TW201043628A - Novel compounds - Google Patents

Description

201043628 六、發明說明：： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種適用作單胺神經傳遞質再吸收抑制 劑之新穎8-氮雜-雙環[3·2.1；^_3_基氧基^克烯酮味 物。 在其他態樣中，本發明係關於此等化合物用於治療方 法中之用途及包含本發明化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 〇 血清素選擇性再吸收抑制劑（SSRI )普遍提供治療數 種CNS病症（包括抑鬱症及恐慌症）之功效。ssri通常被 精神病學家及初級護理醫師認為是有效、可良好耐受且易 於投予的。然而，其與多種不合需要之特徵相關。 因此，仍特別需要在針對單胺神經傳遞質血清素、多 巴胺及去甲腎上腺素再吸收之活性（諸如血清素再吸收活 性相對於去甲腎上腺素及多巴胺再吸收活性之比率）方面 具有最佳藥理學特徵之化合物。 W〇 2006/035〇34 ( NeUroSearch A/S )及 WO 2007/0936G4 ( NeuroSeareh A/S )描述適用作單胺神經傳遞 質再吸收抑制劑之卩克烯_2_酮衍生物。 【發明内容】 本發明之目的在於提供顯示作為單胺神經傳遞質再 吸收抑制劑之活性的新穎化合物。 在一態樣中，本發明提供式（j)化合物： 3 201043628

