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DE2600557A1 - 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2600557A1
DE2600557A1 DE19762600557 DE2600557A DE2600557A1 DE 2600557 A1 DE2600557 A1 DE 2600557A1 DE 19762600557 DE19762600557 DE 19762600557 DE 2600557 A DE2600557 A DE 2600557A DE 2600557 A1 DE2600557 A1 DE 2600557A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762600557
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Kubela
Jose Maria Do Nascimento
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Delmar Chemicals Inc
Original Assignee
Delmar Chemicals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delmar Chemicals Inc filed Critical Delmar Chemicals Inc
Priority to DE19762600557 priority Critical patent/DE2600557A1/de
Publication of DE2600557A1 publication Critical patent/DE2600557A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • 4-Aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, Verfahren zu
  • ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 4-Arylpiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 4-Aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate der allgemeinen Formel I: in der R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Aminoalkyl, bei dem der Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono- oder dialkylsubstituiert sein kann1 oder ein gesättigter cyclischer Aminrest ist, die Gruppe in der R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl oder Niedrigalkyl stehen oder miteinander eine gesättigte Alkylenkette mit 5 oder 6 Ringgliedern, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, bilden und in der n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, die Gruppen -(CH2)n-COOH, - (Cii2)nOH worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 für eine Cyano-, oder eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon und die andere für eine freie oder geschützte llydroxylgruppe steht oder R2 eine Azidogruppe bedeutet, wenn R3 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht, oder R2 und R3 zusammen mit den vergesellschafteten Ringkohlenstoffatomen einen Oxazepinring bilden, und in der schließlich Ar eine Arylgruppe, die durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF7 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
  • Da die Verbindungen der Formel I chirale Zentren bei C3 und C4 haben, wird für den Fachmann ersichtlich, daß diese Verbindungen als, Stereoisomere und optische Isomere vorhanden sein können. Die allgemeine Formel soll daher alle diese Isomeren, und zwar entweder getrennt oder in d,l-Gemischen umfassen.
  • Weiterhin sind bei den Verbindungen der Formel I die Substituentengruppen R2 und R3 zueinander immer in trans-Beziehung angeordnet.
  • Die Bezeichnungen "Niedrigalkyl" und "Niedrigacyl" sollen hierin Alkyl- und Acylgruppen mit höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen.
  • Beispiele für Niedrigalkylgruppen sind die Gruppen Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec.- und tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl sowie die verschiedenen Hexylisomeren. Beispiele für Niedrigacylgruppen sind die Gruppen Acetyl, Propionyl etc. und für Aminoalkyl die Gruppen Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl, Aminopentyl und Aminohexyl. Die hierin verwendete Bezeichnung l'Niedrigaralkylt soll Gruppen bedeuten, die im Alkylteil höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Phenylniedrigalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, und Naphthylniedrigalkyl, wie 2-Naphthylmethyl. Die Arylgruppe Ar kann eine Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylgruppe sein, ist jedoch vorzugsweise eine Phenylgruppe, die durch Chlor, Brom oder, Fluor als Halogen substituiert sein kann.
  • Die Aminogruppe R2 oder R3 kann die Formel: haben, in der R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten alicyclischen Teil mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, der im Ring ein Sauerstoffatom enthalten kann, Niedrigalkyl, das gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl substituiert sein kann, Niedrigacyl, Niedrigaralkyl, wobei der Arylteil mit Halogen substituiert sein kann, oder Adamantyl bedeuten, oder wobei die Gruppen R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Bevorzugte heterocyclische Ringe der Formel sind Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin. Spezielle Aminderivate, die erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden, sind solche, die folgendes enthalten: Amidteile der Formeln -NH- oder -NR" IV Sulfonamidteile der Formel -NH-S02R1 und Harnstoffteile der Formel -NH-CO-NHR".
  • Darin bedeutet R Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch eine Piperidin-, Di(niedrigalkyl)amino- oder p-Chlorphenoxygruppe substituiert sein kann, Furyl, Phenyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann. R1 steht für Aryl, insbesondere Phenyl, das durch Niedrigalkyl substituiert sein kann. R" bedeutet Niasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl substituiert ist. R"' bedeutet Cycloalkyl oder PhenylniedrigallraJrl, wobei RIV Niedrigalkyl bedeutet.
  • Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen R2 oder R3 sind die entsprechenden Ester der Formeln: oder und Äther der Formel -O-R, worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet. Eine eingeschränkte Klasse von Verbindungen der Formel I sind solche der Formel III: in der R1 Niedrigalkyl oder -acyl bedeutet, einer der Substituenten R2 und R3 für eine wie oben definierte Aminogruppe -NR5R6 und der andere für Hydroxy oder eine Estergruppe der Formel steht, worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und in der schließlich R4 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3, vorzugsweise jedoch Wasserstoff oder Niedrigalkyl, bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung aus einem Epoxid der Formel IV: worin R1 und Ar die im Zusammenhang mit der Formel I gegebene Definition haben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden dabei in Verbindungen der Formel I durch eine Umsetzung umgewandelt, die eine Spaltung des Epoxidrings umfaßt. Dies geschieht gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens durch eine Umsetzung mit Ammoniak, einem Azid, einem Cyanid oder einem primären oder sekundären Amin, wobei das Spaltungsmittel so ausgewählt wird, daß in der Verbindung der Formel I die gearünschten Gruppen R2 und R3 erhalten werden.
  • Das Aminspaltungsmittel kann die Formel: haben, worin R5 und R6 die oben gegebene Definition haben.
  • Das verwendete Azid oder Cyanid kann ein Alkalimetallazid oder -cyanid sein, z.B. Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder'Kaliumcyanid.
  • Die Verbindungen der Formel IV, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, sind sekundäre Amine und sie können in bestimmten Fällen bei der Spaltung des Epoxidrings mit dem ausgewählten Spaltungsmittel an unerwünschten Konkurrenzreaktionen teilnehmen. Ein signifikantes Ausmaß dieser Nebenreaktionen ist jedoch nur dann wahrscheinlich, wenn das Spaltungsmittel seiner Natur nach voluminös ist; und die Möglichkeit des Ablaufens von solchen unerwünschten Nebenreaktionen kann weiterhin dadurch vermindert werden, daß man die Umsetzung bei niedrigerer Temperatur als in anderen Fällen vornimmt, ° z.B. bei Temperaturen unterhalb 100 C im Vergleich zu ° Temperaturen von 100 bis 200 C und gewöhnlich von etwa 1500C. In diesem Falle wird es jedoch bevorzugt, die gewünschten Verbindungen der Formel L, in der R1 Wasserstoff ist, in der Weise herzustellen, daß man den Epoxidring einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R1 eine Aminschutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe, ist, mit dem gewünschten Spaltungsmittel spaltet und danach die Gruppe R1 in bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base, in Wasserstoff umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel I können weiterhin im allgemeinen als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Alkyl oder Acyl ist, können z.B. aus Verbindungen der Formel I, in der R1 Wasserstoff ist, durch eine einfache Alkylierung oder Acylierung nach den bekannten Standardverfahren unter Verwendung von z.B. Alkylhalogeniden oder Acylhalogeniden erhalten werden. Verbindungen der Formel I, bei denen R2 eine freie Aminogruppe ist, können durch bekannte Reduktionsverfahren z.B. unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids des entsprechenden Azids erhalten werden. Substituierte Amine und Aminderivate können aus den entsprechenden freien Aminoverbindungen erhalten werden, beispielsweise durch Alkylierung unter Verwendung von Alkylhalogeniden oder durch Umsetzung mit Acylhalogeniden (wobei Amidderivate erhalten werden), Sulfonylhalogeniden (wodurch Sulfonamidderivate erhalten werden) und Isocyanaten (wodurch Harnstoffverbindungen erhalten werden). Alternativ können einige Derivate gewünschtenfalls direkt aus der Epoxyverbindung hergestellt werden. So kann z.B. der Epoxidring in der Verbindung der Formel IV mit einem Amidderivat, z.B.
  • einem Toluolsulfonamid, in Form eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, gespalten werden, was zur direkten Bildung eines Toluolsulfonamid-Aminderivats der Formel I führt. Gleichermaßen können Verbindungen der Formel I, bei denen R2 oder R3 eine geschützte Hydroxylgruppe sind, aus der entsprechenden freien Hydroxylverbindung, z.B. durch Veresterung oder Verätherung in der bekannten Weise, erhalten werden.
  • Die Formel I umfaßt ersichtlicherweise unter anderem zwei Reihen von Aminoalkohol-Strukturisomeren, nämlich solche der untenstehenden Formeln Ia und Ib: Darin haben R1 und Ar die oben angegebene breite Definition und X bedeutet R2 oder R3 im Falle einer freien oder geschützten Hydroxylgruppe und Y bedeutet R2 oder R3 im Falle einer Cyanogruppe, einer freien Aminogruppe oder einem Derivat davon.
  • Unter die Formel I fallen auch Verbindungen der obigen Formel Ib, bei denen jedoch Y eine Azidgruppe bedeutet.
  • Die Spaltung des Epoxidrings der 3,4-Epoxypiperidine der Formel IV führt im allgemeinen zu der Bildung von beiden Strukturisomeren, doch variieren die relativen IXIengen der einzelnen Isomeren je nach der Natur des R1-Substituenten und auch in einem geringen Ausmaß je nach dem gegebenenfalls vorhandenen Lösungsmittel, in dem die Reaktion vorgenommen wird, und auch den sterischen Eigenschaften des Spaltungsmittels.
  • Bei der Bestimmung der relativen Verhältnisse der zwei Isomeren haben jedoch die sterischen Eigenschaften, d.h.
  • die Voluminosität, des Spaltungsmittels die vorherrschende Bedeutung.
  • Wenn z.B. die Spaltung des Epoxidrings der Verbindung der Formel IV mit einem Azid vorgenommen wird, dann wird nur das Isomere Ib erhalten. Das gleiche Isomere herrscht in einem großen Ausmaß vor, wenn ein nicht-behindertes Amin, z.B. mit der Formel H2NCH2-R, in der R beispielsweise eine Alkylphenylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, wobei ein typisches Beispiel für eine solche Verbindung Benzylamin etc. ist, verwendet wird. In allen diesen Fällen erfolgt der nukleophile Angriff vorwiegend auf das tertiäre Kohlenstoffatom des Piperidinrings.
  • Wenn das Isomere Ib, bei dem Y eine freie Aminogruppe ist, erforderlich ist, dann wird diese Verbindung leicht durch Reduktion des entsprechenden Azids durch bekannte Verfahrensweisen erhalten.
