TW201200134A - Transdermal testosterone device and delivery - Google Patents

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201200134 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文描述用於經皮傳送睪固酮之組合物及方法。 本申請案主張2009年12月1曰申請之u.s· 61/265 41 1之優 ，先權，該案之全部内容係以引用之方式併入本文中。 【先前技術】 本發明大體上係關於經皮藥物傳送系統，且更特定言之 係關於用於傳送睪固_之經皮藥物傳送系統。熟知❹ (例如）包括含有藥物之靨感黏著劑的貼片的經皮系統作為 透過皮膚傳送藥物之方法。然而，仍需求一種經設計用於 傳送諸如筆固_的特定藥物之經皮藥物傳送系統，及㈣ 定需求一種展現所需藥物動力學性質的更小經皮藥物傳送 作為劑型的經皮傳送系統（黏著劑貼片）已是過心年來 大量專利申請案的目標’其產生許多專利但相比之下商業 產品極少。對此領域中之卫作者而言，相對少量的商举產 =並^驚奇。耗法規、經濟及市場障礙在限制市場上產 『數…一定作用’但更難倒人的是開發可達到滿足醫 币及患者要求所需的物理及藥物動力學參數的經皮傳 =^務。於商業產品發展期間待考慮之參數可包物 =、藥物穩定性(例如，如可由與其他組份 =互二所…預定使用期間内以所需傳送速 性：：療里之樂物，在施用之解剖位置處有充足黏著 、、有最小不舒適的完整性(例如，極小的捲曲、摺 152469.doc 201200134 皺、脫層及滑動），在使用期間及移除期間與之後的刺激 及致敏及移除後之最少殘留黏著劑（或其他組份）。由製 造及患者觀點來看’尺寸亦係重要的，且由患者觀點來 看，外觀為重要的。商業產品發展之物理製造及生產態樣 (例如，材汁斗、設備及勞力之特性及成本）與法規符合㈣ 需之支援分析方法亦可能係重要的。 在開發一種商業經皮藥物傳送系統時考量的物理參數 中，經常指定尺寸（例如，施用位置的表面積），且其受限 2其他物理&藥物動力學需纟’諸如所需藥物傳送速率及 每曰劑量。通常而言，相較開發仍展現可接受藥物動力學 性質的較小經皮藥物傳送系統，開發將可在期望治療期間 内以目標治療濃度達成藥物傳送的㈣「大 送系統較為容易。再者，由於尺寸直接影響成本：傳 組份材料之成本、包裝材料之成本、生產及製造設備之成 本、相對於每次運行時間之產量之勞力成本等），且患者 通常偏愛較小系統而非較大系統（基於美觀緣故及舒適度 兩者，此因較小表面可允許使用較低侵害性之黏著劑之 故）’故需求一種更小的經皮藥物傳送系統。 【發明内容】 根據一實施例，提供一種經皮藥物傳送系統，其包括界 定一活性表面積的一含藥物層且包括含睪固酮之聚合物基 質’其中該系統包含少於0.3 mg/cm2之睪固酮且獲得以活 性表面積計至少約0.7 pg/cm2/小時’諸如至少約〇 89 Kg/cm"小時之睪固酮通量。在一些實施例中，聚合物基質 I52469.doc 201200134 包括包含丙烯酸系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性pvp之 聚合物摻混物。在一些實施例中，聚合物基質包含約2-25 重量％之丙稀酸系黏著劑，約45-70重量％之聚石夕氧黏著 劑，約2-25重量％之可溶性PVP，約〇-1 5重量％之滲透促進 劑’約0.1-10重量％之睪固酮，及視需要約〇 001_〇」重量0/〇 之抗氧化劑，其皆係以聚合物基質之總乾重計。在一些實 施例中’聚合物基質包括約20重量％之丙烯酸系黏著劑， 約59重置％之聚石夕氧黏著劑，約12重量％之可溶性p vp， 約6.0重量。/◦之油醇’約2_3重量％之睪固酮，及視需要約 0.01重量％之丁基羥基甲苯，其皆係以聚合物基質之總乾 重计。在一些實施例中，丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑 係以基於丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑之總重量計約 1 : 2至約1 : 6之比例存在。 在一些實施例中，滲透促進劑包括油醇或二丙二醇或兩 者。 在—些實施例中，聚合物基質包括在選自由至少i天， 乂 2天，至少3天，至少4天至少5天至少6天及至少7 天組成之群的時期内有效傳送治療有效量之睪固酮的睪固 如 a 在一 ^實施例中，聚合物基質包括在至少3天期 有效傳送至少3〇〇 gg/天睪固酮量的睪固酮含量。 、在一些實施例中，聚合物基質具有大於約10 mg/cm2之 塗覆番旦 里。在一些實施例中，聚合物基質具有選自由約 12.0，的丨 • .，約13.0及約B mg/cm2組成之群的塗覆重 量。 152469.doc 201200134 根據一些實施例，提供一種包括含睪固酮之聚合物基質 的經皮藥物傳送系統，其中該系統具有28.0 cm2之約 5 〇%(包括約14 Cm2)的活性表面積，及可有效傳送至少3 〇〇 Pg/天的每曰睪固酮量。 根據一些實施例，提供一種用於投與睪固酮之方法，其 包括施用於有需要之個體之皮膚或黏膜的經皮藥物傳送系 統’其包括界定一活性表面積之一含藥物層及包括含睪固 嗣之聚合物基質，其中該系統包括少於0.3 mg/cm2之睪固 酮且獲得以活性表面積計至少約〇 7叫^爪2/小時，諸如至 少約0.89 pg/Cm2/小時之睪固酮通量。在一些實施例中， 該系統具有28.0 cm2之約50%(包括約14 cm2)之活性表面 積’且可有效傳送至少300 μ§/天的每曰睪固酮量。 根據一些實施例，提供一種製造用於投與睪固酮之經皮 藥物傳送系統的方法，其包括形成包含睪固酮及含丙烯酸 系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性PVP之聚合物摻混物的 聚合物基質’及將該聚合物基質施用於一支撐層，以使該 系統包括少於0.3 mg/cm2之睪固_。在一些實施例中，該 系統具有28.0 cm2之約50%，包括約14 cm2之活性表面積。 在一些實施例中，聚合物基質包括約2〇重量％之丙烯酸系 黏著劑，約59重量。/。之聚矽氧黏著劑，約12重量％之可溶 . 性PVP，约6.0重量❶/。之油醇，約2_3重量％之睪固酮及視需 - 要約0.01重量％之丁基羥基甲苯，其皆係以聚合物基質之 總乾重計。在一些實施例中，聚合物基質係以大於約1〇 mg/Cm2之塗覆重量施用於支撐層。在一些實施例中聚合 I52469.doc ⑧ 201200134 物基質塗覆重量係選自由12.0，約12.5，約13.0及約15 mg/cm2組成之群。 【實施方式】 經皮傳送系統之領域遭受需要平衡許多不同競爭因素， 以開發展現（例如）臨床效力及令人滿意之耐磨性，同時仍 可被患者接受的商業產品的問題。例如，當選擇經皮傳送 系統之尺寸時，必須平衡有利於較小尺寸之因素（諸如成 本較低、黏著劑性能較好及改進的美觀性）對有利於較大 尺寸之因素（諸如目標傳送速率（通量）及每日劑量）。

