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TW201032803A - Piperidine derivatives - Google Patents

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TW201032803A
TW201032803A TW099101973A TW99101973A TW201032803A TW 201032803 A TW201032803 A TW 201032803A TW 099101973 A TW099101973 A TW 099101973A TW 99101973 A TW99101973 A TW 99101973A TW 201032803 A TW201032803 A TW 201032803A
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TW
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racemic
methyl
trifluoromethyl
methoxy
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TW099101973A
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English (en)
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TWI403322B (zh
Inventor
Sabine Kolczewski
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201032803A publication Critical patent/TW201032803A/zh
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Description

201032803 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種通式I之化合物
其中 R1 為氫、低碳烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-0·低 碳烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-環烷基或雜環烷基； R2 為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、二低碳烷基、-OCH2-〇-低碳烷基或低碳烷氧基；或六氫吡啶環與R2—起 形成螺環，其選自4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基；
Ar 為芳基或雜芳基，其視情況經1、2或3個選自鹵素、 低碳烧基、經li素取代之低碳烧基、經函素取代之 低碳烷氧基、環烷基、低碳烷氧基、S-低碳烷基、 雜芳基、雜環炫基之取代基取代，或經視情況經R， 取代之苯基取代，及 R 為ii素、低破烧基、低碳烧氧基或經鹵素取代之低 碳烷氧基，或為雜芳基； R 為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 其中芳基及雜芳基視情況經i或2個R'取代； η 為〇、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應 對映異構體及/或光學異構體。 145724.doc 201032803 此外，本發明係關於一種含有式i化合物之醫藥組合物 及其於治療神經病症及神經精神病症中之用途。 已令人驚奇地發現，通式I化合物為甘胺酸轉運體1 (GlyT-l)之良好抑制劑，且其對甘胺酸轉運體2(GlyT-2)抑 制劑具有良好選擇性。 【先前技術】 精神分裂症為一種進行性及破壞性神經疾病，其特徵在 於諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病之陣發性陽性症狀 及諸如情感障礙（flattened affect)、注意力缺損及社交退縮 及認知障礙之持續性陰性症狀（Lewis DA及Lieberman JA， 2000, 28:325-33)。幾十年來，研究集中於「多巴 胺激導性機能亢進」假說，此導致涉及阻斷多巴胺激導性 系統之治療干預（Vandenberg RJ&AubreyKR.,£xp.O/H_n. 77zer. rorgeb，2001，5(4): 507-518 ; Nakazato A及 Okuyama S 等人，2000, £xp· 77zer. Pczien以，10(1): 75-98)。此 藥理學方法未充分解決陰性及認知症狀，該等症狀為功能 預後之最佳預測（Sharma T·，5r.J. ！ 999，174(增 刊 28): 44-51)。 20世紀60年代中期提出精神分裂症之補充模型，該模型 係基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑笨環利定 (phencyclidine，PCP)及相關藥劑（氣胺酮（ketamine))之化 合物阻斷糙胺酸系統所引起的擬精神病行為。有趣的是， 在健康志願者中’ PCP誘發之擬精神病行為合併有陽性及 陰性症狀以及認知功能障礙’因此酷似患者中之精神分裂 145724.doc 201032803 症（Javitt DC 等人，1999, Psyc/n’air 少，45: 668-679 及其 中之參考文獻）。此外，表現低含量nmdari次單元之轉 殖基因小鼠呈現與藥理學誘發之精神分裂症模型中所觀測 類似之行為異常，此支持降低之NMDA受體活性導致類精 神分裂症行為之模型（Mohn AR等人，1999，Ce//, 98: 427-236)。 麩胺酸神經傳遞（尤其NMDA受體活性）在突觸可塑性、 學習及記憶中起關鍵作用，諸如NMDA受體似乎充當控制 突觸可塑性及記憶形成之界限的分級開關（Hebb DO，1949, The organization of behavior, Wiley，~NY ·，Bliss Ύλί 反 Collingridge GL, 1993，361: 31-39)。過度表現 NMDA NR2B次單元之轉殖基因小鼠展現增強之突觸可塑 性及優良之學習及記憶能力（Tang JP等人，1999，iVaiwre: 401- 63-69) ° 因此，若精神分裂症之病理生理學中涉及麩胺酸缺乏， 則預計增強麵胺酸傳遞（尤其經由NMDA受體活化）將產生 抗精神病作用及認知增強作用。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其 用作與番木鼈驗（strychnine)敏感性甘胺酸受體結合之抑制 性胺基酸’且其亦影響與麩胺酸一起用作N_甲基_D_天冬 胺St(NMDA)受體功能之基本協同促效劑之刺激性活性。 儘管越_胺酸係以活性依賴性方式自突觸末端釋放，但甘胺 酸明顯以更丨互定之含量存在且似乎調節/控制受體對麩胺 酸之反應。 145724.doc 201032803 一種控制神經傳遞素之突觸濃度的最有效方式為影響其 在突觸中之再吸收。神經傳遞素轉運體藉由自胞外空間移 除神經傳遞素，可控制其胞外壽命，且藉此調節突觸傳遞 之量值（Gainetdinov RR等人，2002，Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373)。 甘胺酸轉運體構成神經傳遞素轉運體之鈉及氯化物家族 之一部分，且因將甘胺酸再吸收至突觸前神經末端及周圍 精細神經膠質過程而在終止突觸後甘胺酸激導性作用及保 持低胞外甘胺酸濃度中扮演重要角色。 已自哺乳動物腦中選殖兩種不同之甘胺酸轉運體基因 (GlyT-Ι及GlyT-2)，此產生兩種具有約50%胺基酸序列同 源性之轉運體。由交替剪接及交替使用啟動子，產生呈四 種同功異型之GlyT-l(la、lb、lc及Id)。在齧齒動物腦中 僅發現兩種此等同功異型物（GlyT-la及GlyT-lb)。GlyT-2 亦呈現一定程度之異質性。在齧齒動物腦中已鑑別出兩種 GlyT-2同功異型（2a及2b)。已知GlyT-Ι位於CNS及周邊組 織中，而GlyT-2對CNS具特異性。GlyT-Ι主要分布於神經 膠質中，且不僅存在於對應於番木鼈鹼敏感性甘胺酸受體 之區域中，而且亦存在於此等區域之外可能涉及NMD A受 體功能調節作用之區域中（Lopez-Corcuera B等人，2001， Mo/· Me/w.出〇/·, 18: 13-20)。因此，一種增強NMDA受體 活性之策略為藉由抑制GlyT-Ι轉運體來提高突觸NMDA受 體之局部微環境中的甘胺酸濃度（Bergereon R.等人，1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734 ； Chen L# K, 145724.doc 201032803 2003，《/· 89 (2): 691-703) 〇 甘胺酸轉運體抑制劑適於治療神經病症及神經精神病 症。所涉及之大多數疾病狀悲為精神病；精神分裂症 (Armer RE及 Miller DJ，2001，77zer. Paiewi·?, 11 (4): 563-572);精神病性情感障礙，諸如重度嚴重抑鬱 症；與精神病症有關之情感障礙，諸如與躁鬱症有關之急 性躁症或抑鬱症，及與精神分裂症有關之情感障礙 (Pralong ET^ A, 2002, Prog. Neurobiol67: 173-202)；自 閉症（Carlsson ML, 1998, «/. iVewra/ 7>α«5/«· 105: 525-53 5);認知病症，諸如癡呆，包括年齡相關性癡呆及阿茲 海默型（Alzheimer type)老年癡呆症；哺乳動物（包括人類） 之記憶障礙；注意力缺乏症；及疼痛（Armer RE及Miller DJ, 2001, TTzer. Paiewb, 11 (4): 563-572)。 因此，經由GlyT- 1抑制來提高NMDA受體之活化可獲得 治療精神病、精神分裂症、癡呆及認知過程受損之其他疾 病（諸如注意力缺乏症或阿茲海默氏病（Alzheimer's disease))之藥劑。 【發明内容】 本發明目標為式I化合物本身、式I化合物及其醫藥學上 可接受之鹽用於製造用以經由Glyt-Ι抑制治療與NMDA受 體活化相關之疾病之藥物的用途、式I化合物及其醫藥學 上可接受之鹽之製造、基於本發明化合物之藥物及其製 造、以及式I化合物於控制或預防諸如以下疾病中之用 途：精神病、記憶及學習功能障礙、精神分裂症、癡呆及 145724.doc 201032803 認知過程受損之其他疾病(諸如注意力缺乏症或阿茲海默 氏病）。 使用本發明化合物之較佳適應症為精神分裂症、認知障 礙及阿茲海默氏病。 此外，本發明包括所有外消旋混合物、其所有相應對映 異構體及/或光學異構體。 如本文所用，術语「低碳烷基」表示含有丨至7個碳原子 之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2_丁基、第三丁基及其類似基團。 較佳烷基為具有1-4個碳原子之基團。 如本文所用，術語「低碳烷氧基」表示經〇原子鍵聯之 如上文所定義之低碳烷基。 術語「環烧基」表示含有3至7個碳原子之飽和或部分飽 和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己 基、環己稀基、環庚基或環庚稀基。較佳環垸基環為環丙 基及環戊基。 術語「雜環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和或部分 餘和環，纟中至卜個碳原子經選自N、s或〇之雜原子置 換，例如六氫咐嗪基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、嗎啉 基、六氫吡啶基或四氫哌喃基。 囪常」衣不氣 一 1、 _l 7、 WV* /入 /天 ° 術語「芳基」表示由一或多個稠環組成之單價環狀芳 烴基，其中至少一個環本質上為芳族，例如笨基或萘基 術語「經i素取代之低碳烷基」表示至少—個氫原子 145724.doc -10 - 201032803 齒素原子置換的如上文所定義之低碳烷基，例如以下基 團：cf3、chf2、ch2f、CH2CF3、ch2chf2、ch2ch2f、 CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2C1、CH2CF2CF3、 CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3 或 CH(CH2F)CH2F。 術語「經函素取代之低碳烷氧基」表示至少一個氫原子 經如上文所定義之函素置換之烷氧基。 術語「雜芳基」表示由一或多個含有5_14個環原子、較 佳含有5-10個環原子的稠環組成之環狀芳族烴基，其中至 少一個環本質上為芳族，且其含有至少一個選自！^、〇或8 之雜原子，例如喹喏啉基、二氫異喹啉基、吡嗪基、建噪 基、吡唑基、吡啶基（pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、噁二 唑基、三唑基 '四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋 喃基、咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基及苯并[丨，^ 間二氧雜環戊烯。較佳雜芳基為吡啶基。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與無機酸及有 機酸形成之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸樣酸、 甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁-舱 、 J 一暇·、酒石 酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸及其類似酸。 較佳式I化合物為R為低碳烧基且Ar及R為笨笑之 合物。 尤其較佳為Ar之苯基經至少兩個CFS基團取代的化人 物，例如以下化合物： 15 外消旋-2-氣-N-( 1 -曱基-3-苯基-六氫η比咬基）_4 6雙 145724.doc -11 - 201032803 氟曱基-苯曱醯胺 外消旋_2-曱氧基-N-(l -曱基-3-苯基-六鼠α比咬-3-基）-4，6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋_2-乙基-Ν-(1 -曱基-3-苯基-六鼠°比咬-3-基）-4,6 -雙·* 三氟甲基-苯甲醯胺 外清旋-N-[3-(4-氣-苯基）-1 -曱基-六鼠D比咬-3-基]-2-曱氧 基-4,6-雙-三氟甲基-苯曱醯胺，或 2-甲氧基-N-((R)-1-曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4,6-雙-三 氟曱基-苯曱醯胺。 另外較佳為Ar之苯基經至少一個CF3基團取代的化合 物，例如以下化合物： 外消旋-2-乙基-N-( 1 -甲基-3 -苯基-六鼠°比咬-3 -基）-4 -二氣 曱基-苯曱醯胺 外消旋_2 - >臭-6 -甲氧基-N-(1 -曱基-3 -苯基-六風°比α定-3 -基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋_ Ν - (1，2 -二曱基-3 -苯基-六風0比咬-3 -基）-2 -甲氧基-6 -甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋_ 2 -環丙基-Ν - (1 -曱基-3 -苯基-六鼠°比咬-3 -基）-4 -二 氟甲基-苯曱醢胺 外消旋-2 -甲氧基-Ν- (1 -甲基-3 -苯基-六風°比0定-3 -基）-6 -曱 基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-(l-甲基-3-苯基-六氫。比啶-3-基）-2-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋_N-[3-(4-亂-苯基）-1 -甲基-六鼠。比咬_3-基]-2-甲氧 145724.doc -12- 201032803 基-6-甲基硫基-4-二乱甲基-苯甲酿胺 外消旋-N-[3-(4-氣-苯基）-1 -甲基-六氮π比咬-3-基]-2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-二氣甲基-苯甲酿胺 2- 曱氧基-N-((S)-1-甲基-3 -苯基-六鼠°比α定-3 -基）-6 -甲基硫 ' 基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 v 2-曱氧基-N-((R)-1·曱基-3-苯基-六氫。比啶-3-基）-6-甲基硫 基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-二鼠甲乳基-N-( 1 -曱基-3 -苯基-六風°比〇定-3 -基）_ 4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-N-[3-(3-氯-苯基）-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2 -曱乳基-N-[3-(4 -甲氧基-笨基）-1-曱基-六氮σ比0定_ 3- 基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-Ν-(5 -氣-1-曱基-3 -苯基-六風°比咬-3-基）-2-甲氧基_ 6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 ^ 外消旋-N-(l-異丙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-曱氧基-6-
W 甲基硫基-4-二氣曱基-苯曱酿胺 2-壞丙基-N-((S)-1-曱基-3-苯基-六鼠°比1咬-3-基）-4-二鼠甲 • 基-苯甲醯胺 . 2-環丙基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-2 ·壞丁基-N - (1 -曱基-3 -苯基-六風°比咬-3 -基）-4 -二 氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-N-[3-(2,4-二氟-苯基）-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲 145724.doc -13- 201032803 氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[3-(2-氣-苯基）-1-甲基-六氮D比咬-3 -基]-2-曱氧 基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯基）-1-曱基-六氫°比啶-3-基]-2-曱 氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-異丙基-N-(l-曱基-3-苯基-六鼠D比°定-3-基）-4-二 氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(l-甲基-1，4,5,6-四氫-211-[3,4']聯吡啶-3-基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-乙基-义（1-甲基-1,4,5,6-四氫-2仏[3,4']聯吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-义（1-曱基-1,4,5,6-四氫-211-[3,3’]聯吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-乙基-N-(l-曱基-1，4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺鹽酸鹽 2-曱氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫。比 啶-3-基）-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 2-環丙基-N-((3RS,5SR)-5-曱氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡 啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2- 乙基-N-((3RS，5SR)-5-曱氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶- 3- 基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋_2，6-二甲氧基-N-(1 -甲基-3 -苯基-六風°比。定-3 -基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-1,5-二甲基-3 -苯基-六氫吡啶-3- 145724.doc -14- 201032803 基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-環丙基-4-三氟曱基-N-(l，5,5-三曱基-3-苯基-六 鼠。比°定-3 ·基）-苯曱酿胺 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-Ν·(1，6,6-三曱 基-3-苯基-六氫吼啶-3_基）-苯曱醯胺 ]^-((3118,5 811)-1，5-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-曱氧 基-6-甲基硫基-4-二鼠甲基-苯甲酿胺 2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5_甲氧基曱氧基-1-曱基-3-苯基-六 說。比淀-3 -基）-6 -曱基硫基-4-二氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-Ν·[3-(3-溴-苯基）-1-曱基-六氫此啶-3-基]-2-曱氧 基_6_甲基硫基-4 -二鼠甲基-苯甲酸胺 外消旋-Ν-[3·(2-氣-4-氟-苯基）-1-甲基-六氫吼啶-3-基]-2- 甲氧基-6-甲基硫基-4-二氣曱基-苯甲酿胺 外消旋-2-曱氧基-6-甲基硫基-Ν-[1胃曱基-3-(3-三氟甲基·苯 基）-六氮°比σ定_ 3 -基]· 4 -二鼠甲基-苯曱酿胺 外消旋-2-甲氧基-Ν-[3·(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-六氫吡啶- 3 -基]-6 -甲基硫基-4-三氟1甲基-苯曱酿胺 外消旋-Ν-[3-(3·氟胃苯基）·1-曱基-六氫吼啶-3-基]-2_甲氧 基-6-甲基硫基-4-二氣甲基_苯甲酿胺 外消旋-Ν-[3-(3 -氣-4-氣-苯基）_ 1 -甲基-六氣α比淀 3-基]-2_ 甲乳基-6 -曱基硫基-4 -二氟i甲基-苯曱酿胺 外消旋·Ν-[3-(3,4-二氟-苯基）-1-甲基-六氫吼啶-3-基]_2-甲 氧基-6-甲基硫基-4-三氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-2-甲氧基-6-曱基硫基-N-(l-曱基-3-間甲苯基-六氫 145724.doc -15- 201032803 。比咬-3 -基）-4 -二親1甲基-苯甲酿胺 外消旋-N-[3-(4 -氣-3-甲基-苯基）-1 -曱基-六鼠°比σ定-3-基]_ 2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-Ν-[3_(3,5 -二乱-苯基）-1-曱基-六虱σ比淀-3-基]-2-曱 氧基-6-甲基硫基-4·三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-N-(l，5,5-三曱 基-3 -苯基-六鼠。比σ定-3 -基）-苯曱酿胺 外消旋-2-乙基-3-甲基-N-(l-曱基·3-苯基-六氫吼啶-3-基）-4-三氟甲基·苯甲醯胺 外消旋-Ν-(1 -第二丁基-3 -苯基-六鼠ntb σ定-3 -基）-2-曱乳基_ 6·甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-曱氧基-Ν-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基）-6 -甲基硫基-4-二氣甲基-苯曱酿胺 N-((3R，5S)或（3S，5R)-5-羥基-1-曱基-3-苯基-六氫吡啶-3- 基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 2-曱氧基-N-((3R，5S)或（3S，5R)-5·曱氧基-1-曱基·3·苯基-六 氮11比°定-3-基）-6 -曱基硫基-4-二乱甲基-苯甲酿胺 2-甲氧基-N-((3S，5R)或（3R，5S)-5·曱氧基-1-甲基-3-苯基-六 風σ比唆-3 -基）-6 -曱基硫基-4 -二氣曱基-苯曱酿胺 N-[(R或S)-3-(2-氟-苯基）-1-甲基·六氫吼啶-3-基]-2-甲氧 基-6-曱基硫基-4-二乱曱基-苯甲酿胺 N-[(R或S)-3_(2,5 -二氣-苯基）-1-甲基-六風°比17定_3-基]-2-甲 氧基-6 -曱基硫基-4-二鼠曱基-苯曱酿胺 2-乙基-N-((R或S)-l-甲基-3-苯基-六氫吼啶-3·基）-4-三氟甲 145724.doc -16- 201032803 基-苯甲醯胺 2- 甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-N-((S或R)-l,5,5-三甲基- 3- 苯基-六氫吡啶-3-基）-苯曱醯胺 N-((3S,6S)或（3R,6R)-1,6-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 • N-((3R，6R)或（3S,6S)-1，6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 N-((3R，6S)或（3S，6R)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）- ^ 2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 N-((3S，5R)或（3R,5S)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫"比啶-3-基）-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 N-((3R,5S)或（3S，5R)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-乙基-N-((3R，5S)或（3S，5R)-5-甲氧基-1-曱基-3-苯基-六氫 吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 φ 2-環丙基-N-((3R，5S)或（3S,5R)-5-曱氧基-1-曱基-3-苯基-六 氮11比咬-3-基）-4-二氣甲基-苯甲酿胺》或 2,6-二曱氧基-1^-(11或（8)-1-甲基-3-苯基-六氫吼啶-3-基）-4- • 三氟曱基-苯甲醯胺。 . 較佳式I化合物為R1為環烷基或雜環烷基且Ar及R為苯基 之化合物，例如： 外消旋(1 - ί衷戍基-3 -苯基-六虱ntb咬-3 -基）-2-曱氧基-4，6_ 雙-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-(l-環丙基曱基-3-苯基-六氫"比啶-3-基）-2-曱氧 145724.doc -17- 201032803 基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或 外消旋-2-甲氧基_N-[3 -本基_1-(四氮-略味_4_基）-六氮|»比〇定_ 3-基]-4,6-雙-三氟节基-苯甲醯胺。 較佳式I化合物為R為低碳烧基、Ar為苯基且R為雜芳基 之化合物，例如： 外消旋-Ν-(5-氟-1'-曱基-1，，4，，5，,6，-四氫-2Ή-[2,3，]聯吡啶· 3匕基）-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(l-甲基-1，4,5,6-四氫-2H- [3,4，]聯咕啶-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋·2-乙基-N-(l - T基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4’]聯0比咬-3- 基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺鹽酸鹽 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(l-曱基-1，4,5,6-四氫-2H-[3,3，]聯吡啶-3-基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺，或 外消旋-2-乙基-1^-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-211-[3,3’]聯0比咬-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺。 較佳式I化合物為R1為氫且Ar及R為苯基之化合物，例如： 外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫比咬-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺。 較佳式I化合物為R2為經基之化合物，例如： 外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氩吡啶_3-基）-2-甲氧 基-6·曱基硫基-4-二乱甲基-笨曱酿胺，或 N-((3R，5S)或（3S，5R)-5-羥基-1-甲基·3·苯基-六氫吡啶-3-基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三It曱基-苯曱醯胺。 較佳式I化合物為R2為鹵素之化合物，例如： 145724.doc -18 · 201032803 外消旋-N-(5-氟-1-曱基苯基_六氫吡啶基）_2_甲氧基 6-曱基硫基-4-三說曱基-苯甲醯胺。 較佳式I化合物為R為CD3之化合物，例如以下化合物.
