TW201038299A - Pharmaceutical composition - Google Patents

Description

201038299 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組合物，其適宜載體中包含一種 作為活性成份之口服活性腎原素抑制劑，阿利克崙 • (Aliskiren)、或其醫藥上可接受的鹽。特定言之，本發明 • 提供一種包含口服活性腎原素抑制劑-阿利克崙或其醫藥 上可接受的鹽，特定言之視情況與諸如纈沙坦（Valsartan) 之血管緊張素II拮抗劑組合之阿利克崙之半富馬酸鹽之法 〇 定製劑調配物。本發明亦係關於其等製備方法及其等作為 藥物之用途。 【先前技術】 自腎臟釋放之腎原素可裂解循環中之血管緊張素原以形 成十肽金管緊張素1。其係依次藉由肺部、腎臟及其他器 B中之血管緊張素轉化酶裂解以形成八肽血管緊張素Η。 該八肽直接藉由動脈血管收縮及間接藉由自腎上腺釋放固 鈉離子内分泌素醛固_兩者來升高血壓，並伴隨細胞外液 Ο 冑積增加。腎原素之酶活性之抑制劑會減小血管緊張素I 之形成。進而產生較小量之企管緊張素π。活性狀内分泌 素濃度之減小係（例如）腎原素抑制劑之抗高血壓作用之直 接原因。因此’腎原素抑制齊,！，或其鹽可用作（例如）抗高 血麼藥物或用於治療充血性心力衰竭。 ° 已知腎原素抑制劑·阿利克备，特定言之，其半富馬酸 鹽有效用於降低血壓，且與年齡、性別或種族無關且亦具 良好耐爻性。呈游離鹼形式之阿利克崙係以下式表示： 146607.doc 201038299

且化學上命名為 2(S),4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-胺基-2,2-二甲 基-3-氧丙基）-2,7-二（1-甲基乙基）-4-羥基-5-胺基-8-[4-曱氧 基-3-(3-曱氧基-丙氧基）苯基]-辛醢胺。如上所述’以其半 富馬酸鹽為最佳，該鹽作為實例83具體揭示於EP 678503 A中。 纈沙坦係已知的血管緊張素受體阻斷劑（ArB，血管緊 張素II拮抗劑）且於（例如）WO 02/40007中描述了其與阿利 克奋之組合。 血管緊張素II係一種會引起血管收縮之内分泌素。其進 而可導致高血壓及心臟應變。已知血管緊張素π會與標靶 細胞表面上之具體受體相互作用。迄今為止已識別血管緊 張素II之兩受體子類，即AT1及ΑΤ2。於近段時間，業已致 力識別結合AT1受體之物質。現已知血管緊張素受體阻斷 劑（ARB，灰管緊張素„拮抗劑）可阻止血管緊張素π結合盆 於血管壁中之受體’藉此降低血壓。由於Ατι受體之抑 制’故此等拮抗劑可用作抗高血壓藥物或用於治療值得— 提之適應症充血性心力衰竭。 此等醫藥製劑經口投與比非經腸投與更佳，係因直 病患自行投與Μ㈣調配物於A部料況巾必㈣醫= 146607.doc 201038299 或醫療輔助人員投與。 然而，由於其物理化學特性，故阿利身 — 凡蚤係一種難以調 配之樂物，且重要在於以可靠及實用的 式製備以錠劑形 式之口服調配物，特定言之就錠劑之物 付性，如流動 Ο

性、壓製行為或溶解速率而言。例如，阿利克崙具有針狀 結晶習性，其對藥物之整體特性，例如流動特性及體積密 度具有負面影響。藥物之壓製行為甚差，導致弱粒間鍵結 且於壓力下發生多態形變化。阿利克崙具有亦可弱化粒間 鍵結之強彈性組分。藥物品質會因對錠劑之可加工性，例 如，+粒徑分佈、體積密度、流動性、潤濕行為、表面積及 黏者性之影響而極易變化。此外，阿利克崙具高度吸濕 性。在與水接觸並將水移除後，該藥物多態形變為非晶 態’其展現比結晶態差之穩定性。 此外’於高劑量之阿利克崙或其醫藥上可接受的鹽(3〇〇 mg或更多之游離鹼/錠劑）之特定情況中’需製造高載藥量 以獲付合理之銳劑尺寸。 此等困難之組合使標準錠劑之製造方法變得極其困難。 阿利克奋之固體口服劑型描述於W〇 2005/089729中。 另一方面，纈沙坦具有依賴pH之可溶性，因而其於酸性 環境中微溶而於腸胃道之中性環境中可溶。此外，由於其 低體積狁度，故方便病患之纈沙坦之口服劑型之發展具有 挑戰性。 一般而言’使用特定活性成份之口服固定劑量組合調配 物之發展具挑戰性。如本文所使用，「固定劑量組合」係 146607.doc 201038299 指以單—劑量單元（例如鍵劑或膠囊）方式存在且即可投與 之確疋&彳塁之兩藥物或活性成份之組合；又如本文所使 用，非固疋劑買組合」係指同時但以兩種不同劑量單元 投與之兩藥物或活性成份之組合。當調配口服固定劑量組 σ時，#父佳提供一種與相同活性成份之相應非固定劑量組 合生物等效之方便病患之劑型，以節省發展固定劑量組合 之時間及成本。因欲組合之藥物之藥物動力學及醫藥特性 引ι的衆夕不便，故發展與非固定劑量組合生物等效之固 定劑量組合具有挑戰性。 當使用與其他治療劑，因上述原因之特定言之纈沙坦組 合之阿利克备時，據信增強利用該阿利克崙以可靠且實用 方式製備呈錠劑形式之口服調配物所遇到的困難。 於綠沙坦及阿利克备之治療劑量較高之情況下，當組合 該兩藥物時’極期望盡可能減少賦形劑之量以避免調配物 過大。儘管事實如此，然而調配物仍應符合以上所有要 求。 因此’需發展一種特定言之當與纈沙坦一起調配時克服 以上與阿利克崙特性有關之問題的合適且堅固的法定製劑 調配物。 業已出乎意料地發現使用具體填充劑可製備克服上述缺 陷之特疋§之呈經壓製之錠劑，如多層鍵劑’特定言之雙 層旋劑形式之醫藥組合物。 【發明内容】 因此本發明提供一種醫藥組合物，其包含 146607.doc 201038299 a) 治療有效量之阿利克奋，或其醫藥上可接 b) —種填充劑，及 c) 一或多種，例如一至：=鍤，尤π+ 主—種不冋於填充劑b)之填充 劑’其係獨立地選自： cl)醛醣醇； c2)單-、二·、三-及多醣；及

