TW201040181A - Macrocyclic serine protease inhibitors - Google Patents

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201040181 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供一種巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物、包含該 等化合物之醫藥組合物、及其製備方法。亦提供其用於治 療有需要之宿主之HCV感染的方法。 相關申請案之交叉參考 本申請案主張2009年4月8曰申請之美國臨時申請案第 61/167,847號及2009年8月5日申請之美國臨時申請案第 〇 61/231,641號的優先權，各臨時申請案之揭示内容以全文 引用之方式併入本文中。 【先前技術】 已知C型肝炎病毒（HCV)引發至少80%之輸血後肝炎及很 大比例之偶發性急性肝炎（Kou等人，1989，2以， 362-364 ; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41)。初步證據亦表明在「特發性」慢性肝炎、「隱 性」肝硬化及可能與其他肝炎病毒（諸如B型肝炎病毒）無 ❹ 關之肝細胞癌的許多情況中涉及HCV(Di Besceglie等人，

Jwehcaw，1999 年 10 月，80-85 ; Boyer 等人，/· 2000，32，98-112) ° HCV為含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組的包膜病毒 (Kato等人，/^〇〔#如/.46^15^.^/5^ 1990,<§7,9524-9528 ； Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159)。 該病毒基因組由5’未轉譯區（UTR)、編碼具有約3011個胺 基酸之聚合蛋白質前驅物之長開放閱讀框架及短3' UTR組 147611.doc 201040181 成。5’ UTR為HCV基因組之最高度保守的部分且對聚合蛋 白質轉譯之起始及控制很重要。HCV基因組之轉譯由稱為 内部核糖體進入之非帽依賴性機制（cap-independent mechanism)起始。該機制涉及核糖體結合於稱為内部核糖 體進入位點（IRES)之RNA序列。最近已確定RNA假結結構 為HCV IRES之必需結構要素。病毒結構蛋白包括核衣殼 核心蛋白（C)及兩種包膜醣蛋白（E1及E2)。HCV亦編碼兩 種蛋白酶，一種為由NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白 酶，且另一種為編碼於NS3區中之絲胺酸蛋白酶。該等蛋 白酶為前驅聚合蛋白質之特定區域裂解成成熟肽所需。非 結構蛋白5之羧基部分（NS5B)含有RNA依賴性RNA聚合 酶。其餘非結構蛋白NS4A及NS4B之功能及NS5A(非結構 蛋白5之胺基末端部分）之功能仍為未知。 目前，最有效的HCV療法採用α-干擾素與病毒唑 (ribavirin)之組合，可在約40%之患者中產生持續功效 (Poynard等人，1998, 352，1426-1432)。最近的臨床 結果表明，作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素優於未經 修飾之α-干擾素。然而，即使用包括聚乙二醇化ct-干擾素 與病毒唑之組合的實驗治療療法，亦有很大比例之患者的 病毒負荷不能有持續降低（Manns等人，Lawcei 2001，358, 958-965 ； Fried等人，N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982 ; Hadziyannis等人，Twierw. Med 2004, i萃0，346-3 5 5)。因此，對開發可有效治療HCV感染之治療劑存在明 確的、尚未滿足之需要。 147611.doc 201040181 【發明内容】 本文提供-種巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物、包含該 等化合物之醫藥組合物、及其製備方法。亦提供其用於= 療有需要之宿主之HCV感染的方法。 在一個實施例中，本文提供-種式Ia5iub之化合物，

(la) (ib) 〇 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥； 其中： ❹ R5為-OH、-NR8R9、-NHS(0)2R8、_NHS(0)2NR8R9、 -NHC(0)R8、-NHC(0)NR8R9、-C(〇)r84_c(〇)nr8r9 ;其 中： 各R8獨立地為氫、Cu烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、C3-7 環烷基、C6_14芳基、雜芳基、雜環基、Cw烷基-C3_7伸環 烷基、-CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、_CHR8cCHR8dNR8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各R8a、R8e及R8d獨立地為氫、Cw烷基、C2.6烯 基、C2_6快基、C3.7環烧基、C6-14芳基、C7-15芳烧基、雜芳 基或雜環基；及 147611.doc 201040181 各Rb獨立地為氣、f基、c2-6稀基、C2· 二、=滅基、c6•"芳基、C7-15芳烧基、雜芳基、” 基、-C⑼R、(：(_"、，他llRl2、_c(=取» 、-S⑼R"、_S(0)2R"、_s(〇)NRllRl2 或,〇)2NRiiRi2 , 其中各R"、…獨立地為氣、。咖 c2-6炔基、c3.7環烧基、C6.14芳基、C715芳院基 雜環基：或…連同其所—-起形成雜； 基，或 連同其所連接之朗子—起形成雜環基；及 π各R9獨立地為氫、Cl-6烧基、C2 6稀基、C2-6快基、^ 環烧基、c6_14芳基、c7.15芳烧基、雜芳基或雜環基；或‘ R8及R9連同其所連接之]^原子—起形成雜環基； R6及L為⑴或（ii): (i) R6為氫、Cm烷基、c2.6烯基、c2 6炔基、環 烧基、C6_M芳基、雜芳基或雜環基；及 L為一鍵、Cm伸烷基、C2_6伸烯基、c2 6伸炔 基、c3_7伸環烧基、-X-或_(CR6aR6b)pX_;其中p為整數i、、 2或3 ; Rh及各獨立地為氫、齒基、氰基、羥基或烷氧 基；且X為-C(O)-、-C(0)0-、-C(0)NR14-、_C(=Nr14)nr1、 、-〇-、-0C(0)0-、-0C(0)NR14-、-〇c(=NR14)Nr15… -op(o)(or14)-、-nr14-、-nr14c(o)nr15-、-nr14c(=nr15)nr16- 、-nr14s(0)nr15-、-nr14s(o)2nr15-、-s-、_s(0)·、·ν〇)2_ 、-S(0)NR14-、-S(0)2NR14-或-P(0)(〇R14)-，其中各 Ru、 R15及R16獨立地為氫、Ci-6烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、c 147611.doc -6- 201040181 裱烷基、（：6·Μ芳基、q ^芳烷基、雜芳基或雜環基；或 (i〇 -L-R 為 _〇_N=CR6cR6d，其中各 r6C 及 R6d獨立地 為氫、Cr6烷基、C26烯基、C26炔基' eg.?環烷基、Gw 方基、C^5芳烷基、雜芳基或雜環基；或r6c及R6d連同其 所連接之c原子一起形成a·丨5亞環烷基、c614亞芳基、亞 雜芳基或亞雜環基； Q1 為-〇-、_n(r17)-、_c(ri8r19)_*_cr17(nri8r19)_ ;其 中： 各R17及R18獨立地為氫、Cl-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔 基、C3-7環烷基、c^4芳基、C715芳烷基、雜芳基或雜環 基；及 各R 獨立地為-R20、-C(〇)r2°、_c(〇)〇r2°、_c(〇)NR21R22 、-C(=NR20)NR21R22、-s(o)n2〇 或-S(O)2r20 ;其中各 r2〇、 R21及R22獨立地為氫、Cl6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、c3.7 %烧基、C^4芳基、C7·!5芳烷基、雜芳基或雜環基；或 R21及R22連同其所連接之N原子一起形成雜環基；或 R18及R19連同其所連接之c或N原子一起形成c3.7環烷 基或雜環基； Q2為C3·9伸烷基、C3.9伸烯基或c3_9伸炔基，各視情況在 鏈中含有1至3個獨立地選自0、N及S之雜原子； U及V各獨立地為n或CH ;其限制條件為u及V中之至少 一個為N ;及 m為整數〇或1 ;且η為整數1或2 ;其限制條件為111與11之 和為2或3 ; 147611.doc 201040181 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 環烷基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基視情 況經一或多個各獨立地選自以下之基團取代：（a)氰基、鹵 基及硝基；（b)CN6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3.7環烷 基、C6.14芳基、C7.15芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況 經一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個） 取代基 Q 取代；及（c)-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、 -C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc 、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc 、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra 、-S(0)NRbRc及-S(0)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc&Rd獨立 地為⑴氫；（ii) Cw烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、c3_7環烷 基、c6_14芳基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況 經一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個） 取代基Q取代；或（iii) Rb&Re連同其所連接之N原子一起 形成雜環基，視情況經一或多個（在一個實施例中為一 個、兩個、三個或四個）取代基Q取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、齒基及 石肖基，（b)Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、C3-7環烧基、C6.14 芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c)-C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-〇Re、-〇C(0)Re 、-OC(0)ORe、-〇C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re 147611.doc -8- 201040181 、-〇S(0)2Re、_〇s(〇)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、_NRfRg、 -NReC(0)Rh、_NReC(0)0Rf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg 、-NReS(〇)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg 、-SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、_S(0)NRfRg及-S(0)2NRfRg ; 其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為⑴氫；（ii) Cl.6烷基、C2.6 烯基、C2·6炔基、c：3·7環烷基、C6·丨4芳基、c7_15芳烷基、雜 芳基或雜環基；或（iii) Rf及Rg連同其所連接之N原子一起 形成雜環基。

❹ 本文亦提供一種醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化 合物’例如式I化合物，包括其單一對映異構體、外消旋 混合物或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前藥；與一或多種醫藥學上可接受之賦形 劑或載劑組合。 本文進一步提供一種治療或預防HCV感染之方法，其包 含向個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物，例如 式I化合物’包括其單一對映異構體、外消旋混合物或非 對映異構體之混合物；或其#藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥。 另外，本文提供一種治療、預防或改善與HCV感 之肝臟疾病或病症之-或多個症狀的方法，其包含向個 投與治療有效量之本文中所揭示之化合物，例如㈣ 物’包括其單-對映異構體、外消旋混合物或非對㈣ 體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 藥。 147611.doc 201040181 本文提供一種抑制病毒在宿主中複製之方法，其包含向 該宿主投與治療有效量之本文中所揭示之化合物，例如式 I化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混合物或非對 映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥。 本文提供一種抑制絲胺酸蛋白酶之活性的方法，其包含 使該絲胺酸蛋白酶與本文中所揭示之化合物（例如式〗化合 物，包括其單一對映異構體、外消旋混合物或非對映異構 體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 藥）接觸。 【實施方式】 為了有助於理解本文所述之本發明，如下定義若干術 語0 般而言，本文所使用之命名及本文所述之有機化學 藥物化學及藥理學之實驗室程序為此 之命名及實驗室程序。除非另作定義 項技術中熟知且常用 ’否則本文所使用之 所有技術及科學術語一般具有與一 之人員的通常理解相同之含義。 般熟習本發明所屬技術 術邊「個體」係指動物，包括（但不限於）靈長類動物（命 如人類）、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、猶、兔、大 鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中例如關則 礼動物個體（諸如人類個體，在一個實施例中，指人 互換使用。 術語「宿主」係指内部可發生病毒複製之單細胞或多 147611.doc 201040181 胞生物體，包括（但不限於）細胞、細胞株及動物（諸如人 類）。 術語「治療」意欲包括減輕或消除病症、疾病或病狀或 -或多個與該病症、疾病或病狀相關之症狀；或減輕或根 除該病症、疾病或病狀自身之病因。

術語「預防」.意欲包括延遲及/或阻止病症、疾病或病 狀及/或其伴隨症狀發作、防止個體患上病症、疾病或病 狀、或降低個體患上病症'疾病或病狀之風險的方法。 術語「治療有效量」意欲包括當投藥時，足以在某種程 度上預防所治療之病症、疾病或病狀之一或多個症狀發展 或減輕該一或多個症狀的化合物用量。術語「治療有效 量」亦指該量之化合物足以引發生物分子（例如蛋白質、 酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類產生 研九人員、獸醫、商生或臨床醫師所尋求之生物或醫學反 術浯「ICw」或「ECso」係指在量測反應之分析法中對 其最大反應之抑制率達50%時所需的化合物之量、濃度或 劑量。 術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之 賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接 受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒 劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。 在一個實施例中，各组分在與醫藥調配物之其他成分相容 且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒 147611.doc 201040181 性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、且 具合理的益處/風險比等等意義上為「醫藥學上可接受」。 參 ^ Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia，PA, 2005 ! Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 6 版； Rowe 等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009 i Handbook of Pharmaceutical 第 3版；Ash及 Ash編；Gower Publishing Company: 2007 ; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, FL，2009。 術語「約」或「大約」意謂由一般熟習此項技術者測定 之特定值之可接受誤差，其在某種程度上視量測或測定該 值之方式而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」 意謂在1、2、3或4個標準偏差内。在某些實施例中，術語 「約」或「大約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、 15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、 1%、0.5%或 0.05%内。 術語「活性成分」及「活性物質」係指一種單獨或與一 或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合投與個體，用於治 療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多個症狀的化合 物。本文所使用之「活性成分」及「活性物質」可為本文 所述之化合物之光學活性異構體或同位素變異體。 術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指投與 個體，用於治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多 147611.doc -12- 201040181 個症狀的化合物或其醫藥組合物。 其環原子之—鍵 ’單環基團可經 術-單被」係指一基團具有單個經由 結於分子其餘部分之環。在-個實施例中 一或多個環狀取代基取代。 環」係指一基图含有兩個稠合在_ 二團二個稠合環之環原子之一鍵結於分子其餘部 在某二貫把例中，兩個稠合環共用—個並 某些實施例中，兩個稠合 ，，在

衣/、用兩個或兩個以上共同的環 原子以形成橋聯環化合物。在某些實施例中，兩個稠合環 共用-個共同的環原子以形成螺環化合物。 術5吾烧基」係指直鏈或分支鏈飽和單價煙基，盆中院 基可視情況如本文所述經取代。舉例而言，c“烧基係指 具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個礙原 子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烧基為具有 m〇(Cl.20)、u15(Ci_i5)、u1〇(Ci i。）或個碳 原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至2g((：32g)、3至15^ 、3至1 (HCm)或3至6(C3·6)個碳原子之分支鏈飽和單價烴 基。本文所使用之直鏈Cl_6及分支鏈Cw烷基亦稱為「低碳 烷基」。烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基（包 括所有異構开^式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有異構 形式）、正丁基 '異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基（包 括所有異構形式）及己基（包括所有異構形式）。 術語「伸院基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中 該伸烷基可視情況如本文所述經取代。舉例而言，Cl_6伸 147611.doc •13· 201040181 烧基係指具有⑴個礙原子之直鏈飽和二價烴基或具有3 至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中， 伸烧基為具有 mo(Cl.2G)、m(Ci i5)、 至6(C“)個碳原子之直鏈飽和：價煙基或具有3至‘ 、3至15(C3.15)、3至零㈣）或3至6((：3 6)財原子之分支鍵 飽和二價烴基。本文所使用之直鏈c]6及分支鏈^伸烧基 亦稱為「低碳伸縣」。伸烧基之實例包括（但不限於）亞 曱基、伸乙基、伸丙基（包括所有異構形式）、伸正丙基、 伸異丙基、伸了基（包括所有異構形式）、伸正丁基伸異 丁基、伸第三丁基、伸戊基（包括所有異構形式）及伸己基 (包括所有異構形式）。 術語「烯基」係指含有一或多個（在—個實施例中為1至 5個，在另一個實施例中為丨個）碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈 單價烴基。烯基可視情況如本文所述經取代。術語「烯 基」包括如一般熟習此項技術者所瞭解的具有「順式」或 「反式」構型或其混合構型或者具有「z」或「E」構型或 其混合構型之基團。舉例而言，c26烯基係指具有2至6個 碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支 鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為具有2至 2〇(C2-2〇)、2至 15(C2_丨5)、2至 l〇(c2_10)或 2至 6(C2.6)個碳原 子之直鏈單價烴基或具有3至2〇(C3 2。）、3至丨5(C3 μ)、3至 10(C3_1())或3至6(C3·6)個碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之 實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯_丨_基、丙烯_2_基、烯丙 基、丁烯基及4-甲基丁烯基。 147611.doc • 14 - 201040181 術浯「伸烯基」係指含有一或多個（在一個實施例中為1 至5個’在另一個實施例中為1個）碳-碳雙鍵之直鏈或分支 鍵一價挺基。伸烯基可視情況如本文所述經取代。術語 「伸烯基」包括如一般熟習此項技術者所瞭解的具有「順 式」或「反式」構型或其混合構型或者具有「z」或「E」 構型或其混合構型之基團。舉例而言，6伸稀基係指具 有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原 ^ 子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烯基為 具有 2至 20(C2.2。）、2至15((：2 15)、2至1〇((：2 丨或 2至6((：2 個碳原子之直鏈二價烴基或具有3至專η。）、3至15(^.15) 、3至l〇(C3_1G)或3至6(C3·6)個碳原子之分支鏈二價烴基。 伸烯基之實例包括（但不限於）伸乙烯基、伸烯丙基 (allylene)、伸丙烯基、伸丁烯基及4_甲基伸丁烯基。 術語「炔基」係指含有一或多個（在一個實施例中為丨至 5個，在另一個實施例中為1個）碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈 ◎ 單價烴基。炔基可視情況如本文所述經取代。舉例而言， CM炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或 具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施 例中，块基為具有2至20仏2〇)、2至15仏15)、2至1〇((：21〇)或 2至6(C2_6)個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至2〇(^ ^)、3 至15(C3」5)、3至l〇(C3-1G)或3至6(C3_6)個碳原子之分支鏈單 價烴基。炔基之實例包括（但不限於）乙炔基卜CsCh)、丙 炔基（包括所有異構形式，例如丙炔基（_C=CCH^及炔丙 基（-CH2〇CH))、丁炔基（包括所有異構形式，例如卜丁炔· 147611.doc 15 201040181 1-基及2-丁炔-i-基)、戊炔基(包括所有異構形式，例如“ 戊炔-1-基及1-曱基-2-丁炔小基）及己快基（包括所有異構 形式，例如1 -己快-1 _基）。 術6吾「伸炔基」係指含有一或多個（在一個實施例中為1 至5個，在另一個實施例中為1個）碳-碳參鍵之直鏈或分支 鏈一彳貝工基。伸炔基可視情況如本文所述經取代。舉例而 δ，C：2·6伸炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價 烴，或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和：價烴基。在某 些實施例巾’伸炔基為具有⑴咐㈣）、⑴呢^^ 至l〇(C2-1G)或2至6((：2·6)個碳原子之直鏈二價烴基或具有3 至 2〇(C3.2G)、3至 15(C3.15)、3至 1〇((：3 1())或 3至6((：36)個碳 原子之分支鏈二價烴基。伸块基之實例包括（但不限於）伸 块基伸丙炔基（包括所有異構形式，例如丄-伸丙块基及 伸炔丙基）、伸丁快基（包括所有異構形式，例如卜伸丁快_ 1-基及2_伸丁炔·1·基）、伸戊炔基（包括所有異構形式，例 士 1伸戊炔-1-基及1_甲基_2_伸了块小基）及伸己快基（包括 所有異構形式，例如Μ申己炔_丨_基）。 : 衣烷基」係指可視情況如本文所述經取代之環狀 早價基。在—個實施例巾，環烧基可為飽和或不飽和 (但非方族）及/或橋聯及/或非橋聯及/或稍合雙環基團。在 某些實施射’料基具有⑴0(C3分3至丨5(C315)、3 (3-10)或3至7(c3_7)個碳原子。環烧基之實例包括（但 :限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戍烯基、環己基、 烯基環己一烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[2· 1.1] 147611.doc •16· 201040181 己基、雙％[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烧基。 Ο ❿ 術°°伸環烷基」係指可視情況如本文所述經取代之環 狀二價煙基°在-個實施例中，環烧基可為飽和或不飽和 (但非芳族）及/或橋聯及/或非橋聯及/或稠合雙環基團。在 某些實施例中，伸我基具有3至專η。）、3至丨5(C3 i5)、 至10(C3_1G)或3至7(C3.7)個碳原子。伸環烧基之實例包括 (但不限於）伸ί袤丙基（例如^伸環丙基及-伸環丙基）、 伸環丁基（例如la_伸環丁基、1，2·伸環丁基或l，3-伸環丁 幻、伸環戊基（例如伸環戊基、i，2-伸環戊基或U•伸 裱戊基）、伸環己基（例如丨，卜伸環己基、丨，2-伸環己基、 1，3-伸環己基或丨，心伸環己基）、伸環庚基（例如u•伸環庚 基、1，2_伸環庚基、i，3_伸環庚基或m伸環庚基）、伸十 氫萘基（deCaUnylene)及伸金剛烷基（adamantylene)。 術語「芳基」係指含有至少_個芳族碳環之單價單環芳 族基團及/或單價多環芳族基團。在某些實施例中，芳基 八有 6至 20(C6_2。）、6至 15(C6.15)或 6至 1g(C6_ig)個環原子。 芳基之實例包括(但不限於)苯基 (―)、葱基、菲基、祐基、聯苯基及聯三苯基 亦係指雙環或三環破環，其中—個環為芳環且其餘可為飽 和、部分不飽和或芳環，例如二氫萘基、節基、節滿基或 四氯蔡基（萘滿基）。在某些實_中1基可mg 文所述經取代。 術語「芳烧基」《「芳基垸基」係指經一或多個芳基取 代之單價烧基。在某些實施例中，芳烧基具有7至·”。） 14761I.doc -17. 201040181 _ ( 7·2°)或7至16(C7.16)個碳原子。芳烧基之實例包 :(但不限於)苯甲I、2·苯基乙基及3-笨基丙基。在某些 只施例中，芳烧基視情況經_或多個如本文所述之 取代。 Μ「雜芳基」係指含有至少—個芳環之單價單環芳族 基團或单價多環芳族基團，《中至少—個芳環在環中含有 —或多個獨立地選自〇、rn之雜原子。雜芳基經由芳環 鍵結於分子其餘部分。雜芳基之各環可含有-或兩個〇原 :、-或兩個S原子及⑷至4鍾原？，其限制條件為各 %中之雜原子之總數為4或4以下且各環含有至少一個碳原 子。在某些實施例中，雜芳基具有5至2〇、5至15或5至1〇 個環原子。單環雜芳基之實例包括（但不限於）咬喃基、味 唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑 基。雙環雜芳基之實例包括（但不限於）苯并呋喃基、苯并 咪峻基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、笨 并噻。坐基、苯并噻吩基、苯并三哇基、苯并噁唑基、呋喃 并。比咬基、咪β坐并1nt。定基、π米β坐并嗟β坐基、,朵嘻基、0引 哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚 基、異喹啉基、異噻唑基、嗉啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪 基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹 啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡 啶基。三環雜芳基之實例包括（但不限於）吖啶基、苯并吲 147611.doc •18· 201040181 木基、味吐基、二苯并咬喃基、㈣基…非琳基、喷唆 基、啡t秦基、啡嗅基、难嗟嗓基、啡噪嘻基及咕基。在 某些實施例中，雜芳基亦可視情況如本文所述經取代。 術-吾「雜壤基」《「雜環」係指含有至少一個非芳環之 早價單環非芳環系統或單價多環環系統，其中—或多個非 芳環原子為獨立地選自〇、S&N之雜原子；且其餘環原子 為碳原子。在某些實施例中，雜環基具有3至2〇、3至15、 3至10、3至8、4至7或5至6個環原子。雜環基經由非芳環 鍵、、，。於分子其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、 雙環、三環或四環系統，可稠合或橋聯，且其中氮或硫原 子可視情況被氧化，氮原子可視情況被四級銨化，且—些 環可為部分或完全飽和的或為芳環。雜環基可在任何雜原 子或碳原子處連接於主結構，只要能產生穩定的化合物即 可。該等雜環基之實例包括（但不限於）氮呼基、苯并二。惡 烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃 Q 酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、 本并硫代《辰喃基、苯并嗔唤基、β_味琳基、咬烧基、色酮 基、4琳基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異嗟嗓 基、二氫苯并異鳴嗓基、二氫吱喃基、二氫異吲哚基、二 氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氯 喂啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1，4-二噻烷基 '咬。南 酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫D夫喃 基、異苯并四氫噻吩基、異咣烷基、異香豆素基、異叫丨^朵 琳基、異π塞。坐咬基、異壤峻咬基、嗎琳基、八氫吲π朵基、 147611.doc -19- 201040181 八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙疒其、哌 嗪基ϋ基、44咬_基K絲、^㈣基、吼洛 咬基、°比°各琳基”昆咬基、四氫吱喃基、四氫異啥啉基、 四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹 琳基及1，3,5_三龍基。在某些實施财，雜環亦可視情 況如本文所述經取代。 #術:吾「-素」、「鹵離子(halide)」或「_基」係指 氟、氣、漠及/或蛾。 詞尾「-亞基」意謂化合物之兩個氫原子經雙鍵置換。 在某些實施例中，詞尾「_亞基」係指碳烯（carbene)。c3 i5 亞環烧基、c6_15亞芳基、亞#烧基及亞雜環基之實例包括 U不限於）9开-苐-9-亞基、97/-P山-9-亞基、蒽_9(1〇外 亞基9，1〇-—氫吖°疋-9-亞基、ι，8-二氮雜_9仏苐_9_亞 基、4,5-二氮雜-9//-第-9-亞基、10，u_二氫_5//二苯并 [l，2-d]環庚_5_亞基、2,3_二氫-他節+亞基、四氫 萘-1-亞基、5,6,7,8-四氫喹啉_5_亞基、5,6,7,8_四氫喹啉_8_ 亞基、咬炫>-4-亞基及硫代咬烧_4-亞基。 術語「視情況經取代」意欲意謂一個基團（諸如烷基、 烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基） 可絰或多個取代基取代，該一或多個取代基獨立地選自 例如（a) Cm烷基、C2_6烯基、C26炔基、C37環烷基、C6i4 芳基、C7-ls芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況經一或多 個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q 取代，及（b)函基、氰基（_CN)、硝基（_N〇2)、_c(〇)Ra、 147611.doc •20- 201040181 -C(0)ORa、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(0)Ra 、-OC(0)ORa、-OC(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra 、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd ' -NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc 、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc及-S(0)2NRbRc， 其中各Ra、Rb、Re及Rd獨立地為⑴氫；（ii) CN6烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、C3.7環烷基、C6.14芳基、C7_15芳烷基、雜 ® 芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一個實施例中為 一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或（iii)…及！^連 同其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視情況經 一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個）取 代基Q取代。除非另作說明，否則本文所使用之所有可經 取代之基團均「視情況經取代」。 在一個實施例中，各Q獨立地選自由以下組成之群：（a) 氛基、鹵基及石肖基；及（b) Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、 〇 c3_7環烷基、c6_14芳基、c7_15芳烷基、雜芳基及雜環基； 及（c)-C(0)Re、-C(0)ORe、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 -ORe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg 、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-OS(0)2NRfRg、 -NRfRg、-NReC(0)Rh、-NReC(0)ORh、-NReC(0)NRfRg、 -NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg 、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各Re、Rf、Rg& Rh獨立地為（i)氫； 147611.doc • 21 - 201040181 (U) Cw烷基、c2-6烯基、c26炔基、c37環烷基、C6.M芳 基、C7_ls芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rf&Rg連同其 所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。 在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係 指一個分子集合之對映異構過量不小於約5〇%，不小於約 70%，不小於約8G%，不小於約9()%，不小於約91%，不小 於約92 /〇 ’不小於約93% ’不小於約94% ’不小於約％%， 不小於約96%’不小於約97%，不小於約98〇/〇 ,不小於約 99% ’不小於約99.5% ’或不小於約99篇。在某些實施例〇 中，化合物包含以所討論之外消旋體之總重量計約95%或 95%以上之一種對映異構體及約5°/。或5%以下之另一對映 異構體。 在描述一種光學活性化合物時，詞首尺及§用於表示分子 關於其對掌性中心之絕對構型。⑴及㈠用於表示該化合 物之旋光性，亦即該光學活性化合物使偏振光平面旋轉之 向'^首㈠私示该化合物為左旋的，亦即該化合物使偏 振光平面向左旋轉或逆時針旋轉。詞首（+)指示該化合物❹ 為右叙的亦即该化合物使偏振光平面向右旋轉或順時針 旋轉。然而，旋光性之符號（+)及㈠與分子之絕對構型尺及 S不相關。 術語「同位素變異體」係指一種化合物在構成該化合物 之一或多個原子處含有非天然比例之同位素。在某些實施 例中，一種化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之 —或多種同位素，包括（但不限於）氫（lH)、氘（2h)、氚 147611.do· -22- 201040181 (广 Hl(丨。)、碳 _12(12C)、碳 _13(13C)、碳_14(丨4。)、 氮 T(13N)、t ]4(、、氮 _15(15N)、氧 _14(14〇)、氣-15( 〇)、氧-16(16〇)、氧]7(π〇)、氧叫”⑺ ()、氟-18( 8F)、磷 _31(31p)、磷 _32(32p)、 33( P)、硫-32(32S)、硫 _33(33S)、硫 _34(34s)、访 WS)、硫 _36(、、氣 _35(35ci)、氣 _36(36(：1)、[ 37(=)、演 _7〇、KBr)、埃_123(1231)、t 125—( I)、峨-127(127I)、峨]29(1291)及磁 _131(131i)。在 二實施例中’ 一種化合物之「同位素變異體」呈穩定形 式’亦即為非放射性的。在某些實施例中，—種化合物之 同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包 ，（但了限於）氫（lH)K2H)、碳-12(12〇、碳_13(13。）匕 氣丄4( N)、氮_15(15n)、1_16(16〇)、氧]7(17〇)、氧- 18( 〇)、氟-17(17F)、磷 _31(31p)、硫 _32(32S)、疏-33( S)、硫-34(34S)、硫 _36(36S)、氯 _35(35C1)、氣一 37( C1)、溴_7〇、溴叫81叫及蛾_i27(127i)。在某些 實施例中，一種化合物之「同位素變異體」呈不穩定形 式，亦即為放射性的。在某些實施例中，一種化合物之 「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包 括（但不限於）氚（3H)、碳_u(iic)、碳_14(14〇、氮_ 13( N)、氧 _14(14〇)、氧 _15(15〇)、氟 _18(18F)、磷- 32( P)、磷 _33(33p)、硫 _35(35s)、氣 _36(36C1)、碘 _ 123(1231)、峨_125(1251)、峨 _129(12⑴及蛾 _i3i(131i)。應瞭 解，在本文提供之化合物中，根據熟習此項技術者之判斷 147611.doc -23- 201040181 合理可行時，任何氫可為 13<〇 -V V / S H 或任何碳可為例如 C，或任何氮可為例如15n 且任何氧可為丨80。在草政實 施例中，-種化合物之「同位 *系一戶、 勿广 素變異體J含有非天然比例 之：iTL °

術語「溶劑合物」係指由以化學計量或非化學計量之量 存在的-或多個溶質分子（例如本文提供之化合物）及一或 多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。適合的溶劑包括 (但不限於）水、〒醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在 某些實施例中’溶劑為醫藥學上可接受的。在一個實施例 中’複合物或聚集體呈結晶型。在另—個實施例中，複合 物或聚集體呈非結晶型。當溶劑為水時，溶劑合物為水合 物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、 二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。

片s吾「其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構 體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前藥」具有與片語「彼處所提及之化合物之單 一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混合物或 同位素變異體；或彼處所提及之化合物或彼處所提及之化 合物之單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 混合物或同位素變異體的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥」相同之含義。 化合物 HCV具有長度為約9600個鹼基之單正股尺^八基因組，該 基因組編碼具有約3010個胺基酸之大聚合蛋白質。隨後由 147611.doc -24- 201040181 宿主信號肽酶及兩種病毒蛋白酶NS2-3與NS3將該前驅聚 合蛋白質加工成一系列結構蛋白質，包括核心蛋白C及包 膜醣蛋白E1與E2 ;及非結構蛋白，包括NS2、NS3 ' NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS3蛋白在其N末端含有胰 蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶域，而其C末端域具有解螺旋酶活 性。由於HCV NS3絲胺酸蛋白酶在病毒複製中具有重要作 用，因此已積極推行將其作為藥物靶用於開發新的抗HCV 療法。 〇 已報導之HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括線性肽與環狀肽 及肽模擬物以及非肽分子（LlinAs-Brunet等人，爪发.Med. C/iem. Le". 1998, S, 1713-1718 ; Steinkiihler等人， 1998, 37, 8899-8905 ;美國專利第 5,538,865號、第 5,990,276 號、第 6，143,715 號、第 6,265,380 號、第 6,323,180 號、第 6,329,379號、第 6,410,531號、第 6,420,380號、第 6,534,523 號、第 6,608,027號、第 6,642,204號、第 6,653,295 號、第 6,727,366號、第 6,838,475號、第 6,846,802號、第 6,867,185 ^ 號、第 6,869,964號、第 6,872,805 號、第 6,878,722號、第 6,908,901號、第 6,911,428號、第 6,995,174號、第 7,012,066 號、第 7,041，698號、第 7,091，184號、第 7，169,760號、第 7，176,208號、第7,208,600號及第7,491,794號；美國專利 申請公開案第2002/0016294號、第2002/0016442號、第 2002/0032175號、第 2002/0037998號、第 2004/0229777 號、第 2005/0090450號、第 2005/0153877號、第 2005/176648 號、第 2006/0046956號、第 2007/0021330號、第 2007/0021351 147611.doc •25- 201040181 號、第 2007/0049536號 號、第 2007/0060565號 號、第 2007/0078122號 號、第2007/0099825號 號、第 2008/0152622號 號、第 2009/0111969號 號、第 2009/0130059號 第 2009/0169510號 第 2007/0054842號 第 2007/0072809號 第 2007/0093414號 第 2007/0099929號 第 2009/0035271號 第 2009/0111982號 第 2009/148407號 第 2007/0060510 第 2007/0078081 第 2007/0093430 第 2007/0105781 % 2009/0035272 第 2009/0123425 第 2009/0156800 第 2009/0175822 號及第 2009/0180981

號 號；及國際專利申請公開案第WO 98/17679號、第WO 98/22496號、第 WO 99/07734號、第 WO 00/09543 號、第 WO 00/59929號、第 WO 02/08187號、第 WO 02/08251 號、 第 WO 02/08256 號、第 WO 02/08198 號、第 WO 02/48116 號、第 WO 02/48157 號、第 WO 02/48172 號、第 WO 02/60926號、第 WO 03/53349號、第 WO 03/64416號、第 WO 03/64455號、第 WO 03/64456號、第 WO 03/66103號、 第 WO 03/99274號、第 WO 03/99316號、第 WO 2004/032827 號、第 WO 2004/043339號、第 WO 2005/037214號、第 WO

2005/037860號、第 WO 2006/000085號、第 WO 2006/1 19061 號、第 WO 2006/122188號、第 WO 2007/001406號、第 WO 2007/014925號、第 WO 2007/014926號、第 WO 2007/015824 號、第 WO 2007/056120號、第 WO 2008/019289號、第 WO 2008/021960號、第 WO 2008/022006號、第 WO 2008/086161 號、第 WO 2009/053828號、第 WO 2009/058856號、第 WO 2009/073713號、第 WO 2009/073780號、第 WO 2009/080542 147611.doc -26- 201040181 號、第 WO 2009/082701號、第 w〇 2009/082697號及第 WO 2009/085978號）。然而，本文中對任何參考文獻之引用並 非承認該參考文獻為本發明之先前技術。 本文提供適用於治療HCV感染之化合物，在一個實施例 中’該等化合物可具有作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之活 性。本文亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合 物之製造方法及該等化合物用於治療需要治療之宿主之 HCV感染的方法。 在一個實施例中，本文提供一種式1&或几之化合物，

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 Q 物或前藥； 其中： R5 為-OH、-NR8R9、-NHS(0)2r8、_NHS(0)2NR8R9、 -NHC(0)R8、-NHC(0)NR8R9、_C(0)r84-C(〇)nr8r9 ;其 各R8獨立地為氫、Cu烧基、c2.6烯基、c2_6快基、C3-7 環烷基、C6_M芳基、雜芳基、雜環基、Ci6烷基_c37伸環 ' -CH2NR8aR8b ^ -CH(R8c)NR8aR^ > -CHR8cCHR8dNR8aR8b 147611.doc -27· 201040181 或-(：112€118(：118(1败8&1181)，其中： 各^^及^獨立地為^^燒基^ 基、C2.6炔基、c3—7環烷基、c6丨4芳 6 基或雜環基；及 W錢基'雜芳 各f獨立地為氫、Cl禮基、c26稀基、c 基、C3.7環烷基、C6_u芳基、Cm芳烷基、 26 基、鄉"、一、-c( w ^ 、-S⑼W、_SW2Rn、.s_r11r12is⑼规"R12 其中各R11、R12及R13獨立地為氣、

Ll-6沉基、（：2·6烯基、 心炔基、f基、芳基、C7_15芳燒基、雜 雜環基；me連同其所連接之_子—起形成雜= 基，或 R8a及R8b連同其所連接之卿'子—起形成雜環基；及 各R9獨立地為氫、Cw烷基、c2 6烯基、c26炔基、q 環烧基、c6_14芳基、C7.15芳燒基、雜芳基或雜環基；或3·7 R8及R9連同其所連接之N原子—起形成雜環基； R6及L為⑴或（H): ⑴R6為氫、Cl-6烧基、c2.6稀基、C26炔基、環 烷基、〇6·Μ芳基、雜芳基或雜環基；及 L為-鍵、Cl-6伸烷基' C2_“申稀基、c2“申块 基、C3.7伸環烧基、_X_或·(α^%χ_ ;其中p為整數i、、 2或3;R6a及^各獨立地為氫、自基、氰基、Μ基或燒氣 基，及X為-c(o)-、-c(〇)0-、_C(0)NRU_' _c(=nr14)nr15_ 、_〇…QC⑼Q·、·〇(：(◦_“…〇c㈣r14)nr15/、 147611.doc -28- 201040181 -OP(0)(OR14)- ^ .Nr14_ , _nr14C(0)NR15-，-NR14C(=NR,5)NR16-> -NR14S(0)NR15-，-NR14S(0)2NR15- > -s- . -S(〇). > .S(〇)2. 、-S(0)NR14-、_S(0)2NRi4_ 或 _p⑼(〇Rl4)，其中各 r14、 R及R獨立地為氫、Ci 6烷基、C2 6烯基、Gw炔基、C3_; 環烷基、C6.丨4芳基、c：7·丨5芳烷基、雜芳基或雜環基；或 Οι) -L-R6 為 _〇_N=CR6CR6d，其中各r6c 及 R6d獨立地 為虱、q-6烷基、C2_6烯基、C2 6炔基、7環烷基、G w 芳基、C7·15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R6c&R6d連同其 所連接之c原子-起形成C3 i5亞環院基、％亞芳基、亞 雜芳基或亞雜環基； Q1 為-〇-、-N(R17)-、；其 中： ' 分κ 獨立地為氫、Cw烧基、C2.6婦基、匕_6块 基、C3.7環燒基、c6.u芳基、C715芳烧基、雜芳基或 基；及 ❹ 各以獨立地 WG、.c(Q)mC_R2G、_qQ)NR2lR22 、评Nr2〇)nr21r22、-s(〇)R20 或-其中各r2〇 立地為氣、…A稀基、^块基、c” R=:广14芳基、％芳燒基、雜芳基或雜環基；或 及汉連同其所連接之_子一起形成雜環基；或 R18及R19連同其所連接 基或雜環基； 之QN原子—起形成一環院 Q2為k伸炫基、C3.9伸歸基或〜伸块基 鏈十含有1至3個獨立地選自〇、^s之雜原子； 在 1476Jj.doc -29- 201040181 u及v各獨立地為_CH;其限制條件為中之至少 一個為N ;及 m為整數0或為整數其限制條件為之 和為2或3 ; 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 環烧基、伸㈣基、芳基、芳絲、雜環基及雜芳基視情 況經一或多個各獨立地選自以下之基團取代：（a)氰基、鹵 基及硝基；（b) Cl.6炫基、C2_6烯基、C26块基、&環烷 基、CVM芳基、c：7—!5芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況

經一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個） 取代基 Q 取代；及（(0_(：(Ο)ν、-C(〇)〇Ra、_c(())NRbRC、 -C(NRa)NRbRc、_0Ra、_〇C(〇)Ra、_〇C(〇)〇Ra、〇c(〇)NRbRC 、-〇C(=NRa)NRbRe、_OS(0)Ra、_〇S(〇)2Ra、_〇s(〇)NRbRC 、-〇S(0)2NRbRc、_NRbRC、_NRac(〇)Rd、_NRac(〇)〇Rd、 -NRaC(0)NRbRc . -NRaC(=NRd)NRbRc > -NRaS(〇)R^ . -NRaS(0)2Rd 、-NRaS(0)NRbRc、_NRaS(0)2NRbRc、-SRa、_S(〇)Ra、 -S(0)2Ra、-S(〇)NRbRc及-S(0)2NRbRe，其中各Ra、Rb、RC 及Rd獨立地為⑴氫；（ii) Ci_6烷基、C26烯基、C26炔基、 C3-7環烧基、C6_M芳基、C7^5芳烧基、雜芳基或雜環基， 各視情況經一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三 個或四個）取代基Q取代；或（iii) Rb及尺^連同其所連接之N 原子一起形成雜環基，視情況經一或多個（在一個實施例 中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、鹵基及 1476ll.doc -30- 201040181 硝基；（b) Cw烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3_7環烷基、 C6.14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c) -C(0)Re 、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re 、-OC(0)ORe、-0C(0)NRfRg、-〇C(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re 、-OS(0)2Re、-OS(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、 -NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg 、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg 、-SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg及-S(0)2NRfRg ; 其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為⑴氫；（ii) Cl_6烷基、C26 烯基、c2_6炔基、（：3_7環烷基、c6_14芳基、c7_15芳烷基、雜 芳基或雜環基；或（iii) Rf及Rg連同其所連接之N原子一起 形成雜環基。 在一個實施例中’本文提供一種式Ic、Id、Ie或Ig之化 合物，

R5 R5 (Ie) (Ig) 或其單—對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 147611.doc -31 - 201040181 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中R5、R6、L、Q1、Q2、m及η各如本文所定 義。 在式la、lb、Ic、Id、Ie或1g中’在一個實施例中，m及 η各為1 ;在另一個實施例中，m為〇，且η為2。 在另一個實施例中，本文提供一種式Ila或lib之化合 物，

^——Q2 S-Q2 (Ha) (lib) 或其單—對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或則藥，其中r6、R8、L、Q1、Q2、u、v、m及η各如本 文所定義。 在一個實施例中，本文提供一種式lie、lid、lie或Ilg之 化合物’ L-R6

Ο Qi 0) Ν-< η Η •Q2

did) (He) 147611加 •32- 201040181

aie) (Ilg) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中“、“、[、（^、…、瓜及^如本文所定 義0

在式Ila、nb、lie、lid、lie或Ilg中，在一個實施例 中’ m及n各為i ;在另一個實施例中，瓜為〇，且η為2。 在又一個實施例中’本文提供一種式111&或Inb之化合 物，

(ina) (inb) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥； 其中：

R 5 T 、L、Q1、Q2、U、V、m及η各如本文所定義；及 147611.doc -33- 201040181 各Z獨立地為CR3'或N ; R2'、R3'、R5_、R6'、R7'及 R8’各獨立地為： 氫、鹵基、氰基、三氣甲基或石肖基；

Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、C3-7環烧基、C6-14芳 基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)ORd、-NRaC(0)NRbRc、 -NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra ; -S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、Re&Rd獨立地為（i)氫； (ii) Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、（：3_7環烷基、（：6.14芳 基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代；或（iii) Rb及Re連同其所連接之 N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。 在一個實施例中，本文提供一種式IIIc、Illd、Ille或 Illg之化合物： 147611.doc • 34- 201040181

Ο 、R5 (fflc) R8’

R8,

(IHg)

或其單—對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、r2、R5’、R6,、R7,、R8,、L、Q1、 Q2、Z、m及η各如本文所定義。 在又個貫施例中，本文提供一種式iva或IVb之化合物，

3476Il.doc -35 201040181 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、R2、R5、R6、L、q!、卩2、。、v、 z、m及n各如本文所定義。 在一個實施例中，本文提供一種式IVc、IVd、IVe或IVg 之化合物，

(IVe) (IVg) 或其單—對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 r5、r2’、r5,、r6’、L、、q2、z、m及 n 各如本文所定義。 在式 Ilia、mb、IIIc、ind、Ille、Illg、IVa、IVb、 147611.doc •36· 201040181 IVc、IVd、IVe或IVg中，在一個實施例中，爪及!!各為i ; 在另一個實施例中，瓜為〇，且!!為2 ;在又一個實施例中， Z為N，在又一個實施例中’ Z為CH ;在又一個實施例中， Z為N，且m&n各為i ;在又一個實施例中，2為1^，111為 〇 ’且η為2 ;在又一個實施例中，：^為^^，且m及η各為1 ; 在又一個實施例中，Ζ為CH，m為0，且η為2。 在又一個實施例中，本文提供一種式Va或vb之化合 物，

(Va) (Vb) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混

合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R8、R2,、R5.、R6.、r7·、r8.、L 】、 Ο2、τ 乂 V、U、V、Z、m及n各如本文所定義。 少 個實施例中，本文提供一種式Vc、Vd、Ve或Vg之 化合物， 147611.doc -37· 201040181 R8'

R8'

R*· (Vd) (Vc)

或其單一對映異構題 合物或同位素變異n 物或前藥；其中 Q2、Z、m及η各如本 在又一個實施例中 (Vg) 、外消旋混合物、非對映異構體之 ，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 、V’、R5’、R6·、R7·、r8.、L、Q丨 文所定義。 混 合 ’本文提供一種式Via或VIb之化合物

(Via) (VIb) 147611.doc -38- 201040181 或’、單胃映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中r8、r2.、r5.、r6，、l、q1q2、u v、 Z、m及n各如本文所定義。 在—個實施例中，本文提供一種式Vic、VId、Vie或VIg 之化合物，

、——Q2 、——Q2 (Vie) (VIg) ，、單對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 〇物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或則藥；其，R8、R2’、R5’、R6’、L、Qi、q2、z、mAn 各如本文所定義。

在式^ V 、va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vg、via、vib、Vic、 147611.doc • 39- 201040181 VId、Vie或VIg中，在一個實施例中，m及n各為丨；在另 一個實施例中，m為0，且n為2 ;在又一個實施例中，2為 Ν ;在又一個實施例中，ζ為CH ;在又一個實施例中，2為 Ν ’且m及η各為1 ;在又一個實施例中，ζ為Ν，mg〇，且 η為2 ;在又一個實施例中’ 2為CH，且111及11各為1 •，在又 一個實施例中，Z為CH，m為0，且η為2。 在某些實施例中，Q2為Cw伸烷基。在某些實施例中， Q2為C3_9伸烯基。在某些實施例中，q2為具有一個碳-碳雙 鍵且呈順式或反式構型之CM伸烯基。在某些實施例中， Q2為具有一個碳-碳雙鍵且呈順式構型之CM伸烯基。在某 些實施例中，Q2為C3_9伸炔基。 在某些實施例中，Q2具有如下結構： 其中： γ為一鍵、-〇-、-s-、-s(〇)-、-S(0)2_4_n(rY)，其中 R為鼠、Cu烧基、C2.6細基、C2-6块基、c3_7環烧其、ρ 土 6 -1 4 芳基、C7-丨 5 芳烷基、-C(0)RYa、_c(〇)〇RYa、_c(〇)NRYbRYc 、-S(〇)2NRYbRYc或-S(0)2RYa ; 各RYa、RYb及RYc獨立地為氫、Cl_6燒基、C2 6稀基、Cw 炔基、Cs·7環烷基、C0〇4芳基、C7-ls芳烷基、雜芳基或雜 環基； ~ q為整數0、1、2、3或4;且 r為整數0、1、2、3或4; 147611.doc -40- 201040181 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基及雜環基視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。 在一個實施例中’本文提供一種式Vila或Vllb之化合物，

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或月樂，其中 R5、r6、L、Q1、U、V、Y、m、n、q及 r 各如本文所定義。 在一個實施例中，本文提供一種式Vile、Vlld、Vile或 Vllg之化合物，

147611.doc • 41 · 201040181 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中R5、r6、L、Qi、γ' m、n、q&r各如本 文所定義。 在式 Vila、Vllb、VIIc、VIId、VIIe 或 vng 中，在一個 實施例中，m及n各為1 ;在另一個實施例中，m為〇，且n 為2 ;在又一個實施例中，γ為一鍵，9為1，且1>為2 ;在又 一個實施例中，Υ為_〇_，且9及r各為1 ;在又一個實施例 中，Y為一鍵，m、η及q各為1，且!·為2 ;在又一個實施例 中，Y為-〇_，且m、n、q及r各為i ;在又一實施例中，γ 為一鍵，m為〇，η為2，q為1，且r為2。 在另一個實施例中，本文提供一種式¥111&或Vnib之化 合物， L-R6

i? HvP 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R6、R8、L、Q1、u、V、Y、m、η、q&r 各如本文所定義。 在一個實施例中，本文提供一種式VIIIc、VIIId、VIIIe 或Vlllg之化合物， 147611.doc -42- 201040181

或其單一對映異構體、外消旋混合物'非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或岫藥；其中R6、R8、L、Q1、Y、m、n、q及r各如本 文所定義。 在式 Villa、Vlllb、VIIIc、Vllld、Vllle 或 Vlllg 中，在 一個實施例中，m及n各為1 ;在另一個實施例中，爪為0， 且η為2;在又一個實施例中，Υ為一鍵，q為1，且!·為2; 〇 在又一個實施例中’ Y為-〇-，且q及r各為1 ;在又一個實 施例中’ Y為一鍵，m、η及q各為1，且r為2;在又一個實 施例中，Y為-〇- ’且m、η、q及r各為1 ;在又一實施例 中，Y為一鍵，m為0，η為2，q為1，且r為2。 在又一個實施例中’本文提供一種式IXa或IXb之化合 物， 147611.doc •43· 201040181

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、U、 V、Y、Z、m、η、q及r各如本文所定義。 在一個實施例中，本文提供一種式IXc、IXd、IXe或IXg 之化合物， R8' R8’

147611.doc -44- 201040181

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 〇 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、R2,、R5’、R6’、R7'、R8,、[、Ql、γ、 Z、m、n、q及r各如本文所定義。 在又一個實施例中，本文提供一種式Xa或xb之化合 物， 或其單―

〇 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、R2·、R5’、R6,、L、Q1、U、V、Y、 Z m、n、q及r各如本文所定義。 在個實施例中，本文提供一種式Xc、Xd、Xe或Xg之 147611.doc -45- 201040181 化合物，

(Xc) (Xd)

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R5、R2’、R5、R6·、L、Q1、γ、z、m、 η、q及r各如本文所定義。 在式 IXa、IXb、IXc、IXd、IXe、ixg、Xa、xb、Xc、 Xd、Xe或Xg中，在一個實施例中，m及n各為1 ;在另一個 實施例中’ m為〇 ’且η為2 ;在又一個實施例中，γ為一 鍵，q為1，且r為2 ;在又一個實施例中，¥為_〇·，且q&r 各為1 又一個實施例中，Z為CH;在又一個實施例 中，Z為N;在又一個實施例巾，γ為一鍵，m、n及q各為 1，且r為2;在又一個實施例中，丫為_〇·，且爪、n、^及犷 147611.doc •46、 201040181 各為1，在又一個音Α丨. 中’ Y為一鍵，瓜為。’ η為2，q為 1 ’且r為2，在又一個眚尬办丨丄 W貫施例中，γ為一鍵，Z為CH，m、η 及q各為1，且r為2;太7 — 在又一個貫施例中，γ為, Z為 在又一個實施例中，Y為 CH，且m、n、q&r各為 j 鍵，Ζ為CH，m為0，η為2， 例中’ Υ為一鍵，，m q為1，且r為2;在又一個實施 、n&q各為1，且Γ為2 ;在又一 個實施例中 一實施例中 為2。 Ο ¥為_〇_ ’ ，且in、n、q及r各為1 ;在又 Y為鍵，Z為;N，m為0，η為2，q為1，且r 在又個實施例中’本文提供一種式又1&或XIb之化合

(XIa) (Xlb) 或其單姆映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 RS、R2·、R5·、R6,、R7,、r8,、L、Q!、u、 V、Y、Z、m、n、q及r各如本文戶斤定義。 在一個貫施例中，本文提供一種式XIc、Xld、Xle或Xlg 之化合物， 147611.doc •47- 201040181

(XIc)

(Xld)

(Xle) (Xlg) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R8、R2·、R5,、R6,、R7,、r8,、£、qi、γ、

Z、m、n、q及r各如本文所定義。 -^E. 3^. —' 大& / 例中，本文提供一種式Xlla或Xllb之化合物， 147611.doc

V N^'R8 Η (Xlla) (Xllb) -48- 201040181 或其單~ 合物或同 物或前藥 Z、m、^ 對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 ;其中 R8、R2,、R5’、R6'、L ' Q1、U、V、γ ' 、q&r各如本文所定義。 在個實施例中’本文提供一種式XIIc、Xlld、Xlle或 XIIg之化合物， 〇

V 矿 b、R8 Η

(XDe) (XHg) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 r8、r2'、Ry、r6.、[、、γ、z、m、 n、q及r各如本文所定義。 在式 XIa、Xlb、XIc、Xld、Xle、Xlg、χιι&、xm、 XIIc、Xlld、Xlle或Xllg中，在一個實施例中，瓜及n各為 147611.doc -49- 201040181 1，在另一個實施例中，m為0，且η為2 ;在又一個實施例 中 為鍵為1’且r為2;在又一個實施例中，Υ為-〇- ，且q及r各為1 ;在又一個實施例中，2為cH ;在又一個 實施例中，Z為N ;在又一個實施例中，γ為一鍵，m、n及 q各為1 ’且1^ 2 ;在又一個實施例中，Y為-0-，且m、η、 q及r各為1 ;在又一個實施例中，Υ為一鍵，m為Ο，η為 2 ’ q為1，且!*為2 ;在又一個實施例中，γ為一鍵，ζ為 CH ’ m、n及q各為1，且r為2 ;在又一個實施例中，γ為-〇- ’ 2為CH ’且m、η、q及r各為1 ;在又一個實施例中，Y為 一鍵，Z為CH’ m為〇，η為2，q為1，且r為2;在又一個實 施例中’ Y為—鍵，Z為n，m、n及q各為1，且r為2;在又 一個實施例中，丫為_〇_，2為]^，且m、n、q&r各為i ;在 又一實施例中，Y為一鍵，Z為N，m為〇，n為2，（1為【，且 r為2。 在一個實施例中’本文提供一種式Xllla或Xlllb之化合 物，

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 147611.doc •50· 201040181 混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前藥；其中 R8、Rn、r2.、r5.、r6.、r7，、r8,、L、 U、V、Y、Z、m、n、q&r各如本文所定義。 在另一個實施例中，本文提供一種式xmc、χΐΜ、 Xllle或Xing之化合物，

(xine) (XIHg)

其 y --劈+ I '、 T映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同也& 素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前，， 樂’其中 R8、R17、R2、R5,、r6,、r7、r8.、L、 Y、Z、Π1、n n、q及r各如本文所定義。 X 個實施例中，本文提供一種式XlVa或XlVb之化 I47611.doc -51 - 201040181 合物，

或其單 對映異構體 合物或同位素變異體 外消旋混合物、非對映異構體之混 二奸 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或丽藥；其中 R8、R”、R2.、R5,、r6.、L、u、V、γ、 Z、m、η、9及r各如本文所定義。 在又一個實施例中，本文提供一種式XIVc、XlVd、 XlVe或XlVg之化合物，

147611.doc 52- 201040181

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 r8、Ri?、r2,、r5.、r6,、[、γ、z、m、 η、q及r各如本文所定義。 Ο

在式 Xllla、Xlllb、xnic、Xllld、XIIle、XIIIg、 XU XlVb、XIVc、XlVd、XIVe 或 XIVg中，在一個實施 例中，m及n各為1 ;在另一個實施例中，爪為〇，且打為2 . 在又—個實施例中，Υ為一鍵，£1為1，且1>為2 ;在又一個 實施例中，Υ為如⑷，且41;在又一個實施例中， ζ為CH;在又一個實施例中，摩；在又一個實施例中， Υ為—鍵，m、gq各為i，且^2;在又一個實施例中， y為-〇-，且m、n、q&r各為i ;在又一個實施例中 一鍵’m為〇，n為2，_，且…；在又一 |為 只视例中， Y為—鍵，Z為CH，m、^q各為i，且鴻2 施例中，ΥΑ-Ο ，又—個實 ”’、 Z為CH ,且m、η、q及r各為}; 個實施例中’ Y為-鍵，Z為CH，m為〇，n為2，A又 為2 ’在又一個實施例中，Y為一鍵，Z為N，m、n及且Γ 1，且Γ為2;在又—個實施例中，Y為-〇-，Z4N，=為 且m、 147611.doc -53· 201040181 n q&r各為1 ;在又一實施例中，γ為一鍵，2^Ν，爪為 〇’ η為2’ q為1，且鴻2。 在又—個實施例中，本文提供一種式XVa或XVb之化合 物， R8· ft»'

或其單_ ' , 對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或 W 藥；其中 R8、R18、Rl9、r2,、r5,、r6,、r7,、汉8,、 L、U、V、Y、z、m、n、q&r各如本文所定義。 在又一個實施例中’本文提供一種式XVc、xvd、XVe 或XVg之化合物，

X 147611.doc •54· 201040181

或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 0 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R8、、r19、r2’、r5_、r6'、r7·、R8·、 L、Y、Z、m、n、q及r各如本文所定義。 在又一個實施例中，本文提供一種式XVIa或XVIb之化 合物，

(XVIa) (xvib) 或其單對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 R8、R18、R19、R2'、R5'、R6,、L、u、v、 Y、Z、m、n、q&r各如本文所定義。 在 貫私*例中，本文提供一種式XVIc、XVId、XVIe I476H.doc -55- 201040181 或XVIg之化合物，

(XVIc) (XVid)

