TW201040167A

TW201040167A - Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Info

Publication number: TW201040167A
Application number: TW099113647A
Authority: TW
Inventors: Martin Renz; Martin Schuehle; zhen-rong Xu
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int; Vitae Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2010-11-16
Also published as: AU2010242876A1; EP2424865B1; TN2011000031A1; ECSP11011413A; ECSP11010839A; NZ618741A; AR076492A1; EP2424865A2; AU2010242876B2

Description

201040167 六、發明說明：相關申請案本申請案主張國際申請案第PCT/US2009/002653號之優先權，其指定美國且於2009年4月30曰申請。本申請案亦主張國際申請案第PCT/US2009/004261號之優先權，其指定美國且於2009年7月23日申請。上述申請案之全部教示係以引用方式納入本文。【發明所屬之技術領域】本發明係關於11;?-羥基類固醇去氫酶第1型（11万 -HSD1 )之抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法。更特定言之’本申請案係針對所揭示11万-羥基類固醇去氫酶第1型之抑制劑的水合物。【先前技術】糖皮質素，諸如皮質醇（氫皮質酮），為調節脂肪代謝、功能及分布之類固醇激素，且在碳水化合物、蛋白質及脂肪代謝中扮演一個角色。亦已知糖皮質素對發育、神經生物學、炎症、血壓、代謝及計畫性細胞死亡具有生理學作用。皮質醇及其他皮質類固醇同時與糖皮質素受體 (GR )及礦物性皮質素受體（MR )二者結合，該二者為校激素受體超家族之成員且已經證明在活體内媒介皮質醇功能。這些受體經由結合DNA之鋅指狀域及轉錄活化域來直接調制轉錄。 201040167 直到最近，糖皮質素作用之主要決定因素被歸因於三種主要因素：⑴糖皮質素之循環含量（主要由下丘腦_垂體 -腎上腺（ΗΡΑ)軸驅動）；(2)循環中之糖皮質素的蛋白質結合；及（3)標乾組織内之細胞内受體密度。最近，已鐘定出糖皮質素功t之第四個Α定因素：#由糖皮f素活^ 去活化酶進行之組織特異性前受體代謝。這些羥基類固醇去氫酶前受體控制酶藉由調節糖皮質素激素來調制GR及MR之活化。迄今為止，有二種不同的 ❹ η·冷-HSD同功異構酶已被選殖且定性：11召_HSD1 (亦稱為 11-yS -HSD 第 1 型、11 冷 HSD1、HSD11B1、HDL 及 HSD11L)和 llyS-Hsrn 為從不活性 n_酮形式再生活性皮質醇之雙向氧化還原酶，而11/3 _HSD2為藉由將生物學活性皮質醇轉化為皮質酮來使其去活化之單向去氫酶。該二種同功異型物係以不同的組織特異性方式表現，〇與其生理學角色之差異一致。11点-HSD1廣泛分布於大鼠及人類組織中；酶及相對應mRNA之表現已在人類肝臟、脂肪組織、肺、睾丸、骨及睫狀體上皮中偵測到。在脂肪組織中，增加的皮質醇濃度刺激脂肪細胞分化而可能在促進内臟性肥胖中扮演一個角色。在眼睛中，11沒_HSD 1可調節眼内壓而可能造成青光眼；一些資料指出，11点-HSD1 之抑制可使患有高眼壓之患者的眼内壓下降（Kotelevstev 等人（1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26) : 14924-9 )。儘管11/3-HSD1催化ll-冷-去氫及逆11-氧化還原反應二 5 201040167 者’但11石-HSD1主要充當完整細胞及組織中之NADPH 依賴性氧化還原酶，催化活性皮質醇自惰性皮質_之形成 (Low 等人（1994) J. Mol_ Endocrin. 13 : 167-174)。對比之下，11万-HSD2表現主要見於礦物性皮質素標靶組織中，諸如腎臟（皮層及髓質）、胎盤、乙狀結腸及直腸結腸、唾液腺及結腸上皮細胞系。11 y5_HSD2充當催化皮質醇去活化成皮質酮之NAD依賴性去氫酶（Albiston等人（1994) Mol. Cell· Endocrin. 105 : R11-R17)，且已經證明可保護 MR免於糖皮質素過量（例如，高受體活性皮質醇含量） (Blum 等人（2003) Prog· Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 : 173-216) 〇在Πβ-HSDl或11/3-HSD2基因任一者中之突變導致人體病變。舉例而言’具有11冷_HSD2突變之個體在此皮質醇去活化活性方面是不足的，而因此，表現出明顯礦物性皮質素過量之症候群（亦稱為，SAME，），其特徵為高血壓、低卸jk症及鈉滯留（Edwards等人（1988) Lancet 2 : 986-989; Wilson 等人（1998) Proc. Natl. Acad. Sci· 95: 10200-10205 )。類似地，在11冷_HSD1中及在編碼共定域之NADPH產生酶’即6-磷酸己醣去氫酶（H6PD )之基因令的突變’會導致皮質酮還原酶不足（CRD );這些個體表現出ACTH媒介之雄激素過量（多毛症、月經無規律、雄激素過多症），一種類似於多囊卵巢症候群（PC〇s )之表型（Draper 等人（2003) Nat. Genet. 34 : 434-439 )。值得注意地，ΗΡΑ軸中之内穩定因不足或過度分泌或 201040167 * 作用的破壞分別導致庫欣氏症候群（Cushing's syndrome ) 或艾迪森氏病（Addison's disease )( Miller 及 Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, Felig 及 Frohman 編 (McGraw-Hill，New York)，第 4版：387-524)。患有庫欣氏症候群或接受糖皮質素療法之患者發展成可逆性内臟脂肪肥胖。庫欣氏症候群患者之表型密切類似於雷文氏代謝症候群（Reaven's metabolic syndrome )(亦稱為 X 症候群或胰島素抗性症候群）之表型，其症狀包括内臟性肥胖、葡萄糖不耐、胰島素抗性、高血壓、第2型糖尿病及高脂血症（Reaven (1993) Ann. Rev· Med· 44 : 121-13 1 )。儘管糖皮質素在人類肥胖中之角色尚未充分予以定性，但有大量證據指出’ 11 /5 -HSD1活性在肥胖及代謝症候群中扮演重要角色（Bujalska 等人（1997) Lancet 349 : 1210-1213 ); (Livingstone 等人（2000) Endocrinology 131:560-563; Rask 等人（2001) J. Clin· Endocrinol. Metab· 86: 1418-1421 ; Lindsay 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 : 〇 2738-2744; Wake 等人（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 ： 3983-3988) 〇來自小鼠轉殖基因模型研究的資料支持脂肪細胞丨i ^ -HSD1活性在内臟性肥胖及代謝症候群中扮演一個中樞角色之假設（Alberts 等人（2002) Diabetologia. 45(11): 1 526-32 )。在轉殖基因小鼠中在ap2啟動子控制下，丨J 0 -HSD1在脂肪組織中之過度表現產生顯著類似於人類代謝症候群之表型（Masuzaki 等人（2〇〇1) Science 294 : 7 201040167 2166-2170 ; Masuzaki 等人（2003) J. Clinical Invest. 112 : 83-90 )。再者，11 -HSD1在這些小鼠中增加的活性極其類似於在人類肥胖症中所觀察到者（Rask等人（2〇〇1) j. CUn Endocrinol. Metab. 86 ： 1418-1421 )。除此之外，來自用藉由同源重組所產生之11冷·^liSDl不足的小鼠所做研究的資料證實’ 11/S-HSD1之損失導致由於活性糖皮質素含量方面組織特異性不足所致之胰島素敏感性及葡萄糖耐受性方面的增加（Kotelevstev 等人（1997) Proc_ Natl. Acad. Sci. 94 : 14924-14929 ; Morton 等人（2001) J. Biol. Chem. 276 : 41293-41300，Morton 專人（2004) Diabetes 53 : 93 1-938 )。公開的資料支持11/3 -HSD1之增加的表現促使脂肪組織中皮質酮局部轉化為皮質醇增加，而因此llyS _HSDi在軀幹肥胖之發病機制和人類代謝症候群之出現中扮演一個角色的假設（Engeli 等人，（2004) 〇bes Res 12 : 9_17)。因此，11冷-HSD1為用於治療代謝症候群之有前途藥物標靶（MasuzaH 等人，（2003) Curr. Drug lmmune

Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。此外，n ^HSD1 活性之抑制可證明有益於治療許多糖皮質素相關疾患。舉例而言’ iip-Hsm抑制劑可有效對抗肥胖及/或代謝症候群簽之態樣，包括葡萄糖不耐症、騰島素抗性、高血糖症、尚血壓及/或尚脂血症（K〇televstev等人（i997) Pr〇c Natl Acad. Sci. 94: 14924_14929; Μ〇η〇η 等人（2〇〇ι)】則〇1

Chem. 276 ： 41293-41300 ； Morton # Λ(2〇〇4) Diabetes 53 ： 931 938)。除此之彳’ U0_HSD1活性之抑制可對腺腺具 201040167 ’ 有益作用，包括增強葡萄糖刺激之胰島素釋放（Billaudel 及 Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 1 1 : 555-560 ; Ogawa 等人（1992) J. Clin. Invest. 90 : 497-504 ; Davani 等人（2000) J. Biol. Chem· 275 : 34841-34844)。此外，鑑於普通認知功能方面之個體間差異已經與長期暴露於糖皮質素的變化性有關聯（Lupien等人（1998) Nat. Neurosci. 1 : 69-73 )，且導致某些大腦亞區中慢性暴露於糖皮質素過量之ΗΡΑ軸失調已被推論會造成認知功能衰退〇 ( McEwen 和 Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 : 205-216)，某可能預測11冷-HSD1之抑制會降低在大腦中暴露於糖皮質素，從而防止糖皮質素對神經元功能之有害作用，包括認知損傷、癡呆及/或抑鬱症。值得注意地，已知壓力及糖皮質素影響認知功能（de Quervain等人（1998) Nature 394 : 787-790);且已經證明11召-HSD1經由其對大腦中糖皮質素作用之控制，可能對神經毒性有作用（Rajan 等人（1996) Neuroscience 16 : 65-70 ; Seckl (2000) 〇 ^ Neuroendocrinol. 18 : 49-99 ) 0 亦有證據證明，糖皮質素和11/3 -HSD1在眼内壓（IOP) 調節方面扮演一個角色（Stokes等人（2000) 111¥681;· Ophthalmol. Vis. Sci. 41 : 1629-1683 ; Rauz 等人（2001) Invest. Ophthalmol· Vis. Sci. 42 : 2037-2042 );若不加治療，則高IOP會導致部分視野喪失且最終導致失明。因此，眼睛中11 /5 -HSD1之抑制可降低局部糖皮質素濃度及IOP，故11 yS -HSD1因而有可能可用來治療青光眼及其他視力疾 9 201040167 患0 轉殖基因aP2-115HSDl小鼠展現高動脈血壓且對飲食鹽有增加的敏感性。此外，血漿jk管收縮素原含量在轉殖基因小鼠中升高，企管收縮素II及酿固酮亦如此；而且用血管收縮素II拮抗劑治療小鼠減輕高血壓（Masuzaki等人（2003) J_ Clinical Invest. 1 12 : 83-90)。此指出高血壓可因11 /5 -HSD1活性引起或惡化。因此，11冷_HSD1抑制劑可適用於治療高血壓及高血壓相關心金管疾患。亦預期在成熟脂肪細胞中11冷-HSD1之抑制減弱纖維蛋白溶酶原活 ('} 化因子抑制劑1 ( PAI-1 )之分泌，該PAI-1為獨立的心血管危險因子（Halleux 等人（1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84 : 4097-4105)。糖皮質素可對骨組織有不利作用；且長時間暴露於甚至中度糖皮質素劑量可導致骨質疏鬆症（Catmalis (1996) J.

Clin. Endocrinol. Metab. 8 1 : 3441-3447 )。此外，11 冷-HSD1 已經證明會存在於人類原生成骨細胞以及來自成人骨之細胞的培養物中（Cooper 等人（2000) Bone 27: 375-381) ，〇且Π万-HSD1抑制劑甘珀酸（carbenoxolone )已經證明會減弱糖皮質素對骨結節形成之負面作用（Bell〇ws等人（1998)

Bone 23 : 1 19-125 )。因此，11冷-HSD1之抑制被預測會降低成骨細胞及破骨細胞内之局部糖皮質素濃度，從而各種形式之骨疾病，包括骨質疏鬆症方面產生有益作用。 11 /3 -HSD1抑制劑亦可適用於免疫調制。儘管發覺糖皮質素會抑制免疫系統，但事實上，在ΗΡΑ轴與免疫系統 10 201040167 之間存在複雜的動態相互作用（R〇oK( 1999) Baillier，s Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581 )。糖皮質素在調制細胞媒介之免疫反應與體液免疫反應之間的平衡中扮演一個角色，同時高糖皮質素活性通常與體液反應相關。因此，U /9 -HSD1之抑制可用作使免疫反應向細胞媒介反應轉移之手段。某些疾病狀態，諸如肺結核、麻瘋病（漢森氏病 (Hansen’s disease))及牛皮癣，觸發偏向體液反應之免疫反應，然而更有效的免疫反應可能是細胞媒介之反應。 ^ 因此，1 1召-HSD 1抑制劑可適用於治療這類疾病。已報導糖皮質素抑制創傷癒合，尤其是在患有潰瘍之糖尿病患者中（Bitar 等人（1999) J. Surg. Res. 82: 234-243 ; Bitar 等人（1999) Surgery 125: 594-601;Bitar (2000) Surgery 127 : 687-695 ; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152 : 547-554)。展現葡萄糖耐受性不良及/或第2型糖尿病之患者通常亦有創傷癒合不良。已證明糖皮質素會增加感染之危險且延緩 ❹創傷癒合（An stead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285)。此外’在創傷流體中之高皮質醇含量與未癒合創傷之間有關聯性（歐洲專利申請案第〇 902 288號）。最近公開的專利申晴案已指出某些11石-HSD1抑制劑可適用於促進創傷癒合（PCT/US2006/043,951 )。如本文所證明者，對於抑制1丨冷-HSE>1之新穎且改良的藥物有持續的需求《本發明之新穎化合物為有效的丨i 0 -HSD1抑制劑。 11 201040167 【發明内容】現在已發現’式w化合物或其醫藥上可接受之鹽為有效的11 Θ - H S D1抑制劑。本發明為式（Im1)所表示之化合物 R3

Cy1---

R (Im1); 或其醫藥上可接受之鹽、對應異構物或非對應異構物。在本發明之第一個具體實例中，式Imi及其組成成員在本文中定義如下： R是⑷不存在或（b)選自於（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、（CVC3)烷氧基（CVC3)烷氧基或烷氧基 (C〗-C3)烷基’且係視需要經至多四個獨立選自於下列的基團取代：氟 '氰基、側氧基、R4、r4〇_、（r4)2N-、r4〇2C-、

R4S、R4S(=0)-、R4s( = 0)2-、R4C(=0)NR4-、（R4)2NC(=0)-、 (r4)2nc(=o)o-、（R4)2NC(=0)NR4-、r4oc(=o)nr4-、（R4) 2nc (=NCN)NR4— (R40)2P(=0)0-' (R40)2P(=0)NR4-' R40S(=0)2 NR4-、（R4)2NS(=0)20-、（R4)2NS(=0)2NR4-、R4S(=0)2NR4-、 r4s(=o)2nhc(=o)_ ' r4s(=o)2nhc(=o)o-、r4s(=o)2nhc (=0)NR4- ' R40S(=0)2NHC(=0)- ' R40S(=0)2NHC(=0)0- ' R40S(=0)2NHC(=0)NR4-、（R4)2NS(=0)2NHC(=0)-、（R4)2NS (=o)2nhc(=o)o·、（r4)2ns(=o)2nhc(=o)nr4-、r4c(=o)nhs 12 201040167 (=0)2-、R4C(=0)NHS(=0)20-、r4c(=o)nhs(=o)2nr4-、r4oc (=o)nhs(=o)2-、r4oc(=o)nhs(=o)2o-、r4oc(=o)nhs (=o)2nr4-、（r4)2nc(=o)nhs(=o)2-、（r4)2nc(=o)nhs(=o)2 0-、（r4)2nc(=o)nhs(=o)2nr4-、雜環基、雜芳基、芳胺基及雜芳胺基； A1是（a)鍵結，或（bKCVCd伸烷基、CH2CH20，其中該氧係附接於Cy1，或CH2C(=0)，其中該羰基碳係附接於Cy1;

Cy1是芳基、雜芳基、單環狀環烷基或單環狀雜環基，且係視需要經1至4個獨立選自於下列的基團取代：氟、氣、溴、碘、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、（C^-Cd烷基、羥基（CVC6)烷基、（c3-c6)環烷基、羥基（c3-c6)環烷基、 (C4-C7)環烷基烷基、（C2_C6)烯基、鹵（C2_C6)烯基、羥基 (c2-c6)稀基、（c2-c6)块基、（c3-c6)環烧基（c2-c4)快基、鹵 (Ci-Ce)烧基、_(C3-C6)環烧基、函（c4-c7)環烧基烷基、 (CVC6)烧氧基、（C3-C6)環烷氧基、（c4-c7)環烷基烷氧基、鹵（Ci-C6)烷氧基、鹵（CVC6)環烷氧基、鹵（c4-c7)環烷基烷氧基、（Ci-C6)烧硫基、（c3-C6)環烧硫基、（C4-C7)環烧基烧硫基、鹵（CVC6)烷硫基、鹵（c3-c6)環烷硫基、鹵（C4_C7)環烷基烷硫基、（C^-C6)烷亞磺醯基、（CyC6)環烷亞磺醯基、 (CVC7)環烷基烷亞磺醯基、鹵（Cl_C6)烷亞磺醯基、鹵（C3_C6) 環烧亞磺醯基、鹵（C4-C7)環烷基烷亞磺醯基、（Ci_c6)烧項醯基、（CVC6)環烷磺醯基、（C4_C?)環烷基烷磺醯基、鹵（Ci_C6) 烷磺醯基、南（c^-c：6)環烷磺醯基、i(C4_C7>t_烷基烷磺醯基、（CVC6)烷胺基、二（Cl_c6)烷胺基、（Ci_c6)烷氧基（Ci C6) 13 201040167 烷氧基、鹵（Ci-C6)烷氧基（Ci_c6)烷氧基、（Ci_c6)烷氧基羰 - 基、H2NCO、H2NS02、（Ci-Ce)烧胺基獄基、二（CVC6)烧胺基羰基、（q-C3)烷氧基（Cl_C3)烷胺基羰基、雜環基羰基、 (CkC6)烷胺基磺醯基、二（Ci_c6)烷胺基磺醯基、雜環基磺醯基、（(VC6)烷基羰基胺基、（Ci_c6)烷基羰基胺基（Ci_c6) 烧基、（CrC6)烷基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)炫基、（CVC6)烧氧基幾基（Cl_c6)烧氧基、（Cl_c6)烧氧基（CVC6)烧基、鹵（CVC6)烧氧基（CVC6)烧基、經基（CVC6) 烧氧基、雜芳基、側氧基、胺基（Cl_C6；)烷基、（Cl_C6)烷胺 f) 基（CVC6)烷基、二（CVC6)烷胺基（CVC6)烷基、胺基（c2-c6) 烧氧基、（CVC6)烷胺基（C2-C6)烷氧基 '二（CVC6)烷胺基 (C2-C6)烷氧基、（CVC6)烷基羰基、（c3-c6)環烷基羰基、 (c3-c6)環烷胺基羰基' {(c3-c6)環烷基}{((ν<：6)烷基}胺基羰基、二（C3-Ce)環烷胺基羰基、（c3-C6)環烷胺基磺醯基、 {(C3-C6)環烧基烧基}胺基續醯基、二（C3-C6)環烧胺基磺醯基、氰基（CVC6)烷基、胺基羰基（CVC6)烷基、（CVC6) 烷胺基羰基（CVC6)烷基、二（CVC6)烷胺基羰基（CVC6)烷 U 基、（c3-c6)環烷胺基羰基（Ci-Cfi)烷基、{(C3-C6)環烷基} {(CVC6)烷基}胺基羰基（(VQ)烷基及二（c3-c6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基；式Im1中之側氧基二氫吡啶基環係視需要經1至4個獨立選自於下列的基團取代：氟、氣、溴、蛾、氰基、確基、胺基、羥基、羧基、（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（c3-c6；) 環烷基、羥基（c3-c6)環烷基、（c4-c7)環烷基烷基、（C2-C6) 14 201040167 烯基、li (c2-c6)烯基、羥基（c2_c6)烯基、（C2_C6)炔基、（c3_C6) 環烷基（C2-C4)炔基、鹵（Cl-C6)烷基、鹵（c3-c6)環烷基、鹵 (C4-C7)環烷基烷基、（Cl_c6)烷氧基、（(Vc6)環烷氧基、 (CU-C7)環烷基烷氧基、鹵（Ci_C6)烷氧基、鹵（C3_C6)環烷氧基、豳（cu-c：7)環烧基烧氧基、（c丨-C：6)烧硫基、（c3_c6)環燒硫基、（c4-c7)環烷基烷硫基、函（Cl_c6)烷硫基、鹵（C3_CJ 環烷硫基、齒（C4_C7)環烷基烷硫基、（Cl_C6)烷亞磺醯基、 (C3_C6)環烧亞石黃醯基、（c4_c7)環烧基烧亞續酿基、函〇烷亞磺醯基、鹵（CrC6)環烷亞磺醯基、鹵（C4_c7)環烷基烷亞磺醯基、（CVC6)烷磺醯基、（C3-C6)環烷磺醢基、（C4_C7) 環烷基烷磺醯基、鹵（Cl_C6)烷磺醯基、鹵（C3_c6)環烷磺醯基、鹵（C4-C7)環-烷基烷磺醢基、（Cl_c6)烷胺基、二（Ci·^) 烧胺基、（C1-C6)烧氧基（C^-Ce)烧氧基、鹵燒氧基 (Ci-CJ烧氧基、烷氧基羰基、H2NCO、H2NS02、（CVCJ 烷胺基羰基、二（CVC6)烷胺基羰基、（Ci_C3)烷氧基（CVC3) 烷胺基羰基' 雜環基羰基、（Cl-C6)烷胺基磺醯基、二（Ci_c6) 烷胺基磺醯基'雜環基磺醯基、（C^Ce)烷基羰基胺基、（Ci_c6) 炫基Ik基胺基（CVC6)院基、（CVC6)燒基績酿基胺基、（(^_(2；6) 烷基磺醯基胺基（Cl_C6)烷基、（Cl-C6)烷氧基羰基（Cl_C6)烷氧基、（CVC6)烷氧基（Cl_c6)烷基、i(c丨_c6)烷氧基（C1_C6) 烷基、羥基（C^Ce)烷氧基、雜芳基、側氧基、胺基（Ci_c6) 烧基、（CVC6)燒胺基(；Cl_C6)烧基、二（Ci_C6)烧胺基（Ci_c6) 烧基、胺基（CVC6)院氧基、（CrC6)院胺基（C2_C6)烧氧基、二（Ci-Ce)烧胺基（C2-C6)烧氧基、（CVC6)烧基叛基、（c3-c6) 15 201040167 環烷基羰基、（C3-C6)環烷胺基羰基、{(C3-C6)環烷基} {(Ci-C6) 烷基}胺基羰基、二（c3-c6)環烷胺基羰基、（c3-c6)環烷胺基磺醯基、{(C3-C6)環烷基}{((ν(：6)烷基}胺基磺醯基、二 (C3-C6)環烷胺基磺醯基、氰基（CrCfi)烷基、胺基羰基（CVC6) 统基、（Ci_C6)烧胺基幾基（Ci_C6)烧基、二（Ci-Cs)烧胺基幾基（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基、{(C3-C6) 環烧基} {(Ci-C6)烧基}胺基幾基（Ci-C6)烧基及二（C3-C6)環烷胺基羰基（CrCd烷基； E是（a)鍵結，或（b) (CVC3)伸烷基或伸烷氧基，其中該Ο係附接於R2，其各者係視需要經1至4個獨立選自於曱基、乙基、三氟曱基或側氧基的基團取代； R2是（Ci-C6)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，且係視需要經至多四個獨立選自於下列的基團取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、（Ci_c6)烧基、羧基（q-C6)烧基、（cvc：6)環烷基、羥基（C3_C6)環烷基、 (c4-c7)環烷基烷基、（c2-c6)烯基、鹵（C2_C6)烯基、羥基 (c2-c6)稀基、（c2-c6)炔基、（C3_C6)環烧基（C2_C4)快基、鹵 (CVC6)烷基、||(C3-C6)環烷基、自（c4_c7)環烷基烷基、 (Ci-C6)烷氧基、（Cs-C：6)環烷氧基、（C；4_C7)環烷基烷氧基、 ^((VC6)烷氧基、函（C3_Ce)環烷氧基、齒（C4_C7)環烷基烷氧基、（CVC6)烷硫基、（CVC6)環烷硫基、（C4_C7)環烷基烷硫基、iA-Ce)烧硫基、自（C3_c6)環烧硫基環烷基烷硫基、（Cl-C6)烷亞磺醯基、（C3_C0)環烷亞磺醯基、 (CVC7)環烷基烷亞磺醯基、i(Ci_C0)烷亞磺醯基、鹵 16 201040167 %烷亞磺醯基、鹵（C^C：7)環烷基烷亞磺醯基、（Ci_c6)烷磺醯基、（C3-C6)環烷磺醯基、（(VC7)環烷基烷磺醯基、鹵（C1_C6) 烷磺醯基、齒（C3_C6)環烷磺醯基、_(〇4<7)環_烷基烷磺醯基、（CVC6)烷胺基、二（Ci_c6)烷胺基、（Ci_c6)烷氧基（Ci_C6) 烷氧基、鹵（CVC6)烷氧基（Ci_C6)烷氧基、（Ci_c6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NS〇2、（Ci_c6)烷胺基羰基、二（CVC6)烷胺基羰基、（q-C3)烷氧基（Ci_C3)烷胺基羰基、雜環基羰基、 (CVC6)烷胺基磺醯基、二（Ci_Ce)烷胺基績醯基、雜環基磺〇醯基、（Ci-C6)烷基羰基胺基、（CVC6)烷基羰基胺基（Cl_C6) 烷基、（CrC6)烷基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)炫基、（CVC6)院氧基幾基（Cl_C6)烧氧基、（Ci_c6)烷氧基（CVC6)烧基、齒（CVC6)烧氧基（CVC6)烧基、經基（Cl_c6) 烷氧基、雜芳基、側氧基、胺基（Cl_C6)烷基、（Ci_c6)烷胺基（CVC6)烧基、二（(VC6)烧胺基（CVC6)烧基、胺基（C2_C6) 烧氧基、（CVC6)烷胺基（C2-C6)烷氧基、二（CVC6)烷胺基〇 (C2-C6)烷氧基、（CVC6)烷基羰基、（C3-C6)環烷基羰基、 (c3-c6)環烷胺基羰基、{(C3-C6)環烷基“（Ci-Ce)烷基}胺基羰基、二（Cs-C6)環烷胺基羰基、（CyC6)環烷胺基磺酿基、 {(C3-C6)環烧基}{(Ci-C6)炫基}胺基續酿基、二（C3-C6)環烧胺基續酿基、亂基（Ci_C6)烧基、胺基幾基（Ci_C6)烧基、烷胺基羰基（CVC6)烷基、二（CVC6)烷胺基羰基基、（c3-c6)環烷胺基羰基（cvc6)烷基、{(C3-C6)環烧基} {(Ci-C6)烧基}胺基幾·基（C!-C6)烧基及二（C3-C6)環烧胺基羰基（Ci-Ce)烷基； 17 201040167 R係選自於（Ci-Ce)烧基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)块基、 (C3-C5)環烷基（CVC4)烷基、（CVC3)烷氧基（Cl_c3)烷氧基或 (C1-C3)烧乳基（C1-C3)烧基’且係視需要經至多四個獨立選自於下列的基團取代：氟、氰基、側氧基、R4、R4〇_、（R4)2N_、

R402C-、R4C( = 0)0-、R4S、R4s(=0)-、r4s(=〇)2-、r4c(=〇) NR4-、（R4)2NC(=0)-、（R4)2NC(=〇)〇-、（r4)2nC(=0)NR4-、 r4oc(=o)nr4-、（R4) 2nc(=ncn)nr4·、（R4〇)2p(=〇)〇-、（R4 o)2p(=o)nr4-、r4os(=o)2nr4-、（r4)2NS(=0)20_、（R4)2NS (=o)2nr4-、r4s(=o)2nr4-、r4s(=o)2nhc(=o)-、r4s(=o)2

NHC(=0)0-、R4S(=0)2NHC(=0)NR4-、R40S( = 0)2NHC (=〇)-、r4os(=o)2nhc(=o)o-、r4os(=o)2nhc(=o)nr、、

(R4)2NS(=0)2NHC(=0)-' (R4)2NS(=0)2NHC(=0)0-' (R4)2NS (=o)2nhc(=o)nr4-、r4c(=o)nhs(=o)2-、r4c(=o)nhs(=o)2 0-、R4C(=0)NHS(=0)2NR4-、R40C( = 0)NHS(=0)2-、r4〇c( = o) NHS(=0)2〇- ' R40C(=0)NHS(=0)2NR4- ' (R4)2NC(=0)NHS (=o)2-、（r4)2nc(=o)nhs(=o)2o-、（r4)2nc(=o)nhs(=o)2 NR4-、螺環烷基；雜環基（其依次可視需要經烷基、鹵烷基、鹵素或侧氧基取代）、雜芳基（其依次可視需要經烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、齒素、三氟甲基、二烷胺基、硝基 '氰基、C02H、CONH2、N-單烷基取代之醯胺基、N，N-二烷基取代之醯胺基或側氧基取代）、芳胺基（其依次可視需要經烷基、烷氧基、烧硫基、烧基磺醯基、鹵素、三氟甲基、二烷胺基、硝基、氰基、C02H、 CONH2、N-單烷基取代之醯胺基及N，N-二炫基取代之酿胺 18 201040167 基取代）及雜芳胺基（其依次可視需要經烷基、函烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、函素、三氟甲基、二烷胺基、硝基、氰基、C02H、CONH2、N-單烷基取代之醯胺基、 N，N-二烷基取代之醯胺基或側氧基取代）；以及 R4係獨立選自於Η、（CKC6)烷基、齒（CVC6)烷基、胺基（CVC6)烷基、（(VC6)烷胺基（CVQ)烷基、二（CrQ)烷胺基（Ci-c6)烷基、羥基（Cl_C6)烷基及（Cl_C6)烷氧基（Ci_C6)烷基。或者，上述第一個具體實例排除結構式PR_22 1和 PR-3 13的化合物，或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。本發明之另一個具體實例為醫藥組成物，其包含：i)醫藥上可接受之載劑或稀釋劑，及⑴式Ik、Imi、lm2、lm5、

In1、In2、ιη5、Ι〇ι、I〇2、I〇5、Ipi 或 Ip3 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。本發明之另一個具體實例為抑制1丨召_HSD 1活性之方法’其包括投予需要這種處理之哺乳動物有效量之式Ik、 Im1、im2、Im5、Ini、In2、In5、I〇1、1〇2、i〇5、y 或 y 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物的步驟。本發明之另一個具體實例為治療患有與丨丨泠_HSDi之活性或表現相關疾病之個體的方法，其包括投予該患者有效量之式 Ik、Im1、Im2、Im5、In1、ln2、In5、1〇1、1〇2、1〇5、或Ip3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或 201040167 非對映異構物的步驟。 2本發明之另一個具體實例為式Ik、lmi、Im2、im5、Inl、

In ' In、10、I〇2、I〇5、ϊρ1或Ip3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物用來製造在需要這種處理之哺乳動物中抑帝"(召_HSD1活性之醫藥品的用途。本發明之另一個具體實例為式Ik、Im!、Im2、恤5、^、 In、In、Io1、i〇2 ' I〇5、Ipl或Ip3之化合物或其醫藥上可接爻之鹽、對映異構物或非對映異構物用來製造治療患有與11 /3 -HSD1之活性或表現相關疾病之個體之醫藥品的用途。本發明之另一個具體實例為用於在需要這種處理之哺乳動物中抑制11/3 _HSD1活性之式Ik、Imi、Im2、Im5、Inl、

In2、In5 ' Ιο1、1〇2、1〇5、Ιρι或jp3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。本發明之另一個具體實例為用於治療患有與丨丨冷 -HSD1之活性或表現相關疾病之個體的式Ik、、Im2、 Im5、In1、In2、In5、Ιο1、ίο2、I〇5、Ipl 或 Ip3 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。【實施方式】本發明之另一個具體實例為式Ik之化合物： 201040167 ο Ο R1£

Cy2 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物；

Rla不存在或為曱基或乙基； Ο

Cy疋2-側氧基-1，2-一風°比°定基，其視需要被1至4個獨立選自於下列的基團取代：鹵基、羥基、甲氧基、經基甲基、甲氧基幾基、胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺曱酿基、（2 -曱氧基乙基）胺基叛基、乙酿胺基曱基、甲基磺醯基、甲基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、異丙基胺基績醯基、二甲基胺基續醯基、吼嘻咬_1 _績醯基、甲基磺醯基胺基甲基、四唑基、甲基、三氟曱基、乙醯基、2_ 羥基乙基及1-胺基乙基； R2是苯基、噻吩基、吡啶基或異丙基，各視需要經鹵基、曱基、甲硫基或（4-嗎啉基）甲基取代；以及 R3是甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或乙氧基乙基，各視需要經至多二個獨立選自於下列的基團取代：曱基、HO-、MeO·、H2N-、MeC(=0)NH-、MeS(=0)2NH-、 H2NC(=0)-、MeNHC(=0)·、H02C-、（H0)2P(=0)0-、H2NS (=0)20-、H2NS(=0)2NH-、MeNHC(=0)NH-、MeNHC(=0)0-、側氧基、氰基、H02C-、HOCH2CH2NH-、4-嗎啉基、HOCH2

C(=0)NH-、H2NCH2C( = 0)NH-、EtNHC(=0)NH、MeOC(=0) NH-、MeNHC(=NC=N)NH-、Me-、MeS-、MeS02-、MeS02N 21 201040167 (Me)-、MeS(=0)2NHC(=0)-、咪唑基胺基-、咪唑基、四唑基、H2NCONH-、H2NC02-、H0CH2CH20-、MeNH-、Me2N- 及 MeCONMe。本發明之另一個具體實例為式lm\ Im2和Im5任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物： 0 R1

E R2

InT

R2 0 Im! 在式I〆、Im2和im5中，該側氧基二氫吼啶基環係視需要經至多四個如上所述之取代基取代（涵蓋在與氯鍵結之環碳和與氫原子鍵結之環氮原子處的取代，亦即“可取代的環氮原子”）。適合側氧基二氫㈣基環的取代基和適合 R1、R2、R3、A1、Cv1 ; r? ^ ^ y及Ε的值係如上文在第一個具體實例中所；t義者。或者，適合Cyl和式Iml、匕2和Im5 中之側氧基二氫吡啶基環的取代基獨立為氟、氯、溴、碘、氰基“肖基、胺基、經基、m基、（Cl·⑽基、㈣（Cl_C6) 烧基、（C3-c6)環烧基、峨C”C6)環燒基、⑴心環烧基 22 201040167 烷基、（C2-C6)烯基、鹵（c2-c6)烯基、羥基（c2-c6)烯基、（c2-c6) 炔基、（c3-c6)環烷基（c2-c4)炔基、齒（CVC6)烷基、鹵（c3-c6) 環烷基、鹵（C4-C7)環烷基烷基、（Ci-Ce)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、（C4-C7)環烷基烷氧基、鹵（c^Cd烷氧基、鹵（c3-c6) 環烷氧基、鹵（C4-C7)環烷基烷氧基、（CVC6)烷硫基、（c3-c6) 環烷硫基、（cu-c7)環烷基烷硫基、鹵（Ci-Ce)烷硫基、鹵（C3-C6) 環烷硫基、鹵（C4-C7)環烷基烷硫基、烷亞磺醯基、 (CVC6)環烷亞磺醯基、（c4-C7)環烷基烷亞磺醯基、鹵（Ci-Ce) © 烷亞磺醯基、鹵（C3_C6)環烷亞磺醯基、鹵（C4-C7)環烷基烷亞磺醯基、（(VC6)烧磺酿基、（C3-C6)環烷磺醯基、（c4-c7) 環烷基烷磺醯基、鹵（Ci-Ce)烷磺醯基、鹵（c3-c6)環烷磺醯基、鹵（c4-c7)環-烷基烷磺醯基、（Ci_C6)烷胺基、二（Ci_c6) 烷胺基、（CVCe)烷氧基烷氧基、鹵（CVC6)烷氧基 (CVC6)烧氧基、（Ci-C6)烧氧基数基、h2NCO、H2NS02、（CVCe) 烧胺基幾基、二（CVC6)烷胺基羰基、（Ci-Cs)烷氧基（cvco 烧胺基幾基、雜環基羰基、（CVC6)烷胺基磺醯基、二（(VC6) 烷胺基磺醯基、雜環基磺醢基、（Cl _C6)烷基羰基胺基、（Ci _C6) 烧基幾基胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（G-C6) 烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（G-C6)烷氧基羰基（C^-CJ烷氧基、（CVC6)烧氧基（Cl_c6)烷基、鹵（Ci_c6)烷氧基（Ci_c6) 烷基、羥基（cvc6)烷氧基、雜芳基、胺基（Ci_c6)烷基、（Ci_c6) 烷胺基（CVC6)烷基、二（Ci_c6)烷胺基（Ci_c6)烷基、胺基 (C2-C6)烧氧基、（CVC6)院胺基（C2_C6)烧氧基、二（Ci_c6)烧胺基（CVCe)烷氧基、（Ci_c6)烷基羰基、（C3_C6)環烷基羰基、 23 201040167 (C3-C6)環烷胺基羰基、{(C3-C6)環烷基}{(〇ν(：6)烷基}胺基羰基、二（c3-c6)環烷胺基羰基、（c3-c6)環烷胺基磺醯基、 {(c3-c6)環烷基烷基}胺基磺醯基、二（c3-c6)環烷胺基磺醯基、氰基（CVC6)烷基、胺基羰基（CVC6)烷基、（CVC6) 烧胺基叛基（Ci-C6)烧基、二（Ci-C6)烧胺基幾基（C^-Ce)烧基' (C3-C6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基、{(c3-C6)環烷基} {(Ci-C6)烧基}胺基叛基（C〖-C6)烧基及二（c3-C6)環烧胺基羰基（CVC6)烷基；而適合R1、R2、R3、A1、Cyl及E的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。或者，適合Cy1 的取代基包括（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（Ci-CU)^燒基、 (Ci-C4)鹵烧氧基、鹵素、氰基及硝基；適合式imi、Im2和 Im5中側氧基二氫。比啶基環中之可取代環氮原子的取代基包括（(VC4)炫基、（C3_C4)環烧基、（C3-C4)環烧基（CVC2)烧基及（C1-C4)齒烧基，適合式Im ' Im2和Im5中側氧基-氮吼啶基環中之環碳原子的取代基包括氟、氣、氰基 '經基、胺基、（Ci-Cd烷基、（C3-C4)環烷基' (c3_c4)環烷基（Ci-C2) 烧基、鹵（Ci-C4)烷基、（CVC4)烷氧基、（Ci-CU)鹵烷氧基、 CONH2、（CVC4)烷胺基羰基、二（cvc4)烷胺基羰基及（Ci_c4) 烧基幾基胺基；而適合R1、R2、R3、、Cyl及E的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。在另一個替代選擇中，本段中的具體實例排除下列化合物： (R)-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-1-(4-(6_側氧基 6_ 二氫吼咬-3-基）笨基）乙基）-6-苯基-1，3 -氧氮雜環己_2__ 24 201040167

(R)-6-(3-經基丙基+ 曱基_6_側氧基u 氫吼啶-3-基）苯基）乙基）-6_笨基·丨，％氧氮雜環己_2__

〇或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。就刖段中所述之具體實例各者而言’ Rl較佳為甲基戍乙基。

就緊接在式Im1、Im2和Im5後之段落中所述之具體實例各者而言，Ri較佳為甲基或乙基；而R3為

MeS02NHCH2CH2CH2 ^ H2NC(=0)CH2CH2 , H2NC(=〇)CMe2 CH2、3·經基丙基、域基冬甲基τ基、2•經基乙基、2_經基-2-曱基丙基或2_氰基_2_甲基丙基。就緊接在式Iml、Im2和Im5後之段落中所述之罝體實例各者而言’ R1較佳為甲基或乙基；而r3為 H2NC(=0)CMe2CH2、3_羥基 _3_ 甲基 * ^ Λ ^ , 丁基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基·2_甲基丙基。就緊接在式Imi、Im2和Im5後义段落中所述之具體實 25 201040167 J各者而。R較佳為曱基或乙基；R2為視需要經i、2或 3個選自於下列的取代基取代之苯基：鹵基、氰基、c〇NHr (c! C4)烧基、（Ci_C4)鹵烷基及s〇2Me ;而r3為

MeS02NHCH2CH2CH2 ^ H2NC(=0)CH2CH2 ' H2NC(=0)CMe2 2 羥基丙基、夂羥基-3 -甲基丁基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2_氰基_2甲基丙基。就緊接在式lmi、Im2和Im5後之段落中所述之具體實 J各者而。R較佳為甲基或乙基；R2為視需要經1、2或 3個選自於下列的取代基取代之苯基基、氰基、C0NH2、 (1 4)烧基（Cl_c4)鹵烷基及s〇2Me ;而R3為 H2NC(=0)CMe2CH2 ' a i m ml -r- 3-1基-3-甲基丁基、2_羥基_2_甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。就緊接在式lmi、Im2和Im5後之段落中所述之具體實例各者而言，Rl較佳為曱基或乙基；而W為2-經基-2_甲基丙基或2 -氰基_2 -甲基丙基。就緊接在式Im〗、τ 5/4

Im和Im後之段落中所述之具體實例各者而s ’ R1較佳為审其弋並住為f基或乙基，R2為苯基或氟苯基；而R為2 -經基_2_甲其十，甚〒I丙基或2-氰基_2-甲基丙基。就緊接在式τ 5^ _ 和m後之段落中所述之具體實例各者而s ’ R1較佳為基 ^ . , w 乙基，R為苯基或氟苯基； R為2-羥基-2-曱基而A1 @ # 丙基或2-氰基·2-甲基丙基；式Iml、Im2 和Im中側氧基二氫吡咜其戸由— 之可取代環氮原子上的取代基為（CVC4)烷基、 (C3-C4)環烷基、(C3-C4)環烷基(Cl_c2) 烷基或（Ci-C2)鹵烷基；彳 1 且式1m、Im和Irn5中側氧基二氫 26 201040167 °比°定基環中之一代。或二個環碳原子係視需要經甲基或乙基取本發明之另一個具體實例為式In1、In2和In5任一者之化口物，或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物：

在式In1、In2和in5中’該侧氧基二氫。比啶基環係視需要經至多四個如上文就Cy2所述之取代基取代（涵蓋在與氫鍵、、、。之環碳和與氫原子鍵結之環氮原子處的取代，亦即、可取代的環氮原子”）。適合側氧基二氫吡啶基環的取弋基和適合R、R2、R3和Cyl的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。或者，適合Cy1和式In1、In2和In5中之 ,氧基一氫°比啶基環的取代基獨立為氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、（Ci_C6)烷基、羥基（Ci_c6) 疋土、（C3-C6)環烷基、羥基（c3_c6)環烷基、（C4_C7)環烷基基（C2-C6)烯基、_ (c2_c6)稀基、經基（C2_C6)烯基、（C2_C6) 块基、（C3-C6)環烧基（C2_C4)炔基、_ (Ci_c6)炫基、-(C3_C6) 27 201040167 環烷基、鹵（c4-c7)環烷基烷基、（(^-(^烷氧基、（C3_c〇環烷氧基、（c4-c7)環烷基烷氧基、鹵（Cl_c6)烷氧基、_ (C3_C6) 環烷氧基、鹵（CVC7)環烷基烷氧基、（Cl_C6)烷硫基、（^_c66) 環烷硫基、（C4-C7)環烷基烷硫基、鹵（Cl_C6)烷硫基、鹵環烷硫基、齒（C4_C7)環烷基烷硫基、（Cl_C6)烷亞磺醯基、6 (c3-c6)環烷亞磺醯基、（c4_c7)環烷基烷亞磺醯基、齒（C】_C6) 烷亞磺醯基、i!(C3-C6)環烷亞磺醯基、鹵（C4_C7)環烷基烷亞磺醯基、（CVC6)烷磺醯基、（c3-c6)環烷磺醯基、（C4_C7) 環烧基烧績醯基、鹵（CVC6)烷績醯基、鹵（C3_C6)環烷項醯基、鹵（C4-C7)環-烧基烧績醯基、（(^-(^6)烧胺基、二（c「c6) 炫·胺基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷氧基 '鹵（Ci_c6)燒氧基 (Ci-C6)燒乳基、（Ci-Ce)烧氧基幾基、H2NCO、H2NS〇2、（Ci-Ce) 烧胺基.基、二（C1-C6)烧胺基幾基、（C^-C〗）烧氧基（(^-€3) 烷胺基羰基、雜環基羰基、（G-C6)烷胺基磺醯基、二（Ci_c6) 炫胺基％醯基、雜環基確醯基、（CrC6)燒基叛基胺基、（(^-(^6) 烧基叛基胺基（CVC：6)烧基、（C〗-C6)院基確酿基胺基、（(^_(2：6) 烧基續醯基胺基（CVC6)烧基、（Cj-Ce)烧氧基羰基（C/C6)烧氧基、（CVC6)烷氧基（Cl-C6)烧基、鹵（Cl-C6)烷氧基（Cl_C6) 烷基、羥基（CVCe)烷氧基、雜芳基、胺基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6) 烷胺基（CVC6)烷基、二（(VC6)烷胺基（(VC6)烷基、胺基 (C2-C6)烷氧基、（cvco烷胺基（C2-C6)烷氧基、二（<^-(：6)烷胺基（Cz-C6)烷氧基、（CVC6)烷基羰基、（C3-C6)環烷基羰基、 (c3-c6)環烷胺基羰基、{(C3_C6)環烷基}{(Cl_c6)烷基}胺基羰基、二（C3-C6)環烷胺基羰基、（c3-C6)環烷胺基磺醯基、 28 201040167 {(c3-c6)環烷基烷基}胺基磺醯基、二（c3-c6)環烷胺基磺醯基、氰基（Ci-Cd烷基、胺基羰基（C/C6)烷基、（q-cd 烷胺基羰基（cvc6)烷基、二（CVC6)烷胺基羰基（CVCe)烷基、（C3-C6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基、{(C3-C6)環烷基} {(CVC6)烷基}胺基羰基（CVC6)烷基及二（c3-c6)環烷胺基幾基（C1-C6)烧基；而適合R1、R2、R3和Cy1的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。或者，適合Cy1的取代基包括（CVC4)烷基、（C/C4)烷氧基、（Ci-Cd蟲烷基、（cvc4) 〇鹵烧氧基、鹵素、氰基及石肖基；適合式In1、In2和In5中側氧基二氫"比啶基環中之可取代環氮原子的取代基包括 (CVC4)烧基、（CVC：4)環烧基、（C3-C4)環烧基（CVC2)烧基及 (CVC4)鹵烷基；適合式Ιηι、In2和In5中側氧基二氫ι;比啶基環中之環碳原子的取代基包括氟、氯、氰基、羥基、胺基、 (c,-c4)烷基、（c3-c4)環烷基、（c3_C4)環烷基（Ci_c2)烷基、 i (Q-C4)烧基、（Cl_c4)烧氧基、（Ci_C4)_ 烷氧基、c〇NH2、 (Ci-C4)烷胺基羰基、二（CrC4)烷胺基羰基及（Ci_C4)烷基羰基胺基；而適合R1、R2、R3和Cyl的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。在另一個替代選擇中，本段中所述之具體實例排除化合物PRJU及pR_3或直受之鹽:對映異構物或非對映異構物。t醫樂上就月“又中所述之具體實例各者而言，R1較佳為曱基或乙基。广緊妾在式In、In和In5後之段落中所述之具體實例各者而。反較佳為曱基或乙基；而r3為MeS02 29 201040167 NHCH2CH2CH2、H2NC(=0)CH2CH2、H2NC(=〇)CMe2CH2、 3-經基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基_2-甲基丙基。就緊接在式In1、In2和In5後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；而R3為 H2NC(=0)CMe2CH2、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-2-甲基丙基或2 -亂基-2 -甲基丙基。就緊接在式In1、In2和In5後之段落中所述之具體實例各者而言’R1較佳為曱基或乙基；R2為視需要經1、2或3 個選自於下列的取代基取代之苯基：鹵基、氰基、c〇NH2、 (CVC4)烧基、齒烧基及 s〇2Me;而 R3 為 MeS02NHCH2 CH2CH2、H2NC(=〇)CH2CH2、H2NC(=0)CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基曱基丁基、2_羥基乙基、2_羥基_2_曱基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。就緊接在式In1、In2和In5後之段落中所述之具體實例各者而言’R1較佳為甲基或乙基；R2為視需要經1、2或3 個選自於下列的取代基取代之苯基··齒基、氰基、CONH2、 (CVC4)烧基、（Ci_C4)鹵烷基及s〇2Me ;而r3為 H2NC(=0)CMe2CH2、3·經基_3_甲基丁基、2_經基·2_曱基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。例丙就緊接在式1n1、In2和In5後之段落中所述之具體實各者而言，Rl較佳為甲基或乙基；而R3為2-羥基-2-甲基基或2-氰基-2-甲基丙基。就緊接在式Ιηι、In2和In5後之段落中所述之具體實例 30 201040167 各3者而言，Rl較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；而 R3為2-羥基曱基丙基或2_氱基_2•曱基丙基。就緊接在式In!、In2和In5後之段落中所述之具體實例各者而言’ R1較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；R3 為2-經基-2-甲基丙基或2·氰基_2_甲基丙基；式】nl、In2和 In中側氧基二氫n比啶基環中之可取代環氮原子上的取代基為（Cl_C4)烧基、（C3-C4)環烧基、（C3-C4)環烧基（CVC2)炫基或（CVC2) i炫基；且式Ιηι、In2和In5中側氧基二氫吡啶基環中之一或二個環碳原子係視需要經甲基或乙基取代。本發明之另一個具體實例為式Ιο1、1〇2和1〇5任一者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽：

