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TW201032800A - Novel ortho-aminoamides for the treatment of cancer - Google Patents

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TW201032800A
TW201032800A TW099105046A TW99105046A TW201032800A TW 201032800 A TW201032800 A TW 201032800A TW 099105046 A TW099105046 A TW 099105046A TW 99105046 A TW99105046 A TW 99105046A TW 201032800 A TW201032800 A TW 201032800A
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TW
Taiwan
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phenyl
amino
trans
racemic
vinyl
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Application number
TW099105046A
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English (en)
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chun-gen Liang
guo-zhi Tang
Jason Christopher Wong
Xi-Han Wu
zhen-shan Zhang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

201032800 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎抗腫瘤劑及其醫藥學上可接受之鹽， 及此等新穎化合物之製造方法及含有此等新穎化合物之藥 物。本發明化合物具有抗增殖及誘導分化活性，其抑制腫 瘤細胞增殖、誘導細胞獨亡且抑制侵襲。因此本發明亦關 於該等化合物用於治療諸如癌症之疾病及用於製造相應藥 物之用途。 【先前技術】 本發明化合物為組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)之抑制劑且 因此展示抗增殖及誘導分化活性，其抑制腫瘤細胞增殖、 誘導細胞凋亡且抑制侵襲。 轉錄調控為細胞分化、增殖及細胞凋亡中之主要事件。 一組基因之轉錄活化決定細胞終點且因此轉錄係由多種因 素緊密調控。過程中所涉及之其調控機制中之一者為DNA 三級結構之變化，其藉由調節轉錄因子對其目標DNA區段 之可達性來影響轉錄。由核心組蛋白之乙醯化狀態來調控 核小體完整性。在低乙醯化狀態中，核小體經緊密壓實且 因此不允許轉錄。另一方面，核小體藉由核心組蛋白之乙 酿化而鬆驰，其結果為允許轉錄。組蛋白之乙醯化狀態受 組蛋白乙醯基轉移酶（HAT)及組蛋白脫乙醯基酶（he>ac)之 活性平衡的控管。最近，已發現HDAC抑制劑在若干種類 型之癌細胞（包括結腸癌細胞、T細胞淋巴瘤細胞及紅白血 病細胞）中抑制生長且誘導細胞祠亡。假定細胞调亡為癌 145925.doc 201032800 症進程之關鍵因素，則hdac抑制劑作為細胞凋亡之有效 誘導物而成為有前景的癌症治療試劑（Koyama，Y.等人， Blood 96 (2000) 1490-1495) 〇 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)為負責使組蛋白及非組蛋白 蛋白質受質中之離胺酸殘基脫乙醯化之多蛋白複合物的關 鍵酶組份。根據HDAC與酵母HDAC(Rpd3、Hdal及Sir2)之 序列同源性可將HDAC再分為三個主要種類。與Rpd3同源 之I類HDAC(HDAC 1、2、3及8)主要定位於細胞核中且似 乎表現於大多數組織中。與Hdal同源之II類HDAC(HDAC 4、5、6、7、9、10)能夠視多種調控信號及細胞狀態而定 在細胞核與細胞質之間穿梭，且具有組織特異性表現模 式。可將此等HDAC進一步再分為na類（HDAC 4、5、7、 9)及lib類（HDAC 6、10)。與Sir2同源之III類HDAC為與I類 及II類HDAC機制不同且不受諸如曲古抑菌素A(trichostatin A)、特拉卜辛B(trapoxin B)或SNDX-275之經典HDAC抑制 劑抑制的NAD+依賴性脫乙醯基酶》因此可基於序列相似 性、細胞定位趨勢、組織表現模式及酶促機制而將HDAC 分為三個種類。 I類HDAC尤其與對腫瘤細胞之抗增殖作用緊密相關。舉 例而言’對HDAC 1-3之藥理學抑制致使誘導細胞週期素 依賴性激酶抑制劑p21及伴隨之細胞週期停滞。已知Ila類 HDAC與HDAC3/SMRT/N-CoR複合物及MEF2相關且因而 在調控肌細胞基因表現（Owcogewe 2007，M，5450-5467中 評述）及免疫反應（5/oc/ze/wicfl/ 2007, 74, 145925.doc 201032800 465-476)中具有重要作用。由於其特異性抗增殖作用’故 可能需要選擇性抑制I類HDAC以在較低毒性下達成抗腫瘤 功效。 本發明化合物與SNDX-275(其為臨床試驗中結構相關之 HDAC抑制劑）相比展示對I類HDAC之效能增強且對癌細胞 之抗增殖功效增強。藉由報導基因檢定評估1類HDAC抑制 效能，該報導基因檢定在細胞中存在之相關多蛋白複合物 (其通常不存在於酶活性檢定中）之情形中評估HDAC亞型 活性。因此，本發明化合物具有對I類HDAC之細胞内抑制 效能，該效能使得其與SNDX-275相比具有改良之抗癌功 效。 WO 2007/100657描述作為細胞分化誘導物之相關但結構 不同之鄰苯二胺衍生物。相同類型之化合物亦為 W02007/087130之標的。此等申請案中描述之化合物僅為 經苯曱酸衍生物單醯化之鄰伸苯基衍生物。然而，仍需要 具有改良之治療性質（例如增強之活性、降低之毒性、較 佳溶解度及/或改良之藥物動力學概況）的新穎化合物。 此項技術中已知單醯化之鄰苯二胺作為製備相應苯并咪 唑之前驅體，該等製備方法例如描述於DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi，R.及 Sharma，S.，Indian J. Chem.， Sect. B，21B (5) (1982) 485-487; Moll，R.等人，Z. Chem. 17 (1977) 133-134 ;及Hassan，H.等人，Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768 中。 【發明内容】 145925.doc 201032800 % 已發現本發明化合物為具有抗增殖及誘導分化活性之 HDAC抑制劑，其抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡且抑 制侵襲。因此此等化合物適用於治療人類或動物之疾病 (諸如癌症）。 本發明係關於式（I)化合物
其中 R為
R1為苯并咪唑基，其未經取代或經i素、低碳烷基、低 碳烷氧基、氰基、-〇CF2H、-OCF3、三氟曱基或環烷基取 代； 145925.doc 201032800 -CO-NH_R3,其中r3為芳基或雜芳基，其未經取代或經 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、_〇CF2H、_Qcf 三氟甲基或環烷基取代1次、2次或3次； 或
其中R4為芳基 其未經取代或經鹵 素、低碳烧基、低碳炫氧基、氰基、、七Ο 三氟曱基或環烷基取代； R為低碳烷基、雜環基或雜芳基，其未經取代或經鹵 素、苯基、氰基、羥基或低碳烷氧基取代丨次、2次或3 次； 人5 及其醫藥學上活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光 學異構體或互變異構形式； 其限制條件為不包括式（I)之順式異構體。 本發明亦涵蓋式I化合物之醫藥學上可接受之鹽及前藥 以及此等化合物用於製造藥物之用途。 本文中所用之術語「低碳烧基」表示含有丨至8個、較佳 1至6個、更佳1至4個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烷基， 例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2 丁基、第三 丁基及其類似基團。較佳「Ci_C8烷基」具有i個、2個、3 個或4個碳原子。 本文中所用之術语「低碳烧氧基」表示基團院基， 其中「烷基」如上文所定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧 基異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、第三丁 氧基及其類似基團。較佳烷氧基為具有1-4個碳原子之基 145925.doc 201032800 團。 本文中所用之術語「環烷基」意謂由—或兩個可經由單 鍵稠合或連接之環組成且含有3至8個、較佳3至6個碳原子 、 的飽和環烴。該等3至8員環烷基環之實例為環丙基、環丁 v 基、環戊基、環己基、環辛基、八氫-節、雙環[2.2.1]庚 烷、雙環己基及其類似基團。 本文中所用之術語「雜環基」意謂如上文定義之3至8員 • 單環或雙環環烷基，其中至多4個碳原子，較佳！個、2個 或3個碳原子經氧、氮或硫置換。實例包括（但不限於）嗎啉 基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫_哌喃基、孓氧 雜-5-氮雜-雙環[2.2_1]庚基、[ι，4]氧硫雜環己烷基、氮雜 環庚烷基、[1，4]二氮雜環庚烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、 [1，2,3]三唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、吖丁啶基。較佳 實例為四氫-哌喃基、氧雜環丁烷基。 術語「芳基」意謂含有6至1〇個碳原子且由一個或兩個 • 可經由單鍵稠合或連接之環組成的芳族或部分芳族烴。實 例為苯基、聯苯、茚基或萘基。較佳實例為苯基。 術語「雜芳基」意謂含有5至1〇個碳原子且由一個或兩 • 個可經由單鍵稠合或連接之環組成的芳族或部分芳族烴， 且其中至多4個，較佳1個、2個或3個碳原子可經氧、氮或 硫置換。該等雜芳環之實例包括（但不限於）吡咯基、噻吩 基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑 基、異㈣基、°比咬基…比嗪基、建噃基、三嗔基、、四^嗪 基、喹啉基、喹喏啉基、咣烷基、苯并咪唑基、吲哚基、 145925.doc 201032800 苯并[b]噻吩基。較佳實例為吡啶基、噠嗪基。 術語「函素」意謂氟、氯、溴或碘。 本文中所用之術語「經多次取代」意謂至多5次取代、 較佳至多4次、最佳2次或3次取代。 含有一或數個對掌性中心之通式〗化合物可以外消旋或 光學活性形式存在°可根據已知方法將外消旋物分離成對 映異構體較佳地’藉由使外消旋混合物與諸如D_酒石酸 或L-酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸之光學活 性酸反應來形成可藉由結晶分離之非對映異構鹽。 更明確而s，由[2+3]環加成反應（參見下文之反應流程） 合成本發明之3,4_雙取代吡咯啶該反應致使連接至該等 吡咯啶之3位及4位之碳原子的取代基反式定向。因為環加 成反應不具對映選擇性，所以獲得兩種可能之反式對映異 構體（3R’4S及3S，4R)的混合物。通常該混合物將含有比率 為約1:1之兩種反式對映異構體，然而不應排除其他比 率因此，如本文中在「外消旋反式」（「外消旋反式」 或「外消旋-(反·3,4)」）中使用之術語「外消旋」係指該混 合物，而「外消旋反式」中之術語「反式」係指上述3,4- 碳原子處之定向。當根據本文中揭示之方法製備時，未偵 測到本發明化合物之任何順式異構體（3足4及）或（3<S，秸）之存 在。 本發明化合物可以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。術 浯「醫藥學上可接受之鹽」係指保留式I化合物之生物有 效1"生及ί生質且由合適的無毒有機或無機酸或有機或無機驗 145925.doc 201032800
形成的習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括例如衍生 自諸如鹽酸、氫溴酸、氫破酸、硫酸、胺橫酸、填酸及硝 酸之無機酸的酸加成鹽，及衍生自諸如對甲苯磺酸、水楊 酸、甲烷確酸、草酸、丁二酸、擦檬酸、蘋果酸、乳酸、 反丁埽二酸及其類似物之有機酸的酸加成鹽。驗加成鹽包 括衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化四級銨 (諸如氫氧化四甲銨）的鹼加成鹽。將醫藥化合物化學改質 成鹽為醫樂化學師所熟知之為獲得改良之化合物之物理及 化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解度的技術。其例如描 述於 Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000，4, 427-435 ;或 Ansel，Η.等人，
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems， 第6版（1995)，第196頁及第1456-1457頁中。 在一較佳實施例中’本發明提供呈式（Ia)之特定組態之 如上所述的式（I)化合物，
其中R1、R2及R具有上文中之定義。 ， 特定組態 在另一較佳實施例中， 之如上所述的式⑴化合物 本發明提供呈式（lb)之 145925.doc 201032800 0
W R， νη2
Wb) 其中R1、R2及R具有上文中之定義。 在本發明之又一較佳實施例中，提供如上文所定義之式 ⑴化合物，其中 R1為-CO-NH-R3，其中R3為苯基，其未經取代或經鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、-〇CF2H、-OCF3、三 氟曱基或環烷基取代1次、2次或3次；且所有其餘取代基 均具有上文之定義。 在本發明之另一較佳實施例中，提供如上文所定義之式 (I)化合物，其中R4為苯基；且所有其餘取代基均具有上文 之定義。 在本發明之另一較佳實施例中，提供如上文所定義之式 (I)化合物，其中R為
所有其餘取代基均具有上文之定義。 145925.doc •12· 201032800 在本發明之又一實施例中’提供如上文所定義之式（i)化 合物，其中 R2為低碳烷基，其未經取代或經氰基、鹵素、羥基取 代； w 或一~\ ;且 所有其餘取代基均具有上文之定義。 • 以下特定化合物根據本發明尤其較佳： 外消旋-(反-3,4)_4-{4-[⑻_2_(2_胺基_苯胺甲醢基）_乙烯 基]_2·氟-苯基Μ·(2·經基-1,1-二甲基-乙基）-°比咯咬-3-甲 酸（4-氣-苯基）_醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4]4-[(Ε)_2_(2_胺基_苯胺甲醢基）_乙烯 基]-2-氧-苯基}_1_曱基·„比咯啶_3_甲酸…氟-苯基）_醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)_2_(2_胺基_苯胺甲醯基）_乙烯 基]-2-氟-笨基}-1_(四氫_哌喃·4_基）_η比咯啶_3_甲酸（4_氯-苯 0 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)_2_(2_胺基_苯胺甲醯基）_乙烯 基]-2-氟-苯基}-1_甲基_η比咯啶_3曱酸氯-苯基醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(ε)_2_(2_胺基-苯胺曱醯基乙烯 * 基]氟-苯基甲基比咯啶-3-曱酸（4-氯-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)_2_(2_胺基_苯胺曱醯基）_乙烯 基]-3-氟-苯基}-1_甲基_吡咯啶_3甲酸氯-苯基醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4·{6-[(Ε)_2_(2_胺基_苯胺甲醯基）_乙烯 基]-吡啶-3-基}-1-曱基_吡咯啶_3_曱酸（4_氟-苯基醯胺； 145925.doc -13· 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-σ比°定-3 -基} -1 -甲基-°比洛淀-3 -甲酸（4 -氯-苯基）·酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)_2-(2_胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基-°比洛淀-3 -甲酸（4-氟*-3 -甲基-苯基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[斤)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -曱基-D比洛咬-3 -甲酸間甲苯基酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}·1-甲基-吼咯啶-3-曱酸（4_氯-3-甲基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2_(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}_ 1_曱基-σ比洛淀-3-甲酸（3-乳-4-氣-苯基）-酿胺， 外消旋-(反·3,4)_4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -甲基-α比嘻淀-3 -曱酸（3 - >臭-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -甲基-比洛淀-3 -甲酸（4 -鼠-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -甲基-°比洛淀-3 -曱酸苯基酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-曱基比洛淀-3-甲酸（4 -曱氧基-苯基）-酿胺； 外消旋-(反- 3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2 -胺基-苯胺曱酿基）-乙稀 基]-苯基} -1 -甲基-°比嘻唆-3 ·甲酸對甲苯基酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]•苯基} -1 -甲基-σ比洛淀-3 -甲酸（4 - >臭-苯基）-酿胺， 145925.doc -14- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-環丙基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基比咯啶-3-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-曱基比咯啶-3-甲酸（3-甲氧基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[作)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1_曱基比咯啶-3-甲酸（3-溴-4-氟-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-曱基-σ比洛σ定-3-曱酸（2 -氣-苯基）-@蓝胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基-η比咯啶-3-曱酸（4-氯-3-曱氧基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1_曱基-吡咯啶-3-甲酸（2,4-二氟-苯基）-醢胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基比咯啶-3-甲酸（3-氰基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-曱基比咯啶-3-甲酸（4-異丙基-苯基）-醢胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-甲基比咯啶_3_甲酸（3_氯_4_甲氧基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 145925.doc -15- 201032800 基]-苯基}-1·曱基-吡咯啶-3-曱酸（3-氟-4-甲氧基-苯基）_醯 胺； (3i?,4(S)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基·'苯胺曱酿基）-乙稀基]_笨 基}-1_甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-氯-苯基）-醯胺； (3i?^5>4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯基]-苯 基}-1-甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯 基]-本基}-1-氮基曱基-0比咯咬-3-甲酸（4 -氣-笨基）-酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2·(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-乙基-η比咯啶-3-甲酸（4-氣-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基）-1-(2-氟-乙基）-»比咯啶-3-曱酸（4-氣-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-羥基-乙基）-吼咯啶-3 -曱酸（4-氯-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-氟-乙基）-»比咯啶-3-曱酸（4-氟-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-甲氧基-乙基）_吼咯啶曱酸（4-氣-苯基）- 酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2·胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-異丙基比咯啶_3_甲酸（4_氟_苯基）_醯胺； 145925.doc -16- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)·-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -異丙基-σ比嘻唆-3 -甲酸（4 - >臭-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-笨胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -異丙基-σ比哈°定-3 -曱酸（4 -氯-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -異丙基-π比p各咬-3 -曱酸（3 - >臭-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 -弟二丁基-°比洛。定-3 -甲酸（4 -氯-2 -氣-苯基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-第三丁基-η比咯啶-3-甲酸（4-溴-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-第三丁基比咯啶-3-曱酸（4-二氟曱氧基-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 φ 基]-苯基}-1-第三丁基-。比咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-第三丁基-吼咯啶-3-甲酸（4-氯-苯基）-醯胺； ' 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯 ' 基]-苯基}-1-第三丁基比咯啶-3-曱酸（4-氰基-苯基）-醢 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基} -1 - ( 2 -經基-1，1 -二甲基-乙基）-0比洛咬-3 -曱酸（4 _ 氣-苯基）-酿胺， 145925.doc -17- 201032800 (3足M)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯 基} -1 - ( 2 -超基-1，1 -二曱基-乙基）-D比洛咬-3 -曱酸（4 -乳-本 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-吡咯啶-3-曱酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}經基-2-甲基-丙基）-n比洛β定-3-甲酸（4-氣-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基輕基-2-甲基-丙基）-D比洛π定-3-甲酸（4->臭-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-吼咯啶-3-甲酸（4-二氟 曱氧基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-吼咯啶-3-甲酸（4-氯-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基}·_1-(四氮-n底喃-4-基）-π比洛咬-3-甲酸（4-氮-苯基）-醢胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙烯 基]-苯基丨-1-(四風-β辰喃-4-基）-D比洛咬-3-曱酸（4- >臭-苯基）_ 醯胺； I45925.doc -18- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯 基]-苯基}-1-(四氫-σ底鳴-4-基）-»比哈咬-3-甲酸（3_ —氟曱乳 基-苯基）-酿胺； 外消旋_(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基乙烯 基]-苯基}^-1-(四說- η辰喃-4 -基）-π比洛咬-3-甲酸（4-氟本基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯 基]-苯基}-1-(四氫-哌喃-4-基）-吡咯啶-3-曱酸（4_二氟甲氧 基-苯基）-酿胺； (35Wi〇-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯 基}-1-曱基-吡咯啶-3-曱酸（4-氣-苯基）_醯胺； (3及M)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯 基}-1-甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）_醯胺； (3Κ/2)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯基]-苯 基}-1-(2-羥基-i，卜二甲基-乙基吡咯啶_3_甲酸（4_氣-苯 基）-醜胺。 在另一較佳實施例中，本發明提供表格中列舉之實例 5 11、16、21、26、31、36、42、64、73、80、85及 94 之特定化合物。此等化合物較佳呈反式組態或 3及W?)或其混合物（外消旋_(反_3,4乃形式。 本發明化合物展現有價值的醫藥性質，詳言之 殖劑或抗癌劑，更特定言之作為治療f 曰 口化原·貫體腫瘤及血液腫瘤 之藥劑。 因此，在本發明之另一實施例令， r 故供一種包含至少一 145925.doc -19- 201032800 種如上文中所定義之化合物以及醫藥學上可接受之佐劑的 醫藥組合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種用作藥物之如上文 所定義之化合物。 在本發明之又一實施例中，提供一種用於治療癌症（尤 - 其實體腫瘤及血液腫瘤，更明確而言白血病、淋巴瘤、結 ^ 腸癌、肝癌或胃癌）之如上文所定義之化合物。 在本發明之另一實施例中，提供如上文所定義之至少一 種化合物之用途，其係用於製造供治療癌症、詳言之實體 馨 腫瘤及血液腫瘤的藥物。該等藥物（例如呈 可例如呈錠劑、包衣㈣、糖衣藥丸、硬„/及^) 囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可例如 呈栓劑形式經直腸投藥’或例如呈注射溶液形式非經腸投 藥0 藉由將本發明化合物與醫藥學上惰性 機或有機載… 起加工’可獲得上述醫藥製劑。可使用例如乳糖、玉米 澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物作為錠 劑、包衣鍵劑、糖衣藥丸及硬明膠囊之載劑。用於軟明膠 囊之合適載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多 讀及其類似物。然而，視活性物f之性質而定，軟明勝 囊通常不需要載劑。用於製備溶液及糖衆之合適載劑為例 如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之合適載 劑為例如天然或硬化油、蟻、脂肪、半液態或液態多元醇 及其類似物。 145925.doc -20. 201032800 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、 1 增，备劑、穩定劑、濕潤 齊J、礼化劑、甜味劑、著色劑、 調味剤、用於改變滲透壓 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化 療價值之物質。 $亦可含有其他有治 劑量取決於諸如投藥方式从 ^ 樂方式物種、年齡及/或個體健康 狀況之多種因素。每日投與之劑 马約5-400 mg/kg，較佳 為約10-100 mg/kg，且可以單兮、隹# s s 』以羊_人進仃或經若干次投與分開
進行。 在本發明之另一較佳實施例中，提供一種治療患者癌症 的方法，其包含向該患者投與至少—種本發明化合物。 可刀別根據以下通用反應流幻至^來合成本發明化合 物以及其起始物質。除非另有明確說明，否則在該等反應 流程1至18中，所有取代基（尤其汉及“至尺4)具有上文中給 出之含義。詳言之，流程中之主要構形為產生如式（la)及 (lb)中描述之外消旋反式立體異構體的構形。此外，且除 非另有明確說明，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號 均具有為一般熟習有機化學者所熟知的含義。 本文中使用之縮寫包含： bP : 沸點 dba : 二亞苄基丙酮 DIPEA :二異丙基乙胺 DMEM :杜貝卡氏改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium) DMF :二甲基甲醢胺 145925.doc 201032800 DMSO ： 二甲亞硪 DNA ： 去氧核糖核酸 EDCI ： 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 ELISA ： 酶聯結免疫吸附劑分析法 EtOAc : 乙酸乙酯 FBS ： 胎牛血清 g : 公克 GFP ： 綠螢光蛋白 A GI50 · 50%生長抑制所需之濃度 GI90 : 90°/。生長抑制所需之濃度 h : 小時 HATU ： 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’,Ni-四 曱錁 HDAC ： 組蛋白脫乙醯基酶 HOAc ： 乙酸 HOBt ： 1-羥基苯并三唑 ❿ HPLC : 高效液相層析 Hz : 赫兹 MeOD ： 氘代曱醇 ‘ MeOH ： 曱醇 - mg : 毫克 MHz ： 兆赫 mL : 毫升 mmol · 毫莫耳 145925.doc -22- 201032800
MsCl ： 甲烷磺醯氯 MTS ： 3-(4,5-二曱基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯基）- 2-(4-磺苯基）-2H-四唑鑌） MW ： 分子量 nL : 奈升 NMR : 核磁共振 O/N或o/n :隔夜 PET或Pet :石油醚
PyBrop ： 六氟磷酸溴-參-(N-吡咯啶基）-鱗 rt · 室溫 TBS ： 第三丁基二甲基矽烷基 t-BuOK ： 第三丁醇钟 TEA ： 三乙胺 THF · 四氮β夫喃 TLC ： 薄層層析 uL ： 微升 WST ： 二磺酸4-[3-(4-碘苯基）-2-(4-硝苯基）-2H-5-四唑 鑌]-1，3-苯 A. R1基於醯胺之類似物之一般合成途徑（流程1)
145925.doc •23· 201032800
流程1 可根據流程1製備相關化合物Ic。以酯π為起始物質，其 與肌胺酸及多聚曱醛進行亞胺亞烷（ilnminiurn ylide)環加 成反應得到吡咯啶ΠΙ。（2_丙烯醯基胺基-苯基）_胺基曱酸 第一丁知與III進行赫克反應（Heck reaction)偶合，產生肉 桂醯胺IV。肉桂醯胺iv進行鹼性水解得到v，接著多種胺 與V偶合產生醯胺VI。酸性去除B〇c保護基產生相關化合 物Ic。 可由4-溴苯曱醛與丙二酸單乙酯之縮合製備3_(4_溴-苯 基）-丙烯酸乙酯（II) ^反應通常可在1〇〇攝氏溫度下於合適 有機溶劑（諸如二曱基甲醯胺）中進行數小時。 可由肌胺酸及多聚甲醛與Π之亞胺亞烷環加成反應製備 4-(4-溴-苯基）-1-甲基-吡咯啶甲酸乙酯（ΙΠ)。反應通常 可在合適有機溶劑（諸如曱苯）中在3埃分子篩存在下之回流 條件下進行數小時。 可由III與（2-丙稀醯基胺基_苯基）胺基曱酸第三丁酯之 145925.doc -24· 201032800 赫克偶合（Heck coupling)製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基 胺基-苯胺甲醯基）-乙稀基]-笨基}_1_曱基-咕洛咬_3_曱酸乙 酯（IV)。反應通常在惰性氛圍下在8〇_1〇〇攝氏溫度下在去 氧二甲基甲醯胺中以三乙胺、三鄰甲苯基-膦、Pd2(dba)3 進行約4至10小時。 可由IV之水解製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺 甲醯基）-乙烯基]-苯基}-1-甲基比咯咬_3_甲酸（V)。反應通 常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或曱醇 與水）中以合適驗（諸如氫氧化納或氫氧化链）進行數小時。 可由多種胺與4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲醯 基）-乙浠基]笨基}-1_曱基比略咬_3_曱酸（V)之偶合製備醯 胺化合物VI。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二 氯甲烧或二甲基甲酿胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑 (諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATIJ及 三乙胺）進行數小時。 藉由去除化合物VI之保護基獲得相關化合物Ic。反應通 常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 B· R笨并咪唾合成之一般合成途徑（流程2)
145925.doc -25- 201032800 R5
R5 R5
流程2 可根據流程2製備相關化合物Id。以吡咯啶VII為起始物 質，其與多種醛或酮進行還原胺化，產生經取代之吡咯啶 VIII。化合物VIII水解產生酸IX，酸IX又與多種1,2-苯二 胺類似物偶合得到醯胺X。接著經由酸調控分子内環化作 用使醯胺X轉化為苯并咪唑XI。（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺 基曱酸第三丁酯與XI進行赫克反應偶合產生肉桂醯胺 XII。酸性去除肉桂醯胺XII中之Boc保護基產生相關化合 物Id 〇 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 145925.doc -26- 201032800 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4气4_溴-苯 基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（νπ)。 可由多種醛或酮與化合物Vn之還原胺化製備經取代之 吡咯啶VI11。反應通常可在室溫下在惰性有機溶劑（諸如 二氣甲烷）中以合適還原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）進行 12至16小時。 可由化合物VIII之水解製備酸ΙΧ>反應通常在室溫下在 φ 合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或曱醇與水）中以合適 鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 可由多種1，2-苯二胺類似物與酸以之偶合製備醯胺χ。 反應通常藉由使用乙二醯氣及催化劑DMF將酸1?^當場轉化 為其相應酸氯化物，接著添加至溶解於合適惰性有機溶劑 中之1，2-苯二胺中（通常在〇攝氏溫度下），接著在室溫下攪 摔數小時來進行。 可經由醯胺X之分子内環化作用/縮合製備苯并咪唑χι。 # 反應通常藉由加熱乙酸中之醯胺X及乙酸鈉（通常在回流溫 度下歷經8小時）來進行。 可由苯并咪唑XI與（2·丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第 三丁醋之赫克偶合製備肉桂醯胺ΧΙ]^反應通常在惰性氛 ' 圍下在80_100攝氏溫度下在去氧二甲基甲醯胺中以三乙 胺、二鄰甲苯基-膦、Pdydba)3進行約4至10小時。 藉由去除化合物XII之保護基獲得相關化合物Id。反應 通常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 C. R咪唑合成之一般合成途徑（流程3) 145925.doc •27- 201032800
可根據流程3製備相關化合物Ie。以吡咯啶VII為起始物 質，其與多種醛或酮進行還原胺化產生經取代之吡咯啶 VIII。化合物VIII水解產生酸IX，酸IX又經多種α-溴酮烷 基化，得到化合物XIII。接著經由與乙酸銨縮合使化合物 XIII轉化為咪唑XIV。（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第 三丁酯與XIV之赫克反應偶合產生肉桂醯胺XV。酸性去除 肉桂醯胺XV中之Boc保護基產生相關化合物Ie。 145925.doc -28- 201032800 可根據流程17中描述之合錢徑料消麵式或根據流 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4*漠-苯 基）-°比洛咬-3-甲酸乙酯（VII)。 可由多種«㈣化合物VII之還原胺化製備經取代之 W。反應通常可在室溫下在惰性有機溶劑(諸如 二氣甲烧）中以合適還原劑（諸如三乙酿氧基爛氫化納）進行 12至16小時。
可由化合物VIII之水解製備酸Ix。反應通常在室溫下在 合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或甲醇與水）中以合適 驗（諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 可藉由酸IX經多種α-溴酮烷基化製備化合物ΧΙΠ。反應 通常藉由以合適無機鹼（諸如碳酸铯）使酸ΙΧ*質子化，接 著添加於有機溶劑（諸如DMF)中之α-溴酮（通常在室溫下歷 經12至16小時）來進行。 可經由化合物XIII與乙酸錄之反應製備味唾xjv。反應 通常藉由在曱苯中加熱化合物ΧΙΠ與乙酸銨（通常在回流 溫度下歷經數小時）來進行。 可由咪唑XIV與（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基曱酸第三丁 醋之赫克偶合製備肉桂醯胺XV。反應通常在惰性氛圍下 在8 0-1 〇〇攝氏溫度下在去氧二曱基甲醯胺中以三乙胺、三 鄰甲苯基-膦、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 藉由去除化合物XV之保護基獲得相關化合物Ie ^反應 通常在室溫下在鹽酸之甲酵溶液中進行數小時。 D. R2類似物合成之一般合成途徑（流程4) 145925.doc -29- 201032800
