TW201200165A - Oral solid extended release dosage form - Google Patents
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Description
201200165 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以1日1次或2次的經口投予而確實發 揮主藥理效果的徐放性固形製劑。 【先前技術】 用於調節藥物的血中濃度的徐放製劑，由分離主藥理 作用與副作用、提高藥效的持續性而減少投予次數等的服 用順服性提高的觀點，及醫療經濟性等的觀點，有用性高 。因此，已有一些關於徐放製劑的技術的報告。另一方面 ’由於展現主藥理作用的化合物的化學性質有多樣性，因 此也有一些爲了適應此等化合物的多樣化學性質的徐放技 術的報告，但是尙未令人滿意（例如參照專利文獻1、2)。 藥物其本身的性質，可大致區分爲中性、酸性、鹼性 ’此等之中’又以對水的溶解性（溶解度）方面，各化合物 大有不同，水溶性低的化合物，在爲了設計溶離特性改善 的製劑方面有許多問題。酸性藥物，係指游離體（未形成 鹼性或胺的加成鹽等與藥物的酸性基的鹽的游離體）呈酸 性的酸性化合物，酸性藥物的問題爲在酸性溶液例如胃等 消化道上部的溶解性低，酸性化合物的鹽（鹼或胺加成鹽 等）’有在酸性溶液中會成爲低溶解性的游離酸的問題。 又，鹼性藥物係指游離體（未形成酸加成鹽等與藥物的鹼 性基的鹽的游離體）呈鹼性的鹼性化合物，於強酸性水溶 液呈現良好的溶解性，但是於中性緩衝液等中性水溶液已 201200165 知溶解性會降低。亦即，當鹼性藥物經口投予時，於酸性 的胃中呈現良好溶解性，但是於中性且水分少的大腸等消 化道下部的溶解性大幅降低且有吸收率下降的顧慮。 例如，設計鹼性藥物之經口投予用徐放製劑時，由於 在呈高水溶性的消化道上部的酸性環境中與食物共存、由 於消化道運動等機械性壓力，造成製劑因爲崩壞而過量釋 出藥物（dose dumping)會成爲問題。再者，爲了避免藥 物過量釋出而增加徐放基劑的量等而提高製劑強度，在中 性區域的水溶性下降的含有鹼性藥物的製劑在消化道下部 維持溶離性及吸收，仍然是徐放製劑的問題。直到現在， 尙無能夠同時滿足鹼性藥物的徐放劑在消化道上部等酸性 環境避免藥物過量釋出且在中性環境消化道下部維持持續 溶離的技術。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1日本特表2006/507216號 專利文獻2日本特表2004/518676號 【發明內容】 〔所欲解決之技術問題〕 本發明的課題在於提供一種經口投予用之徐放性製劑 ，含有藉由避免由於在消化道上部，尤其是胃的酸性環境 與食物共存、避免消化道運動所致機械性壓力造成的藥物 過量釋出（dose dumping)，且改善於中性區域消化道下部的 201200165 藥物的溶離性的藥物當做主藥效成分，藉此能以1日1次 或2次的經口投予確實發揮主藥理效果。 〔解決問題之技術方法〕 本案發明人等’對於經口投予用徐放製劑化努力探討 ’結果發現：含有藥理上有活性的藥物、羧基乙烯基聚合 物、聚乙烯吡咯啶酮、及膨潤劑且能避免於酸性環境下的 藥物過量釋出（dose dumping)，且改善於中性的溶離性的 徐放性固形製劑，乃完成本發明。 亦即，本發明提供以下（1 )至（3 6)。 (1) 一種經口投予用的徐放性固形製劑，其特徵爲含有以 下（A)至（C): ' (A) 藥理上有活性的藥物、 (B) 羧基乙烯基聚合物、及 (C) 聚乙烯吡咯啶酮。 (2) 如（1 )之徐放性固形製劑，其中於3 7 ± 0.5 °C、0.0 1 N鹽 酸（900mL)中以槳葉法每分鐘50轉及每分鐘200轉進行2 小時溶離試驗時，溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的 平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200轉-槳葉法每分鐘50 轉）爲1 〇 %以下，或溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物 的平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘200轉/槳葉法每分鐘 5 〇轉）爲2.0以下。 (3) 如（2)之徐放性固形製劑，其中溶離試驗液中的藥理 上有活性的藥物的平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200 201200165 轉-槳葉法每分鐘50轉）爲5 %以下。 (4) 如（2)或（3)之徐放性固形製劑，其中溶離試驗液中的 藥理上有活性的藥物的平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘 200轉/槳葉法每分鐘50轉）爲1.5以下。 (5) 如（1)至（4)中任一項之徐放性固形製劑，更含有水溶 性賦形劑。 (6) 如（5)之徐放性固形製劑’其中水溶性賦形劑爲糖醇 類。 (7) 如（6)之徐放性固形製劑’其中糖醇類爲甘露醇、木 糖醇或赤藻糖醇。 (8) 如（6)之徐放性固形製劑’其中糖醇類爲木糖醇。 (9) 如（5)至（8)項中任一項之徐放性固形製劑，其中固形 製劑於酸性水溶液中的水合率爲6 0 %以上。 (10) 如（5)至（8)項中任一項之徐放性固形製劑，其中固形 製劑於酸性水溶液中的水合率爲90%以上。 (1 1)如（1)至（1 0)項中任一項之徐放性固形製劑，更含有 膨潤劑。 (12)如（1 1)之徐放性固形製劑，其中膨潤劑爲羧甲醚纖 維素鈉。 (1 3 )如（1 1)或（1 2)之徐放性固形製劑，其中固形製劑於酸 性水溶液中的膨潤率爲1 5 0 %以上。 (I4)如（1 1)至（13)項中任一項之徐放性固形製劑，其中固 形製劑於酸性水溶液中的膨潤率爲1 80%以上。 201200165 (15)如（1)至（14)項中任一項之徐放性固形製劑’其中（A) 藥理上有活性的藥物呈現以下的溶解度： (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.0 0 0 0 1至 0.6的範圍。 (1 6 )如（1 )至（1 4 )項中任一項之徐放性固形製劑，其中（A ) 藥理上有活性的藥物呈現以下的溶解度： (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0 · 0 0 1至0.5 的範圍。 (17)如（1)至（14)項中任一項之徐放性固形製劑，其中（A) 藥理上有活性的藥物呈現以下的溶解度： 中性狀態（7.5>pH>5的範圍）的最低溶解度爲3mg/ml以 下。 (1 8 )如（1 )至（1 4 )項中任一項之徐放性固形製劑’其中（A ) ' 藥理上有活性的藥物呈現以下的溶解度： 中性狀態（7.5>pH>5的範圍）的最低溶解度爲〇.5mg/ml 以下。 (1 9)如（1 )至（1 8 )項中任一項之徐放性固形製劑，其中（A) 藥理上有活性的藥物爲驗性藥物。 (20)如（1)至（14)項中任一項之徐放性固形製劑，其中（A) 藥理上有活性的藥物爲選自由 (± )-1-(咔唑-4-基氧鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基]-2-丙醇、N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺 基）羰基]-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2- 201200165 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺、及“-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]胺基}-4-([1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二 醯胺構成之群組中的化合物、其在藥理上可容許的鹽、或 此等的水合物。 (21) 如（1)至（20)中任一項之徐放性固形製劑，其中（A)藥 理上有活性的藥物在固形製劑中的含有率爲0.1重量％以 上至60重量％以下的範圍。 (22) 如（1)至（21)中任一項之徐放性固形製劑，其中固形 製劑爲錠劑。 (23) 如（22)之徐放性固形製劑，其中錠劑爲基質錠劑。 (2 4) —種徐放性固形製劑，含有：（A)藥理上有活性的藥 物、（B)羧基乙烯基聚合物、（C)聚乙烯吡咯啶酮、及（D) 羧甲醚纖維素鈉、黃原膠或羧甲基澱粉鈉。 (25) 如（24)之製劑，其中製劑中的（D)成分爲羧甲醚纖維 素鈉。 (26) 如（24)或（25)之製劑，其中製劑中的（A)成分的含有 率爲5至35重量％。 (27) 如（24)至（26)中任一項之製劑，其中製劑中的（B)成 分的含有率爲5至30重量％。 (28) 如（24)至（27)中任一項之製劑，其中製劑中的（C)成 分的含有率爲10至70重量％。 - (29) 如（24)至（28)中任一項之製劑，其中製劑中的（D)成 201200165 分的含有率爲5至15重量％。 (30) 如（2 4)至（2 9)中任一項之製劑，更含有糖醇。 (31) 如（3 0)之製劑，其中製劑中的糖醇的含有率爲10至 40重量％。 (32) 如（3〇)或（3 1)之製劑，其中糖醇爲甘露醇、木糖醇或 赤藻糖醇。 (3 3)如（3 0)或（31)之製劑，其中糖醇爲木糖醇。 (34) 如（24)至（33)項中任一項之製劑，其中（A)成分爲鹼 性藥物。 (35) 如（24)至（34)中任一項之製劑，其中（A)成分爲選自 由（±)-1-(咔唑-4-基氧）-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基 ]-2-丙醇、N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基 胺基）羰基]-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻哇并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺、及N1-(5-氯吡啶-2-基 )-N2-[(lS，2R，4S)-2- { [(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻嗖并[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]胺基}-4-([1，3,4]曙二唑-2-基）環己基]乙 二醯胺構成的群組當中的化合物、其在藥理上可容許的鹽 、或此等的水合物。 (36) 如（24)至（35)中任一項之製劑，其中劑型爲錠劑。 〔發明之功效〕' 依照本發明，可提供含有藥理上有活性的藥物的經口 投予用的徐放性醫藥組成物。因此，例如可提供含有活化 血液凝固第X因子（FXa)抑制劑的化合物（1)當做藥效成分 201200165 的持續性的經口徐放性固形製劑。本發明之徐放性醫藥組 成物’在酸性溶液中具有良好的水合率、膨潤率，同時有 可防止過度釋出的良好錠劑強度且於中性溶液中有良好的 溶離性’因此從十二指腸、小腸至下部消化道，可獲得維 持含有的藥理上有活性的藥物的持續溶離的效果。 【實施方式】 〔本發明之最佳實施方式〕 以下詳細說明本發明。 本申請案的說明書中，「酸性溶液」意指用於評價於 胃等消化道上部的溶離性而使用的酸性溶離試驗液，例如 日本藥典記載的溶離試驗第1液、美國藥典記載之USP 〇_1Ν鹽酸、0.01N鹽酸' 不含酵素的模擬胃液（Simuiated Gastric Fluid without Enzyme)等，但酸性的溶離試驗液不 限於該等。 本說明書中，「中性溶液」意指用於評價在小腸、大 腸等的藥物溶離性使用的中性溶離試驗液，例如日本藥典 記載的溶離試驗第2液或磷酸鹽緩衝液PH6.8、美國藥典 記載的 USP 磷酸緩衝液（USP Phosphate Buffer)(pH6.8)、 不含酵素的模擬腸液（Simulated Interstinal Fluid without Enzyme)、歐洲藥典記載的磷酸緩衝溶液（Phosphate Buffer Solution) ρΗ6·8等，但是「中性溶液」不限於 ΡΗ6.8溶離試驗液。 上述溶離試驗液係以各國藥典等記載的方法調製。該 -10- 201200165 等溶離試驗液的pH，於溶離試驗液爲緩衝液時，宜爲各 溶離試驗液所規定的pH的±0.05以內。 本申請案發明的徐放性固形製劑，就評價消化道上部 的溶離性的使用酸性溶離液的槳葉法而言，例如於 37±0.5°C、0.01N鹽酸（900mL)中、以槳葉法每分鐘5〇轉 及2 0 0轉進行2小時溶離試驗的方法。如上所述，當製劑 中的藥理上有活性的藥物爲鹼性藥物時，由於在呈高水溶 性的消化道上部的酸性環境與食物共存、由於消化道運動 等所致機械性壓力，使得製劑崩壞，會有造成藥物過量釋 出（dose dumping)的問題。因此’酸性溶離試驗液中的藥 理上有活性的藥物的平均溶離率，於槳葉法每分鐘2 00轉 及/或槳葉法每分鐘50轉時亦爲保持製劑強度而壓制溶離 率爲一定的範圍較佳。於2小時後的溶離試驗液中，藥理 上有活性的藥物的平均溶離率，於槳葉法的每分鐘200轉 及/或每分鐘 50轉均爲 50%以下較佳，40%以下更佳， 3 〇%以下又更佳。又，進行2小時溶離試驗方法時，溶離 試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率的差異（槳 葉法每分鐘200轉-槳葉法每分鐘50轉），宜爲15%以下 ，10%以下更佳，5%以下又更佳。又’ 2小時後的溶離試 驗液中，藥理上有活性的藥物的平均溶離率的比値（槳葉 法每分鐘2 00轉/槳葉法每分鐘50轉）爲2_0以下較佳’ 1 _ 5以下更佳，1 . 3以下又更佳。 就用於評價本申請發明的徐放性固形製劑在中性區域 -11 - 201200165 的溶離性的中性溶離液的槳葉法而言，例如於 液（pH6.8 ; 900mL)中、37±0.5°C、以槳葉法每 進行溶離試驗之方法。該溶離試驗液中，藥理 藥物的平均溶離率於溶離試驗開始後12小時 續的溶離率者爲佳。又，溶離試驗開始後12 示持續的溶離率且顯示20%以上的平均溶離率 示3 0%以上的溶離率者更佳。 溶離試驗法，也可使用於接近人類消化道 件的溶離試驗法即USP Apparatus3(Bio-Dis法: 溶液中的藥物濃度，可使用UV法等.定量 離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離 間。 又，上述「平均溶離率」，針對1種固形 少2個，較佳爲6個，更佳爲12個的溶離率 平均値即可。 又，本申請發明的徐放性固形製劑中，上 活性的藥物的溶離性可使用體內（in vivo)動物 體內動物試驗，例如使用犬的體內吸收性評價 ，經口投予的製劑，在通過胃及小腸後，會在 滯留。所以，對於溶離時間長的徐放性製劑而 間滯留的大腸中持續釋出藥物非常重要。