1〇5 〇 31 201040167 在式Ιο1、Ιο2和I〇5中，在式Ιο1、1〇2和1〇5中之側氧基二氫吡啶基環係視需要經至多四個如上文在第—個具體實例中所述之取代基取代（涵蓋在與氫鍵結之環碳和與氮原子鍵結之環氮原子處的取代，亦即“可取代的環說原子”）；適合G1的值為氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、（cvco烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（C3_C6) 環烧基、羥基（C3-C6)環烧基、（C4-C7)環烧基烧基、（c2_C6) 烯基、i (C2-C6);)f 基、經基（c2-C6)稀基、（C2-C6)块基、（c3_c6) 環烷基（C2-C4)炔基、鹵（Cl_c6)烷基、鹵（C3_C6)環烷基、鹵 (C4-C7)環烷基烷基、（Cl_c6)烷氧基、（C3_C6)環烷氧基、 (c4-c7)環烷基烷氧基、鹵（Cl_c6)烷氧基、鹵（CVc6)環烧氧基、鹵（c4-c7)環烷基烷氧基、（Cl_c6)烷硫基、（C3_C6)環烧硫基、（c4-c7)環烷基烷硫基、鹵（Cl_C6)烷硫基、鹵（C3_C6) 環烷硫基、鹵（C4-C7)環烷基烷硫基、（Cl_C6)烷亞磺醯基、 (CVC6)環烷亞磺醯基、（C4_C7)環烷基烷亞磺醯基'鹵（C「C6) 烧亞績醯基、鹵（cvc；6)環烧亞續醯基、鹵（c4_c7)環烧基烧亞磺醯基、（CVC6)烷磺醯基、（C3_C6)環烷磺醯基、（C4_C7) 環烷基烷磺醯基、鹵（C1_C6)烷磺醯基、鹵（C3_C6)環烷磺醯基、鹵（C4-C7)環-烷基烷磺醯基、（Ci_c6)烷胺基、二（C1_C6) 烷胺基、（(VC6)烷氧基（q-c：6)烷氧基、鹵（q-cd烷氧基 (CVC6)烧氧基、（Cl_c6)燒氧基幾基、h2NC〇、H2NS〇2、（Ci_c6) 烷胺基羰基、二（Cl-C0)燒胺基羰基、（Cl_C3)烷氧基（c丨_c3) 烷胺基羰基、雜環基羰基、（Cl_C6)烷胺基磺醯基、二（Ci_C6) 烷胺基磺醯基、雜環基磺醯基、（Ci_C6)烷基羰基胺基、（Ci_C6) 32 201040167 烷基羰基胺基（C「C6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（CVC6) 烷基磺醯基胺基（C^-Ce)烷基、（CrCd烷氧基羰基（C^-Cd烷氧基、（CrCd烷氧基（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷氧基（CVC6) 烷基、羥基（CVC6)烷氧基、雜芳基、胺基（CVC6)烷基、（(VCe) 烷胺基（Ci-CJ烷基、二（Ci-Ce)烷胺基（CVC6)烷基、胺基 (C2-C6)烧氧基、（Ci-C6)炫胺基（C2-C6)燒氧基、二（CrC^)炫胺基（C2-C6)烧氧基、（Ci-C6)燒基幾基、（C3-C6)環炫基幾基、 (C3-C6)環烧胺基艘基、{(C3-C6)環烧基}{((^-(1：6)烧基}胺基 ® 羰基、二（C3_C6)環烷胺基羰基、（C3_C6)環烷胺基磺醯基、 {(C3-C6)環烧基}{(Ci-C6)烧基}胺基續酿基、二（c3-C6)環烧胺基績醢基、氰基（Ci-Ce)烧基、胺基幾基（Ci-C^)烧基、（c^-Ce) 烧胺基幾基（Ci-C6)烧基、二（CVC6)院胺基幾基（(^-(^。烧基、（C3-C6)環烧胺基幾基（Ci-C6)烧基、{(C3-C；6)環烧基}{(匚1-(1；6)院基}胺基魏基（Ci-C6)烧基及二（C3-C6)環炫胺基幾基（Ci-Ce)烧基；η是0、1、2或3;適合側氧基二氯„比 β定基環和適合R1、R2和R3的值係如上文在第一個具體實例 Cj 中所定義者。或者，η是0、1、2或3;適合式i〇i、i〇2和 1〇5中G1的值和側氧基二氫吡啶基環的取代基獨立為氣、氣、溴、碘、氰基、硝基、胺基、羥基、缓基、（Ci_c6)烷基、經基（C^-Ce)烧基、（C3_C6)環烧基、經基（c3_c6)環烧基、 (C4-C7)環烧基烧基、（C2-C6)歸基、_ (c2-C6)稀基、声基 (C2-C$)稀基、（C2-C6)炔基、（C3-C6)環院基（c2_c4)炔基、函 (C]-C6)烧基、鹵（C3-C6)環烧基、鹵（C4-C7)環燒基烧美、 ((VC6)烷氧基、（c3-c6)環烷氧基、（c4-c7)環燒基烧氧基、 33 201040167 鹵（CVC6)烷氧基、鹵（CVC6)環烷氧基、鹵（C4_C7)環烷基烷氧基、（(VC6)烷硫基、（CrC6)環烷硫基、（c4_C7)環烷基烷硫基、鹵（CVC6)烷硫基、鹵（c3-c6)環烷硫基、鹵（C4_C7)環院基烧硫基、（CrC6)烷亞磺醯基、（C3_C6)環烷亞磺醯基、 (CVC：7)環烷基烷亞磺醯基、鹵（q-Cd烷亞磺醯基、鹵（c3_c6) 環烷亞績醯基、鹵（C4-C7)環烧基燒亞續醯基、（Ci_c6)烧績醯基、（CVC6)環烷磺醯基、（CVC7)環烷基烷磺醯基、鹵（Ci_c6) 烷磺醯基、鹵（Cs-C：6)環烷磺醯基、鹵（C4_C7)環-烷基烷磺醯基、（CVC6)烧胺基、二（CVC6)烧胺基、（CVC6)烧氧基（Cl_c6) 烷氧基、鹵（CVC6)烷氧基（CVC6)烷氧基、（CVC6)烷氧基羰基、H2NCO、h2nso2、（Cl_c6)烧胺基艘基、二（Ci_C6m胺基羰基、（q-C3)烷氧基（Ci-C3)烷胺基羰基、雜環基羰基、 (CrC6)烷胺基磺醯基、二（Cl_C6)烷胺基磺醯基、雜環基磺醯基、（CVC6)烷基羰基胺基、（Cl_c6)烷基羰基胺基（Ci_c6) 烧基、（(VC6)烧基磺醯基胺基、（Ci_c6)烷基磺醢基胺基 (CVC6)烧基、（Ci-C6)烧氧基幾基（Cl_C6)烧氧基、（CVC6^ 氧基（(VC6)烧基、鹵（CVC6)烧氧基（CVC6)烧基'經基（Cl_c6) 烷氧基、雜芳基、胺基（C〗-C6)烷基、（Ci-CJ烷胺基（C丨-c6) 烷基、二（C「C6)烷胺基（Ci_c6)烷基、胺基（C2_C6)烷氧基、 (q-C6)烧胺基（CrC6)燒氧基、二（Cl_C6)烧胺基（C2_C6)烧氧基及（CrC6)烷基羰基；而適合Rl、R2和R3的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。或者，n是〇、1、2或3;適合G1的值包括（Cl_c4 )烷基、（Ci_c4 )烷氧基、（Ci_c4 )鹵烷基、（CVC4 )鹵烷氧基、鹵素、氰基及硝基；適合式1〇1、1〇2 34 201040167 和i 〇5中側氧基二氫吡啶基環中之可取代環氮原子的取代基包括CVC4烧基、（CVC4)環烧基、（C3_c4)環烧基（Ci_c2)炫基及Ci-CU鹵炫基；適合式Ιο1、1〇2和ι〇5中側氧基二氫0比 °定基環中之環碳原子的取代基包括氟、氯、氰基、經基、胺基、（CVC4)烧基、（C3-C4)環烧基、（c3_c4)環烧基（Ci_c2) 烷基、鹵（CVCU)烷基、（CVC4)烷氧基、（Ci_c4)鹵烷氧基、 CONH2、（CVC4)烷胺基羰基、二烷胺基羰基及（Ci_c4) 烧基Ik基胺基’而適合R1、！^2和r3的值係如上文在第一個〇具體實例中所定義者。在另一個替代選擇中，本段中所述之具體實例排除化合物PR-221及pr_313;或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。就前段中所述之具體實例各者而言，Rl較佳為甲基或乙基。就緊接在式Ιο1、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而5，R較佳為甲基或乙基；而R3為MeS02NHCH2 Q CH2CH2 ' H2NC(=〇)CH2CH2 ^ H2NC(=0)CMe2CH2 > ^ 丙基、3-羥基_3•甲基丁基、2羥基乙基、2羥基_2_〒基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。就緊接在式Ι〇ι、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而σ尺較佳為曱基或乙基；而R3為H2NC(=0)CMe2 CH2, 3 Ik基-3-甲基丁基，2_羥基_2_曱基丙基或2氰基_2-曱基丙基。就緊接在式γ 1 2 c 飞、Ιο2和Ιο5後之段落中所述之具體實例各者而言，私；較佳為曱基或乙基；R2為視需要經1、2或3 35 201040167 個選自於下列的取代基取代之笨基：函基、氛基、c〇NH2、 (CVC4)烷基、（CVCUW 烷基及 s〇2Me;而 R3 為 MeS02NHCH2 CH2CH2 ' H2NC(=〇)CH2CH2 ' H2NC(=〇)CMe2CH2 ' 3-MM. 丙基、3-羥基-3_甲基丁基、2_羥基乙基、2羥基_2_甲基丙基或2 -氰基-2-甲基丙基。就緊接在式Ιο1、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；R2為視需要經丨、2或3 個選自於下列的取代基取代之苯基：_基、氰基、c〇NH2、 (CVC4)烧基、（Cl_C4)鹵烧基及 s〇2Me;而 r3 為 H2Nc (=〇)CMe2CH2、3-羥基-3-曱基丁基、2-羥基-2-甲基丙基或 2 -氛基-2-甲基丙基。就緊接在式Ιο1、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而5，R較佳為甲基或乙基；而尺3為2羥基_2_曱基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。就緊接在式Ιο1、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；而 R3為2-羥基-2-曱基丙基或2-氰基_2_甲基丙基。就緊接在式Ιο1、1〇2和1〇5後之段落中所述之具體實例各者而言’ R1較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；R3 為2-羥基-2-甲基丙基或2_氰基-2_甲基丙基；在式1〇1、1〇2 和1〇中側氧基二氫吡啶基環中之可取代環氮原子上的取代基為（cvq)烧基、（c3_C4)環烧基、（C3_c4)環烧基（Ci_C2)烧基或（C! C2)鹵燒基，且式ι〇ι、i〇2和ι〇5中側氧基二氫。比。定基環中之一或二個環碳原子係視需要經甲基或乙基取代。 36 201040167 本發明之另一個具體實例（本文稱做“第一替代具體實例”）是由結構式Ιο1、〗。2和1〇5所表示之化合物，其中： η是0或1，較佳為0;各G1獨立為（Ci_c4)烷基、（Cl_c4) 烷氧基、（CVC4)鹵烷基、（CVC4)鹵烷氧基、鹵素、氰基或硝基；該側氧基二氫°比啶基係在其環氮原子處經下列基團取代··羥基（Ci-Ce)烷基、（CVCe)烷基羰基胺基（Ci_c6)烷基、 (Ci-Ce)烷基績醯基胺基（CVC6)院基、烧氧基（Ci-Ce) 烧基、胺基（CVC6)烧基、（CVC6)烧胺基（Ci-CJ烧基、二 ^ (Ci_C6)烧胺基（C「C6)烧基、氰基（Ci-Ce)烧基、胺基羰基 (CVC6)烧基、（CVC6)烧胺基 ϋ 基（CVC6)烧基、二（(^-(：6)烧胺基羰基（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷胺基羰基（C^-Ce)烷基、 {(CVC6)環烧基} {(CVC6)燒基}胺基Μ基（Cl_C6)烧基或二 (C^C：6)環烷胺基羰基（CrQ)烷基；該側氧基二氫吡啶基係視需要在一或多個可取代環碳原子處經獨立選自於下列的基團取代：氟、氯、氰基、羥基、胺基、（CVC4)烧基、（c3-c4) 環烷基、（C3-C4)環烷基（CVC2)烧基、鹵（CVCU)烷基、（CVC4) 〇烧氧基、（CVC4)鹵炫氧基、CONH2、（CVC4)烧胺基羰基、二（Ci-C4)烷胺基羰基及（Ci-Cd烷基羰基胺基；R1為甲基或乙基；R為苯基、嗟吩基、η比咬基或異丙基，各視需要經至多三個獨立選自於_基、曱基、曱硫基、（4-嗎啉基）甲基或環丙基的基團取代；而R3為曱基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、稀丙基或乙氧基乙基，各視需要經至多二個獨立選自於下列的基團取代··甲基、HO-、MeO-、Η2Ν-、 MeC(=0)NH-、MeS(=〇)2NH-、H2NC(=0)-、MeNHC(=〇)·、 37 201040167 H02C-、（H0)2P(=0)0-、H2NS(=0)20-、H2NS(=0)2NH-、Me NHC(=0)NH-、MeNHC(=0)0-、側氧基、氰基、H02C-、HOCH2 CH2NH-、4-嗎啉基、H0CH2C(=0)NH-、H2NCH2C(=0)NH-、 EtNHC(=0)NH、Me0C(=0)NH-、MeNHC(=NON)NH-、Me-、 MeS-、MeS02-、MeS02N(Me)-、MeS(=0)2NHC(=0)-、咪唑基胺基-、咪唑基、四唑基、H2NCONH-、H2NC02-、HO CH2CH20-、MeNH-、Me2N-及 MeCONMe。或者，就結構式Ιο1、Io2和Io5而言，R2為視需要經1、 2或三個獨立選自於下列的取代基取代之苯基：画基、氰基、CONH2、（Ci-CJ烷基、（CVCJii 烷基及 S02Me ;而 R3 為 MeS02NHCH2CH2CH2、H2NC(=0)CH2CH2 ' H2NC(=0) CMe2CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3 -曱基丁基、2-羥基乙基、 2-羥基-2-曱基丙基或2-氰基-2-曱基丙基；而其餘變數係如上文就第一替代具體實例所敘述者。或者，就結構式Ιο1、1〇2和1〇5而言，R3為H2NC(=〇) CMe2CH2、3-羥基-3-曱基丁基、2-羥基-2-曱基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；而其餘變數係如上文就第一替代具體實例所敘述者。或者，就結構式Ιο1、1〇2和1〇5而言，R2為視需要經1、 2或3個獨立選自於下列的取代基取代之苯基：顧基、氰基、 CONH2、（(VC4)烧基、（CVC4)鹵烧基及 S02Me ;而 R3 為 H2NC(=〇)CMe2CH2、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基_2_甲基丙基；而其餘變數係如第一替代具體實例中所敘述者。 38 201040167 甲其+ ,構式ί〇1、Ι〇2和Ι〇5而言，R3為2-羥基·2_ "土，2-氰基_2-甲基丙基；而其餘變數係如第— 具體實例t所敘述者。 .或者3,就結構式1〇1、1〇2和1〇5而言，r2為苯基或氣苯基；而R3為2-經基·2_f基丙基或2•氛基_2甲基丙基，·而其餘變數係如第—替代具體實例中所敘述者。 ^者’就結構式Igi、Iq2和Iq5而言，r2為苯基或氣苯 Ο ::R為2_經基-2-甲基丙基或2·氰基-2-甲基丙基；側氧基氫定基環中之一或一個環碳原子係視需要經氟、甲基 =乙基取代；而其餘變數係如第-替代具體實例中所敘述者。就前七段中所述之具體實例 ^ . . Q，η疋0且該側氧基二 …基中之所有可取代環碳較佳為未經取代者。本發明之另-個具體實例為由式示之化合物或其醫藥上可接受之鹽. $

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Ip3。在式Ip1和Ip3中，G1為（CVC4)烷基、（Cl_c4)烷氧基、 (C「C4)鹵烷基、（CVC4)鹵烷氧基、鹵素、氰基或石肖基；n 是 0、1 或 2，G 為（CVC4)烧基、（C3-C4)環烷基、（c3_c4) 環烧基（CVC2)烷基或（CVC4)鹵烷基；G2b為氫、氟、氯、氮基、經基、胺基、（cvc^烧基、（C3_c4)環烷基、（c3_C4)環烧基（cvd烧基、鹵（Cl_C4)院基、（Ci_c4)烧氧基、（Ci_c〇鹵烷氧基、conh2、（Cl_c4)烷胺基羰基、二（Ci_c4)烷胺基叛基或（Ci-C；4)烧基幾基胺基；而適合ri、r2和r3的值係如上文在第一個具體實例中所定義者。在另一個替代選擇中’本段中所述之具體實例排除化合物Pr_221及pR_3l3 ; 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構物或非對映異構物。就前段中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基。就緊接在式Ip1和Ip3後之段落中所述之具體實例各者而Θ ’R較佳為甲基或乙基；而R3為MeS02NHCH2CH2 CH2、H2NC( = 〇)CH2CH2、H2NC(=〇)CMe2CH2、3-經基丙基、 3-羥基-3-甲基丁基、2_羥基乙基、2羥基_2_曱基丙基或2_ 氰基-2-曱基丙基。就緊接在式Ιρί和lp3後之段落中所述之具體實例各者 201040167 而言’R較佳為甲基或乙基；而反3為H2NC(=〇)CMe2CH2、 3-羥基-3-甲基丁基、2_羥基_2_甲基丙基或2_氰基_2_甲基丙基。就緊接在式1P1和1P3後之段落中所述之具體實例各者而言’ R1較佳為甲基或乙基；R2為視需要經i、2或3個選自於下列的取代基取代之苯基：鹵基、氰基、c〇NH2、（Ci_C4) 烧基、（CVC4)鹵烷基及 s〇2Me ;而 R3 為 MeS02NHCH2CH2 CH2、H2NC(=〇)ch2CH2、H2NC(=〇)CMe2CH2、3-羥基丙基、〇 3_羥基甲基丁基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或2- 氰基-2-甲基丙基。就緊接在式Ip1和Ιρ3後之段落中所述之具體實例各者而言’ R較佳為甲基或乙基；R2為視需要經1、2或3個選自於下列的取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C〇NH2、（Ci_C4) 烷基、（CVC4)鹵烷基及 s〇2Me;而 r3 為 Η2Ν(：(=〇)(：；μ〇 CH2、3-羥基-3-甲基丁基、2-羥基_2_曱基丙基或2-氰基-2- 曱基丙基。就緊接在式Ip1和Ip3後之段落中所述之具體實例各者而s，R較佳為甲基或乙基；而尺3為2_羥基_2_甲基丙基或 2-氣基-2-甲基丙基。就緊接在式1?1和Ip3後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；而R3 為2-經基-2-甲基丙基或2_氰基_2_甲基丙基。就緊接在式1?1和Ip3後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；r2為苯基或氟苯基；…為2_ 41 201040167 經基·2_甲基丙基或2-氰基·2·甲基丙基；取代基G2a係選自於（Cl-C4)烷基、（c3_c4)環烷基、（c3-c4)環烷基（(VC2)烷基及（Cl_C2)齒烷基；而G2b係視需要選自於氫、曱基或乙基。就緊接在式I〆和ip3後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為甲基或乙基；R2為苯基或氟苯基；y為羥基-2-甲基丙基或2_氰基-2_甲基丙基；取代基gU係選自於i烷基' (cvc4)烷基、（C3_c4)環烷基、（C3_c4)環烷基 (CVC2)烷基及（Cl_C2)鹵烷基；而G2b係視需要選自於氫、甲基或乙基。 ' β 11 就緊接在式Ip1和Ιρ3後之段落中所述之具體實例各者而言，R1較佳為曱基或乙基；R2為苯基或氟笨基；R3為2_ 羥基-2-曱基丙基或2_氰基_2_甲基丙基；取代基G2a係選自於二氟甲基、經一至三個氟取代之乙基（較佳為2_氟乙基或 2,2,2·氟乙基）、（c「c4 )烧基、（c3-c4)環烷基、（c3_c4) 環烷基（C/C2)烷基及（Cl_C2)鹵烷基；而G2b係視需要選自於氫、甲基或乙基。本發明之另一個具體實例（本文稱做“第二替代具體 ◎ 實例）為由結構式Ip1和Ip3所表示之化合物，其中：n 是〇或1 ’較佳為0 ;各G1獨立為（C丨-C4)烷基、（Cl_C4)烧乳基、（C1-C4)鹵烧基、（Cj-CU )鹵燒氧基、鹵素、氰基或石肖基；G2a為羥基（Cl-C6)烷基、（CVC6)烷基羰基胺基（Ci_C6) 炫基、（CVCe)^基續醯基胺基（CVCe)院基、烧氧基 (Ci-Ce)烧基、胺基（CVC6)烧基、（CVC6)烧胺基（CVC6)烧基、二（Ci-C6)烧胺基（Ci-C6)烧基、氰基（C|-C6)烧基、胺基羰基 42 201040167 (G-Ce)烷基、（CVCd烷胺基羰基（CVCe)烷基、二（CVC6)烷胺基羰基（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基、 {(C3-C6)環烷基}{((ν(：6)烷基}胺基羰基（CVC6)烷基或二 (c3-c6)環烷胺基羰基（CVC6)烷基；G2b為氫、氟、氣、氰基、羥基、胺基、（CVC4)烷基、（C3-C4)環烷基、（C3-C4)環烷基 (Ct-c2)烷基、^(Ci-CU)烷基、（CVCU)烷氧基、（CVC4)鹵烷氧基、CONH2、（CVC4)烷胺基羰基、二（CkCU)烷胺基羰基或（C^-CU)烷基羰基胺基；R1為曱基或乙基；R2為苯基、噻〇吩基、吡啶基或異丙基’各視需要經至多三·個獨立選自於下列的基團取代：齒基、甲基、曱硫基或（4-嗎啉基）曱基；而R3為甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或乙氧基乙基，各視需要經至多二個獨立選自於下列的基團取代：甲基、HO-、MeO-、H2N-、MeC(=0)NH-、MeS(=〇)2NH-、 H2NC(=0)-、MeNHC(=0)-、h〇2C_、（H0)2P(=0)0_、H2NS (=0)20-、H2NS(=0)2NH-、MeNHC(=0)NH-、MeNHC(=0)0-、侧氧基、氰基、H02C_、HOCH2CH2NH_、4-嗎啉基、HOCH2 Ο C(=0)NH-、H2NCH2C(=〇)NH-、EtNHC(=0)NH、MeOC(=0) NH-、MeNHC(=NC^N)NH-、Me-、MeS-、MeS02-、MeS02 N(Me)- ' MeS(—Ο)2Νίί0(=0)-、咪。坐基胺基_、咪嗤基、四0坐基、H2NCONH-、H2NC02-、H0CH2CH20-、MeNH-、Me2N- 及 MeCONMe。或者’就結構式1P1和Ip3而言，R2為視需要經1、2 或二個獨立選自於下列的取代基取代之苯基：齒基、氰基、 conh2、（cvcd院基、（Ci_c4)函烧基及 s〇2Me;而 r3 為 43 201040167

MeS02NHCH2CH2CH2、H2NC(=0)CH2CH2、H2NC(=0)CMe2 CH2、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、羥基乙基、2_羥基-2-曱基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；而其餘變數係如上文就第二替代具體實例所敘述者。或者’就結構式Ip1和Ip3而言’尺3為H2Nc(=〇)C]V[e2 CH2、3-羥基-3-曱基丁基、2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2- 曱基丙基；而其餘變數係如上文就第二替代具體實例所敘述者。或者’就結構式Ιρί和Ip3而言，R2為視需要經1、2 或二個獨立選自於下列的取代基取代之苯基：鹵基、氰基、 conh2、（eve#)烧基、（Ci_C4)画院基及 s〇2Me ;而 r3 為 H2NC(，CMe2CH2、3_經基_3_曱基丁基、2_經基-2_甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；而其餘變數係如上文第二替代具體實例中所敘述者。或者，就結構式1P1和ϊρ3而言，H3為2_羥基_2_甲基丙基或2-氰基_2-甲基丙基；而其餘變數係如上文第二替代具體實例中所敘述者。 3或者，就結構式Ιρί* Ιρ3而言，R2為苯基或氟苯基；而R為2經基甲基丙基或2·氰基-2-甲基丙基；而其餘變數係如上文第二替代具體實例中所敘述者。 3或者，就結構式Ιρι和Ip3而言，R2為苯基或氟苯基； R為2 &基_2-f基丙基或2_氛基_2_甲基丙基；在側氧基二氫0比啶基環中之—斗、_ 或一個可取代的環碳原子係視需要經氟、甲基或乙基取代’而其餘變數係如上文第二替代具體 44 201040167 實例中所敘述者。例而言，η是0而G2b較佳為就前七段中所述之具體實 -H。本發明之另一個且Λ 、 /、體實例為（S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基 i 別乳基二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環？壤己_2-_、（S)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基_2_側氣其】側乳基-1，2-二氫吡啶_4_基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己展己 2-_、3-{(s)-l-[4-(l-環丙基 U _2-側氧基_1，2_二氫-吡咬_4_芙彳暴）-本基]乙基}-(S)-6-(2-羥基 -2 -甲基-丙基）_6_苯基31fj备土 L1，3]氧氮雜環已-2_酮及其醫藥上可接受之鹽的水合物或單水人物平物。中性與鹽形式之水合物和單水合物二者亦包括在内鱼六杜你門。私佳而言，鹽形式係醫藥上可接受的。本發明之化合物亦揭示於下列文件中·· 2〇〇8年7月Μ 。日申π之美國臨時申請案第61/ 61/135,933號（代理人檔案號碼4370.1000-000)，11β經基類固醇去氫酶j之抑制劑； 2008年5月1曰申請之美國臨時申請案第61/135,933號， 1 1β_經基類固醇去氫酶1之環抑制劑；2008年7月25曰申請之美國臨時申請案第61/137，148號，11β-羥基類固醇去氫酶1之環抑制劑；以及2008年7月25曰申請之國際申請案第PCT/US2008/009017號，11β-羥基類固醇去氫酶！之環抑制劑；這些申請案之全部敎示係以全文引用方式納入本文。定義 45 201040167 名詞“烷基”意指具有1-10個碳原子之直鏈或支鏈煙基團’且舉例來說，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。名5§1王衣炫λ基意指具有3-10個碳原子之單環狀、雙環狀或三環狀飽和烴環，且舉例來說，包括環丙基（c_pr)、 %丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.22] 辛基、雙環[2.2.1]庚基、螺[4.4]壬烷、金剛基及諸如此類。名詞芳基”意指為苯基、萘基、二氫茚基或四氫萘基的芳族基團。芳基係視需要經1 _4個取代基取代。範例取代基包括烧基、烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、鹵素、三氟甲基、一烧胺基、墙基、氰基、C〇2H、CONH2、N-單烧基取代之酿胺基及N，N_:烷基取代之醯胺基。名詞雜芳基’’意指5-10員雜芳族基團，其可視需要稠合至含有0-4個獨立選自於n、〇及s之雜原子的飽和或不飽和環，且舉例來說，包括為下列的雜芳族基團：2或 3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、2_吡明:基、2-、4-或5-嘧啶基、3·或4-嗒啡基、1Η-°引 °木-6-基、1H-吲哚_5_基、1H_苯并咪唑_6_基、ih•苯并咪唑 -5-基，2-、4- ' 5_、6_、7_或 8_喹唑啉基，2_、3、％、6-、 7-或8-啥聘琳基，2_、3…4_、5_、6_、7_或8-喹啉基，卜、 3_、4_、5-、6-、7_或8_異喹啉基，2_、4或％噻唑基，、 3-、4-或5比唑基，2_、3·、4_或5_咪唑基。雜芳基係視需要經取代。範例取代基包括烷基、烷氧基、烷硫基、烷基 46 201040167 磺醯基、鹵素、三氟甲基、二烷胺基、硝基、氰基、co2h、 CONH2、N-單烷基取代之醯胺基及N，N-二烷基取代之醯胺基’或被側氧取代形成N-氧化物。名詞“雜環基”意指含有1至4個獨立選自N、Ο及S 之雜原子的4、5、6及7員飽和或部分不飽和雜環族環。範例雜核基包括U比嘻咬、D比咯嘴_2 -嗣、1_甲基D比嘻咬_2_銅、哌啶、哌啶-2-酮、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啡、1_(2,2,2-二乱乙基）〇辰啡、I，2·二氫_2_側氧基η比咬、1，4_二氫·4-側氧〇基吡啶、哌畊-2-酮、3,4,5,6-四氫-4-側氧基嘧啶、3,4-二氫 -4-侧氧基嘧啶、四氫呋喃、四氳哌喃、四氫噻吩、四氫硫代娘喃、異聘唑啶、丨，3_二氧雜環戊烷、丨，3_二硫雜環戊烷、二聘烷、ι，4-二聘烷、1，3_二硫π山、丨，4·二硫卩山、腭唑啶 -2-酮、咪唑啶_2·酮、咪唑啶_2,4_二酮、四氫嘧啶_2(1H)_ 酮、嗎啉、N-甲基嗎啉、嗎啉_3_酮、丨，3_氧氮雜環己·2_酮、硫嗎琳、硫嗎啉1，丨_二氧化物、四氫_丨，2,5_噻腭唑M二氧 Q化物、四氫-211-1，2-噻明1 1，1-二氧化物、六氫-1，2,6-噻二畊 —氧化物、四氫_丨，2,5-噻二唑丨，丨_二氧化物、異噻唑啶 U-二氧化物、6-側氧基_i，6-二氫嗒啡_3•基、6_侧氧基_丨，6_ 二氫嗒啡-4-基、％侧氧基4,5二氫三唑_3_基及 5側氧基-4,5-二氫-1H-咪唑_2-基。雜環基可視需要經1-4 4固取代基取代。範例取代基包括烷基、鹵烷基、鹵素及側氧基。名硐螺環烷基”意指與另一個烷基或環烷基共享一個環碳的環烷基。 47 201040167 當用於本文’名詞“個體，，和“患者’，可互換地使用’且意指需要治療之哺乳動物，例如伴信動物（例如犬、猫及諸如此類）、農畜動物（例如牛、緒、馬、綿羊、山羊及諸如此類）及實驗室動物（例如大鼠”】、鼠、天竺鼠及諸如此類）。通常，個體為需要治療之人類。當所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽被命名或以結構描繪時，應瞭解的是，該化合物或其醫藥上可接受之 π的4劑合物或水合物亦包括在内。“溶劑合物，，係指其中溶劑分子在結晶期間被摻入晶格中的結晶形式。溶劑合物可包括水或非水溶劑，諸如乙醇、異丙醇、DMs〇、乙酸、乙醇胺及Et0Ac。溶劑合物，其中水是被摻入晶格，的溶劑者，通常被稱為‘‘水合物”。水合物包括化學計量水合物以及含有可變量水的組成物。在範例中揭示的某些化合物可呈無水形式。名詞“化合物，，意包括在一或多個位置經氘標記者在一位置經氘標記，，意指在該位置的氘量係大於以天然豐度存在的量。在某些情況中，在一 “化合物”中各位置的氘係處於天然豐度。某些所揭示之化合物可以各種不同的立體異構形式存在。立體異構物為僅在其空間排列方面不同之化合物。對映異構物為其鏡像不可重疊之立體異構物對，最常是因為其含有充當手性中心之經不對稱取代之碳原子。“對映異構物意謂一對互為鏡像且不可重疊之分子中的—者。 at.. , 1 非 ’、異構物為並非因鏡像相關之立體異構物，最常是因為 48 201040167 其含有二個或以上經不對稱取代之碳原子。結構式中之符號表示手性碳中心的存在。“R”和“s，，表示一或多個手性碳原子周圍之取代基的構型。因此，“ R”和‘‘ s，，表示一或多個手性碳原子周圍之取代基的相對構型。 “外消旋物”或“外消旋混合物，，意指等莫耳量之二種對映異構物的化合物，其中這類混合物不展現光學活性；亦即’其並不使偏振光平面旋轉。 “幾何異構物，，意指在關於碳-碳雙鍵、環烷基環或橋接雙環系統之取代基原子的位向方面不同之異構物。碳-碳雙鍵之每-側上的原子（H除外）可呈E (取代基位於碳_ 碳雙鍵之相反側上）或Z (取代基位向於同一側）構型。 “R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“z”、‘‘順式”及“反式”指示相對於核心分子之構型。本發明之化合物可藉由異構物特異性合成或自異構混合物拆分而以個別異構物製得。習知拆分技術包括使用光 ◎學活性酸形成異構對中之每一異構物之自由驗的鹽（接著是分級結晶及自由驗之再生），使用光學活性胺形成異構對中之每一異構物之酸形式的鹽（接著是分級結晶及自由酸之再生），使用光學純的酸、胺或醇形成異構對中之每一異構物的酯或醯胺（接著是層析分離及手性助劑之除去），或使用各種不同知名層析法拆分起始㈣最終產物之異構混合物。當所揭示化合物的立體化學被命名或以結構描繪時，所命名或描繪之立體異構物相對於其他立體異構物係至少 49 201040167 6〇重量％、70重量％ ' 80重量％、9〇重量％、99重量％或99.9重量％純。當單一對映異構物被命名或以結構：：時，所描繪或命名之對映異構物係至少6〇重量％、重^ %、80重量％ ' 90重量％、99重量％或99.9重量％光學上純的。《學純度重量百分比為#映異構物之重量相對於對映異構物重量加上其光學異構物重量的比值。、一口初你被肀名α…扣w伯喂而未指示體化學且該化合物具有至少一個手性中心.應瞭解該命名或結構涵蓋不含相對應光學異構物之化合物的一種對異構物、該化合物裡對映異㈣-人及相對於其相對應光學異構物虽3 一種對映異構物之混合物。虽所揭不之化體化學且具有至少厂…而未指示立涵蓋不Μ 個手性中心時，應瞭解該命名或結掮不3其他非對映異構物之非對映異㈣ =之非對映異構物對、非對映異構物 = 了，對映異構物相對於其 ::對映異構對相對於其他非對映異構對為富华之非二異構對的混合物。田果之非對映本發明之化合物可以醫藥上可 :醫藥用途而言，本發明化合物的鹽係二又之肖。醫藥上可接受之鹽形式包括醫華上之醆性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。帛上了接受醫藥上可接受之驗性/陽離子鹽包括納、鉀、約、鎂、 50 201040167 二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-離胺酸、L-精胺酸、銨、乙醇胺鹽、哌畊及三乙醇胺鹽。醫藥上可接受之酸性/陰離子鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氳鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、擰檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽 (estolate )、乙續酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡庚糖酸鹽 (glyceptate )、葡糖酸鹽、糙胺酸鹽、乙内醢胺基苯胂酸〇鹽（glycollylarsanilate )、己基間苯二酌·鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽（mucate )、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼酸鹽 (teoclate )、甲苯磺酸鹽及三乙碘化物鹽。 ❹ 下列縮寫具有所指示之意義：縮寫意義 A% 面積百分比 Boc 第三丁氧基羰基 (B〇C)2〇二碳酸二第三丁酯 Cbz 苄氧基羰基 CbzCl 氯曱酸苄酯 c-Pr 環丙基 51 201040167 DAST 三氟化二乙胺基硫 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC Ν,Ν’ -二環己基碳二亞胺 DCU Ν，Ν’ -二環己基脲 DIAD 偶氮二曱酸二異丙酯 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DIEA Ν，Ν-二異丙基乙基胺 DMAP 4-(二曱基胺基)吡啶 DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺 DMPU 1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮 2,4-DNP 2,4-二硕基笨基拼 Dppf U’-雙(二苯膦基)二茂鐵 DPTBS 二苯基-第三丁基矽烷基 Dr 非對映異構物比 EDC.HC1, EDCI 鹽酸1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺 Equiv 當量 EtOAc 乙酸乙酯 Fmoc 1-[[(9Η-苐-9-基曱氧基)羰基]氧基]- Fmoc-OSu 1-[[(9Η-苐-9-基甲氧基)羰基]氧基]-2,5-吡咯啶二酮 h,hr 小時 HOBt 1-羥基苯并三唑 HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1Η-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基金尿 HBTU 六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基金尿 KHMDS 六曱基二矽氮鉀 52 201040167

LAH 或 LiAlH4 氫化鋁鋰 LC-MS 液相層析-質譜法 LHMDS 六甲基二矽氮鋰 m-CPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MsCl 甲烷磺醯氯 Min 分鐘 MS 質譜 NaH 氳化納 NaHC03 碳酸氫鈉 NaN3 疊氮化鈉 NaOH 氫氧化納 Na2S04 硫酸納 NMM N-曱基嗎啉 NMP N-甲基吡咯啶酮 Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀⑼ PE 石油驗 Quant 定量產率 Rt 室溫 Satd 飽和 SOCl2 亞硫醯氯 SFC 超臨界流體層析法 SPA 閃爍近接檢定 SPE 固相萃取 53 201040167 TBAF 氟化四丁基銨 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS 第三丁基二苯基砍烧基 TBSC1 第三丁基二甲基矽烷基氯 TBDPSC1 第三丁基二苯基矽烷基氯 TEA 三乙胺或Et3N TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-»底啶氧基自由基 Teoc 1-[2-(三曱基矽烷基)乙氧基羰氧基]- Teoc-OSu 1-[2-(三曱基矽烷基)乙氧基羰氧基]°比咯啶-2,5-二酮 Text 外部溫度 Tint 内部温度 TFA 三氟乙酸 Tic, TLC 薄層層析法 TMS 三甲基梦院基 TMSC1 氯三甲基石夕烧或三甲基碎烧基氣滯留時間 TsOH 對甲苯磺酸合成方法之一般敘述式I*化合物可藉由若干方法製備。在以下討論中，除非另有指出，A1、Cy1、E、R1、R2、R3、Y和η具有以上所指示之意義。Cy2為視需要經取代之2-側氧基-1,2-二氫°比啶基。在下述式I*之合成中間物及終產物含有可能妨礙所要反應的潛在反應性官能基，例如胺基、羥基、硫醇及羧 54 201040167 酸基團的情況中’採用中間物的受保護形式可為有利者。保護基的選擇、引入及後續除去的方法係熟諳此技術者所熟知者（T_W. Greene 與 P. G· M. Wuts “ protective Gr〇ups in Organic Synthesis» John Wiley & Sons, Inc., New York 1999 )。這類保護基操縱係在以下討論中擬用且通常並未明確地敘述。一般而言，反應方案中的試劑係以等莫耳量使用；然而，在某些情況下，可能需要使用過量之一種試劑來驅動反應完成。當過量試劑可容易地藉由蒸發或萃取除去時，尤其是這種情況。用來中和反應混合物中之Hd 的鹼通常以稍微至實質的過量（1.05-5當量）使用。在第一種方法中，式I*之化洽 120°C下，通常在有機鹼或無機鹼 NaHC〇3 )之存在下，在諸如THF、( 之惰性溶劑中，使式Π之胺基醇中間 Z1和Z2盘纯ι.丨， . 广法中，式I*之化合物可藉由在·10〇c至試劑（其中和z為堵如氯化物、 ^在有機鹼或無機鹼（分別諸如三乙胺或良下’在諸如THF、CH2Cl2、甲苯或…⑶ 使式II之胺基醇中間物與式ΙΠ試劑（其中、1 -咪唑基或芳基氧化物之離去基）反應而製備：

為〇CCl3時， ΙΠ為三 III為幾基二咪唾。當y為；時’ 111為氯甲酸對硝基苯酯 ΙΠ為二光氣且可使用少至三 ^市面上可購得而特別有利。例 ’ 111為光氣。當Z1和Z2皆為坐。虽Z1為氯化物且z2為對馱對硝基苯酯。當z 1和z2皆可使用少至三分之一的莫耳當 55 201040167

式II之胺基醇中間物可藉由在20°c至l〇〇°C下在諸如 THF或DME之惰性縫溶劑中使用氫化物試劑（諸如 BH3.THF溶液、BH3.Me2S或LiAlH4)使式IV醯胺還原1 小時至48小時來製備：

式IV之中間物可藉由在〇 - 3〇〇c下在諸如CH2C12之惰性溶劑中在HOBt與N，N-二異丙基乙胺存在下使用標準肽偶合試劑（諸如EDC)使式V之召-羥基酸與式vi胺偶合1小時至24小時來製備： R3

V

VI

A1 = CH2且R1不存在）可藉 THF或DME之惰性醚溶劑中式VI之胺中間物（其中由在20°C至100。(：下在諸如使用氫化物試劑（諸如BH3.THF溶液、或使式vii醯胺還原i小時至48小時來製備：〇 R1 η2νγ 、Cy1--Cy2 h2n〆、Cy1-Cy2 式VI之胺中間物（其中A〗為鍵結、Ri不存在且cyl 56 201040167 不為芳族或雜芳族環）可從式VIII酮經由式IX肟或藉由式 VIII酮經氨還原性胺化來製備：

VIII IX VI R1

I A1 ^Cy1-Cy2 酮轉化成肟之方法係描述於Smith, Μ. B.與March, J.

“ March’s Advanced Organic Chemistry” 第 1 194-1 195 頁， 5th版，Wiley，New York，NY, 2001中。肟還原成一級胺之方法係描述於 Smith, Μ. Β·與 March, J. “ March’s Advanced Organic Chemistry” 第 1555 頁 ’ 5th 版，Wiley, New York, NY, 2001中。酮之還原性胺化之方法係描述於Baxter, E. W.與 Reitz，Α· B. “ Organic Reactions” 第 59 冊，Ed. Overman，L. Ε·, Wiley Interscience，2002 中0 類似地，式VI之胺中間物（其中A1為CH且R1為曱基或乙基）可藉由式Vlllb之第三丁基亞磺醯亞胺（其可從式Villa之酮與第三丁基亞磺醯胺製備）之還原，或藉由將式之有機金屬試劑（其中R1為Me或Et且Μ為Li、 MgCl、MgBr或Mgl)加至式Vllld之第三丁基亞磺醯亞胺 (其可從式VIIIc之醛製備）來製備。 57 201040167

Ο, 'Cy1--Cy2 VIHa <y^ ^N^^Cy1——Cy2

Vlllb R1 H2N^ -A1、、Cy1-Cy2 "Cy1—Cy2

R1M 、Cy1~—Cy2

Vlllc VIHd 兩立體選擇性通常在這類反應中使用手性第三丁基亞崎酿亞胺達成。式π之中間物（其中n = 0)可藉由式χ氧雜環丁烧與式VI胺之反應來製備，如Smith，Μ Β與March，J March s Advanced Organic Chemistry” 第 505 頁，5th 版， Wiley, New Y0rk，NY，2001 中所敘述者： R1 I Δ1 OH HN^ R3- R3- 〇- R1 -Cy2 yC2

R2 X E. R2 式Π中間物亦可藉由式Xa之召-羥基醛經式VI胺之還原性胺化來製備。醛之還原性胺化之方法係描述於Baxter， E. W·與 Reitz, A. B. “ Organic Reactions” 第 59 冊，Ed_ Overman, L. E.，Wiley Interscience，2002 中 β 58 201040167

OH CHO R3- + H2N 、Cy1-Cy2 OH HN 'Cy1——c R2 Xa R3-

Ev

YnR2 n 式Xa之醛可從式XX：[之高烯丙醇藉由以〇s〇4及Naia 處理來製備。〇式II之中間物（其中A1 = CH2且Rl存 ⑽至默下在諸如漬或_之惰性㈣^ = 氫化物試劑（諸如BH^THF溶液、以八出4)使式XI之醯胺中間物還原1小時至48小時來製備：

C

0H

y2

II

式XI之醯胺中間物可藉由式χπ之胺基醇中間物與式 XIII之活化羧酸（其中ζ3=氣化物）或活化酯（諸如队^ 基琥珀醯亞胺酯）反應來製備：

Cy2 Yn XI

式XII之胺基醇中間物（其中n = 0)可藉由式χΐν 環氧化物與氰離子反應，接著以氫氣在催化劑存在下或7 氫化物來源（諸如LiAlH4)使所得之式χν羥其二您猾還原來 59 201040167 製備：

XIV XV 式XIV之環氧化物化合物轉而可以許多方法製備，包括如在 B. M. Trost, I. Fleming 與 Stuart L. Schreiber 所編著之 “Comprehensive Organic Synthesis” 第 1 冊第 3.2 章中之 Aube, J. “Epoxidation and Related Processes” ( Pergamon Press, New York, 1992)中所敘述者。式XV之羥基腈中間物可藉由在低溫下在惰性無水溶劑（諸如THF )中以藉由以n-BuLi或LDA處理乙腈而形成之乙腈陰離子處理式XVI之酮來製備：

式XII之胺基醇中間物（其中η為0)可藉由以氨處理式XVII之磺酸酯中間物（其中RA為例如曱基、三氟甲基或對曱基苯基）來製備：

OH

oso2ra R2〆 E XVII

式XII之胺基醇中間物可藉由以疊氮化鈉處理式XVII 之磺酸酯中間物以得到式XVIII之疊氮化物中間物，接著催化氫化或以於濕 THF 中之PPh3進行施陶丁格還原 60 201040167

Staudinger reduction)來製備： OH NH,

OH OH R3- R2^

E 'osoy R3- R2, 、n3- R3- E (Y)n

XVII

XVIII

XII 式XVII之磺酸酯中間物可自式XIX之二醇中間物以磺

OSOzR^

醯氯RAS02C1製備： OH

raso2ci Ο XIX χνιι 式XIX之二醇中間物可藉由式XX烯丙醇之硼氫化來製備：

XIX

OH r3~^ _. ,Ε

XX 式XIX之二醇中間物可藉由式XXI之高烯丙醇之臭氧分解及還原來製備：

〇 0H OH

XXI XIX 式II之胺基醇中間物（其中A1為鍵結，R1不存在且 Cy1為帶有至少一個諸如CF3之強拉電子基團之雜芳基或芳基）胺基醇中間物可藉由式XII之胺基醇中間物與式XXII 之化合物（其中Cy1為帶有至少一個諸如CF3之強拉電子基團之雜芳基或芳基且RB為離去基，諸如氟基、氯基、溴基 61 201040167 或碘基）反應來製備： R1

XI1 XXII 式II之胺基醇中間物（其中A1為（C!)伸烷基）可藉由式XII胺基醇與式XII之酿或甲基_在諸如NaCNBH3或 Na(OAc)3BH之還原劑存在下之反應而製備：

醒和酮之還原性胺化反應之方法係描述於Baxter，E W.與 Reitz，A_ B. “Organic Reactions” 第 59 冊，Ed

Overman, L· E.，Wiley Interscience，2002 中。

在第二種方法中，式i*之化合物可藉由式χχιν之酮胺基甲酸酯（其中RD為烷基或芳基烷基，諸如甲基、第三丁基或苄基）與式XXV之有機金屬試劑（其中M包括但不限於MgC卜MgBr、Mgl或Li)反應來製備。：

在特定實例中，有機金屬試劑χχν為填化稀丙基鋒 ^匕稀丙基鋅（11)、氯化（2_甲基稀丙基n臭化&甲氧 • _側氧基乙基)鋅(11)。在某些例子中，當鏈為MW, 62 201040167 或Mgl時，將CeC13添加至反應混合物中為有利的式XXIV之酮胺基甲酸酯可藉由式χχνι之胺基酮與式 XXVII之中間物（其中離去基，諸如氯化物、琥拍醯氧基、味γ或第三丁氧基缓基羰基）反應來製備：

£ R〆 XXIV

式XXVI之胺基酮（其中η = 〇)可藉由式不飽和酮與式VI胺之反應來製備： XXVIII 之 α，匕、中 0)可藉由式XXVIII之/3

-二烧胺基酮（其中rF ❹

式xxvi之胺基綱（盆φ η _ λ \ _

Vn R2"^E xxv丨

為低反烷基，尤其是甲基）與式VI 胺之反應來製備：

R2- 議 VI Vn 式XXVIII之λ _ -、吟甘 Ρ —烷基胺基酮轉而自 -不飽和酮以式RFNH1? F > 之--貌基胺衍生式在第三種方法中，式P XXIX異氰酸酯在鹼存在化合物可藉由式下之反應來製備 XXVII ^ α ,β XVII化合物與 63 201040167

式XXIX之異氰酸酯可從式VI之胺藉由以光氣、雙光氣或二光氣處理來製備。此第三種方法係更詳細地描述於 2008年7月25曰申請之標題為11沒-羥基類固醇去氫酶第 1型之抑制劑之合成之美國臨時申請案第61/137,〇13號（代理人檔案號碼4370.1001-000)，整個教示内容以引用的方式併入本文中。在第四種方法中，式I*化合物可藉由式χχχ鹵基化合物（其中Hal為氯或幻與式χχιχ異氰㈣在驗存在下之反應來製備： OH Hal R3

R2 (Υ)π

R2 Μ咖、MgI或Ll)的反應來製倩。該反應視需要在無水三氣化鈽存在下進行：

XXXI 式XXX之函基化合物可藉由式χχχι之石^明盘式 XXV之有機金屬試劑（其中Μ為含金屬基團，包括Mg:、

在第五種方法中，式

p之化合物（其中 A為CH2或 64 201040167 CHAH2且R1不存在）可藉由式χχχΙΙ化合物與式χχχιπ 化合物（其中Α1為CH2或ch2CH2且為離去基，諸如

Br、I、0S02Me、〇S02CF3 或〇s〇2Ph)在鹼（諸如 NaH 或 K2C〇3)存在下之反應來製備：

XXXIII XR2 Ο 式XXXII之化合物可藉由在_10〇C至120°C下，通常在有機鹼或無機鹼（分別諸如三乙胺或NaHC03 )之存在下’在惰性溶劑（諸如THF、CH2C12、曱苯或MeCN)中以各種式III試劑（其中Z1及Z2為諸如氯化物、1-咪唑基或芳基氧化物之離去基）處理式ΧΠ之化合物而製備：

+ z1 叉 Z2

III

NH

(Y)n

χχχιι 在第六種方法中，式I*之化合物（其中為鍵結且R1 不存在）可藉由在高溫下在惰性溶劑（諸如二聘烷、DMf 或NMP )中，在諸如K2C〇3之鹼及銅或鈀催化劑存在下使式XXXII化合物與式χΧΙΙ化合物（其中妒為離去基，諸如氣、溴、碘或OS〇2CF3)反應來製備： 65 201040167

在第七種方法中，式ι*之化合物可藉由式χχχιν化合物（其中為芳基或雜芳基且RX為溴、碘或三氟甲烷磺酿氧基）與式XXXV之硼酸（RY為氫）或硼酸（匕C6) 烷基且二基團RY —起形成（Ci_Ci2)伸烷基）之鈐木偶合 (Suzuki coupling)來製備。

在第八種方法中，可使式XXXIV化合物（其中Cy1為芳基或雜芳基且rx為溴、碘或三氟甲烷磺醯氧基）與雙 (酉〜）一硼（1)13化111&(;〇丨以〇)(1比〇1>〇11)在鈀催化劑存在下反應以彳于到式xxxvi之硼酸酯，其可進一步與式χχχνιι之雜環化合物（其中rx為漠、蛾或三氟曱烧績酿氧基）再次在鈀催化劑存在下反應以得到式I*之化合物。 66 201040167

:\2 Yn R2 I* u 在第九種方法中，式p之化合物可從另一種式之化合物製備。例如： ⑴可利用瓊斯試劑（Jones reagent )，使其中Ri或R3 為ω-羥基（CyC6)烷基之式I*化合物氧化成其中…或R3為 ω-羧基（C^-Cs)烷基之式I*化合物。 (2) 可利用諸如EDC之標準肽偶合試劑，使其中Rl或 R3為ω-羧基（Cl_C6)烷基之式p化合物與氨或（Ci_C6)烷胺偶合，以提供其中…或R3為0-H2NC(=〇)(Cl-C6)烷基或ω U _{(CVC6)烷基NHCPWUCVCd烷基之式化合物。 (3) 可使其中R1或R3為ω _羥基（Ci_c6)烷基之式γ化合物轉化成其曱烷磺酸鹽或三氟曱烷磺酸鹽，經疊氮化鈉處理及還原，以得到其中Rl或R3為ω-胺基（CrQ)烷基之式 I*化合物。 (4) 可使其中Ri或R3為胺基烷基之式p化合物與乙酸針或乙醯氯反應，以得到其中…或尺3為{乙酿基胺基KCVC6)烷基之式化合物。 67 201040167 (5) 可使其中Rl或R3為胺基（CrC6)烷基之式ι*化合物與甲烷磺醯氣反應，以得到其中R1或R3為{甲烷磺醯基胺基KCVC6)烷基之式卜化合物。 (6) 使其中Rl為（c2-c6)烯基之式I*化合物經硼氫化以提供其中Rl為羥基（c2-c6)烷基之式I*化合物。 (7) 使其中R3為（C2-C6)烯基之式I*化合物經硼氫化以提供其中R3為經基（C2_C6)烷基之式P化合物。

(8) 可使其中Rl為（CrC6)烯基之式I*化合物與四氧化锇和N-甲基嗎啉_N_氧化物反應，以提供其中Rl為鄰二羥基（C2-C6)烧基之式化合物。 (9) 可使其中R3為（c^C6)烯基之式γ化合物與四氧化娥和Ν-曱基嗎啉·Ν_氡化物反應，以提供其+ r3為鄰二羥基（CrC6)烧基之式I*之鄰二醇化合物。 (10) 可使其中R丨為(C2_C6)烯基之式化合物與臭氧反應，接著與NaBH4反應，以得到其中Rl為0_羥基（C「C5) 烷基之式I*化合物。

(")可使其中R3為(C2-C6)烯基之式卩化合物與臭氧石應，接著與NaBH4反應，以得到其中“為①-羥基烧基之式I*化合物。之式I *化合物 R3 為（CVC6) (12)可使其中^或^為胺基（CiC6)烷基與異氰酸（(：丨-(：6)烷酯反應，以得到其令Rl或烷胺基羰基胺基（Cl-C6)烷基之式p化合物。 (13)可使其中Ri或R3 與氣甲酸（CrCJ烷酯反應為胺基（CVCd烷基之式γ化合物，以得到其中R丨或R3為（Ci_C6) 68 201040167 烧氧基羰基胺基（C^-Ce)炫基之式I*化合物。 (14) 可使其中Ri或R3為胺基（Ci_c6)烷基之式][*化合物與氯磺醯異氰酸酯或磺醯胺反應，以得到其中尺1或R3為胺基續醯基胺基（Cl_C6)烷基之式p化合物。 (15) 可使其中Ri或R3為胺基（Ci_c6)烷基之式p化合物與（Ci-c：6)烧基胺磺醯氣反應’以得到其中Ri或R3為（Ci_c6) 烧胺基磺醯基胺基（Cl_C6)烷基之式化合物。 (16) 可使其中Ri或R3為羥基（Ci_c6)烷基之式p化合物與氯續酿異氰酸酯反應’以得到其中尺1或R3為胺基磺醯氧基（Ci-C0)烷基式之化合物。 (17) 可使其中R1或R3為羥基（Ci_C6)烷基之式p化合物與氯甲酸對确基苯酯、氣甲酸五氟苯酯或羰基二咪唑反應’接著與氨、（Ci-CJ烷基胺或二（C「C6)烷胺反應，以得到其中R1或R3為胺基羧基（Ci_C6)烷基、（Ci_C6)烷胺基羧基（CVC6)院基或二（Cl_c6)烷胺基羧基（Ci_c6)烷基之式〗*化合物。〇 f (18) 可使其中r1或R3為羥基（Ci_c6)烷基之式p化合物與P〇Cl3反應’以得到其中Rl或r3為旧⑺^卜⑺^^⑸ 烧基之式I*化合物。〇9)可使其中R3為烯丙基或高烯丙基之式IHe化合物與氧在PdCh及CuCl存在下反應，以提供其中R3分別為2_ 側氧基丙基或3-側氧基丁基之式化合物。 (20)可使其中R3為2_側氧基丙基或3_側氧基丁基式1 + 之化合物與MeMgX (其中χ為Br或i)反應，以得到 69 201040167 其中R分別4 2-羥基’2_曱基丙基或3·羥基_3甲基丙基之式I*化合物。 (21) 可使其中r為_CH2C〇2Me之式1：16化合物與MeMgx (其中X為Cl、Br或I)反應，以得到其中R3為2_經基-2_ 甲基丙基之式I*化合物。 (22) 可使其中r3為烯丙基或-CH2C(Me)=CH2之式I*化合物在二苯基矽烷及各種鈷催化劑存在下經TsCN氫氰化，以提供其巾R3分別為-CH2CH(CN)Me或-CH2CMe2CN 之式I*化合物。 (23) 可使其中R3為CH2C(Me)2CN之式I*化合物在 PdCl2存在下經乙醯胺處理，以得到其中r3為cH2CMe2 CONH2之式I*化合物。 (24) 可使其中R3為-CH2C(Me) = CH2之式I*化合物經 CPBA處理，接著經三乙基硼氫化鋰處理，以提供其中 R3為2-羥基-2-甲基丙基之式I*化合物。、’、在第十種方法中，本發明之某些式p*化合物係製備如下： 201040167

〆 xxx,

R1 I A1 \〇y1——Cy2

式Lln之鹵基化合物可藉由用式lii之有機金屬試劑 (其中Μ表示MgC卜MgBr、MgI、ZnBr或znl)處理式 χχχι之召-鹵_來形成，且該反應係視需要在約_25至〇〇c

下，在諸如四氫呋喃之惰性無水溶劑中，在無水三氣化鈽存在下進行約0.5小時。首先在諸如 m- 户式UV之環狀胺基甲酸酯可從式LIII /3 _鹵醇（其中Hal 為氯化物）與式則χ異氰酸醋之間在回流惰性溶劑（諸如^限於四氫M)中、在驗（諸如但祕於卿（Η 一氮=^5.4.G]十—碳·7_稀）存在下的反應製備。，㈣可衍生自式UV之三取代烯烴如下: 。叫Μ:之惰性溶劑中以環氧化試齊"諸如本曱酸））使該㈣環氧化以產生式Lv 71 201040167 之相對應環氧化物。然後經由在諸如四氫咬喝之無水情性溶劑中以諸如三乙基硼氫化鋰之強氫化物試劑處理使所得環氧化物還原開環以提供相對應之三級醇〗*。在第十種方法之變化形式中，本發明之式π**化合物係藉由使用式LIX硼酸酯與式LX鹵雜環之「鈴木」偶合反應來製備。

