TW201041581A - N-[(7-azabicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl] benzamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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201041581 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種N-[(7-氮雜雙環[2.2 ^庚—卜基）_芳基_ 甲基]苯甲醯胺衍生物，其贺偌另4 7丹衣備及其治療或預防涉及Glytl 甘胺酸轉運體之疾病之治療用途。 【發明内容】 本發明化合物相當於通式口）

-R表示氫原子或選自視需要經—或多個相互獨立地選自 鹵原子及（CVC7)環烷基、（q-C4)烯基、苯基、（Ci_c6)烷氧 基及經基之基團取代之（Cl_C6m基及（C3_C7)環烧基之基 團；該苯基係視需要經一或多個（C1_C6)烷氧基取代； -1表示苯基或萘基，其視需要經一或多個相互獨立地選 自函原子及（CVC6)烷基、（Cl_c6)烷氧基、_代_((：1_^)烷 基、羥基、鹵代氧基、（Ci_c6)烷硫基、（Ci_C6) 烧基-SO及（Ci-C6)烧基-S〇2之取代基取代； _ R2表示一或多個選自氫原子、_原子及_K_(Ci_C6)烷 基、（CVC0 烧基、（c3-c7)環;^基、（C3_C7)環烧基（Ci_C3) 烧基、（CVC6)燒氧基' (CVC6)烧硫基、（Cl_c6)烧基·8〇及 147139.doc 201041581 (Ci-C6)烷基-S〇2之取代基； 其係呈驗形式或與酸之加成鹽形式。 式（I)化合物包含不對稱的碳原子。因此其等可呈對映異 構體形式存在。此等對映異構體（包括外消旋混合物）均屬 於本發明。 式（I)化合物可呈鹼形式或與酸之加成鹽形式存在，該等 加成鹽屬於本發明。 雖然宜採用醫藥上可接受的酸製備此等鹽類，但是用於 (例如）純化或分離式⑴化合物的其他酸之鹽亦屬於本發 明。 x 在本發明之上下文中： -「Ct_Cz(其中t及Z之數值可為1至6)」之表示法意指可包 含t至Z個碳原子之以碳為主的鏈，例如術語「C1_C6」意 才曰可包含1至6個碳原子之以碳為主的鏈； -術語「烷基」意指直鏈或分支鏈的飽和脂肪族基團，例 如，CrC6烷基表示直鏈或分支鏈的含有1至6個碳原子 之以碳為主的鏈’例如f基、乙基、丙基、異丙基、丁 基' 異丁基、第三丁基、戊基或己基； -術語「伸烧基」意指直鏈或分支鏈的餘和二價烧基，例 如，q·6-伸烷基表示直鏈或分支鏈的含有〗至6個碳原子 之二價以碳為主的鏈，例如亞甲基、伸乙基、1甲基伸 乙基或伸丙基； -術語「烷氧基」意指烷基； -術語「羥基」意指_〇H基團； 147139.doc 201041581 -術語「烧硫基」意指硫原子經烧基取代； -術S吾「鹵原子」意指氟、氯、漠或填； -術語「齒代-烷基」意指其中一或多個氫原子經豳基取 代之烷基。舉例而言’可提及三氟甲基、三氟乙基或五 氟乙基； -術語「鹵代-烷氧基」意指其中一或多個氫原子經鹵基 取代之烷氧基。 在本發明主題之通式（I)化合物中，第一類化合物係由符 〇 合以下條件之化合物組成： -R表示氫原子或（Ci_C6)烧基或节基； -Ri及R2係如以上定義。 在本發明主題之通式（I)化合物中，第二類化合物係由以 下化合物組成： -R1表示苯基； • R及R2係如以上定義。 ❹ 在本發明主題之通式⑴化合物中，第三類化合物係由以 下化合物組成： -R·2表示一或多個選自氫原子、鹵原子及鹵代烷 ‘基或（C丨-C6)烷基之取代基； . -R及1^係如以上定義。 在本發明主題之通式⑴化合物中，第四類化合物係由以 下化合物組成： -R表示氳原子或（Ci-C6)烧基或苄基； _ Ri表不苯基； 147139.doc 201041581 尺2表不或多個選自氫原子、齒原子及函代_(Ci_C6)烧 基或（c^-co烷基之取代基。 在本發明主題之通式⑴化合物中’第五類化合物係由以 下化合物組成： -R表示氫原子或曱基、乙基或苄基； -R!表示笨基； -R2表示-或多個選自氫原子、氯原子及甲基、乙基或 三氟甲基之取代基，其係呈驗形式或與酸之加成鹽形 式。 如以上定義之第一至五類之組合物亦屬於本發明。 在本發明主題之通式⑴化合物中，特定言之可提及以下 化合物： •ΝΑ?-氮雜雙環[2.2」]庚+基）苯甲基]&曱基_3_三統甲 基）苯甲醯胺； 甲基](2,6-二氯-3-三氟甲 •N-[(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基）苯 基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； •^)-ν-[(7-氮雜雙環口上⑽+基）苯甲基](2 6二氣 氟甲基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； 甲基](2-氯-3-三氟甲基） ·Ν-[(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1_基）笨 苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； :2-氣_Ν.[(7_乙基氮雜雙環[2 2庚小基）苯甲基] 鼠甲基）苯甲驢胺，及其鹽酸鹽； 仲ν-[(7-氮雜雙環[mm)苯甲基](2,6_二氯_3_ 氟甲基）苯甲醯胺’及其鹽酸鹽，· 147139.doc 201041581 ·2_氯甲基-7-氮雜雙環[2·2_1]庚-1-基）苯甲基μ3_三 氟甲基-笨甲醯胺，及其鹽酸鹽； ·Ν-[(7-节基_7_氮雜雙環[22丨]庚_丨_基）苯甲基甲基-% 三氟甲基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； ·Ν-[(7-节基_7_氮雜雙環[221]庚小基）苯曱基氣三 氟甲基）苯曱醯胺，及其鹽酸鹽； •Ν-Κ7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1_基）苯曱基](2_氯乙基）苯甲 醯胺，及其鹽酸鹽。 Ο 本發明化合物顯示作為Glyt丨甘胺酸轉運體抑制劑之特 疋活丨生，尤其係經改良的活性及改良的安全特性。 通式（I)化合物可藉由闡述於以下反應圖i的方法製備： 反應圖1

