TW201201800A - A pharmaceutical controlled release composition of losartan - Google Patents

Description

201201800 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種洛沙坦的藥學押生丨 雨干控制釋放組成物，關 於該藥學組成物的製備方法及其用於 义預防和/或治療高血壓 的用途。 【先前技術】 洛沙坦是2-丁基-4-氣-W[2，H1H-四唾士基)…，(聯 苯]-4-基]曱基]-1H-咪唑-5-曱醇的國際非專有藥名。洛沙坦 是一種非肽類血管緊張素Π受體（AT1型）的结抗劑，且 其結構為化學式（I ):

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_市售的洛沙坦為洛沙坦鉀，其單獨或與其他降壓藥結 合使用於調節高血壓，該等降壓藥包括利尿劑。洛沙坦亦 被指出可用於減少高血壓患者中風和左心室肥厚。洛沙坦 在預防和治療腎功能衰竭、心肌炎、心律失常、心力衰竭 和糖尿病併發症例如JJ型糖尿病病患腎病上，以及在預防 動脈粥樣硬化及心血管疾病上也顯示其功效。 商業上可得之供口服的洛沙坦片劑含有25 mg到100 mg的活性成分’可單獨服用或與雙氫氣嘆嗪結合服用。典 型投藥方案為每日一次或每日兩次。 201201800 .洛沙坦經口服給藥後，大部分被細胞色素p45〇 代謝。其中-部分被轉化為—種活性代謝產物，其似乎曰 負責洛沙坦治療中大部分的血管緊張素”體拮抗。在： 常受體中’大、約14%的π服給藥劑量之洛沙坦被轉化為該 活性代謝產物。洛沙坦和該活性代謝產物料末半衰期分 ❹大約2小時和6_9小時’其最A濃度中位數分別為大= 1小時和3-4小時。 口服的洛沙坦有約33%輕易地在胃腸道被吸收特別 是在洛沙坦吸收窗所在的小腸上部被吸收，其他洛沙坦及 其活性代謝產物由腸道傳輸排出而沒有被正確地吸收。 流行病學研究已顯不，高血壓患者的血壓伴隨明顯的 重複性晝夜變化證候，其特徵在於，夜間睡眠狀態下血壓 下降，而在清晨血壓急劇上升。因此，清晨這段時間，尤 其是在剛醒後的前4到6小時這段時間，會聯想到血壓失 去控制以及增加心肌梗塞和中風機率（參照文獻：WilUamB White.「高血壓病患者清晨血壓的臨床評估」。preventi〇n Cardiology. 2007 Fall, vol.10, pp.173-4) 〇 有文獻指出由於洛沙坦與其他降壓藥相比，具有縮短 的半衰期’因此在醒後的前1小時内其降壓效果不佳，特 別是當其服藥方式為每曰清晨服藥一次時（參照文獻： Takuya Nishimura等人「四種選擇性的血管緊張素受體j 阻滯劑，洛沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和替米沙坦作用於由 家庭血壓測試為原發性高血壓的患者的有效性和持久 性」，Clinical and Experimental Hypertension. 2005, vol.6, 201201800 pp.477-489 ) ° 此外，上述速釋給藥方案會引起神經系統的變化，特 別是頭暈和胃腸道副作用。該等副作用是由於增加活性成 分的量所造成’這些增加的活性成分的量是用來抵消因沒 有被吸收而排出之洛沙坦的量。此外，治療有效的血漿濃 度難以達到和血壓無法得以控制，提高了遭受心肌梗塞的 風險。 申請號為WO 〇3/3 5039的國際專利申請揭示了洛沙坦 的胃滞留製劑，其包含羥丙基甲基纖維素單獨或與聚環氧 乙烷組合作為可膨脹親水性聚合物。這類聚合物使製劑膨 脹達到一定尺寸，以利於該製劑在消化狀態或“進食狀態” 期間在胃内停留，增加達到在血漿和組織中最大濃度（Cmax) 的時間（tmax)以延長抗高血壓效果24小時以上。親水性聚 合物的總量為組成物重量的大約5〇%，如果使用的親水性 聚合物為含有羥丙基曱基纖維素和聚環氧乙烷的混合物 時’兩者的重量比為50 : 50。 不利的是，上述洛沙坦的胃滯留製劑經口服6小時後 仍有超過60重量％的洛沙坦被滞留。因此，口服該洛沙坦 的月Ή製劑後接下來的數小時内並沒有真正控制住 蔽 ’提高了遭受心肌梗塞的風險。

