TW201127826A - Solid dispersion comprising an anti-HIV agent - Google Patents

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201127826 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於固體分散液，其包含下式化合物

(I) 或其鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，其製造方法及其用於 生產藥劑之用途以及治療及/或預防病毒感染之方法，特別 是逆轉錄病毒感染，及包含固體分散液之藥劑。 申請者研發出式(I)化合物作為非核苷逆轉錄酶抑制劑 (NNRTI)使用之可行的新穎候選藥劑。此化合物預期可證明 作為人體免疫缺陷病毒(HIV)絲之單—治療劑或作為抗 -HIV組合療法的一部份使用。 【先前技術】 HIV造成慢性持續進行的感染。此種疾病經由不同 段從無症狀感染進行至病理情形AIDS (後天免疫缺陷徵 群）。AIDS是經由感染造成的疾病之最終階段。扭魏] 疾病之特徵是持續性病毒血症之長期臨床潛 終階段，導致免疫防禦之失敗。 ，、牡， 引進抗_HIV組合醫療，使得在簡年切以有效 緩此疾病之進打並因此實質上延長感染㈣的病人之預 4 201127826 壽命(Palella et al.,从五叹/·«/. Med 1998, 2处，853-860)。 目前在市面上的抗HIV物質經由抑制根本的病毒酶逆 轉錄酶(RT)、蛋白酶或整合酶、或HIV進人標的細胞而抑 制HI病毋之複製（文獻回顧於Flexner，Λ^ίι/re及eWews Db⑺ver_y 2007, 6, 959-966)。有兩種RT抑制劑·核苷及核 苷酸的RT抑制劑(NRTI)經由競爭性抑制或鏈終止而作用 在DNA聚合作用。非核苷的RT抑制劑(NNRTI)是可異位 性地結合至在RT活化中心附近的疏水性袋狀物並在酶產 生構象變化。目前有供應的蛋白酶抑制劑(pj)阻滯病毒蛋白 酶之活性中心並因此防止新產生的顆粒成熟變成傳染性病 毒顆粒。唯一目前核准的整合酶抑制劑雷特格韋 (Raltegravir)在HIV整合酶的活性中心結合並防止前病毒的 DNA整合成宿主細胞基因組。進入抑制劑（融合抑制劑及輔 助受體拮抗劑）經由與HIV外殼蛋白質交互作用或經由阻 滯細胞輔助受體CCR5或CXCR4而防止細胞之HIV感染。 由於使用目前供應的抗-HIV藥劑之單一療法因為抗 藥病毒之選擇而在非常短時間導致治療失敗，通常進行從 不同種類的數種抗-HIV物質之組合療法（高度活性逆轉錄 病餐治療{highly active antiretroviral therapy) = UAAKl\ Carpenter et al.，J. Mei Xmoc. 2000, 2幻，381-390)。 式(I)化合物迄今的經驗證明雖然其高度活性對抗野生 型及抗藥性HIV病毒株，此化合物容易形成非常安定且只 有很小水溶性的晶體。此形成只有很小水溶性的晶體之傾 向通常使其很難將式(I)化合物投藥至病人，尤其是經由在 HIV醫療中經常使用的口服途徑，而且更難調製使其能與 201127826 抗-HIV組合療法中的其他抗病毒活性藥劑成功地結合使 用。 〃 【發明内容】 本發明之一個目的因此是提供式(1)化合物之調製物， 其容易將式(I)化合物釋放至水性介質内且其顯現儲存安定 性，特別是即使在長期儲存後，實質上不會改變在水性介 質中的釋放型態。 拫訝異地發現本發明之固體分散液大幅增加式(1)化合 物的安定性及解離性並可以長期儲存。 本發明係關於固體分散液，其包含分散於高分子惰性 無毒的藥學上可接受的賦形劑中的式(1)化合物

