TW201032809A - Compositions and methods for extended therapy with aminopyridines - Google Patents

Description

201032809 六、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域3 相關申請的交叉引用 、 本申請要求以下共同再審的美國臨時專利申請的組合 優先權：2009年2月11曰提交的美國臨時專利申請 61Π51，679，2009年11月9日提交的美國臨時專利申請 61/259,563，2009年12月11日提交的美國臨時專利申請 61/285,872，2009年12月22日提交的美國臨時專利申請 61/288,953 ;和2010年1月28日提交的美國臨時專利申請 61/299,259，其每一個通過整體引用併入本文，用於所有的 4 目的。 政府利益：不適用

V 聯合研究協議方：不適用 在光碟上提交材料的通過引用併入：不適用 C先前技術3 參 1. 發明領域：不適用 2. 相關技術的描述：不適用 【發明内容】 發明概要 本發明的實施方式涉及使用4-氨基吡啶用於治療多發 性硬化及其症狀的方法。 圖式簡單說明 以下附圖形成本說明書的一部分並且被包括在内，以 3 201032809 更加詳細地說明本公開的某些方面。本發明通過參考這些 附圖的之一結合本文提供的具體實施方式的詳細描述可以 被更好地理解。本專利的檔可以包含至少一個以顏色實現 的照片或者附圖。根據請求並支付必要的費用，該專利具 有彩圖（一個或多個）或照片的副本將由美國專利與商標局 提供。 為了更全面理解本發明的性質和優勢，應該必須參考 以下詳細描述並結合附圖，其中： 第1圖是顯示在定時25英尺步行上受試者比所有五個 非治療參試者顯示較快步行速度的治療參試者的直方圖。 第2圖隨著研究天數的平均步行速度（英尺/秒）的圖（觀 察病例，ITT人群）。 第3圖是在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的百 分比變化的直方圖（觀察病例，ΓΓΤ人群）。 第4圖是治療組的方案指定的應答者的百分比的直方 圖（在12周穩定劑量期期間步行速度平均變化至少2 〇 %的受 試者）（觀察病例，ITT人群）。 第5圖是隨著研究天數的LEMMT的圖（觀察病例，iTT 人群）。 第6圖是在12周穩定劑量期期間的LEMMT變化的直方 圖（觀察病例，ITT人群）。 第7圖是依照本發明的應答者分析，治療組(ιττ人群) 在此之後應答者的百分比的直方圖。 第8圖是依照本發明的應答者分析，安慰劑受試者對合 201032809 併的4-氨基吼啶受試者(ITT人群）的直方圖。 第9圖是使用受試者量表，在此之後應答者變數的驗證 的直方圖（觀察病例，ITT人群）。 第10圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的步行 速度變化百分比的圖（觀察病例，ITT人群）。 第11圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的 LEMMT變化的圖（觀察病例，ΙΤΤ人群）。 第12圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的總體 Ashworth分數變化的圖（觀察病例，ΙΤΤ人群 第13圖顯示關於4-氨基π比咬的資訊。 第14圖顯示研究方案和設計的簡圖，用帶有圓圈的數 位顯示研究診斷。 第15圖顯示患者部署的CONSORT簡圖。 第16圖顯示：A)安慰劑和4-氨基吡啶治療的患者中定 時步行反應的比例。B)通過應答者分析組(ITT人群），在隨 機化後每次診斷是與基線步行速度的變化百分比。4_氨基 °比啶治療的定時步行應答者在治療期間顯示持續改善，在 兩周繼續的試驗(F-U)時其被完全地逆轉。F-SR =氨吡咬 •SR ; TW =定時步行。 第 17圖：主要療效變數：MS-F202、MS-F203、MS-F204 研究和匯總(觀察病例，ITT人群）中定時步行應答者的百分 比。注釋1 :定時步行應答者被定義為與任一的四個治療前 試驗和兩周治療後試驗的最大速度相比，在雙盲治療期期 間的至少三次試驗具有較快步行速度的患者（沒有全部四 5 201032809 個的可能）。注釋2 :對於每個研究，從邏輯回歸分析模型、 控制中心得到治療P值。研究被包括作為匯總模型中的因素。 第I8圖：主要療效變數的臨床意義：MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總（觀察病例，ITT人群）中 MSWS-12量表中與基線的平均變化。注釋1 :在MS-F202中 一個ITT定時步行非應答者沒有雙盲MSWS-12評價。注釋 2 : MSWS-12(障礙）量表上的負向改變表示患者改善。注釋 3 : MSWS-12將12個單獨的障礙問題的總和（i = 一點也沒有 至5=極端的）轉化為0- 100評分。 第 19 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀 察病例’ ITT人群）的MSWS-12平均數的提高百分比。縮寫： FNR=4-氨基吡啶-SR定時步行非應答者；FR=4-氨基吡啶 -SR定時步行應答者。描述統計：通過基線組平均數的變化 除以基線組的平均數——表示為百分數，計算每組平均數 的提高百分比。基線變化基於雙盲平均數。* : p_值對4-教 基°比啶-SR定時步行非應答者；基於MSWS-12中從基線的平 均變化。注釋：MS-F202中一個ITT安慰劑患者沒有雙盲 MSWS-12 評價。 第20圖：通過治療組(觀察病例，ITT人群），MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總中雙盲治療期中步行速度基 線增加的平均增加百分比患者的百分比P。 第 21 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀 察病例’ ITT人群）中’在雙盲端點步行速度的基線變化(英 尺/秒）。縮寫：FNR=4-氨基吡啶-SR定時步行非應答者； 201032809 FR=4-氨基啦啶_SR定時步行應答者。* : p值對‘氨基吡咬 -SR定時步行應答者組。注釋：為了分析目的，ms_f2〇4 的雙盲端點是試驗6 (第56天）。雙盲試驗7(第63天）主要用於 • 得到接近正常12小時給藥間隔終點的療效和藥物血漿濃度的 • 資料。像這樣，該試驗(試驗7)不是主要療效標準的一部分。 第22圖：在連續匯總的跨越研究ms-F202、MS-F203 和MS-F204(觀察病例，ΙΓΓ人群）的步行速度基線變化百分 Φ 比。縮寫.FNR=4_氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行非應 答者；FR=4-|基*比咬-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者。* · P-值對4-氨基吡啶-SR定時步行應答者組（注釋：在隨訪（追 * 蹤，follow-up)時I FNR對安慰劑p = 〇.017)。注釋i :只有 • MS-F203有第一次隨訪試驗(follow-up visit)。注釋2(觀察病 例）：對於每個隨訪試驗，圖注說明中顯示的治療樣品大小 代表評價該變數的ITT患者數量。 第23圖：S-F203和MS-F203EXT研究中的延長定時步行 φ 應答者和延長定時步行非應答者的步行速度的基線變化平 均百分比。 第24圖：劑量標準化到1〇 mg bid、第8天的單個]^8患 者中的穩態PK曲線；PK=藥物代謝動力學。 第25圖：MS-F2〇4 :給藥週期終點的療效；Db=雙盲治 療；*為清楚起見沒有顯示置信區間。 第26圖：MS-F204 :來自先前劑量的與時間相關的氨 吡啶血漿濃度。 第27圖：MS-F204 :與氨吡啶血漿濃度相比的步行速 201032809 度變化百分比。 第28圖：步行速度變化百分比與氨。比啶血漿濃度： MS-F204 ; SEM :平均數的標準誤差。 第29圖：MS患者中的氨吡啶-SR人群ΡΚ ; ΡΚ =藥物 代謝動力學；MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; 平均+/- 95%置信區間。 第30圖：匯總的：在給藥週期終點的療效評估； MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; FNR=氨吡啶 -SR定時步行非應答者；fr=氨吡啶-SR定時步行應答者。 第31圖：步行速度隨時間的變化：MS-F203和MS-F203 EXT (氨吸啶-SR定時步行應答者和非應答者）；FNR=氨。比 °定-SR定時步行非應答者；FR=氨吡啶-SR定時步行應答者。 第32圖：步行速度隨時間的變化：MS-F204和MS-F204 EXT (氨°比啶-SR定時步行應答者和非應答者）；DB=雙盲； FNR=氨吼啶_SR定時步行非應答者；FR=氨吡啶_SR定時步 行應答者。 第33圖：在MS-F2〇2EXT研究中，延長定時步行應答者 組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。 事件表示停止或完成的治療。 第34圖：在MS-F203EXT研究中，延長定時步行應答者 ’·.的累積延長患者保留；注釋：Nr表示中位數沒有到達。 事件表示停止或完成的治療。 第35圖：在MS-F204EXT研究中，延長定時步行應答者 組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。 201032809 事件表示停止或完成的治療。 第36圖：MS-F202/MS-F202EXT研究中，延長定時步 行應答者組的步行速度的基線變化平均百分比；在 MS-F202研究中，試驗3、5、6和10只是安全性試驗；沒有 進行療效評價；在MS-F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗 4 = 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試 驗12 =62周；試驗14 = 74周。 第37圖：在MS-F202/MS-F202EXT研究中，隨機分組 到氨°比啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F202研究 中’試驗3、5、6和10僅是安全試驗；沒有進行療效評價； 在河8-?202£又丁研究中，計晝的試驗是試驗4 = 14周；試驗 6 =26周；試驗8 =38周；試驗10 =50周；試驗12 =62周；試 驗14 = 74周。 第38圖：親本研究MS-F202中安慰劑治療者和在延長 研究F202EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度基 線平均變化百分比；在MS-F202研究中，試驗3、5、6和10 僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究 中’計晝的試驗是試驗4= 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38 周；試驗10 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。 第39圖：研究MS-F203/MS-F203EXT中延長定時步行 應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F203EXT研究中，計畫的試驗是試驗丨=2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 9 201032809 =104 周。 第40圖：在MS-F203/MS-F203EXT研究中，隨機分组 到氨吼啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在ms_F2〇3ext研究 中’計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 1〇4周。 · 第41圖：親本研究MS_F203中安慰劑治療者和在延長 研究F203EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的 基線平均變化百分比；在MS_F2〇3EXT研究中，計畫的試驗 _ 是1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周； 試驗5 = 78周；試驗6 = 1〇4周。 第42圖：研究MS-F204/MS-F204EXT中延長定時步行 — 應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 - MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗j =2周；試驗2 = 14周，試驗3 =26周；試驗4 = 52周。 第43圖：在MS-F204/MS-F204EXT研究中，隨機分組 到氨吼㈣患者通過親本/延長研究應答者狀況在每賴 Θ 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在ms_F2〇4ext研究 中，计畫的試驗是試驗！ = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周。 第44圖：親本研究MS_F2〇4中安慰劑治療者和在延長 研究F2(MEXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的 基線平均變化百分比；在鮮携概丁研究中，計畫的試驗 是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周。 10 201032809 較佳實施例之詳細說明 ❿ ❿ 在描述本發明組合物和方法之前，應該理解本發明不 限於描述的具體過程、組合物或者方法學，因為這些可以 改變。也應該理解在描述中使用的術語是為了僅僅描述具 體的形式或者實施方式的目的，而不意欲限制本發明的範 圍，其僅被所附申請專利範圍所限定。除非另有定義，本 文使用的所有技術和科學術語具有本領域普通技術人員通 常理解的相同含義。雖_似於或者等同於本文描述的那 些的任何方法和材料可以在實踐或試驗本發明實施方式中 使用，但是現在描述的為優選的方法、裝置和材料。本文 提到的所有出版物、專利中請和專利通過整體引用被併 入本文/又有任何内容被解釋為由於先前發明本發明無權 早於這些公開的承認。在本文的描述、圖和表中，使用許 多術語。為了提供制書和申請專利顧的清楚和一致的 理解，提供以下定義：optical iS0mer 旋光異構體“非對映異構體—幾何異構體_互變異構 體。本文贿㈣合物可以包含不對稱中心，並且因此可 :對映異構體存在。當依照本發明的化合物具有兩個 ίΠΓ中心時，它們可以另外地作為非對映異構體 存在。本發明包括作為基本純的拆分對映異_、 紅混合物以及為料映異構體衫物的所有㈣: =構體。顯示的是在某些位置沒有限料 = 子式。本糾―子柄财讀異_== 11 201032809 上可接受的鹽。對映異構體的非對映異構體對可以通過例 如從合適溶劑中分級結晶進行分離，並且因此得到的對映 異構艘對通過常規的方法可以被分離成為單個的立體異構 體’例如通過使用旋光活性酸或驗作為拆分劑或者在手性 HPLC柱上。此外，通式化合物的任何對映異構體或者非對 異構體可以使用已知構型的旋光純的原材料或者試劑通過 立體專一性合成得到。 如本文使用，術語“大約，，指被使用值的加或減10%。因 此，例如’ “大約50%，，指45%-55%的範圍中，45%和55%包 參 括在内。 當結合治療劑使用的時候’ “給藥，，指直接給予治療劑 進入把組織中或者其上、或者給予治療劑到患者，由此治 療劑積極地影響（affect)或者作用於（impact)或者影響 (influence)其所針對的組織。因此’如本文使用，術語“給 藥”，當與化合物結合時，可以包括但不限於提供化合物進 入或到靶組織上；提供化合物到患者全身，通過例如靜脈 注射(例如腸胃外）、或者口服給藥（例如，腸内）、或者局部 _ (例如，經皮、經皮膚、貼劑、栓劑）或者吸入(例如，跨黏 膜）、、’σ藥，由此治療劑到達靶組織。“給藥，，組合物可以通過 本文描述的各種技術實現。此外，“給藥，，指通過患者他自 己或者她自己或者照料者例如醫學專業人員給予或者提供 、且。物或者化合物到患者的行為；包括通過患者或者施加 到患者的攝食行為或者類似行為其中組合物或者化合物 可以發揮其作用。 12 201032809 如本文使用的術語“動物，，包括但不限於人和非人的脊 椎動物例如野生、家用和農用動物。 %、術語“改進，，指參數在期望方向的改變。如本文使用， ' 改進也包括參數_定，否财在賴望的方向將惡化 或者移動。 術抑制”包括給予本發明的化合物以阻止症狀的發 作、緩解症狀、或者消除疾病、狀況或病症。 φ 局部給藥”指在痛苦、病症或者感知疼痛的部位或在 其附近通過非全身路徑給藥。 藥學上可接受的”，指載體、稀釋劑或賦形劑必須與 • 製劑的其他成分相容和對其接收者必須是沒有害的。 . 術語“前藥”指通過例如血液中水解在體内被快速轉化 以產生上式的母體化合物的化合物。詳盡的討論在τ

Higuchi和 V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，，， Vol. 14, the A.C.S. Symposium Series以及在Bioreversible 參 Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提 供，兩者都通過引用併入本文。 術語“患者”和“受試者”指包括哺乳動物的動物，和在 一個實施方式中指人。患者或受試者的實例包括人、牛、 狗、貓、山羊、綿羊和豬。 術語“鹽”指本發明化合物的相對無毒性的無機和有機 酸加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間以 原位進行製備，或者通過以其游離驗形式的化合物與合適 13 201032809 的有機或無機酸單獨反應並分離因此形成的鹽進行製備。 代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝 酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬 脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、 甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、萘甲石黃酸鹽（naphthylate mesylate)、葡庚糖酸 鹽、乳糖輕酸鹽和月桂基績酸鹽(laurylsulphonatesalt)等。 這些可以包括基於驗金屬和驗土金屬例如納、鐘、鉀、轉、 鎂等、以及非毒性銨、四曱銨、四甲銨、曱胺、二甲胺、 三甲胺、三乙胺和乙胺等的陽離子。（例如，參見，S.M. Barge 等，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.，1977, 66:1-19， 其通過引用併入本文）。 如本文使用的，術語“緩釋”，當它涉及氨基吡啶組合 物時，包括氨基°比。定從劑量製劑以持續的速度的釋放，使 得治療有利的血液水準在至少大約6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或24小時或更長、或多於24小時的期間維持。優選地，依 照本發明的實施方式的口服劑量製劑中的氨基吡啶的量通 過一日三次、一日二次或每天給予藥物組合物確立治療有 用的血漿或CNS濃度。 如本文使用的，術語“治療劑”指用於治療、抗擊、改 良、減輕、阻止或改善患者的有害狀況或者疾病的藥物。 部分地，本發明的實施方式涉及多發性硬化和/或其任意症 狀的治療。 201032809 “治療有效量”是足以實現治療的量。 本發明化合物的“治療有效”量一般是指當化合物以生 理可忍受的賦形劑組合物給予時，使得化合物足以實現有 效的全身濃度或者組織中的局部濃度的量。 如本文使用的，“治療”包括以下結果：改善、減輕、 減少或阻止與醫學狀況或者衰弱相關的症狀，以使處於導 致特定身體功能損傷的疾病或病症中的身體功能正常化， 或者提供疾病的一種或多種臨床測量的參數的改善。在一 個實施方式中，“治療有效量”是能夠實現治療的量。優選 地，與疾病相關的症狀的改善，包括步行速度、下肢肌緊 張、下肢肌力或痙攣狀態。當涉及本申請的時候，治療有 效量也可以是足以減少與正在被治療的神經障礙相關的疼 痛或者痙攣狀態的量。 此外，如本文使用的術語“治療’’(“treat”、“treated”、 “treatment”或“treating”）同時指治療處理和預防或預防性的 措施，其中目的是阻止或減緩（減輕）不期望的生理狀況、病 症或疾病，或是得到有利或者期望的臨床結果。為了本發 明的目的，有利或者期望的結果包括但不限於：症狀的緩 和；狀況、病症或疾病程度的減輕；狀況、病症或疾病狀 態的穩定（即，不惡化）；狀況、病症或疾病發作延遲或者進 程變慢；狀況、病症或疾病狀態的改善或減輕；和緩解(不 論是部分或者全部的），不論是可檢測或者不可檢測的，或 狀況、病症或疾病的增強或者改善。在一個實施方式中， 治療包括沒有過高水準的副作用下，激發臨床上顯著的反 15 201032809 應。在—個實施方 預期存活相比，正式中，治療也包括與如果不接受治療的 或者醫療操作^長了存活。治療指對於患者㈣物給予 折磨情況中的▲彳丁’不是為了預防(阻止）以治瘡患者遭受 包括減少或者疾病’就是改善患者的臨床狀況， 活品質的主觀改善或者患者的存活延長。^心者生 另外，本發明的化合物可以與藥學上可接受的溶劑例 乙醇等以非溶劑化以及溶劑化的形式存在。一般而 言，為了本發明的g ^乃的目的，溶劑化形式被認為等同於非溶劑 化的形式。

一般而言’術語“組織”指相似特異化細胞的任何集合 體，該細胞在執行特定功能時被聯合。 其他術S吾和/或縮小在以下提供。 縮寫或者或專業術語 說明 ADME 吸收、分佈、代謝與排泄 Ae 的藥物i APD3〇 ' APD50 ' APD90 動作電位時間30%、50%、90% AUC 濃度時間曲線下面積 AUC(〇.t)' AUC(〇.00)^AUC(〇.i„i) 含f ¢52時間曲線下的面積，到最後可計 置水f：下的面積和外推到無窮大下的面精 AUC(〇-12) ' AUC(〇.24) 曲線0-12小時下的面積、 b.i.d. (bid) 一天兩次 14C 放射性碳14 CGI 臨床綜合印象 CHO 中國倉鼠卵巢 Cl 置信區間 CL/F 給藥後的表銳總體清除率 C1R 腎清除率 cm 釐米 16 201032809

Cmax 最大的測量血漿濃度 Cmaxss 在穩態下最大的測量血漿濃度 Cmin 最小的測量血漿濃度 Cmin 在穩態下最小的測量血漿濃度 CNS 中樞神經系統 CR 控釋 CrCl 肌酸酐摩清率 CumAe 排泄藥物的累積量 CYP、CYP 450 細胞色素p450同工酶 4-氨基°比咬 氨吡啶 DAP 二氨基°比啶 DER、D-ER 4-氨基吡啶-延長釋放，也參見F-SR ECG 心電圖 EDSS 擴展殘疾狀態量表 EEG 腦電圖 F 雌性 氨吡啶 4-氨基°比啶 FOB 功能觀察組(Functional Observation Battery) FSR、F-SR 氨吡啶-SR、氨吡啶-缓釋，也參見D-ER g、kg、mg、pg、ng 克、千克、毫克、微克、納克 GABA γ-氨基丁酸 GLP 優良實驗室規範 h ' hr 小時 HDPE 高密度聚乙烯 hERG 人ether-lgo-go相關基因 HPLC 高效液相色譜 IC5〇 50%抑制濃度 Ικγ 在hERG測定中測量活性的钟離子通道 IND 研究中的新藥應用 IR 速釋 i.v. (iv) 靜脈内 K+ 鉀 Kel 消除常數 L、mL 升、毫升 LCMS ' LC/MS/MS 液相色譜/質譜 17 201032809

L〇50 半數致死劑量 LEMMT 下肢手肌力測定 Ln 自然對數 LOQ 定量限 M 雄性 MedDRA 監管活動醫學辭典 min 分鐘 mM、μΜ 毫摩爾、微摩爾 MRT 平均滯留時間 MS 多發性硬化 MSWS-12 12-項多發性硬化步行量表 MTD 最大财受劑量 NA 不適用 ND 未檢出 NDA 新藥應用 NE 未評價 NF 國家處方集 NOAEL 未觀測到不良作用水準（No observable adverse effect level) NOEL 未觀測到效應水準（No observable effect level) norm 標準化的 NZ 新西蘭 Papp 表觀滲透係數 p.o. 口服 q.d. (qd) 一天一次 SAE 嚴重不良事件 SCI 脊髓損傷 SD 標準偏差 sec 秒 SEM 平均數的標準誤差 SGI 受試者綜合印象 SPF 無特定病原體 SR 緩釋 ss 穩態 t'/2 表觀最終消除半衰期 18 201032809 T25FW 疋時的25英尺步行(Timed 25 Foot Walk) t.i.d. (tid) 母天二次 τκ 毒物代謝動力~~~ TLC _ ——- - 薄層層析 Tmax 最大測量錢 TWR 定時的步行應~ USP 美國藥典 - UTI 尿路感染~ ~~— Vd 分佈容量 Vdss 在穩態的分佈容量 ws 步行~ —-- 4AP 4·氣基11比咬 3,4 DAP 3,4，一氨基吼咬 - MS被認為是自身免疫性疾病，並以CNS中的脫髓鞘（損 害）區域為特徵。這種特徵性的脫髓鞘和相關的炎症應交導 致穿過損害的神經纖維中興奮傳導異常或傳導阻滞。損害 可以在整個C N S中出現，但是某些位置例如視神經、腦幹、 脊髓和室周的區域看上去是特別易受傷的。受損的動作電 位傳導可能是最常報告的症狀(例如，麻癖、視覺異常、肌 無力、眼球震顫、感覺異常和言語錯亂）的主要促成因素。 除了使用控釋或者緩釋製劑外，還使用靜脈注射(iv.) 給藥和速釋(IR)口服膠囊製劑進行4-氨基β比咬(4_氨基〇比 啶、氨吡啶)的研究。IR膠囊的給藥產生快速和短暫持續的 4-氨基吼啶峰。使用口服給藥的速釋製劑(IR)進行早期的藥 物代謝動力學研究，該製劑由在凝膠基膠囊或者口服溶液 中的4-氨基°比咬粉末組成。給藥導致快速地改變氨其^比咬 血漿水準，該水準不是充分耐受的。緩釋的骨架片（例如， 氨吡啶-SR，AMPYRA™)隨後被研發。該緩釋骨架片顯示提 19 201032809 南的穩定性和一天兩次給藥的合適的藥物代謝動力學分 佈。4-氨基"比咬緩釋組合物在例如美國專利5 37〇,879、美 國專利5,540,938 ;美國專利申請i 1/1〇1，828 ;美國專利申請 11/102,559中說明。例％ ’緩釋氨基^定組合物的合適製 劑、製造方法和藥物代謝動力學特徵以及治療各種神經障 礙的方法在2004年12月13日提交的共同審理的發明名稱為 “Sustained Release Aminopyridine Composition”的美國專利 申請11/010,828;和2005年4月8日提交的共同審理的發明名 稱為 Methods of Using Sustained Release Aminopyridine Compositions”的美國專利申請11/1〇2,559中進一步地描 述；其内容通過全文引用併入本文。 患有多發性硬化(MS)人群中的研究—其包括1、2和3 期臨床試驗 表明藥物4-氨基吼咬改善由這種疾病損傷 的各種神經功能’特別注意藥物集中在對改善步行和腿部 力量的影響。 在本領域中仍然有對改善MS的影響或者ms的症狀的 方法的需要。 化合物4-氨基吡啶是由美國食品與藥品管理局批准作 為治療MS患者的鉀(K+)通道阻滯劑。如在第13圖中說明， 4-氨基吼σ定(dalfampridine)是化合物4-氨基〇比咬(4AP)的美 國採用名稱(USAN)，4-氨基吡啶具有C5H6N2的分子式和 94.1的分子量；這個化合物以前的US AN名稱是氨η比咬 (fampridine)。在整個該說明書中將使用術語“4_氨基β比咬 (dalfampridine)”、“氨吼咬（fampridine)，，和 “4-氨基》比咬 201032809 (4-a—idine)，，⑽活性藥品。4_氣基对已經被配製為 各種強度的緩釋(SR)或延長釋放_骨架片，例如5至4〇 mg其中5-、7.5-、10-、12 5和15,現在為優選的。 在種實施方式中’在每個片劑中-般包括以下賦形 劑：羥丙基甲基纖維素，Usp;微晶纖維素，usp;膠體二 氧化夕NF，硬月曰酸鎮，Usp ;和歐巴代白（如办鹽㈣。

在某些實施方式中，在藥物組合物例如片财可以存在ι〇 mgs的4-氨基吡啶。 藥里方面4氨基Dtt〇^K+通道阻滞性質和其對脫髓 勒的神經纖維標本中的動作電位傳導㈣響已經被廣泛地 表徵。在與臨床經驗有關的低濃度下―在〇 2至2 _ (18 至180叫就)的範圍味氨基《比咬能夠阻斷神經元中的某些 盤沾通道看來是這種特徵解釋了藥物恢復雌 =神_維中的動作t位傳導的能力。在較高濃度(毫摩 4乱基対㈣神師非神驗織巾叫 & =複極K+電流的阻斷通過增加前突觸動作電位的持續 :間可以增加整個神經系統中的突觸傳遞。—系列與前突 量::末:增加的興奮性"'致的神經作用隨著臨床相關劑 置的4-氰基吡啶而出現。 ^軸突料阻料料。魏纽且斷 觀_ h為神心的動作電位的複極化部分地負責。這些 那I包財成年哺乳動物的有髓神經纖維中_下發現的 那些。妙通道主要位於軸㈣結旁和結間財，在那裏 它們不被動作電㈣通過顯著地活化，因為難充當電遮 21 201032809 罩。因此’正常的成年有_突的動作電位對濃度在1〇〇_ (9.4 μ g / m L)以下的4 _氨基吼咬顯示很小的靈敏性或者不顯 示靈敏性。在1 mM(94.1 ng/mL)以上的濃度往往引起軸突 靜息電位的逐步去極化，或許通過與漏泄通道的相互作用。 虽軸突是脫髓鞘的時候，結間膜和其離子通道在動作 電位期間變為暴露於較大的暫態產生的不穩定電流 (electdcal transient)。在這些條件下，通過κ+通道的離子電 流漏泄可能促成動作電位傳導阻滯的現象。4_氨基吡啶通 過阻斷這些暴露的通道和抑制複極化可以延長神經動作電 參 位。這與藥物在一些關鍵脫髓鞘軸突中克服傳導阻滞和增 加傳導的安全因素的能力一致，該脫髓鞘軸突包括在慢性 損傷的和部分脫趟鞘(remyelinated)的哺乳動物脊髓中的那 些。另外的研究顯示4-氨基吡啶在豚鼠的慢性損傷脊髓中 的這種作用在0.2至1 μΜ (19.1至94.1 ng/mL)之間的濃度閾 值出現’雖然在該組織中大約1〇 μΜ (941 ng/mL)為最有效的。 在體外，重複脈衝活動——不是自發的就是對單一刺 _ 激的反應--在一些暴露於較高濃度[0.1至1 mM (9.4至 94.1 pg/mL)]的4-氨基吡啶的脫髓鞘轴突中出現。在較低濃 度對敏感的神經元或者神經末梢的類似作用可以解釋靜脈 輸注區域中的感覺異常和疼痛，其在人受試者中已經被報告 為臨床暴露於4-氨基吡啶的副作用。然而，沒有公開的資料 表明在較低的25至1 μΜ (23.5至94.1 ng/mL)範圍的臨床相關 濃度情況下，重複的自發性活動在這種神經纖維中出現。 應s玄理解的是’ K+電流的阻斷放大了遍及腦和脊體的 22 201032809 突觸傳遞。一系列神經作用隨著中枢神經系統(CNS)中的4-氨基°比唆濃度的增加而出現，多至和包括癲癇發作。當組 織用含有5至500 μΜ (0.47至47 pg/mL)的4-氨基〇比〇定的溶 液表面輸注時，在體外的各種腦切片試驗已經顯示大鼠的 扁桃體和海馬中的痛痛樣放電。在大劑量的4-氨基π比Π定之 後，已經看見動物中的癲癇發作活動，並且癲癇發作活動 是藥物毒理學特徵的一部分。在給予非常大劑量的4_氨基 吡啶(5至20 mg/kg)之後--其有望以數百ng/mL的範圍產 生血漿水準’已經記錄到切除大腦的貓的脊髓中的同步爆 裂活動(Synchronous bursting activity)。這是在本文的第一 次’公開這些神經作用為神經認知缺損（和相關的神經精神 問題）的治療中的一方面，並且這些神經作用通過依照本發 明的方法克服。 吸收。在口服給藥後，4-氨基》比咬被快速地吸收。在 原位研究中，4-氨基吡啶從小腸中比從胃中吸收快。吸收 半衰期對於胃和小腸分別是108.8分鐘和40.2分鐘。在用導 管灌注的大鼠腸片段的體外研究中，與不佳滲透性的標記 物（阿替洛爾，在上部的小腸中為1.9 em/sec，在大腸中為0 cm/sec)相比較，4-氨基吡啶的局部表觀滲透係數(papp x 1〇-6, cm/sec)在上部小腸(22.7 cm/sec)中高而在朝向大腸的遠侧 減少（2.9 cm/sec)。 在動物中口服給予（非緩釋)4-氨基吼啶後，血漿峰濃度 在給藥1小時内出現。根據在i.v.和ρ.〇·給予4-氨基°比咬(2 mg/kg)之後的血漿濃度對時間曲線下面積(auC(q-〇〇))，4-氨 23 201032809 基°比啶的生物利用度被報告在雄性大鼠中接近66_5〇/〇和在 雌性大鼠中接近55%(M 2001-03)。在口服給藥後，雌性中 的血漿峰濃度比雄性中的要低38%，雖然兩者(AUC(〇叫)和 體重相似；i.v·給藥後，雄性和雌性之間的AUC值沒有不同。 使用C標記的4-氧基°比咬（1 nig/kg)-作為溶液中的 單次口服強飼法劑量(a single oral gavage dose)給予--在 大乳和狗中進行研究。在兩個物種中，14C 4_氨基吼n定快 速地被吸收。在兩個物種中血漿峰濃度在0 5至1小時内到 達。在mg/kg基礎上的相等劑量之後，由AUC反映的狗中血 聚峰濃度(Cmax)和吸收的程度都比大鼠中的高近似4倍。在 這些研究中’在任一個物種中都沒有明顯的性別差別。這 些結果在表1中總結。 表1 ·在14C-4-氣基η比咬1 mg/kg的單次口服給藥後，大鼠和 狗的吸收資料總結 參數 大鼠 狗 雄性（N=31) 雌性（N=31) 雄性(N=3) 雌性（Ν=3) Cmax (μ^) 0.189 ±0.0202 0.168 ±0.0157 0.574 ±0.1230 0.635 dz 0.1028 Tmax(hr) 1.0 0.5 1·0±0 〇·8 ± 0.3 AUC (pghr/mL) 0.498 ±0.0176 0.506 ±0.0633 2.03 ± 0.406 1.92 ±0.150 仪⑽ 1.1 ±0.04 1.4±0.17 2.1 ±0.14 1.8 ±〇.〇4 1.每個時間點 當口服給藥時，4-氨基吡啶被從胃腸道中完全吸收。IR 片劑的兩種製劑的絕對生物利用度被報告是95%。 氨吡啶-SR片劑的絕對生物利用度還沒有被評估，但是 相對生物利用度（與水性口服溶液比較）是95%。吸收是快 的’除非以改性基質（modified matrix)給藥。當單次氨吼咬 201032809 -SR片劑U)叫劑量被給予空腹狀態的健康志願者時，在不 同研究中從Π.3 ng/mL變化至21 6吨胤的平均峰濃度在 給藥後3至4小時(Tmax)出現。相比之下，用相同⑺邮劑量 的4-氨基。比咬口服溶液得到的‘是⑴吨/虹，其在劑量 給藥後大約1.1小時出I暴露隨著劑量成比例地增加，並 且穩態隶大濃度比單次劑量高大約29_37%。 表2說明10 mg和25 mg單次劑量的劑量比例和固體口 服劑型和口服溶液的相對生物等效。 表2 :在健康成年志願者中進行的相對生物利用度/生物 效研究結果總結（對於資料，N=26) 劑- 10 mg對溶液 10 mg 對 25 mg 輅的态丨番、 參數 氨外 片！ 匕啶SR 付劑量 緩衝溶液 (0.83 mg/mL^ 幾何平均 數比例* 90% CI 幾何平均 數比例* 90% CI 10 mg 25 mg 10 mg ln-Cmax 2.91 3.77 3.73 43.6 41.07-46.35 104.3 98.07-110.88 ln-AUC(O-t) 5.21 6.09 5.35 86.7 80.60-93.26 102.1 94.96-109.99 ln-AUC(O-inf) 5.37 6.17 5.42 94.7 88.23-101.55 110.9 103.20-119.25 在氨°比啶-SR後的暴露的劑量比例在表3中說明。在多 劑量的氨吡啶-SR後的藥物代謝動力學性能在表4中說明。 表4 表3 :在氨"比啶-SR片劑單次口服給予MS患者後標準化劑量 藥物代謝動力學參數值(平均值± SEM) 參數 劑量ims) 5 (n=24) 10 (n=24) 15 (n=24) 20 (n=23) Cmax-norm* (ng/mL) 13.1±0.6 12.6±0.7 12.3 士 0.7 12.3±0.8 Tmax (小時） 3姐2 3.^:0.3 3.6±0_3 3.6士0_3 AUC-norm* (ng*hr/mL) 122.1±9.4 122.1±9.4 131.5±7.4 127.8±6.9 伙（小時） 5.8±0-5 5.6i〇.4 5.5±0.4 5.1±0.3 Cl/F (mL/min) 619.8±36.2 641.4±39.1 632.4±39.0 653.9±37.1 25 201032809 標準化到5 mg劍量。 表4 天 參數 Cmax (ng/mL) Imax (小4) AUC(0-12) (ng-hr/mL) tv2 (小時） Cl/F 天1 48.6 (42.0,55.3) 3·8 (3-2,4.3) NE NE llull) NE 天7/8 66.7 (57.5,76.0) 3 3 (2.8,3.9) —--- 531 (452,610) NE 700 (557, 844) 天 14/15 62.6(55.7,69.4) 33 (2-6,3.9) 499 (446,552) 5-8 (5.0,6.6) 703 (621,786) ΝΕ=沒有可評價的