(XVIe) (XVIg) 或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥；其中 、r18、r19、r2’、r5’、r6,、[、γ、z、 m、n、r各如本文所定義。 在式 XVa、xvb、XVc、XVd、XVe、XVg、xvia、 XVIb、xVlc、XVId、XVIb^XVIg 中’在一個實施例中， m及11各為1 ;在另一個實施例中，m為〇，且n為2 ; 個實施例中，Y為一鍵，（1為i，且]*為2 ;在又一 具％例 中，y為_0· ’ q為1，且1^ 1 ;在又一個實施例中，2為 CH ·’在又一個實施例中，2為N ;在又一個實施例中，； 147611.doc -56- 201040181 為一鏈，m、η及q各為1，且r為2 ;在又一個實施例中，γ 為〇 且m、n、q及r各為1，在又一個實施例中，γ為一 鍵，m為〇’ η為2，q為1，且r為2;在又一個實施例中，γ 為一鍵，Z為CH，m、η及q各為1，且r為2 ;在又一個實施 例中’ Y為-Ο- ’ Z為CH，且m、η、q&r各為1 ;在又一個 實施例中，Υ為一鍵，Ζ為CH，m為〇，福2，，且犷為 2 ;在又一個實施例中，γ為一鍵，z為n，m ' η及q各為 1 ’且r為2 ;在又一個實施例中’ γ為_〇_，z為n，且m、 n、q及r各為1 ;在又一實施例中，γ為一鍵，2^n，m為 〇，η為2，q為1，且r為2。 本文所示之式（包括式la至Ig、Ila至Ilg、iHa至Illg、IVa 至 IVg、Va至 Vg、Via至 VIg、Vila至 Vllg、Villa至 Vlllg、 IXa 至 IXg、Xa 至 xg、xia 至 XIg、XIIa 至 XIIg、又111&至 Xlllg、XlVa 至 XlVg、XVa 至 XVg 及 XVIa 至 XVIg)中之基團 R5、R6、R8、R17、R18、R19、R2’、R5,、r6_、r7i r8，、 L、Q、（)2、。、乂、丫、2、111、11、9及1：進一步如本文所 定義。本文中關於該等基團提供之實施例之所有組合均在 本發明之範疇内。 在某些實施例中’ R6為氫。在某些實施例中，R6為Cl 6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R為C2·6稀基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R6為C2_6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為C：}_7環烧基’視情況經一或多個如本文所述之取 147611.doc •57- 201040181 代基取代。在某些實施例中，R、c6i4芳基，視情況鎚〜 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， 雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。·'、 某些實施例中，R6為雜環基，視情況經—或多❹本^ 述之取代基取代。 在某些實施例中，R6係選自由以下組成之群：

R 、R 、R5、R6、R7及R8各如本文所定義； 其中： R1獨立地為： 氫、_基、氰基、三氟甲基或硝基；

Cw烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、c3_7環烷基、（：6.14芳 基、C'w芳基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代；或 C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(〇)NRbRe、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-〇c(〇)NRbRc、-〇C(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-〇s(〇)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、 147611.doc -58- 201040181 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 -NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(〇)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、Rc^Rd獨立地為⑴氫； (ii) C〗_6炫基' C2.6烯基、C2_6炔基、C3.7環烷基、（：6.14芳 基、C7·!5芳烧基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代；或（iii)…及尺^連同其所連接之 N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代；及 各星號（*)表示連接點。 在某些實施例中，R6為雙環Cw環烷基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，“為 2,3-二氫-If茚基，視情況經一或多個如本文所定義之取 代基取代。在某些實施例中，116為4_氯_2,3_二氫_1丹_節_2_ 基、4-乙烯基_2,3_二氫魯節_2_基或5_(2_二甲基胺基乙氧 基）2,3 一氫-ii/_節_2_基。2,3_二氫一私節基之其他實例及 其合成可見於例如美时利中公開案第咖则州別號 及國際專財請案第WQ 2G_827G1號，其揭示内容以全 文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R、雙環C6丨4芳基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，r6為蔡 基’視情H或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，R6為1-萘基或2-萘基。 在某些實施例中，R6為雙環雜芳基，視情況經—或多個 147611.doc -59- 201040181 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為雙環雜 芳基，視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選 自鹵基、C丨.6烧基、C6-14方基、雜芳基、-〇Ra&_NRaS(〇)2Rd ;其中該烷基、該芳基及該雜芳基各進一步視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代，且R/及Rd各如本文所定 義。 在某些實施例中’ R6為喹琳基，視情況經一或多個取代 基取代’各取代基獨立地選自（i)氟基、氯基及溴基；及 (ii)曱基、三氟甲基、苯基、。比。坐基、異„惡0坐基、0塞0坐 0 基、曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及甲烷磺醯胺基， 各進一步視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地 選自氟基、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、乙稀基、乙 炔基、環丙基、環丁基及異丙基胺基。 在某些實施例中，R6為喹啉基，各視情況經一或多個取 代基取代’各取代基獨立地選自氟基、氣基、溴基、甲 基、三氟曱基、曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、甲烷 磺醯胺基、苯基、氟苯基、氰基噻唑基、曱基噻唑基、異 〇 丙基°塞。坐基、三氟曱基-嘆峻基、乙浠基嗟η圭基、乙快基 噻唑基、環丙基噻唑基、環丁基噻唑基、異丙基胺基噻唑 基、異丙基異噁唑基、異丙基-lif-吡唑基及三氟甲基-1F-吡唑基。 在某些實施例中，R6為喹啉基，視情況經一或多個取代 基取代，各取代基獨立地選自氟基、氣基、溴基、曱基、 三氟曱基、甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、甲烷磺醯 147611.doc .60· 201040181 胺基、苯基、4-氟苯基、2-異丙基噻唑_4_基、2-三氟甲基 噻唑-4-基、4-氰基-噻唑_2_基、4-甲基噻唑-2-基、4-異丙 基噻唑-2-基、4-乙烯基噻唑_2_基、4-乙炔基-噻唑-2-基、 4-二氟甲基"泰唾_2_基、4-環丙基嘆唾_2_基、4-環丁基售 唑-2-基、2-異丙基胺基-噻唑_4_基、5_異丙基異噁唑_3_ 基、3-異丙基-1开-吡唑·丨_基及3_三氟甲基_17^吡唑小基。 在某些實施例中，R6為甲氧基_(異丙基噻唑基）喹啉基、 甲氧基-氟-(異丙基噻唑基）喹啉基、甲氧基_氯（異丙基噻 Ο 唑基）啥琳基、甲氧基溴（異丙基嗟唑基）喹琳基、曱氧基_ 甲基-(異丙基噻唑基）喹啉基、二甲氧基_(異丙基噻唑基）喹 琳基、二氟曱基·氯_(異丙基嚷。坐基）喹琳基、二氟甲基-曱 基-(異丙基噻唑基）喹啉基、三氟甲基_甲基_(異丙基_噻唑 基）喹啉基、甲烷磺醯胺基_氯_(異丙基噻唑基）喹啉基、曱 烷-¾醯胺基-甲基_(異丙基噻唑基）喹啉基、曱氧基_(三氟 甲基嚷唾基）-啥啉基、甲氧基-氟_(三氟甲基噻唑基）喹啉 ◎ 基、甲氧基-氯-(三氟-甲基噻唑基）_喹啉基、甲氧基-溴_ (三氟甲基噻唑基）喹啉基、甲氧基_甲基_(三氟曱基噻唑基） 喹啉基、二甲氧基_(三氟甲基噻唑基）喹啉基、甲烷磺醯胺 基-甲基-(二氟甲基噻唑基）喹啉基、甲氧基_氣_(乙烯基-噻 唑基）喹啉基、甲氧基_氯_(乙炔基噻唑基）喹啉基、甲氧基_ 甲基-(乙炔基-噻唑基）喹啉基、曱氧基_氣_(氰基噻唑基）喹 啉基、甲氧基-氯-(甲基·噻唑基）喹啉基、甲氧基_氣_(環丙 基噻唑基）喹啉基、甲氧基_氯_(環丁基噻唑基）喹啉基、甲 氧基-苯基-喹啉基、氯甲氧基_(異丙基_丨扒吼唑基）喹啉 147611.doc -61 - 201040181 基、甲基-曱氧基-(異丙基比唾基）喧淋基、氯曱氧基-(三氟甲基-1//-吡唑基）-喹啉基、曱基-甲氧基_(三氟甲基-1好-°比唑基）喹啉基、曱氧基-(異丙基-異噁唑基）喹啉基、 甲氧基-氟-(異丙基異噁唑基）喹啉基、甲氧基-氣_(異丙基 異噁唑基）喹啉基、曱氧基-溴-(異丙基異噁唑基）喹啉基、 甲氧基-甲基-(異丙基異噁唑基）喹啉基、二曱氧基-(異丙基 異噁唑基）喹啉基或甲氧基-(異丙基胺基噻唑基）喹啉基。 在某些實施例中，R6為喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、哇'琳-8-基、7-甲氧基-2-(4-異丙基嗔β坐-2-基）喧琳-4_ 基、7-曱氧基-8-氟-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氣-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-溴-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、5,7-二曱氧基-2-(4-異丙 基嘆。坐-2-基）啥琳-4-基、6 -氣-7-甲氧基- 2-(4-異丙基η塞嗤_ 2-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-7-氯2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹 啉-4-基、6-甲氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-8-氣-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-二氟甲基-8-曱基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-二 氟曱基-8-氣2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-三氟甲 基-8-甲基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-三氟甲基-8-甲基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-三氟甲基_8_ 氣-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱烷磺醯胺基_8· 甲基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲烷磺醯胺基_ 8-氣-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-甲基_8_二氟甲 147611.doc •62- 201040181 基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、2,2-二氟-6-(4-異丙 基噻唑-2-基）-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基、2,2-二氟-8-(4-異丙基噻唑-2-基）-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-h] 喹啉-6-基、7-甲氧基-2-(4-三氟曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氟-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、 7- 甲氧基-8-氯-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲 氧基-8-溴-2-(4-三氟曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱氧基- 8- 甲基-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、5,7-二甲氧基-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-7-氯-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-曱氧基-8-曱基-2-(4-三 鼠曱基嗟σ坐-2-基）嗤琳-4-基、7-甲烧石黃S&胺基-8-曱基-2_ (4-三氟曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-,曱氧基-8-氯2-(4-乙 稀基°塞σ坐-2 -基）喧琳-4 -基、7-曱乳基-8-氣-2-(4-乙快基°塞 唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基噻唑-2-基）喧淋-4-基、7-甲氧基-8-氣- 2- (4 -氣基嗟σ坐-2-基）啥琳-4_ 基、7-曱氧基-8-氯-2-(4-曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱 氣基-8-亂-2_(4 -壞丙基α塞°坐-2-基）啥琳-4-基、7-甲乳基-8_ 氯-2 - (4 -壞丁基°塞σ坐-2 -基）喧琳-4 -基、7-甲乳基- 2- (2 -異丙 基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氟-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喧琳-4-基、7-甲氧基-8-氣- 2- (2-異丙基。塞α坐-4-基）喧 啉-4-基、7-曱氧基-8-溴-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲乳基-8-曱基- 2- (2-異丙基°塞峻-4·基）喧琳-4-基、 5,7-二甲氧基-2-(2-異丙基°塞。坐-4-基）喧琳-4-基、6-曱氧基_ 7-氯-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、6-曱氧基-8-〒基- 147611.doc -63· 201040181 2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-氯2-(2-三氟 甲基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(2-三氟甲 基噻唑-4-基）喹啉-4-基、8-氯-7-甲氧基-2-(3-異丙基-1仏 吡唑-卜基）喹啉-4-基、8-曱基-7-甲氧基-2-(3-異丙基-1H-吼唑-1-基）喹啉-4-基、8-氯-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基-1开_ 吼唑-1-基）喹啉-4-基、8-甲基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲基-1//-吡唑-1-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-2_(5-異丙基異噁唑-3-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-氟-2-(5-異丙基異噁唑-3-基）喹 啉-4-基、7-甲氧基-8-氣-2-(5-異丙基異噁唑-3-基）喹啉-4-基、7 -曱氧基-8-漠-2-(5 -異丙基異σ惡°坐-3-基）喧琳-4 -基、 7 -甲氧基-8-曱基- 2-(5-異丙基異^惡哇-3-基）喧琳-4-基、5，7-一甲氧基- 2- (5 -異丙基異嗯d圭_3_基）喧琳-4-基、6-曱氧基-7 -氯-2-(5 -異丙基異"惡嗤_3-基）嗤琳-4-基、6-甲氧基-8-曱 基-2-(5_異丙基異噁唑_3-基）喹啉_4_基、7-甲氧基-2-苯基-喹啉基或7-甲氧基-2-(2-異丙基胺基噻唑_4-基）喹啉基。 在某些貫施例中，R6為喹唑琳基，視情況經一或多個取 代基取代，各取代基獨立地選自⑴氟基、氣基及溴基丨及 ⑴甲基 '二氟曱基、笨基、D比唑基、異噁唑基、屢也基、 甲氧基、—氟甲氧基、三氟甲氧基及甲烷磺醯胺基，各進 一步視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自 氟基、氰基、甲基、異丙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔 基、環丙基、環丁基及異丙基胺基。 在某些實施例中，R、噎唾啉基，各視情況經一或多個 取代基取代’各取代基獨立地選自氟基、氣基、漠基、甲 147611.doc -64- 201040181 基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、曱烷 石黃醯胺基、苯基、乱苯基、氰基》塞唾基、甲基嘆。坐基、異 丙基噻唑基、三氟甲基-噻唑基、乙烯基噻唑基、乙炔基 噻唑基、環丙基噻唑基、環丁基噻唑基、異丙基胺基噻唑 基、異丙基異惡®坐基、異丙基-1 υ比嗤基及三氣甲基_ 1 °比β坐基。 在某些實施例中’ R6為喹唑啉基，視情況經一或多個取 代基取代’各取代基獨立地選自氟基、氯基、溴基、甲 〇 基、三氟曱基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、曱烷 確醯胺基、苯基、4-氟苯基、2-異丙基嗔嗤_4_基' 2-三氟 甲基嘆°坐-4-基、4-氰基-α塞唾_2_基、4-甲基塞唾-2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-乙烯基噻唑·2_基、4-乙炔基-噻唑_2_ 基、4-三氟甲基噻唑-2-基、4-環丙基噻唑-2-基、4-環丁基 噻唑-2-基、2-異丙基胺基-噻唑_4_基、5-異丙基異噁唑_3_ 基、3-異丙基-lif-吡唑-1-基及3-三氟曱基_1丑-吡唑小基。 在某些·^把例中’ R為曱氧基-(異丙基°塞°坐基）啥。坐琳 基、甲氧基-氟_(異丙基嘆嗤基）喹TI坐淋基、曱氧基-氣_(異 丙基噻唑基）喹唑啉基、.甲氧基-溴_(異丙基噻唑基喹唑啉 基、甲氧基_甲基-(異丙基嘆唾基）喧β坐琳基、二甲氧基_(異 丙基-噻唑基）喹唑啉基、甲氧基_氯_(異丙基噻唑基）喹唑啉 基、甲氧基-曱基_(異丙基。塞Π坐基）_喧峻琳基、甲氧基-氯_ (三氟甲基-1丹-°比唑基）-喹唑啉基或甲氧基-氯_(氟苯基）喹 嗤琳基。 在某些實施例中，R6為7-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基） 147611.doc -65- 201040181 喹唑啉-4-基、7-曱氧基_8_氟_2_(4_異丙基噻唑_2_基）喹唑 啉-4-基、7-甲氧基_8_氯-2-(4-異丙基噻唑_2-基）喹唑啉_4_ 基 7-甲氧基-8-漠-2-(4-異丙基嚷唾-2-基）嗜唾琳_4_基、 7-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹唑啉-4-基、5 7-一曱氧基-2-(4-異丙基嘴嗤-2-基）啥嗤琳-4-基、6-甲氧基_ 7-氯-2-(4-異丙基噻唑基）喹唑啉-4-基、6-曱氧基_8_甲 基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）喹唑啉_4_基、7-甲氧基-8-氣_2- (3-二氟甲基_17/_π比唑基）喹唑啉_4_基或7_曱氧基氣_ 2-(4-氟苯基）喹唑琳_4_基。 在某些實施例中’ R6為喹喏啉基，視情況經—或多個如 本文所定義之取代基取代。在某些實施例中，R6為喹嗜 啉-2-基、3-氣喹喏啉-2-基、3-乙基喹喏啉-2-基、3-炔丙 基喹喏啉-2-基、3-(噻吩-3-基-甲基）喹喏啉-2-基、3-(1丑_ 咪唑-2-基曱基）喹喏啉_2_基、吲哚-3·基）甲基喹喏 琳-2-基、3-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙烯基）喧喏啉_2_基、3_ (2-噻吩-2-基-乙烯基）喹喏啉_2_基、3_(2_吡啶_3_基-乙烯 基）喹喏琳-2-基、3-(2-吡咬-3-基-乙炔基）喹喏琳_2_基、3_ 苯基喹喏啉-2-基、3-(4·氟笨基）喹喏啉-2-基、3-(4-第三丁 基苯基）喹喏啉-2-基、3-(4-甲氧基苯基）喹喏啉_2_基、3-(4-乙氧基苯基）喹喏啉_2_基、3_(3,4_二甲氧基苯基）喹喏 啉-2-基、7-(2-氟苯基）喹喏啉_2_基、3_苯曱基喹喏啉_2_ 基、3-甲氧基喹喏啉_2_基、3-(2-呋喃基）喹喏啉-2-基、3_ (1-甲基-吡咯-2-基）喹喏啉_2_基、3-(噁唑-2-基）喹喏啉_2_ 基、3-(噻唑-2-基）喹喏啉_2-基、3-(吡啶-2-基）喹喏啉_2_ 147611.doc -66- 201040181 基、3-(°比咬-4-基）嗜喏琳-2-基、3-(1,3-二氫-異吲哚-2-基） 喧σ若琳_2_基、3-(2 -苯基乙酿胺基）-喧嗔琳-2 -基、3-(2 -°塞 吩基）嗜喏淋-2-基、3-(2-噻吩基）-7-曱氧基-喹喏琳-2-基、 3-(2-π塞吩基）-6-曱基胺基-喹°若淋-2-基、3-(2-°塞吩基）-6,7-二甲氧基-啥β若淋-2-基、3-(2-嗟吩基）-6-氰基-喧°若淋-2-基、3-(2-°塞吩基）-6-(四°坐-5-基）-Df喏琳-2-基、3-(2-°塞吩 基）-6-甲烧確醢基-嗤喏琳-2-基、3-(2-°塞吩基）-6-經基續醯 基-喹喏啉_2_基、3-(2-噻吩基）-6-羥基曱基-喹喏啉-2-基、 3 - ( 2 -α塞吩基）-6 - (1 -旅π定基甲基）-啥若琳-2 -基、3 - ( 2 -喧吩 基）-6-硝基-喹喏啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-胺基-喹喏啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-(2-苯基乙醯胺基）-喹喏啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-(二甲基胺基）_喹喏啉_2_基、3-(2-噻吩基）-6-羥 基-啥。若啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-苯甲氧基-喹喏啉-2-基、 3-(2-噻吩基）-6-羧基-喹喏啉_2_基、3-(2-噻吩基）-6-(2-苯基 乙醯基）-喹喏啉_2_基、3_(2_噻吩基）_6_(苯甲基胺基羰基）_ 喹喏啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-(2-苯基乙基）_喹喏啉_2_基、 3-(2-噻吩基）-6-溴-喹喏啉基、3-(2-噻吩基）-6-(2-噻唑 基）-喹喏啉-2-基、3-(2-噻吩基）-6-苯基-喹喏啉_2_基、3-(2-噻吩基）-6-(2-吡啶-3-基-乙炔基）_喹喏啉_2_基、3_(2_噻 吩基）-6-(吡唑-1_基）_喹喏啉_2_基、3(5_溴噻吩_2基）喹喏 啉-2-基、3-(噻吩_3_基）喹喏啉_2_基、3_四唑基_喹喏啉_2_ 基、3-(吡啶-3-基）喹喏啉_2_基、3-(2-甲醯胺基噻唑_4_基）-7-甲氧基-喹喏啉-2-基、3-(吲哚-2-基）喹喏啉基、3-(1方-苯并咪唑_2-基）喹喏啉_2_基、3_(2,3_二氫苯并呋喃_5_ 147611.doc -67- 201040181 基）啥11若*#-2-基或3-(嗎琳-4-基）喧°若#-2-基。在某些實施 例中，R6為3-(噻吩-2-基）-喹喏啉_2-基。喹喏啉基之其他 實例及其合成可見於例如美國專利申請公開案第 2008/0152622 號、第 2009/0175822 號及第 2009/0180981 號 以及國際專利申請案第WO 2009/053828號，其揭示内容以 全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為異喹啉基，視情況經一或多個如 本文所定義之取代基取代。在某些實施例中，R6為異喹 啉-1-基、7-溴-異喹啉-i_基、6_環丙基_異喹啉基、7_環 丙基-異喹啉-1-基、7-乙烯基_異喹啉基、7_(噻吩_2_ 基）-異喹啉-1-基、6-甲氧基_異喹啉基、7_甲氧基_異喹 啉-1-基或6-異丙氧基-異喹啉基。異喹啉基之其他實例 及其合成可見於例如國際專利申請案第w〇 2〇〇9/〇82697 號’其揭示内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為吲哚基，視情況經一或多個如本 文所定義之取代基取代。在某些實施例中，r6為吲哚_2_ 基、5-氟^引。朵-2-基、5_氣_〇弓丨0朵_2_基、^甲基引哚_2_ 基、5-三氟甲基·叫卜朵·2_基、5_曱氧基n2_基或5,卜二 甲氧基-吲哚_2_基或吲哚·6_基。吲哚基之其他實例及其合 成可見於例如美國專利申請公開案第2〇〇9/〇1 1 1982號，其 揭示内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施射’R6為料μ基，視情驗—或多個 如本文収義之取代基取代。在某些實施例中，r6為苯并 呋喃-2-基、5-氣-苯并呋淹_2_基、5_曱氧基-苯并呋喃基 147611.doc •68· 201040181 二乳基本并…基。苯…基之其他實例及其 見於例如美國專射請公開案第2_/(Η丨i 982號， 其揭示内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，尺6為苯并_吩基，視情況經一或 ^固如本文料義之取代基取代。在某些實施例中，" 苯并[b]塞力-2-基、3备苯并[b]嗟吩_2_基、二氯-苯并 附吩_2·基或3_氯_6|苯并[_吩_2+苯并剛吩 ❹ 實例及其Μ可見於例如美國專利巾請公開案第 2_/仙982號’其揭示内容以全文引用之方式併入本文 中0 在某些實施例中，R6為吼啶并[2,3_b]吼嗪基、噻吩并 [3,2-d]㈣基、D塞吩并[2,3帅比嘻基、苯并嗓哇基、苯并 米坐基或2//-苯并[d][ 1，2,3]三。坐基’各視情況經一或多個 如本文所定義之取代基取代。在某些實施例中，r^d比咬 并[2,3-b]吡嗪-3-基、2-(噻吩-2·基）吡啶并[2,3_b]吡嗪_3_ 基、2-(吡啶-2-基）噻吩并[3,2_d]嘧啶_4_基、噻吩 吡嗪-3_基、苯并噻唑_2_基、苯并咪唑_2_基、5,6二曱基_ 27/-苯并[(J][1，2,3]三唑-2-基或 4,5-二甲基 _6_噻吩 _3_基_2//_ 苯并[d][l,2,3]三唑-2-基。 在某些實施例中，R6為雙環雜環基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，尺6為丨，3_二 氫-異吲哚基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代°在某些實施例中，R6為1，3-二氫-異吲哚_2_基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 147611.doc •69· 201040181 中’ R6為1，3 -二鼠-異^引1°朵-2 -基、5 -鼠基-1，3 -二鼠-異°引°朵-2-基、4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2·基、4,7-二氣-1，3_二氮-異㈣13朵-2_基、4_ 氣-7-氯-1，3-二 氫-異吲哚-2-基、4-氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5-氣-1，3-二 氮-異 α?Ια朵-2-基、4,7-二氣-1，3-二鼠-異。引°朵-2-基、5,6-二 氣-1，3_二氫-異吲哚-2-基、4-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5->臭-1，3-二氮-異11引11朵-2-基、5-控基-1，3-二氮-異11引11朵-2-基、 5 -三氟^曱基-1，3 -二氮-異。引0朵-2 -基、4-乙稀基-1，3 -二氮-異 °引11朵-2-基、5-曱氧基-1，3-二氮-異11引11朵-2-基、4-胺基-1，3-二氮-異°引°朵-2 -基、5 -胺基-1，3 -二氮-異°引°朵-2 -基、5 -異丙 基胺基-1，3 -二氮-異°引°朵-2-基、5 -叛基-1，3 -二氮-異^引10朵-2-基、5 -曱氧基徵基-1，3 -二氮-異σ?1σ朵-2 -基、5 -乙基胺基爹炭 基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、5-(2-二曱基胺基乙氧基）-1，3-二 氮-異σ引D朵-2 -基、5-(2 -異丙基胺基乙乳基）-1，3 -二氮-異。引 。朵-2-基、5-(2-壞丙基胺基乙氧基）-1，3-二氮-異°引σ朵-2-基、5-(2-嗎琳-4-基乙氧基）-1，3-二氮-異σ引ϋ朵-2 -基、5 -(2-嗎淋-4-基魏乳基乙乳基）-1，3-二鼠-異°引°朵-2-基、5-(2 -1:7米 唾-1 -基乙乳基）-1，3-二鼠-異°引σ朵-2 -基、5-(2-。比吐-1 -基乙 氧基）-1，3·二氣··異°引σ朵-2-基、5-(2 -曱基-°塞σ坐-4-基）-1，3-二 鼠-異。引ϋ朵-2-基、5-(2-異丙基胺基-°塞。坐-4-基）-1，3-二鼠-異 吲哚-2-基、4-(嗎啉-4-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基、5-(嗎 琳-4-基）-1，3·二鼠-異°引13朵-2 -基或5-(4-曱基-略唤-1-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基。在某些實施例中，R6為4-氟-1,3-二 氫-異吲哚-2-基。1,3-二氫-異吲哚基之其他實例及其合成 I47611.doc -70- 201040181 可見於例如美國專利第7,491，794號；美國專利申請公開案 第 2009/0111969號、第 2009/0111982號、第 2009/0148407 號、第2009/0169510號及第20090175822號；以及國際專 利申請案第 WO 2008/086161 號、第 WO 2009/053828號、 第WO 2009/080542號及第WO 2009/082701號，其揭示内 容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為3,4-二氫-1开-異喹啉基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為3,4 -二風-1 異啥琳-2-基、5 -氣- 3,4 -二氮-1 //-異噎'琳_ 2-基、6-氟-3,4-二氫-17/-異啥琳-2-基、5-氯-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、7-氯-3,4-二氫-1/7-異喹啉-2-基、5,8-二氟-3，4 -二虱-17/-異喧琳-2-基、5,8-二氯- 3,4-二氯-1 異啥琳 _ 2-基、5-氟-8-氯-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、5-胺基-3,4-二 氮-1尺-異喧琳-2-基、6 -胺基- 3,4 -二氮-1 i/-異唾嘛-2-基、7· 胺基_3,4_ 一鼠-1 //異啥嚇·_2 -基、5 -二甲基胺基- 3,4 -二氫_ 1//-異喹啉-2-基、4-甲基-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、4(i?)-曱基-3,4_二氫-lif-異啥琳_2_基、4(5) -甲基-3,4-二氫-1//-異 喹琳-2-基、4,4-二甲基-3,4-二氫-177-異喹琳-2-基、6-三氟 甲基-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、8-三氟甲基-3,4-二氫_1开_ 異喹啉-2-基、6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、1_ (0底咬-1-基曱基）-3,4-二氫-1//-異啥琳-2-基、1(及)-(〇底0定_1_ 基曱基）-3,4-二氫-1//-異唾琳-2-基、1 (5)-( 底咬-1-基曱基）_ 3.4- 二氫- l/ί-異喧琳-2-基、1-(旅唆-1-基曱基）_6_曱氧基_ 3.4- 二氫-1//-異喹啉-2-基、1-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫- 147611.doc •71- 201040181 1开-異啥琳-2-基、1-(嗎琳-4-基曱基）-6-曱氧基- 3,4-二氫-1丑-異喹啉_2_基、1-曱氧基甲基-5-氟-3,4-二氫-1//-異喹啉-2-基、1-甲氧基甲基-6-甲氧基-3,4-二氫-i/f-異喹啉·2·基、 1-二曱基胺基甲基- 3,4 -二氫-1//-異啥琳-2-基或1-二甲基胺 基甲基-6 -曱氧基-3,4-二氫-1/ί-異啥琳-2-基。3,4-二氫- li/-異喹啉基之其他實例及其合成可見於例如美國專利第 7,491,794號；及美國專利申請公開案第2009/01 1 1969號、 第 2009/01 1 1982號、第 2009/0148407號及第 2009/0169510 號，其揭示内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為4,5,6,7-四氫噻唑并[5，4-c]°比啶 基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，R6為2-胺基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-〇]"比啶-5-基、2-第三丁基胺基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基、2-苯基胺基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-5-基、2-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基或2-乙醯胺基-4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基。4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4_c]"比咬-5-基之其他實例及其合成可見於例如美國專利 第7,491，794號；及美國專利申請公開案第2〇〇9/〇1 11969號 及第2009/01 11982號，其揭示内容以全文引用之方式併入 本文中。 在某些實施例中’ R6為5,6,7,8-四氫《比啶并[4,3-d]嘧啶 基。在某些實施例中，R6為5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3_d]嘧 咬-6-基。 在某些實施例中，R6為 14761 Ldoc -72- 201040181

其中R2’、R3'、R5'、R6，、R7·、r8，及z各如本文所定義。 在某些實施例中，R6為

其中R 、R3、R5’、R6、R7及R8各如本文所定義。 在某些實施例中，R6為多環芳基或雜芳基，視情況經— 或多個如本文所定義之取代基取代。在某些實施例中，r6 為Π，3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹喏啉基、苯并[g]嗤每咏 基、4,4-螺環丁基_3,4_二氫_丨沁異喹啉基、2,3,4,9_四氫 1//-吡啶并[3,4_b]吲哚基，各視情況經—或多個如本文所 定義之取代基取代。在某些實施例中，R6為[1，3]二氧雜環 戊烯并[4,5-g]喹喏啉_6-基、苯并[g]喹喏啉_6_基、4,4_螺 環丁基-3,4-二氫異喹啉_2_基、4,4_螺環丁基_3,4-二氫 If異喹啉-2-基、2,3,4,9_四氫吡啶并[3,4_b]吲哚1 基、6-甲氧基_2,3,4,9_四氫_17/_吡啶并[3,4_b]吲哚_2•基、 3仏噠嗪并[4,5_b]吲哚_4(5//)_酮_3_基、 5孖-二苯并[i，2_d]環庚_5_基。 在某些實施例中’ R6為單環一環烧基，視情況經_或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為簞 147611.doc •73- 201040181 環C6.M芳基’視情況經一或多個如本文所述之取代美取 代。在某些實施例中，R6為苯基，視情況經—或多個2本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為苯基、3氛 基苯基、4-氰基苯基、3,4_二氟苯基、4_氣苯基、％溴苯 基' 3,4-二氯苯基、2,4,6-三氟苯基、4-乙基笨基、2_苯美 苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、3-噻吩_2—基_苯基、4_ 米唾小基）苯基、3_甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、4_甲 氧基-3-三氟甲基苯基、4_二甲基胺基苯基、4_胺基獄基苯 基或4-胺基磺醯基苯基。單環芳基之其他實例及其合成可 見於例如美國專利第7,491，794號及美國專利申請公開案第 卿/01 1 1982號，各自之揭示内容以全文引用^ :併入 本文中。 在某些實施例中，W員或6員雜芳基或雜環基，各獨 立地含有-個、兩個、三個或四個獨立地選自&、氧及硫 之雜原子。 在某些實施例中，R 6為單環雜環基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，r6為單環5 員或6員雜環基’視情況經_或多個如本文所述之取代基 取代。 在某些實施例中，R6為t秦酮基，視情況經—或多個如 本文所定義之取代基取代。纟某些實施例中，以4,5_二 漠嚷嗪-6-酮小基、4·苯基_5_淳建嘻_6_綱小基、4,5二苯 基-嚏嗓Hi-基、3-苯基·5_(4j苯基）建嗅冬酮小基、 3-苯基_4十浪。定小基）噠嗓_6_綱小基、4,5_雙（3·氟苯基戌 14761 l.doc -74· 201040181 唤基、3_(4_氣苯基）_5_(4·氟笨基）噠嗪^基、 4_(3_氟笨基）_5·甲氧基噠口秦同·i•基、4_(i_茶基）缝嘻各 嗣-1-基、4·(1_萘基）_5_溴噠嗪_6__小基、4,5_雙⑴萘基） 噠= -6，+基、4仆萘基）_5_甲氧基健嗪冬酮+基、土4_ (5_氟萘-!-基）_5·甲氧基噠嗪_6·酮小基、5仆萘基）_4甲氧 基璉嗪-6,小基、4_(1_萘基）_5_異兩氧基建唤冬嗣小 基、4-(1-萘基）-5-甲基胺基噠嗪基、4(1_萘基 Ο Ο 1-基、4十比嘻咬小基）_5备嚏嗪基、*十比洛咬小 基）_5十塞吩_3_基）十秦_6-酮小基、4_(笨并吱喃基）_5_甲 氧基噠。秦基、4_(苯㈣吩_4_基）_5_甲氧基輕_6_ 酮小基、4-(喧琳_4_基）_5-甲氧基噠噪_6·_]_基、心⑷若 琳-5-基)-5·甲氧基建嗪冬酮-卜基、4十密咬_2_基硫基)_5· 漢-建嗪-6-_小基、4,5-雙定1基硫基）_健__6_酮小 基、MM-2-基硫基)-5-(替_3_基）健嗓相」·基、a 雙（咪唑-1-基）噠嗪-6-酮-1-基、5-(咪唑且、 _卜基）-4-甲氧基噠 嗪冬酮小基、4,5_雙（嗔°坐-2_基））建。秦·6,小基、4_(四 嗤-2-基）-5-(噻吩-3-基）噠嗪-6-酮-1-基、1 w 本基-4-(嗟吩-3- 基）嚷嗪-6-酮-1-基、4-苯基-5-( »塞哈1 w $ _3-基）噠嗪-6-酮-1-基、4,5·雙（4-二甲基胺基苯基）噠嗪_6、 明 _1·基、4,5-雙（4_ 氰基苯基）噠唤_6·酮小基、4,5•雙⑷三氟 嗪基或4,5_雙（吡啶_3_基）噠嗪 本土）噠 H1 -基。噠嗓酮 基之其他實例及其合成可見於例如美國專利申請公開案第 2009/0035272號，其揭示内容以全文引用之方式併入本文 14761I.doc -75· 201040181 中。 在某些實施例中’ R6為哌啶基’視情況經一或多個如本 文所定義之取代基取代。在某些實施例中，汉6為4_(2_甲氧 基苯基基。㈣基之其他實例及其合成可見於例 如美國專利申請公開案第2009/01 1 1982號其揭示内容以 全文引用之方式併入本文令。 在某些實施例中，R6為單環雜芳基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為單環5 員雜芳基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R6為三唑基，視情況經一或多個如本 文所定義之取代基取代。在某些實施例中，R6為4_(4_甲氧 基苯基）-三唑-2-基、4-苯基-5-溴-三唑_2·基、4-苯基-5-丙 基-三。坐-2-基、4,5-二苯基_三。坐_2_基、4-苯基-5-(嗟唑-2-基）-三唑-2-基、4-苯基-5-(噻吩-2-基）三唑-2-基、4-苯基-5-(噻吩-3-基）三唑-2-基、4-苯基-5-(喹啉-8-基）三唑-2-基、4-苯基-5-(2-氟°比啶-3-基）三唑-2-基、4-苯基-5-(2-氟 °比啶-4-基）三唑-2-基、4-笨基-5-(萘-2-基）三唑-2-基、4-苯 基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）三唑_2_基、4-苯基-5-(3-(4-氟苯 基胺基羰基）苯基）-三唾-2-基、4-苯基-5-(3-(吱喃-2-基-曱 基胺基-羰基）苯基）三唑-2-基、4-苯基-5-(4-氰基甲基苯基） 三唾-2-基、4-苯基-5-(2-曱氧基吡啶基）三唑-2-基、4-苯基-5-(2-三氟甲氧基比啶-5-基）三唑-2-基、4-苯基-5-(3-乙醯基苯基）三唑-2-基' 4-苯基-5-(3-(嗎啉-4-基-羰基）苯 基）-三唑-2-基、4-苯基-5-(4-苯氧基苯基）三唑-2-基、4-(4- 147611.doc -76- 201040181 曱氧基苯基）-5-(噻唑-2-基）·三唑_2_基、4_(4-甲氧基苯基）_ 5-(3-溴苯基）三唑-2-基、4-(4-曱氧基苯基）-5-(1-萘基）三 唑-2-基、4-(4-甲氧基苯基）_5_(噻吩_2_基）三唑_2_基或4_苯 基-5-(2-苯基乙烯基）三唑-2-基。三唑基之其他實例及其合 成可見於例如國際專利申請案第WO 2008/021960號，其揭 示内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中’ R6為四唑基’視情況經一或多個如本 文所定義之取代基取代。在某些實施例中，尺6為5_(3_溴苯 ® 基）_2开-四唑-2-基、5_(3,4-二氟苯基四唑_2_基、5_ (3,5-二氟苯基）-2孖-四唑-2-基、5-(3,5-二氣苯基四唑-2-基、5-(4-三氟曱基苯基）-2//-四唑_2_基、5_(2_(2_苯基乙 浠基）苯基）-2//-四唑-2-基、5-(3-苯基苯基）-2//-四唑-2-基、5-苯曱基-2丑-四唑-2-基、5-(3-噻吩-2-基-苯基）-2//-四 唑-2-基、5-(5-溴噻吩-2-基）-2//-四唑_2_基、5-(4-甲氧基苯 基）-2//-四《坐-2-基' 5-(4-乙氧基苯基）_27/_四0坐_2_基、5-(3-q 溴_4_甲氧基_苯基四唑-2-基、5-(3-氯-4-甲氧基苯 基）-2/ί-四。坐-2-基、5-(1-萘基）-2//•四唾_2_基、5-(2-萘基）-2//-四哇-2-基、5-乙氧基-2//-四唾-2-基、2-(2-萘基）-2/f-四 0坐-5-基、2-(4-曱氧基苯基）-2//-四唾_5_基、2 -苯甲基-2ii~ 四。坐-5-基或2-(2-萘基曱基四唑_5_基。在某些實施例 中’ R6為5-(4-甲氧基苯基）-27/-四。坐_2_基。四唾基之其他 實例及其合成可見於例如美國專利申請公開案第 2009/0035271 號、第 2009/0130059號及第 2009/0175822 號’各自之揭示内容以全文引用之方式併入本文中。 147611.doc -77- 201040181 在某些實施例中，R6為吼唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑 基’各視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。在 某些實施例中，以為丨·苯基-5_三氟甲基-吡唑-4-基、5-(4-氣苯基）呋喃-2-基、2-(4-氯苯基）噻吩-4-基、2-異丙基胺 基-嗔唾-4-基、2-苯基噻唑-4-基、2-(2-氯苯基）噻唑-4-基 或2-(4-氯苯基）噻唑_4_基。吡唑基、呋喃基、噻吩基及噻 °坐基之其他實例及其合成可見於例如美國專利第7,491，794 號及美國專利申請公開案第2009/0111982號，各自之揭示 内容以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為單環6員雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為單 環6員雜芳基，視情況經一或多個取代基取代，各取代基 獨立地選自-NRbRc、-〇Ra、忐其、r V； « UK _基C6-14方基、雜芳基及雜 環基；其中該芳基及該雜芳基各進一步視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代，且Ra、…及Re各如本文所定 義。 在某些實施例中，定基，視情況經—或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，尺6為。比啶基，視 情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自_〇ν、 -NRbRe、i基、c6_14芳基、雜芳基及雜環基；其中該芳 基、該雜芳基及該雜環基各進一步視情況經—或多個2本 文所述之取代基取代，且Ra、Rb&Re各如本文所^義在 某些實施财H㈣基，視情況經—或多^代基取 代，各取代基獨立地選自氟基、曱氧基、笨氧基、二；美 147611.doc -78· 201040181 胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咮唑 基、噻唑基、吡唑基及嗎啉基，各進一步視情況經一或多 個取代基取代，各取代基獨立地選自氟基、氯基、氰基、 曱氧基、曱基、乙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯 基、苯甲基及°比洛嚏基。 在某些實施例中’ R6為吡啶基，視情況經一或多個取代 基取代，各取代基獨立地選自氟基、甲氧基、苯氧基、二 甲基胺基、苯基、氟苯基、氣苯基、曱氧基苯基、呋喃 〇 基、噻吩基、氰基噻吩基、甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、 二曱基噻吩基、（三氟曱基）嗔吩基、苯基嗟吩基、噻唑 基、甲基噻唑基、三氟甲基噻唑基、異丙基噻唑基、二甲 基°塞。坐基、乙炔基°塞嗤基 '吼洛。定基_。塞哇基、甲基_ i尺_ 吡唑基、乙基-1/7-吡唑基、三氟曱基-吡唑基 '甲基_(三氟 甲基）-1 /7- 0比0坐基、苯曱基_ 1 //_ η比D坐基、三甲基_ 10比0坐 基、甲基-l/ί-咪唑基、苯基-噁唑基、二曱基異噁唑基及 Λ 嗎琳基。 〇 在某些實施例中’ R6為吡咬基，視情況經一或多個取代 基取代’各取代基獨立地選自氟基、甲氧基、苯氧基、二 曱基胺基、苯基、4 -敗苯基、3 -氯苯基、4 -氯苯基、4-甲 氧基苯基、°夫鳴-2-基、售吩_2_基、3-氰基嘆吩_2_基、4-氰基。塞吩-2-基、5-甲氧基喧吩-2-基、3-甲氧基-隹吩_2_ 基、3 -甲基嗟吩-2-基、5 -曱基〇塞吩-2-基、3，5-二甲基嗟吩-2 -基、5-(二乱甲基）-°塞吩-2-基、5 -苯基嗟吩_2_基、η塞吩_ 3-基、2-甲基π塞吩-3-基、4·曱基塞吩-3-基、2,5-二曱基嗟 147611.doc -79- 201040181 吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑_2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙炔 基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、 2-(〇比0各唆-1 -基）0塞0坐-4-基、0塞0圭-5-基、2,4-二甲基嘆。坐_5_ 基、嗟。坐-4-基、2-甲氧基嘆峻-4-基、3-三氟甲基-η比唆 基、1-甲基-3-(三氟甲基）-1//-吡唑-4-基、1-曱基-吡唑_ 4 -基、1-乙基-1 //-π比f坐-4 -基、1_苯甲基-1 °比。坐-4-基、 1,3,5-二甲基-1丹-〇比嗤-4-基、1-甲基-1//~〇米嗤-2-基、；[_曱 基-1 //-°米。坐-5-基、2 -苯基°惡°生-5-基、3,5-二甲基異tI惡唾_4-基及嗎淋-4-基。 在某些實施例中，R6為5-氟吡啶-2-基、2-二曱基胺基。比 啶-5-基、2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基噻唑-2-基）吡啶基、 2-(4二氟甲基-°塞°坐-2-基）-6-(4-(三I甲基）售〇坐_2_基）π比。定_ 4-基、2-(4-乙炔基-噻唑_2_基）-6-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基） °比咬-4-基或2-(嗎淋-4-基）°比π定-5-基。在某些實施例中， R為5-氟-吡啶-2-基。吡咬基之其他實例及其合成可見於 例如美國專利第7,491，794號以及美國專利申請公開案第 2009/01 1 1982號及第2009/0169510號，各自之揭示内容以 全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，R6為嘧啶基，視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為嘧啶基η 情況經-或多個取代基取代，各取代基獨立地選自=視 视bRe、A基、c6_14芳基、雜芳基及雜環基·、 基、該雜芳基及該雜環基各進一步視情況經—或；= 147611.doc -80· 201040181 文所述之取代基取代’且Ra、Rb及Re各如本文所定義。在 某些實施例中’ R6為嘧啶基，視情況經一或多個取代基取 代’各取代基獨立地選自氟基、甲氧基、苯氧基、二甲基 胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪嗤 基、噻唑基、吡唑基及嗎啉基，各進一步視情況經一或多 個取代基取代’各取代基獨立地選自氟基、氣基、氰基、 甲氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟曱基、乙炔基、苯 基、苯甲基及吡咯啶基。 在某些實施例中’ R6為嘧啶基，視情況經一或多個取代 基取代’各取代基獨立地選自氟基、甲氧基、苯氧基、二 甲基胺基、苯基、氟苯基、氣笨基、曱氧基苯基、呋喃 基、噻吩基、氰基噻吩基、甲氧基噻吩基' 甲基噻吩基、 二曱基噻吩基、（三氟甲基）噻吩基、苯基噻吩基、噻唑 基、甲基噻°坐基、三氟甲基噻唑基、異丙基噻唑基、二甲 基°塞唾基、乙块基嗟嗤基、吼U各咬基_。塞唾基、甲基_ 1 吡唑基、乙基-1//-吡唑基、三氟曱基-吡唑基、甲基_(三氟 甲基）-1//-。比唑基、苯曱基_ D比唑基、三甲基· 吡唑 基、曱基-1//-咪唑基、苯基-噁唑基、二曱基異噁唑基及 嗎琳基。 在某些實施例中，R6為嘧啶基，視情況經一或多個取代 基取代，各取代基獨立地選自氟基、甲氧基、苯氧基、二 甲基胺基、苯基、4-氟笨基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲 氧基苯基、呋喃-2-基、噻吩_2-基、3-氰基噻吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-甲氧基噻吩_2_基、3-甲氧基-噻吩-2- 147611.doc -81 · 201040181 基、3-曱基噻吩-2-基、5-曱基噻吩-2-基、3,5-二甲基噻吩_ 2- 基、5-(三氟甲基）_噻吩_2_基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩- 3- 基、2-曱基噻吩-3·基、4-曱基-嚷吩-3-基、2,5-二甲基噻 吩-3-基、2-氰基-噻吩_3_基、噻唑_2_基、4-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙炔 基塞唑-2-基、5-甲基-噻唑_2_基、4,5-二甲基噻唑-2-基、 2-(〇比>»各咬-1-基）°塞唾_4-基、0塞〇坐_5-基、2,4-二甲基°塞〇坐-5-基、嘆唑-4-基、2-甲氧基n塞唑_4_基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1 -曱基-3-(三款甲基）_ 1〇比0坐-4-基、1 -甲基-1°比。坐- 4- 基、1 -乙基-1//- η比嗤_4_基、1 _苯曱基_ i//_ D比唾_4-基、 1,3,5-三曱基-1//-吡唑_4_基、1-曱基-Ι/f-咪唑-2-基、1-曱 基-1//-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基及嗎琳-4 -基。 在某些實施例中，R6為6-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基） 嘧啶-4-基、5-苯氧基-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-苯氧基-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-氟苯基）-2-(4-異丙基噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(呋喃-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3-氰基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-氰基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-曱氧基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3-甲氧基-噻 吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3-甲基 噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-甲 147611.doc -82· 201040181 基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）-噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3，5-二甲基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-(三氟甲基）噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基） 嘧啶-4-基、6-(5-苯基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧 啶-4-基、6-(2-甲基噻吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基） 嘧啶-4-基、6-(4-甲基噻吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基）-噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2,5-二曱基噻吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-氰基-噻吩-3-基）-2-(4-(三氟曱 基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻唑-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-甲基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲 基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-乙炔基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、2-(4-乙炔基-噻唑-2-基）-6-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4,5-二曱基 噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-(吡 咯啶-1-基）噻唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻唑-5-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、 6-(2,4-二甲基噻唑-5-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-甲氧基噻唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧 啶-4-基、6-(1-甲基-3-(三氟曱基）-1丑-吡唑-4-基）-2-(4-(三 氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-曱基-1//-吡唑-4-基）-2- 147611.doc -83- 201040181 (4·(二氟曱基）η塞峻-2-基）°¾咬-4-基、6-(1·•乙基^坐_4、 基）-2-(4-(三氟甲基）°塞嗤-2-基）嗜咬_4•基、6_(1苯曱基 1//-吼唑-4-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）嘧啶_4·基、心 (1，3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）嘧 咬_4_基、6_(卜曱基H唾_2_基）_2_(4_(三氟甲基）嘆唾、 2_基）嘧啶-4-基、6-(1-甲基咪唑_5_基）_2_(4_(三氟甲 基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-苯基噁唑_5_基）_2_(4_(三氟 甲基）-噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6_(3,5_二甲基異噁唑_4_基）、 2-(4-(二氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶_4_基、2_(3_三氟甲基吡唑、 1-基）嘧啶-4-基、6-苯基-2-(3·三氟甲基吡唑_丨基）嘧啶_4、 基、6-(4-曱基本基）-2-(3-二鼠甲基0比。坐_ι_基）。密咬_4_基、 6-(4-曱氧基苯基）-2-(3-三氟甲基吡唑^ _基）嘴咬_4_基、6 (3-氣苯基）-2-(3-二氟曱基°比°坐-1-基）D密咬_4基、6_(4_氯笨 基）-2-(3-三氟曱基。比唑-1-基）嘧啶_4_基、6_(4_氟苯基）_2 (3-三氟曱基吡唑-1-基）嘧啶-4-基或6_(4_異丙基_噻唑 基）-2-(3-三氟甲基。比峻-1-基）喷咬_4_基。 在某些實施例中，R6為。比嗪基，視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為吡嗪基，祝 情況經一或多個取代基取代’各取代基獨立地選自_〇Ra、 C6-i4芳基及雜芳基；其中該芳基及該雜芳基各進一步視卜 況經一或多個如本文所述之取代基取代，且Ra係如本文所 定義。 在某些κ鈀例中，尺6為α比嗪-2-基或5,6-雙（噻吩_3_基）_〇比 嗪-2-基。吡嗪基之其他實例及其合成可見於例如美國專利 147611.doc -84- 201040181 申請公開案第2009/0152622號，其揭示内容以全文引用之 方式併入本文中。 在某些實施例中，R6係選自由以下組成之群： 〇 ❹

cf3

CF,

cf3

CF, 147611.doc -85 201040181

147611.doc -86· 201040181

147611.doc -87- 201040181

h3co

其中符號*指示連接點。 在某些實施例中，R6為

* 其中R2'、R5'、R6'及Z各如本文所定義。 在某些實施例中，R6為

其中R2'、R5_、R6'及Z各如本文所定義。 在某些實施例中，R2'為氫。在某些實施例中，R2’為Cw 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 147611.doc •88· 201040181 些實施例中，R2’為C2 6烯基 ’視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R2·為c2_6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R為C3·7環院基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R2為C(5-14芳基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，Rr為 雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，R2’為雜環基，各視情況經一或多個如本文 Ο 所述之取代基取代。在某些實施例中’ R2'為-〇Ra，其中Ra 係如本文所定義。在某些實施例中，r2'為-〇Ra，其中1^為 Cw烷基或C6_14芳基’各視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代° 在某些實施例中，r2'係選自由以下組成之群：