確認 有活性的藥物的製劑在大腸內的吸收性的方法 於犬大腸內直接投予製劑的犬大腸吸收性評價 磷酸鹽緩衝 分鐘 50轉 上有活性的 仍然顯示持 小時仍然顯 者較佳；顯 內環境的條 I ° ，能計算溶 率、溶離時 製劑測定至 並求此等的 述藥理上有 試驗確認》 。一般而言 大腸長時間 言，於長時 含有藥理上 ，例如有對 。亦即，由 -12- 201200165 投予後的血中濃度測定確認在犬大腸內的吸收性，並就相 對於藥理上有活性的藥物以水溶液經口投予時的比値，以 各銳劑的相對生物利用度（bioavailability)(BA)等進行評價 〇 本申請案的說明書中，「藥理上有活性的藥物」爲在 製劑的處方中發揮主藥理效果的藥物，宜爲水溶性較低的 藥物。藥理上有活性的藥物中，中性化合物意指在分子中 即使於酸性狀態或鹼性狀態仍然不具有離子化而解離的基 團的化合物，而酸性化合物係指具有羧基、苯酚性羥基、 磷酸基、磺酸、四唑基等爲代表的酸性基的藥物。又，鹼 性藥物意指分子內具有胺基、哌啶基、哌阱基等爲代表的 鹼性氮原子的藥物。本發明中，尤以鹼性藥物爲佳。鹼性 藥物’具有在小腸、大腸的中性狀態（7.5 > p Η > 5 )的溶解 度比起於胃等酸性狀態（pHS2)的溶解度爲低的物理化學 性質。 如上所述，本說明書中，「鹼性藥物」係指於中性狀 態的溶解度比起上述酸性狀態中的溶解度較低的藥物，於 中性狀態的溶解度降低的比例，例如下列範圍。 (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.0000 1至 〇 . 6的範圍較佳； (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.001至〇.5 的範圍更佳； (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解麼）爲0.01至0.1的 -13- 201200165 範圍又更佳，但不限於此等範圍。 本說明書中，「鹼性藥物」於酸性區域（日本藥典溶 離試驗第1液：PH=1.2’ 20±5°C)的溶解度，爲1至 5〇Omg/ml的範圍；且於中性區域（日本藥典溶離試驗第2 液：pH=6.8’ 2〇±5C)的溶解度爲〇.〇1至3000pg/ml的範 圔較佳； 於酸性區域（日本藥典溶離試驗第1液：pH=1.2， 20±5°C)的溶解度爲1至500mg/ml的範圍；且於中性區域 (曰本藥典溶離試驗第2液：pH=6.8，20±5°C)的溶解度爲 10至500pg/ml的範圍者更佳。而就溶解度的絕對値而言 ，於中性狀態（7.5 > pH > 5的範圍）的最低溶解度低到 3mg/ml以下的藥物較佳；低到lmg/ml以下的藥物更佳， 低到0.5 m g / m 1以下的藥物又更佳。 「藥理上有活性的藥物」的具體例，例如抗凝固劑。 抗凝固劑宜爲具有鹼性或弱鹼性取代基的活化血液凝 固第X因子（FXa)抑制劑較佳，FXa抑制劑的具體例例如 下列（a)至（1)。 (a)Darexaban Maleate(tanexaban)，（N-[2 -徑基-6 -甲 氧基苯甲醯胺]苯基]-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚-1-基）苯甲 醯胺）[參照藥食審査發1 1 1 1第1號（平成22年1 1月.1 1 日 ） ； Pre-publication copy,Proposed INN: List l〇l;Research and development pipeline.Y amanouchi pharmaceutical Co Ltd.Company World Wide Web site,11 -14- 201200165
Feb 2004]； (b) rivaroxaban，（5-氯-N-( { (5S)-2-側氧基-3-[4-(3- 側氧基-4 -味啉基）苯基]-1，3 -噚唑啉啶-5-基}甲基）-2 -噻吩 殘醯胺）[參照 WFO Drug Information，Vol.l8，No.3,2004，Page 260;Susanne R,et al,J.Med.Chem.,2005,48,5900-5908;D.Kubitza et al,Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics,safety,and pharmacokinetic of Bay59-7939,an oral,direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects.Blood,2003,102;Abstract 3004.]； (c) apiXaban，（1-(4-甲氧基苯基）-7-側氧基-6-[4-(2-側 氧基哌啶-1-基）苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3 -殘醯胺）[參照 WFO Drug Information，Vol.20, No.1,2006,page 38;Pinto DJP, Orwat MJ, Lam PYS,et al,Discovery of l-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin - 1 - yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro - 1 H- p y r az o 1 o [ 3,4 - c ] p y r i d i n e - 3 - c ar b o x am i d e (Apixaban, BMS-5 62247),a highly potent, selective, efficacious,and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor
Xa,J.Med.Chem.,50(22),5339-56,2007]； (d) Betrixaban，（N-(5-氯吡啶-2-基）-2-[4-(N，N-二甲 基甲脒基）苯甲醯胺]-5-甲氧基苯甲醯胺）[參照 WFO Drug Information,Vol.22,No.3,2008,page 226-227 ;Zhang P, Huang W,Zhu B Y,et al.,Discovery of betrixaban (PRT05402 1 ),N-(5- -15- 201200165 chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N，N-imethylcarbamimidoyl.)benzamido)· 5-methoxybenzamide,a highly potent,selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor,Bi〇〇rg Med.Chem.Lett. 1 9(8),2 1 79-85,2009]； (e) AX-1 826[S.Takehana et al.Japanese Journal of