/刀佈.大鼠中的穩態分佈容量(I)已經被報告接近總 的身體體積(未針触物彻度進行難）。在料單次p〇 (口服）劑里的4-氨基吡唆(2 mg/kg)到雄性和雌性大鼠後，雌 性中的vdss&雄性中的要低13%(雄性中1〇94 4紅對雌性中 947.5 mL);然而，該差別在統計學上不是顯著的。此外， s調整體重差異的時候，在雄性和雌性之間沒有區別（2%)。

在單次劑量研究中，14C標記的4-氨基吡啶（1 mg/kg) p.0, 給藥到大鼠。在劑量後1、3、8和24小時，每個時間點殺死 二隻動物。收集血液和切除組織用於測定放射性。在劑量 後1小時，在近似對應於血漿峰濃度的時間，在所有收集的 組織中檢測放射性。該量呈現小的劑量百分比；然而，總 體中只占58.3%的劑量。最高的濃度在肝(2 6%)、腎（1.6%) 和血液(0.7%)中；在動物屍體中（主要在胃腸道和肌骨骼系 統中）為51 %的放射性。組織中消除的半衰期範圍是1.1至2.0 小時。在劑量後3小時，在所有組織中檢測到的放射性的量 是可忽略不計的（除了動物屍體外，其包含15.4°/。的放射性 26 201032809 劑量）。 進行體外研究以評估在大鼠和狗的血漿中的血漿蛋白 使用5、50或5〇〇 ng/mL的4-氨基"比咬濃度。在所有 一個式驗遭度，4-氨基吡啶大部分未結合和具有高游離的 藥物分數。在4小時透析期間後，在大鼠血漿中藥物的平均 百为比的範圍是73至940/〇和在狗血漿中是88至97%。 描述4-氨基。比啶穿過血腦屏障、穿過胎盤或進入乳中 的具體研究還沒有被確定。然而，在大鼠中，在組織與血 液比例分別是3 ·07和1.48的大腦和小腦中檢測到hC_標記的 4-氨基吡啶，表明在口服劑量後4•氨基吡啶穿過血腦屏障。 4-氨基吡啶以類似於與從血液中消除的速度從腦中消除。 具體而5，腩組織（大腦和小腦)和血液中的4_氨基〇比唆的消 除半哀期疋相似的（分別是丨24、1.63和1.21小時）。4-氨基 吡啶大量地沒有結合到血漿蛋白（97至99%)。單次2〇 mg靜 脈劑量的給藥，平均Vd是2·6 L/kg’大大超過總的體内水 分，類似於在健康志願者和接受氨__犯的8(：1患者中計 算的值。血衆濃度-時間曲線是具有快速起始分佈相的二或 三室中的一個。唾液中存在可測量的水準。 毒理學：在單次和重複的劑量毒性研究中，在所有研 究的物種m可能除小鼠之外）給藥方案大大影響死亡率 和臨床體症的發生率。-般而言，與當相同總劑量作為二、 三或四等分的亞給作相比較，t4_氨基μ以單次 大劑量給㈣，記錄到較高的死亡率和較大的不良臨床體 症發生率。口服給mm㈣的料反紐作是快速 27 201032809 的，最經常出現在劑量後的前2小時内。 在大的單次劑量或者重複的較低劑量之後顯現的臨床 體症在所有研究的物種中類似，包括發抖、驚厥、共濟失 調、呼吸困難、瞳孔散大、虛脫、異常發聲、增加的呼吸、 過多的流涎、步態異常和過高以及過低興奮性。這些臨床 體症不是意外的而且呈現誇大的4-氨基吡啶藥理學。 在包括使用4-氨基吡啶的對照臨床研究中，身體系統 的最常見不良事件在神經系統、“作為整體的身體”和消化 系統中出現。頭暈、失眠、感覺異常、疼痛、頭痛和虛弱 是最常見的神經系統不良事件，並且噁心是消化系統類別 中最常見報告的事件。 在MS患者以及包括脊髓損傷的其他人群中，氨《比啶 -SR已經報告的最常見的治療相關的不良事件可以被廣義 地分類為神經系統中的興奮作用，其與該化合物的鉀通道 阻滯活性相一致。這些不良事件包括頭暈、感覺異常、失 眠、平衡障礙、焦慮、意識模糊和癲癇發作。雖然這些事 件的增加的發生率顯示是溫和地劑量相關的，但是個體的 敏感性是非常不同的。降低MS人群中的癲癇發作閾值的可 能性似乎比脊髓損傷的人群更隨意義，其可產生於藥物的 通道阻滯性質與某些個體中的MS腦病理的相互作用。 臨床效力概述

4-氨基吡啶-SR是用於提高多發性硬化(MS)患者的步 行能力的治療。步行減退是MS突出的表現形式；多至85% 的患者把它看作他們的主要症狀，並且步行喪失已經被MS 201032809 患者和神、_學家列為對患者生^f科最大的負面彩 響。4-氨基对_SR代表對_的新—類的治療，不同於疲 狀或者免疫調節療法，因為該化合物逆轉神經傳導阻滞， 其次於脫難仙，那是MS的病理生理學特徵。雖缺紙 的-些目前可使用的藥物顯示在延長的時間中使殘疾的進 程變慢’但是目前沒有可用的藥物顯示提高脫_神經系 統的功能或者伴隨的能力例如步行能力超過當前的某線。 為了支持該制’在MS巾的敍的臨床開發專案用^氨基 t定-SR劑量多至40 mg b.i.d進行，_4_氨基^定在亂二、 者中的效力和安全性存在大量的臨床資料。 多發性硬化是影響中柩神經系統(CNS)的複雜和多方 面的疾病--其具有變化和不可預測的突然或者更拖延的 惡化和臨時改善的時期，並可以隨著時間以多種不同的體 症和症狀顯示其自身。MS中功能障礙的最接近原因是軸突 傳導阻滯-其次於脫髓鞘損害，它們又受到不確定病因 學的自身免疫過程介導。隨著疾病的發展，軸突自身可以 被逐漸地破壞，導致CNS中的繼發性神經元消失。因為漸 多的損害和不完全的修復，除了步行 '認知、精細的手協 調（fine hand coordination)、力量、能量、視力、自律功能 和情緒之外，其嚴重影響他們日常生活活動和生活品質， MS患者一般患有多個領域中的殘疾。這些當中，步行能力 的限制被視為是至關重要的。 步行是高度複雜的活動，要求多個神經功能和它們相 關的CNS束能力的整合。除了其他之外，這些功能包括運 29 201032809 動力量、協調、平衡、軀體感覺、本體感受和視覺，其任 一個或所有的這些可以在個體M s患者中被影響。步行能力的 試驗因此在MS的臨床評估中-在它們自身公正性和在總 體評估疾病的嚴重性和進展中-扮演著關鍵的角色❶ 主要測量耐久性的步行試驗——例如6分鐘步行__ 在像充血性心力衰竭和肺部疾病的狀況中已經顯示是有價 值的。然而，有越來越多的證據說明在MS*測量步行速度 是表徵疾病狀態的更可信的方法。MS患者能夠步行的整個 距離可以天天顯著地改變，但是平均的步行速度顯示是更 一致的。另外，在較長的距離中，在較短距離中起作用的 補償機理可能發生障礙，增加了變化性。 在定時的25-英尺步行試驗(T25FW)中，患者被要求盡 可能快地步行該相對短的距離。已經顯示這個試驗是靈敏 的和可再重現的’該試驗要求相對很小的訓練努力和顯示 很小的練習效果。20%或更多的變化被認為與臨床相關 的。T25FW被用於作為多發性硬化功能複合（Muitiple Sclerosis Functional Composite (MSFC))中三個起作用試驗 (contributing test)之一’其也包括9-孔柱試驗（9_Hole Peg

Test)(用於上身功能）和間歇聽力系列加法試驗（Paced Auditory Serial Addition Test)(PASAT) 〇 1.1臨床計畫的設計 進行的MS主要臨床開發計畫包括兩個效力研究 (MS-F203和MS-F204)、一個安慰劑對照、劑量範圍研究 (MS-F202)、一個早期的對照安慰劑範圍研究(MS-F201)和 201032809 二個長期標籤公開延長研究（MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT)。在這些研究中的每一個中，一致地看見 4_氨基吡啶-SR效力的證據。. 2個3期研究(MS-F2〇3和MS-F204)中的每一個都是平行 組、比較4-氨基吼咬-SR 1〇 mg b.i.d與安慰劑的隨機雙盲研 究。主要效力變數是定時的步行反應，定義為基於T25FW (T25FW應答者分析）的步行速度的一致提高，其中四組治療 中效力參試者中的至少三組具有比在五組沒有治療的參試 者（即’四組治療前的參試者和在停藥後兩周的治療後參試 者）中得到的最快步行速度快的步行速度。丨2_項多發性硬化 步行量表和受試者綜合印象和臨床綜合印象用於驗證定時 步行反應標準的臨床意義。次級效力變數包括步行速度、 下肢手肌力試驗(LEMMT)分數和Ashworth痙攣狀態分數， 後兩個分別取八和六個下肢肌群進行平均。效力所基於的 雙盲治療的持續時間在第一個研究中是14周和在第二個研 究中是8周。兩周單盲安慰劑準備期在雙盲期之前。 2期’劑量範圍研究(MS-F202)是用10 mg、15 mg或 20 mg b.i_d的4-氨基吼咬劑量水準進行的雙盲、隨機、安 慰劑對照、平行組研究。在兩周中患者被逐步增加至其隨 機化劑量；固定劑量治療期持續時間是12周。預先確定的 主要效力變數是在基於分配穩定劑量的最後三個參試者 中在T25FW上平均步行速度中基線的百分比變化。其他次 級效力變數是其他的MSFC評價（9_孔柱試驗和PASAT 3”）、MSFC綜合分數、LEMMT、12-項多發性硬化步行量 31 201032809 表（MSWS-12)、多發性硬化生活品質清單（Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory)(MSQLI)、Ashworth痙 攣狀態分數、臨床綜合印象（CGI)和受試者綜合印象 (SGI)。 2期，劑量範圍研究(MS-F201)是每週劑量逐步上升的 4-氨基°比唆-SR-以5 mg b.i.d增量從10 mg b.i_d.增至40 mg b.i.d·--和安慰劑的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。雙 盲治療持續時間是7周。有數個考察效力端點：短期疲勞評 估表(Brief Fatigue Inventory)(BFI)、MS功能複合(MSFC， 其包括T25FW、9-孔柱試驗和間歇聽力系列加法試驗，或 PASAT3”）、MS生活品質清單(MSQLI，其包括修正的疲勞 量表）、下肢手肌力試驗(LEMMT)、Ashworth分數、臨床綜 合印象的變化(CGI)和受試者綜合印象(SGI)。 三個長期研究（MS-F202EXT、MS-F203EXT、 MS-F204EXT)是用4-氨基》比咬_SR連續治療患有臨床定義 的多發性硬化的患者的正在進行的多中心、標籤公開的延 長’該患者不是參與兩個3期研究就是參與早期的2期研 究。效力評價是每個參試者的定時25英尺步行、CGI和SGI 以及每兩年評價的EDSS。 1.2效力變數的定義 主要變數： 三個測試的主要端點在以下總結： 在MS-F203研究中，主要效力變數是應答者狀態，基 於在定時25英尺步行上的步行速度中的一致的提高。定時 32 201032809 步行應答者被定義為四組治療中至少三組的步行速度比在 五组沒有治療參試者（即，吨治療前參試者和治療後兩周 的參試者）巾取得的最快速度,_患者。基於該變數的三階 段、逐步分析用於在主要端點上建立陽性結果和建立其關 於總體步行能力的臨床意義。第—個步驟顯示與安慰劑组 相比，在4_氨基。比„定_SR組中顯著更大比例的定時步行應答 者。第二個步驟顯示當與定時步行非應答者相比時，定時 ❹ ，行應答者的msws-12分數顯著提高。第三個步驟通過測 試在T25FWm_氨基t定_SR反應的那些患者相對於在最 後觀察的雙盲參試者的安慰劑治療患者是否將仍然顯示步 • 彳了速度賴著提高，確紐果的特（即，在雙盲端點步行 速度距基線的變化）。 在MS-F204研究中，主要效力變數也是應答者狀態， 基於在T2SFW步行速度中的-致的提高。定時步行應答者 被定義為與任一的治療前參試者和治療後參試者相比，前 • 四組雙盲參試者巾至少三組財更快步行速度的患者。 在巾’主要效力變數是使用tmfw測量 的平均步行速度中的基線變化百分比。以下部分提供不同 評價的細節。 疋時25央尺步仃.T25FW是用於評估關於⑽步行功能 嚴重性的標準神經學試驗，其也反映比較寬範圍的神經系 統功能，包括力量、協調、平衡和視覺。其已顯示是靈敏 的和可再現的，要求报少的訓練努力和顯示很少的練習效 果。T25FW中比較寬的臨床變化意義已經在多個研究中予 33 201032809 以研究兩個最近報告顯示在這個試驗中的變化和Mg中報 告患者的神經失能之間清楚的相關性，其通過Guy的神經 失忐量表（Guy’s Neurological Disability Scale (GNDS))進 行評價。 運作方面，患者被要求他/她能夠安全地儘快行走，從 清楚標記的沒有障礙的25英尺路程的一端到另一端。對於 每個參5式者的定時25英尺步行，盡_切努力使用相同實驗 室和相同的指定範圍以及環境溫度。如果需要的話，患者 可以使用恰當的、預先選擇的辅助工具，例如手杖或者㈤ Θ 行架’但疋辅助設備和鞋子對於該試驗的所有參試者中被 要求-致。外部分心的可能性被保持至盡可能最小。患者 站立，他們鞋的腳尖站立在起跑線(通過在地板上的壓膠標 。己識別）上，並且當患者腳的任一部分跨過膠帶時開始計 . 時。當患者腳的任-部分跨過完成線(通過在地板上的壓膠 標記識別）時計時結束。時間以秒進行記錄，並且使用為該 研究準備的數位碼錶四捨五入至秒的最接近十分之一。在 患者走回相同距_，立即再次執行齡務(試驗之間允許 φ 有最長的五分鐘休息時間在本文提到的所有試驗中，通 過不瞭解該研究中患者的臨床進展的所有方面的評估員執 行和記錄該試驗，包括治療益處的主觀評估，其通過分開 的臨床醫生收集。在每個參試者中，評估員計算該任務的 兩次表現的平均。每個患者《令保持他/嫣正常活動， 不進行彩排雜習措施，以提高兩找驗之間的執行分數。 34 201032809 MSWS-12 12_項MS步行量表是被特別地設計以在關注ms中步行 方面障礙的患者自報告設備中使用目前的心理計量方法的 夕專案評價量表。在前兩周期間，分數記錄受MS影響的患 者的自§平话步行狀況。每個問題的可能反應是：1=一點也 沒有、？= 〜點、3=中等地、4=相當多和5=極端地。可能的 總刀數範圍為12至60，並被轉化為〇(沒有）-1〇〇(最大殘疾） 3平分的分析期間的資料。 在T25FW中，選擇12-項MS步行量表(MSWS-12)用於 T25FW中客觀功能變化的臨床意義的主要驗證，特別是驗 S登關鍵研究中使用的定時步行反應標準。MSWS-12顯示良 好的測量特徵’全部集中於步行的功能性領域，但是涵蓋 曰常生活活動中步行的方方面面，包括站立、平衡、爬樓 梯、家中和社區移動以及辅助設備的需要（assistance needs)。它已經在]^8和其他人群中驗證，並且作為患者報 告的結果測量(Patient Reported Outcome Measure)是明碟地 表面有效的（face-valid)。 下肢手肌力試驗（LEMMT) 修訂的英國醫學研究委員會(British Medical Research Council) (BMRC)手肌力試驗用於評價雙向四肌群中的肌 力：臀屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踩背屈肌。該試驗通過評 估員進行。該檢查以患者躺在舒適的背臥位開始。每個肌 群的力量估計如下： 5.0=正常的肌力。 35 201032809 4.5=針對由檢查者施加的較大阻力的隨意運動，但不正常。 4·0=針對由檢查者施加的中等阻力的隨意運動。 3·5=針對由檢查者施加的輕微阻力的隨意運動。 3_0=針對重力、但沒有阻力的隨意運動。 2·0=隨意運動存在、但是不能夠克服重力。 10=可見的或者明顯的肌肉收縮，但是沒有肢體運動。 〇·〇=不存在任何的隨意收縮。 臨床醫生综合印象(CGI) 貫理的臨床醫生使用7-點評分(7-p〇int scale)對治療後 的患者神經狀況中的變化定級，與治療前(不與在剛過去的 一周的比較）的比較。評價是基於患者的神經狀況的綜合印 象和與他或她的參與研究相關的一般健康狀態（特別是與 MS相關的體症和症狀）。可能的反應是：卜非常大的改善、 大的改善、3=稍微改善、4=沒有變化、5=稍微惡化、6= 大的惡化和7=很大的惡化。進行CGI的臨床醫生不應該進 行疋時25英尺步行、LEMMT或Ashworth檢查。然而，當評 估自從基線以後的患者的進展時，臨床醫生可以使用這些 式驗的結果和所有其他臨床觀察結果。 受試者的綜合印象(SGI) 基於7點糟糕-欣喜量表（7_p〇im Terrible Delighted scale)的SGI要求患者對研究藥物在剛過去的一周期間對他 /她的身體好壞作用的他/她的印象進行評價。可能的反應 是：卜糟糕的、2=不高興的、3=基本不滿意的、4=中性的/ 混合的、5=基本滿意的、6=愉快的和7=欣喜的。應該注意 36 201032809 不讓患者的評估員執行該試驗，評估M負責執行客觀的功 能試驗。

Ashworth 分數 評估員使用Ashworth分數評價痙攣狀態。触爾也分 數在LEMMT之$得到並包括六組下肢肌群：膝屈肌、膝伸 肌和在軀體右側和左側㈣㈣肌。Ashw(jrth>數在〇至4 的#分上進行分配，〇=緊張沒有增加和4=在彎曲或伸展中 肢體是僵硬的。 所有的Ashworth評估員在執行Ashw〇rth檢查中培訓， 並且每次使用相同的步驟執行檢查。在可能的範圍内，相 同的評估員進行患者在整個研究期間中所有的六吐…沉比檢 查。如果患者的通常的評估員在任何試驗是不可得到的， 培訓備用的評估員以相同的方式進行檢查，並且在研究前 測試評分者間的可信度。 其他的次級變數 另外的測量是：MSQLI (由1〇個單獨評分組成的生活品 質測量的複合）；MSFC ’其合併了 T25FW、9-孔柱試驗（上 肢功能和協調的定量測量）和間歇聽力系列加法試驗(評價 聽覺資訊處理和計算的認知功能的量度）；和修正的疲勞衝 擊評分(Modified Fatigue Impact Scale)(疲勞量度）。 以下表15提供在兩個研究MS-F201和MS-F202以及研 究MS-F203和MS-F204中的主要和次要效力變數的概述 表15 :在安慰劑對照的效力研究中效力和健康結果測量： 研究 測量 MS-F203 MS-F204 MS-F201 MS-202 37 201032809 定時的步行反應(至少3個治療中的 參試者T25FW速度比沒有治療的最 快速度快） X X X (回顧） 次要變數 每個參試者的T25FW速度 X X X X 下肢手肌力試驗(LEMMT) X X X X 痙攣狀態評價（Ashworth分數） X X X 12-項MS步行量表(MSWS-12) X X X 臨床综合印象的變化（CGI) X X X X 受試者的综合印象（SGI) X X X X 步行速度的平均改進>20%的反應 X MS功能複合分數 X X 短期疲勞評估表(BFI) X 修正的疲勞衝擊評分（MFIS) X MS生活品質清單（MSQLI) X 1·3·統計方法 在MS-F203和MS-F204中，主要效力變數是定時步行應 答者狀況，基於在T25FW上步行速度的一致提高。另外， M S - F203要求步行速度的一致提高在整個治療期間被維 持’並且要求一致的步行速度的提高被確認為臨床意義的 測量。在MS-F203中已經實現了這兩個另外的要求(臨床意 義的確立和效力的維持），在MS-F204中這些不是要求。 以下段落總結MS-F203和MS-F204研究的關鍵因素。 1.3.1.主要效力變數 定時步行應答者被定義為與在任一的四組治療前參試 者和在治療停止後兩周的治療後患者中實現的最大步行迷 度相比’在雙盲治療期間在T25FW上四組(效力）參試者中的 38 201032809 至少三組具有更快的步行速度的患者。主要效力變數通過 4_氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d.(現在FDA批准的臨床劑量）與安 慰劑關於具有一致的步行速度提高的患者（定時步行應裳 者）比例的比較進行分析。 控制中心的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗用於在原於 臨床研究報告中的定時步行應答者比例方面比較4_氨義& 啶與安慰劑。 1.3.2.次級效力變數

分析次級效力變數的目的是： •通過比較定時步行應答者分析組(安慰劑、4_ 紙暴。比 °定治療的定時步行非應答者和4-氨基比咬治療的定時步^ 應答者）之間的治療的步行速度的改變，表徵定時步行反 的大小^ •通過比較不論是否治療的定時步行非應答者與定時 應答者之間好處的主觀測量(MSWS-12、SGI、CGI)，驗證 定時步行反應標準的臨床意義。 •通過比較定時步行應答者分析組(安慰劑、4氨基吼 啶~療的疋時步行非應答者和4 _氨基吡啶治療的定時步行 應答者)之_這錢化，檢查定輕行應減應和在兩種 其他神經測量LEMMT和Ashworth分數中的變化之間可能 的關係。 定時步行應答者方法分析次級變數對傳統治療比較方 法的-個原肢這樣的，使得似乎取得好處的那些患表能 夠被更準確和全面地表徵，制是對於觀察到的變化的臨 39 201032809 床意義。另外，這種方法進行定時步行反應和在兩個其他 神經測量LEMMT和Ashworth分數中的變化之間的關係的 評價。

需要重要說明的是，基於所有4-氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d.治療的患者與所有安慰劑治療的患者的全面ITT比 較，分析主要效力變數（定時步行反應）。次級變數的分析目 的是更詳細地對治療的反應進行表徵，以及是檢查腿力和 痙攣狀態的變化對所看見的步行能力提高的可能貢獻。在 研究MS-F203和MS-F204的每個統計方案中，它清楚地說明 使用逐步試驗方法，次級變數的結果將不考慮重要性，除 非在4-氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d組中的定時步行應答者的 比例比安慰劑組中的明顯要大。任何前面測試的次級變數 也要求對繼續試驗有意義。因此，使用這種逐步試驗方法 分析的整個過程被維持在總體α水準$ 0.05。 檢查以下客觀和主觀變數：

•客觀變數 最後觀察的雙盲（效力）參試者（即，雙盲端點）的步行速 度的基線變化 每個雙盲（效力）參試者和雙盲（效力）時段中平均的步 行速度的基線變化百分比 每個雙盲（效力）參試者和雙盲（效力）時段中平均的 LEMMT基線的變化 每個雙盲（效力）參試者和整個雙盲（效力）時段中平均 的平均Ashworth分數基線的變化。 40 201032809 •主觀變數 在雙盲（效力）時段期間MSWS-12分數中的基線的平均 變化 在雙盲（效力）時段期間平均SGI分數 在雙盲（效力）時段結束時記錄的C GI分數 通過組和中心的主效應的方差分析，分析原始臨床研 究報告組中的比較。對於匯總分析，研究被加入作為主效應。 1.3.3.事後(Post-hoc)效力變數 進行使用基於閾值變化的傳統的反應定義的一組事後 分析，以提供使用定時步行應答者標準的主分析穩健性的 另外證據。對於這些分析，患者被定義為在不同反應閾值 的“％應答者”(在治療期間步行速度至少1 〇%、20%等多至 60°/。的基線平均增加）。費希爾精確檢驗(Fisher，s Exact test) 用於比較每個研究和匯總分析的4_氨基„比咬與安慰劑。 1.4.效力和給藥上的總體結論 來自用4-氨基吡啶進行的所有個體臨床效力研究和來 自MS-F202、MS-F203和MS-F204研究的匯總資料的資料一 致地和沒有例外地支持4·氨基^定的效力，例如治療步行 多發性硬化患者行走的改善。 積極治療的患者與安慰劑相比，在兩個3期研究 (MS-·、MS.腫)中觀察到比較大比例的步行速度的臨 床有思義的改善，34種差異在統計學上是非常顯著的。這 些發現被2期研究㈣早喃察所切。這是重要和有臨床 意義的利益，如通過涉及功能性步行能力（msws_i2)的日 201032809 合印象中的=價活動中的提高以及受試者和臨床醫生綜 定時步〜所驗證。㈣展私氨基㈣血e水準和 效學“p=應的概率之間關係的人群藥物代謝動力學/藥 予PK/PD”研究提供進-步的支援。 的二==損傷的嚴重性或任何其他測試 擎狀態的其他評分上也觀察到，甚至在主要端 疋口格的定時步行應答者的患者中觀察到。

研办中:力不疋臨時的改善’而是在雙盲安慰劑對照的 二的治療期的持續時間内得以維持。來自包含756個 ^者的長期標籤公開延長研究㈣料—其中超過33〇 ^已、盈冶療2年或者更長的時間（當2〇〇8年7月μ曰時 +至4^年；當2_年2月時至少5年，和當2_年2月時至 ^年)提供持續益處的另外支援。在雙盲研究巾用4_氨基吼 啶-SR 1〇 mg b.i.d·治療期間觀察到的功能的改善在治療停 止後快速喪失，沒有退縮或者反彈的跡象。