❹ 。3)具有介於〇.5至15 g/cm3範圍内之敲緊密度之填充 劑，且條件❹該組合物中包含有散藍質色殿，則 其置不為〇.13、〇 2、〇 25或〇 5 mg/單位劑量。 較佳實施例係如本文及附屬專利申請範圍所定義。 於心樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： a) 治療有效量之阿利克崙，或其醫藥上可接受的鹽， b) —種填充劑，及 c) 一種不同於填充劑b)之填充劑，其選自：cl)醛醣 醇，C2)單_、二_、三-及多醣，及e3)具有^至！ $ g/cm之敲緊密度之填充劑，且 條件係若該組合物包含有靛藍質色澱，則其量不為 0-13、0.2、〇·25或 〇·5 mg/單位劑量。 於一較佳實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，1 包含： a) 治療有效量之阿利克崙’或其醫藥上可接受的鹽， b) —種填充劑，及 c) 一或多種’例如一至三種不同於填充劑b)之填充 劑，且其係獨立地選自：c 1)醛醣醇，或C2)單-、二_ 146607.doc 201038299 、三-及多醣，且 條件係若該組合物包含有靛藍質色澱，則其量不為 0.13、0.2、0.25 或 0.5 mg/單位劑量。 本發明可製造堅固的法定製劑調配物，包括多層鍵劑， 特定言之雙層錠劑。 於本申請案通篇，各術語係如下定義： 釋放曲線：如本文所使用之術語r釋放」係指藉由使醫 藥口服固定劑量組合與一流體接觸且該流體將該（等）藥物 傳送至劑型外進入包圍該劑型之流體中之過程。在病患中 由指定劑型展現之遞送速率與遞送時間之組合可描述為其 體内釋放曲線。該劑型釋放曲線可顯示不同的釋放速率及 時間且為持續的。持續釋放曲線包括一或多種活性成份以 恒定或可變速率持續釋放之釋放曲線。 當於一種劑型中組合兩或多種具有不同釋放曲線之組分 時，兩組分所得之獨立釋放曲線較僅具有該等組分中之一 者之劑型可相同或不同。因&，該兩組分可影響彼此的釋 放曲線，導致關於每一獨立組分之不同釋放曲線。 一組分劑型可展現兩組分之彼此相同或不同的釋放曲 線各組分具有不同釋放曲線之二組分劑型之釋放曲線可 描述為「非同步」。此釋放曲線皆包含⑴組分b)較佳以比 組分a)較慢之速率釋放之*同持續釋放，及⑺組分^及^ 中之—者’較佳係组分b)，係持續釋放且組分a)及組分b) 中之另者車父佳係組分a)係經改質而延時持續釋放之曲 線。關於一種藥物之兩種釋放曲線之組合亦可，例如50% 146607.doc 201038299 藥物持續釋放且另50%之同一藥物延時持續釋放。 即釋：就本發明之目的而言，即釋調配物係展現未經具 體調配設計或製造方法蓄意改質之活性物晳 、 仍貝 < 釋放之調配 物。 改質釋放：就本申請案之目的而言，釋放經改質之調配 物係指展現經具體調配設計或製造方法蓄意改質之活性物 質之釋放之調配物。此改質釋放一般可藉由延遲一或 組分，較佳組分a)之釋放時間來獲得。—般就本發明if 〇 的*言，改質釋放係指5 h之釋放，如3 h或甚至更短時間 之釋放。如本文所使用之改質釋放意指包含兩組分之不^ 經時持續釋放或組分中之一者，較佳組分a)係於滞後時; 後才釋放之延遲釋放。此改質釋放形式可係藉由將改質釋 放之塗料，例如擴散塗料施用至藥物或含有藥物之核，或 藉由製造包埋該（等）藥物之改質釋放之基質而製得。3 如本文所使用之術語「延遲時間」係指投與包^本發明 之組合物之劑型與活性成份自其具體組分釋放之間的時 如丰文所便 "风守间」係指活性成份自劑型 之一組分釋放與活性成份自劑型之 、、且刀釋放之間的時 間。 崩解：如本文所使用之術語「崩 朋解」係指醫藥口服固定 劑量組合’ 一般藉由流體，分艇士彼& 篮刀解成獨立微粒並分散之 程。根據USP<7〇l> ’崩解传者阳抽 朋鮮保田固體口服劑型係處於 溶塗料或膠囊殼碎片（若存在）外，作^ 仔在)外，停留在測試設備篩網上 146607.doc 201038299 =該固體口服劑型之任何殘餘物係不具有可察覺堅核之軟 貝的狀態下實現。用於確定崩解特性之流體係水，如自來 :或去離子水。崩解時間係藉由熟習本項技術者已知之標 準方法測定’參見藥典usp<7〇nEp 29认㈣描述之 統一製程。 蚁蝕.如本文所使用之術語「侵蝕」係指當醫藥口服固 定劑量組合置於外部環境時（例如，溶解介質、體液等）可 能耗盡、減少或變質之過程。與崩解不同的是，該醫藥口 服固定劑量組合不會因分解而分散，而係當侵钮過程進行 時隨時間變小。 溶解速率：如本文所使用之術語「溶解」係指固體物質 (此處係活性成份)呈分子形式分散於介質中之過程。本發 明之醫藥口服固定劑量組合之活性成份之溶解速率係定義 為：液體/固體介面、溫度及溶劑組分之標準化條件下， 在單位時間内進人溶液中之藥物量。溶解速率係藉由孰習 本項技術者已知之標準方法測定，參見藥典歸<711>及 EP 2.9.3及JP中描述之統—製程。就本發明之目的而言， 用於測定獨立活性成份溶解性之測試法係根據；血 USP<711>，於pH 4.5下利用槳式擾拌元件，以π啊（每 分鐘轉數）進行。溶解介質較佳係緩衝液，—般__ 緩衝液，尤其係於實f列「溶解測試」十所描述者。該緩= 液之莫耳濃度較佳係〇. 1 Μ。 物理分離：如本文所定義之術語「物理分離」係指所調 配含有組分a)及d)兩者之固定劑量組合之形式之醫藥組人 146607.doc -10- 201038299 物中之組分a)及d)不會彼此混合於相同載體中，而係彼此 分離。一種劑型中兩組分a)及句之物理性分離可藉由本技 孩已知之各種方法達成，例如，將各組分a)及d)調配進入 不同層或外殼，獲得（例如）雙層調配物或乾包衣（殼包核） 錠劑’或使用分別包含不同量之組分似#之微粒之微粒 -系統（多顆粒），獲得（例如）膠囊、藥囊、填充有多顆粒之 長條包、獲自壓製多顆粒之錠劑、及獲自廢製多顆粒之迷 你錠劑，如微粒或珠粒，其可隨後填入膠囊内。物理性分 〇離之另-形式係例如，填充有丨)其中一種組分之多顆粒及 2)由另一組分之多顆粒（如微粒或珠粒）壓製得到之一粒錠 劑、數粒錠劑或數粒迷你錠劑之膠囊。 如本文所使用之術語「顆粒狀」係指以不論其等尺寸、 形狀或形嘘之離散顆粒、丸粒、珠粒或微粒之存在為特徵 之物質狀態。當存在複數種顆粒時，可認爲係多顆粒。— 敖而。該等微粒具有小於約3 mm，較佳介於約丨μm至3 ◎ 之間的平均粒徑。「平均粒徑」意指至少5 〇重量％之微 粒具有小於約指定值之粒#。粒徑可基於藉由熟習本項技 術者熟知之習知粒徑測定技術測定之重量平均粒徑確定。 "等技術包括，例如，沈降場流分級、光子相關光譜法、 光散射、及盤式離心。 於本申請案範圍内之術語「小錠劑」表示具有約3至$ mm總尺寸之錠劑。 於本申請案範圍内之術語「迷你錠劑」表*以其等未棒 包覆形式之具有約2至30 mg，例如，約4至9叫，例如約； 146607.doc 201038299 mg總重量之小錠劑。迷你鍵劑係如本文所定義之多微粒之 —種具體形式。其等可如本文所描述般製備，包括自其 他、較小多微粒，如微粒或珠粒製備。該等迷你錠劑可具 有擅長鼓劑之技術者已知之任何形狀’例如具有例如: 1 · 2 5至3 mm直徑之姑形.曰> ,, 直位之球开/ ’具有例如凸上表面及凸下表面及 具有例如彼此獨立地*丨5 2 η ,丄 地马1至3 mm之圓柱直徑及高度之 體，或例如咼度與直徑約相 你键劑。 相4且為⑶至]_之雙凸面迷 適宜地，多微粒具有控釋 H / \ 、 ’、経^ 5，右使用多微 粒組分a)及組分句之混入 X泥Q物，則各自之多微粒包含 控釋包衣以提供不同之控釋曲線。 门之 術語「固定劑量組合 .^ ^ 」係扎呈早一劑量單位（例如錠劑 或膠囊）之兩種藥物或活性 投與；又如本發明所定羞「 ^疋劑量之組合且即可 藥物或活性成份之同時投與…」係才日兩種 位。 > 、、5但以兩種不同的劑量單

術語「有效量」或「、、A 尿病性心肌病之進程，：':量」係指可停止或減緩糖 活性成份或藥劑之另完全或部份治愈或減輕病況之 術語「預防有效量 之 活性成份或藥劑之量/ 防止糖尿病性心肌病發生 術 語溫血動物或病束 非限於，人、犬、銳 」’、；文中可互換且包括’但 動物。於一實施例巾 午、猴、兔、鼠及實驗室 Τ邊卓哺乳動物係人。 146607.doc -12. 201038299 :語「治療」意指處理及護理病患以預防、治療或延緩 〜 程較佳治療疾病、病症或失調， 且特疋S之亦為預防性治療。 術語「預防」應理解為意指將諸如組合製劑或醫藥植入 物之藥物預防性投與至健康病* ° 發生。 两W以預防疾病、病症或失調 術語「減緩進程」應理解為意 細八物ϋ “ 巧“日將诸如組合製劑或醫藥 Ο 〇 "物投與至處於疾病、病症或失調前期之病患。 術語「藥物」、「活性物質」、「活性成份」、「活性製劑 應理解為意指呈游離形式或呈醫藥上可接受的鹽之形/ 特定言之如本文所說明般之化合物。 "" 化合物、鹽、醫藥組合物、疾病、失調等使用複數形式 時，其意指一或多種單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾 病、失調等，使用單數或不確定冠詞（「一」）時，其竞勺、 括複數或單數（「一」）形式。 」 /、意包 如本文所使用之術語「多醣」意指由塘單元組成之聚入 物。 Α σ 術語「多醣」係定義為包括酷單體及其衍生物之均聚 物、共聚物，且其包括直鏈型醣鍵、非直鏈型酶鍵及交聯 酿鍵。 術語「共聚物」係定義為衍生自多於一種單體之聚合 物，包括藉由兩種單體之共聚而獲得之共聚物、獲自 單體之共聚物（「三聚物」）、獲自四種單體之共聚物（「四 聚物」）等。術語「共聚物」進一步定義為包括無規共聚 146607.doc • 13· 201038299 物及交替共聚物。術語「無規共聚物」係定義為分子中於 鍵之任何指定位置找到指定單體單元之概率與相鄰單元之 屬性無關之共聚物。術語「交替共聚物」$義為分子包含 兩種呈交替次序之單體單元之共聚物。 如本文所使用之術語「均多醣」意指由單一類型醣單元 組成之多_。纟包括直鏈型、非直鏈型及交聯多醣，特定 言之非直線型及交聯多醣。於一實施例中，均多醣係指其 中醣單元係經由α-糖苷鍵或心及卜糖苷鍵連結之直鏈型多 醣。於另-實施例中，術語均多聽係指其中醋單元不為葡 萄糖之直鏈型多醣。 如本文所使用之術語「雜多糖」意指其中並非所有醣單 元皆為相同類型之多醋。其包括直鏈型、非直鏈型及交聯 雜多糖。 如本文所使用之術語「醣單元」意指一糖分子。醣單元 係指多糖之單體單^。術語「酶」包括碳水化合物，如葡 萄糖、果糖或半乳糖及其等衍生物，如甘露糖醛酸或古羅 糖醛酸。 如本文所使用之術語「直鏈型多醣」意指其醣單元係佈 置成於各鏈間不具有分支或橋鍵之鏈狀方式之多醣。 如本文所使用之術語「交聯多醣」意指其中存在鏈接多 醣鏈之橋鍵之多醣。 如本文所使用之術語「非直鏈型多醣」或「支鏈多醣」 意指其中存在具有至少一個分支點，例如一至三個分支點 之醣單元之多醣。此術語包括含至少一主鏈及至少一末端 146607.doc 14 201038299 分支之任何多醣。 如本文所使用之術語「分支」係包括至少一末端共價鍵 結於分支醣單元之側基之任何醣單元或直鏈多醣。 a 嚴貝巴现c」或| 藍質farBlack」或「靛藍質」係指購自，例如，umvAR LTD及描述於，例如评靠如贿⑽·⑶以及 http://www.foodadditivesworld.com/fdc-blue-no2-lake.html 中之著色劑、顏料製劑或染料。 Ο