式UX之硼酸酯係藉由式LVIn溴化物與雙（醞合）二硼之反應來製備。LVIII係如上所述藉由烯烴LVn之環氧化，接著還原性環氧化物開環來製備，經由如上對於“乂至之轉化所述之環氧化及氫化物開環引入甲基·2_羥基丙基。此第十種方法係更詳細地描述於2008年7月25曰申凊之標題為11羥基類固醇去氫酶第1型之抑制劑之合成之美國臨時申請案第61/137,〇13號（代理人檔案號碼 72 201040167 4370.1001-000 )中，其整個教示内容以引用的方式併入本文中。 LC-MS方法方法1 [LC-MS (3分鐘）] 管柱：Chromolith SpeedRod，RP-18e，50 X 4.6 mm ; 移動相：A : 〇.〇l%TFA/水，B : 0.01%TFA/CH3CN :流速： 1毫升/分鐘；梯度：

時間（分鐘） A% B% 0.0 90 10 2.0 10 90 2.4 10 90 2.5 90 10 3.0 90 10 方法 2 (10-80)

管柱 YMC-PACK ODS-AQ' 50x2.0mm 5 ^ m 移動相 A :水（4 升）+ TFA (1·5 毫升）） Β:乙腈（4升）+ TFA(0.75毫升）時間（分鐘） A% B% 0 90 10 2.2 20 80 2.5 20 80 流速 1毫升/分鐘波長 UV 220 nm 烘箱溫度 50°C MS離子化 ESI 73 201040167 方法 3 (30-90) 管柱 YMC-PACK ODS-AQ » 50x2.0mm 5 μ 移動相

流速波長__ 烘箱溫度 MS離子化

1毫升/分鐘 UV220 50°C_ ESI A :水（4 升）+ TFA (1.5 毫升））時間（分鐘） A% 0 70 2.2 10 2.5 10 方法4 管柱移動相

Waters Xbridge C18 30x4.6mm 2.5 //JiL A :水+ 0_1%F3CC02H B :乙腈時間（分鐘） A% 0 90 0.15 90 3.15 10 4.50 10 4.75 20 5.00 20

流速 1.2毫升/分 UV 220, 230 或 254 nm 波長 _棋箱溫度 MS離子化 74 201040167 方法5 : 管柱 Merck Cromolith Speed ROD, RP18e, 50x4.6 mm 移動相 A :水 + 0.1% HC02H B :乙腈 + 0.1% HC02H 時間（分鐘） A% B% 0.00 90 10 4.50 10 90 5.00 10 90 5.50 90 10 流速 1.5毫升/分鐘波長 UV 220, 230 或 254 nm 烘箱溫度 MS離子化製備1 (5)-3-((5)-1-(4-、/臭苯基）乙基）-6-(2經基-2-曱基丙〇基）-6_苯基·1，3-氧氮雜環己-2-酮 75 201040167 方法1

步驟1 : (S)-l-溴-4-(1-異氰酸酯基乙基）苯在0〇C下在（幻-1-(4-溴苯基）乙胺（240克，1.2莫耳）於一氣甲烧（3升）與飽和NaHC03水溶液（3升）中之溶液中添加三光氣（118克，0.396莫耳）。將混合物攪拌15 分鐘°將有機相分離，經Na2S〇4脫水及濃縮，以得到1-漠 -4-0異氰酸酯基-乙基）-苯（i70克，63% )。步驟2: 1-氯-3-苯基己-5-婦-3-醇在氮氣下，於-78°C，在3-氣-1-苯基丙-1-酮（no克， 1.01莫耳）於無水THF ( 1200毫升）之溶液中添加溴化稀丙基鎂（1.2升，1莫耳/升）。將形成之混合物在_78cc下攪拌30分鐘。將反應用NaHCCh水溶液淬滅。將有機相八離，經NaJO4脫水及濃縮’以得到粗產物，將其藉由管板 76 201040167 層析（石油趟/EtOAc = 100:l)純化，以提供1_氯_3_苯基己 -5-稀-3-醇（18〇克，86% )。4 NMR(CDC13): 2.27(m，2H)， 2.51 (m，lH)，2.74 (m，lH), 3.22 (m，lH)，3.58 (m，lH)，5.16 (m，2H)，5.53 (m，lH)，7.23 (m，lH)，7.39(m，4H)。步驟3 . (R)-6-烯丙基- 3-((S)-l-(4-漠苯基）乙基）_6_苯基 -1，3-氧氮雜環己-2-酮將1-氣-3-苯基-己-5-烯-3-醇（105克，0.050毫莫耳）、異氰酸溴苯基）乙酯（17〇克，〇 752莫耳）與dbu ( 228克，1_5莫耳）於THF ( 1700毫升）中之混合物加熱至回流過夜《將混合物用EtOAc稀釋並用1N HC1水溶液洗滌。將水相用EtOAc萃取（3x)。將合併之有機相經Na2S〇4 脫水。在溶劑蒸發之後，將粗產物藉由管柱層析（石油醚 /EtOAc =20:1 至 5:1)純化，以得到（R)_6_烯丙基-3-((3)4 (4- >臭笨基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮（1〇〇克，34% )。 'H NMR (CDC13) ： 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), ❹ 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m，1H)，6.62 (d，2H)，7.12 (m，2H)，7.28 (m，2H)。步驟4: (5>3-(〇S)-i-(4_漠笨基）乙基）_6_(2_側氧基丙基苯基-1，3·氧氮雜環己-2-_和3-(0)-3-((5)-1-(4-溴笨基）乙基）-2-側氧基_6_苯基-丨，、氧氮雜環己_6_基）丙醛在室溫下，在⑻_6_稀丙基_3_(⑺_1(4漠苯基）乙基X、苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮（31克，78毫莫耳）與CuCi( ns 克，195毫莫耳）於無水DMF ( 15〇毫升）巾之溶液中添加 H2O(50毫升）和Pdcl2(4.1()克，23毫莫耳）。在添加之 77 201040167 後，將混合物在氧氣下攪拌過夜。在TLC顯示起始物質已經消失之後’將固體過濾出來。添加水（2〇〇毫升）和Et〇Ac (200毫升）’將有機層分離並將水層用Et〇Ac萃取（3 X 40毫升）。將合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2S〇4脫水、過濾及濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析（石油醚 /EtOAc =5:1至1:1)純化，以得到（幻_3·((幻_丨_(4溴苯基）乙基）-6-(2-側氧基丙基）_6_苯基-i，3-氧氮雜環己-2-酮與 3-((/?)-3-((*5)-1-(4-溴苯基）乙基側氧基_6_苯基_i，3_氧氮雜環己-6 -基）丙搭之混合物（26克，81%)。步驟5 : (*$>3-((5>1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-側氧基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮在0°C下’在〇S)-3-(〇S)-l-(4-溴苯基）乙基）_6·(2_側氧基丙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮和3-((/^)-3-(((S)-l-(4-漠-笨基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-l，3-氧氮雜環己-6-基）丙酿（20 克’ 48.2毫莫耳）於t-BuOH ( 250毫升）與2-甲基-2-丁烯 (50毫升）中之混合物中添加NaC102 ( 19.3克，0.213莫耳）與 NaH2P〇4 ( 28 克 ’ 0.179 莫耳）於 h20 ( 300 毫升）中之溶液。將形成之混合物在〇。(：下攪拌1小時》將混合物用水（100毫升）處理並用CHAU萃取。將合併之有機層經Na2S04脫水，過濾及濃縮以留下殘餘物，將其藉由管柱層析（石油醚/EtOAc =5:1至2.5:1 )純化以提供 (幻-3-((^-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-側氧基丙基）·6_苯基-1% 氣氮雜環己-2-酮（10.0 克，83%)。4 NMR (CDC13) : 1.49 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (τη, 2Η), 2.63 (m, 1Η), 2.86-3.08 78 201040167 (m，3H)，5.57 (q，1Η)，6·66 (d，2H)，7.19 (m，2H)，7.33 (m， 5H)。步驟6: (>5)-3_(((5)_1_(4_溴苯基）乙基）_6_(2_羥基_2_甲基丙基）-6-苯基_丨，3_氧氮雜環己_2_酮在氣氣下，於-780C，在〇S)-3-(〇S)-l-(4-溴笨基）乙基）_6_(2·側氧基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（20克， 46.4毫莫耳）於無水THF ( 200毫升）中之溶液中逐滴添加溴化曱基鎂（31毫升，144毫莫耳）。然後將混合物在室溫下擾摔1小時。在冰水浴下，將反應混合物用NaHC〇3 水溶液（50毫升）淬滅。分離有機層。將水層用Et〇Ac( 15〇毫升）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析（石油醚/EtOAc =5:1 至 2:1)純化，以提供（(S)_3_((iS>1(4 溴苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）·6_苯基_丨，3_氧氮雜環己_2_酮 (13克’ 65% )。在從Et0H再結晶之後，獲得4克純化合物。4 NMR (CDC13) : ι·〇6 (s，3H)，i 12 (s，3H), i 44 ⑷ 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m} 5H) 〇方法1步驟2之替彳

至鋅粉（無須活化）（40

克，0.595莫耳）於THF 79 201040167 克’ 1.231莫耳）、飽和NH4C1水溶液（15〇〇毫升）與THf (400毫升）之充分攪拌之混合物中。將烯丙基溴 (143 克， 1 · 1 9莫耳）溶解於THF ( 200毫升）中，緩慢添加至反應混合物中。該反應輕度放熱，且混合物開始自發地回流。在回流已經停止之後，將混合物攪拌1小時。將混合物用 EtOAc萃取、經無水Na2S〇4脫水及濃縮以得到1 _氯_3_苯基己-5-烯-3-醇（122 克，97% )。4 NMR : (400MHz，CDC13): d=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m} 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m，1H)，7.26-7.39 (m，3H)。 (R) -6-烯丙基溴苯基）丙基）-6_苯基丄^氧氮雜環己-2-酮係從（s)-i-(4-溴苯基）丙-1-胺按照類似於上述製備1方法1步驟1至3中所述之程序製備。 (S) -3-((S)-l -(4 -溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-6-(2 -經基 _2-甲基丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮係從（R)-6-烯丙基 -3-((S)-l-(4-溴笨基）乙基）_6_(4-氟苯基）-1，3-氧氮雜環己-2_ _按照類似於製備1方法1步驟4和6中所述之程序製備。 80 201040167

DBU THF，回流

m-CPBA, CH2CI2

Cl CeCl3(1.4 當量） (1.2當量）

Me

THF，-25 eC

Me 三光氣,CH^Cjg sat. aq. NaHC03 〇CIS* Br Ο 又

Me 超氩化物又 0。(：至《: 0、'

Me ；0 〇步驟1. 1-氣-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇在室溫、氮氣下，在鎂切屑（46.7克，1.94莫耳）於 00 毫升 THF ( H20 <1〇〇 ppm，根據卡費雪（Karl Fischer /商& ))之攪拌懸浮液中裝入53.0毫升1 Μ DIBal-H於己燒中之溶液。然後在維持内部溫度低於3〇〇C的同時引入％ =·2-甲基丙-1-烯（160克，1.77莫耳）。將所得溶液在室 /皿下檀動2小時。在1.1’_聯D比咬存在下滴定溶液以指示〇 8 之相對應格林納試劑（Grignard reagent)。在氣灰τ 於室沪士人 5 ^隹虱軋下，瓶中L 有谓』克無水^3(1·25莫耳）之乾燥燒 + σ 1556.8毫升格林納試劑（〇 8 M，125 動。.5小時。在維持内= 、同時在該漿液中添加於2〇〇毫升THF中之2⑼ 81 201040167 克3 -氣-1-苯基丙_ι_酮（id莫耳）。在將混合物授拌〇5 小時之後’添加1200毫升1 iv[水溶液以獲得澄清溶液，同時維持内部溫度低於30oC。在相分離之後，將水層用EtOAc (500愛升）萃取。將合併之有機層用鹽水洗蘇並經硫酸納脫水。在真空下除去溶劑產生粗丨氯_5-甲基_3_苯基-己_5-烯-3-醇’將該物質以THF追加以根據卡費雪滴定達成h2〇 <500 ppm。將粗產物（3〇6克，83 wt%，95%產率）直接用於步驟 3 中。1H-NMR 光譜（5〇〇 MHz, CDC13) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (S, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7 和 10.7，1H)，3.13 (ddd, «/= 4.7, 10.7 和 10.7 Hz, 1H)，2.66 (d, 13.3 Hz, 1H), 2.54 (ds 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd，5.4，1〇·6 和 13.9 Hz. 1H)，2·29 (ddd, «7=5.6, 11.3 和 13.3 Hz，1H)，1.29 (s，3H)。13C-NMR 光譜（125 MHz， CDCI3) <5 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 1 16.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9 。步驟2. 1-溴·4_((χ)_ι_異氰酸酯基-乙基）苯在ίο升夾套反應器中裝入241克碳酸氫鈉（2 87莫耳， 2·30當量）及5升去離子水。將所得溶液攪動ι〇_2〇分鐘，直至固體溶解（均勻）。在此澄清溶液中裝入25〇克（125 莫耳，1.00备量）為於1〇〇升二氣曱烷中之溶液的 (5)-(-)-1-(4-溴苯基）乙胺。將另中。將兩相溶液攪動並冷卻至克，424毫莫耳，〇_340當量）外4升二氣曱烷裝到反應器 Tint=2-3°C。將三光氣（126 以大約二等份約6分鐘間隔 82 201040167

裝到反應器中。應注意的是’在添加三光氣後放熱。將所得渾濁溶液以^2列下麟3()_，此時 HPLC分析指示>99 Α%轉化率（22〇 nm)。將二氣甲烧層分離並以無水硫酸鹽脫水。使所得溶液通過矽藻土栓塞I 濃縮至約L5升，其顯現白色固體之細粒。將溶液過滤及經由減屋浪縮成稍油狀物，以產生⑽克㈠“仰異氰酸醋基-乙基）-苯（93.7 wt%，79 4%產率）。1h•謂r光譜 (400 MHz, CD2C12) 5 7.53 (d, J= ll.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H)S 1.59 (d, 6>7 Hzs 3 H)。該物質未經進一步純化即用於步驟3中。步驟3. (R)-3_(⑻小⑷漠苯基）乙基）_6(2甲基稀丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2_酮在氮氣氛下，在乾燥的10升夾套反應器中裝入卜氣巧一曱基-3-苯基·己-5-烯·3-醇（167克，81.7 wt% , 610毫莫耳， 1.0.0當量）、1-溴-4-((^)-1-異氰酸酯基·乙基）_苯（219克， 93.7 wt%，911毫莫耳，bo當量）、無水四氫呋喃（3 〇〇升），然後裝入1，8-二氮雜二環[5·4·〇] -f--碳-7-稀（DBU， 409毫升，2.73莫耳，4.50當量）。將所得溶液攪動並回流 (Tint= 67-69。(：，Text= 75。〇 19 小時，此時 HPLC 分析指示留下〜1A% ( 220 nm)之1-氯_5_甲基_3·苯基_己_5_烯_3_醇。將此深色溶液冷卻至Tint= 20-25。〇藉由在減壓下蒸餾除去二公升四氛吱嚼。將其餘深色溶液用4.0升乙酸乙酯及1 .〇升己烷稀釋。將所得溶液用4.0升1 .〇 μ鹽酸水溶液洗滌（注意：該洗滌略微放熱）。將水溶液分離並將剩餘有機溶液 83 201040167 用無水硫酸鈉脫水，過濾，然後經由減壓濃縮成油狀物。使所得物質接受急驟二氧化矽層析（5_3〇%乙酸乙酯/己烧，1.74公斤二氧化矽）’以產生137 8物質（59 wt%，偏向於所要非對映異構物+ 溴苯基）乙基）-6-(2-甲基烯丙基）-6-苯基_1，3_氧氮雜環己_2_酮之3 1:1 非對映異構比值，32.3%產率）。該物質未經進一步純化即用於步驟4中。 (R) -3-((S)-l-(4_溴苯基）乙基）-6-(2-曱基烯丙基）_6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮之分析數據：h-NMR光譜（500 Η MHz, CD2C12) ^ 7.42-7.35 (m, 3 Η), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m，2H)，6.80-6.74 (m，2)，5.55 (q，《/= 7.1 Hz，1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 Ο, 1H)，2.61 (dd，·/= 13.8 和 26.4 Hz，2 H)，2.37-2.25 (m, 3H)，1.68 (s，3H)，1.50 (d，/= 7.1 Hz，3 H)。13C-NMR 光譜 (125 MHz, CD2C12) (5 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6， 29.8， 23.4， 14.5。 (S) -3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-甲基烯丙基）_6-苯基 -1，3-氧氮雜環己_2·酮之分析數據：^-NMR光譜（4〇〇 MHz, CD2C12) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H)，4.66 (s，1H)，2.73-2.67 (m，2H)，2.60 (dd，/= 13.9 和 19.4 Hz, 2H)，2.28 (dt，·/= 3.3 和 13.7 Hz，1H)，2.14-2.05 (m， 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, /= 7.2 Hz, 3 H) 〇 13C-NMR 光譜 84 201040167 (100 MHz, CD2C12) δ 153.4, 142.5, 141.0, i40>1) 131<8j 129.3，128.9，127.8，125.3，121.5，116.3, 83.9, 53.2, 5l.〇, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。步驟4· (6S)-3-((S)-l_(4-溴苯基）乙基）_6_((2_甲基環氧乙炫-2-基）甲基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2-綱在1.0升2頸RBF中裝入溴苯基）乙基）-6-(2-曱基烯丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己酮（135·8 克，59 wt% ’ 3·1 : 1 dr ’ 193 毫莫耳，1〇〇當量）、二氣〇甲烧（700毫升），然後裝入3-氣過苯甲酸（m_cpBA，7〇 %，95.3克，386毫莫耳，2.0當量）。將所得溶液在室溫 (Tint=20-25〇C)下攪動1小時，其HPLC分析指示>99 A % ( 220 nm)轉化率。將所得溶液用7〇〇毫升甲基第三丁基醚（MTBE)稀釋，並以lx500毫升3〇硫代硫酸鈉溶液及1x500毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。重複洗滌順序直至有機溶液在HPLC迹線上對應於m_cpBA之hplc 〇樣品峰之峰<2.5 A% ( 220 nm )為止，在此實施例中重複該洗滌序列3次。將所得有機層用無水硫酸鈉脫水，過濾，然後經由減壓濃縮成油狀物。將所得物質用2〇〇毫升無水四氫呋喃稀釋，然後經由減壓濃縮成稠油狀物，以提供 (6S)-3-((S)-l-(4-溪笨基）乙基）_6_((2_曱基環氧乙烧基）甲基）-6·苯基]，3·減雜環己_2_酮，其係直接用於步驟5卜步驟 5·⑻+ 丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2__ 在2.0升3頸洪乾娜中裝入粗（叫3 (⑻小⑷漠苯 85 201040167 土）乙基）-6-((2_f基環氧乙烧1基）甲基）_6苯基-1 3-氧氮雜核己相和75G毫升無水THFi所得溶㈣動並冷卻 ^ &2.3。〇在經授動之澄清溶液中裝人^三乙基删氫鍾（超氫化物，348毫升，348毫莫耳，1-8當量）。該添加為放熱且控制添加韓持^〈代。將所得溶液在 ⑴2 3 C下攪動1.5小時’然後讓其經2 5小時加溫到 HMPC，其肌〇：分析指示〜％ a% (22〇_)轉化率。在該_動之溶液中裝入過氧化氫溶液（95·7毫升之以400毫升稀釋之35wt%水溶液，！〇8莫耳，56〇當量該添加為高度放熱且控制添加以維持τ^<25。^將所得溶液用i.oo升甲基第三丁基驗（MTBE)稀釋，然後用1〇〇升水，接著500毫升〜30 wt%之硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉脫水，過遽，然後經由減壓濃縮。使所得物質接受急驟二氧化矽層析（1〇_6〇%乙酸乙酯，6〇〇克二氧化矽），以產生68克由二非對映異構物（198:1心）組成之物質及41克所要的非對映異構體（>99:l dr)。使由混合洗提份組成之物質從25〇毫升乙酸異丙酯（ipAc) 與200毫升庚烷（反溶劑）中再結晶，過濾後產生3i.3克產物（ 220 nm下95.7 A%，74:1 dr)。將二樣品合併以產生72.3克（S)-3-((S)-l-(4-漠苯基）乙基經基_2甲基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2-酮（該二步驟操作之產率為 83.6% )。W-NMR 光譜（400 MHz，CDCl3)占 7 37 7 29 ㈦ 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, /= 6 9

Hz, 1H)，2.83 (ddd，2.5, 5.4 和 11.6 Hz，1H), 2.39 (ddd， 86 201040167 */= 5.7，12·0 和 ι4 , ττ ϋ Hz，1H)，2.27 (ddd，《/= 2.6, 4.8 和 14·0

Hz，1H)，2.21-2 ι4 ^ im, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz 3H)，1.18 (s，3出]… 』’U3(s，3H)。13C-NMR 光譜（100 MHz， CDCl3)5 153.2, 142.6, 138>5 125.3.121.6, 84.2, 71A 54 15.6。，131.6，129.13，129.10, 128.0, 1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 製備2 o (5)-6-(2- A ^ 基_2·曱基丙基）-6-苯基-3-(⑺-1-(4-(4,4,5,5-四甲基 q 氧氮雜環己-2- A，J，2-—氧硼環戊烷_2·基）苯基）乙基分丨3_ 〇'、、、丨

义 N

Br

OH

KOAc, PdCl2(dppf) DMSO

()((5)4^(4-溴苯基）乙基）-6-(2-經基-2-曱基丙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己_2__ ( 6.6克，Η』毫莫耳）與 4,4,4’，4’，5,5,5’，5，_八甲基_2,2，-雙（1，3,2_二氧蝴環戊烧）（61 克，24.3毫莫耳）於無水DMS〇 ( 2〇毫升）之溶液中添加 KOAc ( 4.8 克，48·6 毫莫耳）和 Pd(dppf)ci2 ( 372 毫克， 0.46宅莫耳）。在添加之後，讓混合物加溫至i〇〇〇c歷時 20小時。在TLc顯示起始物質已經消失之後，將固體過慮出來。添加水（60毫升）和EtOAc ( 20毫升）。將這些層 87 201040167 分離’並將水層用EtOAe萃取（3χΐ5毫升）1 機層用鹽水洗條，經Na2S〇4脫水，過滤及濃縮物’將其藉由管柱層析純化，以得__6_(2_經基 = 基W基_3_⑽小(4_(4,4从四甲基.咖二氧 1基）本基）乙基）-1，3_氧氮雜環己-2-酮（4.4克，6〇% ) ⑻-6-(4-氟苯基）_6_(2_經基_2·甲基丙基）〇 (4 四甲基{3,:氧领環戊炫_2_基）笨基）乙基）-1，3-氧鼠雜環己_2_酮係從（。_3_((幻―丨-⑷溴笨基）基K㈣基_2_甲基丙基）仰_敗苯基）]，3、氧氮雜環己 -2-酮按照類似程序製備。 ⑻-M2-經基_2_甲基丙基）·6•苯基_3_((s)_ (^’5’5·四曱基_1，3,2_二氧爛環戊烧-2-基）苯基）丙基）]3_ 氧氮雜環己_2_酮係從⑻_3_(⑻-1-(4-漠笨基）丙基）_6_(2, :甲基丙基）-6_苯基-13-氧氮雜環己_2_酮按照類似程序基備。 y (及)-6-甲氡基曱基_6_苯基_3_{(外1[4_(4,4,5,5四甲基 _^3,2]二氧删環錢基）_苯基]-乙基}·Π，3]氧氮雜環^ -酮係從MW冬苯基）_乙基]_6_甲氧基甲基{笨基，3]氧氮雜環己-2-酮按照類似程序製備。製備3 3 ((R)_3-((S)_K(4·漠苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基q 氧氮雜環己基）-2,2_二甲基丙腈 ’ 88 201040167

η

銘（π)錯合物之製備在50毫升燒瓶中裝入处雙（3,5•二第三丁基亞水揚 Ο 基Μ丄2,2-四曱基乙烯二胺（0.430克，〇 78毫莫耳，1 〇當量）、EtOH ( 17 毫升）及 C〇(OAc)2 ( 0.139 克，0.78 毫莫耳，1 ·〇當量）。將混合物脫氣，然後在氮氣下加熱到回流歷時3小時，冷卻至室溫。將沈澱過濾並將該紫色固體用EtOH ( 1〇毫升）洗滌及在高真空下乾燥，以得到〇.353 克（75% )鈷（II)錯合物。將（R)-3 - ((S) -1 - (4 ->臭苯基）乙基）-6-(2-甲基稀丙基）_6_ 苯基-1，3-氧氮雜環己_2-酮（490毫克，1.18毫莫耳）、鈷⑴) 〇 )

^ 錯合物（其製備就在上文敘述）（8毫克，0.01當量）、TsCN (257毫克，1.2當量）與PhSiH3 ( 137毫克，157微升， 1.07當量）於乙醇（1〇毫升）中之混合物在室溫下攪拌4 小時。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物藉由在40克矽凝膠管柱上用己烷中25-80% EtOAc之梯度洗提層析純化，以提供3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1,3_ 氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈（ 267毫克，51%產率）。 LC-MS (3 分鐘方法）tR = 1.89 分鐘，w/z 441，443 (M+1) 〇 89 201040167 製備4 2,2-二曱基-3-((R)-2-側氧基 _6_ 苯基-3-((S)-卜（4· (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊烷_2-基）苯基）乙基）-1,3 氧氮雜環己-6-基）丙腈

Pd(dppf)CI2, KOAc, DMSO 90 °C

將3-((r)-3-((S)-1-(4-溴笨基）乙基）·2-側氧基-6-苯基 -1，3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙腈（467毫克，1.06毫莫耳）、4,4,4，,4，，5,5,5’，5，-八曱基-2,2，-雙（1，3,2-二氧硼環戊烷）（538毫克，2當量）、KOAc ( 333毫克，3.2當量）、 PdCl2(dppf)CH2Cl2 ( 27 毫克，0.033 當量）與無水 DMSO ( 6 毫升）混合。將混合物脫氣並用N2氣再填充3次。將混合物在N2氣保護下於90°C加熱過夜。在冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc ( 30毫升）稀釋，用水（2〇毫升）洗蘇。將水層用EtOAc萃取（2 X 15毫升）。將合併的有機層用水（15毫升）、鹽水（2 x 1〇毫升）洗滌及經Na2S〇4脫水。在過濾及濃縮之後，將殘餘物在40克矽凝膠管柱上用己烷中20-50% EtOAc之梯度洗提層析純化，以提供2,2_二曱基 -3-((R)-2-側氧基-6-苯基-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2_ 二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-13-氧氮雜環己_6_基）丙腈 201040167 (393毫克，76%產率）。製備5 3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-6-基）-2-甲基丙腈方法1

步驟1. 1-氣-3-(4-氟苯基）己_5·稀·3_醇在250毫升燒瓶中裝入無水CeC13 ( 5 58克，22 6毫莫耳）和THF ( 4〇毫升）。將混合物在室溫下劇烈攪拌小時。然後將懸浮液冷卻至冷卻至_78。€：，並添加溴化烯丙基鎂之溶液（1.0从於THF中，21毫升，21〇毫莫耳）。 201040167 在-78°C下攪拌2小時之後，經由套管添加3、氯_丨_(4_敗苯基）丙-1-酮（2.522克，13.5毫莫耳）於THF ( 30毫升）中之溶液。讓反應混合物慢慢加溫至8。C，同時授掉過夜（18 小時）。然後將反應用飽和NaHC03水溶液淬滅，用Et〇Ac 举取及經Na2S〇4脫水。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物藉在石夕凝膠上用己燒/EtOAc洗提層析純化，以提供丨_氣_3_(4_ 氟苯基）己-5-稀-3-醇（3.0049克，97% )，為油狀物。LC-MS 方法 1 = 1.79 分鐘 ’ m/z 213，211 (M-0H)+; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.32 (m, 2Η), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H) ； 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -1 16.52 (m)。步驟2.⑻-6-烯丙基-3-((5)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮和0)-6-烯丙基-3-(0)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-1,3-氧氮雜環己_2_酮。將1-氣-3-(4-氟苯基）己-5-烯_3-醇（0.4129克，1.8毫莫耳’ 1.0當量）、異氰酸（$)-(-)-1·(4-溴苯基）乙酯（0.5005 克’ 2.2毫莫耳，1.2當量）與DBU (0.7375克，4.8毫莫耳， 2.7當量）於THF ( 10毫升）中之混合物加熱至回流歷時 25小時。將混合物用EtOAc稀釋及用1 # HC1水溶液洗滌。將水相用EtOAc萃取（2 X)。將合併的有機相經NajO4 脫水。在將溶劑蒸發之後’粗產物直接用於下一步驟中而 92 201040167 未經進一步純化。將分析樣品藉在矽凝膠上用己烷/EtOAc洗提層析純化，以提供6-烯丙基-3_((幻溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮之二種非對映異構物。異構物1 : (S)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）_1，3·氧氮雜環己-2-酮。LC-MS方法1 = 2.03分鐘，m/z 420, 418 (MH+) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H)S 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, π ^ 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -115.07 (m)。異構物2: (R)-6-烯丙基-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-l，3-氧氮雜環己-2-酮。LC-MS方法1 = 1.98分鐘 ’ w/z 420，418 (MH+) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.25-7.20 (m, 4Η), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 〇 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -114·91 (m) 〇步驟3 將（及)-6-烯丙基-3-((5)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-1，3_氧氮雜環己-2-酮（1.067克，2.55毫莫耳，1.0當量）、製備3中敘述之鈷（11)催化劑（〇.〇16克，0.0264毫莫耳， 93 201040167 0.010 當量）、TsCN ( 0.555 克，3·06 毫莫耳，1.2 當量）與 PI1S1H3 ( 0.294 克，2.72 毫莫耳，1.07 當量）於 Et0H ( 5 毫升）中之混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑之後’將殘餘物藉在矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯洗提層析純化，以提供1.0130克（89%) 3-((幻-3-(〇S>l-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）_2_側氧基-1,3,氧氮雜環己_6_基）_2_曱基丙腈，為固體。LC-MS iR = 1.83, 1.86分鐘（在3分鐘層析中），445, 447 (MH+)，·咕 NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m5 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H) ； 19F NMR (376 MHz，CDC13) 5 -113.08 (m)，-113.69(m)。步驟4 在-78°C 下’在溴苯基）乙基）6 (4_ 氟苯基）-2-側氧基4,3-氧氮雜環己_6_基）_2_甲基丙腈（〇.332 克，0.746毫莫耳）與MeI (丨4〇克，13當量）於THF ( 12 毫升）之溶液中添加2.4毫升（2.4毫莫耳，3.2當量）1.0 Μ LiHMDS於THF中之溶液。將所得混合物攪拌過夜，同時溫度慢慢上升到周圍溫度。將反應混合物用鹽水（1毫升）淬滅’用CHaCl2稀釋’及經Na2S〇4脫水。在將溶劑蒸發之後’將殘餘物藉逆相HPLC純化（SunFireTM prep 〇bDtm 5μιη 19 χ 50 mm 管柱，— 0.1%

CF3COOH 經 8 分鐘’然後 9〇% ch3CN/H20, 0.1% CF3CO〇H 經2分鐘’流速20毫升/分），以提供〇 255克（74%) 94 201040167 3-((及）-3-(〇S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）·2-側氧基 -1，3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙腈。LC-MS方法1 = 1.89 分鐘，m/z 459, 461 (MH+);NMR (400 MHz，CD3OD) (5 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d5 J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q5 J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 5 -116.50 (m)。方法2

將3 -氣-1-(4 -氣苯基）-丙-i-酮（18.6克，o.i莫耳）於 THF ( 50毫升）中之溶液添加到充分攪拌之鋅粉（丨3克， 0.2莫耳）於飽和NH4C1水溶液（260毫升）與THF ( 65毫升）之混合物中之懸浮液裡。逐滴添加3 -蛾-2 -曱基丙_ 1稀 (36.4克，0_2莫耳）於THF ( 50毫升）中之溶液。反應混合物輕度放熱且開始自發地回流。在回流已經停止之後’ 95 201040167 將混合物攪拌1丨# TT n _ _ _ 】時TLC顯不3-氯-1-(4-氟苯基）丙-1-酮未疋全反應。添加3_碘_2_曱基丙小烯。8 2克，〇1莫耳) 於THF (30奈士々、々、* 开）中之洛液，並將混合物在室溫下攪拌過夜將混σ物用EtOAc萃取（2χ5〇〇毫升）。將合併的有機層脫水及，辰縮。將殘餘物藉在矽凝膠上用石油醚/ Et〇Ac 5〇 I—30· 1〜5 : 1洗提之管柱層析純化，以得到卜氯-3-(4-氟苯基）-5-曱基己_5_稀_3_醇（17克，產率76幻，為油狀物。步驟2 將1-氯-3-(4-氟苯基）_5_曱基己_5_烯_3-酵（3.15克，13 毫莫耳）、異氰酸（^)-(-)-1-(4-溴苯基）乙酯（3·5克，16毫莫耳）與DBU ( 8克，33毫莫耳）於tHf ( 80毫升）中之混合物加熱至回流歷時25小時。將混合物用Et〇Ac稀釋及用1ΛΓ HC1水溶液洗滌。將水相用Et0Ac萃取（3 X)。將合併的有機相經NazSO4脫水《在將溶劑蒸發之後，將粗產物藉管柱純化，以得到溴苯基）_乙基）_6_(4· 氣苯基）-6-(2-甲基烯丙基）_丨，3_氧氮雜環己_2_酮（2.13克，產率：38% )。步驟3 將（R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-6-(2-甲基烯丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（2.13克，4.9毫莫耳）、製備3中所述之鈷（II)催化劑（〇·〇32克，0.053毫莫耳）、 TsCN (1.11 克 ’ 6.12 毫莫耳）與 PhSiH3 (0.6 克，5.54 毫莫耳）於EtOH( 1 0毫升）中之混合物在室溫下攪拌8小時。 96 201040167 在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物藉管柱層析純化，以得到3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）_2_侧氧2 -1，3-氧氮雜環己_6_基）_2,2-二甲基丙腈（h84克，811% )。製備6 3_((尺)-6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3-((8)-1-(4-(4,4,5 5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-丨，％氧氮雜環己 -6-基）-2,2-二曱基丙腈

在氮氣風下，在3-((R)-3-((S)-l-(4-演苯基）乙基）_6_(4_ 氟笨基）-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙猜 ( 730毫克，K59毫莫耳）於DMSO (8毫升）中之溶液中 Ο 添加雙（酷合）二硼（ 480毫克’ 1.89毫莫耳）、k〇Ac (480 毫克’ 4·89毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2 ( 45毫克，0.042毫莫耳）°將所形成之混合物於90。(：攪拌20小時。將反應用水泮滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水Na2S〇4脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到 3_((R)-6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基卜丨，％氧氮雜環己-6_ 基）-2,2-二甲基丙腈（191毫克，23.7% )。 97 201040167 製備7 (及）-6-烯丙基-6-(4-氟苯基）-3-((幻_1-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）笨基）乙基）-1,3·氧氮雜環己-2-酮

將（以-6-烯丙基_3_((lS>i_(4-溴苯基）乙基）_6_(4_氟苯基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（0.4910克，1.17毫莫耳，1.〇當量）、雙（醞合）二硼（0.3925克，1.55毫莫耳，ι·3當量）、

KOAc ( 0.3696 克，3.76 毫莫耳，3.2 當量）與 Pdci2(dppf) .CH2C12( 0.0316 克，0.0386 毫莫耳，0.033 當量）於 DMSO (6毫升）中之混合物在N2下於9〇。(：加熱20小時。在冷卻之後’將反應混合物分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌’及經Na2S04脫水。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物藉在矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯洗提層析純化，以得到 0.4776 克（87%) (β)·6-烯丙基-6-(4-氟苯基）-3-(($)-1、 (4-(4,4,5,5-四甲基-i,3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮，為白色固體。製備8 (Λ)-3-((^-1·(4-溴苯基）乙基）-6-(3-羥基丙基）-6-笨基 98 201040167 -1，3 -氧氮雜環己-2-酮

在氮氣氛下，於〇。<：，在（i?)_6_烯丙基_3_((幻_1(4溴苯基）乙基）-6-苯基-1，3_氧氮雜環己_2_酮（5克，125毫莫耳）於四氫呋喃（60毫升）之溶液中加入BH3 THF ( 25毫升’ 1莫耳/升，25毫莫耳）。將形成的混合物攪拌2小時。將反應用水淬滅。然後將Na0H (3莫耳/升，1〇毫升）和 H2〇2 ( 15毫升）加到上述混合物中。當反應結束，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到（^)-3-((3)-1-(4-漠苯基）乙基）-6-(3-經基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2·_ (2.5克， 40% )。咕 NMR : (400MHz，CDC13) : 5 =1.48 (t，3Η) 1 53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20(m, 2H) 7.25-7.37 (m, 5H)。 (R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）·6_(3•羥基丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮係從（R)-6-烯丙基演苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-1，3_氧氮雜環己_2_酮按照類似程序製備。 (R)_3-((S)-1-(4-溴苯基）丙基）-6-(3 -羥基丙基）_6_苯某 99 201040167 製備9 -四曱基己· 2 - Sl^ -1’3,2-二氧蝴環戊燒_2•基）苯基）乙基）氧氮雜環

在氮氣氛下，在（(及）_3-((幻-1-(4-溴苯基）乙基）_6_(3_羥基丙基）-6-苯基-l，3-氧氮雜環己_2•酮（2克，4·8毫莫耳）於DMSO ( 30毫升）之溶液中添加雙（酿合）二爛（1 · $ $克， 6.3 毫莫耳）、KOAc (1.51 克，15.4 毫莫耳）及 pdci2 ( 130 笔克’ 0· 16毫莫耳）。將所形成之混合物於％。匚授拌20 小時。將反應用水泮滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相 ί辰鈿，以付到粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到（及）_6_(3_ 羥基丙基）-6-苯基-3-((5)-1-(4-(4,4,5，5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己_2_酿J (1.7克，77 % ) 0 !H NMR ： (400MHz, CDC13) ： (5=1.18 (t, 1H), 1.33 (S, 11H)，1.43 (m，2H)，1.48 (m，3H)，l_71(m，1H)，1.88 (m，2H), 2.1-2.3 (t, 3H), 2.7(m, 1H) > 3.5 (m, 2H), 5.5 (m, 1H),6.72 (m, 2H), 7.25-7.37 (m，5H)，7.48 (m，2H)。 100 201040167 ⑻ 6-(4-氟苯基）_6-(3-輕基丙基）-3-((S)_ 1_(4-(4,4,5,5· 四甲基-U，2-二氧領環戊燒_2_基）苯基）乙基）.a氣氮雜環己·2_綱係從（R)_3_(⑻小(4_演苯基）乙基）冬(4氟苯 )(&基丙基）-1，3·氧氮雜環己-2·鲷按照類似程序製 (R)-6-(3-經基丙基）冬苯基_3_((8)小(4_(4 * $ $四

广氧基)苯基)丙基h，3_氧氮雜環己相係從=3_(⑻· W4_演苯基）丙基）邻經基丙基Μ苯基工，3·氧氮雜環己_2_酮按照類似程序製備。 (R)-6-(3-經基丙基）_6_苯基_3_(⑻小(4(4,4,55_四甲基 -1，3,2-二氧删環戊院_2_基）苯基）丙基）Μ.氧氣雜環己相係從⑻-3-(⑻小(4-溴苯基）丙基）_6_(3·經基丙基）6苯基 -1’3-氧氮雜環己-2-酿I按照類似程序製備。製備10 (民)-3-((8)-1-(4-溴笨基）乙基）_6_(曱氧基甲基）_6_苯基 13-氧氮雜環己-2-酮

Br 步驟1· 1-曱氧基-2-苯基-戊_4-烯_2-醇在室溫下，將溶解於四氫呋喃（5〇毫升）中之2_甲氧基-1·苯基_乙酮（5.00克）加到2 M氯化烯丙基鎮於四氫 101 201040167 呋喃（21毫升）之溶液中。將溶液在室溫下攪拌3小時，然後添加10%NH4C1水溶液（50毫升）。將所得混合物用甲基第三丁基醚萃取（3x 50毫升）並將合併的萃取液用水 (50毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌。將溶劑蒸發，以提供標題化合物’為無色油。產率：6.40 克（定量）。質譜（ESI+) : m/z 叫75 [m+h_ h2o]+ 步驟2. 5_曱氧基-4-苯基-戊烧-1，2,4-三醇將0s04 ( 4%於水中’ 2¾升，或者，可使用k2qs〇4 )、 0 接著N-曱基·嗎啉-N-氧化物（5.20克）添加到在冰浴中冷卻的卜曱氧基-2-苯基-戊-4-烯-2-醇（1.1〇克）於四氫呋喃 (10毫升）之溶液中。將冷卻浴移去並將溶液在室溫下搜拌過夜。然後’添加10%Na2S2〇5水溶液（1〇毫升）並將所得混合物在室溫下授拌另1 _ 5小時。在減壓下除去有機溶劑之後’將剩下的混合物用乙酸乙g旨萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌及脫水（MgS〇4 )。將溶劑蒸發，以良好純度 (約95% )提供標題化合物。產率：12〇克（理論值之96 {) % )。質譜（ESI-) : m/z = 225 [M-H]· 步驟3. 3-羧基-4-曱氧基_3_苯基-丁酸將NalCU ( 5_20克）加到在冰浴中冷卻之5_甲氧基_4_ 本基-戊烧-1,2,4 -二醇（1.1〇克）、二氯曱院（1〇毫升）與水（5毫升）之混合物中。將混合物劇烈攪拌，同時在冷卻浴中加溫至周圍溫度，並進一步在此溫度下攪拌過夜。然後’添加水（20毫升）和二氣甲烷（5〇毫升），將有機層 102 201040167 分離，以及將水層用二氯曱烧萃取（2χ 25毫升）。將合併的有機相用水洗滌及脫水（Mgs〇4 )。在除去溶劑之後，產生標題化合物，將其直接送至下一個反應步驟（乙二醇裂解）。產率：0.94克（定量）步驟4· 4-[($)-1-(4-漠-苯基）-乙基胺基]·1_甲氧基_2-苯基-丁 -2-醇〇在約10-15°C下，將（S)-l-(4-溴-苯基）-乙胺（〇.93克）、 NaB(OAc)3 ( 0.98克）及乙酸（0.27毫升）以所給順序加到 3-經基曱氧基-3-苯基-丁醛（0.90克）於四氫呋喃（2〇毫升）中之丨谷液裡。將冷卻浴移去並將混合物在室溫下授拌2小時。然後，添加水（5〇毫升）和丄Μ ν&〇η水溶液 (20毫升），並將所得混合物攪拌另3〇分鐘。將混合物用乙酸乙醋萃取’並將合併的萃取液用水及鹽水洗滌。在脫水（MgS〇4)之後，將溶劑除去，以得到標題化合物，將其送至後續反應步驟而未經進一步純化。產率：丨·8〇克（定量）。質譜（ESI+) : m/z = 378/380 (Br) [Μ+Η] + 步驟5. 3-[⑺-1-(4-漠-苯基）_乙基]_(及)_6_甲氧基甲基其6_苯基·Π，3]氧氮雜環己.2,和例·苯基乙土〇S) 一6甲氧基甲基_6_苯基·，现氮雜環己_2_嗣胺/Γ甲光Λ(157毫克）加到4册1-(4-漠-苯基）_乙基月女基]-1-甲氧基_2-苯某_丁？t 2〇〇毫克）鱼職P r - ( . 1非對映異構混合物，毫克…·Pr2(91微升）於二氯甲燒之冰冷溶㈣1所得溶液伴隨冷㈣拌2小時，然後在 103 201040167 室溫擾摔過夜。然後，將溶液在減壓下濃縮並將殘餘物藉逆相HPLC純化（MeCN/H2〇/NH3)，以提供呈分離洗提份之標題化合物。異構物1 : 3-[(Q-l-(4-溴-苯基）·乙基甲氧基甲基-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮。產率：45毫克（理論值之 21% )。質譜（ESI+) : m/z = 404 [M+H]+ *H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m5 1H), 2.34-2.41 (m5 1H), 3.02-3.09 (m，1H)，3.27 (s，3H)，3.49 (d, AB 信號之 B 部分，〇 «/ = 10·6 Hz，1H)，3.53 (d，AB 信號之 A 部分，J = 10.6 Hz， 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Ηζ, 1H), 6.80 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, ·/= 8.4 Hz，2H)，7.32-7.42 (m，5H)。異構物2 : 3-[(*S)-l-(4-溴-苯基）·乙基]-(5)-6-曱氧基曱基-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2·酮。產率：45毫克（理論值之 21% )。質譜（ESI + ) : m/z = 404 [M + H]+ !H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) d 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, ◎ 1H)，3.26 (s，3H), 3.48 (d，AB 信號之 B 部分，《/ = 10.6 Hz, 1H)，3.55 (d，AB 信號之 A 部分，/ = 10.6 Hz，1H)，5.35 (q, «/ =7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7_53 (dm，= 8.4 Hz，2H)。製備11 >1-(3-((11)-3-((8)-1-(4-;臭苯基）乙基）_2-側氧基-6-苯基 104 201040167 -1，3-氧氮雜環己-6-基）丙基）·Ν-曱基乙醯胺

步驟1 在〇 °C下，在（R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(3-經基〇丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（200毫克，0.48毫莫耳）於CH2C12 ( 5毫升）之溶液中添加Et3N ( 240毫克，2 4毫莫耳）及甲烷磺醯氣（164毫克，1.4毫莫耳）。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。將反應用仏0淬滅並將混合物用 CH2Ch萃取。將有機相濃縮，以得到甲烷續酸 3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-2-侧氧基-6-苯基-1，3_氧氮雜環己-6-基）丙酯（ 234毫克，98%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟中。 Ο 步驟2 在〇°C下，在3-((幻-3-((幻-1-(4-溴笨基）乙基）·2，側氧基-6-本基-1，3 -礼鼠雜環己-6 -基）丙基甲燒確酸酿（234毫克，0.24毫莫耳）於c^c!2 (3毫升）之溶液中添加ν&η (82毫克，3.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌分鐘。然後將沁甲基乙醯胺（2〇4毫克，2.8毫莫耳）加到上述混合物中。將所形成之混合物於80。(：攪拌5小時。在反應結束之後’將反應用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合 105 201040167 併的有機相濃縮’以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以得到#-(3-((及)-3-((^-1-(4-溴苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_6_基）丙基，甲基乙醯胺（15〇毫克， 68% )。LC-MS 方法 2 tR = 1.50 分鐘，m/z = 497，495, 475, 473。NMR (400MHz，CDC13) : 5 =1·41 (m，1H)，1.48 (t， 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, iH), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m，3H)。 (R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）_6_(3·(2·侧氧基比咯啶_卜基）丙基）-6-苯基-丨，％氧氮雜環己_2_酮係從溴苯基）乙基）-6-(3-羥基丙基）-6-苯基-1，3_氧氮雜環己_2_酮按照類似程序在步驟2中使用吡咯啶_2_酮而製備。製備12 (S)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-(1,-二侧氧基·異嗟

唑啶-2-基）乙基）_6_苯基-丨，％氧氮雜環己_2_

OH

〇 J ο、、，，

N 1 1. 〇3 2. NaBH4 將（Λ)-6-烯丙基_3_((幻-l-(4-溴苯基）乙基）6苯基」3 氧氮雜環己·2-酮（3克，7.5毫莫耳）於CH2C1^ 5〇毫升）之溶液於·78 Y下用處理，直到混合物轉成藍色。缺後在〇°C下將NaBH4 ( 285毫克，75毫莫耳）加到該溶液中， 106 201040167 並將遠反應溶液在室溫下授拌3小時。將反應藉jj2 〇泮滅，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式TLC純化，以得溴-苯基）乙基）-6-(2-羥基乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮 (2.5 克，84% )。4 NMR (CDC13): 1.48 (t，3H)，2.05-2.41 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 6H)。 ’ (S)-3-((S)-l-(4-溴苯基）丙基）-6-(2-經基乙基）-6-苯基 -1’3-氧氮雜環己-2-酮係從（R)-6-烯丙基-3-((S)-l-(4-溴苯基）丙基）-6-苯基· 1，3_氧氮雜環己-2-酮按照類似於就在上文敘述的程序製備。製備13 (S)-3-((S)-l-(4-漠苯基）乙基）-6-(2·(1，1-二側氧基-異售

唾啶-2-基）乙基）-6-苯基

ΟΗ -1,3-氧氮雜環己-2-酮

步驟1 在〇 °C下，在（幻-3-(〇S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-羥基乙基）-6-笨基-1,3-氧氮雜環己-2-酮（ 300毫克，0.75毫莫弄）於二氯曱烷（20毫升）之溶液中添加Et3N ( 390毫克，3.75 毫莫耳）和甲烷磺醯氣（ 256毫克，2.25毫莫耳）。將反應 107 201040167 溶液在室溫下攪拌i小時β ^ 應用Μ淬滅並將混合物用-乳甲烧卒取。將有機相濃縮，以得到2_叫物溴苯基)乙基)-2-側氧基_6_苯基]，3_氧氮雜環己甲烧績酸醋⑶2.以克，98%)，其未經進一步=即用於下一個步驟中。、· 尸步驟2 j 2-((5)-3-((5)-1-(4-漠苯基）乙基卜2_側氧基_6苯基 -1，3-孔氮雜環己_6_基）乙基_甲烷磺酸酯（36〇毫克，毫莫：）與k2c〇3 ( 207毫克’ h5毫莫耳）於乙腈（1〇毫升) 之溶液中添加異噻唑啶u_:氧化物（121毫克，46毫莫耳），然後將混合物回流過夜。將混合物過濾並將濾液濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HpLC純化，以提供化合物（s)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基;二側氧基_異噻唑定-2·基）乙基）-6-苯基-1，3·氧氮雜環己_2-酮（2.43毫克，工 % ) ° LC-MS 方法 2 tR = 1.37 分鐘，m/z = 509, 507。4 NMR (CDC13): 1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (mj 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3,11 (m5 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m，1JI), 7.23 (m, 3H) ; 7.35 (m，3H)。 (R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(3-(1,1-二側氧基-異噻坐突~2·基）丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮係從 (R)_3-((S)-i-(4-漠苯基）乙基）-6-(3-經基丙基）-6-苯基-1,3-氧氣雜環己-2-酮按照類似程序製備。製備14 201040167 (8)-3-((8)-1_(4-溴苯基）己基）-6-(4-氟苯基）_6_((1_羥基環丙基）曱基）-1,3_氣氤雜搂？_2_酮

步驟1 在（及)-6-烯丙基_3_(⑺溴苯基）乙基）_6 (4·氟苯基）-1，3 -氧氮雜環己_2·酮（45()毫克，毫莫耳）於丙酮 (10毫升）之溶液中添加ΚΜη04 ( 190毫克，1.2毫莫耳）與NaI〇4( 1.5克，7·2毫莫耳）於水（1〇毫升）中之溶液。將混合物在0。(：下攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液用 1 N HC1水溶液調整到pH 5_6。將混合物用Et〇Ac萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Ν&5〇4脫水及濃縮，以得到 2-(〇S)-3-(⑹-1-(4-漠苯基）乙基）冬(4_氟苯基）_2_側氧基 -1，3-氧氮雜環己-6-基）乙酸（54〇毫克，粗），其未經純化用於即下一個步驟中。步驟2 在0 °C下，在

縮並將殘餘物藉製備式TLC純化， 109 201040167 基）-3-((5)-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫。比啶-3-基）苯基）-乙基）-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-6-基）乙酸甲酯（150毫克，27% )。4 NMR (CDC13): 5 =1.49 (d，3H), 2·19 (m, 1H)， 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H)。步驟3 在氮氣下，於室溫，在 2-((幻-6-(4-氟苯基）-3-((5)-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫。比啶-3-基）苯基）-乙基）-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-6-基）乙酸甲酯（150毫克， 0.33毫莫耳）與四異丙氧基鈦（189毫克，0.66毫莫耳）於 THF ( 20毫升）之溶液中添加3.0 Μ溴化乙基鎂（4毫升， 12毫莫耳）。然後將混合物攪拌2小時。將反應用NH4C1 水溶液淬滅，然後將混合物過濾。將濾液用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2S04,脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式 HPLC純化，以得到 (S)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-6-((1-羥基環丙基）曱基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮（2.51毫克，2% )。4 NMR (CDC13) :0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m，2H)，7.26 (m, 2H)。製備15 110 201040167 N-(3-((R)-3-(⑻小(4-漠苯基）乙基）_2_側氧基_6•苯基，3-氧氮雜^己基）丙基）_Ν_甲基甲炫磺醯胺、人又a rl.，0、’ 0、、

ρ N

Mel

NaH

NH 令、

在〇〇C下，在甲烷磺酸3_(W_3-(⑺小(4涘苯基）乙基）-2-側氧基-6_苯基氧氮雜環己_6_基）丙酯（丨川毫克，0.36毫莫耳）於DMF(5毫升）之溶液中添加祕（μ 毫克，0.36毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌％分鐘。然後將碘甲烷（153毫克，U毫莫耳）加到上述混合物中。將所形成之混合物於40 γ攪拌3小時。在反應結束之後，將反應用NKUC1溶液淬滅並將混合物用Et〇Ae萃取。將合併的有機相濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化， Ο 1ST o=L· 以得到Α/·-(3-(0)-3-((^-1-(4-溴苯基）乙基）_2_側氧基_6_苯基-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙基）_//•甲基曱燒績醯胺（1〇〇毫克，55% )。LC-MS 方法 2 tR = 1.41 分鐘，m/z = 511，509。 H NMR (400MHz, CDC13) · δ =1.45 (m, 1Η), 1.48 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m，2H)，7.20 (m，2H), 7.37 (m，3H)。實施例1 (S)-6-(2·羥基-2-甲基丙基側氧基_U6_ 111 201040167 二氫°比唆-3-基）笨基）乙基）-6-苯基_1，3-氧氮雜環己_2_酮