使用熟習此項技術者熟知之方法，使通式（II)二胺（其中 R&R1如以上疋義，尤其當妹示氫原子或苯甲基時）與活 化酸偶合，例如經由混合㈣或通式（ΙΠ)之酸氣化物（其中 Υ表示（例"°)自苯并三嗤、醯絲或i原子S生之脫離基 及r2係如上定義）。 雕吞 示以下 通式⑴化合物（其中R表示氫原子）亦可由其中尺表 基團之通式（I)化合物製備： 147139.doc 201041581 苯甲基，其藉由氫解作用脫除氮保護基， 或烯基，較佳為烯丙基，其藉由根據熟習此項技術者熟 知方法(例如)利用鈀「零」錯合物脫除氮保護基，”'、 或-甲氧基节基，其藉由使用熟f此項技術者熟知 化方法脫除保護基。 通式（I)中R不為氫原子之化合物亦可根據熟習此項技術 者熟知之方法，由通式⑴中R表示氫原子之化合物製備， 其可在無機鹼（例如碳酸鉀之乙腈溶液）存在下，由該通式 ⑴化合物與RX型齒化物或甲磺酸鹽進行烷化反應（其中r 係如以上定義及X係曱磺酸根或幽基）；或藉由艾施魏勒_ 克拉克（Eschweiler-Clarke)反應或根據熟習此項技術者熟 知之方法，與合適的醛或合適的酮反應；或與合適的環氧 化物衍生物進行還原性胺化反應。 通式（II)一胺可藉由以下反應圖2針對通式（IIa)胺及通式 (lib)胺說明之方法製備： 反應圖2

(IV) (V) (lla) (lib) 根據反應圖2，在先前形成的三曱基鋁複合物及氣化銨 存在下，根據办Comwwn.，/982, (73)，仰夕-外3 147139.doc -10- 201041581 1979, (51)，4907-4910 中描述的方 ，使式（IV)酯轉化為式（V)腈。铁 後在醚類溶劑（諸如四氫咬u南或乙謎）中，於低溫（例女 -70°C)下，使式（V)腈與通式（VI)之鋰化芳香族化合物（其 中R!如上定義）反應。因此獲得亞胺，其在質子溶劑（諸如 甲醇）中’利用還原劑（諸如硼氫化鈉）還原，獲得通式⑴a) 胺。該胺（Ila)可在鈀觸媒存在下，藉由氫化作用脫除节