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(式中R1表示N，N -二甲基胺甲醯基或[1，3,4]噚二唑-2-基 )。化合物（1)可爲游離體（游離鹼）、或其在藥理上可容許 的鹽、此等的水合物。 以式（1 )表示的化合物的鹽’例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺 -17- 201200165 酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽 、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽等 〇 以式（1)表示的化合物的鹽，以馬來酸、鹽酸鹽、甲 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽較佳，馬來酸及對甲苯磺酸鹽尤佳 〇 以式（1)表示的化合物中，較佳者如下： N】-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R,4S)-2· { [(5_ 甲基-4,5’6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2_基）羰基]胺基}-4-([1，3’4]吗一 唑-2-基）環己基]乙二醯胺 單馬來酸鹽； N】-(5-氯吡啶-2 -基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羯基 ]-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]啦陡_2_基）擬基] 胺基}環己基）乙二醯胺； >^-(5-氯吡啶-2-基）->^2-((18,211，43)-4-[(二甲基胺基）锻基 ]-2- { [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]啦卩定_2_基）擬基] 胺基}環己基）乙二醯胺 鹽酸鹽； N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）鑛基 ]-2- { [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]啦陡_2·基）鑛基] 胺基}環己基）乙二醯胺 單對甲苯磺酸鹽；& N〗-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）類基 卜2- { [(5 -甲基- 4,5，6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]啦陡_2·基）簾基’ 胺基}環己基）乙二醯胺單對甲苯磺酸鹽· l7jC&@° -18- 201200165 上述較佳化合物當中，尤佳爲下列式（1 a)[以下有時簡 稱化合物（la)]及式（lb)[以下有時簡稱化合物（lb)]
表示的 “-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(l S，2R，4S)-2- { [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]胺基}-4-(Π，3,4]噚二唑_2_基）環己基]乙二醯胺 單馬來酸鹽（la); 及以-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰 基]-2- { [(5-甲基- 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]胺基}環己基）乙二醯胺 單對甲苯磺酸鹽.1水合物 (lb) 〇 化合物（1)的游離鹼（游離體），係指化合物（1)、與例 如上述鹽（酸加成鹽）及/或形成水合物的酸加成鹽的「酸J 及水合物的「水」除去後的化合物，例如化合物（1 a)及化 合物（lb)的游離鹼（游離體），意指下式（la-1)及式（lb-1) -19- 201200165
表示的 N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-[(1S,2R，4S)-2- { [(5_E 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）_基]胺基 ([1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺（13-1)及1^1-(5-啶-2-基）-N2-((l S，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基]-2-( 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺 己基）乙二醯胺（lb-1)。 該等化合物（1)可利用上述文獻（W02003-000657 冊；W02003-000680 號小冊；W02003-016302 號小 W〇2〇〇4-〇5 8 7 1 5號小冊）記載的方法或依據該方法的 製造。 又’本發明之（A)藥理上有活性的藥物的較佳例 如下式（2)[以下有時簡稱爲化合物（2” 3基-}-4-氯吡 [(5- "環 號小 冊； 方法 ，例 -20- (2) .0 201200165
表示的（±)-1-(咔唑-4-基氧）-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基）乙基 ]胺基]-2-丙醇（2)(CAS Number:729 5 6-09-3 )、其在藥理上 可容許的鹽、或此等的水合物。 本說明書，「（A)藥理上有活性的藥物」在「固形製 劑」中的含有率，就「（A)藥理上有活性的藥物」重量％而 言，爲0.1至60重量％較佳，1至50重量％更佳，5至35 重量％又更佳，但不限於此範圍。 在此，本說明書中，代表成分含量的「A至B重量％ j ，若無特別記載，則意指「A重量％以上至B重量％以 下的範圍」。 本說明書中，「（B)羧基乙烯基聚合物」，可使用市 售的 Carbopol(Noveon /CBC)等，可取得不同黏度的各種 等級。較佳的羧基乙烯基聚合物例如Car b opol 974PNF。 本說明書中，羧基乙烯基聚合物在「固形製劑」中的 含有率以1至50重量％較佳，5至30重量％更佳，10至 3 0重量％又更佳。 本說明.書中’ 「 （C)聚乙烯吡略啶酮 (polyvinylpyrrolidone)」爲非離子性水溶性聚合物，意指 卜乙烯基-2-吡咯啶酮的直鏈聚合物，不含乙烯基- 2_D比 咯啶酮的交聯聚合物即交聯聚乙烯吡咯啶酮。聚乙烯吡略 啶酮’可由BASF japan等取得各種κ値（與分子量相關的 -21 - 201200165 黏性特性値）的等級者，較佳者爲市售的Kc)llidQn3()(BASF Japan)。 本發明中，聚乙烯吡咯啶酮在「固形製劑」中的含有 率以1至70重量％較佳，6至70重量％更佳，ι〇至7〇重 量％又更佳。 又’本說明書中’ 「（B)殘基乙稀基聚合物」及r (c) 聚乙儲卩比Π各D定酮」在「固形製劑」中的含有率，以下列 (1 )及（2 )較佳。 (1) 羧基乙烯基聚合物的含有率爲15至25重量％時，聚乙 烯吡咯啶酮的含有率爲10至70重量％ :及 (2) 殘基乙稀基聚合物的含有率爲小於10至15重量％時， 聚乙烯吡咯啶酮的含有率爲20至70重量％。 本說明書中，「水溶性賦形劑」，較佳者例如：果糖 、精製白糖、白糖、精製白糖球狀顆粒、乳糖、無水乳糖 、白糖•澱粉球狀顆粒、半消化體澱粉、葡萄糖、葡萄糖 水合物、粉糖、支鏈澱粉、β-環糊精、甘露醇、木糖醇、 赤藻糖醇等糖類。 糖類，更佳爲甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇等糖醇；木 糖醇尤佳。 本說明書中，水溶性賦形劑在「固形製劑J中的含有 率以〇至80重量％較佳；0至60重量％更佳。 本說明書，膨潤劑可舉例如黃原膠、羧甲基澱粉鈉、 瓜爾膠、海藻酸、海藻酸鈉、幾丁聚糖、瓊脂、澱粉、糊 -22- 201200165 精、阿拉伯膠、明膠、羧甲醚纖維素鈉等；羧甲醚 鈉、黃原膠、及羧甲基澱粉鈉較佳；羧甲醚纖維素 。