如請求項1所定義，根據本發明之醫藥組合物之特徵在 於其包含I组分a)及b)外之於請求項^定義為組分c)之填 充劑。此等具體填充劑之使用出乎意料地克服有關先前技 術之缺陷且，於實施例中，使以下成為可能： 組分a)之高負載量（於實施例中為3〇〇 mg或更多/單 位劑量之醫藥組合物）同時維持適宜的物理及藥理學 特性，以及適於使用習知設備製造呈壓製錠劑，尤 其多層錠劑，如雙層錠劑形式之醫藥組合物。 製備具有合適物理特性，如易脆性及硬度之多層錠 劑，特定言之雙層錠劑’即使於具有高硬度，如 200至大於3〇〇 N，如高達350 N之實施例中。 維持便於使用之所需特性，如裂解時間及溶劑曲 線。 根據本發明所採用之填充劑c)係選自請求項！所確定之 組群cl)至C3)。 關於組c3)之敲緊密度係根據確認標準確定，特定言之 146607.doc •15- 201038299 藉由USP<616>測疋。特定言之，關於組c3)之敲緊密度係 介於0.5至1.5,如0.6至！ 2g/cm3之範圍内。 較佳實施例係如下： cl):甘露糖醇及山梨糖醇，最佳係甘露糖醇 c2):乳糖、蔗糖、右旋糖，最佳係乳糖 c3):;殿粉、磷酸二約。 以甘露糖酵與乳糖為特佳。更佳者係僅一種填充劑〇存 在於本發明之醫藥組合物中。 本發明之醫藥組合物之組分3)對e)較佳係以基於該醫藥 組合物總重量之如下重量比採用： 重量比a) : c) : 20 : n : 1，特定言之15 : 1至2 M， 如8: 1至2: 1’特定言之6:丨至3:丨。此等重量比係基於 組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等重量比將作相應改 變。 重量比b) . c) . 1 〇 : 1至1 :丨〇，較佳5 : 1至1 : 5，更佳 4 : 1至2 : 1。 於本發明之另一較佳實施例中，組分a)係以基於該醫藥 口服固定劑量組合之10至45%，諸如1〇至4〇%，於一實施 例中係15至35%，諸如20至30重量％之量存在。此等百分 比係基於組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等百分比將作 相應變化。 於本發明之一較佳實施例中，組分a)係以75至3〇〇 mg， 諸如150至300 mg/單位醫藥口服固定劑量組合，特定言之 75、150或300 mg ’諸如150或300 mg之量存在。此等量係 146607.doc -16- 201038299 基於組分a)之游離鹼且若使用鹽’則該等量將作相應改 變。 於另一實施例中’組分a)係以基於包含組分&)之微粒之 總重量之40%或更多，諸如50%或更多’諸如6〇0/〇或更多 之量存在。此等百分比係基於組分a)之游離鹼且若使用 鹽’則此等百分比將作相應改變。 於另一實施例中，於根據本發明之多層錠劑，如雙層錠 劑中，組分a)係以基於包含組分a)之微粒之總重量之4〇至 ° 7〇%，如45至65%，如50至M%之量存在。此等百分比係 基於組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等百分比將作相應 改變。

