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TW201125864A - Novel compounds as casein kinase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW201125864A
TW201125864A TW099136328A TW99136328A TW201125864A TW 201125864 A TW201125864 A TW 201125864A TW 099136328 A TW099136328 A TW 099136328A TW 99136328 A TW99136328 A TW 99136328A TW 201125864 A TW201125864 A TW 201125864A
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TW
Taiwan
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alkyl
fluorophenyl
imidazol
hydrogen
group
Prior art date
Application number
TW099136328A
Other languages
English (en)
Inventor
Chakrapani Subramanyam
Travis T Wager
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

201125864 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明槪括關於有用於治療及/或預防與中樞神經系 統相關的疾病或病症之醫藥劑。更特別地，本發明包含用 於治療受疾病或病症所苦之病患的化合物，該疾病或病症 係藉由透過投予一系列經取代之咪唑化合物來抑制酪胺酸 激酶1(5 (CK15)或CKle (CKle)活性而改善。更 特別地’本發明係關於4-芳基·5_雜芳基-1-雜環烷基-咪唑 及相關類似物，其爲人類CK1(5或CKle磷酸化抑制劑。 【先前技術】 晝夜生理時鐘連結吾等睡眠與活動的每日週期與外在 環境。時鐘的去調節牽連許多人類病症，包括憂鬱症、季 節性情緒失調症及代謝失調症。在哺乳類中的晝夜節律受 到位於下視丘的視叉上核中之主時鐘的控制（Anti e and Silver， Trends Neurosci 28: 145-151)。在細胞層級下， 支持時鐘週期的分子事件係藉由規律增加及減少限定反饋 環路的mRNA及蛋白質來說明，導致約24小時週期。視 叉上核主要係以通過視網膜下視丘徑路的光線直接調節或 引導。視叉上核的週期輸出（未經完全鑑證）調節多重下 游節律，諸如那些在睡眠與醒著、體溫及荷爾蒙分泌中的 節律(Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271 -R277 ) 。此外，諸如憂鬱症、季節性情緒失調症及代謝失調症之 疾病可能具有晝夜原由（Barnard and Nolan, PLoS Genet. 201125864 2008 May; 4(5): el 000040 )。 晝夜時鐘蛋白質的磷酸化作用爲控制時鐘之週期節律 的基本要素。CKie及CK15與充當爲重要的時鐘調節器 之Ser-Thr蛋白質激酶有緊密的關係，如以哺乳類突變所 論證，其中戲劇性地改變晝夜期（Lowrey等人之Science 28 8: 48 3-492 )。因此，CK1 <5 / ε抑制劑具有治療晝夜失 調症之效用。因此，本發明的目的係提供一系列4-芳基-5-雜芳基-1-雜環烷基-咪唑及相關類似物，其爲CK1(5或 CK1 ε抑制劑。本發明的此目的及其他目的從隨後本發明 的詳細討論變得顯而易見。 【發明內容】 本發明係指向具有式I結構之化合物，包括其醫藥上 可接受之鹽：
其中Α爲含氮之4-至7-員雜環烷基，或另一選擇地 A可與其連接之環經由R1直接稠合； L爲c 1 .3院基* R1爲氫、Cu烷基或C3.4環烷基；
S -6 - 201125864 C 1 - 3院氧基或 雜芳基，隨意 每個R2獨立爲C,.3烷基、氟、羥基、 氰基； R3爲氬、C!.3烷基或C3.4環烷基； R4爲具有1至3個雜原子之5-至10-員 地以1至3個R7取代基取代； R5 爲氫或-N(R8)2 ; R6爲氫、鹵素或Cm烷基； 基、-cf3 、 -(CH2)t-氰基 每個R7獨立爲鹵素、-(CH2)t-Fq、 -(CH2)t-C3.4 環烷基、-(CH^t-O-Cw 烷基、 或-(CH2)t-羥基； Z 爲 N 或-CR9 ; 每個R8獨立爲氫或烷基； R9爲氫、Cu烷基或鹵素； m爲0、1或2 ; η爲0、1或2 ; q爲1、2或3 ; 4-至7-員雜 t爲0、1或2，或其醫藥上可接受之鹽 在本發明的一個具體例中，A爲含氮；; 環烷基及
連接至環N ; L爲C!烷基； 每個R2獨立爲烷基或氟； 、C 1 . 3院基、 每個R7獨立爲鹵素、-(CH2)t-Fq、-CF3 -(CH2)t-C3.4 環烷基或- (CHOt-O-Cw 烷基； 201125864 在本發明的另一具體例中，化合物具有式la之結構
其中1_^爲Cu烷基， R1爲Cu烷基或C3.4環烷基； 每個R2獨立爲C,.3烷基、氟、羥基、Cm烷氧基或 氰基； R3爲氫、Cu烷基或C3.4環烷基； R4爲具有1至3個雜原子之5-至10-員雜芳基，隨意 地以1至3個R7取代基取代； R5 爲氫或-N(R8)2 ; R6爲氫、鹵素或Cu烷基； 每個R7獨立爲鹵素、-(CH2)t-Fq、Cm烷基、-CF3、 -(CH2)t-C3-4 環烷基、-(CH^t-O-Cw 烷基、-(CH2)t-氰基 或-(CH2)t_羥基； Z 爲 N 或-CR9 ; 每個R8獨立爲氫或烷基； R9爲氫、Cu烷基或鹵素： -8- 201125864 m爲Ο、1或2 ; η爲0、1或2 ; q爲1、2或3 ; t爲0、1或2，或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明的另一具體例中，A爲含氮之4-至6-員雜 環院基’且m爲〇。 在本發明的另一具體例中，A爲含氮之5-員雜環烷基
，其中該雜環烷基爲吖丁啶（azetidine)及 κ 連接 至吖丁啶之環Ν，且m爲0。 在本發明的另一具體例中，A爲含氮之5-員雜環烷基 !丫” ，其中該雜環烷基爲吡咯啶及r4 連接至吡咯啶之 環N，且m爲0。 在本發明的另一具體例中，A爲含氮之6 -員雜環烷基 V3 ，其中該雜環烷基爲哌啶及 R4 連接至哌啶之環ν ，且m爲0。 在上述具體例中之任一者中，η爲1及R7爲鹵素或 烷基。在上述具體例中之任—者中，η爲1及R7爲
Cl. 3烷基。在上述具體例中之任一者中，η爲1及R7爲鹵 素。在此具體例的實例中，R7爲氟。 在上述具體例中之任一者中，Ζ爲-CR9 (其中R9爲 氣）及R5爲氫或-N(R8)2。在上述具體例中之任一者中， -9 - 201125864 Z爲- CR9 (其中R9爲氫）及R5爲氫。在上述具體例中之 任一者中，Z爲-CR9 (其中R9爲氫）及R5爲-N(R8)2。在 上述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中R9爲氬）及 R5爲-N(R8)2 (其中每個R8爲氫）。在上述具體例中之任 一者中’ Z爲-CR9 (其中R9爲氫）及R5爲_N(R8)2(其中 每個R8爲烷基）。在上述具體例中之任一者中，z 爲-CR9 (其中R9爲氫）及R5爲(其中—個r8爲 Cu烷基及其他R8爲氫）。 在上述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中R9爲 Cu烷基）及R5爲氫或-N(R8)2。在上述具體例中之任一 者中’ Z爲-CR9 (其中尺9爲Cl-3烷基）及R5爲氫。在上 述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中R9爲Cu烷基 )及R5爲-N(R8)2。在上述具體例中之任—者中，z爲 -CR9 (其中R9爲C,.3烷基）及R5爲-N(R8)2(其中每個 R8爲氫）。在上述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中 尺9爲q.3烷基）及R5爲-N(R8)2(其中每個R8爲Cu烷 基）。在上述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中R9 爲Cu烷基）及R5爲-N(R8)2(其中一個R8爲C,-3烷基 及其他R8爲氫）。 在上述具體例中之任一者中，Z爲-CR9 (其中R9爲 鹵素）及R5爲氫或-N(R8)2。在上述具體例中之任一者中 ，Z爲-CR9 (其中R9爲鹵素）及R5爲氫。在上述具體例 中之任一者中’ Z爲-CR9 (其中R9爲鹵素）及R5爲 -N(R8)2。在上述具體例中之任—者中，z爲-CR9 (其中 -10- 201125864 R9爲鹵素）及R5爲-N(R8)2(其中每個R8爲氫）。在另 一具體例中，Z爲-CR9 (其中R9爲鹵素）及R5爲-N(R8)2 (其中每個118爲（^_3烷基）。在上述具體例中之任一者 中，Z爲-CR9 (其中R9爲鹵素）及R5爲-N(R8)2 (其中一 個R8爲Cu烷基及其他R8爲氫）。 在上述具體例中之任一者中，Z爲N及R5爲氫或 -N(R8)2。在另一具體例中，Z爲N及R5爲氫。在上述具 體例中之任一者中，Z爲N及R5爲-N(R8)2 (其中每個R8 爲氫）。在上述具體例中之任一者中，Z爲N及R5爲 -N(R8)2 (其中每個118爲Cu烷基）。在上述具體例中之 任一者中，Z爲N及R5爲-N(R8h(其中一個R8爲Cl3 烷基及其他R8爲氫）。 在上述具體例中之任一者中，R1爲氫或C,-3烷基。 在上述具體例中之任一者中’ R1爲氫。在上述具體例中 之任一者中，1^爲Cl-3烷基。 在上述具體例中之任一者中，R4爲具有1個雜原子 之5-至10-員雜芳基且隨意地被1至3個R7取代基取代 ，其中每個R7獨立爲鹵素、Ci-3烷基、-(CH2)t-Fq、 、-(CH2)t-C3-4環烷基或-(CH2)t-〇-Cl 3烷基。在上述具體 例中之任一者中，R4爲具有2個雜原子之5_至1〇_員雜芳 基且隨意地被1至3個R7取代基取代，其中每個R7獨& 爲鹵素、C|.3 烷基、-(CH2)t-Fq、-CF3、-(CH2)t-C3-4 環燒 基或- (CH2)t-0-Ci·3院基。在上述具體例中之任—者中， R4爲具有3個雜原子之5-至10-員雜芳基且隨意地被1至 -11 - 201125864 3個R7取代基取代，其中每個R7獨立爲鹵素、Cl_3烷基 、-(CH2)t-Fq、-CF3、-(CH2)t-C3.4 環烷基或-(CHOt-O-Cu 烷基。在上述具體例中之任一者中，R4爲隨意地被丨至2 個R7取代基取代之異噁唑，其中t爲0。在上述具體例中 之任一者中’ R4爲隨意地被1至2個R7取代基取代之噻 唑’其中t爲〇。在上述具體例中之任一者中，R4爲隨意 地被1至3個R7取代基取代之嘧啶，其中t爲〇。在上述 具體例中之任~者中，R4爲隨意地被1至2個R7取代基 取代之異噻唑’其中t爲0。在上述具體例中之任一者中 ’ R4爲隨意地被1至3個R7取代基取代之吡啶，其中t 爲〇。在上述具體例中之任一者中，R4爲隨意地被1至3 個R7取代基取代之吡唑，其中t爲0。 在上述具體例中之任一者中，R3爲氫或C,-3烷基。 在上述具體例中之任一者中，R3爲氫。在上述具體例中 之任一者中，R3爲C^.3烷基。在上述具體例中之任一者 中，R3爲甲基。 應了解任何一個取代基（諸如R1 )的說明可與任何 其他取代基（諸如R2 )的說明組合，使得第一取代基及 第二取代基的各自組合及每個組合如同各自組合被特別且 單獨列出一樣提供於本文中。例如，在一種變型中，以 R1與R2—起提供其中R1爲甲基及R2爲氟的具體例。 應了解式I及la化合物及其醫藥上可接受之鹽亦包 括該式I及la化合物及其醫藥上可接受之鹽的水合物、 溶劑合物及多晶形物，如下文所討論。
S -12- 201125864 在一個具體例中’本發明亦關於如本申請案之實例章 節中的實例1 -44所述之各自單獨的化合物（包括其游離 鹼或醫藥上可接受之鹽）。 以下之化合物： D取啶-4 -基]-4 ·( 在另一具體例中，本發明係關於選自 4-{1-[1- ( 1,3-苯並噻唑-2-基甲基） 4-氟苯基）-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-[4- ( 4 -氟苯基）-1-{1·[ ( 5 -甲基與 巧11惡唑-3-基）甲 基]哌啶-4-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 _甲基）哌啶- 4-{4-(4-氟苯基）-l-n-CU-噻唑-2、 4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 '1，3-噻唑-2-基 4-[4- ( 4 -氟苯基）( 4 -異丙赛； 甲基]哌啶_4-基}-111-咪唑·5_基]嘧啶-从月安 ]吡咯啶-3 -基}-_基）吡咯啶- 4-[1-{1-[(5-乙基異噁唑-3-基）甲_ 4 - ( 4 -氟苯基）-1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶-2 ·胺 4-{4-(4-氟苯基）吡啶-3-¾ 3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-{4- ( 4 -氣苯基）( π比Π定-2-基如 ¥基）吡咯啶- 3- 基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-[4- ( 4 -氟苯基）( 2 -甲基-1， 噻唑-4-基） 甲基]吡咯啶-3 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶-2 -月安 4-[1-{〗-[(2-環丙基嘧啶-4-基）甲棊 J吡咯啶-3 -基}- 4- (4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2 -胺 '基甲基）吡咯 4-{4·(4-氟苯基）異喹啉-啶-3-基]-1Η -咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 -13- 201125864 4-{4- ( 4 -氟苯基）( i，3 -噻唑-5 -基甲基）吡咯 啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-[4-(4 -氟苯基）-1-{1-[(5 -甲基B比陡-2-基）甲基] 吡咯啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 4-{4- ( 4 -氟苯基）(喹噁啉-5·基甲基）吡咯 啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-{4- ( 4-氟苯基）(喹噁啉·2-基甲基）吡咯 啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-[4- ( 4 -氣苯基）-1-{1-[ ( 6 -甲基D比D定-3-基）甲基] 吡咯啶-3 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶-2 -胺 4-[4-(4-氟苯基）-l-(i-{[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}吡咯啶-3-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 4-{4- ( 4 -氟苯基）- ( ι，3 -噻唑-2-基甲基）吡咯 啶-3-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4 - [ ] - { 1 - [ ( 1，5 -二甲基-1 Η -吡唑-4 -基）甲基]吡咯啶· 3-基}-4- ( 4 -氟苯基）-1Η -味哗-5-基]喃0定 4-[4- ( 4-氟苯基）( 6-甲基吡啶-2-基）甲基] 吡咯啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶 4-[4- ( 4-氟苯基）( 1-甲基-1Η-吡唑-4-基） 甲基]吡咯啶-3-基}-1^咪唑-5-基]嘧啶 6- ( {3-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1Η -咪唑-1-基] 吡咯啶-1-基}甲基）喹噁啉 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(5-甲基吡哄-2-基）甲基] 吡咯啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶
S -14- 201125864 4·{4- ( 4-氟苯基）(吡啶-4_基甲基）吡咯啶_ 3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶 4-[4- ( 4-氟苯基）( 5·甲基異噁唑-3_基）甲 基]吡咯啶-3 -基} - 1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 4-{4- ( 4-氟苯基）-ΐ_[ι_ (吡啶-3_基甲基）吡咯啶_ 3- 基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶 4-[1-{1-[ ( 6-乙氧基吡啶_3_基）甲基]吡咯啶-3_基卜 4- (4-氟苯基）-111-咪唑-5-基]嘧啶 4-[l-U-[ ( 5 -乙基異噁唑-3-基）甲基]吡咯啶-3_基}· 4-(4-氟苯基）-11^咪哩-5-基]喃陡 4-{4- (4-氟苯基）-ΐ-[ΐ - ( 1Η-吡唑-3-基甲基）吡咯 啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 ·基}嘧啶 4 - {4 - ( 4 -氣苯基）-1 - [ 1 -(啦卩定-2 -基甲基）批略π 定― 3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶 4-[4- ( 4 -氟苯基）( 1-丙基·1Η·吡唑-4 -基） 甲基]吡咯啶-3-基}-111-咪唑-5-基]嘧啶 2 -環丙基-4- ( {3-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嚼卩定-4-基-1Η· 咪唑-1-基]吡咯啶-l-基}甲基）嘧啶 4- ( {3-[4- ( 4-氟苯基）-5-嘧啶-4-基-1Η-咪唑-1-基] 吡咯啶-l-基}甲基）吡啶-2-甲腈 4-[4- ( 4 -氟苯基）-l-{l-[ ( 1-甲基-1Η -吡唑-3 -基） 甲基]吡咯啶-3-基}-11^咪唑-5-基]嘧啶 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲 基]吡咯啶-3 -基} -1 Η -咪唑· 5 -基]嘧啶 -15- 201125864 4- ( {3-[4- ( 4-氟苯基）·5·嘧啶-4_基_115咪唑-丨_基] 吡咯啶-l-基}甲基）-2-甲基嘧陡 4- [4- ( 4 -氧苯基）( 5•甲基吡啶-2·基）甲基] 吡咯啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧π定 5- ( {3-[4- ( 4 -氟苯基）-5_嘧啶-4_基-11{_咪唑-丨_基] 吡咯啶-1-基}甲基）唾噁啉 4- ( {3·[4- ( 4 -氟苯基）_5_嘧啶-4-基-1Η -咪唑-1-基] 吡咯啶-1-基}甲基）嘧啶 4-{4- ( 4 -氟苯基）( 噻唑-5_基甲基）吡咯 啶-3-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶 4-[4- ( 4 -氟苯基）-1-{ΐ_[ ( 2 -甲氧基吡啶·4-基）甲 基]吡咯啶-3 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 2- ( {3-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1Η -咪唑-1-基] 吡咯啶-1-基}甲基）喹噁啉 4- [4- ( 4 -氟苯基）( 1-甲基-1Η-吡唑-5_ 基） 甲基]吡略啶-3-基}-1Η·咪唑-5-基]嘧啶 5- ( {3-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4·基-1Η -咪唑-1-基] 吡咯啶-l-基}甲基）-2-甲基嘧啶 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基）甲 基]吡咯啶-3 ·基}· 1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 4-[4- ( 4-氟苯基）( 5 -甲氧基-1,3-二甲基-1Η-吡唑-4-基）甲基]吡咯啶-3-基}-111-咪唑-5-基]嘧啶 4-[4- ( 4 -氟苯基）-l-{l-[ ( 1-異丙基-1Η -卩比哩-4 -基 )甲基]吡咯啶-3-基}-1^咪唑-5-基]嘧啶
