TW201114763A - Novel compounds - Google Patents

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201114763 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新黯& 、、！取代的胺基。比啶衍生物、關於 其於治療法的用途、關於—a … 胃於包含衍生物的醫藥組成物、關於 該寻衍生物於製造醫藥品 、 幻用途以及關於包含投予該等 衍生物的治療性方法。本發 赞月之何生物可用於治療個體之 疾患、疾病或病況，其中兮亡虫 —> , 、疾患、疾病或病況對Κν7通道 之活化是反應性的。 【先前技術】 鉀（Κ+)通道為Κ+選擇性通道蛋白質之結構上與功能 上多變的家族’其等在細胞中普遍存在，冑示其等在調節 -些關鍵性細胞功能中的中心重要性。雖《κ+通道被廣泛 地分類成-類，其等被依差別分類成此類之個別成員或分 類成家族。 最近，一個鉀通道之新家族，KCNQ通道（現在亦被命 名為Kv7 ’其中Κν7·1-Κν7.5目前已被示性）已吸引眾人的 注意力將其作為治療性開發的標的。 由於Κν7通道在生物内的分布，Κν7通道調控劑被視為 潛在可用於治療或減輕CNS疾患、精神性疾患、由創傷、 中風或神經退化性病或疾病造成的CNS損傷、種種神經元 性超應激性疾患與病況、癲癇、疼痛、神經病變性疼痛、 偏頭痛、壓力型頭痛、學習與認知疾患、活動和運動疾患、 多發性硬化、心臟疾患、心臟衰竭、心肌病變、發炎性疾 201114763 病、眼睛病況 '耳聾、進展性聽力喪失、耳鳴'阻塞性或 發炎性氣道疾病之種種病況、潛在可用於誘發或維持膀胱 控制（bladder control)，包括治療或預防尿失禁。 W02006/092143 ( Lundbeck A/S )揭示經取代的吡啶衍 生物，其可用作為KCNQ家族鉀通道之開啟劑。此文獻並 未揭不或暗示任何在2_位置的環狀胺取代基。其亦未揭示 或暗示任何由r3代表的雜芳基部分。 【發明内容】 本發明揭不具有對抗對Kv7通道之活化為反應性的疾 患 '疾病或病況的醫療效用的新穎經取代的胺基吡啶化合 物。 在—個具體態樣中，本發明提供式⑴之化合物 R\

4 201114763 物、其立體異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上 可接受的加成鹽、或其氧化物之用途，其用於製造醫藥 組成物。 在另-個具體態樣中，本發明係關於本發明之化合 物、其立體異構物或其立體異構物之混合物、或苴醫藥上 可接受的加成鹽、或其N-氧化物之用途，其用於製造用於 治療、㈣或減輕活動物體（包括人類）之疾病或疾患或 病況的醫藥組成物，直中今庄串 ，、T忒疾患、疾病或病況對Kv7通道 之活化是反應性的。 在另一個具體態樣中，本發 _ . , $月知1心、/口療、預防或減輕 活動物體（包括人類）之 _ )之疾病或疾患或病況的方法，其中 =父疾病或病況對Kv7通道之活化是反應性的，其中 ^方法包含將治療有效量的太 的本發明之化合物、其立體異構 物或其立體異構物之、、Β人 ^ ^ 5 # 此0 、或其醫藥上可接受的加成鹽 又 有〃、鴻要的活動物體的步驟。 發明之具體態樣提供具有最理想的藥效學及/

4樂物動力學4# L Μ ώ： , = 〇 學行為、生物可利用性、洛 解度' 功效及/或副作用）的化合物。 本發明之其他具體態樣 識者而言在參考彳屬技術領域中具有0 °、，’田的敘述與實施例後會是明顯的。 【實施方式】 在—個具體態樣巾’本發明提供式⑴之化合物 201114763 R\