[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或（SW-甲基冬苯基六氫吡嘴 3-基）-6-甲基硫基-4-三說曱基-笨甲醯胺鹽酸鹽。 本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由 技術中已知之方法製備’例如藉由下文所 此項
該方法包含： 備’ a)使式II化合物
與式III化合物
III 在諸如HATU(六氟磷酸〇-(7-氮雜笨并三 基3
四甲錄）或亞硫醯氣之活化劑存在下反應， ’ 產生式合物
其中取代基如上文所定義’或 b)使式IV化合物
145724.doc 19- 201032803 與下式化合物 在如N-乙基二異丙胺之鹼存在下反應產生式〗化合物
其中X為齒素，且其他取代基如上文所定義，或 c)使式IV化合物
與式r4-c(o)-r5之羰基試劑， 在如氰基棚氫化鈉之還原劑存在下反應，產生化合物
其中取代基如上文所定義，r4&R5為低碳烷基或與其所連 接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基，且 必要時將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成 鹽。 式I化合物可根據製程a)或b)或C)項及根據以下流程i · 12 製備。起始物質可購得或可根據已知方法製備。 145724.doc -20- 201032803
流程1
可由式II之六氫吡啶衍生物與式III之酸在如HATU(六氟 磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱錁）或亞硫醢氯 之活化劑存在下反應，製備通式I化合物。可由六氫吡啶 酮衍生物VI與有機金屬試劑（如格林納（Grignard)試劑）反 應，獲得醇VII，隨後在如TFA之酸存在下，以疊氮化鈉處 理，獲得疊氮化物衍生物VIII，其在如氫化鋰鋁之還原劑 存在下轉化成II，從而製備式II之六氫吡啶衍生物。
145724.doc -21 - 201032803 流程2
丙烯酸甲酯
r1nh2 甲醛
還原劑 X 鈀催化劑
或者，可自硝基六氫吡啶酮衍生物XII，在氫氣氛圍下 以如阮尼鎳（Raney Nickel)之還原劑還原硝基或在如鹽酸 之酸存在下以如鋅之還原劑還原硝基獲得胺基六氫°比啶酮 衍生物XIII後，其可在如氫化鋰鋁之還原劑存在下還原成 II，從而製備R2為氫的式II之六氫吡啶衍生物。可根據在 胺（ί^ΝΗ2)及醛（如甲醛）存在下進行之分子内曼尼希型反應 (intramolecular Mannich type reaction)自石肖基衍生物 XI 製 備石肖基-六氫。比σ定酮衍生物XII。可藉由在如Amberlyst A21 或Triton B之鹼存在下將硝基-甲基-芳基衍生物IX麥可加 成（Michael addition)至丙稀酸曱醋上，或藉由在如Pd2dba3 之鈀催化劑、如2-(二-第三丁基膦基）-2'-曱基聯苯之配位 體及如碳酸鉋之鹼存在下使芳基鹵化物衍生物X與4-硝基 丁酸甲酯反應來製備XI，如Buchwald等人在J. Org. Chem. 2002, 106中所述。 145724.doc •22· 201032803
P:如Boc之保護基 X:鹵素 流程3
鹼
OH
人 I
XVII
或者，可自酸XVI，在如DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物） 之試劑存在下進行庫爾修斯重排（Curtius rearrangement)獲 得異氰酸醋XVII後，其接著在如氫氧化納之驗存在下水解 獲得經保護六氫吡啶XVIII，其在如氫化鋰鋁之還原劑存 在下還原成II，從而製備R為烷基的式II之六氫吡啶衍生 物。自酯XIV在以如二異丙基胺基鋰之鹼及烷基化劑R-X 處理獲得中間物酯XV後，其接著在如氫氧化鋰之鹼存在 下皂化成XVI，從而製備酸XVI。 145724.doc -23- 201032803
P:如Cbz之保護基 X:鹵素 流程4
Ar
Λ
IV 還原劑 取代基如上文所定義，R4及R5為低碳烷基或與其所連接 之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基。 或者，可藉由使六氫°比咬衍生物IV在如N-乙基二異丙胺 之鹼存在下與烷基化劑Ri反應或在如氰基硼氫化鈉之還 原劑存在下與羰基試劑V反應製備通式I化合物。可在以如 硼氫化鈉之試劑還原疊氮化物VIII獲得胺衍生物XIX後， 其接著可在如HATU或亞硫醯氣之活化劑存在下與酸III偶 合獲得醯胺衍生物XX，其接著在N-保護基裂解後轉化成 IV，從而製備六氫吡啶衍生物IV。 145724.doc 24- 201032803
親電子氟化
還原劑
R\, N
XA Ar HO Ar 111 R、_
R
NH. F II 或者，可自氟化硝基六氫吡啶酮XXI在連續兩次還原後 製備R2為氟之式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使 用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之試劑。 可藉由使硝基六氫吡啶XII與如二異丙胺基鋰之鹼反應， 隨後以如N-氟苯磺醯亞胺之親電子氟化劑處理，來製備 XXI。 流程6 ❿ R\, 〇
XII
R2X 烧基化
還原劑 XXIII
XXIV 還原劑
R
N. R
Μ Ν—Η 又 ΗΟ ΟΜΜη^ Μ
R R,
-2 N
R I 145724.doc -25- 201032803 或者，可自烷基化之硝基六氫吡啶酮XXIII在連續兩次 還原後製備R2為烷基之式π之六氫吡啶衍生物，其中第一 次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁 之試劑。可藉由使石肖基六氫°比咬XII與如二異丙胺基鐘之 鹼反應，隨後以如R2x(其中X為鹵素）之親電子烷基化劑處 理，來製備XXIII。 流程7
還原劑
或者，可自雙烧基化之頌基六氫D比咬酮XXV在連續兩次 還原後製備含有兩個成對烷基R2的式π之六氫η比啶衍生 物，其中第一次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使 用如氫化鋰銘之試劑。可藉由使單烧基化之石肖基六氫°比咬 XXIII與如二異丙胺基鋰之鹼在TMEDA(四曱基乙二胺）存 在下反應，隨後以如R2X(其中X為鹵素）之親電子烷基化劑 處理，來製備XXV。 145724.doc -26- 201032803
流程8
或者，可自羥基硝基六氫°比啶酮XXVII或烷氧基硝基六 氫吼啶酮XXVIII在連續兩次還原後製備R2為羥基（R6 = H) 或烷氧基（R6=烷基）的式II之六氫°比啶衍生物，其中第一次
還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之 試劑。可自xxvii藉由與如氫化鈉之鹼及如r6x(其中X為 鹵素）之親電子烷基化劑反應，製備XXVIII。可藉由使硝 基六氫吡啶XII與如二異丙胺基鋰之鹼反應，隨後以如（側 氧基二過氧基（吡啶）（1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)-嘧啶 酮）鉬（IV))或雙（三曱基矽烷基）過氧化物之親電子羥基化劑 處理，製備XXVII。 145724.doc -27- 201032803
還原劑
還原劑 R、,
人 R1、
HO Ar III
或者，可自硝基六氫吡啶硫酮XXX在連續兩次還原後製 備R為雜芳基（如吡啶）的式II之六氫吡啶衍生物，其中第一 次還原使用如硼氫化鈉之試劑且第二次還原使用如阮尼錄 之試劑。可藉由與勞森試劑（Lawesson's reagent)反應自石肖 基六氫吡啶酮XXII製備XXX。 流程10
Boc^O
還原性烷基化
脫保護
145724.doc -28- 201032803 或者，可自Boc保護之胺基六氫吡啶酮XXXII，在與溴 化甲基鎂及氯化锆（IV)反應後，隨後在酸性條件下裂解 Boc基團，製備含有兩個成對曱基的式II之六氫吡啶衍生 物。可在使胺基六氫吡啶酮XIII與二碳酸二第三丁酯反應 後製備XXXII。 流程11
脫保護
或者，可自Boc保護之胺基六氫吡啶酮XXXII，在與溴 化乙基鎂及異丙醇鈦反應後，隨後在酸性條件下裂解Boc 基團，製備含有環丙基單元的式II之六氫吡啶衍生物。 145724.doc 29- 201032803 流程12
或者，可自硝基衍生物XXXIX，在如曱醛之醛存在下進 行分子内曼尼希反應獲得硝基六氫吡啶XXXX後，其接著 以如阮尼鎳之還原劑處理，製備R2為烷基的式II之六氫吡 啶衍生物。可藉由使Boc保護之硝基衍生物XXXVIII脫保 護獲得XXXIX，XXXVIII可藉由使硝基衍生物XXXXI與鹵 化之化合物XXXVII在如正丁基鋰之鹼存在下反應來製 備。可在對胺基醇XXXV進行保護及鹵化後，獲得 XXXVII。 對掌性化合物I之外消旋混合物可使用對掌性HPLC分 離。 可藉由以至少化學計量當量之合適驗（諸如氫氧化鈉或 氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及其類似物）處理，將 145724.doc -30· 201032803 式i之鹼性化合物的酸加成鹽轉化為相應游離鹼。 【實施方式】 實驗部分： 縮寫 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四 甲錁 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜
THF 四氫咬喃 TMEDA 四曱基乙二胺 製備中間物 實例A.1 製備外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1 :外消旋-3-羥基-3-苯基-六氫吡啶-1-曱酸苯甲酯
〇T° 在室溫下，經1 5分鐘之時段，向9 ml(9 mmol)漠化苯基 鎂（1 M THF溶液）於THF(13 ml)中之溶液中添加1.5 g(6.00 mmol)3-側氧基-六氫吡啶-1-曱酸苯甲酯（市售）於THF(5 ml) 中之溶液。攪拌混合物歷時30分鐘，且接著在冰浴冷卻下 145724.doc -31 - 201032803 以20%氣化銨溶液（4 ml)淬滅。傾析有機層，且殘餘物以 乙酸乙酯萃取一次。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至5 〇%)純 化粗油狀物，獲得0.55 g(30%)呈白色固體狀之標題化合 物。MS (m/e): 312.0 (M+H+)。 a)步驟2 :外消旋-3-疊氮基-3-苯基-六氫吼啶-1-甲酸苯甲酯
將1.0 g(3.212 mmol)3-羥基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯 甲S旨溶解於二敗乙酸（12.3 ml)與水（2.0 ml)之冷混合物 (l〇°C)中。將溶液冷卻至〇°c，且逐份添加1.46 g(22.48 mmol)疊氮化鈉。溫度升至10°c。移除冰浴，且在室溫下 授拌混合物歷時3小時。在冰浴中冷卻混合物，且藉由在 保持溫度低於2〇°C之情形下逐滴添加25%氫氧化銨溶液 (13.0 ml)使其鹼化。以水（45 mL)稀釋混合物且以二氣曱烷 萃取3次。經合併萃取物以鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾 燥，過濾且真空濃縮，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物， 其未經進一步純化即用於下一步驟中。 a)步驟3:外消旋-1_曱基_3_苯基-六氳吼啶-3-基胺 在低於10 C之溫度下’向126 mg(3.15 mmol)LiAlH4於 THF(2.7 ml)中之懸浮液中逐滴添加530 mg(1.576 mmol)外 消旋-3-疊氮基-3-苯基-六氫n比咬-i_甲酸苯曱酯於thf(5.3 ml)中之溶液。移除冰浴。溫度升至35°c。接著在6yc油 145724.doc -32- 201032803 浴中加熱混合物1小時。混合物冷卻至0 °C。依次逐滴添加 水（125 μΐ)、5 N NaOH(125 μΐ)及水（0.375 ml)，同時保持 溫度低於10°C。以乙酸乙酯稀釋混合物。添加硫酸鈉。過 濾混合物，且真空濃縮濾液。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙 酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得〇· 14 g(47%)呈黃色油 狀之標題化合物。MS (m/e): 191.5 (M+H+)。 實例A.2 製備外消旋-3-(4-氟-苯基）-1-曱基-六氫吼啶_3_基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-侧 氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯曱酯（市售）及溴化4-氟-苯基鎂製 備標題化合物。MS (m/e): 209.2 (M+H+)。 實例A.3 製備外消旋-3-(4-氣-苯基）-1-甲基-六氫《比啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-側 氧基-六氫吡啶-1-曱酸苯曱酯（市售）及溴化4-氯·苯基鎂製 備標題化合物。MS (m/e): 225.3 (M+H+)。 實例Α·4 145724.doc •33· 201032803 製備外消旋-1-曱基-3-對甲苯基-六氫吡啶-3_基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-側 氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯（市售）及溴化4-甲基-苯基鎂 製備標題化合物。MS (m/e): 205.3 (M+H+)。 實例Α·5 製備外消旋-1，2-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1 : 3-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-曱酸苯甲酯
在氬氣下在室溫下，向1.4 g(9.；232 mmol)2-甲基-六氫吡 啶-3-醇（CAS: 4766-56-7)於9.8 ml二氣曱烧中之溶液中添 加2.57 ml(18.46 mmol)三乙胺。將混合物攪拌15分鐘，且 接著冷卻至OC。逐滴添加1.37 ml(9.23 2 mmol)氣曱酸苯甲 酯。使反應混合物達至室溫’且繼續攪拌隔夜。混合物以 水卒取3次’且經硫酸納乾燥經合併萃取物，過渡且真空 濃縮。利用矽膠急驟管柱層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至 30%)純化粗產物，獲得800 mg(34.8%)呈無色油狀之標題 化合物。MS (m/e): 272.4 (M+Na+)。 145724.doc •34- 201032803 b)步驟2 :外消旋-2-甲基-3·側氧基-六氫吡啶甲酸苯甲酯
在-50°C 至-60°C下，向經攪拌之 309.5 μ1(3·530 mmol)乙 二醯氣於3 ml二氯甲烷中之溶液中添加873 μΐ DMSO於2 ml二氣甲烷中之溶液。攪拌反應混合物歷時丨0分鐘，隨後 經10分鐘之時段添加800 mg(3.209 mmol)3-經基-2-甲基-六 氫吡啶-1 _曱酸苯曱酯於3 ml二氯甲烷中之溶液。再繼續攪 拌30分鐘。隨後，向其中添加2.24 ml(l 6.05 mmol)三乙 胺。攪拌反應混合物歷時1 5分鐘，接著使其升溫至室溫， 溶解於水中，分離，且以二氯曱烷萃取水層。經合併有機 層以水洗滌2次，經硫酸鈉乾燥’過濾且真空濃縮。利用 矽膠急驟管柱層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至40%)純化 粗產物’獲得600 mg(76%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 MS (m/e): 270.2 (M+Na+)。 c)步驟3 :外消旋-1,2-二曱基-3-苯基•六氫吡啶-3-基胺 類似於針對合成實例Α·1(步驟1-3)所述之程序，自外消 旋-2-甲基-3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯及溴化苯基鎂 製備標題化合物。MS (m/e): 205.2 (Μ+Η+)。 實例A.6 製備外消旋-3-(3-氣-苯基）-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
145724.doc -35- 201032803 a)步称1 :外消旋-4-(3 -氣-苯基）-4-確基-丁酸甲醋
在 0°C下，向 1 g(5.828 mmol)l-氣 _3_ 硝基甲基-苯（Cas: 38362-91-3)於2 ml二噁烧中之溶液中添加〇 512 g(5 828 mmol)丙烯酸甲酯，隨後添加3.3 g Amberlyst A-21。在室 溫下授拌反應混合物隔夜’過濾，且將濾液經硫酸鈉乾燥 且真空濃縮。利用石夕膝急驟管柱層析（溶離劑：庚烧/乙酸 乙醋0至10%)純化粗產物’獲得980 mg(65%)呈無色油狀之 標題化合物。 b)步驟2 :外消旋-5-(3-氣-苯基）甲基_5·硝基·六氫β比啶·
向經攪拌之164 μ1(1·940 mmol)甲胺（410/〇水溶液）於！ ml 二噁烷中之室溫溶液中逐滴添加141 μ1(! 94〇 mm〇1)甲醛 (37%水溶液）（放熱反應）。攪拌混合物歷時5分鐘，且接著 一次性添加0.5 g(i.940 mmol)外消旋-4-(3-氣·苯基）_4_硝 基-丁酸曱酯於1.5 ml二噁烷中之溶液。在“艽下攪拌混合 物歷時6小時。使混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽 和NaCl溶液。水相以乙酸乙酯萃取2次。經合併有機相以 飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。利用矽膠 急驟管枉層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至100%)純化粗產 145724.doc -36 - 201032803 物，獲得395 mg(76%)呈無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 269.2 (MH+)。 c)步驟3 :外消旋-5-胺基-5-(3-氣-苯基）-1·曱基-六氫吨啶-2-酮
向 115 mg(0.428 mmol)5-(3-氣-苯基）-1-曱基-5-硝基-六 φ 氫吡啶-2-酮於0.5 ml二噁烷中之溶液中添加2 ml 3 N HC1 及280 mg(4.2 8 mmol)鋅粉。在室溫下挽拌混合物歷時30分 鐘。過滤混合物，且以5 N NaOH溶液驗化淚液。添加乙 酸乙酯。經Dicalite墊過濾混合物。分離有機層，且以乙 酸乙酯萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾 且真空濃縮，獲得88 mg(86%)呈淡黃色油狀之標題化合 物。MS (m/e): 239_0 (MH+)。 d)步驟4 :外消旋-3-(3-氣-苯基）-1-曱基-六氫《比啶-3-基胺 ® 在室溫下，向 20 mg(0.494 mmol)LiAlH4於 0.5 ml THF 中 之漿液中逐滴添加59 mg(0.247 mmol)外消旋-5-胺基-5-(3-氯-苯基）-1-甲基-六氫吡啶-2-酮於0.6 ml THF中之溶液。 使混合物回流30分鐘。在冰浴中冷卻混合物，且依次以20 μΐ水、20 μΐ 5 N NaOH及60 μΐ水小心淬滅。添加乙酸乙 酯。過濾混合物，且真空濃縮濾液，獲得48 mg(86%)呈無 色油狀之標題化合物。MS (m/e): 225.2 (MH+)。 實例A.7 145724.doc -37- 201032803 製備外消旋-3-(4-曱氧基-苯基）-1-甲基-六氫"比啶-3-基胺
a)步驟1 :外消旋-4-(4-甲氧基-苯基）-4-硝基-丁酸曱酯
如 Buchwald 等人（J. Org. Chem. 2002，106)所述：向燒瓶 中相繼添加：187 mg(0.198 mmol)Pd2dba3、247 mg(0.791 mmol)2-(二-第三丁基膦基）-2·-曱基聯苯及1.555 g(4.747 mmol)碳酸絶。將混合物置於氬氣下，且相繼添力σ 740 mg (3.95 6 mmol)4-';臭苯甲醚、15 ml DME及最終 600 mg(3.956 mmol)4-硝基丁酸甲酯。在室溫下劇烈攪拌混合物歷時1分 鐘，且將燒瓶置於在50°C下預熱之油浴中，且在此溫度下 攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，添加飽和NH4C1溶 液及乙酸乙酯。水相以乙酸乙酯萃取3次，且經合併有機 相以鹽水洗滌，且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析（溶 離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至20%)純化粗產物，獲得897 mg(90%)呈橙色油狀之標題化合物。 b )步驟2 ·外消旋-3 - ( 4 -曱氧基-苯基）-1 -甲基-六風0比咬-3 · 基胺 類似於針對合成實例A.6(步驟：2-4)所述之程序，自外 145724.doc -38- 201032803 消旋-4-(4-曱氧基-苯基）-4-硝基-丁酸甲酯製備標題化合 物。MS (m/e): 221.2 (MH+)。 實例Α·8 製備外消旋-5-氟-Γ-甲基-Γ，4，，5，，6’-四氫-2Η-【2,3’】聯吡
啶-3，-基胺 F
類似於針對合成實例Α.7(步驟：1-2)所述之程序，自4-硝基丁酸甲酯及2-溴-5-氟吡啶製備標題化合物。MS (m/e): 210.2 (MH+)。 實例A.9 製備外消旋-S-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1 :外消旋-1-甲基_5·硝基_5_苯基六氫吡啶_2_酮
類似於針對合成實例A.6(步驟：丨_2)所述之程序，自硝 基曱基苯（CAS: 622-42-4)製備標題化合物。MS (m/e): 235.2 (MH+) 〇 145724.doc -39- 201032803 b)步驟2 :外消旋-3-氟-1-曱基-5-硝基-5-苯基-六氫吼啶-2-綱
在-5°C 下’向78·4 μ1(0·555 mmol)二異丙胺於 2 ml THF 中之溶液中添加347 μ1(0.555 mmol)l .6 M n-BuLi之己烧溶 液。在0°C下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70°C。 逐滴添加100 mg(0.427 mmol)外消旋-1-曱基-5-硝基-5-苯 基-六氫吡啶-2-酮於1 ml THF中之溶液。在_7〇。(：下擾拌棕 色溶液歷時45分鐘。逐滴添加180 mg(0.555 mmol)N-氟苯 磺醯亞胺於1 ml THF中之溶液。在-70°C下搜拌混合物歷 時1.5小時’以2 ml 20% NH4C1溶液淬滅，且使其升溫至室 溫。添加水及乙酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取兩次。經硫 酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用石夕膠（溶 離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得58 mg(54°/。）呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 253.2 (M+H)。 c)步驟3 :外消旋-5-胺基-3-氟-1-甲基-5-苯基-六氫吡咬_2_嗣
在 0°C，向 55 mg(0.218 mmol)外消旋-3-氟甲基 _5 ；6肖 基-5-苯基-六氫吡啶-2-嗣於1.5 ml THF中之溶液中添加1〇〇 μΐ阮尼鎳（50%水溶液）。在氫氣氛圍下在0°C下授掉、混合物 145724.doc -40- 201032803 歷時2小時。過濾混合物，且以thf洗滌催化劑。真空濃 縮濾液’獲得48 mg(99%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。 MS (m/e): 223.3 (M+H)。 d)步驟4 :外消旋_5·氟甲基_3_苯基_六氫lI比啶_3基胺 類似於針對合成實例A.6(步驟：4)所述之程序，自外消 旋-5-胺基-3-氟-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶_2_酮製備標題化 合物。MS (m/e): 192.3 (M-NH2)。 實例A.10 製備外消旋-S-甲氧基曱氧基曱基_3•苯基_六氫吡啶_3_ 基胺
a)步驟1 :外消旋_3_羥基甲基_5_硝基_5_苯基六氫吼啶_ 2-酮
OH 0 在-5 C 下’向 118 μΐ(〇·833 mmol)二異丙胺於3 ml THF 中 之/谷液中添加520 μ1(〇_833 mmol)1.6 M n-BuLi之己烷溶 液在〇C下擾拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至_7〇。〇。 逐滴添加150 mg(〇.641 mmol)外消旋-1_甲基_5_硝基_5_苯 基-六氫0比咬_2·酮（實例A.9,步驟1)於1.5 mi THF中之溶 145724.doc -41 - 201032803 液。在-70°C下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。在_70°C下，逐 份添加517 mg(1.282 mmol)(側氧基二過氧基（吡啶）（1，3_二 甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮）鉬（iv))。在-7(TC下攪拌 混合物歷時1小時，且接著使其升溫至0°C。在0。(：下1小時 後，以2.5 ml亞硫酸鈉飽和溶液淬滅混合物。添加水及乙 酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併 有機層，過濾且真空濃縮。利用石夕夥（溶離劑：庚院/乙酸 乙酯0至100%)純化粗油狀物’獲得82 mg(5 1 %)呈淡棕色油 狀之標題化合物。MS (m/e): 251.1 (MH+)。 b)步驟2 :外消旋-3-甲氧基甲氧基_1·甲基_5_硝基_S_苯基_ 六氨β比咬-2 -網