流程4 可根據流程4製備相關化合物If。以吡咯啶VII為起始物 質’其與多種醛/酮進行還原胺化或經多種_化物烷基 化’產生經取代之吡咯啶VIII。化合物VIII之水解產生酸 IX ’酸IX又與多種胺偶合得到醯胺XVI。（2_丙烯醯基胺 基-笨基）-胺基甲酸第三丁酯與XVI之赫克反應偶合產生肉 桂醯胺XVII。酸性去除肉桂醯胺XVII中之B〇c保護基產生 相關化合物If。 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備扣(心溴-苯 基）-°比洛咬-3-甲酸乙酯（VII)。 可由多種醛或酮與化合物VII之還原胺化製備經取代之 145925.doc 201032800 °比咯啶VIII。反應通常可在室溫下在惰性有機溶劑（諸如 二氯甲烷）中以合適還原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）進行 12至16小時。 亦可藉由化合物VII經多種齒化物烷基化製備經取代之 吼咯啶VIII。反應通常可在100攝氏溫度下在有機溶劑（諸 如二甲基甲醯胺）令以合適驗（諸如碳酸鉀）進行12至16小 時。 可由化合物VIII之水解製備酸IX。反應通常在室溫下在 合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或甲酵與水）中以合適 鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 可由多種胺與酸IX之偶合製備醯胺XVI。反應通常在室 溫下在合適惰性溶劑（諸如二氣曱烷或二甲基曱醯胺或其 混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop 及二異丙基乙胺’或HATU及三乙胺）進行數小時。 可由醢胺XVI與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁 酯之赫克偶合製備肉桂醯胺XVII。反應通常在惰性氛圍下 在80-100攝氏溫度下在去氧二曱基曱醯胺中以三乙胺、三 鄰甲苯基-膦、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 藉由去除化合物XVII之保護基獲得相關化合物If。反應 通常在室溫下在鹽酸之曱醇溶液中進行數小時。 E· R2 2-羥基-ij-二曱基乙基類似物合成之一般合成途徑 (流程5) 145925.doc -31- 201032800
流程5 可根據流程5製備相關化合物Ig。以吡咯啶VII為起始物 質，伴隨酯水解及以Boc酐進行吡咯啶保護，得到4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-1,3-二曱酸1-第三丁酯XVIII。XVIII與多種 胺之偶合產生醯胺XIX。隨後去除Boc保護基，產生吡咯 啶XX，接著吡咯啶XX經2-溴-2-甲基-丙酸甲酯烷基化，獲 得化合物XXI。將化合物XXI中之曱酯還原，得到醇 XXII，醇XXII又可與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第 三丁酯進行赫克反應偶合，產生肉桂醯胺ΧΧΠΙ。酸性去 145925.doc -32- 201032800 除肉桂醯胺XXIII中之Boc保護基產生相關化合物Ig。 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4_(4_溴-苯 基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（VII)。 可由化合物VII之一銷驗性水解（〇ne-pot basic hydrolysis) 及Boc保護製備4-(4-漠-苯基）-»比嘻唆- l，3-二曱酸1-第三丁 酯XVIII。以兩步操作進行反應，以在室溫下使用於水與 乙腈之混合物中之合適無機鹼（諸如氫氧化鈉）歷經數小時為 開始’接著添加Boc酐且進一步再在室溫下攪拌數小時。 可由多種胺與4-(4-漠-苯基）-«·比洛唆-1，3-二曱酸1-第三丁 酯XVIII偶合製備醯胺χΙΧ ^反應通常在室溫不在合適惰 性溶劑（諸如二氣甲烷或二曱基甲醯胺或其混合物）中以標 準肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙 胺，或HATU及三乙胺）進行數小時。 藉由標準去除醯胺XIX之Boc保護基獲得吡咯啶XX ^反 應通常在室溫下在鹽酸之甲酵溶液中進行數小時。 可藉由吡咯啶XX經2-溴-2-甲基-丙酸甲酯烷基化製備化 合物XXI。反應通常在50攝氏溫度下在二甲基甲醯胺中以 合適無機驗（諸如碳酸鉀）進行約5小時。 可藉由將化合物XXI中之甲酯還原獲得醇χΧΙΙ。反應通 常在室溫下在惰性有機溶劑（諸如四氫呋喃）中以合適還原 劑（諸如棚氫化經或獨氫化納）進行數小時至數天（視還原劑 反應性而定）。 可藉由醇XXII與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三 丁醋進行赫克偶合製備肉桂醇XXIII。反應通常在惰性氛 145925.doc -33- 201032800 圍下在80-100攝氏溫度下在去氧二甲基甲醢胺中以三乙 胺、三鄰甲苯基-膦、PdKdba)3進行約4至1〇小時。 藉由去除肉桂醯胺XXIII之保護基獲得相關化合物以。 反應通常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 F· R 2-經基-2,2-二甲基乙基類似物合成之一般合成途徑 (流程6)
流程6 145925.doc 201032800 可根據流程6製備相關化合物ih。以D比略咬vil為起始物 質，其經2,2-二甲基-環氧乙烷烷基化，產生4_(4_溴-苯基）_ 1- (2-經基-2-甲基-丙基）_吡咯啶_3_甲酸乙酯（χχιν)，接著 XXIV與（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁酯進行赫 克反應偶合’產生4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 醢基）-乙烯基]苯基}-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-吼咯啶-3-甲 酸乙酯（XXV)。XXV在驗性條件下水解得到4-{4-[2-(2-第 φ 三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}-1-(2-羥基- 2- 甲基-丙基）-D比略咬-3-甲酸（XXVI)，接著XXVI與多種胺 偶合產生酿胺XXVII。酸性去除酿胺χχνίΐ中之Boc保護 基產生相關化合物Ih。 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4_(4_溴-苯 基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（VII)。 可藉由使4-(4-溴-苯基）-吡咯唆-3-甲酸乙酯（VII)與2,2-φ 二甲基-環氧乙烷反應製備4-(4-溴-苯基）-1-(2-羥基-2-曱 基-丙基）-吡嘻啶-3-甲酸乙酯（XXIV)。反應通常在80攝氏 溫度下在密封管中進行5小時。 可由4-(4-溴-苯基）-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-吡咯啶-3-曱 • 酸乙酯（XXIV)與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁 酯之赫克偶合製備4- {4-[2-(2·第三丁氧基羰基胺基_苯胺曱 醯基）-乙烯基]-苯基羥基-2-曱基-丙基比咯啶-3-曱 酸乙酯（XXV)。反應通常在惰性氛圍下在80-100攝氏溫度 下在去氧二甲基甲醯胺中以三乙胺、三鄰曱苯基-膦、 145925.doc •35· 201032800 PKdba)3進行約4至ι〇小時β
酸（XXVI)。反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四 氫呋喃與水或曱醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧 化鐘）進行數小時。 可由多種胺與4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯 基）-乙烯基]-苯基羥基-2-甲基-丙基）-"比咯啶_3_甲酸 (XXVI)之偶合製備醯胺XXVII 〇反應通常在室溫下在合適 惰性溶劑（諸如二氣曱烷或二甲基甲醯胺或其混合物）中以 標準肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙 胺，或HATU及三乙胺）進行數小時。 藉由去除肉桂醯胺XXVII之保護基獲得相關化合物Ih。 反應通常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 G_ R2第三丁基類似物合成之一般合成途徑（流程7)
I45925.doc •36 201032800
流程7 可根據流程7製備相關化合物Ii。以酯II為起始物質，其 與N-第三丁基甘胺酸及多聚甲醛進行亞胺亞烷環加成反 Φ 應，得到吡咯啶XXVIII。（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱 酸第三丁酯與XXVIII之赫克反應偶合產生肉桂醯胺 XXIX。肉桂醯胺XXIX鹼性水解為XXX，接著多種胺與 XXX偶合產生醯胺XXXI。酸性去除Boc保護基產生相關化 合物Ii。 可由4-溴苯甲醛與丙二酸單乙酯之縮合製備3-(4-溴-苯 基）-丙烯酸乙酯（II)。反應通常可在100攝氏溫度下於合適 有機溶劑（諸如二甲基甲醯胺）中進行數小時。 可由N-第三丁基甘胺酸及多聚曱醛與II之亞胺亞烷環加 145925.doc -37- 201032800 成反應製備4-(4-溴-苯基）-1-第三丁基_吡咯啶_3_甲酸乙酯 (XXVIII) 。反應通常可在合適有機溶劑（諸如甲苯）中在3埃 分子篩存在下之回流條件下進行數小時。 可由XXVIII與（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁 酯之赫克偶合製備4-{4-[2·(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺曱 醯基）-乙稀基]-苯基}-1_第三丁基-η比β各„定_3_曱酸乙醋 (XXIX) 。反應通常在惰性氛圍下在8〇_1〇〇攝氏溫度下在去 氧二甲基甲醯胺中以三乙胺、三鄰甲苯基_膦、pd2(dba)3 進行約4至10小時。 可由XXIX之水解製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_ 本胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}_1_第三丁基-〇比0各〇定_3_甲酸 (XXX) 。反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四氫咬 喃與水或曱醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰） 進行數小時。 可由多種胺與4-{4-[2·(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺曱醯 基）-乙烯基]苯基}-1-第三丁基_。比咯啶_3_甲酸（χχχ)偶合製 備醯胺化合物XXXI。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑 (諸如二氣甲烷或二甲基甲醯胺或其混合物）中以標準肽偶 合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或 HATU及三乙胺）進行數小時。 藉由去除化合物XXXI之保護基獲得相關化合物η。反應 通常在室溫下在鹽酸之曱醇溶液中進行數小時。 H· R2 2,2-二氟-乙基類似物合成之一般合成途徑（流程8) 145925.doc • 38 · 201032800
流程8 可根據流程8製備相關化合物Ij。以吡咯啶VII為起始物 質，VII與二氟乙醯氣偶合產生醯胺XXXII。將化合物 XXXII中之醯胺還原得到at-二氟ι乙基-吡咯咬XXXIII， XXXIII又可與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 進行赫克反應偶合，產生肉桂醯胺XXXIV。肉桂醯胺 XXXIV鹼性水解為XXXV，接著多種胺與XXXV偶合產生 145925.doc -39- 201032800 醯胺XXXVI。酸性去除肉桂醯胺χχχνι中之B〇c保護基產 生相關化合物lj。 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 程18中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4_(4_溴-苯 基）-D比洛咬-3 -甲酸乙酯（vij)。 可由化合物vii與二氟乙醯氣之偶合製備4_(4_溴-苯基）_ 1-(2,2-二氟-乙醯基）_吡咯啶_3_甲酸乙酯χχχπ。反應通常 在室溫下在標準乙醯化條件（諸如二異丙基乙胺或三乙胺） 下於合適惰性溶劑（諸如四氫呋喃、二氣甲烷、二甲基甲 醯胺或其混合物）中進行數小時。 可藉由將化合物XXXII中之醯胺還原獲得4_(4溴苯基 1-(2,2-二氟-乙基）_吡咯啶_3-曱酸乙酯χχχιπ。反應通常 在室溫下在惰性有機溶劑（諸如四氫呋喃）中以合適還原劑 (諸如硼烷）進行數小時。 可由XXXIII與（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁 酯之赫克反應偶合製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯 胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}-1_(2,2-二氟-乙基）比咯啶_3-甲 酸乙酯XXXIV。反應通常在惰性氛圍下在80_100攝氏溫度 下在去氧二甲基甲醯胺中以三乙胺、三鄰甲苯基·膦、 Pd2(dba)3進行約4至10小時。 可由XXXIV之水解製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_ 苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯基}-1-(2,2_二氟-乙基）_吡咯啶·3_ 甲酸XXXV。反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四 氫呋喃與水或曱醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氡 145925.doc •40· 201032800 化鋰）進行數小時。 可由多種胺與4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯 基）-乙稀基]-苯基}'-1-(2,2-二敢j -乙基）-D比洛°定-3-甲酸 (XXXV)之偶合製備醯胺XXXVI。反應通常在室溫下在合 適惰性溶劑（諸如二氯曱烷或二曱基曱醯胺或其混合物）中 以標準肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基 乙胺，或HATU及三乙胺）進行數小時。 • 藉由去除肉桂醯胺XXXVI之保護基獲得相關化合物Ij。 反應通常在室溫下在鹽酸之曱醇溶液中進行數小時。 I. R2 2,2,2-三氟-乙基類似物合成之一般合成途徑（流程9)
145925.doc -41 - 201032800
流程9 可根據流程9製備相關化合物Ik。以吡咯啶VII為起始物 質，VII與三氟乙酸酐之醯化作用產生醯胺XXXVII。將化 合物XXXVII中之醯胺還原得到iV-三氟乙基-吡咯啶 XXXVIII，XXXVIII又可與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲 酸第三丁酯進行赫克反應偶合，產生肉桂醯胺XXXIX。肉 桂醯胺XXXIX鹼性水解為XL，接著多種胺與XL偶合產生 醯胺XLI。酸性去除肉桂醯胺XLI中之Boc保護基產生相關 化合物Ik。 可根據流程17中描述之合成途徑以外消旋形式或根據流 程1 8中描述之合成途徑以對映選擇性方式製備4-(4-溴-苯 基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（VII)。 可由化合物VII與三氟乙酸酐之醯化作用製備4-(4-溴-苯 基）-1-(3,3,3-三氟-丙醯基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯XXXVII。 反應通常在室溫下在標準醯化作用條件（諸如二異丙基乙 胺或三乙胺）下於合適惰性溶劑（諸如四氩呋喃、二氯曱 烷、二甲基曱醯胺或其混合物）中進行數小時。 可藉由將化合物XXXVII中之醯胺還原獲得4-(4-溴-苯 基）-1-(3,3,3-三氟-丙基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯XXXVIII。反 145925.doc -42- 201032800 應通常在室溫下在惰性有機溶劑（諸如四氫呋喃）中以合適 還原劑（諸如硼烷）進行數小時。 可由4-(4-/臭-本基）-1_(3,3,3-三氣-丙基）_啦洛咬_3_甲酸乙 酯XXXVII與（2-丙烯醯基胺基_苯基胺基甲酸第三丁酯之 赫克偶合製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯 基）-乙烯基]-本基}-1-(3,3,3-三氟-丙基）比嘻咬_3_甲酸乙 酯XXXIX。反應通常在惰性氛圍下在8〇_丨〇〇攝氏溫度下在 φ 去氧二曱基曱醯胺中以三乙胺、三鄰曱笨基-膦、
Pd2(dba)3進行約4至10小時。 可由XXXIX之水解製備4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基胃 苯胺甲醯基）-乙烯基]-苯基卜1_(3,3,3-三氟-丙基）^比咯啶· 3-甲酸XL。反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四 氫呋喃與水或甲醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧 化Μ)進行數小時。 可藉由多種胺與4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 ❿ 鏟基）-乙稀基]-苯基}-1-(3,3,3-三氟-丙基）-η比略*甲酸 (XL)偶合製備醯胺XLI。反應通常在室溫下在合適惰性溶 劑（諸如二氣曱烷或二甲基曱醯胺或其混合物）中以標準肽 偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或 • HATU及三乙胺）進行數小時。 藉由去除肉桂醯胺XLI之保護基獲得相關化合物ik。反 應通常在室溫下在鹽酸之曱酵溶液中進行數小時。 J· 苯并噻吩R類似物合成之一般合成途徑（流程1〇) 145925.doc -43· 201032800
可根據流程1 〇製備相關化合物II。以4-曱酿基-3-瑣基-苯 145925.doc • 44· 201032800 曱酸曱酯XLII為起始物質，其與巯基乙酸乙酯反應產生苯 并[b]噻吩-2,6-二甲酸2-乙酯6-甲酯XLIII。二酯XLIII進行 區位選擇性水解，產生一元酸XLIV。使一元酸XLIV還原 為醇XLV且接著氧化醇XLV產生醛XLVI。醛與鱗亞烷縮合 產生肉桂酸第三丁酯XLVII，接著XLVII與經取代之甘胺 酸及多聚甲醛進行亞胺亞烷環加成反應，產生吡咯啶 XLVIII。使吡咯啶XLVIII酸性水解為XLIX，接著多種胺 與XLIX偶合產生醯胺L。醯胺L鹼性水解為酸LI，接著鄰-1，2-苯二胺與LI偶合產生相關化合物II。 可由巯基乙酸乙酯與XLII(可購得）之縮合製備苯并[b]噻 吩-2,6-二甲酸2-乙酯6-甲酯（XLIII)。反應通常在50-100攝 氏溫度下在合適有機溶劑（諸如二甲基甲醯胺）中以合適鹼 (諸如碳酸鉀或碳酸鈉）進行6-12小時。 可藉由以碘化鉀使苯并[b]噻吩-2,6-二甲酸2-乙酯6-甲酯 XLIII區位選擇性水解來製備苯并[b]噻吩-2,6-二曱酸2-乙 酉旨（XLIV)。反應可在合適溶劑（諸如°比唆）中在回流下進行 1 -3 天。 可藉由以硼烷還原苯并[b]噻吩-2,6-二甲酸2-乙酯 (XLIV)來製備6-羥基曱基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯 (XLV)。反應通常在室溫下在合適有機溶劑（諸如四氫呋 喃）中進行6-12小時。 可藉由以Mn〇2氧化6-經基甲基-苯并[b]°塞吩-2-甲酸乙酯 (XLV)來製備6-甲醯基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯（XLVI)。反 應可在室溫下在合適溶劑（諸如二氯甲烷）中進行0.5-3小時。 145925.doc -45- 201032800 可由6-甲醯基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯（XLVI)與（二乙氧 基磷醯基）-乙酸第三丁酯之縮合製備6-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基）-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯（XLVII)。反應通常在-78 攝氏溫度下在惰性溶劑（諸如四氫呋喃或甲苯）中以諸如正 丁基鋰之鹼進行0.5-3小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚甲醛與XLVII之亞胺亞烷環 加成反應製備吡咯啶（XLVIII)。反應通常可在合適有機溶 劑（諸如甲苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數小 時。 可由吡咯啶XLVIII之水解製備酸（XLIX)。反應通常在 室溫下在合適溶劑（諸如二氯曱烷或曱醇）中以合適酸（諸如 三氟乙酸）進行數小時。 可由多種胺與酸XLIX之偶合製備醯胺化合物L。反應通 常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二氣曱烷或二甲基曱醯 胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、 PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙胺）進行數小時。 可由醯胺L之水解製備酸LI。反應通常在室溫下在合適 溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或曱醇與水）中以合適鹼（諸 如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 由酸LI與鄰-1,2-苯二胺之偶合獲得相關化合物II。反應 通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二氯甲烷或二甲基曱 醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如EDCI及 HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙胺）進行 數小時。 145925.doc -46- 201032800 Κ. 5-乙烯基-吡啶-2-基R類似物合成之一般合成途徑（流程 11)
可根據流程11製備相關化合物Im。以2-碘吡啶LII為起 始物質，其經曱醯化且接著2-曱醯基吡啶LIII與鱗亞烷縮 合產生肉桂酸酯LIV。肉桂酸酯LIV與經取代之甘胺酸及 多聚曱醛進行亞胺亞烷環加成反應，產生吡咯啶LV。（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯與LV之赫克反應 偶合產生肉桂醯胺LVI。肉桂醯胺LVI鹼性水解為酸 LVII，接著多種胺與LVII偶合產生醯胺LVIII。酸性去除 Boc保護基產生相關化合物Im。 145925.doc -47- 201032800 可由5-漠_2_破-吼啶LII(可購得）之甲醯化製備5_溴_〇比 啶-2-曱醛（LIII)❶反應可首先在_2〇攝氏潭度下於惰性溶劑 (諸如四乳夫喃）中以合適格林納試劑（Grignar(j reagent)(諸 如氯化異丙基鎂）進行2小時且接著在室溫下以二甲基曱醯 胺進行1小時。 可由5- >臭-«比啶_2_曱醛與亞磷羧基乙酸三乙酯之縮合製 備3-(5-溴-吡啶-2-基）_丙烯酸乙酯（LIv)。反應通常可在室 k下在合適有機溶劑（諸如乙腈）中以合適驗（諸如三乙胺） 進行數小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚甲醛與Liv之亞胺亞烷環加 成反應製備吡咯啶LV。反應通常可在合適有機溶劑（諸如 曱苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數小時。 可由LV與（2-丙烯醯基胺基-苯基胺基甲酸第三丁酯之 赫克偶合製備肉桂醯胺LVI。反應通常在惰性氛圍下在8〇_ 100攝氏溫度下在去氧二曱基曱醯胺中以三乙胺、三鄰曱 苯基-膦、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 可由肉桂醯胺LVI之水解製備酸LVII。反應通常在室溫 下在合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或曱醇與水）中以 合適驗（諸如氫氧化鈉或氫氧化鍾）進行數小時。 可由多種胺與4-{5-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醢 基）-乙烯基]•吡啶-2-基}-1-甲基-吡咯啶_3_甲酸（LVII)之偶 合製備醯胺化合物LVIII。反應通常在室溫下在合適惰性 溶劑（諸如二氣甲烷或二甲基曱醯胺或其混合物）中以標準 肽偶合試劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺， 145925.doc -48· 201032800 或HATU及三乙胺）進行數小時。 藉由去除化合物LVIII之保護基獲得相關化合物Im。反 應通常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 L. 6-乙烯基-吡啶-3-基R類似物合成之一般合成途徑（流程 12)
流程12 145925.doc -49- 201032800 可根據流程12製備相關化合物in。以2_蛾啦咬LII為起 始物質’其經甲醯化且接著經由醛保護得到5 -溴-吡啶 LIX。LIX與丙烯酸乙酯之赫克偶合產生3-(2-[1，3]-二氧戊 環-吡啶基）-丙烯酸乙酯LX。肉桂酸酯LX與經取代之甘胺 酸及多聚甲搭進行亞胺亞烧環加成反應，產生吼洛咬 LXI。去除保護基且接著2-曱醯基吡啶LXII與膦醯基乙酸 二乙酯第三丁酯之縮合產生肉桂酸第三丁酯Lxin。LXIII 驗性水解為LXIV，接著多種胺與LXIV偶合產生醯胺 LXV。第三丁酯LXV酸性水解為肉桂酸LXVI，接著鄰-⑩ 1，2-苯二胺與LXVI偶合產生相關化合物In。 可由5-溴-2-碘-吡啶LII(可購得）之甲醯化製備5_溴-吡 啶-2-甲醛（LIII)。反應可首先在_2〇攝氏溫度下於惰性溶劑 (諸如四氫呋喃）中以合適格林納試劑（諸如氯化異丙基鎂） 進行2小時且接著在室溫下以二曱基甲醯胺進行丨小時。 可藉由以乙_1，2-二醇保護5-溴-吡啶_2_曱醛（liii)來製備 5-溴-2-[1，3]二氧戊環_2_基比啶（lix)。反應可在合適溶劑 / > J/ | (諸如甲苯）中在回流下以諸如對甲苯磺酸之酸進行數小 時。 可由LIX與丙烯酸乙酯之赫克偶合製備3-(6-[1，3]二氧戊 Ί· 2基比咬_3_基）_丙烯酸乙酯（lx)。反應通常在惰性氛 圍下在80-100攝氏溫度下在去氧二甲基曱醯胺中以三乙 胺、二鄰甲苯基·膦、PKdba)3進行約4至10小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚曱醛與LX之亞胺亞烷環加 成反應製備吡咯啶（LXIp反應通常可在合適有機溶劑（諸 U5925.doc •50- 201032800 如甲苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數小時。 可藉由以LiCl去除LXI之保護基來製備醛LXII。反應可 在微波輻射下在150攝氏溫度下於合適溶劑（諸如二甲亞颯） 中進行。 可由LXII與膦醯基乙酸二乙酯第三丁酯之縮合製備肉桂 酸第三丁酯LXIII。反應通常可在-78攝氏溫度與0攝氏溫 度之間的溫度下在合適有機溶劑（諸如四氫呋喃）中以合適 鹼（諸如正丁基鋰）進行數小時。 可由LXIII之水解製備酸LXIV。反應通常在室溫下在合 適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或甲醇與水）中以合適鹼 (諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 可由多種胺與酸（LXIV)之偶合製備醯胺化合物LXV。反 應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二氣甲烷或二甲基 甲醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如EDCI及 HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙胺）進行 數小時。 可由LXV之酸性水解製備肉桂酸LXVI。反應通常在室 溫下在合適溶劑（諸如四氫呋喃或二氯曱烷）中以合適酸（諸 如三氟乙酸）進行數小時。 藉由酸LXVI與鄰-1,2-苯二胺之偶合獲得相關化合物 In。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二氯甲烷或 二甲基曱醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如EDCI 及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙胺）進 行數小時。 145925.doc -51 - 201032800 Μ. 5-乙烯基-嘧啶2-基R類似物合成之一般合成途徑（流程 13)
流程13 可根據流程13製備相關化合物1〇。使5-溴-2-嘧啶曱酸 (LXVII)酯化為曱酯LXVIII，接著將LXVIII還原為醛 LXIX且隨後與鱗亞烷縮合產生嘧啶-2-丙烯酸第三丁酯 (LXX) 〇 LXX與經取代之甘胺酸及多聚甲搭進行亞胺亞炫 環加成反應，產生吡咯啶LXXI。吡咯啶LXXI經酸性水解 產生LXXII，接著由多種胺與LXXII偶合，產生醯胺 145925.doc •52· 201032800 LXXIII。（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁酯與 LXXIII之赫克反應偶合產生肉桂醯胺LXXIV。經酸脫除 Boc保護基，產生相關化合物1〇。 . 可由5-溴嘧啶-甲酸（可自商品購得）酯化製得5-溴-2- 嘴唆-甲酸f醋（LXVIII)。該反應通常在甲醇中，在回流 下’使用亞硫醯氯進行數小時至數天。 可由5-漠-2-嘧啶-甲酸甲酯（Lxvin)還原製得5_溴_嘴啶-❷ 2_甲醛（LXIX)。該反應可在-70攝氏溫度下，在惰性溶劑 (諸如四氫°夫喃）中’使用合適還原劑（諸如氫化二異丁基 銘）進行數小時。 可由5-》臭-嘧啶_2-曱醛與膦醯基乙酸二乙酯第三丁酯縮 合’製得3-(5-溴-癌啶_2_基）_丙烯酸第三丁酯（LXX)。該反 應通常可在-78攝氏溫度下，在合適有機溶劑（諸如四氫呋 味）中’使用合適驗（諸如正丁基鐘）進行數小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚曱醛與LXX進行亞胺亞烷環 # 加成反應，製得吡咯啶LXXb該反應通常可在合適有機 溶劑（諸如曱苯）中，在3埃分子篩存在下之回流條件下進行 數小時。 可由LXXI之酸性水解製備酸Lxxn。該反應通常在〇攝 • 氏溫度下’在合適溶劑（諸如四氫呋喃或二氯甲烷）中，使 用合適酸（諸如三氟乙酸）進行數小時。 可由多種胺與酸LXXII偶合，製得醯胺化合物LXXIII。 該反應通常在室溫下，在合適惰性溶劑（諸如二氣曱烷或 二甲基甲醯胺或其混合物）中，使用標準肽偶合試劑（諸如 145925.doc •53· 201032800 EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙 胺）進行數小時。 可由LXXIII與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁 醋進行赫克偶合反應，製得0^ °定-5 -丙烯醯胺LXXIV。該 反應通常在惰性氛圍下，在80-100攝氏溫度下，在脫氧之 二甲基甲醯胺中，使用三乙胺、三鄰曱苯基-膦、 Pd2(dba)3進行約4至10小時。 藉由去除化合物LXXIV之保護基，獲得相關化合物1〇。 該反應通常在室溫下，在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 N. 2-氟-4-乙烯基-苯基R類似物合成之一般合成途徑（流程 14)
145925.doc -54- 201032800
流程14 可根據流程14製備相關化合物Ip。以醛LXXV為起始物 質，LXXV與丙二酸單乙酯縮合產生乙酯LXXVI。LXXVI φ 與經取代之甘胺酸及多聚甲醛之亞胺亞烷環加成反應產生 吡咯啶LXXVII。吡咯啶LXXVII鹼性水解為酸LXXVIII， 接著多種胺與LXXVIII偶合產生醯胺LXXIX。（2-丙烯醯基 胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁酯與LXXIX之赫克反應偶合產 生肉桂醯胺LXXX。酸性去除Boc保護基產生相關化合物 Ip ° 可由4-溴-2-氟苯甲醛（可購得）與丙二酸單乙酯之縮合製 備3-(4-溴-2-氟-苯基）-丙烯酸乙酯（LXXVI)。反應通常在 〇 100攝氏溫度下在合適有機溶劑（諸如二甲基曱醯胺）中進行 數小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚曱醛與LXXVI之亞胺亞烷環 加成反應製備吡咯啶LXXVII。反應通常可在合適有機溶 劑（諸如甲苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數小 時。 可由吡咯啶LXXVII之水解製備吡咯啶-3-曱酸 LXXXVIII 〇反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四 145925.doc -55- 201032800 氫呋喃與水或曱醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧 化鋰）進行數小時。 可由多種胺與吡咯啶-3-甲酸LXXVIII之偶合製備醯胺化 合物LXXIX。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二 氯曱烷或二甲基曱醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑 (諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及 三乙胺）進行數小時。 可由LXXIX與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁 酯之赫克偶合製備肉桂醯胺LXXX。反應通常在惰性氛圍 下在80-100攝氏溫度下在去氧二甲基曱醯胺中以三乙胺、 三鄰曱苯基-膦、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 藉由去除化合物LXXX之保護基獲得相關化合物Ip。反 應通常在室溫下在鹽酸之曱醇溶液中進行數小時。 Ο. 3-氟-4-乙烯基-苯基R類似物合成之一般合成途徑（流程 15)
145925.doc -56- 201032800
流程15 可根據流程15製備相關化合物Iq。以酸LXXXI為起始物 質，使酸還原為醇LXXXII且隨後將醇氧化得到醛 LXXXIII。LXXXIII與丙二酸單乙酯縮合產生肉桂酸乙酯 LXXXIV。LXXXIV與經取代之甘胺酸及多聚甲醛之亞胺 亞烷環加成反應產生吡咯啶LXXXV。吡咯啶LXXXV鹼性 水解為酸LXXXVI，接著多種胺與LXXXVI偶合產生醯胺 LXXXVII。〇丙烯醯基胺基_苯基胺基曱酸第三丁酯與 LXXXVII之赫克反應偶合產生肉桂酿胺ixxxvjn 〇酸性 去除Boc保護基產生相關化合物“。 可藉由以·烷還原4-溴-3-氟-苯甲酸LXXXI(可購得）來 製備（4-溴-3-氟-苯基 > 甲醇（LxxXII)。反應通常在合適有 機溶劑（諸如四氫呋喃）中在回流下進行數小時。 145925.doc •57- 201032800 可藉由以Μη02氧化（4-溴-3-氟-苯基）-甲醇（LXXXII)來製 備4-溴-3-氟-苯甲醛（LXXXIII)。反應可在室溫下在合適溶 劑（諸如二氣曱烷）中歷經0.5-3小時進行。 可由4-溴-3-氟苯曱醛（LXXXIII)與丙二酸單乙酯之縮合 製備3-(4-溴-3-氟-苯基）-丙烯酸乙酯（LXXXIV)。反應通常 在100攝氏溫度下在合適有機溶劑（諸如二曱基甲醯胺）中進 行數小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚曱醛與LXXXIV之亞胺亞烷 環加成反應製備吡咯啶LXXXV。反應通常可在合適有機 溶劑（諸如曱苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數 小時。 可由吡咯啶LXXXV之水解製備吡咯啶-3-曱酸 LXXXVI 〇反應通常在室溫下在合適溶劑混合物（諸如四氫 呋喃與水或甲醇與水）中以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化 鋰）進行數小時。 可由多種胺與吡咯啶-3-甲酸LXXXVI之偶合製備醯胺化 合物LXXXVII。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如 二氣曱烷或二曱基曱醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試 劑（諸如EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU 及三乙胺）進行數小時。 可由LXXXVII與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三 丁酯之赫克偶合製備肉桂醯胺LXXXVIII。反應通常在惰 性氛圍下在80-100攝氏溫度下在去氧二甲基甲醯胺中以三 乙胺、三鄰曱苯基-膦、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 145925.doc -58 - 201032800 藉由去除化合物LXXXVIII之保護基獲得相關化合物 Iq。反應通常在室溫下在鹽酸之甲醇溶液中進行數小時。 P. 2,6-二氟-4-乙烯基-苯基R類似物合成之一般合成途徑 (流程16)
可根據流程16製備相關化合物Ir。以肉桂酸乙酯 LXXXIX為起始物質，其與經取代之甘胺酸及多聚曱醛之 亞胺亞烷環加成反應產生吡咯啶XC。（2-丙烯醯基胺基-苯 基）-胺基甲酸第三丁酯與XC之赫克反應偶合產生肉桂醯胺 XCI。肉桂醯胺XCI鹼性水解為酸XCII，接著多種胺與 XCII偶合產生醯胺XCIII。酸性去除Boc保護基產生相關 化合物Ir。 145925.doc •59· 201032800 可由4-漠-2,6-二氟-苯曱醛（可購得）與丙二酸單乙酯之縮 合製備3-(4-溴-2,6-二氟-苯基丙烯酸乙酯（LXXXIX)。反 應通常可在100攝氏溫度下在合適有機溶劑（諸如二甲基甲 醯胺）中進行數小時。 可由經取代之甘胺酸及多聚甲醛與LXXXIX之亞胺亞烷 環加成反應製備吡咯啶Χ〇反應通常可在合適有機溶劑 (諸如甲苯）中在3埃分子篩存在下之回流條件下進行數小 時。 可由XC與（2-丙烯醯基胺基_苯基）_胺基曱酸第三丁酯之 赫克偶合製備肉桂醯胺XCI。反應通常在惰性氛圍下在8〇_ 100攝氏溫度下在去氧二曱基甲醯胺中以三乙胺、三鄰甲 苯基-麟、Pd2(dba)3進行約4至10小時。 可由XCI之水解製備吡咯啶-3-甲酸XCII。反應通常在室 溫下在合適溶劑混合物（諸如四氫呋喃與水或甲醇與水）中 以合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰）進行數小時。 可由多種胺與吡咯啶_3_甲酸χ^Π之偶合製備醯胺化合 物XCIII。反應通常在室溫下在合適惰性溶劑（諸如二氣甲 烧或二甲基甲醯胺或其混合物）中以標準肽偶合試劑（諸如 EDCI及HOBt、PyBrop及二異丙基乙胺，或HATU及三乙 胺）進行數小時。 藉由去除化合物XCIII之保護基獲得相關化合物Ir。反 應通常在室溫下在鹽酸之曱醇溶液中進行數小時。 Q.關鍵中間物VII之外消旋合成之一般合成途徑（流程17) 145925.doc -60· 201032800