、其立體異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥 上可接受的加成鹽、或其N_氧化物，其中 R與R，與其等所接附的氮一起，形成選自吡咯啶基、 2,5-二氫-1H-吡咯-1_基、四氫吖唉基、四氫噻唑基、哌啶基、 哌畊基與口末啉基的雜環，其中該吡咯啶基、四氫吖唉基、 哌啶基 '哌畊基與口末啉基係視需要地以選自由鹵基與三 氟曱基所組成的群組的取代基取代一或多次； R代表選自吱喃基和吼咯基的雜環，其中該呋喃基和 吡咯基係視需要地以選自Ci_6_烷基、Ci 6•烷氧基、_基和 二氟甲基的取代基取代一或多次； r4代表Ci_6-烷基；且 R與R，與其等所接附的氮一起，形成選自口末啉基 和1，4-腭吖口半基的雜環。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，Ri與r2， 與其等所接附的氮一起，代表吡咯啶基，其係視需要地以 選自由ii基與三氟甲基所組成的群組的取代基取代一或多 次。在另一個具體態樣中，…與R2,與其等所接附的氮一 起’代表。比°各啶基。在另一個具體態樣中，R1與R2，與其 等所接附的氮一起，代表°比咯啶基，其係以選自由_基與 二說曱基所組成的群組的取代基取代一次或兩次。在另一 個具體態樣中’ R丨與r2’與其等所接附的氮一起，代表以 6 201114763 選自由ifi基與三氟甲基所組成的群組的取代基取代一次的 。比咯啶基。在另一個具體態樣中，與R2，與其等所接附 的氮一起，代表以_基取代一次的η比0各咬基。在另—個具 體態樣中，R1與R2 ’與其等所接附的氮一起，代表以三氟 曱基取代一次的吡咯啶基。在另一個具體態樣中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起’代表以選自由[I基與三氟甲基所 組成的群组的取代基取代兩次的D比洛π定基。在另一個具體 態樣中，R1與R2’與其等所接附的氮一起，代表以函基取 代兩次的吡咯啶基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起，代表2,5-二氫-1//-吡咯-1-基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起，代表四氫吖唉基，其係視需要地 以選自由豳基與二氟甲基所組成的群組的取代基取代一或 多次。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起’代表四氫嗟唑基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起，代表哌啶基，其係視需要地以選 自由IS基與三氟曱基所組成的群組的取代基取代一或多 次。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，Rl與R2， 與其等所接附的氮一起，代表哌阱基，其係視需要地以選 自由||基與三氟曱基所組成的群組的取代基取代一或多 201114763 次0 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，Rl與r2， 與其等所接附的氮一起’代表口末啉基，其係視需要地以 選自由鹵基與三氟甲基所組成的群組的取代基取代一或多 次。在另一個具體態樣中，Rl與R2，與其等所接附的氮一 起，代表口末啉基。在另一個具體態樣中，Rl與R2，與其 等所接附的氮-起’代表以選自由齒基和三氟甲基所組成 的群組的取代基取代一次或兩次的口末啉基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R3代表呋 喃基，其係視需要地以選έ 烷基' Ci 6_烷氧基、齒基 和三氟甲基的取代基取代一或多次。在另一個具體態樣 中，R3代表呋喃基。在另一個具體態樣中，R3代表呋喃基， 其係以選自Cn烧基、Cn院氧基、函基和三氣甲基的取 代基取代一次。在另一個具體態樣中，R3代表呋喃基，其 係以Cl6-院基（諸如甲基）取代一次。在另一個具體態樣 中’ R3代表呋喃基’其係以鹵基取代一次。在另一個且體 態樣中，R3代表吱絲，其係以Ci.d氧基取代―次。在 另一個具體態樣中，R3代表呋喃其，A 产 u 八衣大兩& ’其係以三氟甲基取代 —次。 在本發明之另-個具體態樣中，在式⑴中，r3代表咬 喃基’其係以選自Cw院基、烧氧基、函基和三氣甲 基的取代基取代兩次。在另__個具體態樣中，r3代表。夫喊 基，其係以Cn院基取代兩次。在另_個具體態樣中，r3 代表吱。南基’其仙氧基取代兩次。在另_個具體 8 201114763 態樣中’ R3代表D夫喃基，其係^基取代兩次 具體態樣中，W代表呋喃基，其係以氟取代兩次 ： 個具體態樣中m夫力基’其係、以三氟甲基取代兩次。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，r3代表吼 P各基，其係視需要地以選自c'-烷基、C“-烷氧基、函基 和三氟甲基的取代基取代-或多次。在另_個具體態 中，R3代表W，其係視需要地_自（:1·6•烧基和函基 的取代基取代一或多次。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R4代表Cl 6_ 烷基。在另一個具體態樣中，R4代表甲基。在另_個具體 態樣中，R4代表乙基。在另一個具體態樣中，R4代表異丙 基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R5與R6， 與其等所接附的氮一起，形成雜環，其為口末啉基。在另 —個具體態樣中，R5與R6 ’與其等所接附的氮一起，形成 雜環，其為I，4-聘吖口半基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氬一起’代表D比略。定基，其係視需要地以 鹵基取代一或多次；R3代表呋喃基，其係視需要地以Cn 烷基取代一或多次；R4代表Ci-6-烷基；且R5與R6，與其 等所接附的氮一起，形成雜環，其為口末啉基。 在本發明之另一個具體態樣中，在式⑴中，R1與R2， 與其等所接附的氮一起’代表°比°各°定基，其係視需要地以 鹵基取代一或多次；R3代表呋喃基，其係視需要地以c 1 -ό- 201114763 烷基取代—或多次；R4代表Ci-6_烷基；且R5與R6，血盆 等所接附的氮一起，形成雜環’其為1，4-聘。丫口半A。〜、 在本發明之另一個具體態樣中，本發明之化合物為3 曱基-呋喃羧酸[2-((/?)-3-氟-。比咯啶_1_基）_4_甲 / | 卷-6-[ 1 4] ㈣吖口半-4-基-吼啶_3_基]_醯胺；或其立體異構物或其立體 異構物之混合物、或其醫藥上可接受的加成鹽、 化物。 氧 在本發明之另一個具體態樣中，本發明之化合物為 曱基-呋喃~2·羧酸[2-((i?)-3-氟-吡咯啶-1-基）_4·甲基_6以' 聘吖口半-4-基“比啶小基]_醯胺；&其醫藥上可接 ’4] 或其N -氧化物。 ' | 在本發明之另一個具 八 + w 匕兮物為3、 甲基_呋喃·2_綾酸[2-((i?)-3-氟-吡咯啶-1-基）_4-曱基_6 聘。丫 〇半基·吡〇基]_醯胺 [’4] 在本發明之另一個具體態樣中，本發明之化合物為 甲基-呋喃·2·羧酸[2-((R)-3-氟比咯啶_1-基）_4-曱基-6_d ' 啉-4-基-吧啶_3_基]_醯胺或其立體異構物或其立體異構^ 之'昆5物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其N-氧化物 在本發明之另一個具體態樣中，本發明之化合物為。 曱基夫喃-2-幾酸[2-((R)-3 -說-。比〇各。定_ 1 _基）_4_甲基_6、口 啉-4-基-吡啶_3_基]·醯胺或其醫藥上可接受的鹽、 束 氧化物。 —、 在本發明之另一個具體態樣中，本發明之化合物為 甲基-呋喃-2-羧酸[2·((ιι)·3_氟-吡咯啶基）4_曱基_6· 口 3~ 末 201114763 啉-4-基比啶_3_基]_醯胺。 術語之定義 =本說明書與所附的申請專利範圍通篇，以下術語 具有所指示的意義： 奶術語「Cl.6-貌基」用於本文意指具有Η個碳原子的指 I和的、>支的或直㈣碳氫化合物基團，例士。C"产基、 表性貫例為甲基、Γ^ ^ r , 6基、丙基（例如丙小基、丙-2-基（或 ，、丙基））、丁基（例如2·曱基丙_2_基（或茗三丁基广 基）、2_甲基丁 基、3_甲基丁-1-基、己基(例如己+基）、 與類似者。 術 〇〇 「鹵基 J 或「 鹵 素」 意指 氟、氯 術 〇〇 「經」 應 意指 基 團-ΟΗ 〇 術 •a 〇〇 「胺基 J 應意 指 基團 -νη2 0 術 古五 〇〇 「三鹵 基 曱基 J 意指 三氟 甲基、 似的經 二 鹵基取代 的甲 基 〇 術 οσ 院 氧基 J 用於本文意指基1 氣甲基、與類 /h 士 · · ， 〜 w卜6·/凡否 代表性的霄例為甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如Μ氧基、 丁-1·基、丁·2_基）、戊基（例如戊小基、戊_2_基、戊小 W氧基）、丁氧基（例如丁氧基、2-丁氧基、2_甲基-2_ ，乳基）、戊氧基（i•戊氧基、2_戊氧基）、己氧基（卜己 氧基、3-己氧基）、與類似者。 術語「經-Cl—6-烧基」用於本文意指於任何碳原子以經 基取代一或多次的烧基。代表性的實例為㈣基、經乙基 201114763 (例如1 -羥乙基' 2-羥乙基）與類似者。 術語「Cup烷氧基-C卜6-烷基」用於本文意指烷基 -o-c^6-烷基，其中Cw-烷基與c,-6-烷基-〇-係如以上定 義。代表性的實例為甲氧基·甲基、甲氧基-乙基、乙氧基· 甲基、與乙氧基-乙基。 術語「視需要經取代的」用於本文意指討論中的基團 是未經取代的或以一或多個具體指明的取代基取代的。當