-熟習此項技術者熟知之方法，藉由脫除苄基且然後再保 護，例如透過與合適的親電子試劑（例如烯丙基溴或二 甲氧基苄基溴）進行烷基化反應； -據reira/ze办亂 a少20如"7入252_25S中描述的

and in Tetrahedron Lett., 法，在二甲苯回流加熱下 基，獲得脫除保護基之通式（lib)胺。 對於式（IV)及（V)化合物’苄基可特定言之經其他保護基 (例如烯丙基或二曱氧苄基）置換，其係： 方法’藉由利用烯丙基胺或二甲氧基苄胺，特定言之 2,4-二甲氧基苄胺置換苄胺進行。 此外，對應於S或R的通式（I)對掌性化合物可藉由外消 旋化合物經由對掌性管柱進行高效液體層析（HpLc)分離獲 得或可使用對掌性酸（諸如二苯曱醯酒石酸）解析通式（π) 外消旋胺’或藉由非對映異構鹽進行分餾及優先再結晶法 獲得。 式（IV)’係根據 rekMe办〇”，2002 卩从 7 07 67-7 0/77 中 描述的方法製備。 、（）腈亦可根據化卜“心办⑽..(/7), 147139.doc 201041581 中描述的方法製備。 此項技術者熟知之方 通式（vi)之鋰化衍生物可根據熟習 法製備。 商。0購得或藉由類似於 該等通式（III)酸及酸氯化物係自 熟習此項技術者熟知之方法製備。 【實施方式】 在此等實例 以下實例闡明某些本發明化合物之製備 中： -元素微量分析法、m及NMR光譜及對掌性管柱HPLC確 認所獲得化合物之結構及對映異構體純度， 對於NMR說明中，「m」意指多重峰，單峰，「I三 峰’「d」雙峰，「q」四峰’ dxd意指雙組雙峰，⑻意指 三組三峰，dxt意指雙組三峰等。 -實例標題中圓括弧之間標示的數字對應下表第一攔之彼 等， -「decomp.」意指「分解」， -所用的命名係根據IUPAC(國際純應用化學聯合會 (International Union of Pure and Applied Chemistry))建 議之命名法。 在該等化合物之名稱中，短折號「-」係單詞的一部分 及該短折號「·」係僅用於該行末端的中斷；沒有中斷時 可將其刪除，且不可改用正常的短折號及空格替代。 實例1 (4號化合物）：N-[(7-氮雜雙環[2.2.1】庚-1-基）苯甲 基】（2-氣-3-三氟甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽（1:1) 147139.doc -12· 201041581 1.1. (7·苄基-7-氮雜雙環[2.2.1】庚烷）甲腈 在氮氣下，於250 ml三頸燒瓶中，藉由將丨5 g無水的氯 化銨（28 mmol)置於30 ml無水曱苯中，冷卻後，添加15⑹ 2 N二甲基鋁之甲苯溶液（3〇 mmol)，並在周圍溫度下靜置 混合物直至不再釋放氣體，製得三甲基鋁及氯化銨之複合 物（約0·67 M)，下文稱為複合物a。 在氮氣下，於配備冷凝器之250 mi三頸燒瓶中，將127 g (7-苄基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷）_ι_曱酸甲酯（5.18 mmol) 〇 置於100 ml無水二曱苯中。 逐滴加入20 ml複合物a( 13 mmol)並將該混合物回流過 夜。 冷卻後，利用1 N鹽酸溶液酸化該介質至pH 4至5，然後 依次利用乙酸乙酯（1〇〇 ml)及然後二氯甲烷（1〇〇 ml)萃取。 經硫酸納乾燥有機相，過濾，合併且然後在減壓下蒸 發。 Q 藉由矽膠管柱層析法純化殘留物，利用石油醚及乙酸乙 酯之混合物進行洗脫。因此獲得21〇 mg油狀（7-苄基-7-氮 雜雙環[2_2.1]庚烷）_1_曱腈。 4 NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 7.5 (m，5H)，3.75 (s，2H), 3.40 (m，1H)，2.25 (m，2H)，2.0 (m，4H), 1_4 (m，2H)。 1.2. (7-苄基-7-氮雜雙環[2.2.1】庚-1-基）苯甲基胺 在氬氣下於50 ml三頸燒瓶中，在-70°C下，將0.45 g (7-苄基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烧）-卜甲腈（2.12 mmol)置於15 ml 無水四氫呋喃中。滴加5.65 ml 0,75 Μ苯基鋰（4·24 mmol) 147139.doc -13- 201041581 之（環己烷/醚）溶液。 在-70°C下靜置該混合物2.5小時，然後在_20。(：下利用1〇 ml水水解。 利用乙酸乙酯萃取後，在減壓下濃縮有機相並然後將殘 留物溶解於20 ml甲醇中。另外逐份加入0 4〇 §硼氫化納 (10.6 mmol)。在周圍溫度下將該反應介質攪拌過夜。 在減壓下蒸發後，利用25 ml醚及25 ml水溶解殘留物。 利用1 N鹽酸溶液酸化該介質，然後萃取。利用氨水驗化 水相’然後利用5 0 m 1 一乳甲烧再萃取兩次。合併該有機 相，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓蒸發。藉由矽膠管柱層 析法純化殘留物’利用二氣甲烷與甲醇之氨溶液之混合物 進行洗脫。因此獲付0.5 g油狀（7 -节基-7-氮雜雙環[2 2 1] 庚-1-基）苯曱基胺，其會結晶。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.56-7.22 (m, ι〇Η), 4 31 (s, 1H), 3.86 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J-13.3 Hz, 1H) 3.19(t，J=4.5Hz，lH)，2.23(m,lH),2.00(m，1H)18〇_ 1.56 (m，2H)，1.37 (m，1H)，1.22-1.06 (m, 2H), 〇 97 (m 1H)。

