TW201036973A - Compounds and uses thereof - Google Patents

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201036973 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示新穎化合物及其用途。在某些實施例中，所 揭示化合物係激酶抑制劑。 【發明内容】 在本文所揭示之某些態樣及實施例中，提供化合物以及 其各種鹽、其調配物、其共輛物、其衍生物、其形式及其 用途。根據本發明亦涵蓋化合物在治療與一或多種Raf激 酶（包含一或多種Raf激酶之任何突變）之活性之調節有關的 疾病及病況中的使用方法。因而，在某些實施例中，提供 化合物及其鹽形式在涉及Raf蛋白激酶之調節之治療方法 中的用途。在一實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽 係用於涉及Raf蛋白激酶之調節之治療方法，包含治療各 種適應症’較佳地癌症，包含（但不限於）黑素瘤、膠質 瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌及 膽道癌。 在第一態樣中’提供選自由下列組成之群之化合物：丙 烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并 [2,3_b]°比啶-3-羰基]-苯基}-醯胺（P-0001)、丙烷-1-磺酸[3_ (5_氰基-1H-。比咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基）-2,4-二氟-苯基]_醯 胺（P-0002)、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基- lH-η比咯并[2,3-bp比 啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-醯胺（P-0003)、N-[3-(5-氰基 _1H_Dfc 咯并[2,3-b]。比啶_3_羰基）-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯續酿 胺（P-0004)、N-[3-(5-氰基-1Η-» 比咯并[2,3-b]吼啶-3_ 幾基）_ 146609.doc 201036973 2,4-二氟-苯基]-3-說-苯磺酿胺（p_0005)、吼洛咬」·續酸[3_ (5_氰基-1H-吼咯并[2,3-b]咐《啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]_醯 胺（P-0006)、N，N-二甲基胺基-磺酸[3_(5-氰基―丨沁吡咯并 • [2,3_b]吡啶_3_羰基）_2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0007) '其任 . 一鹽、其任一調配物、其任一共軛物、其任一衍生物及其 任一形式。在某些實施例中，p_0001、p_〇〇〇2、p_〇〇〇3、 P-0004、P-0005、P-0〇〇6、Ρ·0007、或其鹽、其調配物、 〇 其共軛物、其衍生物或其形式係包含A_Raf、B-Raf及c_

Raf-1在内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突 變）的抑制劑。 在第二態樣中，提供化合物丙烷_1_磺酸（2,4_二氟·3_[5_ (2-曱氧基-嘧啶-5-基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基卜苯 基}-醯胺（P-0001)、或其鹽、其調配物、其共輛物、其衍 生物或其形式。在某些實施例中，p_〇〇〇l、或其鹽、其調 配物、其共軛物、其衍生物或其形式係包含A Raf、B_Raf 〇 &c_Raf_1在内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任 何突變）的抑制劑。 在第二悲樣中，提供化合物丙烷_丨_磺酸[3_(5氰基 吡咯并[2,3-bHb啶_3_幾基）_2,4_二氟_苯基]-醯胺（p_ . 〇〇〇2)、或其鹽、其調配物、其共軛物、其衍生物或其形 式《在某些實施例中，P_0002、或其鹽、其調配物 '其共 軛物、其衍生物或其形式係包含A_Raf、 内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的抑 制劑。 146609.doc 201036973 在第四態樣中，提供化合物丙烷_丨_磺酸[3_(5_氰基_1H_ 比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟_苯基]-醯胺（p_〇〇〇3)、或 其鹽、其調配物、其共軛物、其衍生物或其形式。在某些 實施例中，P_0003、或其鹽、其調配物、其共軛物、其衍 生物、或其形式係包含A-Raf、B-Raf&c_Raf_i在内之一或 夕種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的抑制劑。 在第五態樣中’提供化合物Ν·[3_(5•氰基_1H_吡咯并 [2,3 b]比啶基）-2,4-二氟-苯基]_2,5_二氟_苯磺醯胺（p_ 0004)、或其鹽、其調配物、其共軛物、其衍生物或其形 式在某些貫施例中，P-0004、或其鹽、其調配物、其共 輕物其衍生物、或其形式係包含A-Raf、B-Raf及c-Raf-1 在内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的 抑制劑。 在第六態樣中，提供化合物N_[3_(5_氰基-出_吡咯并 [2,3-b]。比啶-3-羰基）_2,4_二氟_苯基]_3_氟-苯磺醯胺 〇〇〇5)、或其鹽、其調配物、其共軛物、其衍生物或其形 式°在某些實施例中’ P__5、或其鹽 '其調配物、其共 輛物其衍生物或其形式係包含AU、及在 内之-或多種R a f蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的抑 制劑。 在第七態樣中’提供化合物料咬小續酸[3_(5_氮基_ 1H_ °比洛并[2,3_b] °比咬I幾基二氟-苯基]-酸胺（p_ 0006)、或其鹽、其調配物、其共概物、其衍生物或其形 式。在某些實施例中，P_0006、或其鹽、其調配物、其共 146609.doc 201036973 輛物、其衍生物或其形式係包含A_Raf、B Raf及e_Raf_e 内之-或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的抑 制劑。 在第八態樣中，提供化合物N，N-二甲基胺基_項酸[3_(5_ 氰基]H-°叫并[2,3帅m幾基苯基]-醯胺 (P-0007)、或其鹽、其調配物、其共輛物、其衍生物或其 形式。在某些實施例中，P_〇〇〇7、或其鹽、其調配物、其

共辆物、其衍生物或其形式係包含A-Raf、B-RafAc_RaM 在内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的 抑制劑。 提及化合物 P-0001 、 P_〇〇〇2 、 p_〇〇〇3 、 p〇〇〇4 、 p_ 0005、p-0006及p·0007,除非明確說明相反之情形，否則 對化合物之說明包含此化合物之鹽（包含醫藥上可接受之 鹽）、此化合物之調配物（包含醫藥上可接受之調配物）、其 共輛物、其衍生物、其形式及其前藥。 〇 在第九心樣中’本發明提供治療動物個體經Raf蛋白激 酶介導之疾病或病況之方法，其中該方法包括向個體投盘 有效量的化合物 P-0001、P_0002、p_〇〇〇3、p 〇〇〇4、p 0005、請w_7巾之任—種❹種。在-實施例 中’該方法包括向個體投與有效量的化合物ρ·〇〇〇ι、 _2、P-_3、P__4、p_〇〇〇5、p 〇〇〇6 或 p 〇〇〇7 中之任 一種或多種與-或多種用於該疾病或病況之其他療法之植 合。 、’ 在第十態樣中，提供組合物 其包含治療有效量的化合 146609.doc 201036973 物 P-0001、P-0002、p_0003 ' p_〇〇〇4、p 〇〇〇5、p,〇 口 P-0007中之任-種或多種及至少—種醫藥上可接受之^ 劑、賦形劑及/或稀釋劑。在某些實施例中，組合 含化合物P·0001、P-_2、P-_3、P-0004、p_〇〇〇5、匕 0006或P-_7中之任一種或多種以及一或多種對於同—P- 病適應症治療有效之化合物。在相關實施例中，組合物^ 含化合物P-0001、P-0002、p_〇〇〇3、p 〇〇〇4、、= 0006或Ρ·_7中之任—種或多種以及-或多種對於同1' 病適應症治療有效之化合物，其中該等化合物對疾病^ 症具有協同效應。在一個實施例中，組合物包含治療癌症 有效之化合物 P-0001、ρ_〇〇〇2、ρ 〇〇〇3、ρ 〇〇〇4、ρ 0005、Ρ-_6或Ρ-0007中之任一種或多種、及—或多種可 有效治療同-癌症之其他化合物，進—步其中該等化合物 對治療癌症協同有效。在某些實施例中，癌症係選自由下 列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、多形性勝質母細胞瘤、纖 維狀細胞性星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌H 印巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質瘤及膽道 癌。在某些實施例+，癌症係選自由下列組成之群：黑素 瘤、膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、印巢癌、前 列腺癌及膽道癌。纟某些實施例中，癌症係、選自由下列組 成之群.黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道 癌。 在第悲樣中’本發明提供治療由A-Raf、B-Raf、e_ f 1 B_Raf V600E 突變體或 B-Raf V600E/T529I 突變體介 146609.doc 201036973 導之疾病或病況之方法，其係藉由向個體投與有效量的包 含化合物P-0001、P_0002、P-0003、p_〇〇〇4、p ⑼、p_ 0006或P-GGG7中之任-種或多種之組合物達成。在各個實 - 施例中，本發明提供治療由A-Raf、B-Raf、、B_ . Raf V6〇〇E突變體或B_Raf V6〇〇E/T529I突變體介導之疾病 或病況之方法，其係藉由向個體投與有效量的組合物達 成，該組合物包含化合物p_〇〇〇1、ρ·〇〇〇2、 〇 0004、Ρ_0005、Ρ-0006或ρ-〇0〇7中之任一種或多種與一或 多種用於治療該疾病之其他適宜療法之組合。在某些實施 例中，本發明提供治療由B_Raf V6〇〇E突變體介導之癌症 之方法，其係藉由向個體投與有效量的組合物達成，該組 合物包含化合物 p_0001、p_0002、p_0003、P 、p_ 0005、P-〇006或P_0007中之任一種或多種與一或多種適宜 抗癌療法（例如一或多種化學治療藥物）之組合。在某些實 施例中，癌症係選自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、 〇 多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、結腸直 腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊 、癌、胃腸道間質瘤及膽道癌。在某些實施例中，癌症係選 自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、結腸直腸癌、曱狀 •腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在某些實施例 中，癌症係選自由下列組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、 曱狀腺癌、卵巢癌及膽道癌。 在第十二態樣中，本發明提供治療癌症之方法，其係藉 由向個體投與有效量的組合物達成，該組合物包含化合物 146609.doc 201036973 P-0001 ' P-0002 > Ρ-οππι T. P 0003 ^ P-0004 > P-0005 > P-〇〇〇6 ^p. 中之任冑或夕種與—或多種有效治療癌症之其他療 法或醫學程序之組合。其他療法或醫學程序包含適宜的抗 癌療法(例如，藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力 療法)或醫學程序(例如，外科手術、輻照治療、高温加熱 (hyperthenma heating)、骨髓移植或幹細胞移植）。在嗜熊 樣之某些實施例中，-或多種適宜的抗癌療法或醫學^ 係選自採用化學治療劑(例如，化學治療藥物)之治療、輻 照治療（例如，X·射線、γ_射線、或電子、質子、中子或α 粒子束）、高溫加熱（例如，微波、超音波、射頻消蝕）、疫 田療法（例如，AFP基因肝細胞癌疫苗、AFp腺病毒載體疫 田AG 858、異基因gm_csf_*泌乳腺癌疫苗、樹突細胞 肽疫苗）、基因療法（例如，Ad5CMV_p53載體、腺病毒載 體編碼MDA7、腺病毒5_腫瘤壞死因子α)、光動力療法（例 如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬錄（motexafin lutetium))、外 科手術或骨髓移植及幹細胞移植。在某些實施例中，癌症 係選自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、多形性膠質母 細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、結腸直腸癌、曱狀腺 癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間 質瘤及膽道癌。在某些實施例中，癌症係選自由下列組成 之群：黑素瘤、膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、 卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在某些實施例中，癌症係選 自由下列組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、印 巢癌及膽道癌。 -10- 146609.doc 201036973 在第十三態樣中，本發明提供治療癌症之方法，其係藉 由向個體投與有效量的組合物達成，該組合物包含化合物

P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-0 0 0 7中之任一種或多種與一或多種適宜化學治療藥劑之組 合。在相關實施例中，一或多種適宜化學治療藥劑係選自 烧基化試劑，包含（但不限於）阿多來新（adozelesin) '六甲 蜜胺（altretamine)、苯達莫司汀（bendamustine)、比折來新 (bizelesin)、白消安（busulfan)、卡銘（carboplatin)、卡巴酉昆 (carboquone)、卡莫氟（carmofur)、卡莫司汀（carmustine)、 苯丁酸氮芥（chlorambucil)、順始（cisplatin)、環麟醯胺 (cyclophosphamide)、達卡巴嗓（dacarbazine)、雌氮芥 (estramustine)、依託格魯（etoglucid)、福莫司、;丁 (fotemustine)、西石黃非（hepsulfam)、異環墻酸胺 (ifosfamide)、英丙舒凡（improsulfan)、伊羅夫文 (irofulven)、 洛莫司汀（lomustine)、甘露舒凡 (mannosulfan)、 氮芥(me chi or eth amine)、 美法侖 (melphalan)、二漠甘露醇（mitobronitol)、奈達翻 (nedaplatin)、尼莫司、;丁（nimustine)、奥沙利舶 (oxaliplatin)、°底泊舒凡（piposulfan)、潑尼莫司 丁 (prednimustine)、丙卡巴肼（procarbazine)、雷莫司汀 (ranimustine) ' 沙钻（satraplatin)、司莫司汀（semustine)、 鏈脲黴素（streptozocin)、替莫 D坐胺（temozolomide)、α塞替 0底（thiotepa)、 曲奥舒凡（treosulfan)、三亞胺酿 (triaziquone)、三伸乙蜜胺（triethylenemelamine)、四石肖酸 146609.doc 201036973 三始（triplatin tetranitrate)、曲石粦胺（trofosphamide)及烏拉 莫司汀（uramustine);抗生素，包含（但不限於）阿柔比星 (aclarubicin)、氨柔比星（amrubicin)、博萊黴素 (bleomycin)、更生黴素（dactinomycin)、柔紅徽素 (daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)、依沙蘆星 (elsamitrucin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、美諾立爾（menogaril)、絲裂黴素 (mitomycin)、新製癌菌素（neocarzinostatin)、喷司他丁 (pentostatin) 、 °比柔比星（pirarubicin)、普利黴素 (plicamycin)、 戊柔比星（valrubicin)及佐柔比星 (zorubicin);抗代謝藥，包含（但不限於）胺基喋吟 (aminopterin)、阿紮胞苷（azacitidine)、硫。坐嘌吟 (azathioprine)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、氯法拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、地西他濱（decitabine)、氟尿苷 (floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-氟尿鳴咬（5-fluorouracil)、2’-F-ara-脫氧尿苷（2’-F-ara-deoxyuridine)、 吉西他濱（gemcitabine)、經基脲（hydroxyurea)、疏嘌呤 (mercaptopurine)、胺曱嗓呤（methotrexate)、而才拉濱 (nelarabine) '培美曲塞（pemetrexed)、10-脫氮胺基喋呤 (pralatrexate)、硫唾嘌呤（azathioprine)、雷替曲塞 (raltitrexed)、替加氣-尿 °密咬（tegafur-uracil)、硫鳥0票口令 (thioguanine)、三曱氧苄二胺嘧啶（trimethoprim)、三甲曲 沙（trimetrexate)及阿糖腺苷（vidarabine);免疫治療劑，包 146609.doc •12- 201036973 含（但不限於）阿來珠單抗（alemtuzumab)、貝伐單抗 (bevacizumab)、西土西單抗（cetuximab)、地尼白介素 2(denileukin diftitox)、加利昔單抗（galiximab)、吉妥珠單 抗（gemtuzumab)、奥伐妥莫單抗（ofatumumab)、帕尼單抗 (panitumumab)、帕妥珠單抗（pertuzumab)、利妥普單抗 (rituximab)、托西莫單抗（tositumomab)、曲司佐單抗 (trastuzumab)及 90 Y 替坦異貝莫單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan)、伊普利莫單抗（ipilimumab)及曲莫利單抗 (tremelimumab);激素或激素拮抗劑，包含（但不限於）阿 那曲吐（anastrozole)、雄激素類（androgens)、比卡魯胺 (bicalutamide)、布舍瑞林（buserelin)、地格瑞昔 (Degarelix)、己稀雌酌 (diethylstilbestrol)、依西美坦 (exemestane)、氟利坦（flutamide)、氟維司群 (fulvestrant)、戈舍瑞林（goserelin)、艾多昔芬 (idoxifene)、來曲。坐（letrozole)、亮丙瑞林（leuprolide)、甲 地孕酮（megestrol)、尼魯米特（nilutamide)、雷洛昔芬 (raloxifene)、他莫昔芬（tamoxifen)、4-經基他莫昔芬、托 瑞米芬（toremifene)及曲普瑞林（triptorelin);紫杉炫，包含 (但不限於）DJ-927、多西他賽（docetaxel)、TPI 287、拉洛 他赛（larotaxel)、歐他紫杉烧（ortataxel)、紫杉醇 (paclitaxel)、DHA-紫杉醇及替昔他賽（tesetaxel);類視色 素，包含（但不限於）阿曲諾英（alitretinoin)、貝沙羅灯 (bexarotene)、芬維A胺（fenretinide)、異維a酸（isotretinoin) 及維a酸（tretinoin);生物驗，包含（但不限於）秋水仙胺 146609.doc -13- 201036973 (demecolcine)、高三尖杉酯驗（homoharringtonine)、長春 驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛 (vindesine)、長春 It 寧（vinflunine)及長春瑞濱 (vinorelbine);抗血管生成劑，包含（但不限於）AE-941(GW786034、新伐司他（Neovastat))、ABT-510、2-甲氧 基雌二醇、來那度胺（lenalidomide)及沙立度胺 (thalidomide);拓撲異構酶抑制劑，包含（但不限於）安吖 咬（amsacrine)、貝洛替康（belotecan)、印都特卡瑞 (edotecarin)、依託泊苦（etoposide)、構酸依託泊苦、依克 沙替康（exatecan)、伊立替康（irinotecan)(亦活性代謝產物 SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹鹼））、硫蒽酮（lucanthone)、米 托蒽酿（mitoxantrone)、匹杉瓊（pixantrone)、魯比替康 (rubitecan)、替尼泊苷（teniposide)、托泊替康（topotecan) 及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包含（但不限於）阿西替尼 (axitinib)(AG 013736)、達沙替尼（dasatinib)(BMS 354825)、埃羅替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、夫拉 平度（flavopiridol)、甲績酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 拉帕替尼（lapatinib)、二填酸莫替沙尼（motesanib diphosphate)(AMG 706)、尼羅替尼（nilotinib)(AMN107)、 帕。坐帕尼（pazopanib)、昔利克利（seliciclib)、索拉非尼 (sorafenib)、舒尼替尼蘋果酸鹽（31111出11丨1311^1316)、八丑£-788 、BMS-599626 、UCN-01(7-羥基星形孢菌素 (staurosporine))及瓦他拉尼（vatalanib);把向信號轉導抑 制劑，包含（但不限於）波替單抗（bortezomib)及格爾德黴素 146609.doc -14- 201036973 (geldanamycin);生物反應修飾劑，包含（但不限於）咪喧莫 特（imiquimod)、干擾素-α及介白素-2 ;及其他化學治療 劑，包含（但不限於）3-ΑΡ(3-胺基-2-甲醛縮胺基硫脲）、阿 曲生坦（altrasentan)、胺魯米特（aminoglutethimide)、阿那 格雷（anagrelide)、天冬醯胺酶（asparaginase)、苔蘚抑素-l(bryostatin-l)、西命吉肽（cilengitide)、伊利司莫 (elesclomol)、布林甲續酸鹽（eribulin mesylate)(E7389)、 伊沙匹隆（ixabepilone)、氯尼達明（lonidamine)、馬索羅齡· (masoprocol)、米托胍腙（mitoguanazone)、奥利默森 (oblimersen)、舒林酸（sulindac)、睾内醋（testolactone)、嗔 唑呋林（tiazofurin)、mTOR抑制劑（例如，西羅莫司脂化物 (temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、地弗洛莫司 (deforolimus)、雷帕黴素（rapamycin))、PI3K抑制劑（例 如，BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765、CAL-101、 PX-866、BGT226、GSK105961 5)、Cdk4 抑制劑（例如， PD-332991 、 AG-024322) 、 Akt 抑制劑（例如， GSK2110183 、 SR13668) 、MEK 抑制劑（例如， PD0325901、AZD8330、GSK1 120212、R04987655、 RDEA1 19、XL518)、COX-2抑制劑（例如，塞來考昔 (celecoxib)、 羅非考昔（rofecoxib)、 伐地考昔 (valdecoxib)、魯米考昔（lumiracoxib)、依託考昔 (etoricoxib))、Hsp90抑制劑（例如，坦螺旋黴素 (tanespimycin))及法呢驢基轉移酶抑制劑（例如，替》比法尼 (tipifarnib))。較佳地，治療癌症之方法包括向個體投與有 146609.doc -15- 201036973

