TW201039866A - Galenical formulations of organic compounds - Google Patents

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201039866 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥經口固定劑量組合，其包括口服 活性腎素抑制劑阿利克侖（Aliskiren)或其醫藥可接受鹽、 及血管緊張素II拮抗劑纈沙坦（Valsartan)或其醫藥可接受 鹽，作為合適載體中之活性成分。具體言之，本發明提供 種包括與網沙坦組合之阿利克侖之半富馬酸鹽之蓋侖 (galenical)調配物。本發明亦有關於其等之製造方法及其 等作為藥劑之用途。 【先前技術】 自腎臟釋放之腎素可在循環中分解血管緊張素原以形成 十肽血管緊張素I。其依次經由肺、腎臟及其他器官中之 血官緊張素轉化酶分解以形成八肽血管緊張素π。該八肽 直接藉由動脈血管收縮且間接藉由自腎上腺釋放鈉離子保 持激素搭固綱’並伴隨細胞外流體量之增加而使血壓增 〇加。腎素之酶活性之抑制劑使血管緊張素^之形成減少。 結果製得較少量之血管緊張素Π。該活性肽激素之減小濃 度為例如腎素抑制劑之抗高血壓效果之直接原因。因此， 4如可採用腎素抑制劑或其鹽作為抗高血壓藥劑或用於 治療充血性心臟衰竭。 、 已知腎素抑制劑阿利克余（尤其係其半富馬酸鹽）可有效 ,☆口療與年齡、性別或種族無關之血麼降低且亦具良 又性。呈游離鹼形式之阿利克侖係由以下化學式表示： 146608.doc 201039866

且化學上定義為2(3)，4(8)，5(3)，7(8)-；^-(3-胺基-2,2-二甲基_ 3-側氧基丙基）-2,7-二（1-甲基乙基）-4-羥基-5-胺基-8-[4-甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基）苯基]_辛醯胺。如上所述，最佳 為其在EP 678503 A之實例83所具體揭示之半富馬酸鹽。 綠沙坦為一習知之血管緊張素受體阻斷劑（ARB，血管 緊張素II拮抗劑），及其與阿利克命之組合描述於（例 如）W002/40007 中。 血管緊張素II為一種會導致血管收縮之激素。其依次會 導致高血壓及於心臟上之應變。習知血管緊張素π會與標 靶細胞表面上的特定受體相互作用。迄今為止，已識 兩種血管緊張素„之受體亞型，即AT1及ΑΤ2。近來，已 投注重大心力來識別結合至奶受體之物質。目前已知血 管緊張素受體阻斷劑（ARB，血管腎详去TT+J_ > 入 素Π括抗劑）可防止 吕緊張素II結&至其位在血管壁中 B 土1r疋叉體，由此導致 低之jk壓。因為該AT 1受體之拙生n m 又t之抑制作用，因此，尤豆 用該等拮抗劑作為抗高血壓藥劑 ’、 竭。 Μ用於治療充血性心臟衰 因為其允許由 大多數情況下必 該等藥劑之經口投藥優於非經腸道投藥 患者自行投藥’而非經腸道之調配物則在 須由醫師或醫療人員投藥。 、 I46608.doc 201039866 然而’阿利克侖因其物理化學性質而為—種難以調配之 藥物且以可靠及穩健之方式製造呈錠劑形式之口服調配物 並非小事’尤其係就錠劑之物理性質（諸如流動性、壓縮 行為或 >谷解速率）而言。例如，阿利克命具有針狀结晶習 性，該習性對該藥物之體相性質，例如流動性質及鬆密度 具有負面影響。該藥物之壓縮行為不良，導致在壓力下之 弱的顆粒間鍵結及多態變化。阿利克命具有亦可導致顆粒 〇間鍵結減弱之強彈性成分。該藥物之品質極易隨著於錠劑 加工性上之影響變化，例如粒度分佈、鬆密度、流動性、 濕潤行為、表面積及黏著傾向。此外，阿利克侖係高度吸 濕。在與水接觸及移去該水之後，該藥物之多態性變化成 一非晶形態，其相較於結晶態顯現不良的穩定性。此外， 在问劑ΐ之阿利克侖或其醫藥可接受鹽（多達3〇〇 游離 鹼/錠劑)之特定情況下’需要高載藥量以得到合理的錠劑 大小。 〇 該等障礙之組合使得標準錠劑之製程變得極其SI難。阿 利克两之—種固體口服劑型描述在W02005/089729中。 另一方面，纈沙坦具有與PH相關的溶解度，藉此其從在 酸性壤i兄中之極其微小的溶解變化至在胃腸道之中性環境 中之可溶解。此外，顯沙坦之適於患者之口服劑型之發展 因其之低鬆密度而富挑戰性。 此外^用特定活性成分發展口服固定劑量組合調配物 -般富有挑戰性。為節省發展固定劑量組合之時間及成 本，固定劑量组合之該等活性成分中任一者之溶解速率最 146608.doc 201039866 好與呈其游離形式（游離劑量組合）之其等各別的溶解曲線 相匹配。然而’發展具有與該游離劑量組合相匹配之溶解 速率之固定劑量組合可能因為由企圖組合之該等藥物之藥 物動力學及醫藥性質所產生之障礙的多樣性欄而具挑戰 性。 纈沙坦之溶解曲線在阿利克侖之存在下可減慢 阿利克侖對纈沙坦之溶解速率之影響令其需要發展出能克 服該線沙坦之凝膠化問題的調配物，尤其係多層調配物 (諸如雙層調配物）。 7人驚母i也’頃發現’為了達成或實現使線沙坦之溶解 曲線在阿利克侖之存在下匹配於游離纈沙坦（具體言之呈 經壓實錠劑之形式’諸如多⑽劑，尤其為雙層錠劑）， 崩解劑可能扮演-重要角色。因&，本發明可製造一種包 括如下成份之醫藥口服固定劑量組合：治療有效量之阿利 克侖或其醫藥可接受鹽’及治療有效量之網沙坦或其醫藥 可接受鹽’其中貫現或達成綠沙坦在阿利克侖存在下之溶 解曲線與游離纈沙坦之匹配。 縱觀本申請案’不同術語之定義如下. 術語「固定劑量組合係# 」你知以早一劑量單位（例如，錠 劑或膠囊）存在並按此形式浐雄^ ^ 、 v式才又樂之—定劑量之兩種藥物或

活性成分之組合；進—击A v在文中使用之「游離劑量組合」 係指以兩種不同劑量單位 门¥技樂之兩種藥物或活性成为 之組合。 文中所用之術語「崩解 . 」係私一種醫藥口服固定劑量組 146608.doc 201039866 合一般藉由流體散開成為個別顆粒並經分散之過程。當固 體口服劑型係呈其中根據usp<7〇丨 >，殘留於試驗裝置之 篩上之该固體口服劑型（除不溶性塗層或膠囊殼之片段外） 之任何殘餘物（若存在）為不具有可察覺堅實核之軟物質之 狀態時，達成崩解。用於測定該崩解性質之流體為水，諸 如自來水或去離子水。崩解時間係藉由熟習此項相關技藝 之人士所習知之標準方法測定，參見藥典1；81)<7〇1>與£1) 2.9.1及JP中所述之調和步驟。 〇 文中所用之術語「溶解」係指一種固體物質（此處為活 性成分）以分子形式分散於介質中之過程。本發明之醫藥 口服固定劑量組合之活性成分之溶解速率係由在液體/固 體界面、溫度及溶劑組合物之標準狀況下每單位時間進入 溶液中之藥物量來定義。該溶解速率係藉由熟習此項相關 技藝之人士所習知之標準方法測定’參見藥典USp<711；> 與EP 2.9.3及JP中所述之調和步驟。為實現本發明之目 〇的，根據藥典usp<711>，在針對不同實施例敘述於文中 之PH下，進行用於測定個別活性成分之溶解之試驗。具體 言之，在4.5及1之pH下，該試驗係採用於75 rpm(轉數/分 鐘）下之葉片攪拌元件進行。該溶解介質較佳為一緩衝 劑，一般為磷酸鹽緩衝劑，尤其為一種在實例「溶解試 驗」中所述者。該缓衝劑之莫耳濃度較佳為〇1M。 文中所定義之術語「物理上分離」係指—種包括組分 及組分b)兩者，且其經調配使得其等在同一載體中未彼此 混合而是分離之醫藥口服固定劑量組合。肖分離有料使 U6608.doc 201039866 兩種’、且刀間之相互作用（尤其係當該等組分釋放時）最小 化。一般而言，物搜八 里刀離意指該兩組分a)及b)係存於不同 刀至（諸如層）中，或係作為該調配物之不同實體（諸如微粒 或顆粒）存在。無需藉由額外的層或塗層使兩種組分a)及b) 進步刀離，儘官此舉視情況可能合適。此兩種組分a)及 b)在一劑型中之物理分離可藉由此技藝中習知之多種方法 貫現。在一個實施例中，該分離係藉由將各別組分agb) 調配至分離之層φ而香 貫見’例如多層或雙層調配物。該等 調配技術之具體實例描述於下文。 付°彳效里」或「治療有效量」係指可使糖尿病性心 肌病之進展停止或減慢，或入 ^ ^ , 次者了疋王或0P y刀地治癒或使症 狀減輕之活性成分或藥劑之量。 防有效量」係指可防止糖尿病性心肌病發生之 活性成分或試劑之量。 術語「溫血動物或患者」在文中係可交替使 不限於）人類、狗、猶、馬、緒、牛、猴、兔二二 鼠=驗動物。在一個實施例中’該哺乳動物 術邊「治療」意指管理及照顧患者以預防、對抗或 ^病、、狀況或症狀之進展’較佳係用來對抗該疾病、狀、、兄 或症狀，及具體而言其亦為預防性治療。 / 術語「預防」/「預防性」應理解 劑(諸如已組合之製劑或醫藥組合物)投與徤康=地將樂 疾病、狀況或症狀之突發。 -者以防止 術語「進展延遲」，「延遲進展」應理解為意指將藥劑 146608.doc 201039866 (諸如已組合之製劑或醫藥組合物）投與正處於疾病、狀況 或症狀之前級狀態中之患者。 若無特定限定，則術語「阿利克侖」應理解為游離鹼及 . 其鹽兩者，尤其係其半富馬酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽及其 _ 清酸鹽，特定言之為其半富馬酸鹽。例如，阿利克命或 其面藥可接文鹽可以習知之方法本身（尤其係如Ep 6785〇3 A之例如實例83甲所述）進行製備。 〇 若無特定限定’如下所述之術語「續沙坦」應理解為游 離鹼及其鹽兩者，尤其為其醫藥可接受鹽。 /例如，纈沙坦或其醫藥可接受鹽可以習知之方法本身進 行製備。鹽之形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基⑽ 如，COOH或5_四嗤基）之該等化合物亦可與驗形成鹽。合 適之與驗之鹽為例如金屬鹽（諸如驗金屬或驗土金屬睡， 例如納鹽、鉀鹽、弼鹽或鎂鹽），或與氨或有機胺之鹽（諸 如嗎淋、硫嗎琳、娘咬、吼嘻σ定、、— 千-一-、或三-低碳烷 〇基胺（例如乙基-、第三丁基-、二乙基-、二異丙基…三乙 基-、三丁基-或二甲基丙基胺)，或單…二·、或三羥：低 碳烧基胺（例如單-、二_、啖二酿 " 次一乙知胺））。此外可生成對應 之内鹽。亦包括不適用於醫藥用途’但可使用於(二 離或純化游離化合物1或其醫藥可接受鹽之鹽類。在_ 2 實施例中，例如，鹽係選自呈非晶形形式之單_ 1 = 晶形或結晶形式之纈沙坦之二鈉鹽，尤其係其水； 式。 艰 在一個實施例中，例如，鹽係選自 ㈡王，阳形式之纊沙扭 I46608.doc 201039866 之鈣鹽，尤其係呈水合物 晶形式之綠沙坦之㈣，二’主要為其四水合物；呈結 六水合物；呈結晶 夕、係呈水合物形式’主要為其 曰日开/式之缬沙坦之鈣/鎂 呈水合物形式；呈社曰π二 σ ^尤其係 尤立传呈、，、。式之㈣坦之雙二乙基銨鹽， 尤』呈水，物形式；呈結晶形式 銨鹽’尤其係呈水合物开… 之雙-丙基 /式，呈結晶形式之纈沙扫之蝥 二丁基銨鹽，尤其係呈士入1 :雙_ σ , '係呈水合物形式，主要為其半水合物； 王非晶形形式之綠沙丨 , "—之早-L-精胺酸鹽；呈非晶形形式 之纈’)坦之雙心精胺酸鹽；呈非晶形形式之纈沙坦之單_ L-離胺酸鹽’呈非晶形形式之線沙坦之雙離胺酸鹽。 在個實施例中，網沙坦係用作游離酸。 術語「藥劑」、「活性物質」'「活性成分」及「活性 劑」應S解為意指—呈游離形式或呈 化合物，具體言之為文中所指定類型之組分_二 活性劑可以前藥形式存纟。本發明包括用於纟發明之活性 醫藥物種之前藥，例如，其中一或多個官能基經保護或衍 生化但可在體内轉化為該官能基，如緩酸之酯在體内轉 化為該游離酸之情況，或經保護之胺轉化為游離胺基之情 況。 文中所用之術語「前藥」尤其表示在體内可例如藉由血 液中之水解快速轉化至母化合物之化合物。以下文獻中提 供徹底时論：T. Higuchi及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series 第 14 卷， Edward B. Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug -10- 146608.doc 201039866

