[go: up one dir, main page]

UA124002C2 - Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід - Google Patents

Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід Download PDF

Info

Publication number
UA124002C2
UA124002C2 UAA201807264A UAA201807264A UA124002C2 UA 124002 C2 UA124002 C2 UA 124002C2 UA A201807264 A UAA201807264 A UA A201807264A UA A201807264 A UAA201807264 A UA A201807264A UA 124002 C2 UA124002 C2 UA 124002C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid preparation
preparation according
treatment
total weight
mannitol
Prior art date
Application number
UAA201807264A
Other languages
English (en)
Inventor
Соудзі Фурута
Соудзи ФУРУТА
Хіронорі Мукаі
Хиронори МУКАИ
Original Assignee
Ніппон Сіняку Ко., Лтд.
Ниппон Синяку Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59014064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124002(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ніппон Сіняку Ко., Лтд., Ниппон Синяку Ко., Лтд. filed Critical Ніппон Сіняку Ко., Лтд.
Publication of UA124002C2 publication Critical patent/UA124002C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Наданий стабілізований твердий препарат, що містить 2-{4-[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-N-ізопропіламіно]бутилокси}-N-(метилсульфоніл)ацетамід. Твердий препарат, що містить 2-{4-[N-(5,б-дифенілпіразин-2-іл)-N-ізопропіламіно]бутилокси}-N-(метилсульфоніл)ацетамід і D-маніт, що має питому площу поверхні 1,0 м2/г або менше.

Description

Наданий стабілізований твердий препарат, що містить 2-(4-ІМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М- ізопропіламіно|бутилокси)-М-(метилсульфоніл)ацетамід.
Твердий препарат, що містить 2-14-(М-(5,б-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилокси)-М- (метилсульфоніл)ацетамід і О-маніт, що має питому площу поверхні 1,0 мг/г або менше.
Галузь техніки 0001 Даний винахід належить до стабілізованого твердого препарату, що містить 2-14-(М- (5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилокси )-М-(метилсульфоніл)ацетамід (далі іменований як "Сполука (1)").
Рівень техніки 0002) Відомо, що сполука (І), представлена наступною структурною формулою, має чудову агоністичну активність щодо рецептора простагландину І2 (також іменованого як Ро») і проявляє різні лікарські ефекти, такі як інгібуючий ефект на агрегацію тромбоцитів, вазодилатуючий ефект, дилатуючий ефект на гладку мускулатуру бронхів, інгібуючий ефект на ліпідне відкладання та інгібуючий ефект на активацію лейкоцитів (ПТЛ 1).
ЇХім. 1)
Фе ся зар
М пава о в
ЯМАХ ; (1)
ІО0ОЗІ
Загалом, як розріджувач для твердого препарату використовують лактозу, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу і цукрові спирти, такі як ЮО-маніт, для розведення активного інгредієнта. У процесі вивчення складу твердого препарату, що містить сполуку (І), було виявлено, що саме сполука (І) стійка до температури і вологості, однак, залежно від типу О- маніту, відбувається розкладання сполуки (І) у твердому препараті і її вміст зменшується.
ІСписок цитування
ІПатентна література) 0004)
ІПТлЛ 11 м 2002/088084
ІПТл21м0 2009/157396
ІПТл ЗМО 2009/107736
ІПТлЛ 41 М 2009/154246
ІПТЛ 5 МО 2009/157397
ІПТлЛ 6 МО 2009/157398
ІПТЛ 7 МО 2009/154246
ІПТл 81 УМО 2009/157397
Зо ІНепатентна література!) 0005)
ІНПЛ 1) Нераюіоду, 2007, Мої. 45, Мо. 1, рр. 159-169.
ІНПЛ 2) Роїа Рпагтасоїодіса даропіса, Мої. 117, Мо. 2, рр. 123-130, 2001, Арзігасі.
ІНПЛ З) Іпіетайопаї Апдіоіоду, 29, Зиррі. 1 к Мо. 2, рр. 49-54, 2010.
ІНПЛ 41 Орп. 9. Сііп. Іттипої., 16(5), 409-414, 1993.
ІНПЛ 51 Урп. 9. Тпготбр. Нетозві., 1:2, рр. 94-105, 1990, АБзігасі.
ІНПЛ 69. Кпештацої!., 2009, 36(10), 2244-2249.
ІНПЛ 7| дарап у. Ріагтасої., 43, рр. 81-90, 1987.
ІНПЛ 8) Мем Епої. 9. Мед., 2015, 24, 2522-2533.
ІНПЛ 9| СНЕ5Т 2003, 123, 1583-1588.
ІНПЛ 10) Вг. Неаг .., 53, рр. 173-179, 1985.
ІНПЛ 11) Тне І апсеї, 1, 4880, рі 1, рр. 569-572, 1981.
ІНПЛ 12) Єиг. у. Рпагтасої., 449, рр. 167-176, 2002.
ІНПЛ 13) Те доигпаї! ої Сіїіпіса! Іпмезіїдайоп, 117, рр. 464-472, 2007.
ІНПЛ 14 Ат. 9. Рпузіої. Гипоу Сеїї Мої. Рпузіо!., 296: І 648-І 656, 2009.
Короткий виклад суті винаходу
ІТехнічна задача)
ІЇ0006| Задачею даного винаходу є створення стабілізованого твердого препарату, що містить сполуку (І). У даному описі термін "стабілізований" означає, що зниження вмісту сполуки (І), що міститься у твердому препараті, через її розкладання пригнічується.
ІВирішення задачі)
І0007| У результаті інтенсивних досліджень для вирішення вищевказаної задачі автори даного винаходу виявили, що стабільність сполуки (І) у твердому препараті поліпшується з використанням ЮО-маніту, що має питому площу поверхні 1,0 ме/г або менше як розріджувач для сполуки (І) і, таким чином, здійснили даний винахід.