5才淪中的基團係以多於一個取代基取代時，該等取代基可 為相同或不同D 某些所定義的術語可在結構式中出現超過一次，且在 如此情況下，每個術語應被彼此獨立地定義。 術語「治療」用於本文意指為了對抗疾病 況之目的管理與看護病患。該術語意欲包含延緩疾病、疾 患或病況之進I、減輕或緩和症狀與併發症、及/或治癒或 排除疾病'疾患或病況。欲治療的病患較佳為哺乳動物， 特別是人類。 術語「疾病」、「病況 換地使用以具體指明非處於 態0 」與疾患」用於本文是可交 人類正常生理狀態的病患之狀 何話1醫藥品」 物投予至病患的醫藥組成物。 術語「醫藥上可接受的」用於本文惫 藥施用’即不在病患中引起有害事件等‘。曰正常醫 術語「有效量」用於本文意指-種劑量，其足以使病 12 201114763 患之治療相較於無治療有效。 術D°化合物之「治療上有效量用；j ^ & = 癒、緩和或部分地制止給定疾病與其併發〜 :現。足以完成此的量被定義為「治療上有效量： 旦 有效里會取決於疾病或損傷之嚴重性以及 =和個體之-般狀態。咸會瞭解測定適當劑量可使用例^ κ驗藉由建構值之矩陣並試驗矩陣中不同的點而達成， 且以上皆落入受過訓練的醫師或獸醫之一般技術内。 醫藥上可接受的鹽 本發明之化合物可以適用於意欲的投予方法的任何形 式提供。適合的形式包含本發明之化合物之醫藥上（即生 理上）可接受的鹽、與原藥或前藥形式。 醫藥上可接受的加成鹽之實例包含（不限於）非毒性 無機與有機酸加成鹽，諸如得自氫氣酸的氫氯酸鹽、得自 氫溴酸的氫溴酸鹽、得自硝酸的硝酸鹽、得自過氯酸的過 氣酸鹽、得自磷酸的磷酸鹽、得自硫酸的硫酸鹽、得自甲 酸的曱酸鹽 '得自乙酸的乙酸鹽、得自烏頭酸的烏頭酸鹽、 得自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、得自苯績酸的苯續酸鹽、得 自苯曱酸的苯甲酸鹽、得自桂皮酸的桂皮酸鹽、得自檸檬 酸的檸檬酸鹽 '得自撲酸（embonic acid )的撲酸鹽、得自 庚酸的庚酸鹽、得自反丁烯二酸的反丁烯二酸鹽、得自麩 胺酸的麩胺酸鹽、得自羥乙酸的羥乙酸鹽、得自乳酸的乳 酸鹽、得自順丁烯二酸的順丁烯二酸鹽、得自丙二酸的丙 二酸鹽、得自苦杏仁酸的苦杏仁酸鹽、得自曱石黃酸的曱石黃 13 201114763 酸鹽、得自2-萘續酸的2.萘續酸鹽、得自鄰笨二甲酸的鄰 苯二甲酸鹽'#自水揚酸的水楊酸鹽 '得自山梨酸的山梨 酸鹽、得自硬脂酸的硬脂酸鹽、得自琥珀酸的琥珀酸鹽、 得自酒石酸的酒石酸鹽 '得自對曱苯磺酸的對甲苯磺酸 鹽、與類似者。如此鹽可藉由所屬技術領域中廣為人知與 廣被敘述的程序形成。 諸如草酸的其他酸（其可能並非被認為是醫藥上可接 受的）可能可用於製備可在獲得本發明之化學化合物與其 醫藥上可接受的酸加成鹽中用作為中間產物的鹽。 本發明之化學化合物之醫藥上可接受的陽離子鹽之實 例包含（不限於）含有陰離子基團的本發明之化學化合物 之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽鹼鹽、 離胺酸鹽、與銨鹽、與類似者。如此陽離子鹽可藉由所屬 技術領域中廣為人知與廣被敘述的程序形成。 醫藥上可接受的加成鹽之實例包含（不限於）無毒性 無機和有機酸加成鹽’諸如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、琐酸踏、 過氣酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、 抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、桂皮酸鹽、擰檬酸鹽' 撲酸鹽、庚酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、 乳酸鹽 '順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲場酸 鹽、2 -萘確酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬 脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對曱苯磺酸鹽、與類似者。 如此鹽可藉由所屬技術領域中廣為人知與廣被敘述的程序 形成。 201114763 本發明之化學化合物之醫藥上可接受的陽離子鹽 例包含（不限於）含有陰離子基團的本發明之化學^入霄 之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、错鹽、鋅鹽、銘鹽、鋰鹽、：：:物 離胺酸鹽、與銨鹽、與類似者。如此陽離子鹽可藉由厂、 技術領域中廣為人知與廣被敘述的程序形成。 屬 立體異構物 本發明之化合物可以（+)與㈠形式以及以外消旋形 存在。此等異構物之外消旋物與個別異構物本身是落入- 00 IS1 夕Μ旋形式可藉由已知的方法與技術解析成光學對映 體。-個分離非鏡像異構性鹽的方式是藉由使用光學活性 的酸，與藉由以鹼處理而釋放光學活性的胺化合物。另一 個用於將外消旋物解析成光學對映體的方法是二於在光 活性的基質上色層分析。本發明之外消旋性化合物因此； 例如藉由例如d-或i•鹽（酒石酸鹽、#杏仁酸鹽、或掉腦 磺酸鹽）之分段結晶被解析成其等的光學對映體。 其他用於解析光學異構物的方法是所屬技術領域中已 知。如此方法包含該等由乂 c〇//ei (在

Enantiomers, racemates,. and Resolut^ns" , John Wlley and Sons，紐約（1981)中所述的。 光學活性化合物亦可從光學活性起始物質製備 製備之方法 如 本發明之化合物可藉由用於化 該等於操作實施例中所述者）製 學合成的習用方法（例 備。用於在本案中所述 15 201114763 的方法的起始物質是已知的或可自可購得的化學品藉由習 用方法輕易製備。 此外，本發明之一種化合物可使用習用方法轉換成本 發明之另一種化合物。 本文所述的反應之終產物可藉由習用技術（例如藉由 萃取、結晶、蒸潑、色層分析、等等）單離。 生物活性 本發明之化合物已被發現可用作為Kv7 ( KCNQ)鉀通 道之β周節劑。目前，已知五種如此通道，即Kv7 . ^ ( K(：NQ j ) 通道、κν7.2 ( KCNQ2 )通道、Kv7 3 ( KCNQ3 )通道、Κν7 4 (KCNQ4 )通道、與κν7·5 ( KCNQ5 )通道、以及其異元組 合。此外，調節活性可為抑制性（即抑制活性）或刺激性 (即活化活性）。 。周知/舌性可使用所屬技術領域中已知的習用方法（例 如結合性或活性研究）（例如於WO 2004/080377 ( 咖㈣11 A/S )中所述者或於操作實施例中所述者） 測定。

在本發明之一個方面，本發明之化合物於KM Μ、Κν7‘4及/或Κν7.5鉀通道、及其異元組合顯示刺;〕 性活性。本發明之化合物係選擇性的，例如顯示。.2 Kv7_2+Kv7.3'及/或Kv7 4鉀通道活化。 因此，本發明之化合物被視為是可用於治療、預防^ 減t活動物體（包括人類）之疾病或疾患或病況，其" 疾…疾病或病況對Kv7鉀通道之調節是反應性的。 16 201114763 =於KCNQ通道在生物内的分布，kcnq通道調節劑 "見為可用於治療或減輕種種如下病況··情感性疾患 經生理學疾患、焦慮症、抑替、雙極性情感疾患、睡眠疾 患、成瘾 ' 飲食疾患、恐懼症、神經退化性疾患、帕金森 氏症、心m精神病性疾患、㈣行為、狂躁、精神 病、精神分裂症、癡呆症、阿兹海默氏症、瘤痛'

Lenn〇x-Gas_、驚厥、發作（seizure)、發作疾患、失神 性發作、全身性發作、局部性發作、血f痙攣、高血塵、 冠狀動脈痙攣、震顫、肌肉痙擎、重症肌無力、運動神經 几疾病、活動和運動疾患、抽搐疾患、類帕金森運動疾患、 原發性震顫、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化（卿i〇t卿化 lateraIselen)sls，ALS)、多發性全身萎縮、皮質基底退化、 贈相關性癡呆症、亨丁頓氏症、㈣氏症、尖端扭轉型 心室心搏過速（torsadesde⑽心）、功能性腸疾患、由 創傷、中風或神經退化性病或疾病造成的CNS損害、運動 失調、肌纖維顫動、痙攣狀態、肌病變、學習與認知疾患、 記憶功能異常、記憶損傷、與年齡相關的記憶喪失、唐氏 症侯群、疼痛、急性或慢性疼痛、輕微的疼痛、中度的或 嚴重的疼痛、神經病變性疼痛、中框疼痛、與糖尿病性神 丄病與/ 口療後神經痛、與周圍神經傷害疼痛、身體的 疼痛、内臟的疼痛或皮膚的疼痛有關的疼痛、由發炎或由 感木^成的疼痛、手術後疼痛、幻肢痛、神經元超應激性 疾患、周圍神經超應激性、慢性頭痛、偏頭痛、偏頭痛相 關I"生疾患、緊張型頭痛、心臟衰竭、心臟疾患、心肌病變、 17 201114763 心律不整、心臟局部缺血' QT延長症候群、發炎性疾病或 务炎I"生腸疾病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、庫賈二 氏病、阻塞性或發炎性氣道疾病、氣喘、氣道過度反應性、 肺塵，沈著症' 1呂沈著症'炭末沉著症、石綿沉著病、石 硝：者症、鳥毛沈著症、鐵質沉著症、矽沉著病、煙草末 儿者症、棉屑沉著症、慢性阻塞性肺病（chr〇nic 〇bstructive