流程17
可根據流程17製備相關化合物vil。以肉桂酸乙酯π為 起始物質，其與苄基-曱氧基甲基-三甲基矽烷基-曱基_胺 之亞胺亞烧環加成反應產生吼洛咬XCIV。對XCIV中之节 基保護基進行去苄化作用且接著還原XCV產生相關化合物 VII。 可由4-溴苯甲醛與丙二酸單乙酯之縮合製備3_(4_溴-苯 基）-丙烯酸乙酯（II)。反應通常在100攝氏溫度下合適有機 溶劑（諸如二曱基甲醯胺）中進行數小時。 可由苄基-甲氧基甲基-三甲基矽烷基-甲基-胺（可購得）與 Π之亞胺亞烷環加成反應製備1-苄基-4-(4-溴-苯基）·吡哈 咬·3_甲酸乙酯（XCIV)。反應通常可在室溫下在合適有機 溶劑（諸如甲苯或二氯甲烷）令在諸如原硼酸之酸存在下進 行數小時至數天。 可由1-苄基-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（xCIV)與 145925.doc • 61 - 201032800 氯曱酸2,2,2-二氣乙酯製備4气4_溴_苯基吡咯啶“，夂二甲 酸3-乙酯1-(2,2,2-三氯-乙基）酯（xcv)。反應可在室溫與⑼ 攝氏溫度之間的溫度下在合適溶劑（諸如乙腈）中在合適鹼 (諸如碳酸鉀）存在下進行數小時。 可精由以鋅還原4-(4-漠-笨基）_<!比略咬_ι,3_二甲酸3 卜（2,2,2-三氣-乙基）酯（XCV)來製備4·(4_淳·笑 89 V夫本基）-。比咯吩· 3-曱酸乙醋（VII)。反應通常在室溫下在合適溶劑（諸 酸）中進行數小時。 -如乙 R.關鍵中間物VII之對映選擇性合成之一妒人& 版σ成途桓（流
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(3R, 4S)-VII 流程18 145925.doc -62- 201032800 可根據流程18製備化合物VII之（3R，4S)-對映異構體。以 1-漠-4-(2-補基-乙稀基）-苯XC VIII為起始物質，丙二酸二 乙酯與XCVIII進行立體選擇性邁克爾加成（Michael addition)產生XCIX。將化合物XCIX中之硝基還原且接著 環化產生°比17各°定鲷C。將°比洛咬酿I C轉化為2-甲氧基_4,5-二氫-3H-吡咯且接著還原2-甲氧基-4,5-二氫-3H-吡嘻產生 相關化合物（3R，4S)-VII。 可由苯甲醛與（R，R)-環己烷-1,2-二胺之還原胺化製備 (R，R)-iV,Ar-二苄基-環己烷-1，2-二胺（XCVI)。反應通常在 有機溶劑（諸如二氣甲烷或甲醇）中在回流下以合適還原劑 (諸如氰基棚氫化納）進行數小時。 可由（R，R)-见ΛΤ-二苄基-環己烷-1，2-二胺XCVI與NiBr2製 備（R，R)-對掌性催化劑XCVII。反應可在合適溶劑（諸如乙 腈）中在回流下進行數小時。 可由4-溴·苯甲醛與硝基甲烷之縮合製備1-溴-4-(2-硝基-乙烯基）-苯XCVIII。反應通常在100攝氏溫度下於乙酸中 在乙酸銨存在下進行數小時。 可由1-溴-4·(2-硝基-乙烯基）-苯XCVIII與丙二酸二乙酯 (可購得）之邁克爾加成製備2-[1 -(4-溴-苯基）-2-硝基-乙基]-丙二酸二乙酯（XCIX)。反應可在合適溶劑（諸如甲苯）中在 (R，R)-對掌性催化劑XCVII存在下在回流下進行數小時至 數天。 可藉由以鋅還原XCIX中之硝基且接著使胺環化來製備 4-(4-溴苯基）-2-側氧基（oxo)_吡咯啶-3-甲酸乙酯（C)。反 145925.doc -63- 201032800 應可在室溫下在合適溶劑(諸如甲醇)中在濃氯化氫 進行數小時。 可藉由以四氟棚酸三甲基氧鏽將4*溴_苯基)_2，氧 基-料咬-3-甲酸乙醋（C)轉化為4_(4备苯基）_2_甲氧基 4,5-二氫-3H，略_3_甲酸乙醋且接著還原^甲氧基竹二 氮U比嘻來製備（3R，4S)-4-(4-漠·笨基）-料咬_3_甲酸乙 醋((3R，4S)-VII)。4_(4备苯基)_2_側氧基_吡咯啶_3-曱酸 乙醋（C)轉化為4_(4备笨基）_2_甲氧基_4 5二氫卻十各文 3-甲酸乙_可在室訂在惰性料丨（諸如四氫料）中進行 數小時至數天。還原可在室溫下於有機溶劑（諸如甲醇）中 在二氣甲烧存在下以合適還原劑（諸如氰基蝴氫化納）進行 數小時。 【實施方式】 實例 藉由以上流程中概述之一般方法製備以下實例。該等實 例意欲說明本發明之含義，但決不意謂表示限制本發 含義： 實例1
外消旋-(反-3,4)-4·(4-溴·苯基）-1甲基_吡咯啶_3甲酸乙 酯。在甲苯中（500 mL)回流加熱肌胺酸（44.5 g，〇 5 mQl 2·5當量）、多聚甲醛（6〇 g，2 m〇i，1〇當量）及肉桂酸乙蜡 145925.doc • 64· 201032800 (50 g，196 mmol，1當量）之混合物。借助於迪恩-斯達克 收集器（Dean-Stark trap)移除所形成之η2〇。4小時後，過 濾經冷卻之混合物。濃縮濾液。藉由以己烷_Et〇Ac溶離之 矽膠層析純化殘餘物，得到28 g產物（產率為46%)及26 g起 始物質肉桂酸乙酯（52%)。MS :計算值（MH+) 3 12，實驗 值（MH+) 312。4 NMR (CDC13，400 MHz), 7.48 (d，1H， •/=8.4 Hz)，7.29 (d，2H, J=8.4 Hz)，4.15 (q，2H，6.8 Hz)， 3.51 (m, 1H), 3.30 (m5 2H), 3.20 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.21 (t，3H, 6.8 Hz)。 實例2
外消旋-(反-3,4)-4-{4-【2-(2-第三丁氧基羰基胺基·苯胺甲 醢基）-乙烯基】-苯基}-1-甲基比咯啶-3-甲酸乙酯。在密封 管中在N2下在110攝氏溫度下攪拌化合物外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-甲基-吡咯啶-3-甲酸乙酯（10.3 g，33 mmol)、（2-丙稀醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（9_51 g，36.3 mmol)、Pd2(dba)3 (300 mg，0.33 mmol)、三鄰甲 苯基膦（1.0 g，3.3 mmol)於 DMF(50 mL)及 TEA(9 mL，66 mmol)中之混合物隔夜。LC-MS指示反應完成。使經冷卻 之混合物分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥且濃縮有機相。 藉由以二氣曱烷溶離之矽膠層析純化殘餘物，得到14.22 g 所需產物（產率為87%)。MS :計算值（MH+) 494，實驗值 145925.doc -65- 201032800 (MH+) 494 ° 實例3
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 醯基）-乙稀基卜苯基甲基-吡嘻啶_3_甲酸。向化合物外 消旋（反-3,4)-4-{4-[2-(2-丁氧基羰基胺基_苯胺甲醯基）_乙 稀基]-苯基}-1-甲基比咯啶_3_曱酸乙酯（14.22 g，28.8 ❹ mmol)於甲醇（80 mL)中之溶液中添加於水中（2〇 mL)之單 水合氫氧化鋰（2·42 g，57.6 mmol)。接著在室溫下攪拌混 合物隔夜。LC-MS指示起始物質耗盡。用6 Ν Ηα將混合 物調節為PH=6-8。移除溶劑得到粗產物，其未經進一步纯 化即用於下-步驟中。4 NMR (CD3C)D，彻MHz)，7 81 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.76 (d, 2Hj J=7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, >7.6 Hz)，7.62 (d，1H，>7·6 Hz)，7 58 (d，2h，W Hz), 入36 (t，1H，>7.2 Hz)，7.29 (t，m，片 2 Hz)，6 97 (d，m， 〇 ^=15.6 Hz), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 2H), 3.33- 3.26 (m, 2H), 3.12 (s，3H)，l.63 (s, 9H)。 實例4
甲醢基）-1-甲基- 外消旋-[2_(3_卜【（反沐仆4-(4-氟·苯胺 145925.doc -66 - 201032800 洛1_3-基]-苯基}-丙稀酸基胺基）-苯基】-胺基甲酸第三丁 醋。在室溫下向化合物外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基苯 胺曱酿基）-乙浠基]-苯基}-卜甲基比洛咬-3 -甲酸（粗物質， 28.8 mmol)及 4-氟-苯胺（3·55 g ’ 32 mmol)於 TEA(10 mL， 72 mmol)、DMF(3 0 mL)及二氯甲貌（300 mL)中之溶液中添 加HATU(13.3 g，35 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物3小 時。LC-MS指示反應完成。使混合物分配於水與二氣甲烧 之間。乾無且濃縮有機相。藉由碎膠層析純化殘餘物，得 到14.1 g產物（2個步驟之產率為88%)。MS:計算值（MH+) 559 ’ 實驗值（MH+) 559。 實例5
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲雄基）_乙稀基】_ 苯基}-1-甲基-吼洛咬-3-甲酸（4-氟-苯基）_雄胺。在15〇 mL
MeOH(含有1 n HC1)中溶解化合物外消旋_[2·(3_{4_[(反_ 3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醯基）-1-甲基-吡咯啶_3_基]_苯基丨_丙 烯醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯（14.5 g，25.3 mmol) 且攪拌4小時^ LC-MS指示反應完成。移除溶劑且用TEA 驗化殘餘物且藉由製備型HPLC純化，得到5 g產物。MS : 計算值（MH+) 459,實驗值（MH+) 459。4 NMR (CD3OD， 400MHz), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m> 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.08-7.00 (m, 3H), 145925.doc • 67- 201032800 6.90-6.74 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H)，2.50 (s，3H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表1 :實例5-2至5-47之MS資料 實例號 結構 MW ΜΗ"計算值 MIT實驗值 5-2 ΝΗι對掌性 474.99 475 475 5-3 474.99 475 475 5-4 505.02 505 505 5-5 533.47 533 533 5-6 472.57 473 473 5-7 Ν\ 488.57 489 489 5-8 458.54 459 459 145925.doc -68- 201032800 ❿ 5-9 Λ 458.54 459 459 5-10 、。 Λ 506.56 507 507 5-11 Λ 482.63 483 483 5-12 465.56 466 466 5-13 ^x^x^Lf Λ 476.53 477 477 5-14 475.98 476 476 5-15 Ci 505.01 505 505 5-16 458.54 459 459 5-17 537.44 537 537 5-18 Λ 480.62 481 481 145925.doc -69- 201032800 5-19 454.58 455 455 5-20 Λ 519.45 519 519 5-21 470.58 471 471 5-22 458.54 459 459 5-23 441.52 442 442 5-24 Ν\ 441.52 442 442 5-25 Λ 474.99 475 475 5-26 ^λ^χχ^Ν \ 442.52 443 443 5-27 Λ 472.57 473 473 5-28 Λ 454.58 455 455 145925.doc -70- 201032800 5-29 . 489.02 489 489 5-30 λ 492.99 493 493 5-31 λ 519.45 519 519 5-32 440.55 441 441 5-33 Λ 470.58 471 471 5-34 Λ 508.55 509 509 5-35 Λ 509.54 510 510 5-36 Ν\ 455.56 456 456 5-37 Λ 524.55 525 525 5-38 f \ 465.56 466 466 145925.doc -71 - 201032800 5-39 509.44 509 509 5-40 Λ 459.53 460 460 5-41 476.53 477 477 5-42 Ν\ 508.55 509 509 5-43 474.99 475 475 5-44 488.55 489 489 5-45 Ν\ 489.02 489 489 5-46 CI 492.97 493 493 5-47 441.54 442 442 145925.doc -72- 201032800 表2 :實例5-2至5-47之NMR資料 實例號 NMR資料 5-2 ^ NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.58 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.51 (d，2H，《7=8.8 Hz), 7.39 (d, 2H，J=8.4 Hz), 7.27 (d5 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.04 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.74 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.91 (m, 2H)，2.46 (s，3H)。 5-3 ^H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.58 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.51 (d，2H，<7=8.8 Hz)，7.39 (d，2H，户8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.04 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.74 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.91 (m, 2H)，2.46 (s，3H)。 5-4 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, 7=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, ^=8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, /=16.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=1.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 6.30-3.20 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)= 5-5 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.20-3.10 (m，3H), 2.98-2.92 (m，2H)，2.49 (s，3H)，2.35 (s，3H)。 5-6 Ή NMR (CD3OD, 400MHz), 7.66 (d, 1H, /=16.0 Hz), 7.60 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, ^8.0 Hz), 6.84 (d, 1H, ^16.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.22-3.11 (m，3H)，2.98-2.92 (m，2H)，2_50 (s，3H), 2.21 (s，3H)。 5-7 Ή NMR (^DMSO, 400 MHz), 9.93 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, /=8.8 Hz), 7.09 (t, 1H, 7=9.2 Hz), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 1H)，2.33 (s，3H)。 5-8 lH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.90-6.74 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 3H)，2.97-2.93 (m, 2H)，2.50 (s，3H)。 145925.doc •73· 201032800 實例號 NMR資料 5-9 lH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.90-6.74 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H)，2.50 (s，3H)。 5-10 lU NMR (c/5-DMSO, 400 MHz), 10.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, /=8.0 Hz), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.88 (ts 1H, «7=6.6 Hz)，2.75 (m，1H), 2.73 (m，1H)，2.32 (s，3H)。 5-11 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 4H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.24 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.76 (t5 1H, 7=7.6 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H)，2.53 (s, 3H), 1.23 (d，6H，《7=6.8 Hz)。 5-12 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.06 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, >=7.6 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, Ιϊή, 2.58 (s，3H)。 5-13 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.75 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.61 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-6.84 (m, 5H), 6.77 (t, 1H, /=7.6 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (m，1H)，2.49 (s，3H)。 5-14 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.77 (d, 1H, 7=8.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.40 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.05 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 3H), 3.02-2.97 (m，1H)，2.87-2.82 (m，1H)，2.49 (s, 3H)。 5-15 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.67 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.63 (d, 2H, >8.0 Hz), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 5H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.62 (s, 3H)。 5-16 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.82 (t, 1H, 7=8.0 Hz),7.69-7.63 (m, 3H), 7.45 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.89 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H)，2.71 (s，3H) » 145925.doc •74- 201032800
實例號 NMR資料 5-17 lH NMR (CD3〇D, 400 MHz), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, /=7.6 Hz), 7.13 (t, 1H, /=8.4 Hz), 7.04 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, ^8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.82 (m, 1H), 3.15-3.08 (m，3H)，2.93-2.91 (m，2H)，2·46 (s，3H)。 5-18 [H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.37 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.07 (t, 1H, /=8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, /=8.8 Hz), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.96-0.91 (m，2H)，0.65-0.63 (m, 2H)。 5-19 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, /=16.0 Hz), 7.60 (d，2H，·7=8.0 Hz)，7.42-7.37 (m，4H)，7.21 (d，1H，J=8_0 Hz)， 7.12-7.04 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.84 (d, 1H, /=16.0 Hz), 6.76 (t, 1H, 7=8.0 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.22-3.14 (m，3H)，3.01-2.97 (m, 2H)，2.52 (s，3H), 2.30 (s，3H)。 5-20 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, /=16.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.50-7.40 (m, 6H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, /=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, /=7.6 Hz), 6.84 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.25-3.20 (m，3H)，3.08-3.00 (m，2H), 2.56 (s, 3H)。 5-21 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, /=16.0 Hz), 7.62 (d, 2H, ^=8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.74-6.66 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.32-3.10 (m，4H), 2.65 (s, 3H)。 實例號 NMR資料 5-22 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.65 (d, 1H, J=\6 Hz), 7.59 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, ^=11.2 Hz), 7.40 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.27 (q, 1H, J=8.0 Hz), 7.20 (t, 2H, >=7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=12 Hz), 6.87 (t, 1H, ^=8.0 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) 〇 5-23 JH NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.39 (d, 2H, J=6 Hz), 7.64 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8 Hz), 7.07 (t, 1H, /=7.6 Hz), 6.91-6.66 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 3H)，2.89-3.0 (m，2H)，2.49 (s, 3H)。 145925.doc ·75· 201032800 5-24 lR NMR (CD3OD, 400 MHz), 9.10 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J=SA Hz), 7.75 (m, 3H), 7.65 (d, 2H, ^8.0 Hz), 7.48 (d, 2H, ^8.0 Hz), 7.33(s, 4H), 6.87 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 3.95 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 3H) ° 5-25 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.74 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J=8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8 Hz), 7.33 (t, 1H, ^=8.0 Hz), 7.24 (m, 2H,), 7.09 (t, 1H, ^=8.0 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, /=7.6 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.90 (s, 3H)。 5-26 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.93 (d, 1H, J=4A Hz), 7.53 (d, 1H, J =8.8 Hz), 7.70 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, /=8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.90 (m, 2H,), 6.79 (t, 1H, /=8 Hz), 4.99 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.24 (m，1H)，3.06 (m，1H)，2.72(s，3H)。 5-27 ]H NMR (d-DUSO, 400 MHz), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.95 (t, 1H, J=9.2 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 3H), 2.95(m, 2H), 2.49 (s，3H), 2.23 (s, 3H)。 5-28 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.45 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, 7=6.8 Hz), 6.93-6.79 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.43-3.39 (m，2H)，3.33-3.20 (m，3H)，2.71 (s，3H)，2.33 (s，3H)。 5-29 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J=2 Hz), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, /=7.2 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 3H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)，2.22 (s，3H)。 5-30 *H NMR (^5-DMSO, 400 MHz), 7.81 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.74 (t, 1H, /=7.2 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.18-3.12 (m，3H)，2.98-2.93 (m, 2H)，2.50 (s, 3H)。 5-31 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.89 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H)，2.96-2.92 (m，2H), 2.25 (s，3H)。 5-32 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.28 (t, 2H, /=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.82 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.75 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.08-2.02 (m，2H), 2.57 (s，3H)。 145925.doc -76- 201032800 5-33 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.21 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.05 (t, 1H, /=8.0 Hz), 6.90-6.84 (m, 4H), 6.77 (t, 1H, 7=8.0 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H，), 3.50-3.43 (m, 2H)，3.19-3.15 (m，3H)，2.76 (s, 3H)。 5-34 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.75 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.60 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.75 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.89 (m，1H)，3.27-3.16 (m，3H)，2.99 (m，2H), 2.53 (s，3H)。 5-35 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.57 (s5 1H), 8.36 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.06 (t, 1H, J=6.8 Uz), 7.66 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.61 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, /=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.12-3.41 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.56 (s, 3H) ° 5-36 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.57 (s, 1H), 7.94 (t, 1H, /=2.4 Hz), 7.66 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.41 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=SAUz), 7.21 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J =15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, ^8.0 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 3H)，2.99-2.92 (m，2H)，2.50 (s，3H), 2.48 (s, 3H)。 5-37 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, ^8.0 Hz), 7.21 (d, 3H, ^=8.4 Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 6.77 (t, 1H, 户7.6 Hz)，3.89 (m，1H)，3.37-3.12 (m, 5H)，2.65 (s, 3H)。 5-38 !H NMR (CD3OD5 400 MHz), 7.71 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.65-7.61 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J^=7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, 7=7.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.71 (t, 1H, J=S.O Hz), 3.93 (s, 1H), 3.77-3.67 (m，3H), 3.46 (m，2H)，2.95 (s，3H)。 5-39 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.96 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J=9.6 Hz), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.26 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.11 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.91 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.80 (d, 1H, ^8.0 Hz) 3.91 (m, 1H)，3.25-3.17 (m, 3H)，3.03-2.97 (m，2H)，2.55 (s，3H)。 5-40 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, /=8.0 Hz ), 6.84 (d, 1H, J=15.6 Hz ), 6.76 (t, 1H, /=7.6 Hz ), 3.89 (m, 1H), 3.29-3.01 (m，2H)，3.11-2.97 (m，1H)，3.01-2.77 (m, 2H)，2.46 (s，3H)。 145925.doc -77- 201032800 5-41 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.64 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.44 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.07-7.11 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.92 (d, 1H,戶8_0 Hz)，6.87 (d，1H，/=15.6 Hz), 6.78 (t, 1H， J=8.0Hz), 3.89 (m, 1H), 335-3.22 (m, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.61 (s，1H)。 5-42 jH NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.21 (d, 1H, ^=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, 7=8 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.31-3.06 (m, 5H), 2.62 (s，3H)。 5-43 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, ^=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.75 (t, 1H, ^=7.6 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.33-3.15 (m，3H), 3.05-2.95 (m，2H)，2.52 (s，3H)。 5-44 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, ^=8.0 Hz), 7.03-6.86 (m, 3H), 6.87-6.72 (m, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.44 (s，3H)。 5-45 Ή NMR (c/6-DMSO, 400 MHz), 9.38 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H ), 7.37-7.32 (m, 3H ), 7.15-7.02 (m, 4H ), 6.93 (d, 1H, /=7.6 Hz), 6.88 (d, 1H, 7=16 Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.59 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99-2.67 (m, 5H)，2.35 (s，3H)。 5-46 'H NMR (CDaOD, 400 MHz), 8.0-7.68 (m, 4H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (d, 2H, /=7.6 Hz), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, ^=7.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J=15.6 Hz), 4.30-3.40 (m，6H)，3.12 (s，3H)。 5-47 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.24 (d, 1H, 7=4.0 Hz), 8.08 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m，1H), 2.55 (s，3H)。 ❹ ❹ 實例6
