TW201136898A - Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative - Google Patents

Description

201136898 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭不内容係關於4_{(1S，2S)_2_[((R)_4_環丁基·2_甲基 六氫口比嗓小基）艘基]_環丙基}·苯甲酿胺之至少一種固體^ 式。本揭示内容亦係關於至少一種包括至少一種本文所述 ㈣形式之醫藥組合物、使用該等固體形式及包括其之醫 藥組合物之方法、及製備該等固體形式之方法。 【先前技術】 ，在藥物組合物之調配中’期望活性藥物物質呈可便利地 進订處置及處理之形式。此在以下角度較為重要：獲得商 業亡可行之製備方法，且亦隨後製備包括活性藥物物質之 醫藥調配物。另外，在藥物組合物之製財，期望在投與 患者後提供Μ於藥物之可靠、重現性辣定之血漿濃度曲 線。 活性成份之化學穩定性、„穩定性、㈣存壽命亦係 因素藥物物質、及含有其之組合物較佳應能夠有效 儲存可觀之時間’同時活性組份之物理化學特性（例如， 其化學組成、密度、吸濕度及溶解度)並不顯示明顯變 化另外，期望提供呈盡可能化學純形式之藥物物質。 亦期望提供藥物之有·體形式’其在—些情形下可提 供特定期望特性’例如易於處置、易於製備適宜醫藥調配 物、及更可靠之溶解度特徵。 業内仍需要具有一或多種有利物理性質之4-{(1S’2S)_2-[叫4-壞丁基·2_甲基六氫咐嗪小基读基]環丙基卜苯甲 153917.doc 201136898 醢胺之固體形式，該等有利物理性質係（例如）穩定性 & 解度、可處理性、及生物可用性。 y 【發明内容】 ’該化合物I _曱基六氫η比 構（I)進行閣 本文實施例係關於「化合物I」之固體形式 係由化學名稱4-{(lS，2S)-2-[((R)-4-環丁基·2 °秦-1-基）幾基]-環丙基}-苯甲酿胺及化學結 述，如下文所示：

本文所述之其他實施例係關於至少一種包括至少一種本 文所述固體形式之醫藥組合物、使用本文所述固體形式及 醫藥組合物之方法、及製備該等固體形式之方法。 【實施方式】 一實施例提供化合物I之實質上結晶之固體形式。術語 「實質上結晶J包含以重量計之結晶度大於20%、大於 30%、大於40%、大於50%、大於60%、大於70%、大於 80%、大於90%、大於95%、大於97%、大於98%、或大於 99%。 另一實施例提供化合物I之部分結晶之固體形式。術語 153917.doc 201136898 「部分結晶」包含結晶度小於20重量°/。、小於10重量％、 或小於5重量％。結晶度（％)可由熟習此項技術者使用各種 技術測得，包含但不限於（例如）XRPD、SS-NMR光譜、 FT-IR光譜、FT-拉曼（Raman)光譜、DSC熱分析、TGA分 析、微量熱法、及DVS分析。 又一實施例提供化合物I之實質上純之固體形式。在具 體實施例中，術語「實質上純」包含以重量計相對於除化 合物I外之化合物固體形式之試樣係大於50%化學純、大於 60%化學純、大於70%化學純、大於80%化學純、大於90% 化學純、大於95%化學純、大於98%化學純、或大於99% 化學純之化合物。化學純度程度（％)可由熟習此項技術者 使用各種技術來測定，包含但不限於（例如）NMR光譜、高 效液相層析（HPLC)、質譜（MS)、及元素分析（例如，燃燒 分析）。在具體實施例中，術語「實質上純」包食以重量 計相對於除所選固體形式外之固體形式（例如，其他晶體 形式或非晶型形式）所選固體形式之試樣係大於50%物理 純、大於60%物理純、大於70%物理純、大於80%物理 純、大於90%物理純、大於95%物理純、大於98%物理 純、或大於99%物理純之固體形式。物理純度程度（％)可 由熟習此項技術者使用各種技術測定，包含但不限於（例 如）XRPD、SS-NMR光譜、FT-IR光譜、FT-拉曼光譜、DSC 熱分析、TGA分析、微量熱法、及DVS分析。 又一實施例提供化合物I之形式I之固體形式。代表性形 式I材料之XRPD圖案、DSC溫度記錄圖、TGA溫度記錄 153917.doc 201136898 圖、DVS等溫線、SS_NMR光譜、FT_IR光譜、及ft_拉曼 光譜示於圖1-6中。在特定實施例中，化合之形式丨實質 上結晶。在其他特定實施例中，化合物〖之形式丨實質上純 淨。在其他特定實施例中’化合物I之形式I實質上結晶及 實質上純淨。 Ba 再一實施例係關於具有包括基本上如表丨中所定義峰之 XRPD圖案的化合物I之形式I。 業内已知可獲得具有一或多種取決於量測條件（例如所 用之設備、試樣製備或機器）之量測誤差的XRpD圖案。特 定而言，通常已知XRPD圖案中之強度可端視量測條件及 試樣製備而有所波動》舉例而言，熟習XRpD技術者應認 識到，峰之相對強度可根據所測試試樣之取向及所用儀器 之類型與設置而有所變化。熟習此項技術者亦應認識到， 反射位置可受試樣位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零 校正影響。試樣之表面平面性亦可具有較小影響。因此， 熟習此項技術者應瞭解，本文所示之繞射圖案數據不應理 解為具有絕對性’且可提供實質上等同於本文所揭示彼等 XRPD圖案之XRPD圆案的任_結晶形式皆屬於本揭示内容 之範圍内。熟習此項技術者進—步應瞭解，XRpD 2θ值可 在合理範圍内有所變化，例如，在士〇 1〇20至±〇 2。20之範 圍中。XRPD之原理闡述於諸如以下出版物中：Gia_zz〇, 專人（1995)，Fundamentals 〇f Crystallography, Oxford

University Press ; Jenkins，R 及 Snyder，r l (1996)， Introduction t0 X_Ray p〇wder Diffract〇metry，j〇hn 1539l7.doc 201136898

Wiley及 Sons，New York ;及1〇1^，11.?.&八16\311(161>，[.£· (1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley及 Sons，

New York o 另一貫施例係關於具有基本上如圖1中所繪示XRPD圖宰 之化合物I之形式I。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任一個、兩個、 三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個處之 岭之XRPD圖案的化合物I之形式I :約5 3、約8 5 '約 10.6、約 15.5、約 16.3、約 18.0、約 ι8 4、約 19 3、約 2〇.9、約21·4°2Θ(在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任一處之峰之 XRPD圖案的化合物I之形式I:約5·3、約85、約1〇6、約 15·5、約 16,3、約 18.0、約 18.4、約 19.3、約 2〇 9、約 21 4〇20 (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任兩處之峰之 XRPD圖案的化合物Ϊ之形式1:約5.3、約85、約1〇6、約 15.5 ' 約 16.3、約 18.0、約 18.4、約 19 3、約 2〇 9、約 2ΐ 4〇2θ (在使用約1.54埃波長之輻射量测時）。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任三處之峰之 XRPD圖案的化合物Ϊ之形式1:約5.3、約85、約1〇6、約 15.5、約16.3、約18.〇、約18.4、約19.3、約20.9、約21_4。29 (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任四處之峰之 —圖案的化合物1之形式1:約5.3、約8.5、約10.6、約 153917.doc 201136898 15.5、 約 16.3、約 18.0、約 18·4、約 19.3、約 20.9、約 21.4〇2θ (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另-實施例係關於具有包括下列位置中任五處之峰之 XRPD圖案的化合物1之形式1:約5.3、約8.5、約1().6、約 15.5'約16.3、約18.0、約184、約193、約2〇9、約214、 (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包括下列位置中任六處之峰之 XRPD圖案的化合物I之开彡—、τ .从^ 物之^式1 .約5.3、約8.5、約10·6、約 15.5、 約 16.3、約 18.0、約 18 4、的 ι〇 1 4 約 H3、約 20_9、約 21·4°2Θ (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有句枯 、，、有包括下列位置中任七處之峰之

XRPD圖案的化合物j之形式I u .約 5.3、約 8.5、約 10.6、約 15.5、 約 16.3、約 18.0、約 18 4、的 8.4 約 19.3、約 20.9、約 21·4°2Θ (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包祍 $巴枯下列位置中任八處之峰之 XRPD圖案的化合物I之形式j· 心式1 ·約5.3、約8.5、約1〇 6、約 15.5、 約 16.3、約 18.0、約 18 4、έ •、勺 19.3、約 20.9、約 21.4°2Θ (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有舍括 令巴括下列位置中任九處之峰之 XRPD圖案的化合物I之形式j . .約5.3、約8.5、約10.6、約 15.5、 約 16.3、約 18.0、約 18 4、的 1η。 •、，勺 19.3、約 20.9、約 21·4〇2θ (在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一實施例係關於具有包括 令ι括下列十個位置處之峰之 XRPD圖案的化合物I之形或T .认广 々式1 .約5.3、約8.5、約10.6、約 153917.doc 201136898 15.5、 約 16.3、約 18 〇、幼 1 Q , Λ .、，々 I8·4、約 19.3、約 20.9、約 21·402θ (在使用約1 _54埃波長之輻射量測時）。 在另一實施例中，化合物I之形式I具有包括至少-個選 自約5.3，.，勺8.5及約18.〇。20處之峰2XRPD圖案（在使用 約1.54埃波長之輻射量測時）。 在另一實施例中，化合物1之形式I具有包括至少兩個選 自約5·3、約8.5、及約18.〇。20處之峰之XRpD圖案（在使用 約1.54埃波長之輻射量測時）。 在一實施例中，化合物！之形式】具有包括約ΐ8〇〇2β處之 峰之XRPD圖案（在使用約i.54埃波長之輕射量測時）。 在另-實施例中，化合W之形式工具有包括約Μ及約 19.3。20處之峰之XRPD圖案（在使用約154埃波長之輕射量 測時）。 在另-實施例中，化合物！之形式j具有包括約53、約 18.0、及約19·3°2Θ處之峰之XRPD圖案（在使用約i M埃波 長之輻射量測時）。 在另一實施例中，化合物I之形式Ϊ具有包括約53、約 8.5、 及約18.0〇2Θ處之峰之XRPD圖案（在使用約1 M埃波長 之輻射量測時）。 在另一實施例中，化合物〗之形式〗具有包括約53、約 8.5、 約18.0、及約19·302θ處之峰之xrpD圖案（在使用約 1.5 4埃波長之輻射量測時）。 在另一實施例中，化合物I之形式j具有包括約5 3、約 8.5、 約16.3、約18.0、及約19.3。20處之峰之XRPD圖案（在 153917.doc •9- 201136898 使用約1.54埃波長之輻射量測時）β 在另一實施例中，化合物I之形式丨具有包括約5 3、約 8.5、約 16.3、約 18.0、約 19.3、約 20.9、及約 21.4。20處之 峰之XRPD圖案（在使用約1.54埃波長之輻射量測時）。 另一貫施例係關於具有基本上如圖2中所繪示Dsc溫度 記錄圖之化合物I之形式I。 眾所周知，DSC之起始及峰溫度以及能量值可因（例如） 試樣純度及試樣尺寸且因儀器參數、尤其溫度掃描速率而 有所I化。因此，所示D S C數據不應理解為絕對值。熟習 此項技術者可設置用於示差掃描熱量測定儀之儀器參數以 便可根據標準方法收集與本文所示數據相匹配之數據，該 等標準方法係（例如）彼等闡述於H6hne，G w H等人， (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin 中者。 在另一實施例中，化合物I之形式Z具有包括起始溫度為 約133.5°C之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。 在另一實施例中，化合物I之形式〗具有包括峰溫為約 135.3°C之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。 在另一實施例中’化合物I之形式I具有在約2〇它與約 130°C之間並不顯示明顯吸熱事件的Dsc溫度記錄圖。 另一實施例係關於具有基本上如圖3中所緣示之TGA溫 度記錄圖的化合物I之形式I。 眾所周知，TGA蹤跡可因（例如）試樣尺寸且因儀器參 數、尤其溫度掃描速率而有所變化。因此，所示之TGA數 153917.doc •10· 201136898 據不應理解為絕對值。 上在-實施例中’化合物！之形式】具有包括重量損失小於 試樣總重量之約1%(例如，小於約〇 75%、小於約〇 5%、 小於約0.25%、或約〇%)的TGA溫度記錄圖（在自約2代加 熱至約100°c時）。 在另一實施例中，化合物工之形式1具有包括重量損失小 於試樣總重量之約1%(例如，小於約0.75%、小於約 .5% j於約0.25%、或約0%)的TGA溫度記錄圖(在自約 l〇〇°C加熱至約i6〇°c時）。 在另一實施例中，化合物1之形式！並不含有實質量之溶 劑（例如，水、乙酸乙醋_Ac)、及/或乙猜（acn))。在特 定實施例中，以重晉古+，仆人τ 直量计化合物1之形式I含有小於約3〇/〇、 小於約2%、小於約1%、小於 m75%、小於約0.5%、小於 約0.25%、或小於約〇」％之溶 〜合例如，水、EtOAc、及/或 ACN)。 在另一實施例中，化合物1之形式Η系非溶劑化形式。 在另一實施例中，化合物！之形式j無水。 另一實施例係關於具有基本 +上如圖4中所續示之d VS等 溫線的化合物I之形式I。 眾所周知，DVS等溫線可因Γ你丨tu (例如）试樣純度及試樣尺寸 且因儀器參數、尤其在實驗期 功間所用之平衡準則設置而有 所邊化。因此，熟習此項技術 ^ ^ 汀考應理解，所示DVS數據不 應理解為絕對值。 在另一實施例中，化合 (元式I具有包括質量增益小 153917.doc •11· 201136898 於試樣總質量之約3%(例如，小於約2 5%、小於約2%、小 於約1.5%、或小於1%)的DVS等溫線（在約環境溫度下之相 對濕度（RH)自約0% RH增加至約9〇% rh時）。 在另一實施例中，化合物I之形式i具有包括質量增益介 於試樣總質量之約1.2%與約K6%間（例如，約i 4%)的Dvs 等溫線（在約環境溫度下RH自約〇% RH增加至約90% RH 時）。 在另一實施例中，化合物I之形式〗具有包括質量增益小 於試樣總質量之約2°/。（例如，小於約i 5%、小於約、或 小於約0.5%)的DVS等溫線（在約環境溫度下之RH自約〇% RH增加至約70% RH時）。 另一貫施例係關於具有基本上如圖5中所繪示之CP_MAS SS-NMR光譜的化合物I之形式I。 在另一實施例中，化合物〗之形式Ϊ具有呈現下列ppm值 中任一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八 個、九個、十個、十一個、十二個、或更多處之峰的CP_ MAS SS-NMR光諸：約 171.06 ;約 144.17 ;約 131.76 ;約 127.53 約 60.47 ;約 54.52 ;約 52.92 ;約 51.56 ;約 50.78，約 45.95 ;約 45.04 ;約 40.79 ;約 28.50 ;約 24.58 ; 約 23.71 ;約 18.13 ;約 15.75 ;約 15.29 ;約 14.37 ;約 13.67，及約 13.11 ppm。

