关的病变的症状的本发明制剂减轻、预防和/或逆转双重反应者个体中对抗原激发所起的早期哮喘反应，更优选地减轻、预防和/或逆转双重反应者个体中对抗原激发所起的晚期哮喘反应，且更优选地减轻、预防和/或逆转双重反应者个体中对抗原激发所起的早期与晚期反应两者。此“治疗”或“减轻”优选为如本文呈现的动物模型中所示的针对所述制剂和关于LAR和AHR数据的显著百分比。
术语“抗原”和“过敏原”可互换使用以描述可诱发过敏反应和/或诱发罹患哮喘病状的个体中的哮喘发作或哮喘症状的那些物质，诸如粉尘或花粉。因此，当过敏原或抗原以足以触发某一个体中的哮喘反应的量存在时，此个体经“激发”。
也应了解，本发明制剂适用于治疗受晚期反应(LPR)影响的任何疾病或病状。气道仅为受此类LPR影响的器官或组织的原型。已在医学文献中证实在双重反应者哮喘患者中观测到的末期支气管收缩和AHR不为局限于哮喘或甚至肺病患者的孤立现象。因此，本发明制剂适用于治疗除肺部相关的LPR外，也受包括LPR的皮肤、鼻、眼和全身性表现的LPR影响的任何疾病或病状。视为涉及过敏机制的临床疾病(无论皮肤、肺、鼻、眼疾病或其它器官疾病)具有组织发炎性组分，其为在抗原激发时发生的即刻过敏性反应(allergic/hypersensitivity reaction)的结果。此反应顺序似乎与肥大细胞媒介物关联且通过目标器官内的其它驻留细胞或通过募集入肥大细胞部位中的细胞或嗜碱性细胞去颗粒作用传播。因此，本发明制剂适用于治疗发炎性肠病、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎和发炎性皮肤疾病。因此，本发明涉及治疗需要治疗和罹患特征在于晚期过敏性反应(包括例如(且不加限制)肺、鼻、皮肤、眼和全身性LPR)和/或特征在于发炎性反应的疾病或病状的患者或有机体的方法，该方法通过任何已知方式经由向该患者或有机体施用包含式I或式II化合物和诸如聚合添加剂的递送剂的制剂达成。
术语“发炎病状”是指选自由以下组成的组的疾病、病状或症状：肺部发炎，诸如哮喘和/或哮喘相关的病变；肺炎、结核病、类风湿性关节炎、影响肺部系统的过敏性反应、哮喘和哮喘相关的病变中的早期和晚期反应、肺的小和大气道的疾病、支气管痉挛、发炎、粘液产生增加、涉及血管扩张、血浆渗出、发炎性细胞(诸如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞)的募集和/或通过驻留组织细胞(肥大细胞)释放发炎性媒介物的病状；由过敏原、对感染的继发性反应、工业或职业性暴露、摄取某些化学品或食物、药物、运动或血管炎引起的病状或症状；涉及急性气道发炎、气道过度反应性延长、支气管过度反应性增加、哮喘恶化、过度反应的病状或症状；涉及发炎性媒介物(诸如15-HETE、白三烯C4、PAF、阳离子蛋白或嗜酸性细胞过氧化酶)释放的病状或症状；与晚期过敏性反应的皮肤、鼻、眼或全身性表现相关的病状或症状；皮肤、肺、鼻、眼或喉或其它器官的临床疾病和涉及在抗原激发之后具有组织发炎性组分的过敏性机制的临床疾病；过敏性鼻炎、特征在于季节性或长年打喷嚏的呼吸疾病；流鼻涕、结膜炎、咽炎、内因性或外因性支气管哮喘、任何发炎性肺病、急性和慢性支气管炎、急性慢性支气管炎继发性肺部发炎性反应、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺部纤维化、古巴士德氏综合症、白细胞起作用的任何肺病状，包括(但不限于)特发性肺部纤维化和任何其它自体免疫肺病；耳、鼻和喉病症，诸如急性外耳炎、外耳的疖疮病和耳霉菌病；呼吸疾病，诸如创伤性和感染性鼓膜炎、急性耳咽管炎、急性浆液性中耳炎、急性和慢性窦炎；选自任何晚期反应和发炎反应的肺部外病状，诸如过敏性鼻炎；过敏性皮炎；过敏性结膜炎；存在发炎和/或发炎反应起主要作用的肺部外疾病，包括发炎性肠病；类风湿性关节炎和其它胶原蛋白血管疾病；肾小球性肾炎；发炎性皮肤疾病和类肉瘤病和心血管发炎、尤其如下所述与冠状动脉粥样硬化相关的发炎。
包含化合物1a的本发明制剂也可用于治疗与心血管疾病相关的发炎病状。已知存在与传统抗发炎剂，诸如糖皮质激素类固醇和环磷酰胺相关的严重副作用，所述严重副作用使得所述传统抗发炎剂不宜选择用于治疗动脉粥样硬化发炎。另一方面，本发明的多硫酸化双糖制剂具有伴随抗发炎性质的副作用较少的优点。已明确假定动脉粥样硬化病变归因于或具有与慢性发炎相关的许多性质，包括存在在特定位置处累积以引起和/或恶化病变的巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞。L.K.Curtiss,N.Engl.J.Med.360;11 1144-1146(2009)。因此，本发明制剂适用于治疗患有动脉硬化病症或病状的患者中的动脉硬化病症且另外适用于治疗或预防在侵入性血管手术之后或在器官移植之后的再狭窄。适于心血管治疗的制剂可通过任何已知方式，包括通过内部或非经肠施用来施用。