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TW201121945A - Viral polymerase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW201121945A
TW201121945A TW099131764A TW99131764A TW201121945A TW 201121945 A TW201121945 A TW 201121945A TW 099131764 A TW099131764 A TW 099131764A TW 99131764 A TW99131764 A TW 99131764A TW 201121945 A TW201121945 A TW 201121945A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
mixture
mmol
compound
Prior art date
Application number
TW099131764A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Stammers
Xavier Barbeau
Pierre Beaulieu
Megan Bertrand-Laperle
Christian Brochu
Paul J Edwards
Pasquale Forgione
Cedrickx Godbout
Oliver Hucke
Marc-Andre Joly
Serge Landry
Olivier Lepage
Julie Naud
Marc Pesant
Martin Poirier
Maude Poirier
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

201121945 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合 物、組合物及方法。詳言之，本發明提供C型肝炎病毒 NS5B聚合酶之新穎抑制劑、含有該等化合物之醫藥組合 物及在治療HCV感染中使用此等化合物之方法。 本申請案主張2009年9月18曰申請之美國第61/243783號 及2010年6月15日申請之美國第61/3 54820號之權益，該等 案均以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 據估計，在世界範圍内有至少1億7千萬人感染C型肝炎 病毒（HCV)。在大量病例中，急性HCV感染發展為慢性感 染，且在一些受感染個體中，慢性感染引起嚴重肝病（諸 如肝硬化及肝細胞癌）。研發新穎及特異性抗HCV治療為 重要優先項目，且複製所必需之病毒特有功能為藥物研發 最具吸引力之目標。 【發明内容】 本發明提供一種對HCV聚合酶具有抑制活性之一系列新 穎化合物。詳言之，本發明化合物藉由抑制HCV之RNA依 賴性RNA聚合酶（尤其HCV編碼之酶NS5B)來抑制RNA合 成。 本發明之一態樣提供式（I)化合物： 150668.doc (0201121945 ο
其中： x 係選自ο、CH2及s ; R2為（c3.6)環烧基、芳基或Het，其全部視情況經⑴ 個R取代基取代，其中R20在各情況下係獨立地選 a) _基、氰基、側氧基（〇χ〇)或硝基； b) R7、-C(=0)-R7、-C(=〇)〇R7、-OR7、-SR7、-SOR7 -so2r7、-(Cl.6)伸烷基_r7、_(Ci-6)伸烷基_c(=〇)r7 -(Cm)伸烷基-C( = 〇)OR7、_(c] 6)伸烷基 _〇r7、 _(Ci-6)伸烧基-SR7、-(Cw)伸烧基 _S0R7或 _(Ci.6)伸 烷基-S〇2R7 ; 其中R7在各情況下係獨立地選自H，（Ci 6)烷基， (c2.6)烯基，（c2 6)炔基，（Ci 6)i 烷基，（(：3·7)環烷 基’視情況含有1至3個選自N、O及S之雜原子的 (C3·7)螺環烷基，芳基及Het ; 其中該（Cw)烧基、（c2-6)烯基、（c2_6)快基、（Ci 6) 函炫•基及（C3·7)環烷基視情況經1至5個各獨立地選 自以下之取代基取代：_〇H，側氧基，-((：,·6)烷基 (視情況經-Ο-%·6)烷基取代），鹵基’ -(Cm)鹵烷 基’（C3-7)環烷基，-〇-((^.6)烷基，氰基， 150668.doc 201121945 COOH ’ -N(R8)R9 ’ -C(=〇)N(R8)R9，視情況含有 i 至3個選自N、O及s之雜原子的（C3-7)螺環烷基，芳 基’ -(Cm)烷基-芳基，Het及_(c〗6)烷基_Het;且 其中該芳基及Het各視情況經1至3個各獨立地選自 以下之取代基取代： i) 鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺 基、-OH、-COOH、-0-((3,.6)烷基、_〇_((^.6) 鹵烷基、（C3-7)環烷基、（Cdi 烷基、 烷基、S02NH2、-SOrN^Cu)烷基、-SCVNaCk) 烧基）2、-SC^Cu)烧基、-C( = 〇)-NH2、 -CPCO-N^Cm)烷基、-CPCO-NCCCu)烷基）2、 -C(=0)-NH(C3.7)環烧基、-CpCO-NiXCu)烧 基）（C3-7)環烷基、-NH2、-NHiCH)烷基、 -N((Cb4)烷基）2、-NH(C3.7)環烷基、-NGCu) 烷基）(C3-7)環烷基或-NH-CtOXCu)烷基； ii) 視情況經-OH ' -CKCw) _烷基或-0-((^-6)烷 基取代之（Ci.6)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各視情況經鹵 基、OH、（Cu)烷基或-0((：“)烷基取代；及 c)-N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-o-c(=o)-n(r8)r9、 -S02-N(R8)R9、-(Cw)伸烷基-N(R8)R9、-(Cu)伸 烷基-C(=0)-N(R8)R9、-(Ci.6)伸烷基-o-c(=o)-n(r8)r9 、-(Cu)伸烷基-so2-n(r8)r9 或-(Ck)伸烷 基-NR9-S02-N(R8)R9 ;其中該（Cw)伸烷基視情況 150668.doc 201121945 經1或2個各獨立地選自以下之取代基取 代：-OH、-(Cw)烷基、鹵基、-(Ck)鹵烷基、（C3 7) 環烷基、-CHCk)烷基、氰基、COOH、-NH2、4) 烷基、-NH(C3_7)環烷基、-NUCu)烷基）(C3-7)環院 基及-N((Ci.4)统基）2 ; R8在各情況下係獨立地選自Η、（C丨·6)烷基、（c3-7) 環烷基、-C( = 0)R7 及 _c(=0)0R7 ;且 R9在各情況下係獨立地選自鹵基、氰基、R7、 OR7、-(Cw)伸烷基-r7、_s〇2R7、-C(=〇)R7、 -〇C(=〇)R7、-C(=〇)〇R7及 _C(=〇)N(R8)r7 ;其 中R7及R8如上文所定義； 或R8及R9與其所連接之N一起連接形成視情況另 外含有1至3個各獨立地選|N、〇及3之雜原子的4 至7員雜％，其中各S雜原子可獨立地且可能時以 氧化態存在，使得其另外鍵結於一或兩個氧原子 以形成基團so或so2 ; 其中該雜環視情況經丨至3個各獨立地選自以下 之取代基取代：視情況經〇H取代之烧基、 (α·6)齒烷基、齒基、側氧基、·〇Η、sh、_〇(Cw) 燒基、-S(C,-6)烧基、（(：3·7)環烧基、、_啊c丨J烧 基、·Ν(((^·6)烷基）2、-NH(c37)環烷基、烷 基）(C3-7)%^ 基、_C(=〇)(Ci6)燒基及 烷基； (Cl-6)齒烷基、-O-CCw) K3 _自η' _基、（Ci 6)烧基 150668.doc 201121945 烷基、-SJCu)烷基、氰基、-NH2、-NH(Ci_6)烷基 及-Ν(((^.6)烷基）2 ; R5 係選自Η、（Cw)烷基、（C3_7)環烷基、-(CN6)烷基-(C3-7) 環烷基、-〇-(C〗_6)烷基、-S^Cw)烷基、氰基、-NH2 、-NH(C丨-6)烷基、-NaCu)烷基）2、-NHCPOHCu) 烧基、芳基、_(Ci_6)烧基-芳基、Het或-(C1.6)烧 基-Het ;其中該（Ck)烷基、芳基、-(Cw)烷基-芳 基、Het或-((:,.6)烷基-Het視情況經1至4個各獨立地 選自以下之取代基取代：（Ci_6)烷基' 鹵基、-OH、 -COOH ^ -0(C!.6)^^ ' -C(=0)-(C,.6)^^ ' -C(=0)-0-(C,.6) 烷基、氰基、-NH2、-Ni^Cu)烷基及-NaCw)烷 基）2 ; R6 係選自（Cw)烷基、（C2_8)烯基、（C2.8)炔基、（C3.7)環 烷基、芳基及Het， 其中該R6可視情況經1至6個R21取代基取代，其中 R21在各情況下係獨立地選自： a) 鹵基、NH2、N02、氰基、疊氮基或側氧基； b) R21〇、〇R21〇、NR210R211、SR210、SOR210、S02R21〇、 C(=0)R210、C(=0)〇R210、C(=O)NR2,0R211、 nr211c(=o)r212、nr211c(=o)or212、nr211c(=o)nr2"r212 、nr211so2r210、nr211so2nr210r212及 so2nr210r211 ; 其中R210係選自H，（C丨·8)烷基，（C丨-8)鹵烷基，（C2-8) 烯基’（C2.8)炔基，（c3.7)環烷基，（c5.7)環烯基， 視情況含有1至3個選自N、Ο及S之雜原子的（C3-7) 150668.doc 201121945 螺環烷基，C(=0)R211，C(=0)0R2"，芳基及
Het ’其全部可視情況經1至6個選自以下之取代基 取代：OH、NH2、氰基、側氧基、N02、函基、 R212、〇r2"、sr211、nr211r212、nr2"c( = 〇)r212 、NR2,1C(=〇)〇R212、NR211C(=0)NR211R212、 nr211so2r21<)、NR21,SO2NR210R212、c(=o)R211、 c(=o)or211、c(=o)nr211r212， 且其中R211係選自H、（CV6)烷基及（C3_7)環烷基； 且其中R212係選自Η、（C丨·6)烷基、（C2-6)烯基、（c2_6) 炔基、（Ci-6)齒烷基、-0-((:,.6)烷基、（c3.7)環烷 基、（C3·7)環稀基、芳基及Het，其全部視情況經1 至6個選自以下之取代基取代：〇H、NH2、氰基、 側氧基、N02、鹵基、（CN6)烷基、（C3.7)環烷基、 (Cw)齒烷基、CKCw)烷基、S-CCw)烷基、 NH(C 1.6)炫基、N((C 1.6)烧基）2、芳基及Het，其中 芳基及Het可視情況經1至3個選自以下之取代基取 代：OH、鹵基、（Cu)烧基及-CKCy烷基； 或R2丨0及R2"’或R2"及R212與其所連接之N_ 起連接形成視情況另外含有1至3個各獨立地選 自Ν、Ο及S之雜原子的4至7員雜環，其中各s雜 原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使得其 另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團S〇或 S〇2 ;其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自 以下之取代基取代：（C丨·6)烷基、（C丨_6)鹵烷基、 150668.doc -8 * 201121945 鹵基、側氧基、-OH、SH、-CKCk)烷基、-SCCy) 烷基、（C3_7)環烷基、-NH2、-NI^Ck)烷 基、-NCCCu)烷基）2、-NH(C3_7)環烷基、-N((C,-4) 烷基)(C3_7)環烷基、-CPOXCw)烷基及-NHCPOHCm) 烷基； 或其鹽。 本發明之另一態樣提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其係作為藥物。 本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含治療有 效置之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種 醫藥學上可接受之載劑。 根據此態樣之一實施例，本發明之醫藥組合物另外包含 至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如上文所述之醫藥組合物之用途，其係用 於治療患有C型肝炎病毒感染或有患該感染之風險之人類 的C型肝炎病毒感染。 本發明之另一態樣涉及治療患有C型肝炎病毒感染或有 患該感染之風險之人類的C型肝炎病毒感染之方法，該方 法包含向該人類投與治療有效量之如上文所述之式⑴化合 物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合物。 本發明之另-態樣涉及治療患有C型肝炎病毒感染或有 患該感染之風險之人類的C型肝炎病毒感染之方法，該方 法包含向人類投ikL θ & 〃 療有效量之式（I)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽與至少— 種其他抗病毒劑之組合；或其組合 150668.doc 201121945 物。 如本文所述之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於 治療患有c型肝炎病毒感染或有患該感染之風險之人類的 c型肝炎病毒感染之用途亦屬於本發明之範疇内。 本發明之另一態樣提供如本文所述之式（I)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療患有c 型肝炎病毒感染或有患該感染之風險之人類的C型肝炎病 毒感染之藥物。 本發明之另一態樣係關於一種製品，其包含有效治療c 型肝炎病毒感染之組合物；及包含指示該組合物可用於治 療C型肝炎病毒感染之標戴的包裝材料；其中該組合物包 含本發明之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之 方法，其包含在抑制C型肝炎病毒複製之條件下，使病毒 暴露於有效量之式（I)化合物或其鹽。 另外式（I)化合物或其鹽抑制C型肝炎病毒複製之用途亦 包括於本發明之範疇中。 在另-態樣中，本發明提供適用於製備式⑴化合物之 穎中間物。詳言之，新穎中間物包 ^ 3 或多種選自由命 為 154al、I54a2、154a3、154a4、154以““ 丄 Ma5、154a6、I54a7 154a8、154a9、154bl 及 154cl 之中 pq 从 $ > 心〒間物組成之群的中 物，如實例中所揭示。 【實施方式】 定義 150668.doc -10- 201121945 ^ ^ ^ t ^ ^ ^ ^ ^ ^ 根據本發明及上下文賦予其 …、I此項技術者 所用，除非相反地規定 ；"而’如本說明㈣ 守以下規約。 否心下術語具有指定含義且遵 義之基團、基或部分中，碳原子數目通常在基 _疋，例如cl-6院基意謂具有⑴個碳原子之烧基。 -般而言’對於包含兩個或兩個以上亞基之基團，首先提 及之亞基為基團連接點，例如取代基「々3燒基芳基」 意謂芳基結合於入3院基，其令CM烧基結合於核心。應瞭 解’除非另外規定’㈣取代基可連接於任—亞基。在 「CW基m述實例中’取代基可連接於其一 烧基或芳基部分或兩者。 本發明化合物大體以化學名稱及式之形式㈣，且若出 現任何不一致，則以式為準。 子式中使用以下符號丁來表示連接至所定義分子之其 餘部分的鍵。 單獨或與另一基團組合之術語rCin烷基」（其中11為2至 η之整數）表示具有1至原子之非環狀、飽和、分支鏈 或直鏈fe基。舉例而言’術語CN5烷基涵蓋基團h3C-、 H3C-CH2- ' H3C-CH2-CH2- ' H3C-CH(CH3)- ' H3C-CH2-CH2-CH2- ' H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、 H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、 H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、 H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 150668.doc -11 - 201121945 、H3C_CH2-CH(CH2CH3)-及 h3c-ch(ch2ch3)-ch2-。 單獨或與另一基團組合之術語「Ch伸烷基」（其中n為2 至η之整數）表示含有1至η個碳原子之非環狀、直鏈或分支 鏈二價烷基。舉例而言，術語Cw伸烷基包括_(CH2)-、 -(CH2-CH2)-、_(ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2)-、-(C(CH3)2)-、 -(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、 •(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CHrCH2)- 、-(ch2-ch(ch3)-ch2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(c(CH3)2-CH2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(ch(ch2ch2ch3))·及-(chch(ch3)2)-。 術5吾「C2_n烯基」用於指具有至少兩個碳原子的「n 烷基」之定義中所定義之基團，其中該基團之彼等碳原子 中之至少兩者藉由雙鍵彼此鍵結。 術語「C2_n炔基」用於指具有至少兩個碳原子的「n 烷基」之定義中所定義之基團’彡中該基團之彼等碳原子 中之至少兩者藉由參鍵彼此鍵結。 單獨或與另一基團組合之術語「Ch環烷基」（其中η為斗 至η之整數）表示具有3至原子之環狀、飽和、未分支 烴基。舉例而言，術語C3·7環烷基包括環丙基、環丁基、 環戊基'環己基及環庚基。 單獨或與另-基團組合之術語「。。裒烯基」（其h 至Π之整數）表示具有3至原子之環狀、不飽和但; 族、未分支烴基，纟中該等C原子中之至少兩者藉由4 彼此鍵結。舉例而’術語C3 7環烯基包括環丙稀基- 150668.doc •12- 201121945 丁稀基、環戊稀基、環戊二稀基、環己烯基、環己 基、環庚縣、環i二烯基及環庚三稀1。 一 如本文所用’單獨或與另―基團組合之術語「芳基」表 示含有6個碳原子的碳環芳族單環基團，其可進與可 為芳族、飽和或不飽和之第：5貢或6員碳環基稠合。^基 包括（但不限於）苯基、-喆篡 — 土 —虱印基、印基、萘基、葱基、菲 基、四氫萘基及二氫萘基。 除非另外歧，否則如本文所用，單獨或與另—基團組 合之術語「Het」欲意謂具有】至4個各獨立地選自〇、n及 S之雜原子的4至7員飽和、㈣和或芳族雜環，或可能時 具有1至5個各獨立地選自〇、N及S之雜原子的⑴二 和、不飽和或芳族雜多環；其中各N雜原子可獨立地匕 能時以氧化態存在，使得其另外鍵結於氧原子以形成N氧 =物基團’且其中各S雜原子可獨立地且可能時以氧化能 二在’：:寻其另外鍵結於-或兩個氧…形成基團SO; 2。除非另外規定，否則當Het基團經 如本文所用之術語「雜原子」欲意謂〇、8或^。 如本文所用且除非另外規定，否則單獨 合之術語「雜環J欲意謂含有⑴個各獨立;^團組 及S之雜原子的4至7㈣和、不飽和或芳_環選自 自其移除氫原子得到之單價基團。該等雜環之:由 (但不限於)氮雜環丁烷、吡咯啶、四氫 L括 m 四虱噻吩、 150668.doc 13 201121945 ㈣。定、妙定，、。塞吩、。夫。南…坐、咪唾… 吐…、異噻唑、噻哇、三唾、四唑、哌啶、哌嗪、、： 呼、二氛呼、旅喃、Μ_，、4_嗎琳、4_硫嗎琳…比 啶、吡啶-Ν-氧化物、噠嗪、吡嗪、嘧啶及以下雜環： no、
\\ 及 及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 如本文所用且除非另外規定， 心贪則早獨或與另一基團缒 合之術語#夕環」欲意謂與—或多個其他環（包括石山 環、雜環或任何其他環）稠合的如以±所定義之雜環^ 藉由自其移除氫原子得到之單價基團。該等雜多: 包括（但不㈣）十朵、異，朵、苯并味唾、笨并嘆吩^ 并呋喃、苯并間二氧雜環戊嫌
戍烯本开噻唑、喹啉、显唾 啉、嗱啶及以下雜多環： /、圭
及
及其飽和、不飽和及芳族衍生物 如本文所用之術語「_基」意 鹵素取代基。 如本文所用之術語「側氧基 謂選自氟、氯、漠及碘 之 鍵連接於碳原子之氧原 子(=〇) 欲意謂作為取代基藉由雙 150668.doc •14· 201121945 如本文所用之術語「硫_基 土」右人心δ月作為取代基藉由雙 鍵連接於碳原子之硫原子（=s)。 如本文所用之術語「亞脸其 妙立砰仏1 胺基」奴思明作為取代基藉由雙 鍵連接於碳原子之NH基團（=NH)。 如本文所用之術語r |其 七r [a 亂基」或CN」欲意謂藉由參鍵 連接於碳原子之氮原子（Csn；)。 如本文所用之術語「其鹽」欲意謂本發明化合物之任何 酸加成鹽及/或鹼加成鹽，包括（但不限於）其醫藥學上可接 受之鹽。除上述鹽以外’其他例如適用於純化或分離本發 明化合物之酸所形成之鹽（例如三氟乙酸鹽）亦構成本發明 之一部分。 如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合 物之衍生物’其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而改 質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）鹼性殘基 (諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧酸）之 驗金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，該等鹽包括 乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯續酸鹽（benzenesulfonate)、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽（besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化 物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽/乙二胺四乙酸鹽、樟腦 磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸 鹽、乙炫二續酸鹽、十二烧硫酸鹽（estolate)、乙績酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基乙 酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽、羥 基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、 150668.doc 15 201121945 乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸 鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、 甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙 輕萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、峨酸鹽/二磷酸鹽、聚 半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸 鹽、丁二酸鹽、績酿胺鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸 鹽、茶氣酸鹽、曱苯確酸鹽、三乙基埃化物、銨鹽、苄星 (benzathine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)鹽、膽驗鹽、二 乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽及普魯卡因（pr〇caine) 鹽。其他醫藥學上可接受之鹽可與金屬（如鋁、鈣、鋰、 鎖、鉀、納、鋅及其類似金屬）之陽離子形成。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分 之母化δ物错由習知化學方法合成。一般而言，該等鹽可 藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量適當鹼或酸在 水中或在有機稀釋劑（如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈或其混合物）中反應來製備。 如本文所用之術語「治療」欲意謂投與本發明之化合物 或組合物以減輕或消除患者之C型肝炎疾病之症狀及/或降 =患者之病毒負荷。術語「治療」亦涵蓋在個體暴露於病 母之後仁在出現疾病症狀之前，及/或在血液中偵測到病 毋之則投與本發明之化合物或組合物以防止出現疾病症狀 及/或防止病毒在如液中達到可偵測含量。 蚜。/α療有效量」意s胃本發明化合物當投與有需要之 患者時足以實現該等化合物所適用之疾病病況、病狀或病 150668.doc -16- 201121945 症之治療的量。該量將足以弓丨 求之組織系統或患者之生物學 量之本發明化合物之量將視如 。亥里將足以弓丨發研究人員或臨床醫師所尋 之生物學或醫學反應。構成治療有效 及其生物活性、 物之量將視如下因素而變化：諸如化合物 用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途 出速率'治療持續時間、所治療之疾病病 及其嚴重性、與本發明化合物組合使用或 、用於投藥之組合物 徑、化合物之排出速率、治療持續 況或病症之類型及其嚴重性、與本 同時使用之藥物，及患者之年齡、 及患者之年齡、體重、一般健康狀況、 性別及飲食。該治療有效量可由一般技術者根據其自身之 知識、現有技術水平及本發明以常規方式確定。 本發明亦提供所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本 發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數，但 原子質量或質量數不同於自然界中主要發現之原子質量或 質量數的原子置換。 較佳實施例 在以下較佳實施例中，詳細描述式（I)化合物之基團及取 代基：
本文所述之任何及各個別定義可與本文所述之任何及各 個別定義組合。 150668.doc • 17- 201121945 X-A ： 在另一實施例中，X為〇、s或ch2。 X-B ： 在另一實施例中’ X為〇或s。 X-C ： 在一實施例中，X為0。 R2 ： R2 A : 在一實施例中’ R2係選自視情況經1至5個r2〇取 代基取代之（C3·6)環烷基、芳基或Het，其中r2〇 如本文所定義。 R2-B ： 在另一實施例中，R2係選自視情況經1至3個r2〇 取代基取代之（C：4·6)環炫基、芳基或，其中 R20如本文所定義。 R2-C ： 在另一實施例中’ R2係選自視情況經1至3個r2〇 取代基取代之芳基或Het，其中r20如本文所定 義。 R2-D ： 在另一實施例中’ R2係選自苯基或jjet，其中Het 為含有1至3個各獨立地選自〇、n及s之雜原子的 5或6員雜環’或含有1至.3個各獨立地選自〇、N 及S之雜原子的9或1〇員雙環雜多環；其中苯基及 Het視情況經1至3個R20取代基取代，其中R2〇如 本文所定義。 R2-E ： 在另一實施例中，R2為苯基或Het，其中Het為含 有1或2個N雜原子之5或6員芳族雜環，或含有} 或2個N雜原子之9至10員雙環雜多環；其中苯基 及Het視情況經1至3個R20取代基取代，其中r2〇 如本文所定義。 150668.doc -18- 201121945
在另實施例中，R2係選自下式：
其中R2視情況經1至3個R2〇取代基取代，其中R20 如本文所定義。 R G .在另—實施例中，R2係選自下式：
其中R視情況經丨至3個R2〇取代基取代，其中r2〇如本文所 定義。 R2-H : 在另一實施例中，R2係選自下式：
其中R20b如下所定義： R2°b-A :在此實施例中，R20b係選自Η、幽基、 (Ci_6)炫基、（Cl-6)鹵烧基、（C3_7)環烧其 及-CHCu)鹵烷基。 C1、 R2〇b-B ：在此實施例中，R2°b係選自H、 150668.doc • 19- 201121945
Br、CH3、CHF2、cF3、環丙基、環丁 基及-OCF3。 R20b-C .在此實施例中，R20b為H、或 CF3。 R20b-D ·在此貫施例中，。 R20b-E ：在此實施例中，R2〇b為cf〗. 且R20a為R20,其中R2»如本文所定義。 R20 : R20-A :在一實施例中，R20係選自： a) 鹵基、氰基、侧氧基或硝基； b) R7、-C( = 0)-R7、_c( = 〇)〇r7 ' _〇r7、_sr7、 -SOR7、-S02R7、_(Cl_6)伸烷基 _R7、_(Ci 6)伸 烷基-C( = 0)R7、伸烷基 _c( = 〇)〇r7、 -(CN6)伸烷基-OR7、-(Cu)伸烷基 _SR7、_(Ci 6) 伸烧基-SOR7或-(Cw)伸烷基_s〇2R7 ; 其中R7在各情況下係獨立地選自H，（(：1_6)烷 基 ’（C2-6)烯基，（C2.6)炔基 ’（(^-6)11 烧基， (C3·7)環烷基’視情況含有1至3個選自N、〇及 S之雜原子的（c3、7)螺環烷基，芳基及Het; 其中該（Cm)烷基、（C2-6)烯基、（c2.6)炔基、 (Cl-6)鹵烷基及（C：3·7)環烷基視情況經！至5個各 獨立地選自以下之取代基取代：_〇H，側氧 基’ -(C!·6)烷基（視情況經-Ο·%·6)烷基取 代），鹵基，-(Cm)鹵烷基，（c3-7)環院 150668.doc -20- 201121945 基，-0-(C丨_6)烷基，氰基，COOH，-N(R8)R9， -C(=0)N(R8)R9，視情況含有1至3個選自N、Ο 及S之雜原子的（C3-7)螺環烷基，芳基，-(Ci_6) 烧基-芳基，Het及-(C卜6)烧基-Het;且其中該 芳基及Het各視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代： i) 鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺 基、-OH、-COOH、-CKCk)烷基、-CKCu) 鹵院基、（C3-7)環烧基、（c!-6)_说基、 -C( = 0)-(Ci.6)烧基、SO2NH2、-S〇2_NH(Ci-6) 烧基、-S〇2_N((Ci-6)烧基）2、-S〇2(Ci.6)烧 基、-C(=0)-NH2 、-C(=0)-NH(Ci.4)烧 基、-C(=0)-N((Ci.4)烧基）2、-C(=〇)-NH(C3-7) 環烷基、-ChOhNGCw)烷基）（c3.7)環烷 基、-ΝΗ2、-ΝΗγυ)烷基、-NUCu)烷 基）2、-NH(C3.7)環烷基、-NCCCu)烷 基）（C3-7)環烷基或-NH-CPOXCm)烷基； ii) 視情況經-OH、-0-((^-6)1¾ 烷基或-0-(CN6) 烷基取代之（<：丨_6)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各視情況經 鹵基、OH、（Cu)烷基或-CKCk)烷基取 代；及 c) -N(R8)R9、-c(=o)-n(r8)r9、-o-c(=o)-n(r8)r9 、-S02-N(R8)R9、-(Ch)伸烷基-n(r8)r9、 150668.doc •21 · 201121945 -(c丨-6)伸烷基-C(=0)-N(R8)R9、-(Cu)伸烷 基-0-C(=0)-N(R8)R9、-(Cw)伸烧基-S〇2-N(R8)R9 或-(Cu)伸烷基-NR9-S〇2-N(R8)R9 ;其中該 (C〗·6)伸烷基視情況經1或2個各獨立地選自以 下之取代基取代：-OH、-(Ck)烷基、鹵 基、-(Cu)鹵烷基、（C3.7)環烷基、-〇-((：1-6)烷 基、氛基、COOH、-NH2、-NHCCu)烷 基、-nh(c3.7)環院基、_N((Cl 4)烧基）((：3_7)環 烧基及-NGCm)烷基）2 ; R8在各情況下係獨立地選自Η、（c〗.6)烷基、 (C3-7)環烷基、-C(=〇)R7及-C(=0)0R7 ;且 r9在各情況下係獨立地選自鹵基、氰基、 R 、0r7、-(Ci-6)伸烷基-R7、-S〇2R7、 _C(=〇)R7、-〇C( = 〇)R7、-C( = 〇)〇R7 及-C( = 〇)N(R8)R7 ;其中贝7及R8如上文所定 義； 或R8及R9與其所連接之N 一起連接形成視情 況另外含有1至3個各獨立地選自N、〇及s之雜 原子的4至7員雜環，其中各8雜原子可獨立地 且可能時以氧化態存在，使得其另外鍵結於_ 或兩個氧原子以形成基團S〇或S〇2 ; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：視情況經0H取代之（CK6)烷 土 （C丨·6)鹵烧基、鹵基、側氧基、、 150668.doc •22· 201121945 SH、-CHCm)燒基、_S(Cl 6)烷基 ' (C3 7)環烷 基 ' -NH2、-NH(C丨.6)烷基、-NaCu)烷 基）2、-nh(c3.7)環烷基、-N((Cl 4)烷基）(C3 7) 環烷基、-(2( = 0)((:,-6)烷基及6) 院基。 r2〇_b :在一實施例中，R20係選自： a) 鹵基、氰基、側氧基； b) R7、-C( = 0)-R7、-C(=0)〇R7、-OR7、-S〇2R7、 -(Cw)伸烷基-R7、_(Cl_6)伸烷基 _c(=〇)R7、_(c] 6) 伸烧基-C( = 0)OR7、_(Cl_6)伸烷基_OR7 ;其中 R7在各情況下係獨立地選自H，（CN6)烷基， (c2.6)烯基，（c,-6)鹵烷基，（c3 7)環烷基，視情 况含有1至3個選自N、〇及S之雜原子的（C3_7) 螺環烷基，芳基及Het ; 其中該（Cu)烧基、（C2-6)烯基、（C卜6)鹵烷基及 (〇3-7)環烷基視情況經1至4個各獨立地選自以 下之取代基取代：-OH，側氧基，-(Cl_6)烷 基’齒基，-(Ck)^烷基，（c3-7)環烷基，-〇_(Ci6) 燒基，氰基，COOH，-N(R8)R9，-C(=0)N(R8)R9， 視情況含有1至3個選自Ν、Ο及S之雜原子的 (C3·7)螺環烷基，芳基及Het;且 其中該芳基及Het各視情況經丨至3個各獨立地 選自以下之取代基取代·· 〇 鹵基、氰基、側氧基' -OH、-COOH、-CKCu) 150668.doc 23· 201121945 烷基、S02NH2 、 -SCVNHCCw)烷 基、-S〇2-N((C丨_4)烷基）2、-SCMCu)烷 基、-NH2、-ΝΗΚμ)烷基、-NCCCu)烷 基)2 ; π)視情況經-OH或-0-(C丨_3)烷基取代之（Cw) 烷基；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及Het各視情況經 鹵基、OH、（Cu)烷基或-CHCu)烷基取 代；及 c) _N(R8)R9、-c(=o)-n(r8)r9、-o-c(=o)-n(r8)r9 、-S02-N(R8)R9、-(Cbe)伸烷基-N(R8)R9、 -(Cu)伸烷基-C( = 0)-N(R8)R9、-(Cm)伸烧基 -0-C(=0)-N(R8)R9、-(c】.6)伸烷基-so2-n(r8)r9 或-(Ci.6)伸烷基-nr9-so2-n(r8)r9 ;其中該 (C!.6)伸烷基視情況經i或2個各獨立地選自以 下之取代基取代：·0Η、鹵基、·0_((：1_3)烷 基、氰基、COOH、-ΝΗ2、-ΝΗΚμ)烷基 及-NGCw)烷基）2 ; R8在各情況下係獨立地選自H、（c丨·6)烷基、 (C3-7)環烷基、-C(=〇)R7及-C(=0)0R7 ;且 R在各情況下係獨立地選自函基、氰基、 R、OR7、-S02R7、_c(=〇)R7、_〇c(=〇)R7 及-C(=0)〇R7;其中R7如上文所定義； 或R8及R9與其所連接之N一起連接形成視情 I50668.doc •24- 201121945 况另外含有1至3個各獨立地選自N、〇及S之雜 原子的4至7員雜環，其中各s雜原子可獨立地 且可能時以氧化態存在’使得其另外鍵結於一 或兩個氧原子以形成基團SO或S02 ; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：視情況經_〇H取代之（〇】_6)烷 基、（Ck6)鹵烷基、鹵基、-〇(Ci 6)烷基、_ NH2、-N^Cw)烷基及-NGCu)烷基）2。 R2〇-C ：在一實施例中，R20係選自： a) 鹵基或氰基； b) R7、-C(=0)-R7、_c(=〇)〇R7、_〇R7、_S〇2R7、 -(Ck)伸烷基-C(=0)R7或-(Cw)伸烷基-C(=0)OR7 ; 其中R在各情況下係獨立地選自H、（Ci-4)燒 基、（C2.4)烯基、烷基、（c3_7)環烷基、 芳基及Het ;其中該（c〗_4)烷基、（c2-4)烯基及 (C1.4) i院基視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：-OH、-(<^.6)烷基、鹵基、 (C3-7)環烧基、-(MCu)烧基、氰基、COOH、 -N(R8)R9、-C(=0)N(R8)R9、芳基及Het ;且 其中該芳基及Het各視情況經1至3個各獨立地 選自以下之取代基取代： i)鹵基、氰基、側氧基、-OH、-COOH、-CKCy) 烷基、S02NH2、-SOi-NHCCm)烷基、 -SCVNKU烧基)2、-SC^Cw)烧基、-NH2、 150668.doc -25- 201121945 _NH(Cl·4)烷基、-NUC^)烷基）2 ; 11)視情況經-OH或_〇_(Ci 3)烷基取代之（Cm) 烷基；及 ill)方基或Het，其中該芳基及Het各視情況經 鹵基、OH ' (Cl_3)烷基或_〇(Ci 3)烷基取 代； 其中Het為含有1至4個各獨立地選自N、〇及s 之雜原子的5或6員雜環，或Het為含有1至 4個各獨立地選自N、〇及8之雜原子的$或 1〇員雜多環；其中各N雜原子可獨立地且 可能時以氧化態存在，使得其另外鍵結於 氧原子以形成N-氧化物基團，且其中各$ 雜原子可獨立地且可能時以氧化態存在， 使得其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成 基團SO或so2;及 c) -N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-〇_C(=〇)_n(r8)r9、 -S02-N(R8)R9、-(Cu)伸烷基 _N(R8)R9、6) 伸烷基-c(=o)-n(r8)r9 、 ·((：1·6)伸燒 基-0-C(=0)-N(R8)R9、-(Ck)伸烧基 _s〇2-n(R8)R9 或-(Cb6)伸烷基-NR9-S02-N(R8)r9 ;其中該 (Ci·6)伸烧基視情況經1或2個各獨立地選自以 下之取代基取代：-ΟΗ、鹵基、_〇_(Ci 3)燒 基、氰基、COOH、-ΝΗ2 ' -ΝΗβυ)烷基 及-NUCm)烷基）2 ; I50668.doc -26- 201121945 在各清'兄下係獨立地選自Η及（Cu)烧基； 且 R在7各情況下係獨立地選自鹵基、氰基' R 0R ' -S02R7 . -C(=〇)r7^.C(=〇)〇r7 ； 其中R7如上文所定義； 或R及R與其所連接一起連接形成視情 况另外3有1至3個各獨立地選自N、〇及8之雜 原子的4至7員雜環，其中各8雜原子可獨立地 且可能時以氧化態存在，使得其另外鍵結於一 或兩個氧原子以形成基團SO或S〇2 ; 其中泫雜環視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：視情況經-OH取代之（Cw)烷 基、（Ci-3)函烷基、！|基、_〇((：卜3)烷基、_順2、 -nhccu)烧基及_N((Ci 3)烷基。 R2()-D :在一實施例中，r20係選自： a) 鹵基或氰基； b) R7、-c(=o)-r7、_c(=0)or7、_〇r7、_s〇2R7 或-(Cw)伸烷基_C(=〇)〇R7 ;其中R7在各情況 下係獨立地選自Η、（(：,·4)烷基、（C2.4)烯基、 (C]-4)鹵烷基、（c3.7)環烷基、芳基及Het ;其 中該（C丨_4)烷基、（c2.4)烯基及（C丨_4)鹵烷基視情 況經1至3個各獨立地選自以下之取代基取 代：-OH、-(Ci.4)烷基、_ 基、（c3.7)環烷 基、-0-((:,.3)烷基、氰基、COOH、-N(R8)R9、 150668.doc •27- 201121945 -C(=0)N(R8)R9、芳基及Het ;且 其中該芳基及Het各視情況經1至3個各獨立地 選自以下之取代基取代： i) 鹵基、氰基、側氧基、-OH、-COOH、-CKCk) 烷基、S02NH2、-SOz-NHd-J烷基、 -SOyNUCw)烷基）2、-SCMCw)烷基、 -ΝΗ2、-ΝΗΚυ)烷基、-NCCCu)烷基）2 ; ii) 視情況經-OH或-CKCw)烷基取代之（(：丨_4) 烷基；及 iii) 苯基或Het，其中該苯基及Het各視情況經 鹵基、OH、（Cw)烷基或-CHCw)烷基取 代； 其中各Het係選自： 0、0*、GNH、Ονό、hnO、0、 150668.doc