在室溫下，向50 mg(0_2 mmol)外消旋-3-羥基-1-曱基-5-硝基_5_苯基-六氫吡啶-2_酮及52 μ1(0.3 mmol)N-乙基二異 丙胺於1,2 -一曱氧基乙烧中之溶液中添加23 μ1(0.3 mmol) 氣甲基曱基醚。1小時後’在60。(：油浴中加熱溶液歷時20 小時。混合物冷卻至室溫。添加52 μ1(0.3 mmol)N-乙基二 異丙胺及23 μ1(〇·3 mmol)氣曱基甲基醚。在6〇t：油浴中加 熱混合物歷時4小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙 酸乙酯中。混合物以水洗滌一次。水層以乙酸乙酯萃取一 次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用 145724.doc •42· 201032803 矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲 得30 mg(51%)呈黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 295.2 (MH+)。 c)步驟3 :外消旋-5_胺基-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫D比咬-2-明
類似於針對合成實例A.9(步驟：3)所述之程序，自外消 旋-3-甲氧基甲氧基_丨-甲基_5_硝基_5_苯基-六氳。比啶-2-酮 製備標題化合物。MS (m/e): 265.1 (MH+)。 d)步驟4 :外消旋_5_甲氧基甲氧基_1-甲基-3-苯基·六氫吡 啶-3-基胺 類似於針對合成實例A.6(步驟：4)所述之程序’自外消 旋-5-胺基-3-f氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮 ® 製備標題化合物。MS (m/e): 251.2 (MH+)。 實例A.11 製備外消旋-3-環己基-1·甲基-六氫11比啶-3-基胺
a)步驟1:外消旋_4_環己基_4_硝基_丁酸甲酯
145724.doc •43- 201032803 向升溫至40°C的3.18 g(22.2 mmol)硝基曱基環己烷 (CAS: 2625-30-1)於 1 ml 第三丁醇及 0.12 ml 35% 氫氧化苯 曱基三曱基銨曱醇溶液中之溶液中添加1.99 ml(22.2 mmol) 丙烯酸曱酯。在40°C下攪拌黃色混合物歷時2小時，接著 以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌經合併萃取 物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。獲得呈微黃色油狀之標 題化合物：MS (EI): 198 (M*+-MeO)，183 (M.+-N02)，151 (M-(Me0+N02+H)).+ (100%) 〇 b)步驟2 :外消旋-5-環己基-1-甲基-5-硝基-六氫他啶-2-明
向4.25 g(l 8.5 mmol)外消旋-4-環己基-4-硝基-丁酸曱酯 中添加4.56 1111(32.5 111〇1〇1)1，3,5-三曱基六氫-1，3,5-三°秦， 且加熱混合物至100°c歷時4小時。將反應混合物冷卻至環 境溫度，且吸附於矽膠上，將矽膠轉移至矽膠管柱頂部， 且藉由利用庚烷及10%至75%乙酸乙酯梯度之急驟層析純 化：分離出2.55 g呈無色油狀之標題化合物：MS (m/e): 240 (MH+)。 c)步驟3 :外消旋-5-胺基-5-環己基-1-甲基-六氫吡啶-2-嗣
向500 mg(2.08 mmol)外消旋_5_環己基-1-曱基-5-石肖基-六 145724.doc -44- 201032803 氫吡啶-2-酮於5 ml甲醇中之溶液中添加5〇〇 mg濕潤阮尼 鎳，且在氫氣氛圍下在常壓及環境溫度下攪拌混合物歷時 22小時。接著，經Diealite墊過濾反應混合物，以甲醇洗 務沈殿物且蒸發濾液：獲得452 mg呈無色油狀之標題化合 物’其未經純化即用於下一步驟中。 d)步驟4 :外消旋_3_環己基甲基_六氫吼啶_3基胺
向冷卻至0C之2.06 ml 2.5 Μ氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液 中逐滴添加452 mg(2.15 mmol)外消旋-5-胺基-5-環己基-1-甲基-六氫吡啶-2-酮於6 ml四氫呋喃中之溶液。接著將溶 液加熱至65 C歷時1小時。以冰浴冷卻混濁反應溶液且低 於12C時’逐滴添加〇13 ml水、〇 32 ml 2 n NaOH及另一 份0.19 ml水。懸浮液以第三丁基曱基醚稀釋，經硫酸鈉乾 燥’過渡且蒸發：獲得368 mg呈無色油狀之標題化合物， 其未經純化即用於下一步驟中。 實例A.12 製備外消旋-1-曱基_3·(四氫_哌喃_4基）_六氫吡啶_3_基胺
a)步驟1 : 4-硝基曱基_四氫_哌喃
在5分鐘内’向冷卻至0。(：的以鋁箔包裹之反應燒瓶中經 145724.doc -45- 201032803 授拌的1.81 g(ll. 8 mmol)亞硝酸銀於6 ml乙腈中之懸浮液 中逐滴添加1.60 g(8.93 mmol)4-溴甲基-四氫-旅喃。接 著，在環境溫度下繼續攪拌93小時。過濾反應混合物，且 以乙醚充分洗滌。使濾液與矽膠混合且蒸發。將殘餘物轉 移至矽膠管柱上，且藉由矽膠急驟層析（溶離劑：庚烷/乙 酸乙酯9:1)純化。獲得呈無色油狀之標題化合物（441 mg)。 b)步驟2 :外消旋-1-甲基-3-(四氮-旅喃-4-基）-六氮吼咬_3_ 基胺 類似於針對合成實例A.11(步驟：1-4)所述之程序，自4_ 硝基曱基-四氫-哌喃製備標題化合物。 實例A.13 製備外消旋-1,3-二甲基-六氫吡啶-3·基胺二鹽睃鹽
2HCI a)步称1 :外消旋-3-異氰酸酯基-3-甲基-六氫《比咬-1-甲竣 第三丁酯
在環境溫度下，向727 mg(3.0 mmol)外消旋-3-曱基-六氫 D比咬_1，3-二曱酸1_第三丁酯（CAS: 5346〇2-4'6)於8 ml甲笨 中之懸浮液中添加0.42 ml(3.0 mmol)三乙胺。在授拌下， 向所得溶液中添加0.72 ml(3.3 mmol)二苯基磷醯基叠1化 物’且加熱混合物至9(TC (氣體逸出）歷時90分鐘。將反應 145724.doc -46 - 201032803 混合物傾於冰水上，且以第三丁基甲基醚萃取3次。以鹽 水洗滌經合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。獲得 呈微黃色油狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟 中。MS (m/e): 240 (M)。 b)步驟2 :外消旋-3-胺基-3-甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向812 mg(3.38 mmol)外消旋-3-異氰酸酯基-3-甲基-六氫 吡啶-1-甲酸第三丁酯於17 ml THF中之溶液中添加16.9 ml 2 N NaOH，且在環境溫度下劇烈攪拌乳液歷時20小時。 以第三丁基曱基醚稀釋乳液，且萃取3次。以鹽水洗滌經 合併萃取物直至中性pH值，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。 藉由矽膠管柱層析（利用庚烷及10%至100%乙酸乙酯，接 著乙酸乙酯/MeOH之梯度）純化粗產物，獲得標題化合 物：232 mg無色油狀物，其在環境溫度下結晶。MS (m/e): 215.2 (M+H)。 c)步驟3 :外消旋-1,3-二甲基-六氫吡啶-3-基胺二鹽酸鹽 在5-10°(：下，向3.15 11111\1氫化鋰鋁丁11卩溶液中逐滴添 加225 mg(l .05 mmol)外消旋-3-胺基-3 -甲基-六氫〇比咬-1-甲 酸第三丁酯於4 ml無水THF中之溶液。將反應混合物加熱 至65°C歷時1小時。以冰浴冷卻混濁反應溶液且低於12。匚 時，逐滴添加〇·13 ml水、0.32 ml 2 N NaOH及另一份0.19 ml水。以第三丁基甲基醚稀釋懸浮液，經琉酸納乾燥，過 濾且以2 N HC1乙醚溶液酸化。蒸發獲得21 〇 mg呈無色半 145724.doc • 47· 201032803 固體狀之標題化合物。MS (m/e): 129.3 (M+H)。 實例A.14 製備外消旋-3-(2,4-二氟苯基）甲基-六氫D比啶_3_基胺
類似於針對合成實例A6(步驟：14)所述之程序， 2,4-二氟-1-硝基甲基_笨製備標題化合物。 實例A.15 製備外消旋-3-(2-氟-苯基）甲基_六氫吡啶_3基胺 α ΝΗ2 類似於針對合成實例A 6(步驟：丨_4)所述之程序，自] 氟硝基甲基-笨製備標題化合物。 Θ 實例A.16 製備外消旋-3-(2,5--盏坌f^ V，一氟-苯基）-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺 類似於針對合#音也，丨λ c _ τ耵。成貫例Α·6(步驟：丨-4)所述之程序，自 1，4_二氟-2-確基甲基_笨製備標題化合物。 實例Α.17 製備外消旋-1-甲基4 4 5 6 to s r « τ丞ι，4,5,6-四氫_2Η·[3,4，]聯吡啶-3-基胺 145724.doc -48. 201032803
a)步驟1 :外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫·1Η-[3,4·]聯 "比咬-6-網
類似於針對合成實例Α·6(步驟：1_2)所述之程序，自4-硝基甲基-吡啶（CAS: 22918-06_5)製備標題化合物。 b) 步驟2 :外消旋-1-甲基-3-蛾基-2,3,4,5-四氫-1Η-【3,4，]聯 "比咬-6-硫_ 0 νο2 向 125 mg(〇.531 mmol)外消旋-1-甲基-3_硝基 _2 3 4 5_四 氫-1Η-[3,4，]聯吡啶_6_酮於2.5 ml甲苯中之溶液中添加24〇 mg((K584 mmol)勞森試劑。在8{^油浴中加熱懸浮液歷時 3 0分鐘。真空濃縮混合物。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸 乙酯〇至100%)純化粗油狀物，獲得105 mg(79%)呈淡黃色 固體狀之標題化合物。MS (m/e): 252· 1 (m+H)。 c) 步驟3 .外 >肖旋].曱基_3_确基 吡啶 145724.doc -49- 201032803
向 105 mg(0.418mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基·2,3,4,5-四 氫-1Η-[3,4']聯η比咬-6-硫酮於2.1 ml曱醇中之溶液中添加 144 mg(3.8 mmol)NaBH4。在室溫下攪拌混合物2〇分鐘。 添加水（1 ·0 ml)。授拌混合物歷時1小時。真空移除甲醇。 以水稀釋殘餘物且以二氣曱烧萃取3次。經硫酸納乾燥經 合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烧/ 乙酸乙醋0至100%)純化粗油狀物，獲得53 mg(57%)呈黃色 油狀之標題化合物。MS (m/e): 222.3 (M+H)。 d)步驟4 :外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4，]聯吡咬_3-基胺 向 52 mg(0.235 mmol)外消旋-1-曱基-3-硝基-1，2,3,4,5,6_ 六氫-[3,4’]聯吡啶於2.0 ml THF中之0°C冷卻溶液中添加 150 μΐ阮尼鎳（50%水溶液）。在氫氣氛圍下在0°C下攪拌混 合物歷時7小時。過濾催化劑，且真空濃縮濾液，獲得45 mg(88°/〇)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 192.4 (M+H)。 實例A.18 製備外消旋-1-甲基-1，4,5,6-四氫-211-[3,3，】聯吡啶-3-基胺
145724.doc -50· 201032803 a)步驟1 :外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5_四氫_1H_[3,3，】聯 °比咬-6·酮
一Ν02 類似於針對合成實例Α.7(步驟：Κ2)所述之程序，自3· 頌基甲基-η比啶（CAS: 69966J9-6)製備標題化合物。 b)步驟2 :外消旋-1-甲基_1，4,5,6_四氫_2Η-[3·3，]聯"比咬-3-基胺 類似於針對合成實例Α.17(步驟：2-4)所述之程序，自外 消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氳-111-[3,3，]聯0比啶-6-酮製 備標題化合物。 實例Α.19 製備（3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吼啶-3-基胺
a)步驟1 : (3SR，5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫 吡啶-2-酮
將1.15 g(4.595 mmol)外消旋-3-經基-1-曱基-5-确基-5-苯 145724.doc •51 · 201032803 基-六氫吼咬-2-酮（實例a.10，步驟1)於115 ml DMF中之 溶液冷卻至 〇C。添加 220 mg(5.514 mmol)NaH(60。/。油溶 液）。溫度升至3°C。在0°C下攪拌混合物歷時15分鐘。添 加430 μ1(6.893 mmol)碘甲烷，且在〇°C下攪拌混合物歷時 30分鐘。添加6.5 ml水，且真空移除溶劑。將殘餘物溶解 於乙酸乙醋中。溶液以水洗滌兩次。洗滌液以乙酸乙酯再 萃取一次。 經硫酸納乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用石夕 膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得 500 mg(42%)呈淡棕色固體狀之標題化合物。ms (m/e): 265.1 (M+H)。 b)步驟2 : (3SR，5RS)-5·胺基-3-甲氧基小甲基·5·苯基_六氫 β比啶-2-_
\ …·2 Οχ- 類似於針對合成實例Α· 17(步驟：4)所述之程序，自 (3SR，5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-石肖基_5_苯基·六氫0比嚏_2_酮 製備標題化合物。 <0步驟3 : (3RS，5sR)-5-甲氧基-1-甲基_3_苯基-六氫吡啶_3_ 基胺 類似於針對合成實例Α·6(步驟：4)所述之程序，自 (3SR，5RS)-5-胺基-3-甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶_2-酮 145724.doc -52· 201032803 製備標題化合物。 實例A.20 製備（3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1 : (3SR，5RS)-1，3-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-
在-5°C 下，向 1·6 ml(ll.l mmol)二異丙胺於40 ml THF 中 之溶液中添加7 ml(ll.l mmol)1.6 M n-Buli之己烧溶液。 在〇°C下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70°C。逐滴 添加2 g(8.538 mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡 啶-2-酮（實例A9，步驟1)於20 ml THF中之溶液。在-70°C 下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。在-70°C下，逐滴添加639 μ1(10.25 mmol)碘代甲烷之THF(8 ml)溶液。在-70°C下攪拌 混合物歷時1小時，且接著使其升溫至〇°C。在0°C下30分 鐘後，混合物以30 ml 20% NH4C1溶液淬滅。添加水及乙 酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併 有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸 乙酯0至100%)純化粗產物，獲得1.72 g(81%)呈黃色油狀之 145724.doc -53 - 201032803 標題化合物。MS (m/e): 249_2 (M+H)。 b)步驟2 : (3SR，5RS)-5-胺基-1,3-二甲基-5-苯基-六氫吡啶-2_酮
類似於針對合成實例A. 17步驟4所述之程序，自 (3SR,5RS)-1，3-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備 標題化合物。MS (m/e): 202.2 (M-NH2)。 c)步驟3 : (3RS，5SR)-1，5-二曱基_3_苯基·六氫吡啶-3-基胺 類似於針對合成實例A.6步驟4所述之程序，自 (3SR，5RS)-5-胺基-1,3-二曱基-5-笨基-六氫吡啶-2-酮製備 標題化合物。MS (m/e): 205.3 (M+H)。 實例A.21 製備外消旋-1，5,5-三曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1 : 1，3,3-三甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在-5°C 下，向 170.7 μ1( 1.208 mmol)二異丙胺於4 ml THF 中之溶液中添加755 μ1(1.208 mmol)1.6 M n-Buli之己烧溶 145724.doc -54- 201032803 液。在〇°c下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至_7(rc。 接著添加 300 μΐ HMPA。逐滴添加 200 mg(〇 8〇5 mm〇1) (3SR，5RS)-1，3-二甲基_5_硝基_5_苯基_六氫吡啶_2_酮（實例 A.20，步驟a)於2 ml THF中之溶液。在_7〇ec下攪拌棕色溶 液歷時45分鐘。在_7〇°C下，逐滴添加151 μ1(2415 mm〇1) 蛾代曱烧之THF(1 ml)溶液。在_7〇。(：下攪拌混合物歷時1 小時，且接著使其升溫至〇°C。在〇°c下1小時後，混合物 以7 ml 20% NH4C1溶液淬滅。添加水及乙酸乙酯。水層以 乙酸乙醋萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且 真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至1〇〇%)純 化粗產物，獲得131 mg(62%)呈黃色油狀之標題化合物。 MS (m/e): 263.2 (M+H)。 b)步驟2 :外消旋_i，5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺 類似於針對合成實例A.20步驟2-3所述之程序，自ι，3,3-三甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。 MS (m/e): 219.4 (M+H)。 實例A.22
製備外消旋-1，6,6-三甲基-3·苯基-六氫吡啶-3-基胺 a)步驟1 : 5-胺基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
145724.doc 55· 201032803 類似於針對合成實例Α·6步驟3所述之程序自卜甲基_5_ 硝基-5-苯基-六氫吡啶·2__(實例a 9，步驟υ製備標題化 合物。MS (m/e): 205·2 (M+H)。 b)步驟2 : (1-甲基_6_側氧基_3_苯基_六氫β比啶_3基）_胺基 甲酸第三丁酯 ι?Λν 在氮氣下在室溫下，向1.5 g(7.35 mmol)5-胺基-1-曱基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮於30 ml THF中之溶液中添加2.1 ml(14.7 mmol)三乙胺。逐滴添加 3.24 g(l4.7 mmol)二碳酸 二第三丁酯於15 ml THF中之溶液。在55。(：油浴中攪拌反 應混合物歷時7小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。 添加100 ml水。混合物以乙酸乙酯萃取3次。經硫酸鈉 乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離 劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得1.21 g (54°/。）呈黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 305.3 (M+H)。 c)步驟3 : (1，6,6-三甲基-3-苯基-六氫吼啶-3-基）-胺基曱酸 第三丁酯 Η
°AV 將61 mg(0.2 mmol)(l-甲基-6-側氧基-3-苯基-六氫《比啶 丨·基）-胺基甲酸第三丁酯於2 ml THF中之溶液冷卻至-2〇°C。 145724.doc -56· 201032803
一次性添加48 mg(0.2 mmol)氯化銼（IV)。溫度升至-12°C。 在-l〇°C下攪拌混合物歷時30分鐘。逐滴添加400 μ1(1.2 mmol)3 Μ溴化曱基鎂之乙醚溶液，同時保持溫度低於-10°C。10分鐘後，使混合物升溫至室溫。2小時後，在冰 浴中冷卻混合物，且以2 ml飽和NH4C1溶液淬滅。添加乙 酸乙酯及水。分離有機層，且以乙酸乙酯萃取水層2次。 經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮，獲得50 mg(80°/〇)呈黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 319.3 (M+H)。 d)步驟4 :外消旋-1，6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺 在室溫下，向50 mg(0.157 mmol)(l，6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-胺基曱酸第三丁酯於0.3 ml二噁烷中之溶 液中添加0.39 ml(1.57 mmol)4 M HC1之二噁烷溶液。30分 鐘後，添加0.3 ml甲醇以溶解產物。在室溫下攪拌混合物5 小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於水中。水層以乙酸 乙酯萃取2次，且接著以2 Μ碳酸鈉溶液鹼化。將水層以二 氣甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真 空濃縮，獲得22 mg(64%)呈棕色油狀之標題化合物。MS (m/e): 219.4 (M+H)。 實例A.23 製備外消旋-3-(3-溴-苯基）-1-甲基-六氫”比啶-3-基胺
145724.doc -57- 201032803 a)步称1 :外消旋_3_(3-溴-苯基）甲基-3_硝基_六氫β比啶
Br 類似於針對合成實例A.17步驟1-3所述之程序，自l-溴-3-确基甲基-苯（CAS:854634-33-6)製備標題化合物。MS (m/e): 300.3 (m+H)。 b)步驟2 ··外消旋_3_(3·溴·苯基pi甲基_六氫β比啶_3基胺
類似_於針對合成實例Α.6步驟3所述之程序，自外消旋_3_ (溴苯基）1 ·甲基_3_确基·六氫处η定製備標題化合物。⑽ (m/e): 269.2 (M+H)。 實例A.24 製備外消旋-3-(2-氣-4-氟-笨基）4. 甲基-六氮0比咬-3-基胺
❹ CI ΝΗ, 類似於針對合成實例A · .(步驟· i-4)所述之程序，自2. 氣硝基甲基-苯製備標題化合物。 實例A.25 製備外消旋-3-(5-氣-2-溢贫， 氣-本基）-1-甲基·六氫吡啶_3_基胺 145724.doc •58· 201032803 類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自4-氯_1_^-2·硝基曱基-苯製備標題化合物。 實例A.26 製備外消旋-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基）_六氫吡啶-3·基胺 aCF3 NH2 類似於針對合成實例A.6(步驟：1 _4)所述之程序，自1 -石肖基甲基-3-三氟甲基-苯製備標題化合物。 實例A.27 製備外消旋-1-甲基-3-(3-三氟曱氧基_苯基）_六氫吡啶_3_基胺 ΝΗ2 類似於針對合成實例A.6(步驟：ι_4)所述之程序，自ι_ 琐基甲基-3-三氟曱氧基-苯製備標題化合物。 實例A.28 製備外消旋-3-(3-曱氧基-苯基）曱基_六氫„比啶_3_基胺 ,0. σ 145724.doc -59- 201032803 類似於針對合成實例Α6(步 甲氧基-3-硝基曱基.苯製備標題化合物)。所述之程序’自 實例Α.29 甲基-六氮*比咬_3·基胺 製備外消旋_3·(3_二氟甲氧基•笨基)小 αν 類似於針對合成實例Α.6(步驟：1_4)所述之程序，$ 一氣甲氧基〜肖基甲基_笨製#檁題化合物。 實例Α.30 製備外消旋Μ.氟·苯基)小甲基-六氫終3_基胺 類似於針對合成實例A.6(步驟：i_4)所述之程序，自1 氣-3“肖基甲基·笨製備標題化合物。 n Ά.όΐ 製備外消旋_3·(3-氣-4-氟-苯基)小甲基-六氮吡啶-3-基胺 實例A.31