或其醫藥上可接受之鹽；1 .„咕 ’、中R係如下文所定義。 户庵有钕日“ 發月棱供-種醫藥組成物，其包含 :療有效里之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，以： 至少一種醫藥上可捲夸夕#^ ^以及 接又之载劑、賦形劑或稀釋劑。 ,。樣中’本發明提供本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽用於製造供凡丹酋樂上 人類預防或減輕哺乳動物（包括 之某種疾病或病症或病狀之醫藥組成物的用途，爷 =、病症或録對抑财樞神㈣統巾單胺神 再吸收起反應。 ^貝 在另一態樣中，本發明係 活動物體（包括人類）之某種 該病症、疾病或病狀對抑制中 質再吸收起反應，該方法包含 活動物體治療有效量之本發明 鹽0 關於一種治療、預防或減輕 疾病或病症或病狀之方法， 抱神經系統中單胺神經傳遞 以下步驟：投予該有需要之 化合物或其醫藥上可接受之 在另J樣中’已發現本發明化合物適用於治療或減 輕疼痛》 本發月之另具體實例提供具有最佳藥效學及/或藥物 動力學特性（諸如動力學特性、生物可用@、溶解性、功 效及/或不良反應）之化合物。 201043628 本發明之其他目的將自以下詳細描述及實施例而為熟 習此項技術者顯而易知。 【實施方式】 在一態樣中’本發明提供式（！）化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri表示氫。 在本發明之另一具體實例中，本發明化合物為：外 -7-[(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）氧基]-3-曱基-D克烯-2-酮，或 其醫藥上可接受之鹽。 在另一具體實例中’本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽適用作藥品。 在另一具體實例中，本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽適用於治療或減輕對抑制中樞神經系統中單胺神經傳 遞質再吸收起反應之疾病或病症或病狀。 在另一具體實例中，本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽適用於治療或減輕疼痛。 在另一具體實例中，本發明提供一種醫藥組成物，其 包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽， 以及至少一種醫藥上可接受之载劑、賦形劑或稀釋劑。 在另-具體實例中，本發明提供本發明化合物或其醫 201043628 藥上可接受之鹽用於製造藥品的用途。 在另-具體實例中，本發明提供用於治療、預防或減 對抑制中樞神經系统中單胺神經傳遞質再吸收起反應之 疾病或病症或病狀之醫藥組成物的製造。 在另一具體實例中，本發明提供一種治療或減輕對抑 Μ㈣㈣統中單胺神經傳遞質再吸收起反應之疾病或 病症或病狀的方法，該方法包含以下步驟：投予該有需要 之活動物體治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 取代基之定義 如本說明書及隨附申請專利範圍通篇所用之下列術語 具有所指示之意義： 、如本文所用之術語「治療」意謂管理及護理患者以達 成對抗某種疾病、病症或病狀之目的。該術語意欲包括延 遲疾病、病症或病狀之進展；減輕或緩解該錢、病症或 病狀之症狀及併發症；及/或治癒或消除該疾病、病症或病 狀。欲治療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。 如本文所用之術語「疾病」、「病狀」與「病症」可互 換使用以表示並非處於人之正常生理狀態之患者狀態。 如本文所用之術語「藥品」意謂適於投予患者i藥活 性化合物之醫藥組成物。 如本文所用之術語「醫藥上可接受」意謂適用於正常 醫藥應用，亦即不會在患者中產生不利事件等。 如本文所用之術語「有效量」意謂與未治療相比，足 201043628 以有效治療患者之劑量。 △洛如t Γ:用之術者化合物之「治療有效量」意謂足以 4、減輕或部分抑制既定疾病及其併發症之臨床表現之 量。足以達成此目的之量係定義A「 疋我為治療有效量」。用於各 種目的之有效量應視疾病或損 兄姻傷之嚴重程度以及個體之體 重及一般狀況而定。靡檢紐 應瞭解可使用常規實驗，藉由建構 多種值之矩陣幻戟該矩陣中之不同點來確定適合劑量， 該常規實驗皆在經過支立却丨夕M 6 Ο Ο 過0訓之醫師或獸醫之一般技術範圍 内。 醫藥上可接受之鹽 本發明化合物可以任何適於預期投藥之形式提供。適 合形式包括本發明化合物之醫藥± (亦即生理學上）可接 受之鹽及前藥形式》 醫藥上可接受之加成鹽之實例包括（但不限於）無毒 無機酸加成鹽及有機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫漠酸鹽、 硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、f酸鹽、乙酸鹽、 阿康酸鹽（_ate)、抗壞灰酸鹽、笨續酸鹽、笨曱酸鹽、 肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、恩波醆鹽（embonate)、庚酸鹽、反 丁烯二酸鹽、麵胺酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰 苯二曱酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、 酒石酸鹽、對甲苯續酸鹽及其類似鹽。該等鹽可由此項技 術中熟知及描述之程序形成。 本發明化合物之醫藥上可接受之陽離子鹽之實例包括 7 201043628 (但不限於）含有陰離子基團之本發明化合物之鈉鹽、鉀 鹽、舞鹽、鎮鹽、鋅鹽、銘鹽、鐘鹽、膽驗鹽、離胺酸錯 OysiniunO鹽及銨鹽，及其類似鹽。該等陽離子鹽可由此 項技術中熟知及描述之程序形成。 在本發明之上下文中，亦涵蓋含N化合物之「鑌鹽」 作為醫藥上可接受之鹽。較佳之「鏽鹽」包括院基·鎮:」、 環烷基-鏽鹽及環烷基烷基_鏽鹽。 本發明化合物之前藥形式之實例包括本發明之物質之 適合前藥之實例，包括母化合物之一或多個活性或可衍生 化基團經改質之化合物。竣基、經基或胺基經改質之化合 物特別值得關注。適合衍生物之實例為酯或醯胺。 本發明化合物可連同醫藥上可接受之溶劑（諸如水、 乙醇及其類似溶劑）一起以可溶解或不可溶解形式提供。 可溶解形式亦可包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、 半水合物、三水合物、四水合物及其類似水合形式。