在（幻-3-((5>1-(4-溴苯基）乙基）_6_(2_羥基_2-甲基丙基）-6 -本基氧氣雜1辰己-2-嗣（112毫克，0.259毫莫耳）於1，4-二腭烧（3毫升）之溶液加入6_側氧基_丨，6_二氫吡咬 -3-基删酸（55毫克，0.40毫莫耳），接著加入pd(dppf)ci2 (11毫克，0.015毫莫耳）及Cs2C03水溶液（〇·48毫升， 2Μ於Η2〇中）。接上回流冷凝器並將裝置脫氣及用ν2沖洗三次。將該反應加熱到90 Ω C歷時24小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機層用鹽水洗務，經NaJ〇4脫水’過遽及濃縮。將殘餘物藉製備式HPLC純化’以提供標題化合物（216毫克），為油狀物。LC-MS 方法 1 tR = 1.25 分鐘，m/z = 447 3 89 ; ^ NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H)，1.28 (s, 3H)，1.57 (d，3H)，2.16 (s，2H)，2.21 (m，1H), 2.46 (m，2H)，3.03 (m, 1H)，5.57 (q 1H), 6.66 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.66 (s, 1H) 7.90 (d，1H)。實施例2 (S)-6-(2 -經基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(2-側氧基二氫"比啶-4-基）苯基）乙基）_6·苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮 112 201040167

標題化合物係您π、π ” 羥基·2·曱基丙基）-6-苯基

-3-((^)-1-(4-(4 4 π〇 m J

5 5 5 '曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙土）1，氮雜環己_2，和4_埃吼咬部嗣按照類似於實施例1中所述之程序製備。LC-MS方法ltR叫.23分鐘，m/z = 389, 447 (M+l); iH NMR (CD3〇d) 7 4〇 (d，； = 6.7

Hz，1H)，7.31 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.29-7.20 (m，5H)，6.96 (d，J = 8.2 Hz，2H)，6.57-6.52 (m，2H)，5.49 (q，J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H)，2.07 (s，2H)，1.45 (d，J = 7·〇 Hz, 3H), 1.19 (s，3H)， 0.87 (s，3H)。實施例3 (S)-3-((S)-l-(4-(1-環丙基·6_侧氧基-i，6_二氫 B比啶 _3_基）苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基-i，3-氧氮雜環己 -2·調 113 201040167

步驟丨· 5_溴-1-環丙基吡啶-2(l/〇-酮將5U-羥基咄啶（ 0.8300克，4·77毫莫耳，1.0當量）、Cu(〇Ac)2 ( 0.902 克，4.96 毫莫耳，1·〇4 當量）、聯比咬（〇·785克’ 5·03毫莫耳，1.05當量）、環丙基硼酸（0.846 克 ’ 9·85 毫莫耳，2·〇6 當量）與 Na2C03 ( l.lio 克，10.47 毫莫耳，2.20當量）於二氣乙烷（3〇毫升）中之混合物在空氣下於7〇°C攪拌22小時。將反應混合物用飽和nH4C1 水溶液淬滅，用CH2Ch稀釋，經NkSO4脫水。在減壓下除去溶劑之後’將殘餘物藉在矽凝膠上層析用己烷/EtOAc洗提純化，以提供〇·585克（58% ) 5·溴-1-環丙基吡啶·2(ΐ//)_ 酮。LC-MS 方法 1 =丄〇5 分鐘，w/z 214, 216 (ΜΗ+) ; NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.41 (d，/ = 2.7 Ηζ，1Η)，7.31 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 162.58, 142.29, 137.00, 121.77, 97.92, 32.83, 6.93。步驟2_ 〇S)-3-(〇S)-l-(4-(l-環丙基-6-側氧基_1，6-二氫吼 114 201040167 啶-3-基）苯基）乙基）-6-(2-羥基_2_曱基丙基）_6苯基u氧氮雜環己-2-酮在⑻-6-(2-經基-2-甲基丙基）_6_苯基_3 ((5)小(4_ (4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼環戊烷_2基）苯基）乙基）d，％氧氮雜環己_2_酮（0.729克，m毫莫耳）於丨，4_二聘烷（16 毫升）之溶液中加入5-溴-ΐ_環丙基吡啶^丨丑)酮（〇323 克，1.51毫莫耳）、2 M Cs2C〇3水溶液（4毫升）及pdcl2(dppf) :CH2Cl2((K〇79克，0.0964毫莫耳）。將混合物脫氣及在氮氣氛下於120。(：加熱16小時。將混合物用CH2Cl2稀釋，

經Na2S〇4脫水。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物藉在矽凝膠上用MeOH/CH2Cl2洗提層析純化，以提供〇·543克（74外） (5)-3-((5)-1-(4-(1-環丙基-6-侧氧基_ι，6_二氫。比啶_3_基）笨基）乙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基_丨，3_氧氮雜環己-2_ 酮。LC-MS 方法 1 iR = 1.41 分鐘，w/z 487 (MH+) ; iH (400 MHz, CD3OD) (5 7.66-7.64 (m, 2H), 7.30-7.19 (m5 7H) ❹ 6-94 (d，·/ - 8.2 Hz，2H), 6.52 (d，《/ = 10 Hz, 1H)，5·48 (q j 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H^ 2.46-2.32 (m3 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), I.45 (d J= 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 5H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 165.59, 155.82 144.08, 141.05, 139.60, 136.60, 136.30, 129.77, 128.86 128.64, 126.83, 126.15, 121.93, 120.53, 85.33, 71.67, 55.i8 54.78, 37.46, 34.10, 33.04, 31.79, 30.00, 15.60, 7.49, 7.47 〇 115 201040167 實施例4 (S)-3-(⑻_1·(4-(1-(二氟甲基）·6_側氧基」，6二氫吼咬 -3-基）苯基）乙基）冬(2-經基_2_甲基丙基）6•苯基氧氮雜環己-2-酮

PdCI2(dppf) CS2CO3 h2o 二腭烷

在裝備有蚤式（flea )㈣子的微波小瓶中裝入（幻_6_(2_

羥基-2-曱基丙基）-6-苯基·3_(⑺小(4_(4,4 5 5四甲基 -1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基卜丨，％氧氮雜環己_2_酮 (20毫克，0.047毫莫耳）、5_溴小（二氟甲基^比啶_2(1η)_ 酮（25毫克’ 0.113毫莫耳）、Cs2c〇3 ( 27毫克，〇〇83毫莫耳）、H20 ( 0.1毫升）及無水二聘烷（i毫升）。將混合物用N2噴佈10分鐘並在微波爐中於11〇〇c加熱〇.5小時。將混合物用冰HOAc ( 0.1毫升）和MeOH ( 0.5毫升）稀釋，然後過濾。將濾液直接藉製備式HPLC純化，以提供

(S)-3-((S)-l-(4-(l-(二氟曱基）-6-侧氧基-1，6-二氫0比 α定 _3-基）苯基）乙基）-6-(2 -經基-2-甲基丙基）-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己 -2-酮（11.8 毫克，57% )，為油狀物。LC-MS 方法 1 tR = 1>55 分鐘，m/z = 497, 248; (H NMR (CDC13) 1.13 (s，3H)，l.l9 (s 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15-2.35 (s, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.88 (m 1H), 5.71 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H) 7.30-7.40 (5H)，7.52 (1H), 7.60 (m，1H), 7.75 (t, 1H)。 5-溴-1-(二氟甲基）0比咬-2(1H)-酮係如 Ando, M. ; Wada 116 201040167 Τ. ; Sato, Ν· Org. Le". 2006, 3805-3808 中所述者製備實施例5 (S)-3_((S)-l-(4-(l-(二氟甲基）_2-側氧基-I,2-二氫吡咬 -4 -基）苯基）乙基）-6-(2·輕基-2-甲基丙基）-6 -本基_1，3_氧氮雜環己-2-酮

步驟1 將2·氯-4-碘吡啶（1.33克，5.6毫莫耳）與粉末狀 NaHC03 ( 935毫克，11.2毫莫耳）於MeCN ( 2毫升）中之攪拌的混合物在油浴中加溫至40 °C，然後於10分鐘期間 Q 逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醢基）乙酸（0.57毫升，5·6毫莫耳）於MeCN ( 10毫升）中之溶液。將混合物在40 °c下n 拌2小時。LC-MS顯示部份轉化成所要的產物。添加粉末狀NaHC〇3 ( 935毫克，11.2毫莫耳），接著於1〇分鐘期間逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸（0.57毫升，5·6毫莫耳）於MeCN ( 10毫升）中之溶液。將混合物在40°C下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHC〇3水溶液（25毫升）稀釋並在減壓下濃縮。將水殘餘物用EtOAc ( 90毫升）萃取。將有機萃取液用鹽水（20毫升）洗滌，經Na2S04脫水 117 201040167 及濃縮’以提供黃褐色油（114克）。在40克矽凝膠柱上用己烧中0-40% EtOAc之梯度洗提層析，提供1-(二氟甲基）-4-埃吼啶-2(1H)-酮（255毫克，產率16%，估計的純度 45% )，為黃色油。LC-MS 方法 1 tR = 1.23 分鐘，m/z = 272。該物質係未經進一步純化即供使用。步驟2 在裝備有蚤式攪拌子的微波小瓶中裝入（5)-6-(2-羥基氧硼環戊烧-2-基）苯基）乙基）_ι，3_氧氮雜環己_2_酮（52毫〇克，〇·11毫莫耳）、1-(二氟曱基）-4-硪。比啶-2(1H)-酮（29 毫克’ 0.11毫莫耳）、Cs2C03 ( 71毫克，0.22毫莫耳）、仏0 ( 0_ 1毫升）及無水二聘烷（1毫升）。將混合物用n2 喷佈5分鐘並添加pdeiKdppf) ( 5毫克，0.007毫莫耳）。將混合物用N2噴佈5分鐘並在微波爐中於11 〇〇c加熱1小時。將混合物用5%HC1水溶液（0 2毫升）和Me0H(2毫升）稀釋，然後過濾。將濾液直接藉製備式HPLC純化，以提供棕色油（16.2毫克），將其施用於2克矽石SPE检，〇將其連續用在己烷中25和50%之EtOAc (各15毫升）及 EtOAc (3 X 15毫升）洗提，以提供五個洗提份。將洗提份 3和4收集及濃縮，以提供(二氟曱基）_2_ 側氧基-1，2-二氫吼咬冬基）苯基）乙基）·6_(2經基_2甲基丙基）-6-笨基-1，3-氡氮雜環己_2_酮（13.4毫克，25% )，為| 色油。LC-MS 方法 1 tR = 1.57 分鐘，m/z = 497, 439; 4 Nmr (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15 (s? 118 201040167 2H)，2.21 (m，1H)，2.40-2.60 (2H)，3·08 (m，1H)，5.59 (q 1H)，6.66 (s，1H)，6.74 (d，1H), 7.07 (d，2H)，7.30-7.40 (5H)， 7.45 (d，2H), 7.77 (1H)，7.79 (t, 1H)。實施例6 2,2 -二甲基-3-((R)-3-((S)-l-(4-(l -曱基-6-側氧基 _16_ 二氫°比啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基_1，3_氧氮雜環己-6-基）丙酿胺

Pd(PPh3)2Cl2, 二聘烷，2MCs2CO. S5°C

步驟1 將2,2_二甲基-3-((R)-2-侧氧基-6-苯基_3_(⑻小 (4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙腈（392毫克，0·775毫莫耳）、 5-溴-1-曱基吡啶-2(1Η)-酮（220毫克，1.5當量）、2M Cs2C〇3 水溶液（900微升）、Pd(pph3)2C12 ( 4〇毫克，7莫耳％ ) 與無水1，4-二腭烷（8·5毫升）之混合物脫氣並用Μ:氣再填充3次。將混合物在Nz氣保護下於85 %加熱過夜。在被冷卻到至溫之後，將混合物用Et〇Ac ( 2〇毫升）稀釋， 119 201040167 用水（20毫升）洗滌。將水層用EtOAc萃取（2 x 10毫升）。將合併的有機層用水（10毫升）、鹽水（2 xlO毫升）洗滌及經Na2S04脫水β在過濾及濃縮之後，將殘餘物藉Gilson 純化，以提供34毫克產物（9%產率）。LC-MS (3分鐘方法）tR = 1.44 分鐘，w/z 470 (M+1)。NMR (CDC13) δ 7.68(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.31(q, 2H), 7.16(d, 2H), 7.07(t, 2H), 6.97(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.66(q, 1H), 3.71(s, 3H), 2.99(dt, 1H), 2.47(dd, 2H), 2.27(m, 1H), 2.13(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.44(s, 3H), 1.24(s, 3H) 〇步驟2 2,2-二甲基-3-((72)-3-((5)-1-(4-(1-曱基 _6-側氧基 _i，6-二氫°比。定-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基苯基-l，3-氧氮雜環己 -6-基）丙腈（55毫克，0.12毫莫耳）、乙醯胺（177毫克， 3毫莫耳）與PdCl2 ( 21毫克，〇·ΐ2毫莫耳）之THF : H2〇 (2毫升，3 : 1 )溶液攪拌過夜。將溶劑除去並將粗物質再溶解於CH/N中。將粗產物藉製備式HpLC純化，以提供

(d，2H，8Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8Hz)，6.79 (d，1H，J = 9 Hz)， (d, IH, J = 3Hz), 7.32 (d, 1H, J = iH, J = 9Hz, 3Hz), 7.42 =4 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 2.5 5.66 (q, 1H, J = 8Hz), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.89 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.1 1 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 120 201040167 a 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.10 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz)，1.53 (d，3H，J = 7Hz)，1.22 (s，3H)，1·20 (s, 3H)。實施例7 (S)-6-(2-胺基-2-曱基丙基）-3-((S)-1-(4_(i_ 甲基 _6•側氧基-1，6-二氫°比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基·ι，3_氧氮雜環己 -2-酮

將裝有溶於1 : 1 CH3CN/H20 ( 1毫升）中之2,2-二曱基-3-((/^-3-((5)-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫响啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1，3 -氧氮雜環己_6_基）丙醯胺 (20毫克，〇.〇4毫莫耳）之用箔覆蓋的燒瓶用PhI(〇2CCF3)2 (3 1毫克，0.07毫莫耳）處理。該反應在24小時之後完成。將溶劑除去並將粗物質藉製備式HPLC純化，以提供 0)-6-(2-胺基-2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基-6-側氧基 6 -二氫π比d定_3 -基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3 -氧氮雜環己2 酮（16 毫克）。：LC/MS ES+ = 460 (M+1)。LC-MS 方法 j t =1.06 分鐘，m/z = 460 (M+1) ; 4 NMR (CDC13) 7.60 (dd 1H，J = 9Hz，2Hz)，7·46 (d，1H，J = 3Hz)，7.39-7.27 (m，5I1) 7.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.1 (d, 2H, J =8 Hz), 6.78 (d, 1H j =9Hz，5.61 (q，1H, J = 7Hz)，3.65 (s，3H)，2.87 (m，1H) 2.80 (d，1H，J = 16Hz)，2.23 (d，1H，J = 16 Hz)，2.19,2 〇8 121 201040167 (m，3H)，1.54 (d，3H，J = 7Hz)，1.41 (s，3H)，0.96 (s，3H)。實施例8 N-(2_ 曱基- l-((S)-3-((S)-l.-(4-(l -甲基-6-側氧基 q，6_二氫吼啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-丨，3_氧氮雜環己 -6-基）丙-2-基）乙酿胺

將（5)-6-(2-胺基-2 -甲基丙基）-3-((5)-1-(4-(1-甲基 _6•側氧基-1,6-二氫°比咬-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（5毫克，0.009毫莫耳）之CH2C12 ( 1毫升）溶液用DMAP ( 5毫克，〇.〇4毫莫耳）、i-Pr2NEt ( 10滴）及乙酸針（20滴）處理。將反應撲掉過夜。該反應溶液用水洗滌。將有機層蒸發並將粗物質藉製備式HPLC純化，提供 AK2-甲基-l-(〇S)-3-(〇S)-l-(4-(l-甲基 _6_ 側氧基二氫吼唆-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_6_美）丙-2-基）乙醯胺（0.88毫克）。LC-MS方法1 tR = i 3分鐘， m/z = 502 (M+1)。實施例9 2-甲基-l-((S)-3-((S)-l-(4-(l_ 甲基 _6_ 侧氧基 16-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1,3-氧氮雜環己_6_ 基）丙-2-基胺基甲酸甲酯 122 201040167

將（5)-6-(2-胺基-2-甲基丙基）-3-((5) -1-(4-(1 -甲基 _6-側氧基-1，6-二氫"比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮（5毫克，0.009毫莫耳）之CH2C12 ( 1毫升）溶液用DMAP ( 5毫克，0.04毫莫耳）、i-Pr2NEt ( 10滴）及氯〇甲酸曱酯（20滴）處理。將反應攪拌過夜。該反應溶液藉製備式HPLC純化，提供2-甲基-1-((^)-3-((5)-1-(4-(1-甲基 -6-側氧基-1，6-二氫》比啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基 •1,3-氧氮雜環己-6-基）丙-2-基胺基曱酸曱酯（2.58毫克）。 LC-MS 方法 1 tR = 1.45 分鐘，m/z = 518 (M+l) ; 4 NMR (CDC13) 7.66 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.48 (d, 1H, J = 3Hz), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J =8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 〇 3H), 2.2 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.46- 1.36 (m, 2H), 1.30 (s，3H)，1.20 (s, 3H)。實施例10 N-(2-甲基- l- ((S)-2 -側氧基- 3- ((S)-l-(4-(6 -側氧基-1，6-二氫°比°定-3-基）苯基）乙基）_6 -苯基-1，3 -氧乱雜ί哀己-6 -基）丙 -2-基）曱烷磺醯胺 123 201040167

標題化合物係從N_(1_((s) 3_((s)_1(4_溴苯基）乙基）_2_ 側氧基-6-苯基·ι，3_氧氮雜環己_6_基）·2_曱基丙_2_基）甲烷績酿胺和2_側氧基-1，2-二氫吡啶-5-基硼酸按照類似於實施例4中所述之程序製備。lc_ms方法1 tR = 1.3分鐘，m/z = 524 (M+l) ； !H NMR (CDC13) 7.81 (d, 1H, J = 9Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8Hz), 7.03 (d, 2H, J =7 Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 5.67 (q, 1H, J = 6Hz), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J =15 Hz), 2.32 (d, 1H, J =15 Hz), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.54 (ά, 3H, J = 7Hz), 1.36 (s，3H)，1.25 (s，3H)。 >1-(1-((8)-3-((8)-1-(4-溴苯基）乙基）_2-侧氧基-6-苯基 -1，3 -氧氮雜環己-6-基）-2-甲基丙-2-基）曱烷磺醯胺係從 3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）·2-側氧基-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈藉由連續應用類似於實施例6 步驟2、實施例7及實施例11中所述之程序製備。實施例11 N-(2-甲基-l-((S)-3-((S)-l-(4-(l-甲基-6-側氧基-i，6-二氯。比。定-3 -基）本基）乙基）_2 -側乳基-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己 -6-基）丙-2-基）曱烷磺醯胺 124 201040167

將（5)-6-(2-胺基_2_甲基丙基•曱基_6侧氧基-1，6-一氫《比咬-3-基）苯基）乙基）_6_苯基_丨，3_氧氮雜環己-2-酮（5毫克，0.009毫莫耳）2CH2Cl2(1毫升）溶液用DMAP ( 5毫克’ 0.04毫莫耳）、“Pr2NEt ( 1〇滴）及 0 MsCl ( 20滴）處理。將反應攪拌過夜。該反應溶液用水洗務。將有機層蒸發並將粗物質藉製備式HPLC純化，提供 iV-(2 -甲基-1-((5)-3-((5)-1-(4-(1-甲基·6-側氧基- ΐ，6·二氫〇比 °定-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基·ι，3_氧氮雜環己_6-基）丙-2-基）甲烧續醯胺（3.30毫克）。LC-MS方法1 tR = 1.39 分鐘，m/z = 538 (M+1) ; 4 NMR (CDC13) 7.61 (dd, 1H，J = 9Hz, 3Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2Hz), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = Q 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.55 (d5 3H, J = 7Hz), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.33 (s，3H), 1.24 (s，3H)。實施例12 N-甲基-N-(2-甲基-l-((S)-3-((S)-卜(4-(1-曱基-6-側氧基 -1，6 -二氮11比咬-3-基）苯基）乙基）-2-侧氧基-6-苯基-1，3 -氧氮雜環己-6-基）丙-2-基）甲烷磺醯胺 125 201040167

在’（2-曱基」⑽-2-側氧基_3似)小(4_(卜側氧基 -1，6-二氫吡啶_3_基）苯基）乙基）_6_笨基_丨，3氧氮雜環己·= 基）丙-2-基）曱烷磺醯胺（7毫克，〇〇13毫莫耳）於中之室溫溶液中添加NaH( 10毫克，0.20毫莫耳），接著添加甲基碘（30微升，〇〇8〇毫莫耳）。將該反應加熱到的。c 歷時5小時。將燒瓶冷卻至室溫，然後在用飽和NH4Ci水溶液淬滅之前冷卻至〇°c ^將混合物用EtOAc萃取（3χ)並將合併的有機層經NaaSO4脫水，過濾，蒸發及藉製備式 HPLC純化，以提供#•曱基曱基小（（jS)_3_(⑺小（4·(卜甲基-6-側氧基_1，6_二氫D比啶_3_基）苯基）乙基）_2_侧氧基_6_ 苯基-1，3·氧氮雜環己-6_基）丙-2_基）甲烷磺醯胺（4.63毫克）。LC-MS 方法 1 tR = 1.45 分鐘，m/z = 552 (M+l); 1h NMR (CDC13) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.35 -7.27 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J = 8Hz), 6.98 (d, 2H, J =8Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 6.55 (q, 1H, J = 7Hz), 3.62 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, 1H, J = 15Hz), 2.39 -2.36 (m, 2H), 2.25-21.6 (m5 1H), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。實施例1 3 126 201040167 N-(2-甲基-l-((S)-3-((S)-l-(4-(l-甲基-2-侧氧基-1，2-二氳η比啶_4_基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1，3-氧氮雜環己 -6-基）丙-2-基）曱烷磺醯胺

步驟1 在3-(i?-34-1-(4-溴苯基）_乙基;侧氧基_6_笨基_丨，3_ 氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙腈（1克，2.27毫莫耳）於 THF/H2〇( 3: 1，10毫升）混合物中之溶液中加入乙醯胺（3 35 克’ 56.75耄莫耳）及PdCl2 ( 0.402克，2·27毫莫耳）。將〇反應攪拌過仪。將溶劑除去，並將殘餘物藉TLC純化，以提供溴苯基）·乙基）_2_側氧基_6_苯基ij-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙醯胺（〇·745克，716% )。步驟2 在3-(/?-3β-1-(4-溴苯基）_乙基）·2_側氧基_6•苯基丨。-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙醯胺（〇74克，i 612毫莫耳）於CH3CN/H2〇混合物（2〇毫升，i : i )之溶液中加入

PhI(OC2CCF3)2( 1.178克，2.74毫莫耳）。將反應混合物攪 127 201040167 拌過夜。將混合物用EtOAc萃取（3〇毫升）。將有機層用鹽^務及濃縮，以提供认(2_胺基·2_甲基丙基）_3m 溴苯基）乙基）_6_笨基]，3_氧氣雜環己士晒（Μ克，a 。步驟3 “在\6-(2-胺基_2-甲基丙基”心朴漠苯基）乙基）6-苯基-U-氧氮雜環己_2_酮（〇6克，139毫莫耳）於CH2c^ (ίο毫升）之溶液中加入Et3N( 0 84克，8·34毫莫耳）。將混合物在〇°C下冷卻，添加MsC1( 0.48克，4.丨7毫莫耳）。將反應在室溫下攪#丨小^將混合物蒸發，讀供粗產〇物。將殘餘物藉管柱純化，以提供漠苯基）_ 乙基）-2-側氧基-6_苯基-μ.氧氮雜環己_6基）_2_甲基丙_2_ 基）-甲基-磺醯胺（〇·5克，7〇4% )。步驟4 在Ν2氣氛下，在心〗·(4溴苯基）乙基）_2_側氧基-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_6•基）_2_甲基丙_2_基）甲基磺醯胺（〇.5克，〇.98毫莫耳）與4,4,4，，4'，5,5,5,，5'-八甲基-2,2'-雙（1,3,2-一氧删環戊烧）（0 399克，1.57毫莫耳）於無水 DMSO ( 15毫升）之溶液中加入K〇Ac ( 〇 31克，3 14毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2 ( 0.025克，〇.〇3毫莫耳）。在添加之後’ 將混合物在90。(：下攪拌過夜。在TLC顯示起始物質已經消失之後’將固體過濾、出來。添加水（3〇毫升）和EtOAc ( 50 毫升），將混合物用EtOAc萃取（3x30毫升）。將合併的有機層用鹽水洗蘇（50毫升），經Na2S04脫水，過濾，及濃縮至乾燥。將殘餘物藉管柱層析純化，以提供#_(2-曱 128 201040167 基側氧基-6-苯基-3-5-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙基）甲基-續醯胺（0.2克，產率：37% )。步驟5 在 #-(2-f 基-U-2-側氧基-6-苯基-3-义1-4-4,4,5,5-四甲基-1’3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環已 -6-基）丙-2-基）-甲基磺醯胺（150毫克，0.27毫莫耳）與4_ 埃-1-甲基吡啶-2(1H)-酮於無水1，4·二聘烷（5毫升）之溶液中加入Cs2C03 ( 0.3毫升，6毫莫耳）和Pd(PPh3)Cl2 ( 2〇毫克）。在添加之後，將混合物於丨丨0。(：下溫熱2分鐘。在TLC顯示起始物質已經消失之後，將固體過濾出來。添加水（20毫升）和EtOAc ( 30毫升）。將有機層分離，然後將水層用EtOAc萃取（3x30毫升）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經NazSO4脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HPLC純化，以提供沁2_曱基 Q 曱基_2_側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）-笨基）-乙基）·2-側氧基 -6-笨基-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙·2_基）曱基磺醞胺（2〇毫克，14% )。LC-MS 方法 2 tR = 1.154 分鐘，m/z = 538.1 ; H NMR (CDC13)： ^ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2·50 (d，2H)，2.91 (s，3H)，3.63 (s，3H)，4.54 (b，1H), 5·67 (m，1H)，6.53 (d，1H)，6.92 (s，1H), 7.06 (d，2H)，7.30-7.50 (m，8H)。實施例14 129 201040167 2,2-二曱基-3_((r)_2_ 側氧基側氧基 -1，2-二氫吡啶-4-基）苯基）乙基）_6_苯基_丨，3_氧氮雜環己_6_ 基）丙腈

標題化合物係從2,2_二甲基_3_((r)_2_側氧基_6_苯基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷 _2_ 基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己_6•基）丙腈和4_填D比咬酮按照類似於實施例4中所述之程序製備。LC-MS方法1 tR = 1.36 分鐘，m/z = 456(M+1) ; A NMR (CDC13) 7.77(d，1H)， 7.43-7.32(m, 7H), 7.〇l(t, 4H), 5.67(q, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.57-2.43(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.17(s, 2H), 1.57(d, 3H), 1.40(s，3H)，1.33(s，3H)。實施例15 3-((R)-6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3-((S)-1-(4-(6-側氧基 ❹ -1，6-二氫吡啶-3·基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈

標題化合物係從3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-2-側氧基-1，3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈 130 201040167 和2-側氧基-1，2-二氫吡啶-5-基硼酸按照類似於實施例4中所述之程序製備。LC-MS方法1 tR = 1.37分鐘，m/z = 474(M+1) ； 'H NMR (CDC13) 7.97, (dd, 1H), 7.73(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.17(t, 2H), 6.98(m, 3H), 5.67(q, 1H), 3.00(dt, 1H), 2.49(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.13(s, 2H), 1.55(d，3H)，1.45(s，3H)，1.34(s，3H)。實施例16 3-((R)-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫"比啶-4-基）苯基）乙基）_2_側氧基_i，3_氧氮雜環己-6_ 基）-2,2-二甲基丙腈

將 3-((R)-6-(4-氟苯基）-2-侧氧基-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5- 四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）-^―氧氮雜環己-6-基）-2,2-一曱基丙腈（1〇〇毫克，0.21毫莫耳）與4-峨 -1-曱基-1Η-η 比啶 4〇毫克，〇17 毫莫耳）、pd(pph3)2Ci2 (20毫克）和Cs2C03水溶液（2.0毫升，2M)於1，4-二聘炫（5宅升）中之混合物在回流下搜拌2小時。將有機相分離及濃縮’以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以得到 3-((R)-6-(4-氟笨基甲基 _2_側氧基 4 氫°比咬-4_基）笨基）乙基）-2_側氧基-1,3-氧氮雜環己·卜基）-2,2-二甲基丙腈（55毫克，66% ) 。LC-MS方法2 tR。 131 201040167 1.096 分鐘，m/z = 48 8.3 ; *H NMR (CDC13)： ^ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.27 (m, 1H)，6.65 (d，1H)，6.89 (d，2H), 6.99 (t，2H)，7·26 (m, 5H)。實施例17 6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-異丙基-3-((S)-l-(4-(l-甲基 -2-側氧基-1,2-二氫《比啶-4-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己 -2-嗣

步驟1 在4-曱基-3-側氧基戊酸甲酯（72克，0.5莫耳）與乙二醇（56克，1莫耳）於曱苯（500毫升）中之溶液中加入 4-曱基苯磺酸（1.9克，0.01莫耳）。將混合物在用Dean-Stark 阱回流下攪拌以除去水。將反應混合物用小量水及鹽水洗 132 201040167 滌，經無水NaaSO4脫水，以及在真空中濃縮，以得到粗2_(2_ 異丙基-1,3-二氧雜環戊-2-基）-乙酸曱酯（67g71%產率），其未經進一步純化即用於下一個步驟中。步驟2 在裝備有加料漏斗、磁攪拌子、橡膠隔膜及氮氣入口之經火焰乾燥之三頸燒瓶中，放入LiAlH4 ( 3.12克，82.1 宅莫耳）及THF( 700毫升）。在於0〇c被冷卻之後，伴隨攪拌逐滴添加2-(2-異丙基-1，3-二氧雜環戍_2_基）乙酸甲酯〇 ( 12克，63.8毫莫耳）於THF ( 160毫升）中之溶液。將混合物加溫至室溫，並攪拌24小時。將反應藉缓慢地添加水（5毫升）、15%NaOH水溶液（10毫升）及水（5毫升）予以淬滅。將有機層分離，並將殘餘物用EtOAc萃取（3x 1〇〇毫升）。將合併的有機相經NadCU脫水及濃縮，以提供粗產物’將其藉管柱層析純化，以得到2-(2-異丙基-1，3 _ 一氧雜環戊-2-基）-乙醇（6.8 克，67%)。NMR (CDC13): ❹ θ〇.9〇 (d，《/= 6.8 Hz，6H)，1.87-1.96 (m，3H)，2.81 (br，1H)， 3.69-3.72 (m，2H)，3.92-4.01 (m，4H)。步驟3 在0°C下，在2-(2-異丙基-1，3-二氧雜環戊_2-基）_乙醇 (8.0克，50毫莫耳）與三乙胺（23.5毫升，170毫莫耳）於無水CHzCl2 (120毫升）之溶液中添加曱烷磺醯氣（η.6 宅升，150¾莫耳）’並將該反應混合物在室溫下搜拌直到反應結束。將該反應混合物用水及鹽水洗蘇，經N a 2 § 〇 4脫水，過濾及濃縮，以得到粗曱烷磺酸2-(2-異丙基_ 1,3-二氧 133 201040167 雜環戊-2-基）乙酯（12克，粗），其未經進—步純化即用於下一個步驟中。步驟4 在甲烷磺酸2·(2-異丙基-1,3-二氧雜環戊_2_基）乙酯（12 克，50毫莫耳）與（5)-1-(4-甲氧基苯基）_乙基胺（199克， 100毫莫耳）於CH3CN (250毫升）中之溶液加入K2C〇3 (8克，58毫莫耳），然後將混合物回流1〇小時。將溶液過;慮，並將/慮液/辰，以提供粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到（S)-l-(4-溴苯基）_ν_(2_(2_異丙基_丨，3_二氧雜環 ρ 戊-2-基）乙基）乙胺（6.5克，38%產率）。步驟5 在（S)-l-(4-溴苯基）-Ν-(2-(2-異丙基4,3-二氧雜環戊·2_ 基）乙基）乙胺（6.5克’ 19毫莫耳）於Me〇H ( 6〇毫升）之溶液中加入濃HC1 ( 60毫升）^將混合物在65〇c下攪拌直到該反應結束。將混合物冷卻至，並將混合物之藉由添加飽和NaHC〇3水溶液調整到7。將混合物濃縮，並將殘餘物用EtOAc萃取（3 x 1〇〇毫升p將有機層用鹽水(j 洗滌，經NajO4脫水及濃縮，以得溴苯基）乙基胺基）-4-曱基戊-3-酮（5·5克，97%產率），其未經進一步純化即用於下一個步驟中。iH NMR (CDCl3):汐i 〇7 (d， / = 6.8 Hz，6H), 1.29 (d，/ = 6 4 Hz, 3H)，i 89 (br, 1H)， 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H)，7.41-7.44 (m，2H)。步驟6 134 201040167 在Mg ( 11克，458毫莫耳）與Μ ο.5克）於無水THF (50毫升）之懸浮液中加入3_氯_2_甲基丙小烯（1毫升）以起始該反應。添加THF ( 300毫升），經3〇分鐘在N2 下，於0°C，將更多的3_氯_2_甲基丙+稀（15毫升）於 THF (20毫升）中之溶液滴入該反應。於45分鐘期間，於 -78〇C下，逐滴添加溴苯基）_乙胺基）_4曱基戊 -3-酮（5克）於THF( 5G毫升）中之溶液。將反應在室溫下攪拌2小時，小心地用飽和NH4C1水溶液淬滅，然後過〇濾。將濾液用m〇Ac萃取（3 X 100毫升），用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4脫水及在真空中濃縮，以得到丨丨_(4_溴苯基胺基）-3-異丙基-5-曱基己-5-稀-3-醇（6.4克，90%產率），其未經進一步純化即用於下一個步驟中。步驟7 在&下，於〇。(：，在1-〇1-(4-溴笨基胺基）_3_異丙基 -5 -甲基己-5-浠-3-酵（6.4克，16.8毫莫耳）與三乙胺（5.34 克，52毫莫耳）於Ch2C12 ( 260毫升）之溶液中加入三光 ◎ 氣（2.52克’ 8.5毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，然後用CH2C12萃取（3 X 50毫升）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04脫水，過濾及濃縮’以提供粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到 3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-異丙基-6-(2-甲基烯丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮之二種異構物。異構物 1 : (1.85 克，27% 產率）iH NMR (CDC13): ^0.83(d} /= 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, 135 201040167 J - 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20 -2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d，《/ - 8.4 Hz，2H)，7.41 (d，j = 8.4 Hz, 2H)。異構物 2. ( 1.25g，18% 產率）！h 丽尺（CDCl3):汐〇 87 (d，·/ = 6.8 Hz，3H)，〇.92(d，= 6.8 Hz，3H)，1.50 (d，= 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78 -2.05 (m，1H)，2.08 (d, «/= ΐ4·〇 Hz，1H), 2.30 (d, «/ = 14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, f— 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7·40 (d，《7 = 8.4 Hz，2H)。步驟8 在室溫下，在3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）_6_異丙基-6_(2_ 甲基烯丙基）-l，3-氧氮雜環己_2_酮異構物1 ( 5〇〇毫克，1.32 毫莫耳）於無水CH2C12 ( 64毫升）之溶液中加入所-CPBA (455克，2.64毫莫耳）^將反應混合物攪拌直到起始物質消耗完（藉TLC監測）。將混合物用（CH3)3COCH3 ( 70毫 t J 升）稀釋’用30% Na2S203及NaHC03水溶液洗滌（3 χ )，經NajO4脫水’過濾及濃縮，以得到3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-異丙基-6-((2-甲基環氧乙烷-2-基）甲基）-i，3-氧氮雜環己-2-酮異構物1 ( 520毫克，99%)，其未經進一步純化即直接用於下一個步驟中。步驟9 於30分鐘期間，在n2下，於〇°C，在3-((S)-l-(4-漠 136 201040167 苯基）乙基）-6-異丙基-6-((2-甲基環氧乙烷_2_基）曱基^丨，％氧氮雜環己-2·酮異構物1 (52〇毫克，i 32毫莫耳）於thf (32毫升）之溶液中逐滴添加LiEt3BH (超氫化物，η』毫升，13·6毫莫耳），將所得溶液於丨〇_丨3。匚攪拌21 ·5小時。在該混合物中加入H2〇2(4〇毫升）。將所得溶液用 (CH3)3COCH3 ( 380 毫升）稀釋，然後用水、3〇% Na2S2〇3 水溶液及鹽水洗滌。將有機相經NadO4脫水，然後過濾。將濾液濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱層析純化，以提供〇 3_(⑻-Μ4·漠苯基）乙基）-6-(2-經基-2-曱基丙基）_6_異丙基 -1,3-氧氮雜環己-2-酮異構物1(32〇毫克，61%) jhnmr (CDC13) ： ^0.82 (d, J = 6.8 HZ) 3H)) 〇 95 ^ ^ = 6 8 Hz^ 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (Sj 3H), 1.51 (d, J = ι〇.〇 Hz, 3H), 1.61 (d, y = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 1.91 (d, / = 15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m5 2H), 2.36 (br, 1H)S 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m，2H)，7.44-7.48 (m，2H)。 U 步驟10 在沁下，在M⑻小(4·漠苯基）乙基）冬(2•幾基_2甲基丙基）-6-異丙基+3·氧氮雜環己_2_嗣異構物ι(3ΐ5毫克，0.793毫莫耳）於D_( 1〇毫升）之溶液中加人4,4,5,5_ 四甲基1，3,2-一氧蝴環戊烧_2_基）]，3,2_二氧爛環戍烧（術毫克，2.38毫莫耳）、（：113〇〇2〖（77〇毫克，79 3毫莫耳）、

Pd(dPPfW：i2(5〇毫克，0·06毫莫耳），將該反應於9〇〇c 攪拌4小時。將混合物用NH4C1泮滅，並用萃取， 137 201040167 用水及鹽水洗滌。將有機相經Na2s〇4脫水及過濾。將濾液濃縮，以彳寸到粗產物，將其藉製備式tlc純化，以得到6_(2_ 輕基-2-甲基丙基）冬異丙基冬（⑻小（4 (4,4,5,5_四甲基 _1’3’2-二氧爛環戊院-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2, 異構物1 ( 250毫克，71% )。步驟11 在乂下，在6_(2_羥基_2甲基丙基）_6異丙基 (4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）丨，3-氧氮雜環已_2_酮異構物丨（25〇毫克，〇·39毫莫耳）、 4_溴_1_曱基吡啶JUH)-酮（127毫克，0.68毫莫耳）、Cs2C〇3 (2N 4毫升）於1}4·二聘烷（2〇毫升）之溶液中加入 Pd(PPh3)2Cl2 (54毫克，Q.㈣毫莫耳）。使該反應現合物回流2小％，用水淬滅，並用Et〇Ac萃取。將有機相用只2〇 t鹽水洗滌’經Na2S〇4脫水，然後過濾。將濾液濃縮，^ :到粗蓋物，將其藉製備式TLC與製備式HPLC純化，以 h供6 (2-羥基_2-曱基丙基）異丙基_3-((S )-1-(4-(1_甲義 -2-側氧基·1，2_二氫吡咬_4_基）苯基）乙基H，34氮雜壤^ -2-綱異構物1( 79毫克，47%產率）。LC-MS方法2 tR = 1()23 分鐘，m/ζ = 427.6; 4 NMR (CDC13) 0.85 (d，，3H)，〇.96 (d 3H)5 1-26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.84-1.88 r (m, )，2.04 (br，1H)，2.01-2.18 (m，2H)，2.75 (m，1H)，3 1〇 (m，1H)，3.52 (s，3H)，5.80 (t，1H), 6.37 (m，1H)，6.74 (m 1]H)，7.28 (m，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.50 (m, 2H)。 ’ 6 (2經基-2-甲基丙基）-6-異丙基-3-((S)-l-(4-(i_甲我 138 201040167 -2-側氧基二氫》比咬_4_基）苯基）乙基h，3_氧氮雜環己 -2-酮異構物2係從溴苯基）乙基）_6異丙基 -6-(2-甲基稀丙基）·1，3-氧氮雜環己_2_酮異構物2按照類似於以上步驟8 - 11中所述之程序製備。LC_MS方法2 = 1.023 分鐘，m/z = 427.6;咕 NMR (CDC13) 0.79 (d，3H)，0.92 (d，3H)，1.27 (s，3H)，1.30 (s，3H)，1.51 (d，3H)，1.58 (d， 1H)，1.73-1.81 (m，1H)，1.88 (d，1H), 2.0 (br, 1H) 2.04-2.08 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 1H),3.04-3.07 (m, 1H), ^ 3.52 (s, 3H), 5.75 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H) 7.21-7.35 (m，3H)，7.51 (m，2H)。實施例18 6-環丙基-6-(2-象基-2-曱基丙基）_3_((8)-1_(4_(1__甲基 -2-侧氧基-1，2-二氫"比啶-4-基）苯基）乙基）_i，3_氧氮雜環己 -2-嗣 o

OH -----^

Pd(dppf)CI2 KOAc

3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-環丙基-6-(2-羥基·2_甲基丙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮之二種非對映異構物係從3_環 139 201040167 丙基-3-側氧基丙酸甲酯按照類似於實施例17步驟1 _ 7中所述之程序製備。標題化合物係製備如下。步驟1 一在沁下，在3_(⑻小（4_漠苯基）乙基）_6_環丙基冬(2_ 羥基-2-曱基丙基卜丨，％氧氮雜環己_2_酮異構物^ 毫克，0.58毫莫耳）於DMS〇( 15毫升）之溶液中加入4,4,5,5_ :甲基·1，3,2-二氧硼環戊烷_2·基…义二氧硼環戊烷(45〇宅克1.77毫莫耳）、CH3C〇2K (800毫克，8.16毫莫耳）、

Pd(pddf)2Cl2 ( 5〇毫克，〇〇6毫莫耳）。該反應於9〇〇c攪拌34小時，用ΝΗβΙ淬滅，並用EtOAc萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經NkSO4脫水，然後過濾。將濾液濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式TLC純化，以得到6_環丙基 6(2-經基-2-曱基丙基）_3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_ 一氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）_1，3_氡氮雜環己_2_酮異構物 1 ( 140 毫克，54_3% )。步驟2 在&下’在6-環丙基-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮異構物ι(14〇毫克，〇,316毫莫耳）、4-溴-1-曱基吡啶_2(1H)-酮（74.3毫克，0.316毫莫耳）、 2 M Cs2C03水溶液（3毫升）於l，4-二腭烷（20毫升）之溶液中加入Pd(dppf)2Cl2 (30毫克，0.043毫莫耳）。使該反應混合物回流2小時，用水淬滅，並用Et〇Ac萃取。將有機相用H2〇及鹽水洗務，經Na2S04脫水，然後過滤。將 140 201040167 濾液濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLc與製備式 HPLC純化，以提供6_環丙基_6_(2_羥基_2曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l_曱基-2·側氧基_12_二氫0比啶_4_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-，j異構物j ( 49 5毫克，37 7% )。 LC-MS 方法 2 tR = 1.016 分鐘，m/z = 367 2 ;iH NMR (CDC13) 0.50 (m，2H)，0.62 (m，2H)，0.97 (m，lH)，1.32 (m，6H)，1.58 (d，3H)，1.97(m，3H)，2.28 (m，lH)，2.78 (m，1H)，3.40 (m， 1H)S 3.58 (s,3H) ,5.85 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 〇 7.33 (d，1H)，7.41 (d，1H), 7.56 (d，1H)。 6-環丙基-6-(2-羥基-2_甲基丙基）-3_((S)_i_(4_(1-甲基 -2-側氧基-i，2_二氫吼啶基）苯基）乙基氧氮雜環己酿1異構物2係從3_((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-環丙基 -6-(2-羥基-2-甲基丙基氧氮雜環己_2_酮異構物2按照類似於就在以上步驟！和2中所述之程序製備。lC_ms方法 2 tR = 0.99 分鐘 ’ m/z = 367」；iH nmR (CDC13) 〇·〇2 (m, Q 3H)，〇.23 (m，1H)，0·51 (m，lH)，0.96 (s，6H)，1.17 (d，3H)， 1.40-1.60 (m, 4H), 1.94 (m,lH), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.20 (S，3H)，5.41 (m，1H)，6.03 (d，1H)，6.40 (s，1H), 6.98 (m，1H)，7.03 (m, 2H)，7.18 (m，2H)。實施例19 (R)-6-(2-(5-甲基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基-1，3,4-氧雜二唑-2-基）乙基_2-側氧基-1，2-二氳》比啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮 141 201040167

叉

〇

Pd(PPh3>2a2, Cs2CC^

步驟4 在+ N’_乙醯基_3-((R)-3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）_2_側氧本土 ’3礼乳雜環己-6 -基）丙烧醢肼（〇·ι克，0.21毫莫耳）於THF (2毫升）之溶液中加入柏傑士（ Burgess ) 試劑⑺毫克’ G‘315毫莫耳）。將密封的小瓶在微波爐中於100°C照射15分鐘。將混合物用Et〇Ac萃取〇 X 毫升）。將合併的有機層用鹽水（50毫升）洗務，經邮〇4 脫水，過渡及濃縮。將殘餘物藉製備式tlc純化，以提供 (R)-3-((SH-(4-、;臭苯基）乙基）_6·(2_(5甲基-^4氧雜二唾 -2-基）乙基）冬笨基{3.氧氮雜環己相（58毫克，產率： 59%>lHNMR (CDCl3)：^1.49-l.51(m)3H)2 23 2 26 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)5 2.43.2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m，1H)，2.87_2·91 (m，1H)，3 〇6 3 〇9 ⑽ ih)， 5.61-5.63 (m，1H)，6.76-6.78 (d，2H)，7 2〇 7 22 (m，2H), 7,26-7.33 (m，2H)，7.35-7.37 (m，3H)。 142 201040167 步驟5 在A氣氛下，在（r)_3-((S)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-(5- 甲基-1，3，4 -氧雜二b坐_2·基）乙基）-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己-2_ 酮（490 毫克，1.04 毫莫耳）與 4,4,4，,4，,5,5,5，,5’-八甲基-2,2，- 雙（1，3,2-二氧硼環戍烷）（424毫克，1.67毫莫耳）於無水 DMSO (20毫升）之溶液中加入k〇Ac ( 326毫克，3.33毫莫耳和Pd(dppf)ci2 ( 25.3毫克，0.031毫莫耳）。將混合物於100°C加溫3小時。在TLC顯示起始物質已經消失之後， f) 將固體過濾出來，添加水（5〇毫升）和EtOAc ( 50毫升），然後將混合物用EtO Ac萃取（3x50毫升）。將合併的有機層用鹽水（50毫升）洗滌，經Na2S〇4脫水，過濾及濃縮。將殘餘物藉製備式TLC純化，以提供（R)_6_(2_(5_甲基 -1，3,4-氧雜二唑_2_基）乙基）_6_ 苯基·3_((8)_1(4(4,4,55•四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）_丨，3_氧氮雜環己 -2-酮（0.395 克，產率：73·6% )。步驟6 ❾ 在（R)-6-(2-(5-曱基-1，3,4-氧雜二唑_2_基）乙基）_6·笨基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5_四甲基二氧硼環戊烷_2_基）笨基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（6〇毫克，〇12毫莫耳）與‘ 蛾^甲基°比咬_2(1H)-酮（33毫克，（U4毫莫耳）於無水二曜烧（15毫升）之溶液中加入Cs2C〇3 (2M，i毫升）及 Pd(PPh3)Cl2 ( 7.7毫克’ 0.01毫莫耳）。將混合物在A氣氛下於回流加熱2小時，將固體過濾出來，然後將混合物用水（30毫升）和Et〇Ac (3〇毫升）稀釋。將合併的有機 143 201040167 層用鹽水（50毫升）洗滌，經Na2S04脫水’過濾及濃縮。將殘餘物藉製備式TLC純化，以提供（R)-6-(2-(5-曱基 -1，3,4-氧雜二唑-2-基）乙基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基-2-側氧基 -1，2-二氫吼啶_4_基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮（25 毫克，產率：41.8% )。LC-MS 方法 2 tR = 0.984 分鐘，m/z = 499.1 ; ]H NMR (CDC13) ： δ 1.48-1.50 (m, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H),2.27-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.94 (d，2H), 7.20-7.24 (m，4H), 7.25-7.35 (m，4H)。實施例20 (S)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-(2-羥基乙基）_2 -側氧基-1，2 -二氮β比b定-4 -基）苯基）乙基）-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己-2-酮

在室溫下，在4-碘吡啶-2(1H)-酮（50毫克，0_213毫莫耳）於DMF ( 3毫升）之混合物中加入2-碘乙醇（73毫克’ 0.426毫莫耳）、k2C03 (88毫克，0.638毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應結束之後，將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經 144 201040167

NkSCU脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物，將其藉τιχ純化，以提供1-(2-羥基乙基）-4-碘吡啶_2(1η)_酮（6〇毫克1〇〇 % )。步驟2 將化合物（S)-6-(2-經基·2_甲基丙基）6苯基 -3-((S)]-(4-(4,4,5,5·四曱基·1，3,2-二氧爛環戊烧_2_基）苯基) 乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（72毫克〇15〇毫莫耳）羥基乙基）-4-碘吼啶-2(1H)-酮（48毫克〇·181毫莫耳）〇 Pd(pPh3)2Cl2 ( 14 毫克，0.020 毫莫耳）與 Cs2C〇3 ( 2 毫升）於1，4-二_烧（8毫升）中之混合物於回流攪拌2小時。在反應結束之後，將混合物用水洗滌，並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經NadCU脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物，將其藉TLC純化，以提供化合物（s)_6_(2_羥基-2_ 曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-(2-羥基乙基）_2_側氧基_丨，2_二氫 D比咬-4-基）本基）乙基）-6-笨基_1，3-氧氮雜環己_2·酿）（19.7 ❹毫克 ’ 28%) °LC-MS 方法 2tR= 1.065 分鐘，m/z = 491.2 ; 'HNMR (CDC13):汐 1.10 (d，6H)，1.50 (d，3H)，2.20 (m，5H)， 2.35 (m，1H)，3.50 (m，ih)，3.90 (m，2H), 4,10 (m，2H)， 5.60 (m，1H)，6.40 (m，1H)，6.70 (s, 1H)，6.95 (d，2H)，7·35 (m，8H)。實施例21 (6S)-6-(2,3- — 經基-2-曱基丙基）-3-((S)-1-(4-( 1 -甲基 -2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮 145 201040167

步驟1 將3-氣-1-苯基丙- ( ι6 、克 ’ 0.1 莫耳）於 THF( 5 毫升）中之溶液加到充分攪拌现许之鋅粉（13克，〇·2莫耳）友飽和NH4C1水溶液（260毫井、伽，宅开）與THF ( 65毫升）混合啦中之懸浮液裡。逐滴添加3_碘_2 甲基丙-1-烯（36.4克，〇· 莫耳）於THF ( 50毫升）中之、、六、六甲之/合液。該反應輕微放熱且活合物開始自發地回流。在回流已經停止之後，將混合㈣拌1小時。ηχ顯示3•氣小苯基丙小酮尚未完全反應。^ 加3-碘-2-曱基丙-1-稀（18.2克，01莫耳）於THF ( 3〇養升）中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合彩用EtOAc萃取（2 X 500毫升）。將合併的有機層脫水及濃縮。將殘餘物藉在矽凝膠上管柱用石油醚/Et〇Ac 50 : 1 — 30 ：

洗提層析’以得到1_氯_5_甲基-3-苯基己-5-烯 146 201040167 -3-醇（17 克，產率 76% )，為油狀物。1H NMR (CDC13): 扎28 (s，3H)，2.31 (m，2H)，2·54 (m，2H)，2.68 (d，1H)， 3.15 (m5 1H), 3.58 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.27 (t，1H)，7.38 (m，4H)。步驟2 將1-氣-5-甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇（2.9克，13毫莫耳）， (S)-l-溴-4-(1-異氰酸酯基乙基）苯（3.5克，16毫莫耳）與 DBU ( 8克，33毫莫耳）於THF ( 80毫升）中之混合物於〇回流加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋及用liVHCl水溶液洗滌。將水相用EtOAc萃取（3 X )，然後將合併的有機相經Na2S04脫水。在將溶劑蒸發之後，將粗產物藉管柱層析純化，以得到（及）-3-((<S)-l-(4-溴苯基）-乙基）-6-(2-曱基烯丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（1.62克，產率：30%)。步驟3 在0°C下，在（i?)-3-((<S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-曱基烯 ^ 丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（ 300毫克，0.726毫莫耳）、4-曱基嗎啉4-氧化物（195毫克，1.44毫莫耳）於 H2〇 ( 6毫升）、THF ( 30毫升）與i-BuOH ( 12毫升）混合物中之溶液中加入氧化鐵（VIII) (4%，0.231毫升）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用3%NaHS03淬滅（15 毫升X3 )並用EtOAc萃取。將有機層經Na2S04脫水及濃縮，以得到粗產物（^)-3-((^)-1-(4-溴苯基）-乙基）-6-(2,3-二羥基 •2-甲基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（ 242毫克，74.5 % )。 147 201040167 步驟4 在N2下’在⑺-3-(⑺小(4-溴苯基）·乙基）_6_(23二經基-2-甲基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（ 235毫克， 0.524毫莫耳）於DMSO( 5毫升）之溶液中加入K〇Ac( 771.6 宅克’ 7.86毫莫耳）、pd(dppf)Cl2 ( 40毫克）。將混合物在90°C下授拌3小時。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc 萃取。將有機層經Na2S04脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化’以提供（S)-6-(2,3-二經基-2-曱基丙基）-6-苯基-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊烷《、 -2-基）苯基）乙基）-i，3-氧氮雜環己-2-酮（121毫克，46.6%)。步驟5 將（S)-6-(2,3-二羥基-2-甲基丙基）-6-苯基 -3-((8)-1-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮（105毫克，211.9毫莫耳）、4-碘-1-曱基吡啶-2(1H)-酮（65毫克，275.5毫莫耳）、 Pd(PPh3)2Cl2 ( 20毫克）於Cs2c〇3水溶液（3毫升）中之混合物於回流攪拌2小時。在反應結束之後，將混合物用水 * ’ 洗滌並用EtOAc萃取。將有機層經Na2S04脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HPLC純化，以提供（6S)-6-(2,3-二羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l -曱基-2-側氧基_1，2-二氫°比啶-4-基）苯基）乙基）_6·苯基_丨，3_氧氮雜環己-2-_之二種異構物。異構物 1(6.11 毫克，6%) : LC-MS 方法 2 tR = 0.84 分鐘，m/z = 477.4 ; hNMRCCDCh): 50.97(s，3H), 1.55 148 201040167 * (d, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.68 (m, 1H) ,6.35 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d，2H)，7.36 (m，8H)。異構物 2( 6.78 毫克，6.7% ) :LC-MS 方法 2 tR = 0.832 分鐘，m/z = 477; !H NMR (CDC13)： ^1.14 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s，1H)，6.98 (d，2H)，7.27 (m, 8H)。 ❹ 實施例22