Ab由所屬技術領域中已知衍生仍有提供一種能使洛沙坦 f在小腸上部持續有效地被吸收，洛沙坦及其活性代謝產 的有效血漿濃度可維持24小時以上之藥學組成物的需 201201800 【發明内容】 本發明人已發現了 一種含有胃滯留核心和速釋 (immediate release)層的藥學組成物，其具有恰當的溶出曲 線，能夠具有有效血漿濃度達24小時以上，以及避免未被 吸收的活性成分經腸道傳輸從而排出，其中該胃滯留核心 包含藥學上有效量的洛沙坦和羥丙基曱基纖維素 (HPMC ) ’該羥丙基甲基纖維素是唯一的控制釋放聚合 物’即該核心不含任何其他控制釋放聚合物，該速釋層包 含藥學上有效量的洛沙坦。該藥學組成物有利於降低發生 心血管疾病的風險，以及更好 組成物由於其延長的吸收時間 也有利於增加患者對口服給藥 因此，本發明一方面關於 胃滯留核心和一速釋層，其中 的洛沙坦或其藥學上可接受的 聚合物的羥丙基曱基纖維素， 成物中的含量為5〜25重量％， 可接受的賦形劑或載體；且該 洛沙坦或其藥學上可接受的鹽 賦形劑或載體。 地控制血壓。另外，本發明 允許服藥劑量的減少，從而 劑量的接受度。 一種藥學組成物，其包含一 :該核心包含藥學上有效量 鹽，以及作為唯一控制釋放 該經丙基曱基纖維素在該組 同時還含有一或多種藥學上 速釋層包含藥學上有效量的 和—或多種藥學上可接受的 ::明另-方面關於一種製備上述藥學組 如下步驟Μ將洛沙坦或其藥學上可接 與赵丙基甲基纖維素、填充劑和黏合劑混合，然後 ⑺動劑和潤滑劑；（b)將洛沙坦或其藥學上可接受的 6 201201800 鹽與填充劑和勒合劑混合 驟⑴的混合物；以及（， 潤滑劑；“）壓製步 於步驟（C)所得的核 、步驟（b)所得混合物屢製 导诒丄 卜以產生片劑。 最後，本發明另-方面關於 和/或治療高血壓的用途。 攻樂予組成物用於預防 【實施方式】 除非另有說明，否則本申往 領域常規含義理解。有二W所有術語都應按本 的更多特殊的定義闡述如下，且除非：二體“ 有具體說明該處該術語具有義 目一Ρ刀另 在通篇的說明書與申請專利筋二的疋義，否則同-術語 、〒3專利圍中定義是一致的。 :沙坦或其鹽類的“藥學上有效量，，是指在各 方 案中提供有效治療的量。 、 洛=的“藥學上可接受的鹽，，是指在藥學判斷的範圍 U使用於與人和動物的組織接觸而不會產 毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合1 益/風險比例相符的鹽。 曰術語“重量百分比（％)，’是指藥學組成物中每—組分的 重量相對於藥學組成物總重量的百分比。 術語“控制釋放”或者“控制傳送，，是指根據身體和病情 的需要’在特定時間内以預定的速率和/或在預定 2 送藥#。 得 術語“胃滯留”是指一種藉由將藥物分散在聚合物中. 藥物傳送，且其係難以從聚合物基體中擴散出來的。因此的 201201800 生物流體擴散至所述基體内，從而使其外部區域的聚合物 膨脹’使藥物以預定的速率衝破聚合物層從内部擴散釋放 出來。胃滯留製劑包含親水聚合物，其會膨脹至一定尺寸 使製劑在進食狀態滯留。 術語“親水聚合物，，用分配係數p表示，分配係數p是 指化合物在有機相和水相中的平衡濃度的比例。親水化合 物的p值低於1_〇，通常低於大約0 5，這裏所述的p是指 化合物在辛醇和水之間的分配係數。因此，本申請中所用 的高分子載體係與水性流體，例如存在於人體内的水性流 體相容。 術語“聚合物”是指包含了多個以共價鍵結合的單體的 分子，且包括支鏈狀，樹枝狀，星型和線性聚合物。該術 語也包括均聚物和共聚物’胃包括非交聯聚合物以及從些 許交聯到適度或實質交聯的聚合物。 術語“進食狀態”或“禁食狀態”是指正常消化過程中的 消化狀態。進食狀態通常是藉由胃裡存在食物引起每分鐘 内胃部持續和規律地收縮，Θ時幽門部分開啟所引發。幽 門部分開啟可產生1分效果使得液體和小顆粒連續地從 月部流入腸道，而超過大約lem的顆”留大約4〜6小時。 “術比例”是指為了具有有效量的活性成分之核心洛 ^坦數：!：與速釋層中洛沙坦數量的關係。 術語“填充物”是指用於增加體箱 m 曰力體積’改善黏稠度和改善處 理工藝的一種材料。常用作填 材抖包括但不限於： 糖，乳糖，單水乳糖，果糖，甘露醇，微晶纖維素， 8 201201800 澱粉，預糊化澱粉，粉末狀纖維素，矽化纖維素，山梨醇， 無糖和滑石粉’或其混合物。 術語“黏合劑’’是指賦予粉末材料凝聚力改善其在固體 製劑製備中.自由流動性的材料。常用作黏合劑的材料包括 但不限於：殿粉’日月膠，糖，海藻酸納，經丙基纖維=， 羥丙基曱基纖維素，羥乙基纖維素，曱基纖維素，聚乙烯 吡咯烷酮，羧曱基纖維素鈉，和羧甲基纖維素鈣，或其混 合物。當片劑以乾壓法製備時，使用的黏合劑為微晶纖: 素。 