145925.doc • 78 - 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基異丙基―咕咯啶_3_甲酸 乙酯。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3-甲酸乙 酯（2.5 g ’ 8.39 mmol)之甲醇溶液中添加丙酮（9 73 g， 16.78 mmol)、NaBH(〇Ac)3 (3.56 g，16.78 mmol)及催化劑 乙酸。在室溫下攪拌此混合物隔夜直至起始物質耗盡。添 加水’且用鹽水洗滌有機相，經NaaSCn乾燥且濃縮，得到 1.8 g產物（產率64%)。MS :計算值340 (MH+)，實驗值340
(MH+)。 實例7
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-異丙基-咐洛咬_3_甲
酸。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-異丙基-吡咯啶_3_ 曱酸乙醋（1.8g’ 5.3 mmol)於MeOH(l 0 mL)中之溶液添加2 M LiOH(5.3 mL)。在室溫下攪拌此混合物隔夜且接著蒸發 移除大部分MeOH。將混合物酸化至pH=5且用乙酸乙醋（3χ 60 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S〇4乾 燥’過據且蒸發’得到1.1 g產物。MS :計算值312 (MH+)， 實驗值312 (MH+)。 實例8
145925.doc -79- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）_ι_異丙基比咯啶_3_甲酸 (2-胺基-5-氟-苯基）-醯胺。在〇攝氏溫度下向外消旋_(反_ 3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-異丙基-η比略咬_3_甲酸（1 1 g，3.52 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氣（491 mg，3.87 mmol)。在室溫下攪拌溶液i小時，接著將其添 加至 4-氟-苯-1，2-二胺（488 mg，3.87 mmol)及 Et3N(533 mg，5·28 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物中。在室溫下 擾拌此混合物隔夜且接著添加水（2〇 mL)。用鹽水洗滌有 機層，用NajO4乾燥，過瀘、且蒸發，得到1 ·2 g粗產物。其 未經進一步純化即用於下一步驟中。:計算值420 (MH+)，實驗值420 (MH+)。 實例9
外消旋-2-[(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1異丙基_吡咯啶_3_ 基]-5-氟-1H-苯并咪唑。向外消旋_(反_34)4(4溴苯基 1-異丙基吡咯啶-3-甲酸（2-胺基-5·氟-苯基）_醯胺（12 g， 2_86 mmol)於乙酸（10 mL)中之溶液添加乙酸鈉（〇78 g， 5 ·72 mmol)。在回流下加熱混合物隔夜且接著蒸發移除大 部分乙酸。用CH2C12(20 mL)稀釋混合物且用水（1〇 mL)及 鹽水（10 mL)洗滌，用Ν&2δ〇4乾燥，過濾且 空 發，得到0.85 g產物，其未經進一步純化即使用。ms :計 145925.doc -80 · 201032800 算值402 (MH+)，實驗值402 (MH+)。 實例10
外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基）-1-異丙基-咕咯啶-3·基】-苯基卜丙烯醢基胺基苯基】_胺基甲 酸第三丁酯。向外消旋-2-[(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-異丙 基-D比嘻咬-3-基]-5-氣-1H-笨并°米吐（200 mg，0.5 mmol)、 Pd2(dba)3 (45.7 mg，0.05 mmol)、三（鄰曱苯基）膦(15.2 mg，0.05 mmol)及Et3N(2 g，2 mmol)於DMF(3 mL)中之溶 液中添加（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（157 mg，0.6 mmol)。在1〇〇攝氏溫度下攪拌此混合物約3小時 直至起始物質耗盡。接著冷卻溶液，過濾，傾入水（15 mL)中且用乙酸乙酯（3x1 5 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之 有機層，用NazSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物未經進一步 純化即使用。MS :計算值552 (MH+)，實驗值552 (MH+)。 實例11
外消旋-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[(反-3,4)-4-(5-氟-1H-苯并 味吐-2-基）-1-異丙基-吼洛咬-3-基卜笨基卜丙烯酿胺。向外 145925.doc -81 - 201032800 消旋-[2-(3-(4-[(反-3,4)-4-(5-氟-1H-苯并咪唑 _2_基）-1-異丙 基比咯啶-3-基]•笨基丙烯醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第 三丁酯（100 mg)中添加鹽酸之曱醇溶液（1.25 Μ，5 mL)， 攪拌混合物3小時且接著向反應系統中添加NaHC03。過濾 固體後’藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到30 mg淡黃 色固體。MS :計算值483 (MH+)，實驗值483 (MH+)。4 NMR (^-DMSO, 400 MHz), 9.37 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.40-7.38 (d, 2HS 7=8.0 Hz), 7.34-7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.76-6.74 (d, 2H, J=8.〇 Hz), 6.59-6.55 (ms 1H), 4.93 (d, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H)，3.62-3.60 (m，1H)，3 3〇 3 28 (m, m), 3 l6_3.i4 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 6H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表3 :實例11-2至11_6之Ms資料
145925.d〇c 201032800 11-5 500.05 500 500 11-6 455.54 456 456 表4:實例11-2至11-6之NMR資料 實例號 NMR資料 11-2 !H NMR (^DMSO, 400 MHz), 9.38 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.41-7.43 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.33-7.37 (m5 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.74-6.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.56-6.6 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 3.9-4.01 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H)，2.4 (s, 3H)。 11-3 'H NMR (J5-DMSO, 400 MHz), 9.37 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53-7.54 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.39-7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.32-7.34 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.74-6.76 (d，1H, ·7=8.0 Hz)，6.55-6.59 (m, 1H), 4.94 (4 2H)，3.91-3.94 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.94-3 (m，2H)，2.43 (s，3H)。 11-4 NMR (為-DMSO, 400 MHz)，9.37 (s，1H)，7.48-7.56 (m，4H)， 7.38-7.4 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.33-7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16-7.17 (m, 1H)，6.84-6.93 (m, 2H)，6.74-6.76 (d, 2H，戶8·0 Hz)， 6.55-6.59 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.43 (s，3H)。 11-5 !H NMR (d/5-DMSO, 400 MHz), 9.38 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 5H), 7.37-7.39 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.32-7.34 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.13-7.16 (m，1H)，6.84-6.93 (m，2H)，6.83-6.93 (m，2H)，6.74-6.76 (d， 1H, J=8.0 Hz), 6.55-6.59 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 3.85-3.86 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 6H) ° 11-6 Ή NMR (^6-DMSO, 400 MHz), 9.37 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.38-7.4 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.33-7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16-7.17 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74-6.76 (d, 2H, /=8.0 Hz), 6.55-6.59 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.38 (s，3H)。 145925.doc -83- 201032800 實例12
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1_(四氫_旅味_4_基）_他洛 啶-3-甲酸乙酯。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3-曱酸乙酯（150 mg，0.5 mmol)及四氫哌喃_4_酮〇〇〇 mg， 1 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之溶液中添MNaBH(OAc)3(320 mg，1.5 mmol) ’且在室溫下攪拌此混合物約1小時，用 ΗζΟ稀釋且用CHAl2 (3x10 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併 之有機層，經NaaSO4乾燥，過濾且蒸發，得到153 mg(產 率80%)黃色油狀產物。MS :計算值382 (MH+)，實驗值 382 (MH+)。 實例13
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(四氫-旅味-4-基）-"比嘻 咬-3-甲酸。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(四氫-〇辰 喃-4-基）-0比洛咬-3-曱酸乙酯（153 mg，0.4 mmol)於 EtOH/H2〇(10 mL/4 mL)中之溶液中添加NaOH(80 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌此混合物約5小時且接著蒸發移除大 部分EtOH。用濃鹽酸將水層酸化至pH 6-7。用乙酸乙酯（3χ 10 mL)萃取經酸化之水層。用鹽水洗滌經合併之有機層， 145925.doc -84- 201032800 經NazSCU乾燥，過濾且蒸發，得到133 mg(產率95%)白色 固體狀產物。MS :計算值312 (MH+),實驗值312 (MH+)。 實例14
參 外消旋_(反-3,4)-4-(4-演-苯基）-1-(四氣_旅味-4-基）-吼洛 啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯胺。向外消旋_(反_3,4)_4-(4-溴-苯 基）-1-(四氫-派喃-4-基）-〇比洛咬-3-甲酸（141 mg，0.4 mmol)、HATU(304 mg ’ 0.8 mmol)於CH2C12 (5 mL)中之溶 液中添加4-氟苯胺（89 mg，0.8 mmol)。在室溫下擾拌此混 合物隔夜且接著用CH2C12 (20 mL)稀釋，用水及鹽水洗 滌’經NaJO4乾燥’過濾且蒸發。藉由管柱層析 (PE:EtOAc=3:l-l:l)純化粗產物，得到98 mg(55%)黃色固 ❹ 體。MS :計算值447 (MH+)，實驗值447 (MH+)。 實例15
外消旋-[2_(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醢基）-1-(四氫_ 旅鳴-4-基）®tb洛咬-3-基】-苯基}-丙烯酿基胺基）-苯基】-胺基 甲酸第三丁酯。在密封管中在Ar下在110攝氏溫度下加熱 145925.doc -85- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-(4 -漠-苯基）-1-(四氮-旅咕-4-基）-。比洛0定-3-甲酸-(4-氟-苯基）-醯胺（229 mg，0.51 mmol)、（2-丙烯醯 基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁酯（135 mg，0.51 mmol)、 Pd2(dba)3 (47 mg，0.05 mmol)、三鄰曱苯基膦（47 mg， 0.15 mmol)於DMF(5 mL)及 ΤΕΑ(0·142 mL，1.02 mmol)中 之混合物歷時4小時。在真空十濃縮經冷卻之混合物以移 除DMF。藉由管柱層析（CH2C12 :曱醇=40:1-20:1且含有 Et3N(l/1000))純化殘餘物，得到產物（226 mg，70%)。 MS :計算值 629 (MH+)，實驗值 629 (MH+)。 實例16
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）-乙烯基】-苯基}-1-(四氫-哌喃-4-基）-吡咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯 胺。向[2-(3-{4-[4-(4 -氣-苯胺甲酿基）-1-(四氮-旅喃-4 -基） "比咯啶-3-基]-苯基}-丙烯醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三 丁酯（226 mg，0.36 mmol)中添加鹽酸之甲醇溶液（1.25 Μ，5 mL)，攪拌混合物約4小時且接著向反應系統中添加 NaHC03。過濾固體後，藉由製備型HPLC純化粗混合物， 得到淡黃色固體。MS :計算值529 (MH+)，實驗值529 (MH+)。4 NMR (CD3OD，400 MHz), 7.652 (d，1H，《7=15.6 Hz), 7.593 (d, 2H, J=8 Hz), 7.523-7.489 (m, 2H), 7.416 (d, 145925.doc -86- 201032800 2H, J=8 Hz), 7.206 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.073-7.003 (m, 3H), 6.885 (d, 1H, J=8 Hz), 6.834 (d, 1H, J=16 Hz), 6.754 (t, 1H，《/=7.6 Hz), 3.999-3.972 (寬雙重峰，2H)，3.791-3.770 (m, 1H), 3.460 (t, 2H, J=12 Hz, J=10.4 Hz), 3.277-3.141 (m, 3H), 2.995-2.944 (m, 2H), 2.487-2.478 (m, 1H), 1.925-1.893 (m，2H)，1.635-1.577 (m，2H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表5 :實例16-2至16-20之MS資料 實例號 結構 MW ΜΗ"計算值 Mlf實驗值 16-2 b 545.09 545 545 16-3 558.64 559 559 16-4 546.06 546 546 16-5 λ 0 535.64 536 536 16-6 a 563.06 563 563 16-7 546.62 547 547 145925.doc -87 - 201032800 16-8 0 589.54 589 589 16-9 b 576.65 577 577 16-10 0 529.62 530 530 16-11 b 563.08 563 563 16-12 576.65 577 577 16-13 9：^〇^L, 0 546.62 547 547 16-14 y~ 504.58 505 505 16-15 486.59 487 487 16-16 Bf V 547.50 547 547 16-17 a y~ 503.05 503 503 16-18 f ^l^y： y 493.61 494 494 16-19 ^JU〇^r V 504.58 505 505 145925.doc -88 - 201032800
表6:實例16-2至16-20之NMR資料 實例號 NMR資料 16-2 ^NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.660 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.602 (d, 2H, J=8 Hz), 7.529 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.423 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.290 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.215 (d, 1H, /=7.6 Hz), 7.064 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.895 (d, 1H, Hz), 6.841 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.764 (t，1H，J=7.2 Hz), 4.007-3.982 (寬雙重峰，211)，3.803-3.783 (m, 1H), 3.471 (t, 2H, 7=11.6 Hz), 3.284-3.157 (m, 3H), 2.995-2.944 (m, 2H), 2.487-2.478 (m, 1H), 1.932-1.909 (m, 2H), 1.645-1.595 (m，2H)。 16-3 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.653 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.590 (d, 2H, Hz), 7.448-7.407 (m, 3H), 7.213 (d, 1H, /=8 Hz), 7.076-6.971 (m，3H)，6.898-6.731 (m，3H)，4.000-3.974 (寬雙重 峰，2H)，3.818-3.776 (m，4H)，3.490-3.432 (m，2H)，3.328-3.142 (m，3H)，2.995-2.937 (m，2H)，2.482 (寬單峰，1H)，1.921-1.891 (m, 2H), 1.635-1.585 (m, 2H) ° 16-4 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.253 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.167 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.805-7.776 (m, 1H), 7.670 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.609 (d, 2H, /=8 Hz), 7.433 (d, 2H, J=S Hz), 7.223 (d, 1H, ^=8 Hz), 7.090-7.052 (m，1H)，6.912-6.752 (m, 3H)，4.022-3.994 (寬 雙重峰，2H)，3.838-3.818 (m, 1H)，3.480 (t，2H, ^=11.6 Hz， 7=11.2 Hz), 3.306-3.238 (m, 3H), 3.091-3.075 (m, 1H), 2.900 (t, 1H，^=8.8 Hz), 2.526 (寬單峰，111)，1.946-1_917(111，2印，1.663-1.604 (m, 2H) » 16-5 'H NMR (^«rDMSO, 400 MHz), 10.388 (s, 1H), 9.388 (s, 1H), 7.748 (s, 4H), 7.581-7.504 (m, 3H), 7.388-7.306 (m, 3H), 6.940-6.838 (m, 2H), 6.754 (d, 1H, J=S Hz), 6.581 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.932 (s, 2H), 3.861 2H), 3.722-3.685 (m, 1H), 3.326-3.042 (m，3H), 2.856 (寬單峰，1H)，2.730 (寬單峰，1H), 2.110 (寬單峰，1H)，1.838-1.777 (m，2H), 1.464-1.365 (m，2H) 〇 145925.doc 89· 201032800 16-6 JH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.912 (t, 1H, /=8.4 Hz), 7.688-7.601 (m, 3H), 7.431 (d, 2H, J=8 Hz), 7.266-7.168 (m, 3H), 7.084-7.046 (m, 1H), 6.906-6.831 (m5 2H), 6.784-6.746 (m, 1H), 4.012-3.984 (寬雙重峰，2H)，3.786-3.767 (m，1H), 3.472 (t, 2H, J=U2 Hz), 3.299-3.201 (m, 3H), 3.097-3.063 (m, 1H), 2.908-2.865 (m，1H)，2.509-2.481 (m, 1H), 1.943-1.914 (寬雙重峰， 2H)，1.654-1.596 (m，2H)。 16-7 ]HNMR (CD3OD, 400 MHz), 7.718-7.596 (m, 4H), 7.423 (d, 2H, J=8 Hz), 7.220-7.161 (m, 3H), 7.081-7.044 (m, 1H), 6.902-6.822 (m，2H)，6.780-6.743 (m, 1H), 4.014-3.986 (寬雙重峰，2H)， 3.805-3.785 (m, 1H), 3.470 (t, 2H, J=\\2 Hz), 3.290-3.151 (m, 3H)，3.047-2.982 (m, 2H)，2.550 (寬單峰，1H)，1.945-1.889 (m, 2H)，1.651-l_602(m，2H)。 16-8 JH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.674-7.585 (m, 3H), 7.486-7.406 (m, 6H)S 7.209 (d, 1H, /=7.6 Hz), 7.077-7.039 (m, 1H), 6.899-6.815 (m，2H)，6.777-6.739 (m, 1H), 4.004-3.977 (寬雙重峰， 2H), 3.796-3.776 (m, 1H), 3.464 (t, 2H, Jh\\2 Hz, /=11.6 Hz), 3.279-3.150 (m，3H)，2.999-2.945 (m，2H)，2.494 (寬單峰，1H)， 1_928-1_898 (m，；2H)，1·638_1·588 (m，2H)。 16-9 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.662-7.526 (m, 5H), 7.405 (d, 2H, J=8 Hz), 7.205 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.083-7.031 (m, 3H), 6.926-6.730 (m，4H)，3.992-3.964 (寬雙重峰，2H), 3.787-3.746 (m, 1H), 3.451 (t, 2H, J=ll.2 Hz), 3.288-3.122 (m, 3H), 2.992-2.931 (m, 2H), 2.475-2.448 (m, 1H), 1.912-1.883 (m, 2H), 1.634-1.595 (m，2H)。 16-10 *H NMR (CD3OD, 400MHz), 8.188-8.161 (m, 2H), 7.685-7.558 (m, 4H), 7.427 (d, 2H, J=8 Hz), 7.224 (d, 1H, ^=8 Hz), 7.088-7.050 (m, 1H), 6.909-6.827 (m, 2H), 6.787-6.749 (m, lH), 4.015-3.989 (寬雙重峰,2H)，3.831-3.811 (m，1H), 3.475 (t, 2H，《7=11.6 Hz, J=11.2 Hz), 3.309-3.225 (m, 3H), 3.075-3.040 (m5 1H), 2.909-2.866 (m, 1H), 2.531-2.477 (m, 1H), 1.937-1.908 (m, 2H), 1,665-1.597 (m, 2H)。 16-11 W NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.809 (寬單峰，1H)，7.667-7.577 (m, 3H), 7.418-7.351 (m, 3H), 7.224-7.132 (m, 2H), 7.076-7.040 (m, 1H), 6.899-6.816 (m, 2H), 6.774-6.738 (m, 1H), 4.000-3.973 (寬雙重峰，2H), 3.793-3.773 (m，1H)，3.456 (t，2H，，/=11.6 Hz, J=11.2 Hz), 3.298-3.136 (m，3H)，3.010-2.942 (m, 2H), 2_495 (寬 單峰，1H)，1.920-1.890 (m, 2H)，1.633-1.583 (m，2H)。 145925.doc •90- 201032800 16-12 lB. NMR (CD3OD5 400 MHz), 7.664-7.527 (m, 4H), 7.408 (d, 2H, J=8 Hz), 7.291 (d, 2H, J=5.2 Hz), 7.208 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.071-7.033 (m, 1H), 6.893-6.849 (m, 2H), 6.810-6.731 (m, 3H), 3.996-3.968 (寬雙重峰，2H), 3.798-3.757 (m, 1H), 3.452 (t，2H, «7=11.6 Hz, J=11.2 Hz), 3.301-3.136 (m, 3H), 3.010-2.939 (m, 2H), 2.520-2.466 (m, 1H), 1.918-1.887 (m, 2H), 1.639-1.571 (m, 2H)。 16-13 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.788-7.751 (m, 1H), 7.692-7.607 (m, 3H), 7.441 (d, 2H, Hz), 7.220 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.085-6.997 (m, 2H), 6.968-6.835 (m, 3H), 6.786-6.748 (m, 1H), 4.015-3.988 (寬雙重峰，2H)，3.788-3.769 (m，1H), 3.474 (t，2H，戶11.4 Hz)，3.287-3.246 (m，3H)，3.075 (寬單峰，1H)，2.942-2.899 (m， 1H)，2.519 (寬單峰，1H)，1.947-1.918 (m，2H)，1.657-1.601 (m, 2H) 〇 16-14 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=16.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.94-2.89 (m，1H), 2.68-2.65 (m, 1H)，1.22-1.19 (m, 6H)。 16-15 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.65 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.59 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.78-6.74 (m5 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 6H) ° 16-16 ^NMR (c/6-DMSO, 400 MHz), 10.09 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.46 (d, 2H, /=8.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.76 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.61-6.56 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, lH)，1.08-1.05(m,6H)。 16-17 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.76 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.34-7.25 (m, 6H), 6.89 (d, 1H, «7=15.6 Hz)，3.83 (寬單峰，2H), 3.63 (寬單峰，2H)，3.57-2.84 (m， 3H)，1.41-1.37(m，6H)。 16-18 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.24-3.12 (m，3^1)，2.89-2.87 (m，1H)，1.25-1.22 (m，6H)。 145925.doc -91- 201032800 16-19 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.25-3.14 (m, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 1.22-1.18 (m，6H) 〇 16-20 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.64-2.60 (m，1H)，1.21-U8 (m，6H)。 實例17
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2-氟-乙基）-吼咯啶-3- 甲酸乙酯。將外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3-甲 酸乙酯（1.49 g，5 mmol)、K2C03 (1.38 g，10 mmol)、 ΚΙ(41·5 mg ’ 0.25 mmol)及 1-溴-2-氟-乙烷（0.76 g，6 mmol)之DMF(15 mL)溶液饋入20 mL微波處理小瓶中。密 封小瓶且在微波輻射下在130攝氏溫度加熱20分鐘。冷卻 ® 後，將溶液傾入水（30 ml)中，且用乙酸乙酯（3χ50 mL)萃 取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S04乾燥，過 濾且蒸發。藉由管柱層析（PE:EtOAc=l:l)純化粗產物，得 到黃色固體狀產物。MS :計算值344 (MH+)，實驗值344 (MH+)。 實例18 145925.doc 92· 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_笨胺甲 酿基）-乙浠基】-苯基}-1-(2-氟-乙基）-nt略咬-3-甲酸乙醋。 向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2-氟-乙基）-吡咯咬_3· 曱酸乙酯（2.0 g，5.81 mmol)、Pd2(dba)3 (265.8 mg，0.29 mmol)、三-(鄰甲苯基）_ 鱗（88 mg，0.29 mmol)及 Et3N(17.5 g’ 17.4 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加（2-丙烯醯基 胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（1.82 g，6.97 mmol)。在 1 〇〇攝氏溫度下攪拌此混合物約3小時直至起始物質耗盡， 接著冷卻反應物且過濾。將溶液傾入水（40 mL)中，用乙 酸乙醋（3x60 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，用 Na2S〇4乾燥’過渡且蒸發。藉由管柱層析（pE:Et〇Ac=l: 1) 純化粗產物，得到黃色固體產物^ MS :計算值526 (MH+), 實驗值526 (MH+)。 實例19
外消旋-(反-3,4)-4-(4-[2_(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 酿基）-乙稀基】-苯基卜1_(2_氟乙基）_咕咯咬_3_甲酸。向外 消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基·苯胺曱醯 145925.doc -93· 201032800 基）-乙浠基]-苯基}-1-(2-1-乙基）-η比洛咬-3-曱酸乙醋（1.05 g，2.0 mmol)於 ΜεΟΗ/Η2Ο(20 mL/6 mL)中之溶液添加 LiOH.H2〇(252 mg，6.0 mmol)。在室溫下擾拌此混合物隔 夜且接著蒸發移除大部分MeOH。用乙酸乙酯（3x50 mL)萃 取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S04乾燥， 過濾且蒸發，得到黃色固體產物。MS :計算值498 (MH+)，實驗值498 (MH+)。 實例20
外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醯基 乙基）-吼咯啶-3-基】-苯基}-丙烯醢基胺基）-苯基卜胺基甲酸 第三丁酯。向外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基 · 胺基-苯胺甲酿基）-乙稀基]-苯基}-1-(2 -氣-乙基）-D比略咬_3_ 甲酸（300 mg，0.6 mmol)、HATU(342 mg，0.9 mmol)及 ® Et3N(181.8 mg，1.8 mmol)於 CH2C12 (15 mL)中之溶液中添 加4-氯苯胺（114.3 mg ’ 0_9 mmol)。在室溫下攪拌反應隔 夜。用CH2Cl2 (15 mL)·稀釋混合物且用水（15 mL)及鹽水 (15 mL)洗蘇，用NajO4乾燥，過渡且在真空中蒸發，得 到淡黃色殘餘物，其未經進一步純化即使用。MS :計算 值 607 (MH+)，實驗值 607 (MH+)。 實例21 145925.doc -94- 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯基】-苯基氟-乙基）_吡咯啶-3-甲酸（4_氣-苯基）·醯胺。向 外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氯_苯胺甲醯基）_1-(2_氟_乙 基）-11比咯啶-3-基]•苯基}-丙烯醯基胺基）·苯基]-胺基曱酸第
二丁 S旨殘餘物中添加鹽酸之甲醇溶液（1.25 M’ 5 mL) ’授 拌混合物約3小時且接著向反應系統中添加NaHC〇3。過濾 固體後，藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到淡黃色固
體。MS :計算值 507 (MH+)，實驗值 507 (MH+)。4 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, */=8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, /=4.8 Hz), 4.57 (t, 1H, /=4.8 Hz), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 3H), 3.03-2.87 (m, 4H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表7 :實例21-2至21-17之MS資料