(I)， 或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物。 在下面的敘述及申請專利範圍中，不論何時提到的式 (I)化合物也包括其鹽、溶劑化物、及鹽的溶劑化物，除非 另外指明。 用於本發明目的之鹽是式(I)化合物之生理上可接受的 〇 式⑴化合物之生理上可接受的鹽包括無機酸、叛酸及 6 201127826 磺酸之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三 氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬醆、富馬酸、 馬來酸及苯甲酸之鹽。 式(I)化合物之生理上可接受的鹽也包括常用驗之鹽， 例如且較宜是鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽(例如 鈣及鎂鹽)及衍生自氨或含有丨至16個C原子的有機胺例 如且較宜是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺二曱胺基乙醇、 普魯卡因（procaine)、二苄胺、N-曱基嗎福唯、精胺酸、賴 胺酸、乙二胺及N-曱基六氫吡啶之銨鹽。 用於本發明目的之溶劑化物是式(I)化合物所形成其在 固體或液體狀態經由與溶劑分子調和而形成複合物。水人 物是一種特定形式的溶劑化物其中在水中發生調和。口 所稱的高分子惰性無毒的藥學上可接受的戰形劑是包 括從事此項技藝者已知的具有高分子結構之固體賦形^广 此種賦形劑之實例包括人造聚合物例如聚丙烯酸甲酯、聚 乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物戈含 有這二♦合物之共聚物，以及天然聚合物例如纖維素及改 良的天然聚合物例如纖維素衍生物。該名稱也包 賦形劑之混合物。 。刀于 a鋒異地發現包含分散在高分子惰性無毒的藥學上 2的，形劑中的式⑴化合物之固體分散液會增強式(I)化人 地解度及解離度’且因此顯示增強儲存安定性。呈I# 也說，本發明之固體分散液抑制式⑴化合物晶體之形成體 201127826 其可以在例如式⑴化合物的無定形形式之儲存期間觀汽 到’且其強烈降低式⑴化合物之溶解度及解離产。不 在本發明之一個較佳具體實施例中，該高$子惰性益 毒的藥學上可接受的賦形劑是選自包括聚乙烯吡咯』酮了 纖維素基質的聚合物及其混合物，特別是從包括聚乙烯吡 咯烷酮、羧曱基纖維素、醋酸纖維素、 甲_、乙賊維素、紅基祕素食基 羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素醋 酸琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯及其混合 物’特別是從包括聚乙稀π比p各g同K3 0、經丙基甲基纖維素 醋酸琥珀酸酯、羥丙基纖維素LF、羥丙基曱基纖維素E5、 及羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯HP-50及其混合物。 所指的纖維素基質之聚合物包括從事此項技藝者已知 的以纖維素為基質或從其衍生的全部賦形劑，例如多種形 式的纖維素本身’例如微晶纖維素、粉末化的纖維素、及 矽化的微晶纖維素以及纖維素衍生物，例如羧甲基纖維 素、醋酸纖維素、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、 羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基曱基纖維素（也稱為羥丙甲纖維素(hypromellose))、羥丙 基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯（也稱為羥丙曱纖維素醋酸琥 ί白酸S旨（hypromellose acetate succinate))及經丙基曱基纖維 素鄰苯二甲酸酯（也稱為經丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 (hypromellose phthalate)) ° 已經證明本發明包含這些高分子惰性無毒的楽學上可 接受的賦形劑之固體分散液顯現特別快速及改良的釋出型 8 201127826 態亚結合良好的儲存安定性。 在切明的’具體實施例巾，體分散液包含的 物及高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑之 歹疋1:10至1:0.5，較宜是1:5至丨：卜且特別是丨.2 1:1重量組份。 . 為自、已緩證明式(I)化合物對高分子惰性無毒的藥學上可接 又的蜱形劑之此比例一方面導致良好的釋出型態，而另— 方面不會大量釋出（bulk out)如此多的活性成份，其使得不 Λ'為了達到活性成份之醫藥有效劑量而需要投藥大量的固 體分散液。 在本發明的另一個具體實施例中，該固體分散液a盔 定形。 已經證明無定形的懸浮液導致式(I)化合物在水性介質 中有特別良好的釋出型態。 本發明還關於製備下式化合物 Ο

(I) 或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物的固體分散液之方法， 包括形成包含式⑴化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑. 化物及高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑之溶液， 201127826 將溶液微細分散並將溶液乾燥。 根據此方法’第一個步驟是在合適的溶劑中形成包含 式(I)化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物及高分子 惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑之溶液^此可經由將兩 種成份溶解在一種溶劑中或經由形成兩種個別的溶液並將 這些溶液混合而進行，例如在微細分散前不久。合適的溶 劑包括式(I)化合物及高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦 形劑在其中可以溶解的任何溶劑。合適的溶劑包括普遍使 用且在醫學上可以接受的溶劑，例如氯化烴類或醇類或其 混合物以及超臨界流體例如超臨界CO2。製備的溶液通常 使其含有從0·1至10重量％的固體，特別式0 2至5%且尤 其是0.5至1.5重量％的固體。 在此方法所付的洛液隨後微細分散並乾燥。此可經由 直接蒸發溶劑例如在噴霧乾燥法或將微細懸浮的溶液先沈 積在另一種載劑上並在其中乾燥，例如在點滴塗層技術(bit coating technique)進行。 本發明還關於製備下式化合物

(I) 或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物的固體分散液之 201127826 方法，包括形成包含熔化的式⑴化合物或其鹽、溶劑化物、 或鹽的溶劑化物及熔化的高分子惰性無毒的藥學上可接受 的賦形劑之混合物，並擠壓該混合物。 此方法通常稱為熔化擠壓法。根據此方法，形成熔化 的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物及熔化 的高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑之緊密混合 物。進行方式可經由將在固體狀態的式(I)化合物或其鹽、 溶劑化物、或鹽的溶劑化物及高分子惰性無毒的藥學上可 接受的賦形劑混合且隨後熔化此混合物，或經由混合一或 兩者的式⑴化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物及 高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑且隨後將各成份 —起混合’只要最後兩種成份形成緊密的熔化混合物。當 混合物冷卻後發生固化，將此混合物隨後根據從事此項技 藝者已知的方法擠壓，形成式(I)化合物或其鹽、溶劑化物、 或鹽的溶劑化物在高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形 劑中的固體分散液。 式⑴化合物可以經由使下式化合物

