TW201200136A - Pharmaceutical composition comprising a strontium salt, vitamin D and a cyclodextrin - Google Patents

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201200136 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含锶鹽、維生素D及環糊精之醫藥 組合物，且亦關於其在骨骼及治療關節疾病中之用途。 【先前技術】 錄鹽之治療用途已有描述’尤其說明於專利說明書歐洲 專利0 415 850、歐洲專利〇 813 869、歐洲專利1 534 305 及歐洲專利1 845 082中。 包含鳃鹽及維生素D之組合物已以一般方式描述於專利 申請案 WO 2004/098618 中。 包含雷奈酸鏍鹽（strontium ranelate)及維生素d之醫藥組 合物已描述於專利申請案CN 1823764中。 【發明内容】 本申請人已發現維生素D及環糊 -^ ^ -s» £ 合物中維生素D的安定性及其含量的均勻性。 應理解維生素D為膽約化醇（維生素叫、麥角駐醇㈠ 生素d2)、約二醇（25.經基維生素d3)或骨化 爹 基維生素D3)。 一参. 根據本發明用於組合物中之維生素d較佳為維生素〇。 可用於根據本發明組合物中之該等環糊精中可 ^ 取代或未經取代形式的心環糊精、 此不意指任何限制。 -糊精及γ-環糊精’ 曱：=取:之_中可能更特別地提及經-或“ "土丙土或％丁基醚取代之α_環糊精、β-環糊精万 I52174.doc 201200136 ， γ-環糊精》 較佳的環糊精係經取代之β-環糊精。 於經取代之卩-環糊精中，可更特別地提及HPBCDs(羥基 丙基-β-環糊精）、SBECDS(續丁基叫-環糊精）及甲基化或 部份曱基化β-環糊精，如DIMEB(七（26二_0曱基）-卜環 才月精）、RAMEB(任意甲基化之β-環糊精）或TRIMEB(七 (2,3,6-三-〇_曱基）_β_環糊精）。 於鋰鹽中，可更特別地提及雷奈酸锶、丙二酸锶、醋酸 鰓、L-抗壞血酸鰓、天冬胺酸鳃、硼酸鳃、樟腦酸锶、碳 酉夂鰓、酮基戊二酸鰓、檸檬酸锶、乙院續酸錄、甲酸錄、 田馬H葡萄糖酸錄、麵胺酸錄、碟酸氫錄、乳酸錄、 L-乳酸銀、L-蘋果酸錄、馬來酸銷、甲烧確酸錄、确酸 錄、草酸锶、磷酸勰、丙烷磺酸鳃、琥拍酸鳃、硫酸锶、 酒石酸鎇，及其水合物。 在根據本發明之醫藥組合物中，可更特別地提及適宜口 服者，尤其吞。燕錠及糖衣錠、0且嚼鍵、發泡鍵（池⑽-scent tablets)、分散錠、舌下錠、膠囊，及藥包…咖⑷ 顆粒。 除锶鹽、維生素D及環糊精外，根據本發明之醫藥組合 物包含-或多種賦形劑或载劑，如稀釋劑、潤滑劑、黏合 劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、調味劑（fiav〇uring agents) ° 賦形劑或載劑之實例可提及： ♦作為稀釋劑：乳糖、右旋糖(dextr〇se)、薦糖、甘露 I52174.doc -4- 201200136 醇、山梨醇、纖維素，

♦作為潤滑劑：妙石、滑石粉、硬脂酸及其鎂及飼鹽、聚 乙二醇， A ♦作為黏合劑：矽酸鋁及矽酸鎂、澱粉、明膠、甲基纖維 素羧甲基纖維素鈉及聚乙烯η比咯烷酮、麥芽糊精， ♦作為朋解劑：褐藻酸及其鈉鹽、發泡混合物、羧曱基纖 維素父聯緩甲基纖維素（croscarmellose)鈉， 為甜未劑.阿斯巴甜、安赛蜜（acesulfame)、蔗糖 素。 ’、 該醫藥組合物中㈣之百分比較佳係在包括40至99.9重 量％之間。 該醫藥組合物中锶鹽之含量較佳係在包括200 11^至2 g 之間。 °玄^藥組°物中維生素D3之含量較佳係在包括5 μβ(200 IU)及 175 Mg(70〇〇 ιυ)之間。 該醫藥組合物中環糊精之含量較佳係在包括2〇〇叫至 14〇1^之間，更佳係在包括21^至7〇1^之間。 維生素D含1及環糊精含量之間的重量比較佳係在包括 1/40 至 1/800之間。 本心月亦關於根據本發明之醫藥組合物於治療骨絡疾 病’更尤其骨質減少及骨質疏鬆症，及治療關節病之用 途。 【實施方式】 縮寫/頭字語 152174.doc 201200136 DIMEB 七（2,6-二-〇-甲基）-0-環糊精。〇1厘£6之取代程 度為14個曱基/環糊精。 HPBCD 羥基丙基-β-環糊精。 RH 相對濕度 RAMEB 任意甲基化 β-環糊精（RAndomly MEthylated