(6S)-6-(2-羥基-3-曱氧基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吼啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮

步驟1 將鈉（90毫克）加到MeOH ( 5毫升）中。當鈉已經消失之後，將6(S)-3-(心1-(4-溴苯基）乙基）-6-((2-甲基環氧乙烷-2-基）-曱基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（500毫克，1.16 毫莫耳）之溶液加到該混合物中。將混合物在65°C下攪拌 149 201040167 5小時。在混合物中加Η"及濃縮。將殘餘物用e⑴A。萃取，將有機層經NkSO4脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化（2:丨PE/Et0Ac)，以提供⑺_3_(心丨-^ 溴苯基）乙基）-6-(2-羥基-3-甲氧基-2·曱基丙基）_6•苯基_13· 氧氮雜環己-2-酮（227毫克，42.3% )。步驟2 在N2下，在溴苯基）乙基）·6(2-羥基-% 甲氧基-2-曱基丙基）_6_苯基-丨。·氧氮雜環己_2_酮（2〇5毫克，0.443毫莫耳）於DMS〇 ( 5毫升）之溶液中加入k〇Ac fl (435.13 毫克，4.43 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2 ( 45 毫克）。將混合物在90°C下攪拌3小時。將反應混合物藉水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經Ν^3〇4脫水及濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式TLC ( PE : EA=1 : 2)純化，以提供 ⑺-6-(2-經基+曱氧基_2•曱基丙基）冬苯基 -3-(0)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（113毫克，5〇%)。步驟3 y 〇S)-6-(2-魏基_3·甲氧基·2_ f基丙基）_6_苯基 -3-((*5)-1·(4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（1〇〇毫克，196.29毫莫耳）、 4_碘·1_甲基吡啶-2(1H)-酮（60.49毫克，255.2毫莫耳）、 Pd(PPh3)2Cl2 ( 2〇毫克）與Cs2C〇3水溶液（2莫耳/升，3 笔升）於1，4' —聘烷（4毫升）中之混合物於回流攪拌2小時。在反應結束之後，將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取。 150 201040167 將有機層經NazSO4脫水及濃縮’以得到粗產物，將其藉製備式HPLC純化，以提供（6S)-6-(2-羥基_3_甲氧基·2_曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l •甲基-2-側氧基-1，2·二氫D比啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮之二種異構物。異構物 1( 5.25 毫克，5.6% ) : LC-MS 方法 2 tR = 0.921 分鐘，m/z = 403.2 ; NMR (CDC13):汐 0.94 (s，3H)，1.47 (d, 3H)，2.28 (m，4H)，2.35 (m，1H)，2.82 (m，iH)，3 u (d， 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6·27 (d，1H), 6.63 (s，1H)，6.92 (d, 2H)，7.25 (m,8H)。異構物 2(5.40 毫克 ’5.8%): LC-MS 方法 2 tR = 0.923 分鐘 ’ m/z = 513.1 ; NMR (CDC13): 3 1.18 (s，3H)，147 (d，3H)，2.11 (m，2H)，2.23 (m，2H)，2.45 (m，ih)，2.81 (d, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.27 (d，1H)，6.65 (s，1H)，6.90 (d，2H)，7.26 (m，8H)。實施例23 ⑻-6-(2- 1苯基）-6-(2-經基-2-甲基丙基） ((S)-l-(4-(i_曱基_6-側氧基_1，6·二氫0比0定基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮 151 201040167

步驟1 在0oC下，在2-氟苯甲醯氣（50克，0.31莫耳）於CH2C12 (200毫升）之溶液中加入#，<9-二甲基羥基胺（46克，0.47 莫耳）及三乙胺（127克，1.26莫耳）於CH2C12 ( 100毫升）中之溶液。該反應混合物慢慢加溫到室溫，並攪拌3小時。將混合物用冰水淬滅及用CH/h ( 200毫升）萃取。將有機層經NaeCU脫水，過濾及濃縮，以提供2-氟·#-曱氧基-iV-曱基苯曱醯胺（48克，產率：84.6%)。步驟2 將2 -敗-7V-曱氧基-iV-曱基苯甲醯胺（μ克，87.4毫莫耳）於THF ( 150毫升）中之溶液冷卻至_78。(：。慢慢地添加溴化乙烯基鎂（120毫升，12〇毫莫耳），並將混合物於 -78°C攪拌1〇分鐘，慢慢地加溫到室溫，並攪拌另3小時。將反應混合物用1 N HC1水溶液（丨〇〇毫升）於〇〇c淬滅。將水層甩EtOAc(100毫升）萃取。將合併的有機相用鹽水 152 201040167 (50毫升）洗蘇，經Na2S〇4脫水及濃縮。將殘餘物藉管柱層析純化，以提供丨兴孓氟苯基）_丙_2_ _ a 率：啊，為無色油。克，產步驟3 在1-(2-氟苯基）-丙-2-烯-1-酮（5.6克，37.3毫莫耳）於CHsCK 50毫升）之溶液中加入（5>1_(4溴苯基）_乙胺ο.# 克，37毫莫耳），然後將混合物於4〇〇c攪拌12小時。將溶液濃縮，以提供粗產物，將其藉管柱層析純化，以得到 (5>3-(1-(4-溴苯基）_乙基胺基氟苯基）_丙鲷（4 克，產率：3 0.7%)，為黃色液體。步驟4 在Mg ( 2.5克，1〇4毫莫耳）、l2 ( 〇」克）於無水thf (15毫升）之懸浮液申加入3-氯-2-甲基丙-1-烯（0.6毫升， 6毫莫耳）。在30分鐘内，在n2下，於0oC滴入3-氣-2-甲基丙-1-烯（9毫升，90毫莫耳）於THF ( 120毫升）中之溶液後。於45分鐘期間，於_78°C，逐滴添加（5)-3-(1-(4-溴苯基）-乙基胺基）-1-(2-氟苯基）-丙-1-酮（3克，8.6毫莫耳）於THF (50毫升）中之溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後小心地藉由添加飽和NH4C1水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取，然後將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04脫水及在真空中濃縮，以得到1-(^-1-(4-溴苯基）-乙基胺基）-3-(2-氟苯基）-5-甲基己-5-烯-3-醇（3.3克’產率·· 94.5%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟中。步驟5 153 201040167 在Ν2Τ，於〇°c，在丨-α小(4_漠苯基）乙基胺基）3(2· ’ 氣苯基）·5-甲基己_5_烯·3.醇（2克，5毫莫耳）於三乙胺（15 克，15毫莫耳）於1，2_二氣乙烷（1〇〇毫升）之溶液中之混合物中加入二光氣（1.46克，5毫莫耳），並將混合物於 100°C加熱4小時。將反應混合物用水淬滅，然後用cH2Cl2 (1〇〇毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4 脫水，過濾及濃縮，以提供粗產物（2· i克，產率：99% )，其未經進一步純化即用於下一個步驟中。步驟6 室溫下’在（S)-Ml-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-氟笨基）-6-(2-曱基烯丙基）_l53_氧氮雜環己_2_酮（32克，7·4 宅莫耳）於無水CHKl2 ( 1〇〇毫升）之溶液中加入.cpba (2.6克，14.8毫莫耳），並將混合物攪拌過夜。將混合物用（ch3)3coch3( 1〇〇毫升）稀釋，用30%Na2S2〇3水溶液及NaHCCh水溶液洗滌’經Νμ〇4脫水，過濾及濃縮，以得到3-(H(4-溴笨基）_乙基）_6_(2_氟苯基）_6_(2•甲基環氧乙烷-2-基-曱基）-1，3_氧氮雜環己_2_酮（2 8克，產率：84.3 〇 % )，其未經進一步純化即直接用於下一個步驟中。步驟7 在n2下，於〇〇c，在漠苯基）_乙基）_6_(2_氣苯基）-6-(2-甲基環氧乙烷_2_基）_曱基νι，3_氧氮雜環己_2酮 (2.2克’ 4.92毫莫耳）於THF ( 100毫升）之溶液中逐滴添加LIEt3BH (超氫化物，5〇毫升，50毫莫耳）歷時分鐘’並將所得混合物於2_3〇C攪拌丨.5小時，並於1〇13〇c 154 201040167 攪拌2.5小時。逐滴添加H2〇2 (20毫升）並將反應混合物用（CH3)3COCH3 ( 280毫升）稀釋。將將混合物用水、3〇% Na2S2〇3水溶液及鹽水洗蘇。將有機相經Na2S〇4脫水及過濾。將濾液濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱層析純化，以提供（5)-3-(5-1-(4-溴苯基）-乙基）-6-(2-氟苯基）·6_(2_羥基 -2 -曱基丙基）-1，3-氧氣雜環己-2-嗣（550毫克，23 9%)，為白色固體。4 NMR (CDC13):汐 1.03 (s，3Η), 1.14 (s，3Η)， 1.43 (d, / = 6.8 Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.17 (d} j = 2.8 〇 Hz, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 〇.8j 15 2 Hz, 1H), 2.77-2. 81 (m, 1H), 5.56 (q, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.82-6.83 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.18-7.25 (m，1H)，7.26-7.40 (m，2H)，7·42_7.44 (m，1H)。步驟8 在n2下，在（幻_3_(^·(4_溴苯基）_乙基）·6_(2_氟苯基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）4,3-氧氮雜環己_2酮（54〇毫 ◎ 克’ 1.2毫莫耳）於DMS0(15毫升）之溶液中加入（ο — 四曱基-1，3,2-一氧硼環戊烷_2_基）_i，3,2_二氧硼環戊烷（毫克，3.3 毫莫耳）、Ch3C02K( 1.5 克，16 毫莫耳）、Pd(dppf)cl2 (108毫克，0.13毫莫耳），並將該反應於9〇。匸攪拌2 5 小時。將混合物用水淬滅，並用Et〇Ac萃取（9〇毫升）。將有機層用水及鹽水洗務，經Na2S〇4脫水，然後過遽。將濾液濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式TLc純化，以提供（S)-6-(2-氣笨基）_6_(2-經基甲基丙基⑻· 卜(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删環戊烧-2-基）苯基）乙 155 201040167 基）-l，3-氧氮雜環己_2_酮（36〇毫克，62%)，為黃色液體。步驟9 在N2下，在（s)_6_(2_氟苯基）_6_(2-羥基a—甲基丙基）-3-((S)_l-(4_(4,4,5,5_四曱基 _u，2_ 二氧硼環戊烷·2_ 基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（120毫克，〇.24毫莫耳）、 5-溴-1-甲基吡啶·2_(1Η)_酮（54毫克，〇.28亳莫耳）、2Ν ChCO3水溶液（2毫升）於二腭烷（8毫升）之溶液中加入 PcKPPhACl2 (17毫克’ 0.024毫莫耳）。使該反應混合物回流2小時，並藉由添加水淬滅。將混合物用Et〇Ac ( 3〇 f) 毫升）萃取’然後將有機層用H2〇及鹽水洗滌，經Na2s〇4 脫水，然後過遽。將渡液濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC與製備式HPLC純化，以提供（s)_6_(2_氟苯基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l_(4-(i_甲基_6·側氧基 -1，6-二虱0比咬-3-基）苯基）乙基）-1，3_氧氮雜環己-2_酮（μ 毫克，產率：10%) 。LC-MS方法2 tR = 1 2分鐘，m/z = 473.9； 'H NMR (CDC13) ： ^1.21 (s, 3H), 1.30 (s,3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.33 (dd, J= 11.2, ◎ 26.4 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.62 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.89-6.94 (m，1H), 7.00-7.02 (m, 2 H)，7.10-7.24 (m，3h)，7.34_7.39 (m，1H)，7.40-7.45 (m, 1H)，7.48-7.70 (m，2H)。實施例24 (S)-6-(3-氟苯基）-6-(2-經基-2-甲基丙基）-3-((8)4-(4 156 201040167 -(1-曱基-6-側氣基_1，6-二氫°比咬-3-基）苯基）乙基）_1，3 -乳氣

雜環己-2-酮標題化合物係從（S)-3-(l - (4-溴苯基）乙基胺基）-1 - (3-氟苯基）丙-1-酮按照類似於實施例23中步驟4-9中所述之程序製備。LC-MS 方法 2 tR = 1.416 分鐘，m/z = 500.9 ; 士 NMR (CDC13) 1_18 (s，3H)，1.29 (s，3H)，1.47 (d，3H)，2.05-2.28 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.82-2.87 (m5 1H), 3.58 (s, 3H), 5.64 (q, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, iH), 7.40-7.45 (m，1H)，7.45-7.48 (m，1H)。 (3)-3-(1-(4-漠笨基）乙基胺基）_1_(3-氟苯基）丙-1_

嗣係如下所示製備。

步驟1 將3 -氟甲氧基甲基笨甲酼 7罐胺（16克，87.4毫莫耳）於THF ( 150毫升）中之溶液、狀令部至_78°C。慢慢添加溴化乙烯基鎂（120毫升，12〇毫莖

夫斗〕。將混合物在-780C 157 201040167 下揽摔10分鐘’在室溫下授掉3小時’然後藉添加〇〇c之 i NHC1水溶液（1〇〇毫升）淬滅。將水層用Et〇Ac(i〇〇毫升）萃取。將合併的有機相用鹽水（5〇毫升）洗務，瘦 NaJO4脫水及濃縮。將殘餘物藉管柱層析純化，以提供^_(3_ 氟苯基）乙酮（9.7克，產率：75%)，為無色油。步驟2 f'% ΐ： - 六 1^、一 ψ 胺（137 ^植⑽莫耳）及三聚甲路（5·5克，〇185莫耳）懸浮於醇（50笔升）中’並添加濃聽溶液（〇·3毫升）十合物於回流加熱過夜。將溶劑在真空下除去，然後將殘：物用Et〇Ae洗滌（3χ)，以得到3仁甲基胺基笨基)丙小_ (20.7克，88%) ’其未經純化即用於下一個步驟中。

步驟3 將3·二甲基胺基4-(3-氟-苯基）-丙-1-酮（17克，耳）和（幻-1-(4-溴笨基）_乙胺（17克，〇〇87莫耳）於 50毫升）肖H20(5G毫升）之混合物中之溶液於

0.087 EtOH 80°C

回流過夜。將溶劑在真空下除去，然後將殘餘物藉管柱層析純化，以提供〇S)、3_(1_(4>_溴苯基）_乙基胺基^1_(3氟苯基）-丙-1-酮（6.2 克，20%)。實施例25 (S)-3-((S)-l-(4-(1 _(2_氟乙基 2_側氧基 ’ 1，z_ —虱0比口定 -4-基）苯基）乙基）-6、(2_羥基_2_甲基丙基）_6笨基%氧氮 158 201040167 雜環己-2-酮

VNH o

F F'^oh Tf2〇, EtaN -—i» CH2CI2, -78 °C - r. t. K2C〇3

1 -(2-氟乙基）-4-破吼咬-2(1 H)-酮係從4-碰0比°定jj) 酮和三氟曱烷磺酸2-氟乙酯按照類似於實施例20步驟1中所述之程序製備。標題化合物係從（S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_笨基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）笨茂）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2•酮和1-(2-氟乙基）-4-碘叹咬 -2(1H)-酮按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製傷。 LC-MS 方法 2 tR = ΐ·〇9 分鐘，m/z = 515, 493, 475, 435. 實施例26 ⑻-6-(2- I苯基）·6_(2-經基-2-甲基丙基）-3_(⑻ -1_(4_(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）苯基）乙基）-1，3- 氧氮雜環己嗣

159 201040167

標題化合物係從（s)_6_(2_氟苯基）_6_(2_羥基_2_甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_ 二氧蝴環戊烧 _2_ 基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2·酮和4_碘_丨_甲基吼啶_2(ih)_ 酮按照類似於實施例23步驟9中所述之程序製備^ LC_MS 方法 2 tR = 1.58 分鐘，m/z = 501，479，421。實施例27 (S)-6-(3-氟苯基）_6-(2-經基-2-甲基丙基）_3_((s)_ 1-(4-(1-曱基·2-側氧基二氫。比啶_4·基）苯基）乙基氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（S)_6_(3_氟苯基）_6_(2羥基_2·甲基丙基）-3-((8)4-(4-(4,4,5,5_四甲基 _l53,2_ 二氧硼環戊烷 _2_ 基）苯基）乙基）-1，3_氧氮雜環己酮和4-碘_ι·甲基吡啶_2(1H)_ 酮按照類似於實施例23步驟9中所述之程序製備。lc_ms 方法 2 tR = 1.57 分鐘，m/z = 501，479，421。實施例2 8 6-(夂羥基丙基）-6_異丙基甲基·2_側氧基-1，2-二氫吡啶_4_基）苯基）乙基）_i，3_氧氮雜環己_2·酮 201040167

在Na下在3_((lS)-l-(4-溴苯基）乙基）_6_(3_羥基丙基）_6_ 異丙基_1，3 _氧氮雜環己-2-酮（100毫克，0.20毫莫耳）、 4’4’4’4,5,5,5'，5’-八甲基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼環戊烷）（198 〇毫克，〇·783毫莫耳）、乙酸卸（ 256毫克，2.61毫莫耳）於DMS〇 (5毫升）之混合物中加入Pd(dppf)ci2 ( 21毫克，〇·0261毫莫耳）。將混合物在85°C下擾拌3小時，用EtOAc (5〇毫升）和水（50毫升）處理。將有機層用水（2x50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，脫水及濃縮，以得到粗產物。將粗產物藉製備式TLC純化，以得到6_(3·羥基丙基）_6_異丙基-3-(⑼-1·(4_(4,4,5,5_四曱基]，3,2_二氧硼環戊烷_2基）苯基）乙基）_丨，3_氧氮雜環己-2-酮（40毫克，35%)。〇步驟2 使6-(3-羥基丙基）_6_異丙基5 5四甲基_1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_ 酮（40毫克，0.092毫莫耳）、4-峨-1-曱基<»比唆_2(/丑)·酮 (20 毫克，〇.〇85 毫莫耳）、pd(pph3)2Cl2 ( 6 毫克，〇〇〇85 毫莫耳）與Cs2C03 ( 2 N，0.425毫升，0.85亳莫耳）於M_ 燒（2毫升）之混合物在n 2下回流3小時。將該反應混合物用EtO Ac ( 20毫升）和水（20毫升）處理，然後將 161 201040167 有機層脫水及在真空中濃縮。將殘餘物藉製傷式Hplc 化，以得到二種異構物。 ’ 異構物1 : ( 2.20毫克，6% )。LC-MS方法2 ^ lr = 1 .〇6 分鐘，m/z = 413 ; m/z = NMR (CD3OD):汐！〇〇 (瓜 6扣 1.62 (m，7H)，1.82 (m，1H), 2.10 (m，2H)，2.85 (m, ih) 3.29 (m, 1H)，3.54 (t, 2H), 3.63 (s, 3H)，5.71 (q，1H)，6 78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 異構物 2: (2.10 毫克，6%)LC-MS 方法 2tR==1〇3 分鐘，m/z = 413; !H NMR (CD3OD): Θ0.86 (m，6H), 1.5 3 5H), 1.71 (m, 4H),1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H)，7.39 (d, 2H), 7.63 (m，3H)。實施例29 (R)-6-(3-經基丙基）-3-((S)-l-(4-(6-側氧基-1，6-二氫口比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮

步驟1 將（/〇-6-烯丙基-3-(〇S>l-(4-溴苯基）乙基）-6-苯基-I，3 162 201040167 氧氮雜環己-2-酮（150毫克，0.375毫莫耳）和6_胺基吡啶 -3-基硼酸（56毫克，〇.45毫莫耳）、pd(ph3p)2Ch ( 15毫克）與Cs2C〇3水溶液（〇·5毫升，2 M)於1,4 -二聘烧（1〇毫升）中之混合物攪拌並加熱至回流歷時2小時。將有機相分離及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HPLC純化，以得到（及）-6-烯丙基-3-(〇S)-l-(4_(6-胺基η比啶_3·基）苯基）乙基）-6-本基-1，3-氧I雜環己-2-_ (90毫克，60%)。步驟2 在氮氣氛下，於0oC，在烯丙基-3-((3)-1-(4-(6-胺基°比咬-3-基）笨基）乙基）-6 -苯基-1，3-氧氮雜環己_2-酮（90 毫克，0.23毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）之溶液中加入 BH3 THF (3.0毫升’ 1莫耳/升，4毫莫耳）^將形成的混合物攪拌2小時。將反應藉水淬滅。然後將Na0H ( 2毫升， 3莫耳/升）與H2〇2 ( 1毫升）加到上述混合物中。當反應結束，將混合物用EtOAc萃取》將合併的有機相濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式HPLC純化，以得到 (^-3-(0)-1-(4-(6-胺基。比啶_3_基）苯基）乙基）·6_3_羥基丙基苯基-1，3-氧氮雜環己_2-酮（40毫克，41% )。步驟3 將⑻⑺小(4_(6-胺基'•比啶-3-基）苯基）乙基）冬（3-羥基丙基）·6-苯基-ΐ，3_氧氮雜環己_2_酮（4〇毫克，〇〇9毫莫耳）溶解於3.5 M H2S04 (10毫升）中，並於〇。(：添加2 M NaN〇2 ( 10毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並用NaOH溶處理液。將混合物用Et〇Ac萃取。將合併的 163 201040167 有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04脫水及濃縮，以提供殘餘物，將其藉製備式HPLC純化，以得到（π)-6-(3-羥基丙基）-3-((幻-1-(4-(6-側氧基-1，6-二氮吼啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（10毫克，20% )。LC-MS 方法 2 tR = 1.66,分鐘，m/z = 433, 455 ; 4 NMR (CDC13): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H)，7.62 (m, 1H)。實施例30 (R)-6-(3-經基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基_6_側氧基山6

步驟1

異耳）。將混合物攪拌3小時於0 0C下，在NaH (…丄升）之懸浮液中加入5 -溴》於THF ( 120毫升）中之会並添加CH3l(35.5克，〇_2)異耳）將反應用獅1水溶液泮滅。將有機相滚縮，以得到、:產 164 201040167 物’將其藉管柱層析純化，以得到卜溴—丨曱基祉嗣（8·9 克 ’ 96.78% ) 。4 NMR (CDC13) : δ = 3.5 (S，3H)， 6.52 (m, 1H), 7.32 (m, lH),7.45(m, 1H) 〇步驟2 (及）-6-(3-羥基丙基）_6_苯基_3气四甲基 _1，3,2_二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮 (1.7克’ 3.7毫莫耳）和5-溴-1-曱基吡啶_2(1H)-酮（816 毫克 ’ 4_4 毫莫耳）、pd(Ph3p)2Cl2 ( 2〇〇毫克）與 cS2c〇3 〇水溶液（4毫升，2M)於1，4-二聘烷（30毫升）中之混合物攪拌並加熱至回流歷時2小時。當反應結束，將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取，然後將有機相用鹽水洗滌，經 NazSO4脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式 TLC純化，以得到（及）-6-(3-羥基丙基）-3-((<S)-l-(4-(l-甲基 -6-側氧基-1，6-二氫吼啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（614 毫克，37%)。LC-MS 方法 2 tR = 1.〇75 分鐘，m/z = 447.1 ; 4 NMR (CDC13) : 5 =1.38 (m，1H),1.47 〇 5 (d, 3Η), 1.73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (ms 2H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m> 1H)> 6.67 (m，1H)，6.87 (m，2H)，7.05 (m，2H)，7.31-7.41(m，6H), 7.48 (m，1H)。實施例31 (S)-6-(4-氟苯基）-6-(2-羥基乙基）-3-((S)-l-(4-(i_ 甲基 -6-側氧基-1，6-二氫°比咬-3-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己 165 201040167 -2-酮

在 β)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基）-3-((5)-1-(4-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫。比啶-3-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮 (0.064 克，0.144 毫莫耳，1_〇當量）於 THF-H20 ( 1 : 1，6 毫升）之溶液中加入NaI04 (0· 145克，0.678毫莫耳，4.7 當量）及0s04 ( 2.5 wt·%於i-BuOH中之溶液，0.048克， 0.0047毫莫耳，0.033當量），然後將混合物在室溫下攪拌 1小時。將混合物用EtOAc稀釋，經Na2S04脫水及在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH ( 3毫升）中並添加NaBH4 (〇· 1〇〇克）。在將混合物於室溫攪拌0.5小時之後，添加丙酮。將溶劑在真空中除去，殘餘物用飽和鹽水處理，用 CH2C12萃取，及經Na2S04脫水。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物藉逆相 HPLC 純化（SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μιη 19 x 50 mm 管柱’ i〇% —90%cH3CN/H2O, 〇.1%CF3COOH 經 8 分鐘’然後 90%CH3CN/H2O, 0_1%CF3COOH 經 2 分鐘，流速20毫升/分），以提供（5)-6-(4-氟苯基）_6-(2-羥基乙基）-3-((^-1-(4-(1-甲基-6-侧氧基―丨，二氫吼啶_3_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2_酮。LC-MS方法1 tR = 1.21分鐘， m/z = 451 (M+l) ; lu NMR (400 MHz, CD3OD) <5 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3-60-3.52 (m, 1H)S 3.52 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 166 201040167 3.02-2.98 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 5 -117.19 (m)。實施例32 (S)-6-(4-乱苯基）-6-(2-輕基-2-甲基丙基）-3-((S)-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-1,3- 氧氮雜環己-2-酮

將烯丙基-3-((^-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯 167 201040167 基）-u_歧雜環己_2__ (16克，3 84毫莫耳）和^胺美吡啶-3-基硼酸（U克，4·61毫莫耳）、叫關叫（二毫克）與CS2C〇3水溶液（3.84毫升，2 m)於丨冬二聘烷 (150毫升）中之混合物禮拌並加熱至回流歷時2小時。將混合物過渡並將濾液用Et〇Ac萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水NajO4脫水及濃縮，以得到（λ)_6_埽丙基 -3-(⑺小（4-(6•胺基〇比0定_3基）苯基）乙基Μ#氟^ 基）-1，3-氧氮雜環己·2_酮（1.5克，9〇%)，其未經純化即用於下一個步驟中。咕NMR (CDCl3) : δ=1 51⑷叫， 2.17-2.31 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 2H)j 6.54 (m, 2^' 6.88 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.58 (d, 1H)} 8.22 (d，1H)。 ’ 步驟2 於〇。〇在烯丙基胺基e比啶_3_基）苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-l，3-氧氮雜環己_2_酮（15克，3.47 毫莫耳）於3.5 M H2S04 ( 25亳升）之溶液加入2M NaN〇2 (15宅升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應用NaOH水溶液（8% )處理，並將混合物用CH2cl2萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以得到（/?)_6_烯丙基-6-(4 _氟苯基）-3-((5)-1-(4-(6-側氧基 _1，6_二氫《比啶-3-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（891毫克，59% )。iH Nmr (CDC13) ·· ά =1.52 (d, 3H), 2.15-2.38 (m, 3H), 2.51-2.60 (m? 168 201040167 2H), 2.94 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 2H) 6.67 (m, 1H)} 6.89 (d, 2H), 7.00 (t5 2H), 7.13-7.20 (m, 2H) 7.20-7.27 (d，2H)，7.33 (m, 1H)，7.46 (m，1H)，7 7 1H)。， · m 步驟3 於0 °c，在NaH ( 330毫克，8·24毫莫耳）於THF ( 2〇宅升）之懸浮液中加入（及）_6_烯丙基氟苯 o

基）_3_((tS)-1_(4-(6-側氧基-I，6-二氫吡啶-3-基）笨基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（891毫克，〇174毫莫耳）於 (30毫升）之溶液，並將所得混合物攪拌i小時。添加chj (2毫升）並將混合物攪拌過夜。將該反應藉Nh4C1水溶液淬滅將有機相分離及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以得到（R)-6_烯丙基_6_(4氟笨基）（（）1 (4_(1-甲基-6-側氧基_1，6-二氫〇比咬-3-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（634毫克，69%) 。1h nmr (CDC13) ： d =1.52 (dj 3H)> 2.16-2.35 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 2H)，2.94 (m，叫，3.61 (s，3H)，5.00-5.11 (m，2H), 5.66-5.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t5 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m 1H) 〇 ’ 步驟4 在（R)_6_烯丙基-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(1-甲基 _6_侧氧基-1，6·二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環已綱 (320毫克’ 0.717毫莫耳）於丙酮（2〇毫升）之溶液中添 169 201040167 加ΚΜη〇4水溶液及NaI〇4溶液（15毫升）。然後將形成的混合物於0攪拌30分鐘。將混合物過濾，並將濾液用 IN HC1水溶液調整到pH = 5_6。將混合物用Et〇Ac萃取，然後將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水脫水及濃縮，以得到2-((S)-6-(4-氟苯基曱基_6側氧基-1，6-二氫吼啶_3_基）苯基）乙基）_2_側氧基-氧氮雜環己-6-基）乙酸。步驟5 於〇 0C，在 2-((S)-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基 _6_ Π 側氧基-1，6-二氩处啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基4,3-氧氮雜環己-6-基）乙酸（29〇毫克，〇 625莫耳）於Me〇H (2〇毫升）之溶液中加入s〇cl2 (2毫升），然後將反應混合物在至/m下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以得到殘餘物，將其藉製倚式TLC純化，以得到2-((S)-6-(4-氟苯基）-3-((44-(4-(1.甲基-6-侧氧基-1，6-二氫°比啶_3-基）苯基）乙基）·2-側氧基-1，3-氧氮雜環己-6-基）乙酸曱酯（130毫克， 43.5% )。iH NMR (CDCl3):占=1·52 (d，3H)，2 36 2 55 〇 3Η), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3-71 (s5 3H), 5.66 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m，iH)。步驟6 於-78。(：下，在 2-((S)-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基_6_側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-1，3- 170 201040167 氧氮雜環己-6-基）乙酸曱酯（130毫克，0.22毫莫耳）於無水THF ( 20毫升）之溶液中加入MeMgBr ( 2毫升），然後將混合物在N2下在室溫下攪拌過夜。將反應用水淬滅，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相經Na2S04脫水及 ?辰縮’以得到殘餘物，將其藉製備式HPLC純化，以得到〇S)-6-(4-氟苯基）_6_(2_羥基_2_曱基丙基）_3_((幻_1(4 (1_甲基-6-侧氧基-丨，6_二氫π比啶_3_基）苯基）乙基）_丨，3氧氮雜環己 _2_晒（24 毫克，30% )。LC-MS 方法 2 tR = 1.116 分鐘’ m/z = 479.1 ; iH NMR (CDC13) ： 1.1 (m, 6H), 1.18 (m, 1H), (d, 3H), 1.58 (nl) 1H)} 1.80-2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.55 (〇5 1H)> 112 (m> 2H), 7.00 (m, 2H), 7· 1 8 (m，4H)。方法2

o 步驟1 在室温下，在（及)-6-烯丙基-3-((^-1-(4-溴苯基）乙基）_6-(4-氟苯基π%氧氮雜環己_2_酮（5克，12毫莫耳）與CuCl ( 2.75克，27.8毫莫耳）於無水DMF ( 50毫升）之 '容液中加入H2〇 ( 20毫升）及PdCl2 ( 950毫克，3.2毫莫 171 201040167 耳）。將混合物在氧氣球下劇烈攪拌24小時。在tlc顯示起始物質已經消失之後，將固體過濾出來。添加水（2〇〇毫升）和EtOAc ( 50毫升），將層分離，並將水層用Et〇Ac 萃取（3 X 40毫升）。將合併的有機層用鹽水洗蘇，、經Ν^〇4 脫水，過濾及濃縮，以得到溴苯基）乙基）冬(4-氟苯基）_6_(2_側氧基丙基）十3-氧氮雜環己_2•酮 (5.25克，92% )，將其藉管柱層析純化。nmr (CDCl3): 1.47 (s，3H), 2.06 (s，3H)，2.10-2.36 (m，3H)，2.58 (m，1H), 2.90 (m, 2H)，5.58 (m，1H)，6.69 (m，1H)，6.79 (m, 1H)， f、 7.02 (m，2H)，7.19-7.33 (m，4H)。步驟2 在氣氣下’於-78 °C在（5>3-((^)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-敗苯基側氧基丙基）_丨，3_氧氮雜環己_2-酮 (5.25克’ 12.1毫莫耳）於無水thf ( 1〇〇毫升）之溶液中逐滴添加溴化曱基鎂（2〇毫升，6〇毫莫耳）。然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在冰浴中冷卻並用 NH4C1水溶液淬滅。將層分離。將水層用EtOAc ( 15毫升）◎ 萃取’用鹽水（30毫升）洗滌，經Na2s〇4脫水及在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HPLC及手性Ηριχ純化，以提供（3)-3-((5)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）氧氮雜環己_2_酮（2 5毫克，46% )。 H NMR (CDC13) : 1.08 (s，3H)，1.12 (s，3H), 1.48 (m，3H)， 1·99 (m，1H)，2.10-2.24 (m，4H), 2.35 (m，1H)，2.85 (m，1H)， 5.61 (m，1H)，6.80 (m，2H), 6.99 (m，2H), 7.15-7.28 (m， 172 201040167 5H)。步驟3 將〇S)-3-((匀-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(4-氟笨基>6 (2羥基-2-曱基丙基）-1%氧氮雜環己-2-酮（ 640毫克，1 42毫莫耳）、4,4,4，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2’-雙（1，3,2-二氧蝴環戊烧） ( 470 毫克，1.85 毫莫耳）、PdCl2dppf(40 毫克，〇〇47 毫莫耳）、KOAc ( 490毫克，4.97毫莫耳）於DMSO ( 8毫升）中之混合物於90 °C加熱20小時。將混合物用Et〇Ac 稀釋並用水洗滌。將有機相分離及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以提供〇S)-6-(4-氟苯基經基 -2-甲基丙基四甲基-is，、二氧硼環戊烧-2-基）苯基）乙基）氧氮雜環己-2-酮（ 700毫克，99 % )。'Η NMR (CDC13) : (5 =1.08 (s，3H)，1.13 (s，3H), 1.32 (s, 12H), 1.51 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 2H) 7.61 (m，2H) » 步驟4 (5>6-(4-氟苯基）-6-(2-經基·2-甲基丙基）_3_(⑺ _l-(4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼環戊烷·2·基）苯基）乙基）-13-氧氮雜環己-2-酮（700毫克，L41毫莫耳），5_溴甲基吼。定酮（398 毫克，2.12 毫莫耳）、pdci2(ph3p)2 (7〇毫克）、Cs2C03 (1.5毫升，3.0毫莫耳）於ι,4_二聘院（1 5毫升）之混合物在回流下加熱2小時。將混合物用 Et〇Ac稀釋，並用水洗滌。將有機相分離及濃縮，以得到粗 173 201040167 產物，將其藉製備式TLC純化，以提供（^)-6-(4-氟苯基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((<S)-l-(4-(l-甲基-6-側氧基 -1，6 -二氮π比α定-3 -基）本基）乙基）-1,3 -氧氣雜壞己-2 -嗣（150 毫克，22% ) 。NMR (CDC13) : 5 =1.12 (s, 3Η)，1.13 (s， 3H), 1.51 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.69 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18 (m, 2H) δ 7.27 (m, 2H) 5 7.42 (m, 1H), 7.52 (m，1H)。實施例33 (R)-6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(1-曱基 -6-側氧基-1,6-二氫扯啶-3-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己

174 201040167 步驟1 在氣氣氛下，於〇〇c，在⑻_6_稀丙基_3你m漠苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）_153_氧氮雜環己_2_酮（Μ%，Μ 毫莫耳）於THF ( 30毫升）之溶液中加入Bh3 ( η 毫升1莫耳/升8.5毫莫耳）。將形成的混合物# # 2 & 時。將反應用水淬滅。然後將Na〇H ( i莫耳/升，6毫升）及H202 ( 5毫升）加到上述混合物中。當反應結束，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機相濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC純化，以得到（/?)_3_((iS)_1(4_溴苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）_6_(3·羥基丙基氧氮雜環己·2·酮 (1.13 克，92% )。步驟2 將⑻-3-(〇S)-l-(4-溴苯基）乙基）_6_(4_氟苯基）_6 (3經基丙基）-1，3-氧氮雜環己4酮（52〇毫克，丨.2毫莫耳）和 6·胺基吼咬_3_基蝴酸（280毫克，1.44毫莫耳）、Pd(Ph3P)2Cl2 〇 (1〇〇毫克）與Cs2c〇3水溶液（3毫升，2M)於M•二聘烷（20毫升）中之混合物攪拌並加熱至回流歷時2小時。有機相刀離及浪縮，以得到粗產物，將其藉製備式、、屯化，以彳于到（幻-3-((幻-1-(4-(6-胺基吡啶_3_基）苯基）乙基）6-(4-敦苯基）_6_(3_經基丙基-氧氮雜環己_2_酮。 (400 毫克，74% )。步驟3 好將（^)-3-((5)-1-(4-(6-胺基吡啶_3_基）苯基）乙基）-6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）_i，3_氧氮雜環己_2_酮（4〇〇毫克， 175 201040167 0.88毫莫耳）溶解於3.5 M h2S〇4( 1〇毫升）中，並於〇。匸添加2 M NaNG2 ( 6毫升）。將該反應混合物在室溫下授摔 20分鐘。然後將該反應混合物用Na〇H水溶液（)處理，然後用CHiCh萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水 NajO4脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式純化，以得到（R)-6，(4·氟苯基）_6·(3·經基丙基）·3_(⑻小(心& 側氧基-1，6-二氫吡啶-3_基）苯基）乙基）_丨，3_氧氮雜環己酮（350 毫克，0.78 毫莫耳）lHNMR (CDCl3):占=11〇1 乃 (m, 8H), 1.37 (m, iH), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), Π 2.10- 2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H)j 3.31-3.97 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.85-7.15 (m> 3H), 7.35-7.55 (m, 1H), 7.75-7.89 (m 1H^ 8.10- 8.12 (m，1H)。 ’ ’ 步驟4 將（）6 (4·就苯基）-6-(3 -輕基丙基）-3-((S)-l-(4_(6_側氧基-1，6-二氫吡啶_3_基）苯基）乙基）_丨，3_氧氮雜環己_2_酮 (1〇〇毫克，〇.78毫莫耳）、咪唑（142 8毫克，21毫莫耳）◎ 與第三丁基氣二甲基矽烷（ 350毫克，2.34毫莫耳）於CH2Cl2 (20毫升）之混合物攪拌過夜。將混合物用水洗滌並用

Et〇AC萃取將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2S04脫水，過渡及濃縮，以，β , __ 乂诗到粗（i?)-6-(3-(ie小丁基二甲基矽氧基）丙基）（4氟笨基）-3-((5)-1-(4-(6-側氧基-1，6-二氫。比。定_3_基）苯基）乙基3 & & 乂，氧氮雜環己-2-酮（120毫克），其未經進一步純化即WT_個步驟中。 176 201040167 步驟5 於0 °C，在NaH ( 18毫克，0.72毫莫耳）於THF ( 〇 5 *升）之懸浮液中加入⑻-6-(3-(㈣_丁基二曱基石夕氧基）丙基）-6-(4-氟苯基）-3-(⑺-l_(4_(6_侧氧基],6二氯κ3•基）苯基）乙基）-1，3-氧氣雜環己-2,（1〇〇毫克，〇.ι8毫莫耳）於THF ( 10毫升）中之溶液。將所得混合物授摔i小時。然後添加CH3l(613毫克，43·2亳莫耳），並將混合物授拌3小時。將反應用NH4C1水溶液泮滅。將有機相分離及濃縮，以得到（r)-6_(m第三丁基二甲基石夕氧基）丙基）6_(4_ 氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基冬側氧基+6·二氮吼咬·3_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮（1〇4毫克，1〇〇%),其未經進一步純化即用於下一個步驟中。步驟6 將（R)-6-(3-(第三丁基二甲基矽氧基）丙基）6(4氟苯基）-3-((S)-l-(4_(1•甲基_6_侧氧基_丨，6_二氫β比啶·3_基）苯基） q 乙基）_1，3_氧氮雜環己-2·酮（200毫克，0.35毫莫耳）與TBAF (182毫克，〇.7毫莫耳）於CH3CN中之混合物攪拌並加熱至回流歷時15分鐘。當反應結束，將混合物用水洗滌並用 Et〇Ac萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2S04脫水，過渡及濃縮’以得到粗產物，將其藉製備式HPLC純化，以得到氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-1-(4-(1-甲基 -6-側氧基-1，6·二氫π比啶_3基）苯基）乙基）_丨，3_氧氮雜環己 _2·綱（5.01 毫克，4% ) 。LC-MS 方法 2 tR = 1.065 分鐘， m/z = 464.21 ; !Η NMR (CDC13) ： δ =1.38 (m, 1H),1.47 (d5 177 201040167 3H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.29(m，1H), 7_32 (m，1H)，7.55(m, 1H)。實施例34 N-(3-((R)-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基-6-側氧基 -1，6 -二鼠°比σ定-3 -基）苯基）乙基）-2 -側氧基-1,3 -氧氣雜ί哀己 -6-基）丙基）曱烧確醯胺

標題化合物係從（R)-6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫。比啶-3-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮藉由用（i) MeS02Cl和（ii) MeS02NH2處理而製備。LC-MS方法2 tR = 1.02分鐘，m/z = 542.3； !H NMR (CDC13) 1.35 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.67 (m5 1H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m，2H)，7.47 (s，1H)，7.63 (d，1H)。實施例35 3-((R)-2-側氧基-3-((S)-l-(4-(6-侧氧基-1，6-二氫。比啶 178 201040167

標題化合物係從3-((Κ)_3_((8)_丨_(4_溴苯基）乙基）_2_側氧基-6-苯基_1，3-氧氮雜環己基）丙醯胺按照類似於實施例33步驟2和3中所述之程序製備eLC_MS方法2 tR = 0.999 分鐘，1^ = 446.1^11 NMR(CD3OD) 1,53 (d，3H)，1.9卜2.〇1 (m，1H)，2.18-2.34 (m，4H)，2.35-2.51 (m，2H)，3.03-3.12 Ο, 1H)，5.56 (m，1H)，6.62 (d，2H)，7.03 (d，2H)，7.24-7.44 (m, 7H)，7_59 (m, 1H)，7.87 (m，1H)。實施例36 (S)-6-(2-羥基乙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基 _6•側氧基，卜氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮 179 201040167

標題化合物係從（S)-3-((s)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-羥基乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮利用類似於實施例33 步驟2至6中户斤述之程序製備。LC-MS方法2 tR = 1.038分鐘，m/z = 433.1 ; 1H NMR (CDCl3)丨·48 (d, 3H)，2.06-2.19 (m，2H), 2.11-2.31 (m，3H)，2·84 (m，1H)，3.50 (m，1H)， 3.54 (s, 3H), 3.72 (m’ 1H)，5·62 (m，1H)，6.60 (d，1H)，6.86 (d，2H)，7.06 (山 2H)，7.26 ⑼，3H)，7.32 (% 3H)，7.47 (d， 1H)。實施例37 (S)-6-(2-0 I2·甲基丙基）_3_(⑻小(4.(1·甲基-6,氧基·1，6-二氫咕基）苯基）乙基）-6·苯基-1，3·氧氡雜環己 -2-酮 180 201040167 方法1

標題化合物係從（R)-6-烯丙基-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮利用類似於實施例33步驟 2、3及5中所述之程序，接著是類似於製備1方法1步驟 4和6中所述之程序製備。LC-MS方法2 tR = 1.116分鐘， m/z = 461.1 ； !H NMR (CDC13) 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m，5H)，7.48 (m，1H)，7.50 (m，1H)。 181 201040167 方法2

CuQ, PdCl2

OH

步驟1 於0〜-5 〇C下，在（及）-6-烯丙基-3-(〇S)-l-(4-溴笨基）乙基）-6-笨基-1,3-氧氮雜環己酮（20克，50毫莫耳）與Cud (12.4克’ 125毫莫耳）於無水dmF ( 50毫升）之溶液中加入H20 ( 12毫升）和PdCl2 ( 2 66克，15毫莫耳）。在添加之後，讓混合物在〇2下漸漸地加溫至室溫歷時48小時。在TLC顯示起始物質已經消失之後，將固體過濾出來。添加水（200毫升）和EtOAc(50毫升）。將層分離並將水層用EtOAc萃取（3 X 40毫升）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經NaJO4脫水，過濾及濃縮，以得到殘餘物，將其藉管柱層析純化，以得到（1S)-3-(〇S)-l-(4-演·苯基）乙基）-6-(2-側氧基丙基）-6_苯基4,3-氧氮雜環己_2_酮（^克， 58% )。在氮氣下，於-78 〇C，在（幻-3_((m漠苯基）乙基）_< (2-側氧基丙基）_6-苯基-1，3-氧氮雜環己酮（12克，毫莫耳）於無水THFU。。毫升）之溶液中逐滴添加漠化， 182 201040167 基鎂（48毫升，144毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌i 小時。將反應混合物在冰水浴中用ΝΗβΙ水溶液（50毫升）淬滅。將層分離並將水層用EtOAc ( 150毫升）萃取。將合併的有機相用鹽水（30毫升）洗滌，經NazSO4脫水及在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式HPLC及手性 HPLC純化’以提供（$)-3-((5)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-羥基 -2-曱基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（6_6克，53% )。步驟3 ❸ 在（5)-3-((^)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-(2-羥基-2·曱基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-_ (6.6克’ 15.2毫莫耳）與 4,4,4'，4’，5,5,5'，5'-八曱基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼環戊烷）（61 克，24.3毫莫耳）於無水DMSO ( 20毫升）之溶液中加入 KOAc ( 4.8 克 ’ 48.6 毫莫耳）和 Pd(dppf)Cl2 ( 372 毫克， 0.46毫莫耳）。在添加之後，讓混合物溫至1〇〇。(：歷時2〇小時。在TLC顯示起始物質已經消失之後，將固體過渡出 Q 來。添加水（60毫升）和EtOAc ( 20毫升）^將層分離並將水層用EtOAc萃取（3 X 15毫升）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經NazSO4脫水，過濾及濃縮，以得到殘餘物，將其藉管柱層析純化，以得到（^)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）_6_ 苯基-3-((幻-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2_二氧爛環戍烧_2_基）本基）乙基）-1,3 -氧氮雜環己_2__ (4.4克，60%)。步驟4 在⑺-6-(2·經基_2- f基丙基）_6_苯基_3·(⑻ 4-(4-(4,4,5,5_四曱基_i，3,2_二氧硼環戊烷_2基）苯基）乙 183 201040167 基）-l，3-氧氮雜環己_2_酮（22克，4.58毫莫耳u 甲基吼咬（1·37克，7 33毫莫耳）於無水二二腭烷（4毫升）之溶液中加入CsC〇3水溶液毫升，⑺ 毫莫耳）和Pd(m3)2Cl2 ( 967毫克，i 38毫莫耳）。在添加之後，將混合物在微波爐中於UG ^加熱％分鐘。在 TLC顯示起始物質已經消失之後’將固體過渡出來。添加

水毫升）和職“1〇毫升）。將層分離並將水層用 EtOAc卒取（3 χ 1〇毫升）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4脫水，過濾及濃縮，以得到殘餘物，將其藉製備式肌C純化，以得到⑺-6_(2-經基-2-甲基丙基）1⑽ 小(4-(1•曱基-6_側氧基Μ二氫吼。定_3基）苯基）乙基）_6_ 苯基Μ氧氮雜環己·2_酮（73()毫克’ 35%)。ΐΗ χ·

(CDC13) ：1.〇9 (s53H),1.16(s, 3H)5 1.51 (m,3H)s 2.05-2.20 (4H),2.40 (m, 1H),2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H) 6-62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H) 7·48 〇n’ 1H)，7·5〇 (m，1H)。化合物係藉二種方法再結晶。再結晶方法A 將⑻-6-(2-經基_2_甲基丙基）·3_⑽小(4_(ι_甲基_6•側氧基-1，6-二氫D比咬·3·基）苯基）乙基）_6苯基巧^氧氮雜環己:2-_ (約2.94克）與乙酸異丙自旨（16〇毫升）之混合物於至’皿下劇烈攪拌，或於5〇。。下加溫直到大部份固體溶解 =止。將所得混合物經由肌。過渡器過;慮，然、後將渡液於至溫慢慢地攪拌過夜。將固體過濾出來，帛乙酸異丙酯洗務然後在至溫下在高真空下乾燥，以提供143克（49% ) 184 201040167 結晶固體。Μ·ρ· 95-10”c。此形式經測定為水合物，其在加熱時釋放3.6重量％的水。

再結晶方法B 將〇S)-6-(2-羥基-2·甲基丙基甲基-6-側氧基-1，6-二氫咐^定-3·基）苯基）乙基）_6_苯基-^-氧氮雜環己-2-酮（約10.03克）與乙酸異丙酯（6〇〇毫升）之混合物在油浴中加熱至回流’直到固體完全溶解而形成均質溶液〇為止。停止加熱並將所得溶液緩慢攪拌，同時於油浴中緩陵冷卻至室溫。將固體過濾出來，用乙酸異丙酯洗滌，然後在室溫下在高真空下乾燥，以提供7.30克（73%)結晶固體。Μ.ρ· 180〜181 °C。此形式經測定為無水的。實施例3 8 3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-甲基·6-側氧基-1，6·二氫。比啶 _3_ 基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-6-基）丙醯

標題化合物係從（R)-6-烯丙基-3-((S)-l -(4-(1 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-i，3_氧氮雜環己-2-嗣利用類似於實施例29步驟2中所述之程序，接著用 (1)¾斯試劑及（ii) NH3、EDC、HOBt處理而製備。LC-MS 方法 2 tR = 1.028 分鐘，m/z = 460.2 ; NMR (CDC13) 1.53 185 201040167 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.42 (m, 5H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.95-7.03 (d, 2H), 7.12-7.20 (m，2H)，7.24-7.41 (m, 5H)，7.52 (m, 1H)。實施例39 N-(3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 °比啶 -3-基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-6-基）丙基）甲烷磺醯胺

標題化合物係從（R)-6-(3-輕基丙基）-3-((S)-l-(4-(l -甲基-6-側氧基-1,6 -二氮°比°定-3-基）苯基）乙基）-6 -苯基-1,3 -氧氮雜環己-2-酮藉由用（i) MeS02Cl 及（ii) MeS02NH2、K2C03 處理而製備。LC-MS方法2 tR = 1.095分鐘’ m/z = 524.1 ; !H NMR (CDC13) 1.30-1.41 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (m, 1H)，7.27-7.40 (m，4H)，7.53 (dd, 1H)。實施例40 186 201040167 (S)-6-(2-經基乙基）_3 甲基_6側氧基氫吡啶-3-基）苯基）丙基）_6_苯基·丨，3_氧氮雜環己_2_嗣

標題化合物係從（S)_3_((S)-l-(4-溴苯基）丙基）_6_(2_羥基乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮按照類似於實施例18 中所述之程序在步驟2中使用5_溴_丨_甲基吡啶_2〇11)__製備 LC-MS 方法 2 tR = 1.627 分鐘，m/z = 447.1 ; ^ ΝΜϋ (CDC13) 1.06 (m，3Η)，1.87-2.06 (m, 2Η)，2.11-2.28 (m，2Η) 2.33 (m，3H)，2.96 (m，1H)，3.53 (m，1H)，3.62 (s，3H)，3.78 (m，1H)，5.48 (m，1H)，6.69 (m，1H)，7.03 (m，2H)，7.14 (m 2H)，7.21-7.38 (m，4H), 7·41 (s，1H)，7.56 (m，1H)。 « 實施例41 (R)_6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(2-側氧基-12-二氫吡啶_3-基）苯基）乙基）-l，3-氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（R)-6-烯丙基_6_(4-氟苯基 -l-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）_1，3_氧氮雜環己-2-酮和3-溴-2-羥基吡啶利用類似於實施例3步驟2中所述之程序，接著是類似於實施例29步驟 187 201040167 2中所述之程序而製備。LC-MS方法1 tR = 1.24，m/z = 452(M+1) ； 'H NMR (CDC13) 7.76(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.42(dd, 2H), 7.24(m, 2H), 7.08-7.00(m, 4H), 6.75(t, 1H), 5.70(m，1H)，3.58(t, 1H)，2.94(m，1H)，1.54(d，3H)。實施例42 (R)-6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基 -2-側氧基-1，2-二氫吨啶-3-基）苯基）乙基）-l，3-氧氮雜環己

步驟1 將（R)-6-稀丙基 _6-(4-敦苯基）-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5 -四曱基-1，3,2-一氧硼環戊烧-2-基）笨基）乙基）_1，3_氧氮雜環己_2_ 酮（18毫克’ 0.039毫莫耳）、3-溴-2-經基吡啶（14毫克， 2 當量）、Pd(dppf)Cl2 ( 3 毫克，10% 莫耳）、2M Na2C03 水溶液（8〇〇微升）與I，4-二聘烷（1.5毫升）混合。將混合物抽真空並用N2氣再填充（3 X )，然後於85 °C加熱過夜。在被冷卻至室溫之後’將混合物過遽並在藉製備式 188 201040167 HPLC純化之前用5%HC1水溶液酸化，以提供（R)_6_烯丙基 -6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(2-側氧基-l，2-二氫吨啶_3•基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（7.2毫克，43%產率方法 1 tR=1.57 分鐘 ’ m/z 433 (M+1)。步驟2 將（R)-6-烯丙基-6-(4-氟苯基）_3-((s)-l_(4-(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基卜丨，％氧氮雜環己_2_酮（15 5 毫克，0_036毫莫耳）於無水DMF ( i毫升）中之溶液冷卻〇至〇°c。添加氫化鈉（60%於礦物油中，3毫克，2當量）在20分鐘之後，添加碘甲烷（4 5微升，2當量）。將混合物攪拌另20分鐘，然後慢慢加溫至室溫並攪拌2小時。 LC-MS測出該反應已完成。將混合物用飽和水溶液 (1毫升）淬滅及藉製備式HPLC純化，以提供（R)_6•烯丙基-6-(4-氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-曱基-2-側氧基二氫„比啶-3-基）苯基）乙基）-1，3_氧氮雜環己_2_酮（13 3毫克，83% 產率）。LC-MS 方法 1 tR=l .63 分鐘，m/z 447 (M+1)。 U 步驟3 將（R)-6-烯丙基-6-(4_氟苯基甲基_2側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基）苯基）乙基分丨，^氧氮雜環己_2_酮 (13.3毫克，0.030毫莫耳）於無水THF 〇 5毫升）之溶液冷卻至0°C。添加二異戊基硼烷（〇.5M於thf中，5〇〇微升，過量）。在10分鐘之厚，將混合物加溫至室溫並攪拌1小時。將混合物再次冷卻至〇，用水（丨毫升）和 NaB〇3 ( 1〇毫克）淬滅。將混合物濃縮及藉製備式 201040167 純化，以提供（R)-6-(4-氟苯基）-6-(3-羥基丙基）-3-((S) -1-(4-(1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氫吼啶-3-基）笨基）乙基）-l，3-氧氮雜環己-2-酮（4.2毫克，30%產率）。LC-MS方法1 tR =1·33 分鐘，m/z = 487(M+1); !H NMR (CD3C1) δ 7.47(dd, 1H), 7.38(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.07(t, 2H), 6.96(d, 2H), 6.39(t, 1H), 5.65(m} 1H), 4.26 (t, 1H), 3.66(s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2‘40-2_14 (m，3H)，1.54 (d, 3H)。