羧甲醚纖維素鈉可使用例如Sunrose(商品名：日： 化學）等市售品，可取得各種黏度、醚化度者。 本說明書中，膨潤劑在「固形製劑」中的含有. 至4 0重量％較佳；5至1 5重量％更佳；7至1 5重量 佳。 本發明中’除了上述（A)藥理上有活性的藥物、 基乙烯基聚合物、及（C)聚乙烯吡咯啶酮、及上述： 賦形劑、膨潤劑以外，在不影響本發明效果的範圍 可摻配崩散劑、黏結劑、流動化劑、潤滑劑、著色 澤劑等。 崩散劑，例如己二酸、海藻酸、alpha化澱粉 基澱粉鈉、含水二氧化矽、檸檬酸鈣、輕質無水矽 成矽酸鋁、小麥濺粉、米澱粉、硬脂酸鈣、玉米澱 蓍粉末、馬鈴薯澱粉、羥基丙基澱粉、部分alpha 、富馬酸鈉、檸檬酸酐、磷酸二氫鈣、交聯羧甲醚 鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲醚纖維素、羧甲基 素鈣等。 黏結劑，例如：飴粉、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉 藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、水解明膠粉末、水解澱 質無水矽酸、果糖、羧基甲基乙基纖維素、含水二 、瓊脂粉末、輕質無水矽酸、含輕質無水矽酸的羥 纖維素 鈉更佳 本製紙 率以1 %又更 (B)羧 水溶性 內，也 劑、光 、羧甲 酸、合 粉、黃 化澱粉 纖維素 醚纖維 末、海 粉加輕 氧化矽 基丙基 -23- 201200165 纖維素、結晶纖維素、合成矽酸鋁、交聯聚維酮、小麥粉 、小麥澱粉、米粉、米澱粉、乙酸乙烯酯樹脂、乙酸鄰苯 二甲酸纖維素、磺基琥珀酸二辛基鈉、胺基乙酸二羥基鋁 、酒石酸鈉鉀、水、蔗糖脂肪酸酯、精製明膠、精製白糖 、明膠、D-山梨醇、糊精、澱粉、玉米澱粉、黃耆、黃耆 粉末 '乳糖、濃甘油、白糖、馬鈴薯澱粉、羥基乙基纖維 素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱 粉、羥基丙基甲基纖維素2208、羥基丙基甲基纖維素 2906、羥基丙基甲基纖維素2910、羥基丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸酯、乙烯基吡咯啶酮•乙酸乙烯酯共聚物、胡 椒基丁酸、葡萄糖 '部分alpha化澱粉、富馬酸、富馬酸 硬脂酸·聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯·羥基丙基甲基 纖維素2910混合物、支鏈澱粉、聚乙烯醇（完全皂化物） 、聚乙烯醇（部分皂化物）、聚磷酸鈉、聚乙二醇4000、聚 乙二醇6000、聚乙二醇20000、D -甘露醇、甲基纖維素等 〇 流動化劑，例如：含水二氧化矽、輕質無水矽酸、結 晶纖維素、合成矽酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、第三磷酸鈣、滑石、玉米澱粉、偏矽酸銘酸鎂等 〇 潤滑劑，例如可可脂、棕櫚蠟、含水二氧化砂、乾燥 氫氧化鋁凝膠、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水砂酸、 結晶纖維素、硬化油、合成矽酸鋁、白蜜蠟、氧化鎂、酒 -24- 201200165 石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂 '硬脂醇、硬脂酸聚烴氧酯40(Polyoxyl 40 Stearate) 蠟醇、大豆硬化油、明膠、滑石、碳酸鎂、沉降碳酸 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、富馬酸、富馬酸硬脂醯鈉、 二醇 600、聚乙二醇 4000、聚乙二醇 6000、蜜蠟、 酸鋁酸鎂、月桂酸鈉 '硫酸鎂等。 著色劑，例如黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧 、柑橘精、褐色氧化鐵、β-胡蘿蔔素、黑氧化鐵、食 色1號、食用藍色2號、食用紅色2號、食用紅色3 食用紅色102號、食用黃色4號、食用黃色5號等。 光澤劑，例如棕櫚蠟、硬化油、乙酸乙烯酯樹脂 蜜蠟、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴 40(Polyoxyl 40 Stearate)、硬脂酸鎂、精製蟲膠、精 蠟.棕櫚蠟混合蠟、鯨蠟醇、滑石、中金箔、白色蟲 石獵、聚乙嫌卩比略D定酮（polyvinyl pyrrolidone)、聚乙 1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、蜜蠟、單硬 甘油酯、松香等。 本發明的徐放性固形製劑只要是可經口投予的固 劑即可，其劑型無特殊限制，但以顆粒劑、錠劑較佳 劑以基質錠劑爲佳。 又，本發明的徐放性固形製劑的製造方法可採用 製劑的周知的製造方法。例如，本發明的徐放性固形 ，可摻配（A)藥理上有活性的藥物、（B)羧基乙烯基聚 酸鎂 、鯨 鈣、 聚乙 偏矽 化鈦 用藍 號、 、白 氧酯 製石 膠、 二醇 脂酸 形製 。錠 固形 製劑 合物 -25- 201200165 、及（C)聚乙烯吡咯啶酮、及上述水溶性賦 除此以外可視需要摻配崩散劑、黏結劑、 滑劑、著色劑及光澤劑等並例如依照日本藥 所記載的固形製劑的製造法製造。 本發明的徐放性固形製劑的劑型爲顆 (A)至（C)及上述水溶性賦形劑、膨潤劑以外 加入添加劑並以流動層造粒機等造粒裝置混 式造粒等造粒而獲得造粒顆粒。造粒顆粒也 等添加劑並混合後製成打錠用顆粒，並將其 劑，獲得的錠劑可視需要使用包衣劑製成膜 又，本發明之徐放性固形製劑的劑型爲 (A)藥理上有活性的藥物、（B)羧基乙烯基f 聚乙烯吡咯啶酮，以及更進一步水溶性賦形 組合，與醫藥品添加物的混合粉末，較佳f 活性的藥物；（B)羧基乙烯基聚合物；（C)聚 、水溶性賦形劑；及膨潤劑的組合與醫藥品 粉末直接壓縮成型而製造。又，錠劑的形狀 但較佳爲透鏡型、圓盤型、圓形、橢圓形及 等多角形。又，也可以使用鍋式包衣機，對 噴霧包衣劑的懸浮液/溶解液而進行包衣。 (A)藥理上有活性的藥物在本發明醫藥 有比例，以藥理上有活性的藥物的游離體換 量％以上至6 0重量％以下的範圍較佳，1至 形劑、膨潤劑 流動化劑、潤' 典的製劑總則 粒劑時，除了 ，也可視需要 合後，進行濕 可加入潤滑劑 打錠並製成錠 衣錠劑。 錠劑時，可將 I合物、及（C) 劑、膨潤劑的 I (A)藥理上有 乙烯吡咯啶酮 添加物的混合 無特別限制， 三角形或菱形 於獲得的錠劑 組成物中的含 算，爲0.1重 50重量％更佳 -26- 201200165 ，5至3 5重量％又更佳。尤其，本發明醫藥組成物的劑型 爲錠劑時，每1錠含有的藥理上有活性的藥物的含量，以 藥理上有活性的藥物的游離體換算，爲0.5至5〇〇mg的範 圍，1至100mg較佳，5至75mg更佳，15至60mg又更 佳。 又，本發明的徐放性固形製劑的水合率的評價方法， 係將各錠劑於37±0.5°C、0.01N鹽酸中靜置2小時後，求 出未水合的部分的體積，以下式1表示的算式求算水合率 【八&始時的錠劑體撗· 一來水合的錠劑趙積 η、 水合率(％)= ---X 100 (式 1 ) 起給時的錠劑體積 水合率爲60%以上者較佳，90%以上者更佳。 就本發明之醫藥組成物的膨潤率的評價方法而言，可 由下式2表示的算式求算。 胺済率(*)= 2小時後的錠劑體積 起始時的錠劑體積 X 100 (式2) 膨潤率爲1 5 0 %以上較佳，1 8 〇 %以上更佳，2 0 0 %以上 又更佳。 本發明的其他態樣說明如下。 本發明的徐放性固形製劑，含有（Α)藥理上有活性的 藥物、（Β)羧基乙烯基聚合物、（C)聚乙烯吡咯啶酮、及 -27- 201200165 (D)羧甲醚纖維素鈉、黃原膠或羧甲基澱粉鈉。 