藥物代謝動力學/藥效學資料和臨床研究資料為1〇 mg b-i.d作為目前優選的劑量和給藥頻率提供強有力的支援。 2.個體研究結果的總結 在該部分提供使用4-氨基η比咬的MS患者中進行的所有 致力研究的結果的詳細概述。以下表16提供該研究的結構 概述和每個研究結果的簡單描述。研究MS-F202、MS_P20；3 和]ViS-F204的匯總效力資料的評價在第三部分給出。由於 延長研究資料分析的單純的描述性質，在該部分的結尾這 42 201032809 些已經結合所有三種延長研究。 表16 : 4-氨基吡啶-SR研究的總體設計——MS-F202、 MS-F203和MS-F204 (MSWS-12 = 12項多發性硬化 步行量表；SGI =受試者綜合印象；CGI =臨床醫 生综合印象；LEMMT=下肢手肌力試驗）：

研究 時間 诗續 (周） 研究端點 研究號，方案 名稱，設計 患者號 劑量，用藥 方案，途徑 雙盲 時間 總研究 主要 次要 MS-F202: 雙盲，安慰劑 對照，20周， 評估多發性硬 化患者中口服 4-氨基咐1咬-SR 的安全性、对 受性和活性的 平行組研究 設計： 雙盲，隨機， 安慰劑對照， 劑量比較研究 211登記 206 隨機 (47，安慰 劑； 52, 10 mg b.i.d. 50，15 mg b.i.d. 57, 20 mg b.i.d. Φ氨基 D比咬-SR) FAM-SR 片劑； 10，15，20 mg ； b.i.d.； 口服 15周 20周 預期的主要端點：使用 定時25英尺步行測量 的平均步行速度的基 線變化百分比 事後應答者分析： 步行速度提高(定時步 行反應)的一致性。應 答者被定義為與沒有 雙盲(不)治療參試者的 所有五組中最大速度 相比，在雙盲期期間四 組申的至少三組具有 更快步行速度的患者。 預期的次要端點： 基於在雙盲治療期 期間步行速度>20% 提高的反應標準；下 肢手肌力試驗 (LEMMT)分數和9-孔柱中平均提高；間 歇聽力系列加法試 驗分數（兩個來自 MS功能複合-MSFC) ; MSFC 合併 分數；痙攣狀態評價 (Ashworth 分數）；臨 床醫生综合印象 (CGI)的變化；受試者 综合印象(SGI) ; 12-項MS步行量表 (MSWS-12);和多發 性硬化生活品質清 單(MSQLI). MS-F203 : 雙盲，安慰劑 對照，21周， 評估多發性硬 化受試者中口 服4·氨基啶 -SR (10 mg b.i.cL)6^安全性 和效力的平行 組研究 設計： 雙盲，隨機， 安慰劑對照研 究 304登記 301隨機 (72，安慰 劑； 229，10 mg b.i.d. 4-氨基 吡啶-SR) FAM-SR 片劑； 10 mg ; b.i.d.； 口服 14周 21周 預期的主要端點，如 SPA中定義： 基於定時25英尺步行 的定時步行反應。應答 者被定義為與沒有雙 盲(不)治療參試者的第 一組五組中最大速度 相比，在雙盲期期間四 組申的至少三組具有 更快步行速度的患者》 SPA另外的要求： 效果的維持定義為與 安慰劑治療的患者相 比，4-氨基吡啶-SR治 療的定時步行應答者 的最後雙盲評價的步 行速度顯著大大提高。 定時步行應答標準的 驗證-與定時步行非應 答者相比，定時步行應 答者的MSWS-12分數 的統計學上顯著更大 的提高。 次級端點預期、逐步 的分析： •在雙盲治療期中 平均的和定時步 行應答者和非應 答者分開比較的 LEMMT基線的變 化 *在雙盲治療期中 平均的和定時步 行應答者和非應 答者分開比較的 Ashworth分數基 線的變化。 43 201032809 ------- MS-F204: 雙盲，安慰劑 對照，評估多 發性硬化患者 240登記 者中口服4-氨 基吡啶-SR(10 239隨機 FAM-SR 片 mg b.i.d)的安 全性和效力的 平行組研究 (119，安慰 劑；120，10 mg b.i.d. 劑； 10 mg ; b.i.d.; 口服 9周 14周 設計： 雙盲，隨機， 安慰劑對照研 究 氨基。比啶 -SR) 預期的次級端點：相 對於安慰劑治療的 患者分開和依次地 比較定時步行應答 預期的主要端點，如 SPA中定義： 基於定時25英尺步行 的定時步行反應。應答 者被定義為與沒有雙 盲(不)治療參試者的所 有五組中最大速度相 比，在雙盲期期間四組 中的至少三組具有更 快步行速度的患者。 者和定時步行非應 答者，在8周雙盲治 療期期間LEMMT基 線的平均變化。在另 外第五個雙盲治療 參試者(參試者7)處 收集藥物代謝動力 學資料，其不是總想 效力分析的一部 分。為了與其他研究 匯總分析的目的收 集包括MSWS-12、 SGI 、 CGI 和 Ashworth分數的另外 的評價，該評價不是 正式的次級端點。

2.1. MS-F201

36個患者被隨機分組’並且31個患者（86% ; 2〇/25 4· 氨基吡啶-SR，li/U安慰劑）完成了該研究。如通過重複測 量ANOVA (p=〇. 〇 i )所評價的，LEMMT分數的基線變化在經 過數周研究的治療組間是顯著的。依照計晝的分析，T25FW 所需的時間的基線變化在經過數周研究的治療組間或者端 點沒有顯著不同。基於步行時間偏離值作用的回顧性分 析’步行時間的倒數(步行速度)被確認為提高資料標準的合 適變換。如通過重複測量AN0VA所評價，產生的步行速度 的基線變化的事後分析顯示有利於經過數周研究的4_氨基 °比啶治療組的顯著性(ρ=0·03)。該研究中看到的步行速度的 提高在20 mg b.i.d·劑量水準似乎為最大並且持續，但是隨 著劑量進一步逐漸增加卻沒有增加。 2.2. MS-F202 總計206個MS患者被隨機分組，並且195個患者完成該 44 201032809 研究（4-氨基》比。定-SR 10 mg b.i.d.的50/52，15 mg b.i.d.的 49/50，20 mg b.i.d.的51/57和安慰劑的45/4乃。預期定義的 主要效力變數是指定劑量下（參試者7_9，逐步增加劑量後， 穩定劑量期）最後三個參試者中T25FW上平均步行速度的 基線百分比變化。次要效力變數是反應，定義為12周穩定 劑量雙盲治療期期間（即’參試者7-9的測量）步行速度20% 或更大的提高。其他次級效力變數是其他的MSFC評價（9-孔柱試驗和PASAT 3”）、MSFC合併分數、LEMMT、 MSWS-12 ' MSQLI、Ashworth痙攣狀態分數、CGI和SGI。 每個4-氨基吡啶-SR組的步行速度中位數百分比的提 高數值上分別比安慰劑組觀察到的大·· 1.2%(安慰劑）、7.5% (10 mg b.i.d.)、9.7% (15 mg b.i.d.)和6.9%(20 mg b.i.d.)組。 另外，滿足預先定義的反應標準（至少20%的步行速度的基 線平均變化）的4-氨基D比°定-SR組的患者百分比也比安慰劑 組高：12.8% (安慰劑）、23.5%(10 mg b.i.d.)、26.0% (15 mg b.i.d.)和15.8% (20 mg b.i.d.)。如通過下肢手肌力試驗或 LEMMT評價的，下肢肌力的次要結果測量得到統計學意 義。所有的三個4-氨基吡啶-SR劑量組相對於安慰劑組在下 肢肌力上顯示更的的基線平均增加，並且10 mg和15 mg 4-氨基吡啶_Sr組對安慰劑的差別是有統計學意義（P< 〇·〇5)。訝於該研究預先定義的其他次級效力變數中的任一 個沒有顯著的組差別。 新的反應標準事後被定義和基於使用藥物比沒有使用 樂物的~~致更快的步行速度。在合併的4-氨基β比°定-SR組中 45 201032809 36.7%患者滿足該標準，對於安慰劑組患者為8 5%;差別是 有統計學意義(ρ<0.001)。在雙盲期期間4_氨基吡啶_SR應答 者的步行速度的平均提高為27.1%，相比而言安慰劑組為 2·6%(ρ<〇.〇〇ΐ)〇當每劑量組單獨地與安慰劑組比較時這 些應答者比例和步行速度的平均提高也是統計學顯著的。 2.3. MS-F203 在該研究中’ 301個MS患者被隨機分組，並且283個完 成治療（4-氨基η比咬_SR 1〇 mg b.i.d的212/229，安慰劑的 71/72)。主要效力變數為定時步行反應，定義為基於T25Fw (T25FW應答者分析）的步行速度一致的提高，其中四組進行 治療參試者中至少三組具有比五組沒有治療參試者（即，四 組治療前參試者和治療後兩周參試者）取得的最快步行速 度更快的步行速度。次要效力變數包括步行速度、LEMT 分數和Ashworth痙攣狀態分數，後兩個分別取八組和六組 下肢肌群進行平均。這些次級測量的分析以次序方式被預 期地限定’以保護比較的統計學檢驗效能。MSWS-12(主要 地）以及SGI和CGI(次要地）是用於主要端點反應標準的臨 床意義驗證的測量。 如通過定時25英尺步行測量的，與服用安慰劑患者相 比，服用4-氨基吡啶_sr患者具有步行速度(研究的主要結果) 一致提高的比例顯著變大（34.8%對8.3%)(p < 0.001)。另 外，該作用在整個14周治療期間維持(p< 0.001)，並且步行 “應答者，，對‘‘非應答者，，的12-項MS步行評分(MSWS-12)有 統計學意義的提高(每個p < 0.001)。步行“應答者”對“非應 46 201032809 答者”在SGI和CGI中也存在統計學顯著的提高（每個為卩< 0.001)。因此，預先規定主要端點的所有三個組分被實現。 與基線相比，治療期中的步行速度的平均增加對於4氨基 吡啶-SR應答者為25.2%，與此相對安慰劑組為4 7%(p < o.ool)。另外，相比於安慰劑，LTMMT分數的統計學顯著 增加在4-氨基。比啶-SR定時步行應答者(p〈 〇〇〇1)和4_氨基 吼啶-SR非定時步行應答者（p==〇 〇46)中都看見。對於 Ashworh分數，相比安慰劑，痙攣狀態的減少在4_氨基吡啶 -SR定時步行應答者和4_氨基D比啶_SR非定時步行應答者 (p=0.〇46)中也都看見。 2.4. MS-F204 總计239個MS患者被隨機分組，並且22<7個完成該研究 (4-氨基吡啶-SR 1〇 mg b丄d的113/12〇和安慰劑的 114八19)。主要效力變數是基於T25FW (T25Fw應答者分析) 的步行速度-朗提高，其巾第—纟1四組進行治療參試者 中至少三組具有比五組沒有治療參試者取得的最快步行速 度更I·夬的步•速度。次要效力變數是在雙盲期期間的 LEMMT分數的基線的平均變化，相對安慰齡療組分開地 比較4_氨基t定-SR定時步行應答者和心氨基㈣_SR非定 時步行應答者。其他測量Msws_12、sgi、cgi和她 /刀數僅由於輯分析以及與其他兩個試驗的結果比較的目 的而被包括。 該研丸的主要效力端點滿足：滿足定時步行應答者標 準的患者百分比在4_氨基対療組中是42 9%，相比 47 2〇1〇328〇9 較而言安慰劑組中為9.3%(ρ<0·001)。在雙盲期期間的4_氨 基吨啶-SR應答者的步行速度的平均提高是25%，相比較而 言4-氨基吡啶-SR非應答者為6%和安慰劑組為8%(4-氧基吡 咬應答者和安慰劑組之間的事後統計學比較是顯著 的，P<0.001)。與安慰劑治療患者相比，4-氨基〇比咬定 時應答者中變大的腿力提高的次級效力端點也滿足 (P-0.028)。然而，4-氨基吡咬-SR非定時應答者的腿力的變 化並非統計學上顯著地不同於安慰治療患者或4-氨基吡啶 -SR定時應答者。在Ashworth分數、痙攣狀態量度的基線平 參 均變化中，4-氨基吡啶-SR定時應答者顯示比安慰劑組數值 較大的平均提高。對於該研究中三個總結的主觀結果： MSWS-12中基線的平均變化、在雙盲期平均SCI分數和在雙 盲期結束時的CGI，定時步行應答者(與治療無關）也顯示比 - 疋時步行非應答者(與治療無關）大的提高。在所有這些變數 的事後統計比較中，4-氨基》比咬-SR應答者中的平均提高比 在安慰劑組中顯著更大。 2.5. MS-F202EXT Θ 在申請曰時，MS-F202EXT是繼續進行的長期、多中 心、標籤公開的延長研究，該研究用4-氨基吡啶-SR繼續治 療臨床上確定為多發性硬化的患者，其先前參與4_氨基〇比 啶的研究。到2008年7月31日時，根據臨床監測報告，有198 個患者被篩查、177個被登記和大約98個保持活躍的。到 2008年7月31日時，該研究中大約16〇個患者完成超過6個 月、145個超過1年和90個超過4年。綜合報告MS-F-EXT使 48 201032809 用2008年7月31曰臨床截至日的所有繼續進行的延長研究 的資料’以研究延長的標蕺公開治療的4_氨基吡啶_sr的效 力。結果在部分5.3中總結。

2.6. MS-F203EXT 在申請曰時，MS-F203EXT是繼續進行的長期、多中 心、標籤公開的延長研究，該研究用4-氦基吡啶_SR繼續治 療臨床上確定為多發性硬化的患者，其參與MS-F203研 究。到2008年7月31曰時，根據臨床監測報告，有272個患 者被篩查、269個被登記和大約196個保持活躍的。到2008 年7月31日時，該研究中大約247個患者完成6個月、227個 超過1年和203個超過2年。綜合報告MS-F-EXT使用2008年7 月31日臨床截至日的所有繼續進行的延長研究的資料，以 研究延長的、標籤公開治療的4_氨基吼的效力。結果 在部分5.3中總結。

2.7. MS-F204EXT 在申請曰時，MS-F204EXT是繼續進行的長期、多中 心、標籤公開的延長研究，該研究用4_氨基吡啶_SR繼續治 療臨床上破定為多發性硬化的患者，其參與ms_f2〇4的研 究。到2008年7月31日時，根據臨床監測報告，有219個患 者被篩查、214個被登記和大約19〇個保持活躍的。到2〇〇8 年7月31日時，該研究中總計139個患者完成。綜合報 告MS-F-EXT使用2_年7月M日臨床載至日的所有繼續進 行的延長研究的資料，以研究延長的、標籤公開治療的4_ 氨基吡啶-SR的效力。結果在部分5·3中總結。 49 201032809 3.整個研究結果的比較和分析 在該部分中’首先提供用4-氨基吼咬_SR研究的患者人 群特徵的概述。在這之後’提供主要測量結果、次要測量 結果和可能混淆變數效果的詳細討論。 3.1·研究人群 研究MS-F202、MS-F203、MS-F204包括經過所有主要 病程的MS患者’分佈如下：51.5%的患者具有繼發進展的 診斷類型、接著復發緩解型（29.6%)、原發進展型（16.0%) 和進展復發型（3.0%)。疾病的平均持續時間是丨3.33年（範 圍：0.1 -45.6年），雖然篩查的平均擴展殘疾狀況評分(EDss) 分數是5.75 (範圍：1.5 -7.0)。 該人群中有總計639個患者(238個安慰劑和401個4-氨 基吡啶-8111〇11^13丄0.)’其中67.4%是女性和32.6%是男 性。主要的患者是白種人(92.5%)、接著黑人(4.5%)、西班 牙裔（1.6%)、分類為“其他”的那些（0.8%)和亞裔/太平洋島 國人(0.6%)。患者的平均年齡、體重和身高分別是51.5歲(範 圍：24 - 73歲）、75.85千克(範圍：37.3 - 153.8千克)和 168.67 釐米（範圍：129.5 - 200.7釐米）。 以下因素的協方差分析顯示它們不影響總體的結果： 安慰劑組相對於4-氨基吡啶-SR 1〇 mg b.i.d組中有更多的 男性（分別為39.5%對28.4%)。因為比較大比例的男性，安 慰劑組平均具有平均較高的患者069.97釐米對167.90釐米） 和較重的患者(77.65千克對74.78千克）。主要由安慰劑組中 較大比例的原發進展型患者（19.7%對13.7%)和相應的較小 201032809 比例的繼發進展型患者(47.5%對53.9%)引起，診斷類型中 也有輕微的不平衡。關於剩下的基準人口統計和疾病特徵 變數’治療組是類似的。

在表17中總結研究MS-F202、MS-F203、MS-F204的停 止的總數量和原因以及匯總整個研究。總計34個（5 3%)患 者從二個研究中停止[安慰劑組中8個（3.4%)和4-氨基吡 啶-SR 10 mg b.i.d組中26個（6.5%)]。匯總整個所有三個研 究的平均持續時間是85.49天（範圍：4 - 120天治療組類 似。應該說明的是，研究MS-F202和MS-F203比MS-F204持 續時間長。與MS-F204 (範圍·· 15 _ 72)天相比，在這兩個 研究中患者暴露較長時間（範圍：14_12〇天）。 這些研究中退出的總百分比是低的（總計5.3 %)並且不 以任何顯著方式影響治療結果。在完成本文任一的研究中 至少第三治療試驗之前退出的患者被當作缺席的“非應答 者，因為沒有治療期間至少三次試驗的T25FW測量，它將 不可能滿足定時步行反應標準。 表17 :研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總中的来者 的總結(所有隨機的人群；基於隨機’I、者的笈量 叶算百分比）。 狀況 安慰劑 (N=238) 4-氨基B比咬-SR lOmgb.i.d. (N=401) 總數 (N=639) MS-F202 99 隨機患者 47 52 ITT人群 完成的研究 47(100.0%) 51 (98.1%) 98 (99.0%) 45 (95.7%) 50 (96.2%) 95 (96.0%) 4 (4.0%) 停止的研究： ~~ 不良事件 沒遵守協i 2 (4.3%) 2 (3.8%) 1 (2.1%) 0 (0%) 1 (1.0%) 0 (0%) 0 (0%) 〇 (0%) 51 201032809