28-
201121945 c) -N(R8)R9、-c(=0)_n(r8)r9、_s〇2_n(r8)r9、_(C| 3) 伸烧基-n(r8)r9 或 _(Ci 3)伸烷基 _c(=〇)_n(r8)r9 ; 其中該（Ci_3)伸烷基視情況經1或2個各獨立地 選自-OH及-〇-(Ci 3)烷基之取代基取代； R在各情況下係獨立地選自Η及（Cu)烷基； 且 R9在各情況下係獨立地選自鹵基、氰基、 R、OR7、_S〇2r7、_c(=〇)R7 及 _ C(=〇)OR7;其中R7如上文所定義； 或R及R與其所連接之N一起連接形成視情 況另外含有1至3個各獨立地選自N、〇及8之雜 原子的4至7員雜環，其中各8雜原子可獨立地 且可Hb時以氧化態存在，使得其另外鍵結於一 或兩個氧原子以形成基團SO或s〇2 ; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：視情況經_〇H取代之（CM)烷 基 _〇(Cl-3)烷基、-NH2 ' -NHCCu)烷基 及-Ν((6.3)烷基）2。 150668.doc •29· 201121945 R20-E ： 在一實施例中，R20係選自： a) 鹵基或氰基； b) R7、-C(=〇)-R7、-C(=0)0R7、-OR7 或 _(Cl 6)伸 烷基-C(=0)0R7 ;其中R7在各情況下係獨立地 選自Η、（Cw)烷基、苯基及Het ; 其中該（C〗_4)烧基視情況經1至3個各獨立地選 自以下之取代基取代：-OH、鹵基、（c3_7)環烷 基、-CKCw)烷基、氰基、COOH、-N(R8)R9、 -C(=0)N(R8)R9、芳基及Het ;且其中該苯基及 Het各視情況經1至3個各獨立地選自以下之取 代基取代： i) 鹵基、氰基、侧氧基、-OH、-COOH、-〇_(Ci_6) 烧基、SO2NH2、-S〇2_NH(Ci.3)燒基、 _S〇2-N((Ci.3)烧基）2、-ΝΗ2、-ΝΗ((^·3)烧 基、-NQCw)烷基）2 ; ii) 視情況經-OH或-O-(Ci)烷基取代之（Cl 4)烷 基；及 iii) 苯基或Het，其中該苯基及Het各視情況經 鹵基、OH或-〇(Ci)烧基取代； 其中各Het係選自： 0、0、Ct、O、hn5,〇' 0、 150668.doc •30-
201121945
Hd c) -N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-S〇2-N(R8)R9、-(Cu) 伸烷基-N(R8)R9或-(Cw)伸烷基-c(=o)-n(r8)r9 ; 其中該（(^_3)伸烷基視情況經1或2個各獨立地 選自-OH及-0-((^-3)烷基之取代基取代； R8在各情況下係獨立地選自Η及（CN3)烷基；且 R9在各情況下係獨立地選自齒基、氰基、 R7、OR7、-S02R7、-C(=〇)R7 及 _c(=0)〇R7 ; 其中R7如上文所定義； 或R8及R9與其所連接之N一起連接形成視情 况另外3有1至3個各獨立地選自N、〇及§之雜 原子的4至7員雜環，其中各S雜原子可獨立地 且可能時以氧化態存在，使得其另外鍵結於- I50668.doc •31 · 201121945 或兩個氧原子以形成基團so或so2; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以 下之取代基取代：視情況經_0H取代之烷 基、-0(1-3)烷基、-NH2、-NH^Cw)烷基 及-NaCw)烷基）2。 R20-F :在另一實施例中，R20係選自Η、F、Cl、Br、 OH、CF3、（Cw)烷基、CMCu)烷基、（Cu)烷基-COOH、（Cw)烷基-C0NH2、NH2、ΝΗ((^·3)烷基、 NGC^)烷基）2、苯基或Het，其中該苯基及Het視情 況經鹵基、OH、（Cu)烷基、-NH2、烷基、 -NUCw)烷基）2、CHCu)烷基、苯基或Het取 代’ 其中各Het係選自：
150668.doc -32- 201121945 R3 ： r3-a ： 在一實施例中’ R3係選自H、鹵基、（Cm)烷基、 (C 1 · 6 )鹵炫•基、-〇 _ ( C 1 - 6 )烧基、_ S - ( C 1 - 6 )炫基、氣 基、-NH2、-NHCCw)烷基及-NCCCu)烷基）2 ; r3-b ： 在一實施例中，R3係選自Η、鹵基、（Cu)烷 基、-O-CCw)烷基、氰基、-NH2、-NH(C丨.6)烷基 及-NGCw)烷基）2。 R3-C : 在另一實施例中’ R3係選自Η、F、Br、Cl、（C〗_6) 烧基、-〇-(Ci-6)烧基及-NGCu)：)^ 基）2。 r3-d ： 在另一實施例中，R3係選自Η、F、Br、 Cl、-OCH3及-n(ch3)2。 R3-E : 在另一實施例中，R3為H或F。 r3-f ： 在另一實施例中，R3為Η。 R5 ： r5-a ： 在一實施例中，R5係選自H、（Cl 6)烷基、（C3 7) 環炫•基、-(C,·6)烧基-(c3.7)環烧基、烷 基、-s-cc^)烧基、氰基、_Nh2、_NH(Ci 6)烷 基、-NCCCu)烷基）2、-NHcpOHCu)烷基、芳 基、-(Cm)烷基-芳基、Het或-(CN6)烷基-Het ; 其中該（Cw)烷基、芳基、_(Ci 6)烷基_芳基、Het 或-(C!.6)烧基-Het視情況經i至4個各獨立地選自 以下之取代基取代：（C1-6)烷基、鹵基、_〇h、 -COOH 、 -CKCw)烷基、_c(==〇HCi 6)烷 基、-C(=0)-0-(C丨·6)烧基、氰基、_腿2、_NH(Ci 6) 150668.doc -33- 201121945 烧基及-N((Ci-6)炫基）2。 R5-B ： 在一實施例中’ R5係選自H、（Cl_6)烷基、-CKCk) 烷基、-SJCi-e)烷基、-NH2、-NHCCu)烷 基、-NGCu)烷基）2、-NHCpOHCw)烷 基、-(Cu)烷基-芳基或-(Cw)烷基-Het，其中該 (C〗-6)烷基、-(Cw)烧基-芳基或_((^.6)烷基_Het視 情況經1至4個各獨立地選自以下之取代基取代： ((：1-6)烷基、_基、-011、-(：0011、-0((：1.6)烷 基、氰基、-NH2、-NHCCw)烷基及-N((C】.6)烷 基）2。 R5-C : 在另一實施例中，R5係選自Η、（CN6)烷 基、-0-(C丨.6)烷基、NH2、-NHCpOHCu)烷 基、_(C!-6)烧基-芳基或-(Cu)烧基-Het。
I R5-D :在另一實施例中 ’ Rs 為 Η、CH3、-〇CH2CH3、 NH2、_ΝΗ(：(=0)-(：Η3、-((：Ρ12)2-芳基。
Rs-E : 在另一實施例中，Rs為H或CH3。
Rs-F ： 在一實施例中，R5為Η。 R6 : R6-A :在一實施例中，R6係選自（CN8)烷基、（C2-8)烯 基、（C2.8)炔基、（C3.7)環烷基、芳基及Het，其 中R6視情況經1至6個R21取代基取代，其中β21如 本文所定義。 R6-B :在一實施例中’ R6係選自（Ci-6)烷基、芳基及 Het’其中R6視情況經丨至3個r”取代基取代，其 150668.doc • 34 · 201121945 中R21如本文所定義。 R6-C:在-實施例中，R、選自I)炫基、苯基及
Het，其中R6視情況經1至3個取代基取代其 中Het為含有丨或2個^^雜原子之5或6員芳族雜 環，且其中r21如本文所定義。 R-D·在-實施例中，V係選自（Μ烧基，其中^視 情況經1至3個取代基取代，其中如本文所 定義。 R6-E .在另一實施例中，R6係選自： (C 1 _6)烧基、
其中R6視情況經1至3個r21取代基取代，其中 如本文所定義。 R6-F :在另一實施例中，R6係選自：
(C 1 _6)烧基及 其中R6視情況經1至3個R21取代基取代，其中R21 如本文所定義。 R21 ： R21-A :在另一實施例中，R21係選自： a) 鹵基、NH2、N〇2、氰基、疊氮基或側氡基； b) R210 > OR210 ' NR2,0R211 ' SR210 ' SOR210 ' S02R21° 、 C(=0)R210 、 C(=0)0R2,° 、 150668.doc •35· 201121945 C(=O)NR2l0R211 、 nr2"c(=0)r212 、 NR211C(=0)0R212、NR211C(=〇)nr2ur212、 nr211so2r210 、 NR211SO2NR210R212 及 so2nr2,0r211 ; 其中R210係選自H，（Cl.8)烷基，（Cl8)_烷基， (c2.8)烯基 ’（C2_8)炔基 ’（c3.7)環烷基，（c5 7) 環稀基’視情況含有1至3個選自n、0及S之雜 原子的（C3.7)螺環烧基，c(=0)R211 ， C(=0)0R211 ’芳基及Het，其全部可視情況經i 至6個選自以下之取代基取代：oh、NH2、氰 基、側氧基、N〇2、鹵基、R212、〇R2!l、 SR2U 、NR211R212 、NR21,C(=0)R212 、 NR2,,C(=〇)〇R212、nr211c(=o)nr2"r212、 nr2,1so2r210 、 nr2"so2nr210r212 、 C(=0)R2"、c(=0)OR2"、C(=0)NR2"R212， 且其中R211係選自H、（C丨-6)烷基及（C3_7)環烷 基； 且其中R2U係選自Η、（Cw)烷基、（C2.6)稀基、 (C2-6)炔基、（Cl 6)_ 烷基、-〇_(Cl 6)烷基、（c3 7) 環烧基、（C3-7)環烯基、芳基、Het，其全部視 情況經1至6個選自以下之取代基取代：OH、 NH2、氰基、側氧基、n〇2、鹵基、（Cw)烷 基、（〇3-7)環院基、（Ci.6)鹵烧基、〇_(Ci.6)烧 基、δ-(α_6)烷基、NHCCm)烷基、NGCw)烷 150668.doc -36- 201121945 基）2、芳基及Het ’其中芳基及Het可視情況經 1至3個選自以下之取代基取代：OH、_基、 (C!-3)烧基及-〇(Ci.3)烧基； 或R21°及R2丨1，或只2"及只2丨2與其所連接之N 一起連接形成視情況另外含有1至3個各獨立地 選自N、〇及S之雜原子的4至7員雜環，其中各 S雜原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使 得其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團 SO或S02 ;其中該雜環視情況經13個各獨立 地選自以下之取代基取代：（Cl_6)烷基、（Ci 6) 鹵烷基、鹵基、側氧基、-OH、SH、-ογκ) 烷基、-Sfu)烷基、（c3-7)環烷基、_Nh2、 -NHCC〗 —6)烷基、-NGCw)烷基）2、-NH(C3.7)環 烷基、-ngcm)烷基）(c3_7)環烷基、_c(=0)(Ci 6；) 烷基及-:^(:(=0)-((2,.6)烷基。 R21-B :在另一實施例中，R21係選自： a) 鹵基、NH2、氰基、疊氮基或側氧基； b) R210、OR210、NW"、c( = 0)R2i〇、 C( = 0)0R2,° 、 -C(=O)NR210R2" 、 NR21,C(=0)R212 、 NR2nC( = 0)〇R ⑴、 NR211C(=0)NR2UR212^NR211S〇2R21〇 . 其中R210係選自H、（Cl.6)烷基、（C26)浠基、 (c3_6)環烧基、（c5.7)環烯基、（c3_7)螺環烷基、 芳基及Het ’其全部可視情況經1至6個選自以 150668.doc -37- 201121945 下之取代基取代：〇H、NH2、氰基、側氧基、 鹵基、R2u、〇R211、SR211、NR211R212、 C( = 0)R211、C( = 〇)〇R2ll 及 c( = 〇)NR211R212， 且其中R211係選自H及（C〗_6)烷基； 且其中R212係選自H、（Ci 6)烷基、（C2 6)烯基、 (C2.6)炔基、（Cl 6)鹵烷基、-〇_(Ci 6)烷基、（C3-7) 環烧基、（C3.7)環烯基、芳基及net，其全部視 情況經1至3個選自以下之取代基取代：oh、 齒基、（Cw)烷基、（c3_7)環烷基、〇_(匚16)烷 基、S-(CN6)烷基、NHCCu)炫基、NlXCu)烷 基）2、芳基及Het’其中芳基及Het可視情況經 1至3個選自以下之取代基取代：〇H '函基、 (Ci.3)烧基及-〇(Ci-3)烧基； 或R21e及R211，或R2n&R2i2與其所連接之N 一起連接形成視情況另外含有1至3個各獨立地 選自Ν、Ο及S之雜原子的4至7員雜環，其中各 S雜原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使 得其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團 SΟ或S〇2 ;其中該雜環視情況經1至3個各獨立 地選自以下之取代基取代：（c,·6)烷基、（Ci 6) 鹵烧基、鹵基、側氧基、OH、-0((^6)烧基 及-NH2。 R21-C :在另一實施例中，R21係選自·· a)鹵基； I50668.doc -38· 201121945 b)R210 、 OR210 、 -C(=O)NR210R211 、 NR2nC(=0)R212及 NR2nC(=〇)〇R212 ;其中 r21〇 係選自H、（Cm)烷基、（C2_6)烯基、（C3.6)環烷 基、（C5-7)環烯基、（C3 — 7)螺環烷基、芳基及 Het ’其全部可視情況經1至3個選自以下之取 代基取代：OH、NH2、氰基、側氧基、鹵基、 R212、〇R211、NR2,1R212、C(=0)R211、 C(=〇)OR211 及 C(=0)NR211R212， 且其中R211係選自H及（C丨·6)烷基； 且其中係選自Η ' (Ci 6)烷基、（c2 烯基、 (C2-6)炔基、-〇_(Cl_6)烷基、（C3 7)環烷基、（c3 7) 极稀基、芳基及Het ’其全部視情況經1至3個 選自以下之取代基取代：0H、鹵基、（c] 6)烷 基、Ο-βκ)烷基、芳基及jjet ; 或R2丨❶及R2" ’或丨2與其所連接之N 一起連接形成視情況另外含有丨至2個各獨立地 k自N、〇及s之雜原子的4至7員雜環，其中各 S雜原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使 仔其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團 s〇或s〇2 ;其中該雜環視情況經（Ci6)烷基、 側氧基或-〇(Cl 6)烷基取代。 r21-d :在另一實施例中，；R21係選自： a) 鹵基； b) R210 、 n〇21〇 〇R 、 -C(=〇)NR210R211 及 150668.doc -39- 201121945 NR2uC(=〇)R212 ; 其中R210係選自H、（Cl_6)烷基、（c26)烯基、 (c3-6)環烷基、（c5.7)環烯基、（c3.7)螺環烷基、 芳基及Het ’其全部可視情況經1至3個選自以 下之取代基取代：OH、NH2、氰基、鹵基、 R2”、〇R2n及 c(=〇)nr211r212 且其中R211係選自Η及（C丨.6)烷基； 且其中R212係選自Η、（Cw)烷基、（C2 4)烯 基、-0-((^-6)院基、（c3_7)環烧基、（C3 7)環烯 基、芳基及Het，其全部視情況經1至3個選自 以下之取代基取代：0H、_基、（Ci 6)烷基、 〇-((^_6)烷基、芳基及Het ; 其中Het為具有1至2個N原子及〇至2個各獨 立地選自0及S之雜原子的5至7員雜環 或R21G及R211，或尺⑴及只2!2與其所連接之 N—起連接形成視情況另外含有1至2個各獨 立地選自N、〇及S之雜原子的4至7員雜環， 其中各S雜原子可獨立地且可能時以氧化態 存在’使得其另外鍵結於一或兩個氧原子以 形成基團S0或S02。 R21-E :在另一實施例中，R21係選自F、C1、Βι· ; 〇Η、 ΝΗ2、（Cu)院基、（c2.4)烯基、芳基或Het，其中 (C卜3)烧基、（C；2_4)烯基、芳基及Het視情況經以 下取代：鹵基、OH、（(^_3)烷基、（(：3_6)環烷基、 150668.doc •40· 201121945 CKCu)烷基、CbCONaCu)烷基）2、NHCeOXCu) 烷基、NHCpCONHCCu)烷基、苯基或Het 其中Het為具有1至2個N原子及〇至2個各獨立地 選自Ο及S之雜原子的5至7員雜環。 R21-F :在另一實施例中，R21係選自F、a、Br、OH、 (C〗_3)烷基、笨基或Het，其中（Cl_3)烷基、苯基 及Het視情況經以下取代：鹵基、〇H、（(：丨-3)烷 基、0-((^_3)烷基、苯基或Het，其中Het為具有1 至2個N原子及〇至2個各獨立地選自〇及s之雜原 子的5至7員雜環。 R21-G :在另一實施例中，R21係選自： a) 鹵基、氰基、疊氮基或側氧基； b) R210、〇R210、c(=0)R210、c(=0)0R21 ❶、 -C(=O)NR210R211 、 NR2nC( = 0)R212 、 nr211c(=o)〇r212 ' NR211C(=〇)NR211R212 及 nr211so2r210 ; 其中R210係選自H(其限制條件為若R6為（Ci8) 烷基且R21為OR2丨。，則不能為H)、（Cb6)烷 基、（C2-6)烯基、（C3_6)環烷基、（C5-7)環烯基、 (C3_7)螺環烧基、芳基及jjet，其全部可視情況 經1至6個選自以下之取代基取代：〇H、Nh2、 氰基、側氧基、鹵基、R212、〇R2ii、SR2" ' NR211R2丨2、C(=0)R211、C(=0)〇R2n 及 C( = 0)NR211R212， 150668.doc •41 - 201121945 且其中R211係選自Η及（C丨·6)烷基； 且其中R212係選自Η、（C丨·6)烷基、（C2 6)烯基、 (c2.6)炔基、（Cl-6)_烷基、_0_(Ci 6)烷基、（C3 7) 環烧基、（C3·7)環稀基、芳基及Het，其全部視 情況經1至3個選自以下之取代基取代：〇H、 蟲基、（<^_6)烷基、（c3.7)環烷基、0_(Cl.6)烷 基、SJO院基、Ni^Cu)烧基、Nacy烷 基）2、芳基及Het(其限制條件為Het不能為三 。坐或四。坐）；或 R21G及R211，或R211及R212與其所連接之N 一起 連接形成視情況另外含有1至3個各獨立地選自 N、〇及S之雜原子的4至7員雜環，其中各s雜 原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使得其 另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團S〇或 S〇2 ;其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選 自以下之取代基取代：（Cl_6)烷基、（c丨6)鹵烷 基、i基、側氧基、0H、-〇(CN6)烷基及· NH2。 R21-H :在另一實施例中，R21係選自： a) 函基， b) R210 、 OR210 、 -C(=〇)NR210R2"、 NR2"C(=0)Rm及 NR2"C(=〇)〇R212 ;其中 R21(> 係選自H(其限制條件為若R6為（Ci 8)烷基且R：il 為 〇R21G，則 R21。不能為 H)、（Ci 6)烷基、（CM) 150668.doc ·42· 201121945 烯基、（C3.6)環烷基、（C5.7)環烯基、（c3.7)螺環 烷基、芳基及Het，其全部可視情況經1至3個 選自以下之取代基取代：OH、NH2、氰基、側 氧基' 鹵基 ' R212、OR211、NR211R212、 C(=〇)R211、C(=0)OR211 及 C(=〇)NR211R212， 且其中R211係選自H及（C丨·6)烷基； 且其中R212係選自Η、（Ch)烷基、（c2_6)烯基、 (C2-6)炔基、-0-((:,.6)烷基、（c3-7)環烷基、（c3 7) 環烯基、芳基及Het，其全部視情況經1至3個 選自以下之取代基取代：OH、鹵基' (Cb6)烷 基' O-CCi.6)烷基、芳基及Het(其限制條件為 Het不能為三坐或四唾）； 或R⑴及R2"，或R2"及r2丨2與其所連接之 Ν 一起連接形成視情況另外含有1至2個各獨 立地選自Ν、〇及S之雜原子的4至7員雜環， 其中各S雜原子可獨立地且可能時以氧化態 存在，使知其另外鍵結於-或兩個氧原子以 形成基團SO或s〇2 ;其中該雜環視情況經 (C〗·6)烷基、側氧基或_〇(c】·6)烷基取代。 R21-I :在另一實施例中，R21係選自： a)齒基； b)R210 、 OR210 NR211C( = 0)R212 ; -c(=〇)NR210r2h 及 其中r21()係選 H(其限制條件為若R6為（Ci8) 150668.doc 43· 201121945 烷基且R21為OR210，則R210不能為Η)、（C丨·6)烷 基、（C2_6)烯基、（C3.6)環烷基、（C5_7)環烯基、 (C3·7)螺環烷基、芳基及Het，其全部可視情況 經1至3個選自以下之取代基取代：〇H、NH2、 氰基、鹵基、R212、〇R211 及(：(=0)ΝΙ1211ϋ212， 且其中R2"係選自Η及（C丨_6)烷基； 且其中R212係選自Η、（Cm)烷基、（C2.4)烯 基、-CKCk)烧基、（C3-7)環炫基、（c3.7)環烯 基、芳基及Het，其全部視情況經1至3個選自 以下之取代基取代：0H、鹵基、（c丨_6)烷基、 ◦-(Ck)烷基、芳基及Het; 其中Het為具有1至2個N原子及〇至2個各獨 立地選自Ο及S之雜原子的5至7員雜環； 或R21❶及R2"，或1^⑴及與其所連接之 N —起連接形成視情況另外含有1至2個各獨 立地選自N、〇及S之雜原子的4至7員雜環， 其中各S雜原子可獨立地且可能時以氧化態 存在，使得其另外鍵結於一或兩個氧原子以 形成基團SO或so2。 本發明之較佳亞類實施例之實例列於下表中，其中各實 施例之各取代基係根據上文所述之定義來定義. 實施例 X R1 R20 R3 R5 R6 R21 E-1 X-C r2-a r20-e r3-e r5-e r6-c R2,-F E-2 X-C r2-a r20-e r3-d r5-d r6-c r21-e 150668.doc • 44 · 201121945 實施例 X R2 R20 R3 R5 R6 R21 E-3 X-B r2-b r20-e r3-f r5-f r6-e R21-F E-4 X-C r2-c r20-e r3-e r5-e r6-d r21-i E-5 X-B r2-c r20-d r3-d r5-d r6-f r2,-d E-6 X-B r2-c r20-d r3-f r5-f r6-c r2,-f E-7 X-C r2-c r20-c r3-f r5-b r6-e r21-f E-8 X-B r2-d r20-c r3-f r5-f R$-E r21-e E-9 X-B r2-e r20-f r3-c r5-c r6-e r21-d E-10 X-C r2-e r20-d r3-e r5-e r6-f r2,-e E-11 X-B r2-e r20-b r3-b r5-c r6-b r21-d E-12 X-C r2-f r20-f r3-f r5-f r6-f r2,-f E-13 X-C r2-f r20-e r3-f r5-f r6-c r21-B E-14 X-C r2-f r20-d1 r3-d r5-d r6-a r21f E-15 XC r2-g r20-e r3-f r5-f r6-e r2,-i E-16 X-C r2-g r20-e r3-e r5-e r6-e r21-g E-17 X-C r2-g r20-f r3-f r5-e r6-d r21-h E-18 X-C r2-h r20-f r3-f r5-f r6-f r2,-f E-19 X-C r2-h r20-f r3-f r5-f 1 R$-E r2,-h E-20 X-C r2-h r20-f r3-d r5-d r6-c r2,-f E-21 X-B r2-h r20-d r3-e r5-e r6-c r21-f E-22 X-C r2-h r20-d r3-e R5-E r6-e r21-d E-23 X-C r2-h r20-e r3-d r5-d r6-b r2,-c E-24 X-B r2-h r20-c r3-f r5-f r6-e r21-c E-25 X-A r2-h r20-f r3-e r5-e r6-d r2I-i 本發明之最佳化合物之實例為下表1至表9中所列之各單 一化合物。 _特別私疋，否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍 中’所提供之化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所 體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非 、再構 150668.doc •45· 201121945 體、E/Z異構體、滯轉異構體）及其外消旋體以及各別對映 異構體不同比例之混合物、非對映異構體之混合物或該等 異構體及對映異構體所存在之任何上述形式的混合物，以 及鹽（包括其醫藥學上可接受之鹽）及其溶劑合物（諸如水合 物，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽的溶劑合 物）。 醫藥組合物 用於投與式（I)化合物之適合製劑對於一般技術者將顯而 易知，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖 衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散 劑等。醫藥活性化合物之含量應在組合物整體之〇 〇5至9〇 wt.·% ’較佳〇· 1至5〇 wt.-%之範圍内。 適合錠劑可例如藉由將一或多種式⑴化合物與已知賦形 劑（例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑 '佐劑、界面活性 劑、黏合劑及/或潤滑劑）混合獲得。錠劑亦可由若干個層 組成。 可每日施用之通式（I)化合物之劑量範圍通常為每公斤體 重〇.〇1至200 mg ’較佳為每公斤體重〇丨至丨⑻mg，更佳為 每公斤體重0·1至50 mg。各劑量單位宜含有5%至95%活性 化合物（w/w)。該等製劑較佳含有20%至80%活性化合物。 實際醫藥有效量或治療劑量當然應視熟習此項技術者已 知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病 之嚴重性。在任何情況下，將基於患者之獨特病狀以允許 傳遞醫藥有效量之劑量及方式投與組合。 150668.doc -46- 201121945 組合療法 涵蓋如下組合療法，其中本發明化合物或其醫藥學上可 义之風與至少一種其他抗病毒劑共投與。其他藥劑可與 本發明化合物組合以產生單一劑型。或者，此等其他藥劑 可作為多劑型之一部分共同或依序分別投與。 當本發明之醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上 可接跫之鹽與一或多種其他抗病毒劑之組合時，化合物與 其他藥劑應以單一療法方案中通常投與之劑量的約10。/。至 100%且更佳約10%與80%之間的劑量存在。在本發明化合 物與其他抗病毒劑之間存在協同相互作用的情況下，組合 中任何或所有活性劑之劑量可比單一療法方案中通常投盥 之劑量小。 ” 預期用於該組合療法t之抗病毒劑包括有效抑制病毒在 人類中形成及/或複製之藥劑（化合物或生物劑），包括（但 不限於）干擾病毒在人類中形成及/或複製所必需之宿主或 病毒機制的藥劑。該等藥劑可選自另一抗Hcv劑、HIV抑 制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。 其他抗H C V劑包括有效減弱或防止c型肝炎相關症狀或 疾病之發展的彼等藥齊卜該等藥齊丨包括（但不限於）免疫調 節劑、HCV NS3蛋白酶之抑制劑、HCV聚合酶之其他抑制 劑、HCV生命週期中另-目標之抑制劑及其他抗hcv劑， 包括（但不限於）病毒嗤（ribavirin)、三環癸胺 (amantadine)、左旋韋林（lev〇virin)及偉拉咪定 (viramidine) 〇 150668.doc -47- 201121945 免疫調節劑包括有效增強或強化人類之免疫系統反應的 彼等藥劑（化合物或生物劑）。免疫調節劑包括（但不限 於）TLR(Toll樣受體拮抗劑），諸如ANA773(TLR-7)及 IMO-2125(TLR-9);肌苷單磷酸去氫酶抑制劑，諸如VX-497 (美瑞美潑地（merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals) ; I類干 擾素；II類干擾素；複合干擾素；脫唾液酸干擾素；聚乙 二醇化干擾素；及共軛干擾素，包括（但不限於）與包括（但 不限於）人類白蛋白之其他蛋白質共扼的干擾素。I類干擾 素為均結合於I型受體之干擾素群，包括天然及合成產生 之I類干擾素，而π類干擾素均結合於II型受體。I類干擾素 之實例包括（但不限於）α干擾素、β干擾素、δ干擾素、ω干 擾素及τ干擾素，而II類干擾素之實例包括（但不限於）γ干 擾素。在一較佳態樣中，另一抗HCV劑為干擾素。干擾素 較佳選自由干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾 素、干擾素α2 Α及淋巴母細胞干擾素組成之群。在一較佳 態樣中，組合物包含本發明化合物、干擾素及病毒唑。 HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括有效抑制人類中HCV NS3 蛋白酶功能之藥劑（化合物或生物劑）。HCV NS3蛋白酶之 抑制劑包括例如候選物BI1335(Boehringer Ingelheim)、 VX-813 及 VX-950(Vertex)、SCH-503034 及 SCH-900518 (Schering-Plough)、ABT-450(Abbott/Enanta)、VBY376 (Virobay)、PHY1766(Phenomix)、ITMN-191(InterMune/Roche)、 TMC 435350(Medivir/Tibotec)及 MK7009(Merck)。 HCV聚合酶之抑制劑包括有效抑制HCV聚合酶功能之藥 150668.doc -48- 201121945
劑（化合物或生物劑）。該等抑制劑包括（但不限於）NS4A、 NS5A、NS5B聚合酶之非核苷及核苷抑制劑。HCV聚合酶 抑制劑之實例包括（但不限於）W〇 03/007945、WO 03/010140 > WO 03/010141 、US 6,448,281 、WO 02/04425、WO 2008/019477、WO 2007/087717、WO 2006/007693、WO 2005/080388、WO 2004/099241、WO 2004/065367 、WO 2004/064925(均屬於 Boehringer
Ingelheim)(其全部以引用的方式併入本文中）中所述之彼等 化合物’及候選物 R-7128(Roche/Pharmasset)、 PSI-785 1 (Pharmasset) ' IDX1 84(Idenix) ' VX-759 ' VX-916 及 VX-222(Vertex) 、 MK-3281 (Merck) 、 ABT-333 及 ABT-072(Abbott)、ANA598(Anadys)及 PF868554(Pfizer)。
如本文所用之術語「HCV生命週期中另一目標之抑制 劑」意謂並非藉由抑制HCV聚合酶功能而有效抑制HCV在 人類中形成及/或複製的藥劑（化合物或生物劑）。其包括干 擾HCV生命週期所必需之宿主或HCV病毒目標的藥劑、或 在HCV細胞培養檢定中經由不明確或不完全明確之機制特 異性抑制的藥劑。HCV生命週期中另一目標之抑制劑包括 例如抑制病毒目標（諸如核心、El、E2、p7、NS2/3蛋白 酶、NS3解螺旋酶、内部核糖體進入位點（IRES)、HCV進 入及HCV組裝）或宿主目標（諸如親環素B(cyclophilin B)、 磷脂醯肌醇4-激酶Ilia、CD81、SR-B1、緊密連接蛋白1 (Claudin 1)、VAP-A、VAP-B)之藥劑。HCV生命週期中另 一目標之抑制劑之特定實例包括ISIS-14803(ISIS 150668.doc -49· 201121945
Pharmaceuticals)、GS9190(Gilead)、GS9132(Gilead)、 A-83 1 (AstraZeneca) ' NM-8 11 (Novartis) ' BMS-790052 (BMS)及 DEBIO-O25(Debi0 Pharma)。 患者可能共同感染C型肝炎病毒及一或多種其他病毒， 包括（但不限於）人類免疫缺乏病毒（HIV)、A型肝炎病毒 (HAV)及B型肝炎病毒（HBV)。因此，亦涵蓋藉由共投與本 發明化合物與HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑中至 少一者來治療該等共同感染之組合療法。 HIV抑制劑包括有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾HI V在人類中形成及/ 或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。HIV抑制劑包括 (但不限於）： • NRTI(核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑），包括（但不限於） 齊多夫定（zidovudine)(AZT)、去經肌苦（didanosine) (ddl)、紮西他濱（zalcitabine)(ddC)、司他夫定 (stavudine)(d4T)、拉米夫定（lamivudine)(3TC)、恩曲他 濱（emtricitabine) 、 丁 二酸阿巴卡韋（abacavir succinate)、艾夫他濱（elvucitabine)、阿德福韋酷 (adefovir dipivoxil)、洛布卡韋（lobucavir)(BMS-180194)、 尤登森（l〇denosine)(FddA)及替諾福韋（tenofovir)(包括替 諾福韋酯（tenofovir disoproxil)及替諾福韋酯反丁烯二酸 鹽（tenofovir disoproxil fumarate salt)) ' COMBIVIR™ (含有3TC及AZT)、TRIZIVIR™(含有阿巴卡韋、3TC及 AZT)、TRUVADA™(含有替諾福韋及恩曲他濱）、 150668.doc •50· 201121945 EPZICOM™(含有阿巴卡韋及3TC)， • NNRTI(非核苷反轉錄酶抑制劑），包括（但不限於）奈韋 拉平（nevirapine)、德拉維拉丁（delaviradine)、依發韋侖 (efavirenz)、 艾特拉林（etravirine)及瑞爾皮林 (rilpivirine)， •蛋白酶抑制劑，包括（但不限於）利托那韋（ritonavir)、替 拉那韋（tipranavir)、沙喹那韋（saquinavir)、奈非那韋 (nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、安普那韋 (amprenavir)、福沙那韋（fosamprenavir)、阿紮那韋 (atazanavir)、洛匹那韋（l〇pinavir)、達魯那韋 (darunavir)、 拉辛那韋（lasinavir)、 彼卡那韋 (brecanavir)、VX-385及 TMC-114)， •進入抑制劑，包括（但不限於） • CCR5括抗劑（包括（但不限於）嗎拉維諾（maraviroc)、 維克利諾（vicriviroc)、INCB9471 及 TAK-652)， • CXCR4拮抗劑（包括（但不限於）AMD-1 1070)， •融合抑制劑（包括（但不限於）恩福韋地（eilfuvirtide) (T-20)、TR1-1144及 TR1-999)，及 •其他（包括（但不限於）BMS-488043)， •整合酶抑制劑（包括（但不限於）羅特格韋（raltegravir) (MK-0518)、BMS-707035 及艾微格韋（eivitegravir)(GS 9137))， • TAT抑制劑， •成熟抑制劑（包括（但不限於）貝韋馬特（berivimat) 150668.doc -51 · 201121945 (PA-457)) > •免疫調節劑（包括（但不限於）左旋咪唑（levamis〇le))，及 其他抗病毋劑，包括經基脲（hydr〇XyUrea)、病毒0坐、 IL-2、IL-12及潘沙西地（pentafuside)。 HAV抑制劑包括有效抑制hav形成及/或複製之藥劑（化 合物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾hav在人類中形成 及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。HAV抑制劑 包括（但不限於）A型肝炎疫苗。 HB V抑制劑包括有效抑制HBV在人類中形成及/或複製 之藥劑（化合物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾HBV在 人類中形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。 HBV抑制劑包括（但不限於）抑制Ηβν病毒聚合酶之藥 劑及HBV疫苗。 因此，根據一實施 <列，本發明之醫藥組合物另外包含治 療有效量之一或多種抗病毒劑。 另一實施例提供本發明之醫藥組合物，其中-或多種抗 病毒劑包含至少一種其他抗Hcv劑。 根據本發明醫藥組合物之一更特定實施例，至少一種其 他抗HCV劑包含至少一種免疫調節劑。 根據本發明醫藥組合物之另一更特定實施例，至少一種 其他抗贈劑包含HCV聚合酶之至少一種其他抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之另-更特定實施例，至少-種 其他抗HCV劑包含HCVNS3蛋白酶之至少一種抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之另_更特定實施例，至少一種 150668.doc -52- 201121945 其他抗HCV劑包含HCV生命週期中另—目標之至少―種抑 制劑。 實例 本發明之其他特徵將由以下非限制性實例中了解，該等 非限制性實例以實例方式說明本發明之原理。如熟習此項 技術者所熟知，必要時在惰性氛圍（包括（但不限於）氮氣或 Ar)中進行反應，以免反應組分受空氣或水分影響。本發 明化合物之製備可涉及保護各種化學基團及脫除各種化學 基團之保濩基。對保濩及脫除保護基之需要及適當保護基 及反應條件之選擇很容易於由熟習此項技術者決定。保護 基之化學可見於例如Greene，「protective Gr〇ups in