本发明包含治疗心血管发炎的方法，其包含向需要治疗的患者施用包含R1-R8如本文定义的式I化合物及其药学上可接受的盐以及任选药学上可接受的赋形剂或递送剂的组合物。本发明另外包括R1-R8如本文定义的式I化合物与选自HMGCoA还原酶抑制剂或用于治疗心血管疾病的其它心血管药物的心血管药物的组合。“组合”可呈具有至少两种活性成分的单一剂型形式，其中一种活性成分为本发明的超硫酸化双糖且另一活性成分选自HMGCoA还原酶抑制剂，诸如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)或罗素他汀钙(rosavastatincalcium)。组合包括包含R1-R8如本文定义的式I或式II化合物以及药学上可接受的赋形剂或添加剂，诸如聚合物或递送剂的本发明制剂，和选自HMGCoA还原酶抑制剂的第二活性成分。
已发现本发明制剂在预测人以及其它动物中的效用的动物研究中有效。动物研究证明所述制剂适用于(a)预防抗原诱发的支气管收缩反应和支气管机能亢进(也称为气道过度反应(AHR))，和(b)改善经治疗动物中抗原激发之后的AHR。采用先前经验证为猪蛔虫(Ascarissuum)抗原的双重支气管收缩反应者的过敏性绵羊来测量肺气流阻力。用带气囊经鼻气管插管(cuffed nasotracheal tube)插入绵羊喉管且通过食道气囊导管技术(esophageal balloon catheter technique)测量肺气流阻力(RL)，同时通过身体体积描记法(body plethysmography)测量胸气体体积。数据表示为比RL(SRL，定义为RL乘以胸气体体积(Vtg))。首先通过在吸入缓冲生理食盐水之前和之后和在每次施用10次呼吸的递增浓度的碳酰胆碱(缩肌促效剂)(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0%wt/vol溶液)之后测量SRL而得到吸入的碳酰胆碱的累积剂量反应曲线，借此来测定气道反应性。通过测定使SRL增加至基线以上400%的碳酰胆碱的累积诱发剂量(PD400)(以呼吸单位(breath unit)计)来测量气道反应性。1个呼吸单位定义为1次呼吸1%碳酰胆碱溶液。
适当时且根据指定的施用方法，本发明制剂可在有机体或患者已暴露于抗原之前、同时或之后施用且与所治疗的特定疾病或病状相关。活性成分(式I或式II的超硫酸化蔗糖)的剂量可在每日小于1mg至1,000mg范围内。适合剂量也可在每个治疗的有机体每日0.001mg/kg至100mg/kg或100mg/kg以上范围内。优选剂量在每日0.1mg/kg至1mg/kg范围内。本领域普通技术人员可修改每个患者或每个患者组的剂量以治疗本文所提和的疾病或病状。胶囊剂、片剂或悬浮液可经调配以供每日1次或2次施用且调配剂量包括5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg和200mg活性成分。胶囊剂或片剂或口服悬浮液进一步包括至少0.1%(以wt/wt计)选自增强如本文所述的活性药物的递送的聚合物(天然或合成)或其它/额外试剂的添加剂。制剂也可为吸入制剂且使用在以上建议的剂量的范围内的剂量。举例来说，气溶胶制剂可包含每次递送在0.1至100mg范围内的式I或式II化合物以及适合气溶胶或媒介物。
本发明制剂可视所治疗的特定疾病或病状而定，单独或与其它适合药物或活性成分组合施用。在一优选实施方案中，本发明制剂或化合物在早晨或晚间施用。因此，本发明包含治疗与抗原暴露相关且涉及早期和晚期反应的疾病或病状的方法，其包含向有需要的有机体施用治疗有效量的R1-R8如本文定义(即具有至少两个硫酸酯基)的式I或式II化合物和递送增强剂，其中制剂在早晨或晚间施用。本发明另外包含治疗与抗原暴露相关且涉及早期和晚期反应的疾病或病状的方法，其包含向有需要的有机体施用治疗有效量的R1-R8如本文定义的式I或式II化合物和用以形成制剂的药学上可接受的赋形剂或天然或合成聚合物或其它/额外递送增强剂，其中该制剂在早晨或晚间施用该有机体。额外活性成分可以组合疗法形式或以单一剂量单位形式施用，该单一剂量单位具有至少两种活性成分，其中第一活性成分为R1-R8如本文定义的式I或式II化合物且第二活性成分选自用作治疗哮喘或哮喘相关的病症或病状或如本文所述的其它发炎病状的第一线疗法的任何药物或药剂。