類似於針對合成實例Α.6(步驟：卜4)所述之程序，自2· 氣-1备4-硝基曱基_笨製備標題化合物。 實例Α.32 145724.doc -60- 201032803 製備外消旋-3-(3,4-二氟-苯基)〇_甲基六氫吡啶_3_基胺
類似於針對合成實例A 6(步驟·丨—4)所述之程序，自 1，2-二氟-4-硝基f基-笨製備標題化合物。 實例A.33 製備外消旋-1-甲基_3_間甲苯基六氫吡啶_3_基胺 α 類似於針對合成實例Α.6(步驟：卜4)所述之程序，自L 曱基-3-硝基甲基-笨製備標題化合物。 實例A.34 製備外消旋-3-(4-氟-3-甲基-苯基）]甲基·六氮„比咬_3•基胺
類似於針對合成實例a.6(步驟：卜4)所述之程序，自L 氟-2_曱基硝基甲基_苯製備標題化合物。
實例A.3S 氣備外消旋-3·(3,5-二氟_苯基）小甲基-六氮吼咬_3_基胺 145724.doc -61 · 201032803 NH2 以於斜對合成實例Α·6(步驟·· 1-4)所述之程序，自 1,3 一氣峭基曱基-苯製備標題化合物。 實例Α.36 製備外消旋-1-甲基-3-(3-噻唑-2-基-苯基）-六氫吡啶-3-基胺 Ο17 類似於針對合成實例A.6(步驟：卜4)所述之程序，自2-(3-硝基甲基_笨基）噻唑製備標題化合物。 實例A.37 製備外消旋-1·第三丁基_3_苯基_六氫吡啶_3_基胺 0 /nh2 a)步驟1:外消旋_4_硝基_4_苯基丁酸曱酯 .0
類似於針對合成實例Α·6步驟i所述之程序，自硝基甲 基-苯（CAS: 622-42-4)製備標題化合物。 b)步驟2:外消旋-S-硝基_5_苯基_六氫吡啶-2_ 145724.doc •62· 201032803
在氮氣下在室温下，向經攪拌之2 u g(26 88 mm〇1)乙酸 錢於15 ml乙醇中之溶液中添加98〇 μ1(13 44 mm〇1)甲醛 (37°/〇水溶液）’隨後添加3 g(13.44 mm〇l)外消旋-4-硝基-4-本基丁酸甲酯於7.5 ml乙醇中之溶液。使混合物回流26小 時’接著冷卻至室溫，且蒸發溶劑。添加水。攪拌所得懸 浮液歷時15分鐘，過濾，以水沖洗，接著以乙醚沖洗，且 真空乾燥，獲得2.49 g(產率：84.1%)呈白色固體狀之標題 化合物。MS (m/e): 221.2 (M+H)。 c)步驟3:外消旋_5_胺基·5_苯基·六氫吡啶_2鲷
類似於針對合成實例Α. 17步驟4所述之程序，自外消旋 5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS (m/e) 191.4 (M+H)。 d)步驟4:外消旋_3_苯基-六氫。比啶-3·基胺
外消旋-5- 類似於針對合成實例Α.6步驟4所述之程序， 胺基-5-苯基·六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS (m/e) 177_7 (M+H) 〇 145724.doc -63- 201032803 e)步驟5 :外消旋-2-(3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-^基^八甲 基-丙腈
向300 mg(l.701 mmol)外消旋-3-苯基·六氫吡啶_3_基胺 於1.3 ml乙酸中之溶液中逐滴添加188 μ1(2_553 mm〇1)丙 酿I。在室溫下攪拌混合物5分鐘。逐滴添加320 μ1(2.553 mmol)氰化三甲基石夕院。溫度升至3 i 。在室溫下授掉混 合物4小時。以二氣甲烷稀釋混合物且冷卻至〇t：。逐滴添 加2 N NaOH以驗化混合物。分離有機層，且以二氣曱烧 萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空 濃縮，獲得3 15 mg(76.1 %)呈黃色油狀之標題化合物。Ms (m/e): 244.4 (M+H)。 f)步驟6 :外消旋-1-第三丁基_3_苯基-六氫吨啶_3_基胺 在0°C下在氮氣下’向1〇〇 mg(〇.411 mmol)外消旋-2-(3-胺基-3-本基-六氫π比咬_1_基）_2_甲基-丙腈於2.0 mi四氫吱 喃（經分子篩（mol-sieve)篩分）中之溶液中逐滴添加14 μ1(4.11 mmol)3 Μ溴化甲基鎂之乙醚溶液。在〇°C下挽拌混 合物歷時10分鐘’且接著在60eC下攪拌30小時。在冰浴中 冷卻混合物，且以氯化銨飽和溶液淬滅。混合物以乙酸乙 酯萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃 縮，獲得60 mg(63%)呈黃色膠狀之標題化合物。MS (m/e): 233.2 (M+H)。 145724.doc * 64 - 201032803 實例Α·38 製備外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5】辛-6-基胺鹽酸鹽
a)步驟1 :外消旋_(4_甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5】辛-6-基）-胺基甲酸第三丁酯
將333 μ1(1.〇 mmol)3 Μ溴化乙基鎂之乙醚溶液於4 ml THF中之溶液冷卻至-70°C。逐滴添加124 μ1(〇.42 mmol)異 丙醇鈦於0.4 ml THF中之溶液。攪拌淡棕色混合物歷時2 分鐘。逐滴添加122 mg(0.4 mmol)外消旋-(1-曱基-6-側氧 基-3-笨基-六氫吡啶_3·基胺基甲酸第三丁酯（實例a.22， 步驟2)於2.4 ml THF中之溶液。接著使混合物升溫至室溫 且攪拌3小時。在冰浴中冷卻混合物，且以2〇%氣化銨溶 液淬滅。添加水及乙酸乙酯。經Dicalite墊過濾白色懸浮 液。分離有機層，且以乙酸乙酯萃取水層2次。經硫酸鈉 乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶雜 劑：庚烷/乙酸乙酯〇至100%)純化粗產物’獲得14 mg(ll%)呈無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 317.2 (M+H)。 b)步驟2 :外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氣雜-螺[2.5】辛-6 -基胺 145724.doc -65- 201032803 鹽酸鹽 類似於針對合成實例A.22步驟4所述之程序，自外消旋. (4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6·基）·胺基甲酸第三丁醋 製備標題化合物。MS (m/e): 217.4 (M+H)。 實例B.1 製備2-溴-6-曱氧基-4-三氟甲基·苯甲酸
在5分鐘内，向_75t：冷卻之THF(70 ml)中逐滴添加刊 ml(50.0 mmol)1.4 M sec-BuLi之環己烷溶液，同時保持溫 度低於-70°C。在5分鐘内，在低於-70。(：之溫度下逐滴添加 7.5 ml(50.0 mmol)TMEDA。經20分鐘之時段，逐滴添加 5.0 g(22.71 mmol)2-曱氧基-4-(三氟i曱基）苯曱酸（市售）於 THF(25 ml)中之溶液《在_75乞下攪拌深綠色溶液歷時2小 時。逐滴添加29.6 g(90.84 mmol)l，2-二溴四氯乙烷於 THF(30 ml)中之溶液。在_75t：下攪拌灰白色懸浮液歷時1 ❿ 小時’且接著使其升溫至室溫。藉由在冰浴冷卻下逐滴添 加60 ml水使黃色溶液淬滅。混合物以乙酸乙酯（7〇 ml)及 水（30 ml)稀釋。水層以乙酸乙酯（5〇 ^1)萃取，以25% HC1 酸化，且以乙酸乙酯（3x50 ml)萃取。合併萃取物，經硫酸 鈉乾燥，過濾且真空濃縮。在庚烷中攪拌粗產物，過濾且 乾燥。使固體自庚烷（7 ml)及乙酸乙酯（2 ml)中再結晶，獲 得815 mg(12%)呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 145724.doc -66 ** 201032803 298.9 (M-H) 〇 實例B.2 製備2-甲氧基-6-甲基硫基_4_三氟甲基-苯曱酸 Ο 〇 ΗΟ
F
類似於針對合成實例B1所述之程序，自甲氧基_ 氟曱基）苯甲酸（市售）及二硫化二甲基製備標題化合物。’ 實例B.3 製備2-環丙基三氟甲基·苯甲睃
HO
酯 a)步驟1 : 2·溴三氟甲基-苯甲酸甲
Br
在氮氣下在室溫下，向2 g(7.434 mmol)2-溴-4-三氟甲 基-苯曱酸（CAS: 328-89-2)於20 ml DMF中之溶液中添加 1·13 g(8.177 mmol)碳酸鉀及 557 μ1(8·921 mmol)蛾代曱 烷。在氮氣下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾入水（300 ml)中。以乙酸乙酯（2x80 ml)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經 合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/ 乙酸乙酯0至10%)純化粗油狀物，獲得1.75 g(83%)呈橙色 油狀之標題化合物。 145724.doc -67- 201032803 b) 步驟2 : 2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸曱酯
r F
F 在氮氣下在室溫下，向400 mg(1.413 mmol)2-、;臭-4-三氟 曱基-苯曱酸甲酯、146 mg(1.696 mmol)環丙基蝴酸、1.21 g(4.946 mmol)單水合鱗酸三鉀、40.9 mg(0.141 mmol)三環 己基膦於6 ml曱苯及0.3 ml水中之溶液中添加15.9 mg(0.0707 mmol)乙酸鈀。在100°C油浴中攪拌混合物歷時 4小時，且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。將混合物冷卻至 室溫。添加水，且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌有 機層一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。利用矽膠 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至10%)純化粗化合物，獲得0.24 g(71%)呈黃色油狀之標題化合物。 c) 步驟3 : 2-環丙基-4-三氟甲基-苯曱酸
在室溫下，向485 mg( 1.986 mmol)2-環丙基-4 -三氟^曱基-苯曱酸甲酯於8 ml乙醇中之懸浮液中添加1.99 ml(3.972 mmol)2 N NaOH。在80°C油浴中加熱混合物歷時30分鐘。 使溶液冷卻至室溫，且蒸發乙醇。以水稀釋殘餘物，以2 N HC1酸化至pH 2，且添加二氣曱烷。水相以二氯甲烷萃 取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。 利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至100%)純化粗產物， 145724.doc •68- 201032803 獲得0.197 g(27%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 229·0 (M-Η)。 實例B.4 製備5-三氟曱基-聯苯-2-甲酸
在室溫下攪拌300 mg(0.949 mmol)2-碘-4-三氟甲基-苯曱 酸（CAS: 54507-44-7)、239 mg(1.898 mmol)苯基蝴酸、302 mg(2.847 mmol)碳酸納及 10.7 mg(0.0475 mmol)乙酸纪於 4.5 ml水中之混合物歷時48小時。過濾混合物，且以37% HC1酸化濾液。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘。過濾固 體，以水洗滌且乾燥，獲得225 mg(89%)呈棕色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 264.9 (M+H+)。 實例B.5 製備2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲睃
在氮氣下在〇°C下，向500 mg(2.271mmol)2-羥基-4-三氟 甲基-苯甲酸曱酯（CAS: 345-28-8)、209 μ1(2.725 mmol)2-丙醇及706.2 mg(2.612 mmol)三苯膦於6.5 ml四氫吱喃中之 溶液中逐滴添加575.2 mg(2.498 mmol)偶氮二甲酸二第三 丁酯於1 ml四氫呋喃中之溶液。接著使反應混合物升溫至 145724.doc -69- 201032803 室溫且攪拌1.5小時。添加8 ml(15.9 mmol)2 N NaOH，且 在80°C下加溫反應混合物歷時5小時。反應混合物以5 ml 乙醚萃取兩次。在冰浴冷卻下，水層以5 N HC1溶液酸化 至pH 1。過濾所得沈澱物，且真空乾燥，獲得444 mg(產 率：78.8%)呈白色固體狀之預期化合物。MS (m/e): 247.0 (MH+)。 實例B.6 製備2_甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基·苯甲醯氣
在80°C油浴中加熱51 mg(〇.191mmol)2-甲氧基-6-曱基硫 基_4_三氣曱基-苯甲酸（實例B.2)及140 μ1(1.91 mmol)亞硫醯 氣於曱苯（0.5 ml)中之混合物歷時4小時。真空移除溶劑， 獲得標題化合物。 實例B.7 製備2-2>基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲酸氣
a)步驟1 : 2-乙基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.1所述之程序，自2,4_雙-三氟曱 145724.doc -70- 201032803 基-苯甲酸（市售）及乙基碘製備標題化合物。 實例B.8 製備2-二氟甲氧基-4-三氟曱基苯曱酸
a)步驟1 : 2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲睃甲酯
在室溫下，向500 mg(2.271 mmol)2-經基-4-三氟甲基-苯 甲酸甲酯（CAS: 345-28-8)於5 ml N，N-二曱基甲醯胺中之溶 液中添加470.8 mg(3.407 mmol)碳酸鉀，隨後逐滴添加 293.4 μ1(2.725 mmol)氣二氟乙酸甲酯。在65°C油浴下加熱 反應混合物歷時2 2小時。添加水及乙酸乙醋。有機相以水 洗滌3次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得 449 mg呈粉紅色油狀之標題化合物，其未經任何進一步純 化即用於下一步驟中。 b)步驟2 : 2-二氟甲氧基_4_三氟甲基-苯甲酸 類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2_二氟甲 氧基-4-三氟曱基-笨曱酸曱酯製備標題化合物。(m/e): 254.9 (M-H) ° 實例B.9 製備2-吡咯啶-1-基-4-三氟曱基-苯甲酸 145724.doc -71· 201032803
Q
a)步驟1 : 2-吡咯啶·1_基_4_三氟甲基·苯曱酸曱酯
在氮氟下在室溫下，向30 mg(0.0318 mmol)Pd2(iba3、 37.9 mg(0.106 mmol)2-(二環己基膦基）聯苯及 315 mg( 1.484 mmol)磷酸三鉀中添加105.2 μ1(ΐ.272 mmol)吡咯啶於5.5 ml無水甲苯中之溶液，隨後添加3〇〇 mg(i.〇6 mmol)2-溴-4-三氟曱基-苯甲酸甲酯（CAS: 328-89-2)。在80°C下加熱反 應混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且以二氯甲烷稀 釋。過濾懸浮液。真空濃縮濾液。利用矽膠（溶離劑：庚 烷/乙酸乙醋0至10%)純化殘餘物，獲得88 mg(30.4%)呈橙 色油狀之標題化合物。MS (m/e): 274.3 (MH+)。 b)步驟2 : 2-吡咯啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸 類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2-吡咯啶-1-基-4-二氟甲基-苯甲酸甲g旨製備標題化合物。ms (m/e): 258.0 (M-Η) ° 實例B.10 製備2-環己基-4-三氟甲基-苯甲酸 145724.doc •72· 201032803
a)步驟1 : 2·碘-4-三氟曱基-苯甲酸甲酯
類似於針對合成實例Β.3步驟1所述之程序，自2-碘-4-三 氟甲基-苯甲酸（CAS: 54507-44-7)製備標題化合物。 b)步驟2 : 2-環己基-4-三氟曱基-苯甲酸甲酯
在室溫下，向300 mg(0.909 mmol) 2-峨-4-三氣甲基-苯曱 酸甲 S旨、14.4 mg(0.0455 mmol)Pd(dppf)Cl2 及 10.6 mg (0.0545 mmol)碘化銅（I)於THF(5 ml)中之溶液中添加2·73 ml(l.3 64 mmol)溴化環己基鋅（0.5 Μ)。攪拌混合物歷時3 小時。接著將其加熱至50°C，且攪拌4小時，且在室溫下 攪拌隔夜。真空濃縮混合物且溶解於乙酸乙酯中。接著將 其以1 N HC1溶液洗滌2次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次 且以鹽水洗滌1次。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃 縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化殘餘 物，獲得176 mg(68%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 286 (MH+)。 145724.doc -73- 201032803 C)步驟3: 2_環己基_4_三氟甲基_苯甲酸 類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2環己基_ 4 一氟甲基-苯甲酸甲酿製備標題化合物。ms 271.2 (M-Η)。 實例B.11 製備2-環戊基_4_三氟甲基·苯甲酸
類似於針對合成實例B 1〇所述之程序，自2_碘_4_三敗甲 基-苯甲酸甲酯及溴化環戊基辞’隨後以氫氧化鈉皂化， 製備標題化合物。MS (m/e): 257.0 。 實例B.12 製備2-環丁基_4_三氟甲基_苯甲酸
類似於針對合成實例B1〇所述之程序，自2·硬冰三說甲 基-苯甲酸曱醋及演化環丁基鋅，隨後以氫氧化納急化， 製備4示題化合物。MS (m/e): 243.0 (M-Η)。 實例B.13 製備2-異丙基_4-三氟甲基-苯甲酸 145724.doc -74- 201032803
類似於針對合成實例B.10所述之程序，自2_碘_4_三氟曱 土笨甲酸甲酯及溴化2_丙基鋅，隨後以氫氧化鈉皂化，製 備標題化合物。MS (m/e^ 231 〇 (m_h)。 實例B.14 製備2,6-二f氧基_4_三氟甲基_苯甲酸
在氮氣下在室溫下’向氫氧化鈉（5.66 g，Hi.4 mmol)於 33 ml水及33 ml乙醇中之溶液中添加2,6-二甲氧基·4_三氟 甲基-苯甲腈（CAS: 51271-36-4)(3.27 g，14.14 mmol)。在 90°C油浴中加熱反應混合物歷時37小時。使反應混合物冷 卻至室溫，且添加130 ml水。藉由過濾收集產物且乾燥， 獲得3.05 g灰白色固體。在〇。〇下在氮氣下’向亞硝基硫酸 (15.6 g ’ 110.2 mmol)於9.5 ml水辛之溶液中逐滴添加先前 獲得之物質於19 ml二氯甲烷中之懸浮液。在〇〇c下授拌反 應混合物歷時4.5小時。將反應混合物傾於冰上，且以二 氣曱烧单取。經Na：2S〇4乾燥經合併有機層，過遽且乾燥， 獲得1.5 1 g產物。過渡水相，且乾燥白色固體，獲得1 36 g 產物。混合兩個批次，獲得2·87 g(93.7%)呈白色固體狀之 標題化合物。MS (m/e): 249.1 (M-Η)。 145724.doc •75- 201032803 實例B.15
F--F F 製備2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·4_三氟甲基苯甲酸 a)步驟1 : 2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基_苯甲腈
在氮氣下在o°c下 向 3 g(11.49 mmol)2,6_ 二硝基 _4 之溶液中 。在0°C下 ’攪拌60 '•庚燒/乙 氟曱基-苯甲腈（CAS: 35213-02-6)於3〇 ml甲醇中 添加2.3 ml(11.49 mmol)5 Μ甲醇鈉之甲醇溶液 攪拌反應混合物歷時1.5小時，接著傾入冰水中 分鐘’且藉由過濾收集產物。利用矽膠（溶離劑 酸乙酯0至30%)純化粗固體，獲得2.24 g(79〇/〇)呈淡黃色固 體狀之標題化合物。 b)步驟2 : 2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_4_三氟甲基苯 甲腈
N
在風氣下在.〇°C下，向20Cf mg(0.804 mmol)2-甲氧某6石肖 基-4-三氟曱基-苯曱腈於2·4 mi 2,2,2_三氟乙醇中之溶液中 145724.doc •76- 201032803 逐滴添加81，3 mg(i.246 mmol)氫氧化鉀於600 μΐ水中之溶 液。使混合物回流2天，接著冷卻至室溫，且傾入冰/水 中。過濾所得懸浮液且真空乾燥，獲得112 mg(47%)呈白 色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 317.2 (M+H)。 c)步驟3 : 2-甲氧基_6_(2,2,2_三氟-乙氧基）_4_三氟甲基-苯 甲酸
類似於針對合成實例B 14所述之程序，自2_曱氧基_6_ (2,2,2-三氟-乙氧基）_4·三氟甲基_苯曱腈製備標題化合物。 MS (m/e): 316.9 (M-Η)。 實例B.16 製備2-乙基-3-甲基-4-三氟曱基-苯曱醯氯
a)步驟1 : 2-(2-甲氧基-4-三氟甲基·苯基）-4,4-二甲基-4,5· 二氫-嗔味
220 ml曱苯中之溶液中添加82 ^1(1.13 mol)亞硫醯氯及5滴 二曱基曱醯胺。將混合物加熱至80。(：歷時3小時。接著在 50°C /10毫巴（mbar)下濃縮反應混合物。將剩餘酸氣化物 (27·9 g淡黃色液體）溶解於16〇 mi二氯曱烷中，冷卻至 0°C，且添加20.34 g(228 mmol)2-胺基-2-甲基-丙-1-醇於60 145724.doc -77- 201032803 ml二氣甲炫中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時16小 時。以水稀釋灰白色懸浮液，蒸發水相，且以乙酸乙酯萃 取有機相3次。經NaeO4乾燥經合併有機層，過濾且濃 縮。將淡黃色油狀粗產物33.2 g #-(2-羥基_1，1_二曱基-乙 基）-2-曱氧基-4-三氟-甲基_笨曱醯胺溶解於22〇 ml二氣甲 烷中且冷卻至〇°C。接著，逐滴添加24.7 ml(340 mmol)亞 硫酿氣，且在環境溫度下攪拌所得淡黃色溶液歷時16小 時。接著’藉由添加Na2C03飽和水溶液將pH值調整至 10。分離水層，且以第三丁基甲基醚萃取3次。經合併有 機相以鹽水洗滌2次，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，獲得 呈淡黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (m/e): 274.1 (M+H+)。 b)步驟2 : 2-(2-甲氧基-3-曱基_4_三氟曱基-苯基）_4,4_二曱 基-4,5-二氫惡唾
在- 60C以下，向5.465 g(2〇 mmol)2-(2 -甲氧基-4-三氣甲 基-苯基）-4,4-二甲基-4,5·二氫-噁唑於6〇…無水丁^^中之 溶液中添加11.0 ml(22 mm〇l)2 Μ二異丙基胺基鋰之THF/庚 燒/乙基苯溶液，且混合物在_6〇。匸以下授拌1 ·5小時。經1 〇 分鐘向所得深棕色溶液中逐滴添加2·5 mi(4〇 mm〇l)碘甲烧 (放熱’ Ti < -48 C )。所得淡棕色溶液在_5〇〇c以下授拌2.5 小時’接者以飽和NH^Cl水溶液浮滅，且以第三丁基曱基 醚萃取3次。經合併有機相以鹽水洗滌3次，經Na2S〇4乾 145724.doc •78- 201032803 燥，過濾且蒸發：7.002 g黃色固體：藉由矽膠急驟層析將 其純化（經25分鐘庚烧及5%至10% AcOEt，且20分鐘庚烧/ AcOEt 90:10) ’獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 288.12 (M+H+)。 c)步驟3 : 2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_4,4_二曱基- 4,5-二氫-嚼嗤
在10°C以下’經20分鐘向經冷卻之355 mg(1.17 mmol)2_ (2-甲氧基-3 -曱基-4-三氟甲基-苯基）-4,4-二甲基_4,5-二氯-噁唑於4 ml THF中之溶液中逐滴添加2.35 ml(4.7 mmol)2 Μ氯化乙基鎂之THF溶液。在環境溫度下攪拌所得標色溶 液歷時1小時’接著以飽和ΝΗβΙ水溶液（以冰浴冷卻）泮 滅’且以第三丁基曱基醚萃取3次。經合併有機相以鹽水 洗滌3次，經NadCU乾燥’過濾且蒸發。獲得呈黃色油狀 Φ 之2-(2-乙基-3-曱基-4-三氟曱基-苯基）-4,4-二甲基_4,5_二 氫-噁唑：MS (ISP): 286.1 ((M+H)+)。 d)步驟4 : 2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟曱基-苯基）_3,4,4_三甲 基-4,5-二氫-噁唑-3-鏽碘化物
