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TW201036978A - Fused pyrimidines - Google Patents

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TW201036978A
TW201036978A TW099104834A TW99104834A TW201036978A TW 201036978 A TW201036978 A TW 201036978A TW 099104834 A TW099104834 A TW 099104834A TW 99104834 A TW99104834 A TW 99104834A TW 201036978 A TW201036978 A TW 201036978A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
phenyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
TW099104834A
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English (en)
Inventor
Matthias Vennemann
Thomas Baer
Thomas Maier
Swen Hoelder
Gerrit Beneke
Florian Dehmel
Armin Zuelch
Andreas Strub
Thomas Beckers
Stuart Ince
Hartmut Rehwinkel
Ningshu Liu
Ulf Boemer
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

201036978 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於稍合嘯π定化合物，其係被使用於醫藥工業 中’供醫藥組合物之製造。 【先前技術】 在美國，癌症為第二個最普及之死亡原因，每年造成 450，_人死亡。雖然實質進展已在確認癌症之一些可能環 境與遺傳性原因上施行，但仍有需要以癌症及相關疾病為 h的之其他治療H特定言之，有需要關於治療與調節 不良生長/增生有關聯疾病之治療方法。 癌症為-種複雜疾病’其係在關於具有所獲得功能性能 力之、.田胞之選擇過程後發生，該能力例如朝向細胞调零之 經增強存活/抵抗性，及無限制增生之可能性。因此，較 佳係發展關於訴求經確立腫瘤之不同特徵之癌症療法之藥 物。 一種已被証實會媒介關於哺乳動物細胞之重要存活訊息 之途徑，係包括受體酪胺酸激酶，例如血小板所衍生之生 長因子受體（PDGF-R)、人類表皮生長因子2/3受體（腿2/3) 或似胰島素生長因子i受體卿1R)。在個體被配位體之活 化作用後，此等受體會活化磷脂醯肌醇3_激酶（pi3K)/Akt途 徑。磷脂醯肌醇3-激酶（Pi3K)/Akt蛋白質激酶途徑對於細胞 生長、增生及存活之控制，驅動腫瘤之進展係為中樞。因 此，在絲胺酸-蘇胺酸專—發出訊息激酶之種類内，具有 同功酶 Aktl (PKBa)、Aict2(PKB 汾及 Akt3(PKBr)之 Akt(蛋白質 146139 201036978 激酶B ; PKB)係具有關於治療介入之高度重要性。_主要 係以Pi3-激酶依賴性方式被活化，且此活化作用係經過基 本上充作Pi3K之功能性拮抗劑之腫瘤抑制劑ppgN (填酸酶 與緊縮素同系物）調節。
Pi3K/Akt途徑係调郎基本細胞功能（例如轉錄、轉澤、生 長及存活）’且係牵連人類疾病，包括糖尿病與癌症。此 途徑係經常在廣範圍腫瘤實體内過度活化，例如乳房與前 列腺癌。向上調節可由於受體酪胺酸激酶（例如EGFR、 0 HER2/3)之過度表現或構成上活化作用所致，該激酶係為上 游，且涉及其直接活化作用，或一些成份之功能增進或喪 失突變體，例如PTEN之損失。此途徑係被基因組改變作 為標的，包括突變、放大及重排，比人類癌症中之任何其 他途徑更為頻繁’其中可能之例外為p53與視網膜胚細胞 瘤途徑。Pi3K/Akt途徑之改變係觸發生物學事件之階式反 應，其係驅動腫瘤進展、存活、血管生成及轉移。 〇 从1激酶之活化作用係促進增加之營養吸收，使細胞轉 化成葡萄糖依賴性新瞭代謝作用，其會使脂質先質與胺基 酸更改方向至支援細胞生長與增生之合成代謝過程。具有 過度活化Akt之此等代謝表現型會導致惡性病症，其係顯 不代謝轉化成有氧糖解(Warburg作用）。於該方面， 途徑係被討論為存活之中樞，而不管不利之生長條件，譬 如葡萄糖耗乏或缺氧。 經活化PI3K/Akt途徑之進一步方面係為保護細胞免於裎 式化之細胞死亡Γ細胞调零"），且因此被認為是轉導存活 146139 201036978 訊息。藉由在腫瘤細胞中充作抗細胞凋零發出訊息之調制 劑，Pi3K/Akt途徑，特別是Akt本身，係為關於癌症療法之 標的。經活化之Akt會磷醯基化及調節數種標的，例如 BAD、GSK3或FKHRL1，其會影響不同發出訊息途徑，例 如細胞存活、蛋白質'合成或細胞移動。此Pi3K/Akt途徑亦 在腫瘤細胞對習用抗癌療法之抗藥性上扮演一個主要部份 。阻斷Pi3K/Akt途徑可因此同時抑制腫瘤細胞之增生（例如 經由代謝作用之抑制），且針對前細胞凋零劑敏化。
Akt抑制係選擇性地使腫瘤細胞對細胞凋零刺激敏化， 該刺激例如Trail、喜樹鹼及多克索紅菌素。依腫瘤之基因 背景/分子改變而定，Akt抑制劑亦可在單一療法中誘發細 胞凋零死亡。 在國際專利申請案 W02004096131 、W02005100344、 W02006036395、W02006065601、W02006091395 及 WO2006135627 中，係描述Akt抑制劑。於最近揭示内容中，Y. Li等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，834-836 及其中之引述參考資 料）係詳述尋求最適宜Akt抑制劑之困難。Akt抑制劑在多 發性疾病環境（例如癌症）中之可能應用，係對目前可採用 高度期望者提供新穎替代Akt抑制劑。 【發明内容】 對上述問題之解決係為提供替代Akt抑制劑。目前已發 現新穎稠合嘧啶化合物，其係詳細描述於下文’係具有作 為Akt抑制劑之活性。 根據第一方面，本發明係關於式（I)化合物 146139 201036978 R6
其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
* 係標示連接點， R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、-SO-R2、 S02-R2、三氟曱基、氰基、3-7C-環烷基、2-4C-烯基、 2-4C-炔基、1-4C-烷氧基（視情況被鹵素取代）、3-7C-環 烷氧基、NR10R11、-C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2 ，或單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及 視情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜 原子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R3 為氫、1-4C-烷基或鹵素、1-4C-烷氧基 R4 為苯基、噻吩基、吡啶基、嘧唑基或哼唑基，且其中 R4係視情況獨立被R5A取代一或兩次， R5A為1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基或NR10R11， R5 為氫、1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C- 146139 201036978 環烷基， R6為氫或1-4C-烷基， R7 為，
W R8
Y R9 為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含j個氮原子，及視 “選用之1’2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子’或雙％狀伸雜芳基’包含1個氮原子，及視情況 選用之::2或3個獨立選自乳、氮及硫之其他雜原子， 且其中單環狀5-或6項伸雜芳基與雙環狀伸雜芳基係 視情況被R8取代， 為氫1-4C-烧基' 3_7C_環烧基、Mc商烧基、服刪1 ' 1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基， 為氫，芳基，或單環狀5_或6_員雜芳基，包含i個氮 原子，及視情況選用之U或3個獨立選自氧、氮、硫 之其他雜原子，且其中芳基或雜芳基係視情況獨立被 R9取代—或多次’及視情況進-步被R9A取代 為mc成基、MC_烧氧基、4素，基、m基、 NR10R11、氰基或-C(〇)NH2 R9A為1-4C烧基或齒素 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 當 -η為2，且m為2， 及 146139 201036978 -w為單環狀5_員伸雜芳基 及 -R4為苯基或。塞吩基時 則 A ： R1 必須是 SR2、S〇R2 或 S02R2，或 B ：
R4必須被R5a取代，或 C ： R5必須是_素，或 D ： R9必須是羥基、i_4C-鹵烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10, R11 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二小4C-烷胺基取代）或 7C-環烷基， R12, R13 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二小4C-烧胺基取代）或3 7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之另一方面為如上文所述之式（I)化合物，其中 R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、—SR2、三說甲基、 146139 201036978 氰基、3-7C-環烷基、2-4C-晞基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧 基（視情況被鹵素取代）' 3-7C-環烷氧基、NR10R11、-C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2，或單環狀 5,或 6- 員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況選用之1，2或 3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R3 為氫、1-4C-烧基或函素， R4 為苯基、p塞吩基、p比咬基、p塞β坐基或I»号唾基，且其中 R4係視情況被R5A取代， R5A為1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基或NR10R11， R5為氫、院基、鹵素、K-烧氧基、NR10R11或3-7C-環烷基， R6 為氫或1-4C-烷基， R7 為-W-Y， W為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含i個氮原子，及視 If況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子，或雙％狀伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 選用之1’2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中雙環狀伸雜芳基係視情況被R8取代， R8為氫、；mC嘴基、3_7C_環烧基、Μ·鹵院基、順咖 、1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基， Y為氫’芳基’或單環狀5_或6-員雜芳基，包含1個氮 原子，及視情況選用之1>2或3個獨立選自氧、氮、硫 146139 -10- 201036978 之其他雜原子，且其中芳基或雜芳基係視情況被R9 取代， R9為㈣炫基、H烧氧基、齒素、經基、i4c_齒烧基、 NR10R11、氰基或-C(0)NH2 η 為1或2， m為1或2，其附帶條件是，當η為2，且m為2時，W不 為單環狀5-員伸雜芳基，
Rl〇，Rll其可為相同或不1¾，係為氣、K烧基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二烷胺基取代）或3_ 7C-環烷基， R12, R13其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二-140烷胺基取代）或3_ 7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之另一方面為如上文所述之式（I)化合物，其中 R1 為氳、1-4C-烧基（視情況被鹵素、經基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、 氰基、3-7C-環烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧 基（視情況被鹵素取代）、3-7C-環烷氧基、NR10R11、 -C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2，或單環狀 5-或 6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況選用之1，2或 3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 146139 -11 - 201036978 二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基，
R3 R4 R5A R5 R6 R7 W
R8 Y R9 η 為氫' 1-4C-烷基或鹵素， 為苯基、0塞吩基、Ρ比咬基、ρ塞唾基或号嗤基，且其中 本基與ρ塞吩基係被R5A取代，及ρ比π定基、ρ塞υ坐基或ρ号 唑基係視情況被R5A取代， 為1-4C-烷基、幽素或1-4C-烷氧基或NR10R11， 為氫、1-4C-烧基、鹵素、1—4C-烧氧基、NR10R11或3-7C- 環烷基， 為氫或1-4C-烷基， 為-W-Y， 為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含丨個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子，或雙環狀伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中雙環狀伸雜芳基係視情況被R8取代， 為氫、1-4C-烧基、3-7C-環烧基、l-4C-_烧基、NR10R11 、1-4C-烷氧基 '氰基、鹵素或羥基， 為氫，芳基，或單環狀5_或6_員雜芳基，包含丨個氮 原子，及視情況選用之丨，2或3個獨立選自氧、氮、硫 之其他雜原子，且其巾芳基或雜芳基係視情況被r9 取代， 為1_4C说基、MC-燒氧基、自f、經基、烧基、 NR10R11、IL 基或-C(〇)NH2 為1或2， 146139 -12- 201036978 m 為1或2， RIO, R11 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R12, R13 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基，
或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 式（I)化合物 R6
/(CH„)n \ \ (CH2)m 其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
* 係標示連接點， R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、-SO-R2、 S02-R2、三氟甲基、氰基、3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基、 NR10R11、-C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)OR2，或單 146139 -13- 201036978 環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， R2為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）或3_7C-環烷基， R3為氫、1-4C-烧基或鹵素、14C-烷氧基 R4為苯基，且其中R4係視情況獨立被R5A取代一或兩次， R5A鹵素， R5 為氫、1-4C-烧基 ' NR10R11 R6 為氫 〇 R7 為-W-Y，
W
Y R9 為單環狀孓或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子，或雙環狀伸雜芳基，包含！個氮原子，及視情況 選用之1’2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中雙環狀伸雜芳基係視情況被R8取代， 為風、1-4C-烧基、3-7Γ1 援、ρ 盆 λ λγλ t 烧基、1-4C-鹵烷基、NR1〇R]
、1-4C-烧氧基、氰基、_素或羥基， 為鼠，芳基'或單J置& < g u 早衣狀5-或6-員雜芳基，包含丨個氮 原子，及視情況選用夕！ 〇斗、。_ 迸用之1’2或3個獨立選自氧、氮、硫 之其他雜原子，且复Φ艺Α斗、Αί>_ # ”中方基或雜芳基係視情況被R9 取代，及視情況進—步被R9A取代 為1-4C-烷基、鹵素， 為1或2， 為1或2， 146139 -14- 201036978 其附帶條件是 當 _n為2，且m為2 及 W為單環狀5-員伸雜芳基 及 R4為苯基或噻吩基時 則 A ： ❹ R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B : R4必須被R5A取代，或 C ： R5必須是鹵素，或 D ： ❹ R9必須是羥基、1-4C-函烷基、NR10R11、氰基 或-C(〇)NH2 R10, R11 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基或3-7C- 環烧基* R12, R13 其可為相同或不同，係為氬、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二—1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 146139 -15- 201036978 本發明之另—^ 中環B及其所稠合 案1之式（I)化合物，其 ^面為根據技術方案丨之式 ^之嘧啶係形成環系統，選自
其中
R1為風、_素、1_4C-烷基（視情況被羥基取代）、NRl〇RU 、-SR2、 或早環狀6-員伸雜芳 3-7C-環烷基、COOR2， 基，包含1個氮原子，1_4C-烧氧基， R2為1-4C-烧基 R3 為氩、1-4C-烧氧基、1-4C-烧基、鹵素 R4 為苯基，且其中R4係視情況被R5A取代一或兩：欠， R5A為鹵素， R5 為氫、NR10R11、1-4C-烷基，
R6 為風 R7 W-Y W 為1,2,4-伸三唑基’或一個稠合環系統，選自
146139 -16· 201036978 .00’0 而其中A為-N=或-CH=，且Z為-N=或-CR8=， 其每一個係視情況被R8取代 R8 為氰基、鹵素、三氟甲基、胺基、1-4C-烷氧基、1-4C-烧基 Y 為氫、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啩基、2-。密α定基， R9 為1-4C-烷基、鹵素 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 當 -η為2，且m為2， 及 -W為單環狀5-員伸雜芳基 及 -R4為苯基或嘧吩基時 則 A : R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B : R4必須被R5A取代，或 C ： 146139 -17- 201036978 R5必須是鹵素，或 D ： R9必須是羥基、1-4C-鹵烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10/R11 係獨立為氳、1-4C-烷基、3-7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之另一方面為根據技術方案1之式（I)化合物，其 中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
其中 R1 為氫、鹵素、1-4C-烷基（視情況被羥基取代）、NR10R11 、-SR2、3-7C-環烷基、COOR2，或單環狀6-員伸雜芳 基，包含1個氮原子，1-4C-烷氧基， R2 為1-4C-烷基 R3 為氫、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、鹵素 R4 為苯基，且其中R4係視情況被R5A取代一或兩次， R5A為鹵素， R5 為氫、NR10R11、1-4C-烷基，
R6 為氮 R7 W-Y W 為1，2,4-伸三唑基，或一個稠合環系統，選自 146139 -18 - 201036978
而其中A為-N=或-CH=，且Z為-N=或-CR8=， 其每一個係視情況被R8取代 R8 為乱基、齒素、二氣曱基、胺基、1-4C-院乳基、1-4C- 烧基 Y 為氫、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡畊基、2-〇 嘧啶基， R9 為1-4C-烷基、鹵素 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 當 -η為2，且m為2， ^ 及 ❹ -W為單環狀5-員伸雜芳基 及 -R4為苯基或p墓吩基時 則 A : R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B ： R4必須被R5A取代，或 146139 -19- 201036978 c ： R5必須是鹵素，或 D : R9必須是羥基、1-4C-鹵烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10/R11 係獨立為氫、1-4C-烷基、3-7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之另一方面為根據技術方案1之式（I)化合物，其 中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
其中 R1 為氫、溴、氯、氟、1-3C-烷基、羥曱基、曱氧基、 NR10R11、-S-R2、-SOR2、S02R2、3-4C-環烷基、COOR2 ，或單環狀6-員伸雜芳基，包含1個氮原子， R2 為曱基 R3 為氫、溴、甲氧基 R4 為苯基，且其中R4係視情況被R5A取代一或兩次， R5A為氣’ R5 為氫、NR10R11、甲基，
R6 為氮 R7 W-Y 146139 -20- 201036978 w 為1，2,4-伸三σ坐基，或一個稠合環系統，選自
而其中Α為-Ν=或-CH=，且Ζ為-Ν=或-CR8=， 其每一個係視情況被R8取代 R8 為氰基、氟、三氟曱基、胺基，
Y 為氳、2-p比咬基、3-p比π定基、4-?比σ定基、2-p比p井基、2-喂。定基， R9 為甲基、氯 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 當 -η為2，且m為2， 及 -W為單環狀5-員伸雜芳基 及 -R4為苯基或噻吩基時 則 A : R1必須是SR2，或 B ： R4必須被R5A取代， 146139 -21- 201036978 R10/R11 係獨立為氫、1-3C-烷基、環丁基 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之一個較佳方面為衍生自實例之所有明確揭示殘 基之亞組合之化合物組群。 當參考優先權文件EP 09075072.0與EP 09152914.9時，其係 於此處針對US目的併於本文供參考，本發明之一些其他 方面係為： • A : 式（I)化合物
其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
其中 * 係標示連接點， R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、 氰基、3-7C-環烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧 146139 -22- 201036978 基（視情況被鹵素取代）、3_7C-環烧氧基、NR10R11、 -C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2 ’ 或單環狀 5-或 6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況選用之1，2或 3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R3 為氫、1-4C-烷基或鹵素， R4 為苯基、p塞吩基、p比°定基、p塞《坐基或$唆基，且其中 〇 、 ^ R4係視情況被R5A取代， R5A為1-4C-烧基、齒素或1-4C-烷氧基或NR10R11， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素、i_4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-環烷基， R6 為氫或1-4C-烧基， R7 為-W-Y， W為單環狀5_或&員伸雜芳基’包含1個氮原子，及視 〇 情況選用之12或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子，或雙環狀伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中雙環狀伸雜芳基係視情況被R8取代， R8為氫、烷基、3_7C-環烷基、烷基、NR1〇R11 :1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基， γ為氫’芳基，或單環狀5•或6_員雜芳基，包含^氮 原子，及視情況選用之U或3個獨立選自氧、氮、硫 之其他雜原子’且其中芳基或雜芳基係視情況被R9 146139 -23- 201036978 取代， R9 為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、齒素、羥基、l-4C-_烷基、 NR10R11、氰基或-C(0)NH2 η 為1或2， m 為1或2，其附帶條件是，當η為2，且m為2時，W不 為單環狀5-或6-員伸雜芳基， R10, R11 其可為相同或不同’係為氫、1-4C-烷基（,視情況 被鹵素、羥基、胺基、單-或二小4C-烧胺基取代）或3-7C-環烧基， R12, R13 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情況 被鹵素、羥基、胺基 '單-或二烷胺基取代）或3_ 7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， • B ； 如上文所述之式（I)化合物 其中 R4為苯基”塞吩基”比咬基、嗓嗤基或十坐基，且其中 笨基與嘧吩基係被R5A取代’及吡啶基”塞唑基或呤 唑基係視情況被R5A取代， 且
R7 W 為-W-Y， 1個氮原子，及視 氮及硫之其他雜原 為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、 146139 201036978 子， Y為單環狀5-或6-員雜芳基，包含！個氮原子，及視情 況選用之U或3個獨立選自氧、氣、硫之其他雜原： ，且其中雜芳基係被R9取代，及視情況進一步被R9A 取代， R9A為1-4C-烧基或鹵素， η 為2， m 為2， 〇 且所有其他殘基均如上文方面A中所定義。 •C : 如上文所述之式（I)化合物， 其中 R1為氫、1-4C-烧基（視情沉被鹵素、經基、胺基、單，或 二-1-4C-烧胺基取代）、_素、胺基、三氟甲基、氰基、 3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基（視情況被齒素取代）、 ❹ NR10R11、-C(0)NR12R13 或-C(0)0R2， R2 為氫或1-4C-烷基， R3 為氫、14C-烷基或鹵素， R4 為苯基、魂吩基、p比咬基、1^ °坐基或吐基，且其中 R4係視情況被R5A取代， R5A為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基或NR10R11， R5 為氫、1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C- 環烷基， R6 為氫或1-4C-烷基， 146139 -25- 201036978 R7 為-W-Y， w為單環狀5-或6_員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子，或雙壤狀伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中雙裱狀伸雜芳基係視情況被R8取代， R8為氫、1-4C-烷基、wc，烷基、NR1〇Rn、14c烷氧基 、氰基、鹵素或經基， γ為氫，芳基，或單環狀5-或6-員雜芳基，包含i個氮 原子，及視情況選用之丨，2或3個獨立選自氧、氮、硫 之’、他雜原子’且其中芳基或雜芳基係視情況被R9 取代， R9為1-4C-烧基、；l_4C_烧氧基、_素、經基、m烧基、 NR10R11、氰基或-C(〇)NH2， η 為1或2， m為1或2 ’其附帶條件是，當，且⑺為二時，％不 為單環狀5-或6-員伸雜芳基， R10，R11纟可為相同或不同，係為氫或H烧基， R12，R13纟可為相同或不同，係為氫或i4c烧基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或忒N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 • D : 式（I)化合物 其中 146139 -26- 201036978 R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、齒素、胺基、三氟甲基、氰基、 3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基（視情況被函素取代）、 NR10R11、-C(0)NR12R13 或-C(0)0R2， R2 為氫或1-4C-烷基， R3 為風、1-4C-烧基或_素， R4 為苯基、ρ塞吩基、p比咬基、〇塞嗤基或p号》坐基，且其中 笨基與嘧吩基係被R5A取代，及吡啶基、嘧唑基或呤 唑基係視情況被R5A取代， R5A為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烧氧基或NR10R11， R5 為氫、1-4C-烷基、_ 素、i_4C-烷氧基、NR10R11 或 3-7C-環烷基， R6 為氫或1-4C-烧基， R7 為-W-Y， W 為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， Υ為單環狀5-或6-員雜芳基，包含i個氮原子，及視情 況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮、硫之其他雜原子 ，且其中雜芳基係被R9取代，及視情況進一步被R9A 取代， R9為WC烷基、i-4C-烷氧基、函素、羥基、ye函烷基、 NR10R11、氰基或 _C(0)NH2， R9A為1-4C-烷基或鹵素， 146139 -27- 201036978 η 為2， m 為2， R10, Rll其可為相同或不同，係為氫或i_4C-烧基， R12, R13其可為相同或不同，係為氫或Mc_烧基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， • E : 如上文所述之式（I)化合物， 其中 R1 為虱、1-4C-烧基（視情況被鹵素 '經基、胺基、單-或 二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、 3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基或NR10RU， R2 為氫或1-4C-烷基， R3 為氫、1-4C-烷基或i素， R4 為苯基、p塞吩基、p比咬基、p塞唾基或p号。坐基， R5 為氮、1-4C-烧基、1-4C-烧氧基或NRlORn， R6 為氫或1-4C-烷基， R7 為-W-Y， W 為1，2,4-伸三唑基，或雙環狀伸雜芳基，選自
，其中 : 係標示連接點 146139 •28· 201036978 A 為CH或N， Z 為N或CR8， R8為氫、1-4C-烷基、i_4c_鹵烷基、NR1〇Rn、14c_燒氧旯 、氰基、_素或羥基，
Y 為氫，芳基，或單環狀5_或6_員雜芳基，包含i個氮 原子，及視情況選用之丨，2或3個獨立選自氧、氮、硫 之其他雜原子，且其中芳基或雜芳基係視情況被R9 取代， 〇 R9 為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、函素、羥基、mc鹵烷基、 NR10R11、氰基或 _c(〇)NH2， η 為1或2， m 為1或2，其附帶條件是，當n為2，且m為2時，w不 為單環狀5-或6-員伸雜芳基， R10，R11 其可為相同或不同，係為氫或mc·烷基， R12, R13其可為相同或不同’係為氫或1-4C-烧基， Q 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， • F : 如上文所述根據式^[)之化合物， 其中 R1 為氫、1-4C-烧基（視情況被鹵素、經基、胺基、單_戍 二-1-4C-烧胺基取代）、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、 3-7C-環烷基、1-4C-烧氧基或NR10R11， R2 為氫或1-4C-烷基， 146139 -29- 201036978 R3為氫、1-4C-烧基或鹵素， 财為笨基”塞吩基”比咬基、遠。坐基或十坐基， R5為氫' 1-4C-烷基、1_4C-院氧基或NIU〇R11， R6 為氣或i_4C-烧基， R7 為-W-Y， W為單裱狀5_或6_員伸雜芳基，包含i個氮原子，及視 情況選用之1’2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， Λ Υ為單環狀5-或6-員雜芳基，包含1個氮原子，及視情 況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮、硫之其他雜原子 ’且其中雜芳基係被R9取代， R9為經基、WC-鹵烧基、NR10RU、氰基或_c(〇)NH2， η 為2， m 為2， R10, R11其可為相同或不同’係為氫或烷基， R12, R13其可為相同或不同，係為氫或μ4(>烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， • G : 如上文所述之式（I)化合物， 其中 R1 為氫、1-4C-烧基、環丙基、環丁基、鹵素 R3 為氫， R4 為苯基， 146139 -30- 201036978 R5 為氫或1-4C-烧基， R6 為氫， R7 為-W-Y， 為1，2,4-伸三唑基，或一個稠合環系統，選
W 其中*係標示連接點， 〇 A 為CH或N， Z 為N或CR8， R8 為氫、鹵素、1-4C-鹵烧基或氰基， Y 為氫或吡啶-2-基（視情況被R9取代） R9 為1-4C-烷基， m，η均為1或均為2， 其附帶條件是，當η為2 ’且m為2時，w不為12,4_伸三唾 〇 基’ 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 • H : 如上文所述之式（I)化合物， 其中 R1 為氫、1-4C-烧基、環丙基、環丁基、齒素 R3 為氫， R4 為苯基， 146139 -31- 201036978 R5為氫或1-4C-烷基， R6 為氫， R7 為-W-Y， W 為1,2,4-伸三峻基， γ 為吡啶基，且其中吡啶基係被R9取代， R9 為羥基或1-4C-鹵烷基， η 為2， m 為2， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， 如上文所述之式①化合物，其中 R1為氫、甲基、乙基、環丙基、環丁基、氟基或氯基， R3為氫， R4 為苯基， R5為氫或甲基， R6 為氫， R7 為-W-Y， W 為1，2,4-伸三。坐基’或一個稠合環系統，選自
其中*係標示連接點， A 為CH或N， 146139 -32· 201036978 Z 為N或CR8， R8 為氫 '氟基、三氟甲基或氰基， Y 為氫或吡啶-2-基（視情況被R9取代） R9 為曱基， 且m為2時，W不為u，4伸三唑 m，η均為1或均為2， 其附帶條件是，當η為2 基，
或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 如上文所述之式⑴化合物，選自下列組成之組群 6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-U，4_三唑各基）一氮四圜4 基]曱基}苯基）σ米唑并[l，2-a]嘧咬， 2-甲基-6,苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-i，2,4-三唑各基）—氮四 圜-1-基]甲基}苯基）[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧唆， 2- 環丁基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-p比咬-2-基-l，2,4-三嗤 _3_基）—氮 四圜-1-基]曱基}苯基）[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧咬， 3- 氟基-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2,4_三唑_3-基）—氮四 圜-1-基]甲基}苯基）咪嗤并[l，2-a]n密唆， 3-氯基-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）_氮四 園-1-基]甲基}苯基）味嗤并[l，2-a], η定， 2-{1-[4-(6-苯基』米唑并[l，2_a]嘧啶_7_基）_字基]_六氫吨。定·4_ 基}-3Η-σ米唾并[4,5-c]p比咬， 2-{1-[4-(6-苯基-哺唑并[l，2-a]嘧啶尽基）_爷基]_六氫咐π定斗 146139 -33· 201036978 基米唾并[4,5-b]p比定， 7-{4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·六氫吡啶小基甲基]苯 基}-6-苯基咪唾并[i，2-a]鳴咬， 2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并嘧啶_7_基）_苄基]六氳吡啶_4_ 基}-3H-苯并味唾-5-甲腈， 2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并嘧啶_7_基）爷基]六氫吡啶斗 基}-p奎P号琳， 1- {1-[4-(6-苯基-咪唑并嘧啶_7_基）节基]六氫吡啶斗 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺， 0 2- {1-[4-(6-苯基-峨唑并[u—a]嘧啶_5基）宇基]六氫吡啶+ 基}-3H-苯并味唾-5-曱腈， 5- {4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·六氫吡啶小基甲基]_苯 基}-2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并⑽啕嘧啶， 5_{4-[4-(3H-咪唑并[4,5_c]吡啶冬基）_六氫吡啶小基曱基]_ 苯基}-2-曱基-6-苯基-[ua]三唑并[na]嘧啶， 2-{1-[4-(6-苯基-峨嗤并Rh]嘧啶_5_基）爷基]六氫吡啶斗 基}-3H-咪嗤并（4,5-c]p比咬， ◎ 2-{1-[4-(6-苯基-峨唑并[^幻嘧啶_5•基）_节基]_六氫吡啶氺 基}-3H-_ °坐并（4,5-b]峨咬， 6- 苯基_5_{4_[4_(6_三氟曱基_m•苯并咪唑_2基）六氫吡啶、 1-基甲基]-苯基}-p比唑并[l，5_a]嘧唆， 5-{4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_六氫吡啶小基曱基]、笨 基}-6-苯基-p比唑并[i，5-a]嘧啶， 1-{ 1-[4-(6-苯基-峨唑并嘧啶_5_基）爷基]六氫吡啶| 146139 -34- 201036978 基}-1Η-吡哇并[3,4-d]嘧咬-4-基胺， 2-{ l-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[i，5-a]痛咬-5-基）_爷基]_ 六虱p比α定-4-基}-3H-苯并p米唾-5-甲腈， 2_曱基-6-本基-5-{4-[4-(6-三氟曱基-1H-苯并味。坐_2_基）_六 氫吡啶-1·基甲基]-苯基}-[1，2,4]-三唑并[i，5-a]嘧啶， 1-{1-[4_(2-甲基-6-苯基-{1，2,4]_三唑并[i，5-a]嘧啶 ‘5_基 基]-六虱吨。定-4-基}-1Η-ρ比β坐并[3,4-(1]喷°定-4-基胺， 5-{4-[4-(3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）-六氫吡啶小基甲基]_ 本基}-2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[l，5-a]°^ °定， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽， 根據技術方案1之化合物，選自下列組成之組群 2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(6-三氟曱基-p比啶_2_基）_1H_ [1，2,4]三峻-3-基]-六氫吡咬-1-基甲基}_苯基）_[ι，2,4]三嗤并 [1,5-a]嘴唆， 2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三敗甲基-p比咬_2_基）_ih_ [1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶-1-基曱基}-苯基）_[ι，2,4]三嗤并 [l，5-a]嘧咬， 2,7-二曱基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟曱基-p比n定·2·基）_ 1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶-1-基曱基卜苯基乂^^三 °坐并[l，5-a]°密α定， 5-(5-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[i，5-a]嘴咬-5-基）_ 卞基]-六鼠p比咬-4-基}-2Η-[1，2,4]二11坐-3-基比咬-2-醇， 或該化合物之Nl·氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 146139 -35- 201036978 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明之另一方面為上文方面A-I，且併用下述棄權部 份： "合 田 _ π為2 ’且πι為2 ’ 及 -W為單環狀5-員伸雜芳基 及 -R4為苯基或嘧吩基時 則 A ： R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B ： R4必須被R5A取代，或 C ： R5必須是鹵素，或 D ： R9必須是羥基、1-4C-鹵烷基、NR10R11、氰基或-C(0)NH2" 本發明之另一方面為方面A、C及E，且併用以下附帶 條件，當η為2，且m為2時，W不為單環狀5-員伸雜芳 基。 於2008年8月14日提出申請，於2009年2月19日（W02009/ 021992)公告之申請案PCT/EP2008/060690係導致此文件中所使 146139 -36- 201036978 用之棄核部份。 本發明之一方面為揭示於實例中之化合物，以及如用於 其合成之中間物。 一個最佳方面為列示於下文之化合物： 6-苯基_7_(4_{[3_(5_吡啶冬基汰2,4三唑_3基）一氮四園小 基]甲基}苯基）咪唑并[Ha]嘧啶， 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基_1，2,4_三唑_3_基）一氮四 園-1-基]甲基}笨基）[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶， 2- 環丁基-6-苯基_5_(4_{[3_(5_吡啶冬基义以三唑_3基）一氮 四圜-1-基]甲基}苯基）[1，2,4]三唑并^54]嘧啶， 3- 氟基-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑_3_基)一氮四 圜-1-基]曱基}苯基）咪唑并Ha]嘧啶， 3-氯基-6-苯基-7-(4-{[3-(5-p比咬-2-基·1，2’4-三峻_3_基）一氮四 圜-1-基]甲基}苯基）味唑并以，2-a]嘧啶， 2-{1-[4-(6-苯基砩唑并n，2_a]嘧啶_7_基）爷基]_六氫吡啶冰 基}-3H-咪唑并[4,5-cK啶， 2-{1-[4-(6-苯基-㈣并[U_a]哺咬_7_基）爷基]六氯口比咬_4· 基}-3H-咪唑并[4,5-b]咐啶， 7-{4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑冬基）_六氫吡啶小基甲基]苯 基}-6-苯基味唾并[i，2-a]e密咬， 2-{1-[4-(6-苯基-喃唾并[u__唆_7_基）_节基]-六氫m 基}-3H-苯并咪唑-5-甲腈， 2-{1-[4-(6-苯基-味唑并嘧啶_7_基）苄基]-六氫吡啶冰 基奎号琳， 146139 •37- 201036978 _7_基）-爷基]-六氫ρ比α定_4--5-基）-苄基]-六氫ρ比咬_4_ 1- {1-[4-(6-苯基-味唑并[i，2幻嘧啶 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺 2- {1-[4-(6-苯基-吡唑并[15_幻嘧π定 基}-3Η-苯并咪唑_5_甲腈， 5-{4-[4_(6-氟基播苯并㈣_2_基)_六氫咐咬小基甲基]苯 基}-2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶， =4-[4-(犯-咪〇坐并[4,5_小比咬_2_基）·六氣峨咬巧基曱基 苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[]L，5_a]嘧啶， 2-{ 1-[4-(6-苯基比唑并[丨，^]嘧啶_5_基）、芊基]六氫吡啶斗❹ 基}-3H-咪唑并（4,5-c>比啶， 2-{ H4_(6_苯基-吡唑并[ija]嘧啶！基）啐基]六氫吡啶斗 基}-3H-咪唾并（4,5-b>比咬， 6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H_苯并咪唑_2基）六氫吡啶· 1-基甲基]-苯基}-p比嗤并[l，5-a]嘧啶， 5-{4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_六氣吡啶_丨基曱基]苯 基}-6-苯基-p比°坐并[1,5-a]»密咬， 1- { 1-[4-(6-苯基-峨嗤并[l，5-a]喷咬_5_基）_宇基]六氫吡咬冰◎ 基ΗΗ-ρ比唑并[3,4-d]嘧咬-4·基胺， 2- {1-[4-(2-曱基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_5基)罕基]_ 六氫竹b咬-4-基}-3H-苯并咪嗤_5_曱腈， 2-曱基-6-笨基-5-{4-[4-(6-三氟甲基4扎苯并咪唑_2基六 氫吡啶-1-基曱基]-笨基}-[1，2,4]-三唑并[!，5_a]哺咬， 1-{1-[4-(2-曱基-6-笨基-{1，2,4]-三唑并[丨以]嘧唆_5基）竿 基]-六氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑并p，4_d]嘧啶_4_基胺， 146139 -38- 201036978 5- {4-[4-(3H-咪唑并[4,5-b>比咬-2-基）-六氫吡。定-1-基曱基]_ 笨基丨-2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶， (士)-2-曱基-6-苯基-5-(4-(^3-(5-0比唆-2-基-1H-[1，2,4]三 n坐-3-基）-四虱p比略-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三π坐并[1,5-a]嗔〇定， 2- {1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三〇坐并[1，5-丑>密'1定-5-基）-;基]-六氫吡啶-4-基}-喳噚啉， 3- 甲基-7-(4-{3-[5-(6-曱基吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一 氮四圜-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-味唑并[1,2-a]嘧咬， 3-溴基-2-曱基-6-苯基-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2,4]三唾-3- 基]鼠四圜-1-基甲基]-苯基}-tI米0坐并[1,2-a]嘲咬， 6- (2,6-一 氟苯基）-5-(4-{3-[5-(6-曱基 p比。定-2-基）-1Η-[1,2,4]三 唾-3-基]氮四圜-1-基曱基}-苯基）-p比唾并[i，5-a]嘴咬_3_ 羧酸甲酯， 6-(2,6-一 氣本基）-5-(4-{3-[5-(p比 °定-2-基）-1Η-[1，2,4]三 °坐-3-基]_ 一氮四圜-1-基甲基}-苯基）-P比嗤并[l，5-a]哺η定_3-緩酸曱 酉旨， 2-異丙基-6-苯基-5-{4-[3-[5-ρ比唆-2-基）-1Η-[1，2,4]三嗅 _3_基]- 一氮四圜-1-基曱基}-笨基}-[1，2,4]三唑并[u-a]嘧咬， 2-{1-[4-(2-異丙基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[l，5-a]响〇定_5·基）爷 基]-六氮?比°定-4-基}-p奎'»号淋， 2-異丙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-p比咬-2-基）_iH-[l，2,4]三唑并 _3· 基]一氮四圜-1-基曱基卜苯基）-6-苯基-[1，2,4]三唑并[U5_a] 鳴咬， 6-(2,4-二氟苯基）_5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基）-lH-[l，2,4]三唑 _3_基]_ 146139 -39- 201036978 一氮四圜-1-基甲基}-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸甲 酯， 6-(4-氟苯基）-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1Η-[1,2,4]三唑-3-基]-一氮 四圜-1-基甲基]•苯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶， 2-(1-{4-[6-(4-氟苯基）-咪唑并[i,2-a]嘧啶-7-基]-苄基}-六氫 吡啶-4-基)-喹咩啉， 6-(2,4-二氟苯基）-2-甲基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四圜小基曱基卜苯基）_[ι，2,4]三唑并 [l，5-a]嘴咬， 〇 2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基）-苄基]-六氫吡啶_4-基}-喹呤啉， 2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苄基]-六氫 p比咬-4-基}-峻吟p林， 2-曱基-7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一 氮四圜-1-基甲基}-苯基）_6_苯基-味。坐并[i，2_a]^ 0定， 2-環丙基-6-(4-氟苯基）-5-(4-{3-[5-(6-曱基-吡啶-2-基）_1H- [U，4]三唑-3-基]-一氮四圜小基曱基}_苯基）_[12,4]三唑并 ◎ [l，5-a]嘲咬， 2-{1-[4-(2-環丙基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[1,5-a]嘯咬-5-基）-节 基]-六鼠p比°定-4-基}-p奎》号u林， 2- 環丙基-5-(4-{3-[5-(6-曱基吡啶-2-基）_ih-[1，2,4]三唑-3-基]_ 一氮四圜小基甲基卜笨基）·6_苯基-[12 4]三唑并似幻嘧 啶， 3- 乙基-5-(4-{3-[5-(6-曱基-Ρ比啶-2-基）-lH-[l,2,4]三唑各基]-一 146139 -40- 201036978 氮四圜-i-基曱基苯基)_6_笨基_吡唑并tl，5啕嘧啶， 2- {1-[4-(3-乙基-6-苯基4唑并[❿]嘯嚏_5基)爷基]六氫 p比11 定-4-基}-p奎*^ p林， 曱基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-叫1，2,4]三唑各基）·一 氮四圜-1-基甲基]-苯基H1，2,4]三唑并[U a]嘧啶_2基> 胺， 異丙基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-峨啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）_ 一氮四圜-1-基曱基]-苯基H1，2,4]三唑并[^幻嘧啶么基）_ 胺， 2.7- 二甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3- 基）-一氮四圜-1-基甲基]-苯基H1，2 4]三唑并[15 a]嘧啶， 2.7- 二甲基-5-(4-{3-[5-(6-曱基-峨啶-2-基）-lH-[l，2,4]三唑-3- 基]-一氮四圜-1-基甲基卜苯基）_6_苯基三唑并[15_幻 嘯咬， 環丁基-(2-甲基-6-苯基-5_{4-[3-(5-P比啶-2-基-1H-[1，2,4]三嗤 _ 3- 基）一氮四園+基曱基]_苯基卜[以4]三唑并嘧咬_ 7-基）-胺， 甲基-[2-曱基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唾 _3· 基]-一氮四圜-1-基甲基}-苯基）-6-苯基-[1，2,4]三唑并[i，5_a] σϊέ? σ定-7-基]-胺， 異丙基-(2-曱基各苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1Η-[1，2,4]三嗤_ 3-基）-一氮四圜-1·基甲基]_苯基Η1，2,4]三唑并[15_aK唆_ 7-基)-胺， (2-環丙基-6-苯基 _5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑 _3,基）_ 146139 -41· 201036978 一氬四園-1-基曱基]-苯基}-[1，2,4]三唾并[l，5-a]。密。定-7-基）-甲基-胺， 2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-P比咬-2-基）-lH-[l,2,4] 一 °坐-3-基]-六氫p比咬-1-基曱基卜苯基）_[ι，2,4]三。坐并[i，5_a] 嘴°定， 甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲基-P比。定-2-基）-iH-[l，2,4] 二唾-3-基]-六氫吡啶-1-基甲基卜苯基HU4]三唑并D,5_a] 喷咬， 2’7-一甲基各苯基_5_(4-{4-[5-(4-三氟曱基-p比。定_2_基）-1Η- [H4]三唑-3-基]-六氫吡啶小基曱基卜苯基）_[i，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧。定， 5- (5-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三哇并[l，5-a]鳴咬-5-基）-节 基]-六氫吡啶-4-基}-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶-2-醇， 6- (2,6-一 氟苯基）-5-(4-{4-[5-(6-甲基 p比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三 -3-基]-六氫峨唆小基甲基卜苯基）比唾并[ij_a]嘴咬各 羧酸甲酯， 6-(2,6-二氟苯基）-5-(4-{4-[5-(峨啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]- 六氫峨啶-1-基甲基}-苯基）-吡唑并[15_a]嘧啶_3_羧酸甲 醋， 6-(3-氣苯基）-2-曱基-5-(4-{4-[5-(6-甲基 p比咬-2-基）-1Η-[1，2,4] 三嗤-3-基]-六氫吡啶小基曱基卜苯基）_[12 4]三唑并na] 嘯咬， 6-(3-氟苯基）-2-曱基-5-{4-[4-(5-p比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三嗤-3- 基）-六氫p比咬-1-基曱基]-苯基]_[1，2,4]三嗤并[i,5-a]嘴咬甲 H6139 -42- 201036978 酸鹽， 5- (4-{4-[5-(4-乳ρ比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三峻-3-基]-六氫p比咬小 基甲基卜苯基)6-(2,4-二氟苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑并[以-幻 嘯D定， 6- (2,4-二氟苯基）-2-甲基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η- [1，2,4]三嗤-3-基]-六氫吡啶-1-基曱基卜苯基）_[ι，2,4]三唑并 [l，5-a], σ定， 6-(2,4-二氟苯基）-2-曱基-5-[4-{4-(5-吡畊 _2_基—ιη-[1,2,4]三 唑-3-基）-六氫吡啶-1-基曱基]-苯基卜[12,4]三唑并[^幻嘧 咬， 2-環丙基-6-(4-氟苯基）-5-(4-{4-[5-(6-甲基 ρ比咬;-2-基）_1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶-1-基曱基}_苯基）_[ι，2,4]三唑并 [l，5-a]°^ °定， 2- 環丙基-6-(4-氟苯基）-5-{4-[4-(5-p比咬-2-基-1H-[1，2,4]三吐 _ 3- 基）-六氫吡啶-1-基曱基]-苯基卜[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘴 〇定， 5- (4-{4-[5-(4-氯吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶小 基曱基}-苯基）-2-環丙基-6-(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a] 146139 -43· 201036978 6-(4-氟苯基）-7-{4-[4-(5-吡畊-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 p比唉-1-基甲基]-苯基卜咪峻并[1,2_&減σ定， 3-’/臭基-6-(4-氟苯基）-7-(4-{4-[5-(6-甲基 ρ比咬-2-基）-ΐΗ-[1，2,4] 二。坐-3-基]-六虱ι»比咬-1-基曱基卜苯基）_Β米嗤并以，2_幻0密 σ定， 3-氯基-6-(4-氟苯基）-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1Η-[1，2,4]三唑-3- 基)-六氫ρ比°定-1-基曱基]-苯基卜咪唾并[1,2-a]鳴咬， 6-(2-氟苯基）-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-[1,2,4]三唑-3- 基]-六氫p比咬-1-基甲基}-苯基）-味唾并[l，2-a]嘴咬， Ο 3-溴基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）- 一氮四圜-1-基曱基]-苯基}-口米。坐并[l，2-a]鳴。定， 2- 甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基）-m-[l，2,4]三唑-3-基）- 一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-β米唾并[l，2-a]^ 〇定， 3- 溴基-2-曱基-7-{4-{3-[5-(6-曱基吡咬-2-基）-lH-[l，2,4]三唑- 3-基）- 一氮四圜-1-基甲基]-本基}-6-苯基米嗤并[i，2-a]癌 啶， 甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5七比啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-一 ^ 氮四圜-1-基曱基]-苯基}-咪唑并[l，2-a]嘧啶_5_基）_胺， (3-漠基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(卩比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三也-3-基）- 一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-咪唾并[l，2-a]鳴咬-5-基）-甲 胺， 甲基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡咬-2-基）-lH-[l，2,4]三嗤 _ 3-基）-一氮四園-1-基甲基]-苯基}-n米唾并[i，2-a]嘴咬-5-基）_ 胺， 146139 • 44 - 201036978 甲基-(2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基 HH-[1,2,4]三唑-3-基)-一氮四圜-1-基曱基]-苯基}-6-苯基米〇坐并[l，2-a]〇密〇定_ 5-基)-胺， (6-(2,6-一 氣苯基）-5-{4-[3-[5-p比咬-2-基-1H-[1，2,4]三唾-3-基）_ 一乳四圜-1-基甲基]-苯基}-p比嗤并[l，5-a]°^ °定-3-基）_甲 醇， (6-(2,6-一 氣苯基）-2-曱氧基-5-{4-[3-[5-p比咬-2-基-1H-[1，2,4] 三。坐-3-基）-一氮四圜-1-基曱基]-苯基}-吡唑并[i,5_a]嘧啶_ 3-基)-甲醇， [6-(2,6-二氟苯基)_2_ 甲氧基-5-(4-{3-[5-(6-甲基 ϊΐ比咬 _2-基-1H- [1，2,4]三唑_3_基]-一氮四圜小基甲基卜苯基）吡唑并[15_幻 喷α定-3-基）_曱醇， [6 (2,6-_ 氟本基）-2-甲氧基-5-(4-{4-[5-(6-甲基 ρ比咬 _2_基 _ιη_ [1’2,4] — °坐-3-基]-六氫ρ比β定_ι_基甲基卜苯基）_?比嗤并[ιχ 嘧啶-3-基）_曱醇， (6 (2’6 —氟本基）-2-曱氧基-5-{4-[4-(5-ρ比 η定-2-基-1H-[1，2,4] 丄3基）_六鼠p比咬_ι_基曱基]_苯基卜口比嗅并[1，5_及]喷咬· 3-基)-甲醇， 異丙基-(2-甲基各苯基_7_{4_{3_[5_(吡啶_2_基）_1h_[12,4]三 唑基）一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-基)-胺， '、丙基-(2·曱基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(6-甲基 p比。定 基）_1H_ [，.’]一吐_3_基）一氮四圜-1-基曱基]-苯基卜〇米。坐并[i,2_a] 嘧啶-5-基）_胺， ’ 146139 -45- 201036978 異丙基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-⑽啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）_ 一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-咪β坐并[1,2-a]喷咬-5-基)-胺， 甲基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三 。坐-3-基）-一氮四圜+基甲基]-苯基Hi%]三唑并[u_a_ 淀-7-基）-胺， 異丙基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4] 三。坐-3-基）一氮四圜小基曱基]_苯基Hi#]三唑并[^-幻 哺咬-7-基）-胺， 異丙基-(6-笨基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-(6-甲基吡啶_2_基）_ Ο 1H-[1，2,4]三唑_3_基）一氮四圜小基曱基]_苯基}_[12,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）-胺， 2-環丙基-6-苯基 _5-{4-[3-(5-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑 _3_基）_ 一氮四圜-1-基曱基]-苯基三唑并[15_a]嘧唆， 5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶冬基三唑各基]一氮四 圜-1-基甲基卜苯基）-2-曱硫基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[u-a] D密咬， 2-曱硫基-6_苯基各{4_[3·(5_吡啶_2•基_m_[12,4]三唾！基）_ ◎ 一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[^幻嘧0定， 2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1Η-[1，2,4]三唑 _3_基）_ /、氫峨°定-1-基曱基]-苯基}_[1，2,4]三。坐并[i，5_a]喷唆， 2-曱硫基-6·苯基-5-{4-[4-(5-嘧啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑各基）_ 六氫峨。定-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[丨，^]嘧唆， 2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡畊-2-基-1H-[1，2,4]三唑各基）_ /、氫峨。定-1-基甲基]-苯基}_[1，2,4]三。坐并[i，5_a]喷咬， 146139 -46- 201036978 5- (4-{4-[5-(6-曱基-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡 啶-1-基曱基}-苯基）-2-甲硫基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[u-a] 嘴D定， 2-曱烷磺醯基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1Η-[1，2,4]三嗤_3_ 基）-一氮四圜-1-基曱基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧唆， 2-甲烷磺醯基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1Η-[1，2,4]三唾_3- 基）-六虱峨°定-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]*»密π定， 7_(4_{3-[5-(6-曱基吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四 園-1-基甲基}-苯基）-6-苯基-味唑并[l，2-a]嘧啶-2-竣酸甲 醋， 6- 苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）_一氮四圜 _ 1-基曱基]-苯基卜咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-綾酸甲酿， 6-苯基-7-{4-[3-[5-峨啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）一氮四園 _ 1-基甲基]-苯基卜咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基）-甲醇， 6_(2,5_ 二氟苯基）-2-曱基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基 4H-[1,2,4]三 唑各基）_六氫吡啶-1·基甲基]-苯基Hl，2,4]三唑并[以啕嘧 啶， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或戎N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 於上文所提及方面之進—步具體實施例中，本發明係關 於式ω化合物’其中„及其所稠合之嘧。定係形成下列環 146139 -47· 201036978
R5 ，且R3為氫， 或該化合物之N_氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且里他努 基均如各方面(包括方面A_I}中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係麻 於式⑴化合物，其中_及其所稠合之，錢
::::合物之N_氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物 :祕氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他 土均如各方面(包括方面A-D中或如請求項中所作之定義
二It:提及方面之進一步具體實施例中，本發明係 =(1)化5物，其中環B及其所稠合…係形成下列
R5 ，且R3為氫， 或該化合物之N_氧化物 '鹽' 或構物或立體異構彩 4这N-乳化物、互變異構物或立 U +Λ , 避呉構物之鹽，且其利 基均如各方面（包括方面Α4)中或 飞如π求項中所作之定| 识上文所提及方面之進一步具體竇 、艰貫施例中，本發明屯 U6139 -48· 201036978
於式（I)化合物’其中環Β及其所葙入+ h A 〃所稠合之嘧啶係形成下列環
’ R3為氫’ R6為氫，且R4為苯基， 或該化合物之N_氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面（包括方面A4)中 Ο ❹ ；Y及如5月求項中所作之定義。 於上文所知·及方面之進一步且音*. 7具體貫轭例中，本發明係關 於式（I)化合物’其中環Β及其所翻人夕令— 兴所稠合之嘧啶係形成下列環
系統 R1. 防-γ、R4 ，R3為虱’ R6為氫’ m=n=2，且R4為未經 取代之苯基’及W不為5-員伸雜芳基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互蠻旦盖 燹吳構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 於上文所提及方面之進一步且艚眚祐彳*丨* , 體貫施例中，本發明传關 於式（I)化合物，其中環B及其所撫入夕a & ’、關 及其所稠合之嘧啶係形成下列環 系統
H5 ’ R6為氫’且R4為苯基， 或該'合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-乳化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 146139 -49- 201036978 基均如各方面(包括方面A·!)中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中環B及其所辋人十> 7調5之嘧啶係形成下列環 系統 R1 R3
N- N、 R5 ，R3為氫，R6為氫，且似為苯基， =化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 〇 :該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面（包括方面Aq)中或 ^ L τ及如叫求項中所作之定義。 ;上文所提及方面之進一步 於人 Λ Μ列中，本發明係關 於式（I)化合物，其中環Β及其所翻 系統 其所稠合之嘧啶係形成下列環
R1. R3' 〇 ’ R3為氫’ R6為氫，啊=2，且R4 Α留 或二-取代之苯基’及W為5-員伸雜芳基， ''' 或該化合物之Ν_氧化物、鹽、互 或該Ν-氧化物、互 ：八構物或立體異構物， 異構物或立體異構物之鹽m . 基均如請求項中所作之定義。 且八他殘 於上文所提及方面之進一步具體 於式（I)化合物，其巾ifB 本發明係關 系統 其中㈣及其所祠合之^定係形成下列環 146139 -50- 201036978
m ，R6為氫一2,且R4為單-或二-取代 之本暴，及W為5-員伸雜芳基， 或該化5物之N_氧化物、鹽、 反又兵構物或立體異構物， 或祕氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，其他殘基 均如關於下文-個特定殘基之請求項或具體實施例中所作 之定義。 Ο Ο 於上文所提及方面之進一步具體眘 ， ^井體貫施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中環B及其所彌人 共厅稠s之嘴啶係形成下列環 系統
R5 ，R6為氫 基，及W為5-員伸雜芳基， =n=2，且R4為二取代之笨 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，其他殘基 均如關於下文-個特线基之請求項$具體實施例中所作 之定義。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中環B及其所稠合之嘧啶係形成下列環 系統
R4 R3為氫，R6為甲基，且似為笨基 146139 •51- 201036978 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面（包括方面A-I)中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中環B及其所稠合之㈣係形成下列環
，R6為曱基，且R4為苯基， 或該化合物之N_氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他歹丨 基均如各方面(包括方面A_D中或如請求項中所作之定義£ 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明们 於式①化合物’其中環B及其所稠合之蝴'形成下歹“ 系統
，R3為氫’ R6為曱基，且R4為苯基， 或該化合物之Ν·氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物 或祕氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他 基均如各方面（包括方面Α4)中或如請求項中所作之定義 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明係 於式（I)化合物，其中環Β及其所稠合之嘧啶為 146139 -52-
代） R5 ，R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W_Y WW，2,4-伸三唾基，且丫為心_2_基（視冑況被㈣ ο 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面（包括方面㈣中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關
R4 ❹ ，R6為氫，R4為苯基，R7為_W Y，w為 1，2,4-伸二嗅基，in定_2_基（視情況被趵取代）， 或該化合物之N·氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且 基均如各方面(包括方面A-D中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明 於式（I)化^物，其中環B及其所稠合之嘧啶為 ’、
’R3為氫’ R6為氫，R4為笨基，幻為術，W為1，2,4-伸三唑基，且γ為p比咬 ‘、、' 2基（硯情況被R9取 代） 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 146139 -53- 201036978 或該N-氧化物、互變異構物或立體 基均如各方面(包括方面A射或如請求項中;作=殘 於=T:面之進一步具體實施例中，本發明係關 if I 所稠合之哺唆為 R5 ，R3為氫或*素’ R6為氫，財為苯基， 町為-W-Y，W^，2,4伸三録，且為氯， 及W為雙環狀伸雜芳基，包含H@氮原子，及視情況選用 之1，2或3個其他氮原子，視情況被R8取代， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體显構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面(包括方面A-D中或如請求項中所作之定義。 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明係關
R4 ，R1為1-4C烷基，視情況被羥基取代 SR2，R6為氫，R4為苯基或被R5A取代—或兩次之苯基 R5為1-4C烷基、NR10R11，R7為_W_Y，w為U 4伸三唑基 且Y為視情況被甲基取代之p比„定_2_基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面（包括方面A-Ι)中或如請求項中所作之定義。 146139 -54- 201036978 於上文所提及方面之一項具體實施例中，本發明係關於 式（I)化合物’其中環B及其所稠合之嘧咬為
R1為1-4C烧基，視情況被經基取代 SR2 ’ R6為氫’ R4為苯基或被R5A取代一或兩次之苯基， R5 為 1-4C烷基、NIU0R11，R7 為-W-Y，W 為 1，2,4-伸三唑基， 且Y為被甲基取代之p比咬_2_基，
' μ &物之氧化物、鹽、立踅共稱物或立體異構物， 或該Ν_氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽，且其他殘 基均如各方面(包括方面Α-Ϊ)中或如請求項中所作之定義。
R4 於上文所提及方面之進-步具體實施例中，本發明係關 於式①化合物，其中環Β及其所稠合之嘧啶為 ,為虱R6為虱’ R4為苯基，R7為-W-Y 代之峨m u為視情況被甲基取 或該化合物之N_氧化物、鹽、互 或該N Srn 變異構物或立體異構物， 茂〜^ Μ構物或立體異構物之鹽，Μ他殘 基均如各方面(包括方面AJ)中 -他殘 於上文所提及方面之進—步具體所作之定義。 於式①化合物，其中，且…/例丨，本發明係關 於上文所提及方面之進一步具 體貫知例中，本發明係關 146139 •55· 201036978 於式（I)化合物，其中m為i，且n為丄，及γ為視情況被R9 取代之2-吡啶基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中瓜為^，且11為2。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中瓜為之，且n為2。 上文所提及方面之另一項具體實施例為式（1)化合物，其 中W為被R8取代之5-員伸雜芳基。 上文所提及方面之進一步具體實施例為式①化合物，其 中W為視情況被r8取代之6_員伸雜芳基。 上文所提及方面之另一項具體實施例為式①化合物，其 中R1為-S-R2。關於此等化合物，未應用棄權部份。 上文所提及方面之另一項具體實施例為式①化合物，其 中R1為1-4C-烧基、3_5C_環烷基，較佳為3 4C環烷基。 上文所提及方面之另一項具體實施例為式（1)化合物，其 中R1與R5不為氫。 上文所提及方面之另—項具體實施例為式（1)化合物，其 中R4為苯基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R4為苯基，其係被R5A取代兩次。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物’其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系 統，選自 146139 201036978
且殘基R1與R3不為氫。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R5為NR1〇R11。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中γ為氫。 於上文所提及方面之另一項具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，作為該化合物之队氧化物。 於上文所提及方面之另一項具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，作為該化合物之互變異構物。 於上文所提及方面之另一項具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，作為該化合物之立體異構物。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式（1)化合物，其 中R1為氫、1-4C-烧基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或 二-1-4C-烧胺基取代）、鹵素、胺基、-服2、-SOR2、-S02R2、 二氟甲基、氰基、3-7C-環烧基、2-4C-烯基、2-40炔基、1-40炫> 氧基（視情況被鹵素取代）、3-7C-環院氧基、NR10R11、 C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物’其中R1為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、 羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代）、_素、三i甲基 、氰基、3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基（視情況被鹵素取代）或 146139 -57- 201036978 NR10R11。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R1為氫、1-4C-烷基、鹵素、三氟曱基 、氰基、3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、氟基、氟基、 三氟曱基、氰基、3-4C-環烷基 '曱氧基、胺基或單-或二-1-4C-烷胺基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R3為氫。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R4為苯基或嘧吩基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R5A為鹵素。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R5A為氟。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R5為氫、烷基、_素、Mc烷氧 基或 NR10R11。 於上文所提及方面之進—步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R5m_4C_烧基、14C烧氧基 '胺 基或單-或二-1-4C-烷胺基。 於上文所提及方面之進—步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物’其中R5為氫或wc—烷基。 146139 •58- 201036978 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式①化合物，其中R5為氫或甲基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中’本發明係關 於式（I)化合物，其中R6為氫。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R8為氫、氟基、三氟曱基或氰基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中W為單環狀5-或-6-員伸雜芳基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中w為1，2,4-伸三唑基。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中γ為視情況被R9取代之吡啶_2-基，且 R9為1-4C-烷基、ι·4〇烷氧基、鹵素、羥基、1-4C-鹵烷基、 NR10R11、氰基或 _C(〇)NH2。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中Y為視情況被R9取代之吡啶-2-基，且 R9為1-4C-烧基、1-4C-烧氧基、鹵素、經基、1-4C-鹵烧基、 胺基、單-或二-1-4C-烷胺基、氰基或-C(0)NH2。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中R9為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素。 於上文所提及方面之進一步具體實施例中，本發明係關 於式（I)化合物，其中Ri〇, RU，其可為相同或不同，係為 氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基。 146139 -59- 201036978 於上文所提及方面之進一步具體實施例中’本發明係關 於式（I)化合物，其中Rl〇, RU，其可為相同或不同’係為 氫、1-4C-烷基。 定義 1-4C-烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二-丁基及第三-丁基。 单-或二-1-4C-烧胺基’除了氣原子以外，係含有一或兩 個上文所提及之1-4C-烷基。實例為甲胺基、乙胺基、異丙 Ο 胺基、二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基。 單-或二-1-4C-烧胺基幾基，除了戴基以外，係含有上文 所提及單-或二-1-4C-烷胺基之一。實例為N—曱基胺基羰基、 N，N-二曱胺基羰基、N_乙胺基羰基、N_丙胺基羰基、N，N_: 乙胺基羰基及N-異丙基胺基羰基。 在本發明意義内之鹵素為埃 矛上私氣
1-4C-鹵烷基為具有丨至4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基 其中至少一個氫係被鹵原子取代。實例為氯基曱基或 基乙基。關於部份或完全氟化之Ci_C4-烷基，係考虞下 部份或完全氟化之基團，例如：氟基甲基、二氟甲基、 氟甲基、氟基乙基、U-二氟乙基、1>2-二氟乙基、 氟乙基、四氟基乙基及五氟基乙基。部份或完全氟化 Cl C4烧基係被s忍為是被鹵烧基一詞所涵蓋。 1-4C-烧氧基表示除了氧原子以外，係含有直鍵或分枝 院基，具有…個碳原子之基團。可指出之實例為丁 146139 60- 201036978 基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、丙氧基、異 丙氧基'乙氧基及曱氧基。 3-7C-環烷基表示環丙基、環τ基、環戊基、環己基或環 庚基。 3-7C-環烷基氧基表示環丙基氧基、環丁基氧基、環戍敦 基、環己基氧基或環庚基氧基。 2-4C-烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝狀烯基。實 例為丁 -2-烯基、丁 _3_烯基（高烯丙基）、丙小烯基、丙_2_烯 〇 基（稀丙基）及乙浠基（ethenyl)(乙烯基(vinyl))。 2-4C-炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝狀炔基。實 例為丁 -2-炔基、丁 _3_炔基（高炔丙基）、丙小快基、l曱基 丙-2-快基（1-曱基炔丙基）、丙_2_炔基（炔丙基）及乙炔基。 "單環狀5-或6-員雜芳基"一詞包括而不限於5_員雜芳基 p夫喃基、峰吩基、峨洛基、p号嗤基、異p号吨基、遠唾基、 異嘧唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基（1，2 4三唑基、三 Q 唑基或丨，2,3-三唑基）、噻二唑基（1，3,4-嘧二唑基、1，2,5-嘧二 唑基、1，2,3-違二唾基或ι，2,4-塞二唾基）及，号二唾基（13,4_咩 二唑基、1，2,5-吟二唑基、U，3_噚二唑基或u，4_噚二唑基）， 以及6-員雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基。較佳 5-或6-員雜芳基為呋喃基、嘧吩基、吡咯基、噻唑基、咩 唑基、嘧二唑基、哼二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或 嗒畊基。更佳5-或6-員雜芳基為呋喃冬基、嘧吩_2_基、吡 咯-2-基、嘧唑基、噚唑基、u，4_嘧二唑基、u，4噚二唑基、 吡啶-2-基、吡啶斗基、嘧啶么基、嘧啶斗基、吡畊_2_基或 146139 -61 - 201036978 嗒畊-3-基。 "單環狀5-員伸雜芳基"一詞為二價基團，其中任意一個 氫原子係自上述”雜芳基"脫除，且可包括而不限於5_員雜 芳基伸呋喃基、伸嘍吩基、伸吡咯基、伸哼唑基、異伸$ Π圭基、伸P塞嗤基、異伸P塞嗤基、伸啼。坐基、伸p比唾基、伸 二唑基（1，2,4-伸三唑基、1，3,4-伸三唑基或H3-伸三唑基）、伸 嘍二唑基（1，3,4-伸嘍二唑基、1，2,5-伸噻二唑基、ι,2,3-伸噻二 °坐基或1，2,4-伸p塞二。坐基）及伸p号二唾基（丨,3,4_伸ρ号二唾基、 1，2,5-伸5二唑基、伸噚二唑基或伸噚二唑基）。較 佳5-員雜芳基為伸三唑基、伸吡唑基或伸咪唑基。更佳孓 員雜^基為1，2,4-伸三嗤基、伸jr比嗤基或伸。米n坐基。 NR10R11 基團包括例如臟、Ν(Η)αί3、N((：H3)2、 CH2CH3 及 N(CH3)CH2CH3。 C(0)NR12R13 基團包括例如 c(0)NH2、e(C))N(H)c：H3 、 C(〇)N(Cro)2、C(卿)CH2CH3、C(0)N畑)CH咖^ N(CH2CH3)2。 -般而言，且除非另有指出，否則雜芳族或伸雜芳族基 團係包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構物。因 此:關於-些說明性非限制性實例，心基或伸峨咬基術 語係包括基、伸< < ·2•基、m基、伸切各基、 吡啶-4-基及伸吡啶-4·基；戎忒略冀―、从， 土 Ή 6基或伸嗔吩基術語係包括 嚜吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩各基及伸嚙吩各基。 視情況如本文所陳述經取代之組份， 二 丨示非另有指明，否 則可互相獨立地在任何可能位置上 代—或多次。同樣 146139 •62- 201036978 二明瞭的是’對於任何雜芳基，若化學上適當，則該 '、方土可經由任何適當原子連接至分子之其餘部份。 :文中所提及之雜芳族或伸雜芳族基團，除非另有 “則可在任何可能位置上，譬如在任何 氮原子上’被其特定之取代基或母分子基團取代。Κ 产1、冑1曰明，否則含有可四級化胺基-或亞胺基-型之 ❹ 〇 例之環較佳可不在此等胺基-或亞胺基-型之環 氮原子上被所提及之取代基或母分子基團四級化。 芳族扣明’否則本文中所提及具有未滿足價鍵之雜 足:申雜芳族環之任何雜原子係被假定 滿足該價鍵。 从 獨:任何變數在任何組份令出現超過一次時各定義係為 團传=二：除非另有指出，否則雜芳族或伸雜芳族基 此之異構形式’例如其位置異構物。因 扭传L /㈣性非限制性實例κ基或料咬基術 -係包括吡啶，2_基、伸 ,比咬冰基及伸切 二Ί3·基、伸心-3-基、 。塞吩絲、伸喧吩^基或伸P塞吩基術語係包括 根據本發明=基及伸切+基。 ，及與驗之鹽，尤^戶^所有無機與有機酸加成鹽 加成鹽，及與驗:鹽二有：：上可？受之無機與有機酸 ^ 特別疋自1用於藥學中之所有荜學上 可^之無機與有機酸加成鹽，以及與驗之鹽。 月之一方面為根據本發明化合物之鹽，包括所有無 146139 -63- 201036978 機與有機酸加成鹽，尤其是所有藥學上可接受之無機與有 機酸加成鹽，特別是習用於藥學中之所有藥學上可接受之 無機與有機酸加成鹽。本發明之另一方面為與二—及三叛 酸類之鹽。 酸加成鹽之實例包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、鱗酸 鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、胺基確酸之鹽、甲酸鹽、醋酸鹽、 丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、2_(4_經苯 曱醯基）-苯甲酸鹽、丁酸鹽、柳酸鹽、磺酸基柳酸鹽、乳 酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸 鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙醯醋酸 鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、曱烷 碩酸鹽、二氟曱烷磺酸鹽、3_羥基_2_莕曱酸鹽、苯磺酸鹽、 莕二磺酸鹽及三氟醋酸鹽。 與鹼之鹽，其實例包括但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、 鎂、鈦、葡甲胺、銨，視情況衍生自Nh3或具有工至比個。 原子之有機胺類之鹽，該胺類譬如乙胺、二乙胺、三乙胺 、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二 環己基胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因 '二芊胺、N_甲基嗎 福啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、"基六氫吡啶及胍鹽。 鹽包括水不溶性及特別是水溶性鹽。 根據熟諳此藝者，根據本發明之式①化合物以及其鹽， 例如當以結晶形式單離時’可含有不同量之溶劑。被包含 在本毛明之圍内者係因此為根據本發明式①化合物之所 有/合齊丨σ物，且特別是所有水合物，以及根據本發明式① 146139 201036978 化合物之鹽之所有溶劑合物， 於本發明中之”組合4疋有水合物。 ，且可以固定組合、非固定二：熟諳此藝者所已知使用 於本發明中之"固定組合" 套、，且存在。 且係敎義為其t㈣—種活成;^#者所已知使用， 係一起存在於-個單位劑量^^㈣第二種活性成份 "固宏細人，，·> ^ 次在早一個體中之組合。 an之-項實例為㈣組合物，其中
成份與該第二種活性成份係存 ' 譬如在配方中。"固定組合，，之物中供同時投藥， 項實例為醫藥組合，其 中该第-種活性成份與該第二種活性成份係存在於一個單 位中，而非在混合物中。 於本發明中之非固定組合或，，配件之套組，，係如熟諳此藝 者所已知制，聽被定義為其巾該第—種活性成份與該 第二種活性成份係存在於超過—個單位中之組合。非固定 組合或配件套組之一項實例係為其中該第一種活性成份與 該第二種活性成份係個別地存在之組合。非固定組合或配 件套組之成份可個別地、相繼地、同時地、共同地或在時 間上錯開投予。 (化學治療）抗癌劑"一詞包括但不限於①烧基化/胺曱 醯基化劑，譬如環磷醯胺（Endoxan®)、愛弗斯醯胺（If0sfamid) (Holoxan®)、p塞替 p泉（Thi〇tepa)(Thiotepa Lederle®)、苯丙胺酸氮 芥（Alkeran®)或氣乙基亞硝基脲(BCNU);⑼鉑衍生物，例如 順氯胺鉑（Platinex®BMS)、草酸鉑（Eloxatin®)、沙催鉑胺 (satraplatin)或碳氯胺鉑（Cabroplat® BMS) ; (iii)抗有絲分裂劑/微 146139 -65- 201036978 管蛋白抑制劑，譬如長春花植物鹼（長春新鹼、長春花鹼、 威諾賓（vinorelbine))，紅豆杉烧類，譬如培克里他索（Paclitaxel) (Taxol®)、多謝他索（Docetaxel)(Taxotere®)及類似物，以及其新 穎調配物與共輥物（例如具有培克里他索（paclitaxel)結合至 白蛋白之毫微粒子調配物Abraxane®)，艾波希酮（epothilone)， 譬如艾波希晒B (Patupilone®)、氮約波席隆（Azaepothilon) (Ixabepilone®)或ZK-EPO，一種完全合成之艾波希酮B類似物 ;(iv)拓樸異構酶抑制劑，譬如蒽環素（以多克索紅菌素/ Adriblastin®為例）、表鬼臼脂素（以衣托糖苷（Etoposide)/ Ο Etopophos®為例）及喜樹鹼與喜樹鹼類似物（以伊利諾提肯 (Irinotecan)/Camptosar® 或拓波提肯（Topotecan)/Hycamtin® 為例）； ⑺嘧啶拮抗劑，譬如5-氟尿嘧啶（5-FU)、卡配西塔賓 (Capecitabine)(Xeloda®)、阿拉伯糖基胞嘧啶/阿糖胞甞（Cytarabin) (Alexan®)或真西塔賓（Gemcitabine)(Gemzar®) ; (vi)嗓呤拮抗劑， 譬如6-疏基嘌呤（Puri-Nethol®)、6-硫基鳥嘌吟或弗達拉賓 (fludarabine)(Fludara®)，及（vii)葉酸拮抗劑，譬如胺甲嗓》令 (Farmitrexat® )或普美催得(premetrexed)(Alimta®) 〇 ”標的專一抗癌劑"一詞包括但不限於（i)激酶抑制劑，譬 如愛馬汀尼伯（Imatinib)(Glivec®)、ZD-1839/ 吉非汀尼伯（Gefitinib) (Iressa®)、Bay43-9006 (索拉非尼伯（Sorafenib)、Nexavar®)、 SU11248/ 山尼汀尼伯（Sunitinib)(Sutent®)、OSI-774/ 婀羅提尼伯 (Erlotinib)(Tarceva®)、達沙彡丁尼伯（Dasatinib)(Sprycel®)、拉巴提 尼伯（Lapatinib)(Tykerb®)或亦參閱下文，維塔拉尼伯（Vatalardb) 、凡地塔尼伯（Vandetanib)(Zactima®)或巴左巴尼伯（Pazopanib); 146139 -66- 201036978 ⑻蛋白質降解體抑制劑，譬如PS-341/棚替佐米（Bortezumib) (Velcade®) ; (iii)組織蛋白脫乙酿g每抑制劑，例如SAHA (Zolinza®)、PXD101、MS275、MGCD0103、縮肽/FK228、NVP-LBH589、法普酸（VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939 及 丁酸鹽類，（iv)熱震蛋白質90抑制劑，例如17-烯丙基胺基 吉丹那黴素（geldanamycin)(17-AAG)或17-二甲胺基吉丹那黴素 (geldanamycin)(17-DMAG) ; (v)血管為標的之藥劑（VTA)，例如 風車子制菌素A4磷酸鹽或AVE8062/AC7700，及抗血管生成 藥物，例如VEGF抗體，譬如貝發西馬伯（Bevacizumab) (Avastin®)，或KDR酪胺酸激酶抑制劑，譬如PTK787/ZK222584 (Vatalanib®)或凡地塔尼伯（Vandetanib)(Zactima®)或巴左巴尼伯 (Pazopanib) ; (vi)單株抗體，譬如搓史圖諸馬伯（Trastuzumab) (Herceptin®)、利圖西馬伯（Rituximab)(MabThera/Rituxan®)、阿連 圖馬伯（Alemtuzumab)(Campath®)、托西圖莫伯（Tositumomab) (Bexxar®)、C225/ 些圖西馬伯（Cetuximab)(Erbitux®)、阿威斯汀 (Avastin)(參閱上文）或片尼圖努馬伯（Panitumumab)(Vectibix®)， 以及單株抗體之突變體與共軛物，例如堅圖住馬伯歐坐加 黴素（Gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg®)或衣利圖莫伯提克西坦 (Ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®)及抗體片段；（vii)寡核嘗酸為基 礎之治療劑，例如G-3139/歐利莫森（Oblimersen)(Genasense®)或 DNMT1抑制劑MG98 ; (viii)通行稅似受體/TLR 9催動劑，例 如Promune®，TLR 7催動劑，例如依米奎莫得（Imiquimod) (Aldara®)或愛沙利賓（Isatoribine)及其類似物，或TLR 7/8催動 劑，例如瑞西奎莫得（Resiquimod)，以及作為TLR 7/8催動劑 146139 -67- 201036978 之免疫刺激RNA ; (ix)蛋白酶抑制劑；（χ)激素治療劑，譬 如抗雌激素劑（例如他摩西吩（Tamoxifen)或拉若西吩 (Raloxifen))、抗雄性激素劑（例如弗如酸胺（Flutamide)或卡索 地斯（Casodex))、LHRH類似物（例如留普内酯（Leuprolide)、郭 捨瑞林（Goserelin)或三普托瑞林（Triptorelin))及芳香酶抑制劑 (例如非馬拉（Femara)、阿利米迪斯（Arimedex)或阿洛馬辛 (Aromasin))。 其他”標的專一抗癌劑π包括博來黴素，類視色素，譬如 全反式視黃酸（ATRA)，DNA轉曱基酶抑制劑，譬如5-氮-2'-脫氧胞芬（得西塔賓（Decitabine)、Dacogen®)與5-氣胞菩 (Vidaza®)，亞硝基羥基丙胺酸，細胞活素，譬如間白血球 活素-2，干擾素，譬如干擾素α2或干擾素- 7*，bcl2拮抗劑 (例如ABT-737或類似物），死亡受體催動劑，譬如TRAIL、 DR4/5催動劑抗體、FasL及TNF-R催動劑（例如TRAIL受體催 動劑’例如馬帕圖馬伯（mapatUmumab)或來沙圖馬伯 (lexatumumab))。 特殊實例包括但不限於5 FU、放線菌素D、阿巴瑞利斯 (ABARELIX)、亞伯西瑪伯（ΑΒαχΐΜΑΒ)、阿可拉紅菌素 (ACLARUBICIN)、阿達巴林（ADApALENE)、阿連圖馬伯 (ALEMTUZUMAB)、阿催塔胺（ALTRETAMINE)、胺基導眠能 (：ΑΜ_(3ΙΛΠΈΤΗΙΜΠ)Ε)、安米普利糖（AMIpRIL〇SE)、阿姆紅 菌素（AMRUBICIN)、安那史唑（ANASTR〇z〇LE)、安西塔賓 (ANCITABINE)、苦艾内輻、硝基脒唑硫嘌呤、巴西利馬伯 (BASILIXIMAB)、朋達氮芥（BENDAMUSTINE)、貝發西馬伯 146139 201036978 (BEVACIZUMAB)、貝克薩（BEXXAR)、二卡如醯胺 (BICALUTAMIDE)、博來黴素、博替左米（BORTEZOMIB)、填 苷、白血福恩（BUSULFAN)、肯巴斯（CAMPATH)、卡配西塔 賓（CAPECITABINE)、碳氯胺鉑、卡巴醌（CARBOQUONE)、亞 硝基脲氮芥、西左釋放素（CETRORELIX)、苯丁酸氮界 (CHLORAMBUCIL)、氯甲川、順氯胺鉑、克拉利賓 (CLADRIBINE)、可洛米吩（CLOMIFENE)、環磷醯胺、氮烯《米 胺、達可利諸伯（DACLIZUMAB)、達克汀黴素、達沙汀尼伯 (DASATINIB)、道諾紅菌素、得西塔賓（DECITABINE)、迪斯 若瑞林（DESLORELIN)、得拉唑山（DEXRAZOXANE)、多謝他 索（DOCETAXEL)、多西弗利叮（DOXIFLURIDINE)、多克索紅 菌素、卓洛西吩(DROLOXIFENE)、卓史坦酮（DROSTANOLONE) 、艾迪弗辛（EDELFOSINE)、艾弗洛尼辛（EFLORNITHINE)、艾 米提弗（EMITEFUR)、表紅菌素、表提歐史坦醇 (EPITIOSTANOL)、依普塔鉑（EPTAPLATIN)、鄂比圖斯 (ERBITUX)、婀羅提尼伯（ERLOTINIB)、雌氮芥 (ESTRAMUSTINE)、衣托糖甞（ETOPOSIDE)、約克美斯烷 (EXEMESTANE)、發德羅唑（FADROZOLE)、菲那史替來 (FINASTERIDE)、5-氟脫氧尿苷、氟胞嘧啶、弗達拉賓 (FLUDARABINE)、氟尿嘧啶、弗如醯胺（FLUTAMIDE)、弗美 斯烷（FORMESTANE)、弗斯卡臬特（FOSCARNET)、弗斯非斯 醇（FOSFESTROL)、弗提氮芥（FOTEMUSTINE)、弗爾威斯傳 (FULVESTRANT)、吉非汀尼伯（GEFITINIB)、吉那仙思 (GENASENSE)、真西塔賓（GEMCITABINE)、葛利維克(GLIVEC) 146139 •69· 201036978 、郭捨瑞林（GOSERELIN)、加斯伯利馬（GUSPERIMUS)、贺西 伯亭（HERCEPTIN)、依達紅菌素、碘苷、依發斯醯胺 (IFOSFAMIDE)、愛馬汀尼伯（IMATINIB)、因普洛硫烷 (IMPROSULFAN)、因弗利西馬（INFLIXIMAB)、伊利諾提肯 (IRINOTECAN)、衣沙貝比隆（IXABEPILONE)、蘭瑞歐太得 (LANREOTIDE)、拉巴提尼伯（LAPATINIB)、列特羅唑 (LETROZOLE)、留普瑞林（LEUPRORELIN)、羅巴鉑胺 (LOBAPLATIN)、環己亞硝脲、留普洛賴得（LUPROLIDE)、笨 丙胺酸氮芥、Μ基嘌呤、胺甲喋呤、雙二甲磷醯胺乙酯、 Ο 米玻鉑（MffiOPLATIN)、米非普利史東（MIFEPRISTONE)、米提 弗辛（MILTEFOSINE)、米利莫斯亭（MIRIMOSTIM)、絲裂胍腙 (MITOGUAZONE)、絲裂乳酸茬酚（MITOLACTOL)、絲裂黴 素、絲裂黃酮（MITOXANTRONE)、米左利賓（MIZORIBINE)、 莫提沙吩（MOTEXAFIN)、米若塔革（MYLOTARG)、那托拉斯 亭（NARTOGRASTIM)、臬巴諸馬（NEBAZUMAB)、臬達鉑胺 (NEDAPLATIN)、尼如醯胺（NILUTAMIDE)、尼氮芬（NIMUSTINE) 〇 、八瑞歐肽（OCTREOTIDE)、奥美洛西吩（ORMELOXIFENE)、 草酸鉑、培克里他索（PACLITAXEL)、柏利維充諸馬 (PALIVIZUMAB)、片尼圖努馬伯（PANITUMUMAB)、帕妥匹隆 (PATUPILONE)、巴左巴尼伯（PAZOPAMB)、佩加斯巴酶 (PEGASPARGASE)、佩非葛拉亭（PEGFILGRASTIM)、佩美催西 得（PEMETREXED)、片提翠歐肽（PENTETREOTIDE)、戊托制 菌素（PENTOSTATIN)、伯弗斯發醯胺（PERFOSFAMIDE)、哌醯 硫烷、皮拉紅菌素（PIRARUBICIN)、普利卡黴素、潑尼氮芥 146139 -70- 201036978 (PREDNIMUSTINE)、曱基芊肼、普巴吉馬寧(PROPAGERMANIUM) 、普斯皮汀（PROSPIDIUM)氯化物、拉若西吩(RALOXIFEN)、 瑞提崔斯得（RALTITREXED)、蘭尼氮芥（RANIMUSTINE)、蘭 吡酶（RANPIRNASE)、來斯布利酶（RASBURICASE)、丙亞胺 (RAZOXANE)、利圖西馬伯（RITUXIMAB)、利福平（RIFAMPICIN) 、利左蘇汛（RITROSULFAN)、羅莫太得（ROMURTIDE)、如玻 西多林(RUBOXISTAURIN)、沙葛拉莫斯亭（SARGRAMOSTIM)、 沙催鉑胺（SATRAPLATIN)、喜洛利莫斯（SIROLIMUS)、索布唑 山（SOBUZOXANE)、索拉非尼伯（SORAFENIB)、螺氮芥 (SPIROMUSTINE)、鏈黴亞硝基素、山尼汀尼伯（SUNITINIB)、 他摩西吩（TAMOXIFEN)、塔索能明（TASONERMIN) '提佳弗 (TEGAFUR)、提莫波吩（TEMOPORFIN)、天莫洛醯胺 (TEMOZOLOMIDE)、天尼苷（TENIPOSIDE)、睪丸内脂、噻替 哌（THIOTEPA)、席嗎發辛（THYMALFASIN)、提米普林 (TIAMIPRINE)、拓波提肯（T0P0TECAN)、托里米吩 (TOREMIFENE)、TRAIL、搓史圖諸馬伯（trastUZUMAB)、瑞 歐蘇凡（TREOSULFAN)、三環偶氮醌（TRIAZIQUONE)、胺三甲 喋呤（TRIMETREXATE)、三普托瑞林（TRIpT0RELIN)、氯乙環 磷醯胺、尿烷亞胺、瓦爾紅菌素、維塔拉尼伯 (VATALANIB)、凡地塔尼伯（vaNDETANEB)、維替波吩 (VERTEPORFIN)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、威諾 賓（VINORELBINE)、波羅唑（V〇r〇z〇LE)、吉維林（ZEVALIN) 及 ZOLINZA。 根據本發明之化合物及其鹽可以互變異構物形式存在， 146139 •71 · 201036978 其係被包含在本發明之具體實施例中。特定言之，含有例 如峨唾部份基團之本發明化合物可以1H互變異構物或2H 互ii異構物或甚至是以此兩種互變異構物之任何量之混合 物存在，或例如^2,4-三唑部份基團可以m互變異構物、 2H互變異構物或4H互變異構物或甚至是以該lH、2h及4H 互變異構物之任何量之混合物存在：
1H-互變異搆物 2H·互變異構物 根據本發明之化合物及其鹽係包括 4Η-互變異構物 立體異構物。存在於 该立體異構物中之各立體原中心可具有絕對組態r或絕對 組態S(根據Cahn，Ingolc^Prel〇g之規則）。因此，在式_化 合物情況下之立體異構物（ls)與（1R)
R5 (la*) 其中環B及其所稠合之嘧啶、R4、R5、肋、R7、瓜及打均 如上文定義， 或該化合物之N-氧化物、鴎、$總田j， 物鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 本發明進-步包括上文所述立體異構物之所有混合物， 與比例無關’包括外消旋物。 根據本發明之-些化合物與鹽可以不同結晶形式（多晶 146139 -72- 201036978 型物）存在，其係在本發明之範圍内。 再者’式(I)化合物及其鹽之衍生物，其係在生物系統 (生物先貝或刖體藥物)中被轉化成式①化合物或其鹽，係 ，發明覆蓋。該生物系統為例如哺乳動物生物體，特別 疋人類病患。生物先質係例如藉由代謝過程，被轉化成式 (I)化合物或其鹽。 用於合成如下文所述技術方案1-4之化合物之中間物， 以及其關於合成技術方案M之化合物之用途，係為本發 明之一進一步方面。較佳中間物為如下文所揭示之中間物 實例。 根據本發明之化合物可按下述製備。如反應圖式丨中所 示’式（I)化合物，其中環B及其所稠合之嘧啶、R4、R5、 R7、m及η均具有上述意義’且R6為氫或μ4(：_烷基，可藉 由其相應之式（III)化合物，其中R具有意義_c(〇)R6，與式 ⑼六氫吡啶衍生物之還原胺化反應而獲得，其中R7具有 〇 上文所k及之意義。此還原胺化作用可根據標準程序進行 ，例如使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN，在適當溶劑中，孽如 DMF、MeOH、THF或NMP，或彼等之混合物。 146139 -73- 201036978 反應圖式1 : ΘΓ (IX) NH,
R4
Q：YH OH (VII) R4
Λ f X 、R4、 1 (VI) NH2 ο
R5 碎:: (Xa)i5 ΘΓ (IX) ο (XI) %: (V)R5
式（II)胺衍生物，其中R7、m M ^ a u n具有上文所提及之 義，係為已知或可根據已知程序 ^ ^ ^ 備（其在某些情況中
有保遵基，以保護其他官能基，譬如但不限於NH官 基）。式(II)胺街生物可被製成適當鹽，例如鹽酸鹽，而 中鹽酸鹽可為單鹽酸鹽或二鹽酸鹽。使用式⑼胺衍生 之I之反應，需要添加適當鹼，例如三乙胺。除非另有 及，否則對於計算與式（11)胺衍生物之鹽反應所必須鹼 置之目的而言，係假定式（11)胺衍生物之鹽為二價鹽，例 如二鹽酸鹽。 式（II)化合物或其鹽關於合成技術方案1_4之化合物之用 途’係為本發明之一方面。 146139 -74- 201036978 式_化合物’其中R具有意義_C(0)H，可在一或兩個步 驟程序中得自其相應之式（ΠΙ)化合物，其中R具有竟義 -C(0)0(1-4C-烷基）。酯基係藉由熟練技術人員已知之方法被 選擇性地還原成醛基，例如利用氫化二異丁基鋁（DIBal)， 於低溫下，例如-80至-6(TC，在單步驟程序中。或者，酯 基係根據已知程序被還原成醇基（_CH2〇H)，例如利用 LiAlH4或NaBH4 ,然後，所形成之醇係藉熟練技術人員已 知之方法被選擇性地氡化成_C(0)H基團，例如使用s〇3峨 啶複合物或Dess-Martin過碘烷，在兩步驟程序中。 替代上述反應順序，式（I)化合物，其中環B及其所稠合 之嘧啶、R4、R5、R7、min均具有上述意義，且R6為氫 或1-4C-烷基，可藉由其相應之式（IIIa)化合物，其中χ為適 當脫離基’例如鹵原子或颯酯，與式（11)胺衍生物之反應 而獲得，其中R7、m及η具有上文所提及之意義。此反應 較佳係於惰性溶劑中，例如DMF，在6〇至1〇(rc之溫度下， 於驗例如三乙胺存在下進行。 式（Ilia)化合物’其中X為適當脫離基，例如鹵原子，可 藉由函化反應而得自其相應之式（ΙΠ)化合物，其中R為 -CH(R6)OH，且R6為氫或i_4C-烷基。此種鹵化反應可例如 使用PBr3，在二氯甲烷中達成。 或者’式（Ilia)化合物，其中X為適當脫離基，例如齒原 子’可藉由自其相應之式（111)化合物之芊基性_化作用而 獲得，其中R為_CH2R6，且R6為氫或1-4C-烧基。苄基性鹵 化作用可例如使用沁溴基琥珀醯亞胺（NBS)達成。 146139 -75- 201036978 式（III)化合物，其中R為-CH(R6)OH，且R6為氫或1-4C-烷 基，可例如得自其相應之式（III)化合物，其中R為-C(0)R6， 藉熟諳此藝者已知之方法，例如藉由以NaBH4或UA1H4之 還原作用。 或者，式（III)化合物，其中R為-CH(R6)OH，且R6為氫或 1-4C-烷基，可藉由苄基性氧化作用，得自其相應之式（III) 化合物，其中R為-CH2R6，其可例如使用催化或等莫耳量 之Se02達成。 在進一步替代方式中，式（III)化合物，其中R為-CH(1-4C-烷基）OH，可藉由添加適當金屬有機試劑，譬如但不限於 Grignard或鋰試劑，得自其相應之式（III)化合物，其中R為 -C(0)H。 若對於反應圖式1中之反應為必要，則關於式（III)化合 物之合成，其中環B及其所稠合之嘧啶、R4及R5均具有上 述意義，且R為-C(0)R6或-CH(R6)OH，此等基團可在一部份 或全部先質中被熟諳此藝者所已知之適當保護基保護。式 (III)化合物，其中環B及其所稠合之嘧啶、R4及R5均具有 上述意義，且R為經保護之酮、醛或醇基，可藉技藝上已 知之保護基移除而被去除保護，以產生其相應之去除保護 化合物。 式（III)化合物，其中環B及其所稠合之嘧啶與R4及R5均 具有上述意義，且R 為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)-OH或-CH2R6，及R6為氫或1-4C-烷基，可藉由其相應之式 (V)化合物，其中XI為Cl、Br、I或-0S(0)2CF3，與其相應 146139 -76- 201036978 之式（ιν)化合物之過渡金屬催化c_c鍵結形成而獲得，其中 A 係例如為-B(OH)2、-Sn(l-4C-烷基）3、-ZnCl、-ZnBi:、Znl ^ ：" B\ XI °^Γ ο 此過渡金屬催化之c_c鍵結形成反應，若Α具有_β(〇η)2 之意義，則可例如在1，2-二甲氧基乙烷與Na2c〇3溶液之混 合物中，於60-100。(：間之溫度下，且藉由採用pd觸媒，譬 如但不限於i，1 -雙（一笨基膦基）二環戊二烯鐵]纪或Pd(pph3)4 而達成。 式（IV)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝者已知之 方法製自市購可得之化合物。 式（V)化合物’其中環B與其所稠合之嘧啶及R4均具有 上述意義，且XI為鹵素或_〇S(〇)2CF3，及R5為氫，可藉由 其相應之式（VI)化合物之反應而獲得。此反應可例如經由 與辞/鋼對，在冰醋酸、甲醇及四氫呋喃（THF)之混合物中， 〇 於70至130 c之高溫下反應而達成。或者，此反應可例如 經由與鋅’在氨溶液、二氣曱烷及鹽水之混合物中，於〇 至8〇°C之高溫下反應而達成。 或者’式（V)化合物，其中R5為胺基或單-或二小4C-烧胺 基’可藉由其相應之式（VI)化合物，與個別相應之胺基化 合物例如NH2CH3之反應而獲得。 或者，式（V)化合物，其中R5為1-4C-烧基或3-7C-環烷基， 可藉由其相應之式（VI)化合物，與適用於催化或未經催化 c-c鍵結形成之試劑之反應而獲得，譬如但不限於二羥基 U6139 -77- 201036978 石朋烧、鋅試劑、錫試劑、氰化物鹽及Gringnard試劑。適合此 等轉化之觸媒為例如某些Pd或Cu複合物，譬如Pd(PPh3)4。 或者，式（V)化合物，其中R5為1-4C-烷氧基，可藉由其 相應之式（VI)化合物，與式NaO(l-4C-烷基）個別化合物，在 式HO(l-4C-烷基）個別溶劑中反應而獲得。 進一步替代地，式（V)化合物，其中環B與其所稠合之嘧 啶及R4具有上述意義，且乂1為_素或-0S(0)2CF3，及R5具 有1-4C-烷基或3-7-環烷基之意義，可例如製自其相應之式 (Xa)化合物，其方式是以POC13處理，在XI具有Cl、PBr3或 POBr3之意義之情況中，在XI具有Br之意義之情況中，及/ 或若XI具有-0S(0)2CF3之意義，則以三氟曱烷磺酸酐處 理。 式（VI)化合物，其中環B與其所稠合之嘧啶及R4具有上 述意義，且XI為鹵素或-0S(0)2CF3，可合成自其相應之式 (VII)化合物，使用例如POC13、PBr3、POBr3或三氟曱烷磺 酸酐。 式（VII)化合物，其中環B與其所稠合之嘧啶及R4均具有 上述意義，可以其相應之式（IX)胺基雜環與式（VIII)丙二酸 酯類之縮合而製成，其中R’具有1-4C烷基之意義。此反應 可例如在DMF中，於80至200°C之高溫下，且藉由採用鹼 譬如二氮（1，3)雙環并[5.4.0]十一烷（DBU)或三丁胺而達成。 式（Xa)化合物，其中環B與其所稠合之嘧啶及R4均具有 上述意義，且R5為1-4C-烷基或3-7-環烷基，可例如製自其 相應之式（XI)化合物與其相應之式（IX)化合物。此反應可 146139 -78- 201036978 例如在DMF中，於80至200°C之高溫下，且藉由採用鹼譬 如DBU或三丁胺而達成。 式（VIII)、（IX)及（XI)化合物係為市購可得，或可藉熟諳 此藝者已知之方法製自市購可得之化合物。 反應圖式2