S -16- 201125864 4-[4- ( 4-氟苯基）-1-{1-[ ( 2-甲基吡啶-4-基）甲基] 吡咯啶-3 -基} - 1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 4-[4- ( 4-氟苯基）( 2-甲基-1,3-噻唑-5-基） 甲基]吡咯啶-3 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 4-[1-{1-[ ( 1，3 -二甲基-1Η -吡唑-4-基）甲基]吡咯啶-3-基}-4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶 4-[4- ( 4-氟苯基）( 6-甲基吡啶-3-基）甲基] 吡咯啶-3 -基} - 1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶 4 - Π - { 1 - [( 1 -乙基-5 -甲基-1 Η -吡唑-4 -基）甲基]吡咯 啶-3-基}-4- ( 4 -氟苯基）-1Η -咪唑-5-基]嘧啶 4- [1-{1-[(卜乙基-1Η-吡唑-4-基）甲基]吡咯啶-3-基 }-4- ( 4 -氟苯基）-1Η -咪唑-5-基]嘧啶 5- ( {3-[4- ( 4-氟苯基）-5-嘧啶-4-基-1Η-咪唑-1-基] 吡咯啶-l-基}甲基）-2-丙基嘧啶 4-{4- ( 4 -氟苯基）-1-[1-(喹噁啉-6 -基甲基）吖丁 啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶-2 -胺 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基）甲 基]吖丁啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(5-甲基吡啶-3-基）甲基] 吖丁啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 4-[4·(4-氟苯基）-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-4-基）甲 基]吖丁啶-3-基}-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲 基]吖丁啶-3-基}-1Η-咪唑_5_基]嘧啶-2-胺 -17- 201125864 4-{4-(4 -氟苯基）喹噁啉-5 -基甲基）吖丁 啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-[4- ( 4-氟苯基）( 5-甲基-2-呋喃基）甲基] 吖丁啶-3 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶-2 -胺 4- ( {4-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1Η -咪唑-1-基] 哌啶-1-基}甲基）嘧啶 4-{4- ( 4-氟苯基）-1-[1- ( 1，3-噁唑-4-基甲基）哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶 4-{4- ( 4-氟苯基）-1-[1-(嘧啶-5-基甲基）哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶 2 -環丙基-4- ( {4-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1Η-咪唑-1_基]哌啶-l-基}甲基）嘧啶 4- ( {4-[4- ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1Η -咪唑-1-基] 哌啶-l-基}甲基）-2-甲基嘧啶 4-{4-(4 -氣苯基）-1-[1-(異卩惡哩-3-基甲基）-2 -甲 基哌啶-4-基]-1Η_咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-{4-(4-氟苯基）異噁唑-3-基甲基）-3-甲 基哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 4-{4- ( 4 -氣苯基）-1-[1-(異頓哩-3-基甲基）-4 -甲 基哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5_基}嘧啶-2-胺 4-{4-(4-氟苯基）異噁唑-3-基甲基）-2-甲 基哌啶-4 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶 4-{4-(4-氟苯基）異噁唑-3-基甲基）-3-甲 基哌啶-4 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶
-18- 201125864 4-{4-(4 -氟苯基）-l-[l-(異u惡哩-3·基甲基）-4 -甲 基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶 4-{4-(4 -氟苯基）異卩惡π坐-3_基甲基）-2 -甲 基吡咯啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶-2 -胺 4-{4-(4 -氟苯基）異卩惡哩_3_基甲基）-甲 基吡咯啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶-2 -胺 4-{4-(4 -氟苯基）-l-[l-(異嚼哩-3·基甲基）-3 -甲 基吡咯啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶-2 -胺 4_{4· ( 4 -氟苯基）-ΐ-[ΐ-(異嚼嗤-3·基甲基）-2 -甲 基吡咯啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧口定 4-{4- ( 4 -氟苯基）-i-[l-(異η惡哗-3_基甲基）-4 -甲 基吡咯啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧D定 4-{4-(4 -氟苯基）異D惡哇-3·基甲基）-3 -甲 基吡咯啶-3_基]-111-咪唑-5-基}嘧陡 4-{4-(4-氟苯基）-ΐ-[ΐ·(異喔哩_3_基甲基）哌症-4_基]-1Η -咪唑-5-基}嘧啶-2-胺及每個前述者的醫藥上可 接受之鹽。 在另一具體例中’本發明係關於抑制病患中的酪胺酸 激酶1 CK1(5或CKle活性之方法，其包含投予治療有效 量之酪胺酸激酶1 CK1 δ或CK1 ε抑制劑。 在另一具體例中，本發明係關於抑制酪胺酸激酶 CK1 (5或CK1 ε活性之方法，其導致晝夜節律期延長。 在另一具體例中’本發明係關於一種治療情緒失調症 或睡眠障礙症之方法’其包含投予治療有效量之酪胺酸激 -19- 201125864 酶1 CKl 5或CK1 ε抑制劑。在一個具體例中，本發明係 關於一種治療睡眠障礙症之方法。在進一步的具體例中， 睡眠障礙症爲畫夜節律性睡眠障礙症。在又另一具體例中 ，晝夜節律性睡眠障礙症係選自輪班制睡眠障礙症、時差 症候群、提前睡眠期症候群及延後睡眠期症候群。 在進一步的具體例中，本發明係關於一種治療選自憂 鬱症及躁鬱症的情緒失調症之方法。在本發明的另一具體 例中，憂鬱症爲重鬱症。在本發明的進一步具體例中，情 緒失調症爲躁鬱症。在另一具體例中，躁鬱症係選自第I 型躁鬱症及第II型躁鬱症。 在另一具體例中，本發明提供治療神經及精神性病症 之方法，其包含：以有效治療此等病症之式I化合物或其 醫藥上可接受之鹽的量投予哺乳類。神經及精神性病症包 括（但不限於此）：在哺乳類中的急性神經及精神性病症 ，諸如心臟繞道手術和移植後的腦缺陷、中風、腦缺血、 脊髓創傷、頭部創傷、週產期缺氧、心跳停止、低血糖神 經元損傷、失智症、AIDS-誘發之失智症、血管型失智症 、混合型失智症、與年齡相關之記憶障礙、阿耳滋海默症 、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、眼睛損傷、視 網膜病變、認知障礙（包括與精神分裂症和躁鬱症相關的 認知障礙）、特發性及藥物誘發之巴金森氏症、與肌肉痙 攣（包括顫抖）相關的肌肉痙攀和病症、癲癇、驚厥、偏 頭痛（migraine，migraine headache )、尿失禁、物質耐 受性、物質戒斷、鴉片戒斷、尼古丁戒斷、煙草產品戒斷 Ο -20- 201125864 、酒精戒斷、苯並二氮呼（benzodiazepine)戒斷、古柯 驗戒斷、鎭靜劑戒斷和安眠藥戒斷、精神病、輕度認知障 礙、^忘型認知障礙、多功能域認知障礙、肥胖症、精神 分裂症、焦慮症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症' 創傷後壓力症候群、強迫症、情緒失調症、憂鬱症、狂躁 症、躁鬱症、三叉神經痛、聽力喪失、耳嗚、眼睛黃斑點 退化、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性和慢性疼痛症狀、嚴重 疼痛、重篤疼痛、神經病性疼痛、創傷後疼痛、遲發性不 自主運動、睡眠障礙症、嗜睡病、注意力缺失/過動症、 自閉症、亞斯柏格症（Asperger’s disease)及規範障礙症 。據此’在一個具體例中’本發明提供一種用於治療哺乳 類（諸如人類）的症狀之方法，其包含將式I化合物投予 哺乳類’該症狀係選自上述症狀。哺乳類較佳爲需要此治 療之哺乳類。 本發明提供一種治療注意力缺失/過動症、精神分裂 症及阿耳滋海默症之方法，做爲本發明方法的實例。 在另一具體例中，本發明提供用於治療神經及精神性 病症之方法，其包含：以有效治療此等病症之式I化合物 的量投予需要其之病患。式I化合物隨意地與另一活性劑 組合使用。此一活性劑可爲例如非典型抗精神病藥物、膽 鹼酯酶抑制劑、Dimebon或NMDA受體拮抗劑。此等非典 型抗精神病藥物包括（但不限於此）齊拉西酮（ ziprasidone )、氯氮平（c 1 ozapine )、歐蘭雜平（ olanzapine)、瑞培里酮（risperidone)、奎爾替平（ -21 - 201125864 quetiapine )、阿利D比拉哩（aripiprazole)、巴里伯利酮 (paliperidone);此等NMDA受體拮抗劑包括（但不限 於此）美曼汀（m e m a n t i n e ):及此等膽鹼醋酶抑制劑包 括（但不限於此）多尼佩吉（donepezil)及雪花蓮胺（ galantamine ) ° 本發明亦指向一種包含式I化合物及醫藥上可接受之 載劑的醫藥組成物。組成物可爲例如用於治療選自神經及 精神性病症之症狀的組成物，該病症包括（但不限於此） :在哺乳類中的急性神經及精神性病症，諸如心臟繞道手 術和移植後的腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創 傷、週產期缺氧、心跳停止、低血糖神經元損傷、失智症 、AIDS-誘發之失智症、血管型失智症、混合型失智症、 與年齡相關之記憶障礙、阿耳滋海默症、亨丁頓氏舞蹈症 、肌萎縮性側索硬化症、眼睛損傷、視網膜病變、認知障 礙（包括與精神分裂症和躁鬱症相關的認知障礙）、特發 性及藥物誘發之巴金森氏症、與肌肉痙攣（包括顔抖）相 關的肌肉痙攣和病症、癲癇、驚厥 '偏頭痛（migraine， migraine headache)、尿失禁、物質耐受性、物質戒斷、 鴉片戒斷、尼古丁戒斷、煙草產品戒斷、酒精戒斷、苯並 二氮呼戒斷、古柯鹼戒斷、鎭靜劑戒斷和安眠藥戒斷、精 神病、輕度認知障礙、遺忘型認知障礙、多功能域認知障 礙、肥胖症、精神分裂症、焦慮症、廣泛性焦慮症社交 焦慮症、恐1¾症、創傷後壓力症候群 '強迫症、情緒失g周 症'憂鬱症、狂躁症、躁鬱症、三叉神經痛、聽力喪失、 -22- 201125864 耳嗚、眼睛黃斑點退化、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性和慢 性疼痛症狀、嚴重疼痛、重篤疼痛、神經病性疼痛、創傷 後疼痛、遲發性不自主運動、睡眠障礙症、嗜睡病、注意 力缺失/過動症、自閉症 '亞斯柏格症及規範障礙症，該 治療包含投予有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽 及醫藥上可接受之載劑。組成物隨意地進一步包含非典型 抗精神病藥物、膽鹼酯酶抑制劑、Dimebon或NMDA受體 拮抗劑。此等非典型抗精神病藥物包括（但不限於此）齊 拉西酮、氯氮平、歐蘭雜平、瑞培里酮、奎爾替平、阿利 吡拉唑、巴里伯利酮；此等NMDA受體拮抗劑包括（但 不限於此）美曼汀；及此等膽鹼酯酶抑制劑包括（但不限 於此）多尼佩吉及雪花蓮胺。 本發明化合物亦適合於哺乳類中（特別於人類中）做 爲抗增殖劑（例如，癌症）、抗腫瘤（例如，對抗固體腫 瘤之效應）的治療用途。特別地，本發明化合物有用於預 防及治療各種人類過度增殖性病症，包括惡性及良性異常 細胞生長一者。 本文所提供之化合物、組成物及方法有用於治療癌症 ，包括（但不限於此）： 循環系統’例如心臟（肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、 橫紋肌肉瘤、脂肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂 瘤及畸胎瘤）、縱隔膜和肋膜及其他胸腔內器官、血管腫 瘤及腫瘤相關之血管組織·， 呼吸道’例如鼻腔和中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣 -23- 201125864 管和肺，諸如小細胞肺癌（SCLC )、非小細胞肺癌（ NSCLC )、支氣管上皮癌（鱗狀上皮細胞、未分化小細胞 、未分化大細胞、腺癌）、肺泡（支氣管）癌、支氣管腺 瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、中皮瘤； 胃腸，例如食道（鱗狀上皮細胞瘤、腺癌、平滑肌肉 瘤、淋巴瘤）、胃部（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胃、 胰臟（乳管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、癌樣 瘤、VIP瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、癌樣瘤、卡波西氏 (K a r ρ 〇 s i ’ s )肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維 瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、缺 陷瘤、平滑肌瘤）； 泌尿道，例如腎臟（腺癌、威爾姆氏（Wilm’s )腫瘤 [腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱和尿道（鱗狀上 皮細胞瘤、移行細胞瘤、腺癌）、攝護腺（腺癌、肉瘤） 、睪九（精細胞瘤、畸胎瘤、胚癌、畸胎上皮癌、絨毛膜 癌、肉瘤、間質上皮細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣 腫瘤、脂瘤）： 肝臟，例如肝癌（肝細胞癌）、膽管癌、肝芽細胞腫 、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰臟內分泌腫瘤（諸 如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性之腸肽腫瘤、胰島細 胞瘤和升糖素瘤）； 骨，例如骨原性肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖 維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、伊汶氏（Ewing’s )肉瘤、惡 性淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨大細
S -24- 201125864 胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤（oste〇chronfroma)(骨軟骨外 生骨庞）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維 瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤； 神經系統，例如中樞神經系統（CN S )的贅瘤、原發 性CNS淋巴瘤、顱骨癌（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤 、畸形性骨炎）、腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤 病）、腦癌（星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤 、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果腺瘤]、多形性神經膠母細胞 瘤、寡樹突細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性 腫瘤）、脊髓（神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤 )； 生殖系統，例如婦科，子宮（子宮內膜癌）、子宮頸 (子宮頸癌’癌前子宮頸發育不良）、卵巢（卵巢癌[漿 液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、顆粒-卵泡膜細 胞瘤、史脫利-雷迪格（Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、惡性 胚胎瘤（dysgerminoma )、惡性畸胎瘤）、陰門（鱗狀上 皮細胞瘤、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤）、陰 道（透明細胞癌、鱗狀上皮細胞瘤、葡萄形肉瘤（胚胎橫 紋肌肉瘤））、輸卵管（癌）及與雌性生殖器官相關之其 他位置：胎盤、陰莖、攝護腺、睪九及與雄性生殖器官相 關之其他位置； 血液學：例如血液（骨髓白血病[急性和慢性]、急性 淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生病、 多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群）、霍奇金氏病（ -25- 201125864
Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]; 口腔，例如唇、舌、齒齦、口底、上顎和嘴的其他部 分、腮腺、唾液腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨 狀窩、咽下部、唇中的其他位置、口腔及咽頭； 皮膚，例如惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、基底細胞 癌、鱗狀上皮細胞瘤、卡波西氏肉瘤、發育不良痣（ moles dysplastic nevi)、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及 瘢痕瘤； 腎上腺：神經胚細胞瘤；及 涉入其他組織的癌症，包括結締組織及軟組織、腹膜 後腔和腹膜、眼睛、眼內黑色素瘤、附屬器、乳房、頭部 或/及頸部、肛門區、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺和其他 內分泌腺及相關結構、淋巴結的繼發性和未指定之惡性贅 瘤、呼吸和消化系統的繼發性惡性贅瘤及其他位置的繼發 性惡性贅瘤。 更特別地，當本文使用與本發明有關的癌症時，^癌 症"的實例包括選自肺癌（NSCLC及SCLC)、頭部或頸 部癌症 '卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、乳 癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統（ CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊 椎腫瘤或一或多種前述癌症之組合的癌症。 又更特別地，在本文使用與本發明有關的癌症時，" 癌症"的實例包括選自肺癌（NSCLC及SCLC )、乳癌、 卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌或一或多種前述癌症
S -26- 201125864 之組合的癌症。 在本發明的一個具體例中，非癌性症狀包括此等增生 症狀，諸如皮膚的良性增生（例如，牛皮癖）及攝護腺的 良性增生（例如，Β Ρ Η )。 如上所註明，本發明化合物可與說明於下的一或多種 額外的抗癌劑組合使用。當使用組合療法時，一或多種額 外的抗癌劑可與本發明化合物依序或同時投予。在一個具 體例中，額外的抗癌劑係在投予本發明化合物之前投予哺 乳類（例如，人類）。在另一具體例中，額外的抗癌劑係 在投予本發明化合物之後投予哺乳類。在另一具體例中， 額外的抗癌劑係在投予本發明化合物的同時投予哺乳類（ 例如，人類）。 本發明亦關於用於治療哺乳類（包括人類）的異常細 胞生長之醫藥組成物，其包含如上述定義之式I化合物量 (包括該化合物或其醫藥上可接受之鹽的水合物、溶劑合 物及多晶形物）與一或多種（較佳爲1至3種）選自抗血 管生成劑及訊息轉導抑制劑之抗癌劑及醫藥上可接受之載 劑的組合，其中以整體來算時，活性劑與組合的抗癌劑之 量在治療上有效於治療該異常細胞生長。 定義 術語"烷基〃係指含有從‘1至20個碳原子，在一個 具體例中從1至12個碳原子，在另一具體例中從1至10 個碳原子，在另一具體例中從1至6個碳原子及在另一具 -27- 201125864 體例中從1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基取代基（ 亦即從移除氫的烴所獲得的取代基）。此等取代基的實例 包含甲基、乙基、丙基（包括正丙基和異丙基）、丁基（ 包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基）、戊基、異 戊基、己基及類似物。在一些實例中，在烴基取代基（亦 即烷基、烯基、環烷基、芳基等）中的碳原子數係以字首 > Cx-y 〃表示，其中X爲取代基中最少的碳原子數及y爲 最多的碳原子數。因此，例如"C , -6烷基〃係指含有從1 至6個碳原子之烷基取代基。 a烯基〃係指具有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴，包 括具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈、支鏈或環狀基團。較 佳爲具有2至6個碳原子的中等尺寸之烯基。例如，如本 文所使用之術語"C2-6烯基"意謂2至6個碳原子之直鏈 或支鏈不飽和基，包括（但不限於此）乙烯基、1-丙烯基 、2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、2_甲基-丨-丙烯基、“ 丁烯基、2-丁烯基及類似物；隨意地被丨至5個如上述定 義之適合的取代基取代，諸如氟基、氯基、三氟甲基、（ 烷氧基、（c6-C10)芳基氧、三氟甲氧基、二氟 甲氧基或Ci-Q烷基。當本發明化合物含有C2_6烯基時， 則化合物可以純E (相反（entgegen ))型、純Z (共同 (zusammen))型或其任何混合物存在。 >炔基"係指具有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴，包 括具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈、支鏈或環狀基團。較 佳爲具有2至6個碳原子之低碳炔基。例如，如本文所使