同意撤回的受試者 0 (0%) 1 (1.9%) 1 (1.0%) 沒有跟縱的受試者 1 (2.1%) 1 (1.9%) 2 (2.0%) MS-F203 隨機患者 72 229 301 ITT人群 72 (100.0%) 224 (97.8%) 296 (98.3%) 完成的研究 71 (98.6%) 212 (92.6%) 283 (94.0%) 停止的研究： 1 (1.4%) 17(7.4%) 18 (6.0%) 不良事件 0 (0%) 11 (4.8%) 11 (3.7%) 沒遵守協議 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 4(1.7%) 4(1.3%) 沒有跟縱的受試者 1 (1.4%) 0 (0%) 1 (0.3%) 其他 0 (0%) 2 (0.9%) 2 (0.7%) MS-F204 隨機患者 119 120 239 ITT人群 118(99.2%) 119(99.2%) 237 (99.2%) 完成的研究 114(95.8%) 113 (94.2%) 227 (95.0%) 停止的研究： 5 (4.2%) 7 (5.8%) 12 (5.0%) 不良事件 4 (3.4%) 4 (3.3%) 8(3.3%) 沒遵守協議 1 (0.8%) 2 (1.7%) 3 (1.3%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 沒有跟縱的受試者 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 其他 0 (0%) 1 (0.8%) 1 (0.4%) 匯總資料 隨機患者 238 401 639 ITT人群 237 (99.6%) 394 (98.3%) 631 (98.7%) 完成的研究 230 (96.6%) 375 (93.5%) 605 (94.7%) 停止的研究： 8 (3.4%) 26 (6.5%) 34 (5.3%) 不良事件 5 (2.1%) 15 (3.7%) 20 (3.1%) 沒遵守協議 1 (0.4%) 2 (0.5%) 3 (0.5%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 5 (1.2%) 5 (0.8%) 沒有跟鞭的受試者 2 (0.8%) 1 (0.2%) 3 (0.5%) 其他 0 (0%) 3 (0.7%) 3 (0.5%) 52 201032809 3.2.所有研究的效力結果的比較 在部分1_3中描述的主要和次要變數中，重要的結果在 以下總結。 主要效力結果： 效力在研究MS-F203和MS-F204中被確切地說明，並且 進一步地被除了先前的MS-F202研究的回顧性分析之外的 等價物支持。對於所有三個研究，與服用安慰劑的患者相 t匕’顯著增大比例的服用‘氨基吡啶_SR 10 mgb.i.d.的患者 具有步行速度的一致提高：（MS-F204 : 42.9%對9.3%， MS-F203 : 34.8%對8.3%，MS-F202 : 35.3%對8.5% (MS-F203 和MS-F204兩者的ρ < 〇·0(η，和MS-F202的p = 0.001)。匯總 所有研究’定時步行反應的比例在4-氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d·組中為37.3%，而在安慰劑組中為8.9% (ρ < 0.001)。結 果在第17圖中總結。 在ITT人群中，MS-F202和MS-F203的驗證結果比較定 時步行應答者和定時非應答者，ΓΓΤ人群由四個治療組組 成.女慰劑、4-氣基β比咬_SR 1〇 mg b.i.d、4-氨基n比唆_SR 15mg b.i.d.和4-氨基η比咬_SR 20 mg b.i.d。結果在以下總結： 如通過 MSWS-12 分數（MS-F203 : ρ < 0.001 ; MS-F202 : ρ = 0.020)中的變化顯示的，與定時步行非應答 者相比，定時步行應答者在自我評價障礙上顯示統計學上 顯著的減少。這說明步行速度的客觀測量的提高轉化成對 患者關於MS對功能行走能力影響的重要的主觀臨床反 應。對MSWS-12上單個問題反應的更詳細分析表明與定時 53 201032809 步行非應答組相比，定時步行應答者組的患者當中對所有 12個問題平均的積極反應(減少的殘疾分數)。對於每個單獨 研究以及匯總分析這是真實的。這些結果顯示依賴於功能 靈活性的所有範圍的曰常生活活動的提高。另外，兩個次 級主體變數——受試者綜合印象(SGI)和臨床醫生綜合印象 (CGI)評分被包括作為定時步行應答者標準驗證的進一步 支持。在兩個研究中，SGI結果顯示定時步行應答者中比非 應答者中的平均分數顯著更大（即，提高）(MS-F203 : p < 〇·〇〇1 ; MS-F202 : ρ=0·004)，支援了步行速度提高的一致 性對於MS患者是有臨床意義的結論。另外，在MS-F203中， 在臨床研究者的臨床醫生综合印象上定時應答者被認為比 非應答者顯著更好(P < 0.001)，並且在MS-F202中應答者比 非應答者顯示更大提高的趨勢(p=〇 〇56)。 在ISE中，在三個研究中每一個的驗證變數上進行另外 的分析。對於隨機分組成為安慰劑或4_氨基吡啶_SR i〇mg b.i.d.組的nr患者，跨越三個研究匯總的關鍵結果在以下總 結。這些結果仍然與第一組兩個研究一致，並且進一步支 持薈萃分析報告的結論（以上總結的MS F2〇2_2〇3meta): •主要地： a)在所有三個研究中，如由他歡12分數變化顯示， 與非應答者相比，定時步行應答者在自我評價的殘疾方面 顯示統計學顯著的減小（匯總的PtG.oon參見第18圖和 參見第19圖的百分比提高）。需要重點說明的是在匯總分 析中，風基料-SR治療的定時步行非應答者和安慰劑治 54 201032809 療的患者都沒有顯示MSWS-12基線的變化。 b)在所有三個研究的在所有⑵目問題上，蚊時步行 非應口者相比’疋時步行應答者顯示減少的殘疾分數對 於如表15的匯總分析巾12個問題的11個如賴著。在這些 ，、且之間不顯著不同的-個問題是涉及奔跑能力的問題2。 •次要地 a) 在所有二個研究中，定時步行應答者對定時步行非 應答者顯示顯著更好的平均SGI分數（MS-F202的p = 0.013，MS-F203和MS-F204以及所有匯總的三格研究p <0.001) ° b) 在SPAs下的兩個研究中，在CGI上定時步行應答者 被評價為比定時步行非應答者明顯更好(p < 〇〇〇1)，而在 MS-F202中，在CGI上定時步行應答者比非應答者顯示更大 提高(P=0.100)的趨勢（匯總的p-值< 0.001)。 進行使用應答者的傳統定義的事後分析以提供分析穩 健性的另外證據，如用原始的定時步行應答者標準的結果 更早地描述。患者被定義為在反應的各種閾值（步行速度至 少10%、20%等多至60%的平均增加）的傳統的定時步行應答 者。在第20圖中隨機分組為10 mgb.i.d.或安慰劑的ITT串者 的跨越MS-F202、MS-F2〇3和MS-F2〇4研究的匯總結果被總結。 考慮到第20圖中顯示的步行速度增加的資料，對於兩 個治療組中完成比例的患者顯示的基線步行速度的減少也 被計算。該結果顯示4-氨基°比咬-SR治療的患者具有基線步 行速度的任何減少要顯著地少’並且沒有與治療相反的反 55 201032809 應顯示’即’相對於安慰劑治療的患者，沒有顯示步行能 力下降的4-氨基吡啶治療患者亞組的跡象。 對於至少10%、20%、30%和40%的步行速度的平均增 加(每個p <0 001) ’ 4_氨基吡啶_认1〇 mg b.i.d.比安慰劑顯 著更好。在任何點處安慰劑都沒有比4-氨基吡啶-SR更有 效。至少20%的步行速度的平均增加的結果最類似於定時 步行應答者標準的那些。使用傳統的方法，124個（31 5%) 的4-氨基吡啶_SR 1〇 mg b」d患者經歷至少2〇%的步行速度 的平均增加，對於安慰劑組中為31個（131%)(即，18 4% : 31·5% _ 13.1%的安慰劑校正的結果）。 在所有一個研究中，4-氨基π比咬_sr 1〇 mg b.i.d.定時步 行應答者比安慰劑組具有明顯更大的LEMMT分數的平均 增加。匯總的結果顯示，與安慰劑組的〇〇3個單位相比， 在雙盲期期間4-氨基1Q mg bid定時步行應答者 的LEMMT的平均提尚是〇 1ό個單位（ρ<〇 〇〇ι)。與安慰劑 組相比’ 4_氨基·定_SR^時步行非應答者組也顯著地提高 腿力（p G.006,圖中沒顯示p值），這表明在4氨基吼咬_sr 情況下觀察到的步行速度和腿力的提高是有點相互獨立 的並且在-些患者中可以有助於步行速度的提高。 次要結果測量： 得到的以下資料是步行速度的平均變化百分比。在所 有三個研究中，在每個研究中，4-氨基吼咬-SR 10 mg b.U. 定時步行應答纽安_組具有步行速㈣料大的平均 增加。所有研究的結果彼此緊祕匹配；取得高水準的統 56 201032809 汁學顯著性。匯總的結果顯示與安慰劑組的5 76% (p<〇 〇〇1) 和4-氨基吡啶治療的定時步行非應答者的6 29% (p<〇 〇〇 i) 相比，在雙盲治療期期間的4_氨基吡啶_8尺丨〇 mg b.i d.定時 步行應答者的步行速度的平均提高是25 3%。值得注意的 是，與安慰劑相比，在定時步行應答者中步行速度的這些 變化在所有分開以及合併的三個研究中是高度統計學顯著 的，而定時非應答者與安慰劑組之間沒有顯示不同，表明 有效的分離成為兩個定時步行應答組。 以下传到的資料是LEMMT分數的平均變化。在所有三 個研究中，4-氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d·定時步行應答者比安 慰劑組具有顯著更大的LEMMT分數的平均增加。匯總的結 果顯示從在0-5點評分上4.00的基線平均分數（即，提供1〇 的最大可能的平均提高）起，與安慰劑組0.03個單位相比， 4-氨基吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者的LEMMT的平 均提高是0.16個單位(ρ<0.〇〇1)。因為分數是在8組肌群上的 平均，可以由個體肌群中多個不同變化的組合產生平均分 數的特定變化（即，該組中50%患者的一個肌肉的兩個水準 專級的變化或者在該組中50%患者兩個肌肉的一個等級的 變化都將在該組的總體平均分數產生0.125的變化）。4-氨基 β比啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者的LEMMT的平均提高 也比4-氨基吡咬-SR 10 mg b.i.d.定時步行非應答者顯著地 大(0.09個單位的平均提高）（ρ=〇·〇〇9)。與安慰劑組相比(p = 0.006 ’圖中沒有顯示ρ值），4-氨基吼啶-SR定時步行非應答 者也顯著地提高腿力，表明在4-氨基吼啶-SR情況下觀察到 57 201032809 的步行速度和腿力的提高是有點獨立的，並且在一些患者 中可能有助於步行速度的提高。通過檢查研究中個體患者 資料’腿力的提尚和步行速度增加之間的這種獨立性得到 支援，其中個體可以顯示步行或者腿力的單獨提高或者顯 示兩個測量中都有提高（沒有顯示資料）。 以下得到的資料是Ashworth分數的平均變化。在 MS-F204中，當4-氨基吡啶-SR定時步行應答者組與安慰劑 組相比時’得到統計學顯著性(p=〇·〇 18)。當與安慰劑組比 較時’在MS-F202和MS-F203中沒有得到統計學顯著性，雖 然存在有利於4-氨基°比咬-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者 組的數值趨勢，在三個研究中的兩個，在治療的定時步行 非應答者中的提高比治療的定時應答者在數值上更強，表 明對痙攣狀態的影響獨立於在定時步行應答者中觀察到的 步行速度的提高’並且不可能顯著地有利於在定時步行應 答者中觀察到的步行速度的提高。匯總的結果表明從〇_4點 評分上的0.91的基線分數起（即’提供〇.91的最大可能的平 均提尚）’與安慰劑組的〇·〇7個單元相比，在雙盲治療期期 間的4-氨基吡啶_SR 1〇 mg b.U.定時步行應答者的 Ashworth分數的平均減少是〇·丨5個單位(p = 〇 〇〇3 )。因為分 數是在6組肌群上的平均，可以由個體肌群中多個不同變化 的組合產生平均分數的特定變化（即，該組中5〇%患者的一 個肌肉的兩個水準等級的變化或者在該組中5 〇 %患者兩個 肌肉的一個等級的變化都將該組的總體平均分數產生 〇.167的變化）。與安慰劑組相比，4-氨基吡啶-SR定時步行 201032809 非應答者_.16個單位的平均減少）也顯著地減少癌擎狀 Μρ 0·009) ’表明在4_氨基ntbn定_SR情況下觀察到的步行 速度和痙攣狀態的改進是有點獨立的。這也表明4_氨基吼 «定-SR 10 mg b.i.d.可對治療下沒有經歷步行速度一致提高 的患者具有益處。 MS症狀學的其他領域中改進的證據與提議的動作機 理-致，在這個意義上⑽損害可能在與殘疾的不同方面相 關的中樞神經系統的各個部分中出現，此，在痙攣狀態、 肌力和步行能力上獨立的作用不是意外的，並且都可以有 助於患者益處的印象。料究旨在㈣步行能力的變化和 特定地召集在那個領域中基線不足的患者。 3 · 3 ·亞群結果的比較 為了評價選擇的亞群中定時步行應答比例的—致性， 進行大量的亞群分析。這些是··性別、人種、年齡、bmi、 MS診斷類型、疾病持續時間、EDSS分數、基線步行速度、 基線LEMMT分數、基線Ashworth分數、基線MSWS-12分 數、基線SGI分數、腎功能損害的水準、免疫調節劑的使用。 沒有發現任何試驗的因素影響治療反應的跡象。特別地， 需要重點說明的是，沒有基線步行速度上的反應依賴性的 跡象。 伴隨使用的免疫調節劑 對於通過使用免疫調節劑的治療的免疫調節劑藥物的 伴隨使用觀察到$0.10的P值，表明安慰劑對4·氨基吡啶 mg b.i.d.定時步行反應比例在免疫調節劑的使用者和非使 59 201032809 用者之間是不同的。對於纽調節_使用者和不使用者 的安慰劑治療患者的定時步行應答者比例分別是61%和 ⑷州。對於免疫調節咖使用者和非錢者的4_氨基。比唆 -10 mg b.U.應答者的定時步行應答者比例分別是36〇%和 39.8%。因此這些亞組之間不同的主要貢獻者似乎是，沒有 使用免疫調節的安慰劑治療患者具有的步行速度的一致提 高可能是使用免疫調節劑的安慰劑治療的患者大約兩倍 (即，14.9%對6.1%)。這種觀察結果可能與復發緩解型和漸 進疾病期間類型之間安慰劑反應中觀察到的不同相關。因 為免疫調節劑主要被批准在復發緩解型人群中使用並在那 種亞群中以較高比例使用（大約9 0 %對非復發緩解型組的 58%) ’所以在復發緩解型患者中較低比例的安慰劑反應似 乎主要對免疫調節劑使用的明顯聯繫負責。對於這些研究 中具有非復發缓解型形式的MS患者，對於用免疫調節劑治 療或沒有治療的那些而言，安慰劑定時步行反應比例分別 是 13.4%對 10.4%。 4.與推薦劑量相關的臨床資訊的分析 劑量水準和效力之間的關係：在MS-F201和MS-F202 研究中測試不同劑量水準的4-氨基吡啶-SR。MS-F202研究 顯示在超過20 mg b.i.d.劑量下沒有另外的步行速度提高。 在MS-F202研究中測試1〇 mg、15 mg和20 mg b.i.d.的劑 量。每個4-氨基°比咬-SR劑量水準之間小的不同在步行速度 的中位數百分比提高中（1〇 mg b.i.d.的7.5%、15 mg b.i.d.的 9.7%和20 mg b.i.d.的6.9%)以及在滿足預先確定的至少2〇〇/0 60 201032809 的步行速度基線平均變化的反應標準的患者百分比（i〇 b.i.d.&23.5%、15mgbLdM26〇%^〇2〇mgbLdMi58)* 可見。出人意料地，這些不同不被認為是具有支持更高劑 量水準選擇的足夠重要性，特別是因為存在相關不良事件 數量和嚴重性的劑量相關的增加。因此，1〇 mg bid·被選 擇作為MS-F203和MS-F204研究的劑量。 效力和自從最後給藥時間之間的關係：當分析相對於 自從最後給樂時間的步行速度基線雙盲平均百分比變化的 時候，與基於雙盲變化平均百分比的正式效力評估中看見 的增加相比，在12小時給藥間（丨2_h〇ur inter_d〇sing )間隔的 最後一個小時期間，在定時步行應答者當中步行速度的平 均增加中僅存在小的下降(平均提高24%、9_1〇 &3的給藥間 隔25%、10-11 hrs的給藥間隔24%*u_12 hrs的給藥間隔 20%)。與可得到的藥物代謝動力學資料一起，這個支援現 在緩釋4-氨基吡啶製劑的一天兩次給藥方案（參見，例如 AMPYRA(tm), Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY) ° 效力和4-氨基咬唆血漿濃度之間的關係：用4_氨基吡啶 -SR治療產生定時步行反應的可能性顯著增加。包括與平行 組中安慰劑相比較的4-氨基吡啶_811的1〇、15和2〇 mg b.i.d 的劑量的MS-F202研究顯示所有三個劑量分別產生 35.3%、36.0%和36.8%的定時步行反應比例。基於人群 PK/PD分析的理論模擬表明患者是定時步行應答者的概率 可以通過邏輯回歸模型描述。反過來該模型表明由那些劑 量（10 mg、15 mg、20 mg b.u_)產生的一般血漿濃度可預期 61 201032809 分別產生比安慰劑多25.5%、35.3%和42_6%的㈣步行應答 者。出人意料地，該理論_的方“ _s_丽研究二 臨床效力資料支援；現在這理解為由於高於1〇呵bu的 劑量的低耐受性和缺少增加的效力的組合已經出現。 然而’人群PK/PD模型和可得到的臨床研究資料都表 明1〇 mg b.i.d.的FSR代表維持益處的最佳劑量方案。研究 MS-F204包括特別評估接近12小時給藥週期結束時效果維 持的最後治療試驗（試驗7)。來自該研究和跨越研究的 PK/PD資料的綜合分析的資料表明’低於其效力開始顯著 φ 下降的血漿濃度是15_20 ng/mL的範圍，而這是在使用忉 mg ba.d·的12小時給藥職結束時的平均濃度範圍。 定_英尺步行資料顯示從在總的治療軸間大約25_ 、 給藥後第12小_大約观的基線步行速度提高的下降。 . 5.效力維持和耐受效應的缺少 5.1.對照臨床研究中效果的維持 MS-F203方案㈣解決在延長治療期間中效果維持的 問題。通過測試在最後觀察的雙盲試驗對4_氨基㈣反應、 Θ 的那些受試者相對於安慰劑受試者是否仍然顯示步行速度 的顯著提高（即，在雙盲終關步行速度的基線改變），評^ 效果的維持。該結果通過第21圖中MS-F202、MS-F203和 1^-應研究蚊時步㈣答輕齡，錢結安慰劑與 4-氣基。比咬-SR 10mgb.id組中Ιττ患者的維持效果。 這些資料說明4·氨基㈣_SR 1G mg bu的效果在整 個治療期被維持。治療的定時步行應答者維持超過定時非 62 201032809 應答者和安慰劑患者大約平均大於4至5倍大小的提高。這 些變化是非常顯著的（MS-F203和MS-F204研究對於安慰劑 ρ<0·001 ’ 和MS-F202對於安慰劑ρ = 〇·〇〇ι)。 治療定時步行非應答者和安慰劑組之間沒有不同。在 停止治療後治療效果快速地消失，4-氨基吡啶效力和缺少 对受效應的另一個跡象。 5.2. 對治療停藥的反應 在三個研究（MS-F202、MS-F203、MS_F204)當中， MS-F203在元成雙@治療階段後具有最長的隨訪期，在治 療停止後的二和四周隨訪。其他研究在完成雙盲治療階段 後的兩周有一個隨訪。在最後雙盲試驗4_氨基比咬_sr定時 步行應答者的步行速度的平均提高是大約25%，相比較而 言，4-氨基"比啶-SR定時步行非應答者和安慰劑組都是大約 5%的明顯小的提高。在兩個隨訪，組平均值彙聚回到基線 值（參見第22圖）。在任一個隨訪，4-氨基。比咬_3尺定時步行 應答者和安慰劑組之間沒有顯著不同，並且沒有遺留或者 反彈的停藥效應的跡象。在兩周的第一個隨訪，與安慰劑 治療組相比，4-氨基吡啶-SR定時步行非應答者存在小的但 顯著的步行速度的減小(P =0.017)，但是到4周的第二次隨 訪時，與安慰劑組之間不存在不同（p =0.475)。 5.3. 長期、標籤公開延長研究中的繼續效力的證據 到2008年7月31日時，基於臨床監測報告，總計756個 患者參與三個標籤公開的長期延長研究（MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)，其中546個患者完成了 6個 63 201032809 月，和372完成超過1年。在最長的開放研究MS-F202EXT 中，177個招收的患者中大約98個（55%)在該研究中仍然是 活躍的，他們大多數已經完成多於4年的標籤公開治療。 綜合報告“MS-F-EXT”使用三個繼續進行中的延長研 究（MS-F202 EXT、MS-F203 EXT和 MS-F204 EXT)的期中 資料，利用2008年7月31曰的期中臨床載至日，以研究4-氨 基吡啶-SR的長期效力。目的、方法學和關鍵結果在以下總結。 MS-F-EXT的目的：MS-F-EXT的目的是分析診斷患有 多發性硬化的患者中來自4-氨基吡啶-SR的繼續進行、標籤 公開、安全性延長研究中可得到的效力資料，具有2〇〇8年7 月31日載止日的期中數據。 MS-F-EXT的方法學：該報告的主要中心是檢查關於在 繼續進行、標籤公開的延長研究階段期間治療維持反應的 證據的步行速度和受試者以及臨床醫生綜合印象的可用資料。 效力的分析基於MS-F202EXT、MS-F203EXT或 MS-F204EXT研究中接受至少一次效力測量和還參與親本 雙盲研究的所有受試者。為了這個目的，延長研究資料使 用相等的定時步行反應標準，其中延長定時步行應答者被 定義為顯示主要的治療中延長研究試驗的步行速度比在標 籤公開治療前記錄的最快不治療步行速度快的患者（即，經 過延長研究的筛查試驗，從雙盲親本研究篩查試驗在所有 無治療試驗測量的速度）。通過研究對(親本和延長)顯示資料。 為了表徵4-氨基吡啶-SR治療MS患者的效力，進行以 下的分析： 64 201032809 1. 每個延長研究中的延長定時步行反應的頻率。 2. 通過親本和延長研究參試者的應答者分析組，以圖 形形式顯示相對於雙盲基線的步行速度的平均變化百分比。 3. 為了驗證延長定時的步行反應標準的臨床意義，在 每個延長研究期間的受試者綜合印象(SGI)分數的平均數 和臨床醫生綜合印象(CGI)分數的平均數在延長定時步行 應答者和非應答者之間進行比較。 4. 另外，在連續數年治療中的延長定時步行反應比例 通過頻率表總結。 5_比較延長定時步行應答者組之間的擴展殘疾狀況評 分(EDSS)分數，如適用的話(僅每2年評估一次）。 6_在分析中使用0.05的α水準。不使用多個試驗的校正。 MS-F-EXT的觀察結果和結論： 在MS-F202EXT研究中，總計21個（15·7%)患者被分類 為延長定時步行應答者。來自親本研究(MS_F2〇2)的總計η 個（25.6%) 4-氨基"比啶治療定時步行應答者繼續是延長定 時步行應答者·’另外，來自親本研究的6個(95%)4_氨基0比 啶治療定時步行非應答者變為延長定時步行應答者，和來 自親本研究的4個（14.3°/。)安慰劑治療的患者被作為延長定 時步行應答者。在卜2和3年的延長研究中繼續是延長定時 步行應答者的4 -氨基呢啶雙盲應答者百分比分別是 25.6%、23.1%和22.2%。對於雙盲定時步行非應答者，這些 數分別是11.1 °/。、5 · 2 %和6 ·丨％，對於安慰劑治療的患者的反 應比例分別是17.9%、4.6%和5·3%。 65 201032809 在MS-F203EXT研究中，總計66個（24.9%)患者被分類 為延長定時步行應答者。在他們當中，來自親本研究 (MS-F203)的29個(41.4%) 4-氨基吡啶治療的定時步行應答 者繼續是延長定時步行應答者；另外，來自親本研究25個 (19.7 %) 4 -氨基吼啶治療定時步行非應答者變為延長定時 步行應答者，和來自親本研究的12個（17.7%)安慰劑治療的 患者被作為延長定時步行應答者。第丨和第2年的4-氨基》比 啶雙盲應答者的反應比例分別是42.9%和36.1% ; 4-氨基吡 啶雙盲非應答者的反應比例分別是19.7%和17.5% ;和安慰 劑治療患者的反應比例分別是16.2%和20.8%。 對於親本研究和延長研究的前二年期間，MS-F203EXT 的所有患者中延長定時步行應答者和延長定時步行非應答 者的基線步行速度的平均百分比變化在以下第23圖中顯 示。對於延長研究的第一年，每個延長研究參試者的延長 定時步行應答者組平均步行速度比雙盲研究的基線步行速 度稍微快多於30%。除了在藥物上的前二周後(試驗丨）稍微 增加和在一年時平均數(試驗4)補微減少之外，在該年期間 中延長定時步行非應答者顯示很小的平均步行速度的基線 變化。在第二年的延長研究中觀察到定時步行應答者的平 均步行速度提高的一些降低，結果在試驗6在原先基線上的 提高僅僅稍微多於20%。同時在第二年的結束時，如基於 潛伏疾病的漸進性質預期的，定時步行非應答者的步行速 度從原始雙盲研究基線下降大約8〇/0。 在MS-F204EXT研究中，總計105個（49.3%)患者被分類 201032809 為延長定時步行應答者。在他們當巾，來自親本研究 (MS-F204)的35個(71.4%)4_氨基吼π定治療的定時步行應欠 者繼續是料料步行騎者；另外，來自财研究職 (3〇.〇%)4_氨基㈣治療定時步行非應答者變為延長定時步 ^應答者，和t自親本研究的52個(則％)安慰劑治療的患 者被作為延長定時步行應答者。 在期中資料截止時⑽8年7月31a)，Ms_職耐研 究中的大多數患者資料限制於前六個月期_前三組治療 試驗。 ” 以下觀察結果是在整個延長研究中作出： 1·對於先前用4-氨基。比啶治療的患者和在雙盲研究中 用安慰㈣療並且®此在延長研究+首絲露於4_氨基吼 啶的那些患者，在延長研究中重複雙盲研究中觀察到的亞 組定時步行應答者的治療反應。 2. 在原始雙盲基線研究中這些延長定時步行應答者的 步行速度的平均提高在30%的範圍。 3. 表徵為延長定時步行應答者的那些患者是可能已經 是雙盲研究中的定時步行應答者的定時步行非應答者的大 約兩倍。 4. 延長定時步行應答者也顯示比延長定時非應答者顯 著更好的平均受試者綜合印象和臨床醫生综合印象分數。 因此，在長期延長研究-使用主端點、定時步行反

應（其在雙盲、對照親本研究、MS-F202、MS-F203和MS-F204 中使用）的MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT 67 201032809 中在顯著比例的患者中看見步行速度的一致提高。 作為一組，定為延長定時步行應答者的那些患者在標 籤公開治療的至少整個第一年中顯示高於開始雙盲研究基 線大約30%的步行速度的維持平均提高。延長定時步行應 答者也比延長定時步行非應答者顯示顯著更好的平均受試 者綜合印象和臨床醫生综合印象分數。 這進一步地支持在雙盲和延長研究中可見的提高的臨 床意義以及用於識別對治療的步行反應標準的有效性。 製劑和給藥。配製便於給藥和統一劑量的劑量單位形 式的腸胃外組合物是特別地有利的。本文使用的劑量單位 形式指適合作為被治療的受試者的單一劑量的物理分離單 元；每個單元包含被計算產生期望治療效果的預先確定量 的治療化合物並聯合必需的藥學載體。本發明的劑量單位 顯示的規格被以下限定和直接依賴於以下：（a)治療化合物 的特有特徵和待取得的特定治療效果，和(b)複合這樣治療 化合物用於治療患者中選擇狀況領域中的内在限制。劑量 單位形式可以是片劑或透明包裝。在某些給藥方案中，患 者每次可以使用多於一個單一單位劑量，例如用掉透明包 裝的分開氣泡中包含的兩片片劑。 活性化合物以足以治療與患者狀況相關的狀況的治療 有效量給藥。在某些實施方式中，相對於未治療的受試者， “治療有效量’’以至少大約10°/。、更優選20%、更優選至少大 約40%、甚至更優選至少大約60%、還更優選至少大約80% 減少患者中狀況的症狀的量。例如，化合物的效力可以在 201032809 ° 乂預測/α療人中疾病效力的動物模型系統例如本文描述 的模型系統中評價。

π通過身體和生理因素例如年齡、性別、體重、疾病的 嚴重!生、被治療疾病的類型、先前或同時存在的治療介入、 =試者原發症和料雜可以較料受試者的本公開化 物或者包括本公開化合物的組合物的實際劑量。本領域 技術人員容易確定這些时。負責給藥的實施者—般將確 定組合物中活性成分(一種或多種）的濃度和個體受試者的 合適劑量(-種或㈣)。萬—發餘何併發症 的改變’單個㈣施者可關_量。 ^ 聯合治療。本發明的組合物和方法可以在多個治療或 預防疾病應用的情況中使用。為了增加用本發明的組合物 例如氨基料類治療敎果、或者增加另—種治療(第二種 治療）的保護，聯合這些組合物和方法與治療、改善或阻止 疾病和病理狀況例如認知障礙或損傷、行走㈣等有效的 其他藥物和方法可能是理想的。 > 可以使用各種聯合·，例如，氨基対或 似物是“Α”，和第二種治療（例如，抗膽驗酶抑制劑類例如 多奈狐齊、利凡斯的明和加蘭他敏以及免疫調節劑類例如 干擾素等）是“Β”，非限制性組合迴圈包括： Α/Β/Α Β/Α/Β Β/Β/Α Α/Β/Β/Β Β/Α/Β/Β Β/Β/Β/Α Β/Β/Α/Β Α/Β/Β/Α Β/Β/Α/Α Β/Α/Β/Α Β/Α/Α/Β Α/Β/Α/Α Α/Α/Β/Α Α/Α/Β A/B/^ Α/Α/Β/Β α/α/α/β Β/Α/Α Α/Β/Α/Β Β/Α/Α/Α 69 201032809 -_料者的給㈣依照本文描述的給藥 又案，考心 1治療的毒性(如果有的 第二治療給㈣ 期。也考慮可，述治療：:=:治療週 盒可=::rr發明的示例性實施方式。試劑 容器的容器、器具和/或^己置成接受一個或多個内受器/ 々a况明書。依照本發明的器且

體：r=產品(一個或多個)，例如貼片、吸入器械、： 二::或針。本發明的組合物可以包含在本發明 組合物以用於多1劑;可:二發:足夠量的本發明 式。本發明的試劑各一般勺 5 了以疋早位或早次劑量形 本文說㈣切2何=^7發縣㈣說明書。 分。在一個實施方式中:式可以組成說明書的一部 服用二次。在-個二= 明的組合物每天 物每天服用-次。說明 ㈣#指出本發明的組合

器。在一個實施方切被貼在本發明的任何人群/受 服用，以便或為了實現依說明書指出本發明的組合物這樣 =被貼在本發㈣任何容㈣器 2書可 各器或受器内的單獨紙張。可選地，2疋本發明的 發明受器的組成部分上、壓…了以印刷在本 或者形成為本發明1的 J⑼的組成部分上 印刷在裝-本發明_盒的受=容明書可以 -個實施方式中，試劑盒是；外受 70 201032809 面是容器例如瓶子；在外受器和/或瓶子上和/或裏面提供說 月曰試劑益也可以包括使用試劑盒組分以及使用不包括 在試劑盒中的任何其他試劑的說明書。考慮這種試劑= 發明試劑盒的實施方式。然而，這種試劑盒不限於以上確 認的特定產品和可以包括治療求診中直接或間接使用的任 何試劑。 可選的實施方式：本發明的實施方式包括在慢長、或 φ ⑨伸、或延長、或拖延時間段有效治療患者中多發性硬化 的方法；這也被稱為持久的治療或者持久的治療方法。本 發明的另-個實施方式涉及維持患者中多發性硬化症狀改 • 善的方法，其包括在鄰近、或連續、或先前的4-氨基吼啶 • 給藥期間，在所述患者中先前取得多發性硬化症狀改善之 後，給予治療有效量的4_氨基吡啶到所述患者。任一這種 方法包括延伸、延長、拖延或慢長時間段給予治療有效量 的4-氨基吡啶到所述患者。在某些實施方式中，延伸、延 擧 長、拖延或慢長時間段至少為3、4、5、6、7、8、9、10、 1 卜 12、13、14、15、16、17或18個月；或為卜 2、3、4、 5、6或大於5年。在某些實施方式中，延長時間段是患者的 一生。在一些實施方式中，多發性硬化的有效治療是增加 或提高步行能力。在某些實施方式中，多發性硬化的有效 治療是增加或提高步行速度。在某些實施方式中，多發性 硬化的有效治療是增加或提高選自以下的任一個或多個的 多發性硬化症狀：患者的综合印象、臨床醫生的综合印象、 下肢肌緊張、下肢肌力、Ashworth分數和痙攣狀態。在某 71 201032809 些實施方式中，淦 施方式中’_==可:—給藥。在*些實 弋中，4-患A 物叮以一天-次給樂。在某些實施方 I物中是㈣療有效量在―天兩次给藥的緩釋組 明的治療轉(例；料切Μ括在或_依照本發 基〇比啶。 cminss)或範圍（例如Cminss範圍）給予4_氨 _ 提高的步二施方式涉及維持多發性硬化患者中 中給予治療有欵，其包括在延長治療時間段 方式中，延伸述患者。在某些實施 6、7、8、、長、拖延或慢長時間段至少為3、4、5、 或卜2、3、4^U、12、13、14、15、16、17W8_; 時間段是患者的大於5年。在某些實施方式中，延長 力是增加或提高的步二方式中，提高的步行能 。比。定的治療有效量 a在某些實施方式中，4-氨基 克。在某些實施方=天兩次給藥的緩釋組合物中是1〇毫 在某些實施方式/ ^組合物可以—天兩次給藥。 方法也可以包括/ 4 ㈣可m给藥。這些 或範圍(例如/到^依照本發明的治療水準（例如 本發明連4:: 予'氨基，。 得步行速__二，奸患者中取 行躓（例如，相對於對昭 的值;應該理解在患病例如多發硬化的患者中：常:在繼 續進行的下降，使得針對多發性硬化進展的伴隨功能中的 相對下降，可以適當考慮增加或相對增加)的改進的方法， 72 201032809 其包括在延長的時間段中持續給予治療有效量的4-氨基°比 啶到所述患者。在某些實施方式中，在延長的時間段例如 至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17或18月；或1、2、3、4、5、6、或大於5年中出現持續提 高。在某些實施方式中，延長時間段是患者的一生。在某 些實施方式中，4-氨基吡啶的治療有效量在緩釋組合物中 是10毫克。在某些實施方式中，緩釋組合物可以一天兩次 給藥。在某些實施方式中，缓釋組合物可以一天一次給藥。 這些方法也可以包括在或到達依照本發明的治療水準（例 如cminss)或範圍（例如Cminss範圍）給予4-氨基°比咬。 在某些實施方式中，4-氨基吼啶的治療有效量是穩定 或恆定或一致或不變或不動搖的劑量方案，其包括在均勻 模式（例如，在每天特定的時間毫克量或特定毫克量，例 如，有可能在早上是較高劑量而在晚上較低劑量或者反之 亦然）和均勻方案（例如，一天二次）給予的治療有銷量的4-氨基°比啶，其中在穩定或恆定或一致或不變或不動搖的劑 量方案期間不出現劑量量或方案的變化。在某些實施方式 中，在整個穩定劑量方案期間不出現逐漸(不論是增加或減 少）劑量（例如毫克量）的4-氨基吡啶。在某些實施方式中， 4-氨基吼啶的治療有效量在緩釋組合物是的10毫克。在某 些實施方式中，緩釋組合物可以一天兩次給藥。在某些實 施方式中，緩釋組合物可以一天一次給藥。這些方法也可 以包括在或到達依照本發明的治療水準（例如Cminss)或範圍 (例如Cminss範圍）給予4-氨基°比咬。 73 201032809 本發明的實施方式也涉及治療或改善患者中的多發性 硬化的#狀的方法’其包括給予一定量或者範圍的4-氨基 吡啶到所述患者’使得得到至少12 ng/ml至20 ng/ml範圍的 穩態最小濃度(Cminss) °在某些實施方式中’得到至少12、 13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的Cmins。在某些實 施方式中，得到至少12ng/m丨至15 ng/ml範圍的Cminss。在某 些實施方式中，得到至少13 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。 在某些實施方式中，治療有效量的4-氨基吡啶一天一次給

藥。在某些實施方式中，治療有效量的4-氨基吡啶一天二 次給藥。治療有效量的4_氨基吡啶一天三次給藥。在某些 實施方式中，治療有效量的4_氨基n比咬在緩釋組合物或延 長釋玫組合物中是10毫克。在某些實施方式中，治療是多 發眭硬化症狀的改善，例如增加或改善步行能力。在某些 方式中’治療是多發性硬化症狀的改善，例如增加或 歩仃速度。在某些實施方式中，治療是多發性硬化症

文善’例如增加或改善選自患者的綜合印象 、臨床醫 生的综合gp务、 下肢肌緊張、下肢肌力、Ashworth分數、 ::攣狀態的多發性硬化症狀。在某些實施方式中，在延 的時間段料4_氨基対的治射效量給予給予4氨基 咬的治療有效| w 5、6 里以侍到，延長的時間段至少為3、4、 8、9、1〇、11、12、13、η、15、16、17 或 18 個 月；或1、2、 、4 ' 5、6或大於5年。在某些實施方式中， 延長的時間段是患者的—生。 月進步的實施方式是治療多發性硬化或其症狀 74 201032809 的方法，其包括給予治療有效量4-氨基吼啶到所述患者， 使得得到大約13ng/ml至大約15ng/ml的平均血漿濃度，並 且最大平均血聚濃度不大於大約15 ng/ml。 在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18、19或20%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以 是至少大約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或 30%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大 約20%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少 大約25%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至 少大約30、3卜 32、33、34、35、36、37、38、39或40%。 在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約 40%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大 約45%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少 大約50%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至 少大約55%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是 至少大約60%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以 是至少大約65%。在某些實施方式中，步行速度的提高可 以是至少大約70%。在某些實施方式中，步行速度的提高 可以是至少大約75%。在某些實施方式中，步行速度的提 高可以是至少大約80%。在某些實施方式中，步行速度的 提高可以是至少大約85%。在某些實施方式中，步行速度 的提高可以是至少大約90%。在某些實施方式中，步行速 度的提高可以是至少大約95%。在某些實施方式中，步行 75 201032809 速度的提高可以是至少大約1嶋。在某些實施方式中， 行速度的提高可以是多於大約1〇〇% 步 在某些實施方式中， 步行速度的提南可以是4。/0至1〇〇%或更多本發明的實財式也涉及單―增加多魏硬化患者的 步行速度的方法，其包括在延長時間段料治療有效量的 4-氨基㈣到所述患者。在某些實施方式中， 至少為3、4、5、6、7、， 9、10、1卜 12 延長時間段13、14、15、 6 17或18月’或1、2、3、4、5、6或大於5年。在某些實施方式中，延長時間段是患者的—生。在某些實施方^ ’ 在某些實施方式巾，4_氨基《的治療有效量在緩釋組合物 中是10毫克。在某些實施方式巾，緩釋組合物可以—天兩次

給藥。如本文使用’步行速度的單—增加是—致的增加，沒 有基線步行速度(即，在用4_氨基吼咬治療之前跑壬何減少。 實施例1

"亥實施例|^供用緩釋4_氨基β比峻製劑和本發明的應答 者分析治療受試者的方法的實施方式。這是在診斷為多發 性硬化的206個受試者中的2期、雙盲、安慰劑對照、平行 組、20周治療研究。該研究旨在在臨床確定為MS的受試者 中研究氨吡啶-SR三個劑量水準1〇 mg b丄d、15 mg b] d和 2〇 mgb.i.d的安全性和效力。主要效力端點是在定時25英尺 步行上步行速度相對於基線的增加。次要效力測量包括： 四組下肢肌肉（髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踩背屈肌）中的下 肢手肌力s式驗；9-孔柱試驗和間歇聽力系列加法試驗 (PAS AT 3”）；痙攣狀態的Ash worth分數；痙攣頻率/嚴重性 76 201032809 分數；以及臨床醫生的（CGI)和受受試者的（SGI)綜合印象、 受試者的綜合印象(SGI)、多發性硬化生活品質清單(msqlI) 和12-項MS步行量表(MSWS-12)。 在第一個試驗(試驗0)，受試者進入二周單盲安慰劑準 備期，目的是建立功能基線水準。在試驗2，受試者被隨機 分組到四個治療組(女慰劑或氨η比咬1 〇 mg、15 mg、20 mg)中的一個和在活性藥物治療組(B、c和D)中開始兩周的 雙盲劑量遞增。組A在整個研究中接受安慰劑。在1〇mg (組 B)研究組中的受試者在遞增期的兩周期間每12個小時服用 大約10 mg的劑;£。15 mg (組c)和20 mg (組D)劑量受試者 在遞增期的第一周期間每12小時服用大約10 mg的劑量和 在第二周中逐步增加劑量多至15 mg b.i.d.。受試者被指令 遵循“每12小時”的給藥安排。每個受試者被建議整個研究 中在每天大約相同的時間服用藥物；然而，不同受試者在 不同服藥安排上(例如，7 AM和7 PM;或9 AM和9 PM)。在 兩周後，受試者回到試驗3的臨床，開始穩定劑量治療期。 在研究試驗4後，在晚上服用最後目標劑量（組八的安慰劑 b.i.d，、組B的 10 mg b.i.d.、組C的 15 mg b.u 和組〇的2〇 叫 b.i.d.)的雙盲治療期的第一劑量。在12周治療期期間，受試 者被評價5次。在12周治療期後，從試驗9開始存在一周向 下的漸減(titration)。在該向下漸減期間，組B保持穩定在1〇 mg b.i.d.和組C被漸減至10 mg b.i.d.，而組d在該周期間有 劑量水準的變化（開始三天15 mg b.i.d.和最後四天1〇 mg b.i.d·)。在試驗10的向下漸減期結束時，受試者進入兩周主 77 201032809 除期’其巾他們不接受任何研究藥物。最後試驗(試驗11) 被安排在最後給藥天后（向下漸減的結束）的兩周嘴了研究 试驗0之外’在每個研究試驗位置收集A裂樣品。 使用多發性硬化功能複合分數(MSFC)的定時25英尺 步行效力的主要量度是平均步行速度相對於基線期（安慰 劑準備期）的提南。這是下肢功能的定量量度。受試者被指 令使用他們通常使用的任何助步器和盡可能快地從清楚標 記的25步路程一端步行到另一端。其他效力測量包括 LEMMT，以评估雙向四組肌肉中的肌力：髖屈肌、膝屈肌、 ❹ 膝伸肌和踝为屈肌。在篩查試驗和研究試驗丨、2、4、7、8、 9和11進行該試驗。每組肌肉的力量在修正的BMRC量表上 疋級.5 -正常的肌力；4.5=針對由檢查者施加的較大阻力 的隨意運動，但不正常；4.0=針對由檢查者施加的中等阻 ， 力的隨思運動，3.5=針對由檢查者施加的輕微阻力的隨意 運動；3.0=針對重力、但沒有阻力的隨意運動；2 〇=隨意運 動存在、但是不能夠克服重力；1〇=可見的或者明顯的肌 肉收縮，但是沒有肢體運動；〇.0=不存在任何的隨意收縮。 © 使用Ashworth痙攣狀態分數評估每個受試者中的痙攣狀 態。在篩查試驗和研究試驗1、2、4、7、8、9和11進行並 記錄Ashworth痙攣狀態檢查。 方案指定的應答者分析。為了補充主要分析，也進行 分類的“應答者”分析。每個受試者的成功應答定義為至少 20°/。的步行速度(與基線的變化百分比）的提高。在穩定劑量 期之前退出的受試者被遇為非應答者。使用控制中心的 78 201032809

