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MX2014004556A - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 8-carbamoil-2-(piridin -6-il 2,3-disubstituida) como agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 8-carbamoil-2-(piridin -6-il 2,3-disubstituida) como agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.

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MX2014004556A
MX2014004556A MX2014004556A MX2014004556A MX2014004556A MX 2014004556 A MX2014004556 A MX 2014004556A MX 2014004556 A MX2014004556 A MX 2014004556A MX 2014004556 A MX2014004556 A MX 2014004556A MX 2014004556 A MX2014004556 A MX 2014004556A
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George Doherty
Xilu Wang
Zhi-Fu Tao
Milan Brunko
Aaron R Kunzer
Michael D Wendt
Xiaohong Song
Robin Frey
Todd M Hansen
Gerard M Sullivan
Andrew Judd
Andrew Souers
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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I), los cuales inhiben la actividad de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas Bcl-xL, por ejemplo, cáncer. X es heteroarilo; Y1 es fenileno o heteroarileno; L1 es un enlazador; Y2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; Z1 es C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, etc.

Description

DERIVADOS DE 1 ,2.3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA 8- CARBAMOIL-2-(PIRID-6- IL 2,3-DI-SUBSTITUIDA) COMO AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 61/547162, presentada el 14 de octubre del 2011, la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de Bcl-xL, proteínas anti-apoptóticas, composiciones que contienen los compuestos, y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La apoptosis se reconoce como un proceso biológico esencial para la homeóstasis de tejido de todas las especies vivientes. En los mamíferos, en particular, se ha mostrado que regula el desarrollo embríónico temprano. Posteriormente en la vida, la muerte celular es un mecanismo predeterminado a través del cual se remueven células potencialmente peligrosas (por ejemplo, células que llevan defectos cancerosos). Varias trayectorias apoptóticas han sido no cubiertas, y una de las más importantes involucra la familia de proteínas Bcl-2, las cuales son reguladores clave de la trayectoria mitocondrial de apoptosis (también llamada "intrínseca"). Ver, Danial, N.N. y Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Los dominios de homología estructural BH1, BH2, BH3 y BH4 son característicos de esta familia de proteínas. La familia de proteínas Bcl-2 además puede ser clasificada en tres sub-familias dependiendo de cuántos de los dominios de homología contiene cada proteína y de su actividad biológica (es decir, tiene función pro- o anti-apoptótica).
El primer sub-grupo contiene proteínas que tiene 4 dominios de homología, es decir, BH1, BH2, BH3 y BH4. Su efecto general es anti-apoptótico, que es preservar a una célula de empezar un proceso de muerte celular. Las proteínas tales como, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 y Bf I- 1 /A 1 son miembros de este primer sub-grupo. Las proteínas que pertenecen al segundo sub-grupo contienen los tres dominios de homología BH1, BH2 y BH3, y tienen un efecto pro-apoptótico. Las dos proteínas representativas principales de este segundo sub-grupo son Bax y Bak. Finalmente, el tercer sub-grupo está compuesto de proteínas que contienen solamente el dominio BH3 y los miembros de este sub-grupo usualmente se denominan como "proteínas de solo BH3". Su efecto biológico en la célula es pro-apoptótico. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma son ejemplos de esta sub-familia de proteínas. El mecanismo exacto a través del cual la familia de proteínas Bcl-2 regula la muerte celular aún no es completamente conocido y el entendimiento de este mecanismo es un área activa de investigación en la comunidad científica. En una hipótesis de regulación de muerte celular a través de la familia de proteínas Bcl-2, solo las proteínas BH3 además se categorizan ya sea como proteínas "activadoras" (por ejemplo, Bim y Bid) o "sensibilizadoras" (por ejemplo, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma) dependiendo de su función reguladora.
La clave para homeóstasis de tejido está logrando el equilibrio delicado en las interacciones entre los tres subgrupos de proteína en células. Estudios recientes han tratado de elucidar los mecanismos a través de los cuales los subgrupos pro-apoptóticos y anti-apoptóticos de las proteínas de la familia Bcl-2 interactúan para permitir que una célula experimente muerte celular programada. Después de recibir señales intra- o extracelulares en las células, ocurre la activación de pos-traslación o de transcripción solo de proteínas BH3. Las proteínas solo de BH3 son los inductores principales de una cascada apoptótica que incluye, como un paso, la activación de las proteínas pro-apoptóticas, Bax y Bak, en la membrana mitocondrial en células. Después de la activación de Bax y/o Bak que tanto se anclaron anteriormente a la membrana mitocondrial o emigraron a este membrana, Bax y/o Bak realizan oligomerización para dar como resultado la permeabilización de membrana externa mitocondrial (MOMP), la liberación del citocromo C, y la activación corriente debajo de caspasas efectoras, para finalmente dar como resultado la apoptosis celular. Algunos investigadores proponen la hipótesis de que ciertas proteínas de solo BH3 (por ejemplo, Puma, Bim, Bid) son "activadoras" ya que estas proteínas directamente se acoplan a proteínas pro-apoptóticas, Bax y Bak, para iniciar la MOMP, mientras otras proteínas de solo BH3 (por ejemplo, Bad, Bik y Noxa) son "sensibilizadores" e inducen la oligomerización de Bax y Bak indirectamente al unir proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, cl-1) y desplazando y "liberando" las proteínas de solo BH3 "activadoras", las cuales subsecuentemente se unen a y activan proteínas pro-apoptóticas (por ejemplo, Bax, Bak) para inducir muerte celular. Otros investigadores sugieren que las proteínas anti-apoptóticas acoplan y secuestran Bax y Bak directamente y todas las proteínas de solo BH3 regulan esta interacción a través de unión a proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) lo cual da como resultado la liberación de Bax y Bak. Ver, Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Aunque las interacciones exactas a través de las cuales las proteínas anti- y pro-apoptóticas de la familia Bcl-2 regulan la apoptosis permanecen bajo debate, existe una gran conciencia de evidencia científica para mostrar que los compuestos que inhiben la unión de proteínas de solo BH3 a proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 promueven apoptosis en células.
Las trayectorias apoptóticas des-reguladas han sido implicadas en la patología de muchas enfermedades importantes tales como condiciones neurodegenerativas (apoptosis sobre-regulada), tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas (apoptosis sub-regulada) tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes y condiciones pro-trombóticas.
En un aspecto, la implicación de que la apoptosis sub-regulada (y más particularmente la familia Bcl-2 de proteínas) esté involucrada en el inicio de malignidad cancerosa ha revelado una forma novedosa de activar esta enfermedad aún elusiva. La investigación ha mostrado, por ejemplo, que las proteínas anti-apoptóticas, Bcl-2 y Bcl-xL, son sobre-expresadas en muchos tipos de cáncer. Ver, Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. ef al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; y Amundson, S.A. ef al. Cáncer Research (2000) 60, 6101-6110. El efecto de esta des-regulación es la supervivencia de células alteradas, las cuales, de otra manera, podrían haber experimentado apoptosis en condiciones normales. Se cree que la repetición de estos defectos asociados con proliferación regulada de manera deficiente puede ser el punto de inicio de evolución cancerosa. Además, la investigación ha mostrado que las proteínas de solo BH3 pueden actuar como supresores de tumor cuando se expresan en animales enfermos.
Estos hallazgos así como numerosos otros han hecho posible la emergencia de nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos que tienen como objetivo el cáncer. Si una pequeña molécula que puede imitar el efecto de proteínas de solo BH3 fuera capaz de entrar a la célula y superar la sobre-expresión de proteína anti-apoptótica, entonces puede ser posible restablecer el proceso apoptótico. Esta estrategia puede tener la ventaja de que puede aliviar el problema de resistencia a fármacos, el cual usualmente es una consecuencia de una des-regulación apoptotica (supervivencia anormal).
Los in estigadores también han demostrado que las plaquetas también contienen la maquinaria apoptotica necesaria (por ejemplo, Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citocromo c, caspasa-9, caspasa-3 y APAF-1) para ejecutar la muerte celular programada a través de la trayectoria apoptotica intrínseca. Aunque la producción de plaquetas en circulación es un proceso fisiológico normal, un número de enfermedades en causado o exacerbado por un exceso de, o activación no deseada de, plaquetas. Lo anterior sugiere que agentes terapéuticos capaces de inhibir proteínas anti-apoptóticas en plaquetas y reducir el número de plaquetas en mamíferos pueden ser útiles para tratar condiciones pro-trombóticas y enfermedades que se caracterizan por un exceso de, o activación no deseada de, plaquetas.
Se ha desarrollado una clase de miméticos de proteína de solo BH3 de molécula pequeña, es decir, ABT-737 y ABT-263, que se unen fuertemente a un subgrupo de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas incluyendo Bcl-2, Bcl-w y Bcl-xL, pero solo débilmente a Mcl-1 y A1, y exhibe citotoxicidad basada en mecanismo. Estos compuestos fueron probados en estudios con animales y demostraron actividad citotóxica en ciertos modelos de xenoinjerto como agentes individuales, así como mejoraron los efectos de un número de agentes quimioterapéuticos en otros modelos de xenoinjerto cuando se utilizaron en una combinación. Ver, Tse, C. ef al. Cáncer Res (2008) 68, 3421-3428; y van Delft, M.F. ef al. Cáncer Cell (2006) 10, 389-399. Estos estudios in vivo sugieren la utilidad potencial de inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas para el tratamiento de enfermedades que involucran una trayectoria apoptótica des-regulada.
Los niveles de expresión natural de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas varían en diferentes tipos de célula. Por ejemplo, en plaquetas jóvenes, la proteína Bcl-xL es altamente expresada y juega un papel importante en la regulación de muerte celular (vida útil) de plaquetas. También, en ciertos tipos de célula cancerosa, la supervivencia de células cancerosas se atribuye a la des-regulación de la trayectoria apoptótica causada por la sobre-expresión de uno o más miembros de la familia de proteína Bcl-2 anti-apoptótica. En vista del papel importante para la familia Bcl-2 de proteínas para regular la apoptosis tanto en células cancerosas como normales (es decir, no cancerosas), y la variabilidad de tipo de inter-célula reconocida de la expresión de la proteína de la familia Bcl-2, es ventajoso tener un inhibidor de molécula pequeña que selectiva tenga por objetivo y de preferencia se una a un tipo o un subgrupo de proteína(s) Bcl-2 anti-apoptótica, por ejemplo, a un miembro de la familia Bcl-2 anti-apoptótico que sobre-expresa en cierto tipo de cáncer. Dicho compuesto selectivo también puede conferir ciertas ventajas en el establecimiento clínico, al proporcionar, por ejemplo, la flexibilidad de seleccionar un régimen de dosificación, un efecto redujo tóxico en el objetivo en células normales, entre otros (por ejemplo, la linfopenia ha sido observada en ratones deficientes de Bcl-2). Ver, Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.
En vista délo anterior, existe la necesidad en la técnica de terapéuticos de molécula pequeña que puedan selectivamente inhibir la actividad de un tipo o un subgrupo de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, por ejemplo, de una proteína anti-apoptótica Bcl-xL. La presente invención satisface al menos esta necesidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos tienen la Fórmula (I): Fórmula I en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR5R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s- R6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R , OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8 OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8 NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2 NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2 C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8 C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l S02NHR8, S02N(R8)2 CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 0R NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R NR 0C( = NCN)NR10R11, N R 1 °S(0)2N R1 °R 1 , S(0)2R9, S(0)2 N R 1 °R 1 , N(R10)S(O)2R NR10C( = NR11)NR10R C( = S)NR10R C( = NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR 2R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R 5)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R1S, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, N R15C(0)OR 15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R 5)2, NR15C(0)NHR15, N R15C (O) N( R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R 5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR 5S02R15, S02NH2, S02NHR15, SOzN(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR 6, SR 6, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR 6C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHSOzR16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR15, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 f e n i I o ; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2),. 4-fenilo; o R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R 3, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R 6 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es O, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1 , o 2.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazin¡lo, los cuales opcionalmente están substituidos con uno, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo, y X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales opcionalmente están substituidos con uno, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo, y X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 , 2- a] pi razi n i I o , o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales opcionalmente están substituidos con uno, dos, tres o cuatro R4.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo; y Z1 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo; y Z1 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo; L1 es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo; L es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2.
En otra modalidad, de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo o triazolilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r-, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2N R6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y ( CR6R7)S-S(0)2NR5A -(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0; RSA se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
Aún otra modalidad se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (I), seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[3,5-dimetil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzo tiazol-2- ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dirnetiltriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico ácido; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H )- i l]-3-( 1 -{[3-h id roxit ri ciclo [3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- ( 1 -{[3-metox ¡triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -il] metil}-1H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}- H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i l]-3-{ 1 -[(3 , 5 , 7-t ri m etiltri ci clo[3.3.1.13,7]dec-1-il)metil]-1H-pirazol-4-¡l}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3-bromotriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il] metil}-1H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo[3.3.1.13'7]-dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmet¡l)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil- 1 - (triciclo! 3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3-(morf oli ?-4-i l)tri ciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 ( 1 H)-i l]-3-( 1 -{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 - i I] metil}-5- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1 -(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)- 1 H-pi razo l-4-il]pirid in-2-i I}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]ptridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1 H-pi razol-4-i l]-6-(2 H-tetrazol-5-i I) pi rid in-2-i l}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-4-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1- ¡lmetoxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-¡l]-3-{3-[tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetox¡] fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-ciano-2-met¡l-1 - (t r i c i c I o [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i l ] - 2 ' - ( t r i c i c I o [ 3.3.1.13'7]dec-1 -ilmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]triciclo [3.3.1.13 7]dec- 1 - il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3'-met¡l-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 -iloxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3-{ 5-ciano-1-[tri ciclo[3.3.1.13,7]dec-1-¡lmet¡l]-1H-pirazol-4-il}pir¡din-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-¡l]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinoMn-2(1H)-M]piridin-2-carboxilico; ácido 3-[5-met¡l-1-(triciclo[3.3.1.13|7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il]-3-(1 -{[3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ü]-3-(1-{[3-(1,1 -d i oxi dot i o m o rf o I i n-4- i I ) tric¡clo[3.3.1.13,7] dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1 - [2- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-1-il)etil]-1H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-1-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-1-ilrnetil)-1H-pirrol-3-¡l]-6-[(metilsulfonil)carbamoil]-piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-1-(triciclo-[3.3.1 ,13 7]dec-1 - i Imeti I)- 1 H-p i rrol-3-il]-6-[(ciclopropi Isulfon il)-carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzot i azol-2- i l)-2-{5-( 1 -{[3-m et oxi triciclo [3.3.1.13 7]dec- 1- il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(met¡lsulfonil)carbamoil]piridin- 2- il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13,7]dec-1-il] metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ii]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)carbamoil] piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)sulfonil]-carbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cloro-1 - [tr i ciclo [3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)(1 , 1-2H2)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-i I m et i I ) - 1 H-pirazo!-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]metil}-5- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid ro¡soqu¡nolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[tric¡clo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡lamino] fe nil}p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoi!)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡lsulfanil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] -3- [ 5- m et i I - 1 - (tr i ciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidro¡soquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilsulfamo¡l]fenil} piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoqu¡nolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13,7]d ec- 1-¡lcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]m et i I }- 1 H-p i razol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1- ilcarbamoil]fenil} piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]amino}fenil)pir¡din-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoxietil)triciclo[3.3.1.13 7] dec-2-il]metil}- 1H-p¡razol-4-¡l)p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(trie icio [3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-ciano-3-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilsulfonil)fenil] piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d i h i d r o i s o q u i n o I í n - 2 ( 1 H)-il]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]triciclo [3.3.1.13,7] dec-1-il}metil)-5-met¡l-1H-pirazol-4-¡l]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]carbamoil}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoxi] ciclooctil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]dec- 1- ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazoi-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5l4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-met¡l-3-[metil(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilcarbonil)amino]fenil}piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7]dec- 2- il]sulfamoil}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-c¡ano-2-met¡l-1-[(3-metil-2-oxatric¡clo[3.3.1.13,7]dec-1-¡l)met-1H-p¡rrol-3-il}p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(tr¡c¡clo[3.3.1.13'7]dec-1 -ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; 2-{6-[(metilsulfonil)carbamo¡l]-5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13i7]dec-1-ilamino)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(¡midazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1 - ( t r i c i c I o [3.3.1.13 7]dec-1 - i I m et i I ) - 1 H- irazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)metil]-5- metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-¡l]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxí} triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(met¡lsulfonil)triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il]-3-[1 - ({ 3, 5-dimetil-7-[2-(met ¡lamino) etoxi] triciclo [3.3.1.13,7]dec-1 - i I }m et i I ) - 5 - m e t i I - 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- ( 5- m e t i I - 1 -{[3-(2-{2-[2-(meti lamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -i I] m eti I}- 1 H-pirazol-4-il) piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2 (1H)-il]-3-[1-({8-[(benciloxi)carbonil]-8-azabi ciclo [3.2.1]oct-3-il}metil)-1H-pi ra zol -4 -il]piridin-2- carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-¡l]-6'-oxo-1'-(triciclo[3.3.1.13'7] de c-1-ilmet ¡I)-1',6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-¡l]metil}-5-met¡l-1H-pirazol- 4-¡l)pir¡din-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos.
Otra modalidad se refiere a una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Abreviaturas y Definiciones A menos que se defina aquí otra cosa, los términos científicos y técnicos utilizados con relación a la presente invención deben tener los significados que comúnmente son entendidos por aquellos expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones aquí provistas toman precedente sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se establezca otra cosa.
Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. Con referencia al uso de las palabras "comprende" o "comprender" o "que comprende" en esta solicitud de patente (incluyendo las reivindicaciones), los Solicitantes observan que el contexto requiere otra cosa, esas palabras se utilizan en la base y el claro entendimiento de que no deben ser interpretados inclusivamente, en lugar de exclusivamente, y que los Solicitantes pretenden que cada una de esas palabras sea así interpretada al construir esta patente, incluyendo las reivindicaciones. Para una variable que ocurra más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto de la invención o cualquiera de las fórmulas de aquí, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Se permiten combinaciones de substituyentes solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables con compuestos que pueden ser aislados a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.
Se entiende que se mantienen valencias apropiadas para todas las combinaciones de la presente, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes están trazadas de izquierda a derecha.
Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, amenos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada saturado que típicamente contiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de dichos substituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, Isopropil, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, y hexilo, y similares.
El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales substituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo, y similares.
El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales substituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo, y similares.
El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo saturado cíclico (es decir, "cicloalquilo"), parcialmente saturado cíclico (es decir, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono de anillo ("átomos de anillo" son los átomos unidos conjuntamente para formar el anillo o anillos de un substituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo individual (monocíclico) o de anillo policíclico.
Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo individual, que típicamente contiene de 3 a 8 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de dichos carbociclilos de anillo individual incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclooctanilo, y fenilo. Un carbociclilo alternativamente puede ser policíclico (es decir, contener más de un anillo). Ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados, y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común de dos diferentes anillos. Ejemplos de carbociclilos espirocíclicos incluyen espiropentanilo, espiro[3.5]nonanilo, y espiro[2.5]octanilo. En un carbociclilo en puente, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Ejemplos de carbociclilos en puente incluyen biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo, y adamantanilo (tr i c i c I o [3.3.1.13,7]decanilo). En un sistema de carbociclilo de anillo fusionad, dos o más anillos pueden estar fusionados conjuntamente, de manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de dos o tres carbociclilos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo, y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser un anillo de carbono individual, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo y más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquilos de anillo individual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, y ciclooctanilo. Un cicloalquilo alternativamente puede ser policíclico o contener más de un anillo. Ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados y espirocíclicos. Ejemplos de cicloalquilos en puente incluyen adamantanilo (triciclo[3.3.1.13,7]decanilo), y biciclo[3.1.1 Jheptanilo.
El término "cicloalquilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo de C3-C7" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo cíclico parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Un cicloalquenilo puede ser un anillo de carbono individual, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo y más típicamente de 4 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquenilos de anillo individual incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Un cicloalquenilo alternativamente puede ser policíclico o contener más de un anillo. Ejemplos de cicloalquenilos policíclicos incluyen carbociclilos en puente, fusionados, y espirocíclicos. Ejemplos de cicloalquenilos en puente incluyen biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo.
El término "cicloalquenilo de "Cx-Cy" significa un sistema de anillo cicloalquenilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquenilo de C4-C7" significa un sistema de anillo cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono.
El término "arilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono de anillo. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). En el caso de anillos aromáticos policíclicos, solo un anillo del sistema policíclico se requiere que sea ¡nsaturado mientras que el anillo(s) restante puede ser saturado, parcialmente saturado o ¡nsaturado. Ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo, y tetrahidronaptilo.
El término "arileno" significa un areno divalente.
El término "fenileno significa un benceno divalente.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un substituyente (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilo) está indicado por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de Ci-C6" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Se ilustra además, "cicloalquilo de C3-C8" que significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo.
El término "alquilo de Cx.y de cadena ramificada" significa un substituyente hidrocarbilo saturado que contiene de x a y carbonos, en donde la unión ocurre a través de un radical dialquilo de carbono trivalente, o trialquilo tetravalente. Ejemplos de dichos substituyentes incluyen isopentanilo (pentan-3-ilo), neopentanilo (2,2-dimetilpropan-2-ilo), heptan-4-ilo, y 2,6-dimetilheptan-4-ilo.
El término "alquilo de C3-n de cadena ramificada" significa un substituyente hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 11 carbonos, en donde la unión ocurre a través de un radical dialquilo de carbono trivalente, o trialquilo tetravalente.
El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical hidrógeno, y puede ser representado como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -OH.
El término "carboxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical flúor (el cual puede ser representado como -F), radical cloro (el cual puede ser representado como -Cl), radical bromo (el cual puede ser representado como -Br), o radical yodo (el cual puede ser representado como -I).
Si un substituyente se describe como siendo "substituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar del radical hidrógeno en un carbono o nitrógeno del substituyente. De esta manera, por ejemplo, un substituyente alquilo substituido es un substituyente alquilo en el cual al menos un radical que no es hidrógeno está en lugar de un radical hidrógeno en el substituyente alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo es alquilo substituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es alquilo substituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer que si hay más de una substitución en un substituyente, cada radical que no es hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que indique otra cosa).
Si un substituyente se describe como siendo "opcionalmente substituido", el substituyente puede ser ya sea (1) no substituido o (2) substituido. Si un substituyente se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno, ese substituyente puede ser ya sea (1) no substituido; o (2) substituido por hasta ese número particular de radicales que no son hidrógeno por hasta el número máximo de posiciones substituibles en el substituyente, cualquiera es menor. De esta manera, por ejemplo, si un substituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente substituido con hasta 3 radicales que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones substituibles podría ser opcionalmente substituido por hasta tantos radicales que no son hidrógeno como el heteroarilo tenga posiciones substituibles. Para ilustrar, el tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición substituible) podría ser opcionalmente substituido con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar más, si un amino-nitrógeno se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, entonces un amino-nitrógeno primario será opcionalmente substituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, mientras que un amino-nitrógeno secundario será opcionalmente substituido con hasta solo 1 radical que no es hidrógeno.
Esta solicitud de patente utiliza los términos "substituyente" y "radical" intercambiablemente.
El prefijo "halo" indica que el substituyente al cual el prefijo está unido está substituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un substituyente alquilo en el cual al menos un radical hidrógeno es reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un substituyente es substituido por más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique otra cosa).
El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual el prefijo está unido es reemplazado con radicales halógeno independientemente seleccionado, es decir, cada radical hidrógeno en el substituyente es reemplazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. De esta manera, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual el prefijo está unido con un radical flúor. Para ilustrar, el término "perfluoroalquilo" significa un substituyente alquilo, en donde un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno.
El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa ( = 0).
El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente éter, y puede ser representado como -0-.
El término "hidroxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquilo-OH.
El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquilo-NH2.
El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Ejemplos de dicho s ubstituyente i ncluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo.
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo-NH2.
El término "alquloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-carbociclilo.
Similarmente, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
Similarmente, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-a!quíl-neterociclilo.
El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-carbociclilo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo." El término "tio" o "tía" (solo o en combinación con otro término(s)) significa el reemplazo por un radical azufre, es decir, un substituyente tiaéter significa un substituyente éter, en donde un átomo de azufre divalente está en lugar del átomo de oxígeno éter. Dicho substituyente puede ser representado como -S-. Por ejemplo, "alquil-tio-alquM" significa alquil-S-alquil (alquil-sulfanil-alquil).
El término "tiol" o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente sulfhidrilo, y puede ser representado como -SH.
El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho substituyente puede ser representado como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-.
El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-NH2- El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-.
El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa una estructura de anillo saturada (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (es decir, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturada (es decir, "heteroarilo") conteniendo un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un átomo heterogéneo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), el resto de los átomos de anillo seleccionándose independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de anillo individual (monocíclico) o policíclica.
Un heterociclilo puede ser un anillo individual, el cual típicamente contiene de 3 a 7 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de heterociclilos de anillo individual incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrof uranilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, ¡midazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatríazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1 ,3,4-dioxazolilo), 1 ,4-dioxanilo, dioxotiomorfolinilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (1 ,2-diazinilo), pirimidinilo (1 , 3-d i azi ni lo) , o pirazinilo (1 ,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluyendo 1,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, y 1 ,2, 3-triazinilo)), oxazinilo (incluyendo 1 ,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1 ,2,4-oxatiazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluyendo 1 , 2, 3-oxad iazi n i lo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, o 1 ,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, piridonilo (incluyendo pirid-2(1 H)-onilo y pirid-4(1 H)-onilo), furan-2(5H)-onilo, pirimidonilo (incluyendo piramid-2(1 H)-onilo y piramid-4(3H)-onilo), oxazol-2(3H)-onilo, 1 /-/-imidazol-2(3 -/)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, y pirazin-2(1 H)-onilo.