Design，美國醫藥學會(American Pharmaceutical Association) 及普格蒙出版社（Pergamon Press)，1987年；H Bundgaard 編輯，Design of Prodrugs, Elsevier，1985年；及 Judkins 等 人，Synthetic Communications，26(23)，4351-4367 (1996)， 其等各以引用的方式併入本文。前藥因此包括具有已轉化 ' 成其可逆衍生物之官能基之藥劑。一般而言，該等前藥係 藉由水解轉化為活性藥劑。可提及以下實例： 官能基 可逆衍生物 〇 羧酸 酯，例如包括醯氧基烷基酯、醯胺 醇 酯，例如包括硫酸酯及磷酸酯、以及羧 酸酯 胺 醯胺、胺基甲酸酯、亞胺、烯胺 羰基（醛、酮） 亞胺、肟、縮醛/縮酮、烯醇酯、噁唑啶 及嗟'>坐 σ惡咬（thiazoxolidine) 前藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉化為活性藥劑之化 Q 合物。可提及以下實例： 氧化活化 • N-及0-脫烷 • •氧化脫胺 · N-氧化 •環氧化 還原活化 •偶氮還原 •亞颯還原 146608.doc -11 - 201039866 •二硫化物還原 •生物還原烷化 •硝基還原。 亦可提及核苷酸活化、磷酸化活化及脫羧活化作為前藥 之代5射活化。關於其他資訊，參見「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」，R B Silverman (具體 而言為第8章，第497至546頁 當對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病、症狀及其類似物 使用複數形式時’其意欲指示一種或多種單一的化合物、 鹽、醫藥組合物、疾病、症狀或其類似物，當使用單數或 不定冠詞（「一」、「一個」）時，其意欲包括複數或單數 (「一個」）。 文中所用之術語「多酶」意指由糖單元組成之聚合物。 術語「多醣」係經定義為包括醣單體及其衍生物之均聚 物、共聚物，且其包括線性醣鏈、非線性醣鏈及交聯醣 鍵。 術語「其衍生物」係指任一經化學改質之多醣，其中至 少一個單體醣單元藉由原子或分子基團或鍵之取代而改 質。在-個實施例巾，其之衍生物為其鹽。鹽為例如：與 合適之無機酸（諸如氫齒酸、硫酸或磷酸）之鹽（例如鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽）、與合適之 羧酸（諸如視需要經羥基化之低碳烷酸（例如乙酸、乙醇 酸、丙酸、乳酸或特戊酸）、視需要經羥基化及/或側氧基 經取代之低碳烷二羧酸（例如草酸、琥珀酸、富馬酸、^ 146608.doc -12- 201039866 來酸、酒石酸、擰檬酴 趟、及亦盘1 丙嗣酸、頻果酸、抗壞血酸））之 鹽、及亦與方族、雜 或方脂族羧酸（諸如苯甲酸、菸 鹼酸或扁桃酸）之鹽、 、 '、σ通之脂族或芳族磺酸或N-經 取代之㈣酸之鹽（例如甲績酸鹽、苯續酸鹽、對-甲苯石鲁 酸鹽或Ν.環己基胺基料鹽（環己胺續酸鹽））。 Ο 術°口八水物」係經定義為衍生自多於一種單體之聚合 物，其包括藉由共聚合兩種單體而獲得之共聚物、獲自三 種單體之共聚物（「三元共聚物」）、獲自四種單體之共聚 物（「四元共聚物」）等等。術語「共聚物」係經進一步定 義為包括無規共聚物及交替共聚物。術語「無規共聚物」 係Ί疋義為一種包括在鍵中任一給定位置處找到給定單體 單元之機率與相鄰單元性質無關之分子之共聚物。術語 「交替共聚物」係定義為一種包括以交替順序包括兩種單 體單元之分子之共聚物。 文中所用之術語「同元多醣」意指由單一類型之醣單元 Q 組成之多醣。其包括非線性及交聯多醣。在一個實施例 中’同元多酿為一種線性多酿，其中該等醣單元係經由α-糖苷鍵或α-糖苷鍵及β-糖苷鍵兩者連接。在另—個實施例 中’術語同元多醣為一種線性多醣’其中該酶單元不為葡 萄糖。 文中所用之術語「異元多醣」意指一種多糖，其中並非 所有該等醣單元皆為同一類型。其包括線性、非線性及交 聯異元多醣。 文中所用之術語「醣單元」意指/個醣分子。一醣單元 146608.doc 201039866 為一多醣之單體單元。術語「醣」包括碳水化合物，諸如 葡萄糖、果糖或半乳糖，及其衍生物，諸如甘露糖醛酸或 古羅糖酸·酸（guluronic)。 文中所用之術語「線性多醣」意指其醣單元係以在鏈之 間不含分支或橋接之鏈狀方式排列之多醣。 文中所用之術語「交聯多醣」意指存在聯接多醣鏈之橋 之多醣。 文中所用之術語「非線性多醣」或「分支多醣」意指其 中存在具有至少一個分支點（例如1至3個分支點）之醣單元 之多聽。該術語包括任何包含至少一個主鍵及至少一個終 端分支之多醣。 文中所用之術語「分支」包括在至少一個末端處共價連 接至一分支醣單元之側基之任一醣單元或線性多。 術語「L-HPC」或「LHPC」係指低取代的羥丙基纖維 素，其中術語低取代意指羥丙基（-OCH2CHOHCH3)之含量 為5%至16%。 術語「靛藍色澱（indigotin LAKE)12196」或「靛藍色 澱」或「靛藍farBlack」或「靛藍」係指在商業上可獲得 之一種著色劑、顏料或染料，例如可獲自UNIVAR LTD 且例如在 www.kremer-pigmente.com 及在 http://www. foodadditivesworld.com/fdc-blue-no2-lake.html中敛述。 釋放曲線：文中所用之術語「釋放」係指一種使醫藥口 服固定劑量組合與流體接觸，繼而該流體輸送藥物至劑型 外部進入包圍該劑型之流體中的過程。給定劑型於患者中 146608.doc -14- 201039866 展現之傳送速率及傳送持續時間之組合可以其體内釋放曲 線作描述。劑型之釋放曲線可展現不同的釋放速率及釋放 持續時間且可為連續。連續釋放曲線包括其中一或多種活 性成分係以恒定速率或變化速率連續釋放之釋放曲線。/ 當將具有不同釋放曲線之兩種或更多種组分組合於一劑 型中時’所得兩種組分之個別釋放曲線 種組分之劑型相同或不同。因此，兩種組分可影響彼此之 — 〇釋放曲線，導致各個別組分有不同的釋放曲線。 雙組分劑型可展現彼此相同或不同之該兩組分之釋放曲 線可將其中各組分具有不同釋放曲線之雙組分劑型之釋 放曲線描述為「異步」。該釋放曲線包括：⑴其中組分b) 較佳係則、於組分3)之速率釋放之不同的連續釋放及⑺ t中組分a)及b)之一者（較佳為組分b))為連續釋放，而組 分a)及b)之另-者（較佳為組分a))係經修改為以一時間延遲 連續釋放之曲線。還有一種藥劑之兩釋放曲線之組合可能 〇為，例如，50%之藥劑呈連續及50。/。之同一藥劑以一時間 延遲連續。 即時釋放：就本申請案之目的而言，即時釋放調配物為 一種顯示並未藉由特殊調配物之設計或製造方法故意改質 之活性物質之釋放之調配物。 改貝釋放.就本申請案之目的而言，改質釋放調配物為 一種顯示藉由特殊調配物之設計或製造方法故意改質之活 性物質之釋放之調配物。此改質釋放一般可藉由延遲該等 ’’且刀之者或兩者（較佳為組分a))之釋放時間而獲得。一 146608.doc 201039866 般而言，就本發明之日 丄 目的而5 ，改質釋放係指經5 h(諸如 經3 h或甚至更短）之釋 . 釋放。文中所用之改質釋放意欲包 括·兩種組分皆隨日專鬥 迎時間進行不同的連續釋放，或組分之一 者（較佳為組分僅力 _ ))僅在一奴延遲時間之後釋放的延遲釋 放。該改㈣放形式可藉由將釋放改質塗層（例如擴散塗 層）施用至藥物或施用至包含該（等）藥物之核，或藉由產生 埋入該(等)藥物之釋放改質基質而製造。 文中所用之術語「時間延遲」係指在投與包括本發明之 組合物之劑型與活性成分自其特定組分釋放之間之時間。 文中所用之術語「延遲時間」係指活性成分自該劑型之 :種組分釋放與活性成分自該劑型之另-組分釋放之間之 日·!J*間。 【發明内容】 在-個實施例中’本發明係關於一種醫藥口 組合，其包括： a) 治療有效量之阿利克侖’或其醫藥可接受鹽 b) 治療有效量之纈沙坦，或其醫藥可接受鹽， c) 崩解劑，及 d)—種或多種（例如一種至二種、尤π认山今，、 —種）不同於朋解劑c)且為多 醣之崩解劑，其限制條件為其不為纖維素，且 其限制條件為若該組合物包括靛藍色澱’則其含量不為 0·13、0_2、0.25或0_5 mg/單位劑量。 令人驚訝地，藉由該醫藥 成纟領沙坦在阿利克侖存在下 口服固定劑量組合可實現或達 之溶解曲線與游離纈沙坦之匹 146608.doc -16- 201039866 較佳實施例係如文中及子請求項中所界定。 在-個實施例中，該多醣組分d)係選二線性、賴 交聯異元多糖；其中該等醋單元係經由鍵或α-糖苦 鍵及剛鍵兩者連接’或經由糖普鍵連接之線性多 酷’其限制條件為該醣單元不為 ^ 兩匐萄糖；非線性同元多醣 及交聯同元多醣。多醣組分d)較 ^ )权佳係選自纖維素或澱粉之 Ο 〇 聚羧基烷基醚（諸如纖維素之聚 卞躞基甲基醚、及低取代聚 (羥基烷基）醚（諸如聚（羥丙基） ;喊）），尤其為交聯羧甲基纖 維素納、羥基乙酸澱粉鈉革 泌 H 文鹽、澱粉、低取代羥丙基 纖維素、及預膠凝化澱粉。最 取彳之組为d)為低取代羥丙基 纖維素。 在一個實施例中，客醛W 4 n 4 夕骑d)包括糖Μ殘基，該多醋為例 如藻酸鹽。 在^個實施例中，該多酶d)為纖維素衍生物，纖維素 之δ亥聚缓基烧基醚（例 Α 纖維素之聚羧基甲基醚（尤其為交 %羧甲纖維素鈉）），或為 飞马从叔何生物，澱粉之該聚羧基烷 基趟（例如澱粉之聚 竣土曱基醚（尤其為羥基乙酸澱粉 納））。 在個實知例中，組分c)為交聯聚乙婦。比洛咬嗣。 :發明之醫藥組合物之組分a)至d)較佳係以以下之基於 D亥商藥組合物之她奮旦 <、’心重里計之重量比使用。 在本發明之—敕 彳貫靶例中，組分（a)係以基於該醫藥口 服固疋劑量組合 θ 又、，恩重$計之10至45重量％(諸如1〇至35重 146608.doc •17- 201039866 量％)之含量存在。該等百分比係就阿利克侖之半富馬酸鹽 而言’若採用游離鹼或其他鹽，則該等百分比將相應地進 行調整。 在本發明之另一較佳實施例中，組分a)係以基於該醫藥 口服固定劑量組合之總重量計之12至45重量％(諸如12至4〇 重篁％)之含量存在’在一個實施例中，為12至3〇重量 %(諸如12至25重量％)。該等百分比係就阿利克侖之半富 馬酸鹽而言，若採用游離鹼或其他鹽，則該等百分比將相 應地進行調整。 組分（a)以每單位醫藥口服固定劑量組合在75 mg至3〇〇 mg游離驗範圍内之含量存在為較佳，及若採用鹽，則該等 含量將相應地進行調整。 在本發明之一較佳實施例中，組分（a)係以每單位醫藥口 服固定劑量組合在75 mg至300 mg(諸如75 „^至15〇 mg(尤 其為75、150或300 mg(諸如150或3 00 mg))游離鹼範圍内 之含量存在，及若採用鹽，則該等含量將相應地進行調 整。 在本發明之一較佳實施例中，組分（b)係以基於該醫藥 口服固定劑量組合之總重量計之8至45重量％(諸如1〇至3〇 重量％(尤其為12至27重量％))之含量存在。該等百分比係 基於組分b)之游離酸計’若採用鹽，則該等百分比將相應 地進行調整。 在本發明之一較佳實施例中，組分（b)係以基於該醫藥 口服固定劑量組合之總重量計之20至4〇重量％(諸如2〇至3〇 I46608.doc 201039866 重量％)之含量存在。該等百分比係基於組分b)之游離酸 計’若採用鹽’則該等百分比將相應地進行調整。 組分（b)係以每單位劑型在75至35〇 mg(諸如1〇〇至200 mg)範圍内之含量存在為較佳，更佳為8〇 至32〇 mg(諸 如 160 至 320 mg)，尤其為80、160 或 320 mg(諸如 160 或 320 mg) ’及若採用鹽，則該等含量將相應地進行調整。 組分（a)對組分（b)之重量比較佳為1 ·〇 〇〇1至丨：5，更佳為 〇 1:0.5至1:4或ι:〇·〇3至ι:0.07。最佳地，該重量比為基於 及（b)之游離酸計之1:1 〇至丨1、ι:2丨至2 2、或ι:〇 〇〇5至 0.006。最佳地，基於及之游離酸計，組分及沙）係 以 75/80 mg、75/160 mg、150/80 mg、150/160 mg、 300/320 mg、300/160 mg或 150/320 mg之含量採用，最佳 為 150/160 mg、300/320 mg、300/160 mg或 150/320 mg之 (a)/(b)。在一個實施例中，較佳採用3〇〇爪呂之（&)及/或32〇 mg之（b)之高載藥量，最佳為3〇〇/32〇 mg之（a)/(b)。當採用 〇鹽（諸如組分昀之半富馬酸鹽及/或組分b)之鹽）時，該等比 將相應地進行調整。 在一較佳實施例中’組分b)對組分句之重量比為15:1至 2.1 ,杈佳為8:1至2:1，更佳為6:1至3:1。該等比係基於組 刀b)之游離酸计，且若採用鹽，則該等百分比將相應地進 行調整。 在一較佳實施例中，組分c)對組分d)之重量比為1:1至 1:8 ’較佳為1:1至U，更佳為1:1至1:3。 而要口適地選擇根據本發明之醫藥口服固定劑量組合以 146608.doc -19- 201039866 顯示所需之溶解曲線。一般而言，該醫藥口服固定劑量組 合係固體劑型。 本發明之口服岐劑量組合較佳展現被視為改f釋放曲 線之組分a)&b)兩者（更佳為組分a))之釋放曲線。本發明之 口服固定劑量組合較佳展現被視為—即時釋放曲線:組分 d)之釋放曲線。在本發明之—較佳實施例中，肖口服固定 劑i組合之兩種活性成份a)及b)之釋放曲線為異步。在一 個實施例中，兩種組分係以一異步釋放曲線連續地釋放， 其中該等組分之-者（較佳為組分a))係經改f為以較慢之 連續速率釋放。在另一個實施例中，該等組分之_者（較 佳為組分a))係、以-時間延遲釋放，而產生組分a)相較於二 刀b )之時間延遲。 較佳地，本發明之醫藥口服固定劑量組合係以使組分勾 及b)物理分離之方式設計。可使醫藥口服固定劑量組合匹 配根據本發明之所需溶解曲線之一般技術及調配原理包括 更詳細描述於下之調配實例。 適用於根據本發明之調配物（具體言之多層錠劑，尤其 為雙層錠劑）之醫藥上可接受之添加劑包括（但不限於）稀釋 劑或填充劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、黏結劑、著色劑 及其組合。較佳之醫藥上可接受之添加劑包括填充劑及黏 結劑。醫藥口服固定劑量組合中之各種添加劑之含量可在 相關技術中習知之範圍内變化。 合適之填充劑包括（但不限於）微晶纖維素（例如’纖維素 MK GR)、甘露醇、蔗糖或其他糖（諸如乳糖）、或糠之衍生 146608.doc -20- 201039866 t素2簡、經乙基纖維素、及其組合，較佳為微晶纖 i PHA R α可以往冊商標AVICEL、隱TRAK、H刪TEN ^臟ΜΑ^獲得之產品）。當存在時，可於含組分批 中採用一種或多種填充劑。當存在時，一種或多種填充 劑之總含量較佳為該錠劑（在進行任何視需要之薄膜塗覆 之1重量％至4〇重量。之含量，W重量。/。至30重量％之含 量為較佳。關於含組分b)之層，當存在時，填充劑可以該 〇叙劑（在進行任何視需要之薄膜塗覆前）之1重量。/。至40重量 %，較佳10重量％至30重量％之含量採用。 在根據本發明之多層錠劑中，存於含組分b)之層中之填 充劑或填充劑之組合之含量較佳為不多於該鍵劑（在進行 任何視需要之薄膜塗覆前）之40重量％(諸如d40重量％)， 尤其為5至35重量％，尤其為1〇至3〇重量％。在一個實施例 中包3組刀b)之該層包括較佳不多於該鍵劑（在進行任何 視需要之薄膜塗覆前）之4〇重量％，諸如重量％，尤 〇其為5至35重量％，尤其為1〇至3〇重量％之微晶纖維素諸 如纖維素MK GR，尤其為Avice】。較佳地，兩層皆包含_ 填充劑。