145925.doc •95· 201032800 21-3 584.65 585 585 21-4 / 500.00 500 500 21-5 F 472.57 473 473 21-6 a 489.02 489 489 21-7 Γι 1 φ V 551.46 551 551 21-8 Π1 ^ V 537.04 537 537 21-9 ? r 525.00 525 525 21-10 502.59 503 503 21-11 7 F 538.57 539 539 21-12 a y^F F 524.99 525 525 21-13 OH 505.02 505 505 145925.doc ·96· 201032800 21-14 V 490.56 491 491 21-15 、p 519.05 519 519 21-16 h 517.03 517 517 21-17 h 539.04 539 539 表8 :實例21-2至21-17之NMR資料 實例 NMR資料 21-2 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.63 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.44-7.29 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H, J=8.4, 1.2 Hz), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J=8.0, 1.2 Hz), 6.81 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 3H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H)。 21-3 'H NMR (^6-DMSO, 400 MHz), 10.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 7H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, /=8.0, 1.2 Hz), 7.59-7.54 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H),2.99_2_94 (m, 1H)，2.83-2.79 (m，1H)，2.7〇_2.60 (m, 1H)。 21-4 'H NMR (ί/6-DMSO, 400 MHz), 10.12 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.53 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.75 (d, 1H, /=7.6 Hz), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H)，3.24-3.09 (m，3H), 2.87-2.84 (m, 2H)。 21-5 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.72 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.66 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, ^=8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.84-6.80 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.28 (t, 3H，·7=7·2 Hz)。 145925.doc -97- 201032800 21-6 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64 (d, 1HS 7=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, /=8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 5H), 2.86-2.72 (m, 2Η)，1.22(ί,3Η，·^=7.2Ηζ)。 21-7 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.63 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, /=4.8 Hz), 4.54 (t, 1H, J=4.8 Hz), 3.80-3.77 (m，1H)，3.24-3.20 (m，3H)，3.00-2.91 (m，4H)。 21-8 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.65 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.59 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.48-7.41(m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J=8.0 Hz ), 6.79 (d, 1H, 7=15.6 Hz ), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.68 (t, 1H, /=4.8 Hz), 4.56 (t, 1H, J=4.8 Hz), 3.85 (m, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 3H), 3.03-2.87 (m，4H) 〇 21-9 *H NMR (CD3OD5 400 MHz), 7.78 (dd, 1H, J=6.8, 2.8 Hz), 7.62 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 7.57 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.36-7.32 (m5 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.65 (t, 1H, J=4.8 Hz), 4.53 (t, 1H, /=4.8 Hz), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.97-2.84 (m, 4H)。 21-10 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 4H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.66 (t, 1H, /=4.8 Hz), 4.54 (t, 1H, J=4.8 Hz), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.25-3.12 (m，3H)，3.02-2.92 (m，4H)。 21-11 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, /=8.8 Hz), 7.43 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.09-7.02(m, 3H), 6.93-6.57 (m, 4H), 4.75(t, 1H, 7=4.8 Hz), 4.63 (t, 1H, J=4.8 Hz), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.29-3.13 (m，5H)。 21-12 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.68(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.56(t, 1H, J=4.8 Hz), 3.81-3.78 (m, 1E0，3.25-3.22 (m，3H), 3.10-2.87(m，4H)。 21-13 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.443 (d, 2H, ^=7.6 Hz), 7.30 (d, 2H, >=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.90-3.81(m, 3H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.29-3.04 (m，3H) 〇 145925.doc -98- 201032800 21-14 ]H NMR (CD3〇D, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, /=4.8 Hz), 4.57 (t, 1H, /=4.8 Hz), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.03-2.94 (m，4H)。 21-15 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.76 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.53-7.48 (m, 4H), Ί35-126 (m, 6H), 6.90 (d, 1H, /=15.6 Hz)，4_0 (寬多重峰，4H)，3.78 (t, 2H, «7=4.8 Hz), 3.62-3.51 (m, 4H)，3.47 (s，3H)。 21-16 *Η NMR (^6-DMSO, 400 MHz), 10.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.54-7.65 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.86-7.14 (m, 5H), 6.72 (t, 1H, J=7.6 Hz) » 4.82 (m, 2H), 4.69-4.80 (m，2H)，《67 (寬單峰，2H)，3·90 (寬單峰，2H), 3.48-3.53 (m, 3H) 0 21-17 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.38 (d, 2H, 7=4.8 Hz), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H) 0 實例22
外消旋-(反-3,4)·4-(4-溴-苯基）_吼洛咬_ι，3_二甲酸第 二丁酯。向外消旋_(反_3,4)_4_(4_溴苯基）_吡咯啶_3_甲酸 乙西曰（5.0 g，16.8 mm〇i)於2〇 乙腈中之溶液中添加2〇 mL 2·5 M NaOH且在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著 添加 Na2C03 (3_56 g，33.6 mmol)及 Boc20(ll g，50.4 m 1)且在至溫下攪拌混合物隔夜。在真空中移除乙腈 ^將殘餘物調節至pH=3。收集固體且在己烧中濕磨兩 真二乾燥。產率為5〇%。Ms :計算值(mh+)，實 145925.doc •99- 201032800 驗值 370 (MH+)。 實例23
外消旋-(反-3,4)-3-(4-溴-苯基）-4-(4-氯-苯胺甲醯基）-»* 咯啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下攪拌外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-1，3-二甲酸1-第三丁酯（3.1 g，8.4 mmol)、4-氣苯胺（1.6 g，12.6 mmol)、HOBt(1.7 g，12·6 mmol)及 EDCI(2.4 g，12.6 mmol)於 50 mL二氣曱烧中之懸 浮液隔夜，且用1 M NaOH、水及鹽水洗滌反應混合物。 經Na2S04乾燥有機層且濃縮，得到黃色油狀物，其未經純 化即直接用於下一步驟中。MS :計算值479 (MH+)，實驗 值 479 (MH+)。 實例24
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-nb洛唆_3_甲酿（4-氯-苯 基）-醢胺。將來自先前步驟之外消旋-(反_3,4)_3-(4-溴-苯 基）-4-(4•氯-苯胺曱醯基）比洛淀-1-甲酸第三丁酯溶解於15 mL HCl/MeOH(1.25 Μ)中且在室溫下攪拌3小時。用飽和 145925.doc • 100· 201032800
NazCO3溶液處理反應混合物且用二氯甲烷萃取。濃縮有機 層，得到黃色油狀物，其未經進一步純化即使用。MS : 計算值379 (MH+)，實驗值379 (MH+)。 實例25
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2-羥基-1,1-二甲基·乙 基）-咐> 略唆-3-甲酸（4-氣-苯基）-酿胺。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3 -甲酸（4·氯-苯基）-醯胺（1.12 g， 2.98 mmol)於5 mL DMF 中之溶液中添加K2C03 (1.24 g， 8.9 mmol)及 2-溴-2-甲基·丙酸甲酯（0.81 g，4.47 mmol)， 且在50攝氏溫度下加熱混合物5小時。用水稀釋反應混合 物且用EtOAc萃取，且用水及鹽水洗滌有機層。移除溶劑 後’在N2氛圍下將殘餘物溶解於30 mL無水THF中，且接 著在室溫下歷經5分鐘逐滴添加LiBH4 (2 M THF溶液，2.9 mL· ’ 5·8 mmol)。將所得混合物在此溫度下保持2小時且接 者藉由小心地添加水來淬滅β用EtOAc萃取混合物，且藉 由管柱層析純化粗產物。獲得0.23 g產物，產率為17%。 MS :計算值451 (MH+)，實驗值451 (MH+)。 實例26 145925.doc • 101 - 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）-乙烯基]_ 苯基}-1-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-«*咯啶-3-甲酸（4-氣_苯 基）-醢胺。在密封管中在A下在100攝氏溫度下攪拌外消 旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）_吡 咯啶-3-甲酸（4-氯-苯基）-醯胺（0.23 g，0.5 mmol)、（2-丙稀 醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁酯（0.14 g，0.53 mmol；)、 Pd2(dba)3 (37 mg，0·04 mmol)、三-(鄰甲苯基）-膦（27 mg， 0.08 mmol)於DMF(3 mL)及 ΤΕΑ(0·35 mL，2.5 mmol)中之
混合物歷時3小時。使經冷卻之混合物分配於水與乙酸乙 酯之間。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥且濃縮， 得到粗黃色油狀物。將粗油狀物溶解於3 mL
HCl/MeOH(1.25 Μ)中且在室溫下攪拌3小時。用NH3/EtOH 溶液中和所得混合物且藉由製備型HPLC純化，得到66 mg 黃色固體產物。經兩個步驟產率為24°/。。MS :計算值533 (MH+)，實驗值 533 (MH+)。NMR ⑷-DMSO，400 MHz), 10.09 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.33- 7.39 (m, 5H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 4.93 ( s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.62 (q, 1H, J=7.6 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.04 (q, 1H, J=7.6 Hz ), 2.78-2.88 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 145925.doc -102· 201032800 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表9:實例26-2至26-7之MS資料 實例號 結構 MW ΜΗ"計算值 ΜίΤ實驗值 26-2 V 516.62 517 517 26-3 對掌性 533.08 533 533 26-4 對掌性 )^/°H 533.08 533 533 26-5 9：^〇^P 534.61 535 535 26-6 V 551.05 551 551 26-7 564.64 565 565 φ 表10 :實例26-2至26-7之NMR資料 實例號 NMR資料 26-2 JH NMR (^6-DMSO, 400 MHz), 10.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.74-6.94 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, /=7.2 Hz), 4_94 ( s, 2H), 4_50 (寬 單峰，1H)，3_63 (寬單峰，1H), 3.07-3.31 (寬多重峰，5H)，2.88 (寬單_，2Η)，1.02(s，6H)。 26-3 NMR (J^DMSO, 400 MHz), 10.09 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.50-7.61 (m5 5H), 7.33-7.39 (m, 5H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.93 ( s5 2H), 4.47 (s, 1H), 3.61 (q, 1H, /=7.6 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.04 (q, 1H, J=8.0 Hz ), 2.79-2.88 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 145925.doc -103- 201032800
26-4 'H NMR (i/e-DMSO, 400 MHz), 10.09 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 5H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 4.93 ( s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.61 (q, 1H, J=7.6 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.04 (q, 1H, 7=8.0 Hz), 2.79-2.88 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 26-5 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.58-7.71 (m, 4H), 7.4 (d, 1H, /=7.6 Hz), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.06 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.74-6.90 (m, 3H), 3.69 ( q, 1H, 7=8.0 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.94 (t，1H，《7=8.8 Hz), 1_17 (s, 3H)，1.15 (s，3H)。 26-6 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.83 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.75-6.91 (m, 3H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, 1H, 7=8.8 Hz), 1.18 (s，3H)，1.16 (s，3H)。 26-7 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, 7=16 Hz), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.07 (t, 2H, 7=8.8 Hz), 6.57-6.94 (m, 4H), 3.68 (q, 1H, 7=8.0 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.94 (t, 1H, /=8.8 Hz)，1.17 (s，3H), 1_15 (s，3H)。 實例27
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）羥基_2•甲基丙基 吡咯啶-3-甲酸乙酯。向外消旋_(反_34)_4(4溴苯基 各定-3-甲酸乙酯（5.〇 g，16 78 mm〇1)於乙醇（6〇爪[)中 溶液中添加2,2-二甲基-環氧乙烷（8 mL)。在密封管中在 攝氏溫度下加熱此混合物約5小時直至起始物質耗盡， 接著在真空中蒸發，得到6.0 g(96%)黃色油狀粗產物 MS:計算值37〇(MH+)，實驗值37〇(mh+)。 實例28 145925.doc -104- 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 醯基）-乙烯基]-苯基羥基-2-甲基-丙基）-啦咯啶-3-甲 酸乙輯。向外消旋-(反-3，4)-4-(4-漠-笨基）-1-(2-經基-2-甲 基-丙基）-0 比洛咬-3 -甲酸乙酯（3.69g’ 10 mmol)、Pd2(dba)3 φ (457.5 mg，0.5 mmol)、三-(鄰甲苯基）_ 膦（152 mg，0.5 mmol)及 Et3N(3.0 g，30 mmol)於 DMF(30 mL)中之溶液中 添加（2 -丙稀酿基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁醋（3.14 mg， 12 mmol)。在1 〇〇攝氏溫度下攪拌此混合物約3小時直至起 始物質耗盡，接著冷卻反應物且過濾》將溶液傾入水（6〇 mL)中，用乙酸乙酯（3xi〇〇 mL)萃取，且用鹽水洗滌經合 併之有機層，用NazSO4乾燥’過濾且蒸發。藉由管柱層析 (PE:EtOAc=l:l)純化粗產物，得到黃色固體產物。ms :計 ❹ 算值552 (MH+)，實驗值552 (MH+)。 實例29
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 雄基）-乙烯基]-苯基}_1_ (2-經基-2 -甲基-丙基）_咕洛咬-3-甲 酸。向外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯 145925.doc •105· 201032800 胺甲基）-乙稀基]-苯基超基-2-曱基-丙基）-η比洛咬_ 3-甲酸乙酯（2.2 g，4.0 mmol)於MeOH/H2O(40 mL/12 mL) 中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（504 mg，12.0 mmol)。在 室溫下攪拌此混合物隔夜且接著蒸發移除大部分Me〇H。 用乙酸乙酯（3x60 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之 有機層，用Na2S04乾燥，過濾且蒸發，得到黃色固體狀產 物。MS :計算值 524 (MH+)，實驗值 524 (MH+)。 實例30
外消旋-[2-(3-{4-丨（反-3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醢基）-1-(2-羥 基-2-甲基-丙基）-啦咯啶-3-基】-苯基}•丙烯醢基胺基）_苯 基]-胺基甲酸第三丁酯。向外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第 三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}-1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-〇比哈唆-3-甲酸（200 mg，0.3 81 mmol)、 HATU(217.7 mg，0.572 mmol)及 Et3N(115.4 mg，1.143 mmol)於CH2C12 (10 mL)中之溶液中添加4-氟-苯胺（63.4 mg ’ 0.572 mmol)。在室溫下撲掉反應混合物隔夜。用 CH2C12(10 mL)稀釋混合物且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗 滌，用Na2S04乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到淡黃色殘 餘物，其未經進一步純化即使用。MS :計算值617 (MH+)， 實驗值617 (MH+) » 145925.doc -106- 201032800 實例3 1
A νη2 η 外消旋-(反-3,4)·4-{4·[2-(2-胺基-苯胺甲醯基烯基]-苯基羥基-2-甲基_丙基）_吡咯啶_3•甲酸（和氟苯基）_ 醯胺。向外消旋-[2·(3]4-[(反-3,4)_4-(4、氣_苯胺甲醯基）· 1-(2-經基-2-曱基-丙基）_。比洛咬_3_基]_笨基卜丙烯醯基胺 基）_苯基]-胺基甲酸第三丁醋殘餘物中添加鹽酸之甲醇溶 液U.25 M，5 mL)，攪拌混合物約3小時且接著向反應混 合物添加NaHC〇3。過濾固體後，#由製備型册^純化粗 混合物得到淡黃色固體。MS :計算值517 (Mh+)，實驗值 517 (MH+)〇 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.51-7.55 (m, 5H), 7.42-7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz)s 7.20-7.22 (d, 1H, /=8.0 ^ Hz), 7.01.7.08 (m5 3H)> 6.82-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J=16.〇 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, !Η), 3.13 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, /=13.2 Hz), * 2·58 (d，1H, «7=13.2 Hz)，1.27 (s，6H)。 • 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 145925.doc 201032800 表11 :實例31-2至31-13之MS資料 實例號 結構 MW MH"計算值 MKT實驗值 31-2 4 OH 534.61 535 535 31-3 4 OH 517.61 518 518 31-4 ^x^〇ym 4 OH 534.61 535 535 31-5 f 4 OH 523.63 524 524 31-6 4 ON 534.06 534 534 31-7 4- OH 551.07 551 551 31-8 Cl 4 OH 533.08 533 533 31-9 4 OH 577.53 577 577 31-10 Cl ChM __Λ OH 533.08 533 533 31-11 4 OH 564.64 565 565 145925.doc -108- 201032800 η 〇 0 31-12 CMnl Λ OH 533.08 533 533 31-13 OH 551.07 551 551 表12:實例31-2至31-13之NMR資料 實例 NMR資料 31-2 JH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.44-7.46 (d, 2H, J=S.O Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.83-7.07 (m, 5H), 6.75-6.79 (t, 1H, /=16.0 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.63 (d, 1H, ^=13.2 Hz), 2.58 (d, 1H, >=13.2 Hz), 1.27 (s, 6H) ° 31-3 NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.15-8.18 (q, 2H), 7.57-7.69 (m, 4H), 7.43-7.45 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, ^8.0 Hz), 7.05-7.09 (t, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.75-6.79 (t, 1H, ^16.0 Hz), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 3H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.94-2.98 (t, 1H, J=16.0 Hz), 2.63 (d, 1H, J=\3.2 Hz), 2.58 (d, 1H, 7=13.2 Hz), 1.28 (s，6H)。 31-4 'HNMR (CD3OD, 400 MHz), 7.59-7.68 (m, 4H), 7.42-7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.75-6.79 (t, 1H, 7=16.0 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, J=\3.2 Hz), 2.58 (d, 1H, /=13.2 Hz)，1.28 (s，6H)。 31-5 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.63-7.77 (m, 5H), 7.57-7.59 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40-7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20-7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.03-7.07 (t, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.73-6.77 (t, 1H, /=16.0 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, J=13.2 Hz), 2.58 (d, 1H, *7=13.2 Hz)，1.27 (s, 6H)。 31-6 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.59-7.80 (m, 4H), 7.43-7.45 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04-7.06 (t, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J=16.0 Hz), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.01-3.04 (t, 1H), 2.73 (d, 1H, /=13.2 Hz), 2.68 (d, 1H, /=13.2 Hz), 1.29 (s, 6H) 〇 145925.doc -109- 201032800 31-7 'HNMRCCDsOD, 400 MHz), 7.61-7.65 (t, 1H), 7.56-7.58 (m, 3H) 7.39-7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.01-7.05 (t, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.71-6.75 (t, 1H, 7=16.0 Hz), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.10-3.14 (t, 1H), 2.95-2.99 (m, 3H), 2.63 (d, 1H，^/=13.2 Hz), 2.58 (d，1H，《7=13.2 Hz), 1_25 (s，6H) 〇 31-8 1HNMR(CD3OD, 400 MHz), 7.53-7.59 (m, 5H), 7.41-7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27-7.29 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J=16.0 Hz), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.20-3.33 (m5 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, ^13.2 Hz), 2.58 (d, 1H, J=13.2Hz), 1.27 (s, 6H)= 31-9 'HNMRCCDsOD, 400 MHz), 7.48-7.67 (m, 7H), 7.41-7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20-7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J=16.0 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 3H), 2.68 (d, 1H, /=13.2 Hz), 2.63 (d, 1H, /=13.2 Hz), 1.27 (s, 6H) 〇 31-10 'HNMRCCDsOD, 400 MHz), 7.53-7.57 (m, 5H), 7.41-7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.28-7.30 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J=16.0 Hz), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, J=13.2 Hz), 2.58 (d，lH，《7=13.2 Hz), 1.27 (s，6H)。 31-11 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.56-7.64 (m, 5H), 7.42-7.44 (d, 2H, >=8.0 Hz), 7.20-7.22 (d, 1H, ^=8.0 Hz), 7.04-7.10 (m, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, /=16.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, /=13.2 Hz), 2.58 (d, 1H, ^=13.2 Hz), 1.27 (s，6H)。 31-12 ]HNMR (CD3OD, 400 MHz), 7.53-7.67 (m, 5H), 7.41-7.43 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.27-7.29 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.21-7.23 (d, 1H, ^=8.0 Hz), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (t, 1H, J^16.0 Hz), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, /=13.2 Hz), 2.58 (d, 1H, /=13.2 Hz), 1.27 (s，6H) 〇 31-13 JH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64-7.80 (m, 2H), 7.60-7.62 (d, 2H ^8.0 Hz), 7.56-7.58 (m, 4H), 7.37-7.44(m, 4H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.07-7.10 (t, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.78-6.81 (t, 1H, /=16.0 Hz), 3.74-3.76 (q, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.00-3.03 (m，1H), 2.57-2.69 (q，2H)，1.27 (s, 6H)。 實例32 145925.doc -110- 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-第三丁基-吡咯啶-3-甲 ' 酸乙酯。在甲苯（30 mL)中回流加熱第三丁基甘胺酸鹽 . 酸鹽（〇.9 g，6.8 mmol)、多聚曱路（1.5 g，50 mmol)及肉桂 酸乙酯（0.9 g，35 mmol)之混合物。借助於迪恩-斯達克收 集器移除所形成之H20。4小時後，過濾經冷卻之混合物。 φ 濃縮濾液。藉由以己烷-EtOAc溶離之矽膠層析純化殘餘物， 得到300 mg產物（產率為12%)。MS :計算值354 (MH+)，實 驗值 354 (MH+)。 實例33
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 雄基）-乙稀基]-苯基}-1-第三丁基-«*略咬-3-甲酸乙薛。在 密封管中在A下在110攝氏溫度下將來自實例32之產物（〇5 g，1.4 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基曱酸第三丁酯 (0.5 g，1.9 mmol)、Pd2(dba)3 (100 mg，0.01 mmol)、三鄰 曱苯基膦（100 mg，0.33 mmol)於 DMF(5 mL)及 TEA(1 mL) 中之混合物攪拌隔夜。LC-MS指示反應完成。使經冷卻之 混合物分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥且濃縮有機相。藉 由以二氣曱烷溶離之矽膠層析純化殘餘物，得到〇4 g產物 145925.doc -111·. 201032800 (產率為53%)。MS :計算值536 (MH+)，實驗值536 (MH+)。 實例34
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 醢基）-乙烯基】-苯基}-1-第三丁基•吡咯啶-3-甲酸。向來自 實例33之產物（0.4 g，0.74 mmol)於THF(50 mL)中之溶液 中添加單水合氫氧化經（2.1 g，50 mmol)於水（50 mL)中之 溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。LC-MS指示起始物質 耗盡。用6 N HC1將混合物調節至pH=6-8。移除溶劑，得 到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS : 計算值508 (MH+)，實驗值508 (MH+)。 實例35