Un heterociclilo alternativamente puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos en puente, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común para dos diferentes anillos. En un heterociclilo en puente, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Ejemplos de heterociclilos en puente incluyen 2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]decano. En un heterociclilo de anillo fusionado, dos o más anillos pueden ser fusionados conjuntamente, de manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado conteniendo dos o tres anillos incluyen imidazopirazinilo (incluyendo imidazo[1 , 2 -a] p i r azi n i I o) , imidazopiridinilo (incluyendo imidazo[1,2-ajpiridinilo), imidazopiridazinilo (incluyendo imidazo[1,2-bjpiridazinilo), tiazolopiridinilo (incluyendo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, y tiazolo[4,5-cjpiridinilo), indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinol¡zin¡lo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3-b]-piridinilo), y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos fusionados con benzo, tales como dihidrocromenilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, i s o i n d o I i I o (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (1 -benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo)) , ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (1,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluyendo cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinilo, o 3, 1 ,4-benzoxazinilo), benzo[d]tiazolilo, y benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo o 1 ,4-benzisoxazinilo).
El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo saturado.
El término "heterocicloalquilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heterocicloalquilo de C3-C7" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de anillo.
El término "heterocicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo parcialmente saturado.
El término "heterocicloalquenilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heterocicloalquenilo de C3-C7" significa un sistema de anillo heterocicloalquenilo que contiene de 3 a 7 átomos de anillo.
El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo individual o 2 o 3 anillos fusionados. Ejemplos de heteroarilos incluyen substituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo; substituyentes de 5 miembros tales como triazolilo, pirrolilo, ¡midazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo y isotiazolilo; substituyentes de anillo fusionado de 6/5 miembros tales como imidazopirazinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-a]pirazinilo) imidazopiridinilo (incluyendo ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo), imidazopiridazinilo (incluyendo imidazo[1 ,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluyendo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-bjpiridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, y tiazolo[4, 5-c]piridinilo), benzo[d]tiazolilo, benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antraniloilo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, y benzoxazinilo. Los heteroarilos también pueden se heterociclos que tienen contribuidores de resonancia aromáticos (4N + 2 pi electrón) tales como piridonilo (incluyendo p i r i d - 2 ( 1 H)-onilo y pirid-4(1 H)-onilo), pirimidonilo (incluyendo piramid-2(1 H)-onilo y piramid-4(3H)-onilo), piridazin-3(2/-/)-onilo y pirazin-2(1 H)-onilo.
El término "heteroarilo de Cx-Cy" significa un sistema de anillo heteroarilo conteniendo de x a y átomos de anillo. Por ejemplo, "heteroarilo de C5-C6" significa un sistema de anillo heteroarilo que contiene de 5 a 6 átomos de anillo.
El término "heteroarileno" significa un heteroareno divalente. Un prefijo unido a un substituyente de componentes múltiples solo se aplica al primer componente. Para ilustrar, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el prefijo (- -06 en el d-Ce-alquilcicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C,-C6 no describe el componente cicloalquilo. Para ¡lustrar más, el prefijo "halógeno" en el haloalquiloxialquilo indica que solo el componente alquiloxi del substituyente alquiloxialquilo está substituido con uno o más radicales halógeno. Si la substitución halógeno alternativamente o además puede ocurrir en el componente alquilo, el substituyente más bien puede ser descrito como "alquiloxialquilo substituido por halógeno" en lugar de "haloaquiloxialquilo". Y finalmente, si la substitución halógeno solo puede ocurrir en el componente alquilo, el substituyente más bien puede ser descrito como "alquiloxihaloalquilo".
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
Los términos "prevenir", "que previenen" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes u obstaculizan a un sujeto de adquirir una enfermedad. Como se utiliza aquí, "prevenir", "que previenen" y "prevención" también incluyen retrasar el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad del compuesto que es administrado suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar a cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se está tratando.
El término "modular" se refiere a la habilidad de un compuesto para incrementar o reducir la función, o actividad, de una cinasa. "Modulación", como se utiliza aquí en sus varias formas, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen a, parcial o totalmente bloquean la estimulación, disminuyen, evitan, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan de manera descendente la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilizan o regulan de manera ascendente la transducción de señal.
El término "composición" como se utiliza aquí, pretende abarcar un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto, el cual de cómo resultado, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es dañino al receptor del mismo.
El término "sujeto" como se define aquí incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, borregos, ovejas, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "grupo protector NH", como se utiliza aquí, significa trido roetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ter-amiloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)bencilxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-n itrof en i Itio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, ?,?-dlmetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilo-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilc¡clohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "gripo protector C(0)OH", como se utiliza aquí, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, n- butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifen¡l)met¡lo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrah¡dropiranil 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilosilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilosilil)etoximetilo, benziloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1 , 1 -dimetilo-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, a I i I o , tri metí Is i I i lo , trietilsililo, trüsopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, d if e n i I m et i I si M I o , y ter-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector OH o SH", como se utiliza aquí, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alliloxicarbonilo , S-bencílotiocarbonilo, 4-etoxi-1 -naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, ter-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxieti lo , metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, trMsopropilsMNo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ter-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos En los compuestos de la presente pueden existir isómeros geométricos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa substituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa substituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno según determinado por las Reglas de Prioridad Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los substituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo algunas veces se designan como siendo de la configuración cis o trans.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se define por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad superior, de preferencia un exceso de aproximadamente 85%-90%, de preferencia un exceso de aproximadamente 95%-99%, y muy preferiblemente un exceso de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos Enriquecidos o Marcados con Isótopo Los compuestos de esta invención pueden existir en la forma de marcados con o enriquecidos con isótopo que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 25l. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopo contienen los isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención pueden ser preparados a través de métodos generales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo pueden ser convenientemente preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos aquí descritos y Esquemas substituyendo un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno por deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J ef al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones de PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes de E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorpora aquí para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención pueden ser utilizados como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-xL en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos a través de la evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto parental marcado con un no isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto parental prueban ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen un isótopo no radioactivo, tales como fármacos deuterados llamados "fármacos pesados" pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bcl-xL. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por arriba de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, aproximadamente 100% molar. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado ha sido efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que un reemplazo agudo de tanto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no ocasiona toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
La marcación con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la substitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática alentará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Los grupos adecuados para X, Y1, L1, Y2, Z\ R1, R2, R3, m, n, y p en los compuestos de la Fórmula (I) son independientemente seleccionados. Las modalidades descritas de la presente invención pueden ser combinadas. Dicha combinación se contempla y está dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las modalidades para cualquiera de X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p pueden ser combinadas con modalidades definidas para cualquiera otro de X, Y1, L1, Y2, Z R1, R2, R3, m, n, y P- Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de sus profármacos, los cuales son útiles como inhibidores de proteína Bcl-xL anti- apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (I): Fórmula I en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, 0C(O)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R6, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, N R1 °C(0) N R1 °R11 , OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR,0)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, N R °S(0)2N R °R 1 , S(0)2R9, S(0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C ( = S) N R °R , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z se selecciona del grupo que consiste de: R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR 2, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR 2C(0)R13, NR1ZS(0)2R14, NR 2S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R 4; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2l NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR1 C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR 5S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR 6, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR 6S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, IMHC(0)N(R16)2, NR 6C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R 6)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquílo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquílo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquílo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es O, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (I), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (I), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (I), n es 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (I), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con un, dos, tres o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, t i a zo I o [4 , 5 -c] p i r i d i n i lo , imidazo[1,2-a]piridiriilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están no substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridin¡lo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, imidazo[1 , 2 - a] p i raz i n i I o , o imidazo[1 , 2- b] p i r id az i n i f o , los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo [ 1 , 2-a ] pi rid i n i I o, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4, 5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpirídinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]p¡ridinilo, tiazolo[5,4- c] piridin ilo , tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4, 5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula ( I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR 2 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (I), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (I), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = N OR1 °) N R1 °R11 , NR 0C( = NCN)NR10R11, N R 0S(O)2N R10 R11 , S(0)2R9, S (0)2N R1 °R 11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11 , C( = NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (I), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (I), Z es: En otra modalidad de la Fórmula (I), Z1 En una modalidad de la Fórmula (I), Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)N R5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br y I. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 e s fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente el fenileno y heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono representados por Y1 están opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; en donde el fenileno y heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono representados por Y1 están opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, o fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, o triazolilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es piridinilo o fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, o fenilo; en donde el pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, y fenilo representados por Y1 están opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, o fenilo; en donde el pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, y fenilo representados por Y1 están opcionalmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R6, CN, F, Cl, Br, e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En la modalidad de la Fórmula (I), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)S-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R )s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; e Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 e stá opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)N R8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (I), L es (CR6R7)q; e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (I), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1, R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (I), X es heteroarilo; Y2 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl. Br, e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NRSAC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z se selecciona del grupo que consiste de: R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; R8, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R16 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 o 2; s es 0; r es 0 o 1 ; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es O, 1 , o 2 ; y p es 0.
Aún más otra modalidad se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[tri ciclo [3.3.1.13|7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-¡l}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-[3, 5-d i met il- 1 -(tricic lo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-1H-p¡razol-4-il)pirid¡n-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(3,5, 7-trimetilt ri ciclo [3.3.1.13 7]dec-1-¡l)metil]-1H-pirazol-4-il}p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-('1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(triciclo [3.3.1.13 7] de c-2 - i I m et i I) - 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-b rom otriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oxa triciclo [3.3.1.13,r] de c-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(tri ciclo [3.3.1.13'7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1 -{ [3 - ( m o rf o I i n -4-i I ) t ri ci el o [ 3.3.1.13 7] dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-¡l]met¡l}-5-metil-1H-pirazol-4-il)p¡r¡d¡n-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-met i 1-1 -(triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13|7]dec-1-ilmetil)-1 H-pi razol-4-i l]-6-(2 H-tetrazol-5-i I ) p i rid i ?-2-i I}- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-4-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoxi]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih?droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetoxi]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 -ilmetoxi] fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxilico; ácido 3-[5-metil-1 -(tri cicl o [3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)- 1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-il]p¡r¡d¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoxi)-3,4'-b¡p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[1 - ({3-[2-(m o rf o I i ?-4-i l)etoxi]t rici cío [3.3.1.13,7]dec-1-il}nnetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 -iloxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-cian o-1 - [triciclo [3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-m etil-1 - (tri ciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmet i I ) - 1 H - p i razol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-m etil-1 -(triciclo [3.3.1.13 7]dec- 1 -i Imetil)- 1 H-pi razol- 4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(1 , 1 - dioxidotiomorfolin-4-il) triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 - i I] m eti I}- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1-[2-(triciclo [3.3.1.137]dec-1 - il)etil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxilico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-1 -(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -i I metí I )- 1 H-pirro I-3- i l]-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}- 1,2,3, 4-tet ra hidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-1 -(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec- 1- il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin- 2- il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.137]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)carbamoil] piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec- 1 -i I] m eti l}-5-meti I- 1 H-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)sulfonil] carbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 , 3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoM]-5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-cloro-1-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -Mmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 - (t ri c i c I o [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)(1 , 1 -2H2)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; 6-[8-(1,3-benzotiazo!-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico ácido; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 - ilsulfanil]fenil}pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-met¡l-1 - (t ri ci el o [ 3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡lcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilsulfamoil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-met il-3-{metil [triciclo[ 3.3.1.13' 7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - il]metil}-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilcarbamoil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoxietil)triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-¡lmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[2-ciano-3-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo[3.3.1.13 7]dec- 2-¡l]carbamoil}fen¡l)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoxi] ciclooctil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13 7] de c- 1- ilmetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol- 4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilcarbonil)amino]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7] dec- 2- il]sulfamoil}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1-[(3-metil-2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)me-1H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxíNco; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 - (trie i el o [3.3.1.13 7]dec-1 -¡lmet¡l)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.137]dec-1-ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; 2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilamino)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-M]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1 - ( t r i ci c I o [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-i!]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoxiesp¡ro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi} triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(metilsulfonil)tric¡clo [3.3.1.13,7]dec-1 - il]metil}-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoxi] triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 - i I }m et i I ) - 5- m e t i I - 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil- 1 -{[3-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)tr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -i I ] m eti I }- 1 H-pirazol-4-il) piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-6'-oxo-1 '-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1',6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pi ra zol-4-¡l)piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (II): Fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); R* es como se describe aquí para los substítuyentes en Y1, y o es 0, 1, 2, o 3.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (II): Fórmula (II) en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 14 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2 8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, N R1 °C(0) N R1 °R1 , OC(O)NR10R11, NR 0C(O)OR9, C( = NOR1 °) N R1 °R 1 , NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R1 °R 1 , S(0)2R9, S (0)2 N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR1 )NR 0R11, C ( = S) N R1 °R1 , C( = NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o Z se selecciona del grupo que consiste de R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R 4; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR 5, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR 5C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, N R15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R 5)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arito, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR S, S02N(R 6)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, o R12 y R 4, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R 5 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o es 0, 1, 2, o 3; y p es 0, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (II), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0, 1, o 2; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (II), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual e stá no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual e stá substituido con d os R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piraz¡nilo, o imidazo[1 , 2- b] p i ri d az i n i I o, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4, 5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]p¡ridinilo, tiazolo[4,5-b] p¡ridinilo, ¡m¡dazo[1 ,2-a]pirazin¡lo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinílo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridinilo, tiazolo[4, 5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 , 2-b]pi ridazi nilo , los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5, 4- cjpiridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es C I , F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (II), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (II), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11 , NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R1 °R1 , S(0)2R9, S (0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR1 )NR10R11, C ( = S) N R1 °R11 , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (II), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (II), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (II), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (II), En una modalidad de la Fórmula (II), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(O) N H R5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)N R5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, 2, o 3; y R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1, o 2; y R es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1 ; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1; y Rx es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), o es 1; Rx es es R5; y R5 es CH3.
En una modalidad de la Fórmula (II), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenllo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, C0(O)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (ll), L 1 e s (CR6R7)q: e Y2 s e selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (II), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (II), X es heteroarilo; R*, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I; L se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcíonalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R 6, 0R1S, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R16 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , o 2; s es 0; r es 0, o 1 ; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es 0, 1 , o 2; o es 0, 1 , o 2; y p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (II) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1- [2 -(triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 - il)etil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; N-(1 , 3-benzot i azol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-met i 1-1 - (triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil) carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- carboxamida; N-(1, 3- benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-1-( triciclo [3.3.1.13|7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il]-6-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-ciano-1-{[3-metoxitriciclo [3.3.1.1377]dec-1 - i I] m et i I }- 2-metil-1 H-pirrol-3-il)piridin-2- carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(2-oxatriciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1-[(3-metil-2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil-1H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos Fórmula (III): Fórmula (III) y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L , Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); R es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (III): Fórmula (III) en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHRs, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S- 0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 14 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR 0C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 0R11, NR10C(O)OR9, C( = ÑOR1 °) N R1 °R1 , NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R °R 1 , S(0)2R9, S (0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR 1)NR10R11, C( = S) N R1 °R11 , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniio de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, N R12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R 4; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR 5S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, N R16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR18C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R 0 y R1 , o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R 5 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o es 0, 1, 2, o 3; y p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (III), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (III), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (III), n es 0, 1, o 2; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (III), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es C I , F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazin¡lo, o imidazo[1 ,2-b]piridaz¡nilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (MI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazofl, 2-aJpiridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 , 2-a] pi razi n i lo , o imidazo[1 , 2 - b] p ¡ r id az i n i I o , los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]píridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[.d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] pi rid i n i I o , tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 , 2-a] pi razi n i lo , o imidazo[1 , 2 - b ] p i r i d a z i n i I o , los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirid¡nilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5- b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazin¡lo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (III), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R 4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (III), Z se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR 0R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R1 °R11 , S(0)2R9, S (0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C ( = S) N R1 °R11 , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (III), Z1 En otra modalidad de la Fórmula (III), Z es En otra modalidad de la Fórmula (III), Z1 es otra modalidad de la Fórmula (III), En una modalidad de la Fórmula (III), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 0, 1, o. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; y R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1, o 2; y Rx es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1; y R es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), o es 1; Rx es es R5; y R5 es CH3.
En una modalidad de la Fórmula (III), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)P, (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2N R6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)S-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (III), L1 es (CR6R7)q: e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cícloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (III), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cícloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (III), X es heteroarilo; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I; L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; RB, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 6, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R16 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , o 2; s es 0; r es 0, o 1 ; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es 0, 1, o 2; o es 0, 1 , o 2; y p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (III) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[3,5-dimetil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H )-il]-3-[5-met i 1-1 -(triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-n]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{ [3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-1H-p¡razol-4-¡l)pir¡din-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1 H)-il]-3-{1 -[(3,5,7-trimetiltr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1-¡l)metil]-1H-pirazol-4-il}pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-bromotriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - il] metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il] metil }-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oxa triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-4,4- dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(morfolin-4-il)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il] metil}-5-met¡l-1 H-p¡razol-4-il)pirid¡n-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -i I met i I)- 1 H-pirazol-4-il]pirid¡n-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-{5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidro¡soqu¡nolin-2(1 H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 - ({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]triciclo [3.3.1.13,7]dec-1-il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cian o-1- [triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13· 7] d e c- 1 - i I met i I ) - 1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3, 5-dimetiltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡l]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡rid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1 137]dec- 1- il]metil}-5-metil-1H-p¡razol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin- 2- il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1 ,13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)carbamoil] piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzot iazol-2-il)-2-[5-( 1 -{[3-metox ¡triciclo [3.3.1.13'7]d ec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)sulfonil] carbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-(1-{[3-metoxitr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot iazol-2-ilcarbamoil)-3, 4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cloro-1 -[triciclo [3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciclo[3.3.1.3 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)(1 , 1 -2H2)-3,4-d¡h¡droisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- [ 5- m et i I- 1 -(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13 7] dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pira2ol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciclo [3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahídro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)tr¡ciclo-[3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2- carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoxietil)triciclo[3.3.1.13·7] dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxllico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-i l]-3-[5-met i 1-1 -(triciclo [3.3.1.13 7]dec-2- ilmetil)-1H-p¡razol-4-il]p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soqu¡nolin-2(1H)-¡l]-3-[1-({3-[2-(2-metox¡etox¡)etoxi]triciclo [3.3.1.13'7]dec-1 -il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoxi] ciclooctil}metil)-1H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-l-(2-oxatriciclo[3.3.1.13]dec-1 - i I m etí I )- 1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1 ,2-a]pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; 2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13-7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1 - (triciclo[3.3.1.13]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etox¡} triciclo[3.3.1.13 7]dec- 1 -il]metil}-5-met¡ I- 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(metilsulfonil)triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-il]met¡l}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etox¡] triciclo[3.3.1.1 7]dec-1 -il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il) piridin-2-carboxílíco; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benciloxi)carbonil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico¡ ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-( 1 - 1 [3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pi ra zol-4-il)piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV): Fórmula (IV) y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); Rx es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (IV): Fórmula (IV) en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 14 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, N R1 °C(0) N R1 °R11 , OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR 0)NR10R11, NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R1 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR 0C( = NR )NR10R11, C( = S)NR 0R11, C( = NR 0)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR 2, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, N R 15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, N R15C(0) N H R15, N R15C(0)N ( R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NRiaS(0)2R1B, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR 6S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2) i -4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2) i. 4-fenilo; o R10 y R11, o R 0 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2),.4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 y R13, o R 2 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1 , 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1 , o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o es 0, 1 , 2, o 3; y p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (IV), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), n es 0, 1, o 2; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (IV), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]pirldazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o ¡midazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, ¡m¡dazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]p¡ridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, im¡dazo[1 ,2-a]p¡raz¡n¡lo, o ¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazin¡lo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazol¡lo, tiazolo[5,4-b]p¡ridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]pir¡dinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]pirid¡nilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, t¡azolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5, 4- cjpiridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R1\ NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11 , NR10C(O)OR9, C( = ÑOR1 °) N R1 °R11 , NR10C( = NCN)NR 0R11, NR10S(O)2NR10R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR 0R11 , C( = NR1°)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (IV), Z1 En otra modalidad de la Fórmula (IV), Z es En otra modalidad de la Fórmula (IV), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (IV), En una modalidad de la Fórmula (IV), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es O, o 1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1 ; y Rx s e selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y R se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx es R5 Cl, o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; y Rx es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), o es 1; Rx es es R5; y R5 es CH3.
En una modalidad de la Fórmula (IV), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)S-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), L1 es (CR6R7)q: e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y eterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (IV), X es heteroarilo; Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I; L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)P, (CR$R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z se selecciona del grupo que consiste de: R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R 6 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , o 2; s es 0; r es O, o 1; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es 0, 1 , o 2; o es 0, 1 , o 2; y p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (IV) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-M]-3-[5-metil-1 -(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -i I metí I)- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.1 7]dec- 1 -ilmetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (V): Fórmula (V) y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z , R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); Rx es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (V): Fórmula (V) en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02l F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 14 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2l C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, N R1 °C (O) N R1 °R11 , OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR1C)NR10R11 , NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S (0)2N R1 °R11 , S(0)2R9, S(0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11 , C( = NR10)NR 0R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquílo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR 5S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR 5C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR1 S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR 6, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16 OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR 6, N(R16)2, NHC(0)R16 NRieC(0)R16, NHS(0)2R16, N R16S(0)2R16, NHC(0)OR16 NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2 NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16 C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16 C(0)NR1SS02R16, S02NH2, S02NHR1S, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 fenilo; y R 0 y R 1, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R10 y R11, o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1Z y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 y R 3, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , 2, o 3; s es O, 1 , 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1 , o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6; o es 0, 1 , 2, o 3; y p es 0, 1 , o 2.
En una modalidad de la Fórmula (V), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (V), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (V), n es 0, 1, o 2; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (V), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es C I , F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, im¡dazo[1,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-aJpirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-ajpiridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, t¡azolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]p¡ridin¡lo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]p¡raz¡nilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazin¡lo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]pir¡dinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piraz¡nilo, o im¡dazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazin¡lo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (V), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (V), Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR 0C(O)OR9, C( = NOR1 °) R 1 °R 11 , NR10C( = NCN)NR10R11, NR 0S(O)2NR 0R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C ( = S) N R1 °R11 , C( = NR 0)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (V), Z1 es O XOH .
En una modalidad de la Fórmula (V), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 0, 1, 2, 3, o 4. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, 2, 3, o 4; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, 2, 3, o 4; y R , en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1, 2, 3, o 4; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1 o 2; Rx es R5 Cl, o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1; y R es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), o es 1; Rx es es R5; y R5 es CH3.
En una modalidad de la Fórmula (V), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)S-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-N ReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (V), L1 es (CR6R7)q: e Y2 s e selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (V), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (V), X es heteroarilo; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br, e I; L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterocicl i I o ; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 6, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R16 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , o 2; s es 0; r es 0, o 1 ; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es 0, 1 , o 2; o es 0, 1, o 2; y p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (V) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-4-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolln-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7] de c-1-¡lmetoxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetoxi] fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 -iloxi] fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[tr¡ cid o[3.3.1.13,7]dec-1 -¡lamino] fe nil}pir¡d¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilsulfanil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] -3-{2- m et i I - 3 - [t ri c i el o [ 3.3.1.13,7]dec-1-ilsulfamoil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilcarbamoil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13|7]dec-1 - ilmetil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[2-ciano-3-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]carbamoil}fenil)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo-[3.3.1.137]dec-1-ilcarbonil)amino]fenil}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VI): Fórmula (VI) y sales terapéuticamente aceptables, sales, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos de los mismos, en donde X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, y p s on como se describe aquí para la Fórmula (I); Rx es como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y o es 0, 1, o 2.
Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que son como inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, compuestos teniendo la Fórmula (VI): Fórmula (V) en donde: X es heteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NReA-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 14 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 14 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, N HC(O) N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR 0R11, C(0)R11, NR 0C(O)R11, N R1 °C(0)N R1 °R11 , OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R11 , NR10C( = NCN)NR10R11, N R1 °S(0)2N R1 °R11 , S(0)2R9, S (0)2 N R1 °R11 , N(R 0)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S) N R1 °R11 , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z se selecciona del grupo que consiste de R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR 2R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R 4; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R15, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR 5, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R15)2, NR15C(0)NHR15, NR15C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR 5S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R15)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)1-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i-4-fenilo; o R10 y R 1, o R 0 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i.4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, o R12 y R 4, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R 5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R 5 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , 2, o 3; s es O, 1, 2, o 3; r es O, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1, o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o es 0, 1, 2, o 3; y p es 0, 1, o 2.
En una modalidad de la Fórmula (VI), m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), n es 0, 1, o 2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), n es 0, 1, o 2; y cada R2 es independientemente deuterio o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VI), m, n, y p son 0.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con un R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales no están substituidos. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]pirid¡nilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con un R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c] piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridin¡lo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-bjpiridazinilo, los cuales están substituidos con un R4, y R4 es OR 2 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazol¡lo, t¡azolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, ¡midazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]pir¡dinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, ¡midazo[1 ,2-a]piraz¡nilo, o ¡midazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n¡lo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]pirid¡n¡lo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están substituidos con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está no substituido. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 e s independientemente OR12 o halógeno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con uno R4, y R4 es Cl, F, o metoxi. En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es benzo[d]tiazolilo, el cual está substituido con dos R4, y cada R4 es independientemente F.
En una modalidad de la Fórmula (VI), Z1 se selecciona de grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11 NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C ( = ÑOR1 °) N R1 °R11 NR10C( = NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR 0R11 , S(0)2R9, S(O)2NR10R11 N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C( = S)NR10R11 C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: En otra modalidad de la Fórmula (VI), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (VI), Z1 es En otra modalidad de la Fórmula (VI), Z1 es X?? O AN V' >o k En otra modalidad de la Fórmula (VI), H Z es En una modalidad de la Fórmula (VI), o es 0. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)N R5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1, 2, o 3; y Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de R5, CN, F, Cl, Br e I; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1 o 2; Rx es R5 o CN; y R5 es CH3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; y Rx es CN. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; y R es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), o es 1; Rx es es R5; y R5 es CH3.