Organic Chemistry」，John Wiley 及 Sons，New York (1981) 及其更新版本中，該文獻係以引用的方式併入本文中。溫 度係以攝氏度fC )表示。除非另外說明，否則溶液百分比 及比率係以體積與體積關係表示。急驟層析法係在矽膠 (Si02)上根據 w_C. Still等人 ’ J_ 〇rg. Chem·，（1978), 43, 2923之程序進行。質譜分析法使用電噴霧質譜記錄。
Combiflash純化法係使用isco Combiflash(管柱濾芯Si02)進 行。除非另外規定，否則純化方法為製備型HPLC。製備 型HPLC係在標準條件下使用xBridge™ Prep C18 OBD 5 μΜ逆相管柱，19x50 mm及採用MeOH及10 mM碳酸敍水溶 液之梯度進行；或使用SunFire™ Prep C1 8 OBD 5 μΜ逆相 管柱，19x50 mm及採用MeOH及10mM曱酸敍水溶液之梯 度進行；或使用SunFire™ Prep Cl 8 OBD 5 μΜ逆相管柱， 150668,doc -53- 201121945 19x50 mm及採用0.1% TFA/乙腈及0.1%TFA/水作為溶劑之 梯度進行。適用時，化合物呈TF A鹽形式分離。分析型 HPLC係在標準條件下使用Waters SunHre™ C18 3.5 μΜ逆 相管柱，内徑4.8x50 mm，120 A，在220 ηΜ下偵測，用 MeOH及10 mM甲酸銨水溶液之線性梯度溶離進行，或使 用 XBridge™ C18 3.5 μΜ 逆相管柱，内徑4.8x50 mm，120 A，在220 ηΜ下偵測，用MeOH及10 mM碳酸銨水溶液之 線性梯度溶離進行；或使用Combiscreen™ ODS-AQ C18逆 相管柱，YMC，内徑 50x4.6 mm，5 μΜ，120 A，在 220 ηΜ下偵測，採用含0.1% TFA之水及含0.1% TFA之MeCN 之線性梯度溶離進行。 分析型UPLC係在標準條件下，使用HSS™ C18逆相管 柱，内徑30x2.1 mm，1.8 μΜ，依下表所述之線性梯度溶 離（溶劑Α為含0.1 % TFA之水；溶劑Β為含0.1 % TFA之 MeCN)： 時間(min) 流速(mL/min) 溶劑A(%) 溶劑B(%) 0 1.0 98 2 5.2 1.0 0 100 5.8 1.0 0 100 本文所用之縮寫或符號包括：
Ac :乙醯基；AcCl :乙醯氣；AcOH :乙酸；Ac20 ··乙 酸酐；9-BBN : 9-硼雙環[3.3.1]壬烷；BINAP : 2,2，-雙（二 苯基膦基）-1，Γ-聯萘；Bn :苯甲基（苯基曱基）；BOC或 Boc :第三丁氧基羰基；BOP :六氟磷酸苯并三唑-1-基氧 150668.doc -54- 201121945 基-參（二曱胺基）鱗；Bu : 丁基；CDI : 1，1-羰基二咪唑； Cy :環己基；DBU : 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯； DCE :二氣乙烷；DCM :二氯曱烷；DEAD ··偶氮二曱酸 二乙酯；（DHQ)2PHAL:氫化奎尼定-1,4-酞嗪二基二醚； DIAD :偶氮二甲酸二異丙酯；DiBAl-H :氫化二異丁基 鋁；DIPEA :二異丙基乙胺；DMA或DMAc :二曱基乙醯 胺；DMAP : 4-二曱胺基吡啶；DMF : W-二曱基甲醯 胺；DMSO :二曱亞砜；BnOH ··苯曱醇；DPPA ··二苯基 磷醯基疊氮化物；dppf : Ι,Γ-二苯基膦基二茂鐵；EC50 : 5 0%有效濃度；Et :乙基；Et20 :乙醚；EtOAc :乙酸乙 酯；EtOH :乙醇；HATU :六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱基錁；Hex :己烷；HPLC :高效 液相層析；IC50 : 50%抑制濃度；或/-Pr : 1-曱基乙基 (異丙基）；LPrOH :異丙醇；（i-Pr)20 :二異丙醚； LC-MS :液相層析-質譜；LiHMDS :六甲基二矽烷胺基 鋰；mCPBA ··間氣過苯曱酸；Me :曱基；MeCN :乙 腈；Mel :碘甲烷；MeOH :曱醇；MS :質譜（ES :電喷 霧）；MsCl :曱烷磺醯氯；NaHB(OAc)3 :三乙醯氧基硼氫 化鈉；NaHMDS :鈉-1,1,1，3,3,3-六曱基二矽氮烷； NMO : 7V-嗎啉氧化物；NMP : 7V-甲基吡咯啶酮；Ph :苯 基；PhN(Tf)2 :，苯基三氟甲烷磺醯亞胺；PPh3 :三苯基 膦；Pr :正丙基；Prep :製備型；Psi :磅/平方吋； Rpm :轉/分鐘；RT :室溫（約18°C至25°C) ; SNAr :親核 芳族取代；ί-ΒΜΕ :第三丁基曱基醚；第三丁基或丁 150668.doc -55- 201121945 基：1，1-二甲基乙基；化h-BuOH或ί-BuOH :第三丁醇； TBAB :溴化四丁基銨；TBAF :氟化四丁基銨；TBTU : 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁；TEA或 Et3N :三乙胺；TEMPO : 2,2,6,6-四曱基-1-哌啶氧基自由 基；TFA :三氟乙酸；THF :四氫呋喃；TLC :薄層層 析；TMS :三曱基矽烷基；TMSCN :氰化三曱基矽烷； UHP :氫過氧化脲；UPLC :超高效液相層析。 實例1A ··製備化合物1001
中間物lal如WO 2008/01947中所述製備，該案以引用的 方式併入本文中。 步驟1 : 將2-胺基-5-羥基苯曱酸（0.50 g，3.27 mmol)與吡啶基氣 化物 lal(1.00 g，3.25 mmol)及 Cs2C〇3(2.20 g，6.77 mmol) 組合於DMSO(5 mL)中。加熱混合物至80°C且攪拌2小時。 使混合物冷卻至室溫，隨後添加HATU(1.33 g，3.50 mmol)、（NH4)HCO3(0.63 g，8.00 mmol)及 ΤΕΑ(1·25 mL， 9.00 mmol)。攪拌混合物1小時，隨後用EtOAc稀釋，且用 飽和NaHC03水溶液（2χ)及鹽水洗滌。有機相經MgS04乾 燥，過渡且濃縮。藉由急驟層析（6:4至4:6 Hex/EtOAc)純 150668.doc •56· 201121945 化粗物質，得到中間物la2。 步驟2 : 還原胺化方法描述於以下公開案中·· Abdel-Magid，A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. ·/· C/zew. 1996, 6/, 3 849，其以引用的方式併入本 文中。 向 DCE(10 mL)中添加苯胺 ia2(380 mg，0.90 mmol)，隨 後添加 4-曱基苯曱醛（〇· 11 mL，0.95 mmol)、AcOH(86 μι，1.5 mmol)及 NaHB(OAc)3(300 mg，1.40 mmol)。在室 溫下攪拌混合物20小時。隨後用EtOAc稀釋混合物，且用 飽和NaHCCh水溶液及鹽水洗滌。有機相經MgS04乾燥， 過濾且濃縮。藉由急驟層析（7:3至6:4 Hex/EtOAc)純化粗 物質，得到中間物la3。 步驟3 : 相繼向（MeO)3CH中添加中間物ia3(62.3 mg，0.12 mmol)及TFA(25 _)。在室溫下攪拌混合物2小時。直接注 射混合物於製備型HPLC上，分離到化合物1〇〇1。 實例2A:製備化合物1〇〇2
中間物2al如W0 2009/0186%所述製備，該案以弓丨用的 方式併入本文中。化合物1002以類似於化合物1〇〇1之方式 150668.doc •51 · 201121945 製備。 實例3A :製備化合物1003
醛3al如WO 2009/018656所述製備，該案以引用的方式 併入本文中。 步驟1 : 向含醛331(2.0§，9.5 111111〇1)之45111[〇€£中添加3,3-二 氟 α底啶·鹽酸鹽（1.6 g，10.5 mmol)及 Na(AcO)3BH(2.8 g， 13_4 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用Et〇Ac(300 mL)稀釋混合物且用水（1〇〇 mL)及鹽水（1〇0 mL)洗滌。有 機相隨後經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析 (Combiflash，15-40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到吡啶 基氣化物3a2。 使吡啶基氣化物3a2與2-胺基-5-羥基笨曱酸偶合，隨後 製成1003，如實例1A所示。 實例4A :製備中間物4A4
步驟1 : 150668.doc -58- 201121945 加熱 ° 比啶-2,4-二醇（97 g’873 mmol)、K2C03(121 g， 873 mmol)及水（1 L)之混合物至i〇〇°c。逐份添加碘（222 g，873 mmol)。當碘耗盡時，用 KHSO4(0.873 L，873 mmol)淬滅反應。藉由過濾收集固體且用Et2〇/MeCN (1:1 )(2x)洗務，用空氣流乾燥隔夜且與曱苯（3 x) 一起共蒸 發，得到璜化物4a 1。 步驟2 : 在90°C下於攪拌下加熱4al(207 g，873 mmol)、 DMF(0.7 mL ’ 8·7 mmol)及 P0C13(1 L，11 mol)之混合物隔 夜。濃縮溶液，用飽和NaHC03水溶液淬滅，用DCM萃 取’經MgS04乾燥，過濾且在真空下濃縮。與甲苯一起共 蒸發，得到二氯化物4a2。 步驟3 : 在室溫下攪拌 4a2(201 g，734 mmol)及 NaOMe(51.5 g， 954 mmol)於MeOH(2 L)中之混合物，隨後在45°C下加熱3 小時。用EtOAc稀釋反應物，用水、鹽水洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且在真空下濃縮。靜置後，形成晶體。收集晶 體’相繼用少量（i-PrhO及庚烷洗滌且用空氣流乾燥，得 到 4a3。 步驟4 : 在 80°C 下加熱4a3(33_l g，123 mmol)、KF(7.14 g，123 mmol)及 Cul(23.39 g，123 mmol)於 NMP(165 mL)中之溶 液。添加2-氣-2,2-二氟乙酸甲酯（51.8 mL，491 mmol)，且 在12 0 °C下加熱混合物1 · 5小時。將反應混合物傾倒於鹽水 150668.doc -59- 201121945 中且添加Et20。過濾固體且分離各層。用水洗滌有機層， 且用Et20萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04 乾燥，過濾且在真空中濃縮’繼而進行球管蒸餾 (Kugelrohr distillation)，得到三氟曱基衍生物 4a4。 實例4B(合成方法A):製備化合物1〇〇4 0 CF* Λ CF, Ο
HO .0 ih2 〆 向2-胺基-5-經基苯曱酸中添加°比咬基氣化物4a4，隨後 製成10〇4，如實例1A所示。 實例5A :製備中間物5A1
步驟1 : 在〇 C下將乙酸甲脒（15.3 g ’ 147 mmol)及1,3,3,3-四 氟-1-曱氧基-2-(三氟曱基）丙-1-烯（20.8 g，98 mmol)混合 於DCM(100 mL)及水（1〇〇 mL)中。劇烈攪拌反應混合物， 並經30分鐘逐滴添加NaOH(6 Μ，70·7 mL)溶液且授拌35分 鐘。隨後分離各層’且在真空下濃縮有機相。藉由球管蒸 餾（80°C，3 mm Hg)純化殘餘物，隨後用韋氏管柱（vigreux column)蒸餾’得到所需產物5以。 實例5B :製備化合物5B3 150668.doc •60· 201121945
步驟1 : 在Ar下將2-胺基-5-羥基苯甲酸（21.22 g , 139 mm〇1)懸浮 於AcOH(140 mL)中。向此混合物中添加2,4_二氟苯曱醛 (23.39 g，165 mm〇1) ’且在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。向 此混合物中逐份添加NaCNBH3(17 78 g，278 mm〇l)，同時 用水浴冷卻，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用 H2〇(500 mL)淬滅反應，藉由過濾收集固體且用H2〇洗 滌。在50°C下於真空下乾燥固體，得到化合物5bl。 步驟2 : 在Ar下將化合物5bl(22.80 g，81 mmol)溶解於DMF(200 mL)中’且向此溶液中添加HATU(37 25经，97 _。丨）、 (NH4)HC03(12.91 g，162 mmol)及 Et3N(34_14 mL，243 mmol)。在至溫下授拌反應混合物隔夜。在高真空下移除 DMF，且用H2〇(4〇〇 mL)稀釋殘餘物，且用Et〇Ac(3x)萃 取。用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌合併之Et〇Ac萃取 物，經NaJCU乾燥，過濾且在真空下濃縮至乾。相繼於 Hex/EtOAc( 1.1)中及DCM中濕磨粗產物，且藉由過濾收 集，得到5b2。 步驟3 : 在Ar下將化合物％2(19.58 g，70 mmol)懸浮於 150668.doc -61 - 201121945 (MeO)3CH(150 mL)中’且添加TFA(7·5 mL)。在室溫下授 拌混合物60分鐘《在真空下移除溶劑。用h2〇(約25〇爪匕) 處理殘餘物且劇烈攪拌。藉由過濾收集固體’用h2〇及己 烷沖洗，且在<5(TC下在高真空下乾燥，得到所需產物 實例5C(合成方法B):製備化合物1〇〇6
步驟1 在室溫下向酚 5b3(30 mg，0.1〇 mm〇i)於 dmsog mL)中 之溶液中添加〖2(：03(4111^，〇.3〇111111〇1)及2_氟嘧啶531(20 mg，0.10 mm〇l)。在8〇°C下攪拌反應混合物i小時。添加 AcOH(5 00 μ!^)且注射所得溶液於製備型HpL(^，在凍乾 後分離到所需產物1006。 實例6A :製備化合物1008
HO
C 苯胺6al如WO 2〇〇9/〇18656中所述製備，該案以引用的 150668.doc • 62· 201121945 方式併入本文中。 步驟1 : 如貫例1A步驟2中所述進行還原胺化以形成6a2。 步驟2 : 在室溫下向含酚6a2(l_4 g，4.53 mmol)之MeCN(10 mL) 中添加Cs2C03(2.2 g，6.79 mmol)及2-氟-3-三氟甲基吡啶 (1·5 g，9.06 mmol)。在回流下攪拌此溶液3小時，隨後濃 縮且藉由急驟層析（20-50% AcOEt/Hex)純化，得到6a3。 步驟3 : 1)向含酯 6a3(0.88 g’ 1.9 mmol)之 DMSO(1〇 mL)1中添加 10 N NaOH(0.58 mL，5.8 mmol)，且在室温下攪拌此混合 物4小時。添加THF(2 mL)及MgS04，且過濾溶液。 ii)向濾'液中添加碳酸氫敍（0.46 g，5·8 mmol)及HATU (0.88 g，2.3 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水 稀釋所得混合物’隨後用EtOAc(3 X)萃取。合併有機萃取 物’用鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾’隨後濃縮。羧醯 胺6a4不經進一步純化即可使用。 步驟4 : 使用實例1A步驟3中所述之方案由6a4製備化合物^08。 實例7A:製備化合物1009
150668.doc -63· 201121945 步驟1 : 向含 1008(24 mg，0.05 mmol)之 MeOH(l mL)中添加 1〇 N NaOH(9 μί ’ 0.09 mmol)，且在室溫下攪拌此反應物2〇小 時。隨後用AcOH(2 mL)稀釋溶液，且藉由製備型HPLC純 化，在凍乾後得到化合物1009。 實例8A(合成方法C):製備化合物1012
步驟1 : 向含 1004(220 mg，0.5 mmol)之 DCM(1 mL)中添加 HBr(於AcOH中48%，3.5 mL)。在80°C下授拌反應物9小 時.。添加Et2O/EtOAc(20/30 mL)之混合物，且用飽和 NaHC03 7X溶液及鹽水洗務，經MgS04乾燥，過濾且在真 空下濃縮。用Et2〇濕磨繼而過濾，分離到1〇12。 實例9A(合成方法D>:製備化合物1010
步驟1 : 向含1012(35 mg，〇.〇8 mmol)之 DMSO(2 mL)中添加 K2C03(33 mg，0.24 mmol)及 2-溴乙基曱基醚（36 pL，0.37 mmol)。在80°C下搜拌反應物1.5小時，隨後用EtOAc稀 150668.doc • 64- 201121945 釋，用IN HCl、水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。有 機相經MgS〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮，繼而用製備型 HPLC純化，得到;loio。 實例10A(合成方法E):製備化合物1011
步驟1 : 使用實例9A步驟1中所述之方案由1〇12及溴乙酸第三丁 酯製備化合物l〇al。 步驟2 : 在室溫下向含 l〇al(44 mg，0,08 mmol)之 DCM(1 mL)中 添加TFA(1 mL)。攪拌反應物隔夜，隨後藉由製備型HPLC 純化，得到1011。 實例11A:製備化合物1013
步驟1 : 如實例5C步驟1所述進行酚5b3與3,4,5-三氟苯甲醛之間 I50668.doc 65- 201121945 的SNAr反應，且藉由急驟層析純化。 步驟2 : 向越 llal(66 mg，0· 1 5 mmol)於 THF(2 mL)中之混合物 中添加NaBH4(2 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌此混合物 2小時，隨後用AcOH(l mL)稀釋且直接注射於製備型 HPLC上，分離到1013。 實例12A :製備中間物12A1
參考文獻：Su，D.-B·; Duan，J.-X·; Chen，Q.-Y 7>ί· Leii 1991，32, 7689，以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 用Ar使NMP(145 mL)脫氣30分鐘且隨後加熱至8〇。(：。以 整份添加KF(7.62 g，131 mmol)、Cul (1)(24.99 g，131 mmol)及2-碘吡啶-3-醇（29 g，131 mmol)，繼而添加2-氯 _2,2-二 It 乙酸曱 g旨（55.4 mL，525 mmol)。在 120°C 下於 N2下加熱所得混合物3夜。使混合物冷卻至室溫，且隨後 溫和地傾倒於50%濃NaCl(l L)溶液與Et20(4 L)之緩慢攪拌 混合物中。小心地傾析有機層且用Et20(3 X)萃取水層。濃 縮合併之有機層，用鹽水（4X)洗滌，用MgS04乾燥，過濾 且濃縮。二氧化矽急驟層析（DCM:MeOH 1.2%-10°/〇，隨後 i-Pr20:Et0Ac 9:1)，繼而用庚烷濕磨得到12al。 實例12B(合成方法F) ··製備化合物1014 150668.doc -66- 201121945
步驟1 : 在室溫下向 12al(30〇 mg，1.83 mmol)於 DMSO(5 mL)中 之溶液中添加Cs2C03(894 mg，2·76 mmol)及5-氣-2-硝基 苯甲酸甲酯（397 mg ’ 1.84 mmol)。在70°C下攪拌反應混合 物2小時。用EtOAc稀釋所得混合物且用水及鹽水洗滌。有 機相經MgS〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮，繼而進行 combiflash 純化（20-50% EtOAc/Hex)，得到 12bl。 步驟2 : 在至>皿下在氣氣氣圍下向12bl(325 mg，0.95 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液中添加pd/C(10% w/w，32 mg)。用 Η:氛圍淨化反應混合物，隨後在h2下攪拌4小時。經由 Millex™過濾器過濾所得混合物，且在真空下濃縮，得到 12b2 ° 步驟3 : 在室溫下向苯胺 12b2(190 mg，0.59 mmol)於 DCE(3 mL) 中之溶液中相繼添加2,4-二氟苯曱醛（93 mg，0.65 mmol) 及Na(OAc)3BH(150 mg，0.71 mmol)。在室溫下授拌反應 150668.doc 67· 201121945 混合物隔夜。12小時之後再添加搭（210 mg，1.3 mmol)及 Na(OAc)3BH(300 mg，1·4 mmol)。亦添加 AcOH(l mL)及 Na(CN)BH3(74 mg，1.2 mmol)以使反應在於室溫下攪拌2 小時後完成。用EtOAc及飽和NaHC03水溶液稀釋所得混合 物，且分離有機相。用EtOAc再萃取水相，且用水及鹽水 洗滌合併之有機相，經MgS04乾燥，過濾且在真空下濃 縮，繼而進行 combiflash 純化（5-40% EtOAc/Hex)，得到 12b3 ° 步驟4 : 在室溫下向酯 12b3(210 mg，0·47 mmol)於 THF/MeOH (2:1，4.4 mL)之混合物中之溶液中添加1 N NaOH(2.4 mL，2.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由添 加1 N HC1調節所得溶液pH值至5.5，且用EtOAc(3x)萃取 水相。用鹽水洗條合併之有機相，經MgS〇4乾燥，過濾且 在真空下濃縮，得到酸12b4。 步驟5 : 使用實例5B步驟2中所述之方案由酸12b4製備醯胺 12b5 ° 步驟6 : 使用實例1A步驟3中所述之方案由12b5製備化合物 1014。 實例13A(合成方法G):製備化合物1015:
I50668.doc -68, 201121945 步驟1 : 在室溫下向酚 5b3(75 mg，〇_26 mmol)於 DMSO(2 mL)中 之溶液中添加K2C03( 130 mg ’ 〇·9ΐ mmol)及4-氣-3-三氟甲 基吡啶鹽酸鹽（85 mg，0.39 mmol)。在150。(：下在攪拌下於 微波中加熱混合物12分鐘。用水稀釋混合物隨後用 DCM(3x)萃取。將粗產物溶解於dms〇中，且藉由製備型 HPLC純化’在减乾後分離到所需產物1 15。 實例14A :製備化合物1016
步驟1 : 向 4-溴-2,6-一氟苯甲醇（丄 〇〇 g，4 48 _〇1)於 DCM(2〇 mL)中之混合物中添加戴斯_馬丁高碘烷（Dess_Mar如 Peri〇dinane)(2•丨2 g，5.00 mm〇1)D在室溫下攪拌混合物2 小時。隨後使混合物分配於Et0Ac與飽和NaHC〇3水溶液之 間。用鹽水洗務有機相，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉 由急驟層析純化粗產物，得到醛14al。 使用實例12B中所述之步驟由14al製備化合物ι〇ΐ6。 實例15A :製備化合物15a3
Mel/DBU COOH步驟1 F ^^COOMe F 15a1
p叫m山 步驟2
0s04/Nal04 步驟3 15a2
COOMe 15a3 150668.doc -69· 201121945 步驟1 : 在〇°C下向2-氟-5-碘苯曱酸（5.12 g’ 19 mmol)於MeCN (100 mL)及DMF(10 mL)中之溶液中添加DBU(3.20 mL， 20.9 mmol)及 Mel(l.80 mL，28.5 mmol)。在室溫下攪拌反 應物隔夜，隨後傾倒於水（300 mL)中，用EtOAc(2x)萃 取，用鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾且在真空下濃縮， 得到15al。 步驟2 : 將芳基碘化物15a 1(5.4 g，19.3 mmol)溶解於無水二噁烷 (50 mL)中，且添加三丁基乙烯基錫烷（6.2 mL，21.2 mmol)。將溶液脫氣，且添加 Pd(PPh3)2Cl2(1.35 g , 0.10 mmol)。在回流下加熱反應物2小時。使混合物冷卻至室 溫’隨後濃縮且直接進行急驟層析（0-5% EtOAc/Hex)，分 離到烯烴15a2。 步驟3 : 向溶解於THF(130 mL)及水（100 mL)中之烯烴15a2(3.49 g’ 19·4 mmol)中添加含2.5% 0s04 之 i-BuOH(1.4 mL)及
NaI04(l 1.8 g，56.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在 減壓下移除揮發物，隨後用EtOAc(2x)萃取混合物。用鹽 水洗滌合併之有機萃取物，用MgS04乾燥，過濾且在真空 下濃縮。藉由急驟層析（〇_5% EtOAc/Hex)純化，得到醛 15a3 ° 實例15B :製備中間物15Bi I50668.doc -70· 201121945
步驟1 : g，11.4 mmol)於無水 丨勿中相繼添加二苯并-18-冠-6(2.06 g ’ 57 mmol)。在室溫下攪拌混合 在室溫下向氣吡啶2a 1(3.〇〇 g , i DMSO(15 mL)中之混合物中相繼添加二 g ’ 5·7 mmol)及 KF(3.31 g， 物5分鐘，音波處理丨分鐘，隨後在17〇它下於微波中（預先 授拌30秒）加熱30分|里。用EtOAc(600 mL)及乙_(i〇〇 mL) 稀釋混合物。藉由過濾移除固體副產物。用水及鹽水洗滌 有機濾液。有機相經Mg SO*乾燥，過濾且部分濃縮。用乙 醚及己烷（50/300 mL)稀釋混合物，音波處理且濾出（中號 玻璃料（medium frit)以移除冠-6)。濃縮濾液至乾燥。藉由 combiflash(5%至50% EtOAc/Hex)純化粗產物，分離到氣 吡啶15bl。 實例15C:製備化合物1017
步驟 1 至 3之參考文獻：Cogan，D. A·; Liu，G·; Ellman，j 150668.doc 71 201121945 rekMe办慨1999, 55, 8883，以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 在N2氛圍下向含2,4,6_三氟苯甲醛（2〇 g, i2.4 mm〇1)之 DCE(30 mL)中添加⑺甲基_2_丙烷亞磺醯胺（1 52 g ’ 12.5 mmol)。隨後以整份添加 Ti(〇Et)4(4 8 mL，2〇 mmol)。使混合物升溫至8〇〇c，且授掉2 5小時，之後TLC 指示反應完成。向劇烈攪拌之冷溶液（冰浴）中添加水（1〇 mL)，且向懸浮液中添加矽藻土（2〇 g)。在室溫下劇烈攪拌 漿液30分鐘。過濾混合物且用DCM洗滌矽藻土濾餅。濃縮 濾液，溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥，過 渡且濃縮，得到15 c 1。 步驟2 : 在-20C 下向含亞胺 15cl(3.28 g，12·5 mmol)之 DCM(50 mL)中緩慢添加 3.0 μ MeMgBr 之 Et20 溶液（l〇 mL·，30 mmol)。在-20°C下攪拌混合物i小時，隨後在室溫下授掉2 小時。添加飽和NH/l水溶液，且分離兩相。用Dcm(2x) 再萃取水相，且合併之有機相用MgS〇4乾燥，過濾且濃 縮。藉由combiflash純化分離非對映異構體15c2及15c3。 基於上述參考文獻中所述之先例指定絕對立體化學。 步驟3 :
向含15c2(l_93 g，6.91 mmol)之MeOH(10 mL)中添加 4 N HC1之二噁烷溶液。在室溫下攪拌溶液丨小時，隨後濃縮， 得到粗鹽酸鹽15c4。 步驟4 : 150668.doc -72- 201121945 向含醛 15a3(419 mg，2·3 mmol)之 DMSO(4 mL)中添加胺 15c4(490 mg，2·3 mmol)及 k2C〇3(1.2 g，9 賴〇1)。在 9〇它 下攪拌溶液4小時，隨後在120乞下攪拌24小時。添加2」 N NaOH(9.7 mL，24 mmol)且在50°C下攪拌溶液！小時。添 加水且用3 N HC1中和所得混合物。分離所得殘餘物隨 後溶解於MeOH(10 mL)中。冷凍混合物至〇〇c，隨後添加 濃 H2SO4(160 μί，2.56 mmol)及 H2〇2 30〇/〇(290 ，2 56 mmol)。在室溫下攪拌此溶液丨小時’隨後用水稀釋且用 DCM(2x)萃取。合併之有機相用MgS〇4乾燥，過渡且濃 縮，得到酚15c5。 步驟5 : 使用實例5B步驟2中所述之方案由酸15C5製備羧醯胺中 間物。對粗羧醯胺進行實例1A步驟3中所述之方案，得到 齡15c6 〇 步驟6 : 向含酚15c6(75 mg，0_23 mmol)之 DMF(2 mL)中添加 Cs2C03(56 mg，0.56 mmol)及氟。比咬 15bl(86 mg，〇·35 mmol)。加熱反應物至120°C且在微波中搜拌3〇分鐘。用 AcOH(l mL)及DMSO(2 mL)稀釋混合物且注射混合物於半 製備型HPLC上，分離到1017。 實例10A(合成方法H):製備化合物1019
150668.doc -73- 201121945 步驟1 : 使用實例5C步驟1中所述之方案，由酚5b3及4-氟-3-三 氟甲基苯甲醛製備芳基醚16al。. 步驟2 : 向醛 16a 1(40 mg，0.09 mmol)於甲酸（95%，0.5 mL)中之 混合物中添加UHP(20 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌混 合物1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DMSO及AcOH 中’隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物1019。 實例17A:製備化合物1〇20
步驟1 : 向含腈 1018(60 mg，0.2 1 mmol)之 DMF(4 mL)中添加 NH4C1(32 mg，0.6 mmol)及 NaN〗（39 mg，0.6 mmol)。在 90°C下於密封管中加熱此反應混合物3小時。用AcOH稀釋 混合物’隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物 1020 〇 實例18A :製備化合物1〇21
步驟1 : 向含醛 16al(66 mg，0.14 mmol)之 THF(2 mL)中添加 150668.doc •74· 201121945
NaBH4(2 mg，0.05 mmol)。 小時。用AcOH稀釋混合物： 分離到化合物1021。 在室溫下攪拌此反應混合物2 隨後注射於製備型HPLC上， 實例19A(合成方法I):製備化合物1022
步驟1 : 使用實例5B中所述之步驟製備酚19al。 向酚 19al(50 mg，〇_18 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合物 中添加 Cs2C03(86 mg ’ 0.26 mmol)及氯吡啶 2a 1(55 mg， 0.21 mmol)。在90°C下在攪拌下加熱混合物4小時。隨後直 接注射混合物於製備型HPLC儀器上，分離到1022。藉由 製備型TLC(95:5 DCM/MeOH)再純化化合物。 實例20A(合成方法J):製備化合物1023
步驟1 : 向 4-氟苯基磺醯氯（500 mg，2.57 mmol)於 DCM(10 mL) 中之混合物中添加NEt3(0.40 mL，2.87 mmol)及環戊胺 (0.26 mL，2.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後 用DCM稀釋混合物且用1 N HC1及鹽水洗滌。有機相用 150668.doc •75· 201121945
MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。粗磺醯胺2〇al不經進一步純化 即可使用。 步驟2 : 向酚 19al(100 mg’ 0_25 mmol)於 DMSO(2 mL)中之混合 物中添加 K2C03(111 mg ’ 〇·8〇 mm〇l)及氟芳烴 20al(120 mg，0_49 mmol)。在ll〇°c下在攪拌下加熱混合物18小 時。過濾混合物，用DMSO/MeCN稀釋，隨後直接注射於 製備型HPLC儀器上，分離到1〇23。 實例21A:(合成方法K):製備化合物1〇25
步驟1 : 向3-氟-2-二氧甲基本曱酸（i.oo g，4.81 mmol)於 EtOAc/MeOH(45 mL，7:2)中之混合物中添加重氮甲烷於 乙喊中之新鮮製備溶液，直至持久呈特徵性黃色。濃縮混 合物’得到甲酯21 a 1，其不經進一步純化即可使用。 步驟2 : 將酚 19al(200 mg，0.50 mmol)與氟芳烴2iai(i3〇 mg， 0.60 mmol)及 Cs2CO3(410 mg，1_25 mmol)組合於 DMSO(2 mL)中。在90°C下於微波中攪拌混合物i〇分鐘。再添加12 當量21 a 1 ’且對混合物進行相同微波條件之操作。再重複 此過程一次’隨後用AcOH淬滅反應。用水稀釋混合物且 150668.doc -76- 201121945 用DCM萃取。有機相用MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由急 驟層析（DCM至5% MeOH/DCM)純化粗1〇25。隨後藉由製 備型HPLC再純化所得物質，得到化合物1025。 實例22A(合成方法L):製備化合物1〇27
步驟1 : 使用實例15(：步驟6中所述之方案由酚1931及2,6-二甲 基-4-氟苯甲醛製備芳基醚22al。 步驟2 : 向醛 22al(150 mg，0.35 mmol)於二噁烷（20 mL)中之混 合物中添加含NaH2P〇4(140 mg，2.5 mmol)之水（6 mL)及胺 磺酸（110 mg，1.1 mmol)。冷凍混合物至0。(：，隨後經10分 鐘之時間添加含NaCl〇2(90 mg，1.0 mmol)之水（6 mL)。在 〇°C下攪拌混合物1 5分鐘，隨後用1 N HC1酸化至pH 2。用 EtOAc稀釋混合物’隨後用水及鹽水洗滌。有機相用 MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗 1027，得到最終化合物。 實例23A(合成方法M):製備化合物1029
步驟1 : 150668.doc -77- 201121945 使用實例5B步驟2中所述之方案由酸1027製備羧醯胺 1029 ’且藉由製備型HPLC純化。 實例24A :製備中間物24A2
步驟1 使用實例5B步驟1中所述之方案由2-胺基-5-羥基苯甲酸 製備中間物24al。 步驟2 在Ar下將鄰胺基苯甲酸衍生物24al(1 〇 g，3 36 mmol， 1·〇當量）溶解於2-曱氧基乙醇（7 mL)中。向此混合物中添 加乙酸曱脒（0.42 g ’ 4.0 mmol，1.2當量）。回流混合物2小 時（藉由LC-MS監測）。再添加乙酸甲脒（〇 28 g，2 7 mmol，0.8當量），且再回流混合物2小時。使混合物冷卻 至室溫’隨後過渡且用乙醇洗務’得到喧唾琳酮24a2。可 藉由濃縮且自乙醇再結晶由濾液回收更多產物。 實例24B :製備化合物2001
步驟1 : 使用實例5C步驟1中所述之方案使酚24a2(1〇〇 mg，〇 33 150668.doc -78. 201121945 mmol)與3,5-二氣-4-氟石肖基苯（84 mg，0.40 mmol)偶合。用 EtOAc稀釋混合物，隨後用水及鹽水洗滌。有機相用 MgS04乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於THF(8 mL) 中。向混合物中添加1 N HC1(5 mL)及錫（110 mg，0.90 mmol)。在室溫下擾拌混合物2小時，隨後經由矽藻土過濾 且濃縮。粗24b 1不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 向經基醯胺24bl(40 mg，0.09 mmol)於 DCM(2 mL)中之 混合物中添加 AcCl(8 pL，0.10 mmol)及 NEt3(28 μί，0.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後濃縮。將殘餘物 溶解於DMSO中，隨後注射於製備型HPLC上，分離到 2001 ° 實例25A :製備化合物2003
使用以下參考文獻中所述之方案製備醛25al : WO 2008/019477，以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 向 24a2(2.0 g，6.5 mmol)及搭 25al(1.64 g，7.8 mmol)於 DMSO(30 mL)中之混合物中添加 K2C03(2.25 g，16.3 150668.doc -79- 201121945 mmol)。在40°C下攪拌混合物2小時。使反應混合物冷卻至 室溫’隨後在攪拌下傾倒於出〇(500 mL)中。藉由過濾收 集固體，用ΗζΟ洗滌且在<5〇t下在高真空下乾燥。隨後 用Hex/Et〇Ac(4:l)濕磨固體隔夜，得到所需產物25a2。 步驟2 : 在 0C 下向含25a2(2.31 g，4.8 mmol)之 EtOH(50 mL)中 逐份添加NaBH4(0.22 g，2.8 mmol)。在〇t：下攪拌反應混 合物40分鐘，隨後用HsO淬滅，且用EtOAc(3x)萃取。合併 之EtOAc層用鹽水洗滌，用Na2S〇4乾燥，過濾且在真空下 濃縮至乾燥，得到粗25a3，其不經進—步純化即可使用。 步驟3 : 將步驟2中回收之喹唑啶酮25a3溶解於Me〇H(5〇 mL) 中。向此混合物中添加Na2C〇3(1 02 g , 9 6 mm〇1)及l2(1 71 g，6·7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空下 移除MeOH ’且用Et〇Ac(1〇〇 mL)稀釋殘餘物且用2〇〇/〇 Na2S203洗滌。用Et〇Ac(2x)反萃取有機相。合併之玢〇心 萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾且在真空下濃 縮。用EtOAc濕磨殘餘物，得到化合物2〇〇3。 實例26A(合成方法N):製備化合物2004
步驟1 : 使用實例5C步驟！中所述之方案使酚24a2(1〇〇 mg，〇 33 150668.doc 201121945 mmol)與 3,5-二氯-4-氟硝基苯（84 mg，0.40 mmol)偶合。用
Et〇AC稀釋混合物，隨後用水及鹽水洗滌。有機相用 MgSCU乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於thf(8 中。向混合物中添加i N HC1(5 mL)及錫（11〇 ，〇卯 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後加熱至且持 續攪拌24小時。濃縮混合物且用Et〇Ac稀釋殘餘物，隨後 用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。有機相用MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注射於 製備型HPLC上，分離到2004。 實例27A(合成方法〇):製備化合物2〇〇6