在另一實施例t，化合物J之形式I具有呈現約丨7 i J ppm、約 144.2 ppm、及約 131.8 ppm處之峰的 CP-MAS SS- NMR光譜。 153917.doc •12· 201136898 在另一實施例中，化合物〗之形式τ具有呈現約6〇 5 ppm 及約40.8 ppm處之峰的CP-MAS SS-NMR光譜。 在另一實施例中，化合物〗之形式j具有呈現約28 5 ppm 處之峰的CP-MAS SS-NMR光譜。 在另-實施例中’化合物Ϊ之形式！具有呈現約i8」ppm 處之峰的CP-MAS SS-NMR光譜。 在另一實施例t，化合物j之形式1具有呈現約144 m、約13.7 ppm、及約13」_處之峰的cp_MAs ss_ a ppm NMR光譜 另-實施例係關於具有基本上如圖6中料示之叩瓜光 言普（上部光譜）的化合物I之形式I。 在另一實施例中，化合物J之报彳 之I式1具有呈現約3378.97 cm_處之峰之FT-IR光譜。 在另一實施例中’化合物I之拟 , 之A式1具有呈現約3171.70 cm處之峰之ft-IR光譜。 在另一實施例中，化合物I ,. 之$式1具有呈現約2939.02 cm處之峰之fT_IR光譜。

在另一實施例中，化合物I .w 之形式I具有呈現約2808.65 cm處之峰之FT-IR光譜。 實施例中’化合物1之形式！具有呈現約·8〇 cm處之峰之FT-IR光譜。 在另—實施例中，化合物I夕π a > 之形式I具有呈現約1607.63 cm處之峰之FT-IR光譜。

在另一實施例中，化合物I 之形式I具有呈現約1567.34 153917.doc •13- 201136898 cm·1處之峰之FT-IR光譜。 在另一實施例中，化合物j之形 cm·1處之峰之FT-IR光譜。 在另一實施例中，化合物j之形 cm·1處之峰之FT-IR光譜。 在另一實施例中，化合物j之形 cm·1處之峰之ft-IR光譜。 在一實施例中，化合物I之形 處之峰之FT-IR光譜。 式I具有呈現約1414.45 式I具有呈現約1234.13 式I具有呈現約1055.18 式1具有呈現約798.42 cm_ 另一實施例係關於具有基本上 '上如圖6中所繪示之FT-拉曼 光譜（下部光譜）的化合物I之形式I。 呈現約3070.22 在另一實施例中，化合物1之形式j具有 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 呈現約3006.28 在另一實施例中，化合物Ϊ之形式j具有 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 呈現約2940.36 在另一實施例中，化合物丨之形式j具有 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之飛彳 <心式I具有呈現約2867.12 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另-實施例中，化合物！之形式！具有呈現約28〇864 crrf1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中’化合物I之飛—-τ Β ‘ 心仏式1具有呈現約2767.97 cm·1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之开4 T a ‘ 式1具有呈現約1614.44 153917.doc 201136898 cnT1處之峰之ft-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之形式〗具有呈現約1562 48 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之形式〗具有呈現約121917 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之形式〗具有呈現約114415 cm·1處之峰之ft-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物I之形式ϊ具有呈現約867 54 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在另一實施例中，化合物〗之形式Ϊ具有呈現約834 處之峰之FT-拉曼光譜。 在另-實施例中，化合物！之形式！具有呈現約8〇377 cnT1處之峰之FT-拉曼光譜。 在一實施例中，本文所提供之固體形式具有一或多個有 利性質。舉例而言，在一些實施例巾，化合物1之形式跄 展示諸如以下有利性質：高熔點、實質上缺乏溶劑（例 如，水）含量、在加熱時具有較小或沒有重量損失、及/或 低吸濕度-在某些實施例中，該等性質可有利地促進化合 物1之製備、儲存、調配、及/或遞送。 本文所提供之某些固體形式會提供關於穩定性之有利性 質。本文所用之術語「穩定性」包含化學穩定性及固態穩 定性。 化學穩定性包含能夠在正常儲存條件下以經分離材料及/ 或作為調配物之一部分（其中該材料提供於與醫藥上可接 153917.doc 15 201136898 又之載劑、稀釋劑或佐劑之混合物中（例如，呈口服劑 f例如錠劑、膠囊等））來儲存固體形式同時化學降解或 分解之程度並不明顯。 HI定性包含能夠在正常健存條件下以經分離材料及/ 或作為固體調配物之一部分（其中該材料提供於與醫藥上 可接受之載劑、稀釋劑或佐劑之混合物中(例如，呈口服 劑1例如錠劑、膠曩等））來儲存固體形式同時固態轉變 (例如，結晶、再結晶、固態相轉變、水合、脫水、溶劑 化及/或去溶劑化）之程度並不明顯。 正常儲存條件」之實例包含介於_80C>C與50它之間之 溫度（例如，介於之間、或約室溫，例如介於約 15°C與約3CTC之間之溫度）、介於〇 i巴與2巴之間之壓力 (例如’大氣壓）、介於5%與95%之間之相對濕度 (RH」）（例如，10%至6〇% RH)、及域曝露於46〇 Μ之 uv/可見光達延長時間（例如、大於或等於6個月）^在該等 條件下，若適宜，可發現小於15%、小於1〇%、或小於5% 之本文所提供固體形式發生化學降解/分解、或固態轉 變。熟習此項技術者應瞭解’關於溫度、壓力、及RH之 上述上限及下限代表正常儲存條件之極限，且該等極限之 某些組合在正常儲存期間可能並不存在（例如，溫度為 50°C且壓力為〇. 1巴）。 製備固體形式之方法 其他實施例提供製備本文所提供之固體形式之方法。可 製備固體形式之替代性條件可由熟習此項技術者使用本文 153917.doc •16· 201136898 提i、-貝Λ與業内已知技術及方法的組合來確定。實驗溫 度及時間取決於欲分離之固體形式、溶液中化合物之濃 度及所用》谷劑系統。可藉助標準技術來開始及/或實施 結晶，例如利用或不利用固體形式之晶體來加晶種。 本文之某些貫施例係關於製備化合物丨之形式〖之方法。 在某些實施例中，藉由包括將化合物I溶於-或多種適宜 洛劑中、及分離形式〗的方法來製備形式丨。在某些實施例 中藉由包括將化合物I在一或多種適宜溶劑中製成漿 液、及分離形式I的方法來製備形式J。在某些實施例中， 在％/皿度下製成滎液。纟某些實施W中，冑纟衆液並保 持，力3天。在某些實施例中，將化合物I之經分離形式〗在空 氣中乾燥。在某些實施例中，用於本文所提供方法之起始 化合物I材料係化合物j之非晶型固體形式。在某些實施例 中，適宜溶劑選自EtOAc或ACN或其混合物。 在某些實施例中，製備化合物j之形式方法中所用的 適宜溶劑可選自極性非質子性溶劑（例如，DMS0、 DMF);乙酸酯（例如，乙酸αν烷基酯 '乙酸乙酯、乙酸 異丙基酯）；醇（例如，低碳烷基醇、直鏈或具支鏈口 ^烷 基醇曱醇、乙醇、異-丙醇、1 -丙醇）；烴（例如，脂肪族 及芳族烴、Cq2·脂肪族烴、C01()_芳族烴、正庚烷）；醚 (例如，二烷基醚、二_c10_烷基醚、二乙基醚）；酮（例 如，一烷基酮、二-C〗·6·院基酮、丙酮、甲基異-丁基酮）； 腈（例如，乙腈）；氣化溶劑（例如，氣化烷烴、氯化甲烷、 氯化乙烷、二氣曱烷”水性溶劑（例如，水或含有水之溶 153917.doc -17- 201136898 劑）；及其混合物。 熟習此項技術者應瞭解，本文所提供之固體形式可藉由 與本文所述方法類似之方法及/或根據本文之實例製得， 且根據該等類財法製得之@體形式可展*與本文所揭示 XRPD特性基本相同<XRPD特性。術語「基本上」在作為 數據之間（例如，兩個XRPD圖案）比較之一部分使用時， 包括彼等以下情況：考慮到（例如）實驗誤差及試樣與試樣 間之變異’熟習此項技術者可自㈣數據中明瞭該等數據 相當於相同固體形式。 使用固體形式之方法 在-實施例中，可使用至少一種包括本文所述化合物【 之固體形式來調節至少一種組胺H3受體。本文所用之術語 「調節」（「modulate」、r m〇dulates」、「m(>dulating」、或 「modulation」）係指（例如）至少一種組胺H3受體之活化 (例如，激動劑活性）或抑制（例如，拮抗劑及反向激動劑活 陡）。在一貫鈿例中，至少一種本文所述之固體形式可用 作至少一種組胺H3受體之反向激動劑。在另一實施例中， 至少一種本文所述之固體形式可用作至少一種組胺H3受體 之拮抗劑。在另一實施例中，至少一種本文所述之固體形 式可用作至少一種組胺H3受體之拮抗劑。在另一實施例 中’至少一種本文所述之固體形式可用作至少一種組胺H3 受體之拮抗劑。 可使用至少一種本文所述之固體形式來治療可因調節組 胺H3受體而受益之大範圍病狀或病症中的一或多者。至少 153917.doc •18· 201136898 一種本文所述之固體形式可（例如）用於治療下列疾病中之 至少一者：中樞神經系統、周邊神經系統、心血管系統、 肺系統、胃腸道系統、或内分泌學系統。 另一實施例提供治療可因調節至少一種组胺^^受體之功 能而受益之病症的方法，其包括向需要該治療之溫血動物 投與治療有效量之化合物丨之形式I。 一項實施例係關於一種以化合物〗之形式〗在製備用於治 療至少一種選自以下之病症之藥劑中的用途：精神分裂 症、發作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷伴 過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病（Alzheimer,s disease)、認 知缺陷、及與精神分裂症有關之認知缺陷。 另一實施例係關於化合物〗之形式j在製備用於治療至少 一種選自以下之病症之藥劑中的用途：精神分裂症、發作 性睡病、肥胖症、注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、阿爾茨 海默病、認知缺陷、及與精神分裂症有關之認知缺陷。 另一貫施例係關於治療需要該療法之溫血動物之至少一 種選自以下之病症的方法：精神分裂症、發作性睡病、日 間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、阿 爾茨海默病、認知缺陷、及與精神分裂症有關之認知缺 陷，其中該方法包括向該動物投與治療有效量之化合物工 之形式I。 另一實施例係關於治療需要該療法之溫血動物之至少一 種選自以下之病症的方法：精神分裂症、發作性睡病、肥 胖症、注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認 153917.doc •19· 201136898 知缺陷、及與精神分裂症有關之認知缺陷，其中該方法包 括向該動物投與治療有效量之化合物I之形式I。 另貫施例係關於治療至少一種選自以下之病症的方 法.精神分裂症、發作性睡病、曰間過度嗜睡、肥胖症、 注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認知缺 陷及與精神分裂症有關之認知缺陷，藉此將醫藥及藥理 學有效量之化合物〗之形式丨投與需要該治療之受試者。 化合物I之形式I可用於治療至少一種自身免疫性病症。 實例性自身免疫性病症包含但不限於（例如）關節炎、皮 膚移植、器官移植及類似外科需要、膠原疾病、各種過敏 症、腫瘤及病毒》 化合物1之形式1可用於治療至少一種精神病症。 實例性精神病症包含但不限於（例如）精神病症及精神分 裂症，例如，情感性分裂症、妄想症、短時精神病症、感 應性精神病症、及由一般醫學條件造成之精神病症；癡呆 及其他認知障礙；焦慮症，例如，無陌生環境恐懼之驚恐 症、具有陌生環境恐懼之驚恐症、無驚恐症病史之陌生環 境恐懼症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、應激相關 I"生病症、創傷後應激病症、急性應激病症、廣泛性焦慮症 及由一般醫學條件造成之廣泛性焦慮症；情緒障礙，例 如，a)抑鬱症（包含但不限於（例如），嚴重抑鬱症（包含抑 鬱、嚴重抑鬱、情緒穩定化及/或情感淡漠）及情緒惡劣性 障礙）’ b)雙相性抑鬱症及/或雙相性躁狂症，例如，雙相 性1(其包含但不限於彼等具有躁狂、抑鬱或混合發作者卜 153917.doc -20- 201136898 雙相性π、及雙相性維持，c)循環性氣質者之病症，及旬 由一般醫學條件造狀情轉礙；睡眠障礙，例如，日間 過度嗜睡、發作性睡病、睡眠過度、及睡眠呼吸暫停；通 常在嬰兒期、童年期、或青少年首次診斷出之病症，包含 但不限於（例如）精神發育遲緩、唐氏（D〇wns)症候群、學習 障礙、運動技能障礙、交流障礙、全身性發育遲緩、注意 力缺陷及破壞性行為障礙、嬰兒期或童年期早期之餵食及 進食障礙、抽動障礙、及排泄障礙；物質相關性病症，包 含但不限於（例如）物質成癮、物質濫用、物質中毒、物質 戒斷、酒精相關性病症、笨丙胺類（或笨丙胺樣）相關性病 症、咖啡因相關性病症、大麻相關性病症、可卡因相關性 病症、迷幻劑相關性病症、吸入劑相關性病症、菸鹼相關 性病症、阿片炎相關性病症、苯環利定（PhencycIidine)(* 苯環利定樣）相關性病症、及鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥 相關性病症，注意力缺陷及破壞性行為障礙；進食障礙， 例如，肥胖症；人格障礙，包含但不限於（例如）強迫性人 格障礙；衝動控制障礙；抽動障礙，包含但不限於（例如） 托雷氏（Tourette's)病症、慢性運動性或發聲性抽動障礙； 及短暫性抽動障礙。以上精神病症之至少一者係在（例 如）American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版，文本修 訂，Washington，DC，American Psychiatric Association, 2000)中加以定義。 化合物I之式I可用於：i)治療肥胖症或超重（例如，促進 153917.doc •21- 201136898 體重減輕及維持體重減輕）、進食障礙（例如，暴食症、厭 艮症、貪食症及強迫症）、及/或嗜食癖（cravings)(對於藥 物、菸草、酒精、任何美味之巨量營養素或非必需食 )，ii)防止體重增加（例如，藥物療法誘導之重量增加戋 戒菸後出現之重量增加）；及/或iii}調節食慾及/或飽滿 感。本文所述之至少一種固體形式可適用於藉由減小食慾 及體重及/或維持重量減小並預防反彈來治療肥胖症。本 文所述之至少一種固體形式可用於治療或逆轉藥物療法誘 導之重量增加，例如，由抗緊張劑（神經安定藥）治療引起 之重量增加、及/或與戒菸有關之重量增加。 化合物I之形式I可用於治療至少一種神經退化性病症。 實例性神經退化性病症包含但不限於（例如）與認知病症 有關之病狀或具有認知缺陷之適應症，例如：癡呆；包含 早老癡呆症（早發型阿爾茨海默病）；老年性癡呆（阿爾茨海 默型癡呆）；阿爾茨海默病（AD);家族性阿爾茨海默病； 早期阿爾茨海默病；阿爾茨海默型輕度至中度癡呆；阿爾 茨海默病之疾病進展延遲；與阿爾茨海默病有關之神經退 化、輕度認知損害（MCI);遺忘性輕度認知損害（aMCI); 年齡相關性記憶缺陷（AAMI);路易體（Lewy b〇dy)癡呆； 血管性癡呆（VD) ; HIV癡呆；AIDS癡呆複合徵；AIDS-神 經學併發症；額顳骨癡呆（FTD);帕金森氏（以化丨如⑽…型 額顳骨癡呆（FTDP);拳擊員癡呆；由傳染因子或代謝紊亂 引起之癡呆；變性起因之癡呆；多梗塞性癡呆；記憶損 失，帕金森氏病中之認知；多發性硬化中之認知；與化學 1539l7.doc •22· 201136898 療法有關之認知缺陷；精神分裂症中之認知缺陷（CDS); 情感性分裂病症’包含精神分裂症；年齡相關性認知減退 (ARCD);無癡呆型認知損害（CIND);自中風或腦缺血產 生之認知缺陷；先天性及/或發展性病症；進行性核上麻 痹（PSP) ’肌萎縮側索硬化（ALS);皮質基底退化（CBD); 外傷性腦損傷（TBI);腦炎後帕金森氏病；皮克氏病（pick，s Disease) ’ 尼曼皮克病（Niemann-Pick’s Disease);唐氏症候 群（Down’s syndrome)；亨廷頓氏病（Huntington's