  • Ein Cyanid oder ein Amin mit mittlerer Größe oder Voluminosität, z.B. Pyrrolidin, Dimethylamin und Hydroxyäthylmethylamin, führt zur Bildung eines ungefähr 1:1-Gemisches der zwei möglichen Isomeren. In solchen Fällen sind die tertiären und sekundären Kohlenstoffatome in dem Piperidinring als Angriffsstelle durch das nukleophile Reagens gleich begünstigt.
  • Schließlich führen voluminöse Amine, z.B. Aminoadamantan, Morpholin, Piperidin und tert.-Butylamin, und überraschenderweise auch Ammoniak, z.B. in Form einer wäßrigen Lösung, zum Vorherrschen des Isomeren der Formel Ia, wobei die begünstigte Angriffsstelle das sekundäre Kohlenstoffatom in dem Epoxidring ist.
  • Wenn das als Produkt einer speziellen Reaktion erhaltene Isomergemisch in dieser Form aufgrund des unerwünschten Vorhandenseins von einem oder mehreren Isomeren nicht verwendbar ist, können die Isomeren durch Standardarbeitsweisen aufgetrennt werden, die im allgemeinen Unterschiede der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften zwischen den Isomeren ausnützen, wie z.B. die relativen Löslichkeiten, unterschiedliche Umkristallisationsgeschwindigkeiten und unterschiedliche Retentionsraten bei chromatographischen Trennverfahren, z.B.
  • der Säulenchromatographie.
  • Die 4-Arylpiperidine der Formel I'bilden mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Auch diese Salze sollen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Von besonderem Interesse sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die gewöhnlich besser zu handhaben sind als die freien Verbindungen der Formel I. Beispiele für Säuren, die solche Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.
  • Von den Ausgangsverbindungen, nämlich den 3,4-Epoxypiperidi en der Formel IV: ist die Verbindung, bei der R1 Methyl und'Ar Phenyl sind, bereits bekannt und sie wird in der Literatur zusammen mit ihrer Synthese beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel IV, bei denen Ar und R1 die obige Definition haben, können in analoger Weise hergestellt werden. So können sie z.B. durch Epoxidierung von Verbindungen der Formel V: worin R1 und Ar die obige Definition haben, hergestellt werden.
  • Die Epoxidierung kann auf mehreren Wegen geschehen, z.B.
  • durch 1. Oxidation unter Verwendung einer Percarbonsäure nach dem folgenden Reaktionsschema: worin R1 Acyl bedeutet und Ar die obige Definition hat, oder 2. aus einem Halogenhydrin in Gegenwart einer Base nach folgendem Reaktionsschema: worin R1 Wasserstoff bedeutet, d.h. das Stickstoffatom einen basischen Charakter hat und X für Halogen steht.
  • Das für die Epoxidierung angewendete Verfahren muß naturgemäß so gewählt werden, daß die Möglichkeit von unerwünschten Nebenreaktionen vermieden wird. Wenn z.B. R1 in der obigen Formel V eine Acylgruppe ist, dann wird vorzugsweise nicht nach dem Halogenhydrinweg gearbeitet, da die dabei verwendeten Reagentien nachteilige Wirkungen auf die Acylgruppe ausüben. In diesem Falle kann die Epoxidierung besser unter Verwendung einer Percarbonsäure durchgeführt werden oder man geht alternativ so vor, daß man die Epoxyverbindung, bei der R1 Wasserstoff ist, nach dem Weg 2 herstellt und diese Verbindung sodann gewünsch-tenfalls nach bekannten Verfahren (wie sie oben genannt wurden) acyliert.
  • Es wird ersichtlich, daß im allgemeinen die Epoxyverbindungen, bei denen R1 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, aus den entsprechenden Epoxyverbindungen, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, durch bekannte Alkylierung, Acylierung etc. aus diesen Verbindungen hergestellt werden können.
  • Einige der 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine der Formel V, nämlich diejenigen der Formel VI: worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1 für verschiedene Kohlenvrasserstoffteile steht, sind bekannte Verbindungen, die zusammen mit einem Herstellungsverfahren beispielsweise in J.A.C.S. 956), Band 78, Seiten 425 bis 428, beschrieben werden. Alle beliebigen neuen Verbindungen der Formel V können in ähnlicher Weise wie die bekannten Verbindungen, natürlich unter entsprechender Auswahl der Ausgangsmaterialien, hergestellt werden.-Ein Alternativprozeß zur Herstellung dieser Verbindungen, bei denen Ar eine Phenylgruppe ist, besteht darin, daß man Formaldehyd, ein entsprechend substituiertes a-Methylstyrol und ein Amin nach folgendem Schema miteinander umsetzt: Darin haben R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen und das Amin R1NH2 liegt in Form des Säureadditionssalzes vor.
  • Auch hier können Verbindungen, bei denen der Substituent R1 Wasserstoff ist, nach bekannten Standardverfahren in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
  • Die neuen erfindungsgemäßen 4-Arylpiperidine haben einsetzbare biologische Eigenschaften und sie haben im allgemeinen eine durch Standardtests bestimmte Aktivität, die mindestens einen der folgenden möglichen Anwendungszwecke anzeigt: als Darmrelaxans, als Antihistaminikum, als Anticholinergikum, als Uterusrelaxans, als Lokalanaestetikum, als Spasmolitikum und Diuretikum.
  • So hat es sich z.B. gezeigt, daß Verbindungen der Formel Ia bei Verabreichung an Mäuse einen signifikant stimulierenden Effekt auf das Zentralnervensystem ausüben, was letztlich auf eine antidepressive und ähnliche klinische Verwendbarkeit bei Menschen hinweist.
  • In der nachstehenden Tabelle sind Ergebnisse bei der Untersuchung einiger Verbindungen der besonders bevorzugten Formel Ia hinsichtlich der antidepressiven Aktivibat nach Standardtests (vgl. z.B. R.A. Turner, P.
  • Tbborn, Screening Methods in Pharmacology, Band II, Acad. Pr., N.Y., London 1971, Seite 214) zusammengestellt. Mit Reserpin wurde eine Ptose induziert und die Testverbindugen wurden per os verabreicht. Zum Vergleich sind in der Tabelle auch die Ergebnisse bei Verwendung des bekannten Antidepressivums Imipramin beim gleichen Test enthalten. Ansprechungswerte von größer als 3 werden als pharmakologisch signifikant angesehen.
  • Verbindung Dosis Ansprechung mg/kg 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- 25 6 (4-morpholino)piperidin 10 5 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (N- 25 5 adamantylamino)piperidin 10 5 1-Methyl-4-phenyl-4-propionyloxy- 25 9 3-(4-morpholino)piperidin 10 6 5 5 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- 25 7 (8pyrrolidinyl)piperidin 10 5 1 -Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3- 25 9 (1-pyrrolidinyl)piperidin 10 7 5 6 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3- 10 9 (1-piperidinyl)piperazin 5 9 2,5 5 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(2'-hydroxyäthylmethyl)amino]piperidin 25 5 Imipramin 25 4 5 1 Es wird ersichtlich, daß die antidepressive Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich sehr günstig mit derjenigen des bekannten Arzneimittels Imipramin vergleichen. Aus diesem Grunde stellen diese Verbindungen eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.
  • Es hat sich weiterhin gezeigt, daß Verbindungen der Formel Ib, z.B. 1-Methyl-4-phenyl-4-benzylamino-3-hydroxypiperidin, unter anderem auch eine lokalanaastetische und antiarrhythmische Aktivität zeigen.
  • Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trager enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorzugsweise peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Vorteilhafterweise liegt das Arzneimittel in einer Dosierungseinheitsform vor, die der gen^~nschten Verabreichungsweise entspricht. So kann z.B. die Dosiseinheit eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, ein Paket, ein Granulat, eine Oblatenkapsel, ein Elixier, ein Suppositorium oder eine abgemessene Menge einer Suspension, Lösung, ein Sirup oder ein Gemisch daraus sein. Die hierin verwendete Bezeichnung !?Dosiseinheitsform!? soll physikalisch getrennte Einheiten bezeichnen, die als Einheitsdosierungen für den Menschen und für Tiere geeignet sind und die jeweils eine vorgewählte Menge des Wirkstoffs enthalten, um im Gemisch oder sonie in Begleitung mit dem pharmazeutischen Träger deu gewunschten therapeutischen Effekt zu bewirken. Die Menge des Wirkstoffs ist dabei so bemessen, daß normalerweise eine oder mehrere Einheiten für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich sind oder 5 im Falle von trennbaren Einheiten, z.B. gekerb+- Tabletten, mindestens ein Bruchteil, z.B. die Hälfte oder ein Viertel, der trennbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.
  • Gewöhnlich enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, und an einer Menge von höchstens 95 Gew.-%. Geeigneterweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel, wenn sie in Dosierungseinheitsform vorliegen, 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, des Wirkstoffs der Formel I.
  • Die erfindungsgemaßen Arzneimittel bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I, vorteilhafterweise einer Verbindung der Formel III, und besonders vorteilhafterweise einer Verbindung aus den bevorzugten Gruppen, wie sie durch die Formel Ia definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon im Gemisch mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder mit einem Träger umfüllt oder darin eingekapselt, z.B. in Form einer Kapsel, eines Kissens, eines Papiers und dergleichen. Der Träger, der auch als Vehikel, Verdünnungsmittel oder Streckmittel für den therapeutisch aktiven Wirkstoff dient, kann ein Feststoff, ein Halbfeststoff oder eine sterile Flüssigkeit sein.
  • Einige Beispiele für Träger, die für die erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können, sind Laktose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Weizenstärke, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Traganthgummi, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoate. Die Auswahl des Trägers bestimmt sich durch die bevorzugte Verabreichungsform, die Löslichkeit der Verbindung und durch die pharmazeutische Standardpraxis. Einzelheiten darüber finden sich z.B. in "Remington's Practice of Pharmacy" von E.W. Martin und E.F. Cook. Im Falle von Tabletten kann ein Schmiermittel zugesetzt werden, um ein Anhaften der gepulverten Bestandteile in den Teilen der Presse der Tablettierungsmaschine zu verhindern. Für solche Zwecke kann z.B. Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykole (Carbowachse) mit geeigneten Molekulargewichten verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich zu dem 4-ArylpiperidinvJirkstoff einen oder mehrere physiologisch aktive Wirkstoffe enthalten, die gewünschte Effekte zeigen.