步驟1 : 使用實例5C步驟1中所述之方案使酚2432與2_氟_5_吡啶 曱搭偶合。藉由製備型HPLC純化，得到2006。 實例28A:製備化合物2007
步驟1 : 在 〇 C 下向醛 2006(70 mg，〇. 17 mmol)於 t-BuOH/2-Me-2-丁烯（5 mL，3:2)中之混合物中添加2 mL CaC102(17 mg， 150668.doc •81 · 201121945 0.19 mmol)及單水合NaH2P〇4(130 mg，0.94 mmol)之水溶 液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，部分濃縮，過濾， 隨後藉由製備型HPLC純化，得到2007。 實例29A :製備中間物29A1
步驟1 : 向醇2003(1.57 §，3.1111111〇1)於（：11(：13(70 111[)中之混合物 中添加SOC12(0.71 mL，9.7 mmol)。在40°C下攪拌混合物2 小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且將 殘餘物與CH2C12(3x)—起共蒸發。用Hex/EtOAc濕磨殘餘 物且過濾，得到苯曱基氣化物29al。 實例29B(合成方法P):製備化合物2008及2025
步驟1 : 向含NaH(於礦物油中之60%分散液，7.5 mg，0.11 mmol)之 DMF(2 mL)中添力σ 4-敗雜。弓| 0朵（6 mg，0.09 mmol)。授拌5分鐘後，添加29al(40 mg，0.07 mmol)且在 室溫下攪拌所得溶液(K5小時。用TFA酸化混合物，隨後直 接注射於製備型HPLC上，分離到2008及2025。 150668.doc •82- 201121945 實例30A(合成方法Q):製備化合物2009
步驟1 : 向含 29al(40 mg’ 0_08 mmol)之 DMF(2 mL)中添加錫妓* 衍生物（83 mg，0.23 mmol)及 Pd(PPh3)4(ll mg，〇.01 mmol)。在120°C下於微波中授拌反應物20分鐘。用TFA酸 化混合物，隨後直接注射於製備型HPLC上，分離到 2009 〇 實例31A :製備化合物2011
步驟1 : 冷卻 4-(二氟曱基）。比咬-3-胺（880 mg，5.40 mmol)於50% H2S04(12.25 mL)中之溶液至_5°C，且緩慢添加NaN02(447 mg，6.48 mmol)於水（4.4 mL)中之溶液。使混合物返回室 咖且持續授拌30分鐘。加熱反應混合物至100-11 〇°C維持2 小時。將反應介質逐滴添加至飽和NaHC〇3水溶液中（保持 pH>7)，且用Et2〇(2x)及EtOAc(3x)萃取混合物。合併有機 相’用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在.減壓下濃縮， 150668.doc -83- 201121945 得到羥基°比咬31al。 使用羥基吡啶31al使用實例12B中所述之相同步驟（合成 方法F)合成2011。 實例3：2A(合成方法R):製備化合物2012
步驟1 : 使用實例24B步驟2申所述之方案對苯胺2004進行醯化， 得到2012。 實例33A(合成方法S):製備化合物2015
步驟1 : 向含苯曱基氣化物29al(41 mg，0.07 mmol)之DMF(2 mL)中添加麵酸（19 mg’ 0.11 mmol)及 Κ3ΡΟ4(70 mg，0.33 mmol)。使Ar鼓泡穿過混合物i〇分鐘，隨後添加
Pd(OAc)2(4_5 mg ’ 0.02 mmol)及三苯基膦（9 mg，〇.〇4
mmol)。在11 〇°C下於微波中攪拌反應物20分鐘。冷卻混合 物至室溫後’在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於 DMSO(l mL)及AcOH(0.5 mL)中，隨後注射於製備型HPLC 150668.doc -84 · 201121945 上’分離到2015。 實例34A :製備化合物2022
步驟1 : 使用實例15C步驟6中所述之方案使酚24a2與氟吡啶15bl 偶合。藉由急驟層析（6:1:1 Et〇Ac/丙酮/Hex)純化，得到 2022 ° 實例35A:製備化合物2023
步驟1 : i)使用貫例5C步驟1中所述之條件使酚24a2與3，4-二硝基 氟苯偶合。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗 滌。有機相經MgSCU乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗 芳基_，其直接用於下一步驟中。 11)向含殘餘物之Et〇H(8 mL)中添加飽和NH4C1水溶液（3 mL)及鐵粉（5 5 mg，1.0 mm〇i)。在回流下攪拌此反應混合 物20小時，隨後用Et〇Ac稀釋且用鹽水洗滌（2x)。有機相 經MgS〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到35ai，其不經 進一步純化即可使用。 150668.doc •85· 201121945 步驟2 : 參考文獻：Beaulieu Ρ· L; Hach0, B.; Van Moos, Ε· 2003,1683，以引用的方式併入本文中。 向含二苯胺 35al(70 mg，0.17 mmol)之 DMF(2 mL)中添 加水（0.1 mL)，接著添加乙醒 (8 mg，0_ 17 mmol)及 oxone®(74 mg，0_ 12 mmol)。在室溫下授拌反應物20小 時，隨後用AcOH(4 mL)稀釋，且藉由半製備型HPLC純 化，得到2023。 實例36A(合成方法T):製備化合物2026··
步驟1 向含 29al(60 mg，0.12 mmol)之 DMF(2 mL)中添加氮雜 環丁院（10 mg，0.18 mmol)及 Et3N(67 pL，0.48 mmol)。在 室溫下攪拌溶液2.5小時。用TFA酸化混合物，隨後注射於 製備型HPLC上，分離到2026。 實例37A :製備化合物2029
37a3 步驟4 ‘ό6
150668.doc •86- 201121945 步驟1 : 在-40°C 下向硪化物 lal(300 mg，0.98 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液中添加/-PrMgCl(0.54 mL 2.0 M THF溶液）。 擾拌反應混合物3 0分鐘且隨後添加烯丙基溴（〇 1 3 mL，1.5 mmol)。在-40°C下擾拌此混合物1 5分鐘，隨後在室溫下繼 續攪拌30分鐘。用水淬滅混合物且用EtOAc(3 X)萃取。合 併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，在真空下過 濾且濃縮。粗烯烴37a 1不經進一步純化即用於後續步驟 中。 步驟2 : 使用實例1 5 A步驟3中所述之程序使烯烴37ai轉化為醛 37a2 ° 步驟3 : 使用貫例25A步驟2中所述之程序將醛37a2還原為醇 37a3 ° 步驟4 : 向醇 37a3(23.0 g，1〇6 mmo!)於無水 THF(2〇〇 mL)中之混 合物中添加PPh3(30.5 g，116簡叫及^弘三唑（73 g， 106 mmol)。冷凍溶液至，且逐滴添加dead(23 $ g， 11 6 mmol)。在〇 c下授拌反應混合物45分鐘，隨後使其升 溫至室溫且攪拌1小時。添加水（1〇〇 mL)且用Et〇Ac(3x2〇〇 mL)卒取混合物。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水 NajCU乾燥，過濾且濃縮。乾燥粗物質，與甲苯一起共蒸 發數次’且在高真空下乾燥直至恆重。將殘餘物溶解於冷 150668.doc •87· 201121945 卻至0°C之己烷中維持48小時。藉由過濾回收所需產物 37a4 ° 步驟5 : 使用實例15C步驟6中所述之方案使酚24a2與氣吡啶37a4 偶合，得到化合物2029。 實例38A(合成方法U):製備化合物2030
步驟1 : 在室溫下向3-經基四氫咬喃（30 μί，0·49 mmol)於 THF(2mL)中之混合物中添加盼24a2(50 mg，0.16 mmol)及 PPh3(70 mg，0.26 mmol)。逐滴添加 DIAD(38 μί，0.26 mmol)，且隨後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合 物且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注射於製備型 HPLC上，分離到化合物2030。 實例39A(合成方法V):製備化合物2032
參考文獻：Buck, E.; Song, Z. J.; Tschaen，D.; Dormer， 150668.doc -88- 201121945 P. G.; Volante，R. P.; Reider，p 】〇rg _ 2〇〇2, 4, 1623 ’以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 在至溫下向酚 24a2(60 mg，〇.2〇 mm〇i)於 NMP(2 mL)中 之混合物中添加3-碘吡啶（5〇 mg，〇 24 mm〇i)、
Cs2C03(195 mg ’ 0.60 mm〇i)、2,2 6 6_ 四曱基庚烧 _35_二 酮（12 叫 ’ 0.06 mm〇l)及 CuC1⑴（6mg，〇 〇6 顏〇1)。用 Ar 淨化此混合物，且在16(TC下於微波中加熱3〇分鐘。過濾 所得混合物，隨後直接藉由半製備型HPLC純化，在凍乾 後得到所需產物2032。 實例4〇A :製備化合物2033
步驟1 : 使用實例5C步驟1中所述之方案使酚24a2與3,6_二氣噠 嗪偶合。該產物不經純化即用於後續步驟中。 步驟2 : 將氣噠嗪40al(60 mg’ 0.14 mmol)與嗎啉（1 mL)組合， 且在140。(：下在攪拌下於微波中加熱2〇分鐘。濃縮混合物 且將殘餘物溶解於DMSO中，且注射於製備型HPLC上，分 離到化合物2033。 實例41A:製備化合物2038及2039 150668.doc •89· 201121945
步驟1 : 1)在室溫下向酚 24a2(240 mg，0.57 mmol)於 DMSO(3 niL)中之溶液中添加5_溴_2_硝基吡啶（12〇 mg，0.60 mmol) 及 K2CO3(300 mg，2.17 mmol)。加熱混合物至 1〇〇。(：且攪 拌5小時。隨後用水稀釋混合物且用EtOAc萃取（2x)，經 MgS〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮。 Η)將所得殘餘物溶解於EtOH(5 mL)中，且添加 Pd/C(10% w/w，20 mg)。在室溫下在1大氣壓h2下攪拌此 混合物2小時。經矽藻土墊過濾溶液且在真空下濃縮。將 殘餘物溶解於EtOAc中且用1 N HCl(2x)萃取。 分離有機相及水相，且如下操作： 用10 N NaOH驗化水相，且用EtOAc萃取（2χ)，經MgS04 乾燥’過濾且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H中， 隨後添加 Na2C03(200 mg，3 mmol)及 I2(145 mg，0.57 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。經MiiiexTM過濾、混 合物’用AcOH稀釋且注射於製備型HPLC上，得到胺基吡 啶衍生物2038。 有機相經MgS〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物 溶解於MeOH中，隨後添加Na2C03(200 mg，3 mmol)及 12(145 mg，0.57 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物1小時。 隨後經Millex™過渡混合物，用AcOH稀釋並隨後注射於製 150668.doc •90- 201121945 備型HPLC上，得到吡啶衍生物2039。 實例42A(合成方法W):製備化合物2042
步驟1 : i) 在室溫下向紛24a2(60 mg，0.20 mmol)於DMSO(2 mL) 中之溶液中添加2 -漠-5 -石肖基。比咬（3 2 m g，0.2 0 m m ο 1)及 K2CO3(70 mg，0.5 1 mmol)。加熱混合物至60°C且授拌1小 時。隨後用EtOAc稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。有機相 經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。 ii) 將獲得之所得殘餘物溶解於EtOH(8 mL)中且添加鐵粉 (39 mg，0.70 mmol)及 NH4C1(64 mg，1.2 mmol)。在室溫 下攪拌此混合物20小時。再添加鐵（2當量）及1 N HC1(3 mL)，且再繼續攪拌6小時。隨後用EtOAc稀釋混合物，且 用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗蘇。有機相經MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於AcOH中，隨後注射於 製備型HPLC上，得到胺基吡啶衍生物2042。 實例43A(合成方法X):製備化合物2045
150668.doc -91 201121945 參考文獻：Yoakim， C; Guse， I·; O'Meara, J·; Thavonekh am，B 2003,473，以引用的方式併入本 文中。 步驟1 : 向 3-曱氧基丙-1-醇（21 μί，0.21 mmol)、化合物 2036(50 mg，0.11 mmol)及4-二苯基膦基苯曱酸2-三曱基矽烷基乙 酯（於 THF 中 0.5 Μ，430 μΐ^，0.21 mmol)於 THF(2 mL)中之 混合物中添加DIAD(46 pL，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反 應混合物3小時。向混合物中添加TBAF(1.0 M THF，420 μ：ί，0.42 mmol)。再攪拌混合物1小時，隨後用EtOAc稀釋 且用水、1 N NaOH及鹽水洗滌。有機相經MgS04乾燥，過 濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注射於製備型 HPLC上，分離到化合物2045。 實例44A :製備化合物2047
步驟1 : 向乙酯 2046(75 mg，0.16 mmol)於 THF(2 mL)及水（0.4 mL)中之混合物中添加LiOH(39 mg，1.6 mmol)。在室溫下 攪拌反應混合物隔夜。濃縮混合物且將殘餘物溶解於 DMSO中/AcOH中，隨後注射於製備型HPLC上，分離到酸 44al ° 150668.doc -92- 201121945 步驟2 : 如實例1步驟3所述使羧醯胺44a 1轉化為喹唑啉酮2047。 實例45A:製備化合物2049及2054
步驟1 : i) 使用實例38A(合成方法U)中所述之方案使反-N-Boc-4-胺基環己醇與酚24a2偶合。藉由combiflash(含3% MeOH之 DCM)完成部分純化。 ii) 向經Boc保護之中間物（57 mg，0.11 mmol)於DCM(4 mL)中之混合物中添加TFA( 1 mL)。在室溫下攪拌混合物 0.5小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO中，隨後 注射於製備型HPLC上，分離到2049。 步驟2 : 向胺 2049(4 mg，0.0 1 mmol)於 DCM(0.3 mL)中之混合物 中添加 Boc20(2 mg，0.01 mmol)及 1 N NaOH(10 pL，0.01 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，且將殘 餘物溶解於DMSO中，隨後注射於製備型HPLC上，分離到 2054 ° 實例46A:製備化合物2050
150668.doc -93- 201121945 步驟1 : 使用實例5C(合成方法B)中所述之方案使3,5-二氟苯曱腈 與盼24a2偶合。 步驟2 : 向密封官容器中腈46al(25 mg，〇.〇6 mm〇l)於二噁烷 (〇_5 mL)中之混合物中添加疊氮基三丁基錫（6〇 mg，〇18 mmol)。加熱混合物至i00°c且攪拌2〇小時。用己烷稀釋混 合物且收集固體。將固體殘餘物溶解於DMS〇/Ac〇H中， 隨後注射於製備型HPLC上，分離到2〇5〇。 實例47A :製備化合物2051
步驟1 : 向酸 2047(56 mg，0.10 mm〇i)於 THF(1 mL)中之混合物 中添加曱硼烷.THF錯合物（於THF中1.0 Μ，0.51 mL·，0.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用1 N HC1淬滅反應 且攪拌0.5小時。用飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物，隨後 用EtOAc萃取。有機相經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將殘 餘物溶解於MeOH中’隨後添加Na2C〇3ni〇 mg，！ 〇2 mmol)及I2(78 mg ’ 〇·3 1 mmol)。在室溫下攪拌混合物i小 時’隨後藉由用飽和NaaSzO3水溶液稀釋混合物來淬滅。 用EtOAc萃取水性混合物。有機相經MgS〇4乾燥，過濾且 150668.doc •94· 201121945 濃縮。藉由combiflash(含6°/。MeOH之DCM)純化粗產物， 隨後藉由製備型HPLC再次純化，得到化合物2051。 實例48A:製備化合物2052及2053
步驟1 : 藉由combiflash(含20-50% EtOAc之Hex)分離4-羥基環己 烧曱酸乙酯，得到反式及順式異構體48al及48a2。 步驟2及3 : 使用實例3 8 A(合成方法U)中所述之方案使各別醇48al及 48a2與盼24a2偶合，得到化合物2052及2053。 實例49A(合成方法Y):製備化合物2〇57
步驟1 : 使用貫例45之步驟1 π)中所述之方案脫除21〇9之B〇c* 團。粗TFA鹽49al未純化。 150668.doc -95- 201121945 步驟2 : 向酸 49al(45 mg，0.12 mmol)於 DMSO(l mL)中之混合物 中添加 NEt3(80 μι，0.58 mmol)及 MsCl(10 pL，0.17 mmol)。在室溫下授拌混合物0.5小時。用AcOH酸化混合 物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物2057。 實例50A :製備化合物2060
步驟1 : 使用實例25 A步驟2中所述之方案將Μ-環己烷二酮單乙 二醇縮酮還原為醇50al。 步驟2 : 使用實例38A(合成方法U)中所述之方案使醇50al與酚 24a2偶合，得到化合物2060。 實例51A :製備化合物2061
步驟1 : 向含酯 2052(160 mg，0.35 mmol)之 DMSO(2 mL)中添加 10 N NaOH(3 8 eL，0.3 8 mmol)。在室溫下搜拌混合物〇 5 小時。再添加1當量NaOH，且攪拌混合物20分鐘。用 150668.doc -96· 201121945
AcOH酸化混合物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到酸 51al ° 步驟2 : 使用實例47A步驟1中所述之方案將酸51al還原為化合物 2061。 實例52A :製備化合物2062
步驟1 : 向縮嗣 2060(30 mg，0.05 mmol)於 DCM(0.9 mL)及水（0.1 mL)中之混合物中添加TFA(0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物 2小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注 射於製備型HPLC上，分離到2062。 實例53A :製備化合物2063
參考文獻：Williams, J·, M·; Jobson, R. B·; Yasuda, N. Marchesini, G.; Dolling, U.-H. Tetrehedron Lett. 1995, 36, 5461，以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 150668.doc -97- 201121945 冷卻酯 2052(48 mg > 0.10 mmol)及 TV, 二甲基羥基 胺，HC1(16 mg，0.16 mmol)於THF(1 mL)中之經攪拌混合物 至-15°C。添加 LPrMgCl(於 Et20 中 2.0 Μ，156 kL，0.31 mmol)且攪拌混合物0.5小時。用飽和NH4C1水溶液稀釋混 合物且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經MgS04乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注射於 製備型HPLC上.，分離到2063。 實例54A :製備化合物2065
步驟1 : 向2-氟-3-三氟曱基苯曱酸（1.00 g，4.8 mmol)於 MeCN(10 mL)中之混合物中添加BnBr(0.63 mL，5.3 mmol) 及DBU(0.86 mL，5.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。 濃縮混合物且用EtOAc稀釋殘餘物。用1 N HC1、水、1 N NaOH及鹽水洗滌有機相，隨後經MgS04乾燥，過濾且濃 縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到苯甲酯54al。 步驟2 : 使用實例13 A(•合成方法G)中所述之方案使氟芳烴54al與 盼24a2偶合，得到化合物2065。 實例55A :製備化合物2066 150668.doc -98- 201121945
步驟1 : 向酯 2065(60 mg，0.09 mmol)於 DMSO(l mL)中之混合物 中添加2·5 N NaOH(0.2 mL，0.50 mmol)。在室溫下攪掉混 合物2小時。用AcOH酸化混合物，隨後注射於製備型 HPLC上，分離到酸2066。 實例56A(合成方法Z):製備化合物2067
步驟1 : 使用實例46A步驟2中所述之方案使腈2〇75轉化為四唑衍 生物2067。 實例57A:製備化合物2068
步驟1 : 所述之 方案將醛2110還原為醇 使用實例25A步驟2及3中 衍生物2068。 150668.doc -99- 201121945 實例58A(合成方法AA):製備化合物2070 :
步驟1 : 向酸 51al(30 mg，0.07 mmol)及甲胺·Η(Ι：1(8 mg，0.11 mmol)於 DMF(0.6 mL)中之混合物中添加NEt3(60 μι，0.42 mmol)及HATU(29 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物 3小時。用AcOH酸化混合物，隨後注射於製備型HPLC 上，分離到醯胺2070。 實例59A :製備化合物2072
步驟1 : 向冷卻至-15°C 之酸51al(23 mg，0.05 mmol)於THF(1 mL)中之混合物中添加iV-甲基嗎琳（8 μι，0.07 mmol)及氣 甲酸異丁酯（8 pL，0.06 mmol)。攪拌混合物0.5小時。添 加飽和NH4OH水溶液（約10 μί)，且使混合物升溫至室溫且 繼續攪拌3小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於AcOH 中，隨後注射於製備型HPLC上，分離到羧醯胺2072。 實例60A ··製備化合物2076 150668.doc -100- 201121945
步驟1 : 向曱酉旨 2073(54 mg，0.13 mmol)於 MeOH(l.3 mL)中之混 合物中添加LiOH(3 1 mg，1 ·3 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物2小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於DMSO/AcOH 中，隨後注射於製備型HPLC上，分離到酸2076。 實例61A :製備化合物2077
步驟1 : 向冷；1東至 0°C 之乙 S旨 48a2(100 mg，0.58 mmol)於 THF(6 mL)中之混合物中添加MeMgBr(於乙醚中3.0 Μ > 0.77 mL，2.3 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。 用0.1 N HC1稀釋混合物，隨後用EtOAc(3x)萃取。有機相 經MgS04乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠墊（溶離劑： EtOAc)過濾粗產物，得到二醇61al。 步驟2 : 使用實例38A(合成方法U)中所述之方案使二醇61al與酚 24a2偶合，得到化合物2077。依次藉由製備型HPLC及 combiflash純化產物。 150668.doc -101 - 201121945 實例62A:製備化合物4022及2Q78
步驟1 : 向苯甲基氣化物 29al(320 mg，0.63 mmol)於 DCM(20 mL)中之混合物中添加Et4NCN( 1 70 mg，1 _ 1 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物5小時。用DCM稀釋混合物且用0.5 N HC1、飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌。有機相經
MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。粗腈4〇22不經進一步純化即用 於下一步驟。 步驟2 : 加熱腈 4022(300 mg，0.61 mmol)於 AcOH(4 mL)及濃 H2S〇4( 1 mL)中之混合物至1 〇〇。〇且攪拌2曰。隨後將混合 物傾倒於水中且藉由小心添加1 N NaOH進行直至形成沈 澱。藉由過濾收集固體2078且乾燥。 實例63A(合成方法AB):製備化合物2〇79
步驟1 : 將酚 24a2(250 mg，0.50 mmol)與 5_氣_13_二甲基 _出_。比 唑-4-曱醛（190 mg，1.2 mmol)及 Cs2CO3(650 mg，2.0 150668.doc •102· 201121945 mmol)組合於DMSO(4 mL)中。在110°C下於微波中攪拌混 合物1 0分鐘。冷卻至室溫後，向混合物中添加AcOH，過 濾，隨後注射於HPLC上，分離到化合物2079。 實例64A :製備化合物2080
步驟1 : 向醇 2111(110 mg，0.26 mmol)於 THF(3 mL)中之混合物 中添加PPh3(200 mg，0.78 mmol)、DPPA(170 μί，0.78 mmol)及DIAD( 1 60 mg，0.78 mmol)。在室溫下授拌混合物 0.5小時。隨後用飽和NH4C1水溶液稀釋混合物，接著用 EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾 且濃縮。藉由combiflash(2-5% MeOH/DCM)純化粗疊氮化 物 6 4 a 1。 步驟2 : 向疊氮化物 64al(25 mg，0.06 mmol)於 DCM(2 mL)中之 混合物中添加三甲基石夕烧基乙炔（1 60 pL，1.1 6 mmo 1)。在 130°C下在攪拌下於微波中加熱混合物30分鐘。再重複此 加熱循環4次。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於AcOH中， 隨後注射於製備型HPLC上，分離到三唑衍生物2080。 實例65A(合成方法AD):製備化合物2102 150668.doc -103 - 201121945
步驟1 : 向酚 24a2(1.5 g’ 3.6 mmol)於 DMF(100 mL)中之混合物 中添加2-漠噻唑-5_曱酸乙酯（1 〇 g，4·3 mmol)及 K2CO3(0.99 g，11 mm〇i)。加熱混合物至9〇°c且在Ar氛圍 下攪拌1 8小時。用水稀釋混合物，隨後用Et〇Ac(2x)萃 取。合併之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由 製備型HPLC純化粗產物樣品，分離到21〇2。 實例65B(合成方法AE):製備化合物2086
) Ν
步驟1 : 向冷凍至 0°C 之酯 2102(200 mg，0.43 mmol)於 THF(8 mL)中之粗混合物（未藉由製備型HPLC純化）中添加DiBAI-H (於THF中1·0 Μ ’ 3·25 mL ’ 3.25 mmol)。使混合物升溫至 室溫，且攪拌18小時，隨後藉由添加羅謝爾氏鹽 (Rochelle's salt)之飽和水溶液淬滅。隨後用EtOAc萃取混 合物，且濃縮有機萃取物。藉由combiflash(0至10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到醇65bl。 步驟2 : 150668.doc 104. 201121945 使用只例25 A步驟3中所述之方案使醇65bl轉化為化合 物 2086。 實例66A(合成方法AF)··製備化合物
2088 步驟1 : 向冷凍至 0 C 之酯 2103(100 mg，〇 21 mmol)於 DMSO(0.5 mL)中之混合物中添加j n Na〇H(1 1 mL，1 ] mm〇1)。使 混合物升溫至室溫且攪拌3小時。調節混合物之pH值至約 3-4 ’且藉由過濾回收所得沈澱物且用1 n HC1洗滌。在真 空下乾燥粗酸66al，隨後不經進一步純化即用於下一步驟 中。 步驟2 : 如實例1A步驟3中所述使羧醯胺66al轉化為喹唑啉_ 2088 ° 實例67A :製備化合物2091
步驟1 : 向酸51al(40 mg，0·09 mmol)及N-曱基-1,2-伸笨基二胺 (34 mg ’ 0.29 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物中添加 150668.doc •105· 201121945 顺3(38 吣 ’ 〇·27 m_l)及 TBTU(35 mg，0.11 mm〇i)。在 室溫下攪拌混合物小時。用EtOAc稀釋混合物，且用水 及鹽水洗務。有機相經MgSC>4乾燥，過渡且濃縮。將殘餘 中’且在油浴中加熱混合物 至7〇°C且攪拌i 小時。過濾混合物，隨後注射於製備型HpLC上，分離到 苯并咪唾衍生物2〇91。 實例68A:製備化合物2097
步驟1 :
向溴化物 2092(25 mg，〇_〇5 mm〇i)於 DMSO(0.7 mL)及
MeOH(0.3 5 mL)中之混合物中添加NEt3(4〇 μ[，0 28 mm〇1) 及 Pd(dppf)Cl2(4.4 mg，0.01 mmol)。使 c〇鼓泡穿過混合物 5分鐘，隨後加熱混合物至85°C且在1大氣壓CO(氣球）下授 拌36小時。用MeCN稀釋混合物，過濾，隨後注射於製備 型HPLC上，分離到曱酯2097。 實例69A :製備化合物21〇〇
150668.doc -106· 201121945 向冷卻至-78°C之溴化物2092(1 1 mg，0.02 mmol)於 THF(0.5 mL)中之混合物中添加ζ·-ΡΓΜ^(：1·υ(：1(於 THF中 1.3 Μ，20 pL，0.03 mmol)。在-78°C下攪拌混合物2小時。添 加飽和NH4C1水溶液（1 mL)，且使混合物升溫至室溫。用 MeCN稀釋混合物，過濾，隨後注射於製備型HPLC上，分 離到甲酯2100。 實例70A :製備中間物70A4
no2 步驟2
步驟1 : 在室溫下向含5-羥基-2-硝基苯甲酸（15 g，81.3 mmol)之 MeOH(25 0 mL)中添加BF3-Et2O(110 mL，870 mmol)。蒸餾 出Et20直至溫度達到70°C，且加熱反應混合物至回流隔 夜。添加BF3-Et2〇(50 mL)且再在回流下24小時來完成反 應。在真空下移除MeOH，且用DCM(300 mL)稀釋殘餘 物，用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在真空下濃縮，得 到曱醋70a 1。 步驟2 : 在室溫下向酚 70al(10 g，50.8 mmol)於 DMSO(100 mL) 150668.doc •107· 201121945 中之混合物中添加2-氟-3-三氟曱基吡啶（8.9 mL，76 mmol)及 K2C〇3(24.5g，180 mmol)。在 100°C 下授拌反應物 隔夜，隨後冷卻至室溫。添加水（300 mL)且用EtOAc(3x) 萃取化合物。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥，且在真空下濃縮。藉由管柱層析（20% EtOAc/Hex)純 化，得到化合物70a2。 步驟3 : 在l〇〇°C下於密封管中攪拌70a2(4.0 g，12.0 mmol)於 NH3/MeOH(50 mL)中之混合物24小時。濃縮混合物且藉由 急驟層析（2°/。MeOH/DCM)純化粗產物，得到羧醯胺 70a3 ° 步驟4 : 向硝基芳烴 70a3(5.0 g，15 mm〇i)於 MeOH(150 mL)中之 經攪拌混合物中添加阮尼鎳（Raney Ni)。〇 g)。在室溫下 在Hz壓力（15-20 psi)下攪拌反應物24小時。經由矽藻土過 濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，得到70a4。 實例7〇B(合成方法AG):製備化合物3〇〇1
步驟1 : 在0 c 下向笨胺 7〇a4(〇 5〇 g，i 7 於 L M)中之經攪拌混合物中添加4-曱基苯曱醛（〇.81 g， 150668.doc 201121945 6.7 mmol)、NaBH3CN(0.42 g，6.7 mmol)及催化量之 AcOH。在室溫下攪拌反應混合物48小時。在真空下移除 溶劑且將殘餘物溶解於DCM中，用水、鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟層析（20% AcOEt/ 石油醚）純化粗產物，得到中間物70bl。 步驟2 : 加熱羧醯胺 70bl(100 mg，0.25 mmol)於（EtO)3CH(15 mL)中之混合物至120°C且攪拌5小時。使混合物冷卻至室 溫，之後形成沈澱物。藉由過濾收集固體且乾燥，得到化 合物3001。 實例71A(合成方法AH):製備化合物3007
步驟1 : 還原胺化方法描述於以下公開案中：Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. /· (9rg. 1996，<57, 3849，以引用的方式併入本文 中〇 向苯胺 70a4(25 mg，0.08 mmol)於 DCE(1 mL)中之經攪 拌混合物中添加4-氣苯甲醒 (12 mg，0.08 mmol)、 Na(AcO)3BH(25 mg，0.12 mmol)及AcOH(5 μΙ〇。在室溫下 於迴轉式震盪器上攪拌混合物隔夜。再添加一份醛、 150668.doc -109- 201121945
Na(AcO)3BH及AcOH，且再攪:拌混合物24小時。添加原甲 酸三乙酯（0.5 mL)，且使混合物升溫至80°C且攪拌隔夜。 過濾反應混合物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化 合物3007。 實例72 A(合成方法A1，步驟2):製備化合物3023
步驟1 : 向 2-(4-曱基苯基）乙醇（100 mg，0.73 mmol)於 DCM(4 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷（340 mg，0.80 mmol)。在室溫下搜拌混合物2小時。用EtOAc稀釋所得混 合物，且用飽和NaHC03水溶液、1 0%檸檬酸水溶液及鹽 水洗滌。經有機相MgS04乾燥，過濾且濃縮。粗醛72al不 經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 向含苯胺 70a4(60 mg，0_20 mmol)之 1:1 DCM/THF(3 mL)中添加酸 72al(27 mg，0.20 mmol)、Na(OAc)3BH(170 mg，0.8 0 mmol)及AcOH(10 pL)。在室溫下檟:拌反應物2小 時。用EtOAc稀釋所得混合物，且用飽和NaHC03水溶液及 鹽水洗滌，隨後經MgS04乾燥，過濾且在真空下濃縮。向 殘餘物中添加（MeO)3CH(2 mL)及TFA(50 μ!〇，且在室溫下 攪拌反應混合物2小時。濃縮所得溶液，且藉由半製備型 150668.doc -110- 201121945 HPLC,純 4匕，得至，J 3023。 實例73A(合成方法AJ):製備化合物3025
步驟1 : i)向含苯胺 70a4(l 10 mg，0·37 mmol)之環己烷 /MeCN (1:1，2 mL)中添加苯乙浠氧化物（49 mg，0.4 mmol)及 BiCl3(20 mg，0.06 mmol)。在60°C下於密封管中攪拌此混 合物20小時。經Millex™過濾所得溶液且在真空下濃縮。 Π)將所得殘餘物溶解於（MeO)3CH(2 mL)中，添加 TFA(20 μί)，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮所得溶 液，溶解於DMSO/MeOH(l:l，3 mL)中，且藉由半製備型 HPLC系屯4匕，得到3025。 實例74A :製備化合物3027
步驟1 : 向苯胺 70a4(40 mg，0.13 mmol)於 MeOH(2 mL)中之經攪 拌混合物中添加苯甲醛（15 μι，0.15 mmol)、NaBH3CN(13 mg，0·20 mmol)及AcOH(20 μΙ〇。在室溫下攪拌反應混合 150668.doc • 111 · 201121945 物20小時。向混合物中添加水（45 μ!〇，隨後在真空下移除 溶劑。將殘餘物溶解於（MeO)3CH(2 mL)中，且添加 TFA(20 μΙ〇。在室溫下攪拌此混合物5小時。濃縮所得溶 液’溶解於DMSO/AcOH(l:l，2 mL)中，且藉由半製備型 HPLC純化，得到3027。 實例75A(合成方法AK):製備化合物3028
步驟1 : i)向（51)-1-(4-氣苯基）乙胺（1 70 mg，1.2 mmol)中添加 K2CO3(50 mg，0.36 mmol)及氟芳烴 15a3(55 mg，0.30 mmol)於DMS〇(〇.5 mL)中之溶液。在7〇艺下於迴轉式震盪 器上攪拌反應物隔夜。添加水（i mL)及12 M HC1(0.7 mL) ’且在70°C下攪拌此反應混合物2小時。用EtOAc(4 mL)稀釋所得溶液，用鹽水（2χ)洗滌且在真空下濃縮。 η)向所得殘餘物中添加Me〇H(3 mL)，冷卻反應混合物 至 2C ’ 且添加 30% H2〇2(45 pL，0.40 mmol)及 16% H2S04(25 kL，0.04 mm〇i)。在2°C下攪拌反應物6小時。向 所得溶液中添加鹽水（2 mL)，且用EtOAc(4 mL)萃取（2χ)所 需產物。合併之有機相用鹽水洗滌（2χ)，經MgS04乾燥， 過濾且在真空下濃縮。