δ適之黏、.训包括（但不限於）聚乙婦π比嘻咬_ (p(諸 如，例如PVP K 30或PVP90F)、聚乙二醇（PEG)(例如PEG 4000)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素（兩者最好為中 高黏度（例如3或6 cp之黏度等級））、及其組合。最佳之黏 結劑為PW K 30或PVP90F。頃發現，在含組分a)之層中存 在黏結劑於獲得所需溶解曲線方面扮演一重要角色。經滾 146608.doc •21 · 201039866 輪壓實之含組分a)之層較佳包括存於内相中之黏結劑，而 經濕式造粒之含組分a)之層較佳包括存於内相及外相中之 黏結劑。當存在時，在含組分a)之層中之黏結劑可以該多 層（較佳為雙層）錠劑（在進行任何視需要之薄膜塗覆前）之 0.1重量％至20重量％，較佳為0.5重量％至15重量％(諸如 0.7%至10%)範圍内之量採用。當存在時，在含組分b)之層 中之黏結劑可以該多層（較佳為雙層）敍:劑（在進行任何視需 要之薄膜塗覆前）之0.1重量％至20重量％，較佳為0.2重量 %至10重量％範圍内之量採用。 合適之潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鎂、矽酸鋁或鈣、 硬脂酸、硬脂酸酯（cutina)、PEG 4000-8000、滑石及其組 合，硬脂酸鎂為較佳。當存在時，在含組分a)之層中之潤 滑劑可以該多層（較佳為雙層）錠劑（在進行任何視需要之薄 膜塗覆前）之0.1重量％至5重量％，較佳為0.5重量％至3重 量％範圍内之量採用。當存在時，在含組分b)之層中之潤 滑劑可以該多層（較佳為雙層）錠劑（在進行任何視需要之薄 膜塗覆前）之0.1重量％至5重量％，較佳為0.5重量％至3重 量％範圍内之量採用。較佳地，兩層皆包含潤滑劑，在各 情況中較佳存於外相及内相兩者中。 合適之崩解劑包括（但不限於）羧曱基纖維素鈣（CMC-Ca)、羧曱基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯PVP(例如交聯聚乙 烯口比咯啶酮（CROSPOVIDONE)、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、藻酸、藻酸鈉及瓜爾膠，最佳為交聯 PVP(CROSPOVIDONE)、交聯CMC(Ac-Di-Sol)、缓曱基澱 146608.doc -22- 201039866 粉-Na(PIRIM0JEL及EXPL0TAB)。最佳之崩解劑為交聯 PVP ’ PVPPXL為較佳。當存在時，在含組分之層中之崩 解劑可以該多層（較佳為雙層）錠劑（在進行任何视需要之薄 膜塗覆前）之0.5重量％至20重量％，較佳為1重量％至3重量 %範圍内之量採用。當存在時，在含組分b)之層中之崩解 劑可以該多層（較佳為雙層）錠劑（在進行任何視需要之薄膜 塗覆前）之1重量％至20重量％，較佳為2%至12重量％範圍 内之量採用。在含組分a)之層（尤其係在經滾輪㈣之含組 分a)之層)中較佳不存在該崩解劑。經濕式造粒之含组分汪) 之層可包含該崩解劑。較佳地，含組分b)之層包括崩解 合叙助滑劑包括（但不限於）膠體二氧化石夕（例如Aerosil 2士00) _矽酸鎂、粉末狀纖維素、滑石及其組合。當存在 時’在含組分a)之層中之助滑劑可以該多層（較佳為雙層） 鍵劑（在進行任何視需要之薄膜塗覆前）之0.05重量％至5重 士車又佳為〇. 1重篁％至i重量％範圍内之量採用。當存在 k在含組分b)之層中之崩解劑可以該多層(較佳為雙層） 鍵Μ(在進仃任何視需要之薄膜塗覆前）之〇 〇 5重量％至$重 量％車乂佳為(U重量。’。至!重量％範圍内之量採用。 多層錠劑 只轭例中，本發明尤其係關於一種呈多層錠劑形 ^之醫藥口服固定劑量組合。多層錠劑具有至少兩層（雙 該等組分之—層四層、五層或更多層。各層包括 #。較佳地，該錠劑具有兩層，其中在 146608.doc -23- 201039866 兩層之-者中具有該等組分之—者，然而 处 該兩層外’該錄劑尚包括僅含裁劑且其例 此·除了 或外部塗層之其他層。或者，若存在多於兩為^離層 分可存在於多於一層中’只要其等不—起存：同二亥::: 可。就貫際目的而言，雙層錠劑為較佳，然而 + 述之所有資訊可同等適用於所有多層錠劑。 序、、，田田 _根據本發明之多層㈣⑽定言之雙層錠劑）之特徵在於 層包括組分a)而另一層包括組分b)。在—較佳 中，含組分b)之該層進一步包括組分〇及句。 含組分a)及b)之雙層錠劑描述在pCT/us〇8/〇77化中。 在一個實施例中，呈多層錠劑（較佳為雙層錠劑）形式之 本發=之㈣組合物包括存於含組分b)之層中之組分句。 在。亥η施例中，組分d)之含量為該多層（較佳為雙層）錢劑 (在進行任何視需要之薄膜塗覆前）之2至2〇重量％，4至⑺ 重量。/。為較佳，.4至6重量％為更佳。 在另一個實施例中’呈多層錠劑（較佳為雙層錠劑）形式 I本發月之酉藥組合物包括存於含組分a)之層中之另崩解 齊J (、、且刀e)，例如父聯聚乙烯吡咯啶酮）。在該實施例中， '、且刀對組分e)之重量比為40:1至10:1，較佳為3〇n至 W.1二更佳為30:1至15:1。該等比係針對阿利克侖之游離 驗而。’ S採用鹽’則該等比將相應地進行調整。 另個貫施例中，含組分b)之層中所含之組分d)對含 且刀昀之層中所含之組分e)之重量比為15:1至3:1，較佳為 10,1至3:1，更佳為7:1至3:1。 146608.doc •24- 201039866 【實施方式】 劑(特定言之雙層錠劑)可藉由相關技術中 方法製造，尤其係纟δ沪 個別錠劑之^製備包括組分a)或組分b)之 乾式造粒製造各層。二式造粒、繼出或 在# ，” J k粒之實例為水性或有機濕式造 两杳 乾式k粒之較佳貫例包括滾輪 壓貫。乾式造粒方法為較

