TW201034665A

TW201034665A - Compositions and methods for using aminopyridines

Info

Publication number: TW201034665A
Application number: TW099104403A
Authority: TW
Inventors: Andrew R Blight; Ron Cohen
Original assignee: Acorda Therapeutics Inc
Priority date: 2009-02-11
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2010-10-01
Also published as: WO2010093839A1; EA201171043A1; SG173641A1; BRPI1000031A2; TW201032809A; AR075413A1; AU2016219650A1; US20120029035A1; PE20120791A1; WO2010093838A1; SG10201609184PA; KR20170034452A; UY32445A; CL2011001927A1; US20150313886A1; ECSP11011311A; AU2016219650C1; US20170319562A1; EA022755B1; BRPI1000030A2

Description

201034665 六、發明說明： c發明所屬之技術領域:j 相關申請的交叉引用

本申請要求以下共同再審的美國臨時專利申請的組合優先權：2009年2月11曰提交的美國臨時專利申請 61/151,679，2009年11月9日提交的美國臨時專利申請 61059,563，2009年12月11日提交的美國臨時專利申請 61/285,872，2009年12月22日提交的美國臨時專利申請 61/288,953 ;和2010年1月28日提交的美國臨時專利申請 61/299,259，其每一個通過整體引用併入本文，用於所有的目的。政府利益：不適用聯合研究協議方：不適用在光碟上提交材料的通過引用併入：不適用 t先前技術3 背景 1. 發明領域：不適用 2. 相關技術的描述：不適用【發明内容】發明概要本發明的實施方式涉及使用4-胺吡啶用於治療多發性硬化及其症狀的方法。圖式簡單說明以下附圖形成本說明書的一部分並且被包括在内，以 201034665 更加詳細地說明本公開的某些方面。本發明通過參考這些附圖的之一結合本文提供的具體實施方式的詳細描述可以被更好地理解。本專利的檔可以包含至少一個以顏色實現的照片或者附圖。根據請求並支付必要的費用’該專利息有彩圖（一個或多個）或照片的副本將由美國專利與商榡局提供。為了更全面理解本發明的性質和優勢，應該必須參考以下詳細描述並結合附圖，其中：第1圖是顯示在定時25英尺步行上受試者比所有五個非治療參試者顯示較快步行速度的治療參試者的直方_。第2圖隨著研究天數的平均步行速度（英尺/秒）的察病例，ITT人群）。第3圖是在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的$ 分比變化的直方圖（觀察病例，ITT人群）。第4圖是治療組的方案指定的應答者的百分比的直方圖（在12周穩定劑量期期間步行速度平均變化至少20°/。的受試者）（觀察病例，ITT人群）。第5圖是隨著研究天數的LEMMT的圖（觀察病例，ΙΤτ 人群）。第6圖是在12周穩定劑量期期間的LEMMT變化的直方圖（觀察病例，ITT人群）。第7圖是依照本發明的應答者分析’治療組(ITT人群）在此之後應答者的百分比的直方圖。第8圖是依照本發明的應答者分析，安慰劑受試者對合 201034665 併的4-胺吼咬受試者(ITT人群）的直方圖。第9圖是使用受試者量表，在此之後應答者變數的驗％的直方圖（觀察病例，ITT人群）。〇S· 第10圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的步行速度變化百分比的圖（觀察病例，ITT人群）。第11圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的 LEMMT變化的圖（觀察病例，ιττ人群）。第12圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的麴俨 Ashworth分數變化的圖（觀察病例，ITT人群）。第13圖顯示關於4-胺吡啶的資訊。第14圖顯示研究方案和設計的簡圖，用帶有圓圈的數位顯示研究診斷。第15圖顯示患者部署的CONSORT簡圖。第16圖顯示·· A)安慰劑和4_胺吡啶治療的患者中定時步行反應的比例。B)通過應答者分析組(ITT人群），在隨機化後每次診斷是與基線步行速度的變化百分比。4_胺咐^定治療的定時步行應答者在治療期間顯示持續改善，在兩周繼續的試驗(F-U)時其被完全地逆轉。F_SR=氨吡啶_SR; TW=定時步行。第 17圖：主要療效變數：MS-F202、MS-F203、MS-F204 研究和匯總(觀察病例，ITT人群）中定時步行應答者的百分比。注釋1 .定時步行應答者被定義為與任一的四個治療前試驗和兩周治療後試驗的最大速度相比，在雙盲治療期期間的至少二次試驗具有較快步行速度的患者（沒有全部四 201034665 個的可能）。注釋2 :對於每個研究，從邏輯回歸分析模型、控制中心得到治療p值。研究被包括作為匯總模型中的因素。弟18圖.主要療效變數的臨床意義：MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總（觀察病例，ΠΤ人群）中 MSWS-12量表中與基線的平均變化。注釋1 :在ms_F202中一個ITT定時步行非應答者沒有雙盲MSWS-12評價。注釋 2 : MSWS-12(障礙)量表上的負向改變表示患者改善。注釋 3 . MSWS-12將12個單獨的障礙問題的總和（1 = 一點也沒有至5=極端的）轉化為〇一 1〇〇評分。第 19 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀察病例，ITT人群）的MSWS-12平均數的提高百分比。縮寫： FNR=4-胺吼咬-SR定時步行非應答者；FR=4-胺。比咬-SR定時步行應答者。描述統計：通過基線組平均數的變化除以基線組的平均數——表示為百分數，計算每組平均數的提高百分比。基線變化基於雙盲平均數。* : Ρ_值對4_胺<7比啶 -SR定時步行非應答者；基於MSWS-12中從基線的平均變化。注釋：MS-F202中一個ITT安慰劑患者沒有雙盲 MSWS-12 評價。第20圖：通過治療組(觀察病例，ITT人群），MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總中雙盲治療期中步行速度基線增加的平均增加百分比患者的百分比P。第 21 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀察病例’ ITT人群）中，在雙盲端點步行速度的基線變化（英尺/秒）。縮寫：FNR=4-胺吡啶-SR定時步行非應答者；FR=4- 201034665 月女°比欠-SR定時步行應答者。* : ρ值對4_胺„比咬_SR定時步行應答者組。注釋：為了分析目的，MS_F2〇4的雙盲端點是試驗6 (第56天）。雙盲試驗7(第63天）主要用於得到接近正常12小時給藥間隔終點的療效和藥物血漿濃度的資料。像這樣’該試驗(試驗7)不是主要療效標準的一部分。 Ο Ο 第22圖：在連續匯總的跨越研究mS-F202、MS-F203 和MS-F204(觀察病例，ITT人群）的步行速度基線變化百分比。縮寫：FNR=4-胺吡啶-SR 1〇 mg b.i.d.定時步行非應答者；卩11=4-胺°比咬-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者。* : p-值對4-胺吡啶-SR定時步行應答者組（注釋：在隨訪（追縱， follow-up)時I FNR對安慰劑p = 0 017)。注釋1 :只有 MS-F203有第一次隨'试驗(foll〇w-up visit)。注釋2(觀察病例）：對於每個隨訪試驗，圖注說明中顯示的治療樣品大小代表評價該變數的ITT患者數量。第23圖：S-F203和MS-F203EXT研究中的延長定時步行應答者和延長定時步行非應答者的步行速度的基線變化平均百分比。第24圖：劑量標準化到1〇 mg bid、第8天的單個MS患者中的穩態PK曲線；PK==藥物代謝動力學。第25圖：MS-F204 :給藥週期終點的療效；DB=雙盲治療；*為清楚起見沒有顯示置信區間。第26圖：MS-F204 :來自先前劑量的與時間相關的氨 °比。定血衆濃度。第27圖：MS-F204 :與氨吡啶血漿濃度相比的步行速 7 201034665 度變化百分比。第28圖：步行速度變化百分比與氨。比啶血漿濃度： MS-F204 ; SEM :平均數的標準誤差。第29圖：MS患者中的氨吡啶_SR人群PK ; PK =藥物代謝動力學；MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; 平均+/- 95%置信區間。第30圖：匯總的：在給藥週期終點的療效評估； MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; FNR=氨吡啶 _SR定時步行非應答者；FR=氨吼啶-SR定時步行應答者。第31圖：步行速度隨時間的變化：MS-F203和MS-F203 EXT (氨吼咬_SR定時步行應答者和非應答者）；州卜氨。比定時步行非應答者；FR=氨η比唆-SR定時步行應答者。第32圖：步行速度隨時間的變化：MS-F204和MS-F204 Εχτ (氨。比咬-SR定時步行應答者和非應答者）；db=雙盲； FNR氨吼唆-sr定時步行非應答者；FR^n比咬定時步行應答者。第33圖：在MS_F202EXT研究中，延長定時步行應答者組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。事件表示停止或完成的治療。第34圖：在MS_F203EXT研究中，延長定時步行應答者組的累積延長患者保留；注釋·· NR表示中位數沒有到達。事件表示停止或完成的治療。第35圖：在MS-l^MEXT研究中，延長定時步行應答者組的累積延長患者保留；注釋：表示中位數沒有到達。 201034665 事件表示停止或完成的治療。第36圖：MS-F202/MS-F202EXT研究中，延長定時步行應答者組的步行速度的基線變化平均百分比；在 MS-F202研究中，試驗3、5、6和10只是安全性試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究中，計晝的試驗是試驗 4 = 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第37圖：在MS-F2〇2/MS-F2〇2EXT研究中，隨機分組到氨°比啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在厘^打犯研究中，試驗3、5、6和10僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗4= 14周；試驗 6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第38圖.親本研究]VIS-F202中安慰劑治療者和在延長研究F202EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度基線平均變化百分比；在MS-F202研究中，試驗3、5、6和10 僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗4 = 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38 周；試驗10 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第39圖：研究MS-F203/MS-F203EXT中延長定時步行應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F203EXT研究中，計畫的試驗是試驗！ =2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 =： 52周；試驗5 = 78周；試驗6 9 201034665 =104 周。第4〇圖：在MS-F203/MS-F203EXT研究中，隨機分組到氨吡啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F203EXT研究中’計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 104周。第41圖：親本研究MS-F203中安慰劑治療者和在延長研究F203EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的基線平均變化百分比；sMS_F203EXT研究中，計晝的試驗是1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗；3 ：= 26周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 1〇4周。第42圖：研究MS-F204/MS-F204EXT中延長定時步行應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 =2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周。第43圖：在MS-F204/MS-F204EXT研究中，隨機分組到氨吡啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗1=2周；試驗2 = 14周；試驗3 =26 周；試驗4 = 52周。第44圖：親本研究MS_F2〇4中安慰劑治療者和在延長研究F204EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周。 201034665 c實施方式】較佳實施例之詳細說明在描述本發明組成物和方法^ . χ ^ <别，應該理解本發明不 2描體輕、組成物或者方法學，因為這此可^ ……土 "吏用的術語是為了僅僅描述具體的形式或者實施方式的目的， mα 而不思欲限制本發明的範僅被所附申請專利範圍所限定。除非另有定義，本 Ο

所有技術和料術語具有本領域普通技術人員通吊=解的相同含義。雖_似於或者等同於本文描述的那 ^任何方法和材料可以在實踐或試驗本發明實施方式中 ^用，但是現在描述的為優選的方法、裂置和材料。本文㈣Γ有出版物、專财請和專利通過整體引用被併。本文沒有任㈣容被解釋為由於先前發明本發明益權早於這些公_承認。在本㈣描述、圖和表巾，使料多術語。為了提供制t和申料㈣圍的清楚和一致的理解，提供以下定義：optical iS0mer 旋光異構體-非對映異構體—幾何異構體〜互變異構體。本文描述的混合物可以包含不對稱、以作為對映異構體存在。#依照本發明的化^且因此可二多個不對稱中心時，它們可以另外地作== 存在。本發明包_絲本純㈣㈣映_體、、立外消非對映異構體混合物的所有這類可能的立 == 的是在某些位置沒有限定的立體化學的分子式。本發料妓好子式的神立__和其藥學 11 201034665 上可接受的鹽。對映異構體的非對映異構體對可以通過例如從合適溶劑中分級結晶進行分離，並且因此得到的對映異構體對通過常規的方法可以被分離成為單個的立體異構體，例如通過使用旋光活性酸或驗作為拆分劑或者在手性 HPLC柱上。此外，通式化合物的任何對映異構體或者非對異構體可以使用已知構型的旋光純的原材料或者試齊|通過立體專一性合成得到。如本文使用’術語“大約”指被使用值的加或減1〇0/〇。因此，例如，“大約50%’’指45%-55%的範圍中，45%和55%包括在内。當結合治療劑使用的時候，“給藥”指直接給予治療劑進入把組織中或者其上、或者給予治療劑到患者，由此治療劑積極地影響（affect)或者作用於（impact)或者影響 (influence)其所針對的組織。因此，如本文使用，術語“給藥，，，當與化合物結合時，可以包括但不限於提供化合物進入或到靶組織上；提供化合物到患者全身，通過例如靜脈注射（例如腸胃外）、或者口服給藥（例如，腸内）、或者局部 (例如，經皮、經皮膚、貼剤、栓劑）或者吸入(例如，跨黏膜）給藥，由此治療劑刻達靶組織。“給藥，，組成物可以通過本文描述的各種技術實現。此外’ “給藥，，指通過患者他自己或者她自己或者照料者例如醫學專業人員給予或者提供組成物或者化合物到患者的行為；包括通過患者或者施加到患者的攝食行為或者類似行為’其中組成物或者化合物可以發揮其作用。 12 201034665 椎動=r::r—-術語“改進，，指參數在期望方向的改變 ‘=包括參數的穩定，否則其在非期望的方向將惡化術語“抑制，，包括給予本發明的化合物鄕止症狀的發作、級解症狀、或者消除疾病、狀況或病症。 Ο

‘、‘局部給藥，，指在痛苦、病症或者感知疼痛的部位或在其附近通過非全身路徑給藥。藥學上可接受的”’指載體 '稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分相容和對其接收者必須是沒有害的。

術#月⑼”指通過例如血液中水解在體内被快速轉化以產生上式的母體化合物的化合物。詳盡的討論在T

Higuchi和 V_ Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14, the A.C.S· Symposium Series以及在Bi〇reversible

Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供，兩者都通過引用併入本文。術語“患者”和“受試者”指包括哺乳動物的動物，和在一個實施方式中指人。患者或受試者的實例包括人、牛、狗、描、山羊、綿羊和諸。術語“鹽”指本發明化合物的相對無毒性的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間以原位進行製備，或者通過以其游離鹼形式的化合物與合適 13 201034665 的有機或無機酸單獨反應並分離因此形成的鹽進行製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、确酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘曱石黃酸鹽（naphthylate mesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖搭酸鹽和月桂基石黃酸鹽（laurylsulphonatesalt)等。這些可以包括基於驗金屬和驗土金屬例如鈉、链、鉀、約、鎂等、以及非毒性銨、四甲銨' 四曱銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺等的陽離子。（例如，參見，S.M. Barge 等，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.，1977，66:1-19，其通過引用併入本文）。如本文使用的，術語“緩釋，，，當它涉及胺吡啶組成物時，包括胺吡啶從劑量製劑以持續的速度的釋放，使得治療有利的血液水準在至少大約6、7、8、9、1〇、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 24 小時或更長、或多於24小時的期間維持。優選地’依照本發明的實施方式的口服劑量製劑中的胺11比唆的量通過一曰三次 '一日二次或每天給予藥物組成物確立治療有用的血漿或CNS濃度。如本文使用的，術語“治療劑，，指用於治療、抗擊、改良、減輕、阻止或改善患者的有害狀況或者疾病的藥物。部分地，本發明的實施方式涉及多發性硬化和/或其任意症狀的治療。 14 201034665 “治療有效量”是足以實現治療的量。本發明化合物的“治療有效”量一般是指當化合物以生理可忍受的賦形劑組成物給予時，使得化合物足以實現有效的全身濃度或者組織中的局部濃度的量。如本文使用的，“治療”包括以下結果：改善、減輕、減少或阻止與醫學狀況或者衰弱相關的症狀，以使處於導致特定身體功能損傷的疾病或病症中的身體功能正常化，或者提供疾病的一種或多種臨床測量的參數的改善。在一 ® 個實施方式中，“治療有效量”是能夠實現治療的量。優選地，與疾病相關的症狀的改善，包括步行速度、下肢肌緊張、下肢肌力或痙攣狀態。當涉及本申請的時候，治療有效量也可以是足以減少與正在被治療的神經障礙相關的疼痛或者痙攣狀態的量。此外，如本文使用的術語“治療’’(“treat”、“treated”、 “treatment”或“treating”）同時指治療處理和預防或預防性的措施，其中目的是阻止或減緩(減輕）不期望的生理狀況、病 ❹ 症或疾病，或是得到有利或者期望的臨床結果。為了本發明的目的，有利或者期望的結果包括但不限於：症狀的緩和；狀況、病症或疾病程度的減輕；狀況、病症或疾病狀態的穩定（即，不惡化）；狀況、病症或疾病發作延遲或者進程變慢；狀況、病症或疾病狀態的改善或減輕；和緩解(不論是部分或者全部的），不論是可檢測或者不可檢測的，或狀況、病症或疾病的增強或者改善。在一個實施方式中，治療包括沒有過高水準的副作用下，激發臨床上顯著的反 15 201034665 應。在一個實施方式中，治預期存活相比，延長。匕與如果不接受治療的或者醫療操作的執彳^ 耗對於患者的藥物給予折磨情況中的衰弱:二：了::，治癒患者遭受包括減少疾病的持續時間或者疾二==，活品質的主觀改善或者患者的存活延長。貌。者生另外，本發明的化合物可以如水、乙醇等以非溶劑化：、Β接叉的溶劑例言，為了本發日㈣目Γ ㈣式存在。一般而化的形式。、’ /讀化形式被認為等同於非溶劑 —般⑽’術語‘‘_”指相似特異化細胞的任何集合體’違細胞在執行特定功能時被聯合。縮寫或 ADME -—- 說明 sS' Ae '—— 吸收、分佈'代謝與排泄排泄的樂物量 APD3〇 > APDS〇 ' APD90 動作電位時間3 0%、5 0%、90% AUC 濃度時間曲線下面積 ~~~ AUC㈣、AUC(“)或AUC(0.inf) 卺¥§度對時間曲線下的面積，到最後可ΐΓ 量水準下的面積和外;推到無燊大下的面積 auc(0-12)、auc(0_24) 血漿濃度對時間曲線0-12小時下的面積、 0-24小時的面積 b.i.d. (bid) 1 Ί _ _ — 一天兩次 14C 放射性碳14 CGI ~~~~ 臨床綜合印象 CHO ~~~ 中國倉鼠卵巢 Cl ~~— 置信區間 CL/F ~~— 給藥後的表觀總體清除率腎清除率 cm 釐米 ----_ 16 201034665

Cmax 最大的測量血衆濃度 Cmaxss 在穩態下最大的測量血漿濃度 Cmin 最小的測量血疲濃度 Cmin 在穩態下最小的測量血漿濃度 CNS 中樞神經系統 CR 控釋 CrCl 肌酸針摩清率 CumAe 排泄藥物的累積量 CYP、CYP 450 細胞色素p450同工酶 4-胺吡啶氨吡啶 DAP 二胺吡啶 DER、D-ER 4-胺°比咬·延長釋放，也參見F-SR ECG 心電圖 EDSS 擴展殘疾狀態量表 EEG 腦電圖 F 雌性氨吡啶 4-胺吡啶 FOB 功能觀察組(Functional Observation Battery) FSR、F-SR 氨吡啶-SR、氨"比啶-缓釋，也參見D-ER g、kg、mg、pg、ng 克、千克、毫克、微克、納克 GABA γ-氨基丁酸 GLP 優良實驗室規範 h、hr 小時 HDPE 高密度聚乙烯 hERG 人ether-hgo-go相關基因 HPLC 高效液相色譜 ic5〇 50%抑制濃度 Ικγ 在hERG測定中測量活性的卸離子通道 IND 研究中的新藥應用 IR 速釋 i.v. (iv) 靜脈内 K+ 鉀 Kel 消除常數 L、mL 升、毫升 LCMS、LC/MS/MS 液相色譜/質譜 17 201034665 L〇5〇半數致死劑量 LEMMT 下肢手肌力測定 Ln 自然對數 LOQ 定量限 M 雄性 MedDRA 監管活動醫學辭典 min 分鐘 mM、μΜ 毫摩爾、微摩爾 MRT 平均滯留時間 MS 多發性硬化 MSWS-12 12-項多發性硬化步行量表 MTD 最大财受劑量 NA 不適用 ND 未檢出 NDA 新藥應用 NE 未評價 NF 國家處方集 NOAEL 未觀測到不良作用水準（No observable adverse effect level) NOEL 未觀測到效應水準（No observable effect level) norm 標準化的 NZ 新西蘭 Papp 表觀滲透係數 p.o. 口服 q.d_ (qd) 一天一次 SAE 嚴重不良事件 SCI 脊髓損傷 SD 標準偏差 sec 秒 SEM 平均數的標準誤差 SGI 受試者綜合印象 SPF 無特定病原體 SR 緩釋 ss 穩態 t'/2 表觀最終消除半衰期 18 201034665 T25FW 中 —-- 尺步行(Timed 25 Foot Walk) t.i.d. (tid) 每天二^ ---- ___ TK TLC 薄層-- Tmax ^rrr.----- 漿濃度的時間 TWR 應答者 USP 美國藥典 ~~ ~~ ~~—_______ UTI 也路感染 ———. Vd 分怖容量 ...... Vdss 在穩'·%的分佈容量 ws ------分至步行速度一 4AP 3,4 DAP 3,4,一胺η比咬 MS被認為是自身免疫性疾病，並以CNS中的脫髓鞘（損害）區域為特徵。這種特徵性的脫髓鞠和相關的炎症應答導 • 致穿過損害的神經纖維中興奮傳導異常或傳導阻滯。損害 * 可以在整個CNS中出現，但是某些位置例如視神經、腦幹、脊髓和室周的區域看上去是特別易受傷的。受損的動作電位傳導可能是最常報告的症狀(例如，麻療、視覺異常、肌 Ο 無力、眼球震顫、感覺異常和言語錯亂）的主要促成因素。除了使用控釋或者緩釋製劑外，還使用靜脈注射(i.V.) 給藥和速釋(IR) 口服膠囊製劑進行4-胺吡啶(4-胺吡啶、氨吡啶）的研究。IR膠囊的給藥產生快速和短暫持續的4-胺吡啶峰。使用口服給藥的速釋製劑(IR)進行早期的藥物代謝動力學研究，該製劑由在凝膠基膠囊或者口服溶液中的4-胺吡啶粉末組成。給藥導致快速地改變4-胺吡啶血漿水準，該水準不是充分耐受的。缓釋的骨架片（例如，氨。比啶-SR， AMPYRAtm)隨後被研發。該缓釋骨架片顯示提高的穩定性 19 201034665 和一天兩次給藥的合適的藥物代謝動力學分佈。4_胺吡啶緩釋組成物在例如美國專利5,370,879、美國專利 5,540,938 ;美國專利中請11/101 828 ;美國專利申請 11/102,559中說明。例如，緩釋胺吡啶組成物的合適製劑、製造方法和藥物代謝動力學特徵以及治療各種神經障礙的方法在2004年12月13日提交的共同審理的發明名稱為 “Sustained Release Aminopyridine Composition”的美國專利申請11/010,828 ;和2005年4月8曰提交的共同審理的發明名稱為 Methods of Using Sustained Release Aminopyridine Compositions”的美國專利申請ii/i〇2,559中進一步地描述；其内容通過全文引用併入本文。患有多發性硬化(MS)人群中的研究--其包括卜2和3 期臨床試驗--表明藥物4-胺吡啶改善由這種疾病損傷的各種神經功能’特別注意藥物集中在對改善步行和腿部力量的影響。在本領域中仍然有對改善M S的影響或者M S的症狀的方法的需要。化合物4 -胺吡啶是由美國食品與藥品管理局批准作為 '/台療MS患者的鉀(Κ+)通道阻滯劑。如在第13圖中說明，4-胺吡啶(dalfampridine)是化合物4-胺吡啶(4AP)的美國採用名稱(USAN)，4-胺吡啶具有C5H6N2的分子式和94.1的分子里’這個化合物以兩的US AN名稱是氨D比D定(fampridine)。在整個s亥§兒明書中將使用術語“4-胺α比π定(daifarnpridine)’，、 “氨吡啶（fampridine)，，和 “4-胺吡啶（4-aminopyridine)，，以指活 20 201034665 (·生藥4胺Μ已經被配製為各種強度的緩釋(sr)或延長釋放_骨架片’例如5至4〇11^’其中5_、75_、1〇_、125_ 和15-mg現在為優選的。 .在-種實施方式中，在每個片劑中—般包括以下賦形劑.羥丙基甲基纖維素，usp ;微晶纖維素，;膠體二氧夕NF’硬月曰酸鎂，usp;和歐巴代白（〇^吻魏⑽。 Ο ❹ 在某些實施方式中’在藥物域物例"财可以存㈣ mgs的4-胺。比啶。的神㈣4 定的K+通道阻滞性f和其對脫髓勒 η二臨:本中的動作電位傳導的影響已經被廣泛地表一通道。圍看::^ 神經纖維中的動作雷疋、解釋了藥物恢復脫髓勒的 —定影響神經和非神經⑽中濃㈣糊，複極Κ+電流㈣斷通過增㈣ •他類型的Κ+通道。可以增加整個神㈣ 0月JX動作電位的持續時間經末梢增加的興的突觸傳遞。1列與前突觸神 4·胺対而出現f致的神經作用隨著臨床相關劑量的對車由突傳導p、_ K+通道騎經元帶的⑥響°被低濃度的4H咬p且斷的示包括在成年/㈣電㈣複極化部分地貞責。這些顯些。這些通道主L動物的有簡經纖維中輔下發現的那們不被動作電位、於軸犬的結旁和結間犋中，在那裏它、I過顯著地活化，因為髓鞘充當電遮 21 201034665 罩。因此’正常的成年有趙軸突的動作電位對濃度在 100 μΜ (gg L)以下的4_胺。比咬顯示很小的靈敏性或者不顯示靈敏&在1 mM (94·1 pg/mL)以上的濃度往往引起軸突靜〜電位的逐步去極化’或許通過與紐通道的相互作用。田軸大疋脫髓稍的時候，結間膜和其離子通道在動作電位期間變為吴费μ > , 句*路於較大的暫態產生的不穩定電流 (electrical transient)。在這些條件下，通過κ+通道的離子電流漏〉世可能促絲作電位料阻滯的現象。4-胺D比咬通過阻斷這些«的通道和抑制複極化可以延長神經動作t 〇位k與藥物在—些關鍵脫越勒轴突中克服傳導阻滯和增加傳導的女全因素的能力一致’該脫髓勒轴突包括在慢性損傷的和冑分脫韃辩（remyelinated)的哺乳動物脊髓中的那二另外的研究顯示斗令比口定在脉鼠的慢性損傷脊體中的乂種作用在0.2至1 _ (19.1至94_1 ng/rnL)之間的濃度閾值出現’雖然在該·组織中大約⑺—州叩/响為最有效的。在體外’重複脈衝活動——不是自發的就是對單一刺激的反應一在-些暴露於較高濃度[o.w mM (9.4纟 ^ 94·1 gg/mL)]的4-胺吼啶的脫髓鞘軸突中出現。在較低濃度對敏感的神經元或者神經末梢的類似作用可以解釋靜脈輸 /主區域中的感覺異常和疼痛，其在人受試者中已經被報告為臨床暴露於4-胺吼啶的副作用。然而，沒有公開的資料表明在較低的25至1 μΜ (23.5至94.1 ng/mL)範圍的臨床相關濃度情况下，重複的自發性活動在這種神經纖維中出現。應該理解的是，K+電流的阻斷放大了遍及腦和脊髓的 22 201034665 突觸傳遞。一系列神經作用隨著中樞神經系統(CNS)中的4_ 胺处啶濃度的增加而出現，多至和包括癲癇發作。當組織用含有5至500 μΜ (0.47至47 pg/mL)的4-胺吡啶的溶液表面輸注時，在體外的各種腦切片試驗已經顯示大鼠的扁桃體和海馬中的癲癇樣放電。在大劑量的4_胺„比咬之後，已經看見動物中的癲癇發作活動，並且癲癇發作活動是藥物毒理學特徵的一部分。在給予非常大劑量的4_胺吡啶(5至2〇

mg/kg)之後--其有望以數百ng/mL的範圍產生血製水準’已經記錄到切除大腦的|苗的脊髓中的同步爆裂活動 (Synchronous bursting activity)。這是在本文的第一次，公開這些神經作用為神經認知缺損（和相關的神經精神問題) 的治療中的一方面，並且這些神經作用通過依照本發明的方法克服。吸收。在口服給藥後，4-胺吡啶被快速地吸收。在原位研究中，4-胺吡啶從小腸中比從胃中吸收快。吸收半奢期對於胃和小腸分別是108.8分鐘和40.2分鐘。在用導管$ 注的大鼠腸片段的體外研究中’與不佳滲透性的標記物（付替洛爾，在上部的小腸中為1.9 cm/sec，在大腸中為〇 Cni/ see) 相比較’ 4-胺吡啶的局部表觀滲透係數(Papp χ 10-6, cm/se^ 在上部小腸(22.7 cm/sec)中面而在朝向大腸的遠側減少（2 9 cm/sec) ° 在動物中口服給予（非緩釋)4-胺"比咬後，血漿峰濃声在給藥1小時内出現。根據在i.v.和ρ.ο.給予4_胺吡啶(2 之後的血漿濃度對時間曲線下面積(AUCV—)，冬胺·^比交的 23 201034665 生物利用度被報告在雄性大鼠中接近66 5%和在雌性大鼠中接近55%(M 2001-03)。在口服給藥後，雌性中的血漿峰濃度比雄性中的要低38%，雖然兩者（auc(d叫)和體重相似’ ΐ·ν·給藥後，雄性和雌性之間的AUC值沒有不同。使用14C標記的4-胺吡啶（丨mg/kg)——作為溶液中的單人口服強飼法劑量（a single oral gavage dose)給予-在大执和狗中進行研究。在兩個物種中，14C 4_胺吡啶快速地被吸收。在兩個物種中血漿峰濃度在〇 5至丨小時内到達。在mg/kg基礎上的相等劑量之後，由AUC反映的狗中血漿峰濃度(Cmax)和吸收的程度都比大鼠中的高近似4倍。在這些研究中，在任一個物種中都沒有明顯的性別差別。這些結果在表1中總結。表1 :在14C-4-胺吡啶1 mg/kg的單次口服給藥後，大鼠和