外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-1-第三丁基-4-(4-氣-苯胺甲醯 基）-哎咯啶-3-基]-苯基}-丙烯醢基胺基）-苯基】-胺基甲酸第 三丁酯。在室溫下向來自實例34之產物（粗物質，0.2 mmol)及 4-氣-苯胺（0.1 g，0.78 mmol)於 TEA(0_1 mL)及二 氯曱烧（7 mL)中之溶液中添加HATU(0.2 g，0.52 mmol)， 且在室溫下攪拌混合物隔夜。LC-MS指示反應完成。使混 145925.doc -112- 201032800 合物分配於水與二氯甲烷之間。乾燥且濃縮有機相。藉由 矽膠層析純化殘餘物，得到80 mg產物（產率為66%)。 MS :計算值617 (MH+)，實驗值 617 (MH+)。 實例36
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙烯基 苯基}-1-第三丁基-吡咯啶_3_甲酸（4_氣-笨基卜醢胺。在
MeOH(l’25 M HCM，10 mL)中溶解來自實例35之產物（80 mg ’ 0.13 mmol)且攪拌4小時。LC-MS指示反應完成。移 除溶劑且用TEA鹼化殘餘物且藉由製備型HPLC純化得到 18 mg產物。MS :計算值（MH+) 517，實驗值（MH+) 517。 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.64 (d, 1H, /=15.4 Hz), 7.55 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.39 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J=s.8 Hz), 7.19 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.04 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, •7=15.6 Hz)，6.74 (t，1H，^/=7.6 Hz)，3.72 (m，1H)，3.18-3.07 (m，3H)，2.91 (m, 2H)，1.16 (s，9H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 145925.doc -113- 201032800 表13 :實例36-2至36-11之MS資料 實例號 結構 MW MPT計算值 MET實驗值 36-2 535.07 535 535 36-3 561.53 561 561 36-4 548.64 549 549 36-5 500.62 501 501 36-6 501.61 502 502 36-7 λ~ 518.61 519 519 36-8 518.61 519 519 36-9 535.07 535 535 36-10 518.06 518 518 36-11 507.64 508 508 145925.doc -114- 201032800 表14:實例36-2至36-11之NMR資料 實例 NMR資料 36-2 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.95 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.62 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.09 (t, 1H. 7.6 Hz), 6.8 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H)，2.91 (m, 2H), 1.18 (s，9H)。 36-3 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.59 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.44 (m, 6H), 7.20 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.04 (t, 1H), 6.8 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。 36-4 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.58 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, 8.8Hz), 7.41 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.07 (m, 3H), 6.8 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H)，2.91 (m，2H)，1.18 (s, 9ΪΙ)。 36-5 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.65 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.57 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.0 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.74 (t, 1H, /=7.6 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.91 (m，2H)，1.18 (s,9H)。 36-6 *H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.15 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.07 (t, 1H, 7.6 Hz), 6.8 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.91 (m，2H), 1.18 (s，9H)。 36-7 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.79 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, *^15.6 Hz), 7.62 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J=S.O Hz), 7.22 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.07 (m, 2H), 6.8 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H)，2.91 (m，2H)，1.18 (s，9H)。 36-8 NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.69 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J=S.O Hz), 7.21 (m, 4H), 6.88 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.91 (m, 2^)，1.18 (s，9H)。 36-9 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.81 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。 36-10 ]H NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.27 (d, 1H, /=2.4 Hz), 8.17(d, 1H, 7=9.2 Hz), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.88 (m, 3H), 3.80 (m，1H)，3.3-3.0 (m，3H)，2_91 (m，2H)，1.18 (s，9H)。 145925.doc -115- 201032800 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.73 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, /=8.0 36-11 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.16 (s, 9H)。 實例37
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2,2-二氟-乙醯基吼 咯啶-3-甲酸乙酯。向外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯 ⑩ 咬-3-曱酸乙酯（1.485 g，5 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶 液中添加二氟-乙醯氣（2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物i 小時直至起始物質耗盡，且接著在真空中蒸發，得到182 g (97%)黃色殘餘物。MS :計算值（MH+) 376，實驗值（MH+) 376 ° 實例38
外消旋-(反·3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2,2-二氟·乙基）_啦咯 啶-3-甲酸乙酯。向外消旋·（反_34)_4_(4溴-苯基） 二氟-乙醯基）·吡咯啶_3_曱酸乙酯（1 82 g，4 85 mm〇i)於 THF(2〇 mL)中之溶液中添加BH3_THF(8 mL)，在⑼攝氏溫 度下加熱·昆合物5小a夺直至起始&質耗盡，著在真空 中蒸發。藉由管柱層析（PE:Et〇Ac=1:1)純化粗產物，得到 145925.doc •116- 201032800 白色固體狀產物（1.10 g，63%)。MS :計算值（MH+) 362， 實驗值（MH+) 362。 實例39
外消旋-(反-3,4)-4-{4-丨2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 醢基）-乙烯基】苯基}-1-(2,2-二氟-乙基）-咕咯啶-3-甲酸乙 酯。向外消旋-(反_3,4)-4-(4_溴_苯基）-1-(2,2-二氟_乙醯 基）-13 比咯啶-3-甲酸乙酯（1」g，3 mmol)、Pd2(dba)3 (91.5 mg ’ 0.1 mmol)、三-(鄰曱苯基）_膦（3〇 4 mg，0.5 mmol)及 Et3N(l，0 g ’ 10 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加（2-丙 烯酿基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（917 mg，3.5 mmol)。在1 〇〇攝氏溫度下授拌此混合物4小時直至起始物 質耗盡’且接著冷卻混合物且過濾。將溶液傾入水（3〇 mL)中且用乙酸乙酯（3x3 0 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之 有機層’用NaJO4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析 (PE:EtOAc=l:l)純化粗產物’得到淡黃色固體產物（133 g ’ 81.6%)。MS :計算值（MH+) 544，實驗值（MH+) 544。 實例40
201032800 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 醢基）-乙烯基]-苯基}_1_(2,2·二氟-乙基）_吼咯啶-3-甲酸。 向外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺曱 醯基）-乙烯基]-苯基二氟-乙基）-»比咯啶-3-甲酸乙 酯（1.33 g，2.4 mmol)於Me0H/H20(15 mL/15 mL)中之溶液 中添加單水合氫氧化鐘（504 mg，12.0 mmol)。在室溫下擾 拌此混合物隔夜且接著蒸發移除大部分Me〇H。用乙酸乙 醋（3x20 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層， 用NazSO4乾燥’過濾且蒸發，得到白色固體產物（1 17 g， 94.6%)。MS :計算值（MH+) 516，實驗值（MH+) 516。 實例41
外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醮基）-1-(2,2· 二氟-乙基）-nfc咯啶-3-基】-苯基卜丙烯醯基胺基）-苯基]-胺 基甲酸第三丁酯。向外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧 基羰基胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯基}-1-(2,2·二氟-乙 基）-吡咯啶-3-曱酸（200 mg，0.388 mmol)、HATU(217.7 mg，0.572 mmol)及 Et3N(115.4 mg，1.143 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加4 -氟苯胺（63.4 mg，0.572 mmol)。在 室溫下攪拌反應物1小時。用H2O(10 mL)稀釋混合物且用 水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，用Na2S04乾燥，過濾且在 145925.doc -118- 201032800 真空中蒸發，得到淡黃色殘餘物，其未經進一步純化即使 用。MS :計算值（MH+) 609，實驗值（MH+) 6〇9。 實例42
• 外消旋反_3,4)_4·《4·[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）_乙烯基卜 苯基}-1-(2,2-二氟-乙基）_响咯啶_3_甲酸（4氟苯基醯 胺。向外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醯基）_卜 (2,2-二氟-乙基）-吼咯啶_3_基卜苯基卜丙烯醯基胺基苯 基]-胺基曱酸第三丁酯殘餘物中添加鹽酸之甲醇溶液（125 Μ，5 mL)，攪拌混合物3小時且用NaHC〇3處理。過濾固 體後，藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到淡黃色固
體。MS :計算值（MH+) 509，實驗值（MH+) 509。4 NMR # (CD3〇D5 400 MHz), 7.68 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.61 (dj 2H, ^=8.0 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, 1H> 8·0 Hz)，7.08_7·01 (m, 3H)，6.90-6.82 (m, 2H)，6.76 (t 1H，J~7.6 Hz)，3.81-3.76 (m，ih), 3.37-3.11 (m，2H)，3.0心 2.91 (m，4H)，0·92 (m, 2H)。 ' 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 實例42-2 145925.doc -119- 201032800
實例號 MS 及 NMR 42-2 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.66 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.42 (d, 2H, ^=8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.76 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 3.81-3.76 (m, 1H)，3.29-3.11 (m，2H)，3.07-2.91 (m，4H), 0.92 (m，2H)。 MS :計算值(MH+)525，實驗值(MH+)525。 實例43
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1_(2,2,2-三氟-乙酿基）_吡 洛咬-3-甲酸乙酯。向外消旋_(反_3,4)_(4_(4_溴-苯基）_吡咯 咬-3-曱酸乙醋鹽酸鹽（ι·ι〇 g，3.28 mmol)於 DCM(10 mL) 中之懸浮液中添加Et；3N(l ·4 mL，9_86 mmol)。在室溫下擾 拌此混合物約5分鐘，且接著冷卻至〇攝氏溫度。向所得混 合物中添加二氟乙酸肝（〇·9 g，4.28 mmol)。在〇攝氏溫度 下攪拌混合物30分鐘，升溫至室溫且攪拌i小時。用水及 鹽水洗滌所得混合物，經NajO4乾燥，過濾且在真空中濃 縮。藉由急驟層析（Pet:Et〇Ac=10:l)純化粗產物，得到無 色油狀產物（0.88 g，68.1%)。 145925.doc -120- 201032800 實例44
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-吼咯 啶-3-甲酸乙酯。在〇攝氏溫度下向外消旋_(反_3,4)_4_(4_ 溴-苯基）-1-(2，2,2-三氟-乙醯基）-。比洛咬_3_甲酸乙酯（0.82 φ g ’ 2.08 mmol)之溶液中添加硼烷於THF(3.3 mL，3.3 mmol)中之溶液。接著回流混合物2小時。冷卻所得混合物 且藉由鹽酸水溶液（6 N)淬滅。在真空中濃縮混合物以移除 THF。藉由固體NaWO3鹼化殘餘物，接著用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌有機層，用NazSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉 由急驟層析（Pet:EtOAc=20:l)純化粗產物，得到無色油狀 產物（230 mg) ’回收188 mg起始物質。ms :計算值380 (MH+)，實驗值380 (MH+)。咕 NMR (CDC13, 400 MHz)， ❹ 7.45 (d，2H，《7=8.4 Hz)，7.23 (d，2H，《/=8.4 Hz)，4.13-4.19 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.04-3.24 (m, 6H)，1.24 (t, 3H, ·7=6·8 Hz)。 • 實例45
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基） 145925.doc -121- 201032800 咬-3-甲酸（4-氣-苯基）_醢胺^向外消旋_(反_34)4(4溴苯 基）-1-(2,2,2-二敗-乙基）_吼洛咬_3_甲酸乙醋（44〇 mg，1.16 mmol)於甲醇（3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液（2.9 mL， 2 Μ)。在室溫下授拌混合物4小時。接著在真空中濃縮混 合物以移除甲醇且藉由鹽酸水溶液酸化殘餘物且床乾，得 到無色固體。MS :計算值352 (ΜΗ+)，實驗值352 (ΜΗ+)， 計算值350 (Μ-Η)，實驗值350 (M-Η)。 向粗酸於DCM(10 mL)中之懸浮液中添加PyBrop(811 mg，1.74 mmol)、4-氣苯胺（177 mg，1·39 mmol)及 DIPEA(0.5 mL，2.84 mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜且用 CH2C12 (10 mL)稀釋。用水（1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗務混合 物’用NaaSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟 層析（Pet:EtOAc=5:l-2:l)純化粗產物，得到產物（483 mg， 90%)。MS :計算值 461 (MH+)，實驗值 461 (MH+)。 實例46
外消旋_[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醢基）_1-(2,2,2- 三氟-乙基）-咐•咯啶_3-基]•苯基}-丙烯醢基胺基）-苯基卜胺 基甲酸第三丁酯。在密封管中在Ar下在11〇攝氏溫度下加 熱外消旋_(反- 3,4)-4-(4 ->臭-本基）-1-(2,2,2-三氣-乙基）-°比哈 啶-3-曱酸-(4-氯-苯基）-醯胺（483 mg，1.05 mmol)、（2_丙 145925.doc -122- 201032800 烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁酯（302 mg’ 1.15 mmol)、Pd2(dba)3 (28.8 mg，0.03 mmol)、三鄰甲苯基膦 (38.4 mg，0.12 mmol)於 DMF(50 mL)及 ΤΕΑ(0·42 mL，3 mmol)中之混合物歷時4小時。在真空中濃縮經冷卻之混合 物以移除01^卩。藉由矽膠層析（〇€]^:曱醇=40:1-20:1)純 化殘餘物，得到產物（580 mg，86%)。MS :計算值643 (MH+)，實驗值643 (MH+)。 實例47
❿ 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）-乙烯基】-苯基}-1-(2,2,2-三氟-乙基）-«*洛唆-3-甲酸（4-氣-苯基）-醢 胺。向外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基比咯啶_3_基]•苯基丙烯醯基胺基）_苯 基]-胺基甲酸第三丁酯（580 mg，0.9 mmol)於DCM(6 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL)且搜拌2小時。移除溶劑 且用TEA鹼化殘餘物且藉由製備型HPLC純化。MS :計算 值 543 (MH+)，實驗值 543 (MH+)。4 NMR (CD3OD，400 MHz), 7.66 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-7.04 (m, 1H ), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.92-3.60 (m, 1H), 145925.doc -123- 201032800 3.44-3.38 (m，2H)，3.29-3.24 (m，4H), 3.10-3.06 (m，1H)。 實例48
苯并【b]嘆吩-2,6-二甲酸2 -乙_ 6-甲_。在5〇攝氏溫度下 加熱4-甲醯基-3-硝基-苯甲酸曱酯（14.1 g，67.5 mmol)、巯 基-乙酸乙醋（8.17 mL，74.2 mmol)及碳酸卸（12.2 g，87.7 mmol)於1 〇〇 mL無水DMF中之混合物約6小時。冷卻至室 溫後，將混合物傾入冰水中且擾拌混合物約40分鐘。收集 所形成之固體，用水洗滌且乾燥，得到灰白色固體狀笨并 [b]噻吩·2,6-二甲酸 2-乙酯-6-曱酯（16.1 g，90.4%)。MS : 計算值265 (MH+)，實驗值265 (MH+)。NMR (CDC13, 400 MHz), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.45 (q, 2H, J=6.8 Hz), 4.0 (s> 3H)，1.50 (t，3H, ·7=7.2 Hz)。 實例49
0 苯并[b]噻吩-2,6-二甲酸2-乙酯。使苯并[b卜噻吩_2,6_二 甲酸 2-乙酯 6-甲酯（16.19 g，61.26 mmol)及 Lil(34.68 g， 259.11 mmol)於500 ml無水吡啶中之混合物回流3天。冷卻 至室溫後，將混合物傾入冰冷2 N HC1( 1000 mL)中。收集 固體，用水洗滌且乾燥。使固體自甲醇中結晶，得到灰白 145925.doc -124- 201032800 色固體狀苯并[b]嗔吩_2,6_二曱酸2-乙醋（11.65 g，76%)。 MS :計算值251 (MH+)，實驗值251(MH+)。1HNMR(y5- DMSO, 400 MHz), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.37 (q, 2H, J=6.8 Hz), 1.35 (t，3H, /=7.2 Hz)。 實例50
6-羥基甲基-苯并[b】噻吩-2-甲酸乙酯。在〇攝氏溫度下 向苯并[b]噻吩-2,6-二甲酸2-乙酯（332 mg，1.32 mmol)於5 mL無水THF中之溶液中緩慢添加Bh3。在〇攝氏溫度下擾 拌所得混合物30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。冷卻至〇攝氏 溫度後’用1 N HC1淬滅反應混合物》再添加120 mL水且 在真空中移除THF »過濾固體且用水洗滌^乾燥後，獲得 灰白色固體狀6-羥基甲基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯（229 • 叫 ’ 73·2%)。MS :計算值237 (MH+)，實驗值237 (MH+)。 !H NMR (CDCls, 400 MHz), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7.40 (d, 1H, /=8.0 Hz), 4.42 (q, 2H, */=7.2 Hz)，1.43 (t，3H，《7=7.2 Hz)。 實例5 1
6-甲醢基-苯并[b丨噻吩-2-甲酸乙酯。在〇攝氏溫度下向6_ 145925.doc -125- 201032800 羥基甲基-苯并[b]噻吩-2-二曱酸乙酯（213 mg，0.91 mmQl) 於5 mL二氣甲烷中之溶液中添加Mn〇2。在室溫下攪拌混 合物30分鐘且接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且乾燥， 得到灰白色固體狀6-甲醯基-苯并[b]噻吩_2_曱酸乙酯（i9i mg ’ 90.5%)。MS :計算值235 (MH+)，實驗值235 (MH+)。 NMR (^6-DMSO, 400 MHz), 10.12 (s, 1H), 8.70 (s, ih) 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8 4
Hz), 4.39 (q, 2H，《7=7.2 Hz)，1.36 (t，3H，/=7.2 Hz)。 實例52
6-(2-第二丁氧基幾基-乙稀基）_苯并.丨b]嘆吩_2_甲酸乙 酯。向經攪拌的亞磷羧基乙酸第三丁酯〇.7 g，7.27 mmol) 於THF(20 mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰（1 6 M，$ mL)，同時冷卻至-78攝氏溫度。在-78攝氏溫度下攪拌30 分鐘後，將此溶液添加入6-曱醯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙 酯（1.83 g，7.27 mmol)之溶液中。在·78攝氏溫度下攪拌所 得溶液30分鐘，隨後使其升溫至室溫。接著再將溶液冷卻 至-78攝氏溫度且用飽和NhCl水溶液浮滅。用乙酸乙醋萃 取混合物，且經由無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物。 過濾且濃縮後’藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到1 ·7 g (71%) ό-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基）_苯并[b]喧吩_2-甲酸 乙酯。MS :計算值333 (MH+)，實驗值333 (MH+)。 145925.doc -126- 201032800 NMR ⑷-DMSO, 400 MHz)，8.38 (s，1H)，8.18 (s，1H)，8 〇2 (d，1H，/=8.4 Hz)，7.82 (d，1H，J=8.4 hz), 7 66 ⑷ ih, •/-16.0 Hz)，6.66 (d, 1H, «7=16.0 Hz)，4.36 (q 2H «/=7 2
Hz )，1.49 (s，9H)，1.34 (t，3H，/=7.2 Hz)。 實例53
外消旋-(反-3,4)-l-第三丁基-4·(2-乙氧基羰基_苯并[b]嘆 吩-6-基）-吡咯啶-3-甲酸第三丁酯。在迪恩_斯達克收集器 輔助下使6-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基）_苯并[b]噻吩甲 酸乙酯（740 mg，2.3 mmol)、多聚曱醛（1幻及^^第三丁基 甘胺酸鹽酸鹽（600 mg，4.6 mmol)於無水曱笨中之混人物 回流4小時以移除所形成之水。移除溶劑後，用水、睡水 洗滌殘餘物之乙酸乙酯溶液，乾燥，蒸發至乾燥。藉由急 驟管柱層析純化殘餘物，得到210 mg(24°/〇)所需產物。 MS :計算值432 (MH+)，實驗值432 (MH+)。lH NMR DMSO, 400 MHz), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 4.35(q, 2H, 2 Ηζ)? 3.51(q, 2H, 7=7.6 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.02-2.89 (m 2H ), 2.71 (t, 1H, J=8.4 Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz)? j 35 (s，9H), 1_05 (s，9H)。 實例54 145925.doc -127- 201032800
外消旋-(反-3,4)-1-第三丁基_4_(2_乙氧基羰基苯并[b]噻 吩-6-基）-吡咯啶-3_甲酸。向外消旋_(反_34)1第三丁基 4-(2_乙氧基獄基-本并[b]〇塞吩-6-基）-。比嘻咬_3_甲酸第二丁 酯（1.29 g，3 mmol)於二氣甲烷中之溶液中添加三氟乙酸 (6 m卜26.9 mmol)，且在室溫下攪拌溶液3小時移除溶 劑後，獲付油狀殘餘物。MS :計算值3 76 (MH+)，實驗值 376 (MH+)。 實例55
外消旋-6-[(反-3,4)-1-第三丁基_4-(4-氣-苯胺甲醢基卜吡 洛咬-3-基]-苯并[b]嘆吩-2-甲酸乙輯。向丨_第三丁基_4_(2_ 乙氧基幾基-苯并[b]嗔吩-6-基）-η比洛η定-3 -曱酸（1 . 1 3 g，3 mmol)於二氣甲烷中之懸浮液中添加4_氯胺（419 mg，3 3 mmol)、EDCI(632 mg，3.3 mmol)及 HOBt(446 mg，3.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用水、鹽水 洗滌此溶液且經由無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，藉由 急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到外消旋_6_[(反_3，4)_i _ 第三丁基-4-(4-氣-苯胺曱醯基）比咯啶-3_基μ苯并噻吩- 145925.doc -128- 201032800 2-甲酸乙酯（1.31 g，90%)。MS :計算值485 (MH+)，實驗 值 485 (MH+)。 實例56
(MH+) ’ 實驗值457 (MH+)。 實例57
外消旋-6-[(反-3,4)-1-第三丁基-4-(4-氣-苯胺甲醢基） 咯啶-3-基]-苯并[b]噻吩-2-甲酸。向外消旋_6_[(反^ 第三丁基-4-(4-氯-笨胺曱醯基）_吡咯啶_3_基]_笨并[b]噻吩_ 2-甲酸乙酯（1.31 g，2.7 mmol)於混合溶劑（乙醇：水=3:1)中 之混合物中添加氫氧化鉀（226.8 mg，4 〇5 mm〇1)。接著在 室溫下授拌此溶液3小時。添加！ N HC1以將此溶液之阳值 調節至約7。在真空下移除溶劑，且乾燥殘餘物。殘餘物 未經進-步純化即直接用於下一步驟中。廳：計算值457 外消旋-(反-3,4)-4-[2·(2_胺甚笑斑 6·基】小第三丁基⑽^苯胺甲醯朴苯并叫嗟吩· 暴吡咯唆-3-甲酸（4_氣·苯基卜酿胺。向外 145925.doc -129· 201032800 消旋_6_[(反_3,4)·1-第三丁基-4-(4-氯-苯胺甲醯基）-吡咯啶-3-基]-苯并[b]噻吩_2_曱酸（91 2 mg，〇.2 mmol)於二氯甲烷 中之懸浮液中連續添加1,2-苯二胺、EDCI及HOBt。接著在 室溫下授拌此混合物隔夜，且藉由製備型HPLC純化粗混 合物’得到所需產物（55 mg，50%)。MS :計算值547 (MH+) ’ 實驗值 547 (MH+)。iH NMR (A-DMSO，400 MHz), 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)，8.21 (s，1H), 7.97 (t，1H，·7=8.0 Hz)，7.50-7.52 (寬多重 峰，2H)，7.43 (t，1H，/=9.6 Hz), 7.37-7.34 (寬多重峰，2H)， 7.21 (t, 1H, J=8.〇 Hz), 7.05 (t, 1H, /=7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, •7=7.6 Hz)，6_71 (m，1H)，4 13_3 78 (寬多重峰，3H)，3 62_ 3.44 (寬多重峰，3H)，i 41 (s，9H)。 實例58
Br 5-漠-哺咬-2-甲搭。在&下在_2〇攝氏溫度下向5_溴_2_碘 吡啶（14.2 g，50 mmol)於無水THF(16〇 mL)中之溶液中逐 滴添加異丙基鎂（3〇 mL，60 mmol)。添加後，在相同溫度 下攪拌反應混合物約2小時，且接著添加DMF(5 n g , 7〇 mmol) ’同時保持溫度低於〇攝氏溫度。使反應溫度升至室 溫且授拌1小時’用飽和氣化録（1〇 ml)淬滅’且接著用2.0 M HC1將溶液PH值調節至7_8。移除溶劑且用乙酸乙酿（2χ 200 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S〇4乾 燥’過滤且蒸發’得到8.5 g(9〇%)黃色固體產物，其未經 145925.doc 201032800 進一步純化即直接用於下一步驟中。MS :計算值186 (MH+)，實驗值 1 86 (MH+)。 實例59
3-(5-溴-吡啶-2-基）-丙烯酸乙酯。向亞磷羧基乙酸三乙 醋（10.2 g，45.7 mmol)、Et3N(7 mL，50.3 mmol)及漠化裡 φ (4.3 g，50.3 mol)於MeCN(120 mL)中之溶液中添加5-溴-吡 啶-2-甲醛（8.5㊂，45.7 mmol)。在室溫下攪拌此混合物隔 夜。LC-MS指示反應完成，用水（10 mL)泮滅β在真空中 移除過量MeCN且接著用EtOAc(2xlOO mL)萃取其餘混合 物。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S04乾燥，過濾且 蒸發。藉由管柱層析（PE:EtOAc=5:l)純化粗產物，得到7.8 g (67%)黃色固體產物。MS :計算值256 (MH+)，實驗值256 (MH+)。 • 實例60
外消旋-(反4)-4-(5 -溪-咕咬-2-基）-1-甲基-吼洛咬-3-甲 酸乙酯。向3-(5-溴-吡啶-2-基）-丙烯酸乙酯（3 g，11.7 mmol)及多聚甲搭（4·22 g，140.4 mol)於曱笨（200 mL)中之 溶液中添加肌胺酸（2· 1 g，23.4 mmol)。加熱此混合物至回 145925.doc •131· 201032800 流歷時4小時，使用迪恩-斯達克收集器移除反應中形成之 水。LC-MS指示反應完成。冷卻後，過濾溶液，且用 EtOAc(2x50 mL)洗滌固體。用水及鹽水洗滌經合併之有 機層，用NaJO4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析 (PE:EtOAc=3:l)純化粗產物，得到2.8 g(77%)白色固體產 物。MS :計算值313 (MH+)，實驗值313 (MH+)。 實例61
外消旋-(反-3,4)-4-{5-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 斑基）-乙稀基]-咬-2-基} -1 -甲基-咕略咬-3-甲酸乙醋。向 外消旋-(反-3,4)_4-(5-溴-吡啶-2-基）-1-甲基-吡咯啶-3-曱酸 乙酯（2.1 g ’ 6.7 mmol)於無水DMF(50 ml)中之溶液中添加 (2-丙烯醯基胺基·苯基）-胺基曱酸第三丁酯（2.1 g，8.05 mmol)、參-鄰甲苯基膦（0.41 g，1.34 mmol)、Pd2(dba)3 (0.62 g，〇·67 mmol)及Et3N(2.7 g，26.8 mmol)。在氬氣下 在100攝氏溫度下攪拌所得混合物3小時。冷卻後，過濾混 合物’移除溶劑，用EtOAc(100 ml)稀釋，用水及鹽水洗 滌’用Na2S04乾燥，過濾且蒸發，得到油狀物。藉由管柱 層析（PE:EtOAc=l:l)純化粗產物，得到2.5 g(75%)白色固 體產物。MS :計算值495 (MH+)，實驗值495 (MH+)。 實例62 145925.doc •132- 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{5- [2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 酿基）_乙稀基】-吼咬_ 2 -基} -1 -甲基-π比洛咬-3 -甲酸。向外消 旋-(反-3,4)-4-{5-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醢基）_ 乙稀基]-°比唆_ 2 -基} -1 -甲基-°比洛咬-3 -曱酸乙醋（2.5 g，5 mmol)於THF/H20(45 mL/15 mL)中之溶液中添加單水合氫 氧化鐘（1.05 g，25 mmol)。在室溫下授拌此混合物約5小 時’且接著蒸發移除大部分THF。用2 N HC1將水溶液酸化 至pH 6-7，且接著用乙酸乙酯（3x70 mL)萃取。用鹽水洗滌 經合併之有機層，用Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發，得到2.0 g (85.6%)黃色固體產物。MS :計算值467 (MH+)，實驗值 467 (MH+) °
實例63
外消旋_2-(3-{6-[(反-3,4)·4-(4-氟-苯胺甲醢基）甲基_ 吼洛咬-3-基】-®ifc咬-3-基}-丙稀斑基胺基）-苯基]-胺基甲酸 第三丁醋。向外消旋-(反-3,4)-4-{5-[2-(2_第三丁氧基幾基 胺基-苯胺曱酿基）-乙烯基]比咬-2-基}-1-甲基-ϋ比洛咬_3_ 甲酸（350 mg，0.75 mmol)、4-氟苯胺（100 mg ’ 〇.9 mm〇1) 及Et3N(227 mg，2.25 mol)於CH2C12 (50 mL)中之溶液中添 145925.doc -133- 201032800 加HATU(43 0 mg，1.125 mmol)。在室溫下攪拌此混合物隔 夜且接著用CH2C12 (50 mL)稀釋，用飽和NaHC03水溶液、 水及鹽水洗蘇，用NajO4乾燥且蒸發，得到on g(54°/0)黃 色固體。MS :計算值560 (MH+)，實驗值560 (MH+)。 實例64
外消旋-(反-3,4)-4-{5-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基乙烯基】_ 咐>啶-2-基}-1-甲基-吼咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯胺。在室 溫下將外消旋-2-(3-{6-[(反-3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醯基）-1-曱 基比咯啶-3-基]比啶-3-基}-丙烯醯基胺基）_苯基]_胺基甲 酸第三丁酯（168 mg，0.3 mmol)於 2 N HC1 之MeOH溶液（10 mL)中之溶液攪拌4小時，且接著用NaHC03溶液將溶液之 pH值調節至8-9。接著用水（50 mL)稀釋混合物且用 EtOAc(2x50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，用 ❹ NaaSO4乾燥’過滤且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產 物’得到黃色固體產物。MS :計算值460 (MH+)，實驗值 460 (MH+)。4 NMR (CD3OD，400 MHz)，8_78 (s，1H)， 8.05 (dd，1H，*7=8.0 Hz，《7=2.0 Hz)，7.70 (d，1H, ·/ =16.0 .