又以當本發明之醫藥組合物符合該兩重量比時為較佳， 即’以當a) : c)與b) : c)之重量比係如上述時為較佳，以 當該兩者比例係於上述各自適宜範圍内時為更佳。當本發 明提及-種呈組分a)與第二活性成份d)之固^組合形田式（如 以下定義），特定言之多層錠劑，如雙層錠劑形式之醫藥 組合物時’對含有組分3)之固定劑量組合之組分應用以上 指定重㈣。例如當該醫藥組合物係以雙賴劑形式存在 時，以上指定重量比係關於含有組分a)之層體。 於又-實施例中，本發明藉由修改用於製備含阿利克备 或其醫樂上可接受的鹽之微粒之已知方法來提供一種用於 製備包含阿利克备或其醫藥上可接受的鹽之具體方 服與先前技術有關之缺陷。此方法係定義”求項14中且 於睛求項1 5中給出一較佳實施例。 146607.doc -17· 201038299 出乎意料地亦發現藉由簡單的方法修改，而無需使用新 添加劑，便可提供一種含有阿利克崙或其醫藥上可接受的 鹽之微粒產物，便可製備包含阿利克崙或其醫藥上可接受 的鹽之壓製錠劑、固定劑量組合及/或多層錠劑，如雙層 錠劑，其中阿利克崙或其醫藥上可接受的鹽係以較高負^ 量，如300 mg(之游離鹼且若使用鹽， ㈣更多，劑量單位包含於其中，而不會在該等產= 5之多層錠劑，如雙層錠劑）之製造期間遇到困難。如請 求=14定義及特定言之如請求項15定義之含阿利克奋或其 醫藥上可接受的鹽之微粒化產物之第二處理步驟之用途可 提供一種對製備如上定義之產物具有非常有利特性之微粒 產物。由於應用該第二處理步驟之後才製得最終產物’故 可降低微細粒子含量及/或提高體積及/或敲緊密度，盆出 乎意料地甚至可大規模地製造具有較高阿利克备或其醫藥 上可接受的鹽之負載量之醫藥劑型，而無須損及該機型之 物理或其他特性。 就本發明之上述態樣而t，甘私 ° ”強調的是關於雙層錠劑及 醫樂組合物之如本文所述之較 .+、 权佳貫鈿例亦可應用於如上所 逑之新穎及發明性方法。 如上所述，本發明尤其係關 、、壬祕々八％具有不同於組分a)之第二 活性成伤d)之如本文所定義 — 人 豸樂組合物之固定劑量組 合，較佳係口服固定劑量組合。 J重、，且 何所i:方彳π # b般固定劑量組合可以任 ]所品方式調配，特定言之 1主為多層鍵劑，如雙層較· 劑。該固定劑量組合之組分 耗 如所需地選擇，然而，组 146607.doc -18· 201038299 έ人由佳係纈沙坦或其醫藥上可接受的鹽。於該固定劑量 、、口 ’組分d)可以合適组合物之形式，gp，與如本文所 t =加劑—起存在。然而就包含組分a)至e)之本發明醫 '、物而s，包含組分d)之組合物或固定劑量組合之相 應組’刀較佳不包含如本文定義之填充劑c)。 ;文中本發明將更詳盡論述包含作為組分d)之綠沙 坦或其醫藥上可接受的鹽之多層錠劑，特定言之雙層錠 Μ…：而，其不應理解為限制因素，且如本文所述之實施 〇彳】了同樣地應用於其他固定劑量組合以及本發明之醫藥組 合物之其他實施例。 【實施方式】 於本發明之另一較佳實施例中，組分叻係以基於醫藥口 服固定劑量組合之總重量之10至45%，如10至40%，於一 貫施例中之15至3 5 %，如2 0至3 0重量％之量存在。此等百 分比係基於組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等百分比將 作相應改變。 〇 於本發明之一較佳實施例中，組分a)係以75至300 mg， 如150至3 00 mg/單位醫藥口服固定劑量組合，特定言之 75、150或3 00 mg’如150或3 00 mg之量存在。此等量係基 於組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等量將作相應改變。 於另一實施例中，於根據本發明之多層錠劑，如雙層錠 劑中，組分a)係以基於包含組分a)之層體之總重量之40% 或更多，如50%或更多，如60重量％或更多之量存在。此 等百分比係基於組分a)之游離鹼且若使用鹽，則該等百分 146607.doc •19· 201038299 比將作相應改變。 於又一實施例中，於根據本發明之多層鍵劑’如雙層鍵 劑中，組分a)係以基於包含組分a)之層體之總重1之4〇至 70〇/。，如45至65%，如5〇至65重量％之量存在。此等百分 比係基於組分a)之游離驗且若使用鹽’則該等百分比將作 相應改變。 於本發明之一較佳實施例中，組分d)係以基於醫藥口服 固定劑量組合之總重量之8至45%，如15至35%，特定言之 2〇至30重量％之量存在。此等百分比係基於組分d)之游離 鹼且若使用鹽’則該等百分比將作相應改變。 組分d)較佳係以75至350 mg，如80至320 mg，如160至 320 mg/單位劑型之量存在，特定言之8〇、16〇或32〇 mg ’ 諸如160或320 mg。此等量係基於組分幻之游離鹼且若使 用鹽’則該等量將作相應改變。 於一實施例中，較佳利用高載藥量，利用300 mg之a)及/ 或320 mgd)，最佳係3_2〇 mg^)/d)。此等量係基於 組分a)之游離驗及組㈣之游離驗，且若使用冑，則該等 量將作相應改變。 义β从里」你指可停止或減緩 療病症之進程或於其他情況可完全或部份 症之活性成份或製劑之量。除非另外”，否心^ 使用之術語「藥物」、「活性物質」、 ^ νέ it Λ 生成份」、「活性 活性物質」、「活性成份」、「活性製劑二 」專係如組分aMd)。組分小戈 物 、「活拇必@ _「一.·… "曰代一種 I46607.doc -20- 201038299 於上下文中，除非具體定義，否則術語「 理缸炎.枝& Ν刊克备」應 :為游離鹼及其鹽，尤其係其醫藥上可接受的鹽，如半 虽馬酸鹽、硫酸氫鹽、乳清酸鹽或硝酸鹽， 鹽為最佳。 、平备馬ι 阿利克崙’或其醫藥上可接受的鹽可以例如本身已知之 方法製備，尤其如ΕΡ 678503 Α之例如實例83中所述之方 法。 Ο 〇 於下文中’除非具體定義，否則術語「㈣坦」應理解 為游離鹼及其鹽’尤其係如下所述之其醫藥上可接受的 鹽。 纈沙坦’或其醫藥上可接受的鹽可例如以本身已知之方 式製備。較佳鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一酸基（例 COOH或5-四唾基）之化合物亦可形成與驗之鹽。合適 之與驗之鹽係，例如，金屬鹽、如驗金屬或驗土金屬鹽， 例如鈉、_、舞或鎂鹽，或與氨或有機胺之鹽，如嗎琳、 ㈣L定、單_、二·或三·低碳數烧基胺，例 如，乙基第三丁基…二乙基…二異丙基、三乙基_、 丁基-或一曱基丙基胺，或單_、二-或三經基低碳數烧基 胺’例如，單-、-十—，〜 一-或二乙醉胺。可進一步形成相應之内 ▲亦包括不適用於醫藥用途但可用於例如分離或純化游 離化〇物1或其等醫藥上可接受的鹽之鹽。更佳之鹽係， 例如’選自呈非晶狀形式之單鈉鹽；呈非晶狀或晶狀形 式，尤其呈其水合物形式之纈沙坦之二鈉鹽。 呈非晶狀形式之織沙坦之單鉀鹽，呈非晶狀或晶狀形 146607.doc -21 . 201038299 式，尤其呈其水合物形式之織沙坦之二钾睡。 二物形式，主要係其四水合物之 其六水合物之绳沙:之鎂物形式，主要係 .^ M 鎮现，呈晶狀形式，尤其呈水合物 开/式之織沙垣之鈣/ 物η〜 呈晶狀形式，尤其呈水合 物幵/式之織沙坦之镂_ 7 g s 一雙·—乙基銨鹽；呈晶狀形式，尤其呈 水&物开）式之绳沙坦雙_ — . 甘 雙一丙基鉍鹽，呈晶狀形式，尤 /、呈水&物形式，主要係其半水合物之缔沙坦之雙-二丁 ，錢鹽，呈非晶狀形式之顯沙坦之單_L•精胺酸鹽；呈非 晶狀形式之竭沙土日夕雒 —之雙-L-精胺酸鹽；呈非晶狀形式之纈 沙坦之單心離胺酸鹽；呈非晶狀形式之缚沙坦之雙心離 胺酸鹽。 最佳地，纈沙坦係作為游離酸使用。 根據本發明之固定劑量組合需經適當選擇以展現所需特 ^如/合解曲線。一般而言’該固定劑量組合係一種固體 劑型。 本發明之口服固定劑量組合展現視為改質釋放曲線之組 刀a)及d)車乂仏組分a)之釋放曲線。本發明之口服固定劑 1組合較佳展現被視為即釋曲線之組分d)之釋放曲線。於 本發明之-較佳實施例中，口服固定劑量組合之兩活性成 伤a)及d)之釋放曲線係非同步的。於一實施例中，兩組分 係以非同步釋放曲線持續釋放，藉此組分中之一者，較佳 係組分a)，係經改質以較慢持續速率釋放。於另一實施例 中’組分中之一者，較佳係組分a)，係延時釋放，以使組 分a)對組分d)產生時間間隔。 146607.doc •22· 201038299 之醬樂口服固疋劑量組合係以 組分a)與d)之方式执呌殹# 奶理刀離 万式6 又什。醫樂口服固定劑量組合 術及調配原理包括多層錠劑，如雙層錠劑。 般技 因此本發明尤其係關於一種呈雙層錠劑形 服固定劑量組合。 < 醫樂口 且之雙層鍵劑之特徵在於其中—層含有組分a) 兩層了：：分句。該兩層可係由單-相組成或者-或 Ο

Q 層可包3如技術者已知之内相及外相。兩層較佳皆包： 内相及外相。 双住白包含 雙層錠劑可藉由本技藝已知之方法，特定言 :組分a)或組分d)之單—鍵劑之方法製造。較佳地= ==式或乾式製粒製備。濕式製粒之實例係水性： 有機濕式製粒，裤金士 + , 又 衣粒之較佳實例包括例如 式 為*Μ去# 卜所迷之輥壓。以乾式製粒法 ，係因其等可避免溶劑使 ^ ^ ππ κ便用及額外的乾燥步驟。 就本發明之雙層錠劑而言， 法製備，例如其令—声可“猎由相同或不同方 ’、 _ D藉由濕式製粒製備且第二層可萨 '備’或者，兩層最佳皆使用輥壓製備。 ^ 廢^用於根據本發明之尤其呈_，如多層錠劑，尤其雙 層錠劑形式之醫藥組合物 、雙 醫樂上可接梵的添加劑包括， I:稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑'潤滑劑、 黏結劑、著色劑及其等組合。 劑包括填充劑及黏結劑。於醫筚1、y接受的添加 醫樂口服固疋劑：Ϊ組合中之各 添加齊 1之量可於本技藝習知範圍内變化。 I46607.doc -23 - 201038299 合適的填充劑包括，但非限於，微晶纖維素（例如，纖 維素MK GR)、經低取代之經丙基纖維素、冑乙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、及其等組合，較佳係微晶纖維

素，例如於註冊商品名稱AVICEL·、FILTRAK、HE WETEN 或phARMACEL下購置之產品。當含組分a)之層中存在填 充劑時，該填充劑可以雙層錠劑之約1%至約30。/。，較佳約 2%至約20重量％之量採用（然後可視需要包覆膜衣當含 組分d)之層中存在填充劑時，該填充劑可以雙層錠劑之約 1%至約40%，較佳約1〇%至約25重量％之量採用(然後可視 需要包覆膜衣）。較佳地，兩層皆含有填充劑。 合適的黏結劑包括，但非限於，聚乙烯吡咯啶酮 (PVP)，例如 PVP K3〇 或 PVP90F、聚乙二醇（pEG)，例如， PEG 4000、經丙基曱基纖維素、經丙基纖維素，該兩者較 4土具有中等至向黏度’例如’ 3或6 cps之黏度等級’預凝 膠化澱粉及其等組合。最佳黏結劑係PVP K 30或 PVP90F。含有組分a)之經輥壓之層較佳於内相中含有黏結 刈且絰濕式製粒之含有組分幻之層較佳於内相及外相中含 有黏結劑。當含有組分a)之層中存在黏結劑時，該黏結劑 可以雙層錠劑之約0 l%至約20%，較佳約〇 5%至約15%， =0.7 /〇至約1 〇重置％之量採用（然後可視需要包覆膜衣）。 田3有組分d)之層中存在黏結劑時，該黏結劑之含量可占 雙層錠劑之約0.1%至約2〇%，較佳約〇 2%至約1〇重量。（然 後可視需要包覆膜衣）。 口適的澗滑劑包括，但非限於，硬脂酸鎂、矽酸鋁或 146607.doc •24· 201038299 鈣、硬脂酸、庫蒂納（cutina)、PEG 4000至8000、滑石及 其等組合，以硬脂酸鎂為較佳。當含有組分a)之層中存在 潤滑劑時，該潤滑劑之含量可占雙層錠劑之約0.1 %至約 5%，較佳約0.5%至約3重量％(然後可視需要包覆膜衣）。 當含有組分d)之層中存在潤滑劑時，該潤滑劑之含量可占 雙層錠劑之約0.1 %至約5%，較佳約0.5%至約3重量％(然後 可視需要包覆膜衣）。較佳地，兩層均包含潤滑劑，於每 一情況中，最好同時包含在外相及内相中。 〇 合適的崩解劑包括，但非限於，羧甲基纖維素鈣（CMC-