在反應圖式2中之式（XII)與（XIII)化合物，其中Rl，R3, R4, R5, R6, R7, m及η具有上述意義，可製自其相應之式（XIV)與 (XV)化合物，其中 R 為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6，且R6為氩或1-4C-烷基，其方式是類似如上文關 於反應圖式1中式（III)化合物之轉化成式（I)化合物所述之 還原胺化反應。
式（XIV)與（XV)化合物，其中R3, R4及R5具有上述意義， 且 R 為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6，及 R6為氫或1-4C-烷基，且R1為鹵素，可直接地藉由其相應 之式（XVI)與（XVII)化合物之_化反應合成而得。例如，若 R1具有Br之意義，則經由以N-溴基琥珀醯亞胺處理，或若 R1具有C1之意義，則以N-氯基琥珀醢亞胺，或若R1具有I 146139 -79- 201036978 之意義，則以N-碘基琥珀醯亞胺。若在式（XIV)與（XV)化合 物中，R1具有F之意義，則此轉化可例如藉由式（XVI)與 (XVI)化合物，個別以1-氣基曱基-4-氟基-1,4-重氮雙環并 [2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽），例如在氣仿中，於譬如80-130°C 之溫度下處理而達成。 式（XIV)與（XV)化合物，其中R1具有1-3C-烷基、3-7C-環烷 基、-CN、2-4C-烯基及2-4C-炔基之意義，可得自其相應之 式（XIV)與（XV)化合物，其中R1具有鹵素之意義，其方式 是與金屬有機試劑反應，譬如但不限於1-3C-烷基-B(OH)2、 1-3C-烷基-ZnCl、1-3C-烷基-ZnBr、1-3C-烷基-Znl、3-7C-環烷 基-B(OH)2、3-7C-環烷基-ZnCl、3-7C-環烷基-ZnBr、3-7C-環烷 基-Znl、2-4C-烯基-B(OH)2、2-4C-烯基-ZnCl、2-4C-烯基-ZnBr、2-4C-烯基-Znl、2-4C-炔基-B(OH)2、2-4C-炔基-ZnCl、2-4C-炔基-ZnBr、2-4C-炔基-Znl、Zn(CN)2及具有末端參鍵之2-4C-炔基，例如藉由採用熟諳此藝者已知之Pd觸媒，例如 Pd(PPh3)4或1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀。 式（XIV)與（XV)化合物，其中R1具有意義1-4C-烷基，可合 成自式（XIV)與（XV)個別化合物，其中R1具有1-4C-烯基或1-4C-炔基之意義，例如利用氫化作用。 在反應圖式2中之式（XVI)與（XVII)化合物，其中R3, R4及 R5具有上述意義，且R為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、 -CH(R6)OH或-CH2R6，及R6為氫或1-4C-烷基，可按反應圖 式1中關於式（III)化合物所述製成。 若對於反應圖式2中之反應為必要，則關於式（XII)與 146139 -80- 201036978 (XIII)化合物之合成，其中R為-C(0)R6或-CH(R6)OH，且R6 為氫或1-4C-烷基，此等基團可在一部份或全部先質中被熟 諳此藝者所已知之適當保護基保護。式（XII)與（XIII)化合 物，其中R為經保護之酮、醛或醇基，可藉技藝上已知之 保護基移除而被去除保護，以產生其相應之去除保護化合 物。 反應圖式3
R4 (XXIII)
(XIX)
如反應圖式3中所示，式（XVIII)化合物，其中Ra與Rb之 一具有R1及R3之其他者之意義，且其中Rl，R3, R4, R6, R7, m 及η具有上述意義，可藉由自其相應之式（XIX)化合物，其 中 R 為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6，且 R6為氫或1-4C-烷基，以式（II)化合物之還原胺化反應而製 成。此還原胺化反應可類似如前文在反應圖式1中關於式 (111)4匕Θ才勿t 4匕成式（1)4匕Θ斗勿戶斤而成。 式（XIX)化合物，其中Ra與Rb之一具有R1及R3之其他者 之意義，且其中Rl，R3, R4具有上述意義，及其中R為- 146139 -81 - 201036978 C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6 ' -CH(R6)OH 或-CH2R6，且 R6 為 氫或1-4C-烷基，可經由式（XX)化合物，其中X2具有鹵素或 颯酯之意義，與其相應之式（XXI)化合物之反應而製成。 此反應可例如在回流乙醇中達成。 式（XX)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝者已知之 方法製自市購可得之化合物。 式（XXI)化合物，其中R4具有上述意義，且R具有-C(O)-0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 之意義，及 R6 為氫或1-4C-烷基，可例如經由與胍鹽酸鹽及NaOCH3，在甲 醇中之反應，製自其相應之式（XXII)化合物。 式（XXII)化合物，其中R4具有上述意義，且R具有-C(O)-0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 之意義，及 R6 為氫或1-4C-烷基，可製自其相應之式（XXIII)化合物。其可 例如經由與Ν,Ν-二曱基曱醯胺二甲基縮醛，在DMF中，於 80至120°C之高溫下反應而達成。 式（XXIII)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝者已知 之方法製自市購可得之化合物。 若對於反應圖式3中之反應為必要，則關於式（XIX)化合 物之合成，其中 R 為-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6 或-CH(R6)OH ，且R6為氫或1-4C-烷基，此等基團可在一部份或全部先質 中被熟諳此藝者所已知之適當保護基保護。式（XIX)化合 物，其中R為經保護之酮、醛或醇基，可藉技藝上已知之 保護基移除而被去除保護，以產生其相應之去除保護化合 物。 146139 -82- 201036978 本發明之一個較佳方面係為關於根據實例製備技術方案 1-4之化合物之方法。 視情況’式(I)化合物可被轉化成其鹽，或視情況，式① 化合物之鹽可被轉化成自由態化合物。其相應之方法係為 熟練人員所習用。 視情況，式(I)化合物可被轉化成其N_氧化物。N_氧化物 亦可藉由中間物而被引進，氧化物可經由將適當先質， =氧化劑’譬如間·氯過苯甲酸，在適當溶劑中，譬如二 乳甲炫，於適當溫度譬如（TC至4(rc下處理而製成，而其 中室溫通常係為較佳。關於形成队氧化物之進一步相應方 法係為熟練人員所習用。 熟諳此藝者已知的是’ ^有許多反應中心在起始或中間 化合物上，則可能必須暫時藉由保護基阻斷一或多個反應 中心’以允許反應特別是在所要之反應t心上進行。關於 使用大數目之經証實保護基之詳細說明，係參閱例如T W. 〇 Greene，有機合成之保護基，John Wiley & Sons, 1999,第3版，或 P. Kocienski，保護基，Thieme 醫學出版社，2〇〇〇。 根據本發明之化合物係以本質上已知之方式單離與純 化，例如經由在真空中撥出溶齊卜且使得自適當溶劑之殘 留物再結晶，或使其接受習用純化方法之一，譬如在適當 載體材料上之管柱層析。 根據本發明4(1)化合物之鹽可藉由使自&態化合物溶於 適當溶劑（例如酮，譬如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基 酮，醚，譬如乙醚、四氫呋喃或二氧陸圜，氯化烴，譬如 146139 •83· 201036978 Ο 二氯甲燒或氯仿，或低分子量料醇，譬如甲醇、乙醇或 異丙醇）中而獲得，該適當溶劑係含有所要之酸或驗’或 所要之酸或驗係接著被添加至其中。酸或㈣㈣用於鹽 製備中’依係關切單-抑或多鹽基性酸或驗而$，且依何 種鹽係為所要而定，呈等莫耳定量比例或與其不同者。此 等鹽係藉由過遽，以對於該鹽之非溶劑再沉澱、沉殿，或 藉由蒸發溶劑而獲得。所獲得之鹽可被轉化成自由態化合 物，其依次可被轉化成鹽。依此方式，藥學上無法接受之 鹽，其可例如在工業規模上之製造中以製程產物獲得，可 精由熟諳此藝者所已知之方法’被轉化成藥學上可接受之 鹽。 根據本發明之化合物盥越 口初，、I之純非對映異構物與純對掌里 構物可例如藉由不對稱合成，利用合成中之對掌性起*;匕 合物’及藉由使合成中所獲得之對掌異構與非對映異構物 混合物分離而獲得。 y 對掌異構與非對映異構混合物可藉熟諳此藝者已知之方 法被分離成純對掌異構物錢非對映異構物。好情況 是，非對映異構混合物係藉由結晶化作用㈣，特^八 級結晶或層析。對掌異構混合物可例如藉由 二 劑形成非對映異構物，使所獲得之非對映異構物 =掌性輔助劑而被分離。作為對掌性輔助劑，例如對 譬如苯乙醇酸，可用以分離對掌異構驗，而對 :性：：經由形成非對映異構鹽而用以分離 類。再者’非對映異構衍生物，譬如非對映 146139 -84- 201036978 個別製自醇類之對掌異構混合物或酸類之對掌異構混合 物，個別使㈣掌性酸類或對掌㈣類作為對掌性輔^ 劑。此外，非對映異構複合物或非對映異構籠合物可用於 分離對掌異構混合物。或者，對掌異構混合物可使用對掌 性分離管柱’在層析中分離。關於單離對掌異構物之另一 種適當方法為酵素分離。 商業利用性 〇 根據本發明之式(1)化合物及式(I)化合物之立體異構物， 係於後文被稱為本發明之化合物。特定言之本發明之化 合物為藥學上可接受。根據本發明之化合物具有有價值之 醫藥性質，其使得彼等為商業上可利用。特定言之，其會 抑制Pi3K/Akt途徑，且顯示細胞活性。預期其係為商業上 可應用於疾病（例如依賴過度活化pi3K/Akt之疾病）之治 療。PI3K/AKT途徑之異常活化作用係為針對人類腫瘤之引 發與維持之一個必要步驟，且因此應明瞭其例如以Ακτ抑 〇 制劑之抑制係為關於人類腫瘤治療之有效途徑。關於最近 之 口顧’係參閱 Garcia-Echeverria 等人（Oncogene, 2008 27 551_ 5526)。 於本發明中之細胞活性與類似術語係如熟諳此藝者所已 知使用，以下述作為實例，磷醯化作用之抑制、細胞增生 之抑制、細胞凋零之誘發或化學敏化作用。 於本發明中之化學敏化作用與類似術語係如熟諳此藝者 所已知使用。此等刺激包括例如死亡受體與存活途徑之效 應子’以及細胞毒性/化學治療及標乾藥劑，且最後為放 !46139 -85- 201036978 射療法。根據本發明之細胞〉周零之誘發及類似術語係心 確認會在與化合物接觸之細胞中執行程式化之細胞死亡< 化合物’或併用例行性地用於療法之其他化合物。 於本發明中之細胞料係如熟諳此藝者所已知使用。在 與本發明化合物接觸之細胞中，細胞料之誘發可能未必 與細胞增生之抑制聯結。較佳情況是，增生之抑制及/或 細胞调零之誘發係特別對於具有迷行細胞生長之細胞/ 再者，根據本發明之化合物會在細胞與組織中抑制蛋白 質激酶活性’造成朝向經脫磷醯基化受質蛋白質之轉移， 且作為功能性結果’例如細胞㈤零之誘發、細胞循環遏制 及/或針對化學治療與標的專一癌症藥物之敏化作用。於 一項較佳具體實施财，Pi3職職之㈣會誘發於本 文中指出之細胞作用，單獨或併用標準細胞毒性或標靶癌 症藥物。 根據本發明之化合物係顯示抗增生及/或前細胞〉周零及/ 或化學敏化性質。因此，本發明化合物可用於治療過高增 生病症，特別是癌症。因此，本發明化合物係在患有過^ 增生病症例如癌症之哺乳動物中，譬如人類，用於產生抗 增生及/或前細胞凋零及/或化學敏化作用。 根據本發明之化合物係在哺乳動物譬如人類中顯示抗增 生及/或前細胞祠零性質，此係由於癌細胞之代謝活性之 P制所致°亥癌細胞係能夠存活，而不管不利之生長條 件，譬如葡萄糖耗乏、缺氧或其他化學壓力。 因此’根據本發明之化合物可用於治療、改善或預防如 146139 201036978 譬如用於抑制細胞贅 本文中所述良性或惡性行為之疾病 瘤形成。 於本發明中之贅瘤形成係、如熟諸此藝者所已知使用。良 性贅瘤形成係被描述為細胞之過度增生，無法於活體内形 :強勢、轉移腫瘤。對照上而言’惡性賛瘤形成係被描述 為具有多重細胞與生物化學異常之細胞’能夠形成系統疾 病，例如在遠距離器官中形成腫瘤轉移。
€) 根據本發明之化合物較佳可用於治療€性贅瘤形成。可 以根據本發明化合物治療之惡性贅瘤形成之實例，包括固 態與血液學腫瘤。固態腫瘤可以乳房、膀胱、骨頭、腦 部、中枢與末梢神經系、统、結腸、内分泌腺（例如甲狀腺 與腎上腺皮質）、食道、子宮内m、生殖細胞、頭部與頸 部、腎臟、肝臟、肺臟、喉與下咽腔、間皮瘤、卵巢、胰 臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚 輸尿管、陰道及女陰之腫瘤為例。惡性贅瘤形成包括遺 傳性癌症，以視網膜胚細胞瘤與Wilms腫瘤為例。此外， 惡性贅瘤形成包括在該器官中之原發性腫瘤，及其在遠距 離器官中之相應續發性腫瘤（"腫瘤轉移，，）。血液學腫瘤可 以白企病與淋巴瘤之強勢與無痛形式為例，意即非霍奇金 (non-Hodgkin)氏疾病、慢性與急性髓樣白血病（CML/AML)、 急性淋巴胚細胞白血病（ALL)、霍奇金氏疾病、多發性骨 髓瘤及T-細胞淋巴瘤。亦被包含者為脊髓發育不良徵候 簇、漿細胞贅瘤形成、副贅瘤徵候簇及未知原發性位置之 癌症，以及AIDS相關之惡性病症。 146139 -87- 201036978 應注意的是，惡性贅瘤形成未必f要在遠距離器官中来 成轉移。某些腫瘤係對原發性器官本身 ： 質施加毀壞作用。此等可導致組織與器官結構之2長= 後造成所指定器官功能之失效與死亡。 抗藥性對於標準癌症療法之頻繁失敗係具有特別重要 性。此抗藥性係因各種細胞與分子機制所造成。抗藥性之 -方面係因具有PKB/Akt作為關鍵發出訊息激酶之抗細胞 祠零存活訊息之構成活化作用所造成。卿他途徑之抑 制會導致針對標準化學治療或標的專_癌症療法之再敏化 作用。因&，根據本發明化合物之商業應用性並不限於癌 症病患之第1線治療。於—項較佳具體實施例中，對癌^ ^匕學治療劑或標的專-抗癌症藥物具有抗藥性之癌_ 一亦易於接受以此等化合物之治療，針對例如第2或第 3線治療循環。特定言之’根據本發明之化合物可能併用 =化學治療或標㈣物’以使腫瘤針對此等藥劑再敏
Q 於其在本文中所提及之性質、功能及利用性之内文中， 根據本發明化合物之特徵為與其有關聯之令人意外之有價 值及所期望之作用’譬如優越治療窗口、優越生物利用率 (=如良好口腔吸收）、低毒性及/或和其治療與醫藥品質 有關聯之其他有利作用。 、根據本發明之化合物係用於治療、預防或改善如前文所 逑之^性與,t性行為之疾病，譬如良性或惡性贅瘤形成， U 尤其是對Pi3K/Akt途握抑制敏感之癌症。 146139 -88· 201036978 本發明係進-步包括_種治療、預防或改善患有上文所 提及症狀、病恙、病症或疾病之一之哺乳動物(包括人類) 之方法。此方法之特徵在於具藥理學活性及治療上有效且 容許量之-或多種根據本發明之化合物係被投予需要此種 治療之病患。 本發明係it步包括_種在哺乳動物包括人類中治療、 預防或改善對抑制Pi職,途徑具回應性之疾病之方法， Ο ❹ 其包括對該哺乳動物投予具藥理學活性及治療上有效且容 許量之一或多種根據本發明之化合物。 本發明係進-步包括一種在哺乳動物中治療對細胞调零 之誘發具回應性之良性或惡性行為及/或病症之過高增生 疾病之方法，譬如癌症，特別是上述任何此等癌症疾病， 該方法包括對該哺乳動物投予具藥理學活性及治療上有效 且谷許量之一或多種根據本發明之化合物。 本發明係進—步包括-種在哺乳動物中抑制細胞過度増 生ί遏制迷行細胞生長之方法’其包括對該喷乳動物投予 具藥理學活性及治療上有 明之化合物。 …之一或多種根據本發 轉明係進—步包括—種在良性或惡性贅瘤 療上引致細胞料之方法，其包括對需要此種治 療之病患Μ具藥理學活性及治療上有 多種根據本發明之化合物。 …之-或 =明：進一步包括一種在細胞中抑制蛋白質激酶活性 法、包括對需要此種治療之病患投予具藥理學活性 146139 -89- 201036978 及治療上有效且容許量之-或多種根據本發明之化合物。 本發明係進-步包括-種在哺乳動物中使針對化學治療 或標的專-抗癌劑敏化之方法，I包括對該哺乳動物投予 具藥理學活性及治療上有效且容許量之一 明之化合物。 或多種根據本發 本發明係進-步包括-種在哺乳動物包括人類中治療良 性及/或惡性贅瘤形成特別是癌症之方法，其包括對哕哺 乳動物投予具藥理學活性及治療上有效且容許量之一或多 種根據本發明之化合物。 本發明進一步關於使用該化合物以產生醫藥組合物，其 係被採用於治療 '預防及/或改善—或多種所提及之病 症0 本發明進一步關於使用該化合物以製造醫藥組合物其 係用於治療、預防或改善對細胞凋零之誘發具回應性之過 高增生疾病及/或病症，譬如良性或惡性贅瘤形成，特別 是癌症。 本發明進一步關於使用根據本發明之化合物以產生醫藥 組合物，其係用於治療、預防或改善良性或惡性贅瘤形 成’特別是癌症，譬如任何上述癌症疾病。 本發明進一步關於根據本發明之化合物或其藥學上可接 又之鹽，其係用於治療及/或預防對細胞凋零之誘發具回 應性之（過高）增生疾病及/或病症，其包括良性贅瘤形成 與惡性贅瘤形成，包括癌症。 本發明進一步關於根據本發明之化合物或其藥學上可接 146139 -90· 201036978 受之鹽於醫藥組合物製造上之用途，該組合物係用於治 療二預防或改善藉由單一蛋白質激酶或多重蛋白質激酶： 凋節不良功旎所媒介之疾病及/或對細胞凋零之誘發具回
本發明進-步關於-種醫藥組合物，其包含根據本發明 之化合物或其藥學上可接受之鹽，供治療及/或預防對細 胞/周零之誘發具回應性之（過高）增生疾病及/或病症，其 包括良性贅瘤形成與惡性贅瘤形成，包括癌症。 本發明進-步關於根據本發明之化合物及藥學上可接成 之鹽於醫藥組合物製造上之用途，該組合物可用於使針: 化學治療及/或標的專一抗癌劑敏化。 、/發明進-步關於根據本發明之化合物於醫藥組合物製 造上之用m合物可用於使針對本文中所提及之疾病 特別是癌症之放射療法敏化。 、本發明進-步關於根據本發明之化合物於醫藥組合物製 造上之用$ ’該組合物可用於治療對蛋白質激酶抑制劑治 療為㈣’且不同於細胞贅瘤形成之疾病。此等非惡性疾 病包括但不限於良性前列腺增生、神經纖維瘤病、皮膚病 及脊髓發育不良徵候鎮。 本發明進-步關於一種醫藥組合物，其包含一或多種根 據本發明之化合物 及龜與 及杂學上可接受之载劑或稀釋劑。 本發明進一步關於一種醫籬 禋醫臬組合物，其包含一或多種根 據本發明之化合物，及藥學上可接 劑。 學上了接又之輔助劑及/或賦形 146139 •91 · 201036978 根據本發明之醫藥組合物係藉由本質 者:熟r方法製成。作為醫藥組合物，本發明二 二化合物)係以本身採用’或較佳係併用 例如呈片劑，劑、糖衣錠、丸劑、 局震齊丨顆粒、膊量、/丨、磁嘉 检劑、貼藥⑽Μ ▼，文u如微乳化液或脂質乳化液）、縣浮 ΓΓ =、凝膠、促溶物或溶液(例如無菌溶液)： 二物=、=在微脂粒中，或作成刚精或_精 何生物央雜複合物或其類似物，活性化合物含量係有利地 =與=之間，且其中藉由輔助劑及/或賦形劑之適當 醫：用：達成剛好適合活性化合物及/或所要作用展開之 醤樂用樂形式（例如延遲釋出形式或腸溶性形式）。 熟諳此藝者由於其專業知識，故熟悉適心所要之醫藥 配方、製劑或組合物之輔助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、 载劑或佐劑。除了溶劑、凝踢形成劑、軟膏基料及其他活 性化合物賦形劑以外’可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳 化劑、防腐劑、增溶劑（譬如聚氧化乙稀三萬麻醇酸甘油 35 ' PEG 4〇0 ' ^11 80 ' + t ^ t (Captisol) . solutol HS15 或其類似物）、著色劑、錯合劑、滲透促進劑 '安定劑 填料、黏合劑、增稠劑、崩解劑、缓衝劑、阳值調節劑 (例如為獲得中性、驗性或酸性配方）、聚合體 ' 潤滑气、 塗覆劑、推進劑、渗透性調整劑、界面活性劑、續味:、 増甜劑或染料。 特定言之，係使用適合所要配方與所要投藥模式之 146139 201036978 之辅助劑及/或賦形劑。 根據本發明之化合物、醫藥組合物或組合之投藥可以此 =藝中可取得之任何一般所接受之投藥模式進行。適當 奴：模式之說明例包括靜脈内、口腔、鼻、非經腸、局部 經皮及直腸傳輸。口腔與靜脈内傳輸為較佳。 一般而言，可投予根據本發明之醫藥組合物，以致活性 化合物之劑量係在對Pi獅途徑抑制劑為習用之範圍内。 〇 言之’在每天⑽^侧毫克活性化合物範圍内之劑 里對於具有70公斤體重之一般成年病患係為較佳。在此方 =，應注意的是，劑量係例如依所使用之特定化合物、經 治療之物種，經治療病患之年齡、體重、一般健康狀態、 性職飲食，投藥模式與時間、排泄速率、欲被治療疾病 之嚴重性及藥物組合而定。 醫藥組合物可以每天單一劑量或以多重亞劑量投予，例 如每天2至4份劑量。醫藥組合物之單一劑量單位可含有 Ο 例如〇.01毫克至4000毫克，較佳為0.1毫克至2000毫克，更 佳為0.5至1000毫克，最佳為1至5⑻毫克活性化合物。再 者，醫藥組合物可經配合調整至每週、每月或甚至更稀少 之投藥，例如利用植入物，例如皮下或肌内植入物，利用 呈節制性可〉谷鹽形式之活性化合物，或利用、經結合至聚合 體之活性化合物。 最適宜劑量服用法與藥物延續時間之選擇，特別是於各 情況中必須投予活性化合物之最適宜劑量與方式，可由熟 諳此藝者測得。 146139 -93- 201036978 本發明進-步關於組合，其包含一或多種第一種活性成 份，選自本發明化合物，與一或多種第二種活性成份，選 自化學治療抗癌劑與標的專-抗癌劑，例如用於治療、預 防或改善對Pi3K/Akt途徑之抑制具回應性或敏感之疾病， 譬如對細胞料之誘發具回應性之良性或惡性行為及/或 病症之過高增生疾病，特別是癌症，譬如任何上述癌症疾 病。 本發明進-步關於包含—或多種根據本發明之化合物作 為單獨活性成份與藥學上可接受之載劑或稀_之醫Μ 合物於醫藥產物製造上之用該醫藥產物係用於治療及 /或預防上文所述之病症。 依欲被治誠㈣之特定疾錢定，其他治療活性劑’ 根攄太/ ^兄下技予以治療或預防該疾病，可視情況與 則化合物共同投藥。於本文中使用之其他治療 剑’其係於正常情況下投予以治療或預 :、 稱為適於該被治療之疾病。. 、，係被 劑伟音二曰=!:據本發明化合物之組合配對物之抗癌 接:::包括其樂學上可接受之衍生物，譬如其藥學上可 熟諳此藝者知道共同投予之其他治療 投藥形式。該總曰服劑量可在廣範圍内改變〜日服劑量與 傲在=本發明時，根據本發明之化合物可在組合療法中 c治療劑(化學治療及，或構的專一抗癌 …上已知之抗癌劑’譬如任何例如上文二 146139 201036978 者，個別地、相繼地、同時地、共同地或在時間上錯開投 予（譬如以合併之單位劑型、以個別單位劑型、以鄰近不 連續單位劑型、以固定或非固定組合、以配件之套組或以 混合物）。 關於此點’本發明係進一步關於一種組合，其包含第一 種活性成份，其係為至少一種根據本發明之化合物，與第 二種活性成份，其係為至少一種技藝上已知之抗癌劑，譬
Ο 如一或多種上文所提及者，供個別、相繼、同時、共同或 在時間上錯開使用於療法中，譬如在任何本文中所提及疾 病之療法中。 本發明進一步關於一種醫藥組合物，其包含第一種活性 成份，其係為至少一種根據本發明之化合物，與第二種活 性成份，其係為至少一種技藝上已知之抗癌劑，譬如一或 多種上文所提及者，及選用之一種藥學上可接受之載劑或 稀釋劑，供個別、相繼、同時、賴在時間上錯開使用 於療法中。 本發明進一步關於一種組合產物，其包含 a.)與藥予上可接受之載劑或稀釋劑一起調配之至少一種根 據本發明之化合物，與 b.)至少-種技藝上已知之抗癌劑，譬如—或多種上文所提 及者，與藥學上可接受之载劑或稀釋劑一起調配。 本發明進-步關於配件之套組，其包含第_種活性成份 之製劑’其係為根據本發明之化合物與藥學上可接受之 劑或稀釋劑；第二種活性成份之製劑，其係為技藝上已知 146139 •95- 201036978 之抗癌沖I，4如上文所提及者之一，與藥學上可接受之载 劑或稀釋劑；供同時、共同、相繼、個別或在時間上錯開 使用於療法中。視情況，該套組包含關於其用於療法中之 S兒明書，例如以治療過高增生疾病，及對Pi3K/Akt途徑之 抑制具回應性或敏感之疾病，譬如良性或惡性贅瘤形成， 特別是癌症，更明確是任何上述之癌症疾病。 本發明進一步關於—種合併製劑，其包含至少一種根據 本發明之化合物與至少一種技藝上已知之抗癌劑，供同 時、共同、相繼或個別投藥。 本發明進一步關於根據本發明具有pi3K/Akt途徑抑制活 性之組合、組合物、配方、製劑或套組。 此外，本發明進一步關於一種在病患中，於組合療法中 治療過高增生疾病及/或對細胞凋零之誘發具回應性之病 症（譬如癌症）之方法，其包括對該有需要之病患投予如本 文中所述之組合、組合物、配方、製劑或套組。 此外，本發明進一步關於一種在病患中治療對細胞凋零 之誘發具回應性之良性或惡性行為及/或病症之過高増生 疾病（譬如癌症）之方法，其包括在組合療法中，對該有需 要之病患個別地、同時地、共同地、相繼地或在時間上錯 開投予醫藥活性及治療上有效且容許量之醫藥組合物，其 包含根據本發明之化合物與藥學上可接受之載劑或稀釋 劑’以及醫藥活性及治療上有效且容許量之一或多種技藝 上已知之抗癌劑，譬如一或多種本文所提及者。 又此外，本發明係關於一種在病患中治療、預防或改善 Π6139 -96- 201036978 對細胞凋零之誘發具回應性之過高增生疾病及/或病症之 方法，％如良性或惡性贅瘤形成，例如癌症，特別是任何 本文中所提及之癌症疾病，纟包括對該有需要之病患個別 地、同時地、共同地、相繼地或在時間上錯開投予一數量 之第一種活性化合物，其係為根據本發明之化合物，與一 數量之至少一種第二種活性化合物，該至少一種第二種活 性化合物為標準治療劑，特別是至少一種技藝上已知之抗 癌劑，譬如-或多種本文中所提及之化學治療與標的專一 抗癌劑，其中第一種活性化合物與該第二種活性化合物之 量會造成治療作用。 又更此外，本發明係關於—種在病患中治療、預防或改 善對細胞洞零之誘發具回應性之過高増生疾病及/或病 症’譬如良性或惡性贅瘤形成，例如癌症，特別是任何本 文中所提及之癌症疾病之方法，其包括投予根據本發明之 組合。 此外，本發明進—步關於根據本發明之組 酉己方、製劑或套組於醫藥產物製造上之用途，該醫藥錢 言，市購包裝或藥劑，供治療、預防或改善過高增生疾病 ，譬=癌纟，及/或對細胞祠零之誘發具回應性之病症， 特別疋本文中所提及之疾病，譬如惡性或良性贊瘤形成。 本發明進-步關於市購包裝，其包含一或多種本發明化 合物，伴隨著關於同時、共同、相繼或個別併用一或多種 化學治療及/或標的專-抗錢（譬如任何本文所提及者） 之說明書。 146139 -97- 201036978 本發明進步關於市售包劈，甘《丄 〇匕瑕，其基本上包含一或多種本 發明化合物’作為單猶任<14 rl·、/Λν 早獨/舌性成份，伴隨著關於同時、共 同、相繼或個別併用一或多籀/ X夕禮化學治療及/或標的專一抗 癌劑（譬如任何本文所提及者）之說明書。 本發明進一步關於市購包奘 艰巴裝，其包含一或多種化學治療 及/或標的專-抗癌劑’譬如任何本文所提及者，伴隨著 關於同時、共同 '相繼或個別併用—或多種根據本發明化 合物之說明書。 在根據本發明組合療法之内文中所提及之組合物、組〇 口、製劑配方、套組或包裝亦可包含超過一種根據本發 明之化合物及/或超過—種所提及之此項技藝已知之抗癌 根據本發明之組合或配件套組 之第一種與第二種活性成 份可被提供作為個別配方（意 即互相獨立地），其係隨後被 合在-起以供同時'共同、相繼、個別或在時間上錯開使 用於組合療法中；或經包裝與呈現在一起，作為組合包裝 之個別成份，以供同時、共同、相繼、個別或在時間上錯
開使用於組合療法中。 根據本發明之組合或配件套組之第一種與第二種活性成 份之醫藥配方類型可為據此，意即兩種成份係經調配在個 別片劑或膠囊中，或可為不同，意即適合不同投藥形式， 譬如—種活性成份係被調配成片劑或膠囊，而另_種係經 調配以供例如靜脈内投藥。 根據本發明之組合、組合物或套組之第一種與第二種活 146139 •98- 201036978 性成份之量可一起包含治瘃 賡上有政量，以治療'預防或改 。對'，田月ϋ凋零之誘發具回應性 應性之過尚增生疾病及/或病 症，特別疋本文中所提及疾病之―，譬如惡性或良性贊瘤 形成，尤其是癌症，例如任何本文中所提及之癌症疾病。 此外，根據本發明之仆人札a a Α 化σ物可被使用於癌症之手術前戍 手術後治療。 丁仰月〗次 又此外，本發明化合物可併用放射療法。 Ο ❹ 根據本發明之組合可指—種紐入 之化合物與另一種活性° ，其。“艮據本發明 種 抗癌劑兩者，在固定組合（固定單 位劑型）或藥劑包裝中，其 （口疋早 為不、查嬙彳ΙΪΙ丨 、 A種或夕種活性成份，作 =連續個別劑型(非固定組合)。在包含兩種或多種活性 成伤之藥劑包裳之情況下， ^ . 陡成伤較佳係被包裝至適人 供改良順應性之氣泡卡片令。 主週σ 若片較佳係含有欲在治療之-天被服用之藥劑。 在m同時間下被服用，則藥劑可被 氣泡卡片上之不同區段中 5 像共〒樂劑欲被服用之一夭 之不同時間範圍(例如早晨與夜晚，或早 晚）。關於欲在一天之特定時間下—起採用之^ 仪 腔係為順應在—天之個別時間範圍中。一天之泡 然亦以清楚可見之方式被放间時間當 如指示其中藥劑欲被服用之期間：二亦可例 著之，’且-天之時間係接 ]上順序，在此仃列中確認。 必須在一天之特定時間 起私用之藥劑，係在氣泡卡 146139 -99- 201036978 片上，於適當時間下被放置在—起，較佳為間隔狹窄距 離，允許彼等容易地被推送離開氣泡包裝，i具有不會忘 記自氣泡包裝移除劑型之作用。 正如熟諸此藝者㈣瞭’本發明並^限於本文巾所述之 特定具體實施例，但涵蓋該具體實施例之所有修正，其係 在如藉㈣文所附請求項戶斤界定之本#明之精神與範圍 内0 【實施方式】 下述實例係更詳細地說明本發明，而非限制之。其中製 備並未明確地描述之根據本發明之其他化合物，可以類似 方式製成。 於實例中所提及之化合物及其鹽係表示本發明之較佳具 體實施例，以及請求項係涵蓋如由特殊實例所揭示式①化 合物之殘基之所有亞組合。 在實驗段落内之，，根據，，-詞係以所引述之程序係欲被 ”類似方式”使用之意義使用。 實驗部份 下表係列出在此段落中及在實例段落中所使用之縮寫， 達其未在本文内解釋之程度。職吸收峰形式係被陳述為 其出現於光譜中之情況，可能之較高階作用尚未被考慮。 化學名稱係使用如在MDL ISIS Draw中所施行之Aut〇N〇m2〇〇〇 產生。在-些情況中，市購可得試劑之—般所接受名稱係 取代AUt〇N〇m2000所產生之名稱使用。根據本發明之方法所 產生之化合物與中間物可能需要純化。有機化合物之純化 146139 •100· 201036978 係為熟諸此蔽去 式。在—,；兄:“°，且可能有純化該化合物之數種方 合物可夢二可能不需要純化。在-些情況中，化 J精由結晶化作用純化β在_ 用適當溶劑授拌脫離。在一此情況；月:二不純物可使 化。在-此严u —障况令，化合物可藉層析純 些情況二:::所：合物可藉製備型祖C純化。在一 ㈣η/ 之純化方法可提供具有足夠驗性或 合恥基之本發明化合物’呈鹽形式，譬如在本發明化 系為足夠鹼性之情況中，例如三氟醋酸鹽或甲酸鹽， 發月化合物係為足夠酸性之情況中，例如銨鹽。此 類型之踏^ρ Μ丄 皿精由熟諳此藝者所已知之各種方法，個別被轉 成其·自由態驗或自由態酸形式，或在後續生物學檢測中 作為鹽使用。應明瞭的是，如本文中所述經單離之本發明 -句之特又形式（例如鹽、自由態驗···）未必是其中該化 -物可被應用至生物學檢測以定量特定生物學活性之唯一 形式。
146139 •101 - 201036978 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞石風 Eq. 當量 ESI 電喷霧電離作用 EtOAc 醋酸乙酯 HBTU 六氟磷酸2-(m-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四曱基錁 HPLC 高性能液相層析法 LC-MS 液相層析法質量光譜法 m 多重峰 MS 質量光譜法 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NIS N-碘基琥珀醯亞胺 NMP N-曱基四氫ρ比咯酮 NMR 核磁共振光譜學：化學位移（5)係以ppm表示。 q 四重峰 qn 五重峰 rf 於回流下 r.t.或 rt 室溫 RT 滯留時間（以分鐘表示），藉由UPLC，使用標準 程序度量，除非有所陳述 S 單重峰 t 三重峰 TLC 薄層層析法 THF 四氫吱喃 其他縮寫具有其對於熟練技術人員本質上所習用之意 義。本申請案中所述本發明之各方面係藉下述實例說明， 其並非意謂以任何方式限制本發明。 實例 146139 •102- 201036978 UPLC-MS標準程序 分析UPLC-MS係於下列條件下進行，除非另有述及。 儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000 ;管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1毫米；溶離劑A :水+ 0.05%曱酸，溶離劑 B :乙腈+ 0.05%甲酸；梯度液：0-1.6分鐘1-99% B，1.6-2.0分 鐘99% B ;流率0.8毫升/分鐘；溫度：60°C ;注射：2微 升；DAD掃描：210-400毫微米。 質量（m/z)係自正模式電喷霧電離作用報告，除非顯示負 模式（ES-)。 中間物實例 中間物實例1.0 : 4-(6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯曱醛
步驟1 : 6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇 使18.3克（0.0776莫耳）苯基丙二酸二乙酯與20.5克（0.0776莫 耳）2-胺基咪唑硫酸鹽溶於93毫升DMF與35毫升DBU中，並 將混合物加熱至100°C，歷經15小時。移除溶劑，使殘留 物溶於水中，且藉由以2莫耳/升HC1調整pH至1而再沉 澱。藉過濾收集沉澱物，以獲得所要之產物。 MS (M+1) ： 228 步驟2 : 5,7-二氣-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶 使8克6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-5,7-二醇溶於40毫升POCl3 146139 -103- 201036978 與6.7毫升（52.8毫莫耳）二甲苯胺中。將混合物加熱至1〇(rc， 歷經2小時。移除溶劑，使殘留物溶於二氣甲烷、水及冰 之混合物中’分離有機相，並以二氣曱烷萃取水相。將合 併之一氣曱烧相以氣化鈉-溶液洗滌’以Na2 s〇4脫水乾燥， 及蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化（二氯曱烷/醋酸乙酯）， 產生所要之產物。 MS (M+l)264 特徵性 1H NMR 信號(200 MHz，d6-DMSO) : 8.1 (d，1H) ; 7.9 (d，1H) 步驟3 . 7-氯基-6-苯基味嗤并[i，2-a]〇^唆 使10克5,7-二氯-6-苯基η米β坐并[i，2-a]嘴咬與7.3克鋅/銅對懸 浮於5毫升冰醋酸1〇毫升曱醇及6〇毫升THF中，並將混合 物加熱至50 C，歷經1小時。將混合物於石夕藻土上過遽， 以二氯曱烷稀釋’且以水洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥’及蒸發’以獲得粗產物’所要之產物與6_苯基咪嗤并 [l，2-a]嘧啶之混合物。將此混合物使用於下一反應，無需 進一步純化。 MS (M+1) ： 230/232 特被性 1H NMR 仏说（200 MHz, d6-DMSO) : 9.1 ppm (s，1H) ; 7.8 (d 1H) ； 7.9 (d, 1H) 步驟4 : 4-(6-苯基味e垒并[i，2_a]〇^ α定刀_基）苯曱路 於6克步驟3中獲得之粗產物與5.1克4-甲醯基苯基二羥基 删烧在210毫升1，2-二甲氧基乙烷中之混合物内，添加〇 96 克二氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀⑼二氯曱烷加 成物與42毫升10% w/w碳酸鈉溶液。將所形成之混合物於 146139 104 201036978 惰性氣體大氣下加熱至80°c，歷經15小時。進行處理，其 方式是以水與二氣甲烷稀釋反應混合物，分離液相，及以 二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 並蒸發。使殘留物懸浮於醋酸乙酯中，且將所形成之混合 物在室溫下攪拌2小時。藉過濾收集產物，及使用之而無 需進一步純化。 MS (M+1) : 300 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H)，9.1 ppm (s, 1H), 8.0 ppm (d, 1H) 中間物實例1.1 : 4-[6-(4-氟苯基)-味嗤并[i，2-a]响咬-7_基]-苯甲搭
步驟1 : 6-(4-氟苯基)-咪嗤并[l，2-a]°^咬-5,7-二醇 使7.2克（39.3毫莫耳）1H-15米唾-2-基胺硫酸鹽溶於45毫升 O DMF中。添加10克（39.3毫莫耳）（4-氟苯基）丙二酸二乙酯。 在逐滴添加17.6宅升（118毫莫耳）1，8_二氮雙環并--_η_ 烯後， 將反應混合物於ioo°c下攪拌過夜。已移除DMF， 並將深褐色油狀殘留物以150毫升水處理（完全溶解）。在 室溫下添加2MHCl(6〇毫升），直到pH值為1止。於冰浴冷 卻下攪拌1小時後，藉過濾收集所形成之結晶，而產生產 物（5.78克=53.9%)，使用之而無棠推_也
146139 -105- 201036978 處理而獲得。在檀摔一小時後，收集結晶。 MS (Cl, M+1) ： 246 1H-NMR (300 MHz’ d6-DMS0):動〇_12.7〇 (寬廣，2H)，7 4〇 7 % 机 3H)，7.35 (d，1H)，7.02-7.12 (m，2H)。 步驟2 _ 5,7-二氣-6-(4-氟苯基）咪哇并[i，2_a]〇^咬 使6.2克（25.3毫莫耳）6-(4-氟苯基）_咪唑并[^幻嘧啶_5,7_二 醇溶於28.7毫升（308毫莫耳）P0C13與5.丨毫升(4〇 5毫莫耳)n,n_ 二甲苯胺中。將混合物在UXTC下加熱2小時。使蒸發 ，並將油狀殘留物以冰水處理（注意：必須攪拌及冷卻， 此係由於熱之強烈發展所致）。形成沉澱物。於添加邓毫 升二氣曱烷後，已經由玻璃微纖維濾器藉過濾收集沉澱 物，且以二氣甲烷/水洗滌。藉過濾收集沉澱物，以水洗 滌，及乾燥。獲得5.78克（77%)所要之產物。將濾液以二氣 曱烷（各150毫升）萃取兩次。將合併之有機相以水與鹽水 洗務’並脫水乾燥（Naa SO4)。於蒸發溶劑後，將殘留物藉 層析純化（矽膠，溶離劑：二氣曱烷/曱醇），產生另外〇43 克（6%)二氣衍生物。 MS (Cl, M+1) ： 282 !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H) ° 步辣3 . 7-氣基-6-(4-乾苯基)-fl米唾并[l,2-a]°密。定 將5.3克（18.9毫莫耳）5,7-二氯-6-(4-氟苯基米嗤并[ιχ嘴 啶投予480毫升乙醇、184毫升THF及342毫升水中。於添加 4.7克（89.5毫莫耳）NH4C1與7.9克（120毫莫耳）辞後，將混合 146139 201036978 物於室溫下激烈攪拌兩個半小時。使反應混合物經由玻璃 微纖維濾器過濾，並以大量曱醇洗滌。已移除溶劑，且使 殘留物再溶於醋酸乙酯（1升）中。在以鹽水洗滌兩次後， 使ί谷劑蒸發（無需預先乾燥’此係由於固體物質在溶劑中 所致）。獲得3.83克（81.8%)含有11%雙脫氯基化合物之所要 產物，使用之而無需進一步純化。 MS (Cl, M+1) ： 248 iH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 9.09 (s, 1H)，7.91 (d, 1H), 7.74 (d，1H), 7.52-7.62 (m，2H)，7.29-7.40 (m, 2H)。 步称4 : 4-[6-(4-氟苯基)-咪唾并[i，2-a]喷咬-7-基]-苯甲路 將2.8克（11.3毫莫耳）7-氣基-6-(4-氟苯基)_味唾并[i，2_a]〇^咬 投予39毫升二曱氧基乙烧中（並未完全溶解）。添加工％克 (12.4毫莫耳）4-甲醯基苯基二羥基硼烷與22毫升Na2C03溶液 (10%)。於添加0.42克（0.51毫莫耳）1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊 一稀鐵一氯纪（II)後，將反應混合物以氬條氣3χ，並加熱 至90 C。在於90 C下授拌22小時後’已發生完全溶解。使 反應混合物冷卻下來’且以1〇〇毫升水與150毫升二氣甲烷 處理。在室溫下激烈攪拌一小時後，分離有機相。將水相 以二氣甲烧（各100毫升）萃取兩次。將合併之有機相以水 (各50毫升）洗滌兩次，脫水乾燥（Na2S〇4)，及移除溶劑。 使粗產物經由層析純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇）。獲得i 52 克（42.4%)純化合物與兩種其他溶離份（224,6毫克=6 3%，與 456.9毫克=12.7%)，伴隨著受污染之產物。 MS(CI，M+1): 318 146139 •107· 201036978 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.96 (d, 1H) 7.76-7.88 (m，3H)，7.48-7.59 (m，2H)，7.12-7.34 (m, 4)。 中間物實例1.2 : 4-(6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯基].曱醇
使2.2克（7.35毫莫耳）4-(6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧咬-7-基）苯甲 醛（.中間物實例1.0)懸浮於44毫升乙醇與11毫升二氣甲烧❹ 中。在-10°C下分次添加0.56克（14.7毫莫耳）NaBH4，此時， 此懸浮液溶解，並將反應混合物在此溫度下授拌9〇分鐘。 以50毫升水使反應淬滅，移除冷卻浴，且持續授拌3〇分 鐘。蒸發溶劑’並將殘留物（水相）以二氣甲烷（各5〇毫升） 萃取三次。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，並脫水乾 燥（Na〗SO4)。在過濾及蒸發溶劑後，將殘留物藉層析純化 (矽膠，溶離劑：二氣曱烷/甲醇）。獲得1.41克（62.1%)所要 之醇。 〇 MS (CI，M+1) : 302 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.49 (m，2H)，7.18-7.39 (m，7H)，4.70 (s，2H)。
中間物實例1.3 : 4-[6-(2-氣苯基)-咪唾并[l，2-a],咬-7-基]_苯甲路 146139 -108- 201036978 步驟1 : 6-(2-氟苯基)-咪唑并[l，2-a]嘧啶-5,7-二醇
使5克（27.5毫莫耳）1H-咪唑-2-基胺硫酸鹽溶於317毫升 DMF中。添加7克(27.5毫莫耳）(2-氟苯基）丙二酸二乙略。在 逐滴添加12.3毫升（82.6毫莫耳）1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 _7_ 烯後’將反應混合物於l〇(TC下攪拌過夜。使DMF蒸發， 並將深褐色油狀殘留物以150毫升水（完全溶解）處理。在 室溫下添加2M HC1 (60毫升），直到pH值為1止。於冰浴冷 卻下攪拌1小時後’藉過濾收集所形成之結晶，而產生產 〇 物（3·43克=48.3%)，使用之而無需進一步純化。另外收取之 0.41克（6.1%)係藉由使蒸發溶劑，將油狀殘留物以水與2M HC1處理而獲得。在攪拌五小時後，收集結晶，及以水洗 務。 MS (Cl, M+1) : 246 1 H’NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 12.52 (寬廣，1H)，11.12 (寬廣，1H)， 7.49 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.20-7.32 (m，2H)，7.05-7.18 (m，2H)。 〇 步驟2 . 5,7-一氯-6-(2-說苯基)-咪唾并[i，2-a]喷π定 使3.63克（14.8毫莫耳）6-(2-氟苯基)-咪唑并似-幻嘧啶_5,7-二 醇溶於16.8毫升（180毫莫耳）P〇cl3與2 9毫升（23 7毫莫耳）N，N_ 二甲笨胺中。將混合物在10(rc下加熱6小時。添加另外 18.4毫升POCI3與1.5毫升n，N-二甲苯胺，並將混合物在100。〇 下加熱兩天。於12〇t：下再持續加熱兩天。使p〇cl3蒸發， 且將油狀殘留物以冰水處理（注意：必須攪拌及冷卻，此 係由於熱之強烈發展所致）。形成沉澱物。於添加3〇毫升 氯甲燒，並授拌十分鐘後，藉過濾收集沉殿物，以二氣 146139 201036978 甲烧/水洗滌，及乾燥。將粗產物（1·4克，強烈地受污染） 以30毫升2Ν NaOH處理，並激烈攪拌一小時。濾出沉澱 物’以大量水洗滌’及乾燥。獲得〇 96克（23.1%)所要之產 物（受污染）。拋棄濾液。 MS (Cl, M+1) ： 282 ^-NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： 8.10 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48-7.67 (m, 2H), 7.32-7.48 (m,2H)= 步驟3 : 7-氯基-6-(2-1苯基)_味唾并[i，2_a]^。定 將0.86克（3.05毫莫耳）5,7-二氣-6-(2-氟苯基米唑并[l,2-a]嘧 咬投予1.5毫升曱醇與8.6毫升THF中。於添加0,589克（4.6毫 莫耳）鋅/銅對後’將混合物在室溫下攪拌18小時。使反應 混合物經由玻璃微纖維濾器過濾，並以大量曱醇洗滌。使 溶劑蒸發，且將殘留物處理，及以甲苯蒸發三次。於矽膠 上層析（溶離劑二氯甲烷/甲醇）後，獲得672.4毫克（89%)含 有雙脫氣基化合物之所要產物，使用之而無需進一步純 化。 MS (Cl, M+1) ： 248 步驟4 : 4-[6-(2-氟苯基）-咪唑并[i，2-a]嘧咬-7-基]-苯曱醛 將665毫克（2.68毫莫耳）7-氣基-6-(2-氟苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧 咬投予9.2毫升二曱氧基乙烷中（並未完全溶解）。添加 442.9毫克（2.95毫莫耳）4-甲醯基苯基二羥基硼烷與5.3毫升 Na2C03溶液(10%)。於添加98.6毫克(0.12毫莫耳）1，1，_雙(二苯 基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（Π)後，將反應混合物以氬滌 氣3x，並加熱至9〇°C，歷經20小時。使反應混合物冷卻下 146139 201036978 來’且以30毫升水與150毫升二氯曱烷處理。在室溫下激 烈授拌90分鐘後，分離有機相。以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃 取水相。將合併之有機相以水（50亳升）與鹽水（50毫升）洗 滌’並脫水乾燥（Na〗S04)。移除溶劑，且使粗產物經由層 析純化（矽膠，二氣曱烷/曱醇）。獲得4〇4.8毫克（47 5%)所 要之產物（受污染）。 MS(CI, M+1): 318 中間物實例2.0 : 4_(6-苯基[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶·5-基）苯甲醛
步驟1 : 6-苯基[1，2,4]三唾并[l，5-a>密咬-5,7-二醇 將10克1，2,4-三唑-3-胺與33.7克苯基丙二酸二乙酯在N，N_: 丁基丁 -1-胺中之溶液，於185。(：下攪拌過夜。將溶液以1〇% w/w NaOH溶液稀釋，將所形成之混合物搜拌3〇分鐘，並分 離有機相。以乙醚萃取水層，使用濃HC1酸化，直到完成 產物之沉澱作用為止’且藉過濾收集沉澱物，而產生產 物’使用之而無需進一步純化。 MS (M+1) ： 229 特徵性11^1^(20〇]^取(16-01^0)信號：8.71)1)111(8，1印 步驟2 : 5,7-二氯-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 使2.45克6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5,7-二醇懸浮於4J 毫升POCI3中，並將混合物在l〇〇°C下攪拌4小時。移除溶 146139 -111 - 201036978 劑，使殘留物溶於二氣甲烷、水及冰之混合物中，分離有 機相，且以二氣甲烷萃取水相。使合併之二氣曱烧相以 Na? SO4脫水乾燥’及蒸發。使用此粗產物，無需進一步純 化。 MS (M+1) ： 265 特徵性 1H NMR (200 MHz，d6-DMSO)信號：8.8 ppm (s，1H) 步驟3 : 5-氯基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 將0.5克5,7-一氣-6-苯基[1，2,4]三唾并[l，5-a]°^咬、0.22毫升 冰醋酸、0.5毫升甲醇、3毫升THF及366毫克Zn/Cu對之混 〇 合物，於環境溫度下攪拌3小時。使混合物經過矽藻土過 濾，蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠上純化（二氣曱烧/醋 酸乙酯）’而產生所要之產物。 MS (M+1) : 231/233 特徵性 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)信號：9_6 ppm (s，m) ; 8 8 ppm (s, 1H) 步驟4 : 4-(6-苯基[1，2,4]三哇并[i，5-a]嘴咬_5_基）苯甲醛 於130毫克5-氣基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1，5_幻嘧啶與93毫克冬〇 甲醯基苯基二羥基硼烷在5毫升甲氧基乙烷中之混合 物内，添加1.2毫升10% w/w碳酸鈉溶液與65毫克肆（三苯膦） 鈀⑼，並將所形成之混合物於惰性氣體大氣下加熱至卯它， 歷經18小時進行處理，其方式是將反應混合物以水與二 氣甲烧稀釋，分離液相，及以二氣甲烧萃取水相。使合併 之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並使殘留物懸浮於甲 醇中。藉過渡單離結晶性產物，產生所要之產物。使淚液 146139 -112- 201036978 蒸發至乾涸，溶於醋酸乙酯中，且另外之產物係藉由添加 石油醚而沉澱。 MS (M+1) ： 301 特徵性 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H)，9.6 ppm (s, 1H) ； 8.8 ppm (d, 1H) 中間物實例3.0 : 4-(2-曱基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5- 基)-苯曱醛
步驟1 : 2-曱基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5,7-二醇 將25.0克3-胺基-5-甲基三唑與66.0毫升苯基丙二酸二乙酯 在100毫升N，N-二丁基丁 -1-胺中之溶液，於185°C下攪拌20 小時。於冷卻至室溫後，反應混合物係由兩層所組成。移 除頂層，並將下層以10% w/w NaOH溶液與水稀釋。以乙醚 萃取水層，且使用濃HC1酸化，直到完成產物之沉澱作用 為止。藉過濾、收集沉澱物，而產生產物，使用之而無需進 一步純化。 MS (M+1) ： 243 特徵性 1H NMR (200 MHz，d6-DMSO)信號：7.4 ppm (m，2H) ; 7.3 ppm (m, 2H) ； 7.2 ppm (m, 1H) ； 2.4 ppm (s, 3H) 步驟2 : 5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 使35.0克2-曱基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1，5叫嘧啶-5,7-二醇懸浮 146139 -113- 201036978
於80毫升POCI3中，並添加27.47毫升N，队二曱笨胺。將、θ人 物於l〇〇°C下擾拌1小時。移除過量P〇cl3，且使殘留物:: 二氣曱烷、水及冰之混合物中。分離有機相，並以二氣甲 烷萃取水相。使合併之有機層以价2沁4脫水乾燥，及蒸發 溶劑。使用此粗產物，無需進一步純化。 X MS (M+l) ： 279 步驟3 : 5-氣基-2-曱基-6-苯基[1，2,4]三唑并[u-a]嘧啶 使34.5克5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2,4]三唑并[15_a]嘧啶溶於 500毫升二氯曱烷中。添加500毫升鹽水、250毫升25%氨水 溶液及34.0克鋅粉，並將混合物於室溫下授拌丨小時。使 反應混合物經過矽藻土過濾，且以二氣甲烷與水洗滌。分 離有機相，並以二氯曱烷萃取水相。使合併之二氣甲烧相 以NaaSO4脫水乾燥，及蒸發溶劑。使粗產物於矽膠上藉層 析純化（二氣甲烧/醋酸乙醋），而產生所要之化合物。 MS (M+1) ： 245 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：9.45 ppm (s，1H) ; 2.6 ppm (s, 3H) 步驟4 : 4-(2-曱基-6-苯基[1，2,4]三。坐并[1,5姊密。定-5-基）苯甲酸 於6·90克5-氯基-2-曱基-6-苯基[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶與4.65 克4-甲醯基苯基二羥基硼烷在1〇〇毫升ι，2-二甲氧基乙烷中 之混合物内，添加55毫升10% w/w碳酸鈉溶液與1.03克二氣 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]把（II)。將所形成之混合 物於惰性氣體大氣下加熱至90°C，歷經18小時。進行處 理，其方式是將反應混合物以水與二氯甲烷稀釋，分離液 146139 • 114- 201036978 相’及以二氣曱炫*萃取水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上藉層析純化（二 氯曱烷/曱醇），而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 315 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：ΐ〇·〇 ppm (s，iH) ; 9.4 ppm (s, 1H) ； 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 2.6 ppm (s, 3H) 中間物實例3.1 : 4-[6-(2,4-二氟苯基)-2-甲基·[i#]三唑并 嘧啶-5-基]-苯甲醛