與咪唑啶-4-酮或咪唑啶-4-酮之鹽反應而被合成。 201127826 通常在惰性溶劑中，在脫水劑存在下，適當時 力下行。，較宜在從-3(rc至5〇°c的溫度範圍，在大氣壓 m之實例是幽化煙類例如二氣甲烧或三氯曱 二^曱笨或甲苯、石肖基曱院、四氫吱喃、M-二喝烧· .I|r ^ a恥或乙腈。也可以使用這些溶劑之混合物。特 :::氣：烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或甲苯。 於二脑，例是鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳 :t曱ί: ί驗例如三燒基胺例如三乙胺、N_曱基嗎福 〇 - 土六氫吡啶、扣二曱胺基吡啶或二異丙基乙基胺， ，爲於脫水劑之實例是碳化二亞胺例如况二乙基_、 况# 一丙基^二異丙基二環己基碳化二亞胺 一曱胺基異丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、 沁環己基碳化二亞胺-AT-丙氧基曱基聚苯乙烯(ps_碳化二 亞月女）或羰基化合物例如羰基二咪唑、或丨，2_嘮唑鏽化合物 例如2-乙基-5-苯基-1，2-呤唑鏽3_硫酸鹽或2_第三丁基·5_ 曱基異啐。坐鑌過氣酸鹽、或醯基胺基化合物例如2_乙氧基 -1-乙氧基羰基_1，2_二氫喳唯、或丙膦酸酐、或氯曱酸異丁 酯、或雙(2-酮基-3-吟唑啶基)磷醯氣、或0-(苯並三唑-1· 基)WiVU-四曱基脲鏽六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-酮基 _1-(211)-吡啶基)-1，1,3,3-四曱基脲鏽四氟硼酸鹽（丁？丁1；)或 〇-(7·氮雜苯並三唑-1-基)四甲基脲鑌六氟磷酸 鹽(HATU)、或1-羥基苯並三唑(HOBt)、或苯並三唑-1-氧基 參(二甲胺基)鳞六氟磷酸鹽(BOP)、或苯並三唑-1-氧基參 (吡咯啶基)鱗六氟磷酸鹽(PyBOP)、或羥基琥珀醯亞胺、 12 201127826 或其混合物及鹼。 縮合較宜用PyBOP、TBTU或用EDC在HOBt存在下 進行。 在一個替代方法中，式(I)化合物可以先與亞硫醯氯反 應並在第二階段中與咪唑啶-4-酮或咪唑啶-4-酮之鹽在鹼 例如三乙胺存在下反應。 式（II)化合物是已知或可經由將下式化合物之酯

用鹼水解而製備。 該酯用鹼之水解通常是在惰性溶劑中，較宜在從室溫 至溶劑的迴流溫度範圍内，在大氣壓力下進行。 驗之實例是驗金屬氫氧化物例如氫氧化納、裡或钾， 或驗金屬碳酸鹽例如碳酸絶、鈉或鉀，較宜是氫氧化經、 鉀或鈉。 惰性溶劑之實例是鹵化烴類例如二氯甲烷、三氯甲 烷、四氯曱烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯 乙烯，醚類例如乙醚、曱基第三丁基醚、1,2-二曱氧基乙烷、 1,4-二呤烧、四氫吱喃、乙二醇二曱醚或二乙二醇二曱醚， 醇類例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁 13 201127826 醇，烴類例如苯、二曱苯、曱苯、己烷、環己烷或石油餾 份，或其他溶劑例如二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、二曱 亞砜、乙腈或吡啶，或水、或溶劑之混合物。較佳的溶劑 是1,4-二崎烧、四氫呋喃及/或曱醇。較宜是氫氧化链在四 氫呋喃-或1，4-二畤烷-水混合物中或氫氧化鉀在曱醇中。 式(III)化合物是已知或可經由在第一個階段使下式化 合物

與下式化合物

或式(V)化合物之鹽反應，並在第二階段在醋酸中加熱而製 備。 在第一個階段的反應通常是在惰性溶劑中，較宜在從 室溫至溶劑的迴流溫度範圍内，在大氣壓力下進行。 惰性溶劑之實例是醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、第三丁醇或2-曱氧基乙醇，較宜是乙醇。 第二個階段在醋酸中的反應通常是在從室溫至醋酸的 201127826 迴流溫度範圍内，在大氣壓力下進行。此反應也可以在曱 醇、乙醇或二啐烷中，在從室溫至溶劑的迴流溫度範圍内 進行。曱醇、乙醇或二噚烷之混合物與醋酸之比例合適從 0.5/99.5至99.5/0.5體積。在所述的條件下，也合適使用曱 醇、乙醇或二噚烷或醋酸與其他酸之混合物，例如氫氣酸、 曱磺酸、對曱苯磺酸、樟腦磺酸或三氟醋酸。此反應較宜 在迴流的醋酸中進行。 式（IV)及（V)彳匕合物是已知或可以經由已知的方法從 合適的前驅物合成。 式（I)化合物之製備可以例如經由下面的合成圖示說 明。 合成圖示