  • Nachstehend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Zubereitungen angegeben: Zubereitungen Zubereitung 1: Für die perorale Verabreichung können mit Zucker beschichtete Tabletten verwendet werden, die die folgende Zusammensetzung haben und die auf übliche Weise hergestellt werden: Bestandteil Menge (mg) 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (N-aminoadamantyl)piperidin 25 Laktose 60 Stärke 50 Zucker 75 Talk 5 Gummi arabikum 5 Zubereitung 2: Kapseln, die in herkömmlicher Weise hergestellt werden können, können die folgende Zusammensetzung haben: Bestandteil enge (mg) 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl )piperidin 5 Laktose 145 Die oben genannten spezifischen Verbindungen können naturgemäß auch durch andere Wirkstoffe gemäß der Erfindung, z.B. durch 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3-pyrrolidinylpiperidin ersetzt werden.
  • Wie bereits zum Ausdruck gebracht, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I verwertbare biologische Eigenschaften haben, da sie z.B. auf das Zentralnervensystem antidepressiv wirken. Verbindungen mit einer solchen Aktivität können als potentielle Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen therapeutisch von Wert sein, da sie bei der Verabreichung an den Menschen und an Tiere Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen. Solche Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen sich z.B., wenn man Menschen oder Tieren eine therapeutisch wirksame Dosis von einem oder mehreren der Wirkstoffe der Formel I (vorzugsweise eines Wirkstoffs der Formel III und am meisten bevorzugt eines Wirkstoffs der Formel Ia) verabreicht, wobei man das zu behandelnde CNS-Symptom, das Alter, den Gesundheitszustand und das Gewicht des Patienten, das Ausmaß des Symptoms, die Art einer begleitenden Behandlung etc. und die präzise Natur des gewünschten Effekts in Betracht zieht. In der Praxis hat sich aufgrund von durchgeführten pharmakologischen Standardtieruntersuchungen, insbesondere bei Mäusen, gezeigt, daß eine Verabreichung in Dosierungen von 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tiers die vorstehend genannten CNS-Effekte bewirkt, ohne daß irgendwelche ausgeprägten Nebenwirkungen auftreten.
  • Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (1 -piperidyl )piperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch aus 2,81 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin und 1,5 g Piperidin in 10 ml Äthylenglykol wurde in einem Ölbad über Nacht (18 h) auf 1500C erhitzt. Bei einem wiederholten Versuch ergab ein Erhitzen auf 1400C über eine kürzere Zeitspanne von 3 h das gleiche Ergebnis. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt, mit 25 ml Wasser versetzt und sodann dreimal mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen organischen Fraktionen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft, wodurch zuzug 3,61 g zurohes 1-Nethyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(1-piperidyl)piperidin in Form eines harzartigen Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und durch eine Schicht aus Kieselgel filtriert.
  • Diese Verbindung wurde sodann in ihr Monohydrochlorid umgewandelt, indem eine Lösung in Methanol gebildet wurde, ein Äquivalent NHCl zugesetzt wurde und die resultierende Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Zu dem Rückstand wurden weitere Portionen Äthanol gegeben und in jedem Fall wurde die resultierende Lösung zur Trockene eingedampft. Der Endrückstand, der das gevunschte Hydrochlorid darstellte, wurde aus Aceton umkristallisiert und es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 242 0C erhalten. Durch Dünnschichtchromatographie, IR- und NfRSpektroskopie wurde gefunden, daß die freie Base rein war. Die Struktur des Hydrochlorids wurde durch NFIR-Spektroskopie und die Elementaranalyse bestimmt. Die Elementaranalyse des Hydrochloridsalzes war wie folgt: C H N Cl berechnet: 65,68 8,76 9' 01 11,41 gefunden: 65,48 8,57 8,72 11,62 Beispiel 2 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy- (1 -piperidyl )piperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung aus 0,9 g 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(1 piperidyl)piperidinhydrochlorid in 10 ml Wasser wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gefacht und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Fraktion wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 2 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die resultierende Lösung wurde 1 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Ein Teil Wasser wurde sodann zu der Lösung gegeben und nach dem Rühren der erhaltenen Mischlösung über einen Zeitraum von 1 h wurde das Gemisch erneut mit Natruncarbonat alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und zur Trockene eingedampft, wodurch 0,50 g des geschten Produkts der freien Bse erhalten wurden. Die freie Base wurde nach der Methode des Beispiels 1 in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Das resultierende 1 -Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3-(1-piperidyl)piperidinhydrochlorid hatte einen ° Schmelzpunkt von 177 bis 178°C.
  • Die Dünnschichtchromatographie ergab, daß das Produkt rein war. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.
  • Beispiel 3 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-7-(4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch aus 2,7 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin und 1,5 g Morpholin, gelöst in 3 ml Äthylenglykol, wurde in einem Ölbad 3 h auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und 5 ml Wasser wurden zugegeben, wodurch 2,84 g der gewünschten freien Base in kristalliner Form erhalten wurden. Eine durch Umkristallisation aus Aceton/Äther erhaltene Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 154 bis 1560C.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-- (4-morpholinyl )piperidinhydrochlorid hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 239 bis 2400C.
  • Elementaranalyse: C H N Cl berechnet: 61,42 8,06 8,96 11,35 gefunden: 61,11 8,37 8,85 11,85.
  • Beispiel 4 1 -Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3 (4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: 1,5 g 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydrdxy-3-(4-morpholinyl)pipe ridin wurden 3 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und die resultierende Lösung wurde 5 min auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und nach dem Alkalischmachen mit Natriumcarbonat wurden als Niederschlag 1,6 g des gevmnschten 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3-(4-morpholinyl)piperidins in kristalliner Form erhalten. Die Umkrlstallisation aus Methanol lieferte eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1200C.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde das entsprechende Hydrochlorid erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 186 ° bis 187 C.
  • Beispiel 5 l-Methyl-4-phenyl-4-propionyl-3-(4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung aus 1,5 g 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin und 0,1 ml BF3-Ätherat (48%ihrer Komplex) in 2 ml Propionsäureanhydrid wurde 5 min auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Eis zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde hierauf mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht' dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Schluß zur Trockene eingedampft. Es wurde ein öliger Rückstand mit einer Ausbeute von 1,6 g erhalten. Die kR- und NMR-Spektren zeigten, daß es sich um das gewünhchte 1-Methyl-4-phenyl-4-propionyl-3-(4-morpholinyl)piperidin handelte.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde die freie Base in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Dieses wurde aus Äthylacetat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt mn 160 bis 1630C umkristallisiert.
  • Beispiel 6 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(N-adamantylamino)piperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch aus 1,5 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin und 1,5 g Aminoadamantan in 5 ml Äthylenglykol wurde in einem Ölbad über Nacht auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 5 ml Wasser versetzt, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltenen organischen Fraktionen wurden mit Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich eingedampft, wodurch 2,83 g des gewünschten 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(N-aminoadamantyl)piperidins erhalten wurden, das nach dem teilweisen Kristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 92 bis 940C hatte.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde die freie Base in ihr Hydrochlorid umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 220 bis 2220C hatte.
  • Beispiel 7 (a) 1 -Methyl-4-phenyl-4- (1 -pyrrolidinyl)-3-hydroxypiperidin: Ein Gemisch aus 3,8 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin und 1,6 g Pyrrolidin in 10 ml Äthylenglykol wurde über Nacht auf 1500C erhitzt, obgleich ein wiederholter Versuch zeigte, daß ein 3-stündiges Erhitzen ausreichend war. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Lösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt und es wurden 4,6 g Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Nach dem Stehenlassen wurden 0,81 g eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 0C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie und die IR- und NMR-Spektroskopie zeigten, daß die Verbindung rein war und daß es sich um 1-Methyl-4-phenyl-4- (1 -pyrrolidinyl)-3-hydroxypiperidin handelte.
  • (b) 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(1 -pyrrolidinyl)-piperidin und sein Hydrochlorid: Die vom Teil (a) erhaltene Mutterlauge wurde nach der Entfernung des kristallinen Niederschlags zur Trockene eingedampft, wodurch ein Produkt erhalten wurde, von dem durch die IR- und NMR-Spektren gezeigt wurde, daß es sich um 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (1 -pyrrolidinyl)piperidin handelte. Das Produkte hatte nach mehrfachem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 110°C.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde die freie Base in das entsprechende liydrochlorid umgewandelt. Dessen Struktur wurde durch die IR-Spektren bestätigt. Nach mehrfachem Umkristallisieren betrug der Schmezpunkt 186 bis 1880C.
  • Beispiel 8 1 -Methyl-4-phenyl-4-(N-benzylamino )3-hydroxyiperidin und sein Ilydrochlorid: Ein Gemisch aus 3,7 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin, 2,5 g Benzylamin und 10 ml Äthylenglykol wurde auf einem Ölbad über Nacht auf 1500C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 wurden 5,45 g Rückstand erhalten, aus dem 4,11 g der gewünschten freien Base 1 Methyl-4-phenyl-4- (N-benzylamino ) 3-hydroxypiperidin isoliert wurden. Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 162 bis 164OC.
  • Nach der Methode des Beispiels 1 wurde die freie Base in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Der Schmelzpunkt betrug 191 bis 1930C.
  • Die Struktur dieser beiden Verbindungen wurde durch IR-und NMR-Spektroskopie und die Elementaranalyse bestätigt. Letztere ergab für die freie Base die folgenden Werte: Elementaranalyse: N: 9,45 N: 9,61.
  • Beispiel 9 1-Methyl-4-phenyl-4-azido-3-hydroxypiperidin: 1,4 g Natriumazid (NaN3) in 6 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 3,6 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin in 20 ml Dioxan gegeben und die resultierende Mischlösung wurde 2 h am Rückfluß gekocht. Ein weiterer Teil von 1,4 g NaN3 in 6 ml Wasser wurde hierauf zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 3,2 g Kristalle des gewünschten 1 -Nethyl-4-phenyl-4-azido-3-hydroxypiperidings erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 170 bis 1710 c.
  • Die Struktur dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie und die Elementaranalyse sowie durch die Beziehung zu den Derivaten gemäß Beispiele 10 bis 13 bestätigt.
  • Elementaranalyse: C H N berechnet: 62,05 6,96 24,12 gefunden: 62,02 7,19 23,87.