一般 而言，出於本發明之目的，可溶解形式被視作等效於不可 溶解形式。 經標記化合物 本發明化合物可以其經標記或未標記之形式使用。在 發月之上下文中，經標記化合物之一或多個原子經原子 質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之 原子置換。標記將使得易於定量偵測該化合物。 經標記之本發明化合物可用作各種診斷方法中之診斷 <、放射性示蹤物或監測劑，且可用於活體内受體成像。 201043628 經標記之本發明異構物較佳含有至少一個放射性核種 作為心Id I射正電子之放射性核種皆為供使用之候選 物在本發明之上下文中，放射性核種較佳係選自2h(乱）、 3H (氚）、"C、13C、"c、丨311 '丨25卜 123!及丨汴。 用於偵/則經標s己之本發明異構物之物理方法可選自正 電子發射斷層攝影術（PET)、單光子成像電腦斷層攝影術 (S CT)磁共振光譜法（MRS )、磁共振成像（)及 電腦軸向X射線斷層攝影術（CAT)或其組合。 Ο 製備方法 本發明之化合物可藉由習知化學合成方法（例如實施 例中所述之方法）製備。用於本申請案中所述之製程的起 始物質為已知的，或可易於藉由習知方法自市售化學品製 備。 亦可使用習知方法將一種本發明化合物轉化為另一本 發明化合物。 本文所述之反應之終產物可藉由習知技術，例如藉由 〇 萃取、結晶、蒸餾、層析等來分離。 生物活性 可例如 WO 97/30997 ( NeuroSearch A/S )或 w〇 97/16451 ( NeuroSearch A/S )中所述，測試本發明化合物抑 制突觸體中單胺多巴胺、去曱腎上腺素及血清素再吸收之 能力。亦可例如下文所述測試本發明化合物之抗傷害感受 性（antinociceptive)活性：背景：將福馬林（f0rmalin)注 射至大氬後腳掌中，引發由退縮及舔舐及/或啃咬經注射腳 201043628 掌組成之三階段自發傷害感受行為。第一階段因直接化學 刺激傷害感受器而出現’且繼之以一段稱作中間階段之相 對靜止階段’其可歸因於有害抑制控制路徑（主要為.起源 自腦幹核之5-HT及NA路徑）之活化。第二階段係由於初 級傳入衝動（primary afferent drive )增加，繼而傷害感受 性脊髓神經元敏化而出現（Coderre等人，1993 )。動物：成 年雄性史-道二氏大鼠（Sprague-Dawley rat )( Harlan Scandinavia, Alleroed, Denmark )。遵照國際疼痛研究協會 (the International Association for the Study 〇f Pain ) (Zimmermann，1983 )及丹麥動物實驗委員會（Danish Committee for Experiments on Animals )之倫理準貝ij 進行實 驗。測試總共四組大鼠（每組n=8)，該四個組係由1個媒 劑組及3個處理組組成（總共32隻大鼠）。程序：利用自 動傷害感受分析器（Automated Nociception Analyser ; University of California, San Diego, CA，Yaksh 等人，2001 ) 評估正常未受傷害之大鼠（體重：150-300 g)之由福馬林 誘發之退縮行為。若可能，則計算出MED及ED50值。使 用單因子變異數分析（one way ANOVA )，繼而使用波傅尼 氏t測試（B〇nferonni's t test )’來分析數據（平均值 +/-SEM) 〇 根據在此等測試中所觀測到之平穩活性，本發明化合 物被認為適用於治療、預防或減輕哺乳動物（包括人類） 之某種疾病或病症或病狀，該疾病、病症或病狀對抑制中 柩神經系統中單胺神經傳遞質再吸收起反應。 201043628 在另一具體實例中’本發明化合物被認為適用於治 療、預防或減輕：情感障礙、抑鬱症、非典型抑營症、繼 發於疼痛之抑鬱症、重度抑鬱症、低落性情感障礙 (dysthymic disorder )、躁鬱症、第I型躁鬱症、第u型躁 鬱症、循環情感障礙、由一般醫學病狀導致之情感障礙、 物質誘發之情感障礙、假癡呆、甘塞氏症候群（Ganser,s syndrome)、強迫症、恐慌症、未伴隨畏曠症之恐慌症、伴 隨畏曠症之恐慌症、無恐慌症病史之畏曠症、恐慌發作、 〇 記憶缺失、記憶喪失、注意力不足過動症（ADHD)、肥胖 症、焦慮症、廣泛性焦慮症、飲食障礙、帕金森氏症 (Parkinson s disease/parkinsonism)、瘋呆、老化性癌呆、 老年癡呆、阿效海默氏症（Alzheimer’s disease )、唐氏症候 群（Down’s syndrome)、後天免疫缺乏症候群癡呆複症、老 化性圮憶功能障礙、特定恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮 症創傷後壓力症、急性壓力症、藥物成瘾、藥物濫用、 藥物濫用易感性（drug abuse lability)、可卡因濫用（cocaine abuse )、尼古丁濫用（nic〇tine abuse )、煙草濫用、酒精成 癮、酒精中毒、偷竊癖、由終止使用成瘾性物質導致之戒 斷症狀、疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、神經痛、偏頭痛、 緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑鬱症相關之疼痛、肌 肉纖維疼痛、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、背痛、 癌症疼痛、大腸急躁症疼痛 '大腸急躁症候群、手術後疼 痛、乳房切除術後疼痛症候群（pMps)、中風後疼痛、藥物 誘發〖生神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、 11 201043628 一叉神、j·痛f痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食症、經前 症候群、經前不悅症、後黃體期症候群、創傷後症候群、 慢性疲勞症候群、持續性植物狀態、尿失禁、應力性尿失 禁、急迫性尿失禁、夜間展失禁、性功能障礙n勃 起困難、勃起功能障礙、過早女性性高潮（『㈣㈣ orgasm)、腿不寧症候群、週期性肢體運動障礙、進食障礙、 神、屋佳厭食症、睡眠障礙、廣泛性發展障礙、自閉症、亞 斯伯格症（Asperger，s dis〇rder)、雷氏症（〜心化〇他小