的吸收資料總結 J 參數大鼠狗雄性（N=31) 雌性（N=31) 雄性(N=3) 雌性（N=3) Cmax (μ^) 0.189 ± 0.0202 0.168 ±〇.〇i57 0.574 ± 0.1230 0.635 ±〇.i〇28 Tmax (hr) 1.0 0.5 1_0±0 0.8 ±0.3 AUC (pghr/mL) 0.498 ± 0.0176 0.506 ± 0.0633 2.03 ± 0.406 !-92± 0.150 t'/2(hr) 1.1 ±0.04 1·4±〇.ΐ7 2.1 ±0.14 1.8 ± 0.04 1.每個時間點當口服給藥時，4-胺吡啶被從胃腸道中完全吸收。汛片劑的兩種製劑的絕對生物利用度被報告是95〇/0。氨吡啶-SR片劑的絕對生物利用度還沒有被評估 θ I—疋相對生物利用度（與水性口服溶液比較）是95%。吸收是快的，除非以改性基質（modified matrix)給藥。當單次氨。比0定 24 201034665 -SR片劑10 mg劑量被給衫腹狀態的健康志願者時，在不同研究中從17.3 ng/mL變化至21.6 ng/mL的平均峰濃度，在給藥後3至4小時(Tmax)出j見。相比之下，用相同1〇邮劑量的4-胺吡啶口服溶液得到的〇咖\是42 7 ng/mL ’其在劑量給藥後大約1.1小時出現。暴露隨著劑量成比例地增加，並且穩態最大濃度比單次劑量高大約29-3 7%。表2說明10 mg和25 mg單次劑量的劑量比例和固體口服劑型和口服溶液的相對生物等效。表2 .在健康成年志願者中進行的相對生物利用度/生物等效研究結果總結（對於資料，N=26) 參數劑: t 10 mg對溶液 10 mg 對 25 mg (調整的劑晉）氨呻片I 匕啶SR 劑量緩衝溶液 (0.83 mg/mL) 幾何平均數比例* 90% CI 幾何平均數比例* 90% CI 10 mg 25 mg 10 mg ln-Cmax 2.91 3.77 3.73 43.6 41.07-46.35 104.3 98.07-110.88 ln-AUC(O-t) 5.21 6.09 5.35 86.7 80.60-93.26 102.1 94.96-109.99 ln-AUC(O-inf) 5.37 6.17 5.42 94.7 88.23-101.55 110.9 103.20-119.25 在氨°比咬-SR後的暴露的劑量比例在表3中說明。在多劑量的氨11比咬-SR後的藥物代謝動力學性能在表4中說明。表4癌r4 表3 :在氨吼啶-SR片劑單次口服給予MS患者後標準化劑量藥物代謝動力學參數值(平均值士 SEM) 參數劑量(mg) 5 (n=24) 10 (n=24) 15 fn=24) 20 (n:23) Cmax-norm* (ng/mL) 13.1±0.6 12.6±0.7 12.3±0.7 12.3±0.8 Tmax (小時） 3.9±0.2 3.9±0.3 3.6±0.3 3.6±0.3 AUC-norm* (ng.hr/mL) 122.1±9.4 122.1±9.4 131.5±7.4 127.8±6.9 伙（小時） 5.8±0.5 5.6±0_4 5.5±〇-4 5.1±0.3 Cl/F (mL/min) 619.8±36.2 641.4±39.1 632.牡 39.0 653.9±37.1 25 201034665 標準化到5 mg劑量表4: t2?MS,5中，氨°比啶 -SR片劑(40 mg/天，20 mg (平均值和f劑量後的藥物代謝動力學參數值天天7/8 天 14/15

Cmax (ng/mL) 48.6(42^75.3) 66.7 (57.5, 76.0) 62.6 (55.7, 69.4) 沒有可評價的 3.8(3.2, 3·3 (2.8, 3·3 (2.6, 參數 [) AUC(0-12) (ng.hr/mL) 1½ (小時） C1/F (mL/min) 4.3) NE NE NE 3.9) 531 (452,610) NE 700(557,844) 、3·9) 499 (446, 552) 5.8 (5.0, 6.6) 703 (621,786) 4 中的穩態分佈容量(Vdss)已經被報告接近總的身體體f (未針對生物彻度進行調整）。在給料次ρ.〇· (里的4 bWGnig/kg)到雄性和雌性大鼠後，雌性中的dss比雄丨生中的要低13%(雄性中1刚4 mL對雌性中 947.5 mL)’然而’該差別在統計學上不是顯著的。此外，當調整^重差異的時候’在雄性和雌性之間沒有區別(2%)。 ’在單人劑里研九巾，14。標記的4_胺。比邻叫/㈣p 、’.口藥到大乳。在劑董後！、3、8和24小時，每個時間點殺死〆又動物。收集血液和切除組織用於測定放射性。在劑量後1小時，在近似對應於血漿峰濃度的時間，在所有收集的組織中檢測放射性。該量呈現小的劑量百分比；然而，總體中只占58.3%的劑量。最高的濃度在肝(2抓）、腎(1.6%) 和血液(0.7〇/〇)中；在動物屍體中（主要在胃腸道和肌骨骼系統中）為51°/〇的放射性。組織中消除的半衰期範圍是11至2.0 小時。在劑量後3小時，在所有組織中檢測到的放射性的量是可忽略不計的（除了動物屍體外，其包含154%的放射性 26 201034665 劑量）。進行體外研究以§平估在大鼠和狗的血聚中的也衆蛋白結合。使用5、50或5〇〇 ng/mL的4-胺。比啶濃度。在所有三個試驗濃度，4-胺吡啶大部分未結合和具有高游離的藥物分數。在4小時透析期間後，在大鼠血漿中藥物的平均百分比的範圍是73至94%和在狗血漿中是88至97%。描述4_胺吡啶穿過血腦屏障、穿過胎盤或進入乳中的 ^ 具體研究還沒有被確定。然而’在大鼠中，在組織與血液比例分別是3.07和1.48的大腦和小腦中檢測到hc_標記的4_ 胺°比啶，表明在口服劑量後4-胺吡啶穿過血腦屏障。4_胺。比啶以類似於與從血液中消除的速度從腦中消除。具體而 . 5，腦組織（大腦和小腦)和血液十的4-胺"比咬的消除半衰期，疋相似的（分別疋1.24、1_63和1.21小時）。4-胺。比咬大量地沒有結合到血漿蛋白（97至99%)。單次20 mg靜脈劑量的給藥，平均Vd是2.6 L/kg，大大超過總的體内水分，類似於在〇健康志願者和接受氨吡啶-SR的SCI患者中計算的值。血聚》辰度-時間曲線是具有快速起始分佈相的二或三室中的一個。唾液中存在可測量的水準。毒理學：在單次和重複的劑量毒性研究中，在所有研究的物種中（有可能除小鼠之外）給藥方案大大影響死亡率和臨床體症的發生率。一般而言，與當相同總劑量作為二、二或四等分的亞劑量給予時相比較，當胺吡啶以單次大劑量給予時’記錄到較高的死亡率和較大的不良臨床體症發生率。口服給予4-胺吡啶的毒性反應發作是快速的，最 27 201034665 經常出現在劑量後的前2小時内。在大的單次劑量或者重複的較低劑量之後顯現的臨床體症在所有研究的物種中類似，包括發抖、驚厥、共濟失調、呼吸困難、瞳孔散大、虛脫、異常發聲、增加的呼吸、過多的流涎、步態異常和過高以及過低興奮性。這些臨床體症不是意外的而且呈現誇大的4-胺吡啶藥理學。在包括使用4-胺吡啶的對照臨床研究中，身體系統的最常見不良事件在神經系統、“作為整體的身體”和消化系統中出現。頭暈、失眠、感覺異常、疼痛、頭痛和虛弱是最常見的神經系統不良事件，並且噁心是消化系統類別中最常見報告的事件。在MS患者以及包括脊髓損傷的其他人群中，氨吼啶 -SR已經報告的最常見的治療相關的不良事件可以被廣義地分類為神經系統中的興奮作用，其與該化合物的鉀通道阻滯活性相一致。這些不良事件包括頭暈、感覺異常、失眠、平衡障礙、焦慮、意識模糊和癲癇發作。雖然這些事件的增加的發生率顯示是溫和地劑量相關的，但是個體的敏感性是非常不同的。降低MS人群中的癲癇發作閾值的可能性似乎比脊髓損傷的人群更隨意義，其可產生於藥物的通道阻滯性質與某些個體中的MS腦病理的相互作用。臨床效力概述 4-胺。比啶-SR是用於提高多發性硬化(MS)患者的步行能力的治療。步行減退是MS突出的表現形式；多至85%的患者把它看作他們的主要症狀，並且步行喪失已經被MS患 28 201034665

者和神經病學家列為對患者生活品質具有最大的負面影響。4-胺°比°定-SR代表對MS的新一類的治療，不同於症狀或者免疫調節療法，因為該化合物逆轉神經傳導阻滯，其次於脫髓鞘作用，那是MS的病理生理學特徵。雖然MS的一些目前可使用的藥物顯示在延長的時間中使殘疾的進程變慢，但是目前沒有可用的藥物顯示提高脫髓鞘神經系統的功旎或者伴隨的能力例如步行能力超過當前的基線。為了支持s亥應用，在MS中的廣泛的臨床開發專案用4_胺吡啶 -SR劑1多至4〇 mg b.i.d進行，關於4-胺吡啶在MS患者中的效力和安全性存在大量的臨床資料。多發性硬化是影響中樞神經系統(CNS)的複雜和多方面的疾病其具有變化和不可預測的突然或者更拖延的惡化和臨時改善的時期，並可以隨著時間以多種不同的體症和症狀騎其自身。MS巾功輯礙的最接近原因是轴突傳導阻滯——其次於脫㈣損害，它們又㈣不確定病因學的自身免疫過程介導。隨著疾病的發展，軸突自身可以被逐漸地破壞，導致CNS中的繼發性神經元消失。因為漸多的損害和衫全的修復’除了步行、認知、精細的手協調（fine hand coordination)、力量、能量、視力、自律功能和情緒之外，其嚴重影響他們日常生活活動和生活品質，b MS患者一般患有多個領域中的殘疾。這些當中，步行炉力的限制被視為是至關重要的。步行是高度複雜的活動，要求多個神經功能和它們相關的CNS束能力的整合。除了其他之外，這些功能包括運 29 201034665 動力量、協調、平衡、軀體感覺、本體感受和視覺，其任一個或所有的這些可以在個體MS患者中被影響。步行能力的試驗因此在MS的臨床評估中——在它們自身公正性和在總體評估疾病的嚴重性和進展中——扮演著關鍵的角色。主要測量耐久性的步行試驗--例如6分鐘步行_一__ 在像充血性心力衰竭和肺部疾病的狀況中已經顯示是有價值的。然而，有越來越多的證據說明在MS中測量步行速度是表徵疾病狀態的更可信的方法。MS患者能夠步行的整個距離可以天天顯著地改變，但是平均的步行速度顯示是更一致的。另外，在較長的距離中，在較短距離中起作用的補償機理可能發生障礙，增加了變化性。在定時的25-英尺步行試驗(T25FW)中，患者被要求盡可能快地步行該相對短的距離。已經顯示這個試驗是靈敏的和可再重現的，該試驗要求相對很小的訓練努力和顯示很小的練習效果。20%或更多的變化被認為與臨床相關的。T25FW被用於作為多發性硬化功能複合（Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC))中三個起作用試驗 (contributing test)之一，其也包括9-孔柱試驗（9-Hole Peg Test)(用於上身功能）和間歇聽力系列加法試驗（paced

Auditory Serial Addition Test)(PASAT)。 1.1臨床計畫的設計進行的MS主要臨床開發計晝包括兩個效力研究 (MS-F203和MS-F204)、一個安慰劑對照、劑量範圍研究 (MS-F202)、一個早期的對照安慰劑範圍研究(MS-F201)和 30 201034665 三個長期標籤公開延長研究（MS-F2〇2EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT)。在這些研究中的每一個中，一致地看見 4-胺吡啶-SR效力的證據。 2個3期研究(MS-F203和MS-F204)中的每一個都是平行組、比較4-胺吡啶-SR 10 mg b.i_d與安慰劑的隨機雙盲研究。主要效力變數是定時的步行反應，定義為基於T25FW (T25FW應答者分析）的步行速度的一致提高，其中四組治療中效力參試者中的至少三組具有比在五組沒有治療的參試者β卩，四組治療前的參試者和在停藥後兩周的治療後參試者）中得到的最快步行速度快的步行速度。12-項多發性硬化步行量表和受試者综合印象和臨床综合印象用於驗證定時步行反應標準的臨床意義。次級效力變數包括步行速度、下肢手肌力試驗(LEMMT)分數和Ashworth痙攣狀態分數，後兩個分別取八和六個下肢肌群進行平均。效力所基於的雙盲治療的持續時間在第一個研究中是14周和在第二個研究中疋8周。兩周單盲安慰劑準備期在雙盲期之前。 2期，劑量範圍研究(MS-F202)是用1〇 mg、15 mg或 20 mg b.i.d的4-胺吡啶劑量水準進行的雙盲、隨機、安慰劑對知、、平行組研究。在兩周中患者被逐步增加至其隨機化劑量；固定劑量治療期持續時間是12周。預先確定的主要效力變數是在基於分配穩定劑量的最後三個參試者中在T25FW上平均步行速度中基線的百分比變化。其他次級效力變數是其他的MSFC評價（9-孔柱試驗和PASAT 3”）、 MSFC综合分數、LEMMT、12•項多發性硬化步行量表 31 201034665 (MSWS-12)、多發性硬化生活品質清單（Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory)(MSQLI)、Ashworth痙攣狀態分數、臨床綜合印象(CGI)和受試者综合印象(SGI)。 2期，劑量範圍研究(MS-F201)是每週劑量逐步上升的 4-胺°比唆-SR--以5 mg b.i.d增量從 1〇 mg b.i.d.增至40 mg b.i.d.-和安慰劑的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。雙盲治療持續時間是7周。有數個考察效力端點：短期疲勞評估表（Brief Fatigue Inventory)(BFI)、MS功能複合(MSFC，其包括T25FW、9-孔柱試驗和間歇聽力系列加法試驗，或 PASAT3”）、MS生活品質清單(MSQLI，其包括修正的疲勞量表）、下肢手肌力試驗(LEMMT)、Ashworth分數、臨床綜合印象的變化(CGI)和受試者综合印象(SGI)。三個長期研究（MS-F202EXT、MS-F203EXT、 MS-F204EXT)是用4-胺吡啶-SR連續治療患有臨床定義的多發性硬化的患者的正在進行的多中心、標籤公開的延長’該患者不是參與兩個3期研究就是參與早期的2期研究。效力評價是每個參試者的定時25英尺步行、CGI和SGI 以及每兩年評價的EDSS。 1.2效力變數的定義主要變數：三個測試的主要端點在以下總結：在MS-F203研究中，主要效力變數是應答者狀態，基於在定時25英尺步行上的步行速度中的一致的提高。定時步行應答者被定義為四組治療中至少三組的步行速度比在 32 201034665 五組沒有科參試者（即，四組治療前參試者㈣療後兩周的/式者）中取得的最快速度快的患者。基於該變數的三階 i步刀析用於在主要端點上建立陽性結果和建立其關於總體步行能力的臨床意義。第—個步驟顯示與安慰劑組相比，在4·胺吼。定-SR組中顯著更大比例的料步行應答者。第二個步關示#與定時步行非應答者相比時，定時步行應答者的MSWS.12分數顯著提高。第三個步輝通過測試在T25FW對4_胺吡啶_SR反應的那些患者相對於在最後觀察的雙盲參試者的安慰㈣療患妓料健顯示步行速度的顯著提高，確認效果的_(即，在雙盲端點步行速度距基線的變化）。在MS-F204研究中，主要效力變數也是應答者狀態，基於在T25FW步行速度中的一致的提高。定時步行應答者被定義為與任一的治療前參試者和治療後參試者相比，前四組雙盲參試者中至少三組具有更快步行速度的患者。在MS-F202研究中’主要效力變數是使用丁251?|測量的平均步行速度中的基線變化百分比。以下部分提供不同評價的細節。定時25英尺步行：T25FW是用於評估關於ms步行功能嚴重性的標準神經學試驗，其也反映比較寬範圍的神經系統功能，包括力量、協調、平衡和視覺。其已顯示是靈敏的和可再現的’要求很少的訓練努力和顯示很少的練習效果。T25FW中比較寬的臨床變化意義已經在多個研究中予以研究。兩個最近報告顯示在這個试驗中的變化和MS中報 33 201034665 告患者的神經失能之間清楚的相關性，其通過Guy的神經失能量表（Guy，s Neurological Disability Scale (GNDS))進行評價。運作方面，患者被要求他/她能夠安全地儘快行走’從清楚標記的沒有障礙的25英尺路程的一端到另一端。對於每個參試者的定時25英尺步行，盡一切努力使用相同實驗室和相同的指定範圍以及環境溫度。如果需要的話，患者可以使用恰當的、預先選擇的輔助工具，例如手杖或者助行架，但疋辅助設備和鞋子對於該試驗的所有參試者中被要求一致。外部分心的可能性被保持至盡可能最小。患者站立他們鞋的腳尖站立在跑線(通過在地板Ji的壓朦標。己識別）上，並且當患者腳的任一部分跨過膠帶時開始計時。當患者腳的任—部分跨過完成線(通過在地板上的壓膠 ^己識別）時<時結束。時間以秒進行記錄，並且使用為該研究準備的數位碼錶四捨五人至秒的最接近十分之一。在心者走回相同距離時，立即再次執行該任務(試驗之間允許有最長的五分鐘休息時間）。在本文提到的所有試驗中，通過不瞭解錢究中患者的臨床進展的所有方面的評估員執行和。己錄K驗’包n療錢的主觀評估，其通過分開的fe床W生收集。在每個參試者巾，評料計算該任務的兩次表現的平均。每個患者《令簡他/她的正常活動，不進行々排或練習措施，以提高兩次試驗之間的執行分數。次要變數 MSWS-12 34 201034665 12-項MS步行量表是被特別地設計以在關注MS中步行方面障礙的患者自報告設備中使用目前的心理計量方法的多專案評價量表。在前兩周期間，分數記錄受MS影響的患者的自评估步行狀況。每個問題的可能反應是.1= 一點也沒有、2=—點、3=中等地、4=相當多和5=極端地。可能的總分數範圍為12至60，並被轉化為〇(沒有）-100(最大殘疾) 評分的分析期間的資料。在T25FW中，選擇12-項MS步行量表（MSWS-12)用於 T25FW中客觀功能變化的臨床意義的主要驗證，特別是驗證關鍵研究中使用的定時步行反應標準。MSWS-12顯示良好的測量特徵，全部集中於步行的功能性領域，但是涵蓋曰常生活活動中步行的方方面面，包括站立、平衡、爬樓梯、豕中和社區移動以及輔助設備的需要（assistance needs)。它已經在]^8和其他人群中驗證，並且作為患者報告的結果測量（Patient Reported Outcome Measure)是明確地表面有效的（face-valid)。下肢手肌力試驗（LEMMT) 修訂的英國醫學研究委員會(British Medical Research Council) (BMRC)手肌力試驗用於評價雙向四肌群中的肌力.臀屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌。該試驗通過評估員進行。該檢查以患者躺在舒適的背臥位開始。每個肌群的力量估計如下： 5,〇==正常的肌力。針對由檢查者施加的較大阻力的隨意運動，但不正常。 35 201034665 4.0=針對由檢查者施加的中等阻力的隨意運動。 3.5=針對由檢查者施加的輕微阻力的隨意運動。 3.0=針對重力、但沒有阻力的隨意運動。 2.0=隨意運動存在、但是不能夠克服重力。 1.0=可見的或者明顯的肌肉收縮，但是沒有肢體運動。 0.0=不存在任何的隨意收縮。臨床醫生綜合印象(CGI) 管理的臨床醫生使用7-點評分Opoint scale)對治療後的患者神經狀況中的變化定級，與治療前（不與在剛過去的一周的比較）的比較。評價是基於患者的神經狀況的綜合印象和與他或她的參與研究相關的一般健康狀態（特別是與 MS相關的體症和症狀^可能的反應是：1=非常大的改善、 2=大的改善、3=稍微改善、4=沒有變化、5=稍微惡化、6= 大的惡化和7=很大的惡化。進行CGI的臨床醫生不應該進行疋時25央尺步行、lemMT或Ashworth檢查。然而，當評估自從基線以後的患者的進展時，臨床醫生可以使用這些試驗的結果和所有其他臨床觀察結果。受試者的综合印象(SGI) 基於 7 點糟糕-欣喜量表（7-point Terrible-Delighted scale)的SGI要求患者對研究藥物在剛過去的—周期間對他 /她的身體好壞作用的他/她的印象進行評價。可能的反應是：1=糟糕的'2=不高埋^ 1甘丄个π»興的、3=基本不滿意的、4=中性的/ 混合的、5=基本滿意的、&愉快的和>欣喜的。應該注意不讓〜者的#估貞執行該試驗，評估貞貞責執行客觀的功 36 201034665 能試驗。

Ashworth 分數评估員使用A—分數評價數在LEMMT之—m上乂羊狀心Ashworth刀肌和在包括六組下肢肌群：膝餘、膝伸體右側和左爾内收肌一嶋^ 的&上進行W緊張料增