En una modalidad de la Fórmula (VI), L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)S-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2, S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), L1 es (CR6R )q: e Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), X es heteroarilo; Rx, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de Rs, CN, F, Cl, Br, e I; L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, S02R8, CO(0)R8, OH, F, Cl, Br, e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; R8, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de R16, OR16, S02R16, y NHR16; Rk, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 6, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, y heterocicloalquilo; en donde el R16 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente substituido con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1 , o 2; s es 0; r es 0, o 1 ; en donde la suma de s y r es 0 o 1; m es 0; n es 0, 1 , o 2; o es 0, 1 , o 2; y p es 0.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (VI) seleccionado del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.137]dec- 1 -ilmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1 H )-i l]-3'-m et i I-2 '-(triciclo [3.3.1.13,7]dec-1-ilmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2,-[ciclooctil(metil)amino-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-¡lsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1- ¡lamino)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; y sales terapéuticamente aceptables, metabolitos, profármacos, sales de metabolitos, y sales de profármacos del mismo.
Composiciones Farmacéuticas, Terapias de Combinación, Métodos de Tratamiento, y Administración Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) y un excipiente.
Otra modalidad comprende métodos para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad comprende métodos para tratar una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos mediante procedimientos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas.
Ciertos precursores de los compuestos que pueden ser metabolizados en vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir como sales ácidas de adición, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales ácidas de adición de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos dentro de un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos se contemplan como siendo abarcados por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oralmente, osmóticamente, parenteralmente (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa o subcutáneamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente o vaginalmente.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que se va a tratar y la severidad del mismo, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) utilizado para hacer una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis individual o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de sub-múltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) para ser administrados oralmente en forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composición que comprende un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que se administrarán oftálmica u oralmente en formas de dosis líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, líposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P. o solución isotónica de cloruro de sodio, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que serán administrados rectal o vaginalmente incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se utilicen con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolítos, antimitóticos, antí-prolíferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (Acoplador de célula T b¡-específíco), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVDs, inhibidores de receptor homólogo de oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque de calor (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, micro-ARN, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa, quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasa de receptor, alcaloides de planta retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNsi), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con un o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-específicos que dirigen a las células T para atacar células cancerosas al unir simultáneamente las dos células. La célula T luego ataca la célula cancerosa objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103), y similares. Sin estar limitador por teoría, uno de los mecanismos mediante el cual las células T producen apoptosis de la célula cancerosa objetivo es a través de exocitosis de los componentes del gránulo citolítico, los cuales incluyen perforina y granzima B.
Los ARNsi son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3-, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos 2'-metoxietilo, y similares. El ARNsi puede tener longitudes (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras variables (por ejemplo, horquillas, estructuras de cadena individual/doble, abultamientos, imágenes/huecos, desigualdades) y se procesan en las células para proporcionar silencio de gen activo. Un ARNsi de estructura de cadena doble (ARNds) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada estructura de cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (colgantes). El colgante de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la estructura de cadena de sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una estructura de cadena dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los ARNsi que tienen por objeto Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263, es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1 , 1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 - il)benzo¡l)-4-(((1R)-3-(dímetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencensulfonam ida) en múltiples líneas de célula tumoral (Tse et. al, Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias ahí citadas).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprende dos o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unió multivalentes se diseñan por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión de antígeno y en general son anticuerpos de existencia no natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Dichas DVD pueden ser monoespecíf icas (es decir, capaces de unión un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera se denominan como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión de antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR involucradas en una unión de antígeno por sitio de unión de antígeno.
Los agentes de alquilación incluyen AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida, y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de receptor de tirosina cinasa específico endotelial (Tie-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 ( M M P - 2 ) de matriz, inhibidores de metaloproteinasa-9 (MMP-9) de matriz, (PDGFR) inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta, análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los anti-metabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodio, LY231514, TA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-et i n i I- 1 -ß-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5- fluorouracilo solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN®(melfalán), mercaptopurina, 6- mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirin, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de Aurora A-cinasa específicos, inhibidores de Aurora B-cinasa específicos e inhibidores de pan-Aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® ( G3139 o oblimersen (oligonucleótido antisentido con objetivo en Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4,-cloro(1,1'-b¡fenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores de receptor de ErbB2 incluyen CP-724-714, Cl- 1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dH ER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpos biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF- 101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosís incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM 1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que tiene por objetivo TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01 , GDC0145 (lexatumumabj, HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofen), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxen) y NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinosítida-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmannin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab) , ABT-869, AEE-788, ANG I OZ YM E™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalación aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecana, sobuzoxana, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos CD40-específicos, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos IGF1 R-específ icos, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno) , FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), f ormestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (f inasterida) , rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, U-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmuno-mejoradores. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-Ib) o interferón gamma- n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® ,(IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CA PATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotoxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, alfa interferón de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células tisulares para dirigirlas para tener actividad anti-tumoral e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), citosina arabinosida, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed) , TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligase incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlins, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados como sintetizadores radioactivos que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, braquiterapia, y radioterapia de fuente sellada, no sellada, y similares.
Además los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser combinados con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa) , ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I : pol i C12U, un ARN sintético), APTOS YN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreaestatina) BEC2 (mitumomab), caquectína o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterono), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina difteria fusionada a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas difteria), dacarbazina, dactinomicina, 5,6-ácido dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (escualamina lactato), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurin, EPO906 (epotilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ¡bandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5, 10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941 ), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (Vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® ( fármaco de célula a base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SO ATULI E® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn- LH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN conteniendo el gen para factor-a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivado de alcaloides de la planta celandina superior), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxana), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Datos La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes para e inhibidores de proteínas Bcl-xL anti-apoptóticas se realizó utilizando el ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se compró en Invitrogen (Catálogo No. PV4216).
Síntesis de Sonda Todos los reactivos se utilizaron como se obtuvieron del vendedor a menos que se especifique otra cosa. Los reactivos de síntesis de péptido, incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexaf luorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hídroxibenzotríazol (HOBt) y piperidina, se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos precargados de aminoácido de 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH , Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH , Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San José, CA. La resina de síntesis de péptido (resina MBHA amida Fmoc-Rink) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El 6-carboxifluorescein succinimidil éster de isómero individual (6-FAM-NHS) se obtuvo de Anaspec. El ácido trif luoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC El tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl. Los espectros masivos de ionización de desabsorción por láser asistidos por matriz ( ALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Los espectros masivos de electroaspersión (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) en un modo de ion tanto positivo como negativo.
Procedimiento General para la Síntesis de Péptido de Fase Sólida (SPPS) Los péptidos fueron sintetizados con, a lo mucho, 250 µ????ße de resina Wang/recipiente en un sintetizador de péptido ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento con una escala de 250 µ?t???ße, Fastmoc™. Los cartuchos precargados conteniendo 1 mmoles de Fmoc-aminoácidos estándares, excepto la posición de la unión del fluoróforo, en donde 1 mmoles de Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocó en el cartucho, se utilizaron con la verificación de realimentación de conductividad. Se logró la acetilación N-terminal al utilizar 1 mmoles de de ácido acético en un cartucho bajo condiciones de acoplamiento estándares.
Remoción de 4-Metiltritilo (M ) de Lisina La resina del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y se mantuvo húmeda. Se hicieron fluir 150 mi de 95:4:1 de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético a través del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se hizo de un color amarillo profundo y después desvaneció a amarillo pálido. Se hicieron fluir 100 mi de DMF a través del lecho durante 15 minutos. La resina después se lavó tres veces con DMF y se filtró. Las pruebas de ninhidrina mostraron una fuerte señal para amina primaria.
Marcación de Resina con 6-Carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS) La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en 1% de DIEA/DMF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completó, la resina se drenó, se lavó tres veces con DMF, tres veces con (1 x diclorometano y 1 x metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que fue negativa a través de la prueba de ninhidrina.
Procedimiento General para la Escisión y Desprotección de Péptido Unido a Resina Se realizó la escisión en los péptidos a partir de la resina agitando durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escisión consistiendo de 80% TFA, 5% agua, 5% tioanisol, 5% fenol, 2.5% TIS, y 2.5% EDT (1 ml/0.1 g resina). La resina se removió a través de filtración y se enjuagó dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 ml/ g resina), se recuperó a través de centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 ml/1 g resina) y se secó para dar el péptido crudo.
Procedimiento General para la Purificación de Péptidos Los péptidos crudos se purificaron en un sistema de HPLC de preparación de Gilson corriendo un software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) en una columna de compresión radial conteniendo dos segmentos de 25 x 100 mm empacados con partículas de 15 µp? Delta-Pak™ C18 con un tamaño de poro de 100 A y eluídos con uno de los métodos de gradiente listados más adelante. Por inyección se purificaron de uno a dos mililitros de la solución de péptido crudo (10 mg/ml en 90% de DMSO/agua). Los picos conteniendo el producto(s) de cada operación se combinaron y liofilizaron. Todas las operaciones de preparación se corrieron a 20 ml/min con eluyentes como regulador de pH: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo.
Procedimiento General para HPLC Analítica Se realizó HPLC analítica en un sistema Hewlett-Packard serie 1200 con un detector de disposición de diodo y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A corriendo el software HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC de 4.6 x 250 mm empacada con partículas ODS-AQ de 5 µ?t? con un tamaño de poro de 120 A y eluídas con uno de los métodos de gradiente listados más adelante después de pre- equilibrar a las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron regulador de pH A: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min.
F-Bak: Sonda de Péptido Acetil-(SEC ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO: 2)INR-NH2 Se extendió la resina Fmoc-Rink amida MBHA utilizando el procedimiento de síntesis de péptido general para proporcionar el péptido unido a resina protegida (1.020 g). El grupo Mtt se removió, se etiquetó con 6-FAM-NHS y se dividió y desprotegió como se describió aquí anteriormente para proporcionar el producto crudo como un sólido de color naranja (0.37 g). Este producto se purificó a través de RP-HPLC. Las fracciones a través del pico medio se probaron a través de RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y liofilizaron, el pico mayor proporcionando el compuesto del título (0.0802 g) como un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M + H) + ).
Síntesis Alternativa de Sonda de Péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO:2)INR-NH2 El péptido protegido se ensambló en 0.25 mmoles de la resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador automático de péptido Applied Biosystems 433A corriendo ciclos de acoplamiento Fastmoc™ utilizando cartuchos de aminoácido de 1 mmoles pre-cargados, excepto para la lisina marcada con fluoresceína(6-FAM) , en donde se cargaron 1 mmoles de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) e n el cartucho. El grupo acetilo N-terminal se incorporó al colocar 1 mmoles de ácido acético en un cartucho y al acoplar como se describió anteriormente. La remoción selectiva del grupo 4-metiltritilo se logró con una solución de 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) fluyendo a través de la resina durante 15 minutos, seguido por extinción con un flujo de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS de isómero individual con la cadena lateral de lisina en 1% de DIEA en DMF y se confirmó su completamiento a través de prueba de ninhidrina. El péptido se dividió de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron al tratar con 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v), y el péptido crudo se recuperó a través de precipitación con éter dietílico. El péptido crudo se purificó a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmaron a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa analítica y espectrometría de masas de desabsorción de láser asistida por matriz (m/z = 2137.1 ((M + H) + ).
Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET) La medición de competencia de compuestos de la invención con F-Bak para un sitio de unión de una proteína de la familia Bcl-2 (Bel- xL) utilizando un ensayo de unión de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET): Los compuestos de prueba fueron diluidos en serie en DMSO empezando en 50 µ? (2x concentración de partida; 10% DMSO) y 10 µ? transferidos en una placa de 384 cavidades. Después se mezclaron 10 µ? de una mezcla de proteína/sonda/anticuerpo a cada cavidad a concentraciones finales listadas en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Las muestras después se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y después se incubaron durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada placa de ensayo, se incluyó una sonda/anticuerpo y proteína/anticuerpo/sonda como un control negativo y uno positivo, respectivamente. La fluorescencia se midió en Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-his marcado con Tb). Se determinaron las constantes de disociación (K¡) utilizando la ecuación de Wang (Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different lígands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114). El ensayo TR-FRET puede ser realizado en presencia de concentraciones variables de suero humano (HS) o suero de bovino fetal (FBS). Los resultados del ensayo de TR-FRET (K¡ en nanomolar) para compuestos representativos de la Fórmula (I) se establecen en el Cuadro 2 más adelante.
Para comparación, la medición de la competencia de los compuestos de la Fórmula (I) para otros sitios de unión de proteína de la familia Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-2) utilizando el ensayo de unión de TR-FRET se logró al substituir GST-Bcl-xL en el ensayo de TRFRET con otra proteína marcada con GST, por ejemplo, GST-Bcl-2, preparada en forma interna.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) selectivamente inhiben la proteína de la familia Bcl-2, Bcl-xL. Sobre otras proteínas de la familia Bcl-2, tales como Bcl-2. Para comparación, los datos (K¡ en micromolar) de la medición de la competencia a través de ciertos compuestos de la Fórmula (I) (es decir, Ejemplos, 3, 23, 45, 52, y 59 en el Cuadro 3) con F-Bak para el sitio de unión Bcl-2 utilizando el ensayo de unión de TR-FET son 0.007, 0.016, 0.010, 0.104, y 0.007, respectivamente.
Ensayo Celular de FL5.12 La eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) también se puede determinar en ensayos de aniquilación basados en célula utilizando una variedad de líneas de célula y modelos de tumor de ratón. Por ejemplo, su actividad en la viabilidad celular puede ser analizada en un panel de líneas de célula tumorigénicas y no tumorigénicas cultivadas, así como en poblaciones de célula de ratón o de humano primaria. En un grupo ilustrativo de condiciones, se cultivaron células FL5.12 de ratón transfectadas con Bcl-xL bajo condiciones estándares en RPMI con 2 mM de glutamina, 1% 10 mM de piruvato de sodio, 2% 1 M HEPES, 4 µ?/? de ß-mercaptoetanol, 1% penicilina-estreptomicina, 10% FBS, y 10% de medio acondicionado WEHI-3B (para IL-3). Para el análisis de la actividad del compuesto, las células se intercambiaron a un medio de privación carente de IL-3, el cual fue idéntico al medio de crecimiento excepto por la ausencia de FBS y el medio acondicionado WEHI-3B, durante 2 días. Después, las células fueron intercambiadas a un medio de ensayo de 3% FBS (RPMI con 2 mM glutamina, 1% 100 mM piruvato de sodio, 2% 1 M HEPES, 4 µ?/? de ß-mercaptoetanol, 1% penicilina-estreptomicina, 3% FBS). Se agregaron compuestos en diluciones en serie, y las células se cultivaron durante 24 horas. Se agregaron compuestos en diluciones en serie, y las células se cultivaron durante 24 horas. Se analizó la viabilidad de célula utilizando el ensayo CelITiter-Glo (Promega Corp., Madison, Wl) d e acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las determinaciones individuales fueron el resultado de valores por duplicado. Los resultados del ensayo de viabilidad de célula (EC50 en nanomolar) para Ejemplos representativos se proporcionan a continuación en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Datos In Vitro n.d. = datos no disponibles Ensayo Celular Molt-4 Se colocaron en placas células de leucemia linfoblástíca aguda humana, Molt-4, (ATCC, Manassas, VA), 50,000 células por cavidad en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades en un volumen total de 100 µ? de medio de cultivo de tejido suplementado con 10% de suero humano (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se trataron con un dilución en serie de 3 veces de los compuestos de interés de 5 µ? a 0.020 µ?. Cada concentración se probó por duplicado al menos 3 veces por separado. El número de células viables, después de 48 horas de tratamiento del compuesto, se determinó utilizando un ensayo MTS de proliferación de célula no reactivo CelITiter 96® Aqueous de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Promega Corp., Madison, Wl). Los resultados de la viabilidad de célula Molt-4 (es decir, EC50 en micromolar) para ciertos compuestos de la Fórmula (I), es decir, los Ejemplos 1, 3, 10, 18, 23, 28, 45, 52, 59, y 72 en el Cuadro 2, son 0.201, 0.006, 0.487, 0.024, 0.016, 0.526, 0.004, 0.029, 0.024, y 0.035, respectivamente.
Farmacocinética de Dosis Individual La farmacocinética de dosis individual de compuestos seleccionados se evaluó en ratas Sprague-Dawley (Charles River) después de una dosis oral de 5 mg/kg (n = 3 (10% DMSO en PEG-400) administrada por sonda o a través de dosis de bolo IV de 5 mg/kg (n = 3) (10% DMSO en PEG-400). El compuesto y el estándar interno se separaron uno del otro y los contaminantes se coextrajeron en una columna de 50 mm ? 3 mm Keystone Betasil CN 5 pm con una fase móvil de acetonitrilo/0.1 % pacido trif luoroacético (50:50, en volumen) a una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. El análisis se realizó en un analizador de masa biomolecular Sciex API3000 con una ¡nterfase de nebulizador caliente. Se determinaron las áreas pico del compuesto y del estándar interno utilizando el software Sciex MacQuan. Se calculó la concentración de fármaco en plasma de cada muestra mediante regresión lineal de mínimos cuadrados (sin pesar) de la relación de área pico (de origen/estándar interno) de los estándares de plasma salpicados contra concentración. Los datos de concentración en plasma se sometieron a ajuste de curva multi-exponencial utilizando WinNonlin.3. El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo se calculó utilizando la regla de trapezoide lineal para los perfiles de concentración en plasma-tiempo.
En farmacología, la biodisponibilidad (BA) es una sub-categoría de absorción y se utilizó para describir la fracción de una dosis administrada de fármaco sin cambio que alcanza la circulación sistémica, una de las propiedades farmacocinéticas principales de los fármacos. Por definición, cuando un medicamento es administrado intravenosamente, su biodisponibilidad es del 100% (Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6o Ed.) New Jersey: BMJ Books). Sin embargo, cuando un medicamento es administrado a través de otras rutas (tales como oralmente), su biodisponibilidad en general disminuye (debido a una incompleta absorción y metabolismo de primer paso) y puede variar de paciente a paciente. La biodisponibilidad es una de las herramientas esenciales en la farmacocinética, ya que la biodisponibilidad debe ser considerada cuando se calculan dosis para rutas de administración no intravenosas. Una forma para calcular la biodisponibilidad de un fármaco o agente es al dividir la concentración en plasma después de una dosis oral entre la concentración después de una dosis intravenosa. La biodisponibilidad oral (según representada por % F) en ratas Sprague-Dawley para compuestos representativos de la invención se proporciona más adelante en el Cuadro 3.
En el establecimiento de descubrimiento de fármaco, generalmente se acepta que la "regla 5" de Lipinski predice que una deficiente absorción oral o una deficiente penetración para un fármaco es probablemente cuando dos o más de las siguientes métricas se satisfacen: i) existen más de 5 donadores de enlace de hidrógeno, ii) el peso molecular es mayor que 500, iii) existen más de 10 aceptores de enlace de hidrógeno (expresado como la suma de átomos de nitrógeno y de oxígeno), o iv) el Log P calculado (cLogP) es mayor que 5 (Lipinski et al. Adv. Drug Del. ev. 2001, 3-26). En realidad, la combinación de un alto peso molecular (>500) y un alto cLogP (>5) es el mejor predictor de una deficiente absorción o penetración. Los compuestos de la invención en general exceden las escalas recomendadas pertenecientes al peso molecular (>500) y cLogP (>5). Es notable, por lo tanto, que los compuestos de la Fórmula (I) tienen una biodisponibilidad oral aceptable en ratas (según definido por % F>1 0, ver Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164.), como se ilustra en el Cuadro 3.
CUADRO 3 Datos, Dosis p.o. Rata Los datos en el Cuadro 2 y los datos de Molt-4 citados muestran la utilidad de los compuestos de la invención para inhibir funcionalmente la proteína Bcl-xL anti-apoptótica en un contexto celular. La habilidad de los compuestos para aniquilar las células FL5.12 que sobre-expresan Bcl-xL o líneas de célula tumoral humana que son dependientes de Bcl-xL tales como células Molt-4 es una medida directa de la habilidad del compuesto para inhibir la función de la proteína Bcl-xL anti-apoptótica. Los compuestos de la invención son muy efectivos para aniquilar células FL5.12 que sobre-expresan Bcl-xL o líneas de célula tumoral humana que son dependientes de Bcl-xL tales como células Molt-4 según demostrado por bajos valores de EC50. Además, como se ve en el Cuadro 3, los compuestos de la invención tiene buena biodisponibilidad oral en estudios preclínicos con roedores, y, por lo tanto, pueden encontrar utilidad como terapéuticos oralmente dosificados en un establecimiento clínico.
La sobre-expresión de las proteínas Bcl-xL se correlaciona con la resistencia a quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, prognosis total o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmune. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, hematológicos y tipos de tumor sólido tales como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, m ielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocito), leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, cambios dis-proliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno, trombocitem ia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de célula germinal, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón célula pequeña y cáncer de pulmón de célula no pequeña), sarcoma de linfagioendotelio, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de célula B difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin), malignidades y trastornos proliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mieloide, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de célula T periférico, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyen cáncer de próstata insensible a hormona (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula germinal), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstróm , tumores testiculares, cáncer uterino, tumos de Wilm y similares.
También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) puedan inhibir el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-xL derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mieloide aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma de célula grande anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rhabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de Ewing de tumores tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm histológico favorable, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma, cánceres de célula pre-B pediátricos (tales como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumos de riñon rhabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos tales como linfoma y cáncer de piel, y similares.
Las enfermedades autoinmunes incluyen síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmune crónica o aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis sética, artritis de Lyme, artritis psoriática, y artritis reactiva), enfermedad hullosa autoinmune, abetalipoproteinemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parásitos o infecciosos agudos o crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de deficiencia respiratoria en adultos (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, daño del hígado inducido por cirrosis, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de alfa- 1 -antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, espondilitis anquilosante asociada con enfermedad pulmonar, degeneración celular del asta anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome anti-fosfolípido, reacciones de hipersensibilidad de anti-receptor, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriesclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (sostenida o paroxismal), aleteo auricular, bloqueo atrioventricular, hipotiroidismo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (autoinmune clásica o hepatitis Iupoide), hipoglicemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de tiroides autoinmune, linfoma de célula B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta a inflamación de derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebrales, trastornos cerebrales, taquicardia atrial caótica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis muco-cutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad de tejido conectivo asociada por enfermedad pulmonar intersticial, dermatitis por contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis negativa de cultivo, fibrosis quística, terapia de citocina asociada con trastornos, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades de desmielinización, fiebre hemorrágica por dengue, dermatitis, escleroderma, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/ polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad del cuerpo de Lewy Difuso, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en edad media, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos que bloquean la dopamina del sistema nervioso central, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebrales, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de célula gigante, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroídismo autoinmune con bocio (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra huésped, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococo del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, leucemia de células peludas o tricoleucemia, leucemia de células peludas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénico trombolítico, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección VIH/neuropatía VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hiperquinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipoquinéticos, evaluación de eje hipotalámico-pituitaria-adrenal, enfermedad de Addison ¡diopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrática, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad de intestino inflamatoria, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis Intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, daño por ¡squemia-reperf usión , ataque isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar de infiltración linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, migraña, dolor de cabeza, trastorno de sistema múltiple de mitocondria, enfermedad de tejido conectivo mezclada, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de tejido conectivo mezclada, gamopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal free, miastenia grave, vasculitis microscópica de los ríñones, infección por mycobacterium avium intracellulare, tuberculosis mycobacterium, síndrome mielodisplásico, infarto al miocardio, trastornos isquémicos al miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de trasplante de órgano, orquitis/epididimitis, procedimientos inversos de orquitis/vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parásitas, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perene, enfermedad del pericardio, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía pneumocystis cariníi, neumonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), síndrome de posperfusión, síndrome de cabezal, síndrome de cardiotomía pos-MI, enfermedad pulmonar intersticial pos-infecciosa, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial pos-inflamatoria, fibrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, NOS de enfermedad renal, hipertensión renovascular, daño por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsis, ataque séptico, artropatías seronegativas, apoplejía, anemia de célula falciforme, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de Sjórgren, síndrome de Sjórgren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios de piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los sub-tipos), ataxia espinal, degeneraciones espino-cerebrales, espondiloartropatía, deficiencia poliglandular esporádica de tipo I, deficiencia poliglandular esporádica de tipo II, enfermedad de Still, miositis por estreptococo, ataque, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía sinpatética, sincope, sífilis del sistema cardiovascular, anafílaxis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil inicial, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada con lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con lupus sistémico eritematoso, ALL de célula T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, enfermedades mediadas por tipo Th2 y tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), resistencia a insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía eolítica ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardíacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, vitíligo, enfermedad hepática aguda, infecciones virales y fúngicas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemofagocítico asociado con vital, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada con yersinia y salmonella, y similares.
Esquemas y Experimentos Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de ( DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03, y K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc significa ter-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina 1 ,4-ftalazinodiilo dietil éter; DBU significa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; DMF significa ?,?-dimetilformamida; dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa 1 ,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1 , 1 -bis(difenilfosfino)metano; EDAC HCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de metilpoliestiren trietilamonio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; MM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que será la descripción más útil y fácilmente entendida de procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden hacerse a través de procedimientos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran aquí. Se debe entender que el orden de los pasos en los procedimientos puede ser variado, que los reactivos, solventes, y condiciones de reacción pueden ser substituidos por aquellos mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
Esquemas ESQUEMA 1 Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (1), en donde R1, R2, n, y m son como se describe aquí, se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (2), en donde X es como se describe aquí, en presencia de un agente de activación carboxilo tal como, pero no limitándose a, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, y un catalizados tal como, pero no limitándose a 4-dimetilaminopiridina, para proporcionar compuestos de la fórmula (3). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, díclorometano. Los compuestos de la fórmula (4) pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (3) con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico en un solvente tal como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (5), en donde Z1, R3 y p son como se describe aquí, y X3 es cloro o fluoro, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar compuestos de la fórmula (6). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N, -dimetilacetamida. Los compuestos de la fórmula (7) pueden ser preparados haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (6) con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, y un catalizador tal como, pero no limitándose a, díclorometano de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll). La reacción se realiza típicamente a temperatura elevada y con la adición de un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo. Además, la reacción puede ser realizada en un reactor de microondas.
ESQUEMA 2 Después de la preparación como se describió en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico (o el equivalente a borano) de la fórmula (8) o un compuesto de halogenuro de estaño orgánico o zinc orgánico de la fórmula (8a), en donde Y1, L1 e Y2 son como se describe aquí, y M es tributilestaño o un halogenuro de zinc, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, Stille, o Negishi conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (7), que pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (6) como se describe en el Esquema 1, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (9), en donde X1 es un triflato o halogenuro, e Y1, L1, e Y2 son como se describe aquí, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (I).