其中： 147611.doc 89· 201040181 各A及E獨立地為（a)氫、鹵基、氰基或硝基；（tOC^烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3.7環烷基、C6_14芳基、（：6.14芳 烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代；或（c)-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、 -C(NRa)NRbRc、-〇Ra、-0C(0)Ra、-〇C(0)〇Ra、-〇C(0)NRbRc 、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、-〇S(0)2Ra、-〇S(0)NRbRc 、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRe、-SRa、-S(0)Ra、 -S(0)2Ra、-SiCONRbR/^-SCOhNRbRC ;其中各Ra、Rb、RC 及R%立地為（i)氫；（ii) C!_6烧基、c2_6稀基、C2_6快基、 C3·7環烷基、C6-M芳基、（：7_】5芳烷基、雜芳基或雜環基， 各視情況經一或多個如本文所述之取代基取代；或（Hi) Rb 及Re連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代；及 各星號（*)為連接點。 在某些實施例中，A為氫。在某些實施例中，a為_ 基。在某些實施例中，A為氟基或氯基。在某些實施例 中，A為氰基。在某些實施例中，a為硝基。在某些實施 例中，八為Cw烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，A為甲基、乙基、丙基(例如 正丙基、異丙基或2-丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、 農二丁基或第三丁基）、戊基（正戊基、2_戊基、％戊基、 異戊基、2-甲基-κ 丁基、第三戊基、3_甲基丙基或2,2_ 147611.doc -90- 201040181 二曱基-1-丙基），視情況經一或多個如本文所述之取代基 取代。在某些實施例中，A為氟甲基，包括一氟甲基、二 氟曱基及三氟曱基。在某些實施例中，A為甲基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三氟甲基或（嗎啉基）乙 基（包括2-(4-嗎啉基）乙基）。在某些實施例中，八為C2 6烯 基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，A為乙烯基。在某些實施例中，八為c2 6炔基， 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施 〇 例中’ A為乙炔基。在某些實施例中，A為c3_7環烷基，視 情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ A為環丙基或環丁基。 在某些實施例中’ A為C 6 -1 4芳基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，A為苯基。在 某些實施例中’ A為C7-15芳烷基，視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，A為苯曱基。在 ^ 某些實施例中，A為雜芳基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，A為雜環基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， A為π比洛。定基。 在某些實施例中，A為-ORa，其中Ra係如本文所定義。 在某些實施例中，A為Cw烷氧基（亦即-〇Ra，其中{^為匸“ 烷基），視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，A為C3_10環烷氧基（亦即-〇Ra ’其中Ra為C3.1〇 環烷基），視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 147611.d〇c -91 - 201040181 在某些實施例中，A為曱氧基、乙氧基或環丙氧基。在某 些實施例中，A為-NRbRe，其中Rb&RC各如本文所定義。 在某些實施例中，八為Cw烷基胺基（亦即_NRbRC，其中Rb 為氫，且…為匚!.6烷基）’視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中，八為〇31◦環烷基胺基（亦 即-NRbRe，其中Rb為氫，且r(^C3.iq環烷基），視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，A 為二（C!·6烷基）胺基（亦即_NRbRc，其中Rb&RC各獨立地為 Cl —烷基）’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些貫施例中’ A為丙基胺基（例如正丙基胺基、異丙基 胺基或2-丙基胺基）。在某些實施例中’ A為異丙基胺基。 在某些實施例中，E為氫。在某些實施例中，E為_基。 在某些實施例中，E為氟基或氯基。在某些實施例中，£為 氰基。在某些實施例中，E為硝基。在某些實施例中，E為 C1 _6烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，E為甲基、乙基、丙基（例如正丙基、異 丙基或2-丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、農二丁基或 第二丁基）、戊基（正戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、2-曱基-1-丁基、第三戊基、3_曱基_2_丙基或2,2_二曱基_丨丙 基）’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，E為氟甲基，包括一氟甲基、二氟甲基及三 氣甲基。在某些實施例中，E為甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、異戊基、三氟甲基或（嗎啉基）乙基（包括2_(4_ 嗎啉基）乙基）。在某些實施例中，E為C2_6烯基，視情況經 14761 l.doc -92· 201040181 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， 為乙烯基。在某些實施例中，E為C2_6炔基，視情況經—或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，E為乙 炔基。在某些實施例中，E為C3_7環烷基，視情況經—或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，E為環内 基或環丁基。 在某些實施例中，E為芳基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，E為苯基。/ 某些貫施例中，E為C7·!5芳烧基’視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，E為苯曱基。在 某些貝施例中’ E為雜方基’視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，E為雜環基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， E為D比洛。定基。 在某些實施例中，E為-ORa，其中Ra係如本文所定義。 ◎ 在某些實施例中，£為(：1.6烷氧基（亦即-〇Ra，其中Ra為Cl 6 炫基）’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，E為(：3_10環烷氧基（亦即-〇Ra，其中Ra4c3l() 環烷基）’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，E為甲氧基、乙氧基或環丙氧基。在某 些實施例中，E為-NRbRc，其中Rb及Rc各如本文所定義。 在某些實施例中，E為Cw烷基胺基（亦即-NRbRc，其中Rb 為氫，且Re為Cw烷基），視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中，E為C3.1()環烷基胺基（亦 147611.doc -93· 201040181 即-NRbRe，其中Rb為氫，且…為c3.10環烷基），視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，E 為二（C^6烧基）胺基（亦即-NRbRc，其中以及rc各獨立地為 CI·6院基），視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中’ E為丙基胺基（例如正丙基胺基、異丙基 胺基或2-丙基胺基）。在某些實施例中，e為異丙基胺基。 在某些實施例中，R2’為曱氧基、苯氧基、苯基、呋喃 基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基或三唑基，各視 情況經一至四個各獨立地選自以下之取代基取代：氟基、❹ 氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三 氟曱基、（嗎琳基）乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁 基、苯基、笨甲基、吼咯啶基、曱氧基、乙氧基、環丙氧 基及異丙基胺基。 在某些實施例中，R2’為甲氧基、苯氧基、苯基、氟苯 基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩基、甲氧基噻吩基、曱基 噻吩基、二甲基噻吩基、（三氟甲基噻吩基、苯基噻吩 基、噻唑基、氰基噻唑基、曱基噻唑基、異丙基噻唑基、◎ (三氟曱基）噻唑基、乙烯基噻唑基、乙炔基噻唑基、環丙 基噻唑基、環丁基噻唑基、二甲基噻唑基、異丙基胺基噻 。坐基、甲氧基噻唑基、乙氧基噻唑基、環丙氧基噻唑基、 °比咯啶基噻唑基、曱基-1//-吡唑基、乙基-1//-吡唑基、丙 基-l/ί-吡唑基、異丙基比唑基、異丁基-丨孖·吡唑基、 異戊基-1/ί-吡唑基、三氟曱基_1好-吡唑基、（嗎啉基）乙基-1丹-吡唑基、曱基-(三氟曱基卜吡唑基、三曱基-1//-吡 147611.doc •94- 201040181 唑基、苯甲基-1尺-吡唑基、甲基-1//-咪唑基、苯基噁唑 基、異丙基異噁唑基、二曱基異噁唑基、乙基-三唑基、 異丙基-三唑基、三氟曱基-三唑基、甲氧基-三唑基或異丙 基-°惡二唾基。 在某些實施例中’ R2'為甲氧基、苯氧基、苯基、4-氟苯 基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、3-氰基噻吩-2-基、4-氰基噻 吩-2-基、5-曱氧基噻吩-2-基、3-曱氧基-噻吩-2-基、3-甲 基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3,5-二甲基噻吩-2-基、5-(三氟曱基）噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲 基噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、2,5-二甲基噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-異丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-環丙基-噻唑-2-基、4-環丁基-噻 唑-2-基、4-乙烯基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、5-曱 基塞嗤_2_基、4,5-二甲基嗟嗤-2-基、養°坐-4-基、2-異丙 基-噻唑_4_基、2-三氟甲基-噻唑-4-基、2-異丙基胺基··噻 唑-4-基、2-甲氧基-噻唑_4_基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-(吡咯啶-1-基）噻唑-4-基、2-曱氧基噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-環丙基-噻唑-5-基、2-乙氧基-噻唑-5-基、2-環丙氧 基-噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、3-異丙基-1开-吡唑-1-基、3 -三敗甲基_1好比β坐基、ι_乙基比嗤·3 -基、 1-丙基-lif-吡唑-3-基、1-異丁基-1丑-吡唑-3-基、1-3-異戊 基-1//-吡唑-3-基、2-(4-嗎啉基）乙基-1//-吡唑-3-基、1-苯 甲基-1//-吡唑-3-基、1-甲基-l/f-吡唑-4-基、1-乙基-1/ί-吡 147611.doc •95- 201040181 唑-4-基、1-苯甲基-1//-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1//-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基）-1//-°比唑-4-基、1-曱基-3-(三 氟曱基）-1//-吡唑-5-基、1-甲基-1//-咪唑-2-基、卜曱基-lii-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二曱基異噁唑-4-基、5_異丙基異噁唑-3-基、4-異丙基-1，2,3-三唑-1-基、4-三氟甲基-1，2,3-三唑-1-基、1-異丙基-1，2,3-三唑-4-基、3-乙基-1,2,4 -三唾-1-基、3-異丙基-1，2，4 -三0坐-1-基、3 -曱氧 基_1，2,4-三哇-1-基、1-異丙基-1，2,4-三。坐-3-基或5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基。在某些實施例中，尺2’為4-異丙基噻唑-2 -基或4-(三氟甲基）°塞0坐-2-基。 在某些實施例中’ R1'為氫。在某些實施例中，R1'為羥 基。在某些實施例中，R1為氰基。在某些實施例中，R1· 為鹵基。在某些實施例中，R1'為Cw烷基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R!’為 C2·6稀基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R1為C2.6块基，視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，為c3_7環烷 基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，R1為C6_i4芳基，視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，R1'為(：7_15芳烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R1為雜芳基’視情況經一或多個如本文所述之取代基 取代。在某些實施例中，R1'為雜環基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，Rl’為_〇Ra， 147611.doc -96- 201040181 其中…係如本文所定義。在某些實施例中，R1'為氫、氣 基、氣基或甲氧基。 在某些實施例中，R3'為氫。在某些實施例中，R3’為經 基。在某些實施例中，R3為氰基。在某些實施例中，r3’ 為ίι基。在某些實施例中’ R為氟*基或氯基。在某些實施 例中，R3、C!·6院基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R3'為C2·6烯基，視情況經— 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R3'為 CM炔基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R3'為Cs_7環烷基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R3、c6 "芳 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某此 實施例中’ R3'為C7_1S芳烷基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R3'為雜芳基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R3為雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，R3·為-ORa，其中Ra係如本文所定 義。 在某些實施例中，R5·為氫。在某些實施例中，R5·為羥 基。在某些實施例中’ R5,為氰基。在某些實施例中，r5. 為鹵基。在某些實施例中’ ^為氟基或氯基。在某些實施 例中，R5'為k院基，視情況經-或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中’ r5、C2_6烯基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，r5，為 147611.doc -97- 201040181 CM炔基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，r5'為c3_7環烷基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R5’為(^七芳 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 貫把例中’ R為C7 _ i5芳烧基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R5,為雜芳基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為雜環基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，R5,為_〇Ra，其中Ra係如本文所定 義。在某些實施例中，R5·為甲氧基或苯氧基。 在某些實施例中，R6’為氫。在某些實施例中，R6•為羥 基。在某些貫施例中，R6’為氰基。在某些實施例中，R6, 為鹵基。在某些實施例中，R6,為氟基或氯基。在某些實施 例中，R為C!·6烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R6，為三氟甲基。在某些實施 例中，R6為C2_6烯基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施财，r6.為^6絲，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，r6,為 CM環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代在某二貫把例中，R為C6 i4芳基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施射，r6，為c7"芳 烧基’視情況經-或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ R6為雜芳基’視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中’ r6，為雜環基，視情況經 14761 l.doc •98- 201040181 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，y 為-ORa ’其中Ra係如本文所定義。 在某些實施例中，R6’為曱氧基、苯氧基、苯基、咬喃 基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基或三唑基，各視 情況經一至四個各獨立地選自以下之取代基取代：I基、 氯基、氰基、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊 基、二氣曱基、（嗎琳基）乙基、乙稀基、乙块基、環丙 基、環丁基、苯基、苯甲基、。比咯啶基、甲氧基、乙氧 ^ 基、環丙氧基及異丙基胺基。 在某些實施例中’ R6’為三氟甲基、甲氧基、苯氧基、苯 基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、曱氧基苯基、異丙基噻 唑基、（三氟甲基）噻唑基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩 基、甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、二曱基噻吩基、（三氟 甲基）°塞吩基、苯基°塞吩基、噻。坐基、氰基-嗟唑基、曱基 噻唑基、異丙基-噻唑基、三氟曱基-噻唑基、乙烯基-噻唑 基、乙炔基-噻唑基、環丙基-噻唑基、二曱基噻唑基、異 丙基胺基-噻唑基、甲氧基-噻唑基、乙氧基-噻唑基、環丙 氧基-噻唑基、環丁基-噻唑基、吡咯啶基-噻唑基、甲基_ 1 //- °比σ坐基、乙基-1 °比》坐基、丙基-1 。比。坐基、異丙基_ 1//-吡唑基、異丁基-1//-吡唑基、異戊基-17/-吡唑基、三 氟甲基-1F-吡唑基、（嗎啉基）乙基-1//-吡唑基、甲基-(三 氟甲基）-1//-吡唑基、三甲基-1//-吡唑基、苯甲基-1//-吡唑 基、甲基-1丹-咪唑基、苯基噁唑基、二甲基異噁唑基、乙 基_三0坐基、異丙基_三嗤基、三氟甲基-三唾基、曱氧基_ 147611.doc •99· 201040181 三0坐基或異丙基-»惡二峻基。 在某些實施例中，R6’為吡咯啶基、曱氧基、苯氧基、笨 基' 4-氟苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、4-曱基苯基、4_甲 氧基本基、4-異丙基°塞°坐-2-基、4-(三氟曱基）n塞。坐_2_基、 呋喃-2-基、噻吩-2-基、3-氰基噻吩-2-基、4-氰基嗟吩-2-基、5 -甲氧基養吩-2-基、3 -甲氧基-嗔吩-2-基、3 -曱基塞 吩-2-基、5-曱基噻吩-2-基、3,5-二曱基噻吩_2_基、5-(三 氟甲基）噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基 嘆吩-3-基、4 -甲基》塞吩-3-基、2,5-二甲基°塞吩-3-基、2 -氰 基-α塞吩-3-基、°塞β坐-2-基、4 -氣基-嗟唾-2-基、4-甲基-«»塞 唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-異丁基-噻唑-2-基、4-三 親1甲基-α塞哇-2-基、4 -環丙基-°塞。坐-2-基、4-環丁基-嗟嗤-2-基、4-乙烯基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基嗟唑-2-基、噻唑-4-基、2-三氟曱 基-噻唑_4_基、2-異丙基胺基-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-(吡咯啶-1-基）噻唑-4-基、 2-甲氧基噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-環丙基-噻唑-5-基、2-乙氧基-°塞唾-5-基、2-壞丙氧基塞。坐-5-基、2,4 -二甲基嘆 唑-5-基、3-異丙基-1//-吡唑-1-基、3-三氟甲基-li/-吡唑-1-基、1-乙基-1//-吡唑-3-基、1-丙基-1//-吡唑-3-基、1-異丁 基_1丑-吡唑_3_基、1-3-異戊基-1开-吡唑-3-基、2-(4-嗎啉 基）乙基-1//-吡唑-3-基、1-笨甲基-1F-吡唑-3-基、1-甲基-1//-吡唑-4-基、1-乙基-l/ί-吡唑-4-基、1-苯甲基-1//-吡唑-4-基、1，3,5-三甲基-1丹-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟曱基）- 147611.doc 100· 201040181 li/-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基）-1片-吡唑-5-基、1-甲 基-1丑-咪唑-2-基、1-甲基-1//-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、4-異丙基-1,2,3-三唑-1-基、 4-三氟甲基-1,2,3-三唑-1-基、1-異丙基-1，2,3-三唑_4-基、 3 -乙基-1,2,4 -三》坐-1-基、3-異丙基-1,2,4 -三哇-1-基、3 -甲 氧基-二η全-1-基、1 -異丙基-1，2，4-三°坐-3-基或5 -異丙 基-1，2,4-噁二唑-3-基。 在某些實施例中，R7’為氫。在某些實施例中，R7'為羥 基。在某些實施例中，R”為氰基。在某些實施例中，R7· 為鹵基。在某些實施例中，R7'為氟基或氯基。在某些實施 例中，R7、Ck烷基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R7·為C2_6烯基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R7·為 C2·6块基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R7·為C3_7環烷基，視情況經一或多個如 q 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R7·為（：6-14芳 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 只施例中，R7為C7_〗5芳院基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，Rr為雜芳基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，R7’為_〇Ra，其中Ra係如本文所定 義。在某些實施例中，R7,為甲氧基、二氟甲氧基或三氟曱 氧基。在某些實施例中’ R7·為_NRas(〇)2Rd，其中尺3及Rd 147611.doc -101 - 201040181 各如本文所定義。在某些實施例中，R7,為曱烷磺醯胺基。 在某些實施例中’ R6’為_〇Ra ’且R7,為氫，其中Ra係如 本文所定義。在某些實施例中，R6,為甲氧基，且R7.為 氫。在某些實施例中，R6·為氫，且R7_為_〇Ra，其中…係 如本文所定義。在某些實施例中，R6_為氫，且R7,為曱氧 基。 Μ 在某些實施例中，R8’為氫。在某些實施例中’ rS，為羥 基。在某些貫施例中，R8’為氰基。在某些實施例中，R8, 為鹵基。在某些實施例中，R8,為氟基、氯基或溴基。在某 些實施例中，R8、Cl_6烷基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R8,為甲基。在某些實 施例中，R為CM烯基，視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中’ R8,為Gy炔基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8, 為C3·7環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，R8,為匕…芳基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8,為C7…芳 院基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 二實靶例中，R8為雜芳基，視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，R8,為雜環基，視情況經 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8’ 為-OR，其中！^係如本文所定義。在某些實施例中，R8,為 二氟甲氧基。 在某些實施例中，R5_為氫或曱氧基；R6,為氫或曱氧 147611.doc 201040181 基^為氫、氯基或甲氧基，為氫、氯基、氣基、 漠基或甲基。在某些實施例中，R 5 .為甲氧基，且r 7 .為氣 基。在某些實施例中，R、f氧基，且r7.為氯基。在某 些實施例中，…氧基’且r8，為甲基。在某些實施例 中在某些實施財，R、 甲氧基，且R8,為氯基。在某些實施例+，r7，為甲氧基， 且R8’為演基。在某些實施例中，r7，為甲氧基，且r8，為甲 基。

在某些實施例中，R&為CN6燒基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，^為^稀 基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 貫施例中，Ra為C2.6块基，視情況經—或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，尺3為〇3 7環烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，Ra為芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，^為心七芳烷基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，…為 雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些貫施例中，Ra為雜環基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。 在某些實施例中，R2'為4-氟苯基、2-異丙基噻唑_4_基、 2_三氟甲基噻唑_4-基、4-氰基噻唑-2-基、4-甲基噻唑 基、4-異丙基噻唑-2-基、4-乙烯基噻唑_2_基、4_乙炔基噻 唑-2-基、4-三氟曱基噻唑_2_基、4_環丙基噻唑_2_基、肛 147611.doc -103· 201040181 環丁基噻峻-2-基、5-異丙基異噁唑_3_基、3-異丙基-1开-吡 唑-1-基或3-三氟甲基-17/-吡唑-i_基；r3_為氫；R5.為氫或 甲氧基；R6’為氫、氣基、曱氧基或三氟曱基；R7'為氫、 氯基、曱氧基、曱烷磺醯胺基、二氟曱氧基或三氟甲氧 基；且R8為氫、氟基、氯基、溴基、曱基或二氟甲氧基。 在某些實施例中，L為一鍵。在某些實施例中，l為Ck 伸烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，L為C2·6伸烯基，視情況經一或多個如本文 所述之取代基取代。在某些實施例中，L為C2_6伸炔基，視 情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ L為C3_7伸環烷基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。 其中X係如本文所定義。在 示 在某些實施例中，_χ. 實施例中，L為-〇-。在某些實施例中，[為_〇c(〇)〇_。在 某些貫施例中，L為-C(〇)-。在某些實施例中， 。在某些實施例中，L為-C(0)NR14-，其中R14係如本文所 定義。在某些實施例中，[為_c(=nr14)nr15_，其中及 R各如本文所定義。在某些實施例中，L為-NR14-，其中 Κ係如本文所定義。在某些實施例中，L·為-NR14C(0)NR15- ，其中R14 15 及K各如本文所定義。在某些實施例中，l 為NR c(=NRi5)NRl6_，其中r14、r15及r16各如本文所定 義在某些實施例中，L為-NR14S(0)NR15-,其中R14及R15 本文所定義。在某些實施例中，[為_nri4s(〇)2Nr15_ ，其中Rl4及+ 各如本文所定義。在某些實施例中，L為-S- 147611 .doc 201040181 。在某些實施例中，L為-S(O)-。在某些實施例中，L為 -S(0)2-。在某些實施例中，l為-S(0)NR14-，其中係 如本文所定義。在某些實施例中，L為-S(0)2NR14_， 其中R14係如本文所定義。在某些實施例中，L為_ PCOKOR1 )-，其中Ri4係如本文所定義。在某些實施例 中’ L為-OP(〇)(〇R^)· ’其中r"係如本文所定義。 在某些實施例中，R!4為氫。在某些實施例中，RU為 7 11 ·6 烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R為C2_6烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R!4為CM炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R 4為CM環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R14為C6-,4芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R14為ο?·〗5芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 Q 基取代。在某些實施例中，R14為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R"為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R15為氫。在某些實施例中，Rl5為Ci 6 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R15為CM烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中’ Rls為c2 6炔基，視情 況經一或多#如本文所述之取代基取代。纟某些實施例 中，R15為Cw環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 147611.doc -105- 201040181 代基取代。在某些實施例中，為C6_u芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為C7_i5 ^烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R15為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R】5為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，L為-(CR6aR6b)pX-，其中R6a、R6b、χ 及P各如本文所定義。在某些實施例中，L·為-(CR6aR6b)pc(0)- ’其中R6a、R6lp各如本文所定義。在某些實施例中， L為-(CR6aR'C(〇)〇_ ’其中R6a、^及p各如本文所定 義。在某些實施例中，L為-(CR6aR6b)p〇C(〇)_，其中 R6a、R6b b 々， ，、 P各如本文所定義。在某些實施例中，L為 -:CR、6b)pC_R'，其中r“、R6b、及p各如本文所 疋義。在某些實施例中，L為-(CR6aR6b)pNR14C(0)_，直中 R6a ' R6b . p 14 及P各如本文所定義。在某些實施例中，L 為（CR R )PC(=NR14)NR15_，其中 R6a、R6b、r14、r15 及 p 各如 本文所疋義。在某些實施例中，卜nr14)_ ，其中 R6a、 6b、 ^ R 、R及卩各如本文所定義。在某些實 ::中’ L為似、'〇_，其中R6a、R6、各如本文所 :在某些實施例中’ L為偶〇·或_CH(Ph)0_。在某些 ，中 1為 _(CR6aR6b)p〇C(0)〇-，其中 R6a、R6b& p 各 如本文所定羞 j. .n6a 我。在某些實施例中，L·為-OP(〇)(〇Ri4)-，其 肀 R ' R6b > R14 „ . 及P各如本文所定義。在某些實施例中，L· /、中R 、R6b、R14及p各如本文所定義。在某 H7611.doc 201040181 些實施例中，L為-(CRhR’pNRHqo^Ri，其中R6a、 Vb、R14、R15及p各如本文所定義。在某些實施例中，[ 為 _(CR6aR6b)PNR14C(=NR15)NR16-，其中 R6a、R6b、r14、 R15、R16及p各如本文所定義。在某些實施例中，L為 (CR6aR6b)pNR14S(〇)NR15-，其中R6a、R6b、Ru、Rl5及p各如 本文所定義。在某些實施例中，L為-(CR6aR6b)pNRl4s(c^NRl5

，其中R6a、R6b、r14r15及p各如本文所定 例中 ’ L為-(CR6aR6b)pS-，其中 R6a、R6b 義。在某些實施 及P各如本文所 定義。在某些實施例中，L為-(CR6aR6b)pS(〇)， R0a、化以及p各如本文所定義。在某些實施例中， -(CR6aR，pS(〇)2-，其中、尺“及卩各如本文所定義 其中 L為 。在 某些實施例中，L為-(CR6aR6b)pS(〇)NRl4·，其中R6a、 R6b、R14及P各如本文所定義。在某些實施例中，L為 -(CR6aR6b)pNR14S(〇)-，其中 R6a、R6b

Rl4及P各如本文所

定義。在某些實施例中，L為_(CR6aR6b)pS(〇)2NRl4 ，其中 為-(CR6aR，pNRHS(〇)2_，其中 R6a、R6b、Rl4、k&p各如本 文所定義。在某些實施例中，L為_(CR6aR6b)pP(⑼ ，其中R6a、R6b、r14及p各如本文所定義。 在某些實施例中，R“為氫。在某些實施例中，r“為齒 基。在某些實施例中，R“為氟基。在某些實施例中，r61 為氫。在某些實施例中’ R6b為齒基。在某些實施例中， R為氟基。在某些實施例中，及為氫。在某些實施 例中，R及R為鹵基。在某些實施例中，反6&及尺0|3為氟 147611.doc 107· 201040181 基。 在某些實她例中’ L為-(CH2)p- ’其中p係如本文所定 義。在某些貫施例中’ L為-CH2~。在某些實施例中，L為 -(CHJpdCFr或-CFHCHJp·!-，其中p係如本文所定 義。在某些實施例中’ L為-C F2 -。在某些實施例中，L 為-(CH2)p〇-，其中p係如本文所定義。在某些實施例中， L為-(CH2)pC(0)-，其中p係如本文所定義。在某些實施例 中’ L為-(CH2)pC(0)〇-，其中p係如本文所定義。在某些 實施例中，L為-(CH2)p0C(0)-，其中卩係如本文所定義。 在某些實施例中，L為-(CH2)pC(0)NR14-，其中R14及p係如 本文所定義。在某些實施例中，L為-(CH2)pNR14C(0)- 其中R及p係如本文所定義。在某些實施例中，L為 -(CH2)PNR14C(0)NR15·，其中Rl4、尺”及^系如本文所定 義。 在某些實施例中，？為i。在某些實施例中，P為2。在某 些實施例中，p為3。 在某些實施例中，-^“為_〇_N = CR6cR6d，其中r6c及R6d 各如本文所定義。 在某些實施例中，為氫。在某些實施例中，尺6。為(：1_6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ R6c為甲基、乙*、丙*、異丙基或異丁 基’視情況經~或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，R6C為甲基、乙基、丙基、異丙基 '異丁基或 甲乳基甲基。在某些實施例中，尺以為c2 6烯基，視情況經 147611 .doc 201040181 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， 116£：為C2·6块基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，r6c為C3·7環院基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6c為環 戊基或環己基。在某些實施例中，116{：為C6_M芳基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R6c為苯基。在某些實施例中，116£；為（：7.15芳院基，視 情況經一或多個如本文所述之取代基取代3在某些實施例 6 中，R °為雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R&為雜環基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R6d為氫。在某些實施例中，r6<i為Ci 6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R6d為曱基、乙基、丙基、異丙基或異丁 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 q 實施例中，R6d為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或 曱氧基甲基。在某些實施例中，R6d為c2 6烯基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為cz·6炔基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，為c3 7環烷基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，rM為環 戊基或環己基。在某些實施例中，尺“為匕^芳基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為苯基或萘基，各視情況經一或多個如本文所述 147611.doc 201040181 之取代基取代。在某些實施例中，R6d為苯基、2_氟笨基、 3_氣笨基、4-氟苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-笨基 笨基、2-(噻吩_2-基）苯基、2-(噻吩-2-基）-5-甲氧基_笨 基、2-(1好-咪唑-1-基）苯基、2-(異噁唑-5-基）-5-曱氧基_苯 基、2-(噻唑_2_基）苯基、2-(噻唑-2-基）-5-甲氧基-苯基、2_ Ο匕唾-1-基）苯基、2-(1，2,4-1//-三唑-1-基）苯基、2-曱氧基 苯基、3-曱氧基苯基 ' ‘曱氧基苯基、^萘基或2_萘基。 在某些實施例中，R6d為Cm芳烷基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，為雜芳 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，R6d為噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、。比 。定-4-基或喹啉-4-基。在某些實施例中，尺6(1為雜環基，視 情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R6e為氫；且尺6(1為2-氟苯基、3-氟苯 基、4-氟苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、 2-(噻吩-2-基）苯基、2-(噻吩-2-基）-5-甲氧基-笨基、2-(1丑_ 咪唑-1-基）苯基、2-(異噁唑-5-基）-5-曱氧基-苯基、2-(噻 嗤-基）本基、2-(π塞<»坐-2-基）-5 -曱氧基-苯基、2-(°比π坐-i_ 基）苯基、2-(1，2,4-1好-三唑-1-基）苯基、2-曱氧基苯基、3_ 甲氧基本基、4-甲氧基苯基、1-奈基、2 -蔡基、α塞吩_2_ 基、》比咬-2-基、η比咬-3-基' π比。定-4-基或唾琳_4_基。在某 些實施例中，R6e為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、曱氧基曱基或笨基；且R6d為苯基。在某些實施例 中，116<:為苯基；且尺6<1為。塞吩-2-基。在某些實施例中， 147611.doc -110- 201040181 為乙基；且尺6(：為2-苯基-苯基。 在某些實施例中，R6c及RW連同其所連接之c原子一起 形成C3_ls亞環烷基、c^4亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基， 各視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R6c及尺^連同其所連接之C原子一起 形成9开-第-9-亞基、97/-咄-9-亞基、蒽_9(10句_酮_1〇_亞 基、9，1〇-二氫吖啶_9_亞基、ι，8_二氮雜_9开_第_9_亞基、 4,5-二氮雜-9好-苐-9-亞基、l〇，i i_二氫 _5//_二苯并 環庚-5-亞基、2,3-二氫-1//-茚亞基、四氫萘」_ 亞基、5,6,7,8-四氫喹啉_5_亞基、5,6,7,8-四氳喹啉_8_亞 基、咣烷-4-亞基、或硫代咣烷_4_亞基，各視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R0C及 R連同其所連接之C原子一起形成9//·苐-9-亞基、2,7-二 敗-9//-苐-9-亞基、2-(烯丙氧基）-9//-第-9-亞基、9/f-p山-9- 亞基、蒽-9(10/〇-酮-10-亞基、ι〇_甲基_91〇_二氫吖啶·9_ ◎ 亞基、1，8-二氮雜-9/ί-第-9-亞基、4,5-二氮雜-9/ί-苐-9-亞 基、10，11-二氫-5//-二苯并[i，2-d]環庚-5-亞基、2,3_ 二氫_ 17/-茚-1-亞基、6-曱氧基-1，2,3,4-四氫萘-1-亞基、7_曱氧 基_1，2,3,4-四氫萘-1-亞基、6,7-二甲氧基_ι，2,3,4-四氫萘_ 1-亞基、7-(噻吩-2-基）-1，2,3,4-四氫萘_1_亞基、5,6,7,8-四 氫喹啉-5-亞基、5,6,7,8-四氫喹啉-8-亞基、6-氟-咣烷-4-亞 基、2-苯基-咬烧-4-亞基、3-苯基-咬烧-4-亞基、6-曱氧基_ 咣烷-4-亞基、2,2-二甲基-6,7-二甲氧基-咣烷-4-亞基或硫 代咣烷-4-亞基。在某些實施例中，R6為9万_蕹_9_亞基。亞 147611.doc • 111 - 201040181

基之其他實例及其合成可見於例如美國專利申請公開案第 2009/0156800號及第20090175822號以及國際專利申請公 開案第WO 2009/053828 號、第WO 2009/073713 號及第 WO 2009/0 73780號，各自之揭示内容以全文引用之方式併入 本文中。 在某些實施例中，-L-R6為5-(4-曱氧基苯基）_2开_四唑_2_ 基。在某些實施例中，-L-R6為9丑_苐_9_亞基胺氧基。在某 些貝施例中，-L-R為（$)-1-(5-氟η比咬_2_基）乙基胺基幾氧 基。在某些實施例中，-L-R6為3_(噻吩_2_基）_喹喏啉_2_基〇 氧基。在某些實施例中’ -L-R6為2-(吡啶_2_基）噻吩并[3,2_ d]嘧啶-4-基氧基。

在某些實施例中，Qi為_〇一在某些實施例中，…為 -N(R )- ’其中R 7係如本文所定義。在某些實施例中，q】 為-N(CH3)-。在某些實施例中，（^為^…8^9)-，其中r1S 及R19各如本文所定義。在某些實施例中，…為^氏。在某 些實施例中，Qi為-CR〗7(Nr18r19)·，其中r17、r18及r19各 如本文所定義。 在某些實施例中，Rl7為氫。在某些實施例中，R17為Cl_6 烧基，視m或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中HC2_6烯基’視情況經—或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，Rl7為^快基，視情 況經-或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R17為一環烧基’視情況經—或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，Rl7w."芳基，視情況經 147611.doc • 1】2· 201040181 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R1 7為C7·!5芳烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R17為雜芳基，視情況經—或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，R17為甲基。

在某些實施例中，R18為氫。在某些實施例中，R18為C v 1-6 炫基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 ® 些實施例中，R18為CM烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R18為C2 — 6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為C3 ·7環烧基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R18為C6_14芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， 1 8 R為5芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 q 基取代。在某些實施例中’ R18為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，Rls為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，R18為甲基。 在某些實施例中，R19為氫。在某些實施例中，Ri9為Ci 6 烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些貫施例中’ R19為C2_6稀基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，Ri9為C2 6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 147611.doc -113 - 201040181 中，R19為C3.7環烧基，視情況經—或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施財，R、C6-14芳基，視情況經 一^多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R19為Gw芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中’ R、雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R19為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R19為曱基。在某些實施例中，Rl9為 1(〇)R2G，其中係如本文所定義。在某些實施例中， R19為-c(o)〇r2g ’其中R2〇係如本文所定義。在某些實施例 中，R19為-c(o)nr21r22,其中RW2各如本文所定義。 在某些實施例中，R19為或-C(=NR20)NR21R22，其中R2〇、 R及R22各如本文所定義。 在某些實施例中’ R18及R19連同其所連接之C原子一起 形成環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，R!8&Ri9連同其所連接原子一 起形成雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。 在某些實施例中’ R20為氫。在某些實施例中，r2〇為Cl.6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R20為CM烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R20為C2_6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R20為c3-7環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取 147611.doc -114- 201040181 代基取代。在某些實施例中，尺⑶為^七芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R20為芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，r2〇為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R2〇為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，為第三丁基。在某些實施例中，r20為 苯甲基。 0 在某些實施例中，R21為氫。在某些實施例中，R21為Cl_6 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R21為Cw烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R21為c2_6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R21為C：3·7環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R21為C6_14芳基，視情況經 Q 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， r21為C7_15芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代在某些貫施例中，R21為雜芳基，視情況經一或 夕個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R22為氫。在某些實施例中，R22為Cw 烷基視凊/兄經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 二貫^例中，R為C2 6稀基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R2、c2-6炔基，視情 147611.doc •115· 201040181 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R22為C3_7環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，r22為Gw芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R22為C7·〗5芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R22為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R22為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R21及R22連同其所連接之：^原子一起 形成雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。 在某些貫施例中，R5為_〇H。在某些實施例中，R5為 NR R，其中R8及R9各如本文所定義。在某些實施例中， R為-NHS(〇)2r8 ’其中R8係#本文所定義。㈣些實施例 中，R5為-nhs(o)2Nr8r9，其中R8及R9各如本文所定義。 在某些實施例中，R5為_NHC(0)R8，其中R8係如本文所定 義。在某些實施例中，R5為-nhc(0)nr8r9，其中R8&r9 各如本文所定義。在某些實施例中，R5為-C(0)R8，其中 係如本文所定義。在某些實施例中，R5為或-C(0)NR8r9 ，其中R8及R9各如本文所定義。 在某些貫施例中’ RS為氫。在某些實施例中，R8為C 1 土 視情况經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R8為甲基。在某些實施例中，R8為c2 6烯 土 視障况經一或多個如本文所述之取代基取代。在某此 147611.doc -116- 201040181 貫施例中，R8為Cw炔基，視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，R8為CM環烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R8為環丙基、丨_甲基環丙基、丨_乙炔基環丙基、1[2_ (2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基曱基]_環丙基、環丁基、環戊基 或環己基。在某些實施例中’…為^七芳基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8為 C7-15芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 〇 代。在某些實施例中，R8為雜芳基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8為雜環基， 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實 施例中’ R為C〗_6烧基-C：3·7伸環炫基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8 為-CH2NR8aR8b，其中Rh及RSb各如本文所定義。在某 些實施例中，R8 為-CHR8cCHR8dNR8aR8b，其中 Rsa、 R 、R及R各如本文所定義。在某些實施例中，R8 為-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中 f、r8c及 R8d各如本文 所定義。 在某些實施例中，R8具有如下結構： R， ^ , 其中R*為氫、Ci_6烧基、C2.6烯基、C2-6炔基、C3.7環炫 基、Ckl4芳基、C7-I5芳烷基、鹵素、雜芳基或雜環基，各 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 147611.doc -117- 201040181 在某些實施例中，R5具有如下結構： 〇 ， 其中R1係如本文所定義。 在個貫％例中，R’為C16烧基。在另一個實施例中， R為風。在又—個實施例中，R，為甲基。在又一個實施例 中R為C2-6炔基。在又一實施例中，R，為乙炔基。 在某些實施例中，R，為氫。在某些實施例中，R，為Ci6 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R，為Cw烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R，為c2-6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R’為C3·7環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R·為C014芳基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，^為 C7-^芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些貫施例中，R'為雜芳基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R，為雜環基， 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施 例中，R’為氫、甲基、乙炔基或2_(2_甲氧基_乙氧基）_乙氧 基甲基。 在某些實施例中，R8a為氫。在某些實施例中，RSa為Cl 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R8a為甲基。在某些實施例中，RSa為Cu烯 147611.doc -118- 201040181 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，1183為C2·6炔基，視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，尺83為c3_7環烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為C6·!4方基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，R8a為C^5芳烷基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為雜芳基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 〇 代。在某些實施例中，R8a為雜環基’視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R8b為氫。在某些實施例中，yb為Ci 6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ R8b為曱基、乙基或異丙基。在某些實施例 中，R b為C2·6烯基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R8b為C2·6炔基，視情況經一或 ❹ 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8b為 C3·7環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中’ R8b為C6^4芳基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，RSb為苯 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中’ R8b為C7^5芳烧基，各視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R8b為苯甲基。 在某些實施例中，尺仏為/…识11 ’其中R"係如本文所定 義。在某些實施例中，R8b為-C(0)R"，且R11為Cl-6烷基， 147611.doc -119- 201040181 視情況或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施 例中^為乙醯基。在某些實施例中，RSb為-C⑴)〇r11， 八中R係如本文所定義。在某些實施例中， ，且R為匚!·6烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代°在某些實施例中，尺81)為-匚（〇)〇-第三丁基（Boc)。 在某些實施例中，為_c(0)nr11r12’其中r11&r12各如 本文所疋義。在某些實施例中，尺81)為_c(=nr13)nrUri2， 其中R 、R及R3各如本文所定義。在某些實施例中， R為S(0)R ’其中R11係如本文所定義。在某些實施例 中’ R8b為-S(〇)2r"，其巾RU係如本文所定義。在某些實 施例中，R8b為-S(0)NR"Ri2，其中R11及R!2各如本文所定 義。在某些實施例中，R81^_s(〇)2Nr11r12，其中R"及尺12各 如本文所定義。 在某些實施例中，R11為氫。在某些實施例中，Rll "v 11 _ 6 烷基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R11為曱基或（例如正丁基、異丁基、農二丁 基或第三丁基）。在某些實施例中，Rll為甲基或第三丁 基。在某些實施例中，R"為CM烯基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，RU為C2 6块 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某4匕 實施例中，R"為C3_7環烷基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R1〗為芳基，視 情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R1 1為C"7-15芳烧基’視情況經一或多個如本文所述之 1476ll.doc •120· 201040181 取代基取代。在某些實施例中’ R11為苯甲基。在某些實 施例中，R11為雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中，R11為雜環基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R12為氫。在某些實施例中，Ri2為Cl 6 烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R12為C2·6烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，Ri2為C2_6炔基，視情 ^ 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為C3_7環烧基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，Ri2為c6i4芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， 1 2 R為C7_丨5 ^炫基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R!2為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，汉^為 Q 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R"及Rl2連同其所連接之N原子—起 形成雜環基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。 在某些實施例中，R13為氫。在某些實施例中，Rn為Ci 6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R13為CM烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，Ri3為CM炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 147611.doc 121 - 201040181 中R為C3_7環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，Rn為C6_u芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R13為C7_1S芳烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，Rn為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，Rls為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，r8c為氫。在某些實施例中，尺心為q ^ 烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R8C為甲基。在某些實施例中，R8。為^2-6烯 基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 實施例中，118。為（：2_6炔基’視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中，Rk為CP環烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R8c為C6.M芳基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中’ R8e為C：7-〗5芳烷基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， r8c為雜芳基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中’ r8c為雜環基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R8d為氫。在某些實施例中，RSd為cN6 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ R8d為甲基。在某些實施例中，尺“為c2-6烯 基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些 147611.doc -122- 201040181 實施例中，R8d為C2-6炔基，視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代。在某些實施例中’ R8d為Cw環烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R8d為C6_i4芳基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中’ R8d為C^5芳烧基，視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R8d為雜芳基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，尺8(1為雜環基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R9為氫。在某些實施例中，尺9為Ci 6 院基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R為C2·6婦基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，R9為Gy炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R9為CM環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 Q 代基取代。在某些實施例中，R9為Μ芳基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，…為 C7-! 5芳烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施财，r9為雜芳基，視情況經一或多個如 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，r9為雜環基， 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些f施财，RlR9連同其所連接原子一起形 成雜環基’視情況經-或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，γ為一鍵。在某些實施例中，丫為_〇_ I47611.doc -123- 201040181 。在某些實施例中’ Y為-S-。在某些實施例中，Y為-N(RY)-，其中RY係如本文所定義。 在某些實施例中，RY為氫。在某些實施例中，RY為Cu 烷基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ RY為C2_6烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，RY為C2-6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ RY為C：3·7環烧基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。·在某些實施例中，RY為C6-14芳基，視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，尺¥為 C7-1 5芳烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代。在某些實施例中，1^為-C(0)RYa，其中RYa係如本文 所定義。在某些實施例中，1^為-C(0)ORYa，其中RYa係 如本文所定義。在某些實施例中，RY為_C(〇)NRYbRYc， 其中RYb及RYc各如本文所定義。在某些實施例中，rY 為-S(0)2NRYbRYc ’其中RYb及RYj如本文所定義。在某些 實施例中’ RY為-S(0)2RYa，其中RYa係如本文所定義。 在某些實施例中，RYa為氫。在某些實施例中，RYa為6 烧基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，RYa為CM烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，RYa為C2 6炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中’ R為C3 _7環燒基’視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中’ RYa為(：6·Η芳基，視情況經 147611.doc -124· 201040181 ^或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為c7.15芳烧基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，R、雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，RYa為 雜環基，m經-❹個如本文所収取代基取代。 ❹ ❹ 在某些實施例中，RYb為氫。在某些實施例中，RYb為Cu 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ RY、。2_6烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，RYb為CM炔基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，RYb為C3·7環烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，RYb為CL丨*芳基，視情況經 一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， Y b λ R為C7·!5^·炫基，視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，RYb為雜芳基，視情況經—或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，RYb為 雜環基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中’ RYc為氫。在某些實施例中，尺丫^為c 1-6 烷基’視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中’ RYc為C2·6烯基，視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代。在某些實施例中，RYc為CM炔基，视情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，RYe為C3·7環炫基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，尺心為C6-u芳基，視情況經 147611.doc •125- 201040181 二或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， RYe為c7.15芳烷基’視情況經一或多個如本文所述之取代 基取代。在某些實施例中，RYe為雜芳基，視情況經一或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，rYc為 雜環基，視情況經-或乡個如本文所叙取代基取代。 在其此奢“.爪為0。在某些實施例中，爪為卜 η為1。在某些實施例中，111為2。 m與η之和為2。在某些實施例中，瓜 在某些實施例中 在某些實施例中 在某些實施例中 與η之和為3。 * q為〇。在某些實施例中 在某些實施例中，q為3 r為〇。在某些實施例中 在某些實施例中，r為3 , • q為1。在為 在某些實匆 r為1。在某 在某些實施 在某些實施例中 些實施例中，q為2 例中，q為4。 在某些實施例中 些實施例中，r為2 , 例中，r為4。 在某些實施例中 j j系 , 在草此〜 某些實施例中， 在某二實施例中，¥為N。在 4CH〇^ 為 個為N。在某些實施例中， 為，且V為N。在草此膏始也丨士 .在杲二貫施例中，ϋ為n，aV&CH。 在某』實施例中，Ζ Λ C R3 ’甘山3, 力㈣每 為⑶，其中R3係如本文所定義 在某二實施例中，2為ct 仕呆些實施例中，Z為N。 一個實施例中，本文提供一登 化合物·· ’、種^自由以下組成之群的 147611.doc •126- 201040181

化合物 編號 R2， R' Q Q1 Y Z 51 4-CF3-噻唑-2-基 -H 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 52 4-CF3-11 塞σ坐-2-基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 53 4-CF3-^a坐-2-基 -ch2(och2ch2)2och3 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 54 4-CF3-n塞嗤-2-基 -ch3 1 -N(CH3)- -0- CH 55 4-乙炔基-噻唑-2-基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 56 4-氟苯基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 N 57 4-CF3-n塞。坐-2-基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 N 58 4-CF3-n塞11 坐-2-基 -H 2 -CH2- 一鍵 CH 及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物及前藥。 在另一個實施例中，本文提供一種選自由以下組成之群 的化合物：

147611.doc -127- 201040181 化合物編號 R6 Ζ 61 4-三氟曱基-噻唑-2-基 CH 62 4-乙炔基-噻唑-2-基 CH 63 4-三氟曱基-噻唑-2-基 Ν 64 4-乙炔基-噻唑-2-基 Ν 65 3_氰基α塞吩-2-基 Ν 66b 4-曱基噻唑-2-基 Ν 66〇 3-曱氧基噻吩-2-基 Ν 66v 2,5-二曱基α塞吩-3-基 Ν 及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物及前藥。 在又一個實施例中，本文提供一種選自由以下組成之群 的化合物：

及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物及前藥。 在又一實施例中，本文提供一種選自由以下組成之群的 化合物： 147611.doc -128- 201040181

Ο 化合物編號 A 73 三氟甲基 74 乙炔基 ~ 75 t氟甲基 ~~ 76 乙炔基 ~~ 及其單-對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物及同位素變異體；及其醫藥學 物及前藥。 了接文之鹽、溶劑合 ==定特定的立體化學，否則本文提供之化合物意欲 ❹ 2有可能的立體異構體。當本文提供之化合物含有稀 2伸稀基時，化合物可呈一種幾何順式/反式_異 冓體或其混合物形式。當結構異構體可互相轉化時化合 2可呈單-互變異構體或互變異構體之混合物形式。此在 3有例如亞胺基、酮基或將基之化合物令可呈現質子互變 _形式’或在含有芳族部分之化合物中，呈現所謂的價 互變異構形式。由此可見’單一化合物可展現一種以上的 異構現象。 舉例而5，些具有本文所示之式（包括式1&至1§、IIa 至 ng、mg„Ig、IVa至 IVg、仏至 vg、via至 ％、她 147611.doc -129. 201040181 至 vng、vma VIIIg、IXa至 IXg、Xa至 Xg、xia至 XIg、 xna至 XIIg、XIIIa至 xmg、XIVa 至 XIVg、XVa至 XVg及 XVIa至XVIg)之化合物中與巨環稠合的雜環部分各含有兩 個以星號指示之對掌性中心。結果，雜環部分可呈四種如 下所示之不同立體異構形式，包括兩種順式異構體⑴及 (ii)及兩種反式異構體（iii)及（iv)。

式構型⑴、（ii)或其混合物。在某些實施例中，本文提供 在某些實施例中’本文提供之化合物中之雜環部分呈順 之化合物中之雜環部分呈順式構型⑴。在某些實施例中; 本文提供之化合物中之雜環部分呈順式構型（η)。在某些 實施例中，本文提供之化合物中之雜環部分呈順式構即 及（H)〇 在某些實施例中，本文提供之化合物中之雜環部分呈反 式構型㈣、（iv)或其混合物。在某些實施例中本文提 供之化合物中之雜環部分呈反式構型(Ui)。在某些實施例 中，本文提供之化合物中之雜環部分呈反式構型㈣。在 某些實施例中，本文提供之化合物中之雜”分呈反式構 型（出）及（iv)。 在某些實施例中’本文提供之化合物中之雜環部 型⑴及㈣。在某些實施例中，本文提供之化合物中之雜 環部分呈構型（ii)及（iv)。 147611.doc •130· 201040181 舉例而言，-些具有本文所示之式(包括式gIg、IIa 至 ng、ma至 mg、iva至!Vg、Va至 Vg、Vla至 vig、術 至 vng、VIIIa至 VIIIg、IXa至 IXg、Xa至 xg、xigxig、 Xlla 至 Xllg、Xma 至 Xing、XlVuXlVg、xvaxvg 及 xvIa至顶g)之化合物中與巨環稍合的雜環部分各含有兩 Ο 〇 個以星號指示之對掌性中心。結果，雜環部分可呈四種如 下所示之不同立體異構形式，白紅 • 再办式包括兩種順式異構體（V)及 (vi)及兩種反式異構體（VH)及（vHi)。

(V) (V〇 ㈣ (viii) 在某些實施例中，本文提供 々播刑Μ / ^、之化合物巾之雜環部分呈順 =中Γ其混合物。在某些實施例中，本文提供 2化：物中之雜環部分呈順式構型⑺。在某些實施例中， 實施例中，本文提供之化八Λ順式構型（vi)°在某些 及⑽。 供之化&物中之雜環部分呈順式構型⑺ 在某些實施財，本文提供之 式構型㈣、⑽㈣以合物。在 供之化合物中之雜環部分呈反式構本文提 中’本文提供之化合物中 （）：在某些實施例 某些實施例中，本文提化^刀呈反式構型㈤〇。在 型㈣及⑽）。乂供之化合物中之雜環部分R反式構 1476ll.doc -131- 201040181 在某些實施例中，本文提供 密…..…尽文徒供之化合物中之雜環部分呈構 ()(VU)。在某些實施例中，本文提供之化合物中之雜 環部分呈構型（w)及（viii)。 ^ 可容易地藉由選擇將產生所需對掌性之對掌性起始物質 來引入具特定構型之雜環部分。 本文提供之化合物可為對映異構純的，諸如單—對映異 構體或單-非對映異構體；或為立體異構混合物，諸如對 映異構體之混合物’例如兩種對映異構體之外消旋混合 物；或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因而，熟 習此項技術者應認識到，對於活體内經歷差向異構化之化 合物，投與呈（R)形式之化合物等同於投與呈（3)形式之化 合物。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由合適 之光學純前驅體合成、由非對掌性起始物質不對稱合成、 或拆分對映異構混合物’例如對掌性層析、重結晶、拆 分、非對映異構鹽形成、或衍生成非對映異構加合物後分 離。 當本文提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以 醫藥學上可接受之鹽形式提供。參見Berge等人，乂

Sci. \9ΊΊ，66，，反 Handbook of Pharmaceutical Salts, /Vopem’a, aW t/w/ Stahl及 Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA: Zurich, Switzerland, 2002。 適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括（但不限於）乙 酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞 血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲 147611.doc •132- 201040181 酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦罐酸、（+)_(1S)_樟腦_1〇_續 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺石黃酸、 ί哀己烧胺績酸、十二烧基硫酸、乙院-1,2-二項酸、乙炫石黃 酸、2 -經基-乙烧績酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、 龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L_麩胺 酸、α-酮戊二酸（oxoglutaric acid)、乙醇酸、馬尿酸、氫 臭酸、鹽酸、氫碘酸、（+)-L-乳酸、（±)_DL_乳酸、乳糖 酸、月桂酸、順丁稀一酸、㈠-L-頻果酸、丙二酸、（土）_ ^ DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘_2-磺酸、萘_丨，5_二磺酸、卜羥 基-2-萘曱酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚 酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L_焦麩胺酸、葡萄糖二 酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫 酸、鞣酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯 酸及戊酸。 適用於製備醫藥學上可接受之鹽的鹼包括（但不限於）無 〇 機驗，諸如氫氧化鎂、氫氧化妈、氫氧化卸、氯氧化辞或 氨氧化鈉；及有⑽，諸如-、級、二級、三級及四級脂族 及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺、苄星、膽鹼、地阿 諾（deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異 丙胺、2-(二乙基胺基）-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異 丙胺、N-甲基-葡糖胺 '海卓胺、⑹味峻、L_離胺酸、嗎 啉、4-(2-羥基乙基）-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吼 咯啶、1-(2-羥基乙基）-吡咯啶、吡啶、喵啶、喹啉、異喹 琳、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N_甲基到 147611.doc -133 - 201040181 糖胺、2-胺基-2-(羥基甲基）-l，3-丙二醇及缓血酸胺。 本文提供之化合物亦可以前藥形式提供，該前藥為例如 具有式la或式lb之化合物的功能衍生物且可在活體内容易 地轉化成母體化合物。前藥通常適用，此係因為在一些情 形下，其比母體化合物更易投與。其可例如藉由經口投藥 而為生物可用的，而母體化合物則不可以。前藥亦可於醫 藥組合物中具有高於母體化合物之溶解性。前藥可經由各 種機制轉化成母體藥物，包括酶促過程及代謝水解。參見 Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294 ； Morozowich等人，Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs ,. Roche 編，APHA Acad. Pharm. Sci.: \9Ή ’，Gangwar 等 k，Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421 ； Bundgaard, Arch.

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Ο 可使用各種化學方法在化合物ΙΑ之羥基位置處引入各種 R6-L基團，諸如使用偶合反應與羥基形成酯、碳酸酯或胺 基甲SiS曰’或使用親核取代反應形成趟、胺、硫鍵或碳_ 碳鍵。形成醚鍵之親核取代反應說明於流程1中。化合物 1A與R6-L-X”反應’其中X"為氫或金屬離子或錯合物，且 羥基位置處之立體化學反轉產生化合物1B。在£為雜原子 ❹之情況下，反應可在光延條件（Mitsunobu condition)下進 行’其中X"為氫。當L為碳原子部分時，化合物以中之羥 基可衍生成離去基且與r6_l_x ”反應，其中X”為金屬離子 或錯合物。 隨後移除保護W形成化合物lc，接著使化合物_ 化口物1〇偶α %成化合物1£。化合物a可原位製備或 以分離的化合物形式製傷。移除保護基ρ2形成化合物π， 接著使用各種化學方法使化合㈣與化合物職合形成 147611.doc -137- 201040181 化合物1H，例如使用偶合試劑來形成醯胺鍵。隨後在例如 Zhan IB觸媒（（1,3-二菜基咪唑啶_2_基）(5_(N,N_二甲基胺磺 醯基）-2·異丙氧基苯亞甲基）_氯化釕（v))之複分解觸媒存在 下使化合物1H環化，得到式VIIid之巨環化合物。複分解 觸媒之適合的實例亦可見於例如2〇〇9年2月3日申請之美國 專利臨時專利申請案第61/149,662號及2009年8月5曰申請 之美國專利臨時專利申請案第61/231，4〇8號，各自之揭示 内容以全文引用之方式併入本文中。 或者，式Id化合物亦可如流程2中所示來製備。使具有 所需立體化學之化合物2A與具有末端碳_碳雙鍵之化合物 1D偶合，形成化合物2B。隨後藉由移除羧基保護基p2使化 合物2B轉化成游離酸，繼而與具有羧基保護基p3之環丙胺 2D偶合得到化合物2E，視情況用羥基保護基（諸如 TBDMSC1)保護化合物2E，且在複分解觸媒存在下進行環 化，得到巨環化合物2F。 此時’可使用各種化學方法在化合物2F之羥基位置處引 入各種R6-L基團，諸如使用偶合反應與羥基形成酯、碳酸 酯或胺基曱酸酯，或使用親核取代反應形成醚、胺、硫醚 或碳-碳鍵。形成醚鍵之親核取代反應說明於流程2中。化 合物2F與R6-L-X”反應，其中X”為氫或金屬離子或錯合 物，同時羥基位置處之立體化學反轉產生化合物2G。在l 為雜原子之情況下，反應可在光延條件下進行，其中X”為 氫。當L為碳原子部分時，化合物2F中之羥基可衍生成離 去基且與R6-L-X"反應’其中X"為金屬離子或錯合物。 147611.doc -138- 201040181 Ο 流程2

2D

OTs -II3N

TBTU DIPHA

ϋ L-Ru

I；

Vllld 隨後移除化合物2G之羧基上的保護基p3以產生游離酸， 該游離酸可容易地與各種胺21偶合形成所需的巨環絲胺酸 蛋白酶抑制劑Vllld。 ❹ 用於合成本文&供之化合物的起始物質可自市面上賭得 或可谷易地製備。舉例而言，可如流程3、4及5中所示容 易地合成單環及雙環雜環衍生物。對於如流程3中所示之 嘧啶基何生物，可經由鈴木（Suzuki)或施蒂勒（Stiiie)偶合 引入各種R6基團。R6基團之其他實例可見於例如國際專利 申請公開案第WO 2009/014730號及第WO 2009/082697 號、2〇09年2月3日申請之美國專利申請案第12/365,127 唬以及2009年4月8日申請之美國臨時專利申請案第 61/167,847號及2_年8月5日中請之美國臨時專利申請案 147611.doc -139- 201040181 第6 1/23 1,600號，各自之揭示内容以全文引用之方式併入 本文中。 流程3

觸媒 R6'-Sn(Bu)3 或 r6’-b(oh)2,

OPMB

或 R6-B(OH)2四曱基乙二醇酯， 流程4

醫藥組合物 本文提供醫藥組合物，其包含本文提供之化合物（例如 式la或式lb化合物）作為活性成分，包括其對映異構體、對 映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體之混合 物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之混合物或 147611.doc -140- 201040181 同位素變異體；或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水人 物或引藥，與省藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或 形劑或其混合物組合。 @

5A 流程5

R3' Ο

R3' OH

適合之賦形劑為熟f此項技術者所熟知，且本文提供適 合之賦形劑之非限制性實例。特定賦形劑是否適合於併入 〇 »藥組合物或劑型中視此項技術中熟知之各種因素而定， 包括(但不限於)投藥方法。舉例而言，諸如錠劑之口服劑 型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適 用性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，某些 活性成分之分解會因某些賦形劑（諸如乳糖）或當與水接觸 時而加速。包含-級胺或二級胺之活性成分尤其易發生如 此的加速分解。因此，本文提供含有（若存在時）極少量乳 糖或其他單膽或二醣之醫藥組合物及劑型。本文所使用之 術語「無乳糖」意謂若存在，則所存在之乳糖之量不會足 I47611.doc 141 - 201040181 以實質上增加活性成分之降解速率。在一個實施例中，無 乳糖組合物包含本文提供之活性成分、黏合劑/填充劑及 潤滑劑。在另一個實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、 微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。 本文提供之化合物可單獨投與，或與本文提供之一或多 種其他化合物組合投與。包含本文提供之化合物（例如式1& 或lb化合物）之醫藥組合物可調配成各種用於經口、非經腸 及局部投藥之劑型。醫藥組合物亦可調配成改良釋放劑 型，包括延遲、延長、長期、持續、脈動、控制、加速、0 快速、靶向、經規劃釋放形式及胃滯留劑型。該等劑型可 根據熟習此項技術者已知之習知彳法及技術製備（參見 Remington: The Science and 卜⑽-〇f pharmacyn M〇dified-Release Drug DeHvery Τβ〇ριη〇ι嗜第 2 版，

Rathb_等人編；Marcel Dekker, Inc·: New Y〇rk，Νγ， 2008)。 ’ ’ 在個貝施例中，醫藥組合物係以用於經口投藥之劑型

提供’ §亥劑型包含本文提供之化合物，例如式la或lb化合 物’包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩 種乂上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種 以上互變異構體之混合物、或同位素變異體；或苴醫藥學 亡可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑或載劑。 一 在另-個實施例t ’ f藥組合物係以用 劑型提供，該劑 、，腸 匕έ本文提供之化合物，例如式Ia * 147611.doc -142- 201040181 化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種 或兩種以上非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或 兩種以上互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫 藥學上可接党之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多 種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

在又一個實施例中，醫藥組合物係以用於局部投藥之劑 51提供°亥蜊型包含本文提供之化合物，例如式Ia或比化 合物’包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或 兩種以上非對映異構體之混合物 '互變異構體、兩種或兩 種以上互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物 '水合物或前藥；及—或多種 醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。 本文所使用之單位劑型係指適於投與人類及動物個體且如 此項技術所知個別包裝之物理上不連續的單位。各單位劑 量含有足以產生所需治療效果之預定量之活性成與所需的 醫藥載劑或賦形劑結合。單位劑型之實例包括安瓿、、主射 器以及個別包裝之錠劑及膠囊。舉例而言，1〇〇 mg單位劑 量含有約100 mg活性成分於包裝錠劑或膠囊中。單位劑型 可分數份投與或投與多次。多重劑型為複數個相同的單位 劑型包裝在單個容器中以便以分開的單位劑型投與。多重 劑型之實例包括小瓶、旋劑或膠囊瓶或品脫或加命槪。 本文提供之醫藥組合物可一次性投與，或以一定時間間 隔分多次投與。應瞭解’精確劑量及治療持續時間可隨所 147611.doc 143- 201040181 治療之患者之年齡、體重及生理狀況而變化，且可使用已 知的測s式方案憑經驗確定或藉由自活體内或活體外測試或 診斷資料外推來確.定。進一步應瞭解，對於任何特殊個 體，特定給藥方案應根據個人需要及投與或監督調配物投 藥之人員的專業判斷隨時間調整。 在一個貫施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本 文提供之化合物，例如式&或11?化合物’包括其對映異構 體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體 之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之混 合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥；及PEG 400、乙醇、辛酸癸酸聚乙 二醇甘油酯（Labrasol)、甘油或Tween 80，或其混合物。 在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合 物52 ;及PEG 400、乙醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、甘 油及TWeen 80。在某些實施例中，醫藥組合物被調配成酏 劑。 在另一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含 本文提供之化合物，例如式la或lb化合物，包括其對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽 '溶 劑合物、水合物或前藥；及聚維酮、月桂基硫酸鈉、甘露 糖醇、微晶纖維素、交聯羧曱纖維素鈉或硬脂酸鎂，或其 混合物。在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其 147611.doc •144· 201040181 包含化合物52 ;及聚維酮K30、月桂基硫酸鈉、甘露糖 醇、微晶纖維素（Avicel PH 102)、微晶纖維素（Avicd pH 301)、交聯羧曱纖維素鈉（Ac-Di-Sol)及硬脂酸鎂。在某些 實施例中，醫藥組合物被調配成錠劑。 在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本 文提供之化合物，例如式la或lb化合物，包括其對映異構 體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體 之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之混 合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥；及聚維_、月桂基硫酸鈉、甘露糖 醇、微晶纖維素、交聯叛曱纖維素納、乙醇酸殿粉納或硬 脂酸鎂，或其混合物。在一個實施例中，本文提供一種醫 藥組合物，其包含化合物52 ;及聚維酮K30、月桂基硫酸 鈉、甘露糖醇、微晶纖維素（Avicel pH 1〇2)、微晶纖維素 (Avicei PH 3〇1)、交聯羧甲纖維素鈉（心養⑽、乙醇酸 Q '在系些貫施例中’醫藥組合物被調配 成錠劑。 在某二實％例中’本文提供—種醫藥組合物，其包含Μ mg本文提供之化合物，例如式㈣化化合物，包括其對映 異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映里 構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體 之混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、水合物或前藥；及聚維酮κ3〇、月桂基硫酸 鈉、甘露糖醇、微晶敏給I / Α ., 倣日日纖維素（Avicel ΡΗ 1〇2)、微晶纖維素 147611.doc •145· 201040181 (Avicel PH 301)、交聯羧甲纖維素鈉（Ac-Di-Sol)、乙醇酸 澱粉鈉及硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物被調配 成敍:劑。 在某些κ施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含5 〇 mg本文提供之化合物，例如式“或化化合物，包括其對映 異構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異 構體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體 之混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、水合物或前藥；及聚維酮K3〇、月桂基硫酸 鈉、甘露糖醇、微晶纖維素（Avicel ΡΗ 1〇2)、微晶纖維素 (Avicel ΡΗ 301)、交聯羧曱纖維素鈉（Ac_Di_s〇1)、乙醇酸 澱粉鈉及硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物被調配 成錠劑。 在又個實細•例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含 本文提供之化合物，例如式“或比化合物，包括其對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物或前藥；及月桂醯基聚乙二醇甘油酯（聚 氧甘油S旨）。在某些實施例中，醫藥組合物被調配成膠 囊。 在又-個實施例中，本文提供—種醫藥組合物，其包含 本文提供之化合物’例如式Ia_化合物，包括其對映異 構體、對映異構體之:¾合物、兩種或兩種以上非對映異構 1476Il.doc -146- 201040181 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物或刖藥，及硬脂醯基聚乙二醇甘油醋（聚 氧甘油酯）。在某些實施例中，醫藥組合物被調配成膠 囊。

在又一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含 本文提供之化合物，例如式la或lb化合物，包括其對映異 構體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物或前藥；及PEG 6〇〇〇、聚維酮、月桂基硫 酸鈉或微晶纖維素，或其混合物。在一個實施例中，本文 提心、種醫藥組合物，其包含化合物52 ;及PEG 6000、聚 維酮K30、月桂基硫酸鈉及微晶纖維素ι〇ι。在某些實施例 中’醫藥組合物被調配成膠囊。 在又—個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含 本文提供之化合物’例如式IaiUb化合物，包括其對映異 構體對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構 s 〇物互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之 此合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 Μ :物、水合物或前藥；及聚維酮、月桂基硫酸鈉、甘露 ，、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉或硬脂酸鎂，或1 二物纟—個實施例中，本文提供—種醫藥組合物，其 W化合物52;及聚維酮Κ3〇、月桂基硫酸鈉、甘露糖 147611.doc -147- 201040181 酵、微晶纖維素（Avicel PH 102)、交聯鲮甲纖維素鈉（Ac_