Cochran-Mantel-Haenszel檢驗在治療組當中比較方案指定 的應答者的比例。 該研究的事後分析表明可能治療應答者的相對高選擇 性標準將是與一組五組非治療參試者（治療前四組和停止 治療後的一個）中最大值相比，在雙盲治療期期間至少三組 參5式者具有更快步行速度的受試者。相對於測量在四組雙 盲治療試驗期間的反應一致性，在開始雙盲治療之前的四 個試驗提供初始基線。作為比較的另外組成部分的隨訪包 含物主要在排除可能是假陽性的這些受試者（即，在藥物有 效後沒有顯示預期的提高損失）中有用。使用控制中心的 Cochran-Mantel-Haenszel檢驗分析這些事後應答者的比例 中的治療區別。 為了驗證事後應答者變數的臨床意義，（事後)應答者與 (事後）非應答者在主觀變數上比較：（i)在雙盲中MSWS-U 的基線變化；（ii)雙盲中的SGI和(iii)在雙盲中CGI的基線變 化；以確定在雙盲期間一致提高步行速度的受試者相對於 沒有一致提高步行速度的那些受試者是否可能察覺提高。 對於主觀變數，使用具有應答者狀況效應和中心的ANOVA 模型比較應答者狀況分類（應答者或非應答者)之間的不同。 結果。總計206個受試者被隨機分組進入研究：47個被 分配給安慰劑，52個被分配給10 mg bid氨α比咬-SR(10 mg bid)，50個被分配給15 mg bid氨β比咬-SR (15 mg bid)和57個 被分配給20 mg bid氨吡咬-SR (20 mg bid)。受試者的安排在 以下表5中顯示。 79 201032809 表5受試者安排的總結*(所有的隨機分組人群) — 治療組：N (%) | _ 安慰劑 10 mg bid 15mg bid 20 mg bid Total | 隨機分組的受試者 47 52 50 57 206 | 服用至少一個劑量 (被包括在安全性 分析中） 47 (100%) 52(100%) 50 (100%) 57 (100%) 206(100%) ITT人群 ---—- 47(100%) 51 (98.1%) 50 (100%) 57(100%) 205 (99.5%)j b止受試者 2 (4.3%) 2 (3.8%) 1 (2.0%) 6(10.5%) 11 (5.3%) 1 注釋：百分比是基於隨機分組受試者的數量。

所有的206個受試者服用至少一個劑量的研究藥物並 被包括在安全人群中。一個受試者（1〇mg bid組)被從ΓΓΤ人 群中排除(在8天的安慰劑準備期後，沒有跟隨）。總計"個 受試者從研究中停止。 人群由63.6%女性和36.4%男性組成。主要的受試者j 白種人(92·2%)、接著黑人(4 、西班牙裔（1 5%)、分卖

為“其他，，的那些（1·0%)和亞裔/太平洋島國人(〇 5%)。受試^ 的平均年齡、體重W高㈣是49 8歲(範圍：^― 69歲） 74.44千克（犯圍：41 4 _ 145 5千克)和168 84釐米（範圍 137·2-2〇_米）。大多數受試驗者(52 4%)具有繼發私 里的^斷類型’具有大約相等量的復發緩解型⑵』％)和^ 發進展型（24.8%)受試者。疾病的平均持續時間是 (，圍.G.l_37.5年）’而在篩查時平均擴展殘疾狀況評^ :Γ.77單位(範圍：2.5·6,5單位）。對於所有基線以 統计學和疾_徵_，治餘是類似的。 ITT人群基線的重要效力變數的結果在 步地總結。 Γ衣進- 80 201032809 表6基、線的重要效力變數的總結(ITT人群） lOmglid- Φ 參數 安慰劑 N=47 治療組：N (%)

-個受試者沒有基線值 對於ITT人群中的2〇5個受試者，基線步行速度、 =EMT、S，I和MSWS_12的平均值分別是大約2英尺/秒、4 單位、4.5單位和76單位。對於這些變數以及基線的所有其 他效力變數治療組是類似的。 基於定時25_英尺步行的研究天數的平均步行速度（英 尺/秒）的描述性統計在表7和第2圖中顯示。所有三個劑量組 在穩定劑量_間，定時25英尺步行顯示向速度增加的趨 勢，儘管在治療期期間平均改進是下降的。 表7研究天數的平均步行速度(英尺/秒觀察病例 ，ITT人群） ___時間上統計數據總結 研究天數 治療 基礎 1.87 滴定 1.89 第一穩定劑量期 1.90 第二^定劑量期 1.89 第三穩定劑量期 L89 繼續 1.86 安慰劑 平均數 (SD) (0.902) (0.876) (0.908) (0.891) (0.914) (0.933) N# 47 47 46 46 45 45 lOmgbid 平均數 1.94 2.20 2.09 2.12 2.00 1.88 (SD) (0.874) (0.979) (0.955) (1.043) (1.016) (0.970) N 51 51 51 51 50 48 15mg bid 平均數 1.99 2.25 2.16 2.14 2.18 1.83 (SD) (0.877) (0.995) (0.986) (0.957) (0.932) (0.952) N 50 49 49 48 48 47 20mg bid 平均數 2.04 2.26 2.22 2.19 2.04 1.83 (SD) (0.811) (0.936) (0.893) (0.936) (0.996) (0.822) N 57 55 52 51 49 55 IHI /工S凡τ糊不的；深银衣1艾有 單個時間點的樣品大小比ITT人群中的那些要小 81 201032809 在雙盲治療期間，所有氨吼唆_SR組顯示2〇〇和2 26英 尺/秒之_平均步行速度，而㈣劑財平均值—致為大 約1.90英尺/秒。應該的是，在第三個穩㈣量試驗， 10 mg bid和20 mg bid倆組平均值從在治療益處隨時間一致 的假定下所預期的減少。這可能是或可能不是由於㈣； 對於任-種情況進-步研究應該提供另外的證據。在停止 雙盲藥物後，隨訪時所有治療組彙聚於大約相同的平均值。 主要效力變數(相對於基於25英尺步行的基線，在_ 穩定劑量期期間平均步行速度的變化百分比）的結果在第3 ❹ 圖中總結。如第3圖中顯示，所有三個劑量組在穩定劑量期 期間’定時25英尺步行顯示向速度增加的趨勢雖然在治 療期間平均提高下降。對於安慰劑、1〇mgbid、15叫脱 * 和20 mg bid，在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的平 - 均變化百分比（基於對數轉化的步行速度的調節的幾何平

均變化）分別是2.5%、5.5%、8.4%和5.8°/。。在任何氨吡啶-SR 組和安慰劑組之間不存在統計學差異。 方案指定的應答者分析的結果（在12周的穩定雙盲治 ® 療期間步行速度有至少20%的平均變化的受試者）在第4圖 中總結。對於安慰劑、1〇 mg bid、15 mg ^和2〇 mg bid , 在12周的穩疋雙盲治療期間步行速度有至少2〇%的平均變 化的受試者（預先定義的應答者）的百分比分別是12 8〇/〇、 23.5°/。、26.5。/。和16.1%。在任一的氨吡啶_SR組和安慰劑組 之間不存在統計學顯著的差別。 研究天數的平均總體的下肢手肌力試驗(LEMmt)的描 82 201032809 述性統計在表8和第5圖中顯示。 表8 :研究天數的平均總體LEMMT。 時間上統計數據總結 研究天數 治療 基礎 滴定 第一穩定劑量期 第二《定劑量期 第三穩定劑量期 繼續 安慰劑 平均數 4.05 4.00 4.02 4.03 4.00 4.02 (SD) (0.690) (0.705) (0.687) (0.696) (0.679) (0.738) m 47 46 46 46 45 45 lOmgbid 平均數 3.98 4.09 4.06 4.09 4.07 3.89 (SD) (0.661) (0.641) (0.650) (0.685) (0.642) (0.631) N 51 50 51 51 50 49 15mg bid 平均數 4.00 4.16 4.11 4.09 4.17 4.08 (SD) (0.737) (0.653) (0.645) (0.659) (0.618) (0.674) N 50 49 49 49 49 46 20mg bid 平均數 3.98 4.08 4.03 3.98 4.07 3.92 (SD) (0.634) (0.639) (0.659) (0.714) (0.649) (0.650) N 57 54 52 52 48 55 #··由於退出或者丟失的評價，單個時間點顯示的樣品大小可能比ΓΓΤ人群中的那些要小。

在雙盲治療期間，所有氨吡啶-SR組顯示比安慰劑大的 平均LEMMT分數的數字型（除了在第二個穩定劑量試驗的 20 mg bid組之外）。在停止雙盲藥物後，除了 15 mg bid組之 外，所有組的平均值比它們在基線時低。 相對於基線的12周穩定劑量期期間LEMMT平均變化 的結果在第6圖中總結。安慰劑、1 〇 mg bid、15 mg bid和20 mg bid的12周穩定劑量期期間總體的LEMMT平均變化分 別是-0·〇5單位、0.10單位、0.13單位和〇.〇5單位。與安慰劑 組相比’ 10 mg bid和15 mg組中的LEMMT的提高明顯要 大；在20 mg組和安慰劑組之間不存在顯著差別。 如表9中顯示，基於任一其他的次要效力變數，在治療 組中沒有檢測到統計學顯著的差別。 83 201032809 表9 在12周穩定劑量期期間次要效力變數的基線變化

治療組 參數 安慰劑 N=47 10 mg bid N=51 15mg bid N=50 20 mg bid N=57 Ashworth 分數 N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 -0.11 (0.377) 51 -0.04 (0.449) 0.802 49 -0.06 (0.375) 0.826 53 0.02 (0.466) 0.275 CGI N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 45 0.0 (0.66) 50 -0.2 (0.72) 0.772 49 -0.1 (0.85) 0.997 52 0.0 (0.78) 0.996 SGI N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 -0.2 (0.96) 50 0.0(1.27) 0.704 49 -0.1 (1.11) 0.953 53 -0.1 (0.86) 0.968 PASAT N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 2.17(4.016) 51 2.13 (3.394) >0.999 49 0.90 (3.274) 0.306 53 0.65 (4.590) 0.218 MSFC N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 0.08 (0.205) 51 0.10(0.310) 0.977 49 0.90 (0.224) >0.999 52 0.06 (0.194) 0.968 MSWS-12 N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑) 46 -3.56 (14.548) 51 -5.53 (16.154) 0.718 49 -7.32 (16.295) 0.445 52 -5.76 (15.296) 0.617 注釋：治療表頭中顯示的治療樣品大小代表ITT受試者的數量。由於退出或者丟失的評 價，單個變數的樣品可能較小。 84 201032809 ’釋對於每個變數’？值(辦安慰劑)是Dunnett調節的。 雖然只要效力端點的預先計畫的分析對於任一氨吡咬 -SR劑置沒有提供治療益處的充分證據，但是隨後的分析顯 不存在對藥物具有臨床意義反應的亞組受試者。服用藥物 的这些文試者顯示比不服用活性藥物的受試者中測量的最 快步行速度一致更好的步行速度。 如第7圖中顯示，與安慰劑相比，所有三個活性劑量組 中基於提〶的步行速度-致性的事後應答概例(3 $、3 6和 39%)顯著地更高(9% :每個劑量組p〈請6，針對多個比較 進行調整）。 假定二個劑量每一個中的反應性被檢查，進行更詳細 的分析，比較匯總的氨料_SR治療組與安慰劑治療組。第 8圖總結安慰劑和匯總的氨吼咬微组的事後應答者的百分 比。與安慰劑治療組中的4個（8 5%)相比，匯總的氨対 -嶋療財滿足事後應答者標準的受試者的數量是別個 (36.7%) ’而這種不同是有統計學意義的㈣謝）。 為了驗證事後應答者變數的臨床意義，62個應答者(58 個4-氨基《和4個聽船與⑷個非應答者⑽個^氨基 吼咬和43㈣_)在主觀魏上崎了 _，以確定在雙 盲期間具有-致提高的步行速度的受試者㈣於沒有^ 提高的步行速度_錢試者是^可絲覺益處。結果在 第9圖中總結，並表明在研究中的受試者的步行速度的—致 性具有臨床意義’因為應答者具有(在雙盲期中）顯著更好的 MSWS]2祕改變和崎更好的主躺合純。另外，在 85 201032809 雙盲期間應答者比非應答者被臨床醫生旁注地評價更好。 因此’應答者他們的MS症狀經歷臨床意義的改善，而用4-翁*基°比咬治療顯著增加了這種反應的機會。 為了在應答者分析組當中建立基線可比較性，在基線 人口統計學變數、重要的神經學特徵和基線處相關的效力 變數上進行分析。一般而言，應答者分析組的所有人口統 計學和基線特徵變數是相似的。 已經說明在雙盲期間一致提高的步行速度作為反應性 標準的臨床意義，益處大小的問題變為感興趣的。4-氨 基吡啶非應答者，雖然沒有提供相關的效力資訊，但是 提供關於用4-氨基吡啶治療的那些個體的安全資訊，除 了沒有顯示明顯的臨床效益。同樣地，進行這些組的應 答者分析。 對於益處的大小，第1〇圖和以下表1〇總結應答者分析 組的每個雙盲試驗步行速度的變化百分比。與安慰劑組的 1.7%至3.7%相比，跨越14周治療的雙盲期間的4_氦基吡啶 應答者的平均提高的範圍是24.6°/❶至29.0°/。；在每個試驗這 是有高度顯著的(p<0.001^跨越14周治療的提高是穩定的 (±3%) ’並且與兩個综合測量（受試者综合印象和多發性硬 化步行量表·12)的提高相關。四個安慰制答者顯示19%的 步行速度提高，但是在該組中存在太少的有意義的統計學 比較的受試者。反應狀況與包括MS_或者嚴重性的基線 人口統計學不顯著地相關。不良事件和安全性測量與該藥 物的先前經驗一致。 86 201032809 表ι〇.應答者分析組的辆!雙盲試驗的步行速度變化百分比的總結： __時間上統計數攄總結 _ 研究天數 治療 a 安慰劑 基礎 1.7 第一穩定劑量期 和·-- 第二穩定劑量期 第三穩定劑量期 平均數 2.6 1.8 3.7 (SEM) (2.21) (3.23) (3.11) Ρ.38) N# 47 — 46 46 45 平均數 8.3 3.5 -0.2 6.5 氨°比啶非應答者 (SEM) (2.05) 0-90) (1_76) (2.49) N 97 94 93 89 平均數 27.4 24.6 29.0 27.3 氨"比啶應答者 (SEM) (2.43) (2.44) (4.31) (3-52) N 58 58 57 58 FR對安慰劑 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 FR 對 FNR ρ^.λ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 FNR 對 PBO ρ^Λ 0.080 0.884 0.497 0.022 寫比5應答者；fNRt氨吼咬非應答者。 $於退出或者丟失的評價’單個時間點顯示的治療樣品大小可能比ITT人群中的那些要 小

由於退出或者丟失的評價，單 明中顯示的治療樣品大小代表ITT受試者的數量 個時間點的樣品大小可能較小。 應答者分析組效應和中心的ANOVA模型，P值來自使用均方誤差的最小二乘 法的t檢驗。 < 第11圖和表11總結應答者分析組的每個雙盲試驗的 LEMMT的變化。與安慰劑組的每個試驗的_〇.〇4單位相比， 在雙盲期間的4-氨基吼啶應答者的平均提高範圍為〇.〇9單 元至0.18單元；除了第二個穩定劑量試驗之外(p=〇. 1〇6)， 在每個試驗這是顯著的。這表明雖然臨床意義反應可以與 大約37%用氨吡啶_SR治療的受試者相關，但是另外的受試 者可以具有除步行速度之外變數的功能提高。 87 201032809 表11 :應答者分析組的每個雙盲試驗的LEMMT的變化百分 比的總結：

Λ :經過具有巍答暑分析組效應和中心的ANOVA棋型 法的凇驗。 Ρ值來自使用均方誤差的最小二乘

時間上統計數據總結 — 研究天數 _ 治療 滴定 第一穩定劑量期 第二穩定劑量期 第三穩定劑量期 安慰劑 平均數 -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 (SEM) (0.035) (0.042) (0.039) (0.042) N# 46 46 46 45 平均θ 0.12 0.10 0.09 0.10 氨°比啶非應答者 (SEM) (0.028) (0.033) (0.036) (0.038) N 95 94 94 89 平均數 0.18 0.09 0.09 0.17 氨°比啶應答者 (SEM) 「0.029) (0.032) (0.043) (0.045) N 58 58 58 58 FR對安慰劑 卩值’ <0.001 0.023 0.106 0.004 FR 對 FNR Ρ«.Λ 0.178 0.627 0.739 0.311 FNR 對 PBO ρ^Λ <0.001 0.003 0.038 0.032 g寫J FR=氨吡啶應答者；FNR=氨吡啶非應答者。 個f 治療樣品大小可能比丨丁丁人群中的那些要 械表π受試者的數量。由於退出或者去失的評價， 第12圖和以下表12總結應答者分析組的每個雙盲試驗 的總體Ashworth分數的變化。與安慰劑組的_〇 ] 1至_〇 〇6相 比，在雙盲期間4_氨基°比啶應答者的基線的平均減小（表示 提高）是-0.18至-0.11單位。4_氨基吡啶應答者在數值上優於 安慰劑，但是存在檢測顯著差別的不充分證據。雖然看上 去提供很少的相關效力資訊’但是也說明了 4-氨基吡啶非 應答者的結果。 88 201032809 表12 .應答者分析組的每個雙盲試驗的總體Ashworth分數 變化百分比的總結： ——- 時間上統計數攄總結 ~~' — 研究天數 治療 ------ 滴定 第一穩定劑量期 第二穩定劑量期 第三穩定劑量期 安慰劑 平均數 -0.06 -0.11 •0.06 -0.13 (SEM) (0.069) (0.073) (0.070) (0.073) N# 46 46 46 45 平均數 -0.16 •0.08 -0.07 0.00 氨"心定非應答者 (SEM) (0.044) (0.053) (0.054) (0.056) 1—一 __| N 95 94 94 89 平均數 -0.14 -0.18 -0.11 -0.18 氨0tb咬應答者 (SEM) (0.058) (0.066) (0.060) (0.055) N 58 58 58 58 FR對安慰劑 ΡϋΛ 0.343 0.374 0.717 0.680 FR 對 FNR ΡΊίΛ 0.675 0.210 0.911 0.064 FNR 對 PBO P>ttA 0.151 0.823 0.772 0.189 縮寫：F.R=氨吡啶應答者；FNR=氨吼啶非應答者 ^ . * a. 一丄 _ ;!靈者答丢者雜品令® 法的做驗

治療之前最常報告的不良事件是：報告為12個（5 8〇/〇) 焚試者的意外傷害，報告為9個(4.4%)受試者的β惡心，以及 每個都報告為8個(3.9%)受試者的虛弱、腹渴和感覺異常。 也有6個(2.9%)受試者報告頭疼、焦慮、眩暈、腹瀉和外周 性水腫。這些不良事件表明影響MS人群的醫療狀況。 這個實施例的資料沒有支援高於大約1〇 mg b hd、甚 至大約15 mg b.i.d.的劑量應該與更大效力相關的臨床前藥 理的多個單例報告和預期。基於新的應答者分析方法學， 以下表13中顯示的資料支援這個事實。 89 201032809 表13 :在應答者中的10 mg對15 mg的比較： 10 mg (N=51) 15 mg (N=50) 應答者N(%) 18(35.3) 18(36.0) 步行速度中的平均CFB% :平均值（SD) 27.6% (18.39) 29.6% (22.43) 試驗者步行速度的變化％ :最小_最大 26%-32% 27%-31% 平均SGI 4.8 (1.09) 4.7(1.09) MSWS-12中的平均變化* -11.1(21.9) -7.8(19.6) ’sws-u中的平均變化，負分數表示主觀的提高。 基於提高一致性的應答者分析提供測量定時25英尺步 參 行上作用的靈敏的、有意義的方法，並且可以用作為將來 試驗的主要端點。該資料表明用10_2〇 mg bid劑量的4-氨基 °比啶治療的應答受試者（大約37%)產生大量和持續的步行 - 提高。 . 效力。10 mg bid和15 mg bid劑量都得出藥物應答。而 且，最大的區別有利於1〇 mg bid組（參見，例如MSWS-12 結果）。 安全性。對於安全性，有三個考慮：在1〇 mg bid和20 mg ❹ bid組中的4·氨基。比啶非應答者中，服用藥物的最後試驗的 基線步行速度以下存在明顯的下降，但是15 mg bid組中不 存在。這可能是有意義的或者可能沒有意義的，但是清楚 地不是劑量相關的。在二周隨訪的4-氨基吡啶治療的受試 者當中’存在明顯的反彈效應，步行速度下降到基線以下； 這在15和20 mg中出現，但是在1〇 mg bid組中不出現。嚴重 的AE在15 mg和20 mg bid組中更常見，15 mg和2〇 mg bid 組分別10%和12%的比例對10 mg bid中的0%比例和安慰劑 90 201032809 、'且中的4/° °這可能是有意義或者沒有意義的，但是潛在相 關的SAEsJi^險’特別是根據所有可得到的資料和基於動作 機理癲癎發作看上去是劑量相關的。根據這些資料，與 15和20 mg劑量相比，表明1〇mgb_量是更優選的，由於 其有利的風險受益比率。 實施例2

多發，硬化中緩釋口服4·氨基t定的3期試驗 —夕發I·生硬化(MS)目前可得到的療法被認為是免疫調 郎氨比咬(4-氨基n比咬)是一類直接針對神經系統、而不是 免疫系、摘新型療法，其修飾由於_引起的脫髓稍轴突 的功能。先前的3期試驗_姻)表明用_天二次1〇邮劑 量的4-氨基^定的緩釋片劑提高在多發性硬化_人群中 的步行能力’並且這提供臨床意義的治療 Μ :㈣的臨床研究已經㈣狀氨^㈣的治療與被 Γΐ*、n物功能的改善有關’但是大多數的這些較 早研九沒有知不偏見較錄和心_ 括一個3期研究的一系列的四個臨床 匕 時邱尺步行(T25FW)測量的步行能力作=集中於用定 這是第二個。這些研究使用緩釋口服片^端點’其中 旨在以-天兩次給藥維持治療血漿心。定-SR’ 先前3期研究（MS_203)顯示用口服緩釋 mg—天兩次治療的]^8患者中步行能力的顯著曰風基吡啶卟 究確認效力並且進一步地確定安全性和藥物提向。目前研 該實施例中的這個研究是在任 戈謝動力學。

的確定MS 91 201032809 患者中的39個中心、雙盲試驗。參與者被隨機分至用4-氨 基吡啶（10 mg，每天兩次；n=120)或安慰劑(n=119)治療的9 周。應答被定義為定時25英尺步行上一致的提高，用每個 治療組中的定時步行應答者（TWR)的百分比作為主要結 果。最後治療試驗提供給藥後8-12h的資料，以檢查效果的 維持。每組的一個患者被從治療意向人群(111化1^〇11 to Treat population)中排除。 與安慰劑組相比（11/118或9.3%，p < 0.0001)，TWR的 比例在4-氨基吼啶組中是比較高的（5丨/丨丨9或42.9%)。 在8周效力評價期期間在4-氨基吡啶治療的TWR當 中’步行速度從基線的平均提高是24.7% (95% CI = 21.0 -28.4%)，最後治療試驗的平均提高是25 7%，顯示在給藥間 時段中的效果維持。 其他效力資料大體上與先前研究一致。沒有新的安全 性發現。 該研究顯示氨°比°定观在MS人群中產生臨床意義的步 行能力提高，以及㈣之間和在整麟持治賴轉的效果。 方法： 患者。合格的患者是18-70歲的年齡、已經在臨床上確 =為MS並且在_查時咏仰、之間的平均時間中能夠完成 疋時25夬尺步行(T25FW)的兩似驗。如果患者具有先前暴 路於4-風基如定、在筛查的⑼天内Ms惡化發作、_痛發作 歷史或者在4查腦電圖上細樣活動的證據、或者干擾研 究進仃或者轉的任何狀況，那麼他們被排除。 92 201032809 研究設計。如第14圖中描述，這是隨機、雙盲、安慰 劑對照的試驗。患者進行不接受任何研究藥物的篩查，而 合格的患者一周後返回（試驗0，參見第14圖）。患者隨後進 入兩周、單盲、安慰劑準備期；試驗1在安慰劑準備期的第 一周結束時進行和試驗2在第二周結束時進行。患者被指令 在治療期期間每12小時服用自我蒙蔽的片劑（在每個臨床 試驗以適當的量提供）。 在試驗2，使用預定的電腦生成的隨機化方案，患者被 ® 隨機相等地分至兩個治療組——緩釋4 -氨基吡啶（氨吡啶 -SR，10 mg，每天兩次）或安慰劑--中的一個，封閉並通 ^ 過治療地點和預先計算的治療試劑盒分成不同等級。使用 獨立的統計、包裝和分送承包人以維持對所有其他人員的 蒙蔽。 在隨機分組後，在試驗3-6，患者每二周返回進行評 價。患者隨後被指令在一周内返回進行試驗7並安排他們研 赢 究藥物的最後劑量的時間選擇，使得臨床試驗將在該最後 ❹ 劑量被服用後的10和12小時之間進行評價。在試驗7後，患 者開始兩周的不治療期，返回在試驗8進行隨後的評價。 在美國和加拿大的三十九個中心招募該研究中的受試 者。該試驗依照赫爾辛基宣言及其隨後的修正、優良臨床 試驗規範和適用的法規要求進行。研究方案由相關的機構 審查委員會或者倫理委員會批准並且所有的參加者作了書 面知情同意。 結果測量： 93 201032809 效力、治療應答的主要測量基於T25FW測量的步行速 度（以英尺/秒）的變化’依照多發性硬化功能複合的指令進 行。患者被允許使用輔助工具，只要它在整個試驗中被一 致地使用。在每個試驗中執行兩次任務，在試驗之間允許 最大5分鐘的休息，並且使用平均值進行分析。（在試驗7， 在一個小時間隔重複試驗，進行三組測量）。 唯一的預期確定的次要結果測量是在每個試驗進行的 下肢手肌力試驗（LEMMT)，並且在4-氨基吡啶治療的定時 步行應答者、定時步行非應答者和安慰劑治療組之間比 較，以評估腿力和步行速度中變化的互相依賴性。LEMMT 使用修正的英國醫學研究委員會量表測量雙向四肌群（臀 屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踩背屈肌）中的力量。 收集另外的測量。這些包括痙攣狀態的Ashworth分 數、12項多發性硬化步行評分(MSwS-12)、捕捉患者在其 步行殘疾上的前途的等級量表、受試者綜合印象(SGI)和臨 床醫生綜合印象(CGI)。 在所有試驗評價Ashworth分數，其跨越雙向三個肌群 取平均··腿部内彎機（hip adductors)、膝伸肌和屈肌。 MSWS-12在除了試驗1之外的所有試驗進行評價。在試驗 1 6 «1平價的SGI要求患者在他們身體健康時的前—周期間使 用7點評分（1=糟糕的至7=欣喜的）評價他們對研究藥物效 果的印象。在試驗6評價一次的CGI強調了相對於筛查試 驗’管理臨床醫生在7點評分上（1=大大改善至7 =很糟輕） 對患者神經狀況的印象。受試者和臨床醫生總結問卷在最 201032809 後的隨訪完成，以確定患者和臨 接受活«物的㈣和那私卩象祕礎關於患者是否已經 及物㈣叫安全性評價以 =盡二:進行所有的功能結果測量，並且 母個減驗盡可此由相同的個體進行評估和坪價 使用驗證的液相色譜顧_質譜方法測 疋在母個臨床磁得到的個體樣品料氨基啊血漿漠度。