Mp = 87-88〇C 1·3· (7-氮雜雙環[2.2.1】庚-1-基）苯甲基胺 在高壓爸中’在刮勺尖端量之1 〇%碳載把存在下，將〇5 g (7-苄基_7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1_基）苯曱基胺（1 71 mm〇1) 於20 ml乙醇及3.4 ml 1 N鹽酸中之溶液置於7個氫大氣壓 力及50°C下達6小時。在濾出觸媒及減壓濃縮據液後，將 147139.doc •14- 201041581 殘留物溶解於25 ml二氣甲烷及25 ml經氨水鹼化的水中。 萃取後’經硫酸納乾燥有機相，過遽並在減壓下蒸發。因 此獲得0.28 g油狀（7-氣雜雙環[2.2.1]庚-1-基）苯甲基胺， 其在冷卻下固化，並用於下一步驟。 *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.36-7.13 (m, 5H), 4 24 (s, 1H), 3.49 (t, J=4.8 Hz, 1H), 1.74-1.15 (m，8H)。 Mp=62-63〇C ❹ 1.4. N-[(7-氮雜雙環[2.2.1】庚-1-基）苯甲基】（2_氣_3_三氟甲 基）苯甲醯胺鹽酸鹽（1:1) 在25 ml圓底燒瓶中，將0.26 g (2-氯-3-三氟甲基）苯曱酸 (1.19 mmol)、0.16 g 羥基苯并三唑（1.19 mmol)及 0 23 g ^ [3-(二曱胺基）丙基]·3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽溶於5 ml二 氯甲烧中，並在周圍溫度下攪拌該混合物丨5分鐘。加入 〇·2 g(l.〇 mmol) (7_氮雜雙環[2 2庚-卜基）苯甲基胺於2 ml二氯曱炫中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌過 o 夜。 然後利用2 ml二氣甲烷稀釋該反應介質，然後依次利用 水（3 ml)、1 N氫氧化鈉（3 mi)及飽和的氯化納溶液（3 ml)清 洗0 經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠 管柱層析法純化殘留物，利用二氣曱烷及曱醇之氨溶液之 混合物進行洗脫。因此獲得26〇111§1^-[(7-氮雜雙環[2.2.1] 庚-1-基）苯甲基](2_氣_3_三氟曱基）苯曱醯胺。該化合物係 藉由將該驗型溶解於乙醚中，添加過量的1 N鹽酸之乙醚 147139.doc -15- 201041581 溶液’然後減壓濃縮，鹽化為鹽酸鹽形式。 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (d, J=9 Hz, 1H), 9.32 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.65 (m, m), 7.55-7.30 (m, 5H), 5.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.30-0.65 (m, 8H)。

Mp = 146.5-147.5°C 實例2(5號化合物）：2_氣_N_丨(7_乙基_7•氮雜雙環丨2 2 ^庚― 1-基）苯甲基】（3-三氟甲基）苯甲醢胺鹽酸鹽（1:1) 在裝備冷凝器之25 ml圓底燒瓶中，將95 mg N_[(2氮雜 雙％ [2.2.1]己-1-基）苯曱基](2_氣_3_三氟曱基）笨甲醯胺 (0.23 mmol)置於2 ml乙腈中，並將64 mg碳酸鉀加至3〇 μ1 碘乙烷（0.36 mmol)中。在45°C下將該反應介質攪拌過夜， 然後在5 0 C下授拌3小時，然後減壓濃縮。然後利用1 〇 ml 二氣曱烷稀釋殘留物並利用水（5 ml)清洗。萃取後，經硫 酸鈉乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析法純化殘留物，利用二氣甲烷及甲醇之氨溶液之混合物 進行洗脫。因此獲得90 mg 2-氯-N-[(7-乙基-7-氮雜雙環 [2.2.1]庚-1-基）苯曱基](3_三氟甲基）苯曱醯胺，該化合物 係藉由將該驗型溶解於二氣甲炫中，添加過量的1 N鹽酸 之乙醚溶液，然後減壓濃縮，鹽化為鹽酸鹽形式。 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 10.29 (m, 1H), 9.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 (m, J=8 Hz, 1H), 7.94 (m, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.31 (m, 6H), 5.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H)，3.41-3.03 (m，2H)，2.39-1.15 (m, 11H)。 147139.doc 201041581