Di-Sol)及硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物被調配 成膠囊。 在又一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本 文提供之化合物，例如式Ia*Ib化合物，包括其對映異構 體、對映異構體之混合物、兩種或兩種以上非對映異構體 之此合物、互變異構體、兩種或兩種以上互變異構體之混 合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥；及PEG 3〇〇及/或右旋糖。在一個實 施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物52 ;及 70%之PEG 300與30%之5。/。右旋糖溶液（D5W)之混合物。在 某些實施例中’醫藥組合物被調配成溶液。 A.經口投藥 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投 藥之固體、半固體或液體劑型提供。本文所使用之經口投 藥亦包括經頰、經舌及舌下投藥。適合之口服劑型包括 (但不限於）錠劑、速熔劑、咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條帶 劑（strip)、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、加藥 口嚼錠、散裝散劑、沸騰或非沸騰散劑或顆粒劑、經口噴 霧（oral mist)、溶液、乳液、懸浮液、粉片（wafer)、喷灑 劑（sprinkle)、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物亦 可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括 (但不限於）黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、 潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調 147611.doc -148- 201040181 味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性 液體、有機酸及二氧化碳源。 黏合劑或粒化劑賦予錠劑黏結性以確保錠劑在壓縮後保 持完整。適合之黏合劑或粒化劑包括（但不限於）澱粉，諸 如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉（例如STARCH 1500);明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸 鹽、鹿角菜（Irish moss)提取物、帕瓦爾膠（panwar gum)、 哥地膠（ghatti gum)、依莎貝果殼（isabg〇l husk)黏液、羧甲 基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯t»比D各唆酮（PVP)、維格姆 (Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末狀黃蓍膠及瓜爾 膠（guar gum);纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、 缓曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基 纖維素（HEC)、經丙基纖維素（HPC)、經丙基甲基纖維素 (HPMC)，微晶纖維素’諸如八\^1〇£1^11-101、八\/'1€£1/-PH-103 > AVICEL RC-581 > AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook，PA);及其混合物。適合之填充劑包括（但不 限於）滑石、碳酸妈、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄 糖結合劑（dextrates)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖 醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。本文提供之醫藥組 合物中之黏合劑或填充劑的量隨調配物之類型而變化，且 可容易地由一般熟習此項技術者辨別。黏合劑或填充劑於 本文提供之醫藥組合物中的存在量可為約5〇重量。7。至約妁 重量％。 147611.doc -149- 201040181 適合之稀釋劑包括（但不限於）磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳 糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糠 醇、氣化鈉、乾澱粉及糖粉。某些稀釋劑（諸如甘露糖 醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇）當足量存在時可賦予 一些壓縮錠劑允許在口中藉由咀嚼而崩解之性質。該等壓 縮錠劑可用作咀嚼錠劑。本文提供之醫藥組合物中之稀釋 劑的量隨調配物之類型而變化，且可容易地由一般熟習此 項技術者辨別。 適合之崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土；纖維素， 諸如曱基纖維素及羧曱基纖維素；木製品；天然海綿；陽 離子交換樹脂；海藻酸；膠狀物，諸如瓜爾膠及維格姆 HV ;柑橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯 聚合物’諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維 素，堵如乙醇酸务粉鈉，波拉克林鉀（p〇lacrilinp〇tassium) ;澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝 化;粉’黏土，海藻膠；及其混合物。本文提供之醫藥组 合物中之崩解劑的量隨調配物之類型而變化，且可容易地 由一般熟習此項技術者辨別。本文提供之醫藥組合物中之 崩解劑的量隨調配物之類型而變化，且可容易地由一般熟 習此項技術者辨別。本文提供之醫藥組合物可含有約0.5 重量％至約1 5重量％或約1重量％至約5重量％之崩解劑。 適合之潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸角；硬脂酸鎂；礦 物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇 類’諸如荼樹酸甘油酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂 147611.doc -150- 201040181 基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵 花籽油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅； 油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽 或二氧化矽凝膠，諸如 AEROSIL® 200(W.R. Grace C。.， Baltimore，MD)及 CAB_0_SIL®(Cab〇t c〇 , B〇st〇n, MA); 及其混合物。本文提供之醫藥組合物可含有約〇.〗重量％至 約5重量％之潤滑劑。 適合之助流劑包括（但不限於）膠態二氧化矽、caB_〇_ ⑧ SIL®(Cabot Co” Boston，MA)及無石棉滑石。適合之著色 劑包括（但不限於）以下任一者：經批准合格之水溶性 FD&C染料及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性fd&c染 料，及色澱（color lake)及其混合物❶色澱為由水溶性染料 吸附於重金屬之水合氧化物所形成之組合，此產生染料之 不溶性形式。適合之調味劑包括（但不限於）自植物（諸如果 實）提取之天然調料及產生宜人味覺之化合物（諸如胡椒薄 ◎ 荷及柳酸甲酯）的合成摻和物。適合之甜味劑包括（但不限 於）蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人造甜味劑（諸 如糖精及阿斯巴甜糖（aspartame))。適合之乳化劑包括（但 不限於）明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑 (諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯（TWEEN® 2〇)、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯8〇(TWEEN® 8〇)及三乙醇胺油 酸酯）。適合之懸浮劑及分散劑包括（但不限於）羧甲基纖維 素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素 鈉經丙基曱基纖維素及聚乙烯。比洛咬酮。適合之防腐劑 147611.doc -151- 201040181 包括(但不限於)甘油、對羥基苯曱酸甲酯及對羥基苯甲酸 丙s日 '苯甲酸添加劑、$甲酸納及乙醇。適合之濕潤劑包 括（但不限於）丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸 西曰一乙一醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適合之溶 d包括（但不限於）甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。適用於 礼液中之非水性液體包括（但不限於）礦物油及棉籽油。適 口之有機酸包括（但不限於）檸檬酸及酒石酸。適合之二氧 化碳源包括（但不限於）碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應瞭解，許多載劑及賦形劑可發揮複數種功能，甚至在 同一調配物中亦如此。 本文提供之用於經口投藥的醫藥組合物可以壓縮錠劑、 研製錠劑（tablet triturate)、呕嚼口含錠、速溶錠劑、複壓 錠劑或包覆腸溶包衣之錠劑、包覆糖衣之錠劑或包覆膜衣 之鍵劑形式提供。包覆腸溶包衣之㈣為包覆能抵抗胃酸 作用但會於腸道中溶解或崩解，從而保護活性成分免受胃 之酸性環境影響之物質的壓縮錠劑。腸溶包衣包括（但不 限於）脂肪酸、脂肪、柳酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及 乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。包覆糖衣之錠劑為由糖衣包圍 之壓縮錠劑，其可有利於掩蓋不適宜的味道或氣味及保護 錠劑以免氧化。包覆膜衣之錠劑為覆蓋有水溶性物質之薄 層或薄膜的壓縮錠劑。膜衣包括（但不限於）羥乙基纖維 素、竣曱基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸纖維素鄰苯二 甲酸醋。膜衣賦予與糖衣相同之-般特性。複壓錠劑為： 一次以上壓縮循環製成之壓縮錠劑，包括層狀錠劑及壓= 147611.doc -152- 201040181 包衣錠劑或乾式包衣錠劑。 鍵劑劑型可由呈粉末狀Hiu貞㈣式之活性成分單 獨或與本文所述之-或多種載劑_形劑組合來製備1 等載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、 潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。調味劑及甜味劑尤其適用 於形成咀嚼錠劑及口含錠。 本文提供之用於經口投Μ的馨越〜人，， 仅樂的醫樂組合物可以軟或硬膠囊

Ο 形式提供，該等膠囊可由明膠、甲基纖維素、㈣或海藻 酸鈣製備。亦稱為乾式填充膠囊(DFC)之硬明膠膠囊由兩 部分組成，一部分套於另一部分上，由此完全封閉活性成 分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球形殼，諸如明膠般，其藉 由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇來塑化。軟明膠殼可 含有防腐劑以阻止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所 述之防腐劑，包括龍基苯甲酸甲§旨與對羥基苯曱酸丙醋 及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於 膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植 物油或三酸甘油_中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠 囊可如美國專利第4,328,245號、第4,4〇9,239號及第

Ml〇,545號中所述製備。膠囊亦可如熟習此項技術者所知 包覆包衣以便改良或維持活性成分之溶解。 本文k供之用於經口投藥的醫藥組合物可以液體及半固 體劑型提供，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及 糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球形式分散於 另種液體中，其可為水包油型或油包水型。乳液可包括 1476ll.doc -153- 201040181 醫藥學上可接受之u 又 < 非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。 懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇 ’合液可包括醫藥學切接受之，諸如低魏基搭之二 (低碳烧基）縮酸，例如乙酸二乙縮路（—ehyde diethyl ^) ’及具有—或多個經基之可與水混溶之溶劑，諸如 丙二醇及乙醇。醜劑為加糖之透明水醇溶液。糖漿為糖 (例如薦糖）之漠水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑 ^例如，聚乙二醇中的溶液可用足量的醫藥學上可接受 之液體載劑（例如水）稀釋以便易於量測以供投藥之用。 其他適用液體及半固體劑型包括（但不限於）含有本文提 供之活性成分的劑型，且二烷基化之單烷二醇或聚烷二 醇，包括1，2-二曱氧基曱烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇 二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇_35〇·二甲醚、、聚乙 一醇-550-二曱醚、聚乙二醇_75〇_二甲醚，其中35〇、55〇 及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可進 步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化經基曱苯 (ΒΗΤ)、丁基化經基大菌香謎（ΒΗΑ)、沒食子酸丙酯、維 生素Ε、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂' 抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞 硫&L虱鈉、硫代一两酸及其醋以及二硫代胺基甲酸g旨。 本文k供之用於經口技藥的醫.藥組合物亦可以脂質體、 微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國 專利第6,350,458號中所述製備。 本文提供之用於經口投藥的醫藥組合物可以欲復原成液 147611.doc -154· 201040181 體劑型之非沸騰赤 騰顆粒劑錢料1顆㈣以散#1形式提供。用於非彿 括稀釋劑、甜味之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包 醫藥學上可接Λ &濕满劑。用於〉弗騰顆粒劑或散劑中之 源。 又之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳

著色劑及調味劑可 本文提供之用於經 放或改良釋放劑型， 及經規劃釋放形式。 Β.非經腸投藥 用於所有上述劑型中。 口投藥的醫藥組合物可調配成 包括延遲、持續、脈衝、控制 立即釋 、靶向 本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸 又與、局或全身投藥之用。本文所使用之非經腸投藥 包括靜脈Θ、動脈内、腹膜内、勒内、心室内、尿道内： 胸骨内、顱内、肌肉内、滑膜内、膀胱内及皮下投藥。

本文提供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成任何 適合於非經腸投藥之劑型’包括溶液、懸浮液、乳液、微 胞、脂質體、微球體、奈㈣統及適合於在注射之前溶解 或懸浮於液體中的㈣形式m彳型可根據熟f醫藥科 學技術者已知之習知方法製備（參見

Science and Practice of Pkarmacy，同上）。 欲用於非經腸投樂之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學 上可接受之載劑及賦形劑，包括（但不限於）水性媒劑、可 與水混溶之媒劑、非水性媒劑 '阻止微生物生長之抗微生 物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝 147611.doc •155- 201040181 劑、杬乳化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕 乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、冷凍保護劑、凍乾保 護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。 適合之水性媒劑包括（但不限於）水、食鹽水、生理食鹽 水或碟酸鹽緩衝食鹽水_)、氣化織射液、林格氏: 射液（Ringers injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射 液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括 (但不限於）植物來源之不揮發性油、葱麻油、玉米油、棉 籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油：大豆 油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油與棕橺籽油（pah seed oil)之中鏈三酸甘油酯。適合之可與水混溶之媒劑包 括（但不限於）乙醇、i，3_丁二醇、液體聚乙二醇（例如聚乙 二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、廖甲基_2_吡咯 啶酮、恳二甲基乙醯胺及二甲亞颯。 適合之抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）酚類、甲酚 類、汞劑、苯甲醇、氣丁醇、對羥基苯甲酸曱酯及對羥基 苯甲酸丙酯、硫柳汞、氣节烷銨（例如节索氯銨 (benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯 曱酸丙酯以及山梨酸。適合之等張劑包括（但不限於）氯化 納、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括（但不限於）磷酸鹽 及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑， 包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括 (但不限於）鹽酸普魯卡因（procaine hydr〇chl〇ride)。適合之 懸浮劑及分散劑為如本文所述之懸浮劑及分散劑，包括叛 147611.doc -156- 201040181 甲基纖維素納、經丙基曱基纖維素及聚乙稀η比洛咬_。適 合之乳化劑為本文所述之乳化劑’包括聚氧乙烯脫水山梨 糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯8〇及三 乙醇胺油酸酯。適合之钳合劑或螯合劑包括（但不限 於）EDTA。適合之pH值調節劑包括（但不限於）氫氧化鈉、 鹽酸、擰檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括（但不限於）環糊 精，包括(X-環糊精、β-環糊精、羥基丙基_P_環糊精、磺酸 基丁基醚·β-環糊精及磺酸基丁基醚7-β-環糊精 (CAPTISOL®，CyDex，Lenexa, KS)。 當本文提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投藥時，多 劑量非經腸調配物必須含有抑細菌或抑真菌濃度之抗微生 物劑。如此項技術中所已知及實踐，所有非經腸調配物必 須為無菌的。 在一個實施例中，用於非經腸投藥之醫藥組合物係以即 用型無菌溶液形式提供。在另一個實施例中，醫藥組合物 Q 係以欲在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產物形式 提供，包括凍乾散劑及皮下注射用錠劑。在又一個實施例 中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在又一 個κ施例中’ 4藥組合物係以欲在使用之前用媒劑復原之 無菌乾燥不溶性產物形式提供。在又一個實施例中，醫藥 組合物係以即用型無菌乳液形式提供。 μ 本文提供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成立即 釋放或改良释放劑型，包括延遲、持續、脈衝、控制、乾 向及經規劃釋放形式。 147611.doc -157- 201040181 本文提供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成懸浮 液、固體、半固禮或搖溶性液體以供以植入式藥物儲槽形 式投藥之用。在-個實施例中’本文提供之醫藥組合物分 散於固體内部基質中，該内部基質由不溶於體液中但允許 醫藥組合物中之活性成分擴散穿過之外部聚合膜包圍。 適合之内部基質包括（但不限於）聚曱基丙烯酸曱酯、聚 甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸 (nylon)、塑化聚對笨二曱酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二 烯、聚異丁烯、聚丁二稀、聚乙稀、乙稀·乙酸乙烯醋共〇 聚物、聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚 物、親水性聚合物（諸如丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯之水凝 膠）、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯、部分水解之聚乙 酸乙浠S旨。 適合之外部聚合膜包括（但不限於）聚乙烯、聚丙烯、乙 烯/丙稀共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯 酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠氣 化聚乙烯、聚氣乙烯、與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯◎ 及丙烯之氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁 基橡膠表氣醇橡膠、乙烯/乙烯基醇共聚物、乙烯/乙酸乙 烯酯/乙烯基醇三聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。 C.局部投藥 本文提供之醫藥組合物可局部地投與皮膚、孔口或黏 膜。本文所使用之局部投藥包括皮膚（皮内）、經結膜、角 膜内、眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿 147611.doc -158· 201040181 道、經呼吸道及經直腸投藥。 本文提供之醫藥組合物可調配成任何適合於局部投藥以 便達成局部或全身效果之劑型，包括乳液、溶液、懸浮 液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撒佈劑、敷料、酏劑、 洗劑、懸浮液、自了劑、_、泡沫、薄膜、氣溶膠、灌洗 劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼片。本文提供之醫藥組 合物的局部調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈米 系統及其混合物。 適用於本文提供之局部調配物中的醫藥學上可接受之載 劑及賦形劑包括（但不限於）水性媒劑、可與水混溶之媒 劑、非水性媒劑、阻止微生物生長之抗微生物劑或防腐 劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化 劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯 口劑、鉗合劑或螯合劑、穿透增強劑、冷凍保護劑、凍乾 保護劑、增稠劑及惰性氣體。 醫藥組合物亦可藉由以下途徑局部投與：電穿孔、離子 導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法或微針或 無針注射，諸如p〇WDERJECTTM(Chir〇n c〇rp，Emeryville, CA)及 BIOJECT™(Bi〇ject Medical Technologies Inc·,

Tualatin, OR)。 本文提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提 供°適合之軟膏媒劑包括油質或烴類媒劑，包括豬油、安 息香化豬油、撖欖油、棉籽油及其他油類、白石蠟脂；可 乳化或吸附媒劑，諸如親水性石蠟脂、硫酸羥基硬脂及無 147611.doc -159- 201040181 水羊毛脂；水可移除性媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟 膏媒劑’包括不同分子量之聚乙二醇；油包水（w/〇)乳液 或水包油（o/w)乳液之乳液媒劑，包括十六醇、單硬脂酸 甘油醋、羊毛脂及硬脂酸（參見w叹⑽⑻ 〇/以以則叮，同上）。此等媒劑為潤膚的，但通 常需要添加抗氧化劑及防腐劑。 適合之乳膏基劑可為水包油型或油包水型。適合之乳膏 媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦 稱為「内」相，其通常包含石蠟脂及脂肪醇（諸如十六醇 或硬脂醇）。水相通常（但非必定）在體積上超過油相，且通 常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子性、陰 離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻 分配於液體載劑中之有機大分子。適合之膠凝劑包括（但 不限於）交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆（carbomer)、羧基 聚伸烧基（carboxypolyalkylene)及 CARBOPOL® ;親水性聚 合物’諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚 乙浠醇’纖維素聚合物’諸如經丙基纖維素、經乙基纖維 素、經丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰笨二曱酸酿 及曱基纖維素·’膠狀物，諸如黃箸膠及三仙膠；海藻酸 鈉；及明膠。為了製備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘油 之分散劑’或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌來分散膠 凝劑。

本文k供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、桿劑、泥I 147611.doc •160- 201040181 劑或泥敷劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏、硬膏劑、避孕 劑、軟τ、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、喷 霧劑或灌腸劑之形式經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周 圍投與。此等劑型可使用如心所e

Pracike (同上）中所述之習知方法來製造。 直腸、尿道及陰道栓劑為用於插入身體孔口中之固體， 其在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以將活性成分 釋放於孔口内。用於直腸及陰道栓劑中之醫藥學上可接受 之載劑包括基劑或媒劑，諸如硬化劑，當與本文提供之醫 藥組&物起調配時，其可產生接近體溫之熔點；及如本 文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適 合之媒劑包括（但不限於）可可脂（可可豆油）；甘油_明膠； 碳蠟（聚氧乙二醇）；鯨蠟；石蠟；白蠟及黃蠟；及脂肪酸 之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯的適當混合物； 及尺凝膝諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯及聚丙稀 Q 酸。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓 縮或模製製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g 0 本文提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳 液凝膠形成溶液、溶液用散劑、凝膠、眼睛插入物及植 入物之形式經眼投與。 本文ki、之醫藥組合物可經鼻内投與或藉由吸入呼吸道 中來投與。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式使用加塵容 器泵、噴霧器、霧化器（諸如使用電流體動力學產生細 147611.doc -161 - 201040181 霧之霧化器）或噴灑器傳遞單獨或與適合之推進劑（諸如 L1，1，2-四氟乙烷或丨，1，1，2,3，]。-七氟丙烷）組合提供。醫 藥組合物亦可以用於吹人之乾粉形式單獨或與惰性載劑 (諸如乳糖或磷脂）組合提供及以滴鼻劑形式提供。對於i 内使用’散劑可包含生物黏合劑，包括殼聚糖或環糊精。 用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中之溶液 或懸洋液可經調配以含有乙醇、水性乙醇或適合於分散、 溶解本文提供之活性成分或延長其釋放之替代性作 為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸如脫水山华糖醇 三油酸醋、油酸或低聚乳酸。 隸酵 本文提供之醫藥組合物可經微米尺寸化成適合於藉由吸 入傳遞之尺寸，諸如約5G微米或更小，或約H)微米或更 小/亥等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之礙碎方 去製備It如螺旋噴射研磨、流化床喷射研磨、形成奈米 粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。 ^吸人器或吹人器中之膠囊、發泡藥及藥筒可經調配 2有本文提供之醫藥組合物之粉末混合物；適合之粉末 土 ，邊如乳糖或殿粉；及效能調節劑，諸如厂 :露：醇或硬脂酸鎮。乳糖可為無水的或呈單水合物形 萄糖之賦形劑或載劑包括（但不限於）葡聚糖、葡 糖 &梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻 牛勺人 供之用於吸入/鼻内投藥的醫藥組合物可進一 二二:之調料’諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味 劑，诸如糖精及糖精鈉。 不 147611.doc 162· 201040181 本文提供之用於局部投藥的 请樂、卫σ物可調配成立即釋 放或改良釋放，包括延遲、持 經規劃釋放。 ’脈衝、控制、乾向及經 D.改良釋放

本文提供之醫藥組合物可調配成改良釋放劑型。本文所 ^用之術語「改良釋放」係指當藉由相同途徑投與劑型 時，劑型中之活性成分之釋放速率或位置與立即劑型不 同。改良釋放劑型包括（但不限於）延遲、延長、長期、持 續脈動控制、加速及快速、乾向、經規劃釋放及胃滯 留劑型。呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用熟習此項技 術者已知之各種改良釋放裝置及方法製備，包括（但不限 於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制 釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球 體、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變 活性成分之粒度及多形現象來改良。 改良釋放之實例包括（但不限於）以下文獻中所述之改良 釋放：美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第 3,536,809號、第 3,598,123號、第 4,008,719號、第 5,674,533 號、第 5,059,595 號、第 5,591,767號、第 5,120,548號、第 5,073,543號、第 5,639,476號、第 5,354,556號、第 5,639,480 號、第 5,733,566號、第 5,739，108號、第 5,891,474號、第 5,922,35ό號、第 5,958,458號、第 5,972,891 號、第 5,980,945 號、第5,993,855號、第 6,045,830號、第 6,087,324號、第 6，113,943 號、第 6，197,350 號、第 6,248,363 號、第 147611.doc -163- 201040181 6,264,970號、第 6,267,981號、第 6,270,798號、第 6,375,987 號、第 6,376,461 號、第 6,419,961號、第 6,589,548號、第 6,613,358號、第 6,623,756號 '第 6,699,500號、第 6,793,936 號、第 6,827,947號、第 6,902,742號、第 6,958，161號、第 7,255,876號、第 7,416,738號、第 7,427,414號 '第 7,485,322 號；Bussemer 等人，〇"· i?ev. 77ιπ· Carrier 办认 2001, 18, 433-458 ； Modified-Release Drug Delivery rec/mo/og少，鼻2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker AG: 2005 ; Maroni 等人，五xperi. 2005，2, 855-871 ； Shi^ A, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058 ； Polymers in Drug Delivery; Ijeoma 等人編；CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006 ； Badawy^ A, J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959 I Modified-Release Drug Delivery Technology > β] Jl \ Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul 2008, 2, 1-8 ; Gazzaniga 等人，Eur. J. Pharm.

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Controlled Release 79, Ί-1Ί ° 在某些貫施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成AM丁 控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分及其他醫藥學上 可接受之賦形劑或載劑的核心之不對稱滲透膜。參見美國 專利弟5,612,059號及國際專利申請公開案第w〇 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者 已知之習知方法及技術製備，包括直接壓縮、乾式粒化、 147611.doc •170· 201040181 濕式粒化及浸塗方法。

在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成ESC 控制釋放劑型’其包含包覆包含活性成分、羥乙基纖維素 及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的核心之滲透膜。 3 ·多微粒控制釋放裝置 本文提供之呈改良釋放劑型的醫藥組合物可製造成一種 多微粒控制釋放裝置，*包含許多粒子、顆粒或丸粒，其 直徑範圍為約10 μηι至約3 mm '約5〇 μηι至約2 5 或約 100 μιη至約1 mm。該等多微粒可由熟習此項技術者已知 之方法製備，包括濕式及乾式粒化、擠壓/滾圓法、碾 壓、熔化-凝固及喷塗種核。參見例如，

Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker: \994瓦 Pharmaceutical Pelletizati〇n Techn〇l〇gy.,说咖卜

Sellassie編；Marcel Dekker: 1989。 如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻合以 有助於處理及形成多微粒。所得粒子自身可構成多微粒裝 置或可由各種成膜物質包覆，該等成膜物質諸如為腸溶聚 合物、遇水膨脹及水溶性聚合物。多微粒可進一步處理成 膠囊或錠劑。 4.靶向傳遞 本文提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向所治療之個體 的特定組織、受體或其身體的其他區域，包括基於脂質 體、重封紅血球及抗體之傳遞系統。.實例包括（但不限於） 以下文獻中所揭示者：美國專利第5,709,874號、第 147611.doc 171 - 201040181 5,759,542號、第 5,840,674號、第 5,900,252號、第 5,972,366 號、第5,985,307號、第 6,004,534號、第 6,039,975號、第 6,048,736號、第 6,060,082號、第 6,071，495號、第 6，120,751 號、第6，131，570號、第 6,139,865 號、第 6,253,872號、第 6,271，359號、第 6,274,552號、第 6,316,652號及第7,169,410 號。 使用方法 在一個實施例中，本文提供治療或預防個體之C型肝炎 病毒感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文提 供之化合物，例如式la或lb化合物，包括其單一對映異構 體、外消旋混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異 體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在一個 實知例中，個體為哺乳動物。在另一個實施例中，個體為 人類。 在另一個實施例中，本文提供一種抑制病毒在宿主中$ 氣之方法，其包含使該宿主與治療有效量之本文提供之4 合物（例如式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外; 旋混合物、非對映異構體之混合物或其同位素變異體；〗 j醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）接觸。在一] :轭例中’宿主為細胞。在另一個實施例中，宿主為人丨 細胞。在又一個實施例中’宿主為哺乳動物。在又一實 例中，宿主為人類。 在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合 如式1邮化合物，包括其單—對映異構體、外消旋 14*76l l.d〇c -172- 201040181 合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥 予上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）使得病毒之複製相對 於未投與化合物之個體減少了 10%、2〇%、3〇%、40〇/〇、 5〇%、60%、70%、8〇%、9〇%、95%、99%或 99%以上，此 係利用此項技術已知之方法在投藥後第丨天、第2天、第3 天、第4天、第5天、第1〇天、第14天、第15天或第3〇天所 測定’例如測定病毒效價。

在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物 (例如式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混 ά物非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）使得病毒之複製相對 於未投與化合物之個體減少了 1、2、3、4、5、10、15、 2〇、25、50、75、1〇〇倍或100倍以上，此係利用此項技術 已知之方法在投藥後第1天、第2天、第3天、第4天、第5 天第天、第14天、第is天或第3〇天所測定。在某些實 施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物（例如式h或 lb化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混合物、非對 映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前藥）使得病毒之複製相對於未投與化 合物之個體減少了 1、2 1〇個以上的l〇gl()，此係利用此項技術已知之方法在投藥後 第1天、第2天、第3天 '第4天、第5天、第1〇天、第14 天、第15天或第3 0天所測定。 在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物 147611.doc -173· 201040181 (:如式la或lb化合物，包括其單—對映異構體、外消旋混 " 非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥 千上可接文之鹽、溶劑合物或前藥）使得病毒效價相對於 未投與化合物之個體減小了 1〇%、2〇%、、 50% ^ 60O/O . 70〇/〇 . 80〇/〇 . 90〇/〇 ^ 95〇/〇 ^ 99〇/〇5ΐ99〇/〇α ^ 5 ^ 係利用此項技術已知之方法在投藥後第以、第2天、第3 天、第4天、第5天、第1G天、第14天、第15天或第30天所 測定。 在某些實施例中，投盘治疼古4曰 1 , 杈/、縻有效1之本文提供之化合物 =如式U或純合物，包括其單—對映異構體、外消旋混 二：可=映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥 ,^ 物次則樂）使得病毒效價相對於 未投與化合物之個體減小了 、 2 3 、 4 、 5 、 1〇 、 15 、 已;25、5°、75、100倍或1〇〇倍以上，此係利用此項技術 已知之方法在投藥後第1天、第2天、第3天、笛4 天、第1〇天'第u天、第15夭卞笛 第4天、第5 大第15天或第3〇天所測定。 施例中，投與治療有效量 ’、二實

Ib化合物，包括其單-對映異構體、外消旋混二式1^ 映異構體之混合物或同位素變 > 口 非對 之鹽、溶劑合物或前筚)使二：，或其醫藥學上可接受 物之個體減小了〗、;3)使:=價她 ^^ logi°5 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^10 1天、第2天、第3天、第 方去在投樂後第 第15天或第3G天所測定。 Λ第1()天、第14天、 147611.doc -174- 201040181 在又一個實施例中，本文提供一種抑制HCV病毒複製之 方法’其包含使該病毒與治療有效量之本文提供之化合物 (例如式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混 合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）接觸。 在某些實施例中，病毒與治療有效量之本文提供之化合 物（例如式la或lb化合物，包括其單—對映異構體、外消旋 混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫 樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）接觸使得病毒效價 相對於無該接觸之病毒減小了 10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80〇/❶、90%、95%、99%或 99°/。以上，此 係利用此項技術已知之方法在初始接觸後第1天、第2天、 第3天、第4天、第5天、第10天、第μ天、第η天或第 天所測定。 在某些實施例中，病毒與治療有效量之本文提供之化合 〇 物（例如式la或lb化合物’包括其單—對映異構體、外消旋 混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫 樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）接觸使得病毒效價 相對於無該接觸之病毒減小了 1、2、3、4、5、1〇、15、 2〇、25、50、75、100倍或100倍以上，此係利用此項技術 已知之方法在初始接觸後第1天、第2天、第3天、第4天、 第5天 '第1〇天、第14天、第15天或第3〇天所測定。在某 些實施例中，病毒與治療有效量之本文提供之化合物（例 如式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混合 147611.doc -175- 201040181 物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學 上可接受之鹽 '溶劑合物或前藥）接觸使得病毒效價相對 於無該接觸之病毒減小了 I、2、3、4、5、6、7、8、9、 10個或10個以上的logl〇，此係利用此項技術已知之方法在 初始接觸後第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第1〇 天、第14天、第15天或第30天所測定。 在又一個實施例中，本文提供一種治療、預防或改善與 HCV感染相關之肝臟疾病或病症之一或多個症狀的方法， 其包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物，例如 0 式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外消旋混合 物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。與HCV感染相關之疾病 之非限制性實例包括慢性肝炎、肝硬化、肝癌或另外的肝 臟表現形式。 在某些實施例中，HCV病毒具有野生型NS3蛋白酶。在 某些實施例中，病毒具有基因型la NS3蛋白酶。在某些實 施例中’病毒具有基因型lbNS3蛋白酶。在某些實施例 〇 中，病毒具有基因型2a NS3蛋白酶。在某些實施例中，病 毒具有基因型3a NS3蛋白酶。在某些實施例中，病毒具有 基因型4a NS3蛋白酶。在某些實施例中，HCV病毒具有突 變NS3蛋白酶。在某些實施例中，hCv病毒具有突變NS3 蛋白酶’其含有一或多個選自以下之突變：T54A、 Q80R、R155K、R155Q、A156S、A156T及 D168E。 在某些實施例中，HCV病毒具有野生型聚合酶。在某些 147611.doc -176· 201040181 實施例中，HCV病毒具有突變聚合酶。在某些實施例中， HCV病毒具有突變聚合酶，其含有一或多個選自以下之突 變：S282T、C316Y、M414T、M423T、C445F、C445Y及 Y448H。 在又一實施例中，本文提供一種抑制絲胺酸蛋白酶之活 性之方法，其包含使絲胺酸蛋白酶與有效量之本文提供之 化合物（例如式la或lb化合物，包括其單一對映異構體、外 消旋混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）接觸。在一個 實施例中，絲胺酸蛋白酶為C型肝炎NS3蛋白酶。在某些 實施例中，NS3蛋白酶為野生型。在某些實施例中，NS3 蛋白酶為基因型la。在某些實施例中，NS3蛋白酶為基因 型lb。在某些實施例中，NS3蛋白酶為基因型2a。在某些 實施例中，NS3蛋白酶為基因型3a。在某些實施例中， NS3蛋白酶為基因型4a。在某些實施例中，NS3蛋白酶為 突變體。在某些實施例中，NS3蛋白酶為突變體，其含有 一或多個選自以下之突變：T54A、Q80R、R155K、 R155Q、A156S、A156T及 D168E。 視所治療之病狀、病症或疾病及個體之健康狀況而定， 本文提供之化合物可經以下途徑投與：經口、非經腸（例 如肌肉内、腹膜内、靜脈内、腦室内（ICV)、腦池内注射 或輸注、皮下注射或植入）、吸入、經鼻、經陰道、經直 腸、舌下或表面（例如經皮或局部），且可單獨或與適於各 投藥途徑之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑一起調配 147611.doc •177· 201040181 =適口的H位。在某些實施例中，本文提供之化合物 才又與在某些實施例中，本文提供之化合物以鍵劑形 ^ 杈。在某些貫施例中，本文提供之化合物以膠囊 I式、α 口 &與。在某些實施例中，本文提供之化合物以醜 劑形式經口投與。在某些實施例中，本文提供之化合物非 ’、工腸杈與。在某些實施例中’本文提供之化合物經靜脈内 投與。 d量可呈1、2、3、4、5、6個或6個以上亞劑量形式， 該等亞劑量每天以適當間隔投與。劑量或亞劑量可以劑量 單位形式投與，每劑量單位含有約〇丨至約】，〇〇〇毫克、約 〇·1至約500毫克或約〇·5至約1〇〇毫克活性成分，且若患者 之病狀需要’則劑量可替代性地以連續輸注形式投與。在 某些實施例中，向個體投與之本文提供之化合物的量在每 天約1至約1，〇00 mg ’約1 〇至約5〇〇 mg、約20至約400 mg 或約50至約400 mg範圍内。在一個實施例中，向個體投與 之本文知供之化合物的量為每天約25 mg、約50 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg或約400 mg。在另一個實施例中，向個體投與之本 文提供之化合物的量為每天約25 mg或約200 mg，單次劑 量。在又一個實施例中，向個體投與之本文提供之化合物 的量為約 50 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg或約 400 mg，一 天一次（QD)。 在又一個實施例中，向個體投與之本文提供之化合物的量 為約50 mg、約100 mg '約150 mg或約200 mg，每天兩次 147611.doc -178- 201040181 (BID)。 在某些實施财，適#的劑量為每天每公斤患者體重約 0.01至約H)〇mg(毫克/公斤/天）、約〇〇1至約5〇毫克/公斤/ 天、約0.01至約25毫克/公斤/天或約0 05至約1〇毫克/公斤/ 天，其可以單次或多次劑量投與。適合的劑量可為約001 至約⑽毫克/公斤/天、約0.05至約5〇毫克/公斤/天或約〇1 至約10¾克/公斤/天〇在含女益岡 ^ 隹°亥範圍内，劑量可為約0.01至約 Ο Ο 0.1毫克/公斤/天、約（U至約1〇毫克/公斤/天約1〇至約 10毫克/公斤/天或約10至約5〇毫克/公斤/天。在某些實广 例中，向個體投與之本文提供之化合物的劑量在約^ 約1，〇〇〇毫克/公斤/天、約i至約500毫克/公斤/天、約2至約 250毫克/公斤/天範圍内。在某些實施例中，向個體投與之 本文提供之化合物的劑量在約5至約1〇毫克/公斤/天範圍 内。在某些實施例中，向個體投與之本文提供之化合物的 劑量為約2或250毫克/公斤/天。 組合療法 本文提供之化合物亦可與適用於治療及/或預防HCV感 染之其他治療劑組合或合用。 本文所使狀術語「組合」包括使用—種以上療法（例 如一或多種預防劑及/或治療劑）。然而，使用術語「組 合」不限制向患有疾病或病症之個體投與療法（例如預防 劑及/或治療劑）之順序。第―療法（例如㈣ 諸如本文提供之化合物）可在向個體投與第二療法（例如預 防劑或治療劑）之前（例如5分鐘、15分鐘、3〇分鐘、45分 147611.doc •179- 201040181 鐘、1小時、2小時、 .. 、夺、6小時、^2小時、24小時、48 小時、”小時、96小時 24J ^ 48 週、8週或12週之前）、、3週、4週、5週' 6 如5分鐘、15分鐘、3 或在第二療法之後（例 時、6小時、12小時刀2里、45分鐘、1小時、2小時、4小 時、^週、Μ:::時、48小時、72小時、％小 盘。本文亦、、^ 週、6週、8週或12週之後）投 ^ 丰文亦涵盍三聯療法。 本文所使用之術語「在 a ^ -k θ ^ 。」匕括本文提供之化合物盥已 用於或目前正用於預防 物』 病之另-療軻例如預Μ 病症或疾 法之疊加效應有效。療法…二的組合，其比各個療 組合）的協同效庫允預防劑或治療劑之 較低頻率地向患有某—錢一 或夕種療法及/或 , 病症或疾病之個體投與所述 療法。能夠利用較低劑量乏 重之療法(例如預防劑或治療劑)及/ 或此夠較低頻率地投與所述 瘓法相心主“ ^療法了降低與向個體投與所述 療法相關的毋性，而不降低所述 ^ r ^ 縻去預防、治療或控制某 御症或疾病之功效。另外，協同效應可提高藥劑❹ 預防、治療或控制某一病狀、病 症或疾病之功效。最後， 療法之組合（例如預防劑或治療 A ^ ^ , , 康川之組合）的協同效應可避 免或減少與單獨使用任一療法 ^ *法相關之不利或不想要的副作 用。 本文提供之化合物可與另一、Λ瘩 力，口療劑（諸如抗HCV劑）組合 或父替投與。在組合療法中，有效 M .,. 齊丨夏之兩種或兩種以上 樂劑一起投與’而在交替或相繼步驟療法中有效劑量之 147611.doc -180. 201040181 各藥劑連續投與或相繼投與。給定劑量將視藥物之吸收、 失活及排泄率以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。 應注意，劑量值亦將隨欲減輕之病狀之嚴重程度而變化。 進一步應理解，對於任何特殊個體，特定給藥方案及時程 應根據個人需要及投與或監督組合物投藥之人員的專業判 斷隨時間調整。 ^ Ο 〇 已認識到’在用抗病毒劑長期治療後，可能出現HCV之 耐藥性變異體。耐藥性最通常因編碼病毒複製中所用之酶 之基因的突變而發生。可藉由與誘導與主要藥物引起之突 反不同的犬變的第二及或許第三抗病毒劑化合物組合或交 替投與化合物來延長、增強或恢復針對病毒感染之藥物之 功效。或者，可由該組合或交替療法改變藥物之藥物動力 2、生物分佈或其他參數。—般而言，組合療法通常優於 又替療/去目為其同時對病毒誘導產生多種壓力。 在某些實施例中’本文提供之醫藥組合物進—步包含如 本文所述之第二抗病毒劑。在某些實施例中’本文提供之 化合物，-或多種選自由以下組成之群之藥劑組合： 素病I嗤、金剛烧胺、介白素、NS3蛋白酶抑㈣1 胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲酿、…、苯 ； 旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、”酸類似物、膠衡3 (_叫、淺藍菌素㈣en♦反義硫代她=素 核芽酸、咖依賴性 中，第二抗病毒劑為干擾素。在另一個實施^中個實知例 係選自由以下組成之群在3個實施例中，干擾素 成之群.1乙二醇化干擾素a2a、干擾素 147611.doc 201040181 alfacon-l、天然干擾素、ALBUFERON®、干擾素 β-la、ω 干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素 γ-lb。 在某些實施例中，本文提供之化合物與HCV蛋白酶抑制 劑組合，該HCV蛋白酶抑制劑包括（但不限於）Medivir HCV 蛋白酶抑制劑（Medivir/Tibotec) ; ITMN-191(InterMune); SCH 503034(Schering) ; VX950(Vertex) ; DE 19914474、 WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/07734及 Attwood 等 A, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273中揭示之基於受質之NS3蛋白酶抑制劑；非基於受質之 NS3蛋白酶抑制劑，包括2,4,6-三羥基-3-硝基-苯曱醯胺衍 生物（Sudo 等人，Cowmwn. 1997, 238，643-647)、菲酿（Chu等人，jLeiiers 1996, 37, 7229-7232)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631 及 SCH 35 1633(Chu 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry 16价以1999,9，1949-1952)及£呂1丨11€：(—種有效的絲胺酸蛋 白酶抑制劑）（Qasim 等人，1997，36，1598-1607) 〇 其他適於治療HCV之蛋白酶抑制劑包括例如美國專利第 6,004,933號中揭示之蛋白酶抑制劑，該專利揭示一類HCV 内肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑。 其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括以下文獻中揭 示之此類抑制劑：例如Llinas-Brunet等人，Med Chem. Lett. 1998, 5, 1713-1718 ; Steinkiihler 等人， 147611.doc -182- 201040181 沿oc/zemz•以7 1998，37，8899-8905;美國專利第 5,538,865 號、第 5,990,276號、第6,143,715號、第 6,265,380號、第 6,323，180號、第 6,329,379號、第6,410,531號、第 6,420,380 號、第 6,534,523號、第 6,608,027號、第 6,642,204號、第 6,653,295號、第 6,727,366號、第 6,838,475號、第 6,846,802 號、第 6,867，185號、第 6,869,964號、第 6,872,805號、第 6,878,722號、第 6,908,901號、第 6,911,428號、第 6,995,174 號、第 7,012,066號、第 7,041,698號、第 7,091,184號、第 7，169,760號、第 7,176,208號、第 7,208,600號及第7,491，794 號；美國專利申請公開案第2002/0016294號、第2〇02/0016442 號、第 2002/0032175 號、第 2002/0037998 號、第 2004/0229777 號、第 2005/0090450 號、第 2005/0153877 號、第 2005/176648 號、第 2006/0046956號、第 2〇07/0〇21330號、第 2〇〇7/0〇21351 號、第 2007/0049536號、第 2007/0054842號、第 2007/0060510 號、第 2007/0060565 號、第 20〇7/0072809 號、第 2007/0078081 號、第 2007/0078122號、第 2007/0093414號、第 2007/0093430 號、第 2007/0099825 號、第 20〇7/0099929號、第 2〇07/0105781 號、第 2008/0152622號、第 2009/0035271號、第 2009/0035272 號、第 2009/0111969號、第 2009/0111982號、第 2009/0123425 號、第 2009/0130059 號、第 2009/148407 號、第 2009/0156800 號 '第 2009/0169510號、第 2009/0175822號及第 2009/0180981 號；及國際專利申請公開案第WO 98/17679號、第WO 98/22496號、第 WO 99/07734號、第 WO 00/09543 號、第 WO 00/59929號、第 WO 02/08187號、第 WO 02/08251 號、 147611.doc -183- 201040181 第 WO 02/08256號、第 WO 02/08198號、第 WO 02/481 16 號、第 WO 02/48157 號、第 WO 02/48172 號、第 WO 02/60926號、第 WO 03/53349號、第 WO 03/64416號、第 WO 03/64455號、第 WO 03/64456號、第 WO 03/66103號、 第 WO 03/99274號、第 WO 03/99316號、第 WO 2004/032827 號、第 WO 2004/043339號、第 WO 2005/037214號、第 WO 2005/037860號、第 WO 2006/000085號、第 WO 2006/119061 號、第 WO 2006/122188號、第 WO 2007/001406號、第 WO 2007/014925號、第 WO 2007/014926號、第 WO 2007/015824 號、第 WO 2007/056120號、第 WO 2008/019289號、第 WO 2008/021960號、第 WO 2008/022006號、第 WO 2009/053828 號、第 WO 2009/058856 號、第 WO 2009/073713 號、第 WO 2009/073780號、第 WO 2009/080542號、第 WO 2009/082701 號、第 WO 2009/082697號、第 WO 2009/085978號及第 WO 2008/086161號，各自之揭示内容以全文引用之方式併入本 文中。 其他蛋白酶抑制劑包括嗟°坐咬衍生物，諸如尺〇-1-6250、RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC分析法中顯 示與NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質相關之抑制（Sudo 等人，Jni/Wra/ 1996，32, 9-18);及Kakiuchi等人， /^：方5 1998， 42入 217-220 ;及 Takeshita 等人，

Analytical Biochemistry 1997, 247, 242-246 中鑑別之嗔 坐 啶及苯甲醯苯胺。 適合之解螺旋酶抑制劑包括（但不限於）美國專利第 I476H.doc -184- 201040181 5,633,358號及國際專利申請公開案第WO 97/36554號中揭 示之解螺旋酶抑制劑。 適合之核苷酸聚合酶抑制劑包括（但不限於）膠黴毒素 (Ferrari等人，〇/ 1999，73, 1649-1654)及 淺藍菌素（Lohmann等人，幻/ 1998, 108-118)。 適合之基於干擾RNA(iRNA)之抗病毒劑包括（但不限於） 基於短干擾RNA(siRNA)之抗病毒劑，諸如Sirna-034及國 際專利申請公開案第WO/03/070750號及第WO 2005/012525號美國專利申請公開案第2004/0209831號中所 述之抗病毒劑。 與HCV病毒之5’非編碼區（NCR)中之序列片段互補的適 合反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸（S-ODN)包括（但不限 於）Alt等人，灯1995, 707-717中所述之反義硫 代磷酸酯寡去氧核苷酸及包含NCR之3’端之核苷酸326-348 及位於之HCV RNA核心編碼區中之核苷酸371-388(Alt等 人，drc/n’ves ο/' 厂卜〇/〇灯 1997，589-599 ;及 Galderisi 專尺，Journal of Cellular Physiology 1999，181，251-25Ί)。 適合的IRES依賴性轉譯抑制劑包括（但不限於）日本專利 申請公開案第JP 08268890號及第JP 10101591號中描述之 抑制劑。 適合的核酶包括例如美國專利第6,043,077號、第 5,869,253號及第5,610,054號中揭示之核酶。 適合的核苷類似物包括（但不限於）以下中描述之化合 物：美國專利第6,660,721號、第6,777,395號、第6,784,166 147611.doc -185- 201040181 號、第 6,846,810號、第 6,927,291 號、第 7,094,770號、第 7,105,499號、第7,125,855號及第7,202,224號；美國專利 申請公開案第2004/0121980號、第2005/0009737號、第 2005/0038240號及第2006/0040890號；及國際專利申請公 開案第 WO 99/43691 號、第 WO 01/32153 號、第 WO 01/60315 號、第 WO 01/79246號、第 WO 01/90121號、第 WO 01/92282號、第 WO 02/18404號、第 WO 02/32920號、 第 WO 02/48165號、第 WO 02/057425號、第 WO 02/057287 號、第 WO 2004/002422號、第 WO 2004/002999號及第 WO 2004/003000號。 其他可用作第二藥劑之各種化合物包括例如1-胺基-烷 基環己烷類（美國專利第6,034，134號）、烷基脂質類（美國專 利第5,922,757號）、維生素£及其他抗氧化劑（美國專利第 5,922,757號）、鯊烯、金剛烷胺、膽酸（美國專利第 5,846,964號）、N-(亞磷羧基乙醯基）-L-天冬胺酸（美國專利 第5,83 0,905號）、苯二甲醯胺類（美國專利第5,633,388 號）、聚腺苷酸衍生物（美國專利第5,496,546號）、2',3'-二 去氧肌核苷（美國專利第5,026,687號）、苯并咪唑類（美國專 利第5,891,874號）、植物提取物（美國專利第5,725,859號、 第5，837,257號及第6,056,961號）及哌啶類（美國專利第 5,830,905號）。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與包括 (但不限於）以下之抗C型肝炎病毒干擾素組合或交替投 與：INTRON® A(干擾素a-2b)、PEGASYS®(聚乙二醇化干 147611.doc •186- 201040181 擾素 a-2a)、ROFERON® A(重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素alfacon-1)及PEG-INTRON®(聚乙二醇化干擾素α-2b)。在一個實施例中，抗C型肝炎病毒干擾素為 INFERGEN®、I1-29(PEG-干擾素 λ)、R7025(Maxy-a)、 BELEROFON® 、 口月艮干擾素 a 、 BLX-883(LOCTERON®)、 ω干擾素、MULTTFERON®、7jc母干擾素、ALBUFERON® 或 REBIF®。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗C型 ^ 肝炎病毒聚合酶抑制劑（諸如病毒唑、偉拉咪定 (viramidine)、NM 283(瓦諾 β比他濱（乂&1〇卩1£^&1^116))、？81-6130、R1626、HCV-796、R7128、IDX184 及 IDX375)組合 或交替投與。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與病毒唑 及抗C型肝炎病毒干擾素（諸如INTRON® Α(干擾素a-2b)、 PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素cx-2a)、ROFERON® A(重組 干擾素 a-2a)、INFERGEN®(干擾素 alfacon_i)及 peG-

Q INTRON®(聚乙二醇化干擾素a-2b))組合投與。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗C型 肝炎病毒蛋白酶抑制劑組合或交替投與，該抑制劑諸如為 ITMN-191、SCH 503034、VX950(替拉普,（telaprevir))及 Medivir HCV蛋白酶抑制劑。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗C型 肝炎病毒疫苗組合或交替投與，該疫苗包括（但不限於） TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、 147611.doc -187- 201040181 IC41 及 INNOOlOl(El)。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗c型 肝炎病毒單株抗體（諸如AB68及XT 1-6865(先前稱為HepX-C))或抗C型肝炎病毒多株抗體（諸如西卡韋（cicavir))組合 或交替投與。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗C型 肝炎病毒免疫調節劑組合或交替投與，諸如ZADAXIN®(胸 腺法新（thymalfasin))、NOV-205及奥法尼特（oglufanide)。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與以下組 合或交替投與：NEXAVAR®、小紅莓（doxorubicin)、PI-88 、 金剛 烷胺、 JBK-122 、 VGX-410C 、 MX-3253(塞而高 斯（celgosivir))、SUVUS®(BIVN-401 或維羅司他（virostat))、 PF-03491390(先前稱為IDN-6556)、G126270、UT-231B、 DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、 AVI-4065、巴維昔單抗（bavituximab)(他伐辛（tarvacin))、 ALINIA®(石肖 11坐尼特（nitrazoxanide))及 PYN17。 本文提供之化合物亦可與其他類別的化合物組合投與， 該等其他類別的化合物包括（但不限於）（1) α-腎上腺素激導 劑；（2)抗心律不齊劑；（3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT 抑制劑；（4)抗生素，諸如蒽環黴素（anthracycline)、博萊 黴素（bleomycin)、絲裂黴素（mitomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)及普卡黴素（plicamycin) ; (5)抗癌劑及細 胞毒性劑，例如烧基化劑，諸如氮茶、績酸烧基酯、亞硝 基脲、伸乙基亞胺及三氮烯；（6)抗凝血劑，諸如醋硝香豆 147611.doc •188- 201040181 素、阿加曲班（argatroban)、比伐蘆灯（bivalirudin)、來匹, 盧定（lepirudin)、石黃達肝素（fondaparinux)、肝素、苯茚二 酮、華法林（warfarin)及希美加群（ximelagatran) ; (7)抗糖 尿病劑，諸如雙胍類（例如二甲雙胍）、葡糖苷酶抑制劑（例 如阿卡波糖（acarbose))、胰島素、美格列奈（meglitinide) (例如瑞格列奈（repaglinide))、續酿基脲（例如格列美脲 (glimepiride)、格列本脲（glyburide)及格列吡嗪（glipizide))、 °塞。坐°定二酮類（例如曲格列酮（troglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)及 °比格列酮（pioglitazone))及 PPAR-γ 激動 劑；（8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬（amorolfine)、兩性黴素 B、阿尼芬淨（anidulafungin)、聯苯苄哇（bifonazole)、布替 萘芬（butenafine)、布康唑（butoconazole)、卡泊芬淨 (caspofungin)、環吡酮（ciclopirox)、克黴唑（clotrimazole) 、益康°坐（econazole)、芬替康嗤（fenticonazole)、非律平 (filipin)、敦康嗤（fluconazole)、異康。坐（isoconazole)、伊 曲康。圭（itraconazole)、酮康唾（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、0米康哇（miconazole)、萘替芬（naftiHne)、遊 黴素（natamycin)、制黴菌素（nystatin)、奥昔康β坐 (oxyconazole)、雷夫康唾（ravuconazole)、泊沙康0坐 (posaconazole)、龜裂殺菌素（rimocidin)、舍他康0生 (sertaconazole)、硫康唑（sulconazole)、特比萘芬 (terbinaHne)、特康唑（terconazole)、嘆康唑（tioconazole) 及伏立康0坐（voriconazole) ; (9)抗炎藥，例如非類固醇抗 炎劑，諸如醋氯芬酸（aceclofenac)、阿西美辛 147611.doc -189- 201040181 (acemetacin)、阿莫匹靈（amoxiprin)、阿司匹靈（aspirin)、 阿紮丙宗（azapropazone)、貝諾酯（benorilate)、溴芬酸 (bromfenac)、卡洛芬（carprofen)、塞内昔布（celecoxib)、 膽驗柳酸鎂（choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸 (diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、 依託昔布（etoricoxib)、法伊西明（faislamine)、芬布芬 (fenbufen)、 非諾洛芬（fenoprofen)、 氣比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、叫丨 〇朵美辛 (indometacin)、嗣基布洛芬（ketoprofen)、酮洛酸 (ketorolac)、氣諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬 (loxoprofen)、魯米昔布（lumiracoxib)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、美儂西 康（meloxicam)、安乃近（metamizole)、柳酸曱醋（methyl salicylate)、柳酸鎮（magnesium salicylate)、萘丁美 _ (nabumetone)、萘普生（naproxen)、尼美舒利（nimesulide)、 經布宗（oxyphenbutazone)、帕瑞昔布（parecoxib)、笨基丁 氮酮（phenylbutazone)、°比羅昔康（piroxicam)、柳酸柳酉旨 (salicyl salicylate)、舒林酸（sulindac)、苯續唾酮 (sulfinpyrazone)、舒洛芬（suprofen)、替諾昔康（tenoxicam) 、°塞洛芬酸（tiaprofenicacid)及托美丁（tolmetin); (10)抗代 謝物，諸如葉酸结抗劑，嘌呤類似物及咬類似物；（11) 抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑（例如阿昔單抗 (abciximab)、埃替菲巴肽（eptifibatide)及替羅非班 (tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑（例如克羅匹多（clopidogrel)、 147611.doc • 190- 201040181 噻氣匹定（ticlopidine)及 CS-747)、西洛他唑（cU〇staz〇1)、 雙嘧達莫（dipyridamole)及阿司匹靈；（12)抗增殖劑，諸如 甲胺喋呤（methotrexate)、FK506(他克莫司（tacrolimus))及 黴盼酸嗎淋乙醋；（13)抗TNF抗體或可溶性tnf受體，諸 如依那西普（etanercept)、雷帕黴素（rapaniyCin)及來氟米特 (leflunimide) ; (14)aP2抑制劑；（15)β-腎上腺素激導劑， 諸如卡維地洛（carvedilol)及美托洛爾（metopr〇i〇i) ; (16)膽 酸螫合劑’諸如降膽敏（questran) ; (17)鈣通道阻斷劑，諸 如苄續酸胺氣地平（amlodipine besylate) ; (18)化學治療 劑；（19)環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞内昔布 (celecoxib)及羅非昔布（rofecoxib); (20)環孢素；（21)細胞 毒類藥物，諸如硫°坐嘌吟（azathioprine)及環填酿胺 (cyclophosphamide) ; (22)利尿劑，諸如氣噻嗪、雙氫氯噻 嗪、氟曱噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、曱基氯噻嗪、三氯 α塞嗪、多°塞°秦、苯并嗟σ秦、依他尼酸（ethacrynic acid)、替 尼酸（ticrynafen)、氯0塞酮（chlorthalidone)、0夫塞米 (furosenide)、莫唾胺（muzolimine)、布美他尼（bumetanide) 、胺苯蝶咬（triamterene)、胺氣0比脎（amiloride)及螺内醋； (23)内皮素轉化酶（ECE)抑制劑，諸如膦醯二肽；（24)酶， 諸如L-天冬醯胺酶；（25)因子Vila抑制劑及因子Xa抑制 劑；（26)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；（27)纖維酸酯；（28) 生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；（29)生長激素促 分泌素；（30)HMG Co A還原酶抑制劑，諸如普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀（i〇vastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin) 147611.doc -191 - 201040181 、辛伐他、;丁（simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀 (itavastatin)、尼伐他；丁（nisvastatin)或尼巴他 丁（nisbastatin)) 及ZD-4522(亦稱為羅素他丁（rosuvastatin)、阿他伐他汀 (atavastatin)或維沙他汀（visastatin));中性肽鏈内切酶 (NEP)抑制劑；（31)激素劑，諸如糖皮質激素（例如皮質 酮）、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮及黃體激 素釋放激素拮抗劑及乙酸奥曲肽（octreotide acetate) ; (32) 免疫抑制劑；（33)鹽皮質素受體拮抗劑，諸如螺内酯及依 普利酮（eplerenone) ; (34)微管破裂劑，諸如海鞘素；（35) 微管穩定劑，諸如太平紫杉醇（pacitaxel)、多西他濱 (docetaxel)及埃坡黴素（epothilones)A-F ; (36)MTP 抑制 劑；（37)煙酸；（38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制 劑（例如西洛他α坐（cilostazol))及PDE V抑制劑（例如西地那 非（sildenaHl)、他達那非（tadalafil)及伐地那非 〇&『(161^^1));(39)植物衍生產物，諸如長春花生物驗、表 鬼臼素及紫杉烷；（40)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（41) 在白配位錯合物，諸如順舶（cisplatin)、撒塔始（satraplatin) 及卡鉑（carboplatin) ; (42)鉀通道開放劑；（43)異戊二烯基 蛋白（prenyl-protein)轉移酶抑制劑；（44)蛋白質酷胺酸激 酶抑制劑；（45)腎素抑制劑；（46)角鯊烯合成酶抑制劑； (47)類固醇，諸如酸固酮、倍氣米松（bee lomet as one)、倍 他米松（betamethasone)、乙酸去氧皮質酮、氟氫可的松 (fludrocortisone)、氫化可的松（hydrocortisone)(皮質醇）、 潑尼松龍（prednisolone)、強的松（prednisone)、甲潑尼松 147611.doc -192- 201040181 龍（methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone)及曲安 西龍（triamcinolone) ; (48)TNF-a抑制劑，諸如替尼達普 (tenidap); (49)凝金酶抑制劑，諸如水經素；（50)溶栓劑， 諸如阿尼普酶（anistreplase)、瑞替普酶（reteplase)、替奈普 酶（tenecteplase)、組織型纖溶酶原活化劑（tPA)、重組 tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原及大®香曱酿化纖維蛋 白溶酶原鏈激酶活化劑複合物（APSAC) ; (51)血栓烷受體 结抗劑，諸如伊非曲班（ifetroban) ; (52)拓撲異構酶抑制 劑；（53)血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑），諸如奥 馬巴群萊（omapatrilat)及吉莫巴群萊（gemopatrilat);及（54) 其他混雜劑，諸如經基脲、丙卡巴肼（procarbazine)、米托 坦（mitotane)、六甲三聚氰胺及金化合物。 本文提供之化合物亦可使用熟習此項技術者熟知之包裝 材料以製品形式提供。參見例如美國專利第5,323,907號、 第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括 (但不限於）發泡包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、 容器、注射器及任何適於所選調配物及預定投藥與治療模 式之包裝材料。 本文亦提供套組，其當由醫師使用時，可使向個體投與 適量活性成分簡化。在某些實施例中，本文提供之套組包 括容器及本文提供之化合物（包括其單一對映異構體、外 消旋混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥）之劑型。 在某些實施例中，套組包括包含本文提供之化合物（包 147611.doc -193· 201040181 括其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混 合物或同位素變異體，·或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥）之劑型的容器在包含一或多種本文所述之其他 治療劑之容器中。 本文提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之襄 置。該等裝置之實例包括（但不限於）注射器、無針注射器 濾袋、貼片及吸入器。本文提供之套組亦可包括用於投與 活性成分之保險套。 本文提供之套組可進—步包括可用於投與-或多種活性 成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係 以須經復原以用於非經腸投藥之固體形式提供則套組可 包含具有適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解形成 適於非經腸投藥之無顆粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒 劑之實例包括（但不限於）：水性媒劑，包括（但不限於）、主 射用水（爾）、氣化納注射液、林格氏注射液、右旋糖注 射液、右旋糖及氣化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；可與 水混溶之媒劑，包括（但不限於）乙醇、聚乙二醇及聚丙二 醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉軒油； 生油、芝麻油'油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯 酯。 將藉助於以下非限制性實例來進一步瞭解本發明。 實例