S -28- 201125864 用之術語A Cz_6炔基〃意謂2至6個碳原子及一個參鍵的 如上述定義之直鏈或支鏈烴炔基。 術語 ''環烷基〃係指從飽和碳環分子移除氫所獲得且 具有3至14個碳原子之碳環取代基。在一個具體例中， 環烷基取代基具有3至10個碳原子。環烷基的實例包括 環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 術語&環烷基〃亦包括與C6-CIQ芳族環或5-至10-員 雜芳族環稠合之取代基，其中做爲取代基的具有此一稠合 環烷基的基團與環烷基的碳原子結合。當此一稠合環烷基 被一或多個取代基取代時，除非另有其他指定，該一或多 個取代基各自與環烷基的碳原子結合。稠合C6-C,。芳族 環或5-10-員雜芳族環可隨意地被鹵素、Cl.6烷基、C3.10 環烷基或=〇取代。 環烷基可爲單環，其典型地含有從3至6個環原子。 實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。另一選擇地 ’可將2或3個環稠合在一起，諸如二環癸基及十氫萘基 〇 術語"芳基〃係指含有1個環或2或3個稠合環之芳 族取代基。芳基取代基可具有6至18個碳原子。做爲實 例的芳基取代基可具有6至14個碳原子。術語、芳基〃 可指諸如苯基、萘基及蒽基之取代基。術語、芳基〃亦包 括與Cdo碳環狀環（諸如（：5或C6碳環狀環）或與4_ 至10·員雜環狀環稠合之取代基，諸如苯基、萘基及蒽基 ，其中做爲取代基之具有此一稠合芳基的基團與芳基的芳 -29- 201125864 族碳結合。當此一稠合芳基被一或多個取代基取代時’除 非另有其他指定，該一或多個取代基各自與稠合芳基的芳 族碳結合。稠合C4-1Q碳環或4 -至10 -員雜環狀環可隨意 地被鹵素、Ci-6烷基、c3.1Q環烷基或=〇取代。芳基的實 例據此包括苯基、萘基、四氫萘基（亦稱爲"四氫萘基（ tetralinyl)")、茚基、異茚基、二氫茚基、蒽基、菲基 、苯並萘次甲基（亦稱爲w葩基〃）及蕗基。 在一些實例中，在含有一或多個雜原子的環狀取代基 (亦即雜芳基或雜環烷基）中的原子數係以字首"X-Y-員 "表示，其中X爲形成取代基的環狀部分的最少原子數及 y爲最多原子數。因此，例如5-至8-員雜環烷基係指含有 從5至8個原子（包括一或多個雜原子）於雜環烷基的環 狀部分中的雜環烷基》 術語A氫"係指氫取代基，且可以-H描述。 術語、羥基（hydroxy)或（hydroxyl) Λ 係指-oh。 當與另一術語組合使用時，字首"羥基〃表示與字首連接 的取代基被一或多個羥基取代基取代。攜有與一或多個經 基取代基連接的碳之化合物包括例如醇、烯醇及酣。 術語a氰基〃（亦稱爲'''腈〃）意謂-CN，其亦可以
N ! ! ‘描述。 術語，鹵素〃係指氟（其可以-F描述）、氯（其可 以-C1描述）、溴（其可以-Br描述）或碘（其可以」描 述）。在一個具體例中’鹵素爲氯。在另一具體例，鹵素
S -30- 201125864 爲氟。在另一具體例中，鹵素爲溴" 術語 ''雜環烷基"係指從含有總共4至1 4個環原子 的飽和或部份飽和環結構移除氫所獲得的取代基，其中環 原子中之至少一者爲選自氧、氮或硫的雜原子。例如，如 本文所使用之術語"4-至10-員雜環烷基"意謂取代基爲 具有4至10個總成員之單環。雜環烷基另外可包含2或 3個稠合在一起的環，其中至少一個此環含有雜原子做爲 環原子（亦即氮、氧或硫）。在具有雜環烷基取代基的基 團中，與基團結合的雜環烷基取代基之環原子可爲至少一 個雜原子，或其可爲環碳原子，其中環碳原子可與至少一 個雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與至少一個雜 原子在不同的環中。同樣地，若雜環烷基取代基依次被基 團或取代基取代時，此基團或取代基可與至少一個雜原子 結合，或其可與環碳原子結合，其中環碳原子可與至少一 個雜原子在相同的環中，或其中環碳原子可與至少一個雜 原子在不同的環中。 術語 ''雜環烷基〃亦包括與C6-C1Q#族環或5-至10-員雜芳族環稠合之取代基，其中做爲取代基的具有此一稠 合雜環烷基的基團與雜環烷基的雜原子或與雜環烷基的碳 原子結合。當此一稠合雜環烷基被一或多個取代基取代時 ，除非另有其他指定，該一或多個取代基各自與雜環烷基 的雜原子或與雜環烷基的碳原子結合。稠合C6-C,。芳族 環或5-至10-員雜芳族環可隨意地被鹵素、C, _6烷基、 C3-1Q環烷基、C"烷氧基或=0取代。 -31 - 201125864 術語 > 雜芳基〃係指含有從5至1 4個環原子的芳族 環結構，其中環原子中之至少一者爲雜原子（亦即氧、氮 或硫），其餘環原子係獨立選自碳、氧、氮及硫。雜芳基 可爲單環或2或3個稠合環。雜芳基取代基的實例包括（ 但不限於此）6-員環取代基，諸如吡啶基、吡哄基、嘧啶 基及嗒哄基；5 -員環取代基，諸如三唑基、咪唑基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 1，2,3-、1，2,4-、1，2,5-或 1,3，4 -噁二唑基及異噻唑基： 6/5 -員稠合環取代基，諸如苯並硫代呋喃基、異苯並硫代 呋喃基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、嘌呤基及鄰胺苯甲 酿基（anthranilyl);及6/6-員稠合環取代基，諸如喹啉 基、異喹啉基、噌琳基、喹唑啉基及1，4-苯並噁畊基。在 具有雜芳基取代基的基團中，與基團結合的雜芳基取代基 的環原子可爲至少一個雜原子，或其可爲環碳原子，其中 環碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中，或其中環碳 原子可與至少一個雜原子在不同的環中。同樣地，若雜芳 基取代基依次被基團或取代基取代時，此基團或取代基可 與至少一個雜原子結合，或其可與環碳原子結合，其中環 碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中，或其中環碳原 子可與至少一個雜原子在不同的環中。術語、雜芳基〃亦 包括吡啶基N -氧化物及含有吡啶N -氧化物環的基團。 單環雜芳基及雜環烷基的實例包括（但不限於此）咲 喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基（亦稱爲、、硫代 呋喃基〃）、二氫噻吩基、四氫噻吩基、耻咯基、異吡略 -32- 201125864 基、吡略啉基、吡咯啶基、咪唑基 '異咪唑基、咪唑啉基 、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四 哩基、一硫雜環戊烯基（dithiolyl )、氧硫雜環戊烯基（ oxathiolyl)、噁唑基、異噁唑基 '異噁唑啉基、噻唑基 、異噻唑基、噻唑啉基 '異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑 啶基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基（包括噁二唑基、 1，2,4-噁二唑基（亦稱爲' 唑肟基（az〇ximyi )")、 1，2,5-噁二唑基（亦稱爲、呋咕基〃）或^，心噁二唑基 )、哌喃基（包括1,2 -哌喃基或1,4 -哌喃基）、二氫哌喃 基、卩比Π定基（亦稱爲'哄基（azinyl) 〃 ）、哌陡基、二 阱基（包括嗒哄基（亦稱爲、1，2 -二哄基〃）、嘧啶基（ 亦稱爲 1,3 -—哄基或 ''喃卩定基（pyrimidyl)")或喵 哄基（亦稱爲a 1，4 -二哄基〃））、哌畊基、三畊基（包 括s-三哄基（亦稱爲、、丨，^%三哄基〃）、as_三哄基（亦 稱爲M，2,4-三哄基〃）及v_三哄基（亦稱爲'uj-三 哄基〃））、嗎啉基、氮呼基、噁呼基（oxepinyl)、噻 呼基（thiepinyl)及二氮呼基。 2 -稠合環雜芳基的實例包括（但不限於此）吲哚哄基 '哌喃並吡咯基、4H-唾啉畊基、嘌呤基、萘啶基、吡啶 並吡啶基（包含吡啶並[3，4-b]-吡啶基、吡啶並[3,2-b]吡 啶基或吡啶並[4,3-b]吡啶基）及喋啶基、吲哚基、異吲哚 基、異卩引哩基、苯並哄基（benzazinyl)、酞哄基、嗤嚼 啉基、唾唑啉基、苯並二哄基、苯並哌喃基、苯並硫代哌 喃基、苯並噁唑基、吲哚噁畊基（indoxazinyl )、鄰胺苯 -33- 201125864 甲醯基、苯並二嚼茂基（benzodioxolyl)、苯並二D惡院基 (benzodioxanyl)、苯並D惡二哩基、苯並咲喃基、異苯並 呋喃基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並 噻二唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噁畊基、苯並 異噁畊基及四氫異喹啉基。 3-稠合環雜芳基或雜環烷基的實例包括（但不限於此 )5,6-二氫-4H-咪唑並[4,5，l-ij]喹啉、4,5-二氫咪唑並 [4,5，l-hi]吲哚、4,5,6,7-四氫咪唑並[4,5，l-jk][l]苯並氮呼 及二苯並呋喃基。 稠合環雜芳基的其他實例包括（但不限於此）苯並稠 合雜芳基，諸如吲哚基、異吲哚基（亦稱爲"異苯並唑基 "或w假異吲哚基〃）、甲吲哚基（indoleninyl )(亦稱 爲 ''假吲哚基（pseudoindolyl) 〃 ）、異吲唑基（亦稱爲 "苯並吡唑基〃）、苯並哄基（包括喹啉基（亦稱爲"1 -苯並畊基〃）或異喹啉基（亦稱爲>2 -苯並畊基"））、 酞阱基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯並二哄基（包含噌啉基 (亦稱爲'' 1,2-苯並二畊基"）或喹唑啉基（亦稱爲 1，3-苯並二畊基〃））、苯並哌喃基（包括、、色滿基"或 "異色滿基〃）、苯並硫代哌喃基（亦稱爲"硫代色滿基 〃）、苯並噁唑基、吲唑噁畊基（亦稱爲、苯並異噁唑基 ")、鄰胺苯甲醯基、苯並二噁茂基、苯並二噁烷基、苯 並噁二唑基、苯並呋喃基（亦稱爲、香豆酮基〃）、異苯 並咲喃基、苯並噻吩基（benzothienyl)(亦稱爲、苯並 噻吩基（benzothiophenyl ) 〃 、"硫代萘次甲基（
S -34- 201125864 thionaphthenyl) 〃或''苯并硫代呋喃基〃）、異苯並噻 吩基（亦稱爲'''異苯並噻吩基〃、、異硫代萘次甲基〃或 "異苯并硫代呋喃基〃）、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、 苯並咪哩基、苯並三唑基、苯並噁哄基（包括13,2 —苯並 嚼哄基、1，4，2 -苯並噁畊基、2，3，1 -苯並噁哄基或3，1,4 -苯 4 並嚼哄基）、苯並異噁哄基（包含1，2 -苯並異噁哄基或 1，4-苯並異噁哄基）、四氫異喹啉基、咔唑基，咕噸基（ xanthenyl )及吖啶基。 術語"雜芳基〃亦包括與C4_1Q碳環狀環（諸如（：5或 C：6碳環狀環）或4-10員雜環狀環稠合之取代基，諸如吡 啶基及喹啉基，其中做爲取代基的具有此一稠合雜芳基的 基團與雜芳基的芳族碳或雜芳基的雜原子結合。當此一稠 合雜芳基被一或多個取代基取代時，除非另有其他指定， 該一或多個取代基各自與雜芳基的芳族碳或雜芳基的雜原 子結合。稠合C4_l()碳環或4-10-員雜環狀環可隨意地被鹵 素、Cm烷基、C3-1Q環烷基或=0取代。 雜芳基及雜環烷基的額外實例包括（但不限於此）： 3-1H-苯並咪唑-2-酮、（經1-取代之）-2-酮基-苯並咪唑-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基、[1,3] -二氧戊環基（ dioxalanyl ) 、[1,3]-二硫戊環基（dithiolanyl) 、[1，3]- 二噁烷基、2 -四氫噻吩基、3 -四氫噻吩基、2 -嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫 代嗎啉基、1 -吡咯啶基、2 -吡咯啶基、3 -吡咯啶基、1 -哌 -35- 201125864 哄基、2 -哌畊基、1 -哌啶基、2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 -哌 H定基、4 -噻哩D定基 '二哩醯基（diazolonyl)，經N -取代 之一哩醯基、1-酞咪陡基（phthalimidinyl)，苯並B惡院 基、苯並[1，3]二噁畊、苯並[1,4]二噁哄、苯並吡咯啶基 、苯並哌啶基、苯並噁烷基、苯並二噻吩烷基（ 匕6112(^11丨〇131^1)、4,5,6,7-四氫吡唑並[1，5-&]吡啶、苯並 四氣噻喃基（benzothianyl)、卩比咯D定基、四氫呋喃基、 二氫呋喃基、四Μ噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四 氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻烷基、 哌哄基、吖丁啶基、氧雜環丁基（oxetanyl )、硫雜環丁 基（thietanyl)、筒哌卩定基、氧雜環庚基（oxepanyl)、 硫雜環庚基（thiepanyl) 、B惡氣呼基（oxazepinyl)、二 氮呼基、噻氮呼基（thiazepinyl) 、1，2,3,6-四氫吡啶基 、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二硫雜 環己基（dithianyl )、二硫戊環基、二氫哌喃基、二氫噻 吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚 基、喹哄基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基 、吡畊基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基 、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異嗤啉基、吲哚 基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚畊 基、酞哄基、嗒哄基、三哄基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤 基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯並呋咕基、苯並噻
S -36- 201125864 吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、 萘啶基及呋喃並吡啶基。如衍生自上列基團的前述基團可 經C-連接或N-連接’其中此連接是有可能的。例如，衍 生自吡咯的基團可爲吡略-1 ·基（經N -連接）或吡咯-3 -基 (經C -連接）。再者，衍生自咪唑的基團可爲咪唑-1-基 (經N-連接）或咪唑-2-基（經C_連接）。 若取代基包含至少一個與一或多個氫原子鍵結的碳或 氮時’則取代基是''可取代的〃。因此，例如氫、鹵素及 氰基不落在此定義內。 若取代基經說明爲"被取代〃時，則非氫取代基代替 在取代基的碳或氮上的氫取代基。因此，例如經取代之烷 基取代基爲其中至少一個非氫取代基代替在烷基取代基上 的氫取代基之烷基取代基。以實例說明，單氟烷基爲以氟 取代基取代之烷基及二氟烷基爲以兩個氟取代基取代之烷 基。應承認若在取代基上有超過一個以上的取代基時，則 每個非氫取代基可相同或不同（除非另有其他陳述）。 若取代基經說明爲 '"可隨意地被取代〃時，則取代基 可爲（1 )未被取代或（2 )被取代。若取代基的碳經說明 爲被一或多個列示之取代基隨意地取代時，則碳上的一或 多個氫（至任何程度）可個別及/或一起被獨立選擇之隨 意的取代基置換。若取代基的氮經說明爲被一或多個列示 之取代基隨意地取代時，則氮上的一或多個氫（至任何程 度）可各自被獨立選擇之隨意的取代基置換。可將一個例 示之取代基描述爲-NR’R”，其中，R，及R”與彼等連接在 -37- 201125864 一起的氮原子可形成包含1或2個獨立選自氧、氮或硫的 雜原子之雜環狀環，其中該雜環烷基部分可隨意地被取代 。從R’及R”與彼等連接在一起的氮原子所形成之雜環狀 環可爲部份或完全飽和或芳族。在一個具體例中，雜環狀 環係由4至10個原子所組成。在另一具體例中，雜環狀 環係選自哌啶基、嗎啉基、吖丁啶基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基及噻唑基。 本說明書可交換使用術語 ''取代基"、 ''基〃及v基 團夕。 若取代基群組經統合說明爲被一或多個列示之取代基 隨意地取代時，則群組可包括：（1 )不可取代之取代基 、（2)未被隨意的取代基取代之可取代的取代基，及/ 或（3)被一或多個隨意的取代基取代之可取代的取代基 〇 若取代基經說明爲被至多特定數量的非氫取代基隨意 地取代時，則此取代基可爲（1 )未經取代；或（2 )以至 多此特定數量的非氫取代基或以取代基上至多最大數量的 可取代位置取代（以何者爲較少的取代）。因此，例如若 取代基經說明爲被至多3個非氫取代基隨意地取代之雜芳 基’則具有少於3個可取代位置的任何雜芳基可被至多僅 與雜芳基具有的可取代位置一樣多的非氫取代基隨意地取 代。以實例說明’四唑基（其僅具有—個可取代位置）可 被至多一個非氫取代基隨意地取代。以實例進一步說明， 若胺基氮經說明爲被至多2個非氫取代基隨意地取代時，
S -38- 201125864 假設此胺基氮爲一級氮，則氮被至多2個非氫取代基隨意 地取代，反之，假設此胺基氮爲二級氮，則氮被至多僅1 個非氫取代基隨意地取代。 與多部份之取代基連接的字首僅應用於第一部份。以 實例說明，術語*烷基環烷基〃含有二部份：烷基及環烷 基。因此，（^_6烷基環烷基上的C, -6字首意謂烷基環烷基 的烷基部份含有從1至6個碳原子；C!.6字首不說明環烷 基部份。以實例進一步說明，在鹵烷氧基烷基上的字首> 園基〃標示烷氧基烷基取代基的僅烷氧基部份被一或多個 _素取代基取代。若鹵素取代僅發生於烷基部份上，則取 代基會以、、烷氧基鹵烷基〃說明。若鹵素取代係發生於烷 基部份及烷氧基部份，則取代基會以，鹵烷氧基鹵烷基〃 說明。 若取代基經說明爲"獨立選自〃族群時，則各取代基 與其他取代基係獨立選擇。因此，各取代基可與其他取代 基相同或不同。 如本文所使用之術語 '、式I 〃可於下文稱爲、本發明 化合物〃。該等術語亦經定義以包括所有形式的式I化合 物’包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶及非結晶形 式、同形物、多晶形物及代謝物。例如，式I化合物或其 醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當與 溶劑或水緊密結合時，則複合物具有與濕度無關的完全限 疋之化學計量。然而，當與溶劑或水微弱結合時（如在通 道浴劑合物及吸濕性化合物中），則水/溶劑含量係取決 -39- 201125864 於濕度及乾燥條件而定。在此等例子中，以非化 基準。 式I化合物可以晶籠化合物或其他複合物存 發明範疇內包括諸如晶籠化合物（藥物-宿主包 )之複合物，與前述溶劑合物相比，其中藥物及 化學計量或非化學計量之量存在。亦包括含有二 具有化學計量或非化學計量之量的有機及/或無 式I複合物。可將所得複合物離子化、部分離子 子化。此等複合物的檢視參見Halebli an之 Sci.，64 (8), 1 269- 1 288 ( 1 975 年 8 月）。 式I化合物可具有不對稱碳原子。式1化] 碳鍵在本文可以實線（-）、實楔形（—^) (_"""m11 )描述。用以描述至不對稱碳原子的鍵之 著表明包括在該碳上的所有可能的立體異構物（ 定的鏡像異構物、消旋混合物等）。用以描述至 原子的鍵之實楔形或虛楔形意謂著表明僅有意包 立體異構物。有可能式I化合物可含有超過一個 原子。在該等化合物中，用以描述至不對稱碳原 實線意謂著表明有意包括所有可能的立體異構物 除非另有其他陳述，意欲使式I化合物可以鏡像 非鏡像異構物，或其消旋物及混合物存在。用以 I化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵的實線 述至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵的實 意謂著表明有非鏡像異構物之混合物存在。 學計量爲 在。在本 合錯合物 宿主係以 或多個可 機組份的 化或未離 L P harm. 会物的碳-或虛楔形 實線意謂 例如，特 不對稱碳 括所示之 不對稱碳 子的鍵之 。例如， 異構物及 描述至式 及用以描 或虛楔形 -40- 201125864 式I之立體異構物包括式I化合物（包括展現出超過 一種的異構現象類型之化合物）的順式及反式異構物、光 學異構物（諸如R和S鏡像異構物）、非鏡像異構物、 幾何異構物、旋轉異構物、構象異構物及互變異構物，及 其混合物（諸如消旋物及非鏡像異構物對）。亦包括酸加 成或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性（例如，D-乳 酸鹽或L -離胺酸）、或消旋性（例如，D L -酒石酸鹽或 DL-精胺酸）。 當任何消旋物結晶時，有可能具有兩種不同類型的晶 體。第一類型爲上述之消旋性化合物（真正的消旋物）， 其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物的均質形式 之晶體。第二類型爲消旋性混合物或晶團（conglomerate )，其中產生具有等莫耳量的兩種晶體形式，各包含單一 鏡像異構物。 式I化合物可以互變異構現象及結構異構現象存在。 例如，式I化合物可以數種互變異構物形式（包括烯醇與 亞胺形式及酮基與烯胺形式）、幾何異構物及其混合物存 在。將所有的此等互變異構物形式包括在本發明的範疇內 。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。 在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。雖然可以 一種互變異構物說明，但是本發明包括式I化合物的所有 互變異構物。 本發明亦包含以同位素標記之化合物，其與那些以上 述式I所引述者相同，但事實上一或多個原子被具有與通 -41 - 201125864 常在自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質 量數之原子置換。可倂入式I化合物之同位素的實例包括 氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如（但不 限於此）2H、3H、l3C、UC、14C' 15N、18〇、17〇、32P、 35s、18f及36C1。特定以同位素標記之式I化合物（例如 ’那些倂入放射性同位素者，3H及14C )可用於藥物及/ 或基質組織分佈檢定法中。氚化（亦即3H)及碳-14(亦 即14C )同位素係以其容易製備及可檢測性而特別佳。再 者’以較重的同位素（諸如氘，亦即2H )取代可供給由 較高的代謝穩定性所導致的特定治療優勢，例如增加活體 內半衰期或減少劑量需求，且因此在某些情況中可能較佳 。以同位素標記之式I化合物通常可藉由以同位素標記之 試劑取代未以同位素標記之試劑來進行下述流程及/或實 例及製備法中所揭示之程序而製備。 本發明化合物可以從無機或有機酸所衍生之鹽型式使 用。取決於特別的化合物而定，化合物的鹽可由於一或多 個鹽的物理性質而有利，諸如增進在不同溫度及濕度中的 醫藥穩定性，或在水或油中的所欲溶解性。在一些實例中 ，化合物的鹽亦可用做爲化合物隔離、純化及/或解析的 輔助劑。 意欲以鹽投予病患時（與例如用於試管內背景相反） ’此鹽較佳爲醫藥上可接受。術語"醫藥上可接受之鹽" 係指藉由將式I化合物與其陰離子通常被認爲適合於人類 消耗的酸或其陽離子通常被認爲適合於人類消耗的鹼組合