本發明還關於本發明固體分散液用於治療及/或預防 逆轉錄病毒尤其是HI病毒造成的疾病之用途。 本發明還關於本發明固體分散液用於治療及/或預防 疾病尤其是所提的疾病之用途。 15 201127826 本發明還關於本發明固體分散液用於生產供治療及/ 或預防疾病尤其是所提的疾病的藥劑之用途。 本發明還關於使用醫療有效量的本發明固體分散液治 療及/或預防疾病尤其是所提的疾病之方法。 在人類醫學中可以舉出的適應症之實例是： 1.)治療及預防人類逆轉錄病毒感染。 2.)治療及預防HIV-1 (人體免疫缺陷病毒；先前稱為 HTLV m/LAV)及mν_2造成的感染及疾病(:IDS)及與

其相關的階段’例如ARC (AIDS相關的併發症)及LAS (淋巴結腫大徵候群），以及經由此病毒造成X的免疫缺陷 及腦病變。 3.)治療經由單-、聚·或多重抗藥性HI病毒造成的hiv感 染。 所稱的抗藥性HI病毒係指例如對核苷酸抑制劑 (+NHTI)、非核苷酸抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(ρι)有击 藥性的病毒或對其他作用原理例如Τ2〇 (融合抑制劑抗 藥性的病毒。 几 4. )治療或預防AH)S-載體狀態。 5. )治療或預防HTLV-1或HTLV-II感染。 在獸醫學中可以舉出的適應症之實例是： 感染 a) 梅迪-威司奈(Maedi_visna)病毒(在綿羊及山羊） b) 進行性肺炎病毒(PPV)(在綿羊及山羊） C)羊關節炎腦炎病毒(在綿羊及山羊） d)澤沃格齊克特病毒(zw〇egerziekte vims)(在綿羊) 16 201127826 e) 傳染性貧血病毒（馬） f) 貓白血症病毒造成的感染 g) 描免疫缺陷病毒(FIV)造成的感染 h) 猴子免疫缺陷病毒(SIv)造成的感染 在人類醫學中的較佳適應症是上述的項目2、3及4。 本發明之固體分散液特別合適用於控制對逆轉錄酶的 已知非核苷抑制劑例如依面韋林(etravirine)、瑞比韋林 (rilpivirine)、依非韋倫(efavirenz)或奈韋拉平(nevjrapine)顯 現抗藥性之HI病毒。 本發明還關於藥劑其含有本發明之固體分散液及至少 一或多種其他活性成份，特別是用於治療及/或預防上述疾 病。 本發明之固體分散液，特別是上述的項目2、3及4， 也有利於與在這些應用領域具有活性之一或多種其他化合 物作為組合醫療的成份使用。這些化合物可以例如與根據 下面詳細敘述的作用原理具有抗病毒活性的有效劑量之物 質結合使用： HIV蛋白酶抑制劑，其可以舉出的實例是：沙奎那韋 (saquinavir)、節地那早（indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈 非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、阿塔那韋(atazanavir)、福薩普那韋 (fosamprenavir)、替拉那韋(tipranavir)、達魯那韋(darunavir); HI V逆轉錄酶之核苷酸、核苷及非核苷酸抑制劑，其 可以舉出的實例是：齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定 (lamivudine)、去經肌苷(didanosine)、扎西他濱 17 201127826 (zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、 阿巴卡韋（abacavir)、替諾福韋(tenofovir)、阿德福韋 (adefovir)、恩曲他濱（emtricitabine)、安多幅韋（amdoxovir)、 阿比西他濱（apricitabine)、瑞西韋(racivir)、奈韋拉濱 (nevirapine)、第拉韋定(delavirdine)、依非韋倫(efavirenz)、 依曲韋林(etravirine)、瑞必韋林(rilpivirine)、UK-453,061 ; HIV整合酶抑制劑，其可以舉出的實例是：瑞地格韋 (raltegravir)、依維地格韋(elvitegravir); HIV融合抑制劑，其可以舉出的實例是：依恩夫韋 (enfuvirtide)； CXCR4/CCR5/gpl20交互作用之抑制劑，其可以舉出 的實例是：馬拉維若（maraviroc)、維克維若(vicriviroc)、 INCB009471、AMD-070 ; 聚蛋白熟成之抑制劑，其可以舉出的實例是：必韋美 (bevirimat)。 此選擇是打算作為可能組合之說明而不是要限制本文 敘述的實例。原則上，本發明固體分散液與具有抗病毒活 性的物質之每種組合都視為在本發明之範圍内。 本發明還關於藥劑’其包含通常與至少一種其他惰性 無毒的藥學上可接受的賦形劑一起的本發明固體分散液， 以及其用於上述目的之用途。 在人類及動物醫學上，一般證明有利於投藥本發明固 體分散液的量是每24小時的總量是從〇 1至200毫克/公 斤，較宜是1至200毫克/公斤的體重。在投藥更大劑量的 情形下，這些可以在多個單—劑量的形式下分散於一天中 201127826 投藥。一個單―劑4含有式(1)化合物的量較宜從丨至80毫 克/公斤，特別是1至30毫克/公斤的體重。 但是有可能需要偏離上述的量，特別是作為體重、投 藥途徑、對成份的_反應、製綱形式及進行投藥的時 間或，隔之函數。據此，在某些情形中，可能低於上述的 最小置就足夠，但是在其他情形中，可能需要超過上述的 最大量。在投藥更大量的情形下，建議將這些在多個單一 劑量的形式下分散於—天中投藥。 a在]7面測試及實例中的百分比數據是重量百分比，組 份^重量組份’除非另外說明。液體溶液之溶劑稀釋比例 及濃度數據在各情形下是以體積為基準。所述的”w/v”是表 示「重量/體積」。據此，例如” 1〇%w/v”係指1〇〇毫升溶液 或懸浮液包含10克物質。 【實施方式】