Pulm0nary dlsease，c〇pD) '氣道過度反應性之惡化囊 !生纖維變性、聽、力損傷或聽力喪失、進展性聽力喪失、耳 鳴、藥物依賴或藥物成癮疾患、過度活性的胃運動、眼睛 病况、勃起功能異常、纖維肌痛、用於誘發或維持膀胱控 制、夜尿症、膀胱痙攣 '膀胱過動症（〇veractive bUdder， 0^)、膀胱出口阻塞（心(1(^〇1^1_〇心心仙）、間 質性膀胱炎（int⑽itial eystitis，IC )(亦稱為膀胱疼痛症 候群）與尿失禁。 ^在另一個具體態樣中’根據本發明所關注的疾病 '疾 患或病況是焦慮症，諸如恐慌性疾患、空曠恐懼症、恐懼 症、社交焦慮症、強迫疾患與創傷後壓力疾患。在另一個 具體態樣中，才艮據本發明所關注的疾病 '疾患或病況是隹 慮。 在一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於治 療、預防或減輕CNS之疾病、疾患或有害病況。在另一個 /、體態樣中，該疾病、疾患或病況為情感性疾患、神經生 理學疾患、焦慮症、抑鬱、雙極性情感疾患、睡眠疾患、 成癮、飲食疾患、恐懼症、神經退化性疾患、心境疾患' 18 201114763 精神病性疾患、狂躁、精神病或精神分裂症。在另一個具 體態樣中，本發明之化合物可用於治療或減輕精神分裂 症。在另-個具體態樣中，本發明之化合物可用於治㈣ 減輕抑蠻。在另一個具體態樣中，本發明之化合物可用於 /α療或減輕雙極性情感疾患。在另一個具體態樣中，本發 明之化合物可用於治療或減輕狂躁。在另一個具體態^ 中，本發明之化合物可用於治療或減輕精神病。 一， 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕由創傷或由脊髓損傷造成的cns損宝、 :風、創傷性腦損傷、神經退化性病或疾病、癡呆症：阿 兹海默氏症、運動神經元疾'病、帕金森氏症、類帕金森運 動疾患、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化（als)、多發性 全身萎縮、HIV相關性癡呆症、亨丁頓氏症、μ氏^、 尖端扭轉型心室心搏過速、震顫、肌肉痙攣、重症肌益力。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕強迫行為、癲癇、Le_x_Gasuut、驚厥、 發:、發作疾患、失神性發作、全身性發作、局部性發作、 :管痙攣或高血壓。在另一個具體態樣中，本發明之化合 Γ用於治療或減輕強迫行為。在另-個具體態樣中，本 /之化合物可用於治療或減輕癲癇。在另-個具體態樣 ’本發明之化合物可用於治療或減輕發作。 、“ H、體態樣中’本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減軔疚，彦 ^ , 性或復發性輕微疼痛中Γ急性與慢性疼痛、急性、慢 5 ^ 中度或甚至嚴重疼痛、以及手術後 19 201114763 痛、中樞疼13痛'治療後神經痛、神經病變性疼 與周圍神經傷害^病變、與治療後神經痛、 以及與緊張型頭==痛與偏頭痛相關性疾患 、虔成直挪 相關的疼痛°在另一個具體態樣中’疼 …’體的疼痛，包括内臟的疼痛或皮膚 ： =感染造成的疼痛。在另一個具體態樣二= 、“丨生’其例如由對中樞或周圍神 例如由於組織創傷、咸咖貝傷k成’ 炎或神經痛。在另二:二自體免疫疾病、關節 於治療或減輕疼痛在； 本發明之化合物可用 ，痛。在另一個具體態樣中，本發明之 物可用於治療或減輕神經病變性疼痛。 ° 在另-個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 預防或減輕成癘，例如藥物成瘾、藥物濫用、古柯 驗溢用、於驗濫用、终草濫用、酒精成痛絲酒、或由終 止ί監用化學物質（拉g丨θ —一，霣（特別疋類鴉片、海洛因、古柯鹼與嗎啡' 本一氮平類與類苯二氮平藥物、與酒精）造成的戒斷症狀。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 ^療、預防或減輕學習與認知疾患、記憶功能異常、記憶 才貝傷、與年齡相關的記憶喪失或唐氏症侯群。在另一個且 體態樣中’本發明之化合物可用於治療或減輕認知。/、 、，在另-個具體態樣中’本發明之化合物被視為可用於 …療㈣或減輕慢性頭痛、偏頭痛'偏頭痛相關性疾患 或緊張型頭痛。在另-個具體態樣中，本發明之化合物2 視為可用於冶療或減輕偏頭痛。在另一個具體態樣中，本 20 201114763 發明之化合物可用於治療或減輕慢性頭痛。在另—個具俨 態樣中，本發明之化合物可用於治療或減輕緊張型頭痛^ 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕與心肌或骨骼肌相關的疾病、疾患或病 況、心臟衰竭、心肌病變、心律不整、心臟局部缺血^或 延長症候群。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕發炎性疾病或病況、發炎性腸疾病、克 隆氏症、潰癌性結腸炎或庫賈二氏疾病。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕氣喘、阻塞性或發炎性氣道疾病、氣道 過度反應性、肺塵埃沈著症，諸如鋁沈著症、炭末沉著症= 石綿沉著病、石硝沈著症、鳥毛沈著症、鐵質沉著症、矽 沉著病、煙草末沉著症與棉屑沉著症、慢性阻塞性肺病 (COPD)、氣道過度反應性之惡化或囊性纖維變性。在另 -個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於治療或減 輕氣喘。 ，在另-個具體態樣中’本發明之化合物被視為可用於 ✓ σ療、預防或減輕進展性聽力喪失或耳鳴。 在另一個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕眼睛的疾患、、藥物依賴或藥物成癃疾患 或過度活性的胃運動。 在另-個具體態樣中，本發明之化合物被視為可用於 治療、預防或減輕夜尿症、膀胱痙孿、膀胱過動症（_)、 21 201114763 間質性膀胱炎（ic)與尿失禁。在另一個具體態樣中，本 啦明之化合物被視為可用於治療或減輕尿失禁。 醫藥組成物 從一個方面來看，本發明係關於本發明之化合物或其 醫藥上可接受的加成鹽之用途，其用於製造用於治療、預 1方或減輕哺乳動物（包括人類）之疾病或疾患或病況的醫 藥組成物’其中該疾病、疾患或病況冑Kv7通道之調節曰 反應性的。 疋 4另一個方面來看，本發明提供包含治療上有效量ό 明之化合物或其醫藥上可接受的加成鹽結合至少1 醫樂上可接受的載劑或稀釋劑的醫藥組成4勿，盆用於U ^病^防或減輕對Κν7通道之調節是反應性的疾病或疾: 儘管用於根據本發明使用的化 的化學化合物之幵” y ±… 未進步加· 或多種佐劑、賦二又係在醫藥組成物中連同. 習慣上的醫“以’、載劑、緩衝劑、稀釋劑、及/或其4 一、的语樂助劑導入活性成分（視需要地呈斗拽卜 受的鹽之形式）。 、优而要地呈生理上可^