免額外的乾燥步驟。就Π 溶劑且避 郑就本發明之多層錠劑（特定言之雙層 鍵扪而言：各個層可藉由相同或不同之方法製造，例 ,曰可藉由濕式造粒製造，而第二層可藉由滾輪壓實 ^造。最佳地’兩層皆係、採用滾減實製造。 在個實施例中，本發明之醫藥口服固定劑量組合為低 U之夕層（車乂佳為雙層）鍵劑醫藥口服固定劑量組合。該 脆I·生較佳不超過〇.8%。該脆性係藉由熟f相關技藝人士所 習知之標準方法測定’參見藥典usp<i2i6>與Ερ Μ?及 JP中所述之調和程序。 _在另個只靶例中，根據本發明之醫藥口服固定劑量組 &為/、有σ適硬度（例如，對雙層型在25〇 N至N範圍 内之平均硬度）之多層（較佳為雙層）錠劑醫藥口服固定劑量 、’’且口。忒平均硬度係在將任一薄膜塗層施用於該醫藥口服 固定劑量組合上之前進行測定。在此方面，本發明之一較 佳實施例係有關於一種經薄膜塗層之醫藥口服固定劑量組 口。合適之薄膜塗層為習知且可在商業上獲得或可根據習 知方法製造。該薄膜塗層材料一般為包括諸如聚乙二醇、 14660B.doc •25· 201039866 滑石及著色劑之材料之聚合性薄膜塗層材料。—般而言， 薄膜塗層材料係以可提供在該經薄膜塗覆之錠劑之1重量 %至6重量％範圍内之薄膜塗層之量施用。 本發明之另一個實施例係一種製造根據本發明之多層 (較佳為雙層）錠劑之方法。例如，包括一含組分a)之層及 一含組分b)之層之雙層鍵劑可藉由包括以下步驟之以下方 法製造：（1)使組分a)及醫藥可接受之添加劑視情況在粒化 液之存在下粒化，以製成阿利克侖顆粒；（2)使組分b)及醫 藥可接受之添加劑粒化以製成纈沙坦顆粒；（3)視需要乾燥 所仵之各別顆粒；（4)過篩；（5)視需要使該等各別顆粒與 外相賦开^劑此合，及（6)將該等類沙坦顆粒及該等阿利克命 顆粒起壓製以形成一雙層錠劑。關於組分昀及b)及醫藥 可接受添加劑之細節（亦即來源、含量等等）係如前文所 述。在-個實施财，含組分a)之該層可藉由滾輪壓實獲 侍。在另一個實施例中，含組分…之該層可藉由滾輪壓實 獲得。 在該方法之第-步驟中’組分a)係、視需要在粒化液存在 下與醫藥可接受添加劑，視需要與組分e)造粒，以製成阿 利克w顆粒。s玄粒化液可為造粒技藝中熟知之任一液體或 液體混合物’諸如乙醇，乙醇及水之混合#，乙醇 '水及 〃、丙醇之此合物，该等混合物可包括黏結劑（諸如文中所 述者）。該方法亦稱為有機濕法造粒。乙醇及水之較佳混 口物係在50/50至99/1(〇/0 w/w)之範圍内，其最佳為94/6(% 一）。乙醇、水及異丙醇之較佳混合物係在45/45/5至 146608.doc -26 - 201039866 98/l/l(% w/w/w)之範圍内，其最佳為88 5/5 5/6 〇至 91.5/4.5/4.0(% w/w/w)。在一較佳實施例中，該造粒係藉 由黏結劑及其他乙醇之乙醇溶液實施。阿利克侖造粒可藉 由例如濕式造粒或熔體擠壓造粒之任何合適方法完成。 阿利克侖濕式造粒一般係藉由採用以下方法完成：（i) 使組分a)及醫藥可接受添加劑在粒化液存在下混合以形成 一混合物質；（2)使該混合物質乾燥；（3)使該混合物質過 〇自帛’及（4)f帛選該經過篩之物質以分離適當的阿利克命顆粒 部分。 或者，阿利克侖造粒係採用如下之另一方法（乾式造粒） 兀成.（1)使組分a)及醫藥可接受添加劑混合以形成一混合 物貝，（2)使s亥混合物質過篩；使該經過篩之物質混合 以形成一最終之混合物質；（4)將該最終之混合物質壓實以 形成一經壓實之物質；（5)研磨該經壓實之物質以形成一經 研磨之物質；及（6)混合該經研磨之物質以形成阿利克侖顆 〇 粒。 滾輪壓實方法為特佳，其中壓實步驟係採用一滾輪壓實 機進行。在此情況下，壓實步驟可採用任何合適之方法完 成。一般而言，壓實係採用利用約2kN至約6kNi 0(較佳 :至5 kN)之慶貝力（對於發展規模之機器）之滾輪壓實機 το成。壓實亦可藉由將混合粉末鑄成大錠劑，隨後再減小 尺寸而進行。較佳地，所採用之裝置為Freund公司之滾輪 壓實機 TF迷你型（Roller Compact〇r Type π Mini)。採用該 設備，可合適地調節螺桿速度以確保經滾輪壓實物質之合 146608.doc •27· 201039866 適品質。較佳地，螺桿速度係大於1 5 rpm，諸如20至30 rpm。此外，採用該設備，合適地調節滾輪速度以確保經 滾輪壓實物質之合適品質。較佳地，該滾輪速度為3至5 rpm。不施加預壓縮力亦較佳。 在另一個較佳實施例中，組分a)係藉由熔體擠壓造粒法 進行造粒。阿利克侖熔體擠壓造粒一般係經由採用以下方 法完成：（1)使組分a)及醫藥可接受添加劑摻合以形成一混 合物質；（2)將該混合物質過篩；（3)使該經過篩之物質進 行熔體擠壓；（4)使該擠壓物冷卻至周溫；（5)研磨該熔體 造粒物質；及（6)使該經研磨之熔體造粒物質與經過篩之其 他醫藥可接受添加劑混合，以得到最終之阿利克侖熔體顆 粒。阿利克命之溶體擠壓係例如数述於PCT/US08/077416 及 US61/099595 中 〇 將注意力移至眾多技術中採用之造粒、乾燥過篩及混合 之已知方法，例如，於流化床中喷霧造粒、於高剪切混合 器中濕式造粒、熔體造粒、於流化床乾燥器中乾燥、於自 由下落式或轉筒摻合器中混合、於單衝或旋轉壓片機上壓 縮成錠劑。該等混合步驟可採用任一合適之方法完成。一 般將組分a)及醫藥可接受之添加劑調度至諸如擴散型摻合 器或擴散型混合器之合適容器中。乾燥步驟可採用任何合 適之方法完成。過篩步驟可採用任何合適之方法（例如採 用振動篩）完成。篩選步驟可採用任何合適之方法完成。 壓實步驟可採用任何合適之方法完成。一般而言，壓實係 採用利用20 kN至60 kN(較佳35 kN)之壓實力之滾輪壓實機 146608.doc •28· 201039866 ^ m可藉由將經摻合之粉末壓製成 :減小尺寸而進行。研磨步驟可㈣任何合適之方法完 :二般而言’經壓實之物質係通過—篩分研磨機進行研 殺一又佳:也4經研磨之物質通常係在擴散型摻合器中與 醫藥可接叉之添加劑(諸如潤滑劑)摻合。 ::亥方法之第二步驟中，使組分…與醫藥可接受之添加 心㈣形成_坦顆粒。綠沙坦造粒可藉由任何合適之 Ο Ο 方法元成。在本發明之一齡#奢 货月〈权佳貫％例中，綠沙坦造粒 由以下步驟完成：⑴使組分b)與醫藥可接受之添加劑捧合 摻合物質；(2)使換合物質過筛；⑺使之 繼合以形成—最終摻合物質，將最終之掺合物質壓 貧以形成-經壓實之物質；(5)研磨經壓實之物質以得到一 經研磨物質；及（6)使經研磨之物f摻合以 粒。 / —賴 步驟⑽3)之摻合可使用任何合適之方法完成。一般將 組分b)及醫藥可接受之添加劑調度至合適之容器（諸如擴散 型摻合器或擴散型混合器）。步驟⑺之過篩可採用任何人 適之方法（諸如上述彼等方法）完成。步驟⑷之髮實可_ 任何合適之方法完成。例如’組分,)之屢實一般係採用利 用二職60kN(較佳35kN)之壓實力之滾輪塵實機完成。 壓貫亦可藉由將該等經摻合之粉末製成大鍵劑，然後再減 小尺寸而進行。步驟（5)之研磨可採用任何合適之方法L 成…般而言，經壓實之物質係通過—過篩研磨機進行: 磨。步驟⑹之摻合可㈣任何合適之方法完成。較佳地 146608.doc -29· 201039866 «亥經研磨之物質通常係在擴散型摻合器中與醫藥可接受之 添加劑（諸如潤滑劑）摻合。 在該方法之另一個步驟中，可將醫藥可接受之添加劑添 加至纈沙坦顆粒及/或阿利克侖顆粒。此舉可經描述為將 %、力；=)]添加至外;^目中。纟別的阿利克侖及顯沙坦顆粒被稱 為内相。所述發明中之情況較佳為：該等添加劑可部分地 分佈在顆粒令(於内相)而部分地於外相。填充劑、潤滑劑 及助滑劑（若存在）（更佳為潤滑劑）可部分分佈在内相中而 部分在外相中，黏結劑（若存在）較佳係僅在部分的内相 中。 在一個實施例中，組分a)及b)皆係藉由滾輪壓實造粒。 在該方法之最終步驟中，將绳沙坦顆粒（包括添加劑）及 阿利克侖顆粒(包括添加劑)一起壓實以形成雙層錠劑。壓 縮可才木用任何合適之方法完成。—般而言，壓縮係採用雙 層旋轉式壓片機完成。—般之壓縮力係在5㈣至”㈣之 $&圍内。較佳土也’將含組分b)之層預壓縮，及將含組分&) 之層添加至所得之預壓縮層及然後將兩層壓縮。 視情況’該方法包括使多層（較佳為雙層）鍵劑進行薄膜 塗覆之步驟。關於薄膜塗層材料之細節（亦即組分、含量 等等）係如文中所述。薄膜塗覆可採用任何合適之方法完 成。合適之薄膜塗料為習知且可在商業上獲得或可根據習 知方法製造。薄膜塗層材料一般為包括諸如聚乙二醇、滑 石及著色劑之材料之聚合性薄膜塗層材料。—般而言，薄 膜塗層材料係以可提供經薄膜塗覆之錠劑之丨重量％至6重 146608.doc •30- 201039866 量％之薄膜塗層的量施用。 根據本發明所得之調配物顯示如下優點： •使在阿利克侖存在下之纈沙坦之溶解曲線與游離纈沙 坦相匹配， •可調配具有足夠硬度、耐脆性、崩解時間等等之醫藥 口服固定劑量組合； •實現穩健之製造方法； 〇· f現調配及製程之放大而得到可再現之效能；及 •實現可得到合理存放期之足夠穩定性。 本發明同樣係關於製備上文所述之醫藥口服較劑量組 合之方法。該醫藥口服固定劑量組合可藉由以合適量加工 如上文所定義之組分，以形成單位醫藥口服固定劑量組合 而製造。 本發明之醫藥口服固定劑量組合適用於降低血壓（收縮 壓或舒張壓或兩者）。本發明適用之狀況包括（但不限於）高 〇血壓(惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮 性、或其他續發型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（穩定或不 穩定）、心肌梗塞、動脈粥狀硬化、糖尿病性腎病、糖尿 病性心肌病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥厚、 認知功能障礙（諸如阿茲海默氏症（Alzheimer,s))及中風、 頭痛及慢性心臟衰竭。 本發明同樣係關於-種治療如下狀況之方法：高血壓 (惡性、原發性、腎A管性、糖尿病性、單純收縮性、或 其他續發型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（穩定或不穩定）、 146608.doc -31- 201039866 心肌梗塞、動脈粥狀硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌 病、腎功能不*、末梢企管疾病、左心室肥厚、認知功能 _(例如阿兹海默氏症）、中風、頭痛及慢性心臟衰 竭’其包括向需要該治療之動物（包括人類患者）投與治療 有效之根據本發明之醫藥口服固定劑量組合。 本發明同樣係'關於-種以根據本發明之醫藥口服固定劑 量組合於製造用於治療高血壓(惡性、原發性、腎血管 性、糖尿病性、單純收縮性、或其他續發型）、充血性心 臟衰竭、心絞痛（穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥狀硬 化:糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、末梢 血吕疾病、左心室肥厚 '認知功能障礙(例如阿茲海默氏 症）中風、頭痛及,fe性心臟衰竭之藥物之用途。 =發明亦關於—種用於治療高血壓（惡性、原發性、腎 e !生糖尿病性、單純收縮性、或纟他續發型）、充灰 性心臟衰竭、心絞痛（穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥 狀更化/糖尿病性腎病 '糖尿病性心肌病、腎功能不全、 末梢血e疾病、左心室肥厚、認知功能障礙（例如阿兹海 默氏症）、中風、頭痛及慢性心臟衰竭之醫藥組合物，其 包括根據本發明之醫藥口服固定劑量組合。 最後’待投與之活性劑及特定調配物之確切劑量係取決 於眾多因f，例如待治療之狀況、所期望之治療持續時間 及》亥活性劑之釋放速率。例如，~需活性劑之量及其釋放 速率可基於已知之料或心技術決定，料技術測定血 聚中之特定活性劑漠度可維㈣可達到治療效果之可接受 146608.doc -32- 201039866 濃度下多久的時間。 以上描述完全地揭示包括其較佳實施例之本發明。文中 特定揭示之實施例之修改及改良係在隨後申請專利範圍之 範疇内。未經進一步之闡述，熟習相關技藝人士可採用先 前描述將本發明利用至其最完整的程度。因此，文中之實 例應理解成僅為說明性，而非以任何方式限制本發明之範 圍。 _ 雙層錠劑調配物 〇 將阿利克侖層之組分混合，並藉由如文中所述之滾輪壓 實造粒。將纈沙坦層之組分混合，並藉由如文中所述之滾 輪壓實造粒。對於所有的雙層變型，將纈沙坦層填入偏心 壓片機中’並利用<2.5 kN之壓縮力進行壓縮《將阿利克 侖層添加至線沙坦層之上，然後在5至4〇 kN之間壓縮錠劑 核^以獲得雙層鍵劑核芯。 ❹ 146608.doc -33- 201039866 實例1 變型1 變型2 阿利克侖/纈沙坦300/320 mg mg/單元 %錠劑重量 mg/單元 %錠劑重量 阿利克侖層 600.00 49.18 600.00 49.18 經壓實之阿利克侖顆粒 阿利克侖半富馬酸鹽 331.5 27.17 331.5 27.17 纖維素MKGR 104.7 8.58 127.5 10.45 甘露醇DC 102 8.36 102 8.36 交聯聚乙烯吡咯啶酮 18 1.48 18 1.48 HPC EXF 22.8 1.87 - - 靛藍色澱12196(C) 0.6 0.05 0.6 0.05 Aerosil 200 5.7 0.47 5.7 0.47 硬脂酸鎂(内部） 11.7 0.96 11.7 0.96 硬脂酸鎂(外部） 3 0.25 3 0.25 纈沙坦層 620.00 50.82 620.00 50.82 經壓實之纈沙坦顆粒 纈沙坦 320 26.23 320.00 26.23 纖維素MKGR 152 12.46 183.00 15.00 PVPXL 62 5.08 31.00 2.54 L-HPC(經低取代之HPC) 62 5.08 62.00 5.08 Aerosil 200 6 0.49 6.00 0.49 硬脂酸鎂（内部） 12 0.98 12.00 0.98 硬脂酸鎂(外部） 6 0.49 6.00 0.49 1220.00 100.00 1220.00 100.00 硬度[N](平均） 300 300 脆度 10St./6.5 g 0.29 0.32 500U.[%] 崩解時間(分鐘)/纈沙坦層 1Ό0-Γ30 1Ό0-Γ30 崩解時間(分鐘)/阿利克舍層 23， 17' 146608.doc .34· 201039866 實例2 ο