本發明之製劑使用的（A)成分「藥理上有活性的藥物 」無特別限定，且藥物可爲在體內變換爲藥理上有活性的 藥物的前驅藥。本發明之（A)成分例如上述者爲較佳例示 ，但不限於該等。本發明之製劑中，（A)成分的含有率爲 0.1至60重量％較佳，1至50童量％更佳、5至35重量％ 又更佳，但不限於該範圍。 本發明之製劑使用的（B)成分「羧基乙烯基聚合物」 ，可使用上述者，較佳爲市售的 Carbopol 974PNF。本發 明的製劑中，（B )成分的含有率爲1至5 0重量％較佳，5 至30重量％更佳，10至30重量％又更佳。 本發明的製劑使用的（C)成分「聚乙烯吡咯啶酮」， 意指上述者，較佳爲市售的Kollidon30(BASF Japan)。本 發明的製劑中，（C)成分的含有率宜爲10至70重量％。 又，本發明的製劑中，（B)成分及（C)成分的含有率’ 宜爲下列（1)及（2)。 (1) (B)成分的含有率爲15至30重量％時，（C)成分的含有 率爲10至70重量％ :及 (2) (B)成分的含有率小於1〇至15重量％時，（C)成分的含 有率爲20至70重量％。 本發明之製劑使用的（D)成分，爲羧甲醚纖維素鈉、 黃原膠或羧甲基澱粉鈉，較佳爲羧甲醚纖維素鈉。本發明 之製劑中’（D)成分的含有率爲5至15重量％較佳’ 7至 -28- 201200165 1 5重量％更佳。 本發明之製劑較佳爲除了含有（A)至（D)以外更含有糖 醇。糖醇例如上述者，但是較佳爲甘露醇、木糖醇或赤藻 糖醇；木糖醇更佳。本發明之製劑中，糖醇的含有率宜爲 1 〇至4 0重量。/。。 本發明之製劑中，在不影響本發明效果的範圍內，也 可摻配上述黏結劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤劑 等添加劑。 本發明之製劑只要是可經口投予的製劑，則其劑型無 特殊限制，但以錠劑較佳。錠劑宜爲基質錠劑。 本發明之製劑可將（A)至（D )混合後打錠，或將（A)至 (D)混合並造粒後打錠而獲得。混合、造粒及打鏡，使用 該技術領域中周知的方法實施即可。 本發明之製劑含有糖醇時，可將（A)至（D)及糖醇混合 後打錠，或將（A)至（D)及糖醇混合並造粒後打錠而獲得。 旋劑形狀無特殊限制’宜爲透鏡型、圓盤型、圓形、 橢圓形 '及三角形、菱形等多角形。本發明的製劑可視需 要，使用包衣劑施行薄膜包衣。混合、造粒、打銳及包衣 ，使用該領域中習知的方法實施即可。 本發明的製劑中摻配其他添加劑時，可利用混合步驟 、造粒步驟、打錠步驟或包衣步驟其中任一步驟接配。 所得到的本發明製劑，如上述發明效果中所記載，在 酸性溶液中具有良好水合率、膨潤率，有能防止過度釋出 -29- 201200165 的良好錠劑強度’且於中性溶液中具有良好溶離 可得到從十二指腸、小腸到下部消化道，維持含 上有活性的藥物的持續溶離的效果。 又，本發明製劑的水合率及膨潤率的評價方 上式1、及式2計算，水合率爲9 0 %以上者更佳 以15〇%以上較佳，180%以上更佳，200%以上又] 實施例 其次舉實施例詳細說明本發明，但本發明不 實施例》 於酸性溶液或中性溶液中的溶離性試驗如以 行。 (於酸性溶液中的溶離試驗） 於 37±0.5〇C、0_01N 鹽酸（900mL)中，以槳葉 5〇轉及200轉進行溶離試驗，經時的計算溶離液 平均溶離率。進行於各轉速的平均溶離率、2小 驗’計算藥物平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘 葉法每分鐘50轉：D2h. 2〇Qrpm-D2h. 5Grpin)、平均溶 値（槳葉法每分鐘200轉/槳葉法每分鐘50轉：D2h. ’ 5 〇 rp m)。 (於中性溶液中的溶離試驗） 於37±0.5°C、ΡΗ6·8的磷酸緩衝液（900mL)中 法每分鐘5 0轉進行溶離試驗，經時的計算溶離液 平均溶離率。 性，因此 有的藥理 法，可由 ，膨潤率 g佳。 限於該等 下方式進 法每分鐘 中的藥物 時溶離試 200轉-槳 離率的比 200rpm/D2h ，以槳葉 中的藥物 -30- 201200165 錠劑的水合率及膨潤率的測定如以下方式進行。 (錠劑的水合率的評價） 水合率的評價方法，係將各錠劑於3 7 ± 〇 . 5它、〇 _ 〇 1 N鹽 酸中靜置2小時後，使用上式1計算。 (膨潤率的評價） 將錠劑於〇 . 〇 1 N鹽酸（1 〇 〇 〇 m l )中靜置2小時後取出錠劑 ，由靜置後的體積以上式2求算膨潤率。 (實施例1) (錠劑之製造） 使用碼堪< 硏缽將表1記載的各成分混合，將該混合粉 末200mg以單發打錠機（N_30E、岡田精工）打錠[錠徑 :8.0 m m ·(平錠）]當做試樣。 [表1] 處方量 （mg) 比較例 1 比較例 2 比較例 3 處方1 化合物（1 a) 36.4 36.4 36.4 3 6.4 殘基乙嫌基聚合物 50.0 50.0 50.0 50.0 木糖醇 113.6 - - • 聚乙—醇 6000 ' - 113.6 _ _ 聚氧乙烯（160)聚 (30)二醇 - - 113.6 - 聚乙烯吡咯啶酮 ' - - - 113.6 合計 200.0 200.0 200.0 200.0 直徑（mm) 8.0 8.0 8.0 8.0 [表2] 比較例1 比較例2 比較例3 處方1 水合率（％) >90 >90 >90 >90 <評價結果> 如表2所示’其中任—處方的錠劑的水合率均爲9 〇 % -31 - 201200165 以上，確認錠劑內部幾乎已水合。 (表1的處方在酸性溶液中的溶離性評價） 對於表1所示各處方進行於酸性溶液中的溶離性試驗 。其結果顯示於表3、第1圖至第4圖。 :表 3] ___ 比較例1 比較例2 比較例3 處方1 〇2hr 200rpm/50rpm (比値） 3.7 2.6 2.7 1.0 200rpm - 50rpm (%) 63.2 39.4 42.2 0.2 <評價結果> 處方1的錠劑，比起比較例1至3的處方的錠劑，確 認抑制藥物釋出且不易受槳葉轉速影響，因此可知羧基乙 烯基聚合物及聚乙烯吡咯啶酮的同時添加對於維持在酸性 溶液中的錠劑強度爲有效。 對於處方1的錠劑進行於中性溶液中的溶離性試驗。 其結果如第5圖所示。 <評價結果> 如第5圖所示處方1的錠劑，於中性溶液中顯示持續 的溶離性。 (實施例2) 針對表4所示各處方，將各成分使用碼瑙硏缽混合， 將該混合粉末200mg使用單發打錠機（N-30E、岡田精工） 打錠當做試樣[銘徑：8.0mm 0 (6.5R)]。 針對獲得的試樣’進行於酸性溶液中的溶離試驗，結 果如桌6圖、桌7圖及表5所示。 [表4] 處方量（mg) 處方2a (聚乙烯吡咯啶 酮5%) 處方2b (聚乙烯吡咯啶 酮 10%) -32- 201200165 化合物（1 a) 36.4 36.4 羧基乙烯基聚合物 50.0 50.0 木糖醇 103.6 93.6 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 20.0 合計 200.0 200.0 直徑（mm) 8.0 8.0 [表5] 處方2a 處方2b 〇2hr 200rpm/50 rpm (比値） 3.8 1.3 2 0 Orpm - 5 Orpm (%) 66.9 7.0 <試驗結果> 如第6圖、第7圖及表5所示，關於槳葉轉速對於酸 性溶液的溶離的影響，處方2b較小，但是處方2a較大。 由此結果可知，藉由添加聚乙烯吡咯啶酮1 0重量％以上 ，可獲得良好的錠劑強度。 (實施例3) 針對表6所示處方，使用碼瑙硏缽將各成分混合，並 將該混合粉末200mg以單發打錠機（N_3〇E、岡田精工）打 錠當做試樣[錠徑：8.0 mm 0 (6.5 R)]。 