Intrinsa® 經皮睪固_ 產品（由 Watson Pharmaceuticals Inc. 製造）係28 cm2且含有8.4 mg之睪固酮。因此’ In trinsa®產 品包括0.3 mg/cm2睪固酮。據稱intrinsa®產品每日可傳送 300 pg睪固酮。 根據一些實施例，本發明提供一種用於經皮傳送睪固酮 之經皮藥物傳送系統，其具有較jntrinsa⑧小之活性表面積 但獲得約等於或大於lntrinsa®產品的每日劑量β例如，本 發明包括以較小尺寸系統獲得約等於intrinsa⑧產品之每曰 劑量的經皮藥物傳送系統。提供更小的系統而不犧牲每曰 劑量之能力表現了重大改進。 申请者驚訝地發現調整含藥物黏著劑層之塗覆重量可用 於調節每單位面積之通量，且因此可開發獲得相當每曰劑 量之更小的經皮藥物傳送系統。由於一般選擇塗覆重量以 控制傳送持續期間，但通常並不理解此會影響傳送速率， 故此結果係令人驚奇的。因此’雖然技術中已知增加塗覆 I52469.doc 201200134 重量以提供更長時期的傳送，但並不知曉增加塗覆重量可 增加傳送速率或通量，因此允許開發一種更小但維持每日 劑量之系統。 此外申明者驚奇地發現本文所述之含藥物黏著劑層獲 得大於Intrinsa®產品的每單位面積之通量，但具有相似的 每單位面積藥物量。此允許開發獲得相當每曰劑量之更小 的經皮藥物傳送系統。由於申請者可以更少的藥物獲得相 當的藥物傳送，故此結果係令人吃驚的。 根據一些態樣’提供用於經皮傳送睪固酮之經皮藥物傳 送系統及方法。在特定實施例中，該等系統較其他已知之 筆固明裝置（諸如由Watson Pharmaceuticals Inc.製造之 Intnnsa®)展現增加之通量，且因此展現增加之每單位面 積之藥物傳送。例如，在一些實施例中，該等系統展現大 於約0.45 pg/cm2/小時（Intrinsa®產品所展現的）之通量，諸 如至少約0.70 Kg/em2/小時之通量，包括至少0.70 pg/cm2/ 】時之通量’包括至少約0.89 pg/cm2/小時，至少0.89 μ§/εηι2/小時’至少約1.0 pg/cm2/小時，至少1.0 pg/cm2/小 時’至少約1.5 pg/crn2/小時，及至少1.5 pg/cm2/小時之通 量。在一些實施例中，本文所述之該等系統獲得在呈少3 天之時期内，包括3天之時期，或4天或更長之時期内炱少 約0.70 pg/cm2/小時，包括至少〇 7〇 pg/cin2/小時，至少約 〇·89 gg/cm2/小時，至少〇·89 pg/Cm2/小時，至少約1·〇 μ&/(:ιη2/小時，至少 1.〇 pg/cm2/小時，至少約 1_5 pg/cm2/小 時或至少1_5 pg/cm2/小時之通量。 152469.doc 201200134 在一些實施例中，該等系統具有較其他已知睪固酮裝置 更V里之每單位面積的藥物但仍獲得有效藥物傳送。例 如，在一些實施例中，該等系統具有使每單位面積的睪固 酮含量係少於Intrinsa⑧產品之〇3 mg/cm2睪固酮，諸如每 單位面積之藥物量為約0.28 mg/cm2的塗覆重量。 匕根據些悲樣，本發明允許使用更小的農置來獲 得相當的藥物傳送。 定義 除非另外疋義，否則本文所用之技術及科學術語具有本 發明所屬技術一般熟練者一般理解之意思。本文參照熟悉 技術人士已知之各種方法。所參照之闡述此等已知方法的 公開案及其他材料之全部内容係以仿佛完全闡述的引用方 式併入本文中。可使用熟悉技術者已知之任何適宜材料及/ 或方法來實施本發明。然而，描述特定材料及方法。除非 另有指明，否則在以下說明書及實例中所提及之材料、試 劑及其類似物係可獲自商業來源。 如本文所用，除非明確陳述僅指示單數，否則單數形式 「一」及「該」指示單數及複數兩者。 術語「約」及通常使用的範圍（無論是否經術語約修飾） 意指所涵蓋之數字不限於本文所闡述之精確數字，而係意 欲指實質上在引述範圍内然不脫離本發明範疇之範圍。如 本文所用，熟悉技術者當瞭解「約」且其可在其所使用之 内容的一定程度上變化。若使用熟悉技術者並不明瞭其所 使用之内容的術語，則「約」將意指高達特定術語之正或 152469.doc 201200134 負 10%。 如本文所用片語「實質上無」通常意指所述之組合物 (例如’經皮藥物傳送系統、聚合物基質等）以論述組合物 的總重量計包括少於約5重量％，少於約3重量％，或少於 約1重量％之排除組份。 如本文所用’「個體」指示需要藥物治療之任何動物， 包括人類。例如，個體可係罹患可以睪固酮治療或預防之 病況或處於發展為該病況之風險中’或可係使用睪固酮用 於保健目的者。 如本文所用，片語「治療有效量」及「治療濃度」意指 分別於個體中提供對在需求此治療的個體中投與藥物的特 定藥理反應的藥物劑量或血|濃度。應強調的是即使技術 熟練者認為此劑量係治療有效量，但藥物之治療有效量或 治療濃度在治療本文所述病況/疾病中並不始終有效。僅 為方便起見，以下參照成人個體提供例示性劑量、藥物傳 送量…療有效量及治療濃度。技術熟練者可根據治療特 定個體及/或病況/疾病所需的標準實務調整此等量。 如本文所用，「活性矣^面藉1 Ju Ιμ. 積」意私經皮藥物傳送系統之 含藥物層的表面積。 如本文所用，「塗霜番吾 , 復董里」係扣經皮藥物傳送系統之 性表面積的每單位面積含藥物層之重量。 如本文所用，「睪固酮 自杯 匕括雄激素類固醇，諸如睪 酮、醋酸睪固酮、庚酸睪固_、 内酸·睪固酮、17-β-環戊 酸睪固酮、菸鹼酸睪固酮、苯 G螋睪固酮、及在第17位 152469.doc ⑧ 201200134 具有基團之非醋類（諸如睪固酮17_氣酸半縮駿。 二2所Γ「通量」(亦稱為「滲透速率」)係定義為 =二::或黏膜組織的吸收，及由菲克(Fick)第-擴 J=-D (dCm/dx) cm2/秒計之藥物通過 物穿過皮膚或黏膜之 其中J係以g/cm2/秒計之通量，d係以 皮膚或黏膜之擴散係數及dCm/dx係藥 濃度梯度。 