阿利克侖/纈沙坦150/160 mg mg/單元 %錠劑重量 阿利克侖層 經壓實之阿利克侖顆粒 298.50 48.93 阿利克侖半富馬酸鹽 165.75 27.17 纖維素MK GR 63.975 10.49 甘露醇DC 51.00 8.36 靛藍色澱12196 0.075 0.01 PVPXL 9.00 1.48 Aerosil 200 2.85 0.47 硬脂酸鎂(内部） 5.85 0.96 硬脂酸鎂(外部） 1.50 0.25 纈沙坦層 經壓實之纈沙坦顆粒 307.00 50.33 纈沙坦 160.00 26.23 纖維素MK GR 91.50 15.00 PVPXL 15.50 2.54 L-HPC 31.00 5.08 Aerosil 200 3.00 0.49 硬脂酸鎂(内部） 6.00 0.98 硬脂酸鎂(外部） 3.00 0.21 610.00 100.00 硬度[N](平均） 270 脆度 10St./6.5g500U.[%] 0.3 崩解時間(分鐘） 16.5 146608.doc -35- 201039866 實例3 阿利克侖/纈沙坦300/320 mg mg/單元 %鍵劑重量 阿利克命層 經壓實之阿利克侖顆粒 597.00 48.93 阿利克侖半富馬酸鹽 331.50 27.17 纖維素MK GR 127.95 10.49 甘露醇DC 102.00 8.36 靛藍色澱12196 0.15 0.01 PVPXL 18.00 1.48 Aerosil 200 5.70 0.47 硬脂酸鎂（内部） 11.70 0.96' 硬脂酸鎂(外相） 3.00 0.25 纈沙坦層 經壓實之纈沙坦顆粒 614.00 50.33 纈沙坦 320.00 26.23 纖維素MKGR 183.00 15.00 PVPXL 31.00 2.54 L-HPC 62.00 5.08 Aerosil 200 6.00 0.49 硬脂酸鎂（内部） 12.00 0.98 硬脂酸鎂(外部） 6.00 0.21 1220.00 100.00 硬度[N](平均） 300 脆度 10St./6.5g500U.[%] 0.4 崩解時間(分鐘） 17.1 146608.doc -36- 201039866 實例4