Como se muestra en el Esquema 3, los pirazoles de la fórmula (10), en donde Rx1 es hidrógeno o un substituyente en Y1 como se describe aquí, se pueden hacer reaccionar con alcoholes de la fórmula (11), en donde L1 e Y2 son como se describe aquí, y cianometilentributilfosforano, para proporcionar compuestos de la fórmula (12). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (14) pueden ser preparados al agregar los compuestos de la fórmula (13), en donde Rx2 es un substituyente apropiado son como se describe aquí para substituyentes en Y1, y X2 es un halogenuro, a una solución fría de los compuestos de la fórmula (12) tratados con n-butil-aluminio en hexanos. La reacción se realiza típicamente en un solvente, tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (14) pueden hacerse reaccionar con N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida para proporcionar los compuestos de la fórmula (15), en donde X4 es bromo o yodo. La reacción se realiza típicamente en un solvente, tal como ?,?-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (15) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (7) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar los compuestos de la fórmula (17), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (15) pueden hacerse reaccionar con borato de triisopropilo, en presencia de n-butil-litio en hexanos, seguido por pinacol para proporcionar compuestos de la fórmula (18). Las adiciones típicamente se realizan a baja temperatura en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, tolueno, o mezclas de los mismos. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (15) pueden ser tratados con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en presencia de un sistema de catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, diclorhidrato de bis(acetonitrilo)paladio y SPhos en un solvente tal como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano para proporcionar compuestos de la fórmula 18. La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (18) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (6) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (17), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
Los pirróles de la fórmula (21), en donde Rx1, R 2, y Rx3 son hidrógeno o son como se describe aquí para los substituyentes en Y1, pueden hacerse reaccionar con alcoholes de la fórmula (11), en donde Y2 y L1 son como se describe aquí, y cianometilentributilfosforano, para proporcionar compuestos de la fórmula (22). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (22) pueden hacerse reaccionar con N-bromosuccinimida para proporcionar compuestos de la fórmula (23). La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como N,N-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (23) pueden hacerse reaccionar con borato de triisopropilo, en presencia de n-butil-litio en hexanos, seguido por pinacol para proporcionar los compuestos de la fórmula (24). Las adiciones típicamente se realizan a baja temperatura en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, tolueno, o mezclas de los mismos. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (23) pueden ser tratados con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en presencia de un sistema de catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, diclorhidrato de bis(acetonitrilo)paladio y SPhos en un solvente tal como, pero no limitándose a, 1,4-dioxano, para proporcionar los compuestos de la fórmula (24). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (24) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (6) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (25), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (23) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (7) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (25), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 5 Los compuestos de la fórmula (22A), en donde Z es O, un N substituido o no substituido, o un C substituido o no substituido; Rx es hidrógeno o es como se describe aquí para substituyentes en Y2; Rx4 es alquilo; y n es 0, 1, o 2; pueden ser agregados a una solución enfriada de diisopropilamida de litio, seguido por la adición de los compuestos de la fórmula (23A); en donde Rx2 es un substituyente apropiado como se describe aquí para los substituyentes en Y1, y X1 es un halogenuro; para proporcionar compuestos de la fórmula (23B). La reacción típicamente se realiza a baja temperatura antes de calentarse a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (23B) pueden hacerse reaccionar con Li Al H4 para proporcionar compuestos de la fórmula (24B). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, éter dietílico. Los compuestos de la fórmula (25A) pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (24B) con los compuestos de la fórmula (24A), en donde Y1 es como se describe aquí; y cianometilentributilfosforano. La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente, tal como, pero no limitándose a, tolueno. Los compuestos de la fórmula (25A) pueden ser procesados en una forma similar a los compuestos de la fórmula (12) en el Esquema 3 y los compuestos de la fórmula (22) en el Esquema 4 para proporcionar compuestos de la fórmula (I)- ESQUEMA 6 (26) (27) (28) (29) Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula (27A), en donde Rx1 e s hidrógeno o un substituyente en Y1 como se describe aquí, pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (26) con yoduro de trimetilsulfonio, en presencia de ter-butóxido de potasio. La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente acuoso tal como, pero no limitándose a, sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de la fórmula (27) pueden ser agregados a una mezcla de compuestos de la fórmula (24A) y una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar los compuestos de la fórmula (28). La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, ?,?-dimetilformamida, y se puede realizar en un reactor de microondas. Los compuestos de la fórmula (28) pueden ser tratados con hidruro de sodio, seguido por la adición de los compuestos de la fórmula (13) para proporcionar los compuestos de la fórmula (29). La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, y puede involucrar el uso de hexametilfosforamida. Los compuestos de la fórmula (29) pueden ser procesados en una forma similar a los compuestos de la fórmula (12) en el Esquema 3 y los compuestos de la fórmula (22) en el Esquema 4 para proporcionar los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 7 (I) Los compuestos de la fórmula (33), en donde M es un ácido borónico, boronato, o tributil-estaño unido a Y1 e Y1, L1, e Y2 son como se describe aquí, y X3 es cloro o fluoro; pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (32), en donde Z1, R3, y p son como se describe aquí, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki o Stille conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (34). Los compuestos de la fórmula (34) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (4), en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar compuestos de la fórmula (I). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N,N-dimetilacetamida.
ESQUEMA 8 pueden preparar triazoles de la fórmula (36) al hacer reaccionar las azidas de la fórmula (35), en donde L1 e Y2 son como se describe aquí, con los compuestos de la fórmula (36A), en donde Rx2 es alquilo, bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la fórmula (37), en donde Z1 es como se describe aquí, pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (36) bajo condiciones de acoplamiento de Stille conocidas por aquellos expertos en el campo y fácilmente disponibles en la literatura para proporcionar compuestos de la fórmula (38). Los compuestos de la fórmula (4), en donde R1, R2, X, m y n son como se describe aquí, pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la fórmula (38), en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de cesio, para proporcionar los compuestos de la fórmula (39), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I). La reacción típicamente se realiza a una temperatura elevada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N,N-dimetilacetamida.
ESQUEMA 9 Como se muestra en el Esquema 9, se puede hacer reaccionar 9, 1 -bromo-3-(bromometil)-adamantano con los compuestos de la fórmula (30), en donde Y1 es como se describe aquí, en presencia de hidruro de sodio para proporcionar los compuestos de la fórmula (31). La adición típicamente se realiza en un solvente tal como, pero no limitándose a, N , N-dimetilformamida a baja temperatura, antes de calentar a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (31) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (32), opcionalmente en presencia de sulfato de plata, en donde R8 es como se define aquí y Z2 es O, NH, o NR8, para proporcionar los compuestos de la fórmula (33), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (9). La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada y puede involucrar un solvente adicional. Además, la reacción puede ser realizada en un reactor de microondas. Los compuestos de la fórmula (33) pueden ser procesados en una forma similar a los compuestos de la fórmula (12) en el Esquema 3 y los compuestos de la fórmula (22) en el Esquema 4 para proporcionar los compuestos de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar los que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ejemplificados se nombraron utilizando ACD/ChemSketch Versión 5.06 (05 Junio 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 Mayo 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin- 2Í1 H)-M1-3-f 1-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetin-1 H-pirazol-4- ¡l piridin-2-carboxílico EJEMPLO 1A 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l -1-(triciclor3.3.1.13'71 dec-1-ilmetil)-1H-pirazol Una mezcla de 1 -(bromometil)adamantano (0.458 g) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.377 g) en N,N-dimetilformam¡da (5 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó 60% hidruro de sodio (0.096 g). La solución se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre M gS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1B 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1H)- carboxilato ter-butilo A una solución de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico (6.8 g) y benzo[d]tiazol-2-am¡na (5.52 g) en diclorometano (80 mi) se agregó clorhidrato de 1 - e t i I - 3 -[3-(dimetilamino)propil]-carbodümida (9.4 g) y 4-dimetilaminopiridina (6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 mi), se lavó con 5% HCI acuoso, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1C diclorhidrato de N-(benzord1tiazol-2-il)-1.2.3,4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida A una solución del EJEMPLO 1B (8.5 g) en diclorometano (80 mi) se agregó 2N HCI en éter (80 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d urante la noche y s e concentró b ajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1D 3-bromo-6-cloropicolinato ter- butilo Se agregó cloruro de tosilo (7.7 g) a una solución de ácido 2-cloro-5-bromo picolínico (4 g) y piridina (9.2 mi) en t-butanol (33 mi) a 0°C. La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se agregó NaHC03 (acuso, saturado) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . La filtración y evaporación del solvente orgánico proporcionó el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 1E 6-(8-(benzofdTt¡azol-2-ilcarbamoil)-314-dih¡droisoquinolin-2(1H)- ih-3-bromopicolinato ter-butilo El EJEMPLO 1D (0.736 g), EJEMPLO 1C (1.62 g), y Cs2C03 (4.1 g) se agitaron en 12 mi de ?,?-dimetilacetamida anhidra a 120°C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada después se diluyó con acetato de etilo y 10% ácido cítrico. La fase orgánica se lavó tres veces con ácido cítrico, una vez con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración proveyeron un material crudo, el cual se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-40% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1F 3-f1-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmet¡n-1H-pirazol-4-il)-6-r8-(1,3- benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)-inpiridin- 2-carboxilato ter-butilo Una mezcla del EJEMPLO 1E (0.100 g), EJEMPLO 1A (0.059 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.022 g) y C sF (0.090 g) en 1,2-dimetoxietano (2 mi) y metanol (1 mi) se calentó a 120°C durante 30 minutos bajo condiciones de calentamiento de microondas (Biotage Initiator). La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 1G Acido 6-r8-(113-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dih¡droisoquinolin- 2í1H)-in-3-n-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetin-1H-pirazol-4- il}piridin-2-carboxílico El EJEMPLO 1F (90 mg) en d iciorometano ( 3 mi) se trató c on ácido trifluoroacético (3 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de HPLC Prep utilizando Un sistema de Gilson eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v ácido trifluoroacético. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dímetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.52-1.65 (m, 6H), 1.45-1.46 (m, 6H).
EJEMPLO 2 Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-r3,5-dimetil-1-(tric¡clof3.3.1.13 71dec-1 -ilmetin-1 H- pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 2A 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 - ( tricicl o G3.3.1.13'7ldec-1 -ilmetin-1 H-pirazol A una solución de 1 -adamantanmetanol (0.090 g), se agregaron y se agitaron juntos 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.160 g) y cianometilentributllfosforano (0.215 g) en tolueno (2 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 2% a 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 2B 6-r8-(1l3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-r3,5-dimetil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetin-1 H-pirazol-4- illpiridin-2-carboxilato de ter-butilo El EJEMPLO 1E (0.150 g), EJEMPLO 2A (0.121 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (14 mg) y carbonato de cesio (0.260 g) se agitaron juntos en N,N-dimetilformamida (1 mi), dioxano (0.7 mi), y agua (0.4 mi) y la reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo ( 25 mi) y s e lavó con agua ( 25 mi) y s almuera ( 25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% a 50% de acetato de etilo/hexanos proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 2C Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡M-3-r3.5-dimetil-1-( triciclo G3.3.1.13'71dec-1 - ilmetil)-1 H- pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico Al EJEMPLO 2B (0.070 g) en diclorometano (1 mi) se agregó TFA (1 mi) y I a reacción se agitó d urante la noche. La reacción se concentró, se disolvió en diclorometano y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 5% metanol/díclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 13.04 (s, 1H), 12.84 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.54-7.32 (m, 5H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
EJEMPLO 3 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec- -ilmetil)-1 H-pirazol- 4-¡llpiridin-2-carboxíl¡co EJEMPLO 3A 1-(tr¡c¡clor3.3.1.13 71dec-1-¡lmet¡l>-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 3B 1-(triciclor3.3.1.13'7Tdec-1-ilmetil)-5-metil-1H-pirazol Una solución del EJEMPLO 3A (869 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -45°C. Se agregó gota a gota n-butil-litio (2.3 M solución en hexanos, 2.10 mi) durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 1.5 horas, durante dicho tiempo la temperatura se incrementó a -20°C. Se agregó gota a gota yodometano (0.305 mi) durante 3 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos entre -20 y -15°C. Se agregó agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 3C 1 -(trie ¡clon.3.1.13'71dec-1 -ilmetil)-4-bromo-5-metil-1 H -pirazol El EJEMPLO 3B (865 mg) se disolvió en N, -dimetilformamida (7 mi) y se agregó N-bromosuccinimida (334 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (25 mi) y el producto se obtuvo mediante filtración.
EJEMPLO 3D 1 -( triciclor3.3.1.13 7ldec-1 -ilmetin-5-met¡l-4-(4,4¦5.5-tetrametil- 1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol El EJEMPLO 3C (250 mg) se colocó en un matraz, y se desgasificó con N2. Se agregaron tetrahidrofurano (2.5 mi) y tolueno (2.500 mi) y la solución se enfrió a -78°C. Se agregó borato de triisopropilo (0.243 mi), seguido por la adición gota a gota de n-butil-litio (2.3 M en hexanos, 0.6 mi) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C y después se agregó una solución desgasificada de pinacol (143 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) durante 2 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a -78°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Después se agregó agua ( 0.073 mi) y la mezcla s e agitó d urante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 3E 6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)- il)-3-ri-(triciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4- illpicolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3D por el EJEMPLO 2A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 3F Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13'71dec-1-ilmet¡l)-1 H-pirazol- 4-¡npiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3E por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 3H), 1.48-1.69 (m, 12H).
EJEMPLO 4 Acido 6-re-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-f1-(esp¡ror3.5lnon-7-¡lmetil)-1H-p¡razol-4-illpirid¡n-2- carboxílico EJEMPLO 4A 4-bromo-1 -(espirof3.51 nonan-7-ilmetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo 4 -bromo-1 H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 7-hidroximetil-espiro[3.5]nonano por 1-adamantanmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 4B 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- in-3-(4,4,5l5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)picolinato de ter- butilo Una mezcla del EJEMPLO 1E (1.2 g), 1.0 M 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en tetrahidrofurano (4.24 mi), trietiíamina (0.92 mi), y [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I) diclorometano ( 0.087 g) e n C H3CN (15 mi) se calentó a 1 00°C bajo condiciones de microondas (Biotage) durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4C 6-(8-(benzofd1tiazol-2-¡lcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)- il)-3-(1-(espiror3.51nonan-7-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo Una suspensión del EJEMPLO 4B (50 mg), EJEMPLO 4A (23.12 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (7 mg), 1 , 3, 5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (12 mg) y fosfato de potasio (52.0 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) se calentó bajo condiciones de microondas (Biotage) a 140°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó, y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 10-60% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3l4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-n-(espiror3.5lnon-7-ilmetil)-1 H-pirazol-4-illpiridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 4C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 3H), 3.00 (t, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 8H), 1.35 (d, 2H), 1.09-1.23 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 2H).
EJEMPLO 5 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-{ r3.5-dimetil triciclo G3.3.1.13'71dec-1 -¡Mmetil)-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 5A 4-bromo-1 -(r3.5-dimetiltriciclor3.3.1.13'71dec-1 -iHmetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo 4 -bromo-1 H- pirazol por 3,5-d¡met¡l-4-(4, 4,5,5 -tetrametil-1, 3,2-dioxaboro lan-2-il)-1H-pirazol y 3, 5-dimetil-1 -adamantanmetanol por 1-adamantanmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 5B 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ill-3-(1-(r3.5-dimetiltriciclor3.3.1.13 7ldec-1-inmetil)-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 5C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-í1-fr3,5-dimetiltricicloF3.3.1.13'7Tdec-1-inmetil)-1H- pirazol -4 -il)piridin-2-carbox Mico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.26 (d, 6H), 0.96-1.17 (m, 6H), 0.77 (s, 6H).
EJEMPLO 6 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-M1-3-(1 -g3-hidrox¡tr¡ciclor3.3.1.13 7Tdec-1 -MlmetilM H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 6A 3-r(4-bromo-1 H-pirazol-1 -ihmetintriciclor3.3.1.13,71decan-1 -ol El compuesto del título se preparó substituyendo 4 -bromo-1 H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 3-hidroxi-1 -adamantanmetanol por 1 -adamantilmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 6B 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-í1-(r3-h¡droxitr¡ciclof3.3.1.13 7dec-1 -illmetilM H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 6A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 6C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n- 2(1 H)-il1-3-(1-(r3-hidrox¡triciclor3.3.1.13 '7dec-1 -MlmetiD-l H- pirazol-4-il)p¡ridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-dB) d ppm 13.06 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.35 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.36-1.56 (m, 6H), 1.33 (s, 6H).
EJEMPLO 7 Acido 6-F8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-(r3-metox¡triciclor3.3.1.13 ,71dec-1 -illmetilM H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 7A 1 - r(3-bromotriciclor3.3.1.13 71dec-1 -i I )met i ?-4-yodo-l H-pirazol Una mezcla de 1 -bromo-3-(bromometil)-adamantano (1.0 g) y 4-yodopirazol (0.63 g) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó 60% de hidruro de sodio (0.20 g). La solución se agitó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7B 4 -yod 0-1 - r(3-metoxitriciclor3.3.1.13,71dec-1 -¡Dmetill-I H-pirazol El EJEMPLO 7A (5 g), sulfato de plata (6 g) y metanol (15 mi) se calentaron a 110°C bajo condiciones de microondas (Biotage, Initiator) durante 60 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró. El residuo sólido se lavó a través de acetato de etilo (3x 5 mi) y se filtró. La solución combinada se secó bajo vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (Varían, Superflash SF40-200 g columna), eluyendo con 0-70% acetato de etilo/hexano, para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7C 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- iM-3-(1- 3-metox¡triciclor3.3.1.13 Mdec-1-illmetil)-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 7D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-M-q3-metoxitricic!or3.3.1.13 '71dec-1 -iHmetilM H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) S ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.46 (m, 12H).
EJEMPLO 8 Acido 6-r8-(1,3-benzotia2ol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-(r3-(2-metoxietoxi)tríciclof3.3.1.13 7ldec-1-¡nmetil)- 1H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 8A 4-vodo-1-fr3-(2-metoxietoxi)triciclor3.3.1.13 7Tdec-1-iHmetil>-1H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo 2-metoxietanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 8B 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-(1-fr3-(2-metoxietoxi)triciclor3.3.1.13 7Tdec-1-¡nmetil -1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 8A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 8C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-(r3-(2-metoxietoxi)tr¡ciclor3.3.1 -13 71dec-1 -¡nmetil)- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.46 (m, 12H).
EJEMPLO 9 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-r(3,5,7-trimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-il)metin-1H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 9A 3,5,8-tnmetil-1-adamantanmetanol A una solución de ácido 3,5,8-trimetil-1-adamantan-carboxílico (0.5 g) en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó gota a gota BH3.tetrahidrofurano (4.50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (3 mi), se concentró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-30% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 9B 4-vodo-1-(r3.5.7-trimetiltriciclor3.3.1.1 '71dec-1 -iMmetil)-1 H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 9A por 1 -adamantanmetanol y 4-yodopirazol por 3, 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-p¡razol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 9C 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoau¡nol¡n-2( 1 H)- ¡n-3-(1-r(3.5,7-trimet¡ltriciclor3.3.1.13'71dec-1-¡nmetin-1H-pirazol- 4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 9B por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 9D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-r(3.5.7-trimetiltriciclof3.3.1.13 7ldec-1-inmetill-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 9C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.92-1.01 (m, 6H), 0.78 (s, 9H).
EJEMPLO 10 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-¡H-3-M-(triciclor3.3.1.13 7ldec-2-ilmet¡l)-1 H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico EJEMPLO 10A 2-adamantanmetanol El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 2-adamantan-carboxílico por ácido 3,5,8-trimetil-1-adamantan-carboxílico en el EJEMPLO 9A.
EJEMPLO 10B 1-(tric¡clor3.3.1.13'71dec-2-ilmet¡n-4-vodo-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 10A por 1 -adamantanmetanol y 4-yodopirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 10C 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- ??-3-? -ftriciclor3.3.1.13 7ldec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-ill píridin-2- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 10B por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 10D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-ítriciclor3.3.1.13 Tdec-2-Mmetil)-1 H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 10C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.98 (d, 2H), 1.44-1.89 (m, 12H), 1.07 (s, 1H).
EJEMPLO 11 Acido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-bromotriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 11A 6 - f 8 - ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- in-3-(1-fr3-bromotric¡clor3.3.1.13 71dec-1-inmet¡l)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 11B Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H>-ill-3-(1- r3-bromotriciclor3.3.1.13 7ldec-1 -illmetill-l H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 6H), 1.54 (m, 6H).
EJEMPLO 12 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡n-3,4-dih¡droisoquinol¡n- 2(1H)-in-3-(1-a3-(propan-2-iloxi)triciclof3.3.1.13'71dec-1-inmetil - 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 12A 4-vodo-1-fr3-(propan-2-ilox¡)triciclor3.3.1.13 71dec-1-HTmetil)-1H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo propan-2-ol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 12B 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1-(r3-(propan-2-iloxi)triciclor3.3.1.13 71dec-1 -¡llmetill-l H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 12A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 12C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-g3-(propan-2-iloxi)triciclor3.3.1.13 71dec-1-¡nmetil>- 1H-pirazol-4-il) iridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 12B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.37 (m, 7H), 0.98 (d, 6H).
EJEMPLO 13 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 Hl-ill-3-r -(2-oxatric¡clor3.3.1.13 71dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 13A 2-oxatriciclor3.3.1.13,7Tdec-1 - ilmetanol A una solución de ácido (oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-2- carboxilico (0.32 g) en éter dietílico (5 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.0M en tetrahidrofurano, 2.1 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con agua (0.24 mi). Se agregó 15% de NaOH acuoso (0.24 mi) seguido por más agua (0.72 mi). La reacción se agitó durante 1 hora, y se agregó sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 13B 1-(2-oxatriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetin-4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13A por 1 -adamantanmetanol y 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 13C 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoiM-3.4-dih¡droisoquinolin-2í 1 H)- iH-3-n-(2-oxatriciclor3.3.1.13 '71dec-1 -ilmetilM H-pirazol-4- inpiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13B por el EJEMPLO 2A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 13D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-n-(2-oxatriciclof3.3.1.13 7ldec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4- ¡npiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.55 (m, 6H).
EJEMPLO 14 Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 14A 2-(5-bromo-6-(ter-butoxicarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetil-1.2,3l4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo Se calentaron 4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolln-8-carboxilato de metilo (500 mg), EJEMPLO 1D (572 mg), y trietilamina (0.545 mi) en sulfóxido de dimetilo anhidro (6.5 mi) a 100°C durante la noche, y la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió a través de la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y acetato de etilo (15 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 0-40% acetato de etilo/hexanos para proveer el producto del título.
EJEMPLO 14B Acido 2-(5-bromo-6-(ter-butoxicarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetil- 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico A una solución a ambiente del EJEMPLO 14A (245 mg) en tetrahidrofurano (2.1 mi) se agregó a solución de LiOH (30.9 mg) en agua (0.52 mi). La reacción se agitó durante la noche, se diluyó con 2 mi agua y 2 mi acetato de etilo, y se acidificó a un pH ~3 con una solución de 10% HCI acuoso. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 8 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del tituló.
EJEMPLO 14C 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-bromopicolinato de ter-butilo Una solución a ambiente del EJEMPLO 14B (182 mg), benzo[d]tiazol-2-amina (71.1 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]-carbodiimida (113 mg), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (91 mg), y N-metilmorfolina (0.065 mi) se agitó durante la noche. Se agregó 1 equivalente adicional de cada uno de clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, N-metilmorfolina, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, y 2-aminobenzotiazol, y I a reacción se calentó a 40°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió a través de la adición de una solución bicarbonato acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 2x acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 0-50% acetato de etilo/hexanos para proveer el producto del título.
EJEMPLO 14D 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-4,4-d¡met¡l-314- dihid roisoquinolin -2(1 H)-il)-3-f5-metil-1-(tr¡ciclor3.3.1.13'71dec-1- i I m et i I ) -1 H-pirazol-4-iHpicolinato de ter-butilo Una mezcla del EJEMPLO 14C (70 mg), EJEMPLO 3D (63 mg), K3PO4 (87 mg), Pd2(dba)3 (2.7 mg), y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-tetradecil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (4.9 mg) en un recipiente de reacción equipado con una barra de agitación magnética se desgasificó con nitrógeno. En un frasco separado una mezcla de 1:1 de 1,4-dioxano y agua (0.2 M concentración total) se desgasificó a través de una corriente de nitrógeno durante 20 minutos. El solvente se transfirió a través de una jeringa al frasco de reacción conteniendo los reactivos sólidos. La reacción se calentó a 90°C durante 4 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de b ¡carbonato acuoso saturado solución (5 mi) y acetato de etilo (5 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (12 g) con 0-50% acetato de etilo/hexanos para proveer el producto del título.
EJEMPLO 14E Acido 6-f8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4- dihidro¡soquinolin-2í1H)-in-3-r5-metii-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1H-p¡razol-4-illpir¡din-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 14D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.82 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.60 (m, 15H), 1.34 (s, 6H).
EJEMPLO 15 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-(r3-(morfolin-4-il)triciclor3.3.1.13 71dec-1 -i II metil)- 1H-pirazol-4-il)p¡r¡din-2-carboxílico EJEMPLO 15A 4-(3-r(4-vodo-1H-pirazol-1-il)metintriciclof3.3.1. 3'7Tdec-1- il>morfolina El compuesto del título se preparó substituyendo morfolina por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 15B 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( H)- ¡n-3-(1-(r3-(morfolin-4-¡ntr¡ciclor3.3.1.1371dec-1 -illmetilM H- pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 15A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 15C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-fr3-(morfolin-4-il)triciclor3.3.1.13 7ldec-1 -i llmetil)- 1H-pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxíMco El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 15B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.94 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.38 (m, 6H).
