TW201038577A - Improved chemical synthesis - Google Patents

Description

201038577 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種經改良的製備二氮雜吲哚類化合物的 合成方法。 【先前技術】 通式（I)之化合物，

又可稱為2-[4-(7-乙基-5H·-比咯併[2,3-b；h比畊-6-基)-苯 基]-2-丙醇並具有 Chemical Abstracts Service Registry 第 1011732-96-9號。按照國際申請案WO 2008/033798所述’ ϋ 它是一種syk激酶（脾酪胺酸激酶）的抑制劑。熟悉条領 域的人員可從WO 2008/033798公開案中得二此物的 合成方法。 此化合物以及類似化合物的合成可用本文所述的含成 方案加以改進。 透過以下提供的詳細敘述，本發明的這一優點以及其 他優點將變得顯而易見。 ^ 【發明内容】 3 201038577 :發明提供了一種經改良的合 的方法。此經改良的方法可歸納為如下示意圖Λ的反口應物

RCH2MgX

示意圖1 下不思圖2所示，開發了一種式I化合物的新合成 方法’並揭示於本文中。按此途徑，經過2令比吨盘 n-prMgcl的交又偶聯製備了正丙基㈣。該甲_中間體 是用MeMgX處理4_乙醯节腈而製備的。在驗存在條件下， 這兩個中間體發生齊齊巴賓環化反應（Chichibabh cyclizatkm)，直接生成式合物。KHMDS (六曱基二矽 胺化鉀）是用於環化反應較佳的鹼，而TBME (叔丁基曱 基醚）則是較佳的溶劑。與w〇2〇〇8/〇33798公開案所報導 的原途徑相比，此新合成方法的幾個特點代表了顯著的改 良。這些特點包括.在正丙基吼n井的分離過程中取消了分 餾，最終步驟的純度獲得改善，此新合成方法產物更為^ 中，總產率也獲得改進（4〇〇/0與15%相比）。 此改進的合成方法可與各種本領域已知的格利雅試劑 (Grignard reagents) —起使用，也可在一般反應示意圖所 201038577 示的R和R1位進行各種各樣的取代。例如，可參閱合成示 意圖1，其中：R =烷基；R1 =烷基、芳基或雜芳基。 【實施方式】 因此，在一個方面，本發明係關於一種經改良的合成式 (I)化合物的方法： μ η

其又可稱為：2-[4-(7-乙基-5Η-吡咯併[2,3-b]吡畊-6-基)-苯基]-丙-2-醇。 在本說明書中，「式I化合物」及其相當的表述，意為 包括如上所述的通式（I)之化合物，該表述還可包括其前 藥、藥學上可接受的鹽以及溶劑化物，例如水合物，視上 下文而定。類似地，當提及中間體時，無論是否就其本身 提出主張，均意為包括它們的鹽和溶劑化物，視上下文而 定。為了明晰起見，有時當上下文允許時會在本文中舉出 某些具體實例，但這些實例純粹是作為例證，並非旨在排 除上下文允許的其他實例。 在本發明的另一方面，利用示意圖1所示的一般反應， 提供了一種經改良的合成二氮雜吲哚的方法。 定義 5 201038577 如上文所用以及貫穿本發明之說明 下列術語應被理解為具有以下含義：4另以明 體内容It可接受的醋」是指可在體内水解並包括在人 ==藥學上可接受的脂族_所:二：基 3疋^錢酸、_基㈣、環燒基_以及烧基二 竣-夂，其中母個鏈烷基或鏈烯基有利地 原子。代表性《包括他旨、過6=碳 丙歸_旨、乙基琥⑽自旨，㈣。叫6日、丁酸酿、 合物:=:11學，可接受的前藥」’系指本發明之化 性、刺激和過敏性反應等的患者，其適;:ί ’、' ’我接觸的用途，且具有合理的受益/ ’、身 ，化合物的預期用途方面是有效:險二:;藥其 體内迅速地轉化，例如透過在众液中水解 速榦务ΐ結構式的母化合物的化合物。可透過代謝裂解迅 j化的官能團’在體内形成一類能與本發明之化 二反應的基團。其包括但不限於此—類之基團：其 α乙醯基、丙醯基、下醯基等）、未取代的和取代的^ 二、（如笨甲醯基和取代的笨曱醯基）、烷氧基羰基（如乙^ ，羰基）、三烷基甲矽烷基（如三甲基甲矽烷基和三乙基= 矽烷基）、與二羧酸（如丁二醯基）形成的單酯，等等:由 於士發明之化合物的可代謝裂解基團易於在體内裂解，人 有k類基團的化合物可作為前藥。含有可代謝裂解基團^ 6 201038577 化合物的優點在於，由於該可代謝裂解基團之存在，提高 了母化合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生 物利用率。以下文獻提供了詳盡的討論：Design of Prodrugs， H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985) ； Methods in