Mp = 189.5-191.5°C 實例3(7號化合物）：2-氣-N-[(7-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基）苯甲基](3-三氟甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽（1:1) 在裝備冷凝器之25 ml圓底燒瓶中，將0.09 g N-[(2-氮雜 雙環[2.2.1]己-1-基）苯甲基](2-氯-3-三氟甲基）苯甲醯胺 (0.22 mmol)及2 ml甲醛置於2 ml曱酸中。在1〇〇。〇下加熱 該反應混合物72小時。冷卻後，水解該介質，利用氨水鹼 化至pH 9 ’然後利用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機 ® 相，過濾，及減壓蒸發。因此獲得70 mg 2-氣-N-[(7-乙基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-i — 基）苯甲基](3_三氟甲基）苯甲醢 胺，該化合物係藉由將該鹼型溶解於二氯甲烷中，添加過 量的1 N鹽酸之乙醚溶液，然後減壓濃縮，鹽化為鹽酸鹽 形式。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (m, 1H), 9.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.26 (m, J=7.4 Hz, 1H), 7.97 (m, J=7.6 Q Hz, 1H), 7.75-7.33 (m, 7H), 5.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.87 (m，3H), 2.44-1.18 (m, 8H)。

Mp=244-246〇C 在表中列舉的其他化合物係根據實例1至3描述的方法， 使用通式（Ila)或（iIb)胺、通式（VI)鐘化合物、通式（ΠΙ)羧 酸衍生物或合適的烷基化劑獲得。 以下表1闡明本發明某些化合物之化學結構。 在「鹽類」攔中’「_」代表呈鹼形式之化合物，「HC1」 代表鹽酸鹽，圓括弧之間的數字表明（酸：驗）比率； 147139.doc -17- 201041581 在R、Ri及R2欄中： -「Cl」表示氯， -「CH3」表示曱基， -「Ph」表示苯基， -「Bn」表示苄基 -「CF3」表示三氟曱基， 在「R2」攔中，取代基前的數字表明在通式⑴中的位置 -表中之化合物皆係經一 式。 或多個水分子溶合之鹽酸鹽形 表1中3及6號化合物形成一雙對映異構體其等藉由製 備型 HPLC ’ 使用 Chirobiotic® T2 5 μηι管柱及 1〇〇/〇 1/〇 5之 曱醇/二乙胺/乙酸混合物作為溶劑分離。絕對立體化學係 藉由X-射線繞射決定。 表2提供表1化合物之物理性質、熔點及旋光度。 在表2中： -[adhere攔提供在589 nm波長及20°C溫度下分析表中化合 物之旋光度結果的資訊。圓括弧之間標明的溶劑對應於 測量旋光度（以度計）所使用之溶劑，及字母r c」表明溶 劑的濃度（以g/l〇〇 ml計）°「N.A」意指無法測得的旋光 度。 -「m/z」欄提供藉由質譜測定法分析產物而觀察到之分 子態離子（M+H+)或（M+)之資訊，其係藉由以正ESI模型 之Agilent LC-MSD Trap裝置上進行LC-MS(液相層析偶 聯質譜分析），或直接引用使用DCI-NH3技術之Autospec 147139.doc •18· 201041581 M(EBE)裝置上或使用電子衝擊技術之Waters GCT裝置 上之MS(質譜分析）。 表1