EJEMPLO 16 Acido 6-re-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-m-metoxitriciclor3.3.1.13 7ldec- -i Mmetil>-5-meti I- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico EJEMPLO 16A (3-bromotriciclor3.3.1.1° 7ldec-1 -iDmetanol En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se disolvió ácido 3-bromoadamantan-1 -carboxílico (7.89 g) en tetrahidrofurano (30 mi). Se agregó un complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en hexano, 60 mi) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó lentamente a la solución metanol (20 mi). Después de la remoción de los solventes, se agregó metanol (5 mi) al residuo oleoso. La remoción del solvente proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 16B 1-r(3-bromotriciclor3.3.1.13 7ldec-1 -illmetill-l H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 1-6 A por 1 -adamantanmetanol y pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 16C 1 - r(3-metoxitriciclor3.3.1.13 71dec-1 -i l)met i H-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16B por el EJEMPLO 7A en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 16D 1 -G( 3-metoxitric i cío G3.3.1.1 71dec-1 - i l)met¡n-5-metM-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16C por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 16E 4-vodo-1-rí3-metox¡triciclor3.3.1.13'71dec-1-inmet¡n-5-metil-1H- pirazol Una mezcla del EJEMPLO 16D (0.116 g) y N-yodosuccinimida (0.11 g) en 1 mi DMF se agitó durante la noche. La mezcla se recogió en acetato de etilo, y la solución resultante se lavó tres veces c on a gua, y salmuera, después s e secó c on s ulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 0-50% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 16F 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin-2(1H)- ?1-3-?-(G3- metoxitriciclor3.3.1.13 71dec-1-¡nmetil)-5-metil-1H- pirazol-4-il)pirid¡n-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16E por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 16G Acido 6-T8-Í 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-(r3-metoxitric¡clor3.3.1.13 7ldec-1 -inmetil -5-metil- 1H-pirazol-4-il)pir¡din-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16F por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.49 (m, 12H).
EJEMPLO 17 N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-r(metilsulfonil)carbamo¡n-5-f5-metil- 1-(tric¡clor3.3.1.13'71dec-1-ilmetin-1H-pirazol-4-¡npiridin-2-in- 1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida Se disolvieron el EJEMPLO 3F (220 mg), metansulfonamida (40 mg), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodümida(100 mg), y 4-(d¡metilamino)p¡ridina ( 80 mg) en diclorometano (2.5 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de HPLC Prep utilizando un sistema de Gilson eluyendo con 20-80% acetonitrilo en 0.1% agua. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (br s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (br s, 3H), 1.61 (br m, 3H), 1.50 (br m, 9H).
EJEMPLO 18 N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-r(ciclopropilsulfonil)carbamoiM-5-r5- metil-1 -(triciclor3.3.1.13,71dec-1 -ilmetin-1 H-pirazol-4-il1piridin-2- il>-1 , 2,3,4-tetrahidroisoqui noli ?-8-carboxam ida El compuesto del título se preparó substituyendo ciclopropansulfonamida por metansulfonamida en el EJEMPLO 17. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d p pm 12.85 (br s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.62 (br m, 3H), 1.51 (br m, 9H), 1.00 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
EJEMPLO 19 N-(1,3-benzotiazol-2-in-2-f5-r5-metil-1-rtriciclor3.3.1.13 ldec-1- ilmet¡l)-1 H-pirazol-4-i II -6-(2H-tetrazol-5-inpiridin-2-il)-1.2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida EJEMPLO 19A -(benzoTdl tiazol -2-ih-2-f 5-b rom ?-6-cian o piri di ?-2-i I )-1.2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-6- cloropicolinonitrilo por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 19B N-(1.3-benzotiazol-2-in-2-(5-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1 H-pirazol-4-ill-6-r(c¡ano)-piridin-2-il1-1 ,2,3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida Una mezcla del EJEMPLO 1 9A (0.245 g), EJEMPLO 3D (0.220 g), 1 ,3,5,7-tetramet¡l-6-fen¡l-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0.021 g), fosfato de potasio (0.375 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.011 g) se agregó a dioxano (1.3 mi) y agua (1.3 mi). La reacción se desgasificó con nitrógeno, se selló y se calentó a 90°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo (40 mi) y se lavó con salmuera (30 mi). La reacción se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 45% acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 19C N-(1,3-benzotiazol-2-in-2- 5-f5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetin-1H-pirazol-4-in-6-(2H-tetrazol-5-ihpiridin-2-il>-1.2.3.4- tet ra hidroisoquinolin-8-carbox amida El EJEMPLO 19B (100 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1.5 mi), y se agregaron azida de sodio (96 mg) y trietilamina clorhidrato de (196 mg). La reacción se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se purificó a través de HPLC Prep utilizando u n sistema de Gilson eluyendo c on 20-80% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% ácido trifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.92 (br s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.60 (br m, 6H), 1.48 (br m, 6H).
EJEMPLO 20 Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3- 2-metil-4-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetox¡1fen¡l)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 20A 1-r(4-bromo-3-metil fe noxi)met¡ntriciclor3.3.1.1 '71 decano El compuesto del título se preparó substituyendo 4-bromo-3-metilfenol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 20B Ester ter-butílico del ácido 3-(2-metil-4-rtric¡clor3.3.1.13 yTdec-1 - ilmetox¡1fenil>-6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314- dihidroisoquinolin-2(1H)-il1p¡ridin-2-carboxílico Se agregaron el EJEMPLO 4B (120 mg), EJEMPLO 20A (90 mg), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (30 mg), y carbonato de cesio (280 mg) a frasco de microondas. Se agregaron N,N-dimetilformamida (1.0 mi), 1,4-dioxano (0.7 mi), y agua (0.4 mi). El frasco se colocó en un reactor de microondas y se sometió a 120°C durante 15 minutos. La solución después se agregó a agua y se extrajo con 30% de acetato de etilo en hexanos. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice utilizando 30% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 20C Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f2-metil-4-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1 - ilmetoxilfen¡l)p¡ridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 20B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (bs, 3H), 1.78-1.58 (m, 12H).
EJEMPLO 21 Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 211H)-iM -3-(2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13|7ldec-1 - ilmetox¡1fenil)piridin-2-carboxíl¡co EJEMPLO 21A 1-r(3-bromo-2-metil fe noxi)met¡ntriciclor3.3.1.13 71 decano El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-2-metil fenol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 21B Ester ter-butílico del ácido 3-{2-metil-3-ftriciclor 3.3.1.13 7Tdec-1 - ilmetoxil fenil)-6-r8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-iHpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 21A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 21C Acido 6-T8-Í 1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-f2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetoxHfenil)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (bs, 3H), 1.78-1.59 (m, 12H).
EJEMPLO 22 Acido 6-r8-(1,3-ben2otiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2MH)-in-3-{3-rtriciclor3.3.1.13 7ldec-1 -ilmetoxilfen i Dpirid in-2- carboxílico EJEMPLO 22A 1 -r(3-bromofenoxi)metintriciclor3.3.1.13|71 decano El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromofenol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 22B Ester ter-butílico del ácido 3-{3-rtriciclor3.3.1.13,71dec-1 - ilmetoxi1-fen¡l)-6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4- dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-illpindin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 22A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 22C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-iicarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3-(3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetoxi1fenil)piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 22B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98 (bs, 3H), 1.78-1.59 (m, 12H).
EJEMPLO 23 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r5-ciano-2-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -i Imetil )-1 H - pirrol-3-il1piridin-2-carboxilico EJEMPLO 23A 4-yodo-5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílato de etilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el EJEMPLO 16E y reemplazando el EJEMPLO 16D con 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo.
EJEMPLO 23B Acido 4-yodo-5-metil-1H-pirro 1-2 -carboxílico Se trató el EJEMPLO 23A (1 g) en tetrahidrof urano (30 mi) y metanol (10 mi) con 2 N NaOH (20 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó a pH 5, se diluyó con agua (30 mi) y se concentró para remover el solvente orgánico. Los precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 23C 4-vodo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida A una solución del EJEMPLO 23B (7.7 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó carbonildiimidazol (14.9 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de amonio (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 32P 4-vodo-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitr¡lo A una solución del EJEMPLO 23C (7.89 g) en DMF (80 mi) y piridina (5 mi) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (5.52 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se agregó hielo-agua para extinguir la reacción. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso y agua extensivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de vaporización instantánea, eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 23E 5-ciano-2-metil-3-vodo-1 -(triciclor3.3.1 -1 7Tdec-1 -ilmetih-1 H- pirrol Se trató el EJEMPLO 23D (170 mg), 1 -bromometiladamantano (840 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (171 mg) en N,N-dimetilformamida (20 mi) con hidruro de sodio (147 mg) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (40% diclorometano en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 23F Ester ter-butílico del ácido 3-f5-ciano-2-metil-1 - f triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetiD-1 H-pirrol-3-ill-6-r8-(benzotiazol- 2-ilcarbamoil)-3l4-dihidro-1H-isoquinolin-2-¡n-piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 23E por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 23G Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3l4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r5-ciano-2-metil-1-(triciclor3.3.1.13'71dec-1-¡lmetin-1H- pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 23F por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.62-1.69 (m, 3H), 1.53-1.60 (m, 9H).
EJEMPLO 24 Acido 3-r5-metil-1-( triciclo G3.3.1.13,71dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4- ill-6-r8-íri.31tiazolor5.4-blpiridin-2-ilcarbamo¡l)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-»npiridin-2-carboxílico EJEMPLO 24A Ester ter-butílico del ácido 3-f5-metil-1 -(triciclof3.3.1.13 7Tdec-1 - ilmet¡n-1 H-p¡razol-4-ill-6-r8-(ri.31t¡azolor5.4-blp¡ridin-2- ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-inpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina por tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 24B Acido 3-r5-metil-1-ítriciclor3.3.1.13'7Tdec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4- in-6-r8-(ri.3niazolor5,4-blpiridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-¡npiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.98 (s, 2H), 8.57-8.47 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.71-142 (m, 12H).
EJEMPLO 25 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-2,-(tric¡clor3.3.1.13 71dec-1-ilmetoxi)-3.4'-bipir¡din-2- carboxílico EJEMPLO 25A 2-(triciclor3.3.1.13,7Tdec-1-ilmetoxi)-4-vodo-piridina Se trataron 1 -adamantanmetanol (0.820 g) y 2-fluoro-4-yodopiridina (0.22 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.057) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se extinguió con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 25B Ester ter-butílico del ácido 2'-(triciclor3.3.1.13|7Tdec-1 -ilmetoxi)-6- f8-(benzot¡azol-2-¡lcarbamoil)-3,4-d¡hidro-1H-isoquinolin-2-¡n- r3,4'1bipiridinil-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 25A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 25C Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroiso uinolin- 2(1H)-¡n-2'-(triciclor3.3.1.13'7Tdec-1-ilmetoxi)-3.4'-bipiridin-2- carboxílico El compuesto del título se sintetizó substituyendo el EJEMPLO 25B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) 5ppm 12.89 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 12H).
EJEMPLO 26 Acido 6 8-(1.3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2( 1H)-iM-3-n-(( 3-r2-(morfolin-4-il)etoxi1triciclor3.3.1.13 7ldec-1 - il)metil)-1 H-pirazol -4 -illpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 26A 3-bromotriciclor3.3.1.13,71dec-1 - ilmetil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 3-bromo-1 -adamantanmetanol por 1 -adamantanmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 26B 3- f2-(morfolin-4-¡netox¡1triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ílmetil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y 2-morfolinoetanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 26C 4- vodo-3-(r2-(morfolin-4-il)etoxntriciclor3.3.1.13,71dec-1 -ilmetil)- 1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26B por el EJEMPLO 3B y N-yodosuccinimida por N-bromosuccinimida en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 26D 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-in-3-(1-í(3-r2-ímorfolin-4-il)etoxi1triciclor3.3.1.1 '71dec-1-il)metil)- 1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 26E Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 HMn-3-n-( 3-r2-(morfolin-4-il etoxiUriciclor3.3.1.13 7Tdec-1 - il)metil)-1 H-pirazol -4 -¡Hpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d ppm 12.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 3.09 (m, 8H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 10H).
EJEMPLO 27 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-¡n-3'-metil-2'-(triciclor3.3.1.13'71dec-1-ilmetoxi)-3.4'- bipiridin-2-carboxílico EJEMPLO 27A 2-(triciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetoxi)-4-yodo-3-metil-piridina Se disolvió 1 -hidroxilmetiladamantano (249 mg) en tetrahidrofurano (3.5 mi) y se agregó NaH (24 mg). después de que cesó la evolución de gas, se agregó 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina (237 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se extinguió con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, eluyendo con éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 27B Ester ter-butílico del ácido 2'-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetox¡)-6- r8-(benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-3'- metil-f3,4'1bipiridinil-2-carboxilico El compuesto del título se sintetizó substituyendo el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 27C Acido 6-T8-Í 1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2M H ¾-m -3' -metil-2'-(tr ¡ciclón .3.1.13 ? dec-1 -ilmetoxi )-3.4'- bipiridin-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó substituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 7.88 (d, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.07-5.16 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.04-3.05 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 6H), 1.61-1.69 (m, 12H).
EJEMPLO 28 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 ?)-??-3-( 2 -metil-3-ft riciclor3.3.1. 3,71 dec-1 - iloxil fe nil piridin-2- carboxílico EJEMPLO 28A 1-(3-bromo-2-metil fe noxi)triciclof3.3.1.13 71 decano Se agregaron 3-bromo-2-metilfenol (1000 mg) y 1- bromoadamantano (2013 mg) a hexametilfosforamida (8 mi) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas (Biotage) a 250°C durante 35 minutos. La solución se recogió en éter dietílico, se lavó con agua dos veces, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 2% de acetato de etilo (hexanos) aumentando a 5% de acetato de etilo (hexanos) para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 28B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2M H)-il1-3-(2-metil-3- rtriciclor3.3.1 -1371dec-1 -iloxi1fenil}piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 28A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 28C Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡n-3-f2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13'71dec-1-iloxi1fenil)piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 28B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 12.55 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.13 (bs, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.59 (m, 6H).
EJEMPLO 29 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(5-ciano-1-rtriciclor3.3.1.13 7ldec-1-ilmetill-1 H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxilico EJEMPLO 29A 4-bromo-5-ciano-1 - rtriciclor3.3.1.13,71dec-1 - ilmetin-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo 4-bromo-3-ciano-1 H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 29B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-iH-3-(5-ciano-1 - ftriciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetin-1 H-pirazol-4-il)pirid i n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 29A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 29C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(5-ciano-1-rtric¡clor3.3.1.1 '71dec-1 - Hmetin-1 H-pirazol - 4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 29B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.95 (bs, 3H), 1.68-1.50 (m, 12H).
EJEMPLO 30 Acido 3-r5-metil-1-(tr¡ ciclón .3.1.13 71dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol -4- ??-6-G8-(G1.3Ttiazolor4.5-b1 iridin-2-ilcarbamoin-3.4- d¡hidroisoquinolin-2(1H)-¡Hpir¡din-2-carboxíl¡co EJEMPLO 30A 2-(5-bromo-6-(ter-butoxicarbonil)piridin-2-il)-1.2.3,4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo por el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 30B Ester metílico del ácido 2-r6-ter-butoxicarbonil-5-(1 - triciclor3.3.1.13 71decan-1 -ilmetil-1 -pirazol-4-il)-piridin-2-in- 1 , 2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 14C en el EJEMPLO 14D.
EJEMPLO 30C Ester metílico del ácido 2-f6-carboxi-5-(1 -triciclor3.3.1.13,7T decan-1-ilmetil-1-pirazol-4-il)-piridin-2-iH-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-8-carboxílico El EJEMPLO 30B (2.3 g) se disolvió en tetrahidrof urano (4.0 mi) y metanol (8.0 mi), y se agregó 1N LiOH (5.3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi), 2N HCI acuoso (2.65 mi) se agregó, y la mezcla se agitó durante algunos minutos. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío en presencia de P205 durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 30D Ester ter-butílico del ácido 3-(5-metil-1 -triciclof 3.3.1.13,71decan-1 - ¡lmetil-1H-pirazol-4-il)-6-r8-(tiazolor4,5-b1piridin-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-pindin-2-carboxílico A una solución del EJEMPLO 30C (80 mg) y tiazolo[4,5- b]piridin-2-amina (21 mg) en diclorometano (1.5 mi) se agregó clorhidrato de 1 -et¡l-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (40 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (26 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1/4 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 30E Acido 3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71decan-1-¡lmetil)-1H-p¡razol- 4-¡n-6-r8-(tiazolor4.5-blpir¡din-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidro¡soquinolin-2(1H)-¡Hpir¡din-2-carboxílico El EJEMPLO 30D (37 mg) se disolvió en diclorometano (1.5 mi) y ácido trifluoroacético (1.5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente d urante la noche, la mezcla de reacción se concentró y s tituló con éter dietílico (5 mi) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 13.20 (br s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 31 Acido 3-r5-metil-1-(tric¡clor3.3.1.13 7ldec-1 -ilmetilM H-pirazol-4- in-6-r8-(ri.31tiazolof4.5-clpiridin-2-ilcarbamoil)-3.4- dih¡droisoquinolin-2(1H)-¡npiridin-2-carboxíl¡co EJEMPLO 31A Ester ter-butílico del ácido 3-(5-metil-1 -triciclof 3.3.1.13,7Tdecan-1 - ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-6 8-(tiazolor4.5-c1piridin-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina por tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 31B Acido 3-r5-metil-1 -(tri cid ?G3.3.1.13'71decan-1 -¡ I metil )-1 H- irazol- 4-¡l1-6-r8-(tiazolor4.5-c1pir¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)-3.4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il1piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 31A por el EJEMPLO 30D en el EJEMPLO 30E. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 13.34 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 32 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡n-3-(1-a3.5-dimetiltriciclor3.3.1.13 ^7?dec-1-¡nmet¡l)-5-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxí^ico EJEMPLO 32A 1-(í 3.5-d¡met¡ltriciclor3.3.1.13'71dec-1-il)metin-1H -Pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo (3,5-dimetiladamantan-1 -il)metanol por 1 -adamantanmetanol y pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H -pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 32B 1-(f3,5-dimetiltricicior3.3.1.13 71dec-1-il)metil)-5-metil-1 H -pirazol A una solución del EJEMPLO 32A (2.44 g) en tetrahidrofurano (25 mi) / tolueno (25 mi) se agregó n-butil-litio (7.49 mi) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos cuando se agregó CH3I (1.873 mi) y la agitación se continuó durante 2 horas a -40°C. La mezcla de reacción s e extinguió c on una solución de cloruro de amonio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0%-15% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 32C 3-bromo-1-((3.5-dimetiltriciclor3.3.1.13,71dec-1 -il)metil)-5-metil- 1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 32P 6-(8-(benzofd ¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(1-((3,5-dimetiltriciclor3.3.1.13 7ldec-1-illmetil)-5-metil-1 H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 32C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 32E Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3.4-dihidroisoquinolin-2MH)-ill-3-M-fr3,5-dimetiltr¡ciclor3.3.1.13 71dec-1 -i llmeti l)-5-meti I- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 32D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-ds) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.21-0.98 (m, 6H), 0.78 (s, 7H).
EJEMPLO 33 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-m-3-(1-fr3-(1.1-dióxidotiomorfol¡n-4- ¡ntriciclor3.3.1.13 71dec-1 -illmetiD-l H-pirazol-4-il)piridin-2- carboxílico EJEMPLO 33A 4-(3-((4-vodo-1H-p¡razol-1-il)metil)triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ih-1.1 - dióxidotiomorfolina El compuesto del título se preparó substituyendo 1 , 1 -dióxido de tiomorfolina por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 33B 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1-g3-(1.1-dióxidotiomorfolin-4-intriciclor3.3.1.13 7Tdec-1- i ? m et ¡ I > - 1 H-pirazol-4-¡l)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 33A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 33C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4"dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(1-n-(1,1-dióxidotiomorfolin-4-¡ntriciclor3.3.1.13 7Tdec- 1 - i H metí 11-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 33B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d p pm 12.85 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.61 (m, 12H) EJEMPLO 34 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoguinolin- 2(1H)-in-3-(5-ciano-2-metil-1-r2-ftriciclor3.3.1.13'71dec-1-il)etin- 1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 34A 5-ciano-2-metil-1-r2-(triciclor3.3.1.13 7Tdec-1-il>etin-1H-pirrol El compuesto del título se sintetizó substituyendo el EJEMPLO 23 D por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y adamantan-1 -etanol por 1 -adamantanmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 34B Ester ter-butílico del ácido 3-r5-ciano-2-metil-1 -G2-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ihetm-l H-pirrol-S-in-S-rS-fbenzotiazol^- ilcarbamoiD-S^-dihidro-IH-isoquinolin^-in-piridin^-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 34A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 34C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(5-c¡ano-2-metil-1-r2-(triciclor3.3.1.13'71dec-1-¡netin- 1H-pirrol-3-il)pirid¡n-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 34B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.53-1.73 (m, 12H), 1.33-1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 35 N-(1.3-benzotiazol-2-¡n-2-(5-r5-ciano-2-metil-1-(tric¡clor3.3.1.13 71 dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-in-6-r(metilsulfonil)carbamoM1piridin-2- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 23G por el EJEMPLO 3F en el EJEMPLO 17. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 12H).
EJEMPLO 36 N-í1.3-benzotiazol-2-¡n-2-f5-r5-ciano-2-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71 dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-¡H-6- r(ciclopropilsulfonil)carbamoillpiridin-2-il -1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 23G por el EJEMPLO 3F y ciclopropansulfonamida por metansulfonamida en el EJEMPLO 17. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.52-1.68 (m, 12H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H).
EJEMPLO 37 N-(1.3-benzotiazol-2-in-2- 5- 1-(r3-metoxitriciclor3.3.1.13 71dec-1- ¡H metí l)-5-meti 1-1 H- irazol-4-il)-6 (metilsulfonil)-carbamoiH- piridin-2-M)-1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16G por el EJEMPLO 3F en el EJEMPLO 17. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (br. s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.49 (m, 12H).
EJEMPLO 38 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-iM-3-M-q3-metoxi-5.7-dimet¡ltriciclor3.3.1.13 71dec-1- ¡nmetil>-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co EJEMPLO 38A Acido 5-bromo-3,7-dimetiltriciclof3.3.1.13 71decano-1-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, bromo (3 mi) se enfrió a 0°C y se agregó fierro (0.56 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó ácido 3,5-dimetiladamantan-1-carboxílico (0.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de agregar hielo y 6N HCI acuoso (10 mi), se agregaron acetato de etilo (20 mi), y Na2S03 acuoso saturado. La capa acuosa s e extrajo dos veces c on acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S03 saturado (50 mi, 3x) y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y la remoción del solvente, el producto se utilizó directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 38B 5-bromo-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13,71dec-1-ilmetanol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38A por ácido 3, 5, 8-trimetil-1 -adamantan-carboxílico en el EJEMPLO EJEMPLO 38C 1-(5-bromo-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-il)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo pirazol por 3, 5-dimetil-4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y el EJEMPLO 38B por 1 -adamantanmetanol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 38D 1-(5-metoxi-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-in-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38C por el EJEMPLO 7A en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 38E 1-(5-metox¡-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-il)-5-metil-1H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38C por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 38F 4-bromo-1 -(5-metoxi-3,7-dimetiltriciclor3.3.1.13 7Tdec-1 -il)-5-metil- 1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38E por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 38G 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1-(5-metoxi-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-in-5-metil-1 H -pirazol-4-ihpicolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38F por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 38H Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-M-(S-metoxi-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 7ldec-1 -i ?-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38G por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d p pm 12.84 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.12 (m, 10H), 0.85 (s, 6H).
EJEMPLO 39 N-í1,3-benzotiazol-2-in-2-(5-(1-fr3-metoxitriciclor3.3.1.13 7Tdec-1- illmetil}-5-metil-1 H-pirazol-4-ih-6-r(morfo in-4- ¡IsulfoniDcarbamoiH piridin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16G por el EJEMPLO 3F y morfolin-4-sulfonamida por metansulfonamida en el EJEMPLO 17. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d ppm 12.85 (br.s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
EJEMPLO 40 N-M .3-benzotiazol-2-¡l)-2-r5-(1-(r3-metoxitriciclor3.3.1.13 71dec-1- ¡Hmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-M)-6-f Títrif luorometiDsulfonin carbamoil)piridin-2-¡H-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16G por el EJEMPLO 3F y trifluorometansulfonamida por metansulfonamida en el EJEMPLO 17. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.84 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.13 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
EJEMPLO 41 N-(1 ,3-benzotiazol-2-ih-2-(6-r(ciclopropilsulfonil)carbamoil1-5-(1 - 3-metoxitriciclor3.3.1.137Tdec-1-¡nmetil)-5-metil-1H-pirazol-4- inpiridin-2-il}-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 16G por el EJEMPLO 3F y ciclopropansulfonamida por metansulfonamida en el EJEMPLO 17. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 12.86 (br.s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.50 (m, 12H), 0.96 (m, 4H).
EJEMPLO 42 Acido 6-r8-(1.3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il1-3- 5-cloro-1-rtricic»or3.3.1.13'71dec-1-ilmetin-1H-pirazol- 4-il}piridin-2-carboxílico EJEMPLO 42A 5-cloro-1 -rtriciclor3.3.1.1 71dec-1 -ilmetiH-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo hexacloroetano por yodometano en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 42B 4-bromo-5-cloro-1 -Ttri c ¡ c I o G3.3.1.13|71dec-1 -ilmeti 11-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 42A por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 42C Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 ???-3-f 5-cloro-1 - rtriciclor3.3.1.13 7ldec-1-ilmetin-1H-p¡razol-4-il)pir¡din-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 42B por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 42D Acido 6 - G8 -f 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-{5-cloro-1 -ftri ciclón.3.1.13 7ldec-1 -MmetiM-1 H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 42C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.93 (bs, 3H), 1.68-1.50 (m, 12H).
EJEMPLO 43 Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-M1piridin-2-carboxilico EJEMPLO 43A Acido 2-(ter-butoxicarbon¡h-1-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin- 8-carboxílico A una solución de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico (2.25 g) y tetrametiletilendiamina (1.347 mi) en tetrahidrof urano (40 mi) se agregó gota a gota t-butil-litio (1.6M, 15.21 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. Ala mezcla resultante se agregó yodometano (5.07 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 mi), se lavó con salmuera (40 mi x 3), se secó Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% metanol / diclorometano).