Disease)，克雅氏病（Creuztfeld-Jacob's disease);朊病毒 病，多發性硬化（MS);運動神經元疾病（MND);帕金森氏 病（PD) ; β-澱粉樣蛋白血管疾病；腦澱粉樣蛋白血管病； 二核苦酸串聯重複病；脊趙性肌萎縮；共濟失調；弗裏德 賴希共濟失調症（Friedreich's Ataxia);共濟失調及小腦或 脊髓小腦退行性變；視神經脊髓炎；多系統萎縮；傳播性 海綿狀腦病；注意力缺陷障礙（add);注意力缺陷伴過動 障礙（ADHD);雙相性病症（BD)，包含急性躁狂、雙相抑 鬱症、雙相性維持；嚴重抑鬱症（MDD)，包含抑鬱、嚴重 抑鬱、情緒病症（穩定化）、情緒惡劣及情感淡漠；格·巴二 氏症候群（Guillain-Barr0 Syndrome) (GBS);及慢性炎症性 脫髓勒性多發性神經病（CIDP)。 化合物I之式I可用於治療至少一種神經炎性病症，包含 但不限於（例如）多發性硬化（MS)，其包含但不限於（例如） 復發好轉型多發性硬化（RRMS)、繼發進行性多發性硬化 (SPMS)、及原發進行性多發性硬化（PPMS);帕金森氏 153917.doc -23· 201136898 病；多系統萎縮（MSA);皮質基底退化症；進行性核上性 麻療；格-巴二氏症候群（GBS);及慢性炎症性脫髓鞘性多 發性神經病（CIDP)。 化合物1之形式1可用於治療至少一種注意力缺陷及破壞 性行為障礙。 貫例f生；主思力缺陷及破壞性行為障礙包含但不限於（例 如）/主意力缺陷障礙（ADD)、注意力缺陷過動症（adhd)、 及情感障礙。 化&物I之形式I可用於治療疼痛，巴言总性或慢性疼决 病症，包含但不限於（例如）泛發性疼痛、局部疼痛、傷q 陡疼痛、炎性疼痛、中樞疼痛、中極及周邊神經性疼痛 糖尿病神經性疼痛 '中拖及周邊神經性疼痛、中極及周$ :經痛、腰痛、手術後疼痛、内臟疼痛、及骨盤疼痛；^ ㊉性疼痛，痛性感覺缺失；灼性神經痛；感覺遲鈍；纖^ :痛：痛覺過敏；感覺過敏；痛覺過度；缺血性疼痛；逢 月神經疼痛；燒傷誘導性疼痛；與膀胱炎有關之疼痛，自 …不限於間質性膀胱炎；與多發性硬化有關之疼痛；與 之疼痛；與骨關節炎有關之疼痛；與類風濕性 ==疼痛；與騰腺炎有關之疼痛;與牛皮癖有關 =關:::肌:有:之疼痛;與1BS有關之疼痛;與 厚痛’及不寧腿症候群。 化之形式!可用於治療至少一種下列病症：自閉 正。甬凟障礙、時差症、運動 營養不良并、，士 幻度張力失常、發怒、肌 ^砷經纖維瘤病、脊髓損傷、腦性癱瘓、狼瘡 )53917.doc -24 · 201136898 神乂干後遺症及小兒麻療症後期症候群。 化合物1之形式1可用於製備用以治療至少一種以下广 的藥劑：自身免尽心種以下病症 障礙、嗜食病… 神病症、肥胖症病症、進食 …正、神經退化性病症、神經炎性病症、注音 力缺陷及破壞性杆盔 化〜駐文所述之疼痛病症。 之广;二-之形式1可用於製備用以治療至少—種選自以下 a門π译樂劑’精神分裂症中之認知缺陷、發作性睡病、 日間過度嗜趟：、、、女在丄 /力缺陷伴過動障礙、肥胖症、疼痛、 及阿爾茨海默病。 化合物1之形式1可用於製備用以治療至少一種選自以下 、；广的藥W .精神分裂症中之認知缺陷、發作性睡病、 心力缺^伴過動障礙、肥胖症、疼痛、及阿爾茨海默 病。 ·. 化:物1之形式1可用於治療至少一種選自以下之病症： 精神刀裂症中之認知缺陷、發作性睡病、日間過度嗜睡、 胖疒/主意力缺陷伴過動障礙、疼痛、及阿爾茨海默 病。 化合物1之形式1可用於治療至少一種選自以下之病症： 精神77裂症中之認知缺陷、發作性睡病、肥胖症、注意力 缺伴過動障礙、疼痛、及阿爾茨海默病。 化合物1之形式1可用於治療至少一種選自精神分裂症中 之涊知缺陷及阿爾茨海默病之病症。 另 t樣心·供治療溫血·動物之至少一種以下病症的方 法.自身免疫性病症、精神病症、肥胖症病症、進食障 153917.doc -25· 201136898 礙、嗜食病症、神經退化性病症、神經炎性病症、注意力 缺陷及破壞性行為病症、及/或疼痛病症，其包括向需要 此治療之該動物投與治療有效量之化合物匕形式卜 另一態樣提供治療溫血動物之至少-種選自以下之病症 ’方去#神刀裂症中之認知缺陷、發作性睡病、日間過 二曰睡肥胖症、注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、及阿爾 *海默病’其包括向需要此治療之該動物投與治療有效量 之化合物I之形式I。 另一態樣提供治療溫血動物之至少一種選自以下之病症 的方法·精神分裂症中之認知缺陷、發作性睡病、肥胖 症、注意力缺陷伴過動障礙、疼痛、及阿爾茨海默病，1 包括向需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物！之 形式I。 另一態樣提供治療溫血動物之精神分裂症中之認知缺陷 的方法’其包括向需要此治療之該動物投與治療有效量之 化合物I之形式I。 另一態樣提供治療溫血動物之肥胖症的方法，其包括向 需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物1之形式卜 另一態樣提供治療溫血動物之發作性睡病的方法，其包 括向需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物I之形 式I 〇 另一癌樣提供治療溫血動物之曰間過度嗜睡的方法，其 包括向需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物I之 形式I。 «53917.doc -26- 201136898 另一態樣提供治療溫血動物之阿爾茨海默病的方法，其 包括向需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物 形式I。 另一態樣提供治療溫血動物之注意力缺陷伴過動障礙的 方法’其包括向需要此治療之該動物投與治療有效量之化 合物I之形式I。 另一態樣提供治療溫血動物之疼痛病症的方法，其包括 向需要此治療之該動物投與治療有效量之化合物I之形式 I ° 在一實施例中，溫血動物係哺乳動物物種，包含但不限 於（例如）人類及家畜，例如，狗、貓及馬。在一實施例 中，溫血動物係人類。 另一態樣提供化合物I之形式I在療法中之用途。 另一實施例提供化合物I之形式I在製備用於療法中之藥 劑中之用途。除非明確指明相反之情況，否則本文所用之 術語「治療」亦包含「預防」。 在另一實施例中，化合物I之形式Ϊ、或包括化合物J之形 式Ϊ之醫藥組合物或調配物可與至少一種選自下列的其他 醫藥活性化合物並行、同時、依序或分開投與： ⑴抗抑營劑’包含（例如）阿戈美拉彡丁（ag〇melatine)、阿 米替林（amitriptyline)、阿莫沙平（am〇xapine)、安非他酮 (bupropion)、西酞普蘭（cital〇pram)、氯米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多塞平 (doxepin)、杜洛西、/丁（duloxetine)、依拉索南（elzasonan)、 153917.doc -27^ 201136898 依他普命（escitalopram)、|L 伏沙明（fluvoxamine)、氟西汀 (fluoxetine)、吉娘隆（gepirone)、米帕明（imipramine)、伊 沙匹隆（ipsapirone)、馬普替林（maprotiline)、去曱替林 (nortriptyline)、奈法》坐酮（nefazodone)、帕羅西汀 (paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、雷美爾通（rameiteon)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 西布曲明（sibutramine)、硫代尼索西汀（thionisoxetine)、 環本丙胺（tranylcypromaine)、曲唾酮（trazodone)、曲米帕 明（trimipramine)、文拉法辛（ven丨“以匕…及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝產物； (ii)非典型抗精神病藥物，包含（例如）喹硫平（quetiapine) 及其醫藥活性異構體及代謝產物·， (111)抗精神病劑，包含（例如）胺磺必利（amisulpride)、阿 立派。坐（aripiprazole)、阿塞那平（asenapine)、苯索西地 (benzisoxidil)、比普諾克（bifeprun〇x)、卡馬西平 (CarbamazePine)、氣氮平（clozapine)、氣丙嗪 (chlorpromazine)、地笨紮平（debenzapine)、雙丙戊酸鈉 (divalproex)、杜洛西》’丁（dui〇xetine)、左旋佐匹克隆 (eszopiclone) ' 氟哌啶醇（haloperidol)、伊洛培酮 (iloperidone)、拉莫三唤（iam〇trigine)、洛沙平 (loxapine) ' 美索達嗪（mes〇ridazine)、奥氮平 (olanzapine)、帕潘立酮（paiiperid〇ne) 、„底拉平 (perlapine) 奮乃靜（perphenazine)、吩嗟嗪 153917.doc -28- 201136898 (phenothiazine)、苯基丁基六氫°比咬、匹莫齊特 (pimozide)、丙氯拉唤（prochlorperazine)、利培剩 (risperidone)、舍 °弓丨 11 朵（sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒 普羅顏I (suproclone)、舒立克隆（suriclone)、硫利達。秦 (thioridazine)、三氣拉嗓（trifluoperazine)、曲美托嗪 (trimetozine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆（zopiclone)、 佐替平（zotepine)、齊拉西酮（ziprasidone)及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝產物； (iv)抗焦慮劑，包含（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、阿紮 旅隆類（azapirones)、地西泮類（benzodiazepines)、巴比妥 類（barbiturates)，例如，阿地°坐舍（adinazolam)、阿普》坐余 (alprazolam)、巴利西泮（balezepam)、笨他西泮 (bentazepam)、溴西泮（bromazepam)、漠替 °圭余 (brotizolam) 、 丁 螺.環酮（buspirone)、氣石肖西泮 (clonazepam)、氯卓酸釺（clorazepate)、氣氮卓 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、地西泮 (diazepam)、苯海拉明（diphenhydramine)、艾司》坐余 (estazolam)、非諾班（fenobam) 、 |L 石肖西泮 (flunitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、膦西泮 (fosazepam)、 勞拉西泮（lorazepam)、 氣曱西泮 (lormetazepam)、甲丙胺醋（meprobamate)、σ米達嗤命 (midazolam)、硝西泮（nitrazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氣西泮 (reclazepam)、曲卡0坐醋（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、 153917.doc -29- 201136898 替馬西泮（temazepam)、三。坐余（triazolam)、烏達西泮 (uldazepam)、唑拉西泮（zolazeparn)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝產物； (v) 抗驚厥藥，包含（例如）卡馬西平、氣硝西泮、乙琥胺 (ethosuximide)、非爾胺酯（feibamate)、磷苯妥英 (fosphenytoin)、加巴喷丁（gabapentin)、拉科胺 (lacosamide)、拉莫三。秦、左乙拉西坦（ievetiracetam)、奥 卡西平（oxcarbazepine)、笨巴比妥（phenobarbital)' 苯妥英 (phenytoin)、普加巴林（pregabaline)、盧非醯胺 (rufinamide)、托吡酯（topiramate)、丙戊酸鹽、胺己稀酸 (vigabatrine)、°坐尼沙胺（zonisamide)、及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝產物； (vi) 阿爾茨海默氏病治療劑，包含（例如）多奈哌齊 (donepezil)、利斯的明（rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、美金剛（memantine)、及其等效物及醫藥活 性異構體及代謝產物； (vii) 帕金森氏病治療劑，包含（例如）左旋多巴 (levodopa)、多巴胺（dopamine)激動劑（例如阿撲嗎啡 (apomorphine)、漠隱亭（bromocriptine)、卡麥角林 (cabergoline)、普拉克索（pramipexol)、羅匹尼羅 (ropinirole)、及羅替高汀（rotigotine))、MAO-B抑制劑（例 如司來吉蘭（selegeline)及雷沙吉蘭（rasagiline))、及其他多 巴胺能藥（例如托卡朋（tolcapone)及恩他卡朋