I F F 向837 mg(2.9 mmol)2-(2-乙基-3-曱基-4-三氟曱基_苯 基）-4,4-二曱基-4,5-二氫-噁唑於8 ml硝基甲烷中之溶液中 145724.doc -79- 201032803 添加1.47 ml(23.5 mmol)碘代甲烷，且在密封試管中將混合 物加熱至70°C歷時18小時。以第三丁基甲基醚稀釋該棕色 溶液’過濾懸浮液’且以第三丁基甲基醚洗滌沈澱物且乾 燥。獲得呈無色固體狀之2-(2-乙基-3-曱基-4-三氟甲基-苯 基）-3,4,4-二曱基-4,5-二氫惡峻-3-鐺峨化物：MS (ISP): 300·1 (M+)。 e)步称5 · 2 -乙基-3 -甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
將960 mg(2.25 mm〇l)2-(2-乙基_3_甲基_4•三氟曱基苯 基）-3,4,4-三甲基-4,5-二氫-噁唑_3_鏽碘化物於1〇 ml Me〇H 及5 ml 2〇% NaOH中之溶液加熱至7(rc歷時17小時。將黃 色溶液冷卻至室溫，蒸餾出Me〇H，殘 至pH 1，且以第三丁基甲基醚萃取3次 殘餘物以濃鹽酸酸化 。經合併有機相以 過濾且蒸發：獲得呈黃色 甲基-苯曱酸：MS (ISN): 鹽水洗滌2次’經NaJO4乾燥，過滤 固體狀之2-乙基-3-曱基-4-三氟甲基 231.06 ((M-Η)·)。 二氟甲基-笨曱醯氣 f)步驟6 : 2·乙基_3_甲基-4-三氟甲基
自2-乙基-3-曱基- 類似於針對合成實例B.6所述之程序 4-三氟甲基-苯甲酸製備標題化合物。 145724.doc -80. 201032803 實例c.i 製備N-(l，6-二甲基-3_苯基六氫吡啶-3-基）-2-甲氧基-6-甲 基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
a)步驟1 ·· (3-羥基-1-甲基-丙基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯 ΟγΟ 在氮氣下在室溫下，向2 g(19.39 mmol)3-(甲胺基）-1-丁 醇（市售，CAS: 89585-18-2)於15 ml二氯甲烷中之溶液中
添加3.24 ml(23.27 mmol)三乙胺。將反應混合物冷卻至 〇°C，且逐滴添加5.13 g(23.27 mmol)二碳酸二第三丁酯於5 ml二氣甲烷中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2天，接 著以碳酸氫鈉飽和溶液淬滅。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾 且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至4〇%) 純化殘餘物’獲得3.3 g(84%)呈無色油狀之標題化合物。 MS (m/e): 204.3 (M+H)。 酯 »>)步驟2 : (3-溴-1-甲基·丙基）_甲基·胺基曱酸第三丁 〇丫。 丫、^Br 145724.doc -81- 201032803 在氮氣下在(TC下，向1 g(4·919 mmol)(3_羥基-1·甲基-丙基）·甲基-胺基甲酸第三丁醋於12·5 ml二氯甲烷中之溶液 中添加1.46 g(5.411 mmol)三苯膦，隨後添加1.79 g(5.411 mmol)四溴化碳於3.5 ml二氮甲燒中之溶液。將反應混合 物在室溫下攪拌3小時。 真空濃縮懸浮液。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至 15%)純化殘餘物，獲得0.74 g(57%)呈無色油狀之標題化合 物。MS (m/e): 210.1 (M-56)。 c)步驟3 :甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基）-胺基甲酸第 三丁酯
向 304 mg(2.219 mmol)硝基甲基-苯（CAS: 622-42-4)於 5 ml四氫呋喃（經分子篩篩分）及丨.29 ml HMPA中之-78。(：溶 液中逐滴添加 2.91 ml(4.654 mmol)n-BuLi(1.6 Μ己烷溶 液）。在-78°C下45分鐘後，逐滴添加590.7 mg(2.219 mmol)(3-溴-1-甲基-丙基）·曱基_胺基甲酸第三丁酯於15 ml 四氫呋喃（經分子篩篩分）中之溶液。在_78〇c下1小時後， 使反應混合物在2小時期間緩慢升溫至_丨5 〇c。接著使混合 物再次冷卻至-78。(：，且以〇·75 ml乙酸淬滅，接著以π ml 飽和氯化銨淬滅。回至室溫，水相以乙酸乙酯萃取2次。 經硫酸納乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至1〇%)純化殘餘物，獲得2〇1 145724.doc 201032803 323.3 mg(28%)呈無色油狀之標題化合物。Ms (m/e): (M+H)。 d)步驟4:甲基_(1_甲基_4_硝基·4-苯基丁基）胺
類似於針對合成實例A.22步驟4所述之程序，自甲基_(ι_
甲基-4-琐基-4-苯基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯製備標題化 合物。MS (m/e): 223.3 (M+H)。 e)步驟5: 1，2_二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶
在氬氣下在室溫下，向138 mg(〇_621 mmol)曱基-(1_甲 基-4-硝基-4-苯基·丁基）-胺於2,2 ml二》惡烧中之懸浮液中添 加49.8 01(〇.683 111111〇1)曱醛（3 7%水溶液）。在室溫下授拌混 合物歷時30分鐘，且接著在65。(：下攪拌4.5小時。將混合 物冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。添加硫酸鈉。過濾混合 物’且真空濃縮濾液。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇 至20%)純化殘餘物，獲得76 mg(52%)呈無色油狀之標題化 合物。MS (m/e): 235.3 (M+H)。 f)步驟6: 1,6-二甲基·3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
145724.doc .83 · 201032803
205.3 (M+H)。 -六氫0比咬-3-基）-2-曱氧基- g)步驟7 : N-(l，6-二甲基-3-苯基_ 6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 類似於針對合成實例16所述之程序，自16_二甲基_3_苯 基-六氫吡啶-3-基胺及2-甲氧基_6_曱基硫基_4•三氟甲基_ 苯甲酿氣（實例B.6)製備標題化合物。ms (m/e): 453 _2 (M+H)。 實例C.2 製備N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2- 乙基-4-三氟甲基-苯甲酿胺
類似於針對合成實例1所述之程序，自（3RS，5SR)-1,5-二 甲基-3-笨基-六氫吡啶-3-基胺（實例A.20)及2-乙基-4-三氟 甲基-苯曱酸（CAS: 854531-63-8)製備標題化合物。MS (m/e): 405.4 (M+H)。 現行實例之描述： 實例1 外消旋-2-氣-N-(l-甲基-3-笨基-六氫"比啶-3-基）-3-三氟甲 基-苯甲醯胺 145724.doc • 84· 201032803
F F 向33 mg(0.144 mmol)2-氯-3-(三氟甲基）苯甲酸（市售）、 75 mg(0.197 mmol)HATU 及 90 μ1(0.524 mmol)N-乙基二異 丙胺於DMF(1 ml)中之溶液中添加25 mg(0.131 mmol)外消 旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺（實例A.1)於DMF(0.25 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物歷時22小時。真空移 除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。溶液以水洗滌一 次，且以飽和碳酸鈉溶液洗滌2次。水層以乙酸乙酯萃取 一次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利 用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲 得27 mg(52%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): MS (m/e): 397_2 (M+H)。 類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表
之化合物2至15 : 實例號 結構 系統名稱 起始物質 MW實驗值 (ΜΙΓ) 2 Οο Φ F 外消旋-N-(l-甲 基-3-苯基-六氮 口 比咬-3-基)-2,4· 雙-三1曱基-苯 曱醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六鼠π比唆-3-基胺(實例Α.1)及 2,4-雙(三氟曱基） 苯甲酸(市售） 431.3 3 F 外消旋-2-7臭-Ν-(1-曱基-3-苯基-六鼠°比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯曱 醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六氮Β比咬-3-基胺(實例Α.1)及2-溴-4-三氟甲基-苯 曱酸 (CAS: 328-89-2) 441.2 145724.doc •85- 201032803 4 c 、c 外邊旋-2-乙基_ N-(l-曱基-3-苯 基-六風e比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六致。比咬-3-基胺(實例A.1)及2-乙基-4-二氣曱基-苯曱酸(C AS: 854531-63-8) 391.2 5 ( 、N^ 0 F 外消旋-2-氟-N-(1-甲基-3-苯基- 六風σ比咬-3"基)_ 4,6·雙-三氟曱 基_苯曱醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六鼠β比咬-3-基胺(實例Α.1)及2-氟-4,6-雙(三氟曱 基)苯曱酸(市售） 449.2 6 ( 0 Cl 外消旋-2-氯-Ν-(1-甲基-3-苯基· 六氮咬-3-基)-4,6·雙·三氟曱 基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六乳°比咬-3-基胺(實例Α.1)及2-氣-4,6-雙(三氟曱 基)苯曱酸(市售） 465.1 7 c 、"0 X 0/ F 外消旋-2-漠-6-曱氧基-N-(l-甲 基-3-苯基-六氮 0比咬-3-基)-4-三 氟曱基-苯曱醯 胺 外消旋-1-曱基-3-未基-六比咬-3-基胺(實例A.1)及2->臭-6-曱氧基-4-三 氟曱基-苯曱酸(實 例B1) 471.1 8 (! "0 卜〆 外消旋-2-甲氧 基-6-甲基硫基-N-(l-曱基-3-對 曱苯基-六氫°比 咬-3-基)-4-三氟 甲基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-對-曱苯基-六氫0比 啶-3-基胺(實例 A.4)及2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟 曱基-苯甲酸(實例 B.2) 453.3 9 ( "0 F 外消旋-4’-氟-聯 苯-2-甲酸(1-曱 基-3-苯基-六氫 吡啶-3-基)-醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六氬"比啶-3-基胺(實例A.1)及 41-氟聯苯-2-甲酸 (市售） 389.1 10 、N^ 外消旋-N-(l-曱 基_3-苯基-六氮 °比咬-3-基)-2-0比 啶_3-基-苯曱醯 胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.1)及2-0比咬-3-基-苯曱酸 (市售） 372.2 145724.doc •86- 201032803
11 ί 外消旋-N-(l，2-二甲基-3-苯基-六鼠17比咬-3-基)-2-甲氧基-6-甲基 硫基-4-三象曱 基_苯甲醯胺 外消旋-1，2-二曱 基-3-苯基-六氮0比 啶-3-基胺(實例 A.5)及2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氣 甲基-苯甲酸(實例 B.2) 453.2 12 ( 、*0 外消旋-2-乙氧 基-N-(l-曱基-3-苯基-六氯11比咬-3-基)-4-三氟甲 基-苯曱醢胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六鼠°比咬-3-基胺(實例A.1)及2-乙氧基-4-三氟甲 基-苯曱酸(C AS: 334018-39-2) 407.4 13 ( Ό 外消旋-2-環丙 基-N-(l-甲基-3-苯基-六鼠吼咬-3-基)-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮D比唆-3-基胺(實例A.1)及2-環丙基-4-三氟曱 基-苯曱酸(實例 B.3) 403.3 14 ( 、Ό 外消旋-5-三氟曱 基-聯苯-2-甲酸 (1-甲基-3-苯基-六風吼咬-3-基) 醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基•六氮°比咬-3-基胺(實例A.1)及5-二氣甲基-聯苯-2-甲酸(實例B.4) 439.4 15 ( 、C Λ 外消旋-2-異丙氧 基-N-(l-甲基-3-苯基-六氮β比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯曱醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮°比咬-3-基胺(實例A.1)及2-異丙氧基-4-三氟 甲基-苯甲酸(實例 B.5) 421.2 實例16 外消旋-2-甲氧基-N-(l-曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4,6- 雙-三氟甲基-苯甲醯胺
在室溫下，向205 mg( 1.077 mmol)外消旋-1 -甲基-3-苯 基-六氫吡啶_3_基胺（實例A.1)及369 μ1(2.154 mmol)N·乙基 145724.doc -87- 201032803 二異丙胺於二氣曱烷（2.5 ml)中之溶液中逐滴添加430 mg(1.4 mmol)2-曱氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯氯（CAS: 886503-47-5)於二氯甲烷（2.0 ml)中之溶液。在室溫下攪拌 混合物歷時1 6小時。真空移除溶劑。利用矽膠（溶離劑： 庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得340 mg(69%)呈 淡黃色泡洙狀之標題化合物。MS (m/e): MS (m/e): 461.4 (M+H)。 類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備 下表之化合物17至28 : 實例號 結構 系統名稱 起始物質 MW實驗值 (MH+) 17 ( ?〇 Kiac, 外消旋-2,4-二 氯-N-(l-曱基- 3-苯基-六虱°比 咬基)-苯曱 醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六氮D比咬-3-基胺(實例A.1)及 2,4-二'氣-苯曱醯氣 (CAS: 98499-66-2) 363.1 18 C 、c 外消旋-2-甲氧 基-N-(l-曱基-3-苯基-六風0比 啶-3-基)-6-曱基 硫基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫°比咬-3-基胺(實例A.1)及2-曱氧基-6-甲基硫 基-4-二氣曱基-苯 曱醯氣(實例B.6) 439.4 19 C Ό 外消旋-N-(l-甲 基-3-苯基-六氫 吡啶-3-基)-2-甲 基硫基-4-三氟 甲基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六氫°比啶-3-基胺(實例A.1)及2-曱基硫基-4-三氟曱 基-笨曱醯氣(CAS: 956830-68-5) 409.3 20 ( ?〇 F 外消旋-2-曱基-N-(l-曱基-3-苯 基-六鼠β比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六風°比咬-3-基胺(實例A.1)及2-甲基-4-三氟甲基-苯曱醯氣(CAS: 98499-66-2) 377.3 145724.doc -88- 201032803
21 ί 外消旋-2-氣-N-(1-曱基-3-苯基_ 六氫°比咬-3-基)-5-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六氫。比啶-3-基胺(實例A.1)及2-氯-5-三氟甲基-苯 曱醯氣(CAS:657-05-6) 397.2 22 ( "0 外消旋-萘-1-甲 酸(1-甲基-3-苯 基-六鼠°比°定-3_ 基)-醯胺 外消旋_-l -甲基-3-苯基·六氮吼11 定-3-基胺(實例A.1)及1-萘甲醯氯(市售） 345.3 23 ( X o/ r 〇 〇 外消旋-4-氟-2-甲氧基-6-曱基-N-(l-曱基-3-苯 基-六風α比咬-3_ 基)-苯甲醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯基-六比咬-3-基胺(實例Α.1)及4-氟-2-甲氧基-6-曱 基-苯曱醯氣(CAS: 960531-76-4) 357.4 24 c 〕。FYFf 外消旋-2-曱基-N-(l-曱基-3-苯 基-六風^比咬_3_ 基)-4,6-雙-三氟 甲基-苯曱醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮°tt咬-3-基胺(實例A.1)及2-甲基-4,6-雙-三氟 甲基-苯甲醯氣 (CAS: 895580-42-4) 445.4 25 c 、广- Ϊ1 0 FY； 外消旋-2-乙基_ N-(l-曱基-3-苯 基-六風α比咬_3_ 基)-4,6-雙-三氟 甲基-苯甲醯胺 外消旋-1-•甲基-3-苯基-六氮α比咬-3-基胺(實例Α.1)及2-乙基-4,6-雙-三氟 曱基-苯甲醯氣(實 例 Β.7) 459.4 26 F 、c. λ z 1¾ 外消旋-Ν-[3-(4-氧-苯基)-1-曱基-六·®Ln比咬-3-基]-2-曱氧基-4,6-雙-三氟甲 基-苯曱醯胺 外消旋-3-(4-氣-苯 基)-1-甲基-六氮°比 啶-3-基胺(實例 Α.2)及2-曱氧基· 4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯氣(C AS: 886503-47-5) 479.1 27 F 外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氮°比咬-3-基]-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-3-(4-氟-苯 基)-1-曱基-六氫0比 咬-3-基胺(實例 A.2)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-二氟甲 基-苯甲醯氣(實例 B1) 457.2 145724.doc -89- 201032803
c 外消旋-N-[3- 外消旋-3-(4-氣-苯 (4·氯-苯基)-1 · 基)-1·甲基·六氯σ比 c P 0 0/ 曱基-六氫°比咬- 啶-3-基胺(實例 28 、广 3-基]-2-甲氧基- Α.3)及2-甲氧基-6- 473.3 ^ Jjl F 6-曱基硫基-4- 曱基硫基-4-三氟甲 三氟甲基-苯甲 基-苯甲醯氯(實例 酿胺 BD 實例29 外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫《比啶-3-基）-4,6-雙-三氟曱 基-苯甲醯胺
a)步驟1 :外消旋-3-胺基-3-苯基-六氫"比啶-1-甲酸苯曱酯
經1.5小時向500 mg(l.486 mmol)外消旋-3-疊氮基-3-苯 基-六氫吡啶-1-曱酸苯甲酯（實例A.1，步驟..2)及281 mg(7.43 mmol)NaBH4於THF(5 ml)中之回流溶液中逐滴添 加2.0 ml甲醇。使混合物再回流1小時，且接著在室溫下攪 拌隔夜。添加另一份114 mg(3 mmol)NaBH4，且使混合物 回流2小時。混合物在冰浴中冷卻，且以1 N HC1酸化。混 合物以1 N NaOH鹼化，且以乙酸乙酯萃取3次。經硫酸鈉 乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離 劑：庚烷/乙酸乙酯〇至100%)純化粗產物，獲得220 mg(48%)呈無色油狀之標題化合物。MS (m/e): MS (m/e): 145724.doc -90- 201032803 311.4 (M+H)。 b)步驟2 :外消旋-3-(2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺 基）-3-苯基-六氫吡啶_1_甲酸苯曱酯
類似於針對合成實例1 6所述之程序，自外消旋_3-胺基_ 3 -苯基-六氫啦咬-1-甲酸苯甲酯及2-甲氧基_4,6-雙-三氟甲 基-本甲醯氣（CAS: 8865〇3-47-5)製備標題化合物。 c)步驟3 :外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基·六氫π比啶-3-基）-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺 向445 mg(0.767 mmol)外消旋-3-(2-甲氧基-4,6-雙-三氟 甲基-苯曱醯胺基）-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯於甲醇 (4.5 ml)中之溶液中添加44 mg Pd/C 10%。混合物在氫氣 氛圍下在室溫下攪拌1.5小時。裝置以氬氣淨化。過濾催 化劑，且真空濃縮濾液，獲得330 mg(96%)呈白色泡沫狀 之標題化合物。MS (m/e): 447.3 (M+H)。 實例30 外消旋·Ν-(1-乙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醢胺
向25.mg(0.05 6 mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫 145724.doc •91 - 201032803 "比咬-3-基）-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺於〇·25 ml二氣曱烷 中之溶液中添加19.7 μ1(0.112 mmol)N-乙基二異丙胺及最 終6·0 μ1(〇.〇728 mmol)埃乙烧。在室溫下授拌溶液歷時2〇 小時。真空移除溶劑。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇 至100%)純化粗產物，獲得15 mg(58%)呈無色油狀之標題 化合物。MS (m/e): 475.2 (M+H)。 實例31 外消旋-N-(l-異丙基-3-苯基-六氫吼啶-3·基）-2-甲氧基-4,6- 雙-三氟甲基-苯甲醯胺
向35·7 mg(0.08 mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫 吡啶-3-基）-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺於曱醇中之溶液中 添加 28 μ1(0·48 mmol)乙酸、59 μ1(0·8 mmol)丙酮及最終 30 mg(0.4 mmol)氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物歷時4 小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中。混合 物以1 N NaOH溶液洗滌一次，以水洗滌一次且以鹽水洗 務一次。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併 有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸 乙酯0至100%)純化粗產物，獲得33 mg(85%)呈白色泡沫狀 之標題化合物。MS (m/e): 489.4 (M+H)。 類似於實例3 1 ’自外消旋-2-甲氧基_ν·(3-苯基-六氫吡 啶-3-基）-4,6-雙·三氟甲基-笨曱醯胺及羰基衍生物製備下 I45724.doc _92· 201032803 表之化合物32至34 : 實例號 結構 系統名稱 起始物質 MW實驗值 (MI^) 32 Μ Ϊ1。+ 外消旋-N-( 1 -環戍基-3 · 苯基-六氮σ比咬-3-基)-2-曱氧基-4,6-雙-三氟 甲基·苯甲醯胺 環戊酮 515.5 33 ( 外消旋-N-(l-環丙基曱 基-3-苯基-六風^比咬-〗-基)-2-曱氧基-4,6-雙-三 氟甲基-苯曱醯胺 環丙甲醛 501.3 34 αί P。Ψ 外消旋-2-曱氧基-N-[3-苯基-1-(四氫-»底喃-4-基)_六氮°比咬-3-基]-4,6-雙-三氟甲基-苯曱 醯胺 四氫-4H-派咕-4-酮 531.3