術語“滑動劑”是指改善粉末混合物在乾燥狀態下的流 動性的材料。常用作滑動劑的材料包括但不限於：硬脂酸 鎂’膠體二氧化石夕，沉殿二氧化石夕，和滑石粉，或其混合 物0 術語“潤滑劑”是指防止藥片材料黏附於模具或沖頭表 面，減少顆粒間摩擦，使藥片便於從模腔中取出以及能夠 改善藥片形成顆粒之流動速率的材料。常用作潤滑劑的材 料包括但不限於：滑石#，驗土金屬硬脂酸鹽例如硬脂酸 鎂和硬脂酸約，硬脂酸，甘、、山_丄_ 又畑奴甘油一十二烷酸酯，氫化植物油， 硬脂酸棕櫚酸甘油酉旨’硬脂富馬酸，和聚乙二醇，或其混 合物。 如上所述，本發明—方面關於一種藥學組成物，其包 含-胃：留核心以及一速釋層’其中該胃滯留核心含有 5〜25重置^的HPMC作為唯一的控制釋放聚合物，還含有 或夕種藥予上可接叉的賦形劑或載體；該速釋層含有藥 201201800 學上有效量的洛沙μ’或其藥學上可接受的鹽，還一 或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。 s 本發明所述的藥學組成物包含—核心，該核心 5〜25重量％的HPMC作為唯一的控制釋放聚合物，以2 活性速釋層，使其具有適當的活性成分溶出曲線，從 得其活性成分能夠維持有效的血漿濃度24小時以上。 使用親水聚合物HPMC作為一種基體形成物，允^玄 核心通過吸收胃液而膨脹，然後在數小時内逐漸侵触：： 由使製劑表面與胃液接觸的膨脹過程同時開始侵蝕過程。曰 侵蝕反應了聚合物在膠體溶液介面形成處的溶解情況^在 該膠體浴液介面處，聚合物被充分稀釋使活性成分能夠通 過擴散或常規方法從該製劑中移出。 存在于本發明的藥學組成物的核心，並作為唯一控釋 聚合物的HPMC含量為所述組成物重量的5〜25%，其允許 膨脹與侵蝕兩個過程的平衡，具有適當的溶出曲線使活性 成分可維持有效濃度24小時以上。 和現有技術中描述的洛沙坦的控制釋放調配物相比， 本發明的藥學組成物由於存在活性速釋層，能使洛沙坦在 紐時間内溶出，其中現有技術中的活性成分在其口服後大 約5小時開始溶出。 另外，如對比實施例6的表1(圖1)所示，和本發明速 釋層有關的洛沙坦的溶出速率比市售產品C〇Zaar(實施例6 表1和圖2)的溶出速率慢。因此，市售片劑中洛沙坦溶出 時間為大約25分鐘，而本發明組成物中包含在速釋層内的 10 201201800 洛沙坦溶出時間為大約60分鐘。這是有利的，因為此活性 成刀@决迷溶出速率使其服用後在短時間内便能具有有效 里的洛"i旦’同時，平緩且較慢的的溶出曲線允許更好的 控制洛沙坦在盆小胳& & /、!腸及收自的吸收，避免未被吸收的洛沙 坦因腸道傳輪而排出。 目祆的溶出曲線包含經口月民1小時後製劑中至少保留 35重量％的洛沙坦’並且經口服12小時後製劑中至少7〇 重量°/〇的洛沙坦被溶出。 因此如實施例1〜4所示，洛沙坦經口服後所得的上 述溶出曲線是通過本發明的藥學組成物（實施例6表1#口 圖1)來實現的。 在較佳的具體貫例中，±述本發明乡且成物進—步包 覆-外層惰性的速釋膜衣。該膜衣由水溶性材料製備，用 於掩蓋活性成分經加:r_的不良σ感或氣味’或保護對氧化 敏感的材料。用於製備該膜衣的適宜聚合物的例子包括可 溶的烧基或㈣基纖維細生物，例如甲基纖維素， 基纖維素，經乙基纖維素1丙基纖維素，低取代經丙義 纖維素（L-HPC)，經丙基曱基纖維素（HpMc)，糊精^ 溶性殿粉和殿粉衍生物，天然膠例如阿拉伯膠，黃原膠， 藻酸鹽；以及其他水溶性成膣取 ’ ••玍成Μ聚合物例如聚乙烯吡咯 和聚環氧乙烷或其混合物。較佳地，所述膜衣聚合 自由低取代經丙基纖維素(l_hPC)，經丙基甲基唯去 (HPMC)或其混合物所組成的群组。該膜衣聚合物可伴Ϊ 有增塑劑例如檸檬酸三乙…c),聚乙二 ， 201201800 十六烧醇和十八烧醇 吐溫和泊洛沙姆；著 滑劑例如滑石粉，硬 物。 醇；表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉， 著色劑例如二氧化鈦，三氧化二鐵；潤 硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯；及其混合 在一特別具體實例中，該膜衣包含m丙基纖維素和經 丙基甲基纖維素作為聚合物，以及二氧化鈦作為著色劑。 洛八坦旎被製成藥學上可接受的有機酸鹽，無機酸鹽 或金屬瓜—適且無機酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸， 确酸，高氯酸’硫酸或填酸。