無論是否已特定地定義-個特殊的縮寫，如本文中在1 等方法、流程及實财㈣之符號及岐均與當代科學Z 147611.doc •194· 201040181 獻（例如美國化學學會雜諸（Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜誌'(Journal of Biological Chemistry))中所使用之符號及約定一致。在實例及整個說 明書中可特定地（但不限於）使用以下縮寫：g(公克）； mg(毫克）；mL(毫升）；gL(微升）；L(公升）；mM(毫莫 耳）；μΜ(微莫耳）；Hz(赫茲）；MHz(兆赫茲）；mmol(毫莫 耳）；eq.(當量）；hr(小時）；min(分鐘）；MS(質譜分析）； NMR(核磁共振）；ESI(電喷霧離子化）；ACN(乙腈）； 〇 CDC13(氣化氣仿）；DCM(二氣甲烧）；DMF(N，N-二甲基甲 醯胺）；DMSO(二甲亞颯）；DMSO-d6(氘化二甲亞颯）； EtOAc(乙酸乙酯）；EtOH(乙醇）；MeOH(曱醇）；THF(四氫 呋喃）；DIPEA(N，N-二異丙基乙基胺）；TEA(三乙胺）； DBU(1，8-二氮二環[5·4·0]十一-7-稀）；CDI(羰基二咪唑）； EDCI或EDC(N·-乙基-Ν-(3-二曱基胺基丙基）_碳化二亞 胺）；Ρ2〇5,（五氧化二磷）；TBTU(四氟硼酸〇-(苯并三唑-1· 基）-N，N，N'，N’-四甲基錄）；Me(曱基）；Et(乙基）；ίpr,(異丙 基）；iBu(第三丁基）；Boc(第三丁氧基羰基）；Bn(苯曱 基）；TsOH(曱苯磺酸）；TsO(曱苯磺酸根）；DEAD(偶氮二 曱酸二乙酯）；DIAD(偶氮二曱酸二異丙酯）；pph3(三笨基 膦）；AcCl(乙醯氯）；TFA(三氟乙酸）；Cbz(苯甲氧羰基）； Fmoc(9-第基甲氧羰基）；PMB(對甲氧基苯曱基）； tBuOK(第二丁醇卸）及Zhan IB觸媒（（1，3-二菜基p米〇坐咬_2_ 基）(5-(Ν，Ν-二甲基胺石黃醯基）-2 -異丙氧基苯亞甲基）_氯化 釕（V))。 147611.doc -195- 201040181 對於所有以下實例’可利用熟習此項技術者已知之標準 處理及純化方法。除非另外指出，否則所有溫度以。c (攝 氏度）表示。除非另作說明’否則所有反應均在室溫下進 行。此處之合成方法意欲經由使用特定實例來例示適用的 化學方法且不指示本發明之範疇。 實例1 HCV蛋白酶分析法 灰在多-用 AnaSpec，Inc.(San Jose, CA)之 SensoLyte™ 620 HCV蛋白酶分析套組在供應商描述之條件下使用根據

Taremi 等人（Proieh Sciewce, 1998，7，2143-2149)獲得之 1.2 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶來量測化合物對HCV蛋白酶活 性之抑制效應。在含最終濃度為5%之DMSO之分析緩衝液 中測試各種濃度之化合物。允許在室溫下進行反應持續60 分鐘，且用Tecan Infinity光譜螢光計記錄螢光量測結果。 利用Tecan Magellan軟體使用S形非線性回歸分析基於四個 參數，根據抑制百分比與濃度之關係的資料確定IC5Q值。 針對重組HCV NS3-4A蛋白酶之基因型la、lb、2a、3a 及4a以及其他細胞蛋白酶測試化合物52。hcv NS3-4A蛋 白S#之結果概示於表1中。化合物52可抑制重組HCV NS3·* 4A蛋白酶之基因型U、ib、2a、3a及4a，Κ：5〇值在低奈莫 耳範圍内。化合物52不抑制9種其他細胞蛋白酶（1(：5〇範圍 大於10 mM) ’此表明該化合物具有高選擇性。 147611.doc •196- 201040181 表1.化合物52針對NS3/4A蛋白酶基因型之活體外活性 HCVNS3-4A蛋白酶 ICso(nM) 基因型la 1.1±0.1 基因型lb 1.2±〇.l 基因型2a 1.9±0.5 基因型3a 23.0±1.9 基因型4a 0.81±0.03 平均值土標準偏差IC5〇值源於3個獨立的實驗。 亦使用表面電漿共振測定化合物52與NS3-4A(Conl)之結 合動力學。化合物52緊密結合HS3-4A蛋白酶，締合速率 為2.7χ104 Μ·、·1，解離速率為2.1X10·5 s·1，平衡常數為0.8 ηΜ，且解離半衰期超過9小時。 實例2 HCV複製分析法 一浚衮序使含有HCV Coni次基因組複製子之Huh-7細 胞（GS4.1細胞）在補充有10%胎牛血清（FBS)、2 mM L-麩醯 胺酸、11 0 mg/L丙酮酸鈉、1X非必需胺基酸、1 00 U/mL青 黴素（penicillin)-鏈徽素（streptomycin)及 0.5 mg/mL G418(Invitrogen)之杜氏改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中生長。在劑量-反應測 試中，將細胞接種於96孔板中，每孔7.5χ103個細胞，體積 為50 μι，且在37°C /5% C02下培育。在塗佈後3小時，添 加50 μι 10份化合物之2倍連接稀釋液（最高濃度為75 μΜ)，且在0.5% DMSO存在下在37°C/5% C02下培育細胞 培養物。或者，測試15 μΜ之單個濃度之化合物。在所有 情況下，使用缺乏HCV複製子之Huh-7細胞作為陰性對 147611.doc •197· 201040181 照。在化合物存在下培育細胞7 2小時，此後藉由酶聯免疫 吸附分析法（ELISA)監測該等細胞的NS4A蛋白之表現。為 此，隨後用丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定板1分鐘，用含〇.1 % Tween 20之磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)洗滌兩次，在室溫下用 含10% FBS之TNE緩衝液阻斷1小時，隨後在37°C下與稀釋 於相同緩衝液中之抗NS4A小鼠單株抗體A-236(ViroGen；)-起培育2小時。在用含0.1% Tween 20之PBS洗滌三次後， 在37°C下將細胞與於含10% FBS之TNE中之抗小鼠免疫球 蛋白G-過氧化酶結合物一起培育1小時。如上所述進行洗 滌後，用鄰苯二胺（Zymed)使反應物顯色。30分鐘後用2 N HjO4終止反應，且使用Sunrise Tecan分光光度計在492 nm下讀取吸光度。利用Tecan Magellan軟體使用S形非線 性回歸分析基於四個參數，根據抑制％與濃度之關係的資 料確定EC5Q值。當在單個濃度下篩選時，結果係以丨5 μΜ 下之抑制％表示。 在細胞毒性評估中，用如上所述之化合物處理GS4.1細 胞’且使用Cell Titer 96八卩^^單溶液細胞增殖分析法 (Promega)監測細胞活力。如上所述利用TeCan Magellan軟 體根據細胞毒性％與濃度之關係的資料確定CC5G值。 生物學結果概示於表2中，其中A表示值小於1 μΜ，且b 表示值介於1 μΜ至1 〇 μΜ之間’ C表示值介於10 μΜ至7 5 μΜ之間’且d表示值大於75 μΜ。 在長期處理分析法中測試化合物52。用化合物但在無 G418時處理複製子細胞（基因型1!3)14天，且在多個時間點 147611.doc -198 - 201040181 量測複製子RNA之含量。在14天處理結束時，在無化合物 存在下，但在有或無G418下在10 cm器皿中培養細胞21 天。隨後用結晶紫染色存活細胞群落且計數。 在14天之處理期間，觀察到複製子RNA之劑量依賴性減 少。在用10 nM化合物處理10天後，獲得3.7 log1()之平均最 大RNA減少值。 當在G418存在下培養細胞時，對於1 nM或更高濃度之 化合物52，觀察到化合物對具有複製子之群落數之劑量依 〇 賴性效應。平均而言，僅6個群落保持對10 nM化合物之14 天處理起反應，此表明最初培養物中所存在之大部分複製 子已被清除。 生物學結果概示於表2中，其中A表示值小於1 μΜ，且B 表示值介於1 μΜ至10 μΜ之間，C表示值介於10 μΜ至75 μΜ之間，且D表示值大於75 μΜ。 實例3 產生重組JFH-1病毒儲備液

Q 藉由用由活體外轉錄產生之JFH-1 RNA轉染HPC細胞來 產生用於HCV活體外感染分析法中之重組JFH-1 HCV病 毒。使用獲自NCBI寄存編號ΑΒ047639之序列資訊以合成 方式獲得 JFH-1 DNA 模板（Wakita,等人，iVai. Mei 2005, 1 1:791-796)。來源：DNA2.0, Menlo Park, CA。 由DNA2.0合成JFH-1 HCV純系之cDNA且該cDNA含有T7 啟動子以驅動JFH-1基因組RNA之轉錄。根據製造商之說 明書使用Hi-Speed Plasmid Midi套組（Qiagen)擴增該質 147611.doc -199- 201040181

表2 化合物 IC5〇 ECs〇 CC5〇 (μΜ) (Mm) (μΜ) 51 A A C 52 A A C 54 A B D 55 A A C 56 A A D 57 A A C 58 A A C 在3 7°C下用300 U Xbal消化30微克的已純化之DNA隔 夜。使用已消化的DNA作為模板以便如製造商所指示使用 MEGAScript T7套組（Ambion)活體外轉錄JFH-1基因組 RNA。將JFH-1 RNA產物再懸浮於RNA儲存溶液（Ambion) 中，達1 pg/pL。在電穿孔之前，藉由瓊脂糖凝膠電泳 (1.2% E-gel)檢驗 JFH-1 RNA之品質。 如下製備Huh-7及HPC細胞之完全生長培養基（Huh-7培 養基）：DMEM(含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉）、 10% FBS、100 IU/mL青黴素、100 pg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸。用胰蛋白酶-EDTA處 理未匯合之HPC細胞，用Huh-7培養基收集且在4°C下在 Allegra 6R離心機（Beckman Coulter)中於50 mL錐形管中在 1,500 rpm下離心5分鐘。隨後藉由將細胞再懸浮於50 mL PBS中清洗細胞兩次，且在4°C下在1,500 rpm下離心5分 鐘。 147611.doc -200 - 201040181 使用 Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer套組（含有缓衝 液A、溶液B及化合物C及D)將JFH-1 RNA電穿孔於HPC細 胞中。洗滌後，將HPC細胞再懸浮於OptiBuffer缓衝液A 中，每毫升lxlO7個細胞，且轉移400 μΜ4χ106個細胞）至 1.5 mL無RNase之微量離心管中，且在室溫下在Microfuge 18(Beckman Coulter)離心機中在2,000 rpm下平緩離心5分 鐘。在該離心步驟期間，藉由混合2.5 mL OptiBuffer溶液 B 與 1 小瓶 OptiBuffer 化合物 C(5.5 mg ATP)、1 小瓶 OptiBuffer化合物D(7.7 mg麩胱甘肽）及2.5 mL經高壓釜處 理過的水來製備電穿孔培養基。抽出上清液後，將細胞離 心塊再懸浮於400 μί電穿孔培養基中。向再懸浮之細胞中 添加JFH-1 RNA(8 pg)，隨後轉移至0·4 crn小槽中，且用 Bio-Rad GenePulser XCell電穿孔模組，以單次脈衝在960 μί、270 V及最大電阻下進行電穿孔。以無RNA之偽轉染 物進行電穿孔’作為陰性對照。立即向小槽中添加生長培 養基（600 pL)。隨後將細胞轉移至15 mL含有3·4 mL Huh-7 培養基之錐形管中。將約12xl〇5個細胞接種於Corning Costar 6孔板之各孔中且在37°c及5% C02下培育。 在匯合時’以膜蛋白酶處理已轉染之HPc細胞且按i:5分 至新的6孔板中。轉染後第S天及第14天，自培養物中收集 條件培養基，藉由在桌上型離心機（具有GH3.8轉子之

Beckman Coulter Allegra 6R)中在 2,000 rpm 下離心 1〇 分 鐘，移除細胞碎片’且經由〇·2 μΙΠ1置注射器之過濾器過 濾培養基。亦固定已轉染之細胞，以供免疫組織化學分 147611.doc -2〇κ 201040181 析，且進行溶解，以進行免疫墨點分析。 j^(Zhong,^ A, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005, 102:9294-9299)描述之方式擴增重組JFH-1 HCV病毒。使HPC細胞於 225 cm2燒瓶中分裂至10%匯合，且在接種後5小時，用1 mL已轉染之細胞培養基（上述）感染。在感染（p.i·)後5天 時，按1:2將培養物分至新的225 cm2燒瓶中。將一半初始 培養基移入所分割之培養物中，以促進病毒擴增。感染後 第10天，自225 cm2燒瓶收集條件培養基，在桌上型離心 機中在2,000 rpm下離心10分鐘，且經頂置MF75滅菌過濾 器（0.45 μιη)瓶之單元過濾。將該病毒儲備液依2毫升等分 試樣儲存在-80°C下以備後用。 在如實例2中所述之HCV複製子分析法中，針對基因型 la、lb及2a測試化合物52。將複製子細胞（基因型la或lb) 接種於96孔板上，在化合物存在下培養3天，且進行螢光 素酶分析法。 用JFH-1(基因型2a)感染HPC細胞，且用化合物處理4天 (16小時後移除病毒接種物）。藉由抗HCV核心ELISA量測 剩餘病毒。亦使用如實例5中所述之比色增殖分析法平行 量測化合物細胞毒性。生物學結果概示於表3中。 表3.細胞培養物中化合物52之活性 HCVNS3-4A蛋白酶 ECso(nM) cc50_) 選擇性指數 lb複製子 0.5 ±0.1 25.2 ±5.3 50,400 la複製子 3.4± 1.1 >77 >22,647 2a病毒 4.4 ±0.6 11.3±0.1 2,568 平均值士標準偏差值源於3-6個獨立的實驗。 147611.doc -202- 201040181 實例4 HCV活體外感染核心ELISA分析法 HCV活體外感染核心elisa分析法量測測試化合物抑制 感染性HCV(病毒株；基因型2a)在細胞培養物中之複 製能力。近來，已發現Wakita等人（ΛΓαί. Mei/· 2005, 11:791-796)所4監別之活體外感染模型在缺乏視黃酸誘導性基因 I(RIG I)或分化竊（ciuster 〇f differentiati〇I1，CD)-81 陽性

Huh-7肝癌細胞株中複製。吾人已開發之該模型用於使用 Ο 產生HCV之細胞（HPC)(—種能夠繁殖JFH-1 HCV病毒之專 屬Huh-7源性細胞子系）來測定抗病毒化合物針對感染性病 毒之活體外功效。分析法之讀數為在經JFH-1病毒感染且 用測試化合物處理後5天，藉由ELISA定量HCV核心蛋白 質的結果。 用HPC細胞接種％孔Corning Costar板，密度為每孔 3·〇χ103個細胞，於5〇 Huh-7培養基中。用Huh-7培養基 ❹ （DMEM(含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉）、ι〇% FBS、100 IU/mL青黴素、1〇〇 pg/mL鏈黴素、2 福 GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸）將化合物儲備液新鮮 配製成2X儲備液。用Huh-7培養基自2X儲備液再製備7份3 倍藥物稀釋液。在接種HPC細胞後至少4小時，抽出96孔 培養板中之培養基，且向各孔中添加50 μί各藥物稀釋液 及 50 pL JFH-1 HCV。 在處理及感染後16小時，藉由抽吸移除病毒接種物。用 已於Huh-7培養基中稀釋至IX之藥物以相同的最終濃度處 147611.doc •203 - 201040181 理培養物，最終體積為200 μΕ。在37°C/5% C〇2下在藥物 存在下再培育細胞4天。 藉由抽吸自板移除培養基。用250 pL 1:1丙酮：甲醇固定 細胞90秒，用PBS洗滌一次，隨後用1XKPL洗滌溶液洗滌 三次。隨後，在室溫下，每孔用150 μΙ> 10% FBS-TNE(50 mM Tris-HCl(pH 7.5 ; Sigma)、100 mM NaCl、1 mM EDTA，含10% FBS)阻斷分析板1小時。用lxKPL洗滌溶液 洗滌細胞三次，且在37°C下與1〇〇微升/孔的抗C型肝炎核 心mAb(l mg/mL按1:500稀釋於10% FBS-TNE中之儲備液） 一起培育2小時。用1 xKPL洗蘇溶液洗滌細胞三次，且在 3 7°C下與100微升/孔的HRP-山羊抗小鼠抗體（按1:2,500稀 釋於10% FBS-TNE中）一起培育1小時。 每板使用1 OPD錠劑+12 mL檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液（16 mM檸檬酸、27 mM Na2HP04)加上 5 pL 30% H2〇2來製備 OPD溶液。用1 xKPL洗滌溶液洗滌細胞三次，且在室溫下 在黑暗中每孔用100 pL OPD溶液顯色3〇分鐘。每孔用1 〇〇 gL 2 N H2S04終止反應，且在Victor3 V 1420多標記計數器 (Perkin Elmer)中在A490 nm下量測吸光度。根據由Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定之所得最佳擬合方程之劑量反應 曲線計算各化合物之ECm值。病毒複製之抑制的陰性對照 組為感染吓11-111(：¥病毒株之未處理^^(：細胞。陰性£1^18八 對照組為未處理且未受感染之HPC細胞。陽性ELISA對照 組為感染JFH-1 HCV病毒株之未處理HPC細胞。 實例5 147611.doc -204_ 201040181 MTS細胞毒性分析法 該細胞毒性分析法量測在經測試化合物處理5天後細胞 之活力。分析法讀數為黃色MTS四唑鑌化合物生物還原成 紫色甲臜產物的結果。該轉化由NADPH或NADH介導，且 與培養物中活細胞的數目成正比。 用HPC細胞接種96孔Corning Costar板，密度為每孔 3·〇χ103個細胞，於50 pL Huh-7培養基中。用Huh-7培養基 將化合物儲備液新鮮配製成2X儲備液。用Huh-7培養基自 2X儲備液再製備7份3倍藥物稀釋液，總計8份稀釋液。 在接種HPC細胞後至少4小時，向培養物中添加50 pL各 藥物稀釋液。在處理後16小時，藉由抽吸移除現有培養 基。用已於Huh-7培養基中稀釋至IX之藥物以相同的最終 濃度處理培養物，最終體積為100 KL。在37°C/5% C02下 在藥物存在下再培育細胞4天。 在處理5天後，藉由向各孔中添加20 μι MTS溶液來進行 CellTiter 96® Aqueous單溶液細胞增殖分析法。隨後在 3 7°C/5% C02下培育板3小時。在Victor3 V 1420多標記計數 器（Perkin Elmer)中在A490 nm下讀取板，且使用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定CC5〇濃度。細胞死亡之陽性對照 組：僅含Huh-7培養基之培養孔。細胞死亡之陰性對照 組：含有未處理且未受感染之HPC細胞之培養孔。 實例6 HCV活體外感染西方墨點法分析法 該分析法量測測試化合物抑制JFH-1 HCV病毒株在細胞 147611.doc -205 - 201040181 培養物中之複製的能力。分析法之讀數為在經JFH-1病毒 感染且藥物處理後5天，藉由西方墨點法定量HCV NS3或 核心蛋白質的結果。陰性對照組：未處理且未受感染之 HPC細胞。陽性對照組：感染JFH-1 HCV病毒株之未處理 HPC細胞。 用HPC細胞接種24孔Corning Costar板，密度為每孔 1.5\104個細胞，於0.8〇^111111-7培養基（01^£]^(含有葡萄 糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉）、10% FBS、100 IU/mL青黴 素、100 pg/mL鍵徽素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必 需胺基酸）中。用Huh-7培養基將化合物儲備液新鮮配製成 10X儲備液。用Huh-7培養基自10X儲備液再製備4份5倍藥 物稀釋液，總計5份稀釋液。 在接種HPC細胞後至少3小時，向各孔中添加1 00 μ!>各 藥物稀釋液及100 pL JFH-1 HCV。在處理及感染後16小 時，藉由抽吸移除病毒接種物。用已於Huh-7培養基中稀 釋至IX之藥物以相同的最終濃度處理培養物，最終體積為 1 mL。在37°C/5% C02下在藥物存在下再培育細胞4天。 藉由抽吸自板中移除培養基，且用1 mL PBS洗滌細胞。 在移除PBS後，每孔添加100 pL SDS樣品缓衝液（50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、2% 超純 SDS、10% 甘油、0.01% 溴酉分 藍、0.1 M DTT)。收集樣品於無RNase之微量離心管 中，在95°C下培育5-10分鐘，且在Eppendorf 5415D離心機 中以最大速度離心2分鐘。 為了製作西方墨點，在XCell II墨點模組（Invitrogen)中 147611.doc -206- 201040181 之4-20% Tris-甘胺酸聚丙烯醯膠凝膠之各泳道中裝載15微 升各樣品；亦在一個泳道中裝載6 pL SeeBluePlus2預染蛋 白質標準物。各凝膠在125 V下利用Novex SDS(1X Tris/甘 胺酸/SDS)電泳緩衝液（Invitrogen)電泳1.5小時。使用iBlot 設備（Invitrogen)根據製造商之方案將各凝膠轉移至iBlot硝 基纖維素膜上。用PBST(Sigma)清洗膜，隨後在室溫下在 搖動下’用6mL阻斷緩衝液（5w/v°/。脫脂乳之PBST溶液）阻 斷1小時。在4°C下在搖動下，在6 mL含HCV NS3鼠類mAb (1:500 ; ViroGen Corp.)及抗 GAPDH 鼠類 IgG Ab(l:l，000,000 ;Calbiotech)或抗核心 mAb(l:500; Affinity BioReagents) 之阻斷緩衝液中培育各墨點隔夜。在室溫下在搖動下在 PBST中洗滌3次（每次10分鐘）後，在室溫下在搖動下將各 墨點與6 mL含有結合HRP之驢抗小鼠Ab(l:5,000)之阻斷緩 衝液（5 w/v%脫脂乳之PBST溶液）一起培育1小時。如上所 述洗滌各墨點，隨後根據製造商之方案暴露於5 mL來自 SuperSignal West Dura受質套組（Pierce)之受質中。隨後使 用 Florochem 5,500成像器（Alpha Innotech)暴露各墨點。 藉由使用ImageQuant 5.2軟體測定NS3及核心蛋白質之 帶密度來定量病毒複製。自NS3、核心及GAPDH帶密度減 去背景（經測定的模擬轉染之細胞在NS3或核心區内的密 度）。隨後相對於相同樣品之相應已修正的GAPDH值校正 各已修正之NS3或核心值。使用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定各化合物之EC50值，亦即使NS3或核心蛋白質 之產生減少50%的測試化合物濃度。以一式兩份的方式確 147611.doc -207- 201040181 定各ec5Q值。 實例7 基因型la或lb耐藥性細胞株之表徵 用各種濃度之化合物52在G418存在下處理複製子細胞 (基因型la或lb)。藉由群體測定NS3(蛋白酶與解螺旋酶區 兩者）之序列來鑑別處理中出現之基因型變化。在選擇後 藉由NS5 A西方墨點法或在選擇期間及選擇後藉由螢光素 酶分析法評估化合物52及其他化合物之活性。 表4.在選擇後基因型lb複製子之NS3基因型變化

細胞株 選擇濃度(nM) 顯性突變 微小突變 GS4.18 0 _ - A-lb 10 D168V D168E、E503D B-lb 10 D168V D168A/E、V256A、G282A、A156V C-lb 10 D168V Q41R、Q80R、A156V、D168H/A/E/Y/I D-lb 25 D168V D168A、E503D E-lb 25 D168V A156P、D168A/Y/E、V256A、G282A F-lb 25 D168V D168Y/H ' G282A Zluca 0 _ - Zluc A-lb 10 D168V D168A ZlucB-lb 25 D168V D168A aGS4.1及Zluc細胞株分別含有基因型lb複製子且無螢光素酶或有螢光素 酶。 藉由將基因型lb複製子細胞與10 nM或25 nM化合物52 一起長期培養來產生8種耐藥性複製子細胞株。測定各代 之NS3(AAs 1-631)的序列。如表4中所示，NS3 D168V為 關於8種複製子細胞株所觀察到之特徵突變。出現D168V 與在約20天之選擇後針對化合物之耐藥性一致。所有8種 147611.doc •208- 201040181 細胞株均展現對化合物之耐藥性，變化倍數值不小於 250。然而，該等耐藥性細胞株仍對IFN以及其他類別之抗 病毒劑（表5)敏感。 在基因型la背景中，顯性基因型變異為D168A，而不是 D168V。然而，該等耐藥性細胞株仍對IFN以及其他類別 之抗病毒劑（表6)敏感。 表5.在選擇後基因型lb複製子之耐藥性程度 細胞株 選擇濃度(nM) 變化倍數8 化合物52 IFN IDX375 IDX184 Zluc 0 1 1 1 1 ZlucA 10 250 ± 66 0.6 ± 0.4 0.9 ± 0.2 1.0士0_2 ZlucB 25 1037±144 0.7 ± 0.06 1.3 ±0.4 1.1 ±0.2 a各實驗中，變化倍數值係藉由將耐藥性複製子之平均EC5〇值除以野生型 複製子之平均EC5Q值來計算。此處呈現3個實驗之平均值±標準偏差變化 倍數值。當變化倍數值>3時，表示具有耐藥性。 表6.在選擇後基因型la複製子之NS3 基因型變化及耐藥性程度 細胞株 選擇濃度(ιιΜ) 顯性突變 變化倍數3 化合物52 IFN IDX375 IDX184 Hla-luc 0 1 1 1 1 A-la 10 D168A 589 ± 442 0.95 ± 0.3 18 士 1 0.6 ±0.3 B-la 10 D168A >3690 1.4 ±0.7 1.3 ±0.03 0.8 ±0.1 C-la 25 D168A 900 土 64 1.6 ±0.3 1_5±0.2 0.9 ±0.2 D-la 25 D168A >2750 1.5 ±0.9 1.5 ±0.2 0.8 ± 0.2 3各實驗中，變化倍數值係藉由將耐藥性複製子之平均EC5〇值除以野生型 複製子之平均EC50值來計算。此處呈現2-3個實驗之平均值±標準偏差變 化倍數值。當變化倍數值>3時，表示具有耐藥性。 實例8 化合物52之耐藥性及交叉对藥性概況 147611.doc -209- 201040181 與化合物52針對野生型複製子之活性相比，評估化合物 52針對具有耐單一蛋白酶抑制劑之突變之複製子的活性。 藉由定點突變誘發在基因型lb螢光素酶複製子中引入突 變。藉由螢光素酶分析法’在經活體外轉錄之野生型或突 變型螢光素酶複製子RNA短暫轉染的細胞中在4天處理之 後置測化合物活性。在未經處理之轉染細胞中藉由比較轉 染後4小時與4天之螢光素酶活性來確定複製能力。結果概 示於表7中。 NS3 D168基因座處之突變賦予針對化合物52之中度至高 度耐藥性。該等D168突變降低了複製子之複製能力（例如 D168V，野生型之19%)。 表7.化合物52之耐藥性概況 NS3突變 變化倍數* 複製能力1* T54A 1.4 ±0.2 61.6 ±23 O80R 5.7 ±0.9 108 ±30 R155K 9.0 ± 1.7 60± 18 R1550 0.6 ± 0.09 25 ±21 A156S 0.5 ±0.1 54± 19 A156T 27.1 ±9.5 6 土 2 D168A 575 ±210 32± 10 D168E 41.4± 17.8 40± 12 D168V 4587±1003 19±5 D168Y 1107±513 10±4 af實驗中’變化倍數值係藉由將突變複製子之平均EC%值除以野生型複 氣子之平均EC%值來計算。呈現3_4個實驗之平均值±標準偏差。當樂化 p數值>3時，表示具有耐藥性。 各^驗中’複製能力係藉由將各突變複製子之第4天之每秒計數（(：1>8)除 以第4小時之CPS且相對於野生型複製子值確定CPS百分比來計算。g規' 8-15個實驗之平均值±標準偏差。 147611.doc 210. 201040181 亦測試化合物52針對具有耐單一聚合酶抑制劑之突變的 複製子之活性。如文獻中所報導，各突變賦予針對已知聚 合酶抑制劑之财藥性。如表8中所示，化合物52對聚合酶 抑制劑不具有交叉耐藥性。 表8 ·針對聚合酶抑制劑之交叉对藥性 NS5B突變 變化倍數3 S282T 1.4 士 0.6 C316Y 1.7 ±0.6 M414T 1.6 ±0.5 M423T 0.9 ±0.08 C445F 0.9 ± 0.07 C445Y 0.9 ±0.07 Y448H 1.7 ±0.4

3各實驗中，變化倍數值係藉由將突變複製子之平均EC5〇值除 以野生型複製子之平均EC5Q值來計算。此處呈現之值係以3-5 個實驗之平均值±標準偏差表示。 實例9 HCV複製子螢光素酶報導體分析法 一般程序：使具有HCV基因型lb複製子及螢光素酶報導 體基因之Huh-7源性細胞株（Zluc)在補充有10%胎牛血清、 2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸、100 IU/mL 青 黴素、100 g/mL 鏈徽素及 0.5 mg/mL Geneticin®(G418)之杜 氏改良伊格爾培養基（DMEM)中生長。在劑量反應測試 中，將細胞接種於96孔板中，每孔7.5χ103個細胞，體積為 50 pL，且在37°C/5% C02下培育。用Huh-7培養基將藥物 溶液新鮮配製成2X儲備液。用無G418之DMEM自該等儲備 液再製備10份5倍稀釋液。在接種Zluc細胞後至少3小時， 147611.doc -211 - 201040181 藉由以一式兩份向板中添加50 μί藥物稀釋液來起始藥物 處理。最終藥物濃度在100 ηΜ至0.0000512 ηΜ範圍内。隨 後，在37C/5。/。C〇2下培育細胞。或者，測試兩種濃度（1〇 nM及100 nM)之化合物。在所有情況下，使用Huh 7(不具 有HCV複製子）作為陰性對照組。在培育72小時後，藉由 定量在5’-氟螢光素酶經螢火蟲螢光素酶單氧化成氧氟螢光 素後所發射之光子來量測HCV複製的抑制。為此，經由輕 輕敲擊自板移除培養基。向各孔中添加50微升〇NE-glo榮 光素酶分析法試劑。在室溫下輕緩振盪板3分鐘，且在

Victor V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)上使用 7〇〇 nm 載止濾光片（cut-off filter)量測發光，讀數時間為1秒。根 據由Microsoft Excel及XLHt 4.1軟體確定之所得最佳擬合 方程之劑量反應曲線計算ECso值。當在兩個固定濃度下筛 選時’以10 nM及100 nM下之抑制。/〇表示結果。 實例10 製備3-(ω-烯基-1-曱基-胺甲醯基）-1-曱基-3H-咪唑鏽4 〇 4a: η = 1 4b: η = 2 4c: η = 3 如流程6中所示，以化合物4a說明3-(ω-稀基-1 -曱基-胺 曱醯基）-1_甲基鑛4之合成。 147611.doc •212· 201040181 流程6

Ts〇H — dtvtf Ο υ ，ΗΤ^ΒΓ + η-ν人cf3人CF3 I DMF 1 Ο

TsO· 2

人 Cn 3 Ο 〇 #鑕3 .*製備2,2,2-三氟-N-(己-5-烯基）-N-甲基乙酿胺 la。在〇°c下及在氮氣氛圍下，向N_甲基-2,2,2-三氟乙酿 胺（100 g，1.28 eq.)於DMF(500 mL)中之冷卻溶液中緩^ 添加氫化鈉（6〇%於礦物油中之分散液，3 1.5 g，} 28 eq.)。在0°C下攪拌反應混合物2小時，且逐滴添加6-漠 己烯（100 g，1 eq.)45分鐘。使反應混合物升溫至室溫且擾 拌3天。將反應混合物傾入水中，且用EtOAc萃取三次。經 無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，且在減壓下蒸發。利用石夕 膠層析（石油醚/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀 之化合物 la ’ 產率為56%。4 NMR (DMSO-4 400 MHz) β (ppm) 1.27-1.38 (m，2H)，1.48-1.60 (m, 2H)，2-2.06 (m， 2H), 2.93 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.73-5,83 (m，1H)。 # #5 ··製備N-曱基己-5-烯-l-胺曱苯磺酸鹽2a。在室溫 下’將化合物la(71.88 g，1 eq.)及對曱苯磺酸（74.4 g，1.2 eq·)溶解於MeOH(640 mL)中。使反應混合物回流7天。在 147611.doc -213 · 201040181 真空下移除溶劑’且使殘餘物在丙酮中再結晶。藉由過澹 分離產物，經Ρ2〇5乾燥，得到呈白色固體狀之化合物2a， 產率為 76%。H NMR (CDC13，400 MHz) 3 (ppm) 1.38 (五 重峰，J = 7.76 Hz，2H)，1.71 (q，j = 7.76 Hz，2H)，1.99 (五 重峰，J - 6.98 Hz, 2H)，2.38 (s，3H), 2.70 (t，J = 5.17 Hz， 2H)，4.92-4.99 (m，2H)，5.67-5.73 (m，1H), 7.20 (寬單峰， 2H)。 步獾C .·製備咪唑-1-甲酸己-5_烯基曱基醯胺3a。在室溫 下’擾拌化合物2a(3 g ’ 1 eq.)、幾基二σ米唾（2.04 g，1.2 eq.)及三乙胺（1.74 g，1.2 eq.)之無水 DMF(60 mL)溶液 2

天。隨後用水洗滌反應混合物。經Na2S04乾燥有機相，過 濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之化合物3a，產率 為 94。/〇。NMR (CDC13, 400 MHz) 5 (ppm) 1.33 (五重峰， J = 8·04 Hz，2H), 1_61 (五重峰，J = 8.04 Hz，2H)，2.02 (q，J =7.46 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (m，1H)，7.81 (s, 1H)。 #鑕£> ··製備3-(己-5-烯基-曱基-胺曱醯基）-l-曱基_3H_ 咪唑-1-鏽4a。在室溫下，攪拌化合物3a(2.14 g，1 eq·)及 碘曱烷（2.45 mL，4 eq·)於ACN(20 mL)中之混合物16小 時。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之化合物4a，產 率為 650/。。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 (ppm) 1.45 (m, 3H), 1·70 (五重峰，j = 8.04 Hz，2H), 2.10 (五重峰，J = 8.04

Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.73 Hz, 2H), 4.27 (s, 147611.doc -214- 201040181 3H), 4.96-5.03 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 10.26 (s，1H)。 根據關於化合物4a所述之程序，合成3-(庚-6-烯基-甲基-胺甲醯基）-1-曱基-3H-咪唑-1-鑌4b及3-(辛-7-烯基-甲基-胺 曱酿基）-1-曱基-3 H-11 米唾-1-鑌4c。 實例11 製備化合物8

h2n

8a: R' = CH3 8b: R' = H 根據流程7合成化合物8。 流程7 Ο

1)CD1/THF 2)磺醯胺/DBU 8a: R' = CH3 8b: R，= H

BocHN

7a: R' = CH3 7b: R' == H 步镠j ··製備W-Boc-Cliija-l-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸 6。向根據J. Org. C/zew. 2006, 7人8864-8875中所述之程序 合成的ΛΓ-5 ο c - f 胺基-2-乙婦基壞丙炫>-甲酸乙酿甲 苯續酸鹽5(4.32 g ’ 1 eq.)於無水THF(30 mL)中之溶液中添 147611.doc •215- 201040181 加NaOH(1.02 g，1·5 eq.)於H20中之溶液。在室溫下攪拌 反應混合物48小時。再添加1當量之Na〇H，且在50°C下加 熱混合物24小時。在減壓下移除溶劑。用1 n HC1酸化水 層且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥’過濾且在減壓下濃縮’得到呈白色粉末狀之化合物 6，產率為98%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 3 (ppm) 1.36 (s，9H)，1.47 (寬單峰，1H)，1.75 (寬單峰，iH)，2.09-2.15 (q, J — 8.82 Hz„ 1H), 5.07 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 5.24 (d, J =16.8 Hz，1H)，5.65-5.72 (m，1H)。 〇 #雜5 ··製備（1-曱基-環丙烧績胺基羰基_2_乙烯基_環丙 基）-胺基甲酸第三丁酯7a。在室溫下，向化合物6(1.89 g，

1 eq.)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加幾基二。米。坐（1.75 g ’ 1.3 eq.)。使反應混合物回流2小時，且冷卻至室溫。隨 後在〇°C下添加曱基環丙基磺醯胺（1.68 g，1.5 eq.)及 DBU(1.68 g，1.5 eq·)，且在室溫下攪拌混合物μ小時。在 真空中移除溶劑’且將殘餘物溶解於Et〇Ac中，依次用1 N HC1及鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，◎ 得到呈白色粉末狀之化合物7a，產率為65%。iH NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 1.01-1.05 (m，2H)，1.25-1.28 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.77-1.80 (m，1H)，4.90 (d，J = 10.60 Hz, 1H), 5.04 (d，J = 17.32 Hz, 1H)，5.42 (m, 1H)。 製備（1-環丙烷磺胺基羰基-2-乙烯基·環丙基）_胺基曱酸 第三丁酯7b。根據關於化合物7a所述之程序，由化合物6 147611.doc -216- 201040181 及環丙基石黃酿胺合成呈白色固體狀之化合物7b，產率為 97%。4 NMR (CDC13，400 MHz) 3 (ppm) 1.01-1.11 (m， 2H), 1.25-1.32 (m, 2H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.89-1.93 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.72 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.38 Hz，1H)，5.60 (m, 1H)。 夕雜C ·製備1-甲基-環丙烧確酸（i_胺基_2_乙烯基環丙 烧_反基）-酿胺8a。在室溫下’向化合物7a(1.87 g，1 eq.)於 MeOH(5 mL)中之經攪摔溶液中添加乙醯氯（0·35 mL，3 eq·)。隨後在50°C下加熱反應混合物3小時，且在減壓下濃 縮，得到呈白色粉末狀之化合物8a，產率為90%。NMR (DMSO, 400 MHz) <5 (ppm) 1.04-1.08 (m, 2H), 1.20-1.23 (m，2H)，1.41-1.44 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)，2.02 (寬單峰， 2H), 2.78 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.60 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.30 Hz，1H)，5.52-5.56 (m，1H)，8.10 (寬單峰，1H)。 製備1-環丙烷磺酸（1-胺基_2_乙烯基環丙烷_羰基醯胺 8b。根據關於化合物8a所述之程序，由化合物7|)合成呈白 色固體狀之化合物8b ’產率為97%。NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.04-1.07 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H)，2.02 (寬單峰，2H)，2 78 (m, 1H), 3 〇〇 (m， 1H), 5.29 (d, J = 10.64 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.35 Hz, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 8.73 (寬單峰，ih)。 實例12 製備經取代之喹啉203 147611.doc -217· 201040181

R5' OH

203a: R5’ = H，R6· = H，R7 = OCH3, R*1 = H 203b: R5' = H, Rff = H, RT = OCH3, R8' = CH3 203c: R5’ = H，R6· = H, R7’ = OCH3, Ry = F 203d: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl 203e: R5’ = 〇CH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8’ = H 203f: R5' = H, R6' = 〇CH3, Rt = H, R8' = CH3 203g. R5' = H, Rff = 〇CH3, Rt = Cl, R8' = H 203h: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3t R8' = Br 如流程8中所示，以化合物203b及203d說明經取代之喹 琳203之合成。該等相同程序亦適用於化合物203a、203c 及203e至2〇3h。流程8中之中間物201及202之取代基R5’、 R 、R及R8各如化合物203中所定義。 流程8

:製備4-三氟甲基噻唑-2-甲酸-(6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基-笨基）_醯胺2〇2b。在〇。〇下在氮氣下，向4-(二氟甲基）-1，3-α塞唾 _2·曱酸（3.5 g，1 eq.)於DCM(35 mL) 中之經攪拌溶液中添加無水DMF(幾滴）及乙二醯氣（3.14 mL ’ 2 eq.)。在氣體析出結束時，使反應混合物溫至室 溫。在室溫下攪拌混合物2小時，且蒸發。在氮氣下添加 二°惡烧（70 mL)，接著添加ι_(2-胺基-4-甲氧基-3-曱基-苯 基）-乙酮9(3.18 g，1 eq.)於二噁烷（15 mL)中之溶液。在室 147611.doc -218- 201040181 溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和NaHC〇3洗蘇反應混 口物。經Na2S〇4乾燥有機相，過遽且在減壓下濃縮。在

Et2〇中濕磨粗物質，得到呈白色固體狀之化合物2〇2b，產 率為帆。1H NMR (CDCl3, 4〇〇 MHz) 3 (ppm) 2 15 (s， 3H)，2.58 (s，3H)，3.94 (s, 3H)，6.82 (d, J = 8.55 Hz，1H)， 7·78 (d，J = 8.55 Hz，1H)，8.01 (s，1H)，U 25 (s，1H)。 根據關於化合物202b所述之程序，由4_(三氟甲基卜丨，％ 噻唑-2-甲酸及1-(2-胺基_3_氯_4_甲氧基苯基）_乙酮合成呈 米色固體狀之iV-(6-乙醯基_2_氯_3_曱氧基苯基）_4·三氟甲 基嘆唑_2-曱醯胺2〇2d ’產率為65%。 步鑕B ··製備7-甲氧基_8_甲基_2_(4_三氟甲基_噻唑_2_ 基）-喹啉-4-醇20讣。在氮氣下’向化合物2〇2b(7() g，j 叫.）於tBu〇H(1.2 L)中之溶液中添加第三丁醇鉀（46 g，21 eq.)。加熱混合物至70 c後維持i 6小時。在減壓下濃縮反 應混合物，隨後酸化至pH 5。過濾沈澱，用水洗滌，且在 一異丙醚/戊烷混合物中濕磨，得到呈米色固體狀之化合 物 203b，產率為 89%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 (ppm) 2.43 (s，3H)，3.98 (s, 3H), 6.76 (d，/= 1.76 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.96 (s, ih), 8.24 (d, J = 9.10 Hz, 1H)，9.31 (寬單峰，1H)。 根據關於化合物203b所述之程序，由化合物2〇2d合成呈 貫色粉末狀之8-氯-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基-n塞唑-2-基）-喧 啉-4-醇 203d，產率為 70%。Ms (ESI，EI+) w/z = 361 (MH+) 〇 147611.doc 219- 201040181 實例13 製備巨環分子51及52 OMe

根據流程9合成巨環分子51及52。 録^ 製備（2S,4R)-4-羥基哌啶-1,2-二甲酸卜苯甲醋2_ 甲酯 12。如 Orgam.c 办ni/zesb 2008, 55, 147 ; 乂 价发·〔〜所· 2004，仰，130及*/ Org. C/zem. 1991，56(72入 4084 中所述合成 化合物 12。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 3 (ppm) 3.41-3.53 (m， 1H)，1.69-1.94 (m，4H)，3.74 (s, 3H)，3.92-4.01 (m, 1H)，4·17 (m，1H), 4.77-4.80 (m，1H)，5.18 (s，2H)，7.32-7.37 (m，5H)。 #耀召.·製備N-Cbz-{4-[7·甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲 基-°塞。坐-2 -基）-α奎琳-4 -基氧基]}-旅π定_2_甲酸曱醋13。在 0°〇下，向化合物2031}(1§，169.)及12(1.39邑，1.2 69.)及 三苯基膦（1.34 g，1.5 eq·)於無水THF(40 mL)中之經攪拌 溶液中添加DIAD(1.02 mL，1.5 eq.)。在室溫下攪拌反應 混合物2小時。隨後在減壓下移除THF，且利用矽膠層析 (石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 13，產率為 52%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 616 (MH+)。 1476Jl.doc -220- 201040181 #鑕(：.·製備4-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-喹啉-4-基氧基]-哌啶-2-甲酸甲酯14。在60°C下攪拌化 合物13( 1.08 g)於三氟乙酸（17 mL)中之混合物5小時。隨後 在〇°C下冷卻溶液，添加水，且用EtOAc萃取混合物。用飽 和NaHC03洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。利用矽膠層析（DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈白 色粉末狀之化合物14，產率為97%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 482 (MH+)。

流程9

OMe

Zhan IB OMe

147611.doc -221 · 201040181 步琢D .·製備1-(己-5-烯基-甲基胺甲醯基_4-[7-曱氧基_8-甲基- 2- (4 -二乳甲基-隹η坐-2-基）-n奎琳_4_基氧基]_π辰<〇定_2_曱 酸曱酯15。在微波照射下在12〇。(：下加熱化合物14(820 mg， 1 eq·)及 4(892 mg，1.5 eq.)及三乙胺（0.35 mL，1.5 eq.)於無 水THF( 17 mL)中之混合物1小時《隨後在減壓下移除 THF ’且利用石夕膠層析（石油趟/Et〇Ac)純化殘餘物，得到 呈淺黃色固體狀之化合物15，產率為78%。MS (ESI，EI+) m/z = 621 (MH+)。 #雜五，·製備1-(己-5-烯基-甲基胺甲醯基_4-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基-噻唑_2·基）_喹啉基氧基]-哌啶_2_曱 酸16。在40°C下加熱化合物 15(830 mg，1 eq.)及 LiOH(160 mg，5 eq.)於H20/THF(1:1，l〇 mL)中之經授拌溶液16小 時。在減壓下移除THF。用1 N HC1酸化水溶液至pH 5，且 用EtOAc萃取。經NaJO4乾燥有機相，過濾，在減壓下濃 縮’且利用石夕膠層析（石油鱗/EtOAc)純化，得到呈白色粉 末狀之化合物16，產率為90%。MS (ESI, EI+) =607 (MH+)。 步鑕F .*製備4-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-喹啉-4-基氧基]-哌啶_ι，2-二甲酸ι_(己_5_烯基-甲基_醢 胺）-2-{[1-(1-曱基-環丙烷磺胺基羰基）_2_乙烯基_環丙基]醯 胺}173。將化合物 16(830 mg，1 eq·)於無水 DMF(10 mL)中 之溶液添加至化合物8a(344 mg，1.2 eq.)、DIPEA(0.53 mL ’ 3 eq.)及 HATU(466 mg, 1.2 eq·)於無水 DMF(10 mL)中 之經授拌溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後添 147611.doc •222- 201040181 加水且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機相數 次’經NajO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且利用矽膠層 析（石油醚/EtOAc)純化’得到呈淺黃色粉末狀之化合物 17a，產率為 30〇/〇。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 833 (MH+) 〇 製備4-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-喹 琳-4-基氧基]-哌啶-ΐ，2-二甲酸(己_5_烯基-曱基_醯胺）_2_ {[1-(1-環丙烷磺胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]醯胺}17b。 根據關於化合物17a所述之程序，由化合物16及81)合成呈 橙色油狀之化合物l7b，產率為93%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 819 (MH+)。 步雜C? .·製備1-甲基-環丙烷磺酸{(Z)-(lS，4R，6S,18S)-18-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基-β塞β坐_2-基）-π|:琳_4-基氧 基]-13-甲基-2，14-二側氧基-3,13,15-三氮雜-三環 [13.4.0.0*4,6*]十九-7-烯-4-羰基}醯胺52。在80。(：下在用 A連續脫氣下，在1小時裏每30分鐘向化合物i7a(23〇 mg ’ 1 eq·)於無水DCE(55 mL)中之經攪拌溶液中添加2% Zhan IB觸媒（4.05 mg)。在80°C下攪拌反應混合物1小時。 隨後在減壓下移除DCE，且利用矽膠層析（DCM/MeOH)純 化所獲得之殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物52，產率 為 20%。MS (ESI，EI+) m/z = 805 (MH+)。 製備 1_環丙烷磺酸{(Z)-(lS，4R，6S，18S)-18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-喹啉-4-基氧基]-13-甲基_ 2，14-二側氧基_3，13，15-三氮雜-三環[13.4.0.0*4,6*]十九-7- 烯-4-羰基}醯胺51。根據關於化合物52所述之程序，由化 147611.doc -223 - 201040181 合物17b合成呈白色固體狀之化合物51，產率為36%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 791 (MH+)。 實例14 製備7 -甲氧基-8 -甲基- 2-[(4-三氟甲基-嗟唾_2-基）_啥n坐淋_ 4-醇 206

根據流程10合成7-甲氧基-8-曱基-2-[(4-三氟甲基-噻唑_ 2-基）-喹唑琳-4-醇206。 流程10

COOMe

夕雜J .製備4-曱氧基_3_甲基-2-[(4-三氟曱基_噻唑_2_羰 基）-胺基]-苯甲酸甲酯204。在氮氣氛圍下，在〇。〇下將鄰 胺基苯曱酸曱酯（2 g，i叫^於込‘二噁烷（3〇 mL)f之溶液 147611.doc -224- 201040181 添加至4-三氟甲基-噻唑_2_羰基氯（4 36 g，2叫^於丨^二 噁烷（65 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小 時。在減壓下移除溶劑，且利用矽膠層析（DCM/Me〇H)純 化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物2〇4，產率為 81%= !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.75 Hz, 1H),7.95 (s, 1H), 10.48 (s, 1H) ° #鑕万，製備4-甲氧基_3·甲基三氟甲基_噻唑_2_羰 基）-胺基]-苯甲酸205。在室溫下，向化合物2〇4(3 g，j eq.)於EtOH/H2〇(20 mL/20 mL)中之混合物中添加 LiOH(240 mg，1 _2 eq.)。在60°C下攪拌反應混合物3小 %，且冷卻至室溫。添加5¾檸檬酸水溶液，且用Et〇Ac萃 取混合物。經MgS〇4乾燥有機相，過濾，且在減壓下濃 縮’得到呈白色固體狀之化合物2〇5，產率為88%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.95 (s，1H)，10.48 (s，1H)。 .•製備7-甲氧基-8-甲基-2-[(4-三氟甲基-噻唑_2_ 基）-喹唑啉-4-醇206。在160°C下’使化合物205(2.5 g，1 eq.)於曱醯胺（20 mL)中回流5小時。隨後添加水，且用 EtOAc%取反應混合物。經NajO4乾燥有機相，過濾，在 減壓下濃縮’且利用石夕膠層析（DCM)純化，得到呈棕色固 體狀之化合物206，產率為92%。4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 2.46 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9.28 147611.doc -225 - 201040181

Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J= 9.28 Hz, 1H), 9.87 (s 1H)。 實例15 製備l-甲基-環丙烷磺酸《(Z)_(1S，4R,6S，18S)_18_[7_甲氧基_ 8-甲基-2-(4-二氟曱基_噻唑_2_基）喹唑啉_4_基氧基]_13-曱 基-2，14_二側氧基-3，13，1%三氮雜-三環[13.4.0.0*4,6*]十 九-7-烯-4-羰基}-醯胺57 OMe

57 根據流程11合成ι_甲基_環丙烷磺酸{(z)_(ls，4R,6S，i8s)_ 18-[7-甲氧基-8-甲基_2_(4_三氟甲基-噻唑_2_基）喹唑啉 基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13,15-三氮雜-三環 [13.4.0.0*4,6*]十九_7-烯-4-羰基}-醯胺57。 #雜」.·製備4-[7-甲氧基_8_曱基·2-(4-三氟甲基_噻唑·2_ 基）-喹唑啉-4-基氧基]_丨_甲基_哌啶_2_甲酸甲酯22。根據關 於化合物13所述之程序’由化合物η及2 〇6合成呈黃色粉 末狀之化合物22，產率為60〇/〇。MS (ESI，ΕΙ + )讲/2 = 617 (ΜΗ+)。 #雜厶·*製備4-[7_甲氧基-8_甲基·2_(4_三氟甲基_噻唑_2_ 147611.doc •226· 201040181 基）-啥唾啉-4-基氧基]哌啶-2-甲酸甲酯23。根據關於化合 物14所述之程序，由化合物22合成呈淺黃色粉末狀之化合 物 23 ’ 產率為 55〇/〇。ms (ESI，EI+) m/z = 483 (MH+)。 夕鑕C .·製備己·5_烯基-甲基-胺甲醯基）_4_[7_甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-喹唑啉-4-基氧基]-哌啶-2-曱酸甲酯24。根據關於化合物15所述之程序，由化合物 23合成呈米色粉末狀之化合物24，產率為61 %。ms (ESI, EI+) m/z = 622 (MH+)。 流程11

147611.doc • 227· 201040181 步雜_D .製備1-(己-5-烯基-曱基-胺曱醯基）·4_[7_甲氧基_ 8-曱基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-喹唑啉_4-基氧基]_哌啶_ 2-甲酸25。根據關於化合物16所述之程序，由化合物24合 成呈白色粉末狀之化合物25’產率為65%。MS (ESI ΕΙ+) m/z = 608 (ΜΗ+)。 #雜£ .·製備4-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-三氟曱基_嗟唾_2_ 基）-喹唑琳-4-基氧基]-哌啶-1,2-二甲酸ι_(己_5_烯基_甲基_ 醯胺）2-{ [1-(1-曱基-環丙烷磺醯基胺基羰基）_2_乙烯基-環 丙基]-酿胺}26。根據關於化合物i7a所述之程序，由化合❹ 物25合成呈白色粉末狀之化合物26，產率為25%。ms (ESI，ΕΓ) = 834 (MH+)。 #鑕卩.*製備1-曱基-環丙烷磺酸{(z)_(1S 4R 6S，18S)_18_ [7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基-噻唑_2_基）喹唑啉_4_基氧 基]-13-甲基_2，14-二側氧基_3,13，15-三氮雜三環 [13.4_〇.〇*4,6*]十九_7-稀-4-羰基卜醯胺57。根據關於化合 物52所述之程序，由化合物26合成呈灰白色固體狀之化合 物 57，產率為 15%。MS (ESI，EI+) _ = 8〇6 (mh+)。 〇 實例16 製備經取代之嗜琳209 147611.doc R8' Μ

209a: R8' = ci 209b: Ry = CH3 -228. 201040181 根據流程12合成經取代之喧琳2〇9。 流程12 R8'

#鏘3 .·製備N-(6-乙醯基_2_氯_3_甲氧基苯基）溴噻 «坐-2-甲酿胺207a。在氮氣下在下，向4_溴嘆嗤_2_甲酸 (9.52 g，1.2 eq.)於 DCM(31〇 mL)及 DMF(315 pL)中之懸浮 液中逐滴添加乙一酿乳（6.77 g，1.4 eq·)。在〇。〇下授拌反 應混合物30分鐘，隨後在室溫下再攪拌9〇分鐘。隨後在減 〇 壓下移除溶劑，得到醯氯，其不經進一步純化即直接用於 下一步驟中。在氮氟下，在〇。〇下，將6_乙酿基_2_氯_3_甲 氧基苯胺（7.6 g，1 二噁烷（31〇 mL)中之溶液添 加至醯氯於1，4-二噁烷中之溶液中。在室溫下攪拌反應混 合物2.5小時，且在減壓下移除溶劑。依序在乙醚及乙酸 異丙S曰中濕磨殘餘物’付到化合物2〇7a，產率為14%。ifj NMR (CDC13, 400 MHz): ^ (ppm) 2.59 (s5 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.78 147611.doc -229· 201040181

Hz, 1H)，10.28 (s，1H)。 ，製備N-(6-乙醯基-2-氣-3-甲氧基苯基）-4-(2-三曱 基矽烷基）乙炔基）噻唑-2-甲醯胺208a。將化合物207a(3 g’ 1 eq·)、乙炔基三甲基石夕炫（1.6 mL，1 _5 eq.)、二異丙 胺（12 mL)、三苯基膦（0.081 g，4%)、碘化銅（1)(0.059 mg ’ 4%)、Cl2Pd(PPh3)2(0.113 g，2%)混合在一起，且在 90C下搜摔隔夜。冷卻至室溫後，添加二異丙謎。藉由過 濾收集沈澱，用二異丙醚及戊烷洗滌。將固體溶解於二氯 曱烷中且用水洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾，且在減 壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物208a，產率為 93%。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 0.29 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.91 Hz, 1H), (d, J = 8.65 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 407 (MH+)。 夕鑽C .·製備8-氯-7-甲氧基-2-(4-乙炔基噻唑-2-基）喹啉-4 -醇209a。向化合物208a(2.94 g, 1 eq_)於第三丁醇（15 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀（17 g，2」eq )，且在 9〇°C下攪拌混合物2小時。在真空中蒸發第三丁醇，且添 加水’隨後藉由添加 1 N HC1酸化至pH 5。用二氣甲烧萃 取產物。經NasSCU乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。 在二異丙醚中濕磨殘餘物，且過濾。利用矽膠管柱層析 (甲醇/二氣甲烷）純化濾液’得到呈橙色固體狀之化合物 209a，產率為48%。 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 3.26 (s, 1H), 4.06 (s, 147611.doc -230- 201040181 3H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (d, 1 = 9.15 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.2+7 (d，1 = 9.15 HZ，1H)，9.84 (寬單峰，1H) ; MS (ESI， ΕΓ) m/z = 316.92 (MH+) ° #雜乃/製備4-溴-噻唑-2-曱酸·(6_乙醯基_3_甲氧基_2_甲 基-苯基）-醯胺207b。將溴噻唑（10 g，！ 3 eq)懸浮於二氯 曱烷中且冷卻至ot；。緩慢添加乙二醯氣（8i mL，26 叫.），隨後逐滴添加DMF。在(TC下攪拌混合物3〇分鐘，隨 後在室溫下攪拌。2小時後’停止冒泡。藉由tlc分析確 定，反應完成。在真空中移除溶劑，得到米色殘餘物。將 該殘餘物懸浮於二嚼烧中，且向醯氯溶液中添加衍生之苯 胺（6.62 g，i eq.)於二噁烷中之溶液。在室溫下攪拌反應 混合物16小時。添加水（100 mL)，且用乙酸乙酯萃取混合 物。經NhSO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮，得到 米色殘餘物。在TBDME中濕磨殘餘物，且藉由過濾回收 米色固體，且在真空中乾燥，得到化合物2〇7b，產率為 ^ 74%= 'H NMR (CDC13, 400 MHz) ^ (ppm) 2.14 (s, 3H), 2-59 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.81 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H)，7.78 (d，《/= 8.76 Hz，1H)，11.20 (s, 1H)。 夕耀£ .製備4 -二甲基碎烧基乙块基生_2_曱酸，（6_乙 醯基-3-甲氧基-2-甲基.苯基）_醯胺208b。向化合物2〇7b (l〇.12g，1 eq.)於二異丙胺（4〇mL)中之懸浮液中添加乙块 基二甲基矽烷（5.7 mL，1.5 eq·)、三苯基膦（0.283 g，〇 〇4 £9.)、碘化銅（〇.2〇6§，〇.〇4叫.）及？4(：12(??113)2(0.38 2， 〇 〇·〇2 eq·)。在氮氣下攪拌混合物，且加熱至8〇c>c(外部温 147611.doc -231 - 201040181 度）。ίο分鐘後，回流溶劑，且混合物固化並變成棕灰 色。添加DIPA(20 mL)以溶解反應混合物。25小時後，反 應元成，且冷卻混合物至室溫。添加二異丙醚mL)。 藉由過濾回收灰色固體，溶解於二氯甲烷中，且用水洗 滌。經NkSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到黑色固體。 利用矽膠層析（二氯甲烷）純化殘餘物 之化合鄉b，產率為84%、NMR(CDCl3，二二二 (ppm) 0.29 (s, 9H),2.13(s,3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.81 (d, / = 8.78 Hz, 1H), 7.69 (s, lH), 7.76 (d, / = 8.78 〇 Hz, 1H)，11.05 (s，1H)。 #财·.製備7_甲氧基_8_甲基_2_(4—乙快基_嚷口坐_2_基）_ ㈣-4·醇209。向化合物208b(8.71 g，丄eq)於第三丁醇 (24〇社）中之懸浮液中添加第三丁醇鉀（5.32 g，2. i eq.)。 搜拌不均句混合物且加熱至8(rc。隨後蒸發溶劑，且向所 得黑色殘餘物中添加水。用1 N⑽使混合物之pH值變為 6。用二氯甲料取混合物。經❿洲*乾燥有機層，過 遽’且在真空下濃縮。利用碎膠層析純化固體，得到呈燈〇 色固體狀之化合物鳩，產率為52%。1h nmr (cdc13， 顧Z) 5 (Ppm) 2.45 (s，3H), 3 25 (s，1H)，3 99 (s，3H)， (br s，1H)，7,〇6 (d，J = 9 〇9 Hz，1H), 7 72 (s, 1H)， 8.26 (d, J 9.09 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI + ) m/z = 297 (MH+)。 實例17 製備 1-甲基-環丙 M 酸叫(1S，4R，6S，18S)_18_[2_(4·^ 147611.doc •232- 201040181 基-噻唑-2-基）-7-曱氧基_8_甲基-喹啉_4_基_氧基]_13-甲基 2，14_二側氧基_3，13，15_三氮雜_三環[134.〇〇!)!4,6”十九_7 烯-4-羰基}-醯胺S5