Таким чином, даний винахід полягає в наступному. (А) Твердий препарат, що містить сполуку (І) ії О-маніт, що має питому площу поверхні 1,0 м"/габо менше. (В) Твердий препарат, описаний в (А), у якому кількість ЮО-маніту становить від 5 до 10000 масових частин щодо 1 масової частини сполуки (1). (С) Твердий препарат, описаний в (А) або (В), у якому вміст О-маніту становить від 10 до 99 95 мас. від загальної маси твердого препарату. (С) Твердий препарат, описаний у будь-якому з (А)-(С), у якому Ю-маніт становить 20 95 мас. або більше від загальної маси розріджувачів, що містяться у твердому препараті. (Е) Твердий препарат, описаний в (А), у якому вміст О-маніту є (а) таким, що маса Ю-маніту становить від 5 до 10000 масових частин щодо 1 масової частини сполуки (1), (Б) від 10 до 99 95 мас. від загальної маси твердого препарату і (с) 20 95 або більше від загальної маси розріджувачів, що містяться у твердому препараті. (Р) Твердий препарат, описаний у будь-якому з (А)-(Е), що додатково містить розріджувач, відмінний від Ю-маніту і зв'язувальне. (с) Твердий препарат, описаний в (ЕР), у якому розріджувач, відмінний від ЮО-маніту, являє собою один тип або два типи, вибраних із групи, що складається з кукурудзяного крохмалю, сахарози і кристалічної целюлози. (Н) Твердий препарат, описаний в (Б), у якому зв'язувальне являє собою гідроксипропілцелюлозу. (І) Твердий препарат, описаний у будь-якому з (А)-(Е), що додатково містить (а) один тип або два типи, вибраних із групи, що складається з кукурудзяного крохмалю, сахарози і кристалічної целюлози, і (в) гідроксипропілцелюлозу.
Зо (3) Твердий препарат, описаний в (І), у якому (а) вміст сполуки (І) становить від 0,1 до 2 95 мас. від загальної маси твердого препарату, (р) вміст О-маніту становить від 20 до 80 95 мас. від загальної маси твердого препарату, (с) вміст кукурудзяного крохмалю становить від 15 до 40 95 мас. від загальної маси твердого препарату, і (а) вміст гідроксипропілцелюлози становить від 1 до 5 95 мас. від загальної маси твердого препарату. (К) Твердий препарат, описаний в ()), у якому сполука (І) являє собою кристал форми І. () Твердий препарат, описаний у будь-якому з (А)-«К), де твердий препарат являє собою таблетку або гранулу. (М) Твердий препарат, описаний у будь-якому з (А)-(І3, який застосовують для лікування діабетичної невропатії, діабетичної гангрени, порушення периферичного кровообігу, хронічної артеріальної оклюзії, переміжної кульгавості, склеродермії, тромбозу, легеневої гіпертензії, інфаркту міокарда, стенокардії, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, хронічної ниркової недостатності, бронхіальної астми, інтерстиціальної пневмонії (легеневого фіброзу), хронічної обструктивної хвороби легенів, тубулоінтерстиціального нефриту, запального захворювання кишечнику або симптому, пов'язаного зі стенозом хребетного каналу. (М) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування легеневої гіпертензії. (ОО) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування порушення периферичного кровообігу. (Р) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування хронічної артеріальної оклюзії. (0) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування переміжної кульгавості. (К) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для для лікування симптому, пов'язаного зі стенозом хребетного каналу. (5) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування легеневого фіброзу. (Т) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування склеродермії. (/) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування хронічної ниркової 60 недостатності.
(М) Твердий препарат, описаний в (М), який застосовують для лікування тубулоінтерстиціального нефриту.
ІКороткий опис креслень)
ІО0О8)І
ІФІГ.1Ї. На Фіг.1 демонструється атлас спектральних ліній порошкової рентгенівської дифракції кристала форми | сполуки (І). Вертикальна вісь являє собою інтенсивність піка (імп./с), а горизонтальна вісь являє собою кут дифракції (29 (І).
ІФІГ.2| На Фіг.2 демонструється атлас спектральних ліній порошкової рентгенівської дифракції кристала форми Ії сполуки (І). Вертикальна вісь являє собою інтенсивність піка (імп./с), а горизонтальна вісь являє собою кут дифракції (29 (І).
ІФІГ.ЗЇ На Фіг.3 демонструється атлас спектральних ліній порошкової рентгенівської дифракції кристала форми І сполуки (І). Вертикальна вісь являє собою інтенсивність піка (імп./с), а горизонтальна вісь являє собою кут дифракції (29 (І).
Опис варіантів здійснення 0009) (Сполука (І))
Сполука (І) може бути отримана відповідно до способу, описаного, наприклад, у ПТЛ 1 або 2, і відомі наступні кристали трьох форм (ПТЛ 2). (1) Кристал форми І! сполуки (І), для якого отримана діаграма порошкової рентгенівської дифракції з використанням випромінювання Си-Ка (А-1,54 А), і який демонструє дифракційні піки при наступних кутах дифракції (29): 9,42, 9,82, 17,22 і 19,42 у спектрі порошкової рентгенівської дифракції сполуки (1). (2) Кристал форми ІІ сполуки (І), для якого отримана діаграма порошкової рентгенівської дифракції з використанням випромінювання Си-Ка (А-1,54 А), і який демонструє дифракційні піки при наступних кутах дифракції (29): 9,02, 12,92, 20,72 її 22,67 у спектрі порошкової рентгенівської дифракції сполуки (1). (3) Кристал форми ІП сполуки (І), для якого отримана діаграма порошкової рентгенівської дифракції з використанням випромінювання Си-Ка (А-1,54 А), і який демонструє дифракційні піки при наступних кутах дифракції (29): 9,32, 9,72, 16,82, 20,62 і 23,52 у спектрі порошкової рентгенівської дифракції сполуки (1).
Зо І00101| Сполука (І), яка може бути використана у твердому препараті за даним винаходом, може являти собою будь-який з вищезгаданих кристалів, і, крім того, вона може являти собою суміш цих кристалів або може бути аморфною. Насамперед, кристал форми І є переважним.
Атласи спектральних ліній порошкової рентгенівської дифракції вищезгаданих кристалів трьох форм показані на фіг.1-3 для довідки.
Спектри порошкової рентгенівської дифракції цих кристалів вимірювали з використанням
ЕІМТ-Ойіта І (виробництва Кідаки Согрогайоп) (мішень: Си, напруга: 40 кВ, струм: 40 мА, швидкість сканування: 42/хв).
Ї0О011| Кількість сполуки (І), що міститься у твердому препараті за даним винаходом, переважно становить від 0,1 до 12 95 мас., більш переважно від 0,1 до 2 95 мас. від загальної маси твердого препарату. 00121 (О-маніт)
Як розріджувач для твердого препарату за даним винаходом використовують Ю-маніт, що має питому площу поверхні 1,0 ме/г або менше. Питома площа поверхні більш переважно становить 0,7 м-/г або менше, ще більш переважно більше 0,2 мг/г і менше 0,7 м2/г.