適宜有機酸的例子包括甲績 酸，三氣曱續酸，乙基續酸，苯績酸，對曱基苯續酸，富 馬酸，檸檬酸，草酸， 醋酸’馬來酸等。適宜金屬的例子 包括鹼金屬和鹼土金屬例如鈉，鉀，鎂以及鈣等。 在本發明一較佳的具體實例中，洛沙坦的藥學上可接 受的鹽是鉀鹽。 如上所述，該胃滯留核心中含有含量為組成物重量之 5〜25 %的HPMC作為唯一控制釋放聚合物。在一較佳具體實 例中，該胃滯留核心中含有HPMC的量為組成物重量的 6〜23%。在一更佳具體實例中，胃滯留核心中含有 的量為組成物重量的7〜20%。在另一更佳具體實例中，胃 滯留核心中含有HPMC的量為組成物重量的8〜15%。較佳 地，胃滯留核心中含有HPMC的量為組成物重量的13%。 本發明的藥學組成物在胃滯留核心和活性速釋層中均 含有洛沙坦。在一較佳具體實例中，核心中洛沙坦的量與 速釋層中洛沙坦的量之比例在3〇 : 7〇和7〇 : 3〇之間。在 12 201201800 一更佳具體實例中， 坦的量之比例在40 : 洛沙坦的量與速釋層 洛沙 心中 上述 核心中洛沙坦的量與該速釋層中 60和60 : 40之間。較佳地，核 中洛沙坦的量之比例為5〇 : 50。 重量比例確保了洛.坦以目標溶出曲線從本發明的組成物 中釋放，卩達到並維持有效濃度24小時以上。 已知洛沙坦及其活性代謝產物在劑量範圍A 10〜200 mg之間b具有線性藥代動力學。在本發明_較佳具體實例 中，含有洛沙坦總量為5〇〜2〇〇mg。在一更佳具體實例中， 含有洛沙坦總量為70〜150mg。較佳地，洛沙坦的總含量為 1 00 mg 〇 本發明的藥學組成物可含有其他藥學上的賦形劑。該 等賦形劑必須選自不會使其活性成分降解的賦形劑以製備 可口服的本發明藥學組成物。 ^面所界定的藥學組成物含有使其適宜用於口服的藥 學上可接受的賦形劑或載體。在一較佳具體實例中，胃滞 留核心包含填充劑’滑動劑’潤滑劑，黏合劑或其混合物。 此外，速釋層可由能幫助包裹在胃滞留核心外面的活性層 形成的賦形劑所形成。較佳地，該速釋層包含填充劑，潤 滑劑，黏合劑或其混合物。 在—較佳具體實例中，本發明組成物的胃滯留核心含 有· 5〜30重量％的洛沙坦鉀；5~25重量％的羥丙基曱基纖 維素；15〜50重量％的填充劑；0.1〜丨〇重量％的潤滑劑；0.1〜5 重里/❶的滑動劑；以及2〜20重量％的黏合劑；且速釋層含 有.5〜20重量％的洛沙坦鉀；2〜3〇重量％的填充劑；5〜2〇 13 201201800 重量％的黏合劑；o.l〜5重量％的潤滑劑，組成物中各組分 之和為100%。 在另一較佳具體實例中’本發明組成物的胃滞留核心 含有：8〜20重量％的洛沙坦钟’ 8〜1 5重量％的經丙基曱基 纖維素；1 5〜45重量％的填充劑，0.1〜5重量％的潤滑劑；〇丨〜之 重量％的滑動劑；以及8 ~ 15重量％的黏合劑；且速釋層含 有：8〜15重量％的洛沙坦卸；9〜23重量％的填充劑；8〜j 5 重量％的黏合劑；〇. 1〜2重量％的潤滑劑，組成物中各組分 之和為100%。 較佳地，本發明組成物的胃滯留核心含有：12.6重量％ 的洛沙坦鉀；12.8重量％的羥丙基曱基纖維素；22.7重量％ 的甘露醇；〇·7重量％的硬脂酸鎂；0.2重量％的膠體二氧化 石夕；以及1 0重量％的微晶纖維素；且速釋層含有：1 2 · 6重 量％的洛沙坦鉀；13.2重量％的微晶纖維素；5.2重量％的預 糊化玉米澱粉；6.4重量％的乳糖；〇·2重量％的硬脂酸鎂。 典型地’洛沙坦以每天一次或每天兩次，劑量為5 〇， 1 〇〇和150 mg 口服給藥作為高血壓症的單藥治療。丨5〇 mg 劑里並沒有顯示出比50〜100 mg劑量更有效。此外，病理 生理學研究表明’洛沙坦的給藥頻率比給藥劑量和控制治 療的效果更有關（參照文獻：Aian H.Gradman等人「以原 發性向血壓病人為實驗物件，關於洛沙坦鉀與馬來酸依那 普利不同劑量的隨機，安慰劑對照，雙盲，平行實驗研究」。 Hypertension, 1995, vol.25, pp. 1 345-1 350; Domenic A.Sica 專人，各/少坦的®°。°床藥代動力學」，Clinical Pharmacokinet. 14 201201800 ，識PP,97_814)。因此，每天兩次劑 mg/天一致地給出比相同總劑量每 人尺大的回鹿，且物 薦每天兩次的給藥方案以在24小時内維持有效旦心 在-較佳具體實例中’本發明的藥學組成：係每曰— 次給樂。此方案係有利的，因為其對血塵和心血管障 更好的控制、其在藥理學上口服投藥的簡單性、以及其使 患者對治療有更好的接受度和稱讚。 