1U)向殘餘物中添加K2CO3(150 mg，1.08 mmol)、DMSO 150668.doc -112- 201121945 (0.5 mL)及 2 -氟-3-三氟曱基°比°定（60 mg，0.36 mmol)。在 85°C下攪拌此混合物隔夜。過濾所得溶液，用DMSO(l mL)及AcOH(l mL)洗滌。用AcOH(l mL)稀釋濾液，且藉 由半製備型HPLC純化，得到產物75al。 步驟2 : i) 向含酯 75al(75 mg，0.028 mmol)之 DMSO(l mL)中添 加1 N NaOH( 1 30 μί，0.13 mmol)，且在室溫下攪；拌此混 合物20小時。添加THF(2 mL)及MgS04，且經Millex™過濾 溶液。 ii) 向濾液中添加（NH4)HCO3(10 mg，0.13 mmol)及 HATU (20 mg，0.053 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小 時。在氮氣流下濃縮所得溶液，且添加（MeO)3CH(2 mL)及 TFA(50 μι，0.65 mmol)。在室溫下授拌反應物1小時。直 接藉由半製備型HPLC純化混合物，分離到化合物3028。 實例76A :製備化合物3034
步驟1 : 向冷凍至 0°C 之 MeP(Ph)3Br(16.1 g，45 mmol)於 THF(130 mL)中之混合物中添加KHMDS(於THF中0.91 Μ，49.5 mL，45 mmol)，且使混合物升溫至室溫且攪拌1 5分鐘。再 冷凍混合物至0°C，且添加2,4-二氟苯曱醛（3.0 mL，27.4 150668.doc -113 - 201121945 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。再次使混合物升溫至室溫 且攪拌30分鐘。用水淬滅反應，且用EtOAc稀釋所得混合 物，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾燥，過濾且在 真空下濃縮。經由矽膠墊（溶離劑··含1〇% EtOAc之Hex)過 濾粗產物，得到烯烴76al。 步驟2 : 向烯烴76al(322 mg，2.3 mmol)於t-BuOH/H20(l:l，12 mL)中之混合物中添加k2〇s〇4.2H20(25 mg，0.07 _〇1)、 (DHQ)2PHAL(53 mg，〇·〇7 mm〇i)及 NMO(於水中 60〇/〇， 〇·60 mL，3.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物21小時。用甲
苯（10 mL)及 Na2S03 水溶液（492 mg，3_9 mmol，於5 mL ΗζΟ中）稀釋反應混合物。攪拌混合物2小時，隨後添加〇 3 Μ ΗΑ〇4及飽和NajO4水溶液。分離有機層，隨後用飽和 NazSCU水溶液洗滌。有機相經MgS〇4乾燥，過渡且在真空 下濃縮。粗二醇76a2不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3 : 向冷珠至5 C之二環己基膦（467 mg，1.7 mmol)於THF(6 mL)中之混合物中添加DIAD(3 10 pL，1 _6 mmol)。使混合 物升溫至1 5 C且授拌1 〇分鐘。向其中緩慢添加含二醇 76a2(200 mg，1.2 mmol)之 THF(3 mL)。在室溫下攪拌混 合物2小時，隨後濃縮反應混合物。對殘餘物進行急驟層 析（1:9 EtOAc/Hex)，分離到環氧化物76a3。 步驟4 : 如實例73A(合成方法Aj)所述使用環氧化物76a3及苯胺 150668.doc -114· 201121945 70a4合成化合物3034。 實例77A(合成方法AL):製備化合物3035
如合成方法AH中所述合成化合物77al。 步驟1 : 向含溴芳烴77al(70 mg’ 0.15 mmol)之 DMF(1.5 mL)及 水（0.5 mL)中添加K2C〇3(61 mg，〇·44 mmol)、3-°塞吩_酸 (28 mg，0.22 mmol)及 Pd(PPh3)4(17 mg，0.01 mmol)。用
Ar淨化反應混合物’音波處理5分鐘，繼而在肋艽下攪拌 隔夜。用AcOH酸化所得混合物，且藉由半製備型hplc純 化，得到化合物3035。 實例78A(合成方法AM):製備化合物3036
如PCT國際申請案WO 2008/019477中所述製備中間物 78al，該案以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 參考文獻：WO 2〇〇6/〇64286 ’以引用的方式併入本文 中。 向笨胺 78al(100 mg’ 0.33 mmol)於 THF(2 mL)中之經授 150668.doc •115· 201121945 拌合物中添加2,4-二氟苯乙酮（6〇 ，〇 49 mmol)及
Bu2SnCl2(5 mg，〇·〇2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 分鐘，隨後添加苯基矽烷（45叫，0.36 mm〇l)。使混合物 升溫至80°C且攪拌3小時。再重複添加苯乙酮、Bu2SnCi2 及苯基矽烷，直至反應完成。濃縮混合物，且藉由 combiHash純化粗產物’得到中間物78a2。 步驟2 : 如實例6A步驟3及4中所述使中間物78a2轉化為化合物 3036 » 實例79A(合成方法AN):製備化合物3037
步驟1 : 向含芳基漠化物 77a 1(70 mg，0.15 mmol)之 THF( 1.5 mL) 中添加 Et3N(5 1 pL，0.37 mmol)、4 -乙炔基 〇比。定（1 7 mg， 〇_16 mmol)、Cul(3mg，0.015 mmol)及 Pd(PPh3)4(17 mg， 0.015 mmol)。用Ar淨化反應混合物，隨後在65°C下於密 封管中加熱。用TF A酸化所得混合物，且注射於半製備型 HPLC上，分離到化合物3037。 實例80A :製備化合物3041
I50668.doc -116- 201121945 如實例15C中所述使用中間物15c3合成中間物80al。 步驟1 : 如實例27A(合成方法0)中所述使酚80al與2-氟-3-三氟曱 基吡啶偶合，得到化合物3041。 實例81a :製備化合物3043
參考文獻：Arvela，R· K·; Leadbeater, Ν· E. 2003, 8, 1 145 ’以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 向芳基溴化物 3141(40 mg，0.06 mmol)於 DMF(0.4 mL) 中之混合物中添加NiCl2.6H2〇(18 mg，0.08 mmol)。在 1 7〇°C下於微波中加熱混合物5分鐘。用AcOH酸化所得溶 液’且注射於半製備型HPLC上，分離到化合物3043。 實例82 A(合成方法AO):製備化合物3〇44
步驟1 : 60刀在里向4-曱基本乙酉同（93〇 mg，6.9 mmol)於二〇惡烧 (3〇 mL)中之溶液中緩慢添加Br2(0_31 mL·，0.1 mmol)於二 噁烷（20 mL)中之溶液。攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後用 150668.doc -117- 201121945 飽和NaHC〇3水溶液淬滅且在真空下濃縮。用Et2〇(2x)萃取 所得混合物。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，隨後經
MgS〇4乾燥’過濾且在真空下濃縮，得到α_溴酮82al。 步驟2 : 向含苯胺 70a4(98 mg，0.33 mmol)之 DMF(2 mL)中添加 K2C03(11〇 mg’ 〇 99 mm〇1)及 α 溴酮 82al(12〇 mg，〇·58 mm〇1) °在100°C下於微波中攪拌反應混合物12分鐘。再添 加一份α-演酮82al，且在i00°C下於微波中再攪拌反應混 合物12分鐘。用水稀釋所得溶液，用Et〇Ac(2><)萃取，穿 過1ST®相分離器濾芯且在真空下濃縮。 用CH(OMe)3(4 mL)稀釋粗殘餘物，添加TFA(〇.i mL， 1 _3 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，隨後 將殘餘物溶解於DMSO中，且注射於半製備型hplc上，分 離到化合物3044。 實例83 A :製備化合物3047
步驟1 : 向冷卻至-78 C之3,5-二氟甲苯（1〇〇 mg，〇 78 mm〇1)於 THF(4 mL)中之混合物中緩慢添加n_BuLi(於己烷中16 Μ，0·50 mL，0_80 mmol)。在-”充下攪拌2〇分鐘後，添 加DMF(20 μΙ〇，且使混合物升溫至室溫。使混合物分配於 EtOAc與水之間。分離有機相且用鹽水洗滌。有機相經 150668.doc •118· 201121945
MgS〇4乾燥’過濾且在真空下濃縮’得到醛83al，其不經 進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 使中間物83al與苯胺70a4偶合且轉化為化合物3047，如 實例71A(合成方法ah)中所述。 實例84A :製備中間物84A4
84a4 步驟1 : 經30分鐘在〇°C下向2-胺基-5-羥基苯甲酸（25.0 g，163 mmol)於水（5 00 mL)及16 M H2S04(3 3 mL)中之混合物中添 加NaN〇2(20.9 g，304 mmol)於100 mL水中之溶液。在添 加期間，將溫度維持在0-5°C。重氮化之後，添加KI(67.6 g，406 mmol)於100 mL水中之溶液，且加熱所得反應混合 物至80-90°C維持1小時。冷卻反應混合物至〇°c，且藉由 過濾收集固體，且用Ε^Ο萃取濾液。濃縮合併之有機層， 且與過濾·器固體合併。用含炭之熱水處理，且與 MeOH(6x)—起共蒸發，得到碘化物84al。 步驟2 : 向含 84al(25.3 g，96.0 mmol)之MeOH(l L)中添加 16 Μ H2S04( 12.0 mL，115 mmol)。加熱所得反應混合物至回流 維持1 8小時，隨後冷卻至室溫。移除大部分溶劑，且使殘 150668.doc -119- 201121945 餘物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌合併之有機層’ 經NazSO4乾燥，過濾且用活性炭脫色。過濾炭，濃縮濾液 且藉由ISCO急驟層析（Hex:EtOAc 2:1)純化，得到酯 84a2 ° 步驟3 : 向含 84a2(12.0 g，43.2 mmol)之 DMSO(200 mL)中添加 2-氟-3-三氟甲基吡啶（7·83 g，47.5 mmol)及 K2C03(14.9 g， 108 mmol)。在80-82°C下加熱反應混合物i.5小時。使混合 物冷卻至室溫，並傾倒於水中且用Et〇AC萃取。用鹽水洗 滌有機層，經NaJO4乾燥且濃縮。藉由ISC〇急驟層析 (Hex:EtOAc 5:1至2:1，梯度）純化殘餘物，得到84a3。 步驟4 : 如實例12B步驟4及5中所述使酯84a3轉化為羧醯胺 84a4 〇 實例84B(合成方法AP):製備化合物3〇48
步驟1 : ]50668.doc •120- 201121945 在-78°C下向亞石黃醯亞胺15cl(1.00 g，3.8 mmol)於 DCM(15 mL)中之溶液中緩慢添加溴化乙烯基鎂（於THF中 1.0 Μ，9.1 mL，9.1 mmol)。使反應混合物緩慢升溫 至-10°C，攪拌1小時且升溫至室溫，且再持續攪拌1小 時。用飽和NH4C1水溶液淬滅反應且用DCM(2x)萃取。合 併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，在真空下過 濾且濃縮。藉由急驟層析使用AcOEt/Hex梯度純化分離非 對映異構體84bl及84b2。基於參考文獻中所述之先例指定 絕對立體化學。 步驟2 : 如實例15C步驟3中所述使亞磺醯胺84bl轉化為胺鹽酸鹽 84b3 ° 步驟3 : 將碘化物 84a3(450 mg，1_1 mm〇l)、胺 84b3(260 mg， 1.2 mmol)及 Cs2C〇3(870 mg，2.7 mmol)於曱苯（5 mL)中之 溶液在音波浴中脫氣5分鐘，隨後添加pd(〇Ac)2(36 mg， 0.05 mmol)及 XANPHOS(49 mg，0.09 mmol)。將混合物脫 氣2分鐘。在6 0 C下授拌反應混合物1.5小時’濃縮至乾燥 且藉由急驟層析（10-90% AcOEt/Hex)純化，得到84b4。 步驟4 : 向 84b4(260 mg，0.54 mmol)於 MeOH/THF(l:l，4 mL)中 之混合物中添加5 N NaOH水溶液（0.54 mL，2 7〇 mm〇1)。 在室溫下攪拌反應物4小時，用1 N HC1淬滅且用 AcOEt(3x)萃取。合併有機層’用鹽水洗滌，經無水 ]50668.doc 121 201121945
Na2S04乾燥，在真空下過濾且濃縮，得到酸84b5。 步驟5 : 如實例5B步驟2及3中所述使令間物84b5轉化為化合物 3048 〇 實例85A :製備化合物3053
步驟1 : 向 84b5(3 0 mg，0.06 mmol)於 MeOH(3 mL)中之混合物中 添加Ν2Η4·Η2Ο(0·3 mL，6.2 mmol)。使反應物升溫至6〇°c 且攪拌5小時。濃縮混合物，且對殘餘物進行combiflash， 分離到中間物85al。 步驟2 : 如實例5B步驟2及3中所述使中間物85al轉化為化合物 3053 ° 實例86A:製備化舍物3〇55及3〇56:
步驟1 : i)在 0°C 下向 3048(30 mg，0.06 mmol)於 THF(1 mL)中之 混合物中緩慢添加BH3(於THF中1 Μ，126 pL，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物丨小時。為完成反應，添 150668.doc -122· 201121945
加9-BBN(於 THF 中 〇·5 Μ，600 μί，0.30 mmol)，且在60〇C
下授拌混合物2小時。在〇°C下淬滅溶液，添加5 N Na0H 水溶液（0.60 mL ’ 0·63 mmol)及 30% Η2〇2(142 μΐ^，1.27 mmol)。在室溫下攪拌此混合物1小時，隨後用Ac〇Et(3 χ) 萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，在 真空下過慮且濃縮。 η)隨後將殘餘物與I2(16 mg，0.06 mmol)及 Na2CO3(20 mg，0.19 mmol)組合於DCM(1 mL)中，且在室溫下攪拌2 小時。用飽和Na2S2〇3水溶液淬滅所得溶液，用dCM(3x) 萃取且濃縮。將所得殘餘物溶解於Me〇H(6 mL)中，且注 射於半製備型HPLC上’分離到醇化合物3055及3056。 實例87A :製備化合物3057
參考文獻：Suda，M. 1981，714，以引用的方 式併入本文中。 步驟1 : 在 〇°C 下向 3048(20 mg，0_04 mmol)於 DCM(0.5 mL)中之 混合物中添加重氮曱烷（0.7 M/Et20，1 mL)。以整份添加 Pd(OAc)2(2 mg ’ 0.01 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小 時。在氮氣流下部分濃縮混合物。藉由製備型TLC(用 1 00% AcOEt溶離）純化粗物質，得到3057。 150668.doc -123- 201121945 實例88A(合成方法AQ):製備化合物3〇58
如實例5B所述合成化合物88al。 步驟1 : 向含溴芳烴88al(50 mg，〇.1〇 mm〇i)之DMF(2 mL)及水 (0.2 mL)中添加K2C03(56 mg，0.41 mmol)、3-吼咬酉明酸（25 mg，0.20 mmol)及 Pd(PPh3)4(12 mg，0.01 mmol)。用 Ar 淨 化反應混合物5分鐘’隨後在攪拌下於微波中加熱至i25°C 維持20分鐘。用TF A酸化所得混合物，過渡，隨後注射於 半製備型HPLC上，分離到化合物3058。 實例89A ··製備化合物3064
步驟1
向 3055(22 mg，0.02 mmol)於 MeCN/H20(0.3/0.2 mL)中 之混合物中添加NaH2P04(於水中0.67 Μ，200 μι，0.13 mmol)及 ΤΕΜΡΟ(1·2 mg，0.01 mmol)，隨後添加 NaCl〇2(於水中 2.0 Μ，50 μί，0.10 mmol)及NaCl〇(5〇 pL 稀javelTM ; 3〇叫，於0.5 mL水中）。使反應混合物升溫至 150668.doc • 124· 201121945 45T：且攪拌2小時。再添加TEMP〇(2 mg) ’且在45°c下繼 續再攪拌2小時。用AcOH酸化混合物’過濾且注射於製備 型HPLC上，分離到3064。 實例90A:製備化合物3〇67
參考文獻：Ma，D; Xia，C. Ze" 2001，2583，以 引用的方式併入本文中。 步驟1 : 在攪拌下於微波中加熱碘化物84a4( 1.00 g，2.5 mmol)、 3-胺基-3-(4-曱基苯基）丁酸（0.53 g，2_9 mmol)、 K2CO3(0.85 g，6·1 mmol)及 Cul(23 mg，〇· 12 mmol)於 DMF(10 mL)及水（0.2 mL)中之混合物至160°C維持25分 鐘。用1 N HC1稀釋反應物且用EtOAc(3x)萃取。合併有機 層，用鹽水洗滌，經無水NajO4乾燥，在真空下過濾且濃 縮。藉由急驟層析（9:1 DCM/MeOH)及濕磨（Et20)純化，得 到偶合之苯胺。 ii)向苯胺-羧醯胺於（MeO)3CH中之混合物（10 mL)中添加 TFA(0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後濃縮， 得到化合物3067。 實例91A :製備化合物3080 150668.doc -125 - 201121945
步驟1 : 向硫醚 3074(23 mg，0 04 mm〇l)於丙酮（0·4 mL)及水 (0.15 mL)中之混合物中添加〇x〇ne®(1〇〇 mg，017 mmol)。在室溫下授拌此混合物1小時。用MeCN稀釋混合 物，過濾，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物 3080 〇 實例92 A(合成方法AR):製備中間物92 A2
步驟1 : ; Sanz, R.; Fernandez, Y.; Castroviejo, Μ. P.; Perez, A.; Fananas, F. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6291-6294，以引用的方式併入本文中。發現對於此偶合， Pd(OAc)2/4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃優於 Pd2(dba)3/BINAP » 將芳基碘化物84a3(157 mg，〇·37 mmol)與2-氣苯胺（40 μί，0.41 mmol)及 Cs2C〇3(18〇 mg ’ 〇·56 mm〇l)組合於曱苯 (2 mL)中，且將混合物脫氣（Ar鼓泡）。添加Pd(OAc)2(13 150668.doc -126- 201121945 mg，0.02 mmol)及4,5-雙（二苯膦基）_9,9-二曱基二苯并哌 喃（17 mg，0·03 mmol)，且加熱混合物至η〇^且搜拌隔 夜。濃縮混合物且將殘餘物直接裝載於c〇mbiFlash (hex/EtOAc，5%至100%)上，分離到二芳基苯胺92al。 步驟2 : 使用實例12B步驟4-6中所述之方案使中間物92al轉化為 92a2 ° 實例92B(合成方法AS):製備化合物3084
步驟1 : 將^基氣化物92a2(50 mg，0.12 mmol)與4-甲基苯基酬 酸（25 mg ’ 0.18 mmol)及 Na2C03 水溶液（2.0 Μ，0.18 mL) 組合於DMF(1 mL)中。使Ar鼓泡穿過混合物ι〇分鐘，隨後 添加（Bu3P)2Pd(6 mg，〇·〇ι mm〇i)。隨後在搜拌下於微波 中加熱混合物至1 50°C維持1 5分鐘。冷卻至室溫後，過濾 反應混合物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到3084。 實例93A(合成方法AT):製備化合物3090
150668.doc -127· 201121945 步驟1 : 使用實例92A步驟1中所述之方案使中間物84a3與3-胺 基-2 -溴°比α定偶合。 步驟2 : 使用實例88Α(合成方案AQ)中所述之方案使中間物93al 與4-甲基苯基麵酸偶合。 步驟3 : 使用實例12B步驟4-6中所述之方案使中間物93a2轉化為 3090 ° 實例94A :製備化合物3〇93
如實例93八所述合成中間物9431。 步驟1 : 向吡啶94al(640 mg，1.3 mmol)於DCM(15 mL)中之混合 物中添加mCPBA(5 50 mg ’ 2.6 mmol)。在室溫下搜拌混合 物1小時。用飽和NaaCCh水溶液稀釋反應混合物，隨後用 DCM(3x)萃取。使有機相穿過IST⑨相分離器濾芯，得到#_ 氧化物94a2。 步驟2 : 參考文獻· Kanekiyo，N.; Kuwada，T.; Choshi，T · 150668.doc -128- 201121945
Nobuhiro, J.; Hibino, S. J. Org. C/zem. 2001，8793，以 引用的方式併入本文中。 加熱 N-氧化物 94a2(660 mg，1.3 mmol)於 Ac20(5 mL)中 之混合物至100°C且攪拌1小時。濃縮反應混合物且在真空 中乾燥。用丁1^/]^^0^1/水（5:2.5:2.5 1111〇稀釋殘餘物，且添 加10 N NaOH(2.5 mL，25 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔 夜。用飽和NH4C1水溶液稀釋混合物，隨後用DCM萃取。 濃縮水相。將殘餘物溶解於MeOH中，且過濾以移除固 體。濃縮有機濾液，隨後用曱苯稀釋且再濃縮（2χ)，得到 粗吡啶/酸94a3，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3 : 使用實例12B步驟5-6中所述之方案使中間物94a3轉化為 3093 ° 實例95A :製備化合物3094
步驟1 : i)向苯胺 78al(300 mg，0.96 mmol)於 EtOH(4 mL)及 AcOH(50 μ!〇中之經攪拌混合物中添加NaCNBH3(25 mg， 0.40 mmol)及曱醒(於水中 35%，29 pL，0_34 mmol)。在室 溫下攪拌混合物1小時。再添加一份NaCNBH3及曱醛，且 再繼續攪拌1小時。濃縮混合物，隨後添加DMSO(3 mL)及 2.5 N NaOH(l mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後用 150668.doc -129- 201121945
AcOH酸化，接著分配於水及EtOAc之間。分離有機相，用 鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。 ii)使用實例12B步驟5-6中所述之方案使粗酸中間物轉化 為 3094 〇 實例96A :製備化合物3095
步驟1 : 向 0比。定酮 3093(25 mg，0.05 mmol)於 DCM/MeOH(l/0.1 mL)中之經攪拌混合物中添加TMS-重氮甲烷（40 μ!^，0.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物，隨 後用DCM萃取。使有機相穿過1ST®相分離器濾芯，隨後 濃縮。藉由製備型TLC(含10% MeOH之EtOAc)純化粗產 物，得到曱基醚3095。 實例97A :製備化合物3096
步驟1 : 向0比。定酮3093(25 mg，0.05 mmol)於 DMF(1 mL)中之經 攪拌混合物中添加K2C03( 10 mg，0.07 mmol)及環丙基甲 150668.doc -130- 201121945 基溴（1 3 pL，0· 1 3 mmol)。在室溫下搜拌混合物隔夜。用 水稀釋混合物，隨後用DCM萃取。使有機相穿過1ST相分 離器濾芯，隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得 到醚3096。 實例98 A(合成方法AU):製備化合物3097
步驟1 : 向 °比 口定酉同 3093(3 4 mg，0.07 mmol)於 MeCN(l mL)中之經 授拌混合物中添加Cs2C〇3(32 mg，0.1 0 mmol)及2-溴乙酸 曱醋（7 pL，0.07 mmol)。在室溫下檀拌混合物1小時。用 水稀釋混合物，隨後用DCM萃取。使有機相穿過1ST相分 離器濾芯，隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得 至 1| 醚 3097 ° 實例99A :製備化合物3100
步驟1 : 向第三丁酯 3098(48 mg，0.08 mmol)於 DCM(1 mL)中之 經攪拌混合物中添加TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物2 150668.doc • 131 - 201121945 小時。用水稀釋混合物，隨後用DCM萃取。使有機相穿過 1ST®相分離器渡芯’隨後濃縮。藉由c〇rnbiflash(含〇至 10%MeOH之DCM)純化粗產物，得到酸3100。 實例100A(合成方法AV):製備化合物3101
步驟1 : 將溴吡啶3086(11 mg，0.02 mmol)與4-溴苯基蝴酸（7 mg，0.03 mmol)及 Na2C03 水溶液（2·〇 Μ，40 μ!〇 組合於 DMF(0.5 mL)中。使Ar鼓泡穿過混合物ι〇分鐘，隨後添加 (Bu3P)2Pd(l_3 mg，0.002 mmol)。隨後加熱混合物至 65°c 且攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，隨後注 射於製備型HPLC上，分離到3101。 實例101A(合成方法AW):製備化合物311〇
步驟1 : 使用實例88 A(合成方法AQ)中所述之方案使3胺基_心峨 150668.doc •132- 201121945 吡啶與2,4-二氟苯基酬酸偶合，形成聯芳基化合物1〇lal。 步驟2 : 使用實例92A(合成方法AR)中所述之方案使胺基吡啶 lOlal與碘芳烴84a3偶合。 步驟3 : 使用實例12B步驟4-6中所述之方案使中間物1〇132轉化 為3110 。 實例102A:製備化合物3114
步驟1 : 向經Boc保護之胺 3113(330 mg，0.61 mmol)於 DCM(5 mL)中之經攪拌混合物中添加4 N HC1之二噁烷溶液（1 .〇 mL，4.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合 物，隨後用MeCN稀釋且再濃縮（3 。用MeCN濕磨粗產 物，得到鹽酸鹽3114。 實例1〇3Α(合成方法AX):製備化合物3116
使用合成方法AT製備中間物1〇3al。 150668.doc •133- 201121945 步驟1 : 用 Ar(3x)淨化環己烯103al(65 mg，0·14 mmol)於 EtOH(2 mL)中之混合物，隨後添加10°/。Pd/C(25 mg)。向燒瓶中饋 入1大氣壓H2，且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物， 隨後濃縮。用（MeO)3CH(3 mL)稀釋殘餘物，且用TFA(0.1 mL)處理。在室溫下攪拌混合物1日。濃縮混合物，且將殘 餘物溶解於DMSO中，過濾且注射於製備型HPLC上，分離 到103a2 。 步驟2 : 使用實例1A步驟3中所述之方案使羧醯胺103a2轉化為化 合物3116。 實例104A:製備化合物3121及3123
步驟1 : 向醇 3055(200 mg，0.40 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液中 添加 DBU(79 pL，0.52 mmol)及 DPPA(100 pL，0.48 mmol) 及NaN3( 140 mg，2.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小 時。用1 N HC1稀釋混合物，隨後用EtOAc(3x)萃取。合併 有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，在真空下過濾 且濃縮。藉由急驟層析使用（1:99至10:90)MeOH/DCM純 化，得到疊氮化物3121。 -134- 150668.doc 201121945 步雜2 : 在室溫下在Hz氛圍（氣球）下攪拌3121(26〇 mg，〇·5〇 mmol)及 5% Pd/C(25 mg)於 MeOH(5 mL)中之混合物4小 時。過濾混合物’隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化，得 到 3123 ° 實例1〇5Α :製備化合物3122
步驟1 : 參考文獻·· Ma，D.; Cai，Q_ Le" 2003，5, 3799，以 引用的方式併入本文中。 在从波管中’將>臭。比咬93al(300 mg，0.64 mmol)、笨盼 (105 mg，1.12 mmol)、Cs2C03(418 mg，1.12 mmol)及 二甲基甘胺酸組合於二噁烷（1 _7 mL)中。使Ar鼓泡穿過混 合物10分鐘。隨後添加Cul( 17 mg，0.09 mmol)，並在微波 中加熱混合物至1 5〇t且攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，用
EtOAc稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。進行Combiflash純化，得到 105al 〇 步驟2 : 使用實例12B步驟4-6中所述之方案使中間物l〇5al轉化 為 3122。 實例106A:製備化合物3124 150668.doc •135· 201121945
步驟1 : 向作為實例104A步驟1之副產物分離的膦酸酯106al(15 mg ’ 0.02 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加KCN(27 mg ’ 〇·41 mmol)。在室溫下攪拌混合物丨小時，隨後升溫 至5(TC且攪拌1小時。再次加熱混合物至6〇°c且攪拌丨6小 時。用水稀釋混合物，且用EtOAc(3x)萃取。合併有機 層’用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由 製備型TLC使用（5:95)MeOH/DCM純化，得到腈3124。 實例1〇7Α(合成方法AY):製備化合物3129及3130
步驟 1及2之參考文獻：Eastwood，P. R. Leii. 2000, 3705，以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 向冷卻至-78°C之4-曱基環己酮5 mL，4.1 mmol)於 150668.doc •136· 201121945 THF(10 mL)中之混合物中添加LiHMDs(於THF中i 〇 μ， 4·5 mL· ’ 4·5 mmol)。經45分鐘使混合物升溫至〇。匚。再次 冷卻此混合物至-78°C，且添加PhN(Tf)2KTHF(l mL)中之 混合物。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用飽和NH4C1 水溶液稀釋混合物，隨後用Et2〇萃取。有機相用MgS〇4乾 燥’過濾且濃縮。藉由combifiash(含5至50% Et20之Hex) 純化粗產物，得到乙烯基三氟曱磺酸酯i 〇7a 1。 步驟2 : 用Ar淨化乙稀基三敦曱續酸醋i〇7ai(65〇〇 mg，2.7 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（wo mg，3.1 mmol)、 KOAc(780 mg，8.0 mmol)、PdCl2(dppf)(97 mg，0.13 mmol)及dppf(74 mg，〇·13 mmol)於二°惡烧（2 mL)中之混合 物。密封容器，隨後加熱至80°C且攪拌隔夜。濃縮混合 物’且將殘餘物直接裝載於combiflash上（用含0至100% Et20之Hex溶離）’分離到乙烯基酬酸酯l〇7a2。 步驟3 : i) 使用實例77 A(合成方法AL)中所述之方案使溴吡啶 93al與乙烯基g明酸酯107a2偶合。 ii) 使用實例12B步驟4-5中所述之方案使偶合產物轉化為 羧醯胺107a3。 步驟4 : 使用實例12B步驟6中所述之方案使羧醯胺l〇7a3轉化為 化合物3129。 步驟5 : 150668.doc • 137· 201121945 使用實例103A(合成方法ΑΧ)中所述之方案使羧醯胺 107a3轉化為化合物3130。 實例108A(合成方法AZ):製備化合物3132
步驟1 : 在室溫下攪拌5 -氣茚1同（0.25 g，1.5 mmol)及NH40 Ac (1.2 g，15 mmol)於z-PrOH(15 mL)中之混合物1小時，隨後 添加NaBH3CN(0_33 g ’ 5_3 mmol)。加熱混合物至回流且 攪拌3小時。藉由添加5 N NaOH(5 mL)淬滅混合物。用 EtOAc(3 X)萃取水性混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗 滌，經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析（9:1 DCM/MeOH)純化粗產物，得到胺108al。 步驟2 : 使用實例92A中所述之方案（合成方案AR)使胺i〇8al與 碘芳烴84a3偶合，隨後轉化為3132。 實例109A:製備化合物3134
步驟1 : 150668.doc -138· 201121945 向氰化 2,4,6-二氟笨甲基（〇 5〇 g，2 9 mm〇1)、TBAB(9 mg，0·03 mmoi)及 K0H(於水中 6〇0/〇，〇 % 灿，I〇 5 mmol)之經攪拌混合物中逐滴添加丨，2_二漠乙烷（丨〇 mL)。 在至溫下攪拌混合物丨6小時。用水稀釋混合物，隨後用 Et2〇(3x)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2s〇4 乾無，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H( 1 mL) _，且 添加10 N NaOH(4.〇 mL)。加熱混合物至1〇〇t：且攪拌2小 時。用水稀釋混合物，隨後用价2〇萃取。用濃Ηα水溶液 (pH值為約1)酸化水相。用以〇八43><)萃取水相。合併之有 从萃取物用鹽水洗務，經NajO4乾燥，過濾且濃縮。藉由 急驟層析（19:1 DCM/MeOH)純化粗產物，得到酸1〇9al。 步驟2 : 在至溫下攪拌酸l〇9al(4〇〇 mg，1.9 mmol)、DPPA(；600 mg，2.8 mmol)及NEt3(0.38 mL，2·8 mm〇l)KDCM(5 mL) 中之混合物2小時。濃縮混合物，且對殘餘物進行急驟層 析（19:1 DCM/MeOH)，分離到醯基疊氮化物中間物。將醯 基疊氮化物洛解於二嗔烧（1 mL)中，並加熱至1〇〇。〇且攪 拌1小時。添加Bn〇H(1.0 mL)，且在1〇〇。(：下繼續攪拌2小 時。濃縮混合物，且對殘餘物進行急驟層析（7:3
EtOAc/Hex)，分離到經cbz保護之苯曱基胺中間物。向
Cbz-苯曱基胺於Et〇H中之混合物中添加pd/c(5% , 5〇 mg)。向容器中饋入H2且在！大氣壓H2下攪拌混合物4小 時。過濾混合物，隨後進行製備型TCL板操作，分離到胺 109a2 〇 150668.doc -139· 201121945 步驟3 : 使用實例92A中所述之方案（合成方案AR)使胺109a2與 碘芳烴84a3偶合，隨後轉化為3134。 實例110A :製備化合物3135
使用實例77 A(合成方法AL)中所述之方案使0比。定基演化 物3086與2-氟-4-曱醯基苯基麵酸偶合，形成 步驟1 : 向醛 110al(87 mg ’ 0.17 mmol)於 DCM(0.5 mL)中之混合 物中逐滴添加deoxofluor™(54 pL，0.29 mmol)。在室溫下 攪拌混合物3日。用飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物，隨後 用DCM萃取。有機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉 由製備型HPLC純化粗產物，得到化合物3135。 實例111A :製備化合物3139
步驟1 :
向芳基漠化物 3136(50 mg’ 〇.1〇 mmol)於 EtOAc/MeOH (1:1 ’ 2 mL)中之混合物中添加5〇/。pd/c(2〇 mg)。向燒瓶中 饋入1大氣壓Hz ’且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合 物，隨後濃縮。用AcOH(3 mL)稀釋殘餘物，且注射於製 150668.doc -140· 201121945 備型HPLC上，分離到化合物3139。 實例112A(合成方法BA):製備化合物4008
步驟1 : 向醛 25a2(70 mg，0.15 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合物 中添加6-胺基苯并噻唑（45 mg，0.30 mmol)及HC1(於二噁 烷中4 N，76 pL，0.31 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後， 添加NaCNBH3(3 mg，0.05 mmol)，且在室溫下授拌所得濃 合物30分鐘。隨後用AcOH稀釋混合物，且注射於製備曳 HPLC上，分離到4008。 實例113A :製備化合物4016
步驟1 : 加熱酸25a2(60 mg，0.13 mmol)、環丙基石黃醢胺（16 mg，0.13 mmol)及分子篩（4A)於DCE(2 mL)中之混合物至 1 5 0 C，且擾拌5 0分鐘。使混合物冷卻至室溫且逐份添加 NaBH4(8 mg，0.20 mmol)。在室溫下攪拌此混合物i小 時。濃縮混合物，將殘餘物溶解於Me〇H(〇.5 mL)中且添 加I2(5 0 mg)。在室溫下攪拌此混合物1小時。藉由添加固 150668.doc • 141 - 201121945 體NajzO3淬滅反應。用DMSO/AcOH稀釋混合物，過遽且 注射於製備型HPLC上，分離到化合物4016。 實例114A:製備化合物4018
步驟1 : 在室溫下攪拌氰化物4022(50 mg，0.10 mmol)、
Na2C03(54 mg ’ 0.51 mmol)及 I2(44 mg，0.17 mmol)於 MeOH(5 mL)中之混合物16小時。藉由添加飽和Na2S203水 溶液淬滅反應，隨後用EtOAc萃取。有機萃取物經]yigS04 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於DMSO/AcOH中，且 注射於製備型HPLC上，得到化合物4018。 實例115A(合成方法BB):製備化合物4020