此类药剂包括抗发炎剂、白三烯拮抗剂或改质剂、抗胆碱药物(anticholinergic drug)、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇(corticosteroid)、免疫调节剂、β-肾上腺素激导性促效剂(短效和长效)、甲基黄嘌呤、和用于治疗此类病症的其它一般种类或特定药物，包括(但不限于)孟鲁司特钠；沙丁胺醇(albuterol)；左沙丁胺醇(levoalbuterol)；沙美特罗(salmeterol)；福莫特罗(formoterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；布地奈德(budesonide)；西替利嗪(ceterizine)；洛拉他啶(loratadine)；地氯雷他定(desloratadine)；茶碱(theophylline)、异丙托铵(ipratropium)、色甘酸钠(cromolyn)、萘多罗米(nedocromil)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、莫米松(mometasone)、曲安西龙(triaminoclone)、泼尼龙(prednisoline)、泼尼松(prednisone)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)或奥马佐单抗(omalziunab)。
以下实施例意欲进一步说明本发明的某些实施方案且为非限制性的。
实施例1-制备八硫酸化蔗糖
加热蔗糖(5gm)和吡啶-三氧化硫错合物(14.05g)于无水吡啶(50mL)和DMF(10mL)或纯DMF(60mL)中的搅拌溶液至55-65℃且搅拌6至18小时。冷却反应混合物至室温(25℃)且在减压下移除溶剂。获得的半固体残余物悬浮于5%水/甲醇溶液(100mL)中且在室温下搅拌20-30分钟。过滤悬浮液，滤饼再悬浮于MeOH水溶液中且在室温下搅拌20-30分钟。过滤悬浮液，滤液经合并且在减压下浓缩。将获得的固体残余物溶解于纯水(50mL)中且用氢氧化钠溶液调整溶液pH值至6.8(±0.1)。添加活性木炭(10g)至经中和溶液中，悬浮液剧烈搅拌20分钟且经硅藻土(Celite)过滤。冷冻干燥经脱色溶液以产生呈固体状的粗过硫酸化物质。在含有BioRad P4(或P2)生物凝胶(10mL)且用0.2M NH4HCO3溶离的1.5m×90cm管柱上进行固体的尺寸排阻层析，在冷冻干燥适当溶离份之后提供过硫酸化蔗糖的铵盐(2.3gm)。通过使铵盐水溶液穿过含有Amberlite IR120PLUS阳离子交换树脂(150gm)的管柱而使过硫酸化蔗糖的铵盐转换成钠盐。来自离子交换管柱的滤液可再次用活性碳脱色且接着冷冻干燥以产生呈白色至灰白色固体状的产物(化合物1a)(2.3gm)。
实施例2-动物模型(绵羊)的肺部评估
为了说明本发明制剂治疗和减轻过敏原相关的疾病和病状，包括(但不限于)本文所述的特定疾病和病状的效用，在比较提供给动物的无外加聚合物或添加剂的各种制剂与包含式I化合物(呈化合物1a形式)以及任选选自聚合物的添加剂的制剂的多个实验中评估绵羊。为了测量肺气流阻力，用带气囊经鼻气管插管插入绵羊喉管且通过食道气囊导管技术测量肺气流阻力(RL)，同时通过身体体积描记法测量胸气体体积。此类方法为见于文献中的公认和熟知方法。数据表示为比RL(SRL，定义为RL×胸气体体积(Vg))。
为了评估气道反应性，通过在吸入缓冲生理食盐水之前和之后和在每次施用10次呼吸的递增浓度的碳酰胆碱(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0%wt/vol溶液)之后测量SRL而作出吸入的碳酰胆碱的累积剂量反应曲线。通过测定使SRL增加至基线以上400%的碳酰胆碱的累积诱发剂量(PD400)(以呼吸单位计)来测量气道反应性。1个呼吸单位定义为1次呼吸1%碳酰胆碱溶液。
对于气道研究，测定各动物的基线气道反应性(PD400)且接着在不同实验日，测试绵羊经受用猪蛔虫抗原进行的气道激发。测量SRL以确立基线，接着在抗原激发之后即刻和持续8小时时期每小时1次再次测量，且接着在抗原激发之后15-24小时测量激发后PD400。在本文呈现的各图中，图1A、图2A、图3A等呈现持续8小时时期每小时1次测量的第2日数据且含有对照数据(实心圆圈)和药物治疗数据(空心圆圈)。在第3日PD400测量后数周时期之后，对用于对照研究中的相同动物进行药物治疗实验。图1B、图2B、图3B等含有对照或药物治疗动物中的第1日基线PD400数据和抗原激发之后第3日PD400数据。
数据表示为或可能表示为(a)SRL的平均值+/-SE%变化和(b)以呼吸单位计的PD400。数据也表示为(c)早期气道反应(EAR，针对0-4小时)和晚期气道反应(LAR，针对4-8小时)的保护百分比，如分别通过EAR和LAR的曲线下面积所估计。和(d)
Figure BDA00002317892800291
举例来说，在图9B中，基线PD400-药物抗原PD400为30-15；基线PD400-对照抗原PD400为27-13。15/14×100=105。100-105=0%AHR保护(针对5mg剂量)。相反，展示于图10B中的10mg剂量的保护%为24-22和20-11，得到2/9×100=23。100-23=77%保护。