(entacapone))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA 153917.doc -30- 201136898 拮抗劑、尼古丁（Nicotine)激動劑、及神經元一氧化氮合 酶抑制劑及其等效物及醫藥活性異構體及代謝產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包含（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、金剛烧胺（amantadine)、溴隱亭、布他比妥 (butalbital)、卡麥角林、鼠經比林（dichloralphenazone)、 雙氫麥角胺（dihydroergotamine)、依來曲普坦（eietriptan)、 夫羅曲坦（frovatriptan)、利舒脲（lisuride)、那拉曲坦 (naratriptan)、培高利特（pergolide)、苯嘧啶（piz〇tiphen)、 普拉克索、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼羅 (ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、佐米格（zomitriptan)、及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝產物； (ix) 中風治療劑，包含（例如）使用（例如）激活酶及去胺普 酶之血栓溶解治療劑、阿昔單抗（abciximab)、胞磷膽鹼 (citicoline)、氣吡格雷（clopidogrel)、依替巴肽 (eptifibatide)、米諾環素（min0CyCiine)、及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝產物； ⑻尿失禁治療劑，包含（例如）達非那新（darifenacin)、 黃酮哌酯（flavoxate)、奥昔布寧（0Xybutynin)、丙哌維林 (propiverine)、羅巴佐坦（r〇balz〇tan)、索利那辛 (solifenacin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物及醫藥活 性異構體及代謝產物； (XI)神經性疼痛治療劑’包含利多卡因（lid〇cain)、辣椒 辣素（capsaicin)、及抗驚厥藥（例如加巴喷丁、普瑞巴林 153917.doc -31 · 201136898 (pregabalin))、及抗抑鬱藥（例如度洛西汀（dul〇xetine)、文 拉法辛、阿米替林、氣米帕明（kl〇niipramine))及其等效物 及醫藥活性異構體及代謝產物； (xu)傷害性疼痛治療劑，包含撲熱息痛（paracetamol)、 NSAIDS及昔布類（coxibs)(例如塞來考昔（celec〇xib)、艾托 考昔（etoricoxib)、魯米考昔（iumiracoxjb)、伐地考昔 (valdecoxib)、帕瑞考昔（parec〇xib))、雙氣芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬（i〇x〇pr〇fen)、萘普生（napr〇xen)、 酮洛务（ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、萘丁美酮 (nabumeton)、美洛昔康（mei〇xicam) ' „比羅昔康（pir〇xicam) 及類鴉片（opioids)(例如嗎啡（morphine)、經可酮 (oxycodone)、丁丙諾。非（bUprenorfin)、曲馬朵（tramad〇1)) 及其等效物及醫藥活性異構體及代謝產物； (xiii)失眠治療劑’包含（例如）阿戈美拉汀、阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮（ai〇nimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、笨佐他明（benzoctamine)、仲丁 巴比妥 (butabarbital)、卡普腺（capUrjde)、氯醒·（chloral)、氣 η底啥 酮（cloperidone)、氣乙雙酯（clorethate)、環庚吡奎醇 (dexclamol)、乙氣維諾（ethchlorvynol)、依託。米酯 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、羥嗪（hydroxyzine)、曱氣喹酮 (mecloqualone)、褪黑素（meiatonin)、甲苯比妥 (mephobarbital)、曱喹酮（methaqualone)、咪達說 (midaflur)、 尼索胺酯（nisobamate)、 戊巴比妥 153917.doc -32· 201136898 (pentobarbital)、苯巴比妥（phen〇barbital)、丙泊酚 (propofol)、雷美爾通、咯來米特（r〇Ietamide)、三氣福司 (triclofos)、司可巴比妥（secobarbital)、紮來普隆 (zaleplon)、唑。比坦（z〇ipidem)及其等效物及醫藥活性異構 體及代謝產物； (xiv) 情緒穩定劑，包含（例如）卡馬西平、雙丙戊酸鈉、 加巴喷丁、拉莫三嗪、鋰、奥氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、 丙戊酸、維拉帕米（verapamii)、及其等效物及醫藥活性異 構體及代謝產物； (xv) 肥胖症治療劑，例如，影響能量支出、糖解、糖原 異生、糖原分解、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲 存、脂肪排泄、饑餓及/或飽滿感及/或嗜食機制、食慾/動 機、食物攝取、及G-I機動性之抗肥胖症藥物；極低熱量 飲食（VLCD);及低熱量飲食（lcd); (xvi) 用於治療肥胖症相關性病症之治療劑，例如，雙胍 (biguanide)藥物、胰島素（合成胰島素類似物）及口服抗高 丘糖藥（該等藥物分為膳食葡萄糖調節劑及α_葡糖苷酶抑 制劑）、PPARs周卽劑（例如，ppAR α及/或γ激動劑）；確醯 脲；降膽固醇藥劑，例如，HMG-CoA還原酶（3-羥基-3-曱 基戊二醯基輔酶A還原酶）抑制劑；回腸膽酸轉運系統抑制 劑（IB AT抑制劑）；膽酸結合樹脂；膽酸掩蔽劑，例如，考 來替 >白（colestipol)、考來稀胺（ch〇iestyrarnine)或考來膠 (cholestagel) ; CETP(膽固醇酯轉運蛋白）抑制劑；膽固醇 吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉運蛋白）抑制劑；菸酸衍生 153917.doc •33· 201136898 物，包含緩釋及組合產物；植物留醇化合物；普羅布考 (probucol);抗凝血劑；ω-3脂肪酸；抗肥胖症治療，例 如，西布曲明（sibutramine)、芬特明（phentermine)、奥利 斯特（orlistat)、安非他酮（bupropion)、麻黃驗（ephedrin)、 及曱狀腺素；抗高血壓藥，例如，血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻 斷劑、α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑、混合 α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、詞通道阻斷 劑、ΑΤ-1阻斷劑、促尿鹽排泄藥、利尿藥及血管擴張劑； 黑色素濃縮激素（MCH)調節劑；ΝΡΥ受體調節劑；阿立新 (orexin)受體調節劑；填酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDK)調節 劑；核受體調節劑，例如，LXR、FXR、RXR、GR、 ERRa、β、PPARa、β、γ及RORa ;單胺傳輸調節劑，例 如，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI)、去甲腎上腺素再 攝取抑制劑（NARI)、去曱腎上腺素-血清素再攝取抑制劑 (SNRI)、單胺氧化酶抑制劑（MAOI)、三環抗抑鬱藥 (TCA)、去曱腎上腺素能及特定血清素能抗抑鬱劑 (NaSSA);血清素受體調節劑；瘦素/瘦素受體調節劑；多 肽格那啉（ghrelin)/多肽格那啉受體調節劑；DPP-IV抑制 劑；及其等效物及醫藥活性異構體、代謝產物、及醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物及前藥； (xvii)用於治療ADHD之藥劑，例如，安非他命 (amphetamine)、曱基安非他命（methamphetamine)、右旋 安非他命（dextroamphetamine)、阿托西汀（atomoxetine)、 153917.doc -34- 201136898 0底曱西旨（methylphenidate)、右旋 π底甲醋（dexmethylphenidate)、 莫達非尼（modafinil)、及其等效物及醫藥活性異構體及代 謝產物；及 (xviii)用於治療物質濫用病症、成瘾、及戒斷之藥劑， 例如’菸鹼替代治療劑（亦即，樹膠、貼片及鼻喷霧劑）； 菸鹼能受體激動劑、部分激動劑及拮抗劑（例如，伐倫克 林（varenicline))，阿坎酸（acamprosate)、安非他酮、可樂 定（clonidine)、雙硫侖（disulfiram)、美沙酮、納洛酮 (naloxone)、納曲酮（naltrexone)、及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝產物。 在與至少一種本文所述之固體形式組合組合時，上述其 他醫藥活性化合物可以（例如）physicians， Desk

Reference(PDR ;例如，2010年第64版）中所指定之量或公 開參考文獻中所述或另外由熟習此項技術者確定之經批准 劑1純圍及/或劑量來使用。 本文所述之固體形式可藉由適用於擬治療病狀之任一方 式來投與，此可取決於擬遞送之本文所述固體形式的量。 本文所述之固體形式可以醫藥組合物形式藉由任一途徑來 投與’該途徑包含但不限於（例如）經口、肌内、皮下、局 部、鼻内、硬膜外、腹膜腔内、胸腔内、靜脈内、勒内、 腦室内、及注射至關節。在一實施例中，投與途徑係經口 途徑。 本文所述固體形式之「有效量」可由熟習此項技術者確 定。舉例而言’擬投與之固體形式的量隨所治療之患者而 153917.doc •35· 201136898 有所變化，且可自約1 00 ng/kg體重/日至1 〇〇 mg/kg體重/日 (例如，自10 pg/kg/日至10 mg/kg/日）有所變化。在特定實 施例中，有效量包含以單一劑量或個別分開劑量形式用於 哺乳動物之約0.05 mg/kg/日至約300 mg/kg/日（例如，小於 約200 mg/kg/曰）的實例性劑量量。在特定實施例中，用於 成人之實例性劑量量為約1 mg/kg體重/日至1 〇〇 mg/kg體重/ 曰（例如，15 mg/kg體重/曰），其可以單一劑量或個別分開 劑量之形式投與，例如1至4次/日。 劑量可易於由彼等熟習此項技術者根據本揭示内容及業 内知識確定。因此，熟習此項技術者可易於確定組合物中 及欲在本文所提供方法中投與之固體形式及可選添加劑、 媒劑、及/或載劑的量。然而，用於任一特定受試者之具 體劑量值及劑量頻率可有所變化且通常取決於各種因素， 包含但不限於（例如）本文所述固體形式之溶解性及/或生物 可用性，爻試者之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性 別、及飲食；投與模式及時間；排泄速率；藥物組合；及 特定病狀之嚴重程度。 包括固體形式之醫藥組合物 一態樣提供一種包含化合物j之形式〗及至少一種醫藥上 可接党之載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。 貫施例提# n療溫血動物之至少—種本文所述病 症的方法’其包括向需要此治療之該動物投與包括治療有 效量化合物1之形式卜及至少-種醫藥上可接受之載劑及/ 或稀釋劑的醫藥組合物。 1539l7.doc -36 * 201136898 -實施例提供—種治療溫▲動物之至少—種選自精神分 裂症中之W知IV礙、發作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖 症、注意力缺陷伴過動障礙、及阿爾茨海默病之病症的方 法，其包括向需要此治療之該動物投與包括治療有效量化 合物I之形式I、及至一 夕種醬樂上可接受之載劑及/或稀釋 劑的醫藥組合物。 -實施例提供-種治療溫血動物之至少—種選自精神分 裂症中之認知障礙、發作性睡病、肥胖症、注意力缺陷伴 過動障礙、及阿爾茨海默病之病症的方法，其包括向需要 此治療之該動物投與包括治療有效量化合物〗之形式〗、及 至少一種醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑的醫藥組合 物。 可接受之固體醫藥組合物包含但不限於（例如）粉劑、錠 劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。在固體醫藥組合 物中，醫藥上可接受之載劑包含但不限於（例如）至少一種 固體、至少一種液體及其混合物。固體載劑亦可為稀釋 劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、囊封材 料、及/或錠劑崩解劑《適宜載劑包含但不限於（例如）碳酸 鎂；硬脂酸鎂；滑石粉；乳糖；糖；果膠；糊精：殺粉； 黃蓍膠；甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；低熔點蠟；可可 脂；及其混合物。適宜載劑之實例已為熟習此項技術者所 習知且闡述於（例如）Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams 及 Wilkins，第 20 版， 2000)中。 153917.doc -37- 201136898 粉劑可藉由（例如）混合微細固體與化合物I之形式！製 得。錠劑可藉由（例如）以適宜比例混合化合物〗之形式^與 具有所需黏合性質的醫藥上可接受之载劑並壓製成期望^ 狀及尺寸來製得。栓劑可藉由（例如）混合化合物Σ之形式Z 與至少一種適宜無刺激賦形劑（其在直腸溫度下呈液態但 在低於直腸溫度之溫度下呈固態）製得，其中首先將無刺 激賦形劑融化且將化合物丨之形式j分散於其中。然後，將 熔融之均相混合物傾倒至尺寸合適之模具中並使其冷卻且 固化。無刺激賦形劑實例包含但不限於（例如）可可油；甘 油化明膠；氫化植物油；各種分子量之聚乙二醇之混合 物；及聚乙二醇之脂肪酸酯。 可接受之液體醫藥組合物包含懸浮液。用於經口投與之 水性懸浮液可藉由將至少一種本文所述之微細固體形式與 黏性材料（例如，天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、及 叛曱基纖維素納）一起分散於水中來製備。 在一實施例中，本文所述之醫藥組合物含有介於約 〇·05%與約99%(重量百分比）之化合物I之形式1(所有重量百 刀比白係基於總組合物）。在另一實施例中，醫藥組合物 含有介於約0·10%至約50%(重量百分比）之化合物丨之形式 1(所有重量百分比皆係基於總組合物）。 另一實施例提供包括化合物〗之形式J、及用療法於之醫 藥上可接受之載劑/稀釋劑的醫藥組合物。 另外，提供包括化合物〗之形式Ζ、以及用於上文所述任 一病狀之醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。 153917.doc -38· 201136898 實例 以下實例對本發明進-步加以定義。應理解該等實例 僅以闡釋性方式給出。根據上述論述及實例，㈣此項技 術者可確定本發明之基本特性，且可在不f離其精神及範 圍之情形下作出各種改變及修改以使本發明適用於各種用 途及條件《因此，本發明並不限於下文所述之闡釋性實 例’而是由隨附申請專利範圍加以界定。 所有溫度皆以攝氏度（。〇表示且未經校正。 除非另有說明，否則製備實例化合物所用之市售試劑係 以接收狀態使用而未經額外純化。 除非另有說明，否則製備實例化合物所用之溶劑係市售 無水級且未經進一步乾燥或純化即使用。 除非另有說明，否則所有起始材料皆市面有售。 下列縮寫可用於本文中：ACN :乙腈；aq :水溶液； br .寬峰；Bu : 丁基；caicd :計算值；石夕藻土（Celite)⑧： 石夕藻土過濾劑之品牌，Celite公司之註冊貿易商；CP-MAS SS-NMR :交叉極化魔角旋轉固態核磁共振；d :雙重峰； dd :兩組雙重峰（doublet 〇f doublet) ; ddd :三組雙重蜂 (doublet of doublet of doublet) ; dddd :四組雙重峰 (doublet of doublet of doublet of doublet) ； DABCO ： 1,4. 二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DCE :二氣乙烷；DCM :二氣甲 烧；DIPEA : N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺；DME :二甲基 醚；DMEA :二甲基乙基胺；DMF : N，N-二曱基曱醯胺； DMSO :二曱基亞砜；dq:四重峰之雙重峰；DSC :示差 1539I7.doc •39· 201136898 掃描熱量測定；dt :三重峰之雙重峰；DVS :動態蒸氣吸 附；EDC : 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽；ESI :電喷射離子源；EtOAc :乙酸乙酯；EtOH :乙 醇；Et :乙基；FT-IR :傅立葉變換紅外光譜（？〇111^1·-transform infrared) ; FT-Raman :傅立葉變換拉曼光譜 (Fourier transform Raman) ; g :克；h :小時；NMR : 質子核磁共振；HBTU :六氟-磷酸Ο-苯并三唑-Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基-脲鏽；HC1 :鹽酸；HOBT : Ν-羥基苯并三唑； HPLC :高效液相層析；HRMS :高解析度質譜；iPrOH : 異-丙醇；L:升；m:多重峰；M:莫耳；mL:毫升； Me :曱基；MeOH :甲醇；mg :毫克；MgS04 ··無水硫酸 鎮（乾燥劑）；MHz :死赫；min :分鐘；mmol :毫莫耳； mol :莫耳；MPLC :中壓液相層析；MS :質譜；MTBE : 曱基第三-丁基醚；NaHC03 :碳酸氫鈉；NH4C1 :氯化 錢；Pd/C :碳載纪；ppm :百萬份數；q:四重峰；quin : 五重峰；rt :室溫；s :單峰；sat :飽和；t :三重峰； TEA :三乙胺；tBuOH :第三-丁醇；td:雙重峰之三重 峰；TFA :三氟乙酸；TGA=熱重分析；THF :四氫呋喃； UV=紫夕卜線；XRPD=X-射線粉末繞射：且前綴n-、s-、i-、t-及tert-具有其一般含義：正、第二、異、及第三。 實例1 :化合物1之合成（第一途徑） 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-曱基六氫吡嗪-1-羰基）環丙基） 苯甲醯胺，異構體1。 153917.doc • 40- 201136898