兒里期崩解症、學習困難、運動技能障礙、緘默症、拔毛 癖、發作性睡病、中風後抑f、中風誘發性腦損U 誘發性神經兀損傷、妥瑞氏症（Gilles de la T0uretteS ―、广鳴、抽動症、身體畸形性病症、對立反抗症或 中風後失牝。在另—特定具體實例中，本發明化合物被認 為適用於治療或減輕抑鬱症。在另一特定具體實例中，本 發明化合物被認為適用於治療或減輕注意力不足過動症 (ADHD)。 在另’、體實例中，本發明化合物被認為適用於治療 或減松疼痛你】如急性疼痛；慢性疼痛；輕度疼痛；中度 或重度疼痛；神經痛；中樞神經痛；與糖尿病性神經病、 帶狀癌療後遺神經痛、周邊神經損傷、幻肢痛、肌肉纖維 疼痛、慢性疲勞症候群、慢性區域疼痛症候群、躺體性疼 痛、内臟性疼痛或皮膚疼痛相關之疼痛；由炎症或感染引 起之疼痛；與骨關節炎、類風濕性關節炎、背痛、癌症疼 痛、大腸急躁症疼痛、手術後疼痛、神經it過度興奮病症、 12 201043628 周邊神經過度興奮、慢性頭痛、偏頭痛、偏頭痛相關性病 症、緊張型頭痛有關之疼痛；及任何由抑鬱症引起或與抑 鬱症相關之疼痛。在另一具體實例中，本發明化合物被認 為適用於治療或減輕疼痛。 目前預期活性醫藥成分（API )之適合劑量在每日約〇.4 mg至約1〇〇〇 mg API之範圍内，更佳在每日約1〇 mg至約