  • Beispiel 10 1 Methyl-4-phenyl-4-amino-3-hydroxypiperidin und sein Hydrochlorid: 0,95 & 1 1-Methyl-4-phenyl-4-azidog-hydroxypiperidin wurden zu einer Lösung von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 h lang mäßig am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde Äthylacetat zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Es wurde Wasser langsam zugegeben, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Die resultierende Aufschlämmung wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchioridlösung wurde nach dem Trocknen mit Natriumsulfat filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch 0,43 g kristalliner Rückstand erhalten wurden, der durch die IR- und NMR-Spektroskopie als 1 Nethyl-4-phenyl-4-amino-3-hydroxypiperidin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 1490C bestimmt wurde.
  • Elementaranalyse: N berechnet: 13,58 gefunden: 13,67 Nach der Methode des Beispiels 1 wurde die freie Base in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 176 bis 1780C hatte.
  • Beispiel 11 1-Methyl-4-phenyl-4-amino-3-hydroxypiperidin: Eine Lösung aus 2 g 1-Methyl-4-phenyl-4-azido-3-hydroxypiperidin in 20 ml Methanol wurde 12 h bei 2,11 kg/cm2 in Gegenwart von 100 mg eines Katalysators aus 5 Palladium auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die resultierende Lösung wurde zur Trokkene eingedampft, wodurch 1,8 g des angestrebten 1-Methyl-4-phenyl-4-amino-3-hydroxypiperidins erhalten wurden. IR-Spektren etc. zeigten, daß dieses Produkt mit dem Produkt des Beispiels 10 identisch war.
  • Beispiel 12 1 -Nethyl-4-phenyl-4-N-benzylidenimino-3-hydroxypiperidin: 160 mg Benzaldehyd wurden zu 2,8 g 1-Methyl-4-phenyl-4 amino-3-hydroxypiperidin, gelöst in 5 ml Methanol, gegeben. Nach 10 min begann sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden und die Ausfällung war nach 1 h beendigt. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert.
  • Die Analyse zeigte, daß es sich um das angestrebte 1-Methyl-4-phenyl-4-N-benzylidenimino-3-hydroxypiperidin handelte, das einen Schmelzpunkt von 187 bis 1890C hatte.
  • Beispiel 13 1-Methyl-4-phenyl-4-N-benzylamino-3-hydroxypiperidin: 1,4 g 1 -Methyl-4-phenyl-4-N-benzylidenimino-3-hydroxypiperidin wurden zu einer Lösung von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 h mäßig am Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von Äthylacetat wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zerstört und hierauf wurde Wasser langsam zugefügt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Die resultierende Aufschlämmung wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Fraktionen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch Kristalle einer Substanz erhalten wurden, von der durch den Schmelzpunkt und IR-Spektren bestimmt wurde, daß sie mit der Verbindung des Beispiels 8, d.h. mit 1-Methyl-4-phenyl-4-N-benzylami no-3-hydroxypiperidin, identisch war.
  • Beispiel 14 Trans-Pyridot3,4-b]-7-methyl-4-oxo-perhydro-9a-phenyl-1,5-oxazepin: 0,5 g frisch destilliertes Methylacrylat wurden zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-4-phenyl-4-amino-3-bydroxypiperidin in 5 ml Methanol gegeben und die resultierende Lösung wurde zwei Tage bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Nach dem Eindampfen der Lösung wurden 1,4 g eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 1500C erhalten. Durch IR- und NMR-Spektroskopie und durch die Elementaranalyse zeigte sich, daß es sich bei dem Produkt um das gewünschte trans-Pyridof3,4-b]-7-methyl-4-oxo-perhydro-9a-phenyl-1,5-oxazepin handelte.
  • Beispiel 15 1 -Methyl-4-phenyl-4-cyano-3-hydroxypiperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch aus 1,9 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin, 600 mg NaCN und 5 ml Äthylenglykol wurde über Nacht in einem Ölbad auf 1200C erhitzt. Ein wiederholter Versuch zeigte, daß mit einer stark verminderten Heizzeit gearbeitet werden konnte, wobei festgestellt wurde, daß tatsächlich bereits 15 min ausreichend waren. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, wodurch 0,78 g eines Produkts erhalten wurden, das nach dem Abfiltrieren aus Methanol umkristallisiert wurde. Das gewünschte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 215 bis 2180C. Die Umsetzung mit Salzsäure in der üblichen Weise lieferte das entsprechende Hydrochloridsalz, das einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C hatte.
  • Beispiel 16 1-Methyl-4-phenyl-4-cyano-3-acetoxypiperidin und sein Hydrochlorid: 1,5 g 1-Methyl-4-phenyl-4-cyano-3-hydroxypiperidin wurden in einem Gemisch aus 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Das resultierende Gemisch wurdabei Raumtemperatur 1 h lang stehen gelassen. Ein Teil Wasser wurde sodann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und dieses wurde 1 weitere h lang gerührt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 4 lieferte 0,8 g des gewünschten 1 -Methyl-4-phenyl-4-cyano-3-acetoxypiperidins. Die Umsetzung mit Salzsäure in üblicher Weise lieferte das entsprechende Hydrochloridsalz, das einen Schmelzpunkt von 243 bis 2500C hatte.
  • BeisPiel 17 1-Methyl-3-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und sein Hydrochlorid: 1,9 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin wurden in 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung verrührt und das Gemisch wurde 18 h in einem Druckgefäß (Olbadtemperatur 120 bis 1400C) erhitzt. Ein wiederholter Versuch zeigte, daß bereits ein dreistündiges Erhitzen zur Erzielung des gleichen Effekts ausreichend war.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Ammoniaklösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 1,2 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1380C erhalten wurden.
  • Die freie Base wurde in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt ° von 186 bis 188 C.
  • Elementaranalyse: C H N Cl berechnet: 59,37 7,89 11,54 14,60 gefunden: 59,26 8,03 11,15 14,40.
  • Beispiel 18 1-Methyl-4-hydroxy-4-phenyl-3-(N'-phenylcarbamido)piperidin: 500 mg 1 Methyl-3-amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin wurden in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und zu dem Gemisch wurden bei Raumtemperatur 260 mg Phenylisocyanat gegeben. Nach 15-minütigem Rühren war die Umsetzung vollständig, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit 2,5 ml 1N-Salzsäure versetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 750 mg des angestrebten kristallinen Produkts erhalten. Dieses hatte nach einmaligem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von ° 223 bis 225 C.
  • Beispiel 19 1-Methyl-4-hydroxy-4-phenyl-3-(N-p-toluolsulfonamido)-piperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch aus 1,9 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperi din, 4 ml Äthylenglykol und 3,0 g Kaliumsalz von p-Toluolsulfonamid wurde bei 1300C 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum teilweise entfernt und der Rückstand wurde mit H20 verdünnt und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels blieben 1,2 g fester Rückstand zurück, der das gewünschte Produkt darstellte. Das Produkt wurde in üblicher Weise in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 255 bis 2580C hatte.
  • Beispiel 20 1-Acetyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und sein Hydrochlorid: 2,95 g 1-Acetyl-4-phenyl-3,4-epoxypiperidin, gelöst in 50 ml Äthanol, wurden mit gasförmigem Dimethylamin gesättigt. Das Gemisch wurde 18 h bei 900C in einem Druckgefäß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 3,2 g des zurückbleibenden Harzes zweimal aus Äther kristallisiert, wodurch 1,9 g des gewünschten 1-Acetyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidins erhalten wurden, das bei 118 bis 1190C schmolz.
  • Dieses Produkt wurde in üblicher Weise in das entsprechende Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 2300C (Zers.) umgewandelt.
  • Beispiel 21 1-Äthyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: Ein Gemisch, hergestellt durch Zugabe von 1,9 g (50 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zu einer Lösung von 1-Acetyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von Äthylacetat zerstört. Die Lösung wurde mit 5 ml Wasser verdünnt, mit 5 ml 1obigem Natriumhydrid behandelt und schließlich mit genügend Wasser behandelt, daß ein kornförmiger Niederschlag gebildet wurde, der abfiltriert und-mit Methylenchlorid gewaschen wurde.
  • Das Filtrat wurde mit Wasser weiter verdünnt und das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 2,5 g des angestrebten Produkts in unreiner Form erhalten wurden. Die so erhaltene freie Base wurde in üblicher Weise mit einem Äquivalent Salzsäure in Äthanol behandelt und sodann zur Trockene eingedampft, wodurch das entsprechende Monohydrochlorid in Rohform erhalten wurde. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Aceton lieferte das gewünschte Monohydrochlorid als rose Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 1870C.
  • Beispiel 22 1 -Äthyl-4-phenyl-4-acetoxy-3- (4-morpholinyl )piperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung aus 1,0 g 1-Rthyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin, 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 Tropfen Bortrifluoridätherat wurde 1 h lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die abgekühlte wäßrige Lösung wurde sodann auf einen pH-Wert von 9 mit IOiger Natriumcarbonatlösung eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Fraktion wurde sodann über Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung im Vakuum der getrockneten Lösung lieferte 1,2 g rohes 1 -Äthyl-4-phenyl-4-acetoxy-3- (4-morpholinyl )-piperidin und sein Hydrochlorid als dunkles Öl. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie mit einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wurde. Hierdurch wurden 0,73 g reines Produkt in Form eine Öls erhalten, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • Die freie Base wurde in das entsprcchende Monohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147 "bis 1480C umgewandelt, indem ihre äthanolische Lösung mit einem Äquivalent Salzsäure behandelt wurde.
  • Beispiel 23 1-Methyl-4-p-tolyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung aus 5 g 1-Methyl-4-(4-tolyl>3,4epoxypipe ridin, 5 g Morpholin und 5 ml Äthylenglykol wurde 3 h auf einem Ölbad auf 1500C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Fraktion wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 6,55 g Rohprodukt als brauner Feststoff erhalten wurden. Die Reinigung, die eine Stufe umfaßte, bei der das Rohprodukt in Cyclohexan suspendiert wurde, lieferte 3,25 g des angestrebten 1-Methyl-4-p-tolyl-4-hydroxy-3- (4-morpholinyl )piperidins als kremiges kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 131 0C.
  • Die so erhaltene freie Base wurde in ihr Monohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1370C (Zers.) umgewandelt, indem eine Isopropanollösung davon mit einem Äquivalent Salzsäure behandelt wurde.
  • Beispiel 24 1-Methyl-4-p-tolyl-4-acetoxy-3-(4-morpholinyl)piperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung von 1,3 g 1-Nethyl-4-tolyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)piperidin in 3 ml Essigsäureanhydrid wurde 30.min auf 600C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung im Vakuum lieferte das rohe Acetatprodukt als dunkles Öl. Die Filtration einer Äthylacetatlösung des Rohprodukts durch Silikagel ergab 1,2 g der reinen angestrebten freien Base als Feststoff.