實施例43 (R)-3-((S)-l-(4-(l-乙基-6-側氧基-1,6-二氫 c比啶-3-基）苯基）乙基）-6-(3-羥基丙基）·6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係按照類似於實施例30中所述之程序製備’其在步驟1中使用乙基碘而提供5-溴-1-乙基°比啶 ·2(1Η)-_ ’其係在步驟2中被使用。LC-MS方法2 tR = 1297 分鐘，m/z = 461.1 ;巾 NMR (CDCl3) 131 (m，1H)，1.36 (t， 3H)，1.51 (d，3H)，i,68 (m，1H)，186_2 〇1 (m，2H), 2.18 (m， 1H)，2·27 (m，2H)，2.91 (m，1H)，3.52 (m，2H)，4.18 (m，2H)， 5.13 (m，1H)，5.62 (m，1H)，6.91 (m，3H), 7·〇8 (m，2H)， 7·18·7·33 (m，5H)，7·41 (s，1H)，7.61 (d，1H)。實施例44 190 201040167 (R)-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基則氧基 _16 一虱°比咬-3-基）苯基）丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己

IJ1 \〇標題化合物係從（r)_6-(3-羥基丙基）_6_笨基_3((s)1_ (4_(4,4,5/-四甲基-1，3,2·二氧硼環戊烷上基）苯基）丙 0 基）_1，3_氧氮雜環己_2_酮按照類似於實施例30步驟2中所述之程序製備。LC-MS方法2tR= 1113分鐘，_ = 461 1; ^HNMR (CDCI3) 0.95 (t, 3H)j1.3〇 (m, lH)5l.68 (m> 1H)j 1-81-1.99 (m, 2H), 2.11-2.32 2.88(^^), 3.50 (m 2H), 3.58 (m, 2H), 5.43 (ms lH), 6.49 (d, 1H), 6.98 (d, 2H) (m, 1H) 〇

實施例45 (R)-6-(3-羥基丙基广夂以

Ub)-1_(4_(2_羥基D比啶_4_基）苯基）乙基）-6-苯基-i，3-氧氮雜環己嗣

0'、1 X丄a _ _ 叉 0、’ 標題化合物係從 (R)-6-(3-羥基丙基）_6_苯基 -3-((S)-l-(4_(4,4,5,5-四甲基〗 ^ l-l，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己4、6 。守4->臭-2-經基》比〇定按照類似於 191 201040167 實施例30步驟2中所述之程序製備。LC_MS方法2 tR = 1.019 分鐘，m/z = 865A W NMR (CDCl3) m.40 (m，1Η)， 1 49 (d 3H) 1 60-1 72 (扣，1H)，1.83-2.01 (m，3H)，2.18 (m， 1H)，2.21-2.37 (m，2H)，2·88 (m，1H)，3·51 (m，2H)，5.63 (m， 1H), 6.41 (d, 1H), 6.68 (s» 6,90 2H)» 7.21-7.33 (m, 7H)，7.39 (d，1H)。實施例46

(R)-6-(3-經基丙基）-3-((8)4-(4-(1-曱基 _6·側氧基-1，6-二氫°比啶-2-基）苯基）乙基）_6_苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮

又 0、专 ΌΗ 〇

標題化合物係從（R)-6-(3-經基丙基）-6 -苯基-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮和6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮按照類似於實施例30步驟2中所述之程序製備4C-MS方法2 tR =1.088 分鐘，m/z = 447 ; 4 NMR (CDC13) 1.38 (m，1H)， 1.56 (d, 3H), 1.70 (m5 in), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (s5 3H), 3.58 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.21-7.39 (m, 5H)，7.53 (t，1H)。 6-溴-卜甲基吡啶-2(1H)-酮係從6-溴吡啶-2(1H)-酮按照類似於實施例5 9步驟1中所述之程序製備。 192 201040167 實施例47 (R)-6-(3-羥基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基 _2 侧氧基 _U2 二氫'•比啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_嗣

步驟1 於〇 °C下’在NaH ( 80毫克，2毫莫耳）於thf ( 10 毫升）之懸浮液中加入4-溴吡啶-2-醇（80毫克，〇 46毫莫耳）。將所得混合物攪拌1小時。然後將CH3l ( 355毫克，〇 2.5毫莫耳）加到上述混合物中，並將混合物攪拌過夜。將反應用N^Cl水溶液淬滅。將有機相濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱純化，以得到4_溴·丨_曱基吡啶_2(ι%_酮（423 毫克，50% )。步驟2 將（Λ)·6-(3-羥基丙基）-6-苯基-3-(〇S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲氧,環戊烧·2_基）笨基）乙基）-1，3·氧氮雜環己_2_ (毫克，0*11毫莫耳）和4-溴-卜曱基吧啶_2(17/)_酮（3〇毫克〇.16 毫莫耳）、Pd(Ph3P)2Cl2 ( 10 毫克）與 Cs2c〇3 193 201040167 水溶液（4毫升，2 Μ )於1，4,二聘烷（1 〇毫升）中之混合物攪拌並加熱至回流歷時2小時。當反應結束，將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2S〇脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式純化，以得到（R)-6-(3-經基丙基）-3-((S)-l-(4-(i_甲武2 基-1，2-二氫吡啶-4-基）苯基）乙基）_6_苯基^，夂氧氮雜環= -2-酮（25 毫克，51% )。NMR (CDC13) : δ 叫 35 (m ih) 1.47 (d，3H)，1.63 (m，2H), 1.94 (m，2H)，2.18 (m，1H) 2 (m，2H)，2.86 (m，1H)，3.51 (m，5H)，5.63 (m，1ΗΊ 6 w , 夕’ u i (m， 1H)，6.70 (m，1H), 6.91 (m, 2H)，7.20-7.32 (m，8h)。實施例48 (S)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(1-甲基 _2 側氧基-1,2 -二氫"比咬-4-基）苯基）乙基）-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己 -2-酮方法1

步驟1 將4-溴吡啶-2-胺（600毫克’3_5毫莫耳）於2M H2Sq 194 201040167 (2〇毫升）與2 M Na2N〇2(10毫升）混合物中之溶液於〇-5 C攪拌2小時。將該反應混合物用Ch2C12萃取，並將有機層用飽和^^(^溶液洗滌，經無水Na2S〇4脫水及濃縮。將殘餘物藉製備式TLC純化，以得到4_溴吡啶_2醇（3〇3 毫克，50% )。步驟2 於0oC ’在NaH ( 300毫克，7.5毫莫耳）於THF ( 10

毫克，1.73毫，添加 CH3I ( 491 毫克，3.46毫莫耳）’並將混合物攪拌過夜。將反應用NH4C1 水溶液淬滅。將有機相濃縮，以得到粗產物，將其藉管柱純化’以得到4-溴-1-甲基吡啶_2(1丑)-酮（161毫克，50% )。步驟3 將⑻-6-(2-經基-2-曱基丙基）_6·苯基_3-(⑺小 (4-(4,4,5,5-四甲基-13,2-二氧硼環戊烷-2_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2·酮（2〇〇毫克，0.42毫莫耳）、4-溴 -1-甲基吼啶-2(1孖)·酮（118毫克，0.63毫莫耳）、Pd(Pli3P)2Cl2 (20毫克）與2 M Cs2C03水溶液（5毫升，1〇毫莫耳）於 1，4-二腭烧（20毫升）中之混合物攪拌並加熱至回流歷時2 小時。當反應結束，將混合物用水洗滌並用Et〇Ac萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2s〇4脫水，過濾及濃縮，以得到粗產物’將其藉製備式TLC純化，以得到（5)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((5)-1-(4-(1-甲基-2_側氧基-1，2-二氫吼啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基_1，3_氧氮雜環己_2-酮（83毫克，43% )。 195 201040167 LC-MS 方法 2 tR = 1.16 分鐘，m/z = 921.5; 4 NMR (CDC13) 1.11 (s, 3H), 1.18 (Sj 3H), 1.22 (t, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.29-7.41 (m, 8H) ； 'H NMR (CD3OD) 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.42 (d, 2H)，7.70 (d，1H) 〇方法2

在 4-碘》比啶-2(l/f)_酮（3 克，〇〇13 莫耳）與 k2C〇3( 3.55 克，0.026莫耳）於DMF ( 30毫升）之溶液中加入碘甲烷 (4.7克，0.033毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水和EtOAc。將有機相經Na2S〇4脫水及濃縮，以得到 4冬卜甲基吼咬-2⑽，U.6克，53%)。步驟2 196 201040167 使4-碘-1-甲基吡啶_2〇η)-酮（0.909克，3.76毫莫耳）、〇S>6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_ 苯基四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）“，夂氧氮雜環己 -2-调（1.5克，3.13毫莫耳）、2 M Cs2C03水溶液（3毫升， 6 毫莫耳）與 PdCl2(PPh3)2(0.201 克，0.282 毫莫耳）於 M_ 二聘烷（15毫升）中之混合物在A下回流2小時。將該反應混合物過濾，並將濾液用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經NaaSCU脫水及濃縮，以獲得粗製化合物， ^ 將其藉製備式HPLC及手性HPLC純化，以獲得（s) — 6-(2-經基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基·2_側氧基j，2-二氫0比啶-4-基）苯基）乙基）_6·苯基_丨，3_氧氮雜環己_2_酮（399毫克，28% )。LC-MS和1H NMR (C〇3〇D)係與藉方法i所製得產物者相同。利用以下方法使化合物再結晶。化合物係以結晶單水合物獲得如下：將6〇毫升水逐滴添加到7.6克化合物於15毫升甲醇之溶液中。在攪拌丨小〇時之後，將固體藉抽吸過濾，用水及二乙醚洗滌，然後在乾燥器中經濃硫酸/氫氧化鉀脫水。使化合物亦從水/乙醇 (80 . 20 )再結晶而亦產生單水合物。溶點：118_ i22°C。按照類似於就實施例37在再結晶方法B中所述之程序使化合物從乙酸異丙酯再結晶，以得到熔點⑶…丨16〇c的結晶固體。使化合物亦藉此方法從Et〇Ac再結晶（熔點 90-93 C)、從 EtOAc/iPr20 再結晶（熔點 1〇2_122。〇)、從乙酸異丁酯再結晶（熔點108_126〇c)、從Et〇H/TBME再結晶（熔點108-126。〇及從2-丁酮再結晶。 197 201040167 此晶形可藉由其特性x私& 行注X射線粉末繞射（XRPD )圖予以特性化。該晶形特徵在於包含在8 71、12 93及D M⑽之峰的X射線粉末繞射圖（±0 G5。2@，其中該χ射線粉末繞射圖係使用CuKoc 1輻射完成）。特疋a之，s亥X射線粉末繞射圖包含在8 71、12 93、 19.16、19.45 及 21.06 02Θ之峰（土〇〇5。20，其中該 X 射線粉末繞射圖係使用CuKotl輻射完成）。更具體而言，該晶形特徵在於下列晶格參數：斜方對稱、空間群 PSJA ’晶胞參數 a=9.28(l) A、b=11.06(2) A、 c=25.52(2) A ’且晶胞體積=2616(5) A3，其係藉由使在室溫下使用CuKal輻射測量的X射線粉末圖表指數化獲得，該圖包含在°2Θ的峰值（±0.05 〇2Θ，如表1中所包含者）。表1實施例48之單水合物的指數化xrpd峰值至高達30。 2Θ，包括強度（正規化） 2Θ dhki 強度指數化 2©〇bs - 20calc η [A] m〇 [%] h k 1 n 6.90 12.80 13 0 0 2 -0.024 8.71 10.14 100 0 1 1 0.003 10.13 8.73 12 1 0 — 1 -0012 10.58 8.36 32 0 1 2 -0.004 11.78 7.51 1 1 0 2 -0.007 — 12.45 7.10 42 1 1 0 0.004 12.93 6.84 91 1 1 1 ~~ 0 007 13.86 6.39 29 0 0 1 4 -0.016 14.26 6.21 52 1 1 2 no〇2 16.05 5.52 39 0 2 ^ 0 0.035__ 16.26 5.45 41 1 1 3 0.015 — 16.42 5.39 49 0 2 1 0.030 _ 198 201040167 17.48 5^07 2 0 2 2 0.014 18.68 ^175 39 1 2 0 0.013 19.16 ___4.63 76 2 0 0 0.041 19.45 ^4.56 70 2 1 0 1 0.010 19.96 ^4.44 44 1 2 2 0.028 20.37 52 2 0 2 0.006 20.77 ^4.27 18 2 1 0 0.016 21.06 4.22 57 2 1 1 0.011 21.43 4J4 38 1 2 3 0.012 21.87 54 2 1 2 -0.038 22.38 ___3^97 18 0 1 6 < 0.001 23.36 ^^81 4 1 2 4 0.023 23.73 16 2 0 4 0.027 24.39 17 1 1 6 0.013 25.18 -^53 13 0 3 2 0.046 25.69 __3.46 13 0 1 7 -0.023 26.31 8 0 3 3 -0.026 26.41 7 0 2 6 -0.009 27.21 L^.28 32 2 2 3 0.027 27.48 5 1 1 7 0.003 28.14 3.17 4 1 2 6 -0.011 28.77 _^.10 7 2 2 4 0.030 29.10 3.07 2 3 0 1 0.032 29.34 —立04 5 0 2 7 0.017 29.71 -^po 19 3 0 2 0.004 29.95 2.98 13 3 1 0 -0.037 〇在本發明範圍内，χ射線粉末繞射圖係使用配備有位置敏感性^貞測器（PSD )及Cu陽極作為X射線源和鍺單色器的STOE - STADI P-繞射儀以透射模式記錄（CuKocl輻射， λ = 1,54056 A，40kV，40mA)。在上表 1 中，數值” 2ΘΠ” 表不以度數表示之繞射角，而數值” dhki[人]，，表示在晶格平面之間以A表示之指定距離。顯示於圖1中之強度係以cps (每秒支數）單位給出。曰曰形係藉由使用CuKa 1輻射完成之X射線粉末繞射圖予以特性化，其包含在。2Θ的峰值（±〇.〇5。20，如圖1中所 199 201040167 為了容許實驗誤差，上述2Θ值應視為精確至士〇〇5 °2Θ。換言之，當評估所給化合物A晶體樣品是否為根據本發明之晶形I時，實驗上就該樣品觀察到的2Θ值若落在一特性值的±0.05。20内，則其應被視為等於該特性值。重要的優點。實施例48的無水形式是吸濕的且在周圍條件下靜置時將會轉化成單水合物。相反地，單水合物在周圍條件下靜置時並不會得⑭何額外的水。因此，單水合物具有相較於無水形式增進的穩d此對於醫藥製造與保存而言為方法3

步驟將（S)-3-((S)-l-(4-溴為基）-6-笨基-1，3-氧氮雜環己 2-甲軋基-4-(4,4,5,5-四甲基 (68毫克’ 1.25當量）、p % 莫耳）、2M Na2C03 水 >)(4-溴笨基）乙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙氧氮雜環己酮（丨〇〇毫克，0.23毫莫耳）、毫升）之混合物脫氣，用 :，，四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）吡啶 ;當量）、Pd(dPPf)Cl2.CH2Cl2 ( 19 毫克，10 Na2C〇3水溶液（1毫升）、1，4-二聘烷（3 、1，4-二聘烧（3 用N2氣再填充3次，然後放入微波 200 201040167 爐中於1 30 °C歷時2小時。LC-MS測出該反應已經完成。將混合物用EtO Ac (50毫升）稀釋，用水（1〇毫升）和鹽水（8毫升）洗滌’以及經NazSCU脫水。在過濾及濃縮之後’將殘餘物藉在12-克矽凝膠管柱上用在ch2C12中0至 10%MeOH之梯度層析純化，以提供（s)-6-(2-經基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(2-甲氧基比啶-4-基）苯基）乙基）_6_苯基 -1，3-氧氮雜環己-2-酮（112毫克’定量產率）。LC-MS方法 1 tR == 1.66 分鐘，m/z = 461(M+1)。步驟2 (S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(2-曱氧基吡啶 -4-基）苯基）乙基）-6-笨基-1,3-氧氮雜環己_2_嗣（28毫克， 0.061宅莫耳）、碳酸鉀（17毫克，2當量）和硤甲烧（4〇微升’ 10當量）與乙腈（2.5毫升）混合，並於回流下加熱 4小時》在被冷卻至室溫之後’將混合物用5% HC1水溶液酸化及藉製備式HPLC純化，以提供（S)-6-(2-經基-2-甲基丙基）-3-((8)-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫咐1<7定_4-基）苯基）乙基）-6 -苯基-1，3 -氧氣雜環己-2 -酮（14.4毫克，52%)。 LC-MS和1H NMR (CD30D)係與藉方法1所製得產物者相同0 實施例49 2,2-二甲基-3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-甲基 _6-側氧基 _1,6_ 二氫B比咬-3-基）笨基）乙基）-2-側氧基-6-苯基- 氧氮雜環己-6-基）丙腈 201 201040167

方法j =化合物隸2,2-二曱基I叫2_側氧基冬苯基 •=)小叫4,4,5,5_四甲基_1，3,2<氧⑩w基）苯基: 。土 1，3-氧氮雜環己-6-基）丙腈和5_溴_1_甲基吡啶-2(111)_ •°女"、、類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。

方法 2 tR ~ 1 231 分鐘，m/z = 470.1 ; 4 NMR (CDC13) 1.28 (Sj 3Η)? 1.40 (s, 3Η), 1.47 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.21 (m, 1H)> 2-41 (m3 2H), 2.83 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.58 (d，1H)，6.82 (d，2H)，7.02 (d，2H)，7.30 (m，6H)，7.43 (m，1H)。

將 2,2-二曱基-3-((11)-2-側氧基-3-((8)-1-(4-(6-侧氧基 ^ 6~二氫。比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己·6-基）丙腈（202毫克，0.444毫莫耳）與Mel ( 110微升，4 當量）於無水THF ( 5毫升）中之溶液冷卻至〇 °C。添加 202 201040167

NaH(60%於礦物油中，36毫克，2當量）。在⑺分鐘之後，將混合物慢慢加溫至室溫並攪拌3小時。lc_ms顯示約50%轉化率。將混合物於6〇 %加熱丨小時。測出該反應已經完成。在冷卻至室溫之後，將混合物冷卻至〇。0並用徵和NH4C1水溶液毫们淬滅。然後將混“ 用CH/l2 (20毫升）稀釋，用1%Ηα水溶液（5毫升）和鹽水（4毫升）洗滌，以及經Na2S〇4脫水。在過濾及濃缩之後，將殘餘物藉製備式HPLC純化，以提供2,2_二甲〇 -3-((R)-3-((S)-l-(4-(l.甲基 _6側氧基·156_二氫吡啶_3_基基）乙基）-2-側氧基-6-苯基_1，3_氧氮雜環己基）兩猜 (177.4毫克，85%產率）產物，為淺棕色油。

203 201040167 方法3

2,2-二曱基-3-(3-((5)-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫 _ 吼啶-3-基）-苯基]-乙基}·2-側氧基-(lS)-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-6-基）-丙腈係從（s)-6-(2-經基-2-曱基丙〇基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基_6_側氧基-厂心二氫吼啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2_酮按照類似於實施例71方法2用以製備3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙腈中所述之程序製備。（*S)-6-(2-羥基-2·曱基-丙基）_3-{(幻-1-[4-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-咐啶-3-基）-苯基]-乙基卜6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮係從藉由於80°C下Pd(PPh3)4和2 M Na2C03水溶液之作用，於甲醇與二腭烷（1:3)混合物中，使（5)-6-(2- 1) 羥基-2-曱基丙基）-6-苯基-3-[〇S>l-(4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基]-1，3-氧氮雜環己與5 -蛾-1 -甲基-1H- °比σ定-2-酿1偶合而獲得。使已經以泡朱獲得之化合物溶解於小量乙酸乙酯中，並在室溫下授拌過夜。將固體藉抽吸過滤’用小量二乙醚洗務並乾燥。溶點： 143-1450C 。 204 201040167 實施例50 2,2-二甲基-3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-甲基-2_側氧基 4 2 一比咬-4· -基）苯基）乙基）-2 -側氧基-6-苯基-1，3 -氧氮雜尹己-6-基）丙腈

Ο Ο 方法標題化合物係從2,2-二甲基-3-((R)-2·側氧基-6-苯基 _3_((S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）土）I’3 -氡氮雜環己-6_基）丙腈和4 -漠-1-曱基〇比η定按昭 7、 …、頌似於實施例6步驟1中所述之程序製備。LC-MS 方法2 t R ^ 1.103, m/z = 470.4 ； !H NMR (CDC13) 1.26 (s, 3H), i 41 , ’ 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), ^•^3 (χχι 〇tj\ ’ M)，2·88 (m，1H)，3.56 (s，3H)，5.59 (m，1H)，6.38 1H), 6·7δ (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 6H) 〇

質譜（ESI+): m/z = 443 [M+H】+ 質讀（ESI+): m/z = 47〇【M+H]+ 205 201040167 (<S)-2,2-二曱基-3-(3-{l-[(S)-4-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫-°比啶-4-基）-苯基]-乙基}-2-側氧基_6_苯基_[1，3]氧氮雜環己-6-基）-丙腈係從（s)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吼π定-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮按照類似於實施例71方法2製備3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）_2_側氧基-6-苯基 -1，3-氧氮雜壞己-6 -基）-2,2-二甲基丙猜中所述之程序製備。起始化合物〇S)-6-(2-羥基-2-f基-丙基）_3_{(幻-1-[4-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫比啶-4-基）-苯基]-乙基}-6-苯基 _[1，3]氧氮雜環己-2-酮係從使用標準條件， Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2、2 M Na2C03 水溶液、dMF、90°C、2 小時，使（5)-6-(2-經基-2-曱基丙基）·6-苯基-3-[(»S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2_基）苯基）乙基]-1,3-氧氮雜環己-2-酮與三氟-曱烷磺酸i_甲基-2-侧氧基-1，2-二氫比咬-4-基酯偶合而獲得。將已經以樹脂獲得之化合物溶解於小量Et0Ac中’並在室溫下攪拌過夜。將固體藉抽吸過濾、’用小量二乙醚洗滌並乾燥。炫點： 195-1980C ° 實施例51 2,2_二甲基-3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-曱基-2_側氧基-1,2-二氫。比咬-4-基）苯基）乙基）-2_側氧基笨基-1,3-氧乳雜環己-6-基）丙醯胺 206 201040167

標題化合物係從2,2-二曱基-3-((R)_2-側氧基_6-苯基 3 ((S) 1-(4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2- 一乳删環戊烧-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙腈和4-溴-1-曱基吨咬_2(ih)_ 嗣按照類似於實施例6步驟1中所述之程序，接著用h2〇2、 K2C〇3處理來製備。LC_MS方法2 tR = 1.133分鐘，m/z = 488.1 ; *H NMR (CDC13) 1_12 (s，3H)，1.19 (s，3H)，1.49 (d， 3H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.32-2.58 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.61 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (m5 1H)。實施例52 (S)-3-((S)-l-(4-(l-乙基-6-側氧基 _i，6_ 二氫吼啶胃3_基）苯基）丙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基4,3-氧氮雜環己 -2-酮

標題化合物係從（R)_6_烯丙基溴笨基）丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己_2__按照類似於實施例32方法 2中所述之程序在步驟4中使用5_溴_卜乙基吡啶_2(1Η>酮 207 201040167

而製備。LC-MS 方法 2tR= 1·732 分鐘，m/z = 475 1;lHNMR (CDC13) 0.95 (s，3Η),1·01 (t，3H)，1.26 (s, 3H), 1.38 (t, 3H) 2.06 (m，2H)，2.18-2.31 (m，3H)，2.36 (m, 1H)，2.55 (m，1H) 3.04 (m，1H)，4.11 (m，2H)，5.37 (m，1H)，6 66 (d，1H)，7 u (m，2H)，7.20-7.33 (m, 7H)，7.76 (d，ih)，7.88 (s，1H)。實施例53 (S)-3-((S)-l-(4-(l-乙基-6”側氧基 _16 二氫吼啶 _3 基）笨基）乙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6•苯基丨。氧氮雜環已 2-綱

標題化合物係從（s)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-6-笨式 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴環戊烧·2_ 基）笨基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2-酮和5-溴-1-乙基吡咬_2(ι η)-鲖按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。lc-MS方法2 tR = 1.224 分鐘，m/z = 475.1;NMR (CDC13) 1‘11 (s, 3Η) 1.19 (s, 3H), 1-39 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.03 (m, 2H) 5.69 (m, 1H)，6.62 (d，1H)，7.00 (d，2H), 7.17 (d，2H) 7.28-7.51 (m, 6H)，7.50 (d，1H)。按照類似於就實施例37在再結晶方法B中所述之程序從乙酸異丙酯再結晶，提供熔點167-168°C的結晶固體。 208 201040167 實施例54 (S)_6-(2·羥基 _2_ 甲基丙基）_3-((s)-i_(4_(i_ 甲基 _6_侧氣基-1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）丙基）_6-苯基_丨，3_氧氮雜環已 -2-酮

標題化合物係從（R)_6_烯丙基溴苯基）丙基）-6-苯基_丨，3_氧氮雜環己_2_酮按照類似於實施例32方法 2中所述之程序在步驟4中使用5-溴-1-曱基吡啶-2(1H)-酮而製備°LC-MS 方法 2 tR = 1.746 分鐘，m/z = 475.2;咕 NMR (CD3OD) 1.04 (t, 3H), l.li (S, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3·61 (S’ 3H)，5·36 (m，1H), 6.67 (d, 1H), 7.10-7.33 (m，8H)， Q 7-42(s, 1H), 7.55 (d, ih) 〇實施例55 (S)-6-(2-羥基_2•甲基丙基）_3_((s)_1(4_(1_甲基_2_側氡基-1，2-二氫吡啶基）苯基）丙基）_6_苯基i，3_氧氮雜環己 •2-酮

209 201040167 才示通化合物传μ γ 9 w 你從（S)-6-(2-羥基_2_甲基丙基）_6_苯基 -3-((S)-1-(4-(4,4,5 5-四甲其 1 1 9 四f基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）丙基）-1，3 -氧氮雜環p 2獅知4 .、自i 衣匕2_駒和4·溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮按照類似於實施例59步驄？ φ斛汁+ < — ’驟2中所述之程序製備。LC-MS方法 2 tR = 1.203 分鐘，= q71 4 . ! m/z y/1.4 , H NMR (CDC13) 0.97 (t, 3H)，1.12(s，3H)，i.i9(s，3H)，l792G2(m 2H)，2ii_ 2.24 (m, 4H)，2.29-2.42 (m, 1H)，2.81 (m，1H)，3.50 (s，3H)， 5.40 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H) 〇實施例56 (Il)_6_ 乙基甲基-6-側氧基 _1，6-二氫吡啶-3-基）苯基）丙基）_6_苯基-丨，、氧氮雜環己_2_酮

標題化合物係從溴苯基）丙基）6乙基 -6-笨基-1，3-氧氮雜環己-2_酮按照類似於實施例32方法2 步驟3和4中所述之程序製備。LC-MS方法1 tR = 1·6分鐘， m/z = 43 1 (Μ+1)。 (R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）丙基）-6-乙基-6-苯基-氧氮雜環己·2-酮係從丨-氯·％苯基戊_3_醇和（幻-丨气私溴笨基）丙 -1 -胺按照類似於實施例71步驟2中所述之程序製備。氯-3-本基戊-3-醇係從3 -氣-1-苯基丙和填化乙 210 201040167 基鎂按照類似於製備1方法1步驟2中所述之程序製備β 實施例57 (R)-6-乙基·3_(⑻小（4_(1乙基冬侧氧基—a二氫〇比啶-3-基）苯基）丙基）_6•苯基十3_氧氮雜環己_2_嗣

標題化合物係從（R)-3_((S)-1 -(4_溴苯基）丙基）-6_乙基 6-笨基-1，3-氧氮雜環己_2_酮按照類似於實施例32方法2 步驟3和4中所述之程序在步驟4中使用5_溴-i-乙基吡啶 ΜΗ)-嗣製備。LC-MS 方法 1 tR = ! 68 分鐘，m/z = 445 (M+i) 〇實施例58 (R)-6-乙基-3-((S)-l-(4-(l-甲基 _2_側氧基-1，2-二氫比啶-4-基）苯基）丙基）_6_苯基_丨，3_氧氮雜環己_2_酮

標題化合物係從溴苯基）丙基）_6_乙基 6本基-1，3 -氧氮雜環己_2_鲷按照類似於實施例32方法2 步驟3和4中所述之程序在步驟4中使用4-碘-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮而製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.58 分鐘，m/z = 431 211 201040167 (M+l) ； ]H NMR (CDC13) 7.33 (1H, d5 J = 7.03 Hz), 7.29 -7.21 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.20 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.05), 6.39 (1H, dd, J = 2.05, 7.03), 5.48 (1H, ap dd, J = 6.44, 9.66), 3.58 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.37-2.14 (3H, m), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.00 (3H, t, J = 7.32), 082 (3H, t, J =7.61)。實施例59 (S)-6-(2-羥基 _2-曱基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-異丙基-6-側氧基-1，6-二氫°比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮

步驟1 在5_>臭°比咬I醇（1克’ 5.75毫莫耳）於DMF ( 1〇臺升）之'合液中加入2_碘丙烷（4.9克，28.75毫莫耳）和K2C〇 ( $毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。混合物用水（20毫升）稀釋，用EtOAc( 3 X 25毫升萃取），將合併的有機相用鹽水洗縣，經Na2S04脫水，滚缩及藉製 212 201040167 備式TLC純化，以得到5_溴_丨_異丙基吡啶_2(1丑)-酮（380 毫克，31% )。NMR (CDC13) : 1.35 (d，6H)，5.65-5.75 (m， 1H)，6.48 (d，1H)，7_30 (m, 1H)，7.41 (d, 1H)。步驟2 在⑺-6-(2-羥基_2-甲基丙基）-6-苯基-3-((5)-1-(4-(4,4,5,5-四f基_i,3,2_二氧硼環戊烷_2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（1〇〇毫克，0.21毫莫耳）於1，4-二腭烷（2毫升）之溶液中加入5_溴-丨_異丙基吡啶_2(1/〇_

酮（54.2毫克，0.25毫莫耳）。然後添加催化劑pd(PPh3)2Cl2 (14毫克’ 0.02毫莫耳）、Cs2C03 ( 1毫升，2 Μ )。將容器用隔膜密封並置入微波爐腔中。使用丨〇〇 W之微波照射，溫度從室溫升到120。〇：。一旦到達此溫度，使反應混合物保持在此溫度下30分鐘。在混合物冷卻至室溫之後，將混合物過濾。將濾液用Et0Ac萃取（2〇毫升χ4)，將有機層用鹽水洗滌，經NajO4脫水及濃縮，以得到粗產物’ 將其藉製備式HPLC純化，以得到羥基_2_甲基丙基）-3-⑽-1-(4-(1-異丙基冬侧氧基]，6_二氯〇比咬j基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己·2·_ ( 22毫克，2ι% ) *H NMR (CDC13)： 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), l.4〇 {m〇h 1>53 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H)3 2.88 (m, 1H)} 5 31 (m, 1H), 5.70 (m, 1H)} 6.73 (d} 1H), 7.02 (d, 2Η)> ? j5 (d> 2H)，7.27-7.38 (m，5H)，7.43 (d，1H)，7.50 (d，1H)。，實施例60 213 201040167 氫 ^ , π兴兩基-6-側氧基吼啶-3-基）本基）丙基）_6•苯基丨 0 ^_乳氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（R)_3_(⑻小㈣苯基）丙基A乙基 -6-苯基-U-氧氮雜環己蝴照類似於實施例％方法2 步驟3和4中所述之程序在步驟4中使用μ]異丙基吼

啶-2(1Η)-酮而製備。LC-MS方法j t ^ R (M+l);NMR (CDC13) 7.49,（1H 7.42 (1H，d，J = 2.34 Hz), 7.32-7.24 =8.20)，7.04 (1H，d, J =8.49), 6.66 =1.75 分鐘，m/z = 459 dd, J = 2.34, 9.37 Hz), (5H, m), 7.13 (1H, d, J (1H, d, J =9.37), 5.49 m), 2.96-2.91 (1H, m), ^), 2.05-1.85 (m, 4H), (3H, t, J = 7.32 Hz), (1H, aq q, J = 6.44, 9.37), 5.33 (1H, 2.39-2.32 (1H，m)，2.29-2.17 (2H， 1.41 (6H，dd，J = 1.17，6.73)，l.0l 0.832 (3H, t, J = 7.32 Hz) 〇

5-溴吡啶-2(1Η)-_ 1中所述之程序製 5-漠-1-異丙基°比咬-2(1H)-綱係從和異丙基碘按照類似於實施例59步# 備。實施例61 (S)-3-((S)-l-(4-(1，5-二甲基·6-側氧基-^―二氫吼啶 _3· 基）苯基）乙基）-6-(2-經基-2-甲基丙基）_6•苯基“。-氧氮雜環己· 2 -嗣 214 201040167

OH I 標題化合物步驟1中使用s. LC-MS 方法 2 tR 1.04 (s, 3H), 1. 係按照類似於實施例59中所述之程序在填-3- 曱基吡啶-2(1Η)-_和甲基碘來製備。 1197 分鐘，m/z = 475.1^:¾ NMR (CDC13) (s，3H)，1·46 (d，3H)，2.18 (m，5H)，2.21 (m, 1H), 2.29-2 4〇 f Ο U (功，1H)，2.80 (m，1H)，3.41 (s，3H), 3.56 (s, 3H), 5.60 (m i 1H), 6.91 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.21-7.40 (m，7H)。實施例62 ()((S) 乙基側氧基·ι，6_二氫 n比咬 _3_基）笨基）乙基）6 (4-氟笨基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-l，3_氧氮雜環己-2-酮〇

F

OH

標題化合物係按照類似於實施例59中所述之程序在步驟1中使肖5-廣D比^_2(1h)__和乙基填及在步驟2中使用 ⑻_6_(4_氟苯基）·6_(2-經基-2-甲基丙基）_3_(⑻小 (4-(4,4,5,5-四甲基]，3,2_二氧硼環戊烷基）笨基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2_酮來製備。LC_MS方法2 w = 1.205 分鐘’ m/Z = 493·2 ; lH NMR (CDC13) 1.16 (d，6H)，1.39 (t， 215 201040167 3H)，1.52(d，3H)，2.19(s，4H)，2.20-2.31(m，2H)，2.38-2.50 (m, 1H)，2.90 (m，1H)，4.04 (m，2Ή)，5.69 (m，1H)， 6_66 (d, 1H), 7_00 (m，4H), 7.18 (d，2H)，7·30 (m，2H)，7.41 (s, 1H)，7.51 (d，1H)。按照類似於就實施例37在再結晶方法B中所述之程序從乙酸異丙酯再結晶提供熔點 172-173.6°C的結晶固體。實施例63 (R)-6-曱基-3-((S)-1-(4-(1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫吼啶-4-基）苯基）丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）丙基）-6-甲基 -6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮按照類似於實施例32方法2 步驟3和4中所述之程序在步驟4中使用4-碘-1-曱基吡啶 -2(1H)-酮來製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.55 分鐘，m/z = 417 (M+l)； !H NMR (CDC13) 7.41 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.29-7.19 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.20), 6.95 (1H, d = 1.76), 6.55 (1H, dd, J = 2, 7.03 Hz), 5.51 (1H, q, J =6.49, 9.66 Hz), 3.65 (3H, s), 3.00-2.95 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.33-2.15 (2H, m), 2.06-1.86 (2H, m), 1.64 (3H, s)，1.02 (3H, t, J = 7.32 Hz)。 (R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）丙基）·6·甲基-6_苯基-1，3-氧氮 216 201040167 雜環己-2-酮係從4_氣_2_笨基丁 _2_醇和⑻小(4_演笨基）丙 -1-胺按照類似於實施例71步驟2中所述之程序製備。 4-氯-2-笨基丁_2_醇係從3•氣苯基丙_丨_鋼和溴化甲基鎮按照類似於製備1方法1步驟2中所述之程序製備。實施例64 (S)-3-((S)-l-(4-(1，6-二曱基 _2_側氧基二氫 π比啶 _4_ 基）苯基）乙基）-6-(2-羥基_2_甲基丙基）_6_苯基_丨，3_氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從⑻-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-6_苯基小（⑻小(4_(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧蝴環戊烷基）苯基）丙基卜1’3-氧氮雜環己_2-酮和4-漠·_1，6-二甲基吼。定_2(1Η)_ 酮按照類似於實施例6步驟i中所述之程序製備。lc_ms 方法 2 tR = 1.173 分鐘，m/z = 475 2 ;咕 NMR (CDcl3) } 1〇 (s, 3H),1.16 (s, 3H), 1.51 (d； 3H),2.18 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m,lH), 3.54 (s, 3H), 5.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.23-7.34(m, 7H) ° 4-溴-1，6-一甲基吡啶·2(1Η)·酮係藉由4溴_6甲基吡啶 -2(1H)·綱與甲基蛾之甲基化按照類似於實施例59步驟丄中所述之程序使用KaCO3而製備。 217 201040167 實施例65 苯基）乙基）-6·(2，基_2•甲基丙基）_6_苯基]，3氧氮雜環基己 -2-酮〇

ΟΗ

標題化合物係從⑻_6·(2_經基_2甲&丙基）_6苯基冬(⑻小(二4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧《戊烧_2_基）苯^) 丙基）-1，3-氧氮雜環己_2_輞和卜乙基_4♦比咬_2(ιη)_鋼按照類似於實施例6步驟！中所述之程序製備。LC_MS方法2 tR = 1.228 分鐘，m/z = 971 4; lH NMR (CDCl3)】1〇 & 3h)， 1-14 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.17 (Sj 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.27-7.38 (m，8H)。 1-乙基-4-蛾》比咬_2(1H)-酮係從4-蛾"比咬-2(1H)-酮和乙基峨按照類似於實施例59步驟1中所述之程序製備。實施例66 (S)-6-(2-羥基_2_曱基丙基側氧基 -l-(2,2,2-三氟乙基）_丨，2_二氫^比啶_4_基）苯基）乙基）-6-苯基 -13-氧氮雜環己_2_酮 218 201040167

標題化合物係從（8)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6•苯基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基_u，2_二氧硼環戊烷_2_基）苯基）丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮和4-填-1-(2,2,2-三氟乙基）吡啶 _2(1H)_酮按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2tR= 1.871 分鐘，m/：z = 471 · 1; NMR (CDC13) 1.11 (s，3H)，1.17 (s，3H)，1.53 (d，3H)，2.16-2.33 (m，4H)， 2.35-2.47 (m, 1H), 2.89 (m5 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 5.69 (m, 1H)，6.71 (s, 1H), 7.00 (d，2H)，7.19-7.38 (m，8H)。按照類似於就實施例37在再結晶方法B中所述之程序，從乙酸異丙酯再結晶提供熔點144-145.5。(：的結晶固體。 4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2(1 H)-酮係從4-碘吡啶 -2(1H)-酿1和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯按照類似於實施例59步驟1中所述之程序製備。實施例6 7 (S)_6-(2-經基-2-甲基丙基）_3-((S)-l-(4-(6-側氧基 -1-(2,2,2-三氟乙基）_1，6-二氫0比啶-3-基）苯基）乙基）-6_笨基 -1，3-氧氮雜環己_2_酮 219 201040167

標題化合物係從（S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-苯基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）丙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮和5-溴-l-(2,2,2-三氟乙基）吡啶 -2(1 H)-_按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2 tR = 1_323 分鐘，m/z = 471.1; 4 NMR (CDC13) Ο 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 2.89 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.70 (d, 1H)} 7.03 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.55 (d，1H)。 5_填_1 (2 2,2-三氟乙基）〇比咬酿I係從5-漠0比0定 -2(1H)-鲷和三氣甲烷續酸2,2,2-三象乙醋按照類似於實施 ς〇處之程序製備0 例5 9步驟1中所孤 ii 實施例68 (S)~6-(2_難蓁-2-甲基丙基）_3_(⑻Μ4·0·異丙基·2-側氧基-1,2-二氫吡啶基）苯基）乙基）_6-苯基-1，3·氧氮雜環

220 201040167 標題化合物係從（S)-6-(2-羥基 -3-((S)-l-(4-(4’4,5,5-四 f 基]，3,2·二 •2-甲基丙基）-6-苯基丙基）-l，3-氧氮雜環己_2_酮和4_碘按照類似於實施例6步驟1中所述法 2 tR = 1.846 分鐘，m/z = 3H)，1.24 (s，3H)，1.39 (d，6H)，1.52 5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）己_2_酮和4_碘-1-異丙基吡啶-2(m)-酮 6步驟1中所述之程序製備。LC-MS方 * m/z = 489.2； NMR (CDC13) 1.10 (s, 4H), 2.35-2.46 (m 1.39 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.69 (m, 〇 H)，6.49 (d，1H)，6.88 (s, 1H)，7.00 (d，2H)，7.29-7.38 (m， 7H)’ 7’40 (d，lH)。按照類似於就實施例37在再結晶方法B 中所述之程序，從乙酸異丙酯再結晶提供熔點i34_i39〇c 的結晶固體。 4-破-1-異丙基n比咬酮係從4_峨吼。定酮和異丙基埃按照類似於實施例59步驟1中所述之程序製備。實施例69 0 3 — ((R)-6-(4·氟苯基）-3-((S)-l-(4-(l-甲基冬側氧基]，6_ 二氫°比啶_3_基）苯基）乙基）-2_側氧基-1,3-氧氮雜環己-6-基）_2,2-二甲基丙腈

標題化合物係從3-((R)-6-(4-氟苯基）_2_側氧基 •3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼環戊烷 _2_ 基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二甲基丙腈和5_溴-^曱基 221 201040167 吡啶-2(1H)-酮按照類似於實施例3步驟2中所述之程序製備。LC-MS 方法 1 tR = 1.45 分鐘，m/z = 488;NMR (CDC13) 7.68(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.32(q, 2H), 7.17(d, 2H), 7.06(t, 2H), 6.97(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.66(q, 1H), 3.72(s, 3H), 2.99(dt, 1H), 2.48(dd, 2H), 2.27(m, 1H), 2.11(s, 2H), 1.55(d, 3H)，1.44(s, 3H), 1.34(s，3H)。實施例70 (S)-3-((S)-l-(4-(l -乙基-5-曱基-6-侧氧基-1，6-二氫 °比咬 -3 -基）苯基）乙基）-6-(2 -經基-2-甲基丙基）-6 -苯基-1，3 -氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷 _2_ 基）苯基）乙基）-1,3 -氧氮雜環己-2-酮和5 -溴-1·乙基_3_曱基·»比。定 -2(1H)-酮按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2 tR = 1.314 分鐘，m/z = 489 ; ijl NMR (CDC13) 1.09 (s, 3H), 1.15 (S, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.50 (dj 3H), 2.15-2.25 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 2.86 (m} 1H), 4.03 (m, 2H), 5.66 (q，1H), 6.96 (d，2H)，7.13 (d, 2H)，7.25-7.36 (m, 7H)。 5-溴-1-乙基-3-甲基吡啶_2(1H)-酮係經由5_溴_3_甲基吡啶-2( 1H)-酮與乙基碘之烷基化按照類似於實施例59步驟 201040167 1中所述之程序而製備。實施例71 2,2_ 二甲基-3-((R)-2-侧氧基-3-((S)-l-(4_(6-側氧基 _1，6_二氫°比啶-3-基）苯基）乙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-6· 基）丙腈

步驟1 在250毫升燒瓶中裝入無水ceCl3 ( 7.1890克，29.2毫莫耳）和THF ( 55毫升）。將混合物在室溫下劇烈攪拌2 小時。然後將懸浮液冷卻至_78。〇，並添加氣化2_甲基稀丙基鎂之溶液（Ο.5 Μ於THF中，56毫升，28〇毫莫耳在-7 8 ° C下授拌2小時之後。經由套營夭4 、嘗S添加3-氣笨丙酮 (3.350克，19.8毫莫耳）於THF ( 30毫并、丄笔外）中之溶液。讓 223 201040167 反應混合物慢慢加溫至8°C，同時授拌過夜（18小時）。然後將反應用飽和NaHC〇3水溶液淬滅，用EtOAc萃取，及經NazS〇4脫水。在將溶劑蒸發之後，將粗卜氣―％曱基-3_ 苯基己-5-烯-3-醇直接用於下一個步驟中而未經進一步純化。LC-MS 方法 1 iR = 1.91 分鐘，w/z 248, 2〇7 (m-0H)+ ; ]H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 144.55, 141.72, 128.32, 126.88, 125.07, 116.50, 74.44, 51.46, 46.34, 40.19, 24.22。步驟2 將1-氯-5 -曱基-3-苯基己·5_烯-3_醇（1.28克，5.7毫莫耳）、（S)-l-(4-溴苯基）乙胺（K37克，12當量）、KI ( 995 毫克，1.05當量）、K2C03 ( 1.57克，2當量）與乙腈（15 毫升）混合並加熱至回流（油浴96〇C )過夜。在被冷卻至室溫之後’將混合物過濾，濃縮及藉在40_克矽凝膠管柱上層析，用在CH2C12中0〜8%MeOH洗提純化，以提供 l-((S)-l-(4-溴苯基）乙基胺基）_5·甲基-3-苯基己-5-烯-3-醇 (1.33 克，60% )。步驟3 在l-((S)-l-(4-溴苯基）乙基胺基）-5-曱基-3-苯基己-5-烯-3-醇（1.33克，3.43毫莫耳）於CH2C12 ( 100毫升）之溶液中加入吡啶（277微升，1當量）及三乙胺（717微升， 224 201040167 1 ·5當量）。將混合物冷卻至0 °〇慢慢添加氣曱酸甲酯（397 微升’ 1.5當量）。在15分鐘之後，將混合物慢慢加溫至室溫並攪拌3小時。然後將混合物用乙醚（200毫升）稀釋，用5%HC1水溶液（2 X 25毫升）、飽和NaHC03水溶液（25 毫升）和鹽水（20毫升）洗滌，以及經Na2S〇4脫水。在過濾及濃縮之後，將粗（S)-l-(4-溴苯基）乙基（3_羥基_5_甲基_3_ 笨基己-5-烯基）胺基曱酸曱酯用於下一個步驟而未經進一步純化。步驟4 將來自上述程序之粗（S)-l-(4-溴苯基）乙基（3_羥基_5_ 曱基-3-苯基己-5-烯基）胺基曱酸甲酯溶解於無水THF ( 75 毫升）中’在室溫下慢慢加入NaH ( 60%於礦物油中，274 毫克’2當量）。在1〇分鐘之後，將混合物加熱至回流歷時2小時。LC-MS測出反應已完成。將混合物冷卻至〇。匸，用飽和ΝΗβΙ水溶液（1〇毫升）淬滅，用乙醚稀釋（1〇〇毫升），用1%HC1水溶液（25毫升）和鹽水（15毫升）洗滌，以及經NazSO4脫水。在過濾及濃縮之後，將粗產物藉在40-克矽凝膠管柱上用己烷中1〇〜35%Et〇Ac洗提層析純化。收集第二個UV活性峰，以提供•溴苯基）乙基）-6-(2-曱基烯丙基）冬苯基+3.氧氮雜環己-2_嗣 (490毫克，步驟3和4之總產率34.5%)。步驟5

“將（R)-3-(⑻-1·(4_漠苯基）乙基）_6 (2曱基烯丙基苯基-1，3-氧氮雜環己酿!（49〇毫克，118毫莫耳）、TsCN 225 201040167 (257 毫克，1.2 當量）、PhSiH3 ( 157 微升，1·〇7 當量）和如製備3中敘述者所製備之鈷W，-雙（3，5-二茗三丁基亞水揚基）-1，1，2,2-四甲基乙烯二胺催化劑（7.5毫克，〇.〇1當量）與乙醇（20毫升）之混合物在室溫下攪拌4小時。LC-MS 測出該反應已經完成。將混合物濃縮及藉ISCO( 40克管柱， 25〜80% EtOAc於己炫中）純化，以提供267毫克產物（5 1 % 產率）°LC-MS 方法 1 tR= 1.89 分鐘，m/z 441, 443 (M+1)。步驟6 在3-((R)-3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）_2_側氧基_6_苯基 f、 3-氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈（ 208毫克，〇·47毫莫耳）於1,4-二聘烷（5毫升）之溶液中加入6-側氧基_i，6_ 二氫吡啶-3-基硼酸（98毫克，1_5當量）、2.0 M Cs2C03 水溶液（500微升）及Pd(dppf)Cl2 ( 20毫克，0.06當量）。將混合物脫氣並用Njt氣再填充3次，然後加熱到9〇 °c(油浴）歷時3小時。LC-MS測出該反應已經完成。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc ( 25毫升）稀釋，然後用水（1〇毫升）洗務。將水層用丑〖0入〇萃取（2叉1〇毫升）。將合併的有機層用水（10毫升）和鹽水（8毫升）洗滌，以及經 Na^SO4脫水。在過濾及濃縮之後，將殘餘物藉層析純化（12 克矽凝膠柱，0〜10%MeOH於CH2C12中，主要uv峰），以提供2,2-二甲基-3-((R)-2-側氧基-3-((S)-l-(4-(6-側氧基 -1,6 -二風n比咬-3-基）苯基）乙基）_6 -本基_1，3_氧氮雜環己6 基）丙腈（202毫克，94% ) ’為棕色油。LC-MS方法！ t =

L R 1 ·34 分鐘，rn/z = 456 (M+l) ; 4 NMR (CDC13) 8.01 (d ijj) 226 201040167 7.80 (s, 1H), 7.36 (dt, 6H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.65 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H)，1.57 (d，3H)，1.40 (s, 3H)，1.32 (s，3H)。方法2

步驟1. 3-(^)-1-(4-5臭-笨基）-乙基]-(5)-6-(2-曱基丙基）-6-苯基-[i，3]氧氮雜環己_2_酮將氫氧化（甲氧基羰基胺磺醯基）三乙基銨（1.38克）加到溶解於四氩呋喃（30毫升）與甲苯（15毫升）中之 3-[〇S)-l-(4-溴-苯基）_乙基]_(5>6_(2·羥基_2-曱基-丙基）_6_ 笨基-[1，3]氧氮雜環己-2_酮（2 〇克）中。將所得溶液在室溫下攪拌〇.5小時，然後於75。(：攪拌1小時。在冷卻至室溫之後’將溶液濃縮並將乙酸乙酯加到該殘餘物中。將所得混合物用NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌及脫水（MgS〇4)。標題化合物係在除去溶劑後獲得。產率：丨9克（定量）。質譜（ESI+) : m/z = 414/416 (Br) [M + H] + 步驟2. 3-{3-[⑺-1-(4-溴-苯基）·乙基]-2-側氧基-⑺-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_6_基卜2,2_二甲基_丙腈在氬氣氛下’將3-[〇S)-l-(4-溴-苯基）-乙基]-(<s)-6-(2-甲基-烯丙基）-6-笨基-[13]氧氮雜環己_2_酮（ου克）、對甲本續醯氰（143毫克）、如卜311〇011(5.5]^於癸烧中， 227 201040167 27微升）及笨基矽烷（64微升）以所給順序加到裝有攪拌子、（li?，2/?)-(-)-l，2-環己烷二胺基 _N，N’_雙（3,5_ 二第三丁基亞水楊基）銘（II) (3毫克）及乙醇（15毫升）之燒瓶中β將所付溶液在室溫下授拌3小時，然後在減壓下漢縮。將殘餘物藉在石夕凝膠上層析（環己貌/乙酸乙酯6〇 : 4〇->〇 : 1 00 ) 純化，以提供標題化合物，為樹脂狀固體。產率：〇,丨6克 (理論值之 70% )。質譜（ESI+) : m/z = 441/443 (Br) [Μ+Η] + 實施例72 (S)-3-((S)-l-(4-(l -乙基-6-曱基-2_側氧基- ΐ，2-二氫 τ»比啶 -4-基）苯基）乙基）-6-(2-經基-2-曱基丙基）_6_苯基-1，3 -氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（S)-6-(2-經基-2-曱基丙基）_6_苯基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷基）苯基）乙基）-1，3 -氧氮雜環己-2-嗣和4-溴-1-乙基_6_甲基吡咬 -2(1H)-酮按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2 tR = 1.211 分鐘，m/z = 489.2; 4 NMR (CDC13) 1.10 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.57 (d, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.24 (d, 2H)，8.09 (d，1H)，8.90 (s，1H)。 228 201040167 4-溴-1-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮係藉由4-溴-6-甲基吡啶-2( 1H)-酮與乙基碘之烷基化按照類似於實施例59步驟 1中所述之程序使用K2C03來製備。實施例73 (S)-6-(2_ 羥基-2-甲基丙基）-6-苯基-3-((S)-l-(4-(l,5,6-三甲基-2-側氧基-1，2-二氫"比啶-4-基）苯基）乙基）-l，3-氧氮雜環己-2-酮