Ca)、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯PVP(例如， CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、 海藻酸、海藻酸鈉及瓜耳膠，以交聯PVP(CROSPOVIDONE)、 交聯 CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基澱粉-Na(PIRIM〇JEL 及 EXPLOTAB)為最佳。最佳崩解劑係交聯PVP，較佳係 PVPPXL。當含有組分a)之層中存在崩解劑時，該崩解劑 之含量可占雙層錠劑之約0.5%至約20%，較佳約1%至約3 ^ 重量％(然後可視需要包覆膜衣）。當含有組分d)之層中存 在崩解劑時，該崩解劑之含量可占雙層鍵;劑之約1 %至約 20%，較佳約2%至約12重量％(然後可視需要包覆膜衣）。 較佳地，於含有組分a)之層中，尤其於含有組分a)之經輥 壓層中不存在崩解劑。經濕式製粒之含組分a)之層可含有 崩解劑。較佳地，含有組分d)之層包含崩解劑。 合適的助流劑包括，但非限於，膠狀二氧化矽（例如 Aerosil 200)、三矽酸鎂、纖維素粉末、澱粉、滑石及其等 146607.doc -25- 201038299 組合。當含有組分a)之層中存在助流劑時，該助流劑之含 量可占雙層錠劑之約0.05%至約5%，較佳约〇 ι%至約β 量％(然後可視需要包覆膜衣）。當於含有組分d)之層中存 在助流劑時，該助流劑之含量可占雙層鍵劑之約〇 〇5%至 約5%，較佳約〇, 1%至約i重量％(然後可視需要包覆膜 衣）。 ' 本發明之第—實施例之醫藥口服固㈣量組合係具低易 脆性之雙層鍵劑醫藥口服固定劑量組合。較佳地易脆性 係不超過0.8%。易脆性係藉由熟習本技藝技術者已知之標 準方法測定，參見藥典USP<1216>及EP 2.9.7及汗中描述 之統一方法。 本發明之第一實施例之醫藥口服固定劑量組合係具有合 適硬度（用於確定硬度之方法應給出）（例如’雙層形式之^ 均硬度介於約2〇〇 N至約35〇 N之間）之雙層錠劑醫藥口服 固定劑量組合。確定該平均硬度後，對該醫藥口服固定劑 量組合施用任何膜塗覆。在此方面上，本發明之較佳實1 例係關於經膜塗覆之醫藥口服固定劑量組合。合適的膜塗 料係已知且於市面出售，或可根據已知方法製得。一般而 言’膜塗覆材料係包含諸如羥丙基甲基纖維素、聚乙二 醇、滑石及著色劑之物質之聚合膜塗覆材料。一般而古， 膜塗覆材料係以提供約1 %至約6重量％之經膜塗覆之旋劑 之膜塗料之量而加以施用。 本發明之另一實施例為一種製備根據本發明之雙層錠气 之方法。包含一含有組分a)之層及一含有組分句之層之雙 146607.doc -26- 201038299 層旋劑可藉由以下方法製得，其包含步驟··⑴視需要於製 粒液體存在下，使組分a)及醫藥上可接受的添加劑製粒以 形成阿利克备微粒；（2)使組分d)及醫藥上可接受的添加劑 製粒以形成纈沙坦微粒；（3)視需要乾燥所得的各自微粒7 (4)筛濾；（5)視需要將各自微粒與外相賦形劑混合；及（6) 將綠沙坦微粒與阿利克崙微粒一起壓製以形成雙；錠劑。 關於組分與d)及醫藥上可接受的添加劑之細節，即，來 源、量等係如上所述。

刀a)係視需要於製粒液體存 於或方法之第一步驟中 ” W肢什 在下，與醫藥上可接受的添加劑製粒化以形成阿利克备微 粒。該製粒液體可為製粒技射熟知之任何液體或液體混 合物，如乙醇、乙醇與水之混合物、乙醇、水及異丙醇之 混合物’該等混合物可含有黏結劑，如本文所述之彼等 ^該方法被稱為有機濕式製粒。乙醇與水之較佳混合物 係介於㈣/50至約99/1(重量％)之範圍内其最佳係約 94/6(重篁％)。乙醇、水及異丙醇之較佳混合物係介於約 45/45/5至約98/1/1(重量％、夕益图士 圍内，其最佳係約 _ W.5/6.0至約91.5/4.5/4.〇(重量％)之範圍内。於一較佳 實施例中，藉由黏結劑與外加乙醇m容液 :藉由任何合適方法進行阿利克备製粒。一般而言，阿利 =製粒係利用以下方法（濕式製粒）實施：⑴於製粒液體 子在^摻合组分a)與醫藥上可接受的添加劍以形成換合 ，（2)乾無該推合物，·（3)絲、、走_χ六人 ()^慮该摻合物；及⑷篩分經篩 4之该物質以分離出合袼的阿利克|微粒部份。或者，阿 146607.doc -27· 201038299 利克崙製粒係利用如下另一方法（乾式製粒）實施··（〇摻合 組分a)與醫藥上可接受的添加劑以形成摻合物；（2)篩濾該 摻合物；（3)掺合該經篩濾之物質以形成最終摻合物；（4) 緊壓該最終摻合物以形成密實物；（5)碾磨該密實物以形成 經碾磨物；及（6)摻合該經碾磨物以形成阿利克崙微粒。 注意到本技術所採用之製粒、乾燥、篩濾及混合之多種 已知方法，例如，於流化床中噴霧製粒、於高剪切混合機 中濕式製粒、炼融製粒、於流化床乾燥器中乾燥、於自由 投放或翻滾式攪拌機中混合、於單衝或旋轉_機中㈣ 成錠劑。摻合步驟可利用任何合適方法實施。一般而言， 將組分a)及醫樂上可接受的添加劑送至合適容器，如擴散 推合機或擴散混合機。乾燥步驟可利用任何合適方法實 ^例如。㈣、步射㈣任何合適方法實施 I振動賴。筛分步驟可利用任何合適方法實施。緊壓1 驟可利用任何合適方法實施。一 ^ ^ v 機以介於約20 kN至約60 kM 。’緊壓係利用輥壓 主約60 kN，較佳約35 k 施。緊壓亦可藉由將摻人 N之緊壓力貫 來實施m斑本 私末破進隨後經縮小之大錠劑中 礙磨步驟可利用任何合適 抢貫物係經由篩分研磨 般而吕， 常係於擴散推合機中=了 磨之物質通 劑摻合。 一、"月月之邊藥上可接受的添加 於本方法之第二步 加劑-起製粒以形成綠，，’組分d)係與醫藥上可接受的添 合適方法實施。於本發#微粒^沙坦製粒可藉由任何 146607.doc 於本發明之-較佳實施例中，绳沙坦製粒 •28- 201038299 實施如下：（1)摻合組分d)與醫藥上可接受的添加劑以形、 摻合物；（2)篩濾該摻合物；（3)摻合該經篩濾之物質=成 成最終摻合物；（4)緊壓該最終摻合物以形成密實物.^ 碾磨該密實物以獲得經碾磨之物質；及（6)摻合該經碾磨(5) ' 物質以形成纈沙坦微粒。 之 -摻合步驟（1及3)可利用任何合適方法實施。一般而一 將組分d)與醫藥上可接受的添加劑送至合適哭 TO 如擴散 摻合機或擴散混合機。篩濾步驟（2)可利用任何合適方法實 © 施，如上述彼等方法。緊壓步驟（4)可利用任何合適方法實 施。例如，一般就組分b)而言，緊壓係利用輥壓機以介於 約20 kN至約6〇 kN，較佳約35 kN之緊壓力實施。緊壓亦 可藉由將經摻合之粉末敲入隨後經縮小之大錠劑中來實 施。碾磨步驟（5)可利用任何合適方法實施。一般而言，密 實物係經由篩分研磨機碾磨。摻合步驟（6)可利用任何合適 方法實施。較佳地，該經礙磨之物質通常係與諸如潤滑= 之醫藥上可接受的添加劑於擴散摻合機中摻合。 於本發明之另—步驟中，可將醫藥上可接受的添加劑添 加至網沙坦微粒及/或阿利克备微粒中。將其描述為將添 .力。劑添加於外相中。阿利克崙及纈沙坦微粒各稱為内相。 可將添加劑部份地分佈於微粒（内相）中及部份地分佈於外 才中其較佳係如本發明之情況。可將填充劑、湖滑劑及 助流劑（若存在），較佳係潤滑劑部份地分佈於内相及部份 地刀佈於外相中，黏結劑（若存在）較佳僅分佈於内相部 份0 146607.doc •29· 201038299 於本發明之最後步驟中，將織沙坦微粒（包括添加劑）與 阿利克备微粒（包括添加劑卜起緊製以形成雙層鍵劑。緊 製可利用任何合適方法實施。_般而言，緊製係利用雙層 旋轉壓錠機實施。典型緊製力係介於約5 kN至約35㈣之 門較佳地，先壓製含有組分d)之層並將含有組分^之層 添加至所得之經預壓製之層中且隨後壓製該兩層。 視需要地’本方法包含膜塗覆該雙層錠劑之步驟。有關 該膜塗覆材料之細節，即，組分、量等係如上所描述。膜 塗覆可利用任何合適方法實施。已知合適的膜塗料且可賭 付或可根據已知方法製得。—般而言，該膜塗覆材料係包 含諸如羥丙基曱基纖維素、&乙二醇、滑石及著色劑之物 質之聚合膜塗覆材料。一般而言，膜塗覆材料係以提供經 膜塗覆之錠劑之約1%至約6重量％之膜塗料之量而加以施 用。 根據本發明之所得調配物展現以下優勢： •可輕易獲得相對高的載藥量； •可調配具有充足硬度、耐易脆性、崩解時間等之醫 藥口服固定劑量組合； •獲得穩定的製造方法； •按比例放大獲得再現性之調配及製程；及 •獲得足以獲得合理存放期之穩定性。 本發明亦係關於一種製備如上所述之醫藥口服固定劑量 組合之方法。該醫藥口服固定劑量組合可藉由處理適宜量 之如本文所確定之組分’以形成單元醫藥口服固定劑量組 146607.doc •30· 201038299 合而製得。 本發明之醫藥組合物以及（口服）固定劑量組合可用於降 低心臟收縮或心臟舒張或兩者之血壓。本發明適用之病症 包括，但非限於，高血壓（無論惡性、原發性、腎血管、 糖尿病性、單純收縮期、或其他繼發型）、充血性心力衰 竭、心絞痛（無論穩定型或非穩定型）、心肌梗塞、動脈粥 樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、 末梢血管病、左心室肥厚、認知功能障礙（如阿爾茨海默 氏病）及中風、頭痛及慢性心力衰竭。 本發明亦係關於一種治療高血壓（無論惡性、原發性、 腎血管、糖尿病性、單純收縮期、或其他繼發型）、充血 性心力衰竭、心絞痛（無論穩定型或非穩定型）、心肌梗 塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎 功月匕不全、末梢血官病、左心室肥厚、認知功能障礙例 如，阿爾次海默氏病、中風、頭痛及慢性心力衰竭之方 ◎ 其包含對需該治療之動物，包括人類病患投與治療有 效里之根據本發明之醫藥組合物或（口服）固定劑型組合。 本發月亦係關於-種以根據本發明之醫藥組合物或（口 服）固跃定劑量組合於製造用於治療高灰壓（無論惡性、原發 性、腎血官、糖尿病性、單純收縮期、或其他繼發型）、 充錢心力衰竭、心絞痛（無論穩定型或非穩定型）、心肌 梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、 腎功能不全、末梢血管病、左心室肥厚、認知功能障礙， 例如，阿爾茨海默氏病、中風、頭痛及慢性心力衰竭之藥 146607.doc -31· 201038299 物上之用途。 本發明亦係關於-種m療高血壓（無論惡性、原發 性、腎血管、糖尿病性、單純收縮期、或其他繼發型）、 充血性心力衰竭、心絞痛（無論穩定型或非穩定型卜心肌 梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、 腎功能不全、末梢血管病、左心室肥厚、認知功能障礙， 例如，阿爾茨海默氏病、中風、頭痛及慢性心力衰竭之包 含根據本發明之醫藥口服固定劑量組合之醫藥組合物。 最終，待投與之活性藥劑及具體調配物之準確劑量係依 賴許多因素，例如，待治療之病症、所需之治療時間及活 性藥劑之釋放速率。例如’所需之活性藥劑量及其釋放速 率可根據已知之體外或體内技術確定，以確定針對治療效 果具體活性藥劑濃度以可接受水平於金漿中保持多長時 間。 以上論述充分揭示本發明，包括其較佳實施例。本文具 體揭示之實施例之修改及改良係屬於以下專利申請範圍。 無需進一步詳細闡述，相信熟習本項技術者可利用以上論 述來最大程度地應用本發明。因此，此處之實例僅應作說 明性理解而並非以任何方式限制本發明之範圍。 實例1 : 雙層錠劑調配物 阿利克备與線沙坦鍵劑之組合物（mg/單元） 混合阿利克崙層之組分、製粒並視需要如本文所述壓製 以製備經輥壓之阿利克崙層。如本文所述混合纈沙坦層之 146607.doc •32· 201038299 組分、製粒及壓製。將纈沙坦層填入偏心壓錠機以製備雙 層變體並藉由<2.5 kN之壓製力壓製。於纈沙坦層頂部上 添加阿利克崙層並隨後於5至40 kN下壓製該錠劑核以獲得 雙層鍵劑核。