Ї0013| У даному винаході питома площа поверхні являє собою величину, вимірювану методом БЕТ, і її можна виміряти, використовуючи, наприклад, пристрій для вимірювання питомої площі поверхні Масзого НМ тоае!І-1220 (Мошипівесй Со., Ца.). 0014) Як приклад О-маніту, призначеного для використання в даному винаході, можуть бути наведені, наприклад, Маппії С (Міїзибівпі Зпоїї Роодіесп Со., Ца., середній діаметр частинок 20 мкм), Маппії Р (Міїзибрізпі Зпо)ї Роодіесп Со., Ца., 50 мкм), Маппії 5 (Міїзирівпі Зпо)ї Бооафесп
Со., Ца., середній діаметр частинок: 150 мкм), Реагійо! 25С (Кодиеце Рпагта, середній діаметр частинок: 25 мкм), Реагійо! 522 (Кодсеце Ріагта, середній діаметр частинок: 50 мкм), Реагійої 1620 (Кодиеце РІагта, середній діаметр частинок: 160 мкм), Мопрагеїї 108 (100) (Егеипа
Согрогайоп, середній діаметр частинок: 100 мкм) і Мопрагей 108 (200) (Егеипа Согрогайоп, середній діаметр частинок: 200 мкм). Серед них переважними є Маппії Р, Маппії 5, Реагійо! 526 і
Реагійої 1620. 0015) Як розріджувач для твердого препарату за даним винаходом використовують ЮО-маніт, що має питому площу поверхні 1,0 ме/г або менше. Ю-маніт може становити 20 95 мас. або більше і більш переважно становить 50 95 мас. або більше від загальної маси розріджувачів, що бо містяться у твердому препараті за даним винаходом. Розріджувачі можуть являти собою суміш двох або більше типів. Як розріджувачі, які можуть бути використані, крім О-маніту, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза, сахароза, еритрит, ізомальт і таке інше можуть бути наведені як приклад, і кукурудзяний крохмаль, сахароза і кристалічна целюлоза є переважними. Кукурудзяний крохмаль є більш переважним.
Вміст кукурудзяного крохмалю переважно становить від 0,5 до 45 95, більш переважно від 15 до 40 95 від загальної маси твердого препарату. 0016) (Твердий препарат)
Твердий препарат за даним винаходом являє собою твердий препарат, що містить сполуку (І) і О-маніт, і відрізняється тим, що кількість ЮО-маніту становить від 5 до 10000 масових частин, переважно від 10 до 9500 масових частин щодо 1 масової частини сполуки (1).
І0017| Вміст ЮО-маніту у твердому препараті за даним винаходом зазвичай становить від 10 до 99 95 мас., і переважно становить від 15 до 95 95 мас., більш переважно від 20 до 80 95 мас. від загальної маси твердого препарату. 0018) У даному винаході, якщо не зазначене інше, "твердий препарат" належить до твердих препаратів у заданій формі, призначеним для перорального введення, і включає в себе звичайну таблетку, таблетку, що розпадається в порожнині рота, жувальну таблетку, таблетку- троше, сублінгвальну таблетку, шипучу таблетку, таблетку, що диспергується, розчинну таблетку, порошок, гранулу і капсулу. Твердий препарат за даним винаходом включає одношарову таблетку, що має одношарову структуру, і багатошарову таблетку, що має багатошарову структуру, що включає в себе два або більше шарів. Форма отриманого в такий спосіб твердого препарату особливо не обмежена і може мати різні форми, такі як коло, еліпс, каплет або кільце. Для того, щоб контролювати властивість розчинення сполуки (І), твердий препарат за даним винаходом може бути наділений властивістю вповільненого вивільнення або властивістю кишкового вивільнення відомим способом. Крім того, твердий препарат за даним винаходом може бути покритий будь-яким з різноманітних покриваючих агентів або агентом, що покриває цукровою оболонкою, відомим способом з метою поліпшення світлостійкості, поліпшення зовнішнього вигляду, забезпечення розрізнення, контролю вивільнення або тому подібного. Крім того, у твердому препараті за даним винаходом пігмент може бути домішаний з метою поліпшення світлостійкості, забезпечення розрізнення або тому подібного, а також
Зо речовина, що виправляє смак лікарського засобу, і смако-ароматична речовина можуть бути домішані з метою поліпшення смаку або тому подібного.
І0019| У твердому препараті за даним винаходом, крім вищевказаних компонентів, фармацевтично прийнятні носії (ексципієнти) можуть бути домішані за умови, що ефект даного винаходу не буде пригнічуватися. Ці ексципієнти можуть бути домішані за необхідністю у відповідних кількостях як, наприклад, зв'язувальне, розпушувач, розріджуючий агент, змащувальна речовина, покриваючий агент, агент для контролю вивільнення, пластифікатор, барвник, речовина, що виправляє смак лікарського засобу, і смако-ароматична речовина. Ці ексципієнти можуть бути використані окремо або два або більше їх типів можуть бути використані в комбінації.
І0020| Як зв'язувальне, наприклад, желатин, пулулан, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, макрогол, гуміарабік, декстран, полівініловий спирт, прежелатований крохмаль і гіпромелоза можуть бути наведені як приклад, ( гідроксипропілдцмелюлоза, полівініллвий спирт і гіпромелоза є переважними, (Ек гідроксипропілцелюлоза є більш переважною.
Кількість зв'язувального переважно становить від 0,1 до 10 95 мас., більш переважно від 1 до 8 95 мас., ще більш переважно від 1 до 5 95 мас. від загальної маси твердого препарату.
Кількість гідроксипропілд«Фелюлози переважно становить від 0,1 до 1095 мас., більш переважно від 1 до 8 95 мас., ще більш переважно від 1 до 5 95 мас. від загальної маси твердого препарату. (0021) Як розпушувач, наприклад, кармелоза, кальцій кармелоза, натрій кармелоза, натрій кроскармелоза, натрій крахмалгліколят, кросповідон, катіонообмінна смола, частково прежелатований крохмаль і гідроксипропілдДелюлоза з низьким ступенем заміщення можуть бути наведені як приклад, і гідроксипропілдОелюлоза з низьким ступенем заміщення є переважною.