S -42- 201125864 而製備之鹽。醫藥上可接受之鹽特別用做爲本發明方法的 產物，因爲其相對於親體化合物更大的溶解性。在藥中使 用的本發明化合物的鹽爲無毒性之"醫藥上可接受之鹽〃 。包含於術語 '、醫藥上可接受之鹽"內的鹽係指本發明化 合物的無毒性鹽，其通常係藉由將游離鹼與適合的有機或 無機酸反應而製備。 當可能時，本發明化合物之適合的醫藥上可接受之酸 加成鹽包括那些從無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸 、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫 酸，及從有機酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、 乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥基乙磺酸、乳 酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸 、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸所衍生之鹽。適 合的有機酸通常包含（但不限於此）脂族、環脂族、芳香 族、芳脂族、雜環狀、羧羧及磺酸類別的有機酸。 適合的有機酸之特殊實例包括（但不限於此）乙酸鹽 、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽'甘醇酸鹽、 葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸 、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、丙酮酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、 鄰胺酸苯甲酸、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽 、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽（embonate)(雙羥 萘酸鹽）、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽 、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基 -43- 201125864 磺酸鹽、海藻酸、A-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖 醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、 甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽 、特戊酸鹽、硫代氰酸鹽及十一烷酸鹽。 此外，在本發明化合物攜帶酸性部份時，其適合的醫 藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，亦即鈉或鉀鹽：鹼土金 屬鹽’例如鈣或鎂鹽；及與適合的有機配位體所形成之鹽 ，例如四級銨鹽。在另一具體例，鹼鹽係從形成無毒性鹽 之鹼所形成，包括銘、精胺酸、节星（benzathine)、膽 鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、甲基葡胺（ meglumine)、乙醇胺（olamine)、胺丁三醇及鋅鹽。 有機鹽可從二級、三級或四級胺鹽製得，諸如胺丁三 醇、二乙胺、N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因（ chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺 (N -甲基葡糖胺）及普魯卡因。驗性含氮基團可以如下之 劑四級化，諸如低碳烷基（)鹵化物（例如，甲基 、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二 烷酯（亦即硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長 鏈鹵化物（亦即癸基、月桂基、肉宣蔻基及硬脂基氯化物 、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（亦即苯甲基及苯乙 基溴化物）及其他等。 在一個具體例中，亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫 -44- 201125864 酸鹽及半鈣鹽。 本發明化合物典型地以有效治療如本文所述之症狀的 量投予。本發明化合物可藉由任何適合的途徑以適合於此 —途徑之醫藥組成物且對意欲治療有效之劑量投予。用於 治療醫學症狀發展所必需之化合物的治療有效劑量可由熟 諳本技藝者使用醫學技藝熟悉的臨床前及臨床方法輕易地 確疋。如本文所使用之術g吾 治療有效量〃係指使欲治療 之病症的一或多種徵候緩解至某種程度的欲投予之化合物 量。 除非另有其他表明’如本文所使用之術語，治療（ treating) 〃意謂逆轉、減輕、抑制此等術語適用之病症 或症狀或此等病症或症狀的一或多種徵候之發展，或預防 該等病症或症狀。除非另有其他表明，如本文所使用之術 語、'治療（treatment )"係指治療的行爲，此、、治療（ treating )夕係剛如上述所定義。術語、治療（treating ) 〃亦包括對象的佐劑及新佐劑治療。 本發明化合物可經口服投予。口服投予可包含吞食， 使得化合物進入胃腸道內，或可使用口頰或舌下投予，藉 此使化合物從嘴直接進入血流內。 在另一具體例中’本發明化合物亦可直接投予血流內 、肌肉內或內部器官內。適合於非經腸投予的手段包括靜 脈內、動脈內、腹腔內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內 、顱內、肌肉內及皮下。適合非經腸投予的裝置包括針（ 包括微針）注射器、無針注射器及灌注技術。 -45 - 201125864 在另一具體例中，本發明化合物亦可經局部投 或黏膜，亦即經皮膚或穿透皮膚。在另一具體例中 明化合物亦可以經鼻內或吸入投予。在另一具體例 發明化合物可經直腸或陰道投予。在另一具體例中 明化合物亦可直接投予眼睛或耳朵。 化合物及/或含有化合物的組成物之劑量制度 種因素爲基準，包括病患的類型、年齡、重量、性 學症狀；症狀的嚴重性：投予途徑：及所使用之特 物的活性。因此，劑量制度可廣泛地改變。以每天 體重計從約0.0 1毫克至約100毫克等級之劑量水 於治療上述表明之症狀。在一個具體例中，本發明 的總日劑量（以單一或分次劑量投予）典型地從I 至約100毫克/公斤。在另一具體例中，本發明化 總日劑量係從約0 · 1至約5 0毫克/公斤，且在另一 中，從約0.5至約30毫克/公斤（亦即每公斤體重 發明化合物毫克量）。在一個具體例中，服用量係 至10毫克/公斤/天。在另一具體例中，服用量係從 1.0毫克/公斤/天。單位劑量組成物可含有構成日 此等量或其次倍量。在許多實例，化合物的投予可 內重複許多次（典型爲不超過4次）。若有要求時 地可以每天使用多次劑量來增加總日劑量。 用於口服投予的組成物可以含有〇.〇1、〇.〇5 0.5' 1.0' 2.5' 5.0' 10.0' 15.0' 25.0' 50.0' 75. 、125、150、175、200、250 及 500 毫克活性成分 予皮膚 ，本發 中，本 ，本發 係以各 別和醫 別化合 每公斤 平有用 化合物 勺 0.01 合物的 具體例 計的本 從 0.01 0.1至 劑量的 於一天 ，典型 >0.1、 0、100 的錠劑 -46- 201125864 形式提供以徵候調整之劑量予病患。藥劑典型地含有從約 〇.〇1毫克至約500毫克活性成分，或在另一具體例中，從 約1毫克至約1 〇〇毫克活性成分。在以固定速度灌注期間 經靜脈內投予之劑量係以從約0 · 1至約1 0毫克/公斤/分鐘 爲軔圍。 根據本發明適合的對象包括哺乳類對象。根據本發明 的哺乳類包括（但不限於此）犬、貓、牛、公山羊、馬、 綿羊、豬、嚙齒動物、兔、靈長類及類似物，且包含在子 宮內的哺乳類。在一個具體例中，人類爲適合對象。人類 對象可爲任一性別及任何的發展階段。 在一個具體例中，本發明包含一或多種本發明化合物 用於製備供治療本文引述之症狀的藥劑之用途。 用於治療上述症狀的本發明化合物可以化合物本身投 予。另一選擇地，醫藥上可接受之鹽適合於醫學應用，因 爲其相對於親體化合物更大的水溶解性。 在另一具體例中，本發明包含醫藥組成物。此等醫藥 組成物包含與醫藥上可接受之載劑呈現的本發明化合物。 載劑可爲固體、液體或二者，且可與化合物調配成單位劑 量組成物（例如，錠劑），其可含有從0.0 5重量％至9 5 重量％之活性化合物。本發明化合物可與做爲標靶藥物載 劑之適合的聚合物偶合。其他的藥理活性物質亦可存在。 本發明化合物可以任何適合途徑投予，較佳爲適合於 此一途徑的醫藥組成物形式，且對意欲治療有效的劑量投 予。活性化合物及組成物例如可經口服、直腸、非經腸或 -47- 201125864 局部投予。 固體劑型的口服投予可以分立單位呈現，諸如硬或軟 膠囊、藥九、藥包、菱形錠或錠劑，各劑型含有預定量的 至少一種本發明化合物。在另一具體例中，口服投予可呈 粉末或顆粒形式。在另一具體例中，口服劑型爲舌下用劑 型，諸如菱形錠。在此等固體劑型中，式I化合物通常與 一或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可含有控制型釋放調 配物。在膠囊、錠劑及藥九的例子中，劑型亦可包含緩衝 劑，或可以腸溶性包膜製備。 在另一具體例中，口服投予可呈液體劑型。用於口服 投予的液體劑型包括例如含有常用於本技藝的惰性稀釋劑 (亦即水）的醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿 及酏劑。此等組成物亦可包含佐劑，諸如濕潤、乳化、懸 浮、調味（例如，甜化）及/或調香劑。 在另一具體例中，本發明包含非經腸劑型。w非經腸 投予"包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌 肉內注射、胸骨內注射及灌注。可注射製劑（亦即無菌可 注射水性或油性懸浮液）可根據已知的技藝使用適合的分 散、濕潤及/或懸浮劑調配。 在另一具體例中，本發明包含局部用劑型。"局部投 予”包括例如穿透皮膚投予（諸如經由穿透皮膚貼片或導 入裝置）、眼內投予或鼻內或吸入投予。用於局部投予的 組成物亦包括例如局部用凝膠、噴霧、軟膏及乳霜。局部 用調配物可包括增進活性成分經由皮膚或其他受影響區域 9 -48- 201125864 吸收或滲透的化合物。當本發明化合物係藉由穿透皮膚裝 置投予時，該投予係使用儲庫及多孔膜型式或固體基質變 型的貼片實現。以此爲目的之典型的調配物包括凝膠、水 凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、散布劑、敷料、發泡劑 、膜、皮膚貼片、粉片、植入劑、海棉、纖維、繃帶及微 乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油 、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可倂入 滲透增進劑-參見例如 Finnin and Morgan，J. Pharm Sci.， 8 8 ( 1 0), 95 5 -95 8 ( 1 999 )。 適合於局部投予眼睛的調配物包括例如眼睛滴劑，其 中將本發明化合物溶解或懸浮在適合的載劑中。適合於眼 或耳投予之典型的調配物可呈在經pH調整之等張性無菌 食鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼及 耳投予的其他調配物包括軟膏、可生物降解（亦即可吸收 之凝膠海棉，膠原蛋白）與不可生物降解（亦即矽氧烷） 之植入劑、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如非離子微 粒或脂質體。聚合物（諸如交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、 玻尿酸、纖維素聚合物（例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙 基纖維素或甲基纖維素）或雜多醣聚合物（例如，葛蘭膠 ))可與保存劑（諸如羥基氯化胺）一起倂入。此等調配 物亦可以離子導入術輸送。 以鼻內投予或吸入投予的本發明活性化合物方便由病 患按壓或泵取而從泵噴灑容器以溶液或懸浮液形式輸送， 或使用適合的推進劑從加壓容器或噴灑器呈氣溶膠噴霧形 -49 - 201125864 式輸送。適合於鼻內投予的調配物典型地呈乾粉末形式（ 單獨；呈混合物，例如在與乳糖的乾摻合物中；或呈混合 型組份顆粒，例如與磷脂（諸如磷脂醯膽鹼）混合）從乾 粉末吸入器投予，或使用或不使用適合的推進劑（諸如 1,1,1,2-四氟乙烷或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）從加壓容器 、泵、噴霧器、霧化器（較佳爲使用電流體動力學之霧化 器，以產生細微霧氣）或噴灑器呈氣溶膠噴霧形式投予。 鼻內使用之粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環 糊精》 在另一具體例中，本發明包含直腸用劑型。此直腸用 劑型可呈例如栓劑形式。可可脂爲傳統的栓劑基底，但是 若適當時可使用各種替代物。 亦可使用在醫藥技藝中已知的其他載劑材料及投予模 式。本發明的醫藥組成物可以任何熟知的醫藥技術製備， 諸如有效的調配及投予程序。關於有效的調配及投予程序 的上述考量爲本技藝中所熟知，且說明於標準教科書中。 藥物的調配討論於例如 Hoover, John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975 ; Liberman 等人編輯之 Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker，New York，Ν·Υ·，1 980 ;及 Kibbe 等人編輯之 Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1 999 中。 本發明化合物可單獨或與其他的治療劑組合用於治療
S -50- 201125864 各種症狀或疾病狀態。本發明化合物及其他的治療劑可同 時（以相同劑型或個別劑型）或依序投予。例示之治療劑 可爲例如代謝型麩胺酸受體激動劑。 二或多種化合物 '、組合〃投予意謂兩種化合物以足以 使一種化合物的存在改變另一種化合物的生物效應的接近 時間投予。二或多種化合物可同時、同步或依序投予。另 外’同時投予可藉由將化合物在投予前混合或藉由將化合 物在相同的時間點但是不同的解剖位置上或使用不同的投 予途徑投予來進行。 詞組"同步投予〃、"共同投予〃、、同時投予〃及 "同時地投予〃意謂化合物係組合投予。 本發明進一步包含適合用於執行上述治療方法之套組 。在一個具體例中，套組含有包含一或多種本發明化合物 的第一劑型及用於劑量的容器，其量足以進行本發明方法 〇 在另一具體例中，本發明套組包含一或多種本發明化 合物。 在另一具體例中，本發明係關於有用於製備本發明化 合物的新穎中間物。 通用之合成流程 式Ϊ化合物可藉由下述方法與有機化學技藝中已知的 合成方法，或與那些一般熟諳本技藝者熟悉的修改及衍化 法一起製備。本文所使用之起始材料爲市場上可取得或可 -51 - 201125864 以本技藝中已知的慣例方法製備（諸如那些在標準參考書 籍所揭示之方法，諸如 COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，Vol. I-XII (由 Wiley-Interscience所出版））。較佳的方法包括（但不限於此 )那些下述者。 在任何下列的合成順序期間，可能需要及/或希望保 護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此保護可 利用習知的保護基團達成，諸如那些在 T. W. Greene， Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，19 8 1 ； T. W. Greene and P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons, 1991 ;及 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons，1999 中戶斤述 者，將該等倂入本文以供參考。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據本文下述所 討論之反應流程製備。除非另有其他表明，流程中的取代 基係如上述所定義。產物的分離及純化係藉由一般熟諳的 化學家已知的標準程序實現。 熟諳本技藝者應了解在流程、方法及實例中所使用之 各種符號、上標及下標係爲了方便呈現及/或反映該等在 流程中引入的順序而使用，並不意欲有必要對應於所附申 請專利範圍中的符號、上標或下標。流程係代表有用於合 成本發明化合物之方法。該等流程不以任何方式限制本發 明的範疇。
S -52- 201125864 實驗程序及操作實例
流程I
其中R1爲Η的式lb化合物可如流程1中所示而製備 。式V之亞胺係藉由醛III與經胺基取代之經B〇c保護 [BOC =第三丁氧基羰基]之環胺IV在適合的惰性溶劑中（ 諸如二乙醚，或較佳爲第三丁基甲醚）在從0°C至50°C下 (較佳爲周圍溫度）反應而製備。甲苯磺醯基甲基異氰化 物[tosmic]試劑VII係依照文獻所述之兩步驟通用程序從 醛VI、4-甲苯亞磺酸、甲醯胺及三甲矽基氯而製備（ Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; -53- 201125864
Collect· Vol. 1〇，ρ·692 )。接著咪唑Π係藉由將亞胺V 及tosmic試劑VII與碳酸鹽鹼（諸如碳酸鈉或較佳爲碳 酸鉀）在適合的極性惰性溶劑中（諸如二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮或較佳爲N，N_二甲基甲醯胺[DMF])在 從〇°C至50°C下（較佳爲周圍溫度）反應而形成。式ib 化合物係從化合物II藉由先在酸性條件下使用較佳爲純 或在二氯甲烷中成爲溶液的三氟乙酸[TFA]或以醇系溶劑 中（較佳爲甲醇或乙醇）的HC1移除BOC保護基而製備 。所得二級胺與式R3R4L=0之醛或酮的還原胺基化作用 得到式Ib化合物。在此R3R4l = 〇爲醛時，此轉變較佳地 藉由將化合物II與該醛在二氯甲烷、i，2-二氯乙烷或較佳 爲四氫呋喃[THF]中反應及接著在從〇它至loot之溫度下 (較佳爲周圍溫度至50 °C)在做爲共溶劑的乙酸存在或 不存在下添加適合的氫化物還原劑（諸如氰基硼氫化鈉或 較佳爲三乙醯氧基硼氫化鈉）來執行。此轉變亦可藉由形 成個別的亞胺中間物來實現，該中間物的形成係經由醛 R3R4L = 0與化合物II在無反應性溶劑中（諸如THF或二 氯甲烷）的脫水劑（諸如：氯化鈦（IV )或異丙醇鈦（IV ));在甲醇或乙醇中的硫酸鎂；在回流甲苯與共沸移除 之水中的對-甲苯磺酸的存在下組合。接著將所得亞胺基 物種以氫化物試劑（諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙 醯氧基硼氫化鈉）還原，或在適合的金屬觸媒（諸如鈀/ 碳或氫氧化鈀）存在下氫化，供給式Ib化合物。
S -54- 201125864 流程Η
用於製備式Ic之嘧啶化合物的替代方法顯示於流程 II中。先製備式VIII之亞胺，該製備係藉由將2-酮基丙 醛與經胺基取代之經BOC保護之環胺IV反應，接著與 tosmic試劑VII以類似於流程I中所述形成咪唑Π之方式 反應，得到經乙醯基取代之咪唑IX。乙烯系醯胺X係藉 由將IX與第三丁氧基雙（二甲胺基）甲烷或較佳爲N，N_ 二甲基甲醯胺二甲基縮醛（純或在適合的無反應性溶劑中 ，諸如二氯甲烷）在從周圍溫度至120°C之溫度下（在此 以75- 1 00°C較佳）加熱而製備。其中氫佔據2·位置的式 Ila之嘧啶可從X藉由在從50°C至120°C之溫度下以回流 甲醯胺或甲醯胺乙酸鹽熔融物處理而製備。同樣地，在醇 -55- 201125864 溶劑中（諸如乙醇或甲醇）的烷醇化物鹼（諸如乙醇鈉或 甲醇鈉）存在下在o°c至回流下（在此以周圍溫度至5(rc 較佳）以胍鹽或經取代之胍鹽處理較佳，得到經2-胺基 取代之嘧啶Ila。使用與流程I中所述用於轉變化合物^ 成爲化合物lb之相同的通用方法，從化合物Ila進行式 Ic化合物的製備。 其中R1可爲C!.3烷基或C3.4環烷基之化合物（式I )可根據流程III中所不之程序製備。依照 〇rganic Syntheses; Wiley & Sons: New York，2004; Collect. Vol. 10, p.692中所述之程序的修改，將醛VI在較佳爲升溫下 以在乙腈與甲苯之混合物中的醯胺及三甲矽基氯處理。添 加4·甲苯亞磺酸，提供芳磺基醯胺XI»依照J. A. Murry 等人於 J. Am. Chem. Soc. 2001，123，9696-9697 所述之程 序，典型地將XI以醛III、噻唑鑰鹽觸媒及三乙胺處理， 得到醯胺酮XII。在醇溶劑中（諸如甲醇或乙醇）的乙酸 存在與經胺基取代之雜環烷基化合物IVa縮合，提供式I 化合物。 -56- 201125864