Beta-cyclodextrin)。RAMEB的平均取代程度係 12.6個甲基/環糊精。 SBECD 磺丁基醚β-環糊精 IU 國際單位，1000 IU=25 pg維生素D。 TRIMEB 七（2,3,6-三-0-曱基）-β-環糊精。TRIMEB的取 代程度係21個甲基/環糊精。 下列實例例示本發明。 實例1:維生素D3及RAMEB之複合物：

實例1A 將25 pg膽鈣化醇混入含0.975 mg含RAMEB之水或第三 丁醇中；然後藉由喷霧或冷凍乾燥法移除該溶劑。

實例1B 將25 pg膽鈣化醇混入含9.975 mg含RAMEB之水或第三 丁醇中；然後藉由喷霧或冷凍乾燥法移除該溶劑。

實例1C 將25 pg膽鈣化醇混入19.975 mg含RAMEB之水或第三丁 醇中；然後藉由喷霧或冷凍乾燥法移除該溶劑。 實例2:含有2 g雷奈酸锶及1000 IU維生素D3之藥包的醫 藥組合物 152I74.doc 201200136

實例2A 將實例1A之維生素D3及RAMEB複合物混入4 g包含2 g無 水雷奈酸錄之Protelos®顆粒中。 無水雷奈酸锶 2 g 膽鈣化醇 25 RAMEB 0.975 mg 阿斯巴甜 20 mg 麥牙糊精 400 mg 甘露醇 實例2B 948 mg 將實例1B之維生素D3及RAMEB複合物混入4 g包含2 g無 水雷奈酸销之Protelos®顆粒中。 無水雷奈酸锶 2 g 膽鈣化醇 25 \ig RAMEB 9.975 mg 阿斯巴甜 20 mg 麥牙糊精 400 mg 甘露醇 實例2C 948 mg 將實例1C之維生素D3及RAMEB複合物混入4 g包含2 g無 水雷奈酸錄之Protelos®顆粒中。 無水雷奈酸锶 2 g 膽鈣化醇 25 pg RAMEB 19.975 mg 152174.doc 201200136 阿斯巴甜 20 mg 麥芽糊精 400 mg 甘露醇 948 mg 實例3 :包含600 mg丙二酸锶及500 IU維生素D3之錠 實例3A 無水丙二酸錄 600 mg 膽鈣化醇 12.5 pg RAMEB 487.5 mg 微晶纖維素 87 mg 聚乙烯吡咯啶酮 24 mg 無水膠體矽石 5 mg 硬脂酸鎂 實例3B 5 mg 無水丙二酸懿 600 mg 膽鈣化醇 12.5 pg RAMEB 9.9875 mg 微晶纖維素 87 mg 聚乙烯吡咯啶酮 24 mg 無水膠體矽石 5 mg 硬脂酸鎂 實例3之錠的製法 針對約5000錠： 5 mg 0 小心混合3 0 0 0 g丙二酸锶及1 70 g微晶纖維素。該混合 物過篩，並然後添加120 g聚乙烯吡咯啶酮及純水（q.s.p以 152174.doc 201200136 獲得均勻的顆粒-約3 75 g)。該顆粒過篩，於4〇。〇烘乾2 V2 至3小時，並再次過篩。 小心混合25 g無水膠體矽石及265 g微晶纖維並過篩，然 後加至預先製得之顆粒及實例1之複合物（當欲製備如實例 3 A之錠時，為2,5 g複合物ία ;當欲製備如實例3B之鍵 時’為50 g複合物丨〇。 添加300 g所得混合物至25 g經過篩之硬脂酸鎂中，然 後’當獲得均勻的混合物時，才添加剩餘的混合物。 壓縮最終的混合物。 實例4 :包含798 mg醋酸銘及500 IU維生素D3之鍵。 實例4A 無水醋酸鰓 798 mg 膽鈣化醇 12.5 μβ RAMEB 487.5 mg 微晶纖維素 116 mg 聚乙稀°比哈交酮 32 mg 無水膠體矽石 6.66 mg 硬脂酸鎂 6.66 mg 實例4B 無水醋酸錄 798 mg 膽鈣化醇 12.5 Mg RAMEB 9.9875 mg 微晶纖維素 116 mg 聚乙稀π比17各σ定酮 32 mg 152174.doc 201200136 6.66 mg 6.66 mg 無水膠體矽石 硬脂酸鎂 實例4之鍵的製法。 針對約5000錠： 小心混合3990 g醋酸锶及227 g微晶纖維素。過筛該混合 物’然後添加160 g聚乙烯吡咯啶酮及純水（q.s.p以獲得均 勻的顆粒-約500 g)。過篩該顆粒，於40°C下烘乾2V2至3小 時，並再次過篩。 小心混合33.3g無水膠體矽石及353 g微晶纖維素並過 筛，然後加至預先製得之顆粒及實例1之複合物中（當欲製 備如實例4A之錠時，為2.5 g複合物丨A ;當欲製得如實例 4B之錠時，為50 g複合物1C)。 添加400 g所得混合物至33 3 g經過篩之硬脂酸鎂，然 後，s獲得均勻的混合物時，才添加剩餘的混合物。 壓縮最終混合物。