羧基乙烯基聚合物的處方比率爲25 %的處方1、15% 的處方3 ’於酸性溶液中的溶離試驗結果如第4圖、第8 圖及表7所示。 -33- 201200165 表6] 處方1 1 (mg) 處方1 (羧基乙烯基聚合 物：25%) 處方3 (羧基乙烯基聚合 物：1 5%) 化合物（la) 36.4 36.4 羧基乙烯基聚合物 50.0 30.0 聚乙烯吡咯啶酮 113.6 133.6 合計 200.0 200.0 直徑（mm) 8.0 8.0 表7] 處方1 (羧基乙烯基 聚合物：2 5 %) 處方3 (羧基乙烯基聚 合物：15%) D 2 h Γ 2 0 0rpm/5 Orpm (比値） 1.0 1 .3 200rpm-50rpm (%) 0.2 3.0 <評價結果> 由第4圖、第8圖及表7的溶離行爲，可知添加羧基 乙燃基聚合物2 5 %的處方1、及1 5 %的處方3，在酸性溶 液中受槳葉轉速的影響均小。 (實施例4) 對於表8所示處方’使用碼瑙硏缽將各成分混合，以 單發打錠機（N-30E)打錠製造錠劑（錠徑：1〇.〇mm0 (8R)p 於酸性溶液及中性溶液中的溶離性的試驗結果、各處 方的水合率及膨潤率的測定結果，如表9、及第9至12 圖所示。 -34- 201200165 f表81 處方量（mg) 處方4 處方5 處方6 處方7 化合物（la) 36.4 36.4 36.4 36.4 羧基乙烯基聚合物 35.0 4〇.〇 40.0 40.0 木糖醇 183.6 148.6 148.6 148.6 聚乙烯吡咯啶酮 105.0 105.0 105.0 105.0 羧甲醚纖維素鈉 - 30.0 - - 黃原膠 - 30.0 - 羧甲基澱粉鈉 - - - 30.0 合計 3 60.0 3 60.0 360.0 360.0 直徑（mm) 10.0 10.0 10.0 10.0 表9] 處方4 處方5 處方6 處方7 〇2hr 於0.01N鹽酸中 200 rpm/50 rpm (比値） 1.1 1.1 1.5 1.1 200 rpm-50 rpm (%) 2.7 2.9 9.1 2.1 膨潤率（％) 109 243 253 161 水合率 > 95 >95 >95 >95 <試驗結果> 如第9至丨2圖所示’其中任—處方在中性均顯示持 續的溶離行爲。又，如表9所示，爲處方4的情形，雖然 快速水合’但是錠劑幾乎未膨潤，2小時後的膨潤率爲 1 Q9% °另〜方面，就膨潤劑而言添加羧甲醚纖維素鈉、 黃原膠、或羧甲基澱粉鈉的處方5及至處方7的情形，確 g忍淀劑快速水合且比起起始時，於2小時膨潤成約1 .6倍 至約2 · 5倍。處方5及至處方7在酸性溶液中有良好水合 率 '膨、潤率’同時於酸性溶液中受槳葉轉速的影響小，尤 -35- 201200165 其添加羧甲醚纖維素鈉的處方5，於酸性溶液中的水合率 、膨潤率、及錠劑強度方面優異。 (實施例5) 針對表8所示處方4及處方5，評價於絕食下犬的大 腸吸收性。又，在此表8所示處方約使用2/3，且使用化 合物（la-Ι)含量2〇mg、總量24Omg的製劑（處方4’及處方 5’）進行評價。 對於大腸內投予製劑，係將浸於0.0 1 N鹽酸中2小時 的錠劑1錠安置於動物用內視鏡（Olympus)，以內視鏡一 面觀察犬大腸內一面投予到距肛門約30cm的部位。又， 測定投予前從錠劑藥物中的一部分溶離到0.0 1 N鹽酸中的 量’並且換算血漿中藥物濃度使投予量就化合物（la-Ι)而 言成爲20m g/頭。此時血漿中藥物濃度變動如第13圖。 <評價結果> 如第1 3圖所示，含有羧甲醚纖維素鈉當做膨潤劑的 處方5 ’的藥物大腸吸收性，比起不含羧甲醚纖維素鈉的處 方4 ’爲大’確認水膨潤效果貢獻於吸收性提高。由此結果 可知’爲了在消化道下部提高持續吸收性，膨潤劑的存在 係爲重要。 (實施例6) 針對化合物（lb)、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纖維素 鈉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇6000、木糖醇、富馬酸 硬脂醯鈉，在硏缽中放入如表10所示重量比率，混合3 分鐘得到混合粉末。在該混合粉末中量取表1〇所示1錠 的既定量’使用單發打錠機（NE-30、岡田精工）打錠（杵形 狀：10mm 0 、平型）。 關於處方8、比較例4及比較例5在酸性水溶液的溶 離性的試驗結果如表1 1所示。 關於處方8、9及1 〇測定水合率及膨潤率，其結果如 -36- 201200165 表1 2所示。 [表 10] 處方量(mg) 比較例4 比較例5 處方8 處方9 處方10 化合物(lb) 80.8 80.8 80.8 80.8 80.8 羧基乙烯基聚合物 60.0 60.0 60.0 60.0 羧甲醚纖維素鈉 35.0 35.0 35.0 _ 35.0 聚乙烯吡咯啶酮 - 105.0 105.0 105.0 105.0 聚乙二醇6000 105.0 - - _ 木糖醇 64.8 64.8 64.8 64.8 . 富馬酸硬脂醯鈉 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 合計 360.0 300.0 360.0 325.0 295.2 表1 1] 比較例4 比較例5 處方8 〇2hr 200 rpm/50 rpm(比値） 1.9 3.5 1.2 於0.01N鹽酸中 200 rpm-50 rpm (%) 11.9 70.6 2.7 [表 12] 處方8 處方9 處方10 膨潤率（％) 196 1 16 163 水合率（％) 100 94.5 75.9 <評價結果> 比較例4及比較例5中，比値（槳葉轉速每分鐘50轉 的溶離率/槳葉轉速每分鐘200轉的溶離率），各爲κ 9及 3 .5，相對於此，處方8爲1 · 2，受轉速的影響小。又，處 方9及處方1 0中，膨潤率分別爲1 1 6 %及1 6 3 %、水合率 分別爲9 4.5 %及7 5 · 9 %，相對於此，處方8中的膨潤率爲 1 96%、水合率爲1 00%，可確認係膨潤劑的羧甲醚纖維素 鈉添加的效果。又，不含木糖醇當做水溶性賦形劑的處方 -37- 201200165 10的水合率’比起含有木糖醇的處方8、9爲低。 (實施例7) 上述處方5於酸性溶液中不易受槳葉轉速的影響，且 在中性溶液中顯示持續的溶離性並顯示良好的膨潤率及水 合率，故製造表1 3所示處方製劑。亦即，以表1 3所示比 率將藥物（la)、羧基乙烯基聚合物、木糖醇、聚乙烯吡咯 啶酮（一部份）、羧甲醚纖維素鈉、其他添加劑投入流動層 造粒機並混合後，將聚乙烯吡咯啶酮溶液（除去一部分的其 餘部分）當做黏結液進行噴霧而實施濕式造粒。將獲得的造 粒物乾燥得到造粒顆粒後，於其中加入富馬酸硬脂醯鈉， 使用V型混合機混合製成打錠用顆粒。將其以旋轉打錠機 打錠（杵型：l〇mm 0 )得到裸錠。以鍋式包衣機噴霧由羥丙 甲纖維素（hypr〇mell〇Se)2910、滑石、氧化鈦及聚乙二醇構 成的包衣基劑的水分散液於裸錠，藉此獲得膜衣錠。 就得到的製劑進行於酸性溶液中的溶離性試驗、水合 率、膨潤率的測定，結果如表14及1 5所示。 [表 13] 處方量（mg) 處方1 1 a 處方1 lb 處方1 1C 化合物（la) 3 6.4 36.4 36.4 羧基乙烯基聚合物 3 9.0 100.0 60.0 木糖醇 135.2 54.2 109.2 聚乙烯吡咯啶酮 105.0 105.0 105.0 羧甲醚纖維素鈉 30.0 50.0 35.0 虽馬酸硬脂酿納 14.4 14.4 14.4 合計 360.0 360.0 360.0 直徑（mm) 10.0 10.0 10.0 -38- 201200165 [表 14] 處方11a 處方lib 處方11c 〇2hr 於0_01N鹽酸 200 rpm/50 rpm (比値） 1.5 1.5 1.5 200 rpm-50 rpm (%) 12.9 2.8 10.8 [表 15] 處方1 la 處方1 lb 處方1 lc 膨潤率（％) 273 242 263 水合率（％) 100 100 100 <試驗結果> 處方11a至11c爲進行造粒及薄膜包衣的製劑，可確 認在酸性溶液中的平均溶離率的評價結果與錠劑大致爲同 等效果。