步驟1 : 於密封管中向含腈4022(100 mg，0.20 mmol)之DMF(3 mL)中添加 NH4C1(26 mg，0.49 mmol)及 NaN3(79 mg，1.2 mmol)。用Ar對此反應混合物進行脫氣，隨後加熱至1 20°C 維持6小時。用EtOAc稀釋混合物，且用水及鹽水洗蘇。有 機相經MgS04乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於 150668.doc •142· 201121945 DMSO/AcOH中，且注射於製備型HPLC上，得到化合物 4020 ° 實例116A(合成方法BC):製備化合物4021
步驟1 : 向腈 4022(100 mg，0.20 mmol)於 MeOH(3 mL)中之混合 物中添加 NH2〇H.HCl( 16 mg，0.22 mmol)及 NaHCO3(20 mg，0.24 mmol)。加熱混合物至70°C且攪:拌5小時。用 EtOAc稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgS04 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物與CDI(66 mg，0.41 mmol) 組合於二噁烷（5 mL)中。加熱混合物至100°C且攪拌1小 時。用EtOAc稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。有機相經 MgS04乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO/AcOH 中，且注射於製備型HPLC上，得到化合物4021。 實例117A:製備化合物4053及4034:
150668.doc -143 - 201121945 步驟1 : 加熱酿25a2(300 mg，0.63 mmol)及（乙氧羰基亞甲基）三 苯基鱗烧（220 mg，0.63 mmol)於THF(10 mL)中之混合物 至80°C且攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮且將殘 餘物裝載於combiflash上（含0至5% MeOH之DCM)，分離到 不飽和S旨117al。 步驟2 : i)用 Ar(3x)淨化不飽和酯 117al(ll〇 mg，〇.2〇 mm〇l)於 EtOH(10 mL)中之混合物，隨後添加l〇% pd/C(30 mg)。向 燒瓶中饋入1大氣壓H2，且在室溫下攪拌5小時。過濾反應 混合物，隨後濃縮。 Π)將殘餘物溶解於DMSO中’並用1 N NaOH(l mL)處 理’且在室溫下攪拌0.5小時。用AcOH酸化混合物，隨後 用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾燥， 過濾且濃縮。 iii)將殘餘物溶解於MeOH中，且用Na2C03(42 mg，0.40 mmol)及I2(61 mg，0.24 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物 2小時。藉由添加飽和Nad2。3水溶液淬滅反應。用Et0Ac 稀釋混合物’且用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾燥， 過慮且》辰縮。用DMSO稀釋殘餘物，且注射於製備型HPLC 上’分離到化合物4053。 步驟3 : 使用步驟2部分Π)中所述之方案將酯mal皂化為酸 4034 ’繼而藉由製備型HPLC純化。 150668.doc • 144- 201121945 實例118A(合成方法BD):製備化合物4〇33
步驟1 : 使用貫例5C(合成方法B)中所述之方案使齡24a2與2-氣-3-三氟甲基-5-硝基吡啶偶合’形成中間物118ai。 步驟2 : 向硝基芳煙 118al(l. 1 g ’ 2.1 mmol)於 EtOH(30 mL)及 1 N HC1(5 mL)中之混合物中添加鋅（粉末狀，〇 69 g，n mmol)。在1 00°C下授拌混合物3小時。過濾混合物且濃縮 濾液。對殘餘物進行combiflash(含0至5% MeOH之DCM)， 分離到化合物4033。 實例118B(合成方法BE):製備化合物4030及4031
步驟1 :
向胺基吡啶 4033(120 mg，0.26 mmol)於二噁烷（30 mL) 中之混合物中添加異氰醯基乙酸乙酯（40 mg，0.31 mmol)。在60°C下授拌混合物1小時。濃縮混合物且溶解於 DMSO(3.5 mL)及 1 N NaOH(0.5 mL，0.5 mmol)中。在 50°C 150668.doc • 145- 201121945 下攪拌混合物10分鐘，隨後藉由添加AcOH淬滅。過濾混 合物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物4030及 4031。 實例119A(合成方法BF):製備化合物4035及4036
步驟1 : 向醒·2582(300 mg，0.63 mmol)於 DCM(10 mL)中之冷康 (0°C )混合物中添加 TMSCN(0.25 mL，1.9 mmol)及 Znl2(100 mg，0.3 1 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後分配 於水與DCM之間。分離水相且用DCM萃取。合併之有機 萃取物經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到中間物119al， 其不經進一步純化即可使用。 步驟2 : 在 l〇〇°C 下攪拌腈 119al(100 mg，0.17 mmol)於 AcOH(3 0 mL)及濃H2SO4(0.5 mL)中之混合物1小時。用AcOH稀釋混 合物，過濾，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物 4035及4036 ° 實例120A(合成方法BG):製備化合物5004 150668.doc -146- 201121945
使用合成方法I由吡啶基氣化物lal及酚5b3合成中間物 120al 。 步驟1 : 向 120al(56 mg，0.10 mmol)於 DMSO(2.5 mL)中之混合 物中添加 Pd(OAc)2(2 mg，0.01 mmol)、Cs2CO3(180 mg， 0·56 mmol)、外消旋-BINAP(8 mg，0·01 mmol)，繼而添加 0底啶（44 μί ’ 0·50 mmol)。用Ar對混合物進行脫氣，隨後 在11 5°C下授拌隔夜。用DMSO稀釋混合物，且用TFA酸 化，隨後注射於半製備型HPLC上，分離到化合物5004。 實例121A:製備化合物5014
使用貫例1 9A(合成方法I)中所述之方案由吡啶基氣化物 3al及酚5b3合成中間物12iai。 步驟1 : 向醛121al(80 mg，〇·17麵叫於簡叩mL)及水（4〇⑹ 中之混合物中添加丨，2_二胺基笨（25 oxone (70 mg，O.li mm〇i)。在室溫一 用水稀釋混合物且調節pH值至約ό。 mg ’ 0.23 mmol)及 在室溫下攪拌混合物2小時。 色約6。藉由過濾收集所得沈 150668.doc 147- 201121945 澱物。將粗產物溶解於DMSO/MeCN(l:2)中，隨後藉由製 備型HPLC純化，得到化合物5014。 實例122A(合成方法BH):製備化合物5016
步驟1 : 向酸·12ΐ8ΐ(40 mg，0.09 mmol)於 EtOH(0.5 mL)中之混合 物中添加 AcOH(46 μΙ〇及嗎啉（14 μΐ^，0.16 mmol)。在 50°C 下攪拌30分鐘後，添加NaCNBH3(6 mg，0.10 mmol)，且在 室溫下攪拌所得混合物30分鐘。隨後用水稀釋混合物，過 濾且注射於製備型HPLC上，分離到化合物5016。 實例123A:製備化合物5035
步驟1 : 向第三丁基醚 5034(44 mg，0.08 mmol)於 DCM(2 mL)中 之混合物中添加TFA(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小 時。濃縮混合物，隨後用DMSO稀釋，過濾且注射於製備 型HPLC上，分離到化合物5035。 實例124A :製備化合物5036 150668.doc -148- 201121945
使用實例25A之步驟2及實例29A之步驟1中所述之方案 由醛121al製備中間物124al。 步驟1 : 向 124al(3 5 mg，0.06 mmol)於 DMSO(2 mL)中之混合物 中添加NaCN(6 mg，0.1 3 mmol)。在室溫下攪;拌所得混合 物30分鐘。隨後用TFA酸化混合物，過濾且注射於製備型 HPLCJi ，分離至匕合物5036。 實例125A(合成方法BI):製備化合物6003
步驟1 : 向酸 6002(100 mg，0.20 mmol)於 THF(10 mL)中之混合 物中添加CDI( 1 30 mg，0.80 mmol)。在回流下授拌所得混 合物30分鐘。使混合物冷卻至室溫，且相繼添加環丙烷磺 酸胺（97 mg，0.80 mmol)及 DBU(66 μι，0.44 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物3.5小時。用AcOH酸化混合物，過濾 且注射於製備型HPLC上，分離到化合物6003。 實例126A(合成方法BJ):製備化合物6034、6035及6037 150668.doc •149· 201121945
使用實例13A(合成方法G)中所述之方案由4_氣_3_三氟曱 基苯曱醛及酚24a2製備醛126al。 步驟1 : 使用實例25A步驟2中所述之方案將醛i26al還原為醇 126a2 ° 步驟2 : 使用實例25A步驟3中所述之方案使醇126a2轉化為化合 物 6034。 步驟3 : 使用貫例29A中所述之方案使醇126a2轉化為苯曱基氯化 物 12 6 a 3 〇 步驟4 : 使用實例62A步驟1中所述之方案使苯甲基氣化物126a3 轉化為苯甲基氰化物126a4。 150668.doc •150· 201121945 步驟5 : 使用實例25A步驟3令所述之方案使苯甲基氛化物…以 轉化為化合物6037。 步驟6 : 向苯甲基氰化物 i26a4(1.65 g’ 34 mmQimMe〇H(2〇 mL)中之混合物中添加hci於Me〇H中之飽和溶液（8〇 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，隨後用N2鼓泡來淨化。 濃縮混合物且將殘餘物溶解MMeCN中。向混合物中添加i N HC1水溶液（3 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。用 EtOAc稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌，隨後經MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。藉由c〇mbif丨ash(含4〇至1〇〇% Et〇Ac之
Hex)純化粗產物，得到g旨i26a5。 步驟7 : 使用實例12B步驟4中所述之方案將曱酯12635皂化為酸 126a6 〇 步驟8 : 使用貫例25A步驟3中所述之方案使酸126a6轉化為化合 物 6035。 實例127A :製備化合物6033
150668.doc -151 · 201121945 步驟1 : 使用實例25A步驟2中所述之方案將喹唑啉酮24a2還原為 噎°坐咬S同12 7 a 1。 步驟2 : 使用實例27A(合成方法〇)中所述之方案使紛i27al與F-芳烴2lal偶合，形成二芳基醚I27a2。 步驟3 : 使用實例6A步驟3 i)中所述之方案將曱酯i27a2皂化為酸 127a3 ° 步驟4 : 使用貫例25 A步驟3中所述之方案將啥嗤咬酮酸127a3氧 化為啥°坐琳酮6033。 實例128A(合成方法BK):製備化合物7003
步驟1 : i) 使用實例6A步驟3 i)中所述之方案將甲酯7〇33皂化為 酸0 ii) 使用實例1A步驟3中所述之方案使所得羧醯胺轉化為 0奎β坐琳酮7003。 實例129Α(合成方法BL):製備化合物7005 150668.doc -152- 201121945
使用實例13A(合成方法G)中所述之方案由4_氟笨曱醛及 酚24a2製備醛129al。 步驟1 : 在〇C 下向含129al(62 mg，0.15 mmol)之 THF(4 mL)中 緩慢添加 PhMgBr(於 THF 中 1.0 Μ，150 kL，0.15 mmol)。 再逐漸添加PhMgBr直至反應完成。用AcOH淬滅混合物。 濃縮混合物，用AcOH稀釋，過濾，隨後注射於半製備型 HPLC上，分離到化合物7005。 實例130A :製備化合物7006
步驟1 : 使用實例25 A步驟2及3中所述之方案將醛129al還原為醇 7006 ° 實例131A:製備化合物7010及7011
150668.doc -153 - 201121945 使用實例13 A(合成方法G)中所述之方案由4_氟苯曱酿及 酚127al製備醛131al。 步驟1 : i)如實例129A(合成方法BL)所述向醛I31ai中添加 MeMgBr。 Π)向含中間物之DCM(10 mL)中添加戴斯-馬丁高碘烷 (300 mg ’ 0.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後分 配於飽和NaHC〇3水溶液與EtOAc之間。分離有機相且用鹽 水洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由 combiflash(40%-90% EtOAc/Hex)純化粗產物，得到曱基酮 131a2 » 步驟2 : 使用實例25 A步驟3中所述之方案將喹唑啶酮131 a2氧化 為喹唑啉酮7010。， 步驟3 : 使用實例129A(合成方法BL)中所述之方案繼而使用實例 25A步驟3中所述之方案使喹唑啶酮i31a2轉化為7〇11。 實例132A:製備化合物7017
使用實例38A(合成方法U)中所述之方案由#-Boc-曱苯磺 醯胺及醇7〇06製備中間物i32al。 150668.doc •154- 201121945 步驟1 : 使用實例123A步驟1中所述之方案移除i32aliN-Boc基 團，得到7017。 實例133A:製備化合物7025
步驟1 : 向含羧酸 7003(130 mg，0.31 mmol)之 THF(1.5 mL)中添 加 DIPEA(65 pL，0.37 mmol)及 BOP 試劑（150 mg，0.34 mmol)。攪拌混合物5分鐘，隨後冷来至〇〇c，接著添加 NaBH4(24 mg，0.62 mmol)。使混合物升溫至室溫且授掉i 小時。再添加2當量NaBH4，且攪拌混合物隔夜。用Et0Ae 稀釋混合物且用5% HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗滌。有機相經MgSCU乾燥，過濾且濃縮，得到粗醇 133al，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 使用貫.例25 A步驟3中所述之方案將喹嗤咬酮i33al氧化 為喧峻琳嗣7025。 實例134A:製備化合物7〇28
150668.doc -155 - 201121945 步驟1 : 在 40°C 及 60 巴（bar)下使酸 2083(150 mg，0.35 mmol)於 MeOH(10 mL)中之混合物以1 mL/min之流速穿過H-cube氫 化反應器三次。濃縮該等部分，得到嗜η坐咬_ i34al，其 不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 使用實例129 A(合成方法bl)中所述之方案向喹唑咬酮 134al中添加MeMgBr ’形成醇134a2。 步驟3 : 使用實例25 A步驟3中所述之方案將喹唑啶酮i34a2氧化 為喹唑啉酮7028。 實例135A :製備化合物7029
步驟1 : 向冷卻至-78°C 之酯 7033(138 mg，0.31 mmol)於 THF(3 mL)中之混合物中逐滴添加DiBAI-H(於THF中1.0 Μ，1.1 mL，1.1 mmol)。在-78°C下攪拌混合物1小時，隨後使混 合物升溫至0°C且再攪拌1小時。再添加1>75當量DiBAI-H ’且在0 C下攪拌混合物’逐漸升溫至室溫隔夜。再次冷 150668.doc •156· 201121945 凍混合物至0°C且添加3.5當量DiBAI-H。用DCM稀釋混合 物’且用羅謝爾氏鹽混合物之飽和水溶液洗滌。用 DCM(2x)反萃取水相。合併之有機相用鹽水洗務，經 MgS〇4乾餘’過渡且濃縮。稭由combiflash(含0至5% MeOH之DCM)純化粗產物，得到喧唾咬酮i35al。 步驟2 : 使用實例129A(合成方法BL)中所述之方案向喧。坐σ定酉同 135al中添加MeMgBr ’形成醇135a2。 步驟3 : 使用實例25 A步驟3中所述之方案將喹唑啶酮i35a2氧化 為喧。坐琳酮7029。 實例136A:製備化合物7063
步驟1 : 向冷卻至-78°C 之酯 7031(250 mg，0.55 mmol)於 THF(10 mL)中之混合物中添加NaHMDS(於THF中1.0 Μ，0.61 mL ’ 0.61 mmol)。在-78°C下授拌混合物0.5小時，隨後添 加 Mel (於 THF 中 1.0 Μ，0·55 mL，0.55 mmol)。在- 78°C 下 攪拌混合物1小時，隨後升溫至室溫。濃縮混合物且將殘 餘物溶解於CH3CN/水中，過濾，隨後注射於製備型HPLC 上，分離到化合物7063。 150668.doc •157- 201121945 實例137A:製備化合物7064
根據WO 2009/000818中所述之程序製備醐酸I37al，該 案以引用的方式併入本文中。 步驟1 : 參考文獻.Couts，S. J·; Adams, J.; Krolikowski，D.; Snow, R. J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5109 j 以引用的方 式併入本文中。 向賴酸酯137al(150 mg，0.47 mmol)於丙酮（20 mL)及水 (10 mL)中之混合物中添加Nal〇4(300 mg，1.4 mmol)及 NH4〇Ac( 110 mg ’ 1.4 mmol)。在室溫下授拌混合物1 6小 時，隨後添加2 N NaOH(30 mL)。攪拌混合物1小時，隨後 用1 N HCl(pH值為約1)稀釋反應物。用DCM(3x)萃取有機 相。合併之有機相用鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥，過濾且濃 縮，得到獅酸137a2。 步驟2 : 使用實例144A(合成方法AC)中所述之方案使酚24a2與 圃酸137a2偶合，形成化合物7064。 實例138A:製備化合物8001 150668.doc -158- 201121945
如實例5B中所述由5-碘-2-胺基笨甲酸製備芳基碘化物 138a 卜 步驟1 : 在室溫下，向用Ar脫氣之碘化物138al(6〇〇 mg，j 4 mmol)於DMF(6 mL)中之混合物中添加雙頻哪醇根基硼烷 (370 mg，1.5 mmol)、KOAc(380 mg , 4 〇 mm〇1)及
Pd(dPPf)Cl2-DCM錯合物（120 mg, 〇15 mm〇1)。在 95艺下 授拌反應物1小時。用水稀釋粗反應混合物，且用 EtOAc(3 X)萃取產物。合併之有機相用水、鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過遽且濃縮。藉由c〇mbiflash(3% MeOH/AcOEt)進一步純化粗混合物，得到_酸138a2。 步驟2 : 使用實例33 A(合成方法8)中所述之方案使4_(氣甲基）苯 曱醇與國酸138a2偶合，形成化合物8〇〇1。 實例139A(合成方法BM):製備化合物8002
步驟1 : 向la3(l 1 mg，0.02 mmol)於原乙酸三甲酯（0.2 mL)中之 150668.doc -159- 201121945 混合物中添加TFA(25 μ!〇。在室溫下攪拌混合物2小時。 過濾混合物，隨後注射於製備型HPLC上，分離到化合物 8002 ° 實例140Α(合成方法ΒΝ):製備化合物8004
使用實例5Β步驟1中所述之方案由苯胺70a4及2,4-二氟 苯甲醛製備羧醯胺140al。 步驟1 : 向140al(30 mg，0.07 mmol)於氫桂皮酸基氣（0.5 mL)中 之混合物中添加TFA(25 μΙ〇。使混合物升溫至50°C且攪拌 1 6小時。用AcOH稀釋混合物，過濾，隨後注射於製備型 HPLC上，分離到化合物8004。 實例141A:製備化合物8005
步驟1 : 向140al(30 mg，0.07 mmol)於原碳酸四乙醋（0.5 mL)中 之混合物中添加TFA(25 μΙ〇。加熱混合物至120°C且攪拌1 小時。濃縮混合物，隨後用DMSO稀釋，過濾，接著注射 150668.doc -160- 201121945 於製備型HPLC上，分離到化合物8〇05。 實例142A:製備化合物8〇〇7
步驟1 : 參考文獻：Takagi，K. CTzew. Le". 1985, 13 07，以引 用的方式併入本文中。 在室溫下，向用Ar脫氣之碘化物138al(500 mg，1.2 mmol)於DMF(2.5 mL)中之混合物中添加NiBr2(27 mg， 0.12 mmol)、硫脲（140 mg，1.8 mmol)及 NaCNBH3(ll mg，0·18 mmol)。在120°C下於微波（2x)中攪拌反應物0.5 小時。用EtOAc/Et20稀釋粗反應混合物。用ι〇%檸檬酸水 溶液、水及鹽水洗滌有機相。有機相經MgS04乾燥，過濾 且濃縮’得到粗二硫化物142al，其不經進一步純化即用 於下一步驟中。 步驟2 : 參考文獻（一硫化物還原）：Vidya Sagar Reddy, G.; Venkat Rao, G.; Iyengar, D. S. Synth. Comm. 2000, SO, 859，以引用的方式併入本文中。 向二硫化物 142al(100 mg，016 mmol)於 EtOH(6 mL)中 150668.doc • 161 - 201121945 之混合物中添加銦粉（14〇 mg ’ 1_2 mmol)及NH3C1(64 mg， 1.2 mmol)。在回流下攪拌反應物1小時。濃縮混合物至乾 燥且將殘餘物溶解於DMF中。向混合物中添加2-氟-3-三氟 曱基0比咬（50 mg，0.30 mmol)及 Cs2CO3(220 mg，0,67 mmol)。在85°C下撥拌混合物15小時。用EtOAc稀釋粗反 應混合物’隨後用水及鹽水洗滌。有機相經MgS〇4乾燥， 過濾且濃縮，得到粗硫醚142a2，其不經進一步純化即用 於下一步驟中。 步驟3 : 使用貫例25 A步驟3中所述之方案將噎嗤D定酮142a2氧化 為喹唑啉酮8007。 實例143A:製備化合物8009
步驟1 : 向含 1008(35 mg ’ 0.08 mmol)之 THF(1 mL)中添加 Me2NH2/THF(2 Μ ’ 40 μί ’ 0.08 mmol)及 Et3N(28 μί，0.20 mmol)。在室溫下授拌反應物20小時。隨後用AcOH(2 mL) 稀釋溶液，且藉由半製備型HPLC純化，得到8009。 實例144A(合成方法AC):製備化合物2083 150668.doc -162- 201121945
步驟1 : 參考文獻：Chan, D. Μ. T.; Monaco, K. L; Wang，R.-P·; Winters，Μ· P. Ze" 1998，39，2933，以引用的方式併 入本文中。 向酚 24a2(500 mg，1.2 mmol)於 DCM(30 mL)中之混合物 中添加3 -甲醯基苯基晒酸（357 mg，2.4 mmol)、NEt3( 1 _5 mL，11 mmol)、Cu(OAc)2(432 mg，2.4 mmol)及活性 4A 分 子篩（3 50 mg)。在室溫下敞露於空氣攪拌混合物隔夜。隨 後經由矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液，且藉由 combiflash(0至5% MeOH/DCM)純化粗產物，得到化合物 2083 ° 實例145A :製備化合物2107
步驟1 : 在Ar下用無水THF(200 mL)稀釋n-BuLi之溶液（於己烷中 2·5 Μ ’ 36 mL，91 mmol)。冷卻混合物至-70°C，隨後逐 滴添加2,2,6,6-四曱基哌啶（15 g，110 mmol)。使溶液升溫 150668.doc •163· 201121945 至〇°C，隨後保持在該溫度下，且攪拌3〇分鐘。再次冷卻 混合物至-70°C ’且經30分鐘逐滴添加氣吡嗪（8 0 g，7〇 mmol)。在-70°C下攪拌此混合物30分鐘。向反應混合物中 逐滴添加I2(21 g，84 mmol)於無水THF(20 mL)中之混合 物。在-70°C下繼續攪拌2小時，隨後使混合物升溫至環境 溫度。添加MeOH(5 mL)以淬滅混合物。蒸發混合物至乾 燥’且用EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物，隨後經由石夕膠塾過 ;慮' 蒸發慮液至乾燥’且藉由combiflash(Hex/DCM，2:1) 純化殘餘物’得到2-氣-3-碘吡嗪i45al。 步驟2 : 參考文獻：Su，D.-B.; Duan，J.-X·; Chen，Q.-Y 7>ί· Ze". 1991，32, 7689，以引用的方式併入本文中。 在攪拌下在Ar下加熱無水KF(4 4 g，76 mm〇1)、CuI(n g，57 mmol)、C1CF2C〇〇Me(u g , % 画〇1)及 2 氯 _3 峨 吡嗪145al(9.2 g，38 mmol)於無水DMF(40 mL)中之混合 物至115 C，且在此溫度下保持3小時。使混合物冷卻至室 肌，隨後用水（20 mL)淬滅混合物。用HC1(pH值為約〇使 扣合物呈酸性。用乙醚（4x2〇〇 mL)萃取混合物隨後用飽 和NaHC03水溶液（2〇〇 mL)及飽和NaS2〇3水溶液（2x50 mL) 洗滌合併之有機萃取物。有機層經無乾燥。小心 地濃縮混合物’隨後在高真空（UMT〇rr)，_7〇t：)下蒸德殘 餘物，得到2-氯_3_三氟甲基吡嗪145a2。 步驟3 : _成方法I中所述之方案使氣。比唤與g分24a2偶 150668.doc 201121945 合，得到化合物2107。 實例146A(合成方法BO):製備化合物6040 N NH2 ccoh 步驟1
步驟1 : 向含2-胺基-3-經基。比。定（3.0 g，27 mmol)之原甲酸三曱 酉旨（20 mL)中添加TFA(0.5 mL)。在120°C下於密封管中加 熱此反應混合物5小時。在真空下濃縮反應混合物至乾 燥’且藉由急驟層析（100%1^父至6:41^\/丑1〇八(〇純化粗物 質’得到中間物146a 1。 步驟2 : 向含化合物 24a2(600 mg，1_4 mmol)之 DMF(10 mL)中添 加 2-溴-6-氟三氟曱苯（693 mg，2_9 mmol)及 Cs2C03(1.4 g，4·3 mmol)。在40°C下加熱反應混合物3日。隨後冷卻反 應混合物至環境溫度，傾析溶液且用EtOAc(3 X)洗滌固 體。合併之有機相用1 N HC1洗滌，經MgS04乾燥，過濾 且濃縮。藉由combiflash(含0至10% MeOH之DCM)純化粗 產物’得到溴化物146a2。 步驟3 : 參考文獻：McClure, M.S.; Glover，B.; McSorley, E.; 150668.doc • 165- 201121945
Millar, A.; Osterhout, M.H.; Roschangar, F. Org. Lett. 2001, 3，1677 及 Pivsa-Art, S·; Satoh，T·; Kawamura, Y·;
Miura, M.; Nomura M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 467，以引用的方式併入本文中。 向含漠化物146a2(114 mg，0.22 mmol)之 DMF(4 mL)中 添加中間物 146al(88 mg，0.73 mmol)、KOAc(42 mg， 0.43 mmol)、TBAB(69 mg，0.22 mmol)、Cul(82 mg，0.43 mmol)及雙（三第三丁基膦）1巴（0)(11 mg，0.02 mmol)。使氣 氣鼓泡穿過混合物1 〇分鐘，隨後將小瓶加蓋，且在170°C 下於微波中攪拌反應物10分鐘。冷卻混合物至室溫後，用 MeOH稀釋混合物，過濾且直接注射於製備型HPLC上，分 離到6040。 實例147A:製備化合物4054
步驟1 : 在室溫下於密封小瓶中攪拌含化合物2036(500 mg，1.1 mmol)之P0C13(6 mL)16小時。在真空下濃縮反應混合物至 乾燥，且藉由急驟層析（1〇〇°/。DCM至10:1 DCM/MeOH)純 化粗物質，隨後用EtOAc濕磨，得到中間物147al。 步驟2 : 如實例146A步驟3中所述使中間物147al轉化為化合物 150668.doc -166 - 201121945 4054 ° 實例148Α(合成方法ΒΡ):製備化合物6041
步驟1 : 向含化合物 127al(7.9 g，26 mmol)之 DMSO(46 mL)中添 加 2->臭-6 -氟三敦甲苯（7.5 g，3i mmol)及Κ2〇〇3(7·1 g，51 mmol)。在1 00°C下加熱反應混合物16小時。隨後冷卻反應 混合物至環境溫度，且添加水（3〇〇 mL)。用乙酸乙酯 (3 X 1 50 mL)萃取產物。合併之有機相用鹽水洗滌，經 ]^8〇4乾燥’過滤且濃縮。藉由（；〇111|；)丨以511(含0至0.250/〇 MeOH之DCM)純化粗產物，得到溴化物148al。 步驟2 : 向溴化物 148al(5.02 g，9.45 mmol)於 DMAc(50 mL)中之 溶液中添加Zn(CN)2(2.25 g ’ 1 9·2 mmol)，且使Ar鼓泡穿過 混合物20分鐘。添加 Pd(pph3)4(〇.9〇 g，0.77 mmol)，且使 Ar鼓泡穿過混合物l〇分鐘。隨後加熱反應混合物至U(rc 維持3小時，隨後用乙酸乙酯（1 L)稀釋，用鹽水洗滌，經 NaiSO4乾燥且過濾。濃縮有機相且藉由c〇mbiflash(含i至 150668.doc •167- 201121945 l〇%Et〇Ac之DCM)純化粗產物，得到化合物148a2。 步驟3 : 向含化合物 148a2(500 mg，1.0 mmol)之MeOH(10 mL)中 添加50 wt%羥基胺之水溶液（220 μι，3.3 mmol)。在70°C 下攪拌混合物16小時，隨後濃縮，得到粗中間物148a3。 殘餘物不經進一步純化以原樣使用。 步驟4 : 向含中間物 148a3(80 mg，0_16 mmol)的 21 wt% NaOEt於 乙醇中之溶液（0.71 mL，1.6 mmol)中添加環丙烧甲酸甲酯 (39 mg，0.39 mmol)。在80°C下攪拌混合物1小時。向反應 混合物中添加AcOH( 1 mL)，隨後濃縮。將殘餘物溶解於 M eOH( 1 mL)中且添加块（119 mg，0.47 mmol)。在室溫下 攪拌反應混合物1小時。藉由添加Na2S203水溶液破壞過量 12。用MeOH稀釋混合物，過濾且直接注射於製備型HPLC 上，分離到6041。 實例149A:製備化合物8〇1〇
如實例93 A中所述合成中間物。 步驟1 : 參考文獻：Sasada，T·; Kobayashi，F.; Sakai，N.;
Konakahara，T.价；2()09, 2161，以引用的方式併 150668.doc • 168 · 201121945 入本文中。 向化合物 149al(190 mg ’ 0.39 mmol)於 MeCN(500 μί)中 之懸浮液中添加原乙酸三乙酯（〗mL)及ZnCl2(54 mg，0.39 mmol)。在90°C下於密封管中攪拌混合物丨小時，隨後濃 縮。藉由 combiflash(100% Hex 至 100% EtOAc)純化粗產 物，得到中間物149a2。 步驟2 :
在90°C下攪拌含化合物I49a2(120 mg，0.22 mmol)之 AcOH(2 mL)2小時，隨後濃縮。將粗產物溶解於dmSO 中，過濾且直接注射於製備型HPLC上，分離到8010。 實例1S0A :製備化合物8011
步驟1 : 如實例149A步驟1中所述使用原丙酸三乙酯使中間物 149al轉化為中間物i5〇al。 步驟2 : 向化合物 150al(14 mg，0_03 mmol)於 i，i i 3 3 3-六甲基 二石夕氮院（800 μί)中之懸浮液中添加對曱苯磺酸吡啶（6 mg，0.03 mmol)。隨後將小瓶加蓋，且在215<)(：下於微波 中攪拌反應物20分鐘。冷卻混合物至室溫後，用Et〇Ac( 15 mL)稀釋混合物’用飽和NaHC〇3水溶液洗滌。有機相經 150668.doc -169· 201121945
MgS04乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於DMSO中，過 濾且直接注射於製備型HPLC上，分離到8011。 實例151A :製備化合物8012
步驟1 : 如實例12B步驟3及4中所述進行還原胺化及水解，形成 151al 。 步驟2 : 向酸 151al(420 mg，0.94 mmol)及氰胺（42 mg，9.2 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中添加NEt3(l mL，7.2 mmol)及HATU(526 mg，1.4 mmol)。在室溫下授拌混合物 1小時’隨後用EtOAc稀釋。用飽和NH4C1水溶液及鹽水洗 滌有機溶液。有機相經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。粗產物 151a2不經純化以原樣使用。 步驟3 : 在90°C下攪拌含化合物151a2(170 mg，0.37 mmol)之 AcOH(4 mL)2小時，隨後濃縮。將粗產物溶解於DMSO 中，過濾且直接注射於製備型HPLC上，分離到8012。 150668.doc -170· 201121945 實例152A:製備化合物i〇3i
步驟1 : 使氬氣鼓泡穿過2-氯吡啶_3-胺（15 g，120 mmol)及4-氯-2-氟苯基_酸（20 g’ 115 mmol)於 1，4-二°惡烧（400 mL) 及水（100 mL)中之混合物。相繼添加k2C03(32 g，230 mmol)及（Ph3P)4Pd(6_7 g，5.8 mmol)，且在 100°C 下攪拌此 反應混合物4小時，且在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應 混合物，且用EtOAc(2x)萃取產物。合併之有機層經 Na2S〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由二氧化石夕層析（含2〇至25% EtOAc之Hex)純化粗產物，得到中間物i52al。 步驟2 : 參考文獻：8&112，11.;?61*11含11£162,丫.；€351；1"0\^】0,^1.?· Perez, A,; Fananas, F. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6291-6294，以引用的方式併入本文中。 150668.doc -171 - 201121945 加熱2-漠.-5-甲氧基苯曱酸甲酯（24 g，99 mm〇i)、化合物 152al(22 g，99 mmol)、BINAP(6.2 g，9.9 mmol)、
Pd2(dba)3(9.1 g，9,9 mm〇1)及 K2C〇3(68 g，49〇 mm〇1)於脫 氣甲苯（400 mL)中之懸浮液至i00〇c維持16小時。濃縮反 應混合物’且藉由二氧化矽層析（含15至35% Et〇Ac之Hex) 純化粗產物，得到中間物152a2。 步驟3 : 向含化合物152a2(25 g’ 65 mmol)之 THF(320 mL)中添 加2 N NaOH水溶液（320 mL，6500 mmol)，且在5〇。〇下檟; 拌溶液16小時。添加乙醚且用水（3x)萃取有機相。合併水 層，且用1 M HC1水溶液酸化至ΡΗ值為約5_6。藉由過濾收 集形成之固體，在真空下且經KOH乾燥，得到化合物 152a3 〇 步驟4 : 向含化合物 152a3(19.9 g，53.4 mmol)之DMF(600 ml)中 添加 HATU(26.4 g ’ 69.4 mmol)及 Et3N(29.7 mL，214 mmol)。隨後添加礙酸氫銨（13.9 g，176 mmol)，且接著再 添加一份Et3N(29.7 mL，214 mmol)。在室溫下授拌溶液2 小時。用水（1.5 L)稀釋混合物’且渡出形成之固體，用水 洗滌且經空氣流乾燥，得到化合物152a4。 步驟5 : 向含化合物152a4( 15.5 g，41.7 mmol)之原甲酸三甲㊉ (330 mL)中添加 TFA(37_0 mL，500 mmol)。在室溫下^^掉 溶液2小時。濃縮反應混合物’且藉由二氧化石夕層析（人* 150668.doc •172· 201121945 至40% THF之EtOAc)純化粗產物，得到中間物152a5。 步驟6 : 向含化合物 152a5(3.1 g，8·1 mmol)之DCM(600 mL)中添 加三溴化硼（6·14 mL ’ 65·0 mmol)。在室溫下攪拌混合物 10曰且用水稀釋。在真空下移除DCM，且中和剩餘水層至 PH 5.5。藉由過濾收集形成之固體且在真空下乾燥。使產 物自MeCN/DCM中再結晶，得到化合物i52a6。 步驟7 : 向含化合物 152a6(100 mg，0.27 mmol)之 DMF(2 mL)中 添加試劑 lal(100 mg，0.33 mmol)及 Cs2C03(115 mg，0.35 mmol)。在70°C下加熱反應混合物16小時。隨後冷卻反應 混合物至環境溫度’且添加水。用EtOAc(3 X)萃取產物。 合併之有機相用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。 粗產物152a7不經純化以原樣使用。 步驟8 : 參考文獻.Carril, M·; SanMartin，R_; Dominguez, E·; Tellitu I. C/z㈣·五wr. «/. 2007，7 3，5100，以引用的方式併 入本文中。 向含粗化合物 152a7(170 mg，〇_27 mmol)之 DMF(2 mL) 中添加 2二疏基0 比 定（33 mg ’ 0.30 mmol)、Cul(26 mg，0.14 mmol)及反-1，2-二胺基環己烧（l〇 ，0.08 mmol)。在 1 50°C下加熱反應混合物1小時。隨後冷卻反應混合物至環 境溫度，且添加水。用EtOAc(3 X)萃取產物。合併之有機 相用鹽水洗蘇’經MgSCU乾燥，過渡且濃縮。粗產物 150668.doc 173· 201121945 152a8不經進一步純化以原樣使用。 步驟9 : 向含粗化合物 152a8(52 mg，0.08 mmol)之丙 _ (〇,8 mL) 及水（0.3 mL)中添加 Ox〇neTM(56 mg，〇·〇9 mmol)。在室溫 下攪拌反應混合物16小時。隨後過濾反應混合物且濃縮。 將粗產物溶解於DMSO中’過濾且直接注射於製備型HPLC 上，分離到1031。 實例153A:製備化合物4029
步驟1 : 以類似於合成方法c之方式使化合物4002轉化為喹唑啉 酮153al 。 步驟2 : 使用合成方法U使用市售D3C〇D作為試劑以類似方式由 153al製備化合物4〇29。 實例154A 製備化合物154a9 : 150668.doc -174- 201121945
步旗1
154a!