實例5.包含790 mg玻珀酸锶及500 ιυ維生素d3之旋 實例SA 無水珑ϊό酸銷 膽約化醇 RAMEB 微晶纖維素 聚乙稀η比。各π定酮 無水膠體矽石 硬脂酸鎂 790 mg 12.5 pg 487.5 mg 114.5 mg 31.6 mg 6.6 mg 6.6 mg 152174.doc 201200136 實例5B 無水琥珀酸锶 790 mg 膽鈣化醇 12.5 μδ RAMEB 9.9875 mg 微晶纖維素 114.5 mg 聚乙稀°比哈咬_ 31.6 mg 無水膠體矽石 6.6 mg 硬脂酸鎂 6.6 mg 實例5之錠的製法。 針對約5000錠： 小心混合3950 g琥珀酸鰓及224 g微晶纖維素。過篩該混 合物，然後添加158 g聚乙烯吡咯啶酮及純水（qsp以獲得 均勻的顆粒-約500 g)。過篩該顆粒，於4〇〇c下烘乾21/2至3 小時，並再次過篩。 小心混合33 g無水膠體矽石及348 g微晶纖維素並過篩， 然後加至預先製得之顆粒及實例丨之複合物中（當欲製備如 實例5A之錠時，為2.5 g複合物1A ;當欲製得如實例5]8之 錠時’為50 g複合物ic)。 添加400 g所得混合物至33 g經過篩之硬脂酸鎂，然後當 獲得均勻的混合物時，才添加剩餘的混合物。 壓縮最終混合物。

實例6 ··包含900 mg酮基戊二酸鉬及別〇 11;維生素D3之錠 實例6A 900 mg 無水酮基戊二酸鳃 】52 丨 74.doc 201200136 12.5 pg 487.5 mg 130.5 mg 36 mg 7.5 mg 7.5 mg 900 mg 12.5 pg 9.9875 mg 130.5 mg 36 mg 7.5 mg 7.5 mg

膽鈣化醇 RAMEB 微晶纖維素 聚乙埽°比b各。定酉同 無水膠體矽石 硬脂酸鎂 實例6B 無水明基戊二酸錄 膽在弓化醇 RAMEB 微晶纖維素 聚乙蝉。比p各咬酮 無水膠體矽石 硬脂酸鎂 實例6之錠的製法。 針對約5000錠： 小心混合4500 g酮基戊二酸鳃及255 g微晶纖維素。過篩 該混合物，然後添加18〇 g聚乙稀。比洛咬酮及純水（q s p以 獲得均勻的顆粒·約560 g)。過篩該顆粒，於4〇°c下烘乾 2V2至3小時，並再次過篩。 小心混合37.5 g無水膠體矽石及397 g微晶纖維素並過 篩，然後加至預先製得之顆粒及實例1之複合物中（當欲製 備如實例6A之鍵時，為2·5 g複合物1A ;當欲製得如實例 6B之鍵時，為50 g複合物1C)。 152174.doc 12 201200136 添加525 g所得混合物至37.5 g經過篩之硬脂酸鎂，然後 當獲得均勻的混合物時，才添加剩餘的混合物。 壓縮最終混合物。 實例7:實例1B之維生素D3+RAMEB複合物之安定性 測定實例1B之維生素D3+RAMEB複合物於4〇t /75% RH 下之安定性，並比較：1)純維生素D3，2)粉末形式之維生 素D3濃縮物（DSM)之安定性。 該研究係於密封的琥珀色玻璃藥瓶（用於抗生素之瓶塞 類型，氣化丁基橡膠，灰色，D13-天然铭旋轉蓋D20 mm，撕開式蓋封口）中進行。 維生素D3°/〇 時間 純維生素d3 維生素D3濃縮物 維生素d3+rameb 複合物(實例IB) to 98.0 92.7 94.3 tO+3星期 40°C/75 % RH 20.3 87.4 * 93.6 tO+6星期 40°C/75 % RH 23.1 88.1 94.3 上表顯示，根據本發明維生素D3與RAMEB之複合物的 安定性得以改善。 實例8:實例2B之醫藥組合物的安定性 在不同溫度及濕度條件下測定藥包中根據本發明實例2B 之醫藥組合物的安定性。 該等藥包係由多層複合物（紙/聚乙烯/鋁/聚乙烯）組成。 152174.doc -13· 201200136 藥包 時間 維生素D3含量(IU) 25〇C/60%RH 30〇C/65 % RH 40〇C/75 %RH to 1011.8 tO+6個星期 997.6 999.3 1014.9 tO+3個月 983.6 1000.0 986.1 tO+6個月 1017.9 998.2 998.0 上表顯示，包含於根據本發明之雷奈酸勰、維生素D及 環糊精之藥包調配物中的維生素D即使於高溫及濕度 (40°C/75% RH)條件下仍具有優良的安定性。 實例9:實例2B之醫藥組合物中（維生素D3)含量的均勻性 於10個藥包上進行該試驗。 將各藥包中所含物質加至錐形瓶中，然後添加25 ml曱 醇。攪拌該混合物歷時1小時並接著以每分鐘4000轉數離 心1 0分鐘。 再於曱醇中製備維生素D3參考溶液（濃度1 pg/ml)。藉由 加裝UV分光光度計檢測之逆相液體層析法分析該試驗溶 液。 依下述計算得到第i號（i為1至10)藥包之維生素d3含量