本發明的藥學組成物可以用製藥工業中眾所周知 知方法製備。胃滞留核心和速釋層可例如用下述方法製 故.以和旋轉壓片機相應的沖頭及模圏直接壓片，或者射 =或鑄邀，可以先製成顆粒後再麼片，或者先製成膏體缺 〗擠^成型或擠壓成條後再切成小段。藉由速釋層之喷 霧，浸潰或平盤塗佈（pancoating)可使外層惰性速釋膜 塗膜形式塗佈。 、=此，本發明的藥學組成物可以通過包括如下步驟的 方法製備：（a)將洛沙坦或其藥學上可接受的鹽盥 二： 纖維素，填充劑和黏合劑混合，然後加入滑動劑和二 (b)將洛沙坦或其藥學上可接受的鹽與填充劑和黏 。此合，然後加入潤滑劑；（c)壓製步驟（a)的混合物； 、及（d)將步驟（b)所得混合物壓製於步驟（c)所得的 核夕卜，I、/主| 乂產生片劑《因此，該胃滯留核心和該速 壓片步驟都是採用直接壓縮。 曰的 藉由佳具體實例中，上述製備方法進—步還包括： 種含有速釋膜衣聚合物的水性懸浮液以包覆步 15 201201800 驟（d)所得片劑，且將形成的膜衣層乾燥。 如上所述，本發明的一部分還關於上述藥學組 於預防和/或治療高好堅的用途。此方面也可被調整為上: ^學組成物的用途’其係用於製備一種預防 本發明的-部分也關於-種預防和/或治療:: 4其包含將有效量的本發明藥學組成物給藥於需 要這種預防和/或治療的哺乳動物。 在通篇#說明書和申請專利範圍中提到的“包含 類似用詞的含H γ ^ €疋”不排除其他技術特徵，添加劑，組分 5 ^卜’熟習該項技術者通過審視說 過實踐本發明過程中 次通 學S旎顯而易見瞭解本發明的附 加目優點及特徵。下面的實施例和附圖用來閣述本發 :二並非對本發明作任何形式的限制。附圓中相應的參考 符號及其在中請專利範圍括弧中的標號，❹來加強對申 明專利I』的理解，並残成對其範圍的任何限制。進—

二：本發明涵蓋了下面描述的各特定或較佳具體 所有可能組合。 W 實施例

16 201201800 洛沙坦鉀 17.54 11.16 硬脂酸鎂 1.05 0.67 膠體二氧化矽 (aerosil 200 ) 0.35 0.22 羥丙基曱基纖維素 (Methocel K-1 5 ) 35.09 22.32 微 晶 纖維 素 (comprecel 200 ) 14.04 8.93 活性速 洛沙坦鉀 33.33 11.16 釋層 微晶纖維素 (comprecel 200 ) 35.00 1 1.72 預糊化玉米澱粉 13.97 4.68 乳糖（快速流動） 17.00 5.69 硬脂酸鎂 0.70 0.23 外層惰 羥丙基纖維素 40.00 1.16 性的速 釋膜衣 羥丙基甲基纖維素 (HPMC-606 ) 40.00 1.16 二氧化鈦 20.00 0.58 純淨水* q.s q.s 總計 100 100 “q.s”的意思是“根據需要取其量” ；*水最終被除去 實施例2 :片劑的組成如下： 相 組成物 在該相中的 在片劑中的 17 201201800 重量百分比 (%) 重量百分比 (%) 胃滯留 核心 甘露醇 （Perlitol 300DC) 28.30 22.70 洛沙坦鉀 21.28 12.61 硬脂酸鎂 1.28 0.76 膠體二氧化矽 (aerosil 200 ) 0.43 0.25 羥丙基曱基纖維素 (Methocel K-15 ) 21.70 12.86 微 晶 纖 維 素 (comprecel 200 ) 17.02 10.09 活性速 洛沙坦鉀 33.33 12.61 釋層 微 晶 纖 維 素 (comprecel 200 ) 35.00 13.24 預糊化玉米澱粉 13.97 5.28 乳糖（快速流動） 17.00 6.43 硬脂酸鎂 0.70 0.26 外層惰 羥丙基纖維素 40.00 1.16 性的速 釋膜衣 羥丙基曱基纖維素 (HPMC-606 ) 40.00 1.16 二氧化鈦 20.00 0.58 純淨水* q .s q .s 總計 100 100 18 201201800 “q.s”的意思是“根據需要取其量”；*水最終被除去 實施例3 :片劑的組成如下： 相 組成物 在該相中的 重量百分比 (%) 在片劑中的 重量百分比 (%) 胃滯留 核心 甘露醇 （Perlitol 300DC) 44.68 26.48 洛沙坦鉀 21.28 12.61 硬脂酸鎂 1.28 0.76 膠體二氧化矽 (aerosil 200 ) 0.43 0.25 羥丙基曱基纖維素 (Methocel