變型1 變型2 變型3 阿利克侖/纈沙坦 300/320 mg mg/單元 %錠劑 重量 mg/單元 %錠劑 重量 mg/單元 %錠劑 重量 阿利克命層 經壓實之阿利克侖顆粒 600.00 49.18 520 45.61 600 49.18 阿利克命半富馬酸鹽 331.5 27.17 331.5 29.08 331.5 27.17 纖維素MKGR 172.5 14.14 105.3 9.24 69.3 5.68 甘露醇DC 48 3.93 41.6 3.65 132 10.82 交聯聚乙烯吡咯啶酮 12 0.98 10.4 0.91 16.2 1.33 HPC EXF 18 1.48 15.6 1.37 30 2.46 靛藍色澱12196(C) - - - - 0.6 0.05 Aerosil 200 3 0.25 2.6 0.23 5.7 0.47 硬脂酸鎮(内部） 12 0.98 10.4 0.91 11.7 0.96 硬脂酸鎂(外部） 3 0.25 2.6 0.23 3 0.25 纈沙坦層 經壓實之纈沙坦顆粒 620.00 50.82 620.00 54.39 620.00 50.82 纈沙坦 320 26.23 320 28.07 320 26.23 纖維素MKGR 152 12.46 152 13.33 152 12.46 PVPXL 62 5.08 62 5.44 62 5.08 L-HPC(低取代 HPC) 62 5.08 62 5.44 62 5.08 Aerosil 200 6 0.49 6 0.53 6 0.49 硬脂酸鎂(内部） 12 0.98 12 1.05 12 0.98 硬脂酸鎂(外部） 6 0.49 6 0.53 6 0.49 1220.00 100.00 1140.00 100.00 1220.00 100.00 硬度[N](平均） 288 275 278 脆度 10St./6.5g500U.[0/〇] 0.17 0.37 0.39 崩解時間(min)/綠沙坦層 1Ό0-1 丨 30 1Ό0-Γ30 1Ό0-Γ30 崩解時間(min)/ 23' 22， 2Γ30- 阿利克命層 25Ί5 146608.doc •37- 201039866 實例5