編號 R Ri r2 鹽 立體化學 1 Η Ph 2-CH3,3-CF3 外消旋 2 Η Ph 2,6-(Cl)2,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 3 Η Ph 2,6-(Cl)2,3-CF3 HC1 (1:1) 對掌性左旋R 4 Η Ph 2-Cl,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 5 c2h5 Ph 2-Cl,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 6 Η Ph 2,6-(Cl)2,3-CF3 HC1 (1:1) 對掌性右旋S 7 ch3 Ph 2-Cl,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 8 Bn Ph 2-CH3,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 9 Bn Ph 2-Cl,3-CF3 HC1 (1:1) 外消旋 10 H Ph 2-Cl，3-C2H5 HC1 (1:1) 外消旋 147139.doc -19· 201041581 表2 編號 Mp°C [α〇] 2〇t〇 LCMS MIT 1 62-63 1 Ν.Α 389 2 210-211 Ν.Α 443 3 185-186 -50.73 (MeOH, c=0.466 g/100 ιηΠ 443 4 146.5-147.5 Π Ν.Α 409 5 189.5-191.5 Ν.Α 437 6 181.5-182.5 +34.41 (MeOH, c=0.732 g/100 ml) 443 7 244-246 N.A 423 8 153-154 N.A 479 9 159.5-160.5 N.A 499 10 234.2-235.2 N.A 369 本發明化合物係進行一系列醫藥學測試，已證實其等作 為具有治療活性之物質的優勢。 在表現天然人類轉運體g丨ytliSK_N_MC細胞中之甘胺酸 轉運體之研究 在測試化合物存在或不存在下，測定併入的放射性，在 表現天然人類轉運體glyt丨之SK_N_MC(人類神經上皮細胞） 中研九[C]甘胺酸吸收量。該等細胞係在先經過〇 纖 維綱蛋白預處理的平板中培養48小時，形成單層。在實驗 田天移除培養基，並在pH 7.4下利用Krebs-HEPES ([4_ (2-羥乙基）哌嗪乙磺酸）緩衝液清洗細胞。在緩衝液（對 照組）或不同濃度的測試化合物存在下或i〇 甘胺酸 :測定非專-性吸收量)的存在下，於37t預培養10分鐘 後，然後加入10 μιη [mC]甘胺酸（比活性⑴心/麵。!）。 在37°C下持續培養1〇分鐘，並利用1^ 74iKrebsHEpEs ’·H月洗2-人’終止该反應。然後加入1〇〇 y液體閃燦體 147I39.doc -20- 201041581 並攪拌1小時後，估計細胞所併入的放射性。在Microbeta TrMuxTM計數器上進行計數。由IC5〇(使甘胺酸專一吸收量 減少50%之化合物濃度）決定化合物之效力，其係由對照組 與接受10 mM甘胺酸處理組之間所併入的放射性差異而定 義。 在此測試中’本發明之化合物之1(：5()為0.001至10 μΜ。 表3出示根據本發明化合物的IC5〇之某些實例結果。 表3 化合物 IC5〇 (μΜ) 1 0.038 2 0.003 __ 3 0.023 4 0.027 _ 6 0.0016 於本發明通式（I)對掌性化合物及其消旋體進行測試之結 Ο 果顯示，其等係存在於大腦中之glyt 1甘胺酸轉運體之抑制 劑。

此等結果顯示’本發明化合物可用於治療與神經退化性 疾病、癡呆症相關的認知及/或行為疾病；用於治療精神 病，特定言之精神分裂症（缺損型及生產型）、由精神安定 劑導致的急性或慢性椎體外徑症狀；用於治療各種類型的 焦慮、恐慌發作、恐懼症、強迫症；用於治療錢類型的 抑鬱，包括精神病抑鬱症；用於治療躁鬱症、躁狂症、情 緒障礙m療由於㈣或戒酒的疾病、性行為障礙、 I人食ρ早礙、偏頭痛；疼痛；睡眠障礙。 147139.doc -21 · 201041581 因此，根據本發明之外人 之化合物可用於製備藥劑，特定言之 抑制glytl甘胺酸轉運體之藥劑。 因此’根據本發,明之黑一 一態樣，其主題係包含式⑴化合 物、或後者與醫藥上可桩爲^雜 接又的酸之加成鹽 '或式（I)化合物 之水合物或溶合物之藥劑。 本發明之主題亦係醫筚組人 采、'且0物，其包含有效劑量的呈醫 藥上可接受的鹼、鹽或、、交人此 A /合&物形式的根據本發明至少一種 化合物，及若適宜時，I人 呀與合適的賦形劑形成混合物。 §玄專賦形劑係根據醫藥开彡n 请樂形式及所需的投藥方法選擇。 因此，根據本發明之罄舔人，， w梁Μ合物可用於口服、舌下、皮 下、肌肉内、靜脈内、局部 η 1 虱官内、鼻内、經皮、直腸 或眼内投藥。 早位杈藥形式可係(例如)錠劑、明膠膠囊、顆粒、粉 劑、口服或注射溶液或懸浮液、貼片或栓劑。|欠膏、洗劑 及洗眼劑用於局部投藥。 根據蓋倫製劑形式，士女@ y 5亥早位形式包含允許每天每公斤體 重投與0.01至20 mg活性成份之劑量。 為了製備錠劑’將可由稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素 或搬粉）及調配物添加劑（諸如黏合劑（聚乙烯料相、經 丙基曱基纖維素等））、助流劑（諸如石夕石）及潤滑劑（諸如硬 月“夂鎂、硬月曰酸、二山茶酸甘油酯或硬脂基富馬酸鈉)組 成之醫藥㈣加至可能微粉化或未微粉化之活性成份中。 亦可添加潤濕劑或界面活性劑（諸如十二烧基硫酸納）。 製備技術可係、直接壓製、乾式成粒、濕式成粒或熱稼加 147139.doc •22- 201041581 工。 該等鍵劑可不包覆包衣、包覆糖衣(例如嚴糖)或包覆各 種聚合物或其他合適的材料。其等可設計成藉由聚合物基 質或在包衣中使用特定聚合物，使活性成份可以快速、延 遲或持續釋放。 。爲了製備明膠膠囊’使該活性成份與乾燥醫藥載劑（簡 單此σ乾式或湯'式成粒、或熱炼加工）或液體或半固體 醫藥载劑混合。 /等月膠膠囊可係硬質或軟質’及視需要包覆膜衣，以 具有快速、持續或延遲活性（例如，腸溶形式）。 呈糖桌或醜劑形式或呈滴劑形式投藥之組合物可共同包 3活性成份與甜味劑（較佳為零熱量甜味劑）、作為防腐劑 之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、增味劑及著色 劑。 水分散性粉劑及顆粒可包含活性成份，與分散劑或潤濕 〇 ^ 或分散劑（諸如聚乙烯吡咯啶酮）及甜味劑及增味劑形 成混合物。 直腸投藥時，採用可在直腸溫度下熔化之黏合劑（例如 可可脂或聚乙二醇）製備栓劑。 非經腸式投藥時’使用水性懸浮液、等滲生理食鹽水溶 、液或無菌注射溶液’其包含醫藥上相容的分散劑及/或潤 屬劑（例如丙二醇或丁二醇）。 該活性成份亦可視需要與一或多種載體或添加劑構成微 膠囊形式’或另外使用聚合物基質或使用環糊精（用於貼 147l39.doc -23- 201041581 片、持續釋放形式）。 根據本發明之典型組合物包含與皮膚相容的介質。其等 特定言之可呈水性、醇性或水/醇溶液形式、凝膠形式、 具有乳霜或凝膠外觀、微乳液或氣溶膠外觀之油包水戒水 包油乳液形式，或呈含有離子及/或非離子脂質之囊泡分 散液形式。此等蓋倫製劑形式係根據相關領域中常用方法 製備。 舉例而言，在該錠劑型中 形式包含以下組分： ’根據本發明化合物之單位投 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧曱基纖維素鈉 6.0 mg 玉米殿粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 當經口投藥時，每天投與的活性成份劑量可達0.丨至20 mg/kg(以一次或多次攝入）。 可月b出現杈南或較低劑量才適當之特殊情況；該等劑量 仍在本發明之範圍内。根據_般慣例，適於各病患之劑量 係猎由醫師根據投藥方法及該病患之體重及反應決定。 根據另-態樣，本發明亦關於一種用於治療上述病理之 方法，其包括將有效劑量之根據本發明化合物或其醫藥上 可接受的鹽投與病患。 、 147139.doc -24-