Кількість розпушувача переважно становить від 0,1 до 10 95 мас., більш переважно від 1 до 8 95 мас. від загальної маси твердого препарату.
Кількість гідроксипропілделюлози з низьким ступенем заміщення переважно становить від 0,1 до 10 95 мас., більш переважно від 1 до 8 95 мас., ще більш переважно від З до 7 95 мас. від загальної маси твердого препарату.
І0022| Як розріджувальний агент, наприклад, легка безводна кремнієва кислота, гідратований діоксид кремнію, синтетичний алюмосилікат і магній алюмометасилікат можуть бути наведені як приклад. (0023) Як змащувальна речовина, наприклад, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, тальк, воски, Оі-лейцин, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, макрогол і легка безводна кремнієва кислота можуть бути наведені як приклад, і стеарат магнію є переважним.
Кількість змащувальної речовини переважно становить від 0,1 до 1095 мас., більш переважно від 0,2 до 5 95 мас. від загальної маси твердого препарату. (0024) Кількість стеарату магнію переважно становить від 0,1 до 10 95 мас., більш переважно від 0,2 до 595 мас., ще більш переважно від 0,5 до З 95 мас. від загальної маси твердого препарату. 0025) Як покриваючий агент етилцелюлоза, співполімер етилакрилату-метилметакрилату, співполімер метакрилової кислоти І 0, гіпромелози ацетат сукцинат і таке інше можуть бути наведені як приклад. (0026) Як агент для контролю вивільнення, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, співполімер етилен- і вінілацетату та поліетиленоксид можуть бути наведені як приклад.
І0027| Як пластифікатор, наприклад, триетилцитрат, пропіленгліколь і макрогол можуть бути наведені як приклад, і пропіленгліколь є переважним.
І0028| Як барвник, наприклад, оксид титану, тальк, полуторний окис заліза, жовтий полуторний окис заліза, харчовий жовтий Мо 4 і харчовий жовтий Мо 4 алюмінієвий лак можуть бути наведені як приклад, і оксид титану, полуторний окис заліза, жовтий полуторний окис заліза є переважним.
Вміст барвника переважно становить менше 0,195 мас. від загальної маси твердого препарату.
І0029| Як речовина, що виправляє смак лікарського засобу, наприклад, фруктоза, ксиліт, глюкоза і ОСІ -яблучна кислота можуть бути наведені як приклад. (0030) Як смако-ароматична речовина, наприклад, І -ментол і перцева м'ята можуть бути наведені як приклад.
Зо 00311 (Спосіб одержання твердого препарату)
Твердий препарат за даним винаходом може бути отриманий звичайним способом у фармацевтичній галузі. Один приклад способу одержання твердого препарату буде показаний нижче; однак даний винахід жодним чином не обмежується цим способом одержання.
Твердий препарат за даним винаходом одержують у такий спосіб, використовуючи порошок сполуки (І), який є активним інгредієнтом. (1) Порошок сполуки (І) змішують із ексципієнтом, таким як розріджувач, тим самим утворюючи порошок, або ексципієнти, такі як розпушувач і зв'язувальне, додають до отриманого змішаного порошку, і отриману суміш гранулюють будь-яким з різноманітних відомих способів гранулювання, тим самим утворюючи гранулу. (2) Отриманий змішаний порошок або гранули заповнюють у капсулу і надають форму капсули або пресують (таблетують) і надають форму таблетки прямо або після змішування з наповнювачами, такими як змащувач і розріджуючий агент. (3) У випадку необхідності поверхню отриманого змішаного порошку, гранули, капсули або таблетки покривають покриваючим агентом або цукром відомим способом покриття.
І0032| Сполука (І) має чудову агоністичну дію щодо рецептора Рог і є корисною як профілактичний агент або терапевтичний агент для захворювання, пов'язаного з Ро», наприклад, транзиторної ішемічної атаки (ТІА), діабетичної невропатії (див., наприклад, НПЛ 1), діабетичної гангрени (див., наприклад, НПЛ 1), порушення периферичного кровообігу (наприклад, хронічного артеріосклерозу, хронічної артеріальної оклюзії (см., наприклад, НПЛ 2), переміжної кульгавості (див., наприклад, НПЛ 3), периферичної емболії або хвороби Рейно) (див., наприклад, НПЛ 4 або НПЛ 5), хвороби сполучної тканини (наприклад, системного червоного вовчака або склеродермії) (див., наприклад, ПТЛ З або НПЛ 6), змішаної хвороби сполучної тканини, васкулітного синдрому, реоклюзії/рестенозу після крізьшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), артеріосклерозу, тромбозу (наприклад, острофазного тромбозу судин головного мозку або легеневої емболії) (див., наприклад, НПЛ 5 або НПЛ 7), гіпертонії, легеневої гіпертензії, такої як легенева артеріальна гіпертензія або хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (наприклад, НПЛ 8 або НПЛ 9), ішемічного захворювання (наприклад, церебрального інфаркту або інфаркту міокарда (див., наприклад,
НПЛ 10)), стенокардії (наприклад, стабільної стенокардії або нестабільної стенокардії) (див., бо наприклад, НПЛ 11), гломерулонефриту (див., наприклад, НПЛ 12), діабетичної нефропатії
(див., наприклад, НПЛ 1), хронічної ниркової недостатності (див., наприклад, ПТЛ 4), алергії, бронхіальної астми (див., наприклад, НПЛ 13), виразки, пролежневої виразки (пролежня), рестенозу після коронарної ангіопластики, такого як атеректомія або імплантація стента, тромбоцитопенії за допомогою діалізу, захворювання, при якому має місце фіброгенез в органі або тканині (наприклад, ниркової недостатності (наприклад, тубулоінтерстиціального нефриту) (див., наприклад, ПТЛ 3), респіраторного захворювання (наприклад, інтерстиціальної пневмонії (легеневого фіброзу) (див., наприклад, ПТЛ 3), хронічної обструктивної хвороби легенів (див. наприклад, НПЛ 14) або тому подібного), хвороби травного тракту (наприклад, гепатоцирозу, вірусного гепатиту, хронічного панкреатиту або скірозного раку шлунка), серцево-судинного захворювання (наприклад, міокардіального фіброзу), захворювання кісток або суглобів (наприклад, фіброзу кісткового мозку або ревматоїдного артриту), шкірного захворювання (наприклад, післяопераційного рубця, опікового рубця, келоїду або гіпертрофічного рубця), акушерського захворювання (наприклад, фіброми матки), захворювання сечових шляхів (наприклад, гіпертрофії передміхурової залози), інших захворювань (наприклад, хвороби