效量的組合物，該組合物包含化合物p_〇〇〇1、p 、P 0003、P-0004、p_0005、p_〇〇〇64p_〇〇〇7 中之任—種或多 種與選自由下列組成之群之化學治療藥劑之組合：卡培他 濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利 鉑、系杉醇、SN-3 8、替莫唑胺、長春鹼、貝伐單抗、西 土西單抗、干擾素-α、介白素-2、埃羅替尼、 PD〇3259(M、雷帕黴素、ΒΕΖ235及GDC-0941。在某些實 施例中，癌症係選自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、 多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、結腸直 腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊 癌、月腸道間質瘤及膽道癌。在某些實施例中，癌症係選 自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀 腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在某些實施例 中’癌症係選自由下列組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、 甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌。 在第十四態樣中，本發明提供套組，其包含化合物卩― 0001 > P-0002 . P-0003 s p.〇0〇4 . p.〇〇〇5 . P-0006 ^ p. 0007中之任一種或多種或其組合物如本文所述。在某些 實施例中，化合物或組合物包裝於（例如）小瓶、瓶子、細 頸瓶中’其可進-步包裝於(例如)盒子、包膜或袋内；該 化口物或組合物經美國食品及藥物管理局（u s. F〇〇d

Dnag Administrati〇n)或類似管理機構批准用於投與哺乳動 物例如，人類，該化合物或組合物經批准用於投與哺乳 動物（例如人類）用於蛋白激酶介導之疾病或病況；本發明 146609.doc -16- 201036973 套組包合查& 0 曰面使用說明書及/或該化合物或組合物適合或 T<隹用於杈與哺乳動物（例如人類）用於蛋白激酶介導之 2 =病況的其他說明；且該化合物或組合物係包裝成單 . 里或單一劑型（例如，單一劑量丸劑、膠囊或諸如此 類）。 在涉及用化合物 Ρ-0001 ' Ρ-0002、Ρ-0003、Ρ-0004 ' Ρ- 巨ρ 0006或p-〇〇〇7中之任一種或多種治療疾病或病況 0 心栈及實施例中，本發明提供治療動物個體（例如，哺 Λ勿（例如人類）、其他靈長類、運動動物、有商業利益 、動物（例如牛）、農場動物（例如馬）或寵物（例如狗及 猶）)A Raf·介導、B Raf_介導及^c_Raf i•介導之疾病或病 況（例如由異常A-Raf、B-Raf及/或c-Raf-Ι活性（例如，激酶 活丨生）表徵之疾病或病況）之方法。在某些實施例中，本發 明方法可包括向患有A-Raf-介導、B-Raf-介導及/或c_Raf_ 1-介導之疾病或病況或有該疾病或病況風險之個體投與有 Q 效量的化合物 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、p_ 0005、p-〇0064P_〇〇〇7中之任一種或多種。在一個實施例 中’ A-Raf-介導、B_Raf_介導及/或卜!^·]^介導之疾病係 選自由下列組成之群：神經疾病，包含（但不限於）多發梗 ' 塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏症 (Alzheimer's diSease)(AD)、帕金森氏病（Parkinson's disease)、癲癇發作及癲癇；腫瘤性疾病，包含（但不限於） 黑素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星 形細胞瘤、肉瘤、癌（例如，胃腸道癌、肝癌、膽道癌（例 146609.doc -17- 201036973 如’膽管癌、膽管細胞癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊 癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮 質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如’組織細胞淋巴瘤）、神經 纖、准瘤、月細道間質瘤、急性趙樣白血病、脊趙發育不良 症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌腫瘤（例如 髓質性甲狀腺癌）、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)及嗜鉻細胞瘤；神經性疼痛或源於炎症 之疼痛，包含（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、與癌症有 關之疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包含（但不限於）心力衰 竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成（例如，血栓性微 血管病症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；炎症及/或 增生，包含（但不限於）乾癣、濕疹、關節炎及自身免疫疾 病及病況、骨關節炎、子宮内膜異位、瘢痕形成、血管再 狹窄、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎症性腸病 (汨〇);免疫缺陷病，包含（但不限於）器官移植排斥、移植 物對抗宿主疾病及與HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎囊腫或 則列腺疾病’包含（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎 病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結 節性硬化症、希林二氏病（Von Hippel Lindau disease)、髓 質性囊性腎病、腎消耗病及囊性纖維化；代謝失調包含 (但不限於）肥胖症；感染，包含（但不限於）幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)、肝炎及流感病毒、發熱、mv及敗 血症；肺病，包含（但不限於）慢性阻塞性肺病（c〇pD)及急 性呼吸窘迫症候群（ARDS);遺傳發育疾病，包含（但不限 146609.doc -18- 201036973 於）努南氏症候群（Noonan’s syndrome)、克斯提洛氏彈性蛋 白缺陷症（Costello syndrome)、（顏面皮膚骨骼症候群）、 LEOPARD症候群、心臟-顏面-皮膚症候群（CFC)、及神經 . 脊症候群異常導致之心血管病、骨骼病、腸病、皮膚病、 毛髮及内分泌疾病；及與肌肉再生或肌肉變性有關之疾 病’包含（但不限於）肌肉減少症（sarcopenia)、肌營養不良 症（包έ (但不限於）迪§射内肌營養不良（Duchenne Muscular Θ Dystrophy)、貝克肌營養不良（Becker Muscular Dystrophy)、埃-德二氏肌營養不良（Emery_Dreifuss Muscular Dystrophy)、角膜緣帶肌營養不良、面肩胛肱型 肌營養不良、肌強直性肌營養不良、眼咽肌營養不良、遠 端肌營養不良症及先天性肌營養不良症）、運動神經元疾 病（包含（但不限於）肌萎縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性 肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎縮、脊 髓延髓肌萎縮及成人型脊髓性肌萎縮）、炎症性肌病（包含 〇 (但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合 點疾病（包含（但不限於）重症肌無力、朗-伊二氏症候群 (Lambert-Eaton syndrome)及先天性肌無力症候群）、由内 分泌異常導致之肌病（包含（但不限於）甲狀腺功能亢進性及 •甲狀腺功能減退性肌病）、周邊神經肌病（包含（但不限於） 夏-馬•圖三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease)、代-索二氏 病（Dejerine-Sottas disease)及弗裏德賴希共濟失調症 (Friedreich’s ataxia))、其他肌病（包含（但不限於）先天性肌 強直、先天性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、肌管 146609.doc -19- 201036973 性肌病及週期性癍;底彳；^ 原與）及肌肉之代謝病（包含（但不限於）磷 酸化酶缺乏症、酸性來·^抽_ & 參芽擔酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏 症、脫支酶缺乏症、蠄私触n„ > 綠粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕橺 酸甘油自旨轉移酶缺乏我、#私， 症 碟酸甘油酸激酶缺乏症、璘酸甘 油&良位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苦酸脫胺酶 缺乏症）。在一個貫施例中，疾病或病況係選自由下列組 成U、素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀 細胞性星形細胞瘤、肉冑、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、 肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢 癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖 維瘤、胃腸道間質瘤、急性髓樣白血病、脊髓發育不良症 候群、白血病、腫瘤血管生成、髓質性甲狀腺癌、類癌、 j、'、田胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤。在一個實施例 中，疾病或病況係選自由下列組成之群：黑素瘤、朦質 瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、結 腸直腸癌、曱狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、 膽囊癌、胃腸道間質瘤及膽道癌。在一個實施例中，疾病 或病況係選自由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、結腸直 腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在 一個實施例中’疾病或病況係選自由下列組成之群：黑素 瘤'結腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌及膽道癌。 在第十五態樣中，化合物P-0001、P-0002、p_〇〇〇3、p_ 0004、P-0005、P-0006或P-0007中之任一種或多種可用於 製備用來治療A-Raf-介導、B-Raf-介導或c-Raf-^介導之疾 146609.doc -20- 201036973

;;丙/兄之樂劑，該疾病或病況係選自由下列組成之群： 病，包含(但不限於)多發梗塞性癡呆、頭部損傷、 脊鑛才貝傷、阿錄海默氏症⑽卜帕金森氏病、癲癇發作及 瘤癇’腫瘤性疾病’包含（但不限於）黑素瘤、膠質瘤、多 形性勝質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤 '肉瘤、癌 (例如，胃腸道癌、肝癌、膽道癌(例如，膽管癌、膽管細 胞癌)。、‘腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰癌、甲 狀腺癌、腎癌、即巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋 巴瘤（例如，組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、胃腸道間質 瘤、，性髓樣白a病、脊髓發育不良症候群、白金病、腫 ;留e生成、神經内分泌腫瘤（例如髓質性甲狀腺癌）、類 癌：小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤；神經性疼 痛或源於炎症之疼痛，包含（但不限於）急性疼痛、慢性疼 痛、與癌症有關之疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包含(但 不限於）心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成（例 如，血栓性微金管病症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損 傷’炎症及/或增生’包含（但不限於）乾癖、濕療、關節炎 及自身免疫疾病及病況、骨關節炎、子宮内膜異位、瘢痕 形成、血管再狹窄、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎症 !·生腸病（IBD) ’免疫缺陷病’包含（但不限於）器官移植排 斥、移植物對抗宿主疾病及與謂有關之卡波西氏肉瘤； 腎囊性或可列腺疾病，包含（但不限於）糖尿病性腎病、多 囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊性月^ 病、結節性硬化症、希林二氏病、趙質性囊性腎疾病、腎 146609.doc •21- 201036973 消耗病及囊性纖維化；代謝失調，包含（但不限於）肥胖 症，感木，包含（但不限於）幽門螺桿菌、肝炎及流感病 毒發熱HIV及敗血症；肺病，包含（但不限於）慢性阻 塞性肺病（COPD)及急性呼吸箸迫症候群（ARDS);遺傳發 育疾病，包含（但不限於）努南氏症候群、克斯提洛氏彈性 蛋白缺陷症、（顏面-皮膚骨路症候群）、leopard症候 群 臟顏面_皮膚症候群（CFC)及神經脊症候群里常導 致之心血管病、骨路病、腸病、皮膚病、毛發病及二: 病，及與肌肉再生或肌肉變性有關之疾病，包含（但不限 =>症 '肌營養不良症（包含（但不限於）迪謝内肌 營養不良、貝克肌營養不良、埃_德二氏肌營養不良、角 膜緣帶肌營養不良、面肩㈣型肌營養*良、肌強直性肌 營養不良、眼咽肌營養不良'遠端肌營養不良症及先天性 肌呂養不良症）、運動神經元疾病（包含（但不限於）肌萎縮 側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮症、中間型脊髓性 肌萎縮 >年型脊鑛性肌萎縮、脊髓延魏肌萎縮及成人型 脊髓性肌萎縮）、炎症性肌病（包含（但不限於）皮肌炎、多 肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病(包含(但不限 於）重症肌無力、朗·伊二氏症候群及先天性肌無力症候 群）、由内/刀泌異常導致之肌病（包含（但不限於）甲狀腺功 能宄進性及曱狀腺功能減退性肌病）、周邊神經疾病（包含 (但不限於）夏-馬-圖三氏病、代_索二氏病及弗裏德賴希共 濟失调症）、其他肌病（包含（但不限於）先天性肌強直、先 天性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、肌管性肌病及 146609.doc -22- 201036973 週期性癱瘓）、及肌肉之代謝病（包含（但不限於）磷酸化酶 缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶 缺乏症、線粒體肌病、肉驗缺乏症、肉驗棕櫊酸甘油酯轉 - 移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶 . 缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 在一個實施例中，疾病或病況係選自由下列組成之群：黑 素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形 〇 細胞瘤、肉瘤、肝癌、膽道癌、結腸直腸癌、肺癌、乳腺 癌、腎上腺皮質癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、前 列腺癌、組織細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、胃腸道間質瘤、 急性髓樣白血病、脊髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血 管生成、髓質性曱狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏 肉瘤及嗜鉻細胞瘤。在一個實施例中，疾病或病況係選自 由下列組成之群：黑素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞 瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、 〇 肺癌、印巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質瘤 及膽道癌。在一個實施例中，疾病或病況係選自由下列組 成之群：黑素瘤、膠質瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肺 癌、卵巢癌、前列腺癌及膽道癌。在一個實施例中，疾病 或病況係選自由下列組成之群：黑素瘤、結腸直腸癌、曱 狀腺癌、卵巢癌及膽道癌。 如本文所提供之化合物？-〇〇〇1、1>_〇〇〇2、1)_〇〇〇3、1>_ 〇〇〇4、P__5、P_000^P__7k^#w^Ra^ 酶展示期望的抑制活性，包含Raf激酶内期望的活性分 146609.doc •23· 201036973 佈，且相對於其他激酶具有選擇性。化合物進一步展示— 或多個期望的性質’包含増強之藥物動力學性質、較大的 溶解度、較小的Cyp抑制及諸如此類。 自以下詳細說明及技術方案將明瞭額外態樣及實施例。 【實施方式】 除非另有明確說明，否則本文所用下列定義皆適用。 本文所述化合物 P-_1、P-0002、Ρ-0003、Ρ-_4、Ρ· 八P 0006或p’07中之任一者内的全部原子皆意欲包 3 ,、任！§]位素，除非明確說明相反之情形。應瞭解，對 於任何給定科，同位素可基本上以其天然存在之比率存 在或者或多個特定原子可使用為熟習此項技術者所習 成方法相對於另—種或多種同位素而提高。因而， ，包含(例如)1H、2H、3H;碳包含(例如re、％、％、 C，氧包含（例如、1ι7 } 38N N ’ 硫包含（例如）32S、33S、34s、35s、36s、37s S，氟包含（例如、18c 19 36 „ ； F F、 9F ;氯包含（例如）35C1 36cn、37α、3v】…… 1 、、〇 ;氮包含（例如）13n、 “s、37s 7a、. „ 1 C1，及諸如此類 本文所用術古i 「、A由/ τ 00 治療（treat、treating)」、「療、 (therapy ^ therapies') B 4s 7 ‘ P S)」及類似術語係指以有效預防、滷f 或改善一或多個、庄、由―、 1 八病或病況（即適應症）症狀及/或延長正、, 療個體之生存之<， 置技與材料（例如，如本文所述之 或多種化合物）。 1 ’ 本文所用術語「Raf蛋白激酶介導之疾病或病 以下㈣或病況：其中包gRaf蛋白激酶、Μ#蛋= 146609.doc 201036973 酶或c-Raf-i蛋白激酶中任一者在内之㈣蛋白激酶(亦稱為

Raf激酶或Raf)或其任何突變的生物作用影響疾病或病況 之發展、過程及/或症狀’及/或其中Raf之調節改變疾病或 .病況之發展、過程及/或症狀。Raf介導之疾病或病況包含

Raf調節提供治療益處之疾病或病況，例如，其中採用包 含-或多種本文所述化合物之Raf抑制劑之治療為患有疾 病或病況或具有該疾病或病況風險之個體提供治療益處之 疾病或病況。 ❹ 本文所用術語「A-Raf蛋白激酶介導之疾病或病況」及 諸如此類係指以下疾病或病況：其中人姐蛋白激酶（亦稱 為A-Raf激酶或A_Raf)(包含其任冑突變）之生物作用影響疾 病或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中A-Raf之調節 改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。八礅玎介導之疾 病或病況包含A-Raf抑制提供治療益處之疾病或病況，例 如，其中採用抑制A-Raf之化合物（包含—或多種本文所述 〇 A合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf蛋白激酶介導之疾病或病況」及 諸如此類係指以下疾病或病況：其中㈣味白激酶（亦稱 為B-Raf激酶或B_Raf)(包含其任何突變）之生物作用影響疾 病或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中B_Raf之調節 改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。匕尺訐介導之疾 病或病況包含B_Raf抑制提供治療益處之疾病或病況，例 如，其中採用抑制B-Raf之化合物（包含—或多種本文所述 146609.doc -25· 201036973 化合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf V600E突變體蛋白激酶介導之疾 病或病況」及諸如此類係指以下疾病或病況：其中B-Raf V600E突變體蛋白激酶（亦稱為B-Raf V600E激酶或B-Raf V600E)之生物作用影響疾病或病況之發展、過程及/或症 狀，及/或其中B-Raf V600E之調節改變疾病或病況之發 展、過程及/或症狀。B-Raf V600E介導之疾病或病況包含 B-Raf V600E抑制提供治療益處之疾病或病況，例如’其 中採用抑制B-Raf V600E之化合物（包含一或多種本文所述 化合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf V600E/T529I突變體蛋白激酶介 導之疾病或病況」及諸如此類係指以下疾病或病況：其中 B-Raf V600E/T529I突變體蛋白激酶（亦稱為B-Raf V600E/T529I激酶或B-Raf V600E/T529I)之生物作用影響疾 病或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中B-Raf V600E/T529I之調節改變疾病或病況之發展、過程及/或症 狀。B-Raf V600E/T529I介導之疾病或病況包含B-Raf V600E/T529I抑制提供治療益處之疾病或病況，例如，其 中採用抑制B-Raf V600E/T529I之化合物（包含一或多種本 文所述化合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或 病況風險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「c-Raf-1蛋白激酶介導之疾病或病況」及 146609.doc -26· 201036973 =如此類係指以下疾病或病況：其te_Raf#白激酶（亦 %為c Raf 1 /放酶或c_RaMx包含其任何突變）之生物作用 影響疾病或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中e. Raf-i之調節改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。c· Raf-1介導之疾病或病況包含c_Raf_丨抑制提供治療益處之 疾病或病況，例如，其t採用抑制…以“之化合物（包含 一或多種本文所述化合物）之治療為患有疾病或病況或具 有該疾病或病況風險之個體提供治療益處之疾病或病況。 Ο