縮寫： DMSO ESI HPLC LC-MS MS NMR PyBOP Rt 一曱亞石風 電子噴霧游離(在MS) 高壓高性能液體層析法 偶合的液體層析-質譜法 質譜法 核磁共振光譜法 苯並三唑-1-氧基參(批咯啶基)鱗六氟磷酸鹽 滯留時間（在HPLC) A·合成式(I)化合物 19 201127826 LC-MS方法： 方法1 : MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：HP 1100 Series ; UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米 X 3.00毫米；洗提液a : 1升的水+ 0.5毫升的50%曱酸，洗 提液B : 1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：〇.〇分 鐘 90%A -> 2.5 分鐘 30%A -> 3.0 分鐘 5%A — 4.5 分鐘 5%A ;流速：〇.〇分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5 分鐘2亳升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測：210毫微米。 方法2 : 儀器：Micromass QuattroPremier 配備 Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 毫米 χ 1 毫 米；洗提液A: 1升的水+0.5毫升的50%曱酸，洗提液Β: 1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0分鐘90%Α 4 0.1 分鐘 90%Α4 1.5 分鐘 10%Α-> 2.2 分鐘 1〇%Α ;爐溫： 50°C ;流速：0.33毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米 方法3 : MS 儀器型式：Micromass ZQ; HPLC 儀器型式：Waters Alliance 2795;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100Α Mercury 20毫米χ 4毫米；洗提液A: 1升的水+ 0.5 毫升的50%曱酸，洗提液B: 1升的乙腈+0.5毫升的50%曱 酸；梯度：0.0分鐘90%A-> 0.1分鐘90%Aj 3.0分鐘5%A —4.0分鐘％人4 4.01分鐘90%A ;流速：2毫升/分鐘；爐 溫·· 50°C ; UV偵測：210毫微米。 起始化合物及中間物： 201127826 實例ΙΑ 1-(3-鼠-5 -亂笨基)-4-乙氧基-3，4-二自同基丁-1 -稀-1 -酵經

在-60°C及氬氣壓下，在60毫升乙醚中提供78毫升(78 毫莫耳）的六曱基二矽基氨基鋰(在四氫呋喃中的1N溶液） 的溶液並加入12.5克(72.4毫莫耳）的1-(3-氣-5-氟苯基）乙酮 在190毫升乙醚中的溶液。在-78°C經45分鐘後，逐滴加 入11.6克（79.7毫莫耳）的草酸二乙酯，並將混合物在室溫 攪拌過夜。將反應混合物濃縮並得到28.6克（100%理論值) 的71%純度之標題化合物，其不再純化而反應。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63 (t, 1Η), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). LC-MS (方法 1): Rt = 2.65 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Li+2H]+.

實例2A 1-(3-氣-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1//-吡唑-3-羧酸乙酯

21 201127826 在350毫升乙醇中提供28.6克71 %純度的實例丨八化 =物(72.9毫莫耳），加入15.8克(80.2毫莫耳)的3_氯_4_氟 笨基胼鹽酸鹽，並將混合物在室溫搜拌過夜。將反應混合 物濃縮並將殘留物溶解在350毫升濃醋酸中並在迴流下加 熱2小時。將反應混合物添加至醋酸乙酯中並用水及飽和 的石反酸氫鈉水溶液清洗。將有機層濃縮並經由快速層析法 (移動相· 己烧/醋酸乙醋20:1)純化。得到22 6克(76%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (dd, 1Η), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (dt, 1H)，4.34 (q，2H)，1.32 (t，3H). LC MS (方法 2). Rt - 1.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.