Альцгеймера, склерозуючого перитоніту, діабету типу | або післяопераційної адгезії органів)|, еректильної дисфункції (наприклад, діабетичної еректильної дисфункції, психогенної еректильної дисфункції, психотичної еректильної дисфункції, еректильної дисфункції внаслідок хронічної ниркової недостатності, еректильної дисфункції після тазової операції для резекції передміхурової залози або судинної еректильної дисфункції, пов'язаної зі старінням або артеріосклерозом) (див., наприклад, ПТЛ 7), запального захворювання кишечнику (наприклад, виразкового коліту, хвороби Крона, кишкового туберкульозу, ішемічного коліту або інтестинальної виразки, пов'язаної із хворобою Бехчета) (див., наприклад, ПТЛ 5), гастриту, виразки шлунка, ішемічної хвороби очей (наприклад, оклюзії артерії сітківки, оклюзії вени сітківки або ішемічної оптичної нейропатії), раптової втрати слуху, аваскулярного некрозу кістки, ушкодження кишечнику, викликаного введенням нестероїдного протизапального засобу (МЗАЇЮ) (наприклад, диклофенаку, мелоксикаму, оксапрозину, набуметону, індометацину, ібупрофену, кетопрофену, напроксену або целекоксибу) (немає особливих обмежень, якщо це ушкодження зустрічається, наприклад, у дванадцятипалій кишці, тонкому кишечнику або товстому кишечнику; нехай навіть, наприклад, слизове ушкодження, таке як ерозія або виразка, що
Зо виникає у дванадцятипалій кишці, тонкому кишечнику або товстому кишечнику) (див., наприклад, ПТЛ 8) або симптому (наприклад, паралічу, притупленості чуттєвого сприйняття, болю, оніміння або зниження здатності ходити), пов'язаного зі стенозом хребетного каналу (наприклад, цервікальним стенозом хребетного каналу, торакальним стенозом хребетного каналу, люмбальним стенозом хребетного каналу, співіснуючим цервікальним і люомбальним стенозом хребетного каналу або сакральним стенозом хребетного каналу) (див., наприклад,
ПТЛ 6). Крім того, твердий препарат за даним винаходом також є корисним як прискорювальний агент для генної терапії або ангіогенної терапії, такої як аутологенна трансплантація кісткового мозку, або прискорювального агента для ангіогенезу при периферичній реваскуляризації або ангіогенній терапії.
Приклади
І0033| Далі даний винахід буде описаний більш докладно з посиланням на порівняльні приклади, приклади; і приклади випробувань, однак вони не призначені для обмеження даного винаходу.
Як сполуку (І), використовувану в даному винаході, використовували вищезгаданий кристал форми І.
Якщо не зазначене інше, у прикладах і порівняльних прикладах використовували наступні ексципієнти. Як кукурудзяний крохмаль використовували Міз5поКи СогпеТагсйп УМ (Міпоп ЗпоКипйіп
Како Со., Ца.). Як кристалічну целюлозу використовували СеоЇи5 РН-101 (Азапйі Казеї Спетіса!ї5
Со., ца). Як гідроксипропілделюлозу використовували НРО-55І (Мірроп Зода Со., Ца.). Як гідроксипропілделюлозу з низьким ступенем заміщення використовували ІН-11 (5Піп-Еїви
Спетіса! Со., Ца.). Як стеарат магнію використовували стеарат магнію рослинного походження (спеціально виготовлений) (Таїпеі Спетісаї! Іпаивігіаї Со., Ц.). Як сахарозу використовували гранульований цукор Т.Т.0.Н (Тоуо Зидаг Кеїпіпд Со., П.). Як жовтий полуторний окис заліза використовували жовтий полуторний окис заліза (Кіхпі Кабхеі Со., (4.). Як оксид титану використовували Тірадие А-100 (Ізпіпага оЗапдуо Каїзпа, 4.3). Як пропіленгліколь використовували пропіленгліколь (Азапйі Сіа55 Со., Ца.). (0034) (Приклад 1) Тип О-маніту і стабільність (1) Одержання таблеток
Заздалегідь визначені кількості сполуки (І), кожного типу ЮО-маніту, кукурудзяного крохмалю і бо гідроксипропілделюлози з низьким ступенем заміщення поміщали в машину для гранулювання/сушіння з киплячим шаром (МР-01, Ромугтех Согрогайоп), і 5 9о водний розчин гідроксипропілделюлози розпилювали на них при змішуванні, у результаті чого одержували гранули. До отриманих гранул домішували заздалегідь визначену кількість стеарату магнію і отриману суміш таблетували при 800 кг за допомогою ротаційної таблетуючої машини (Соїтесі,
Кікизиі беіїзакизйпо, 4.3), у результаті чого одержували таблетку (діаметр 7 мм, 120 мг/таблетка). Типи Ю-маніту, використовувані у відповідних прикладах і порівняльних прикладах, показано в таблиці 1. Насипна густина до ущільнення (г/мл), показана в таблиці 1, означає відношення маси зразка порошку в стані, коли порошок не є ущільненим (пухкий), до об'єму порошку, включаючи коефіцієнт об'єму пор між частинками, і її одержували шляхом зважування 25 г зразка, що пройшов перед цим через сито з розміром гнізд 1000 мкм, поміщення зразка в мірний циліндр через лійку і вимірювання об'єму в цей момент із наступним розрахунками. Крім того, насипна густина після ущільнення (г/мл), показана в таблиці 1, являє собою насипну густину, отриману механічним утрясанням контейнера, у який поміщений зразок порошку, і, зокрема, її одержують шляхом утрясання контейнера доти, поки ніякої зміни об'єму не буде спостерігатися, і виміри об'єму в цей момент із наступним розрахунками.
Компоненти кожної таблетки і їх вмісти є такими, як показано в таблиці 2.