步驟1 : 6-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_5,7_二醇 將4克（40.95毫莫耳）3-胺基-5-曱基-1，2,4-三唑、10克（2,4·二 氟苯基）丙二酸二乙酯及9克三丁胺在18〇〇c下攪拌過夜。將 溶液以2NNaOH溶液與水稀釋，並以曱基_第三丁基醚萃取 〇 所形成之混合物三次。拋棄此等有機萃液。在01下以濃 HC1使水相酸化。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾 燥。使用此產物(4.47克= 33.4%)無需進一步純化。 MS (Cl, M+1) : 279 灿· (3〇〇 MHz’ d6_DMS〇) : 7 25_7 61 机 m)，7 〇9 7 22 細邱 6.95-7.09 (m，1H)，2.40 (s，3H)。 步驟2 ·· 5,7-二氣各(2,4-二氣笨基)_2_曱基七制三。坐并铺咬 將4.45克（16毫莫耳）_(2,4_二氟苯基）_2甲基⑴2 4]三唑并 146139 •115- 201036978 [l，5-a]嘧啶-5,7-二醇、8.9毫升（95.96毫莫耳）p〇Q3及3毫升 (23.8毫莫耳）N，N-二甲苯胺於100°C下攪拌過夜。將混合物 慢慢地且小心地（熱之強烈發屐）傾倒至大量冰水中。在激 烈攪拌一小時後，藉過濾收集沉澱物，並藉層析純化（2.85 克= 48%)。 MS(CI，M+1): 315 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.48-7.68 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 1H), 2.57 (s，3H)。 步驟3 : 5-氯基-6-(2,4-二氟苯基)-2-曱基-[1，2,4]三唾并[l，5_a]嘯咬 Ο 將 2.35 克(7.5 毫莫耳）5,7-一 氯-6-(2,4-二氣苯基）_2_ 甲基-[ι,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶投予189毫升乙醇、135毫升水及73毫升 THF中。添加1.89克（35.3毫莫耳）NI^Cl與3.1克(47.7毫莫耳） 鋅粉，並將混合物在室溫下攪拌3小時。過濾、反應混合 物，且移除有機溶劑。將殘留物以水稀釋，且以醋酸乙醋 萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌’及以Na2 s〇4脫水 乾燥。於蒸發溶劑後，將殘留物藉層析純化。獲得12克 (51.6%)所要之產物。 ί) MS (Cl, M+l) ： 280 ； 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 9.58 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H), 7.4〇- 7.53 (m，1H)，7.22-7.32 (m，1H)，2.52 (s, 3H)。 步驟4 : 4-[6-(2,4-二氟苯基）-2-曱基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧咬_5· 基]-苯甲醛 於1克（3.56毫莫耳）步驟3中所述之5-氣基-6-(2,4-二氣苯 基）-2-曱基-[1’2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶與587.6毫克（3.9毫莫耳）4_ 146139 -116- 201036978 甲醯基苯基二羥基硼烷在12毫升1，2_二甲氧基乙烷中之混 合物内，添加131毫克（0.16毫莫耳）二氣[1，Γ_雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]把（II)與6.9毫升碳酸鈉溶液（10%)。將所形成 之混合物於惰性氣體大氣下加熱至9(Tc，歷經2小時。以 水稀釋反應混合物，並以二氣甲烷萃取三次。將合併之有 機層以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥；蒸發溶劑，並使 殘留物於矽膠上藉層析純化（二氣曱烷/甲醇），而產生1〇1 克（77%)所要之醛。 MS (Cl, M+1) ： 351 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) · 9.90 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H)，7.50-7.65 (m，3H), 7.16-7.27 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。 中間物實例3.2 : 4-[6-(3-氟苯基）-2-甲基-[i，2,4]三唑并[1，5_3]嘧 唆_5-基]·苯甲搭
步驟1 : 6-(3-氟苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶-5,7-二醇 將5克（51.87毫莫耳）3-胺基-5-曱基_ι，2,4-三唑、16.2克（67.4 毫莫耳）（3-氟苯基）丙二酸二乙酯及2〇 4毫升三丁胺在i8(rc 下攪拌過夜。以2N NaOH溶液與水稀釋混合物，並以曱基_ 第三.丁基醚萃取三次。拋棄此等有機萃液。在〇〇c下以濃 HC1使水相酸化，直到pH3為止。藉過濾收集白色沉澱物， 以水（4升）洗滌’及在真空中於5〇。〇下乾燥。獲得11.97克 146139 •1ΓΝ 201036978 (88.7%)產物，且使用之而無需進一步純化。 MS (Cl, ES+) ： 261 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 6.88-7.39 (m，4H), 2.39 (s，3H)。 步驟2 : 5,7-二氣-6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]嘧咬 將11.97克（46毫莫耳）（3-氟苯基)-2-甲基-[1，2,4]三唑并[1,5-a] 嘧咬-5,7-二醇投予8.76毫升（69毫莫耳）N，N-二甲苯胺中。慢 慢添加25.7毫升（276毫莫耳）P〇Cl3，保持溫度於2〇°c (冰浴） 下。於移除冰洛後，將反應混合物在下加熱兩小 時。混合物已改變其顏色成帶灰綠色。將其慢磕地且小心 地（熱之強烈發展）傾倒至大量冰水中，並攪拌過夜。藉過 濾收集沉澱物’及乾燥。獲得10.4克（76.1%)所要之產物。 MS (Cl, ES+) ： 297 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.52-7.68 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 2.56 (s, 3H)。 步驟3 : 5-氣基-6-(3-氟苯基）-2-甲基三唑并[15_a]嘧啶 將10.4克（35毫莫耳）5,7-二氣-6-(3-氟苯基）_2-甲基-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]嘧啶投予898毫升乙醇中。添加8 8克（164 5毫莫耳） NHjCl、630毫升水、340毫升thf及14.6克（224毫莫耳）鋅粉 。將混合物在室溫下攪拌3.5小時。過濾反應混合物，並 移除有機溶劑。將殘留物以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取三 次。將合併之有機層以鹽水洗滌，及以Ν%δ〇4脫水乾燥。 於蒸發/谷劑後，將殘留物藉層析純化，獲得〇 73克(7 9%)所 要之產物。由於此低產率，故將鋅_與Ν々δ〇4過濾濾餅以 甲醇萃取，釋放2.3克起始物質。 146139 > 118- 201036978 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 9.50 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.28-7.48 (m, 3H), 2.50 (s, 3H)。 步驟4 : 4-[6-(3-氟苯基）-2-甲基-[i，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]- 苯曱醛 於0.73克（2.8毫莫耳）5-氣基-6-(3-氟苯基）-2-曱基-[1，2,4]三唑 并[1’5-a]嘧啶與458.3毫克（3.1毫莫耳）4-曱醯基苯基二羥基硼 烷在14毫升l，2-二曱氧基乙烷中之混合物内，添加5 2毫升 碳酸納溶液（10%)與1〇2毫克（013毫莫耳）二氣⑴广雙（二苯基 麟基）二環戊二烯鐵]鈀（II)。將所形成之混合物於惰性氣體 大氣下加熱至90。(：過夜。以水稀釋反應混合物，並以二氯 曱烧萃取二次。將合併之有機層以鹽水洗務，且以硫酸納 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化 (二氯甲烧/曱醇）’而產生0.85克（87 3%)所要之醛。 中間物實例4.0 : 4-(2-環丙基-6·苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛
此化合物係以根據4-(2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[u-a]嘧 啶-5-基）-苯甲醛之方式，在第一個步驟中，利用5_環丙基_ 1，2,4-三唑-3-胺製成。 MS (M+1) : 341 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.96 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 146139 •119- 201036978 7.50 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.99-1.13 (m, 4H) · 中間物實例4.1 : 2-環丙基_4·[6_(4_氟苯基三唑并队心幻 嘧啶-5-基]·苯甲醛
將10.2克（81.9毫莫耳）5-環丙基-1,2,4-三唑-3-基胺、25克 (98.3毫莫耳）（4-氟苯基）丙二酸二乙醋及32.2毫升（135.2毫莫 耳）三丁胺在180°C下攪拌18小時。將溶液以120毫升2N NaOH溶液與120毫升水稀釋，並以甲基_第三丁基醚萃取 所形成之混合物三次。拋棄此等有機萃液。以2N HC1使水 相酸化至pH 1。藉過濾收集沉澱物，以大量水洗滌，及乾 餘。使用此物質（13.5克=57.6%)無需進一步純化。 MS (Cl, M+1) ： 287 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.35-7.52 (m, 2H), 6.98-7.18 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H), 0.90-1.18 (m, 4H)。 步驟2 : 5,7-二氯-2-環丙基-6-(4-氟苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 將13.5克（47.2毫莫耳）2-環丙基-6-(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶-5,7-二醇、53.5毫升（574.3毫莫耳）P0C13及9.6毫升 (74.5毫莫耳）N，N-二曱苯胺於1〇〇。(：下攪拌21小時。添加另 外26.7毫升POCI3與4.8毫升N，N-二曱苯胺，並將反應混合物 146139 -120- 201036978 加熱（100°C ) ’歷經另外18小時。將混合物慢慢地且小心地 (熱之強烈發展）傾倒在大量冰水上。於激烈擾拌一小時 後’藉過濾收集沉澱物。收集另外之已沉澱物質，且亦乾 燥。合併之沉澱物產生7.81克=50.7%產物。 MS (Cl, M+1) ： 323 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.32-7.58 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1H), 0.95-1.20 〇tn，4H)。 步驟3 : 5-氯基-2-環丙基-6-(4-氟苯基）_[i，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 將7.78克（24.1毫莫耳）5,7-二氣-2-環丙基-6-(4-氟苯基）-[1，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶投予612毫升乙醇、435毫升水及234毫升 THF中。於添加6.1克（114毫莫耳）nh4C1後，添加10.1克（154 毫莫耳）鋅粉，並將混合物在室溫下攪拌3小時。持續授拌 過夜。使反應混合物經由玻璃微纖維濾器過濾’且以大量 曱醇洗條濾器。將鋅漿液與醋酸乙酯/甲醇（各25〇毫升）一 起攪拌兩次’並使合併之有機濾液蒸發。以醋酸乙酯（1 升）萃取殘留物。將有機相以鹽水洗滌兩次，且以Na2s〇4 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化 (溶離劑二氯曱烷/曱醇），產生〇.76克（1〇 4%)所要之產物。 此外，獲得3.57克，其為所要之產物與雙脫氯基衍生物（比 例6:4)之混合物。 MS (Cl, M+1) : 289 純產物之 iH-NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 9.40 (s，1H)，7.52-7.62 (m， 2H)，7.29-7.42 (m，2H)，2.10-2.28 (m，1H)，0.92-1.18 (m，4H)。 步驟4 : 2-環丙基-4-[6-(4-氤苯基H1，2,4]三唑并嘧啶_5_ 146139 • 121 - 201036978 基]-苯曱醛 於3.57克步驟3中所述之5_氯基_2_環丙基_6_(4_氟苯基 [1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶(60%純）與1.22克（8.1毫莫耳）4-曱醯基 苯基二羥基硼烷在25毫升1,2-二曱氧基乙烷中之混合物 内，添加273毫克（0.33毫莫耳卜氯叫’-雙“苯基膦基丨二環 戊二烯鐵]把（II)與14.5毫升碳酸鈉溶液（10%)。將所形成之 混合物於惰性氣體大氣下加熱至90°C，歷經2〇小時。以 100毫升水與250毫升二氣曱烷稀釋反應混合物。在激烈攪 拌一小時後’分離有機相’並以二氣甲烷萃取水相兩次。 將合併之有機層以水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶 劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯曱烷/曱醇）， 而產生1.68克（31.6%)被2-環丙基各(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶污染之所要醛。無視於不純物，將此醛使用於 下一反應。 中間物實例5.0 : 4_(2-環丁基-6·苯基-[1，2,4]三唑并[l，S_a]嘧咬_5_ 基)-苯甲醛
此化合物係以根據4-(2-曱基-6-苯基-[1,2,4]三嗤并[1,5_&]哺 咬-5-基）-苯甲搭之方式’在第一個步驟中，利用5_環丁展 1，2,4-三唑-3-胺製成。 MS (M+1) ： 355 146139 -122· 201036978 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 3.77 (qn, 1H), 2.35-2.42 (m, 4H), 1.90-2.12 (m, 2H) 中間物實例6.0 : 7_(4·曱醯基苯基)·6·苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-3- 甲腈
路、5.6毫克Zn、63.7毫克Zn(CN)2及二氯[1，Γ-雙（二苯基膦 基）一環戊二稀鐵]把（II)二氯甲烧加成物懸浮於二曱基乙醢 胺中’並將混合物於微波照射下加熱至16〇。(：，歷經45分 鐘。進行處理，其方式是將混合物以水與二氣甲烷稀釋， 萃取水層兩次，及使合併之有機層以NaaSO4脫水乾燥。將 化合物藉由蒸發溶劑而單離，並於矽膠上層析（二氣甲烧/ 甲醇）。 MS (M+1) : 325 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s, ιΗ)，9 工 ppm (s, 1H), 8.7 ppm (s, 1H)； 中間物實例7.0 : 4-(3-氟基-6-苯基咪唑并[l，2_a]嘧咬_7.基)苯曱酸 146139 -123- 201036978
使500毫克4-(6-苯基咪唑并[na]嘧啶_7_基）苯甲醛與88〇毫 克1“氯基甲基-4-氟基-i，4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸 鹽）溶於25毫升氣仿中，並於微波照射下加熱至12〇它。在 歷經45分鐘及4小時後，添加另外數份2〇〇毫克丨氣基甲基_ 4-氟基-1’4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽），並於12〇<^ 0 下持續加熱。在5小時後，將此反應物藉由以水稀釋，且 以二氣曱烷萃取而處理。使合併之有機層以Na2S04脫水乾 燥，並蒸發溶劑。使粗製物質於矽膠上純化（二氯曱烷/醋 酸乙酯）。 MS (M+1) : 318 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：1〇.〇 ppm (s，1Η) ; 8·9
Ppm(s，lH); 7.6ppm(d，lH); 中間物實例8.0 : 4-(5-甲胺基-6-苯基·咪唑并[口-a]嘧啶_7.基）.ϋ
苯甲醛 步驟1 : 7_氣-Ν-甲基-6-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶-5-胺 使850毫克二氣-6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶（如關於實例i 146139 -124- 201036978 所述製成）溶於18毫升MeNH2在曱醇中之8M溶液内，並於 室溫下攪拌1.5小時。產物係在以水稀釋，且冷卻至0t時 沉澱。藉過濾收集固體物質，並以水洗滌兩次，而產生所 要之物質。 MS (M+1) ： 259 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：8.0 ppm (d，1H) ; 2.3 ppm (d, 3H) 步驟2 : 4-[5-(曱胺基）-6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基]苯曱醛 〇 於步驟1之550毫克產物與350毫克4-曱醯基苯基二羥基硼 烷在10毫升1，2-二甲氧基乙烷中之混合物内，添加55毫克 肆（三苯膦）鈀⑼與4毫升10% w/w碳酸鈉溶液，並將所形成 之混合物藉由微波加熱2小時。進行處理，其方式是將反 應混合物以水與二氯曱烷稀釋，分離液相，及以二氯甲烷 萃取水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發。 使殘留物懸浮於醋酸乙酯中，且將所形成之混合物在室溫 _ 下攪拌2小時。藉過濾收集產物，及使用之而無需進一步 〇 純化。 MS (M+1) : 329 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：9.9· ppm (s，1H), 2.4 ppm (d, 3H) 中間物實例9.0 : 4-(3-溴基-6-笨基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 146139 -125- 201036978
使1，5克4-(6-苯基咪峻并[1,2-a]喊η定-7-基）苯甲搭與0.9克 NBS在30毫升氣仿中回流1小時。藉蒸餾移除溶劑，並使 粗產物藉管柱層析純化（二氣甲烷/曱醇）。 MS (M+1) ： 378/380 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H), 9.7 ppm (s, 1H) ； 8.0 (s, 1H) 中間物實例10.0 : 4-(3-氣基-6·苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶基）苯 甲醛
化合物係以根據4-(3-溴基-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基）苯 甲搭之方式，利用NCS代替NBS而合成。 中間物實例11.0 : 4-{6_苯基-3·[(三甲基矽烷基）乙炔基]味唑并 [l，2-a]嘧啶_7-基}苯甲醛 146139 -126- 201036978
於氮大氣下，使400毫克4-〇溴基-6-苯基咪唑并[l，2-a]喷 啶-7-基）苯曱醛、820毫克三甲基[(三丁基錫烷基）乙炔基]石夕 烷及60毫克Pd(PPh3)4懸浮於8毫升甲苯中。將混合物加埶 f) ’、、、 (微波）至130°C ’歷經1小時。蒸發溶劑，並使粗產物藉管 柱層析純化（二氯甲烷/甲醇）。 MS (M+1) ： 396 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H)，8.7 ppm (s，1H) ; 8.2 ppm (s，1H) ; 0.3 ppm (s，9H) 中間物實例12.0 : 4-(3-甲基-6-苯基-p米唾并[l，2-a]峨咬-7-基）-苯 甲醛
化合物係以根據7-(4-甲醯基苯基）_6_苯基咪唑并[l，2-a]嘧 。定-3-甲腈之方式，利用MeZnCl代替Zn與ZnCN2而合成。 中間物實例13.0 : 4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[i，2-a]嘧啶-7-基） 苯甲醛 146139 -127- 201036978
使500毫克4-(3-溴基-6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯曱 醛、180 毫克 K2C03、215 毫克 Et4NCl、25 毫克 PdC12(PPh3)2 及 620毫克三丁基（乙烯基）錫烷懸浮於10毫升THF中。將混合 物加熱至ll〇°C，歷經45分鐘。將此混合物藉由以水稀 釋，並以二氣甲烷萃取而處理。使有機層以Na2S04脫水乾 燥，及濃縮，而產生粗產物，使其在矽膠上藉層析純化 (醋酸乙酯/二氣甲烷）。 MS (M+1) ： 326 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.1 ppm (s, 1H) ; 8.2 ppm (s，1H)，6.0 ppm (d，1H) 5.4 ppm (d，1H)。 中間物實例14.0 : 7-(4-曱醯基苯基）-6-苯基咪唑并[1，2々]嘧啶-2-羧酸乙酯
步驟1 : 1-[4-(二甲氧基曱基）苯基]-2-苯基乙醇 將Mg鏃屑2.4克（0.1莫耳）與2毫升1-溴基-4-(二甲氧基甲 基）苯（0.012莫耳）在THF (10毫升）中之混合物，於氮大氣下 加熱，直到反應開始為止。接著，慢慢添加另外之已溶於 146139 -128- 201036978 30毫升THF中之1-溴基-4-(二曱氧基甲基）苯14.71毫升（0.088 莫耳），並使反應混合物回流1小時，以完成Gringnard試劑 之形成。於〇°C下，添加11.70毫升苯乙醛（〇.1莫耳）在1〇〇毫 升THF中之溶液，且於添加完成時，使反應物回流2小 時。將混合物藉由倒入飽和NH4C1水溶液中，並以醋酸乙 酯萃取而處理。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgS〇4脫水 乾燥’及在減壓下蒸發溶劑。將褐黑色油性產物使用於下 一步驟，無需純化。 步驟2 : 1-[4-(二甲氧基甲基）苯基]_2_苯基乙_ 於10 C下，將29.16克（0.183莫耳）三氧化硫p比咬複合物分 次添加至33克1-[4-(二甲氧基甲基）苯基]-2-苯基乙醇在二氯 曱烷（540毫升）、DMSO (140毫升）及三乙胺（25.5毫升）中之 溶液内。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌2小時。添加 水，且分離有機相，以1莫耳/升HC1洗滌，以5% w/w硫代 硫酸鈉溶液與飽和NaCl溶液洗滌3次。使合併之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物於矽膠管柱層析 上純化（正-己烧/EtOAc)，而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 271 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMS0)信號：8.1 ppm (d，2ii) ; 7.6 ppm (d, 2H) ； 5.4 ppm (s, 1H), 4.3 ppm (s, 2H) 步驟3 __ l-[4-(二曱氧基曱基）笨基]-3-(二曱胺基）-2-笨基丙-2-烯-1-酮 將5克1-[4-(二甲氧基甲基）苯基]-2-苯基乙酮與4,43克N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛於l〇〇°C下在DMF中攪拌18小 146139 -129- 201036978 時。移除溶劑，且使用粗產物無需進一步純化。 MS (M+1) : 326。 步驟4: 4-[4-(二曱氧基曱基）苯基]_5_苯基嘧啶_2胺 使5克步驟3之產物與3克胍鹽酸鹽溶於ι〇0毫升甲醇 中’並添加2.7克NaOMe。將混合物加熱至回流，歷經17小 時。產物係在以水稀釋混合物時沉澱，且藉過濾收集，及 以水洗滌兩次。 MS (M+1) ： 322 步驟5 : 7-(4-甲醯基苯基）-6-苯基咪唑并[na]嘧啶_2_羧酸乙酯 使200毫克步驟2之產物懸浮於5毫升Et〇H中，並添加183 毫克3-溴基-2-酮基丙酸乙酯，且將溶液於回流下攪拌5小 時。蒸發溶劑，使殘留物懸浮於水與異丙醇之混合物中， 攪拌24小時，及最後藉過濾收集。 MS (M+1) ： 372 中間物實例15.0 : 4-(2-乙基-6-苯基-味嗤并[i，2_a]鳴咬_7_基）_苯 甲醛
此化合物係以根據7-(4-曱醯基苯基)_6_苯基咪唾并[1 2_a]嘴 啶-2-羧酸乙酯之方式，於步驟5中，利用μ溴基丁 _2_嗣代 替3-溴基-2-酮基丙酸乙酯而製成。 中間物實例15.1 : 4-(2-曱基-6-苯基-味唾并[i，2-a]喷咬基）苯 146139 -130- 201036978 曱醛
步驟1 : 2-甲基-6-苯基米唑并[l，2-a]嘧啶-5,7-二醇 使18克（135宅莫耳）5-曱基-1H-咪坐-2-基胺溶於155毫升 DMF中，並添加31.8克（135毫莫耳）苯基丙二酸二乙酯。在 〇 逐滴添加61.5克（404毫莫耳）1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-稀 後’將反應混合物於100 C下攪拌16小時。已移除DMF， 且將深褐色油狀殘留物以150毫升水處理（完全溶解）。在 室溫下添加2Μ HC1 (250毫升），直到ρΗ值為1止。於冰浴冷 卻下攪拌1小時後’藉過濾收集所形成之結晶，而產生產 物（10.2克=31%)，使用之而無需進一步純化。 MS (Cl, M+1) ： 242 1H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 12.25 (寬廣，1H)，10.97 (寬廣，1H)， © 7.33_7.48 (m，2H)，7.18-7.30 (m，3H)，7.05-7.18 (m，1H)，2.21 (s，3H)。 步称2 . 5,7-—氯-2-曱基-6-苯基-味。坐并[i，2-a]喷咬 使10.2克（42.3毫莫耳）2-甲基-6-苯基-味唑并[i，2-a]嘧啶_5,7_ 二醇溶於48毫升（515毫莫耳）Ρ〇α3與8 6毫升（67·6毫莫耳） Ν’Ν_二曱苯胺中。將混合物在10(TC下加熱16小時。由於有 起始物質存在，故添加另外18,4毫升p〇cl3與15毫升n，n_二 曱苯胺《已持續加熱兩天。使P〇cl3蒸發，並將油狀殘留 物以冰水處理（注意：必須攪拌及冷卻，此係由於熱之強 146139 -131 - 201036978 烈發展所致）。形成沉澱物。於添加30毫升二氯曱烷後， 已藉過濾收集沉澱物，及以二氣甲烷/水洗滌。將粗製沉 澱物與2N NaOH (200毫升）一起攪拌一小時，並藉過濾收 集，以水洗滌，及乾燥。獲得10.54克（89.6%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 278 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.82 (s, 1H), 7.38-7.58 (m, 5H), 2.40 (s, 3H)。 步驟3 : 7-氣基-2-曱基-6-苯基-啼唑并[l，2-a]嘧啶 使8.3克（30毫莫耳）5,7-二氣-2-曱基-6-苯基-喃唑并[l，2-a]嘧 咬溶於14.5毫升曱醇與85毫升THF中。於添加3.4毫升醋酸 後’分次添加5.8克（45毫莫耳）鋅/銅對，並將混合物在室 溫下擾拌四個半小時。使反應混合物經由玻璃微纖維濾器 過遽’且以大量曱醇洗滌。已移除溶劑，並使殘留物再溶 於醋酸乙醋中。在以鹽水洗滌兩次，且以Na2S〇4脫水乾燥 後’蒸發溶劑’並使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯曱 烷/曱醇），僅產生26〇毫克所要之化合物。將2N Na〇H添加 至反應之鋅/銅漿液中，直到pH值為8止。然後，將漿液 以各300毫升醋酸乙酯/曱醇處理四次。每次將溶劑混 合物傾析，且合併萃液。在蒸發溶劑後，獲得31克所要 之產物。重複此方法，產生另外2.32克產物。已獲得合計 74.4%所要之物質。 MS (Cl, M+1) : 244 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 8.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.58 (m, 5H)，2.35(s，3H)。 146139 -132· 201036978 步驟4 : 4-(2-甲基-6-苯基-°米唾并[l，2-a>密咬-7-基）-苯曱搭 將2.3克（9.4毫莫耳）7-氣基-2-曱基6-苯基-味唑并[^2-a]嘧啶 投予32毫升二曱氧基乙烷中（並未完全溶解）。添加185毫 升NaaCO3溶液（1〇%)與1.56克（10.4毫莫耳）4-甲醯基苯基二羥 基硼烷。於添加0.35克（0.43毫莫耳）1，1’-雙（二苯基膦基）二環 戊一稀鐵一亂把（Π)後’將反應混合物以氮務氣3χ，且加 熱至90°C。於9(TC下攪拌18小時後，已發生完全溶解。使 反應混合物冷卻下來，並以1〇〇毫升水與150毫升二氯甲烷 〇 處理。在室溫下激烈攪拌一小時後，分離有機相，以水 (各100毫升）洗滌兩次’及脫水乾燥（Na2 S04)。於移除溶劑 後，使粗產物經由層析純化（Isolute，二氯甲烧/甲醇）。已 獲得含有微量起始物質之1.82克（61.5%)純化合物與0.82克 (27.7%)產物。 MS(CI,M+1): 314 1H-NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： 9.98 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, Q 2H), 7.70 (S, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), Ί29-135 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 2H), 2.39 (s，3H)。 中間物實例15.2 : 4-(3-溴基-2_甲基-6-苯基喃唑并[1，24嘧啶-7-基）-苯甲路
使〇·2克（0.64毫莫耳）中間物實例15.1中所述之4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-苯曱醛溶於2.8毫升氣仿中，並 146139 -133- 201036978 以170毫克（0.96毫莫耳）N-溪基琥珀醯亞胺處理。將混合物 於回流下加熱2.5小時。移除溶劑，且使殘留物藉層析純 化（矽膠，二氯曱烷/甲醇）。獲得198.4毫克（75.3%)所要之 化合物。 MS (Cl, M+1) ： 392 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H). 2.40 (s, 3H)。 中間物實例16.0 : 4-(6-苯基吡唑并[i，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛
步驟1:6-苯基?比嗤并[1，5-&]喷咬-5,7-二醇 將9克3-胺基p比吐與25,6克苯基丙二酸二乙酯在N，N_二丁 基丁 -1-胺中之溶液，於185°C下攪拌過夜。於冷卻至室溫 後’反應混合物係由兩層所組成。移除頂層，並將下層以 二氣曱烷與甲醇稀釋。使所形成之溶液濃縮，且以乙醚與 10% w/w NaOH溶液之混合物萃取。拋棄有機層，並使用濃 HC1使水層酸化。藉過濾收集已沉澱之產物。 MS (M+1) ： 228 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)信號：7.9 ppm (d，1H)， 步称2 . 5/7-二氯-6-苯基p比嗤并[1,5-a]嘯u定 使3克6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5,7_二醇懸浮於6毫升p〇cl3 中，並將混合物攪拌20小時，在i〇(rc下2小時。移除溶 146139 * 134- 201036978 劑’使殘留物溶於二氣甲烧、水及冰之混合物中，分離有 機相’並以二氯曱烷萃取水相。使合併之二氣甲烷相以 Na2 SO4脫水乾燥’及蒸發，產生粗產物，使其在碎膠上藉 管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇）。 MS (M+1) ： 264 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：8.4 ppm (d, 1H)，6.9 ppm (d, 1H), 步驟3 : 5-氣基-6-笨基ϋ比嗤并[i，5_a]嘴咬 將1克5,7-二氣-6-苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶、0.5毫升冰醋 酸、1毫升甲醇、6毫升THF及730毫克Zn/Cu對之混合物於 50 C下攪拌3小時。使混合物經過矽藻土過濾，蒸發至乾 酒，並使殘留物於矽膠上純化（己烷/醋酸乙酯），而產生 550毫克所要產物與起始物質之1:1混合物，使用之而無需 進一步純化。 MS (M+1) ： 230 步驟4 : 4-(6-苯基p比。坐并[i，5-a]喷咬-5-基）苯甲經 於得自步驟3之300毫克混合物與360毫克4-曱醯基苯基二 羥基硼烷在9毫升1，2-二甲氧基乙烷中之混合物内，添加18 亳升10% w/w碳酸鈉溶液與36毫克二氯[u，雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]鈀（Π)，並將所形成之混合物於惰性氣體大 氣下加熱至80°C ’歷經18小時。進行處理，其方式是將反 應混合物以水與二氯甲烷稀釋，分離液相，及以二氣甲烷 萃取水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，並 使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯甲烷/甲醇）。使產物 146139 -135· 201036978 自醋酸乙酯結晶。 MS (M+1) ： 300 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H), 9.2 ppm (s, 1H) ； 8.3 ppm (m, 1H) 中間物實例17.0 : 4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基）苯 甲醛
使100毫克4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基）苯曱 醛（如中間物實例13下所述製成）溶於5毫升THF與5毫升 EtOH之混合物中。添加10毫克10% Pd/C，並將混合物於氫 大氣下攪拌2小時。使混合物經過矽藻土過濾，蒸發溶 劑，及使粗產物於矽膠上藉層析純化（二氯曱烷/甲醇）。 MS (M+1) : 328 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)信號：10·0 ppm (s, 1H) ; 8.8 ppm (s, 1H) ； 7.7 ppm (s, 1H) ； 3.0 ppm (qu, 2H) ； 1.3 ppm (t, 3H) 中間物實例18.0 : 4-(6-苯基-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-苯曱醛
146139 136- 201036978 此化合物係以根據7-(4-曱醯基苯基）-6-笨基咪唑并[l，2-a]嘧 D疋_2_緩酸乙§旨之方式，於步驟5中，利用3-溴基-1，U-三氟 丙酮代替3-溴基_2_酮基丙酸乙酯而製成。 中間物實例19.0 : 4-(5-甲基·6·苯基咪唑并嘧啶_7-基）苯 甲醛
步驟1 . 5-曱基-6-苯基咪唾并[12_a]嘧咬_7_醇 使3.8克1H-咪唑-2-基胺與6克3_酮基_2_苯基丁酸乙酯之溶 液懸浮於32毫升DMF與32毫升Ν,Ν-二丁基丁小胺之混合物 中，並藉由微波照射加熱至18〇〇c ,歷經1〇小時。將反應 混合物以水與二氯甲烷稀釋，分離液相，以二氯甲烷萃取 水層兩次，使合併之有機層以Na2s〇4脫水乾燥，及濃縮， 而得粗產物。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，二氯甲烷/ 曱醇）。 MS (M+1) ： 226 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)信號：7.1 ppm ⑺，iH) ; 2 3 ppm (s, 3H) 步驟2 : 7-氯基-5-甲基各苯基咪唑并[u_a]嘧啶 將250毫克步驟1之產物與1〇毫升p〇CI3加熱至1〇〇它，歷 經1小時。藉蒸館移除過量POCl3，並將殘留物以冰處理二 且以二氯甲烧稀釋。分離液相，將水層以二氣甲燒萃取兩 146139 -137· 201036978 次，使合併之有機層以NkSCU脫水乾燥，及濃縮，而得粗 產物。 MS (M+1) ： 244 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：8 4 ppm (d，1H) ; 8 3 ppm (d, 1H) ； 2.6 ppm (s, 3H) 步驟3 : 4-(5-曱基-6-苯基咪唆并[l，2-a]喷n定_7_基）苯曱搭 於220毫克步驟2中之所得產物與131毫克4-曱醯基苯基二 經基硼烧在10毫升1,2-二甲氧基乙燒中之混合物内，添加 25毫克二氯[ι，ι'_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]把（H)二氯甲 烧加成物與7毫升10% w/w碳酸納溶液，並將所形成之混合 物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加熱至12〇〇c，歷經1小 時。進行處理’其方式是將反應混合物以水與二氣曱烧稀 釋，分離液相，及以二氣甲烷萃取水相。使合併之有機層 以硫酸鈉脫水乾燥’並蒸發。使粗產物藉矽膠層析純化 (二氣曱烷/曱醇）。 MS (M+1) ： 314 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 8.1 ppm (d, 1H) ； 7.8 ppm (d, 2H) ； 7.5 ppm (d, 2H) ； 2.6 ppm (s, 3H) 中間物實例20.0 : 4-(2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛
146139 •138· 201036978 步驟1:2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1，5-幻嘧啶-5,7-二醇 將5.00克3-胺基-5-異丙基-1，2,4-三唑與11.24克苯基丙二酸 二乙酯在18毫升N，N-二丁基丁 -1-胺中之溶液，於185。(：下攪 拌過夜。將溶液以20% w/w NaOH溶液稀釋，將所形成之混 合物挽拌30分鐘。以乙醚洗滌水層，在〇它下以濃HC1酸 化’直到完成產物之沉澱作用為止。藉過濾收集沉澱物， 而產生產物，使用之而無需進一步純化。 MS (M+1) : 271 〇 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：3.1 (s，1H) ; 1.3 (d，6H) 步驟2 : 5,7-二氣-2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 使6.1克2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三α坐弁[l，5-a]°^咬-5,7-二醇懸 浮於13毫升POCI3中。添加4.20克N，N-二曱苯胺，並將混合 物於100 C下挽拌2小時.。移除溶劑’且將殘留物以冰與水 處理’直到產物沉澱為止。藉過濾收集沉澱物，而產生產 物’使用之而無需進一步純化 ^ MS (M+1) ： 307 〇 ) 特徵性 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO)信號：7.6 ppm (m，3H) ; 7.4 ppm (m，2H) ; 1.4 ppm (d，6H) 步称3 : 5-氯基-2-異丙基_6_苯基[i，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 使6.00克5,7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三嗤并[i，5-a]鳴咬溶 於360笔升二氯甲烧中。添加360毫升鹽水、12〇毫升氨溶 液25% w/w及6.00克辞粉’並將混合物於室溫下授拌3小 時。使反應混合物經過矽藻土過濾，且以二氯甲烷與水洗 滌。分離有機相，並以二氣甲烷萃取水相。使合併之二氯 146139 -139- 201036978 甲烷相以NadO4脫水乾燥，及蒸發。粗產物含有5,7_二氣_2_ 異丙基-6-本基[1，2,4]二唑并[i，5-a]嘧咬。使粗產物再一次溶 於二氣甲烷中。添加360毫升鹽水、120毫升氨溶液25%w/w 及6.00克鋅粉，並將混合物於室溫下攪拌2小時。使反應 混合物經過矽藻土過濾，且以二氣甲烷與水洗滌。分離有 機相’並以一氣甲烧萃取水相。使合併之有機層以硫酸納 脫水乾燥’及蒸發溶劑。使用產物無需進一步純化。 MS (M+1) : 273 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：9.5 ppm (s, 1H) ; 1.4 ppm (d, 6H) 步驟4 : 4-(2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛 於5.30克5-氯基-2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶與 3·80克4-曱醯基苯基二羥基硼烷在16〇毫升12_二曱氧基乙烷 中之混合物内’添加33毫升10% w/w碳酸鈉溶液與〇·71克二 氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵他⑼，並將所形成之 混合物於惰性氣體大氣下加熱至9〇°c，歷經18小時。進行 處理’其方式是將反應混合物以水與二氯曱烷稀釋，分離 液相’及以二氣甲烧萃取水相。使合併之有機層以硫酸納 脫水乾燥’蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於醋酸乙酯中。過 濾不溶性固體，且蒸發濾液。使殘留物於矽膠上藉層析純 化（一氣甲院/醋酸乙S旨），而產生產物。 MS (M+1) : 343 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10 ppm (s，1H) ; 9.5 Ppm(s，lH); 1.4ppm(d，6H) 146139 -140- 201036978 中間物實例21.0 : 4-(7-甲氧基-6·苯基吡唑并[;l，s_a]嘧啶·s基）
步驟1 . 5-氯基-7-甲氧基_6-苯基p比唾并[i，5_a]啦0定 使1.00克5,7-二氯-6-苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶（按上述製成）溶 〇 於20毫升甲醇與20毫升二氯甲烷中。在〇。(：下添加12克甲 醇鈉，並於室溫下攪拌2小時。將溶液以水與二氣甲烷稀 釋。分離有機相，且以二氣甲烷萃取水相。使合併之有機 層以Na〗S〇4脫水乾燥，並蒸發溶劑。使用此粗產物，無需 進一步純化。 MS (M+1) ： 260 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)信號：8.3 ppm (d, m) ; 6·7 ppm (d, 1H) ； 4.1 ppm (s, 3H) 步驟2 : 4-(7-曱氧基-6-苯基P比唾并[i，5_a]嘧咬_5_基）苯曱醛 於1.00克5-氯基-7-曱氧基-6-苯基p比嗤并[i，5-a],。定與0.69克 4-甲酿基苯基二羥基硼烷在20毫升u_二甲氧基乙烷中之溶 液内’添加7.3毫升10% w/w碳酸鈉溶液與〇 14克二氣[l，r_雙 (二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀(II)。將混合物於微波照射下 加熱至120°C ’歷經45分鐘。將此混合物藉由以水稀釋， 並以二氣甲烷萃取而處理。使有機層以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮，而產生粗產物，使其在矽膠上藉層析純化（甲醇/ 146139 • 141 - 201036978 二氣曱烷）。 MS (M+1) ： 330 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s, 1H) ; 8.3 ppm (d, 1H) ； 6.7 ppm (d, 1H) 中間物實例22.0 : 4·(3·氣基-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶·5·基）苯 甲醛
使0.4克6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛（按上述製 成）與0.19克N-氣基琥珀醯亞胺在1〇毫升氯仿中回流5天。 藉蒸餾移除溶劑’並使粗產物於矽膠上藉層析純化（二氣 曱烷/醋酸乙酯）。 MS (M+1) ： 334 特徵性 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.3 ppm (s, 1H) ； 8.5 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) 中間物實例23.0 ·· 4-(3-溴基-6-苯基吡唑并[i，5-a]嘧啶-5-基）苯 曱醛
使1.0克6-苯基吡唑并[i，5-a]嘧啶_5_基）苯甲醛（按上述製 146139 -142- 201036978 成）與0.65克N-漠基域;ίό醯亞胺在30亳升氣仿中回流5小 時。將此混合物藉由以水稀釋’並以二氣甲烧萃取而處 理。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產 物’使其懸浮於醋酸乙酯/石油醚中。藉過濾單離固體所 要之產物。 MS (M+1) : 378/380 特徵性 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)信號：1〇.〇 ppm (s，m) ; 9 3 ppm (s, 1H) ； 8.5 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) 〇 中間物實例24·0 : S-(4·甲醯基苯基）·6·苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶· 3-甲腈
使400毫克4-(3-溴基-6-苯基吡唑并嘧啶_5_基）苯甲醛 Q (按上述製成）、7.〇毫克鋅粉、75.0毫克Zn(CN)2及39〇毫克 [U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣化鈀⑼二氣甲烷加 成物懸浮於10毫升二甲基乙醯胺中，並將混合物於微波照 射下加熱至160t，歷經45分鐘。進行處理，其方式是將 混合物以水與二氯曱烷稀釋，萃取水層兩次，及使合併之 有機層以喊〇4脫水乾燥。將化合物藉自蒸發溶劑而單 離，並於矽膠上層析（二氣甲烷/醋酸乙酯）。 MS (M+1) : 325 特徵性 1H NMR (3〇〇 MHz，d6_DMS〇)信號：1〇 〇 ppm (s，ih) ; 9 5 146139 •143- 201036978 ppm (s, 1H) ； 8.9 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) 中間物實例25.0 : 4-{6-苯基-3-[(三甲基矽烷基）乙炔基]峨唑并 [l，5-a]嘧咬-5-基}苯甲路
於氮大氣下’使400毫克4-(3-溴基-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-5-基）苯甲醛（按上述製成）、820毫克三甲基[(三丁基錫烷 基）乙炔基]石夕烷及60毫克Pd(PPh3)4懸浮於8毫升曱苯中。將 混合物加熱（微波照射）至UOt：，歷經1小時。將此混合物 藉由以水稀釋，並以二氯曱烷萃取而處理。使合併之有機 層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產物，使其在矽 膠上藉層析純化（醋酸乙酯/二氯曱烷）。 MS (M+1) : 396 與 428 [MH+ +32 (MeOH)] 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.3 ppm (s, 1H) ； 8.5 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 〇.3 ppm (s, 9H) 中間物實例26.0 . 4-(6-苯基-3-乙浠基p比e坐并[i，5_a]嘴咬_5_基） 苯甲醛 146139 -144- 201036978
於氮大氣下，使400毫克4-(3-溴基-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-5-基）苯甲醛（按上述製成）、504毫克三丁基（乙烯基）錫烷 、176毫克氯化四乙銨、147毫克K2C03及19毫克Pd(PPh3)2Cl2 懸浮於10毫升THF中。將混合物加熱（微波照射）至ll〇°C， 〇 歷經45分鐘。將此混合物藉由以水稀釋，並以二氯曱烷萃 取而處理。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮， 而產生粗產物，使其在矽膠上藉層析純化（醋酸乙酯/二氯 甲烷）。 MS (M+1) ： 326 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.2 ppm (s, 1H) ； 8.5 ppm (s, 1H) ； 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 6.9 ppm (q, 1H) ； 6.1 ppm (d, 1H), 5.3 ppm (d, 1H) ^ 中間物實例27.0 : 4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶-5·基）苯 甲醛
使275毫克4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基）苯甲 醛溶於10毫升THF與10毫升乙醇中。添加Pd/C (10% w/w)， 146139 -145- 201036978 並於Hz -大氣及室溫下擾拌1.5小時。使混合物經過;g夕蕩土 過遽。濃縮滤液’且使殘留物於紗膠上藉層析純化（二氯 甲烷/醋酸乙酯），而產生所要之化合物。 MS (M+1) : 328 特徵性 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)信號：1〇.〇 ppm (s，ιΗ) ; 9.1 ppm (s, 1H) ； 8.2 ppm (s, 1H) ； 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 2.8 ppm (q, 2H) ； 1.3 ppm (t, 3H) 中間物實例28.0 : 4-(3-甲基-6·苯基p比唾并[i，5_a]嘧咬_5_基）苯 甲链 〇
於0.50克4-(3-演基-6-苯基p比嗤并[l，5-a]嘴咬-5-基）苯甲路（如 中間物實例23下所述製成）與0.12克甲基二經基删燒在;[7毫 升甲本中之混合物内’添加0.83克三鹽基性鱗酸钟、0.029 克醋酸鈀及0.11克S-PHOS。將反應混合物於微波照射下加 ϋ 熱至120°C ’歷經1小時。將此混合物藉由以水稀釋，並以 一氣甲烧萃取而處理。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及濃 縮，而產生粗產物’使其在矽膠上藉層析純化（醋酸乙酯/ 二氯曱烷）。 MS (M+1) ： 314 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s, 1H) ; 9.1 ppm (s, 1H) ； 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 2.4 ppm (s, 3H) 146139 -146· 201036978 中間物實例29.0 : 4-(2,7-二甲基-6-苯基[1，2,4]三吐并[i，5-a]鳴 啶-5-基）苯甲醛
步驟1 : 2,7-二甲基_6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_5_醇 使1.5克3-胺基-5-曱基三唾與3.3克3-酮基-2-苯基丁酸乙酯 〇 之溶液溶於21毫升DMF與21毫升N，N-二丁基丁小胺之混合 物中，並藉由微波照射加熱至18〇°C，歷經6小時。反應混 合物形成兩相。分離DMF相，並濃縮。使粗產物於矽膠上 藉管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇）。 MS (M+1) ： 241 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：13.0 ppm (m，1H) ; 2.3 ppm (m, 6H) 步称2 . 5-氣基-2,7-二甲基-6-苯基[1，2,4]三哇并[i，5-a]n密咬 Ο 使1·34克步驟1之產物懸浮於20毫升ρ〇α3中。添加106毫 升N，N-二甲苯胺，並將混合物加熱至100°c，歷經45分鐘。 藉蒸餾移除過量POCI3 ’且將殘留物以冰處理。所要之產 物沉澱，及藉過據收集。 MS (M+1) : 259 特徵性 1H NMR (d6-DMS0, 300 MHz)信號：7.6 ppm (m，3H) ; 7.4 ppm (m, 2H) ； 2.6 ppm (s, 3H) ； 2.6 ppm (s, 3H) 步稀3 ·· 4-(2’7-二曱基-6-苯基[l，2,4]三嗤并[i，5-a]峨咬-5-基）苯甲搭 146139 •147- 201036978 於1.25克5-氣基-2,7-一曱基苯基[1，2,4]三β坐并[l，5-a]°密咬與 0.87克4-甲醯基苯基二羥基硼烷在25毫升1，2-二曱氧基乙烷 中之混合物内’添加0.18克二氣[1，1'_雙（二苯基膦基）二環戊 一烯鐵]Ιε (II)一氯甲炫加成物與9.30毫升10% w/w碳酸納溶 液。將所形成之混合物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加 熱至110°c，歷經45分鐘。進行處理，其方式是將反應混 合物以水與二氯甲炫稀釋’分離液相，及以二氯曱烧萃取 水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。 使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯甲烷/甲醇）。使所要 之產物懸浮於醋酸乙酯/石油醚中，且藉過濾單離。 MS (M+1) ： 329 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.5 ppm (m, 2H) ； 2.6 ppm (s, 3H) ； 2.6 ppm (s, 3H) 中間物實例30.0 : 4-(2-乙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛
步驟1:2-乙基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1，5-3]嘧啶-5,7-二醇 將5.00克3-胺基-5-乙基-1,2,4-三唑與15.00克苯基丙二酸二 乙酯在18毫升N，N-二丁基丁 -1-胺中之溶液，於185°C下攪拌 過夜。將溶液以5N NaOH溶液稀釋，將所形成之混合物授 拌30分鐘。以乙醚洗滌水層，在〇°C下以濃HC1酸化，直到 146139 -148· 201036978 完成產物之沉澱作用為止。藉過濾收集沉澱物，而產生產 物，使用之而無需進一步純化。 MS (M+1) ： 257 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：7.4 ppm (m，2H) ; 7.3 ppm (m, 2H) ； 7.1 ppm (m, 1H) ； 2.8 ppm (q, 2H) ； 1.3 ppm (t, 3H) 步驟2 : 5,7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2,4]三唾并[l，5-a]嘴咬 使5.7克2-乙基-6-苯基[l，2,4]三吐并[l，5-a]哺咬-5,7-二醇懸浮 於12毫升POCI3中。添加4.30毫升N，N-二曱苯胺，並將混合 〇 物於100°C下攪拌20小時。移除溶劑，將殘留物以冰與水 處理’直到產物沉澱為止。藉過濾收集沉澱物，而產生產 物，使用之而無需進一步純化 MS (M+1) ： 293 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：2.9 ppm (q，2H) ; 1.4 ppm (t, 3H) 步驟3 : 5-氯基-2-乙基-6-苯基[1，2,4]三》坐并[l，5_a]嘧咬 ◎ 使6.00克5,7_二氣-2-乙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[^幻嘧咬溶於 180毫升二氣曱烷中。添加180毫升飽和鹽水、ι2〇毫升氨 溶液25% w/w及6.00克辞粉，並將混合物於室溫下攪拌3小 時。使反應混合物經過矽藻土過濾，且以二氣甲燒與水洗 滌。分離有機相’並以二氣甲烷萃取水相。使合併之有機 層以NaiSO4脫水乾燥，並蒸發溶劑。殘留物含有2_乙美6 苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶。將此混合物使用於下一反 應，無需進一步純化。 MS (M+1) ： 259 146139 149- 201036978 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：9.5 ppm (s，1H) ; 2 9 ppm (q, 2H) ； 1.4 ppm (t, 3H) 步驟4 : 4-(2-乙基-6-苯基[1，2,4]三嗤并[l，5-a]«密唆_5_基）苯曱搭 於3.90克步驟3中獲得之粗產物與3.00克4-曱醯基苯基二 羥基硼烷在180毫升1，2-二曱氧基乙烷中之混合物内，添加 0.55克一氣[1，1 -雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]把（I〗）與25毫 升10% w/w碳酸鈉溶液。將所形成之混合物於惰性氣體大 氣下加熱至90°C ’歷經20小時。進行處理，其方式是將反 應混合物以水與二氯曱烧稀釋，分離液相，及以二氯甲燒 萃取水相。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發溶 劑’並使殘留物懸浮於醋酸乙酯中。藉過濾單離粗產物， 使其在矽膠上純化（二氯甲烧/甲醇）。 MS (M+1) : 329 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：1〇.〇 ppm (s，1H) ; 9 5 ppm (s, 1H) ； 2.9 ppm (q, 2H) ； 1.4 ppm (t, 3H) 中間物實例31.0 · 4-(2-甲基-6-苯基p比嗤并[l，5.a]鳴咬_5_基）笨 甲醛