-3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼環戊烷 _2_基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮和4-溴-1，5,6-三甲基〇比咬 -2(1H)-酮按照類似於實施例6步驟1中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2 tR = 1.187 分鐘，m/z = 489.2; 4 NMR (CDC13) 1.10 (s，3H),1.15 (s, 3H)，1.32 (m，3Η)，1·52 (m，3H)，1.72 (s， 1H),2.18 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.12 (m，2H)，5.66 (m, 1H), 6.16 (s，1H)，6.53 (s，1H)，6.98 (m，2H)，7.23-7.34 (m，7H)。 4-溴-1，5,6-三甲基吡啶-2(1 H)-酮係藉由按照類似於實施例59步驟1中所述之程序使用〖{(^使4_漠·5,6•二甲基吡啶-2(1H)-酿J經曱基碘烷基化來製備。4_溴_5,6_二甲基吡咬-2(1H)·酮係按照 McElroy，W. τ.與 DeSh〇ng, p 价容. 229 201040167 2003, 4779中所述之程序製備。實施例74 3-(^)-3-(0)-:1-(4-(1.異丙基-6-側氧基_丨，6_二氫吡啶 -3-基）苯基）乙基）_2-侧氧基-6-苯基- l，3-氧氮雜環己_6· 基）-2,2-二甲基丙腈

將 2,2-二甲基-M(R)_2-側氧基-3-((8)4-(4-(6-侧氧基 -1,6-二氫°比。定-3-基）苯基）乙基）-6 -苯基- i，3_氧氮雜環己_6_ 基）丙腈（6毫克’ 〇.〇丨3毫莫耳）溶解於DMF ( 2.5毫升）中。添加Cs2C〇3 (約15毫克，過量）及i-pri ( 1 〇〇微升，過量）。將混合物在室溫下授拌3小時。LC-MS測出該反應已經完成。將混合物藉製備式HPLC純化，以提供 3-((R)-3-((S)-l-(4-(l-異丙基-6-側氧基- i，6-二氫 η比咬 _3_基）苯基）乙基）-2-側氧基-6-苯基-1，3 -氧氮雜環己-6-基）-2,2-二曱基丙腈（1.99毫克，30% ) 。LC-MS方法1 tR = 2.03分鐘，m/z = 498 ; 4 NMR (CDC13) 8.35(d，1H)，7.80(dd, 1H)， 7.37(m5 5H), 7.22(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.83(d, 1H), 5.66(q, 1H), 5.22(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.16(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.46(s, 3H)，1.40(d, 6H)，1.33(s，3H)。實施例75 230 201040167 3 {(S)-l-[4-(l-環丙基_2_側氧基-丨，】二氫比啶_4_基）_ 苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羥基·2-曱基_丙基）·6_苯基吖丨，”氧氮雜環己-2-酮

方法〇

G 將2 M Na2C03水溶液（〇·23毫升）加到⑺·6普經基 -2-甲基丙基）-6,苯基_3_[⑺四甲基+3,2.二氧蝴環戊烧-2.基）苯基）乙基]+ 3.氧氮雜環己_2嗣（〇ιι 克）與三I甲院糾h環丙基側氧基十2_二氮“比咬·4-基醋（74毫克；或者，使用心漠小環丙基_ih咕咬_2州於二甲基甲酿胺（3毫升）之溶液中。將所得混合物用氯氣喷佈15分鐘，然後添加m(二笨職）·二茂鐵]二氯紐 (II)二氣甲燒錯合物（10毫克）。將混合物加熱到·C，並於此溫度下攪拌過夜。在冷卻到周圍溫度之後，添加水並將所得混合物用乙酸U萃取1合併的有機萃取液用鹽水洗務，脫水（MgS〇4)及濃縮。將殘餘物藉在石夕凝膠上層析（CH2Cl2/MeOH99: 490: 10)純化，以提供標題化合物’為泡泳狀固體，將其用些許乙酸乙醋結晶。產率： 3〇毫克（理論值之27% );質譜（ESI+) : m/z =牦7 [m+h]+。將此化合物⑴克）從30毫升乙酸異丙醋再結晶。將該熱溶液在攪拌的同時在油浴中慢慢冷卻到室溫過夜，以產 231 201040167 生結晶單水合物。Mp 1 〇8-110。C。、，·。晶單水合物係藉由丨〇 6克實施例75之化合物從1 7〇毫升已經水飽和之乙酸異丙醋再結晶而獲得。將該熱溶液在攪拌的同時慢慢冷卻到室溫，在室溫下攪拌2小時，然後在冰浴中授拌1小時。將固體藉抽吸過據並於乾燥過夜。產率 10.2 克。Mp 112_114〇c。實施例75之化合物（2.0克）亦從30毫升甲基第三丁基趟與15毫升異丙醇之混合物再結晶。將固體藉抽吸過濾’用甲基第三丁基縫洗務並於45〇c乾燥，然後於65。〇〇乾燥過夜。將1〇〇毫克之此固體在3毫升水中攪拌以先形成樹月a狀物質，然:後轉變成白色固體。將此揽拌另—小時，藉抽吸過濾並於室溫乾燥過夜，然後在通風乾燥器中於 65 C乾燥3小時，以產生結晶單水合物。Mp 1 〇2_ 1 〇8。c。此單水合物晶形可藉由其特性χ射線粉末繞射（XRpD ) 圖予以特性化。該晶形特徵在於包含在21 〇〇、21 72、23 98 〇2Θ之峰的X射線粉末繞射圖（±0 05 〇2Θ，其中該χ射線粉末繞射 U 圖係使用CuKal輻射完成）。特定言之，該X射線粉末繞射圖包含在14 25、21 〇〇、 21_72、23.10、23.98、27.04 02Θ之峰（±0.05 02Θ，其中該 X射線粉末繞射圖係使用CUKa 1輻射完成）。更具體而言，該晶形特徵在於下列晶格參數：斜方對稱、空間群卩之山之丨’晶胞參數a=8.65(l) A、b=15.46(2)人、 c = 20.3 5(2) A，且晶胞體積=272〇(7)人3，其係藉由使在室溫 232 201040167 下使用CuKoc 1輻射測量的X射線粉末圖表指數化獲得，該圖包含在。2Θ的峰值（±0·05 °2Θ，如表2中所包含者）。

233 201040167 表2實施例75之單水合物的指數化XRPD峰值至高達30 2Θ，包括強度（正規化）

2Θ dhki 強度指數化 2 Θ 〇bs ~ 2 ㊀ calc [。] [A] I/I〇 [%] h k 1 [。] 7.19 12.29 4 0 1 1 0.011 8.66 10.21 2 0 0 2 -0.027 11.14 7.94 20 1 0 1 0.032 11.40 7.76 18 0 2 0 -0.046 11.74 7.53 15 1 1 0 0.027 12.50 7.07 28 1 1 1 0.004 14.25 6.21 32 0 1 3 0.004 14.59 6.07 24 1 1 2 -0.013 15.38 5.76 7 1 2 0 0.014 17.58 5.04 29 1 1 3 0.015 17.68 5.01 13 1 2 2 0.003 18.34 4.83 17 0 1 4 -0.009 19.32 4.59 2 0 3 2 0.029 20.21 4.39 14 1 2 3 0.006 20.51 4.33 22 1 3 1 -0.012 20.88 4.25 22 0 2 4 -0.011 21.00 4.23 97 2 0 1 0.015 21.30 4.17 6 2 1 0 -0.017 21.72 4.09 100 2 1 1 -0.041 22.51 3.95 18 0 1 5 -0.061 23.10 3.85 57 2 1 2 0.046 23.57 3.77 6 2 2 0 0.016 23.98 3.71 65 2 2 1 0.013 24.41 3.64 12 2 0 3 0.023 24.86 3.58 6 1 1 5 0.026 25.08 3.55 15 2 1 3 0.013 26.68 3.34 7 1 3 4 0.005 26.92 3.31 25 0 1 6 0.029 27.04 3.29 48 2 2 3 0.028 27.20 3.28 5 2 3 1 -0.057 27.66 3.22 26 2 1 4 0.005 28.28 3.15 3 1 0 6 0.034 28.52 3.13 2 1 4 3 0.030 28.85 3.09 5 1 1 6 0.011 29.40 3.04 2 2 2 4 -0.042 30.00 2.98 3 2 3 3 -0.001 30.18 2.96 3 2 0 5 0.056 234 201040167 在本發明範圍内’x射線粉末繞射圖係使用配備有位置敏感性彳貞測H ( PSD)及Cu陽極作為χ射線源和錯單色器的STOE - STADI p繞射儀以透射模式記_ (加以ι輕射， λ = 1，54〇56 A，4〇kv，4〇mA)。在上表 2 中，數值，，2Θ[。】，，表示以度數表示之繞射角，而數值”dhki[入]，，表示在晶格平面之間以A表示之指定距離。顯示於圖2中之強度係以cps ◎ (每秒支數）單位給出。晶形係藉由使用CuKocl輻射完成之X射線粉末繞射圖予以特性化，其包含在。2Θ的峰值（±0·05 〇2Θ，如圖2中所示）。為了容許實驗誤差，上述2Θ值應視為精確至±0 05 °2Θ。換言之，當評估所給化合物a晶體樣品是否為根據本發明之晶形I時，實驗上就該樣品觀察到的2Θ值若落在一特性值的±0.05 °2Θ内，則其應被視為等於該特性值。 0

中間物XX 1-環丙基-4-(4 -甲氧基-节氧基）_1Η-0比0定-2-酮

A 將裝有攪拌子、4-(4-甲氧基-苄氧基）·1Η-吼啶-2-酮 (0.60克）、環丙基硼酸（〇·45克）、吡啶（1.50毫升）、二乙胺（1_50毫升）及甲苯（4毫升）之適合微波的容器用 235 201040167 氬氣喷佈5分鐘。然後，添加Cu(OAc)2 ( 〇·94克）並將混合物在微波爐中在微波照射下於140°C攪拌45分鐘。然後，將溶劑蒸發並添加水。將所得混合物用乙酸乙醋萃取並將合併的有機萃取液用水和NaHC〇3水溶液洗滌》在脫水 (MgS〇4)並除去溶劑之後’將殘餘物藉在石夕凝膠上層析 (CH2Cl2/MeOH 99 : 1 ->95 : 5 )純化，以提供標題化合物，為固體。產率：0.17克（理論值之25%);質譜（ESI+): m/z = 272 [M+H]+ 〇

中間物XXI 1-環丙基-4-經基_ΐΗ-β比咬-2-酮

IN 〇 A 將三氟乙酸（1毫升）加到裝有搜拌子和卜環^基-⑽ 甲氧基-苄氧基）-1Η-吡啶-2-酮（〇.17克）

尹基第三丁基醚研製及乾燥，以得到標題化產率.0.10克（定量）.質譜+ 後於周圍溫度攪拌另4.5小時。然後，將溶並將殘餘物用甲基第三丁基醚研製及乾燥合物，為固體。 [M+H]+。 .質譜（ESI+): m/z = 152 中間物XXII 三氟-甲烧確酸1 環丙基側氧基-1，2-二氫- 吡啶-4-基 236 6| 201040167 c

將三氟甲烷磺酸酐（0.12毫升）加到裝有攪拌子、卜環丙基-4-羥基-1H-吡啶-2-酮（0_10克）、NEt3 ( 0.24毫升）和二氯甲烷（8毫升）之燒瓶中，並於冰/EtOH浴中冷卻。將所得混合物伴隨攪拌2小時，然後於周圍溫度下攪拌另2 小時。然後’將溶液用二氯甲烷稀釋並連續用水、NaHC03 水溶液及水洗滌。將有機溶液脫水（MgS〇4 )，將溶劑除去，並將殘餘物藉在矽凝膠上層析（二氯甲烷/甲醇99: ι_>9〇 : 10)純化’以提供標題化合物，為樹脂狀固體。產率：007 克（理論值之 36% ).質譜（ESI+) : m/z = 284 [M+H]+。中間物ΧΧΠΙ 4->臭-1-壤丙基比。定_2_嗣

Br

A 將裝有攪拌子、4-溴-1H-吡啶-2-酮（1.80克）、環丙基爛酸（2·00 克）、Cu(〇Ac)2( 2.00 克）、2,2，-聯吡啶（1.70 克）、Na2C03 ( 2.47克）及1，2-二氣乙烷（75毫升）之燒 =^熱到70°C並將混合物在此溫度下在空氣中攪拌過夜。然後，添加另一份環丙基硼酸（〇.5〇克）及NhCh (Ο” ^ )並將混合物進一步於回流溫度下攪拌另4小時。在冷部到周圍溫度之後，添加NH4C1水溶液，並將所得混合物 237 201040167

用二氯甲烷萃取。將合併的古M 牙的有機萃取液脫水（MgS04 )並將溶劑蒸發。將殘餘物藉在石々，絲棚L , / 精长石夕碌膠上層析（環己烷/乙酸乙酯 50: 50->35·· 65)純化，以提供標題化合物，為油狀物，其在靜置時結晶。產率：〇·82克（理論值之37% 質譜（ESI+): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+ 〇方法2

85%

PdCl2(dppf)

Cs2C03,二聘烷 71%

〇^B(OH)2, Cu(OAc)2, BiPy Na2C03,空氣，二氣乙烧，70°C

步驟1.4-碘吡啶-2(l/〇-_ 將2-氣-4-碘吡啶（4.943克，20.6毫莫耳）與甲酸（88 %，10毫升）之混合物於105°C攪拌21小時。將過量的曱酸在真空中除去，並將混合物用2M NazCO3水溶液淬滅， 238 201040167 用CH2C12萃取，經Na2S〇4脫水。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物藉在矽凝膠上用CH2Cl2/MeOH洗提層析純化，以提供1.716克（38% ) 4-碘吡啶-2(1丑)-酮，為固體。LC-MS 方法 1 = 0.82 分鐘，w/z = 222 (MH+); 4 NMR (400 MHz， (CD3)2SO) δ 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (d, ·/ = 7.0 Hz，1H)。步驟 2. (5)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((5)-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫吨啶-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己 ❹-2-酮在（<S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-苯基-3-((5)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮（ 2.646克，5.52毫莫耳）於1，4-二聘烷（60毫升）之溶液中加入4-碘吡啶-2(l/〇-酮（1.200 克，5.43 毫莫耳）、2 M Cs2C03 ( 14.5 毫升）及 PdCl2(dppf) .CH2C12 ( 0.230克，0.28毫莫耳）。將混合物脫氣，並在氮氣氛下於120°C加熱15小時。將混合物用CH2C12稀釋，〇經Na2S04脫水。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物藉在矽凝膠上層析用MeOH/CH2Cl2洗提純化，以提供1.717克（71% ) ($)-6-(2-經基-2-甲基丙基）-3-((jS)-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫定-4-基）苯基）乙基）-6-苯基-1,3-氧氮雜環己-2-酮。LC-MS 方法 1 iR = 1.23 分鐘，m/z 389, 447 (ΜΗ+) ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 239 201040167 1H)，2.47-2.34 (m，2H)，2.16-2.09 (m，1H)，2.07 (s，2H)， 1·45 (d，·/ = 7·0 Hz，3H)，1·19 (s，3H)，0.87 (s, 3H)。步驟3.(幻-3-(〇S)-l-(4-(l-環丙基-2-側氧基-1，2-二氫吨啶-4-基）苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-苯基-1，3-氧氮雜環己-2-酮將（<S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((5>1-(4-(2-側氧基 -1,2-二氫吼啶-4-基）苯基）乙基）-6_苯基-1，3-氧氮雜環己酮（1.683 克，3.77 毫莫耳，1.0 當量）、Cu(OAc)2 ( 0.692 克，3·81毫莫耳，1.01當量）、聯吡啶（0.599克，3·83毫 f ! 莫耳，1.02當量）、環丙基硼酸（0.681克，7.93毫莫耳， 2.1〇當量）與 Na2C03 ( 0.890 克，8.40 毫莫耳，2.23 當量）於二氣乙烷（40毫升）之混合物在空氣下於70°C攪拌22 小時。將反應混合物用飽和NH4C1水溶液淬滅，用ch2ci2 稀釋，經NazSO4脫水。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物 It在石夕凝膠上用MeOH/CH2Cl2洗提層析純化，以提供1.560 克（85%) (5)-3-((3)-1-(4-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吼啶-4-基）苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-6-笨基-1，3-氧 Θ 氣雜環己-2 -嗣。LC-MS iR = 1.41分鐘（在3分鐘層析中）， m/z 429, 487 (MH+)； ]H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 240 201040167 0.87 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H)； 13C NMR (100 MHz, CD3〇D) δ 166.17, 155.63, 152.88, 144.03, 142.27, 138.90, 136.91, 129.71, 128.70, 128.58, 127.67, 126.09, 1 16.08, 107.10, 85.19, 71.49, 55.13, 54.62, 37.44, 33.24, 32.71, 31.86, 30·03，15.60，7.27。將（5)-3-((^)-1-(4-(1-環丙基-2-側氧基 -1，2-二氫吨啶_4_基）苯基）乙基）_6·(2_羥基_2•甲基丙基）_6_ 苯基-1,3-氧氮雜環己_2_酮（約1.5克）和乙酸異丙酯（3〇毫升）在120°C油浴中加熱，提供均質溶液。中斷加熱， f) 並將所得溶液慢慢攪拌，同時於油浴中慢慢冷卻到室溫過夜。將固體過濾出來並用乙酸異丙酯洗滌，在高真空下於至乾無’提供結晶固體。Mp 91-94〇C。實施例76 3-{(5>1-[4-(1-環丙基甲基_6_側氧基_1，6-二氫_0比啶_3_ 基）-苯基]-乙基}-(幻-6-(2-羥基-2-甲基-丙基;)_6_苯基氧鼠雜環己-2-網

將2 M Na2C03水溶液（0.84毫升）加到⑺_6 (2_經基甲基丙基）-6-苯基小⑽+叫4,4,5,5^ f基汔3,2-二氧硼環戊院-2-基）苯基）乙基H，3_氧氮雜環己_2_嗣（〇4〇克）和5·漠小環丙基曱基-1Hm_ (θα克）於二甲基甲醯胺（4 ί升）之溶液中。將所得混合物用氬氣噴佈 241 201040167 10分鐘，然後添加[U，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯紐（II)二氯甲烧錯合物（34毫克）。將渡合物加熱到⑽。c並於此溫度下授# 4小時。在冷卻到周圍溫度之後，添加水，並將所得混合物用乙酸乙醋萃取。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，脫水（MgS〇4)及濃縮。將殘餘物藉在矽凝膠上層析（二氯甲燒/甲醇99: ^95: 5)純化，以提供標題化^ 物’將其用些許乙酸乙醋結晶。產率：〇19克（理論值之 46% )，質譜（ESI+) : m/z = 501 [M + H]+。〇

中間物XXIV 5·>臭-1-環丙基曱基_ΐΗ_π比。定_2_嗣

在室溫下，將K0,BU (0.68克）加到5L比啤冬酮（1.00克）於四氫呋喃（20毫升）之溶液中。在攪拌3〇分鐘之後’將環丙基曱基漠（〇·77毫升）和二甲基甲醯胺 (3耄升）加到該懸浮液中，並將所得混合物加溫到7〇。匸。在將混合物於下㈣2小時之後’該反應完成。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙醋（5G毫升）稀釋以及用水 (2x 20毫升）和鹽水（2〇毫升）洗滌。然後，將溶液脫水 (MgSOO及將溶劑除去，以得到標題化合物，為無色油。產率.1.18 克（理論值之 9〇% )。質譜（ESI+): m/z = 228/23〇 (Br) [M+H] + 242 201040167 實施例77 (幻-6-甲氧基甲基卜甲基·6_側氧基一 & 二氫比啶-3-基）-苯基]-乙基}-6-笨基-[1，3]氧氮雜環己_2__

標題化合物係從（R)_6_(甲氧基甲基）-6_苯基 (4-(4,4,5,5-四曱基H2·二氧硼環戊烷-2_基）苯基）乙〇基l·1，3·氧氮雜環己-2-酮和5-溴-1-曱基吡啶-2(1H)-酿I按照類似於實施例76中所述之程序製備。質譜（ESI+): m/z = 433 [M+H] + 實施例78 甲氧基曱基_3_{(幻_1_[4_(卜甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吼啶-4-基）_苯基]_乙基卜6·苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮

標題化合物係從（r)-6-(甲氧基甲基）·6-苯基_3-((S) -l-(4-(4,4,5,5 -四曱基- i，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基l·1，3-氧氮雜環己-2-酮和三氟-曱烷磺酸卜甲基-2-側氧基 _1，2_二氫-吡啶-4-基酯按照類似於實施例76中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 433 [M+H]+。實施例79 243 201040167 側氧基_ 1，2-二氫-吡啶_4_ _甲基-丙基）-6-苯基-[1，3] 3_{β)-1-[4-(5-氟-1-甲基-2-. 基）·苯基]-乙基丨_(lS>6_(2-羥基_2 乳氮雜環己-2_酮

-甲基丙基）-6-苯基標題化合物係從（^)-6-(2-羥基，3,2·二氧硼環戊烷-2_基）苯基） 4-演-5-敦-1-甲基_1H_吡啶·2-( _3_[($)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二乙基]-1，3-氧氮雜環己 -2 -酿1和4 -淳-5 _按照類似於實施例76中所述之程序製備。質譜阳1+): m/z = 479 [M+H]+。該已經以油狀物獲得化合物在靜置時結晶。將該固體在真空下於80〇C乾燥。熔點：i2〇_i25〇c伴隨氣體釋放，接著再結晶並在183_184〇c溶化。

中間物XXV 4-溴-5-氟-1-曱基-1H-吡啶-2-酮

在室溫下，將甲基碘（0.9毫升）加到碳酸鉀（2 34克）和4-溴-5-氟·1Η_吡啶-2_酮（2.5〇克）於二甲基甲醯胺（25 毫升）之混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後添加水。將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的萃取液用鹽水洗務及脫水（MgS〇4 )。將溶劑蒸發，以提供粗標題化合物’將其從Et20再結晶。產率：1.22克（理論值之45% ); 244 201040167 質譜（ESI+) : m/z = 206/208 (Br) [M+H] + . 實施例80 («S)-6-(2-|^ 基 _2_ 甲基·丙基）-3-((5)-1-{4-[1-(2-經基-2_ 甲基-丙基）-2-側氧基_ι，2-二氫-»比咬-4-基]_苯基}_乙基）_6_ 苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮

標題化合物係從（幻-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基 -3-[β)-1-(4-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基]-1，3-氧氮雜環己-2_酮和4-溴-1-(2-羥基·2_甲基-丙基）-1Η-吡啶_2_酮按照類似於實施例75中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 519 [Μ+Η] + .

中間物XXVI Ο 4-溴-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡啶-2-酮

將4-溴-1Η-吡啶-2-酮（0.25克）、2,2-二甲基-環氧乙炫（〇·26毫升）與碳酸鉀（0.40克）於二甲基甲醯胺（2.5 毫升）中之混合物在微波照射下於120°C攪拌3〇分鐘。在冷卻到周圍溫度之後，將混合物濃縮及藉逆相（乙腈/水） HPLC純化’以提供標題化合物。產率：0.34克（理論值之 96% );質譜（ESI+) : m/z = 246/248 (Br) [Μ + Η] + · 245 201040167 實施例81 (5)_6-(2_羥基-2-曱基-丙基甲氧基 -2-甲基-丙基）-2·側氧基二氫-吡啶_4_基]_苯基卜乙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮

標題化合物係從（^)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-苯基 -3-[〇S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基]-1,3 -氧氮雜環己-2_酮和4 -漠-1-(3 -甲氧基_2_甲基-丙基）-1Η-吼啶-2-酮按照類似於實施例75方法！中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 533 [M+H]+。

中間物XXVII 3-(4-溴-2-側氧基-2H-吡啶-1-基）-2-曱基-丙酸曱酯

將4-溴-1H-吡啶-；2-酿1( 〇.50克）、2-溴異丁酸甲酯（0.45 毫升）與碳酸鉀（0.68克）於二甲基甲醯胺（5毫升）中之混合物於60°C攪拌3小時。在冷卻到周圍溫度之後，添加水並將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌’脫水（MgSCU )及濃縮。將殘餘物藉在矽凝膠上層析（環己烧/乙酸乙醋70: 30->50: 50)純化，以提供標題化合物。產率：〇.53克（理論值之67% );質譜（ESI+): 246 201040167 ' m/z = 274/276 (Br) [M+H]+。另外’獲得 2_(4_溴-吡咬_2_氧基）-2-甲基-丙酸曱8旨{產率.0.15克；質譜（esi+) : m/z = 274/276 (Br) [M+H] + }

中間物XXVIII

4-溴-1-(3-羥基-2-甲基-丙基）-1 Η-吡咬_2-嗣 0 將以八出“1 Μ於四氫呋喃中之溶液，116毫升）加到在冰浴中冷卻之3-(4-溴-2-側氧基-2Η_吡咬·丨_基）_2_甲基 -丙酸曱酯（0·53克）於四氳呋喃（6毫升）之溶液中。在將該溶液伴隨冷卻攪拌2小時之後，添加另一份UAiH4( i Μ於四氫呋喃中，〇·29毫升）。在伴隨冷卻再攪拌i小時之後’將反應藉添加水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的有機萃取液用鹽水洗滌及脫水（MgS〇^。將溶劑蒸發，以得到標題化合物。產率：〇·3 7克（理論值之〇 78% );質譜（ESI+) : m/z = 246/248 (Br) [Μ+Η]+。

中間物XXIX -2- _ 4-溴-1-(3-甲氧基-2-甲基丙基）_1Η•吡啶

將( 60%於礦物油中，57毫克）加到在冰浴中冷卻之4·漠·叩-經基_2_甲基_丙基）_1Hm綱（〇53/) 於二甲基甲醯胺（6毫升）之溶液中。在將該溶液伴隨冷卻攪拌0.5小時之後，添加甲基碘（11〇微升）。將冷卻浴移 247 201040167 去並將溶液在室溫下攪拌過夜。然後，將溶液在減壓下濃縮並將殘餘物用水稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的有機萃取液用鹽水洗滌及脫水（MgS〇4)。將溶劑蒸發並將殘餘物藉逆相HPLC純化（乙腈/水），以得到標題化合物’為油狀物。產率：70毫克（理論值之30% );質譜（ESI+) : m,z = 260/262 (Br) [M+H]+。實施例82

(5)-6-(2-羥基·2_ 曱基 _ 丙基）_3_((iS)_1{4_[1(3 羥基·2_ 甲基-丙基）-2-側氧基-丨，2_二氫_吼啶_4_基]_苯基}_乙基）_6_ 苯基·Π，3]氧氮雜環己_2•酮 0儿Ν人!^ 〇, V- ^ccc 標題化合物係從（iS)_6_(2_羥基_2-甲基丙基）_6_苯基 3 [⑺1-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧石朋環成烷_2-基）笨基）

乙基]-1，3-氧氮雜環己_2_酮和扣溴-丨弋夂羥基_2_甲基-丙基）-1Η-吡啶·2_鲷按照類似於實施例75中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 5 19 [Μ+Η]+。實施例83 0)-6-(2-經基_2•甲基_丙基）_3_(1卞屮甲氧基·2甲基丙基）_2_側氧基-1，2-二氫_π比。定-4-基].苯基}-乙基）-6-笨基-Π，3]氧氮雜環己_2_酮 248 201040167

払題化σ物係從（$)-6-(2-經基-2-甲基丙基）-6-苯基 1[W_1_(4_(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧蝴環戊炫I基）苯基) ]’3氧氮雜環己-2·_Ι和4-溴-1-(2-曱氧基-2-甲基-丙土）1Η比啶·2_酮按照類似於實施例方法1中所述之程序製備。貝谱（ESI+) : m/z = 533 [Μ+Η]+。中間物XXX 4_溴-1-(2-甲氧基-2-甲基·丙基）_ιΗ_吡啶_2-酮

標題化合物係從4-溴- ΐ_(2-經基-2-甲基-芮基）_H°比咬鲷和曱基換按照類似於中間物XXIX中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 260/262 (Br) [M+H]+。實施例84 6-(3-羥基-3-曱基丁基）-6-異丙基-3-((3)4-(4-(1-甲基 -2_側氧基-1，2-二氫°比啶-4-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環已 -2- _ 249 201040167

在N2下於·78。0，在W-WH4-溴苯基）乙基胺基）-4-甲基戊-3-酮（740毫克，2_5毫莫耳）於THF ( 25毫升）之溶液中逐滴添加溴化烯丙基鎂（25毫升，25毫莫耳）^將該反應混合物於-7VC攪拌2小時，藉添加飽和NH4ci水溶液淬滅’然後用EtOAc萃取將有機層用鹽水洗滌，經

Na2S04脫水’然後過據。將溶劑在真空下除去，以得到 l-(〇S)-l-(4-溴笨基）乙基胺基）_3_異丙基己巧_烯％醇（8〇2 毫克，95 %產率），將其直接用於下一個步驟中。步驟2 在Ns下於〇。(：，在溴苯基）乙基胺基-異丙基己-5-烯-3·醇（802毫克，2 366毫莫耳）與三乙胺（139 毫克，2·366毫莫耳）於CH2Ch (2〇毫升）之溶液中添加三光氣（348毫克，丨_丨8毫莫耳），並將混合物在室溫下 250 201040167 拌過夜。將反應混合物用水淬滅，然後用CH2C12萃取。將有機層用鹽水洗蘇’經Na2S〇4脫水，過滤，濃縮，以及藉管柱層析純化，以得到6-烯丙基-3-((S)-1-(4-漠苯基）乙基）-6_異丙基-1，3-氧氣雜壞己-2 -嗣（480毫克，56%產率）。步驟3 在&下於0°C，在6-烯丙基-3-((5)-1-(4-溴苯基）乙基）-6-異丙基-1，3-氧氮雜環己-2-酿1 ( 480毫克，1.315毫莫. 耳）於THF ( 5毫升）之溶液中加入BH3.THF ( 5.3毫升，〇

5.3笔莫耳）。將該反應渡合物擾拌2小時，然後用水、3 μ NaOH水溶液（1毫升）及Η"2 ( 5毫升）淬滅。將所得混合物攪拌2小時，用EtOAc萃取’用鹽水洗滌，經Na2S〇4 脫水’過濾及濃縮’以提供粗產物，將其藉製備式Tlc純化，以得到3-((S)-l-(4·溴苯基）乙基）·6_(3_羥基丙基）_6•異丙基-1，3-氧氮雜環己_2-酮。（ι10毫克，22%產率）。iH NMR (CDC13) : JO.88 (m，6H)，1.45 (m，3H)，1.60 (m，4H)，1.71 Q (m，1H)，L82 (m，1H)，199 (m，1H)，2.63 (m，1H)，3.03 (m， 1H)，3.59 (m，2H)，5.68 (m，1H)，7.13 (d，2H)，7.40 (d，2H)。步驟4 於〇〇C下，在3_((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-(3-羥基丙基）-6-異丙基-1，3-氧氮雜環已_2_酮（41毫克，毫莫耳）於丙嗣（1 〇毫升）之混合物中加入壤斯試劑（2,5 Μ，1毫升）將屍〇物在室温下搜拌1小時，濃縮’然後用EtOAc 萃取。將有機層遭縮，以得到粗產# 3_(3_(⑻小(4漠苯基）乙基）_6_異丙基I側氧基-1，3-氧氮雜環己-6-基）丙酸（51毫 251 201040167 率）’將其用於下一個步驟未經進一步純化。步驟5 ’ ^ ；在3-(3-((S)-l-(4-溴苯基）乙基）-6-異丙基-2-側氧基-1，3·氧氮雜環己·6_基）丙酸（41毫克，G.1毫莫耳）於

MeOH ( 10毫升、夕、々，—丄笔开〕之溶液中加入S0C12 ( 5毫升）。將該反

應此合物在室溫下攪拌2小時，濃縮，然後藉製備式TLC 純化’以仔到3·(3-(⑻_W4_漠苯基）乙基）冬異丙基_2_側氧基_1，3_氧氣雜環己基）丙酸甲酯（42毫克，96%產率）。步驟6 於-78 C，在3_(3_((s)1(4·溴苯基）乙基）6異丙基_2_ 側氧基-1,3-氧氮雜環己_6_基)丙酸甲酯（42毫克’ 〇 ι毫莫耳）於無水THF( 5毫升）之溶液中加入MeMgBr( 2.5毫升， 2.5毫莫耳’丨M於THF中）。將混合物在室溫下搜拌〇 $ J、時，用飽和Nhci水溶液淬滅並用Et0Ac萃取。將有機層濃縮’以提供粗3_(⑻]_(4_漠苯基）乙基）·6_(3·經基小甲基丁基）-6-異丙基_丨，3_氧氮雜環己_2酮。該二種異構物可藉由製備式HPLC分離。異構物 1 : ( 1.1 毫克’ 12% 產率），lH nmR (CDC13): 5〇·91 (m，6H)，1,25 (m，6H)，1.44 (d, 3H)，1·70 (m，4H)， 185 (m，2H)，2·01 (m，1H)，2 74 (m，1H)，318 (m，1H)， 5-79 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.50 (d5 2H), 異構物 2: (〇_9 毫克，1〇% 產率），！H NMR (CDCl3): ^0-89 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), U85 (m, 1H), K99 !H), 2.64 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 252 201040167 5·72 (m，1H)，7.17 (d，2H)，7.40 (d，2H)，步驟7 在N2下，在化合物3-((S)-l-(4·溴苯基）乙基）-6-(3-羥基 -3-甲基丁基）-6-異丙基-1，3-氧氮雜環己-2-酮（105毫克， 0.255毫莫耳）於DMSO ( 8毫升）之溶液中加入化合物 4,4,4'，4’，5,5,5'，5’-八曱基-2,2'-雙（1，3,2-二氧硼環戊烷） (198.5 毫克 ’ 0.781 毫莫耳）、KO Ac (351.6 毫克，3.587 毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2 ( 21_9毫克，0.027毫莫耳）。將反 ® 應混合物於90°C攪拌3.5小時，添加H20，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2S04脫水，濃縮，以及藉製備式TLC純化，以得到6-(3-羥基-3 -甲基丁基）_6_ 異丙基-3-((S)-l-(4_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚環戊烧_2_ 基）苯基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮之二種異構物：異構物1 ( 17毫克，15% )。異構物2 ( 10.3毫克，9% )。步驟8 〇在氮氣下，在化合物4-碘-1-甲基吡啶-2( 1H)-酮（17毫克，0.074毫莫耳）於DME( 4.6毫升）之溶液中加入Pd(PPh3)4 (6.7毫克，0.007毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時’然後添加化合物6-(3 -經基-3-甲基丁基）_6-異丙基 -3-((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己-2-酮異構物1 ( 17毫克，0.037毫莫耳）於EtOH( 2毫升）中之溶液及飽和NaHC〇3水溶液（1 5 毫升）。將混合物在100°C下攪拌2小時，用水淬滅，並 253 201040167

用EtOAc萃取。將合饼的有機層經無水NazSO4脫水及濃縮，以得到化合物6-(3-羥基-3-曱基丁基）-6-異丙基 -3-((S)-l-(4_(l -甲基2-側氧基-1，2_二氫η比咬_4_基）笨基）乙基）-1,3-氧氮雜環已_2_綱異構物1 ( 10.73毫克，65.8%)。 LC-MS 方法 2 方法 2 tR = i·03 分鐘，m/z = 463, 441; 4 NMR (CD3OD) · <^0.89 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.51(m，3H), 1.60 (m，2H)，1.82-2.02 (m，2H)，2.69 (m，ih)， 3.03 (m，1H)，3.51 (s，3H)，5.79 (m，3H)，6.35 (d，1H)，6.72 (s，1H)，7.28 (d，1h)，7.39 (d，2H)，7.49 (m，2H)。〇 6-(3-羥基-3_甲基丁基）·6_異丙基_3_((s)1(4(i甲基 -2-側氧基-1，2-二氫。比啶·4-基）苯基）乙基H，3_氧氮雜環己 -2-嗣異構物2係從6-(3-羥基-3-甲基丁基）_6_異丙基 -3-(⑻-1-(4-(4,4,5,5_四甲基-以义二氧硼環戊燒_2_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己_2_酮異構物按照類似於就在上述步驟8中所述之程序製備。LC_MS方法2方法2 tR = j 〇〇分鐘，m/z = 463, 441 ; 4 NMR (CD3OD):汐〇.89 (m, 6H)，！ 18 (m，6H)，1.43 (m，1H)，1.51 (m，3H)，1.63 (m，2H)丨 76 (m 〇 2H)，1.92 (m，1H), 2.61 (m，1H)，3.12 (m，lH)，3 51 (s，3H)， 5.79 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, lH),7.35(d, 2H)，7.51 (m, 2H)。實施例8 5 (S)-3-((S)-l-(4-(l-環丙基-2-側氧基氫吡啶·4·基）苯基）乙基）-6-(2-經基-2-子基丙基）異丙基氧氮雜環 254 201040167 己-2-酮

HN·^^ C^B(OH)2 Cu(OAc)2> BiPy, Na2C03 空氣，二氣乙烷,70°C

Pd(PPh3)4 satd aq NaHC03 DME

步驟1 將 4-碘°比啶·2(1//)-_ ( 0,2425 克，1·10 毫莫耳 ’ 1·0 當量）、Cu(OAc)2 ( 〇·2146 克，1.18 毫莫耳，1.07 當量）、聯吡啶（0.1832克，ι17毫莫耳，1〇7當量）、環丙基硼酸（0.2122 克，2.47 毫莫耳，2.25 當量）與 Na2C03 ( 0.2638 克，2.49毫莫耳，2.27當量）於二氣乙烷（10毫升）中之混合物於70°C攪拌18小時。將反應混合物用飽和Nh4C1 水溶液淬滅，用CH2Ci2稀釋，以及經Na2S〇4脫水。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物藉在矽凝膠上層析用己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.2309克（81% )丨_環丙基_4_碘吡 °定-2 (1 /Γ)-嗣。步騍2 在氮氣下，在化合物1-環丙基_4_碘吡啶_2(1均-酮 (Π.60毫克，0.067毫莫耳）於DME (2 5毫升）之溶液 =入卿抑3)4⑷2毫克，0.006毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加化合物（S)-6-(2-羥基-2-曱基丙基“-異丙基小⑽+㈣七^”基^从二氧爛環戍 255 201040167 烷-2-基）苯基）乙基H，3_氧氮雜環己_2酮（15毫克，〇〇34 笔莫耳）於EtOH (1毫升）中之溶液及飽和NaHC〇3水溶液（1毫升）。將混合物在1 〇(^c下攪拌2小時，用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2S〇4脫水及濃縮，以得到最終粗產物，將其藉製備式HpLc純化，以提供化合物（S)-3-((S)-l-(4-(1-環丙基-2_側氧基_丨，2_二氫吡啶_4_ 基）苯基）乙基）-6-(2-羥基·2-甲基丙基）_6_異丙基_13_氧氮雜環己-2-酮（6.50 毫克，43%) 。LC-MS 方法 2 tR= 1.00 分鐘，m/z = 453 ;咕 NMR (CD3〇D) H82 (d, 3H)，0.89 (m，〇 2H), 0.99 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), !-62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.09-2.18 (τη, 2H), 2*68-2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.37 (m5 1H), 5.81 (m, 1H), 6·4〇 (d，2H)，6.78 (s, 1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58 (d, 2H)。實施例8 6 (S)-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-3-((S)-1-(4-(1-(2-羥基乙基）-6-側氧基_1，6-二氫响啶_3_基）苯基）乙基）_6_苯基·丨一-氧氣雜環己-2-酮

標題化合物係從（S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）_6_苯基 ((S)-l-(4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼環戊烷_2-基）苯基） 256 201040167 乙基）1,3-氧氮雜環己-2-酮和5-溴-1-(2-羥基乙其 _2(1H)，拾昭味5 ^ I)0比啶 .、、、類似於實施例20步驟2中所述之程序製 L C M S 方 7 * 忒 2 tR = 1.08 分鐘，m/z = 513，491 ; iH NMr (CD3〇D) 5 0.95 (s，3H)，1.24 (s，3H)，1·26 (s，1H)，i 52 (d 3H)，2·12 (s，2H)，2·18 (m，1H)，2.40-2.53 (m，2H)，3.02 (m m)，3·52 (m, 〇·5Η)，3 64 (m，〇.5H)，3.83 (t，1H)，4.15 (t， 1H), 5.53(m, 1H), 6.61(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.25-7.40(m5 7H), 7.79(m，2H)。 0 5-溴4-(2-羥基乙基）吡啶-2(1H)-酮係從5-溴吡。定 -2(1H)-酮和2-碘乙醇按照類似於實施例20步驟1中所述之程序製備》實施例87 (S)-3-((S)-l-(4-(1-(2-氟乙基）-6-側氧基·1，6-二氫"比咬 -3-基）苯基）乙基）-6-(2-經基-2-曱基丙基）_6·笨基-1,3 -氧氣雜環己-2-酮 257 201040167

F 步驟1 一在义下於_78〇C，在2_敗乙醇（3.2克，5〇毫莫耳）和广乙胺（5.5克，55毫莫耳）於二氣甲烷（6〇毫升）之溶液中逐滴添加（CF3S〇2)2〇(15.5克，55毫莫耳）。將混: 物在10〜20°c下攪拌1小時，然後用水（1〇〇毫升）處二口。將有機層用飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）和鹽水（鼋升）洗滌，脫水及濃縮，以得到三氟曱烷磺酸2_氟乙酯 (8克，產率82% )。步驟2 將5-溴吡啶_2(7丑)_酮（1〇〇毫克，0.58亳莫耳）、二見甲燒續酸2-氟乙酯（1.1克，5.8毫莫耳）和k2C〇3 ( 8()q 宅克’ 5.8毫莫耳）於DMF (3毫升）之溶液在室溫下搜摔過夜。添加三氟曱烷磺酸2-氟乙酯（1.1克，5.8毫莫耳） 258 201040167 和K2C〇3 ( 800毫克，5.8毫莫耳），並將混合物用乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）處理》將有機層用水（2X20 毫升）和鹽水（20毫升）洗滌，經Na2S04脫水，濃縮，以，及藉製備式TLC ( 1 : 1石油醚/EtOAc)純化，以得到二種異構物。 5 -漠’ -1-(2-氟乙基比°定-2(7 -酮（30毫克，產率24

% )。咕 NMR (CD3OD): β4.25 (t，1H)，4.32 (t, 1H)，4.62 (t， 1H)，4.74 (t，1H)，6.52 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7.85 (s，1H)。 ^ 5-溴-2-(2-氟乙氧基）吡啶（30毫克，產率24% )。〖H NMR (CD3OD) ： ^4.46 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.76 (t, 1H)，6.79 (d，1H)，7.79 (dd，1H)，8.18 (s，1H)。步驟3 在N2下，在〇S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-6-苯基-3-((<5)-卜 (4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷-2-基）笨基）乙基）-1,3-氧氮雜環己-2-酮（20毫克，0.041毫莫耳）、5-溴 -1-(2-氟乙基）吡啶-2(7丑)-酮（9.2毫克’ 0.041毫莫耳）和〇

Cs2C03 ( 2 Ν，0·2毫升，0.41毫莫耳）於1,4-二腭烷（2毫升）之溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2( 3毫克’ 0.0041毫莫耳）。將混合物回流2小時，用EtOAc (10毫升）和水（1〇毫升）處理。將有機層經Na2S04脫水’濃縮，以及藉製備式HPLC 純化，以得到氟乙基）-6-側氧基-1,6-二氫°比啶-3-基）苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）-6-苯基 -1，3 -氧氮雜環己-2 -嗣（4.20毫克’ 20%) °LC-MS方法2tR =1.01 分鐘，m/z = 5 15, 493 ; 4 NMR (CD3OD) : 50.97 (s， 259 201040167 2.22 (m，ιΉ)， (t，1H)，4,69 1H)，7.05 (d， 3H)，1.28 (s，3H)，1.56 (d，3H)，2·18 (s，2H) 2·49 (m，2H)，3.05 (m, 1H)，4.37 (t，1H), 4·43 (t，1H)，4.81 (t，1H)，5.59 (q，1H)，6.66 (d， 2H)，7.33 (m，7H)，7.82 (m，2H)。實施例8 8 丄’夂二氫吡啶-‘其、苯基）乙基）-6-(2-氟苯基）-6-(2-羥基-2-甲基而土）土内基）-1,3-氣氣雜環己-2-酮％

(S)-3-((S)-l-(4-(i-環丙基-2-側氧基 _i ) 標題化合物係從（S)-6-(2-氟苯基）-6-(2_趣臭2 ^)-3-((S)-l-(4-(4A5,5^f 苯基）乙基）·1，3-氧氮雜環己-2-酮和1-環丙基_4碘吡土 -2(1 Η)-酮按照類似於實施例23步驟9中所述之程序製備。 LC-MS 方法 2 tR = 1.05 分鐘，m/z = 505 ; 4 NMR (CDC13) 5〇-88(m，2H)，1.12 (s, 3H)，1.15 (s，1H)，1·17 (s，1H)， 1.21 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.30-2.34 (m5 1H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (d} 1H), 2.90 3.35 (m, 1H), 5.70 (m, ih), 6.32 (m, 1H)} 6.68 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (t，1H)，7.25-7.36 (m, 4H),7.50 (t，lH)。實施例8 9 260 201040167 (S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-(2-羥基-2-曱基丙基）-6 -侧氧基-1,6 -二氫°比咬-3 -基）苯基）乙基）_6 -苯基 -13·氧氮雜環己-2-酮

OEt

Br

OH

步驟1 在化合物5-溴吡啶·2(ιη)-酮（348毫克，2·0毫莫耳）與K2C03 ( 830毫克，6.0毫莫耳）於DMF ( 15毫升）之溶液中逐滴加入溴乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌2小時，過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉製備式τιχ純化（1 . 1 PE/EtOAc)，以提供2-(5-溴-2-側氧基吡啶_1(2H)_ 基）乙酸乙酯（300 毫克 ’ 57.7% ) 。lH CDC13 : β 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q，2H)，1.32-1.23 (q, 3JJ)。步驟2 於_78°c下，伴隨攪拌，在2_(5_漠_2•側氧基d比啶·丨（2h)_ 基）乙酸乙醋（130毫克，〇 5毫莫耳）於無水THF(5毫升）之溶液中逐滴加入lMMeMgBr(5毫升，5毫莫耳）。將反應混合物於㈣1小時，用NH4C1水溶液（5毫升） 261 201040167 淬滅，然後用Et〇Ac萃取（3χ㈣升）。將合併的有機層脫水及濃縮，以得到粗最終產物，將其藉製備式tlc純化（nPE/EtOAc)，以提供5•溪小(2_窥基_2_甲基丙基） 0比啶-2(111)_酮（65 毫克，52.9% )。步驟3 在氮氣下，在5-漠-經基_2_甲基丙基）吼啶_2(ih)_ _ (20毫克’ 81·3毫莫耳）於_ (6毫升）之溶液中加入Pd(PPh3)4 ( 1 〇毫克）。將混合物在室溫下授拌^小時，然後添加（S)-6-(2-羥基_2_甲基丙基）_6_苯基 _M(S)_1_(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼環戊烷_2_基）苯基）乙基）-1，3-氧氮雜環己·2_酮（38·95毫克，813毫莫耳）於 EtOH (2毫升）中之溶液及飽和NaHC〇3水溶液（2毫升）。將所得混合物於l00〇c攪拌2小時，用水淬滅，並用Et〇Ac 萃取。將合併的有機層經無水NkSO4脫水及濃縮，以得到粗產物，將其藉製備式TLC與製備式HpLC純化，以提供 (8)·6_(2_ 羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-(2-羥基甲基丙基）-6-側氧基-1，6·二氫吡啶_3_基）苯基）乙基）_6_笨基·丨，3-氧氮雜環己-2-酮（6.5 毫克’ 15.5% ) clC-MS 方法 2 tR = 0.99 分鐘 ’ m/z = 519 ; 4 NMR (CDC13):汐 7.60-7.57 (d, 1H)， 7-43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6-70 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.13-4.09 (s, 2H), 4.05-3.98 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 5H), 1.58-1.53 (d, 3H) , 1.33-1.30 (s, 6H)，1.19 (s，3H)，1.12 (s，3H)。 262 201040167 實施例90 ^4_基]_苯基}乙基）傅基）-6_苯基_Π，3]氧氮雜環己_2-酮甲基丙

〇〇將2 M Na2C〇3水溶液（0.32毫升）加到4·演小（3_經基-2,2-二甲基_丙基）_1H_n比咬_2_嗣（〇13克）與外μ 羥基-2-:基丙基）冬苯基小[⑺_W4 (4,4,5,5四甲基 -1’3,2-一氧删環戊烧_2_基）苯基）乙基]μ·氧氣雜環己 (0.15克）於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3毫升）之混合物中。將所得混合物用氬氣喷佈5分鐘，然後加入[〗，〖，_雙（二笨膦基）-二茂鐵]二氣·鈀（II)二氣曱烷錯合物（26毫克）。將混 Q 合物加熱到i〇〇°C並於此溫度下攪拌4小時。在冷卻到周圍溫度之後，添加水並將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌及脫水（MgS04 )。將溶劑蒸發並將殘餘物藉逆相HPLC (曱醇/水/NH4OH)純化，以提供標題化合物，為黃褐色固體。產率：〇.1〇克（理論值之 60% );質譜（ESI+) : m/z = 533 [M+H]+。 3-(4漠·_2-侧氧基-2H-吡啶-1-基）-2,2-二甲基-丙酸甲酯 263 201040167

Br

在至皿下，將3_溴·2,2_二甲基-丙酸甲酯（〇·75克）加到4_漠-mm，（ ο"克）與碳酸鉀（〇‘75克）於ν，ν_ 一曱基甲醯胺（10毫升）之混合物中。將混合物加熱到60〇c 並於此溫度下攪拌過夜。在80〇c攪拌另8小時之後，將混合物冷卻至室溫並添加纟。將所得混合物用6豸乙醋萃取並將合併的有機萃取液用鹽水洗條及脫水（MgS04)。將溶劑蒸發並將殘餘物藉在錢膠上層析（環己烧/乙酸乙醋 4: 1)純化，以提供標題化合物；3_(4_溴吡啶_2•氧基）_2,2_ -曱基丙酸甲g旨（〇·35幻亦從此反應獲得。產率：〇 Μ 克（理論值之 32% );質譜（ESI+) : m/z = 288/3〇〇 (Br) [Μ+Η]+ 〇 4-溴-1-(3-羥基_2,2二二甲基·丙基）1Η吡啶-2_酮

0

將硼氫化鋰（25毫克）加到在冰浴中冷卻之3-(4·溴-2-側氧基-2Η-«比咬-1-基）_2,2_二甲基_丙酸甲酯（〇29克）於四氫呋喃（3宅升）之溶液中。然後添加甲醇（45微升）並將混合物在冷卻浴中㈣1小時及在室溫下㈣過夜。將混合物用四氮咬續稀釋並添加MgS〇4。將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉在矽凝膠上層析（環己烷/乙酸乙酯1: 1)純化，以提供標題化合物，為無色油。產率：〇 i3 264 201040167 克（理論值之 49% );質譜（ESI+) : m/z = 260/262 (Br) [M+H]+ 〇實施例91 -3 ((S) 1-(4-(^環丙基_2侧氧基_ι，2_二氫吡啶_4_基）笨土）基）6 (2-經基_2_曱基丙基）_6_(四氫-2Η- *比喃_4_ 基）-1，3-氧氮雜環已_2_酮

標題化合物係按照類似於實施例23中所述之程序製備有下歹丨改變.在步驟i中，使用四氫〇比喃_4·緩酸和羰基二咪唑代替2-氟苯曱醯氣，以及在步驟9中使用丨_環丙基-4-碘吡啶·2(1Η)_酮代替5_溴“_曱基吡啶_2(ιη)•酮。分離出二種異構物。異構物 1. LC-MS 方法 2 tR = 0.95 分鐘，m/z = 495。異構物 2. LC-MS 方法 2 tR = 0.93 分鐘，m/z = 495。實施例92 (S)-6-(2·羥基-2-甲基丙基）-3-((S)-l-(4-(l-三氘曱基_2. 側氧基_1，2-二氫此啶-4·基）苯基）乙基）_6_笨基4，％氧氮雜環己-2 - _

265 201040167 : 標題化合物係按照類似於實施例48方法2中所述之程序製備但有下列改變：在步驟1中使用三氘甲基碘代替甲基碘’以及在步驟2中使用PdCl2(dppf)代替PdCl2(PPh3)2。 LC-MS 方法 1 tR = ι·3〇分鐘，m/z = 464。實施例93 3-((S)-l-(4-(l-環丙基_2_側氧基_丨，2_二氫〇比啶_4·基）苯基）乙基）·6_(環丙基甲基）-6-(2-羥基-2-甲基丙基氧氮雜環己-2-酮 \. y

標題化合物係按照類似之程序製備。在步驟2中使用醯胺，其係經由CDI媒介之2_環丙基胺之偶合製得。在步驟5中製備乙基）-6-(環丙基甲基）_6_(2•甲基心酮之二種異構物係跬总. 於實施例23步驟2至9中所述 « ’驟2中使用2_環丙基_N_甲氧基_N_曱基乙 CDI媒介之2_環丙基乙酸與N，0-二甲基羥步驟5中劁借的c、！ ^、 Ν，0-二甲基羥異構物係藉管柱層析分離送往通過步驟通過步驟6-9，在步驟

異構物1:LC-MS方法2 基稀丙基）-1，3-氧氮雜環己_2_ 斤分離。將該二種異構物分別 I用1-環丙基-4-蛾0比咬種異構物。異構物2: LC-MS方法2 r = 1 ·04 分鐘，m/z = 465，447。 R - 1.06 分鐘，m/z = 465，447。實施例94 266 201040167 3-((8)-1-(4-(1-環丙基_2_側氧基_1，2_二氫11比啶_4_基）苯基）乙基）-6-(2-羥基-2-曱基丙基）_6·新戊基·ΐ53_氧氮雜環己 -2 -嗣

標題化合物係按照類似於實施例23步驟2至9中所述〇之程序製備。在步驟2中使用Ν-甲氧基·Ν，3,3_三甲基丁酿胺，其係經由HATU媒介之3,3_二甲基丁酸與Ν，〇_二甲基羥基胺之偶合製得。在步驟5中製備的溴苯基）乙基）6-(2-甲基烯丙基）_6_新戊基_丨，3氧氮雜環己酮之二種異構物係藉管柱層析分離。將該二種異構物分別送往通過步驟6-9,在步驟9中使用卜環丙基_4Κ^2(ι扑嗣’以提供標題化合物之二種異構物。異構物 LLC-MS 方法 2tR= 1.09 分鐘，m/z = 5〇3 48i， ◎423。，，異構物 2:LC-MS 方法 2tR=1.16 分鐘，m/z = 48i。實施例9 5 3-((S)-l-(4-(l-環丙基-2-側氧基二氫〇比啶-4_基）苯土）乙基）-6-(3,3-二氟環丁基）-6-(2-經基甲基丙基h,3_ 氧氮雜環己-2-酮， 267 201040167