І0ОЗ5І
Таблиця 1
Середній Насипна Насипна
Приклад Торговельна назва Виробник діаметр |густина після) густина до частинок | ущільнення | ущільнення (мкм) (г/мл) (г/мл) ! Міївибрівні Зпоїї приклад 1-1 паштет реннню фежсю | з | ою | зе приклад 1-2
І0ОЗ6)
Таблиця 2 среенноюня | мітка
Назва компонента мг/таблетка
Гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення (2) Спосіб оцінки і результати
Отриману таблетку поміщали в пластикову пляшку і зберігали протягом 1 місяця в незакритому стані у відкритих умовах при 4020 /ВВ 75 95 або у відкритих умовах при 6020.
Споріднені домішки сполуки (І) у таблетці вимірювали до і після зберігання з використанням високоефективної рідинної хроматографії і оцінювали збільшену кількість споріднених домішок з початку випробування. До речі, як "збільшена кількість споріднених домішок (95)" у таблиці показана зменшена кількість (площа піка) сполуки (І), що міститься в препараті до і після
Зо зберігання. Результати і питома площа поверхні кожного використовуваного типу Ю-маніту показано в таблиці 3. Було показано, що отримана кількість споріднених домішок становить менше 395 у кожній з таблеток прикладів з 1-1 по 1-5. Питома площа поверхні ЮО-маніту, використовуваного в кожному із цих прикладів, складала 1,0 мг/г або менше, і можна було б підтвердити, що у випадку використання ЮО-маніту, що володіє такими фізичними властивостями, стабільність препарату поліпшується.
І0ОЗ7І
Таблиця З
М СС поет зано поси АЙ поверхні (мг/г) приклад 1-2 0038) (Приклад 2) Стабільність при змішуванні О-маніту і іншого розріджувача (1) Одержання таблетки
Заздалегідь визначені кількості сполуки (І), О-маніту (Маппїї Р, Міїз,ибівйі Зпоїї Рооагесй сСо.,
Ца.), кукурудзяного крохмалю та кристалічної целюлози поміщали в машину для гранулювання/сушіння з киплячим шаром (МР-01, Ромтех Согрогаїййоп), і 10 96 водний розчин гідроксипропілделюлози розпилювали на них при змішуванні, у результаті чого одержували гранули. До отриманих гранул домішували заздалегідь визначену кількість гідроксипропілдмелюлози з низьким ступенем заміщення і стеарату магнію, і отриману суміш таблетували при 1000 кг за допомогою ротаційної таблетуючої машини (Соітесі, КіКивиї
Зеіїзаки5по, Ц.), у результаті чого одержували таблетку (діаметр: 8 мм, 190 мг/габлетка).
Вмісти відповідних компонентів є такими, як показано в таблиці 4.
І0ОЗ9
Таблиця 4
Кукурудзянийкрохмаль.у/-/:////|Ї77777771с-111111 111111 3468 |, (Кристалчнацелюлоза.//-/:///Ї77777711-111111Ї1111111-111111111111134681
Гідроксипропілцелюлоза с низьким 0040) (2) Спосіб оцінки і результати
Таблетку, отриману в (1), поміщали в пластикову пляшку разом з вологопоглиначем (таблетка Огуєт їаріеєї РМУУ 2010, Матапі Макийіп Со., 4.) їі герметично закривали повітронепроникним чином, а потім зберігали протягом б місяців в умовах 402С/ВВ 7595 (прискорене випробування). Крім того, таблетку поміщали в пластикову пляшку і зберігали протягом 1 місяця в незакритому стані в умовах 402С/ВВ 75 95 або в умовах 6020. Вміст сполуки (І) у таблетці вимірювали до і після зберігання з використанням високоефективної рідинної хроматографії і оцінювали залишкове співвідношення сполуки (І) щодо кількості на початку
Зо випробування.
Результати показано в таблиці 5. Не тільки в тому випадку, коли як розріджувач використовували тільки Ю-маніт (приклад 2-1), але також у випадку, коли кукурудзяний крохмаль
(приклад 2-2) або кристалічну целюлозу (приклад 2-3) змішували разом з ЮО-манітом, було показано високе залишкове співвідношення.
ІО0АТІ
Таблиця 5 402С/ВВ 75 95, герметично закрите 402С/ВВ 75 95, Відкрито 602С, Відкрито повітронепроникним чином 1 місяць 1 місяць 6 місяців
Приклад2-2| ///////969.777777771711717111111111198711171717111111111111119ВИСсСсСсС 0042) (Приклад 3) Стабільність гранул (1) Одержання гранул
Приклад 3-1.
Заздалегідь визначені кількості сполуки (І), О-маніту (Маппії Р, Міїзибівєпі Зпої)ї Еоофесі Со., ца.), кукурудзяного крохмалю і сахарози (отриманої шляхом подрібнювання з використанням млина для зразків (АР-5, НозоКажа Місгоп Согрогайоп, діаметр грат: З мм)) поміщали в машину для гранулювання/сушіння з киплячим шаром (МР-01, Ромгтех Согрогайіоп), і 10 95 водний розчин гідроксипропілделюлози розпилювали на них при змішуванні, у результаті чого одержували гранулу.
Приклад 3-2.
Заздалегідь визначені кількості сполука (І), О-маніту (Маппії Р, Міїзибівпі Зпої)ї Боофесі Со.,
Ца.) ї кукурудзяного крохмалю поміщали в машину для гранулювання/сушіння з киплячим шаром (МР-01, Ромтех Согрогаїйоп), і на них при змішуванні розпилювали 10 95 водний розчин гідроксипропілцелюлози, у якому диспергували заздалегідь певне кількість жовтого полуторного окису заліза, у результаті чого одержували гранулу.
Компоненти кожної гранули і їх вмісти є такими, як показано в таблиці 6.
І0043
Таблиця 6
Кукурудзяний крохмаль./-/-/:///|7777с991111111111Ї1111111111199111с1 бахароза.ї//-////777777111111111111111111111475 Її
Жовтийполуторнийокисзаліза |////ссс-111111Ї1111111111111 (2) Спосіб оцінки і результати
Отриману гранулу поміщали в пластикову пляшку разом з вологопоглиначем (таблетка
Огуегп таріеї РУ 2010, Матапі МаКипіп Со., Ца.) і герметично закривали повітронепроникним чином, а потім зберігали протягом 2 місяців в умовах 402С/ВВ 75 95 (прискорене випробування) або зберігали протягом 1 місяця у відкритому стані. Вміст сполуки (І) у гранулі вимірювали до і
Зо після зберігання з використанням високоефективної рідинної хроматографії і оцінювали залишкове співвідношення (95) сполуки (І) щодо кількості на початку випробування. Результати показано в таблиці 7. У результаті було виявлено, що висока стабільність забезпечується також у тому випадку, коли вона перебуває в складі гранул.