步驟2 F
154a4
步驟5
步驟1 : 將2.4.6-三氟苯乙酮（100§’574 〇1111〇1)溶解於丑1〇印11〇 中，繼而添加NaHC03(135 g，1_61 mol)及經胺鹽酸鹽（127 g，1.49 mol)。在90°C下攪拌反應混合物16小時。冷卻所 得混合物至室溫’用EtOAc(1.5 L)稀釋且用水（1 L)洗滌。 有機相經無水NasSO4乾燥且濃縮至乾燥，得到154ai，其 不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。 步驟2 : 在配備有機械攪拌器及冷凝器之三頸圓底燒瓶中，將 154al(105 g，556 mmol)溶解於 THF(1 L)、冰 AcOH(60 mL’ i.H mol)AAC2〇(1〇3 机，i n 中。用氬氣淨化 所侍混合物20分鐘’隨後添加無水Fe(〇Ac)2(193呂，1;ll mol)。在65 C下在氬氣下攪拌反應混合物隔夜’隨後過 肩、使用NaHC〇3中和濾液至約pH 8，藉由扮〇八〇(2 L)稀 150668.doc -175- 201121945 釋，且用水（1 L)洗滌。用THF(3 L)洗滌濾餅，且將濾液與 萃取之EtOAc相合併。濃縮合併之有機相至乾燥，且經由 二氧化矽墊用EtOAc洗滌殘餘物’得到烯醯胺154a2。 步驟3 : 將烯醯胺154a2(102 g ’ 474 mmol)懸浮於HPLC級
MeOH(2 L)中，且用氬氣淨化混合物20分鐘，隨後添加 RR-Me-BPE-Rh(四氟硼酸（+)-1，2-雙（（2R，5R)-2,5-二甲基磷 0東基）乙烧（1,5-環辛二稀）錢（1))(500 mg，0.90 mmol， 0.2°/。）。在100 psi氫氣下攪拌所得混合物6小時，隨後過據 且濃縮至乾燥，得到iV-醯基胺154a3，其無需進一步純 化。 步驟4 : 將iV-醯基胺 154a3(103 g，474 mmol)懸浮於4 M HC1(1.2 L)中’且在回流下加熱反應混合物16小時。在真空中濃縮 所得混合物，將殘餘物再溶解於MeOH(20 mL)中，且用 Et20沈澱，得到呈鹽酸鹽形式之胺154a4。 步驟5 : 在75°C下攪拌2-氟-5-甲醯基苯曱腈（41.1 g，276 mmol)、154a4(70 g，331 mmol)及 NEt3(96.1 mL，689 mmol)於DMSO(410 mL)/水（50 mL)中之混合物5曰。用 EtOAc(2 L)稀釋冷卻之反應混合物，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到醛154a5，其不 經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6 : 150668.doc -176- 201121945 向醛 154a5(170 g，276 mmol)於 MeOH(1.3 mL)中之冰冷 混合物中依次添加30% H2〇2水溶液（114 mL)及濃 H2S〇4(46.4 mL)。在0°C下攪拌反應混合物7小時，隨後置 於冰箱中14小時。用水（1.2 L)稀釋反應混合物，過濾且用 冰水處理濾液。在高真空下乾燥所得固體，得到盼 154a6，其以原樣用於下一合成步驟中。 步驟7 : 向腈 154a6(69.7 g，239 mmol)中小心添加濃 H2SO4(450 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3日，隨後傾倒於冰（約4 L)上。使用1〇 n NaOH水溶液調節pH值至約2。藉由過濾 收集所得固體。隨後調節濾液之pH值至約3。藉由過壚收 集所得固體。隨後調節濾液之pH值至約4，且藉由過濾收 集所得固體。用EtOAc(3x)萃取濾液，並用鹽水洗滌合併 之有機萃取物，且經無水Na2S04乾燥。過濾溶液且在真空 中濃縮。使合併之固體分配於水（200 mL)與EtOAc(2 L)之 混合物之間。向懸浮液中添加飽和NaHC03水溶液直至均 質。分離有機層且用鹽水洗滌，隨後經無水Na2S04乾燥。 過濾溶液且在真空中濃縮，且用EtOAc及己烷處理所得殘 餘物直至形成固體。藉由過濾回收羧醯胺154a7。 步驟8 : 向羧醯胺 154a7(29.0 g ; 93.4 mmol)於 DMF(210 mL)中之 混合物中添加Cs2C03(76.1 g ; 233.6 mmol)。隨後添加3-氟-2-(三氟曱基）溴苯（22.7 g ; 93.4 mmol)，且在室溫下攪 拌反應混合物60小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用 150668.doc -177- 201121945 鹽水（3x)洗務’且經無水Na2S〇4乾燥。過滤後，在真空中 移除溶劑。用Et〇Ae及己烧濕磨殘餘物，得到二芳基醚 154a8 。 步驟9 : 使用與實例1步驟3中所述類似之方案使二芳基醚i54a8 轉化為啥唾琳_1S4a9。藉由急驟層析（含5至3〇% 之 CH2C12)純化喹唑琳酮154a9。 實例154B 製備化合物154bl :
將芳基溴化物154a9(5.00 g，9.20 mmol)與聯硼酸新戊二 醇酯（bisheopentylgiycohto) dib〇r〇n)(3 12 g，i3 8 mm〇1) 及 KOAc(3.06 g’ 32.2 mmol)組合於 DMF(35 mL)中。使氬 氣鼓泡穿過反應混合物45分鐘，隨後添加（dppf)pdCi2(〇67 g，0.92 mmol)。隨後再次使氬氣鼓泡穿過反應混合物25分 鐘》使反應混合物升溫至95X：且攪拌8小時。隨後用Et0Ae 稀釋反應混合物’用水洗滌且經由矽藻土過濾。分離有機 相，隨後用水（2X)及鹽水（2X)洗滌，有機相經 燥’過濾且濃縮。對殘餘物進行急驟層析（含〇至1〇0/〇 MeOH之EtOAc)，得到g明酸酯154bi。 150668.doc -178- 201121945 實例154C 製備中間物154cl :
步驟1 : 向 溴吡啶（18.0 g，176 mmol)於 DMSO(180 mL)中 之混合物中添加乙胺鹽酸鹽（16.6 g，205 mmol)及 DIPEA(53,5 mL，307 mmol)。加熱混合物至100°C且攪拌 隔夜°再添加等量乙胺鹽酸鹽，且在i 〇〇°c下攪拌繼續攪 拌1 6小時。用DCM稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機 相。有機相經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用Et20及己 烷濕磨殘餘物，得到乙胺基吡啶154c 1。 實例154D(合成方法Bq) 製備化合物9001 :
步驟1 : 將蝴酸酯154bl(3.00 g，5.21 mmol)與乙胺基吡啶i54cl (1.57 g ’ 7.8 mmol)及 Na2C03(1.66 g，15.6 mmol)組合於 2- 甲基-THF(60 mL)及水（6 mL)中。在氬氣流下對混合物進 行音波處理15分鐘，隨後添加（Cy3P)2Pd(0.35 g，0.52 150668.doc •179· 201121945 mmol)。使混合物升溫至8〇〇c且糌 慣掉4小時。用EtOAc稀釋 混合物，且用鹽水（2χ)洗滌。有機 男俄相經無水Na2S04乾燥， 過渡且濃縮。對殘餘物進行各驟風 丁心鄉層析（含0至8% MeOH之
EtOAc)，得到化合物9〇〇1 » 實例155A 製備化合物155al:
步驟1 : 類似於實例154b步驟1中所述之程序使芳基溴化物15私9 與雙（頻哪醇根基）二硼偶合，得到蝴酸酯1S5ai。 實例155D(合成方法BR) 製備化合物9006 :
步驟1 : 將 S明酸酯 155a 1(60 mg，0.10 mmol)與 6-漠-1 -甲基-1H-苯 并[D]咪唑（43 mg ’ 0.20 mmol)及 2.0 M Na2C〇3水溶液（150 ，0.30 mmol)組合於DMF(1 mL)中。在鱼i氣流下對混合 150668.doc -180- 201121945 物進行音波處理15分鐘，隨後添加（Ph3P)4Pd(2 5 mg，0.02 mmol)。使混合物升溫至120°C且攪拌10分鐘。用MeOH稀 釋混合物且過濾。注射溶液於製備型HPLC上，分離到化 合物9006。 實例156A :抑制NS5B RNA依賴性RNA聚合酶活性 使用W02009/0 18657中所述之檢定測試本發明之代表性 化合物對C型肝炎病毒RNA依賴性聚合酶（NS5B)的抑制活 性，該案以引用的方式併入本文中。 實例157A :基於細胞之螢光素酶報導基因HCV RNA複製 檢定 細胞培養： 如先前所述（L ohm an 等人，1999. Science 285: 110-113 ; Vroljik等人，2003 J. Virol Methods 1 10:201-209)建構含有 編碼經修飾螢光素酶報導基因之穩定亞基因組HCV複製子 (表現為螢光素酶-FMDV2A-新黴素（neomycin)磷酸轉移酶 基因融合體）的Huh-7細胞，例外為用0.25 mg/mL G418選 擇複製子細胞。所選細胞表現的螢光素酶之量與HCV複製 量直接相關。將此等細胞（稱作MP-1細胞）維持於補充有 10% FBS及0.25 mg/mL新黴素之杜爾貝科氏改良伊格爾培 養基（Dulbecco’s Modified Earle Medium，DMEM)(標準培 養基）中。藉由胰蛋白酶化對細胞進行繼代培養，且冷束 於90% FBS/10% DMSO中。檢定期間，使用補充有10% FBS、含有0.5% DMSO且無G418之DMEM培養基（檢定培養 基）。在檢定之日，將MP-1細胞胰蛋白酶化且稀釋，獲得 150668.doc -181 - 201121945 每70 gL檢定培養基中含15 000個細胞。向黑色96孔
ViewPlateTM(Packard)之各孔中分配70 μΐ^。隨後在37°c下 培育板直至添加化合物。 試劑及材料： 細胞培養 產品 公司 目錄號 儲存 DMEM Wisent Inc. 10013CV 4°C DMSO Sigma D-2650 室溫 杜爾貝科氏PBS (Dulbecco's PBS) Gibco-BRL 14190-136 室溫 胎牛血清 HyClone SV30014 -20〇C/4〇C 遺傳黴素 (Geneticin，G418) Gibco-BRL 10131-027 -20〇C/4〇C 胰蛋白酶-EDTA Gibco-BRL 25300-054 -20〇C/4〇C 黑色 ViewPlate™-96 Packard 6005182 室溫 黑色襯帶 (Backing tape) Packard 6005189 室溫 PVDF 0.22 μιη過濾單元 Millipore MAGVS2210 室溫 聚丙浠深孔滴定板 Beckman 267007 室溫 螢光素酶檢定
產品 公司 目錄號 儲存 Glo溶解缓衝液 Promega E266A 4°C Bright-Glo螢光素酶檢定 系統 Promega E2620 -20°C 150668.doc -182· 201121945 製備測試化合物： 首先用& G418之檢定培養基稀釋測試化合物於⑽％ DMSO中之溶液至最終DMS〇濃度為〇 5%。對溶液進行音。 波處理15分鐘。在聚丙烯深孔滴定板之第3行中，將適； 體積轉移至檢定培養基中，得到欲測試之起始濃度…/ 在第4打至第n行中添加4〇〇卟檢定培養基（含有〇 DMSO)。藉由自第3行轉移2〇〇卟至第崎，隨後自第*行 轉移至第5行，相繼轉移直至第11行（第12行中不包括化合 物）來製備連續稀釋液（1/3)。 向細胞添加測試化合物： 自化合物稀釋板各孔中轉移70卟體積至細胞板之相應 孔中。（三行用作「無抑制對照組」；九[9]行用於劑量反 應）。在37°c、5% C〇2下培育細胞培養板28小時。 螢光素酶檢定： 培育期後，自96孔檢定板抽吸培養基，且向各孔中添加 50 μί體積預先溫熱至室溫的1χ gi〇溶解緩衝液 (Promega)。在室溫及偶爾震盪下培育板1〇分鐘。將黑襯 可置於板底部。向各孔中添加5 〇 gL預先溫熱至室溫之 Bright-Glo螢光素酶受質（Promega)，繼而輕緩混合。在 Packard T〇Pc〇unt儀器上使用資料模式發光（Data M〇de Luminescence)測定發光（CPS)，計數延遲為i分鐘且計數時 間為2秒。 培養板各孔中之發光測定值（CPS)為各種濃度抑制劑存 在下HCV RNA複製量之量度。用以下等式計算抑制0/〇 : 150668.doc •183- 201121945 抑制％=100-[〇？3(抑制劑）/€?8(對照組）><100]。 利用希爾模型（Hill model)對抑制-濃度資料進行非線性 曲線擬合’且藉由使用SAS軟體（統計軟體；SAS Institute， Inc· Cary，N.C.)計算 50%有效濃度（EC50)。 化合物表格 下表列出代表本發明之化合物。表1至表9中所列之所有 化合物均在實例156A之檢定或實例157A之檢定或該兩個 檢定中進行測試。各化合物之1(：5()或£(：5()值低於40 μΜ， 或ICm與ECw值均低於40 μΜ。表1〇中提供所選本發明化 合物之代表性IC5〇及EC5〇資料。 使用實例中所述之標準分析型HPLC條件量測各化合物 之滯留時間（tR)。使用實例中所述之分析型UpLC條件量測 的各化合物之滯留時間在表格中用星號（*)標出。如熟習此 項技術者所熟知，滯留時間值易受特定量測條件影響。因 此，即使使用相同的溶劑、流速、線性梯度及其類似因素 條件例如在不同HPLC儀器上量測時滞留時間亦可能變 化P使在相同儀器上量測日夺’例如當使用不同個別 HPLC管柱量測時值亦可能變化，或當在相同儀器及相同 個別管柱上量測時，例如在不同時機進行之個別量測之間 值亦可能變化。用於產生表1至9中各化合物之合成方法在 表才。中心出^; S此項技術者應認識到，可能需要對該等 合成方法進行明顯修改（包括執行各步驟指定之時間量）來 產生表1至9中所列之各特定化合物。 150668.doc •184· 201121945 表1 ο
化合物 R2 R3 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 1001 H 5.35 538.1 實例ΙΑ 1002 H 4.73 493.2 實例2Α 1003 F H 4.05 545.2 實例3Α 1004 H 4.77 442.2 實例4Β 方法A 1005 H .¾ 5.76 460.1 方法A 1006 CF, H .¾ 5.88 465.1 實例5C 方法B 1007 Br ότ H 5.28 444.0/446.0 方法B 1008 F !ix 5.62 452.0 實例6A 1009 -〇ch3 .iaF 5.52 464.1 實例7A 150668.doc -185- 201121945 化合物 R2 R3 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 1010 ?〜。iSr Η 5.16 486.2 實例9A 方法D 1011 人。ir Η 4.63 486.2 實例10A 方法E 1012 cf3 分‘ Η 4.61 428.2 實例8A 方法C 1013 H〇oiC'· Η .¾ 4.83 431.2 實例11A 1014 Η .¾ 5.20 434.1 實例12B 方法F 1015 Η ·!χχ 4.37 434.1 實例13A 方法G 1016 CF, Η *.1· F 5.76 512.1 實例14A 1017 Η 4.95 547.1 實例15C 1018 方. Η llX 4.49 458.1 方法B 1019 ο Η I 5.34 477.1 實例16A 方法Η 1020 ϊ Η % 5.30 501.0 實例17Α 150668.doc •186· 201121945 化合物 R2 R3 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 1021 H A 5.13 463.2 實例18A 1022 cf3 〇 ffr H —!xx 5.37 511.0 實例19A 方法I 1023 H 2.49 508.1 實例20A 方法J 1024 nh2 1 H 1.91 454.1 方法J 1025 0 CF, H 2.47 487.1 實例21A 方法K 1026 nh2 H 1.81 440.1 方法J 1027 v0C OH H 5.26 433.0 實例22A 方法L 1028 〇ra' OH H 4.84 405.0 方法L 1029 nh2 H ..¾ 4.71 432.0 實例23A 方法Μ 1030 〇rC^' nh2 H ..¾ 4.24 404.0 方法Μ 1031 ζλ々' 0 H 2.29 638.1 實例152Α 150668.doc -187- 201121945 表2 ο
化合物 R2 (R (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2001 人ά, 0 5.84 568.1 實例24B 2002 5.20 452.1 方法F 2003 OH 4.38 482.1 實例25A 2004 Cl Λ 5.29 468.1 實例26A 方法N 2005 4.83 434.1 方法N 2006 vCT 0 4.31 412.1 實例27A 方法0 2007 4.06 428.1 實例28A 150668.doc -188· 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2008 4.62 582.2 實例29B 方法P 2009 4.90 544.1 實例30A 方法Q 2010 * 4.38 452.1 方法0 2011 4.87 452.3 實例31A 2012 λΛ： Η 5.34 508.2 實例32A 方法R 2013 人ά. Η 4.95 476.3 方法R 2014 ΧΥ h2n^^S 3.73 416.1 方法N 2015 4.58 593.2 實例33A 方法S 2016 6.51 595.2 方法S 2017 Xu5r. 6.31 560.2 方法S 2018 4.61 593.2 方法S 150668.doc •189· 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2019 4.64 585.3 方法S 2020 6.14 600.2 方法S 2021 6.56 582.2 方法s 2022 ςΆ’.’ 4.89 533.1 實例34A 2023 3.38 437.2 實例35A 2024 3.96 532.3 方法P 2025 4.32 582.3 實例29B 方法P 2026 aj5r'' 3.85 521.3 實例36A 方法T 2027 Cu5r'. 3.84 551.3 方法T 2028 3.64 578.3 方法T 2029 \^N 5.02 547.1 實例37A 2030 Ο" 3.22 377.1 實例38A 方法U 150668.doc •190- 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2031 f cf3 cLfr 3.88 565.2 方法τ 2032 σ 2.91 384.1 實例39Α 方法V 2033 3.15 470.1 實例40Α 2034 〇CT' 3.53 391.1 方法U 2035 5.18 455.1 方法V 2036 H0^r" 4.40 468.1 方法C 2037 讀 5.25 521.1 方法D 2038 3.00 399.0 實例41Α 2039 cr 4.40 384.0 實例41Α 2040 3.95 565.2 方法U 2041 1 XX 3.73 539.2 方法U 2042 .XX'· 3.12 399.1 實例42 A 方法W 2043 3.18 413.1 方法W 150668.doc • 191 · 201121945 化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2044 cr 5.22 389.1 方法U 2045 f >, 5.24 540.1 實例43A 方法X 2046 \cyCX 0 5.12 461.1 方法U 2047 v〇". OH 4.13 433.1 實例44A 2048 cr 4.91 375.1 方法U 2049 .XT'· 2.89 404.1 實例45A 2050 V' \J H 4.92 469.0 實例46A 2051 H〇xr· 4.03 419.1 實例47 A 2052 O 5.16 461.1 實例48A 2053 WyCT 0 5.00 461.1 實例48A 2054 从灯' H 5.15 504.1 實例45A 2055 人ν°Λ 5.22 504.1 方法U 2056 5.25 408.0 方法0 150668.doc •192- 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2057 ch3 4.03 468.0 實例49A 方法Y 2058 Η 3.74 446.1 方法R 2059 X，CT' 4.08 482.0 方法Y 2060 0 4.39 447.1 實例50A 2061 〜0 4.00 419.1 實例51A 2062 3.92 403.0 實例52A 2063 ν〇;' Λ 4.40 476.1 實例53A 2064 N 5.73 476.0 方法G 2065 6^X3 0 6.63 585.0 實例54A 2066 6ς〇 OH 5.14 495.0 實例55A 2067 !Γν 5.52 519.0 實例56A 方法Z 150668.doc -193 - 201121945
化合物 R2 (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2068 6c〇h 5.17 481.0 實例57A 2069 1 ΝΗ 4.98 519.1 方法Z 2070 νΟ...' ΗΝ\ 3.75 446.1 實例58A 方法AA 2071 cyD....、' 0 4.46 486.2 方法AA 2072 ν〇"Λ νη2 3.59 432.1 實例59A 2073 4.39 419.0 方法U 2074 Η;σ' 3.38 413.1 方法W 2075 C 1 Ν r I 6.01 476.0 方法G 2076 Ύ 0卜 ·>. /-1 3.82 405.0 實例60A 2077 ν〇..Χ ΗΟ^Ι 4.45 447.1 實例61A 2078 5.05 509.9 實例62 A 150668.doc •194- 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2079 4.00 429.0 實例63A 方法AB 2080 4.09 456.1 實例64A 2081 NH2 4.53 503.9/505.9 方法Μ 2082 0 5.14 504.9/506.9 方法L 2083 σ" H人。 2.02 411.0 實例144Α 方法AC 2084 0 Br 4.96 505.0/507.0 方法L 2085 夕. 2.52 457.1 方法F 2086 1.48 420.1 實例65Β 方法ΑΕ 2087 1.55 434.0 方法AD/AE 2088 HO I 1.72 448.0 實例66 A 方法AF 2089 H。片 f3c 2.00 502.0 方法AF 150668.doc -195- 201121945 化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2090 C1i7" 〇人 2.37 475.0 方法AC 2091 vO" & 4.21 519.2 實例67A 2092 2.44 467.9/469.9 方法AD 2093 0 3.68 428.1 方法L 2094 HO cf3 6.10 495.0 方法L 2095 m2 3.92 427.1 方法Μ 2096 nh2 CF3 4.52 494.1 方法Μ 2097 -KX" 2.11 448.0 實例68Α 2098 2.02 442.0 方法Κ 2099 1.68 434.0 方法AF 2100 s^x·- CiT 1.86 390.0 實例69 2101 .HZ. 1.49 433.0 方法Μ 150668.doc -196· 201121945
化合物 R2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 2102 厂W' 2.41 462.0 實例65A 方法AD 2103 V/5^· 厂。 2.57 476.0 方法AD 2104 Cf' 0入A J 0 2.16 462.0 方法AD 2105 Br 2.34 467.9/469.9 方法AD 2106 1.70 438.1 方法F 2107 CFa 5.05 453.1 實例145A 2108 2.64 530.0 方法AD 2109 vcr. )r° 5.24 490.1 方法U 2110 δς〇 H 5.61 479.0 方法G 2111 3.58 405.1 方法U 150668.doc •197· 201121945 3 表
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3001 反 5.73 412.1 實例70B 方法AG 3002 α1. 5.79 404.1 方法AG 3003 5.70 392.1 方法AG 3004 i" 5.36 378.1 方法AG 3005 5.52 390.1 方法AG 3006 6.10 475.9/ 477.9 方法AG 3007 V, 5.53 432.1 實例71A 方法AH 3008 6.19 466.1 方法AH 3009 ixx 5.72 426.2 方法AH 150668.doc •198- 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3010 cf3 5.80 466.1 方法AH 3011 5.48 444.1 方法AH 3012 .Ιχχ 5.30 434.1 方法AH 3013 .V Cl 5.65 450.1 方法AH 3014 5.59 438.1 方法AH 3015 "U 6.06 484.1 方法AH 3016 .¾ 5.24 446.2 方法AH 3017 5.69 432.1 方法AH 3018 ..v 5.95 446.1 方法AH 3019 5.17 422.1 方法AH 3020 5.54 430.2 方法AH 150668.doc -199- 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3021 V F 5.82 494.0/ 496.0 方法AH 3022 4.54 417.1 方法AH 3023 ..UX 5.70 426.1 實例72 方法AI 3024 ..vP ¥ H 4.74 464.1 方法AI 3025 4.86 428.1 實例73A 方法AJ 3026 4.87 428.1 方法AJ 3027 .¾ 5.20 398.1 實例74A 3028 5.37 430.1 實例75A 方法AK 3029 5.40 428.1 方法AK 3030 5.88 462.1 方法AK 3031 /〇αϋ 5.44 442.1 方法AK 3032 5.44 442.1 方法AK 150668.doc -200- 201121945 化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3033 5.39 430.1 方法AK 3034 f^oh 5.21 464.1 實例76A 3035 6.13 480.1 實例77A 方法AL 3036 FJ〇0 5.19 448.1 實例78A 方法AM 3037 4.50 499.2 實例79A 方法AN 3038 °^σ〇Η 6.33 514.2 方法AN 3039 V 〇、 7.10 558.2 方法AN 3040 4.37 502.2 方法AN 3041 5.62 466.2 實例80 A 3042 -•r F 5.62 466.2 方法0 150668.doc •201 · 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3043 •·γ F Me 5.30 468.1 實例81A 3044 0 5.37 440.2 實例82A 方法AO 3045 F 5.24 478.1 (M-H) only 方法AO 3046 Br 6.13 531.0/ 533.0 方法AM 3047 A 5.85 448.0 實例83 A 3048 5.27 478.1 實例84B 方法AP 3049 3α 5.29 494.0/ 496.0 方法AG 3050 .3α 5.50 490.0/ 492.0 方法AG 3051 s> 5.61 498.1 方法AL 3052 5.74 494.1 方法AL 3053 ..r F 5.60 480.1 實例85A 150668.doc •202· 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3054 4.98 499.1 方法Q 3055 •·γ F ho^6lf .4.91 496.1 實例86 A 3056 • · j · F 5.13 496.1 實例86 A 3057 .· · p 5.62 492.1 實例87A 3058 N 4.00 493.0 實例88 A 方法AQ 3059 5.16 508.0 方法AQ 3060 > 5.19 442.0 方法Q 3061 5.67 550.1 方法AQ 3062 •*r F 5.87 494.1 方法AP 3063 5.66 498.0 方法AQ 3064 5.05 510.0 實例89A 150668.doc •203 201121945 化合物 R6 tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 3065 ·* j- F 4.89 547.1 方法U 3066 F Ο 5.33 548.1 方法U 3067 η〇λΛχ 5.11 468.0 實例90 A 3068 χ τ Η^α 4.79 469.1 方法Μ 3069 5.42 523.2 方法ΑΑ 3070 /Λχ 4.69 513.1 方法ΑΑ 3071 5.11 509.0 方法ΑΑ 3072 0 -'|· 5.32 522.0 方法ΑΑ 3073 0 *·γ cNAAa 5.32 523.1 方法ΑΑ 3074 Ο "Γ 5〇νΛΛχ 5.57 555.1 方法ΑΑ 3075 0 "Γ ΗΝ"^^ιΓ^1 Κ^κ 5.17 571.1 方法ΑΑ 3076 ο "γ Ο^ΙΧ 5.12 539.1 方法ΑΑ 3077 5.10 508.1 方法ΑΑ 150668.doc • 204· 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3078 0 "Γ 0 4.74 552.1 方法AA 3079 0 ·「 .〇νΛΛχ 4.33 552.1 方法AA 3080 0 5.15 587.1 實例91A 3081 V 5.28 418.1 方法AH 3082 cf3 4.70 404.1 方法AH 3083 4.83 527.1 方法AA 3084 6.28 474.2 實例92B 方法AS 3085 5.59 462.1/ 464.1 方法AR 3086 5.05 463.0/ 465.0 方法AR 3087 6.26 496.1 方法AS 3088 6.04 478.0 方法AR/AS 3089 6.43 452.0 方法Q 150668.doc - 205 - 201121945
化合物 R6 tu (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3090 5.43 475.2 實例93A 方法AT 3091 F 5.63 497.2 方法AT 3092 赛 5.99 500.2 方法AT 3093 kyN F OH 4.69 513.0 實例94A 3094 Th3 3.63 322.0 實例95A 3095 F /0 6.80 527.0 實例96A 3096 a^f 7.52 567.0 實例97A 3097 〇 V F 6.60 585.0 實例98A 方法AU 3098 F 众 7.48 627.1 方法AU 3099 ^yN F 、:〕 6.70 571.0 方法AU 150668.doc -206- 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3100 〇 VN F 5.85 571.1 實例99 A 3101 5.78 539.0/ 541.0 實例100 A 方法AV 3102 5.49 530 方法AV 3103 5.70 492.0 方法AV 3104 5.15 461.0 方法AV 3105 5.69 513.0 方法AV 3106 5.68 493.0 方法AV 3107 5.65 489.0 方法AV 3108 0¾ 5.18 487.0 方法AV 3109 λ^βγ 5.16 540.0/ 542.0 方法AV 3110 5.78 497.1 實例101A 方法AW 150668.doc - 207- 201121945 化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3111 5.70 438.0 方法AR 3112 6.07 468.0 方法AT 3113 5.86 541.1 方法AR 3114 H2nJXX 4.43 441.1 實例102 A 3115 π 5.89 475.0 方法AW 3116 ，n、nj 6.31 470.2 實例103 A 方法ΑΧ 3117 5.24 499.1 方法R 3118 4.98 512.1 方法R 3119 5.10 519.0 方法R 3120 •5r° 5.69 467.2 方法ΑΧ 150668.doc -208 - 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3121 *-r* F 5.82 521.0 實例104 A 3122 5.71 477.0 實例105 A 3123 4.30 495.0 實例104A 3124 •*r* F 5.34 505.0 實例106 A 3125 4.74 552.0 方法R 3126 5.04 572.9 方法R 3127 δ 4.93 424.0 方法AR 3128 4.92 424.0 方法AR 3129 5.54 479.1 實例107A 方法AY 3130 6.09 481.0 實例107A 方法AY 150668.doc • 209· 201121945
化合物 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 3131 6.29 495.0 AY 3132 Cl 5.38 458.1 實例108A 方法AZ 3133 y 5.07 496.0 方法AV 3134 *.r F 5.72 489.9 實例109 A 3135 3.93 529.1 實例110A 3136 δα, 5.75 516.0/ 518.0 方法AZ 3137 6.04 493.1 方法AL 3138 5.88 511.1 方法AL 3139 δο 5.21 438.1 實例11 ΙΑ 3140 5.96 446.1 方法AH 3141 •·Ι· F 6.11 512.1/ 514.1 方法AH 150668.doc -210- 201121945 表4