本文所用術語「Raf抑制劑」係指抑制A_Raf、B_Raf c-Raf—i中至少一者或其任何突變之化合物，即化合物之 ic5◦小於500 nM、小於 100nM、小於5〇nM、小於2〇nM、 小於1〇 nM、小於5 nM、或小於} nM，如在公認的Raf激 酶活性分析中所測定。此等化合物相對於其他蛋白激酶較 佳地（但未必）具選擇性，即，當與另一蛋白激酶相比較 時，其他激酶之1C5。除以Raf激酶之1(^係>1〇、亦>2〇、亦 >30、亦 >40、亦 >5〇、亦 >60、亦 >7〇、亦 >8〇、亦 >9〇、亦 > 100。較佳地，化合物相對於包含（但不限於）c、膜島 素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR之其他蛋白激酶具 選擇性。 本文所用術語「固體形式」係指適合投與預期動物個體 以達治療目的之醫藥活性化合物的固體製劑（即，既非氣 體亦非液體之製劑）。固體形式包含化合物之任一複合 物’例如鹽、共晶體或非晶型複合物以及任一多晶型。固 體形式可實質上呈結晶、半結晶或實質上非晶型。固體形 146609.doc -27· 201036973 式可直接投與或用於製備具有經改良醫藥性質之適宜組合 物。舉例而言，固體形式可用於包括至少一種醫藥上可接 受之載劑或賦形劑之調配物中。 本文所用術語「實質上結晶」材料涵蓋結晶度大於約 9 0 %之材料，且「結晶」材料涵益結晶度大於約9 8 %之材 料。 本文所用術語「實質上非晶型」材料涵蓋結晶度不大於 約1 0%之材料；且「非晶型」材料涵蓋結晶度不大於約2% 之材料。 本文所用術語「半結晶」材料涵盖結晶度大於1 〇 %、但 結晶度不大於90%之材料；較佳地「半結晶」材料涵蓋結 晶度大於20%、但結晶度不大於80%之材料。在本發明之 一個態樣中，可製備化合物之固體形式的混合物（例如， 非晶型與結晶固體形式之混合物）（例如）以提供「半結晶」 固體形式。此「半結晶」固體形式可藉由業内所習知之方 法製備，例如藉由使非晶型固體形式與結晶固體形式以期 望比率混合來製備。在某些情形中，混合有酸或鹼之化合 物形成非晶型複合物；半結晶固體可使用超過非晶型複合 物中化合物與酸或驗之化學計量之量的化合物組份來製 備，從而產生一定量的基於其化學計量之非晶型複合物， 其中過量化合物呈結晶形式。複合物製備中所使用之過量 化合物的量可經調節以在所產生固體形式混合物中提供具 有期望比率之非晶型複合物與結晶化合物。舉例而言，當 酸或鹼與化合物之非晶型複合物具有1:1化學計量時，用 146609.doc -28- 201036973 2:1莫耳比率的化合物與酸或鹼製備該複合物將產生50%非 晶型複合物與50%結晶化合物之固體形式。此固體形式之 混合物可（例如）藉由提供具有經改良生物藥理性質之非晶 型組份以及結晶組份者兴认& 有现的作為樂物產物。非晶型組份可 更今易地生物利用’而結晶組份可具有延遲的生物利用 性。此混合物可為活性化合物提供快速及延時的暴露。 Ο

本文所用術5吾「複合物」係指醫藥活性化合物與額外分 子物質之、·且口此形成或產生呈固體形式之新化學物質。 在某些情形中，複合物可係鹽，即其中額外分子物質將酸/ 驗抗衡離子提供至彳卜人& +办 主化合物之酸/鹼基團，此產生形成典型 鹽之酸:鹼相互作用。儘管此等鹽形式通常實質上呈結 晶，但其亦可係部分結晶、實質上非晶型或非晶型。在^ 些情形中，額外分子物f與醫藥活性化合物之組合开彡^ 鹽共晶體，即化合物與分子物質並非借助於典型的酸:鹼 相互作用而相互作用/ 作用但仍形成實質上結晶結構。共晶體 亦可由化合物_外分子物質之鹽形成。在某些情形中， 複合物：實質上非晶型複合物，其可含有不形成典型鹽晶 體、而疋形成實質上非晶型固體之鹽樣酸：鹼相互作用， 即其X-射線粉末繞射圊案未呈現尖峰(例如，呈現非晶型 譜峰）之固體。 本文所用術語「化學計量」係指兩種或兩種以上組份之 組合的莫耳比率’例如，形成非晶型複合物之酸或鹼與化 合物的莫耳比率。舉例而言，產生非晶型固體形式之酸或 驗與化合物的1:1混合物（即，i莫耳酸或驗/莫耳化合物庠 I46609.doc -29- 201036973 有1:1化學計量。 本文所用術語Γ έ人 療目的且含有至少、，—σ種t係指適合投與預期個體以達治 形，藥製劑。組合物可包含至少一種醫藥上可= 2:,(例如適宜载劑或賦形劑)以提供化合物之經改良調

本文所用術語「個艚 m ( L 」係私用如本文所述之化合物治療 包含（但不限於）任何哺乳動物（例如人類）、 j靈長類、運動動物、具有商業利益的動物（例如牛）、 農場動物（例如馬）或寵物（例如狗及猶）。 本文所用術±物醫藥性質」係指本發明化合物或複 α物之藥物動力學作用，包含投與個體時化合物之溶解、 D收及刀#如此，本發明化合物之某些固體形式(例 如本發明化合物之非晶型複合物）預期提供溶解及吸收 經改良的活性化合物，甘、a $ , 口物其通常以經改良的Cmax(即，投與藥 物後血漿中所達到濃度之最大值）及經改良的就（即，投 與藥物後藥物也漿濃度與時間之曲線下的面積）反映。 併術3吾「醫藥上可接受」表示所指明材料不具有以下性 貝.考慮到欲治療之疾病或病況及不同投與路徑，合理謹 慎的從業醫師避免將材料投與患者。舉例而言，通常要求 此材料基本上無菌，例如可注射。 一在本發明上下文中，術語「治療有效」或「有效量」表 示材料或材料之量可有效預防、減輕或改善疾病或醫學病 況之或多個症狀，及/或延長正治療之個體之生存。 Ϊ 46609.doc •30· 201036973 在本發明上下文中，術語「協同有效」或「協同效應」 表示兩種或更多種治療有效的化合物組合使用時提供比根 據每一化合物單獨使用時之效應所預期之加性效應大的經 改良的治療效應。

本文所用術語「調節（瓜“⑴以丨叩或m〇duIate)」係指改變 生物活性（即增大或減小活性）、尤其與特定生物分子（例如 蛋白激酶)有關之生物活性之效應。舉例而言，特定生物 分子之抑制劑藉由降低生物分子(例如酶)之活性來調節該 生物分子(例如酶)之活性。此活性通常用針對(例如)酶之 抑制劑化合物的抑制濃度（ic5G)來表示。 驭疼痛病況」可 -〜心一，八，％ Ί叉，I王終痛，包 § (但不限於）蛛網膜炎 性關節炎、強直性脊椎 骨關節炎、類風濕 … f令椎火、痛風)；背部疼痛(例如，坐骨 =;_裂、脊椎前移、神經根病”燒傷： ^痛經；頭痛(例如，偏頭痛、叢集性頭痛 痛張性頭痛），·頭面部疼痛（例如，腦神經痛、三 痛），痛覺過敏；痛覺過戶.* 中，，二 候鮮有關之疼痛、例如，與腸Μ症 (C_n’Sdi畴膀胱自，腸炎、克羅恩氏病 ^肩），瘢痕或瘢痕組織形成；產或分挽毒“之 痛（例如，由於多肌炎、 ^痛，肌肉疼 力損傷（例如，指癌攀、腕^候^涵體肌重複性屬 疼痛），·肌筋膜痛症候群(例如 肌腱龙、腱鞘炎)之 (例如，糖尿病神經病.變 :肌痛）；神經性疼痛 、？經痛、卡陷性神經病 146609.doc 201036973 變、臂叢撕脫傷、枕部神經痛、痛風、反射性交感神經營 養不良症候群、幻肢痛或手術切除術後疼痛、帶狀疮療後 神經痛、中樞㈣痛症候群、或由創傷（例如，神經損 蓦）疾病（例如，糖尿病、多發性硬化、格林-巴利 (an Barre)症候群、重症肌無力、神經退化性疾病（例 金森氏病、阿紋海默氏症、肌萎縮侧索硬化或癌症治 、、i之神經疼痛，與皮膚病（例如，帶狀疱疹、單純疱 ;多皮膚腫瘤、囊腫、神經纖維瘤）有關之疼痛；運動損 (!士割傷、扭傷、勞損、擦傷、脫節、骨折、脊髓 損傷、頭部損傷）；椎管狹窄；手術疼痛；觸覺異常性疼 =顳下頜關節紊亂症；血管疾病或損傷(例如，脈管 火、冠脈疾病、再灌注損傷(例如，缺血後、中風、或心 肌梗塞）），其他具體器官或組織疼痛（例如，眼睛疼痛、角 :疼痛、，骨疼痛、心痛、内臟痛(例如，腎、膽囊、胃腸 道）、關節疼痛、牙：彦、a & 、 ’ 月盆超敏反應、骨盆痛、腎絞 :甬尿失禁），其他疾病有關之疼痛（例如，錄狀細胞性貧 ::tIDS、，狀痕療、乾癬、子宮内膜異位、哮喘、慢 :阻=病(C0PD)1肺 '肺結節病、食管炎、燒 化^ &反流病症、胃潰瘍及十二指腸潰瘍、功能性消 ”.v骨吸收病、骨質疏鬆症、腦型癔疾、細菌性腦膜 夜s由於移植物與#主排斥或同種異體移植排斥導致 I終痛。 本發明激酶靶及適應症 酶在以各種生物途捏傳播生物化學信號中具有重 146609.doc • 32 · 201036973 要L用。業内已闡述了 500種以上的激酶’且特異性激酶 5範圍的疾病或病況（即適應症）有關，該等疾病或病況 ^ (但不限於）例如癌症、心血管疾病、炎症性疾病、神 ‘ ㈣疾病及其他疾病。如此’激酶表示小分子治療性干預 • t重要_點。由本發明所涵蓋之特異絲蛋白激酶的描 述如下： A-Raf .靶激酶A_Raf(即，v_raf鼠肉瘤“η病毒致癌基 〇因同系物0係由染色體Xpll.4~p11.2編碼之67.6 kDa絲胺酸/ 蘇胺酸激酶（符號·· ARAF)。成熟蛋白包括刪（即，r喊 合域）及佛波S旨（ph〇rboI-eSter)/DAG型辞指結構域且參食絲 裂信號自細胞膜至核心之轉導。A_Raf抑制劑可用來=療 神經疾病’例如’多發梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損 傷、阿兹海默氏症（AD)、帕金森氏病；腫瘤性疾病，包含 (但不限於)黑素瘤、膠質瘤、肉瘤、癌(例如，結腸直腸 癌、肺癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌）、 〇 淋巴瘤（例如，組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、脊髓發育 不良症候群、白血病、腫瘤血管生成；神經性疼痛或源i 1症之疼痛’包含急性疼痛、慢性疼痛、與癌症有關之疼 痛及偏頭痛；及與肌肉再生或退化有關之疾病，包含(但 +限於)血管再狹窄、肌肉減少症、肌營養不良症(包含(但 不限於）迪謝内肌營養不良、貝克肌營養不良、埃-德二氏 肌營養不良、角膜緣帶肌營養不良、面肩狎胜型肌營:不 良、肌強直性肌營養不良、眼咽肌營養不良、遠端肌營養 不良症及先天性肌營養不良症）、運動神經元疾病（包含（但 146609.doc •33- 201036973 不限於）肌萎縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮 症、中間型脊髓性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎縮、脊髓延 髓肌萎縮及成人型脊髓性肌萎縮）、炎症性肌病（包含（但不 限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾 病（包含（但不限於）重症肌無力、朗-伊二氏症候群及先天 · 性肌無力症候群）、由於内分泌異常導致之肌病（包含（但不 限於）曱狀腺功能亢進性及甲狀腺功能減退性肌病）、周邊 神經疾病（包含（但不限於）夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病及 弗長德賴希共濟失調症）、其他肌病（包含（但不限於）先天 〇 性肌強直、先天性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、 肌管性肌病及週期性癱瘓）、及肌肉之代謝疾病（包含（但不 限於）磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶 缺乏症、脫支酶缺乏症、線粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼 棕摘酸甘油酯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷 酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫 胺酶缺乏症）。 B-Raf :靶激酶B-Raf(即，v_raf鼠肉瘤病毒致癌基因同 ◎ 系物B1)係由染色體7q34編碼之84 4 kDa絲胺酸/蘇胺酸激 酶（符號：BRAF)。成熟蛋白包括RBD(即，Ras結合域）、 . CU即’蛋白激酶C保守區1)及STK(即，絲胺酸/蘇胺酸激 5#)結構域。 le·激酶B-Raf參與絲裂信號自細胞膜至核心之轉導且可 在海馬神經元之後突觸響應中具有重要作用。如此，RAF 豕族之基因編碼藉由Ras調節之激酶且介導細胞對生長信 146609.doc -34· 201036973 號之響應。實際上，B-Raf激酶係RAS->Raf->MEK->ERK/MAP激酶信號傳導路徑之關鍵組份，其在細胞生 長、分裂及增生之調節中起主要作用，且當組成性活化 時，致使腫瘤形成。在Raf激酶之數種同型異構體中，B-型或B-Raf係下游MAP激酶信號傳導之最強的活化劑。 BRAF基因經常在各種人類腫瘤中突變，尤其在惡性黑 素瘤及結腸癌中突變。最常見之所報導突變係於核苷酸 1796處之錯義胸腺嘧啶（T)至腺嘌呤（A)顛換（T1796A ; B-Raf蛋白中胺基酸變化係Val<600>至Glu<600>)，此可在 80%的惡性黑素瘤腫瘤中觀察到。功能分析揭示，此顛換 係唯一被檢測到的突變，其藉由使B-Raf轉化為主要轉化 蛋白而使B-Raf激酶活性組成性活化，與RAS活化無關。 基於先例，人類腫瘤藉由在催化結構域中突變特異性胺基 酸作為「門衛（gatekeeper)」產生對激酶抑制劑之抵抗。 (Balak 等人之 Clin Cancer Res. 2006，12:6494-501)。因而， BRAF中Thr-529至lie之突變預期成為抵抗BRAF抑制劑之 機理，且可將此設想為密碼子529自ACC至ATC之轉換。