變型1 變型2 阿利克命/纈沙坦 %錠劑 mg/單元 %錠劑重量 mg/單元 300/320 mg 重量 阿利克余層 600.00 49.18 520.00 45.61 經壓實之阿利克侖顆粒 阿利克侖半富馬酸鹽 331.5 27.17 331.5 29.08 纖維素MKGR 104.7 8.58 47.84 4.20 甘露醇DC 102 8.36 - 乳糖、無水DT - - 83.2 7.30 交聯聚乙烯吡咯啶酮 18 1.48 10.4 0.91 HPC EXF 22.8 1.87 31.2 2.74 靛藍色澱12196(C) 0.6 0.05 0.6 0.05 Aerosil 200 5.7 0.47 4.94 0.43 硬脂酸鎂（内部） 11.7 0.96 7.8 0.68 硬脂酸鎂(外部） 3 0.25 2.6 0.23 纈沙坦層 620.00 50.82 620.00 54.39 經壓實之纈沙坦顆粒 纈沙坦 320 26.23 320 28.07 纖維素MKGR 152 12.46 152 13.33 PVPXL 62 5.08 62 5.44 L-HPC(低取代 HPC) 62 5.08 62 5.44 Aerosil 200 6 0.49 6 0.53 硬脂酸鎂（内部） 12 0.98 12 1.05 硬脂酸鎂(外部） 6 0.49 6 0.53 1220.00 100.00 1140.00 100.00 硬度[N](平均） 300 221 脆度 10St./6.5g500U.[%] 0.29 0.20 崩解時間(min)/绳沙坦層 1Ό0-Γ30 1Ό0-1'30 崩解時間(min)/阿利克舍層 22'45" 24'-26' 146608.doc -38- 201039866 溶解試驗 實例6 如下確s忍根據本發明之調配物之溶解性質·· pH 4.5下之漿攪拌法：組件係藉由如下元件組成：由玻 璃或其他惰性透明材料製成之有蓋容器；電動機，及作為 攪拌兀件之由葉片及軸形成之槳。使該容器部分浸沒於任 一合適大小之合適水浴中或置於加熱套中。該水浴或加熱 套可使該等容器内之溫度在測試期間維持於37±〇 5。並使 該槽液保持恒定平穩㈣。除了平穩輯之㈣元件之 外’沒有組件之部分（包括該組件所置之環境）會促進明顯 之運動、攪拌、或振動。在測試期間可觀察樣本及攪拌元 件之裝置具有以下尺寸及容積：高度為160麵至㈣_ 及其内徑為98咖至106随。其側面之頂部為凸緣。可使 用配備之蓋來減緩蒸發。 〇 軸係經安置成使其軸線在任—點距容器之垂直軸不超過 2 _並在無明顯擺動下平穩地旋轉。葉片之垂直中心線通 j该轴之軸線，以使該葉片之底端與轴之底端齊平。樂之 設計係如USP<711>夕阁9 ib月s - 之距離在測試期: 以持25±2麵之距離。該金屬或合適之 = '剛性葉片及轴包括單一實體。可使用合適之兩部分 合件在_期間維持穩固接 元在該葉片開始旋轉之前沈至容器之二= 過數轉螺旋線之非反應性材料之小而鬆散的:::::； 146608.doc •39- 201039866 則將會浮起之劑量單元。可採用其他有效之沉降片替。 將！公升之溶解介質*置於裝置之容器中’組裝該裝置’ 使該溶解介質平衡至37地5。，然後移去溫度計。將一劑 型（例如錠劑或膠囊）置於該裝置上，小心地自該劑型單元 之表面排除空氣泡’然後立即使料置根軸在加_ 或驗3 —之速率下操作。在指定的時間間隔（例如1〇、 2〇、30、45、60、9〇及12〇分鐘)内，或在所述之各時間 下，從介於溶解介質之表面與旋轉葉片頂端之間之中部區 域’距容器壁不少於！ cm處取出樣本W注意以 37°下之等體積之新鮮溶解介質置換經取出進行分析之等 /刀’或當可證實不需要置換介質時，則在計算中校正體積 變化。在測試期間喊容H保持加蓋，且於適#時間確認 測试中混合物之溫度。]使樣本過濾通過合適之過濾器（例 如〇.45 μιη之pVDF過濾器（Miinp〇re》，且將前幾至3 ml)之濾液丟棄。藉由HPL(^1UV檢測進行分析。利用其他 劑型早元重複測試至少6次。 pH 4.5之*溶解介質：〗公升經調節至pH 4 5 土〇 〇5之緩衝水 洛液（經由將13.61 g磷酸氫鉀溶於75〇…去離子水中並利 用去離子水稀釋至1 L而獲得之〇. 1 μ磷酸鹽缓衝溶液）。 根據本發明所製備之本發明之醫藥口服固定劑量組合之 貫例皆具有如在本發明之申請專利範圍中所述之所需溶解 特徵。結果顯示於下表。 14660S.doc •40· 201039866 10 min後，pH 20 min後，pH 30 min後，pH 60 min後，pH 4.5下之阿利克侖 4.5下之阿利克 4.5下之纈沙坦 4.5下之纈沙坦 之溶解曲線 侖之溶解曲線 之溶解曲線 之溶解曲線 實例1 32.1 59.1 65.4 77.9 變型1 實例1 40.11 76.15 58.89 75.30 變型2 實例2 44.96 98.33 61.15 87.29 實例3 40.11 76.15 58.89 75.30 實例4 36.1 63.2 60.96 74.56 變型1 實例4 41.5 69.0 59.89 73.64 變型2 實例4 32.6 57.9 58.05 72.18 變型3 實例5 32.1 59.1 65.4 77.9 變型1 實例5 30.7 59.5 64.8 77.2 變型2_ 游離組合及固定劑量組合之生物等效性 實例7 在78個健康主體中進行開放標示、隨機、雙治療、交 叉、單劑量之研究，以測定阿利克侖/纈沙坦300/320 mg錠 劑之固定組合及阿利克余3 00 mg與绳沙坦320 mg之游離組 合之生物等效性。3 00/320 mg阿利克侖/绳沙坦之該固定組 合鍵劑係生物等效於3 00 mg阿利克侖及2x 160 mg绳沙坦膠 囊之游離組合。阿利克侖及纈沙坦兩者之AUC/Cmax之幾 何平均比之90%信賴區間係在0.80至1.25之生物等效性限 度内，此點指明測試調配物係生物等效於參照調配物。來 自3 00/3 20 mg阿利克佘/綠沙坦鍵劑之固定組合之阿利克侖 146608.doc -41 - 201039866 及纈沙坦之吸收速率及程度係類似於來自3〇〇 mgH利克侖 錠劑及2個160 mg纈沙坦膠囊之游離組合者。游離及固定 組合皆為安全且耐受性良好。 對從各主體收集得之血液進行醫藥動力學測量。使用經 組合之LC/MS/MS法來檢測同一血漿樣本中之阿利克侖及 顯沙坦。阿利克侖之定量下限為〇.5 ng/mi而纈沙坦之定量 下限為5.0 ng/ml。採用無室（non_conipartniental)法來測定 血漿中之PK參數。 採用線性混合效應模型來分別分析阿利克侖及纈沙坦之 、、二對數轉換之AUC〇-uast、AUC〇-inf及Cmax測量。對阿利克 侖及纈沙坦測定以下的醫藥動力學法。 AUC0_tlast :從時間零至時間tlast之濃度-時間曲線下方之 面積’其中tlast為具有可測量濃度之最後時間點（ng hr/ml)。 AUCo-inf :從時間零至無窮大之血製濃度-時間曲線下方 之面積（ng hr/ml)。

Cmax .最大（峰值）jk漿濃度（ng/ml)。

Tmax .達到夸值或最大濃度之時間（hr)。

Tin :與半對數濃度-時間曲線之終端斜率相關之排 除半衰期（hr)。 PK參數之統計分析 下表中之數據顯示AUC及Cmax係在阿利克侖及纈沙坦兩 者之0.8至1.25之等效限度内。此點證實300/320 mg阿利克 侖/纈沙坦錠劑之固定組合係生物等效於300 mg阿利克侖 146608.doc -42· 201039866 鍵劑及2個1 60 mg绳沙坦膠囊之游離組合。 PK參數 經調整之幾何5 F均 幾何平均之比 測試(N) 參照(N) 估計值 90%信賴區間 阿利克侖 Cmax (ng/ml) 159.44(80) 164.39(83) 0.97 0.85-1.10 AUC〇.tiast(ng hr/ml) 792.13(79) 797.17(83) 0.99 0.91-1.08 AUC〇.inf{ng hr/ml) 859.32(77) 860.73(83) 1.00 0.92-1.09 纈沙坦 Cmax(ng/ml) 3833.28(80) 3532.28(83) 1.09 0.98-1.20 AUC〇.tiast(ng hr/ml) 31729.8(79) 29204.2(83) 1.09 1.01-1.17 AUC〇.in{{ng hr/ml) 32657.2(74) 29529.5(80) 1.11 1.02-1.19

阿利克余之AUC〇-tlast、AUC〇-inf及Cmax之主體内變異係 數（CV)分別為33.98%、33.19%及51.90%，而纈沙坦之 AUC〇_t|ast、AUCo-inf 及 Cmax之主體内 CV 分別為 28.56%、 28.33%及 40.37% ° 阿利克侖PK :游離組合及與纈沙坦之固定劑量組合 於單一口服劑量之300/320 mg阿利克侖/纈沙坦固定組合 〇 錠劑後之阿利克侖之平均血漿濃度-時間曲線係與於投與 3 00 mg阿利克侖錠劑及2個160 mg绳沙坦膠囊之游離組合 後所得者類似。AUC〇.tlast及Cmax之幾何平均比（90°/。CI)分 別為0.99(0.91至1.08)及0.97(0.85至1.10)。兩種治療中與 AUC及Cmax相關之主體間變異（％ CV)相似。該等治療間之 平均半衰期及中值Tmax亦相似。 146608.doc -43- 201039866 治療 AUC〇.inf (ng hr/ml) AUC〇_t|ast (ng hr/ml) Cmax (ng/m〇 Tmax ㈣ Ti/2 (hr) 試驗 N 77 79 80 80 77 平均 955.38 879.64 183.79 1.27 33.81 SD 515.82 478.10 108.01 0.86 9.53 最小 382.24 353.91 48.70 0.48 17.12 中值 840.70 772.42 154.50 1.00 32.32 最大 3839.88 3600.60 595.00 4.00 86.43 % CV 54 54 59 68 28 參照 N 83 83 83 83 83 平均 1005.32 933.19 202.49 1.16 33.63 SD 673.71 626.74 144.94 0.83 8.20 最小 323.16 296.67 46.40 0.47 13.95 中值 803.29 763.81 163.00 1.00 32.58 最大 4650.05 4248.63 858.00 4.00 55.40 % CV 67 67 72 72 24 纈沙坦pk :游離組合及與阿利克侖之固定劑量組合 於單一口服劑量之300/320 mg阿利克侖/纈沙坦固定組合 錠劑後之阿利克侖之平均血漿濃度-時間曲線係與於投與 300 mg阿利克侖錠劑及2個160 mg纈沙坦膠囊之游離組合 後所得者類似。AUC〇_tlast及Cmax之幾何平均比（90% CI)分 別為1.09(1.01至1.17)及1.09(0.98至1.20)。兩種治療中與 AUC及Cmax關聯之主體間變異（％ CV)相似。該等治療間之 平均半衰期及中值Tmax亦相似。 146608.doc -44- 201039866 Ο 治療 AUC〇.inf (ng hr/ml) AUC〇_tiast (ng hr/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (hr) Ti/2 (hr) 試驗 Ν 74 79 80 80 74 平均 35468.81 34421.91 4391.13 3.44 12.41 SD 13652.96 13676.31 2072.49 1.43 4.94 最小 6414.57 5911.43 345.00 1.00 5.66 中值 33919.05 32916.35 4275.00 3.01 11.40 最大 74819.16 744.8.20 9140.00 12.00 25.68 %cv 39 40 47 42 40 參照 N 80 83 83 83 80 平均 31845.23 31509.84 3995.08 3.48 11.80 SD 12262.22 12315.41 1955.46 1.11 5.21 最小 8766.14 8598.03 797.00 1.50 5.60 中值 29509.24 29287.13 3670.00 4.00 9.95 最大 85004.81 84872.17 11800.00 6.02 34.64 %cv 39 39 49 32 44 146608.doc -45-