本文所用，術5吾「經皮」係指藉由與皮膚或黏膜直接 接觸而傳送、投與或施用藥物。此傳送、投與或施用亦稱 為皮膚、經皮、經黏膜及頰内投與。如本文所用，「皮 膚.」包括皮膚及黏膜，其包括口腔、頰内、鼻内、直腸及 陰道黏膜。 如本文所用，「經皮藥物傳送系統」係指包含在施用於 皮膚（或以上所指之任何其他表面）時釋放㈣酮之組合物 的系統（例如’裝置）。經皮藥物傳送系統可包括-含藥物 層’及視需要之一背襯層及/或釋離襯墊層。在一些實施 例中，經皮藥物傳送系統係呈實f上非水性固體形式，其 可服貼至其將接觸的表面，且可維持此接觸以便於局部施 用而無不利的生理反應，及在局部施用於個體期間不會因 水性接觸㈣顯分解。許多此料統係技射已知且可於 市面購得，諸如經皮藥物傳送貼片。如下所述，在一實施 例中，經皮藥物傳送系統包括含感壓黏著劑或生物黏著劑 的含藥物聚合物基質，且適於直接施用於使用者（例如個 I52469.doc 201200134 體）之皮膚。在其他實施例中，聚合物基質係非黏著劑且 可具有用於施用及黏附於使用者皮膚之分離黏著構件（諸 如分離黏著劑層）。 如本文所用，「聚合物基質」係指含有一或多種藥物之 聚合物組合物。在一些實施例中，基質包含感壓黏著劑聚 合物或生物黏著劑聚合物。在其他實施例中，基質不包含 感壓黏著劑或生物黏著劑。如本文所用，若聚合物本身具 有黏著特性，或若其因添加增黏劑、可塑劑、交聯劑或其 他添加劑而用作黏著劑，則其係一種「黏著劑」。因此， 在一些實施例中，聚合物基質包含其中溶解或分散有睪固 酮的感壓黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物。聚合物基質 亦可包含增黏劑'可塑劑、交聯劑、增強劑、共溶劑、填 料、抗氧化劑、增溶劑、結晶抑制劑或本文所述之其他添 加劑。美國專利6,024,976描述根據本文所述經皮系統為有 用之聚合物摻混物。美國專利6,024,976之全部内容係以引 用之方式併入本文中。 如本文所用，術語「感壓黏著劑」係指藉由施加極微小 壓力而瞬間黏附於大多數基板且維持永久黏性之黏彈性材 料。若聚合物本身具有感壓黏著特性或因與增黏劑、可塑 劑或其他添加劑混合而用作壓感黏著劑，則其係屬於如本 文所用術語意思的感壓黏著劑。 術語感壓黏著劑亦包括不同聚合物之混合物及不同分子 量之聚合物（諸如聚異丁烯（PIB))的混合物，其中各所得混 合物係感壓黏著劑。在最後情況下，混合物中較低分子量 152469.doc 12 201200134 = 係「增黏劑」，該術語係指除分子量外 興+力八4的聚合物不同的添加劑。 2實施例中’聚合物基質係在室溫下之感壓黏著劑 有用於經皮藥物傳送技術中的黏著劑的其他所要求特 性。此等特性包括對皮膚的良好黏附、可剝離或以i他方 式移除而Μ質上損傷皮膚之能力、老化仍保持黏性等。 在-些實施例中，聚合物基質具有使用示差掃描量熱儀量 測在，力-70 C及0 C間的玻璃轉變溫度（Tg)。 如本文所用’術語「基於橡膠之感壓黏著劑」係指且有 感壓黏著劑特性及含有至少—種天'然或合成彈性體聚；；物 的黏彈性材料。 在一些實施例中，經皮藥物傳送系統包括將經皮藥物傳 送系統黏附於使用者皮膚之一或多種額外I，諸如一或多 種額外聚合物基質層、或—或多種黏著劑層。在其他實施 例中，經皮藥物傳送系統係單塊的，此意指其包括含有其 中〉谷解或分散有藥物之壓感黏著劑或生物黏著劑的單一聚 合物基質層，且無速率控制薄膜。 經皮藥物傳送系統亦可包括藥物不可滲透的背襯層或 膜。在一些實施例中，背襯層係與聚合物基質層之一面相 鄰。當存在背襯層時’其保護聚合物基質層（及存在之任 何其他層體）免受環境損害及防止在使用期間損失藥物及/ 或釋放其他組份於環境中。適用作背襯層之材料係技術中 所熟知且可包含聚酯、聚乙烯、醋酸乙烯酯樹脂、乙烯/ 醋酸乙烯醋共聚物、聚氣乙烯、聚胺基曱酸酯及其類似物 152469.doc 201200134 之膜、金屬箔、不織布、布料及市售層壓材料。典型背襯 材料具有在2至1000微米範圍中之厚度。例如，3M之 Scotch PakTM 1〇12或973 2背襯材料（具有乙烯醋酸乙烯酯共 聚物熱封層之聚酯膜）係可用於本文所述之經皮藥物傳送 系統中。 經皮藥物傳送系統亦可包括釋離襯墊，其相較於背襯層 一般係位於該系統之相對面的鄰近處。若存在之釋離襯 墊，則使用前將其自該系統移除’以暴露出聚合物基質層 及/或黏著劑層，然後局部施用。適用作釋離襯墊的材料 係於技術中所熟知且包括Dow Corning Corporation稱為 Bio-Re丨ease®襯膜及Syl_off(g) wo(兩者係基於聚矽氧）與 3M之 1020、1022、9744、9748及 9749 Scotchpak™ (經氟 代聚合物塗覆之聚酯膜）的市售產品。 經皮藥物傳送系統可封裝或提供於包裝中，諸如先前技 術中用於-般的經皮藥物傳送系、統或特^言之經皮畢固明 樂物傳送系統之袋裝（p_hstGek)材料。例如，DuPont Surlyn®可用於袋裝材料中。 士本文所用$塊」經皮藥物傳送系統可包括背襯層 及/或釋離襯墊，且可提供於包裝中。 根據一些貫施例，經皮筚物值详备& — '、傳送系統包括一含藥物聚合 物基質層，其包括含丙烯酴糸 埽系聚&物、聚矽氧聚合物及可 /容性PVP的感壓黏著劑摻混物。 丙稀酸系聚合物 術5吾「丙稀酸系聚合物 於本文中係如同技術中與「聚 152469.doc 201200134 丙烯酸酯」、「聚丙烯酸系聚合物」及「丙烯酸系黏著劑」 交替使用。丙烯酸系基聚合物可係各種丙烯酸或酯之任何 均聚物、共聚物、三元共聚物及其類似物。在一些實施例 中’丙烯酸系基聚合物係黏著劑聚合物。在其他實施例 中’丙烯酸系基聚合物經由添加增黏劑、可塑劑、交聯劑 或其他添加劑而用作黏著劑。 丙烯酸系聚合物可包括共聚物、三元共聚物及多元共聚 物。例如’丙烯酸系聚合物可係各種丙烯酸之任何均聚 物、共聚物、三元共聚物及其類似物。在一些實施例中， 丙烯酸系聚合物組成聚合物基質之約2重量％至約95重量〇/0 之聚合物含量’包括約3%至約90%及約5%至約85%，諸如 2%至95% ’ 3%至90%及5%至85%。在一些實施例中，丙稀 酸系聚合物之量及類型係視所用之睪固酮的類型及量而 定。 適用於實施本發明之丙烯酸系聚合物包括一或多種丙稀 酸單體及其他可共聚單體的聚合物。丙烯酸系聚合物亦包 括丙烯酸烷酯及/或曱基丙烯酸烷酯及/或可共聚合的第二 單體或具有官能基之單體的共聚物。亦涵蓋丙烯酸系基聚 合物基於其等官能基之組合。具有官能基之丙烯酸系基聚 合物包括除非官能性單體單元以外尚含有具有自由官能基 的其他單體單元之共聚物及三元共聚物。