K-15 ) 15.32 9.08 微 晶 纖 維 素 (comprecel 200 ) 17.02 10.09 活性速 釋層 洛沙坦鉀 33.33 12.61 微晶纖維素 (comprecel 200 ) 35.00 13.24 預糊化玉米澱粉 13.97 5.28 乳糖（快速流動） 17.00 6.43 硬脂酸鎂 0.70 0.26 外層惰 性的速 釋膜衣 羥丙基纖維素 40.00 1.16 羥丙基曱基纖維素 (HPMC-606 ) 40.00 1.16 19 201201800 二氧化鈦 20.00 0.58 純淨水* q .s q .s 總計 100 100 “q.s”的意思是“根據需要取其量” ；*水最終被除去 實施例4 :片劑的組成如下： 相 組成物 在該相中的 重量百分比 (%) 在片劑中的 重量百分比 (%) 胃滯留 核心 甘露醇 （Perlitol 300DC) 49.79 29.51 洛沙坦鉀 21.28 12.61 硬脂酸鎂 1.28 0.76 膠體二氧化矽 (aerosil 200 ) 0.43 0.25 羥丙基甲基纖維素 (Methocel K-15 ) 10.21 6.05 微 晶 纖 維 素 (comprecel 200 ) 17.02 10.09 活性速 釋層 洛沙坦鉀 33.33 12.61 微晶纖維素 (comprecel 200 ) 35.00 13.24 預糊化玉米澱粉 13.97 5.28 乳糖（快速流動） 17.00 6.43 20 201201800 硬脂酸鎂 0.70 0.26 外層惰 羥丙基纖維素 40.00 1.16 性的速 羥丙基甲基纖維素 40.00 1.16 釋膜衣 (HPMC-606 ) 二氧化鈦 20.00 0.58 純淨水* q.s Q.S 總計 」00 — 100 q· s的意思是“根據需要取其量” ；*水最終被除去 實施例5 :實施例1 -4的片劑的製備方法 J 1 1她例4的片劑之製備方法 A. 核心組成成分的混合物的製備方法（混合物a) 該核心的所有組成成分分別③過一孔㈣_牌的筛 網筛分。在-Cye一混合器中加人甘露醇，微晶纖維辛， 洛沙坦鉀和經丙基甲基纖維素’將所得屍合物3〇分鐘。在 其中添加膠體二氧化石夕’再將此現合# 5分鐘 '然後再加 入硬脂酸鎂，且混合5分鐘，即得混合物A。 B. 速釋層組成成分的混合物的製備方法（混合物 步驟1 :將洛沙坦鉀，乳糖和硬脂酸八 .^ π Λ日鲛鎂分別經一孔徑 马600 μιη的篩網篩分。 步驟2 :在一 Cyclops混合器中加 I 入礼糖和微晶纖維 、將所付混合物混合10分鐘。將步驟〗 人努所得混合物從混 D裔中取出，貯存於一聚乙烯袋中。 步驟3 :在Cyclops混合器中相繼 X ^ .an.. 八洛沙坦和預糊化 玉水版粉，所得混合物經混合1 0分鐘徭，丄 里俊加入步驟2的混 21 201201800 合物，所知混合物再混合30分鐘。最後加入硬脂酸鎂後再 混合5分鐘，即得混合物b。 C.壓片 將混合物A和混合物B壓製成洛沙坦鉀的片劑，其核 心含有混合物A，且其速釋層含有混合物B。 片劑疋以Fette的l〇2i型旋轉式壓片機所壓製。筒體轉 速為每小時25000片，且混合物A壓片的工作壓力為大約 1 ·3 KN ,混合物B的工作壓力為丨〇 KN。所得片劑具有適 當的硬度100N和脆碎度4%。 D.膜衣片劑的製備方法 膜衣懸浮液是由如下方法製備：將L Hpc和HpMC在 水中混合直至溶解，維持在劇烈授動狀態下達1〇分鐘，加 入一氧化鈦使其溶解且混合3〇分鐘。最後，使得到的懸浮 液在0·5±0·1 Bar的攪動壓力下放置}小時。 使用塗佈盤在40。(：的進風溫度下進行塗膜。喷霧流速 為2〇g/min。所得片劑最終的總重量為393±2mg。 5.2.實施例1〜3的片劑的製備方法 實施例1，2和3的片劑以類似前述部分（51)方法 製備。 實施例6 :溶出曲線 目標的溶出曲線需要滿足下述要求：本發明的藥學組 成物在胃環境下膨脹並滯留於胃内，其中洛沙坦在胃内溶 解釋放，在小腸的上部達到治療濃度，並維持大約24小時。 使用pharmatest (PTWS，德國）作為溶出儀π⑽，根 22 201201800 據美國藥典USP30中的描述 ， 行溶出試驗。 ’在37°C和50 rpm T 溶出儀浴銷的條件 進 —槳速：50rp m —溶出媒介的溫度：3rc±〇 5C>c —媒介：磷酸鹽緩衝液H 肭瞒Λ。Λ, 值马6.8 ( 250 ml三價的碘 酸鹽 0.2 Μ + 750 ml HC1 Ο」N) —容積：500 mL 表1 :溶出曲線 貫施例1〜4的片劑和p r 刎和c〇zaar (市售的含有1〇〇mg洛沙 速釋片）的溶出^^^ 時間 (分 鐘）