阿利克奋/纈沙坦 150/160 mg mg/單元 鍵劑重量％ 阿利克崙層 經緊壓之阿利克崙微粒 298.50 48.93 阿利克崙半富馬酸醋 165.75 27.17 纖維素MKGR 63.975 10.49 甘露醇DC 51.00 8.36 款藍質色澱12196 0.075 0.01 PVPXL 9.00 1.48 Aerosil 200 2.85 0.47 硬脂酸鎂(内) 5.85 0.96 硬脂酸鎂(外） 1.50 0.25 纈沙坦層 經緊壓之纈沙坦微粒*2 307.00 50.33 绳沙坦 160.00 26.23 纖維素MKGR 91.50 15.00 PVPXL 15.50 2.54 L-HPC 31.00 5.08 Aerosil 200 3.00 0.49 硬脂酸鎂(内) 6.00 0.98 硬脂酸鎂(外） 3.00 0.21 610.00 100.00 硬度[N](平均值） 270 易脆性 10St./6.5g Π 2 500U.[%] ' 崩解時間(分鐘） 16.5 146607.doc -33- 201038299 實例2 : 雙層錠劑調配物 阿利克崙/纈沙坦 300/320 mg mg/單元 錠劑重量％ 阿利克备層 經緊壓之阿利克崙微粒 597.00 48.93 阿利克崙半富馬酸酯 331.50 27.17 纖維素MKGR 127.95 10.49 甘露醇DC 102.00 8.36 散藍質色澱 12196 0.15 0.01 PVPXL 18.00 1.48 Aerosil 200 5.70 0.47 硬脂酸鎂(内) 11.70 0.96 硬脂酸鎂(外） 3.00 0.25 纈沙坦層 經緊壓之纈沙坦微粒*2 614.00 50.33 織沙坦 320..00 26.23 纖維素MKGR 183.00 15.00 PVPXL 31.00 2.54 L-HPC 62.00 5.08 Aerosil 200 6.00 0.49 硬脂酸鎂c内) 12.00 0.98 硬脂酸鎂(外） 6.00 0.21 1220.00 100.00 硬度[N](平均值） 300 易脆性l〇St /6.5g 500U.[%] 0.4 崩解時間(分鐘） 17.1 146607.doc -34- 201038299 實例3 : 雙層錠劑調配物 阿利克崙/纈沙坦 300/320 mg mg/單元 鍵劑重量y。 阿利克崙層 500.00 44.64 經緊壓之阿利克崙微粒 阿利克崙半富馬酸醋 331.5 29.60 纖維素MKGR 41 3.66 乳糖，無水DT 80 7.14 〇 交聯聚維酮 20 1.79 HPCEXF 15 1.34 Aerosil 200 5 0.45 硬脂酸鎂(内) 5 0.45 硬脂酸鎂(外） 2.5 0.22 纈沙坦層 620.00 55.36 經緊壓之纈沙坦微粒*2 纈沙坦 320.00 28.57 纖維素MKGR 216.00 19.29 交聯聚維酮XL 60.00 5.36 Aerosil 200 6.00 0.54 硬脂酸鎂（内） 12.00 1.07 硬脂酸錢(外） 6.00 0.54 1120.00 100.00 硬度[N](平均值） 245 易脆性 10St. /6.5g 500U.[%] 0.12 纈沙坦層崩解時間(分鐘） 1Ό0-1'30 阿利克崙層崩解時間(分鐘） 19' -35- 146607.doc 201038299 實例4 : 雙層錠劑調配物 變體1 變體2 變體3 阿利克备/纈沙坦 300/320 mg mg/單元 錠劑 重M% mg/單元 錠劑 ##% mg/單元 錠劑 重量 % 阿利克崙層 經緊壓之阿利克 崙微粒 600.00 49.18 520 45.61 600 49.18 阿利克备半富馬 331.5 27.17 331.5 29.08 331.5 27.17 酸醋 纖維素MKGR 172.5 14.14 105.3 9.24 69.3 5.68 甘露醇DC 48 3.93 41.6 3.65 132 10.82 交聯聚維酮 12 0.98 10.4 0.91 16.2 1.33 HPCEXF 18 1.48 15.6 1.37 30 2.46 競藍質色澱12196 - - - - 0.6 0.05 (C) Aerosil 200 3 0.25 2.6 0.23 5.7 0.47 硬脂酸鎂c内) 12 0.98 10.4 0.91 11.7 0.96 硬脂酸鎂(外） 3 0.25 2.6 0.23 3 0.25 纈沙坦層 經緊壓之纈沙坦 微粒*2 620.00 50.82 620.00 54.39 620.00 50.82 m沙坦 320 26.23 320 28.07 320 26.23 .纖維素MKGR 152 12.46 152 13.33 152 12.46 PVPXL 62 5.08 62 5.44 62 5.08 L-HPC (經低取代 62 5.08 62 5.44 62 5.08 之 HPC) Aerosil 200 6 0.49 6 0.53 6 0.49 硬脂酸鎂(内) 12 0.98 12 1.05 12 0.98 硬脂酸鎂(外） 6 0.49 6 0.53 6 0.49 1220.00 100.00 1140.00 100.00 1220.00 100.00 硬度[N](平均值） 288 275 278 易脆性 10St./6.5g 500U.[%] 0.17 0.37 0.39 纈沙坦層崩解時 間(分鐘） 1Ό0- 1'30 1Ό0-Γ30 ΙΌΟ-1'30 阿利克备層崩解 時間(分鐘） 23' 22' 2Γ30-25Ί5 146607.doc -36- 201038299 實例5 : 雙層錠劑調配物