實例3A —在室溫的142亳升四氫呋喃中提供5 u克（12 9毫莫耳) 的實例2A化合物’加入3.08克(129毫莫耳)的氫氧化鐘及 47毫升水。將混合物在室溫搜拌過夜，加入w氫氣酸水 22 201127826 溶液直到pH是酸性後，用醋酸乙酯萃取。將有機層用水清 洗’經由硫酸鈉乾燥’過濾並濃縮。得到4.51克(90%理綸 值）的標題化合物。

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 13.2 (s, 1H), 7.78 (d(J 1H)，7.58-7.49 (m，2H)，7.36 (ddd，1H)，7.28-7.25 (m，1H)’ 7.24 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H). ’ LC-MS (方法 1): Rt = 2.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z 二 369 [M+H]+. 式⑴化合物 1-{[1-(3_ 氯_4_ 氣苯基)-5_(3-氯苯基)比唾_3_基]辦 基}咪唑咬-4-酮

在室溫的2.5毫升四氫呋喃中提供50.0毫克(〇.14毫莫 耳）的實例3A化合物、12_8毫克(0.15毫莫耳）的咪哇咬_4_' 酮及106毫克(0.20毫莫耳）的pyBOP，加入50微升(〇 28 毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺。將混合物在室溫攪摔過夜 且隨後經由製備級HPLC(RP18管柱；移動相：乙猜/水梯 度）純化。得到49.0毫克(83%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 8.73 (s, 0.6Η), 8.63 (s 23 201127826 0.4H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H). LC-MS (方法 3): Rt = 1.94 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. B.固體分散液之製備及儲存實驗 製備式⑴化合物及各聚合物（式(1)化合物/聚合物比 例.9/1重量/重量，各總固體含量：0.6%重量/重量）之有機 洛液(二氯甲烧/乙醇，比例：1/2重量/重量）。在實驗室規 模的噴霧乾燥器型號B29G惰性線圈(Bueehi,阳⑽ 進行這些溶液之倾賴。經由P—amc 喷^Mad〇W’ C〇rnWa11，UK)將溶液進料至 =嘴(直徑:。·7毫米)内。在相同 燥這些有機溶^根據表1所示的方法參數喷霧乾 表1 .喷務乾燥期間的方法參數 入口乾燥氮氣溫度[它] 9〇 出口乾燥氮氣溫度Pc] 凝結器溫度 乾燥氮氣速率[立方米/小 20 霧化氮氣壓力[巴] 氧氣濃度[%] 0,3 至室溫並在密封收集嗔霧乾燥的粒子，冷卻 在τ。鑑定。在了。^^=境相對賴卿直到 贺務乾燥的粒子在25t，60 24 201127826 % RH及40°C，75% RH的乾燥箱中的開口小瓶内儲存2 星期（比較實例1是3星期）。 製備下面實例及比較實例之固體分散液及淨式(I)化合 物： 實例1 :式(I)化合物及HPMC E5 ; 實例2 :式(I)化合物及HPC LF ; 實例3 :式(I)化合物及HPMCPHP-50 ; 實例4 :式(I)化合物及PVP K30 ; 實例5 :式⑴化合物及羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMC AS)； 比較實例1:無聚合物之噴霧乾燥的式⑴化合物； 實例1至5及比較實例丨之固體分散液，經目視檢查 全部的分散液都保持其原來的白色或淡灰色而安定儲存。 製備固體分散液之替代方法(較大規模） 製備1-{[1-(3-氯_4_氟苯基)_5_(3_氯_5_氣苯基)_1Λ^比嗤3基】 羰基}咪唾咬-4-酮（式(I)化合物）之進料溶液 在25°C的反應器内製備9升二氣甲烧及i升乙醇之混 合物。將2〇〇克的Η[Η3·氯_4_氟苯基)_5_(3_氣_5_氟苯 基叫心;3-細基}味終4,(式⑴化合物）添加至在 25 C的σ物巾’並授拌直到完全溶解。逐份將獅 i至600克的經丙基曱基纖維素(HmCE5)添加至溶液 中’並將混合齡25。㈣拌，糾 液經由250微米篩目過濾$晗嘮私π ^竹/合 進料溶㈣。㈣誠Μ進聽液接收器卜 在M〇bile Mi職喷霧乾燥H上 25 201127826 在3-5公斤/小時的it率下經由繁浦抽取純的二氣甲燒 而調適喷霧乾燥設備(Mobile Minor)。氮氣進料速率是5 = 9公斤/小時’出π溫度在33至4n：之間且凝結器出口溫产 在-5至-饥之間。在3-5公斤/小時的速率下將進料溶液抽 取至調適的喷霧乾燥設備内’並從旋風器收集所得的於末 供後續乾燥’同時在_5及_15°(：之_凝結器回收溶^。 後續乾燥 在40°C的真空爐内衍生噴霧乾燥的粉末。 產量：75-90%之間 使用其他聚合物例如羥丙基曱基纖維素鄰 之噴霧沈澱可以在相同條件下進行。 ’ C.x-光繞射 用CuKdMKO.l54毫微米）之χ_光繞射(D 5〇〇， Siemens, Germany)是在式（I)化合物與 HpMC 防、Hpc lf、 HPMCP HP-50及PW K30之物質混合物及對應的固體分散 液(在T〇及在兩種條件下儲存2星期後(T2w))以及無聚合物 之噴霧乾燥的式(I)化合物(在兩種條件下儲存3星期後)進 行。角度範圍（2Θ)在0.02。之階段從15變化至6〇。且測量時 間是1秒/階段。 物質混合物及貫例1至4的固體分散液之對應光譜是 顯=在圖1至8。物質混合物全都顯現式⑴化合物結晶形式 之尖且完善定義之波峰H體分散液清賴示為無定 形的實體，咸信本發明之g]體分散液導致達到增加式⑴化 合物之溶解度及解離度。 貫例2之固體分散液顯示在4〇<3(：：，75%RH儲存2星 26 201127826 期後形成少量結晶形式之式⑴化合物，但此經評定在可接 受的範圍内。全部其他實例在χ_光光譜沒有顯示明顯的變 化。 