在图1A-图7B中呈现的研究中，数据显示对照抗原反应研究和药物治疗抗原反应研究的SRL变化%和以呼吸单位计的PD400。在药物治疗动物中，在有或无聚合添加剂的情况下以不同剂量浓度的化合物1a给与口服胶囊剂剂量。图1A展示相对于对照，在于卡波普/乳糖制剂(GS-RD1-3)中的25mg(一个胶囊剂)化合物1a的口服剂量(在抗原激发之前90分钟时给与)下，动物中SRL随时间的变化%。如于图1A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR(0-4小时)无显著影响，且在暴露于抗原后的时期中对LAR(4-8小时)无归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=0%)。如于图1B中可见，25mg胶囊剂的口服剂量也对气道过度反应无影响(AHR保护%=<0%)。
图2A展示相对于对照，在50mg(25mg胶囊剂×2)化合物1a(GS-RD1-3)的口服剂量(在抗原激发之前90分钟时给与)下，动物中SRL随时间的变化%。如于图2A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无影响，但在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的更显著正性影响(LAR保护%=86%)。如于图2B中可见，相对于使用1个25mg胶囊剂给与的剂量，25mg×2的口服剂量也对气道过度反应具有更显著正性影响(AHR保护%=88%)。
图3A展示相对于对照，在于不含有卡波普的制剂(GS-RD1-2)中的50mg(2×25mg胶囊剂)化合物1a的口服剂量(以2个25mg胶囊剂形式施用)下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在给药之后90分钟。如于图3A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无影响，但在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=70%)。如于图3B中可见，2个25mg剂量的口服剂量也对气道过度反应具有显著影响(AHR保护%=74%)，从而指示有效药物治疗。
图4A展示相对于对照，在含卡波普制剂(GS-RD1-3)中的1个25mg胶囊剂的口服剂量(持续3日在晚间给与)下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在末次P.M.剂量之后15小时。如于图4A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无影响，但对LAR具有归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=49%)。如于图4B中可见，以以上方式施用的1个25mg胶囊剂的口服剂量也对气道过度反应具有正性影响(AHR保护%=53%)。
图5A展示相对于对照，在不含卡波普的制剂(GS-RD1-2)中的化合物1a的1个25mg胶囊剂的口服剂量(在抗原暴露之前历经3日时期在晚间(P.M.)施用)下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在末次晚间剂量之后15小时。如于图5A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无影响且在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的影响(LAR保护%=49%)。如于图5B中可见，持续3日每日1次25mg的口服剂量也对气道过度反应具有正性影响(AHR保护%=40%)。
用于研究中的绵羊的重量介于30-40kg之间(平均重量35kg)。因此，出于比较目的，每日1次给与的20mg剂量以每日约0.6mg/kg-例如每日20mg/35kg的平均剂量施用。
图6A展示相对于对照，在50mg化合物1a(2×25mg肠溶包衣胶囊剂，具有50mg卡波普934P和乳糖填充剂)(制剂GS-RD1-3)(1:2wt/wt)的口服剂量(历经3日时期在夜间(P.M.)施用)下且在末次2×25mg剂量之后24小时进行抗原激发下，动物中的SRL随时间的变化%。如于图6A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR具有正性影响(EAR保护=25%)，且在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=78%)。如于图6B中可见，在夜间给与的25mg×3日的口服剂量也对气道过度反应具有正性影响(AHR保护%=91%)。