  • Die freie Base wurde auf übliche Weise in das entsprechende Monohydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid hatte nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 1740C.
  • Beispiel 25 1 -Benzyl-4-hydroxy-3-morpholino-4-phenylpiperidin: Eine Lösung von 1 -Benzyl-3 , 4-epoxy-4-phenylpiperidin und 12 ml Morpholin in 25 ml Äthylenglykol wurde 45 min auf einem Ölbad auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 75 ml Wasser gegossen. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 15 g eines öligen Feststoffs erhalten wurden. Die Umkristallisation des Feststoffs aus Äthylacetat lieferte 7,2 g 1-Benzyl-4-hydroxy-3-morpholino-4-phenylpiperidin als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 148OC Elementaranalyse: C22H28N2O2 berechnet: C 74,96 H 8,01 N 7,95 gefunden: C 75,17 H 8,08 N 7,88.
  • Beispiel 26 4-Hydroxy-3-morpholino-4-phenylpiperidin: Eine Lösung von 5,6 g (0,016 Mol) 1-Benzyl-4-hydroxy-3-morpholino-4-phenylpiperidin und 18 ml 7N-Salzsäure in 100 ml destilliertem Methanol wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10% Palladium auf Holzkohle 4 h ° bei 50 C hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, wodurch eine wäßrige Lösung erhalten wurde, die mit 10% Natriumhydroxid alkalisch gemacht und sodann mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein rosa Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus Äthylacetat lieferte 3,5 g 4-Hydroxy-3-morpholino-4-phenylpiperidin als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 117,5 bis 1180C.
  • Elementaranalyse: berechnet: C 68,67 H 8,45 N 10,68 gefunden: C 68,53 H 8,71 N 10,87.
  • Beispiel 27 1-L3-(1-Phenyl-1-oxo)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin und sein Hydrochlorid: 708 mg 3-Chlorpropiophenen und 2 ml Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 1,0 g 4-Hydroxy-4-phenyl-3 pyrrolidinopiperidin in 50 ml Benzol gegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 min am Rückfluß gekocht.
  • Das resultierende Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 2N-Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, wodurch 1,5 g eines öligen Feststoffs erhalten wurden. Die feste Base wurde in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt und die Umkristallisation aus Aceton lieferte 1- L 3-(1-Phenyl-1-oxo)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidinhydrochlorid als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 161,5 bis 1630C.
  • Beispiel 28 1-L3-(1-Hydroxy-1-phenyl)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin und sein Hydrochlorid: 312 mg Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 3,1 g 1-t3-(1-Phenyl-1-oxo)-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin in 25 ml Äthanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,2 g eines schaumartigen Produkts erhalten wurden. Das rohe Basenprodukt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Umkristallisation des Salzes aus Aceton lieferte 0,7 g 1-03-(4-Hydroxy-1 -phenyl )propyl ]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidinhydrochlorid als weißen Feststoff mit einem Schmelz-° punkt von 178 bis 180 C.
  • Beispiel 29 1 - (Dimethylcarbamoylmethyl ) -4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung von 6,0-g 1- (Dimethylcarbamoylmethyl)-3,4 epoxy-4-phenylpiperidin und 3 ml Pyrrolidin in 20 ml Äthylenglykol wurde 30 min auf einem Ölbad auf 14OOC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 7,0 g Rohprodukt erhalten wurden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,9 g 1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1320 bis 1330C lieferte. Die Base wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch eine Analysenprobe erhalten wurde.
  • Elementaranalyse: C1 9H29N302 berechnet: C 68,85 H 8,82 N 12,68 gefunden: C 69,16 H 8,98 N 12,84.
  • Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde in üblicher Weise hergestellt. Es hatte nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 122 bis 124°C.
  • Beispiel 30 1-E2-(N,N-Dimethylcarbamoyläthyl)]-4-hydroxy-4-phenyl-3pyrrolidinopiperidin: 2,3 g 3-Bromdimethylpropionamid und 6 ml Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 3,0 g 4-Hydroxy-4-phenyl-3-pyrroZidinopiperidin in 120 ml trockenem Benzol gegeben und das Gemisch wurde 20 h am Rückfluß erhitzt.
  • Das Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das nach dem Umkristallisieren aus Äther 1,O g 1-t2-(N,N-Dimethylcarbamoyläthyl)]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin als Feststoff mit einem ° Schmelzpunkt von 112 bis 113 C lieferte.
  • Beispiel 31 1-S3-(N,N-Dimethyl)propylamino]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin und sein Hydrochlorid: 8 ml einer Red-Al-Vorratslösung (70% in Benzol) wurden in 40 ml trockenem Benzol gelöst und die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten lösung gegeben die 2,5 g 1-[2-(N,N-Dimethylcarbamoylächyl)]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin in 2C ml trokkenem Benzol bei Raumtemperatur enthielt. Die Reaktion war leicht exotherm und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. 30 ml 10%/ige Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise zu der obigen gerührten Lösung gegeben die in einem Eisbad gekühlt wurde. Sodann wurde das Gemisch erneut bei Raumtemperatur 20 min lang gerührt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die Benzollösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Schluß im Vakuum konzentriert, wodurch 2,1 g eines beigen Feststoffs erhalten wurden. BeimVerrühren mit Äther wurden 1,2 g 1-[3-(N,N-Dimethyl)propylamino]-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin als weißer Feststoff erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 1280C lieferte.
  • Die Elementaranalyse: C20H33N30 berechnet: C 72,46 H 10,03 N 12,68 gefunden: C 72,15 H 10,29 N 12,52.
  • Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde in üblicher Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus Aceton 222 bis 2250C.
  • Beispiel 32 4-Hydroxy-3-morpholino-4-phenyl-1 -propargylpiperidin und sein Hydrochlorid: Eine Lösung von 7,78 g 3,4-Epoxy-4-phenyl-1-propargylpiperidin und 8 ml Morpholin in 25 ml Äthylenglykol wurde 45 min auf einem Ölbad auf 1400C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und während dieser Zeit schied sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat verrührt, wodurch 4,3 g 4-Hydroxy-3-morpholino-4-phenyl-1-propargylpiperidin als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 1800C erhalten wurden.
  • Elementaranalyse: C18H25N202Cl berechnet: C 64,17 H 7,48 N 8,32 gefunden: C 64,13 H 7,63 N 8,47.
  • Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde in üblicher Weise hergestellt und aus Isopropanol/Äthanol bis zu einem Schmelzpunkt von 195 bis 1960C umkristallisiert.
  • Beispiel 33 3-Morpholino-4-phenyl-1-propargyl-4-propionoxypiperidin und sein Hydrochlorid: 2 ml Propionylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 2,1 g 4-Hydroxy-3-morpholino-4-phenyl-1-pro pargylpiperidin und 2 ml Triäthylamin in 25 ml trockenem Methylenchlorid, das in einem Eisbad abgekühlt worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 10%iger Natriumcarbonatlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 2,6 g eines orangen Feststoffs erhalten wurden. Dieses rohe Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Umkristallisation des Salzes aus Aceton lieferte 2,3 g 3-Morpholino-4-phenyl-1-propargyl-4-propionoxypiperidinhydrochlorid als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 167,5 bis 1680C.
  • Beispiel 34 1- C4- (1 -p-Fluorphenyl-1-oxo)butyl]-3-dimethylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und sein Hydrochlorid: 2,0 g Natriumcarbonat und einige wenige Kaliumjodidkristalle wurden zu einer Lösung von 1,5 g 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidin und 1,4 g t-Chlor-p-fluorbutyrophenon in 50 ml 4-Methyl-2-pentanon gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2N-Salzsäure aufgeteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit 10%iger NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung der organischen Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Schluß im Vakuum konzentriert, wodurch ein dunkelrotes Öl erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Aceton kristallisiert; es wurden 1,7 g eines beigen Feststoffs erhalten. Die Umkristallisation aus Isopropanol/Äthanol lieferte 1 - [4- (1 Fluorphenyl-1 -oxo )butyl ;i-3-dimethylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidinhydrochicrid als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 188 bis ° 189 C.
  • Elementaranalyse: C23H30N202ClF berechnet: C 65,62 H 7,18 N 6,66 gefunden: C 65,71 H 7,41 N 6,44.
  • Beispiel 35 1-(p-Chlorphenylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin und sein Hydrochlorid: 1,02 g Chlor-(4-chlorphenyl)-acetamid und 4 ml Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 1,2 g 4-Hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin in 70 ml Benzol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt.
  • Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die Benzolphase wurde mit 1N-Salzsäure gewaschen und die wäßrige Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung im Vakuum lieferte 2,0 g eines beigen Feststoffs. Die Umkristallisation des Feststoffes aus Äthylacetat lieferte 1,6 g 1-(p-Chlorphenylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy-4-phenyl-3-pyrrolidinopiperidin als weißen Feststoff mit einem ° Schmelzpunkt von 149 bis 150 C.
  • Elementaranalyse: C23H29N302C12 berechnet: C 61,33 H 6,49 N 9,33 gefunden: C 61,26 H 6,80 N 9,55.
  • Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 213 bis 2140C.
  • Beispiel 36 Wie bereits ausgeführt wurde, können die erfindllngsgemäßen Verbindungen direkt oder indirekt aus geeigneten 3, 4-Epoxypiperidinen hergestellt werden. tiachstehend wird die Herstellung von repräsentativen Beispielen für 3,4-Epoxypiperidinen, die in vielen der Beispiele verwendet wurden, beschrieben: (a) 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidin: Eine Lösung von 33,6 g Brom und 60 g Natriumbromid in 450 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 50 g 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyiidinhydrobromid in 600 ml Wasser gegeben und das neaktionsgemisch wurde sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Lösung wurde auf einem Eisbad gerührt, während 252 ml 10%ige Na triumhydroxidlösurig tropfenwe.se zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur weitere 30 min lang gerührt Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung der organischen Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum kc.lzentriert, wodurch 25,2 g des angestrebten 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidins als Öl erhalten wurden.
  • (b) 1 -Benzyl-3 , 4-epoxy-4-phenylpiperidin: 22,5 ml Benzylbromid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 32,3 g 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidin und 38,1 ml Triäthylamin in 254 ml Benzol gegeben.
  • Während der Zugabe trat ein Niederschlag auf. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der restliche Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch 53,4 g 1-Benzyl-3, 4-epoxy-4-phenylpiperidin erhalten wurden.