EJEMPLO 43B 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del EJEMPLO 43A (400 mg), PiBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio, 714 mg), trietilamina (0.383 mi) y benzo[d]tiazol-2-am ina (247 mg) en diclorometano (10 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con salmuera (30 mi x 3), se secó Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de et i I o = 1 / 1 ) .
EJEMPLO 43C N-(benzordUiazol-2-il)-1-metil-1,2,3.4-tetrahidro¡soquinolin-8- carboxamida Una solución del EJEMPLO 43B (150 mg) en diclorometano (10 mi) se trató con TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 30°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol = 10/1).
EJEMPLO 43D 6 -(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metí 1-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2(1 H)-¡l)-3-bromopicol¡nato de metilo Una solución del EJEMPLO 43C (1 g), 3-bromo-6-fluoropicolinato de m etilo (0.715 g) y t rietilamina (0.775 mi) en 12 mi DMSO se calentó a 70°C durante la noche seguido por calentamiento a 105°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó c on acetato de etilo, se lavó 3 veces c on agua, se lavó con salmuera, se secó Na2S04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 5-25% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 43E 6-(8-( be nzordltiazol-2-i lea rbamoil)-1 -metí 1-3,4- dihid roisoquinolin -2 (1 H)-il)-3-(1 -( triciclo G3.3.1.13 ,71dec-1-ilmeti D- 5-metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 43D por el EJEMPLO 4A y el EJEMPLO 3D por el EJEMPLO 4B en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 43F Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1-metil-3,4- dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-¡n-3-r5-met¡ 1-1 -(trie iclor3.3.1.13,71dec-1 - ¡lmetil)-1 H-pirazol-4-¡Hpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 43E por el EJEMPLO 14A en el EJEMPLO 14B. H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.67 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.34 (dt, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (d, 3H).
EJEMPLO 44 Acido 6-f8-M,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1,1-d¡deutero-3,4- dihidroisoauinolin-2(1 H)-in-3-r5-metil-1 -(triciclor3.3.1.13 7ldec-1 - ilmet¡l)-1H-pirazol-4-illpiridin-2-carbox¡lico EJEMPLO 44A Acido 2-(ter-butoxicarbonil)-1,1-dideutero-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico A una solución de tetra idrof urano (40 mi) de ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico (5 g) y tetrametiletilendiamina (2.99 mi) se agregó gota a gota t-butil-litio (1.7 , 39.4 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas. A la mezcla resultante, se agregó gota a gota D20 (0.979 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con salmuera, se secó Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Este procedimiento se repitió en el mismo material 5 veces.
EJEMPLO 44B 8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-1,1-dideutero-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de trieti lam i na (1.753 g), hexafluorofosfato(V) de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloxi)tripirrolidin-1-ilfosfonio (4.51 g), EJEMPLO 44A (2.42 g) y benzo[d]tiazol-2-amina (1.952 g) en diclorometano (50 mi) se agitó durante la noche a 30°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 30%-~50% acetato de etilo/éter de petróleo).
EJEMPLO 44C N-(benzordTtiazol-2-il)-1,1-dideutero-1 ,2,3.4 -te trahidroisoqu inolin- 8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 44B por el EJEMPLO 43B en el EJEMPLO 43C.
EJEMPLO 44D 6-(8-(benzord1t¡azol-2-ilcarbamoil)-1,1-dideu tero -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-in-3-bromopicolinato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 44C por el EJEMPLO 43C en el EJEMPLO 43D.
EJEMPLO 44E 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)(1 ,1 -diduetero-1 ,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-2f 1 H)-i M-3-r5-meti 1-1 -(trie iclor3.3.1.13|71dec- 1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 44D por el EJEMPLO 4A y el EJEMPLO 3D por el EJEMPLO 4B en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 44F Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)(1.1 - H¾)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1 - 3 71dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-M1p¡ridin-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 44E por el EJEMPLO 14A en el EJEMPLO 14B. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.79 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89 (dd, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).
EJEMPLO 45 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-í1-fr3-(2-metoxietoxi)triciclor3.3.1.13 71dec-1 -i Mmeti D- 5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico EJEMPLO 45A 1 -(5-(2-metoxietoxi)-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1 -ih-1 H- pi razol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y 2-metoxietanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 45B 1-((5-2-metoxietoxi)-3,7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1 -il)-5-metil- 1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 45C 4-bromo-1 -( (5-2-metoxietoxi)-3,7-d i meti I triciclo G3.3.1.13,71dec-1 - il)-5-metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 45B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 45D 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-(1-(5-(2-metox¡etoxi)-3,7-dimetiltr¡ciclor3.3.1.13 7Tdec-1 -i D-5- metil-1H -pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 45E Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(1-(5-(2-metoxietoxi)-3.7-dimetiltriciclor3.3.1.13'71dec- 1-il)-5-metil-1H -pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 45D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.50 (m, 12H).
EJEMPLO 46 Acido 6-G8-? ,3-benzotiazoi-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-(1-fri-(2-metoxietil)ciclooctinmetM>-5-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-carbox¡lico EJEMPLO 46A Ciclooctancarboxilato de metilo A una solución de ciclooctancarbaldehído (5.0 g) en metanol (300 mi) se agregó Oxona (22 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con 1N HCI acuoso, agua, y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo.
EJEMPLO 46B 1 -(2-metoxietil)ciclooctancarboxilato de metilo A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio (2.0M, 20 mi) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó el EJEMPLO 46A (5.27 g) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó una solución de 1-bromo-3-metoxipropano (4.3 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a la mezcla. La mezcla s e agitó d urante la noche y la temperatura se dejó c alentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración del solvente dieron el producto crudo, el cual se utilizó en la la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 46C (1-(2-metoxietil)ciclooctihmetanol Una solución del EJEMPLO 46B (6.5 g) en éter (50 mi) se agregó g ota a gota a u na suspensión de L i Al H4 ( 1-2 g) en é ter ( 60 mi). Una vez que la adición terminó, la mezcla se llevó a reflujo durante 90 minutos, a enfrió a 0°C y se agregó lentamente 2N NaOH acuoso (50 mi). La mezcla después se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 46D 1-((1-(2-metoxietihciclooctil metil - H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 46C por 1 -adamantanmetanol y 1H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 46E 1 -((1 -(2-metoxietil)ciclooctil)metil)-5-metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 46D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 46F 4-yodo-1 -((1 -(2-metoxietil)ciclooctil)metil)-5-meti 1-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 46E por el EJEMPLO 16D en el EJEMPLO 16E.
EJEMPLO 46G Acido 6-G8 -( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoi -3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-in-3-(1-(ri-(2-rnetoxietil)ciclooctillmetil>-5-metil-1 H-pirazol- 4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 46F por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B, después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 6 H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.34 (m, 16H).
EJEMPLO 47 Acido 6-Í8-M ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoii)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iM-3-f2-ciano-3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ¡laminoTfenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 47A 2-(triciclor3.3.1.13,7ldec-1-ilamino)-6-bromo-benzonitrilo Se agregaron 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (300 mg) y 1-adamantano (295 mg) a sulfóxido de dimetilo (5 mi). La solución se agitó hasta que los reactivos se disolvieron. La solución después se calentó en un reactor de microondas (Biotage) a 180°C durante 20 minutos. La solución se agregó a éter etílico, y se lavó con 1 M HCI acuoso tres veces, y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo (hexanos) para producir el producto.
EJEMPLO 47B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-Mcarbamoil)- 3.4-d¡h¡droisoquinolin-2(1H)-¡n-3-(2-ciano-3- rtr¡c¡clor3.3.1.13 71dec-1-ilaminoTfenil piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 47C Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-{2-ciano-3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ¡lamino1fen¡l)pir¡din-2-carboxílico El compuesto del título s e preparó substituyendo el EJEMPLO 47B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 6H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.10 (bs, 3H), 1.98 (bs, 6H), 1.68 (m, 6H).
EJEMPLO 48 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoguinolin- 2( 1H)-il1-3-{2-cia no-3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1 - ilsulfanil1fenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 48A 2-(triciclor3.3.1.13 71dec-1-ilsulfanil)-6-bromo-benzonitrilo Se disolvió 1 -adamantanotiol (278 mg) en sulfoxido de dimetilo (10 mi). Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 42 mg), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (300 mg) y la solución se calentó a 130°C durante 1 hora. La solución se enfrió, se agregó a éter dietílico, se lavó con 1 M HCI acuoso tres veces, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el solvente se removió bajo vacío para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 48B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 ?)-??-3-( 2-ciano-3- rtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilsulfanil1 fe nil p¡ridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 48A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 48C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-ciano-3-rtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ilsulfan¡Hfen¡l)p¡ridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 48B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 5.04 (bs, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.00 (bs, 3H), 1.83 (bs, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 49 Acido 6-r8-(imidazori.2-alpiridin-2-ilcarbamo¡l)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-in-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1 H-pirazol-4-iHpir¡din-2-carboxílico EJEMPLO 49A Ester ter-butílico del ácido 6-r8-(imidazoH ,2-alpiridin-2- ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il1-3-r5-metil-1- (triciclor3.3.1.13 7ldec-1 -i Imeti l)-1 H -p¡ razol-4-ill pirid i n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo ¡midazo[1,2-a]piridin-2-amina por tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 49B Acido 6-r8-(imidazof1,2-alpiridin-2-ilcarbamoil)-3,4- di hidroisoqui noli n-2( 1 H)-in-3-r5-meti 1-1 -(triciclor3.3.1.13,71dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-¡np¡r¡din-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 11.66 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.65 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 50 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-mriciclor3.3.1.13 '7ldec-1 -ilcarboninaminol fenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 50A N-(3-bromo-2-metilfenil)tric¡clof3.3.1.13 71decano-1 -carboxamida Se agregaron 3-bromo-2-metilanil¡na (800 mg) y diisopropiletilamina (1667 mg) a diclorometano (12 mi). Se agregó cloruro de 1 -adamantancarbonilo (940 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con 50% de acetato de etilo (hexanos), se lavó tres veces con 1 M HCI acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y s e filtró. El volumen del solvente parcialmente se redujo bajo vacío, y el material sólido se precipitó fuera de la solución, que se asiló mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 50B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-¡n-3-(2-metil-3- triciclor3.3.1.13 71dec-1-Mcarbonil1amino)fenil)piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 50A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 50C Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-metil-3-{rtric¡clor3.3.1.1 71dec-1-ilcarbonil1amino) fe nil)piridin -2 -carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 50B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d„) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00 (bs, 3H), 1.90 (bs, 9H), 1.69 (bs, 6H).
EJEMPLO 51 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-metil-3-rtriciclor3.3.1 -13 71dec-1 -ilsulfamoillfenil) piridin-2-carboxílico EJEMPLO 51A 3-bromo-2-metil-N-(tr¡ ciclo r3.3.1.1 71dec-1-¡l) be ncensulfonamida Se disolvieron cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1 -sulfonilo (300 mg) y 1 -adamantanamina (185 mg) en diclorometano (4 ml). Se agregó diisopropiletilamina (432 mg), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con 70% acetato de etilo (hexanos), se lavó tres veces con 1 M HCI acuoso, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el solvente se removió para producir el producto.
EJEMPLO 51B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-d¡hidroisoquinol¡n-2(1H)-¡n-3-(2-metil-3- f rtriciclor3.3.1.13 71 dec-1 -i Icarbonillam inoHen i hpiridi n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 51A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 51C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13 7Tdec-1- ¡lsulfamoil1fenil}piridin-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 51B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 12.58 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.32 (bs, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 6H).
EJEMPLO 52 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-¡n-3-(2-metil-3-(metiirtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilcarbonin amino fenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 52A N -(3-b romo -2 -metilfenil)-N-m etiltriciclor3.3.1.13 71decano-1- carboxamida Se agregaron 3-bromo-N,2-dimet¡lan¡lina (300 mg) y diisopropiletilamina (581 mg) a 1 ,2-dicloroetano (5 mi). Se agregó 1-cloruro de adamantancarbonilo (328 mg) y la solución se calentó a 50°C durante tres días. La solución se diluyó con 70% de acetato de etilo (hexanos), se lavó tres veces con 1M HCI acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo (hexanos) para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 52B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il1-3-(2-met¡l-3- (metiirtriciclor3.3.1.13|71dec-1 -ilcarbon¡namino)fenil)pirid¡n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 52C Acido 6-f8-í1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-{metiirtriciclor3.3.1.13 71dec-1- ilcarboninamino) fenil)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.00 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.61-1.41 (m, 9H).
EJEMPLO 53 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iH-3-(5-metil-1-(r3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)triciclo G3.3.1.13 7ldec-1 -illmetil>-1 H-pirazol-4-inpirid¡n-2-carboxil¡co EJEMPLO 53A 1 -(5-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetiltriciclor3.3.1.13|71dec- 1-ÍD-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 53B 1 -(5-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetiltriciclor3.3.1.13,71dec- 1 -i ?-5-meti 1-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 53A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 53C 4-bromo-1 -( 5 -(tetra hidro piran -4-ilmeto n -3,7- dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-¡l)-5-meti 1-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 53B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 53D 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoiH-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1-(5-(tetrahidro iran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetiltriciclo G3.3.1.13 71dec-1-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 53C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 53E Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(5-metil-1-g3-(tetrahidro-2H- iran-4-ilmetoxi)triciclo G3.3.1.13 dec-1 -illmetil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 53D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dímetilo-d6) d ppm 12.84 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.22 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.51 (m, J=4.00 Hz, 15H).
EJEMPLO 54 Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13'71dec-1-ilcarbamoinfenil> piridin-2-carboxílico EJEMPLO 54A Cloruro de 3-bromo-2-metil-benzoilo Se agregó ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (2000 mg) a diclorometano (50 mi) y N, N-dimetilformamida (1 mi). Se agregó cloruro de oxalllo (649 mg) y la solución se agitó durante tres minutos. La mezcla se lavó con 1 M HCI acuoso tres veces, se lavó con salmuera, y se secó sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el solvente se removió bajo vacío para producir el producto.
EJEMPLO 54B 3-bromo-2-metil-N-( triciclo r3.3.1.13 71dec-1-il) be nza mida El compuesto del título se preparó substituyendo 1-adamananamina por 3-bromo-2-metilanilina y el EJEMPLO 54A por cloruro de 1 -adamantancarbonilo en el EJEMPLO 50A.
EJEMPLO 54C 6-[8-(1 , 3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡n-3-{2-metil-3-rtriciclor3.3.1 -13 71dec-1 -ilcarbamoillfenil) piridin- 2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 54B por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 54D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-f2-metil-3-rtriciclor3.3.1.13 7Tdec-1-ilcarbamoiMfenir> piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 54C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.04 (bs, 12H), 1.64 (bs, 6H).
EJEMPLO 55 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡n-3-f2-metil-3-(metiirtriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmet¡namino) fenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 55A 3-bromo-N,2-dimet¡l-N-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetiDanilina El EJEMPLO 52A (232 mg) se disolvió en tetrahidrof urano (3 mi) y se agregó borano (1 M en tetrahidrofurano, 2.6 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se extinguió lentamente con metanol. Se agregó HCI acuoso (4M, 6 mi) y la solución s e agitó a t emperatura ambiente durante cuatro horas. El pH se ajustó a 9 utilizando carbonato de sodio y la solución se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera y se secó sulfato de sodio anhidro. Después de filtración el solvente se removió bajo vacío para producir el producto.
EJEMPLO 55B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoqu¡noi¡n-2(1 m-il1-3-(2-metil-3- fmetiirtriciclor3.3.1.13 7Tdec-1 -ilmetil1amino)fen¡npiridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 55A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 55C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoih-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡H-3-(2-metil-3-fmetiirtriciclor3.3.1.13'71dec-1-ilmetillamino) fenil)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 55B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12:89 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.77 (bs, 2H), 2.61 (bs, 3H), 2.07 (bs, 3H), 1.87 (bs, 3H), 1.66-1.50 (m, 6H), 1.43 (bs, 6H).
EJEMPLO 56 Acido 6-G8-(1 ,3-benzotiazol-2-i lcarbamoih-3.4-dih id roisoqu ¡noli n- 2(1 H)-ill-3-(1-g2-(2-metoxietil)tr¡ciclor3.3.1.13 71dec-2-¡nmetil)- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 56A Triciclor3.3.1.13 7Tdecano-2-carboxilato de metilo A una solución de ácido adamantan-2-carboxílico 1 (0.486 g, 2.70 mmoles) en acetato de etilo (10 ml)/metanol (5 mi) se agregó gota a gota (trimetilsilil)diazometano (1.348 mi, 2.70 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (sílice 40 g, 0%-30% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 56B 2-(2-metoxietil)triciclor3.3.1.13 71decano-2-carboxilato de metilo A una solución del EJEMPLO 56A (0.314 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó gota a gota diísopropilamida de litio (1.401 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos y se agregó 2-bromoetil metil éter (0.562 g). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con una solución de NH4CI acuoso saturado (2 mi), y se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (sílice 40 g, 0%-30% acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 56C r2-(2-metoxietil)triciclor3.3.1.13 7Tdec-2-i limeta nol A una solución del EJEMPLO 56B (135 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó gota a gota hidruro de litio-aluminio (0.535 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y se agregó cuidadosamente hidróxido de sodio (0.324 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante '60 minutos, filtró y se concentró.
EJEMPLO 56D 1-(f2-(2-metoxietil)triciclor3.3.1.13 7Tdec-2-¡nmetil)-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56C por 1 -adamantanmetanol y pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 56E 4-bromo-1-(r2-(2-metoxiet¡ntric¡clor3.3.1.13 71dec-2-¡nmetil)-1 H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56D por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 56F 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-(1- 2-(2-metoxietil)triciclor3.3.1 -13 7ldec-2-illmetil>-1 H- pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56E por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 56G Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(1-q2-(2-metoxietil)triciclor3.3.1.13 7ldec-2-illmetil)- 1H-pirazol-4-¡l)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56F por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.56 (dd, 8H).
EJEMPLO 57 Acido 6-G8-? , 3-benzot¡azol-2-¡lcarbamoil)-314-dih¡droisoquinolin- 2( 1 H )-m-3-r5-metM-1 -(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -MmetM )-1 H -1 ,2, 3- triazol-4-¡np¡ridin-2-carboxílico EJEMPLO 57A 1 -(azidometil)tric¡clof3.3.1.13,71decano Se disolvió 1 -adamantanmetanol (500 mg) en diclorometano (15 mi). La solución en enfrió en en un baño de hielo y se agregó trietilamina (0.587 mi), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.258 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 0°C, después se transfirió a un embudo de separación y se enjuagó con 1N HCI acuoso (15 mi), NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y salmuera (15 mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. Una porción del mesilato crudo (293 mg) y azida de sodio (390 mg) se combinaron en N,N-dimetilformamida (1.2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (3 x 15 mi) y agua (20 mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 57B 1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetil)-5-metil-4-(tributilestanil)-1 H- 1 ,2,3-triazol El EJEMPLO 57A (224 mg), tributil-n-propinil-estaño (390 mg) y tolueno (2 mi) se combinaron en un recipiente de reacción sellado y se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se colocó arriba de una columna y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-15% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57C 6-Amino-3-bromopicolinato de metilo A una solución de ácido 6-amino-3-bromopicolínico (30 g) en acetato de etilo (300 mi) y metanol (300 mi) se agregó TMS-diazometano (70 mi, 2M en hexanos) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla se concentró, se recogió en éter (500 mi) y se lavó con una solución de Na2C03 acuoso (dos veces), después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57D 3-bromo-6-f luoropicolinato de metilo A una solución de terafluoroborato de nitrosonio (17.8 g) en diclorometano (100 mi) a 5°C se agregó el EJEMPLO 57C (26.1 g) en diclorometano (250 mi) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos adicionales a 5°C, y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con regulador de pH a un pH 7 (100 mi), y se neutralizó con carbonato de potasio sólido. La mezcla resultante se extrajo con éter (dos veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 1-10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57E 3-(triciclor3.3.1.13 ^7^dec-1-ilmetin-5-metil-1H-1.2¦3-triazo^-4-in-6- f luoropicolinato de metilo Se combinaron el EJEMPLO 57B (333 mg), EJEMPLO 57D (178 mg) y PdCI2(PPh3)2 (22 mg) en un tubo sellado con N,N-dimetilformamida (1.3 mi) y la mezcla se roció con nitrógeno y después se calentó a 100°C durante la noche. Se agregaron KF acuoso saturado (2 mi) y acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora, y se filtró a través de tierra diatomácea, enjuagando la torta de filtro con acetato de etilo (20 mi). El filtrado se colocó en embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron, y se purificaron a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 0 a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57F 6-(8-íbenzordltiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-in-3-(1-(triciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmet¡n-5-metil-1H-1.2,3-triazol-4- ¡Dpicolinato de metilo Se combinaron el EJEMPLO 1C (110 mg), EJEMPLO 57E (93 mg) y carbonato de cesio (394 mg) en DMSO (1.2 mi) y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo (3 x 10 mi) y agua (10 mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, después se purificaron a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 0 a 70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57G Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-r5-metil-1-ítriciclor3.3.1.13 7ldec-1-ilmetil)-1H-1,2.3- triazol-4-¡npiridin-2-carboxílico El EJEMPLO 57F (83 mg) se disolvió en dioxano (1 mi) y se agregó LiOH (1M en agua, 0.616 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1N NaH2P04 (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimeti!o-d6) d ppm 12.68-12.90 (br m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.89-3.97 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.53-1.69 (m, 6H), 1.52 (s, 6H).
EJEMPLO 58 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H )-¡M-3-(5-cia no-1 -f r3-metoxitr¡ ciclo G3.3.1.13'7ldec-1 -i ? metil)- 2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 58A 3-yodo-5-ciano-1 -(r3-metoxitriciclor3.3.1.13'71dec-1 -iMmetil)-2- metil- H-pirrol El compuesto del título se preparó substituyendo 3-metoxiadamantan-1 -metanol por adamantan-1 -etanol y el EJEMPLO 23 D por 3,5-dimet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 58B Ester ter-butílico del ácido 6-r8-(Benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-3-r5-c¡ano-1-(3-metoxi -adaman ta n-1- ilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-il1-piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 58A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 58C Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(5-ciano-1-a3-metoxitriciclor3.3.1.13 dec-1 -ill meti l>- 2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1 H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.40-1.65 (m, 12H).
EJEMPLO 59 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-r5-metil-1-(2-oxatriciclof3.3.1. 3 7ldec-1-ilmetil)-1 H- pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 59A 1 -(2-oxatriciclor3.3.1.13,71dec-1 -i lmetih-4-cl o ro-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 13A por 1 -adamantanmetanol y 4-cloro-1 H-pirazol por 3, 5-dimetil-4-(4,4, 5, 5-tetramet¡l-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 59B 1 -(2-oxatriciclof3.3.1.13,71dec-1 -ilmeti l)-4-c lo ro-5-meti 1-1 H-pirazol Una solución del EJEMPLO 59A (0.25 g) en tetrahidrofurano (3 mi) se enfrió a -78°C se agregó gota a gota butil-litio (0.48 mi). Se agregó tetrahidrofurano adicional (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. A la mezcla de reacción se agregó yodometano (0.08 mi) en una porción y la reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con éter (50 mi), se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3% a 20% de acetato de etilo/hexanos proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 59C 1-f2-oxatriciclor3.3.1.13'7Tdec-1-ilmetil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-5-metil-2-il)-1H-pirazol Una solución del EJEMPLO 59B (0.13 g), 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.13 mi), trietilamina (0.20 mi), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.04 g) cloruro de y bis(benzonitrilo)paladio(l I) (6 mg) se calentó en dioxano (2.5 mi) a 105°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, la cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1.5% a 15% de acetato de etilo/hexanos proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 59D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3l4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-r5-met¡l-1-í2-oxatriciclor3.3.1.13 7Tdec-1-ilmet¡n-1 H- pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico Una solución de una relación de 1:1 de dioxano y agua se desgasificó con nitrógeno durante 45 minutos. Esta solución (5 mi) se agregó al EJEMPLO 1E (0.31 g), EJEMPLO 59C (0.22 g), fosfato de potasio (0.41 g), aducto de cloroformo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.014 g) y 1 , 3, 5, 7-tetrametil-6-tetradecan-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0.023 g). La mezcla se desgasificó y se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (tres x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y s e concentró. La cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 100% de acetato de etilo/hexanos dio el éster deseado. El éster se disolvió en diclorometano (0.5 mi), y se agregó TFA (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 1% a 4% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.84 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.86-1.65 (m, 4H), 1.56 (m, 6H).
EJEMPLO 60 Acido 6-G8 -(1.3- be nzotiazol-2-ilcarbamoil)-3, 4-dihidro ¡soquinolin- 2(1H)-in-3-r2-ciano-3-(triciclor3.3.1.13 7Tdec-1- ilsulfonil)fenillpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 60A 2-Bromo-6-(triciclor3.3.1.13 7Tdec-1-iltio)benzonitrilo A una solución de adamantanotiol (1.01 g) en N,N-dimetilacetamida (20 mi) a temperatura ambiente se agregó NaH (0.24 g, 60% en aceite mineral) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó 2-fluoro-6-bromobenzonitrilo (1 g) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con éter (400 mi), y la mezcla se lavó tres veces con una solución de 1M NaOH y una vez con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto crudo, el cual se recogió en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 60B 2-Bromo-6-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilsulfoniDbenzonitrilo Una mezcla del EJEMPLO 60A (1.73 g) y ácido m-cloroperoxibenzoico (2.46 g) en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con éter (300 mi), se lavó dos veces con una solución e Na2C03, y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y e concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2-50% de acetato de etilo en hexanos para dar el producto deseado.
EJEMPLO 60C 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(2-ciano-3-(triciclof3.3.1.13,71dec-1 -ilsulfoniDfenil) picol i nato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 60B por el EJEMPLO 19A y el EJEMPLO 4B por el EJEMPLO 3D en el EJEMPLO 19B.
EJEMPLO 60D Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-i l1-3-r2-ciano-3-(triciclor3.3.1.13|71dec-1 - ilsulfonil)fenM1pirid¡n-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 60C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.65 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.61 (m, 6H).