Enzymology ； K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985)； A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5 ； “Design and Applications of Prodrugs” 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992)； J. Pharm.Sci., 77, .285 (1988)； Chem. Pharm.Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984) ； Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B, Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，它們均作為參考文獻納入本文。 「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒性的本發明化合 物的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這些鹽可在該 化合物最終分離和純化期間原位製備。尤其是’酸加成鹽 可透過將游離鹼形式的純化化合物與適當的有機酸或無機 酸分別反應，並分離所形成的鹽來製備。代表性的酸加成 鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、 硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸 鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀 201038577 酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸 鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘曱酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯 醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱 笨磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽，等等。參 閱，例如 S.M. Berge, et al·， “Pharmaceutical Salts”，J. Pharm.Sci.，66, M9 (1977)。鹼加成鹽也可透過讓以酸形式 的純化化合物與適當的有機鹼或無機鹼分別反應，並分離 所形成的鹽來製備。鹼加成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽 和胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣 '鋇、辞、鎂以及 崔呂鹽。其中納和斜鹽為較佳。適當的無機驗加成鹽是從金 屬驗製備，金屬驗包括氫化納、氫氧化納、氫氧化鉀、氫 氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅等。 適宜的胺的鹼加成鹽是從胺製備，這些胺具有足夠的鹼性 以形成穩定的鹽，較佳為醫藥化學中經常使用的那些胺， 因為其具有適於醫學用途的低毒性和可接受性：氨、乙二 胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氣普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因 (procaine)、Ν-苄基苯乙胺、二乙胺、旅0井、三（經基曱基)-胺基曱烷、氫氧化四曱基銨、三乙胺、二苄基胺、二苯羥 甲胺、脫氫樅胺(Dehydroabietylamine)、N-乙基11底咬、苄基胺、 四曱基銨、四乙基銨、甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、乙 胺、鹼性胺基酸，如離胺酸和精胺酸，以及二環己基胺， 等等。 8 201038577 具體實施例 以下是與本文所述的發明相關的具體實施例。 尤其是，本發明透過下列實施例將變得清晰明瞭，但 並不限於此實施例的特定最終產物。 實施例1 式I化合物2-[4-(7-乙基-5H-吡咯併[2,3-b]吡畊-6-基）-苯 基]-2-丙醇的合成。