500 mg API之範圍内，最佳在每日約3〇 mg至約100mgAPI 之範圍内’然而，此應視確切投藥模式、其投予之形式、 C)所考慮之適應症 '所涉及之個體及尤其該個體之體重而 定，且進一步視主治醫師或獸醫之偏好及經驗而定。 較佳之本發明化合物所展現之生物活性在亞微莫耳及 微莫耳範圍内，亦即在低於i μΜ至約1〇〇/λΜ之範圍内。 醫藥組成物 在另一態樣中，本發明提供包含治療有效量之本發明 化合物之新穎醫藥組成物。 隸用於治療甲之本發明化合物可以未加工化合物之 形式投予，但較佳將視情況呈生理學上可接受之鹽形式之 活性成分連同-或多種佐劑、賦形劑、载劑、緩衝劑、稀 釋劑及/或其他習用醫藥助劑—起引入醫藥組成物令。 在-具體實例中，本發明提供醫藥組成物，其包含本 發明化合物或其醫藥上可接受之睡 ^ 伐又之鹽或竹生物，以及一或多 種醫藥上可接受之載劑，及視情 疋贯/兄選用之其他此項技術中 已知且使用之治療性及/或預防性成公 . 々丨王攻刀。载劑在與調配物之 其他成分相容且對其接受者無害音 σ〈蒽義上，須為「可接受 13 201043628 的」。 本發明之醫藥組成物可為適於經口、經直腸、經支氣 管、經鼻、經肺、局部（包括經頰及舌下）、經皮、經陰道 或非經腸（包括皮膚、皮下'肌肉内、腹膜内、靜脈内、 動脈内、大腦内、眼内注射或輸注）投藥之醫藥組成物， 或呈適於藉由吸入或吹入（包括散劑及液體氣霧劑投藥） 或藉由持續釋放系統投藥之形式的醫藥組成物。持續釋放 系統之適合實例包括含有本發明化合物之固體疏水性聚合 物之半滲透性基質，該等基質可呈成形物品之形式，例如 薄膜或微囊。 ,因此，本發明化合物連同習知佐劑、載劑或稀釋劑可 製成醫藥組成物及其單位劑量之形式。該等形式包括供口 服使用之固體（尤其錢劑、填充膠囊、散劑及丸劑形式） 及液體（尤其水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、酏劑及 絰忒等液體填充之膠囊）、供直腸投予之栓劑，以及供非經 腸使用之無菌可注射溶液。該等醫藥組成物及其單位劑型 可包含習知比例之習知成分，另包含或不包含其他活性化 合，或成分’且該等JM立劑型可含有與欲使用之預定每日 劑量範圍相稱之任何適合有效量之活性成分。 本發明化合物可以多種經口及非經腸劑型投予。熟習 此項技術者將顯而易知，以下劑型可包含本發明化合物或 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽作為活性組分。 為了自本發明化合物製備醫藥組成物，醫藥上可接受 之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、 14 201043628 藥丸、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒劑。固體載气可 以為一或多種亦可以充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑 劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料^ 物質。 y 在散劑中，載劑為細粉狀固體，其與細粉狀活性組分 構成混合物。 ^ 在錠劑中，活性組分與具有必要黏合能力之載劑以適 合比例混合且壓縮成所需形狀及尺寸。 Ο 〇 散劑及鍵劑可含# 50/”戈10%至約70%之活性化合物。 適合載劑為碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、 糊精、纖維素、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱 基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」 意欲包括活性化合物加上作為載劑之囊封材料而提供膠囊 之調配物’其中活性組分（存在或不存在載劑）由載劑包 圍，:此該載劑與該活性成分結合。同樣，包括扁囊劑及 口 3錠㈣、散劑、膠囊、藥丸、扇囊劑及口含鍵可用 作適於經口投藥之固體形式。 為製備检劑，首先將低溶點纖（諸如脂肪酸甘油醋或 可可脂之混合物）烷3 散於其中。接著將搜拌使活性組分均勻分 句勻混合物傾入適當尺寸之模具 中，使其冷卻，且由此凝固。 適於經陰道招·； + Λ 1 t_ ^予之、，且成物可呈子宮托、棉塞、乳膏劑、 漩膠劑、糊劑、泡沫 劑 t外，亦a t 1 戈噴霧劑形式，其除含有活性成分 、α此項技術中已知適合之該等载劑。 15 201043628 *液體製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水-丙二 醇Z容液°舉例而言’非經腸注射液製劑可於聚乙二醇水溶 液中調配成溶液。 因此，本發明化合物可調配成供非經腸投藥（例如注 射例如决速，主射或連續輸注），且可以單位劑型提供於安 瓿二預填充注射器、小體積輸注液中或添加防腐劑之多劑 谷器中、組成物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮 液 '溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定J及/ 或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈藉由無菌分離無 菌固體或藉由自溶液冷乾獲得之粉末形式，在臨用前以適 α媒劑（例如無菌、無熱原質水）復原。 適於口服使用之水性溶液可藉由將活性組分溶解於水 中’且必要時添加適合著色劑、調味劑、穩定劑及增稍劑 製備得到β 適於口服使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分 與黏性物f (諸如天然或合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、 羧曱基纖維素鈉或其他熟知懸浮劑）_起分散於水中製成。 