步驟1 : 2-甲基-6-苯基吡唑并[丨,5·幻嘧啶_5,7-二醇 將4.5克5-胺基-3-甲基吡唑與12_2毫升苯基丙二酸二乙醋 在N，N-二丁基丁 -1-胺中之溶液，於185。(：下攪拌過夜，於冷 146139 -150. 201036978 卻至室溫後，反應混合物形成兩層。移除頂層，並將下層 以二氣甲炫與甲醇稀^使所形成之溶液濃縮，且以乙驗 與10% w/w NaOH溶液之混人物g < /tb σ物卒取。拋棄有機層，並使用 濃HC1使水層酸化。藉過濾收集已沉澱之產物。 MS (M-1) ： 240 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 3〇〇 MHz)信號：5.9 ppm (s, 1H) ; 2 3 ppm (s, 3H) 步驟2 . 5,7-二氯-2-甲基-6-苯基p比哇并D定 使6.1克2-甲基-6-苯基吡唑并[丨，^]嘧啶_5 7二醇懸浮於15 毫升POCl3中。添加5·00毫升祕二甲苯胺，並將混合物於 100 C下攪拌3小時。移除過量P0C13，且將殘留物以冰與水 處理，直到產物沉澱為止。藉過濾收集沉澱物，及在矽膠 上純化（二氣曱烧/醋酸乙酯）’而產生所要之產物。 MS (Μ+1) : 278 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：7.5 ppm (m，5H) ; 6 7 ppm (s, 1H) 步驟3 : 5-氯基_2-曱基-6-苯基吡唑并[l,5-a]嘧啶 使2’47克5,7-二氯-2-曱基-6-苯基p比°坐并[l，5-a]°^咬溶於8〇毫 升一氣曱烷中。添加80毫升鹽水、40毫升氨溶液25% w/w 及2.47克鋅粉，並將混合物於室溫下攪拌2天。添加另外 四份4.2當量鋅粉，歷經4天。使反應混合物經過矽躁土過 渡’且以二氣甲烷與水洗滌。分離有機相，並以二氣曱烧 萃取水相。使合併之二氣曱烷相以N^SO4脫水乾燥，及蒸 發溶劑。使殘留物於矽膠上純化（二氣曱烷/醋酸乙酿）， 146139 -151- 201036978 而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 244 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：9.1 ppm (s，1H) ; 6.6 ppm (s, 1H) ； 2.4 ppm (s, 3H) 步驟4 : 4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[i，5-a]嘧啶_5_基）苯甲醛 於1.35克5-氯基-2-曱基-6-苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶與1.04克4-甲醯基本基一經基蝴院在20毫升1，2-二甲氧基乙炫> 中之混 合物内，添加10.8毫升10% w/w碳酸鈉溶液與12〇毫克二氣 [1，1 -雙（二苯基膦基）二環戊二浠鐵]把（H)。將所形成之混合 物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加熱至l〇(rc，歷經75 分鐘。進行處理’其方式是將反應混合物以水與二氯甲烧 稀釋，分離液相，及以二氯曱烷萃取水相。使合併之有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析 純化（二氣曱烷/曱醇），而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 314 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9 丄 ppm (s, 1H) ； 7.8 ppm (m, 2H) ； 7.5 ppm (m, 2H) 中間物實例32.0 : 4-(2-環丙基-6-苯基峨唑并[i，5_a]嘧啶咎基）_ 苯甲醛
此化合物係以根據4_(2_曱基_6_苯基吡唑并[l 5 a]嘧啶_5基） 146139 -152- 201036978 苯甲路之方式，在第一個步驟中，利用3-環丙基-1H-吡唑-5 胺製成。 中間物實例33.0 : 2,7_二甲基-6-苯基·5-(4·{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4·三唾·3-基）六氳吡啶_1_基]甲基}苯基)祉唑并[l，5-a]喷啶
此化合物係以根據4-(2,7-二甲基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 哺咬-5-基）苯曱醛之方式，在第一個步驟中，利用3_胺基-5_ 甲基p比唾製成。 中間物實例34.0 : 4-(6-p塞吩-3-基-P比嗤并[l，5-a],咬-5-基)-苯甲搭
s 〇 步驟1 . 5,7-一乳-6-p塞吩-3-基-n比唾并[i，5_a]嘴唆 於3.80克3-胺基吡唑與8.50克3_嘧吩基丙二酸中，逐滴添 加106毫升POCI3，歷經2分鐘，並於9(rc下攪拌48小時。將 混合物傾倒在冰上，且攪拌丨小時。藉過濾收集沉澱物， 以水洗滌，及溶於溫熱之乙醇中。將母液與氫氧化鈉及醋 酸乙酯一起添加。分離有機相，並以醋酸乙酯萃取水相。 使有機層以NkSO4脫水乾燥，且蒸發溶劑。 步驟2 : 5-氣基-6-魂吩-3-基-p比唾并[i，5_a減唆 146139 -153· 201036978 使2.450克5,7-二氯-2-甲基-6-苯基p比唾并[i，5_a]^ D定溶於79 毫升二氣甲烷中。添加79毫升鹽水、40毫升氨溶液25% w/w及2.54克鋅粉’並將混合物在6CTC下授拌1.5小時。使 反應混合物經過砂過濾，且以二氣甲烷與水洗滌。分離有 機相，並以一乳曱炫萃取水相。使合併之二氣甲炫相以 Na^SO4脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上純化 (一氣甲烧/醋酸乙醋）’而產生所要之產物。 步驟3 : 4-(6-p塞吩-3-基-峨。坐并[l，5-a]嘴咬-5-基）-苯甲酸 於276毫克5-氣基-6-«*塞吩-3-基-吡唑并[i，5_a]嘧啶與228毫克 〇 4-甲醯基苯基二羥基硼烷在13毫升u_二甲氧基乙烷中之混 合物内，添加1.8毫升1〇% w/w碳酸鈉溶液與48毫克二氣 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀⑼。將所形成之混合 物於惰性氣體大氣下加熱至8(rc，歷經7小時。添加另一 份228毫克4-甲醯基苯基二羥基硼烷與48毫克二氣[u，雙（二 苯基膦基）-二環戊二烯鐵]鈀（π)，並將混合物加熱至8〇它， 歷經2小時。進行處理，其方式是將反應混合物以水與二 氣甲烧稀釋’分離液相’及以二氯甲烧萃取水相。使合併◎ 之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。將固體殘留物 在乙醚中攪拌，過濾，及乾燥，而產生所要之產物。 中間物實例35.0 : 4伽塞吩-3-基-味嗤并[i，2_a]喊咬.7-基)_苯甲醛
S 146139 -154· 201036978 此化合物係以根據4-(6-嘍吩-3-基-P比唑并[i，5_a]嘧。定_5基）_ 苯曱醛之方式，在第一個步驟中，利用2_胺基咪唑製成。 中間物實例36.0 : 4-(2·溴基-6_苯基[1，2,4]三唑并嘧啶_5_ 基）苯甲醛
〇 步驟1 : 2_胺基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5,7-二醇 將9.0克3,5-二胺基]，2,4-三唑與224毫升苯基丙二酸二乙 酯在Ν，Ν-二丁基丁小胺中之溶液，於微波照射下加熱至18〇 °C，歷經8小時。於冷卻至室溫後，反應混合物形成兩 層。移除頂層，並使下層之溶劑蒸發。將殘留物以水處 理，且以5N HC1酸化。藉過濾收集已沉澱之產物，及乾 燥。使用此粗產物’無需進一步純化。 MS (M+1) : 244 步驟2 . 5,7-二氣-6-苯基[1，2,4]三。坐并[l，5-a]嘴。定-2-胺 使29克2-胺基-6-苯基[ι，2,4]三唾并[l，5-a]嘴咬_5,7-二醇懸浮 於150毫升POCI3中。添加17.14毫升N，N-二甲苯胺，並將混 合物於100 C下授拌2小時。藉由蒸發移除過量p〇Ci3，且將 殘留物以冰與水/乙醇（9:1)之混合物處理，直到產物沉澱 為止。藉過濾收集沉澱物，並乾燥，而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 280 特徵性 1H NMR (200 MHz，d6-DMSO)信號：7.6 ppm (m，3H) ; 7.4 146139 -155- 201036978 ppm (m, 2H) 步驟3 : 2,7-二漠基-5_氯基_6_苯基[u，4]三唾并[i 5.啶 使25.0克5’7-一 a -6-苯基[i，2,4]三唾并Ha]。密咬_2_胺懸浮於 250毫升氫㈣(48% _1逐滴添加184克亞硝酸納在6〇 毫升水中之溶液’歷經20分鐘。將所形成之混合物加熱至 65 C。在1與2.5小時後，添加另外數份已溶於1〇毫升水中 之3·1克亞硝酸鈉。3小時後，將反應混合物以5〇〇毫升水 與1升醋酸乙㈣釋。分離有機相，並以醋酸乙醋萃取水 相。將合併之有機層以1NNa0H溶液洗滌，以飽和Na2c〇3 溶液與鹽水洗務。使合併之有機層以Na2SG>4脫水乾燥，並 瘵發溶劑。將固體殘留物在乙醇中攪拌2小時。過濾粗產 物’乾燥，及使用而無需進一步純化。 MS (M+1) ： 389 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：7·6 ppm (m，3H) ; 7 4 ppm (m, 2H) 步驟4 : 2-溴基-5-氯基-6-苯基[1，2,4]三唑并[u-a]嘧啶 將29.4克2,7-二溴基-5-氣基-6-苯基似邮唑并[15_a]鳴啶、 125毫升甲醇、500毫升THF、12_9毫升冰醋酸及147克zn/cu 對之混合物，於45t下攪拌。在3與5小時後，添加另外數 份7.3克Zn/Cu對《使混合物經過矽藻土過濾，並將濾液以 水與醋酸乙酯稀釋。分離液相’且以醋酸乙酯萃取水層。 將合併之有機層以飽和NaaCO3溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥，及蒸發溶劑。將固體殘留物在2-丙醇/乙醇（3:1)之混合 且使用而無需進 物中攪拌2小時。過濾粗產物，並乾燥 146139 -156- 201036978 一步純化。 MS (M+l) : 355 特徵性 1H NMR (300 MHz, (16-DMSO)信號：9.6 ppm (s，1H) ; 7.6 ppm (m, 1H) 步驟5 : 4-(2-溴基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛 於1.0克2-溴基-5-氯基-6-苯基[1，2,4]三唾并[i，5-a]喊咬與0.48 克4-曱醯基苯基二經基侧烧在1〇毫升ι，2_二曱氧基乙院中之 混合物内，添加6.2毫升10% w/w碳_酸鈉溶液與118毫克二氯 〇 [ι，ι -雙（一本基膦基）二環戊二烯鐵]Ιε (π)，並將所形成之混 合物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加熱至l〇(rc，歷經 50分鐘。進行處理’其方式是將反應混合物以水與二氯曱 烷稀釋，分離液相，及以二氯甲烷萃取水相。使合併之有 機層以Na2 SO4脫水乾燥’並蒸發溶劑。使粗產物於石夕膠上 藉層析純化（二氣曱烷/醋酸乙酯），而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 379/380 q 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10,0 ppm (s, 1H) ; 9.6 ppm (s，1H)，7.9 ppm (m，2H) ; 7.6 ppm (m，2H) 中間物實例37.0 : 4_{6-苯基-2-[(三甲基矽烷基）乙炔基][1，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛
於氮大氣下，使300毫克4-(2-溴基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1，5- 146139 -157- 201036978 a]嘧啶-5-基）苯甲醛（按上述製成）、613毫克三甲基[(三丁基 錫烷基）乙炔基]矽烷及46毫克Pd(PPh3)4懸浮於12毫升甲苯 中。將混合物加熱（微波照射）至120艺，歷經丨小時。將此 混合物藉由以水稀釋，並以二氣甲烷萃取而處理。使有機 層以N^SO4脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產物，使其在矽 膠上藉層析純化（醋酸乙酯/二氯甲烷）。 MS (M+1) ： 397 特徵性 1H NMR (300 MHz，（16-DMSO)信號：10·0 ppm (s，m) ; 9 5 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 0.3 ppm (s, 9H) 中間物實例38.0 . 4-(2-甲基-6-p塞吩-3-基-[i，2,4]三《坐并[i，5_a]嘴 唆-5-基）-苯甲酿
此化α物係以根據4-(6-p塞吩-3-基-p比τι坐并[i，5_a]〇^咬_5_基）_ 笨曱路之方式，在第一個步驟中，利用5曱基+2,4-三唑-3_ 胺製成。 中間物實例39.0 : 4-(2-二甲胺基-6·苯基_[ι，2,4]三唑并[i，5-a]嘧 咬-5-基)-苯甲搭
146139 -158- 201036978
胺溶液（60%，在水中）。將混合物於微波照射下加熱至ι〇〇^ 並將固體殘留物以醋酸乙酯/ 士時。過濾所要之產物，乾 ’歷經2.5小時。移除溶劑.，並將g 石油醚（1:1)處理，且攪捽2小時。 無，及使用而無需進一步純化。 MS (M+1) ： 344 〇 5-基)-苯甲路 中間物實例39.1 : 4-(2-乙胺基_6_苯基·三唑并[y a]嘧啶_
於2毫升NMP中之90毫克4-(2-溴基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1，5· a]嘧欠-5-基）笨曱醛（按上述製成）内，添加〇71毫升乙胺。 將混合物於微波照射下加熱至丨⑻。C，歷經分鐘，接著 在習用加熱下於UKTC下過夜。在冷卻時，將反應物以水 稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾 燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為橘色油， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 UPLC-MS. RT= 1.11 分鐘；心泣344.51 中間物實例39.2 : 4-(2-甲胺基_6·苯基41,2,4]三唑并嘧啶_ 5-基）苯曱路 146139 -159- 201036978
4-(2-曱胺基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）_苯甲路係 類似中間物實例3.0步驟1-4製成’惟在步驟1中，以 曱基-1Η-[1，2,4]三唑-3,5-二胺（使用下文程序製成）置換3_胺基_ 5-甲基三唑。 UPLC-MS: RT= 1.02 分鐘；m/z = 330.1 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： (5 9.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7 79 (d 2H), 7.49 (d，2H)，7.29-7.30 (m，3H)，7.19-7.21 (m，3H)，7.00 (q，ih) 2 84 (d, 3H) ppm N*3*-曱基-1H-[1，2,4]三。坐-3,5-二胺之製備 將N-氰基-N，S-二曱基異硫脲（14.22克，〇·1〇8莫耳）與8〇%耕 水合物（13.1毫升）在乙醇（54毫升）中之懸浮液，於回流下加 熱2小時，此時，此懸浮液溶解。於冷卻時，使混合物在 真空中濃縮成無色油，將其在〇°c下以石油醚研製，直到 發現沉殿作用為止。將固體過濾，以石油醚洗滌，並乾 燥，而得標題化合物，為紫色固體（12 75克），將其完全使 用於下一步驟中，無需進一步純化。 MS(ESI,M+1)： 114 中間物實例39.3 : 4-(2·異丙基胺基_6_苯基_[]L，2,4]三唑并[y-a] 嘴咬·5-基苯曱路 146139 -160- 201036978 〇
4-(2-異丙基胺基各苯基-[H4]三唑并[i，5-a]嘧啶！基）_苯甲 越係類似中間物實例39.2，製自適當異硫脲。 UPLC-MS : RT = 1.20 分鐘；m/z = 358.54 1H NMR (3〇〇 MHz, d6-DMSO) ： <5 9.95 (s，1H)，9.10 (s，1H)，7.78 (d
2H), 7.48 (d, 2H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 1.18 (d, 6H) ppm 中間物實例39.4 : 4-(2-曱硫基-6-苯基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬_ 5-基）-苯甲醛
〇 4-(2-曱硫基-6-苯基-[1,2,4]三嗤并[l,5-a>密咬-5-基）-苯甲醒係 類似中間物實例3.0步驟1-4製成，惟在步驟1中，以5-曱硫 基-2H-[1，2,4]三哇-3-基胺置換3-胺基-5-曱基三峻。 UPLC-MS: RT= 1.30 分鐘；m/z = 347.25 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.96 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7,30-7.33 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 2.66 (s, 3H) ppm 中間物實例40.0 : 4-(6-苯基-2·三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-5_基)-苯甲醛 146139 -161· 201036978
s物係以根據4-(6-笨基[1，2,4]三。坐并[i,5-a]^淀-5-基） —之方式，在第一個步驟中，利用5-三氟甲基-2H-[1，2,4]三嗤-3-基胺製成。 中間物實例41.0 : 4-[7_(二曱胺基）-2·甲基-6·苯基[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶.5_基]苯曱醛
步称1 : 5-氣-N，N，2-三甲基-6-苯基[U4]三唑并[l 5_a]嘧啶_7胺 於25毫升DMF中之500毫克5,7-二氣-2-曱基-6-苯基[以斗]三 °坐并[l，5-a]嘧啶（按上述製成）内，添加〇 8毫升二甲胺溶液 (60%，在水中）。將混合物於室溫下攪拌45分鐘。以水與 二氯曱烧稀釋反應混合物。分離液相，並以-患― —T規卒取 水層。使合併之有機層以NaaSO4脫水乾燥，且藉蒸發移除 溶劑。使殘留物懸浮於乙醚中’並攪拌5小時。過滤所要 之產物，乾燥’及使用於下一步驟無需進一步純化。 MS (M+1) ： 288 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：2.8 ppm (s，6h) . 2 * ppm (s, 3H) 146139 -162- 201036978 步驟2 : 4-[7-(二甲胺基）-2-甲基-6-苯基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_ 5-基]苯甲醛 於370毫克5-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺與231毫克4-曱醯基苯基二羥基硼烷在7毫升12—二甲氧 基乙炫中之混合物内’添加2.5毫升10% w/w碳酸鈉溶液與 47毫克二氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀（11)。將所 形成之混合物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加熱至13(rc ，歷經1小時。進行處理’其方式是將反應混合物以水與 二氣曱烷稀釋，分離液相，及以二氯曱烷萃取水相。使合 併之有機層以硫酸納脫水乾燥’並蒸發溶劑。使粗產物於 矽膠上藉層析純化（二氣甲烷/曱醇），而產生所要之產物。 MS (M+1) ： 358 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 7 7 ppm (m, 2H) ； 7.4 ppm (m, 2H) ； 2.8 ppm (s, 6H) 關於中間物實例41.11之起始物質：5·氣基-6-苯基_2·峨咬_2-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶·7-基-曱基胺
步驟1 : 6-苯基-2-ρ比σ定-2-基-[1，2,4]三坐并[i，5-a]嘴〇定-5,7-二醇 將20克（124.1毫莫耳）5-吡啶-2-基-4Η-[1，2,4]三唑_3_基胺與 52.8克（223.4毫莫耳）苯基丙二酸二乙醋在48.8毫升（204.8毫 莫耳）三丁胺中，於180°C下加熱過夜。於添加另外之27毫 升苯基丙二酸二乙酯後’將反應混合物於18〇°c下再加熱 146139 -163- 201036978 一個晚上。以水與2NNaOH稀釋反應混合物，並以甲基_第 三.丁基醚萃取三次。在TLC確認後，拋棄有機萃液。以2M HC1使水相酸化，直到pH值為1止。藉過濾收集所形成之 沉澱物，以大量水洗滌，及乾燥。獲得18 %克所要 之產物’將其使用於下一步驟無需進一步純化。 MS (ES+, M+1) ： 306 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 8.79 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H) 〇 步驟2 : 5,7-二氣-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[i，5_a]嘴咬 使11_34克（37.1宅莫耳）6-苯基-2-p比咬-2-基-[1，2,4]三β坐并[1 5_ a]嘧啶-5,7-二醇溶於42.2毫升（452.4毫莫耳）Ρ〇α3與7 5毫升 (59.4毫莫耳）Ν，Ν-二甲苯胺中。將混合物在1〇〇°c下加熱3小 時。將反應混合物傾倒在大量冰與冰水上（注意：熱之強 烈發展）。於攪拌1小時後，濾出所形成之沉澱物，並以水 洗蘇。將滤液以一氣曱炫> 卒取二次。使合併之有機萃液以 NaaSO4脫水乾燥，及蒸發溶劑。將得自萃取之沉澱物與殘 留物個別地處理。於50°C下乾燥後，沉澱物產生1〇6克 (8.3%)，而得自萃液之殘留物產生6.84克（53.8%)。 MS (ES+, M+1) ： 342 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 8.79 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H) 7.40-7.65 (m, 6H)。 步驟3 : 5-氯基-6-苯基-2-?比咬-2-基-[1,2,4]三e坐并[i,5_a]a密咬_7_ 基-甲基胺 146139 -164- 201036978 將1克（2.9毫莫耳）5,7-二乳-6-苯基-2-p比π定_2_基-[1，2,4]三ΰ坐并 [l，5-a]嘧啶投予8·2毫升DMF中（未完全溶解）。於添加3·65毫 升曱胺在THF中之2Μ (7.3毫莫耳）溶液後，將反應混合物在 微波爐中於100°C下加熱20分鐘。自透明褐色溶液，使 DMF蒸發，將殘留物以鹽水稀釋，並以二氯曱烧萃取三 次。使合併之有機萃液以NasSO4脫水乾燥，且蒸發溶劑， 及使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離劑：二氣曱烧，甲 醇）。獲得265毫克（26.9%)所要之產物。 MS (ES+, M+1) ： 337 1H-NMR (400 MHz, CDC13) '· 8.79 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.35-7.55 (m, 6H), 6.80 (寬廣，1H)，2.52 (d, 3H)。 關於中間物實例41.12之起始物質：5_氣基_6苯基_2·ρ比啶_2· 基_[1，2,4]三吐并[l，5-a]喷咬·7·基-異丙胺
5-氯基-6-笨基-2-吡啶-2-基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_7-基-異丙胺 將1克（2.9毫莫耳）前述實例中所述之5,7_二氣各苯基_2_吡 啶-2-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶投予1〇毫升DMF中（未完全溶 解）。於添加0.62毫升（7.3毫莫耳）異丙胺後，將反應混合物 在被波爐中於100 C下加熱20分鐘。自透明褐色溶液，使 DMF蒸發’將殘留物以鹽水與水稀釋，並以二氯甲烧萃取 二次。使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發溶 劑。反應係以1克起始物質重複兩次，個別為2〇〇毫克。在 146139 -165- 201036978 處理後，將粗製殘留物合併，且藉層析共同地純化（矽 膠，溶離劑：二氣甲烷，甲醇），產生856.1毫克（36.5%)所 要之產物。 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 8.72 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.38-7.56 (m，7H), 3.38 (寬廣，1H)，1.00 (d，6H)。 下列中間物係類似中間物實例41Ό，於步驟1中，利用 適當中間物與胺製成。 中間物 實例 結構/名稱 分析數據 41.1 UPLC-MS : RT = 0.99 分鐘； 4-(2-曱基-7-曱胺基-6-苯基-[1，2,4] 三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 m/z = 344.1 41.2 UPLC-MS : RT= 1.21 分鐘； m/z = 372.56 N^N L10 1H NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： δ 9.88 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 4-(7-異丙基胺基-2-曱基-6~苯基- 0.96 (d, 6H) ppm (被溶劑遮蔽之甲基單 [1，2,4]三唑并[1,5-幻嘧啶-5-基)-苯 甲醛 重峰） 41.3 r^Y^o UPLC-MS : RT= U3分鐘； m/z = 358.29 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ nh 9.89 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 4-(7-乙胺基-2-曱基-6-苯基-[1，2,4] 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 2.99 (m, 2H), 三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯曱醛 0.87 (t, 3H) ppm (被溶劑遮蔽之曱基單 重峰） 146139 -166- 201036978
中間物 實例 結構/名稱 分析數據 41.4 ^VYcr° η〇-^ΝΗ ^ 4-(7-乙胺基-2-甲基-6-苯基-[1，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 UPLC-MS : RT = 0.90分鐘； m/z = 374.29 41.5 pro 4-(7-環丁基胺基-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-5-基)-苯 甲醛 UPLC-MS : RT= 1.27 分鐘； m/z = 384.55 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.88 (s, 1Η), 7.66 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), Ί20-121 (m, 5H), 3.59- 3.73 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.66- 1.74 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.03-1.17 (m, 1H) ppm (被溶劑遮蔽之甲基 單重峰） 41.6 4-(2-環丙基-7-曱胺基-6-苯基- [1，2,4]三唑并[1,5々]嘧啶-5-基)-苯 曱醛 UPLC-MS : RT= 1.12 分鐘； m/z = 370.19 41.7 ΛγΥ<Γ。 1Γ〇 4-(5-甲胺基-6-苯基-咪唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-苯甲醛 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.89 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.13-7.38 (m, 7H), 2.39 (d，3H)。 41.8 ^vjCT° /ΝΗ 4-(2-曱基-5-甲胺基-6-苯基-咪唑 并[l，2-a]嘧啶-7-基)-苯曱醛 MS (ES+) ： 343 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21 ("s”，5H), 2.31 (s與d， 6H)。 146139 •167· 201036978 中間物 實例 結構/名稱 分析數據 41.9 jfY^° 4-(2-曱基-5-異丙基胺基-6-苯基_ 咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-苯曱醛 MS(ES+) ： 371 !H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 9.92 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H)，7.28 (s，1H，於溶劑之信號下 方)，7.09-7.21 (m，2H)，4.27 (d，1H)， 3.90-4.06 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.07 (d, 6H)。 41.10 ,VYcr° 7¾ 4-(5-異丙基胺基-6-苯基-咪唑并 [l，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 ifi-NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 9.90 (s，1H)，8.21 (d，1H)，7.68 (d與d，3H)， 7.33 (d, 2H), 7.19-7.29 (m, 5H), 6.35 (d, 1H), 3.00-3.12 (m，1H)，0.92 (d，6H)。 41.11 4-(7-曱胺基-6-本基-2-p比0定-2-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-苯 曱醛 MS (Cl, M+l) ： 407 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.90 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 2.55 (d, 3H)。 41.12 4-(7-異丙基胺基-6-苯基-2-p比咬-2-基-[l，2,4] 三唑并 [l，5-a] 嘧啶-5-基 )-苯曱醛 MS (Cl, M+l) ： 435 ^-NMR (300 MHz, d6-DMS〇）：9.90 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)。 y 中間物實例42.0與42.1 ·· 5-(4-曱醯基苯基)-6-苯基吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸甲酯與5-(4-曱醯基苯基）-6-苯基-峨唑并[l，5-a]嘧 啶-2·羧酸 146139 -168- 201036978
步驟1 : 3-石肖基-IH-p比嗤-5-竣酸甲酉旨 使9.0克5-硝基-3-吡唑羧酸溶於無水甲醇中，並於_1〇。〇 下，逐滴添加7.6毫升二氯化亞硫醯。將反應混合物在室 溫下授拌’ i回流4小時。蒸發溶劑，並將此粗產物使用 〇 於下一步驟’無需進一步純化。 MS (M+1) ： 171 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：7.5 ppm (s，1H) ; 3 9 ppm (s，3H) 步驟2 : 3-胺基·1Η-ρ比ϋ坐-5-叛酸曱I旨 於200毫升甲醇中之14.0克3-硝基比〇坐_5_叛酸甲酯 内，添加1.2克Pd/C (10% w/w)。將混合物於h2_大氣及室溫下 ㈣18小時。使混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並使 用此粗產物’無需進一步純化。 MS (M+1) ： 141 特徵性 1H NMR (300 MHz，（16-DMSO)信號：5.7 ppm (s，; 3 8 ppm (s, 3H) 步称3 : 5,7-二經基-6-苯基吡唑并[1，5^]嘧咬_2_羧酸甲醋 將5.0克3-胺基-1H-吡唑-5-綾酸甲酯、8 3毫升笨基丙二酸 二乙酯及50毫升二異丙基乙胺在50毫升DMF中之溶液加熱 至150 C，歷經40小時。移除溶劑，使固體殘留物溶於2丙 146139 -169- 201036978 醇中，將混合物攪拌3小時。過濾所要之產物，乾燥，及 使用而無需進一步純化。 MS (M+1) ： 286 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：6.0 (s, 1H) ; 3.8 (s，3H) 步驟4 . 5,7-二氯-6-苯基p比唾并[i，5-a]嘴咬_2_缓酸甲酉旨 使6.4克5,7-二羥基-6-苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶_2_羧酸曱酯懸 浮於60毫升POCI3中。將混合物加熱至，歷經3〇分 名里。移除溶劑，將殘留物以冰與水處理，直到產物沉殺為 止。藉過濾收集沉澱物’使其自乙醇藉由再結晶而純化。 MS (M+1) 322 特徵性 1H NMR 信號（300 MHz，d6-DMSO” 7.4 ppm (s，1H) ; 3.9 ppm (s, 3H) 步驟5 : 5-氯基-6-苯基吡唑并[i，5_a]嘧啶_2_羧酸曱醋 使2.00克5,7-二氯-6-笨基p比唾并[i，5_a]嘴咬_2_叛酸甲酯溶於 40毫升二氯曱烷中。添加4〇毫升鹽水、2〇毫升氨溶液25% w/w及1.22克鋅粉，並將混合物在6〇c»c下攪拌3小時。使反 應混合物經過矽藻土過濾，且以二氣甲烷與水洗滌。分離 有機相，並以二氯曱烷萃取水相。使合併之二氯曱烷相以 NadO4脫水乾燥，及蒸發。粗產物含有5,7_二氯_6苯基吡唑 并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。使粗產物再一次溶於2〇毫升二氯 甲烧中。添加20毫升鹽水' 1〇毫升氨溶液25% w/w及0.60克 鋅粉，並將混合物在60°C下攪拌45分鐘。使反應混合物經 過矽藻土過濾，且以二氯甲烷與水洗滌。分離有機相，並 以二氯甲烷萃取水相。使合併之二氯甲烷相以Na2S04脫水 146139 -170· 201036978 乾燥’蒸發溶劑，且使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯 甲烷/醋酸乙酯），而產生所要之化合物。 MS (M+1) : 287 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：9.4 ppm (s, 1H) ; 7.2
Ppm(s，lH); 3.9ppm(s，3H) 步驟6 : 5-(4-曱醢基苯基）-6-苯基ρ比吐并[1,5-a]嘲嚏-2-緩酸甲 酯與5-(4-曱醯基苯基）-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 於1.0克5-氯基-6-苯基p比》坐并[l，5-a]嘴《定-2-缓酸甲酯與670 0 毫克4-甲醯基苯基二羥基硼烷在14毫升1>2_二曱氧基乙烷中 之混合物内，添加6.7毫升10% w/w ί炭酸納溶液與13〇毫克二 氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵]-鈀（π)。將所形成之混 合物於惰性氣體大氣下藉由微波照射加熱至l1〇°C，歷經1 小時。進行處理，其方式是將反應混合物以水與二氣甲烷 稀釋，分離液相，及以二氯甲烷萃取水相。使合併之有機 層以琉酸納脫水乾燥，並蒸發溶劑。使粗產物於矽勝上藉 Q 層析純化（二氣曱院/醋酸乙酯），而產生所要之產物（5_(4_ 曱醯基笨基)-6-苯基u比。坐并[i，5-a]鳴咬-2-叛酸曱酯）。水相含 有所要產物（5-(4-曱醢基苯基）-6-苯基p比嗤并[i，5_a]〇^咬_2_繞 酸）之自由態酸，將其藉由水層之酸化作用，且以二氣甲 烧萃取而單離。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，並蒸 發溶劑。使殘留物懸浮於醋酸乙酯與石油醚（1:1)中，歷經 2小時。藉過據收集產物，及使用之而無需進一步純化。 5-(4-甲醯基苯基)各苯基p比唾并[i，5_a]嘲咬_2_缓酸甲酯： MS (M+1) ： 358 146139 -171· 201036978 特徵性 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.4 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) ； 3.9 ppm (s, 3H) 5-(4-曱醢基苯基)-6-苯基p比唾并[l，5-a]喊咬-2-叛酸： MS (M+l) ： 344 特徵性 1H NMR (300 MHz，d6-DMSO)信號：10.0 ppm (s，1H) ; 9.3 ppm (s, 1H) ； 7.9 ppm (m, 2H) ； 7.6 ppm (m, 2H) 中間物實例42.2 : 6-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲醯基苯基比唑并 [l，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯
步驟1 . 5-氣基-6-(2,6-二氟苯基 >比嗤并[i，5-a]喷咬-3-叛酸甲酯 使5克（13.96毫莫耳）5,7-二氣-6-(2,6-二氟苯基）P比唑并[i，5-a] 喷唆-3-羧酸甲酯溶於355毫升乙醇、253毫升水及136毫升 THF之混合物中。於分次添加5 8克（89毫莫耳）鋅後’將混 合物於室溫下激烈攪拌三小時。持續攪拌過夜。使反應混◎ 合物經由玻璃微纖維濾器過濾，並以大量乙醇洗條。已移 除溶劑’且使殘留物再溶於醋酸乙酯中。在以鹽水洗滌兩 次’及以NaaSO4脫水乾燥後，使溶劑蒸發，並將殘留物以 粗製交污染之產物使用於下一步驟（2 3克=51%)。 步驟2 · 6-(2,6-二氟苯基）_5-(4-甲醯基苯基）比嗤并[i，5_a]哺唆_ 3-羧酸甲酯 將2_3克（7.1毫莫耳）5_氣基各(2,6_二氟苯基）p比唑并[u-幻嘧 啶-3-羧酸曱酯投予24毫升二曱氧基乙烷中。添加13 9毫升 146139 •172· 201036978
NkCO3溶液（10%)與1.18克（7.8毫莫耳）4_曱醯基二羥基硼 烷。於添加0.26克（0.32毫莫耳）Ul雙（二苯基膦基）二環戊二 稀鐵一氯Ιε (II)後，將反應混合物以氩務氣3X，並在9〇°C下 加熱2小時。使反應混合物冷卻下來，以水處理，且以二 氯曱烧萃取3次。將有機相以鹽水洗滌，並脫水乾燥 (Na2S〇4)。移除溶劑’且使粗產物經由層析純化（矽膠，二 氣甲烷/甲醇）。獲得2.57克（64.4%)稍微受污染之化合物。 MS (Cl, M+1) ： 394 ξ% 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 9.98 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H)，7.43-7.60 (m，3H)，7.09-7,21 (m，2H)，3.80 (s，3H)。 中間物實例42.3 : 6-(2,4·二氟苯基）_5_(4.甲醯基苯基）_吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-羧酸曱酯
Q 步驟1 : 5_氯基-6-(2,4-二氟苯基 >比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸曱酯 使500毫克（1.4毫莫耳）5,7-二氯-6-(2,4-二氟苯基）吡唑并[1>5_ a]喷咬-3-竣酸曱醋溶於0.68毫升曱醇與3.9毫升THF之混合物 中。於添加0.16毫升醋酸與264毫克（2毫莫耳）鋅/銅對後， 將混合物於室溫下激烈攪拌過夜。使反應混合物經由玻璃 试纖維濾器過渡’並以大量曱醇洗務。已移除溶劑，且使 殘留物藉層析純化（石夕膠’醋酸乙g旨/己燒）。獲得134毫克 (29.7%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) : 290 146139 -173- 201036978 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.54 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.58-7.70 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H)，7.21-7.34 (m, 1H)，3.82 (s，3H)。 步驟2 : 6-(2,4-二氟苯基)-5-(4-曱醯基苯基）-吡唑并[1，5啕嘧啶_ 3-羧酸曱酯 將130毫克(0.4毫莫耳）5-氯基-6-(2,4-二氟苯基风唑并[Ha] 嘧啶-3-羧酸曱酯投予1.4毫升二曱氧基乙烷中（未完全溶 解）。添加0.8毫升Na2C03溶液（10%)與66毫克（0.44毫莫耳）4-甲醯基苯基二羥基硼烷。於添加15毫克（0.02毫莫耳）i，r_雙 (二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（II)後，將反應混合物以 氬滌氣3χ，並在90°C下加熱18小時（完全溶解）。使反應混 合物冷卻下來，以水處理，且以二氣曱烷稀釋。再一次以 二氣曱烷萃取水相，並將合併之有機相以鹽水洗滌，且脫 水乾燥（Na2 S04)。移除溶劑，及使粗產物經由層析純化（矽 膠，二氣曱烷/曱醇）。獲得69.4毫克(41.7%)所要之醛。 MS (Cl, M+1) ： 394 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 10.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78- 7.87 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 6.78- 6.89 (m, 1H)，4.00 (s，3H)。 中間物實例43.0 : 7-[4-(1·溴基乙基）苯基]-6·苯基咪唑并[l，2-a] 嘧啶（外消旋混合物） 146139 -174- 201036978
步驟1 : l-[4-(6-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶-7-基）苯基]乙醇（外消旋 混合物） 使100毫克4-(6-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶-7-基）笨甲醛（如關於 Q 實例1所述製成）溶於2毫升THF中，並添加1毫升MeZnC1之 2M溶液。將混合物加熱（1〇(rc ’微波）2小時，冷卻至室 溫’且以二氣曱烧與水之混合物萃取。使有機層以硫酸納 脫水乾燥’並蒸發溶劑。使粗產物於石夕膠上藉層析純化 (二氯甲烷/醋酸乙酯）。 MS (M+1) : 316 特徵性 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)信號：9.0 ppm (s，1H) ; 7.9 ppm (d, 1H) ； 7.8 ppm (d, 1H) ； 4.7 ppm (m, 1H), 1.2 ppm (d, 3H) 〇 步驟2 : 7-[4-(l-溴基乙基）苯基]-6-苯基咪唑并[L2-幻嘧啶（外消 旋混合物） 使100毫克步驟1之產物溶於二氯甲烷中，冷卻至〇。〇 ’ 並添加86耄克ΡΒι*3。將混合物於室溫下攪拌24小時。添加 冰，將混合物以二氣甲烷與水萃取，使有機層以脫 水乾燥’且蒸發溶劑。 可使用粗產物無需進一步純化。 MS (M+1) ： 378/380 146139 -175· 201036978 中間物實例44.0 : 2-(5-—氮四園_3-基·2Η·[1，2,4]三唑-3-基）·Ρ比啶 鹽酸鹽
程序A 步驟1 :吡啶-2-二胺脲基醯胺 將吡啶-2-曱腈20克（192毫莫耳）與肼水合物（3當量）在乙 〇 醇（50毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。然後，將反 應物質以水稀釋’以醋酸乙酯萃取，並使有機部份脫水乾 燥（Na2S04) ’及在真空中濃縮’而產生所要之化合物。 MS (M+1) ： 137.07 NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.53 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.29 (t，1H)，5.42 (bs，2H), 4.60 (bs，2H)。 步驟2 : 3-[l-胺基小,比啶_2_基·亞曱.(办基_肼基羰基]_一氮四 圜-1-羧酸第三-丁酯 〇 於1-(第三-丁氧羰基）一氮四圜_3羧酸在二氯甲烷中之溶 液（每毫莫耳1_(第三_丁氧羰基）一氮四圜各羧酸，〇 %毫升） 内，以少量分次添加羰基二咪唑（1當量），歷經3〇分鐘期 門」後’將峨π定-2-二胺腺基醯胺添加至反應混合物中， 並於至下授拌3小時。使混合物在真空中濃縮，接著， 將反應物質在水中捷掉30分鐘。過滤已沉殿之固體，且乾 燥，而得所要之化合物。 146139 -176- 201036978 MS (M+l) ： 319.93 1H NMR (300 MHz, CDC13) : (5 10.90 (s，1H)，8.53 (d，1H)，8.04 (d，1H)， 7.75-7.70 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.24-4.17 (m, 4H), 4.09-4.03 (m, 1H)，1.45 (s，9H)。 步驟3 : 3·(5_ρ比咬-2-基-1H-[1，2,4]三也-3.基）·一氮四圜·ι_缓酸第 三-丁酯 使步驟2中獲得之3-[1-胺基-Ι-p比咬_2-基-亞曱-(Ζ)-基-耕基 羰基]-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯於22〇°c下在氮大氣下熔解 1小時。然後，使反應物冷卻，直到可將乙醇安全地添加 至仍然溫熱之溶融體中為止。添加足夠乙酵，直到固體溶 解為止。使乙醇蒸發，以獲得所要之粗製化合物，將其使 用於下一步驟中，無需進一步純化β MS (M+l) : 302.35 1H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 12.97 (bs, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.89 (t，1H)，7.45 (d，1H)，4.3-4.27 (m，4H)，4.03-4.0 (m，1H)，146 (s，9H)。 Q 步驟4 : 2-(5·一氮四圜_3_基·2Η_[1，2,4]三唑-3_基）-峨啶鹽酸鹽 使3-(5-峨咬-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-一氮四圜-1-叛酸第三-丁醋（3.13克，10.39毫莫耳）懸浮於HC1在二氧陸圜中之溶液 (4M ’ 80毫升）内，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以 乙峻稀釋’過濾’且使殘留物懸浮於乙腈中，及在室溫下 授拌45分鐘。藉過濾單離固體（吸濕性），部份溶於溫熱之 甲醇中’並添加乙醚，會造成不能過濾之黃色黏性固體之 ’儿殿作用。使混合物在真空中濃縮，且在真空烘箱（4〇t>c ) 中乾燥’以獲得所要之化合物，為淡黃色固體。 146139 -177- 201036978 MS (M+l) ： 202.13 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.61 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.16 (m，2H)，7.75 (d，1H), 4.10-4.27 (m，5H)。
程序B 步称1 . 3-耕基数基-一氮四園-i-叛酸第三·丁醋 使1-(第三-丁氧羰基）一氮四圜-3-羧酸（5克，24.8毫莫耳） 懸洋於一氯曱烧（15毫升）中，並分次添加ι，ι’-|ί炭基二咪。坐 (4.56克，28.1毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3〇 分鐘，然後逐滴添加至肼水合物（1·94毫升，39.9毫莫耳）在 〇 二氣甲烷（5毫升）中之溶液内。於添加完成後，將混合物 在至溫下授拌30分鐘。將反應混合物以飽和Na2c〇3水溶液 (2x) '鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空下濃縮，而 得白色結晶性固體，將其以乙醚研製過夜，過濾，並風乾 5小時，而得白色固體。 步驟2 : 3-(5-峨啶-2-基_1H-[1，2,4]三唑·3_基）一氮四園小羧酸第 三·丁酯 使3-肼基羰基一氮四圜_丨_羧酸第三_丁酯（2 74克，12 73毫◎ 莫耳）與2-氰基-吡啶（1.45克，13 95毫莫耳）溶於2乙氧基乙 醇（30毫升）中，並添加Na〇Me在Me〇H中之3〇重量％溶液 (1.19耄升，6.38毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至， 且搜拌過夜。在冷卻時’藉由添加醋酸使混合物中和，並 於Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。使有機相 脫水乾燥(Na2S04)，及在真空中濃縮，而得黃色固體。進 -步純化係藉由以乙醚研製，接著自臟之再結晶作用 146139 、178- 201036978 達成。 步驟3 : 2-(5-—氮四圜-3-基·2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-P比啶鹽酸鹽 如上文關於程序Α步驟4所述製成。 中間物實例44.1 : 2-[5-(—氮四園-3-基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]_6-甲 基吡啶二鹽酸鹽
此中間物已類似實例44.0程序A製成。 步驟1: 6-甲基吡啶-2-二胺脲基醯胺 使11.97克（101.4毫莫耳）6-甲基吡啶-2-甲腈溶於25毫升乙 酵中。於添加36.3毫升（304.05毫莫耳）肼水合物（w = 3〇%) 後’將反應混合物在室溫下攪拌24小時。已濾出所沉澱之 產物（K1 = 1.45克），並使濾液蒸發至其體積之1/3。在以水 〇 稀釋後，將反應混合物以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有 機萃液以鹽水洗滌，且脫水乾燥（Nhso4)。已移除溶劑， 產生所要產物之K2 (11.11克）。總產率為78.9%。 MS(ES+,M+1)： 151 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 7.65 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.65 (寬廣，2H)，5.19 (寬廣，2H)，2.51 (s，3H，於溶劑之信號下 方）。 步驟2 : 3·({2·[胺基（6·甲基吡啶-2-基）亞甲基]肼基塊基）一氮 146139 -179· 201036978 四圜-ι_羧酸第三-丁酯 在30分鐘内，於8.21克（54 7毫莫耳）丨(第三丁氧羰基）一 氮四圜-3-羧酸在80毫升二氣甲烷中之溶液内，添加886克 (54.7毫莫耳）羰基二咪唑。在攪拌五分鐘後，添加u克 (54.7耄莫耳）6-甲基吡啶-2-二胺脲基醯胺，並將反應混合物 於室溫下攪拌3小時。已蒸發溶劑，且將殘留物以水處 理。已過濾所形成之沉澱物，並乾燥，產生克（81,3%) 所要之化合物’為互變異構物之混合物。 MS (Cl, M+1) ： 334 〇 1H-NMR (300 MHz’ d6-DMSO) : 1〇.09, 9.87 (s，合併之 1H), 7 64_7 89 (m，2H)，7.22-7.31 (m，1H)，6.59 (寬廣，2H)，3.80-4.10 (m，4H), 3.25-3.45 (m，1H，於溶劑之水信號下方），2 52 (s，3H)，135 (”s,,，9H)。 步驟3 : 3-[3-(6-甲基吡啶_2-基）-m-l，2,4_三唑-5.基]一氮四圜小 羧酸第三-丁酯 將16.4克（49.3毫莫耳）3-({2-[胺基（6-甲基p比咬_2-基）亞甲基] 肼基}羰基）一氮四囷-1-羧酸第三-丁醋於氮大氣下加熱至熔 點（220°C )，並在此情況下保持90分鐘。在冷卻下來之階段〇 (於約135°C下）期間，將乙醇小心添加至反應混合物中。 將反應混合物在室溫下挽拌過夜’且使乙醇蒸發。由於不 完全反應’故將殘留物再一次加熱至22〇°c，歷經一小 時，及重複處理，產生12.91克（74.58%)所要之粗產物（副產 物為經環化之化合物，其已失去Boc基團）。 W-NMR (300 MHz，d6-DMS0) : 14.30 (寬廣，1Η)，7·75_7 89 (m，2H)， 7·31 (d，1H)，3.82-4.49 (m，4H)，3.32-3.48 (m，1H，部份於溶劑之水信 146139 -180- 201036978 號下方），2.52 (s，3H)，1.39 (s，9H)。 步驟4 : 2-[5-(—氮四園-3·基）-1Η·1，2,4-三嗤-3_基].6-甲基?比咬二 鹽酸鹽 使11.6克（36.8毫莫耳）3-[3-(6-曱基吡啶-2-基）-ιη·ι,2,4-三唆-5- 基]一氮四園-1-羧酸第三-丁酯溶於150毫升二氧陸圜中。逐 滴添加27.6毫升在二氧陸圜中之HC1 (4M)，並將反應混合物 在室溫下授拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，產生 克（76.6%)所要之鹽，其係為60%純，且使用之而無需進一 步純化。 中間物實例45.0 : 2-(5-四氫p比略-3-基-2H-[1，2,4]三唾-3-基）-p比咬 鹽酸鹽
根據關於2-(5 —氮四圜_3-基-2H-[1，2,4]三唾-3-基）-?比β定鹽酸 鹽之程序製成。 MS (M+1) : 216 中間物實例46.0 : 5-IL基-2·六氫ρ比咬《4-基-1H-苯并味嗤鹽酸鹽
HCI鹽 於六氫吡啶-4-羧酸（18.33克，0.14莫耳）與4-氟-苯-l，2-二胺 146139 •181 · 201036978 (18.01克，〇·14莫耳）之混合物中，添加多磷酸（138.39克）， 並將混合物在180°C (内部溫度）下加熱2小時45分鐘。使反 應混合物冷卻，再加熱至8〇。(：，且藉由小心添加至水（300 毫升）中使反應淬滅。藉由添加濃Na〇H水溶液使混合物呈 鹼性（pH 8)。將水相以3:7異丙醇：CH2C12 (2 X 200毫升）與 CH2C12 (150毫升）相繼萃取，並使合併之有機相脫水乾燥 (Na2S04) ’且濃縮。將水相以正_丁醇（2 χ 2〇〇毫升）再萃取， 使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將粗產物在乙醚中 授拌’過濾，並乾燥’而得粗製5_氟基_2_六氫吡啶4-基-1H-苯并味嗅。進一步純化係藉由製備其鹽酸鹽而達成。 因此’使10克粗製5-氟基-2-六氫p比η定-4-基-1H-苯并味π坐溶 於MeOH (85毫升）中’並逐滴添加Ηα在二氧陸圜中之溶液 (20毫升），且藉過渡獲得標題化合物。 MS (M+1) : 220.1 1H NMR (d6-DMSO + D20) ： δ 7.78 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.08 (m, 2H) 下列中間物係類似5-氟基_2_六氫吡啶冰基_1H_苯并咪唑二 鹽酸鹽，經由以適當二胺置換4-氟-苯-1,2-二胺而製成。 中間物 實例 結構/名稱 分析數據 46.1 1H NMR (d6-DMSO + D20) ： <5 8.1 Η (s，1H)，7.9 (d，1H)，7.78 (d，1H), 3.56 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.32 HCIft \—/ F 2”、風?比唆-4-基-5-二乳甲基-1Η_ 笨并咪唑鹽酸鹽 l (m„ 2H), 2.1 (m, 2H) 146139 -182· 201036978 中間物 實例 結構/名稱 分析數據 46.2 Ο Η HCI 鹽 \==J 2-六氫吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-C]P比咬鹽酸鹽 MS (M+1) ： 203.1 1H NMR (d6-DMSO + D20) ： <5 9.28 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) 46.3 H〇L η LiL>~\ HCI 鹽 2-六氫吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]p比咬鹽酸鹽 MS (M+1) ： 203.1 1H NMR (d6-DMSO + D20) ： δ 8.58 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 3.36-3.5 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) 中間物實例47.0 : 2-六氫吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲腈鹽酸鹽