單體可係單官能 性或多官能性。藉由改變所添加之每一種類型單體的量， 可如技術中已知改變所得丙烯酸系聚合物的内聚性質。在 一些實施例中’丙烯酸系聚合物係由至少50重量％之兩稀 152469.doc 201200134 酸酯或丙烯酸烷酯單體、0至20%可與丙烯酸酯共聚合的 官能性單體、及0至40%之其他單體組成。 可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸及曱基丙烯酸及丙烯 酸烧醋或曱基丙稀酸烧S旨’諸如丙稀酸甲g旨、丙稀酸乙 酯、丙稀酸丙酯、丙稀酸戊酯、丙稀酸丁酯、曱基丙稀酸 丁酯、丙稀酸己酯、甲基丙稀酸曱酯、曱基丙烯酸己酯、 丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁 酯、曱基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯 '曱基丙烯酸 異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙 稀酸癸酯、曱基丙稀酸癸酯、丙烯酸十二烧酯、曱基丙婦 酸十二烧酯、丙烯酸十三烧酯、曱基丙烯酸十三烧酯、丙 烯酸縮水甘油酯及相應的甲基丙烯酸酯。 非官能性丙烯酸系基聚合物可包括不具有或實質上不具 有自由官能基的任何丙烯酸系基聚合物。 可使用的可與以上丙烯酸烷酯或曱基丙烯酸烷酯共聚合 的g旎性單體包括丙稀酸、甲基丙稀酸、馬來酸、馬來酸 肝、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯醯胺、二甲基丙 烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二曱基胺基乙酯、曱基丙烯酸二 曱基胺基乙酯、丙烯酸第三丁基胺基乙酯、曱基丙烯酸第 二丁基胺基乙酯'丙烯酸甲氧基乙酯及甲基丙烯酸甲氧基 乙酯。 本文所用，目此性單體或基團」係一般在丙烯酸系 基聚合物中之單體單元，其具有直接修飾丙烯酸系基聚合 物或提供進一步反應位點的反應性化學基團。官能基之實 152469.doc 201200134 例包括羧基、環氧基、羥基、項醯氧基及胺基。具有官能 基之丙稀酸系基聚合物除以上所述之非官能性單體單元 外’尚含有具有自由官能基的其他單體單元。單體可係單 官能性或多官能性。此等官能基包括羧基、羥基、胺基、 酿胺基、環氧基等。一般的叛基官能性單體包括丙稀酸、 甲基丙烯酸、衣康酸、馬來酸及巴豆酸。一般的經基官能 性單體包括曱基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙醋、丙稀 酸經甲酯、甲基丙稀酸經甲酯、丙稀酸經乙酯、甲基丙稀 酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、曱基丙烯酸羥丙酯 '丙烯酸羥 丁酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸羥戊酯、甲基丙烯酸羥 戊酯、丙烯酸羥己酯、曱基丙烯酸羥己酯。如上所指出， 在一些實施例中’丙烯酸系聚合物不包括此等官能基。 適用於實施本發明之丙烯酸系黏著劑的其他細節與實例 描述於 Satas， 「Acrylic Adhesives」，Handbook of

Pressure-Sensitive Adhesive Technology，第二版，第 396-456 頁（D. Satas編輯），Van Nostrand Reinhold，New York (1989) ’「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers」， Polymer Science and Engineering，第 1卷，第 2版，第 234-268 頁，John Wiley & Sons，（1984);美國專利第 4,390,520號；及美國專利第4,994,267號中，其全體之全部 内容皆係以引用之方式明確併入。 適宜的丙烯酸系聚合物亦包括可於市面購得之感壓黏著 劑’諸如 National Starch and Chemical Corporation,

Bridgewater，N.J.以商標名DURO-TAK®出售之丙烯酸系基 152469.doc 17 201200134 黏著劑（諸如 DURO-TAK® 87-2287、-4098、-2852、 -2196、-2296、-2194、-2516、-2070、-2353、-2154、 -2510、-9085、-9088及73-93 01)。其他適宜的丙烯酸系黏 著劑包括由 Roehm Pharma GmbH, Darmstadt，Germany以商 標名EUDRAGIT®出售之彼等，由Cytec Surface Specialties，St· Louis，Μο·以商標名 GELVA® Multipolymer Solution 出售之彼等（諸如 GELVA® 2480、788、737、 263、1430、1753、1151 ' 2450、2495、3067、3071、 3087及3 23 5)。例如，可使用在聚合鍵中具有反應性官能 性OH基之經基官能性黏著劑。此類型黏著劑之非限制性 商業實例包括 GELVA® 737、788 及 1151 與 DURO-TAK® 87-2287、-4287、-2510及-2516兩者。 發聚合物 術語「聚矽氧基」聚合物係與如本文所用且如於技術中 已知之術語矽聚合物、矽氧烷、聚矽氧烷及聚矽氧交替使 用。適宜的聚矽氧基聚合物亦可係感壓黏著劑。因此，在 二貫知例中，聚石夕氧基聚合物係黏著劑聚合物。在其他 貫施例中聚石夕氧基聚合物藉由添力σ增黏劑、可塑劑、交 聯劑或其他添加劑而用作黏著劑。 適且的聚石夕氧烧包括聚石夕氧感壓黏著劑，其係基於兩種 主要組份：（i)聚合物或膠及（ii)增黏樹脂。經由在適宜的 有機揮發性溶劑（諸如醋酸乙酿或庚院）中的縮合反應，藉 、膠（奴為局分子量聚二有機矽氧烷）與樹脂交聯以形 成三維錢鹽結構’可製備得聚妙氧絲著劑。可調整樹 I52469.doc 201200134 脂對聚合物之比以修飾聚矽氧烧黏著劑的物理性質β

Sobieski 等人，「Silicone Pressure Sensitive Adhesives，」 Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,第 2 版，第 508-517 頁（D· Satas 編輯），Van Nostrand Reinhold，