Niihori等人報導，在患有心臟-顏面-皮膚（CFC)症候群 之43個個體中，證實在3個個體内有兩種雜合KRAS突變， 且在16個個體内有8種BRAF突變，此表明RAS-RAF-ERK 路徑之失調係三種相關病症之常見分子基礎（Niihori等人 之Nat Genet. 2006, 38(3):294-6)。 c-Raf-1 :乾激酶c-Raf-1(即，v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因 同系物1)係由染色體3p25編碼之73.0 kDa STK(符號： 146609.doc -35- 201036973 RAF1)。c-Raf-l可藉由BCL2(即，致癌基因B_細胞白血病2 型）靶向線粒體，該BCL2係凋亡細胞死亡之調節劑。活性 c-Raf-Ι改良BCL2-介導之對凋亡之抵抗，且bRafq磷酸化 BAD(即’ BCL2-結合蛋白）。c_Raf_i與癌有關，該癌包含 結腸直腸癌、印巢癌、肺癌及腎細胞癌。亦暗示c_Raf_丨可 作為腫瘤血管生成之重要介體（Hood，JD.等人，2〇〇2, Science 296, 2404)。c-Raf-i抑制劑亦可用來治療急性髓樣 白血病及脊髓發育不良症候群（Crump，Curr Pharm Des 2〇02，8(25):2243-8)。c-Raf-i活化劑可用來治療神經内分 泌腫瘤，例如髓質性甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌及嗜鉻 細胞瘤（Kunnimalaiyaan 等人，Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42)。 A-Raf、B-Raf及/或C-Raf抑制劑可用來治療A_Raf_介 導、B-Raf-介導或dafi介導之疾病或病況該疾病或 病況係U自由下列組成之群：神經疾病，包含（但不限於） 多發梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿兹海默氏症 (AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲痼；腫瘤性疾病，包含 (但不限於)黑素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維 狀細胞性星形細胞瘤、肉瘤、癌（例如，胃腸道癌、肝 癌、膽道癌(例如’膽管癌、膽管細胞癌）、結腸直腸癌、 肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、印篥 癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌）、淋巴瘤(例如，組織細胞 淋巴瘤）、神經纖維瘤、急性髓樣白灰病、脊趙發育不良 症候群、白血病、腫瘤血管生成、胃腸道間質瘤、神㈣ 146609.doc -36· 201036973 分泌腫瘤(例如髓質性甲狀腺癌)、類癌、小細胞肺癌、卡 波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤；m疼痛或源於炎症之疼 痛，包含(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛、與癌症有關之 .疼痛及偏頭痛；心灰管疾病，包含（但不限於）心力衰竭、 .缺血f生中風、心臟肥大、血栓形成（例如，血栓性微血管 病症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；炎症及/或增 生，包含(但不限於)乾癖、濕療、關節炎及自身免疫疾病 〇 ，兄、骨關節炎、子宮内膜異位、瘢痕形成、血管再狹 乍纖、准化病症、類風濕性關節炎、炎症性腸病（IBD); 免疫缺陷病，包含（但不限於）器官移植排斥、移植物對抗 宿主疾病及細V有關之卡波西氏肉瘤；腎囊性或前列腺 疾病包含（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬 化腎小球腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化 ☆症、希林二氏病、髓質性囊性腎疾病、腎消耗病及囊性纖 維化；代謝失調，包含（但不限於）肥胖症；感染，包含（但 〇 +限於）幽門螺桿菌、肝炎及流感病毒、發熱、HIV及敗血 症；肺病，包含（但不限於）慢性阻塞性肺病（COPD)及急性 啤吸箸迫症候群（ARDS);遺傳發育疾病，包含（但不限於） =南氏症候群、克斯提洛氏彈性蛋白缺陷症、（顏面皮膚 骨骼症候群）、LE〇PARD症候群、心臟_顏面-皮膚症候群 (CFC) '及神經脊症候群異常引起之心血管病 '骨骼病、 腸病' 皮膚病、毛發病及内分泌疾病；及與肌肉再生或退 化有關之疾病’包含（但不限於）肌肖減少症、肌營養不良 症（包含（但不限於）迪謝内肌營養不良、貝克肌營養不良、 146609.doc •37· 201036973 埃-德一氏肌營養不良、角膜緣帶肌營養不良'面肩狎肢 型肌營養不良、肌強直性肌營養不良、眼咽肌營養不良、 遠端肌營養不良症及先天性肌營養不良症）、運動神經元 疾病（包含（但不限於）肌萎縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓 性肌萎縮症、中間型脊髓性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎 縮、脊髓延髓肌萎縮及成人型脊髄性肌萎縮）、炎症性肌 病（包含（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經 肌肉接合點疾病（包含（但不限於）重症肌無力、朗_伊二氏 症候群及先天性肌無力症候群）、由於内分泌異常導致之 肌病（包含（但不限於）曱狀腺功能亢進性及甲狀腺功能減退 性肌病）、周邊神經疾病（包含（但不限於）夏-馬-圖三氏病、 代-索二氏病及弗裏德賴希共濟失調症）、其他肌病（包含 (但不限於）先天性肌強直、先天性副肌強直、中央核疾 病、線形體肌病、肌管性肌病及週期性癱瘓）、及肌肉之 代謝疾病（包含（但不限於）磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺 乏、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶缺乏症、線粒體肌病、 肉驗缺乏症、肉鹼棕櫚酸甘油酯轉移酶缺乏症、碟酸甘油 酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺 乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 替代性化合物形式或衍生物 如本文所涵蓋之化合物P-0001、、p⑽们、 0004、 P-0005、P_0006或P-0007皆參照特定化合物進行闌 述。此外’化合物 P-0001、P-0002、P_〇〇〇3、p 〇〇〇4、p_ 0005、 P-0006或P_0007中之任一種或多種可以多種不同形 146609.doc -38- 201036973 式或衍生物存在，全部皆在本發明範疇内。替代性形式或 衍生物包含（例如）(a)前藥及活性代謝產物（b)互變異構體 (C)醫藥上可接受之鹽及（d)固體形式，包含不同結晶塑、 多晶型或非晶型固體’包含其水合物及溶劑合物，及其他 形式。 、 (a)前藥及代謝產物 除本文所述化合物 P-0001、P-0002、p_0003、ρ_〇〇〇4、 〇 P-0005、Ρ-0006或Ρ-0007以外，本發明亦包含前藥（通常醫 藥上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性代謝產物）及其 醫藥上可接受之鹽。 刖藥係當在生理條件下代謝時或藉由溶劑分解轉化時產 生期望活性化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。前藥 包含（但不限於）活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳 酸酯、醯脲、溶劑合物或水合物。通常，前藥不具活性或 活性比活性化合物低，但可提供一或多種有利的處理、投 〇 與及/或代謝性質。前藥可包含其中化合物之-NH基團已進 行醯化之變型體，例如吡咯并[2,3_b]吡啶環之丨-位或化合 ⑯ P.G1、1>_刚2、p_GGG3、p•咖4、p 咖5、請〇6 或 P-0007中之任一種或多種之磺醯胺基團的氮已進行醯化之 體，其中醯基之解離提供具有游離-NH基團之活性藥 物。某些前藥以酶方式活化以產生活性化合物，或者化合 物可進行其他化學反應以產生活性化合物。前藥可在單一 步驟中自前藥形式進行至活性形式或者可具有一或多種自 身可具有活性或可不具活性之中間體形式。 146609.doc -39- 201036973 如 The Practice of Medicinal Chemistry,第 31-32 章（編者 Wermuth，Academic Press, San Diego，CA，2001)中所述， 可將前藥概念性地分為非排他性的兩類，即生物前體前藥 及載劑前藥。通常，生物前體前藥係較相應活性藥物化合 物不具活性或活性較低之化合物，其含有一或多個保護基 團且可藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形 式及任何釋放之代謝產物二者皆應具有可接受之低毒性。 通常’活性藥物化合物之形成包括代謝過程或屬於下列類 型中之一者之反應： 氧化反應：氧化反應係由以下反應來例示（但不限於該 寺反應）：例如醇、幾基及酸官能團之氧化，脂肪族碳之 羥基化’脂環族碳原子之羥基化，芳香族碳原子之氧化， 碳-碳雙鍵之氧化，含氮官能團之氧化，矽、磷、砷及硫 之氧化’氧化N-去烷基化，氧化Ο-及S-去烷基化，氧化脫 胺以及其他氧化反應。 還原反應：還原反應係由以下反應例示（但不限於該等 反應）：例如叛基官能團之還原、醇官能團及；ε岌-碳雙鍵之 還原、含氮官能團之還原及其他還原反應。 在氧化狀態下不發生變化之反應：在氧化狀態下不發生 變化之反應係由以下反應例示（但不限於該等反應）：例 如’酯及醚之水解、碳-氮單鍵之水解解離、非芳香族雜 環之水解解離、在多鍵處之水合及脫水、由脫水反應產生 之新原子連接、水解脫化氫分子之去除及其他此等 反應。 146609.doc -40- 201036973 載劑前藥係含有輸送部分（例如，改善攝取及/或對作用 $點之局部遞送的部分)之藥物化合物。對於此載劑前 藥，期望藥物部分與輪送部分之間之連接為共價鍵，前藥 • ㈣物化合物不具活性或活性較低，前藥及任-釋放輸送 可接受性地無毒。對於其巾輸送部分意欲增加攝取 之前藥而言，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形 下，期望使用可提供緩慢釋放之部分（例如，某些聚合物） 0 或其他部分（例如環糊精）。（參見（例如）Cheng等人之美國 專利公開案第2__7595號、中請案第1()/656，請號，其 、引用方式併入本文中）此等載劑前藥通常對口服藥物有 利。在某些情形令’輸送部分提供藥物之乾向遞送，舉例 而δ ’可使藥物結合至抗體或抗體片冑。舉例而言，載劑 前樂可用於改良一或多個下列性質：增加親脂性、增加藥 理學效應之持久性、增加位點特異性、降低毒性及副反 應、及/或改良藥物調配物（例如，穩定性、水溶性、抑制 〇 不期望之感官或生理化學性質）。舉例而言，可藉由用親 月曰羧&L S曰化羥基、或用醇（例如脂肪族醇）酯化羧酸基團增 加親脂性。Wermuth，如_£斤遂。 代謝產物（例如活性代謝產物）與如上所述之前藥（例如生 ⑯前體前藥)相-致。因而，此等代謝產物係藥理學活性 化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物之化合物，該等 化合物係在個體體内由代謝過程產生之衍生物。在該等 中，活性代謝產物係此等藥理學活性衍生化合物。對於前 藥而言，前藥化合物通常較代謝產物不具活性或活性較 146609.doc 201036973 低。對於活性代謝產物而言，母化合物可係活性化合物或 可係不具活性前藥。舉例而言，在某些化合物中，一或多 個烷氧基可代謝成羥基同時保留藥理活性及/或羧基可經 酯化，例如葡糖苷酸化。在某些情況下，可存在一種以上 的代δ射產物’其中中間代謝產物經進一步代謝以提供活性 代謝產物。舉例而言，在某些情況下，由代謝葡糖苷酸化 所產生之衍生化合物可不具活性或具低活性，且可經進一 步代謝以提供活性代謝產物。 化合物之代谢產物可使用業内所習知之常規技術來證 實’並使用諸如本文所述之彼等之測試測定其活性。參見 (例如）Bert〇lini 等人，！997, J. Med. Chem., 40:201 1- 2016，Shan 等人，1997，J Pharm Sci 86(7):756-757 ;

Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230 ； Wermuth, 如上所述。 (b) 互變異構體 應瞭解，一些化合物可呈現互變異構現象。在此等情況 下’本文所提供之化學式僅明確展示一種可能的互變異構 體形式。因此，應瞭解，本文所提供之化合物p_〇〇〇丨、p_ 0002、P-0003、P-0004、P-0005、p_〇〇〇6 或 P-0007 意欲表 示所展示之化合物的任一互變異構體形式，且並不僅限於 由化合物之圖示所展示之特定互變異構體形式。 (c) 醫藥上可接受之鹽 除非說明相反之情形’否則本文化合物？_〇〇〇1、卩_ 0002、P-0003、P-0004、P-0005、p_〇〇〇6 或 P-〇〇〇7 之說明 146609.doc 42· 201036973 包含此化合物之醫藥上可 0001、P-0002、、D 皿因而，化合物p- P-0004 、 p_〇0〇5 、 p _7中之任—種或多 0006或P- 但j王西樂上可接受之 者可調配成醫藥上可接受之鹽。所 或 Ο

2式包3(但不限於）單、雙、三、四等鹽形式。醫華上 :接受之鹽在其所投與之量及濃度下係無毒的。此二 衣備可猎由改變化合物之物理特性但不阻止其發揮1生理 效應而有助於藥理使用。物理性質令有用之改變包含降低 熔點以有助於經黏臈投與及增加溶解度以有助於投與較高 濃度的藥物。化合物卜刚、p__2、p咖、p_議、 P-_5、P-0006或P__7具有足夠酸性及足夠鹼性官能 團且口此可與夕數無機或有機驗及無機及有機酸中之任 一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。 醫藥上可接受之鹽包含酸加成鹽，例如彼等含有下列 者：氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、苯基乙 酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、笨曱酸鹽、 2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基笨曱酸鹽、二確基苯甲酸 鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、礙 酸氫鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己快-1,6-二酸鹽、己酸鹽、辛 酸鹽、氣苯曱酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、曱酸 鹽、S馬酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、 葡糖越酸鹽、葡萄糖-6-構酸鹽、麵胺酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、苯基丁酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、甲基 146609.doc • 43- 201036973 馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、異 菸鹼酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸 鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、正磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦 磷酸鹽、2 -填酸甘油酸鹽、3 -填酸甘油酸鹽、鄰苯二曱酸 鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙炔酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸 鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、 辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞 硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽 (benzenesulfonate)(即苯績酸鹽（besylate))、乙烧石黃酸鹽（即 乙磺酸鹽）、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（即羥 乙基磺酸鹽）、曱烷磺酸鹽（即曱磺酸鹽）、萘-1-磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽（即萘磺酸鹽）、丙烷磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽 (即曱苯磺酸鹽）、二曱苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、酒 石酸鹽及三氟乙酸鹽。該等醫藥上可接受之酸加成鹽可使 用適當的相應酸製備。 當存在酸官能團（例如羧酸或苯酚）時，醫藥上可接受之 鹽亦包含鹼加成鹽，例如彼等含有下列者：苄星青黴素鹽 (benzathine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁基胺、二環己基胺、乙 二胺、Ν,Ν’-二苄基乙二胺、葡胺、羥基乙基吡咯啶、六 氫°比咬、嗎琳、六氫D比嗪、普魯卡因（procaine)、銘鹽、 i弓鹽、銅鹽、鐵鹽、链鹽、鎂鹽、猛鹽、鉀鹽、鈉鹽、辞 鹽、銨鹽及單-、二-、或三-烷基胺（例如，二乙胺）、或衍 生自胺基酸（例如L-組胺酸、L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺 146609.doc -44- 201036973 酸）之鹽。舉例而言’參見Remingt〇n,s心碰⑽以以 Sciences，第19版，Mack PubUshing公司，Ε_η，pA，第 2卷，第1457頁，1995。該等醫藥上可接受之鹼加成鹽可 . 使用適當的相應鹼製備。 . 醫藥上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，可 將化合物之游離鹼形式溶於適宜溶劑（例如含有適當酸之 水溶液或水-醇溶液）中且隨後藉由蒸發溶液而分離。在另 〇 一實例中，可藉由使游離鹼與酸在有機溶劑中反應來製備 鹽。若特定化合物係酸，則期望之醫藥上可接受之鹽可藉 由任一適宜方法（例如，用適當無機或有機鹼處理游離酸） 來製備。 (d)其他化合物形式 在藥劑係固體之情況下，彼等熟習此項技術者應瞭解， 化合物及鹽可以不同的結晶或多晶型存在，或者可調配成 共晶體，或者可呈非晶型，或者可係其任一組合（例如， Q 部分結晶、部分非晶型或多晶型之混合物），其全部皆意 欲在本發明及指定化學式範圍内。儘管鹽係藉由酸/鹼加 成形成’即所關心化合物之游離鹼或游離酸分別與相鹿加 成鹼或加成酸形成酸/鹼反應’此產生離子電荷相互作 -用’但共晶體係中性化合物之間所形成之新化學物質，此 在同一結晶結構内產生化合物及額外分子物質。 在某些情形中，使化合物卩-0001、？-〇〇〇2、1>_()()()3、？_ 0004、P-〇〇05、P-0006或P-0007中之任一種或多種與酸或 鹼複合’包含鹼加成鹽，例如銨鹽 '二乙胺、乙醇胺、乙 146609.doc -45- 201036973 二胺、二乙醇胺、第三丁基胺、六氫吡嗪、葡胺；酸加成 鹽，例如乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸 鹽、擰檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、 馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；及胺基 酸，例如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺 酸、麩胺醯胺、麵胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白 胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲胺 酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-0007中之任一種或多種與酸或鹼組合時，較佳地形成非晶 型複合物而非結晶材料，例如典型鹽或共晶體。在某些情 形中，複合物之非晶型係藉由額外處理而實現，例如藉由 喷霧乾燥、機械化學方法（例如輥壓）或微波輻照與酸或鹼 混合之母化合物。此等非晶型複合物提供若干優點。舉例 而言，相對於游離鹼降低熔融溫度有助於額外處理（例如 熱熔融擠出）以進一步改良化合物之生物醫藥性質。同 樣，非晶型複合物易粉碎，此為將固體裝入膠囊或錠劑形 式中提供經改良之壓製。 另外，化合物 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006或P-0007中之任一種或多種意欲涵蓋所確定 材料之經水合形式或經溶劑合形式以及未經水合形式或未 經溶劑合形式。舉例而言，化合物？-0001、？-0002、？-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-0007 中之任一種或多 146609.doc -46- 201036973 種或其鹽包含經水合及未經水合形式二者。溶劑合物之其 他實例包含化合物 P-000 1、p_0002、p_〇〇〇3、p_〇〇〇4、p 0005、P-0006或？_0007中之任一種或多種與適宜溶劑（例如 . 異丙醇、乙醇、曱醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺） 之組合。 調配物及投與 如本文所述任一種或多種化合物P-0001、P-0002、p_ 0 0003、P-0004、P-0005、P-0006或 P-0007或其任一形式通 常用於治療人類個體。然而，化合物p_〇〇〇1、p 〇〇〇2、h 0003、P-0004、P-0005、p_〇〇〇6 或 p_〇〇〇7 令之任一種或多 種及其組合物亦可用來治療其他動物個體之類似或相同適 應症，且可藉由不同路徑投與，該等路徑包含注射（即非 經腸，包含靜脈内、腹膜内、皮下及肌内）、經口、經 皮、經黏膜、經直腸或吸入。此等劑型應容許化合物到達 靶細胞。其他因素為業内所熟知，且包含諸如毒性及劑型 〇 (阻止化合物或組合物發揮其效應）等考慮因素。技術及調 配物一般而言可見於Remington: The Science and Practiee 0f Pharmacy，第 21 版，Lippincott，Willi刪及 wilkins， Philadelphia，PA，2〇〇5(其以引用方式併入本文中）中。 在某些貫施例中，組合物將包括醫藥上可接受之載劑或 賦形劑，例如填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑、满滑劑、 複合劑、增溶劑及表面活性劑，該等可經選擇以有助於藉 由特定路徑投與化合物。載劑之實例包含碳酸鈣、磷酸 鈣、各種糖（例如乳糖、葡萄糖或蔗糖）、各類澱粉、纖維 I46609.doc -47- 201036973 素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及諸如此類。 載劑亦包含生理上相容液體作為溶劑或用於㈣，其包含 (例如）注射用水（WFI)之無菌溶液、鹽水溶液、葡萄糖溶 液、/莫克氏（Hank’s)溶液、林格（Ringer，s)溶液、植物油、 礦物油動物油、聚乙二醇、液體石蠟及諸如此類。賦形 劑亦可包含（例如）膠態二氧化矽、矽膠、滑石粉、矽酸 鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、微晶 纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧基曱基纖維素鈉、苯曱酸 鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉、絲勞德（Syl〇id)、 stearowet C、氧化鎂、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、單硬脂酸甘 油酯、二山蝓酸甘油酯、硬脂酸棕橺酸甘油酯、氫化植物 油虱化棉籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇（例如， PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆（p〇1〇xamer)、聚 維酮（povidone)、交聚維酮（cr〇sp〇vid〇ne)、交聯羧甲基纖 維素鈉、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚 物、多庫酯鈉（sodium docusate)、環糊精（例如，2_羥基丙 基-·δ·-環糊精）、聚山梨酸酯（例如，聚山梨酸酯8〇)、十六 烧基二甲基溴化錄（cetrimide)、TPGS(d-ct-生育醇基聚乙二 醇1000琥珀酸鹽）、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙 二醇醚、聚乙二醇之二_脂肪酸酯、或聚環氧烷山梨糖醇 酐脂肪酸酯（例如，聚環氧乙烷山梨糖醇酐酯Tween@)、聚 環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯（例 如，來自脂肪酸（例如油酸、硬脂酸或棕櫚酸）之山梨糖醇 146609.doc -48 - 201036973 酐脂肪酸酯）、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳 糖、乳糖單水合物或經喷霧乾燥之乳糖、蔗糖、果糖、磷 酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、右旋糖、葡聚糖、 . 糊精、葡萄糖、纖維素乙酸鹽、麥芽糊精、西甲石夕油 (simethicone)、聚葡萄糖、殼聚糖、明膠、HPMC(羥基丙 基甲基纖維素）、HPC(羥基丙基纖維素）、羥基乙基纖維素 及諸如此類。 〇 在一些實施例中，可使用口服。可將經口使用之醫藥製 劑調配成習用經口劑型，例如膠囊、錠劑及諸如糖漿、醜 劑及濃縮滴劑之液體製劑。可使化合物p_〇〇〇1、p_〇〇〇2、 P-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-0007 中之任一種或 多種與固體賦形劑組合，視情況研磨所產生混合物，且 (若需要）在添加適宜辅助劑之後處理顆粒混合物，以獲得 (例如）錠劑、經塗佈錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液（例如， 水溶液、醇溶液或油性溶液）及諸如此類。適宜賦形劑尤 Q 其為填充劑，例如糖，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇 或山梨醇；纖維素製劑’例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水 稻澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、經丙 基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC)及/或聚乙烯吼。各咬 •酮（PVP :聚維酮）；油性賦形劑，包含植物油及動物油， 例如葵花籽油、橄欖油或魚肝油。經口劑量調配物亦可含 有崩解劑’例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或 其鹽’例如海藻酸鈉；潤滑劑，例如滑石粉或硬脂酸鎂； 增塑劑’例如甘油或山梨醇；甜味劑，例如蔗糖、果糖、 146609.doc •49· 201036973 乳糖、或天冬甜素；天然或人造矯味劑，例如薄荷、冬青 油或櫻桃矯味劑；或染料或顏料，其可用來識別或表徵不 同劑量或組合。亦提供具有適宜包衣之糖衣藥丸核心。為 達成此目的，可使用經濃縮之糖溶液，其可視情況含有 (例如）阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸 凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜的有機溶 劑或溶劑混合物。 可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成之配合插入膠囊 (「凝膠膠囊（gelcaps)」）以及&日月膠及增塑劑（例如甘油或 山木醇）製成之軟密封膠囊。該等配合插入膠囊可含有活 性成份與填充劑（例如乳糖）、黏結劑（例如澱粉）及/或潤滑 劑（例如滑石粉或硬脂酸鎂）及視情況穩定劑之混合物。在 軟謬囊中’活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體 石蠟或液體聚乙二醇等適宜液體中。 在某些實施例中，可使用注射（非經腸投與），例如肌 内、靜脈内、腹膜内及/或皮下注射。用於注射之化合抓 〇〇〇1、P-〇〇〇2、P-〇〇〇3、P,〇4、P-_5、P__qp_ 0007中之任一種或多種及其組合物可在無菌液體溶液中、 較佳地在生理上相容緩衝液或溶液（例如鹽水溶液、漢克 氏溶液或林格溶液）中調配。八 __ 分散液亦可在諸如甘油、丙 一醇、乙醇、液體聚乙二醇、二 —醋精及植物油荨非水性溶 液中製備。溶液亦可含有υ大麻 有防腐劑，例如對羥基苯〒酸 酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯 軋丁％、本酚、山梨酸、硫柳汞