注意：*表示未知絕對立體化學之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上使用下

列條件分離實例 2 (138 mg，0.40 mmol) : ChiralPak AD Η ’ 10x250 mm ’ 5 μιη粒徑，10·0 mL/min，流動相：耳有 0.1% DMEA之55% iPrOH，超臨界C02，調節器設定於1〇〇 巴’管柱溫度設定於35°C，UV 215 nm，從而提供固體形 式之57.8 mg異構體1 (41.9 %)及56.5 mg異構趙2 (41〇 %)。在對掌性SFC上（UV檢測）使用等梯度方法（流動相：

具有 0·1°/〇 DMEA 之 55% EtOH，超臨界C02)在 chiralPak AD-H(l〇x250 mm ’ 5 μηι粒徑）上分析產物，從而得到99〇/〇 之對映異構體純度、Rt為1.92 min(異構體1)及3.46 min(異 構體 2)。異構髏 1 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.38 (br. s., 3H) 1.59 (ddd, J=9.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3 H) 1.77-1.98 (m, 3H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.74 (m, 2H) 2.84 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.96 (t, J=12.89 Hz, 0.5H), 3.36 (t, J=12.30 Hz, 0.5H) 4.04 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.31 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.38 (br. s., 0.5H) 4.65 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H) ； HRMS 153917.doc -41 · 201136898 m/z : C2〇H28N3〇2 之計算值為 342.21760 [M+H]+，理論值為 342.21771 ; [a]D+156.3。（c 2.20, MeOH)。 實例2 4-(反-2-((R)-4-環丁基-2 -曱基六氫η比嗪小獄基）環丙基）苯 甲醯胺，非對映異構體混合物。

A

將中間體Α溶於DCE (13.0 mL)中。添加TEA (0.958 mL， 6·87 mmol)’隨後添加環丁酮（193 mg，275 mm〇丨）及三乙 醢氧基棚氫化鈉（43 7 mg，2.06 mmol)。將反應混合物攪拌 過夜並使用飽和NaHC03洗滌◦藉由MgS04乾燥有機層， 過渡並在減壓下濃縮。在製備型HPLC MS上使用長高pH 淺梯度法（流動相：20-40% B ; A :具有10 mM NH4C03及 0.375% NH4〇H v/v 之 H2〇，B : CH3CN，運行 10 min)在 XBridge Prep C18 OBD (30x50 mm，5 μΜ) Waters反相管柱 上純化粗製材料以提供159 mg固體形式之實例2 (33.9 %)(非對映異構體混合物）。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.27 (d，J = 7.03 Ηζ，2Η) 1.39 (br. s·，2Η ) 1.59 (ddd， J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 3H) 1.78-1.98 (m, 3H) 1.98-2.10 (ms 2 H) 2.20-2.34 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 153917.doc -42· 201136898 3.94-4.10 (m, 1H) 4.23-4.35 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d，J=8.20 Hz，2H) ; HRMS m/z : C2〇H28N302之計 算值為 342.21760 [M+H]+，理論值為 342.21804 » 實例3 :化合物I之合成（第二途徑） 4-{(lS，2S)-2-[((R)-4-環丁基-2-甲基六氫吡嗪-1-基）羰 基]-環丙基}-苯甲醢胺

在“*=25°(：下，將中間體]\(10.(^，48,7毫莫耳）在2· MeTHF (200 mL)中混合。一次性添加ι，ι，·羰基二咪唑 (11.0 g，53.6毫莫耳，82.1% w/w)。將反應漿液緩慢加熱 至t夾*=85°C且在大約5 h後，將反應漿液冷卻至t反合物 =25°C。向反應漿液中添加中間體〇(13 ·8 g，58.5毫莫耳） 及TEA(7.5 5 mL ’ 53.6¾莫耳）。在^套=7〇。(3下，將反應聚 液加熱3 h。使用梯度方法（流動相·· 20-95% Β ; A :含有 0.1% TFA 之 5% CH3CN水溶液，b :含有 0.085% TFA 之 95% (^30^水溶液，運行1〇11^11)在（：111'0111〇1仙？6咖01^1^1^>-18e(4.6x100 mm)上對試樣實施HPLc分析表明此時已完全 轉化。將反應漿液冷卻至U* =4〇°C。添加存於鹽水中之 1M NazCO3 (90 mL)。分離出水相且使用鹽水（2 L)洗滌有 機相。藉由4 NMR來分析有機相中之標題化合物且將有 153917.doc -43· 201136898 機相之體積調節至10相對體積（15.4 g標題化合物）^將有 機相冷卻至tA* = 15°C並使用存於Ηβ中之H3P〇4(裝填 至pH為2.5’ 11〇 mL)萃取。收集下部之水相且使用存於 H20中之um h3P〇4(50 mL)反萃取剩餘有機相。使用5M KOH將合併之水相鹼化至ph>12並使用MeTHF(200 mL，50 mL)萃取兩次。使用鹽水（50 mL)萃取合併之有機相並過遽 以去除無機鹽。藉由咕NMR來分析有機相中之標題化合 物且將有機相之體積減至6相對體積（14.4 g標題化合物， 86 mL)。在t夹套=55°C下開始實施結晶。冷卻至“套=4〇〇c 後’添加庚烷（21.6 mL)以及晶種（128 mg標題化合物）。陳 化後’將混合物冷卻至t * * =20°C ’此時第二次添加庚院 (64.8 mL)。過濾出產物並使用MeTHF/庚烷洗滌兩次（2 * 30 mL)。在真空及40°C下乾燥以得到I2_6 g標題化合物 (35.2毫莫耳 ’ 98.7% w/w，產率為75%)»4"]^11(〇]^80- d6)： δ 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 & 4.36 (br s, 1H), 4.17 及 4.01 (d，J=12.2 Hz，1H)，3.20及 2.80 (t，J=11.9 Hz, 1H)， 2.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1-27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H) ； LC-MS (ESI): m/z 342 (M+l) » 心為 1.68 ’ 使用在Xbridge C18(3.0x50 mm，2.5 μιη 粒徑）上實施之分析方法（流動相：5_9〇% B ; A :具有〇· 1 % 甲@*_之1^2〇’8.(11113匚1^，運行8.6 111111)獲得。在八1;13111^5 T3 管柱（3.0x150 mm，3.0 μηι粒徑）上利用 UV檢測（250 nm) 153917.doc -44 - 201136898 使用梯度方法（流動相為2-50% B ; A :具有0.03% TFA之 H2〇，B :具有0.03% TFA之CH3CN，運行30 min)分析產物 之LC純度，得到99.48面積％之純度（在12.06 min時）。在對 掌性SFC上（UV檢測）使用等梯度方法（流動相：具有0.1% DMEA 之 55% EtOH，超臨界 C02)在 ChiralPak AD-H(l〇x50 mm，5 μηι粒徑）上分析產物，得到>99% ee之對映異構體 純度，Rt為 1.98 min。 實例4:化合物I之合成（第三途徑） 4-{(lS，2S)-2-[((R)-4-環丁基-2-曱基六氫吡嗪-1-基）羰 基]-環丙基}-苯曱醯胺

使N2鼓泡進入存於EtOH (125 mL)及H20 (30 mL)中之中 間體P (6.09 g，18.83 mmol)中，向其中添加氫（二甲基膦 酸-kP)[氫雙（二曱基膦基-kP)]鉑（II) (0.050 g，0.12 mmol)。 將反應在回流下加熱20 h。將反應進一步加熱24 h，濃縮 至乾燥並分配於ETOAc與H20之間。使用ETOAc萃取水相 (3X) ’使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2S04乾燥，過 濾並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用CH2C12及MeOH之 梯度（2-10%，其中在4%處為平臺期）洗脫來純化粗製材 153917.doc -45· 201136898 料，直至洗脫出可見暗帶為止，隨後使用丙酮/庚烷3〇_ι〇〇 %之梯度再次純化以提供3.65 g固體形式之實例4(產率為 56.8 %)。NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ ppm h24 (br s， 1H) 1.36 (br. s., 3H) 1.52-1.60 (m, 1H) 1.63-1.74 (m, 3H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.24 (br. s., 1H) 2.40 (br. s., 1H) 2.60-2.72 (m, 2H) 2.82 (d, J=12.50 Hz, 1H) 2.94 & 3.36 (t, 1=12.11 Hz, 1H) 4.01 & 4.28 (d, J—13.28 Hz, 1H) 4.35 & 4.62 (br. s., 1H) 7 22 (d

J-8.20 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.59 Hz，2H)。在分析型 HPLC MS上使用Zorbax梯度方法（流動相：5_95〇/〇 b ; A :具有

0.05% TFA之Η20，B : CH3CN，運行 4.5 min)在 Zorbax SB C18(4.6x30 mm，1_8 μηι粒徑）上分析產物。MS m/z 為 342.3 [M+H] (ESI) ’ Rt 為 0.584 min。在對掌性SFC 上（UV 檢測）使用等梯度方法（流動相：具有〇.丨％ DMEA之55%