  • (c) 1-Methyl-4-p-tolyl-3,4-epoxypiperidin: 52 ml einer 100obigen Natriumhydroxidlösung wurden tropfeiiweise zu einer gerührten Lösung von 22,08 g des entsprechenden Bromhydrinhydrochlorids in 500 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde während der Zugabe in einem Eisbad gekühlt. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 70 min lang gerührt.
  • Die resultierende Lösung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch 12,6 g des angestrebten 1-Methyl-4-tolyl-3,4-epoxypiperidins als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von ° 55 bis 57 C erhalten wurden.
  • (d) 1-Acetyl-3,4-epoxy-4-phenylpiperidin: 6,0 g 85%0ige m-Chlorperbenzoes'ftire wurden portionsweise zu einer Lösung von 5,8 g 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridirl, gelöst in 100 mi Methylenchlorid, gegeben. Letzteres wurde während der Zugabe in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser, einer Natriumbisulfitlösung, einer Natriumcarbonatlösung und schließlich wider mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen blieben 4,8 g eines Feststoffs zurück, der aus Äther umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 3,9 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68 ° bis 71 C erhalten.
  • (e) 1 - (Dimethylcarbamoylmethyl)-3,4-epoxy-4-phenylpiperidin: Eine Lösung von 1,66 g (0,01 Mol) Bromdimethylacetamid in 5 ml Benzol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,75 g (0,01 Mol) 3,4-Epoxy-4-phenylpiperidin und 2 ml Triäthylamin in 20 ml Benzol gegeben.
  • Während der Zugabe trat ein Niederschlag auf. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt.
  • Der Feststoff (Triäthylaminhydrobromid) wurde abfiltriert und die resultierende Lösung wurde eingedampft, wodurch 2,6 g 1- (Dimethylcarbamoylmethyl)-3,4-epoxy-4 phenylpiperidin als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet wurden und erforderlichenfalls die Reaktionsbedingungen verändert wurden.
  • In Tabelle I sind alle Verbindungen solche der Formel III, in der R1 Methyl und R4 Wasserstoff bedeuten.
  • Tabelle I
    Bei- R R Schmelzpunkt (°C)
    spiel 2 3 Base HCl-Salz
    37) -NH-CH 2 -CH 20H -OH - 196-198
    38) CH3
    -N-CH2-CH20H -OH - 210-212
    39) -OH -ß-CH2 zu - 183-185
    CH3
    40) -2N-CH2 t -OH 160-162
    I
    CH3
    41) -OH -NH < - 151-153
    42) -OH -N-CH2-CH2OH 193-196
    CH3
    43) -OC-CH3 z r 163-164
    o
    44) -OH /-7 186-188
    45) -O-C-CH2CH3 Öl
    II
    O -N
    46) O-C-CHs -N-CH2 - 166-168
    O CH3
    47) -OH o CH3 223-225
    CH3
    . CH3
    4 8) -N / (ca.)
    XCH3 ( ca.)
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R2 R Schmelzpunkt (0C)
    spiel R2 3 Base HCl-Salz
    CH3 °
    -OC-CH3 ö1
    CH3
    50) -NHCH3 -OH 134-135 -
    51) -OH -NH-SO2 4CH3 - 255-258
    52) -OH CH3 - 121-125
    (sehr hygros-
    -NH-C-CH3 kopisch)
    CH3
    0
    53) -O-C-CH3 CH3 - 214216
    -NIl-C-CH3
    CH3
    0
    54) -O-C-CH3 /CH3 - 161-163 Zers.
    -N
    XCH3
    555 -OH /CH3 - 194-195 (2 HCl)
    -NH-CB
    CH3
    0
    56) -O-C-CH3 /CH3 - 177-177,5
    NH-CHX
    CH3
    0
    57) -O-C-CH3 /Ph - 107-109
    -NH-CH
    Ph
    58) -OH /Ph - 221-223
    -NH-CHv
    Ph
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R R Schmelzpunkt (°C)
    spiel 2 3 Base HCl-Salz
    -Salz
    -OH CH3 - 67-73
    -§-CH2-CH3
    0
    60) -O-C-CH3 /CH2-CH3 - 157-158
    -N
    CH2-CH3
    0
    61; -O-C-CH3 KCH3 - 172-173
    CH2-CH3
    62) -OH H3 - Maleatsalz
    Schmelzpunkt
    -NH-C-CH2-OH 155-156
    CH3
    63) -OH CH2-CH2-OH - 137-141
    CH2-Ph
    64) -OH - 158-162
    -NH-CH-CH2-Ph
    CH3
    65) -OH /CH2-CH3 ~ 178-181
    -Ns
    CH2-CH3
    66) -OH -NH-CH2-CH2-COOCH3 - 194-196
    67) -OH -NK-CO-NK t ~ 223-225
    0
    68) -0-C"-0H3 -NH-CH2-CH2-COOCH3 - 139-141
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R R Schmelzpunkt (0C)
    spiel R2 3 Base HCl-Salz
    69) -N3 -O-CO-CH2-CH3 - 210-212
    70) -OH -NH-CH3 235-236 (2 HCl)
    71* -OH -NH- 183-185
    o
    72) -o-C-C2H5 " 114-115
    O C-C; O=C:
    C2H5
    0
    73) -O-C11-CH3 -NH-C) 155-157
    0
    74) -O-C-CH3 -NH - 181
    75) -O-C-C2Hs -NH - 150
    0
    76) -O-C-CH3 -N 131-133
    C
    CH3
    77) -OH -NH zu - 126-129
    o d CH3
    78) -O-C-CH3 *NHCH X -Gs zu 163
    CH2
    0
    79) -0-C-C2H5 -Nç 129-130 -
    79) -O-C-C2HS -N-
    C2H5
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R3 R, Schmelzpunkt (°C)
    spiel R2 Base HCl-Salz
    0
    80) OC11-C2Hs -NH-0 172-173
    0 1 CH3
    81) -O-C-CH3 -*NH-CH - 162
    CtH2Ö
    0
    82) -O-C-CH3 -NH-Nt~sQ 184-184,5
    O l CH3
    83) -O-C-CH3 -N-CHuCH t - 164-165
    CH3
    o CH3
    1 1
    84) -O-C-CH3 ~aN-CHsCH2 3 15Q-152
    I CH.
    CH3
    0
    85) -OH -NH-II - 260-261
    o
    86) -OH -NH-C < 267-270
    o OCH3
    87) -OH -NH-C 4 OCH3 187-189
    OCH3
    0
    88) -OH -NH-C-CH2- o - 285-287
    -NH-C-CH2 -
    Fortsetzung Tabelle 1
    Bei- R2 R3 Schmelzpunkt Base
    ~ ~ ~ . . .
    O CH3
    89) -OH -NH-C-C-O e Cl - 199-200
    1 -
    CH3
    90) -OH -NH-CH2cl Cl 228-230
    9l9 -OH -NH-CH2 < 222-225
    1 E 5Pö
    92 59 -
    93) N7 -Q-C-CH « 218-22G
    0
    949 -NH-C-CH3 -OH 172-173 -
    O CH3
    959 -OH -NH-C-NH-CH 185-187 -
    CH3
    0
    92 -OH -NH-C-NH e CH3 ~ 152-154
    Q
    97) -OH -NH-C-NH-C2HS 130-132 -
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R R Schmelzpunkt (°C)
    spiel 2 3 Base HCl-Salz
    o CHJ
    I
    98) -OH -NH-C-NH 4 I3 65
    0
    Bi -OH
    ff NH-C4 4H 136-139 bEi -
    c
    ioic) -0E -MS-C-Ei 159-161 -
    3
    X 0s - 4PO-5E
    0
    -O-6-zH$cag
    0
    -o,i Chs
    ao -o -N--C2- 3 245-248
    0
    IGZ 242 -NH-@-%a-H
    0
    1053 Ng -£t-C-NI--C 3 162
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R2 R3 Schmelzpunkt (Oc)
    spiel 3 Base HCl-Salz
    0
    106) -OH -NH-C-C2H5 - 182-185
    Q
    107) -OH -NH-C-NH-NC, II
    -NH-C-H-NC3H7 70
    108) -QH -NH-C < C1 9
    0
    109> -NH-C-NH
    109) -OH - 135
    O OH.
    110) -OH -NH-C1 - 254-256
    0
    - I
    111) -O-C-C2H5 -N O d(+)
    o
    112) -O-C-C2H5 l(-) 1 154-156
    113) -OH /7 d(+)
    - 2123
    Fortsetzung Tabelle I
    Bei- R2 R Schmelzpunkt (OC)
    spiel 3 Base HCl-Salz
    . . . .
    114) -OH -N 9 1(-) - 209-211
    o
    115) -OH -NH-C-CH3 248
    0
    116) -OH -NH-C o F - 250-252
    F
    0
    117) -OH -NH-C t ~ 249-250
    F
    118) -OH -NEI-C - 265-266
    O CH3
    II 1
    119) -OH -NH-C-C-CH3 - 225
    CH3
    0
    120) -OH II
    -NII-C-NH2 - 200
    0
    1215 -O--C2H5 ~ zu - 164-165
    Die Verbindungen in der Tabelle II wurden aus 1-Acetyl-3,4-epoxy-4-phenylpiperidin (Beispiel 20) erhalten. Bei allen Verbindungen handelt es sich um solche der obigen Formel III, in der R1 -COCH3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
  • Tabelle II
    Bei- R2 R Schmelzpunkt (OC)
    spiel 3 Base HCl-Salz
    122) -NH-CH3 -OH - OII 243-245
    163-166 -
    123) -OH ~ -NO
    124) -OH -N 147-150 -
    -N 9
    Die Verbindungen in der Tabelle III wurden aus 1-Methyl-4-p-tolyl-3,4-epoxypiperidin erhalten. Es handelt sich bei allen Verbindungen um solche der Formel III, in der R1 Methyl und R4 para-Methyl sind.
  • Tabelle III
    Bei- R R3 Schmelzpunkt (OC)
    spiel R2 3 HJl-Salz
    125) OH N D 189-191
    126) OH /CH3 9 -250
    CEI3
    12) OCO-CK3 / CEI3 1')5-166
    0113
    cH3
    128) OEI -NEt2 140-141
    Fortsetzung Tabelle III
    Bei R2 R3 Schmelzpunkt (OC)
    spiel R2 R3 HCl-Salz
    o
    129) OH -NEI-C-NH < 200
    130) OH 137
    -N O
    0
    lt Im
    131) -O-C-CH3 ° - -N O 174
    \u
    Nach den oben beschriebenen Verfahren, naturgemäß unter entsprechender Auswahl der Ausgangsstoffe, wurden die folgenden Verbindungen der Formel III, in der R4 Wasserstoff ist, hergestellt.