&!容出的P/cQ 實施你J 實施例 0(0 5 10 22.4 ( 14 15 20 30 45 60 120 240 37.3 ( 14) 43.3 ( 12) 48.0 ( 6) 52.4 ( 4) 58.1(3 實施例3實施例4 Cozaar

3 3.0 ( 16 ) 38.7 ( 27 ) 94.6 ( 7)

51.6 ( 9) 63.1 ( 16) 103 ( 1 ) 53.8 ( ----- 63.8^(1 0 ) 58.6 ( 8) 73.4 ( 15 67·5 ( 6) 85.0 ( 8) 23 201201800 360 63.0(4) 69.6 ( 8 ) 73.8 ( 5) 90.5 ( 5 ) 480 67.9 ( 6) 73.5 ( 7) 78.2 ( 5) 91.7(4) 600 71.6 ( 6) 76.3 ( 6 ) 81.1 (4) 92.5 ( 3) 720 72.2 (3) 80.9 ( 5) 82.6 ( 3) 93.1 ( 4) 實施例1的藥學組成物的核心含有22 32%的HPMC。 實施例2的藥學組成物的核心含有12.86%的HPMC。 實施例3的藥學組成物的核心含有9.08%的HPMC。 實施例4的藥學組成物的核心含有6·05%的HPMC。 比較藥學組成物c〇zaar在速釋劑型的片劑中含有1 〇〇 mg洛沙坦鉀和HPMC。 由表1所示的溶出數據結果可見，本發明的藥學組成 物（實施例1〜4 )具有要求的溶出曲線，其中本發明組成物 含有胃滯留核心及活性速釋層，該胃滯留核心包含5〜25重 量％之作為唯一的控制釋放聚合物的HPMC ^因此，洛沙 坦的溶出包含經口服給藥1小時後至少有35重量％的洛沙 坦滯留於該製劑中，並且經口服給藥12小時後至少7〇重 量％的洛沙坦被溶解並從該製劑中釋放出來。 比較藥學組成物Cozaar (沒有使用HPMC作為控制釋 放聚合物）產生對應速釋層中溶出之洛沙坦的重量百分比 不同的/谷出曲線。因此，當參考實施例Cozaar在1小時内 100%的洛沙坦被溶出時，本發明藥學組成物（實施例丨〜斗） 在30分鐘内僅32〜50%的洛沙坦被溶出（從速釋層中溶解 釋放的洛沙坦的總量相當於該組成物中所含洛沙坦的總量 的 5 0%)。 24 201201800 本申請中提到的現有技術文獻 1. William B. White.「高血壓病患者清晨血壓的臨床評 估」。Prevention Cardiology. 2007, vol.10, pp.173-4. 2. WO 03/35039 3. Takuya Nishimura等人，「四種選擇性的血管緊張素 Π受體1阻滯劑，洛沙坦’坎地沙坦，纈沙坦和替米沙坦 作用於由家庭血壓自測為原發性高企壓的患者的有效性和 持久性」’ Clinical and Experimental Hypertension. 2005 vol.6, pp.477-489. 4. Alan H. Gradman等人，「以原發性高血壓病人為實 驗物件’關於洛沙坦鉀與馬來酸依那普利不同劑量的隨 機，安慰劑對照，雙盲’平行實驗研究」。Hypertension，1995, vol.25, pp.1345- 1 350. 5. Domenic A.Sica等人，「洛沙坦的臨床藥代動力 學」，Clinical Pharmacokinet. 2005, νοΐ.44，ρρ·797_8 14 .【圖式簡單說明】 圖1顯示實施例】（▲) 、2(χ) 、3(〇) 、4(·) 所述的藥學組成物中洛沙坦的溶出曲線。座標的單位表示 如下：表示所溶出的洛沙坦的百分比且t表示時門， 單位為分鐘。 圖2顯示含有i 00 mg活性成分的市售速釋製劑藥學組 成物（Cozaar )中洛沙坦的溶出曲線。座標的單位表示如 . %D表示所溶出的洛沙坦的百分比，且t表示時間，π。 早位為 分鐘。 25 201201800 【主要元件符號說明 無

Claims (1)