噴霧乾燥形式之式(I)化合物（比較實例1)相反地顯示 在4〇°C ’ 75%RH儲存3星期後形成大量結晶形式之式(I) 化合物。形成結晶形式之式⑴化合物的如此程度經評定不 合適長期儲存。 D·溶解度研究 使用攪:拌槳方法(paddle method)，並結合VK 8000自 動取樣站（n=3) ’將結晶形式及喷霧乾燥的式(I)化合物(在 T〇及分別在25。(：，60%RH及40°C，75%RH儲存3星期後 (Aw))以及實例1至4之固體分散液(在丁〇及分別在25°c， 6〇%RH及40°C，75%RH儲存2星期後(T2W))及只在T〇的 只例 5 添加至 νκ 7000 解離系統(VanKel，New Jersey，USA) 内。使用硫酸月桂酯鈉0.5%(重量/體積)作為解離介質。介 質（900毫升)之溫度保持在37士〇 5°c，而槳之旋轉速度是設 定在100卬爪。在5、10、15、20、30、45及60分鐘取出 5宅升的樣本(使用Full Flow Filters (Varian) - 35微米過滤) 並使用適當的校正曲線，在240毫微米經由UV-光譜儀型 唬 UV-1650 (Shimadzu，Deurne, Belgium)進行光譜分析（如 果需要時重量/重量稀釋）。各容器大約含有15〇毫克的式⑴ 化合物。 在其結晶形式之式(I)化合物顯預期的低溶解度，經60 分鐘後只有溶解約40%的化合物。噴霧乾燥形式之式⑴化 合物最初顯示改良的解離’經30分鐘後溶解約60%的化合 27 201127826 物。在40°C，75%RH儲存後，此效應快速喪失。在這呰 條件下儲存三星期，經60分鐘後只有溶解約35%的式⑴ 化合物，使得此組成物之溶解度比新鮮結晶形式之 合物更差。 貫例1至5之固體分散液相反地在新鮮製備的懸浮液 顯現大幅改良的溶解度，實例3之懸浮液得到最佳的結果， 只經30分鐘就釋出超過9〇%的式⑴化合物。實例丄之固體 分散液得到類似的結果。實例2及5之固體分散液經6〇分 鐘後也得到有用釋放之超過80%的式⑴化合物。 而且，實例3及4之固體分散液經由儲存只有溫和地 降低固體分散液之溶解度，實質上不受儲存之影響。實例i 及2之固體懸浮2經儲存後顯現稍微降低式⑴化合物之溶 解度，尤其是在4(TC，75%RH之較嚴厲的儲存條件（實例 1經60分鐘後從100%釋出降低至約80%且實例2從約8〇 %釋出降低至約60%)，但此經評定仍然可接受於實際應 ° ' 總而言之，可以說此實驗明顯證明式⑴化合物在高分 子賦形劑中的固體分散液導致式⑴化合物具有明顯改良的 溶解度及解離度。而且這些固體分散液儲存安定，儲存後 只有顯現少許降低式(I)化合物之溶解度及解離度。 Ε·醫藥組成物之舉例的具體實施例 本發明之化合物可以在下列方式中轉化成醫藥製劑： 片劑： 組成物： 28 201127826 500毫克實例1之固體分散液、154.4毫克之微晶纖維 素、100毫克之乳糖(單水合物）、40毫克之crosscarmellose、 4毫克之硬脂酸鎂及1·6毫克之二氧化矽。 片劑重800毫克。 生產： 在標準混合器内將各成份充分混合並使用傳統的壓片 機擠壓混合物。壓製之導引擠壓力是15 kN。 【圖式簡單說明】 圖1顯示式(I)的結晶化合物與羥丙基曱基纖維素 (HPMC) E5之物質混合物與式(I)化合物在HPMC E5中的固 體分散液之X-光繞射圖案之比較。 圖2顯示式(I)的結晶化合物與羥丙基纖維素(HPC) LF 之物質混合物與式(I)化合物在HPCLF中的固體分散液之 X-光繞射圖案之比較。 圖3顯示式(I)的結晶化合物與羥丙基曱基纖維素鄰苯 二甲酸酯(HPMCP) HP-50之物質混合物與式⑴化合物在 HPMCP HP-50中的固體分散液之X-光繞射圖案之比較。 圖4顯示式（I)的結晶化合物與聚乙烯基吡洛烧酮(pvp) K-30之物質混合物與式(I)化合物在PVP K-30中的固體分 散液之X-光繞射圖案之比較。 圖5顯示新鮮製備的式(I)化合物在HPMC E5中的固 體分散液與在25°C及60%相對濕度儲存兩星期及在4〇。〇 及75%相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之χ_光繞射圖 案之比較。 29 201127826 圖6顯不新鮮製備的式⑴化合物在HPCLF中的固體 分散液與在25Ϊ及6G%相對濕度儲存兩星期及在贼及 75%相對濕度儲存兩星賴的相同分散社χ_光繞射圖案 之比較。 圖7顯示新鮮製備的式(I)化合物在HPMCP ΗΡ-50中 的固體分散軸在25°C及相龍度儲存兩星期及在 40 C及75/相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之光繞 射圖案之比較。 圖8顯示新鮮製備的式⑴化合物在PVP Κ-30中的固 體分散液與在25°C及6〇%相對濕度儲存兩星期及左贼 及75%相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之n 案之比較。 ^顯不從在高分子賦形劑之固體分散液巾釋出式(1) 式(1)化合物之結晶形式及喷霧乾燥(無定形)的式 (I)化合物比較。 —、，、10顯不新鮮製備的式(1)化合物在HpMCE5中的固 -刀欠液與在25C&6()%相對濕度儲 二现相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之 、义圖11顯示新鮮製備的式⑴化合物在hpclf中的固體 刀月欠液”在25 C及60%相對濕度儲存兩星期及在4〇〇〇及 相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之釋出情形之比 較。 圖12顯示新鮮製備的式⑴化合物在HPMCPHP-50中 的固體分散液與在坑及6編目賴度儲存兩星期及在 201127826 4 0 °C及7 5 %相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之釋出情 形之比較。 圖13顯示新鮮製備的式(I)化合物在PVPK30中的固 體分散液與在25°C及60%相對濕度儲存兩星期及在40°C 及75%相對濕度儲存兩星期後的相同分散液之釋出情形之 比較。 【主要元件符號說明】 無 31