New York (1989)。 例示性聚矽氧基聚合物係黏著劑（例如，可黏合於局部 施用位點），包括感壓黏著劑。具有降低之矽烷醇濃度的 聚矽氧基聚合物之說明性實例包括聚矽氧基黏著劑（及封 端聚石夕氧烧黏著劑），諸如美國專利號Re· 35,474及美國第 6,3 37,086號中所述之彼等’該等案之全部内容係以引用之 方式併入本文中，且其等可於市面購自Dow Corning Corporation(Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland，Michigan)，如 BIO-PSA® 7-4100、-4200及-4300 產品系列’及由相容性有機揮發性溶劑（諸如醋酸乙酯或 庚烷）製造且可以其等BIO-PSA® 7_4400系列、_45〇〇系列 (諸如-4502)及-4600系列購得之非致敏性、感壓黏著劑。 在以下美國專利第 4,591,622、4,584,355、4,585,836、 及4,65 5,767號中提及可用於本文所述聚合物基質及組合物 與方法中之聚石夕氧感壓黏著劑的其他細節及實例，該等案 之全部内容係以引用之方式明確併入本文中。亦應瞭解亦 涵蓋用於本文所述聚合物基質及方法中之聚石夕氧流體。 在一些實施例中’聚矽氧烷組成聚合物基質之約9%至 約97%，包括約8%至約97%及約14%至約94%，諸如9。/〇至 97%、8%至97%及14%至94%之聚合物含量。 152469.doc 19 201200134

可溶性PVP 在一些實施例中，聚合物基質包括可溶性PVP。已發現 可溶性PVP在防止黏著劑類型經皮藥物傳送系統中之藥物 (諸如睪固酮）結晶上極其有效。可溶性PVP亦可調節藥物 之經皮滲透速率。

術語「PVP」或「聚乙烯基吡咯啶酮」係指含有N-乙烯 基》比咯啶酮作為單體單元之聚合物（均聚物或共聚物）。典 型的PVP聚合物係均聚PVP及醋酸乙烯酯乙烯基吡咯啶酮 共聚物。均聚PVP為醫藥工業所已知，且有各種名稱，包 括 Povidone 、 Polyvidone 、 Polyvidonum 、可溶性 Polyvidonum及聚（1 _乙浠基_2_0比口各0定酮）〇醋酸乙稀醋乙稀 基。比洛σ定酮共聚物為醫藥工業所已知，如Copolyvidon、 Copoly vidone 及 Copolyvidonum。當參照PVP使用術語「可 溶性」時，其意指聚合物可溶解於水且通常並不實質上交 聯，且具有小於約2,000,000之分子量。通常參見Buhler， KOLLIDON.RTM.: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992)。 所使用之可溶性PVP之量及類型可依存在之睪固酮的量 及類型以及黏著劑之類型而定，但可經由常規實驗輕易地 決定。一般而言，PVP係以基於聚合物基質的總重量計約 1重量％至約20重量％，較佳約5重量％至約15重量％之量存 在。然而，取決於所用特定藥物及摻混物之所需性質， PVP之量可高於20%，例如高達40%。可溶性PVP可具有約 152469.doc •20· 201200134 2,000 至 1，100,000 之分子量，包括 5,〇〇〇 至 100 000 及 7,〇〇〇 至54,000。在一些實施例中，可溶性pvp具有約17〇〇〇至 約90,000之分子量’諸如約17,000至約6〇〇〇〇，包括17〇〇〇 至90,000及 17,000至60,000。 在一些實施例中’聚合物基質包括可溶性PVP與基於橡 膠的感壓黏著劑及聚丙烯酸酯聚合物，諸如丙稀酸系聚合 物、聚矽氧烷及可溶性PVP之摻混物。在一些實施例中， 摻混物係經選擇以影響藥物傳送之速率。更具體言之，可 選擇複數種包括可溶性聚乙稀基η比洛咬闕的聚合物（其可 月色具有不同的藥物溶解度參數且彼此可能不相混溶）以調 節藥物在聚合物基質中之溶解度，由此控制系統中之藥物 的最大濃度及調節通過皮膚之藥物傳送。 可調節丙烯酸系基聚合物及聚矽氧基聚合物之量，以修 改聚合物基質中之藥物的飽和濃度而影響藥物自該系統及 通過皮膚之傳送速率。在一些實施例中，以約2 : %至約 96 : 4，包括約2 : 98至約90 : 10及2 : 98至約86 : 14，諸 如 2 : 98至 96 : 4 ’ 2 : 98至 90 : 10及 2 : 98至 86 : 14的重量 比使用丙浠酸系基聚合物及聚矽氧基聚合物。 在經皮藥物傳送系統中之睪固酮的重量濃度一般係約 0.1至約50%，包括約〇:1至約4〇%及約〇 3至約薦，諸如 0.1至50%、0.1至40%及〇3至3〇%，其皆係基於聚合物基質 之總重量。在一些實施例中，該睪固酮係睪固酮，且係以 約0.1至10%，包括約〇丨至約5%，諸如〇」至1〇%及〇」至 5%之量存在，其皆係基於聚合物基質之總乾重。不管經 152469.doc 201200134 皮藥物傳送系統中係存在高載量或低載量之睪固鯛，皆可 調配壓感黏著劑組合物以維持可接受之剪切、黏性及剝離 黏著性質》 穩定劑 在一些實施例中，聚合物基質包含使睪固酮穩定之穩定 劑。例如，睪固酮可經調配具有諸如丁基羥基甲苯 (BHT)、丁基羥基苯曱醚（BHA)、抗壞血酸基棕櫚酸酯、α_ 生育紛及其醋、檸檬酸及梧酸丙醋及其混合物之抗氧化 劑。在一些實施例中，可使用以聚合物基質乾重計約 0.001至約0.1重量％之量，包括約0.01重量％，諸如0 01重 量％的穩定劑。 其他組份 在一實施例中’聚合物基質包含滲透增強劑。「渗透增 強劑」係已知可加速藥物傳送通過皮膚之試劑^此等試劑 亦被稱為加速劑、輔劑及吸收促進劑，且本文總稱為「增 強劑」。此類試劑包括具有不同作用機理者，包括具有（例 如）藉由改變角質層保留水份的能力、軟化皮膚、改良皮 膚渗透性、用作滲透助劑或毛囊打開劑或改變皮膚狀態 (包括邊界層）而改良經皮吸收功能的彼等試劑。 說明性的滲透增強劑包括（但不限於）多羥基醇，諸如二 丙一醇、丙二醇及聚乙二醇；油類，諸如撖視油、角紫、稀 及羊毛脂；脂肪醚，諸如十六醚及油醚；脂肪酸酯，諸如 肉豆蔻酸異丙酯；屎素及尿素衍生物，諸如影響角蛋白維 持水份的能力之尿囊素；影響角蛋白滲透性之極性溶劑， 152469.doc •22· 201200134 、甲基辛基亞砜、二甲基月桂醯 異山梨醇'二甲基縮丙酮化物、 諸如二甲基癸基氧化碟 胺、十^一院基°比u各咬酮、 二曱亞颯、癸基甲基亞砜及二甲基甲醯胺；軟化角蛋白的 水揚酸；作為滲透輔助劑的胺基酸；料毛囊打開劑的終 鹼酸苯甲醋；及改變皮膚及投與藥物之表面狀態的較高分 子量脂族表面活性劑’諸如月桂基硫酸鹽。