物 '連同體態樣中’本發明提供包含本發明之化4 地）（所屬枯：種其醫藥上可接受的載劑、以及（視需J 預防性成分的醫藥的）“治療性及。 指其與調配物 。載劑必須為「可接受的」，i 本發明之㈣Γ成分相容且對其受者非有害的。

醫藥組成物可h A 曰彳何適合所欲的治療法白 22 201114763 方議投予。較佳的投予之途徑包含口服投予（特別是 以錠劑、以膠囊、以糖衣錠、以粉末、或以液體形式） 以及㈣腸投Η特別是皮膚、皮下、肌肉内、或靜脈内 庄射）。醫藥組成物可由具有通常知識者使 q π於所欲 調配物的標準與習用技術製備。當想要時，可使用適、 持續釋放活性成分的組成物。 ； 本發明之醫藥組成物可為該等適於口服、直腸 < 吕、鼻部、肺部、局部（包括頰部與舌下' ’ 牙故、卜、首 ’非經腸（包括皮膚、皮下、肌肉内、腹膜内、靜脈：、 動脈内1内、眼内注射或灌注）投予者，或該等^於 猎由吸入或吹入投予（包括粉末與液體氣溶膠投予）、 藉由持續釋放系統投予之形式者。適合的持續續或 …有本發明之化合物的固體疏水性聚合 二。'’该基Μ呈經成形物品（例如薄膜或微膠囊）之形 本發明之化學化合物（連同習用佐劑、 劑）因此可置於J： II Μ , Λ 载州、或稀釋 形m ^樂組成物與單位劑量之形式中。如 卜固體（且特別是錠劑 :式）、與液體（特別是水性或非水性溶J :”小丸 酏劑、與填充其的膠囊，皆 ^礼 投予的栓齊j、以及用 '1 -用、用於直腸 如此醫^且成物… 使用的無菌可注射溶液）。 ==單位劑量形式可包含習用成 量/ 其他活性化合物或主藥，曰… 形式可含有與欲使用 、如此早位劑 所思奴母日劑量範圍等量的任何 23 201114763 適合有效量的活性成分。 本發明之彳口 量形式投予。對學化合物可以各種各樣的口服與非經腸劑 下劑量形式可^屬技術領域中具有通常知識者而言，以 或本發明之化=人(作為活性組份）本發明之化學化合物 對於自予 物之醫藥上可接受的鹽，是很清楚的。 可接受的2發明之化學化合物製備醫藥組成物，醫藥上 鍵劑、丸劑:：量為固體或液體。固體形式製劑包括粉末' 粒。固體裁劑可Π囊/(eachet)、栓劑、與可分散顆 或膠囊化材=的=結劑、防腐劑、銳劑崩解劑、 對於於古 ' 份的混二載劑為細分的固體’其呈與細分的活性組 適人=2’活性組份是與具有必要結合能力的載劑以 D 率/昆合，並壓成所欲的形狀與大小。 人物叙：：錠劑較佳含有百分之五或十至約七十的活性化 σ 。適s的载劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖 =纖=、㈣、㈣、甲基纖維素4 ,立二素鈉、低融點蠟、可可脂、與類似者。術語「製 劑」思欲包含活性化合物加上作為載劑的膠囊化材料之調 =圍中活性組份(加上或不加上載劑）是被載 圍“亥載劑因此與活性組份結合）的膠囊。類似地， 包：扁囊劑與菱形錠。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑、 與菱I叙了用作為適於口服投予的固體形式。 24 201114763 對於製備栓劑，首先融化低融 s旨或可可脂之混合物)並將活性組份均勺二㈣ 的模中，使其冷卻，並藉此固化。…丨入常見大小 適於陰道投予的組成物可呈子宮托 ， 膠、糊劑、泡朱或喷霧劑，其除活性：有礼：、凝 領域中已知為適當的載劑。 “外含有所屬技術 1;Γ劑包含溶液、懸浮劑、與乳劑，例如水或水-丙 -,液。例如，非經腸注射液體製劑 醇水溶液。 衣w j被凋配成聚乙二 根據本發明的化學化合物因此可經調配 =:=藉且=射在：r=注射（一'一。二 有其他防腐劑的多劑r器中的單=、小雜積灌注或在 =或水性物的懸浮劑、溶液、或乳劑的 、、3有4如懸汙劑、穩定劑及/或分散劑的調配劑。或者， 成刀可呈叔末形式’其藉由無菌單離無菌固體或藉由 岭液4乾獲得，以供在使用前以適合的媒劑（例如 無熱原水）構成。 …、囷 ' j於口服用途的水溶液可藉由將活性組份溶解在水中 並（若想要）力口入適合的著色劑、風味 劑而製備。 稠 適於口服用途的水性懸浮劑可藉由將細分的活性組份 與黏性物f (諸如天然勝或合成膠、樹脂、甲基纖維素、 25 201114763 羧甲基，截維素鈉、或其他為人熟知的懸浮劑）一起散布在 水中而製造。 二本發明亦包含固體形式製劑，其意欲用於在即將使用 :轉變成供口服投予的液體形式製劑。如此液體形式包含 =液、懸浮劑'與乳劑。除了活性組份外，如此製劑可包 含著色劑、風味劑、穩錠劑、緩衝劑、人工甜味劑與天然 甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解化劑、與類似者。 對於局部投予至表皮，本發明之化學化合物可被調配 成軟膏、乳霜或洗劑，或調配成經皮貼片。軟膏與乳霜可 ‘女）使用水性或油性基底並加入適合的增稠劑及/或膠 2劑而調配。洗劑可使用水性或油性基底調配且一般亦會 含有—或多種乳化劑、穩定化劑、分散劑、懸浮劑、增稠 劑、或著色劑。 適於在口中局部投予的組成物包含含有在經調味基底 (通吊為蔗糖與阿拉柏樹膠（acacia)或膠黃蓍樹膠）中的 劑的菱形錠，含有在惰性基底（諸如明膠與甘胺酸或 蔗糖與阿拉柏樹膠）中的活性成分的軟錠劑（_〇 ; 與包含在適合液體載劑中的活性成分的漱口水。 总溶液或懸浮劑是藉由習用方法（例如使用滴管、移液 s或噴霧器）直接施用至鼻腔。組成物可以單劑或多劑形 式提供。 / 進 劑 氣 投予至呼吸道亦可使用其中活性成分是在具有適合推 (诸如氣氟石厌化物（chlorofiu〇r〇carb〇n，CFC )，例如 二氟甲烷、三氯氟甲&、或二氯四氟乙烷、二氧化碳、 26 201114763 2其他適合的氣體）的加摩包裝中提供的氣 成。氧溶膠亦可方便地令 物之翻旦” 也3有"面活性劑’諸如㈣脂。藥 里可猎由提供計量閥而控制。 如者、舌性成分可以乾粉(例如在適合的粉末基底（諸 乙=、殿粉、殺粉化合物’諸如經丙基甲基纖維素與聚 ^_(P〇lyvinylpym)lldGne，pvp))巾的化合物 合合物）的形式提供。方便地，粉末载劑在鼻腔内 ^ 粉末組成物可呈單位劑量形式，例如呈（例 明膝之膠囊或藥筒、或泡鼓包裝（blister pack)，自其 杨末可使用吸入器投予。 中：奴用於杈予至呼吸道之組成物（包括鼻内組成物） ’ 5物—般會具有小的顆粒尺寸，例如5微公尺或更 丰、寻級。如此顆粒尺寸可藉由所屬技術領域中已知的方 法（例如藉由微粒化（micr〇nizati〇n))獲得。 當想要時，可使用適合持續釋放活性成分的組成物。 醫樂製劑較佳係呈單位劑量形式。在如此形式中，製 子細分成含有適當量的活性組份的單位劑。單位劑量形 ’可為經包裝的製劑，而該包裝含有不連 ^包裝的”、膠囊、與在小玻璃瓶或安瓶中的粉末。 二卜’早位劑量形式可為膠囊、錠劑、爲囊劑、或菱形錠 或/、可為呈現經包裝形式的適當數目的任何此等。 、、用於口服投予的錠劑或膠囊與用於靜脈内投予和連續 /霍’主的液體為較佳的組成物。 關於調配與投予的技術，進一步細節可於Remingt〇n， 27 201114763 sPha而⑽如出版公司美國 伊斯頓）最新版中找到。 彳’ 實際的劑量取決於所、、二认 开於所~療的疾病之本質與嚴重性 是在醫師之斟酌内’且可藉由針對本發明之特殊情 劑量而變更以產生所欲的治療性功效'“，目前考量：