肢體是僵硬的。辰T

、财的Ashw〇rth評估員在執行μ丽也檢查中培訓，並且母次使用相同的步職行檢查。在可_範圍内，相同的平估貞進行患者在整個研究期間中所有的綠*〇池檢查。如果患者_常的評料在任何試驗是柯得到的， h訓備用㈣估員以相同的方式進行檢查，並且在研究前測试评分者間的可信度。其他的次級變數另外的測量是：MSQLI (由1〇個單獨評分組成的生活品質測量的複合）；MSFC，其合併了 T25FW、9qL柱試驗（上肢功能和協調的定量測量）和間歇聽力系列加法試驗(評價聽覺資訊處理和計算的認知功能的量度）；和修正的疲勞衝擊評分(Modified Fatigue Impact Scale)(疲勞量度）。以下表15提供在兩個研究MS-F201和MS-F202以及研究MS-F203和MS-F204中的主要和次要效力變數的概述表15 :在安慰劑對照的效力研究中效力和健康結果測量：研究測量 MS-F203 MS-F204 MS-F201 MS-202 主要變數 37 201034665 定時的步行反應(至少3個治療中铃參試者T25FW速度比沒有治療的* 快速度快） X X X (回顧）次要變數每個參試者的T25FW速度 X X X X 下肢手肌力試驗(LEMMT) X X X X 痙攣狀態評價（Ashworth分數） X X X 12-項MS步行量表(MSWS-12) X X X 臨床綜合印象的變化（CGI) X X X X 受試者的綜合印象（SGI) X X X X 步行速度的平均改進>20%的反應 X MS功能複合分數 X X 短期疲勞評估表(BFI) X 修正的疲勞衝擊評分（MFIS) X MS生活品質清單（MSQLI) X 1.3.統計方法在MS-F203和MS-F204中，主要效力變數是定時步行應答者狀況’基於在T25FW上步行速度的一致提高。另外， MS-F203要求步行速度的一致提高在整個治療期間被維持，並且要求一致的步行速度的提高被確認為臨床意義的測量。在MS-F203中已經實現了這兩個另外的要求（臨床意義的確立和效力的維持），在MS-F204中這些不是要求。以下段落總結MS-F203和MS-F204研究的關鍵因素。 1.3.1.主要效力變數定時步行應答者被定義為與在任一的四組治療前參試者和在治療停止後兩周的治療後患者中實現的最大步行速度相比’在雙a /台療期間在T25FW上四組(效力）參試者中的至少三組具有更快的步行速度的患者。主要效力變數通過 38 201034665 4-胺η比啶_SR l〇 mg b.i.d·(現在FDA批准的臨床劑量）與安慰劑關於具有一致的步行速度提高的患者（定時步行應答者) 比例的比較進行分析。控制中心的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗用於在原始臨床研究報告中的定時步行應答者比例方面比較4_胺吡啶與安慰劑。 1·3.2·次級效力變數分析次級效力變數的目的是： •通過比較定時步行應答者分析組(安慰劑、4-胺吡啶治療的定時步行非應答者和4 -胺吡啶治療的定時步行應答者)之間的治療的步行速度的改變，表徵定時步行反應的大 •通過比較不論是否治療的定時步行非應答者與定時應答者之間好處的主觀測量(MSWS-12、SGI、CGI),驗證定時步行反應標準的臨床意義。 •通過比較定時步行應答者分析組(安慰劑、4_胺^比α定冶療的定時步行非應答者和4_胺β比咬治療的定時步行應答者)之間的這些變化，檢查定時步行應答反應和在兩種其他神經測罝LEMMT和Ashworth分數中的變化之間可能的關係。定時步行應答者方法分析次級變數對傳統治療比較方法的一個原因是這樣的，使得似乎取得好處的那些患者能夠被更準確和全面地表徵，特別是對於觀察到的變化的臨床意義。另外，這種方法進行定時步行反應和在兩個其他 39 201034665 神經測量LEMMT和Ashworth分數中的變化之間的關係的評價。需要重要說明的是，基於所有4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d. 治療的患者與所有安慰劑治療的患者的全面ITT比較，分析主要效力變數（定時步行反應）。次級變數的分析目的是更詳細地對治療的反應進行表徵，以及是檢查腿力和痙攣狀態的變化對所看見的步行能力提高的可能貢獻。在研究 MS-F203和MS-F204的每個統計方案中，它清楚地說明使用逐步試驗方法，次級變數的結果將不考慮重要性，除非在 4-胺吡啶-SR 10 mg b.i_d組中的定時步行應答者的比例比安慰劑組中的明顯要大。任何前面測試的次級變數也要求對繼續試驗有意義。因此，使用這種逐步試驗方法分析的整個過程被維持在總體α水準$ 0.05。檢查以下客觀和主觀變數： •客觀變數最後觀察的雙盲（效力）參試者（即，雙盲端點）的步行速度的基線變化每個雙盲（效力）參試者和雙盲（效力）時段中平均的步行速度的基線變化百分比每個雙盲（效力）參試者和雙盲（效力）時段中平均的 LEMMT基線的變化每個雙盲（效力）參試者和整個雙盲（效力）時段中平均的平均Ashworth分數基線的變化。 •主觀變數 40 201034665 在雙盲（效力）時段期間MSWS-12分數中的基線的平均變化< 在雙盲（效力）時段期間平均SGI分數在雙盲（效力）時段結束時記錄的CGI分數通過組和中心的主效應的方差分析，分析原始臨床研究報告組中的比較。對於匯總分析，研究被加入作為主效應。 1.3.3.事後(Post-hoc)效力變數進行使用基於閾值變化的傳統的反應定義的一組事後分析’以提供使用定時步行應答者標準的主分析穩健性的另外證據。對於這些分析，患者被定義為在不同反應閾值的“％應答者”(在治療期間步行速度至少10%、20%等多至 60°/。的基線平均增加）。費希爾精確檢驗(Fisher，s Exact test) 用於比較每個研究和匯總分析的4-胺"比啶與安慰劑。 1.4•效力和給藥上的總體結論來自用4-胺°比咬進行的所有個體臨床效力研究和來自 MS-F202、MS-F203和MS-F204研究的匯總資料的資料一致地和沒有例外地支持4-胺》比咬的效力，例如治療步行多發性硬化患者行走的改善。積極治療的患者與安慰劑相比，在兩個3期研究 (MS-F203、MS-F204)中觀察到比較大比例的步行速度的臨床有意義的改善，這種差異在統計學上是非常顯著的。這些發現被2期研究中的早期觀察所支持。這是重要和有臨床意義的利益，如通過涉及功能性步行能力（MSWS-12)的日 $生活的自我評價活動中的提高以及受試者和臨床醫生綜 201034665 合印象中的提高所驗證。通過展示4-胺°比°定血黎水準和定時步行反應的概率之間關係的人群藥物代謝動力學/藥效學“PK/PD”研究提供進一步的支援。效力顯示與疾病分類、損傷的嚴重性或任何其他測試的變數無關。提高不僅僅局限於定時步行試驗，而且在測量腿力和痙攣狀態的其他評分上也觀察到，甚至在主要端點上不是合格的定時步行應答者的患者中觀察到。顯示效力不是臨時的改善，而是在雙盲安慰劑對照的研究中的治療期的持續時間内得以維持。來自包含756個 MS患者的長期標籤公開延長研究的資料——其中超過330 個患者已經治療2年或者更長的時間（當2008年7月31曰時多至4.4年；當2009年2月時至少5年，和當2010年2月時至少6年)提供持續益處的另外支援。在雙盲研究中用4-胺吡啶 -SR 10 mg b.i.d.治療期間觀察到的功能的改善在治療停止後快速喪失，沒有退縮或者反彈的跡象。藥物代謝動力學/藥效學資料和臨床研究資料為10 mg, b.i.d作為目前優選的劑量和給藥頻率提供強有力的支援。 2.個體研究結果的總結在該部分提供使用4 -胺吡啶的M S患者中進行的所有效力研究的結果的詳細概述。以下表16提供該研究的結構概述和每個研究結果的簡單描述。研究MS-F202、MS-F203 和MS-F204的匯總效力資料的評價在第三部分給出。由於延長研究資料分析的單純的描述性質，在該部分的結尾這些已經結合所有三種延長研究。 42 201034665 表16 : 4-胺吡啶-SR研究的總體設計--MS-F202、MS-F203 和MS-F204 (MSWS-12 = 12項多發性硬化步行量表；SGI =受試者綜合印象；CGI =臨床醫生綜合印象；LEMMT =下肢手肌力試驗）：研究持續時間(周）研究端點研究號，方案名稱，設計患者號劑量，用藥方案，途& 〇 MS-F202: 雙盲，安慰劑對照，20周評估多發性硬化患者中口服 4-胺吡啶-SR的(‘ 安全性、耐受性和活性的平行組研究 211登記 206 隨機安慰 FAM-SR 片劑； 10, 15, 20 mg ； b.i.d. 口服雙肓總研究 20周設計：雙盲，隨機，安慰劑對照，劑量比較研究 47 劑； 52, 10 b.i.d· 50, 15 b.i.d 57，20 mg b.i.d 4-胺〇比咬-SR) mg 主要預期的主要端點：使用定時25英尺步行測量的平均步行速度的基線變化百分比事後應答者分析：步行速度提高(定時步行反應)的一致性。應答者被定義為與沒有雙盲(不)治療參試者的所有五組中最大速度相比’在雙盲期期間四組中的至少三組具有更快步行速度的患者次要 MS-F203 ：雙盲，安慰劑對照，21周，評估多發性硬化受試者中口（服4·胺吡啶-SR (lOmgb.i.d.)的安全性和效力的平行組研究 304登記 301隨機 72，安慰劑； 229 » 10 mg b.i.cl 4-胺0比啶-SR) FAM-SR 片劑； 10 mg b.i.d.；口服 21周，研機照隨對 :，劑計盲慰設雙安究 MS-F204: 雙盲，安慰劑 240登記 FAM-SR 劑；片 .預期的主要端點，如 SPA中定義：基於定時25英尺步行的定時步行反應。應答者被定義為與沒有雙盲(不)治療參試者的第一組五組中最大速度相比’在雙盲期期間四組中的至少三組具有更快步行速度的患者。 SPA另外的要求：效果的維持定義為與安慰劑治療的患者相比’ 4-胺吡咬-SR治療的定時步行應答者的最後雙盲評價的步行速度顯著大大提高。定時步行應答標準的驗證-與定時步行非應答者相比，定時步行應答者的MSWS-12分數的統計學上顯著更大的提高。預期的次要端點：基於在雙盲治療期期間步行速度>20% 提高的反應標準；下肢手肌力試驗 (LEMMT)分數和9-孔柱中平均提高；間歇聽力系列加法試驗分數（兩個來自 MS功能複合_ MSFC) ; MSFC合併分數；痙攣狀態評價 (Ashworth 分數）；臨床醫生綜合印象 (CGI)的變化;受試i 綜合印象(SGI) ; 12-項MS步行量表 (MSWS-12);和多發性硬化生活品質清單(MSQLI). 次級端點預期、逐步的分析： ♦在雙盲治療期中平均的和定時步行應答者和非應答者分開比較的 LEMMT基線的變化 •在雙盲治療期中平均的和定時步行應答者和非應答者分開比較的 Ashworth分數基線的變化。預期的主要端點 SPA中定義：如預期的次級端點：相對於安慰劑治療的 43 201034665 對照，評估多 239隨機 10 mg ；發性硬化患者 b.i.d.; 者中口服4-胺 (119，安慰口服 0比0^-SR(l〇 mg 劑；120，1〇 b.i.d.)的安全性 mg b.i.d. 4- 和效力的平行胺吡啶-SR) 組研究設計：雙盲，隨機，安慰劑對照研究基於定時25英尺步的定時步行反應。應答者被定義為與沒有雙盲(不)治療參試者的所有五組中最大速度相比’在雙盲期期間四組中的至少三組具有更快步行速度的患者。患者分開和依次地比較定時步行應答者和定時步行非應答者，在8周雙盲治療期期間LEMMT基線的平均變化。在另外第五個雙盲治療參試者(參試者7)處收集藥物代謝動力學資料，其不是總體效力分析的一部分。為了與其他研究匯總分析的目的收集包括MSWS-12、 SGI 、 CGI 和 Ashworth分數的另外的評價，該評價不是正式的次級端點。 2.1. MS-F201 36個患者被隨機分组，並且31個患者（86% ; 20/25 4-胺°比咬-SR’ 11/11安慰劑）完成了該研究。如通過重複測量 ANOVA (ρ=0·01)所評價的，LEMMT分數的基線變化在經過數周研究的治療組間是顯著的。依照計畫的分析，T25FW 所需的時間的基線變化在經過數周研究的治療組間或者端點沒有顯著不同。基於步行時間偏離值作用的回顧性分析，步行時間的倒數(步行速度)被確認為提高資料標準的合適變換。如通過重複測量ANOVA所評價，產生的步行速度的基線變化的事後分析顯示有利於經過數周研究的4_胺吡。定治療組的顯著性(ρ=〇.03)。該研究中看到的步行速度的提高在20 mg b.i.d.劑量水準似乎為最大並且持續，但是隨著劑量進一步逐漸增加卻沒有增加D 2.2. MS-F202 總計206個MS患者被隨機分組，並且丨95個患者完成該研究（4-胺° 比啶-SR 10 mg b.i.d.的 50/52，15 mg b.i.d.的 44 201034665 49/50，20 mg b.i.d.的51/57和安慰劑的45/47)。預期定義的主要效力變數是指定劑量下（參試者7-9，逐步增加劑量後，穩定劑量期）最後三個參試者中T25FW上平均步行速度的基線百分比變化。次要效力變數是反應，定義為12周穩定劑量雙盲治療期期間（即，參試者7-9的測量）步行速度20% 或更大的提高。其他次級效力變數是其他的MSFC評價（9-孔柱試驗和PASAT 3”）、MSFC合併分數、LEMMT、 MSWS-12、MSQLI、Ashworth痙攣狀態分數、CGI和SGI。每個4 -胺吡啶-S R組的步行速度中位數百分比的提高數值上分別比安慰劑組觀察到的大：1.2%(安慰劑）、7.5% (10 mg b.i.d.)、9.7% (15 mg b.i.d.)和 6.9%(20 mg b.i.d.)組。另外’滿足預先定義的反應標準（至少20%的步行速度的基線平均變化）的4 -胺吡啶-S R組的患者百分比也比安慰劑組高：12.8% (安慰劑）、23.5%( 10 mg b.i.d.)、26.0% (15 mg b.i.d.)和15·8% (20 mg b.i.d·)。如通過下肢手肌力試驗或 LEMMT評價的，下肢肌力的次要結果測量得到統計學意義。所有的三個4-胺吡啶-SR劑量組相對於安慰劑組在下肢肌力上顯示更的的基線平均增加，並且1〇 mg和15 mg 4-胺吡啶-SR組對安慰劑的差別是有統計學意義(p< 0.05)。對於該研究預先定義的其他次級效力變數中的任一個沒有顯著的組差別。新的反應標準事後被定義和基於使用藥物比沒有使用藥物的一致更快的步行速度。在合併的4-胺吡啶-SR組中 36.7%患者滿足該標準，對於安慰劑組患者為8 5%;差別是 45 201034665 有統計學意義(p<〇.〇〇 1)。在雙盲期期間4_胺D比啶_SR應答者的步行速度的平均提高為27· 1 %，相比而言安慰劑組為 2·6%(ρ<〇·〇〇ΐ)。當每劑量組單獨地與安慰劑組比較時，這些應答者比例和步行速度的平均提高也是統計學顯著的。 2.3. MS-F203 在該研究中’ 301個MS患者被隨機分組，並且283個完成治療（4-胺°比咬-31^1〇11^1>丄(1的212/229，安慰劑的 71/72)。主要效力變數為定時步行反應，定義為基於T25FW (T25FW應答者分析）的步行速度一致的提高，其中四組進行治療參試者中至少三組具有比五組沒有治療參試者（即，四組治療前參試者和治療後兩周參試者）取得的最快步行速度更快的步行速度。次要效力變數包括步行速度、LEMT 分數和Ashworth痙攣狀態分數，後兩個分別取八組和六組下肢肌群進行平均。這些次級測量的分析以次序方式被預期地限定，以保護比較的統計學檢驗效能。MSWS-12(主要地）以及SGI和CGI(次要地）是用於主要端點反應標準的臨床意義驗證的測量。如通過定時25英尺步行測量的，與服用安慰劑患者相比’服用4-胺吡啶-SR患者具有步行速度(研究的主要結果）一致提高的比例顯著變大（34.8%對8·3%)(ρ < 0.001)。另外’該作用在整個14周治療期間維持(ρ< 〇.〇〇1)，並且步行 “應答者”對“非應答者，，的12-項MS步行評分(MSWS-12)有統計學意義的提高(每個p < 0.001)。步行“應答者，，對“非應答者”在SGI和CGI中也存在統計學顯著的提高（每個為？ < 46 201034665 0.001)。因此，預先規定主要端點的所有三個組分被實現。與基線相比，治療期中的步行速度的平均增加對於4-胺吼啶-SR應答者為25.2%，與此相對安慰劑組為4.7%(p < 0.001)。另外，相比於安慰劑，LTMMT分數的統計學顯著增加在4-胺吡啶-SR定時步行應答者(p < 0.001)和4-胺吡啶 -SR非定時步行應答者(p=0.046)中都看見。對於Ashworh分數，相比安慰劑，痙攣狀態的減少在4-胺吡啶-SR定時步行應答者和4-胺吡啶-SR非定時步行應答者(p=0.046)中也都 Ο 看見。 2.4. MS-F204 總計239個MS患者被隨機分組，並且227個完成該研究 (4-胺吡啶-SR 10 mg b_i_d.的 113/120和安慰劑的 114/119)。主要效力變數是基於T25FW (T25FW應答者分析）的步行速度一致的提高，其中第一組四組進行治療參試者中至少三組具有比五組沒有治療參試者取得的最快步行速度更快的步行速度。次要效力變數是在雙盲期期間的LEMMT分數的 ❹ 基線的平均變化，相對安慰劑治療組分開地比較4-胺吡啶 -SR定時步行應答者和4-胺吼啶-SR非定時步行應答者。其他測量MSWS-12、SGI、CGI和Ashworth分數僅由於匯總分析以及與其他兩個試驗的結果比較的目的而被包括。該研究的主要效力端點滿足：滿足定時步行應答者標準的患者百分比在4-胺吡啶-SR-治療組中是42.9%，相比較而言安慰劑組中為9·3%(ρ<0.001)。在雙盲期期間的4-胺吡啶-SR應答者的步行速度的平均提高是25%，相比較而言4- 47 201034665 胺》比唆-SR非應答者為6%和安慰劑組為㈣⑷胺〇比咬观應答者和安慰劑組之間的事後統計學比較是顯著的， ρ<0·001)。與安慰劑治療患者相比，心胺吡咬_sr定時應答者中變大的腿力提南的次級效力端點也滿足㈣)。然而’ 4-fe比。疋-SR非疋時應答者的腿力的變化並非統計學上顯著地不同於安慰治療患者或比咬_SR定時應答者。在

AshW〇nh分數、痙攣狀態量度的基線平均變化中，4-胺吼咬-S R定時應答者顯示比安慰劑組數值較大的平均提高。對於该研究巾二個總結的主觀結果：MSWS_12巾基線的平均變化、在雙盲期平均SCI分數和在雙盲期結束時的CGI，定時步行應答者(與治療無M)也顯示蚊時步行非應答者(與治療無關）大的提高。在所有這些變數的事後統計比較中， 4-胺t定-SR應答者中的平均提高比在安慰劑組中顯著更大。

2.5· MS-F202EXT 在申請日時，MS-F202EXT是繼續進行的長期、多中心、標籤公開的延長研究，該研究用4_胺吡啶_SR繼續治療臨床上確定為多發性硬化的患者，其先前參與冬胺。比啶的研究。到2008年7月31日時，根據臨床監測報告，有198個患者被篩查、177個被登記和大約98個保持活躍的。到2〇〇8 年7月31日時，該研究中大約160個患者完成超過6個月、145 個超過1年和90個超過4年。綜合報告mS-F-ΕΧΤ使用2008 年7月31日臨床載至日的所有繼續進行的延長研究的資料，以研究延長的標籤公開治療的冬胺吡啶_SR的效力。結 201034665 果在部分5.3中總結。

2.6. MS-F203EXT 在申請曰時，MS-F203EXT是繼續進行的長期、多中心、標籤公開的延長研究，該研究用4-胺吡啶-SR繼續治療臨床上確定為多發性硬化的患者，其參與MS-F203研究。到2008年7月31日時，根據臨床監測報告，有272個患者被篩查、269個被登記和大約196個保持活躍的。到2008年7月 31日時，該研究中大約247個患者完成6個月、227個超過1 年和203個超過2年。综合報告MS-F-EXT使用2008年7月31 曰臨床截至日的所有繼續進行的延長研究的資料，以研究延長的、標籤公開治療的4-胺吡啶-SR的效力。結果在部分 5.3中總結。

2.7. MS-F204EXT 在申請曰時，MS-F204EXT是繼續進行的長期、多中心、標籤公開的延長研究，該研究用4_胺β比咬_SR繼續治療臨床上碟定為多發性硬化的患者，其參與MS-F204的研究。到2008年7月31日時，根據臨床監測報告，有219個患者被篩查、214個被登記和大約190個保持活躍的。到2〇〇8 年7月31日時，該研究中總計139個患者完成6個月。綜合報告MS-F-EXT使用2008年7月31日臨床截至日的所有繼續進行的延長研究的資料’以研究延長的、標籤公開治療的4_ 胺°比啶-SR的效力。結果在部分5.3中總結。 3·整個研究結果的比較和分析在該部分中’首先提供用4-胺吡啶-SR研究的患者人群 49 201034665 特徵的概述。在這之後，提供主要測量結果、次要測量結果和可能混淆變數效果的詳細討論。 3.1.研究人群研究MS-F202、MS-F203、MS-F204包括經過所有主要病程的MS患者，分佈如下：51.5%的患者具有繼發進展的診斷類型、接著復發緩解型（29.6%)、原發進展型（16.0%) 和進展復發型（3.0%)。疾病的平均持續時間是13.33年（範圍：0.1 -45,6年），雖然篩查的平均擴展殘疾狀況評分(EDSS) 分數是5.75(範圍：1.5-7.0)。該人群中有總計639個患者(238個安慰劑和401個4-胺吡啶-SR lOmgb.i.d.)，其中67.4%是女性和32.6%是男性。主要的患者是白種人(92.5%)、接著黑人(4.5%)、西班牙裔 (1.6%)、分類為“其他”的那些（0.8%)和亞裔/太平洋島國人 (0.6%)。患者的平均年齡、體重和身高分別是51.5歲(範圍： 24-73歲）、75.85千克(範圍：37.3 - 153.8千克)和 168.67釐米（範圍：129.5 -200.7釐米）。以下因素的協方差分析顯示它們不影響總體的結果：安慰劑組相對於4-胺吡啶1〇 mg b.i.d組中有更多的男性（分別為39_5°/〇對28.4%)。因為比較大比例的男性，安慰劑組平均具有平均較高的患者（169 97釐米對丨67 9〇釐米）和較重的患者(77.65千克對74.78千克）。主要由安慰劑組中較大比例的原發進展型患者（197%對13.7%)和相應的較小比例的繼發進展型患者(47.5%對53.9%)引起，診斷類型中也有輕微的不平衡。關於剩下的基準人口統計和疾病特徵變 50 201034665 數，治療組是類似的。在表17中總結研究MS-F202、MS-F203、MS-F204的停止的總數量和原因以及匯總整個研究。總計34個（5.3%)患者從三個研究中停止[安慰劑組中8個（3.4%)和4-胺吡咬 _SR 10 mg b.i.d組中26個（6.5%)]。匯總整個所有三個研究的平均持續時間是85.49天（範圍：4-120天）；治療組類似。

Ο 應該說明的是’研究MS-F202和MS-F2〇3比MS-F204持續時間長。與MS-F2〇4 (範圍：15 — 72)天相比，在這兩個研究中患者暴露較長時間（範圍：14— 120天）。這些研究中退出的總百分比是低的（總計5.3 %)並且不以任何顯著方式影響治療結果。在完成本文任一的研究中至少第二治療試驗之前退出的患者被當作缺席的“非應答者”，因為沒有治療期間至少三次試驗的丁251?诃測量，它將不可能滿足定時步行反應標準。

表 17 H=SLF202、MS-F203、MS_F2〇4和匯她中的电去 }'算AS所有隨機的人群;基於隨機“的G MS-F202 隨機患者 ITT人群狀況完成的研究安慰劑 (N=238) 4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d. (N=401) 總數 (N-639)

45 (95.7%) 2 (4.3%) 50 (96.2%) 2 (3.8%) 停止的研究 __不良事之 1 (2.1%) __沒遵守協^ 〇 (〇〇/〇) 同意撤回的受試^ ~ 沒有跟蹤的受試者 0 (0%) 99 98 (99.0%) 95 (96.0%7 4 (4.0%) 1 (1.0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.9%) 1 (1.0%)

51 201034665 MS-F203 隨機患者 72 229 301 ITT人群 72 (100.0%) 224 (97.8%) 296 (98.3%) 完成的研究 71 (98.6%) 212 (92.6%) 283 (94.0%) 停止的研究： 1 (1.4%) 17(7.4%) 18 (6.0%) 不良事件 0 (0%) 11 (4.8%) 11 (3.7%) 沒遵守協議 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 4(1.7%) 4 (1.3%) 沒有跟縱的受試者 1 (1.4%) 0 (0%) 1 (0.3%) 其他 0 (0%) 2 (0.9%) 2 (0.7%) MS-F204 隨機患者 119 120 239 ITT人群 118 (99.2%) 119(99.2%) 237 (99.2%) 完成的研究 114(95.8%) 113 (94.2%) 227 (95.0%) 停止的研究： 5 (4.2%) 7 (5.8%) 12 (5.0%) 不良事件 4 (3.4%) 4(3.3%) 8 (3.3%) 沒遵守協議 1 (0.8%) 2 (1.7%) 3 (1.3%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 沒有跟蹤的受試者 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 其他 0 (0%) 1 (0.8%) 1 (0.4%) 匯總資料隨機患者 238 401 639 ITT人群 237 (99.6%) 394 (98.3%) 631 (98.7%) 完成的研究 230 (96.6%) 375 (93.5%) 605 (94.7%) 停止的研究： 8 (3.4%) 26 (6.5%) 34(5.3%) 不良事件 5 (2.1%) 15 (3.7%) 20 (3.1%) 沒遵守協議 1 (0.4%) 2 (0.5%) 3 (0.5%) 同意撤回的受試者 0 (0%) 5 (1.2%) 5 (0.8%) 沒有跟縱的受試者 2 (0.8%) 1 (0.2%) 3 (0.5%) 其他 0 (0%) 3 (0.7%) 3 (0.5%) 3.2.所有研究的效力結果的比較 52 201034665 在部分1.3中描述的主要和次要變數中，重要的結果在以下總結。主要效力結果：效力在研究MS-F203和MS-F204中被確切地說明，並且進一步地被除了先前的MS-F202研究的回顧性分析之外的等價物支持。對於所有三個研究，與服用安慰劑的患者相比’顯著增大比例的服用4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.的患者具有步行速度的一致提高：（MS-F204 : 42.9%對9.3%， MS-F203:34.8o/(^8.3o/〇，MS-F202:35.3o/(^8.5o/〇(MS-F203 和MS-F204兩者的p< 0 00卜和MS-F202的p^O.OOl)。匯總所有研究’定時步行反應的比例在4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d. 組中為37.3%，而在安慰劑組中為8.9% (p < o.ooi)。結果在第17圖中總結。在ITT人群中，MS-F202和MS-F203的驗證結果比較定時步行應答者和定時非應答者，ITT人群由四個治療組組成.女慰劑、4-胺°比咬-SR 10 mg b.i.d、4-胺》比咬-SR 15mg b.i.d.和4-胺20 mg b.i.d。結果在以下總結：如通過 MSWS-12 分數（MS-F203 : p < 0.001 ; MS-F202 : p = 0.020)中的變化顯示的，與定時步行非應答者相比，定時步行應答者在自我評價障礙上顯示統計學上顯著的減少。這說明步行速度的客觀測量的提高轉化成對患者關於MS對功能行走能力影響的重要的主觀臨床反應。對MSWS-12上單個問題反應的更詳細分析表明與定時步行非應答組相比’定時步行應答者組的患者當中對所有 53 201034665 12個問題平均的積極反應（減少的殘疾分數）。對於每個單獨研究以及匯總分析這是真實的。這些結果顯示依賴於功能靈活性的所有範圍的曰常生活活動的提高。另外，兩個次級主體變數——受試者綜合印象(SGI)和臨床醫生綜合印象 (CGI)評分被包括作為定時步行應答者標準驗證的進一步支持。在兩個研究中，SGI結果顯示定時步行應答者中比非應答者中的平均分數顯著更大（即，提高）(MS-F203 : p < 0.001 ; MS-F202 : p=0_004) ’支援了步行速度提高的一致性對於MS患者是有臨床意義的結論。另外，在MS-F203中，在臨床研究者的臨床醫生综合印象上定時應答者被認為比非應答者顯著更好(p < 0.001)，並且在MS-F202中應答者比非應答者顯示更大提高的趨勢(p=〇.056)。在ISE中，在三個研究中每一個的驗證變數上進行另外的分析。對於隨機分組成為安慰劑或4-胺吡啶_SR 1〇 mg b · i. d.組的IT T患者，跨越三個研究匯總的關鍵結果在以下總結。這些結果仍然與第一組兩個研究一致，並且進一步支持薈萃分析報告的結論（以上總結的MS-F202_203META): •主要地： a)在所有三個研究中，如由MSWS-12分數變化顯示，與非應答者相比，定時步行應答者在自我評價的殘疾方面顯示統計學顯著的減小（匯總的1>值<〇〇〇1 ;參見第Μ圖和參見第19圖的百分比提高）。需要重點說明的是，在匯總分析中，4-胺吡啶-SR治療的定時步行非應答者和安慰劑治療的患者都沒有顯示MSWS-12基線的變化。 54 201034665 )在所有一個研究的在所有12個問題上，與定時步行非應答者相比，定時步行應答者顯示減少的殘疾分數對於如表15的匯總分析中12個問題的11個如此顯著。在這些組之間不顯著不同的—個問題是涉及奔跑能力的問題2。 •次要地 a) 在所有三個研究中，定時步行應答者對定時步行非應答者顯示顯著更好的平均SGI分數（MS-F202的p = 0.013，MS-F203和MS-F204以及所有匯總的三格研究p <0.001)。 b) 在SPAs下的兩個研究中，在CGI上定時步行應答者被評價為比定時步行非應答者明顯更好(p < 0 001)，而在 MS-F202中’在CGI上定時步行應答者比非應答者顯示更大提高(p=0.100)的趨勢（匯總的pj< 0.001)。進行使用應答者的傳統定義的事後分析以提供分析穩健性的另外證據，如用原始的定時步行應答者標準的結果更早地描述。患者被定義為在反應的各種閾值（步行速度至少10%、20%等多至60%的平均增加）的傳統的定時步行應答者。在第20圖中隨機分組為1〇 mg b.i.d.或安慰劑的ITT患者的跨越MS-F202、MS-F203和MS-F204研究的匯總結果被總結。考慮到第20圖中顯示的步行速度增加的資料，對於兩個治療組中完成比例的患者顯示的基線步行速度的減少也被計算。該結果顯示4-胺吡啶-SR治療的患者具有基線步行速度的任何減少要顯著地少，並且沒有與治療相反的反應顯示’即，相對於安慰劑治療的患者，沒有顯示步行能力 55 201034665 下降的4-胺吡啶治療患者亞組的跡象。對於至少10%、20%、30°/。和40%的步行速度的平均增加（每個p <0.001)，4·胺吡啶_SR 1〇 mg b.i.d.比安慰劑顯著更好。在任何點處安慰劑都沒有比4_胺吡啶_SR更有效。至少20%的步行速度的平均增加的結果最類似於定時步行應答者標準的那些《使用傳統的方法，124個（315%)的4_胺吡咬-SR 10 mg b.i.d患者經歷至少20%的步行速度的平均增加’對於安慰劑組中為31個（13 1%)(即，18 4〇/〇 : 31 5〇/〇 _ 13.1%的安慰劑校正的結果）。在所有三個研究中，4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者比安慰劑組具有明顯更大的LEMMT分數的平均增加。匯總的結果顯示，與安慰劑組的〇〇3個單位相比，在雙盲期期間4-胺吡啶_SR 10 mg bjd定時步行應答者的 LEMMT的平均提高是〇16個單位（p<〇〇〇1)。與安慰劑組相比，4-胺吡啶_SR定時步行非應答者組也顯著地提高腿力 (p _ 0.006，圖中沒顯示卜值）’這表明在4·胺吡啶_SR情況下觀察到的步行速度和腿力的提高是有點相互獨立的，並且在一些患者中可以有助於步行速度的提高。次要結果測量：