图7A展示相对于对照，在50mg化合物1a且无卡波普(制剂GS-RD1-2)的口服剂量(以2个25mg肠溶包衣胶囊剂形式历经3日时期在夜间施用)下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在末次25mg治疗之后15小时。如于图7A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无显著影响，但在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=72%)。如于图7B中可见，夜间25mg×3日的口服剂量也对气道过度反应具有正性影响(AHR保护%=74%)。
图8A展示相对于对照，在50mg蔗糖和100mg卡波普934P(制剂MD1599-72)的口服剂量(以2个25mg肠溶包衣胶囊剂形式历经3日时期在夜间施用)下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在末次50mg蔗糖治疗之后15小时。如于图8A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无显著正性影响，且在暴露于抗原后对LAR无归因于蔗糖治疗的显著正性影响(LAR保护%=0%)。如于图8B中可见，夜间50mg蔗糖×3日的口服剂量也对气道过度反应无正性影响(AHR保护%=0%)。
图9A展示相对于对照，在于气溶胶制剂(MD-1688-765mg)中的5mg化合物1a的吸入剂量下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在吸入之后30分钟。如于图9A中可见，在对照与安慰剂治疗之间对EAR无正性影响，且在暴露于抗原后对LAR无归因于安慰剂治疗的正性影响(LAR保护%=0)。如于图9B中可见，5mg的吸入剂量也对气道过度反应无正性影响(AHR保护%=0)。
图10A展示相对于对照，在10mg化合物1a(制剂MD1688-7610mg)的吸入剂量下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在药物治疗之后30分钟。如于图10A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无正性影响且在暴露于抗原后对LAR具有归因于药物治疗的显著正性影响(LAR保护%=60%)。如于图10B中可见，10mg的吸入剂量也对气道过度反应具有正性影响(AHR保护%=71%)。
图11展示相对于对照，在0.5mg/kg的八硫酸化蔗糖铝盐的气溶胶制剂剂量下，动物中的SRL随时间的变化%。抗原激发发生在治疗之后30分钟。如于图11A中可见，在对照与药物治疗之间对EAR无显著影响且在暴露于抗原后对LAR基本上无归因于药物治疗的正性影响(LAR保护%=0%)。
尽管要求保护的发明已参考其特定实施方案详加描述，但本领域普通技术人员将显而易知可在不脱离要求保护的发明的精神和范畴下对其作出各种改变和修改。因此，举例来说，本领域技术人员仅使用常规实验即将认识或能够探明要求保护的发明的可能尚未明确描述的众多实施方案。此类实施方案在本发明范畴内。

Claims (22)

1.一种适于治疗肺部疾病或病状的药物制剂，其包含式I化物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002317892700011
其中R1-R8独立地选自由H、SO3H或PO3H组成的组，且其限制条件为R1-R8的至少两者选自SO3H或PO3H；以及
选自由药学上可接受的赋形剂或递送剂组成的组的添加剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中R1-R8的至少三者选自SO3H或PO3H。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中R1-R8的至少四者选自SO3H或PO3H。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中R1-R8的至少五者选自SO3H或PO3H。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中R1-R8选自SO3H。
6.一种药物制剂，其包含式II化合物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002317892700021
其中R1-R8选自-SO3H；和选自由药学上可接受的赋形剂或聚合物组成的组的添加剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其包含式II化合物及其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述药学上可接受的聚合物为亲水性聚合物。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述亲水性聚合物选自丙烯酸的交联聚合物。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述丙烯酸的交联聚合物选自卡波普934P(Carbopol 934P)。