母個單獨的劑含有約〇 1 J 1至約500吨的活性成分（例如的 1至約1 〇〇 mg，或約1 [幼丨Λ 、 、”勺 、力1 〇 mg )的醫藥組成物是適於仏 療性治療。 於/α 在某些例子中， 1 Kg/kg ρ.ο.的劑 10 mg/kg i.v 與 PgAg至約10 mg/kg/day p.0。 活性成分每天可以一劑或數劑投予。 令人滿意的結果可於低至〇丨μ§/1^丨ν•與 量獲得。劑量範圍之上限目前被認為是約 100 mg/kg Ρ.Ο.，較佳的範圍是約〇」 mg/kg/day i.v. ’以及約i叫心至約1〇〇 治療之方法 在另-個方面，本發明提供用於治療、預防或減 動物體（包括人類）之疾病或疾患或病況的方法，t中飞 疾病、疾患或病況對Kv7通道之活化是反應性的，且該= 法包含將有效量的本發明之化合物投予至如此有其需要的 活動物體（包括人類）。 根據本發明所考量的較佳醫療適應症為該等以 曰0.1至2000毫克、 -100毫克，其照例取 形式、投予所針對的 目前考量到適合的劑量範圍為每 每曰10-1000毫克、且特別是每曰3〇 决於確切的投予模式，其中所投予的 28 201114763 適應症、所涉及的個體與所涉及的個體之體重、以及負責 的醫師或獸醫之偏好與經驗。 在某些例子中，令人滿意的結果可於低至〇 〇〇5 mg/kg ι·ν·與0_〇l mg/kgp.〇.的劑量獲得。劑量範圍之上限是約3〇 mg/kg i.v.與500 mg/kg p 〇。較佳的範圍是約〇 〇〇1至約1〇〇 mg/kg i.v·與約 〇」至約 3〇 mg/kg p 〇。 實施例 从卜貫施例與一般程序論及說明書中與合成流程中確 δ忍的一般式⑴的中間產物化合物與終產物。本發明之一般 式（I)之化合物之製備係使用以下實施例詳細敘述。偶而， 反應可此並非對每個在所揭示的本發明之範 都是如所述般可實施的。此會發生的化合物可由： 領域中具有通常知識者輕易識別。在此等例子中，反應可 藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習用修改其 為藉：適當保護所關注的基團、“改變成其他習用的試 劑、或藉由例行修改反應條件）成功地執行。或者其他 =揭：的或否則習用的反應可用於製備本發明之相應 在所有的製備方法中1有的起始物質皆為已知 勺或T自已知的起始物質輕易製備。 DMSO :二曱亞砜 DIPEA :二異丙基乙胺

EtOAc :乙酸乙酯 THF :四氫呋喃 TEA :三乙胺 29 201114763 室溫：（大約19_22 Qc) 製備實施例 流程1:

R R 6 2-氣-4-甲基5硝基“比啶卜氧化物（中間產物化合物)

以允許反應混合物緩慢達到室溫的步調逐滴將三氟 酸針U.6 ml; 2 eq)加至〇 〇c的2_氣_4甲基_5石肖基吼 (10卜581^〇1)與尿素過氧化氫（大約12§;21叫 的1 0 0 m 1 D C Μ溶液。將反應混合物攪拌3小時，之後將 等分的水加至亮黃色的反應混合物並攪拌另外2〇分鐘。 離DCM層並將剩下的水層以DCM (3 χ 15〇ml)萃取。將 結合的有機部分以飽和NaHC03 (水溶液）洗滌，以Na2S〇4 30 201114763 乾燥’過濾亚在真空中濃縮產& 9.7 g呈黃色固體的粗物 質。（純度〜87% (GC-MS))。將固體本身用於下—個步 驟0 2,6-二氣-4-甲基-3-硝基-吡啶（中間產物化合物） Λν。2

Cl入Ν入Cl 將粗2-氯-4-曱基-5-硝基-吡啶丨_氧化物（參見先前的 反應；9.7 g ; 51.4 mmol)溶解在 50 ml p〇cl3 中並於 8〇 〇c 攪拌過夜。將反應混合物倒至500 g冰上（非常放熱丨）並 攪拌1小時以驟冷所有P0cl3。將混合物以Et〇Ac(3 X 15〇 ml )萃取。將結合的有機層以飽和NaHC〇3 (水溶液）、鹵 水洗滌，以NaiSCU乾燥，過濾並蒸發至乾以產生8 73 g呈 褐色液體的粗物質。（純度〜80% ( GC_MS )) 6-氯-2-((/〇-3-氟-吡咯啶-卜基）_4_曱基_3_硝基_σ比啶（中 間產物化合物）

將（i?)-(-)-3-氟。比咯啶氫氣化物（4·75 g; ι·2 eq)加至 2,6 _ 乳-4-曱基-3-石肖基。比 σ定（6.5 g;31_4 mmol )與 ΤΕΑ( 1 0 g，3 eq)的乙腈（200 mi)溶液。將混合物於室溫搜拌4 小時’之後將反應混合物以飽和NaHCOK水溶液）（300 ml ) 驟冷’以水與EtOAc稀釋。分層並將水層以Et〇Ac( 3 χ 15〇 ml )卒取直到萃取不到υν ( 254nm )活性物質。將結合的 31 201114763 有機層以鹵水洗滌並以Na2S04 (固體）乾燥。過濾並在真 空中濃縮得到定量性產生8.36 g黃色/橙色油的標題化合 物。 4_[6-((·/?)-3 -鼠-0比洛π定-1 -基）-4-甲基-5-石肖基-°比。定-2_ 基]-[1,4]聘吖口半（中間產物化合物）