•P H3co

55

根據流程13合成1-甲基-環丙烷磺酸{(Zx1S，4R，6S，18s>_ 18-[2-(4-乙炔基-噻唑_2_基）-7-甲氧基_8_甲基-喹啉_4_基氧 基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13,15-三氮1雜_三環 [13.4.0，0*4,6*]十九-7-烯-4-叛基}-酿胺 55。 #雜3 .·製備4-羥基底啶-2-曱酸甲酯31。在室溫下在氫 氣下’攪拌化合物12(7 g ’ 1 eq‘）及Pd/C(1.4 g，20 w%)於 無水乙酵（110 mL)中之溶液隔夜。過濾混合物，且蒸發濾 液，得到呈黃色油狀之化合物31，定量產率。1η NMR (CDC13, 400 MHz) S (ppm) 1.34-1.48 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 3.86及 12.79 Hz，1H)，3.38 (dd，J = 3.08及 10.91 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m，1H)，3.75 (s，3H)。 147611.doc •233- 201040181 流程13

OH OH

TBDMSC1

步鏘5 ·*製備1-(己-5-烯基-曱基-胺甲醯基）-4-羥基-哌啶-2-曱酸甲酯32。在120°C下照射化合物31(1.65 g，1 eq.)、 化合物4(5.43 g ’ 1 eq.)及ΤΕΑ(2·89 g’ 2eq.)於無水四氫0夫 喃（12 mL)中之混合物1小時。將混合物分配於乙酸乙酯與 147611.doc -234- 201040181 稀鹽酸水溶液之間，且劇列 剧烈攪拌1小時。分離各層，用乙 酸乙酯進一步萃取水相。依 依·—人用1 N HC1及鹽水洗滌合併 之有機相，乾燥且蒸發。刹田咖 … 用石夕膠層析純化粗產物，得到 呈無色油膠狀之化合物32 ,漆φ * 奶 產率為 66%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 299 (MH+)。 ❹

步耀C..製備(己-5_婦基·甲基_胺甲酿基）_4_經基K 2甲3夂33 <*在至溫下撥摔化合物32(2.们吕，^)及 〇H(0.815 g，5 eq.)於四氫β夫喃（3()叫與水（3〇社)之混 合物中的混合物’直至根據TLC得知反應完成為止。添加 HC1(1 N 50 mL) ’且用乙酸乙酯（3><5〇仏）萃取混合物。 在真空中瘵發已乾燥之有機相，得到呈黃色膠狀之化合物 33，產率為 100%。Ms (ESI, EI+) _ =如（mh+)。 #抑..製備4·(第三丁基·二甲基_石夕烧氧基）小（己_5稀 基-曱基-胺曱醯基）-4-羥基-哌啶_2_曱酸34。在室溫下攪拌 化合物33(1.94 g，1 eq.)及咪唑（139 g，3 eq)於二甲基甲 醯胺（20 mL)中之溶液20小時。向混合物中添加〇5 n HC1(50 mL)及乙醚（5〇 mL)，且劇烈攪拌j小時。分離各 層。用乙醚（2x50 mL)進一步萃取水相。用i N HCi(5〇 mL) 洗滌合併之有機相，乾燥且蒸發，得到無色油狀物，主要 為單發烧化與雙矽烷化衍生物之混合物。將粗產物轉移至 二氧化矽上樣柱（samplet)上，在此處隨時間發生酸的去矽 烧基化’得到呈無色膠狀之化合物34，產率為76%。Ms (ESI，EI+) w/z = 399 (MH+)。 ##五··製備l-{[4-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）(己- 147611.doc •235· 201040181 5-烯基-甲基-胺甲醯基）-哌啶-2-羰基]-胺基}-2-乙烯基•環 丙烷曱酸甲酯35a及1-{[1-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4-羥 基-哌啶-2-羰基]-胺基}-2·乙烯基-環丙烷甲酸曱酯35b。向 化合物34(2.06 g，1 eq.)於無水二氯甲烷（100 mL)中之溶液 中添加DIPEA(3.6 mL，4 eq·)、乙烯基ACCA曱苯磺酸鹽 (1.95 g，1.2 eq.)(如/· Org. C/iew. 2006，7/，8864 中所述合 成）及TBTU(1.99 g，1.2 eq.)。在氮氣下在室溫下攪拌混合 物16小時。隨後添加HC1(0.5 Μ，100 mL)，且劇烈攪拌30 分鐘。分離各層，且用二氣曱烷（50 mL)萃取水相。依次 用 1 N HC1(50 mL)、飽和 NaHCO3(50 mL)及鹽水（50 mL)洗 滌合併之有機相。在真空中蒸發已乾燥之有機相。利用層 析純化粗產物，得到呈橙色油狀之化合物35a(產率為3 1%) 及呈乳狀固體之化合物35b(產率為48%)。MS (ESI, EI+) 所/z = 522 (MH+)(35a)及 408 (MH+)(35b) ° .·製備（ZHlS，4R，6S，18R)-18-羥基-13-曱基-2，14-二侧氧基-3，13，15-三氮雜-三環[13.4·0.0*4,6*]十九-7-烯-4-曱酸曱酯36。在80°C下，向已用鼓泡氮氣連續脫氣且經攪 拌之化合物35b(0.5 14 g)於無水二氯乙烧（300 mL)中之溶液 中添加Hoveyda Grubbs I觸媒，t = 0(2.60/〇，20 mg).，t = 30 min(2.6%，20 mg)及t = 2 hr(2.6%，20 mg)。4小時後， 終止反應，冷卻至室溫，且經二氧化矽墊過濾反應混合 物，依序用二氯乙烷、二氯甲烷（500 mL)、DCM/MeOH (98/2)及 DCM/MeOH(90/10)溶離。DCM/MeOH(90/10)溶離 得到化合物 35b，產率為 54%。MS (ESI，EI+) m/z = 380 147611.doc •236- 201040181 (MH+)。 .·製備 〇(18,4尺，68，18尺)-18-[2-(4-乙炔基_噻唑_ 2-基）-7-甲氧基_8_甲基-唾啉_4_基氧基]_13_甲基_2，14_二側 氧基-3，13，15-三氮雜_三環[134〇〇*4,6*]十九_7_稀_4_甲酸 甲酯37。在（TC下，向化合物36(〇 143 g，1叫）、化合物 209b(0.112 g’ 1 eqi·)及聚苯乙烯負載之三苯基膦（〇4ΐι g，2 eq.)於無水THF(8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加 〇 DIAD(150 μΐ ’ 2 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在 自動過濾、漏斗（autGeup)上過遽混合物，用二氯曱院洗務且 濃縮。利用矽膠層析純化粗殘餘物，得到化合物37，產率 為 42%。MS (ESI, EI+卜/z = 658 (MH+)。 黄雜丑.製備（Z)-(ls，4R，6S，18R)-18-[2_(4-乙炔基 _噻唑· 2-基）-7-甲氧基_8_甲基-啥琳-4基氧基卜&甲基-2，14_二側 氧基_3，13，15-三氮雜-三環[13·4.0.0*4,6*]十九-7-烯-4-甲酸 38。在至溫下攪拌化合物37(〇 u呂，1 ^ )&U〇H(〇〇22 〇 g，5 eq.)於四氫呋喃（5 mL)與水（5 mL)之混合物中的混合 物隔夜。添加HC1(1 N)且用二氣甲烷萃取混合物。在真空 中蒸發已乾燥之有機相。利用石夕膠層析純化粗殘餘物，得 J 。物 38 產率為 46%。⑽（ESI，EI+) m/z = 644 (MH+)。 步雜7 .製備r曱基_環丙烧續酸{〇_(is，4r,6s，微)_i8_ [2 (4乙炔基_噻唑基）_7_甲氧基_8_甲基-喹啉基氧基]_ 13-甲基_2，14_二側氧基_3,13，丨5_三氮雜-三環 [13·4·0.0*4,6*]十九'7·烯-4-幾基}-醯胺55。在氮氣下向化 口物38(0.049 g，丨eq)於二氯甲烧（4叫中之溶液中添加 147611.doc -237- 201040181 EDCI(0,〇29 g，2 eq_)。在室溫下攪拌反應物3小時，隨後 添加1-甲基環丙烷磺醯胺（0.041 g，4 eq.)及DBU(45 μΐ^，4 eq.)。在室溫下挽拌反應混合物1 6小時。添加二氣甲烧及 水’且用水洗滌有機層數次’經Na2S04乾燥且濃縮。利用 矽膠層析純化殘餘物，得到化合物55，產率為50%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 761 (MH+)。 實例18 製備2-(4-異丙基嗔嗤-2-基）-經取代之喧淋_4·醇218 R5' ΟΗ

218a: R5’ = H，R6’ = H，R7 = 〇CH3, R81 = Η 218b: R5’ = H，R6’ = H, R7 = 〇CH3, R8, = CH3 218c: R5’ = H，R61 = H，R7, = 〇CH3, R8. = F 218d: R5’ = H，R61 = H，R7 = 〇CH3: R8. = Cl 218e: R5’ = 〇CH3, R6, = H, RT = 〇CH3, R8, = H 218f: R5’ = H，R6' = OCH3, R7 = H，R8’ = CH3 218g： R5' = H, R6' = OCH3, Rt = Cl, R8' = H 218h: R5' = H, R6' = H, RT = 〇CH3, R8' = Br 化合物218之合成如流程丨4至丨6中所示，其中化合物 201、215至217及220至222中之R5'、R6,、R7'及R8'各如化合 物218中所定義。 方法A : .·製備1-溴-3-甲基丁 -2-酮211 ^在氮氣下在〇。〇 下，經30分鐘向3-曱基_2_ 丁酮（40.7 g , ! eq )於乙酵（391 mL)中之溶液中添加溴化物（62 4 g，〇.83 eq.)。在〇。〇下授 拌反應混合物4小時，隨後用i M偏亞硫酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)淬滅，且用石油醚（75〇 mL)萃取。用水（1〇〇 mL)洗滌 147611.doc -238- 201040181 有機層兩次，用冷飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌兩次，隨後用 鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，隨後在減壓下濃縮。藉 由在真空下蒸餾來純化產物，得到呈無色油狀之化合物 211，產率為 42%。4 NMR (CDC13, 400 MHz): 3 (ppm) 1.17 (d，J = 6.98 Hz，6H)，2.99 (m, J = 6.98 Hz, 1H)，3.99 (s, 2H)。 流程14

流程15 R5' Ο

147611.doc -239- 218 201040181 #鏘召.·製備4-異丙基噻唑_2_甲酸乙酯212。加熱化合物 211(3.5 g，1.25 eq.)及硫代草胺酸乙酯（23 g，J叫）於乙 醇（40 mL)中之溶液至8(rc後維持6小時’隨後冷卻至〇它。 用水及EtOAc稀釋反應混合物，隨後sNh3(28%)中和至 7。用Et〇Ac萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，隨後 在減壓下移除。利用矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色油 狀之化合物212，定量產率。iH NMR4〇〇 MHz): ,5 (ppm) !.25 (d, j = 6.73 Hz, 6H), 1.31 (t5 J = 7.24

Hz, 3H), 3.11 (hep, J = 6.73 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H)。 /製備4-異丙基噻唑_2_甲酸鋰鹽213。向化合物 212(26 g’ 1 eq.)於 MeOH(78 mL)與 THF(26〇 虹）之混合物 中的溶液中添加氫氧化鋰（2.8 g，0.9 eq.)。在室溫下擾拌 反應混合物隔夜。隨後在減壓下移除溶劑。用石油醚（5〇〇 mL)濕磨殘餘物，過濾，用石油醚洗蘇，且在真空下乾 燥，得到呈米色固體狀之化合物213，產率為56%。1h NMR (DMSO-4 4G0 MHz): <5 (ppm) i.21 (d，卜 6 73 Hz， 6H), 2.95 (hep，J = 6.73 Hz，1H)，7.19 (s，1H)。

#溆/):製備4_異丙基噻唑_2_羰基氣214。在氮氣下在 〇C 下，向化合物 213(1.8 g，1 eq.)於 DCM(25 mL)及 DMF (50 μΙ〇中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氣（2 9 g，1 5叫.）。 在〇 C下擾拌反應混合物3〇分鐘，隨後在室溫下再授拌9〇 分鐘。經由過濾自反應混合物中移除氯化鋰鹽。隨後在減 壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之化合物214，定量產 147611.doc -240- 201040181 率，其儲存於氮氣下且不經進一步純化即直接用於下一步 驟中。 步權£.·製備1-(2-胺基-4-曱氧基苯基）乙酮2〇la。在氮 氣下在0-5°C下’經1小時向間甲氧基苯胺215a(1〇 g1 eq.)於曱苯（56 mL)中之溶液中逐滴添加三氯硼烷（1 M，82 mL，1 eq.)之DCM溶液。在〇°C下攪拌10分鐘後，添加 ACN(5.2 mL，1.20 eq.)。在〇°C下再攪拌反應混合物i小時 後’在0°C下添加氯化鋁（111)(11.9 g，1.1 eq.)。在 5〇t：T Ο 攪拌反應混合物1 6小時。隨後冷卻反應混合物至〇〇c，且 經10分鐘添加丙-2-醇（38 mL)，接著經30分鐘添加水（丨10 mL)。加熱反應混合物至5〇ac後維持3小時。冷卻至of 後，添加氫氧化鈉水溶液（25%)。用甲苯（100 mL)萃取水 層。用NaOH(25%)、鹽水洗務合併之有機層，且經硫酸鈉 乾燥。移除溶劑，得到呈黃色固體狀之化合物2〇la，產率 為 63%。4 NMR (CDC13，400 MHz): 3 (ppm) 2.52 (s，3H)， q 3.80(s，3H)，6.07(d，J = 2.43，lH)，6.23(dd,J = 2.43& 8.98 Hz，1H)，6.43 (br s，2H)，7.63 (d，J = 8.98 Hz)。 根據關於化合物215a所述之程序，由3-曱氧基_2-甲基苯 胺215b合成呈黃色固體狀之ι_(2_胺基_3_甲基-4-甲氧基苯 基）乙酮201b，產率為23%。MS (ESI, EI+): m/z = 180 (MH+)。 根據關於化合物215a所述之程序，由3-氣-4-甲氧基-苯 胺215S合成呈棕色固體狀之1-(2-胺基-4-氯-5-甲氧基-苯 基）-乙酮 201g，產率為 50%。MS (ESI, EI+):所々=200 (MH+)。 147611.doc -241 - 201040181 #耀尸.·製備N-(3,5-二曱氧基-苯基）-4-異丙基噻唑-2-甲 醯胺216e。在氮氣下，向化合物213(1.38 g，7.8 mm〇l)於 DCM(50 mL)中之經攪拌溶液中添加乙二醯氣（116 g，9.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。在氮氣下過濾 溶液，且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶 解於二°惡炫（20 mL)中。逐滴添加3,5-二甲氧基苯胺（1 g ’ 6.5 mmol)於二噁烷（9 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混 合物90分鐘。在減壓下移除溶劑，且利用矽膠層析 (EtOAc/DCM)純化粗物質，得到呈白色固體狀之化合物 216e’ 產率為90%。4 NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 6.30 (寬單峰，1H), 6.97 (d，J = 2.30 Hz, 2H), 7.19 (s， 1H) ; MS (ESI，EI+) m/z = 307 (MH+)。 ··製備N-(2-乙醯基-5-曱氧基苯基）-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217a。在氮氣下，在〇°c下，將化合物201a(3 g， 1 eq.)於1，4-二噁烷（30 mL)中之溶液添加至化合物214(4.1 g ’ 1_2 eq.)於1，4-二噁烷中之溶液中。在室溫下授拌反應 混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且利用矽膠層析純化殘 餘物，得到呈米色固體狀之化合物217a，產率為75%。咕 NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) (ppm) 1.43 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.26 (hep, J = 6.98 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),6.69(dd,J = 2.59&8.80Hz，lH)，7.2(d，J = 〇.84, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.59 Hz, 1H), 13.5 (br s，1H) ; MS (ESI, EI+): m/z = 319 (MH+)。 147611.doc -242- 201040181 根據關於化合物217a所述之程序，由化合物2〇lb及化合 物214合成呈米色固體狀之N-(6-乙醯基-2-甲基-3-甲氧基苯 基）-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217b，產率為66%。MS (ESI, EI+): m/z = 333 (MH+)。 根據關於化合物217a所述之程序，由i_(2•胺基-3-氟-4-甲氧基苯基）乙酮及化合物214合成呈米色固體狀之N-(6-乙 酿基-2-氟-3 -曱氧基苯基）-4-異丙基嗔π坐_2_甲醯胺217c，產 率為 84%。MS (ESI，EI+): m/z = 337 (MH+)。 根據關於化合物217a所述之程序，由i_(2_胺基-3-氯-4-甲氧基苯基）乙酮及化合物214合成呈米色固體狀之N-(6-乙 醯基-2-氣-3-甲氧基苯基）-4-異丙基噻唑_2_甲醯胺217d， 產率為 80%。4 NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 1.47 (s， 3H)，1.48 (s，3H)，2.57 (s，3H)，3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90

Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 351 (MH ) ; MS (ESI, EI+): m/z = 353 (MH+)。 根據關於化合物217a所述之程序，由化合物2〇lg及214 合成呈米色固體狀之N-(6-乙醯基_3-氣-4-甲氧基苯基）-4-異丙基噻唑-2-曱醯胺217g ’產率為69%。MS (ESI，ΕΓ): w/z = 354 (MH+)。 #鑕丑：製備N-(2-乙醯基-3,5-二曱氧基-苯基）_4_異丙基 噻唑-2-甲醯胺 217e。在 0°C 下’向 Et2AlCl(1.61 g，12.04 mmol)於DCM中之懸浮液中添加乙醯氯（63〇 mg，8 〇2 mmol)。在0°C下攪拌混合物30分鐘。隨後添加化合物 147611.doc •243 · 201040181 216e(l，23 g’ 4.01 mmol)，且在80°C下攪拌反應混合物90 分鐘。將反應物傾入冰中，且添加DCM。分離有機層，經 NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠層析 (EtOAc/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物 217e ’ 產率為 82%。4 NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.27 (d, J = 2.30, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.12 (d，*/= 2.30 Hz, 1H)。 #雜/ .製備2-(4-異丙基嗔嗤_2_基）-7-曱氧基啥琳_4_醇 218a。在氮氣下，向化合物217a(4 312 g，1 eq )於 iBuOH(60 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀（3 8 g，25 eq.)。在70°C下If拌混合物1 6小時，隨後冷卻至〇。〇，且用 MeOH(10 mL)及乙酸（2.5 mL)淬滅。在減壓下移除溶劑， 且在MeOH/水之混合物中濕磨殘餘物，藉由過濾分離，依 序用ACN及石油醚洗滌，得到呈黃色固體狀之化合物 218a，產率為71%。4 NMR 400 MHz): (5 (ppm) 1.32 (d，J = 6.98 Hz，6H), 3.14 (m，1H)，3.89 (s, 3H), 7·06 (br s, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 8 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 11.62 (br s，1H)，MS (ESI，El ): w/z = 3〇i (mh+)。 根據關於化合物218a所述之程序，由化合物217b合成呈 黃色固體狀之2-(4-異丙基噻唑_2_基）_7_甲氧基_8_曱基喹 啉-4-醇 218b ’ 產率為 60%。MS (ESI, EI+): m/z = 315 (MH+)。 根據關於化合物218a所述之程序，由化合物217c合成呈 147611.doc -244. 201040181 黃色固體狀之2-(4-異丙基噻唑基）_8_氟-7-甲氧基喹啉-4-醇 218c，產率為90%。MS (ESI，El+):319 (ΜΗ+)0 根據關於化合物218a所述之程序，由化合物217e合成呈 育色固體狀之2-(4-異丙基噻唑_2-基）_5,7_二曱氧基喹啉_4_ 醇 218e，產率為 60%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) J (ppm) 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),

4.05 (s, 3H)，6.45 (s，1H)，7.03 (s，2H)，7.62 (寬單峰，1H)， 9.55 (s，1H) ; MS (ESI, EI+): w/2 = 331(Mh+)。 根據關於化合物218a所述之程序，由化合物217g合成呈 黃色固體狀之7-氣-2-(4-異丙基噻唑_2_基）_6-甲氧基喹琳-4-醇 218g，產率為 70%。MS (ESI, ΕΓ): w/z = 335 (MH+)。 根據關於化合物2173及2183所述及|〇20〇7〇14919(其揭 示内容以全文引用之方式併入本文中）中所述之程序，合 成8-溴-7-曱氧基-2-(4-異丙基-噻唑_2-基）-喹啉-4-醇218h。 MS (ESI，ΕΓ): w/z = 380 (MH+)。 方法B : :製備4-異丙基-2-三丁基錫烷基-噻唑219。在 -78°C下’向4-異丙基噻唑（9 g，71 mmol)於無水THF(l〇〇 mL)中之經搜掉溶液中添加nBuLi(40 mL，99 mmol)。搜拌 反應物1小時，且溫度達到_40°c。冷卻反應混合物至_78dc ’且添加二正丁基氯化錫（23 g，71 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物4 8小時。添加水，且在減壓下蒸發溶劑。將殘 餘物分配於水與EtOAc之間。經Na2S04乾燥有機相，過濾 且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之化合物219，產率為 147611.doc •245- 201040181 55%。4 NMR (CDC13，400 MHz) 3 (ppm) 0.88-1.62 (m 27H)，1.40 (s，3H), 1.42 (s，3H)，3.17-3.24 (m，1H)。 流程16

夕凝.·製備2,4,8-三氣7-甲氧基喹啉220d。使2-氣 甲氧基苯胺鹽酸鹽215d(15 g，1 eq.)、丙二酸（12.06 g， 1.5 eq.)及氧氣化構（8〇 mL)之混合物回流16小時。將反應 混合物緩慢傾入水中，且用DCM萃取。經NaeCU乾燥有機 層，過濾，且在減壓下濃縮。在二氧化矽墊上純化粗物 質’用DCM溶離，得到呈白色固體狀之化合物220d，產率 為 74%。4 NMR (CDC13, 376 MHz) 5 4.10 (s，3H), 7.43 (t， J = 4.88 Hz，2H), 8.12 (d, J = 9.48 Hz，1H)。 根據關於化合物220d所述之程序，由2-曱基-3-曱氧基苯 胺鹽酸鹽215b及丙二酸合成呈白色粉末狀之2,4 -二氯-8-曱 基-7-甲氧基喹啉220b，產率為43%。NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) 2.62 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 147611.doc -246 - 201040181 (d，J = 9.02 Hz, 1H)，8.05 (d，J = 9.02 Hz, 1H)。 .*製備2,4-二氣-6-曱氧基-8-曱基-喹啉220f。使 4-甲氧基-2-甲基苯胺215[(5 8’36.45 111111〇1)、丙二酸（5.68 g，54_67 mmol)於三氯氧化磷（36 mL)中之混合物回流16小 時。隨後將反應混合物逐滴傾入冷水（400 mL)中，用乙酸 乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，在減壓下 濃縮，且利用矽膠層析（DCM)純化，得到呈米色固體狀之 化合物 220f，產率為 43%。4 NMR (CDC13，400 MHz) <5 (ppm) 2.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.47 (s, 1H)。 夕耀Ji) .·製備2,8-二氯-7-甲氧基-4-(4-曱氧基-苯曱氧 基）-喹啉221d。向對甲氧基苯曱醇（2·31 g，1.2 eq.)及15-冠-5(3.32〇1[，1.2 69.)於無水0厘？（1〇1111^)中之經撥拌溶液 中逐份添加NaH(60%油分散液）（670 mg, 1.2 eq·)。在室溫 下擾拌混合物30分鐘。隨後添加化合物220d(3.66 g，1 eq_)之無水DMF(25 mL)溶液’且在室溫下攪拌反應混合物 16小時。隨後將反應混合物傾入水（3〇〇 mL)中，用EtOAC 萃取，經NajO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。利用矽膠 層析（石油醚/DCM，50/50)純化粗物質，得到呈黃色固體 狀之化合物221d ’產率為38%。4 NMR (CDC13，376 MHz) S (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.41, IH), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H)，8.08 (d，J = 9.41 Hz, 1H)。 根據關於化合物221d所述之程序，由化合物22〇b合成呈 147611-doc -247· 201040181 白色粉末狀之2-氣-8-甲基-7-曱氧基_4_(4_甲氧基_苯甲氧 基）-喹啉221b，產率為50%。丨H NMR (CDCl3, 376 MHz) 3 (ppm) 2.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.57

Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.57 Hz, 1H)。 根據關於化合物221d所述之程序，由化合物22〇f合成呈 白色固體狀之2-氣-6-甲氧基_4_(4-曱氧基苯甲氧基）-8-甲 基-喹啉221f，產率為58°/〇。4 NMR (CDC13，400 MHz) J (ppm) 2.68 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 3.01

Hz^J = 0.96 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J =9.03 Hz，2H)。 #雜3五.*製備2-(4-異丙基-噻唑_2_基）-6-曱氧基-4-(4-曱 氧基-苯甲氧基）-8-曱基-喹啉222f。在微波輻射下在80。(：下 擾拌化合物219(100 mg，0.29 mmol)、化合物221f(242 mg’ 0.35 mmol)及碳酸鉀（48 mg，0.35 mmol)於已脫氣之 無水DMF中之混合物1小時。在減壓下移除溶劑，且利用 矽膠層析（石油醚/DCM)純化粗物質，得到呈黃色粉末狀之 化合物 222f，產率為63%。NMR (CDC13, 400 MHz) 3 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.99 (d, J = 9.10

Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7·49 (d, /= 9.10 Hz, 2H)，7.79 (s, 1H)。 147611.doc -248· 201040181 #耀』F .·製備4-羥基-[2-(4-異丙基-噻唑_2_基）]冬甲氧 基-8-曱基-喹啉218f。在85°C下攪拌化合物222f(1.23 g， 2.82 mmol)、二氣化铯（1.58 g，4·23 mmol)及蛾化納（423 mg，2.82 mmol)於ACN(26 mL)中之混合物1小時。隨後經 矽藻土過濾混合物，且蒸發溶劑。將所獲得之棕色固體懸 浮於水中’用1 N HC1調節pH值為5。用DCM萃取混合物， 經NazSO4乾燥，過濾’在減壓下濃縮，且利用矽膠層析 (石油醚/DCM)純化’得到呈棕色固體狀之化合物2i8f，產 ^ 率為 55%。NMR (CDC13’ 400 MHz) J (ppm) 1.40 (d，J = 6.91 Hz, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.56 (寬單峰，1H)。 實例19

製備經取代之喹啉236 OH

236a: R8, = Cl, A = CF3 236b: R8 = CH3, A = /Pr 236c: R8' = CH3, A = CF3 236d:R8' = Cl,A = /Pr 經取代之喹啉236之合成說明於流程17及18中，其中化 合物234及235中之R8'及A各如化合物236中所定義。 方法A : #耀4 .·製備4-乙氧基三氟-丁 _3_烯-2-酮231。在- l〇°C 下及在氮氣下，向三氟乙酸酐（1〇 mL，1.05 eq.)及4-二甲 147611.doc •249· 201040181 基胺基吡啶（80 mg，0.06 eq.)於DCM(90 mL)中之經攪拌溶 液中逐滴添加乙基乙烯基醚（5 g，1 eq.)。在0°C下攪拌反 應混合物8小時，且在室溫下升溫隔夜。隨後將混合物傾 入冷NaHC03水溶液中。分離有機層，用水及鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之 化合物 231，產率為 87%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) ¢5 (ppm) 1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J - 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H)。 流程17

(CF3C0)20 DMAP EtO EtO DMAP

PMB

A- -〇x=yCF3 nh2nh2 f3c-^nh 231 0 233a

NH 233b 232

-PMB 233 〇

Nv>A

221 OH

236

N^A #雜召製備3-三氟甲基-1H_吡唑233a。向一氯化肼 147611.doc -250- 201040181 (6.62 g’ 1·6 eq.)於EtOH(300 mL)中之經攪拌溶液中逐滴 添加化合物231(10.16g’leq.)之EtOH(200 mL)溶液。使 反應混合物回流6小時且蒸發至乾。向殘餘物中添加水及 EtOAc。用水及鹽水洗滌有機層’經Na2S04乾燥，過遽且 在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物233a，產率為 86%。iH NMR (CDC13, 370 MHz) (5 (ppm) 6.66 (d，J = 2.30

Hz, 1H), 7.72 (d5 J = 2.30 Hz, 1H) ； 19F NMR (CDC13, MHz) 5(ppm) 61.41 (s，3F)。 #黎(：.·製備1-二甲基胺基-4-甲基-戊-i_烯_3_酮232。在 100°C下加熱3-甲基丁-2-酮（2.5 g，1 eq.)及二甲基甲醯胺 縮二乙醇（7.46 mL，1.5 eq_)持續4天，得到呈黃色黏稠油 狀之化合物232 ’產率為80% ’其不經進一步純化即直接 用於下一步驟中。1H NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.94 (s，3H)，0.95 (s，3H)，2.52 (s，1H)，2.74 (寬單峰，3H)， 3.01 (寬單峰，3H)，4.96 (d，J = 12.97 Hz，1H)，7.45 (d，J = 12.97 Hz，1H)。 ##£>.·製備3-異丙基-1Η-°比唑233b »向一氣化肼（3.2 g，1 eq.)、硫酸（1.13 mL)及H20(6 mL)中之經攪拌溶液中 逐滴添加化合物232(6.6 g，1 eq.)。在68°C下攪拌反應混 合物2小時。隨後用1 N NaOH中和混合物，且用乙醚萃 取。經NaJO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到 呈米色固體狀之化合物233b，產率為94%。4 NMR (DMSO-d6) 400 MHz) δ (ppm) 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H). 1.39-1.43 (t, 147611.doc -251- 201040181

J= 7.04 Hz，3H)，4.08-4.13 (q，J = 7.04 Hz, 2H)，5.86 (d, J =12.40 Hz, 1H)，7.90 (d, J = 12.40 Hz，1H)。 ##五.·製備8-氯-7-曱氧基-4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_2_ (3-三氟甲基-1H_吡唑-1-基）-喹啉234a。在0°C下，向化合 物233a(821 mg, 1·1 eq.)於無水DMF(20 mL)中之經授拌溶 液中逐份添加NaH(241 mg ’ 1.1 eq，）。在室溫下攪拌反應 混合物1小時後，添加化合物221d(2 g，1 eq.)，曰在9 0 °C 下攪拌混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫後，添加 EtOAc。用HC1(2.5 N)洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。利用矽膠層析（石油醚/DCM，50/50)純 化粗物質’得到呈白色固體狀之化合物234a，產率為 51%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 461.9 (MH )。 根據關於化合物234a所述之程序，由化合物221b及233a 合成呈白色固體狀之7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯曱氧基）-8-曱基-2-(3-三氣曱基-1Η-°比嗤-1-基）-喧琳234c，產率為 19%。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.64 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.75 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)。 #-録^ ··製備8-氯-4-羥基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲基_1Η· 吡唑-1-基）-喹啉236a。在微波照射下在85°C下攪拌化合物 234a(800 mg，1 eq.)、CeCl3.7H20(965 mg，I .5 叫‘）及

Nal(258 mg，1 eq·)之 ACN(10 mL)溶液 1 小時。添力〇 水，且 147611.doc -252· 201040181 用1 N HC1酸化混合物至pH 5。用乙謎萃取反應混合物。 經NajO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。利用矽膠 層析（MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈米色固體狀之化合 物 236a，產率為 96°/〇。4 NMR 400 ΜΗζ) δ (ppm) 4.02 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H) ； MS (ESI，EI+) m/z = 343.9 (MH+)。 黄'録' G .製備4-經基-7-甲乳基-8-甲基- 2- (3-異丙基比。坐_ 1-基）-喧琳236b。在200°C下加熱化合物233b(350 mg, 1 eq.)及化合物221b(480 mg，6 eq.)於N-曱基°比η各咬酮（5 mL)中之溶液3 0分鐘。冷卻反應混合物至室溫後，添加 水。用EtOAc萃取混合物，經Na2S04乾燥，過濾、且在減壓 下濃縮。利用矽膠層析（EtOAc/DCM)純化粗物質。在乙醚 中再結晶得到呈白色固體狀之化合物236b，產率為49%。4 NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, J = 2.65 Hz, 2H), 7.01 (d，J = 9.00 Hz, 1H), 8.00 (寬單峰，1H)，8.23 (d，J = 9.00 Hz, 1H)，9.81 (寬單峰，1H) ; MS (ESI，EI+) m/z = 298 (MH+)。 #耀丑.·製備4-羥基-7-曱氧基-8-甲基-2-(3-三氟曱基-1Η-πϋ»^-1-基）-°|：淋 236c。使化合物 234c(885 mg，1.99 mmol)、曱酸錢（629 mg，9.98 mmol)及 Pd/C(89 mg， 10%w)於EtOH(16 mL)中之混合物回流1小時。隨後經矽藻 土過濾反應物且在減壓下濃縮。用DCM稀釋殘餘物且用水 洗滌。經Na2S04乾燥有機相，過濾，在減壓下濃縮，且利 147611.doc -253- 201040181 用矽膠層析（石油醚/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化 合物 236c，產率為93°/。。4 NMR 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.54 (s, 3H), 3.94 (s5 3H), 7.06 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.89 (s，1H)。 #鏘/ .·製備8-氯-4-羥基-7-曱氧基-2-(3-異丙基-1H-吡 唑-1-基）-喹啉236d。在微波輻射下在200°C下攪拌化合物 221a(500 mg，1.37 mmol)及化合物 233b(452 mg，4.11 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（2 mL)中之混合物中30分鐘。冷 卻反應合物至室溫後’添加水。隨後用e t Ο A c萃取反應 混合物’經NazSO4乾燥，過濾’在減壓下濃縮，且利用石夕 膠層析（DCM/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物 236d，產率為 35%。4 NMR 400 MHz) 3 (ppm) 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.16 (d, 9.32 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.85 Hz, 1H)，8.60 (m, 1H)，10.69 (s, 1H)。 流程18

147611.doc -254· 201040181 方法Β : #耀4 .·製備4,8 -二氯-7-甲氧基-2-(3-(三I曱基）_ι Η-〇比 唑-1-基）喹啉235a。在120°C下加熱化合物220d(5 g，19 mmol)與3-二氟曱基〇比。坐233a(7.76 g，57 mmol)之混合物 4-6小時，且用LCMS及TLC跟蹤反應。利用矽膠管柱(；分離 單吡唑及雙吡唑）使用DCM及庚烷作為移動相來純化反應 混合物，得到化合物235a(3.5 g)，產率為51%。 Ο ο #鏘5 /製備8_氣-7-曱氧基_2_(3•(三氟甲基）-iH-吡唑-i_ 基）喧琳-4 -醇 236a。向化合物 235a(250 mg)於 DMSO(2.5 mL)中之溶液中添加CH3COOK(3 eq.)、水（2 eq.)。加熱反 應混合物至140°C後維持4小時。冷卻至室溫後，在搜拌下 向反應混合物中緩慢添加水（1 mL)。過滤、固體，且用水洗 滌，得到化合物236a，產率>80%。在另一反應中，當使 用5當量CH3COOK時，反應在1小時内完成。 實例20 製備經取代之喹琳242 242a 242b 242c 242d 242e 242f 242g 242h

經取代之喹啉242之合成如流程19中所示以化合物242d 147611.doc -255- 201040181 說明，其中化合物之⑽及2^中之R5，、R6_、r7^r8,各如化 合物242中所定義。相同程序亦適用於其他化合物242。 流程19

#鑕3 ..製備N-(6-乙醯基-2-氯-3-甲氧基苯基）_5_異丙基 異噁唑-3-甲醯胺241d。在下在氮氣下，向弘異丙基異 噁唑-3-曱酸（3.5 g，22.6 mmol)於DCM(35 mL)中之經攪拌 溶液中添加無水DMF(幾滴）及乙二醯氣（3 82 mL，43 2 mmol)在氣體逸出結束時，使反應混合物溫至室溫。在 室溫下攪拌混合物2小時，且蒸發。在氮氣下添加二噁烷 (70 mL)，接著添加^(2—胺基_3_氣_4_曱氧基-苯基）_乙酮 201d(4.10 g，20.6 mmol)於二噁烷（15 mL)中之溶液。在室 下稅拌反應混合物16小時。隨後添加NaHC03。用EtOAc 萃取mi 5物。經NadO4乾燥有機相，過濾、且在減壓下濃 縮。在EhO中濕磨粗物質，得到呈棕色固體狀之化合物 241d，產率為60%。！h NMR (CDC13, 400 MHz) 5 (ppm) 1.47 (s, 3H)，1.48 (s，3H), 1.76 (寬單峰，1H)，2.57 (s，3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.64 (d，J = 8.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)。 /製備8-氣-2(5-異丙基-異噁唑-3-基）-7-曱氧基-喹 琳-4-醇242d。根據關於化合物218a所述之程序，由化合 147611.doc •256· 201040181

物241d合成呈白色固體狀之242d，定量產率。lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.17- 3.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。 實例21 製備經取代之喹啉244

69a: R5' = H, R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = H 69b: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R« = CH3

69c: R5, = H，= H，RT = OCH3, R81 = F 69d: R5_ = H，R6’ = H，RT = OCH3, R81 = Cl 69e: R5’ = OCH3, R6' = H，R7 = 〇CH3, R8· = H 69f; R5' = H, R6' = 〇CH3, RT = H, R8' = CH3 69g: R5’ = H，R6’ = 〇CH3, R7' = Cl，R8' = H 69b: R5· = H，R6’ = H，RT = OCH3, R8* = Br 經取代之喹啉244之合成如流程20中所示以化合物244d 〇 說明，其中化合物201及243中之R5,、r6,、R7，&r8.各如化 合物244中所定義。相同程序亦適用於其他化合物244。 #微3 :製備N-(6-乙醯基-2-氯·3_甲氧基苯基）_2_異丙基 噻唑-4-曱醯胺243d。在〇t下，向2_異丙基]，3_噻唑_4_甲 酸（3.5 g，20.4 mmol)於DCM(35 mL)中之經攪拌溶液中添 加乙二醯氯（3.46 mL，40.9 mmol)及幾滴無水^^]^。在氣 體逸出結束時，在室溫下升溫混合物，隨後攪拌2小時。 在減壓下濃縮反應混合物，且溶解於二噁烷（7〇 mL)中。 147611.doc -257- 201040181 隨後緩慢添加1-(2-胺基-3-氯-4-曱氧基-苯基）-乙酮 201d(3.71 g，18.6 mmol)於二噁烷（15 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌混合物16小時。添加NaHC03。用EtOAc萃取混合 物，經NajSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在乙醚中濕磨 粗物質，得到化合物243b，產率為60%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.47 (s5 3H)5 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90 Hz，1H)，3.98 (s, 3H)，6·86 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz，1H)，8.07 (s，1H); MS (ESI，ΕΓ) m/z = 351 (MH.)。 流程20

步摩β .製備8 -氣-2-(2-異丙基-°塞。坐-4 -基）-7-曱氧基-哇 啉-4-醇244d。在微波輻射下，在120°C下，於密封容器中 攪拌化合物243d(352 mg，1 mmol)及第三丁醇鉀（236 mg，2.1 mmol)於第三丁醇（1〇 mL)中之混合物1小時。隨 後將混合物傾入乙醚中，用2.5 N HC1酸化至pH 5且用乙酸 乙酯萃取，且在減壓下濃縮，得到化合物244b，產率為 82%。NMR (CDC13，400 MHz) 5 (ppm) 1.49 (s, 3H), 1.51 (s，3H), 3.38-3.45 (五重峰，J = 6.90 Hz，1H), 4.06 (s， 3H)，6.70 (寬單峰，ih), 7.05 (d，J = 9.35 Hz, 1H)，7.76 (s， 1H)。 147611.doc -258· 201040181 實例22

製備經取代之喹啉250 R5' OH

250a: R5' = H, R6' = H, R7 - OCH3, R8' = H 250b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 250c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 250d: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl 250e: R5' = OCH3, R6' = H, R7 = OCH3, R8' = H 250f: R5’ = H, R61 = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 Q 250g: R5' = H, R6' = OCH3, Rt = Cl, R8' = H 250h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 經取代之喹啉250之合成如流程21中所示以化合物250d 說明，其中化合物215及245至249中之R5'、R6'、R7'及R8’之 定義與化合物250相同。相同程序亦適用於其他化合物 250。 #鏘3 .·製備N-(2-氯-3-甲氧基苯基）-2-羥基亞胺基-乙醯 胺245(1。向石荒酸納（58.5 g，412 mm ο 1)於水（100 mL)中之 ^ 經授拌溶液中添加水合氯酸（9.36 g，56.6 mmol)於水（120 mL)中之溶液。依序添加氯甲氧基苯胺215d(10 g，51.5 mmol)及37% HC1(20 mL)。隨後添加50 mL羥胺（50%水溶 液，4.7 mL，1 54.5 mmol)溶液，且使反應混合物回流90分 鐘。過濾出懸浮固體，且用水及乙醚洗滌。經Na2S04乾燥 有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之化合 物 245d。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 3.86 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.43 147611.doc -259- 201040181 (S，1H)。 #餚5 .·製備7-氣-6-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮246d。在 40°C下，向BF3，Et20中逐份添加化合物245d(10.46 g， 45.74 mmol)。隨後在90°C下加熱混合物3小時。冷卻至室 溫後，將反應混合物傾入碎冰中且用EtOAc萃取。經 Na2S04乾燥有機相，過濾，在減壓下濃縮，且利用矽膠層 析（石油醚/ EtOAc)純化。自EtOH中再結晶所獲得之化合 物，得到呈棕色固體狀之化合物246d，產率為63%。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 6.79 (d, J =9.10 Hz, 1H)，7.52 (d, J =9.10 Hz, 1H), 11.40 (s，1H)。 流程21

.*製備2-胺基-3-氣-4-甲氧基苯甲酸247d。在室溫 下授拌化合物 246d(6.03 g，28.52 mmol)、NaOH(1.25 g， 147611.doc -260· 201040181 31.37 mmol)及 NaCl(3.49 g ’ 59.89 mmol)於水（60 mL)中之 懸浮液30分鐘，隨後用冰冷卻。逐滴添加H2〇2。在〇°C下 攪拌混合物20分鐘’且在室溫下攪拌3小時。用冰乙酸淬 滅反應混合物，過濾，且用水洗滌。將所獲得之固體溶解 於DCM中，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽 膠層析（DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈橙色固體狀之化 合物 247d，產率為36%。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 (ppm) 3.85 (s, 3H)，6.41 (d，J = 9.05 Hz，1H), 6.77 (寬單峰， ◎ 2H)，7.74 (d，J = 9·05 Hz, 1H)，12.7 (寬單峰，1H)。 #雜£) .*製備2-胺基-3-氯-4-曱氧基苯甲酸甲酯248d。在 室溫下，向化合物247d(1.9 g，9.6 mmol)於無水DMF(25 mL)中之經攪拌溶液中添加K2C03(1.32 g ’ 9.6 mmol)。攪 拌反應混合物30分鐘，且添加甲基碘（0.77 mL ’ 12.4 mmol)。在室溫下維持2小時後，添力σ 5〇/。檸檬酸水溶液。 用EtOAc萃取混合物。用水洗滌有機相’經Na2S〇4乾燥， ^ 過濾，在減壓下濃縮，且利用矽膠層析（石油醚/EtOAc)純 Ο 1 化，得到呈米色固體狀之化合物248d，產率為50%。H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (d，J = 9.03 Hz, 1H)，7.75 (d，J = 9.03 Hz, 1H) ° #鑕五..製備3-氯-2-(4-異丙基噻唑_2_曱醯胺基曱氧 基苯甲酸曱酯249d。在(TC下，向化合物213(758 mg，4·28 mmol)於無水DCM中之經攪拌溶液中添加乙二酿氯（720 gL，8.56 mmol)及幾滴DMF。在〇。〇下攪拌反應混合物30 分鐘且在室溫下授拌2小時。過濾混合物’在減壓下》辰 147611.doc -261- 201040181 縮，且溶解於二噁烷（3 mL)中。隨後添加化合物248d(77〇 mg，3.56 mmol)之二噁烷（6 mL)溶液。在室溫下攪拌反應 混合物16小時。蒸發溶劑。向混合物中添加水。用Et〇Ac 萃取反應混合物。經NajO4乾燥有機相，過濾，在減壓下 派細’且利用石夕膠層析（石油醚/Et〇Ac)純化，得到呈淺黃 色固體狀之化合物249d，產率為92%。1h NMR (CDC13, 400 MHz) ^ (ppm) 1.19 (d, J = 6.63 Hz, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H)，9.97 (s，1H)。 #雜尸.製備8-氣-2-(4-異丙基-售唾_2-基）-7-甲氧基-啥 唑啉-4-醇250d。向化合物249d〇 32 g，3兄mm〇】）於 EtOH/H2〇(l/l，10 mL)中之經攪拌溶液中添mU〇h(1〇 3 mg，4.29 mmol)。在60°C下攪拌反應混合物2小時。添加 檸檬酸水溶液（5%)，且用Et〇Ac萃取混合物。經Na2S〇4乾 燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。在15〇〇c下將殘餘物與 甲脒（26 mL) —起攪拌4小時，且冷卻混合物至室溫後隔 夜。將混合物傾入水中，且用DCM萃取。經NhSh乾燥有 機相，過濾，在減壓下濃縮，且利用矽膠層析（石油醚 /EtOAc)純化’得到呈米色固體狀之化合物25〇d，產率為 58/>。H NMR 400 MHz) J (ppm) 1.32 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 12.42 (s，1H) 〇 實例23 147611.doc 262- 201040181 製備經取代之喹啉255

OH

255a : R8 = Cl 255b: R8 = CH3

如流程22中所示合成經取代之喹啉255。 流程22 Ο f3c 人 nh2 1)勞森試劑 cf3 CF LiOH J 0 2)B，V^〇、 0 0 -► JN〆' Li〇Y^S 0 79 80 R8'

ch3o

#镠3 .*製備2-(三氟甲基噻唑）-4-曱酸乙酯251。在回流 下攪拌2,2,2-三氟乙醯胺（14.24 g，1 eq.)及勞森試劑 (Lawesson's reagent)(30.6 g，0.6 eq.)於 THF(120 mL)中之 溶液1 8小時。冷卻混合物，添加溴丙酮酸乙酯（16 mL，1 eq.)且使反應物回流持續週末。冷卻反應物，在真空中蒸 147611.doc -263 - 201040181 發’且用二氣甲烷萃取所得粗物質並用水洗滌。經Na2S04 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到橙色油狀物《利用矽膠層 析（石油醚/二氣甲炫>)純化油狀物，得到化合物2 51，產率 為 40%。NMR 400 MHz): 3 (ppm) 1.32 (t，J = 7.10 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H) ； 19F NMR (DMSO-d6) 376 MHz): δ (ppm) -60.29 (s, 3F) ； MS (ESI, ΕΓ): m/z = 225.9 (MH+)。 #雜5 .·製備2-(三氟曱基）噻唑-4-曱酸鋰252。根據關於 化合物213所述之程序’由化合物251(12.14 g，1 eq.)合成 呈粉紅色固體狀之化合物252，產率為75%。MS (ESI， EI+): m/z = 198 (MH+)。 .·製備N-(6-乙醯基-2-氯-3-甲氧基苯基）-2-(三氟 甲基）噻唑-4-曱醯胺254a。在氮氣下在〇。〇下，向化合物 252(4 g ’ 1.2 eq.)於 DCM(120 mL)及 DMF(幾滴）中之懸浮液 中逐滴添加乙二醯氣（1.9 mL，1.4 eq·)。在0°C下授拌反應 混合物30分鐘，隨後在室溫下再攪拌3小時。在氮氣下藉 由過濾移除固體，且蒸發濾液，得到黃色油狀物。將該油 狀物溶解於二噁烷（30 mL)中，且在氮氣下添加至6_乙醯 基-2-乳-3-甲氧基苯胺 2〇ld(3.26 g，1 eq·)於 1,4-二。惡烧（6〇 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3天。在減壓下 移除溶劑’將殘餘物溶解於二氣甲烷中，用水洗滌，經 Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。在Me〇H/Et2〇混合物中濕磨 粗油狀物’得到呈白色固體狀之化合物254a，產率為 69% ° NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 147611.doc -264- 201040181

Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.75 Hz, (s’ 1H) ; 19F NMR (CDC13, 376 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.75 1H), 8.44 (s, 1H), 10.28 MHz): δ (ppm) -61.08 (s, 3F) 〇

根據關於化合物254a所述之程序，由化合物253(5 2 g， 1.2 eq·)及6-乙醯基-3-甲氧基_^曱基苯胺2〇lb(36 g，i eq.)合成呈白色固體狀之N-(6-乙醯基_3_甲氧基_2_甲基苯 基）-4-(2-二氟曱基）噻唑-4-曱醯胺254b，產率為52%。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)： δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.82 (s，1H) ; MS (ESI，EI+): w/z = 381 (MNa+)。 步雜£) .*製備8-氣-2-(2-(三氟甲基）嘆嗤_4_基）_7_甲氧基 喹啉-4-醇255a。根據關於化合物209a所述之程序，由化合 物254a(l g，1 eq_)合成化合物255a(白色固體），產率為 26%。NMR (CDC13, 400 MHz): ¢5 (ppm) 4.07 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H) ； ,9F NMR (CDC13, 376 MHz): δ (ppm) -61.14 (s, 3F) ； MS (ESI, ΕΓ)： m/z = 360.91 (MH+)。

根據關於化合物209a所述之程序（8〇°C，隔夜），由化合 物254b(3.76 g，1 eq.)合成呈栋色固體狀之7 -甲氧基-8-曱 基-2-(2-三氟曱基-噻唑-4-基）喹啉-4-醇255b，產率為 52%。NMR (CDC13, 400 MHz): <5 (ppm) 2.42 (s，3H)， 3-98 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.〇4 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.10 0，1H)，8.25 (d, J = 9.02 Hz，1H)，9.45 (br s，1H) ; MS 147611-doc -265· 201040181 (ESI，EI+): m/z = 341.06 (MH+)。 實例24 製備8-氣-2-(4-氰基噻唑-2-基）-7-甲氧基-喹啉-4-醇263

CN

如流程23中所示合成化合物263。 流程23

CN

OH 263

Pd2dba3 Zn(CN)2/Zn 浐 ch3o

dppf DMA #雜」.·製備2-(4-溴噻唑-2-基）-8-氯-7-曱氧基-喹啉-4-醇262。根據關於化合物209a所述之程序（80°C，隔夜），由 化合物261(2 g，1 eq.)合成呈黃色固體狀之化合物262，產 率為 92%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 (ppm) 4.06 (s， 3H), 6.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ): 147611.doc -266- 201040181 w/z = 3 72.90 (MH+)。 步鑕B ..製備8-氯-2-(4-氰基噻唑-2-基）-7-甲氧基-喹啉-4_醇263。在微波下在1UTC下加熱化合物262(286 mg，1 eq.)於已脫氣之二甲基乙醯胺（10 mL)中之溶液及Zn(4.5 mg，0.09 eq.)、Zn(CN)2(84 mg，0.6 eq.)、Pd2dba3(21 mg ’ 0.03 eq.)及 dppf(26 mg，〇 〇6 eq.)30分鐘。隨後，添 加水過;慮沈殿且溶解於乙酸乙醋中，乾燥且在真空下濃 縮。利用矽膠層析純化殘餘物’得到呈黃色固體狀之化合 〇 物 263，產率為 81%。丨H nmr (CDC13, 400 MHz) 3 (ppm)

4·〇7 (s5 3H), 6.79 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8-19 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ): = 318 15 (mh+)。 實例25 製備經取代之喹啉269

A

如流程24中所示合成經取代之喹啉269。 梦鑕J :製備2-溴-1-環丙基乙酮264a »向環丙基甲基酮 (21 g ’ 1 eq.)於甲醇（150 mL)中之經攪拌、冰冷卻的溶液 中逐滴添加溴（12.9 ml ’ 1 eq.)。在1〇。(：以下繼續進行反應 (脫色）。在室溫下繼續攪拌1小時，然後添加水（75 mL)。 再過15分鐘後，用水（225 mL)稀釋混合物且用乙醚萃取兩 147611.doc -267- 201040181 次。用10% Na2C03溶液及鹽水洗滌乙醚層。在真空中蒸發 已乾燥之有機層，得到粗橙色油狀物，利用蒸餾純化，得 到呈無色油狀之化合物264a，產率為52%。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 0.98-1.02 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4 (s, 2H)。 流程24

LiO

Br^

A

O 266a: A = cPr 266b: A = cBu Ο ΒιχΑΑ

LiOH

264a: A ~ cPr 264b: A = cBu (C-OOh DMF

267b: A = cBu 268a: A = cPr 268b: A = cBu A

269a: A = cPr 269b: A = cBu 根據關於化合物264a所述之程序，由環丁基甲基酮（22 g，1 eq.)及溴（11.5 mL，1 eq.)合成呈黃色油狀之2-溴-1-環 丁 基乙酮 264b，產率為 60%。1H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm) 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-2 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 4H)，3.49-3.57 (m, 1H)，3.82 (s, 2H)。 # ,谬5 .·製備4-環丙基噻唑-2-曱酸乙酯265a。根據關於 147611.doc -268- 201040181 化合物212所述之程序，由化合物264a(i〇 g，1.25 eq.)合 成呈棕色油狀之化合物265 ’產率為73%。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ): m/z = 198 (MH+)。 根據關於化合物212所述之程序，由化合物264b(23.87 g，1 eq.)及硫代草胺酸乙酯（U.W g，1 eq)合成呈黃色油 Ο 狀之4_環丁基噻唑-2-曱酸乙酯265b，產率為64°/〇。b NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.32 (t5 J = 7.12 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 4H)，3.65-3.74 (m, 1H)，4.36 (q，J = 7.12 Hz，2H)，7.76 (d， J = 0.64 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+)： w/z = 212 (MH+) 〇 .·製備4-環丙基噻唑-2-甲酸鋰266a。根據關於化 合物213所述之程序’由化合物265a(6 g，1 eq.)合成呈掠 ❹ 色固體狀之化合物266a，產率為91〇/〇。1h NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 0.780-0.80 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m，1H), 7·11 (s, 1H)。 根據關於化合物213所述之程序，由化合物265b(i7.5 g ’ 1 eq.)合成呈米色固體狀之4_環丁基噻唑_2-甲酸鋰 266b，產率為 97。/。。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): (5 (ppm) 1.73-1.85 (m, 1H), 1.88-2 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 4H)，3.50-3.61 (m，1H)，7.14 (s，1H) ; MS (ESI, EI+): m/z = 184 (MH+)。 147611.doc •269· 201040181 .·製備4-環丙基噻唑-2-羰基氣267a。根據關於化 合物214所述之程序，由化合物266a(3 g，1 eq.)合成呈稼 色固體狀之化合物267a，定量產率。MS (ESI, ΕΓ): = 170 (MH+)。 根據關於化合物214所述之程序，由化合物266b(5 g，1 69.)合成4-環丁基噻唑-2-羰基氣2671)。厘8斤81,£1+):讲/2 =198 (MH+)。 #锣£ 製備N-(6-乙醯基-2-氯-3-甲氧基苯基）-4-環丙基 °塞。坐-2-曱盤胺268a。向化合物267a(3.4 g，1.2 eq.)於二°惡 烧（60 mL)中之溶液中添加6-乙醯基-2-氣-3-甲氧基苯胺 201d(3.01 g，1 eq.)之二噁烧溶液。在室溫下授拌混合物 隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。經Na2s〇4乾燥 有機層，過濾且在真空下濃縮。利用矽膠層析（石油醚/乙 酸乙酯）純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之化合物268a , 產率為66%。4 NMR (CDC13, 400 MHz): J (ppm) ^106 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.78 Hz, 1H)，10.27 (br s，1H)，MS (ESI，EI+):m/z = 351(JvlH+)。 根據關於化合物268a所述之程序，由化合物267b(5 48 g，1.2 eq.)合成呈白色固體狀之n_(6-乙醯基_2_氯_3_甲氧 基苯基）-4-環丁基噻唑-2-甲醯胺268b，產率為7〇%。ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz): S (ppm) 1.96-2.12 (m, 2H), 2.34- 2.44 (m, 4H)，2.59 (s，3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99 (s 3H) 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.76 147611.doc •270· 201040181