其他試劑包括 油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛_、τ基化絲甲苯、 生育酚、醋酸生育酚 酸異丙醋。 亞麻油酸生育酚、油酸丙酯及棕橺 在一實施例中，渗透增強劑係油醇。在另-實施例中， 滲透增強劑係二醇，諸如二丙二醇、丙二醇、丁二醇或聚 乙二醇。在其他實施例中’滲透增強劑包含至少兩種渗透 增強劑之混合物。例如’渗透增強劑可包括油醇及一或多 種多經基醇’諸如丙三醇、二丙二醇、了謂、丙二醇。 例如’滲透增強劑可包括油醇及二丙二醇。 在-些實施例中，滲透增強劑係以基於聚合物基質之乾 重計，高達聚合物基質乾重之約地之量使用，包括高達 3〇重量❶/。，高達約20重量％，包括2〇重量％，或高達約1〇 重量。/。，冑達U)重量％，或高達5重量％，包括高達5重量 %。在-些實施例+ ’滲透增強劑係以約5%至約15%，諸 如5%至1 5 /。之量使用。在具體實施例中，滲透增強劑包括 :醇與二丙二醇之混合物，其合計約為聚合物基質之_ 里〆〇 t。物基質可進-步包括各種增稠劑、填料及已知 用於經皮藥物傳送系統中之其他添加劑或組份。 152469.doc •23- 201200134 欲併入聚合物基質中之睪固酮量係隨特定藥物、所需治 療效果及系統提供治療之時間範圍而異。對大多數藥物而 言，在傳送中藥物之通過皮膚將係速率限制步驟。基於在 系統提供治療之時間範圍中通過皮膚之藥物量來選擇系統 中之藥物的最少量。在一些實施例中，用於經皮傳送睪固 酮之系統係在約1天，約3天，約7天或更長的期間内使 用。因此，在一實施例中，系統包含足以在1天至3天、7 天或更長期間内（包括1天、2天、3天、4天、5天' 6天、7 天或更長）傳送治療有效量藥物的藥物（例如睪固酮）量。 在一些實施例中，藉組合物傳送之治療有效量的睪固酮 係約100至約500 μβ/天，包括100-500 μβ/天及100_45〇叩/ 天，及進一步包括至少約300 μ§/天，包括300 μ§/天。因 此，在一些實施例中，經皮藥物傳送系統包括可有效獲得 約 100 至約 500 μ§/天，包括 100_500 μ§/天或 1〇〇45〇 μ§/ 天，或至少約300 pg/天，包括3〇〇 pg/天之傳送的睪固酮 量。如上所指出，在一些實施例中，此等速率係在至少約 1天，包括至少約3天及至少約7天，諸如至少丨天，至少2 天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天及至少了天的 施用期間内獲得。 在-些實施例中，經皮藥物傳送系統包括較ΐιηΓί·⑧產 品更少量之睪固酮，但獲得相當的藥物傳送。例如，在一 些實施例中’根據本發明之經皮藥物傳送系統可㈣咖2 裝置中3有，力4 mg，包括3.94 mg睪固納，且獲得與在28 Cm2裝置中含有約8 mg(包括8.4 mg)畢固酮的論丨·⑧產品 I52469.doc ⑧ •24· 201200134 相當的藥物傳送β y- it 些實施例中，該系統包括聚合物基質，其包含以聚 &物基質之乾重計約1至約70重量❶/〇，包括約2至約25重量 /〇之丙烯酸系基聚合物量，諸如2-25重量〇/0之丙烯酸系基 聚合物。 在一些實施例中，該系統包括聚合物基質，其包含以聚 &物基質之乾重計約5至約7〇重量％ ’包括約45至約70重 量/°之聚石夕氧聚合物量，諸如45-70重量％之聚矽氧聚合 物。 在一些實施例中’該系統包括聚合物基質，其包含以聚 σ物基質之乾重計約1至約3 0重量。/〇，包括約2至約2 5重量 /〇之可溶性PVp量’諸如2_25重量。/。之可溶性ρνρ。 在一些實施例中’該系統包括聚合物基質，其包含以聚 &物基為之乾重計約1至約1 〇重量％，包括約4至約8重量％ 之油醇量’諸如4_8重量❶/。之油醇。 在一些實施例中，該系統包括聚合物基質，其包含以聚 合物基質之乾重計約1至約1〇重量。/。，包括約5至約1〇重量 %之二丙二醇量，諸如5-10重量％之二丙二醇。 在一些實施例中，該系統包括聚合物基質，其包含以聚 合物基質之乾重計約0.001至約〇」重量％，包括約〇 〇1重量 %之抗氧化劑（諸如丁基羥基曱苯（ΒΗΤ))量，諸如〇〇1重量 %之丁基羥基甲苯（ΒΗΤ)。 在一些實施例中，該聚合物基質包含約2-25重量％丙缔 酸系黏著劑，約45-70重量％聚矽氧黏著劑，約2-25重量 152469.doc -25- 201200134 可溶性PVP ’約0-15重量。/。滲透增強劑，及約〇 i_1〇重量0/〇 睪固酮及視需要之約〇.001至約〇.丨重量％丁基羥基甲苯 (BHT) ’其皆係基於聚合物基質之乾重。在具體實施例 中’聚合物基質包含約20重量％之丙烯酸系黏著劑，約59 重量％之聚矽氧黏著劑，約12重量％之可溶性pvp，約6重 量/〇之油醇’約2-3重量％之睪固酮及視需要之約〇 〇 1重量 %之丁基羥基曱苯（BHT)。 在一些貫施例中’丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑係以 基於丙稀酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑的重量約1 : 2高至小 於約1 · 7，諸如高至約1 : 6之比例存在。例如，在一些實 施例中，丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑係以基於丙烯酸 系黏著劑與聚矽氧黏著劑之重量約1 : 2、丨：3、1 : 4、 1 . 5或1 · 6之比例存在。在具體實施例中，丙烯酸系黏著 劑與聚矽氧黏著劑係以基於丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著 劑之重量為1 · 2.8之比例存在。 如上所指出，在聚合物基質包含感壓黏著劑或生物黏著 劑之實施例中，聚合物基f可充作系統（例如，儲集器裝 置）之黏著劑部份，或可充作多層系統之一或多層。或 者，其中溶解或分散有藥物之包含感麼黏著劑或生物黏著 劑的聚合物基質可組成單塊裝置。在聚合物基質不包含黏 著劑，但替代（例如）包含聚合物藥物儲集器之實施例中， 如熟習此項技術者所熟知，其可組合一或多個黏著劑層， 或周圍黏著劑部份使用。 在-些實施例中，該系統基本上係由聚合物基質層組 152469.doc -26 - ⑧ 201200134 成。就「基本上由聚合物基質層組成」而言，其意指系統 不含有會影響藥物傳送之任何其他㈣，諸如額外的速率 控制聚合物層、速率控制薄膜或藥物儲集器層。然而，應 瞭解基本上由聚合物基質層組成之系統可包含背襯層及/ 或釋離襯墊。 如上所述’在-些實施例中，該系統具有較供女性使用 之其他已知睪固酮裝置(諸如由Wat_ Pharmaceuticals