2-氯吡畊

Ο 4-乙醯苄腈

式I 示意圖2 標題化合物是經過以上示意圖2所示的反應合成的。 先用下述步驟製備2-丙基吡畊。此經由下列步驟達 成：在攪拌之圓底燒瓶中加入8.0毫升2-氣吼畊、1.58克 Fe(acac)3 (又稱為乙醯丙酮酸鐵）和100毫升THF。在氮 氣下攪拌此混合物得到一紅色溶液。將燒瓶在冰水浴中冷 卻10分鐘，然後開始將49毫升正丙基氯化鎂加入燒瓶， 此將生成一種深紫色溶液。1.5小時後，在10分鐘内加入 9 201038577 ίο毫升正丙基氣化鎂。再過20分鐘，再加入5毫升正丙基 氯化鎂。攪拌約30分鐘後，在7分鐘内加入22毫升飽和 ΝΗπι水溶液^在進一步加入7毫升NH4C1之後，停止攪 拌，並使該混合物在氮氣下於室溫靜止過夜。 加入125毫升EtOAc和450毫升水之後，將燒瓶内容 物用聚丙烯過濾並倒入分液漏斗。相分離，用Et〇Ac萃取 水相兩次以上，每次用丨25亳升。用Celhe(g)過濾合併的有 機相’然後以旋轉蒸發加以濃縮（2〇〇毫巴，4〇°c)。短程 蒸餾之後’透過Vigreux管柱（200毫巴，90-1UTC)蒸餾 餾出液，即得9.0克（82.4%產率）2-正丙基吡畊。 使用 Elipse XDB-C8 管柱，4.6 xl50 毫米，5 微米，60:40 乙猜/水和1% TFA ’以HPLC測定，於35°C以1毫升/分鐘 /;u量進行等梯度洗提，最終產物的滞留時間為3.0分鐘。 4-(1-羥基-κ曱基乙基)_苄腈的合成。 在—2〇〇〇毫升具有隔膜之圓底燒瓶中，加入4_乙醯苄 猜（15〇克，1032莫耳）和TBME (900毫升）。

在氮氣下用針筒於5公升反應燒瓶中，加入TBME ^100毫升)和3M曱基氯化鎂的Et20溶液（ 378毫升，1136 毫莫耳’ 1.1當量），並冷卻至17°C。經套管加入4-乙醯苄 猜溶液’在放熱同時立即形成一種固體漿液。然後再加入 格利雅試劑（36毫升，〇.1當量）和THF 500毫升，放熱 升溫至23°C。在此時加入500毫升飽和NH4C1水溶液和 1000毫升H2〇。分離TBME相。經短程蒸餾在165-180X 10 201038577 /由'合中於毫巴/130-135 X獲得產物。 產率為88 %。如上所述以HPLC測定，4-(1-羥基-1-曱基乙基)-苄腈產物的滯留時間為1.9分鐘。 2-Γ4-Γ7 y ^ c ''已基-5H-°比咯併[2,3_吵比畊_6_基）苯基]-2-丙醇的合 成。 木在圓底燒瓶中加入2-丙基吼π井（1 〇6克，868毫莫耳， Ο 田畺）和TBME ( 1400毫升）以及固體4-(1-羥基-1-甲基 22)-苄腈（7〇克，434毫莫耳），生成一種無色溶液。然 t * 5分鐘内於燒瓶中加入固體KHMDS (346克，1738 =莫耳’ 4當量），生成一種紫色漿液。同時放熱升溫至 C變為容易攪拌的稀漿液。擾拌48小時後，用400毫 升尺稀釋反應混合物，於2〇0C形成漿液，過濾並用水和 TBME洗滌濾餅，以抽吸法乾燥淡黃色產物過夜。如上所 述以HPLC測定，此2_[4_( 7_乙基_5H_吡咯併[2,3_b]吡畊各 ◎ 基）苯基]丙醇產物的滯留時間為丨.52分鐘^ MS : 282 13 (MH+)。產率為 71%。 本發明也可以其他特定形式實施而不背離其精神或基 本屬性。

Claims (1)

1. 201038577 七、申請專利範圍： 1. 一種製備氮雜吲哚的方法，包括： a)使2-氯π比畊與一種格利雅試劑（Grignardreagent)接觸， 以產生一種烧基°比0井：

   RCH2MgX

   b)使4-乙醯苄腈與一種格利雅試劑接觸，以產生一種曱醇 類化合物：

   c)使該烷基。比畊與該曱醇類化合物接觸，以產生一種二氮 雜吲哚：

   12 201038577 其中： R=烷基； R1=烷基、芳基或雜芳基。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應是：

   0 4-乙醯苄腈

   4-(1-經基小甲基乙基)-节腈 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中藉由將2-正丙基 吡畊與4-(1-羥基-1-曱基乙基)-苄腈接觸而製備該氮雜 U引^朵。 13 201038577 using a Chichibabin cyclization is disclosed. In particular, this method is useful for making the compound of Formula I. 四、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：第（）圖。 無 (一)本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五 、^案若有化學柄，請齡最能顯示發 明特徵的化學式