Hz，1H)，10.33 (br s，1H) ; MS (ESI，EI+): w/z = 365 (MH+)。 #摩厂，製備8-氯-7-甲氧基-2-(4-環丙基噻唑-2-基）喹啉-4-醇269a。根據關於化合物218a所述之程序（80°C，隔 夜），由化合物268a(3.50 g，1 eq.)合成呈检色固體狀之化 合物 269a，產率為84。/〇。4 NMR (CDC13，400 MHz): 3 (ppm) 1.04-1.07 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.92 (br s, 1H) » MS (ESI, EI+): m/z = 333.13 (MH+)。 根據關於化合物218a所述之程序（80°C，隔夜），由化合 物268b(5.68 g，1 eq·)合成呈米色固體狀之8-氯-7-甲氧基-2-(4-環丁基嗟唑-2-基）喹琳-4-醇269b，產率為84%。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): <5 (ppm) 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ)·· m/z = 347 (MH+)。 實例26 製備8-氯-7-甲氧基-2-(4-乙烯基'•塞e坐_2_基）啥琳_4_醇273

8-氣-7-甲氧基-2-(4-乙烯基噻唑-2-基）喹琳-4-醇273之合 •271 - 147611.doc 201040181 成如流程25中所示。 #雜3 .·製備N-(6-乙醯基-2-氯-3-甲氧基苯基）_4_乙稀基 噻唑-2-甲醯胺272。在15分鐘裏，藉由用氮氣鼓泡使化合 物271(2.10g’leq·)及三丁基乙烯基錫（2·06g，l_2eq.)於 曱苯（55 mL)中之溶液脫氣。隨後，在氮氣下添加三苯基 膦（250 mg，4%)，且加熱反應混合物至1〇〇°C後隔夜。冷 卻後，在減壓下濃縮溶劑，且用乙醚濕磨殘餘物，得到呈 米色粉末狀之化合物272，產率為88%。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 2.60 (s, 3H), 4 (s, 3H), 5.5 (dd, J = 10.85及 1.24 Hz, 1H), 6.24 (dd，J = 17.26及 1.24 Hz, 1H), 6.79(dd，J=17.34&10.78Hz，lH)，6.90(d，J = 8.74Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H)。 流程25

OH 273 #雜5 ··製備8-氯-7-曱氧基-2·(4-乙烯基噻唑-2-基）喹啉- 147611.doc -272- 201040181 4-醇273。向化合物272〇 … 物272(2.91 g’ 1叫）於第三丁醇（30 mL) 中之懸浮液中添加第三丁醇鉀（2 T V g 2.2 eq.)。加熱反應 混合物至1GGt後維持5小時。在室溫下維持-夜後，用乙 醚稀釋混合物’且過濾沈澱，用乙醚洗滌且溶解於水中。 藉由添加！ N HC1調節pH值至6_7，且過渡沈澱，用水洗務 且用乙醚濕磨，得到化合物273，產率為73%。〗H nmr

(CDC13, 400 MHz): (5 (ppm) 4.06 (s, 3H), 5.54 (d, J = l〇.82 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.31 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 17.31 及 10.82 Hz，1H), 7.06 (d，J = 9.10 Hz, 1H)，7.32 (s，1H)，8.28 (d，J = 9.10 Hz，1H)，9.97 (寬單峰，1H)。 實例27 製備8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲基嘆唾-2-基）啥-4-醇276

8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲基噻唑-2-基）喹啉-4-醇276之合成 如流程2 6中所示。 流程26

147611.doc -273- 201040181

275 276 #耀乂 ：製備4-(4-曱氧基苯曱氧基）-2,8-二氣-7-曱氧基 喹啉274。向對曱氧基苯曱醇（8.55 mL，1.2 eq.)及15-冠-5(13.6 mL，1.2 eq.)於35 mL DMF中之溶液中逐份添加氫 化鈉（2.74 g ’ 1.2 eq·)。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘，隨後 經由套管添加至2,4,8-三氣7-曱氧基喹啉（15 g，1 eq.)於 DMF(75 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1 8小時後，將混 合物傾倒於500 mL水及NH4C1水溶液上。添加乙酸乙酯 (200 mL) ’且過濾沈澱。利用矽膠層析純化濾液，得到化 合物 274 ’ 產率為 56%。NMR (CDC13，400 MHz) 6 (ppm) 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 8.08 (d, J - 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+): w/z = 3 86.1 (MNa+) o ··製備4-(4-甲氧基苯甲氧基）-8-氯-7-甲氧基-2-(4-曱基噻唑-2-基）喹啉275。向化合物274(1 g，1 eq.)及2-(三 丁基錫烷基）-4-甲基噻唑（1.28 g，1.2 eq·)於DMF(14 mL)中 之溶液中添加PdCl2(PPh3)2(193 mg，10%)及碳酸鉀（455 mg，1.2 eq.)，且在90°C下攪拌所得混合物隔夜。在真空 下濃縮DMF，且添加水及二氣甲烷。用二氯甲烷萃取水 層，且用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過 147611.doc • 274· 201040181 濾且浪縮。利用矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之化合物 275，產率為 65%。丨H NMR (CDCl3，4〇〇 MHz) j

(ppm) 2.57 (s5 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.25 HZ，1H)，7·46 (d，J = 8·64 Hz，2H)，7.74 (s，1H)，8.12 (d，J 9.25 Hz, 1H)，MS (ESI, EI+): m/z = 427.1 (MH+)。 .製備8-氯_7_甲氧基_2_(4_甲基嗟峻_2-基）喧啉_4_ 醇276。在室溫下㈣化合物27S(75〇㈣，i外）於三氣乙 酸（5 mL)中之溶液1〇分鐘。隨後，蒸發酸，添加乙酸乙西旨 且再在減壓下濃縮。在乙醚中濕磨殘餘物，得到呈白色固 體狀之化合物276，定量產率。1H NMR (CDC13, 400 MHz) ^ (ppm) 2.59 (d, J = 〇.81 Hz, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.19 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 〇.8ι Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.36 (d, J - 9.25 Hz, 1H), 10.51 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+): m/z =306.93 (MH+) 〇 實例28 製備（4-氣-6-(4-甲氧基-苯甲氧基）_2_(4_三氟甲基-嘆唑_2_ 基）嘧啶285

285 (4-氯-6-(4-甲氧基-苯甲氧基）_2_(4_三氟曱基-噻唑_2_基） °密0定285之合成如流程27中所示。 147611.doc -275- 201040181 步雜J .*製備4-三氟曱基噻唑_2_甲酸乙酯281。向4-三氟 甲基養唾-2-甲酸（98 g，1 eq.)於EtOH(600 mL)中之經授拌 洛液中逐滴添加S〇ci2(36 mL，1 eq.)。在40°C下授拌混合 物8小時，隨後在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應 混合物’且將殘餘物再溶解於DCM中。用飽和NaHC03水 溶液洗滌有機相，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮， 知·到呈棕色固體狀之化合物281，產率為96%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.45 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 4.49-4.54 (q, J = 7.10 Hz，2H)，8.02 (s，1H)。 流程27

#.·製備4-三氟甲基噻唑_2_甲脒鹽酸282。在〇。〇 下，向NH4C1(19.8 g，5 eq.)於甲苯（25〇 mL)中之懸浮液中 逐滴添加AlMe3之甲苯溶液（2 μ，185 mL，5 eq·)。在室溫 下攪拌混合物1小時。隨後緩慢添加化合物281(16 8 g，i eq.)於甲苯（250 mL)中之溶液，且在8〇ι下攪拌反應混合 147611.doc •276- 201040181 物16小時。在0°C下冷卻後，添加MeOH且藉由過濾移除所 獲得之沈澱。在減壓下濃縮濾液，溶解於DCM/MeOH混合 物，藉由過濾移除所獲得之沈澱。在減壓下濃縮濾液，且 自DCM結晶，得到呈米色固體狀之化合物282，產率為 100%。4 NMR 400 MHz) J 7.44 (s, 1H)。 .·製備2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4,6-二醇 283。 向 NaOEt(32 g，5 eq.)於EtOH(200 mL)中之經搜拌溶 液中緩慢添加化合物282(22 g，1 eq.)。在室溫下授拌反應 混合物30分鐘，隨後添加丙二酸二乙酯（11.5 mL，〇.8 eq.)。使懸浮液回流24小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘 物懸浮於H2〇(200 mL)中，且用2 N鹽酸水溶液酸化至pH 5。過濾所得固體’用水洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈 棕色固體狀之化合物283，產率為98%。1HNMR(T>M1S(9- 4 400 MHz) (5 5.77 (s，1H)，8.68 (s，1H)。 步雜Z) .·製備4,6-二氯_2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶 284。 在 0°C下’向化合物 283(14.41 g，1 eq.)於 p〇ci3(i〇〇 mL)中之溶液中逐滴添加N，N_二乙基苯胺（15 mL，1 7 eq.)。在10〇°C下攪拌所得混合物i小時。隨後在減壓下移 除POCI3。向殘餘物中添加冰，且用dcm萃取混合物。依 次用Ηβ、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌合併之有機層，經 NazSO4乾燥’過濾’且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 DCM中，添加戊烷。藉由過濾移除所獲得之固體，且在減 壓下濃縮有機相’得到呈橙色固體狀之化合物284，產率 為 68%。MS (ESI，EI+): w/z = 300 (MH+)。 147611.doc -277- 201040181 #餚£ 製備4-氣-6-(4-甲氧基-苯甲氧基）-2_(4_三氟甲 基-D塞唾-2-基定285。向化合物284(11.2 g，1 eq.)及4-甲 氧基苯甲醇（5.15 g，丨eq )之經攪拌溶液中逐份添加 NaH(60%油分散液）（1.49 g，i eq )。在(^下攪拌反應混合 物1小時’且添加飽和NaHC〇3溶液。經NadO4乾燥合併之 有機層，過濾’且在減壓下濃縮。在戊烷中濕磨所獲得之 殘餘物’得到呈米色固體狀之化合物285，產率為89%。 MS (ESI, EI+): w/z = 402 (MH+)。 或者’亦如流程28中所示製備化合物285。 #鏘』.·製備4-三氟甲基-噻唑_2_甲醯胺285a。在氮氣下 在冰/水浴（約5°C)中’向4-三氟曱基-噻唑-2-曱酸（50 g，1 eq.)於無水THF(480 mL)中之溶液中逐份添加羰基二咪唑 (45·2 g，1.1 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加 NH4〇H(1 25°/〇水溶液；1.930 mL)。攪拌溶液4小時，隨後分 配於 DCM(500 mL)與 H20(500 mL)之間。用 DCM(500 mL) 進一步萃取水層。經MgS04乾燥合併之有機層，過濾且在 真空中濃縮’得到呈橙色固體狀之化合物285a，產率為 72%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 197 (MH+)。 流程28

(C0C1)2 °比咬 DMF Μ 2. ΝΗ4〇Η /-Ν f3c f3c 285a

147611.doc -278· 285 1

NaOMe 2 NH4C1 201040181 夕雜5，·製備4-三氟甲基-噻唑·2·甲腈285b。在〇°c下， 向無水DMF(18.5 mL，1.3 eq.)於乙腈（460 mL)中之溶液中 逐滴添加2 Μ乙二醯氯之DCM溶液（118 mL，1.3 eq.)。在 〇°C下攪拌混合物30分鐘後，添加化合物285a(35.5 g，1.〇 eq·)及吡啶（14.5 mL，1.0 eq.)於乙腈（180 mL)中之溶液。 在室溫下授拌反應混合物3小時。在真空中漠縮混合物Q 將所獲得之殘餘物溶解於Et〇Ac(400 mL)中，且用 H2〇(4><3〇〇 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機相，過濾且在真 Ο 空中濃縮，得到呈棕色油狀之化合物285b，產率為87%。 4 NMR (CDC13, 400 MHz) <5 8.15 (s，1H)。 #雜C .·製備4-三氟甲基-嘆嗤-2-曱脒285。在冰/水浴 中’向化合物 285b(28_12 g，1.0 eq.)於 MeOH(13 mL)中之 溶液中逐份添加MeONa(853 mg，0.1 eq.)。在冰/水浴中攪 拌反應混合物15分鐘，且在室溫下攪拌1小時。隨後添加 NH4C1(16.88 g，2.0 eq.)，且在室溫下攪拌混合物4天。在 Q 真空中移除溶劑。將所獲得之固體懸浮於DCM(60 mL) 中’且藉由過濾回收。將固體懸浮於Me〇H(5〇 mL)中且過 濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物 285 產率為 32%。MS (ESI, EI+) m/z = 196 (MH+)。 實例29 製備4-氯-6-曱氧基-2-(4-三氟甲基-嘆唑_2_基）_嘧咬29❶

147611.doc 290 •279· 201040181 (4-氯-6-曱氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶290之合 成如流程2 9中所示。 #锣3 .·製備4,6-二甲氧基-嘧啶-2-甲醯胺286。在微波 反應器中在l〇〇°C下照射4,6-二甲氧基-嘧啶-2-甲酸乙酯（25 g，1 eq.)於 NH3/MeOH(7 Μ，15 mL)中之混合物 15 分鐘。 在真空中濃縮溶液，得到呈米色固體狀之化合物286，產 率為 100%。MS (ESI, ΕΓ): w/z = 184 (MH+)。 流程29 Ο 0 s

#耀5 .·製備4,6-二曱氧基-嘧啶-2-硫代曱醯胺287。在 氮氣下，向化合物286(21.86 §，169.)於無水丁1^(20〇11^) 中之經攪拌溶液中添加勞森試劑（29 g，0.6 eq.)。隨後在 90°C下攪拌混合物1小時，隨後在真空中濃縮。在DCM/二 異丙醚混合物中濕磨所獲得之殘餘物，得到呈橙色固體狀 之化合物 287，產率為 72%。MS (ESI, ΕΓ): w/z = 200 147611.doc • 280- 201040181 (MH+)。 ··製備4,6-二甲氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧 啶-4-醇 288。向化合物 287(14 g ’ 1 eq.)於 EtOH(140 mL)中 之溶液中添加3-溴-1,1,1-三氟乙酮（8.8 mL，1.2 eq,)。在 9〇°C下攪拌混合物16小時，且在真空中濃縮。添加 DCM(20 mL)及水（20 mL)。經Na2S04乾燥有機相，過濾， 在減壓下濃縮，且在矽膠管柱上用5% MeOH/DCM沖洗， 得到呈米色化合物之化合物288，產率為12%。MS (ESI， 〇 EI+): m/z = 292 (MH+) » #雜乃.·製備6-經基-4-曱氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇289 »向化合物288(46〇11^，1叫.）於〇〇丑（1〇 mL)中之溶液中添加bc13(3 _ 16 mL，2 eq.)。在60°C下搜;拌 混合物16小時》隨後添加水及DCM。分離有機相，經 NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。在dcm/戊烷混合物 中濕磨殘餘物，得到呈米色固體狀之化合物289，產率為 38〇/〇。MS (ESI，EI+): m/z = 278 (MH+)。 步黎D .*製備4-氣-6-甲氧基-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-喊咬 290。向化合物 289(2 38 g，1 eq.)於 p〇Cl3(7_2 mL)中 之經攪拌溶液中添加N，N_二乙基苯胺（217 g，i,7 eq.)。在 11 〇 C下授拌混合物16小時。冷卻反應物至室溫，且逐滴 傾入冰/水混合物中。用DCM萃取水溶液。經Na2S04乾燥 有機相’過濾’在減壓下濃縮，且利用矽膠層析純化，得 到呈板色固體狀之化合物290，產率為45%。MS (ESI ΕΓ): m/z = 296 (MH+) ° 147611.doc -281 - 201040181 實例30 製備6-取代之2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶A1至AG1

A1 至 AG1 嘧啶A1至AG1之合成如流程30中所示。 流程3 0

CF,

觸媒 R6，-Sn(Bu)3 或 285 R6'-B(〇H)2, 或 R6‘-B(OH)2四曱基乙二醇酯， #鑕3 .·製備化合物A至AG。 才法7 .·製備6-(4,5-二曱基-噻唑-2-基）-4-(4-曱氧基-苯曱 氧基）-2-(4-三氟曱基噻唑-2-基）-嘧啶A。

在 100°C下，照射化合物 285(800 mg)、K2C03(33 1 mg， 1.2eq.)、PdCl2(PPh3)2(140mg，10%)&4,5-:f*-2-(S 丁基錫烧基）嘆。坐（965 mg，1.2 eq.)之DMF(8 mL)溶液1小 時。在減壓下濃縮反應混合物。隨後添加水及DCM。分離 147611.doc -282· 201040181 有機相，在減壓下濃縮，且利用石夕膠層析（石油鍵 純化，得到呈黃棕色油狀之化合物a，產率為92%。MS (ESI，EI+): = 479 (MH+)。 根據關於化合物A所述之程序合成化合物B至j。

由4-甲基-2-(三丁基錫烷基）噻唑（931 mg，丨2叫）合成 呈淺黃色粉末狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_6_(4_甲基噻唑_ 2基）-2-(4-二氟甲基-噻唑_2_基）_嘧啶B，產率為87%。MS (ESI, EI+) m/z = 465 (MH+)。

cf3 由5-曱基-2-(三丁基錫烷基）噻唑（931 mg，i 2叫）合成 呈淺黃色粉末狀之4-(4-甲氧基-苯曱氧基）_6_(5_甲基噻唑_ 2-基）-2-(4-二氟曱基-噻唑_2_基）_嘧啶c，產率為39%。ms (ESI, ΕΓ) w/z = 465 (MH+)。

147611.doc -283- 201040181 由2_(三丁基錫烷基）嗟唑（898 mg，1.2 eq.)合成呈淺黃色 粉末狀之4-(4-甲氧基-苯曱氧基）_6_(噻唑_2_基）_2_(4_三氟 甲基噻唑-2-基）-嘧啶D ’產率為79%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 451 (MH+) 〇

由4-(三丁基錫烷基）噻唑（898 mg，1.2 eq.)合成呈淺黃色 粉末狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_6_(噻唑_4_基）_2_(4·三氟 甲基噻唑-2-基）-嘧啶E ’產率為77%。MS (ESI，EI+) w/z = 451 (MH+)。

F 由5-(三丁基錫烷基）噻唑（898 mg，1.2 eq.)合成呈淺黃色 粉末狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_6-(噻唑-5-基）-2-(4-三氟 甲基噻唑-2-基）-嘧啶F，產率為31%。MS (ESI, EI+) w/z = 451 (MH+) 〇

由2-甲乳基- 4- (三丁基錫燒基）η塞唾（970 mg，1.2 eq.)合 147611.doc >284- 201040181 成呈淺黃色粉末狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基>6_(2_甲氧基_ 噻唑-4-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑_2_基）_嘧啶g，產率為 64〇/〇。MS (ESI，ΕΙ+) w/z = 481 (ΜΗ+)。

由1-甲基-2-(三丁基錫烷基）味唑（890 mg，1.2 eq.)合成 Ο 呈淺黃色粉末狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_6_(1_甲基_咪唑_ 2-基）-2-(4-三氟曱基-噻唑_2_基）_嘧啶η，產率為30%。Ms (ESI, EI+) m/z = 448 (MH+)。

4-(4-甲氧基-苯甲氧基）-6-(1-甲基-咪唑-5-基）-2-(4-三氟 Q 甲基-噻唑-2-基）-嘧啶1。由1-甲基-5-(三丁基錫烷基）-咪唑 (890 mg ’ 1.2 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之化合物I，產率為 100%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 448 (MH+)。 才法2 .·製備4-(4-甲氧基-苯曱氧基甲基_噻吩_2_ 基）-2-(4-三氣甲基-嘆唾-2 -基）-嘲〇定J。

OPMB J 147611.doc -285 - 201040181 將化合物14(800 mg，1 eq·)、5-曱基〇塞吩_2-蝴酸（423 mg，1.5 eq.)、Pd(OAc)2(7 mg，1.5 mol%)、PPh3(16 mg， 3 mol%)及 Na2C03(422 mg’ 2 eq.)於二噁烷（8 mL)及水（1 mL)中之混合物在120°C下照射30分鐘。隨後在DCM(30 mL)及水（3 0 mL)中劇烈授拌反應混合物1 〇分鐘。分離各層 且蒸發有機相，得到呈橙色固體狀之化合物J，產率為 95%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 464 (MH+)。 根據關於化合物J所述之程序合成化合物L至AG。

由3-曱基°塞吩-2-賴酸（423 mg，1.5 eq.)合成呈黃色固體 狀之4-(4-甲氧基-苯曱氧基）-6-(3-甲基-噻吩-2-基）-2-(4-三 氟曱基-噻唑-2-基）-嘧啶L，產率為95%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 464 (ΜΗ+)。

由嗟吩-2-S朋酸（509 mg’ 1.5 eq·)合成呈黃色固體狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）-6-(噻吩-2-基）-2-(4-三氟曱基塞唑-2-基）-嘧啶 Μ，產率為 92%。MS (ESI，EI+) m/2 = 450 (MH+)。 147611.doc -286 * 201040181

由5-三氟甲基-噻吩-2-醐酸四甲基乙二醇酯（830 mg，i 5 eq·)合成呈黃色固體狀之4-(4-曱氧基-苯甲氧基）_6_(5_三氟 甲基-嗟吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-»塞嗤-2-基）-〇密咬N，產率 為 87%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 518 (MH+)。

由5_甲氧基-噻吩-2-目明酸四甲基乙二醇酯（716 mg，1.5 eq.)合成呈橙色固體狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）·6-(5-甲氧 基-嗟吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑_2_基）-嘧啶〇，產率為 69%。MS (ESI，EI+) m/z = 480 (ΜΗ+)。 Ο

由2-氰基-噻吩-3-蝴酸四甲基乙二醇酯（7〇2 mg，1.5 eq.) 合成呈白色泡沫狀之4-(4-曱氧基-苯曱氧基）-6-(2-氰基-噻 吩-3-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑·2^_嘧啶P，產率為83%。 MS (ESI，EI+) m/z = 497 (M+Na)+。 -2S7- 147611.doc 201040181

ΟΡΜΒ Q

NC 由4-氰基-噻吩-2-g朋酸四曱基乙二醇酯（7〇2 mg，i.5 eq.) 合成呈黃色泡沫狀之4-(4-曱氧基-苯曱氧基氰基-噻 吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-嗟嗤_2_基密啶q，產率為85〇/〇。 MS (ESI，EI+) m/z = 497 (M+Na)+。

cf3 由5-笨基-噻吩-2-1明酸（609 mg，1.5 eq.)合成呈深綠色膠 狀之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）_6_(5_苯基_噻吩_2_基）_2_(4_三 氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶S，產率為68%。MS (ESI，EI + ) =526 (MH+)。

cf3 由2,4-二甲基-噻唑_5_g朋酸四甲基乙二醇酯（739 mg，i.5 eq.)合成呈黃色固體狀之4-(4-曱氧基-苯曱氧基）_6_(2,4-二 曱基-噻唑-5-基）-2-(4-三氟曱基-噻唑_2_基）_嘧啶τ，產率 為 98〇/〇。MS (ESI, EI+) m/z = 479 (MH+)。 147611.doc •288· 201040181

酸（435 mg ’ I·5 eq )合成呈黃 甲氧基）-6-(3,5_二曱基異噁唑_

由3,5-二甲基異噁唑-4-酉朋 固體狀之4-(4-曱氧基·笨

產率為57%。MS 4-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑_2_基）_喷唆^ (ESI, EI+) w/z = 463 (MH+)。

由2,5-二甲基嗔吩冬酉朋酸（468叫，15叫）合成呈米色 固體狀之4·(4-甲氧基-苯甲氧基）_6_(2,5•二甲基㈣士基）_ 2-(4-三1甲基-隹口坐_2-基）-喷μ，產率為1〇〇%。ms (腺， EI+) m/z = 448 (MH+)。

由1-曱基-°比唾-4-晒酸（500 mg，1 eq.)合成呈棕色固體狀 之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）-6-(1-曱基比嗤-4-基）-2-(4-三氟 曱基-噻唑-2-基）-嘧啶W，產率為92%。MS (ESI，ΕΓ) w/z =448 (MH+)。 147611.doc -289- 201040181

ΟΡΜΒ

X 由1-笨曱基-吡唑-4-1朋酸（460 mg ’ 1 eq.)合成呈米色固體 狀之4-(4-曱氧基-苯曱氧基）-6-(1-苯甲基唾_4_基）_2_ (4 _ 三氟曱基塞0坐-2_基）_〇密°定X，產率為76%。MS (ESI EI+) m/z = 5 24 (MH+)。

由1，3,5-二甲基吼〇坐-4_蝴酸（456 111§，169.)合成呈米色 固體狀之4-(4-甲氧基-笨曱氧基）_6-(l，3,5-三甲基。比〇坐_4_ 基）-2-(4-三氟甲基_〇塞唑_2_基）_嘧啶γ，產率為56〇/〇。Ms (ESI，EI+) w/z = 476 (MH+)。

由3-甲氧基噻吩·2_8朋酸（72〇 mg，i叫.）合成呈黃色固體 狀之4-(4-曱氧基-苯甲氧基）_6_(3_甲氧基·噻吩_2_基）_2_(4_ 三氟曱基-噻唑-2-基）_嘧啶Z，產率為76〇/〇。MS (ESI，EI+) m/z = 480 (MH+) 〇 147611.doc •290· 201040181

由呋喃-2-蝴酸（750 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之4-(4-甲氧基_苯曱氧基）-6-(咬'1南-2-基）-2-(4-三氣甲基-°塞。坐-2-基）-嘧啶AA，產率為92%。MS (ESI，EI+) w/z = 434 (MH+)。

ct3 由3-甲基-嗓吩_4-蝴酸（426 mg，1 eq.)合成呈黃色固體狀 之4-(4-曱氧基-苯曱氧基）_6_(4_甲基_噻吩_3_基）_2_(4_三氟 曱基-噻唑_2_基）-嘧啶AB，產率為90%。MS (ESI，ΕΓ) m/z =464 (MH+) 〇 Ο

cf3 由2-曱基-噻吩_3-自朋酸（672 ^i eq.)合成呈棕色固體狀 之4-(4-曱氡基-笨甲氧基）_6_(2_甲基_噻吩_3_基）_2_(4_三氟 甲基-噻唑-2-基）_嘧啶AC，產率為89%。MS (ESI，ΕΓ) w/z =464 (MH+)。 147611.doc •291 - 201040181

由1 -甲基-3 -三氟曱基-吡唑_4_基-_酸四甲基乙二醇酯 (414 mg ’ 1 eq.)合成呈米色固體狀之4_(4_甲氧基-苯曱氧 基）-6-(1-曱基-3-三氟曱基_〇比唾_4_基）-2-(4-三氟曱基塞0坐-2-基）-嘧啶 AD ’ 產率為 66%。MS (ESI, EI+) w/z = 516 (MH+)。

由2-°比n各0定-1 -基-n塞σ坐_4_|明酸四曱基乙二醇醋（420 mg， 1 eq.)合成呈黃色固體狀之4-(4-曱氧基-苯曱氧基）-6-(2-吡 咯啶-1-基-噻唑-4,基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶AE， 產率為 89%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 520 (MH+)。

cf3 由1-乙基-吡唑-4-W酸四甲基乙二醇酯（333 mg，1 eq.)合 成呈米色固體狀之4-(4 -曱氧基-笨甲氧基）-6-(1-乙基- π比。坐_ 4-基）-2-(4-三氟曱基塞嗤-2-基）-癌咬AF，產率為96%。 147611.doc -292- 201040181 MS (ESI, EI+) m/z = 462 (MH+) 〇

由2-苯基-嚼唾-5-關酸（407 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀 之4-(4-甲氧基-苯甲氧基）-6-(2-苯基-鳴唾-5-基）-2-(4-三氟 甲基-噻唑-2-基）-嘧啶AG，產率為68%。MS (ESI，ΕΓ) 〇 = 511 (ΜΗ+)。 步微5 .*製備化合物Α1至AG1。 製備6-(4,5-二曱基-噻唑-2-基）-2-(4-三氟曱基噻唑_2_ 基）-嘧咬-4-醇Α1。

在室溫下攪拌化合物A(881 mg ’ 1 eq·)於TFA(2 mL)中之 溶液2小時。添加dCM且在減壓下濃縮混合物。依次向殘 餘物中添加DCM及二異丙基醚。藉由過濾收集所獲得之固 體得到呈米色固體狀之化合物A1，產率為96%。MS (ESI，EI+): m/z = 359(mh+)。 根據關於化合物A1所述之程序合成化合物則至入〇1。 147611.doc •293- 201040181

由化合物B(807 mg，1 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之6-(4-曱基噻唑-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇B1， 產率為 91%。MS (ESI，EI+) m/z = 345 (MH+)。

cf3 由化合物C(363 mg，1 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之6_(5 曱基°塞°坐-2-基）-2-(4-三氟甲基嘆°坐-2-基）-嘴咬-4-醇C1， 產率為 98%。MS (ESI，EI+) m/z = 345 (MH+)。

D1 由化合物D(715 mg，1 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之6_(嗟 唾-2-基）-2-(4-三氣甲基β塞坐-2 -基密咬-4 -醇D1，產率為 100%。MS (ESI, ΕΙ+) m/z = 331 (ΜΗ+)。

cf3 1476Jl.doc -294- 201040181 由化合物E(695 mg’ 1 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之6_(D塞 唑-4-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇E1 ,產率為 100% ° MS (ESI, EI+) m/z = 331 (MH+) 〇

FI

由化合物F(280 mg’ 1 eq_)合成呈淺黃色粉末狀之6_(嘆 σ坐-5-基）-2-(4-二氟1甲基π塞嗤-2-基）-°密α定-4-醇Fl，產率為 95%。MS (ESI，EI + ) m/z = 331 (MH+)。 -ο

G1 ,CF3

由化合物G(611 mg，1 eq_)合成呈淺黃色粉末狀之6_(2_ 曱氧基-嘆α坐-4-基）-2-(4-三敗曱基°塞嗤-2-基）-喷咬_4_醇 G1，產率為97%。MS (ESI，ΕΙ+) w/z = 361 (ΜΗ+)。

cf3 由化合物H(270 mg，1 eq·)合成呈淺黃色粉末狀之6_〇 曱基-味峻-2-基）-2-(4-三氟曱基嘆唾-2-基）-»»密咬_4_醇jji， 產率為 100%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 328 (MH+)。 147611.doc -295 · 201040181

由化合物1(91 5 mg，1 eq.)合成呈淺黃色粉末狀之6-(1- 甲基米0坐-5-基）-2-(4 -三氟1甲基°塞〇坐-2-基）-嘯咬-4 -醇II， 產率為 100%。MS (ESI，EI+) m/z = 328 (MH+)。

cf3 由化合物J(307 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(5-甲 基塞吩-2-基）-2-(4-三氟甲基坐-2-基）-嘴唆_4~醇，產 率為 80°/。。MS (ESI, EI+) m/z = 344 (MH+)。

LI 由化合物L(880 mg’ 1 eq.)合成呈黃色固體狀之6_(3_甲 基-°塞吩-2-基）-2-(4-三氟曱基-嚷β圭-2-基）-喷咬_4-醇L1，產 率為 83%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 344 (ΜΗ+)。

cf3 147611.doc •296· 201040181 由化合物M(821 mg，1 eq.)合成呈黃色固體狀之6-(喧 吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-嘆唾-2-基）-β密唆-4-醇Ml，產率為 96%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 330 (MH+)。

由化合物N(900 mg，1 eq_)合成呈黃色固體狀之6-(5-三 氟甲基-噻吩-2-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑-2_基）-嘧啶-4-醇 N1，產率為 100%。MS (ESI，EI+) m/z = 398 (MH+)。

cf3 由化合物0(657 mg，1 eq.)合成呈黃色固體狀之6-(5-甲 氧基-嘆吩-2-基）-2-(4 -三說甲基-嘆°坐-2 -基）-嘴》定-4-醇〇1， 產率為 94%。MS (ESI，EI+) m/z = 360 (ΜΗ+) 〇

P1 由化合物P(781 mg，1 eq·)合成呈白色固體狀之6-(2-氰 基-嘆吩-3-基）-2-(4-三氣甲基-隹°坐-2-基）-痛咬-4-醇P1，產 率為 100%。MS (ESI，EI+) m/z = 355 (MH+)。 147611.doc -297- 201040181

由化合物Q(807 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(4-氰 基-噻吩-2-基）-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇Q1，產 率為 94%。MS (ESI, EI+) m/z = 355 (MH.)。

ct3 由化合物S(719 mg，1 eq.)合成呈綠色固體狀之6-(5-苯 基-β塞吩-2-基）-2-(4-三氟甲基塞α坐-2-基）-σ密咬_4_醇si，產 率為 76%。MS (ESI，ΕΙ+) m/z = 406 (ΜΗ+)。

cf3 由化合物T(685 mg，1 eq.)合成呈乳狀固體之6_(2,4_二 曱基-嗟。圭-5-基）-2-(4-二氟曱基塞唾_2-基）-。密。定_4_醇T1， 產率為 100%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 360 (MH+)。

147611.doc -298- 201040181 由化合物U(224 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇 U1，產率為 92%。MS (ESI，EI+) m/z = 343 (MH+)。

cf3 由化合物V(970 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之6-(2,5-O -一甲基α塞吩-3 -基）-2-(4-二氣甲基-α塞。坐-2 -基）-喷η定-4 -醇 VI，產率為 46%。MS (ESI，EI+) m/z = 358 (MH+)。

cf3 由化合物W(826 mg，1 eq.)合成呈棕色固體狀之6-(1-甲 基比唾-4-基）-2-(4-三敦甲基-嘆嗤-2-基）-〇密咬-4-醇W1， 產率為 85%。MS (ESI, EI+) m/z = 328 (MH+)。

CF

由化合物X(867 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之6-(1-苯 甲基-0比0坐-4-基）-2-(4-三氣曱基-嗟嗤-2-基）-嘴1>定_4·醇XI， 產率為 100%。MS (ESI，EI+) w/z = 404 (MH+)。 147611.doc -299- 201040181

由化合物Υ(4 89 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(1,3，5-三甲基-α比。坐-4-基）-2-(4-三氟甲基-喧〇坐-2-基）-〇密〇定_4_醇 Y1，產率為 100%。MS (ESI, EI+) m/z = 356 (MH+)。

由化合物Z(744 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(3-曱 氧基塞吩-2-基）-2-(4-三氟曱基塞'^-2-基）-σ密β定-4-醇Z1， 產率為 80%。MS (ESI，EI+) w/z = 360 (ΜΗ+)。

AA1 由化合物AA(791 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之6-(吱 味-2 -基）-2-(4·-二乱曱基-嘆π坐_2-基）-鳴〇定-4·-8?·ΑΑ1，產率 為 85%。MS (ESI, ΕΙ+) m/z = 314 (ΜΗ+)。

CF3 147611.doc -300- 201040181 由化合物AB(831 mg ’ 1 eq.)合成呈米色固體狀之6-(4-曱 基-〇塞吩-3-基）-2-(4-三氣曱基-售〇坐-2-基）-嗔唆_4_醇AB1， 產率為 67%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 344 (MH+)。

AC1 〇 由化合物AC(827 mg，1 eq.)合成呈棕色固體狀之6-(2-甲基塞吩-3-基）-2-(4-三氟曱基-嚷0坐-2-基）-〇密唆_4-醇 AC1，產率為 67%。MS (ESI, EI+) m/z = 344 (MH+)。

由化合物AD(342 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之6-(ι_ 甲基-3-二氣甲基-η比0坐-4-基）-2-(4-二鼠甲基-η塞。坐-2 -基）•嘴 σ定-4-醇 AD1，產率為 100%。MS (ESI, ΕΙ+) m/z = 396 (ΜΗ+)。

由化合物入£(464 111§，169.)合成呈黃色固體狀之6-(2-。比 147611.doc -301 - 201040181 洛β定_1_基_嗟唾_4_基）-2-(4-三氟甲基-°塞°坐-2 -基）-。密°定-4 -醇 ΑΕ1，產率為 87%。MS (ESI, EI+) m/z = 400 (ΜΗ+)。

由化合物AF(442 mg，1 eq·)合成呈米色固體狀之6-(1-乙 基-吡唑-4-基）-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇AF1， 產率為 93%。MS (ESI, EI+) m/z = 342 (MH+)。

cf3 由化合物AG(346 mg，1 eq.)合成呈白色固體狀之6-(2-苯基-噁唑-5-基）-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇 AG1，產率為 1〇〇〇/。。MS (ESI，EI+) w/z = 391(MH+)。 實例3 1 製備6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇AH1

6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇AH1之合 成如流程3 1中所示。 步鑕J /製備4-(4-甲氧基-苯甲氧基）-6-笨氧基-2-(4-三氟 147611.doc -302- 201040181 甲基-噻唑-2-基）-嘧啶AH。向化合物285(246 mg，j eq )於 無水DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中添加苯酚（69 mg，12 eq_)及 60/。NaH油分散液（29 mg，1.2 eq.)於無水 DMF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時，且在減壓 下濃縮。將粗物質溶解於EtOAc(1〇 mL)中，且依次用水及 鹽水洗滌。經MgS〇4乾燥有機相，過濾，且在減壓下濃 縮，得到呈米色固體狀之化合物AH，產率為1〇〇%。咕 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.82 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 4H), 4.43 (m, 4H)，7.90 (s，1H)。 流程3 1

夕耀J5 :製備6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-喧唾_2-基）-喊唆_ 4-醇AH1。根據關於化合物A1所述之程序，由化合物ah(5 mg，1 eq.)合成呈米色固體狀之化合物AH1，產率為 60% 〇 MS (ESI, EI+) m/z = 340 (MH+) ° 實例32 製備5-苯氧基- 2-(4-二敗甲基-售《坐-2-基）-癌咬_4_醇All 147611.doc -303- 201040181

5-苯氧基-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇All之合 成如流程32中所示。 #鑕3 ··製備2-乙氧基羰基-2-苯氧基乙烯醇鈉291。在 〇°C下，向NaH(60%油分散液）（760 mg，1.1 eq.)於無水 Et20(8 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲酸乙酉旨（1.4 mL，1 eq.)及苯氧基乙酸乙S旨（2.7 mL，1 eq.)於2 mL Et2〇中之溶 液。使溶液升溫至室溫，且攪拌18小時。過濾所獲得之懸 浮液，且用乙醚及戊烷洗滌，得到呈白色固體狀之化合物 291，產率為 68%。MS (ESI, EI+): m/z = 231 (M+Na+)。 流程32

^ α°/〇Ε： 〇-Na+ 291

#鑕5 .·製備5-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-嘧啶-4-醇All。在氮氣下，向化合物282(280 mg，1 eq.)於無水 EtOH(6 mL)中之溶液中添加化合物291(1.38 g，5 eq.)，接 著添加NaOEt(165 mg，1 eq.)。在90°C下攪拌反應混合物2 小時。蒸發EtOH，且添加DCM/水混合物。用1 N HC1水溶 147611.doc -304- 201040181 液酸化水層至pH 5，且用DCM萃取。經Na2S04乾燥合併之 有機層，過濾，在真空中濃縮，且利用矽膠層析 (DCM/MeOH)純化，得到呈米色油狀之化合物All，產率 為 81%。MS (ESI, ΕΓ): w/2 = 340 (MH+)。 實例33 製備6-(嘆吩-3-基）-2-(4-三氟曱基-嗔11 坐-2-基）密咬-4 -醇 AJ1

AJ1 ❹ 6-(°塞吩-3-基）-2-(4-三氟甲基塞嗤-2-基）-喷咬_4_醇AJ之 合成如流程33中所示。 夕微J .製備4-甲氧基-6-β塞吩-3-基-2-(4-三氟甲基塞嗤_ 2- 基）-嘧啶AJ。根據關於化合物J所述之程序，由π塞吩基_ Ο 3- 酉明酸（3 5 7 mg，1.5 eq_)及化合物290合成呈白色固體狀之 化合物 AJ ’ 產率為 50%。MS (ESI，EI+) w/2 = 344 (MH+) 〇 流程33

Nal

AJ1 147611.doc -305 - 201040181 #雜5 ··製備6-(噻吩-3-基）-2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-嘧 啶-4-醇AJ1。在室溫下照射化合物AJ(320 mg，1 eq.)及 Nal(557 mg，4 eq.)於ACN(100 mL)中之混合物5分鐘。隨 後添加TMS-C1(470 μΐ^，4 eq.)，且在100°C下照射混合物 15分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中， 且依次用硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機 相，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之化合物 AJ1，產率為 100%。MS (ESI, EI+): w/z = 330 (MH+)。 實例34 製備經取代之嘧啶308 R3"

308b: R3 "= H,R4"=H, 308c:R3"=H,R4" = Me 308d:R3"=H,R4"=OMe 308e:R3"=H, R4 "= Cl 308f: R3"= Cl, R4""= H 308g: R3"= H, R4"= F 化合物308a之合成如流程34中所示。 #鑕3 .·製備4,6-二羥基-2-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）-嘧啶 303。根據關於化合物302a所述之程序，由化合物 302b(l2.3 g，90·3 mmol)合成呈白色固體狀之化合物303， 產率為 100%。4 NMR 400 MHz) <5 (ppm) 5.80 (s，1H)，7.00 (d，J = 2.78 Hz, 1H)，8.62 (dd，J = 2.78 Hz及 J =1.00 Hz, 1H) ； 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) δ (ppm) 147611.doc - 306- 201040181 -61.23 (s，3F)。 #鑕5 .·製備4,6-二氯-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶 304。向化合物 303(8.7 g，35.15 mmol)中添加P0C13( 16.5 mL)及况iV-二乙基苯胺（9.5 6 mL)。在110°C下攪拌所得混合 物2小時。隨後使混合物冷卻至室溫，且逐滴傾入冰/水混 合物中。過濾沈澱，用水洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈 白色固體狀之化合物304，產率為90%。4 NMR (CDC13,

400 MHz) δ (ppm) 6.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 2.78 Hz及 J = 1.00 Hz，1H) ; 19F NMR (CDC13, 376 MHz) 3 (ppm) -62.78 (s，3F) °

流程34

R3" TMSCl Nal

308b: R3"= H,R4 "=H, 308c: R3 "= H,R4" = Me 308d:R3"=H,R4"=OMe 308e: R3，，= H, R4"= Cl 308f: R3"= Cl, R4""= H 308g: R3"= H, R4 "= F 147611.doc 307- 201040181 ·*製備6-氯-4-曱氧基-2-(3-三氟甲基-吼唑-1-基）-嘧啶305。在0°C下，向化合物304(1 g，3.53 mmol)於 MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NaOMe(760 pL)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發甲醇。將殘餘物溶 解於DCM中，依次用水及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機 相，過濾，在減壓下濃縮，且利用矽膠層析純化，得到呈 白色固體狀之化合物305，產率為68%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 4.11 (s, 3H), 6.71-6.72 (m, 2H), 8.58 (dd，J = 2.78 Hz及 J = 1.00 Hz, 1H) ; 19F NMR (CDC13, 376 MHz) J (ppm) -62.54 (s, 3F)。 #鑕乃··製備4-曱氧基-6-苯基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）-嘧啶307b。

och3 307b 向化合物 305(670 mg，2.4 mmol)於無水 THF( 1 1 mL)中 之溶液中添加苯基S朋酸306b(439 mg，3·6 mmol)、乙酸把 (7 mg，0.03 mmol)、三苯基膦（16 mg，0.06 mmol)及碳酸 鈉（4.8 mg)。在60°C下攪拌混合物3小時。隨後冷卻溶液至 室溫。添加水及TBDME。用水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥，過濾，在減壓下濃縮且利用矽膠層析純化，得到呈白 色固體狀之化合物307b，產率為95%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 4.11 (s, 3H), 6.71-6.72 (m, 2H), 7.54- 147611.doc -308- 201040181

8.05 (m，5H)，8.58 (dd，J = 2.78 Hz及 J = 1·〇〇 Hz, 1H) ; 19F NMR (CDC13, 376 MHz) 3 (ppm) _62 45 (s，3F)。

〇ch3 307c 根據關於化合物307b所述之程序，由化合物3〇5(i g， 3.59 mmol)及（4-曱基-本基）-蝴酸3〇6c(732 mg，5.39 mmol) Q 合成呈白色固體狀之4-甲氧基-6-(4-曱基-苯基）-2-(3-三氟 甲基-吡唑-1-基）-嘧啶307c ’產率為75%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 335 (MH+)。

〇ch3 307d 根據關於化合物307b所述之程序，由化合物305(1 g， 3.59 mmol)及（4-甲氧基-苯基）-_酸 306«1(819 mg，5·39 mmol)合成呈米色固體狀之4-甲氧基-6-(4-曱氧基-苯基）-2-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）-嘧啶307d，產率為55%。MS (ESI， EI+) w/z = 351 (MH+)。

och3 307e 根據關於化合物307b所述之程序’由化合物g 147611.doc -309- 201040181 3.59 mmol)及（4-氯-苯基）-_酸3066(842 mg，5.39 mmol)合 成呈米色固體狀之4-曱氧基-6-(4-氯-苯基）-2-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）-嘧啶 307e，產率為45%。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 355 (MH+)。

根據關於化合物307b所述之程序，由化合物305(1 g， 3.59 mmol)及（3-氯-苯基）-i 朋酸 306f(842 mg，5.39 mmol)合 成呈米色固體狀之4-曱氧基-6-(3-氣-苯基）-2-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）-嘧啶 307f，產率為 45%。MS (ESI，EI+) m/z = 355 (MH+)。

根據關於化合物35a所述之程序，由化合物100(760 mg，3.18 mmol)及化合物 27a(650 mg，4.78 mmol)合成呈 黃色固體狀之4-曱氧基-6-(4-氟-苯基）-2-(3-三氟曱基比 唑-1-基）-嘧啶 307g，產率為 100%。MS (ESI，EI+) m/z = 339 (MH+)。 ，製備4-羥基-6-苯基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）- α密 α定 3 0 8 b。 147611.doc 310· 201040181

308b 根據關於化合物308a所述之程序，由化合物307b(720 mg，2.25 mmol)合成呈白色固體狀之化合物308b，產率為 20%。NMR (DMSO-A, 400 MHz) 3 (ppm) 7.06 (d，J =

2.65 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.24-8.27 (m, 2H)，8.99 (dd，J = 2.70 Hz及 J = 0.97 Hz, 1H)。

根據關於化合物308a所述之程序，由化合物307c合成呈 白色固體狀之4-羥基-6-(4-曱基-苯基）-2-(3-三氟甲基-吡 唑-1-基）-嘧啶 308c，產率為 50%。MS (ESI，EI+) w/z = 321 (MH+)。

OH 308d 〇 H3co 根據關於化合物308a所述之程序，由化合物307d合成呈 米色固體狀之4-羥基-6-(4-甲氧基-苯基）-2-(3-三氟甲基-吼 唑-1-基）-嘧啶 308d，產率為 60%。MS (ESI，EI+) w/z = 337 (MH+)。 147611.doc -311 - 201040181

308e 根據關於化合物308a所述之程序，由化合物3〇7e合成呈 米色固體狀之4-羥基-6-(4-氯-苯基）_2-(3-三氟曱基-吡唑-1- 基）-嘧啶 308e ’ 產率為 42%。MS (ESI, ΕΓ) m/z = 341 (MH+) 〇

308f 根據關於化合物308a所述之程序，由化合物合成呈 米色固體狀之4-羥基-6-(3-氣-苯基）_2_(3_三氟曱基_。比唑 基）-嘧啶308f，產率為90%。MS (ESI，EI+) w/z = 341 (MH+)。

根據關於化合物308a所述之程序，由化合物3〇7g合成呈 黃色固體狀之4-羥基-6-(4-氟-苯基）_2_(3_三氟甲基_吡唑 基）-嘧啶 308g，產率為 43〇/〇。Ms (ESI，EI+) w/z = 325 (MH+)。 實例3 5 製備4_羥基-6-(4-異丙基-噻唾 -2-基）-2-(3-三氟甲基_吡唑_ 147611.doc -312- 201040181 -基）-嘧啶308h

308h 化合物308h之合成如流程35中所示。 ❹ 夕凝^4 .製備4-甲氧基- 6- (4-異丙基-α塞。坐-2-基）-2-(3 -二 氟曱基-吡唑-1-基）-嘧啶307h。向化合物305(892 mg，3.2 mmol)於無水DMF(1 5 mL)中之溶液中添加三丁基（4-異丙 基-α塞唾）-錫烧（2 g，4.8 mmol)、PdCl2(PPh3)2(224 mg， 0.32 mmol)及碳酸鉀（530 mg，3.84 mmol)。在 90°C 下攪拌 混合物48小時，且在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯。用 水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾，在減壓下濃縮且利 用矽膠層析純化，得到呈米色固體狀之化合物307h，產率 為 76%。MS (ESI, EI+) m/z = 370 (MH+)。 流程3 5 ❹

TMSC1

Nal #鑕5 .·製備4-羥基-6·(4-異丙基-噻唑-2-基）-2-(3-三氟 147611.doc •313 - 201040181 甲基-吡唑-1-基）-嘧啶308h。根據關於化合物308a所述之 程序，由化合物307h(900 mg，2.44 mmol)合成呈米色固體 狀之化合物 308h，產率為 30%。MS (ESI, ΕΓ) w/z = 356 (MH+)。 實例36 製備巨環分子66

所 根據流程36合成巨環分子66，其中R5>R6,各如本文 定義’以化合物66b、66〇及66v之合成加以說明。 流程3 6

147611.doc •314· 201040181

66b: R5· = H, R6' = 3-甲氧基噻吩-2-基 66〇:1^ = 11，116' = 2,5-二甲基噻吩-3-基 66v: R5’ = H, R6' = 4-甲基嚷唑-2-基 #锣3 :製備化合物41。

根據關於化合物37所述之程序，由化合物Bl( 150 mg， 1.2 eq.)及36(44.3 mg，1 eq)合成呈米色固體狀之 8 曱基售。坐 _2_基）_2-(4-三氟曱基售 唑_2_基）-嘧啶_4_基氧基]_13_N-甲基_2,14二侧氧基_ 3,13’15-二氮雜二環[13.4.0.〇*4,6*]十九_7-烯_4-曱酸甲酯 41b，產率為 97%。MS (ESI，Er) = 7〇4 (mh_) 〇 147611.doc -315· 201040181

根據關於化合物37所述之程序，由化合物01(136 mg， 1.2 eq·)及36(44.3 mg，1 eq)合成呈無色油狀之（iS，4R，6S，17S)-18[6-(3-甲氧基噻吩-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶_ 4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二側氧基_3，13，15-三氮雜三環 產率為92%。 [13.4.0.0*4,6*]十九-7-烯-4-甲酸甲酯 410 MS (ESI，ΕΓ) m/z = 721 (MH+)。

根據關於化合物37所述之程序，由化合物V1(50 mg， K2 eq.)及36(44.3 mg’ 1叫）合成呈米色固體狀之 (18,411，68,188)-18[6-(2,5二甲基嘆吩 _3_ 基）_2_(4_二氟甲基 噻唑-2-基卜密啶-4-基氧基]—13養甲基_2,14_二側氧基· 3，13，15-三氮雜三環[13.4.〇.〇*4,6”_十九-7-烯-4-曱酸甲酯 147611.doc -316- 201040181 41v ’ 產率為 80%。MS (ESI, EI+) w/z = 719 (MH+)。 #鑕5 ··製備化合物42。

根據關於化合物38所述之程序，由化合物41b(250 mg， 1·〇 eq.)合成呈綠色泡沫狀之足18S)-18[6-(4-甲基 噻唑-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-基氧基]-13-iV-甲基-2，14-二側氧基-3，13，15-三氮雜三環[13.4.0.0*4,6*] 十九-7-烯-4-曱酸 42b，產率為 82%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 690 (ΜΗ') °

根據關於化合物38所述之程序，由化合物41〇(210 mg， 1.0 eq.)合成呈白色固體狀之（13,4尺,68，178)-18[6_(3-曱氧 基噻吩-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-基氧基]- 147611.doc 317· 201040181 13-N-甲基-2，14-二側氧基-3，13，15-三氮雜三環[13·4.0.0*4,6*]-十九-7-烯-4-曱酸42o’產率為53%。^lS(ESI，EΓ)m/z= 705 (ΜΗ·)。

根據關於化合物38所述之程序，由化合物41v(69 mg， 1.0 eq.)合成呈黃色油狀之qs，4R，6S，18S)-18[6-(2,5-二曱基 噻吩-3-基）-2-(4-三氟甲基噻唑_2_基嘧啶_4_基氧基]-13-N-甲基-2,14-二側氧基-3,13,15-三氮雜三環[13.4.0.0*4,6*]-十九-7-烯-4-甲酸 42v，產率為 90〇/〇。MS (ESI，ΕΓ) m/z = 703 (ΜΗ )。 夕耀C*製備化合物66。

mg， 根據關於化合物55所述之程序，由化合物42b( 100 147611.doc -318· 201040181 1.0 eq.)合成呈白色固體狀之（lS,4R,6S，18S)-18[6-(4-f* 噻唑-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二側氧基-3，13,15-三氮雜三環[13.4.0.0*4,6*] 十九-7-烯-4-羰基-(1-甲基環丙基）磺醯胺66b，產率為 19%。MS (ESI，ΕΓ) w/z = 809 (MH+)。

根據關於化合物55所述之程序，由化合物42〇(109 mg， 1.0 eq.)合成呈白色固體狀之（18,4尺，68，178)-18[6-(3-甲氧 基噻吩-2-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二側氧基-3,13,15-三氮雜三環[13.4.0.0*4,6*]-十 〇 九稀-4-幾基-(1-曱基％丙基）確醯胺66〇，產率為42%。 MS (ESI, EI+) m/z = 824 (MH+)=

147611.doc •319· 201040181 根據關於化合物55所述之程序，由化合物42v(67 mg， 1.0 eq.)合成呈白色固體狀之（is，4R,6S,18S)-18[6-(2,5-二甲 基噻吩-3-基）-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-嘧啶-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二側氧基-3,13，15-三氮雜三環[13·4·0.0*4,6*]-十九-7-細-4-叛基-(l-甲基環丙基）石黃酿胺66v，產率為 12%。MS (ESI, EI+) m/z = 822 (MH+) 0 實例37 醫藥組合物 將化合物52調配成酏劑、錠劑、溶液及膠囊。 在調配物I中，將化合物52調配成酏劑，其組成概示於 表9中。

表9.醫藥調配物I

組分 量 化合物52 100 mg PEG 400 0.35 mL EtOH 3.25 mL 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 0.5 mL 甘油 0,55 mL Tween 80 0.35 mL 在調配物II中，將化合物52調配成錠劑，其組成概示於 表10中。

表10.醫藥調配物II 組分 量 毫克/鍵劑 w> 化合物52 25 6 聚維酮K30 75 1 18.07 147611.doc -320- 201040181 月桂基硫酸鈉 6 1.45 甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 50 12.05 微晶纖維素(Avicel PH 301) 40 9.64 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 30 7.23 微晶纖維素(Avicel PH 102) 175 42.17 交聯羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 12.5 3.01 硬脂酸鎂 1.5 0.36 在調配物III中，將化合物52調配成錠劑，其組成概示於 表11中。

表11.醫藥調配物III 組分 量 毫克/鍵·劑 w/w% 化合物52 25 10 聚維酮K30 75 30 甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 25.86 10.34 微晶纖維素(Avicel PH 301) 20.69 8.28 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 9.7 3.88 微晶纖維素(Avicel PH 102) 63.25 25.3 月桂基硫酸鈉 3 1.2 乙醇酸澱粉納(Explotab) 26.25 10.5 硬脂酸鎂 1.25 0.5

在調配物IV中，將化合物52調配成鍵:劑，其組成概示於 表12中。

表12.醫藥調配物IV 組分 量 毫克/鍵劑 w/w% 化合物52 50 10 聚維酮K30 150 30 甘露糖醇(PearlitollOO SD) 51.72 10.34 微晶纖維素(Avicel PH 301) 41.38 8.28 147611.doc -321 - 201040181 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 19.49 3.88 微晶纖維素(Avicel PH 102) 126.5 25.3 月桂基硫酸鈉 6 1.2 乙醇酸澱粉納(Explotab) 52.5 10.5 硬脂酸鎂 2.5 0.5 在調配物V中，將化合物52調配成錠劑，其組成概示於 表13中。

表13.醫藥調配物V 組分 量 毫克/鍵劑 w/w% 化合物52 25 7.52 聚維酮K30 75 22.56 甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 25.86 7.78 微晶纖維素(Avicel PH 301) 20.69 6.22 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 9.7 2.92 微晶纖維素(Avicel PH 102) 136.3 41 月桂基硫酸鈉 3.32 1 乙醇酸殿粉納(Explotab) 34.91 10.5 硬脂酸鎂 1.66 0.5 在調配物VI中，將化合物S2調配成膠囊，其包含化合物 52(25 mg)及月桂醯基聚乙二醇甘油酯（聚氧甘油酯） (GELUCIRE® 44/14)。 在調配物VII中，將化合物52調配成膠囊，其包含化合 物52(25 mg)及硬脂醯基聚乙二醇甘油酯（聚氧甘油酯） (GELUCIRE® 50/13)。 在調配物VIII中，將化合物52調配成膠囊，其包含化合 物52(25 mg)及PEG 6000、聚維酮K30、月桂基硫酸鈉及微 晶纖維素101。 147611.doc -322- 201040181 在調配物IX中，將化合物52調配成膠囊，其組成概示於 表14中。

表14.醫藥調配物IX 組分 量 毫克/膠囊 w/w% 化合物52 25 11 聚維酮K30 75 33 月桂基硫酸鈉 6 2.6 甘露糖醇(Pearlitol 100 SD) 50 22 微晶纖維素(Avicel PH 301) 40 17.6 交聯羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 30 13.2 硬脂酸鎂 1.5 0.7 在調配物X中，將化合物52調配成溶液，其包含化合物 52 與 PEG 320(70 v%)及 D5W(3 0 v%)的混合物。 實例38 藥物動力學及安全概況 i5尺砰龙.·給予雄性小鼠（3隻/時間點）及猴（3隻/劑量組） 單次靜脈内或口服劑量之於基於PEG之媒劑中的化合物 52。在經HPLC-MS/MS液-液萃取後，定量肝臟（LLOQ=25 ng/g)與心臟（LLOQ=50 ng/g)組織（僅小鼠）及血漿樣品 (LLOQ=5 ng/mL)中之化合物。使用所選擇之旋劑調配物 給予6位健康志願者200 mg單次劑量之化合物，且類似地 測定血漿濃度（LLOQ=2 ng/mL)。使用WinNonlin計算PK參 數0 147611.doc •323 · 201040181 -碱4N^$淼荽濰客εϋ幾^碱七》_蘅^衅^/00日3铼^^1< /—S £ cd 34.7 cd 107 士 40 AUC2 (ng*h/mL) 4060 1 1410 9580 ±1420 8920 ±2190 ^24h (ng/mL) 7.9 ± 11 1.5 士 0.3 66士 26 i 丨 81 土 47 X J e KJ 'a CN a p 1 Cmax (ng/mL) 'a cd 'δ 1030 ±270 J e m 'O m 〇 10.3 ± 1.0 1 i 7.6 士 2.0 Vd (L/kg) d cd $ CL (L/h/kg) ! 0.48 cd 0.23 ±0.03 1 a 給藥 途徑 > o Oh > 〇 Oh 物種 CD-I小鼠 石蟹獼猴 。衅犮^^:。/« 。-eunv 嫦 # Ts-upv 2 ,f'2 。ootowd 嫦灘浚窭 D "Τ : Λγιηα c/οοε/οοε owPHyoo/L嫦濂浚C餐傘：蘅筚1 - 324- 147611.doc 201040181 結果概示於表15及16中。在小鼠與猴中均觀察到化合物 52具有良好的口服生物可用性，在2 mg/kg單次口服劑量 後24小時，觀察到明顯的血漿濃度。小鼠與猴中之低清除 率（肝血流量之約9%)及相對較長之血漿半衰期支持每曰一 次給予患者藥物之可能性。化合物52可選擇性地集中於口 服給藥之小鼠之肝臟處，且自肝中清除之速率與自血漿中 清除之速率大致相同。 表16.給予2 mg/kg單次口服劑量之CD-1小鼠之血漿、肝臟 Ο 及心臟中的化合物52的平均濃度 時間(hr) 平均濃度(ng/mL或ng/g) 平均濃度比1 血漿 肝臟 心臟 肝臟/血漿 心臟/血漿 2 174 4410 144 27 0.79 6 121 3540 93.0 30 0.78 24 1.45 57.6 BLQ2 39 n/c3 1平均值係根據個別組織/血漿比（n=3隻/時間點）計算。 2BLQ :所有3個樣品均低於定量下限（心臟組織中為50 ng/g)。 3n/c :不可計算。 化合物52在人類志願者體内之藥物動力學研究結果概示 ❹ 於表1 7及1 8中。如表中所示，血聚暴露隨著化合物52之劑 量增加而增加。與空腹狀況相比，食品使總血漿暴露增加 了約2倍。在每日重複給藥3天後，峰值及總血漿暴露均無 明顯的積累，而谷濃度穩步增加。與健康志願者相比，2 位HCV感染患者之資料顯示較高（2倍）的總暴露與谷暴露及 相當的Cmax。 147611.doc -325 - 201040181 表17.單次劑量群組之藥物動力學參數 劑量 Cmax Tmax AUC〇.〇〇 T1/2 C24hr (mg) (ng/mL) (hr) (ng*hr/mL) (hr) (ng/mL) 50 346 ± 87 3 2022 ± 744 13±6 8±5 100 467 ± 72 3 3543±1013 24 ±7 19±9 200 982 ±463 3 7239 ± 2927 26 ±7 53 ±26 400 1124 ±505 3 9458 ±2330 25 ±7 89± 16 400 Fasted 368 ±89 3 4194±1592 15±8 54 ±28 200 HCV* 1060 3.5 13893 32 131 *N = HCV患者為2位 表18.多次劑量群組之藥物動力學參數（每天400 mg) pk(天） Cmax Tmax AUC# Tl/2 C24hr (ng/mL) (hr) (ng*hr/mL) (hr) (ng/mL) 1 1154±381 3 10041 ± 3855 12±2 117±53 2 165 ±87 3 1370 ±345 3.5 10026 ± 4392 31±8 197± 112 第1天報導AUCo-oc，且第3天報導AUC〇-24h。 活邀命知虑#炫分#法.·將新鮮分離的肝細胞與各種濃 度之化合物42 —起培育48小時。量測細胞内ATP含量 (CellTiter-Glo發光細胞活力分析法）以確定細胞細胞毒性 (CC50)。 C1T450及 分於法.·根據方案（BD Bioscience)， 將化合物52與人類CYP450 cDNA表現之同功異構酶一起培 育。對於CYP2C9，使用發光受質及P450-G1〇TM套組。另 外，藉由LC-UV量測化合物對CYP2C9介導之雙氣芬酸代 謝的影響。使用人類肝微粒體及膽紅素作為受質來檢驗化 合物對人類UGT1A1之潛在抑制效應。藉由LC-UV量測代 147611.doc - 326- 201040181 謝物（單及二葡萄糖醛酸化膽紅素）。 安全炫#湮#研梵.* 一項活體外GLP安全性藥理學研究 評估化合物52對穩定表現人類ei/zer-0-go-go-相關基因 (hERG)通道之電壓钳位人胚腎細胞（ΗΕΚ293)中hERG通道 電流的影響。四項活體内GLP安全性藥理學研究評估化合 物在高達250 mg/kg化合物52之單次口服劑量下對石蟹獼 猴之心血管及呼吸道系統以及對CD-1小鼠之中枢神經、腎 及胃腸系統的潛在影響。 〇 差汊#尨砰觅.·評估化合物52誘發細菌系統突變（鼠傷 寒沙門桿菌（S. typhimurium)及大腸桿菌（E. coli)，濃度達 5,000微克/板）、誘發人類周邊血淋巴細胞培養物之染色體 畸變（濃度達84 gg/mL)及誘發CD-1小鼠染色體斷裂 (clastogenic)及/或非整倍體（aneugenic)活性（口服劑量達 2,000 mg/kg)的潛力。在添加及不添加哺乳動物代謝活化 系統（大鼠肝S9次細胞部分）下進行兩項活體外研究。 化合物52對新鮮的小鼠、大鼠、猴及人類肝細胞不具有 Q 細胞毒性，CC5G值>10 μΜ。該化合物顯示不顯著抑制人類 CYP450 1Α2、2Β6、2C9、2D6、3Α4 或人類 UGT1A1 (IC5C10 μΜ)，此表明藥物-藥物相互作用的潛能較低。該 化合物不會影響ΗΕΚ293細胞中之心臟hERG鉀通道電流。 在達25 0 mg/kg之口服劑量下，該化合物對猴之心血管及 呼吸系統或對小鼠之中樞神經系統、腎功能或胃腸動力無 影響。該化合物顯示在細菌誘變、人類淋巴細胞染色體畸 變及小鼠微核測試中無基因毒性。在小鼠及猴之4週GLP 毒理學研究中，該化合物在達250 mg/kg之口服劑量下能 147611.doc -327- 201040181 被充分耐受且所有生命期間及死後參數一般均不顯蓍，且 在該4週毒理學研究中，未觀察到副作用。 在CWo-2知應革屬户之滲邊尨·.使Cac〇_2細胞在丨2孔 Costar Transwell板中在塗佈膠原蛋白之微孔性聚碳酸酯膜 上生長至匯合。將5 μΜ化合物52配製於含10 mM HEPES及 15 mM葡萄糖之漢克氏平衡鹽溶液（Hanks baiance(i sait solution)(pH 7.4)中。在頂側（A至B)或底側⑺至八）給予細 胞單層藥物。在120分鐘時’自接受器腔室獲取樣品且藉 由LC-MS/MS定量。化合物52在Caco-2細胞單層中顯示高 滲透性（Papp=1.8xl〇-6 cm/s)及低外排率（ER=2 7)。該化合 物極易結合小鼠（99.2%)、猴（99.9%)及人類（99.6%)血漿中 之蛋白質。 重複.給秦#理學及#理彰力荸研究..向小鼠與猴投與每 曰口服劑量（達每天250 mg/kg)之化合物52之PEG 400混合 液’持續連續28天。基於死亡率、臨床觀察、體重、食物 消耗、眼科檢查、血液學及血清化學、器官重量、肉眼及 顯微檢查評估毒性。在猴研究中，亦進行ECG、凝血及尿 檢查。 提供上述實例以向一般熟習此項技術者完整地揭示及描 述如何製備及使用所主張之實施例，且不意欲限制本發明 之範疇。熟習此項技術者顯而易知之修改意欲屬於隨附申 請專利範圍之範圍内。本說明書中所引用之所有公開案、 專利及專利申請案以引用之方式併入本文中’該引用程度 就如同特定且個別地指示將各該公開案、專利或專利^ 案以弓丨用之方式併入本文中一般。 147611.doc -328.