得到的以下資料是步行速度的平均變化百分比。在所有二個研究中，在每個研究中，4_胺吡咬_SR 1〇 b丄I 定時步行應答者比安慰劑組具有步行速度的顯著大的平均增加。所有研究的結果彼此緊密地匹配；取得高水準的統 β十4·顯著f生。匯總的結果顯示與安慰劑組的5.76% (p<〇.〇〇1) 56 201034665 和4-胺吡啶治療的定時步行非應答者的6 29% (p<〇⑽1)相比，在雙盲治療期期間的4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者的步行速度的平均提高是25.3%。值得注意的是，與安慰劑相比，在定時步行應答者中步行速度的這些變化在所有分開以及合併的三個研究中是高度統計學顯著的，而定時非應答者與安慰劑組之間沒有顯示不同，表明有效的分離成為兩個定時步行應答組。以下得到的資料是LEMMT分數的平均變化。在所有三個研究中，4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者比安慰劑組具有顯著更大的L Ε Μ Μ T分數的平均增加。匯總的結果顯不從在0-5點評分上4.00的基線平均分數（即，提供1〇的最大可旎的平均提尚）起，與安慰劑組〇〇3個單位相比，胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者的LEMMT的平均提高是0.16個單位(p<〇._)。因為分數是在8組肌群上的平均，可以由個體肌群中多個不同變化的組合產生平均分數的特定變化（即’該財5G%患者的—個肌肉的兩個水準等級的變化或者在該組中50%患者兩個肌肉的一個等級的變化都將在該組的總體平均分數產生〇125的變化）。4_胺吡啶_SR 10 mg b.hd.定時步行應答者的LEMMT的平均提高也比4-胺吼。定-SR 10 mg b.i.d·定時步行非應答者顯著地大(〇〇9個單位的平均知鬲）（p_〇〇〇9)。與安慰劑組相比ο = 0 006，圖中沒有顯示p值），4_胺如定_SR定時步行非應答者也顯著地提高腿力，表明在4_胺対_SR情況下觀察到的步行速度和腿力的提高是有點獨立的，並且在一些患者中可能有助 57 201034665 於步行速度的提高。通過檢查研究中個體患者資料，腿力的提高和步行速度增加之間的這種獨立性得到支援，其巾個體可以顯示步行或者腿力的單獨提高或者顯示兩個測量中都有提高（沒有顯示資料）。以下得到的資料是Ashworth分數的平均變化。在 MS-F204中’當4-胺吡啶-SR定時步行應答者組與安慰劑組相比時’得到統計學顯著性(ρ=(Χ〇18)。當與安慰劑組比較時，在MS-F202和MS-F203中沒有得到統計學顯著性，雖然存在有利於4-胺吡啶-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者組的數值趨勢，在三個研究中的兩個，在治療的定時步行非應答者中的提高比治療的定時應答者在數值上更強，表明對痙攣狀態的影響獨立於在定時步行應答者中觀察到的步行速度的提咼，並且不可能顯著地有利於在定時步行應答者中觀察到的步行速度的提高。匯總的結果表明從〇_4點評分上的0.91的基線分數起（即，提供〇91的最大可能的平均提高），與安慰劑組的〇_07個單元相比，在雙盲治療期期間的 4-胺吡啶-SR 10 mg b u定時步行應答者的Ashw〇rth分數的平均減少是0.15個單位(ρ = 0·003)。因為分數是在6組肌群上的平均，可以由個體肌群中多個不同變化的組合產生平均分數的特定變化（即，該組中5〇%患者的一個肌肉的兩個水準等級的變化或者在該組中5〇%患者兩個肌肉的一個等級的變化都將該組的總體平均分數產生0.167的變化）。與安慰劑組相比，4_胺吡啶-SR定時步行非應答者組(0· 16個單位的平均減少）也顯著地減少痙攣狀態(ρ = 0·009),表明在 58 201034665 4 -胺。比。定_ S R情況下觀察到的步行速度和痙攣狀態的改進是有點獨立的。這也表日月4_胺㈣·SR 1()吨b」d可對治療下沒有紐歷步行速度—致提高的患者具有益處。 MS症狀學的其他領域中改進的證據與提議的動作機理-致，在這個意義上奶損害可能在與魅的不同方面相關的中樞神經系統的各個部分十出現。因此，在癌攣狀態、肌力和步行能力上獨立的作用不是意外的，並且都可以有助於患者益處的印象。該研究旨找明步行能力的變化和特定地召集在那個領域中基線不足的患者。 3 ·3.亞群結果的比較為了評價選擇的亞群巾定時步行應答比例的一致性，進行大量的亞群分析。這些是：性別、人種、年齡、βμι、 MS診斷類型、㈣持續時間、EDSS分數、基線步行速度、基線LEMMT分數、基線Ashw〇rth分數、基線msws_i2* 數、基線SGI純、腎功能損害的水準、免疫調節劑的使用。沒有發現任何試驗的因素影響治療反應的跡象。特別地，需要重點說是，沒有基線步行速度上的反應依賴性的跡象。伴隨使用的免疫調節劑對於通過使用免疫調節劑的治療的免疫調節劑藥物的伴隨使用觀察到的p值，表明安慰劑對4貪比咬_1〇 mg b.U.定時步行反應比例在免疫調節劑的使用者和非使膽之間是不_。對於免疫調節劑的使用者和不使用者的安慰劑治療患者的定時步行應答者比例分別是6 1%和 59 201034665 M.9。/。。對於免疫調節劑的使用者和非使用者的4_胺。比咬 -10 mg b.i.d.應答者的定時步行應答者比例分別故〇%和 39.8%。因此這些亞組之間不同的主要貢獻者似乎是，沒有使用免疫調節的安慰劑治療患者具有的步行速度的一致提高可能是使用免疫調節劑的安慰劑治療的患者大約兩倍 (即’ 14.9。/。對6.1〇/。)。這種觀察結果可能與復發緩解型和漸進疾病期間類型之間安慰劑反應中觀察到的不同相關。因為免疫調節劑主要被批准在復發緩解型人群中使用並在那種亞群中以較高比例使用（大約9〇%對非復發緩解型組的 58%)，所以在復發緩解型患者中較低比例的安慰劑反應似乎主要對免疫調節劑使用的明顯聯繫負責。對於這些研究中具有非復發緩解型形式的MS患者，對於用免疫調節劑治療或沒有治療的那些而言，安慰劑定時步行反應比例分別是 13.4%對 10.4%。 4.與推薦劑量相關的臨床資訊的分析劑量水準和效力之間的關係：在MS-F201和MS-F202 研究中測試不同劑量水準的4-胺吡咬-SR。MS-F202研究顯示在超過20 mg b.i.d.劑量下沒有另外的步行速度提高◦在 MS-F202研究中測試10 mg、15 mg和20 mg b丄d.的劑量。每個4-胺吼啶-SR劑量水準之間小的不同在步行速度的中位數百分比提高中（10 mg b.i.d.的7.5% ' 15 mg b.i.d.的9.7% 和20 mg b.i.d.的6.9%)以及在滿足預先確定的至少2〇%的步行速度基線平均變化的反應標準的患者百分比（1〇 mg b.i.d. 的23.5〇/〇、15 11^1?丄(1.的26.0%和20 11^13丄丄的15.8)中可 201034665 見。出人意料地，這些不同不被認為是具有支持更高劑量水準選擇的足夠重要性，特別是因為存在相關不良事件數量和嚴重性的劑量相關的增加。因此，10 mg b.i.d.被選擇作為MS-F203和MS-F204研究的劑量。效力和自從最後給藥時間之間的關係：當分析相對於自從最後給藥時間的步行速度基線雙盲平均百分比變化的時候，與基於雙盲變化平均百分比的正式效力評估中看見的增加相比，在12小時給藥間（12-hour inter-dosing )間隔的最後一個小時期間，在定時步行應答者當中步行速度的平均增加中僅存在小的下降(平均提高2 4 %、9 -10 h r s的給藥間隔25%、10-11 hrs的給藥間隔24%和11-12 hrs的給藥間隔 20%)。與可得到的藥物代謝動力學資料一起，這個支援現在緩釋4-胺吡啶製劑的一天兩次給藥方案（參見，例如 AMPYRA(tm)，Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。效力和4-胺吡啶血漿濃度之間的關係：用4-胺吡啶-SR 治療產生定時步行反應的可能性顯著增加。包括與平行組中安慰劑相比較的4-胺吡啶-SR的10、15和20 mg b.i.d的劑量的MS-F202研究顯示所有三個劑量分別產生35.3%、 36.0%和36.8%的定時步行反應比例。基於人群ΡΚ/PD分析的理論模擬表明患者是定時步行應答者的概率可以通過邏輯回歸模型描述。反過來該模型表明由那些劑量（10 mg、 15 mg、20 mg b.i.d.)產生的一般血漿濃度可預期分別產生比安慰劑多25.5%、35.3%和42.6%的定時步行應答者。出人意料地，該理論模型的方案不被MS-F202研究的臨床效力 61 201034665 資料支援；現在這理解為由於高於1〇 mg bu的劑量的低耐受性和缺少增加的效力的組合已經出現。然而，人群PK/PD模型和可得到的臨床研究資料都表明H) mg bid.的FSR代表維持益處的最佳劑量方案。研究 MS-F204包括㈣評估接近12小時給藥_結束時效果維持的最後料試驗（試驗7)。來自該研究和跨越研究的 PK/PD資料的綜合分析的資料表明，低於其效力開始顯著下降社漿濃歧15·2〇 ng/m__，料是在使用ι〇叫^的12小時給藥週期結束時的平均濃度範圍。試驗7 定時25英尺步行㈣顯讀錢㈣療_間大約洲到給藥後第12小的基線步行速狀高的下降。 5.效力維持和耐受效應的缺少 5.1.對照臨床研究中效果的維持 MS F203方案特別解決在延長治療期間中效果維持的問題。通過測試在最後觀察的雙盲試驗對4•胺㈣反應的那些受試者相對於安«!受試者是否仍_示步行速度的顯著提高（即，在雙盲終‘_步行速度的基線改變），評價效果的維持。該結果通過第21圖中MS-F202、MS-F203和 —4研九的定時步行應答者組顯# ’並總結安慰劑與 4胺。比°疋_狀lGmgb.i.d組中ITT患者的維持效果。這些資料說明4_胺吼咬_SR 1〇 mg bu的效果在整個 2期被_。治療的定時步行應答者轉超過料非應 :化t安ί劑患者大約平均大於4至5倍大小的提高。這些化疋非常顯著的(·4203和MS-F2G4研究對於安慰劑ρ 62 201034665 < 0.001，和MS-F202對於安慰劑P = 0.001)。治療定時步行非應答者和安慰劑組之間沒有不同。在停止治療後治療效果快速地消失，4-胺吼唆效力和缺少耐受效應的另一個跡象。 5.2. 對治療停藥的反應在三個研究（MS-F202、MS-F203、MS-F204)當中， MS-F203在完成雙盲治療階段後具有最長的隨訪期，在治療停止後的二和四周隨訪。其他研究在完成雙盲治療階段後的兩周有一個隨訪。在最後雙盲試驗4-胺》比唆-SR定時步行應答者的步行速度的平均提高是大約25%，相比較而言，4-胺吡啶-SR定時步行非應答者和安慰劑組都是大約5% 的明顯小的提高。在兩個隨訪，組平均值彙聚回到基線值 (參見第22圖）。在任一個隨訪，4-胺吡啶-SR定時步行應答者和安慰劑組之間沒有顯著不同，並且沒有遺留或者反彈的停藥效應的跡象。在兩周的第一個隨訪，與安慰劑治療組相比，4-胺吡啶-SR定時步行非應答者存在小的但顯著的步行速度的減小(p =0.017)，但是到4周的第二次隨訪時，與安慰劑組之間不存在不同（p =0.475)。 5.3. 長期、標籤公開延長研究中的繼續效力的證據到2008年7月31日時，基於臨床監測報告，總計756個患者參與三個標籤公開的長期延長研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)，其中546個患者完成了 6個月，和372完成超過1年。在最長的開放研究MS-F202EXT 中，177個招收的患者中大約98個（55%)在該研究中仍然是 63 201034665 活躍的，他們大多數已經完成多於4年的標籤公開治療。综合報告“MS-F-EXT”使用三個繼續進行中的延長研究（MS-F202 EXT、MS-F203 EXT和MS-F204 EXT)的期中資料，利用2008年7月31曰的期中臨床截至日，以研究4-胺吼啶-SR的長期效力。目的、方法學和關鍵結果在以下總結。 MS-F-EXT的目的：MS-F-EXT的目的是分析診斷患有多發性硬化的患者中來自4-胺吡啶-SR的繼續進行、標籤公開、安全性延長研究中可得到的效力資料，具有2〇〇8年7月 31曰截止日的期中數據。 MS-F-EXT的方法學：該報告的主要中心是檢查關於在繼續進行、標籤公開的延長研究階段期間治療維持反應的證據的步行速度和受試者以及臨床醫生综合印象的可用資料。效力的分析基於MS-F202EXT、MS-F203EXT或 MS-F204EXT研究中接受至少一次效力測量和還參與親本雙盲研究的所有受試者。為了這個㈣，延長研究資料使㈣等的定時步行反應標準，其中延長定時步行應答者被定義為顯*主要的治療巾延長研究試驗的步行速度比在標籤公開治療W記錄的最快不治療步行速度快的患者(即，經過延長研究的篩查試驗’從雙盲親本研靖查試驗在所有無治療試驗測量的速度)。通過研究對(親本和延長)顯示資料。為了表徵4♦比唆_SR治療_患者較力，進行以下的分析： U每個延長研究巾的延長定❹行反應的頻率。 2_通過親本和延長研究參試者的應答者分析組，以圖 64 201034665 形形式顯示相對於雙步行速度的平均變化百分比。 > 3.為了驗證延紋時的步行反應標準的臨床意義在每個延長研究期_受試者綜合印象(SGI)分數的平均數和臨床醫线合㈣(⑽)分數的平均數在延長定時步行應答者和非應答者之間進行比較。 4‘另外’在連_年治療巾的延長定時步行反應比例通過頻率表總結。 5. 比較延長定時步行應答者組之間的擴展殘疾狀況評分(EDSS)分數，如適用的話(僅每2年評估一次）。 6. 在分析中使用〇_〇5的〇1水準。不使用多個試驗的校正。 MS-F-EXT的觀察結果和結論：在MS-F202EXT研究中，總計21個（15 7%)患者被分類為延長定時步行應答者。來自親本研究(MS_F2〇2)的總計u 個（25.6%) 4-胺吡啶治療定時步行應答者繼續是延長定時步行應答者；另外，來自親本研究的6個（9 5%) 4_胺吡啶治療定時步行非應答者變為延長定時步行應答者，和來自親本研究的4個（14.3%)安慰劑治療的患者被作為延長定時步行應答者。在1、2和3年的延長研究中繼續是延長定時步行應答者的4-胺吡啶雙盲應答者百分比分別是25.6%、23.1% 和22.2%。對於雙盲定時步行非應答者，這些數分別是 Π · 1 °/〇、5 · 2 %和6.1 °/〇 ’對於安慰劑治療的患者的反應比例分別是 17.9%、4.6%和5.3°/〇。在MS-F203EXT研究中，總計66個（24.9%)患者被分類為延長定時步行應答者。在他們當中，來自親本研究 65 201034665 (MS-F203)的29個（41.4%) 4-胺吼咬治療的定時步行應答者續疋延長定時步行應答者；另外，來自親本研究25個 (19.7%) 4-胺吼啶治療定時步行非應答者變為延長定時步行應善者’和來自親本研究的12個（17.7%)安慰劑治療的患者被作為延長定時步行應答者。第丨和第2年的冬胺^比啶雙盲應答者的反應比例分別是42.9%和36_1% ; 4-胺吡咬雙盲非應答者的反應比例分別是19.7%和17.5% ;和安慰劑治療患者的反應比例分別是16.2%和20.8%。對於親本研究和延長研究的前二年期間，MS-F203EXT 的所有患者中延長定時步行應答者和延長定時步行非應答者的基線步行速度的平均百分比變化在以下第23圖中顯示。對於延長研究的第一年，每個延長研究參試者的延長定時步行應答者組平均步行速度比雙盲研究的基線步行速度稍微快多於30°/。。除了在藥物上的前二周後（試驗丨）稍微增加和在一年時平均數(試驗4)稍微減少之外，在該年期間中延長定時步行非應答者顯示很小的平均步行速度的基線變化。在第二年的延長研究中觀察到定時步行應答者的平均步行速度提高的一些降低，結果在試驗6在原先基線上的提高僅僅稍微多於20%。同時在第二年的結束時，如基於潛伏疾病的漸進性質預期的，定時步行非應答者的步行速度從原始雙盲研究基線下降大約8〇/0。在MS-F204EXT研究中，總計1〇5個（49.3%)患者被分類為延長定時步行應答者。在他們當中，來自親本研究 (MS-F204)的35個（71 ·4%)4-胺吡啶治療的定時步行應答者 66 201034665 紐續疋延長定時步行應答者；另外，來自親本研究18個 (3〇.〇%)4-胺吡啶治療定時步行非應答者變為延長定時步行應答者，和來自親本研究的52個(50.0%)安慰劑治療的患者被作為延長定時步行應答者。在期中資料截止時(2008年7月31日），MS-F204EXT研究中的大多數患者資料限制於前六個月期間的前三組治療試驗。以下觀察結果是在整個延長研究中作出： 1 ’對於先前用4-胺α比咬治療的患者和在雙盲研究中用安慰劑治療並且因此在延長研究中首次暴露於4_胺吡啶的那些患者，在延長研究中重複雙盲研究中觀察到的亞組定時步行應答者的治療反應。 2-在原始雙盲基線研究中這些延長定時步行應答者的步行速度的平均提高在30%的範圍。 3·表徵為延長定時步行應答者的那些患者是可能已經疋雙盲研究中的定時步行應答者的定時步行非應答者的大約兩倍。 4.延長定時步行應答者也顯示比延長定時非應答者顯著更好的平均受試者綜合印象和臨床醫生綜合印象分數。因此’在長期延長研究--使用主端點、定時步行反應（其在雙盲、對照親本研究、MS-F202、MS-F203和MS-F204 中使用）的MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT-- 中在顯著比例的患者中看見步行速度的一致提高。作為一、组’定為延長定時步行應答者的那些患者在標 67 201034665 籤公開治療的至少整個第一年中顯示高於開始雙盲研究基線大約30¼的步行速度的維持平均提高。延長定時步行鹿答者也比延長定時步行非應答者顯示顯著更好的平均受試者综合印象和臨床醫生綜合印象分數。這進-步地支持在雙盲和延長研究中可見的提高的臨床意義以及用於識別對治療的步行反應標準的有效性。製劑和給藥。配製便於給藥和統一劑量的劑量單位形式的腸胃外組成物是特別地有利的。本文使用的劑量單位形式作為被治療的受試者的單一劑量的物理分離單每個單7L包含被計算產生期望治療效果的預先確定量 7療化合物並聯合必需的藥學載體。本發明的劑量單位的=規格被以下限定和直接依賴於以下：⑻治療化合物化2特徵和躲得的特定治療效果，和⑻複合這樣治療 '用於治療患者中選擇狀況領域中_在限制。劑量去 4可以疋片劑或透明包裝。在某些給藥方案中，患 -S' cA* ·〇Γ pi .. 壯用多於個卓一卓位劑量，例如用掉透明包裝的:開氣泡中包含的兩片片劑。 f生化0物以足以治療與患者狀況相關的狀況的治療 “、、效置給藥。在某些實施方式中，相對於未治療的受試者，治療有放是，，I、，T* I . έ 置乂至^、大約10%、更優選20%、更優選至少大。甚至更優選至少大約60%、還更優選至少大約80% 咸乂患者中狀況的症狀的量。例如，化合物的效力可以在 ”預測轉人巾疾病效力的動物模型祕砂本文描述的模型系統中評價。 201034665 通過身體和生理因素例如年齡、性別、體重、：、嚴重性、被治療疾病的類塑、先前或同時存在的治療介1的 :試者原發症和給藥途徑可以確定給予受試者的本二化合物或者包括本公開化合物的組成物的實際劑量二容易私這些因素。負責給藥的實施者—般= 疋組成物中活性成分(一種或多種）的濃度和個體

合適劑量(-種❹種)。萬-發生任何併發症或者患兄的改變，單個的實施者可以調整劑量。 / 聯合治療。本發明的組成物和方法可以在多個治療或預防疾病應用的情況中使用。為了增加用本發明的組成物例如胺^胺対治㈣縣、或者增加另_種治療（第二種治療）的健，聯合這独成物和方法與治療、改善或阻止疾病和病理狀況例如認知障礙或損傷、行走缺陷等有效的其他藥物和方法可能是理想的。日可以使用各種聯合；例如’胺Dttn定或衍生物或其類似物疋A和第_種治療(例如，抗膽驗酶抑制劑類例如多奈狐齊、利凡斯的明和加蘭他敏以及免疫調節劑類例如干擾素等）是“B”，非限制性組合迴圈包括：

B/A/A

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/Q a/b/b/b b/a/b/b B/B/B/A b/b/a/b a/b/b/a b/b/a/a

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A/A/A/B B/A/A/A

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A/B/A/A A/A/B/A 本發明組成物到焚5式者的給藥將依照本文描述的給藥一般方案，考慮到治療的毒性(如果有的話），也將依照特定 69 201034665 第二治療給藥的一般方案。預期根據需要將重複治療週期。也考慮可以與描述治療一起應用各種標準療法。試劑盒。試劑盒包括本發明的示例性實施方式。試劑盒可以包括外受器或者被配置成接受一個或多個内受器/ 容器的容器、器具和/或說明書。依照本發明的器具可以包括給予藥物的產品（一個或多個），例如貼片、吸入器械、流體容杯、注射器或針。本發明的組成物可以包含在本發明的受器内。本發明的受器可以包含本發明足夠量的本發明組成物以用於多個劑量，或者可以是單位或單次劑量形式。本發明的試劑盒一般包括依照本發明給藥的說明書。本文說明或支持的任何給藥方式可以組成說明書的一部分。在一個實施方式中，說明書指出本發明的組成物每天服用二次。在一個實施方式中，說明書指出本發明的組成物每天服用一次。說明書可以被貼在本發明的任何人群/受器。在一個實施方式中，說明書指出本發明的組成物這樣服用，以便或為了實現依照本發明的治療範圍。說明書可以被貼在本發明的任何容器/受器上或者可以是本發明的容器或受器内的單獨紙張。可選地，說明書可以印刷在本發明受器的組成部分上、壓印在本發明受器的組成部分上或者形成為本發明受器的組成部分。可選地，說明書可以印刷在裝入本發明試劑盒的受器或容器的内的材料上。在一個實施方式中，試劑盒是一種外受器例如盒子，在其裏面是容器例如瓶子；在外受器和/或瓶子上和/或裏面提供說明書。試劑盒也可以包括使用試劑盒組分以及使用不包括 70 201034665 在試劑盒中的任何其他試劑的說明書。考慮這種試劑是本發明試劑盒的實施方式。然而，這種試劑盒不限於以上確認的特定產品和可以包括治療求診中直接或間接使用的任何試劑。可選的實施方式：本發明的實施方式包括在慢長、或延伸、或延長、或拖延時間段有效治療患者中多發性硬化的方法；這也被稱為持久的治療或者持久的治療方法。本發明的另一個實施方式涉及維持患者中多發性硬化症狀改 Ο 善的方法，其包括在鄰近、或連續、或先前的4-胺吡啶給藥期間，在所述患者中先前取得多發性硬化症狀改善之後，給予治療有效量的4-胺吡啶到所述患者。任一這種方法包括延伸、延長、拖延或慢長時間段給予治療有效量的 4-胺吡啶到所述患者。在某些實施方式中，延伸、延長、拖延或慢長時間段至少為3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或 18個月；或為1、2、3、4、5、 6或大於5年。在某些實施方式中，延長時間段是患者的一 ❹ 生。在一些實施方式中，多發性硬化的有效治療是增加或提高步行能力。在某些實施方式中，多發性硬化的有效治療是增加或提高步行速度。在某些實施方式中，多發性硬化的有效治療是增加或提高選自以下的任一個或多個的多發性硬化症狀：患者的綜合印象、臨床醫生的綜合印象、下肢肌緊張、下肢肌力、Ashworth分數和瘦攣狀態。在某些實施方式中，緩釋組成物可以一天兩次給藥。在某些實施方式中，緩釋組成物可以一天一次給藥。在某些實施方 71 201034665 式中，4-胺吡啶的治療有效量在一天兩次給藥的緩釋組成物中是10毫克。這些方法也可以包括在或到達依照本發明的治療水準（例如Cminss)或範圍（例如Cminss範圍）給予4-胺°比啶。本發明的另一種實施方式涉及維持多發性硬化患者中提高的步行或步行能力的方法，其包括在延長治療時間段中給予治療有效量的4-胺吡啶到所述患者。在某些實施方式中，延伸、延長、拖延或慢長時間段至少為3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18個月；或 1、2、3、4、5、6或大於5年。在某些實施方式中，延長時間段是患者的一生。在某些實施方式中，提高的步行能力是增加或提高的步行速度。在某些實施方式中，4-胺吼啶的治療有效量在一天兩次給藥的緩釋組成物中是10毫克。在某些實施方式中，緩釋組成物可以一天兩次給藥。在某些實施方式中，緩釋組成物可以一天一次給藥。這些方法也可以包括在或到達依照本發明的治療水準（例如Cminss)或範圍（例如Cminss範圍）給予4-胺°比。定。本發明進一步的實施方式涉及在多發性硬化患者中取得步行速度的持續或相對持續(例如，相對於對照或標準量的值；應該理解在患病例如多發硬化的患者中經常存在繼續進行的下降，使得針對多發性硬化進展的伴隨功能中的相對下降，可以適當考慮增加或相對增加）的改進的方法，其包括在延長的時間段中持續給予治療有效量的4 -胺吼啶到所述患者。在某些實施方式中，在延長的時間段例如至 72 201034665 ;3、4、5、6、7、8、9、1〇、u、12、13 ' 14、i5、i6、

▲或18月’或1、2、3、4、5、6、或大於5年中出現持續提 π。在某些實施方式中’延長時間段是患者的—生。在某 -、方式中4-私°比°定的治療有效量在緩釋組成物中^ 二毫克。在某些實施方式中，緩釋組成物可以—天兩次給藥在某些實施方式中，緩釋組成物可以一天一次給藥。 k些方法也可以包括在或到達依照本發明的治療水準（例如Cminss)或範圍（例如Cminss範圍）給予4_胺吡啶。在某些實施方式中，4_胺„比咬的治療有效量是穩定或值定或-致或不變或不動搖的劑量方案，其包括在均句模式(例如，在每天特定的時間毫克量或特定毫克量，例如，有可能在早上是較高㈣而在晚上較低戀或者反之亦然） #句勻方案（例如’-天二次)給予的治療有銷量的胺吼啶’其令在穩定或恆定或一致或不變或不動搖的劑量方案 d間不出現Μ里里或方案的變化。在某些實施方式中，在，個穩^劑量方案期間不出毅漸(不論是增加或減少）劑里(例如毫克量）的4-胺吼咬。在某些實施方式中，^胺吼啶的治療有效量在緩釋組成物是的1〇毫克。在某些實施方式中’緩釋組成物可以—天兩次給藥。在某些實施方式中， ^minss 緩釋組成物可以-天一次給藥。這些方法也可以包括在或到達依照本發明的治療水準(例如C。或範圍（例如q 範圍）給予4-胺吡啶。本發明的實施方式也涉及治療或改善患者中的多發性硬化的症狀的方法，其包括給予—定量或者範_4奢比 73 201034665 咬到所述患者，使得得到至少12ng/ml至20ng/ml範圍的穩態最小濃度(Cminss)。在某些實施方式中，得到至少12、13、 14、15、16、17、18、19或20ng/ml的Cmins。在某些實施方式中’得到至少12 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。在某些實施方式中’得到至少13 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。在某些實施方式中，治療有效量的4-胺吡啶一天一次給藥。在某些實施方式中，治療有效量的4-胺吡啶一天二次給藥。治療有敦量的4_胺吡啶一天三次給藥。在某些實施方式中’治療有效量的4-胺吼啶在緩釋組成物或延長釋放組成物中疋10毫克。在某些實施方式中，治療是多發性硬化症狀的改善，例如增加或改善步行能力。在某些實施方式中，治療是多發性硬化症狀的改善，例如增加或提高步行速度。在某些實施方式中，治療是多發性硬化症狀的改善，例如增加或改善選自患者的綜合印象、臨床醫生的综合印象下歧肌緊張、下肢肌力、Ashworth分數、或痙攣狀熊的多發性硬化症狀。在某些實施方式中，在延長的時間段給予4-胺吡啶的治療有效量，給予給予4_胺吡啶的治療有效星以得到Cminss，延長的時間段至少為3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15 ' 16、17或18個月；或卜 2、3、 4、5、6或大於5年。在某些實施方式中，延長的時間段是患者的一生。本發明進一步的實施方式是治療多發性硬化或其症狀的方法，其包括給予治療有效量4_胺吡啶到所述患者使得得到大約13 ng/ml至大約15 ng/ml&平均血漿濃度，並且 74 201034665 最大平均血漿濃度不大於大約15 ng/ml。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18、19或20%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或 30%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約20%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約25%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40% ° 在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約 40%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約45%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約50%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約55%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約60%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約65%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約70%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約75%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約80%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約85%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約90%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約95%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是至少大約100%。在某些實施方式中，步行速度的提高可以是多於大約100%。在某些實施方式中， 75 201034665 步行速度的提高可以是4%至ι〇〇〇/。或更多。本發明的貫施方式也涉及單一增加多發性硬化患者的步行速度的方法，其包括在延長時間段給予治療有效量的 4-胺吡啶到所述患者。在某些實施方式中，延長時間段至少為3、4、5、6、7、8、9、10、1卜 12、13、14、15、16、 17或18月；或1、2、3、4、5、6或大於5年。在某些實施方式中’延長時間段是患者的一生。在某些實施方式中，在某些實施方式中，4-胺吡啶的治療有效量在緩釋組成物中是1〇毫克。在某些貫施方式中，緩釋組成物可以一天兩次給藥。如本文使用，步行速度的單一增加是一致的增加，沒有基線步行速度（即，在用4-胺吡啶治療之前）的任何減少。實施例1 該實施例提供用緩釋4-胺吡啶製劑和本發明的應答者分析治療受試者的方法的實施方式。這是在診斷為多發性硬化的206個受試者中的2期、雙盲、安慰劑對照、平行組、 2〇周治療研究。該研究旨在在臨床確定為MS的受試者中研究氨°比啶-SR三個劑量水準10 mg b.i.d、15 mg b.i.d.和20 mg b.i.d的安全性和效力。主要效力端點是在定時乃英尺步行上步行速度相對於基線的增加。次要效力測量包括：四組下肢肌肉（競屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌）中的下肢手肌力試驗；9-孔柱試驗和間歇聽力系列加法試驗（pASAT 3”）；痙攣狀態的Ashworth分數；痙攣頻率/嚴重性分數；以及臨床醫生的（CGI)和受受試者的（SGI)綜合印象、受試者的综合印象(SGI)、多發性硬化生活品質清單(MSqLIm〇 12_項 76 201034665 MS步行量表(MSWS-12)。在第一個試驗(試驗…，受試者進入二周單盲安慰劑準備期，目的是建立功能基線水準。在試驗2，受試者被隨機分組到四個治療組(安慰劑或氨吡啶-SR 10 mg、15 mg、2〇 mg)中的一個和在活性藥物治療組(B、c和D)中開始兩周的雙盲劑量遞增。組A在整個研究中接受安慰劑。在丨〇 m g (組 B)研究組中的受試者在遞增期的兩周期間每12個小時服用 0 大約10 °^的劑量。15 mg (組〇和20 mg (組D)劑量受試者在遞增期的第一周期間每12小時服用大約1〇爪§的劑量和在第二周中逐步增加劑量多至15 mg b_i_d.。受試者被指令遵循“每12小時，，的給藥安排。每個受試者被建議整個研究 -中在每天大約相同的時間服用藥物；然而，不同受試者在 • 不同服藥安排上(例如，7 AM和7 PM ;或9 AM和9 PM)。在兩周後，受試者回到試驗3的臨床，開始穩定劑量治療期。在研究試驗4後’在晚上服用最後目標劑量（組A的安慰劑〇汶1.(1_、組_10叫1)丄(1.、組〇的1511^13丄(1.和組〇的20吨 b.i.d.)的雙盲治療期的第—劑量。在12周治療期期間，受試者被評價5次。在12周治療期後，從試驗9開始存在一周向下的漸減(titration)。在該向下漸減期間，組B保持穩定在1〇 mg b.i.d.和組C被漸減至10 mg b u，而組D在該周期間有劑量水準的變化（開始三天15 mg bi.d.和最後四天1〇邮 b.i.d·)。在試驗_向下漸軸結束時，受試者進入兩周清除期’其中他們不接雙任何研究藥物。最後試驗(試驗⑴ 被安排在最後給藥天后（向下漸減的結束）的兩周。除了研究 77 201034665 试驗〇之外’在每個研究試驗位置收集血衆樣品。使用硬化功能複合分數(msfc)的定時Μ英尺 v行效力的主要量度是平均步行速度相對於基線期(安慰 ^準備期）的提向。這是下肢功能的定量量度。受試者被指 7使用他們通吊使用的任何助步器和盡可能快地從清楚標記的25步路程—端步行到另—端。其他效力測量包括 MMT •估雙向四組肌肉中的肌力：縣肌、膝屈肌、膝伸肌和踩背屈^在«試驗和研究試驗卜2、4、7、8、 9—和11進行該試驗。每組肌肉的力量在修正的bmrc量表上疋級· 5正常的肌力；45；=針對由檢查者施加的較大阻力的隨意運動’但不正常；4如針對由檢查者施加的中等阻力的隨,《運動，3.5-針對由檢查者施加的輕微阻力的隨意運動；3_0=針對重力、但沒有阻力的隨意運動；2.〇=隨意運動存在、但是不能夠克服重力；1加可見的或者明顯的肌肉收縮，但是沒有肢體運動；Q㈣存在任何的隨意收縮。使用Ashworth痙攣狀態分數評估每個受試者中的痙攣狀知。在篩查試驗和研究試驗1、2、4、7、8、9和丨丨進行迷記錄Ashworth痙攣狀態檢查。方案指定的應答者分析。為了補充主要分析，也進行分類的“應答者”分析。每個受試者的成功應答定義為至少 20%的步行速度(與基線的變化百分比）的提高。在穩定劑量期之前退出的受試者被認為非應答者。使用控制中心的 Cochran-Mantel-Haenszel檢驗在治療組當中比較方案指定的應答者的比例。 78 201034665 j研九的事後分析表明τ能治療應答者的相對高選擇 1·生心準將讀_組五組㈣療參試者（治療前四組和停止扣療後的個）中最大值相比，在雙盲治療期期間至少三組參試者具有更快步行速度”試者。減於測量在四喊盲治療試_間的反應—料，在開始雙盲治療之前的四個試驗提供初絲線。作為tt㈣另外組成料的隨訪包含物主要在排除可能是假陽性的這些受試者(即，在藥物有效後沒有顯不預期的提高損失）中有用。使用控制中心的 C〇Chran-Mamel-Haenszel檢驗分析這些事後應答者的比例中的治療區別。為了驗證事後應答者變數的臨床意義，（事後)應答者與 (事後）非應答者在主觀變數上比較：⑴在雙盲中MSWs_12 的基線變化；（ii)雙盲中的SGI和(iii)在雙盲中CGI的基線變化；以確定在雙盲期間一致提高步行速度的受試者相對於沒有一致提高步行速度的那些受試者是否可能察覺提高。對於主觀變數’使用具有應答者狀況效應和中心的ANOVA 模型比較應答者狀況分類(應答者或非應答者)之間的不同。結果。總計206個受試者被隨機分組進入研究：47個被分配給安慰劑，52個被分配給1〇 mg bid氨吡啶-SR(10 mg bid)，50個被分配給15 mg bid氨°比咬-SR (15 mg bid)和57個被分配給20 mg bid氨吡啶-SR (20 mg bid)。受試者的安排在以下表5中顯示。表5受試者安排的總結*(所有的隨機分組人群)