(thimerosai)及諸如此類。斗A 頰此外，化合物P-0001、P_0002、 146609.doc •50- 201036973 P-0003 、 P-0004 、 P-〇〇〇5 、 P-〇〇〇6或p_〇〇〇7中之1 多種或其組合物可調配成包含（例如）凍乾形式之固種或 並在使用之前再溶解或懸浮。 A开/式 • 在某些實施例中’可使用經《、經局部或經皮投盘。 •在化合物P_GGG1、PWP_^、P~_4、P__5、、p_ _6或P-0007中之任一種或多種的此等調配物中，使用適 合透過障壁之滲透劑。此等渗透劑在業内眾所周知，且包 ❹纟（例如）用於經黏膜投與之膽汁鹽及夫西地酸（fuJ； ac⑷衍生物。此外，可使料潔劑以有助於透過。舉例而 言：經黏膜投與可係經由經鼻噴霧劑或栓劑(經直腸或經 陰道）。用於局部投與之化合物！>_〇〇〇1、p 〇〇〇2、p㈧们、 P-_4、P-_5、P_〇〇〇6或p_〇〇〇7令之任_種或多種的组 合物可藉由選擇業内所習知之適當載劑調配成油劑、乳 霜、洗劑、軟膏及諸如此類。適宜的載劑包含植物或礦物 =、㈣脂（白I軟石躐）、具支鏈脂肪或油、動物脂肪及 ❹ 子里醇（大於Cl2) °在某些貫施例中’载劑經選擇以便 活性成份可溶解。若需要，亦可納入乳化劑、穩定劑、保 ㈣及抗氧化劑以及賦予顏色或香味之試劑1於局部施 用之乳霜較佳地自礦物油、自乳化蜂堪及水之混合物調 配’在該混合物中混合溶於少量溶劑(例如油)中之活性成 伤另夕卜，藉由經皮方式之才曼與可包括經皮貼劑或包紮 物，例如經活性成份及視情況業内所習知之一或多種載劑 或稀釋劑浸潰之端帶。為了以經皮遞送系統形式投與，在 整個劑量療程中劑量投與應係連續的而非斷續的。 146609.doc -51 - 201036973 在某些實施例中’化合物P-0001、p_0002、p 〇〇〇3、p 0004、P-0005、P_0006或P_0007中之任一種或多種或其組 合物係作為吸入劑投與。化合物P_〇〇〇1、p⑽、p 0003、P-0004、P_〇〇〇5、P-0006 或 P-〇〇07 中之任一種或多 種或其組合物可調配成乾粉劑或適宜的溶液、懸浮液或氣 溶膠。粉劑及溶液可用業内所習知之適宜添加劑調配。舉 例而言’粉劑可包含適宜的粉末基質（例如乳糖或澱粉）， 且溶液可包括丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加 劑（例如酸、鹼及緩衝鹽）。此等溶液或懸浮液可藉由吸入 經由喷霧、幫浦、霧化器或噴散器及諸如此類投與。化合 物 P-0001 、 P-0002 、 P-0003 、 P-0004 、 P-0005 、 P-0006或 P-0007中之任一種或多種或其組合物亦可與其他吸入療法 組合使用’例如皮質類固醇，例如丙酸氟替卡松 (fluticasone proprionate)、 二 丙酸倍 氣米松 (beclomethasone dipropionate)、曲安奈德（triamcin〇i〇ne acetonide)、布地奈德（budesonide)及糠酸莫米松 (mometasone furoate) ; β激動劑，例如沙丁胺醇 (albuterol)、 沙美特羅（salmeterol)及福莫特羅 (formoterol);抗膽驗劑，例如異丙托漠敍（ipratroprium bromide)或π塞托敍（tiotropium);血管擴張劑，例如曲前列 素（treprostinal)及伊洛前列素（iloprost);酶，例如DNA 酶；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；募核苷酸，例如單鏈或 雙鏈DNA或RNA、siRNA ;抗生素，例如妥布黴素 (tobramycin);毒蕈驗受體拮抗劑；白三烯括抗劑；細胞 146609.doc -52- 201036973 因子括抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉（cromolyn sodium) ’奈夕羅米納（ned〇crH s〇dium);及色甘酸納 (sodium cromoglycate)。 飲投與化合物 P-0001、p_〇〇()2、p_〇()()3、ρ 〇⑼4、 0005、P-0006或p_0007中之任一種或多種或其組合物之量 可藉由標準程序考慮以下因素來確定：例如化合物活性 (活租外，例如化合物ZCm對靶，或在動物效能模型中之活 Ο Ο 體内活性)、動物模型中之藥物動力學結果(例如，生物半 衰期或生物利用度）、個體之年齡、體格及體重及與個體 相關之病症。該等及其他因素之重要性已為彼等普通孰習 此項技術者所熟知。-般而言，劑量應在約〇〇1至5〇毫克/ 公斤正治療個體、亦約〇.U2〇毫克/公斤正治療個體之範 圍内。可使用多個劑量。 化合物 P-0001、p_0002、p_0003、p 〇〇〇4、咖5 中之任―種或多種或其組合物亦可與其他療 法组合用來治療同-疾病。此組合使用包含在不同時間投 與化合物p-麵、P__2、P.咖、P咖4 、p 嶋或Ρ·_7中之任一種或多種及—或多種其他療法，咬 共投與化合物！>.〇_、Ρ__、ρ_咖3 m 刚5、請06或P-_7中之任一種或多種及一或多種其他 療法。在某些實施例中，可藉由 ’、 勺攸寻音通熟習此項技術 者所熟知之方法改變化合物ρ·〇〇〇1、 0004、Ρ-0005、P-00〇KP_〇〇〇7 中之任— Ρ·0003、Ρ_ 1~種或多種成组合 中所使用之其他療法的劑量，例如相對於單獨使用之化合 146609.doc •53- 201036973 物或療法減少劑量量。 應瞭解’組合使用包含與其他療法、藥 _起2使：，其中其他療法或程序可在與化合物 -㈣、P-_、P，06或。，°7中之任 二夕種或…组合物不同的時間(例如，在較為 内，例如在數小時（例如，u、時、

口主、由了 2 J、時、3小時、4-24小 時）内、或在較為長時間（例如，丨_2天、W天、Μ天、W 週）内）投與，或者與化合物ρ·〇〇〇1、p__2、、p

:卞嶋、㈣W_7中之任—種或多種或其組 合物同時投與。組合使用亦包含與投與一次或偶爾投與之 療法或醫學程序（例如外科手術）、以及在其他療法或程序 之前或之後於較短時間或較長時間内投與之化合物p 綱卜 p-oooLP.ohP.ooonooos'p.qp-0007中之任一種或多種或其組合物一起使用。在某些實施 例中，本發明提供以下之遞送：化合物P0001p_⑻们、 P-0003、P.4、p_0005、p_〇〇〇6 或 p 〇〇〇7 中之任一種或 多種或其組合物及藉由不同投與路徑或藉由相同投與路徑 所遞送之一或多種其他藥物療法。在任一投與路徑之組合 中之使用包含遞送化合物P_〇〇〇1、p_〇〇〇2、p 〇〇〇3、N 0004、P-0005 ' ρ_〇〇〇64Ρ·〇〇〇7中之任一種或多種或其組 合物及藉由同一投與路徑所遞送之一或多種其他藥物療 法，該等在任一調配物中一起遞送，其包含其中兩種化合 物以投與時保持其治療活性之方式化學連接的調配物。在 一個態樣中，其他藥物療法可與化合物ρ_〇〇〇Ι、ρ_〇〇〇2、 146609.doc -54 - 201036973 P-0003、P-0004、P-0005、P-〇〇〇6 或 p_〇〇〇7 中之任一種或 多種或其組合物共投與。藉由共投與之組合使用包含投與 共調配物或以化學方式連接之化合物的調配物、或投與彼 此在較短時間内（例如，在1小時、2小時、3小時、長達24 小時内）藉由相同或不同路徑所投與之於單獨調配物中之 兩種或更多種化合物。單獨調配物之共投與包含藉由經由 一種裝置（例如同一吸入裝置、同一注射器等）遞送之共投 與、或在彼此較短時間内自單獨裝置之投與。化合物^ 0001、P-0002、P-0003、P-0004、p_〇〇〇5、p_〇〇〇6 或 p_ 0007中之任一種或多種及藉由同一路徑所遞送之一或多種 額外藥物療法的共調配物包含將該等材料製備在一起，以 使得其可藉由一種裝置投與，包含在一種調配物中組合之 單獨化合物、或經修飾以使其以化學方式連接但仍保持其 生物活性之化合物。此等以化學方式連接之化合物可具有 實質上在活體削呆持之鍵、或可在活體内破土裹分離兩活性 組份之鍵。 實例 與本發明有關之實例闡述於下文。在多數情況下，可使 用替代^術。該等實例意欲具„性且並非限制或倡限本 發明之範#。在-些實例中，針對化合物所指明之質譜結 果可具有-個以上的值，此係由於分子(例如具有溴或氯 取代基之化合物）内原子之同位素分佈所致。用於形成固 體形式之習知化合物的合成可見於（例如）美國專利申請案 第1 1/473,347號（亦參見，PC 丁公開案WO 2007002433)及美 146609.doc 〇5· 201036973 國專利申請案第1 1/960,590號（公開案第2008/0167338號） 中’其關於製備化合物之方法的揭示内容以引用方式併入 本文中。 實例1 :丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}_醯胺p_〇〇〇i之合成。 丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶_5_基）_1H-吡 B各并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺p_〇〇01係以六個步驟 自一鼠-苯胺1如流程圖1中所示來合成。 流程圖1

步驟2

步騍5

Br

〇 II -ε κ 〇 步驟I-3-胺基，2,6•二氟-苯甲酸苄酯0)之製備·· 在氮氣氛下向用乾冰/丙酮浴冷卻之於250毫升四氫弓 中之2,4-—氟-笨胺（1，5.u毫升，5〇7毫莫耳）中緩慢河 正丁基經（1.60 M於己院中，34.0毫升，54.4毫莫耳）。3 146609.doc -56- 201036973 鐘後，緩慢添加溶於40·0毫升四氫咬味中之1，2_雙_(氯-二 甲基-矽烷基)-乙烷（11.5克，53.4毫莫耳）。1小時後，緩慢 添加正丁基鐘（1.60 ]V[於己烧中，31.9毫升，51.1毫莫耳）。 將反應在-78°C下攪拌30分鐘且隨後經40分鐘使其溫熱至 室溫。將反應冷卻至-78T：並緩慢添加正丁基鋰（1.6〇肘於 己烷中，35.1毫升’ 56.1毫莫耳）。70分鐘後，將氯甲酸苄 酯（2，7.97毫升，55.8毫莫耳）添加至反應中。將反應混合 ◎ 物在_78C下攪拌過夜，隨後添加12〇毫升2 ]^鹽酸水溶 液。使反應溫熱至室溫持續2小時。分離有機層。用碳酸 鉀驗化水層並用乙酸乙酯進行萃取。合併有機層且用鹽水 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。藉 由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷2〇%)分離期望化合物以得 到無色油（3，10.6克，79.7%)。MS(ESI)[M+H+]+=264.1。 步驟2-2,6-二氟_3-(丙烷-1-磺醯基胺基苯甲酸苄酯（5)之 製備： Ο 向存於150毫升一氣曱烧中之3_胺基-2,6-二氟-苯曱酸苄 醋（3，6.00克，22 8毫莫耳）中添加啦啶（2 %毫升，^ 2毫 莫耳）及丙烷-1-磺醯氯（4，3.8〇毫升，33 8毫莫耳）。將反 f在室溫下_過夜，隨後倒人水中，並用乙酸乙醋進行 萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空下濃縮渡液。用石夕膠管柱層析分離期望化合物以得到 無色油（5，7.0克，83 1%)。MS(ESI)[M+H+]+=37〇」。 步驟3 2,6-—氟(丙烷磺醯基胺基）_苯甲酸（6)之製 146609.doc -57- 201036973 向存於30毫升甲醇中之2,6_二說_3_(丙炫+續酿基胺 基）_本曱酸节_(5，2.0克，5,4毫莫耳）中添加炭上20%氫 氧化鈀（1〇〇毫克）。將反應在氫氣下於1 atm下攪拌15分 鐘。過濾反應且在真空下濃縮濾液以得到呈白色固體之期 望化&物（6)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟4-2,6-二氟3_(丙烷_1_磺醯基胺基）_苯甲 備： 醯氯（Ό之製 向2,6_二氟(丙烷-1-磺醯基胺基）-苯曱酸（6，U0克， 5.4毫莫耳）中添加7〇毫升甲苯及亞硫醯氯（15〇毫升， 窀莫耳）。將反應加熱至回流持續3小時，隨後實施濃縮以 侍到粗化合物（7) ’其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟5丙炫小續酸[3_(5_溴·1Η_吼咯并[2，叫吡啶冬幾 基）_2,4_二氟-笨基h醯胺（9)之製備： 在氮氣氛下向三氣化鋁（8·89克，66 7毫莫耳）中添加15〇 毫升二氯曱烷，其中使溫度保持在5<t以下。向其中添加 存於20毫升二氯甲烷中之5_漠_ i H_ d比咯并[2,3 b]吼咬（8， 64克8.34毫莫耳）。將反應授拌6〇分鐘並添加存於2〇毫 升一氣甲炫*中之2,6-二氟_3-(丙烧-1-項醯基胺基）_苯甲醯氯 (7 3 ’5 0克，11 · 8毫莫耳）。將反應攪拌6小時，隨後溫熱 至室溫過夜。將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯進行萃 取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮濾 液。藉由矽膠管柱層析（二氯曱烷/曱醇5%)分離期望化合 物，以得到白色固體（9 ’ L2克，31 4%)。MS(ESI) [Μ+Η+]+=460·0, 462.0。 146609.doc • 58 - 201036973 步驟6-丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3_[5_(2_甲氧基-嘧啶_5_基卜 1H-吼略并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基卜醯胺（p 〇〇〇1)之製 備： 將丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-羰基）_ 2.4- 二氟-苯基]-醯胺（9 ’ 10毫克，0.022毫莫耳）稱重至5毫 升微波小瓶中並與2-甲氧基嘧啶_5_ _酸（丨〇，4_4毫克， 0.028毫莫耳）合併，隨後添加600微升乙腈及500微升1 M 碳酸鉀及一勺尖（約1毫克）的[1，1，，_雙（二苯基膦基）_二茂鐵] 二氯鈀（II)。將反應混合物在微波下於1 60°C下輕照5分 鐘。用100微升乙酸中和溶液且將全部材料轉移至4毫升小 瓶中並在真空下去除溶劑。將粗材料溶於4〇〇微升二甲基 亞砜中並藉由反相HPLC用存於水中之〇. 1 〇/〇三氟乙酸及存 於乙腈中之0.1 %三氟乙酸、20-100%乙腈經16分鐘以6毫升/ 分鐘洗脫而實施純化。合併適當部分並在真空下去除溶劑 以提供期望化合物P-0001。MS(ESI)[M+H+]+=487.9。 實例2:丙烧-1-續酸[3-(5·氰基-1H-"比洛并[2,3-b]。比咬_3-羰基）-2,4-二氟-苯基卜醯胺P-0002之合成。 丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基；)_ 2.4- 二氟-苯基]-醯胺p_〇〇〇2係以四個步驟自2,4-二氟-苯胺i 如流程圖2中所示來合成。 流程圖2 146609.doc -59- 201036973