步驟1 ·· 4-(2-胺基-4-氰基-苯胺曱醯基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 於六氫吡啶-1，4-二羧酸單-第三-丁酯（14.1克，0.061莫耳） 在DMF (282毫升）中之溶液内，添加HBTU (27.76克，0.073莫 耳）、DMAP (10.2克，0.084莫耳）及二異丙基乙胺（24.2毫 升）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加3,4-二 胺基苯甲腈（8克，0.059莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過 夜，接著藉由倒入水（2升）中使反應淬滅。以CH2C12萃取 混合物，並將有機相以1M HC1水溶液與10% Na2C03水溶液 連續洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。於矽膠 146139 -183- 201036978 上藉層析純化’獲得標題化合物。 步驟2 : 4-(5-氰基·1Η·苯并咪唑_2_基）_六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 將4-(2-胺基-4-氰基-笨胺甲醯基六氫吡啶小羧酸第三-丁 酯（6克）在EtOH (61毫升）與2M NaOH水溶液(61毫升）中之溶 液，於75°C (浴溫）下加熱過夜。停止加熱，使反應物急冷 (冰水浴），並藉由倒入飽和檸檬酸水溶液（25〇毫升）中使反 應淬滅。將混合物以CH2C12萃取（5x)，且使合併之有機萃 液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上 藉層析純化’獲得標題化合物。 步称3 . 2-六氫p比唆-4-基-1H·苯并味嗅-5-甲腈鹽酸里 於4-(5-氮基-1H-本并味唾_2_基）_六氯p比π定_ι_敌酸第三-丁画旨 (3.2克’ 10毫莫耳）在二氧陸圜（13毫升）中之溶液内，添加 HC1在·一氧陸圜中之溶液（25% ’ 14.3毫升）。將所形成之沉 殿物過渡，而得標題化合物。 MS (M+1) ： 227.1 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO + D2 Ο) ： δ 8.22 (s, 1Η), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.42-3.5 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 2H) 中間物實例48.0 : 9-六氫吡啶-4-基-9H-嗓呤-6-基胺鹽酸鹽
根據W02006065601中所示之程序製成。 146139 -184· 201036978 MS (M+l) : 219.2 中間物實例49.0 : 2-六氫吡啶_4_基嘁，号啉鹽酸鹽
於4-<»奎喏淋-2-基-六氫吡唆_丨_叛酸第三-丁酯（2〇〇毫克， 〇·64毫莫耳，市購獲得）在0.5毫升二氧陸園/MeOH (2:3)中之 〇 經攪拌溶液内’在室溫下，添加HC1在二氧陸圜中之溶液 (1.6毫升’ 1〇當量）^將混合物攪拌2小時，然後過濾固 體’以CAN洗滌，並乾燥’而得標題化合物。 MS (M+1) : 214.2 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO + D2 Ο) ： δ 9.45 (br s, 1Η), 9.15 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 4H) 中間物實例50.0 : 2-(5-六氫吡啶_4-基·2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-6-三 〇 氟甲基·峨啶鹽酸鹽
步驟1 : 4-[5-(6-三氟曱基-峨啶-2-基）_1H-[1，2,4]三唑-3_基 > 六氫 吡啶-1·羧酸第三-丁酯 146139 -185- 201036978 使4_耕基幾基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁醋（2.36克，9.68亳 莫耳，市購獲得）與6-三氟曱基比啶_2_曱腈（2克，11.6毫莫 耳，市購獲得）溶於2-乙氧基乙醇（24毫升）中，並添加 NaOMe在MeOH中之25重量％溶液（U1毫升，4.84毫莫耳）。 將所形成之混合物加熱至13〇〇c，且攪拌過夜。在冷卻時， 藉由添加醋酸使混合物中和，並於Et0AC與飽和NaHC03水 溶液之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥 (NaaSO4)，及在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為黃 色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟3 : 2-(5-六氫吡啶-4-基·2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-6-三氟甲基-峨 啶鹽酸鹽 將4-[5-(6-三氟甲基-峨啶_2_基）-m-[l，2,4]三唑-3-基]-六氫吡 疋-1-緩酉夂第二-丁醋（3.26克）與二氧陸園中之HC1 (47毫 升）之混合物在室溫下攪拌，直到反應完成為止。將反應 物以EbO稀釋，並攪拌3〇分鐘。過濾固體，溶於ACN中， 且攪拌15分鐘。將固體過濾，溶於溫熱之Me〇H中，冷卻 至〇 C ’及以EkO研製。過濾所形成之固體，並乾燥，而 得標題化合物。 MS (M+1) ： 298 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO,特徵性信號）：δ 9.16 (br s, 1H)，8.93 (br s，1H)，8.28 (d，1H)，8.19 (t，1H)，7.93 (dd，1H)。 中間物實例50.1 . 2-(5-六虱p比咬·4-基·2Η-[1，2,4]三唾-3-基）-4-三 氟甲基-峨啶鹽酸鹽 146139 -186- 201036978
此中間物係根據2-(5-六氫吡啶_4_基-2H-[1,2,4]三唑-3-基）-6-三氟甲基-峨啶鹽酸鹽（中間物實例50.0)製成。 1H NMR (300 MHz, 400 MHz) ： δ 9.22 (m, 1Η), 9.0 (m, 1H), 8.93 (d, 1H),
8.21 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H) 中間物實例51.0 : 2-曱氧基.5办六氫吡啶·4-基三吐_ 3_基）-p比咬
將4-[5-(6-曱氧基-峨〇定各基邮似啦。圭各基]_六氮说咬小 羧酸第三-丁酯（1.23克，類似中間物實例枓製成）在71117 (15 毫升）中之混合物，以二氧陸圜中之4Μ Ηα 毫升）處 理’並將反應物於5(TCT授拌i小時。纟冷料，將反應 物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除揮發性物質，且使殘 留物溶於水中，以2MN猶水溶液使呈驗性，並以腿。萃 取。以CH2Cl2/MeOH萃取水相，將有機相以鹽水洗蘇，及 146139 -187- 201036978 在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，使用之而無需進一 步純化。 MS (M+1) ： 260.25 通式（I)化合物典型上可根據下述一般程序製成，或其製 備係藉由下文特殊實例說明。未列示於此處之其他實例之 製備可藉由類似或修改此等或已知程序之修正而達成。 一般程序1:還原胺化作用（使用胺鹽） 於0.75毫莫耳醛中間物在thF中之溶液（6毫升）内，添加 二乙胺（2當量）。將反應混合物攪拌5分鐘，然後添加胺鹽 (1.5當量）與醋酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分鐘，接 著分次添加NaBH(OAc)3(6當量），歷經40分鐘。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜’然後以曱醇使反應淬滅，並在真空 中濃縮。使殘留物溶於氣仿中，且以水洗滌，脫水乾燥， 及在真空中濃縮。根據標準技術之純化，獲得所要之化合 物。 在採用胺之自由態驗之情況中，上文一般程序可藉由省 略三乙胺而修改。 一般程序2:經由曱烷磺酸鹽中間物之胺化作用（使用胺鹽） 在〇°c下，於苄醇中間物（0·52毫莫耳）在15毫升二氯〒烷 中之經攪拌溶液内，添加氣化甲烷磺醯（11當量），接著為 二乙胺（1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。以 水使反應淬滅，並以DCM萃取。使有機層脫水乾燥，及濃 縮。接著，將其取至下一反應，無需進一步純化。使粗製 物溶於5毫升DMFt。於此溶液中，添加胺鹽酸鹽（1當量） 146139 -188. 201036978 與二乙胺（4當量）。將反應混合物在8〇〇c下加熱3小時。以 水使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水 乾燥’及；辰縮。藉由標準技術之純化，獲得所要之化人 物。 在採用胺之自由態驗之情況中’上文一般程序可藉由將 三乙胺之當量數從4減少至2而修改。 實例1.0 : 6-苯基-7-(4-{[3-(5·吡啶·2·基·1，2,4_三唑-3-基）一氮四 園-1-基]曱基}苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶
❹ 使274宅克（1毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三嗤-3-基）- 吡啶鹽酸鹽溶於5毫升甲醇中。在添加0·28毫升（2毫莫耳） 三乙胺、250毫克（0.84毫莫耳）已溶於5毫升DMF中之4_(6笨 基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯甲醛、0.13毫升（2 2〇毫莫耳）醋
酸及356毫克（1.68毫莫耳）NaBH(OAc)3後，將反應混合物於 CJ 室溫下授拌。另外兩份2當量NaBH(OAc)3係各在1.5與3小時 後添加。4小時後’藉蒸發移除溶劑。於添加曱苯後，重 複蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氣甲烷/甲 醇）’而產生291毫克所要之產物。 MS (M+1) ： 485 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.02 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7,48 (s, br, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.19-7.29 (m，4H)，3.70-3.83 (m, 1H)，3.56-3.70 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H)。 146139 -189- 201036978 實例 2.0 : 2-甲基-6-苯基-5-(4·{[3-(5-说啶-2_基.1，2,4-三唑-3-基）一 氮四圜-1-基]甲基}苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶
使77毫克（0.38毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶鹽酸鹽溶於6毫升曱醇與〇.1毫升三乙胺中。在添加 100毫克（0.31毫莫耳）已溶於6毫升DMF中之4-(2-曱基-6-苯基 [1，2’4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛、〇.〇6毫升醋酸及131毫 〇 克（〇·76毫莫耳）NaBH(OAc)3後，將反應混合物於室溫下攪 拌。另外三份2當量NaBH(OAc)3係各在2、4及6小時後添 加。藉蒸發移除溶劑’並使殘留物於矽膠上藉層析純化 (二氣曱烷/甲醇），而產生42毫克所要之產物。 MS (M+1) ： 500 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.33 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (s, br, 1H), 7.49 (s, br, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 4H), 3.60- 3.89 (m，4H)，3.32-3.49 (m, 3H)，2.58 (s, 3H)。 ◎ 實例 3.0 : 2.環丁基 苯基 _5_(4·{[3·(5-峨啶-2·基-1，2,4·三唑-3-基） 一氮四園小基评基}苯基)[1，2,4]三唑并[l，5-a]嗔啶
此化合物係類似實例2·〇，利用丰(2-環丁基_6_苯基[丨以]三 唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛代替4-(2-甲基-6-苯基[1，2,4]三唑并 146139 -190. 201036978 [l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛而製成。在層析後，1〇〇毫克4 (2環 丁基-6-笨基[1，2,4]三唑并嘧啶_5_基）苯甲醛獲得39毫克 所要之產物。 MS (M+1) ： 540 JH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, br, 1H), 7.49 (s, br, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.22-7.31 (m, 4H), 3.60- 3.89 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 2.38-2.48 (4H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.95-2.05 ⑽。 實例 4.0 . 3-氟基-6-苯基淀.2·基 _i，2,4_三嗤 _3_基）一 氮四圜-1-基]曱基}苯基）啼唑并[hh]嘧啶
f) 此化合物係類似根據實例1中之程序，經由使9〇毫克 (0.28毫莫耳）4-(3-氟基-6-苯基-咪嗤并[l，2-a]喊咬-7-基）-苯曱链 與93毫克（0.34毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡 咬鹽酸鹽反應而製成。在四個半小時後，按實例1中所 述，將反應混合物處理，且以常用方式純化。獲得81毫克 所要之產物。 MS (M+1) ： 503 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (1H, br), 7.59 (s, br, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.20-730 (m, 6H), 3.70-3.83 (m，1H)，3.58-3.70 (m, 4H)，3.30-3.42 (m, 2H)。 實例 5.0 : 3-氣基-6-苯基 _7_(4_{[3-(5-p比啶·2·基-1，2,4-三唑-3-基）一 146139 -191 - 201036978 氮四圜-1-基]甲基}苯基）味唑并[l，2-a]嘧啶
根據實例1中之程序’使200毫克（0.6毫莫耳）4_(3_氣基_6_ 苯基-味唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苯甲醛與197毫克（0.72毫莫耳） 2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶鹽酸鹽反應。在四 個半小時後，按實例1中所述，將反應混合物處理，並以 常用方式純化。獲得162毫克所要之產物。 MS (M+1) ： 519 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.90-8.00 (2H), 7.50 (s, br, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 3.60-3.89 (m, 4H), 3.30-3.54 (m，3H)。 實例6.0 : 2-{1_[4-(6·苯基-啼唑并[i，2-a]嘧啶_7_基)今基]•六氫吡 啶-4-基}-3H-啼唑并[4,5姊比啶
使121毫克（0.6毫莫耳）2-六氫吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5_c]p比 啶鹽酸鹽溶於3毫升甲醇中。添加〇·2毫升（12毫莫耳）在3 毫升DMF中之三乙胺、150毫克(〇.5毫莫耳）4_(6苯基咪唑并 [l，2-a]嘧啶-7-基）苯甲醛、〇.〇8毫升（1.3毫莫耳）醋酸及2〇〇毫 克（1毫莫耳）NaBH(OAc)3。將反應混合物於室溫下攪拌，且 另外兩份2當量NaBH(OAc)3係各在1與2小時後添加。藉蒸 146139 -192. 201036978 發移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氣甲烷/ 曱醇），而產生126毫克所要之產物。 MS (M+1) : 486 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7,48 (d, br, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.19-7.29 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 2.78-2.98 (m, br, 3H), 1.95-2.18 (m, 4H), 1.73-1.95 (m, 2H)。 實例7.0 : 2-{l_[4-(6-苯基-啼唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)苄基]六氫吡 咬-4_基}-3Η·^吐并[4,5-b]p比咬
按實例6.0中所述，經由使150毫克（0.5毫莫耳）4-(6-苯基 咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯甲醛與122毫克（〇.6毫莫耳）2-六氫 p比咬-4-基-3m °坐并[4,5-b]p比咬鹽酸鹽反應，於石夕膠上純化 後，獲得所要之化合物（166毫克）。 MS (M+1) ： 486 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, br, 1H), 7.82-7.95 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.15 (m, 1H), 3.53 (s, br, 2H), 2.80-2.98 (m，br，3H)，1.70-2.28 (m, 6H)。 實例8.0 : 7-{4-[4-(6-氣基-1H-笨并味唾-2-基）·六氫P比唆小基甲 基]-笨基}-6·苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶 146139 -193- 201036978
〜〜…开邛唑鹽醗鹽反應 純化後，獲得所要之化合物（165毫克）。 使150毫克（〇‘5毫莫耳） 與132毫克（0.6毫莫耳） ί醍鹽反應。於梦膠上 MS (M+1) ： 503 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 〇 1.75-2.20 (m, 6H)。 7.15-7.53 (m, 12H), 6.90-7.00 (m, 1H), 3.50 (s, br, 2H), 2.70-3.00 (m, br, 3H), 實例9.0 : 2-{l-[4-(6-苯基·味唑并[口-a]嘧啶_7_基爷基] 咬-4-基}_3H-苯并咪峻-5·甲腈
按實例6.0中所述，使150毫克φ.5毫莫耳）實例i中所述〇 之4-(6-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）苯曱醛與136毫克（0.6毫莫 耳）2-六氫p比咬-4-基-3H-苯并味°坐-5-甲腈鹽酸鹽反應，並純 化。獲得199毫克所要之化合物。 MS (M+1) ： 510 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.68 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 10H), 3.50 (s, br, 2H), 2.75-3.00 (m, br, 3H), 1.77-2.20 Cm, 6H)。 146139 -194- 201036978 實例10.0 : 2-{l-[4-(6-笨基-味唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）_爷基]六氮 叶匕咬_4-基}•峻π号ρ林
按實例6.0中所述，使160毫克（0.53毫莫耳）4-(6-苯基咪唑 并[1,2-a]嘧啶-7-基）苯曱醛與182毫克(0.64毫莫耳）2-六氫吡啶-4-基-p奎噚u林在室溫下反應兩天，並純化。獲得87 3毫克所 〇 要之化合物。 MS (M+1) ： 497 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.03 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.99-8.10 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.21-7.39 (m, 4H), 3.51 (s, 2H)，2.90-3.02 (m, br, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.85-2.00 (m，4H)。 實例11.0 : 1_{1-[4·(6-苯基-味唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苄基]-六氫 p比唆-4-基}-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]痛咬-4-基胺
如前文所述，使300毫克（1毫莫耳）4-(6-笨基咪唑并[l，2-a] 嘧啶-7-基）苯曱醛與306毫克（1.20毫莫耳）1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺在室溫下反應四天（另外之 NaBH(OAc)3已在四、六、八、24及28小時後添加（各兩當量)) ’並純化。獲得210毫克所要之化合物。 MS (M+1) ： 502 146139 •195- 201036978 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, br, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 4.59 (m, br, 1H), 3.52 (s，2H), 2.83-2.99 (m，br，2H)，2.06-2.20 (m，4H)，1.78-1.90 (m，2H)。 實例12.0 : 2-{l-[4-(6-苯基嘁唑并[l，5-a]嘧啶_S_基）-苄基]•六氫吡 咬-4-基}-3H-苯并味嗤·5·甲腈
使265毫克（1毫莫耳）2-六氩吡啶-4-基-3Η-苯并咪唑-5-甲腈❹ 鹽酸鹽溶於5毫升甲醇中。添加204毫克（2毫莫耳）三乙 胺、250宅克（0.84宅莫耳）4-(6-苯基ρ比唾并[i，5-a]嘴咬-5-基）苯 曱酿、5毫升DMF、12.5毫升二氣曱烷及131毫克（2.2毫莫 耳）醋酸’並於攪拌30分鐘後，添加355毫克（1.68毫莫耳） NaBH(OAc)3。另外之NaBH(OAc)3已在一、二、三及四小時後 添加（各兩當量），且反應混合物已於室溫下攪拌過夜。如 先前實驗中所述之一般處理與純化，產生138毫克所要之 物質。 〇 MS (M+1) ： 510 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.15-7.39 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.78-2.95 (m, 3H), 1.92-2.18 (m，4H)，1.73-1.93 (m，2H)。 實例13.0 : 5-{4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基)_六氫吡啶小基甲 基]-苯基}·2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唾并[i，5_a]鳴咬 146139 *196- 201036978
按實例2.0中所述，將200毫克（0.64毫莫耳）4-(2-甲基-6-苯 基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛與184毫克（0.76毫莫耳） 6-氟基-2-六氫<»比咬-4-基-ΙΗ-苯并σ米峻鹽酸鹽處理。另外之 NaBH(OAc)3已在24與26小時後添加（各兩當量）。於室溫下 攪拌五天，及一般處理與純化後，已獲得丨42毫克所要之 〇 化合物。 MS(M+1)： 518 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.32 (s, 1H), 7.20-7.45 (m, 11H), 6.95 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.77-2.95 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.92-2.03 (m，2H)，1.78-2.02 (m，2H)。 實例14.0 : 5·{4·[4·(3Η·咪嗤并[4,5-c]p比咬-2·基）·六氫峨咬-i-基 基]-苯基}-2-甲基-6-苯基_[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶
甲 按實例2.0中所述，將2〇〇毫克（0.64毫莫耳）4-(2-甲基-6-笨 基[1’2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛與181毫克(0.76毫莫耳） 2-六氫吡啶斗基_3H_咪唑并[4,5_φΛ啶鹽酸鹽處理。另外之 NaBH(OAc)3已在一、二、三、四個半、五個半及七個半小 時後添加（各兩當量）。蒸發溶劑，及一般處理與純化，產 生108毫克所要之化合物。 146139 -197- 201036978 MS (M+l) ： 501 ]H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.33 (s, 1H), 8.80 (br, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 3.52 (s, 2H), 2.79-2.98 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.94-2.05 (m，2H)，1.78-1.93 (m, 2H)。 實例15.0 : 2-{1-[4-(6·苯基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-5_基).苄基]•六氫吡 啶-4-基}-3H-味唑并（4,5-c>比啶
按實例12.0中所述，使252毫克（1.06毫莫耳）2-六氫吡啶_4_ 基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶與250毫克（0.84毫莫耳）4-(6-苯基吡唑 并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛反應。另外之NaBH(OAc)3已在一、 三及五小時後添加（各兩當量），且反應混合物已於室溫下 授拌過夜。由於反應尚未完成’故添加2〇毫升THF與10毫 升醋酸。添加另外二當量NaBH(OAc)3。由於在室溫下授拌 一小時後，反應尚未變化，故添加另外126毫克2-六氫峨 啶_4·基-3H-咪唑并[4,5-c]峨啶與另外二當量NaBH(〇Ac)3。在 室溫下攪拌70小時後，反應物已處理，於純化後，已獲得 28毫克所要之物質。 MS (M+1) ： 486 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s，1H)，7.21-7.49 (m，10H)，6.79 (d，1H)，3.50 (s，2H)，2.80-2.97 (m, 3H)，1.92-2.18 (m，4H)，1.73-1.92 (m，2H)。 實例16.0 : 2-{l-[4-(6-苯基·ρ比唑并[l，5-a]嘧啶_5-基)罕基]_六氫峨 146139 -198- 201036978 咬-4-基}·3Η-Ρ米嗤并（4,5-b]p比咬
將251.4耄克（0.84毫莫耳）4-(6-苯基p比唾并[i，5_a]嚷咬各基） 本甲酸·在10毫升DMF中之懸浮液與238毫克（1毫莫耳）2-六 氫吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽攪拌，並按實例 15.0中所述處理。於室溫下攪拌過夜後，按實例15中所
述’將反應混合物處理。在純化後，獲得9〇毫克所要之產 物。 MS (M+1) ： 486 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.30 (br, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.19-7.39 (m, 10H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.79-2.95 (m，3H)，1.75-2.20 (m, 6H)。 實例17.0 : 6-苯基_5·{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-六氫 吡啶-1-基甲基]-苯基比唑并[l，5_a]嘧啶
如前文所述’將250毫克(0.84毫莫耳）4-(6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛與308毫克（1毫莫耳）2_六氫吡啶+基各三 氟甲基-1H-笨并咪唑鹽酸鹽處理。另外之NaBH(〇Ac^已在 一、一及二小時後添加（各兩當量）。於室溫下攪拌另外一 小時後，添加另外31毫克2-六氫吡啶-4-基-6-三氟曱基-1H-苯 146139 -199- 201036978 并w米唾鹽酸鹽與兩當量NaBH(OAc)3。於授拌過夜，及 NaBH(OAc)3之另外兩次添加後，使溶劑蒸發。處理與純 化，產生208毫克所要之化合物。 MS (M+1) ： 553 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.79-2.98 (m, 3H), 1.93-2.18 (m，4H), 1.75-1.93 (m，2H)。 實例18.0 : 5-{4·[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-六氫吡啶-1-基曱 基]-苯基}-6-苯基-p比唑并[l，5-a]嘧啶
如前文所述，將250毫克（0.84毫莫耳）4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛與258毫克（1毫莫耳）6-氟基-2-六氫吡啶-4-基-1H-苯并咪唑鹽酸鹽處理。另外之NaBH(OAc)3已在一、二 及三小時後添加（各兩當量）。於室溫下攪拌另外一小時 後，添加另外26毫克6-氟基-2-六氫吡啶-4-基-1H-苯并咪唑鹽 酸鹽與兩當量NaBH(OAc)3。於攪拌過夜，及NaBH(OAc)3之另 外兩次添加後，使溶劑蒸發。處理與純化，產生249毫克 所要之化合物。 MS (M+1) ： 503 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.12-7.45 (m, 11H), 6.95 (br, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.75-3.00 (m, 3H), 1.75-2.15 (m, 6H) ° 146139 -200- 201036978 -5·基)-亨基]六氳峨 實例19.0 : 1-{1-[4·(6-苯基-p比也并[i，5_a]痛咬 咬-4-基}-1Η_ρ比啥并[3,4-d]喊唆-4-基胺
如前文所述，將250毫克（0.84毫莫耳）4_(6_苯基吡唑并以片 a]嘧啶-5-基）苯甲醛與乃7毫克（1毫莫耳）i六氫吡啶斗基_ih_ 峨唾并[3,4-d]嘴咬-4-基胺處理。另外之NaBH(〇Ac)3已在一、 二及二小時後添加（各兩當量）。於室溫下另外攪拌後，添 加另外26毫克1-六氫吡咬冰基-1H-吡嗤并[3,4-d]嘧咬-4-基胺 與兩當量NaBH(OAc)3。於攪拌過夜’及NaBH(〇Ac)3之另外兩 次添加後，使溶劑蒸發。處理與純化，產生1〇8毫克所要 之化合物。 MS (M+1) ： 502 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.12 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (br, 2H), 7.20-7.36 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 4.56 (br, 1H), 3.52 (s，2H)，2.84-2.96 (m, 2H)，2.07-2.23 (m，4H), 1.79-1.92 (m，2H)。 實例 20.0 : 2-{1·[4-(2甲基·6·苯基-[l，2,4]三吐并[l，5-a]鳴咬-5-基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}·3Η-苯并咪唑-5-甲腈
按實例2.0中所述，將200毫克（0.64毫莫耳）4-(2-甲基-6-苯 基[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛與200毫克（0.64毫莫耳） 146139 -201 - 201036978 2-六氫吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲腈鹽酸鹽處理。另外之 NaBH(OAc)3已在24與26小時後添加（各兩當量）。於室溫下 攪拌五天後’已蒸發溶劑’並使殘留物經由層析純化。獲 得121毫克所要之化合物。 MS (M+1) ： 525 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.20-7.39 (m, 10H), 3.50 (s, 2H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.53 (s 3H), 1.93-2.18 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 2H)。 實例21.0 : 2-甲基-6_苯基-5-{4-[4-(6·三氟甲基_1H苯并咪唑_2. 基）·六氫吡啶·1·基甲基]-苯基}-[1，2,4]·三唑并卩，^]嘧咬
才文實例2.0中所述，將200宅克（0.64毫莫耳）4-(2-甲基-6~苯 基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）苯曱醛與232毫克(〇·64毫莫耳） 2-六氫吡啶-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑鹽酸鹽處理。另外 之NaBH(OAc)3已在24與26小時後添加（各兩當量）。於室溫 下擾拌五天後’已蒸發溶劑，並使殘留物經由層析純化。 獲得109毫克所要之化合物。 MS (M+1) : 568 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, br, 1H), 7.22-7.40 (m, 9H), 3.51 (s, 2H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.93-2· 18 (m, 4H), 1.78-1.93 (m，2H)。 實例 22.0 : 1-{1-[4·(2-曱基-6-苯基-{1，2,4]-三唑并[i，5.a]嘧啶 _5· 146139 -202- 201036978
基）-罕基]_六氫ρ比咬-4-基}·1Η-ρ比唆并[3,4-d],咬·4-基胺
按實例2中所述，將200毫克（α64毫莫耳）4_(2曱基_6苯基 [1,2,4]二唾并[1，5~^]鳴咬-5-基）苯曱酿與194毫克（〇.64毫莫耳）1· 六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺處理。另外之 NaBH(OAc)3已在24與26小時後添加（各兩當量）。於室溫下 攪拌五天後，已蒸發溶劑’並使殘留物經由層析純化。獲 得48毫克所要之化合物。 MS (M+1) ： 517 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (br, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 4.59 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.91 (br, 2H), 2.58 (s，3H), 2.08-2.23 (m, 4H), 1.79-1.91 (m, br，2H)。 實例23.0 : 5·{4-[4-(3Η·咪峻并[4,5-b]p比咬-2-基)-六氫峨咬-l·基曱 基]•苯基}_2_甲基_6_苯基-[1，2,4]三《坐并[l，5-a]喷咬
〇 此化合物係以類似方式獲得。 實例 24.0 : (±)·2·甲基-6-苯基·5·{4-[3.(5-ρ比啶-2-基·1Η·[1，2,4]三唑-3·基）四氫吡咯-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]痛啶 146139 -203- 201036978
將4-(2-曱基-6-苯基[1，2,4]三唾并[l，5-a>密咬-5-基）苯甲搭（300 毫克’ 0.95毫莫耳）、2-(5-四氫吡咯-3-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-峨咬鹽酸鹽（358毫克）、三乙胺（0.32毫升）及Ac〇H (〇 〇98毫 升）在NMP (8.1毫升）中之混合物，於室溫下攪拌過夜。添 加二乙醯氧基侧氫化納（222毫克），並將混合物搜拌4小❹ 時。以水稀釋混合物，過濾’及使濾液在真空中濃縮。使 殘留物與曱苯共蒸餾，且獲得粗產物，使其藉製備型 HPLC純化’而得標題化合物（5〇毫克）。 MS (M+1) ： 514 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： (5 9.30 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.99 (d,
1H)，7.90 (m，1H)，7.43 (m，1H)，7.21-7.32 (m, 9H)，3.60 (s，被溶劑部份 遮蔽），2,91-2.96 (m，1H)，2.58-2.69 (m，2H)，2.51 (s，3H，加上被溶劑 遮蔽之其他信號），2.05-2.24 (m，2H) ppm Q 下列實例係以類似方式，藉由以適當醛與胺中間物之還 原胺化作用製成： 實例 結構/名稱 分析數據 24.1 2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-5-基)-字基]_六氫吡啶斗基卜喳哼啉 ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO + TFA) : <59·40(δ，lH)，8.89(s， 1Η), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.10-3.48 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 4H) PPm 146139 -204- 201036978 實例 25.0 : 3-甲基·7·(4-{3·[5-(6·甲基 p比咬-2-基）-lH-[l，2,4]三唾·3, 基]-一氮四圓-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唾并[i，2_a]，咬
使168毫克2-(5-—氮四園-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-甲基吨咬x 2 HC1 (中間物實例44.1 ; 60%純）溶於2.8毫升NMP中。在添 加0.1毫升三乙胺後，將反應混合物攪拌一小時。添加1〇〇 ❹ 愛克（0.32毫莫耳）4-(3-曱基-6-苯基α米嗤并[i，2-a]嘴β定-7-基）苯 曱輕（中間物實例12.0)與0.03毫升醋酸，並將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。分次添加74.4毫克(0.35毫莫耳）NaBH(〇Ac)3 ，且將反應混合物於室溫下攪拌20小時。將反應混合物以 飽和NaHC〇3處理，並濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在 沉澱物於矽膠上之層析（二氣曱烷/甲醇）後，獲得36.6毫克 (21%)所要之產物。 MS (ES+, M+1) ： 513 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60-7.78 (m, 2H), 7.10-7.43 (m, 10H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.63-3.81 (m, 4H), 3.45-3.59 (m, 2H), 2.59 (s，3H)，2.53 (s, 3H)。 實例 26.0 : 3-溴基-2-甲基-6·笨基-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H_[1，2,4] 三唑·3_基]-一氮四園小基曱基]苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶
146139 -205- 201036978 使 147.6 毫克 2-(5- — 四園-3-基-[1，2,4]三。坐-3-基）-p比咬 x 2 HC1 (中間物實例44.0)溶於4.3毫升NMP中。在添加〇·ΐ6毫升三乙 胺後，將反應混合物攪拌一小時。添加192毫克（〇 49毫莫 耳）4-(3-溴基-2-曱基-6-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶_7-基）苯甲搭與 0.05毫升醋酸，並將反應混合物在室溫下攪拌23小時。分 次添加114.1毫克（0.54毫莫耳）NaBH(OAc)3，且將反應混合物 於室溫下攪拌三天。將反應混合物以3〇毫升飽和^出匸仏處 理，並攪拌45分鐘。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在 沉澱物於矽膠上之層析（二氯曱烷/甲醇）後，獲得3·5毫克 (1.2%)所要之產物。 MS (ES+, M+1) ： 579 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.69 (d, 1H), 8.10-8.25 (m, 2H), 7.78-7.91 (m, 1H), 7.09-7.52 (m, 10H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 4H), 3.40-3.61 (m，2H)，2.53(s，3H)。 實例 27.0 : 6-(2,6-二氟苯基）.5.(4_{3-[5_(6_ 甲基吡啶 _2•基）-m_ [1，2,4]三峻-3-基]一氮四園小基甲基}_苯基）_峨唑并似咖咬 3-羧酸曱酯
使394.5毫克2-(5—氮四圜！基三唑_3_基）_6_甲基吡啶 X 2 HC1 (60%純）溶於7毫升NMp中。於添加〇 3毫升三乙胺 後’將反應混合物攪拌一小時。添加35〇毫克（〇 89毫莫耳） 146139 -206- 201036978 6-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲醯基苯基）-咕°坐并[l，5-a]哺唆-3-叛酸 甲酯與0.09毫升醋酸。將反應混合物在室溫下授拌過夜。 分次添加207.4毫克（0.98毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合 物於室溫下攪拌5小時。將反應混合物以飽和NaHC03處 理。滤出沉澱物，以水洗務，及乾燥。在沉殺物於秒膠上 之層析（二氣甲烷/曱醇）後’獲得191.9毫克（34.6%)所要之 產物。 MS (Cl, M+1) ： 593 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 14.25 (s, br., 1H)} 9.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.70-7.88 (m, 2H), 7.42-7.56 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.80 (m, 5H), 3.20-3.35 (m，2H，於溶劑之水信 號下方），2.50 (s，3H)。 實例 28·0 : 6-(2,6·二氟苯基）-5-(4-{3-[5-㈣啶·2·基）_1H_[1，2,4]三唑· 3-基]-一氮四園-1-基甲基}苯基)-吡唑并[i，S_a]嘧啶.3_羧酸甲醋
化合物係類似實例27 〇製成。使348.5毫克2_(5_一氮四園_ 3-基-[1，2,4]三唑_3_基）-吡啶X 2 HC1與500毫克（1.27毫莫耳）6- (2,6-一氟苯基）-5-(4-曱醯基苯基）-p比嗤并[i，5-a]嘴咬-3-缓酸甲 醋反應。在一般處理與純化後，獲得254毫克（32 9%)標題 化合物。 MS (Cl, M+1) : 579 146139 -207- 201036978 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 14.40 (s, br., 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.83-8.06 (m, 2H), 7.39-7.57 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.07-7.20 (m，3H)，3.80 (s，3H), 3.49-3.80 (m, 5H), 3.20-3.35 (m，2H,於溶 劑之水信號下方）。 實例 29.0 : 2-異丙基-6-苯基-5-{4-[3-[5-说啶-2-基)-1Η_[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四園小基甲基}-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶
使176.1毫克（0.64毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唾-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於5毫升NMP中。於添加0.2毫升（1.4毫莫 耳）三乙胺後’將反應混合物攪拌兩個半小時。添加200毫 克（0.58毫莫耳）4-(2-異丙基-6-苯基[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基）苯甲醛（中間物實例20.0)與0.06毫升醋酸。將反應混合 物在室溫下攪拌三天。分次添加136毫克（0.64毫莫耳） NaBH(OAc)3 ’並將反應混合物於室溫下授拌18小時。將反 應混合物以飽和NaHC03處理，且撥拌兩小時。濾出沉澱 物’以水洗滌’及乾燥。在沉澱物於矽膠上之層析（二氣 甲烷/甲醇）後，獲得215毫克（62.8%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 528 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.67-8.72 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.10-7.48 (m, 10H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.69-3.85 (m, 4H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.31 (h，lH), 1.49 (d, 6ii)。 下列實例係以類似方式製成： 146139 -208- 201036978
實例 32.0 : 6-(2,4-二氟苯基)-5·(4·{3-[5·(峨啶-2-基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四園-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3·羧酸甲酯
使49.8毫克（0.18毫莫耳）2-(5-—氮四園-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於1.4毫升NMP中。於添加〇.〇6毫升三乙胺 後’將反應混合物攪拌一小時。添加1.5毫升NMP中之65 毫克（0.17毫莫耳）6-(2,4-二氟苯基）-5-(4-甲醯基苯基）·吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-羧酸曱酯與0.02毫升醋酸。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。分次添加38.5毫克（0.18毫莫耳）NaBH(OAc)3， 並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以飽 和NaHC03處理’且激烈攪拌一小時。濾出沉澱物，以水洗 滌，及乾燥。在沉澱物於矽膠上之層析（二氣曱烷/曱醇） 146139 -209- 201036978 後，獲得23.4毫克（23%)所要之產物。 MS (ES+, M+1) ： 579 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.58-8.78 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.15-7.32 (m, 3H), 6.75-7.00 (m, 2H), 3.90-4.05 (m，4H)，3.65-3.83 (m, 4H), 3.45-3.60 (m，2H)。 實例 33.0 : 6-(4-氟苯基)-7·{4-[3-(5·峨啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑 _3_基 一氮四圜-1-基甲基]-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶
使95毫克（0.35毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑_3_基）_ 吡啶X 2 HC1溶於2.7毫升NMP中。於添加0.1毫升三乙胺後， 將反應混合物攪拌一小時。添加1〇〇毫克（〇·32毫莫耳）4-[6-(4-氟苯基）-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基]-苯曱醛與〇.〇3毫升醋酸。 將反應混合物在室溫下攪;拌三天。分次添加73毫克（0.35毫 莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。 將反應混合物以飽和NaHC〇3處理，且激烈搜拌一小時。滤 ϋ 出沉殿物，以水洗務，及乾燥。在沉殿物於石夕膠上之層析 (二氣甲烷/甲醇）後，獲得90毫克（54%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 503 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.70 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.78- 7.91 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.92-7.28 (m, 6H), 3.95-4.09 (m，1H), 3.69-3.82 (m, 4H)，3.48-3.61 (m, 2H)。 實例34.0 : 2-(1·{4·[6_(4-氟苯基）·咪唑并Qj-a]嘧啶-7-基]•芊基}_ 146139 210- 201036978 六氣P比咬-4-基）-P奎》»号1?林
化合物係類似實例33.0製成。使216毫克（0.756毫莫耳）2-六氫吡啶-4-基喳噚啉與200毫克（0.63毫莫耳）4-[6-(4-氟笨基)-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基]-苯曱醛反應。在一般處理與純化 後，獲得201毫克（58.9%)標題化合物。 〇 MS (Cl, M+1) ： 515 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00-8.13 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.90 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.90-3.12 (m, 3H)，1.92-2.29 (m，6H)。 實例 35.0 : 6-(2,4-二氟苯基）-2·曱基·5·(4-{3·[5-(6甲基 比啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]一氮四囷-l·基曱基}苯基hwa三唑 _ 并[l，5-a]嘧咬
使164.5毫克2-(5 氮四圜-3-基-[1，2,4]三®坐-3-基）-6-甲基p比π定 X 2 HC1 (60%純）溶於4.8毫升NMP中。於添加0.2毫升三乙胺 後’將反應混合物攪拌一小時。添加200毫克（0.57毫莫耳） 4-[6-(2,4-二氟苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-笨曱 醛與0.06毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分 146139 -211 - 201036978 次添加2〇7·4毫克（0.98毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物 於室溫下再攪拌一個晚上。將反應混合物傾倒在飽和 NaHC〇3/冰水上。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在沉 澱物於矽膠上之層析（二氣甲烷/甲醇）後，獲得92 2毫克 (27.9%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 550 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.70 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.09-7.31 (m, 3H), 6.75-6.98 (m, 2H), 3.86-4.00 (m, 1H) 3.65-3.83 (m, 4H)，3.42-3.59 (m，2H)，2.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 實例36.0 : 2-{1-[4·(6-苯基-味唾并[i，2-a]喊咬-7-基）-芊基]-六氣 比咬-4-基}-p奎吟淋
使195毫克（0.6毫莫耳）2-六氫吡咬-4-基p查号淋溶於4.9毫 升NMP中。於添加0.19毫升三乙胺後，將反應混合物授摔 一小時。添加170毫克（0.57毫莫耳）4-(6-苯基-味唑并na]。密 啶-7-基）-苯曱醛（中間物實例1.0)與0·06毫升醋酸。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。分次添加132毫克（0.63毫莫耳） NaBH(0Ac)3 ’並將反應混合物於室溫下授拌18小時。此 外，添加75毫克NaBH(OAc)3與0.03毫升醋酸，且持續搜摔 23小時。將反應混合物以飽和NaHCOs處理，並激烈擾摔一 小時。濾出沉殿物，以水洗務，及乾燥。在沉澱物於梦膠 上之層析（二氣甲烷/甲醇）後，獲得127.4毫克（45.2%)純產 146139 -212- 201036978 物。獲得另外66.1毫克（23.4%)稍微受污染之產物。 MS (Cl, M+1) ： 497 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00-8.12 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.13-7.49 (m, 7H), 3.55 (s, 2H)，2.89-3.12 (m, 3H)，1.90-2.23 (m，6H)。 實例37.0 : 2-{l-[4-(2-甲基-6-苯基•味唾并[i，2_a]嘴啶-7-基）-苄 基]-六氫p比咬-4-基}-峻p号I»林