流程III
式XIX之5，6，7，8 -四氫咪哩並[1，2 - a ]卩比哄可依照流程 IV中所槪述之合成順序製備。酮XV可藉由將芳基醋 XIII與甲基雜芳基化合物XIV之陰離子縮合而製備。此 陰離子可使用適合的醯胺鹼（諸如在無反應性溶劑中（諸 如THF或二烷醚）的二異丙基醯胺鋰[LDA]或六甲基二矽 胺化鈉（Sodium hexamethyldisilazide) [LHMDS])產生 。供給二酮XVI的XV之氧化作用可以DMSO中的HBr 實現。咪唑縮醛XVII係經由XVI與二甲氧基乙醛在醚溶 劑中（諸如匕乙醚或第三丁基甲醚）的乙酸銨存在下縮合 而形成。以水性酸（例如，在T H F /水中的H C1 )處理 XVII來供給未遮蔽之醛χνΐΠ，將其與惰性溶劑（諸如 THF )混合且以逐步方式在單一反應中以下列者處理：在 酸清除劑（諸如三乙胺）的存在下以2 -溴乙胺；氣化物 -57- 201125864 還原劑’諸如三乙醯氧基硼氛化鈉；及BOC酐，得到化 合物XIXa/b之區域異構物。可將xixa進—步衍化，如 先前流程中所示，提供式I化合物。
流程IV σ C〇2Me R5 R6
XIV
<R7)n XIII
以下例證本發明的各種化合物之合成法。在本發明的 範疇內的額外化合物可使用在該等實例中所例證之方法單 獨或與本技藝中通常已知的技術組合製備。 實驗通常係在惰性氣體（氮氣或氬氣）下進行，特別 在其中使用氧-或水份-敏感試劑或中間物的例子中。通常 使用市售溶劑及試劑而未進一步純化，包括在適當時的無 水丨谷劑（通常爲來自 Aldrich Chemical Company， s -58- 201125864
Milwaukee，Wisconsin 之 Sure-Seal™產品）。質譜法數據 係從液相層析術-質譜法（LCMS ) '大氣壓力化學離子化 法（APCI )或氣相層析術·質譜法（GCMS )儀器配置所 記述。核磁共振（N M R )數據的化學位移係參考所使用之 氘化溶劑的殘餘波峰而以每百萬計之份數（ΡΡηι，δ )表示 〇 可改變反應條件（反應長度及溫度）用於參考其他實 例或方法中的程序之合成法。反應通常係以薄層層析術或 質譜法追蹤’且在適當時接受檢查。純化法可於實驗之間 改變：通常用於溶析液/梯度之溶劑及溶劑比値係經選擇 以提供適當的R f或滞留時間。 【實施方式】 實例 實例1: 4-{4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基甲基）吖丁 啶-3 -基]-1 Η -咪唑-5 -基}嘧啶-2 -胺（1 ) -59- 201125864
3-{[(1Ε) -2-酮基亞丙基]胺基}吖丁啶-1-羧酸第三丁醋 (C1 ) 將3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（16.8公克，975 毫莫耳）與2-酮基丙醛（10公克，140毫莫耳）之混合 物在室溫下攪拌5分鐘。將所得材料經由矽膠層析術（溶 析液：1 : 1之石油醚：乙酸乙酯）純化，得到成爲油的 產物，將其直接用於下一步驟中。產量：12.5公克，55.2 毫莫耳，57%。 3_[5-乙醯基-4- ( 4-氟苯基）-1H-咪唑-1-基]吖丁啶-1_羧 酸第三丁酯·（ C3 ) 將碳酸鉀（15.0公克，108毫莫耳）添加至DMF ( 150毫升）中的丨—氟-心丨異氰基[(4_甲苯基）磺醯基]甲 基}苯（C2，參見 Organic Syntheses; Wiley & Sons: New s -60- 201125864
York，2004; Collect. Vol. 10，ρ·692 ) ( 1 2.5 公克，43.2 毫莫耳）及3-{[(lE)-2-酮基亞丙基]胺基}吖丁啶-1-羧 酸第三丁酯（C1) (10公克，44毫莫耳）之溶液中。將 混合物在室溫下攪拌1 6小時，接著分溶在乙酸乙酯（500 毫升）與水（5 00毫升）之間。將有機層以水（3 x5 00毫 升）清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘 物以矽膠層析術（溶析液：1 : 1之石油醚：乙酸乙酯） 純化，得到成爲固體的產物。產量：11公克，31毫莫耳 ，72% ° 3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基）-4-(4-氟苯基）-1H-咪唑-1-基] 吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（C4) 將N，N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛（12公克，100毫 莫耳）添加至正丙醇（5〇毫升）中的3-[5 -乙醯基- 4-(4-氟苯基）-1H-咪唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（C3 )( 5.6公克’ 15.6毫莫耳）之溶液中，且將反應混合物在90 °C下攪拌3小時。在此時，將胍鹽酸鹽（7·2公克，75毫 莫耳）及碳酸鉀（1〇公克’ 72毫莫耳）添加至反應混合 物中。在92°C下再攪拌1 6小時之後，將反應以氫氧化鈉 水溶液（5N’ 10毫升’ 50毫莫耳）處理且在92乞下持續 攪拌1 6小時。在真空中濃縮之後，將殘餘物分溶在乙酸 乙酯（1 〇 〇毫升）與水（1 0 0毫升）之間，且將水相以乙 酸乙酯（2x 1 00毫升）萃取。將合倂的有機層經硫酸鈉乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料經由矽膠層析術（溶 -61 - 201125864 析液：1 : 1至1 : 2之石油醚：乙酸乙酯）純化’供給成 爲固體的產物。產量：2.1公克，5.1毫莫耳，33%。 NMR數據係從在類似條件下所進行之反應的產物獲得。 'H NMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 1.46 ( s，9H) > 4.22 ( dd ，7=9,5Hz > 2H ) ， 4.4 1 ( dd * 7 = 9,9Hz > 2H ) ， 5.47 ( m ，1H ) > 6.39 ( d，7=5. 1 Hz - 1H ) ，7.10 ( dd > 7=8.7 > 8.7Hz，2H ) ，7.42-7.47 ( m > 2H ) ，8.09 ( d，J=5.3Hz ，1H) > 8.25 ( s > 1 H )。 4-[l-吖丁啶-3-基-4- ( 4-氟苯基）-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（C 5 ) 將水性氫氯酸（5N，30毫升）添加至甲醇（10毫升 )中的 3_[5-(2-胺基嘧啶-4-基）-4-(4-氟苯基）-1H-咪 唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（C4 ) (2.1公克，5.1 毫莫耳）之溶液中且將反應在室溫下攪拌2小時。將溶液 濃縮且將殘餘物以水（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升 )稀釋。在混合物以水性氨調整至pH = 9之後，將水層以 乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。將合倂的有機層經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮’得到成爲固體的產物。產量： 1.1公克，3.5毫莫耳，69%。1^]\4 3/«/2：311.4(1^+1)。 1H NMR ( 400MHz，CD3〇D ) δ 3.95 ( br d » 7=7.5Hz > 4H )，5.51(m，lH) ，6.38 (br (!，·/= 5.2Hz，1H) > 7.10 (br dd · 7=8.5 * 8.5Hz，2H) > 7.44 ( br dd > y= 8,5 Hz > 2H ) ，8 . 1 0 ( br d > 7 = 5.0Hz * 1 H ) ’ 8.21 ( br s > 1 H )。 -62- 201125864 4-{4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基甲基）吖丁啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（1 ) 將1,2-二氯乙烷（1.〇毫升）中的4·[ι_吖丁啶-3-基-4- ( 4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（C5) ( 11.2毫 克，0_0361毫莫耳）、嘧啶-2 -甲醛（5.9毫克，0.055毫 莫耳）、三乙胺（0.010毫升，0.072毫莫耳）與乙酸（ 0.010毫升’ 0.17毫莫耳）之混合物攪拌30分鐘。添加 三乙醯氧基砸氰化鈉（22.9毫克，0_11毫莫耳）且持續 再攪拌1 8小時，在此時，將反應以稀釋的氫氧化鈉水溶 液驟冷。將水層以1，2 -二氯乙烷萃取，接著與有機層合倂 且在真空中濃縮。以反相HPLC (梯度：5%至60%於水 中的乙腈）完成殘餘物純化，提供成爲黃色油的產物。產 量：1 毫克，0.0025 毫莫耳，7%。LCMS m/z 403.6 (Μ+1 )° 1H NMR ( 400MHz，CD3〇D ) δ 3.66-3.70 ( m · 2H ) ’ 3.96-4.00 ( m - 2H ) ，4.〇2(s，2H) ，5.34(m，lH) ’
6.38 ( d，J=5.2Hz，1H ) ，7. 1 0 ( dd * 7=8.8 * 8·8Ηζ，2H )，7.38 ( t，J = 4.9Hz > 1H) ’ 7.44 ( dd > 7-8.9 » 5.4Hz ’ 2H ) ，8.09 ( d > J=5.2Hz > 1H ) ’ 8.24 ( br s’ 1 H )， 8.77 ( d，《7:5.0Hz，2H )。 實例2 : 4-{4- ( 4-氟苯基）-1-[1- ( 1-異噁唑-3-基乙基） 峨U定-4-基]-1H -味卩坐-5·基-甲基嚼B定-2-胺（2) -63- 201125864
1-異噁唑-3-基乙醇（C6) 將THF ( 10毫升）中的異噁唑-3-甲醛（1.00公克， 10.3毫莫耳）之溶液冷卻至-78 °C且以二乙醚中的碘化甲 基鎂溶液（3.0M’ 3.50毫升，10.5毫莫耳）逐滴處理。 將所得固體層以刮勺破壞且允許反應經1小時溫熱至〇°C 。在室溫下再攪拌1小時之後，將反應以氯化銨飽和水溶 液驟冷且以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層以水及氯化鈉 飽和水溶液清洗，經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中濃縮。 經由矽膠層析術（溶析液：50%於庚烷中的乙酸乙酯）純 化，供給成爲黃色油的產物（53 6毫克’以質子NMR光 譜法判斷75-80%純度），將其直接用於下一步驟中。 'H NMR ( 400MHz > CDC13)，僅產物波峰：<5 1.58 (d， •/=6·5Ηζ，3Η ) ，2.34 ( br d > / = 4.4Hz > 1H ) ，5.10 ( qd ’《7=6.6，4.7Hz，1H ) ，6.40 (d，《7=1.7 Hz，1H ) ，8.36 (d - J= 1 ,7Hz - 1 H )。 甲烷磺酸1-異噁唑-3-基乙酯（C7)
將甲烷磺酸酐（8M毫克，4·74毫莫耳）添加至THF -64-
S 201125864 (10毫升）中的1-異噁唑-3-基乙醇（來自先前步驟之C6 ，536毫克）及三乙胺（0.90毫升’ 6.5毫莫耳）之溶液 中且將反應混合物攪拌18小時。在添加乙酸乙酯之後’ 將混合物以水清洗，經硫酸鎂乾燥’過濾且在真空中濃縮 。以質子NMR光譜法判斷反應不完全’所以使此材料再 接受使用2當量甲烷磺酸酐及以相同方式整理的反應條件 。將粗材料以矽膠層析術（溶析液：2 5 %於庚烷中的乙酸 乙酯，接著50%於庚烷中的乙酸乙酯）純化’提供成爲 無色油的產物。產量：276毫克，1.44毫莫耳，經兩步驟 得到1 4 % )。 1H NMR ( 400MHz > CDC13 ) (51.81 ( d，7 = 6.6Hz > 3 H ) ，3.01 ( s，3 H ) ，5.93 ( q 5 / = 6.6 H z > 1H ) > 6.50 ( d， •7:1.8Hz，1 H ) - 8.45 ( d > J= 1.7Hz > 1 H )。 4-{4-(4-氟苯基）異噁唑-3-基乙基）哌啶-4-基 ]-1Η-咪唑-5-基卜Ν·甲基嘧啶-2-胺（2) 將乙腈（2毫升）中的4-[4-(4·氟苯基）-1-哌啶- 4-基-1Η-咪唑-5-基]-Ν-甲基嘧啶-2-胺（C8，其可以J. Sisko 於2001年5月29日的美國專利第6,239,279 B1之方法製 備）（75毫克，0.21毫莫耳）、甲烷磺酸1-異噁唑-3-基 乙酯（C7) (60毫克，0.31毫莫耳）與碳酸鉋（139毫 克，0·43毫莫耳）之混合物在7(TC下加熱24小時。在減 壓下移除溶劑，提供殘餘物，將其以矽膠層析術（溶析液 :〇%，接著5%，接著15%於乙酸乙酯中的甲醇）純化 -65- 201125864 。將所得無色油溶解在乙酸乙酯/庚烷中，接著在真空中 濃縮，提供成爲白色固體的產物。產量：57毫克，0.13 毫莫耳，62%。APCI m/z 448.3 ( M+1)。 *H NMR ( 400MHz > CDC13 ) (5 1.46 ( d > 7 = 6.9Hz » 3H ) > 1 .93 -2.07 ( m > 2H ) > 2.12-2.24 ( m ' 4H ) ，2.98-3.08 (m，2H ) ，3.02 ( d，7=5.0Hz，3H ) ’ 3.94 ( q， 7=6.9Hz - 1H ) > 4.59 ( br m，1H ) ，5.14 ( br d > y=5Hz ，1 H ) ，6.35 ( d，《7=1 ·7Ηζ，1 H ) ，6.40 ( d > 7=5.0Hz > 1H ) ，7.00 ( dd，/=8.8，8·8Ηζ，2H ) ，7.46 ( dd > •7 = 9.0，5. 5Hz，2H ) ，7.77 ( s，1H ) ，8.15 ( br d， J=5Hz > 1 H ) ，8.38 ( dd > 7=1 .7 · 0.6Hz，1 H )。 實例3: 4-{4-(4 -氟苯基）嘧啶-2 -基甲基）哌啶-4-基]-1H·咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（3)
將2 -甲基四氫呋喃（3毫升）及水（1毫升）中的4-[4- ( 4-氟苯基）-1-哌啶-4-基-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺鹽 酸鹽（C9，其可以J. Sisko於2 001年5月29日的美國專 利第6,239,279 B1之方法製備）（200毫克，0.534毫莫 耳）、2-(氯甲基）嘧啶（11〇毫克，0.667毫莫耳）及 碳酸鉋（3 65毫克，1.12毫莫耳）之漿液在70°C下加熱隔
S -66- 201125864 夜。將所得溶液冷卻且將有機層在真空中濃縮。添加二氯 甲烷產生固體；添加庚烷（1〇毫升）且將所得混合物攪 拌10分鐘。以過濾提供成爲固體的標題產物。產量：205 毫克，0.476 毫莫耳，89%。APCIw/z 431.1 (M+1)。 'H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ 2.08-2.14 ( m > 4H )， 2.30-2.36 ( m，2H ) ，3.09 ( br d，*/=12Hz，2H ) ，3.84 (s，2H ) ，4.62 ( m，1H ) ，6.40 ( d，J=5.2Hz - 1H ) ，7.07 ( dd > J=8.8 - 8.8Hz，2H ) ，7.39-7.43 ( m > 3H ) ，8.04 ( s，1 H ) ，8.13 ( d，J=5.2Hz > 1H ) ，8.80 ( d， J=5.0Hz > 2H )。 實例4: 4-(4-(4 -氟苯基）異噁唑-3-基甲基）哌 啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（4)
將異噁唑-3-甲醛（3.5公克，36毫莫耳）添加至THF (20毫升）及二氯甲烷（6毫升）中的4-[4- (4-氟苯基 )·1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽（C9 )( 10.0公克，26.7毫莫耳）之漿液中。在30分鐘之後’添 加三乙醯氧基硼氰化鈉（95% ’ 17·9公克，80.2毫莫耳 )且允許反應攪拌1 8小時。接著以碳酸氫鈉飽和水溶液 (250毫升）驟冷且以二氯甲烷（400毫升）稀釋。將水 層以額外的二氯甲院（250毫升）萃取，將合倂的有機層 -67- 201125864 經硫酸鎂乾燥且過濾。在此時，將有機相與以相同規模所 進行之相同反應的有機相合倂。在真空中移除溶劑，提供 油與固體的混合物，將其經由吸管分離；將固體在二乙酸 (3 00毫升）製成漿液，過濾且以新鮮二乙醚（150毫升 )清洗，提供白色固體（〗6.7公克）。將油與二乙醚（ 1 〇〇毫升）混合且以過濾收集所得沉澱物，提供額外的白 色固體（3.0公克）。使合倂的粗產物接受在矽膠上的層 析術（溶析液：2 5 %於乙酸乙酯中的甲醇），且將純化產 物從甲醇溶液沉澱，供給成爲白色固體的標題產物。產量 :12.7 公克，30.3 毫莫耳，57%。APCI m" 420.1 (M+1
H NMR ( 400MHz > DMSO-rftf ) δ 1.90-2.00 ( m > 4H ) ’ 2.06-2. 12 (m ，2H )， 2.89 ( br d，J =11 • 7Hz， 2H ) 3.61 ( S ' 2H ) ，4.25 ( m > 1 H )， 6.4 1 (d ，《/= 5.0 H z， 1 H )'6. 53 (d， y= 1 ,8Hz ，1 H ) ，6. 80 ( b r : s，2H ) > 7.13 (dd， J = 9.0， 9.0Hz > 2H )， 7.44 (dd -7=9.0 1 ： 5.6Hz > 2H )， 8. 04 ( i 5 - 1 H ) > 8.21 (d， 7=5, ,0Hj j - 1H ) ，8. 86 (d > y =1 .7Hz > 1 H )。 實例5 . 4- {4- (4-氟苯 基）-1 -[1- (異噁唑 -3-基甲 基） 哌 啶-4 -基]-1H -咪唑-5-基}-：^-甲基嘧啶-2-胺（5)
-68- 201125864 將三乙醯氧基硼氰化鈉（135毫克，0·637毫莫耳） 添加至THF(10毫升）中的4-[4-(4-氟苯基）-1-哌陡_4· 基-1H-咪唑-5-基]-N-甲基嘧啶-2-胺（C8) (150毫克， 0.426毫莫耳）及異噁唑-3-甲醛（49.6毫克，0.51 1毫莫 耳）之溶液中。在室溫下90分鐘之後，將反應在真空中 濃縮且分溶在碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯之間。將水 層以乙酸乙酯萃取且將合倂的有機層以氯化鈉飽和水溶液 清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，提供濃稠油 。經由矽膠層析術（溶析液：乙酸乙酯，接著1 〇 %於乙 酸乙酯中的甲醇）純化，提供黏性油，將其從二乙醚再濃 縮，供給成爲白色固體的產物。產量：77毫克，0.18毫 莫耳，42%。LCMS m/z 434.6 (M+1)。 ^ NMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 1.99-2.09 ( m > 2H )， 2.16-2.22 ( m > 4H ) ，3.03 ( m，2H ) ，3.05 ( d， 7 = 5. 1 Hz > 3H ) ，3.69 ( s - 2H ) ，4.67 ( br m，1 H )， 5.17 ( m - 1 H ) ，6.41 ( d * J=5. 1 Hz - 1H ) ，6.41 ( d， 7= 1 . 7Hz > 1H ) ，7.00 ( dd > *7=8.7，8.7Hz，2H) ，7.46 (dd，J=8.7，5_4Hz，2H) ，7.77(s，lH) > 8.16 ( br d '7 = 4.5Hz - 1H ) ，8.40 ( d » 1 .6Hz > 1 H )。 實例6 : 4-{4- ( 4-氟苯基）(異噁唑-3-基甲基）哌 啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶鹽酸鹽（6) -69- 201125864 C12