亦包括意欲在臨用前立即轉化為液體形式製劑以經口 投予之IS體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及 乳液。除活性組分之外，該等製劑亦可包含著色劑、調味 穩疋劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑'增辆 劑、增溶劑及其類似物。 對於向表皮局部投藥，可將本發明化合物調配成油 膏乳膏劑或洗劑，或調配成經皮貼片。油膏及乳膏劑可 201043628 例如用添加有適合增稠劑及/或膠凝劑之水性或油性基質調 配。洗劑可以水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於在口中局部投藥之組成物包括：口含錠，其包含 於經調味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活 性劑；片劑，其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或嚴糖 及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥，其包含於適合液 體載劑中之活性成分。 Ο 溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如用滴管、吸液管 或喷霧器，直接施用至鼻腔。組成物可以單劑量或多劑量 形式提供。在用滴管或吸液管施用多劑量形式之情況下， 此可藉由向患者投予適合之預定體積之溶液或懸浮液來達 成。在噴霧器之情況下，此可例如藉助於計量霧化喷霧泵 來達成。 呼吸道投藥亦可藉助於氣霧劑調配物來達成，其中活 性成分係提供於含有適合推進劑（諸如氣氟碳化物（CFC )， ◎ 例如二氣二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化 碳；或其他適合氣體）之加壓包裝中。氣霧劑亦宜含有諸 如卵磷脂之界面活性劑。藥物劑量可藉由提供計量閥來控 制。 或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適 合粉末基質（諸如乳糖、澱粉、諸如羥丙基甲基纖維素之 澱粉衍生物，及聚乙烯吡咯啶酮（PVP ))中之粉末混合物。 粉末載劑宜在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可以單位劑型 17 201043628 或發泡包裝中，粉 例如存在於例如明膠之膠囊或藥筒+ 末可藉助於吸入器自其投予。 在意欲投予呼吸道之组 化合物通常將具有例如約5 粒度可藉由此項技術中已知 得0 成物（包括鼻内組成物）中， 微米或以下程度之小粒度。該 之方式（例如藉由微粉化）獲 必要時’可使用適於持續摆妓、尤& l 讶頌釋放活性成分的組成物。 醫藥製劑較佳為單位劑剞。A ^ L ^ 干1則i。在此類形式中，製劑再分 成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝製 劑，該封裝含有不連續量之製劑，諸如封裝於小瓶或安瓿 中之錠劑、膠囊及散劑哪，單位劑型自身可為膠囊、 錠劑、扁囊劑或口含錠，或其可為呈封裝形式之適當數量 之此等劑型中任一者。 在一具體實例中，本發明提供用於經口投予之錠劑或 膠囊。 在另一具體實例中，本發明提供用於靜脈内投予及連 續輸注之液體。 關於調配及投藥技術之其他細節可見於最新版 Remington's Pharmaceutical Sciences( Maack Publishing Co., Easton, PA )中。 所投予之劑量當然須根據所治療個體之年齡、體重及 病狀’以及投藥途徑、劑型及方案，及所需結果仔細調節， 且確切劑量當然應由行醫者確定。 實際劑量視所治療疾病之性質及嚴重程度而定，且在 18 201043628 醫=酌情處理之範圍内，且可藉由針對本發明之特定情況 4定劑量以產生所需治療作用而改變。然而，目前預期每 一個別劑量含有約〇.lmg至約5〇〇mg活性成分，較佳約1 mg至約1〇〇 mg，最佳約丨叫至約w叫活性成分之醫藥 組成物適於治療性處理。 Ο Ο 到生成刀每日可投予單劑或數劑。在某些情況下，低 至0.1微克7公斤靜脈内（i.v·)及1微克/公斤口服（Ρ·0.) 劑里可獲得7人滿意之結果。劑量範圍上限目前被認為是 約10毫克/公斤靜脈内及100毫克/公斤口服。範圍為每曰 約ο.1微克/公斤至約10毫克/公斤靜脈内劑量，以及每日約 1微克’公斤至約100毫克/公斤口服劑量。 治療方法 動物樣中’本發明提供一種治療、預防或減輕活 2體、（包括人類）之某種疾病或病症或病狀之方法，該 2吸收起：：病狀對抑制中樞神經系統中單胺神經傳遞質 括該方法包含投予該有需要之活動物體(包 人類）有效置之本發明化合物。 目前預期適合劑量範圍為每 克’通常視確切投藥模式、其投予之 # 00毫 適應症、所、、步及t T 、投藥所針對之 f戶斤涉及之個體及所涉及個體之體重而 步視主治醫師或獸醫之偏好及經驗而定。 進- 貧施例 以下實施例及通用程序係關於本說明書中所標識之中 19 201043628 間化合物及通式（i)之終產物。使用以下實施例詳細描述 本發明通式（I)化合物之製備。有時，反應可能並非如所 述適用於所揭示之本發明範疇_所包括之每一種化合物。 出現此情況之化合物將易於為熟習此項技術者識別。在此 等情況下，可藉由熟習此項技術者已知之習知修改，亦即 藉由適當保護干擾性基團、藉由改變成其他習知試劑或藉 由常規修改反應條件，來成功進行反應。此外，本文所揭 示或另外習知之其他反應將適用於製備本發明之相應化合 物。在所有製備方法中，所有起始物質皆為已知的， 八J 0" 易於由已知起始物質製備。 、 所有涉及空氣敏感性試劑或中間物之反應皆係在氮氣 下於無水溶劑中進行。在處理程序中使用硫酸鎂作為脫2 劑，且在減壓下蒸發溶劑。 如各實施例中所用之縮寫具有以下意義： DCM :二氯曱烷