使219.2毫克（0.76毫莫耳）2-六氫吡啶-4-基喹哼啉溶於5.5 毫升NMP中。於添加0.2毫升三乙胺後，將反應混合物攪 拌一小時。添加200毫克（0.64毫莫耳）4-(2-甲基-6-苯基-味唑 并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苯曱醛與0.06毫升醋酸。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。分次添加148毫克（0.7毫莫耳）NaBH(OAc)3 ，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。此外，添加75毫 克NaBH(OAc)3與0.03毫升醋酸，且持續攪拌四天。將反應 混合物以飽和NaHC03處理’並激烈攪拌一小時。濾出沉殿 物，以水洗滌，及乾燥。將此固體以各20毫升二氯曱烷處 理三次。在過濾合併之二氣曱烷萃液後，使濾液蒸發，並 使殘留物於矽膠上藉層析純化（二氯甲烷/甲醇）。在藉 HPLC之另外純化後，獲得84毫克（25.8%)純產物。 MS(CI，M+1): 511 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 146139 -213- 201036978 7.66-7.79 (m, 2H), 7.39-7.49 (2H), 7.13-7.39 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 2.89-3.10 (m，3H), 2.53 (s，3H)，1.90-2.25 (m，6H)。 實例 38.0 : 2-甲基·7-(4·{3-[5-(6·甲基吡啶-2-基）.1H-[1，2,4]三唑·3- 基]一氮四圜-I-基甲基}苯基).6-苯基-味β坐并[l,2-a]°^咬
化合物係類似實例37.0製成。使306毫克2-(5-—氮四園各 基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-甲基吡啶X 2 HC1 (60%純）與200毫克（0.64 毫莫耳）4-(2-甲基-6-苯基-味唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苯甲醛反 應。在一般處理與純化後，獲得146毫克（42.6%)標題化合 物。 MS(CI,M+1)： 513 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H), 7.09-7.48 (m, 11H), 3.90-4.08 (m, 1H), 3.63-3.88 (m, 4H), 3.42-3.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s，3H)。 實例39.0 : 2-環丙基-6·(4-氟苯基）-5-(4-{3·[5-(6-甲基比啶-2·基）-1H-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四園·1·基甲基}-苯基）-[l，2,4]三唑并 [l，5-a]喊咬
使164.5毫克2-(5-—氮四園-3-基-[1,2,4]三唑-3-基）-6-曱基吡啶 X 2 HC1 (60%純）溶於4.2毫升NMP中。於添加0.16毫升三乙胺 146139 -214- 201036978 後’將反應混合物攪拌一小時。添加350毫克2-環丙基-4-[6-(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛（50%純）與 0.05毫升醋酸。將反應混合物在室溫下撥拌過夜。分次添 加113.8毫克（0.54毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室 溫下攪拌18小時。在一般處理與層析後，獲得167毫克 (58.3%)所要之產物。 MS (CI，M+1) : 558 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.10-7.32 (m, 5H), 7.00-7.10 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.68-3.85 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.10-1.20 (2H) 〇 實例 40.0 : 2-{l-[4-(2-環丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5- 基)-爷基]-六氫p比咬_4-基.}-u奎号p林
使125.3毫克（0.59毫莫耳）2-六氫吡啶-4-基喳崎啉溶於5.2 毫升NMP中。於添加0.2亳升三乙胺後，將反應混合物攪 拌一小時。添加200毫克（〇_59毫莫耳）4-(2-環丙基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）-苯曱醛（中間物實例4.0)與0.06 毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次添加 137毫克（0.65毫莫耳）NaBH(〇Ac)3，並將反應混合物於室溫 下攪拌四小時。將飽和NaHC03添加至反應混合物中，濾出 沉澱物’且於矽膠上藉層析純化（二氯甲烷/甲醇）。獲得 146139 -215- 201036978 157.8毫克(47.5%)純產物。 MS (ES+, M+1) ： 538 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.68-7.80 (m, 2H), 18-7.50 (m, 9H), 3.58 (s, 2H), 2.90-3.10 (m, 3H), 1.93-2.29 (m，7H)，1.20-1.32 (m，2H)，1.09-1.20 (2H)。 實例 41.0 : 2-環丙基-5-(4_{3-[5-(6-曱基吡啶-2·基）-1Η·[1，2,4]三唑· 3_基l·一氮四圜-1-基甲基}苯基)-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶
化合物係類似實例40.0製成。使211.6毫克2-(5-—氮四園-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-曱基吡啶X 2 HC1 (60%純）與250毫克 (0.73毫莫耳）4-(2-環丙基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）-苯甲醛（中間物實例4.0)反應，在一般處理與純化後，獲得 97毫克（23.3%)所要之化合物。 MS (Cl, M+1) ： 540 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H), 7.10-7.48 (m, 10H), 3.85-4.01 (m, 1H), 3.65-3.84 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 2H), 2.18-2.30 (m，1H), 1.20-1.32 (m, 2H)，1.09-1.20 (2H)。 實例 42.0 · 3-已基-5-(4·{3·[5·(6-曱基-t»比咬 _2-基）-1Η-[1，2,4]三唾-3_ 基]-一氮四園-1·基甲基}•苯基)-6-苯基-p比唑并[l，5-a]嘧啶
146139 -216· 201036978 將142毫克（0.43毫莫耳）4_(3_乙基_6苯基峨唑并[15_a]嘧啶-5-基）-苯甲經與314毫克（0.65毫莫耳，約6〇%純）2 (5 一氮四 園-3-基-2H-[1’2’4]二唑-3-基）_6-甲基-吡啶鹽酸鹽在3 65毫升 NMP中之混合物，以0.146毫升三乙胺與〇 〇45毫升醋酸處 理，並在室溫下攪拌過夜。將混合物以1〇1毫克三乙醯氧 基硼氳化鈉處理，且在室溫下攪拌過夜。使反應物於DCM 與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理，使有機相脫水乾 燥，及在真空中濃縮，並使殘留物藉製備型逆相HPLC純 化，而得49毫克被甲酸污染之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 14.32 (br s), 9.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 10H), 3.71 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 4H), 2.77 (q, 2H)，2.52 (s, 3H), 1.27 (t，3H) ppm [2H，得自被溶劑遮蔽之一氮 四圜]。 實例42.1 : 2.{1-[4·(3·乙基_6·苯基·Ρ比唑并[i，5-a]嘧啶-5-基）-苄 基]六氮p比唆-4-基}·〃奎号林
標題化合物係類似實例42.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 9H), 3.49 (s, 2H), 2.89-3.01 (m, 3H), 2.77 (q, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 4H), 1.28 (t, 3H) ppm。 146139 -217- 201036978 實例 43·0 :甲基 _(6_ 苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基)·一氮四圜-1-基甲基]•苯基}·[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-胺
標題化合物係類似實例42.0，藉由以適當醛與胺中間物 之還原胺化作用製成。粗產物藉製備型HPLC之純化，產 生被甲酸污染之標題化合物。 UPLC-MS : RT = 138 分鐘；m/z = 515.65 ; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.43 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 9H), 6.90 (q, 1H), 3.75 (m, 1H)，3.60-3.67 (m，4H)，（2H,被溶劑遮蔽），2,83 (d, 3H) ppm。 實例 43.1 :異丙基 _(6_ 苯基-5-{4_[3-(5-峨啶-2-基-1Η-[1，2,4]三唑·3-基)-一氮四園-1-基曱基]•苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-胺
標題化合物係類似實例42.0，藉由以適當醛與胺中間物 之還原胺化作用製成。粗產物藉製備型HPLC之純化，產 生被曱酸污染之標題化合物。 UPLC-MS : RT = 0.91 分鐘；m/z = 543.68 ; 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.36 (br s), 9.00 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.17-7.29 (m, 9H), 6.89 (d, 1H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.67-3.77 (m，1H)，3.55-3.59 (m，4H)，3.30 (m，2H，被溶劑 146139 218· 201036978 部份遮蔽），1·17 (d，6Η) ppm。 實例 44.0 : 2,7-二甲基 _6-苯基 _5·{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H_[1，2,4]三 唾-3-基）一氮四圜_l.基甲基]苯基三唑并嘧啶
Ο
標題化合物係類似實例42.0，藉由以適當醛與胺中間物 之還原胺化作用製成。粗產物藉製備型HPLC之純化，產 生被甲酸污染之標題化合物。 UPLC-MS: RT = 0.77 分鐘；m/z = 512.5 (ES-); ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.31 (br s), 8.63 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (t, 1Ή), 7.44 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 4H), 7.12 (d，2H)，3·71 (m, 1H)，3.52-3.57 (m, 4H), 3.27 (m，2H,被溶劑部份遮 蔽），2.53 (s，3H)，2.52 (s，3H) ppm。 下列實例係類似實例44.0，藉由以適當醛與胺中間物之 還原胺化作用製成。 實例 結構/名稱 分析數據 44.1 2,7-二曱基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡咬-2-基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四圜-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]^^ UPLC-MS : RT = 0.81 分鐘； m/z = 526.6 (ES-)； ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.20 (br s), 7.75-7.B3 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 4H), 3.27 (m，2H,被溶劑部份遮 蔽)，2.53 (s, 3H)，2.52 (m, 6H) ppm ° 實例 45.0 :環丁基 _(2_ 甲基-6-苯基-5-{4·[3-(5-峨啶·2·基-1H-[1，2,4] 146139 •219· 201036978 三唑-3-基）_一氮四圜-i_基曱基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧 啶_7·基）-胺
標題化合物係類似實例42.0，藉由以適當醛與胺中間物 之還原胺化作用製成。粗產物於Biotage®急驟式-NH2管柱上 藉層析之純化（梯度溶離：100% CH2Cl2-90% CH2Cl2/EtOH)， 產生標題化合物。 UPLC-MS : RT = 0.99 分鐘；m/z = 567.67 (ES-); ^-NMR (400 MHz, d6-DMS0) ： δ 14.36 (br s), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.〇5 (m，4H), 3.61-3.71 (m，2H), 3.50-3.53 (m, 4H), 3.24 (t, 2H), (s，3H,被溶劑 遮蔽），1.93-2.03 (m，2H)，1.67-1.74 (m，2H)，1.39-1.46 (m，1H), 1.06-1.16 (m, 1H) ppm ° 下列實例係類似實例45.0，藉由以適當醛與胺中間物之 還原胺化作用製成，惟使實例45.1與45.3藉製備型逆相 HPLC純化。 146139 -220- 201036978 實例 結構/名稱 分析數據 45.1 曱基-[2-曱基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-一氮四圜-1-基甲基卜苯基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]哺咬-7-基]-胺 UPLC-MS : RT = 0.76分鐘； m/z = 541.2 (ES-)； 45.2 異丙基-(2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡 啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-一氮四 圜-1-基甲基]-苯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘴症-7-基)-胺 熔點 176.8°C ; UPLC-MS : RT = 0.95 分鐘； m/z = 555.59 (ES-)； ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.38 (br s), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H),7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 5H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.54 (m，5H)，3.25 (m, 2H,被 溶劑部份遮蔽)，（s,3H,被溶劑遮 蔽)，0.95 (d，6H) ppm。 45.3 (2-壤丙基-6-本基-5-{4-[3-(5-p比咬-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-一氮四圜-1-基曱 基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧淀-7-基)-曱基-胺 UPLC-MS : RT = 0.81 分鐘； m/z = 555.5 ； ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： <5 14.41 (br s), 8.63 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 5H), 7.02-7.08 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.54 (m,4H),(d，3H,被溶劑遮蔽)，(m, 2H，被溶劑部份遮蔽),2.06-2.14 (m，1H)，0.95-1.05 (m，2H) ppm。 實例46.0 : 2-曱基-6-苯基-5-(4-{4·[5_(6-三氟曱基-吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三吐-3-基]-六氫p比啶-1-基曱基}-苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 146139 221 - 201036978
將4-(2-甲基-6-苯基-[ι，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_5_基苯曱醛 (3〇〇毫克，〇·95笔莫耳）與2_(5-六氫p比唆_4-基_2H-[1,2,4]三唾-3-基）-6_二氟甲基-吡啶鹽酸鹽（662毫克.，143毫莫耳）在NMp (8.1毫升）中之混合物，以％ N (〇 32毫升），接著以Ac〇H (98 微升）處理’並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加 NaBH(OAc)3 (222毫克）’且將混合物攪拌3小時。使混合物 於CP^Cl2與飽和NaHC03水溶液之間作分液處理，將有機相 以鹽水洗條，及在真空中濃縮。使粗產物藉製備型Hplc 純化，而得標題化合物。 MS (M+1) : 596.41 (正模式）；594.38 (負模式） UPLC-MS : RT = 0.89 分鐘；m/z = 594.2 (ES-); 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 14.09 (br s), 9.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (t, 1H),7.90 (d, 1H), 7.22-7.33 (m, 9H), 3.47 (s, 2H), 2.80-2.82 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.03-2.08 (m，2H), 1.91 (m，2H)，1.72-1.80 (m，2H) ppm。 下列實例可類似實例46.0，經由使適當醛中間物與適當 胺中間物反應而製成。 146139 -222- 201036978 實例 結構/名稱 分析數據 46.1 F 2-甲基-6-苯基-5-(4-{4·-[5-(4-三氟曱基· 吡啶_2_基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 吡啶小基曱基}-苯基)-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]痛咬 UPLC-MS : RT = 0.88 分鐘； m/z = 594.3 (ES-)； ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.31 (s, 1H), 8.91 (d, lH),8.18(s, 1H), 7·80 (m，1H)，7.21-7.33 (m， 9H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.82 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H) ppm ° 46.2 ivCTXV 2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲 基-吡啶-2-基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 虱p比咬-1-基甲基}-苯基)-[1，2,4]三。坐并 [1,5-a]。密。定 UPLC-MS : RT = 0.93 分鐘； m/z = 608.6 (ES-)； !H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 8.91 (d, 1H), 8.18 (s,lH), 7.81 (brs, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.76-2.79 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H) ppm ° 實例 47.0 : 5-(5-{1·[4-(2-甲基-6-苯基[1)2,4]三唑并[1，5-3]鳴咬-5- 基）斗基]-六氫ρ比咬-4-基}-2Η_[1，2,4]三唾-3.基）_ρ比咬-2-醇
將4-(2-曱基_6_苯基-[1，2,4]三唑并嘧啶_5_基）_笨曱醛 (293毫克，1毫莫耳）與2·甲氧基_5(5_六氫吡啶_4_基^-^4] 三唑-3-基）-吡啶（0.58克）在ο；% % (5毫升）與ΤΗρ (23毫升）中 之混合物，以Ti(OiPr)4(0.82毫升）處理，並在室溫下攪拌過 夜。將混合物以NaBH(OAc)3(395毫克）處理，且在室溫下攪 拌2小時。將反應物以CH2%與水稀釋，並經過矽藻土過 漆。分離液相，且將有機相以鹽水洗滌。以咖Η洗務石夕 146139 -223· 201036978 藻土塾’及使合併之有機部份在真空中濃縮。純化係藉製 備型HPLC達成，而得標題化合物。 MS (M+1) : 544 (正模式）；542 (負模式） 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : <5 13.72 & 13.58 (br s, br s), 11.75 (br s), 9.35 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 9H), 6.41 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.67-2.84 (m，3H), 2.06 (m，2H)，1.89 (m，2H), 1.75 (m，2H)。 實例 48.0 : 6-(2,6-二氟苯基）_5_(4·{4·[5·(6_ 甲基吡啶 _2_ 基）_1H_ [1，2,4]三唑-3-基]六氫吡啶小基甲基卜苯基比唑并卩，^]嘧啶· 3-羧酸甲酯
使402毫克（1.27毫莫耳）2-甲基-6-(5-六氫吡啶-4-基-2Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於10毫升ΝΜΡ中。於添加0.43毫升 三乙胺後，將反應混合物攪拌一小時。添加500毫克（1.27 毫莫耳）6-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-甲醯基苯基)-吡唑并[1，5-幻嘧啶-3-羧酸曱酯與0.13毫升醋酸。將反應混合物在室溫下揽拌 過夜。分次添加296.3毫克（1.40毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反 應混合物於室溫下攪拌5小時。在反應混合物以飽和 NaHC03之處理後，濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在沉 澱物於矽膠上之層析（二氣甲烷/甲醇）後，獲得368.6毫克 (44.4%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) : 621 146139 • 224- 201036978 iH-NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 13.65-14.20 (s，極寬廣，1H), 9.63 (s， 1H)，8.72 (s，1H)，7.65-7.85 (m，2H)，7.42-7.59 (m，1H)，7.06-7,39 (m，7H)， 3.81 (s，3H)，3.48 (s，2H)，2.59-2.85 (m，3H)，2.52 (s，3H，部份於溶劑之 信號下方），1.62-2.12 (m，6H)。 實例 48.1 : 6_(2,6-二氟苯基）·5-(4-{4-[5·(ρ比咬-2_基）-1Η·[1，2,4]三嗤-3-基]••六氩峨咬-1-基甲基}苯基)-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸甲酯
標題化合物已類似實例48.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS (Cl, M+1) ： 607 【H-NMR (400 MHz，d6-DMS〇) : 14.32 與 13.82 (寬廣，1H), 9.65 (s， 1H)，8.72 (s，1H)，8.62 (寬廣，1H)，7.80-8.05 (m，2H)，7.22-7.59 (m，6H)， 7.05-7.22 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.65-2.89 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.82-1.98 (m，2H), 1.63-1.82 (m, 2H)。 實例 49.0 : 6-(3-氟苯基）-2-曱基-5-(4_{4·[5-(6-曱基吡啶-2·基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡咬-1-基甲基}苯基)·[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶
使323毫克（1.02毫莫耳）2-曱基-6-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4] 146139 -225- 201036978 三唑-3-基）-吡啶x 2 HC1溶於8.8毫升NMP中。於添加0.34毫升 三乙胺後’將反應混合物攪拌兩小時。添加340毫克（1.02 毫莫耳）4-[6-(3-氟笨基）-2-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛與0.1毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。分次添加251毫克（1.12毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應 混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以飽和NaHC03 處理。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在藉製備型 HPLC純化後，獲得13.2毫克（2.3%)所要之產物。 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 9.40 (s, 1H), 7.68-7.87 (m, 2H), 7.00-7·40 (m，9H)，3.50 (s，2H)，2.62-2.90 (m, 3H), 2.52 (s，3H,於溶劑之信 號下方），2.48 (s，3H,於溶劑之信號下方），1.98-2.12(111，2印，1.82-1.98 (m, 2H), 1.674.82 (m, 2H)。 實例 49.1 : 6-(3-氟苯基）-2-甲基-5-{4-[4-(5-p比啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三 唑-3·基）-六氫吡啶-1-基甲基]•苯基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶甲 酸鹽
標題化合物已類似實例49.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 1H-NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 14.30 (寬廣，1H)，9.48 (s，1H)，8.62 (d， 1H)，8.13 (甲酸鹽），7.99 (d，1H)，7.82-7.95 (m，1H)，7.01-7.49 (m，9H)， 3.50 (s, 2H), 2.67-2.88 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.82-1.98 146139 • 226- 201036978 (m，2H)，1.67-1.82 (m, 2fi)。 實例 50.0 : 5-(4-{4-[5-(4-氣吡啶-2-基）-lH-[l，2,4]三唑-3-基]·六氫吡 啶-1-基子基}-苯基)6-(2,4-二氟笨基）_2-曱基-[1，2,4]三唑并[1，5-幻
使192毫克（0.57毫莫耳）4-氯基-2-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4] 三唑-3-基）-p比。定X 2 HC1溶於4.8毫升NMP中。於添加0.19毫升 三乙胺後，將反應混合物攪拌一小時。添加200毫克（0.57 毫莫耳）4-[6-(2,4-二氟苯基）-2-曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-苯曱搭與0.06毫升醋酸。將反應混合物在室溫下授拌 過夜。分次添加133毫克（0.63毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反 應混合物於室溫下攪拌5小時。將反應混合物以飽和 NaHC03處理。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在沉澱物 於矽膠上之層析（二氣曱烷/曱醇）後，獲得99.1毫克（27·6%) 所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 598 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.13- 7.43 (m, 6H), 6.73-6.98 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.80-3.01 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.75-2.22 (m，6H,部份於溶劑之水信號下方）。 實例 50.1 : 6·(2,4·二氟苯基)-2-甲基·5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)_ 1Η-[1，2,4]三唑-3_基]六氫吡啶小基甲基卜苯基）·[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶 146139 -227- 201036978
使180毫克（0.57毫莫耳）2-曱基_6-(5-六氫吡咬-4-基-2H-[1,2,4] 三唑-3-基）-峨啶X2HC1溶於4.8毫升NMP中。於添加〇·ΐ9毫升 一乙胺後’將反應混合物擾摔一小時。添加毫克（ο』？ 毫莫耳）4-[6-(2,4-一氣苯基）-2-曱基_[1，2,4]三唾并[l，5-a]鳴咬-5_ 基]-苯甲醛與〇.〇6毫升醋酸。將反應混合物在室溫下授拌 過夜。分次添加133毫克（0.63毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反 應混合物於室溫下授拌5小時。將反應混合物以飽和 NaHC〇3處理。渡出沉澱物’以水洗務，及乾燥。在沉殿物 於矽膠上之層析（二氣曱烷/曱醇）後，獲得99.7毫克（28.7%) 所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 578 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.10-7.33 (m, 4H), 6.78-6.98 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.78-3.00 (m, 3H)，2.70 (s，3H)，2.58 (s, 3H), 1.75-2.22 (m, 6H,部份於溶劑 之水信號下方）。 實例 50.2 ·· 6-(2,4-二氟苯基)-2·甲基-5-[4-{4-(5-峨畊-2-基-1Η·[1，2,4] 三吐-3-基）-六氫ρ比咬-1_基甲基]苯基}·[1，2,4]三吐并[l，5-a]嚷咬
標題化合物已類似實例50.0 ’藉由以適當胺中間物之還 146139 -228· 201036978 原胺化作用製成。 MS (Cl, M+1) : 565 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58-8.69 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 6.78-6.96 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.83-3.02 (m, 3H)，2.71 (s, 3H), 1.89-2.21 (m，6H,部份於溶劑之水信號下 方）。 實例51.0 : 2·環丙基-6-(4-氟苯基）·5·(Φ{4·[5-(6-曱基吡啶-2-基） 1Η-[1，2,4]三唑_3·基]-六氫吡啶_ι·基甲基}苯基）.12,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶
使154毫克（0.49毫莫耳）2-曱基-6-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4] 三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於4.2毫升NMP中。於添加0.16毫升 三乙胺後’將反應混合物攪拌一小時。添加35〇毫克（5〇% 純）2-環丙基-4-[6-(4-氟苯基）-12,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-苯 曱路與0.05毫升醋酸》將反應混合物在室溫下授拌過夜。 分次添加113毫克（0.54毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合 物於室溫下撥拌18小時。將反應混合物以飽和NaHC〇3處 理，且攪拌20分鐘。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。在 沉澱物於矽膠上之層析（二氣甲烷/甲醇）後，獲得192 2毫 克（63.8%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 586 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.63 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 146139 ^229- 201036978 7.38-7.46 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.80-3.02 (m, 3H)，2.61 (s，3H)，1.80-2.30 (m，7H，部份於溶劑之水信號下 方），1.20-1.32 (m, 2H)，1.08-1.20 (m，2H)。 實例 51.1 : 2-環丙基 _6-(4-氣苯基）_5-{4-[4-(5-u比咬-2-基-ijj-[l，2,4]
三嗤-3-基）-六氫ϊ»比唆·1·基甲基]-苯基}-[1，2,4]三唾并唆 標題化合物已類似實例51.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS (Cl, M+1) ： 572 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.68 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.31-7.48 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 6.96-7.10 (m，2H), 3.53 (s, 2H)，2.80-3.05 (m, 3H)，1.85-2.30 (m，7H,部份於溶劑 之水信號下方），1.20-1.32 (m，2H), 1.08-1.20 (m，2H)。 實例 51.2 : 5-(4-{4-[5-(4·氣吡啶·2·基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]·六氫吡 咬-1-基曱基}-苯基）_2_環丙基-6-(4-敗苯基）-[1，2,4]三唾并[l，5-a]
使412毫克4-氣基-2-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-吡 啶X 2 HC1溶於7.2毫升NMP中。於添加0.28毫升三乙胺後， 將反應混合物攪拌一小時。添加600毫克2-環丙基-4-[6-(4-氟 146139 -230- 201036978 苯基）-[1，2,4]三唾并[l，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛（5〇%純）與〇 〇9毫 升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次添加ΐ9ΐ 毫克（0.92毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪 拌三天。在反應混合物以飽和NaHC〇3之處理，且攪拌一小 時後，無固體沉澱。添加200毫升第三·丁基_甲基醚，並將 混合物攪拌一小時。於分離後，將有機相以水洗滌兩次， 脫水乾燥，及蒸發溶劑。由於若干殘留產物在水相中，故 將此液相以第三.丁基-甲基醚（各200毫升）萃取兩次。將合 併之有機相洗滌’並乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於石夕 膠上藉層析純化（二氣甲烷/甲醇）。獲得134毫克（251%)純 產物與另外92.5毫克（18.2%)稍微受污染之產物。 MS (CI，M+1) : 606 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.82-3.01 (m, 3H), 1.80-2.30 (m，7H,部份於溶劑之水信號下 方），1.20-1.30 (m，2H)，1.10-1,20 (m，2H)。 實例 52.0 : 6-(4-氣苯基)-7-(4-{4_[5-(6-甲基 P比唆-2-基）-1Η-[1，2,4]三 °坐-3-基]-六氫p比咬-1-基甲基}-苯基)味嗅并[i，2_a]痛咬甲酸鹽
使219毫克（0.69毫莫耳）2-曱基-6-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4] 三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於5.4毫升NMP中。於添加0.2毫升 三乙胺後’將反應混合物攪拌一小時。添加200毫克（0.63 146139 -231 - 201036978 宅莫耳）4-[6-(4-^苯基）-咪唾并[i，2-a]鳴唆_7_基]_苯曱路與ο % 毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次添加 147毫克（0.69毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫 下攪拌18小時。將反應混合物以飽和NaHC〇3處理，且攪拌 20分鐘。濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。獲得233毫克 (62.6%)所要之產物。使1〇〇毫克此物質藉HpLC進一步純 化，產生74.3毫克標題化合物，為甲酸鹽。 MS (Cl, M+1) ： 545 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H，甲酸鹽），7.90 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.10-7.38 (m, 9H), 3.60 (s, 2H), 2.68-2.98 (m, 3H), 2.53 (s，3H)，2.12-2.35 (m，2H)，1.89-2.03 (m，2H)，1.70-1.89 (m，2H)。 實例 52.1 : 6.(4-氟苯基）_7·{4-[4·(5-吡啶-2·基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）六氫吡啶·1-基曱基)·苯基}-咪唑并[l，2_a]嘧啶曱酸鹽
標題化合物已類似實例52.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS(CI，M+1): 531 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.10 (s, 1H, 甲酸鹽），8.01 (d，1H)，7.85-7.96 (m，2H)，7.79 (d，1H)，7.43 (寬廣，1H), 7.10-7.35 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 2.69-2.93 (m, 3H), 2.09-2.29 (m, 2H), 1.89-2.03(m，2H)，1.7(M.89(m，2H)。 實例 52.2 : 6-(4-氟苯基）-7_{4·[4-(5-ρ比畊-2-基-1H-[1，2,4]三唑·3·基]- 146139 -232- 201036978 六氩吡啶-1-基甲基]-苯基}·咪唑并[l，2-a]嘧啶
標題化合物已類似實例52.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS (Cl, M+1) ： 532 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 9.19 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59-8.72 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.11-7.38 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 2.71-2.93 (m, 3H)，1.68-2.19 (m，6H)。 實例 53·0 : 3·溴基-6-(4-氟苯基）-7-(4-{4-[5-(6-曱基吡啶·2·基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]六氫吡啶-1-基甲基}-苯基）-咪唑并[l，2-a]嘧啶
使133毫克（0.24毫莫耳）6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶- 〇 v 2-基）-1Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶-1-基甲基}-苯基）-咪唑并 [1,2-a]嘧啶溶於2.5毫升氣仿中。於添加65.2毫克（0.37毫莫耳） N-溴基琥珀醯亞胺後，將反應混合物於回流下加熱三小 時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離 劑：二氣曱烷/曱醇），產生97.5毫克（60.8%)所要之產物。 MS (ES+, M+1) ： 623/625 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 5H), 6.98-7.11 (m, 2H), 3.53 146139 -233- 201036978 (s，2H)，2.79-3.01 (m, 3H)，2.59 (s，3H)，1.88-2.28 (m，6H)。 實例 53.1 : 3·氣基-6·(4-氟苯基）.7-{4-[4_(S-吡啶 _2-基-1H-[1，2,4]三 唑-3·基)-六氩吡啶-1_基甲基]苯基}咪唑并[l，2_a]嘧啶
標題化合物已類似實例53.0，經由適當起始物質與N-氯 基琥拍酸亞胺之反應而製成。 MS (Cl, M+1) ： 565/567 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.68 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72- 7.90 (m, 2H), 6.90-7.49 (m, 9H), 3.68 (s, 2H), 2.80-3.11 (m, 3H), 1.91-2.40 (m,6H) 〇 實例 54.0 ·· 6-(2-氟苯基）-7-(4_{4-[5-(6-曱基吡啶-2-基）-lH-[l，2,4]三 唑-3-基]•六氩吡啶·1·基曱基[苯基）-咪唑并[i，2-a]嘧啶
使398.6毫克（1.26毫莫耳）2-甲基-6-(5-六氫吡啶-4-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶X 2 HC1溶於10.9毫升NMP中。於添加 0‘42宅升二乙胺後’將反應混合物搜拌一小時。添加4〇〇毫 克（1.26毫莫耳）4-[6-(2-氟苯基)·咪唑并[i，2-a]嘧啶-7-基]-苯曱醛 與0.13毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次 添加293.9毫克（1.39毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於 室溫下攪拌22小時。將反應混合物以飽和NaHC03處理，且 146139 -234- 201036978 攪拌60分鐘。濾出沉澱物，以水洗滌，乾燥，及藉HpLC 純化，產生139.1毫克（19.3%)標題化合物。 MS (Cl, M+1) ： 545 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.45 (s, 1H), 7.83-8.01 (m, 2H), 7.65-7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.98-7.50 (m, 9H), 3.53 (s, 2H), 2.80-3.05 (m, 3H), 2.62 (s，3H)，1.85-2.25,（m，6H)。 實例 55.0 : 3-溴基-6-苯基 _7-{4·{3-[5·⑽啶-2-基）·1Η·[1，2,4]三唑-3· 基)-一氮四圜-1-基甲基]•苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶
使 143 毫克（0.3 毫莫耳）6-苯基-7-{4-{3-[5-〇比啶-2-基)-1Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-一氮四圜-1-基曱基]-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶溶於 11.8毫升氯仿中。添加57.8毫克（0.3毫莫耳）N-溴基琥珀醯亞 胺’並將反應混合物於回流下加熱一小時。蒸發溶劑，且 使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離劑：二氣曱烷/甲醇）。 〇 獲得19.1毫克（10%)純化合物與75.8毫克（41%)稍微受污染之 產物。 MS (ES+, M+1) ： 563/565 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.69 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80- 7.92 (m, 2H), 7.12-7.49 (m, 9H), 3.92-4.08 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 4H), 3.52-3.65 (m，2H)。 實例 56.0 : 2-甲基·6-苯基 _7-{4·{3-[5七比啶-2-基）-1Η·[1，2,4]三唑-3-基)-一氮四圜-1-基曱基]苯基}-咪唑并[l，2-a]嘧啶 146139 -235- 201036978
使418.6宅克（1.53毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於12毫升NMP中。於添加0.43毫升（3.05毫 莫耳）三乙胺後’將反應混合物攪拌一小時。添加435毫克 (1.38毫莫耳）4-(2-甲基-6-苯基米唑并[1,2-a]嘧咬-7-基）-苯曱搭 與0.19毫升醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次 添加706.1毫克（3.33毫莫耳）NaBH(0Ac)3，並將反應混合物於 室溫下攪拌度過週末。將反應混合物以飽和NaHC03處理， 且攪拌兩小時。濾出沉澱物，以水洗滌’乾燥，及藉層析 純化（矽膠’溶離劑：二氯曱烷/甲醇），產生182Λ毫克 (24%)標題化合物。 MS (ES+, M+1) ： 499 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 8.90 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (寬廣，1H), 7.47 (寬廣，1H)，7.12-7.38 (m，10H), 3.72 (寬廣，1H)， 3.53-3.68 (m，4H)，3.25-3.40 (m，2H，於溶劑之水信號下方），2.39 (s， 3H)。 實例 57·0 : 3-溴基-2-甲基-7·{4-{3·[5-(6-曱基吡啶-2-基）-1Η-[1，2,4] 三唑·3·基)·一氮四園·ι·基甲基]-苯基}_6·苯基-咪唑并[i，2_a]嘧啶
使50毫克（0,098毫莫耳）2-曱基-7-{4-{3-[5-(6-曱基吡啶-2-基）- 146139 -236- 201036978 1H-[1，2,4]三唑-3-基）-一氮四園小基甲基]_苯基} 6苯基味唑并 [l，2-a]嘧啶溶於3.9毫升氣仿中。添加191毫克（〇 n毫莫耳）N 溴基琥珀醯亞胺，並將反應混合物於回流下加熱一小時。 蒸發溶劑’且使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離劑：二氯 甲炫/甲醇）。獲得19.1毫克（31.5%)所要之化合物。 MS(ES+,M+1)： 591/593 1H-NMR (400 MHz, (J6-DMSO) : 8.49 (s，1H), 7.74-7.88 (寬廣，2H)， 7.18-7.38 (m, 10H), 3.50-3.80 (m，5H)，3.23-3.90 (m, 2H，於溶劑之水信 號下方），2.52 (s，3H)，2.40 (s，3H)。 實例 58.0 :甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5·(峨啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3- 基）-一氮四圜-1-基甲基]_苯基}-咪唑并[l，2-a]嘧啶_5·基）_胺
使257毫克（0.94毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於7.3毫升NMP中。於添加0.26毫升（1.88毫 莫耳）二乙胺後，將反應混合物搜摔一小時。添加280毫克 (0.85毫莫耳）4-(5-甲胺基-6-苯基米唾并[1,2-a]11密°定-7-基）-苯甲 搭與0.12毫升（2.05毫莫耳）醋酸。將反應混合物在室溫下攪 拌24小時《分次添加469.9毫克（2.2毫莫耳）NaBH(OAc)3，並 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以飽和 NaHC03處理。濾出沉澱物’以水洗滌，乾燥，及藉層析純 化（矽膠，溶離劑：二氯甲烷/甲醇），產生163毫克（33.5%) 所要之標題化合物。 146139 -237 - 201036978 MS(ES+,M+1)： 514 1 H-NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 14.45 (寬廣，1H), 8.63 (寬廣，1H)， 8.02 (d，1H)，7.85-8.00 (br·具有 d，2H), 7.60 (d，1H)，7.48 (寬廣，1H)， 7.13-7.22 (m，5H)，6.99-7.13 (m，4H)，3.69 (寬廣，1H)，3.45-3.60 (m，4H)， 3.20-3.35 (m，2H，於溶劑之水信號下方），2.32 (d，3H)。 實例 59.0 ·· (3-漠基-6-苯基-7-{4-{3-[5.(峨啶·2_基）-1Η·[1，2,4]三唑-3-基)-一氮四園-1-基甲基]•苯基}•咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-基)-曱胺
使50毫克（0.097毫莫耳）甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基）-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-一氮四圜-1-基曱基]-苯基卜咪嗤并[i，2_a] 嘧啶-5-基）-胺溶於3.9毫升氣仿中。添加19.1毫克（o.ii毫莫 耳）N-漠基琥拍酿亞胺’並將反應混合物於回流下加熱一 小時。蒸發溶劑’且使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離 劑：二氣甲烷/甲醇）。獲得15毫克（24.7%)所要之化合物。 MS (ES-) ： 590/592 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 8.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 9H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.65-3.78 (m，4H)，3.50-3.60 (m, 2H), 2.42 (s，3H)。 實例 60.0 :曱基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-〇比咬-2-基）-1Η-[1，2,4] 三0坐·3_基）一氮四圜-1-基甲基]-苯基}咪吐并[i，2_a]喊咬_5. 基）-胺 146139 •238· 201036978
使237.8宅克（0.87毫莫耳）2-(5 —氮四圜-3-基-[1，2,4]三嗤-3-基）-峨啶X 2 HC1溶於6.8毫升NMP中。添加0,24毫升（1.74毫莫 耳）二乙胺’並將反應混合物授拌一小時。添加27〇毫克 (0.79毫莫耳）4-(2-曱基-5-甲胺基-6-苯基-味唑并[12^]嘧啶_7_ 基）-笨曱盤與0.11毫升（1.89毫莫耳）醋酸。將反應混合物在 〇 室溫下攪拌兩天。分次添加40U毫克（1.89毫莫耳）NaBH(OAc)3 ’且將反應混合物於室溫下搅拌9天。在一般處理及藉 HPLC純化後’獲得29.6毫克（7.1%)所要之標題化合物。 MS (ES+, M+1) ： 528 ^-NMR (300 MHz, CD3OD) ： 8.68 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.13-7.30 (m, 9H), 3.82-4.05 (m, 5H), 3.70-3.82 (m，2H)，2.53 (s，3H)，2.45 (s，3H)。 〇 實例 61·〇 :甲基-(2-曱基-7·{4-{3-[5·(6·曱基 P比咬-2_ 基）-1Η-[1，2,4] 三唾-3·基）·一氮四圜·1.基曱基]苯基}·6苯基咪唑并叫幻响 唆-5-基）·胺
化合物係類似實例60製成。使416毫克2-(5-—氮四圜_3_ 基-[1，2,4]三唾-3-基）-6-曱基p比咬X 2 HC1 (60%純）與270毫克（〇 79 毫莫耳）4-(2-曱基-5-甲胺基-6-苯基-咪唾并[i，2-a]哺咬-7-基)-笨 146139 •239· 201036978 甲醛反應，最後在HPLC純化之後，產生88.3毫克（20.7%)所 期望之化合物。 MS (ES+, M+1) ： 542 ^-NMR (300 MHz, CD3OD) ： 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.29 (m, 9H), 3.88-4.01 (m, 5H), 3.75-3.86 (m, 2H), 2.61 (s，3H)，2.52 (s，3H), 2.42 (s，3H)。 實例 62.0 與 63.0 : (6-(2,6-二氟苯基)-5-{4-[3-[5-nb 啶-2-基-1H-[1，2,4] 三唑-3·基）-一氮四圜-1·基甲基]-苯基}-〃比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基）-甲醇與(6-(2,6-二氟苯基)-2-甲氧基-5·{4·[3-[5-叶b 咬-2-基-1H-[1，2,4] 三唑-3-基）-一氮四園-1-基甲基]-苯基}-P比唑并[i，5-a]嘧啶-3-基）- 甲醇