已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例35-38 ： 實例 號 結構 系統名稱 起始外消旋物質 滯留 時間 (分鐘)* MW 實驗值 (ΜΗΤ) 35 0〇γ 2-曱氧基-N-((S)-l-甲基-3-苯基-六氫0比 咬-3-基)-4,6-雙-三1甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-曱氧 基-N-(l-甲基-3-苯基-六風! B比咬_ 3-基)-4,6-雙-三 氟甲基-苯甲醯胺 (實例16) 5.4 461.4 36 0。中 2- 曱氧基-N-((R)-l·甲基- 3- 苯基-六乳 °比咬-3-基)_ 4,6-雙·三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-2-甲氧 基-N-(l-甲基-3-本基-六風π比咬-3-基)-4,6-雙-三 氟甲基-苯甲醯胺 (實例16) 10.3 461.4 145724.doc 93- 201032803 37 9。。/ 2-曱氧基-N-((S)-l-曱基-3-本基-六致0比 啶-3-基)-6-曱 基硫基-4-三 氟甲基·笨曱 醢胺鹽酸鹽 外消旋-2-曱氧 基-N-(l-曱基-3-苯基-六氫°比啶-3-基)-6-曱基硫 基-4-三氟甲基-苯曱醯胺(實例 18) 7.3 439.3 38 0。 2- 曱氧基-N-((R)-l-曱基- 3- 苯基-六風 ϋ 比 基)-6- 甲基硫基-4-三氟曱基-苯 甲醯胺鹽酸 鹽 外消旋-2-曱氧 基-N-(l-曱基-3-苯基-六氫°比啶-3-基)-6-曱基硫 基-4-三氟曱基-苯曱醯胺(實例 18) 14.1 439.3 * :分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD ;溶離劑：15% 異丙醇/庚烷；流量35 m卜UV偵測：254 nm 類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表 之化合物39至44 : 實例 號 結構 系統名稱 起始物質 MW實驗值 (ΜΙΓ) 39 C 外消旋-2-二氟甲 氧基-N-(l-曱基-3-苯基-六風β比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六氮°比咬-3-基胺 (實例A.1)及2-二氟曱 氧基-4-三氟曱基-苯曱 酸(實例B.8) 429.2 40 ( 、c η cih ^ 0 C· 外消旋-2-氣-N-(1-曱基-3-笨基-六 鼠°比咬-3-基)-6-二 氟曱基-菸鹼醯胺 鹽酸鹽 外消旋-1-曱基-3-苯 基-六氮°比咬-3-基胺 (實例A.1)及2-氣-6-(三 氟甲基)菸鹼酸(市售） 398.1 41 ( 、*0 外消旋-2-氣-N-(1-曱基-3-苯基•六 氫《比啶-3-基)-6-三 氟曱基-菸鹼醯胺 鹽酸鹽 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六鼠β比咬-3-基胺 (實例Α.1)及2-吡咯啶-1-基-4-三氟曱基-苯甲 酸(實例Β.9) 432.4 145724.doc -94* 201032803
42 ( X γ 外消旋-4-環丙基-2-三氟甲基-嘧啶-5-曱酸(1-甲基-3- 本基-六·比咬 基)_醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六氮β比咬-3-基胺 (實例Α.1)及4-環丙基-2-三氟甲基嘧啶-5-甲 酸(市售） 405.4 43 ( 、c χο 外消旋-2-環己基-N-(l-曱基-3-苯 基-六風10比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六風°比咬_3-基胺 (實例Α.1)及2-環己基-4-三氟曱基-苯甲酸(實 例 Β.10) 445.4 44 ( c ?〇9 外消旋-2-環戊基-N-(l-甲基-3-苯 基-六風°比咬-3-基)_4_三氣曱基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六風吼咬-3-基胺 (實例Α.1)及2-環戊基-4-三氟甲基-苯甲酸(實 例 Β.11) 431.3 類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備 下表之化合物45至48 : 實例 號 結構 系統名稱 起始物質 MW實驗值 (ΜΙ^) 45 C ^^。丨 CIH 人 、为 外消旋-N-[3-(3-氯· 笨基)·1-甲基-六氮 吼啶-3-基]-2-曱氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯 胺鹽酸鹽 外消旋-3-(3-氣-苯基)-1-曱基-六氯°比咬-3-基 胺(實例A.6)及2-曱氧 基-6-曱基硫基-4-三氟 甲基-苯甲醯氣(實例 B6) 473.2 46 、c 外消旋-2-曱氧基-Ν-[3-(4-曱氧基-苯 基)-1·甲基-六風°比 啶斗基]-6-甲基硫 基-4-三說曱基-苯 甲醯胺 外消旋-3-(4-曱氧基-苯 基)-1-曱基-六氮11比咬-3-基胺(實例A.7)及2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-二氣 甲基-苯曱醯氣(實例 B6) 469.2 47 F "0 X。/ 外消旋-Ν-(5-氟-Γ-曱基-1'，4'，5'，6'-四 氫-2Ή-[2,3']聯吼 咬-31-基)-2-甲氧 基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯 胺 外消旋-5-氟-Γ-曱基-1’,4，，5，，6，-四氫-211-[2,3|] 聯π比咬-31-基胺(實例 Α.8)及2-曱氧基-6-曱基 硫基-4-三氟曱基-苯甲 醯氯(實例Β6) 458.2 145724.doc 95- 201032803 48 Qs . m： 外消旋-N-(5-氟-1-曱基-3-苯基-六氫 吡啶-3-基)-2-甲氧 基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯 胺 外消旋-5-1-1·甲基_3_ 苯基-六氫咣啶-3-基胺 (實例Α·9)及2-曱氧基_ 6_甲基硫基-4-三氟ι曱 基-苯甲醯氣(實例Β6) 457.2 實例49 外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫"比啶-3-基）-4-三氟甲基 苯曱醯胺
❹ 類似於針對合成實例29所述之程序，自外消旋_3_胺基_ 3-笨基-六氫η比啶·丨-甲酸苯甲酯及2_環丙基_4三氟甲基苯 甲酸（實例Β·3)製備標題化合物。ms (m/e): 389_1 (MH+)。 實例50 外消旋甲氡基·6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫》比啶-3-基）-4_三氟甲基-苯甲醢胺鹽酸鹽
Θ C1H 0^ ^ H*0、 a)步称1 :外消旋·3-(2_甲氧基_6_甲基硫基_4三氟甲基苯 甲醯胺基）-3-笨基_六氫吡啶甲酸苯甲酯
I Q (Τ° Λ 類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-3-胺基 145724.doc -96- 201032803 3-苯基-六氫咐啶-1-甲酸苯甲酯（實例29步驟1)及2-曱氧基_ 6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯（實例B.6)製備標題化合 物。MS (m/e): 559.1 (MH+)。 b)步驟2 :外消旋-2-甲氧基-6-曱基硫基-N-(3-苯基·六氫„比 啶-3-基）·4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽 在氬氣下在室溫下，向50 mg(0.0895 mmol)外消旋_3·(2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺基）-3-苯基-六氫 吡啶-1-曱酸苯甲酯於1 ml乙醇中之溶液中添加57 mg(0.895 mmol)曱酸銨及50 mg Pd/C 10%。使混合物回流 20分鐘，過濾且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中。以 2 M Na2C〇3溶液使水層驗化，且以二氯甲烧萃取3次。經 硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用石夕膠 (溶離劑：庚烧/乙酸乙醋〇至100%)純化粗產物，獲得丨3.4 mg產物，將其溶解於甲醇中。以1.6 M HC1/甲醇溶液使溶 液酸化。真空移除溶劑’獲得13 mg呈淡黃色固體狀之標 題化合物。MS (m/e): 425_1(MH+)。 實例51 外消旋-N-(5-經基-1-甲基-3-苯基-六氫n比咬_3_基）_2_甲氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺
a)步驟1 :外消旋-2-甲氧基-N-(5-曱氧基曱氧基甲基_3_ 苯基-六氫吡啶-3_基）-6-曱基硫基-4·三氟甲基-苯甲醯胺 145724.doc -97· 201032803
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋_5_曱氧 基甲氧基-1-曱基-3 -苯基-六氫D比咬-3-基胺（實例a. 1 〇)及2· 甲氧基-6-曱基硫基-4-三氣甲基-苯甲酿氣（實例b.6)製備標 題化合物。MS (m/e): 499.3 (MH+)。 b)步驟2 :外消旋-N-(5-羥基-1-甲基苯基-六氫吼咬_3_ 基）-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟f基-苯甲酿胺 向17 mg(0.0341 mmol)外消旋-2·甲氧基_N-(5-曱氧基甲 氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吼啶_3_基）-6-甲基硫基_4-三氟甲 基-苯甲醯胺於0.5 ml曱醇中之溶液中添加1〇2 μ1(〇1〇2 mmol)l N HC1水溶液。在室溫下攪拌混合物歷時3〇分鐘， 且接著在65°C油浴中擾拌24小時。真空移除溶劑。將殘餘 物溶解於水中。以2 M NazCOs溶液使水層鹼化，且以二氯 甲烧萃取3次。經硫酸納乾燥經合併萃取物，過渡且真空 濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至1〇〇%)純化粗 產物，獲得8 mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 455.2 (MH+) 〇 實例52 外消旋-2-甲氧基-N-[l-(2-甲氧基-乙基）_3_苯基-六氫吼啶-3-基]·6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽 145724.doc •98· 201032803
類似於針對合成實例30所述之程序，自外消旋_2•甲氧 "比啶-3-基）-4-三氟甲基-苯 乙基甲基醚製備標題化合 基-6-甲基硫基_N_(3_苯基_六氬 甲醯胺鹽酸鹽（實例50)及2-溴 物。MS (m/e): 483.2 (MH+)。
實例53 外消旋Ν-[1-(2·經基-乙基)_3_苯基六氣〇比咬_3基】_2甲氧 基f基硫基-4-三氟甲基_苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例3〇所述之程序，自外消旋_2_曱氧 基6曱基硫基_；^_(3_苯基_六氫。比。定基）_4_三氟甲基苯
甲醯胺鹽酸鹽（實例50)及2-碘乙醇製備標題化合物。MS (m/e): 469.2 (MH+) 〇 實例54 外消旋-N-(i_環丁基·3·苯基六氫。比啶_3_基）_2_曱氧基·6_ 甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例3 1所述之程序，自外消旋-2-甲氧 145724.doc •99· 201032803 基-6-曱基硫基-N-(3 -苯基-六鼠°比咬-3-基）-4 -二乳曱基-本 曱醢胺鹽酸鹽（實例50)及環丁酮製備標題化合物。MS (m/e): 479.1 (MH+)。 實例55 外消旋_N-(1-異丙基-3-苯基-六氮11比咬-3-基）-2-甲氧基-6_ 甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例3 1所述之程序，自外消旋-2-曱氧 基-6-甲基硫基-Ν-(3-苯基-六風。比咬-3-基）-4-'二氣曱基-本 曱醯胺鹽酸鹽（實例50)及丙酮製備標題化合物。MS (m/e): 467.2 (MH+) ° 已藉由對掌性HPLC分離外消旋物質，隨後與HC1/甲醇 形成鹽酸鹽，來製備實例56-57 : 實例 號 結構 系統名稱 起始外消旋物質 滞留 時間 (分鐘)* MW實驗 值(MIT) 56 F 2-¾丙基-N_ ((S)-l-曱基-3-苯基-六氫°比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯甲醯胺鹽 酸鹽 外消旋-2-環丙 基-N-(l-曱基-3-苯基-六氫D比0ί· 3-基)-4-三氟曱 基-苯曱醯胺(實 例13) 5.6 403.3 57 F 2-環丙基-N-((R)-l-曱基-3-苯基-六風吼咬-3-基)-4-三氟甲 基-苯甲醯胺鹽 酸鹽 外消旋-2-環丙 基-N-(l-曱基-3-苯基-六氮π比咬-3-基)-4-三氟甲 基-苯甲醯胺(實 例13) 18.8 403.3 145724.doc -100- 201032803 *:分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD ;溶離劑：15% 異丙醇/庚烷；流量35 nU，UV偵測：254 nm 實例58 外消旋-N-(3-環己基-1-曱基-六氫《比咬-3-基）-2-甲氧基_6_ 甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱酿胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋_3_環己 基-1-甲基-六氫吡唆_3_基胺（實例A.11)及2-甲氧基-6-曱基 硫基-4-三氟曱基-苯曱醯氯（實例B6)製備標題化合物。Ms (m/e): 445.2 (MH+)。 實例59 外消旋-2·甲氧基-6-甲基琉基-N - [1 -曱基-3-(四氮-t>底鳴_4_ 基）-六氫®比咬-3-基】-4-三氣甲基-苯甲酸胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-1-曱基-3-(四氫-哌喃-4-基）-六氫吡啶-3-基胺（實例a.12)及2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氣（實例B6)製備標題化 合物。MS (m/e)·· 447.2 (MH+)。 實例60 外消旋-N-(l，3-二甲基·六氫吡啶-3-基）-2-甲氧基-6-甲基硫 145724.doc -101 - 201032803 基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-1,3-二曱 基-六氫吡啶-3-基胺二鹽酸鹽（實例A.13)及2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯氯（實例B6)製備標題化合物。 MS (m/e): 377_3 (MH+)。 已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例61-62 ： 實例 號 結構 系統名稱 起始外消旋物 質 滯留 時間 (分鐘)* MW實驗 值(MH^ 61 9。。/ 2-甲氧基-6-甲基 硫基-N-((S)或 (R)-3-苯基-六氫 吡啶-3-基)-4-三 氟曱基-苯曱醯 胺 外消旋-2-甲氧 基-6-曱基硫基-N-(3-苯基-六氫 0比咬-3-基)-4-三 氟甲基-苯曱醯 胺(實例50) 11.0 425.1 62 0〇 0^ 1 > 2-曱氧基-6-甲基 硫基-N-((R)或 (S)-3-苯基-六風 0比咬-3-基)-4-二 氟曱基-苯甲醯 胺 外消旋-2-甲氧 基-6-曱基硫基-N-(3-苯基-六氫 吡啶-3-基)-4-三 氟甲基-苯曱醯 胺(實例50) 13.5 425.1 * :分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD ;溶離劑：15% 異丙醇/庚烷； 實例63 [2H-曱基】-2-甲氧基-N-(R)或（S)-l-甲基-3-苯基·六氳吼啶-3-基）-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺鹽酸鹽 145724.doc -102- 201032803
類似於針對合成實例30所述之程序，自：曱氧基甲基 硫基-N-((R)或（S)-3-苯基-六氫吡啶_3·基）·4_三氟甲基-苯^ 醯胺（實例62)及三氣代曱基碘製備標題化合物。MSi(m/e): 442.3 (MH+)。 實例64 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基_]^(1_氧雜環丁 _3_基_3苯基_ 六氫吡啶-3-基）-4-三氟甲基_苯子醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例3丨所述之程序，自外消旋_2_甲氧 基_6_甲基硫基-N-(3-笨基-六氫ιί比啶_3_基）_4_三氟甲基_苯 ® 甲酿胺鹽酸鹽（實例5〇)及氧雜環丁明製備標題化合物^ MS (m/e): 481.1 (MH+)。 實例65 N-((3RS，5RS)-S-羥基-I甲基_3苯基_六氬吡啶_3_基）·2-甲 氧基-6·甲基硫基_4•三氟甲基_苯甲醯胺
F F 145724.doc 201032803 a)步驟1 :外消旋_2_甲氧基_N_(1_甲基_5_側氧基_3_苯基_六 氫0比咬·3-基）-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺
經15分鐘之時段，向u w(〇 21 mmol)乙二酿氣於0.8 ml 二氯曱烧中之-50。(：溶液中添加17.2 μΐ DMSO於0.2 ml二氣 曱烧中之溶液。攪拌反應混合物歷時10分鐘，隨後經15分 鐘時段添加50 mg(0.1i mmol)外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫η比啶-3-基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯 甲醯胺（實例51)於0.8 ml二氣甲烷中之溶液。在攪拌30分 鐘後’添加77 μ1(0.55 mmol)三乙胺。攪拌反應混合物歷時 1 5分鐘’接著使其升溫至室溫，且以水淬滅，且以二氯曱 烧萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃 縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯〇至丨5%)純化粗產 物’獲得44 mg(89%)呈白色泡沫狀之標題化合物。MS (m/e): 453.1 (MH+) 〇 b)步驟2 : N-((3RS，5RS)-5-羥基-1-曱基·3-苯基-六氫》比啶-3-基）-2-曱氧基-6·甲基硫基_4_三氟甲基-苯曱醯胺 向23 mg(0.0508 mmol)外消旋_2_曱氧基-N-(l-曱基-5-側 氧基-3-苯基-六氫-比啶·3_基）_6_曱基硫基_4_三氟甲基苯甲 酿胺於0.46 ml甲醇中之溶液中添加3 9 mg(0.102 mm〇1)硼 氫化鈉。在室溫下攪拌混合物歷時3〇分鐘，以丨.〇 ml 1 n 145724.doc -104- 201032803 HC1淬滅且攪拌15分鐘。添加水，且以2M碳酸鈉溶液鹼化 混合物。混合物以二氣曱烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合 併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠（溶離劑：庚烷/乙 酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得4.5 mg(20%)呈白色固 體狀之標題化合物。MS (m/e): 455.2 (MH+)。 • 類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表 之化合物66至84 :
實例 號 結構 系統名稱 起始物質 MW 實驗值 (ΜΙΓ) 66 ( CIH ^ 外消旋-2-環丁基-N-(l-甲基-3-苯 基·•六氮°比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯甲醯胺鹽酸鹽 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮13比咬~3_ 基胺(實例Α.1)及2-環丁基-4-三氟甲 基-苯曱酸(實例 Β.12) 417.3 67 F 0 0、 外消旋-N-[3-(2,4-二氟-苯基)-1-甲 基-六鼠°比咬_3_ 基]-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟 甲基-苯甲醯胺 外消旋-3-(2,4-二氟 苯基)-1-曱基-六氮 吡啶-3-基胺(實例 A.14)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-二氣 甲基-苯曱酸(實例 B.2) 475.5 68 C 〇 〇、 外消旋-N-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六風°比咬-3-基]-2-曱氧基-6-甲基 硫基-4-三氟甲基-笨甲醯胺 外消旋-3-(2-氟-苯 基)-1-甲基-六氫π比 啶-3-基胺(實例 Α. 15)及2-曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟 甲基-苯曱酸(實例 Β.2) 457.6 69 0 0、 外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲 基-六氮ϋ比咬-3-基]-2-甲氧基-6-曱基硫基·4_三氟 曱基-苯甲醯胺 外消旋-3-(2,5-二 氟-苯基)-1-甲基-六 氫吼啶-3-基胺(實 例A. 16)及2-曱氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲酸 (實例B.2) 475.5 145724.doc -105- 201032803 70 c u 》◦丫 CIH F 外消旋-2-異丙基-N-(l-曱基-3-苯 基-六氮°比咬-3-基)-4_三氟甲基-苯曱醯胺鹽酸鹽 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫π比咬-3-基胺(實例Α.1)及2-異丙基-4-三氟曱 基-苯甲酸(實例 Β.13) 405.4 71 ο λ〆 、久 外消旋-2-曱氧基-6-曱基硫基-N~(l-曱基-1，4,5,6-四 氫-2H-[3,4’]聯》比 啶-3-基)-4-三氟 甲基-苯甲醯胺 外消旋-1-曱基-1，4,5,6-四氫-211-[3,4]聯"比啶-3-基 胺(實例Α.17)及2-曱氧基-6-曱基硫 基-4-二氟曱基-苯 曱酸(實例Β.2) 440.2 72 ( CIH F 外消旋-2-乙基-N-(1-曱基-1,4,5,6-四 氫-2Η-[3,4]聯吡 咬-3-基)-4-二氣 甲基-苯甲醯胺鹽 酸鹽 外消旋-1-曱基-1,4,5,6-四氫-211-[3,4]聯吼啶-3-基 胺(實例Α. 17)及2-乙基-4-三氟曱基-苯甲酸(CAS: 854531-63-8) 392.2 73 ( "0 〆0 ， 外消旋_2_甲氧基-6-曱基硫基-N-(l-甲基-1,4,5,6-四 氫-2H-[3,3’]聯口比 咬-3-基)-4·二氟 甲基_苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-211-[3,3']聯吼啶-3-基 胺(實例Α.18)及2_ 曱氧基-6-曱基硫 基-4-二氟曱基-苯 甲酸(實例Β.2) 440.2 74 ( "0 C，H F 外消旋-2-乙基-N_ (1-曱基-1，4,5,6-四 氫-2H-[3,3']聯吡 啶-3-基)-4-三氟 曱基-苯甲醯胺鹽 酸鹽 外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2Η-[3,3]聯吼啶-3-基 胺(實例A. 18)及2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酸(C AS: 854531-63-8) 392.2 75 0。ζ 2-甲氧基-N-((3RS,5SR)-5-曱 氧基小甲基-3-苯 基-六鼠°比淀-3-基)-6-曱基硫基-4-三氟甲基·苯甲 醯胺 (3RS,5SR)-5-曱氧 基-1-甲基-3-苯基-六氮π比咬-3-基胺 (實例Α. 19)及2-曱 氧基-6-曱基;5荒基-4-三氟曱基-苯甲酸 (實例Β.2) 469.2
145724.doc 106- 201032803