  • Tabelle IV
    Bei- R1 R2 R3 Schme zunkt
    spiel ("c,
    Base HCl-
    Salz
    0
    132) -CH2-aI2-CH2-C11F -OH NacEI3 - 188-189
    133) -CH2 e -OEI -N 0 147,5- -
    148
    134 ) -C Er,- C~ CEr -OIi /Cfi i
    134) -CH2-CsCH -OH /CfI3 - 202-203
    CH3
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei R1
    spiel R1 R2 3 ("c)'
    Base HCl-
    Salz
    . . . . .
    135) -CH2-C < -OH -N - 194-196
    OH3
    0
    136) -CH2-CECH -OCC2H5 /CH3 - 165-167
    CH3
    0
    II -OH -N 0 146,5- -
    Im
    147,5
    138) -CH < -OH ,CH3 - 180-182
    CH3
    ,OH3 -fi CII, 131-
    139) -H -OH 132,5
    OH3
    140) -0H2-OH3 -OH - 0 186-187
    0
    141.) -0H2-OH3 O-C-OH3 -N - 154-155
    0
    142) -C-CHg -N O -OH - 211-212
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- 3 R, R, Schmeunkt
    spiel R1 R2 R
    Base HCl-
    Salz
    0
    143) -CH2-CH3 O-C-CH3 -NC - 142-143
    0
    144 ) -CH2-CH3 -O-C-CH2CH3 -N - 146-147
    145) -H -OH -Nt1 164-166 205-206
    O 0
    o o -O-O-02H5
    14 -CH2-C-N= -O-C-C,H5 1l NS -
    OH3
    0
    147) -CH 2 -C -NH 43Cl -N -OH - 206,5-
    - 207
    0
    II /m
    148 ) -CH2-C-NHeCl -OH -NuO O 179-181
    0
    1°1 /CH3 CH /CHB
    149) -C2-CH2-C-N; -OH
    OH3 OH3 (Oxalat
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei R1 R2 R3 Schmelzpunkt
    spiel ( C)
    Base HCl-
    Salz
    o /0H3. o
    II
    150) -CH 2 -C-NX -0002115
    0
    151) -CH2-C-NH--N -N -OH ~ 206, 5
    o
    152) -OH r \ 179-181
    152) -CH2-C-NHeCl -N - O
    OH3 /CH3
    153) J -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NscH 3 -OH -\ ~ 1 178-182
    CH3
    0
    154) -OH2-OH2-OH2-OF -OH N3 177-179
    Im
    155) -CH2-CH2 t -OH /3 - 200-202
    o
    156> -C-<) -OH -Ng - 182-185
    15) -CHz-CH (OH)t3 -OH -NCl - 209211
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- R1 R2 R3 Schm lzpunkt
    spiel R2 3 (c)
    Base HCl-
    Salz
    1 -CH2-CH(OH) rn
    ist -CHz-CHtOH) -OH O - 183-185
    0 OH3
    159) -OH -OCC2Hs CH3 154-156
    CH3
    0
    l60) II -C-NX -OH - 180-182
    -0H2-O-N~~0 -OH -N
    0 OH3
    161) -CH2-C-NH-=r( CI -OH C11 3 ' 212-213
    CH3
    162) -CH2-CK2-CH2-N -OHN/ 104-106 -
    CH3
    0
    163) -CHz-CHz-CH3 II rn - 161-
    263) -CH2-CH2-CH3 -OCCHi -N 0
    164> -CH 2 -CH=CH2 -OH -N O - 170-171
    165) -CH2-CH=CH2 -OH -NS - 11774615
    166) -CH2-CH=CHz -N3 -OH - 208-209
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bspiel R1 R2 R3 Schmewzçunkt
    Base HCl-
    Salz
    0
    \
    167) -CH 2 -CH=CH 2 . -OCC2H5 -Nu) 7 170-172
    0
    168) -CH2-CH=CH2 -OCC2H5 NJ - 160-162
    0
    II Im 161-16
    169) -CH2 -OCC2Hs NuO O
    o
    w
    170) -CH2CH3 -OCCH3 y o 151-152
    171) -CH2-CH2-CH3 -OH -NuÒ - 116-11E
    0
    172) -CHz~CECH -OCC2H5 -NWO 0 167,5-
    168
    173) -CH2-CECH -OH -N| -N - 142-14L
    o
    I 1 162-16c
    174) -CH2-CECH -OCC2Hs -Nu 162-16'
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- R1 R2 R3 Schm&l)punkt
    spiel Bas(V)
    Base HOi-
    Salz
    . .
    175) -CH2-CH=CH2 -OH CH3 - 167-168
    N'
    0 OH3 - 177-181
    II
    176) -CH2-CH=CH2 -ocC2Hs -N\
    CH3
    0 0
    177) -CH2-C e -OH -NH-C-NH t 179-182
    0 0
    178) -CH2-CH2-C -OH -NH-C-NH e 176-178
    179 -OH t -OH -NH.2 143-145
    0
    180) -CH2 t -OH -NH-C-CH3 244-246
    181) -OH2 -OH 0 OH3 - 236-238
    Salz -CH 2- -OH -OH3
    CH3
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- R1 R3 R Shmkt
    spiel R1 R2
    Base HCl-
    Salz
    O OH3
    III
    182) -H -OH -NH-C-C-CH3 - 215-217
    CH3
    0 O CH3
    II II 1
    183) -CH2-CH2-C-N-CH3 -OH -NH-C-C-CH3 - 203
    CH3 CH3
    0
    184) -H -OH -NH-C-CH3 - 228-
    228,5
    l85) -CH2-CHC1 -OH -N/ / , - 206-
    \0H3 206,5
    0
    o
    186) -CH2-CH24;3Cl -O-C-CH3 -N \ i 159-
    CH3 160,5
    187) -CH2-CH2OF -OH tNtl - 181-183
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- R1 R Schm lzpunkt
    spiel R1 3 (c)
    Base HCl-
    Salz
    -r?
    188) -CH2-CHtF -OH N D 208,5
    o
    l89) -CH2 -OH -NH-C-NH e - 164-167
    190) -CHz-CH2CFCl -OH ~N 1 ~ 192-194
    o
    191) -CH2t -OH -NH-£-CH3 - 244-246
    O CH3
    II -CHrII 1
    192) -OH2 -OH -NH-C-C-CH3 3 236-238
    CH3
    193) -OH2-OH2 -OH -N - 190-192
    0
    194) -CH2-C-NH e C1 O -OH 167-168
    Fortsetzung Tabelle IV
    Bei- R1 R2 R3 SchmRlzpunkt
    spiel
    Base Base HCl-
    Salz
    195) -CH2-CH(OH) -N3 ob - 209-211
    0
    -OH2-O-U CH3 O
    l963 -CH2-C-N / -O-C-CH3 -Nt1 - 160-
    161,5
    Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den vorstehenden Beispielen erhalten, wobei jedoch ein Ausgangsepoxid verwendet wurde, bei dem R4 eine m-Methoxygruppe und R1 Methyl waren.
  • Tabelle V
    Bei- R R Schmeszpunkt (°C)
    spiel 3 Base HCl-Salz
    alz
    197) -OH N~O 160« -
    Im
    198) OCOCH3 N O 148-150

Claims (42)

  1. Patentansprüche 1. 4-Aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate der allgemeinen Formel I: in der R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Aminoalkyl, bei dem der Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono- oder dialkylsubstituiert sein kann oder ein gesättigter cyclischer Aminrest ist, die Gruppe in der R, und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl oder Niedrigalkyl stehen oder miteinander eine gesättigte Alkylenkette mit 5 oder 6 Ringgliedern, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, bilden und in der n den Wert 1,2, 3 oder 4 hat, die Gruppen -(CH2)n-COOH, - ( CH2 )n~OHs worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 für eine Cyano- oder eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon und die andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe stehen oder R2 eine Azidogruppe bedeutet, wenn R3 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht, oder R2 und R3 zusammen mit den vergesellschafteten Ringkohlenstoffatomen einen Oxazepinring bilden, und in der schließlich Ar eine Arylgruppe, die durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
  2. 2. 4-Arylpiperidine nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß eine der Gruppen R2 und R eine Aminogruppe der Formel: worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstaff, einen gesättigten alicyclischen Teil mit 5 bis 7 Xohlenstoffatomen, der im Ring ein Sauerstoffatom erhalten kann, eine Niedrigalkylgruppe, die gegebencnfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl substituiert ist, eine Niedrigacylgruppe, eine Niedrigaralkylgruppe, wobei der Arylteil mit Halogen substituiert sein kann, oder eine Adamantylgruppe bedeuten oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, oder zusammen mit demStlokstõffatom~unZ üüd' gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet.
  3. 3. 4-Arylpiperidine nach Anspruch 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Aminogruppe eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe ist.
  4. 4. 4-Arylpiperidine nach Anspruch 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß das reaktive Derivat ein Amid der Formeln oder ein Sulfonamidderivat der Formel -NH-S02R' oder ein Harnstoffderivat der Formel -NH-CO-NHR" ist, wobei R eine Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Piperidin-, Di-(niedrigalkyl)amino- oder p-Chlorphenoxygruppe substituiert ist, eine Furylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann, R1 für Aryl, insbesondere Phenyl, das durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, steht, R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, R"' für Cycloalkyl oder Phenyl-Niedrigalkyl steht und RIV Niedrigalkyl bedeutet.
  5. 5. 4-Arylpiperidine nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die geschützte Hydroxylgruppe einen Esterteil der Formel -OCOOR oder einen Ätherteil der Formel -OR enthält, wobei R Niedrigalkyl ist.
  6. 6. 4-Arylpiperidine nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die freie oder geschützte Hydroxylgruppe in 4-Stellung vorliegt.