標題化合物係按照類似於實施例23步驟2至9中所述之程序製備。在步驟2中使用3,3-二氟-N·甲氧基_N_甲基環丁烷曱醯胺’其係經由CDI媒介之3,3_二氟環丁鲮酸與一甲基經基胺之偶合製得。在步驟5中製備的3-((S)-l_(4_ 漠苯基）乙基）·6-(3,3_二氟環丁基）基稀丙基）氧氮雜環己-2·酮之二種異構物係藉管柱層析分離。將該二種異構物分別送往通過步驟6_9,在步驟9中使用丨環丙基_4_ 碘吡啶-2(1H)-酮，以提供標題化合物之二種異構物。異構物1 : LC-MS方法1 tR =丨〇8分鐘，m/z = 5〇1。異構物 2 : LC-MS 方法 1 tR = ! 〇7 分鐘，m/z = 5〇1。實施例96-98 中間物1

(<S)-4 -演-1-(1-異氰酸醋基-乙基）_2_甲基_笨

268 201040167 -丙烧-2-亞續酸[1-(4_填_2_甲基_苯步驟J ··⑻·2_ ψ基基）-亞乙基]-醯胺將乙氧化鈦（IVX10.7毫升）加到m2甲基-苯基）乙嗣（4.41幻與w_2_甲基_2•丙烧亞續醯胺（2 76幻於四氫呋喃（45毫升）之溶液中。將所得溶液加熱到65〇C並於此>皿度下授拌20小時。然後，將溶液冷卻至周圍溫度並添^另一份乙氧化銥（IV) (5 4毫升）與w_2•甲基冬丙烷亞續醯胺（1.25克）。在將此溶液於65。〇授拌另12小時之後，將溶液冷卻至周圍溫度並倒入鹽水中。將所得混合物經矽藻土過濾並將濾液的有機相分離出來。將濾液的水相用乙酸乙酯萃取並將萃取液與所分離的有機相合併。將合併的有機相用鹽水洗滌及脫水（MgS〇4)，然後將溶劑蒸發。將殘餘物在矽凝膠上層析（環己烷/乙酸乙酯9:丨—ι: 1)，以提供標題化合物。產率：6 24克（理論值之95%); 質譜（ESI+) : m/z = 316/318 (Br) [M+H]+。步驟2 :⑻_2_甲基丙烷-2-亞磺酸[⑺-1-(4-溴-2-甲基-本基）-乙基]-酿胺將三第二丁基硼氫化鋰莫耳/升於四氫呋喃中，59.2 毫升）加到在冰浴中冷卻之（及)_2_曱基-丙烷·2-亞磺酸 [1-(4-溴-2-曱基-苯基）_亞乙基]-醯胺（6.24克）於四氫呋喃 (50毫升）之溶液中。將溶液攪拌2小時，同時在該冷卻浴中加溫至室溫。然後將溶液再次在冰浴中冷卻，然後小心添加水。將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的萃取液用水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。在脫水（MgS04 ) 269 201040167 及蒸發溶劑之後，獲得標題化合物，將其直接送至下一個反應步驟。產率：8.85克（約75%純）；質谱（ESr) : = 318/320 (Br) [M + H]+ 〇 #驟3 :(幻-1-(4·漠_2_曱基_苯基）_乙胺在室溫下，將鹽酸（4莫耳/升於M_二曙烧中，46毫升）加到W-2-甲基-丙院_2_亞磺酸[⑺·卜⑷漠_2甲基苯基）-乙基]-醯胺（從步驟2粗製，8 85克，約75%純）於乙酸乙Sa ( 80毫升）之溶液中。將該溶液在室溫下授拌^小時，然後漠縮。將殘餘物吸收至水中，並將所得混合物用f| 二乙醚洗滌。將水相使用i MNa〇H水溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，脫水（MgS〇4 )及濃縮，以提供標題化合物。產率：4 〇4克（理論值之9〇%); 質 s普（ESI ) . m/z = 214/216 (Br) [M + H]+。 #雜4 . (*S)-4-溴- 異氰酸酯基-乙基）_2_曱基苯將二光氣（2.24克）立刻加到在冰浴中冷卻之劇烈攪拌的NaHC〇3(3.65克）於水（80毫升）中與⑺-1-(4-漠-2-曱基-笨基）-乙胺（4.04克）於二氣曱烷（8〇毫升）中的混 U 合物中。將冷卻浴移去並將混合物在室溫下授拌另3 〇分鐘。然後將有機相分離並脫水（MgS04 )，然後將溶劑蒸發，以提供該異氫酸酯，為油狀物，將其直接送至下一個反應步驟。產率：4.50克（理論值之99% );質譜（Esr) : m/z = 240/242 (Br) [M-Η]·。中間物2 270 201040167 〇S)-l-溴-4-(1-異氰酸酯基-乙基）-2-甲基-苯

Ο 夕雜7:(及）_2 -曱基-丙烧-2-亞績酸[1-(4-漠.-3 -甲基-苯基）-亞乙基]-酿胺標題化合物係從1-(4-溴-3 -甲基-苯基）-乙酮和曱基-2-丙烧亞績醯胺按照類似於中間物1之步驟1中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 316/318 (Br) [Μ+Η]+。 #腐(Λ)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[⑺-1-(4-溴-3-曱基 -苯基）-乙基]-酿胺標題化合物係從甲基-丙烷-2-亞績酸[1-(4-溴-3-〇甲基-苯基）-亞乙基]-醯胺按照類似於中間物i之步驟2中所述之程序製備。LC-MS (方法5) ·· tR = 4.04分鐘·，質譜 (ESI+) : m/z = 318/320 (Br) [M + H]+。 #雜3 . (51) -1 - (4-漠-3 -曱基-苯基）_乙胺標題化合物係從（幻-2-甲基-丙烷_2_亞磺酸[(幻-1-(4-溴 -3-甲基-苯基）-乙基]-醯胺按照類似於中間物丨之少驟3中所述之程序製備。LC-MS (方法4) : tR = 3 56分鐘；質譜 (ESI+) : m/z = 214/216 (Br) [M+H]+。 271 201040167 #腐4 ·· (5>1-溴-4-(1·異氰酸酯基_乙基）_2，甲基-苯標題化合物係從⑺小(4_演_3_甲基_苯基）乙胺和三光氣按照類似於中間们之步驟4中所述之程序製備=譜 (ESI+) ： m/z = 272/274 (Br) [M+H+MeOH]+ 〇、°曰中間物3 5-溴-2·異氰酸酯基甲基^，、二曱基-苯

標題化合物係從4-溴-2,6_二甲基_节基胺和三光氣按照類似於中間物1之步驟4中所述之程序製備。質譜 =239/241 (Br) [M]+。中間物4 4->臭-1-環丙基_1^||比17定_2_酮

將嚴有檀拌子、4 -漠-1H -"比。定-2-酮（1.80克）、環丙基硼酸（2.00克）、Cu(〇2CCH3)2(2⑽克）、2,2，聯吼咬 (UO 克）' Na2C03 ( 2.47 克）及 1，2-二氣乙燒（75 毫升）之燒瓶加熱到7〇°C。將混合物在此溫度下在空氣中攪拌過仪。然後’添加其他份的環丙基硼酸（〇·50克）和Na2C〇3 (0.55克）並將混合物在回流溫度下攪拌另4小時。在冷部到周圍溫度之後，添加ΝΗπΐ水溶液並將所得混合物用 272 201040167 二氯甲烧萃將合併的有機萃取液脫水（MgS〇4)並將溶劑瘵發。將殘餘物藉在矽凝膠上層析（環己烷/乙酸乙酯 50 : 50— 35 : 65 )純化，以提供標題化合物，為油狀物，其在靜置時結晶。產率：0.82克（理論值之37% );質譜 (ESI+) : m/z = 214/216 (Br) [M+H]+。實施例96 3-{(幻環丙基_2_側氧基_1>2•二氫_n比啶_4-基）2甲基-本基]-乙基} -(<S)-6-(2 -經基·2_甲基丙基）-6 -苯基-Π，3]氧氮雜環己_2_酮

273 201040167 基-稀丙基）-6-笨基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮將 /、甲基—石夕氮化經（Lithium hexamethyldisilazide ) (1莫耳/升於四氫呋喃中，18 7毫升）逐滴添加（以使得溶液溫度維持在25°c以下的速率）到在冰浴中冷卻之^ 氯-5-曱基-3-苯基-己_5_烯_3_醇（3·82克）與（幻_4_溴_1-(1_ 異氰酸醋基-乙基）-2_曱基_苯（4 49克）於四氫呋喃（14〇毫升）之溶液中。將該溶液在冰浴中攪拌3〇分鐘及在室溫下攪拌另60分鐘。然後將乙酸（丨9毫升）於水（4〇毫升）中之溶液慢慢加到該反應混合物中。將所得混合物在減壓〇下濃縮並殘餘物吸收至曱基第三丁基醚中。將所得溶液用水洗猶：’脫水（MgS〇4 )及濃縮。將殘餘物送至在碎凝膠上層析（環己院/乙酸乙酯90:10— 40 : 60 )，以提供標題化合物’為無色固體。除了標題化合物之外，其_一種非對應異構物’ 3-[(<S)-l-(4-溴-2-曱基-苯基）_乙基]_6_(5>(2_甲基一烯丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮，亦以油狀物分離出來 U.55 克’質譜（ESI+) : m/z = 428/430 (Br) [M+H] + }·產率.1.34 克（理論值之 18%)，質譜（esi+): m/z = 428/430 〇 (Br) [M+H]+； ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, /= 6.8 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.81-190 (m, 1H), 1.98-2.08 (m，1H)，2.43-約 2·51 (m，3H), 2.86-2.94 (m，1H)， 4.5 8 (幾乎不拆分m，1H)，4.77 (幾乎不拆分m, 1H)，5 3〇 (q， 6.8 Hz，lH)，7.15-7.19 (m，2H)，7.24-7.35 (m，6H)。標題化合物立體異構中心的指定係根據iH NMR數據與已知類似物3-(^)小（4-溴-苯基）-乙基]甲基-烯丙基）_6· 274 201040167 苯基-[1,3]氧氮雜環己-2-酮數據的比較。步耀2: 3-⑽小(4备2_甲基_苯基）乙基]_(外6_(2•甲基-環氧乙烷基甲基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2•酮將溶解於二氯甲烷（15毫升）中之3_[(幻_丨-(4•溴-2_ 甲基-苯基）-乙基Η及)-6-(2-甲基-稀丙基）·卜苯基J ,3]氧氮雜環己-2·酮（1.34克）加到冷卻至5。〇之3_氯過氧苯甲酸 (77% ’ 〇_81克）於二氣甲烧（15毫升）之溶液中。將冷卻浴移去並將溶液在室溫下攪拌過夜，添加1〇%Na2S2〇3 水溶液（10毫升）及飽和NaHC〇3水溶液（25毫升），並將所得混合物授拌另30分鐘。將有機相分離及用與飽和 NaHC03水溶液、水及鹽水合併之Na2S2〇3水溶液洗滌。將有機相脫水（MgS〇4)及濃縮以提供標題化合物。產率：155 克（約 85-90% 純）；LC-MS (方法 4) : tR = 4.28 分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 444/446 (Br) [M+H]+。步耀3 : 3-[⑺-1-(4-演-2_甲基-苯基）_乙基冬(2·經基-2-甲基-丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己·2_酮將三乙基硼氫化鋰（1莫耳/升於四氫呋喃中，4 2毫升），以使得溶液溫度維持在10。〇：以下的速率，加到 3-[⑺-1·(4->臭-2-甲基-苯基）-乙基]_(5)_6_(2甲基-環氧乙烷基甲基）6本基-[1，3]氧氮雜環己_2__ (us克，約85-90 /6純）於四氫呋喃（15毫升）之冰冷溶液中。將所得溶液在冷卻浴中攪拌另一個小時及在室溫下攪拌另2小時。然後，將溶液在冰浴中冷卻並將反應藉小心添加水（7毫升）來淬滅。在添加鹽酸水溶液和乙酸乙酯（8〇毫升）之後， 275 201040167 將有機相刀離’用鹽水洗蘇，然後脫水（)。將溶劑蒸發，以提供標題化合物。產率：丨48克（理論值之95% ); LC MS (方法 4) · tR = 4.00 分鐘；質譜（ESI+): m/z = 446/448 (Br) [M+H]+ 〇步,錄⑺_6'(2-經基-2-甲基-丙基）-3-{(*S)-l-[2-曱基 _4_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼環戊烷-2-基）-苯基]-乙基卜6_苯基-[丨，3]氧氮雜環己-2-酮將裝有授拌子、乙酸卸（114克）、雙（酿合）二棚（丄·工〇克）、3-[⑺-1-(4-漠_2_曱基_苯基）乙基卜⑺_6 (2經基冬 η 甲基-丙基）-6-苯基七’3]氧氮雜環己_2綱（t 48克）及二曱亞颯(2〇毫升)之燒瓶用氬氣喷佈1〇分鐘。然後，添加[1J，· 雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣-鈀（Π)二氯甲烷錯合物（0.27 克），將混合物加熱到9yc並於此溫度下攪拌2 5小時。在將/½ σ物冷卻到周圍溫度之後，添加水及乙酸乙酯，並將所得混合物經矽藻土過濾。將濾液的水相分離並用乙酸乙酯萃取二次。將有機萃取液與濾液的有機相合併，然後用水和鹽水洗滌及脫水（MgS〇4) ^將溶劑蒸發並將殘餘物◎ 在矽凝膠上層析（環己烷/乙酸乙酯1:1—1:4)，以提供標題化合物。產率：丨.23克（理論值之75% )，·質譜（ESI+): m/z = 494 [M+H]+。步雜5:3-{(5>1-[4-(1-環丙基-2-側氧基_1，2_二氫_吡啶 -4-基）-2-甲基·苯基]_乙基}_(iS)_6_(2_羥基_2·甲基丙基苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-嗣將2MNa2C〇3水溶液（0.41毫升）加到4_溴小環丙基 276 201040167 -1H-吡啶-2-酮（0.11克）與⑻_6_(2_羥基_2•曱暴-两基）-3-{(幻-1-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基二氧爛環戊烷-2-基）-苯基]-乙基卜6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮（〇如克）於N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）之混合物中。將所得混合物用氬氣噴佈10分鐘，然後添加[丨“、雙（二苯膦基）_ 茂鐵]二氣-鈀（II)二氣甲烷錯合物（33毫克）。將混合物加熱到100°C並於此溫度下攪拌過夜。在將混合物冷卻到周 ❹ 圍溫度之後’添加水並將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌及脫水（MgS04 )。將溶劑蒸發並將殘餘物藉逆相HPLC (曱醇/水/NH4OH)純化，以提供標題化合物。產率：0.13克（理論值之64% ) ; LC-MS (方法 5) : tR = 3.43 分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 501 [M+H]+。實施例97 環丙基 _2_ 侧氧基 _1，2_ 二氫-吡啶-4-Q 基曱基_笨基]-乙基}-(幻-6-(2-羥基-2-甲基-丙基）-6-苯基-以，3]氧氮雜環己_2_酮 277 201040167

/ : 3-[⑺-1-(4-溴-3-甲基-苯基）-乙基]-(i〇-6-(2-甲基-烯丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮標題化合物係從1-氯_5_甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇和 (幻-卜漠-4-(1-異氰酸酯基-乙基）_2•甲基-苯按照類似於實施例96步驟1中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 428/430 i ; (Br) [M+H]+； lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) superimposed on 2.07-2.18 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.53 (broad s, 2H), 2.92-3.03 (m，1H)，4.60 (幾乎不拆分 m，1H)，4.77 (幾乎不拆分 m，1H), 5.33 (q，j = 6 9 Hz，1H)，6 62 (dd，j = 8 2 Hz， 2·0 HZ，1H)，6·76 (幾乎不拆分 d，1H)，7.26-7.33 (m，4H)， 7_3 4-7_40 (m，2H)。標題化合物立體異構中心的指定係根據 278 201040167 iH NMR數據與.已知類似物3·[⑺小(4溴-苯基）_乙基]-(及)-6-(2-甲基-烯丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮數據的比較。 #鏘2 : 3-[⑺-1_(4-漠-3-甲基-苯基）_乙基]_(仆6_(2•甲基-環氧乙烧基甲基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2__ 標題化合物係從3-[(<S)-l-(4-溴-3-曱基-苯基）_乙基]-(i?)-6-(2-甲基-烯丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮按〇照類似於實施例96步驟2中所述之程序製備。LC_MS (方法 4) : tR = 4.03 分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 444/446 (Br) [M+H]、步耀 3 : 3-[(«S)-l-(4-漠-3-甲基-笨基乙基]_(iS)_6_(2 經基-2-甲基-丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮標題化合物係從3-[〇S)-l-(4-溴-3-曱基-苯基）_乙基]-0)-6-(2-甲基-環氧乙烷基曱基）_6_苯基氧氮雜環己-2-酮按照類似於實施例96步驟3中所述之程序製備。 ❹ LC-MS (方法 4): tR = 4.03 分鐘；質譜（ESI+): m/z = 446/448 (Br) [M+H]+。步聲(^)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基幻_K[3-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼環戊烷_2_基）_苯基]乙基}-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮標題化合物係從3_[⑺小(4_溴_3·曱基-苯基卜乙基]-(5)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基）·6_苯基_π，3]氧氮雜環已-酮按照類似於實施例96步驟4中所述之程序製備。質皱 (ESI+) : m/z = 494 [Μ+Η]+。曰 279 201040167 #驟5: 3·{(πΐ-[4-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫4比唆 4基）3甲基-苯基]-乙基} -(<S)-6-(2 -經基-2-甲基-丙基）_6 笨基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮標題化合物係從（^)-6-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-{(5>1-[3-甲基 _4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼環戊烧-2-基）-苯基]_乙基}_6-苯基_[1，3]氧氮雜環己_2_酮和4_填 -1-環丙基-1Η-吡啶-2-酮按照類似於實施例96步驟5中所述之程序製備。LC-MS (方法5): tR = 3.42分鐘；質譜（ESi+). m/z = 501 [m+H]+。實施例98 3·[4-(1-環丙基-2-側氧基-1，2-二氫-吡啤_4 基）-苄己-2. 基]_6_(2-經基_2_甲基-丙基）-6-苯基_[1，3]氧氮雜環

Br Br

280 201040167 #雜厂3-(4-溴_2,6_二甲基·苄基）_6_(2-甲基-烯丙基）_6_ 苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮標題化合物係從1-氯-5-甲基-3-苯基-己-5-烯-3-醇和5-溴-2-異氰酸酯基曱基_丨，3_二曱基_苯按照類似於實施例％步驟1中所述之程序製備。LC-MS (方法5): tR = 4.95分鐘；質谱（ESI+) : m/z = 428/430 (Br) [M+H]+。 ^ #聲2: 3-(4-溴-2,6-二甲基-苄基）-6-(2-曱基環氧乙烷基甲基）-6-苯基-[i，3]氧氮雜環己_2_酮標題化合物係從3_(4_溴_2,6_二甲基-苄基）_6_(2_甲基_ 稀丙基苯基·Π，3]氧氮雜環己-2-酮按照類似於實施例96 步驟2中所述之程序製備。LC_MS (方法4):tR = 4 〇5分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 444/446 (Br) [M+H]+。 #”聚3 : 3-(4-溴-2,6-二甲基-苄基）-6-(2-羥基-2-曱基-丙基）_6·苯基-[1,3]氧氮雜環己-2-酮〇標題化合物係從3-(4-溴-2,6-二曱基-苄基）-6_(2_甲基_ 環氧乙烷基曱基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮按照類似於實施例96步驟3 t所述之程序製備。LC-MS (方法4) : tR = 4-05 分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 446/448 (Br) [m+h]+。步鑕 3-[2,6-二曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[ι,3,2]二氧硼環戊烷_2-基）-苄基]-6-(2-羥基-2-甲基-丙基）_6_苯基—[L3]氧氮雜環己-2-酮標題化合物係從3-(4-溴-2,6-二甲基-节基）_6_(2_羥基 _2·甲基-丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己_2_酮按照類似於實 281 201040167 施例96步驟4中所述之程序製備。質譜（ESI+) : m/z = 494 [M+H]+。 #鑕5: 3-[4-(l-環丙基-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-4-基）-苄基]-6-(2-羥基-2-曱基-丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-2- 酮標題化合物係從3-[2,6-二曱基-4-(4,4,5,5-四曱基 -[1,3,2].—乳领壤戍烧-2 -基）-节基]-6-(2 -輕基-2-甲基-丙基）-6-苯基-[1，3]氧氮雜環己-2-酮和4-溴-1-環丙基-1H-吡啶 -2-酮按照類似於實施例96步驟5中所述之程序製備。 LC-MS (方法 5) : tR = 3.53 分鐘；質譜（ESI+) : m/z = 501 [M+H]+。生物試驗實施例1 11石-HSD1之微粒體製劑被本發明化合物抑制之作用基本上如先前所述者測量（K. Solly, S.S. Mundt, H.J· Zokian，G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici 與 W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format。Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。所有反應均於室溫下在96孔透明撓性PET Microbeta板（PerkinElmer)中進行。檢定開始係將 49 微升基質溶液（50 mM HEPES，pH 7.4、100 mM KCn、 5 mM NaC卜 2 mM MgCl2、2 mM NADPH 及 160 nM [3H]皮質酮（ICi/毫莫耳））分配並混合在1微升於DMSO中之測試化合物中，其在〇. 1 mM開始以半對數增量（8點）稀 282 201040167 釋。在10分鐘預培養之後’添加50微升含有從過度表現人類11 /3 -HSD1之CHO細胞分離之微粒體的酶溶液（1〇_2〇微克/毫升總蛋白質），然後將這些板於室溫下培養90分鐘。藉由添加50微升在Superblock緩衝液（Bio-Rad)中含有10 μΜ 18冷-甘草酸、經5毫克/毫升蛋白質a塗佈之 YSi SPA珠粒（GE Healthcare )及3.3微克/毫升抗皮質醇抗韓（East Coast Biologies )之SPA珠粒懸浮液終止反應。然後將這些板於室溫下震盪120分鐘，然後在Microbeta板讀取器上測量對應於[3H]皮質醇之SPA信號。生物試驗實施例2 11召-HSD1被本發明化合物抑制之作用係在全細胞中測量如下。檢定用細胞係得自二個來源：得自Zen-Bio公司之完全分化的人類網膜脂肪細胞；及得自Lonza Group有限公司之人類網膜前脂肪細胞。得自Zen-Bio公司之分化前網 Q 膜脂肪細胞係以於96孔板中購買且在從前驅體前脂肪細胞分化後至少兩週將其用於該檢定。Zen-Bio藉由用成脂與生脂激素（人類騰島素、地塞米松（dexamethasone )、異丁基甲基黃嘌呤及PPAR- r促效劑）補充培養基來誘導前脂肪細胞分化。於37°C、5% C02下將細胞維持於全脂肪細胞培養基（DMEM/Ham 氏 F-12 ( 1 : 1，v/v)、HEPES pH 7.4、月台牛血清、青黴素、鏈黴素及兩性黴素B，由Zen-Bio公司供應）中。從Lonza Group有限公司購買前脂肪細胞並將其置於 283 201040167 3 70C、5% C〇2下在補充有胎牛血清、青黴素及鏈黴素（由 Lonza供應）之前脂肪細胞生長培養基_2中的培養物中。藉由將胰島素、地塞米松、吲哚美辛（indomethacin )及異丁基-甲基黃嘌呤（由Lonza供應）添加至前脂肪細胞生長培養基-2中來使刖脂肪細胞分化。然後使細胞暴露於分化因子歷時7天’此時細胞被分化且準備好進行檢定。在執行檢定前一天’將分化之網膜脂肪細胞轉移至無血清且無酚紅之培養基中做過夜培養。以200微升之總體積執行檢定。將細胞與含有0.1% ( v/v) DMSO及各種濃度之測試化合物 ❹ 之無血清、無紛紅的培養基一起預培養，然後在至少1小時後添加於乙醇中之[3H]皮質酮（50 Ci/毫莫耳，ARC公司）以獲得100 nM之最終皮質酮濃度。然後將細胞於37。〇、5 % C〇2下培養3-4小時。陰性對照組係在無放射性基質之情況下培養且在培養結束時接受相同量之[3H]皮質酮。[3h]皮質醇之形成係藉由在閃爍近接檢定（SPA )中分析25微升之各上清液來監測。（Solly，K.; Mundt，S. S.; Zokian, H.J.;

Dmg, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.； Strulovici, B.； Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384)。許多本•發明之化合物在此檢定中顯示顯著的活性。生物檢定結果表化合物车物試驗實施例1 ——_IC50範圍a ΙΟΟηΜ下之平均抑制％實施例1 ++ 90.3 284 201040167

實施例2 ++ 89.1 實施例3 ++ 95.6 實施例4 ++ 95.2 實施例5 ++ 95.6 實施例6 ++ 92.6 實施例7 ++ 75.9 實施例8 ++ 84.5 實施例9 ++ 86.2 實施例10 ++ 95.8 實施例11 ++ 84.1 實施例12 ++ 84.2 實施例13 ++ 90.0 實施例14 ++ 91.0 實施例15 ++ 92.9 實施例16 ++ 95.6 實施例17異構物1 ++ 54.0 實施例17異構物2 # 14.8 實施例18異構物1 # 23.7 實施例18異構物2 ++ 42.6 實施例19 ++ 36.5 實施例20 ++ 90.9 實施例21異構物1 ++ 103.5 實施例21異構物2 ++ 88.8 實施例22異構物1 ++ 82.5 實施例22異構物2 ++ 88.7 實施例23 ++ 88.2 285 201040167 實施例24 ++ 87.9 實施例25 ++ 93.9 實施例26 ++ 94.7 實施例27 ++ 92.0 實施例28異構物1 ++ 86.9 實施例28異構物2 # 42.9 實施例29 ++ 94.1 實施例30 ++ 96.7 實施例31 ++ 90.1 實施例32 ++ 96.4 實施例33 ++ 95.9 實施例34 ++ 95.0 實施例35 ++ 95.8 實施例36 ++ 95.0 實施例37 ++ 96.5 實施例38 ++ 74.3 實施例39 ++ 99.1 實施例40 ++ 95.9 實施例41 ++ 88.7 實施例42 ++ 88.4 實施例43 ++ 96.6 實施例44 ++ 102.0 實施例45 ++ 97.9 實施例46 ++ 94.8 實施例47 ++ 100.1 實施例48 ++ 95.0 286 201040167 ' 實施例49 ++ 97.4 實施例50 +十 97.1 實施例51 ++ 93.4 實施例52 ++ 95.4 實施例53 ++ 96.6 實施例54 ++ 96.0 實施例55 ++ 96.6 實施例56 ++ 102.8 0 實施例57 ++ 102.2 實施例58 ++ 104.7 實施例59 ++ 95.9 實施例60 ++ 94.5 實施例61 ++ 96.2 實施例62 ++ 96.9 實施例63 ++ 96.2 實施例64 ++ 94.9 實施例65 ++ 96.1 〇實施例66 ++ 96.0 實施例67 ++ 97.7 實施例68 ++ 95.6 實施例69 ++ 98.1 實施例70 ++ 96.5 實施例71 ++ 92.2 實施例72 ++ 95.6 實施例73 ++ 99.2 實施例74 ++ 95.0 287 201040167 實施例75 ++ 87.4 實施例84異構物1 # 16.2 實施例84異構物2 # 8.0 實施例85 ++ 68.4 實施例86 ++ 87.7 實施例87 ++ 107.5 實施例88 ++ 92.4 實施例89 ++ 92.6 實施例91異構物1 # 22.5 實施例91異構物2 # 13.8 實施例92 ++ 93.7 實施例93異構物1 ++ 86.4 實施例93異構物2 # 18.7 實施例94異構物1 # 41.9 實施例94異構物2 # 8.2 實施例95異構物1 # 12.8 實施例95異構物2 # 8.0 a + +表示 IC5〇 = <100 nM，+表示 IC50 = 100 - 1000 nM，# 表示 IC5〇〉100 nM，-表示 IC50 > 1000 nM。生物試驗實施例3 11 /? -HSD1被測試化合物活體外抑制之作用係藉由 HTRF(均相時差式螢光）技術（cisbio international，France ) 偵測由人類肝微粒體自皮質酮生成之皮質醇來測定。簡言之，將化合物在37°C下在含有NADPH ( 200 # M)及皮質 288 201040167 酮（80 nM )之 Tris 緩衝液（20 mM Tris，5 mM EDTA ( pH 6.0 ))中培育1小時。然後，藉由涉及兩種HTRF結合物：與XL665連接之皮質醇與以銪穴狀化合物標記之抗皮質醇抗體的競爭免疫檢定來偵測反應中生成之皮質醇。偵測反應之培育期通常為2小時。皮質醇之量係藉由讀取孔之時差式螢光來測定（Ex 320/75 nm ; Em 615/8.5 nm 和 665/7.5 nm)。隨後計算二發射信號之比值（Em665*10000/Em615)。每一檢定含有以媒劑對照替代化合物培育作為未受抑制之 ^ 皮質醇生成之對照（100% CTL ; 1高值'）和以甘珀酸培育作為完全受抑制之酶及皮質醇背景之對照（0% CTL ; 1低值’）。每一檢定亦含有皮質醇之校準曲線以將螢光數據轉換成皮質醇濃度。各化合物之抑制百分比係相對於甘珀酸信號來測定。下表中為如上述所測定之1 1 yS -HSD 1抑制活性，其中 100%表示無抑制而零或低於零之值表示完全抑制。 ❹ 生物試驗3之生物檢定結果表實施例 100 nM下之平均對照抑制％ 75 -14 76 17 77 59 78 58 79 15 80 37 289 201040167

生物試驗實施例4 11石-HSD1之微粒體製劑在5〇%人血漿存在下被本發明化合物抑制之作用係測量如下。將來自過度表現人類u /3 -HSD1之CHO細胞之微粒體稀釋到由25 mM HEpES， 7·4 ' 50 mM KC1、2.5 mM Naa、丄 mM MgCl2 與 5〇% (v/v) 人血名組成之反應緩衝液（BioChemed)中。檢定藉由將49 微升之微粒體溶液分配至96孔聚丙烯板中並添加丨微升先前在DMSO中以0.1 mM開始以半對數增量（8點）稀釋之測試化合物來開始。反應則藉由添加由含有2 mM NADPH 及160 πΜ [3-H]皮質酮（1 Ci/毫莫耳）之反應緩衝液所組成之50微升基質溶液來啟始。將板在室溫下培育120分鐘，且藉由添加100微升含20 mM皮質酮與20 mM皮質醇之乙腈來淬滅反應。在室溫下培育十分鐘之後，將1 〇〇微升的各孔經由 Multiscreen HTS，HV 過濾板（Millipore )過濾，並以100微升不含人血漿之反應緩衝液稀釋。[3-H]皮質酮和[3-H]皮質醇係藉由於Zorbax SB-C8管柱（4.6 X 250 mm， 290 201040167

Agilent)上之 HPLC，水溶液之等度洗提來 (IN/US Systems, Inc. 以含有0.01%二氟乙酸之25%乙腈分離，而放射性則以線上石-RAM )予以量化。生物試驗實施例5 (人Α漿中之未經結合之洗提份）化合物之血漿蛋白結合係藉使用質量截止點5000 Da

透析膜之加料Μ對無化合物之葡聚糖緩衝液的平衡透析來測定。培育後之4和緩衝液中之化合物濃度係使用 HPLC/質譜測量。生物試驗實施例6 (CYP3A4 抑制）此檢定係根據Moody等人發表之方法（Xen〇bi〇tica 1999)。細胞色素P45〇 3A4_同功異構酶催化之[n_甲基〇 _14C]-紅黴素之N-脫甲基作用被測試化合物抑制的作用係於37。(：下用人類重組細胞色素p45〇 3A4來檢定。所有檢疋均在機器人系統上在96孔板中執行。2〇〇微升之最終典育體積含有TRIS緩衝液（0.1M) 、MgCl2(5mM)、重組蛋白（40 pmol/ml)、紅黴素（5〇 yM)及四個不同濃度（一式兩份）（例如最高濃度10_5〇，隨後連續ι:5 稀釋）抑或是10 μ Μ濃度（一式三份）之測試化合物。在知預培育期之後’反應以輔因子（NADPH，1 mM )起始，然後藉由添加50微升三氣乙酸水溶液（1〇% ; w/v)停止 291 201040167 反應。將一等分部份夕女、之培月物轉移至96孔固相萃取（SPE) 、在濾筒上萃取。所得[14。]_甲醛，曱酸未被保留在濾筒 ^因此藉由用水洗務SPE板而與未代謝之基質分離。將等刀#之洗出液轉移至適合液體_計數之孔板中。將這些培育中[i4c]_甲醛/ J τ輕/甲酸之形成比值與不含測試化合物之對照活性比較。甚各人^ 权右化合物係以四個濃度測試，則計算實驗1C 5 0值。生物試驗實施例7 r\ 1.1 (CYP2C9 抑制）使用類似於生物試驗實施例6中所述之程序，在37〇c 下用人類重組細胞色素P45〇 2C9來檢定細胞色素p45〇 2C9-同功異構酶催化之[〇_曱基_Uc]_茶普生（叫職n )之〇_脫甲基作用被測試化合物抑制的作用。實驗％。係根據四個不同濃度下之對照％計算。生物試驗實施例8 ❹ (CYP2C19 抑制）使用類似於生物試驗實施例6中所述之程序，在37〇c 下用人類重組細胞色素P450 2C19來檢定細胞色素p45〇 2C19-同功異構酶催化之[N_甲基，c]_地西泮（Diazepam) 之N-脫甲基作用被測試化合物抑制的作用。實驗π”係根據四個不同濃度下之對照％計算。 292 201040167 生物試驗實施例9 (CYP2C9 抑制）重組CYP2C9被本發明化合物抑制之作用係使用來自 Invitrogen之商業套組（cat #2859 )測量。將所供應之自感染經工程改造以表現人類CYP2C9之桿狀病毒之昆蟲細皰分離的微粒體在含有NADPH生成系統（3.33 mM葡萄糖磷酸鹽及0.4 U/ml葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶）之反應緩衝液〇 ( i〇〇 mM磷酸鉀緩衝液，pH 8.0)中稀釋至10 mM。將89 微升之此稀釋液分配至96孔黑色聚苯乙稀板之每一孔中，並與1微升先前在DMSO中以3 mM開始之半對數增量稀釋之測試化合物混合。此檢定係藉由添加1 〇微升在反應緩衝液中稀釋之螢光基質正辛氧基甲基試_靈（resorufin ) (OOMR，20 " Μ )與NADP ( 1 〇〇以Μ )來啟始。將板立刻置於Perkin Elmer Fusion板讀取器中。反應進程係藉由每兩分鐘量測螢光歷時總共二十分鐘來監測（530 nM激發 q 濾光器/605 nM發射濾光器）。生物試驗1、4和5之生物檢定結果表實施例生物試驗實施例1 IC5〇(nM) 生物試驗實施例4a IC5〇 (nM) 偏移b 生物試驗實施例5 (%) 1 1.51 2.84 1.88 2 0.31 15.54 50.94 3 1.59 3.85 2.42 4 1.80 5.60 3.12 293 201040167 5 1.25 3.80 3.04 6 2.36 4.07 1.72 7 35.07 nt 8 18.33 nt 9 4.29 13.12 3.06 10 2.91 13.13 4.51 11 5.94 13.51 2.27 12 5.38 31.75 5.90 13 7.22 nt 0.00 14 1.11 2.88 2.59 15 0.58 2.15 3.70 16 0.90 2.00 2.23 Π異構物1 75.98 nt 17異構物2 >100.00 nt 18異構物1 >100.00 nt 18異構物2 97.49 nt 19 95.38 nt 20 4.28 7.61 1.78 21異構物1 3.89 4.72 1.21 21異構物2 7.21 9.58 1.33 22異構物1 14.87 75.86 5.10 22異構物2 6.60 20.11 3.05 23 1.99 4.17 2.10 24 3.70 8.28 2.24 25 2.34 5.44 2.32 26 1.49 8.05 5.39 27 3.49 8.41 2.41 294 201040167

28異構物1 >100.00 nt 28異構物2 8.89 nt 29 1.39 2.76 1.99 30 1.44 3.42 2.37 13.9 31 9.01 25.42 2.82 32 3.58 11.48 3.20 12.3 33 2.23 3.69 1.66 34 3.19 8.85 2.78 35 2.97 nt 36 2.03 13.62 6.72 37 1.67 6.44 3.85 14.6 38 5.18 nt 39 1.31 5.10 3.89 40 1.86 7.01 3.77 41 9.28 38.06 4.10 42 6.70 53.38 7.97 43 2.23 3.51 1.57 44 1.08 5.60 5.19 45 1.58 11.85 7.52 46 4.24 16.97 4.00 47 0.96 6.75 7.03 48 1.62 5.54 3.41 8.7 49 1.03 2.96 2.86 50 0.61 1.97 3.23 51 5.46 7.89 1.45 52 3.24 14.09 4.35 9.0 53 1.35 4.19 3.10 12.8 295 201040167 54 2.40 7.05 2.94 9.1 55 1.66 7.18 4.31 7.1 56 1.03 13.19 12.81 57 1.26 12.45 9.92 58 0.87 8.98 10.32 59 1.53 4.02 2.63 11.7 60 0.75 7.00 9.40 61 1.40 6.99 4.99 62 2.48 11.96 4.82 63 3.85 102.97 26.73 64 1.64 9.62 5.87 65 0.80 4.64 5.82 66 1.47 6.71 4.58 5.5 67 2.01 7.29 3.63 68 0.96 4.39 4.59 69 0.72 3.89 5.42 70 1.01 2.63 2.60 71 0.65 3.96 6.09 72 4.04 8.23 2.04 73 1.99 33.08 16.62 74 1.21 8.76 7.24 75 1.40 2.80 2.00 15.6 84異構物1 >100 nt 84異構物2 >100 nt 85 42.9 nt 86 12.1 24.5 2.0 87 1.4 3.2 2.2 296 201040167

88 1.2 2.9 2.5 89 2.8 4.6 1.7 91異構物1 > 100 nt 91異構物2 > 100 nt 92 1.8 6.2 3.4 93異構物1 6.1 16.3 2.7 93異構物2 >100 94異構物1 >100 94異構物2 >100 95異構物1 >100 95異構物2 >100 a nt表示未測試；b偏移為生物試驗實施例4中所測定之IC50 除以生物試驗實施例1 中所測定之 ic50。生物試驗 6-9之生物檢定結果表生物試驗生物試驗生物試驗生物試驗實施例實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C9 IC5〇 ΓμΜΙ ICso ΓμΜΙ IC5〇 ΓμΜΙ IC5〇 TuM] 1 2 3 44 38 >50 4 21 17 22 5 29 37 22 6 7 8 297 201040167 9 30.0 16.1 12.1 10 11 12 13 14 25 18 24 15 16 17異構物1 17異構物2 18異構物1 18異構物2 19 20 21異構物1 21異構物2 22異構物1 22異構物2 23 >50 >50 44 24 25 33 30 22 26 >50 >50 >50 27 28.1 28.2 7.5 14.3 29 30 >50 >50 27 298 201040167

31 32 >50 >50 >50 28.7 33 >50 43 17 24.6 34 - 35 36 37 48 43 >50 24.8 38 30.0 39 40 >50 >50 13 27.9 41 42 43 10.5 44 45 15.2 46 47 12.1 48 >50 >50 >50 30.0 49 32 29 46 14.8 50 14 11 27 5.1 51 52 48 14 8 20.3 53 >50 >50 >50 30.0 54 >50 >50 18 55 >50 29 13 24.3 56 57 299 201040167 58 8 3 2 59 >50 >50 37 17.7 60 61 >50 40 18 62 48 >50 38 63 64 >50 33 17 65 >50 >50 25 66 18 10 11 67 28 41 34 68 43 47 28 69 23 38 >50 70 28 >50 23 71 6 17 24 72 41 35 8 73 74 75 23 19 24 76 10 4 9 77 >50 >50 34 78 47 39 40 79 >50 >50 >50 80 >50 >50 38 81 >50 30 12 82 >50 48 29 83 >50 14 10 84異構物1 201040167 ' 84異構物2 85 86 87 88 >50 28 >50 89 91異構物1 91異構物2 92 〇 93異構物1 28.5 93異構物2 94異構物1 94異構物2 95異構物1 95異構物2 生物試驗 1、4 及 5 中比較化合物之生物檢定結果表生物試驗生物試驗生物試驗比較化合物實施例1 實施例4a 偏移b 實施例5 IC5〇 (nM) IC5〇 (nM) (%) 1 0.77 11.97 15.51 2 1.80 14.16 7.88 3 0.75 17.74 23.63 0.3 4 1.44 15.24 10.57 5 0.51 18.50 36.10 301 201040167 6 1.48 37.58 25.39 7 0.99 41.90 42.43 8 0.72 17.85 24.74 9 0.55 11.86 21.45 0.3 10 1.79 53.49 29.91 11 0.55 13.40 24.59 0.7 12 1.08 19.54 18.12 0.4 13 0.76 6.32 8.30 14 1.30 8.94 6.90 15 0.79 8.94 11.32 a nt表示未測試；b偏移為生物試驗實施例4中所測定之IC50 除以生物試驗實施例1 中所測定之 IC50。生物試驗 -6-9中比較化合物之生物檢定結果表比較化合物生物試驗實施例6 CYP3A4, IC5〇 ΓμΜΙ 生物試驗實施例7 CYP2C9, IC50 ΓμΜΙ 生物試驗實施例8 CYP2C19, ICso ίμΜΙ 生物試驗實施例9 CYP2C9 IC5〇 TuMl 1 27.0 2 1.4 3 7.4 4.1 5.7 4.9 4 5.1 5 9.9 5.1 8.3 3.7 6 4.4 2.3 8.6 5.0 7 4.0 8 5.3 2.4 5.6 3.0 302 201040167 9 7.0 10 11 14.1 12 4.9 12 4.9 13 4.4 14 19.7 15 3.1 3.1 9.3 2.5 3.6 6.3 12.5 5.5 4.6 9.5 2.5 3.9 10.1 5.6 <0.4 7.3 25.9 6.4 24.6 7.7 <0.4 9.5 ❹

303 201040167

304 201040167

〇人、OH 呼\ NH 比較物 9 比較物 1 o 〇人N人 0''V ^ ο人 νη2 HO \ 比較物 11 比較物 12 人Vl Fj〇、、y Br OH 〇人 Ν^γ^ι F fj〇、V以。〜 OH 比較物 13 比較物 14 0 人 0¾ ^Br OH 比較物15 本發明之化合物適用於改善或治療其中降低皮質醇含量可有效治療疾病狀況之疾患或疾病。因此，本發明之化 305 201040167 。物τ用於/α療或預防糖尿病肥胖、、彳、例如第II型糖尿病），、肥胖症、代謝纟料之錄 ,m ^ Rt , ^ 甫』甸糖不耐、高血糖症、高血壓、间月日血症、胰島素抗性 ^ ,, ^ u血官疾病、血脂異常、動脈粥樣硬化、脂肪代謝障礙认成产從批月買疏鬆症、青光眼、庫欣氏症候群、艾迪森氏病、 ^ /、楯皮質素療法相關之内臟脂肪肥胖、抑鬱症、焦慮、阿 j. 、母默氏病（Alzheimer's

、癡呆、認知衰退（包括年齡相關之認知衰退）、夕囊印巢症候群、不育症及性腺機能充進。本發明之化合物可用作與酒㈣目關之假性庫欣氏症候群的治療劑。此外，延些化合物調制免疫系統之τ細胞的功能且因此可用於治療諸如肺結核、麻瘋病及牛皮癬之疾病。它們亦可用於促進創傷癒合，尤其在糖尿病患者中。

-他/、11 y? -HSD1活性有關之疾病或疾患包括選自由下列各疾病所組成群組者：月旨質失調、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL含量、冑LDL含量、血管再狹窄、胰腺炎、腹部肥胖、神經退化性疾病、視網膜病、腎病、神經病、糖尿病' 冠心#、中風、周邊血管疾病、庫欣氏症候群、高胰島素血症、病毒疾病及χ症候群。另種與11召-HSD1活性有關的疾病是與酒精性肝病相關之假性庫欣氏症候群。替代地或除了本發明之丨丨万-HSD1之外，本發明之醫藥組成物可包含本發明u石_HSD1抑制劑之醫藥上可接受之鹽及其一或多種醫藥上可接受之載劑。或者，本發明之醫藥組成物可包含本發明丨1召_HSDi抑制剤之化合物或其 306 201040167 醫藥鹽作為醫藥組成物中之唯一醫藥活性劑。所揭示之" /S-HSIM抑制劑可單獨使用或以與__或多種用於治療糖尿病、血月曰異常、心企管疾病、高金壓、肥胖症、癌症或青光眼之其他藥劑的組合療法使用。本發明之組成物為11/5_HSD1抑制劑。該組成物含有對LHSDi平均抑制常數（％。）低於約較佳低於約loo nM;更佳低於約5G nM;甚至更佳低於約$ nM ;且最佳低於約1 nM之化合物。

本發明包括用於治療或改善有需 _咖:媒介之疾患的治療方法，其包括投予有需要之個二有效里之本發明11 $ _HSD!抑制劑，或其對映異構物、非對映異構物或醫藥上可接受之鹽或其組成物。當用於本文，”治療”包括治療性與預防性處理兩者。治療性處理包括減少與疾病或病狀相關之症狀及/或延長患有該疾病或病狀之個體的壽命。預防性處理包括延緩處於發展疾病或 :狀之危时的個體之該疾病或病狀之發作或降低個體接著會在處於發展疾病或㈣之危⑨中的個體體内發展疾病或病狀之可能性。本發明之一具體實例包括以與一或多種用於治療糖 j病、血脂異常、心血管疾病、高血壓 '肥胖症、癌症或青光眼之其他藥劑的組合療法投予抑制U/5_HSD1之本發明化合物或其組成物。用於治療糖尿病之藥劑包括胰島素’諸如Humulin® (禮來（EliUily))、“加⑧（赛諾菲安萬特（Sanofi Aventis ) )、Nov〇lin (諾和諾德（N〇v〇 307 201040167

Nordisk))及 Exubera® (輝瑞（pfizer) ) ; ppAR γ 促效劑，諸如Avandia® (順丁烯二酸羅格列酮（r〇siglitiz〇ne maleate)，GSK)及 Actos® (鹽酸吡格列酮（pi〇gHtaz〇ne hydrochloride) ’武田（Takeda) /禮來）；磺醯脲類，諸如Amaryl® (格列美脲（giimepiride )，賽諾菲安萬特）、 Diabeta® (優降糖（glyburide )，赛諾菲安萬特）、 MiCr〇naSe®/GlynaSe® (優降糖，輝瑞）及 Gluc〇tr〇1 ⑧/ GlucotrolXL® (格列吡畊（gHpizide) ’輝瑞）；美格替耐 (meglitinides )，諸如 Prandin®/NovoNorm® (瑞格列奈 ¥、 (repaglinide )，諾和諾德）、Starlix® (那格列奈 (nateglinide) ’ 諾華（Novartis))及 Glufast® (米格列奈（mitiglinide)，武田）；雙胍類，諸如 Glucophase® /Glucophase XR® (二甲雙胍鹽酸鹽（metformin HC1 )，必治妥方c* 貝寶（Bristol Myers Squibb ))及 Glumetza (二甲雙胍鹽酸鹽，Depomed);噻唑啶二酮；支鏈澱粉類似物、 GLP-1類似物，DPP-IV抑制劑’諸如Januvia® (西他列ί丁 (sitagliptin ) ’默克（Merck))及 Galvus® (維達列汀 (vildagliptin)，諾華）；PTB-1B抑制劑；蛋白激酶抑制劑（包括AMP活化蛋白激酶抑制劑）；升糖素拮抗劑、肝糖合成酶激酶-3 /3抑制劑；葡萄糖-6_磷酸酶抑制劑；肝糖填酸化酶抑制劑；葡萄糖鈉共轉運體抑制劑及α -葡糖苷酶抑制劑，堵如 Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor® (阿卡波糖（acarbose)，拜耳（Bayer))及Glyset® (米格列醇（miglito丨），輝瑞）。用於治療血脂異常及心血管疾病 308 201040167 之藥劑包括司他汀（statin)、非貝特（fibrate )及依折麥布（ezetimbe )。用於治療高血壓之藥劑包括α -阻斷劑、冷-阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑、雙重ACE與申性肽鏈内切酶（ΝΕΡ ) 抑制劑、血管收縮素-受體阻斷劑（ARB )、醛固酮合成酶抑制劑、醛固酮-受體拮抗劑或内皮素受體拮抗劑，用於治療肥胖症之樂劑包括舆利司他（orlistat )、芬特明 (phentermine )、諾美婷（sibutramine )及利莫納班 (rimonabant)。本發明之一具體實例包括以與一或多種其他点 -HSD1抑制劑或與諸如下列之組合產品之組合療法投予抑制11 /3 -HSD1之本發明化合物或其組成物：Avan(jamet®(二甲雙胍鹽酸鹽及羅格列酮順丁烯二酸鹽，GSK ) ; Avandaryl® (格列美脲及羅格列酮順丁烯二酸鹽，GSK ) ; Metaglip® (格列吡啩及二曱雙胍鹽酸鹽，必治妥施貴寶）；及 Glucovance® (優降糖及二甲雙胍鹽酸鹽，必治妥施貴寶）。本發明之化合物可以廣泛不同的經口及非經腸劑型製備及投予。因此，本發明之化合物可藉由注射，亦即以靜脈内、肌肉内、皮内、皮下、十二指腸内或腹膜内方式投予。另外’本發明之化合物可經鼻内或透皮投予。對於熟習此項技術者將顯而易見的是，下列劑型可包含作為活性成份之本發明化合物或本發明化合物之相對應醫藥上可接受之鹽。就從本發明之化合物製備醫藥組成物而言，醫藥上可 309 201040167 接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、鼓劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑'黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑’h況下，載劑為與細碎活性成份混合之細碎固體。在錠劑方面’活性成份係與具有必要黏合性質之載刊以適當比例混合且以所需形狀和大小被壓實。

適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、绫曱基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。錠劑、散劑、扁囊劑、口含劑、速融條、膠囊及藥丸可用作含有適合經口投藥之活性成份的固體劑型。就製備栓劑而言，將諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂之低熔點蠟先熔化，然後藉由攪拌使活性成份均勻地分散於其中。接著將熔融均質混合物倒入合宜大小之令’讓其冷卻而藉此凝固。 …、

饮歷m劑包括；容液'懸;浮液'保留灌腸劑例如水或丙二醇水溶液。就非經腸注射而言，液以溶液形式調配於聚乙二醇水溶液中。 ^ 適合經口投藥之水溶液可藉由將活且按需要添加適當著色劑'# ^解n 經口投藥用水性懸浮液可藉二穩：劑及增稠刺來” 或合成樹膠、樹脂、甲：=細碎活性成份與諸如天知名懸浮劑之黏性物質分散於水中來^素納及其 310 201040167 醫：組成物較佳係里單位劑型。以這種形式，物^刀成含有適量活性成份之單位劑量。該單 =製劑’該包裝含有於小瓶或安瓶中之離散量的例如^ :、散劑及膠囊。X’該單位劑型可囊或口含劑本身，或其可為料呈包㈣式之此等的任一者。 Ο 單位劑量製劑中之活性成份量可從約〇1毫克至約 1000.0毫克，較佳從約（M毫克至約⑽毫克變動或調整。然而’劑量可視患者之需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之化合物而變化。就特定情形較適請量係在此項技術·之技成範圍内。又，甚愛φ ga ^ , 1 * 右需要醫樂組成物可含有其他相容的治療劑。在治療性處理中或作為用作11/3_HSD1之抑制劑或細胞中皮質醇製造之抑制劑的方法，活性成份較佳係以如上文所揭示之固體劑型以每曰劑量約〇1毫克至約ι〇〇毫克之量經口投予，其中該劑量係每日投予一次或一次以上。本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用方式納入本文中，該引用的程度就如同每件個別公開案或專利申請案係具體且個別地被指定為已經以引用方式納入一般。應瞭解本文所述之實施例及具體實例僅供例示之用，且應瞭解在不脫離所附申請專利範圍之適當範嗜或清楚含義的情況下，本發明容許修改、變化及變更。雖然本發明已經特別參考實施例具體實例做表示與說明，但熟諳此技術者將瞭解可在其中做各種不同形式與細 311 201040167 節上的變化，而不脫離由所附申請專利範圍所涵蓋的範圍。【圖式簡單說明】圖1為實施例48之單水合物的X射線粉末繞射圖。圖2為實施例75之單水合物的X射線粉末繞射圖。【主要元件符號說明】無 312

Claims

201040167 ’ 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物之水合物，該化合物係由選自下列之結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽，其中：

G1是（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)鹵烷基、 (C/C4 )鹵烷氧基、鹵素、氰基及硝基； η是0、1或2 ; G2a 是（(^-(：4)烷基、（CVCJi 烷基、（C3-C4)環烷基或（C3-C4)環烷基（CVC2)烷基； G2b是氫、甲基或乙基； R1是曱基或乙基； R2是苯基或氟苯基；以及 R3是2-羥基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。 2.如申請專利範圍第1項之水合物，其中η是0。 313 201040167 3.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽。 5.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽。 6.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示： 314 201040167

7.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽。 8.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示：

或其醫藥上可接受之鹽。 9.如申請專利範圍第1項之水合物，其中該化合物係由下結構式所表示： 315 201040167

ι〇_如申請專利範圍第…項中任一項之水合物，其中該化合物是單水合物。 11.-種醫藥組成物，其包含：〇醫藥上可接受之載劑或稀釋劑；以及ii)如申請專利範圍第】至10項中任一項之水合物。 12. 如申請專利範圍第i i項之醫藥組成物，其係用於治療與11沒-HSD1之活性或表現有關之疾病。 13. 如申請專利範圍第u項之醫藥組成物，其係用於治療需要抑制ll^e-HSDl活性的人類。項之醫藥組成物’其中該疾病 14.如申請專利範圍第是糖尿病。 15.如申请專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該人類需要對糖尿病的治療。 1至10項中任一項之水合物 11万-HSD1之活性或表現有沾田17· 一種如申請專利範圍第1至10項中任-項之水合物途，其係用於製造治療需要抑制丨丨冷_Hsm 類的醫藥品。性之 316 1 6.一種如申請專利範圍第的用途，其係用於製造治療與關之疾病的醫藥品。 201040167 18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該疾病是糖尿病。 19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該人類需要對糖尿病的治療。八、圖式：無

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