76 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-5-甲 氧基-1-甲基_3-苯 基-六風°比咬-3-基)-4·三敦曱基-苯曱醯胺 (3RS，5SR)-5-曱氧 基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺 (實例A. 19)及2-環 丙基-4-三氟曱基-苯曱酸(實例B.3) 433.4 77 叙 、 F 2-乙基-N~ ((3RS，5SR)-5-甲 氧基小甲基-3-苯 基-六鼠π比咬^3-基)-4·三氟*曱基-苯曱醯胺 (3RS，5SR)-5-甲氧 基-1-甲基-3·苯基_ 六鼠°比咬-3-基胺 (實例A. 19)及2-乙 基-4_二敗曱基·苯 曱酸(CAS: 854531-63-8) 421.1 78 ( \na CIH r 〇 ci 1 外消旋-2,4-二氣-6-曱氧基-N-(l-甲 基-3-苯基-六風〇比 咬-3-基)-苯甲醯 胺鹽酸鹽 外消旋-1-曱基-3-本基-六風°比咬_3_ 基胺(實例A.1)及 2,4-二氣-6-甲氧基-苯曱酸(C AS: 92294-09-4) 393 79 ( ?。1 以。 1 外消旋-4-甲氧基-2,6-二曱基-N-(l-曱基-3-苯基-六氣 0比啶-3-基)-苯甲 醯胺 外消旋-1-曱基-3-本基-六比咬-3-基胺(實例A.1)及4-曱氧基-2,6-二曱 基-苯曱酸(CAS: 37934-89-7) 353.3 80 c u λ〆 外消旋-2,6-二甲 氧基-N-(l-曱基-3-本基-六風°比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮11比咬-3-基胺(實例A.1)及 2,6-二甲氧基-4-三 氟甲基-苯曱酸(實 例 B.14) 423.2 81 C o F λ〆 V^F F 外消旋-2-曱氧基-N-(l-曱基-3-苯 基-六鼠°比1^_3_ 基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-1-甲基-3-苯基-六氮°比咬-3-基胺(實例A.1)及2-曱氧基-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基)_4_三氣 曱基-苯甲酸(實例 B.15) 491.2 82 CIH 0 〇 Y 、滅 F 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-1，5-二 甲基-3-苯基-六氮 °比淀-3-基)-4-三 氟曱基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 (3RS，5SR)-1，5-二 曱基-3-苯基-六氯 吡啶-3-基胺(實例 A.20)及2-環丙基-4-三氟甲基-苯曱酸 (實例B.3) 417.3 145724.doc 107- 201032803
類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備 下表之化合物85至105 : 實例 號 結構 系統名稱 起始物質 MW 實驗值 (MH+) 85 0。 :❾表 1 F N-((3RS,5SR)-1，5-二曱基-3-苯基-六 氮吼唆·3-基)-2-甲 氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-笨曱 醯胺鹽酸鹽 (3RS，5SR)-1,5-二甲 基-3-苯基-六Μα11比咬-3-基胺(實例Α.20)及 2-甲氧基-6-甲基硫 基-4-三氟甲基-苯甲 醯氣(實例Β6) 453.5 86 0。。/ 1 卜 2-曱氧基-N-((3RS,5SR)-5-曱氧 基曱氧基-1-曱基-3-苯基-六氮D比咬- 3- 基)-6-甲基硫基- 4- 三氟曱基-苯曱 醯胺 外消旋-5-曱氧基曱 氧基-1-曱基-3-苯基· 六氮°比咬-3-基胺(實 例Α. 10)及2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氣 甲基-苯曱醯氣(實例 Β6) 499.3 87 C CIH 外消旋-N-[3-(3-漠-苯基)-1-曱基-六乳°比咬-3-基]-2-曱氧基-6-曱基硫 基-4-二乱甲基-苯 甲醯胺鹽酸鹽 外消旋-3-(3-溴-苯 基)-1-曱基-六氫0比 啶-3-基胺(實例A.23) 及2-曱氧基-6-曱基 硫基-4-三氟甲基-苯 曱醯氣(實例B6) 517.2 88 F (! 、"0 0 0\ 外消旋-N-[3-(2-氣·4-氟-苯基)-1-曱基-六氮0比咬-3-基]-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-3-(2-氣-4-氟-苯基)-1-曱基-六氮D比 啶-3-基胺(實例A.24) 及2-曱乳基-6-甲基 硫基-4-三氟曱基-苯 曱醯氣(實例B6) 491.1 145724.doc -108- 201032803
89 F c 、Ό 0 0、 外消旋-2-曱氧基-6-甲基疏基-N-[l-甲基-3-(3-三氟甲 基-苯基)-六氣D比 啶-3-基]-4-三氟曱 基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-(3-三氟曱基-苯基)-六 氣°比咬-3-基胺(實例 A.26)及2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲 基-苯曱醯氣(實例 B6) 507.2 90 C 、"0 F+F 、/0 F O 0\ 外消旋-2-甲氧基-6-曱基硫基-N-[l-曱基-3-(3-三氟曱 氧基-苯基)-六氫 吡啶-3-基]-4-三氟 甲基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-(3-三氟曱氧基-苯基)· 六風°比咬-3-基胺(實 例A.27)及2-甲氧基-6-曱基硫基-4-二氣 曱基-苯甲醯氣(實例 B6) 523.1 91 c 0 0、 外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯 基)-1-曱基-六乳σ比 咬-3_基]-6-甲基硫 基-4_三氟曱基-苯 甲醯胺 外消旋-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫°比 啶-3-基胺(實例A.28) 及2-甲氧基-6-曱基 硫基-4-三氟甲基-苯 曱醯氣(實例B6) 469.2 92 V i °1 、OH 、〔 /ί 0 0、 外消旋-Ν-[3-(3-二 氟曱氧基-苯基)-1-甲基-六氮0比咬-3-基]-2-甲氧基-6-甲 基硫基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺曱酸 外消旋-3-(3-二氟甲 氧基-苯基)-1-曱基-六比。定-3-基胺(實 例A.29)及2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氣 曱基·苯甲醯氯(實例 B6) 505.2 93 i〇；l J 0 0\ 外消旋-N-[3-(3-氣-苯基)-1-甲基-六風吼咬-3-基]-2-曱氧基-6-曱基硫 基-4-三氟甲基-苯 甲醯胺曱酸 外消旋-3-(3-氟-苯 基)-1-曱基-六氮0比 咬-3-基胺(實例A.30) 及2-曱氧基-6-曱基 硫基-4-三氟甲基-苯 甲醯氣(實例B6) 457.2 94 5妒 0 0、 外消旋-N-[3-(3-氯·4-氣·苯基)-1 -曱基-六氮。比咬-3-基]-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-二氣甲 基-苯甲醯胺 外消旋-3-(3-氣-4-氣-苯基)-1-曱基-六氫0比 啶-3-基胺(實例A.31) 及2-甲氧基-6-曱基 硫基-4-三氟曱基-苯 曱醯氣(實例B6) 491.1 95 、"0 3妒 0 0、 外消旋-Ν-[3-(3,4-二氟-苯基)-1-曱 基-六氮D比咬-3-基]-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4·三1甲 基-苯甲醯胺 外消旋-3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫0比 啶-3-基胺(實例A.32) 及2-甲氧基-6-曱基 硫基-4-三氟曱基-苯 甲醯氣(實例B6) 475.1 145724.doc •109- 201032803 96 τ *0 0 S\ 外消旋-2-曱氧基-6-甲基硫基-N-(l-曱基-3-間曱苯基-六氮D比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯甲醯 胺 外消旋-1-甲基-3-間 曱苯基-六氫°比咬-3-基胺(實例A.33)及2-曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯 氣(實例B6) 453.2 97 0 S\ 外消旋·Ν-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-六乳〇比咬-3_基]-2-甲氧基-6-曱基硫基-4·三氟 曱基-苯曱醯胺 外消旋-3-(4-氟-3-曱 基-苯基)-1-甲基-六 氫啦啶-3-基胺(實例 A.34)及2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱 基-苯曱醯氣(實例 B6) 471.2 98 X 0 S\ 外消旋-Ν-[3-(3,5-二說-苯基)-l-曱 基-六氯0比唆-3-基]·2·甲氧基-6-甲 基硫基-4·三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-3-(3,5-二氣-苯基)-1-曱基-六虱0比 啶_3_基胺(實例A.35) 及2-甲氧基-6-甲基 硫基-4-二氣甲基-苯 曱醯氣(實例B6) 475.1 99 f CIH X 外消旋-2-曱氧基-6-甲基硫基-4-二 氟甲基-N-(l,5,5-二曱基-3-苯基-六 氫吡啶-3-基)-苯曱 醯胺鹽酸鹽 外消旋-1，5,5-三曱 基-3-苯基-六鼠吼咬-3-基胺(實例A.21)及 2-曱氧基-6-甲基硫 基-4-三氟曱基-苯曱 醯氣(實例B6) 467.2 100 ( 、"0 0 S\ 外消旋-Ν-[3-(3-氣-苯基)小曱基-六風β比咬-3-基]-2-曱基硫基-4-三氟 曱基-苯曱醯胺 外消旋-3-(3·氯-苯 基)-1-曱基-六鼠°比 啶-3-基胺(實例A.6) 及2-甲基硫基-4-二 氟甲基-苯甲醯氯 (CAS: 956830-68-5) 443.1 101 ( "0 J 0 Cl 外消旋-2-氯-N-(l-曱基-3-苯基-六氫 σ比咬-3 ·基)-4-二狀 曱基-苯曱醯胺 外消旋-1-曱基-3-苯 基-六風°比咬-3-基胺 (實例A.1)及2-氣-4-三氟甲基-苯曱醯氣 (CAS: 76286-03-8) 397.1 102 外消旋-2-曱氧基-6-曱基硫基-N-[l-曱基-3-(3-噻唑-2-基-苯基)-六比 咬-3-基]-4-三氟曱 基-苯曱醯胺曱酸 外消旋-1-曱基-3-(3-噻唑-2-基-苯基)-六 氫吡啶-3-基胺(實例 A.36)及2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲 基-苯曱醯氣(實例 B6) 522.1
145724.doc -110· 201032803 103 、"0 外消旋-2-乙基-3 -曱基-N-(l-曱基-3-苯基-六氮°比咬_3_ 基)-4-三氟甲基-笨 甲醯胺曱酸 外消旋-1-甲基-3-苯 基-六氮°比咬_3-基胺 (實例A.1)及2-乙基-3-甲基-4-三氟曱基-苯曱醯氣(實例B.16) 405.2 104 外消旋-N-(l-第三 丁基-3-苯基-六氯 °比咬-3-基)-2-曱乳 基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯 胺 外消旋-1-第三丁基- 3- 苯基-六氣α比咬-3-基胺(實例Α.37)及2-曱氧基-6-曱基硫基- 4- 三氟曱基-苯甲醯 氯(實例Β6) 481.2 105 C 、久 外消旋-2-曱氧基-N-(4-甲基-6-苯基_ 4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱 醯胺 外消旋-4-甲基-6-苯 基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基胺鹽酸鹽(實例 人38)及2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱 基-苯曱醯氣(實例 Β6) 465.2 已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例106- 128 ： 實 例 號 結構 系統名稱 起始外 消旋物質 管柱 類型 滞留 時間 (分鐘Γ MW 實驗值 (MH+) 106 CIH Y 〇 〇/ OH 1 N-((3S,5R)或 (3R，5S)-5-羥 基-1-甲基-3-苯 基-六鼠°比咬-3-基)-2-甲氧 基-6-甲基硫 基-4-三氟甲 基·苯曱醯胺鹽 酸鹽 外消旋-N-(5-輕_基-1·曱基-3-苯基-六氮°比 咬_3_基)-2_曱 氧基-6-曱基硫 基-4-三氟曱 基-苯曱醯胺 (實例51) A 6.9 455.2 107 9。。/ 。警 OH 1 p F N-((3R，5S)或 (3S，5R)-5-羥 基-1-甲基-3-苯 基-六氫°比咬-3-基>2-甲氧 基-6-甲基硫 基-4-三氣甲 基-苯甲醯胺鹽 酸鹽 外消旋-N-(5-經基-1-甲基· 3-苯基··六氮°比 啶-3-基)-2-甲 氣基-6-曱基琉 基-4-三氟曱 基-笨曱醯胺 (實例51) A 10.2 455.2 145724.doc • 111 - 201032803 108 0。 職 2-甲氧基-N-((3R，5S)或 (3S,5R)-5-甲氧 基-1·甲基·3-苯 基-六農°比咬-3·基)-6-甲基硫 基-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 2-曱氧基-Ν-((3RS,5SR)-5-曱氧基-1-曱 基-3-苯基-六 氮°比咬-3-基)_ 6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯 甲醯胺(實例 75) B 22.7 469.2 109 、^A< 2-甲氧基-N-((3S,5R)或 (3R，5S)-5-曱氧 基-1-甲基-3-苯 基-六氫°比咬-3-基)-6-曱基硫 基-4-三氟甲 基-苯曱酿胺 2-曱氧基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲 基-3-苯基，六 風〇比咬-3 -基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯 甲醯胺(實例 75) B 31.4 469.2 110 N-[(S 或 R)-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫°比 咬-3-基]-2-曱 氧基-6-甲基硫 基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2_氟-苯基)-1-甲基-六氫0tb 啶-3-基]-2-曱 氧基-6-曱基硫 基-4-三氟甲 基-苯曱醯胺 (實例68) A 8.0 457.2 111 、孕纪F N-[(R 或 S)-3-(2-氟-苯基)小 甲基-六氮0比 啶-3-基]-2-曱 氧基-6-曱基硫 基-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2_氟-笨基)-1-曱基-六氫0比 啶-3-基]-2-曱 氧基-6-甲基硫 基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 (實例68) A 14.6 457.2 112 樹丨 N-[(S 或 R)-3-(2,5-二氟-苯 基)-1-曱基-六 致°比°定-3 -基]-2·曱氧基-6-曱 基硫基·4-三氟 曱基_苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2,5-二氣"苯 基)-1-甲基-六 風°比唆-3-基]-2-甲氧基-6·甲 基硫基-4-三氣 甲基-苯曱醯 胺(實例69) A 14.6 475.1 145724.doc •112- 201032803 113 N-[(R 或 S)-3-(2,5-二氟-苯 基)-1-曱基六 氮°比咬-3-基]-2-甲氧基-6-甲 基硫基-4-三敗 甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯 基)_1·甲基六 氮0比咬-3-基]-2-甲氧基-6-甲 基硫基-4-三氟 甲基-苯曱醯 胺(實例69) A 15.8 475.1 114 cih V ° r" F 2-乙基-N-((S 或R)-l-曱基-3-苯基-六氮0比 啶-3-基)-4-三 氟甲基-苯甲醯 胺鹽酸鹽 外消旋-2-乙 基-N-(l-甲基-3·苯基·六氮°比 唆-3·基)-4-二 氟甲基-苯甲 醯胺(實例4) A 5.4 391.2 115 CIH 0 〇 ^ 、吨 F 2-乙基-N-((R 或S)-l-曱基-3-苯基-六氫°比 啶-3-基)-4-三 氟甲基-苯甲醯 胺鹽酸鹽 外消旋_2-乙 基-N-(l-甲基-3-苯基-六鼠0比 咬-3·基)-4-三 氟甲基-苯曱 醯胺(實例4) A 9.9 391.1 116 9。〆 2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-二乱 甲基-N-((S或 R)-l，5,5-三曱 基-3-苯基-六 乳〇比咬-3-基)-苯曱醯胺 外消旋-2-甲氧 基·6-甲基硫 基-4-三氣曱 基·Ν-(1，5,5-二 甲基-3_苯基-六氫ρ比唆-3-基)-苯曱醯胺 鹽酸鹽(實例 99) C 9.8 467.2 117 9。/ N-((3S，6S)或 (3R，6R)-1,6-二 甲基-3-苯基-六氬°比咬-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱 醯胺 N-(l，6-二甲 基-3-苯基-六 氮0比咬-3-基)-2-甲氧基-6-曱 基碗基-4-三氣 甲基-苯曱醯 胺(實例C.1) A 7.5 453.2 145724.doc 113- 201032803 118 N-((3S，6R)或 (3R，6S)-1，6-二 甲基-3-苯基-六氫°比咬-3-基)-2-曱乳基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱 醯胺 N-(l，6-二曱 基_3_苯基-六 風吼咬-3-基)-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-三氟 曱基-苯甲醯 胺(實例C.1) A 8.9 453.2 119 0。 N-((3R,6R)或 (3S,6S)-1,6-二 曱基-3-苯基-六氫°比咬-3-基)-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲 醯胺 N-(l，6-二曱 基-3-苯基-六 氮0比咬-3-基)-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4-三氣 甲基-苯甲醯 胺(實例C.1) A 10.8 453.2 120 0。y N-((3R，6S)或 (3S，6R)-1，6-二 曱基-3-苯基_ 六氫β比唆-3-基)-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基·苯甲 醯胺 N-(l,6-二甲 基-3-苯基六 氮0比咬-3-基)-2-曱氧基-6-曱 基硫基-4_二說 曱基-苯曱醯 胺(實例C.1) A 15.7 453.2 121 9。 1 F N-((3S,5R)或 (3R，5S)-1,5-二 曱基-3-苯基· 六氫σ比咬-3-基)-2-曱氧基· 6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲 醯胺 N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-本基-六風0比 咬-3-基)-2-曱 氧基-6-曱基硫 基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 鹽酸鹽(實例 85) C 14.4 453.2 122 0。/ 1 F N-((3R，5S)或 (3S,5R)-1，5-二 曱基-3-苯基-六氫°比咬-3-基)-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱 醯胺 N-((3RS,5SR)-1，5-二曱基-3-苯基-六氫0比 啶-3-基)-2-甲 氧基-6-曱基硫 基-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 鹽酸鹽(實例 85) C 17.7 453.2 145724.doc -114- 201032803
123 F N-((3S,5R)或 (3R，5S)-1,5-二 甲基-3-苯基-六氫°比咬-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲 醯胺 N-((3RS,5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫°比 咬-3-基)-2-乙 基-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 (實例C.2) A 5.6 405.2 124 F N-((3R,5S)或 (3S，5R)-1，5-二 甲基-3-苯基_ 六氫°比咬-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯曱 醯胺 N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫0比 咬-3-基>)-2-乙 基-4-三氟曱 基-苯曱醯胺 (實例C.2) A 17.8 405.2 125 叙 、 F 2-乙基*N~ ((3R,5S)或 (3S，5R)-5·甲氧 基-1-曱基-3-苯 基-六氯°比咬_ 3-基)-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 2-乙基-Ν-((3RS，5SR)-5-曱氧基-1-甲 基-3·苯基-六 風°比咬-3-基) 4-二氟曱基_苯 曱醯胺(實例 77) B 7.1 421.2 126 机 、 F 2-環丙基-N-((3R，5S)或 (3S,5R)-5-甲氧 基-1-甲基-3-苯 基-六氮D比咬-3-基M-三氟甲 基-苯曱醯胺 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-5-曱氧基-1-曱 基-3-苯基-六 氮0比咬-3-基)-4-三氟曱基-苯 甲醯胺(實例 76) C 18 433.4 127 9。y 2,6-二甲氧基-N-((S)或(R)-l-甲基-3-苯基-六氬°比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-2,6-二 甲氧基-N-(l-曱基-3-苯基- 六氮吼咬-3-基)-4-三氟甲 基-苯曱醯胺 (實例80) B 9.7 423.2 128 a y 1 广F 2,6-二曱氧基-N-(R 或(S)-l-曱基-3-苯基-六氫D比咬-3-基)-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-2,6-二 曱氧基-N-(l-曱基-3-苯基- 六鼠π比1^-3-基)-4-三氟甲 基-苯甲醯胺 (實例80) B 20.7 423.2 145724.doc -115- 201032803 * :分析型分離條件：管柱：A : Chiralpak AD ; B : Lux 2 cellulose ; C : Reprosil chiral NR。溶離劑：15%異丙醇/ 庚烧； 式I化合物及其醫藥學上適用之加成鹽具有有價值之藥 理學特性。特定言之，已發現本發明化合物為甘胺酸轉運 體I(GlyT-l)之良好抑制劑。 根據下文給出之測試來研究該等化合物。 溶液及材料 DMEM完全培養基：營養素混合物F-12(Gibco Life-technologies) 、 胎 牛血清（FBS)5%(Gibco life technologies) 、 青黴素（Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin) 1 %(Gibco life technologies)、潮黴素（Hygromycin)0.6 mg/ml(Gibco life technologies)、麵酿胺酸 1 mM(Gibco life technologies) 吸收緩衝液（UB) : 150 mM NaCl、10 mM Hepes-Tris(pH 7.4)、1 mM CaCl2、2.5 mM Ka、2.5 mM MgS04、10 mM (+) D-葡萄糖。 以 mGlyTlb cDNA穩定轉染之Flp-inTM-CHO(Invitrogen 目 錄號R758-07)細胞。 甘胺酸吸收抑制檢定（mGlyT-lb) 第1天，將mGlyT-lb cDNA轉染之哺乳動物細胞（Flp-inTM-CHO)以每孔40,000個細胞之密度塗於96孔培養盤中 之不具有潮黴素的完全F-12培養基中。第2天，抽吸培養 基，且以吸收緩衝液（UB)洗滌細胞2次。接著在22°C下在 任一以下條件下培育細胞歷時20分鐘：⑴無潛在競爭物， 145724.doc -116- 201032803 (ii) 10 mM非放射性甘胺酸，（iii)一定濃度之潛在抑制劑。 使用多種濃度之潛在抑制劑產生用於計算產生50%作用之 抑制劑濃度（例如，IC5Q，將甘胺酸吸收抑制50%的競爭劑 濃度）的資料。接著立即添加含有[3H]-甘胺酸60 nM(l 1-16 Ci/mmol)及25 μΜ非放射性甘胺酸之溶液。在溫和震盪下 ' 培育培養盤，且藉由抽吸混合物及以冰冷之UB洗滌（3次） 來停止反應。以閃爍液溶解細胞，震盪3小時，且使用閃 爍計數器計數細胞之放射性。 ® 實例1-60中所述之化合物具有<1.0 μΜ之IC5〇資料。表1 中提供化合物l-128之較佳IC5o資料（<0·2μM)。 表1 實例 IC50 資料(μΜ) 實例 ICS0 資料(μΜ) 4 0.0264 77 0.0881 5 0.1074 80 0.1759 7 0.0854 82 0.0253 11 0.0202 83 0.03 13 0.013 84 0.0173 16 0.1379 85 0.0313 18 0.0244 86 0.0715 19 0.0672 87 0.0396 25 0.1256 88 0.1457 26 0.0593 89 0.107 27 0.0262 91 0.1132 28 0.0277 93 0.0479 36 0.0839 94 0.0596 37 0.1817 95 0.0515 38 0.0101 96 0.0682 39 0.1843 97 0.1851 45 0.0245 98 0.0622 ❿ 145724.doc -117- 201032803 46 0.1693 99 0.0366 47 0.1811 103 0.0773 48 0.1973 104 0.1734 51 0.0582 105 0.0293 55 0.0777 107 0.0312 56 0.1617 108 0.0409 57 0.0227 109 0.1507 58 0.1561 111 0.0573 63 0.0100 113 0.0564 66 0.243 115 0.0259 67 0.1289 116 0.0358 68 0.1746 117 0.0324 69 0.1175 119 0.0139 70 0.1973 120 0.0127 71 0.0559 121 0.0165 72 0.0369 124 0.0127 73 0.0544 125 0.1761 74 0.1226 126 0.0312 75 0.0538 128 0.1255 76 0.0929 式i化合物及式i化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以 醫藥製劑形式用作藥物。