Claims (1)

1. 201039866 七、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥口服固定劑量組合，其包括： a) 治療有效量之阿利克侖（Aliskiren)，或其醫藥可接 受鹽， b) 治療有效量之绳沙坦（Valsartan) ’或其醫藥可接受 ' 鹽， c) 崩解劑，及 ◎ d) 一種或多種（例如一種至三種）不同於崩解劑c)且為 多酿之崩解劑，其限制條件為其不為纖維素，且 其限制條件為若該組合物中包含靛藍色澱，則其含量不 為 〇·13、0.2、〇_25 或 0.5 mg/單位劑量。 2 ·如明求項1之醫藥口服固定劑量組合，其中該醫藥口服 固定劑量組合係為固體劑型。 3.如請求項1或2之醫藥口服固定劑量組合，其中該組分（a) 係與組分（b)物理分離。 〇 4.如前述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其係 呈多層錠劑（較佳為雙層）形式，其包括一含組分（a)之 層，及一含組分（b)之層。 ’ 5.如請求項4之醫藥口服固定劑量組合，其中該含組分b)之 " 層進一步包括組分c)及d)。 6·如β求項4或5之醫藥口服固定劑量組合，其中該含組分 a)之層係可藉由滾輪壓實獲得。 上月长項4至6中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 該含組分b)之層係可藉由滾輪壓實獲得。 146608.doc 201039866 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 如河述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 該多醣d)包括葡萄糖或糖醛酸殘基。 如前述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 該多酿d)係選自⑴澱粉或澱粉衍生物及（ii)纖維素衍生 物。 如明求項9之醫藥口服固定劑量組合，其中該澱粉或澱 粉衍生物係選自聚羧基烷基醚澱粉、聚羧基甲基醚澱 粉、經基乙酸澱粉鈉、簾酸澱粉鈉及預膠凝化澱粉。 如π求項9之醫藥口服固定劑量組合，其中該纖維素衍 生物係選自聚缓基烧基醚纖維素、聚緩基甲基醚纖維 素、纖維素之低取代聚（羥基烷基）醚、纖維素之聚（羥丙 基）醚、交聯羧曱基纖維素鈉及低取代羥丙基纖維素。 如則述凊求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 該組分c)為交聯聚乙烯吡咯啶酮。 如則述凊求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 刀）對組分d)之重量比為15:1至2:1，較佳為心丨至 2:1 ’更佳為6:1至3:1。 如前述請求項中任—項之醫藥口服固定劑量組合，其中 組分Ο對組分d)之重量比為1:1至1:8，車交佳為Η至U， 更佳為1:1至1:3。 如：述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 忒，組分b)之層進一步包括組分d)，該組分句之含量係 ^ “較佳為雙層）錠劑（在進行任何視需要之薄膜塗覆 則)之2至20重量％ ’ 4至1〇重量％為較佳，4至6重量％為 146608.doc 201039866 更佳。 16_如明求項4至16中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其 進一步包括存於含組分a)之該層中之崩解劑（組分⑼，具 體έ之為交聯聚乙稀n比口各咬酮。 17.如請求項16之醫藥口服固定劑量組合，其中組分y對組 分e)之重量比為40:1至10:1，較佳為3〇:1至1〇:1，更佳為 30:1至15:1 。 〇 18.如請求項17或18之醫藥口服固定劑量組合，其中含組分 b)之層中之組分句對含組分a)之層中之組分匀之重量比為 15:1至3:1，較佳為1〇:1至3:1，更佳為7:1至3 ^。 19·如前述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 組分（a)係以75至300 mg游離鹼/單位劑型之含量存在。 20. 如則述請求項中任一項之醫藥口服固定劑量組合，其中 組分（b)係以80至320 mg/單位劑型之含量存在。 21. —種以如前述請求項中任一項之醫藥組合物於治療以下 〇 症狀之用途：高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌 梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌 病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥厚、認知功 能障礙、中風、頭痛及慢性心臟衰竭，尤其為高血壓。 22· —種製造如請求項4至2〇中任一項之醫藥口服固定劑量 組合之方法，該方法包括如下步驟：（1)使組分a)及醫藥 可接受添加劑造粒以形成阿利克侖顆粒；（2)使組分…至 d)及醫藥可接受添加劑造粒以形成纈沙坦顆粒；（3)視情 況乾燥所得之各別顆粒；（4)過筛；（5)視需要使該等各 146608.doc 201039866 別顆粒與外相賦形劑混合；及（6)將該等纈沙坦顆粒及該 等阿利克侖顆粒一起壓製以形成雙層錠劑。 146608.doc -4- 201039866 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 146608.doc 201039866 發明專利說明書’狀 中文說明書替換頁(99年8月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：099108212 % ί2: . M >k ; - ·. ：：/ ※申請日： ※工卩匸分類：A61K ‘ H 一、 發明名稱：（中文/英文） L· 0〇1 pyou, (2〇〇ο：〇τ^ 有機化合物之蓋倫(GALENICAL)調配物 if % (2〇〇6,〇: GALENICAL FORMULATIONS OF ORGANIC COMPOUNDS Ο 二、 中文發明摘要： 本發明係關於一種醫藥口服固定劑量組合，其包括： a)治療有效量之阿利克命（Aliskiren)，或其醫藥可接受 鹽， b) 治療有效量之纈沙坦（Valsartan)，或其醫藥可接受 鹽， c) 崩解劑，及 d) 另一崩解劑，其係多醋。 〇 三、英文發明摘要： The present invention relates to a pharmaceutical oral fixed dose combination comprising: a) a therapeutically effective amount of Aliskiren, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) a therapeutically effective amount of Valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, c) a disintegrant, and d ) a fbrther disintegrant being a polysaccharide. 146608-990804.doc 201039866 212號專利申請案 千文說明書替換頁(99年8月） 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥經口固定劑量組合，其包括口服 活性腎素抑制劑阿利克侖（Aliskiren)或其醫藥可接受鹽、 及血管緊張素π拮抗劑練沙坦（vaisartan)或其醫藥可接受 鹽，作為合適載體中之活性成分。具體言之，本發明提供 一種包括與纈沙坦組合之阿利克侖之半富馬酸鹽之蓋倫 (galenical)調配物。本發明亦有關於其等之製造方法及其 等作為藥劑之用途。 【先前技術】 自腎臟釋放之腎素可在循環中分解血管緊張素原以形成 十肽血管緊張素卜其依次經由肺、腎臟及其他器官中之 血管緊張素轉化酶分解以形成八肽血管緊張素Η。該八狀 直接藉由動脈血管收縮且間接藉由自腎上腺釋放納離子保 持激素醛固_ ’並伴隨細胞外流體量之增加而使血壓增 〇 °腎素之酶活性之抑制劑使血管緊張素！之形成減少。 ^製得較少量之血管緊張素η。該活性肽激素之減小濃 二為例如腎素抑制劑之抗高域效果之直接原因。因此， 、1=可採用腎素抑制劑或其鹽作為抗高血壓藥劑或用於 化療充血性心臟衰竭。 利克命(尤其係其半富馬酸鹽)可有效 受性種族無關之Α壓降低且亦具良好财 游離驗形式之阿利克命係由以下化學式表示： 146608-990804.doc 201039866」2號專利申請案 中文說明書替換頁(99年8月）

   且化學上定義為2(8)，4(1)，5(8)，7(8)-1^-(3-胺基-2,2-二甲基_ 3-側氧基丙基）_2,7_二（.1_甲基乙基）_4_羥基巧_胺基_8_[4_甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基）苯基]_辛醯胺。如上所述，最佳 為其在EP 678503 A之實例83所具體揭示之半富馬酸鹽。 纈沙坦為一習知之血管緊張素受體阻斷劑（ARB，血管 緊張素II拮抗劑），及其與阿利克侖之組合描述於（例 如）W002/40007 中。 血管緊張素II為一種會導致血管收縮之激素。其依次會 導致高血壓及於心臟上之應變。習知血管緊張素π會與標 靶細胞表面上的特定受體相互作用。迄今為止，已識別出 兩種血管緊張素11之受體亞型，即ΑΤ1及ΑΤ2。近來，已 投注重大心力來識別結合至AT1受體之物質q目前已知血 管緊張素受體阻斷劑（ARB，血管緊張素„拮抗劑）可防止 血管緊張素II結合至其位在血管壁中之受體，由此導致較 低之血壓。因為該AT1受體之抑制作用，因此，尤其可採 用該等拮抗劑作為抗高血壓藥劑或用於治療充血性心臟衰 竭〇 該等藥劑之經口投藥優於非經腸道投藥，因為其允許由 患者自行投藥，而非經腸道之調配物則在大多數情況下必 須由醫師或醫療人員投藥。 146608-990804.doc 201039866 發明專利說明書’狀 中文說明書替換頁(99年8月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：099108212 % ί2: . M >k ; - ·. ：：/ ※申請日： ※工卩匸分類：A61K ‘ H 一、 發明名稱：（中文/英文） L· 0〇1 pyou, (2〇〇ο：〇τ^ 有機化合物之蓋倫(GALENICAL)調配物 if % (2〇〇6,〇: GALENICAL FORMULATIONS OF ORGANIC COMPOUNDS Ο 二、 中文發明摘要： 本發明係關於一種醫藥口服固定劑量組合，其包括： a)治療有效量之阿利克命（Aliskiren)，或其醫藥可接受 鹽， b) 治療有效量之纈沙坦（Valsartan)，或其醫藥可接受 鹽， c) 崩解劑，及 d) 另一崩解劑，其係多醋。 〇 三、英文發明摘要： The present invention relates to a pharmaceutical oral fixed dose combination comprising: a) a therapeutically effective amount of Aliskiren, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) a therapeutically effective amount of Valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, c) a disintegrant, and d ) a fbrther disintegrant being a polysaccharide. 146608-990804.doc 201039866 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 146608-990804.doc