又，處方11a至11c的製劑與實施例4、5的錠 劑同樣，於人類投予試驗中與同藥物量的水溶液投予相比 ，顯示Cmax減低及24小時後的血中濃度增大，確認有 作爲徐放製劑爲良好的曲線（profile)。 (製劑例1) 製造使用化合物當做（2)藥物的表16所示的處方製劑。 :表 1 6 ] 處方量（mg) 處方12 化合物（2) 10.0 羧基乙烯基聚合物 35.0 木糖醇 45.0 聚乙烯吡咯啶酮 50.0 羧甲醚纖維素鈉 15.0 合計 155.0 <試驗結果> 處方12的製劑於犬的生物利用度（BA)，比起化合物 (2)的既有徐放製劑（Coreg CR)，顯示1.54倍的高表現， •39- 201200165 且最高血中濃度到達時間（Tmax)比起既有徐放製劑延長2 倍以上’因此可知具有當做徐放性製劑的良好曲線。 〔產業上之利用可能性〕 本發明可利用於製造含.有化合物（1 )等藥理上有活性 的藥物的經口投予用徐放性固形製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示對於表1記載的比較例1的錠劑，於酸性 溶液中的溶離試驗（槳葉法、0.0 1N鹽酸、900mL)以槳葉 轉速200rpm與50rpm進行試驗直到2小時後，於2〇〇rpm 與5 Orpm的藥物溶離率的經時變動。 第2圖顯示對於表1記載的比較例2的錠劑，於酸性 溶液中的溶離試驗（槳葉法、0.01N鹽酸、900mL)以槳葉 轉速200rpm與50rpm進行試驗直到2小時後，於200rpm 與5 Orpm的藥物溶離率的經時變動。 第3圖顯示對於表1記載的比較例3的錠劑，於酸性 溶液中的溶離試驗（槳葉法、〇.〇 1N鹽酸、900mL)以槳葉 轉速200rpm與50rpm進行試驗直到2小時後，於200rpm 與5 Or pm的藥物溶離率的經時變動。 第4圖顯示對於表1記載的處方1的錠劑，於酸性溶 液中的溶離試驗（槳葉法、0.01N鹽酸、900mL)以槳葉轉 速200rpm與50rpm進行試驗直到2小時後，於200rpm 與50 rpm的藥物溶離率的經時變動。 第5圖顯示對於表1記載的處方1的錠劑’於中性溶 液中的溶離試驗（槳葉法、PH6.8磷酸鹽續衝液、900mL) ’ 以槳葉轉速5 Orpm進行試驗時之藥物溶離率之經時變動。 第6圖顯示對於表4記載的處方2 a的錠劑’於酸性 溶液中的溶離試驗（槳葉法、〇.〇 1N鹽酸、900mL)以槳葉 轉速200rpm與50rpm試驗直到2小時後’於200rpm與 50 rpm的藥物溶離率的經時變動。 -40- 201200165 第7圖顯示對於表4記載的處方2b的錠劑，於酸性 溶液中的溶離試驗（槳葉法、0.01N鹽酸、900mL)以槳葉 轉速2〇〇rpm與50rpin試驗直到2小時後，於200rpm與 5 Orpm的藥物溶離率的經時變動。 第8圖顯示對於表6記載的處方3的錠劑，於酸性溶 液中的溶離試驗（槳葉法、0.0 1N鹽酸、900m L)以槳葉轉 速200rpm與50rpm試驗直到2小時後，於200rpm與 50rpm的藥物溶離率的經時變動。 第9圖顯示對於表8記載的未添加膨潤基劑的處方（ 處方4)，於中性溶液中的溶離試驗（槳葉法、ΡΗ6·8磷酸 鹽緩衝液、900mL)，以槳葉轉速50rpm進行試驗時的藥 物溶離率的經時變動。 第10圖顯示對於表8記載的處方5，於中性溶液中 的溶離試驗（槳葉法、pH6.8磷酸鹽緩衝液、900mL)，以 槳葉轉速50rpm進行試驗時的藥物溶離率的經時變動。 第U圖顯示對於表8記載的處方6，於中性溶液中 的溶離試驗（槳葉法、ρΗ6·8磷酸鹽緩衝液、900mL)，以 槳葉轉速50rpm進行試驗時的藥物溶離率的經時變動。 第12圖顯示對於表8記載的處方7，於中性溶液中 的溶離試驗（槳葉法、pH 6.8磷酸鹽緩衝液' 900m L)，以 槳葉轉速50rpm進行試驗時的藥物溶離率的經時變動。 第13圖顯示將表8記載的處方4’及處方5’的錠劑（劑 量：2〇mg/頭）、及原藥水溶液（劑量：i〇mg/頭）對於絕食下的 犬進行大腸內投予時的血漿中藥物濃度變動。 【主要元件符號說明】 無》 -41 -
Claims (1)
- 201200165 七、申請專利範圍： 1 . 一種徐放性固形製劑，含有：（A)藥理上有活性的藥物、 (B)羧基乙烯基聚合物、（C)聚乙烯吡咯啶酮、及（D)羧甲 醚纖維素鈉、黃原膠或羧甲基澱粉鈉。 2 ·如申請專利範圍第1項之徐放性固形製劑，其中製劑中 的（D)成分爲羧甲醚纖維素鈉。 3 .如申請專利範圍第1或2項之徐放性固形製劑，其中製 劑中的（A)成分的含有率爲5至35重量％。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之徐放性固形製劑 ’其中製劑中的（B)成分的含有率爲5至30重量％。 5 _如申請專利範圍第1至4項中任一項之徐放性固形製劑 ’其中製劑中的（C)成分的含有率爲1〇至70重量％。 6 .如申請專利範圍第丨至5項中任一項之徐放性固形製劑 ’其中製劑中的（D)成分的含有率爲5至15重量％。 7 .如申請專利範圍第丨至6項中任一項之徐放性固形製劑 ’其中更含有糖醇。 8 .如申請專利範圍第7項之徐放性固形製劑，其中製劑中 的糖醇的含有率爲1〇至40重量％。 9 ·如申請專利範圍第7或8項之徐放性固.形製劑，其中糖 醇爲甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。 1 0 ·如申請專利範圍第7或8項之徐放性固形製劑，其中 糖醇爲木糖醇。 1 1，如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之徐放性固形製 -42- 201200165 劑，其中（A)成分爲鹼性藥物。 1 2 .如申請專利範圍第1至1 0項中任—項之徐放性固形製 劑，其中（A)成分爲選自由咔唑基氧）-3-[[2_( 鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基]-2 -丙醇、>^-(5-氯吡陡- 2-基 ）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基]-2-{[(5-甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基 )乙二醯胺、及 N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS,2R，4S)-2-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺 基}-4-([1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺構成之群 組中的化合物、其在藥理上可容許的鹽、或此等的水合 物。 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項之徐放性固形製 劑，其劑型爲錠劑。 -43-
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