(3E) -4-(二甲胺基）-1，1-二甲氧基丁 - 3-烯-2-酮（ ) 將2 -丁酮（1公升）中的N，N -二甲基甲醯胺二 縮醛（147公克，1.23莫耳）及1，1_二甲氧基丙酮（ 公克’ 1.24莫耳）之溶液在回流下加熱20小時。在 中移除溶劑之後，將殘餘物在真空下蒸餾，提供成爲 產物。產量：145公克，0.83 7莫耳，68%。沸點： 1 40°C /0.1 5托。NMR及MS數據係使用在類似條件下 行之反應的產物獲得。LCMS m/z 174.0 (Μ+1)。 'H NMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 2.77 ( br s，3H) ’ . br s，3H) ，3.30 ( s，6H) ，4.47 ( s，1H) ，5 23 d>y=12.6Hz> 1H) ，7.63 (d，*7=12.6Hz，1H) 〇 CIO 甲基 ；146 真空 油的 132- 所進 02 ( (br -70- 201125864 4-(二甲氧基甲基）嘧啶（Cll) 將（3E) -4-(二甲胺基）-1，1-二甲氧基丁 -3-烯-2-酮 (C10) (147公克，0.85莫耳）與甲脒乙酸鹽（131公 克，1.26莫耳）之混合物在11 〇-1 20°C下加熱4小時。在 冷卻至室溫之後，將反應倒入水（25 0毫升）中且以氯仿 (5x100毫升）萃取。將合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空中濃縮。將殘餘物在真空下蒸餾，供給成爲油 的產物。產量：84公克，0.54莫耳，64%。沸點：45-50 。。/0.2 托。 *H NMR ( 400MHz > CDC13) (5 3.30 ( s，6H) ，5.21 ( s， 1H ) ，7.46 ( dd，7=5. 1，1.4Hz，1H ) ，8.68 ( d， 7=5 . 1 Hz > 1 H ) > 9.1 2 ( d - 7= 1,4Hz > 1 H )。 嘧啶-4-甲醛（C12 ) 將水（3 00毫升）中的4-(二甲氧基甲基）嘧啶（ C11) (90公克，0.58莫耳）及濃縮氫氯鹽（10毫升） 之溶液在60-70°C下加熱24小時。將混合物冷卻且在減 壓下蒸發，供給似玻璃團塊，將其以碳酸鉀水溶液鹼化且 以乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層在真空中濃縮且將殘餘 物以蒸餾純化，供給成爲油的產物。產量·· 1 6.3公克， 0.15 莫耳，26%。GCMS τη/ζ 108.0 (M+)。 1HNMR ( 400MHz， DMSO-dtf ) δ 7.90 ( dd » 7=5.0 > 1.5Hz ’ 1H ) ’ 9.14 ( d > 7=5.0Hz > 1H ) ，9.49 ( d > /= 1 .5Hz > 1 H ) ，9.9 6 ( s 5 1 H )。 -71 - 201125864 4-{[(1Ε)-嘧啶_4_基亞甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 (C13 ) 將嘧啶-4-甲醛（C12) (23.00公克，212.8毫莫耳） 添加至第三丁基甲醚（1.52公升）中的4-胺基哌啶-1-羧 酸第三丁酯（42·61公克，212.8毫莫耳）之混合物中。 在2.5小時之後，將反應過濾且將濾液在真空中濃縮，提 供琥珀色油，通常直接取其用於以下步驟。產量：56.30 公克，193.9毫莫耳，91%。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 )部分光譜，特性峰線：占 1.49 ( s，9H) ’ 7.95 ( dd « 7=5.2 > 1 .5Hz > 1Η ) ，8.36 ( s，1H) ，8.8 1 ( d，y=5.2Hz > 1H ) ，9 · 2 8 ( d，·/= 1 .5 H z ，1 H )。 4 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4 -基-1 H -咪唑-1 -基]哌啶-1 _羧 酸第三丁酯（CI4) 將DMF(575毫升）中的4-{[(1Ε) ·嘧啶-4-基亞甲 基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（C13) ( 5766公克， 198.6毫莫耳）、1-氟異氰基[(4_甲苯基）磺醯基]甲 基}苯（C2) ( 38_30公克，132.4毫莫耳）與碳酸鉀（ 36.59公克’ 264.8毫莫耳）之混合物攪拌u小時。將反 應過濾且將固體以乙酸乙酯清洗及棄置。將合倂的濾液以 乙酸乙醋（1公升）稀釋及以水（2X1公升）清洗，且將 合倂的水層以乙酸乙酯（500毫升）萃取。將合倂的有機
S -72- 201125864 層在真空中濃縮，提供固體，將其與第三丁基甲醚（400 毫升）在回流下加熱，接著冷卻至室溫且經1小時粒化。 以過濾收集固體且以額外的第三丁基甲醚清洗，將此濾液 在減壓下濃縮且使用75毫升第三丁基甲醚的相同方式處 理，獲得第二收成物。以合倂的固體提供成爲白色固體的 產物。產量·· 41.70公克，98.47毫莫耳，74%。 *H NMR ( 400MHz > CDC13) <5 1.49 ( s，9H) ，1.81-1.92 (m，2H ) ，2.1 6 ( br d，·/= 1 2Hz，2H ) ，2.77-2.8 5 ( m ，2H ) ，4.30 ( br s，2H ) ，4.90 ( tt > 7-12.0 > 3.8Hz > 1H )， 7.04 ( d d， 7 = 8.7，8.7Hz，2H ) ，7.17 ( dd «7 = 5.3， 1.4Hz > 1H ) ，7.41 ( dd，/ = 8.9 5.4Hz - 2H ) 7.79 ( s > 1 Η ) ，8. 57 ( d，J=5.4Hz，1 H )> 9.29 ( d 7=1 ,5Hz ，1 Η ) o 4-[4-(4-氟苯基）-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶（C15 ) 將TFA ( 242毫升）添加至二氯甲烷（ 242毫升）中 的 4-[4-(4-氟苯基）-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（C14) (30.70公克’72.49毫莫耳）之溶 液中。在1 8小時之後，將反應以氫氧化鈉水溶液（2N ) 處理，直到混合物的pH達到12.0爲止。{注意：潛在的 放熱}。將水層以二氯甲烷（2 x500毫升）萃取且將合倂 的有機層在真空中濃縮，提供成爲黃色固體的產物。產量 :23.90公克，73.91毫莫耳，定量。 -73- 201125864 'H NMR ( 400MHz » CDC13) 5 1 .82- 1.92 ( m > 2H ) > 2.14 (br d，J=12Hz > 2H ) ，2.7 1 ( ddd，7= 12.3，12.3， 2.2Hz，2H ) ，3.22 ( br d，J=12Hz > 2H ) ，4.82 ( tt， •7=12.0，3.9Hz，1H ) ，7.03 ( dd > 7=8.8 > 8.8Hz，2H) ，7.16 ( dd - /=5.3，1.4Hz，1H) ，7.4 1 ( dd，/=8.9， 5.4Hz > 2H ) ，7.83 ( s > 1 H ) ，8.57 (d，/=5.3Hz > 1 H ) -9.30 ( d > J= 1.4Hz > 1 H )。 4-{4-(4-氟苯基）異噁唑-3-基甲基）哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶鹽酸鹽（6) 將三乙醯氧基硼氛化鈉（29.99公克，141.5毫莫耳 )添加至THF(5 44毫升）中的4-[4-(4-氟苯基）-1-哌 啶-4-基-1H -咪唑-5-基]嘧啶（C15) ( 30.50 公克，94.32 毫莫耳）及異噁唑-3-甲醛（10.99公克，113.2毫莫耳） 之溶液中，且允許反應混合物攪拌18小時。將反應以二 氯甲烷（3 3 0毫升）稀釋且以碳酸氫鈉水溶液（8 75毫升 )處理，使pH達到9-10。將水層以二氯甲烷（330毫升 )萃取且將合倂的有機經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃 縮。將所得固體以矽膠層析術（溶析液：5 %於二氯甲烷 中的甲醇）純化，且將產物懸浮在乙酸乙酯（300毫升） 中且加熱。在回流下加熱時，進一步添加乙酸乙酯（50 毫升）提供溶液；將其以二乙醚中的HC1溶液（2M，89 毫升，178毫莫耳）處理。在冷卻至室溫之後，將混合物 經3 0分鐘粒化，在此時經由過濾收集固體且將其以乙酸
S -74- 201125864 乙酯清洗。接著將此材料在乙醇（ 700毫升）中加熱；添 加甲醇（150毫升）產生溶液。將混合物沸騰成400毫升 體積且以額外的乙醇（3 〇〇毫升）處理。在冷卻至室溫且 經1小時粒化之後，將混合物過濾且將固體以乙醇清洗， 接著在乙醇（247毫升）中加熱至回流。在冷卻之後，將 混合物經1小時粒化，過濾且以乙醇清洗，提供成爲固體 的產物。將矽膠管柱以甲醇沖洗且將溶析液在真空中濃縮 ，提供額外的固體，藉由將混合物加熱至回流而將其溶解 在乙酸乙酯（250毫升）中。添加二乙醚中的HC1溶液（ 2N，30毫升，60毫莫耳），接著將混合物冷卻至室溫且 將其經3 0分鐘粒化。經由過濾收集鹽酸鹽且將其以乙酸 乙酯清洗；接著在乙醇（114毫升）中加熱至回流，冷卻 ，經1小時粒化，過濾且以乙醇清洗，提供成爲固體的額 外產物。兩批的組合產量：3 5.4公克，8 0.3毫莫耳，8 5 %。LCMS數據係從在類似條件下所進行之反應的產物獲 得。LCMS w/z 405.5 ( M+1 )。 'H NMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 2 · 5 3 - 2.6 9 ( m，4 Η )， 3.3 6-3.45 ( m，2Η) ，3.8 1 ( br d，>7=1 2Hz，2Η) ，4.60 (br s，2H) ，5.17-5.25 (m，1 H ) - 6.86 ( d > 7= 1 .8Hz ，1H ) ’ 7.28 ( dd，*7 = 8.7，8.7Hz，2H ) ，7.37 ( dd， J 二 5.3，1.4Hz，1H) ，7.50 ( dd，7=8.9 > 5·2Ηζ，2H )， 8.80 ( d，·7 = 5·3Ηζ，1 H ) ，8.87 ( d - /= 1 . 8Hz > 1H )， 9.42(d，J=1.5Hz，lH) ，9.58(brs，lH)。 -75- 201125864 實例7 : 4-{4- ( 4 -氟苯基）(異噁唑·3_基甲基）吡 咯啶-3-基]-1H -咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（7)
仏',
3-[5-(2-胺基嘧陡-4-基）-4-(4-氟苯基）-11"1-咪哩-1-基] 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（C17 ) 3-[5 -乙醯基-4- ( 4 -氟苯基）-1H -咪唑-1-基]吡咯啶-卜羧酸第三丁酯[C 16，其係根據用於合成實例1中的3-[5 -乙醯基-4- ( 4-氟苯基）-1H-咪唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸 第三丁酯（C3 )之通用程序而製備，除了使用3-胺基吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯代替3·胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 以外；4 NMR ( 400MHz > CDC13 ) <5 1.49 ( s > 9H ) ’ 2.13 ( s > 3H ) ，2.22(m，lH) > 2.45 ( m · 1Η ) > 3.47- 3.88 ( m，4Η) ，5.55 ( m，1Η) ，7 · 1 5 ( dd ’ */= 8 · 7 ’ 8.7Hz，2H) ，7.46 ( dd，>7=8.7，5.4Hz，2H ) ’ 7.69 ( br s，1H)]接受類似於那些用於製備實例1中的3-[5-( 2-胺基嘧啶-4-基）-4-(4_氟苯基）-1H-咪唑-1-基]吖丁 啶-1 -羧酸第三丁酯（C4 )之反應條件，提供成爲固體的
S -76- 201125864 產物。產量：6.1公克，14.4莫耳，67%。 *H NMR ( 400MHz，CD3OD) <5 1.48 ( s，9H) , 2.32- 2.50 (m，2H) > 3.48 -3.65 ( m > 3H ) ，3.81 (m，1H) ，5.42 ( m，1H) ’ 6.42 ( d > J = 4.9Hz * 1H ) ，7.09 ( dd ，·/=8.7，8.7Hz，2H ) ，7.43 ( dd > 7=8.5 » 5.3Hz，2H ) ，7.92(s，lH) ，8.13(d，J = 4.5Hz，lH)。 4 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 H -咪唑-5 -基]嘧啶-2-胺（C 1 8 ) 將3-[5- ( 2-胺基喃卩疋-4-基）-4- ( 4 -氟苯基）-1H-味 唑-1-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（C17)使用在實例1中 轉變3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基）-4-(4-氟苯基）-111-咪唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（C4)成爲4-[1-吖丁啶- 3· 基-4-(4-氟苯基）-11^-咪唑-5-基]喷陡-2-胺（€5)所使 用之相同條件轉化成產物。獲得成爲固體的產物。產量： 3.3 公克，10 毫莫耳，69%。LCMSw/z 325.6 (M + 1)。 1H NMR ( 400MHz ’ CD3OD) δ 2.09-2. 1 8 ( m > 1 Η )， 2.32-2.41 (m，1H) ’ 2.98-3.11 (m，2H) ，3.16-3.23 ( m，lH) ，3.3(假定爲m’lH;被溶劑信號所遮掩）， 5.26 ( m > 1 Η ) > 6.42 ( d > 5. 1 Hz > 1 H ) ，7.07 ( dd » 7=8.8 > 8.8Hz，2H ) ’ 7.42 ( dd * 7=8.7 > 5.4Hz > 2H )， 8.05 (s，lH) > 8. 14 ( d > J = 5.3Hz > 1 H )。 4-{4- ( 4 -氟苯基）-1-[1-(異噁唑-3 -基甲基）吡略啶- 3- -77- 201125864 基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（7) 將二乙胺（〇_5毫升，3.6毫莫耳）添加至甲苯（5毫 升）中的4-[4-(4-氟苯基）-1·吡咯啶_3•基_1H咪唑_5基 ]唆陡-2-胺（C18) ( 300毫克，〇925毫莫耳）及異囉哗_ 3-甲醛（90毫克’ 0.93毫莫耳）之溶液中且將混合物在 8 〇 °C下加熱1 6小時。在冷卻至室溫之後，將反應以三乙 醯氧基硼氛化鈉（ 500毫克，2.36毫莫耳）處理且在80 °C 下再攪拌3小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分溶在乙 酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間。將水層以乙酸 乙酯（2x20毫升）萃取且將合倂的有機層經硫酸鈉乾燥 ，過濾且在真空中濃縮。以矽膠上的製備性薄層層析術（ 溶析液：乙酸乙酯）純化，提供成爲固體的產物。產量： 60 毫克，0.15 毫莫耳，16%。LCMS m/z 406.6 ( M+1 )。 1H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ 2.10 ( m > 1Η ) ，2.50- 2.59 ( m，2Η ) ，2.84 ( dd > >7=10.5，6·7Ηζ，1H) ，3.09 (dd，/=10.4，2.4Hz，1H ) ，3.16 ( m，1H ) > 3.85 ( AB 四重峰線，·/αβ=14·0Ηζ，Δϋ αβ = 23.1Hz · 2Η ) ’ 5.29( m，1Η ) ，6.40 ( d · 7 = 4.9Hz » 1Η ) ’ 6.55 ( br s，1Η ) ，7_07 ( dd，J = 8.7，8.7Hz，2H ) » 7.41 ( dd > 7=8.5 » 5·5Ηζ，2H) > 8. 12 ( d > y=5.2Hz > 1H ) ’ 8.21 (s’ 1H) * 8.63 (br s' 1H)。 實例8 : 4 - {4 - ( 4 -氟苯基）-1 - [ 1 -(異噁唑-3 -基甲基）吡 咯啶-3-基]-1H -咪哇-5-基}嘧啶（8)
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4·[4-(4 -氟苯基）-1-吡略陡-3_基·1H_咪嗤-5-基]喃D定（ C20 ) 將3_[4-(4 -氟苯基）-5 -嘧啶-4-基-1H -咪唑-1-基]吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯（C19，其係根據用於合成實例7中 的3-[5- ( 2-胺基嘧啶-4-基）-4- ( 4-氟苯基）-1H -咪唑-1-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（C17)之通用程序而製備， 除了使用甲脒乙酸鹽代替胍鹽酸鹽以外）使用類似於那些 在實例7中轉變3-[5_(2-胺基嘧啶-4 —基）-4-(4-氟苯基 )-1H-咪唑-1-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（C17)成爲4-[4 - ( 4 -氟苯基）-1 -吡咯啶-3 -基-1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶-2 -胺 (C 1 8 )所使用之條件轉化成產物。獲得成爲固體的產物 。產量：1.58 公克 ’ 5_11 毫莫耳，70%。LCMS w/z 310.4 (M + 1 )。 1H NMR ( 400 MHz ’ CD3〇D) 5 2.16 ( m，lH) > 2.37 ( m ’ 1H) ，3.02 ( m，1H) * 3.09 ( dd > 7=12.2* 4.6Hz » 1H) > 3.2 1 ( m > 1 H ) ’3·3(假定爲 m，lH;被溶劑信 號所遮掩），5_32(m，lH) - 7.09 ( dd > 7=8.6 > 8.6Hz ’ 2H ) ’ 7.26 ( d ’ ·7 = 5_2Ηζ，1Η ) ，7.38 ( dd - J=8.3 > 5.5Hz > 2Η ) ’ 8.15 ( s，1Η) » 8.63 ( d > J=5.5Hz > 1H ) ，9.28 ( s，1 H)。 -79- 201125864 4-{4· ( 4 -氟苯基）-1·[1-(異噁唑-3-基甲基）吡咯啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶（8 ) 將4-[4-(4-氟苯基）-1-吡咯腚-3-基-1H -咪唑-5-基] 嘧啶（C20)根據用於合成實例1中的4-{4-(4-氟苯基 )-1-[1-(嘧啶-2·基甲基）吖丁啶-3-基]-1H-咪唑-5-基} 嘧啶-2 -胺（1 )之通用程序轉化成產物’除了粗產物以矽 膠層析術（梯度：50%至100 %於庚烷中的乙酸乙酯’接 著以1 %於乙酸乙酯中的三乙胺溶析）純化以外。獲得成 爲白色固體的產物。產量：205毫克，0.525毫莫耳’ 41 %。LCMS m/z 391 ·0 ( M+1 )。 'H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ 2.07-2.1 6 ( m - 1H )， 2.48 -2.5 8 ( m，2H) ，2.82 ( dd，·/= 10.5，6·7Ηζ，1H)
，3.12 ( dd，7=10.5 > 2.4Hz，1H) ，3.15-3.20 (m» 1H )，3·85 (AB 四重峰線，《/αβ=13·9Ηζ，△□αβ = 22.0Ηζ，2Η )，5.3 0-5.3 5 ( m - 1Η) > 6.54 ( d > 7=1.7Hz - 1Η) > 7.09 ( dd，《7=8.9，8.9Hz，2Η ) ，7.24 ( dd，J=5A， 1·5Ηζ，1Η) ，7.38 ( dd，J=8.9 - 5.4Hz，2H ) ，8.29 ( s ，1H ) ，8.61 (d，·7 = 5.4Ηζ，1H ) ，8.63 ( d > 7= 1 .7Hz > 1 H ) > 9.26 ( d > J= 1,2Hz > 1 H )。 實例9 : 4-[4- ( 4-氟苯基）·1-{1-[ ( 1R)-異噁唑-3-基乙 基]哌啶-4-基}-11^-咪唑-5-基]嘧啶（9) 實例10: 4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(1S)-異噁唑-3-基乙 基]哌啶-4-基}-111-咪唑-5-基]嘧啶（10)
S -80- 201125864
將碳酸鉋（1.5公克’ 4.6毫吴耳）及4-[4- (4 -氟苯 基）-1-哌H定-4-基-1H -咪11坐-5-基]嚼D定（C15) ( 600毫克 ，1.86毫莫耳）添加至DMF(40毫升）中的甲烷磺酸1-異噁唑-3-基乙酯（C7) (1.2公克’ 6.3毫莫耳）之溶液 中且將反應在601下攪拌I8小時。添加乙酸乙醋（200 毫升）且將混合物以水（3 X4 〇毫升）清洗’以氯化鈉飽 和水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃縮。將 殘餘物以製備性 HPLC (管柱：Phen()menex Luna，250x50 毫米；移動相A: 0.1%於水中的TFA;移動相B: 0.1% 於乙腈中的TFA;梯度：11%至36%B)純化’提供兩種 鏡像異構產物之混合物，將其以手性HPLC (管柱： Chiralcel OD，250x20毫米；1〇微米；移動相A:超臨界 二氧化碳；移動相B:含有0.05%二乙胺之2-丙醇）分離 ，提供成爲黃色油的4-[4-(4-氟苯基）-1-{1-[(1R)-異 噁唑-3 -基乙基]哌啶-4 -基} -1 Η -咪唑-5 -基]嘧啶（9 ;絕對 組態經暫時指定）（產量：30毫克，0.072毫莫耳，4% )[LCMS m/z 419.2 ( M+1 ); ·Η NMR ( 400MHz，CDC13 )δ 1.47 ( d > 7 = 6.9Hz - 3H ) ，1.93-2.06 ( m > 2H )-2.1 2-2.28 ( m，4H ) ，2.9 8 - 3.0 5 ( m，2 H ) ，3.96 ( q， /-6.9Hz > 1 H ) ，4.60-4.68 ( m , 1H ) ，6.34 ( d， J=1.4Hz，1H ) ，7.02 ( dd - /=8.7 > 8·7Ηζ，2H ) ，7.15 -81 - 201125864 (dd，J=5.3，1.3Hz，1H ) ，7.40 ( dd，7=8.8 > 5.5Hz， 2H) ，7.83(s，lH) ，8.38(brs，lH) - 8.55 ( d 5