通過不良事件監測、生命體症、臨床實驗室核對總和 ECG測量評價安全性。 統計分析。使用統計分析軟體(例如，SAS>於資料 分析，P㈣·05㈣統計學_性。财檢驗是雙側的。 主要效力分析基於在雙盲治療期期間具有至少 效力評估的所有隨機患者(預期定義的治療意向(ιττ)人 群）。 主要效力變數是基於步行速度提高一致性的應答者狀 況。定時步行應答者被定義為與任一的五組不服用藥物參 試者(雙盲治療前的四個和停止治療後兩周的一個：即，篩 查和試驗0、1、2和8)的最大速度比較，在雙盲治療期期間 前四組參試者的至少三組具有更快步行速度的患者。使用 控制中心的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗分析4-氧基吡唆 和安慰劑組之間的定時步行應答者比例的不同。在第五個 雙盲試驗(試驗7)做的評價旨在評估藥物血渡濃度的可能變 化和接近12小時給藥間間隔結束時的效力。 關於次要效力變數(LEMMT分數的基線平均變化），為 95 201032809 了維持小於或等於〇.〇5的總體α水準，如果存在主要效力變 數的顯著性’則安排預先確定、分步的過程予以實施。首 先，4-氨基吼啶治療的定時步行應答者在8周雙盲效力評估 期期間的LEMMT的基線變化與安慰劑組的進行比較。如果 在兩組之間存在統計學顯著差別’那麼4_氨基。比咬治療的 定時步行㈣答者的LEMMT純的變化料於同安慰劑 組比較。使用具有應答者分析組效應和令心的ΑΝ〇νΑ模型 進行這些比較。每個患者的基線分數是所有隨機化前 (pre-randomization)分數（來自試驗2的篩查）的平均數。 _ 進行另外的事後分析以比較該研究中的觀察結果與先 前3期試驗的那些’其包括多個另外的前瞻性分析。以下的 檢驗被包括。關於應答者狀況（定時步行應答者對非應答 · 者），分析雙盲治療期期間的MSWS-12分數基線的平均變 . 化。進行SGI和CGI的類似分析。通過具有應答者分析組效 應和中心的ANOVA模型，借助使用均方誤差的最小二乘法 的t檢驗，對於二個應答者分析組(安慰劑、‘氨基u比咬定時 步行非應答者和4-氨基D比啶定時步行應答者）分析雙盲治療 參 期期間的步行速度的基線變化。 基於先前研究的結果，用氨吡啶-SR lOmgb.i.d.治療的 92個患者和用安慰劑治療的92個患者的樣本大小在〇.05的 總體顯著水準上將提供大約9 〇 %檢驗效能 ，以檢測30%的藥 物反應比例和10%的安慰劑反應比例之間的不同。為了確 保至少184個患者完成該研究，大約1〇〇個患者被安排隨機 分至每個組。 96 201032809 結果：該實施例中的研究確定貫穿12小時給藥間間隔 維持步行能力的提高。總計240個患者被招募進入試驗°第 15圖顯示患者處理和停止的原因。一個患者在隨機分組之 前停止。所有的239個隨機分組的患者服用至少一個劑量的 試驗藥物並被包括安全人群中。兩個患者沒有完成任何 效力評價和被從治療意向人群中排除，研究包括237個患 者（118個安慰劑、119個4-氨基吡啶）。二百二十七個 (227 ; 114個安慰劑/113個4-氨基吡啶）患者完成了整個研 究過程。治療組的基線人口統計學、疾病特徵和效力變 數是相似的（表14)。在每個治療組中只有一個被認為不服 從研究藥物。 滿足應答者標準（即，定時步行應答者）的患者數量在4-氨基吡啶治療組的119個中為51個（42.9%)和在安慰劑治療 組的 118個中為 11個（9.3%) (p < o.oool ; Mantel-Haenszel奇 數比（Odds Ratio) [〇R]8.14 ; 95% CI = 3.73, 17.74)。 秒(95% CI = 0.10 ’ 〇.23)的變化相比，在效力分析期期間（試 驗3-6) 4-氨基吼啶治療的定時步行應答者的步行速度的基 線平均變化為24.7% (95% CI = 21.0%，28.4%)或0.51 英尺/ 秒(95% CI = 0.43 ’ 0.59)。4-氣基対治療的定時步行非應 答者與安慰劑治療組在平均反應中沒有顯示差別，在治療 期間的平均變化是6‘0〇/〇 (95% CI = 2.2%，9.7〇/〇)或〇·12英尺/ 秒(95%CI = 0·05 ’ 〇.19)。4_氨基吼咬治療應答者當中的步 行速度的增加在跨越雙盲治療的整個期間被維持，並且产 97 201032809 著治療的停止而反轉（第16圖）。 式驗7的第一次評估時，4-氨基吡啶治療的定時步行應 答者當中步行速度基線的提高（在4-氨基》比啶濃度測量的血 聚取樣的時間得到）為25.7% (95% CI= 19.8%，31.7%)。在 試驗7 ’檢查4_氨基吼啶治療的定時步行應答者當中步行速 度的平均提南，用於劑量後9-10h、ΙΟ-llh和ll-12h的評價 時間視窗，並且發現分別是25.5%、25.3%和20.1%。 與定時步行非應答者的〇·85 (CI -0.72, 2.43)相比，定時 步行應答者在雙盲治療期期間的MSWS-12分數的基線平均 ® 變化是-6,04 (95% CI = -9.57, -2.52)，與治療分配無關，表 Μ&定時步行應答者中自評價的步行相關殘疾方面降低。 與非應答者組相比，定時步行應答者組在該試驗中的所有 * 12個專案顯示平均減少的殘疾分數，表明與步行相關的寬 · 範圍曰常生活活動得到提高。確認為定時步行應答者的患 者與非應答者相比也具有更積極的SGI分數（平均值分數 4·76對4.21，中位元值分數4.63對4.00)，並且比非應答者在 CGI分數上顯示更大的提高（平均值分數3 38對3 75，中位元 鲁 值分數3.5對4.0)。 與安慰劑組的0.042單位相比，在雙盲期期間氨吡唆 •SR定時步行應答者的LEMMT分數的平均提高是0.145單 位；這是統計學顯著的差別(ρ = 0.028)。氨吡啶-sr定時步 行非應答者組的LEMMT (0.048單位的平均提高）與氨„比。定 -SR定時步行應答者或安慰劑組沒有顯著差別。 另外的效力分析。除了計畫的應答比例分析外，4-氨 98 201032809 基°比》定治療組作為整體與安慰劑治療組比較。 基於治療組的這種直接比較，4_氨基吡啶治療組(作為 整體）關於以下統計學上顯著的優於安慰劑：步行速度的基 線平均變化百分比(p=0.007)，Ashw〇rth分數的基線平均變 化(ρ=0·015) ’ MSWS_12分數的基線平均變化(p=〇 〇21)和在 雙盲期結束時的CGI (p=0.002)。SGI分數的平均變化有利於 4-氨基吡啶治療組。 φ 研究設盲（伽办blinding)。在受試者的總結問卷中， 45%的4-氨基吼啶治療的患者和45%的安慰劑治療的患者 正確地評價了他們的治療分配。臨床醫生的總結問卷反應 . 顯示在研究結束時臨床醫生正確地識別38%的4-氨基吡啶 • 治療的患者和35%的安慰劑治療的患者的藥物分配，表明 不存在由於副作用而發生的患者或調查的臨床醫生的明顯 破盲（unblinding)。 4_氨基》比啶治療的定時步行應答者的基線特徵。應答 Φ 者分析組(4-氨基°比啶治療的應答者、4-氨基吼啶治療的非 應答者和安慰劑治療患者)顯示在基線是類似的（表14)一一 對於所有的效姊人口統計學變數、基線MS狀況（包括溫度 靈敏性和小腦的參與)和魏臨床躲例如EDSS分數、病程 和基線藥物。多數患者是在進行穩定的免疫調節劑治療， 而這在治療組或應答者組之間沒有不同。4_氨基吼咬組和 安慰劑組之間在性別分佈上存在務微的差別，但是在主要 端點上在性別和應答之間沒有聯繫，並且這種不平衡不影 響效力結果。 99 201032809 4-氨基㈣血漿濃度。4_氨基m療財的4_氨基吼 啶的平均血漿濃度在前四個雙盲參試者每個中為28 5和 30.2 ng/mL之間，具有11.2〜13 3叩就的標準偏差和〇 — 87.3 ng/mL的總體範圍。相對於研究藥物的先前劑量的時 間，金漿取樣的時間隨著這些四個參試者的臨床試驗的安 排而自由地變化。在三個效力評價的第—個時間得到樣品 在試驗7平均血漿濃度是21.2±9.7，具有〇_56 4 1^/〇^的範 圍。在該試驗血漿取樣的時間被安排在劑量後的8_1〇小時 内開始’以從給藥中間期間結束後接下來兩個小時中收集 效力資料。 第24圖描述正式的藥物代謝動力學研究中的一組單獨 的MS患者的資料。第μ圖中描述的研究不束缚於效力，而 是藥物代謝動力學。如可見，當患者接近12小時點時，4_ 氦基吡啶血漿濃度下降（這正是一個人對於一日兩次給藥 製劑的期望）。 分開地，我們已經確認本發明的Cminss，該Cm—被分層 堆積在第24圖中的資料上。該資訊表明涉及1〇 mg4氨基吼 定SR的本發明優選實施方式得到在治療聞值以上的最小 濃度水準。 在MS-F204研究中，在給藥週期的最後三個小時期間 患者在定時25;尺步行上測試；在妙後患者測試三次， 在，個給藥中間期的這種終點’評估之間的一小時收集步 行貝料。該研九的資料在第25圖中制。第25圖顯示四個 寺間丰又中步行速度的治療前基線的變化百分比。從圖中的 100 201032809 左邊，第一個數據點代表之前四個效力試驗(試驗3至6)中的 平均數(平均數± 95%置信區間）。第25圖中右邊的三個時間 間隔代表在12小時給藥期的最後三個小時期間的基線變 化，並且在這些時間塊(time bins)内測量的速度變化被繪 製。我們以紅色顯示4-氨基吡啶治療的定時步行應答者（圖 中的FR)、以藍色顯示4-氨基《比啶治療的定時步行非應答者 (圖中的FNR)和以黑色顯示安慰劑患者的基線步行速度的 增加百分比。 發現在試驗3至6期間看見在定時步行應答者當中步行 速度的25%提高被維持多至給藥間期間的最後一小時，在 該點存在基線平均變化的20%減少；因此至少這些應答者 的亞組在11至12小時期間中存在效力減小的跡象，這正是 一個人對於一日兩次給藥方案的預期。在第30圖中 MS-F203和MS-F204研究的匯總資料顯示類似的圖。當在一 曰兩次基礎上給藥時，Cminss近似是患者服用下一個劑量的 時間。 如第26圖中顯示，在MS-F204研究中的所有試驗收集 血漿樣品用於4_氨基"比咬濃度的評估。在此之後，我們研 究了血漿濃度和劑量後時間之間的關係，其反映在給藥方 案期間的4-氨基》比唆的藥物代謝動力學。 為了確定治療效力的閾值，當得到每個血漿濃度樣品 時，4-氨基。比啶濃度（如第26圖中顯示）對在每個同—試 驗測量的步行速度的變化續圖；這個分析的資料在第 圖中說明。在第27圖中，血漿濃度測量在水準軸上，以2 101 201032809 ng/ml血漿濃度增量編組，並且步行速度的基線變化％在 垂直轴上緣製。這些資料在第28圖中繪製，以5⑽⑹增 量編組。 如在第27圖中可以最清楚地看見，當濃度降到15 ng/mL以下時，存在步行速度提高的降低，並且特別是當年 度降到I3 ng/mL町時，存在步行速度提高_著降低。 減地’在丨3 ng/mL以上次在步㈣提高，並且步行的提 高在15 ng/mL以上達到相對的平穩期。 當-曰兩次方案服藥的患者達到他們的^咖時這些 _ 發現也與給藥間隔的最後-小時中的效力輕微減少相I 因此，對於目前優選的緩釋製劑，丨〇 mg對於大多數患者中 一日兩次給藥方案上維持效力是理想的。根據該資訊，看 ， 見在較高血m時不存在步行速度上聽的明顯增加。 · 應該理解的是，其他製#ι和給藥方案在本發明的範;内。 在-個實施方式中’本發明包括新的期望治療水準或新的 期望治療範圍的實現。 因此，依照本發明的優選方法(例如，用於治療多發性 m 硬化，或者改善多發性硬化患者的步行的方法，或在多發 性硬化患者中得到治療有效水準的4-氨基π比啶的方法）包 括：給予所述患者4_氨基吡啶，使得得到至少 ng/ml範圍的 Cminss。 可選地，依照本發明的方法(例如，治療多發性硬化， 或者改善多發性硬化患者的步行的方法，或在多發性硬化 患者中得到、/台療有效水準的4_氨基°比咬的方法）包括給予4 102 201032809 氨基吡啶至所述患者，使得得到至少12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24 或 25 ng/ml 的 Cminss ;在 一個實施方式中，Cminss是20 ng/ml的範圍；在一個實施方 式中，這個範圍是在 12、13、14、15、16、17、18或 19 ng/ml 和20 ng/ml之間；在一個實施方式中，Cminss是為15-25 ng/ml 的範圍；在一個實施方式中，（：„1^5為17-23 1^/1111的範圍； 在一個實施方式中，Cminss為18-22 ng/ml的範圍；在一個實 施方式中，Cminss為19-21 ng/ml的範圍；在一個實施方式 中，Cminss為以下範圍··其中低值選自12、13、14、15、 16、17、18、19、20 ng/m卜和高值選自 20、21、22、23、 24、25、26或27ng/ml，其被理解這表示考慮任何特定的 組合，例如不限於 16-23 ng/ml、12-24 ng/ml、13-27 ng/ml 等的範圍。 在一個實施方式中，有依照本發明的方法(例如，用於 治療多發性硬化，或者改善多發性硬化患者的步行的方 法，或在多發性硬化患者中得到治療有效水準的4-氨基吼 啶的方法），其包括：給予所述患者治療有效量的4-氨基吡 啶，使得得到至少12 ng/ml至15 ng/ml·範圍的Cminss;在一個 實施方式中，得到至少13 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。本 文所述的任一值的“大約”值在本發明的範圍内；應該理解 的是，沒有限制，特定ng/ml的“大約”值包括加或減0.6、 0.5、0.4、0.3、0.2或0.1 ng/ml。 討論 步行損害是由MS引起的殘疾的中心特徵，並且是測量 103 201032809 疾病進展的主要因數。這個研究的主要目的是評估緩釋4_ 氦基吡啶在治療MS的步行機能障礙中的效力和安全性，並 確認較早研究的結果。 主要效力結果是基於用丁2订霤測量的步行速度，使用 评估治療期間的提高_致性的應答比例分析。較早研究顯 不步行速度的-則生提高比速度變化平均幅度的主觀閾值 提供更靈敏的標準。總體而言，4_氨基対在ms4?的臨床 試驗的結果表明’ _亞_患者可能在任何特定功能冑 ^上(例如腿力或痙攣狀態）具有清楚的臨床效益的反應，但 _ 是他們不是必然與經歷步行反應的那些重疊。 反應性的選擇性可能與目前提議的動作機理相關，脫 髓勒途控中傳導的提高經過電壓依賴的卸通道的阻滞。只 有-部分患者將被預期具有與特定功能相關的轴突軸冑 · 在任何特定時間對藥物作用敏感。 與在不服用藥物期間最快速度相比，正在服用研究藥 物的多數試驗經歷更快步行速度的患者被定義為定時步行 應答者。滿足該標準的Ιττ人群中的患者百分比在（氨基览 _ 咬治療組中為42.9%，相比之下在安慰劑治療組中為9 3%， 並且k種不同是馬度顯著的而且類似於杨兩個試驗的妹果 與安慰劑組的7.7%相比，4_氨基吼咬治療的定時步、 應答者的提高幅度是24.7%，通過在雙f效力_間㈣订 3-6)步行速度的平均變化測量。與安關組相比，在^氨= °比咬治療的定時步行應答者組中在每個雙f試驗(試驗= 的步行速度的平均提高是更大的，並且在治療和欵力坪 104 201032809 的八射顯示穩定的效果維持。較長治__變化幅度 和維持也類似於前兩個研究中觀察到的那些。 為了整個研究的綜合分析，Msws_12、抑和⑽測量 被包括’這些測量中觀察到的變化在方向和幅度上類似於 在前兩個試驗中看見的那些。具體地，與定時步行非應答 者相比’料步行應答者巾在时三_量中都存在清楚 的提高’與較早進行較❹行應答縣⑽床意義的驗 證一致。 在這個研究或在先前研究中，對於基線人口統計、Ms 總症狀或該研究内收集的任何其他測量，4_氨基吼啶治療 的定時步行應答者和非應答者之間不存在任何不同的跡象。 不被理論所約束，並且基於提議的動作機理，個體患 者對治療作用的敏感性可能與他們中樞神經系統内損傷的 特定分佈和髓鞘形成特徵相關。 然而，“應答者或非應答者，，應答標準是統計學工具， 而不是藥物反應的生物測定，並且該統計標準產生應答的 全有或全無分類的事實不意味這反映所有的生物學現象或 不反映任一生物學現象。 例如’對於具有疾病嚴重性的根本消極轨跡的患者， 統計學演算法將不能夠識別這樣的患者，其在功能下降裡 度下對治療做出降低的反應。同等地，有可能存在在根本 疾病狀態中具有積極趨勢的患者，甚至在安慰劑治療組中 其可能導致他們滿足應答標準。 該研究的另一個目標是確定在整個12小時給藥間期間 105 201032809 中效力是否被維持。這通過以下解決.在研究藥物的最後 劑量被服用後，要求在8和12小時之間的最後雙盲試驗(試 驗7)三個步行速度的評估(每個隔開一小時）。這顯示與在研 究的正常過程期間作出的評價相比，在4-氨基吡啶治療的 定時步行應答者中的提高在給藥間的期間結束時沒有顯著 地減少。 雖然在試驗7的第一次評價的時間，4-氨基吡啶的平均 血漿濃度減少大約25%，但是不存在基線步行速度的平均 增加的減少（25.7%，相比之下試驗3-6的平均數為24 7%)。 ❹ 相對於血槳水準的下降，中樞神經系統中的4_氨基吡的濃 度下降可能被延遲，考慮到與血漿相比，在腦脊髓液峰濃 度中以前觀察到延遲。 - 超過基線的步行速度提南顯示在劑量後1丨_12小時的 時間視窗測量的下降(到20.1%的平均數）；然而，這種變化 也可能是在該試驗重複評估的結果和特別地由第三次評價 的疲勞因素。 明顯更高比例的4-氨基吡啶治療的患者顯示一致提高 ® 的步行速度的積極應答，並且這在12小時給藥間期間中被 維持。這個研究確認先前試驗的結果，顯示用4_氨基。比咬 治療在MS的亞群人群中產生臨床意義的步行能力提高。這 兩個研究顯示4-氨基吼鳴是有用的並且是一類新型的 法。4-氨基吼咬的提議動作機理是通過增強的傳導它是神 經功能的調節劑’有利的是’這種功能性與免疫調節療法 互補。 106 201032809

表14 :在基線的人口統計學和疾病特徵： 安慰劑 _ 安全人群# N=119 總數 Ν=120 應答者 N = 51 非應答者 N = 69 年齡，年，平均數± SD 51·7±9.8 51·8±9.6 53.7 ±10.1 50.4 ±8.9 (範圍） (24-70) (25-73) (25-73) (28-70) 性別，N(%) 男性 45 (37.8) 32(26.7) 13 (25.5) 19(27.5) 女性 74(622) 88(73.3) 38 (74.5) 50(72.5) 人種，N(%) 白人 105(88.2) 113(94.2) 47 (92.2) 66(95.7) 黑人 9(7.6) 3(2.5) 1 (2.0) 2 (2.9) 西班牙裔 2(1.7) 2(1.7) 1(2.0) 1 (1.4) 美國印地安人/阿拉斯加土著人 1 (0.8) 0 0 0 其他 2(1.7) 2(1.7) 2(3.9) 0 MS病程，N (%) 復發緩解型 40 (33.6) 43 (35.8) 16(31.4) 27(39.1) 原發進展型 21(17.6) 10(8.3) 5 (9.8) 5 (7.2) 繼發進展型 56(47.1) 62(51.7) 28 (54.9) 34(49.3) 秘復發型 2(1.7) 5(4.2) 2(3.9) 3(4.3) 免疫調節劑治療* 83 (69.7) 83 (69.2) 33 (64.7) 50(72.5) 疾病持續時間，年，平均數土 SD 13.1 ±8.7 14.4 ±9.5 ^.ΙϋΟ.δ 13.2 ±8.3 (範圍） (0.1-34.1) (0.5-45.6) (06-45.6) (0-5-35.2) EDSS分數，平均數± SD 5.6 ± 1.2' 5.8 ± 1.0 5.9 ±〇.9 5.8 ±1.0 (範圍） (1.5-7.0) (2.5-6.5) (3.0-6.5) (2.5-6.5) 實施例3 跨越寬範圍的基線不足’緩釋4-氨基°比u定提高步行速度： 在多發性硬化患者中來自三個安慰劑對照研究的匯總資料。 這個實施例檢查整個三個研究中關於用氨吡啶_SR (F-SR) 10 mg bid或安慰劑治療的多發性硬化(MS)患者中 的基線，在定時25英尺步行(T25FW)速度中的提高幅度。 107 201032809 設計/方法：來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有 患者被包括在匯總分析中。臨床上定義為MS患者被隨機分 組至F-SR 10 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變 數被定義為與任一的5組不治療的參試者在最大步行速度 相比，4組雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行 (T25FW)上具有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204 的主要效力變數被前瞻性地確定，而MS-F202中被回顧性 地確定。通過治療和TWR狀況比較四個基線和四組治療參 數者中的平均步行速度(“WS”）。 結果：匯總的人群包括631個MS患者(237個安慰劑和 394個F-SR 10 mg bid)。在安慰劑中的應答者比例是8.9% (n=21)，相比之下F-SR為37.3% (n=147)。基線WS範圍是 0.3-4.8英尺/秒。F-SR人群中的TWRs在WS的應答者比例 和變化百分比在該整個範圍中是類似的。在F-SR TWRs中 ▽8的平均提高是25.3°/。(範圍3.9%-110.4%)。 發現的這些提高包括二個結果。一個是，它們能夠使 相比安慰劑患者更高比例的TWRs從與家庭步行相關的 WS(<1_3英尺/秒）移動到有限的社區步行。而且，這些提 高能夠使相比安慰劑患者更高比例的TWRs從與有限社區 步行相關的WS (1.3-2.6英尺/秒)移動到具有完全社區步行 (>2.6英尺/秒）的那些。 在TWRs和應答者之間安全性信號不存在顯著區別。 用F-SR治療的MS患者中WS提高是與基線WS無關 的；這些提高是有臨床意義的。 201032809 實施例4 多發性硬化患者中用緩釋4-氨基"比啶治療的反應與基 線患者特徵和伴隨的免疫調節劑治療無關： 這個實施例檢查在三個隨機對照試驗的匯總分析中， 多發性硬化(MS)患者中與疾病特徵和伴隨治療相關的氨吼 唆-SR(F-SR)的效力。 設計/方法：進行亞組分析，以評價匯總計631個MS患 者在定時步行應答者(TWR)狀況上F-SR效果的一致性，631 個MS患者來自 F-SR的MS-F202、MS-F203和MS-F204試驗 (10 mg bid對安慰劑）。 來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有患者被包括 在匯總分析中。臨床定義為MS的患者被隨機分組至F_SR 10 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變數被定義 為與任一的5組不治療的參試者的最大步行速度相比，4組 雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行(T25FW)上具 有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204的主要效力變 數被前瞻性地確定，而MS-F202中被回顧性地確定。 結果：基線研究人群包括631個MS患者，67.5%女性、 32.5%男性’平均年齡51.5歲(範圍24-73歲）。F-SR和安慰劑 治療的亞組之間的TWR比例的不同與人口統計（性別、年 齡、體重指數(BMI))、病程類型（復發緩解型、繼發進展型、 原發進展髮、進展復發型）、基線EDSS分數(範圍丨5_7 〇)或 疾病持續時間（範圍0.1-45.6年)無關。 F-SR TWRs的比例也與常用的免疫調節劑藥物治療無 109 201032809 關，所述免疫調節劑藥物包括干擾素(36 8%)、醋酸格拉默 (glahramer acetate) (37.1%)或那他珠單抗(27 3%)，相比之 下免疫調節劑的非使用者為39·8%。與使用或不使用伴隨的 免疫調節劑治療相比，在免疫調節劑亞組之間不存在顯著 的安全性信號的差別。因此，不存在由於FSR和免疫調節劑 的伴隨給藥而產生的安全問題。 如由TWR狀況顯示的，f_sr治療是有效的，並且效力 不隨著MS疾病特徵、性別、年齡、BMI或免疫調節劑藥物 的伴隨治療而變化。 〇 實施例5 在多發性硬化患者中在緩釋4-氨基。比π定1〇 mg bid的三 個安慰劑對照研究中觀察到的步行速度提高特徵。 該實施例進一步地表徵在氨吡啶-SR (F-SR) 10 mg bid 的三個雙盲、安慰劑對照研究中多發性硬化(Ms)患者中定 時步行應答者(TWR)狀況的主要端點。 設計/方法：來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有 患者被包括在匯總分析中。臨床定義為MS的患者被隨機分組 至F-SR 10 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變數 被定義為與任一的5組不治療的參試者的最大步行速度相 比，4組雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行(T25FW) 上具有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204的主要療 效變數被前瞻性地確定，而MS-F202中被回顧性地確定。 結果：研究人群包括631個MS患者。與安慰劑中的8.9% 相比，F-SR組中三個研究中的TWR比例為37.3%(匯總和 110 201032809 MS-F203/204單獨地為ρ<〇.〇〇1 ; MS-F202為ρ<0·01)。F-SR 的丁评1^顯示25.3%的平均提高（範圍：3.9%-110.4%)。？-811-治療的TW非應答者組經歷了類似於安慰劑的基線變化（分 別為6.29%對5.76%)，表明TMR標準與不相關的變化有效地 區別的治療作用。 使用提高百分比的設定閾值進行可選的應答者分析。 這些分析如下’也顯示與安慰劑相比，顯著較大數量的F-SR 患者具有至少10%、20%、30%或40%的基線的步行速度的 平均增加(P值<〇.〇5)，雖然簡單閾值標準相比TWR對治療作 用是較少特定的。 TWR顯示對區分應答者與非應答者是有效的。而且， TWR顯示對區分治療作用與疾病相關變化是有效的。 此外，對於用F-SR 10 mg bid的治療，該治療得到步行 速度從基線25%的平均提高。 實施例6 多發性硬化患者中缓釋4-氨基吡啶的標籤公開延長研 究的期中分析。 該實施例提供參與繼續進行、標籤公開延長研究的多 發性硬化(MS)患者中的緩釋‘氨基。比咬（氨β比咬_SR，f_Sr) 的效力和安全性的期中評價。 在刚患者# 2個3期雙盲F-SR研究(MS-F203/MS-F204) 展示使用定時25英尺步行的步行速度(ws)的提高。這些提 高在標籤公開延長研究(MS_F2〇3EXT/MS_F2〇4EXT)中繼續。 設計/方法：在MS-F203EXT/MS-F204EXT中，患者用 111 201032809 10 mg bid長期治療和在標籤公開治療開始的2、14、26周進行 臨床評價’並且在其後每6個月進行。雙盲研究中用F-SR治療 的患者基於他們是否是雙盲定時步行應答者(DBTWR)進行分 類；DBTWR被定義為與任一的5組不治療的參試者的最大ws 相比，4組雙盲效力參試者中至少3組的速度更快的患者。 結果：MS-F203中用F-SR治療的212個患者當中，197 個進入延長研究和具有至少一次WS測量；在MS-F204中 F-SR治療的113個患者’ 109個患者進入MS-F204EXT和具 有至少一次WS測量。

對於MS-F203EXT，雙盲研究中觀察的WS提高在F-SR 停止後消失，但是在第一延長效力研究試驗恢復。在加入 MS-F203後的2.5年時’ DBTWR的基線平均變化保持在原始 的基線以上，而非DBTWR已經下降到原始基線以下。 針對MS-F204/MS-F204EXT進行的類比分析在加入 MS-F204後的資料截止ι·2年產生類似結果。 任一延長研究中的DBTWR和非J3BTWR之間沒有發現 耐受性的顯著區別，並且沒有識別新的安全性信號。 用F-SR治療的亞組MS患者顯示步行速度的提高，其在 標籤公開Λ3療期間維持在基線以上多至2.$年。沒有新的安 全性信號出現。 實施例7 如三個臨床試驗的匯總資料顯示，4-氨基吡啶提高MS 患者中的步行。 运個實施例評估氨吼咬_SR (4·氨基吼咬延長釋放片 201032809 劑’ D-ER，AMPYRA，對於多發性硬化(MS)患者中通過 步行速度(WS)確定的步行的提高，使用來自三個隨機安慰 劑對照多中心試驗(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的匯總 分析的資料，由此增加統計檢驗效能。 方法：三個隨機對照試驗（MS-F202、MS-F203和 MS-F204)中接受F-SR l〇mg bid的治療劑量的患者的資料 被匯總(n=394) ’並且與安慰劑(n：=237)比較。比較分析基於 使用定時25英尺步行的WS中基線的變化百分比。對於這些 計算，“基線”值定義為四個治療前試驗的平均數，和“治療” 值定義為在雙盲試驗中的平均數。每個雙盲試驗的匯總人群 的WS的變化百分比以說明研究方案不同的時間間隔（天數 1-2卜22-49、50-77和78-雙盲期的終點）進行評估。變化百分 比用治療組、研究和研究内位置作用的方差分析進行分析。 結果：安慰劑組和治療組的人口統計學和臨床特徵類 似。與安慰劑（5.8% (95% CI 3.6%-8.0%)相比，F-SR組中 WS 的總體變化百分比相對於基線值顯著提高13.4% (95% CI 11·6%-15·1%) (ρ<·001)，其在F-SR和安慰劑中類似(F-SR的 平均值(SD) 2.05 (0.76)英尺/秒；安慰劑，2.09 (0.74)英尺/ 秒）。這些結果與個體研究一致。