治療組：N(%) 1 安慰劑 10 mg bid 15mg bid 20 mg bid Total I 79 201034665 隨機分組的受試者 47 •^· _ 52 50 57 206 服用至少一個劑量 (被包括在安全性分析中） 47(100%) 52 (100%) 50(100%) 57 (100%) 206 (100%) ITT人群 47(100%) 51 (98.1%) 50 (100%) 57 (100%) 205 (99.5%) 停止受試者 2 (4.3%) 2 (3.8%) ιρ.ο%) 6(10.5%) 11 (5.3%) *注釋：百分比是基於隨機分組受試者的數量。所有的206個受試者服用至少一個劑量的研究藥物並被包括在安全人群中。一個受試者（1()mgbid組)被從ITT人群中排除(在8天的安慰劑準備期後，沒有跟隨）。總計丨“固受試者從研究中停止。人群由63.6%女性和36·4%男性組成。主要的受試者是白種人(92.2%)、接著黑人(4 9%)、西班牙裔（1 5%)、分類為其他的那些（1.0%)和亞裔/太平洋島國人(〇5%)。受試者的平均年齡、體重和身高分別是49.8歲(範圍：28 - 69歲）、 74.44千克（範圍.41.4 __ 145 5千克)和⑽84董米（範圍： 137.2 200.7爱米）。大多數受試驗者⑸崩)具有繼發進展 31的7斷類里#有大約相等量的復發緩解型(η』％)和原發進展型(24_8°/。)<試者。疾病的平均持續時間是η.⑽年 (範圍：0.1-37.5年），而,—士山而在師查時平均擴展殘疾狀況評分 (咖)是⑺單位_^6增）。躲财基線人口統計學和疾病錄變數，治療組是類似的。 ITT人群基線的重要效力變數的結果在以下表6中進一步地總結。變數的總結(nr人群）冶療組：Ν ί%) ⑴ mg bid N=51 15mg bid N=50 20 mg bid N-57 治療 P值參數 201034665 步行速度(英尺/秒） 1.87 (0.902) 1.94 (0.874) 1.99 (0.877) 2.04 (0.811) 0.752 0.964 LEMMT 4.05 (0.690) 3.98 (0.661) 4.00 (0.737) 3.98 (0.634) SGI MSWS-12 4.38 (0.795) 4.32 (0.999)*H 4.56(1.110) 4.25 (0.969) 0.413 75.71 (16.566) 76.31 (16.186) 74.60 (17.671) 76.83 (18.124) 0.923 — * · 加成令士上Λ4 士甘从/士- *:一個受試者沒有基線值= 對於ITT人群中的205個受試者，基線步行速度、 LEEMT、SGI和MSWS-12的平均值分別是大約2英尺/秒、4 單位、4.5單位和76單位。對於這些變數以及基線的所有其他效力變數治療組是類似的。 Ο 基於定時25_英尺步行的研究天數的平均步行速度(；英尺/秒）的描述性統計在表7和第2圖中顯示。所有三個劑量組在穩定劑量期期間，定時25英尺步行顯示向速度增加的趨勢，儘管在治療期期間平均改進是下降的。表7研究天數的平均步行速度(英尺/秒)(觀察病例，nr人群) 時間上統計it據總結研究天數治療基礎滴定第一穩定劑量期第二穩定劑量期第三穩定劑量期繼續安慰劑平均數 1.87 1.89 1.90 1.89 1.89 — (SD) (0.902) (0.876) (0.908) (0.891) (0.914) (0.933) N# 47 47 46 46 45 45 lOmgbid 平均數 1.94 2.20 2.09 2.12 2.00 1.88 (SD) (0.874) (0.979) (0.955) (1.043) (1.016) (0.970) N 51 51 51 51 50 48 15mg bid 平均數 1.99 2.25 2.16 2.14 2.18 Τ83~ (SD) (0.877) (0.995) (0.986) (0.957) (0.932) (0.952) N 50 49 49 48 48 47............ 20mg bid 平均數 2.04 2.26 2.22 2.19 2.04 1.83 (SD) (0.811) (0.936) (0.893) (0.936) (0.996) (0.822)^ N 57 55 52 51 49 55 # : 明中顯示的治療樣品大小代表πτ受試者的數量。由於退出或者丟失的評價，早個時間點的樣品大小比ITT人群中的那些要小。在雙盲治療期間，所有氨吡啶-SR組顯示2.00和2.26英尺/秒之間的平均步行速度，而安慰劑組中平均值一致為大 81 201034665 約1.90央尺/秒。應該說明的是，在第三個穩定劑量試驗， H) mg bid和20 mg _兩組平均值從在治療益處隨時間一致的假定下所預㈣減少。這可能是或可能不是由於偶然；對於任-種情況進-步研究應該提供另外的證據。在停止雙盲藥物後’ fk訪時所n療組彙聚於大約相同的平均值。主要效力變數(相對於基於25英尺步行的基線，在12周穩定劑量期額平均步行速度_化百纽）的結果在第3 圖中總結。如第3圖中顯示’所有三個劑量組在穩定劑量期期間，定時25英尺步行顯示向速度增力σ的趨勢，雖然在治療期間平均提高下降。對於安慰劑、1〇mgbid、15mgbid 和2 0 m g b i d，在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的平均變化百分比（基於對數轉化的步行速度的調節的幾何平均變化）分別是2.5%'5.5%、8_4%和5.8%。在任何氨吡啶_8尺組和安慰劑組之間不存在統計學差異。方案指定的應答者分析的結果（在12周的穩定雙盲治療期間步行速度有至少20%的平均變化的受試者）在第4圖中總結。對於女慰劑、1 〇 mg bid、15 mg bid和20 mg bid，在12周的穩定雙盲治療期間步行速度有至少2〇%的平均變化的受試者（預先定義的應答者）的百分比分別是12.8。/。、 23.5%、26.5%和16.1%。在任一的氨„比咬JR組和安慰劑組之間不存在統計學顯著的差別。研究天數的平均總體的下肢手肌力試驗(LEMMT)的描述性統計在表8和第5圖中顯示。表8 :研究天數的平均總體LEMMT。 ____時間上統計數據總結 201034665 研究天數治療基礎滴定第一穩定劑量期第二穩定劑量期第三穩定劑量期繼續安慰劑平均數 4.05 4.00 4.02 — 4.03 4.00 4.02 (SD) (0.690) (0.705) (0.687) (0.696) (0.679) (0.738) N# 47 46 46 46 45 45 lOmgbid 平均數 3.98 4.09 4.06 4.09 4.07 3.89 (SD) (0.661) (0.641) (0.650) (0.685) (0.642) (0.631) N 51 50 51 51 50 49 15mg bid 平均數 4.00 4.16 4.11 4.09 4.17 4.08 (SD) (0.737) (0.653) (0.645) (0.659) (0.618) (0.674) N 50 49 49 49 49 46 20mg bid 平均數 3.98 4.08 4.03 3.98 4.07 3.92 (SD) (0.634) (0.639) (0.659) (0.714) (0.649) (0.650) N 57 54 52 52 48 55 #:由於退出或者丢失的評價’單個時間點顯示的樣品大小可能比ITT人群中的那些要小。在雙盲治療期間’所有氨吡啶-SR組顯示比安慰劑大的平均LEMMT分數的數字型（除了在第二個穩定劑量試驗的 • 20 mg bid組之外）。在停止雙盲藥物後，除了 15 mg bid組之 - 外，所有組的平均值比它們在基線時低。相對於基線的12周穩定劑量期期間LEMMT平均變化的結果在第6圖中總結。安慰劑、10 mg bid、15 mg bid和20 Q mg bid的12周穩定劑量期期間總體的LEMMT平均變化分別是-0.05單位、0.10單位、0.13單位和〇·〇5單位。與安慰劑組相比，10 mg bid和15 mg組中的LEMMT的提高明顯要大；在20 mg組和安慰劑組之間不存在顯著差別。如表9中顯示，基於任一其他的次要效力變數，在治療組中沒有檢測到統計學顯著的差別。表9在12周穩定劑量期期間次要效力變數的基線變化治療組參數安慰劑 N=47 10 mg bid N=51 15mg bid N=50 20 mg bid N 二 57 83 201034665

Ashworth 分數 N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 -0.11 (0.377) 51 -0.04 (0.449) 0.802 49 -0.06 (0.375) 0.826 53 0.02 (0.466) 0.275 CGI N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 45 0.0 (0.66) 50 -0.2 (0.72) 0.772 49 -0.1 (0.85) 0.997 52 0.0 (0.78) 0.996 SGI N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 -0.2 (0.96) 50 0.0(1.27) 0.704 49 -0.1 (1.11) 0.953 53 -0.1 (0.86) 0.968 PASAT N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑） 46 2.17(4.016) 51 2.13 (3.394) >0.999 49 0.90 (3.274) 0.306 53 0.65 (4.590) 0.218 MSFC N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑) 46 0.08 (0.205) 51 0.10 (0.310) 0.977 49 0.90 (0.224) >0.999 52 0.06 (0.194) 0.968 MSWS-12 N 平均值(SD) P值(每個劑量對安慰劑) 46 -3.56 (14.548) 51 -5.53 (16.154) 0.718 49 -7.32 (16.295) 0.445 52 -5.76 (15.296) 0.617 注釋：治療表頭中顯示的治療樣品大小代表ITT受試者的數量。由於退出或者丟失的評價，單個變數的樣品可能較小。注釋：對於每個變數，p值(對安慰劑）是Dunnett調節的。雖然只要效力端點的預先計畫的分析對於任一氨吡啶 -SR劑量沒有提供治療益處的充分證據，但是隨後的分析顯示存在對藥物具有臨床意義反應的亞組受試者。服用藥物 84 201034665 的這些受試者顯示比不服用活性藥物的受試者中測量的最快步行速度一致更好的步行速度。如第7圖中顯示，與安慰劑相比，所有三個活性劑量組中基於提高的步行速度一致性的事後應答者比例(35、36和 39%)顯著地更高（9% ;每個劑量組p<〇〇〇6，針對多個比較進行調整）。假定三個劑量每一個中的反應性被檢查，進行更詳細的分析，比較匯總的氨吡啶-SR治療組與安慰劑治療組。第 8圖總結安慰劑和匯總的氨吡啶_SR組的事後應答者的百分比。與安慰劑治療組中的4個（8.5%)相比，匯總的氨吡啶 -SR治療組中滿足事後應答者標準的受試者的數量是58個 (36.7%) ’而這種不同是有統計學意義的（p<〇〇〇1)。為了驗證事後應答者變數的臨床意義，62個應答者(58 個4-胺吡啶和4個安慰劑）與143個非應答者（1 〇〇個4-胺吡啶和43個安慰劑）在主觀變數上進行了比較，以確定在雙盲期間具有一致提高的步行速度的受試者相對於沒有一致提高的步行速度的那些受試者是否可能察覺益處。結果在第9圖中總結，並表明在研究中的受試者的步行速度的一致性具有臨床意義，因為應答者具有（在雙盲期中）顯著更好的 MSWS-12基線改變和顯著更好的主觀综合分數。另外，在雙目期間應答者比非應答者被臨床醫生旁注地評價更好。因此，應答者他們的MS症狀經歷臨床意義的改善，而用4-胺°比α定治療顯著增加了這種反應的機會。為了在應答者分析組當中建立基線可比較性，在基線 85 201034665 人口統計學變數、重要的神經學特徵和基線處相關的效力變數上進行分析。一般而言，應答者分析組的所有人口統計學和基線特徵變數是相似的。已經說明在雙盲期間一致提高的步行速度作為反應性標準的臨床意義，益處大小的問題變為感興趣的。4-胺吡啶非應答者，雖然沒有提供相關的效力資訊，但是提供關於用4-胺吡啶治療的那些個體的安全資訊，除了沒有顯示明顯的臨床效益。同樣地，進行這些組的應答者分析。對於益處的大小，第10圖和以下表10總結應答者分析組的每個雙盲試驗步行速度的變化百分比。與安慰劑組的 1.7%至3.7%相比，跨越14周治療的雙盲期間的4-胺吡啶應答者的平均提高的範圍是24.6%至29.0% ;在每個試驗這是有高度顯著的（P<〇.〇〇1)。跨越14周治療的提高是穩定的 (士3%)，並且與兩個綜合測量（受試者綜合印象和多發性硬化步行量表-12)的提高相關。四個安慰劑應答者顯示19%的步行速度提高，但是在該組中存在太少的有意義的統計學比較的受試者。反應狀況與包括MS類型或者嚴重性的基線人口統計學不顯著地相關。不良事件和安全性測量與該藥物的先前經驗一致。表10 :應答者分析組的每個雙盲試驗的步行速度變化百分比的總結：時間上統計數據總結研究天數治療基礎第一穩定劑量期第二穩定劑量期第三穩定劑量期 86 201034665 安慰劑平均數 1.7 2.6 1.8 3.7 (SEM) (2.21) .............—…— (3.23) •….~….·--.................................... (3.11) (3.38) N# 47 46 46 45 平均數 8.3 3.5 -0.2 ~—— 6.5 氨。比咬非應答者 (SEM) (2.05) μ (1.90) (1.76) (2.49) N 97 94 93 89 平均數 27.4 24.6 29.0 273 ' 氦°比啶應答者 (SEM) (2.43) (2.44) (4.31) (3.52) N 58 58 57 ............................................. 58 FR對安慰劑 PC <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 FR 對 FNR <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 FNR 對 PBO ΡϋΛ 0.080 0.884 0.497 0.022~ 押寫：FR=氨吼咬應答者；FNR=氨吼α定非摩欠去 # : *矽退出或者丢失的評價，單個時間點為^的;台療才 #: 於彳、代表1ΤΤ受試者的激八：姐讲古嫌分 4¾. eg < cb、上九a 篆品大小可能比ΙΤΊ •量。由於退出或者人群中的那些要丟失的評價，單法的t檢驗 Ο

G 第11圖和表11總結應答者分析組的每個雙盲試驗的 LEMMT的變化。與安慰劑組的每個試驗的_〇〇4單位相比，在雙盲期間的4 -胺°比啶應答者的平均提高範圍為〇 · 〇 9單元至0,18早元，除了第·一個穩定劑量試驗之外(p=〇. 1 〇6)，在每個試驗這是顯著的。這表明雖然臨床意義反應可以與大約37%用氨吡啶-SR治療的受試者相關，但是另外的受試者可以具有除步行速度之外變數的功能提高。表11 :應答者分析組的每個雙盲試驗的LEMMT的變化百分比的總結：時間上統計數據總結研究天數 87 201034665 治療滴定安慰劑平均數 -0.04 第一穩定劑量期 -0.04 第二穩定劑量期 -0.04 第三穩定劑量期 -0.04 (SEM) N# (0.035) 46 (0.042) 46 (0.039) 46 (0.042) 45 平均數 0.12 0.10 0.09 0.10 氨0比啶非應答者 (SEM) (0.028) (0.033)

N 95 94 (0.036) 94 (0.038) 89 平均數 0.18 0.09 0.09 0.17 氨0比啶應答者 (SEM) (0.029) (0.032) (0.043) (0.045)

N 58 58 58 58 FR對安慰劑 P值 <0.001 0.023 0.106 0.004

FR 對 FNR P值 0.178 0.627 0.739 0.311

FNR 對 PBO P值 <0.001 0.003 0.038 0.032

縮寫：？尺=氨°比咬應答者；FNR=氨"比》定非應欠者。單個時間點的樣品大小可能較小。八衣又式有的數*由於退出或者丢失的評價， Λ: S尝答者分析組效應和中心的AN0VA模型，p值來自使用均方誤差的最小二乘弟12圖和以下表12總結應答者分析組的每個雙盲試驗的總體Ashworth分數的變化。與安慰劑組的_〇11至_〇〇6相比，在雙盲期間4-胺吼啶應答者的基線的平均減小（表示提高）是-0.18至-0.11單位。4-胺°比咬應答者在數值上優於安慰劑，但是存在檢測顯著差別的不充分證據。雖然看上去提供很少的相關效力資訊’但是也說明了 4-胺〇比咬非應答者的結果。表12 .應善者分析組的每個雙盲试驗的總體Ashworth分數變化百分比的總結： __時間上統計數據總結 __研究 88 201034665 治療滴定第一穩定劑量期第二穩定劑量期第三穩定劑量期安慰劑平均數 -0.06 -0.11 -0.06 -0.13 (SEM) (0.069) (0.073) (0.070) (0.073) N# 46 46 46 45 平均數 -0.16 -0.08 -0.07 0.00 氨"tt啶非應答者 (SEM) (0.044) (0.053) (0.054) (0.056) N 95 94 94 89 平均數 -0.14 -0.18 -0.11 -0.18 氨》比啶應答者 (SEM) (0.058) (0.066) (0.060) (0.055) N 58 58 58 58 FR對安慰劑 P值’ 0.343 0.374 0.717 0.680 FR 對 FNR P值Λ 0.675 0.210 0.911 0.064 FNR 對 PBO ΡΛλ 0.151 0.823 0.772 0.189 f.寫ϋ氨ϋ咬應答者；FNR=氨吡啶非應答者。

❹ ρ值來自使用均方誤差的裏小二乘治療之則最常報告的不良事件是：報告為丨2個（5 8%) 受试者的意外傷害，報告為9個(4.4%)受試者的cr惡心，以及每個都報告為8個(3.9%)受試者的虛弱、腹瀉和感覺異常。也有6個(2_9%)受試者報告頭疼、焦慮、眩暈、腹瀉和外周性水腫。這些不良事件表明影響MS人群的醫療狀況。這個實施例的資料沒有支援高於大約10 mg b」.d.、甚至大約15 mg b.i.d.的劑量應該與更大效力相關的臨床前藥理的多個單例報告和預期。基於新的應答者分析方法學，以下表13中顯示的資料支援這個事實。表13 :在應答者中的1〇 mg對15 mg的比較： . _ .. ,.,JI _| II , .丨 ''η 11., I 10 mg ~ 1 II 1 —— 15 mg (N=51) (N=50) 應答者Ν(%) 18(35.3) 18 (36.0) 步行速度中的平均CFB% :平均值（SD) 27.6% (18.39) 29.6% (22.43) 89 201034665 26% - 32% 27%-31% 4.8(1.09) 4.7(1.09) -11.1 (21.9) -7.8 (19.6)