/=5.3Hz - 1H ) ，9.27 ( brs，1H )；使用 Chiralpak OD-H 管柱（250x4.6毫米，5微米；移動相 A:超臨界二氧化 碳；移動相B:含有0.05%二乙胺之2 -丙醇；梯度：5% 至4〇%B)的2.81分鐘滯留時間]及成爲黃色油的4-[4-( 4-氟苯基）-1-{1-[(1S)-異噁唑-3-基乙基]哌啶-4-基}_ 1H-咪唑-5-基]嘧啶（10 ;絕對組態經暫時指定）（產量 :30 毫克，0.072 毫莫耳，4% ) [LCMS ?n/z 4 19.1 ( M + 1 )；1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 1.4 7 ( d > 7 = 6.9Hz > 3H ) > 1.93-2.06 ( m > 2H) > 2.11-2.27 ( m > 4H )， 2.98-3.06 ( m，2H) ，3.96 ( q，J=6.9Hz，1H) ，4.60- 4.68 ( m，1H ) ，6.34 ( d > ·7=1.5Ηζ，1H ) ，7.02 ( dd， /=8.7 - 8.7Hz > 2H ) ，7.14 ( br d > 7 = 5.4Hz * 1 H ) ，7.39 (dd > 7=8.7 · 5.5Hz，2H ) ，7.83 ( s - 1H ) ，8.39 ( br s ，1H) ，8.55(d，</=5.3Hz，lH) > 9.27 ( br s > 1 H ); 滯留時間：2.6 5分鐘，使用與上述1R鏡像異構物詳述之 分析用HP LC的相同系統]。 實例 11 : 2-{[4- ( 4 -苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基）哌 啶-1-基]甲基}嘧啶（1 1 )
S -82- 201125864
4- (4-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基）哌啶-卜羧酸第三 丁酯（C22) 將DMF(3毫升）中的碳酸鉀（107毫克’ 0·774毫 莫耳）、1-{[異氰基（苯基）甲基]磺醯基}-4 -甲苯（C21 ，參見 Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York， 2004; Collect. Vol. 10，p.692 ) ( 0.209 公克，0.770 毫莫 耳）與4-{[(1Ε) ·嘧啶-4-基亞甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第 三丁酯（C13) (582毫克，2.00毫莫耳）之混合物在室 溫下攪拌1 8小時，接著以氫氧化鈉水溶液（1 N，50毫升 )稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取且將合倂的有機層以氯 化鋰水溶液清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。 經由矽膠層析術（溶析液：50%，接著75%於庚烷中的 乙酸乙酯）純化，提供成奶油色固體的產物。產量：267 毫克，0.658 毫莫耳 ’ 85%。APCIm/z 406.0 (M+1)。 'H NMR ( 400MHz，CDClj ) <5 1.49 ( s，9H ) ，1.82-1.92 -83- 201125864 (m，2H ) ，2.17 ( brd，y=12Hz > 2H ) ，2.77-2.86 ( m ，2H ) ，4.26-4.34 ( m > 2H ) ，4.93 ( tt，12 - 4Hz - 1H ) ，7.20 ( dd，7=5.3 > 1.5Hz，1H) ，7.32-7.3 6 ( m， 3H) ，7.42-7,45 ( m，2H ) ，7.80 ( s，1H ) ，8.54 ( d， /=5.3Hz - 1 H ) ，9.28 (d，·7=1·3Ηζ，1 H )。 4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基）嘧啶（C23) 將TF A (2毫升）添加至二氯甲烷（5毫升）中的4-(4-苯基-5-嘧啶-4 -基-1H-咪唑-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯（C22) (267毫克，0.658毫莫耳）之溶液中。在2小 時之後，將反應在真空中濃縮且接著以碳酸氫鈉飽和水溶 液處理。將混合物以溫乙酸乙酯萃取且將合倂的有機層以 氯化鈉飽和水溶液清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將所得淺黃色油經數天的過程固化，提供1 05毫克 產物，其受到約20%之相對濕度的污染。白色細針從水 層沉澱；以過濾收集，提供成奶油色固體的額外產物。來 自水層的產量：54毫克，0.18毫莫耳，27%。 'H NMR ( 400MHz > CDC13) 5 1 . 8 3 -1 · 9 3 ( m，2 Η )， 2.1 2 - 2 · 1 8 ( m，2 Η ) ，2 _ 7 2 ( d d d，·/= 1 2.3，1 2.3，2 _ 3 Η ζ ，2H ) ，3.20-3.25 ( m > 2H) > 4.85 ( tt > 7=12.0 > 4.0Hz ，1H ) > 7.19 ( dd > J=5.3 > 1.5Hz，1H) ，7.30-7.36 ( m ，3H) > 7.42-7.45 ( m > 2H ) - 7.85 ( s > 1H ) ，8.54(d > 7=5.4Hz > 1 H ) » 9.30 ( d > 7= 1,4Hz · 1 H )。 s -84 - 201125864 2-{[4- ( 4-苯基-5-嘧啶-4·基“Η-咪唑-1-基）哌啶-1-基]甲 基}嘧啶（1 1 ) 此標題產物係藉由將4 - ( 4 -苯基·1 -哌啶-4 -基-1 H -咪 唑-5-基）嘧啶（C23)與2-(氯甲基）嘧啶根據用於合成 實例3中的4-{4-(4 -氟苯基）-1-[1·(喷陡-2-基甲基） 哌啶-4-基]-1Η -咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（3)之通用程序反應 而製備。在此例子中’在反應混合物濃縮之後，將殘餘物 分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以氯化鈉飽和水溶液 清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠層 析術（溶析液：25%於乙酸乙酯中的甲醇）完成純化’提 供成白色固體的產物。產量：63毫克’ 〇·16毫莫耳’ 62 %°APCIm/z 398.1 (M+l)。 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 2.11-2.20 ( m > 4Η ) ’ 2.23 -2.3 2 ( m > 2H) > 3.13 ( br d > 7=12Hz - 2H) - 3.87 (s，2H) ，4.78 (tt，*7=11，4.5Hz，1H) ，7.18(dd， «7=5.3，1.5Hz，1H ) ，7.22 ( t，J = 4.9Hz，1H ) ’ 7.29- 7.34 ( m > 3H ) ，7.41-7.44(m，2H) ，7.85(s，lH) > 8.53 ( br d > J=5.4Hz，1H) ，8 · 7 6 ( d，·/ = 4 · 9 Η z，2H ) ，9.29 ( br d，1 .5Hz，1 H )。 實例 12 : N -甲基-4-{4 -苯基-1·[1-(嘧啶-2 -基甲基）哌 啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（12) -85- 201125864
-〇K： n^n-CNH
4-{5-[2-(甲胺基）嘧啶-4-基]-4-苯基-1H-咪唑-1-基}哌 啶-1-羧酸第三丁酯（C25 ) ，接著冷卻至 將4-(5-乙醯基-4-苯基-1H-咪唑-1-基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯[C24，其係根據用於合成實例！中的3-[5 -乙醯 基-4-(4-氟苯基）-111-咪唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 (C3)之通用程序製備，除了使用4_胺基哌啶-1-羧酸第 三丁酯代替3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯及使用[異 氰基（苯基）甲基]磺醯基}-4-甲苯（C21)而非1-氟-4-{ 異氰基[(4 -甲苯基）磺醯基]甲基}苯（C2) ] (414毫克 ，1.12毫莫耳）與N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（4毫升 )之混合物加熱至1 0 0 °C經1 8小時，接著冷卻且在真空 中濃縮。將殘餘物溶解在無水甲醇（2毫升）中且添加至 甲醇中的N-甲胍溶液[其係藉由將鈉金屬（7〇毫克，3毫 莫耳）與無水甲醇（2毫升）反應，接著添加N_甲胍鹽酸 鹽（413毫克，3 ·77毫莫耳）至所得甲醇鈉溶液中而製備 ]中。將反應混合物在5 0 °C下加熱2 1小時
S -86- 201125864 室溫且以水（1毫升）處理。以過減收集固體’以碳酸氫 鈉飽和水溶液及水沖洗且乾燥，提供成爲淺黃褐色固體的 產物。產量：230毫克，0.53毫莫耳’ 47%。APCI m/z 435.0 ( M+ 1 ) ° 1H NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 1.49 ( s * 9H ) ，1.82-1.93 (m，2H ) ，2.19 ( br d > ·7=12Ηζ，2H ) ，2.73 -2.8 2 ( m ，2H) - 3.06 ( d - 7=5.1 Hz > 3H ) ，4.26-4.35 (m，2H) ，4.81-4.90 (m，1H) ，5.16-5.21 (m，1H) > 6.45 ( d > •7 = 5.1Hz，1H ) ，7.2 8 -7.3 4 ( m，3H ) ' 7.48-7.5 1 ( m - 2H ) ，7.75(s，lH) > 8.1 5 ( br d > J = 4.9Hz > 1 H )。 N -甲基-4- ( 4 -苯基-1-哌啶-4 -基-1H -咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（C 2 6 ) 標題化合物係從4-{5-[2-(甲胺基）嘧啶-4_基]-4-苯 基-1H-咪唑- l-基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（C25)製備，該 製備係根據用於合成在貫例11中的4- ( 4 -苯基-1-峨η定- 4-基-1Η-咪唑-5-基）嘧啶（C23)之通用程序。在此例子中 ，在有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮之後，獲 得成爲白色固體的產物。產量·· 174毫克，0.520毫莫耳 ，100%。APCI m/z 3 3 5.0 ( M+1)。 'H NMR ( 400MHz， CD3OD ) <5 2.09-2.20 ( m > 2H )， 2.37 ( br d，J = 12Hz ’ 2H ) ，2.97 ( s，3H ) ，3.0-3.04 ( m，2H) - 3.41-3.46 ( m - 2H ) ，4.93(假定爲 tt，J=12 ，4Hz，1H;被水信號部分遮掩），6.33 (d，J = 5.1Hz， -87- 201125864 1 Η ) > 7.27-7.3 5 ( m > 3Η ) ，7 · 3 7 - 7.4 1 ( m，2 Η ) > 8.05 (s，1H ) ，8.09 ( d，J = 5.1Hz，1H )。 Ν·甲基-4-{4-苯基-1-[1-(嘧啶·2-基甲基）哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（12 ) 標題產物係藉由N-甲基- 4·(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（C26)與2-(氯甲基）嘧啶的反 應而製備，該製備係根據用於合成實例3中的4-{4- ( 4-氟苯基）-1-[1-(嘧啶-2-基甲基）哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（3)之通用程序。在此例子中，在反應冷 卻至室溫之後，將其以二氯甲烷（20毫升）及水（2毫升 )稀釋。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮， 提供淺黃色固體，將其溶解在少量二氯甲烷中。添加庚烷 造成固體沉澱；將此混合物搅拌30分鐘且接著以過濾收 集固體，以庚烷清洗及以二乙醚清洗，提供成爲淺黃色固 體的產物。產量：106毫克，0.248毫莫耳，34%。APCI m/z 427.1 ( M + 1 )。 NMR ( 400MHz，CD3OD) δ 2.12-2.17 ( m > 4Η )， 2.29-2.36 ( m，2Η ) ，2.97 ( s，3H) ，3.11 ( br d， y=12Hz > 2H ) ，3.85 ( s，2H ) ’ 4.74 ( br s，1H ) ’ 6.34 ( d，7 = 5. 1Hz > 1H ) ，7.29-7.3 5 ( m > 3H ) >7.38-7.43 ( m，3H ) ’ 8.06 ( s，1H ) ，8.09 ( br d > J = 5Hz > 1 H ) > 8.80 ( d > 7 = 4.9Ηζ > 2H )。 201125864 實例1 3 : 4 - { 1 - [ 1 -(異噁烷· 3 -基甲基）哌啶-4 -基]-4 -苯 基-1H-咪唑_5-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽（13)
將4- ( 4 -本基-1-卩底卩疋-4-基-1H -味挫-5-基）喃陡-2-胺 [C27，其係以類似於合成實例12中所述之N·甲基-4- ( 4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（C26)之方 式從4-(5_乙醯基-4-苯基-1H -咪唑-1-基）哌啶-i_竣酸第 三丁酯（C24)製備，但是使用胍鹽酸鹽代替N_甲胍鹽酸 鹽]與異噁唑-3-甲醛根據用於合成實例5中的4-{4-( 4-氟 苯基）-1 - [ 1 -(異噁唑-3 -基甲基）哌啶-4 -基]-1 Η ·咪唑-5 -基丨-N-甲基嘧啶-2·胺（5)之通用程序反應。獲得成爲黃 色固體的4-{1-[1-(異噁烷-3 -基甲基）哌啶-4_基]_4_苯 基-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺（13的游離鹼）。產量：1〇1 笔克 ’ 0.252 毫莫耳，29%。NMR ( 400MHz，CDC13) δ 1.97-2.08 ( m > 2Η ) > 2.12-2.24 ( m > 4H ) > 3.03 ( br d ’ J=12Hz ’ 2H)，3.69 ( s，2H)，4.59 ( tt，>7=11.8， 4.0Hz，1H) ’ 5.07 ( br s，2H) ，6.41 ( d，J=1.7Hz， 1H) > 6.54 ( d > J = 5.2Hz > 1H) > 7.27-7.3 4 ( m > 3H) 1 7.46-7.50 ( m > 2H) ' 7.78 ( s » 1H ) ，8.17 ( d， J=5.2Hz，1H) ，8_40(br d，1H)。將此固體 溶解在乙酸乙酯中’以二乙醚中的氯化氫溶液（2N，1當 -89- 201125864 量）處理且允許搅拌1 8小時。以過濾收集所得固體’提 供成爲淺黃色固體的標題產物。產量：70毫克’ 0·16毫 莫耳，1 9%。 實例14 : 4-{4- ( 4 -氟苯基）(異噁烷-3-基甲基） 哌啶-4-基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基}嘧啶（14)
Xr
〇：ηΛ XjCt x.ry\-k N-{ ( 4-氟苯基）[(4-甲苯基）磺醯基]甲基}乙醯胺（ C28 ) 將乙腈（12毫升）及甲苯（12毫升）中的4·氟苯甲 醛（3.18公克，25.6毫莫耳）、乙醯胺（3·78公克，64.0 毫莫耳）與三甲矽基氯（3.58毫升，28.2毫莫耳）之混 合物在5 01下加熱1小時》添加額外的乙醯胺（1 · 2 8公 克，21.7毫莫耳）及三甲矽基氯（1.2毫升，9·5毫莫耳 )且持續加熱90分鐘，在此時添加4-甲苯亞磺酸（6. 〇() 公克，38.4毫莫耳）。允許反應在5〇°C下繼續進行18小 201125864 時，接著冷卻至室溫且以第三丁基甲醚（20毫升）稀釋 。在攪拌5分鐘之後，將混合物進一步以水（1 00毫升） 稀釋，冷卻至〇°C經1小時且過濾；將收集的固體以第三 丁基甲醚沖洗。獲得成爲白色固體的產物。產量：4.276 公克，13.3毫莫耳，52%。 *H NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) <5 1 .7 7 ( s > 3H ) ，2.41 ( s，3H ) > 6.34 ( d，7=10.5Hz > 1H ) ，7.27 ( dd - 7=8.9 ，8.9Hz，2H ) ’ 7.43 ( d，7=8.0Hz > 2H ) ，7.65 ( dd， /=8.8 > 5_5Hz，2H ) ，7.70 ( d，7=8.3Hz > 2H ) ，9.39 ( d，7= 1 0.5Hz - 1 H )。 4-[4- ( 4 -氟苯基）-2 -甲基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌 啶-1-羧酸第三丁酯（C30) 根據 J. A. Murry 等人之 j. Am. Chem. Soc. 2001， 123，9696-9697之方法，將N-{ (4-氟苯基）[(4-甲苯基 )磺醯基]甲基}乙醯胺（C28) (250毫克，0.778毫莫耳 )與碘化5- (2-羥乙基）-3,4-二甲基-1,3 -噻唑-3·鑰鹽（ 44·5毫克’ 0.150毫莫耳）組合，將反應燒瓶排氣且以氮 氣再塡充兩次。添加二氯甲烷（4毫升），接著添加嘧 啶-4-甲醛（92·5毫克’ 0.8 56毫莫耳）且將反應混合物加 熱至35-40 °C，接著以三乙胺（1.63毫升，11.7毫莫耳） 處理；將反應在3 5 °C下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。 部分試驗：LCMS m/z 274.5 [(M+1)爲 N-[l-(4-氟苯基 )-2 -酮基-2-嘧啶-4-基乙基]乙醯胺（C29)]。在室溫下2 -91 - 201125864 小時之後，將混合物在真空中濃縮，溶解在乙醇（4毫升 )中且以乙酸（0.22毫升，3·8毫莫耳）及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯（358毫克，1.79毫莫耳）處理。將反應加 熱至回流經3小時，接著在減壓下濃縮且以乙酸乙酯及碳 酸氫鈉水溶液稀釋，直到混合物爲鹼性爲止。將混合物以 乙酸乙酯萃取且將合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及且 真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術（溶析劑：5 %於乙 酸乙酯中的甲醇）純化，提供產物。產量：60毫克，0.14 毫莫耳，1 8%。LCMS m/z 43 8.6 ( Μ+1 )。 'H NMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 1.48 ( s > 9H ) ，1.95-2.00 (m，2H ) ，2· 12-2.23 ( m，2H ) ，2.61 ( s，3Η)， 2.68-2.77 ( m » 2H ) > 4.21-4.33 ( m · 2H ) - 4.65 ( tt - 7=12.4，3.9Hz > 1H ) ，6.97 ( dd，J=8.7 > 8·7Ηζ，2H ) ，7.12 ( dd，/=5.2，1.4Hz，1H ) ，7.29 ( dd * 7=8.8 > 5.5Hz，2H ) ，8.54 ( d，7=5.3Hz，1H ) ，9.27 ( d， ·/= 1 ·3Ηζ，1 H ) » 4-[4-(4-氟苯基）-2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧 啶（C 3 1 ) 標題化合物係從4-[4-(4-氟苯基）-2-甲基-5-嘧啶- 4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（C30)製備，該 製備係根據用於合成實例12中的N-甲基-4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（C26)之通用程序 ，除了在此例子中以二氯甲烷進行萃取以外。產量：35.7