EtOH ’ 超臨界C02)在 ChiralPak AD-H(l〇x250 mm，5 μιη 粒徑）上分析產物，得到>99%之對映異構體純度，Rt為 1.98 min。標題化合物對應於上文實例1之「異構體丨」。 HRMS m/z: C2〇H27N302之計算值為 342.2176 [M+H]+，實 驗值為342.2176。 實例5:化合物I之形式I之製備 在製備化合物I之形式I之第一方式中，向容器中添加20 mg非晶型形式之化合物ι(根據前文合成途徑之實例丨、2或 4製得）。向該容器中添加100 μι EtOAc以獲得懸浮液。將 所得漿液在環境溫度下攪拌3天。然後分離固體結晶材料並 1539l7.doc • 46· 201136898 在空氣中乾燥。 在製備化合物Ϊ之形式!之第二方式中，向容器中添加2〇 mg# Ba型形式之化合物[(根據前文合成途徑中之一者製 得）。向該容器中添加1〇〇 μ1 ACN以獲得懸浮液。將所得 漿液在％境溫度下攪拌3天。然t分離固體結晶材料並在 空氣中乾燥。 實例6:化合物j之形式j之分析 藉由XRPD分析根據實例5獲得之固體材料。所選峰提供 於表1中。代表性XRPD圖案示於圖i中。XRpD圖案證實固 體材料係化合物I之結晶形式I。 表1 :化合物I之形式I之所選XRPD峰 峰 2Θ 強度％ 1 5.3 60.9 2 8.5 47.3 3 10.6 20.3 4 15.5 18.2 5 16.3 42.3 6 18.0 100 7 18.4 34.2 8 Γ 19.3 68.2 9 20.9 36.3 10 21.4 37.3 藉由熱技術分析根據實例5獲得之固體材料。DSC分析 表明’形式Ϊ係高熔融固體且其熔化在約133.5°C下開始吸 I539I7.doc •47· 201136898 熱且約在135.3°C下具有峰，如圖2中所示》TGA表明，化 合物I之形式I在自約2 0。〇加熱至約10 0 °C時顯示約〇 · 2 5 %之 質里4貝失’且在自約10 〇 C加熱至約16 0 C時顯示約〇. 2 5 % 之進一步質量損失。熱分析表明，化合物I之形式I並不含 有實質量之溶劑或水。代表性DSC溫度記錄圖示於圖2 中。代表性TGA溫度記錄圖示於圖3中。 藉由DVS技術分析根據實例5獲得之固體材料。在約環 境溫度下，藉由將化合物I之形式I的試樣自約〇% RH增加 至約90。/。RH來實施等溫DVS分析。DVS分析表明，化合物 I之形式I在約0% RH與約90% RH之間吸附小於2質量％(介 於約1.2質量與約1.4質量％之間）之水。DVS分析表明， 形式Ϊ貫質上不具有吸濕性《代表性DVS等溫線示於圖4 中。 藉由SS-NMR分析根據實例5獲得之固體材料。光譜顯示 在下列ppm值處具有峰：171.0624 ; 144 1716 ; 131 7559 ; 127.5291 ； 60.4671 ； 54.5210 ； 52.9234 ； 51.5593 ； 50.7770 ； 45.9523 ； 45.0427 ； 40.7924 ; 28.5029 ； 24.5826 ； 23.7109 ； 18.1318 ； 15.7476 ； 15.2935 ； 14.3726 ; 13.6745 ;及 13，1087。代表性SS_NMR* 譜示於 圖5中。 藉由FT-IR及FT·拉曼光譜分析根據實例s獲得之固體材 料。代表性FT-IR光譜（上部）及FT_拉曼光譜（下部）示於圖6 中。 實例7 :儀器及技術 I539I7.doc •48- 201136898 XRPD分析 使用購自 Bruker AXS 公司 TM (Madison，Wisconsin)之 Bruker D8繞射儀來實施XRPD分析。藉由以下方式獲得 XRPD光譜：將分析用材料之試樣（約20 mg)安置於單一矽 晶體晶圓基座（例如，Bruker矽零背景X-射線繞射試樣固定 器）上並藉助顯微鏡載玻片將試樣散佈於薄層上。以30轉/ 分鐘旋轉試樣（以改進計數統計學）並使用藉由在40 kV及40 mA下運行之銅長細聚焦管所產生之波長為1.5406埃（亦 即，約1.54埃）的X-射線進行輻照。以Θ-Θ模式在2度至40度 之2-Θ範圍内將試樣曝露1秒/0.02度2-Θ增量（連續掃描模 式）。運行時間為3 1 min，41 s。 DSC分析 使用Q1000型TA儀器實施DSC。將試樣（約2 mg)稱取至 鋁試樣盤中並轉移至DSC。使用氮以50 mL/min吹掃儀器 並使用l〇°C /min之動態加熱速率在25°C與300°C之間收集 數據。 使用來自 TA INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware)之 Q SERIES™ Q1000 DSC熱量計對根據標準方法製得之試 樣實施DSC分析。使用氮以50 mL/min吹掃儀器並使用 l〇°C/分鐘之動態加熱速率在25°C與300°C之間收集數據。 使用標準軟體（例如，來自TA INSTRUMENTS®之Universal v.4.5A)分析熱數據。 153917.doc -49- 201136898 DVS分析 使用標準設備（例如，購自Surface Measurement Systems，有限公司 TM(Alperton, London，UK)之 DVS儀器） 對根據標準方法製得之試樣實施DVS分析。使維持於環境 溫度下之試樣在約0% RH與約90% RH之間循環。記錄質 量變化百分比，其可指示水分吸收及解吸情況。 SS-NMR分析 將用於分析之約10 0 m g材料（例如，藥物物質或調配物） 填充至經Kel-F蓋密封之4 mm二氧化錯轉子中。為測定13C 交叉極化魔角旋轉光譜，通常使轉子在5 kHz與9 kHz之間 旋轉（以去除化學位移各向異性），且使用氫之交叉極化記 錄13C光譜（以改進靈敏度並減少實驗時間）。磁化傳遞之接 觸時間通常為2毫秒且脈衝間延遲（以允許核弛豫）通常為5 sec。採用所記錄之足夠掃描進行信號平均以使得能夠將 所有主峰與雜訊拆分開。結晶藥物物質之典型實驗時間為 約1 h。 FT-IR及 FT-Raman分析 使用配備有DTGS KBr檢測器之Thermo Nicolet Nexus 870在400-4000 cm-1之範圍内使用4 cm-1之解析度及64的 掃描數來收集FT-IR/ATR光譜。ATR中所用之晶體係金剛 石。 153917.doc -50- 201136898 表2 :化合物I之形式I之FT-IR 透射(cm-1) 強度 3378.97 0.731 3171.70 0.725 2939.02 0.638 2808.65 0.505 1646.80 0.774 1607.63 1.32 1567.34 0.545 1414.45 0.701 1234.13 0.576 1055.18 0.432 798.42 0.319 在配備有InGaAs檢測器之Thermo Nicolet Nexus 870上在 100-3700 cm-1之範圍内使用8 cm-1之解析度及64的掃描數 來收集FT-拉曼光譜。使用 Thermo Nicolet software Omnic 軟體來實施數據獲取及分析。 表3 :化合物I之形式I之FT-拉曼光譜 拉曼位移(cm-1) 強度 3070.22 4.905 3006.28 5.919 2940.36 6.904 2867.12 2.688 2808.64 2.533 2767.97 2.263 1614.44 26.926 1562.48 4.593 1219.17 6.195 1144.15 7.002 153917.doc -51 - 201136898

中間體A 4-(反-2-((R)-2-曱基六氫η比嗪_ ι_幾基）環丙基）苯曱醯胺

將中間趙B (849 mg，2.19 mmol)溶於 DCM (10.0 mL)中。 添加TFA (5·00 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。 在減壓下蒸發揮發物以得到黃色膠狀物。粗製材料未經純 化即用於下一步驟。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.33 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.37-1.52 (m, 3 H) 1.65 (br. s.3 1H) 2.26-2.39 (m，1H) 2.51 (br. s.，1H ) 3.11 (br. s.，1H) 3.21- 3.45 (m, 4H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.2〇 Hz, 2 H)。

中間體B (R)-4-(反-2-(4-胺曱醯基苯基）環丙烷羰基）-3-曱基六氫吡 嗪-1-曱酸第三-丁基酯

1539l7.doc -52· 201136898 將中間體C (450 mg，2_19 mmol)溶於 DMF (20 mL)中。 添加 DIPEA (1.149 mL，6.58 mmol)，隨後添加 HOBT (444 mg，3.29 mmol)、EDC (631 mg，3.29 mmol)及中間趙 D (527 mg, 2.63 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，在 減壓下濃縮，再次溶於EtOAc中，使用1M HC1及飽和 NaHC03洗滌’藉由MgS04乾燥，過濾並在減壓下濃縮以 得到固體形式之中間體B。粗產物未經進一步純化即用於 下一步驟。MS m/z 388.34 [M+H]+ (ESI)。

中間體C 反_2-(4-胺甲醯基苯基）環丙院曱酸

將中間趙E (3.4 g，18.16 mmol)溶於 t-BuOH (90 mL)中。 添加粉末狀KOH (5.10 g，90.81 mmol)，將反應混合物加熱 至70 C過夜’冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物再次 溶於H2〇中並使用EtOAc洗滌。使用1 μ HC1將水相酸化至 pH 4-5。過遽沉澱物並在真空下乾燥以得到3 〇6 g固體形 式之中間艎C (82¾)。產物未經進一步純化即用於下一步 驟。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.42 (ddd, J=8.50, 6.35，4.69 Hz，1H) 1.55-1.62 (m，1H) 1_91 (ddd, J=8_50, 1539l7.doc ·53· 201136898 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.52 (ddd, J=9.18, 6.25, 4.10 Hz, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.76-7.83 (m, 2H) ； MS m/z 206.22 [M+H]+ (ES+)。

中間體D (R)-3-曱基六氫吡嗪_丨-曱酸第三-丁基酯

Λ 將（R)-2-甲基六氫。比嗪（5.025 g，50.2 mmol)溶於DCM (100 mL)中。在0°C下，逐滴添加存於DCM (5 0 mL)中之 boc酐（5.47 g，25.1 mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下 攪拌1 h。過濾溶液並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加h2〇 (100 mL)，再次進行過濾。使用K2C〇3使濾液達到飽和並 使用Et20 (3x150 mL)萃取。藉由無水Na2S04乾燥合併之有 機層’過濾並在減壓下濃縮以提供5.04 g固體形式之中間 體 D (50%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.03 (d J=6.3 Hz，3H) 1.45 (s，9H) 1.56 (s，1H) 2.30-2.46 (m，1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.93-2.95 (m, 1H) 3.93 (br s，2H)。中間趙 D亦賭自 Lanzhou Boc Chemical公司。 中間體Ε(第一方法） 反-2-(4-氰基苯基）環丙烧甲酸 153917.doc • 54· 201136898

將中間體Η (11.2 g，64.7 mmol)溶於丙酮（loo mL)中。將 溶液冷卻至-10°C。經30 min時間添加Jones試劑（65 mL)。 添加元成後’將反應升溫至室溫且然後藉由添加2-丙醇 (100 mL)終止反應。使用EtOAc (200 mL)稀釋所得混合 物。添加MgSCU且再繼續攪拌30 min。過濾混合物且在減 壓下濃縮濾液。將殘餘物再次溶於EtOAc (200 mL)中，使 用2x75 mL HA洗滌，藉由MgS04乾燥，過濾並在減壓下 浪縮。藉由使用EtOAc (20 mL)進行研磨來純化粗製物以 提供5_2 g固體形式之中間體e (43%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.46 (m> iH) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.90- 1.98 (m，1H) 2.45-2.55 (m，1H) 7.38 (d，J=8.2 Hz，2H) 7.73 (d，J=8.2 Hz，2H)。

Jones試劑之製備：藉由將26 7 g Cr〇3溶於23 濃

HjO4中並使用Ηζ〇將混合物稀釋至1〇〇 mL來製備Jones試 劑。 中間體E(第二方法） 反-2·(4-氰基笨基）環丙烷甲酸

153917.doc 201136898 將中間體F (11.6 g，47.7 mmol)溶於 MeOH (55 mL)中。 添加 NaOH (5.7 g，143.1 mmol)之 H20 溶液（30 mL)且將所得 混合物在70°C下加熱4 冷卻至室溫後，將混合物濃縮 至其體積之1/3並藉由添加50 mL 0.5 M NaOH進行稀釋。 使用2x25 mL之MTBE洗務所得混合物。分離水層並藉由 添加濃HC1來進行酸化直至pH為1。使用2x50 mL EtOAc萃 取經酸化水相《藉由MgS〇4乾燥合併之有機萃取物，過渡 並蒸發至乾燥。藉由急驟層析（二氧化矽，DCM:MeOH 99:1至90:10)純化粗製物，得到3.1 g固體形式之中間體e (36.4%) 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m，1H) 1.87.1.98 (m，1H) 2.43-2.49 (m，1H) 7.38 (d，J=8 Hz，2H) 7.74 (d，J=8 Hz，2H) 12.43 (s，1H)。

中間體F 反-2-(4-氰基苯基）環丙烷甲酸第三_丁基酯

在氮下將埃化三甲基氧錡（37_9 g，m.4 mm〇1)溶於 DMSO (450 mL)中。添加第三-丁醇鈉（16 5 g，172 4 mm〇1) 且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。添加中間體G (20 g， 86.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由依序 添加MTBE (500 mL)及鹽水（300 mL)來稀釋反應混合物。 分離有機層，藉由MgSCU乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由 1539l7.doc 56· 201136898 急驟層析（二氧化矽，庚烷/Et0Ac 95:5至9〇:1〇)純化粗產 物’得到11.6 g固體形式之中間體F (54〇/。）。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.29-1.23 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57-1-69 (m, 1H) 1.83-1.96 (m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H) 7.18 (d5 J=8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8 Hz, 2H)。

中間體G (E)-3-(4-氰基苯基）丙烯酸第三· 丁基酯

向配備有磁力攪拌棒、溫度計、加料漏斗及氮入口之經 火炮乾燥之三頸圓底燒瓶中裝填NaH (3.96 g, 94.7 mmol) 及無水THF (120 mL)。經由加料漏斗經30 min時間逐滴添 加溶於無水THF (20 mL)中之乙酸第三丁基二乙基膦醯基 酯（23.2 mL，94.7 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室 溫下再攪拌3 0 min。經由加料漏斗經3 0 min時間向反應混 合物中逐滴添加溶於無水THF (20 mL)中之4-氰基苯曱醛 (u，3 g，86.1 mmol)的溶液。在添加結束後，將反應混合 物在室溫下攪拌1 h，然後使用MTBE (200 mL)及飽和 NH4C1 (150 mL)稀釋。分離有機層，使用25 mL H20及25 mL飽和NH/l洗滌’藉由MgS04乾燥，過濾並蒸發至乾燥 以得到20.0 g固體形式之中間體G (100%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, J=16 Hz, 1H) 7.58 153917.doc •57· 201136898 (d, J=16 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8 Hz, 2H) 〇