試驗者步行速度的變化％ :最小-最大平均SGI MSWS-12中的平均變化* ;MSWS_12中的平均變化’貞分數絲主觀的提高基於提高一致性的應答者分析提供測量定時25英尺步行上作用的靈敏的、有意義的方法，並且可以用作為將來試驗的主要端點。該資料表明用1〇_2〇 mg bid劑量的4-胺吡啶治療的應答受試者（大約37%)產生大量和持續的步行提兩0 效力。10mg bid和15 mg bid劑量都得出藥物應答。而且’隶大的區別有利於1〇 mg bid組（參見，例如MSWS-12 結果）。女王性。對於女全性，有二個考慮·在1 〇 mg bid和20 mg bid組中的4-胺吡啶非應答者中，服用藥物的最後試驗的基線步行速度以下存在明顯的下降，但是15 mg bid組中不存在。這可能是有意義的或者可能沒有意義的，但是清楚地不是劑量相關的。在二周隨訪的4-胺吡啶治療的受試者當中’存在明顯的反彈效應，步行速度下降到基線以下；這在15和20 mg中出現，但是在1〇 mg bid組中不出現。嚴重的 AE在15 mg和20 mg bid組中更常見，15 mg和20 mg bid組分別10%和12%的比例對10 mg bid中的0%比例和安慰劑組中的4%。這可能是有意義或者沒有意義的，但是潛在相關的 SAEs風險，特別是根據所有可得到的資料和基於動作機理，癲癇發作看上去是劑量相關的。根據這些資料，與15 和20 mg劑量相比，表明10 mg bid劑量是更優選的，由於其 90 201034665 有利的風險受益比率。實施例2 多發性硬化中缓釋口服4-胺吡啶的3期試驗多發性硬化(MS)目前可得到的療法被認為是免疫調節。氨°比°定(4-胺°比η定）是一類直接針對神經系統、而不是免疫系統的新型療法，其修飾由於疾病引起的脫髓鞘軸突的功能。先前的3期試驗(MS-203)表明用一天二次10 mg劑量的4-胺吡啶的緩釋片劑提高在多發性硬化(MS)人群中的步行能力，並且這提供臨床意義的治療益處。一系列的臨床研究已經顯示用4-胺吡啶的治療與被MS 影響的各種神經功能的改善有關，但是大多數的這些較早研究沒有進行不偏見的安全性和效力評價。更近地，包括二個3期研究的一系列的四個臨床研究特別集中於用定時 25英尺步行(T25FW)測量的步行能力作為主要端點，其中這是第二個。這些研究使用緩釋口服片劑製劑氨吡啶-SR，旨在以一天兩次給藥維持治療血漿濃度。先前3期研究（MS-203)顯示用口服緩釋4-胺吡啶10 mg—天兩次治療的MS患者中步行能力的顯著提高。目前研究確認效力並且進一步地確定安全性和藥物代謝動力學。該實施例中的這個研究是在任何病程類型的確定MS 患者中的39個中心、雙盲試驗。參與者被隨機分至用4-胺 °比0定（10 mg，每天兩次；n= 120)或安慰劑（n= 119)治療的9 周。應答被定義為定時25英尺步行上一致的提高，用每個治療組中的定時步行應答者（T WR)的百分比作為主要結 91 201034665 果。最後治療試驗提供給藥後8_12h的資料，以檢查效果的維持。每組的一個患者被從治療意向人群(Intention to Treat population)中排除。與安慰劑組相比（11/118或9.3%，p < 0.0001)，TWR的比例在4-氨基吼啶組中是比較高的（51/119或42 9%)。在8周效力評價期期間在4-胺吡啶治療的TWR當中，步行速度從基線的平均提高是24.7% (95°/。CI = 21.0 _ 28.4%);最後治療試驗的平均提高是25·7%，顯示在給藥間時段中的效果維持。其他效力資料大體上與先前研究一致。沒有新的安全性發現。該研究顯示氨吡啶_SR在MS人群中產生臨床意義的步行能力提高’以及劑量之間和在整個維持治療期維持的杲。方法： > ° 患者。合格的患者是18_70歲的年齡、已經在臨床上確定為M S並且在篩查時8和4 5秒之間的平均時間中能夠*成定時25英尺步行(T25FW)的兩個試驗。如果患者具有 :於4-胺⑽、在篩查的紙内_惡化發作、_肩發= 史或者在篩查腦電圖上癲癇樣活動的證據、或進仃或者解釋的任何狀況，那麼他們被排除。研究設計。如第14圖中描述，這是隨機、雙盲 ^對照的試驗。患者進行不接受任何研究藥物”查安^ 合格的患，-周後返回（試驗〇,參見第14圖）。患者隨後: 入兩周、單盲、安慰劑準備期；試驗1在安慰劑準備$的第 92 201034665 一周結束時進行和試驗2在第二周結束時進行。患者被指令在治療期期間每12小時服用自我蒙蔽的片劑（在每個臨床 §式驗以適當的量提供）。在試驗2,使用預定的電腦生成的隨機化方案’患者被隨機相等地分至兩個治療餌·——緩釋4-胺吡啶（氨吡啶 -SR ’ 10 mg ’每天兩次）或安慰劑--中的一個，封閉並通過治療地點和預先計算的治潦試劑盒分成不同等級。使用獨立的統計、包裝和分送承包人以維持對所有其他人員的蒙蔽。在隨機分組後，在試驗3-6 ’患者每二周返回進行評價。患者隨後被指令在—周内返回進行試驗7並安排他們研究藥物的最後劑量的時間選擇，使得臨床試驗將在該最後劑篁被服用後的10和12小時之間進行評價。在試驗7後，患者開始兩周的不治療期，返矽在試驗8進行隨後的評價。在美國和加拿大的三十九個中心招募該研究中的受試者。該試驗依照赫爾辛基宣言及其隨後的修正、優良臨床試驗規範和適用的法規要求進行。研究方案由相關的機構審查委員會或者倫理委員會批准並且所有的參加者作了書面知情同意。結果測量：效力、治療應答的主要測量基於T25FW測量的步行速度（以英尺/秒)的變化’依照多發性硬化功能複合的指令進行。患者被允許使關社具，只要它在整個試驗中被一致地使用。在每似驗巾執行兩次任務，錢驗之間允許 93 201034665 最大5分鐘的休息，並且使用平均值進行分析。（在試驗7，在一個小時間隔重複試驗，進行三組測量）。唯-的預期蜂定的次要結果測量是在每個試驗進行的下肢手肌力試驗（LEMMT) ’並且在4_胺吡啶治療的定時步行應答者、定時步行非應答者和安慰劑治療組之間比較，以評估腿力和步行速度中變化的互相依賴性。LEMMT使用修正的英國醫學研究委員會量表測量雙向四肌群（臀屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌）中的力量。收集另外的測量。這些包括痙攣狀態的Ashw〇rth分數、12項多發性硬化步行評*(MSWS_12)、捕捉患者在其步行殘疾上的前途的等級量表、受試者綜合印象(SGI)和臨床醫生综合印象(CGI)。在所有試驗評價Ashworth分數，其跨越雙向三個肌群取平均：腿部内彎機（hip adductors)、膝伸肌和屈肌。 MSWS-12在除了試驗1之外的所有試驗進行評價。在試驗 1-6評價的SGI要求患者在他們身體健康時的前—周期間使用7點評分（1=糟糕的至7=欣喜的）評價他們對研究藥物效果的印象。在試驗6評價一次的CGI強調了相對於篩杳★式驗’管理臨床醫生在7點評分上（1 =大大改善至7 =彳艮糟糕）對患者神經狀況的印象。受試者和臨床醫生總結問卷在最後的隨訪完成，以確定患者和臨床醫生關於患者是否已經接受活性藥物的印象和那些印象的基礎。在每個中心，看不到患者的總體臨床和安全性評價以及CGI和SGI分數的評估員進行所有的功能結果測量，並且 94 201034665 每個試驗盡可能由相同的個體進行抑和評價。，中心實驗室’使用驗證的液相色譜·質=·質譜方法測定在每個臨床試驗得到的個體樣品的4♦比社聚濃度。通過不良事件監測、生侖許、广王P體症、臨床實驗室核對總和 ECG測量評價安全性。統計分析。使用統計分析軟體(例如，sas⑧)用於資料分析，p㈣.G5表縣計學顯著性。所有檢驗是雙側的。主要效力分析基於在雙盲治療期期間具有至少—次τ25Fw 政力s平估的所有隨機患者（預期定義的治療意向（ITT)人群）。主要效力變數是基於步行速度提高一致性的應答者狀況。定時步行應答者被定義為與任一的五組不服用藥物參试者(雙盲治療前的四個和停止治療後兩周的一個：即，篩查和試驗0、1、2和8)的最大速度比較，在雙盲治療期期間前四組參試者的至少三組具有更快步行速度的患者。使用控制中心的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗分析4-胺η比咬和安慰劑組之間的定時步行應答者比例的不同。在第五個雙盲試驗（试驗7)做的評價旨在評估藥物血漿濃度的可能變化和接近12小時給藥間間隔結束時的效力。關於次要效力變數(LEMMT分數的基線平均變化），為了維持小於或等於0.05的總體α水準，如果存在主要效力變數的顯著性，則安排預先確定、分步的過程予以實施。首先’ 4-胺吡啶治療的定時步行應答者在8周雙盲效力評估期期間的L Ε Μ Μ Τ的基線變化與安慰劑組的進行比較。如果在 95 201034665 兩組之間存在統計學顯著差別，那麼4_胺吡啶治療的定時步行非應答者的LEMMT分數的變化將適於同安慰劑組比較。使用具有應答者分析組效應和中心的AN〇VA模型進行這些比較。每個患者的基線分數是所有隨機。月1』 (pre-randomization)分數(來自試驗2的篩查）的平均數。進行另外的事後分析以比較該研究中的觀察結果與先刖3期試驗的那些，其包括多個另外的前瞻性分析。以下的檢驗被包括。關於應答者狀況（定時步行應答者對非應答者），分析雙盲治療期期間的MSWS-12分數基線的平均變化。進行SGI和CGI的類似分析。通過具有應答者分析組效應和中心的ANOVA模型，借助使用均方誤差的最小二乘法的t檢驗，對於三個應答者分析組(安慰劑、4_胺。比啶定時步行非應答者和4-胺》比啶定時步行應答者)分析雙盲治療期期間的步行速度的基線變化。基於先前研究的結果，用氨吡啶-SR 10 mgb.i.d.治療的 92個患者和用安慰劑治療的92個患者的樣本大小在0.05的總體顯著水準上將提供大約90%檢驗效能，以檢測30%的藥物反應比例和10%的安慰劑反應比例之間的不同。為了確保至少184個患者完成該研究，大約100個患者被安排隨機分至每個組。、结果：該實施例中的研究確定貫穿12小時給藥間間隔維持步行能力的提高。總計240個患者被招募進入試驗。第 15圖顯示患者處理和停止的原因。一個患者在隨機分組之前停止。所有的239個隨機分組的患者服用至少一個劑量的 96 201034665 試驗藥物並被包括安全人群中。兩個患者沒有完成任何效力評價和被從治療意向人群中排除，研究包括237個患者（118個安慰劑、119個4-胺吼咬）。二百二十七個（227 ; 114個安慰劑/113個4-胺吡唆）患者完成了整個研究過程。治療組的基線人口統計學、疾病特徵和效力變數是相似的（表14)。在每個治療組中只有一個被認為不服從研究藥物。滿足應答者標準（即，定時步行應答者）的患者數量在4-胺°比咬治療組的119個中為51個（42.9%)和在安慰劑治療組的 118個中為 11個（9.3%) (ρ < 〇·0001 ; Mantel-Haenszel奇數比(Odds Ratio) [OR]8.14 ; 95% CI = 3.73, 17.74)。 • 與安慰劑組中 7% (95% Cl = 4.4%，11.0〇/〇)或 0.17英尺/ . 秒(95°/° CI = 〇.10，0.23)的變化相比，在效力分析期期間（試驗3-6) 4-胺吡啶治療的定時步行應答者的步行速度的基線平均變化為24.7% (95% CI = 21.0%，28.4%)或0.51 英尺/秒 Q (95%CI = 0.43 ’ 0.59)。4-胺吡啶治療的定時步行非應答者與安慰劑治療組在平均反應中沒有顯示差別，在治療期間的平均變化是6.0% (95% CI = 2.2%，9.7%)或0_12英尺/秒 (95%CI = 0.05，0·19)。4-胺吡啶治療應答者當中的步行速度的增加在跨越雙盲治療的整個期間被維持，並且隨著治療的停止而反轉（第16圖）。試驗7的第一次評估時，4-胺吡啶治療的定時步行應答者當中步行速度基線的提高（在4-胺°比啶濃度測量的血漿取樣的時間得到）為25.7% (95% CI = 19.8%，31.7%)。在試驗 97 201034665 7,檢查4-胺吡啶治療的定時步行應答者當中步行速度的平均提高，用於劑量後9-H)h、10-U1^1M2h的評價時間視窗，並且發現分別是25.5%、25.3%和20.1%。與定時步行非應答者的0.85 (CI _0.72, 2 43)相比，定時步行應答者在雙盲治療期期間的MSWS-12分數的基線平均變化是-6.04 (95% CI =-9.57,-2·52)，與治療分配無關，表明在定時步行應答者巾自評價的步行相_疾方面降低。與非應答者組相比，定時步行應答者組在該試驗中的所有 12個專案顯示平均減少的殘疾分數，表明與步行相關的寬範圍日常生活活動得到提高。確認為定時步行應答者的患者與非應答者相比也具有更積極的SGI分數（平均值分數 4.76對4.21，中位元值分數4.63對4 〇〇)，並且比非應答者在 CGI刀數上顯示更大的提尚（平均值分數us對3.75，中位元值分數3.5對4.0)。與安慰劑組的0_042單位相比，在雙盲期期間氨。比啶 -SR定時步行應答者的LEMMT分數的平均提高是〇 145單位；這是統計學顯著的差別(p = 0.028)。氨吡啶_SR定時步行非應答者組的LEMMT (0_048單位的平均提高）與氨π比啶 -SR定時步行應答者或安慰劑組沒有顯著差別。另外的效力分析。除了計畫的應答比例分析外，4_胺 °比0^治療組作為整體與安慰劑治療組比較。基於治療組的這種直接比較，4-胺吡啶治療組(作為整體）關於以下統計學上顯著的優於安慰劑：步行速度的基線平均變化百分比(p=0 007)，Ashworth分數的基線平均變化 201034665 (p=0.015)，MSWS-12分數的基線平均變化(p=〇〇2i)和在雙盲期結束時的CGI (p=0.002)。SGI分數的平均變化有利於心胺°比咬治療組。研究設盲（study blinding)。在受試者的總結問卷中， 45%的4-胺吡啶治療的患者和45%的安慰劑治療的患者正確地評價了他們的治療分配。臨床醫生的總結問卷反應顯示在研究結束時Ba床醫生正確地識別3 8%的4-胺。比α定治療的患者和35%的安慰劑治療的患者的藥物分配，表明不存在由於副作用而發生的患者或調查的臨床醫生的明顯破盲 (unblinding)。 4-胺吼啶治療的定時步行應答者的基線特徵。應答者分析組(4-胺°比咬治療的應答者、4_胺β比咬治療的非應答者和t慰劑治療患者）顯示在基線是類似的（表丨4)--對於所有的效力和人口統計學變數、基線MS狀況（包括溫度靈敏性和小腦的參與)和其他臨床特徵例如EDSS分數、病程和基線藥物。多數患者是在進行穩定的免疫調節劑治療，而這在治療組或應答者組之間沒有不同。4_胺。比σ定組和安慰劑組之間在性別分佈上存在稱微的差別，但是在主要端點上在性別和應答之間沒有聯繫，並且這種不平衡不影響效力結果。 4-胺吡啶血漿濃度。4-胺吡啶治療組中的4_胺吡啶的平均血漿濃度在前四個雙盲參試者每個中為28 5和3〇 2 ng/mL之間，具有U.2 _ 13·3 ng/mL的標準偏差和〇 _ 87 3 ng/mL的總體範圍。相對於研究藥物的先前劑量的時間，血 99 201034665 漿取樣的時間隨著這些四個參試者的臨床試驗的安排而自由地變化。在三個效力評價的第一個時間得到樣品在試驗7 平均血漿濃度是21.2 士 9.7,具有0-56.4 ng/mL的範圍。在該試驗血漿取樣的時間被安排在劑量後的8-10小時内開始，以從給藥中間期間結束後接下來兩個小時中收集效力資料。第24圖描述正式的藥物代謝動力學研究中的一組單獨的MS患者的資料。第24圖中描述的研究不束缚於效力，而是藥物代謝動力學。如可見，當患者接近12小時點時，4-胺吡啶血漿濃度下降（這正是一個人對於一曰兩次給藥製劑的期望）。分開地，我們已經確認本發明的Cminss，該Cminss被分層堆積在第24圖中的資料上。該資訊表明涉及10 mg 4-胺吡啶-SR的本發明優選實施方式得到在治療閾值以上的最小濃度水準。在MS-F204研究中，在給藥週期的最後三個小時期間患者在定時25-英尺步行上測試；在這以後患者測試三次，在整個給藥中間期的這種終點，評估之間的一小時收集步行資料。該研究的資料在第25圖中說明。第25圖顯示四個時間段中步行速度的治療前基線的變化百分比。從圖中的左邊，第一個數據點代表之前四個效力試驗(試驗3至6)中的平均數(平均數±95%置信區間）。第25圖中右邊的三個時間間隔代表在12小時給藥期的最後三個小時期間的基線變化，並且在這些時間塊(time bins)内測量的速度變化被繪 100 201034665 製。我們以紅色顯示4-胺吡啶治療的定時步行應答者（圖中的FR)、以藍色顯示4-胺吡啶治療的定時步行非應答者（圖中的FNR)和以黑色顯示安慰劑患者的基線步行速度的增加百分比。發現在試驗3至6期間看見在定時步行應答者當中步行速度的25%提高被維持多至給藥間期間的最後一小時，在該點存在基線平均變化的20%減少；因此至少這些應答者的亞組在11至12小時期間中存在效力減小的跡象，這正是一個人對於一日兩次給藥方案的預期。在第30圖中 MS-F203和MS-F204研究的匯總資料顯示類似的圖。當在一曰兩次基礎上給藥時，。…:^近似是患者服用下一個劑量的時間。如第26圖中顯示，在MS-F204研究中的所有試驗收集血漿樣品用於4-胺吡啶濃度的評估。在此之後，我們研究了血漿濃度和劑量後時間之間的關係，其反映在給藥方案期間的4-胺吡啶的藥物代謝動力學。為了確定治療效力的閾值，當得到每個血漿濃度樣品時，4-胺吡啶濃度（如第26圖中顯示）對在每個同一試驗測量的步行速度的變化繪圖；這個分析的資料在第27圖中說明。在第27圖中，血漿濃度測量在水準軸上，以2 ng/ml 血漿濃度增量編組，並且步行速度的基線變化％在垂直軸上繪製。這些資料在第28圖中繪製，以5 ng/ml增量編組。如在第27圖中可以最清楚地看見，當濃度降到15 101 201034665 ng/mL以下時’存在步行速度提高的降低，並且制是當年度降到13 ng/mL以下時，存在步行速度提高的顯著降低。相反地，在13 ng/mL以上次在步行的提高，並且步行的提高在15 ng/mL以上達到相對的平穩期。虽-日兩次方案服藥的患者達到他們的^㈣時，這些發現也與給藥間隔的最後—小時中的效力輕微減少相關。因此’對於目前優選的緩釋製劑，1〇 mg對於大多數患者中一日兩次給藥方案上維持效力是理想的。根據該資訊，看見在較高血漿濃度時不存在步行速度上優勢的明顯增加。應該理解的是，其他㈣1和給藥讀在本發明的範圍内。在-個實施方式中’本發明包括新的期望治療水準或新的期望治療範圍的實現。因此，依照本發明的優選方法(例如，用於治療多發性硬化，或纽善多魏硬化患者的步行的方法，或在多發性硬化患者巾得到治療有效水準的4♦比㈣方法）包括：給予所述患者4鲁”，使得制至彡、12ng/mi錢咏如範圍的Cminss。彳選地，依照本發明的方法(例如，治療多發性硬化，或者改善多發性硬化患者的步行的方法，或在多發性硬化患者中得到治療有效水準的4_胺吡啶的方法）包括給予4_胺吡啶裘所述患者’使得得到至少12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24 或 25 ng/ml 的 Cminss ;在—個實施方式中，

Cminss 是20 ng/ml的範圍；在一個實施方式中，這個範圍是在 12、13、14、15、16、17、18或 19 ng/mi和2〇 102 201034665 ng/ml之間；在一個實施方式中，Cminss是為15-25 ng/ml的範圍；在一個實施方式中，Cminss為17-23 ng/ml的範圍；在一個實施方式中，匚以…為18-22 ng/ml的範圍；在一個實施方式中，Cminsj 19-21 ng/ml的範圍；在一個實施方式中，Cminss 為以下範圍：其中低值選自12、13、14、15、16、17、18、 19、20 ng/m卜和高值選自 20、21、22、23、24、25、26 或27ng/ml，其被理解這表示考慮任何特定的組合，例如不限於 16-23 ng/ml、12-24 ng/ml、13-27 ng/ml等的範圍。在一個實施方式中，有依照本發明的方法(例如，用於治療多發性硬化，或者改善多發性硬化患者的步行的方法，或在多發性硬化患者中得到治療有效水準的4-胺。比啶的方法），其包括：給予所述患者治療有效量的4-胺吡啶，使得得到至少12 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss ;在一個實施方式中，得到至少13 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。本文所述的任一值的“大約”值在本發明的範圍内；應該理解的是，沒有限制，特定ng/ml的“大約”值包括加或減0.6、0.5、 0.4、0.3、0.2或0.1 ng/ml。討論步行損害是由MS引起的殘疾的中心特徵，並且是測量疾病進展的主要因數。這個研究的主要目的是評估緩釋4-胺吡啶在治療MS的步行機能障礙中的效力和安全性，並確認較早研究的結果。主要效力結果是基於用T25FW測量的步行速度，使用評估治療期間的提高一致性的應答比例分析。較早研究顯 103 201034665 丁步行速度的至夂性提高比速度變化平均幅度的主觀閾值提供更靈敏的標準。總體而言，4令比咬在㈣中的臨床試驗的、果表明’雖然亞組的患者可能在任何特定功能測量上(例如腿力或痙攣狀態）具有清楚的臨床效益的反應，但是他們不是必然與經歷步行反應_些重疊。反應性的選擇性可能與目前提議的動作機理相關，脫知勒途&中傳導的提同經過電壓依賴的卸通道的阻滯。只有-部分患者將被_具有與特定功能相關的秘突，軸突在任何特定時間對藥物作用敏感。 0 與在不服用藥物期間最快速度相比，正在服用研究藥物的多數試驗經歷更快步行速度的患者被定義為定時步行應答者。滿足該標準的Ιττ人群中的患者百分比在4_胺吼咬，治療組中為42.9% ’相比之下在安慰劑治療組中為9·3%，並且種不同是高度顯著的而且類似於先前兩個試驗的結果。與安慰劑組的7.7°/。相比’ 4-胺吡啶治療的定時步行應答者的提高幅度是24.7%，通過在雙盲效力期期間（試驗3-6) 步行速度的平均變化測量。與安慰劑組相比，在4_胺„比啶 ϋ 治療的定時步行應答者組中在每個雙盲試驗(試驗3_7)的步行速度的平均提高是更大的，並且在治療和效力評估的八周中顯示穩定的效果維持。較長治療期間的變化幅度和維持也類似於前兩個研究中觀察到的那些。為了整個研究的综合分析，MSWS-12、SGI和CGI測量被包括’ 14些測量中觀察到的變化在方向和幅度上類似於在丽兩個試驗中看見的那些。具體地，與定時步行非應答 104 201034665 者相比，定時步行應答者中在所有三個測量中都存在清楚的提高，與較早進行的定時步行應答標準的臨床意義的驗證一致。在這個研究或在先前研究中，對於基線人口統計、MS 總症狀或該研究内收集的任何其他測量，4-胺吡啶胺吡啶治療的定時步行應答者和非應答者之間不存在任何不同的跡象。不被理論所約束，並且基於提議的動作機理，個體患者對治療作用的敏感性可能與他們中樞神經系統内損傷的特定分佈和髓鞘形成特徵相關。然而，“應答者或非應答者”應答標準是統計學工具，而不是藥物反應的生物測定，並且該統計標準產生應答的全有或全無分類的事實不意味這反映所有的生物學現象或不反映任一生物學現象。例如，對於具有疾病嚴重性的根本消極軌跡的患者，統計學演算法將不能夠識別這樣的患者，其在功能下降程度下對治療做出降低的反應。同等地，有可能存在在根本疾病狀態中具有積極趨勢的患者，甚至在安慰劑治療組中其可能導致他們滿足應答標準。該研究的另一個目標是確定在整個12小時給藥間期間中效力是否被維持。這通過以下解決：在研究藥物的最後劑量被服用後，要求在8和12小時之間的最後雙盲試驗(試驗7)三個步行速度的評估（每個隔開一小時）。這顯示與在研究的正常過程期間作出的評價相比，在4-胺吡啶治療的定 105 201034665 時步行應答者中的提高在給藥間的期間結束時沒有顯著地減少。雖然在試驗7的第一次評價的時間，4-胺吡啶的平均血漿濃度減少大約25%，但是不存在基線步行速度的平均增加的減少（25.7%，相比之下試驗3-6的平均數為24.7%)。相對於血漿水準的下降，中樞神經系統中的4-氨基吡的濃度下降可能被延遲，考慮到與血漿相比，在腦脊髓液峰濃度中以前觀察到延遲。超過基線的步行速度提高顯示在劑量後11 -12小時的時間視窗測量的下降（到20.1%的平均數）；然而，這種變化也可能是在該試驗重複評估的結果和特別地由第三次評價的疲勞因素。明顯更高比例的4 -胺吡啶治療的患者顯示一致提高的步行速度的積極應答，並且這在12小時給藥間期間中被維持。這個研究確認先前試驗的結果，顯示用4-胺吡啶治療在MS的亞群人群中產生臨床意義的步行能力提高。這兩個研究顯示4-胺吡啶是有用的並且是一類新型的MS療法。4-胺吡啶的提議動作機理是通過增強的傳導它是神經功能的調節劑，有利的是，這種功能性與免疫調節療法互補。表14 :在基線的人口統計學和疾病特徵：安慰劑 Φ胺1tb定立入總數應答者非應答者 _文王八野_N= 119 N=120 N = 51 N = 69 年齡，年，平均數士 SD 51.7±9.8 51_8±9_6 53_7士 10.1 50_4±8.9 (範圍）（24-70) (25-73) (25-73) (28-70) 106 201034665 性別，N (%) 男性 45 (37.8) 32 (26.7) 13 (25.5) 19 (27.5) 女性 74 (62.2) 88 (73.3) 38 (74.5) 50 (72.5) 人種，N(%) 白人 105 (88.2) 113(94.2) 47 (92.2) 66 (95.7) 黑人 9(7.6) 3(2.5) 1 (2.〇) 2 (2.9) 西班牙裔 2(1.7) 2(1.7) 1(2-0) 1(1.4) 美國印地安人/阿拉斯加土著人 1 (0.8) 0 0 0 其他 2(1.7) 2(1.7) 2 (3.9) 0 MS病程，N (%) 復發緩解型 40 (33.6) 43 (35.8) 16(31.4) 27(39.1) 原發進展型 21 (17.6) 10(8.3) 5(9.8) 5(7.2) 繼發進展型 56(47.1) 62(51.7) 28 (54.9) 34 (49.3) 進展復發型 2(1.7) 5 (4.2) 2(3.9) 3 (4.3) 免疫調節劑治療* 83 (69.7) 83 (69.2) 33 (64.7) 50 (72.5) 疾病持續時間，年，平均數士 §D 13.1 ±8.7 14.4 ±9.5 16.1 ±10.8 13.2 ±8.3 (範圍） (0.1-34.1) (0.5-45.6) (0-6-45.6) (0-5-35.2) EDSS分數’平均數土犯 5.6±1.2 5.8±1.0 5.9 ±0.9 5.8 ±1.0 (範圍） (1.5-7.0) (2.5-6.5) (3.0 ~ 6.5) (2.5-6.5) 實施例3 跨越寬範圍的基線不足，緩釋4_胺吡啶提高步行速度：在〇多發性硬化患者中來自三個安慰劑對照研究的匯總資料。個貫施例檢查整個三個研究中關於用氨π比咬-SR (F_SR) 10 mg bid或安慰劑治療的多發性硬化(MS)患者中的基線’在定時25英尺步行(T25FW)速度中的提高幅度。設計/方法：來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有患者被包括在匯總分析中。臨床上定義為MS患者被隨機分組至F-SR 1〇 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變數被疋義為與任一的5組不治療的參試者在最大步行速度相比’ 4組雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行 107 201034665 (T25FW)上具有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204 的主要效力變數被前瞻性地確定，而MS-F202中被回顧性地確定。通過治療和TWR狀況比較四個基線和四組治療參數者中的平均步行速度(“WS”）。結果：匯總的人群包括631個MS患者(237個安慰劑和 394個F-SR 10 mg bid)。在安慰劑中的應答者比例是8.9% (n=21) ’相比之下F-SR為37.3% (n=147)。基線WS範圍是 0.3-4.8英尺/秒。F-SR人群中的TWRs在WS的應答者比例和變化百分比在該整個範圍中是類似的。在F_SR TWRs中 WS的平均提高是25.3%(範圍3.9%-110.4%)。發現的這些提高包括二個結果。一個是，它們能夠使相比安慰劑患者更高比例的TWRs從與家庭步行相關的 WS(<1.3央尺/秒）移動到有限的社區步行。而且，這此提高能夠使相比安慰劑患者更高比例的TWRs從與有限社區步行相關的WS (1.3-2.6英尺/秒)移動到具有完全社區步行 (>2_6英尺/秒）的那些。在TWRs和應答者之間安全性信號不存在顯著區別。用F-SR治療的MS患者中WS提高是與基線ws無關的；這些提高是有臨床意義的。實施例4 多發性硬化患者中用緩釋4 -胺吼啶治療的反應與基線患者特徵和伴隨的免疫調節劑治療無關：這個實施例檢查在三個隨機對照試驗的匯總分析中，多發性硬化(M S)患者中與疾病特徵和伴隨治療相關的氨吡 108 201034665 啶-SR(F-SR)的效力。設計/方法：進行亞組分析，以評價匯總計631個MS患者在定時步行應答者(TWR)狀況上F-SR效果的一致性，631 個MS患者來自 F-SR的MS-F202、MS-F203和MS-F204試驗 (10 mg bid對安慰劑）。來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有患者被包括在匯總分析中。臨床定義為MS的患者被隨機分組至f-SR 10 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變數被定義為與任一的5組不治療的參試者的最大步行速度相比，4組雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行(T25FW)上具有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204的主要效力變數被前瞻性地確定’而MS-F202中被回顧性地確定。結果.基線研究人群包括631個MS患者，67.5%女性、 32_5%男性，平均年齡51.5歲(範圍24-73歲）。F-SR和安慰劑 F-SR TWRs的比例也與常用的免疫調節劑藥物治療無關，所述免疫調節劑藥物包括干擾素(36 8%)、醋酸格拉默 (glatiramer acetate) (37.1%)或那他珠單抗(27 3%)，相比之下免疫調節劑的非使用者為39_8%。與使用或不使用伴隨的免疫調節劑治療相比，在免疫調節劑亞組之間不存在顯著的安全性信號的差別。因此，不存在由於FSR和免疫調節劑治療的亞組之間的TWR比例的不同與人口統計（性別、年齡、體重指數(BMI))、病程類型（復發緩解型、繼發進展型、原發進展型、進展復發型）、基線EDSS分數(範圍1.5-7.0)或疾病持續時間（範圍0.1-45.6年)無關。 109 201034665 的伴隨給藥而產生的安全問題。如由TWR狀況顯示的，F_SR治療是有效的，並且效力不隨著MS疾病特徵、性別、年齡、bmi或免疫調節劑藥物的伴隨治療而變化。實施例5 在多發性硬化患者中在緩釋4_胺吡啶1〇 mg bid的三個安慰劑對照研究中觀察到的步行速度提高特徵。該實施例進一步地表徵在氨吡啶_SR (F-SR) 10 mg bid 的三個雙盲、安慰劑對照研究中多發性硬化(MS)患者中定時步行應答者(TWR)狀況的主要端點。設計/方法：來自MS-F202、MS-F203和MS-F204的所有患者被包括在匯總分析中。臨床定義為M S的患者被隨機分組至F-SR 10 mg bid或安慰劑，多至14周之久。主要效力變數被定義為與任一的5組不治療的參試者的最大步行速度相比’ 4組雙盲效力參試者中至少3組在定時25英尺步行(T25FW) 上具有更快的步行速度，並且MS-F203和MS-F204的主要療效變數被前瞻性地確定，而MS-F202中被回顧性地確定。結果：研究人群包括631個MS患者。與安慰劑中的8 9〇/〇相比，F-SR組中三個研究中的TWR比例為37.3%(匯總和 MS-F203/204單獨地為p<〇.〇〇l ; MS-F202為ρ<0·01)。F_SR 的TWRs顯示25.3%的平均提高（範圍：3.9°/〇-ii〇.4%)。F_SR_ 治療的TW非應答者組經歷了類似於安慰劑的基線變化（分別為6.29%對5.76%)，表明TMR標準與不相關的變化有效地區別的治療作用。 201034665 使用提高百分比的設定閾值進行可選的應答者分析。這些分析如下，也顯示與安慰劑相比，顯著較大數量的F-SR 患者具有至少10%、20%、30%或40%的基線的步行速度的平均增加(P值<〇_〇5) ’雖然簡單閾值標準相比twR對治療作用是較少特定的。 TWR顯示對區分應答者與非應答者是有效的。而且， TWR顯示對區分治療作用與疾病相關變化是有效的。此外’對於用F-SR 10 mg bid的治療，該治療得到步行速度從基線25%的平均提高。實施例6 多發性硬化患者中緩釋4-胺吼啶的標籤公開延長研究的期中分析。該實施例提供參與繼續進行、標籤公開延長研究的多發性硬化(MS)患者中的緩釋4-胺吡啶（氨吡咬_sr，F-SR) 的效力和安全性的期中評價。在MS患者中2個3期雙盲F-SR研究(MS-F203/MS-F204) 展不使用定時25英尺步行的步行速度(ws)的提高。這些提南在標籤公開延長研究(MS-F203EXT/MS-F204EXT)中繼續。設計/方法：在MS-F203EXT/MS-F204EXT中，患者用 10 mg bid長期治療和在標籤公開治療開始的2、丨4、26周進行臨床評價’並且在其後每6個月進行。雙盲研究中用F-SR治療的患者基於他們是否是雙盲定時步行應答者(DBTWR)進行分類；DBTWR被定義為與任一的5組不治療的參試者的最大ws 相比’ 4組雙盲效力參試者中至少3組的速度更快的患者。 111 201034665 結果：MS-F203中用F-SR治療的212個患者當中，197 個進入延長研究和具有至少一次WS測量；在MS-F204中 F-SR治療的113個患者，109個患者進入MS-F204EXT和具有至少一次WS測量。對於MS-F203EXT，雙盲研究中觀察的WS提高在F-SR 停止後消失’但是在第一延長效力研究試驗恢復。在加入 MS-F203後的2·5年時，DBTWR的基線平均變化保持在原始的基線以上，而非DBTWR已經下降到原始基線以下。針對MS-F204/MS-F204EXT進行的類比分析在加入 MS-F204後的資料截止1.2年產生類似結果。任一延長研究中的DBTWR和非DBTWR之間沒有發現耐受性的顯著區別，並且沒有識別新的安全性信號。用F-SR治療的亞組MS患者顯示步行速度的提高，其在標籤公開治療期間維持在基線以上多至2.5年。沒有新的安全性信號出現。實施例7 如三個臨床試驗的匯總資料顯示，4_胺吡啶提高MS患者中的步行。這個實施例評估氨吡啶-SR (4-胺吡啶延長釋放片劑， D-ER ’ AMPYRA™)對於多發性硬化(MS)患者中通過步行速度(WS)確定的步行的提高，使用來自三個隨機安慰劑對照多中心、試驗(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的匯總分析的資料，由此增加統計檢驗效能。方法：三個隨機對照試驗（MS_F2〇2、MS-F203和 112 201034665 MS-F204)中接受F-SR 10mg bid的治療劑量的患者的資料被匯總(n=394)，並且與安慰劑(n=237)比較。比較分析基於使用定時25英尺步行的WS中基線的變化百分比。對於這些計算’“基線”值定義為四個治療前試驗的平均數，和“治療,，值疋義為在雙盲試驗中的平均數。每個雙盲試驗的匯總人群的WS的變化百分比以說明研究方案不同的時間間隔（天數 1-2卜22-49、50-77和78-雙盲期的終點）進行評估。變化百分比用治療組、研究和研究内位置作用的方差分析進行分析。結果：安慰劑組和治療組的人口統計學和臨床特徵類似。與安慰劑（5.8% (95% CI 3.6%-8.0%)相比，F-SR組中 WS 的總體變化百分比相對於基線值顯著提高13.4% (95% CI 11.6%-15.1%) (ρ<·001)，其在F-SR和安慰劑中類似(F-SR的平均值（SD) 2.05 (0.76)英尺/秒；安慰劑，2.09 (0.74)英尺/ 秒）。這些結果與個體研究一致。 F - S R組中顯著更大比例的患者從他們的個體基線具有 WS的提高，其大於1〇% (F-SR的54.1% ;安慰劑的32.5%， pc.OOl)、20%(F-SR的31.5% ;安慰劑的 13·1%，ρ<.〇〇ι)、 30%(F-SR的 15.5%;安慰劑放入3.8%’ρ<·001)和40%( F-SR 的6.6% ;安慰劑的2·5% ’ Ρ<·027)。對於每個雙盲時間間隔，相對於安慰劑，在F_SR中WS 的提高百分比是顯著更大的(P<·05)’表明一致的治療作用。結論：匯總的結果說明1^8患者中WS&基線的提高。匯總的資料也支援顯示F-SR對提高MS患者中基線的WS效力的個體試驗資料。 113 201034665 實施例8 在步行殘疾的多發性硬化患者中’來自4-胺吡啶-SR的標籤公開延長研究的效力測量的期中分析： 1.實施例8的背景有三個完全隨機、安慰劑對照臨床試驗(MS-F202、 MS-F203和MS-F204)，其在多至三個月的治療期間，評價 4-胺吡啶胺吡啶-SR在多發性硬化(MS)的受試者中的安全性和效力。為了評估4-胺吡啶-SR的更長期的安全性和效力，本文提供標籤公開的延長研究（MS-F202EXT、MS-F203EXT和 MS-F204EXT);這些研究針對來自三個雙盲“親本”研究的合格患者。該資料提供在2008年11月30日的臨床資料載止時從這些標籤公開延長研究可得到的有限效力資料的期中分析。它結合了來自那些研究的資料以及來自相應親本研究研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中的相同患者的相關資料。該資料集中於MS-F203EXT和MS-F204EXT研究； MS-F202EXT資料被認為支援性的；所有三個延長研究被總結。方法學：這個報告資料的中心是研究資料，例如，在定時25英尺步行、受實驗者综合印象(SGI)和臨床醫生綜合印象(CGI)上在三個研究的繼續進行、標籤公開延長期期間維持對4-胺吡啶-SR應答的證據。患者的數量(計晝和分析的在MS_F2〇2EXT中有188 個患者被篩查和177個被登記；134個患者在該期中報告中被分析。在MS-F203EXT中，有272個患者被篩查和269個被 114 201034665 登記；265個患者在該期中報告中被分析。在MS-F204EXT 中，有219個患者被篩查和214個被登記；213個患者在該期中報告中被分析。診斷和包含的主要標準：研究人群由在MS-F202EXT、 MS-F203EXT或MS-F204EXT中登記的患者組成，他們在各自的雙盲親本研究MS-F202、MS-F203或MS-F204中先前被登記。在該三個延長研究的一個中具有至少一種基線後效力步行速度測量的患者被包括在效力分析中。試驗產品、給藥劑量和模式、批號：4-胺吡啶-SR以橢圓形、白顏色、緩釋、骨架片（matrix tabiet)提供。非活性成分是：羥丙基曱基纖維素USP、微晶纖維素USP、膠體二氧化矽NF、硬脂酸鎂USP和歐巴代白（片劑膜包衣）。治療持續時間：在研究MS-F202中，有四個劑量組：安慰劑，1〇、15 和20mgb.i.d. 4-胺吡啶-SR。在二周單盲安慰劑準備期後，患者被隨機分至四個治療組中的一個並經受二周劑量增加期，接著隨機劑量的12周雙盲治療、一周逐減(down_titrati〇n) 期和兩周的不治療隨訪。在MS-F202EXT研究中，在完成親本研究後數個月，其開始招募患者，在標籤公開4-胺吡啶_SR的分發之前，患者被要求進行篩查試驗。研究以向上滴定劑量到2〇 mg b.i d. 的最大量的可能性開始，滴定試驗以周間隔進行。多個方案修改減少最大劑量至15和然後至10 mg b.i.d.，並改變計畫的試驗間隔’但是在目前修改的方案中，劑量（1〇 mg b.i.d.) 115 201034665 和在試驗之間的間隔(26周）已經與MS-F203EXT—致。 MS-F203的研究設計由二周單盲安慰劑準備期、接著固定10 mg b.i.d.劑量的4-胺吡啶-SR或安慰劑的14周雙盲治療期和四周的不治療隨訪組成。在MS-F203EXT研究中，其讓親本研究MS-F203的患者直接登記’標蕺公開4-胺°比咬-SR 10 mg b.i.d·被在試驗0 分發(如果篩查試驗不能夠與MS-F203的最後試驗合併，那麼僅要求分開的篩查試驗）；試驗1被安排在試驗0後兩周進行’試驗2在試驗1後的12周進行，試驗3在試驗2後的12周進行。在隨後試驗之間的計畫間隔是26周。因此，在試驗4, 患者應該已經進行4-胺吡啶-SR治療大約一年。研究MS-F204由兩周單盲安慰劑準備期、接著固定劑里的10 mg b.i.d. 4-胺eit^-SR的九周雙盲治療和二周的不治療隨訪組成。在MS-F204EXT研究中，其讓親本研究MS-F204的患者直接登記’標籤公開4-胺°比。定-811 10 mg b.i.d·被在試驗〇分發(如果篩查試驗不能夠與MS-F204的最後試驗合併，那麼僅要求分開的篩查試驗）；試驗1被安排在篩查試驗(試驗〇)後兩周進行，試驗2在試驗1後的12周進行，試驗3在試驗2後的 12周進行。在隨後試驗之間的計畫間隔是26周。因此，在試驗4，患者應該已經進行4-胺吡啶-SR治療大約一年。參照治療、給藥劑量和方式、批號：在研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中，安慰劑以片劑提供，其外觀與研究中活性藥物相同。 116 201034665 評估/效力的標準：該實施例考慮從三個繼續進行、標籤公開延長研究 (MS-F202EXT、MS-F203EXT、MS-F2(MEXT)中收集的效力貝料。主焦點是定時25英尺步行，以與其在親本雙盲研究中雜-致方式進行評價。這包括使料同於親本研究中使用的Si*步行應答標準的標準4 ^對;卜療的應答。延長定時步行應答者定義為，在活躍延長研究治療的第一年期間多數服«物治療試驗取得的步行速度比在親本研究或延長研究中的任何不服㈣物試驗期間的患者的先前測量的最大步灯速度更快的患者。這個標準的臨床意義根據在延長研究期間記錄的受財和臨床醫生综合印象分數進行評估。統計方法：效力評估包括具有在延長研究 MS-F202EXT、MS-F203EXT或MS-F204EXT中記錄的至少 -次定時25英尺步㈣量效力、並且也參魏本雙盲研究 MS-F202、MS-F203或MS-F204的所有患者。資料和結果通過研究對顯示（親本和延長研究）。效力評價由以下組成： (1) ·每個延長研究中的延長研究中的延長定時步行應答者的頻率和與親本研究巾定時步行應答者㈣係被總結。 (2) .通過親本和延長研究中的應答者組和應答狀況，關於試驗期㈣料25英尺步行上的步行速度㈣化平均百分比以圖顯示。 (3 ).通過在親本研究中被隨機分配至安慰劑治療的患者在延長研究t的應答狀況，顯示試驗期間的定時25 117 201034665 英尺步行上步行速度的平均變化百分比。 (4) 作為評估觀察的延長定時步行應答比例的臨床相關性的一種方法’比較每個延長研究的延長定時步行應答者和非應答者之間的受試者综合印象和臨床醫生综合印象的平均分數。 (5) 當適用時’比較延長定時步行應答者和非應答者之間的擴展殘疾狀況評分分數的基線變化(MS-F203EXT和 MS-F204EXT研究中’每二年評估EDSS)。 (6) •在進行正式的統計學檢驗的那些評價中使用〇〇5的兩面顯者水準(two-side significance level)。沒有對多個檢驗進行校正或者調整。例如’第31圖顯示在MS-F203和MS-F203EXT試驗中登記患者的定時25英尺步行資料。該資料僅包括完成雙盲 MS-F203研究和進入標籤公開延長研究MS-F203EXT的患者資料。相對於雙盲研究的基線測量，基線步行速度的平均變化在垂直軸上顯示。與雙盲研究的4-胺吡啶治療的定時步行非應答者比較，顯示4-胺吡啶治療的定時步行應答者(FR)。這顯示定時步行應答者在雙盲研究期間的步行速度的顯著增加，和在兩個研究期間的不治療期期間的那種增加的喪失。當在標籤公開研究(MS-F203EXT)中的重新開始治療時，該提尚在很大程度上恢復。在接下來的兩年期間中，應答者和非應答者都顯示了步行速度的逐漸下降，這正是該疾病的漸進性性質所預期的，但是在這兩個組之間的下降是類似的。在兩年後，定時步行非應答者仍然處 118 201034665 於比原始基線較快的平均步行上。第32圖顯示來自MS-F204和MS-F204EXT研究的資料’其等同於來自較早研究的資料，例如第31圖中顯示，但是包括較短的時間段’從雙盲研究的原始基線測量延長多至68周。這些研究的結論是相同的：定時步行應答者在研究的持續時間(在資料截止時)繼續顯示步行速度上的益處。 2·研究目的這個期中:¾析的目的疋分析在診斷患有多發性硬化的患者的治療中，來自4-胺吡咬-SR的三個標籤公開延長研究 (MS-F202、MS-F203和MS-F204)的效力測量，以確定這些資料是否與源於較早雙盲研究的結論一致。那些研究顯示與安慰劑相比，用4-胺吼咬_8尺治療導致很大比例的患者（“定時步行應答者，，）中的步行速度的增加；現在的發現顯示隨著時間被維持和是有臨床意義的。 3·研究計畫 3.1.研究資訊和設計 MS-F202是來自美國和加拿大的24個中心的2期、雙盲、女慰劑對照、平行組、2〇周研究。該研究旨在比較1〇、 15和20 mg b.i.d.的劑量與安慰劑，並確認較早2期研究 (MS-F201)中觀察的對步行速度和腿力的影響。在篩查後的起始一周和隨後的兩周單盲安慰劑準備期後，患者進入兩周劑量增加期，接著是12周的固定劑量的安慰劑、1〇、15 或20 mg b_i.d. 4-胺吡啶_SR b」_d•，接著是一周的逐減和二周的不治療期。總計2〇6個患者被隨機分至四個治療組(47 119 201034665 個接受安慰劑、52個接受10 mg b.i.d·、50個接受15 mg b i d 和57個接受20 mg b.i.d.)。總計195個患者(94.7%)完成該研究。