F

NH2

步驟1

步驟1-丙烷-1-磺酸（2,4_二氟-苯基醯胺（11)之製備·· 向存於110毫升二氯甲烷之2,4_二氟-苯胺（1，U·8克， 91.4¾莫耳）中添加„比。定（8.13毫升’ 100毫莫耳）及丙燒 石黃醯氯（4，11.3毫升，1〇〇毫莫耳）。將反應在室溫下授掉 過夜’隨後倒入1 Μ鹽酸水溶液中，分離水層並用乙酸乙 酯進行萃取。合併有機層並用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾 燥並實施過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析對 粗材料實施純化，以得到期望化合物（1 1，1 9 9 8克， 92.9%)。MS(ESI)=[M-H+r=234.06。 步驟2-丙烷-1-磺酸（2,4-二氟-3-甲醯基-苯基）_醯胺（12)之製 備： 在氮氣氛下且在-78°C丙酮/乾冰浴冷卻下向存於1〇毫升 四氫。夫喃之丙烧-1-磺酸（2,4-二氟-苯基）_醯胺（丨丨，1 $克， 6_38毫莫耳）中添加二異丙基醯胺鋰（0.8〇 μ於四氯咬喃 中，24毫升，自正丁基鋰及二異丙胺新鮮製備）。3〇分鐘 後’將Ν，Ν-二甲基-曱酿胺（542微升，7.〇18毫莫耳）逐滴添 加至反應中。將反應在-78°C下攪拌3〇分鐘且隨後使其温 熱至室溫持續40分鐘。將反應倒入水中並用乙酸乙g旨進行 146609.doc -60· 201036973 萃取肖鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並實施過 慮在真工下漠縮渡液並藉由石夕膠管柱層析用存於己炫中 乙駄乙i曰洗脫而實施純化，以得到呈淺黃色固體之 ' 肩望化 α 物（12，3〇〇 毫克，18%)。ms(esi)[m_h+]- . 3以頦似方式製備額外材料用於下一步驟。

Si{3-[(5- ^ ^ i~2 3_bj ^ _3_ 土）声工基甲基]-2,4-二氟-苯基卜醯胺（14)之製備： ❹使1H-吼洛开[2,3_b]D比咬_5_甲猜⑴，3〇1毫克，毫 莫耳）丙燒1-~酸（2,4_二說_3_甲醯基-苯基）_酿胺⑴， .11克4·20毫莫耳）及氫氧化鉀（354毫克，6.31毫莫耳）在 】瓶中與4.2毫升甲醇合併。將反應在室溫下攪拌3小時。 用· 1 N|酸水溶液中和反應溶液並用乙酸乙酯萃取3 X。 σ併有機層並用鹽水進行洗條，隨後經硫酸納乾燥，過渡 並在真空下濃縮濾液。使其在室溫下攪拌整個週末，隨後 用乙鲅乙自曰及水進行萃取。用鹽水洗滌有機層且隨後經硫 〇 酸鎮乾燥，過渡並在真空下自滤'液去除溶劑。藉由石夕膠管 柱層析用存於己烧中之乙m先脫對所得材料實施純 化，以提供期望化合物（14，315毫克）。ms(esi)[m_h+]_ - =405.3。 '步驟4-丙烷-i-磺酸[3_(5_氰基-1H_吡咯并[2 3_b]吡啶幾 基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（p_〇⑽2)之製備： 向洛於升四氫呋喃中之丙烷-1-磺酸{3-[(5-氰基-1H_ 0比π各并[2,3-b]吼咬_3_基）_經基_甲基]_2,4_二氟_苯基醯胺 (14，313毫克，〇·77〇亳莫耳）中 添加呈固體之戴斯-馬丁 146609.doc • 61 - 201036973 (Dess-Martin)過碘烷（327毫克，〇77〇毫莫耳）。將反應在 至’孤下攪拌1小時，隨後用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層 併合併有機層’用鹽水洗蘇’經硫酸鈉乾燥並實施過渡。 在真空下濃縮據液並藉由石夕膠管柱層析用乙酸乙酯及己烧 洗脫對所付殘餘物貫施純化以提供期望化合物（P-0002， 179毫克）。MS(ESI)[M-H+：T=403.2。 實例3:丙炫-1-續酸【3-(5_氰基- iH-n比洛并[2,3_b] nb咬-3-羰基）-2-氟-苯基]-醯胺P-0003之合成。 丙烧-1-績酸[3-(5 -氰基-1H-吡咯并[2,3-b] °比咬-3-羰基）-2-氟-苯基]-醯胺P-0003係以九個步驟自4-氯-2-氟-苯胺1 5 如流程圖3中所示來合成。 流程圖3 146609.doc -62- 0 201036973

Cl

〇γΟΙ

步辞1

0 C,

步辞6

步驟8

23 步驟1-3-胺基-6_氣_2_氟_苯甲酸苄酯（16)之製備： 在氮氣氛下向存於300毫升四氫呋喃（用乾冰/丙酮浴冷 Ο 卻）中之4_氯-2-氟-苯胺（15，6·3〇毫升，57.0毫莫耳）中緩慢 添加正丁基鋰（2.50 Μ於己烷中，24 4毫升）。2〇分鐘後， 將溶於四氫呋喃（40.0毫升）中之丨，2_雙_(氯-二曱基-矽烷 基）-乙烷（12.9克，60.0毫莫耳）緩慢添加至反應中。i小時 後，將正丁基鋰（2.50 Μ於己烷中，25.〇毫升）緩慢添加至 反應中。將反應在-78°C下攪拌20分鐘且隨後經6〇分鐘使 其溫熱至室溫。將反應冷卻至_78°C，隨後緩慢添加正丁 基經（2.50 Μ於己烷中’ 26.0毫升）。80分鐘後’將氯甲酸 苄酯（2，10.0毫升，70.0毫莫耳）添加至反應中。將反應混 146609.doc -63- 201036973 合物在-78°C下攪拌過夜，隨後添加8〇毫升水及乃毫升濃 鹽酸。使反應/m熱至室溫持續2小時。分離有機層。用碳 酸鉀鹼化水層並用乙酸乙酯進行萃取。合併有機層並用鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。 藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷2〇%)分離期望化合物以 得到無色油（16，12.5 克 ’ 78.3%)。MS(ESI)[M+H+]+= 280.0 ° 步驟2-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺醯基胺基）_苯f酸苄酯（17) 之製備： 向存於28毫升二氣甲烷中之3_胺基_6_氣_2_氟_苯曱酸苄 S曰（16，1·20克，4.3毫莫耳）中添加。比咬（〇52毫升，6·4毫 莫耳）及丙烷-卜磺醯氯（4，0.685克，4.8毫莫耳）。將反應 在室溫下攪拌過夜，隨後倒入水中，並用乙酸乙酯進行萃 取。用鹽水洗滌有機層’經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真 空下濃縮濾液。用矽膠管柱層析分離期望化合物以得到無 色油（17，960毫克，58.0%)。MS(ESI)[M-H+]-=384.1。 步驟3-6-氣-2 -氟-3-(丙烧-1-績醯基胺基）_苯甲酸（is)之製 備： 向存於100毫升四氫呋喃中之6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺醯 基胺基）-苯甲酸苄酯（17,6.0〇克，15.6毫莫耳）中添加1〇〇 毫升1.0 Μ氫氧化钟水溶液。將反應加熱至回流過夜’隨 後倒入水中，用1 Ν鹽酸水溶液酸化至ρΗ 2並用乙酸乙酯 進行萃取。有機部分經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下 濃縮濾液，以得到呈白色固體之期望化合物（18，3.95克， 146609.doc -64- 201036973 8 5.8%)。 步驟4-2-氟-3-(丙烷4 —磺醯基胺基）_苯甲酸（19)之製備： 向存於1〇毫升甲醇中之6_氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺醯基胺 • 基）_苯甲酸（18，G.69克，2.3毫莫耳）中添加炭上2〇%氫氧 • 化鈀（2〇〇晕克）。將反應在氫氣下於50 psi下攪拌2小時。 過濾反應並在真空下濃縮濾液以得到呈白色固體之期望化 合物（19)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 ^ MS(ESI)[M-H+r=260.1。 〇 步驟5-2-氟-3-(丙炫-1-續醯基胺基）_苯甲酸甲酯（2〇)之製 備·· 在氮氣氛下向存於100毫升二氣甲烷中之2_氟_3_(丙烷4 _ 磺醯基胺基）-苯甲酸（19，5 〇5克，19 3毫莫耳）中添加N，N_ 二甲基甲醯胺（0.075毫升，〇·97毫莫耳）。用冰/水冷卻反 應，隨後緩慢添加草醯氯（2.0() Μ於二氯曱烷中，1〇8毫 升，2 1.6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3. 〇小時。 〇 用冰/水冷卻反應，隨後緩慢添加甲醇（36·0毫升，0.89莫 耳）。將反應在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮反應並藉 助矽膠管柱層析用存於己烷中之3〇%乙酸乙酯洗脫而實施 純化，以得到呈粗白色固體之期望化合物（2〇 , 4 〇克），其 未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6-丙烷-1-磺酸（2-氟-3_羥基曱基-苯基）_醯胺（21)之製 備·· 在氮氣氛下於室溫下向存於133毫升四氫呋喃中之2-氟-3-(丙烧-1-磺醯基胺基）_苯甲酸曱酯（2〇，3 8〇克，13 8毫莫 146609.doc -65- 201036973 耳）中添加四氫化鋁鋰（1.00 Μ於四氫呋喃中，20 0毫升， 20.0毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌8小時，隨後添加1〇克 硫酸納十水合物。12小時後，料反應，在真空下漠縮渡 液並借助矽膠管柱層析用存於二氯甲烷中之5%甲醇洗脫 而實施純化，以得到呈白色固體之期望化合物（21，3 〇 克，87.9%)。 步驟7-丙烷-1-磺酸（2_氟甲醯基-苯基）_醯胺（22)之製 備： 向存於5.G毫升四氫吱喃中之丙烧續酸（2•氣_3_經基甲 基-苯基）-醯胺（21，0.20克，0.81毫莫耳）中添加戴斯馬丁 過碘烷（0.377克，〇·89毫莫耳ρ將反應在室溫下攪拌切分 鐘’隨後倒人水中並用乙酸乙醋進行萃取。有機層經無水 硫酸納乾燥並過濾。在真空下濃㈣液並藉由㈣f柱層 析用存於己烷中之20%乙酸乙醋實施純化，以得到呈白色 固體之期望化合物（22 ’ 1〇〇毫{，5〇 〇%)。ms(esi)[m_ Η+]'=244.1 ο 步驟8^丙烧小確酸{3_[(5_氛基比咯并[2，叫吡唆^ 基）-羥基-曱基]-2-氟-苯基}_醯胺（23)之製備： *將1H-。比咯并[2,3帅比咬_5_甲腈（13，132毫克，〇92^ 莫耳）、丙烧小石黃酸（2_氟_3_甲醯基苯基酿胺⑺，⑸毫 克，〇.6i6毫莫耳）及氫氧化鉀⑽毫克，i 85毫莫耳）在= 底燒瓶中與U毫升甲醇合併。將反應在室溫下授㈣、 時。用(Μ N鹽酸水溶液中和反應溶液並用乙酸乙隨萃取 „併有機層並用鹽水進行洗〉條，隨後經硫酸鈉乾燥， 146609.doc -66 - 201036973 過遽並在真空下;▲縮遽液。藉由.朦答4过』 “狀秸田矽骖管柱層析用乙酸乙酯 及·—氯T燒洗脫而對所得;y*姻·杳 *> ·ί+ 仔材科貫細純化，以提供期望化合 物（23，79毫克）。MS(ESI)[M-H+]-=387.5。 步驟9-丙烷-1-磺酸氡其 L 鼠暴-1H-吡咯开[2,3-b]吡啶-3-幾 基）-2-氟-笨基]-醯胺（p-〇〇〇3)之製備： 向 丙烧-1-磺酸{3-[(5-氰基-1H- 溶於1毫升四氫吱。南中之

吡洛开[2,3-b] 口比咬_3_基）_經基_甲基]_2_氣-苯基卜酿胺 (23，77毫克，〇.2〇毫莫耳)中添加呈固體之戴斯-馬丁過碘 烷（92·5毛克，0.218毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌】小 時’隨後用水淬滅。分離水層並用乙酸乙酿進行萃取，且 &併有機yf用鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥並實施過遽。在 真空下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷诜 脫而對所付殘餘物實施純化以提供期望化合物㈣刪， 67毫克）。MS(ESI)[M-H+]-=385.4。 . Ν-[3-(5-^^.ιΗ.〇Λιϊ^^ [2,3-b]^ ^-3-^ ^.)-2,4- 氟本基】_2,5_ —氟-苯續醯胺P-0004之合成。 —Ν-[3_(5·氰基_ 1Η_ Π比咯并[2,3_b] n比啶_3羰基p，4_二氣_ 本基]-2,5-二氟-苯磺醯胺p_〇〇〇4係以六個步驟自2,4_二氟_ 苯胺1如流程圖4中所示來合成。 流程圖4 146609.doc •67- 201036973

步驟1-(2,4-二氟-苯基）-胺基甲酸苄酯（24)之製備： 向2,4-二氟-苯胺（1，50.00克，〇39莫耳）中添加55〇毫升 無水二氯甲烷，及無水吡啶（61.27克，〇.77莫耳），隨後逐 滴添加氯甲酸节醋（2, 79.28克，〇·46莫耳），同時保持^ 度<3〇°C。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並添加額外 6.61克（〇.〇4莫耳）氣甲酸苄酯，並將反應再攪拌2小時，隨 後添加另一6·61克氯甲酸苄酯。將反應混合物在室溫下攪 拌過夜，隨後在減壓下濃縮並用25〇毫升水進行稀釋。用2 Μ鹽酸水溶液將ρΗ調節至2，隨後用3><25〇毫升乙酸乙酯實 轭萃取。合併有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃 細濾液。將殘餘物在己烷令漿化，過濾並收集固體並進行 乾燥以提供期望化合物（24，78.6克，77%)。 步驟2 (2,4-二氟甲醯基_苯基）_胺基甲酸苄酯（2 之 備： I46609.doc 68- 201036973 在氮氣下向處於氮氣下之圓底燒瓶中添加二異丙胺 (17.68克’ 174.7毫莫耳）及1〇〇毫升無水四氫呋喃。將溶液 冷卻至-78°C並逐滴添加正丁基鋰（1 6〇 M於己烷中，ι〇9 2 毫升，174.7¾莫耳）’保持溫度<_7(rc，並將反應在 下授拌1小日守。逐滴添加存於1 00毫升無水四氫咬痛中之 (2,4-二氟-苯基）-胺基甲酸苄酯（24 , 2〇 〇〇克，76 〇毫莫 耳），保持溫度<-70°C，並將反應在_78它下攪拌}小時。逐 滴添加無水二甲基甲醯胺（13·88克，19〇〇毫莫耳），保持 溫度<-70°C ,並將反應在-78。(：下攪拌i小時，隨後溫熱至 室溫並攪拌15分鐘。將反應混合物倒入丨5〇毫升水中，用2 Μ鹽酸水溶液酸化至pH 1，並用3x150毫升乙酸乙g旨進行 萃取。合併有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮 濾液。將殘餘物在己烷中漿化，過濾且收集固體並進行乾 燥以提供期望化合物（25，20.69克，93%)。 步驟3-{3-[(5-氰基-1H- σ比略并[2,3-b] °比咬-3-基）_羥基_ ψ 基]4-二乳-苯基}-胺基甲酸节酯（2 6)之製備： 在氮氣下向反應容器中添加（2,4-二氟-3-曱醯基_苯基）_ 胺基曱酸苄酯（25，10.00克，34.3毫莫耳）、iH_吡洛并 [2,3-b]°比咬-5-甲腈（13 ’ 4.91克，34.3 毫莫耳）、50.00 毫升 無水曱醇及氫氧化鉀（2.77克，49.4毫莫耳）並將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入500毫升水中並 用3 χ500毫升乙酸乙酯進行萃取。合併有機層且經硫酸鎮 乾燥’過濾並在真空下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析對所 得殘餘物實施純化，以提供期望化合物（26，4.62克， 146609.doc -69- 201036973 31%) 〇 步驟4-[3-(5-氰基-1Η-吡咯并[2 3_b]吡啶_3_羰基）_2 4-二 氟-苯基]-胺基甲酸苄輯（27)之製備： 向圓底燒瓶中添加{3-[(5-氰基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基）-羥基-曱基]-2,4-二氟-苯基卜胺基甲酸苄酯（26，379 克，8.72¾莫耳）、20·〇〇亳升無水四氫呋喃及戴斯-馬丁過 碘烷（4.44克，10.47毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 1小時，隨後倒入100毫升丨河碳酸鉀及1〇〇毫升丨M硫代硫 酸鈉之混合物中並用3x150毫升乙酸乙酯進行萃取。合併 有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將殘 餘物在醚中漿化，過濾且收集固體並進行乾燥以得到期望 化合物（27，2.97克，79%)。 步驟5-3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基卜1H_吡咯并[2 3_b] 〇比 变-5-甲腈（28)之製備： 在氮氣下向反應容器中添加[3_(5_氰基_1H_吡咯并[2,3_ b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]_胺基甲酸苄酯（27，j 78 克，4· 12毫莫耳）、36毫升無水乙腈及三甲基碘矽烷（329 克，16.47毫莫耳）並將反應在室溫下攪拌過夜。用2〇毫升 甲醇稀釋反應混合物並在真空下去除溶劑。用5〇毫升2 M 氫氧化鈉稀釋殘餘物，並用3χ50毫升乙酸乙酯進行萃取。 合併有機層且用200毫升1〇%硫代硫酸鈉、隨後2〇〇毫升鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將粗 材料在甲醇中漿化，藉由過濾收集固體並進行乾燥以得到 期望化合物（28，0.74克，60%)。 146609.doc -70- 201036973 步驟6-N-[3-(5-氰基_1Η·吡咯并[23b]吡啶_3_羰基）_2,4-二 0L-苯基]-2,5-一氟，苯續醯胺（p_Q⑽4)之製備： 向存於2·7亳升四氫呋喃中之3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲醯 , 基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（28，100毫克，〇·335毫 . 莫耳）中添加〇.24毫升吡啶。添加2,5-二氟-苯磺醯氯（29， 107毫克，0.503毫莫耳）並將溶液在室溫下攪拌48小時。將 反應混合物倒入1 Μ鹽酸水溶液中並用乙酸乙酯進行萃 0 取。經合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 並在真空下;辰縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己 烷洗脫而對粗材料實施純化。合併適當部分並在減壓下去 除溶劑以提供期望化合物（ρ_0004，毫克）。 MS(ESI)[M+H+]+=475.0。 實例5 ·· N-[3-(5-氰基-1H_〇比略并[2,3外比咬_3幾基）2 4-二氟-苯基1-3-氟-苯磺醯胺p-〇〇〇5之合成。 N-[3-(5-氰基_1H_D比咯并[2,3帅比唆幾基）_2,4_二氣_ 〇 笨基]氟-苯磺醯胺p-0005係以一個步驟中自3_(3_胺基_ 2,6-二氟-苯曱醯基）-1H吡咯并[2,3_b]吡啶_5_曱腈28如流 程圖5中所示來合成。 ’ 流程圖5