化合物 R2a R2b (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 4001 Η Η 5.61 452.1 方法AH 4002 Η -och3 4.94 482.0 方法G 4003 Η 5.08 526.1 方法D 4004 Η ΗΟ^^0、 4.31 512.1 方法D 4005 Η Ο^ο.. 4.11 559.1 方法X 4006 Η 4.95 560.1 方法U 4007 Ου' Η 4.19 543.2 方法S 4008 να^· Η 5.98 614.1 實例112A 方法BA 4009 Η C〇rv. Η 5.97 614.1 方法BA 4010 Η Η 4.32 597.2 方法BA 150668.doc -211 - 201121945 化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 4011 H 4.03 578.2 方法BA 4012 Ν^γί〇·. ij H 5.10 559.2 方法BA 4013 。+0^. NHj H 5.47 636.1 方法BA 4014 〇/.、 H 4.14 543.2 方法Q 4015 H 4.93 532.3 方法P 4016 H 5.54 585.0 實例113 A 4017 °Y>- OH H 5.25 496.0 方法L 4018 〇γ>·. H 6.02 510.0 實例114A 4019 Η2Ν*^^'* H 4.59 506.9 方法Μ 4020 W-N H 4.90 534.0 實例115Α 方法ΒΒ 4021 Vn 〇'N^- H 5.23 550.0 實例116Α 方法BC 4022 N^> H 5.51 491.0 實例62Α 150668.doc -212- 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 4023 Η Η 5.29 533.9 方法AA 4024 Η Η 5.82 615.0 方法AA 4025 0γ>- ，Ν、0 1 Η 5.49 539.0 方法AA 4026 V'· νη2 Η 4.76 495.0 方法Μ 4027 Η 4.78 523.1 方法Μ 4028 Η 4.92 537.1 方法AA 4029 Η 4 ·' 5.73 485.1 實例153 A 4030 Ο ΗΝνΛ0 Η 4.90 550.0 實例118B 方法BE 4031 0 Η〇γ^ΝΑΝ>· 5 Η Η Η 4.73 568.0 實例118B 方法BE 4032 ΗΝ [ Η 5.19 564.0 方法BE 4033 >· η2ν Η 4.89 467.1 實例118A 方法BD 150668.doc -213- 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 4034 Η。/ 0 Η 5.46 522.1 實例117A 4035 OH Η 4.45 525.1 實例119A 方法BF 4036 H〇V· OH Η 4.66 526.1 實例119A 方法BF 4037 心' 0 Η 5.70 537.0 方法AA 4038 σΥ Η 5.94 549.0 方法AA 4039 Ογ. 0 Η 5.71 551.0 方法AA 4040 ΗΟ^^γ". 0 Η 4.62 539.0 方法AA 4041 0 Η 5.88 549.0 方法AA 4042 >〜γ.. Η 4.24 566.0 方法AA 4043 C〇Y. Η 4.35 592.0 方法AA 150668.doc -214- 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 4044 、了1V ? H 5.38 597.0 方法AA 4045 0 H 4.12 592.1 方法AA 4046 9v- HO〆 〇 H 4.97 579.0 方法AA 4047 oY、 0 H 5.11 565.0 方法AA 4048 ‘σΥ. H 5.00 593.0 方法AA 4049 r^V· 0 H 5.27 579.0 方法AA 4050 广N ULy- 0 H 4.33 586.0 方法AA 4051 尸N 0 H 4.29 589.0 方法AA 4052 H 6.44 601.1 方法AA 4053 0 H 5.20 524.1 實例117A 4054 H 6.65 569.2 實例147A 150668.doc -215- 201121945 表5
化合物 R2a R2b ίκ (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 5001 Ο · Η 5.62 515.1 方法I 5002 α Η 4.95 511.1 方法Q 5003 Η -ΟΗ 4.50 450.1 方法C 5004 α Η 5.54 517.3 實例120A 方法BG 5005 Η Υ 0^°>- 4.57 535.2 方法D 5006 Η 5.07 508.2 方法D 5007 Η 5.76 543.2 方法D 5008 Η 4.26 576.3 方法BG 5009 >"...〇乂 Η 4.24 546.2 方法BG 5010 Η 4.95 489.1 方法D 5011 Η 5.33 503.1 方法D 150668.doc -216- 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 5012 Cr H 5.26 512.1 方法Q 5013 H 5.11 519.2 方法BG 5014 Ur H 1.97* 550.0 實例12 ΙΑ 5015 H -och3 5.60 464.1 方法I 5016 H 4.15 533.2 實例122A 方法BH 5017 H〇T°h . Or^'" H 6.39 583.2 方法BH 5018 0、、/? H h2n，s^^n^.' H 5.71 618.1 方法BH 5019 H 4.44 540.2 方法BH 5020 Cr^'· n-nh H 4.52 529.2 方法BH 5021 H 5.01 579.2 方法BH 5022 CCo 一 H 4.84 597.2 方法BH 5023 Η H 4.32 595.2 方法BH 5024 H 4.71 624.2 方法BH 150668.doc -217- 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 5025 〇、/〇 1 kJU' H 4.64 639.2 方法BH 5026 . /0 H 5.07 638.2 方法BH 5027 OH H 5.33 478.1 方法Η 5028 V H 5.07 505.2 方法Μ 5029 H H 5.77 647.2 方法BA 5030 ΧΎ^"· H 5.49 618.1 方法BH 5031 H n、nv. H 5.15 541.2 方法BH 5032 H H 6.01 596.1 方法BA 5033 H 4.65 579.2 方法BA 5034 H 5.95 550.2 方法U 5035 H ho^^°7 4.31 494.2 實例123A 5036 N^>. H 4.86 473.1 實例124A 5037 Cfi. H 4.37 546.1 方法BH 150668.doc -218- 201121945 表6
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成方法 6001 -nh2 H 4.65 466.1 N 6002 H〇y. Ο H 5.06 495.2 方法L 6003 w H 5.81 598.0 實例125 A 方法BI 6004 H 6.35 634.0 方法BI 6005 0γ>· NH <r〇 H 5.44 572.0 方法BI 6006 V' nh2 H 4.84 494.0 方法M 6007 H H 6.07 451.0 方法F 6008 0 H 5.59 538.0 方法AA 6009 1 . -V' o H 5.24 521.9 方法AA 6010 Jy. H 5.86 550.0 方法AA 150668.doc -219- 201121945 化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 合成方法 6011 0 Η 5.98 5.98 方法ΑΑ 6012 crV Η 6.05 547.9 方法ΑΑ 6013 °γ· 0 Η 5.59 547.9 方法ΑΑ 6014 Η 6.39 549.9 方法ΑΑ 6015 吟' Η 5.33 586.1 方法ΒΙ 6016 沙. Η 5.67 612.1 方法ΒΙ 6017 )义· 1 Η Η 5.70 615.1 方法ΒΙ 6018 Η 5.70 562.1 方法ΑΑ 6019 ' ο- ~ Η 4.35 605.2 方法ΑΑ 6020 Η 4.40 602.1 方法ΑΑ 6021 Η Η 5.54 550.1 方法ΑΑ 6022 ηο、/^νΑ>' Η Η 4.66 552.1 方法ΑΑ 6023 Η Η 5.12 566.1 方法ΑΑ 150668.doc -220· 201121945 化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成方法 6024 cr厂 H 5.11 589.1 方法AA 6025 H 4.83 588.1 方法AA 6026 H 5.26 578.1 方法AA 6027 山.· H H 4.97 522.1 方法AA 6028 a》. H H 5.97 576.2 方法AA 6029 H〇-〇 H 4.80 578.1 方法AA 6030 0^1/- H H 5.05 578.1 方法AA 6031 H H 5.46 533.1 方法AA 6032 0 N H 5.37 580.1 方法AA 6033 H ηοΛ， 1.92* 494.9 實例127A 6034 H 5.20 481.1 實例126A 方法BJ 6035 X' HO 人/ H 5.34 509.1 實例126A 方法BJ 6036 h2n人少 H 4.81 508.1 方法Μ 150668.doc -221 - 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成方法 6037 N^> H 5.83 490.1 實例126 A 方法BJ 6038 Η 2.48* 509.0 方法K 6039 /,n、n H H 5.04 533.1 方法ΒΒ 6040 H 5.67 569.2 實例146Α 方法BO 6041 H 6.32 559.2 實例148A 方法BP 6042 H 人· 5.73 570.2 方法AA 6043 H 2.34 569.1 方法BO 6044 H 0^.. 5.57 569.1 方法BO 6045 H a 7.07 595.2 方法BP 6046 H 4.59 574.2 方法AA 6047 H 3.80 585.2 方法AA 6048 H ClNl- H 1.43 571.2 方法AA 150668.doc -222 - 201121945 表7 Ο
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 7001 HV' 0 H 4.44 427.2 方法L 7002 Η H 5.37 383.2 方法F 7003 Η A. 4.09 427.1 實例128A 方法BK 7004 兄.' 0=Γ. H 4.61 461.1 方法Ο 7005 CV. OH H 5.63 489.2 實例129Α 方法BL 7006 Η〇χ^>·- H 4.33 413.0 實例130Α 7007 ζν. OH H 5.71 519.1 方法BL 7008 Oy·' OH H 5.94 481.1 方法BL 7009 "V OH H 5.22 453.1 方法BL 7010 H 5.08 425.1 實例131A 150668.doc •223 - 201121945 化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 7011 HOx' H 4.88 441.1 實例13 ΙΑ 7012 H 3.97 489.0 方法BA 7013 Cu. H 3.51 482.0 方法BA 7014 ^γ· 〇 H 5.48 455.0 方法G 7015 OH H 4.47 399.0 方法Η 7016 °1Fl H 6.11 543.9 方法U 7017 "'Q H ' 〇y '〇 H 6.04 566.0 實例132A 7018 NC。' H 4.98 422.1 方法BJ 7019 0* ·· H 4.51 441.1 方法BJ 7020 h2n 人）. H 3.95 440.1 方法Μ 7021 f、N H 4.42 465.1 方法ΒΒ 7022 0 nc、n 人，· H H 4.76 465.1 方法ΑΑ 7023 山. H H 4.23 454.1 方法ΑΑ 7024 〇Y>、 nh2 H 3.99 426.0 方法Μ 7025 H 1.80* 413.0 實例133Α 150668.doc -224· 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 7026 Η 2.03* 482.0 方法AA 7027 Η 1.85* 510.0 方法AA 7028 Η Η〇"^>， 1.89* 427.1 實例134A 7029 Η Η〇Κ· 2.01* 441.1 實例135A 7030 〇^ΝΗ 〇、Ν^> Η 4.77 481.0 方法BC 7031 Η /〇r>· 0 2.28* 455.1 方法F 7032 Η HOr^- 0 1.99* 441.1 方法BK 7033 Η 、人. 2.28* 441.0 方法AC 7034 Η 1.80* 454.0 方法AA 7035 Η 、Α·. 1.94* 470.0 方法AA 7036 Η Η,Νρ.. 1.66* 440.0 方法Μ 7037 Η /V- 0 1.73* 454.1 方法AA 7038 Η ^Υ' 0 Η 4.50 454.0 方法AA 7039 Υϊ" Η 4.84 468.0 方法AA 150668.doc -225 - 201121945
化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 7040 crY H 5.06 480.0 方法AA 7041 rY H 5.06 482.0 方法AA 7042 0 H 3.87 470.0 方法AA 7043 0 H 5.04 480.0 方法AA 7044 Oy.. 0 H 4.78 480.0 方法AA 7045 c〇r. 0 H 3.75 523.0 方法AA 7046 :y 丫. H 4.62 528.0 方法AA 7047 0 H 3.50 523.1 方法AA 7048 9v- H〇/ ° H 4.36 510.0 方法AA 7049 err H 5.60 508.0 方法AA 7050 H σ 丫.. H 4.50 510.0 方法AA 7051 /^N 0 H 3.65 520.0 方法AA 150668.doc -226· 201121945 化合物 R2a R2b tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 實例/ 合成方法 7052 νσΝΥ. Η 5.65 532.0 方法AA 7053 0 Η 4.38 507.0 方法AA 7054 0 ΗΝ Η 4.38 495.1 方法BE 7055 Η〇ν^^Ν>· 1 Η Η Η 4.29 513.1 方法BE 7056 Η 0 2.05* 484.1 方法AA 7057 Η 1.72* 440.1 方法AA 7058 Η η2ν^>. 1.63* 426.1 方法Μ 7059 Η Χλ- Η 1.88* 504.0 方法ΒΙ 7060 Η 0 1.63* 484.1 方法ΑΑ 7061 Η 0 1.7* 493.1 方法ΑΑ 7062 Η 〇ν. 1.85* 510.1 方法ΑΑ 7063 Η 2.40* 469.0 實例136 7064 少七- fV \^Ν Η 5.09 500.1 實例137 150668.doc - 227 - 201121945 8 表
R
化合物 X R2 R3 R5 R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 8001 ch2 w H H •T F 4.26 411.1 實例138A 8002 0 H -ch3 V 5.14 552.1 實例139A 方法BM 8003 0 H -ch3 4.90 448.1 方法BM 8004 0 H ..3a 6.30 538.1 實例140 A 方法BN 8005 0 H 人 6.59 478.1 實例141A 8006 0 cf3 er F 6.53 556.1 方法BN 8007 s H H 5.21 467.9 實例142A 8008 0 H -ch3 5.66 460.1 方法BM 8009 0 -N(CH3)2 H 5.40 477.1 實例143 A 8010 0 H -ch3 S/N F 5.25 507.2 實例149A 8011 0 H 4.96 521.1 實例150A 8012 0 H 2.64 509.1 實例151A 150668.doc 228 - 201121945 表9
R，
化合物 R2b R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 9001 N^v 1.87* 585.3 實例154D 方法BQ 9002 MX • · I F 1.88* 583.1 BO 9003 HzNY^ *· r F 1.72* 557.3 AL 9004 Οχ o^y • r F 6.01 583.2 BO 9005 ca. • 1 · F 6.61 580.2 AQ 9006 ca. / ' 1.84* 595.1 實例155 方法BR 9007 H2Nxx. ••Γ F 1.70* 571.2 BQ 150668.doc - 229· 201121945
化合物 R2b R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 9008 H2NiX 1.81* 571.2 BR 9009 Hxx *· r F 1.67* 558.1 BR 9010 H2NXX. • 1 F 1.69* 557.1 BQ 9011 H2X人. ·. r F 1.57* 558.1 BQ 9012 COv ••r F 4.04 581.1 BR 9013 ox ••i* F 4.04 582.2 BQ 9014 CCA· 4.48 578.2 AQ 9015 !iF 2.32* 605.1 AQ 9016 2.50* 566.2 AQ 150668.doc -230- 201121945
化合物 R2b R6 tR (分鐘） MS (M+H)+ 實例/ 合成方法 9017 2.48* 578.2 AQ 9018 c"a. 2.56* 593.2 AQ 9019 o^. 2.56* 607.1 AQ 9020 ca 2.61 569.1 AQ 9021 N^rO>. 2.47* 609.1 AQ 9022 NH, 2.21* 606.1 AQ 9023 H°Ok.. 2.41* 543.1 AQ 9024 HOXk.. 3.80 558.3 BR 】50668.doc •231 - 201121945 表ίο 化合物 IC5〇(nM) 實例156A EC5〇(nM) 實例157A 1008 240 650 1030 610 8 500 2061 530 2 500 3001 450 2 500 3052 110 210 3090 130 82 4003 67 61 4020 78 5 400 5001 240 470 6036 18 60 6047 15 10 7034 4 900 5 700 8009 25 000 >10 000 8011 34 500 4 800 9001 23 9003 18 4 9016 25 2.2 9019 51 183 9020 107 199 本申請案中所列之各參考文獻（包括所有專利、專利申 請案及公開案）均以全文引用的方式併入本文令，如同其 各自以全文引用的方式個別地併入本文中一般。另外，應 瞭解，在本發明之上述教示中，熟習此項技術者可對本發 明進行某些變化或修改，且此等等效物仍屬於由本申請案 之隨附申請專利範圍界定之本發明範疇内。 150668.doc -232 -

Claims (1)

  1. 201121945 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    (I) 其中： λ係選自0、CH2&s ; R 為（C3-6)環烧基、关其5¾ 方暴或Het，其全部視情 5 個R20取代基取代，苴中r2V+夂达 ^ ' /、中R在各情況下係獨立地選 白： a) 鹵基、氰基、側氧基或硝基； b) R' -C(哪R' _c(=〇)〇r7、_〇r7、_sr7、_隱7、 -S02R7、-(c,_6)伸烷基_r7、_(c) 6)伸烷基_c卜〇)r7、 -(Cu)伸烧基-C( = 〇)〇R7、_(Ci 6)伸烷基 _〇r7、 烷基-S02R7 ; 其中R7在各情況下係獨立地選自H，（CN6)烷基， (C2-6)烯基，（C2.6)炔基，（Ch)!!烧基，（c3_7)環烧 基’視情況含有1至3個選自Ν、0及S之雜原子的 (C3-7)螺環烧基，芳基及Het; 其中該（匚1.6)炫基、（〇2-6)烯基、（(：2_6)炔基、（(：丨.6) 鹵烧基及（C3-7)環院基視情況經1至5個各獨立地選 自以下之取代基取代：_0H，側氧基，-(Cl_6)烷基 150668.doc (視情況經-0-((^-6)烷基取代），鹵基，_(Ci 6)_燒 基’（C3.7)環烷基，-cKCu)烷基，氰基， COOH ’ -N(R8)R9，-c(=0)n(r8)r9 ’ 視情況含有 i 至3個選自N、〇及3之雜原子的（C37)螺環烷基，芳 基’ -(Cu)烷基-芳基’ Het及-(Cb6)烷基_Het;且 其中該芳基及Het各視情況經1至3個各獨立地選自 以下之取代基取代： 0 齒基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺 基、-OH、-COOH、-0-((^.6)烧基、_〇_(Ci 6) 鹵烷基、（C3-7)環烷基、（Cw)鹵烷基、_C(=0)_(Ci 6) 烷基、S02NH2、-SCVN^Cu)烷基、-SCVNiXU 炫基）2、-S〇2(Ci.6)炫基、-C( = 〇)-NH2、 -0(=0)-:^((:,.4)烷基、-CPCO-NGCm)烷 基）2、-C(=0)-NH(C3_7)環烧基、-(:(=0)-:^(((^.4) 烷基）(C3.7)環烷基、-NH2、-NHCCw)烷 基、-n((c,-4)烷基）2、-nh(c3_7)環烷基、_N((Cl_4) 烷基）（C3_7)環烷基或-NH-C^OXCw)烷基； Π)視情況經-OH、-0-((^.6)11 烷基或 _〇_(Cl_6)烷 基取代之（C!.6)烷基；及 Hi)芳基或Het，其中該芳基及Het各視情況經鹵 基、OH、(Cu)烷基或-〇((：!.6)烷基取代；及 )-N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-〇_C(=0)-N(R8)R9、 -S〇2-N(R8)R9、-(C〗-6)伸烷基-N(R8)R9、-(Ck)伸烷基 -C(=0)-N(R8)R9、-(Ck)伸烷基-〇-C(=0)-N(R8)R9、 201121945 -(Ci-6)伸烷基 _S〇2_N(R8)R9 或 _(Ci6)伸烷 基-nr9-s〇2-n(r8)r9 ;其中該（c丨_6)伸烷基視情況 經i或2個各獨立地選自以下之取代基取代：_〇H、 -(Ci.6)烧基、鹵基、_(C〗_6)鹵院基、（c3_7)環烧 基 _〇_(Ci-6)烧基、氰基、COOH、-NH2、-NH(Ci 4) 烧基、-NH(C3_7)環烧基、_N((Cl_4)烧基）（c3_7)環烷 基及-N((Ci-4)烧基）2 ; R8在各情況下係獨立地選自H、（Cl 6)烷基、（c3-7) 環烷基、-C( = 〇)R7及-C( = 0)0R7 ;且 R9在各情況下係獨立地選自鹵基、氰基、R7、 OR7、-(ci-6)伸烧基-R7、-S02R7、-C(=0)R7、 -OC(=〇)R7、-C(=0)0R7及-C(=0)N(R8)R7 ;其 中R7及R8如上文所定義； 或R8及R9與其所連接之N—起連接形成視情況另 外含有1至3個各獨立地選自N、〇及s之雜原子的4 至7員雜環，其中各s雜原子可獨立地且可能時以 氡化態存在’使得其另外鍵結於一或兩個氧原 子’以形成基團so或so2 ; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以下 之取代基取代：視情況經OH取代之（C!_6)烷基、 (ci-6)鹵烷基、鹵基、側氧基、-OH、SH、-0((：,.6) 燒基、-S(CK6)烷基、（C3-7)環烷基、-NH2、-N^Cu) 院基、-N((CN6)烷基）2、-NH(C3.7)環烷基、-NGCu) 燒基)(C3.7)環烷基、-C(=〇)(CN6)烷基及 150668.doc 201121945 烷基； R3係選自H、齒基、（Cl_6)烷基、（Ci 6)鹵烷基、_〇_(Ci.6) 烷基、-S-CC,·6)烷基、氰基、-NH2、-ΝΗΝκ)烧基 及-N((Ci_6)烧基）2 ; R5係選自Η、（Cw)烷基、（C3.7)環烷基、（C3 7)環烷 基-(Ck)烷基-、-CKCk)烷基、KCw)烷基、氰基、 -NH2、-NI^Cw)烷基、-N((CN6)烷基)2、-NHcpoxCw) 烷基、芳基、芳基-(Cw)烷基-、Het或HetJCw)烧 基-;其中該（C,·6)烷基、芳基、芳基烷基-、 Het或Het^Cu)烷基-視情況經1至4個各獨立地選自以 下之取代基取代：（Ci_6)炫基、鹵基、_〇H、-COOH、 -CKCk)烷基、-(:(=0)-((:,.6)烷基、-(:(=0)-0-((^.6)貌 基、氰基、-NH2、-ΝΗγυ)烷基及-NUCw)烷基）2 ; R6係選自（Cu)烧基、（c2-8)稀基、（c2.8)快基、（c3-7)環 烷基、芳基及Het， 其中該R6可視情況經1至6個R21取代基取代， 其中R21在各情況下係獨立地選自： c) _基、NH2、N02、氰基、疊氮基或侧氧基； d) R210 ' 〇R210 ' NR210R211、SR210、SOR210 S02R210 、 C(=〇)R210 、 C(=0)0R21° 、 C(=O)NR210R2" 、 NR211C(=0)R212 、 NR211C(=0)〇R212 、NR2l,C(=0)NR211R212 、 nr2,1so2r210 、 NR211SO2NR210R212 及 so2nr210r211 ; 150668.doc -4 其中R210係選自Η，（Cw)烷基，（C〗-8)鹵烷基，（C2.8) 稀基，（C2-8)块基，（C3_7)環烧基，（C5-7)環烯基’ 視情況含有1至3個選自N、Ο及S之雜原子的（C3_7) 螺環烷基，C(=0)R211，C(=0)〇R211，芳基及 Het，其全部可視情況經1至6個選自以下之取代基 取代：0H、NH2、氰基、側氧基、no2、li基、 r212 、OR211 、 SR211 、 NR211R2 nr2] [1C(=0)R212 、 NR211C( = 0)0R212 NR21 11C(=0)NR211R212 、 nr211so2r210 NR2"SO2NR210R212、C(=0)R211、C(=0)0R211、 c(=o)nr211r212， 且其中R211係選自H、（Cm)烷基及（C3_7)環烷基； 且其中R212係選自Η、（Cw)烷基、（C2_6)烯基、（C2.6) 炔基、（C^)鹵烷基、_〇_(Cl_6)烷基、（c37)環烷 基、（C3·7)環稀基、芳基及Het，其全部視情況經1 至6個選自以下之取代基取代：〇H、nh2、氰基、 側氧基、no2、鹵基、（Cl 6)烷基、（C3 7)環烷基、 (CN6)鹵烷基、〇_(Ci 6)烷基、s_(Cl 6)烷基、 NH(Cl-6)烧基、n((ci-6)烷基）2、芳基及Het，其中 务基及Het可視情況經1至3個選自以下之取代基取 代·· 0H、鹵基、（Cl 3)烷基及_〇(Ci 3)烷基； 或及R2"，或R⑴及r2u與其所連接之N 一 起連接形成視情況另外含有丨至3個各獨立地選 自N、〇及S之雜原子的4至7員雜環，其中各8雜 201121945 原子可獨立地且可能時以氧化態存在，使得其 另外鍵結於一或兩個氧原子，形成基團so或 S〇2，其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自 以下之取代基取代：（Q·6)烷基、（Ci 6)[|烷基、 i 基、側氧基、-OH、SH、-〇(Cl.6)烷基、_s(c] 6) 烷基、（C3.7)環烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν6)烷基、 -NGCk)烧基）2、-NH(C3-7)環院基、_n((C!_4)烧基） (c3_7)環烷基、-CPOXCk)烷基及-nHCPOXCk) 烷基； 或其鹽。 2. 如5青求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 0。 3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2係選自下式： Ri〇b R2〇b 方/方、方/古'. 9 其中R20b係選自Η、鹵基、（Cm)烷基、（Cl_6)自烷基、 (C3·7)環烧基及-〇-(C 1 ·6)函烧基’且R 為如請求項1所定 義之R20。 4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2®係選自： a)鹵基或氰基； J50668.doc 201121945 W、_C( = 0)_R7、_C(，R7、领7或爪6)伸 ^ 基-C( = 0)0R7 ;其中R7在各情況下係獨立地選自H ^ (Cm)烧基、苯基及Het ; 其中該（Cm)烷基視情況經丨至3個各獨立地選自以下之 取代基取代：-OH、鹵基、（(：3”）環烷基、_〇_(Ci 3)烷 基、氰基、COOH、-N(R8)R9、_C(=〇)n(r8)r9、芳: 及Het ;且其中該苯基及Het各視情況經丨至3個各獨: 地選自以下之取代基取代： i) 画基、氰基、側氧基、-OH、-COOH、-CKCm)烧 & ' S02NH2 ' -S〇2-NH(C,.3) ^ . -S〇2-N((Ci，3) 烷基）2、-NH2、-NHCCu)烷基、-NQCw)烷基）2 ; ii) 視情況經-OH或-O-CC!)烷基取代之（(：,.4)烷基；及 iii) 苯基或Het，其中該苯基及Het各視情況經鹵基、 OH或-0(C,)烷基取代； 其中各Het係選自：
    150668.doc 201121945
    c)-N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-S〇2-N(R8)R9、-(Cw)伸 烧基-N(R8)R9或-(C]-〗）伸烧基- C(=0)-N(R8)R9 ;其中該 (C〗·3)伸烷基視情況經1或2個各獨立地選自_〇H 及-CKCu)院基之取代基取代； R8在各情況下係獨立地選自Η及（C!_3)烧基；且 R9在各情況下係獨立地選自齒基、氰基、R7、 OR7、-S02R7、-C(=0)R7及-C(=0)0R7 ;其中 R7如 上文所定義； 或R8及R9與其所連接之N—起連接形成視情況另外 含有1至3個各獨立地選自Ν、Ο及S之雜原子的4至7員 雜環’其中各S雜原子可獨立地且可能時以氧化態存 在’使得其另外鍵結於一或兩個氧原子，形成基團SO 或 S02 ; 其中該雜環視情況經1至3個各獨立地選自以下之取 代基取代：視情況經-OH取代之（Cu)烷基、-0(Ci_3) 烧基、-NH2、-NKKCu)烷基及-NCCCu)烷基）2。 5.如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r20 係選自：Η、F、a、Br、OH、CF3、（Cu)烷基、CKCi-3) 烧基、（Cu)烷基-COOH、（Cu)烷基-CONH2、NH2、 ΝΗγυ)烷基' N((Cl_3)烷基）2 '苯基或Het，其中該苯基 150668.doc 201121945 及Het視情況經以下取代：鹵基、OH、（Ci 3)院芙 NH2、-NHCCu)烷基、-NCCCu)烷基）2、〇_(Ci 3)烧基 苯基或Het，其中各Het係選自：
    其中Μ視情 況經1至3個R21取代基取代 150668.doc (Ci_6)烧基、
    201121945 其中R21係選自： a) 鹵基、NH2、氰基、疊氮基或側氧基； b) R21〇、OR210、NR210R2"、C(=0)R21()、C(=0)OR21〇、 -C(=O)NR210R2u 、 NR211C(=0)R212 、 NR2,1C(=0)0R212 、 NR211C(=0)NR2UR212 及 nr211so2r210 ; 其中R210係選自H、（Cu)烷基、（C2-6)烯基、（C3-6)環 烷基、（Cs·7)環烯基、（C3_7)螺環烷基、芳基及Het，其 全部可視情況經1至6個選自以下之取代基取代：oh、 NH2、氰基、側氧基、鹵基、R212、〇r2U、SR2ii、 NR211R212 、 C( = 0)R211 、 C( = 〇)〇R211 及 C(=0)NR211R212， 且其中R2"係選自H及（CN6)烷基； 且其中R2丨2係選自H、（C丨-6)烷基、（c2_6)烯基、（C2 6) 炔基、（Cw)函烷基、_〇_(Cl_6)烷基、（C3 7)環烷基、 (C3·7)環烯基、芳基及Het，其全部視情況經1至3個選 自以下之取代基取代：OH、齒基、（c】 6)烷基、（C37) 環烧基、o-(C〗.6)烧基、s_(Ci_0)烧基、NH(Ci 6)烧基、 NGC,·6)烷基h、芳基及Het，其中芳基及Het可視情況 經1至3個選自以下之取代基取代：〇H、齒基、 烷基及-CKCw)烷基； 13 或R210及R2"，或只川及R2U與其所連接之N 一起連 接形成視情況另夕卜含有！至3個各獨立地選自N、〇心 之雜原子的4至7員雜環’其中各8雜原子可獨立地且 150668.doc 201121945 可此時以氧化態存在，使得其另外鍵結於一或兩個氧 原子，形成基團so或s〇2;其中該雜環視情況經1至3 個各獨立地選自以下之取代基取代：（Ci 6)烷基、（Cm) _烷基、鹵基、側氧基、OH、-〇(Cl-6)烷基及_Nh2。 9. 如請求項8之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽其 中 R21係選自 F、a、Br ; ΟΗ、丽2、（Ci 3)烷基 f(c2 4、) 烯基、芳基或Het，其中（Cl_3)烷基、（C2-4)烯基、芳基及 Het視情況經以下取代：画基、〇Η、π〗」）烷基、（Gy 環烷基、〇-(Cl_3)烷基' c(=〇)N((Ci 3)烷基）2、 nhc(=〇)(Ci-3)烷基、NHC(=〇)NH(Ci3)烷基、苯基或 Het，其中Het為具有1至2個1^原子及〇至2個各獨立地選 自〇及S之雜原子的5至7員雜環。 10. 如請求項1之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽其 具有下式： 1008 十 〇 — 1030 v〇n〇5F 2061 ^〇'、。遺 〇H 众 150668.doc -11 - 201121945 3001 FfF ο a°^c> 3052 3090 σ°Όί^〇Η3 4003 Hsc。〜。f !άΡ 4020 5001 !χχ 6036 6047 ?感。滅 150668.doc -12- 201121945 7034 8009 8011 9001 h<Af 9003 HzNyV 十 f 〇 nJ^〇X HlCt0LF ' 9016 德。喊 9019 9020 或其醫藥學上可接受之鹽。 I50668.doc •13- 201121945 11.- 種化合物，其由選自由以下組成之群的化學式表 H0'. c Ο 丄 NH P 〇 丄 示
    I54a1 154a2
    15483 HCI · NHj
    1$4d4
    154a5 ^ l| HO、
    NH
    NH NH2
    及 1S4c1 。 求項即之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之踏， 其係作為藥物。 # 13. —種醫藥組合物，其包含治療 η从里之如凊求項1至1〇 中任一項之式（I)化合物或其醫藥學上 了接又之鹽；及一 或夕種醫藥學上可接受之載劑。 组合物’其另外包含至少—種其他抗 病毒劑。 15. — 種 、F 154a6 1S4a7
    154b1 -如請求項中任-項之式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽之用途，其係用於製造用㈣療患有c型 肝炎病毒感染或有羅患該感染風險的哺乳動物之c型肝 炎病毒感染的藥物。 I50668.doc -14- 201121945 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    150668.doc
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