Claims (1)

1. 201127826 七、申請專利範圍· 1. 一種固體分散液，其包含分散於高分子惰性無毒的藥學 上可接受的賦形劑中的式⑴化合物

   或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物。 2. 根據申請專利範圍第1項之固體分散液，其特徵是該高分 子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑是選自包括聚乙烯 基吡咯烷酮、纖維素基質的聚合物及其混合物。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之固體分散液，其特徵是該 高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑是選自由聚乙 烯基吡咯烷酮、羧曱基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維 素鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基曱 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基曱 基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯 及其混合物組成之群組。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之固體分散液，其 特徵是該高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑是選 自由聚乙烯吡咯酮K30、羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸 32 201127826 酯、羥丙基纖維素LF、羥丙基曱基纖維素E5、及羥丙基 曱基纖維素鄰苯二曱酸酯HP-50及其混合物組成之群組。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之固體分散液，其 特徵是其包含的式(I)化合物及高分子惰性無毒的藥學上 可接受的賦形劑之比例是1:10至1:0.5，較宜是1:5至 1:1，且特別是1:2至1:1重量組份。 6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之固體分散液，其 特徵是其為無定形。 7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之固體分散液，其 用於治療及/或預防病毒感染，較宜是逆轉錄病毒感染且 特別是人類免疫缺陷病毒感染。 8. —種用於生產式⑴化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑 化物之固體分散液之方法，

   其包括形成包含式⑴化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶 劑化物及高分子惰性無毒的藥學上可接受的賦形劑之溶 液，微細分散溶液並乾燥溶液。 9. 一種用於生產式(I)化合物或其鹽、溶劑化物、或鹽的溶 劑化物之固體分散液之方法， 33 201127826

   其包括形成包含熔化的式(i)化合物或其鹽、溶劑化物、或 鹽的溶劑化物及溶化的高分子惰性無毒的藥學上可接受 的賦形劑之混合物，並擠壓該混合物。 10. —種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一 項之固體分散液結合至少一種其他活性成份，較宜是抗逆 轉錄病毒的活性成份。 11. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一 項之固體分散液結合至少一種其他惰性無毒的藥學上可 接受的賦形劑。 12. 根據申請專利範圍第10或11項之藥劑，其用於治療及/ 或預防病毒感染，較宜是逆轉錄病毒感染且特別是人類免 疫缺陷病毒感染。 13. —種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之固體分散 液之用途，其用於生產供治療及/或預防病毒感染之藥 劑，較宜是逆轉錄病毒感染且特別是人類免疫缺陷病毒感 染。 14. 一種用於治療及/或預防人類及動物中病毒感染、較宜是 逆轉錄病毒感染且特別是人類免疫缺陷病毒感染之方 34 201127826 法，其包括投藥抗病毒有效量的根據申請專利範圍第1至 6項中任一項之固體分散液或根據申請專利範圍第10至 12項中任一項之藥劑。 35