F-SR組中顯著更大比例的患者從他們的個體基線具有 WS的提高，其大於10% (F-SR的54.1% ;安慰劑的32.5%， ρ<·001)、20%(F-SR的31.5% ;安慰劑的 13.1%，p<.〇〇i)、 30%(F-SR的 15.5%;安慰劑放入3.8%，ρ<·001)和4〇%( F-SR 的 6.6% ;安慰劑的 2.5%，p<.〇27)。 113 201032809 對於每個雙盲時間間隔，相對於安慰劑’在F-SR中WS 的提高百分比是顯著更大的(p<.〇5)’表明一致的治療作用。 結論：匯總的結果說明MS患者中WS從基線的提高。 匯總的資料也支援顯示F-SR對提高MS患者中基線的WS效 力的個體試驗資料。 實施例8 在步行殘疾的多發性硬化患者中，來自4-氨基吡啶-SR 的標籤公開延長研究的效力測量的期中分析： 1.實施例8的背景 ® 有三個完全隨機、安慰劑對照臨床試驗(MS-F202、 MS-F203和MS-F204) ’其在多至三個月的治療期間，評價 4-氨基吡啶類-SR在多發性硬化(MS)的受試者中的安全性 和效力。 ’ 為了評估4-氨基η比咬_sr的更長期的安全性和效力，本 文提供標籤公開的延長研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和 MS-F204EXT);這些研究針對來自三個雙盲“親本，，研究的合 格患者。該資料提供在2008年11月30日的臨床資料戴止時從 ® 這些標籤公開延長研究可得到的有限效力資料的期中分 析。它結合了來自那些研究的資料以及來自相應親本研究研 究MS-F202、MS-F203和MS-F204中的相同患者的相關資料。 該為料集中於MS-F203EXT和MS-F204EXT研究； MS-F2〇2EXT資碰縣域_;财三贿長贼被總結。 方法學：這個報告資料的中心是研究資料，例如，在 定時25英尺步行、受實驗者综合印象(SGI)和臨床醫生综合 114 201032809 印象(CGI)上在三個研究的繼續進行、標籤公開延長期期間 維持對4_氨基吡啶-SR應答的證據。 患者的數量(計畫和分析的）：在MS-F202EXT中，有188 個患者被篩查和177個被登記；134個患者在該期中報告中 被分析。在MS-F203EXT中，有272個患者被篩查和269個被 登記；265個患者在該期中報告中被分析。在MS-F204EXT 中，有219個患者被篩查和214個被登記；213個患者在該期 中報告中被分析。 診斷和包含的主要標準：研究人群由在MS-F202EXT、 MS-F203EXT或MS-F204EXT中登記的患者組成，他們在各 自的雙盲親本研究MS-F202、MS-F203或MS-F204中先前被 登記。在該三個延長研究的一個中具有至少一種基線後效 力步行速度測量的患者被包括在效力分析中。 試驗產品、給藥劑量和模式、批號：4_氨基吡咬_SR以 橢圓形 '白顏色、緩釋、骨架片（matrix tablet)提供。非活 性成分是：羥丙基甲基纖維素usp、微晶纖維素usp、膠體 二氧化矽NF '硬脂酸鎂usp和歐巴代白（片劑膜包衣）。 治療持續時間： 在研究MS-F202中，有四個劑量組：安慰劑，1〇、15 和20 mg b.i.d. 4-氨基吡啶_SR。在二周單盲安慰劑準備期 後，患者被隨機分至四個治療組中的一個並經受二周劑量 增加期，接著隨機劑量的12周雙盲治療、一周逐減 (down-titration)期和兩周的不治療隨訪。 在MS-F202EXT研究中，在完成親本研究後數個月，其 115 201032809 開始招募患者，在標籤公開4-氨基η比π定類的分發之前， 患者被要求進行篩查試驗。研究以向上滴定劑量到20 mg b.i.d.的最大量的可能性開始，滴定試驗以周間隔進行。多 個方案修改減少最大劑量至15和然後至1〇 mg b.i.d.，姐改 變计畫的试驗間隔，但是在目前修改的方案中，劑量（1 〇 mg b.i.d.)和在試驗之間的間隔(26周）已經與MS-F203EXT—致。 MS-F203的研究設計由二周單盲安慰劑準備期、接著 固定10 mg b.i.d.劑量的4-氨基吡啶_SR或安慰劑的14周雙 盲治療期和四周的不治療隨訪組成。 在MS-F203EXT研究中’其讓親本研究MS-F203的患者 直接登記’標籤公開4-氨基吡啶-SR 1〇 mg b.i.d.被在試驗〇 分發(如果篩查試驗不能夠與MS-F203的最後試驗合併，那 麼僅要求分開的篩查試驗）；試驗！被安排在試驗〇後兩周進 行，試驗2在試驗1後的12周進行，試驗3在試驗2後的12周 進行。在隨後試驗之間的計畫間隔是26周。因此，在試驗4， 患者應該已經進行4 -氨基吡啶-S R治療大約一年。 研究MS-F204由兩周單盲安慰劑準備期、接著固定劑 量的10 mg b.i.d. 4-氨基吡咬-SR的九周雙盲治療和二周的 不治療隨訪組成。 在MS-F204EXT研究中，其讓親本研究MS-F204的患者 直接登。己’“籤公開4-氨基吼咬_sr 1〇 mg b.i.d.被在試驗〇 分發(如果篩查試驗不能夠與MS_F204的最後試驗合併，那 麼僅要求分開的篩查試驗）；試驗〗被安排在篩查試驗(試驗〇) 後兩周進行，試驗2在試驗丨後的丨2周進行，試驗3在試驗2後 201032809 的12周進行。在隨後試驗之間的計畫間隔是26周。因此，在 試驗4，患者應該已經進行4-氨基吡啶_SR治療大約一年。 參照治療、給藥劑量和方式、批號： 在研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中，安慰劑以片 劑提供，其外觀與研究中活性藥物相同。 評估/效力的標準： s亥實施例考慮從三個繼續進行、標籤公開延長研究 (MS-F202EXT、MS-F203EXT、MS-F204EXT)中收集的效 力資料。主焦點是定時25英尺步行，以與其在親本雙盲研 究中評估一致方式進行評價。這包括使用等同於親本研究 中使用的定時步行應答標準的標準確定對治療的應答。延 長定時步行應答者定義為，在活躍延長研究治療的第—年期 間多數服用藥物治療試驗取得的步行速度比在親本研究或延 長研究中的任何不服用藥物試驗期間的患者的先前測量的最 大步行速度更快的患者。這個標準的臨床意義根據在延長研 究期間記錄的受試者和臨床醫生综合印象分數進行評估。 統計方法：效力評估包括具有在延長研究 MS-F202EXT、MS-F203EXT 或 MS-F204EXT 中記錄的至少 一次定時25英尺步行測量效力、並且也參與親本雙盲研究 MS-F202、MS-F203或MS-F204的所有患者。資料和結果通 過研究對顯示（親本和延長研究）。 效力評價由以下組成： (1)·每個延長研究中的延長研究中的延長定時步行應 答者的頻率和與親本研究中定時步行應答者的關係被總結。 117 201032809 (2) .通過親本和延長研究中的應答者組和應答狀況，關 於試關_定時25英尺步行上的步行速度的變化平均百 分比以圖顯示。 (3) .通過在親本研究中被隨機分配至安慰劑治療的患 者在延長研究中的應答狀況，顯示騎試驗期_定時25 英尺步行上步行速度的平均變化百分比。 (4) 作為評倾察的延長定時步行應答比觸臨床相 關性的-财法’啸每個延長研究岐長料步行應答 者和非應答者之間的受試者综合印象和臨床醫生综合印象 的平均分數。 (5) 當適用時，比較延長定時步行應答者和非應答者之 間的擴展殘疾狀況評分分數的基線變化(MS F2〇3EXT和 MS-F204EXT研究中，每二年評估EDSS)。 (6) .在進行正式的統計學檢驗的那些評價中使用〇 〇5的 兩面顯著水準(tw〇-side significance level)。沒有對多個檢驗 進行校正或者調整。 例如’第31囷顯示在MS-F203和MS-F203EXT試驗中登 記患者的定時25英尺步行資料。該資料僅包括完成雙盲 MS-F203研究和進入標籤公開延長研究MS_F2〇3EXT的患 者資料。相對於雙盲研究的基線測量，基線步行速度的平 均變化在垂直軸上顯示。與雙盲研究的4_氨基β比咬治療的 定時步行非應答者比較，顯示4_氨基吡啶類治療的定時步 行應答者(FR)。這顯示定時步行應答者在雙盲研究期間的 步行速度的顯著增加，和在兩個研究期間的不治療期期間 118 201032809 的那種增加的喪失。當在標籤公開研究(ms_f2〇3ext)中的 重新開始治療時’該提高在很大程度上恢復。在接下來的 兩年期間中’應答者和非應答者都顯示了步行速度的逐漸 下降’這正是該疾病的漸進性性質所預期的，但是在這兩 個組之間的下降是類似的。在兩年後，定時步行非應答者 仍然處於比原始基線較快的平均步行上。 第32圖顯示來自MS-F204和MS-F204EXT研究的資 料’其等同於來自較早研究的資料，例如第31圖中顯示， 但是包括較短的時間段，從雙盲研究的原始基線測量延長 多至68周。這些研究的結論是相同的：定時步行應答者在 研究的持續時間(在資料載止時)繼續顯示步行速度上的益處。 2. 研究目的 這個期中分析的目的是分析在診斷患有多發性硬化的 患者的治療中，來自4-氨基吡啶_SR的三個標籤公開延長研 究(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的效力測量，以確定這 些資料是否與源於較早雙盲研究的結論一致。 那些研究顯示與安慰劑相比，用4_氨基吡啶_SR治療導 致很大比例的患者(“定時步行應答者，，）中的步行速度的增 加；現在的發現顯示隨著時間被維持和是有臨床意義的。 3. 研究計畫 3.1.研究資訊和設計 MS-F202是來自美國和加拿大的24個中心的2期、雙 盲、安慰劑對照、平行組、20周研究。該研究旨在比較10、 15和20 mg b.i.d.的劑量與安慰劑，並確認較早2期研究 119 201032809 (MS-F201)中觀察的對步行速度和腿力的影響。在篩查後的 起始一周和隨後的兩周單盲安慰劑準備期後，患者進入兩 周劑量增加期’接著是12周的固定劑量的安慰劑、10、15 或20 mg b.i.d. 4-氨基吡啶_SR b.i.d.，接著是一周的逐減和 二周的不治療期。總計206個患者被隨機分至四個治療組 (47個接受安慰劑、52個接受10 mg b.i.d·、50個接受15 mg b.i.d.和57個接受20 mg b.i.d.)。總計195個患者(94.7%)完成 該研究。 MS-F202EXT是MS患者的4-氦基吡咬_SR繼續治療的 長期、多中心、標籤公開延長研究。該研究評估4_氨基吡 咬-SR在先前已經參與MS-F202、MS-F203和MS-F204的MS 患者中的長期安全性、财受性和活性。基於監測報告，到 2008年11月30日時，總計93個患者(52.5%)仍然是活躍的。 该報告包括參與MS-F202EXT的患者，其也參與MS-F202。 MS-F203是旨在研究10 mg b.i.d. 4-氨基〇比咬-SR的安

全性和效力的3期、雙盲、安慰劑對照、平行組、21周的研 究。治療期由篩查後的一周和兩周單盲安慰劑準備期、接 著14周的10 mg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的固定劑量的雙盲治 療和四周的未治療隨訪期組成。來自美國和加拿大的33個 中心的總計3 01個患者被以3:1的比例隨機分至兩個治療組 中的一個（229個接受10 mg b.i.d.和72個接受安慰劑）。在301 個隨機患者中，一個患者沒有接受藥物和四個患者被從ITT 人群中排除，因為沒有基線後的評價。總計283個隨機患者 (94%)完成該研究。 120 201032809 MS-F203EXT是用10 mg b.i.d. 4_氨基吡啶-SR繼續治 療MS患者的長期、多中心、標籤公開的延長研究。這個研 究評估4-氨基》比啶-SR在先前參與MS-F203研究的MS患者 中的長期安全性、耐受性和活性。總計272個患者被篩查和 269個患者被登記。根據監測報告，到2008年11月30日時’ 總計187個患者(69.7%)仍然是活躍的。 MS-F204是旨在研究10 mg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的安 全性和效力的3期、雙盲、安慰劑對照、平行組、14周的研 究。治療期由篩查後一周和兩周單盲安慰劑準備期、接著 九周的10 mg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的固定劑量的雙盲治療 和二周的未治療隨訪期組成。來自美國和加拿大的39個中 心的總計23 9個患者被以1:1的比例隨機分至兩個治療組（1 〇 mg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR (n=120)或安慰劑（n=119))中的一 個。關於效力的治療組比較是基於雙盲治療的第一個八 周；給藥間隔活性的結束被在雙盲治療的最後一周中進行 評估。總計227個隨機患者(95%)完成該研究。 MS-F204EXT是用4-氨基吡啶-SR繼續治療臨床上確定 為多發性硬化患者的長期、多中心、標籤公開延長研究。 這個研究旨在讓完成MS-F204研究的患者用1〇 mg b.i.d劑 量的4-氨基吡啶-SR繼續治療。不論患者在MS-F204研究中 的他們參與期間接受活性藥物還是安慰劑，如果他們完成 了參與，患者是合格的。總計219個患者被篩查和214個患 者被登記。根據監測報告，到2008年11月30日時，總計184 個患者(86.0%)仍然是活躍的。 121 201032809 3.2.效力評價 定時25英尺步行(T25FW)試驗步行功能的一種定量量 度，其被MS專家廣泛使用以評價疾病總體影響和患者的身 體殘疾上的它的進展。在每個試驗，當測量T25FW時，進 行兩個評估’完成每個評估的時間以秒記錄，並且使用為 該研究準備的數字碼錶四捨五入至秒的最接近十分之—。 對於個體評估，步行速度（以英尺/秒）來自25英尺或實際步 行的英尺距離除以完成步行需要的時間（秒）。對於每個患 者’兩個評估的步行速度的平均數計算為特定研究試驗的 步行速度。如果任一個評估吾失，那麼沒有丟失的評估的 步行速度被用作為平均數的估計。如果兩個評估都沒進行 或者另外丟失的是步行時間資料，則該試驗的步行速度被 認為丢失。 基線步行速度被定義為在雙盲親本研究中服用雙盲藥 物之前’所有可得到的步行速度測量當中的平均數。親本 研究中的任何安排的試驗的基線改變來自從基線後步行速 度減去基線步行速度。通過基線變化除以基線步行速度並 乘以100計算基線的變化百分比。因此，正值表明步行功能 的提南。 在隨機、雙盲研究MS-F203和MS-F204中，定時步行應 答者是預先地被定義為與任一的四組治療前參試者和第一 組治療後參試者（即，5組不服用藥物的測量）的最大步行速 度相比’在雙盲治療期期間四組參試者中的至少三組在 T25FW上具有更快的步行速度的患者；所有其他患者被分 201032809 類為定時步行非應答者。研究的主要端點是治療組内(4-氨 基°比啶-SR和安慰劑）的定時步行應答者的比例。在來自 MS-F202研究的資料的回顧分析過程中，提出該定時步行 應答分析。 在延長研究中，“定時步行延長應答者，，被定義為，在 研究的第一年期間（MS_F2〇3EXT和ms_F2〇4EXt的試驗丨-4)

夕數服用藥物治療試驗在T25FW上取得的步行速度比在親 本研究或延長研究巾任何不㈣藥物試_ _患者的先 前測量的最大步行速度更快的患者。 3.3.研究方案 MS-F202/MS-F203/MS-F204 和 MS-F202EXT/MS-F203EXT/ MS-F2G4EXT研究巾的試驗方案（其巾測量定時25英尺步行） 分別在表18和19中顯示。

二18 .雙盲研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的安排試驗

15究試驗8 '雙盲辦是灰色陰影 123 201032809 bMS-F202中的實驗5和6是基於電話的安全性會談。 表19 :延長研究中T25FW測量的安排試驗 臨床試驗 標籤公開研究中的實際時間 MS-F202EXT MS-F203EXT MS-F204EXT 篩查 篩查 篩查 篩查 I 2周 2周 2 14周 14周 3 26周 26周 4 14周 52周 52周 5 78周 78周 6 26周 104周 104周 7 不同步的患者安排 130周 和此後每26周的試驗 130周 此後每26周的試驗 ί1 敢大值的升高劑量滴定的開始期(試驗丨_3)，在該 二對於隨後方案修改，最大劑量首先限制於15 mg b.i.d_，然後限 基“開驗6的每12周的開始計畫修改為每26周的安排。這意味著 驗?排是不同步的，並且難於比較奶-打咖灯研究的資料與 MS-F203EXT和MS-F204EXT研究的資料，其中劑量(】〇mg b i d)和雜安排在整

3.4.統計和分析計畫 效力分析基於已經參與三個雙盲研究中的一個並且在 相應的延長研究中具有至少一次的基線後步行速度測量的 所有患者。結果以研究_示（即，親本研究和延長研究）。 進行以下的分析：

1.在每個延長研究中總結延長研究中的延長定時步行 應答的頻率和親本研究巾的定❹行應答的關係。 ，以 速度 2.延長研究通過親本和延長研究的應答者分析級 圖开V形式顯7F關於魏朗料25英尺步行上的步行 的平均變化百分比。 . 机不利延長研究中的各種應答狀況（即，雙 =答者與延長非應答者，雙盲應答者與延長非應答者 盲應答者與延長應答者)和通過延長研究中的親本印 =應答者中的安慰劑治療者的關係(即，安慰劑與延 應答者和錢酸延麵答），進—频示關於試驗期 124 201032809 時25英尺步行上的步行速度的平均變化百分比 4.通過比較每個延長研究的延長⑭^應答者和延 長《步行非應答者之間的受試者綜合印象(sgi)和臨床 醫生综合印象(CGI)的平均分數，評價延長定時+一應芨枳 準的臨床意義。 心》不 5.比較可__候時步行絲私_答者之間 的擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數從基線的變化。延長研究

中的EDSS分數每2年測量’並因此對於最近的研究 MS-F204EXT仍然是不可得到的。 4.研究患者 4.1·患者處理 整個三組研究中的患者的處理在下表2〇中總結。在期 中資料時間的研究人群由以下組成：a)延長研究先前在雙 盲親本研究中被登記過的在延長研究中被登記的患者，和 b)在三個延長研究之一中也具有至少一次基線後效力步行 速度測量的患者。

表 20 :研究MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT 和MS-F204/MS-F204EXT中的患者處理 狀況 MS-F202/202EXT MS-F203/203EXT MS-F204/204EXT 雙ΐ期(親本研究） 篩查 265 401 362 mM~_ 206 301 239 意欲治療 205 296 237 完成 195 283 227 延長期 登記到延長研究 141* 269 214 f想翏令開治療上 具有至少一次堯力 T25FW測量7 134* 265 213 fj2£08年11 月 30 曰 時的活躍患者 75* 187 184 125 201032809 注釋：*這些數量不包括登記到MS-F202EXT、 月30日時，其中18個仍然是活躍的。 4.2.患者保留 & T MS^202〇卜研究賴個患者 ，到2008年 11 通過延長定時步行應答者對延長定時步行非應答者， 以下Kaplan-Meier圖顯示在三個延長研究中隨著時間的患 者保留。 在研究MS-F2〇2EXT中，如第33圖顯示，在6個月和一 年之間的期間中，在延長定時步行應答者中有比較高比例 的退出。f研究中最大劑量減少時—首先從2〇 mg bid

到15 mg b.i.d.，然後到1〇 mg bid--的時間許多這些退出 發生。最經常地，感覺較低劑量將導致降低的治療效益， 延些患者從該研究中退出而不再繼續減少劑量。然而，在 劑量保持固定在10 mg b.i.d.之後’延長定時步行應答者組 中的患者保留保持穩定(在大約70%)，而在延長定時步行非 應答者中的退出比例穩定地增加。在大約36周後，延長定 時步行非應答者的退出比例超過了延長定時步行應答者中

所見。需要說明的是，生存曲線圖的平穩度的不同是由於 兩個應答組的分母的不同。 在研究MS-F203EXT中，在大約3個月時，觀察到延長 又時步行應答者的小的總體停止比例（第3 4圖），其然後在研 九的持續時間基本保持穩定。相比之下從研究的開始就 看見非應答者停止比例的穩定增加。在暴露間隔的結束 時延長疋時步行非應答者的停止比例幾乎是應答者的停 止比例的兩倍。 在研究MS-F2〇4EXT中，如第％圖中顯示，保留看上去 126 201032809 是跟蹤接近於較早的研究，特別是在暴露的最初6個月内。 效力評估 5.1. 患者數量 MS-F202/MS-F202EXT中的效力分析是基於同時參與 親本研究和延長研究並且在MS-F202EXT中具有至少一次 基線後效力步行速度測量的134個患者。 在MS-F203/MS-F203EXT中，效力分析是基於同時參 與親本研究和延長研究並且在MS-F203EXT中具有至少一 次基線後效力步行速度測量的265個患者。 在MS-F2〇4/MS-F2(MEXT中，效力分析是基於同時參 與親本研究和延長研究並且在MS—F204EXT中也具有至少 次基線後效力步行速度測量的213個患者。 5.2. 人口統計學和其他基線特徵 對於在該實施例中包括的研究MS_f2〇2EXT中的134個 患者，86個（64.2%)是女性和48個（35.8%)是男性。主要的患 者疋129個白種人（96.3%)、接著是2個黑人（1 5%)、2個西 班牙裔（1.5%)和1個分類為“其他，，的那些(〇 7%)。患者的平 均年齡、平均體重和平均身高分別是50.0歲(範圍：28 - 67 歲）、75.29千克(範圍：q 4 _ 5千克)和丨68 96釐米（範 園.144.8 - 200.7楚米）。略少於半數的63個患者(47〇%)具 有繼發進展型MS的病程類型，對於剩下的患者基本在復發 緩解型(37 ’ 27.6%)和原發進展型(34，25 4%)嫩的病程之 1等刀。疾病的平均持續時間是1138年（範圍： 年）’而在篩查的平均擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數是5 72 127 201032809 (範圍：3.0-6.5)。平均基線步行速度是2 〇1〇英尺/秒(範圍： 0.35-6.25)。對於所有基線人口統計學和疾病特徵變數，親 本研究的治療和安慰劑組是類似的。 在MS-F203EXT考慮的265個患者當中，有i8〇個（π 9%) 女性和85個（32.1%)男性。主要的患者是2似個白種人 (93_5%)、接著是u個黑人(4·2%)、4個亞裔/太平洋島國人 1.5%)和2個西班牙裔(0·8%)。患者的平均年齡、平均體重和 平均身高分別是52.1歲(範圍：26-71歲）、75.38千克(範圍： 39.1-145.8 千克)和 168_58 釐米（範圍：137.2 - 198.1 釐米）。 馨 稍多於半數的139個患者(52.5.0%)具有繼發進展型MS的病 程類型，對於剩下的患者分類為復發緩解型（76，28.7%)、 原發進展型（39，14.7%)和進展復發型（11，4·2%)。疾病的 · 平均持續時間是13.58年(範圍：0.4-41.7年），而在篩查的平 · 均擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數是5_76(範圍：2.5-7.0)。平 均基線步行速度是2.129英尺/秒(範圍：0.49-3.55)。對於所 有基線人口統計學和疾病特徵變數，親本雙盲研究中治療 和安慰劑組是類似的。 ® 對於MS-F204EXT，在這個報告中包括的213個患者由 143個（67.1%)女性和70個男性(32.9%)組成。主要的患者是 199個白種人(93.4%)、接著是7個黑人(3.3%)、6個西班牙裔 (2.8%)和1個其他種族的民族(〇.5%)。患者的平均年齡、平 均體重和平均身高分別是51.8歲（範圍：24-7〇歲）、77.359 千克(範圍：41.1 一 151.3千克)和168.43釐米（範圍：139.7 -198.1釐米）。大約，半的1〇8個患者(50·7%)具有繼發進展型 128 201032809 MS的病程類型’對於剩下的患者定義為具有復發緩解型 C73 34.3/〇)原發進展型(25，117%)或進展復發型（m%) 的M S °疾病的平均持續時間是丨4.2 $年(範圍 :0.1-45.6年）， 而在筛查的平均擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數是5.69(範 圍丨.5 7’0)。平均基線步行速度是2.179英尺/秒（範圍： 0·51-3·14)。對於所有基線人口統計學和疾病特徵變數，親 本雙盲研究中治療和安慰劑組是類似的。 5.3·效力結果

5.4.應善者分析—MS-F202EXT 5 · 4 · 1 · 1 ·應答比例 在MS-F202EXT中，總的23個（17.2%)患者被分類為延 長定時步行應答者；親本研究(]^8_172〇2)中的11個（25.6%) 4-氨基咐《咬-SR-治療的定時步行應答者繼續作為延長定時 步行應答者’ 7個（ll.i%)4-氨基吡啶_SR治療的定時步行非 應答者和親本研究中的5個（17.9%)安慰劑治療的患者也適 合作為延長定時步行應答者(表21)。 表21‘.MS-F202EXT中的延長定時步行應答者的頻率和它與 MS-F202中定時步行應答者的關係。 雙盲研究 (MS-F202) 延長研究延長研究(MS-F202EXT) Ν 延長定時步行應答者 延長定時步行非應答者 4-氨基〇比咬-SR 定時步行應答者 43 11 (25.6%) 32 (74.4%) 疋時步行非應答者 63 7(11.1%) 56 (88.9%) 安慰劑 .. --------- 28 5 (17.9%) 23 (82.1%) 總數 134 23 (17.2%) 111 (82.8%) 注釋：只有同在雙盲研究和延長研究中的患者被包括。 5.4.1.2.步行速度基線的平均變化百分比 129 201032809 對於親本研究和延長研究的第一個兩年的期間，研究 MS-F202/MS-F202EXT中的延長定時步行應答者組的步行 速度的基線平均變化百分比在第36圖中顯示。第36圖中的 資料顯示在整個給藥間隔中，作為一個組的延長定時步行 應答者隨著時間在步行速度上顯示較大提高的趨勢。相比 之下’作為一個組的延長定時步行非應答者在整個延長期 期間顯示步行速度減小的小的趨勢。 對於延長定時步行應答者，在第一組三個試驗（試驗 2、4和6)的步行速度平均比雙盲研究的基線步行速度快超 春 過40% ’而在試驗10和12稍微減小至大約32_35%，在試驗 14增加至38%。 相比之下’延長定時步行非應答者在速度上的平均變 · 化百分比在第一次三個試驗顯示了從基線大約1〇%的減小 · 和在接下來的三個試驗顯示20%的減小。親本研究中的第2 個月至第4個月非應答者當中的步行速度的明顯增加是不 容易能說明的，雖然相對於顯示單調增加的步行速度的應 答者’非應答者的步行速度在第4個月後顯示單調的下降。 ® 如第37圖顯不’為了進·—步說明親本和延長研究之間的 4-氨基η比啶-SR治療的應答狀態的步行速度變化，在兩個研究 中的步行速度的基線的平均變化百分比通過應答者狀態顯 示。在親本和延長研究中有四種不同類型的治療應答：1)雙盲 非應答者與延長應答者；2)雙盲應答者與延長非應答者；3)雙 盲非應答者與延長非應答者；和4)雙盲應答者與延長應答者。 也適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的定時 130 201032809 步行非應答者作為-個組在雙盲研究過程中顯示步行速度 θ加的輕微趨勢。這種趨勢在延長研究巾繼續，導致在延 長治療期顧平均超過3G%的步行速度的提高。 相反地’不適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究 中的疋時步行應答者作為一個組在雙盲研究期間顯示大约 20%的步行速度的增加’但是在延長治療期期間顯示大約 10%的基線減少。 • 為了觀察在親本研究中用安慰劑治療和然後在延長研 九中用4-氨基吼啶_SR治療的患者上的長期作用 ，通過親本 研九中的安慰劑治療和延長研究中的延長定時步行應答者 • 的關係’步行速度基線的平均變化百分比在第38圖中圖解。 -在雙盲研究中用安慰劑治療的延長定時步行應答者作 為一個組在雙盲研究過程中顯示步行速度增加的強烈趨 勢。這種冑勢在延長研究中繼、續，導致在原始基線步行速 度之上的超過30%的步行速度平均提高，雖然考慮到小量 • 的患者在雙盲期㈣長研究過針步行速度有相當大的波 動。在雙盲研究中用安慰劑治療的延長研究中的延長定時 步行非應答者作為一個組在雙盲研究中顯示小的基線減 夕，其在延長研究期間繼續，一般而言與雙盲研究中的隨 機分組至4-氨基吡。定的患者的較大描述一致。 5.4.1.3. SGI和CGI分析 為了進一步地評價延長定時步行應答標準的臨床意 義，比較延長定時步行應答者和延長定時步行非應夂者之 間的平均受試者綜合印象(SGI)(表24)和平均臨床醫生綜合 131 201032809 印象(CGI)分數(表27)。從具有延長定時步行應答者組和中 心作為主效應的方差分析(ANOVA)模型得到兩側P值。

表24 :延長應答者分析組(MS-F202EXT)的平均SGI

P值 統計資料 非應答者(N=lll) 應答者(N=23) 應答者對非應答者 η 111 23 <0.001 平均數(SD) 4.66 (0.744) 4.86 (0.855) 中位數 4.60 4.81 $巴圍(最小，最大) 「八 ,~~：- (2.83, 6.67) (3.50, 6.31) ，度測量的患者。 ~ i從中心的對照ANOVA模型得到p值。 對於SGI ’較高分數表示對研究藥物的認知效應的更大滿意

表27 :延長應答者分析組(MS-F202EXT)的平均CGI P值 統計資料 非應答者(N=lll) 應答者(N=23) 應答者對非應答者 η 111 23 <0.001 平均數(SD) 3.69 (0.528) 3.44 (0.688) 中位數 3.79 3.50 範圍(最小，最大) 1 ·、, 一 ... (2.13, 5.33) (1.93,4.53) 客算繁} ?*括在親本研究和延長研究巾具有至少-姐長研究中基線後步行速度測 = 嫌況的更大提高