變體1 變體2 變體3 阿利克备/纈沙坦 300/320mg mg/單元 鍵劑 重量 %t mg/單元 鍵劑 重量 %t mg/單元 錠劑 重量 %t 阿利克崙層 經緊壓之阿利克 崙微粒 600.00 49.18 520.00 45.61 600 49.18 阿利克崙半富馬 331.5 27.17 331.5 29.08 331.50 27.17 酸S旨 纖維素MKGR 104.7 8.58 47.84 4.20 88.5 7.25 甘露醇DC 102 8.36 - - 102.00 8.36 乳糖，無水τπ - - 83.2 7.30 _ 交聯聚維_ 18 1.48 10.4 0.91 45 3.69 HPCEXF 22.8 1.87 31.2 2.74 12 0.98 敏藍質色澱 0.6 0.05 0.6 0.05 0.6 0.05 12196(C) Aerosil 200 5.7 0.47 4.94 0.43 5.7 0.47 硬脂酸鎂(内) 11.7 0.96 7.8 0.68 11.7 0.96 硬脂酸鎂(外） 3 0.25 2.6 0.23 3 0.25 纈沙坦層 經緊壓之纈沙坦 微粒*2 620.00 50.82 620.00 54.39 620.00 50.82 绳沙坦 320 26.23 320 28.07 320 26.23 纖維素MKGR 152 12.46 152 13.33 152 12.46 PVPXL 62 5.08 62 5.44 62 5.08 L-HPC (經低取代 62 5.08 62 5.44 62 5.08 ^JiPC) Aerosil 200 6 0.49 6 0.53 6 0.49 硬脂酸鎂(内) 12 0.98 12 1.05 12 0.98 硬脂酸鎂(外） 6 0.49 6 0.53 6 0.49 1220.00 100.00 1140.00 100.00 1220.00 100.00 硬度[N](平均值） 300 221 313 易脆性l〇St. /6.5 g 500U.[%] 0.29 0.20 0.37 纈沙坦層崩解時 1Ό0- 1Ό0-Γ30 1Ό0-Γ30 間(分鐘） 1，30 阿利克备層崩解 時間(分鐘） 22'45" 24'-26' 18' 146607.doc -37- 201038299 實例6 : 溶解試驗 根據本發明之調配物之溶解特性係如下確定。 組件係由以下組成：一由 • 由玻璃或其他惰性、透明物質製 开及—由作為_元件之葉片及軸 將該容”份地浸於具有任何適宜尺寸之合 、水浴态中或置於加埶夹套 ，、、'灭奮中s亥水浴器或加熱夾套可於 枝月間使該容器内部溫度維持於37±g5。並使浴液維持值 疋、平滑運動。 除非由於平穩旋轉之擾拌元件，否則該組件之任何部 l括該組件所處之環境，均不會導致明顯運動、授摔 或振動。於測試期間可觀察到樣品及授拌元件之設備具有 以下尺寸及谷積：高度為160 _至21() _且其内徑為％ _至剛mm°其侧面係於頂部凸起。可使用-匹配蓋體 X減緩熬發。定位該轴以使其軸線任何點距該容器之垂直 軸均不大於2 mm並平穩地旋轉而沒有明顯搖擺。葉片之垂 直中心線係穿過該機械軸之軸線以使葉片底部與機械轴底 部齊平。紫葉之設計係如USP<7n>，H2所示。於測試期 間，使葉片與容器内底部之間的距離維持於25±2 。金 屬或適宜惰性、剛性葉片及機械軸組成一單一實體。可使 用適宜的兩部件之可拆卸設計，其條件係於測試期間該組 件保持緊密嚙合。該紫葉之葉片及機械軸可經合適惰性塗 料塗覆。使劑型單元下沉至該容器底部，然後使葉片開始 146607.doc •38· 201038299 旋轉。可將非反應性之細小、鬆散片體，如僅數匝螺旋線 附著於劑型單元以防止其漂浮。可使用其他經證實之沈錘 裝置。

將一升調節至ρΗ 4·5±〇·〇5之水性緩衝溶液（藉由將13 61 g磷酸氫鉀溶於750 ml去離子水中並由去離子水稀釋至i [ 而獲侍之0.1 M磷酸鹽緩衝液；下文稱為「溶解介質」）置 於該設備之容器中’組裝該設備’將該溶解介質平衡至 5 ，及移除溫度計。將一劑型（例如錠劑或膠囊）置於 λ備上小〜地使氣泡自該劑型單元之表面排出，並立 即於75±3 rpm之速率下操作該設備。 八：指定時間段内(例如，1〇、2〇、3〇、45、6〇、9〇及12〇 Π二或::述之每—時間點，自介於溶解介質之表面 抽出樣品⑺：：、=容器壁不小於> 以37。下竣 [心，主意，經抽出之用於分析之等份係 之，介f替代，或在介質之替代 器 下汁算時校正體積變化。於測試期間容 η:樣”’且於測試下之合適時間時確認混合物之溫 ^ PV〇F"^ 由HPLC或UV拾、、f、— ' ml(2至3 mi)濾出液。藉 試至少6次。’异進仃分析。藉由其他劑型單元重複該測 根據本發明製 合適溶解特徵。 俤之雙層錠劑 之實例均具有如下表顯示 之 146607.doc -39- 201038299 阿利克崙於pH 阿利克崙於pH 纈沙坦於pH 4.5 纈沙坦於pH 4.5 4.5下10分鐘後 4.5下20分鐘後下30分鐘後之溶下60分鐘後之溶 之溶解曲線 之溶解曲線 解曲線 解曲線 實例1 44.96 98.33 61.15 87.29 實例2 40.11 76.15 58.89 75.30 實例3 49.8 86.5 28.66 43.38 實例4 變體1 36.1 63.2 60.96 74.56 實例4 變體2 41.5 69.0 59.89 73.64 實例4 變體3 32.6 57.9 58.05 72.18 實例5 變體1 32.1 59.1 65.4 77.9 實例5 變體2 30.7 59.5 64.8 77.2 實例5 變體3 41.48 71.64 27.23 30.36 實例7 : 非固定組合與固定劑量組合之生物等效性 於78個健康受試者中進行開放標籤、隨機化、雙處理、 交叉、單劑量研究以確定阿利克备/纈沙坦300/320 mg錠劑 之固定組合與阿利克崙300 mg與纈沙坦320 mg之非固定組 合之生物等效性。300/320 mg阿利克崙/纈沙坦之固定組合 錠劑係與300 mg阿利克崙與2x160 mg纈沙坦膠囊之非固定 146607.doc -40- 201038299 組合生物等效。阿利克崙與纈沙坦之AUC/Cmax之幾何平 均比之90%置信區間係包含於〇8〇至125之生物等效性界 限内，其表明測試調配物係與參照調配物生物等效。自 300/320 mg阿利克崙/纈沙坦錠劑之固定組合攝取阿利克崙 與纈沙坦之速率及程度係與3〇〇 mg阿利克备錠劑與兩16〇 mg纈沙坦膠囊之非固定組合相似。非固定及固定組合兩者 皆係安全且具良好耐受性的。

對自各欠试者採集之血液進行藥物動力學測試。使用組 σ LC/MS/MS方法以檢測同一血漿樣品中之阿利克崙及纈 沙坦。阿利克备之定量下限為〇 5 ng/ml且纈沙坦為5力 ng/m卜利用非區室化方法，測定血漿之ρκ參數。 分別利用線性混合效應模型分析阿利克崙與纈沙坦之經 對數轉換之MIC㈣st、AUC㈣及c_測量值。針對阿利 克崙與纈沙坦確定以下藥物動力學方法。