步驟氰基-m-吼咯并[2,3-b]吡咬_3幾基）2>4二 146609.doc -71- 201036973 氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺（P-〇QQ5)之製備： 向存於3.5毫升四氫呋喃中之3_(3_胺基_2,6_二氟_苯甲醯 基）-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-甲腈（28，130毫克，0.436毫 莫耳）中添加0.31毫升。比啶。添加3-氟-苯續酿氣（3〇，127 毫克’ 0.654毫莫耳）並將溶液在室溫下攪拌48小時。將反 應混合物倒入1 Μ鹽酸水溶液中並用乙酸乙酯進行萃取。 經合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷洗 脫來對粗材料實施純化。合併適當部分並在減壓下去除溶 劑以提供期望化合物（Ρ-0005，167毫克）。MS(ESI) [Μ+Η+]+=457·6。 實例6 . β比洛咬-1-確酸[3_(5_氰基- lH-nb洛并[2,3-b]e比咬_ 3-叛基）-2,4-二氟-苯基】-醢胺P-0006之合成。 比略。定-1-續酸[3-(5-氰基-1H- β比0各并[2,3_b] 〇比0定-3-幾 基）-2,4-二氟-苯基]-酿胺p-〇〇〇6係以一個步驟自3_(3_胺基_ 2’6 -—氟-苯曱醯基）-1Η-πϋ咯并[2,3-b]n比„定_5_曱赌28如流 程圖6中所示來合成。 流程圖6

步驟1-吡咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-。比咯并[2 3 b]吡啶-3_ 幾基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0006)之製備： 146609.doc -72- 201036973 .向存於9·5毫升四氫咬味中之3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲酸 基）-1Η-吡咯并[2,3_b]l^n定_5_甲猜（28，354毫克，m毫莫 耳’中添加㈣彳毫升吼^添加^比洛咬小項醯氯⑴，^ 毫克’之…毫莫耳泣將溶液在阶下擾摔仏小^將反應 混合物倒入1 Μ鹽酸水溶液中並用乙酸乙酯進行萃取。經 合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真 工下/辰縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷洗脫 而對粗材料實施純化。合併適當部分並在減壓下去除溶劑 以提供期望化合物（Ρ_0006，127毫克）。MS(ESI) [M+H+]+=432.1。 實例7 : N，N-二甲基胺基-磺酸[3_(5_氰基-1H_吡咯并【2,3_ W吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基卜醢胺p_〇〇〇7之合成。 N，N-一曱基胺基-續酸[3-(5 -氰基-1H-D比17各并[2,3-b]>^0定_ 3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺P-〇〇〇7係以一個步驟自3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）-lH-吡咯并p，3-b]吡啶-5-甲腈28 如流程圖7中所示來合成。 流程圖7

步驟1-N，N-二甲基胺基-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（？-0007)之製備： 向3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶- 146609.doc •73- 201036973 5-甲腈（28，50.0毫克，0.168毫莫耳）中添加0.50毫升吡 咬’隨後添加N，N-二甲基胺基-石黃醯氯（32，54微升，0.51 毫莫耳）並將溶液在室溫下攪拌2天。用1 μ鹽酸水溶液及 用乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層用水、隨後鹽水洗 條’經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。藉由矽膠 S柱層析用乙酸乙酯及己烧洗脫而對粗材料實施純化。合 併適當部分並在減壓下去除溶劑以提供期望化合物（ρ_ 0007，28毫克）。MS(ESI)[M+H+]+=405.8。 實例 8 :化合物 P_0001、P-〇〇〇2、p 〇〇〇3、p 〇〇〇4、p_ 0005、P-0006 或 P-0007 之鹽形式。 P 0001 > P-0002 ' P-0003 ' P-0004 ' P-0005 ' P-0006 ^ p 0007之特徵在於，其具有提供弱驗性及弱酸性中心二者 之力此，5亥等中心可形成有機鹽複合物，得到經改良之溶 解度。舉例而言，吡咯并[2,3_b]吡啶部分之N_7係弱鹼 ^^^約4-5)，而磺醯胺氮係弱酸（PKa約7)。由於弱鹼及弱 酸中心，可藉由酸加成或鹼加成製備鹽或鹽複合物。 鹼加成鹽、較佳地有機鹼加成鹽包含銨、二乙胺、乙醇 胺、乙二胺一醇胺、第三丁基胺、六氫吼嗓、葡胺、 L-精胺酸、L-組胺酸及1_離胺酸，其係藉由在適度加敎 下將！M)001、P__2、p__、p__4、p_ 、P-〇_或P__7溶於2〇_5G溶劑體積的醇⑼如甲 、乙醇、異丙醇)或其他適宜溶劑(例如丙酮)中形成。攪 半懸洋液，並添力。1當量的在單獨部分的溶劑中經研磨之 驗。在惰性氣氛下授拌混合物直至形成澄清溶液為止。過 146609.doc -74 - 201036973 遽溶液並在減虔下白、、金.产上a 目，慮液去除溶劍。所產生膜於真空乾躁 後形成易粉碎固體。1 土 ^ , ” 體或者，猎由將冷溶劑（例如庚烷、尹 基第三丁基醚、乙酴 ^ &乙酯或諸如此類）添加至溶液_沉殿 .#出鹽形式’過遽所得固體並進行真空乾燥以分離易粉碎 • 口體#彳貝所得111體之物理性質，包含DSC、XRPD、溶 解度及固有溶解。 酸加成鹽、較佳地有機酸加成鹽包含乙酸鹽、苯績酸 鹽、棒腦續酸鹽、甲酸趟3Cit 8«, . ❹ ·Τ醱鹽、虽馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽 〇 &技 ^ ，酉石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸 鹽’其係藉由在措4Ψ R j, Jt), Λ 。 牡視丼及加熱（3〇-35。(：）下使？-〇〇〇1、？- 0002 ' P-0003 ' Ρ-0004 > p nnnc τλ U4 Ρ-〇0〇5 、 P-0006或 P-0007至20-50 溶劑體積的丙明（或直仙4¾ /-*-» 'fV ^51 \ L飞”他適且溶劑）中、隨後添加1當量酸而 形成。將溶液緩慢冷卻至2_8t並藉由過濾或離心分離固 體4炱進行真空乾燥。評價所得固體之物理性質，包含 DSC ' XRPD、溶解度及固有溶解。 Ο 額外有機酸鹽或鹽複合物包含10001、？-0002、？- 0003 P-〇〇〇4、p_〇005、p_〇〇〇6.p 〇〇〇7之檸檬酸鹽酒 贿^琥㈣鹽、紅酸鹽及乙醯基水楊酸鹽或鹽複合 物，其係以1:1或1:2化合物：酸比率於適宜溶劑（例如甲醇） 中形成。將 P-0001、"002、p_〇〇〇3、p 〇〇〇4、p 〇〇〇5、 P-0006或P-_7添加至i 5_20溶劑體積的甲醇中，其中所期 ! 口體係藉由喷霧乾燥或藉由添加非溶劑（例如庚烧）、隨 後過渡及真空乾燥分離。評價所得固體之物理性質，包含 DSC、XRPD、溶解度及固有溶解。 146609.doc 201036973 包含 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006或P-0007之硫酸鹽、磷酸鹽及鹽酸鹽在内之礦物酸鹽 係自曱醇或乙酸乙酯溶液製備。 所得鹽或鹽複合物亦可經處理以提供較佳之非晶型，例 如經由喷霧乾燥技術或微沉澱批量處理，或者可與適宜賦 形劑材料一起處理以提供可直接壓製或經囊封劑型。鹽或 鹽複合物亦可藉由機械化學（例如，輥壓）或微波輻照母化 合物與適當選擇的電荷轉移伴侣來達成。使用此方法來最 大程度減少溶劑使用、增大產率、純度及產量以及來達成 使用習用溶劑技術所不能獲得之構造。 實例9 :化合物性質。 在生物化學分析中 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、 P-0005、P-0006或P-0007抵抗Raf激酶以及其他激酶之抑制 活性證實對Raf激酶具選擇性活性。對於B-Raf V600E突變 體，全部化合物之IC5Q經量測皆<0.1 μΜ。在基於細胞之分 析中該等化合物亦係有效的，其中觀察到含有BRaf V600E 突變之癌細胞系的生長受到抑制，其中不含此突變之癌細 胞系的生長受到較少抑制或未受到抑制。在含有BRaf V600E突變之C〇1〇205結腸直腸腫瘤細胞的異種移植物小鼠 模型中，採用每一化合物之治療在劑量為10毫克/公斤時 皆顯示腫瘤細胞生長之明顯抑制。 儘管對於 p-0001、p-0002、P-0003、P-0004、P-0005、 P-0006或P-0007在治療疾病中之活性而言，其對任一 Raf 激酶之抑制活性係重要的，但本文所述化合物展示作為藥 146609.doc -76- 201036973 劑亦提供益處之有利性質。在生物化學或基於細胞之分析 中’除可證實激酶抑制活性抵抗Raf激酶具體而言B-Raf V600E外’化合物亦展示有利的溶解度、有利的藥物動力 學性質及低Cyp抑制。在以下分析或為熟習此項技術者可 利用之類似分析中評價化合物。 用於生物化學及基於細胞之活性之分析在業内已習知， 例如’如PCT公開案WO 2007/002433中所述，該案與此等 分析有關之揭示内容以引用方式併入本文中。舉例而言， 生物化學活性IC5Q值係針對A-Raf激酶活性、B-Raf激酶活 性、c-Raf-Ι激酶活性或B-RafV600E激酶活性之抑制來測 定’其中肽受質之磷酸化之抑制經量測隨化合物濃度而變 化。將欲測試之化合物在二甲基亞砜中稀釋至濃度為〇· 1 mM。該等係在96孔板中將15微升連續稀釋於30微升二甲 基亞颯中7次，共得到8個稀釋點，且對於每一稀釋點皆將 1微升添加至分析板之孔中。製備各板以使384孔板中之每 一孔皆含有於10微升體積中之1微升化合物及0.1奈克Raf 酶（即 A-Raf、B-Raf、c-Raf-1 或 B-Raf V600E 中之任一者， Upstate Biotechnology或藉由為熟習此項技術者所習知之 方法所製備者）、50 mM HEPES(pH 7.0)、50 mM NaC卜 2 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.01% Tween-20、1 mM DTT及 作為受質之100 nM生物素-MEK1。藉助添加10微升200 μΜ ΑΤΡ(即最終100 μΜ ATP)起始反應。激酶反應在室溫下培 育45分鐘後，添加5微升/孔終止溶液（25 mM Hepes pH 7_5、100 mM EDTA、0.01% BSA及供體珠（經抗生蛋白鏈 146609.doc -77- 201036973 菌素（Streptavidin)塗佈之珠，Perkin Elmer)、受體珠（經蛋 白A塗佈，Perkin Elmer)及抗麟酸化MEK1/2抗體 (CellSignal)，每一者之最終濃度為10微克/毫升）。將板在 室溫下培育3小時，並在Envision讀數計（Perkin Elmer)上 讀數。Mekl之磷酸化導致抗磷酸化-MEK1/2抗體之結合及 供體與受體珠之締合，以使得信號與激酶活性相關聯。使 用信號與化合物濃度來測定IC50。 在各種基於細胞之分析中評價化合物，該等分析使用含 有或不含有B-Raf V600E突變之細胞，例如含有B-Raf 乂600£突變之細胞系（八3 75及(301^0205)以及含有野生型心 RAF之致瘤細胞系（SW620及SK-MEL-2)。試劑及分析條件 如下： A375細胞生長培養基： 杜貝克氏改良鷹氏培養基（Dulbecco's modified Eagle's medium)、4 mM L-麵胺臨胺、4.5克/升D-葡萄糖、10% 胎牛血清。 COLO205細胞生長培養基： RPMI 1640、2 mM L-麩胺醯胺、1.5克/升碳酸氫鈉、4.5 克/升D-葡萄糖、10 mM HEPES、1.0 mM丙酮酸鈉、 10%胎牛血清。 SW620細胞生長培養基：

Leibovitz’s L-1 5培養基、2 mM L-麩胺酿胺、10%胎牛 血清。 SK-MEL-2細胞生長培養基： 146609.doc -78- 201036973 最小鷹氏必需培養基、2 mM L-麩胺醯胺、1.5克/升碳酸 氫納、〇_1 mM非必需胺基酸、i_〇 丙酮酸鈉、10%胎 牛血清。 • 第1天’在96-孔聚苯乙烯組織培養板中，將細胞以2,000 個細胞 /孔（A375、COLO205、SK-MEL-2)或 5,000個細胞 / 孔（對於SW620)播種於200微升/孔之生長培養基中並在 3 7°C及5% C02下培育過夜。 ❹第2天，將以4 mM於二甲基亞碾中之化合物以1:4( 1 〇微 升兵3 0彳政升一甲基亞硬）連續稀釋7次，共得到8個濃度 點。對於每一稀釋點’將1微升等份試樣添加至含有細胞 之孔中（最高稀釋點為20 μΜ)，其中1微升二甲基亞砜作為 負性對照（母一試樣皆為〇 5 %二甲基亞硬）。將細胞在3 7 下於5% C02中培育3天。 第5天，將Cell Titer Glo (Promega)解凍且添加ι00微升 至各孔中並將板振靈1 _2分鐘。將板在室溫下培育1 〇分 Q 鐘，隨後讀取螢光信號（例如，於SaHre讀數計上）。使經量 測螢光與細胞數直接關聯，以便使用隨化合物濃度變化之 讀數來測定IC5Q值。 下表指示P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、p_0()()5、 P-0006及P-〇〇〇7之B-Raf及B-Raf V600E生物化學抑制活性 及 A375、COLO205、SW620 及 SK-MEL-2細胞生長抑制、·舌 性： / 146609.doc -79- 201036973 化合物編號 生物化學活性 (ICso μΜ) 細胞活性(IC50 μΜ) B-Raf V600E A3 75 COLO205 SW620 SK-MEL-2 P-0001 <0.1 <0.01 <1 <1 >20 >5 P-0002 <0.1 <0.01 <1 <1 >20 >20 P-0003 <1 〜0.1 <2 <2 >20 >20 P-0004 <0.1 <0.01 <1 <1 >20 >20 P-0005 <0.01 <0.01 <1 <1 >20 >20 P-⑽ 06 <0.1 <0.01 <1 <1 P-⑽ 07 <1 <0.01 <2 <3 >20 >20 下表指示 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、 P-0006及P-0007針對其他蛋白激酶之生物化學抑制活性： 化合物 編號 IC5〇<l μΜ之激酶 ICs〇>l μΜ之激酶 P-0001 Brk，Tec Btk, Fms? Hgk, Itk, Jnkl, Kdr, Kit, MAPKAPK2, mTor，p38, ΡΙ3Κα，ΡΙ3Κδ，ΡΙ3Κγ，Src，Trk P-0002 Ackl’Brk Btk，Fltl，Fms，Hgk，Itk，Kdr, Kit，MAPKAPK2， TrkA，Src，Tec P-0003 Btk, Fms, Hgk, Kdr, Kit, MAPKAPK2, TrkA, Src P-0004 Hgk, Kdr, Kit, Src Btk，Fms，Itk，Jnkl，Tec P-0005 Hgk，Src Btk，Fms，Itk，Jnkl，Kdr，Kit，Tec P-⑽ 06 Tec Btk, Fms Hgk, Kdr, Kit, MAPKAPK2, Src P-0007 Btk, Fms, Hgk, Itk, Jnkl, Kdr, Kit, MAPKAPK2, Src, Tec 在C〇1〇205之異種移植物小鼠模型中化合物亦展示活體 内活性。用來自供體小鼠之Colo-205套管片斷經皮下及腋 窩上部植入雌性nu/nu小鼠。經監測腫瘤生長至約1 00毫克 146609.doc -80- 201036973 大小’且將小鼠分成治療群組，以使群組内之平均腫瘤負 荷在整個平均腫瘤負荷之10%以内。用媒劑對照、陽性對 照或於5% DMSO及95¼ CMC (1%)中之化合物（8個小鼠/ 組）治療小鼠，其中化合物之劑量為每天1〇毫克/公斤持續 14天。每天觀察小鼠，其中腫瘤負荷及體重一周量測兩 次。將腫瘤負荷大於1500_2000毫克之動物及處於垂死狀 況下之任一動物無痛致死。將媒劑對照群組小鼠之平均腫 瘤生長與測試化合物小鼠之平均腫瘤生長相比較。腫瘤生 長抑制百分比計算為100x[(腫瘤生長對照_腫瘤生長測試化 合物）/腫瘤生長對照]。 下表指示在C〇1〇205異種移植物小鼠模型中p_〇〇〇l、 0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006 及 P-0007 之腫瘤 生長抑制百分比： 化合物編號 %腫瘤生長抑制 P-0001 43 P-0002 80 ____J^0003 91 —_ P^004 ------- 103 __Jt〇0〇5^ 88 _i〇006__ 82 P-0007 86 作為相對溶解度之指示，則賈水溶液中化合物之濁度。 為評價不同生理區室（例如胃、腸及▲液）中可能的化^物 一、便用一系列具有不同PH之水性緩衝液。因而，將每 -化合物稀釋於四種不同的生理相關緩衝液中並藉由分光 146609.doc -81 - 201036973 光度法量測溶液濁度。使用藉由形成足夠不溶懸浮液以在 三種波長（490、535及650奈米）下升高平均光學密度大於 〇.〇1來展示濁度之化合物的濃度來界定該緩衝液中化合物 溶解度之限值。 將化合物以25 mM之濃度溶於二甲基亞硬中，隨後以^: j 連續稀釋於96孔板中，在純二甲基亞砜中稀釋1〇次，其中 在各列之最後孔中為二曱基亞砜空白。在分析板中，將99 微升適當緩衝液添加至每一孔中，且將1微升每一試樣稀 釋液添加至緩衝液中，此在具有不同pH之水溶液中達成一 系列最終總濃度。所使用之緩衝液係模擬胃液（SGF_pI1 1·5)0·5Μ NaCl，pH 1.5 ;模擬腸液（siF-pH 4.5 及 pH 6.8)0.〇5M NaH2P〇4，pH 4.5及 6.8 ;及 Hepes緩衝液（1^卩丑8-PH 7.4)10 mM HEPES、150 mM NaCl，pH 7.4。亦評價對 化合物芘、雌三醇及普萘洛爾（pr〇pran〇l〇1)Hcl。旋轉板 且隨後混合1分鐘，並使用Tecan Safire π於每個孔之四個 位置處讀取吸光率以在可見範圍（49〇、535及65〇奈米）内讀 取波長，此反映所存在之濁度之程度。將每一孔中之每一 波長之平均光學密度對化合物濃度作圖，且將曲線與每一 波長之0.01臨限值O.D.交又時之濃度報告為終點濁度分析 結果。使用三種波長之平均值來比較化合物之濁度。若臨 限值濃度<3^3 μΜ，則認為化合物具有低溶解度；若臨限 值/辰度為31.3 μΜ至250 μΜ ,則具有中等溶解度；且若臨 限值濃度>25〇 μΜ，則具有高溶解度。 下表指示 P-0001、P-0002、ρ_〇〇〇3、ρ_〇〇〇4、ρ 〇〇〇5 ' 146609.doc -82- 201036973 P-0006及P-0007在每一 pH下基於濁度臨限值濃度之相對溶 解度（L=低，M=中等，H=高）： 化合物編號 濁度臨限值(L，Μ，Η) 1.4 4.5 6.8 7.4 P-1001 Μ Μ Μ Μ P-1002 Μ Μ Μ Μ P-1003 Μ Μ Μ Μ P-1004 Μ Μ Μ Μ P-1005 Μ Μ Μ Μ P-1006 Μ Μ Μ Μ P-1007 Μ Μ Η Η