在MS-F202EXT中，與延長定時步行非應答者的4 66單 位相比，延長定時步行應答者在延長期間的平均SGI是4.86 單位，其中較大的值表示積極的患者評估。與延長定時步 仃非應答者的3.69單位相比，延長定時步行應答者在延長 期間的平均CGI是3.44單位，其中較小的值表示積極的臨床 坪估。這些結果顯示在㈣應答者蚊間存在統計上顯著 的差別（每個的ρ<〇·謝），SGI和⑽都有利於延長定時步行 應答者。另外，延長定時步行應答者作為—個組與延長定 132 201032809 時步行非應答者相比，步行速度的平均變化百分比上的資 料顯示超過30%的步行速度的提高。這些觀察結果與已經 顯示定時25英尺步行中的20%變化是有臨床意義的先前公 開研究一致’並且這種治療的臨床效益有關的觀察變化與 患者和臨床醫生報告結果平行。 5·4·1·4.擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數的基線變化： 在MS-F202EXT中，與延長定時步行非應答者的0.45相 比，延長定時步行應答者在標籤公開治療期期間的EDSS分 數中基線的平均變化是_〇.23 (表30)，其中負值表示殘疾狀 態的改善。結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著 的的差別（每個的ρ<0·018)，有利於延長定時步行應答者。 另外’在原始雙盲研究中延長定時步行應答者的EDSS分數 的負變化也顯示基線評價的提高。 表30 :延長應答者分析組(MS-F202EXT)在EDSS中的基線 平均變化 Ρ值 統計資料 非應答者(N=lll) 應答者(Ν=23) 應答者對非應答者 η 101 20 <0.018 平均數(SD) 0-45 (0.992) -0.23 (1.059) 中位數 0.00 0.00 範圍(最小，最大) (-4.00, 3.50) (-2.50, 2.00) 包括在親本研究和延長研究中具有至少一次延長研究中基線後步行速度測 ^使用雙盲研究的基線。每兩年評估EDSS分數。 :從中心的對照ANOVA模型得到p值。 4對於EDSS，較低分數表示較少的殘疾。 5.4.2.應答者分析-MS-F203EXT 5.4.2.1.應答比例 在MS-F203EXT中，總的66個(24.9%)患者被分類為延長定 133 201032809 時步行應答者；纖(42·9%)親本研究私氨基岐观治療的 定時步行；延奴時步械n 25师9 7%)4_氨 基吼咬類-SR治療的定日夺步行非應答者和親本研究的⑴固 (16.2%)安慰劑治療的患者做為纟適蚊時步行應答者(表22)。 表22: MS-F203EXT中的延長定時步行應答者的頻率和其 _與MS-F203中的定時步行應答者的關係 雙盲研究 (MS-F203) 延長研究延長研究(MS-F203EXT) N 延長定時步行應答者 延長定時步行非應答者 4-氨基吡啶-SR 定時步行應答者 70 30 (42.9%) 40 (57.1%) 定時步行非應答者 127 25 (19.7%) 102 (80.3%) 安慰劑 68 11 (16.2%) 57 (83.8%) 總數 265 66 (24.9%) 199 (75.1%) 注釋：只有同在雙t研究和延長研究巾的患者被包括。 5.4.2.2.步行速度的基線平均變化百分比 對於親本研究和延長研究的第一個兩年的期間，研究 MS_F203/MS-F203EXT中的延長定時步行應答者中的步行 速度的基線平均變化百分比在第39圖中顯示。 觀察結果顯示在延長研究的第一年期間每個延長研究 0 試驗的延長定時步行應答者的平均步行速度比雙盲研究的 基線步行速度快稍稍超過3〇%，而在接下來的兩個試驗(試 驗5和6)稍稍下降大約23%。相比之下，在第一和第二年結 束時’延長定時步行非應答者具有基線步行速度的輕微下 降，但是在試驗1，在第一個兩周後顯示小的增加。另外， 第39圖中的資料也說明在雙盲研究的未治療部分中延長定 時步行應答者作為一個組隨著時間經歷步行速度提高的趨 勢，其在雙盲期間被較大治療相關的步行速度的提高疊加。 134 201032809 整個兩個研究中的步行速度基線的平均變化百分比在 第40圖中以應答者狀態顯示。如8.4.1.2章節中描述，有四 種不同類型的對治療的應答。 也適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的定時 步行非應答者作為一個組在雙盲研究的期間上顯示步行速 度增加的趨勢。延長研究中增加的這種趨勢導致超過原始 基線的多於30%步行速度的提高，並在試驗3達到大約40%。 相比之下，不適合作為延長定時步行應答者的雙盲研 究中的定時步行應答者作為一個組在雙盲研究期間顯示大 約20%的步行速度的增加，但是在延長治療期的兩年中顯 示朝向減少步行速度的趨勢。 親本研究中用安慰劑治療的患者在延長研究中的步行 速度的基線的平均變化百分比在第41圖中顯示；該圖顯示 與延長定時步行非應答者相比，在安慰劑治療患者中的延 長定時步行應答者在隨後雙盲研究試驗中顯示類似的提高 趨勢。它也顯示與延長定時步行非應答者相比，延長定時 步行應答者作為一個組在治療期間顯示提高的趨勢，但是 這種提高在幅度上比在該組中的後來標籤公開治療的應答 小很多。延長研究中的總體提高類似於第39圖中看見的延 長定時步行應答者的提高。在原始用安慰劑治療的患者當 中的延長定時步行非應答者表明步行速度基線的很小變 化，除了在治療後的第一個兩周後小的增加（試驗1)。 5.4.2.3. SGI和CGI分析 在延長定時步行應答者和非應答者之間比較平均受試 135 201032809 者综合印象(SGI)(表25)和臨床醫生綜合印象(CGI)分數（表 28)。如8.4.1.3中描述，從具有延長定時步行應答者組和中 心作為主效應的方差分析(ANOVA)模型得到p值。

表25 :延長應答者分析組(Ms-F203EXT)的平均SGI Ρ值 統計資料 非應答者(Ν=1Ι1) 應答者(Ν=23) 應答者對非應答者 η 199 66 <0.001 平均數(SD) 4.74 (0.875) 5.28 (0.901) 中位數 4.67 5.31 範圍(最小，最大) (2.00, 6.71) (3.00, 7.00) 分析樣品包括在親;; 量的患者。 1研究和延長研究中# !有至少一次延長研究中基線後步行速度測 ^從中心的對照ANOVA模型得到p值。 對於SGI ’較高分數表示對研究藥物的認知效應的更大滿意。

表28 :延長應答者分析組(MS-F203EXT)的平均CGI

P值 _ 統計資料 非應答者(N=199) 應善者 應答者對非應答者 η 199 66 <0.001 平均數(SD) 3.68 (0.636) 3.24 (0.727) 中位數 3.83 3.29 範圍(最小，最大) I Λ IV Ζ- , . . (1.86, 5.17) (1.17,5.00) ，量的,4者。 :從中心的對照ANOVA模型得到p值。 1對於CGI，較低分數表示患袅禹神經狀況的更大提高 在MS-F203EXT中，與延長定時步行非應答者的4.74單 位相比，延長定時步行應答者在延長期期間的平均SGI是 5.28單位’和與延長定時步行非應答者的3.68單位相比，延 長定時步行應答者在延長期期間的平均CGI是3.24單位。這 些結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的的差別 (每個的p<0.001)，SGI和CGI都有利於延長定時步行應答 者。這些觀察結果類似於在MS-F202EXT研究中看見的，並 136 201032809 且支持延長應答標準的臨床意義。 5·4.2.4·擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數的基線變化 在MS-F203EXT中’與延長定時步行非應答者的〇35相比， 延長定時步行應答者在標籤公開治療期期間的EDSS分數中基線 的平均變化是-0·06(表31)。結果顯示在兩個應答者組之間存在統 at上顯著的差別(每個的ρ<〇·〇〇1)，有利於延長定時步行應答者。 表31 ‘延長應答者分析組(MS-F203EXT)的EDSS的基線平 均變化 ~

統計資料 非應答者(Ν=199) 應答者(Ν=66) Ρ值 應答者對非應答者 η 128 60 <0.018 平均數(SD) 中位數 0.35 (0.780) 0.00 -0.06 (0.844 ) 0.00 (-2.50, 3.50) (-3.50, 2.50) 範圍(最小，最大) 1 ISJ 5括在親本研究和延長研究中具有至少-次延長研究中基線後步行速度測 ^使巧雙盲研究的基線。每兩年評估EDSS分數》 4從中心對照的Friedmen檢驗得到ρ值。 對於EDSS ’較低分數表示較少的殘疾。

5.4.3.應答者分析—MS-F204EXT 5.4.3.1.應答比例 在MS-F204EXT中，總的99個（46.5%)患者被歸類為延 長定時步行應答者；在它們當中，親本研究的34個(69.4%)4_ IL基。比。定-SR-治療的定時步行應答者繼續適合作為延長定 時步行應答者，15個(25.0%)4-氨基吡啶-SR治療的定時步行 非應答者和親本研究的50個（48_1%)安慰劑治療的患者也 適合作為延長定時步行應答者(表23)。 在期中資料截止的時間（2008年11月30日），在一年的暴 露之後，很少數據點可得到的。在與MS-F203EXT顯示的一 137 201032809 年暴露結果比較中，表26在親本研究ms_F2〇4的安慰劑應 答者中顯示較大的應答增加。在MS-F204EXT中的4-氨基吼 啶-SR親本研究應答者和非應答者都顯示比它們在 MS-F203EXT的第一年中看見的更大的應答比例。 表23: MS-F204EXT中的延長定時步行應答者頻率與其在 MS-F204中的定時步行應答者的關係 雙盲研究 延長研究延長研究iMS-F204EXD ^JVL〇-rzU4) N 延長定時步行應答者 延長定時步行非應答者 4-氨基吡啶-SR 定時步行應答者 49 34 (69.4%) 15 (30.6%) 定時步行非應答者 60 15 (25.0%) 45 (75.0%) 安慰劑 104 50 (48.1%) 54(51.9%) 總數 213 99 (46.5%) 114(53.5%) 注釋：尸、有同在雙盲研究和延長研究中的患者被包括。 5·4·3.2.步行速度中基線平均變化百分比 在第42圖中顯示親本和延長研究的延長應答組的步行 速度基線的平均變化百分比。類似kMS_F2〇3EXT的結果， 延長定時步行應答組的步行速度的平均增加超過雙盲研究 的基線步行速度的稍微多於30°/。。延長定時步行非應答者 顯不很小的基線步行速度的變化，除了在治療的第一個兩 周治療後的小的增加(試驗1)。 如在研究 MS-F202/MS-F202EXT 和 MS-F203/MS-F203EXT 中所見’與延長定時步行非應答者相比，延長定時步行應 答者作為—個組在雙盲研究期間顯示比較大的步行速度的 提间延長定時步行應答者作為一個組也有在雙盲研究的 未治療的部分中顯示隨著時間提高的趨勢，其與較大的治 療相關的步行速度提高疊加（即，一些提高在兩周治療後的 138 201032809 隨後試驗維持）。在隨後試驗中，延長定時步行非應答者作 為一個組顯示平均步行速度的輕微減小。 在第42圖中，整個兩個研究的步行速度基線的平均變 化百分比通過親本和延長研究應答者狀態顯示。如在研究 MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT巾描述，當 延長定時步行應答者組以這種方式分類時，步行速度的變 化是更可辨別的。 親本研究中用安慰劑治療的患者當中由延長研究應欠 狀態的步行速度的基線平均變化百分比在第43圖中圖解。 觀察結果顯示與延長定時步行非應答者相比，雙盲研究中 的安慰劑治療的患者當中的延長定時步行應答者顯示類似 的步行速度的提高的趨勢。延長研究中的總體提高跟隨 MS-F203/MS-F203EXT中那些應答的類似方式。 5.4.3.3. SGI和CGI分析 比較延長定時步行應答者和非應答者之間的平均受試 者綜合印象(SGI)(表26)和臨床醫生綜合印象(CGI)分數(表 29)。從具有延長定時步行應答者組和中心作為主效應的方 差分析(ANOVA)模型得到p值。

表26 :延長應答者分析組(MS-F204EXT)的平均SGI P值 統計資料 非應善者(N=l 14) 應答者(N=99) 應答者對非應答者 η 114 99 1 <0.001 平均數(SD) 4.56 (1.090) 4.98(1.000) 中位數 4.33 5.00 範圍(最小，最大) 1 .X rt t-r JU Aa J. (1.00, 7.00) (2.75, 7.00) 分析樣包括在親本研九和延長研究争具有至少一次延長研究中基線後步行速度測 量的患者。 2從中心的對照ANOVA模型得到Ρ值。 139 201032809 對於SGI ’知分數表稍研究藥物義知效應蚊大滿意。

表29 :延長應答者分析組(MS-F204EXT)的平均CGI '"~~~---- Ρ值 統計資料 非應答者(Ν=114) 應答者(Ν=99) 應答者對 η 114 99 <0.001 平均數(SD) 3.60 (0.626) 3.14 (0.682) 中位數 3.67 3.00 — 範圍(最小，最大) 1分妍檨；紅扛A4S (1.50, 5.00) (1.25, 4.33) 括在親研究中“至少一次延“究中基線彳 從中心的對照ANOVA模型得到0傕 對於CGI，較低分數表示患者的神經狀況的更大提高 在MS-F204EXT中，與延長定時步行非應答者的4 56單 位相比’延長定時步行應答者在延長期期間的平均SGI是 4.98單位，和與延長定時步行非應答者的3 6〇單位相比，延 長定時步行應答者在延長期期間的平均匸⑴是孓^單位。這 些結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的差別 (每個的ρ<〇·〇〇1) ’ SGI和CGI都有利於延長定時步行應答 者。該結果類似於在MS-F202EXT和MS-F203EXT中所見。 5.4.3.4.擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數的基線變化

在標籤公開研究當中，進行兩年研究MS-F204EXT的基 線後EDSS測量。 6.討論和總體結論 在該實施例中為了說明期中資料，在三個繼續進行的 標籤公開研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT) 和相應的雙盲研究(MS-F2〇2、MS-F203和MS-F204)的資料 上進行多個效力評估。分析集中於從10 mg b.i.d. 4-氨基吡 啶-SR的固定劑量得到的結果。 發現： 140 201032809 做出以下發現： 1)雙盲研究中觀察的很大比例的定時步行應答者繼續 是延長研究中的應答者。 2) 延長定時步行應答者的平均步行速度大於雙盲研究 中原始觀察基線超過30%(代表提高）。

3) 與雙盲研究巾的定時步行非應答者相比，在延長研 究中適合作為延長定時步行應答者的患者是大約2倍，其可 月匕疋雙盲研究中的定時步行應答者。 4)在延長研究中用4_氨基吡啶_SR長期治療產生未能 夠分類為雙盲研究中定時步行應答者、但是變為延長定時 步行應答者的多個患者。 5)在延長定時步行應答者組之間存在統計上顯著的差 別(每個ρ<0·001) ’ SGI和CGI都有利於延長定時步行應答者。

使用在雙盲、安慰劑對照的親本研究MS-F202、 MS-F203和MS-F204中使用的主端點、定時步行應答的類似 方法’在二個長期延長研究MS_F2〇2EXT、MS-F203EXT和 MS-F204EXT中看見在很大比例患者中步行速度的一致提高。 定義為延長定時步行應答者的那些患者在標籤公開治 療的至少整個的第一年中’顯示大約3〇%的起始雙盲研究 基線以上的步行速度的平均提高’顯示就增加的步行功能 而言，用4-氨基吡啶_sr的繼績長期治療甚至產生更顯著的 效力。延長定時步行應答者也比延長定時步行非應答者顯 示顯著好的平均受試者綜合印象、臨床醫生綜合印象和 EDSS分數的基線的平均變化。 141 201032809 效力結果： 在研究MS-F202EXT中，總的23個（17.2%)患者被歸類 為延長定時步行應答者。總的丨丨個^孓^/…^氨基吡啶_SR 治療的定時步行應答者繼續是延長定時步行應答者；親本 研究的7個（11.1%)4-氨基吡啶_SR治療的定時步行非應答者 變成延長定時步行應答者和親本研究的5個（17 9%)安慰劑 治療的患者適合作為延長定時步行應答者。 在MS-F203EXT中，總的66個（24 9%)患者被歸類為延 長疋時步行應答者。在他們當中，親本研究(MS_F2〇3EXT) 的30個(42·9%)4-氨基対_SR治療的㈣步行應答者繼續 是延長定時步行應答者，25個（19.7%)4-氨基吡啶-SR治療的 疋時步行非應答者和親本研究的丨丨個（丨6.2 %)安慰劑治療的 患者適合作為延長定時步行應答者。 在MS-F204EXT中，總的99個（46 5%)患者被歸類為延 長疋時步行應答者。在他們當中，親本研究的34個（69 4%) 4-氨基吡啶-SR治療的定時步行應答者繼續適合作為延長 定時步行應答者，I5個(25.0%) 4_氨基喃咬_SR治療的定時 步行非應答者和親本研究的5〇個（481%)安慰劑治療的患 者適合作為延長定時步行應答者。

在MS-F202/202EXT、MS-F203/203EXT和MS-F204/204EXT 研究對的研钱驗上的延長料步行應答者_步行速度 的平均變化百分比以圖形顯示。步行速度的變化平均百分 比通過雙盲定時步行應答者組和延長定時步行應答者組的 子集（即，雙盲非應答者與延長非應答者；雙盲非應答者與 142 201032809 延長應答者和；雙盲應答者與延長應答者)應答狀態和通過 親本研究中安慰劑治療的與延長研究中的延長定時步行應 答者的關係分別進一步地顯示。 使用雙盲、安慰劑對照親本研究厘8_!?2〇2、MS-F203 和MS-F204的主端點、定時步行反應的類似方法，在三個 長期延長研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT 中看見在顯著比例的患者中步行速度的一致提高。 如果與親本研究或延長研究中在任何不服用藥物（非 雙盲治療）試驗期間的患者先前測量的最大步行速度相 比，在標籤公開延長研究的第一年期間的多數服用藥物治 療試驗的患者在T25FW上取得較快的步行速度，患者被定 義為延長定時步行應答者。對於MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT，在延長研究中登記和治療的 適合作為延長定時步行應答者的比例分別是17 2%、24 9〇/。 和46.5%。在MS-F203EXT和MS-F204EXT中的延長定時步 行應答的比例與兩個親本研究的4-氨基π比。定治療組中所見 的定時步行應答的比例(分別是34.8和42.9%)只是稍微不同。 考慮到儘管該疾病的進行性性質（在多年的觀察的非 應答者當中步行障礙的進展中反映），標籤公開研究的整個 多年期間應答者中的超過基線的步行速度提高是可見的， 這些應答是顯著的。 定義為延長定時步行應答者的個體患者是定時步行非 應答者的兩倍’其可能已經是雙盲研究中的定時步行應答者。 延長研究的資料顯示在任何特定時間的個體患者的功 143 201032809 能下降、敎料者提高存在蚊的_，並且這些執跡 反映潛在的炎性疾病過程。 作為組’糊為延長定時步行應答者的那些患者顯示在 標籤公開治療的整個第—年巾大約篇的起始雙盲研究基線 上步行速度的維持的平均提高，並且甚至在第二年中也沒^下 降到20%以下的提高。而且，延長定時步行應答者比延長定時 非應答者也顯示了顯著更好的平均受試者綜合印象和臨床综 合印象分數。這進-步確認雙盲和延長研究巾所見提高的臨床 意義以及用於識別治療的這種步行應答標準的有效性。 對於基於截止曰2009年8月31更新的期中資料，發現直 到暴露的天數的以下資訊： 研究類型 研究 暴露(天數） 氨吡啶-SR 10 mg b.i.d 氨0比咬-SR 15 mg b.i.d 氨0比咬-SR 20 me b.i.d MS患者 MS-F202 EXT N 177 175 7 平均數(SD) 1071.1 (673.187) 221.50 (90.493) 48.00 (31.021) 中位數 1408.0 259.00 42.00 範圍(最小，最大) 2.00, 1924.00 2.00, 353.00 15.00, 84.00 MS-F203 EXT N 269 平均數(SD) 964.83 (424.812) 中位數 1175.5 範圍(最小，最大) 8.50, 1357.50 MS-F204 EXT N 214 平均數(SD) 542.51 (179.572) 中位數 590.00 範圍(最小，最大) 7.50, 739.50 144 201032809 因此，與暴露的這些天數相關的，直到出了 1924天， (即，超過5年3個月），患者顯示步行速度的提高。這種步行 速度提高在每個以下時間點和在大於每個以下時間點的時 間顯示：4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、3卜 32、33、34、35、36、42、48 ' 54、60和63 個月；1、1.5、2、2·5、3、3.5、4、4.5、5、5.5和6年。 也必須說明的是，當在本文和所附權利要求中使用 時，單數顯示一個（“a”、“an”)和該(“the”）包括複數形式，除 非上下文另有明確指示。因此，例如，提及一個“神經元” 是提到一個或多個“神經元”和本領域技術人員已知的其等 同物等等。 雖然本發明已經參照其某些優選的實施方式進行相當 詳細地描述，但是其他形式是可能的。因此，所附申請專 利範圍的精神和範圍不應該限制於在本說明書中包含的描 述和優選的形式。 【圖式簡單說明3 第1圖是顯示在定時25英尺步行上受試者比所有五個 非治療參試者顯示較快步行速度的治療參試者的直方圖。 第2圖隨著研究天數的平均步行速度（英尺/秒）的圖（觀 察病例，ITT人群）。 第3圖是在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的百 分比變化的直方圖（觀察病例，ITT人群）。 第4圖是治療組的方案指定的應答者的百分比的直方 145 201032809 圖（在12周穩定劑量期期間步行速度平均變化至少2〇%的受 試者）（觀察病例’ ITT人群）。 第5圖是隨著研究天數的LEMMT的圖（觀察病例，ITT 人群）。 第ό圖是在12周穩定劑量期期間的lemMT變化的直方 圖（觀察病例，ITT人群）。 第7圖是依照本發明的應答者分析，治療組(ITT人群） 在此之後應答者的百分比的直方圖。 第8圖是依照本發明的應答者分析，安慰劑受試者對合 併的4-氨基吡啶受試者(ITT人群)的直方圖。 第9圖是使用受試者量表，在此之後應答者變數的驗證 的直方圖（觀察病例，ITT人群）。 第10圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的步行 速度變化百分比的圖（觀察病例，ITT人群）。 第11圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的 LEMMT變化的圖（觀察病例，ιττ人群）。 第12圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的總體 Ashworth分數變化的圖（觀察病例，I7T人群）。 第13圖顯示關於4-氨基η比啶的資訊。 第14圖顯示研究方案和設計的簡圖，用帶有圓圈的數 位顯示研究診斷。 第15圖顯示患者部署的CONSORT簡圖。 第16圖顯示：A)安慰劑和4-氨基吡啶治療的患者中定 時步行反應的比例。B)通過應答者分析組(ιττ人群），在隨 146 201032809 機化後每-人*彡斷是與基線步行速度的變化百分比。4_氨基 °比咬治療的定特行應答者在治療期間 顯不持續改善’在 兩周繼續的試驗(F_u)時其被完全地逆轉。f_sr =氨吼咬 -SR ; TW=定時步行。 第 17圖.主要療效變數：MS_F2〇2、、ms_f2〇4 研究和匯總(觀察病例’ ITT人群）中定時步行應答者的百分 比。注釋1 :定時步行應答者被定義為與任一的四個治療前 試驗和兩周治療後試驗的最大速度相比，在雙盲治療期期 間的至少二次試驗具有較快步行速度的患者（沒有全部四 個的可能）。注釋2 :對於每個研究，從邏輯回歸分析模型、 控制中心得到治療ρ值。研究被包括作為匯總模型中的因素。 第18圖：主要療效變數的臨床意義：ms_F2〇2、 MS-F203、MS-F204研究和匯總（觀察病例，ΙΤΤ人群）中 MSWS-12量表中與基線的平均變化。注釋丨： 一個ITT定時步行非應答者沒有雙盲mswS-12評價。注釋 2 : MSWS-12(障礙）量表上的負向改變表示患者改善。注釋 3 : MSWS-12將12個單獨的障礙問題的總和（1=一點也沒有 至5=極端的）轉化為〇 一 1〇〇評分。 第 19 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀 察病例，ITT人群)的MSWS-12平均數的提高百分比。縮寫： FNR=4-氨基吡啶-SR定時步行非應答者；FR=4-氨基吡啶 -SR定時步行應答者。描述統計：通過基線組平均數的變化 除以基線組的平均數——表示為百分數，計算每組平均數 的提高百分比。基線變化基於雙盲平均數。* : ρ-值對4-氨 147 201032809 基η比啶-SR定時步行非應答者；基於MSWS-12中從基線的平 均變化。注釋：MS-F202中一個ITT安慰劑患者沒有雙盲 MSWS-12 評價。 第20圖：通過治療組(觀察病例，ITT人群），MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總中雙盲治療期中步行速度基 線增加的平均增加百分比患者的百分比P。 第 21 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀 察病例，ITT人群）中，在雙盲端點步行速度的基線變化(英 尺/秒）。縮寫：FNR=4-氨基吡啶-SR定時步行非應答者； FR=4-氨基吡啶-SR定時步行應答者。* : p值對4-氨基吡啶 -SR定時步行應答者組。注釋：為了分析目的，MS-F204 的雙盲端點是試驗6 (第56天）。雙盲試驗7(第63天）主要用於 得到接近正常12小時給藥間隔終點的療效和藥物血漿濃度的 資料。像這樣’該試驗(試驗7)不是主要療效標準的一部分。 第22圖：在連續匯總的跨越研究MS-F202、MS_F203 和MS-F204(觀察病例，ITT人群)的步行速度基線變化百分 比。縮寫：FNR=4^*°比咬-SR 10 mg b.Ld.定時步行非應 答者；FR=4-氨基《•比啶-SR 10 mg b.i.d·定時步行應答者。* : P-值對4-氨基吡啶-SR定時步行應答者組（注釋：在隨訪（追 蹤’ follow-up)時I FNR對安慰劑p = 0.017)。注釋！：只有 MS-F203有第二次隨訪試驗(f〇ll〇w-up visit)。注釋2(觀察病 例）：對於每個隨訪試驗，圖注說明中顯示的治療樣品大小 代表評價該變數的ITT患者數量。 第23圖：S-F203和MS-F203EXT研究中的延長定時步行 201032809 應答者和延長定時步行非應答者的步行速度的基線變化平 均百分比° 第24圖：劑量標準化到1〇 mg bid、第8天的單個 者中的穩態PK曲線·’ PK=藥物代謝動力學。 第25圖：MS-F204 :給藥週期終點的療效；DB=雙盲治 療；*為清楚起見沒有顯示置信區間。 第26圖：MS-F204 :來自先前劑量的與時間相關的氨 «•比啶血漿濃度。 第27圖：MS-F204 :與氨吡啶血漿濃度相比的步行速 度變化百分比。 第28圖：步行速度變化百分比與氨。比啶血漿濃度： MS-F204 ; SEM :平均數的標準誤差。 第29圖：MS患者中的氨。比咬人群ρκ ; PK =藥物 代謝動力學；MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; 平均+/- 95%置信區間。 第30圖：匯總的：在給藥週期終點的療效評估； MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; FNR=氨°比咬 -SR定時步行非應答者；FR=氨吡咬_SR定時步行應答者。 第31圖：步行速度隨時間的變化：MS-F203和MS-F203 EXT (氨》比咬-SR定時步行應答者和非應答者）；州仏氨。比 啶-SR定時步行非應答者；FR=氨吼啶_SR定時步行應答者。 第32圖：步行速度隨時間的變化：MS-F204和MS-F204 EXT(氨吡啶-SR定時步行應答者和非應答者）；dB=雙盲； FNR=氨吡咬-SR定時步行非應答者；氨吡啶_SR定時步 149 201032809 行應答者。 第33圖：在MS-F202EXT研究中，延長定時步行應答者 組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。 事件表示停止或完成的治療。 第34圖：在MS-F203EXT研究中，延長定時步行應答者 組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。 事件表示停止或完成的治療。 第35圖：在MS_F204EXt研究中，延長定時步行應答者 、卫的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。 事件表示停止或完成的治療。 第36圖：MS-F202/MS-F202EXT研究中，延長定時步 行應答者組的步行速度的基線變化平均百分比；在 MS F202研九中，试驗3、5、6和10只是安全性試驗；沒有 進行療效評價；在MS_F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗 4 = 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =5〇周；試 驗12 =62周；試驗μ = 74周。 第37圖：在MS-F2〇2/MS-F202EXT研究中，隨機分組 到氨吡啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F202研究 中，試驗3、5、6和1〇僅是安全試驗；沒有進行療效評價； 在MS-F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗4=14周；試驗 6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試驗12 =62周；試 驗14 = 74周。 第38圖：親本研究MS_F2〇2中安慰劑治療者和在延長 150 201032809 研究F202EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度基 線平均變化百分比；在MS-F202研究中，試驗3、5、6和10 僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究 中’計畫的試驗是試驗4= 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38 周；試驗10 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。 第39圖：研究MS-F203/MS-F203EXT中延長定時步行 應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F203EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 =104 周。 第40圖：在MS-F203/MS-F203EXT研究中，隨機分組 到氨11比啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F203EXT研究 中，計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 104周。 第41圖：親本研究MS_F203中安慰劑治療者和在延長 研究F203EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的 基線平均變化百分比；在MS-F203EXT研究中，計畫的試驗 是1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周； έ式驗5 = 78周；試驗6 = 1〇4周。 第42圖：研究MS-F204/MS-F204EXT中延長定時步行 應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F204EXT研究中’計晝的試驗是試驗j = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周。 151 201032809 第43圖：在MS-F204/MS-F204EXT研究中，隨機分組 到氨°比咬的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試 驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS_F2〇4EXT研究 中，計畫的試驗是試驗丨=2周；試驗2= 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周。 第44圖：親本研究MS_F2〇4中安慰劑治療者和在延長 研究F204EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的 基線平均變化百分比；在MS-F204EXT研究中，計書的試驗 是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周。 _ 【主要元件符號說明】 (無）

152

Claims (1)

1. 201032809 七、申請專利範圍： 在長期時間期間有效治療 法’其包括： 患者中的多發性硬化的方 的4- 氨基=長__間給予所述患者治療有效量 2.如

   3. 4.

   申請專利範圍第1項所述的方法，其 間期間為至少 14、15、16、17_於5年。 ^ 2、3、4、5、6年或大 持久地轉患者巾的多發性硬化的方法，其包括. *在延長的時間期間給予所述患者治療有效 氣基°比>!定。 2請專利範圍第3項所述的方法，其中所述延長的時 間期間為至少3、4、5、6、7、8、9、1〇、ιιι2ι3 5年。 量的4- 5·如申請專利範圍第1項的方法，其詩維持患者中多發 性硬化症狀的改善，所述方法包括： 在給予4_氨基°比咬期間在所述患者中先前取得多 發性硬化症狀的改善後，給予所述患者治療有效量的 氨基°比咬。 6·如申請專利範圍第i項所述的方法，其用於維持多發性 硬化患者中步行能力的提高，所述方法包括： 在延長的時間段内給予所述患者治療有效量的 153 201032809 氨基。比啶。 7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其用於取得多發性 硬化患者中步行速度的持續提高，所述方法包括： 在延長的時間段内繼續給予所述患者治療有效量 的4-氨基D比0定。 8. 如申請專利範圍任一前述所述的方法，其中所述治療有 效量的4-氨基吡啶在緩釋組合物中為10毫克，一天兩次。 9. 如申請專利範圍任一前述所述的方法，其中所述治療有 效量的4-氨基吡啶取得至少12、13、14、15、16、17、 18 ' 19或20 ng/ml的 Cminss。 10. 如申請專利範圍任一前述所述的方法，其中所述治療有 效量的4-氨基11比咬取得大約13至15 ng/ml範圍的Cminss。 11. 如申請專利範圍任一前述所述的方法，其中所述治療有 效量的4-氨基°比咬取得20 ng/ml範圍的Cminss。 12. 如申請專利範圍任一前述所述的方法，其中所述治療有 效量的4-氨基'^咬取得大約20 ng/ml的Cminss。 13. 組合物，基本上如本文描述。 14. 方法’基本上如本文描述。 15. 增加步行能力的方法，基本上如本文描述。 16. 治療多發性硬化症狀的方法，基本上如本文描述。