EJEMPLO 61 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-2'-rciclooctil(metinamino1-3'-metil-3.4'-b¡piridin-2- carboxílico EJEMPLO 61A N-ciclooctil-4-vodo-3-metilpiridin-2-amina Se calentó 2-Fluoro-4-yodo-3-metilpiridina (700 mg) en ciclooctanamina (3.8 g) a 130°C durante la noche, se enfrió y se diluyó con diclorometano. La mezcla resultante se cargó en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con 0-100% de diclorometano en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 61B N-ciclooctil-4-yodo-N13-dimetilpiridin-2-amina El EJEMPLO 61A (150 mg), Cs2C03 (142 mg) y CH3I (0.027 mi) en ?,?-dimetilacetamida (2 mi) se agitó a 38°C durante la noche. Se agregaron más CH3I (0.5 mi) y hidruro de sodio (52.3 mg, 60% en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a 39°C durante 2 días, se extinguió con agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC Prep utilizando un sistema de Gilson eluyendo con 20-80% de acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 61C 6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-2'-(ciclooctil(metil)amino)-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 61 B por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 61D Acido 6-(8-(benzo[d1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡l)-2'-(ciclooct¡l(metil)amino)-3'-metil-3,4,-bipiridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 61C por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.88 (s, 2H), 8.01-8.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.36-1.87 (m, 15 H).
EJEMPLO 62 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-rS-metil-1 -f tric¡clof3.3.1.13 '7ldec-2-ilmetil)-1 H-pirazol- 4-¡np¡ridin-2-carboxílico EJEMPLO 62A 1 -(triciclos .3.1.13 7ldec-2-ilmetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 10A por 1 -adamantanmetanol y pirazol por 3,5-dimetil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 62B 5-metil-1 -(tricicloF3.3.1.1371dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol A una solución del EJEMPLO 62A (0.192 g, 0.888 mmoles) en tetrahidrof urano (1 mi) / tolueno (1 mi) se agregó n-butil-litio (1.6 M, 0.721 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. Después se agregó CH3I (0.166 mi) y la agitación se continuó durante 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró.
EJEMPLO 62C 4-Bromo-5-metil-1 -(tri ciclos .3.1.13 7Tdec-2-ilmetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 62B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 62D 6-G8-? .3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinonn-2(1 H - in-3-r5-metil-1-ftriciclor3.3.1.13 71dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4- iHpiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 62C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 62E Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin- 2(1 H)-ill-3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 71dec-2-ilmetih-1 H-pirazol- 4-¡Hp¡ridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 2D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.18 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 6H), 1.53 (d, 2H).
EJEMPLO 63 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-n-((3-r2-(2-metoxietox¡)etoxntriciclor3.3.1.13 71dec-1- il)metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illpiridin-2-carboxílico EJEMPLO 63A 1-(n-r2-(2-metoxietoxi)etoxiltriciclor3.3.1.1371dec-1 -il metil)-1 H- pi razol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y 2-(2-metoxietoxi)etanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 63B 1 -(n-r2-(2-metoxietoxnetoxi1triciclor3.3.1.13'7ldec-1 -il}metil)-5- metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 63A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 63C 4-Bromo-1 -(f 3-r2-(2-metoxietoxi)etoxntriciclor3.3.1.13 71dec-1 - ¡l}metil)-5-metil-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 63B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C, con la modificación de que el compuesto del título se purificó a través de R P-HPLC en un sistema Gilson, eluyendo con un gradiente de 20% a 100% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trif luoroacético.
EJEMPLO 63D 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- i l )-3-G1-(( 3-r2-(2-metoxietoxi)etoxi1 trie icio G3.3.1.13'71dec-1- il)metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illpicolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 63C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 63E Acido 6-r8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H -in-3-n-((3-r2-(2-metoxietoxi)etoxiUriciclor3.3.1.13 71dec-1- il}metil)-5-metil-1 H-p¡razol-4-il1pir¡din-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 63D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.54 (m, 12H).
EJEMPLO 64 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 m-in-3-(2-metil-3-fmetiintnciclor3.3.1.13 71dec-2-incarbamoill fenil)piridin-2-carboxilico EJEMPLO 64A 3-Bromo-N.2-dimetil-N-(triciclor3.3.1.1 '71dec-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo N-adamantan- 2-il-N-metil-amina por 1 -adamantanamina y cloruro de 3-bromo-2-metilbenzolilo por cloruro de 1 -adamantancarbonilo en el EJEMPLO 50A.
EJEMPLO 64B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il1-3-(2-metil-3- (metiirtr¡c¡clor3.3.1.13 71dec-2-¡Hcarbamo¡l>fenil)p¡ridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 64A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 64C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(2-metil-3-(metiirtriciclor3.3.1 -13 71dec-2- il1carbamoil)fenil)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 64B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dlmetilo-d 6) d ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.20 (t, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.99 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.94 (bs, 3H), 2.22 (bs, 3H), 2.05-1.60 (m, 15H).
EJEMPLO 65 Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1 H)-ill-3-r5-metil-1-((1-r2-(met¡lsulfon¡l)etoxnciclooctil|metil)- 1H-pirazol-4-il1pir¡din-2-carboxílico EJEMPLO 65A 1-((5-metil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclooctanol A una solución enfriada (-78°C) de n-butil-litio (10 mi, 2.5M) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó 1 , 5-d imetil- 1 H-pirazol (2.0 g) en tetrahidrofurano (10 mi) gota a gota a través de una jeringa. Después de 1 hora, se agregó gota a gota ciclooctanona (2.63 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió a través de la adición de una solución de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con adicional acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 65B 5-metil-1-((1-(2-(metilsulfonil)etoxi)ciclooctil)metil)-1H-pirazol Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 200 mg) a una solución agitada del EJEMPLO 65A (667 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de metil vinil sulfona (1.27 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NH4CI acuoso para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04l y se filtraron. El filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo.
EJEMPLO 65C 4-Yodo-5-metil-1 -((1 -(2-(metilsulfonil)etoxi)ciclooctil)metil)-1 H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 65B por el EJEMPLO 16D en el EJEMPLO 16E.
EJEMPLO 65D Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-M1-3-r5-metil-1 -({1 -G2-( metilsu Ifon i Detoxil c iclooctil met¡ D- 1H-pirazol-4-il1piridin-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 65C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4B, después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 6 H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.58 (m, 14 H).
EJEMPLO 66 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-f5-metil-1-(2-oxatric¡clor3.3.1 - 3 7ldec-1 -¡lmet¡l)-1 H- 1,2,3-tr¡azol-4-¡npiridin-2-carboxílico EJEMPLO 66A 1 -(azidometil)-2-oxatriciclof3.3.1.13 71 decano El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decil)-metanol por 1 -adamantanmetanol en el EJEMPLO 57A.
EJEMPLO 66B 1 -(2-oxatriciclof3.3.1.13 ^7^dec-1-ilmetin-5-met¡l- -(tributilestan¡l)- 1 H-1.2.3-triazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 57A en el EJEMPLO 57B.
EJEMPLO 66C 3-Bromo-6-f luoropicolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 3-bromo-6-fluoropicolínico por ácido 3-bromo-6-cloropicol ínico en el EJEMPLO 1D.
EJEMPLO 66D 3-(1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4- ¡l)-6-fluoropicolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66B por el EJEMPLO 57B y el EJEMPLO 66C por el EJEMPLO 57D en el EJEMPLO 57E.
EJEMPLO 66E 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)- il)-3-(1-(2-oxatriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetil)-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66D por el EJEMPLO 57E en el EJEMPLO 57F.
EJEMPLO 66F 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)- il)-3-(1-(2-oxatriciclor3.3.1.13 7ldec-1-ilmetil)-5-metil-1 H-1.2,3- triazol-4-¡l)picolinato El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 66E por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.68-1.84 (m, 4H), 1.51-1.66 (m, 6H).
EJEMPLO 67 Acido 3-r5-metil-1-(2-oxatriciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetil)-1H- irazol-4-iH-6-r8-(ri .31tiazolor5.4-blpiridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-¡n iridin-2-carboxílico EJEMPLO 67A Acido 2-(5-bromo-6-(ter-butoxicarbonil)piridin-2-il)-1 ,2,3.4- tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico Una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxilato de metilo, ácido clorhídrico (13.6 g), 3-bromo-6-cloropicolinato de ter-butilo (17.4 g) y carbonato de cesio (39 g) se agitaron conjuntamente en N,N-dimetilacetamida (110 mi) y se calentaron a 120°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice utilizando 20-100% de acetato de etilo en hexanos proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 67B 3-Bromo-6-(8-(tiazolof5,4-b1piridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina por benzo[d]tiazol-2-amina y el EJEMPLO 67A por ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxílico en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 67C Acido 3-r5-metil-1-(tricicior3.3.1.13'71dec-1-ilmetin-1 H-pirazol-4- in-6-r8-(ri,31tiazolor5.4-cT iridin-2-ilcarbamoil)-3.4- dihidroisoquinolin-2(1H)-¡Hpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 67B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 59D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.56 (m, 6H).
EJEMPLO 68 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-(2-metil-3-rmetil(2-oxatriciclor3.3.1.13 7ldec-1 - ilcarbonil)amino1fenil)pir¡din-2-carbox¡lico EJEMPLO 68A N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-metil-2-oxatriciclor3.3.1.13,71decil-1 - carboxamida Una mezcla de ácido oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-2-carboxílico (137 mg) y cloruro de oxalilo (0.132 mi) en diclorometano (3 mi) se agitó durante 4 días. Se agregaron 3-bromo-N,2-dimetilanilina (451 mg) y trietilamina (0.2 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 1-10% de acetato de etilo en hexanos para dar el producto deseado.
EJEMPLO 68B 6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-3-(2-metil-3-(N-metil-2-oxatriciclor33.3.1.13 7Tdecil-1- carboxamido)fenil)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 68A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 68C Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-f2-metil-3-rmetiH2-oxatriciclor3.3.1.13'7Tdec-1- ilcarbonil)aminolfenil)piridin-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 68B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.65 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.75-2.01 (m, 9H), 1.69 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (m, 2H).
EJEMPLO 69 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-(metiirtriciclor3.3.1.13 71dec-2-insulfamoil) fenil)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 69A 3-Bromo-N.2-dimetil-N-(triciclor3.3.1.13 71dec-2- tQbencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo N-metiladamant-2-ilamina por 1 -adamantanamina en el EJEMPLO 51A.
EJEMPLO 69B Ester ter-butílico del ácido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 Kn-ill-S-^-metil-S- ^etiirtriciclorS.S.I.I^ dee^-illsulfamoMHeninpiridin^ carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 69A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 69C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-iicarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-(2-metil-3-(metiirtric¡clor3.3.1.13 71dec-2-¡nsulfamoil) fe niDpiridin -2 -carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 69B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 12.63 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.31 (td, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (bs, 2H), 1.81-1.69 (m, 9H), 1.63 (bs, 2H), 1.45 (d, 2H).
EJEMPLO 70 Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2MH)-il1-3,-metil-2,-(tric¡clor3.3.1.13 7ldec-1 -i Is u If o n i I )-3.4'- bipiridin-2 -carboxílico A una solución enfriada (0°C) del EJEMPLO 74B (150 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (100 mg, 77%). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con Na2S203 acuoso, NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de filtración, la mezcla se concentró y el producto crudo se cargó en una columna y s e eluyó con 20% acetato de etilo en d ¡clorometano para dar el producto esperado. El éster puro después se disolvió en diclorometano/TFA (1:1, 10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtración, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en una columna y se eluyó con 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (m, 6 H), 7.09 (d, 1H), 5.03 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.97 (m, 6 H), 1.60 (m, 6 H).
EJEMPLO 71 Acido 6-G8-( 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-iM- 3-r5-ciano-2-metil-1-(2-oxatr¡ciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1H-p¡rrol-3-M1piridin-2-carboxílico EJEMPLO 71A 5-MetM-1-(2-oxa-triciclof3.3.1.13 71dec-1 -ilmetil)-1 H-pirrol-2- carbonitrilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1 -hidroximetil- 2-oxadamantano por 1 -adamantanmetanol y 2-c¡ano-5-metilpirrol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 71B 4-Bromo-5-metil-1 -(2-oxa-triciclor3.3.1.13 71dec-1 - ilmetil)-1 H- pirrol-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 71C 6-(8-(benzofd1tiazol-2-Mcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)- il)-3-bromopicolinato de metilo El compuesto del título se preparó substituyendo 3-bromo-6-fluoropicolinato de metilo por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 71D 6-(8-(benzord1tiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)- il)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metilo A una solución del EJEMPLO 71C (500 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano (46.8 mg) y trietilamina (0.399 mi) en acetonitrilo (7 mi) y tetrahidrofurano (3.5 mi) se agregó 4, 4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.416 mi). La mezcla se calentó a 100°C en un reactor iniciador de microondas Biotage durante 30 minutos, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con 0-17% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 71E Ester metílico del ácido 6-f8-(Benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-3-r5-ciano-2-metil-1-(2-oxa- triciclor3.3.1.13'71dec-1-ilmetin-1H-pirrol-3-¡n-pir¡din-2- carboxílico El compuesto del título se preparó s ubstituyendo el EJEMPLO 71 D por el EJEMPLO 4B y el EJEMPLO 71B por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 71F Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-ill-3-r5-c¡ano-2-metil-1-(2-oxatric¡clor3.3.1.13 7ldec-1- ilmetil)-1H-pirrol-3-illpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 71 E por el EJEMPLO 72C en el EJEMPLO 72D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (s, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.97 (s, 1 H), 3.85-3.92 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 5 H), 1.69-1.85 (m, 4H), 1.52-1.65 (m, 6 H).
EJEMPLO 72 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-in-3-(5-c¡ano-2-metil-1 -r(3-metil-2-oxatriciclor3.3.1.1¾ 7Tdec- 1-il)metin-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 72A 5-metil-1 -(3-metil-2-oxa-triciclor3.3.1.13'7ldec-1 -ilmetil)-1 H -pirro I- 2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó substituyendo 1 -hidroximetil- 3- metil-2-oxadamantano por 1 -adamantanmetanol y 2-ciano-5-metilpirrol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 72B 4- Bromo-5-metil-1 -(3-metil-2-oxa-triciclor3.3.1.13 7ldec-1 -ilmetil)- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 72C Ester metílico del ácido 6-r8-(benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-3-r5-cíano-2-metil-1-(3-metil-2-oxa- tricicloF3.3.1.13|71 dec-1 -ilmetil)-1 H-pirrol-3-in-piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 71D por el EJEMPLO 4B y el EJEMPLO 72B por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 72D Acido 6-f8-(benzotiazol-2-ilcarbamoih-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-¡n-3-r5-c¡ano-2-metil-1-(3-metil-2-oxa-tr¡ciclor3.3.1.13 71dec-1- ilmetil)-1H-p¡rrol-3-iHpiridin-2-carboxílico El EJEMPLO 72C (80 mg) en tetrahidrofurano (8 mi) y metanol (3 mi) se trató con 2N NaOH acuoso (3 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa utilizando un sistema Gilson, eluyendo con 40%-100% de acetonitrilo en 0.1% TFA agua solución para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87-3.91 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.11-2.17 (m, 5 H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.56 (d, 2H), 1.38-1.51 (m, 6 H), 1.00 (s, 3H).
EJEMPLO 73 Acido 6-r8-(imidazori ,2-a1pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-ill-3-r5-metil-1 -(triciclor3.3. ,13 7ldec-1 - i Imetil )-1 H-pirazol-4-¡n iridin-2-carboxílico EJEMPLO 73A imidazoH ,2-alpirazin-2-amina Se disolvió 2,2,2-trifluoro-N-(imidazo[1 ,2-a]pirazin-2- ¡l)acetamida (preparada como se describe en WO2004/058266A1 , 520 mg) en 7N NH3 en metanol (4.0 mi), y se calentó a 68°C en un tubo sellado durante 6 horas. La mezcla de reacción después se enfrió y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 73B Ester ter-butílico del ácido 6-f8-(imidazori ,2-alpirazin-2- ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ill-3-r5-met¡l-1- (triciclor3.3.1.13 7ldec-1 -il metí l)-1 H -pi razol-4-i II pirid in-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 73A por tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina en el EJEMPLO 30D, con la excepción de que 1/1 CH2CI2/acetato de etilo, después 100% acetato de etilo se utilizaron para los eluyentes.
EJEMPLO 73C Acido 6-r8-(imidazori.2-alpirazin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-¡n-3-r5-metil-1 -(triciclor3.3.1.13 71dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-iHpiridin-2-carboxílico El EJEMPLO 73B (85 mg) se disolvió en diclorometano (1.5 mi) y ácido trifluoroacético (1.5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche la mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se lavó con agua (5 x 15 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de filtración y concentración, el residuo se tituló con CH3CN (10 mi) para proporcionar el compuesto del título. ?? NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 11.49 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 74 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-iM -3'-metil-2'-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -i Isulf añil )-3,4'- bipiridin-2-carboxílico EJEMPLO 74A 6-(8-(benzord1tiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-2'-fluoro-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 2-fluoro-4-yodo-3-metilpiridina por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 74B 6-(8-(benzord iazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- in-2'-(tr¡ciclor3.3.1. 3 7Tdec-1-an-3-iltio)-3'-metil-3.4'-bipiridin-2- carboxilato de ter-butilo A una solución del EJEMPLO 74A (130 mg) en N,N-dimetilacetamida (4 mi) se agregó 1 -adamantanotiol (111 mg) y Cs2C03 (215 mg). La mezcla se agitó a 120°C bajo condiciones de microondas (Biotage) durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo ( 200 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el material crudo se cargó en una columna y se eluyó con 20% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 74C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-ill-3'-metil-2'-(triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilsulfanil)-3.4'- bipiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 74B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d „) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 5 H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.26 (m, 5 H), 2.01 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.71 (m, 6 H).
EJEMPLO 75 2-f6-rímetilsulfonincarbamo¡n-5-r5-metil-1-(tr¡ciclor3.3.1.13 7Tdec-1-¡lmetin-1H-pirazol-4-¡Hpiridin-2-il -N-(ri,3Ttiazolor5.4-bTpir¡din- 2-il)-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 24B por el EJEMPLO 3F en el EJEMPLO 17, con la excepción de que se utilizó cromatografía sobre gel de sílice utilizando 70/30/1 hexanos/acetato de etilo/ ácido acético para la purificación. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 11.82 (br s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 76 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3'-metH-2'-ítriciclor3.3.1.13'71dec-1-ilamino)-3.4'- bi iridin-2-carboxílico EJEMPLO 76A 4-Yodo-3-metil-N-(triciclor3.3.1.1 ,71dec-1 -il)piridin-2-amina El compuesto del título se preparó substituyendo adamantin-1-amina por ciclooctanamina en el EJEMPLO 61A.
EJEMPLO 76B Ester ter-butílico del ácido 2'-(adamantan-1 -ilamino)-6-í8- fbenzot¡azol-2-ilcarbamoit)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-3'- metil-r3.4'1bipiridin¡l-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 76A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 76C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H )-i ?? -3' -metil -2' -(triciclos.3.1.13 dec-1 -ilam i noj-3,4'- bipiridin-2-carboxílico El EJEMPLO 76B (100 mg) en tetrahidrofurano (8 mi) y metanol (5 mi) se trató con 2 N NaOH acuoso (5 mi) a 50°C durante 5 días, se enfrió, y se acidificó a un pH 1. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando un sistema Gilson, eluyendo con 30%-70% de acetonitrilo en 0.1 TFA/agua para proporcionar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.87 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71-1.81 (m, 3H), 1.63-1.70 (m, 3H).
EJEMPLO 77 Acido 6-r8-(imidazon.2-b1piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-¡n-3-r5-metil-1 -(triciclor3.3.1 -13 7Tdec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-inpirid¡n-2-carboxílico EJEMPLO 77A Ester ter-butílico del ácido 6-f8-(imidazori ,2-b1piridazin-2- ¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡n-3-r5-metil-1- (triciclor3.3.1.13 71 dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-ill iridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo ¡midazo[1,2- b]p¡ridaz¡n-2-amina por t¡azolo[4,5-b]p¡ridin-2-am¡na e n el EJEMPLO 30D, con la excepción de que 45-60% de acetato de etilo en CHCI3 se utilizó para el eluyente.
EJEMPLO 77B Acido 6-r8-(imidazori.2-b1piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4- dih¡droisoquinolin-2(1 H)-ill-3-r5-metil-1 -(triciclof3.3.1.13 71dec-1 - ilmetil)-1H-pirazol-4-inpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 77A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 11.41 (br s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 1H),7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
EJEMPLO 78 Acido 3-r5-metil-1 -(triciclor3.3.1. 3 71dec-1 -ilmet¡l)-1 H-pirazol-4- ??1-6-G8-(? ,31tiazolor5.4-c1piridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinol¡n-2(1H)-illpir¡din-2-carboxílico EJEMPLO 78A Ester ter-butílico del ácido 3-r5-metil-1 -ftriciclof3.3.1.13|7Tdec-1 - ilmetin-1H-pirazol-4-in-6-r8-(n.3ltiazolor5,4-cTpiridin-2- ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-¡npiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo tiazolo[5,4- c]p¡r¡din-2-amina por t¡azolo[4,5-b]piridin-2-am¡na en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 78B Acido 3-r5-metil-1-(triciclor3.3.1.13 7ldec-1-ilmetin-1 H-pirazol-4- ??-6-G8-(G1.31tiazolor5.4-c1piridin-2-ilcarbamoil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-in iridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 78A por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 13.77-13.39 (s, 1H), 12.75 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.60 (m, 12H).
EJEMPLO 79 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-i I1-3-11 -r(5-metoxiespi G?G2.51 oct-5-il)met¡ II -5-meti 1-1 H- pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 79A Espiror2.51octan-5-ona Se disolvió 3-etoxiciclohex-2-enona (25 g) en éter dietílico (500 mi), y se agregó tetraisopropoxititanio (55 mi), seguido por la adición de bromuro de etil-magnesio (3.0M en éter dietílico, 180 mi) durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas más, y se extinguió a través de la adición cuidadosa de agua (250 mi). La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y se enjuagó con éter dietílico. El filtrado se transfirió a un embudo de separación, la capa acuosa se extrajo, y s e agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2 g) a I a capa orgánica, la cual s e agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y se concentró y la cromatografía sobre gel de sílice utilizando 93/7 de hexanos/acetato de etilo proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 79B 5-(f5-metil-1H-pirazol-1-il)metil)espirof2.51octan-5-ol Se enfrió tetrahidrofurano (50 mi) a -76°C, se agregó n-butil-litio (2.5M en tetrahidrofurano, 7.0 mi), y la solución se enfrió de regresó a -76°C. Se agregó 1 , 5-dimetil- 1 H-pirazol (1.5 g) gota a gota, y la reacción se agitó durante 75 minutos. Se agregó gota a gota el EJEMPLO 79A (2.15 g), y la mezcla se agitó durante otros 15-20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y s e dividió entre N H4CI saturado y a cetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando 4/1 de hexanos/acetato de etilo proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 79C 1-((5-metoxiespirof2.51octan-5-il)metil)-5-metil-1H-pirazol El EJEMPLO 79B (1 g) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (15 mi), después se agregaron yodometano (0.85 mi) y 95% hidruro de sodio (340 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se diluyó c on a gua y se extrajo c on acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proveyeron el compuesto del título.
EJEMPLO 79D 4-Bromo-1-f(5-metoxiespiror2.5loctan-5-il)metil)-5-metil-1H- pirazol El EJEMPLO 79C (1.1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (12 mi), y se agregó N-bromosuccinímida (840 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20% de Na2S03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título EJEMPLO 79E 1 -((5-metoxiespiror2.51octan-5-il)met¡l)-5-met¡l-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 79D por el EJEMPLO 3C en el EJEMPLO 3D.
EJEMPLO 79F Ester ter-butílico del ácido 6-T8-Í 1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)- 3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-¡n-3-f1-r(5-metoxiespiror2.51oct-5- il)metin-5-metil-1H-p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 79E por el EJEMPLO 3D y el EJEMPLO 1E por el EJEMPLO 14C en el EJEMPLO 14D.
EJEMPLO 79G Acido 6-G8-? ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin- 2Í1 H)-ill-3-(1 -r(5-metoxiespiror2.5loct-5-ihmetin-5-metil-1 H- p¡razol-4-il)piridin-2-carboxílico El EJEMPLO 79F (40 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0.2 mi) y metanol (0.3 mi). A la mezcla se agregó 1N LiOH (0.35 mi), y la mezcla de reacción s e agitó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (5 mi), se agregó 2N HCI acuoso (0.18 mi), y la solución se extrajo con acetato de etilo y s e concentró. El residuo se purificó a través de HPLC Prep utilizando a un sistema de Gilson eluyendo con 20-80% de acetonitrilo en 0.1% de agua. L as fracciones deseadas se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (v br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.58 (br m, 3H), 1.43 (br m, 3H), 1.20 (br m, 2H), 0.31 (br m, 2H), 0.23 (br m, 2H).
EJEMPLO 80 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-í1-U3-f2-r2-(2-metoxietoxi)etoxiTetoxi)triciclo- G3.3.1.13 71dec-1-¡nmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirid¡n-2- carboxílico EJEMPLO 80A 1-r(3-(2-f2-(2-metox¡etoxi)etoxi1etoxi>triciclor3.3.1.13 71dec-1- il)metil1-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanol por metanol en el EJEMPLO 7B.
EJEMPLO 80B 1-1-fr3-(2-r2-í2-metoxietoxi)etoxi1etoxi>triciclor3.3.1.13'71dec-1- ¡Hmetil)-5-metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 80A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 80C 1 -( G3 --f 2-r2-(2-metoxietoxi)etoxi1etoxi)triciclor3.3.1.13 71dec-1 - ¡nmetil>-4-bromo-5-metil-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 80B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C, con la modificación de que el compuesto del título se purificó a través de R P-HPLC en un sistema Gilson, eluyendo con un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 80D 6-(8-(benzordltiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(1-(r3-f2-r2-(2-metoxietoxi)etoxnetoxi)triciclor3.3.1.13'71 dec- 1 -iHmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 80C por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 80E Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(1-fr3-(2-r2-(2-metoxietoxi)etoxi1etoxi>triciclo- G3.3.1.13 dec-1-iMmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 80D por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.84 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (m, 6H), 3.43 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.53 (m, 12H).