醫藥製劑可以例如錠劑、包衣錠 劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形 式經口投與。然而，亦可例如以栓劑形式以直腸方式、例 如以注射溶液形式以非經腸方式實現投藥。 式I化合物可與用於製造醫藥製劑之醫藥惰性無機或有 機載劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬 脂酸或其鹽及其類似物例如可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣 藥丸及硬明膠膠囊之此類載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為 例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似 145724.doc -118- 201032803 物。然而視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下 一般不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適合載劑為例如 水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合栽劑 為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇 及其類似物。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變滲透壓 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 學上有價值之物質。 ' 含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載 劑之藥物亦為本發明之目標，其製造方法亦為本發明之目 才T °亥方法包3使一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接 又之酸加成鹽及（若需要）一或多種其他治療學上有價值之 物質與一或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫投與形式 (galenical administration form) 〇 本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之病症， 例如治療或預防精神分裂症、認知障礙及阿兹海默氏病。 劑量可在廣泛範圍内變化且當然將必須根據各特定情形 中之個體需要進行調整。在經口投與情形下，成人之劑量 天約0·01 mg至約1 〇〇〇 mg通式I化合物或相應量之其 醫藥予上可接受之鹽變化。每曰劑量可以單一劑量或分次 劑量投與，且此外在需要時亦可超過上限。 145724.doc •119· 201032803 錠劑調配物（濕式造粒） 條目成份 毫克/鏡 5 mg 25 mg 1〇〇 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造程序 1 · 混合條目1、2、3及4且以純水粒化。 2· 在50°C下乾燥顆粒。 3· 使顆粒通過合適研磨設備。 4. 添加條目5且混合3分鐘；在合適壓力機上壓實。 膠囊調配物 條目成份 毫克/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 145724.doc -120- 201032803 1. 在合適混合器中混合條目1、2及3歷時3 0分鐘。 2. 添加條目4及5且混合3分鐘。 3. 填充入合適膠囊中。
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Claims (1)

  1. 201032803 七、申請專利範圍： 1. 一種以下通式之化合物， _1 R
    R‘ I 其中
    Rl 為氫、低碳烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-0_ 低碳烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-環烷基或雜環燒 基； R2 為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、二低碳烷基、-〇(：η2-〇-低碳烷基或低碳烷氧基；或六氫吼啶環與r2 — 起形成螺環，其選自4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基； Ar 為芳基或雜芳基，其視情況經1、2或3個選自南 素、低碳烷基、經A素取代之低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烷氧基、環烷基、低碳烷氧基、S-低破 烧基、雜方基、雜ί衷烧基之取代基取代’或經視 情況綠R'取代之苯基取代，及 R， 為_素、低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之 低碳烷氧基，或為雜芳基； R 為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳 基’其中芳基及雜芳基視情況經1或2個R，取代； η 為0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相 應對映異構體及/或光學異構體。 145724.doc 201032803 2. 3. 4· 5. 6. 7. 如請求項1之式I化合物’其中Ri為低碳烷基。 如請求項2之式I化合物，其中Ar及r皆為苯基。 如請求項3之式I化合物，其中Ar之苯基係經至少兩個 CF3基團取代。 如請求項4之式I化合物’其中該等化合物為 外消％ -2-氟-N-(l-甲基-3-苯基-六氫吼咬_3_基）_4,6_雙_ 三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-甲氧基_N_(1 _曱基_3_苯基_六氫吡啶胃3_基）_4,6_ 雙-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-乙基-N-(l-曱基-3-苯基·六氫υ比咬_3_基）_4,6_ 雙-三氟甲基-苯曱醯胺 外消方疋-N-[3-(4-氟-苯基）-1-曱基-六氫〇比咬_3_基]-2-曱氧 基-4,6-雙-三氟甲基-苯曱醯胺，或 2甲氧基-N_((R)-1-甲基-3 -苯基-六氫π比咬_3_基）_4,6_雙-三敗甲基·笨甲醯胺。 如咕求項3之式I化合物’其中Ar之苯基係經至少一個 CF3基團取代。 如請求項6之式I化合物，其中該等化合物為 外消旋-2-乙基_N_(1_甲基_3_苯基_六氳吡啶_3基）4三氟 曱基-笨甲醯胺 外消旋溴-6-甲氧基-N-(l-甲基-3-苯基-六氫吡啶·3-基三氟曱基-苯曱醯胺 外消％_-Ν-(ι，2-二曱基-3-苯基-六氫吡啶_3_基）·2·甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 145724.doc 201032803 外消旋-2-環丙基-N-(l-曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4-三 氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-甲氧基-N-(l-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-6-甲 基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋_N-(1 -甲基-3-苯基-六鼠σ比咬-3-基）-2-甲基硫基-4_ 三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[3-(4-氟-苯基）-1-甲基-六氫吼啶-3-基]-2-甲氧 基-6-曱基硫基-4-二氣甲基-苯曱酿胺 外消旋-N-[3-(4-氣-苯基）-1-甲基-六氫。比啶-3-基]-2-曱氧 基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲酿胺 2-曱氧基-N-((S)-1-曱基-3-苯基-六氫吼啶-3-基）-6-曱基 硫基-4 -二氟J甲基-苯曱酿胺 2-曱氧基-N-((R)-1-曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-6-甲基 硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-二氟曱氧基-N-(l-甲基-3-苯基-六氫此啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(3-氣-苯基）-1-曱基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧 基-6 -曱基硫基-4-二氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-2-曱氧基-N-[3-(4-曱氧基-苯基）-1-甲基-六氫吼 啶_3_基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-(5 -鼠-1-曱基-3-苯基-六鼠0比咬-3-基）-2-甲氧 基-6-曱基硫基-4-二說甲基-苯曱酿胺 外邊旋- (1 -異丙基-3 -苯基-六鼠°比π定-3 -基）-2 -曱氧基-6 _ 甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 145724.doc 201032803 2-環丙基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-六氫《比啶-3-基）-4-三氟 甲基-苯曱醯胺 2- 環丙基-N-((R)-1-曱基-3-苯基-六氫。比啶-3-基）-4-三氟 甲基-苯曱醯胺 外消旋_ 2 -壞丁基-N - (1 -甲基-3 -苯基-六風。比咬-3 -基）-4 -二 氟甲基•苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2,4 -二氣-苯基）-1 -甲基-六氮0比π定-3-基]-2_ 曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-Ν-[3-(2 -氣-苯基）-1-甲基-六氮°比咬-3-基]-2 -曱氧 基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯基）-1-曱基-六氫°比啶-3-基]-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋_ 2 -異丙基-N - (1 -曱基-3 -苯基-六鼠D比咬-3 -基）-4 -二 氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-曱氧基-6-曱基硫基-N-(l-甲基-1,4,5,6-四氫- 2H-[3,4J聯吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-乙基-N-(l-曱基-1，4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶- 3- 基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-曱氧基-6-曱基硫基-N-(l-曱基-l,4,5,6-四氫- 2H-[3,3’]聯吡啶-3-基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-乙基-N-(l-曱基-l,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶- 3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽 2-曱氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡 啶-3-基）-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 145724.doc -4- 201032803 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-5-曱氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡 啶_3_基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 2-乙基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吼 啶-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-2,6-二甲氧基-N-(l-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-環丙基-N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-環丙基-4-三氟甲基-N-(l，5,5-三甲基-3-苯基-六 風°比°定-3-基）-苯曱酿胺 外消旋-2-曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-N-(l，6,6-三甲 基-3 -苯基-六風σ比π定-3 -基）-苯甲酿胺 N-((3RS，5SR)-1，5-二甲基-3·苯基-六氫吼啶-3-基）-2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-曱氧基曱氧基-1-曱基-3-苯基-六鼠°比淀-3 -基）·6-甲基硫基-4-二氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-Ν-[3-(3-溴-苯基）-1-甲基-六氫吼啶-3-基]-2-甲氧 基-6-甲基硫基-4-二氣曱基-苯曱酿胺 外消旋-N-[3_(2 -氣-4-氣-苯基）-1-甲基-六氯吼11 定-3 -基]-2· 甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-曱氧基-6·曱基硫基-N-[l-甲基-3·(3-三氟曱基· 苯基）-六氮。比淀-3 -基]-4-二氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-2-曱氧基-Ν-[3-(3-曱氧基-苯基）-1-曱基-六氫吼 淀-3-基]-6 -曱基硫基-4-二氟1曱基-苯甲酿胺 145724.doc 201032803 外消旋_N-[3-(3 -氣-苯基）-卜甲基_六鼠D比π定-3 -基]-2 -甲乳 基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-Ν-[3-(3 -氣-4-氣-苯基）-1 -曱基-六風! η比0定-3-基]-2_ 曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-Ν-[3-(3,4-二氣-苯基）-1-甲基-六氮°比π定-3-基]-2- 甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-曱氧基-6-甲基硫基-N-(l-曱基-3-間曱苯基-六 氫。比啶-3-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋_N-[3-(4 -鼠-3-甲基-苯基1 -甲基-六鼠σ比咬-3-基]_ 2-曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-Ν-[3-(3,5-二乳-苯基）-1-甲基-六鼠°比咬-3-基]-2_ 曱氧基-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-N-(l,5,5-三曱 基-3-苯基-六氫°比啶-3-基）-苯曱醯胺 外消旋_2 -乙基-3 -曱基-N- (1 -甲基-3 -苯基-六鼠n比唆-3 _ 基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-(l-第二丁基-3-苯基-六鼠π比咬-3 -基）-2 -甲氧基_ 6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-2-甲氧基-Ν-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基）-6 -甲基硫基-4-二氣甲基-苯曱酿胺 >1-((311,58)或（38,51〇-5-羥基-1-曱基-3-苯基-六氫0比啶-3-基）-2 -甲氧基-6-曱基硫基-4 -二乱甲基-苯f酿胺 2-甲氧基-N-((3R,5S)或（3S，5R)-5-曱氧基-1-甲基-3-笨基-六氫吡啶-3-基）-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 145724.doc -6- 201032803 2-曱氧基-N-((3S，5R)或（3R，5S)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六鼠。比σ定_ 3 -基）-6 -甲基硫基-4 -二乱甲基-苯甲酿胺 N-[(R或S)-3-(2-乱-苯基）-1-曱基-六風0比咬-3-基]-2-曱氧 基-6-曱基硫基-4-二氣曱基-苯曱酿胺 N-[(R或S)-3-(2,5-二氟-苯基）-1-甲基-六氫吼啶-3-基]-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 2-乙基-N-((R或S) -1 -甲基-3 -苯基··六鼠°比π定-3-基）-4-二氣 曱基-苯甲醯胺 2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-N-((S或R)-l,5,5-三曱 基-3 -苯基-六鼠α比咬-3 -基）-苯曱酿胺 >1-((3 3,68)或（311,611)-1，6-二曱基-3-苯基-六氫°比啶-3-基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯曱醯胺 N-((3R，6R)或（3S,6S)-1，6-二甲基-3-苯基-六氫"比啶-3-基）-2 -曱氧基-6 -甲基硫基-4-三氟甲基-苯曱酸胺 1^-((311,68)或（3 5,61〇-1，6-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-二氣甲基-苯曱酿胺 1^-((3 8,51〇或（311,5 8)-1，5-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯胺 ]^-((311,5 8)或（3 8,511)-1,5-二曱基-3-苯基-六氫吡啶-3-基）-2-乙基-4-三氟曱基-苯甲醯胺 2-乙基-N-((3R，5S)或（3S，5R)-5-曱氧基-1-曱基-3-苯基-六 氫吼啶-3-基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 2-環丙基-N-((3R,5S)或（3S,5R)-5-曱氧基-1-曱基-3-苯基-六氫吼啶-3-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或 145724.doc 201032803 2,6_—曱氧基-N-(R或（S)-l -曱基-3-苯基-六氫》比淀-3-基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺。 8. 如請求項1之式I化合物，其中Ri為環烷基或雜環烷基， 且Ar及R皆為苯基。 9. 如請求項8之式I化合物’其中該等化合物為 外消旋-N-(l-環戊基-3 -苯基-六氫η比咬_3_基）_2_曱氧基_ 4,6-雙·三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋環丙基曱基_3_苯基-六氫吡啶_3_基）2_曱氧 基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或 外消旋_2_甲氧基-Ν_[3_苯基_丨_(四氫_哌喃_4_基）·六氫吡 咬-3-基]-4,6-雙-三氟曱基-苯甲醯胺。 10. 如請求項丨之式〗化合物，其中為低碳烷基，Ar為苯基 且R為雜芳基。 11. 如請求項1〇之式I化合物，其中該化合物為 外消旋-N-(5-氟-1 -曱基-Γ,4’，5'，6、四氫\2，H_[2,3，]聯吡 咬_3，-基）_2-甲氧基-6-曱基硫基-4_三氟甲基_苯曱醯胺 外消旋-2_甲氧基·6_甲基硫基_N_(K甲基-四氩_ 2H-[3,4’]聯吡啶_3_基）_4_三氟曱基-笨曱醯胺 外消旋-2-乙基-N-(l-甲基-1，4,5,6-四氫_2H_[3 4,]聯吡咬_ 3-基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺鹽酸鹽 外消旋_2_甲氧基_6_甲基硫基-队（1、甲基_14,5,6_四氫_ 2Η-[3,3Ί聯吡啶_3_基）_4_三氟甲基·笨甲醯胺或 外肩旋-2-乙基善（1-曱基-1，4,5,6~四氫_211_[3,3,]聯吡咬_ 3-基）_4-三氟曱基-苯曱醯胺。 145724.doc 201032803 12.如請求之式z化合物，其中Rl為氫，且^及尺為苯 基。 13·如請求項12之式I化合物，其中該化合物為 外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫。比啶-3-基）_4_三氟甲基_ 苯曱醯胺。 ’ 14·如請求項1之式I化合物，其中R2為羥基。 15. 如請求項14之式j化合物，其中該化合物為 ^ 外消疑-Ν- (5 -經基-1-甲基-3-苯基-六氫π比η定_3_基）_2_甲氧 基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或 N-((3R，5S)或（3S，5R)-5-羥基-1-甲基I苯基_六氫吼咬_3_ 基）-2-甲氧基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-笨甲醯胺。 16. 如請求項3之式j化合物，其中R2為鹵素。 17. 如請求項16之式I化合物，其中該化合物為 外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫。比唆_3 •基）_2_甲氧 基-6-曱基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。 φ I8.如請求項1之式I化合物，其中R1為CD，。 19.如請求項18之式I化合物，其中該化合物為 [2H-甲基]-2-曱氧基-N-(R)或⑻-i-甲基_3_苯基_六氫吼 • 唆-3-基）-6-甲基硫基-4-三氟曱基-苯甲酿胺鹽酸輯。 20. —種製備式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽之方去，該 方法包含： a)使式II化合物
    145724.doc -9- III 201032803 與式III化合物
    在選自HATU(六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑小基 四甲銖）或亞硫醯氯之活化劑存在下反應， 產生式I化合物，
    其中取代基係如請求項1中所定義 b)使式IV化合物
    與下式化合物 R!X 在選自N-乙基二異丙胺之鹼存在下反應，產生式][化合 物，
    中所定義，或 其中X為i素，且其他取代基係如請求項工 c)使式IV化合物 Η
    Ar 與式R4_c(o)_r5之艘基試劑， 145724.doc •10· IV 201032803 在選自氛基侧氫化納之邊后麻丨左—+ 奶灸還原劑存在下反應，產生式I化合 物，
    其中取代基係如請求項1中所定義，且R4及R5為低碳院 基或與其所連接之碳原子一起形成環燒基或雜環烧基，且 必要時，將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加 成鹽。 21. -種藥物，其含有一或多種如請求項n9中任一項之 化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 2.如β奢求項2 1之藥物’其係基於甘胺酸吸收抑制劑用於治 療疾病。 23.
    24. 如δ月求項22之藥物，盆中马望严卢法. 八Τ該等疾病為精神病、疼痛、記 憶及學習功能障礙、注音六 ία、 ，主意力缺乏、精神分裂症、癡呆症 或阿茲海默氏病（Aizheimer's disease)。 :種：請求項m中任一項之化合物之用途其係用 於，用以治療精神病、疼痛、記憶及學習功能障礙、 〜力缺乏精神分裂症、癡呆症或阿茲海默氏病之藥 物。 145724.doc 201032803 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145724.doc
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