中間體H 反-4-(2-(羥甲基）環丙基）苄腈

向圓底燒瓶中裝填中間髏I (10.0 g，44 mmol)、二甲基乙 醯胺（125 mL)、三水合六氰基鐵（π)酸鉀（24 2 g，22 mmol)、乙酸鈀（11)(1.3 g，2.2 mmol)、DABCO (1.3 g，4·4 mmol)、及碳酸鈉（12·2 g，44 mmol)。將所得混合物在氮下 加熱至15 0 C保持17 h。將反應混合物冷卻至室溫並經由 矽膠墊過濾。使用EtOAc (200 mL)洗滌墊。使用額外之 EtOAc (200 mL)稀釋合併之濾液及洗滌液，使用鹽水 (3x100 mL)洗務，藉由MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。藉由管柱層析（二氧化矽 ，DCM/MeOH 99:1)純化粗製 物以得到 10.5 g 中間體 η (55%)。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.00.1-15 2H) J.47.J 58 (ηΐ} 1H) 1-88. 1.94 (m, 1H) 3.56-3.76 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.55 (d，J=8.5 Hz，2H) 〇

中間體I &-2-(4-溴苯基）環丙基）甲醇

I53917.doc • 58· 201136898 在氮下，將存於己烧中之二乙基辞（11 M，695 mL，765 mmol)的溶液添加至含有wo mL DCM之經火焰乾燥之3頸 圓底燒瓶中。將所得溶液冷卻至0_5°C。將TFA (59 765 mmol)緩慢添加至經冷卻之二乙基鋅溶液中。添加完 成後’將所得混合物攪拌20 min。向混合物中添加存於5〇 mL DCM 中之 CH2I2 (62 mL，765 mmol)的溶液。再搜拌 2〇 min後’添加存於450 mL DCM中之3-(4-溴苯基）丙_2_稀_ι_ 醇（81.6 g，382.9 mmol)的溶液。添加完成後，將反應混合 物升溫至室溫並授拌2 h。藉由緩慢添加500 mL 1 M HC1使 過量試劑淬滅。分離頂部水層並使用200 mL DCM萃取。 使用500 mL飽和NH4C1與NH4OH (9:1 v/v)之混合物洗滌合 併之有機萃取物，藉由MgS04乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。藉由急驟管柱層析（二氧化矽，庚烷/EtOAc 10:1)純化 粗製物，得到76.1 g固體形式之中間體I (87.5 %)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.90-1.00 (m，2H) 1.36-1.48 (m, 1H) 1.75-1.85 (m, 1H) 3.62 (t, J=6 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.5 Hz，2H) 7.38 (d，J=8.5 Hz，2H)。

中間體J (R)-l-(4-溴-苯基）-2-氣-乙醇

在t夹套=20 C下，將蝴炫二曱硫縫（2.0 kg，24.8莫耳， 940/〇 w/w)混合於曱苯（8 L)中。添加（R)-(+)_曱基-CBS-氧氮 153917.doc -59- 201136898 硼雜環戊烷（2.6 kg，2.74莫耳，1M)之甲笨溶液。使用甲 苯（0.5 L)沖洗裝料容器且將“套設定於45。匚。將購自

Jiangyan Keyan Fine Chemical有限公司之 1-(4-溴-苯基）-2-氣-乙酮（7.84 kg，33.6莫耳）溶於單獨容器中之2-MeTHF (75 L)中’且在第一容器中㈣高於40〇c時，經3 h添加 2-MeTHF溶液。使用2_MeTHF (2 L)沖洗後一容器並添加 至反應混合物中’將該反應混合物在t A套=45。(：下攪拌1 h。使用下列梯度方法（流動相：2〇_95〇/。b ; A :含有0.1%

TFA之 5% CH3CN水溶液，B :含有 0.085% TFA 之 95% CH3CN水浴液’運行 1〇 min)在 chromolith Performance RP-18e(4.6xl00 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全 轉化。將反應混合物冷卻至u套=10。〇，然後使用Me〇H (3 6 L)緩慢驟冷。經3〇 min添加第一升MeOH，且在額外30 min内添加剩餘MeOH。在真空及“套=50eC下蒸餾掉 MeOH。將剩餘有機溶液冷卻至tA*=2〇°c，使用存於h2〇 中之1M HC1(7 L濃HC1+73 L H20)洗滌並在真空及u套 = 50°C下濃縮至約40 L。可將在2-MeTHF溶液中獲得之中 間體J在l〇°C下儲存20 h或直接用於下一合成步驟。

中間體K (R)-2-(4-溴-苯基）-環氧乙烷

在“*=20°(：下，向中間體1之2_]^1'册溶液（33.6莫耳， 153917.doc •60· 201136898 40 L)中添加Aliquat® 175(甲基三丁基氣化銨）（1.12 kg， 4.75莫耳）。經2〇111丨11添加稀釋於1120(2 1〇中之他011(5.1 4，5 7.4莫耳，450/〇评~)〇將反應混合物在1夹*=20\：下攪 拌2 h。使用下列梯度方法（流動相：20-95% B ; A :含有 0.1°/。TFA 之 5% CH3CN 水溶液，B :含有 0.085% TFA 之 95% CH3CN水溶液，運行 10 min)在(^111：〇111〇1丨1；11?6『1'〇1'111&1106 11?-18e(4.6xl00 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全 轉化。分離出水相並使用H20 (2x25 L)洗滌有機相。添加 2-MeTHF (25 L)並將有機相在真空及“*=50°C下濃縮至約 30 L。可將在2-MeTHF溶液中獲得之中間體K在5。(：下儲存 140 h或直接用於下一合成步驟。

中間體L (lS，2S)-2-(4-溴-苯基）-環丙烷甲酸

Br

在【失*=-20°(：下，將膦醯基乙酸三乙酯（10.5 1，51.9莫 耳’ 98% w/w)溶於2-MeTHF (14 L)中。以維持t内部低於〇〇C 之速率添加存於己烷中之己基鋰（21 L，48.3莫耳，2.3 M)。使用2-MeTHF (3 L)沖洗裝料容器且將反應溶液在u套 =10°〇下攪拌。經2〇1«丨11添加中間體《：之2-1^1'册溶液（33.6 莫耳，30 L)。使用2-MeTHF (2 L)沖洗裝料容器且將反應 溶液在tu=65°C下攪拌至少16 h(其中最後3 h在U*=75°C 153917.doc •61 - 201136898 下攪拌）。使用下列梯度方法（流動相：2〇_95% B ; A :含 有 0.1% TFA之5% CH3CN水溶液，B :含有 0.085% TFA之 95/。CH3CN 水 /谷液’運行1〇 mjn)在 chromolith Performance RP-18e(4.6xl00 mm)上對試樣實施HPLC分析表明已完全 轉化成卡間體（lS，2S)-2-(4-溴·苯基）_環丙烷甲酸乙酯。將 反應溶液冷卻至t夾*=20〇C。經20 min添加稀釋於H20 (12 L)中之NaOH (7.6 kg，85.5莫耳，45% w/w)。將所獲得之 反應溶液在t * * =60。(：下攪拌至少2 h。使用下列梯度方法 (流動相：20-95% B ; A :含有 0.1% TFA 之 5% CH3CN 水溶 液，B:含有0.085% TFA之95% CH3CN水溶液，運行1〇 min)在 Chromolith Performance RP-18e(4.6x100 mm)上對試 樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應溶液冷卻 至U*=20°C ’分離出水相且使用H2〇 (37 L)萃取有機相。 使用稀釋於H20 (12.5 L)中之H3P〇4(9 L，13 1莫耳，85% w/w)將合併之水相酸化至pH<3 5。使用僅17 來達成pH<3.5。使用2-MeTHF (2x15 L)萃取酸性水相。在 真空下在U *=5(TC下將合併之有機相（包含用2-MeTHF (2 L)沖洗之沖洗液）濃縮至約u [。使用Et0H (14 5 1^在1夹套 =35 C下稀釋2-MeTHF溶液且經20 min添加H20 (16 L)。將 反應溶液冷卻至〖**=28。(：。添加晶種（16 g，0.066莫耳）且 將溶液在U * =28^：下攪拌2 h。經6 h將反應混合物冷卻至 t央* -0 C並搜拌至少1 h。經40 min添加額外之h20 (8 L·)， 且過濾出產物並使用冷H2〇 (1〇 L)洗滌。在真空及40。(：下 乾燥以得到6.18 kg中間體L(21.5莫耳，84% w/w)，自7.84 153917.doc •62- 201136898 kg 1-(4-溴-苯基）-2-氯-乙酮（33.6莫耳）經4步得到之產率為 64% 〇 中間體L之再結晶：將兩批中間體l (6.18 + 7.04 kg)混合 於EtOH (52 L)中並在U套=70°C下加熱。添加H20 (52 L)。 Ιΐ· 2·5 h將反應各液冷卻至t夹套=30 C。經20 min添加H2O (16 L) ’且經3 h將結晶冷卻至{**=20。匸。過渡出產物並使 用H2〇 (8 L)與EtOH (2 L)之混合物洗務。在真空及4〇°c下 乾燥以得到10.0 kg中間體L (41.5莫耳，88% W/W)，在t夹* =60°C下將其再次溶於曱苯（39 L)及異辛烷（57 L)中。獲得 澄清溶液。將反應溶液冷卻至U * =45。(：且攪拌1 h，然後 經2 h冷卻至u*=20°C。過濾出產物並使用甲苯（4 L)與異 辛烧（3 6 L)之混合物分兩次進行洗滌。在真空及4〇它下乾 燥以得到7.4 kg中間體L (29.8莫耳，97% w/w)，自 7.84+7.93 kg 1-(4-漠苯基）-2-氯-乙嗣（67.5莫耳）經4步得到 之產率為 44%。^-NMR (DMSO-d6): δ12.36 (s，1H)，7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H) ； 13C-NMR (DMSO-d6): 5173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78 ; LC-MS (ES): m/z 239 (M-l (Br79))及 241 (M-l (Br81))。使用在Xbridge C18(3.0x50 mm，2.5 μιη粒徑）上之 分析方法（流動相：5-90% B ; A :具有o.i%甲酸之h2〇， 8:(：%〇1，運行8.6 1^11)得到1^=5.03 11^11。在使用1；¥檢 測之對掌性管柱上使用等梯度方法（流動相：Et〇H/異己烷/ TFA (15/85/0.1 v/v/v))在 Kromosil 3-Amycoat(150x4.6 153917.doc -63- 201136898 mm，3 pm粒徑）上分析產物，得到％ 9% “之對映異構體 純度，Rt=5.29min(異構體丨）及5 97 min(異構體2)。 中間體Μ (lS，2S)-2-(4-氰基-苯基環丙烷甲酸

將中間體L(3.7 kg，14.9莫耳，97% w/w)及鋅粉（98。/〇+， <10 μιη)(99 g，1.51 莫耳）與 DMF (13.5 L)混合且在 t 夹套 =20°C下攪拌漿液。利用壓力為〇1_〇 2巴之n2使混合物鈍 化並使其保持此種狀態。向漿液中添加雙（三_第三·丁基 膦）鈀（0)(27.5 g，0.054莫耳），且利用壓力為〇」·〇 2巴之a 使容器鈍化並使其保持此種狀態。將混合物加熱至t夹* =45°C ’向懸浮液中一次性添加Zn(CN)2(1 〇 kg，8 52莫 耳），且利用壓力為O.Uj巴之N2使系統鈍化並使其保持 此種狀態（注意：氰化物鹽具有高毒性）❶將所得混合物加 熱至“*=75°C並攪拌至少2 h ^使用下列梯度方法（流動 相：20-950/〇 B ; a :含有〇 〇5〇/〇曱酸之5% CH3CN水溶液， B :含有0,05〇/〇曱酸之95〇/〇 ch3CN水溶液，運行8 min)在 Chromolith Performance RP-18e(4.6x100 mm)上對試樣實 施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應混合物冷卻至 “套=20°C。添加硫醇官能化二氧化矽（siHcyele，SiUaB〇nd Thiol)(1.07 kg，28% w/w)且使容器鈍化。將反應混合物在 153917.doc -64- 201136898 U套=20°C下攪拌至少36 h。經由具有活性炭或等效物之過 慮器（頗爾過慮器（pall-fiher))過渡出清除劑。使用2_ MeTHF (53 L)洗滌容器及過濾器系統。合併濾液及洗滌液 並在U =5 C下授拌。得到淺黃色液體。經15 min以使内 部溫度維持於低於15°C之速率添加存於h2〇 (16.4 L)中之 NaCl (3.5 kg)。將所得反應混合物加熱至。套qyc並分離 出水相。使用存於1120中之化1«0〇1120(2\(2.87 1^+16.4 L))及存於H20中之NaCl (3.5 kg+16.4 L)洗務有機相。將有 機相冷卻至t** = l〇°C且經45 min添加稀釋於H20 (41 L)中 之NaOH(1.54 kg，19.3莫耳，50% w/w)。將所得反應混合 物加熱至“*=3(TC並分離出有機相。在u*=20»c下攪拌水 相並使用稀釋於H20 (5_3 L)中之H3P〇4(0.90 kg，7.81莫 耳’ 85% w/w)以使内部溫度維持於低於25〇c之速率將pH 調節至6.5 ^在真空下蒸餾掉2_MeTHF及H20直至體積為蒸 館刖體積之85-90%(約8 L)為止。將反應混合物冷卻至t夹套 =〇°C並繼續裝填稀釋於h2〇 (82 L)中之h3p〇4(117 kg， 10.1莫耳’ 850/〇 w/w)直至pH=4為止。將漿液在t央* = l〇〇c下 攪拌過夜。過濾出產物，使用H2〇 (2x4 L)洗滌。在真空及 4〇°C下乾燥以得到中間髏m(2.24 kg，11.2莫耳，93.2% w/w)’ 產率為75%。h-NMR (DMSO-d6): δ12.45 (s，1H)，

7.72 (d, 2Η, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1-94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H) ； 13C-NMR (DMSO-d6)： 5173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44 ； LC-MS (ESI): m/z 186 (M- 153917.doc •65· 201136898 1)。Rt=3.63，使用在Xbridge ci8(3.0X50 mm，2.5 μηι粒徑） 上實施之分析方法（流動相：5_9〇% B ; A :具有〇. 1%甲酸 之1120’6:(：1^〇1，運行8.6 111丨11)獲得。