MS-F202EXT是MS患者的4-胺》比〇定_犯繼續治療的長期、多中心、標籤公開延長研究。該研究評估4-胺吡咬-SR 在先前已經參與MS-F202、MS-F203和MS-F204的MS患者中的長期安全性、耐受性和活性。基於監測報告，到2〇〇8 年11月30日時，總計93個患者(52.5%)仍然是活躍的。該報告包括參與MS-F202EXT的患者，其也參與MS-F202。 MS-F203是旨在研究10 mg b.i.d· 4-胺°比。定_认的安全性和效力的3期、雙盲、安慰劑對照、平行組、21周的研究。治療期由篩查後的一周和兩周單盲安慰劑準備期、接著14 周的10 mg b.i.d· 4-胺吡啶-SR的固定劑量的雙盲治療和四周的未治療隨訪期組成。來自美國和加拿大的33個中心的總計3 01個患者被以3:1的比例隨機分至兩個治療組中的一個（229個接受1 〇 mg b.i.d.和72個接受安慰劑）。在30〖個隨機患者中，一個患者沒有接受藥物和四個患者被從ITT人群中排除，因為沒有基線後的評價。總計283個隨機患者（94〇/〇) 完成該研究。 MS-F203EXT是用10 mg bu 4_胺吡啶_SR繼續治療 MS患者的長期、多中心、標籤公開的延長研究。這個研究評估4-胺吡啶-SR在先前參與Ms_F2〇3研究的者中的長期女全性、耐受性和活性。總計272個患者被篩查和269 個患者被登記。根據監刿報告，到⑼⑽年丨丨月3〇日時，總 120 201034665 計187個患者(69.7%)仍然是活躍的。 MS-F204是旨在研究10 mg b.i.d. 4-胺吡咬_SR的安全性和效力的3期、雙盲、安慰劑對照、平行組、14周的研究。治療期由篩查後一周和兩周單盲安慰劑準備期、接著九周的10 mg b.i.d. 4-胺吡啶-SR的固定劑量的雙盲治療和二周的未治療隨訪期組成。來自美國和加拿大的39個中心的總計239個患者被以1:1的比例隨機分至兩個治療組（l〇 b.i.d. 4-胺t定-SR(n=120)或安慰劑（n=119))中的一個。關於效力的治療組比較是基於雙盲治療的第一個八周；給藥間隔活性的結束被在雙盲治療的最後一周中進行評估。總計227個隨機患者(95%)完成該研究。 MS-F204EXT是用4-胺吡啶-SR繼續治療臨床上確定為多發性硬化患者的長期、多中心、標籤公開延長研究。這個研究旨在讓完成MS-F204研究的患者用1〇 mg b.i.d劑量的4-胺吡啶-SR繼續治療。不論患者在MS-F204研究中的他們參與期間接受活性藥物還是安慰劑，如果他們完成了參與’患者是合格的。總計219個患者被篩查和214個患者被登記。根據監測報告，到2008年11月30日時，總計184個患者(86.0%)仍然是活躍的。 3.2.效力評價定時25英尺步行(T25FW)試驗步行功能的一種定量量度’其被MS專家廣泛使用以評價疾病總體影響和患者的身體殘疾上的它的進展。在每個試驗，當測量T25FW時，進行兩個評估’完成每個評估的時間以秒記錄，並且使用為 121 201034665 〇亥研九準備的數字碼錶四捨五入至秒的最接近十分之一。對於個體評估’步行速度（以英尺/秒)來自25英尺或實際步仃的央尺距離除以完成步行需要的時間（秒）。對於每個患者’兩個評估的步行速度的平均料算為特定研究試驗的步行速度。如果任—個評估丟失，那麼沒有丟失的評估的步行速度被用作為平均數的估計。如果兩個評估都沒進行或者另外丢失的是步行時間資料，則該試驗的步行速度被 S忍為吾失。基線步行速度被定義為在雙盲親本研究中服用雙盲藥物之前’所有可得到的步行速度測量當中的平均數。親本研究中的任何安排的試驗的基線改變來自從基線後步行速度減去基線步行速度。通過基線變化除以基線步行速度並乘以100計算基線的變化百分比。因此，正值表明步行功能的提南。在隨機、雙盲研究MS-F203和MS-F204中，定時步行應答者是預先地被定義為與任一的四組治療前參試者和第一組治療後參試者（即，5組不服用藥物的測量）的最大步行速度相比’在雙盲治療期期間四組參試者中的至少三組在 T25FW上具有更快的步行速度的患者；所有其他患者被分類為定時步行非應答者。研究的主要端點是治療組内（4-胺 »比啶-SR和安慰劑）的定時步行應答者的比例。在來自 MS-F202研究的資料的回顧分析過程中，提出該定時步行應答分析。在延長研究中，“定時步行延長應答者”被定義為’在 122 201034665 研究的第一年期間（MS-F203EXT和MS-F204EXT的試驗1-4) 多數服用藥物治療試驗在T 2 5 F W上取得的步行速度比在親本研究或延長研究中任何不服用藥物試驗期間的患者的先前測量的最大步行速度更快的患者。 3_3.研究方案

MS-F202/MS-F203/MS-F204 和 MS-F202EXT/MS-F203EXT/ MS-F204EXT研究中的試驗方案（其中測量定時25英尺步行) 分別在表18和19中顯示。表18 :雙盲研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的安排試驗雙盲天數 MS-F202 MS-F203 MS-F204 -21 篩查試驗篩查試驗篩查試驗 -14 研究試驗0 研究試驗0 研究試驗0 -7 研究試驗1 研究試驗1 研究試驗1 0 研究試驗2 研究試驗2 研究試驗2 14 研究試驗4a 研究試驗3 研究試驗3 28 研究試驗4 42 研茸試驗7h 研究試驗4 研究試驗5 56 研究試驗6 63 1^144444^:11 +丨:..”:4.:.. 研究試驗7 70 研究試驗8 研究試驗5 98 研究試驗& 研究試驗6 繼續(+14) 兰^驗11 研究試驗7 研究試驗8 繼續(+28) 研究試驗8 電全tf的?全性會談, 表19 :延長研究中T25FW測量的安排試驗臨床試驗才不鉞A開研究中的實際時間 MS-F202EXT MS-F203EXT MS-F204EXT 篩查篩查篩杳 _ _杳 1 2周 2周 14周 2 14周〜— ---圓 123 201034665 3 26周 26周 4 14周 52周 52周 5 78周 78^~ -- 6 26周 104周 104周 7 不同步的患者安排 130周和此後每26周的試驗 130周此後每26周的試驗，繼續試驗的安排從試驗6的每丨2周的開始計畫修改為每26周的安排。這ϊίί 的個體患者試驗安排是不同步的’並且難於比較研究的書料盥 S-F203EXT和MS-F204EXT研究的資料，其中劑量(1〇 mg b.i.d.)和試驗安排在整個過程中 3.4.統計和分析計畫效力分析基於已經參與三個雙盲研究中的一個並且在相應的延長研究中具有至少一次的基線後步行速度測量的所有患者。結果以研究對顯示（即，親本研究和延長研究）。進行以下的分析： 1. 在每個延長研究中總結延長研究中的延長定時步行應答的頻率和親本研究中的定時步行應答的關係。 2. 延長研究通過親本和延長研究的應答者分析組，以圖形形式顯示關於試驗期間定時25英尺步行上的步行速度的平均變化百分比。 3. 通過親本和延長研究中的各種應答狀況（即，雙盲非應答者與延長非應答者，雙盲應答者與延長非應答者和雙盲應答者與延長應答者）和通過延長研究中的親本研究和延長應答者中的安慰劑治療者的關係（即，安慰劑與延長非應答者和安慰劑與延長應答），進一步顯示關於試驗期間定時25英尺步行上的步行速度的平均變化百分比。 4. 通過比較每個延長研究的延長定時步行應答者和延長定時步行非應答者之間的受試者综合印象（SGI)和臨床醫生纟;ή合印象(CGI)的平均分數，評價延長定時步行應答標準的臨床意義。 124 201034665 5·比較可得到的延長定時步行應答者和非應答者之間的擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數從基線的變化。延長研究中的EDSS分數每2年測量，並因此對於最近的研究 MS-F204EXT仍然是不可得到的。 4.研究患者 4.1.患者處理 Ο

整個三組研究中的患者的處理在下表20中總結。在期中資料時間的研究人群由以下組成：a)延長研究先前在雙盲親本研究中被登記過的在延長研究中被登記的患者，和 b)在三個延長研究之一中也具有至少一次基線後效力步行速度測量的患者。

表 20 :研究MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT 狀況 MS-F202/202EXT MS-F203/203EXT MS-F204/204EXT 雙盲期(親本研究）篩查 265 401 362 隨機 206 301 239 意欲治療 205 296 ~~~ 237 完成 195 283 ~~~~~ 227 延長期登記到延長研究 141* 269 214 籤公開治療上最有至少一次‘力 T25FW測量 ------ 134* 265 213 2008年 11 月 30 0 時的活躍患者 JS.l. 75* 187 184 月30日時，其中18個仍然是活躍的。 4.2.患者保留通過延長定時步行應答者對延長定時步行非應答者，以下Kaplan-Meier圖顯示在三個延長研究中隨著時間的患者保留。 125 201034665 在研究MS-F202EXT中，如第33圖顯示，在6個月和一年之間的期間中，在延長定時步行應答者中有比較高比例的退出。當研究中最大劑量減少時——首先從20 mg b.i.d. 到15 mg b.i.d.，然後到10 mg b.i.d.--的時間許多這些退出發生。最經常地，感覺較低劑量將導致降低的治療效益，這些患者從該研究中退出而不再繼續減少劑量。然而，在劑量保持固定在10 mg b.i.d.之後，延長定時步行應答者組中的患者保留保持穩定(在大約70%)，而在延長定時步行非應答者中的退出比例穩定地增加。在大約36周後，延長定時步行非應答者的退出比例超過了延長定時步行應答者中所見。需要說明的是，生存曲線圖的平穩度的不同是由於兩個應答組的分母的不同。在研究MS-F203EXT中，在大約3個月時，觀察到延長定時步行應答者的小的總體停止比例（第34圖），其然後在研究的持續時間基本保持穩定。相比之下，從研究的開始就看見非應答者停止比例的穩定增加。在暴露間隔的結束時，延長定時步行非應答者的停止比例幾乎是應答者的停止比例的兩倍。在研究MS-F204EXT中，如第35圖中顯示，保留看上去是跟縱接近於較早的研究，特別是在暴露的最初6個月内。效力評估 5.1.患者數量 MS-F202/MS-F202EXT中的效力分析是基於同時參與親本研究和延長研究並且在MS-F202EXT中具有至少一次 126 201034665 基線後效力步行速度測量的134個患者。在MS-F203/MS-F203EXT中，效力分析是基於同時參與親本研究和延長研究並且在MS-F203EXT中具有至少— 次基線後效力步行速度測量的265個患者。在MS-F204/MS-F204EXT中，效力分析是基於同時參與親本研究和延長研究並且在MS-F204EXT中也具有至少一次基線後效力步行速度測量的213個患者。 5.2.人口統計學和其他基線特徵對於在該實施例中包括的研究MS-F202EXT中的134個患者，86個（64_2°/〇)是女性和邮個(35.8%)是男性。主要的患者是129個白種人（96.3%)、接著是2個黑人（1.5%)、2個西班牙裔（I·5%)和1個分類為“其他”的那些（〇 7%)。患者的平均年齡、平均體重和平均身高分別是5〇〇歲(範圍：28 —67 歲）、75.29千克(範圍：41_4 - 145.5千克)和168.96釐米（範圍：144.8 - 200.7釐米）。略少於半數的63個患者(47〇%)具有繼發進展型MS的病程類型，對於剩下的患者基本在復發緩解型（37，27.6%)和原發進展型（34，25 4%)_的病程之間等分。疾病的平均持續時間是1138年（範圍：〇1_34.5 年），而在篩查的平均擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數是5 72 (範圍 3.0-6.5)。平均基線步行速度是2 〇1〇英尺/秒(範圍： 0.35-6.25)。肖於所有基線人口統計學和疾病特徵變數，親本研究的治療和安慰劑組是類似的。在MS-F2〇3EXT考慮的2M個患者當巾，有18_(67 9%) 女性和85個（32·丨〇/〇)男性。主要的患者是248個白種人 127 201034665 (93·5%)、接著是U個黑人(4.2%)、4個亞裔/太平洋島國人 1.5%)和2個西班牙裔(0.8%)。患者的平均年齡、平均體重和平均身高分別是52_1歲(範圍：26-71歲）、75.38千克(範圍： 39·1 ~ 145.8千克)和 168.58釐米（範圍：137.2 - 198.1釐米）。稍多於半數的139個患者(52_5·0%)具有繼發進展型MS的病程類型’對於剩下的患者分類為復發緩解型（76，28.7❶Λ)、原發進展型（39，14.7%)和進展復發型（11，4.2%)。疾病的平均持續時間是13.58年(範圍：0.4-41.7年），而在篩查的平均擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數是5.76(範圍：2.5-7.0)。平均基線步行速度是2.129英尺/秒(範圍：0.49-3.55)。對於所有基線人口統計學和疾病特徵變數，親本雙盲研究中治療和安慰劑組是類似的。對於MS-F204EXT，在這個報告中包括的213個患者由 143個（67.1%)女性和70個男性(32.9%)組成。主要的患者是 199個白種人(93.4%)、接著是7個黑人(3_3°/〇)、6個西班牙裔 (2.8%)和1個其他種族的民族(0_5%)。患者的平均年齡、平均體重和平均身高分別是51.8歲（範圍：24-70歲）、77.359 千克(範圍：41.1 - 151.3千克)和168.43釐米（範圍：139.7 — 198.1釐米）。大約一半的108個患者(5〇 7%)具有繼發進展型 MS的病程類型，對於剩下的患者定義為具有復發緩解型 (73,34.3%)、原發進展型（25，11.7%)或進展復發型（7,33%) 的MS。疾病的平均持續時間是14.25年(範圍：0.1—45.6年），而在篩查的平均擴展殘疾狀態量表（EDSS)分數是5 69(範圍.1.5-7.0) °平均基線步行速度是2 179英尺/秒（範圍： 128 201034665 0·51-3.14)。對於所有基線人口統計學和疾病特徵變數，親本雙盲研究中治療和安慰劑組是類似的。 5.3. 效力結果 5.4. 應答者分析-MS-F202EXT 5.4.1.1.應答比例在]\48-?202£又1'中，總的23個（17.2%)患者被分類為延長定時步行應答者；親本研究(MS-F202)中的11個（25.6%) Ο 4 -胺。比唆-S R-治療的定時步行應答者繼續作為延長定時步行應答者，7個（11.1%)4_胺吡啶_SR治療的定時步行非應答者和親本研究中的5個（17.9%)安慰劑治療的患者也適合作為延長定時步行應答者(表21)。表21:MS-F202EXT中的延長定時步行應答者的頻率和它與 MS-F202中定時步行應答者的關係

:只有同在雙f研究和延長研究巾的患者被包括 Ο 5·4·1·2.步行速度基線的平均變化百分比對於親本研九和延長研究的第一個兩年的期間，研究 mS-F2〇2/ms_F2〇2EXT中岐長定時步行應答者組的步行速又的基、’泉平均♦化百分比在第36圖中顯示。第36圖中的資料顯示在整㈣藥_巾，作為-個_延長定時步行應答者隨料間好行速度上顯雜大提高_勢。相比 129 201034665 之下，作為一個組的延長定時步行非應答者在整個延長期期間顯示步行速度減小的小的趨勢。對於延長定時步行應答者，在第一組三個試驗（試驗 2、4和6)的步行速度平均比雙盲研究的基線步行速度快超過40%，而在試驗1〇和12稍微減小至大約32-35%，在試驗 14增加至38%。相比之下’延長定時步行非應答者在速度上的平均變化百分比在第一次三個試驗顯示了從基線大約丨〇 %的減小和在接下來的二個试驗顯示2〇%的減小。親本研究中的第2 個月至第4個月非應答者當中的步行速度的明顯增加是不容易能說明的，雖然相對於顯示單調增加的步行速度的應答者，非應答者的步行速度在第4個月後顯示單調的下降。如第37圖顯不，為了進一步說明親本和延長研究之間的 4-胺吡啶-SR治療的應答狀態的步行速度變化，在兩個研究中的步行速度的基線的平均變化百分比通過應答者狀態顯示。在親本和延長研究巾有四種不同類型的治療應答：1)雙盲非應答者與延長應答者；2)雙盲龄者艇長非應答者；3)雙盲非應答者與延長非應答者；和敬盲應答者與延長應答者。也適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的定時步行非應答者作為-個組錢盲研究雜巾顯*步行速度增加的輕微趨勢。這種趨勢在延長研究中繼續，導致在延長治療期㈣平均超過聽的步行速度的提高。相反地，不適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的疋％步打應答者作為_個組在雙盲研究期間顯示大約 130 201034665 20%的步行速度的增加，但是在延長治療期期間顯示大約 10%的基線減少。為了觀察在親本研究中用安慰劑治療和然後在延長研究中用4-胺吡啶_SR治療的患者上的長期作用，通過親本研究中的安慰劑治療和延長研究中的延長定時步行應答者的關係’步行速度基線的平均變化百分比在第38圖中圖解。在雙盲研究中用安慰劑治療的延長定時步行應答者作為一個組在雙盲研究過程中顯示步行速度增加的強烈趨勢。這種趨勢在延長研究中繼續，導致在原始基線步行速度之上的超過30%的步行速度平均提高，雖然考慮到小量的患者在雙盲期和延長研究過程中步行速度有相當大的波動。在雙盲研究中用安慰劑治療的延長研究中的延長定時步行非應答者作為一個組在雙盲研究中顯示小的基線減少，其在延長研究期間繼續，一般而言與雙盲研究中的隨機分組至4-胺吡啶的患者的較大描述一致。 5.4.1.3. SGI和CGI分析為了進一步地評價延長定時步行應答標準的臨床意義，比較延長定時步行應答者和延長定時步行非應答者之間的平均受試者综合印象(SGI)(表24)和平均臨床醫生綜合印象(CGI)分數(表27)。從具有延長定時步行應答者組和中心作為主效應的方差分析(ANOVA)模型得到兩側p值。

表24 :延^應答者分析組(MS-F202EXT)的平均SGI P值統計資料非應答者(N=lll) 應答者(N=23) 應答者對非應答者 η 111 23 <0.001 131 201034665 平均數(SD) 4.66 (0.744) 4.86 (0.855) 中位數 4.60 4.81 範圍(最小，最大) 1公折様思白杠/ (2.83, 6.67) (3.50, 6.31) 親本^長研心具狂少—姐巾絲後步行速 32從中心的S照^NOVA模型得到p值。對於SGI ’較高分數表示對研究藥物的認知效應的更大滿意。

表27 :延長應答者分析組(MS-F2〇2EXT)的平均CGI P值統計資料非應答者(N=lll) 應答者(N=23) 應答者對非應答f η 111 23 <0.001 平均數(SD) 3.69 (0.528) 3.44 (0.688) —- 中位數 3.79 3.50 卜 ---- 辜已圍(最小，最大) I 八rr … (2.13,5.33) (1.93,4.53) ---. 21裳||，括在親本研究桃長研究中具有至少一次延長研究中基線後步行速度測 3 對/^mova模型得到p值。

SiWGI ’ $交低分數表示患者的神經狀況的更大提高。在MS-F202EXT中，與延長定時步行非應答者的4 66單位相比，延長定時步行應答者在延長期間的平均SGI是4 % 單位，其中較大的值表示積極的患者評估。與延長定時步行非應答者的3.69單位相比，延長定時步行應答者在延長期間的平均现是3.44單位，其中較小的值表示積極的臨床评估。這些結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的差別（每個的ρ<0·001)，SGI和CGI都有利於延長定時步行應答者。另外，延長定時步行應答者作為_個組與延長定時步行非應答者相比，步行速度的平均變化百分比上的資料顯示超過3〇%的步行速度的提高。這些觀察結果與已1 顯示定時25英尺步行中的20%變化是有臨床意義的先前: 開研究—致，並且這種治療的臨床效益有關的觀察變化與患、者和臨床醫生報告結果平行。 132 201034665 5-4.1.4.擴展殘疾狀態量表(EDss)分數的基線變化：在MS-F202EXT中，與延長定時步行非應答者的0·45相比’延長定時步行應答者在標籤公開治療期期間的EDSS分數中基線的平均變化是-0.23 (表30)，其中負值表示殘疾狀態的改善。結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的的差別（每個的ρ<〇·〇18)，有利於延長定時步行應答者。另外’在原始雙盲研究中延長定時步行應答者的EDSS分數的負變化也顯示基線評價的提高。表30 :延長應答者分析組(MS-F202EXT)在EDSS中的基線平均變化 Ρ值統計資料非應答者(ν=ιιι)Ί 應答者(Ν=23) 應答者對非應答者 η 101 20 <0.018 平均數(SD) 0.45 (0.992) -0.23 (1.059) 中位數 0.00 0.00 範圍(最小，最大) (-4.00, 3.50) (-2.50, 2.00) tffi。包括在親本研究和延長研究+具註少次延長研究+基線後步行速度測 :使A盲研究的基線。每兩年評估EDSS分數。從中心的對照ANOVA模型得到p值。對於EDSS，較低分數表示較少的殘疾。