至6-氣-2-((i?)-3-氟-吡咯啶-1-基）-4-曱基-3-硝基比啶 (2.1 g; 8mmol)之溶液，加入在DMSO中的同-口末σ林氛 氣化物（1.67，1·5 eq) TEA (〜3.5 ml，3 eq)並將混合物 在MW中加熱至1 1 0 °C 4小時。將全部的反應混合物在水 中倒出並以EtOAc萃取（X 3 )。將結合的有機層以Na2S04 乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生1.94 g ( 73% )的呈紅色 油且在靜止時固化的標題化合物。將化合物本身用於下一 個步驟。 3 -曱基-0夫喃-2 -叛酸[2-((i?)-3 -鼠-。比略σ定-1-基）-4-曱基 -6-[1,4]聘吖口半-4-基-吡啶-3-基]-醯胺（化合物1.1)

將 RaNi ( 2 ml)與肼（136 μΐ ; 3 eq)加至 4-[6-((i?)-3-鼠-D比略。定-1-基）-4 -甲基-5-石肖基比。定-2-基]-[1，4]曙°丫口半 (3 00 mg ; 0.92mmol )在無氧乾燥THF中的漿液（1 5 ml )， 32 201114763 同時通入氬以將試劑維持在惰性大氣下。將混合物於室溫 攪拌30分鐘，之後加入另外的肼並繼續於室溫攪拌。 在另外30分鐘後，將全部的反應混合物通過注射過據 器過遽至3 -曱基°夫°南-2 -幾基氣化物（145 mg; 1.05 eq)在 乾燥無氧THF的溶液中，並將此混合物於室溫攪拌過週 末。將反應混合物在真空中濃縮並先以逆相管柱色層分析 (10-95% MeOH水溶液，以MeOH裝載）純化再以順相管 柱色層分析（10-50%乙酸乙酯之庚烷溶液，以DCM裝載） 純化以產生1 59 mg ( 43% )的呈白色固體的標題化合物。 Mp 93-96 0C。 LC-ESI-HRMS of [M + H] : 403.213 24 Da.(估計） 403.213999 Da，（測出） 4-[6-((i?)-3 -敗-〇比°各。定-1-基）-4-曱基-5-硝基-〇比〇定_2_ 基]-口末啉（中間產物化合物）

F 將6-氣-2-((i〇-3-氟-。比咯啶-1-基）-4-曱基-3-硝基-吡啶 (6.5 g ; 25 mmol )、口末琳（3.27 g; 1.5 eq)與 ΤΕΑ(7.67 ml ; 3 eq)在DMSO中的溶液（40 ml)在微波爐中於n〇 Q C加熱3小時。將混合物以飽和NaHC〇3(水溶液）（7〇〇 ml ) 驟冷，以水（300 ml )與EtOAc ( 250 ml)稀釋。分離各層 並將水層以EtOAc萃取（2 X 250 ml;直到萃取不到υν( 254 nm )活性物質）。將結合的有機層以鹵水洗滌並以Na2S〇4 33 201114763 (固體）乾燥。過濾並在真空中濃縮，得到7.65 g橙色固 體。將粗化合物藉由快速色層分析純化（矽石60A ;顆粒尺 寸 20-40 微公尺；270 g;使用 ISOLUTE SORBENT HN-M 裝載；大約1:10 ;使用4-40%在庚烷中的EtOAc作為溶析 劑）以產生呈橙色結晶固體的純標題化合物（6.7 g ; 86% )。 3-甲基-呋喃-2-羧酸[2-((R)-3-氟-吡咯啶-1_基）·4_曱基 -6-口末琳-4-基-〇比〇定-3-基]-酿胺（化合物1_2)

在氬大氣下，將Raney-Nickel (大約10 ml的5〇%水聚 液）小心地以乾燥THF潤洗以移除大部分的水。在使Raney Ni於玻璃燒瓶中沈澱後，將THF層以移液管移除（重複此 4次）。最後，溶解新的THF (乾燥且無氧；1〇〇 ml)與 -¾基-吡啶-2-基]-口 以氬沖洗數分鐘並接 4-[6-((i〇-3-氟-吼咯啶-1-基）·4-曱基_5_確基 末啉C 6_68 g ; 21.5 mmol )並將混合物以皇、' 撥拌直到溶液不再呈黃色（大約2小時 J、時）。將反應混合物

3 ml)中的溶液。 著以Η“氣體）沖洗。將反應混合物在仏（氣體）大氣中 34 201114763 將反應混合物以飽和NaHCO：)(水溶液，200 ml)驟冷， 以水（200 ml )與EtOAc ( 200 ml )稀釋。將各層分開並將 水層以EtOAc萃取（2 X 150 ml;直到萃取不到UV( 254 nm) 活性物質）。將結合的有機層以鹵水洗滌並以Na2s〇4 (固 體）乾燥。過濾並在真空中濃縮得到8.0 1 g ^將粗產物藉由 快速色層分析純化（矽石60A ;顆粒尺寸20-40微公尺；230 g ;且以在庚烧中的7-1 00% EtOAc作為溶析劑）以產生呈 白色固體的純標題化合物（5.65g;68〇/〇) 165-166 。 C。 LC-ESI-HRMS of [M + H]+ : 389.19768 Da.(估計） 389.198349 (測出） 藥理學方法 在私準膜片鉗（patch-clamp )裝配中（例如如在國際 專利公開案WO 2004/080377中所概述者），使用穩定地表 現人類Kv72 + 3通道的HEK293細胞系，發現到本發明之化 合物於各種濃度為該等通道之各種程度的活化劑。 由此1等通道活化劑所獲得的功效是以在給定濃度相對 於基線電流的増加百分比敘述。基線電流被定義為1 〇〇0/〇， 且電流之增加是以相對此表現，即從1 nA增加到1 ·2 nA是 表現成120%。 35 201114763 表1 試驗 Ικ (%) Ικ (%) 化合物 濃度 0.03 /z Μ， 濃度 0.3 /zM， -30 mV » 20 ms -30 mV，20 ms 1.1 293 (n=2) 1.2 136 428 (n=5) 基於FLIPR描述κν7.2 + 3調節劑之特性 此實驗測定試驗化合物調整在人類ΗΕΚ293細胞中異 源地表現的Κν7.2 + 3通道之活性的能力。該能力是相對於 retigabine測定。該活性是使用標準鉈（I )敏感性分析測定 (例在螢光影像讀盤機（Fluorescent Image Plate Reader， FLIPR )中如使用螢光測定方法，如以下更詳細敘述的）。 生成完整的濃度/反應曲線並基於最大值計算EC50 值。EC50 值（Effective Concentration，有效濃度）代表當 與retigabine對照組反應比較時，獲得50%的通道活性的試 驗物質之濃度。計算相對於參考組（retigabine )反應所測 定的最大反應。 方法 細胞培養 於37°C ’於空氣中有5% C02的增濕大氣中，在聚苯 乙烯培養燒瓶（1 75 mm2 )中將過度過度表現人類Κν7·2 + 3 的人類ΗΕΚ293細胞生長在培養基（以1〇%胎牛血清補充的 DMEM )中。在鋪盤曰’細胞匯集應為80-90%。將細胞以 36 201114763 4 ml的PBS (經磷酸鹽緩衝食鹽，phosphate buffered saline )潤洗並以1 ml的胰蛋白酶_EDTA培養2分鐘。在加 入25 ml的培養基後，將細胞藉由以25 ml移液管研製而再 懸浮。 將細胞以〜3X106細胞/ml的密度（25 μΐ/孔）種在以0.01 g/1聚溶胞素預處理（20 μΐ/孔共βΟ分鐘）的黑壁透明 底384孔盤中。在加入染料前允許所種盤的細胞增殖μ小 時。