1. 201201800 七、申請專利範圍： 包含一胃滞留核心和一速釋層，其 1_ 一種藥學組成物 中： 洛沙坦或其藥學上可接受 重量％之羥丙基曱基纖維 還含有一或多種藥學上可 該核心包含藥學上有效量的 的鹽，以及含量為組成物的5〜2 5 素作為唯一的控制釋放聚合物， 接受的賦形劑或載體；以及 -錢釋層包含藥學上有效量的洛沙坦或其藥學上可接 笑的鹽和一或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。 〜2.根據申請專利範圍第w之藥學組成物，進一步包括 〜外層惰性速釋膜衣。 # 3·根據申1青專利範圍帛！項之藥學組成物，其中該洛沙 〜藥學上可接受的鹽為卸鹽。 4.根據中請專利範圍第i項之藥學組成物，其中以組成 知重置為基礎，在核心中羥丙基甲基纖維素含量在8和】 之間。 5二根據申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中以組成 重量為基礎’在核心中羥丙基甲基纖維素含量為H 6. 根據中請專利範圍第β之藥學組成物，其中核心中 :沙坦含量和速釋層中洛沙坦含量的重量比例在3〇: 7〇和 70 : 30之間。 7. 根據巾請專利範圍第6項之藥學組成物，其中核心中 ’沙坦含量和速釋層中洛沙坦含量的重量比例為5〇: 5〇。 8. 根據中請專利範圍第1項之藥學組錢，其中洛沙坦 27 201201800 的總含量在50和200mg之間。 9.根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該核心 包含：填充劑’滑動劑（glidant)，潤滑劑，黏合劑或其混合 物；且該速釋層包含：填充劑’潤滑劑，黏合劑或其混合 物。 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該核 心包含： 5〜3 0重量％的洛沙坦鉀； 5〜25重量％的羥丙基曱基纖維素； 15〜50重量％的填充劑； 0.1〜10重量％的潤滑劑； 0.1〜5重量％的滑動劑；和 2〜20重量％的黏合劑； 以及該速釋層包含： 5〜20重量％的洛沙坦卸； 2〜30重量％的填充劑； 5〜20重量％的黏合劑；和 0.1〜5重量％的潤滑劑； 組成物中各組分之和為1 00〇/〇。 1 1.根據申請專利範圍第1〇項之藥學組成物，其中該核 心包含： 1 2 · 6重量％的洛沙坦卸； 12.8重量％的羥丙基甲基纖維素； 22.7重量％的甘露醇； 28 201201800 0.7重量％的硬脂酸鎂； 0.2重量％的膠體二氧化矽；和 1 0重量％的微晶纖維素·， 以及該速釋層含有： 1 2.6重量％的洛沙坦卸； 1 3 · 2重量。/。的微晶.纖維素； 5.2重量％的預糊化玉米殺粉； 6.4重量％的乳糖；和 0.2重量％的硬脂酸鎂。 1 2.根據中請專利範圍第i項之藥學組成物，其中_ 學組成物係每天服用一次。 13. 根據申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該洛 沙坦藥學上可接受的鹽為鉀鹽。 Λ' 14. 根據申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中以电 成物重量為基礎，在核心中經丙基甲基纖維素含量在8和 15%之間。 15. 根據申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中核心 中洛沙坦含量和速釋層中洛沙坦含量的重量比例為Μ】。 16·根據中請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該核 心包含： 1 2.6重量。/。的洛沙坦鉀； I2.8重量％的羥丙基曱基纖維素； 22.7重量％的甘露醇； 0·7重量。/〇的硬脂酸鎂； 29 201201800 0.2重量％的膠體二氧化矽；和 1 0重量％的微晶纖維素； 以及該速釋層含有： 12.6重量％的洛沙坦鉀； 13.2重量％的微晶纖維素； 5.2重重％的預糊化玉米殿粉； 6.4重量％的乳糖；和 0.2重量％的硬脂酸鎂。 法， 維素 劑混 核心 噴灑 (d) 第1 17. -種製備如申請專利範圍帛！項之藥學組成物的方 其包含： ⑴將洛沙坦或其藥學上可接受的鹽與經丙基甲基纖 ，填充劑和黏_1合，然後加入滑動劑和潤滑劑· (b)將洛沙坦或其藥學上可接受的鹽與填充劑、點合 合，然後加入潤滑劑； (c )壓製步驟（a )所得的混合物；以及 (d )將步驟（b )所得混合物壓製於步驟（c )所得的 外，以產生片劑。 18. 根據申請專利範圍第17項之方法，進一步包括藉由 —種含有速釋膜衣聚合物的水性懸浮液以包覆步驟 所传片劑，且將形成的膜衣層乾燥。 19·—種用於預防和/或治療高血壓之如申請專利 項之藥學組成物。 30