11.一种治疗或减轻需要治疗的哺乳动物的发炎病状的方法，其包含施用
(i)药学上有效量的包含式I或式II化合物及其药学上可接受的盐的制剂，
其中R1-R8独立地选自-SO3H或-PO3H，和任选地，
(ii)选自药学上可接受的赋形剂或聚合物的添加剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物选自式II化合物且所述药学上可接受的盐为钠盐。
13.根据权利要求11所述的方法，其中R1-R8选自SO3H。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述任选聚合物选自水不溶性亲水性可膨胀聚合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述水不溶性亲水性可膨胀聚合物选自丙烯酸聚合物。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述发炎病状选自肺部发炎，诸如哮喘和/或哮喘相关的病变；肺炎、结核病、类风湿性关节炎、影响肺部系统的过敏性反应、哮喘和哮喘相关的病变中的早期和晚期反应、肺的小和大气道的疾病、支气管痉挛、发炎、粘液产生增加、涉及血管扩张、血浆渗出、发炎性细胞(诸如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞)的募集和/或通过驻留组织细胞(肥大细胞)释放发炎性媒介物的病状；由过敏原、对感染的继发性反应、工业或职业性暴露、摄取某些化学品或食物、药物、运动或血管炎引起的病状或症状；涉及急性气道发炎、气道过度反应性延长、支气管过度反应性增加、哮喘恶化、过度反应的病状或症状；涉及发炎性媒介物(诸如15-HETE、白三烯C4、PAF、阳离子蛋白或嗜酸性细胞过氧化酶)释放的病状或症状；与晚期过敏性反应的皮肤、鼻、眼或全身性表现相关的病状或症状；皮肤、肺、鼻、眼或喉或其它器官的临床疾病和涉及在抗原激发之后具有组织发炎性组分的过敏性机制的临床疾病；过敏性鼻炎、特征在于季节性或长年打喷嚏的呼吸疾病；流鼻涕、结膜炎、咽炎、内因性或外因性支气管哮喘、任何发炎性肺病、急性或慢性支气管炎、急性慢性支气管炎继发性肺部发炎性反应、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺部纤维化、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、白细胞起作用的任何肺病状，包括(但不限于)特发性肺部纤维化和任何其它自体免疫肺病；耳、鼻和喉病症，诸如急性外耳炎、外耳的疖疮病和耳霉菌病；呼吸疾病，诸如创伤性和感染性鼓膜炎、急性耳咽管炎、急性浆液性中耳炎、急性和慢性窦炎；选自任何晚期反应和发炎反应的肺部外病状，诸如过敏性鼻炎；过敏性皮炎；过敏性结膜炎；存在发炎和/或发炎反应起主要作用的肺部外疾病，包括发炎性肠病；类风湿性关节炎和其它胶原蛋白血管疾病；肾小球性肾炎和发炎性皮肤疾病和类肉瘤病(sarcoidosis)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述发炎病状选自肺部发炎。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述需要治疗的哺乳动物为人。
19.一种口服剂型，其包含：
(i)式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002317892700051
其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂或聚合物组成的组的添加剂。
20.一种吸入剂型，其包含：
(i)式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002317892700052
其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂组成的组的添加剂。
21.一种吸入剂型，其包含：
(i)式II化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002317892700061
其中R1-R8独立地选自SO3H或PO3H，和任选地，
(ii)选自由药学上可接受的赋形剂组成的组的添加剂。
22.根据权利要求21所述的吸入剂型，其中R1-R8选自-SO3H且所述化合物呈钠盐形式。
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