中間體N (lS，2S)-2-(4-胺甲醯基-苯基）-環丙烷甲酸

在 t**=30°C 下，將中間體M(4.46 kg，22.0莫耳，92.5% w/w)混合於H2〇(40L)中。以使t”保持於低於35°C之速率 添加稀釋於H20 (6 L)中之NaOH (2.25 kg，28.1莫耳，50% w/w)。使用H20 (1 L)沖洗裝料容器。若pH並不>12，則以 與先前相同之濃度裝填額外之NaOH。以維持u部低於35°C 之速率添加過氧化氫（4.89 1^，50.3莫耳，35%〜~)。使 用Ηβ (1 L)沖洗裝料容器且將反應漿液攪拌o.si.o h。使 用下列梯度方法（流動相：20-95% B ; A :含有0.05%曱酸 之5% CH3CN水溶液，B:含有0.05%甲酸之95% CH3CN水 溶液’運行 8 min)在 Chromolith Performance RP-18e (4.6x100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉 化。將反應混合物冷卻至t A * =0°C並在達到該溫度時授拌 至少0.5 h。過濾出中間體N之鈉鹽並使用冷H20 (2x7 L)洗 滌。使用稀釋於H20 (35 L)中之 NaHS04xH20(2.76 kg， 20.0莫耳）在過濾器上對固體進行漿式洗滌（slurry wash)。 153917.doc • 66· 201136898 將紫·液在t灸套=0 C下擾掉1 h。若pH不<3.7，則使用存於 出0中之NaHS〇4><H2〇予以調節。過濾出產物，使用冷只2〇 (3x14 L)洗滌》在真空及40°C下乾燥以得到4.0 kg中間趙N (18.2 莫耳 ’ 93.4% w/w)，產率為83%。1^1以1^11(01\480- d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), Ί.19 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H) ； 13C-NMR (DMSO-d6)： δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67，17.11 ; LC-MS.(ESI): m/z 206 (M+l)。Rt=2.13，使 用在Xbridge Cl 8(3.0x50 mm，2.5 μηι粒徑）上實施之分析方 法（流動相：5-90% Β ; A :具有0.1%甲酸之η20，Β : (：113〇^’運行8.6 1^11)獲得。在使用11¥檢測之對掌性管柱 上使用等梯度方法（流動相：Et0H/異己烷/TFA (15/85/〇1 v/v/v))在 Kromosil 3-Amycoat(15〇x4.6 mm，3 4111粒徑）上 分析產物，得到>99% ee之對映異構體純度，Rt=13 4〇 min(異構體1)及22 22 min(異構體2)。 中間體〇

(R)-l-環丁基-3·甲基六氫吡嗪X 2HCI \

X2HC1 在t夹套=20〇C下’將購自Lanzhou Boc Chemical公司之 (R)-Boc-2-甲基六氫吡嗪（35〇 g，丨71莫耳，98% w/w)溶於 153917.doc •67. 201136898

EtOH (2.75 L)中。一次性添加乙酸（1.37 L)，隨後添加環 丁酮（184层，2.57莫耳）。使用£1〇11(25〇1111〇沖洗裝料容器 且將淺黃色溶液在U*=20°C下攪拌1 h »經90 min分20次添 加 NaBH(OAc)3(497 g，2.48莫耳，95% w/w)。使用 EtOH (340 mL)進行沖洗。將反應混合物攪拌2 h。在GC上使用 HP-5MS 管柱（長 25 m，ID 0.32 mm，0.52 μπι 模）及梯度方 法（在60°C下保持2 min，隨後在8 min内以25°C/min升溫， 然後在260°C下保持2 min)分析試樣。前入口溫度 =200°C，使用He作為氣體且檢測器溫度=300〇c。添加額外 之NaBH(OAc)3(30 g，〇.14莫耳）以在i h内完成反應。將反 應混合物冷卻至t夹*=〇〇C，然後使用5M Na〇H (55 L)驟 冷。在真空及t爽套=50。(：下蒸餾掉Et0H。在t夹套=2〇t下使 用曱苯（5.5 L)萃取^0相。將有機相與自（R)_B〇c_2_甲基六 氫吡嗪（300 g，K47莫耳，98% w/w)開始之第二批合併。 在真空及U *=50°C下將合併之有機相濃縮至約2 L。可將 含有中間體之所獲得之甲苯溶液在下儲存若干天。 在= 下使用2-丙醇（2 L)稀釋f苯溶液，且經_ 添加稀釋於2-丙醇（2 L)中之存於2•丙醇中的hci〇 % 以6莫耳，6 M)。將反應溶液加熱至丨“啕吖。在彳 =价下，經2h添加稀釋於2•丙醇（2L)中之存於2__ 的HCK2.12L，⑽莫耳，6斗將反應溶液在^=4: :再保持然後經lh冷卻至—。添加晶_ 2庫中間趙O(0.2g，°.89毫莫耳)之〇.“反應溶液” 反應混合物在t“=(TC下授拌過夜並過遽出產物。在真 153917.doc •68· 201136898 及40°C下乾燥以得到620 g中間體0(2.63莫耳，96.3% w/w)’ 產率為83%。W-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s，1H) 10.13 (s，2Η)，3.35-3.74 (m，6Η)，3.09 (m，1Η)’ 2.92 (m， 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz) ； 13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26 °

中間體P 4-((1 S，2S)-2-((R)-4-環丁基-2 -甲基六氫。比嗓小_炭基）環 丙基）苄腈

CN

在鼓泡通過Ar下，向存於NMP (1〇〇 mL)中之中間艎Q (8.5 g，22.53 mmol)的溶液中添加鋅（〇·737 g，11.26 mmol)、氰化鋅（1.984 g，16.90 mmol)及二氯[ι，ι’-雙（二·第 三-丁基膦基）二茂鐵]把（11)(0.335 g，0.45 mmol)。將此混 合物在100°C下加熱20 h» —些起始材料仍存在，因此再 繼續加熱24 h且然後冷卻反應並在高真空下浪縮。將材料 吸收於EtOAc中並經由矽藻土過濾。濃縮濾液，分成等重 量之兩部分，其中將每一部分在使用EtOAc/庚烷50-100% 梯度洗脫之120 g矽膠管柱上純化以提供61〇 g中間體p 153917.doc -69- 201136898 (84%)。在分析型HPLC MS上使用高pH梯度方法（流動相： 5-95% B ; A :具有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 H20，B : CH3CN，運行 2_25 min)在 X-Bridge C18(2.1x30 mm，5 μπι 粒徑）上分析產物。MS m/z 324.39 [M+H] + (ESI)，Rt為 1.76 min。 中間體Q ((lS，2S)-2-(4-溴苯基）環丙基）((R)-4-環丁基-2-曱基六氫 °比°秦-1-基）曱_

在〇°C下，向存於DMF (120 mL)中之中間鱧R(第二方 法）（5.87 g，24.34 mmol)的溶液中添加Ν,Ν-二異丙基乙基胺 (21.20 mL，121.72 mmol)、1-羥基苯并三唑（4.93 g，36.52 mmol)、N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (7 g，36.52 mmol)，隨後添加中間體 Ο (5.53 g，24.34 mmol)。將反應授拌15 h，然後濃縮反應，且將殘餘物吸 收於EtOAc中並使用NaHC03飽和溶液洗滌。使用EtOAc將 水相萃取兩次且使用鹽水洗蘇合併之有機物，藉由MgS〇4 乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析使用EtOAc/庚烷20-100 %之梯度在120 g Redisep管柱上使用ISCO Companion儀器 153917.doc -70- 201136898 純化所得油狀物以提供8 · 5 0 g澄清玻璃形式之中間艘Q (93°/。）’其在靜置時緩慢固化。1h_NMR(400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.27 (br. s., 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.48-1.58 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.14-2.22 (m, 1H) 2.34 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m，2H) 2.85 (dddd，J=ll.43, 3.61，1.95, 1.76 Hz，1H) 2.90-3.01 (m，1H) 3.40 (br. s·，1H) 4.03 (d，J=11.33 Hz，1H) 4.31 (d，J=11.72 Hz，1H) 4.39 (br. s” 1H) 4.64 (br. s.，1H) 7.09 (d，J=8.20 Hz, 2H) 7.41 (d，J=8.59 Hz，2H)。在分析型 HPLC MS上使用高pH梯度方法（流動相：5_95。/0 b ; A :具 有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH Wv 之 H20，B : (：113〇^，運行2.25 11^11)在又-31^£186(：18(2.1><3〇111111，5 0111 粒徑）上分析產物。MS m/z 277.31 [M+H]+ (ESI)，Rt為 2.10 min。

中間體R (1 S，2S)-2-(4-漠-笨基）-環丙烧甲酸

向存於400 mi EtOH中之（反）-2-(4-溴苯基）環丙烷曱酸 (6-52 g，27.04 其可根據w〇 2009/024823之第 82頁 中所述之方法製得）的經攪拌溶液中添加存於1 〇〇 ml EtOH 中之（RH+M-(1-萘基）乙基胺（4.63g，4_37 mL，27.04 153917.doc •71· 201136898 mmol)的溶液，隨後添加25 ml Η2〇»將此 攪拌約4 h。藉由過濾收集固體並使用4〇 用 40 ml 冷 Et0H/H20 (20/1)洗滌以提供3·18克白色固體鹽（回收率為58 %)，其等

將此混合物在室溫下 flask)中，在冰浴中冷卻，且逐滴添加濃Ηα同時攪拌至ρΗ 4。藉由過濾收集所得固體以提供丨63 g中間體R。藉由對 掌性SFC(UV檢測）使用等梯度方法（流動相：具有〇 1〇/〇 DMEA 之 25% MeOH ’ 超臨界 C〇2)在 Chiralpak ad h (10x250 mm，5 μηι粒徑）上分析產物，得到>95%之對映異 構體純度，Rt為3.88 min(異構體1)及4.79 min(異構體2)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.37 (ddd, J=8.20, 6.64, 4.69 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J=9.28, 5.08, 4.79 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=8.50, 4.69, 4.39 Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 1H), 6.87-7.06 (m, 2H), 7.37-7.46 (m，2H)。 【圖式簡單說明】 圖1展示化合物I之形式I之X-射線粉末繞射（XRPD)圖 案。 圖2展示化合物I之形式I之示差掃描熱量測定（DSC)溫度 記錄圖。 圖3展示化合物I之形式I之熱重分析（TGA)溫度記錄圖。 圖4展示化合物I之形式I之動態蒸氣吸附（DVS)等溫線。 圖5展示化合物I之形式I之13C交叉極化魔角旋轉 153917.doc -72- 201136898 (CPMAS)固態核磁共振（SS-NMR)光譜。 圖6展示化合物I之形式I之傅立葉變換紅外（FT-IR)光譜 (上部）及FT-拉曼光譜（下部）。 ’ 153917.doc -73-

Claims (1)

1. 201136898 七、申請專利範圍： 1. 一種固體形式，其包括化合物I之形式I:

   (I)。 2. 如請求項1之固體形式，其在使用約丨.54埃波長之輕射量 測時，具有包括至少一個在選自約5.3、約8.5、及約18·〇〇2θ 處之峰之XRPD圖案。 3. 如請求項丄之固體形式，其在使用約154埃波長之輕射量 測時’具有包括至少兩個在選自約5.3、約8.5、及約18〇〇2θ 處之峰之XRPD圖案。 4. 如請求項1之固體形式，其在使用約154埃波長之輻射量 測時’具有包括在約5.3、約8.5、及約18.0〇2Θ處之峰之 XRPD圖案。 5. 如請求項2至4中任一項之固體形式，其中該圖案進—步 包括在約16.3及約19.3。2〇處之峰。 6·如請求項2至5中任一項之固體形式，其中該圖案進一步 包括在約2〇.9及約21_4。20處之峰。 7.如請求項！之固體形式，其在使用約154埃波長之輻射量 測時’具有包括在下列10個位置處之峰之XRPD圖案： 約 5.3、約 8.5、約 10.6、約 15.5、約 16 3、約 18 〇、約 18.4、約 19.3、約 20.9、約 21.4。20。 153917.doc 201136898 8. 如請求項1之固體形式，其具有基本上如圖丨中所繪示之 XRPD圖案。 9. 如請求項丨至8中任一項之固體形式，其具有基本上如圖 2中所繪示的DSC溫度記錄圖。 10. 如請求項中任一項之固體形式，其具有包括在約 133.5 C處吸熱的DSC溫度記錄圖。 11. 如請求項丨至10中任一項之固體形式，其具有基本上如 圖3中所繪示的TGA溫度記錄圖。 12·如請求項1至10中任一項之固體形式，其具有包括在約 與約丨(KTC間之質量損失小於約1%的丁〇八溫度記錄 圖。 13.如請求項12之固體形式，其中該質量損失小於約〇5%。 如請求項12或13之固體形式，其中該質量損失為約 0.25%。 1 5.如請求項1至14中任一 晶0 項之固體形式 其實質上為結 其實質上為純物 其實質上為結晶 16.如請求項丨至14令任一項之固體形式 質。 17.如請求項1至14中任一項之固體形式， 及實質上為純物質。 18. 19. 20. 一種醫藥組合物’其包括如請求項中任-項之固 體形式與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之混合物。 如請求項18之醫藥組合物，其用作藥劑。 如請求項1至】7中任—項之固體 153917.doc 201136898 21. 如請求項1至17中任一項之固體形式，其用以製造用於 治療選自以下之病症之藥劑：精神分裂症、發作性睡 病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷伴過動障礙、 • 疼痛、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease)、認知缺陷、 及與精神分裂症有關之認知缺陷。 22. —種治療溫血動物之病症之方法，該病症選自精神分裂 症、發作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷 伴過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認知缺陷、及與精 神分裂症有關之認知缺陷，該方法包括向需要此療法之 該動物投與治療有效量之如請求項〗至17中任一項之固 體形式。 23· —種治療溫血動物之病症之方法，該病症選自精神分裂 症、發作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷 伴過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認知缺陷、及與精 神分裂症有關之認知缺陷，該方法包括向需要此療法之 該動物投與如請求項18之醫藥組合物。 24·如請求項1至17中任一項之固體形式，其用於治療精神 . 分裂症、發作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力 缺陷伴過動障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認知缺陷、及 與精神分裂症有關之認知缺陷。 25.如請求項18之醫藥組合物，其用於治療精神分裂症、發 作性睡病、日間過度嗜睡、肥胖症、注意力缺陷伴過動 障礙、疼痛、阿爾茨海默病、認知缺陷、及與精神分裂 症有關之認知缺陷。 153917.doc