00441
Таблиця 7 повітронепроникним чином . й 1 місяця 2 місяця
Промислова застосовність 00451) Відповідно до даного винаходу може бути наданий твердий препарат, що містить стабілізовану сполуку (І), тобто твердий препарат, у якого поліпшена стабільність при зберіганні як препарату, і пригнічено зниження вмісту активного інгредієнта через розкладання активного інгредієнта, а також виробництво і збільшення продуктів розкладання (споріднених домішок) активного інгредієнта.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Твердий препарат, що містить: 2-1А-ЇМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|Їбутилокси)-М-(метилсульфоніл)ацетамід і 0- маніт, що має питому площу поверхні в діапазоні від не менше ніж 0,37 м"/г до менше ніж 0,7 мг/г, в якому кількість О-маніту така, що становить: (а) від 5 до 10000 масових частин відносно 1 масової частини 2-14-ІМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)- М-ізопропіламіно|бутилокси)-М-(метилсульфоніл)ацетаміду, (Б) від 10 до 99 95 мас. від загальної маси твердого препарату, (с) від 20 до 100 9о мас. від загальної маси розріджувачів, які містяться в твердому препараті.
2. Твердий препарат за п. 1, який додатково містить розріджувач, який відрізняється від О- маніту, і зв'язуюче.
3. Твердий препарат за п. 2, у якому розріджувач, який відрізняється від ЮО-маніту, являє собою розріджувач одного типу або двох типів, вибраних із групи, що складається з кукурудзяного крохмалю, сахарози і кристалічної целюлози.
4. Твердий препарат за п. 2, у якому зв'язуюче являє собою гідроксипропілцелюлозу.
5. Твердий препарат за п. 1, який додатково містить компонент: (а) одного типу або двох типів, вибраних із групи, що складається з кукурудзяного крохмалю, сахарози і кристалічної целюлози; і Зо (Б) гідроксипропілцелюлозу.
6. Твердий препарат за п. 5, у якому (а) вміст 2-14-ІМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилокси)-М- (метилсульфоніл)ацетаміду становить від 0,1 до 2 95 мас. від загальної маси твердого препарату, (Б) вміст О-маніту становить від 20 до 80 95 мас. від загальної маси твердого препарату, (с) вміст кукурудзяного крохмалю становить від 15 до 40 95 мас. від загальної маси твердого препарату, і (4) вміст гідроксипропілдмелюлози становить від 1 до 5 95 мас. від загальної маси твердого препарату.
7. Твердий препарат за п. 6, у якому /2-4А-ІМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М- ізопропіламіно|Їбутилокси)-М-(метилсульфоніл)уацетамід являє собою кристал форми Її, для якого отримана діаграма порошкової рентгенівської дифракції із застосуванням випромінювання Си-Ка (А-1,54 А) і який демонструє дифракційні піки при наступних кутах дифракції (26): 9,427, 9,87, 17,27 і 19,47 в спектрі порошкової рентгенівської дифракції сполуки (1).
8. Твердий препарат за будь-яким із пп. 1-7, де твердий препарат являє собою таблетку або гранулу.
9. Твердий препарат за будь-яким із пп. 1-7, який застосовують для лікування діабетичної невропатії, діабетичної гангрени, порушення периферичного кровообігу, хронічної артеріальної оклюзії, переміжної кульгавості, склеродермії, тромбозу, легеневої гіпертензії, інфаркту міокарда, стенокардії гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, хронічної ниркової недостатності, бронхіальної астми, інтерстиціальної пневмонії (легеневого фіброзу), хронічної обструктивної хвороби легенів, тубулоінтерстиціального нефриту, запального захворювання кишечнику або симптому, пов'язаного зі стенозом хребетного каналу.
10. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування легеневої гіпертензії.
11. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування порушення периферичного кровообігу.
12. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування хронічної артеріальної оклюзії.
13. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування переміжної кульгавості.
14. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування симптому, пов'язаного зі стенозом хребетного каналу.
15. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування легеневого фіброзу.
16. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування склеродермії.
17. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування хронічної ниркової недостатності.
18. Твердий препарат за п. 9, який застосовують для лікування тубулоінтерстиціального нефриту. х І і ! ! І І й ЩІ і в і роз в Це чНЕу ! , г ГІ Кк АК «АЙ К КАМ МИ ооо сто ся нн нн нин нн нн нн
ФІГ. 3
UAA201807264A 2015-12-02 2016-12-01 Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід UA124002C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015236034 2015-12-02
PCT/JP2016/085822 WO2017098998A1 (ja) 2015-12-02 2016-12-01 ２－｛４－［ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドを含有する医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124002C2 true UA124002C2 (uk) 2021-07-07

Family

ID=59014064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201807264A UA124002C2 (uk) 2015-12-02 2016-12-01 Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10821108B2 (uk)
EP (3) EP4331607B1 (uk)
JP (1) JP6825574B2 (uk)
KR (1) KR102759845B1 (uk)
CN (1) CN108289890B (uk)
AU (1) AU2016366073B2 (uk)
BR (1) BR112018009534B1 (uk)
CL (1) CL2018001464A1 (uk)
CO (1) CO2018006834A2 (uk)
DK (1) DK4331607T3 (uk)
EC (1) ECSP18049108A (uk)
ES (1) ES3030325T3 (uk)
FI (1) FI4331607T3 (uk)
HR (1) HRP20250572T1 (uk)
HU (1) HUE071411T2 (uk)
IL (2) IL310203A (uk)
LT (1) LT4331607T (uk)
MX (1) MX385595B (uk)
MY (1) MY198164A (uk)
PE (1) PE20181072A1 (uk)
PH (1) PH12018501161B1 (uk)
PL (1) PL4331607T3 (uk)
PT (1) PT4331607T (uk)
RS (1) RS66791B1 (uk)
RU (1) RU2735547C2 (uk)
SA (1) SA518391686B1 (uk)
SG (1) SG11201804320QA (uk)
SI (1) SI4331607T1 (uk)
TW (1) TWI750143B (uk)
UA (1) UA124002C2 (uk)
WO (1) WO2017098998A1 (uk)