Claims (1)

1. 201041581 七、申請專利範圍： 1· 一種如通式⑴化合物：

   其中： Ο &表示氫原子或選自視需要經一或多個相互獨立地選 自鹵原子及（c3-c7)環烷基、（c2-c4)烯基、苯基、（Ci_c6) 烧氧基及經基之基團取代之（Ci-C6)烧基及（c3_c7)環烧基 之基團；該苯基視需要經一或多個（Cl_C6)烷氧基取代； 1^表示苯基或萘基，其視需要經一或多個相互獨立地 選自鹵原子及（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基、鹵代-(C】- c6)烧基、羥基、鹵代氧基、（Ci-Ce)烧硫基、 (C丨-C6)烷基-SO及（CVC6)烷基-S〇2之取代基取代； 〇 _ R2表示一或多個選自氫原子、鹵原子及鹵代-(CrCe) 烷基、（CVC6)烷基、（C3-C7)環烷基、（c3-c7)環烷基（Ci-c3)烷基、（CVC6)烷氧基、（Ci-Cd烷硫基、（Ci-C6)烷基-SO及（CrCd烧基_s〇2之取代基， 其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 2.如請求項1之通式（I)化合物，其特徵為 R表示氫原子或（CrCd烷基或苄基； 心及R2係如請求項i定義，其呈鹼形式或與酸之加成 147139.doc 201041581 鹽形式。 3.如請求項1之通式（1)化合物，其特徵為 Ri表示苯基； R及R2係如請求jf 1 疋義’其呈驗形式或與酸之加成鹽 形式。 4_如請求項1之通式⑴化合物，其特徵為 R2表不一或多個選自氫原子、_原子及画代-(CVC6) 炫基或（C1 - C6)燒基之取代美. R&R1係如請求項1定義，其呈鹼形式或與酸之加成鹽 形式。 5 -如请求項1之通式⑴化合物，其特徵為 R表示氫原子或（C^-CO烷基或苄基； Ri表示笨基； R2表示一或多個選自氫原子' 函原子及鹵代_(Ci_C6) 烷基或（CrCd烷基之取代基， 其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 6. 如請求項1之通式（I)化合物，其特徵為 R表示氫原子或曱基、乙基或节基； Ri表示苯基； R·2表示一或多個選自氫原子、氣原子及甲基、乙基或 二氟曱基之取代基’其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 7. 如请求項1或2之化合物，其特徵為其係選自以下之化合 物： N-[(7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1~基）笨甲基](2_曱基_3•三氟 147139.doc 201041581 甲基）苯甲醢胺； 曱基](2,6-二氯-3-三 N-[(7-氮雜雙環[2.2.1]庚_1_基）苯 氟甲基）苯甲醢胺，及其鹽酸鹽； ㈠-n-[(7-氮雜雙環庚小基）苯曱基](2,6_二氣_3 三氟甲基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； N-[(7-氮雜雙環庚+基）苯甲基](2_氣_3_三氟甲 基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽；