Hz), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.04 (m, 145925.doc • 134_ 201032800 1H)’ 3·51 (m，1H)，3.28 (m，1H)，3.20-3.18 (寬多重峰，2h) 3.13 ( m，1H)，2.56 (s，3H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表15:實例64-2至64-3之MS資料
實例號 結構 MW ΜΗ"計算值 64-2 518.06 518 " 518 64-3 \ 475.98 476 476 表16:實例64-2至64-3之NMR資料 實例號 NMR資料 64-2 NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.76 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.0~ Hz), 7.69 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.54 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, /=8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, /=8.8 Hz), 7.22 (d5 1H, /=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, 7=8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, 7=16.0 Hz), 6.89 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.76 (t，1H, /=7.6 Hz)，3.91 (m，1H)，3.45-3.36 (寬多 重峰，3H)，3.18-3.07 (寬多重峰，2H ), 1.21 (s，9H)。 64-3 NMR (dff-OMSO, 400 MHz), 10.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.76 (s，1H), 7.97 (d，1H ^=8.0 Hz,)，7.63-7.56(寬多重峰，3H)，7.41 (d，1H，戶8.4 Hz)，7.36-7.30 (寬多重峰，3H)，6.98-6.91 (寬多重 峰,2H)，6.76 (d，1¾ «/=7·2 Hz)，6.58 (t，1H，J=7.2 Hz)，4.95 (寬 單峰，2H)，3.95 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.03 (寬多重峰,2H)，2.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ° 實例65
145925.doc 135- 201032800 5-溴-2-[l，3]二氧戊環-2-基吡啶。向5-溴吡啶-2-醛（3.72 g，20 mmol)於曱苯（60 mL)中之溶液中添加TsOH單水合物 (190 mg，1 mmol)及乙-1,2-二醇（2.48 g，40 mmol)。加熱 混合物至回流歷時6小時。移除溶劑，且在乙酸乙酯中溶 解殘餘物且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層 且濃縮，得到粗產物。MS :計算值230 (MH+)，實驗值230 (MH+)。 實例66
3-(2-[1，3]-二氧戊環-吡啶基）-丙烯酸乙酯。向5-溴-2- [1，3]二氧戊環-二-基吼11定（460 mg，2.0 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加丙烯酸乙醋（240 mg，2.4 mmol)、 Pd2(dba)3 (183 mg，0.2 mmol)、參-鄰曱苯基膦（122 mg， 0.4 mmol)及Et3N(606 mg，6 mmol)。在氮氣保護下加熱混 合物至110攝氏溫度歷時3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且 用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由層析純化 殘餘物，得到純產物。MS :計算值250 (MH+)，實驗值250 (MH+)。 實例67
外消旋-(反-3,4)_4-(6-[1，3】二氧戊環-2-基-nb啶-3-基）-1- 145925.doc -136- 201032800 甲基-吡咯啶-3-甲酸乙酯。向3-{2-[l，3]-二氧戊環-吡啶 基}-丙烯酸乙酯（6 g，24 mmol)於甲苯（600 mL)中之溶液 中添加曱基甘胺酸（10.7 g，120 mmol)及多聚曱醛（14,4 g ’ 480 mmol)。加熱混合物至回流歷時6小時。冷卻後， 移除溶劑且藉由層析純化殘餘物，得到純產杨。MS :計 算值307 (MH+)，實驗值307 (MH+)。 實例68
r 外消旋-(反-3,4)-4-(6-甲醢基-吡啶-3-基）-1-甲基-吡咯啶_ 3-甲酸乙酯。向外消旋-(反_3,4)-4-(6-[1,3]二氧戊環-2-基-0比咬-3-基）-1-曱基比洛咬-3-甲酸乙酯（612 mg，2 mmol)於 DMS0/H20(12 mL/4 mL)中之溶液中添加LiCl(509 mg，12 mmol)。將混合物密封於微波管中且在微波條件下加熱至 150攝氏溫度歷時1〇分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物且用鹽水 洗務。用硫酸鈉乾燥有機層且濃縮◊藉由層析純化殘餘物， 付到純產物。MS :計算值263 (MH+)，實驗值263 (MH+)。 實例69
外消旋-(反-3,4)-4-[6-(2·第三丁氧基羰基_乙烯基咐 3-基]-1-甲基-吼洛咬-3-甲酸乙酯。在室溫下向外消旋_(反- 145925.doc -137- 201032800 3,4)-4-(6-甲醯基比咬_3_基）曱基_ 比咯啶-3-甲酸乙酯
慢升至0攝氏溫度且在〇攝氏溫度下攪拌2小時。用飽和氣 化銨淬滅反應。移除溶劑且在乙酸乙醋中溶解殘餘物。用 鹽水洗滌有機層且用硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由層析純 化殘餘物，得到純產物。MS :計算值361 (MH+)，實驗值 361 (MH+)。 實例70
外消旋-(反-3,4)-4-【6-(2-第三丁氧基羰基_乙烯基）_吡啶_ 3-基]-1-甲基-吡咯啶_3_甲酸。向外消旋（反_3,4)_4 [6_(2_ 第三丁氧基羰基·乙烯基）·吡啶^基卜^曱基-吡咯啶甲 酸乙酯（500 mg，U9 mm〇i)於THF(9 mL)中之溶液中添加 ❹ 單水合氫氧化鋰（234 mg，5.56 mmol)及水（3 mL)。在室溫 下攪拌混合物3小時。將溶液中和至pH=6_7。移除溶劑且 殘餘物直接用於下一步驟中。MS :計算值333 (MH+)，實 驗值 333 (MH+)。 · 實例71 145925.doc 138- 201032800
外消旋-3-{5-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醢基）_ι_甲基吡咯 咬-3-基】_吼咬_2-基}-丙稀酸第三丁酯。向外消旋（反_34)_ 4_[6-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基）_»比啶_3_基]_丨_甲基_吡略 咬-3-甲酸（430 mg，1.3 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)中之溶液 中添加 HATU(990 mg，2·6 mmol)、Et3N(525 mg，5.2 mmol)、4-氣苯胺（249 mg，1 _95 mmol)。在室溫下擾拌混 合物24小時。移除溶劑且在乙酸乙酯中溶解殘餘物。用鹽 水洗滌有機層且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑且藉由層析純化 殘餘物，得到純產物。MS :計算值442 (MH+)，實驗值 442 (MH+)。 實例72
外消旋-3-{5-[(反-3,4)-4-(4-氣-笨胺甲醢基）甲基^比咯 啶-3-基】-吡啶-2-基}-丙烯酸。在〇攝氏溫度下向外消旋-3-{5-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺曱醯基）-1-甲基-吡咯啶-3-基]吡 咬-2-基}-丙稀酸第三丁酷（172 mg，0.5 mmol)於二氯甲燒 (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（570 mg，5 mmol)。使溶 液升至室溫且攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，得到粗產 物’其直接用於下一步驟中。MS:計算值3 86 (MH+)，實 145925.doc -139· 201032800 驗值 386 (MH+)。 實例73
外消旋-(反-3,4)-4-{6-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）-乙烯基】· "Λ咬-3-基}-1-甲基洛咬_3-甲酸（4-氣-苯基）-釀胺。向外 消旋-3-{5-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醯基）-1_曱基-吡咯咬_ 3-基]-«*比咬-2-基}-丙稀酸（54 mg，0.14 mmol)於二氣甲烧（3 niL)中之溶液中添加i,2-二胺基苯（46 mg，0.42 mmol)、 HATU(80 mg，0.21 mmol)、Et3N(85 mg，0·84 mmol)。在 至溫下撲:掉混合物12小時。移除溶劑且在乙酸乙醋中溶解 殘餘物。用鹽水洗滌溶液且用硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑得到 殘餘物’藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到純產物。 MS :計算值 476 (MH+)，實驗值 476 (MH+)。NMR (CD3OD, 400 MHz), 8.57 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.28 (d, 2H, •^=8.8 Hz), 7.22-7.18 (m, 2H ), 7.05 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, j=8.〇 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.90 (q, 1H, 8-0 Hz)’ 3·32-3·18 (寬多重峰，3H)，3 〇1 (t，2H, j=8 4 Hz)，2.54 (s，3H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備以下實例。 實例73-2 145925.doc 201032800
實例號 MS及NMR資料 73-2 4 NMR (CD3OD，400 MHz), 8.59 (s，1H)，7.89 (dd，1H, «7=8.0及 /=2.0 Hz), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H ), 6.69 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.91 (q，1H, J=8.0 Hz), 3.32-3.15 (寬多重峰，3H)，2_99 (m, 2H)，2.53 (s, 3H)。 MS :計算值460 (MH+)，實驗值460 (MH+)。
5-溴-2-鳴咬-甲後甲酯。向5-溴·2-峰唆甲酸（6 g，29.6 mmol)於 MeOH(300 mL)中之溶液中添加 Et3N(5.98 g，59.2 mmol)。使混合物冷卻至〇攝氏溫度，且向溶液中逐滴添加 續醢氣（5.3 g，44.4 mmol)。添加後，在室溫下授拌混合物 12小時。移除溶劑且在乙酸乙酯中溶解殘餘物。用破酸氫 鈉、鹽水洗滌有機層，且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑得到純 產物。MS :計算值217 (MH+)，實驗值217 (MH+)。 實例75
3-(5-溴-嘧啶-2·基）-丙烯酸第三丁酯。在-78攝氏溫度下 向5-溴-2-嘧啶-甲酸曱酯（8 g，36.9 mmol)於二氣甲烷（100 實例74
145925.doc -141 - 201032800 mL)中之溶液中逐滴添加於甲苯（4〇 6爪卜4〇 6 中之 1 M DIBAL-H溶液《在相同溫度下攪拌混合物3小時。 在-78攝氏溫度下向膦醯乙酸二乙酯第三丁酯2 44.3 mm〇1)於THF(60 mL)中之溶液中逐滴添加2 5 μ正丁§ 基鍾溶液（17.8 ml，44.3 _ι)。添加後’在相同溫度下授 拌混合物1小時，且在_78攝氏溫度下加入上述醛溶液中， 且再授拌所得混合物3小時。向上述溶液中添加飽和氯化 銨溶液以淬滅反應。移除溶劑且在乙酸乙酯中溶解殘餘 物。用鹽水洗滌有機層且用硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由 層析純化殘餘物，得到純產物。MS :計算值285 (mh+)， 實驗值285 (MH+)。 實例76
外消旋-(反-3,4)-4-(5-溴·嘧啶甲基吡咯啶·3甲 酸第三丁酯。向3-(5-溴-嘧啶_2_基）_丙烯酸第三丁酯（3 5 g， 12·3 mmol)於曱苯中之溶液中添加烙甲基甘胺酸（55 61·5 mmol)、多聚甲搭（7·4 g，246咖〇1)。加熱混合物至 回流歷時6小時。移除溶劑且藉由層析純化殘餘物得到 純產物。MS :計算值342 (MH+)，實驗值342 (mh+)。 實例77
OH 145925.doc -142- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-(5-溴-峨咬·2-基）-1·甲基-"比洛咬-3-甲 酸。在0攝氏溫度下向外消旋-(反-3,4)-4-(5-溴-嘧啶-2-基）-1-曱基比洛唆-3-曱酸第三丁酯（172 mg，0.5 mmol)於無水 二氯甲烷（5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（570 mg，5 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。移除溶劑，得到粗產 物。MS :計算值 286 (MH+)，實驗值 286 (MH+)。 實例78
外消旋·（反-3,4)-4-(5-溴-嘧啶-2-基）-1-甲基-吡咯啶-3-甲
酸（4-氣-苯基）_醢胺。向外消旋_(反_3,4)-4-(5-溴-嘴咬-2-基）-1-甲基-吡咯啶_3_甲酸（0.5 mmol)於無水二氣甲烷（5 mL)中之溶液中添加Et3N(303 mg，3 mmol)、4-氣苯胺（96 mg ’ 0.75 mmol)、HATU(285 mg，0.75 mmol)。在室溫下 授拌混合物12小時。移除溶劑後，在乙酸乙酯中溶解殘餘 物且用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層且濃縮得到粗產 物’藉由層析純化粗產物得到純產物。MS :計算值395 (MH+) ’ 實驗值395 (MH+)。 實例79
145925.doc -143- 201032800 外消旋-[2-(3-{2-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醯基）-l-甲基_ 吼洛咬-3-基]-嘯咬-5-基}-丙烯酿基胺基）-苯基]-胺基甲酸 第三丁酯。向外消旋-(反-3,4)-4-(5-溴-嘧啶-2-基）-1-甲基-0比洛咬-3-曱酸（4-氣·苯基）-酿胺（220 mg，0.56 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加芳基醯胺（160 mg，0.61 mmol)、Et3N(170 mg，1.68 mmol)、Pd2(dba)3 (52 mg， 0.056 mmol) ' 參-鄰甲苯基膦（34 mg，0.112 mmol)。加熱 混合物至110攝氏溫度歷時3小時。移除溶劑且在乙酸乙酯 中溶解殘餘物。用鹽水洗滌有機層且用硫酸鈉乾燥。移除 溶劑且藉由層析純化殘餘物，得到純產物。MS :計算值 577 (MH+)，實驗值 577 (MH+)。 實例80
外消旋-(反-3,4)-4-{5-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）_乙烯基卜 嘧啶_2-基}-1-甲基-吡咯啶_3_甲酸（4_氯_苯基）醢胺在〇 攝氏溫度下向外消旋_[2_(3_{2_[(反_3,4)_4_(4_氣_苯胺曱醯 土）1甲基比各变-3 -基]_哺咬_5-基}-丙烯酿基胺基）_笨 基]-胺基曱酸第三丁醋（27〇 mg，〇 47麵〇1)於無水二氯甲 燒（20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（2紅）。在室溫下授样 混合物3小時。移除溶劑且在乙酸乙酯中溶解殘餘物。用 碳酸氫納、鹽水洗務有機層且用硫酸納乾燥。移除溶劑且 145925.doc 201032800 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到純產物。MS :計算值 477 (MH+)，實驗值 477 (MH+)。4 NMR (CD3OD，400 MHz), 8.97 (s, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz ), 6.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.14 (q, 1H, 7=7.0 Hz), 3.67 (q, 1H, /=7.0 Hz), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H)，2.43 (s，3H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備以下實例。 實例80-2
實例 NMRJLMS 資料 80-2 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 9.00 (s, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J=8.0 Hz ), 6.74 (t, 1H, /=7.6 Hz), 4.15 (q, 1H, 7=7.6 Hz^J=15.2 Hz), 3.68 (q, 1H, 7=7.6 Hz^.J=15.2 Hz), 3.28 (m, 1H), 3.22-3.11 (m5 2H), 3.05-3.00 (m，1H)，2.47 (s，3H)。 MS :計算值461 (MH+)，實驗值461 (MH+)。 實例81 3-(4-溴-2-氟-苯基）_丙烯酸。在1〇〇攝氏溫度下加熱4_漠_ 2-氟苯甲醛（12.4 g ’ 61 mmol)、丙二酸（12.7 g，122 mmol)
F 0 145925.doc •145- 201032800 及4-二曱基胺基°比咬（0.75 g，6.1 mmol)於20 mL DMF中之 混合物2小時。冷卻後，用300 mL水稀釋反應混合物且過 濾。收集固體且用己烷濕磨。收集固體且在真空中乾燥， 得到12.7 g(85°/〇)白色固體。MS :計算值243 (M-H)，實驗 值 243 (M-Η)。 實例82
3-(4-溴-2-氟-苯基）-N-(4-氣-苯基）-丙烯醯胺。使3-(4-溴-2-氟-苯基）-丙烯酸（12.7 g，52 mmol)、4-氣苯胺（9.9 g，78 mmol)、HOBt(10.5 g，78 mmol)及 EDCI(15.0 g，78 mmol)於200 mL二氯曱烷中之混合物回流隔夜，且用1 M NaOH溶液、水及鹽水洗滌所得混合物，經Na2S04乾燥且 濃縮。使殘餘物自EtOAc/己烷中再結晶，得到15 g(82°/〇) 白色固體。MS :計算值354 (MH+)，實驗值354 (MH+)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz), 7.75 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H, J=7.6 Hz)，6.70 (d，1H，《7=15.6 Hz)。 實例83
145925.doc -146- 201032800 外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-2-氟-苯基）-1-甲基-吼咯啶-3-甲 酸（4-氣-苯基）_醢胺。在曱苯（15〇 mL)中回流加熱多聚甲醛 g’〇.5l 111〇1)與3_(4_溴-2_氟-苯基）_#_(4_氣-苯基）-丙 烯醯胺（15 g，42.5 mmol)之混合物，且歷經4小時以4份添 加肌胺酸（15.2 g，170 mmol，4.0當量），借助於迪恩-斯達 克收集器移除所形成之H2〇。4小時後，過濾經冷卻之混合 物。濃縮濾液，且藉由以二氣曱烷-曱醇溶離之矽膠層析 純化殘餘物’得到7.0 g 4-(4-溴-2-氟-苯基）-1-甲基-吡咯 咬-3-甲酸（4-氣-苯基）_醯胺。產率為4〇0/〇。_ :計算值411 (MH+)，實驗值 411 (MH+)。1H NMR (CDC13, 400 MHz), 9.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.24 (t, 4H, 7=8.8 Hz), 4.30 (q, 1H, J=8.8 Hz), 3.76-3.94 (m, 2H)，3.40-3.62 (m，3H)，2.92 (s，3H)。 實例84
Ο Λ 外消旋-[2-(3-{4-【（反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醢基甲基· 咕咯啶-3-基]_3_氟-苯基卜丙烯醯基胺基）苯基】胺基甲酸 第三丁酯。在密封管中在乂下在1〇〇攝氏溫度下攪拌外消 旋-(反-3,4)-4-(4-溴_2-氟_笨基）_1_曱基_吡咯啶_3_曱酸（4_ 氣·苯基）-醯胺（7_〇 g，17.1 mmol)、（2_丙稀醯基胺基苯 基）-胺基甲酸第三丁醋（4.7 g，18 mm〇1)、pd2(dba)3 (1 25 145925.doc • 147, 201032800 g，1.4 mmol)、三鄰甲苯基膦（0.83 g，2.7 mmol)於 DMF(80 mL)及 TEA(12 mL，85.5 mmol)中之混合物歷時 3 小時。使經冷卻之混合物分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥 且濃縮有機相。藉由以二氣甲烷溶離之矽膠層析純化殘餘 物，得到7.0 g [2-(3-{4-[4-(4-氯-苯胺曱醯基）-1-甲基-吡咯 啶-3-基]-3-氟-苯基}-丙烯醯基胺基）-苯基]-胺基曱酸第三 丁酯’產率為69%。MS :計算值593 (MH+)，實驗值593 (MH+)。 實例85
外消旋-(反-3,4)-4_{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醮基乙烯基】_ 2-氟-苯基}-1-甲基咯啶_3_甲酸（4•氣_苯基）醢胺。將外 消旋-[2·(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氯-苯胺甲醯基;)甲基_0比咯 啶-3-基]-3·氟-苯基}_丙烯醯基胺基）_苯基胺基甲酸第三 丁醋（7.0 g，11.8 mmol)溶解於 50 mL HCl/MeOH(1.25 M) 中且在室溫下攪拌3小時。ffiNH3/Et〇H溶液中和反應混合 物且藉由製備型HPLC純化，得到3·65 g外消旋_(反·3,4)_4· {4 [2-(2-胺基-苯胺曱醯基）_乙烯基]_2_氟-苯基卜丨-甲基_〇比 各疋-3 -甲酸（4-氣-苯基）_醯胺，產率為63%。MS :計算值 493 (MH+)’ 實驗值493 (MH+)。NMR (A-DMSO，400 MHz), 10.07 (s, ih), 9.40 (s, 1H), 7.34-7.61 (m, 9H), 6.89- 145925.doc 201032800 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 ( s, 2H), 3.95 (q, 1H, J=1.2 Hz), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.61 (t, 1H, /=7.2 Hz), 2.33 (s, 3H)。 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始物質 製備下表中描述之化合物。 表17:實例85-2至85-9之MS資料 實例號 結構 MW ΜΗ"計算值 ΜΗ"實驗值 85-2 OH 551.07 551 551 85-3 OH 551.07 551 551 85-4 476.53 477 477 85-5 h 563.08 563 563 85-6 488.57 489 489 85-7 458.54 459 459 85-8 Chiral J T ) 492.99 493 493 85-9 Chiral Ϊ 1> 492.99 493 493 145925.doc -149- 201032800 表18:實例85-2至85-9之NMR資料 實例號 NMR資料 85-2 !H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, 7=11.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.04 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.74 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.98 ( q, 1H, /=7.2 Hz), 3.30 ( m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 2.58 (q, 2H, J-15.6 Hz), 1.25 (s, 6H) ° 85-3 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.52-7.64 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.20 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.05 (t, 1H, J=6.8 Hz), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, J=1.6 Hz), 3.93 (q, 1H, J=8.0 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 3H)，2.92 (寬多重峰，1H), 1.15 (s, 3H)，1.14 (s，3H)。 85-4 *H NMR (c?6-DMSO, 400 MHz), 9.99 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.34-7.60 (m, 7H), 7.13 (t, 2H, J=8.0 Hz), 6.77-6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 ( s, 2H), 3.95 (q, 1H, J=6.8 Hz), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.33 (s，3H)。 85-5 'H NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.50-7.63 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (d, 1H, /=11.6 Hz), 7.27 (d, 2H, ^=8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.04 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.74 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.96-4.04 ( m, 3H), 3.45 ( t, 2H, J=11.6 Hz ), 3.15-3.27 (m, 3H), 2.96 (q, 2H, J=8.0 Hz), 2.47 (m, 1H), 1.90 (d, 2H，《7=11.2 Hz)，1.59 (m，2H)。 85-6 ]H NMR (^DMSO, 400 MHz), 9.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.34-7.56 (m, 7H), 6.75-6.94 (m, 4H), 6.75 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 ( s, 2H), 3.94 (q, 1H, J=6.4 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.11 (m, 2H)，2.78-2.84 (m, 2H)，2.59 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。 85-7 *H NMR (i/<rDMSO, 400 MHz), 9.96 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.27-7.59 (m, 9H), 7.04 (t, 1H, J=7.6 Hz ), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 ( s, 2H), 3.98 (q, 1H, 7=6.8 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)° 85-8 *H NMR (^DMSO, 400 MHz), 10.01 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.34-7.61 (m, 9H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.95 (q, 1H, J=72 Hz), 3.11-3.16 (m, 2H)，2.79-2.85 (m，2H), 2.61 (t，1H, */=7.2 Hz)，2.33 (s, 3H)。 145925.doc •150· 201032800 85-9 'HNMR (^6-DMSO, 400 MHz), 10.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 734^ 7.62 (m, 9H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.95 ( s, 2H), 3.95 (q, 1H, J=6.8 Hz), 3.11-3.16 (m, 2H)，2.79-2.85 (m，2H)，2.59 (t，1H，《7=7.2 Hz), 2.33 (s，3H)。 實例86
4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯。向4-溴-3-氟-苯甲酸（5.0 g，22.9 mmol)於MeOH(60 mL)中之溶液中添加亞硫醯氣（10 mL)。 在80攝氏溫度下加熱此混合物約5小時直至起始物質耗 盡，且接著在真空中蒸發，得到白色固體產物（5 3 g , 100%) ° 實例87
(4-溴-3-氟-苯基）·甲醇。向4_溴_3_氟-苯甲酸甲酯（5 3 g，219 mmol)於無水Thf(60 mL)中之溶液中逐滴添加氫 化二異丁基鋁（30 mL)。在室溫下攪拌此混合物隔夜直至 起始物質耗盡，用飽和酒石酸鉀水溶液淬滅且用乙酸乙酯 (3x50 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S〇4 乾燥，過濾且蒸發，得到白色固體產物（4 3 g，92%)。 實例88
g，21 4-溴-3-氟-苯甲醛。向（4_溴_3_氟_苯基）甲醇（4 3 145925.doc -151- 201032800 mmol)於CHCI3 (50 mL)中之溶液中 T添加二氧化錳（18.7 g， 210 mmol)，且在室溫下攪拌 午所传展合物隔夜直至起始物 質耗盡。過濾後’在真空中濃验 甲/晨縮4液，得到產物（2.3 g， 55%)。 實例89 0 3-(4-漠-3-氟_苯基）-丙稀睃乙輯。在1〇攝氏溫度下經3〇 分鐘向（乙氧敷基亞甲基）_三苯基魏（42 g，12麵〇1)於 CHWh中之溶液中逐滴添加扣溴_3·氟_苯曱醛（2 3 g， 11.4 mmol)。在室溫下再攪拌此混合物45分鐘直至起始 物質耗盡’且接著在真空中移除溶劑。藉由管柱層析 (PET:EtOAc=l:l)純化粗產物，得到所需產物（2 69 g， 87%)。 實例90
外消旋(反-3,4)-4-(4-漠-3-氣-苯基）-1-甲基_吼洛咬_3-甲 酸乙81。在Ar下使4-(4 -漠-3-1-苯基）-丙稀酸乙醋（2.69 g，10.4 mmol)、肌胺酸（1.424 g，20 mmol)及多聚曱醒 (3 g，100 mmol)及3埃分子篩於無水曱苯中之混合物回流4小 時，借助於迪恩-斯達克收集器移除水。接著冷卻混合物 且過濾。用乙酸乙酯洗滌固體。在真空中濃縮經合併之濾 145925.doc •152- 201032800 液，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(i 3 g，40%)。 實例91
外消旋-(反-3,4)-4·{4_[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯胺甲 醯基）-乙稀基】-3-氟-苯基}_1_甲基_咐洛咬_3甲酸乙酯向 外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-3-氟-苯基）_1_甲基·吡咯啶_3•甲酸 乙酯（1·3 g，4 mmol)、Pd2(dba)3(183 mg，〇2 mm〇1)、三 (鄰甲本基）膦（72.8 mg ’ 0.2 mmol)及 Et3N(2 mL)於 DMF(15 mL)中之溶液中添加（2_丙烯醯基胺基_苯基）_胺基甲酸第三 丁醋（1.07 g，4·1 mmol)。在1〇〇攝氏溫度下攪拌此混合物4 小時直至起始物質耗盡’冷卻且過濾。將溶液傾入水（3〇 mL)中，用乙酸乙酯（3x3〇 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之 有機層’用Na2S04乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析 (PET:EtOAc=l:i)純化粗產物，得到黃色固體產物（1 33 g， 67%)。MS :計算值 512 (MH+)，實驗值 512 (MH+)。 實例92
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 酿基）_乙烯基]-3-氟-苯基}-1-甲基-«Λ咯啶-3-曱酸。向外消 旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺曱醯基）_ 145925.doc -153- 201032800 乙烯基]-苯基}-l-甲基-吡咯啶-3-甲酸乙酯（1.3 g，2 68 mmol)於MeOH/H2O(10 mL/10 mL)中之溶液中添加單水合 氫氧化鋰（504 mg ’ 12.0 mmol)。在室溫下攪拌此混合物隔 夜且接著蒸發移除大部分MeOH。用乙酸乙醋（3χ30 mL)萃 取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，用Na2S04乾燥， 過濾且蒸發，得到黃色固體產物（1_2 g，93%)。MS :計算 值484 (MH+)，實驗值484 (MH+)。 實例93
外消旋-【2-(3-{2-氟-【（反-3,4)-4-(4-氟-苯胺甲醢基）_：ι_曱 基洛咬-3-基】-苯基}-丙稀酸基胺基）-苯基卜胺基甲暖第 三丁酯。向4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺曱醯基）_ 乙烯基]-3-氟-苯基}-1_甲基-吼u各咬_3_甲酸（3〇〇 mg，0.52 mmol)、HATU(217.7 mg ’ 0.572 mmol)及 Et3N(115.4 mg， 1.143 111111〇1)於〇]^(1〇1111^)中之溶液中添加4_氟苯胺（63.4 mg ’ 0·5 72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物丨小時，用二 氣甲烧（10 mL)稀釋。用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌有機 溶液’用NaaSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到淡黃色 殘餘物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 實例94 145925.doc -154- 201032800
F
外消旋·（反-3,4)_4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醢基）·乙烯基卜 3-氟-苯基}-1·甲基-吡咯啶_3-甲酸（4-氟-苯基）-醢胺。向外 消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氣-苯胺曱醯基）-1-曱基-吡咯 咬-3-基]-苯基}-丙烯醯基胺基）_苯基;胺基甲酸第三丁酯 殘餘物中添加鹽酸之甲醇溶液（丨.25 Μ，5 mL)，攪拌所得 混合物3小時’且接著向反應混合物中添加Naiic〇3。過遽 固體後’藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到淡黃色固 體。MS :計算值（MH+) 477，實驗值（MH+) 477。lH (^-DMSO, 400 MHz), !〇.〇〇 (s, iH), 9.49 (s, 1H), 7.66. 7-55 (m, 4H), 7.34-7.11 (m, 5H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.75 (d，1H，J=7.6Hz)，6.58 (t，ih，/=7.6 Hz)，4.95 (s，2H)，3.74 (m，1H)，3.15-3.10 (m，2H)，2.89 (m，1H)，2.81 (m, 1H) 2·64 (m，1H)，2.35 (s，3H)。 ’ 藉由與上述合成方法類似的方法，但使用適當起始 製備以下實例。 實例94-2
145925.doc -155 - 201032800 實例號 MS及NMR資料 94-2 Ή NMR (i/g-DMSO, 400 MHz), 10.08 (s,lH), 9.49 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 4H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.90-6.74 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, ^8.0Hz), 6.58 (t, 1H, ^=7.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。 MS ··計算值(MH+)493，實驗值(MH+)493。 實例95