5.4.2.應答者分析—MS-F203EXT 5.4.2.1.應答比例在MS-F2〇3EXT中，總的66個(a 9%)患者被分類為延長定時步行應答者；3〇個(42·9%)親本研究的4_胺吼唆_SR治療的定時步行應答者繼續是延長定時步行應答者，25個(19 7%)4_胺吡啶胺吡啶-SR治療的定時步行非應答者和親本研究的11個 (16.2%)安慰劑治療的患者做為合適的定時步行應答者(表22)。表22: MS_F2G3EXT巾的延長定時步行應答者的頻率和其 133 201034665 與MS-F203中的定時步行應答者的關係雙盲研究 (MS-F203) 延長研究延長研究(MS-F203EXT) N 延長定時步行應答者延長定時步行非應答者 4-胺吡啶-SR 定時步行應答者 70 30 (42.9%) 40 (57.1%) 定時步行非應答者 127 25 (19.7%) 102 (80.3%) 安慰劑 68 11 (16.2%) 57 (83.8%) 總數 265 66 (24.9%) 199 (75.1%) 注釋：只有同在雙盲研究和延長研究中的患者被包括。 5_4_2.2·步行速度的基線平均變化百分比對於親本研究和延長研究的第一個兩年的期間，研究 MS_F203/MS-F203EXT中的延長定時步行應答者中的步行速度的基線平均變化百分比在第39圖中顯示。觀察結果顯示在延長研究的第一年期間每個延長研究試驗的延長定時步行應答者的平均步行速度比雙盲研究的基線步行速度快稍稍超過30%，而在接下來的兩個試驗(試驗5和6)稍稍下降大約23%。相比之下，在第一和第二年結束時’延長定時步行非應答者具有基線步行速度的輕微下降’但疋在试驗1 ’在第一個兩周後顯示小的增加。另外，第39圖中的資料也說明在雙盲研究的未治療部分中延長定時步行應答者作為一個組隨著時間經歷步行速度提高的趨勢’其在雙盲期間被較大治療相關的步行速度的提高疊加。整個兩個研究中的步行速度基線的平均變化百分比在第40圖中以應答者狀態顯示。如8.4.1.2章節中描述，有四種不同類型的對治療的應答。也適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的定時步行非應答者作為一個組在雙盲研究的期間上顯示步行速 134 201034665 度增加的趨勢。延長研究中增加的這種趨勢導致超過原# 基線的多於30%步行速度的提高，並在試驗3達到大約4〇0/〇。相比之下，不適合作為延長定時步行應答者的雙盲研究中的定時步行應答者作為一個組在雙盲研究期間顯示大約20%的步行速度的增加，但是在延長治療期的兩年中顯示朝向減少步行速度的趨勢。親本研究中用安慰劑治療的患者在延長研究中的步行速度的基線的平均變化百分比在第41圖中顯示；該圖顯示與延長定時步行非應答者相比，在安慰劑治療患者中的延長定時步行應答者在隨後雙盲研究試驗中顯示類似的提高趨勢。它也顯示與延長定時步行非應答者相比，延長定時步行應答者作為一個組在治療期間顯示提高的趨勢，但是這種提高在幅度上比在該組中的後來標籤公開治療的應答小很多。延長研究中的總體提高類似於第39圖中看見的延長定時步行應答者的提高。在原始用安慰劑治療的患者當中的延長定時步行非應答者表明步行速度基線的很小變化’除了在治療後的第一個兩周後小的增加（試驗1 )。 5.4.2.3. SGI和CGI分析在延長定時步行應答者和非應答者之間比較平均受試者综合印象(SGI)(表25)和臨床醫生綜合印象(cgi)分數(表 28)。如8.4.1.3中描述，從具有延長定時步行應答者組和中心作為主效應的方差分析(ANO VA)模型得到ρ值。

表25 :延長應答者分析組(MS-F203EXT)的平均SGI P值統計資料非應答者(ν=πι) 應答者(N=23) ^"應答者對非應答者 135 201034665 η 199 66 <0.001 平均數(SD) 4-74 (0.875) 5.28 (0.901) 中位數 4.67 5.31 範圍(最小，最大) 1分析樣品包括在親^ (2.00, 6.71) τ'------— (3.00, 7.00) 1 简的更大滿意表28 .延長應答者分析組(MS-F203EXT)的平均CGI P值統計資料非應答者(N=199) 應答者(N=66) 應答者對非應答者 η 199 66 <0.001 平均數(SD) 3.68 (0.636) 3.24 (0.727) 中位數 3.83 3.29 fe圍(最小，最大) (1.86, 5.17) (1.17,5.00) 分析樣品包括在親^ 、量的患者。 k研究和延長研究中| !r有至少一次延長研究中基線後步行速度測 $從中心的對照ANOVA模型得到p值。對於CGI ’較低分數表示患备的神經狀況的更大提高。在MS-F203EXT中，與延長定時步行非應答者的4 74單位相比’延長定時步行應答者在延長期期間的平均SGI是 5.28單位，和與延長定時步行非應答者的3 68單位相比，延長定時步行應答者在延長期期間的平均CGI是3.24單位。這些結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的的差別 (母個的p<(h〇〇l) ’ SGI和CGI都有利於延長定時步行應答者。這些觀察結果類似於在MS-F202EXT研究中看見的，並且支持延長應答標準的臨床意義。 5·4.2.4·擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數的基線變化在MS-F203EXT中，與延長定時步行非應答者的〇.35相比，延長定時步行應答者在標蕺公開治療期期間的EDSS分數中基線的平均變化是-0.06(表31)。結果顯示在兩個應答者組之間存在統 136 201034665 計上顯著的差別(每個的p<0.001)，有利於延長定時步行應答者。表31 ·延長應答者分析組(MS-F203EXT)的EDSS的基線平均變化 Ρ值統計資料非應答者(Ν= 199) 應答者(Ν=66丨應答者對非應 η 128 60 <0.018 ~~~ —~*----- 平均數(SD) 「0.35 (0.780) -0-06 (0.844) 中位數 0.00 0.00 範圍(最小，最大） (-2.50, 3.50) (-3.50, 2.50) 括在親本研究和延長研究中具有至少—次延長研究中基線後步行速度測 ,U雙声研究的基線。每兩年評估EDSS分數 |對照的Friedmei^驗得到P值。對於EDSS ’較低分數▲示較少的殘疾。

5_4·3.應答者分析_ms_F2〇4EXt 5.4.3.1.應答比例在MS-F2〇4EXT中，總的"個（46.5%)患者被歸類為延長定時步行應答者；在它們當中，親本研究的34個(69 4%)4_ 胺°比唆-SR-治療的定時步行應答者繼續適合作為延長定時步行應答者，15個(25.0%)4-胺吡啶-SR治療的定時步行非應答者和親本研究的5 0個（4 8 · 1 %)安慰劑治療的患者也適合作為延長定時步行應答者(表23)。在期中資料截止的時間（2008年11月30曰），在一年的暴露之後’很少數據點可得到的。在與MS-F203EXT顯示的一年暴露結果比較中，表26在親本研究MS-F204的安慰劑應答者中顯示較大的應答增加。在MS-F204EXT中的4-胺吡啶 -SR親本研究應答者和非應答者都顯示比它們在 MS-F203EXT的第一年中看見的更大的應答比例。表23: MS-F204EXT中的延長定時步行應答者頻率與其在 137 201034665 雙盲研究 (MS-F204) MS-F204中的定時步行應答者的關係竺研究(MS-F204EXT) 定時步行應答者定時步行應答者定時步行非應答者安慰劑總數 49 34 (69.4%) (25.0%) 15 (30.6%) 104 213 5〇 (48.1%) 99 (46.5%) 45 (75.0%) 54 (51.9%) 114(53.5%) 注釋：只有同在雙盲研究和延長研究中的患者被包括 5.4.3.2.步行速度中基線平均變化百分比

在第42圖中顯示親本和延長研究的延長應答組的步行速度基線的平均變化百分比。類似於MS_F203Eχτ的結果，延長定時步行應答組的步行速度的平均增加超過雙盲研究的基線步行速度的稍微多於3〇%。延長定時步行非應答者顯不很小的基線步行速度的變化，除了在治療的第一個兩周治療後的小的增加（試驗〇。

如在研究]VIS-F202/MS-F202EXT 和 MS-F203/MS-F203EXT

中所見，與延長定時步行非應答者相比，延長定時步行應答者作為一個組在雙盲研究期間顯示比較大的步行速度的提高。延長定時步行應答者作為一個組也有在雙盲研究的未治療的部分中顯示隨著時間提高的趨勢，其與較大的治療相關的步行速度提⑧疊力σ(即，―些提高在兩周治療後的隨後忒驗維持）。在隨後試驗中，延長定時步行非應答者作為一個組顯示平均步行速度的輕微減小。在第42圖中’整個兩個研究的步行速度基線的平均變化百分比通過親本和延長研究應答者狀態顯示。如在研究 MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中描述，當 138 201034665 延長定時步行應答者組以這種方式分類時，步行速度的變化是更可辨別的。親本研究中用安慰劑治療的患者當中由延長研究應答狀態的步行速度的基線平均變化百分比在第43圖中圖解。觀察結果顯示與延長定時步行非應答者相比，雙盲研究中的安慰劑治療的患者當中的延長定時步行應答者顯示類似的步行速度的提兩的趨勢。延長研究中的總體提高跟隨 MS-F203/MS-F203EXT中那些應答的類似方式。 5.4.3.3. SGI和CGI分析比較延長定時步行應答者和非應答者之間的平均受試者综合印象(SGI)(表26)和臨床醫生綜合印象(CGI)分數（表 29)。從具有延長定時步行應答者組和中心作為主效應的方差分析(ANOVA)模型得到!)值。

表26 :延長應答者分析組(MS-F204EXT)的平均SGI Ρ值統計資料非應答者(Ν= 114) 應答者(Ν=99) 應答者對非應答者 η 114 99 <0.001 平均數(SD) 4.56 (1.090) 4.98 (1.000) 中位數 4.33 5.00 範圍(最小，最大) ^ ·1< ΑΠ -I (1.00, 7.00) (2.75, 7.00) 包括魏本研蘇^長研究至少-姐長研究巾絲蘇行速度測 ^從中心的對照ANOVA模型得到p值。對於SGI ’較高分數表示對研究藥物的認知效應的更大滿意。

表29 :延長應答者分析組(MS_F2〇4EXT)的平均CGI Ρ值統計資料非應答者(Ν=114) 應答者(Ν=99) 應答者對非應答者 η 114 99 <0.001 平均數(SD) 3.60 (0.626) 「3.14 (0.682) 中位數 3.67 3.00 139 201034665 範圍(最小^^^ (1.50, 5.00)~~\~(Ϊ25, 4.33) | ~~~ 本研究和延長研究中具有巧一次延長^究中基線後步行速度y 2從中心的對照ANOVA模型得到p值。 3對於CGI ’較低分數表示患^神經狀況的更大提高。在]\484204£\!'中，與延長定時步行非應答者的4.56單位相比’延長定時步行應答者在延長期期間的平均SGI是 4.98單位，和與延長定時步行非應答者的3 6〇單位相比，延長定時步行應答者在延長期期間的平均CGI是3.14單位。這些結果顯示在兩個應答者組之間存在統計上顯著的差別 (每個的p<0.001)，SGI和CGI都有利於延長定時步行應答者。該結果類似於在MS-F202EXT和MS-F203EXT中所見。 5.4.3.4.擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數的基線變化在標籤公開研究當中’進行兩年研究MS-F204EXT的基線後EDSS測量。 6.討論和總體結論在該實施例中為了說明期中資料，在三個繼續進行的標籤公開研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT) 和相應的雙盲研究(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的資料上進行多個效力評估。分析集中於從10 mg b.i.d. 4-胺吡啶 -SR的固定劑量得到的結果。發現：做出以下發現： 1) 雙盲研究中觀察的很大比例的定時步行應答者繼續是延長研究中的應答者。 2) 延長定時步行應答者的平均步行速度大於雙盲研究 140 201034665 中原始觀察基線超過30%(代表提高）。 3) 與雙盲研究中的定時步行非應答者相比，在延長研九中適合作為延長定時步行應答者的患者是大約2倍，其可能是雙盲研究中的定時步行應答者。 4) 在延長研究中用4-胺吡啶-SR長期治療產生未能夠分類為雙盲研究中定時步行應答者、但是變為延長定時步行應答者的多個患者。 5 )在延長定時步行應答者組之間存在統計上顯著的差別(每個ρ<0.001) ’ SG%CGI都有利於延長定時步行應答者。使用在雙盲、安慰劑對照的親本研究MS-F202、 MS-F203和MS-F204中使用的主端點、定時步行應答的類似方法’在三個長期延長研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和 MS-F204EXT中看見在很大比例患者中步行速度的一致提高。定義為延長定時步行應答者的那些患者在標籤公開治療的至少整個的第一年中，顯示大約30%的起始雙盲研究基線以上的步行速度的平均提高，顯示就增加的步行功能而言，用4-胺吡啶-SR的繼續長期治療甚至產生更顯著的效力。延長定時步行應答者也比延長定時步行非應答者顯示顯著好的平均受試者综合印象、臨床醫生综合印象和EDSS 分數的基線的平均變化。效力結果：在研究MS-F202EXT中，總的23個（17.2%)患者被歸類為延長定時步行應答者。總的11個（25.6°/。)4-胺。比咬-811治療的定時步行應答者繼續是延長定時步行應答者；親本研究 141 201034665 的7個（11·1%)4-胺吡啶_SR治療的定時步行非應答者變成延長定時步行應答者和親本研究的5個（17.9%)安慰劑治療的患者適合作為延長定時步行應答者。在MS-F203EXT中，總的66個（24.9%)患者被歸類為延長定時步行應答者。在他們當中，親本研究(MS-F203EXT) 的30個（42·9%)4-胺吡啶-SR治療的定時步行應答者繼續是延長定時步行應答者，25個（19.7%)4-胺吡啶-SR治療的定時步行非應答者和親本研究的11個（16.2%)安慰劑治療的患者適合作為延長定時步行應答者。〇在MS-F204EXT中，總的99個（46.5%)患者被歸類為延長定時步行應答者。在他們當中，親本研究的34個(69 4〇/〇) 4-胺。比咬-SR治療的定時步行應答者繼續適合作為延長定時步行應答者，15個（25.0%) 4-胺吡啶-SR治療的定時步行非應答者和親本研究的50個（48.丨％)安慰劑治療的患者適合作為延長定時步行應答者。

在 MS-F202/202EXT' MS-F203/203EXT 和 MS-F204/204EXT

研究對的研究試驗上的延長定時步行應答者組的步行速度 U 的平均受化百分比以圖形顯示。步行速度的變化平均百分比通過雙盲定時步行應答者組和延長定時步行應答者組的子本（即，雙盲非應答者與延長非應答者；雙盲非應答者與延長應答者和；雙盲應答者與延長應答者)應答狀態和通過親本研究巾錢劑治療的與延長研究巾祕長定時步行應答者的關係分別進一步地顯示。使用雙盲、安慰劑對照親本研究MS-F202、MS-F203 142 201034665 和MS-F204的主端點、定時步行反應的類似方法，在三個長期延長研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT 中看見在顯著比例的患者中步行速度的一致提高。如果與親本研究或延長研究中在任何不服用藥物（非雙盲治療）試驗期間的患者先前測量的最大步行速度相比，在標籤公開延長研究的第一年期間的多數服用藥物治療試驗的患者在T25FW上取得較快的步行速度，患者被定義為延長定時步行應答者。對於MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT，在延長研究中登記和治療的適合作為延長定時步行應答者的比例分別是17.2%、24.9% 和46.5%。在MS-F203EXT和MS-F204EXT中的延長定時步行應答的比例與兩個親本研究的4 -胺吡啶-S R治療組中所見的定時步行應答的比例(分別是34.8和42.9%)只是稍微不同。考慮到儘管該疾病的進行性性質（在多年的觀察的非應答者當中步行障礙的進展中反映），標籤公開研究的整個多年期間應答者中的超過基線的步行速度提高是可見的，這些應答是顯著的。定義為延長定時步行應答者的個體患者是定時步行非應答者的兩倍，其可能已經是雙盲研究中的定時步行應答者。延長研究的資料顯示在任何特定時間的個體患者的功能下降、穩定性或者提高存在特定的軌跡，並且這些軌跡反映潛在的炎性疾病過程。作為組，識別為延長定時步行應答者的那些患者顯示在標籤公開治療的整個第一年中大約3〇%的起始雙盲研究基線 143 201034665 上步行速度的維持的平均提高，並且甚至在第二年中也降到薦以下的提高。而且，延長定時步行應答料延長定: 非應答者也顯示了顯著更好的平均受試者综合印象和臨床綜合印象分數。這進-步相雙盲和延長研究巾所見提高的臨床意義以及用於識別治療的這種步行應答標準的有效性。對於基於截止日2009年8月31更新的期中資料，發現直到暴露的天數的以下資訊：

177 175 7 平均數(SD) 1071.1 (673.187) Ϊ408.0 221.50 (90.493) 259.00 48.00 (31-021) 中位數 42.00 範圍(最小，最大) 2.00, 1924.00 2.00, 353.00 15.00, 84.00

MS-F203 EXT 269 平均數(SD) 中位數 964.83 (424.812) 1175.5 範圍(最小，最大）8.50, 1357.50

MS-F204 EXT

N 平均數(SD) 214 542.51 (179.572) 中位數 590.00 7.50, 739.50 範圍(最小，最大) 因此，與暴露的這些天數相關的，直到出了 1924天， (即，超過5年3個月），患者顯示步行速度的提高。這種步行速度提高在每個以下時間點和在大於每個以下時間點的時間顯示：4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、U、ι5、 144 201034665 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29 ' 30、31、32、33、34、35、36 ' 42、48 ' 54、60和63 個月；1、1·5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5·5和6年。也必須說明的是，當在本文和所附權利要求中使用時，單數顯示一個（“a”、“an”)和該(“the”）包括複數形式，除非上下文另有明確指示。因此，例如，提及一個“神經元’’ 是提到一個或多個“神經元”和本領域技術人員已知的其等同物等等。雖然本發明已經參照其某些優選的實施方式進行相當詳細地描述，但是其他形式是可能的。因此，所附申請專利範圍的精神和範圍不應該限制於在本說明書中包含的描述和優選的形式。 C圖式簡單說明3 第1圖是顯示在定時25英尺步行上受試者比所有五個非治療參試者顯示較快步行速度的治療參試者的直方圖。第2圖隨著研究天數的平均步行速度（英尺/秒）的圖（觀察病例，ITT人群）。第3圖是在12周穩定劑量期期間的平均步行速度的百分比變化的直方圖（觀察病例，ITT人群）。第4圖是治療組的方案指定的應答者的百分比的直方圖（在12周穩定劑量期期間步行速度平均變化至少2 0 %的受試者）（觀察病例，ITT人群）。第5圖是隨著研究天數的LEMMT的圖（觀察病例，ITT 人群）。 145 201034665 第6圖疋在12周穩定劑量期期間的LEMMT變化的直方圖（觀察病例’ 1丁T人群）。第7圖疋依照本發明的應答者分析，治療組(ITT人群）在此之後應答者的百分比的直方圖。第8圖疋依照本發明的應答者分析，安慰劑受試者對合併的4-胺吡啶受試者(ITT人群）的直方圖。第9圖是使用受試者量表，在此之後應答者變數的驗證的直方圖（觀察病例，ITT人群）。第10圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的步行〇速度變化百分比的圖（觀察病例，ιττ人群）。第11圖是通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的 LEMMT變化的圖（觀察病例，ιττ人群）。第12圖疋通過應答者分析分組，每組雙盲診斷的總體 Ashworth分數變化的圖（觀察病例，ITT人群）。 · 第13圖顯示關於4-胺吡啶的資訊。

第14圖顯示研究方案和設計的簡圖，用帶有圓圈的數位顯示研究診斷。 Q 第15圖顯示患者部署的consort簡圖。第16圖顯示：A)安慰劑和4-胺吡啶治療的患者中定時步行反應的比例。B)通過應答者分析組(ITT人蛘），在隨機化後每次診斷是與基線步行速度的變化百分比。胺扯唆治療的定時步行應答者在治療期間顯示持續改善，在兩周繼續的試驗(F_u)時其被完全地逆轉。F_SR= 咬-sr; TW =定時步行。 146 201034665 第 17圖：主要療效變數：MS-F202、MS-F203、MS-F204 研究和匯總(觀察病例，ITT人群）中定時步行應答者的百分比。注釋1 :定時步行應答者被定義為與任一的四個治療前試驗和兩周治療後試驗的最大速度相比，在雙盲治療期期間的至少三次試驗具有較快步行速度的患者（沒有全部四個的可能）。注釋2 :對於每個研究，從邏輯回歸分析模型、控制中心得到治療p值。研究被包括作為匯總模型中的因素。第18圖：主要療效變數的臨床意義：MS-F202、 MS-F203、MS-F204研究和匯總（觀察病例，ιττ人群）中 MSWS-12量表中與基線的平均變化。注釋1 :在MS-F202中一個ITT定時步行非應答者沒有雙盲MSWS-12評價。注釋 2 : MSWS-12(障礙）量表上的負向改變表示患者改善。注釋 3 · MSWS-12將12個单獨的障礙問題的總和（1 = 一點也沒有至5=極端的）轉化為〇- 1〇〇評分。第 19圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀察病例，ITT人群）的MSWS-12平均數的提高百分比。縮寫： FNR=4-胺吡啶-SR定時步行非應答者；FR=4-胺吡啶_SR定時步行應答者。描述統計：通過基線組平均數的變化除以基線組的平均數--表示為百分數，計算每組平均數的提高百分比。基線變化基於雙盲平均數。* : p-值對4-胺。比咬 -SR定時步行非應答者；基於MSWS-12中從基線的平均變化。注釋：MS-F202中一個ITT安慰劑患者沒有雙盲 MSWS-12評價。第20圖：通過治療組(觀察病例’ ITT人群），MS-F202、 147 201034665 MS-F203、MS-F2G4研究和匯總中雙盲治療期中步行速度基線增加的平均增加百分比患者的百分比P。第 21 圖：MS-F202、MS-F203、MS-F204研究和匯總(觀察病例，ITT人群）中’在雙盲端點步行速度的基線變化(英尺/秒）。縮寫：FNR=4-胺吡啶-SR定時步行非應答者；FR=4_ 胺吡啶-SR定時步行應答者。* : p值對4_胺吡啶_SR定時步行應答者組。注釋：為了分析目的，MS_F2〇4的雙盲端點是試驗6 (第56天）。雙盲試驗7(第63天）主要用於得到接近正常12小時給藥間隔終點的療效和藥物血漿濃度的資料。像這〇樣’該試驗(試驗7)不是主要療效標準的一部分。第22圖：在連續匯總的跨越研究ms-F202、MS-F203 和MS-F204(觀察病例，ITT人群）的步行速度基線變化百分比。縮寫：FNR=4^°比咬-SR 1〇 mg b.i.d.定時步行非應答者；FR=4-胺°比咬-SR 10 mg b.i.d.定時步行應答者。* : p_ 值對4-胺°比咬-SR定時步行應答者組（注釋：在隨訪（追縱， follow-up)時I FNR對安慰劑p = 0.017)。注釋1 :只有〇 MS-F203有第二次隨訪·5式驗(follow-up visit)。注釋2(觀察病例）：對於每個隨訪試驗’圖注說明中顯示的治療樣品大小代表評價該變數的ITT患者數量。第23圖：S-F203和MS-F203EXT研究中的延長定時步行應答者和延長定時步行非應答者的步行速度的基線變化平均百分比。第24圖：劑量標準化到10 mg bid、第8天的單個MS患者中的穩態PK曲線；PK=藥物代謝動力學。 148 201034665 第25圖：MS-F204 :給藥週期終點的療效；db=雙盲治療；*為清楚起見沒有顯示置信區間。第26圖：MS-F204 :來自先前劑量的與時間相關的氨。比°定血漿濃度。第27圖：MS-F204 :與氨》比。定血梁濃度相比的步行速度變化百分比。第28圖：步行速度變化百分比與氨^^比啶血漿濃度： MS-F204 ; SEM :平均數的標準誤差。第29圖：MS患者中的氨吡咬_sr人群PK ; PK =藥物代謝動力學；MS-F202 (10 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; 平均+/_ 95%置信區間。第30圖：匯總的：在給藥週期終點的療效評估； MS-F202 (1〇 mg bid)、MS-F203、MS-F204 ; FNR=氨吡啶 _SR定時步行非應答者；FR=氨·•比啶-SR定時步行應答者。第31圖：步行速度隨時間的變化：MS-F203和MS-F203 EXT (氨。比。定_SR定時步行應答者和非應答者）；^_皿=氨〇比啶-SR定時步行非應答者；FR=氨吡啶_SR定時步行應答者。第32圖.步行速度隨時間的變化：MS-F204和MS-F204 EXT (氨吡啶_SR定時步行應答者和非應答者）：dB=雙盲；氨比。定-SR疋時步行非應答者；FR=氨吼咬_sr定時步行應答者。第幻圖：在MS-F202EXT研究中，延長定時步行應答者的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。事件表示停止或完成的治療。 149 201034665 第34圖：在MS-F203EXT研究中，延長定時步行應答者組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。事件表示停止或完成的治療。弟35圖：在MS-F204EXT研究中，延長定時步行應答者組的累積延長患者保留；注釋：NR表示中位數沒有到達。事件表示停止或完成的治療。第36圖：MS-F202/MS-F202EXT研究中，延長定時步行應答者組的步行速度的基線變化平均百分比；在 MS-F202研究中，試驗3、5、6和10只是安全性試驗；沒有進行療效評價；在MS_F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗 4 - 14周；試驗6 =26周；試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第37圖：在MS-F202/MS-F202EXT研究中，隨機分組到氨β比咬的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F202研究中，5式驗3、5、6和1〇僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS-F202EXT研究中，計晝的試驗是試驗4= 14周；試驗 6 =26周，試驗8 =38周；試驗1〇 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第38圖：親本研究MS_F2〇2中安慰劑治療者和在延長研究F202EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度基線平均變化百分比；在MS_F202研究中，試驗3、5、6和10 僅是安全試驗；沒有進行療效評價；在MS—F202EXT研究中，計畫的試驗是試驗4= 14周；試驗6=26周；試驗8 =38 150 201034665 周；試驗10 =50周；試驗12 =62周；試驗14 = 74周。第39圖：研究MS-F203/MS-F203EXT中延長定時步行應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F203EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 =104 周。第40圖：在MS-F203/MS-F203EXT研究中，隨機分組到氨°比咬的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F203EXT研究中’計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 104周。第41圖：親本研究MS-F203中安慰劑治療者和在延長研究F203EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F203EXT研究中，計畫的試驗是1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26周；試驗4 = 52周；試驗5 = 78周；試驗6 = 1〇4周。第42圖：研究MS-F204/MS-F204EXT中延長定時步行應答者組的步行速度的基線平均變化百分比；在 MS-F204EXT研究中’計晝的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 =26周；試驗4 = 52周。第43圖：在MS-F204/MS-F204EXT研究中，隨機分組到氨吡啶的患者通過親本/延長研究應答者狀況在每個試驗的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 = 2周；試驗2 = 14周；試驗3 = 26 151 201034665 周，試驗4 = 52周。第44圖：親本研究MS-F204中安慰劑治療者和在延長研究F204EXT中的延長定時步行應答者關係的步行速度的基線平均變化百分比；在MS-F204EXT研究中，計畫的試驗是試驗1 = 2周，試驗2 = 14周，試驗3 = 26周，試驗4 = 52周。【主要元件符號說明】 (無）

Claims

201034665 七、申請專利範圍： 1. 治療患者中多發性硬化的方法，其包括：給予所述患者治療有效量的4-胺°比咬，使得得到12 ng/ml至20 ng/ml 範圍的Cminss。 2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其用於治療患者中的多發性硬化，其包括：給予所述患者治療有效量的4-胺吡啶，使得得到至少12、13、14、15、16、17、18、 19 或20 ng/ml 的 Cminss。 3_如申請專利範圍第1項所述的方法，其用於治療患者中的多發性硬化，其包括：給予所述患者治療有效量的4-胺°比°定，使得得到至少12 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。 4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其用於治療患者中的多發性硬化，其包括：給予所述患者治療有效量的4-胺11比咬，使得得到至少13 ng/ml至15 ng/ml範圍的Cminss。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，其中所述治療有效量的4-胺σ比α定一天給予一次。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，其中所述治療有效量的4-胺吡啶一天給予二次。 7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，其中所述治療有效量的4-胺吡啶一天給予三次。 8. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中所述治療有效量的4-胺α比σ定在緩釋組成物中是10毫克，一天兩次。 9. 組成物，基本上如本文描述。 10. 方法，基本上如本文描述。 153 201034665 11. 增加步行能力的方法，基本上如本文描述。 12. 治療多發性硬化症狀的方法，基本上如本文描述。