於濃度-時間曲線下方自時間〇點至時間tlaM AUC〇_tlast 之面積（ng hr/ml)，此處tlasu|、可測量濃度之最後時間點。 AUCcMnf :於血漿濃度_時間曲線下方自時間〇點至無窮 大之面積（ng hr/ml)。

Cmax:最大(峰值)血漿濃度《ml)。 Tmax :到達峰值或最大濃度之時間（hr)

T1/z :與半對數濃度_時間曲線之最終斜率（口 j有 除半衰期。 H PK參數之統計學分析

兩者之AUC 於以下表列中之數據顯示阿利克崙及缬沙坦 146607.doc •4卜 201038299 及包含於0.8至1.25之等效界限内。其表明300/320 mg阿利克崙/纈沙坦錠劑之固定組合係與300 mg阿利克崙 錠劑與兩1 60 mg纈沙坦膠囊之非固定組合生物等效。 PK參數 經校正之幾何平均值 幾何平均值之比 測試組(N) 對照組(N) 估計值 90%置信區間 阿利克奋 Cmax(ng/ml) 159.44 (80) 164.39 (83) 0.97 0.85-1.10 AUC〇.tiaSt (ng hr/ml) 792.13 (79) 797.17 (83) 0.99 0.91-1.08 AUC〇.jnf (ng hr/ml) 859.32 (77) 860.73 (83) 1.00 0.92-1.09 纈沙坦 Cmax(ng/ml) 3833.28 (80) 3532.28 (83) 1.09 0.98-1.20 AUC〇.tiast (ng hr/ml) 31729.8 (79) 29204.2 (83) 1.09 1.01-1.17 AUC〇.inf (ng hr/ml) 32657.2 (74) 29529.5 (80) 1.11 1.02-1.19 對於阿利克崙之AUC〇.tlast、AUC〇.inf及Cmax之受試者内 之變異係數（CV)各別為33.98%、33.19%及5 1.90%且對於纈 沙坦之AUC〇_tlast、AUC〇_inf及Cmax之受試者内之CV各別為 28.56%、28.33%及 40.37% ° 阿利克崙PK :含纈沙坦之非固定組合及固定劑量組合 單獨口服300/320 mg阿利克崙/纈沙坦劑量固定組合錠劑 後之阿利克崙之平均血漿濃度-時間曲線係與投與阿利克 崙3 00 mg錠劑與兩160 mg纈沙坦膠囊之非固定組合後獲得 之曲線相似。關於AUC〇_tlast& Cmax之幾何平均比（90% CI) 分別為0.99(0.91至1.08)及0.97(0.85至1.10)。於兩治療中 與AUC及Cmax有關之受試者内之可變性（％CV)係相近的。 兩治療間之平均半衰期及中值Tmax亦為相近的。 146607.doc -42- 201038299 治療 AUC〇_inf (ng hr/ml) AUC〇-t|ast (ng hr/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (hr) Ti/2 (hr) 測試 N 77 79 80 80 77 平均值 955.38 879.64 183.79 1.27 33.81 SD 515.82 478.10 108.01 0.86 9.53 最小值 382.24 353.91 48.70 0.48 17.12 中間值 840.70 772.42 154.50 1.00 32.32 最大值 3839.88 3600.60 595.00 4.00 86.43 %cv 54 54 59 68 28 參照 N 83 83 83 83 83 平均值 1005.32 933.19 202.49 1.16 33.63 SD 673.71 626.74 144.94 0.83 8.20 最小值 323.16 296.67 46.40 0.47 13.95 中間值 803.29 763.81 163.00 1.00 32.58 最大值 4650.05 4248.63 858.00 4.00 55.40 %cv 67 67 72 72 24

纈沙坦pk :含阿利克崙之非固定組合及固定劑量組合 Ο 單獨口服300/320 mg阿利克崙/纈沙坦劑量固定組合錠劑 後之阿利克崙之平均血漿濃度-時間曲線較投與阿利克备 3 00 mg錠劑與兩160 mg纈沙坦膠囊之非固定組合後獲得之 曲線相近。關於AUC〇-tlast及Cmax之幾何平均比（90%CI)分 別為1.09(1.01至1.1 7)及1.09(0.98至1.20)。於兩治療中與 AUC及Cmax相關之受試者内之可變性（％CV)係相近的。兩 治療間之平均半衰期及中值Tmax亦為相近。 146607.doc •43 - 201038299 治療 AUC〇_inf (ng hr/ml) AUC〇-tlast (ng hr/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (hr) Ti/2 (hr) 測試 N 74 79 80 80 74 平均值 35468.81 34421.91 4391.13 3.44 12.41 SD 13652.96 13676.31 2072.49 1.43 4.94 最小值 6414.57 5911.43 345.00 1.00 5.66 中間值 33919.05 32916.35 4275.00 3.01 11.40 最大值 74819.16 744.8.20 9140.00 12.00 25.68 % CV 39 40 47 42 40 參照 N 80 83 83 83 80 平均值 31845.23 31509.84 3995.08 3.48 11.80 SD 12262.22 12315.41 1955.46 1.11 5.21 最小值 8766.14 8598.03 797.00 1.50 5.60 中間值 29509.24 29287.13 3670.00 4.00 9.95 最大值 85004.81 84872.17 11800.00 6.02 34.64 %cv 39 39 49 32 44 146607.doc 44-

Claims (1)

1. 201038299 七、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥組合物，其包含： a) 治療有效量之阿利克奋（Aliskiren)或其醫藥上可接受 的鹽； b) —種填充劑；及 ‘ c) 一或多種，例如一至三種不同於填充劑b)之填充 劑’且其係獨立地選自： cl)醛醣醇； 0 c2)單-、二_、三_及多醣；及 c3)具有0.5至1.5 g/cm3之敲緊密度之填充劑，且 其條件係若該組合物中包含靛藍質色澱，則其含量不 為0.13、0.2、0.25 或 0.5 mg/單位劑量。 2.如請求項1之醫藥組合物，其中該填充劑^係選自甘露糖 醇及山梨糖醇之醒·酷醇。 3·如請求項1之醫藥組合物，其中該填充劑。）較佳係選自乳 糖 '蔗糖及右旋糖之單-、或雙醣。 〇 4. *清求項i之醫藥組合物，其中該填充劑〇係選自化合物 c3)之群’較佳係澱粉或磷酸二鈣。 .5.如請求項…中任一項之醫藥組合物，其係里錠劑之开》 式。 y ‘ 6.:請求項1之醫藥組合物，其係呈雙層錠劑形式，其中 -層包含如前述請求項中任一項之醫藥組合物，及其中 第二層包含不同於組分幻之醫藥活性成份d)。 7.如請求項6之醫藥組合物，其中不同於組分a)之該醫藥活 146607.doc 201038299 性成份d)係纈沙坦（valsartan)或其醫藥上可接受的鹽。 8. 9. 如叫求項1之醫藥組合物，其中組分叻與c)係以基於該組 合物總重量之15 : 1至2 : 1，較佳8 : 1至2 :丨，更佳6 ·· 1至3:1之重量比存在。 如印求項1之醫藥組合物’其中組分…與c)係以基於該組 合物總重量之5 : 1至1 : 5，較佳4 : 1至丨：2之重量比存 在。 1〇_如請求項1之醫藥組合物，其包含300 mg或更多之阿利 克崙（aliskiren)或其醫藥上可接受的鹽。 11·如請求項1之醫藥口服固定劑量組合，其中該組分昀係以 基於包含組分a)之微粒之總重量之4〇至7〇重量％之量存 在0 12. -種以如請求項！至i i中任一項之醫藥组合物於治療高 血壓、充血性心、力衰竭、，讀痛、錢梗塞、動脈粥樣 硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、 末梢血管病、左心室肥厚、認知功能障礙、中風、頭痛 及慢性心力衰竭，特定言之高血壓上之用途。 13. -種製備#請求項……壬一項之醫藥組合物之方 法’該方法包含以下步驟：⑴視需要於製粒液體存在 下使組刀a)至c)及醫藥上可接受的添加劑製粒，形成 阿利克崙微粒；（2)使組分d)及醫藥上可接受的添加劑製 粒，形成纈沙坦微粒；（3)視需要乾燥所得的各自微粒； ⑷師濾；（5)視需要將各自微粒與外相賦形劑混合；及 ⑹將绳沙坦微粒與阿利克崙微粒一起壓製形成雙層錠 146607.doc 201038299 劑。 14. 一種用於製備包含阿利克崙或其醫藥上可接受的鹽之醫 藥組合物之方法，其包含以下步驟：（1)視需要於製粒液 體存在下’使阿利克崙或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上 可接文的添加劑製粒，形成阿利克崙微粒；（2)進一步處 理步驟（1)之產物，提高鬆密度及/或敲緊密度及/或降低 微細粒子含量；及利用步驟⑺之產物製備醫藥劑型，如 壓製錠劑或雙層錠劑中之一層。 〇 求項14之方法，其中於步驟⑴中之該製粒法係溶劑 製粒法且步驟（2)中之處理係輥壓法。 〇 146607.doc 201038299 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   nh2 0 ⑴ 146607.doc