  7. 7. 4-Arylpiperidine nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß R1 Niedrigalkyl oder Niedrigaryl ist und daß Ar Phenyl darstellt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-3/4-amino/ hydroxy-piperidinderivaten der allgemeinen Formel I: in der R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Aminoalkyl, bei dem der Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono- oder dialkylsubstituiert sein kann oder ein gesättigter cyclischer Aminrest ist, die Gruppe in der R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen sub-stituiertes Phenyl oder Niedrigalkyl stehen oder miteinander eine gesättigte Alkylenkette mit 5 ober 6 Ringgliedern, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, bilden und in der n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, die Gruppen -(CH2)n-COOH, ~(CH2)n-°H, worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 für eine Cyano- oder eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon und die andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe stehen oder R2 eine Azidogruppe bedeutet, wenn R3 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht, oder R2 und R3 zusammen mit den vergesellschafteten Ringkohlenstoffatomen einen Oxazepinring bilden, und in der schließlich Ar eine Arylgruppe, die durch Niedrigalkyl§ Niedrigalkoxy, Halogen -oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man den Epoxidring einer Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R1 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Spaltungsmittel aus der Gruppe Ammoniak, Azide, Cyanide oder primären oder sekundären Aminen spaltet, wobei man das Spaltungsmittel so auswählt, daß man die in dem Produkt gewünschten Gruppen R2 und R3 erhält, und daß man gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls in der so gebildeten Verbindung eine freie Hydroxy-und/oder Aminogruppe R2/R3 nach bekannten Verfahrensweisen in ein Derivat hiervon und eine freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in ihr Säureadditionssalz umwandelt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man in einer weiteren Stufe eine so gebildete Verbindung der Formel I, bei der R1 Wasserstoff ist, durch bekannte Alkylierungs- oder Acylierungsverfahren in eine andere Verbindung der Formel I, in der R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, umwandelt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die so erhaltene Verbindung der Formel I in dem Rest R1 eine Ketogruppe hat und daß man diese Ketogruppe sodann nach bekannten Methoden teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden Produkt mit einer Hydroxy- oder Methylengruppe in dem Rest R1 reduziert.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man in einer weiteren Stufe die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Ri eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dealkyliert oder deacyliert, um die entsprechende Verbindung zu bilden, bei der R1 Wasserstoff ist.
  12. 12. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Spaltungsmittel ein Amin der Formel: verwendet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten alicyclischen Teil mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, der im Ring ein Sauerstoffatom enthalten kann, eine Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl substituiert ist, eine Niedrigacylgruppe, eine Niedrigaralkylgruppe, bei welcher der Arylteil mit Pa logen substituiert sein kann, oder eine Adamantylgruppe bedeuten oder wobei die Gruppen R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Amin Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin verwendet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man, wenn in der erhaltenen Verbindung der Formel I R3 oder R4 eine Azidgruppe ist, diese Azidgruppe in einer weiteren Stufe nach bekannten Methoden zu einer Aminogruppe reduziert.
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine freie Hydroxylgruppe in 3- oder 4-Stellung in den entsprechenden Ester der Formel oder oder Äther der Formel -O-R, worin R Niedrigalkyl bedeutet, durch bekannte Veresterungs- bzw. Alkylierungsverfahren umwandelt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Aminogruppe R3 oder R4 nach bekannten Methoden in das entsprechende Amidderivat der Formel oder Sulfonamidderivat der Formel -NH-SO2R oder Harnstoffderivat der Formel NH-CO-NHR" umwandelt, worin R eine Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Piperidin-, Di- (niedrigalkyl ) -amino- oder p-Chlorphenoxygruppe substituiert ist, eine Furylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann, bedeutet, R1 für Aryl, insbesondere Phenyl, das durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, steht, R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, R1?1 für Cycloalkyl oder Phenylniedrigalkyl steht und RIV Niedrigalkyl bedeutet.
  17. 17. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7 enthält.
  18. 18. 4-Arylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I: worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Amirtoalkyl, bei dem der Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono-oder dialkylsubstituiert sein kann, oder die Gruppe -(CH2)n-COOH, -(CH2)n OH, worin X für Wasserstoff oder Halogen steht und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 eine Cyanogruppe, eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon und die andere eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, oder wobei R2 eine Azidogruppe bedeutet, wenn R3 eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe ist, oder wobei R2 und R3 zusammen mit ihren vergesellschafteten Ringkohlenstoffatomen einen Oxazepinring bilden, und wobei schließlich Ar eine Arylgruppe bedeutet, die durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, sowie ihre Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
  19. 19. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 18, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß R1 Niedrigalkyl oder -Acyl bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon, nämlich einen Amidteil der Formel -NHCOR, einen Sulfonamidteil der Formel -NHS02R' oder einen Harnstoffteil der Formel -NHCONHR' bedeutet, wobei R Niedrigalkyl und R' Niedrigalkyl oder -aryl bedeuten, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine freie Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die im Esterteil geschützt ist, der Formel -OCOR oder -OCOOR oder einem Ätherteil geschützt ist, der Formel -OR, bedeutet, wobei R für Niedrigalkyl steht und Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch tffiedrigalkyl substituiert ist, bedeutet.
  20. 20. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 18 oder 19, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß eine der Gruppen R2 und R3 eine freie Aminogruppe der Formel II: bedeutet, in der R5 und R6 unabhängig voneinander Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert ist, oder einen Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und daß die andere der Gruppen R2 und R3 Hydroxy oder einen Esterteil der Formel -OCOR, worin R- für Niedrigalkyl steht, bedeutet.
  21. 21. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 20, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aminogruppe II Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl ist.
  22. 22. 4-Arylpiperidinderivate der allgemeinen Formel Ia: in der R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Aminoalkyl, wobei der Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono- oder dialkylsubstituiert sein kann, oder die Gruppe -(CH2)n-COOH, - (CH2 -OH, worin X' für Wasserstoff oder Halogen steht und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, Ar für eine Arylgruppe steht, die durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, X eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und Y für eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon steht, sowie ihre Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
  23. 23. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 22, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß R1 Niedrigalkyl oder -Acyl bedeutet, Ar für Phenyl, das durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, steht, X eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und Y für eine freie Aminogruppe der Formel: steht, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder einen Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl substituiert ist, Niedrigaralkyl oder Adamantyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  24. 24. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 22, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Niedrigalkyl substituiert ist, und Y eine Aminogruppe der Formel: bedeuten, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Niedrigalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl stehen.
  25. 25. 4-Arylpiperidinderivate nach Anspruch 22, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß R1 Niedrigalkyl oder -acyl bedeutet, Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch Niedrigalkyl substituiert ist, steht, X eine freie Hydroxylgruppe oder einen Esterteil der Formel -OCOR, worin R für eine Niedrigalkylgruppe steht, bedeutet und Y für eine Aminogruppe der Formel: steht, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Niedrigalkylgruppen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl oder einen Esterteil der Formel -COO-Niedrigalkyl substituiert sind, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholino bilden.
  26. 26. 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (4-morpholinyl)-piperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  27. 27. 1 -Methyl-4-phenyl-4-propionyloxy-3- (4-morpholinyl ) -piperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  28. 28. 1 -Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3- (N-adamantylamino ) -piperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  29. 29. 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(2'-hydroxyäthyl)-methylaminopiperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  30. 30. 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3-piperidinopiperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  31. 31. 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-piperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddit;.onssalze davon.
  32. 32. 1-Methyl-4-phenyl-4-acetoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-piperidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  33. 33. 1-Methyl-4-phenyl-4-(N-benzylamino-3-hydroxypiperidin) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  34. 34. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i 0 h -n e t , daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 18 bis 21 enthält.
  35. 35. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 22 bis 33 enthält.
  36. 36. Verfahren zur Herstellung von 4-Arylpiperidinderivaten der Formel I: worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl, Niedrigacyl, Aminoalkyl, bei dem der. Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Aminoteil mono-oder dialkylsubstituiert sein kann, oder die Gruppe - (CH2 )n-COOH ~ (CH2)n-oHs worin X für Wasserstoff oder Halogen steht und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, bedeutet, eine der Gruppen R2 und R3 eine Cyanogruppe, eine freie Aminogruppe oder ein Derivat davon und die andere eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, oder wobei R2 eine Azidogruppe bedeutet, wenn R3 eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe ist, oder wobei R2 und R zusammen 3 mit ihren vergesellschafteten Ringkohlenstoffatomen einen Oxazepinring bilden, und wobei schließlich Ar eine Arylgruppe bedeutet, die durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, sowie ihr Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man den Epoxidring einer Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin Ar und R1 wie oben definiert sind, mit einem Spaltungsmittel aus der Gruppe Ammoniak, Azide, Cyanide, primäre und sekundäre Amine spaltet, wobei man das Spaltungsmittel so auswählt, daß in dem Produkt die gewünschten Gruppen R2 und R3 erhalten werden, und daß man gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls in der so erhaltenen Verbindung eine freie Hydroxygruppe in einen Esterteil der Formel -OCOR oder -OCOOR oder einen Äther der Formel -0R, worin R Niedrigalkyl bedeutet, durch bekannte Verfahren umwandelt und/oder eine freie Aminogruppe R2/R3 in einen Amidteil der Formel -NHCOR, einen Sulfonamidteil der Formel -NH-S02R' oder Harnstoffteil der Formel -NHCONHR', worin R Niedrigalkyl bedeutet und R' für Niedrigalkyl oder gegebenenfalls durch Niedrigalkyl substituiertes Aryl steht, nach bekannten Verfahren umwandelt und/oder eine freie Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes umsetzt.
  37. 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch g.e k e n n -z e i c h n e t , daß man in einer weiteren Stufe eine so gebildete Verbindung der Formel I, bei der R1 Wasserstoff ist, durch bekannte Alkylierungs- oder Acylierungsverfahren in eine andere Verbindung der Formel I, in der R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, umwandelt.
  38. 38. Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man in einer weiteren Stufe eine so gebildete Verbindung der Formel I, bei der R2 oder R3 eine Azidgruppe ist, durch bekannte Verfahren zu der entsprechenden Aminogruppe reduziert.
  39. 39. Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, dadurch g e k e n n z e i ch n e t , daß man als Spaltungsmittel ein Amin der Formel: verwendet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, das gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Esterteil der Formel C00-Niedrigalkyl substituiert ist, Niedrigaralkyl, Adamantyl bedeuten oder wobei die Gruppen R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Spaltungsmittel Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin verwendet.
  41. 41. Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Spaltungsmittel ein Mono- oder Diniedrigalkylamin verwendet, wobei der Alkylteil oder die Alkylteile davon durch Hydroxy oder einen Esterteil der Formel COO-Niedrigalkyl substituiert sein können.
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen aber eine der Gruppen R2 und R3 ein Sulfonamidoteil der Formel -NH-S02R' ist, worin R' für Niedrigalkyl oder gegebenenfalls durch Niedrigalkyl substituiertes Aryl steht, den Epoxidring der Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 36 mit einem Sulfonamid der Formel H2NS02-Rt, das in Form eines Alkalimetallsalzes vorliegen kann, spaltet.
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