ZA (1) ZA201804387B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190204A1 (ar) 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
AR113882A1 (es) 2017-11-16 2020-06-24 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparación de liberación controlada
TW201936175A (zh) * 2018-02-21 2019-09-16 日商日本新藥股份有限公司 粒狀組合物、粒狀組合物之製造方法、及粒狀組合物之溶出性改善方法
WO2020157730A1 (en) 2019-02-03 2020-08-06 Patel Jayendrakumar Dasharathlal A controlled release pharmaceutical composition of selexipag or it's active metabolite
US20210069187A1 (en) * 2019-05-11 2021-03-11 RK Pharma Solutions LLC Stable pharmaceutical composition of Selexipag
CN114555088A (zh) * 2019-10-23 2022-05-27 埃科特莱茵药品有限公司 包含赛乐西帕的药物组合物
JP7628504B2 (ja) 2019-11-25 2025-02-10 エセックス・ソリューションズ・ジャパン株式会社 絶縁電線、コイル、及び電気・電子機器
AR121804A1 (es) * 2020-04-10 2022-07-13 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparación sólida y método para producir la misma
CN112220770B (zh) * 2020-12-17 2021-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 司来帕格的药物组合物及其制备方法
WO2022240378A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A stable pharmaceutical composition comprising selexipag

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3145431B2 (ja) 1991-08-20 2001-03-12 日本酸素株式会社 安定同位体標識蛋白質の製造法および試薬キット
JP3126683B2 (ja) * 1996-04-16 2001-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｄ−マンニトールおよびその製造法
US20010001106A1 (en) 1996-04-16 2001-05-10 Tomohiro Yoshinari D-mannitol and its preparation
EP1282416A2 (en) 2000-05-19 2003-02-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Dehydroascorbic acid formulations and uses thereof
PT1178047E (pt) 2000-08-03 2004-05-31 Pfizer Prod Inc Derivados diazabiciclooctano e seus usos terapeuticos
TWI316055B (uk) * 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
US7112393B2 (en) 2003-07-29 2006-09-26 Canon Kabushiki Kaisha Non-magnetic toner
FR2918566B1 (fr) * 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
MX2010008745A (es) 2008-02-28 2010-08-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Inhibidor de fibrosis.
WO2009154246A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
EP2292231B1 (en) * 2008-06-23 2015-10-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Therapeutic agent for spinal canal stenosis
ES2611483T3 (es) 2008-06-23 2017-05-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Agente terapéutico para enfermedad inflamatoria intestinal
WO2009157397A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤
SI3275871T1 (sl) 2009-06-26 2020-06-30 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Kristali
US20150272874A1 (en) 2012-10-29 2015-10-01 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
CN103690496B (zh) 2013-12-27 2015-04-01 哈药集团生物工程有限公司 一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016366073A1 (en) 2018-06-14
CN108289890B (zh) 2021-04-27
IL259461A (en) 2018-07-31
LT4331607T (lt) 2025-06-10
DK4331607T3 (da) 2025-05-19
CN108289890A (zh) 2018-07-17
RU2018123304A3 (uk) 2020-04-02
TW201720444A (zh) 2017-06-16
SG11201804320QA (en) 2018-06-28
PE20181072A1 (es) 2018-07-04
MX385595B (es) 2025-03-18
SA518391686B1 (ar) 2024-03-03
NZ742784A (en) 2024-08-30
ECSP18049108A (es) 2018-10-31
US10821108B2 (en) 2020-11-03
JPWO2017098998A1 (ja) 2018-09-20
EP3384911A1 (en) 2018-10-10
SI4331607T1 (sl) 2025-06-30
CA3005169A1 (en) 2017-06-15
BR112018009534B1 (pt) 2023-11-07
RU2018123304A (ru) 2020-01-09
US10828298B2 (en) 2020-11-10
EP4331607B1 (en) 2025-04-30
AU2016366073B2 (en) 2021-08-26
US20180333413A1 (en) 2018-11-22
FI4331607T3 (fi) 2025-06-03
TWI750143B (zh) 2021-12-21
KR102759845B1 (ko) 2025-01-23
MY198164A (en) 2023-08-08
ZA201804387B (en) 2020-12-23
ES3030325T3 (en) 2025-06-27
PH12018501161A1 (en) 2019-01-21
EP4501404A3 (en) 2025-05-07
PH12018501161B1 (en) 2024-07-03
EP3384911A4 (en) 2019-05-15
HUE071411T2 (hu) 2025-08-28
US20180325895A1 (en) 2018-11-15
BR112018009534A2 (pt) 2018-11-06
EP4331607A3 (en) 2024-05-29
JP6825574B2 (ja) 2021-02-03
KR20180081141A (ko) 2018-07-13
PT4331607T (pt) 2025-05-22
CO2018006834A2 (es) 2018-07-10
WO2017098998A1 (ja) 2017-06-15
EP4501404A2 (en) 2025-02-05
RS66791B1 (sr) 2025-06-30
IL310203A (en) 2024-03-01
RU2735547C2 (ru) 2020-11-03
PL4331607T3 (pl) 2025-06-16
EP4331607A2 (en) 2024-03-06
CL2018001464A1 (es) 2018-10-19
MX2018006343A (es) 2018-08-01
HRP20250572T1 (hr) 2025-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124002C2 (uk) Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід
JP6934932B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
RU2485947C2 (ru) Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью
KR20150097792A (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물
KR102766096B1 (ko) Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물
MD4673C1 (ro) Letermovir amorf şi forme preparative farmaceutice solide ale acestuia pentru administrare orală
KR20200088382A (ko) 방출 제어 제제
US20180344646A1 (en) Amorphous dispersion granules and oral dosage forms
AU2019225516A1 (en) Granular composition, production method for granular composition, and dissolution property improvement method for granular composition
WO2009123169A1 (ja) アミド誘導体含有医薬組成物
JP2020169143A (ja) アジルサルタンを含有する錠剤
US20130035344A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CA3005169C (en) Stabilized solid composition containing 2-{4-[n-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-n-isopropylamino]butyloxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and d-mannitol
HK40100555B (en) Solid pharmaceutical composition containing 2-{4-[n-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-n-isopropylamino]butyloxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide
HK40081898A (zh) 包含akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物
HK40038427A (zh) 粒状组合物、粒状组合物的制造方法及粒状组合物的溶出性改善方法