3_(4-溴-2,6-二氟-苯基）-丙烯酸乙酯。將4-溴-2,6-二氟-苯甲搭（1 g ’ 4.5 mmol)、（乙氧羰基亞甲基）-三苯基-磷烷（2 g，5.7 mmol)於30 mL甲苯中之混合物回流加熱6小時，且 蒸發至乾燥。在200 mL石油醚中攪拌固體且過濾。蒸發濾 液，得到油狀產物（1.2 g，產率91 °/〇)。 實例96
外消旋·（反-3,4)-4-(4•溴-2,6-二氟-苯基）-1-甲基比咯啶_ 3·甲酸乙酯。回流加熱肌胺酸（13 g，14.6 mmol)、多聚甲 酸（3 g’ 100 mmol)及3-(4-溴-2,6·二氟-苯基）-丙烯酸乙酯 (1.2 g，4.1 mm〇i)於曱苯（5〇 mL)中之混合物，且借助於迪 恩-斯達克收集器移除所形成之Η2〇。6小時後，過濾經冷 卻之混合物。濃縮濾液，且藉由以己烷_Et〇Ac溶離之矽膠 145925.doc -156- 201032800 層析純化殘餘物，得到1.2 g產物（產率為85%)。 實例97
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 雄基）-己稀基]-2,6-二敗-苯基}-1-甲基- 洛咬_3_甲睃甲 φ 酯。在密封管中在仏下在110攝氏溫度下攪拌外消旋_(反_ 3,4)-4-(4-漠-2,6-二氟-苯基）-1-甲基- η比洛咬_3_曱酸乙醋 (1.2 g，3.5 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三 丁酯（1 g，3.8 mmol)、Pd2(dba)3 (100 mg，0.01 mmol)、三 鄰甲苯基-膦（100 mg，0.33 mmol)於 DMF(15 mL)及 TEA(2 mL ’ 66 mmol)中之混合物隔夜。LC-MS指示反應完成。使 經冷卻之混合物分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥且濃縮有 機相。藉由以二氣曱烷溶離之矽膠層析純化殘餘物，得到 ❹ 1.3 g產物（產率為72%)。MS :計算值（MH+) 530，實驗值 (MH+) 530。 實例98
外消旋-(反-3,4)·4-{4-【2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲 醯基）-乙烯基】-2,6-二氟-苯基}·1-甲基-吡咯啶-3-甲酸。向 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醢 145925.doc -157- 201032800 基）-乙烯基]-2,6-二氟-苯基}-1_甲基-吡咯啶_3_甲酸曱酯 (1.3 g，2.45 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加單水合 氫氧化鋰（0.84 g，20 mmol)之水（20 mL)溶液且在室溫下攪 拌混合物隔夜。LC-MS指示起始物質耗盡。用6 N Hcu^ 混合物調節至pH=6-8 ^移除溶劑得到粗產物，其未經進一 步純化即用於下一步驟中。 實例99
外消旋-[2-(3-{4-丨（反-3,4)-4-(4-氣-苯胺甲醢基）甲基_ 咐•咯啶-3-基】-3,5-二氟·苯基卜丙烯醢基胺基）苯基】胺基 甲酸第三丁酯。在室溫下向外消旋_(反_3,4)_4_{4_[2(2_第 三丁氧基羰基胺基-苯胺甲醯基）_乙烯基]_2,6二氟_苯基卜 1-甲基-吡咯啶-3-曱酸（粗物質，06 mm〇1)&4_氯苯胺（〇2 g’ 1·6 mmol)於TEA(0.3 mL)及二氣甲烧（2〇紅）中之溶液 〇 中添加HATU(13.3 g，1.2 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3 小時。LC-MS指示反應完成。使混合物分配於水與二氣甲 烷之間。乾燥且濃縮有機相。藉由矽膠層析純化殘餘物， 得到200 mg產物（產率54%)。MS :計算值（MH+) 611，實 · 驗值（MH+) 611。 實例100 145925.doc •158· 201032800
外消旋-(反-3,4)-4-{4-[2-(2-胺基-苯胺甲醯基）·乙烯基]-2,6-二氟-苯基}-1-甲基比咯啶-3-甲酸（4-氣-苯基）-醯胺。 攪拌外消旋-[2-(3-{4-[(反-3,4)-4-(4-氯-苯胺甲醯基）-1-甲 基_°比咯啶-3-基]-3,5-二氟-苯基}-丙烯醯基胺基）-苯基]-胺 ^ 基甲酸第三丁酯（200 mg，0.32 mmol)於 MeOH(l.25 Μ
W HC1，10 mL)中之溶液4小時。LC-MS指示反應完成。移除 溶劑且用TEA中和殘餘物且藉由製備型HPLC純化，得到 32 mg產物。MS :計算值（MH+) 511，實驗值（MH+) 511。 lH NMR (CD3OD, 400 MHz), 7.57 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 7.50 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.26 (d, 4H, /=8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.5-3.0 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), ❹ 2.46 (s，3H)。 實例101
外消旋-(反-3,4)-1-苄基-4-(4-溴-苯基）-吼咯啶-3-甲酸乙 酯。向反-4-溴-肉桂酸乙酯（0.95 g，3.73 mmol)及#-(甲氧 基甲基）7V-(三甲基矽烷基甲基）苄胺（1.06 g，4.48 mmol)於 一氣曱烧（10 mL)中之混合物中添加原硼酸（23 mg，0.37 145925.doc -159- 201032800 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物2天且在45攝氏溫度下加 熱2小時。在真空中、/農縮所得混合物’且藉由急驟層析 (PET:EtOAc=10:l)純化粗產物，得到無色油狀產物（丨〇8 g ’ 71%)。MS :計算值388 (MH+)，實驗值 388 (MH+)。 實例102
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吼洛咬-1,3-二甲駿3-乙 酯1-(2,2,2-三氣-乙基）酯。向外消旋反_3,4)-1_苄基_4_(4_ 溴-苯基）-β比嘻π定-3-曱酸乙醋（3.97 g，10.2 mmol)於乙腈 (40 mL)中之溶液中相繼添加k2C03 (2.25 g，16.3 mmol)及 氣曱酸2,2,2-三氣乙酯（3.03 g，14.3 mmol)，且在60攝氏溫 度下加熱混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且過濾。 在真空中濃縮濾液，且藉由急驟層析（pet:EtOAc=10:l)純 化粗產物’得到無色油狀產物（3.2 g，66.2%)。MS :計算 值 472 (MH+)，實驗值472 (MH+)。 實例103
外消旋-(反-3,4)-4-(4-溴-苯基）-吼咯啶-3-甲酸乙酯。在
Ar下向外消旋-(反_3,4)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-1，3-二曱酸 3-乙酯 1-(2,2,2-三氣-乙基）酯（3.2 g，6.76 mmol)於乙酸（15 145925.doc -160- 201032800 mL)中之溶液中添加Zn( 1.28 g，19.6 mmol)，且在室溫下 攪拌混合物3小時。用二氯甲烷稀釋所得混合物且過濾。 在真空中濃縮濾液。獲得粗產物（2.5 g)且其未經進一步純 化即直接使用。MS :計算值298 (MH+)，實驗值（MH+) 298 ° 實例104
(兄i?)-N，N’-二苄基-環己烷-1,2-二胺。在回流溫度下在2 分鐘時段内向（足環己烷-1,2-二胺（6.84 g，60 mmol)之 100 mL無水MeOH溶液中逐滴添加苯曱醛（12.72 g，120 mmol)。攪拌30分鐘後，使溶液冷卻至室溫且逐份添加 NaBH3CN(4.8 g，126 mmol)。在劇烈起泡平息後，使混合 物回流且攪拌20分鐘。用水淬滅反應且用二氯曱烷萃取。 # 乾燥有機相且濃縮，得到16.95 g粗產物（產率96%)，其未 經進一步純化即用於下一步反應中。 實例105
Ni(II)-雙二苄基環己烷-1,2-二胺】Br2。將 4.36 g(20 mmol) NiBr2及 12.64 g(43 mmol)(足i〇-N，N’-二苄 145925.doc -161- 201032800 基環己烧-1，2-二胺於500 mL乙腈中之混合物回流加熱5小 時。移除溶劑後，在二氣甲烷中溶解殘餘物且經由燒結玻 璃漏斗過濾。蒸出溶劑且使粗產物自二氣甲烷/乙腈中再 結晶’得到10.5 g(產率8〇%)微晶淡藍色粉末狀標題化合 物。. 實例106
對1 ^ *S-2-【l-(4-溴-苯基）-2-硝基-乙基]_丙二酸二乙酯。在100 攝氏溫度下擾拌4-漠-苯曱盤^(55.5 g，300 mmo 1)、石肖基甲 烧（100 mL)及乙酸錄（2.31 g，30 mmol)於150 mL乙酸中之 混合物3小時。根據TLC檢查發現4-溴·苯曱醛完全耗盡 後’使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和碳酸鈉洗 滌有機相，乾燥且濃縮。以乙腈/二氣甲烷使殘餘物再結 晶’得到52 g產物（產率76%)。 向裝有Ni(II)-雙[(足/?)-Ν，Ν，-二苄基環己烷-i，2-二胺]Br2 (3.61 g，4.52 mmol)、丙二酸二乙酯（41·2 mL，272 mm〇1) 及1-溴-4_(2-石肖基-丙烯基）-苯（5 1.64 g，226 mmol)之燒瓶 中加入230 mL曱苯，且在室溫下攪拌混合物隔夜。當根據 TLC監測發現反應完成時’在真空中濃縮混合物。使粗產 物自石油醚/乙酸乙酯中再結晶，得到75 g產物（產率為 145925.doc -162- 201032800 86% ’ 大於 99% ee)。MS :計算值 388 (MH+)，實驗值 388 (MH+)。 實例107
(4*5)-4-(4-澳-苯基）-2-側氧基-«Λ略咬-3-甲酸己醋。在30
分鐘時段内，向濃鹽酸（37%，100 mL)與甲醇（1〇〇 mL)之 混合物中逐滴添加*S-2-[l-(4-溴-苯基）-2-硝基-乙基]-丙二 酸二乙酯（19.4 g，50 mmol)於50 mL甲醇中之溶液，且同 時亦以小份添加Zn粉。添加後，在室溫下攪拌混合物20分 4里。LC-MS指示起始物質耗盡。在真空中移除甲醇後，用 乙酸乙酯萃取殘餘物。用飽和碳酸鈉處理經合併之有機 相。渡出鋅鹽後’分離有機相，乾燥且濃縮。經由發膠管 柱純化粗產物，得到13 g產物（產率83%)。MS :計算值3 12 (MH+)，實驗值312 (MH+)。 實例108
溴-苯基）_吡咯啶_3_曱酸乙酯。在室溫下攪 拌义4^4-溴-苯基）-2_側氧基-吡咯啶-3-甲酸乙酯（12 g， 38.5 mmol)及四氟硼酸三甲基氧鏘（6 83 g，46i mm〇i)於 100 mL無水二氣曱烷中之溶液隔夜。濃縮混合物且在1〇〇 145925.doc •163- 201032800 mL甲醇中溶解殘餘物。向溶液中添加NaBH3CN(3.4 g，54 mm〇l)及1〇 mg〉臭曱齡綠（bromocresol green)。向溶液中添 加HC1之曱醇溶液（1 2 M)以保持顏色為黃色。在室溫下攪 摔所得混合物4小時’隨後傾入飽和碳酸鈉及二氯曱烷 中。用二氣曱烷萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相 且濃縮得到粗產物，藉由急驟層析純化粗產物，得到72 g · 產物（產率63% ’反式/順式>9:1)。MS :計算值298 (MH+)， 實驗值 298 (MH+)。NMR (CD3OD，400 MHz)，7.45 (d, 2H, 7-8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 4.09 (t, 2H, /=7.2 ®
Hz), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.89-2.84 (m，1H)，1.16 (t, 3H, «7=7.2 Hz)。 實例109 Ο, α： cy 〇5，·5)-Ν，Ν，-二苄基環己烷二胺β在回流溫度下在2 ^ 分鐘時段内向（S，S)_環己烷12-二胺（3 42 g，3〇賴〇1)於 mL無水MeOH中之溶液中逐滴添加苯甲醛（6 %经，6〇 mmol)。攪拌3 〇分鐘後，使溶液冷卻至室溫且逐份添加 NaBH3CN(2.4 g，63 _〇1)。在劇烈起泡平息後，使混合 物回流且攪拌20分鐘。用水淬滅反應且用二氣甲烷萃取。 乾燥有機相且濃縮，得到8·5 g粗產物（產率95%)，其未經 進一步純化即用於下一步反應中。 145925.doc -164 - 201032800 實例110
Ni(II)-雙[(Ι^-Ν,Ν’-二苄基環己烷-]L，2_二胺】Br2。將 2.18 g(10 mmol)NiBr2及 6.32 g(21.5 mmolXS’S)-#,#'-二苄
基環己烷-1，2·二胺於250 mL乙腈中之混合物回流加熱5小 時。移除溶劑後’在二氯甲烷中溶解殘餘物且經由燒結玻 璃漏斗過滤。蒸出溶劑且使粗產物自二氯曱烧/乙腈中再 結晶，得到5.3 g(產率80%)微晶淡藍色粉末狀標題化合 物。 實例111
及-2-[1-(4-溴-苯基）-2-硝基-乙基卜丙二酸二乙酯。在ι〇〇 攝氏溫度下授拌4-漠-苯甲搭（55.5 g，300 mmol)、硝基曱 烧（100 mL)及乙酸銨（2.31 g ’ 30 mmol)於150 mL乙酸中之 混合物3小時。根據TLC檢查發現4·溴-苯曱醛完全耗盡 後’使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和碳酸鈉洗 滌有機相’乾燥且濃縮。以乙腈/二氣曱烷使殘餘物再結 晶’得到52 g產物（產率76°/。）。 向裝有Ni(II)-雙[(Α^-Ν,Ν，-二苄基環己烷-1,2-二胺]Br2 145925.doc -165- 201032800 (3.61 g，4.52 mmol)、丙二酸二乙酯（412 ，272 mm〇1) 及1-溴-4-(2-硝基-丙烯基）_苯（51 64 g，a% mm〇1)之燒瓶 中加入230 mL甲苯，且在室溫下攪拌混合物隔夜。當根據 TLC監測發現反應完成時，在真空中濃縮混合物。使粗產物 自石油醚/乙酸乙酯令再結晶，得到71 5 g產物（產率為82%， 大於99% ee)。MS ·計算值388 (MH+)，實驗值388 (MH+)。 實例112
(^R)-4-(4-溴-苯基）_2_側氧基比咯啶_3_甲酸乙酯。在3〇 分鐘時段内，向濃鹽酸（37%，100 mL)與曱醇（1〇〇 mL)之 混合物中逐滴添加及-2-[l-(4-溴-苯基）-2·硝基-乙基]-丙二 酸二乙酯（19‘4 g，50 mmol)於50 mL曱醇中之溶液，且同 時亦以小份添加Zn粉。添加後，在室溫下擾拌混合物2〇分 鐘。LC-MS指示起始物質耗盡。在真空中移除曱醇後，用 乙酸乙酯萃取殘餘物。用飽和碳酸鈉處理經合併之有機 相。濾出鋅鹽後，分離有機相，乾燥且濃縮。經由矽膠管 柱純化粗產物’得到12.7 g產物（產率81%)。MS :計算值 312 (MH+)，實驗值312 (MH+)。 實例113
145925.doc •166- 201032800 (J*S，^R)-4-(4-溴-苯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯。在室溫下攪 拌及-4-(4-溴-苯基）-2-側氧基-吡咯啶-3-甲酸乙酯（12 g， 38.5 mmol)及四氟硼酸三甲基氧鑌（6.83 g，46·1 mmol)於 100 mL無水二氯甲烷中之溶液隔夜。濃縮混合物且在100 mL甲醇中溶解殘餘物。向溶液中添加NaBH3CN(3.4 g，54 mmol)及1 0 mg演甲紛綠。向溶液中添加HC1之甲醇溶液 (1.2 M)以保持顏色為黃色。在室温下攪拌所得混合物4小 時，隨後傾入飽和碳酸鈉及二氣曱烷中。用二氣甲烷萃取 水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，且濃縮得到粗產 物，藉由急驟層析純化粗產物，得到7.4 g產物（產率65%， 反式/順式>9:1)。MS :計算值298 (MH+)，實驗值（MH+) 298。4 NMR (CD3OD，400 MHz), 7.45 (d，2H，《7=8.4 Hz)， 7.21 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.09 (t5 2H, J=7.2 Hz), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.89-2.84 (m，1H), 1.16 (t，3H，《7=7.2 Hz)。 實例114 新穎化合物對HDAC之抑制：海拉萃取物（HeLa Extract) HDAC螢光檢定 使用活體外脫乙醯化檢定來測試新穎化合物抑制組蛋白 脫乙醯基酶之能力。用於此檢定之酶源為海拉核萃取物。 受質由含有乙醯化離胺酸側鏈之商業產品組成（海拉萃取 物與受質皆可自 BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA購得）。在藉由使用海拉核萃取物培 育使受質脫乙醯化後，隨後曝露於顯影試劑產生與脫乙醯 145925.doc -167- 201032800 化程度成正比之螢光團。關於海拉核萃取物使用Km之受 質濃度，在30微莫耳新穎化合物存在下進行脫乙醯化檢定 且測定相對於已知參考HDAC抑制劑（SNDX-275)之酶抑制 百分比。以上實例及表格中描述之本發明化合物展現相對 於已知參考化合物約75%至190%範圍内之組蛋白脫乙醯基 酶抑制活性。特定代表性化合物之抑制活性可見於表19 中 〇 實例115 新穎化合物對p21報導基因之誘導 使用涉及經P 21啟動子-螢光素酶構築體轉染之海拉細胞 (HeLa cell)的報導基因檢定來測試本發明之新穎化合物誘 導p21基因表現之能力。p21啟動子含有HDAC之Spl/Sp3結 合位點而非上游ρ53結合位點。簡言之，在轉染前一天， 將海拉細胞以每孔11 ,〇〇〇個細胞之密度接種於96孔培養盤 中且在37攝氏溫度下在5% C02中培育隔夜。為進行轉染， 將培養基移除且替換為1〇〇微升/孔先前如下製備之轉染培 養基：將5微升不含血清之DMEM、0.15微升Fugene 6試 劑、40 ng p2 1 -luc、1 0 ng GFP輕緩地混合且在室溫下培育 30分鐘；接著將98微升DMEM(含有10% FBS、1%盤尼西 林（penicillin)及鏈黴素（streptomycin))添加至 DNA:Fugene 6試劑複合物中且輕緩地混合。在37攝氏溫度下在5% C02 中培育細胞24小時後，將新鮮培養基及測試化合物添加至 孔中且在37攝氏溫度下在5% C02中將細胞再培育15小時。 藉由添加80微升/孔之細胞培養溶解試劑（Promega)使細胞 145925.doc -168- 201032800 溶解。獲取50微升各溶胞物以進行使用486 nm之激發波長 且在527 nm下偵測之GFP偵測。接著將100微升螢光素酶 檢定試劑（Promega)添加至每一 20微升細胞溶胞物中以進 行光度計偵測。以上實例及表中描述之本發明化合物在3 微莫耳之濃度下展現相對於已知HDAC抑制劑（SNDX-275) 約25%至300%範圍内之p21誘導活性。特定代表性化合物 之誘導活性可見於表19中。 實例116 新穎化合物針對癌細胞株之抗增殖性活性 使用如下文所描述之活體外生長抑制檢定來測試本發明 之新穎化合物抑制各種癌細胞株生長之能力。 MTS檢定 將細胞接種於96孔培養盤中（200微升/孔，視細胞類型而 定接種濃度不同）且在37攝氏溫度下在5% C02中培育隔 夜。向細胞中添加化合物稀釋物（DMSO濃度保持在低於 0.5%)後，在37攝氏溫度下在5% C02中將細胞培育72小 時。藉由根據製造商之說明添加MTS試劑（Promega)，接著 在37攝氏溫度下在5% C02中培育2小時，且最終使用 ELISA盤讀取器記錄490 nm下之吸光度來測定對增殖之作 用。 WST檢定 與MTS檢定類似，但顯影劑為CCK-8試劑（Dojindo)且將 盤讀取器設定為450 nm吸光度。 以上實例及表中描述之本發明化合物抑制癌細胞株之生 145925.doc -169- 201032800 長，其中72小時GI5〇值在約400奈莫耳至大於6微莫耳之範 圍内。特定代表性化合物針對SGC-7901胃癌細胞及 SMMC-7721肝癌細胞之GI50及GI90值可見於表19中。 表19 實例號 HD RP30 p21 RP3 SGC GI50 SGC GI90 SMMC GI50 SMMC GI90 5-2 1.73 2.51 0.38 1.13 0.66 1.98 5-8 1.95 2.10 0.31 1.14 0.78 3.96 5-19 1.63 2.62 0.49 1.79 0.67 1.75 5-20 1.62 0.35 0.50 1.30 0.77 1.62 5-27 1.61 1.96 0.28 1.12 0.57 1.60 5-28 1.70 3.53 0.31 1.73 0.76 2.01 5-29 1.65 2.07 0.32 1.04 0.64 1.39 5-30 1.97 1.84 0.34 1.56 0.71 2.34 5 1.61 2.54 0.39 1.70 0.65 1.95 5-32 1.58 2.73 0.41 2.04 0.71 2.42 5-33 1.49 1.66 0.42 1.62 0.87 2.21 11-2 1.64 2.25 0.42 1.99 0.70 1.69 11-3 1.62 2.47 0.32 1.62 0.68 2.20 11-4 1.70 2.82 0.37 1.71 0.64 1.81 16-2 1.36 2.22 0.41 1.17 0.75 1.87 11-6 1.79 1.96 0.35 1.08 0.92 3.04 16-15 1.51 1.94 0.29 1.24 0.72 2.02 16-16 2.03 1.53 0.34 0.89 0.70 1.62 16-17 1.53 2.31 0.44 1.89 0.90 2.45 16-20 1.90 1.88 0.45 1.23 0.83 2.96 21-6 1.48 1.67 0.40 1.21 0.80 2.52 21 1.09 1.77 0.42 1.38 0.91 2.63 21-15 1.47 2.52 0.60 2.95 1.34 3.32 26 1.38 2.61 0.29 1.04 0.64 1.53 31-8 1.48 2.30 0.54 1.38 0.76 2.09 36 1.75 1.62 0.49 1.53 0.96 3.29 36-5 1.70 2.15 0.31 1.08 0.65 1.84 73-2 1.36 1.54 0.49 2.01 1.44 4.52 85-4 1.84 1.92 0.47 2.40 1.20 3.40 145925.doc -170- 201032800 表19_自本發明所選實例之生物學活性資料。 HDAC(RP30)為在30微莫耳下與SNDX-275相比之相對抑制 效能；p21(RP3)為在3微莫耳下與SNDX-275相比之相對誘 導效能。GI5Q及GI9〇值以微莫耳為單位。 ❹
145925.doc -171 -

Claims (1)

  1. 201032800 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    R2 (I)
    其中 R為
    R1為苯并味β坐基，其未經取代或經鹵素、低碳烧基、 低碳烷氧基、氰基、-OCF2H、-OCF3、三氟甲基或環烷 基取代； -CO-NH-R3，其中R3為芳基或雜芳基，其未經取代 或經鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、-OCF2H、 -OCF3、三氟曱基或環烷基取代1次、2次或3次；或
    其中R4為芳基，其未經取代或經鹵 145925.doc 201032800 素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基' -〇CF2H、_〇CF·、 三氟曱基或環烷基取代； R為低碳烧基、雜環基或雜芳基，其未經取代气經齒 素、苯基、氰基、羥基或低碳烷氧基取代1次、2次< 3 次；及 其醫藥學上活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光 學異構體或互變異構形式； 其限制條件為不包括式（I)之順式異構體。 2. —種式（la)化合物，
    R2(Ia) 3. 其中R1、R2及R具有請求項1中之定義。 一種式（lb)化合物，
    R2(Ib) 其中R、R及R具有請求項1中之定義。 4.如請求項1之式（I)化合物，其中 R1為-CO-NH-R3，其中R3為苯基，其未經取代或經齒 素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、_0CF2h、_〇cf、 145925.doc •2. 201032800 三iL甲基或環烷基取代1次、2次或3次；且 所有其餘取代基均具有請求項1中之定義。 5. 如凊求項1之式（I)化合物，其中R4為苯基；且所有其餘 取代基均具有請求項1中之定義。 6. 如請求項1或4之化合物，其中
    所有其餘取代基均具有請求項1或4中之定義。 7.如請求項1或4之化合物，其中 R2為低碳烧基，其未經取代或經氰基、_素、經基取 代；或
    所有其餘取代基均具有請求項丨或4中之定義。 8.如請求項！或4之式⑴化合物，該化合物為 ~2_(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 丄^-二甲基-乙基卜吡咯啶-〗- 外消旋-(反-3,4)-4-{4·[(ε) 稀基]-2 -氟-苯基}-1-(2-經基、 曱酸（4-氯-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)_4-{4-[(Ε)·2 烯基]-2-氟-苯基}-1-甲基_0比 4-(2-胺基·笨胺甲醯基）_乙 °比°各啶-3-甲酸（4-氟-苯基）_醯 145925.doc 201032800 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-2-氟-苯基}-1-(四氫-哌喃-4-基）-吡咯啶-3-甲酸（4-氣-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-2-氟-苯基}-1-曱基-。比咯啶-3-曱酸（4-氣-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]-2 -乱-苯基} -1 -曱基-0比洛咬-3 -曱酸（4 -亂-本基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-3-氟-苯基}-1-曱基-吼咯啶-3-曱酸（4-氯-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 婦基]-°比咬-3 -基}-1-甲基-π比洛咬-3-曱酸（4-鼠-笨基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{6-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-吡啶-3-基}-1-曱基-吡咯啶-3-甲酸（4-氯-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_曱基比咯啶-3-甲酸（4-氟-3-曱基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_曱基-吡咯啶-3-曱酸間f苯基醯胺； 145925.doc -4- 201032800 外消旋-(反_3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙 烯基]-苯基甲基比咯啶_3_曱酸（4-氣_3_甲基_苯基）_ 醯胺； 外消旋反_3,4)-4-{4·[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙 烯基]-苯基}-1-甲基_D比咯啶_3曱酸（3氯_4_氟_苯基）_醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 φ 烯基]-苯基卜1_甲基比咯啶-3-甲酸（3-溴-苯基）_醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-甲基比咯啶_3甲酸（4_氟_苯基醯胺； 外消旋-(反-3,4)·4_{4_[(Ε)_2_(2胺基_苯胺甲醯基）_乙 烯基]-苯基}-1-曱基比咯啶_3_甲酸苯基醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-笨胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-甲基^比咯啶曱酸（4_曱氧基_苯基）_醯 胺； • 外消旋_(反_3,4)_4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基卜1·甲基“叫d甲酸對甲苯基酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]•笨基}-1-甲基·处咯啶甲酸（4-溴·苯基）-醯胺； . 外消旋_(反_3,4)-4-{4-[(五)-2-(2-胺基_苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-曱基-吡咯啶·3_曱酸（4-環丙基-苯基）_醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺甲醢基）_乙 烯基]-苯基}-1-曱基比洛啶-3-甲酸（4-二氟曱氧基-笨基）_ 145925.doc 201032800 醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-曱基比咯啶-3-曱酸（3-甲氧基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 稀基]-苯基}·_1-甲基-0比洛α定-3-曱酸（3->臭-4 -乱-苯基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_甲基-D比咯啶-3-甲酸（2-氟-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]-苯基}-I -甲基比洛咬-3-曱酸（4-氣-3 -曱氧基-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_甲基比咯啶-3-甲酸（2,4-二氟-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_曱基比咯啶-3-甲酸（3-氰基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-曱基比咯啶-3·甲酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_甲基-D比咯啶-3-曱酸（3-氯-4-甲氧基-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 145925.doc -6- 201032800 稀基]•苯基}-l-曱基-«比洛咬-3-甲酸（3-氟-4-甲氧基_笨 基）-酿胺； (3足Μ)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]_笨 基}-1_甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-氣-苯基）-醯胺； (3足Μ)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]_苯 基}-1_曱基-吡咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-笨胺甲醢基）·乙 稀基]-苯基}-1-氰基曱基_π比洛咬-3 -曱酸（4-氣-苯基）_醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]•苯基}-1_乙基比咯啶_3_甲酸（4-氯-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基苯胺曱醯基）-乙 缚基]-苯基}_ 1-(2-氟-乙基）-»比咯啶-3-曱酸（4-氣-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4·{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-(2-羥基-乙基）-η比咯啶_3_曱酸（4-氣-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）_乙 稀基]-苯基}-1-(2-氟-乙基）比嘻咬_3 -曱酸（4-氟-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）_乙 烯基]-苯基}-1-(2·曱氧基_乙基）_D比咯啶-3 -甲酸（4-氣•苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-笨胺甲醯基乙 145925.doc 201032800 稀基]-苯基} -1 -異丙基-D比洛咬-3 -甲酸（4 -氣-本基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-異丙基比咯啶-3-曱酸（4-溴-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-異丙基比咯啶-3-曱酸（4-氣-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_異丙基比咯啶-3-甲酸（3-溴-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4·{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_第三丁基-吼咯啶-3-甲酸（4-氯-2-氟-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_第三丁基比咯啶-3-曱酸（4-溴-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_第三丁基比咯啶-3-曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-第三丁基-D比咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]-苯基}· -1 -第二丁基-π比洛°定-3 -曱酸（4 -氯-苯基）-酿 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙 烯基]-苯基}-1_第三丁基比咯啶-3-甲酸（4-氰基-苯基）-醯 145925.doc 201032800 胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]-苯基}·_1-(2-ΐ^基-1，1 -二曱基-乙基）-。比洛。定-3-甲酸 (4 -亂-苯基）-酿胺， (3足Μ)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯 基} -1 - ( 2 -經基-1，1 -二曱基-乙基）-°比略咬-3 -甲酸（4 -氯-苯 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 ❿ 稀基]-苯基經基-1，1 -二曱基-乙基）-°比嘻咬-3-甲酸 (4-二氣甲氧基-苯基）-酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基羥基-2-甲基-丙基）-。比咯啶-3-甲酸（4-氯-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-。比咯啶-3-曱酸（4->臭_苯基）-酿胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-。比咯啶-3-曱酸Μι 二氟曱氧基-苯基）-醯胺； * 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 烯基]-苯基}-1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-°比咯啶-3-甲酸（4-亂-苯基）-酿胺， 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）-乙 稀基]-苯基}·_1-(四鼠-娘σ南-4-基）-nfct洛咬-3-甲酸（4 -氯-苯 145925.doc -9- 201032800 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)_4-{4_[(丑)_2_(2_胺基_笨胺甲醯基）_乙 烯基]-苯基}-卜（四氫-哌喃_4_基比咯啶曱酸（4_溴-笨 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲醯基）_乙 烯基]-苯基}-1-(四氫-哌喃-4-基）-°比咯啶_3_甲酸（3_二氟 曱氧基-苯基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺曱酿基）-乙 烯基]-苯基}-1-(四氫-哌喃-4-基）-°比咯啶-3_曱酸（4_氟-笨 基）-醯胺； 外消旋-(反-3,4)-4-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯胺甲酿基）-乙 稀基]-苯基}-1-(四氫-β底β南-4-基）-°比略咬-3 -曱酸（4-二I 甲氧基-苯基）-醯胺。 9.如請求項3之式（lb)化合物，該化合物為 (35^i?)_4_{4-[(E)-2-(2-胺基·苯胺曱醯基）-乙烯基]-苯 基卜i-甲基-吡咯啶_3_甲酸（4-氣-苯基）-醯胺； (^，^?)-4-H-[(E)-2-(2-胺基-苯胺曱醯基）-乙烯基]_苯 基甲基-吡咯啶-3-甲酸（4-氟-苯基）-醯胺； (π，^?)-4_{4_[(Ε)_2_(2_胺基-苯胺曱醯基）乙烯基卜苯 1 (2-羥基-l，i-二甲基-乙基）_„比咯唆_3_甲酸（4_氯-笨 基）-酿胺。 任一項之化合物，其係用作 1〇.如請求項1至5及請求項9中 藥物。 U· 一種醫藥組合物 145925.doc 其包含 至少 9中任
    201032800 項之化合物及醫藥學上可接受之佐劑。 12. 如請求項1至5及請求項9中任一項之化合物，其係用於 治療癌症，尤其實體腫瘤及血液腫瘤。 13. 如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於製造 供治療癌症，尤其實體腫瘤及血液腫瘤之藥物。
    145925.doc -11 - 201032800 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 145925.doc
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