載入BTC-AM 將 25.5 W DMSO 加入 BTC-AM ( 50 mg，

140 mM Na + -

mg，Invitrogen )。 PM烏巴苷、2 mM

6 _ Ca2+ -葡萄糖 4葡萄糖、10 mM i的分析緩衝劑洗 C將細胞培養60分鐘。TI +流入翊量 在裝載期後，使用 至各孔。 0 於 37° 螢光訊號。

FupR隨時間測量 Τι+·敏感性

BTC 37 201114763 FLIPR設定/參數 溫度： 第一次加入： 第二次加入： 讀取間隔： 室溫 在15秒後以30 μΐ/秒的速率與20 μΐ的起 始两度加入1 2 μΐ試驗或對照組化合物 在另外3分鐘後以30 μΐ/秒的速率與30 μΐ 的起始高度加入12 μΐ刺激緩衝劑（以1 Tl2s〇4、5 mM K2S04以及驟冷劑莧紅 (2 mM )和酒石黃（1 mM )補充的不含 Cr的分析緩衝劑） 第—序列-3秒X 5 ’ 2秒X 24與5秒X 25 第二序列-1秒X 5，2秒X 24與5秒X 36 將添加盤（化合物盤與刺激盤）分別置於位置2與3。 將細胞盤置於位置i並使用「KCNQ ( tw。_川剛）」程 式進订。接著FLIPR會根據以上的間隔設定適當地測量。 在刺激後獲得的榮光對平均基礎螢光（在不含Cl_的分析缓 衝劑中）作校正。 分析 描述活性物質之特性 生成70整的濃度/反應曲線並基於峰值計算EC5〇值 (有效濃度」；當與retigabine控制組反應比較時，獲得 50 /〇通道活生的濃度）。計算相對於參考組（)反 應測定的最大反應。 38 201114763 表2 試驗化合物 EC50 (μΜ) 功效 (%) 01.1 1.2 98 __1.2 0.19 98 根據以上，咸會查知雖然本文已為了說明的目的敘述 了本發明之特殊具體態m ’可作許多修改而不偏離本發明 之精神與範圍。因此，本 圍限制。 @並不<如由所时請專利範 及/或所附圖式中所揭示 起的）對於以本發明之 以上敘述中、申請專利範圍中 的特徵（無論是分開的或組合在— 夕種形式領悟本發明可是重要的。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明 M. *、、、 39

Claims (1)

1. 201114763 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物

   其立體異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上 可接受的加成鹽、或其N-氧化物，其中 R與R ’與其等所接附的氮一起’形成選自吼„各D定基、 2,5-二氫-1H-。比咯-1-基、四氫吖唉基、四氫噻唑基、哌啶基、 0底拼基與口末琳基的雜環’其中該吡;各啶基、四氩吖唉基、 。底。定基、旅畊基與口末啉基係視需要地以選自由鹵基與三 氟曱基所組成的群組的取代基取代—或多次； R代表選自呋喃基和。比咯基的雜環，其中該呋喃基和 吡咯基係視需要地以選自Cl 6_烷基、Ci.6_烷氧基 '鹵基和 三氟曱基的取代基取代—或多次； R4代表Cu-烷基；且 R與R6’與其等所接附的氮一起，形成選自口末啉基 和1，4-腭吖口半基的雜環。 2. 如申請專利範圍第丨項的化合物、其立體異構物或其 立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其 N氧化物其中R與R2與其等所接附的氮一起為係視需要 地以函基取代一或多次的吡咯啶基。 3. 如申請專利範圍第1-2項中任一項的化合物、其立體 異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受的加 201114763 成鹽、或其N-氧化物，其中R3代表視需要地以（^_6-烷基取 代的呋喃基。 4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項的化合物、其立體 異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受的加 成鹽、或其Ν-氧化物，其中R4代表Cu-烷基。 5. 如申請專利範圍第1 -4項中任一項的化合物、其立體 異構物或其立體異構物之混合物、或其醫樂上可接受的力α 成鹽、或其Ν-氧化物，其中R5與R6，與其等所接附的氮— 起，代表口末琳基。 6.如申請專利範圍第丨項的化合物，其為3_曱基^夫喃 -2-羧酸[2-((/^)-3 -氟比咯啶-卜基）_4_曱基-6-[1，4]聘吖口半 -4-基_。比。定-3-基]-醯胺、或其立體異構物或其立體異構物之 混合物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其氧化物。 7.如申請專利範圍第1項的化合物，其為3_曱基-呋喃 -2-羧酸[2-((R)-3-氟·吼咯啶_丨_基）_4_曱基_6_ 口末啉·4基_ 吡啶-3-基]-醯胺、或其立體異構物或其立體異構物之混合 物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其义氧化物。 8.—種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範 圍第1-7項中任一項的化合物、其立體異構物或其立體異構 物之混合物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其Ν-氧化物。 9.一種如申請專利範圍第1-7項中任-項的化合物、其 立體異構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受 的加成‘或其Ν_氧化物的用途，其係用於製造醫藥組 201114763 10.種如申請專利範圍第丨-7項中任一項的化合物、 體〃構物或其立體異構物之混合物、或其醫藥上可接 又的加成鹽、或其N_氧化物的用途’其係用於製造治療、 預防或減輕疾病或疾患或病況的醫藥組成物，其中該疾 病、疾患或病況對Kv7通道之活化是反應性的。 Η .根據申請專利範圍帛1〇項的用s，其中該疾病、疾 患或病況為疼痛、雙極性情感疾患、狂躁 '精神病、抑鬱、 焦慮或精神分裂症。 12.根據申請專利範圍第1〇項的用途，其中該疾病、疾 〜或病況為強迫行為、癲癇、、抽搐、發作 ( )&作疾患、失神性發作 '全身性發作、局部性 發作、血管痙攣或高血壓。 13·根據申請專利範圍第1〇項的用途，其中該疾病、疾 患或病況為疼痛、輕微、中度或嚴重疼痛、急性、慢性或 復發性疼痛 '神經病變性疼痛、由偏頭痛造成的疼痛、慢 h生項痛偏頭痛、偏頭痛相關性疾患、緊張型頭痛、手術 後疼痛、❺肢痛、神經病變性疼痛、中m與糖& # 性神經病變有關的、與治療後神經痛有關#、或與周圍神 經損傷有關的疼痛。 14.根據申請專利範圍第1〇項的用途，其中該疾病、疾 患或病况為膀胱控制、夜尿症、膀胱痙攣、膀胱過動症 (overactwe bladder’ OAB)、膀胱出 口阻塞（bladder 〇utfl〇w obstruction)、間質性膀胱炎（interstitiaicys出冗）或 尿失禁。 42 201114763 罾 15'種用作為醫藥品之根據申請專利範圍第1 -7項中 任項的化合物、其立體異構物或其立體異構物之混合 物、或其醫藥上可接受的加成鹽、或其1氧化物。 16. -種用於治療、預防或減輕疾病或疾患或病況之根 據申請專利範圍帛W項中任一項的化合物、其立體異構物 或其立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受的加成鹽、 或其N-氧化物，其中疾患、疾病或病況對Κν7通道之活化 是反應性的。 17. 一種治療或預防疾病或疾患或病況的方法，其中該 疾患、疾病或病況對Κν7通道之活化是反應性的，該方法 包含將治療有效量的如申請專利範圍第丨_7項中住一項的 化合物、其立體異構物或其立體異構物之混合物、或其醫 藥上可接党的加成鹽、或其Ν-氧化物投予至有其需要的活 動物體的步驟。 八、圖式： 無 43