Claims (1)

1. 201040181 七、申請專利範圍： 1. 一種式la或lb之化合物，

   或其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或前藥； 其中： R5 為 _OH、-NR8R9、-NHS(〇)2R8、-NHS(〇)2NR8R9、 -NHC(0)R8、-NHC(〇)NR8R9、-C(0)R8 或 _c(0)NR8R9 ; 其中： 各R8獨立地為氫、C丨-6烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、 CP環烷基、（:6·14芳基、雜芳基、雜環基、Cl_6烷基-c3_7 伸環烷基、-CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各R8a、R8C及R8d獨立地為氫、Cw烷基、c2_6烯 基、c2_6炔基、c37環烷基、c6_14芳基、c7.15芳烷基、雜 芳基或雜環基；及 各R8b獨立地為氫、Cu烷基、c2-6烯基、c2.6炔 基、C3·7環燒基、C6.14芳基、Cy-u芳炫基、雜芳基、雜環 基、-(:(0)1111、-。⑼⑽11、_c(〇)NR"r12、/㈣尺13)^11!^2 、-S(0)Ru、_s(〇)2Rn、-S(0)NR"R12 或-S(0)2NRnR12， 147611.doc 201040181 其中各R11、R12&Rn獨立地為 Γ ,, Α ^ w烷基、C2-6烯基、 C:块基、C3_7環燒基、c6."芳基、。715芳燒基、 =:·或…連同其所連接之_子一起形成雜 汉83及1^連同其所連接之N原子—起形成雜環基 各R9獨立地為氯、Cl_6貌基、C2_6稀基、C26块基、 :環院基、C6_14芳基、芳燒基、雜芳基或雜環 基；或 A R8及R9連同其所連接之_子—起形成雜環基； R6及L為⑴或（π): ⑴R6為氫、Cw烧基、c2_6稀基、c2 6块基、環 烷基、C6.!4芳基、雜芳基或雜環基；及 L為一鍵、Cl_6伸烷基、C26伸烯基、c26伸炔 基、CM伸環烷基' _x_或，(α^κ、ρΧ_ :其中p為整數】、2 或3; R“及f各獨立地為氫、齒基、氛基、㈣或燒氧 基；且XΛ-(：(Ο)-、-(：(Ο)Ο·、-(：(Ο)ΝΙ114-、_0：(=ΝΙιΐ4)ΝΙι15_ ' -〇- ' -0C(0)0- > -〇C(0)NR14- ^ -OC(=NR14)NR15-. -op(o)(or14)-、-nr14-、-nr14c(o)nr15-、-nr14c(=nr15)nr16- 、-nr14s(o)nr15-、_NR14S(0)2NR15-、_s-、_s⑼_、 -s(0)2-、-S(0)NR14-、_s(0)2NR14·或-P(0)(0R14)_，其中 各R14、R15及R〗6獨立地為氫、Cl6烷基、C2_6烯基' C26 炔基、C：3·7環烷基、C6-M芳基、C7·!5芳烷基、雜芳基或 雜環基；或 (ii) -L-R6 為-〇，N=CR6CR6d，其中各r6c 及 R6d獨立地 147611.doc -2- 201040181 為氫Cu烧基、c26稀基、c26块基 关其、P — J ^6-14 土 7]5芳烷基、雜芳基或雜環基；或r6c及rW 其所連接之c原子一妞形# Γ ?于起形成C3.15亞環烷基、C614亞芳 土、亞雜芳基或亞雜環基； 其 中： Q 為 0-、_N(R )-、_C(R18R19)或 _cr17(nr18r19)_ ; 各R及R獨立地為氫、Ci-6燒基、C2.6稀基、c26 块基、c3.7環院基、c6.14芳基、C715芳烧基、雜戈 雜環基；及 各R19獨立地為-R20、_c(0)r2〇、_c(〇)〇r20、_c(〇)nr21r: C㈣P)NRH _s(o)r20 或 _s(〇)2r20 ;其中各 Ί 1 ^ Λ ❹ ❹ 22 R。、R21及R22獨立地為氫、Cl6烧基、c26稀基、块 基、C3_7環烷基' C014芳基、C71S芳烷基、雜芳基或雜 環基；或0及^連同其所連接之形成㈣ 基；或 R及R連同其所連接之c或N原子一起形成c37環 院基或雜環基； Q為C3_9伸烧基、C3·9伸烯基或C3·9伸炔基，各視情況 在鏈中含有1至3個獨立地選自〇、N及s之雜原子； U及V各獨立地為N或CH;其限制條件為^^及乂中之至 少一個為Ν ;及 m為整數0或1，且η為整數1或2;其限制條件為以與^ 之和為2或3 ; 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔 147611.doc 201040181 基、環烷基、伸環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳 基視情況經一或多個各獨立地選自以下之基團取代：（a) 氰基、鹵基及硝基；（b) C!_6烷基、C2_6烯基' C2_6炔基、 C3-7環烧基、C6-14芳基、C 7-15芳院基、雜芳基及雜環 基，各視情況經一或多個（在一個實施例中為一個、兩 個、三個或四個）取代基Q取代；及（c)-C(0)Ra、-C(0)ORa 、-C(0)NRbRC、_c(NRa)NRbRC、_〇Ra、_〇C(0)Ra、 -0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra 、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc 、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc及-S(0)2NRbRc ，其中各Ra、Rb、Re及“獨立地為（i)氫；（ii) Cw烷基、 C2-6稀基、C2-6快基、C3.7環烧基、C6-14芳基、匚7_15芳烧 基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一個實施 例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或（iii) Rb&Re連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況 經一或多個（在一個實施例中為一個、兩個、三個或四 個）取代基Q取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、鹵基 及硝基；（b)(V6烷基、C2-6浠基、C2.6炔基、（：3.7環烷 基、C6-14芳基、C7-I5芳烧基、雜芳基及雜環基；及（C) -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe 、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg 147611.doc -4· 201040181 、-0S(0)Re、-〇S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、 -NRfRg、-NReC(0)Rh、-NReC(0)0Rf、-NReC(0)NRfRg、 -NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(0)2Rh、-NReS(0)NRfRg 、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、-S(0)NRfRg 及-S(0)2NRfRg ;其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為⑴氫； (ii) Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、（：614芳 Ο 基、芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rf&Rg連同 其所連接之N原子一起形成雜環基。 2_如請求項1之化合物，其具有式Ic、Id、卜或“之結構，

   (Ie) (Ig) 3·如明求項1之化合物，其具有式Ila或lib之結構， ο

   (Ha) L-R6

   (lib) ο 147611.doc 201040181 4.如請求項3之化合物，其具有式lie、lid、lie或Ilg之結 構， Ο

   L-Re L-R6 N—C η Η J^ rVlN^s^« Ο Δα Η

   -Q2 Ο ΑαΗ ί-Q2 R8

   (He) L-R6 »ηΗ ΓΧ

   V 、N'b、R8 Qi 〇 ΔΛαΗ \—Q'2 (lid) L-R6 ：ΝΓκ^· -Q2 (lie) (Hg) 5.如請求項1之化合物，其具有式Ilia或Illb之結構，

   (ma) (mb) 其中： 各Z獨立地為CR3'或N ;及 R2’、R3·、R5'、R6'、R7’及 R8’各獨立地為： 氫、函基、氰基、三氟曱基或硝基； Ci-6烧基、C2-6稀基、C2_6快基、C3-7環烧基、匚6-14 147611.doc -6- 201040181 芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(O)NRbRc、-OS(〇)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 -NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa ' -S(0)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、Rc及…獨立地為（i)氫； (ii) Ci.6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、（：6_14芳 基、C7.15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rb&Re連同 其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 6.如請求項5之化合物，其具有式IIIc、Illd、Ille或Illg之 結構，

   147611.doc 201040181

   如請求項1之化合物’其具有式IVa或IVb之結構，

   各Z獨立地為CR3’或N ;及 R2'、R3'、R5·及R6’各獨立地為： 氫、_基、氰基、三氟曱基或硝基； Ci-6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3.7環烷基、C6_14 芳基、C7_1S芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-〇C(0)0Ra、-〇C(〇)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-〇S(〇)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 147611.doc 201040181 -NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(〇)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 、-NRaS(0)2NRbRe、-SRa、_s(〇)Ra、-S(〇)2Ra、-S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、立地為⑴氫； (n) Cw院基、C2.6烯基、c2_6炔基、C3.7環烷基、C6_14芳 基、C7_ls芳烷基、雜芳基或雜環基；或以及尺。連同 其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 8.如請求項7之化合物，其具有式IVc、IVd、IVe或IVg之 結構，

   (IVe) (IVg) ο 9 ♦ 士 口言青 /項5之化合物’其具有式Va或Vb之結構， 147611.doc 201040181 R8’ R8

   10.如請求項9之化合物，其具有式Vc、Vd、Ve或Vg之結

   (Ve)

   -Q2 (Vg) 11.如請求項7之化合物，其具有式Via或VIb之結構 147611.doc -10- 201040181

   R2,

   (Via)

   (VIb) ιχ8J R 12.如請求項11之化合物，其具有式Vic、VId、Vie或VIg之 結構，

   (Vie) (VIg) 1 3 .如請求項1之化合物，其中Q2具有如下結構， 147611.doc -11 · 201040181 其中： 或-N(RY)-，其中 Y為一鍵、-Ο-、-S-、-S(O)-、-S(〇)2_ RY為氫、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C37環烧基、 C6-i4^基、C7.15芳烧基、-C(0)R 、-C(〇)〇RYa、_c(〇)nrY1)rYc 立地為氫、Ci-6烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、c3_7環烧 基、C6·]4；^·基、C7·!5方烧基、雜方基或雜環基； q為整數0、1、2、3或4;及 r為整數〇、1、2、3或4; 其中各烧基、炸基、快基、％•烧基 '芳基、芳烧基、 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 14.如請求項13之化合物’其具有式vma或vnib之結構，

   13£ r、r8 15.如請求項14之化合物，其具有式vine、villd、Vllle或 VHIg之結構，

   (Vnic) (Vnid) 147611.doc 201040181

   16.如請求項13之化合物，其具有式IXa或IXb之結構， R8' R8'

   其中： 各Z獨立地為CR3’或N ;及 R2'、R3'、R5’、R6’、R7'及 R8'各獨立地為： Q 氫、鹵基、氰基、三氟曱基或硝基； C!_6烧基、C2-6稀基、C2-6块基、C3.7環烧基、C6-14 芳基、c7.15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、 NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 147611.doc -13- 201040181 ' -NRaS(0)2NRbRc ^ -spa 一 SR ' -S(〇)Ra . -S(〇)2Ra > -S(0)NRbRc 或S(0)2NR R，其中各Ra、Rb、立地為⑴氮； (ii) c!_6烧基、c2.6烯基、C2 6炔基、環烧基、C6 "芳 基C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或⑴丨）Rb&RC連同 其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、芳烧基、 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 17.

   如請求項16之化合物，其具有式IXc、Ixd、IXe或IXg之 結構，

   卿） (IXd)

   OXe) (IXg) 18. 如3青求項13之化合物，其具有式Xa或Xb之結構， 147611.doc -14· 201040181

   其中： 各Z獨立地為CR3·或N;及 R2'、R3'、R5’及R6’各獨立地為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； Cj.6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C6_14 芳基、c7_15芳烧基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-OC(0)Ra、-0C(0)0Ra、-〇C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc 、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-〇S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc 、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc 、-NRaC(=NRd)NRbRe、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、 -NRaS_RbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra、_S(0)2Ra 、-S(0)NRbRc或-S(0)2NRbRc •，其中各Ra、Rb、 立地為（i)鼠’（ii) 基、C2.6烯基、C2.6快基、C3_7環 烧基、C$_i4 基、C7]5芳烧基、雜芳基或雜環基；或 (iii) Rb及Rci4同其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烧基、 雜方基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 147611.doc -15· 201040181 19·如請求項18之化合物，其具有式Xc、Xd、Xe或Xg之結 構，

   L

   R2'

   R5 R2'

   R5 R2' (Xc)

   (Xd)

   L

   (Xe)

   (Xg) 2〇_如請求項16之化合物，其具有式XIa*xIb之結構 R8’

   R7 R8'

   R5

   H (XIa) (Xlb) 21.如請求項20之化合物，其具有式XIC、Xld、Xle或Xlg之 結構， 147611.doc -16 - 201040181

   ,R2.

   (XIC) R8'

   (Xld) R8'

   (Xle) R8'

   R2'

   (Xlg) 22.如請求項18之化合物，其具有式Xlla或Xllb之結構，

   23.如請求項22之化合物，其具有式XIIc、Xlld、Xlle或 Xllg之結構， 147611.doc -17- 201040181

   24.如請求項16之化合物，其具有式Xllla或Xlllb之結構，

   25.如請求項24之化合物，其具有式XIIIc、Xllld、Xllle或 Xlllg之結構， 147611.doc -18-

   (xmc) (xmd) o R8'

   (Xine) R8,

   (Xing) 『、R8 26.如請求項18之化合物，其具有式XlVa或XlVb之結構，

   27.如請求項26之化合物，其具有式XIVc、XlVd、XlVe或 XlVg之結構， 147611.doc -19- 201040181

   28.如請求項16之化合物，其具有式XVa或XVb之結構’ R8'

   V N入R8 Η R8'

   ,R2' R5' L

   Η 29.如請求項28之化合物’其具有式XVc、XVd、XVe或XVg 之結構， 147611.doc -20- 201040181

   R8' R8'

   (XVe) (XVg) 30.如請求項18之化合物，其具有式XVIa或XVIb之結構 〇 I

   (XVIa)

   !fS、R8 31.如請求項30之化合物，其具有式XVIc、XVId、XVIe或 XVIg之結構， 147611.doc -21 - 201040181

   (XVIc)

   (XVId)

   (XVIg)

   32·如請求項i之化合物，其中Q1為-N(R17)-。 33. 如請求項32之化合物，其中R”為氫或Ci6烷基，視情況 '經一或多個取代基取代。 34. 如請求項33之化合物，其中R!7為氫或曱基。 35. 如请求項1之化合物，其中Q1為-C(R18R19)-。 36·如請求項35之化合物，其中R18及R19各獨立地為氫或C丨·6 炫•基’视情況經一或多個取代基取代。 37·如5月求項36之化合物，其中R18及R19為氫。 3 8·如明求項1之化合物，其中U為N。 39.如°月求項1之化合物，其中V為N。 4 0 如言"fr Φ ，項1之化合物，其中R6為（：6_14芳基、雜芳基或雜 摄甚 各視情況經一或多個取代基取代。 147611.doc -22- 201040181 41.如請求項40之化合物，其中R0係選自由以下組成之群.

   其中： 各 R1·、R2’、R3’、R5’、R6’、R7'及 R8’獨立地為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6块基、C3-7環烧基、C614 芳基、c7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-〇C(=NRa)NRbRc 、-OS(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-〇S(〇)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)〇Rd、_NRaC(0)NRbRc、 _NRaC(=NRd)NRbRe、-NRaS(0)Rd、-NRaS(0)2Rd、-NRaS(0)NRbRc 、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(〇)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)NRbRc 或-S(0)2NRbRc ;其中各Ra、Rb、RC及Rd獨立地為⑴氫； (ii) Cw烧基、C2.6烯基、C2-6块基、C3.7環烷基、C6_14芳 基、Cl”芳烧基、雜芳基或雜環基；或（iii)以及尺。連同 其所連接之N原子一起形成雜環基； 147611.doc -23- 201040181 其中各院基、稀基、炔基、環烧基'芳基、芳烧基、 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基取代。 42. 43. ㈣求項41之化合物，其中r2，為⑷氫；（b)C6i4芳基、 雜％基或雜芳基，各視情況經一或多個取代基取代；或 (c)-〇Ra 〇 如請求項42之化合物，其中R2，係選自由以下組成之群：

   其中： 各A及E獨立地為（a)氫、鹵基、氰基或硝基；（WCw烷 基、C2-6稀基、C2-6块基、C3-7環院基、C6-14芳基、C6-14芳 烷基、雜芳基或雜環基；或（c)-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra 、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-0S(0)2Ra 、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、 -NRaC(0)ORd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 147611.doc -24· 201040181 -NR S(0)R、-NRaS(〇)2Rd、_NRaS(〇)NRbRe、-NRaS(0)2NRbRc 、_SRa、_S(0)Ra、_s(〇)2Ra、-S(0)NRbRU(0)2NRbRc ，其中各Ra、Rb、RC及Rd獨立地為⑴氫；（ii) c丨-6烷基、 c2-6烯基、c2.6炔基、C3_7環烷基、C6 i4芳基、C7 i5芳烷 基、雜芳基或雜環基；或（iu) Rb&R«:連同其所連接之N 原子一起形成雜環基；及 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、 〇 雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代。 44. 如請求項43之化合物，其中A為（a)氫；或烷基' C2-6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、Q•丨4芳基、c'M芳烷 基雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個取代基取 代。 45. 如請求項44之化合物，其中A為氫、甲基、三氟甲基、 乙基、（嗎啉基）乙基、丙基、丁基 '戊基、乙烯基、乙 快基、環丙基、環丁基、笨基、苯甲基或吡咯啶基。 〇 46.如請求項44之化合物，其中A為氫、甲基、三氟甲基、 乙基、2-(4-嗎啉基）乙基、正丙基、異丙基、異丁基、 異戊基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、苯基、苯 甲基或°比洛。定基。 47. 如請求項43之化合物，其中A為_〇RSt_NRbRC。 48. 如請求項47之化合物’其中八為甲氧基、乙氧基、環丙 氧基或異丙基胺基。 49. 如凊求項43之化合物，其中E為氫或Gw烷基，視情況經 一或多個取代基取代。 147611.doc -25- 201040181 50. 如請求項42之化合物’其中R2為（a)苯基、呋喃基、β比唾 基、嗟吩基、°塞α坐基、11 惡一唾基或三嗤基，各視情況經 一至四個各獨立地選自以下之取代基取代：氟基、氰 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三 氟甲基、（嗎啉基）乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環 丁基、苯基、苯甲基、°比咯啶基、甲氧基、乙氧基、環 丙氧基及異丙基胺基；或（b)曱氧基或苯氧基。 51. 如請求項42之化合物，其中R2_為甲氧基、苯氧基、氟苯 基、異丙基噻唑基、（三氟甲基）噻唑基、呋喃基、嘆吩 基、氰基嗟吩基、甲氧基β塞吩基、甲基嗔吩基、二甲基 噻吩基、（三氟甲基）噻吩基、苯基噻吩基、噻唑基、氰 基-噻唑基、曱基噻唑基、異丙基-噻唑基、三氟甲基_噻 唑基、乙烯基-嗟唑基、乙炔基-噻唑基、環丙基_ d塞嗤 基、一曱基嘴哇基、異丙基胺基->塞σ坐基、曱氧基_ β塞嗤 基、乙氧基-°塞。坐基、環丙氧基-售唑基、環丁基_嗔β圭 基、°比洛咬基-嗟嗤基、甲基比嗤基、乙基丨付吼嗤 基、丙基-1 °比α坐基、異丙基_ 1 _。比σ坐基、異丁基_ 1 °比。坐基、異戊基-1开_吡唑基、三氟甲基_ 1/7_吡唑基、（嗎 啉基）乙基-1//-。比唑基、曱基_(三氟甲基比唑基、三 曱基-1 吼。坐基、苯甲基_ 1 //_ η比唾基、甲基_ 1片_ ^米嗤 基、苯基噁唑基、二甲基異噁唑基、乙基_三唑基、異丙 基-二唑基、三氟曱基-三唑基、甲氧基_三唑基或異丙 基-噁二唑基。 52. 如請求項42之化合物，其中R2’為曱氧基、苯氧基、4氟 147611.doc -26- 201040181 苯基、4-異丙基噻唑-2-基、4-(三氟曱基）噻唑-2-基、呋 喃-2-基、噻吩-2-基、3-氰基噻吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-曱氧基噻吩-2-基、3-甲氧基-噻吩-2-基、3-甲基噻 吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3,5-二甲基噻吩-2-基、5-(三氟曱基）噻吩-2-基、5·苯基噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、2,5-二甲基噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、 4-曱基塞唾-2-基、4-異丙基-嘆嗤-2-基、4-異丁基-D塞 唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑_2-基、4-環丙基-噻唑-2-基、 4-環丁基塞嗤-2-基、4-乙烯基塞唾-2-基、4-乙快基塞 唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、噻 唑-4-基、2-三氟甲基塞唑-4-基、2-異丙基胺基-售唑_4_ 基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-(吡嘻 啶-1-基）噻唑-4-基、2-甲氧基噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-環丙基-噻唑-5-基、2-乙氧基-噻唑-5-基、2-環丙氧基_嗟 唑-5-基、2,4-二曱基噻唑-5-基、3-異丙基-If吡唑· 基、3-三氟甲基-If吡唑_ι_基、ι_乙基_1Λτ_吡唑_3_基、 1-丙基-1Η-吡唑-3-基、1-異丁基-1丑_吡唑-3-基、υ-異 戊基-l/ί-吡唑-3-基、2-(4-嗎啉基）乙基-1//-吡唑-3-基、 1-苯甲基-1//-吡唑-3-基、1-曱基-lii-吡唑-4-基、1_乙基_ 1F-吡唑-4-基、1-苯曱基-1//-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基_ IF-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟曱基）-1丑-吡唑-4-基、 曱基-3-(三氟甲基）-1开-吡唑-5-基、1-甲基·1丹-咪嗅_2_ 基、1-曱基-1//-咪嗤-5·基、2 -苯基°惡《坐-5-基、及3,5-二 147611.doc -27- 201040181 甲基異噁唑_4-基、4_異丙基_1，2,3-三唑-1_基、4_三氟曱 基_1，2,3-三唾小基、1-異丙基-1，2,3-三唑-4-基、3_乙基_ U，4-三唑基、3-異丙基-1，2,4-三唑-1-基、3_甲氧基_ 1，2,4-三唑小基、卜異丙基_u2,4三嗤_3基或5_異丙基 1，2,4-噁二唑 _3_基。 53·如°月求項42之化合物，其中R2·為4-異丙基塞唾_2_基或4_ (二氟曱基）°塞唾-2-基。 54. 如"月求項41之化合物，其中R5'為氫或-ORa。 55. 如請求項54之化合物，其中r5，為氫、甲氧基或苯氧基。 56. 如清求項41之化合物，其中R6'為⑷氫或鹵基；（b)c6-14 方基、雜環基或雜芳基，各視情況經一或多個取代基取 代；或（C)-〇Ra。 57. 如凊求項56之化合物，其中R6,為（a)氫或氯基；（b)苯 基、。夫喃基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基或三 °坐基’各視情況經一至四個各獨立地選自以下之取代基 取代··氟基、氰基、曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁 基、異戊基、三氟曱基、（嗎啉基）乙基、乙烯基、乙炔 基、環丙基、環丁基、苯基、苯曱基、。比咯啶基、曱氧 基 乙氣基、J哀丙氣基及異丙基胺基；或（c)甲氧基或苯 氧基。 58·如請求項56之化合物，其中R6'為氫、氣基、甲氧基、苯 氧基、氟苯基、異丙基噻唑基、（三氟甲基）噻唑基、呋 喊基、π塞吩基、氰基嘆吩基、甲氧基嚷吩基、甲基嚷吩 基、二甲基噻吩基、（三氟甲基）噻吩基、苯基噻吩基、 147611.doc -28- 201040181 噻唑基、氰基-噻唑基、曱基噻唑基、異丙基-噻唑基、 三氟甲基-噻唑基、乙烯基-噻唑基、乙炔基-噻唑基、環 丙基-噻唑基、二甲基噻唑基、異丙基胺基_噻唑基、甲 氧基-噻唑基、乙氧基-噻唑基、環丙氧基-噻唑基、環丁 基-噻唑基、吡咯啶基-噻唑基、甲基·l/f-吡唑基、乙基-比唑基、丙基-1/ί-吡唑基、異丙基_1//_吡唑基、異丁 基-1好-吡唑基、異戊基-17/-吡唑基、三氟曱基_l/f_吡唑 基、（嗎啉基）乙基-1//-吡唑基、曱基-(三氟甲基）-1好-吡 唑基、三曱基-1//-吡唑基、苯曱基-1//-吡唑基、曱基-1丑-咪唑基、苯基噁唑基、二甲基異噁唑基、乙基-三唑 基、異丙基-三0坐基、三氟甲基-三0坐基、曱氧基-三。坐基 或異丙基-°惡二嗤基。 59·如請求項56之化合物，其中R6'為氫、氯基、甲氧基、苯 氧基、4-氟苯基、4-異丙基噻唑-2-基、4-(三氟甲基）噻 D坐-2-基、吱喃-2-基、°塞吩-2-基、3-氰基嗟吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-曱氧基噻吩-2-基、3-曱氧基-噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3,5-二曱基噻 吩-2-基、5-(三氟甲基）°塞吩-2-基、5 -苯基嗟吩-2-基、嗟 吩-3-基、2-曱基噻吩-3-基、4-甲基噻吩_3_基、2,5-二甲 基噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-氰基-噻 唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-異 丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-環丙基-噻 唑-2-基、4-環丁基-噻唑-2-基、4-乙烯基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基噻唑- 147611.doc •29· 201040181 2-基、噻唑-4-基、2-三氟曱基-噻唑-4-基、2-異丙基胺 基-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-(吡咯啶-1-基）噻唑-4-基、2-甲氧基噻唑-4-基、噻 唑-5-基、2-環丙基-噻唑-5-基、2-乙氧基-噻唑-5-基、2-環丙氧基-噻唑-5-基、2,4-二曱基噻唑-5-基、3-異丙基-17/•吡唑-1-基、3-三氟甲基-17/-吡唑-1-基、1-乙基-1//-吡唑-3-基、1-丙基-1//-吡唑-3-基、1-異丁基-17/-吡唑-3-基、1-3-異戊基-1//-°比唾-3-基、2-(4-嗎琳基）乙基-1//·°比 唑-3-基、1-苯甲基-1//-吡唑-3-基、1-曱基-1//-吡唑-4-基、1-乙基-1 i/-α比0坐-4 -基、1-苯甲基-1 //- π比唾-4 -基、 1，3,5-三曱基吡唑-4-基、1-曱基-3-(三氟甲基）-1//-吡 唑-4-基、1-甲基_3-(三氟曱基）-1//-吡唑-5-基、1-曱基-1//-咪唑-2-基、1-曱基-li/-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、及3,5-二曱基異噁唑-4-基、4-異丙基-1,2,3-三唑-1-基、4-三氟甲基-1，2,3_三唑-1-基、1-異丙基-1,2,3-三唑-4-基、3-乙基-1，2,4-三唑-1-基、3-異丙基-1,2,4-三唑-1-基、3_甲氧基-1,2,4-三唑-1-基、1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基或5-異丙基_i,2,4-噁二唑-3-基。 60. 61. 62. 63. 如請求項4丨之化合物，其中R7’為氫、鹵基或_〇Ra。 如請求項60之化合物’其中1^為(：1_6烷基、（：3_7環烷基或 C6-1 4芳基’各視情況經一或多個取代基取代。 如請求項60之化合物，其中R7’為甲氧基' 二氟甲氧基或 二乱甲氧基。 如請求項41之化合物，其中r8_為氫、鹵基或ci6烷基’ 147611.doc -30- 201040181 視情況經一或多個取代基取代。 64.如請求項63之化合物，其中r8·為甲基。 6=請求⑽之化合物，其中“單環㈣基，視情況經 3、夕個取代基取代，各取代基獨立地選自芳 基及雜芳基；其中該芳基及該雜芳基各進—步視情況經 一或多個取代基取代。 Ο 如請求項65之化合物，其中r6為單環6員雜芳基，視情 況1 一^或多個取代基取代，各取代基獨立地選自_〇Ra、 R鹵基、C6·14芳基、雜芳基及雜環基；其中該芳 基、該雜芳基及該雜環基各進—步視情況經—或多個取 代基取代。 67.如凊求項66之化合物’ #中尺6為吡啶基或嘧啶基，各視 情況經:或多個取代基取代，各取代基獨立地選自氣 基、甲氧基、苯氧基、二甲基胺基、苯基、呋喃基、噻 土心'圭基、異° 惡0坐基、咪唾基、嗟。坐基 '吼吐基及 〇 嗎琳基’各進—步視情況經-或多個取代基取代，各取 代基獨立地選自氟基、氯基、氰基、f氧基、甲基、乙 基異丙基、二氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基及吡咯 咬基。 68.如β月求項66之化合物，纟中r6為吼咬基或權咬基，各視 If況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟 ’基'曱氧基、笨氧基、二曱基胺基、苯基、a笨基、氯 本基、甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩基、甲 氧基噻吩基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、（三氟甲基） 147611.doc -31 - 201040181 °塞吩基、苯基°塞吩基、養唾基、甲基售°坐基、三氟甲基 °塞°坐基、異丙基嗟吐基、二甲基β塞吐基、乙炔基嗟唆 基、吡咯啶基-噻唑基、甲基-1//-吡唑基、乙基比哇 基、三氟甲基-0比唑基、甲基-(三氟曱基）-1/ί-吡唑基、苯 甲基-1//-吡唑基、三甲基-1开-吡唑基、甲基-1//_咪唑 基、苯基-噁唑基、二甲基異噁唑基及嗎啉基。 69. 如睛求項66之化合物，其中R6為吡啶基或嘧啶基，各視 It况趣〜或多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟 土甲氣基、苯氧基、二甲基胺基、笨基、4_氟苯基、 氣笨基、4-氯苯基、4-曱氧基苯基、呋喃_2_基、噻吩_ 2 、 土 3、氰基噻吩-2-基、4-氰基噻吩_2_基、5-甲氧基噻 为2·基、3_曱氧基-噻吩基、3_曱基噻吩_2_基、5_曱 基。塞吩， __ _ -2-基、3,5-二甲基噻吩_2_基、5_(三氟曱基）_噻 七 基、5_苯基噻吩_2_基、噻吩-3_基、2·曱基噻吩-3- 土 4、甲基-噻吩-3-基、2,5-二曱基噻吩·3-基、2-氰基_ 3'基、》塞峻-：2-基、4_甲基_嘆β生_2_基、4-異丙基嘆 峻-2 -其 之、4-三氟甲基塞唾-2-基、4-乙块基塞唾-2-基、 5 - Ψ -¾ 黾、嘍唑-2-基、4,5-二甲基噻唑_2-基、2-(吡咯啶 基）塞唑、4-基、噻唑-5-基、2,4-二曱基噻唑-5-基、噻唑_ 4-基、〇 曱氧基噻唑-4-基、3-三氟甲基-吡唑-ΐ_基、^甲 _ 3 - Γ —· 、二氟甲基）-1开-吡唑基、1-曱基-1//-吡唑-4-基、 乙基吡唑-4-基、1-笨甲基_i开-吡唑-4-基、ι，3,5-一甲基一lif-吡唑-4-基、1-曱基_1开_咪唑·2·基、！·曱基_ 1 //« α% , 氺唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二甲基異噁唑-4- 147611.doc -32- 201040181 基及嗎啉-4-基。 70.如請求項66之化合物，其中R6為5-氟吡啶-2-基、2-二甲 基胺基α比咬_5-基、2-(4-氣苯基）-6-(4-異丙基α塞11坐-2-基） 吡啶-4-基、2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-6-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基）吡啶-4-基、2-(4-乙炔基-噻唑-2-基）-6-(4-(三 氣甲基）°塞°坐-2 -基）ntba定-4-基、2-(嗎嚇>-4 -基）ntba定-5 -基、 6-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）嘧啶-4-基、5-苯氧基-2-(4-(三氟甲基）-噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-苯氧基-2-(4-(三 氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-氟苯基）-2-(4-異丙基 噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(呋喃-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2 -基）°^π定-4-基、6-(3 -鼠基α塞吩-2-基）-2-(4-(二氣甲基）°塞 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-氰基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟甲 基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-甲氧基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3-曱氧基-噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(3-甲基噻 吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-甲 基嗟吩-2-基）-2-(4-(二氣甲基）-α塞π坐-2-基）。密σ定-4-基、6_ (3,5-二甲基噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-(三氟曱基）噻吩-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2 -基）嘴11定-4-基、6-(5 -苯基π塞吩-2-基）-2-(4-(二氣甲基）隹 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-甲基噻吩-3-基）-2-(4-(三氟曱基）噻 α坐-2-基-基、6-(4-甲基0塞吩-3-基）-2-(4-(三氣曱 147611.doc -33- 201040181 基）-噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2,5-二曱基噻吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-氰基-噻吩-3-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基' 6-(噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-甲基-噻 唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(5-曱 基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4-乙炔基-噻唑-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑_2_ 基）嘧啶-4-基、2-(4-乙炔基-噻唑-2-基）-6-(4-(三氟曱基） 噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2-(4-(三 氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-(吡咯啶-1-基）噻唑-4-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻唑-5-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2,4-二甲基 噻唑-5-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(噻 唑-4-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(2-曱 氧基噻唑-4-基）-2-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、 6-(1-曱基-3-(三氟曱基）-1//-°比唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基） 噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-曱基-1//-吡唑-4-基）-2-(4-(三 氟曱基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-乙基-1//-吡唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-苯曱基-1//-°比唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1,3,5-三甲基-1开-吡唑-4-基）-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基） 嘧啶-4-基、6-(1-曱基-1//-咪唑-2-基）-2-(4-(三氟曱基）噻 唑-2-基）嘧啶-4-基、6-(1-甲基-1//-咪唑-5-基）-2-(4-(三氟 147611.doc -34- 201040181 甲基）嗟°坐_2_基）哺啶_4-基、6-(2-苯基噁唑_5·基）-2-(4_ (一氟曱基）_噻唑_2_基）嘧啶_4基、6_(3,5_二甲基異噁唑_ 4基）2-(4-(二氟甲基）噻唑_2•基）嘧啶_4_基、2·(3_三氟曱 基比坐基）嘧啶·4·基、6-苯基-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基）街咬_4_基、6'(4·甲基苯基）-2-(3_三氟曱基-11比唑-1-基）嘧疋基、6-(4_甲氧基苯基）-2-(3-三氟甲基"比唑-1-基）逸。定基、6_(3_氣苯基）-2_(3-三氟曱基吡唑-1-基） 进疋4_基、6-(4-氣苯基）-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基）嘧啶- 4基6_(4_氣笨基）-2-(3-三氟甲基吡唑_ι_基）嘧啶-4-基 或6-(4-異丙基·噻唑_2_基）_2_(3_三氟甲基吡唑_丨_基）嘧 啶-4-基。

   71·如叫求項4〇之化合物其中r6為雙環雜芳基，視情況經 或夕個取代基取代，各取代基獨立地選自i基、Cu烷 土 C6·14芳基、雜芳基、-〇m -NRaS(0)2Rd ;其中該烷 土、。芳基及該雜芳基各進一步視情況經一或多個取代 基取代。 5月求項71之化合物’其中R6為喹琳基或喧η坐琳基，各 視情況經—或多個取代基取代，各取代基獨立地選自⑴ 氟基、氯基及溴基；及（H)甲基、三氟甲基、苯基、IJ比唑 基、異°惡唾基、噻唑基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氣基及甲烧續醯胺基’各進一步視情況經一或多個取代 基取代’各取代基獨立地選自氟基、氰基、甲基、異丙 基、二氟甲基、乙烯基、乙炔基、環丙基及環丁基。 73·如明求項71之化合物’其中R6為喹啉基或喹唑啉基，各 147611.doc -35- 201040181 視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟 基、氣基、溴基、甲基、三氟曱基、甲氧基、二氟甲氧 基、三氟曱氧基、甲烷磺醯胺基、氟苯基、氰基噻唑 基、曱基噻唑基、異丙基噻唑基、三氟甲基噻唑基、乙 稀基噻唑基、乙炔基噻唑基、環丙基噻唑基、環丁基噻 °坐基 '異丙基異噁唑基、異丙基-1 吡唑基及三氟曱基-1//-吡唑基。 74. 75. 如請求項71之化合物，其中R6為喹啉基或喹唑啉基，各 視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟 基、氯基、溴基、甲基、三氟甲基、曱氧基、二氟甲氧 基、三氟曱氧基、曱烷磺醯胺基、4-氟苯基、2-異丙基 噻唑-4-基、2-三氟甲基噻唑_4_基、4_氰基噻唑_2_基、4_ 曱基塞唾_2-基、4-異丙基喧嗤_2_基、4-乙稀基n塞t>坐_2-基4_乙炔基°塞唑-2-基、4-三氟甲基噻唑_2-基、4-環丙 基噻唑-2-基、4-環丁基噻唑_2_基、5_異丙基異噁唑_3_ 基、3-異丙基_丨仏吡唑_丨_基及3_三氟甲基_丨付吡唑小 基。 如请求項71之化合物，其中R6為甲氧基_(異丙基噻唑 基）土琳基、甲氧基_氟_(異丙基嗟嗤基）啥淋基、甲氧 基-氣-(異丙基-噻唑基）喹啉基、甲氧基-溴_(異丙基噻唑 基）喹啉基、甲氧基-甲基_(異丙基噻唑基）喹啉基、二甲 氧基_(異丙基嗟哇基）㈣基、二H曱基-氯異丙基嗔唾 基）喹啉基、二氟甲基_曱基_(異丙基噻唑基）喹啉基、三 氟曱基-甲基-(異Θ基-嗟唾基）嗦琳基、甲院續酿胺基- 147611.doc 201040181 氣-(異丙基噻唑基）喹啉基、曱烷_磺醯胺基-甲基_(異丙 基噻唑基）喹啉基、甲氧基-(三氟甲基噻唑基）-喹啉基、 甲氧基-氟-(三氟甲基噻唑基）_喹啉基、甲氧基_氯_(三氟_ 甲基噻唑基）喹啉基、甲氧基_溴_(三氟甲基噻唑基）喹啉 基、甲氧基-甲基-(三氟甲基噻唑基）喹啉基、二甲氧基_ (二氟甲基噻唑基）喹啉基、甲烷磺醯胺基-甲基_(三氟甲 基噻唑基）喹啉基、甲氧基_氣_(乙烯基_噻唑基）喹啉基、 甲氧基-氣-(乙炔基噻唑基）喹啉基、甲氧基甲基_(乙炔 基-噻唑基）喹啉基、甲氧基-氯-(氰基噻唑基）喹啉基、曱 氧基-氯-(曱基-噻唑基）喹啉基、甲氧基_氯_(環丙基噻唑 基）¾琳基、曱氧基_氯_(環丁基嘆嗤基）啥琳基、氯曱氧 基-(異丙基比唑基）喹啉基、曱基_甲氧基異丙基_ 1开-吡唑基）喹啉基、氣甲氧基-(三氟甲基-1/Λ吡唑基）-喹 琳基、甲基-甲氧基-(三氟曱基_1开_。比0坐基）啥淋基、甲氧 基-(異丙基-異噁唑基）-喹啉基、甲氧基_氟_(異丙基異噁 唑基）喹啉基、甲氧基-氯異丙基_異噁唑基）喹啉基、曱 氧基··溴-(異丙基異噁唑基）喹啉基、曱氧基_曱基_(異丙 基異噁唑基）喹啉基、二甲氧基_(異丙基異噁唑基）喹啉 基、甲氧基-(異丙基噻唑基）喹唑啉基、曱氧基-氟_(異丙 基噻唑基）喹唑啉基、甲氧基-氣_(異丙基噻唑基）喹唑啉 基、甲氧基-溴-(異丙基售唾基）喧。圭琳基、甲氧基_甲基-(異丙基噻唑基）喹唑啉基、二甲氧基_(異丙基噻唑基）_喹 唾琳基、甲氧基_氯_(異丙基嘆嗤基）啥唾琳基、甲氧基_ 甲基-(異丙基噻唑基）-喹唑啉基、甲氧基_氯_(三氟甲基- 147611.doc -37- 201040181 嘴基）_喹吐啉基或甲氧基_氯_(氟苯基）喹唑啉基。 76. 如請求項71之化合物，其中R6為7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 坐2基）啥淋_4_基、7-甲氧基-8-氟-2-(4-異丙基d塞„坐_2_ 基）喧琳-4_基、7-曱氧基-8-氯-2-(4-異丙基噻唑-2·基）喹 啉-4-基、7_甲氧基_8_溴_2_(4_異丙基噻唑_2_基）喹啉_4_ 基7甲氧基-8 -曱基- 2-(4-異丙基嗟峻-2-基）啥琳-4-基、 5’7-一甲氧基-2-(4-異丙基嘆嗤-：2-基）啥琳_4·基、6-氣-7-曱氧基-2-(4-異丙基-噻唑_2_基）喹啉_4_基、6_甲氧基_7_ 氣-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹啉_4_基、6-甲氧基-8-甲基_ 2-(4-異丙基噻唑_2_基）喹啉_4_基、6_曱氧基_8氣_2_(4_ 異丙基噻唑_2_基）喹啉_4_基、7_二氟甲基_8_曱基_2_(4_異 丙基噻唑-2-基）喹啉_4-基、7_二氟甲基_8_氯_2_(4_異丙基 噻唑-2-基）喹啉_4_基、6_三氟曱基_8_甲基_2兴4異丙基噻 唑-2-基）喹啉_4_基、7_三氟甲基_8_甲基_2_(4異丙基噻 唑-2-基）喹啉·4_基、7_三氟曱基_8_氣異丙基噻唑_ 2-基）喹啉_4_基、7-甲烷磺醯胺基_8_甲基_2(4_異丙基噻 坐2基）-喹啉_4_基、7_甲烷磺醯胺基4_氣_2_(4_異丙基 塞坐2基）。圭啉_4_基、6_甲基·8_二氟曱基_2_(4_異丙基噻 唑_2_基）啥啉I基、2,2-二氟冬&異丙基噻唑I基）_ Π，3]二氧雜環戊烯并[4,5_g]啥啉_8_基、2,2二氟_8(4·異 丙基嗟唾·24Η1’3]二氡雜環戊稀并[45_㈣琳_6基' 7-:氧基-2-(4-三氟甲基噻唑_2_基)喹啉冬基、7_曱氧基 氣（4 ~氣曱基°塞唾-2-基）啥琳_4_基、7甲氧基_8_ 氣-2_(4-三氟甲基㈣_2•基）啥琳_4_基、7_甲氧基各漠 147611.doc -38- 201040181 2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、5,7-二曱氧基-2-(4-三氟曱基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-7-氯-2-(4-三氟 甲基噻唑-2-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟曱 基α塞a坐_2-基）喧琳-4-基、7-甲炫1石黃酿胺基-8-甲基- 2- (4 -二 氟甲基。塞°坐-2 -基）p查琳-4-基、7-甲氧基-8-氯-2-(4 -乙稀基 噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氯-2-(4-乙炔基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氯-2-(4-氰基噻唑-2-基）喹啉-4 -基、7-甲乳基-8-氣- 2- (4-甲基嗟11 坐-2 -基）嗤琳-4-基、7_ 曱氧基-8-氯-2-(4-環丙基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-曱氧 基-8-氯-2-(4-環丁基噻唑-2-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-2-(2-異丙基°塞D坐-4-基）哇嚇 -4 -基、7-甲乳基-8-鼠-2-(2 -異 丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-氯-2-(2-異丙基噻 唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-溴-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(2-異丙基噻唑-4-基） 喹啉-4-基、5,7-二甲氧基-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、6-曱氧基-7-氯-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-8-甲基-2-(2-異丙基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-甲氧 基-8-氯-2-(2-三氟曱基噻唑-4-基）喹啉-4-基、7-曱氧基-8-甲基-2-(2-三氟曱基噻唑-4-基）喹啉-4-基、8-氯-7-甲氧 基-2-(3-異丙基-1F-吡唑-1-基）喹啉-4-基、8-曱基-7-曱氧 基-2-(3-異丙基-1F-吡唑-1-基）-喹啉-4-基、8-氯-7-甲氧 基-2-(3-三氟甲基-1//-吡唑-1-基）喹啉-4-基、8-甲基-7-曱 147611.doc -39- 201040181 氧基-2-(3-三氟甲基-1丑-°比唑-1-基）喹啉-4-基、7-甲氧基_ 2-(5-異丙基異噁唑-3-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氟-2-(5-異丙基異噁唑-3-基）-喹啉-4-基、7-甲氧基-8-氯-2-(5-異丙基異噁唑-3-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-溴-2·(5-異丙 基異噁唑-3-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-8-甲基-2-(5-異丙 基-異噁唑-3-基）喹啉-4-基、5,7-二曱氧基-2-(5-異丙基異 噁唑-3-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-7-氯-2-(5-異丙基異噁 唑-3-基）喹啉-4-基、6-甲氧基-8-甲基-2-(5-異丙基異噁 唑-3-基）喹啉-4-基、7-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹 唑啉-4-基、7-曱氧基-8-氟-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹唑 啉-4-基、7-曱氧基-8-氯-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹唑啉-4-基、7-甲氧基-8-溴-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹唑啉-4-基、7、甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）喹唑啉-4-基、5,7_二甲氧基-2-(4-異丙基嗟峻-2-基）喧β坐淋_4-基、 6 -曱氧基-7-氣- 2-(4-異丙基〇塞唾-2-基）啥吐琳_4_基、6 -甲 氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻唑_2-基）喹唑啉_4_基、7_甲氧 基-8-氯-2-(3-二氟甲基-17/-吼唑基）喹唑啉_4_基或7_甲 氧基-8-氣_2-(4-氟苯基）喹唑啉_4_基。 77. 78. 如請求項1之化合物’其^為⑷-鍵；（b)Cl.6伸烧基 視情況經-或多個取代基取代；或（eMcH2)p_、_c(〇)_、 -(CH2)pC(〇). > -C(0)〇- > -C(〇Wpi4 ι4 , ^ _C(=NR14)NR' 、-〇-、-0C(0)NR14-、_NRh_、 MO)-、_s(0)2·、_S(0)NR ^S(0)2NR 其中P為整數1、2或3。 如請求項77之化合物，其十 丁馬-〇-或·〇(：(〇)ΝΗ_。 147611.doc 201040181 79. 如凊求項1之化合物，其中瓜為〇。 80. 如請求項！之化合物，其中^為i。 81·如請求項1之化合物，其中η為1。 82.如凊求項1之化合物，其中η為2。 83_如请求項1之化合物’其中R5為-NHS(0)2R8。 84.如請求項i之化合物’其中尺8為c3 7環烷基，視情況經一 或多個取代基取代。 85 ·如請求項84之化合物，其中R8為環丙基、丨_甲基環丙 基、丨-乙炔基環丙基、1-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基曱 基]-環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 86. 如請求項5至12及16至31中任一項之化合物，其中z為 CR3’。 87. 如請求項86之化合物，其中R3’為氫。 88. 如請求項5至12及16至31中任一項之化合物，其中z為 N。 89·如請求項5至12及16至31中任一項之化合物，其中一個z 為CH且另一個z為n。 90.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群··

   147611.doc •41 - 201040181 化合物 編號 R2 R， q Q1 Y Z 51 4-CF3-噻唑-2-基 -H 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 52 4-CF3-。塞吐-2-基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 CH 54 4-CF3-0塞0圭-2-基 -ch3 1 -N(CH3)- -0- CH 55 4-乙炔基-噻唑-2-基 -ch3 2 -n(ch3> 一鍵 CH 56 4-氟苯基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 N 57 4-匚?3-°塞°坐-2-基 -ch3 2 -N(CH3)- 一鍵 N 58 4-CF3-噻唑-2-基 -H 2 -ch2- 一鍵 CH 及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物及前藥。 9 1.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：

   化合物 編號 R6 Z 61 4-三氟曱基-噻唑-2-基 CH 62 4-乙炔基-噻唑-2-基 CH 63 4-三氟曱基-噻唑-2-基 N 64 4-乙炔基-噻唑-2-基 N 65 3-氰基噻吩-2-基 N 66b 4-曱基噻唑-2-基 N 66〇 3-曱氧基噻吩-2-基 N 66v 2,5-二曱基噻吩-3-基 N 147611.doc •42· 201040181 及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 混合物及同位素變異體；及其子上可接受之鹽、溶 劑合物及前藥。 92.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：

   h3co

   及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體 混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之睐、々 杰 ΙΪ 人 ΛΖ- Τ> 、，U 〉合

   化合物 編號 m η 71 0 2 72 1 1 93 _如明求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： A

   147611.doc •43· 201040181 化合物 編號 A Z 73 三氟甲基 CH 74 乙炔基 CH 75 三氟甲基 N 76 乙炔基 ~~ N 及其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之 混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物及前藥。 94. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨之化合物及一或多 種醫藥學上可接受之載劑。 95. 如請求項94之醫藥組合物，其進—步包含第二抗病毒 劑。 96·如請求項95之醫藥組合物’其中該第二抗病毒劑係選自 由以下組成之群：干擾素、病毒唑（ribavirin)、介白素、 购蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻 唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、 ㈣酸類似物、膠黴毒素、淺M菌素、反義硫代鱗酸醋 寡去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核酶。 97.如請求項95之醫藥組合物，其中㈣二抗病毒劑為干擾 素。 %·如請求項97之醫藥組合物，其中該干擾素係選自由以下 組成之群：I乙二醇化干擾素a2a、干擾素alfacon」、天 然干擾素、白蛋白干擾素⑷buferon)、干擾素卜丨a、①干 擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素§及干擾素 147611.doc 201040181 γ-lb。 99.如請求項94之醫藥組合物，其中該組合物經調配用 次劑量投藥。 ；單 100·如請求項94至99中任一項之醫藥組合物，其中該組八物 經調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。 其中該口服劑型為錠劑或 101·如請求項100之醫藥組合物 膠囊。 102. 如請求項94之醫藥組合物，其中該化合物係以每日約〇< 毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量投與。 103. —種如請求項i之化合物的用途，其係用於製造用以治 療或預防個體之HCV感染的藥物。 104. —種如請求項丨之化合物的用途，其係用於製造用以治 療、預防或改善個體之與HCV感染相關之肝臟疾病或病 症的一或多個症狀的藥物。 105. 如請求項103或1〇4之用途，其中該方法包括以組合方式 或交替方式向該個體投與第二抗病毒劑。 106. 如請求項105之用途，其中該第二抗病毒劑係選自由以 下組成之群：干擾素、病毒唑、金剛烷胺、介白素、 NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻 唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、 核苷酸類似物、膠黴毒素、淺藍菌素、反義硫代磷酸酯 寡去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核酶。 107·如請求項1〇6之用途’其中該第二抗病毒劑為干擾素。 108_如請求項107之用途，其中該干擾素係選自由以下組成 I47611.doc •45· 201040181 之群：聚乙二醇化干擾素a2a、干擾素aif_n i、天然干 擾素、白蛋白干擾素、干擾素β_1α、ω干擾素、干擾素 α、干擾素γ'干擾素τ、干擾素§及干擾素y_lb。 109.如請求項1〇3或1〇4之用途，其中該個體為人類。 η〇·-種如請求項匕化合物的用途，其係用於製造用以抑 制病毒在宿主中複製的藥物。 111.如請求項110之用途，其中該宿主為人類。 112‘如請求項110之用途，其中該宿主為細胞。 似：種：請求項k化合物的用途，其係用於製造用以抑 制病毒複製之藥物。 114:=:求項1之化合物的用途’其係用於製造用以抑 制，，糸胺酸蛋白酶之活性的藥物。 115.如請求項i】4 蛋白酶。之用途，其中該絲胺酸蛋白酶為HCV NS3 147611.doc -46 - 201040181 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： I —1>6 I

   da) (lb) 147611.doc -2-