Inc.製造之Intdnsa⑨）更大的通量，且因此展現每單位面積 活性表面積之增加之藥物傳送。例如，在―政實施例中， 系統展現大於Intdnsa⑧產品所展現之約q 45 μ—2/小時 的通量’諸如約兩倍之通量，諸如約0.89 μ〆/小時的 通量。在一些實施例中，本文所述系統在至少約！天，包 括至少約3天及至φ & 7工a + 、’’勺天之時間内’諸如至少.1天，至少2 天’至少3天，至少4 + 4天至少5天，至少6天及至少7天 内，獲得至少約0 7 , 2 ’ ·叫/cm /小時’包括至少0.7 pg/Cm2/小 夺匕括至）約〇.89叫/⑽2/小時，及至少0.89 pg/cm2/小 夺f至八·勺1,0叫/咖2/小時，包括至少1.0 pg/cm2/小時的 通量。 在一些實施例中，該系統具有不同於其他已知睪固酮裝 置之塗覆重量。力 — 在一些貫施例中，聚合物基質具有大於約 gCm之塗覆重量。在—些實施例中，聚合物基質具 有選自由約12 η ΛΑ 、·勺12.5，約13.0及約1 5 mg/cm2組成之群 的塗覆重量。 "* 包例中’ §亥系統具有小於Intrinsa®產品之0.3 152469.doc -27- 201200134 mg/cm2睪固_的每單位面積活性表面積的睪固酮量，諸如 約0.28 mg/cm2之睪固酮量。 該系統可係適用於經皮施用之任何形狀或尺寸。在—4b 實施例中，3亥等系統係小於intrinsa⑧產品，但獲得相當的 母曰劑量。例如’該等系統可具有Intrinsa產品活性表面積 之50%的活性表面積，諸如28 cm2之約5〇%，並傳送相當 於Intrinsa ®產品的睪固酮每曰劑量’諸如至少約3〇〇 天之睪固酮量。在一實施例中，該系統具有約14 cm2之活 性表面積’並傳送相當於28 cm2 Intrinsa ®產品之睪固酉同 每曰劑量，例如約300 pg/天。 本文所述之聚合物基質可藉由技術中已知之方法製備。 聚合物基質可藉由技術中已知之方法形成為系統。例如， 可藉由技術t已知之方法將聚合物基質材料施用於背襯層 及釋離襯墊，並形成為適合使用之尺寸及形狀。 例如，在形成聚合物基質後，可以熟習此項技術者已知 之任何方式使其與支撐層（諸如釋離襯墊層或背襯層）接 觸°此等技術包括壓延塗覆、熱熔塗覆、溶液塗覆等。 例如’可藉由混合聚合物基質之組份，將基質材料施用 於諸如背襯層或釋離襯墊的支撐層，並移除任何殘餘溶劑 來製備聚合物基質。可在任何階段中加入睪固酮。在一實 施例t ’將所有的聚合物基質組份，包括睪固酮，混合在 一起。在另一實施例中’將除睪固酮以外之聚合物基質組 份混合在一起，然後於其中溶解或分散睪固酮。步驟順 序、成份量、及攪拌或混合之量及時間可由熟練實施者決 152469.doc 201200134 定並最優化。例示性的一般方法係如下： ^適宜量之可溶性PVP、溶劑、增_及有機溶劑（例 如甲本、或醋酸乙醋及/或異丙醇)並於容器中徹底混合在 一起。 將睪固酮及待使用之任何抗氧化劑（諸如ΒΗΤ)添加入該 混合物中，並進行攪拌直至藥物均勻混合於其中。 然後將適宜量之聚石夕氧烷及丙稀酸系聚合物加入藥物混 合物中’並徹底混合。 接著將調配物轉移至塗覆操作，其中將其以受控指定厚 f塗覆於防護性釋離襯塾上。然後使經塗覆之產品通過供 箱以去除所有的揮發性處理溶劑。 接著將釋離襯墊上之乾燥產品結合於背襯材料並繞成 卷’用於儲存。 自卷形材料模切出適宜尺寸及形狀之「系統」，然後裝袋。 技術中已知適用於製造本文所述系统的其他製造方法。 在一些實施例中，提供一種藉由將本文所述之系統施用 於有需要之個體之皮膚或黏膜，而實現睪固酮（諸如睪固 酮)之經皮藥物傳送之方法。在一些實施例中，該系統包 括睪固酮，且該系統係在至少約丨天，至少約2天，至少約 3天，至少約4天，至少約5天，至少約6天或至少約7天， 諸如1、2、3、4、5、6或7天之期間内施用。在一些實施 例中，該方法可在施用期間内在個體中有效獲得治療濃度 之畢固’。如上所指出，一般睪固酮劑量係在至少約1 〇〇 至約500 pg/天，包括i〇〇_5〇〇 gg/天及ι〇〇·45〇 gg/天，包括 152469.doc -29- 201200134 至少約300 μβ/天，包括300 pg/天之範圍内。 在一些實施例中，本文所述系統係經設計供女性患者， 包括接受睪固酮治療充血性心力衰竭的女性患者使用。在 其他實施例中，本文所述系統係經設計供接受荷爾蒙替代 治療或改善其等性慾治療的女性患者使用。在一些實施例 中，本文所述系統可經設計適用於男性患者。 包括以下具體實例作為本文所述經皮藥物傳送系統及聚 合物基質的說明。此等實例決非意欲限制本發明之範圍。 本發明所屬技術熟練者當明瞭本發明之其他態樣。 實例1 製備具有以下組合物之聚合物基質： 成份 在最终乾燥產 品中之重量。/〇 聚矽氧聚合物（BIO PSA 4502) 59.74 丙烯酸系聚合物(Gelva 788) 20.00 PVP (Povidone 30) 12.00 油醇 6.00 丁基化羥基甲苯 0.01 睪固酮usp，cm 2.25 總共 100.00 將聚合物基質以12.5 mg/cm2的塗覆重量施用於Scotch PakTM 1022釋離襯墊，並施用Scotch Pak™ 9732(聚乙烯）背 概材料。製備活性表面積為14 cm2之個別系統。將系統封 裳於Surlyn® 0.0007袋裝材料中。 進行人類屍體皮膚滲透研究，以定量測定通過角質層之 有效滲透。藉由熱分離技術自剖開厚度的冷凍保存屍體皮 152469.doc 201200134 膚獲得角質層。自層壓材料切割5/16，，直徑的樣品，一式 四份，並安放於角質層之1/2"切割部份上。將此等樣品置 於經改質之Franz擴散細胞上。使受體充有含於去離子水 中之7.5 mL 0.9% NaCl及0.01% NaN3。將細胞維持於恒溫 32°C下並以約300 rpm磁力攪拌。在指定時間點，受體相 樣品之受體相被完全替換。藉由使用Waters HpLC儀器之 高效液相層析（HPLC)定量此等樣品。在5(rc(管柱溫度）下 使用 C-8(15 cm X 4.6 mm)5 μπι粒度管柱（由 MetaChem