EtOAc :乙酸乙6旨 THF :四氫》夫喃 TEA :三乙胺 ( 預備實施例 内-苯甲酸8-甲基_8-氮雜·雙環丨3.21丨辛_3基酯

20 201043628 在低於30°C下，在30分鐘期間將苯甲醯氯（84.3 g， 600 mmol)添加至托品驗（tropine)( 70.6 g，500 mmol)、 第三 丁醇鉀（67.3 g，600 mmol)與 THF ( 500 ml)之混合 物中。在室溫下授拌混合物2小時。添加水（1 L )，繼而用 乙醚（2x500 ml)萃取。用水（2x200 ml)洗滌有機相2次， 繼而用飽和氯化鈉水溶液（200 ml )洗滌。將乙醚相脫水且 添加鹽酸之乙醇溶液（1 70 ml，3 Μ )。過遽沈殿之鹽酸鹽且 用乙醚洗滌。藉由添加過量氨水，繼而用乙酸乙酯與乙越 C) 之混合物萃取，獲得自由鹼。產量：66.8 g ( 54% )。 内-苯甲酸8-氮雜-雙環[3.2.1丨辛-3-基酯

下攪拌混合物1小時，繼而在100。。下攪拌15小時。添办 分離各相且用水（2x200 mi)

呈驗性，且用DCM ( 2x300 ;刀σ、/展虱水（約4〇〇 )萃取混合物。產 水（25 0 ml )，繼而攪拌1小時。 洗務有;}Γ 辛烷-8- ml)，繼而經3小時時間添加鋅（53 4 水（100 ml)，藉由添加冰冷卻，且藉i ml)使其呈鹼性，且用DCM ( 21 201043628 量：44.5 g ( 61%)。 内苯甲醯氧基_8-氮雜-雙環丨3.2.1】辛烷-8·甲睃第三 丁酯

在室胍下’於〇.5小時期間將溶解於THF ( 100 ml)中 之二碳酸二第三丁酯（39.9 g，183 mmol)添加至經攪拌之 内·苯甲酸8_氮雜-雙環[3.2·1]辛基酯（44.5 g，166.4 mmol)、TEA ( 67.4 g，666 mmol)與 THF ( 250 ml)之混 合物中，繼而攪拌1小時。添加水（1 L)且用乙醚（2x300 ml )萃取混合物。用水（2x200 ml )洗滌收集之乙醚相2 次’脫水且蒸發。產量：60· 1 g ( 100% )。 内經基氮雜-雙環[3·2·1Ι辛烷-8-甲酸第三丁酯

NBOC

/ )..hiOH 在室溫下攪拌内-3 _苯甲醯氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛 烷-8-甲酸第三丁酯（55.0 g，166 mmol)、氫氧化鉀（11.2 g， 199 mmol)與乙酵（99%，400 ml)之混合物3天。藉由過 濾分離苯曱酸鉀且蒸發濾液。添加乙謎（200 ml)且藉由過 22 201043628 濾分離出剩餘之苯甲酸鉀，且蒸發濾液。用石油濕磨產物。 產量：30.0 g ( 80%)。熔點：139.5°C-140.8°C。 實施例1 外_3_(3_甲基_2_側氧基克烯_7_基氧基）_8·氮雜雙 壤【3.2.1】辛烷-8-甲酸第三丁酯（中間物）

0 將三苯基膦（3.57 g，13·6 mmol)溶解於甲苯Γ ν 40 ml) 中’且冷卻至20°C以下。在低於2(TC下，將偶氮二田私 T峻二

環[3.2.η 分鐘後， 乙酿（_於甲苯中40% )(6.2 ml，13_6 mmol )添加 中’繼而攪拌10分鐘。添加内-3-羥基-8-氮雜-雙 辛嫁-8-甲酸第三丁 g旨（2.58 g’ 11.3 mmol )且在1 〇