   ❾ 2-氯-N-[(7-乙基-7-氮雜雙環[2.2.^]•基）苯甲基](3_ 三氟曱基）苯甲醢胺，及其鹽酸鹽； (+)-N-[(7-氮雜雙環[2·2·1]庚-^基）苯甲基](2,6_二氣-3_ 三氟甲基）苯甲醯胺，及其鹽酸鹽； 2-氣-Ν-[(7-甲基-7-氮雜雙環[之上”庚]•基）苯曱基 二氟甲基-苯曱酿胺，及其鹽酸鹽； Ν-[(7-苄基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚_丨_基）苯甲基]_(2_甲 基-3-三氟^曱基）苯甲醯胺’及其鹽酸鹽； Ν-[(7-苄基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚基）苯甲基](2_氣_3、 三氟甲基）苯甲醢胺，及其鹽酸鹽； N-[(7-氮雜雙環p.2-1]庚-1-基）苯曱基](2_氯_3乙基）笨 甲醯胺，及其鹽酸鹽。 8. 一種製備如請求項1之通式（I)化合物之方法，其特徵為 由通式（II)化合物 R

   147139.doc 201041581 其中RARl係如請求項1定義，與通式⑽化合物反應

   其中Y表示脫離基或齒原子及I係如請求項丨定義。 9. 一種如通式（II)化合物

   其中尺及R!係如請求項1定義。 種藥劑纟特徵為其包含如請求項1至7中S —項之式 ⑴化合4此化合物與醫藥上可接受的酸之加成鹽。 種醤藥、，且合物，其特徵為其包含如請求項1至7任一項 之式⑴化合物，或此化合物醫藥上可接受的鹽及至少一 種醫藥上可接受的賦形劑。 ，如《月求項1至7中任一項之式⑴化合物之用途其用 ^製備治療與神經退化性疾病、癡呆症相關之認知及/或 行為疾病之藥劑。 、=士 °月求項1至7中任—項之式（I)化合物之用途，其用 療精神/病、精神分裂症（缺損型及生產型）及由 ;安疋鈉引起的急性或慢性椎體外徑症狀之藥劑。 14. 一種如請求 於 至7中任—項之式（I)化合物之用途，其用 ^ _ σ療各種類型之焦慮、恐慌發作、恐懼症及強迫 症之樂劑。 H7139.doc 201041581 ▲種如4求項1至7中任一項之式化合物，其用於製備 D療各種類型的抑鬱（包括精神病性抑鬱症）；治療躁鬱 症：狂躁症、情緒障礙；治療由於酗酒或戒酒的疾病、 , 性仃為疾病、飲食障礙及偏頭痛之藥劑。 • 種如凊求項丨至7中任一項之式⑴化合物之用途，其用 於製備治療疼痛之藥劑。 17·種如清求項17中任一項之式⑴化合物之用途，其用 於製備治療睡眠障礙之藥劑。 # π求項1至7中任-項之化合物’其用於治療與神經退 化性疾病、癡呆症相關之認知及/或行為疾病。 Α如請求項…中任—項之化合物’其用於治療精神病、 精神分裂症（缺損型及生產型）及由精神抑制劑引起的急 性或慢性椎體外徑症狀。 2〇·如請求項⑴中任一項之化合物’其用於治療各種類型 的焦慮、恐慌發作、恐懼症及強迫症。 〇 •如請求項⑴中任一項之化合物，其用於治療各種類型 的抑鬱（包括精神病性抑鬱症）；治療躁鬱症、狂躁症、 情感障礙；治療由於酗酒或戒酒的疾 丨王仃马疾病、 飲食障礙及偏頭痛。 其用於治療疼痛。 其用於治療睡眠障 2 2 ·如凊求項1至7中任一項之化合物， 23.如請求項1至7中任一項之化合物 礙0 147139.doc 201041581 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   147139.doc -4-