Technologies, Inc.，Torrance，Calif.製造之 HYPERSIL)。 圖1圖示相較Intrinsa ® (♦，底線），來自根據本發明 (·’上線）之經皮傳送系統之經時（〇_96小時）的睪固酮通量 (gg/cm2/hr)。 圖2圖示相較Intrinsa(g) (♦，底線），根據本發明（·，上 線）之經皮傳送系統之經時（0-96小時）的每單位面積傳送藥 物累積量（pg/crn2)。 結果顯示根據本發明之系統獲得較Intrinsa®產品大之通 量’且儘管其尺寸明顯更小’仍可獲得每日治療劑量（諸 如在三至四天内至少3 00 pg/天）。 【圖式簡單說明】 圖1圖示相較lntrinsa ® (♦)’來自根據本發明（φ)之經皮 傳送系統之經時（〇_96小時）的睪固酮通量（pg/cm2/hr)。 圖2圖示相較Intrinsa® (♦)’根據本發明（·）之經皮傳送 系統之經時（〇_96小時）的每單位面積傳送藥物累積量 (Pg/cm2)。 152469.doc •31-

Claims (1)

1. 201200134 七、申請專利範圍： 1·—種經皮藥物傳送系統，其包括界卜活性表面積i 含樂物層及包括含睪固酮之聚合物基質，其中該系统勺 括夕於〇.3 mg/cm2睪固酮且獲得以活性表面積計至少 gg/cm2/小時之睪固酮通量。 2·如請求们之經皮藥物傳送系統，其中該系統獲得以活 性表面積計至少〇 89叫/(^2/小時之畢固嗣通量。 3. 如請求項1之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 含-種聚合物摻混物’其包含丙烯酸系黏著劑、聚矽 黏著劑及可溶性PVP。 4. 如請求項!之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 含約2-25重量％之丙烯酸系黏著劑，約45-70重量％之: 矽氧黏著劑，約2-25重量。/。之可溶性pvp，約5_15重量^ 之滲透促進劑，及約0.^0重量％之睪固酮，其皆係以聚 合物基質之總乾重計。 5. 如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該滲透增強劑包 含油醇。 6. 如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該組合物進—步 包含選自由丁基經基甲苯（BHT)、丁基羥基笨甲峻 (BHA)、抗壞血酸基棕櫚酸酯、α_生育酚及其酯、檸檬 酸及掊酸丙酯及其混合物組成之群之抗氧化劑。 7. 如請求項6之經皮藥物傳送系統，其中該抗氧化劑包含 ΒΗΤ。 8. 如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該丙烯酸系黏著 152469.doc 201200134 劑與聚矽氧黏著劑係以基於丙烯酸系黏著劑與聚硬氧黏 著劑之總重量約1 : 2至約1 : 6之比例存在。 9. 如請求項1之經皮藥物傳送系統’其中該聚合物基質包 含在選自由至少1天、至少2天、至少3天、至少4天至 少5天、至少6天及至少7天組成之群的期間内有效傳送 治療有效量之睪固酮的睪固酮量。 ’ 10. 如請求項1之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 - 含有效傳送至少約100至約500 μ§/天之睪固酮量的睪= 酮量。 11. 如請求項1之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 含有效傳送至少約100至約450 μ§/天之睪固酮量的睪固 嗣量。 12. 如請求項1之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 含有效傳送至少約100至約45〇 μ§/天之睪固酮量的睪固 晒量。 13. 如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質包 含約20重量％之丙烯酸系黏著劑，約59重量％之聚矽氧 黏著劑，約12重量％之可溶性ρνρ ,約6重量％之油醇， 及約2-3重量％之睪固酮，其皆係以聚合物基質之總乾重 計。 . 14. 如請求項13之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質進 · 一步包含以聚合物基質之總乾重計約〇〇1重量％之 BHT。 15_如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質具 152469.doc ⑧ 201200134 有大於約1 0 mg/cm2之塗覆重量。 16. 如請求項4之經皮藥物傳送系統，其中該聚合物基質具 有約12.5 mg/cm2之塗覆重量。 17. -種包括含睪固酮的聚合物基質的經皮藥物傳送系統， 其中該系統具有14.〇 em2之活性表面積且有效傳送每天 至少300 之睪固酮量。 18. -種投與睪固嗣之方法，其包括將—經皮藥物傳送系統 施用於有需要之個體的皮膚或黏膜，該經皮藥物傳送系 統包括界定一活性表面積之一含藥物層及包括含晕固酮 之聚合物基質’其中該系統包括少於〇3叫—2睪固酮 且獲得以，¾性表面積計至少G 7 小時的睪固嗣通 量。 19. 如請求項18之方法，其中該系統獲得以活性表面積計至 少0.89 pg/cm2/小時的睪固酮通量。 20. 如請求項18之方法，其中該系統具有約14〇 之活性 表面積且有效傳送每天至少約3〇〇叫之睪固酮量。 21· 一種製造用於投與睪固酮之經皮藥物傳送系統的方法， 其包含形成含睪固ϋΐ的聚合物基質及包含丙稀酸系黏著 劑、聚矽氧黏著劑及可溶性PVP之聚合物摻混物，及將 該聚合物基質施用於一支撐層以使該系統包含少於〇 3 mg/cm2之睪固酮。 22. 如請求項21之方法，其中該系統具有約i4 〇 em2之活性 表面積。 23. 如请求項21之方法，其中該聚合物基質包含約重量％ 152469.doc 201200134 之丙烯酸系黏著劑’約5 9重量。/。之聚矽氧黏著劑，約1 2 重量％之可溶性PVP ’約6重量％之油醇，及約2-3重量％ 之睪固酮，其皆係以聚合物基質之總乾重計。 24. 如請求項23之方法’其中該聚合物基質進一步包含以該 聚合物基質之總乾重計約0.01重量％之BHT。 25. 如請求項21之方法’其中該聚合物基質係以大於約1〇 mg/cm2之塗覆重量施用於該支撐層。 26. 如請求項21之方法，其中該聚合物基質塗覆重量係約 12.5 cm2。 152469.doc