S -92- 201125864 毫克，0.106 毫莫耳，50%。LCMS m/z 338.5 (Μ+l)。 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1.96-2.0 1 ( m > 2H )， 2.14-2.24 ( m，3H ) > 2.61 -2.68 ( m > 2H ) ，2.65 ( s， 3H ) > 3 . 1 9-3.24 ( m - 2H ) > 4.57 ( tt > 7=12.3 > 3.9Hz * 1 H ) ’ 6.96 ( dd，J=8.8，8·8Ηζ，2H ) ，7.12 ( dd， J=5.3 > 1.4Hz，1H ) ，7.29 ( dd，/=8.9，5.5Hz，2H)， 8 .55 ( d - J=5 ,3Hz > 1 H ) > 9.30 ( d > J= 1 ,3Hz > 1 H )。 4-{4- ( 4 -親本基）(異Π惡院-3-基甲基）峨π定-4-基]_ 2-甲基-1Η -咪唑-5-基}嘧啶（14) 化合物14係從4-[4- ( 4-氟苯基）-2-甲基-1-哌啶-4-基-1Η-咪唑-5-基]嘧啶（C31)製備，該製備係根據用於 合成實例5中的4-{4· ( 4-氟苯基）-1-Π-(異噁唑-3-基 甲基）哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}-心甲基嘧啶-2-胺（5) 之通用程序，除了以二氯甲烷進行萃取及用於層析術之溶 析劑爲5 %於二氯甲烷中的甲醇以外。獲得成爲固體的產 物。產量：1〇毫克，〇_〇24毫莫耳，23%。LCMS w/z 4 19.6 ( M+ 1 )。 *Η NMR ( 400MHz > CDC13 ) δ 1.95-2.00 ( m - 2Η ) ，2.15
(ddd > /=11.8 > 11.8，2.0Hz > 2H ) ，2.27-2.37 ( m * 2H )，2.65 ( s，3H ) ，3.01 ( brd，·/= 1 1 · 6Hz，2H ) ，3.67 (s，2 H ) ’ 4.48 ( tt，J=12.4 ’ 4.0Hz，1 H ) > 6.39 ( d， J= 1.7Hz - 1H ) > 6.96 ( dd > /=8.8，8_8Hz，2H ) ，7.12 (dd，7=5.3 » 1.5Hz，1H ) ，7.29 ( dd，7 = 8.8 1 5.4Hz， -93- 201125864 2H ) ，8.38 ( d，J= 1 . 7Hz > 1 H ) ，8.55 ( d，J=5 1 H ) > 9.30 ( d > J=\ ,4Hz > 1H )。 額外的實例結構顯示於表1及2中。表1及2 等額外實例的物理數據及製備資訊，且表3含有所 的相關生物數據。 方法 方法A :以4-{4- ( 4-氟苯基）-1-[(經取代之 4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶（實例29)的 例示之還原胺基化作用 • 3Hz， 提出該 有實例 >哌啶-合成法
將二氯甲烷（1毫升）中的4-[4- ( 4_氟苯基 啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶（C15) ( 0.068毫莫耳 液添加至含有適當的醛（0.075毫莫耳）之小瓶中 合物以三乙胺（0.15毫莫耳）及乙酸（0·38毫莫 理。將小瓶搖動30分鐘，在此時添加三乙醯氧基 鈉（0.2 2毫莫耳）且持續再搖動66小時。將反應 化鈉水溶液（1Ν，2毫升）驟冷，添加至二氯甲烷 升）中且搖動。將有機層分開且經由空的固相萃取 ，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解在二甲S 毫升）中且以反相HP LC (管柱：Waters XBridge 微米；移動相A : 0.03%於水中的NH4OH ( v/v ) > -1-哌 )之溶 且將混 耳）處 硼氰化 以氫氧 (2毫 匣過濾 ί颯（1 C18，5 :移動
S -94- 201125864 相B: 0.03%於乙腈中的NH4OH(v/v):梯度：15%至 95% B )純化。參見表2的特徵數據：生物活性提供於表 3中。 方法B :以4 - [4 - ( 4 -氟苯基）-1 -[(經1 ·取代之）哌啶-4 -基]-1H -咪唑-5-基]嘧啶-2 -胺，三氟乙酸鹽（ 實例1 7-28 )的合成法例示之還原胺基化作用
將1 : 1之DMF與二氯甲烷之混合物（0.50毫升）中 的4-[4-(4-氟苯基）-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2· 胺鹽酸鹽（C9) (0.075毫莫耳）之漿液添加至含有適當 的醛（0.075毫莫耳）之小瓶中。添加三乙醯氧基硼氰化 鈉（約50毫克，0.24毫莫耳）且將混合物搖動18小時。 添加氫氧化鈉水溶液（1 N，1 · 5毫升），接著添加二氯甲 烷（2 · 0毫升）中且將小瓶渦漩1 5分鐘。將水層以二氯甲 烷（2x1.0毫升）萃取且將合倂的有機層在真空中濃縮。 添加二甲亞颯（〇· 5毫升）中且將樣品過濾，以額外的二 甲亞楓（〇_5毫升）稀釋且以反相HP LC (管柱：Waters Sunfire C18’ 5微米；移動相A: 0.05%於水中的TFA( v/v);移動相Β:0·05%於乙腈中的TFA(v/v):梯度 :5%至95%B)純化。參見表2的特徵數據；生物活性 提供於表3中。 -95- 201125864 激酶檢定法：CK1(5激酶檢定法係在含有l〇#M ATP 、2nM CK15 酵素及 42 ^ Μ 肽基質 PLSRTLpS VAS LPGL 的標準緩衝液中執行。將反應在25°C下保溫85分鐘。酵 素抑制作用係在1微升CK1<5抑制劑或4%DMSO存在下 執行。在 PerkinElmer EnVision 平盤讀取機 （ PerkinElmer，Waltham, WA)上的螢光輸出檢測係如激酶-Glo檢定法（Promega )所述來執行。 CKle激酶檢定法係在含有1〇仁M ATP' 2.5nM CKle野生型酵素及42/zM濃度之肽基質 PLSRTLpSVASLPGL的標準緩衝液中執行（Flotow等人， 1 990 )。將反應在25 °C下保溫70分鐘。酵素抑制作用係 在1微升C K 1 ε抑制劑或4 % D M S Ο存在下執行。檢測係 如激酶-Glo檢定法（Promega )所述來進行。螢光輸出係 在 PerkinElmer EnVision 平盤讀取機（PerkinElmer,
Waltham, WA )上測量。
R1 = H R3=H R4 =異噁唑-3-基 R6 = Η
A = 1-LR3R4-哌啶-4-基 1· =。，烷基 Z = N
s 96- 201125864 實例 # Rs 方法； 起始材料 '—----〜 IUPAC名稱 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ (ppm); 質量:APCI，經觀察之離子 m/z 15 NHMe 實例5; C26 4-{1-[1-(異嚼哩-3_基 甲基)哌啶·4-基]>4-苯 基-1Η-咪唑-5-基}谷 甲基嘧啶-2-胺鹽酸 鹽 1.99-2.10 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.05 (d, J=5.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 6.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.14 (brd, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H); 416.3 (M+1)1 16 Η 實例5; C23 4-{1-[1-(異噁唑-3-基 甲基)哌啶-4-基Η-苯 基-1Η-咪唑-5-基}嘧 啶 1.99-2.09 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.23 (ddd, J=11.9, 11.9, 2.1 Hz,2H), 3.03 (brd, J=11.9, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.75 (tt, J=11.9, 4.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.28 (d, J=1.4 Hz, 1H); 387.1 (M+1) hMR及MS數據係在形成鹽酸鹽之前以游離鹼所獲得。 -97- 201125864
實例# 方法； 起始 材料I (R2)m / Rs IUPAC名稱 滯留時間 (分鐘)[在 腳註中的 HPLC 方 法] 質譜： 所觀察之 離子m/z (M+1> 或 (M+2)/2 17 B; C9 >P nh2 4- [4-(4-贏苯基)-1-{1-[(3-甲基嗤噁啉-2-基)甲 基]哌啶-4-基ΜΗ-咪唑- 5- 基]喷啶-2-胺，三氟乙 酸鹽 1.052 495.16 18 B; C9 CF3 ό nh2 4-[4-(4-氟苯基）-1-(1- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1Η-咪哩-5-基]唆D定-2-胺，三 氟乙酸鹽 1.052 498.10 19 B; C9 nh2 4-{4-(4-氟苯基 (1，3-噻唑-5-基甲基)哌 啶-4-基]-1H-咪唑-5-基} 嘧〇定-2-胺，三氟乙酸鹽 0.882 436.11 s -98- 201125864 20 B; C9 nh2 4-[4-(4-氟苯基）-l-{l-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基） 甲基]哌啶咪 唑-5-基]嘧啶-2-胺，三氟 乙酸鹽 0.902 433.17 21 B; C9 nh2 4- [4-(4-氟苯基)-1-{卜 [(2-甲基吡啶-4-基）甲 基]哌啶*4-基VIH-咪唑- 5- 基]嘧啶-2-胺,三氟乙 酸鹽 0.852 444.18 22 B; C9 、〇 6 nh2 4-[4-(4-氟苯基）小{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲 基]哌啶-4-基}-1化咪唑-5雀]嘧啶-2-胺,三氟乙 酸鹽 0.972 460.16 23 B; C9 nh2 4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嗒 畊·4-基甲基）哌啶-4-基]-1Η-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺，三氟乙酸鹽 0.882 431.15 24 B; C9 nh2 4-[1-{1-[(4-乙基-1,3-噻 唑-2-基）甲基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-5-基]嘧啶-2-胺，三氟 乙酸鹽 1.022 464.13 25 B; C9 nh2 4- [4-(4-氯苯基 [(2-甲氧基吡啶-4-基)甲 基]峨啶-4-基}-111-咪唑- 5- 基]啼啶-2-胺,三氟乙 酸鹽 0.972 460.16 -99- 201125864 26 B; C9 f^N w >c〇 nh2 4- [4-(4-氟苯基）-l-{l-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲 基]哌啶·4^}-1Η-咪唑- 5- 基]喃卩定-2-胺，三氟乙 酸鹽 0.962 460.16 27 B; C9 nh2 4-[4-(4-氟苯基 [(2-甲基嘧啶-5-基)甲基 ]哌啶-4-基}-111-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，三氟乙酸 鹽 0.892 445.17 28 B; C9 >c〇 nh2 4-[1-{1-[(2-環丙基嘧啶_ 4·基)甲基]峨D定_4-基} _4_ (4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，三氟乙酸 鹽 0.992 471.18 29 A; C15 H 4- [4-(4-氟苯基）-1-(1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲 基]哌啶冰基丨-旧-咪唑- 5- 基]嘧啶 2.143 419.22 30 B4； C18 γν/Η^ nh2 4- [4-(4-氟苯基 [(6-甲基吡啶-2-基)甲基 ]吡咯啶-3-基}-出-咪唑- 5- 基]嘧啶-2-胺 2.221 430.24 31 B4； C18 nh2 4-[1-{1-[(3-氟-5-甲基吡 啶-2-基)甲基]啦略D定-3-基}-4-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-5-基]嘧啶-2-胺 2.321 448.23 32 B4； C18 nh2 4-[4-(4-氟苯基 [(2-甲基吡啶-3-基）甲 基]吡咯啶-3-基卜1H-咪 唑-5-基]嘛啶-2-胺 2.181 430.24 s -100- 201125864 33 B4； C18 nh2 4-[4-(4-氟苯基）-l-{l-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲 基]吡咯啶-3-基}-111-咪 唑-5-基]嚼啶-2-胺 2.211 420.23 34 B4； C18 厂n-O nh2 4-{4-(4-氟苯基)-1-[丨-(吡 啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 2.051 416.23 35 B4； C18 P nh2 4-{冬(4-氟苯基)-1-[丨-(喹 噁啉-6-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧 啶-2-胺 2.211 467.22 36 B4； C18 nh2 4-(4-(4-氟苯基異 喹噁啉_4_基甲基)吡咯 啶-3-基]-1H-咪唑-5-基} 嘧啶-2-胺 2.451 466.25 37 B4； C18 r-N nh2 4-[1-{1-[(4,6-二甲基吡 症-3-基)甲基·咯症-3-基}-4-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-5-基]嘧啶-2-胺 2.351 444.24 38 B4； C18 nh2 4-{4-(4-氟苯基）-1-[1-(1,5-萘啶-4-基甲基)吡 咯啶-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺 2.121 467.22 39 I A; C20 a vO h 2-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧 啶-4-基-1H-咪唑-1-基] 吡咯陡-l-基}甲基)咪唑 並[1,2-a]吡啶，三氟乙酸 鹽 1.685 220.84 -101 - 201125864 40 A； C20 Η 6-( {3-[4-(4-氣苯基)-5-喃 啶-4-基-1H-咪唑-1-基] 吡略陡-l-基}甲基)啦唑 並[1,5-a]嘧啶，三氟乙酸 鹽 1.765 441.19 41 A; C20 Q Η 2·({3·[4·(4-氟苯基)·5·嘧 啶>4-基-1Η-咪唑-1-基] 吡咯啶-l-基}甲基)-3-甲 基咪唑並[1,2-a]吡啶，三 氟乙酸鹽 1.695 454.18 42 A; C20 'V S Η 5-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧 啶斗基-1H-咪唑-1-基] 吡咯啶-l-基}甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶，三氟 乙酸鹽 1.725 460.18 分析用 HPLC 方法-管柱：Waters XBridge C 丨8，4.6x50 毫米，3.5微米；移動相A: 0.1%於水中的NH4OH(v/v );移動相B : 0.1 %於乙腈中的NH4OH ( v/v ):流速： 2毫升/分鐘。
梯度： 〇分鐘 5%B 4分鐘 95%B 5分鐘 95%B
2 分析用 HPLC 方法-管柱：Advanced Materials Technology Halo Cl8，3.0x30 毫米 ’ 2.7 微米；移動相 A :〇 〇1%於水中的TFA ( v/v);移動相B : 0.01%於乙腈 中的TFA ( v/v):流速：I.5毫升/分鐘。 -102- 8 201125864
梯度： — ----一 〇分鐘 5%B__ 2.3分鐘 95%B__ 2.5分鐘 95%B __J 3 分析用 HPLC 方法-管柱：Waters XBridge Cl8 46x50 毫米，3_5微米；移動相a: 0.1%於水中的NH4〇H ( V/V );移動相B : 0. 1 %於乙腈中的NH4〇H ( v/v ):流速： 2毫升/分鐘。
梯度： 〇分鏟 10%B 4分錆 95%B 5分錡 95%B 4在此例子中的製備性HP LC純化法係如方法A中所述方 式進行。 5 分析用 HPLC 方法-管柱：Waters Atlantis dCi8，4.6 x50毫米，5微米；移動相a: 0.1%於水中的TFA(v/v) ;移動相B : 0 · 1 %於乙腈中的τ F a ( v / v );流速：2毫 升/分鐘。__
梯度： 0分鐘 5%B 4分鐘 95%B 5分鐘 95%B -103- 201125864 表3 -實例1 - 4 2之生物數據 實例# CK15 IC5〇(nM) CKleIC5〇(nM) 2-4次測定的幾何平均値 2-4次測定的幾何平均値 1 163 536 2 16.7 67.4 3 27.8 116 4 <4.17* 18.9* 5 6.86* 32.3* 6 24.0* 126* 7 67.8 193 8 211* 617* 9 281 1360 10 64.6 277 11 790 >3660 12 191 660 13 8.22 40.9 14 140 829 15 18.6 76.1 16 42.8 327 17 32.1 144 18 80.7 394 19 26.8 99.9 20 42.8 244 21 13.0 59.8 22 83.6 482 23 8.51 34.8 24 83.7 382 25 84.3 393 26 51.9 238 27 17.6 83.2 28 54.9 351 29 38.8 268 30 91.6 266 31 47.6 165 32 61.1 150 33 55.1 140 34 76.6 211 35 67.8 170 36 56.3 140 37 46.6 124 38 55.8 158 39 211 644 40 178 798 41 595 1990 42 679 1530 * 5 -1 6次測定的幾何平均値
S -104-

Claims (1)

  1. 201125864 七、申請專利範圍：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： A爲含氮之4-至7-員雜環烷基，或i 與其連接之環經由R1直接稠合； L爲Cu烷基， R1爲氫、Cu烷基或C3.4環烷基； 每個R2獨立爲Cu烷基、氟、羥基 氰基； R3爲氫、Cm烷基或C3.4環烷基； R4爲具有1至3個雜原子之5-至10-地以1至3個R7取代基取代； R5 爲氫或-N(R8)2 ; R6爲氫、鹵素或C!.3烷基； 每個R7獨立爲鹵素、-(CH2)t-Fq、C, -(CH2)t，C3.4 環烷基、-(CH2)t-0-C丨.3 烷道 或-(CH2)t-羥基； Z 爲 N 或-CR9 ; 一選擇地A可 、<：丨_3烷氧基或 員雜芳基，隨意 3 烷基、-CF3 ; 、-(CH2)t-氰基 -105- 201125864 每個R8獨立爲氫或Ci-3烷基； R9爲氮、Cl.3院基或齒素； m爲0、1或2 ; η爲0、1或2 ; q爲1、2或3 ; t爲〇、1或2。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A爲含 氮之4-至7-員雜環烷基及
    連接至環Ν ; L爲C!烷基； 每個R2獨立爲C,.3烷基或氟； 每個R7獨立爲鹵素、-(CH2)t-Fq、C,-3烷基、-CF3、 -(CH2)t-C3-4 環烷基或- (CHA-O-Cu 烷基。 3 _根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A爲含 氮之 5-員雜環烷基，其中該雜環烷基爲吡咯啶及
    : 連接至吡咯啶之環N，及m爲0。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A爲含
    氮之6-員雜環烷基，其中該雜環烷基爲哌啶及 R4 連 接至哌Π定之環N，及m爲0。 5.根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 η爲1及R7爲氟。 S -106- 201125864 6·根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 Ζ爲Ν及R5爲-N(R8)2 ’其中每個r8爲氫。 7·根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R1爲氫或Cu烷基。 8 .根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R4爲5-員雜芳基，其中該雜芳基爲隨意地以丨或2個 取代基取代之異噁唑，及t爲0。 9根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，芩中 R3爲氫或c,_3烷基。 10· —種抑制病患中的CK1 (5或CK1 ε活性之方法， 其包含投予治療有效量之CK15或CKle抑制劑。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該C κ 1 5或C K 1 ε活性抑制作用導致晝夜節律期延長。 1 2 · —種治療神經及精神性疾病或病症之方法，其包 含：以有效治療此等病症之申請專利範圍第1項之化合物 或其醫藥上可接受之鹽的量投予哺乳類。 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該疾病 或病症爲情緒失調症或睡眠障礙症。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中該情緒 失調症係選自憂鬱症及躁鬱症。 1 5 ·—種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項之 化合物及醫藥上可接受之載劑。 -107- 201125864 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201125864 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I (R2)m
    •R4 R3
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