EJEMPLO 81 Acido 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-i5-metil-1-fr3-(metilsulfonil)triciclor3.3.1.13'71dec-1- il1metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico EJEMPLO 81A 3-M H-pirazol-1 -i I meti I jtric i c lo G3.3.1.13 ? d eca n o- -ti o I Una solución del EJEMPLO 26A (2.0 g) y tiourea (2.0 g) en una mezcla de solvente de ácido acético (20 mi) y 48% de una solución de HBr acuoso (10 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. La reacción se concentró a sequedad, y el residuo se disolvió e n 20% v/v de etanol en agua (100 mi). Se agregó hidróxido de sodio sólido (10 g), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se acidificó a un pH 1 con una solución de HCI concentrado, y se diluyó con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo en hexano, para dar el producto del título.
EJEMPLO 81B 1-m-(metilsulfanintriciclor3.3.1.13 7ldec-1 -MlmetilM H-pirazol A una solución del EJEMPLO 81A (300 mg) en metanol (2 mi) se agregó metóxido de sodio (4 mi, 0.5 M en metanol). Se agregó yodometano (0.5 mi), y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 30% a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético, para dar el producto del título.
EJEMPLO 81C 5-metil-1-q3-(metilsulfanil)tr¡ ciclón .3.1.13 71dec-1 -¡nmetilM H- pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 81B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 81D 4-Bromo-5-metil-1-fr3-(metilsulfon¡ntriciclor3.3.1.13'71dec-1- MlmetilM H-pirazol A una solución del EJEMPLO 81C (98 mg) en agua (2 mi) se agregó N-bromosuccinimida (150 mg), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Se agregó N-bromosuccinimida adicional (50 mg), y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó c on cloruro de metileno. Las capas se separaron, y l a capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con un gradiente de 0-50% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 81E 6-(8-(benzord1tiazol-2-iicarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-(5-met¡l-1-(r3-(metilsulfonintric¡clor3.3.1 ,13 7ldec-1-¡nmetil}- 1 H-pirazol-4-il)picolinato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 81D por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 81F Acido 6-i8-(1,3-benzotiazoi-2-ilcarbamoil)-3l4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-in-3-(5-metil-1-(r3-(metilsulfonil)triciclor3.3.1.13 7ldec-1- ¡nmetil>-1H-pirazol-4-il)piridín-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 81E por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d „) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 5, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.19 (m, 11 H), 1.57 (m, 6H).
EJEMPLO 82 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2( 1?)-??-3-G1 -ff 3.5-d ¡metí l-7-r2-(met¡ lamín o)etoxi1- triciclor3.3.1.13 7T dec-1 - il metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-¡npiridin-2- carboxílico EJEMPLO 82A 2-(r3,5-dimetil-7-(1 H-pirazol-1-ilmetil)tr¡c¡clor3.3.1.13 71dec-1- ¡Hoxiietanol A una solución del EJEMPLO 38C (4.5 g) en etano-1 ,2-diol (12 mi) se agregó trietilamina (3 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 150°C bajo condiciones de microondas (Biotage) durante 45 minutos. La mezcla se vació en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano (1 L) seguido por 5% metanol en cloruro de metileno (1 L), para dar el producto del título.
EJEMPLO 82B 2-((3,5-dimetil-7-rí5-metil- H-pirazol-1-il)metintriciclor3.3.1.13'71- dec-1 -il)oxi)etanol A una solución fría (-78°C) del EJEMPLO 82A (3.69 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó n-BuLi (20 mi, 2.5 M en hexano) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó yodometano (10 mi) a través de una jeringa, y la mezcla se agitó 3 horas adicionales. La mezcla de reacción después se extinguió a través de la adición de una solución de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mi) y salmuera (60 mi), se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 5% metanol en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 82C 1-((3.5-dimetil-7-r2-(hidroxi)etoxiUriciclor3.3.1.13 71dec-1- il}metil)-4-vodo-5-metil-1H-p¡razol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 82B por el EJEMPLO 16D en el EJEMPLO 16E.
EJEMPLO 82D Metansulfonato de 2-((3- ? 4 -y odo-5-metil-1 H-pirazol-1 - ¡Dmetill- 5,7-dimetiltriciclor3.3.1.13 71dec-1-il>oxi)etilo A una solución fría (0°C) del EJEMPLO 82C (2.1 g) en cloruro de metileno (30 mi) se agregó trietilamina (1.42 g) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.542 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se diluyó con acetato de etilo (300 mi). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (60 mi) y salmuera (60 mi), se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 82E 1 -(n,5-d¡metil-7-r2-(metilamino)etox¡ r¡ciclof3.3.1 -13 71dec-1- il)metil)-4-vodo-5-metil-1H-p¡razol Una solución del EJEMPLO 82D (2.5 g) en 2 M metilamina en metanol (15 mi) se calentó a 100°C durante 20 minutos bajo condiciones de microondas (Biotage). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mi). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03 acuoso saturado (60 mi), agua (60 mi) y salmuera (60 mi). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 82F r2-({3-r(4-vodo-5-met¡l-1 H-pi razo 1-1 - ¡l>met¡n-5.7- dimetiltriciclor3.3.1.13|71dec-1-il)oxi)etinmetilcarbamato de ter- butilo A una solución del EJEMPLO 82E (2.2 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó Boc20 (1.26 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetílaminopiridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se diluyó con acetato de etilo (300 mi). La solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua (60 mi) y salmuera (60 mi). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 82G {2-G(3.5-dimetil-7-(r5-metil-4-í 4.4.5.5-tetrameti 1-1, 3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pi razo 1-1 -iHmetil)triciclor3.3.1.13 7ldec-1 - il)oxiletil)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 82F por el EJEMPLO 59B en el EJEMPLO 59C.
EJEMPLO 82H 6-f8-(1,3-benzotiazoi-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- in-3-{1-r(3-(2-r(ter-butoxicarbonil)(metil)amino1etoxi)-5,7- dimetiltriciclor3.3.1.13 7ldec-1-illmetin-5-metil-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxilato de ter-butilo Una solución de una relación de 3:1 de dioxano y agua (40 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 45 minutos. Esta solución se agregó al EJEMPLO 1E (01.5 g), EJEMPLO 82G (1.48 g), fosfato de potasio (02.82 g), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (0.121 g) y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-tetradecan-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0.194 g). La mezcla se desgasificó y se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (tres x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 20% a 40% de acetato de etilo en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 821 Acido 6-r8-(1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 ?)-??-3-G1 -((3,5-dimetil-7-r2-(meti lamí noletoxiltricic lo- G3.3.1.13 71 dec-1 -il)metil)-5-met¡l-1 H-pirazol-4-íll piridin-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 82H por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 3.01 (t, 4 H), 2.55 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.31 (m, 4 H), 1.08 (m, 6 H), 0.87 (s, 6H).
EJEMPLO 83 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquínolin- 2(1H)-in-3-í5-metil-1-U3-(2-(2-r2-(metilamino)etoxi1etoxi}etox¡) triciciof3.3.1.13 71 dec-1 -MI metil)-1 H-p¡razol-4-il)piridin-2- carboxílico EJEMPLO 83A 2-G2-(2-(G3-? H-pirazol-1 -ilmetil)triciclor3.3.1.13'71 dec-1- il1oxi)etoxi)etoxiletanol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 7A y 2,2'-(etano-1 ,2-diilbis(oxi))dietanol por metanol en el EJEMPLO 7B, con la modificación de que el compuesto del título se purificó a través de RP-HPLC en un sistema Gilson, eluyendo con un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trif luoroacético .
EJEMPLO 83B 2-f2-f2-(n-r(5-metil-1H-p¡razol-1-il)met¡ntr¡ciclor3.3.1.13 71dec-1- il)oxi)etoxi1etoxi}etanol A una solución fría (-78°C) del EJEMPLO 83A (1.0 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó n-BuLi (5 mi, 2.5 M en hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, y se agregó yodometano (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 90 minutos y se extinguió a través de la adición de 1 gota de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se utilizó en el paso subsecuente sin purificación adicional.
EJEMPLO 83C 2-f2-r2-íf3-r(4-vodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)met¡ntriciclor3.3.1.13 dec-1-il}oxi)etox¡1etoxi)etanol A una solución a ambiente del EJEMPLO 83B (0.54 g) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se agregó N-yodosuccinimida (0.35 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y la solución de reacción cruda se purificó a través de RP-HPLC en un sistema Gilson, eluyendo con un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético, para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 83D 2-{2-[2-({3-[(4-yodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -i I) metí I ] t r i c i c I o [ 3.3.1.13'7] dec-1-il}oxi)etoxi]etoxi}-N-metiletanamina A una solución fría (0°C) del EJEMPLO 83C (0.445 g) y trietilamina (0.5 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.07 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas y se transfirió a un recipiente de reacción de microondas de 20-ml. Se agregó metanamina (4 mi, 2 M en metanol), y la mezcla se calentó a 100°C durante 20 minutos bajo condiciones de microondas (Biotage). La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa (Analogix system, C18 SF40-300 g columna), eluyendo con un gradiente de 40-100% de acetonitrilo e n a gua c onteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético, para dar el producto del título.
EJEMPLO 83E (2-(2-r2-f(3-r(4-vodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -i Dmetilltricicl o [3.3.1.13'71dec-1-il}oxi)etoxiletoxi}etil)metilcarbamato de ter- butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83D por el EJEMPLO 82E en el EJEMPLO 82F.
EJEMPLO 83F et¡ir2-(2-(2-r(3-(r5-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan- 2-¡l)-1 H-pirazol-1-il1metilUriciclor3.3.1 -13 71dec-1- ¡l)ox¡1etoxi)etoxi)etil1carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83E por el EJEMPLO 59B en el EJEMPLO 59C.
EJEMPLO 83G 6-G8-11 l3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- i ? -3 -Gd-meti 1-1 -({3-f( 2,2, 5-trimet ¡1-4-0X0-3,8,11-trioxa -5- azatridecan-13-il)ox¡1triciclor3.3.1.13 71dec-1 -il}metil)-1 H-pirazol- 4-illpiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83F por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 83H Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n- 2(1 H)-in-3-(5-metil-1-g(3-(2-(2-r2-(metilamino)etoxiTetoxi>etoxi) tri ciclón.3.1.13'71dec-1-iMmetil}-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-2- carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 83G por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxído de dimetílo-d 6) d ppm 12.86 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.46 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.55 (m, 3H), 2.09 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
EJEMPLO 84 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-in-3-n-((8-r(benciloxi)carbonin-8-azabiciclor3.2.noct-3- il)metil)-1H-pirazol-4-¡npiridin-2-carboxílico EJEMPLO 84A 8-Azaespirorbiciclor3.2.noctan-3,2'-oxiran1-8-carboxilato de bencilo A un matraz de fondo redondo de 500-ml, de tres cuellos, equipado con una barra de agitación magnética, un termómetro, y un condensados se cargó tetrahidrofurano (163 mi), ter-butóxido de potasio (6.6 g, 95% puro) y yoduro de trimetilsulf oxonio (13.0 g). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. Se agregó una solución de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxilato de bencilo (10.0 g) en tetrahidrofurano (37 mi) en una porción. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (100 mi) y agua. La capa de agua se separó y se extrajo con tolueno (2x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x 40 mi) y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 84B 3-Formil-8-azabiciclor3.2.11octan-8-carboxilato de bencilo A una solución fría (0°C) del EJEMPLO 84A (3.5 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó un complejo de éter dietílico de trifluoruro de boro ( 0.82 mi). La mezcla se agitó a 3-5°C durante 3 horas. Se agregó NaHC03 a cuoso saturado, s eguido por acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (dos veces) y se concentró a sequedad. Se agregó tolueno y la mezcla se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 84C 3-(Hidroximetil)-8-azab¡ciclof3.2.11octan-8-carbox¡lato de bencilo A una solución del EJEMPLO 84B (3.4 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó NaBH4 (0.5 g). La mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se agregó a acetato de etilo (300 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se filtró. La evaporación del solvente dio el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 84D 3-((4-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 - il)metil)-8-azabiciclor3.2.noctan-8-carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84C por 1 -adamantanmetanol y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en el EJEMPLO 2A EJEMPLO 84E Acido 6-r8-f1.3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin- 2(1 H)-il1-3-n-(f 8-r(benc¡loxi)carbonin-8-azabiciclor3.2.11 oct-3- il metil)-1 H-pirazol -4 -i npiridin-2-carboxíl ico El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO 84D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1F, y después substituyendo ese producto por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.49 (m, 16 H), 6.94 (d, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 85 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-in-6'-oxo-1'-(triciclor3.3.1.13 71dec-1-ilmetil)-1',6'-dihidro- 3.3'-bip¡rid¡n-2-carboxílico EJEMPLO 85A 1-(Triciclor3.3.1.13 71dec-1 -ilmetil)-5-bromopiridin-2(1 H)-ona A una suspensión a ambiente de NaH (185 mg, 4.63 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agregó 5-bromopiridin-2( 1 H)-ona (700 mg, 4.02 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y se agregó 1-(bromometil)adamantano (968 mg 4.22 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió a través de la adición de a gua y éter. Las capas se separaron, y la capa acuoso se extrajo con éter adicional (dos veces). Las capas orgánicas combinadas s e lavaron con s almuera, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5 a 30% de acetato de etilo en hexanos, proveyó el compuesto del título.
EJEMPLO 85B 1,-(triciclor3.3.1.13'71dec-1-ilmetil)-6-(8-íbenzord1t¡azol-2- ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro- r3,3'-bipiridin1-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 85A por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 85C Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 HHM-e'-oxo-l'-ftriciclorS.S.I.I3 '7Idec-1 -i Imeti ,6'-d i h id ro- 3.3'-bipiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 85B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.92 (bs, 3H), 1.68-1.46 (m, 12H).
EJEMPLO 86 Acido 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3.4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-¡n-3-(1-(r3,5-dimetil-7-(2-(2-r2-(metilam¡no)etoxi1-etoxileto i) triciclor3.3.1.13 71dec-1 - inmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4- il)piridin-2-carboxílico EJEMPLO 86A 1 -(r3,5-dimetil-7-(2-(2-r2-(h¡drox¡)etoxi1etoxi}etoxi)triciclo r3.3.1.13'71dec-1-illmetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 38C por el EJEMPLO 7A y 2,2'-(etano-1 ,2-diilbis(oxi))dietanol por metanol en el EJEMPLO 7B, con la modificación de que el compuesto del título se purificó a través de RP-HPLC en un sistema Gilson, eluyendo con un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% v/v de ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 86B 1-{r3.5-dimetil-7-(2-{2-r2- ( h id roxHetoxiletoxiletoxiUri ciclón .3.1.13 ,71 dec-1-M1metil)-5- metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86A por el EJEMPLO 83A en el EJEMPLO 83B.
EJEMPLO 86C 1-ir3.5-dimetil-7-(2-f2-r2- ( h id roxiletoxiTetoxiletoxiUri ciclón .3.1.13,71 dec-1 -M1metil)-4- yodo-5-metil-1H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO B por el EJEMPLO 83B en el EJEMPLO 83C.
EJEMPLO 86D 1 -(r3.5-dimetil-7-(2-{2-r2-(metilamino)etoxnetoxi>etoxi)triciclo r3.3.1.13'71dec-1-¡nmetm-4-vodo-5-metil-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO C por el EJEMPLO 83C en el EJEMPLO 83D.
EJEMPLO 86E (2-f2-r2-(f3-r(4-vodo-5-metil-1H-pirazol-1-inmet¡n-5.7- dimetiltriciclor3.3.1.13,7Tdec-1 - il oxi)etoxi1etoxi)et¡l)- metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO D por el EJEMPLO 82E en el EJEMPLO 82F.
EJEMPLO 86F r2-(2-f2-rí3,5-dimet»l-7-fr5-metil-4-(4,415,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol -1 -i Mmetil r i ciclo G3.3.1.13 7? dec-1 - ¡Qoxil etoxi>etoxi)et¡nmetilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86E por el EJEMPLO 59B en el EJEMPLO 59C.
EJEMPLO 86G 6-r8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-314-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡n-3-ri-(U.5-dimetil-7-r(2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8.11 -trioxa-5- a zatridecan-13-il oxiUriciclof3.3.1.13,71dec-1-il>m etil)-5-meti 1-1 H- pirazol-4-inpiridin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86F por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 86H Acido 6-f8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin- 2( H)-in-3-(1- 3.5-dimetil-7-(2-(2-r2-(metilamino)etoxnetoxi>- etoxi)triciclor3.3.1.13,71dec-1 -inmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4- ¡Mpiridin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86G por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 2C. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 12.85 (bs, 1H), 8.33 (bs, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.05 (d, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (m, 6H), 1.06 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).

Claims (16)

REIVI DICACIO ES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I): Fórmula I o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es eteroarilo; en donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro 4; Y1 es fenileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y1 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, OR5, SR5, S(0)R5, S02R5, C(0)R5, CO(0)R5, OC(0)R5, OC(0)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(0)R5, NR5C(0)R5, NHS(0)2R5, NR5S(0)2R5, NHC(0)OR5, NR5C(0)OR5, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR5, NHC(0)N(R5)2, NR5C(0)NHR5, NR5C(0)N(R5)2, C(0)NH2, C(0)NHR5, C(0)N(R5)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5, C(0)NHS02R5, C(0)NR5S02R5, S02NH2, S02NHR5, S02N(R5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)q, (CR6R7)S-0-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)S-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR5R7)r, (CR6Rr)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r, y (CR6R7)s-NR6AS(0)2-(CR6R7)r; Y2 es cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo de 8 a 14 átomos de carbono; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono, benceno, heteroareno de 5 a 6 átomos de carbono, heterocicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalqueno de 3 a 8 átomos de carbono; en donde Y2 está opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R8, OR8, SR8, S(0)R8, S02R8, C(0)R8, CO(0)R8, OC(0)R8, OC(0)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, NR8C(0)R8, NHS(0)2R8, NR8S(0)2R8, NHC(0)OR8, NR8C(0)OR8, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR8, NHC(0)N(R8)2, NR8C(0)NHR8, NR8C(0)N(R8)2, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR8, C(0)NHS02R8, C(0)NR8S02R8, S02NH2l S02NHR8, S02N(R8)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C(0)OR9, C(O)NR10R11, C(0)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C( = NOR10)NR10R1 , NR10C( = NCN)NR 0R11, NR10S(O)2NR10R11 , S(0)2R9, S (0)2N R1 °R11 , N(R10)S(O)2R11, NR10C( = NR11)NR10R11, C ( = S) N R1 °R11 , C( = NR10)NR10R11, halógeno, N02, y CN; o Z1 se selecciona del grupo que consiste de: R1, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de deuterio, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, opcionalmente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R3, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de NR12R13, OR12, CN, N02, halógeno, C(0)OR12, C(0)NR12R13, NR12C(0)R13, NR12S(0)2R14, NR12S(0)R14, S(0)2R14, S(0)R14 y R14; R5, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R6A independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, R 5, OR15, SR15, S(0)R15, S02R15, C(0)R15, CO(0)R15, OC(0)R15, OC(0)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(0)R15, NR15C(0)R15, NHS(0)2R15, NR15S(0)2R15, NHC(0)OR15, NR15C(0)OR15, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR15, NHC(0)N(R 5)2, NR15C(0)NHR15, NR 5C(0)N(R15)2, C(0)NH2, C(0)NHR15, C(0)N(R15)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR15, C(0)NHS02R15, C(0)NR15S02R15, S02NH2, S02NHR15, S02N(R 5)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; R8, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R8 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R16, OR16, SR16, S(0)R16, S02R16, C(0)R16, CO(0)R16, OC(0)R16, OC(0)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(0)R16, NR16C(0)R16, NHS(0)2R16, NR16S(0)2R16, NHC(0)OR16, NR16C(0)OR16, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR16, NHC(0)N(R16)2, NR16C(0)NHR16, NR16C(0)N(R16)2, C(0)NH2, C(0)NHR16, C(0)N(R16)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR16, C(0)NHS02R16, C(0)NR16S02R16, S02NH2, S02NHR16, S02N(R16)2, CO(0)H, C(0)H, OH, CN, N3, N02, F, Cl, Br e I; en donde el R8 a rilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, (O), OH, CN, N02l OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo y (CH2)i-4 fenilo; y R10 y R11, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y (CH2)i. 4-fenilo; o R10 y R1 , o R10 y R9, junto con el átomo al cual cada uno está unido se combinan para forman un heterociclilo; Rk, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 y R13, en cada ocurrencia, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (CH2)i-4 fenilo; R14, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, o R12 y R14, en cada ocurrencia, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R15, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R15 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con uno, dos, o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, C(0)NH2, S02NH2, C(0)H, C(0)OH, (O), OH, CN, N02, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br e I; R16, en cada ocurrencia, independientemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; en donde el R16 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente substituidos con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH2OCH3, y OCH2CH2NHCH3; q es 1, 2, o 3; s es 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1 , 2, o 3; en donde la suma de s y r es 0, 1 , o 2; m es 0, 1 , 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y p es 0, 1 , o 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es pirrolilo, pirazolilo, o triazolilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es piridinilo o fenilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo[4,5-c] piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tiazolo[5, 4- c] piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, t iazol o[4 , 5-c] pirid in i lo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, o imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, los cuales están opcionalmente substituidos con uno, dos, tres, o cuatro R4.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 se selecciona del grupo que consiste de:
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 se selecciona del grupo que consiste de:
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es (CR6R7)q; y Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es (CR6R7)q; y Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; en donde R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno; y q es 1 o 2.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, and (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1 ; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 se selecciona del grupo que consiste de (CR6R7)s-0- (CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6AC(0)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r, and (CR6R7)s-S(0)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 8 a 14 átomos de carbono; s es 0; r es 0 o 1; R6A se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 y R7, en cada ocurrencia, son hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se selecciona del grupo que consiste de: ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil]-1H- pirazol-4-il}pirid¡n-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l]-3-[3,5-dimetil-1-(tr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-p¡razol-4-il]pirid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmet i l)-1H-pi ra zol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimet¡ltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-¡l]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H )-il]-3-( 1 -{[3-h id roxitri ciclo [3.3.1.13 7] d e c- 1 - i I ] metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxitr¡c¡clo[3.3.1.13'7]dec-1-il] metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-¡lcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13'7] dec-1 - il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(3,5,7-trimetiltriciclo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-¡l]-3-[1 - (triciclo [3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3-brom ot riciclo[3.3.1.13 7]dec- 1 -i I] metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo[3.3.1.13·7] dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-p¡razol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- [5 - m et i I - 1 - (t ri c i c! o [ 3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{ [ 3- ( m o rf o I i n -4 - i I ) t ri c i c I o [ 3.3.1.13 7] dec-1-¡l]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il] metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-i!)-2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5- [5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroísoquinolin-8-carboxam¡da; N-(1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-{5-[5-metil-1-(tr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1-¡lmetil)-1 H-pirazol-4-¡l]-6-(2H-tetrazol-5-il)pir¡din-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-¡lcarbarrio¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-4-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡lmetoxi]fenil}p¡rid¡n-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoxi]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{3-[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoxi] fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-i!]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-aflHJ-ilI-Z'-ítriciclofS.a.l.^^ldec-l-ilmetoxiJ-a^'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-( m o rf ol i n-4-il)etoxi] triciclo [3.3.1.13,7]dec-1-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1 H)-¡l]-3'-met¡l-2'-(tr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1-¡lmetoxi)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - iloxi] fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-ciano-1 - [t ri c i c I o [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-i!metil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]p¡ridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-met¡l-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-il) triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1 - [2- (t ríe i el o [3.3.1.13'7] dec-1-il)etil]-1H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cian 0-2- metí 1-1 -(triciclo [3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)carbamoil] piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-meti 1-1 - (triciclo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirrol-3-il]-6-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13|7]dec-1 - il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-i!carbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilico; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13|7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)carbamoil] piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1 ,3-benzot iazol-2-il)-2-[5-(1 -{[3-metox i triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)sulfonil] carbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-(1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1 ,13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cloro-1 -[triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-1 -metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 i7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]pir¡din-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)(1,1-2H2)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1/--pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3-(2-metoxietoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-ciano-3-[tr¡ciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfanil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) -i I] - 3- [5- m et i I - 1 - (triciclo [3.3.1.13 |7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamo¡l)-3,4- dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilsulfamoil]fenil}pir¡din-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 - ¡lcarbon¡l]amino}fenil)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-di idroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilcarbamoil]fenil}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 - ilmetil]amino}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoxietil)tr¡ciclo[3.3.1.13'7] dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13|7]dec-1 -ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-1-{[3-metoxitriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-il]metil}-2-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4- dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13 7] dec- 1- ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[2-ciano-3-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -¡lsulfonil)fen¡l]piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2'-[ciclooctil(metil)arnino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo[3.3.1.13'7]dec- 2- il]carbamoil}fenil)piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoxi] ciclooctil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - i I m et i I ) - 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]piridin-2-carboxilico; ácido 3-[5-m et i I- 1 - (2-oxatr ¡ciclo [3.3.1.13,7]dec-1 - i I m e t i I ) - 1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-1-¡lcarbonil)amino]fenil}p¡r¡d¡n-2-carboxí!¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(2-met i l-3-{meti l[triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-1-(2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-1-[(3-metil-2-oxatriciclo[3.3.1.13,T] de c-1-il)metil]-1 H-pirrol-3-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec- 1 -ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-carboxílico; 2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-1 - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carboxamida; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-¡lamino)-3,4'-bipiridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamo¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- [ 5- m et i I - 1 -(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxí!¡co; ácido 3-[5-metil-1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -i I m et i I ) - 1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi} triciclo[3.3.1.13-7]dec-1-il]rnetil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(met¡lsulfon¡l)triciclo [3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoxi] triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H ) - i I] - 3- ( 5- m et i I - 1 -{[3-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etox¡)triciclo[3.3.1.13'7]dec-1 - il]metil}-1 H-p¡razol-4-¡l)piridin-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzot¡azol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(bencilox¡)carbonil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]p¡ridin-2-carboxíl¡co; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-6'-oxo-1 ' - (t r i c i c I o [ 3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1 \6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-carboxílico; y ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-3-( 1 -{[3, 5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi]etoxi}etoxi)tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1 - il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-carbox¡lico.
14. Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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