Xi ··

Xi=ATi/AR 其中ATi係第i號藥包之維生素D3峰值下面積， 且AR係該參考溶液層析圖譜中維生素D3峰值下面積。 平均含量XmW下表示： 152174.doc -14- 201200136

Xm=(IXi)/10 接受值（AV)，以相對於理論值之百分比表示，係由下述 公式得到： AV=(M-Xm)+k X s 其中：

Xm係平均含量，以相對於理論值之百分比表示； Μ係參考值，以相對於理論值之百分比表示：若xm<98.5 則 Μ=98·5 ;若 98.5SXm$101.5 則 M=Xm ;若 Xm>101.5 則 M=101.5 ； k係可接受值之常數（10個藥包之k=2.4)。 s係含量值Xi之標準偏差。 結果： 含量均勻性之參數 (維生素d3) 批量 L0027602 (如實例2B之藥包） 平均含量 94.4 % 變異係數 2.3 % 接受值(AV) 9.4 根據 European Pharmacopoeia 之文章 2.9.40，小於 15 的接 受值意指該含量的均勻性符合要求（L1級）。 上表因此顯示，包含於根據本發明雷奈酸鋰、維生素D 及環糊精之藥包調配物中之維生素D的含量具有符合監管 要求的均勻性。 152174.doc 15

Claims (1)

1. 201200136 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成份之鰓鹽及維生素 D，及作為賦形劑之環糊精，及一或多種其它惰性、無 毒的醫藥上可接受之賦形劑或載劑。 2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該維生素〇係膽鈣化醇 (維生素D3)。 3. 如請求項2之醫藥組合物，其中維生素D3之劑量係1〇〇〇 IU。 4，如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該環糊精係 經取代之β-環糊精》 5·如請求項4之醫藥組合物，其中該ρ·環糊精係經一或多個 甲基、經基丙基或績丁基峻基團取代。 6.如請求項5之醫藥組合物，其中該經取代之卜環糊精係選 自HPBCDs(羥基丙基_β_環糊精）、SBECDs(磺丁基醚β-環 糊精）及甲基化或部份甲基化β_環糊精。 7·如請求項6之醫藥組合物，其中該經取代之卜環糊精係 RAMEB。 8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中維生素£)含 量與環糊精含量間之重量比係在包括1/4〇至1/8〇〇之間。 9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中該锶鹽係選 自雷奈酸鰓（strontium ranelate)、丙二酸锶、醋酸锶、L_ 杬壞血酸鳃、天冬胺酸锶、硼酸鳃鹽、樟腦酸鳃、碳酸 锶、酮基戊二酸锶、檸檬酸锶、乙烷磺酸鋰、甲酸錕、 田馬SiL ia葡萄糖酸懿、麵胺酸錄、峨酸氫錄、乳酸 J52174.doc 201200136 ίο. 緦、L_礼酸鳃、L-蘋果酸錕、馬來酸鳃 硝酸锶、草醆鳃、磷酸鳃、丙烷磺酸鳃 酸锶、酒石酸鳃及其水合物。 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物， 且爵鍵、發泡鼓（effervescent tablets) (sachets)顆粒的形式。 '甲烷磺釀鳃、 、琥珀酸鳃、琉 其係呈吞嚥錠、 、分散旋或藥包 11.12. 13. 如請求項9之醫藥組合物，其中該锶鹽係雷奈酸锶。 如請求項11之醫藥組合物，其係呈藥包顆粒的形式。 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其係用於治療 骨熬·疾病或關節病。 152174.doc 201200136 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 152174.doc