CYP(Cytochrome P45 0)酶係肝中所存在之主要藥物代謝 酶。測定化合物對 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、 CYP2D6、CYP3A4(BFC)及 CYP3A4(BQ)中之每一者之 CYP 酶活性（IC50)的抑制，其中習知受質之代謝抑制使得代謝 產物之螢光降低。產物之螢光經監測隨化合物濃度而變 化。 將化合物溶於二甲基亞颯中至濃度為100 mM。該等係 將1微升稀釋於82微升乙腈中。隨後將該溶液的11微升等 份試樣添加至204微升輔因子混合物（1.3% NADPH再生系 統溶液A、1.04% NADPH再生系統溶液B(來自BD Biosciences)、5%乙腈及0.05%二甲基亞礙）中。隨後將該 等以1:1(160微升與160微升輔因子混合物）連續稀釋，共得 到10個點。將此最終混合物的10微升等份試樣分配至384 孔分析板中並在37°C下培育10分鐘。將酶及受質混合物 (10 微升；0.5 pmol CYP1A2/5 μΜ CEC ; 1.0 pmol 146609.doc -83 - 201036973 CYP2C9/75 μΜ MFC ； 0.5 pmol CYP2C19/25 μΜ CEC ； 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μΜ AMMC ； 1.0 pmol CYP3A4/50 μΜ BFC;或1.0 pmol CYP3A4/40 μΜ BQ)添加至該等分析板 中。在37°C下培育分析板（CYP1A2-15分鐘；CYP2C9-45分 鐘；CYP2C19、2D6及 3A4-30分鐘）並在 Tecan Safire 2板讀 數計（CYP1A2、2C19及 3A4 409 ex/460 em ; CYP2C9及 2D6 409 ex/53 0 em)中讀數。使用信號與化合物濃度來測定 IC5〇。用於此分析之酶及受質係得自BD Biosciences。儘管 在活體内測定CYP效應時亦涉及其他因素’但化合物之 IC5Q值較佳地>5 μΜ、更佳地IC5〇值> 1 0 μΜ。 下表指示 Ρ-0001、Ρ-_2、Ρ-0003、Ρ-0004、Ρ-0005、 Ρ-0006及Ρ-0007之Cyp抑制活性： 化合物編號 _CypIC5〇 (μΜ) 1Α2 2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ) P-0001 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-0002 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-0003 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-0004 >10 >10 >10 >10 5-10 5-10 P-0005 >10 >10 5-10 >10 >10 5-10 P-0006 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-0007 >10 >10 >10 >10 5-10 <5 在雄性斯普拉-道來氏大鼠（Sprague Dawley rat)或雄性 小獵犬（Beagle dog)中評價化合物（包含其任何固體形式或 調配物）之藥物動力學性質。藉由IV注射經由以外科手術 方式植入之頸内靜脈留置導管或藉由經口管飼法（po)每天 146609.doc -84- 201036973 給予大鼠化合物。每一化合物皆製備成於二甲基亞硬中之 2〇毫克/毫升原液’其經進一步稀釋以提供_p〇調配物 於期望濃度下之給藥原液。對於IV給藥，將給藥原液稀釋 ,於編乙醇：水之合物中。對於P〇給藥，將給 樂原液稀釋於1%甲基纖維素中。以卡E格式(咖· f°mat)(或個別地給予每—化合物、其固體形式或其調配 物），將化合物稀釋至0.5毫克/毫升（對於ιν給藥每一者皆 〇如此）及0·4毫克/毫升（對於P0給藥每-者皆如此）並分別以 1毫克/公斤(2毫升/公斤)或2毫克/公斤(5毫升/公斤)給藥。 對於㈣藥動物’用肝素鋰抗凝劑在每天給藥後5分鐘、 ⑽鐘、30分鐘請分鐘及4小時、8小時及24小時時收集 尾部靜脈血樣。對於P〇給藥動物，用肝素鐘抗凝劑在每天 給樂後3〇分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時時 收尔尾部靜崎。藉由經口膠囊以5〇毫克/毫升每天給 予大適宜調配物。用肝素鐘抗凝劑在每天給藥後30分鐘、 〇 時：]、時、4小時、8小時及“小時時收集頭靜脈血 二：試樣皆對血聚進行處理並冷;東以稍後藉由 .同 分析每一化合物。將血漿含量隨時間之變化作 = = AUe(ng^/m〜本發明化合物相對於先前所述 心二地展不經改良的藥物動力學性質，即其具有實 貝上較先别所述化合物為高的一 衰期值。 〇们AUC、Cmax及半 實例1〇:化合物與標準醫治化學治療藥劑之版合在四種人 類癌細胞系中之效能。 J46609.doc •85- 201036973 可評價 P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006或P-0007或其鹽與標準化學治療藥劑（例如5-氟尿嘧 啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利鉑、紫杉醇、 SN-38、替莫唑胺或長春鹼）之組合在殺死人類腫瘤細胞中 之效能。人類腫瘤細胞系（例如A-375(惡性黑素瘤）、SK-MEL-2(惡性黑素瘤、皮膚轉移）、COLO205(結腸直腸腺 癌、腹腔轉移）或SW-620(結腸直腸腺癌、淋巴結轉移））可 用 P-0001 、 P-0002 、 P-0003 、 P-0004 、 P-0005 、 P-0006或 P-0007單獨治療、或與上述化學治療藥劑中之一者組合治 療。 在潮濕氣氛（5% C02，95%空氣）中使腫瘤細胞在37°C下 以單層形式生長。使細胞在適宜培養基中生長，例如含有 2 mM L-麩胺醯胺且補充有10°/。胎牛血清（Ref DE 14-80 1E， Cambrex)之 RPMI 1640(Ref BE12-702F, Cambrex, Verviers， Belgium)。對於實驗用途，藉由用胰蛋白酶-維爾烯 (trypsin -versene)(Ref 02-007E, Cambrex)處理 5分鐘自培養 瓶分離腫瘤細胞，稀釋於不含約或鎂之漢克氏（Hanks')培 養基（Ref BE10-543F, Cambrex)中。藉由添加培養基中和 胰蛋白酶處理。在血細胞計數器中對細胞進行計數並藉由 0.25%台盼藍排除法（trypan blue exclusion)評價其生存 率。根據製造商之說明書用Mycotect分析套組（1^€ 15672-01 7, Invitrogen, Cergy-Pontoise, France)檢查細胞系之支原 體污染。支原體測試係自細胞系之培養上清液進行分析並 與陰性及陽性對照相比較。 146609.doc -86- 201036973 將腫瘤細胞（10,000個/孔）鋪在96-孔平底微量滴定板（Ref 055260，Nunc, Dutscher，Brumath，France)中並在 37°C 下培 育24小時，然後在補充有10% FBS之100微升不含藥物之 培養基中處理。為了評價針對每一細胞系所使用之每一化 合物的IC5Q，將腫瘤細胞在200微升最終體積的RPMI 1640 中培育，該RPMI 1640補充有10% FBS且含有？-〇〇〇1、卩_ 0002、 P-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-〇〇〇7、或 5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利鉑、紫杉 醇、SN-3 8、替莫°生胺或長春驗中之一者。化合物係在適 宜濃度範圍内進行測試，例如對於卩-0001、？-0002、卩- 0003、 P-0004、P-0005、P-0006 或P-0007、5-氟尿嘧啶、 達卡巴嗪或吉非替尼為1〇_8至10_3 Μ，對於卡鉑、奥沙利 鉑或替莫唑胺為1〇·9至10_4 Μ，對於紫杉醇或SN-38為UT11 至ΙΟ·6 Μ，且對於長春驗為10·15至10·1。Μ。將？-〇〇〇1、卩-0002、P-0003、Ρ-0004、Ρ-〇〇〇5、Ρ-0006 或 Ρ-0007 溶於 DMSO中並用培養基稀释至期望濃度。用培養基將5-氟尿 痛咬（50 毫克 / 毫升，Dakota Pharm，LePlessis Robinson， France)、卡鉑（10 毫克/毫升，Aguettant, Lyon，France)及 紫杉醇（6 毫克 / 毫升，Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, France)稀釋至期望濃度。將達卡巴嗪（Sigma, Saint Quentin Fallavier，France)及長春鹼（Lilly France S.A·，Saint Cloud，France)溶於NaCl 0.9%中並用培養基稀 釋至期望濃度。將吉非替尼溶於RPMI 1640及DMSO之混 合溶液中並用培養基稀釋至期望濃度（最後DMSO之最大值 146609.doc -87· 201036973 為 0.1% v/v)。將 SN-38(LKT Laboratories公司，St. Paul, Minnesota)溶於DMSO中並用培養基稀釋至期望濃度（最後 DMSO之最大值為0.1% v/v)。將替莫唑胺（LKT Laboratories, Inc., St. Paul，Minnesota)溶於注射用水中並 用培養基稀釋至期望濃度。在測試物質存在下將細胞在 37°C下於5% C02下培育96小時。處理結束時，藉由MTT分 析評估細胞毒性活性。 對於MTT分析，在細胞處理結束時，在每一孔中添加於 磷酸緩衝鹽溶液（PBS, Ref BE17-517Q, Cambrex)中之20微 升5毫克經0.22微米過濾之四唑鏽試劑/毫升溶液（MTT, Ref M2 128, Sigma)。將培養板在37°C下培育2小時。去除所得 上清液並用200微升DMSO/孔溶解沉殿物（formazan crystal)。使用 VICTOR3™ 1420 多標記計數器（Wallac， PerkinElmer，Courtaboeuf，France)於每一孔中在 570奈米下 量測吸光度（OD)。 每一化合物於每一細胞系上之IC5〇係自每一試樣之OD量 測值測定。細胞增生之劑量響應抑制表示為： IC=(經藥物暴露之細胞的OD/不含藥物之孔的OD)x 1 00。 將針對每一濃度之多個量測值的平均值對藥物濃度作 圖。使用XLFit 3(IDBS，United Kingdom)對劑量響應曲線 作圖。使用XLFit 3自半對數曲線計算IC5〇(獲得細胞增生 之50%抑制之藥物濃度）測定值。使用在每一細胞系中針對 每一化合物所測定之IC5Q值來測定？-0001、？-0002、？-0003、P-0004、P-0005、P-0006 或 P-0007、及欲組合使用 146609.doc •88- 201036973 之標準化學治療劑的濃度。 基於IC50結果，用5種濃度的？ 〇〇〇1、ρ·〇〇〇2、p 〇〇〇3、 P-0004、P-0005、P-000qp_〇〇〇7與 5種濃度的 5 氧尿哺 。定、卡始、達卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利錄、紫杉醇、 抓38、替莫。坐胺或長春驗中之-者之組合處理細胞。根 據上述iCm測定值處理化合物及細胞並藉由Μτιν>析進行 分析。 0 評價該等結果以確定該組合是具協同性還是具對抗性。 化合物相互作用係藉由多個藥物效應分析來計算並根據由 hou及 Talalay 所闡述之方法（Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55)藉由中值等式原理來實施。 組合指數（CI)由Chou等人之等式計算（Adv Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55 ； Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9 ； Synergism and ntagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-O 1〇2) ’其考慮了潛能（Dm或IC5G)及劑量效應曲線之形狀（m 值）二者。兩種化合物之CI的通式由以下給出： (^)2 (ΑΛ(ΑΛ .其中： 分母中之（DX)1及（Dx)2係化合物1及化合物2單獨展示X%抑 制之背丨里（或濃度）’而分子中之（D)1及（D)2係兩種化合物（1 及2)組合亦抑制X%(等效）的劑量。α<ι、CI=1&CI>1分別 表不協同效應、加性效應及對抗效應。 146609.doc •89- 201036973 ⑴乂及⑴士可自Chou等人之中值效應等式計算（J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24): (f \1/m n — n _J〇 其中： -

Dm係中效劑量’其得自中效曲線乂=1〇经(〇)對y=l〇g{fa/(l_fa)} 之X-截距的反對數，或者Dm=l〇-(y-〇&)/m ;且!!1係中效曲線 之斜率且fa係受處理影響之細胞部分。 每一 CI皆係用CalcuSyn軟體（Biosoft，UK)自平均受影響 ◎ 部分在每一藥物比濃度下計算。 本說明書中所引用之全部專利及其他參考文獻皆指示彼 等熟習本發明所屬技術者之熟習程度，且其包含任何表及 圖在内之全部内容以引用方式併入，其引用程度如同每一 參考文獻之全部内容單獨地以引用方式併入一樣。 熟習此項技術者將易於瞭解，本發明極其適合獲得所提 及之目標及優點以及彼等其中固有之目標及優點。目前代 表較佳實施例之本文所述之方法、變化及組合物具例示性 ◎ 且並非意欲作為對本發明範疇之限制。彼等熟習此項技術 者將構想出本文之變化及其他用途’其涵蓋於本發明之精 神内且藉由申請專利範圍之範疇界定。 · 熟習此項技術者將易於明瞭，可對本文所揭示之本發日月’ 作出各種替代及修改，此並0離本發明之料及精神。 ，因而’此等額外實施例亦在本發明及以下申請專利範圍之 範_内。 146609.doc -90- 201036973 本文適當地例示性所 所述之本發明可在不存在本文中未具 體揭示之任何元素、 ^ 限制情況下貫施。因此，舉例而言， 在本文之每一情形中 術包括」、「基本上由…組 成」及「由…組成中 土比π ^ τ之任一者皆可用其他兩個術語中之 任一者替代。因而， 對於使用s亥等術語中之一者之本發明 實施例而言，本發明亦包 々G3兵〒該等術語中之一者由該等 術語中之另一者替代 — ^ \之另一貫施例。在每一實施例中，術 ❹ Ο 語具有其確定的含義。田 组 — 我因而，舉例而言，一個實施例可涵 蓋「包括J 一系列步驟夕、土 π騍之方法，另一貫施例可涵蓋「基本 上由相同步驟組成」之方法，且第三實施例可涵蓋「由相 同步轉組成之方法」。本文中所用之術語及表達係用作說 明性而非限定性術語，且並非旨在藉由使用此等術語及表 達來排除所不及所述特徵或其部分之任何等效物，但應瞭 解在所主張之本發明範缚内亦可存在各種修改形式。因 此應瞭解，儘官已藉由較佳實施例及可選特徵來具體揭 示本發明，但彼等熟習此項技術者亦可採取本文所揭示概 念之修改及變化形式，且此等修改及變化形式仍視為屬於 本發明範疇内，如藉由隨附申請專利範圍所界定。 匕外S本發明特徵或態樣用Markush群組或其他替代 群組闡述時，彼等熟習此項技術者應瞭解，本發明藉此亦 用Markush群組或其他群組之任一單獨成員或成員之子群 組闡述。 同樣，除非說明相反之情形，否則當針對實施例提供各 個數值時，藉由將任何2個不同值作為範圍之端點來闡述 146609.doc -91 · 201036973 額外實施例。此等範圍亦在所闡述本發明之範疇内。 因而，額外實施例在本發明之範疇内且亦在以下申請專 利範圍内。 146609.doc -92·

Claims (1)

1. 201036973 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其選自由下列組成之群：丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺、丙烷-1-磺酸 [3-(5-氰基比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2-氟-苯基]-醯 胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二 氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺、N-[3-(5-氰基-1Η-°比咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺、吡 咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基_iH_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺、n，N-二甲基胺基-磺酸[3-(5-氰基-lH-u比咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基;)_2,4_二氟-苯基]-醯胺及其 醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物’其係丙烷-1_磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-ΐΗ_π比咯并[2,3_bp比啶_3_羰基]_苯 基}-醯胺或其醫藥上可接受之鹽。 3·如請求項】之化合物，其係丙烷_丨_磺酸[3_(5_氰基_1Η」Λ 11 各并[2,3-b]°比唆-3-羰基）·2,4_二氟-苯基]_醯胺或其醫藥 上可接受之鹽。 4. 如请求項1之化合物，其係丙烷_丨_磺酸[3_(5_氰基_1Η_< σ各并[2’3-b]吼咬-3-羰基）_2_氟-苯基]-醯胺或其醫藥上可 接受之鹽。 5. 如印求項1之化合物，其係N_[3_(5_氰基_1H_吡咯并[2,3_ b]°比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]_2,5_二氟_苯磺醯胺或其 146609.doc 201036973 醫藥上可接受之鹽。 6. 如請求们之化合物’其仙例5_氰基_ — b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟》笨裏 — , 土] 3~齓-本石黃醯胺或其醫藥 上可接受之鹽。 菌樂 7. 如凊求項1之化合物，其係咁 μΙ_々糸比咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基_1H 吡咯开[2,3_b]吡啶_3羰 藥上可接受之鹽。 ）2,4-- I苯奸酿胺或其醫 8. 如請求項上之化合物，其係N A ， 一甲基胺基-續酸 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ ^ 七甘般— 土 -2,4-二氟-苯基]-酿胗 或其醫樂上可接受之鹽。 女 9. 一種組合物，其包括如請求 一或多種醫藥上可接受之賦形劑至8中任—項之化合物及 10· 一種套組，其包括如請求項丨 請求項9之組合物。 中任—項之化合物或如 1 1.如請求項1至8中任一頊 12 n“ 項之化合物，其用作藥劑。 12. —種如睛求項丨至8中任— 合物在製備藥劑中 。物或如請求項9之組 蛋白激酶^藥劑係用來治療咖 況。 之調即“治療益處之疾病或病 -種如請求項丨至8中任一項之化合物 合物在製備藥劑中之^^吻求項9之組 剞甲之用途，該藥劑係用於 列組成之群之疾病或 '。療k自由下 &涡况.黑素瘤、膠晳成 ^ 癌、甲狀腺癌、肺病 ^ < 、…腸直腸 _巢癌、列腺癌及膽H J46609.doc 201036973 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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