將7-經基-3 -甲基-0克稀-2-酮（2.0 g，11.3 mmol )添力σ 主現 合物中。歸因於放熱反應，溫度升高至28°C。在室溫下檀 拌·混合物1 5小時。添加水（50 ml )及氫氧化鈉（2〇 mi， 0.1 Μ )’繼而攪拌。過濾混合物且用水及乙醚洗滌。產量： 外_7-[(8_氮雜-雙環【3.2.1]辛_3_基）氧基】_3_甲基_B克烯 一2-酮鹽酸鹽（化合物1.1) 23 201043628

將外-3-(3 -曱基-2-侧氧基-2H-II克浠-7·基氧基）-8-氮雜_ 雙環[3.2·l]辛烷-8-甲酸第三丁酯（2.43g，6.27mm0l)及 氣化氫之乙酸溶液（20 ml，1 Μ )混合成懸浮液，且在室溫 下攪拌’且變成澄清溶液。0.5小時後，過濾沈澱之產物鹽 酸鹽且用乙醚洗滌。產量：1 · 15 g ( 57% )。 [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 顯示 286.1451 Da。計算值： 286.14378 Da ’ dev. 4.6 ppm。 測試實施例 試管内抑制活性 如WO 97/16451中所述，測試化合物抑制突觸體中單 胺神經傳遞質多巴胺（DA)、去甲腎上線素（NA)及血清 素（5-HT)再吸收之能力。 測试值係以IC5G(抑制5〇%之3H_DA、3h_na或3Η_5·Ητ 之特異性結合的測試物質濃度（μΜ ))形式給出。 中由測"式所選本發明化合物獲得之測試結果呈現於下表 24 201043628 表1 測試化合物 DA吸收 ic5〇 (μΜ) ΝΑ吸收 IC5〇 (μΜ) 5-ΗΤ吸收 IC5〇 (μΜ) 外-7-[(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基） 氧基]-3-甲基-ϋ克烯-2-酮鹽酸鹽 (化合物U) 0.17±0.021(3) 0.011±0.0061(3) 0.00076±0.00037(3) 自上文可瞭解，儘管本文已出於說明之目的描述本發 明之特定具體實例，但在不偏離本發明之精神及範疇之情 況下，可進行各種修改。因此，本發明並不如同受隨附申 〇 請專利範圍限制一般受限。 上文描述中、申請專利範圍中及/或隨附圖式中所揭示 之特徵可單獨及以其任何組合形式作為以各種形式實現本 發明之物質。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 25

Claims (1)

1. 201043628 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri表示氫。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其為 外-7-[(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）氧基]-3-甲基“克稀 -2-酮， 或其醫藥上可接受之鹽。 3_如申請專利範圍第1項之化合物，其為外_7_[(8_氛雜 -雙環[3_2·1]辛-3_基）氧基]_3_甲基_D克烯_2-酮鹽酸鹽。 4. 一種醫藥組成物’其包含治療有效量之如申請專利範 圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 連同至少—種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 5. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或 其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造藥品。 6. 如申請專利範圍第5項之用途，其用於製造供治療、 預防或減輕對抑制中樞神經系統中單胺神經傳遞質再吸收 起反應之疾病或病症或病狀的醫藥組成物。 主申π專利範圍第6項之用途，其中該疾病、病症或 病4 月感障礙、抑鬱症、非典型抑鬱症或注意力不足過 26 201043628 動症（ADHD) 〇 病狀Γ疼申痛請㈣範圍第6項之用途，其中該疾病、病症或 遞質9再神經“中單胺神經傳 應之疾病或病症或病狀的方法，該方法包 含以下步驟：招·早分女^ 予^有㊉要之活動物體治療有效量之如申 睛專利範圍第丨至3瑙φ T 接受之鹽。 任一項之化合物，或其醫藥上可 Ο 10.如申請專利範圍第i MM f- 4.- 主j項中任一項之化合物或其 醫樂上可接受之鹽，其用作藥品。 11_如申請專利範圍第U 醫藥上可接受之鹽…Μ項中任〗之化合物或其 % i g ^ . '、 ；/σ療或減輕對抑制中樞神經系 、-先中卓fe神經傳遞質再吸收應 ^ ^ 久應之疾病或病症或病狀。 12.如申凊專利範圍第u 症或病狀為疼痛。 、m其中該疾病、病 Ο 八、圖式： 無 27