使 240 宅克（0.42 毫莫耳）6-(2,6-二氣苯基）-5-(4-{3-[5-〇比。定-2- 基HH-[1，2,4]三。坐-3-基]-一氮四園小基甲基卜苯基）_p比唑并[a a],啶各羧酸曱酯（實例28)溶於8‘3毫升乙醚/四氫吱喃中。 添加15.7毫克（0.42毫莫耳）LiAlH4，並將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。添加另外10毫克UAIH4，且持續攪拌5小時。 將反應混合物以飽和NaHC〇3處理，並以曱基-第三丁基醚 萃取三次。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 在蒸發溶劑後，藉HPLC純化。獲得1毫克（0.4%)曱醇與 53.8毫克（21.2%) 2-甲氧基_甲醇衍生物。 曱醇衍生物： 146139 -240- 201036978 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.92- 7.05 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85-3.99 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 4H), 3.52-3.66 (m，2H) 〇 甲氧基-甲醇衍生物： MS(ES+，M+1): 581 1H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 14.40 (寬廣，1H)，8.65 (d，1H)，8.53 (s， 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85-7.98 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 6.89-7.01 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.62-3.78 (m 具有 s，4H)，3.50-3.62 (m, 4H)，3.20-3.40 (m，2H，溶劑之水信號會 影響積分）。 實例63.1 : [6-(2,6-二氟苯基）·2·甲氧基-5-(4·{3-[5-(6-曱基吡啶-2-基-1Η·[1，2,4]三唑·3-基]-一氮四圜-1-基曱基}-苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3·基）-甲醇
標題化合物已類似實例63.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS (ES+, M+1) ： 595 W-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 14.30 (寬廣，1取8.55(8，1!1)，7.71-7.87 (m, 3H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.04-7.21 (m, 4H), 6.90-7.01 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 4H)，3.20-3.40 (m, 2H,溶劑之 水信號會影響積分）,2.52 (s，3H)。 146139 • 241 - 201036978 實例63.2 : [6_(2,6-二氟苯基）-2-甲氧基-5-(4·{4-[5·(6-曱基吡啶-2_ 基-1H-[1，2,4]三嗤-3-基]-六氮'*比咬-1-基曱基}苯基）-ι»比β坐并[1，5· a]喊咬-3-基）-甲醇
標題化合物已類似實例63.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 iH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 14.18 (寬廣，1取8.59(8，111)，7.73-7.83 (m，3H)，7.22-7.34 (m，2H)，7.10-7.21 (m，4H), 6.90-7.00 (m，2H)，4.92 (s，2H)，3.70 (s，3H), 3.40 (s，2H), 2.68-2-82 (m，3H)，2.52 (s, 3H,於溶劑 之信號下方），1.95-2.08 (m，2H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 2H)。 實例63.3:(6-(2,6-二氟苯基）-2-甲氧基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-六氮吡啶-1-基甲基]-苯基}-P比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)-曱醇
標題化合物已類似實例63.0，藉由以適當胺中間物之還 原胺化作用製成。 MS (ES+, M+1) : 609 W-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 14.33 與 13.82 (寬廣，1H), 8.55-8.70 (m, 2H), 7.73-8.03 (m, 3H), 7.35-7.52 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.05-7.23 (m, 4H), 6.89-7.01 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.68-2-82 146139 -242- 201036978 (m，3H)，1.95-2.11 (m，2H)，1.82-1.95 (m，2H)，1.64-1.80 (m，2H)。 實例64.0 :異丙基-(2-甲基-6-苯基-7-{4·{3-[5-(ρ比啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[i，2-a]嘧 咬-5·基）-胺
〇 使227.9毫克（0.83毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3- 基）-吡啶X 2 HC1溶於6.5毫升NMP中。添加0.25毫升（1.8毫莫 耳）三乙胺’並將反應混合物攪拌一小時。添加28〇毫克 (0.76毫莫耳）4-(2-曱基-5-異丙基胺基-6-苯基-咪η坐并[i，2_a]嘴 °定-7-基）-苯曱醛與0.08毫升（1.36毫莫耳）醋酸。將反應混合 物在室溫下攪拌三天。分次添加176 2毫克（〇·83毫莫耳） NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加 另外88毫克NaBH(OAc)3，且持續攪拌26小時。在一般處理 Ο 及藉管柱層析且藉HPLC純化後，獲得4.9毫克（1.1%)所要之 標題化合物。 MS (ES+) ： 556 !H-NMR (300 MHz, CD3OD) ： 8.66 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 9H), 3.86-3.99 (m, 1H), 3.71-3.86 (m，4H)，3.57-3.70 (m, 2H)，3.40 (七重峰，1H)，2.43 (s，3H), 1.00 (d，6H)。 實例65.0 :異丙基.(2.甲基_6_苯基·7.丨4_{3_[5_(6_甲基吡啶·2_基 1H-[1，2,4]三嗤-3-基）-一氮四圜小基甲基]_苯基味唑并卩如] 146139 -243- 201036978 嘧啶_5_基）-胺
化合物係類似實例64製成。使399_3毫克2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-甲基吡啶X 2 HC1 (60%純）與280毫克（0.76 毫莫耳）4-(2-甲基-5-異丙基胺基-6-笨基米唑并[l，2-a]嘧啶-7-基）-苯曱醛反應，最後在HPLC純化之後，產生10.4毫克 (2.34%)所要之化合物。 MS (ES+, M+1) ： 570 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.03-7.42 (m, 11H), 4.25 (1H), 3.70-4.10 (m, 6H), 3.53-3.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)，1.03(d，6H)。 實例 66.0 :異丙基-(6-苯基·7·{4·{3-[5-〇»比啶-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑- 3-基）-一氮四園-1-基甲基]-苯基卜咪唑并嘧啶_5_基)-胺
使253.8毫克（0.93毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶X2HC1溶於7.2毫升NMP中。添加〇.26毫升（185毫莫 耳）三乙胺，並將反應混合物授拌一小時。添加3〇〇毫克 (0.84毫莫耳）4-(5-異丙基胺基-6-苯基-味唾并[i，2-a],咬-7-基）_ 苯曱搭與0.12毫升（2.02毫莫耳）醋酸。將反應混合物在室溫 146139 *244- 201036978 下攪拌24小時。分次添加463 8毫克（2 2毫莫耳）NaBH(〇Ac)3， 並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在一般處理及藉管柱 層析純化（矽膠，溶離劑：二氯甲烷/甲醇）後，獲得132毫 克（27.5%)純標題化合物與42毫克（9 2%)稍微受污染之標題 化合物。 1 H_WMH _ MHz，d6_DMS〇) : 8 65 (寬廣，1H)，8 16 (d，m)，8 〇2 (d， 1H), 7.91 (寬廣，iH)，7.62 (s，1H), 7.45 (寬廣，1H)，7.12-7.30 (m，5H)， 6.97_7·10 (m，4H)，6.16 (d，1H)，3.70 (寬廣，1H)，3.48-3.51 (m，4H)，3.22- Ο 3.38 (m，2Η，於溶劑之水信號下方），3 〇3 (七重峰，1Η)，〇 9〇 (d， 6H) 〇 實例67.0 :甲基_(6_苯基_2-吡啶-2-基-5-{4·[3-[5-吡啶-2-基）-111· [1，2,4]三唾_3_基)一氮四園-1-基曱基]•苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-7-基)-胺
使148.4毫克（0.54毫莫耳）2-(5-—氮四圜·3_基-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶X2HC1溶於4.2毫升ΝΜΡ中。添加0.15毫升（1.08毫莫 耳）二乙胺’並將反應混合物擾拌一小時。添加2〇〇毫克 (0.49毫莫耳）4-(7-甲胺基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘯咬-5-基苯甲醛與〇.07毫升（1.18毫莫耳）醋酸。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。分次添加271·2毫克（i 28毫莫耳） NaBH(〇Ac)3，並將反應混合物在室溫下擾拌過夜。在一般 處理及藉管柱層析純化（矽膠’溶離劑：二氯甲烧/曱醇） 146139 -245- 201036978 後，獲得71.6毫克（22%)純標題化合物。 MS (Cl, M+1) ： 592 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.80 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.05-7.50 (m, 11H), 6.70 (q, 1H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.63-3.85 (m, 4H)，3.45-3.60 (m，2H), 2.59 (d，3H)。 實例68.0 :異丙基-(6-苯基-2-p比啶-2·基-5-{4-[3_[5·吡啶-2-基）·1Η_ [1，2,4]三唑-3-基)-一氮四園-1-基甲基]苯基}_[ι，2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶·7-基）-胺
使138.8毫克（0‘51毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三。坐-3-基）-吡啶X 2 HC1溶於3.9毫升ΝΜΡ中。添加〇,15毫升（1,〇8毫莫 耳）三乙胺，並將反應混合物攪拌一小時。添加2〇〇毫克 (0.46毫莫耳）4-(7-異丙基胺基-6-苯基-2-ρ比咬-2-基-[1，2,4]三唾 并[l，5-a]哺咬-5-基）-苯甲酿與〇.〇5毫升（〇·83毫莫耳）醋酸。將 反應混合物在室溫下授拌過夜。分次添加毫克（〇 51毫 莫耳）NaBH(0Ac)3，並將反應混合物在室溫下授拌過夜。在 一般處理及藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：二氣甲烷/甲 醇）後，獲得87.2毫克（30.6%)純標題化合物。 MS (ES+, M+1) ： 620 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) ： 8.75 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.12-7.38 (m, 9H), 3.94 (-b t ^ , 1H), 3.54-3.82 (m, 7H), 1.09 (d, 146139 -246- 201036978 6H) 〇 實例69.0 :異丙基-(6·苯基-2-峨啶·2-基-5-{4·[3-[5-(6-甲基吡啶·2-基）-1Η·[1，2,4]三唑-3-基）-一氮四園小基曱基]苯基Η1，2,4]三唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基)-胺
〇 使138.8毫克（0.51毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三吐-3-基）-6-甲基吡啶X 2 HC1 (60%純）溶於3.9毫升NMP中。添加0.15 毫升（1.08毫莫耳）三乙胺，並將反應混合物攪拌一小時。 添加200毫克（〇_46毫莫耳）4-(7-異丙基胺基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）-苯甲醛與0.05毫升（0.83毫莫 耳）醋酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分次添加1〇7 毫克(0.51毫莫耳）NaBH(〇Ac)3，並將反應混合物在室溫下攪 拌過夜。將反應混合物以NaHC03處理，且已濾出所形成之 〇 沉殿物。以甲基-第三.丁基醚萃取濾液。將有機相以水洗 滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及移除溶劑。合併此殘留物與沉 澱物，並藉管柱層析（矽膠，溶離劑：二氣曱烷/曱醇）， 且另外藉HPLC純化，產生7.4毫克（2.54%)所要之化合物。 MS (ES+, M+1) ： 634 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8.75 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.90 (d，1H), 7.81 (dd, 1H)，7.51-7.59 (m，1H)，7.14-7,39 (m，10H), 3.89 (七 重峰，1H)，3.60-3.78 (m，5H)，3.49-3.59 (m，2H)，2.60 (s，3H), 1.09 (d, 6H) 〇 146139 -247- 201036978 實例 70.0 : 2·環丙基-6-苯基-5-{4-[3-(5·ρ比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三吐 _ 3-基)-一氮四園小基曱基]·苯基卜[w]三唑并似⑷嘧啶
使221.5宅克（0.81毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[ι，2,4]三吨-3-基）-吡啶X2HC1溶於6.3毫升NMP中。添加0.23毫升（1.62毫莫 耳）二乙胺’並將反應混合物授拌一小時。添加250毫克 (0.73毫莫耳）4-(2-環丙基-6-苯基-[l，2,4-a]三唾并[1,5-a]·1 密咬-5- 〇 基）-苯曱醛與0.1毫升（1.76毫莫耳）醋酸。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。分次添加404毫克（1.91毫莫耳）NaBH(OAc)3， 並將反應/tt>合物於至溫下搜摔四小時。將反應混合物以飽 和NaHC〇3溶液處理’且已渡出所沉澱之粗產物，及藉管柱 層析純化（石夕膠’溶離劑：二氣甲烧/甲醇），產生229.4毫 克（59.4%)純標題化合物。 MS (ES+, M+1) ： 526 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 14.45 (寬廣，1H)，9.29 (s, ；ΙΗ), 8.65 (d, ◎ 1H), 8.03 (d，1H)，7.93 (寬廣，1H), 7·48 (寬廣，1H), 7.18-7.38 (m, 9H)， 3.72 (寬廣，1H)，3.50-3.65 (m，4H)，3.24-3.40 (m，2H,於溶劑之水信 號下方），2.12-2.22 (m，1H)，0.93-1.13 (m，4H)。 實例 71.0 : 5-(4-{3-[5·(6·甲基·ρ比啶 _2·基）_ιη·[1，2,4]三唑·3·基].一 氮四圜·1·基甲基}•苯基）-2-甲硫基-6-笨基_[ι，2,4]三唑并[i，5-a] 嘧啶 146139 -248- 201036978
將4-(2-曱硫基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）-苯曱醛 (2〇0毫克，0.548毫莫耳）、2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-曱基吡啶X 2 HC1 (174毫克，60%純）、三乙胺（0.168毫 升）、AcOH (0.075毫升）及NMP (4.6毫升）之混合物於室溫下 攪拌過夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（279毫克），並將混 〇 合物攪拌3小時。使反應物於CH2C12與水之間作分液處 理，分離有機相’脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 藉製備型HPLC純化，而得標題化合物（78毫克），為白色固 體。 UPLC-MS : RT = 0.96 分鐘；m/z = 546.55 ; ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ =14.15 (br s), 9.33 (s, 1H), 7.75-7.83 (m，2H)，7.19-7.33 (m，10H)，3.66-3.74 (m，1H)，3.54-3.59 (m，4H)，[2H，被 溶劑遮蔽]，2.65 (s，3H)，2.52 (s，3H) ppm。 \β 實例 72.0 : 2_ 曱硫基·6-苯基-5-{4-[3-(5-p比啶-2-基-ΙΗ-113,4]三唑- 3·基)·一氮四圜·1·基甲基]-苯基H1，2,4]三唑并[l，5-a]嚷啶
標題化合物係類似實例71，製自個別醛（2〇〇毫克）與胺 鹽酸鹽（165毫克）。藉製備型hplc純化，獲得被甲酸稍微 污染之標題化合物（12〇毫克）。 146139 •249- 201036978 UPLC-MS. RT = 0.90 分鐘；530.1 (ES-); 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ =14.46 (br s), 9.33 (s, 1H), 8.64 (m,
1H), 8.02 (d, 1H), 8.92 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.20-7.33 (m, 9H), 3.72 (m, 1H), 3.57-3.61 (m，4H)，[2H，被溶劑遮蔽口 65 (s，3H) ppm D T f % m似實例72.0，利用適當胺鹽酸鹽製成。 實例 結構/名稱 ___"_ 分析數據 72.1 2-曱硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-峨啶-2-基- 111-[1，2,4]二。坐各基)_六氫峨咬_1_基曱 基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[i，5_a]鳴咬 UPLC-MS : RT = 0.80分鐘； m/z = 558.1 (ES-)； ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 5 14.33 & 13.82 (2xbrs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.22-7.33 (m, 9H), 3.46 (s, 2H), 2.63-2.81 (m, 6H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.69-1.77 ppm 72.2 2-曱硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-咕咬-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-六氫吡基曱 基]-苯基}-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]嘴咬 UPLC-MS : RT = 0.85分鐘； m/z = 561.68 ； ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO)： <59.33 (s, 1H), 8.88 (d, 2H),7.51 (t, 1H), 7.21-7.33 (m, 9H), 3.46 (s, 2H), 2.66-2.81 (m, 6H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H) ppm 72.3 U/NH 2-曱硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡喑-2-基-1H-[1，2,4]三》坐-3-基)-六氫p比d定-1-基曱 基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 UPLC-MS : RT = 0.87分鐘； m/z = 561.58 ； !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)： 6 14.20 (br s), 9.34 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 9H), 3.49 (s, 2H), 2.79-2.84 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H) ppm 146139 250- 201036978 實例 結構/名稱 分析數據 72.4 5-(4-{4-[5-(6-曱基-p 比咬-2-基)-1Η-[1，2,4] 三嗤-3-基]-六氮**比咬-1-基曱基}-苯基)-2-甲硫基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]嘧啶 UPLC-MS : RT = 0.93 分鐘； m/z = 572.62 (ES-)； ]H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)： (514.14, 13.80 (2xbrs), 9.33 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 10H), 3.46 (s, 2H), 2.65-2.81 (m, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H) ppm 實例73·0 : 2-曱烷磺醯基-6_苯基-5-{4-[3-(5_峨啶-2-基-1Η·[1,2,4] 三唑-3-基）-一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶
步驟1 : [4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）-苯 基]-甲醇 將5-氯基-2-曱硫基-6-苯基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶（310毫 克’ 1.12毫莫耳）、[4-(羥甲基）苯基]二羥基硼烷（187毫克， ❹ L23毫莫耳）、2.32毫升Na2C03溶液（1〇%)、56毫克乜卜雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀（Π)及3.6毫升DME之混合 物，於微波照射下，在10(rc下加熱5〇分鐘。以平行方 式，第一-人反應係以1〇〇毫克部份之5氯基甲硫基_6苯 基-[1，2,4]三嗤并U，5.咬進行。在冷卻時，合併兩種混合 物’以水稀釋，並以CH2C12萃取。將合併之有機萃液以鹽 水洗條，脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題化合 物，將其使用於下一步驟中，無需進—步純化。 UPLC-MS : RT = 1.08 分鐘；uj/z = 349 51 ; 146139 •251 · 201036978 步驟2 : [4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]喊咬_5_基）_笨 基]-曱醇 將間-氯-過苯甲酸(0.517克，70%純）添加至得自步驟丄之 粗產物中’並添加CH2C12 ’直到混合物溶解為止（Μ 8毫 升）。將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應物在真空中濃 細，溶於少里CH2C12中，及過遽。使j慮液在真空中濃縮， 並使殘留物於矽膠上藉層析純化（梯度溶離：1:1己院： EtOAc至KOAc) ’而得標題化合物(180毫克），為白色泡沫 物。 UPLC-MS : RT = 0.93 分鐘；m/z = 381.44 ; 步驟3 : 2-甲烷磺醯基各苯基-5_{4_[3_(5_吡啶冬基 唑-3-基）-一氮四圜_ι_基甲基苯基Hi#]三唑并[u a]嘧啶 使得自步驟2之酵（180毫克，0.47毫莫耳）溶於CH2C12 (14 毫升）中，並添加三乙胺（0.098毫升）’然後使混合物冷郜 至〇 C。逐滴添加氯化甲烷磺醯（0 040毫升），且使混合物 皿熱至室溫過夜。以水使反應淬滅，以CH2C12萃取，並將 δ併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗製甲烷磺酸鹽直接溶於DMF (4.5毫升）中，並添加2_ (5_一氮四園-3·基-⑴2,4]三唑-3-基）-吡啶x 2 HC1 (130毫克），接 著為二乙胺（0 264毫升）。將混合物在⑹它下加熱3小時。 在冷卻時，以水使反應淬滅，並過濾已沉澱之固體，而得 粗產物。藉層析，接著製備型HPLC純化，獲得標題化合 物； 。 UPLC-MS : rt = 0.80 分鐘；m/z = 564 51。 146139 201036978 實例73.1 : 2-甲烷磺醯基_6_苯基-5_{4-[4-(5·毗啶-2·基·1Η·[1，2,4] 三0坐-3-基）-六氫ρ比咬·1·基曱基]-苯基}_[1，2,4]三β坐并[l，5-a]«^咬
鹽酸鹽製成。
UPLC-MS : RT = 0.77 分鐘；m/z = 590.32 (ES-); ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ =14.13 (br s), 9.63 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.24-7.44 (m, 10H), 3.47-3.49 (m, 5H), 2.77-2.81 (m，2H), [1H，被溶劑遮蔽],2Ό1-2.09 (m, 2H)，1.89-1.94 (m, 2H)， 1.68-1.79 (m，2H) ppm。 實例 74.0 : 7-(4-{3-[5-(6•甲基 p比咬-2-基）-1Η-[1，2,4]三峻-3-基]- 氮四園-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-味嗤并[l，2-a]嘴咬-2-叛酸甲醋
標題化合物已類似前文所提及之說明，經由使500毫克 (1.4毫莫耳）7-(4-曱醯基苯基)-6-苯基-η米唑并[l，2-a]嘧啶-2-羧酸 曱酯與671.9毫克（1.4毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1，2,4]三唑-3-基）-6-曱基ρ比咬X 2 HC1 (60%純）反應而製成，在純化後，產 生 75.6 毫克（9.2%)所要之產物。MS (ES+，M+1) : 557 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 14,23 (極寬廣，1H)，9.00 (s，1H)，8.45 (s, 1H), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.15-7.40 (m, 10H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 146139 253- 201036978 5H)，3.22-3.39 (m，2H，於溶劑之水信號下方）,2.51 (s, 3H)。 實例 74.1 ·· 6-苯基-7-{4·[3-[5-ρ比啶-2-基-1Η·[1，2,4]三唑-3-基)-一氮 四圜·1-基曱基]-苯基}咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-羧酸曱酯
標題化合物已類似前文所提及之說明，經由使500毫克 (1.4毫莫耳）7-(4-甲酿基苯基)-6-苯基-11米嗤并[l,2-a]°^。定-2-魏酸 甲酯與383.6毫克（1.4毫莫耳）2-(5-—氮四圜-3-基-[1,2,4]三唑-3- 〇 基）-吡啶X 2 HC1反應而製成，在純化後，產生132.6毫克 (15.7%)所要之產物。MS (ES+，M+1) : 543 1H-NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 14.42 (極寬廣，1H)，9.00 (s，1H)，8.63 (d，1H)，8.44 (s，1H)，8.03 (d，1H)，7.94 (寬廣，1H)，7.12-7.52 (m，10H)， 3.89 (s，3H)，3.50-3.82 (m，5H), 3.22-3.39 (m，2H，於溶劑之水信號下 方）。 實例 75.0 : 6-苯基-7-{4-[3-[5_ρ比咬-2-基·1Η_[1，2,4]三唾-3-基）-一氮 四圜-1-基甲基]-苯基}-味唾并[l，2-a]喊唆-2-基)-甲醇
於 61.4 毫克（0.11 毫莫耳）6-苯基-7-{4-[3-[5-p比咬-2-基-1H-[1,2,4] 二唾-3-基）-一氮四圜-1-基甲基]-苯基}-咪唾并[i，2_a]嘴咬_2_叛 酸曱酯（實例74.1中所述）在3毫升THF中之溶液内，投予4.3 毫克（0.11毫莫耳）L1AIH4。於回流下加熱5小時後，將反應 146139 -254- 201036978 混合物傾倒在飽和NaHC03上，並以第三·丁基-曱基醚萃取 三次。移除溶劑，且使殘留物藉HPLC層析純化。獲得2.6 毫克（4%)所要之產物。 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.68 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79- 7.89 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.08-7.50 (10H), 4.90 (s, 2H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.62-3.90 (m, 4H), 3.48-3.63 (m, 2H) 〇 實例 76.0 : 6-(2,5_二氟苯基)-2-甲基-5·{4-[4·(5·峨啶-2-基-1H-[1，2,4] 三唑-3-基）-六氫吡啶-1-基甲基]苯基}_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶
標題化合物已類似前文所提及之說明，經由使276毫克 僅30%純之4-[6-(2,5-二氟苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-苯曱搭與71.4毫克2-(5-六氫ρ比咬-4-基-2H-[1，2,4]三峻-3-基）-吡啶X 2 HC1反應而製成，在層析後，產生42.4毫克 (30.2%)所要之產物。 MS (Cl, M+1) ： 564 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.72 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.78- 7.89 (m, 1H), 7.18-7.84 (m, 5H), 6.98-7.12 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 1H), 3.52 (s，2H)，2.78-3.01 (m，3H), 1.83-2.25 (m, 6H)。 生物學研究 下述檢測可用以說明根據本發明化合物之商業利用性。 生物學檢測1.0 : Aktl激酶檢測 本發明化合物之Aktl抑制活性可採用如下文段落中所述 146139 - 255 - 201036978 之Aktl TR-FRET檢測法定量。 在昆蟲細胞中所表現之His-標記之人類重組激酶全長 Aktl係賭自Invitrogen (零件編號PV 3599)。作為激酶反應之受 質，係使用生物素化肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (在醯 胺形式中之C-末端），其可購自例如Biosynthan GmbH公司 (Berlin-Buch, Germany) ° 關於此檢測，係將50毫微升之待測化合物在DMSO中之 100倍濃溶液以吸量管吸取至黑色低體積384井微滴定板 (Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，添力口 Aktl 在檢測緩 衝液[50 mM TRIS/HC1 pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM 二硫基蘇糖醇， 0.02% (Wv) Triton X-100 (Sigma)]中之2微升溶液，並將混合物於 22°C下培養15分鐘，以允許在激酶反應開始之前，待測化 合物之預先結合至酵素。然後，藉由添加腺甞-三-磷酸鹽 (ATP，16.7 μΜ =>於5微升檢測體積中之最後濃度為10 yM) 與受質（1.67 μΜ =>於5微升檢測體積中之最後濃度為1 在檢測缓衝液中之3微升溶液，使激酶反應開始，並將所 形成之混合物於22°C下培養，歷經60分鐘之反應時間。 Aktl在檢測中之濃度係依酵素批料之活性而作調整，且係 經選擇適當地使此檢測在線性範圍内，典型酵素濃度係在 約0.05毫微克/微升（於5微升檢測體積中之最後濃度）之範 圍内。 藉由添加HTRF偵測試劑（200 nM鏈黴胺基酸-XL665 [Cisbio] 與1.5 nM抗-磷醯基-絲胺酸抗體[Millipore，目錄#35-001]及 0.75 nM LANCE Eu-W 1024 標識之抗-老鼠 IgG 抗體[Perkin Elmer]) 146139 -256- 201036978 在EDTA水溶液（100 mM EDTA，0.1% (w/v)牛血清白蛋白，於50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中）中之5微升溶液，使反應停止。將 所形成之混合物於22°C下培養1小時，以允許經生物素化 之磷醯基化肽結合至鏈黴胺基酸-XL665與抗體。接著，經 磷醯基化受質之量係藉由度量自抗-老鼠-IgG-Eu-螯合物之 共振能轉移至鏈黴胺基酸-XL665而評估。因此，在350毫 微米下激發後，於620毫微米與665毫微米下之螢光發射係 於 HTRF 讀取器中度量，例如 Ruby-star (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或 Viewlux (Perkin-Elmer)。在 665 毫微米下及 在622毫微米下之發射比例係作為關於經磷醯基化受質量 之一種度量方式。使數據正規化（未使用抑制劑之酵素反 應=0%抑制，所有其他檢測成份但無酵素=100%抑制）。於 正常情況下，待測化合物係在20 至1 nM範圍内之10種 不同濃度下（20 /zM、6.7 //M、2.2 //M、0.74 、0.25 /zM、 82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及1 nM，於檢測前所製成之 稀释系列，在100倍濃儲備溶液之含量下，藉由序列1:3稀 釋），以對每一種濃度之重複數值，於相同微滴定板上測 試，且IC50值係藉由4參數吻合，使用自用軟體計算而 得。 生物學檢測2.0 : Akt2激酶檢測 本發明化合物之Akt2抑制活性係採用如下文段落中所'述 之Akt2 TR-FRET檢測法定量。 在昆蟲細胞中所表現且藉由PDK1活化之His-標記之人類 重組激酶全長Akt2係購自Invitrogen (零件編號PV 3975)。作為 146139 -257- 201036978 激酶反應之受質，係使用生物素化肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (在醯胺形式中之C-末端），其可購自例如 Biosynthan GmbH 公司（Berlin-Buch，Germany)。 關於此檢測，係將50毫微升之待測化合物在DMSO中之 100倍濃溶液以吸量管吸取至黑色低體積384井微滴定板 (Greiner Bio-One, Frickenhausen，Germany)中’添加 Akt2 在檢測緩 衝液[50 mM TRIS/HC1 pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM 二硫基蘇糖醇， 0.02% (v/v) Triton X-100 (Sigma)]中之2微升溶液，並將混合物於 22°C下培養15分鐘’以允許在激酶反應開始之前，待測化 合物之預先結合至酵素。然後，藉由添加腺甞-三-磷酸鹽 (ATP，16.7 //M =>於5微升檢測體積中之最後濃度為10 _) 與受質（1.67 //M =>於5微升檢測體積中之最後濃度為1 /zM) 在檢測緩衝液中之3微升溶液，使激酶反應開始’並將所 形成之混合物於22 °C下培養，歷經60分鐘之反應時間。 Akt2在檢測中之濃度係依酵素批料之活性而作調整，且係 經選擇適當地使此檢測在線性範圍内，典型酵素濃度係在 約0.2毫微克/微升（於5微升檢測體積中之最後濃度）之範 圍内。 藉由添加HTRF偵測試劑（200 nM鏈黴胺基酸-XL665 [Cisbio] 與1.5 nM抗-硝:酸基-絲胺酸抗體[Millipore，目錄#35-001]及 0.75 nM LANCE Eu-W 1024 標識之抗-老鼠 IgG 抗體[Perkin Elmer]) 在EDTA水溶液（100 mM EDTA，0.1% (w/v)牛血清白蛋白’於50 mM HEPES/NaOH pH 7.5)中之5微升溶液，使反應停止。將所 形成之混合物於22。(：下培養1小時，以允許經生物素化之 146139 • 258 - 201036978 磷醯基化肽結合至鏈黴胺基酸-XL665與抗體。接著，經磷 醯基化受質之量係藉由度量自抗-老鼠-IgG-Eu-螯合物之共 振能轉移至鏈黴胺基酸-XL665而評估。因此，在350毫微 米下激發後，於620毫微米與665毫微米下之螢光發射係於 TR-FRET 讀取器中度量，例如 Rubystar (BMG Labtechnologies， Offenburg，Germany)或 Viewlux (Perkin-Elmer)。在 665 毫微米下及 在622毫微米下之發射比例係作為關於經磷醯基化受質量 之一種度量方式。使數據正規化（未使用抑制劑之酵素反 應=〇%抑制，所有其他檢測成份但無酵素=100%抑制）。於 正常情況下，待測化合物係在20 至1 nM範圍内之10種 不同濃度下（20 μΜ、6.7 、2.2 "Μ、0.74 、0.25 /zM、 82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及1 nM，於檢測前所製成之 稀釋系列，在100倍濃儲備溶液之含量下，藉由序列1:3稀 釋），以對每一種濃度之重複數值，於相同微滴定板上測 試，且IC50值係藉由4參數吻合，使用自用軟體計算而 得。 較佳之本發明化合物在Aktl或Akt2兩種激酶檢測中均顯 示：IC5〇< 5 /·ίΜ，更佳為 IC50< 0.5 /zM，又更佳為 IC50< 0.05 /zM。 細胞檢測：P-PRAS40與ρ-ΑΚΤ檢測
細胞ΑΚΤ活性之評估係以ΗΕΚ293-ΑΚΤ與HEK293-PRAS40細 胞系進行。此等細胞系係以與綠色螢光蛋白質（GFP，激發 態Tb螢光團之適當TR-FRET受體）之融合物，個別表現ΑΚΤ 或PRAS40。AKT抑制劑對於GFP-PRAS40或GFP-ΑΚΤ融合蛋白 質之磷醯化狀態之作用，係使用LanthaScreenTMTb-抗-AKT 146139 -259- 201036978 (S473)與Tb-抗-pPRAS40 [pThr246]抗體，在細胞溶胞產物中偵 測。 生物學檢測3.1 : p-PRAS40檢測 將 HEK293-PRAS40 細胞（PerkinElmer #6007688)在 20000 個細胞 / 井下，覆蓋於384井MTP中。在37°C下過夜培養之後，將已 稀釋至生長培養基中之測試化合物添加至細胞中。於1小 時處理後，將細胞以具有500 pM最後濃度之胰島素（胰島 素#12585-014 Invitrogen)刺激40分鐘。然後，使細胞以含有20 mM Tris，pH 7.4, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% NP-40,填酸酶 / 蛋白 酶抑制劑及5 nM Tb-抗-AKT之缓衝劑溶解。在室溫下2小時 培養後，TR-FRET值係使用PHERAstar板讀取器（BMG LABTECH) 檢測，且520/490毫微米發射比例係用於IC50計算。 生物學檢測3.2: ρ·ΑΚΤ檢測 磷醯基-AKT檢測係以類似p-PRAS40之擬案進行，惟細胞 系為HEK293-AKT，且刺激為5毫微克/毫升IGF-1。 較佳之本發明化合物在P-PRAS40或者ρ-ΑΚΤ檢測中顯 示：IC5〇< 10 /iM，更佳為 IC5〇< 1 。 生物學檢測4.0 :腫瘤細胞增生檢測 化合物係在以細胞為基礎之檢測中測試，該檢測係度量 在72小時藥物曝露之後，化合物抑制腫瘤細胞增生之能 力。細胞存活力係使用得自Promega之Cell Titer-Glo發光細胞 存活力套組（目錄#G7573)測定。將細胞在1000-5000個細胞/ 井（依細胞系而定）下，覆蓋於黑色/透明底板（Fisher#07-200-565)上之100毫升生長培養基中。對於所檢測之各細胞系， 146139 -260- 201036978 將細胞覆蓋至另一個板上，供在t = 〇小時及t = 72小時之時 間點:測疋發光。於37〇c下過夜培養之後，關於t “試樣 之發光值係以下述方式測得，每井添加100微升CellTiter-Glo /备液，將板轉移至軌道振盪器，在室溫下歷經ι〇分鐘，然 後使用發光計窗口（最高光偵測係在428毫微米下度量）， 於Wallac Vict〇r2 1420多標識HTS計數器上讀取板。將關於t -72小日τ之時間點之劑量在5〇微升之最後體積中，以已稀 釋至生長培養基中之化合物處理。接著，將細胞於37°C下 沁養72小時《關於t = 72小時試樣之發光值係以下述方式測 得，添加150微升promega cenTiter-Glo溶液，將細胞放置於振 盪器上，在室溫下歷經1〇分鐘，然後使用Victor發光計讀 取發光。數據係使用對蟲螢光素酶檢測專一之模板處理。 簡言之’對於經處理與未經處理試樣兩者，係將t = 〇值自 關於t = 72小時之時間點所測得者扣除。在經藥物處理與對 照組之間，於發光上之百分比差異係用以測定生長之抑制 百分比。 下述其他細胞檢測可用以進一步說明根據本發明化合物 之商業利用性。 生物學檢測5.0 :細胞pI3K/Akt途徑檢測 為研究根據本發明化合物之細胞活性，酵素連接免疫吸 附檢測（ELISA)為基礎之檢測可用以研究對於Akt磷醯化之 抑制作用。此檢測係以Sandwich ELISA套組（PathScanTM磷醯 基-Aktl (Ser473);細胞發出訊息，USA ; #7160)為基礎。 ELISA套組係偵測經磷醯基化Akt蛋白質之内源含量。構 146139 •261- 201036978 醯基-Akt (Ser473)抗體（細胞發出訊息，USA ; #9271)已被塗覆 至微井上。與細胞溶胞產物一起培養後，經塗覆之抗體係 捕獲經磷醯基化之Akt蛋白質。在廣泛洗滌之後，添加 Aktl單株抗體（細胞發出訊息，USA ; #2967)，以偵測經捕獲 之磷醯基-Aktl蛋白質。然後，使用HRP-連結之抗-老鼠抗 體（HRP :辣根過氧化酶；細胞發出訊息，USA ; #7076)以辨 識所結合之偵測抗體。添加HRP受質（=3,3'，5,5|-四甲基聯苯 胺（TMB);細胞發出訊息，USA ; #7160)，以展色。關於此已 發展顏色之光密度之程度係與經磷醯基化Akt蛋白質之量 Ο 成正比。 將MCF7細胞（ATCC HTB-22)在10000個細胞/井之密度下， 接種至96井平底板中。於接種後24小時，使用低血清培養 基（IMEM培養基，包含0.1%炭處理之FCS (FCS :牛胎兒血 清：>)’使細胞血清耗乏。在24小時後，將1微升各化合物 稀釋液（使待測化合物在二甲亞颯（DMSO)中溶解成1〇 ^溶 液’接著稀釋）添加至96井板之各井中，並於37°C下，在 含有5% C〇2之潮濕氣層中培養48小時。為刺激磷醯化〇 作用’將/?-遺傳素（2〇毫微克/毫升石-hrg)平行添加至化合 物中。將含有未經刺激對照細胞（無分遺傳素刺激）之井使 用或未使用經稀釋之化合物培養。將含有未經處理對照細 胞（無化合物）之井以含有0.5% ν : ν DMS〇之培養基充填， 並以尽遺傳素刺激或未經刺激。 採集細胞，並在lx細胞溶胞緩衝劑（2〇福Tris (pH 7 5)，15〇
NaCl，1 mM乙二胺四醋酸（EDTA)，1 mM乙二醇雙（2-胺基乙 146139 •262· 201036978 基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四醋酸（EGTA)，1 體積 ％ Triton X-100, 2.5 mM 焦磷酸 納，1 mM /3-鱗酸甘油酯，1 mM Na3 V04，1微克/毫升亮肽素） 中，以短暫音振溶解。使溶胞產物於4°C下離心10分鐘， 並將上層清液轉移至新管件。將100微升試樣稀釋劑（0.1體 積％ Tween-20, 0.1體積％疊氮化鈉，在磷酸鹽緩衝之鹽水 (PBS)中）添加至微離心管中，並將100微升細胞溶胞產物轉 移至管件中，且渦旋。將100微升各經稀釋之細胞溶胞產 物添加至適當ELISA井中，並於4°C下培養過夜。將板以lx 洗滌缓衝劑（1體積％ tween-20, 0.33體積％麝香草酚，在PBS 中）洗滌4次。接著，將100微升偵測抗體(Aktl (2H10)單株偵 測抗體；細胞發出訊息，USA ; #2967)添加至各井中，並在 37°C下持續培養1小時。於各步驟之間重複此洗滌程序。 將100微升次生抗體（抗-老鼠IgG HRP-連結之抗體；細胞發 出訊息，USA ; #7076)添加至各井中，並於37°C下培養30分 鐘。然後，將100微升TMB受質（0.05% 3,3’,5,5’四曱基聯苯胺， 0.1%過氧化氮，複合多肽在緩衝溶液中；細胞發出訊息， USA ; #7160)添加至各井中，並在25°C下培養30分鐘。最 後，將100微升終止溶液（0.05體積％ α與/3不飽和羰基化 合物）添加至各井中，並使板溫和地振盪。吸光率係在添 加終止溶液後，於30分鐘内，在λ = 450毫微米（Wallac Victor2 ; Perkin Elmer, USA)下度量。數據之分析係使用統計程 式（Excel ; Microsoft，USA)進行。 生物學檢測6.0 :細胞pGSK3檢測： 為研究根據本發明化合物之細胞活性，ELISA為基礎之 146139 -263- 201036978 檢測可用於經磷醯基化之蛋白質糖原合成酶激酶3 (GSK3)。 此檢測係以使用磷醯基-GSK3 (Ser9)專一抗體（BioSource國際 公司；目錄#KHO0461)偵測經磷醯基化GSK3之内源含量之 固相夾層ELISA為基礎。與細胞溶胞產物一起培養後，經 塗覆之抗體係捕獲經磷醯基化之GSK3蛋白質。在廣泛洗 滌之後，添加GSK3多株抗體，以偵測經捕獲之磷醯基-GSK3蛋白質。然後，次生抗體（抗-兔子IgG-HRP)係用以辨 識所結合之偵測抗體。在第二次培養與洗滌以移除所有過 量抗-兔子IgG-HRP之後，添加受質溶液，其係藉由所結合 之酵素發生作用，以產生顏色。此帶有顏色產物之強度係 與存在於最初試樣中之GSK-3/3[pS9]之濃度成正比。 將MCF7細胞（ATCC HTB-22)在10000個細胞/井之密度下， 接種至96井平底板中。於24小時後，將1微升各化合物稀 釋液（使待測化合物在二曱亞颯（DMSO)中溶解成10 mM溶 液，接著稀釋）添加至96井板之各井中，並於37°C下，在 含有5% C02之潮濕氣層中培養48小時。 採集細胞，並在細胞萃取緩衝劑（10 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P207, 2 mM Na3 V04, 1% Triton X-100, 10 體積 ％ 甘油，0.1 體積 ％ SDS, 0.5 體積 %去氧膽酸鹽，1 mM氟化苯基甲基磺醯(PMSF))中溶解。使 溶胞產物於4°C下離心10分鐘，並將上層清液轉移至新管 件。添加50微升試樣稀釋劑（標準稀釋緩衝劑，Biosource)， 並將100微升細胞溶胞產物轉移至管件中，且渦旋。將100 微升各經稀釋之細胞溶胞產物添加至適當ELISA井板中， 146139 -264- 201036978 並於室溫下培養3小時。將板以ΐχ洗條緩衝劑（Biosource)洗 滌4次。將50微升偵測抗體（GSK3 (Ser9)偵測抗體； BioSource)添加至各井中’並在室溫下培養30分鐘。於各步 驟之間重複洗滌程序。將100微升HRP-連結之次生抗體（抗-老鼠IgG HRP-連結之抗體）添加至各井中，並在室溫下培養 30分鐘。將100微升TMB受質（〇.〇5體積％ 3,3'5,5'四甲基聯苯 胺，.0.1體積％過氧化氫，複合多肽在緩衝溶液中；Biosource) 添加至各井中，並於室溫下培養30分鐘。最後，將100微 升終止溶液（0.05體積％ α與沒不飽和羰基化合物）添加至 各井中，並使板溫和地振盪數秒鐘。吸光率係在添加終止 溶液後，於30分鐘内，在λ= 450毫微米（Wallac Victor2 ; Perkin Elmer, USA)下度量。數據之分析係使用統計程式（Excel ; Microsoft, USA)進行，並測得 pGSK3 抑制之 IC50。 生物學檢測7.0 :細胞增生/細胞毒性檢測： 如本文中所述化合物之抗增生活性可使用〇vCAR3、 HCT116及A549細胞系與Alamar Blue (瑞沙主林（Resazurin))細胞 存活力檢測（O'Brien 等人，Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)評 估。瑞沙主林(Resazurin)係藉由細胞脫氫酶活性被還原成螢 光瑞索如吩（resomfin)，與存活增生細胞產生關聯。使待測 化合物在DMSO中溶解成10 mM溶液，接著稀釋。將細胞， 例如HCT116或A549細胞，在10000個細胞/井（OvCAR3細 胞）、1000個細胞/井（HCT116細胞）或2000個細胞/井（A549細 胞）下，於200微升/井之體積中，接種至96井平底板中。 於接種後24小時，將1微升各化合物稀釋液添加至96井板 146139 -265- 201036978 之各井中。各化合物稀釋液係以至少一式兩份測試。將含 有未經處理對照細胞之井以含有〇 5體積％ V : v DMS〇之2〇〇 微升DMEM (Dulbecco氏變性Eagle培養基）充填。然後，將細 胞與此等物質在37°C下，於含有5體積％ C02之潮濕氣層中 一起培養72小時。為測定細胞之存活力，添加2〇微升瑞沙 主林（Resazunn)溶液(90毫克/升）。在37t下4小時培養後， 螢光係藉由在λ = 544毫微米下之消光與λ = 590毫微米之發 射（Wallac Vict〇r2 ; Perkin Elmer, USA)度量。關於細胞存活力之 十算’知自未經處理細胞之發射值係被設定為存活 力’而經處理細胞之螢光強度係被設定與未經處理細胞之 值有關聯。存活力係以％值表示。關於細胞毒活性之化合 物之相應IC50值係利用非線性回歸，自濃度_作用曲線測 得。數據之分析係使用生物統計程式（GraphPad Prism，USA)進 行0 生物學檢測8.0 :化學敏化作用檢測 本文中所揭示之化合物可經評估關於針對細胞凋零刺 激，使癌細胞敏化之能力，Akt之抑制劑係單獨及併用化 學治療與標靶癌症治療劑一起測試，以測定對於細胞凋零 誘發之作用。 將癌細胞在範圍為每井2xl〇3個至1χ1〇4個細胞之濃度下， 於其個別生長培養基中’接種在96井板中。48-72小時後， 細胞凋零檢測係按下述安裝： 關於使用化學治療劑之組合檢測，尤佳為拓樸異構酶抑 制劑（譬如多克索紅菌素、衣托糖苷（etoposide)、喜樹驗或 146139 •266- 201036978 絲裂黃酮（mitoxantrone))或抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑 (譬如長春新驗），在所指示之個別濃度下添加化合物，並 將板於37°C下，在C02培養器中培養18小時。關於利用以 化學治療劑處理之標準組合檢測，係在所指示之個別濃度 下，同時添加。 關於涉及添加標靶前細胞凋零劑（例如死亡受體配位體 TRAIL/Apo2L (Research Diagnostics))之組合檢測，係在添加 TRAIL之前添加化合物，歷經1.5小時，並於TRAIL添加之 後，將板培養另外3至4小時。在此時間過程之情況中， 於終止檢測之前，板係與TRAIL配位體一起培養2、3、4 及6小時。 對於兩種程序，總最後體積不超過250微升。在培養時 間結束時，使細胞藉離心（200 X克；10分鐘，在室溫下）粒 化，並拋棄上層清液。使細胞再懸浮，並於室溫下，使用 溶胞缓衝劑培養30分鐘（細胞死亡偵測ELISAplus，Roche，目 錄編號11774425001)。於重複離心（200 X克；10分鐘，在室 溫下）後，將一液份之上層清液轉移至微板之經鏈黴胺基 酸塗覆之井。接著為核體在具有抗-組織蛋白抗體（經生物 素標識）與抗-DNA抗體（經過氧化酶共軛；細胞死亡偵測 ELISAPLUS，Roche，目錄編號11774425 001)之上層清液中培養（2 小時，室溫）與結合。抗體-核體複合物係被結合至微板。 將經固定之抗體-組織蛋白複合物於室溫下洗滌三次，以 移除不具免疫反應性之細胞成份。添加受質溶液（2,2’_次偶 氮基-雙[3-乙基苯并唑啉-6-磺酸（ABTS);細胞死亡偵測 146139 -267- 201036978 ELISAplus，Roche,目錄編號 11 774 425 001)，並將試樣培養 15 分鐘’室溫。帶有顏色產物之量係以分光光度測定方式測 定（在λ = 4〇5毫微米下之吸光率）。數據係以對照組之百分 比活性表示’其中順氣胺鉑係作為正對照組使用。藉由5〇
Ml順氣胺鉑之細胞凋零誘發係任意地被定義為1〇〇個順氯 胺鉑單位（100 CPU)。 實例 IC50Aktl (生物學檢 測 1.0)， IC5 〇 Akt2 ( 測 2.0)，/Μ 1.0 <0.050 <0.5 ~~ 2.0 0.023 — 0 065 — 4.0 < 0.050 < 0.050 — 5.0 0.006 o.oii ~~~~— 6.0 0.157 1.22 7.0 0.056 0.607 — 9.0 0.083 0.426 " ~~- 10.0 0.004 0.009 '~~'~ 12.0 0.039 0.316 ~~- 13.0 0.112 0.228 - 14.0 3.0 5.84 - 16.0 0.042 1.08 —— 17.0 0.338 ~ ^20 — 18.0 ------- 0.042 1.09 - 19.0 ----- 0.025 03^ ~~— 20.0 0.525 ι.οι — 21.0 1.45 2.5 -- 22.0 0.288 0.417 - 23.0 0.315 0.759 24.0 0.044 0.435 ~~ - 24.1 4.37 9.88 ' - 25.0 0.007 0.018 ' - 26.0 0.004 0.004 27.0 0.012 0.115 —- 28.0 0.014 0.761 - 146139 P係給予關於所選定之本發明實例之經選擇數櫨。 •268- 201036978
實例 IC5〇Aktl (生物學檢 測 1.0), /Μ IC50Akt2(生物學檢 測 2.0), 29.0 0.084 0.035 30.0 6.7 0.509 31.0 0.070 0.014 32.0 0.007 0.214 33.0 0.026 0.253 34.0 0.365 2.29 35.0 0.029 0.042 36.0 0.070 0.589 37.0 0.077 0.256 38.0 0.013 0.016 39.0 0.029 0.027 40.0 0.247 0.273 41.0 0.010 0.010 42.0 0.005 0.019 43.0 0.063 43.1 0.022 0.011 44.0 0.007 0.017 44.1 0.010 0.008 44.2 0.021 0.078 45.0 0.032 0.374 45.1 0.011 0.021 45.2 0.015 0.031 45.2 0.009 0.020 48.0 0.007 0.082 48.1 0.005 0.203 49.0 0.013 0.037 49.1 0.028 0.129 50.0 0.022 0.097 50.1 0.062 0.108 50.2 0.355 1.1 51.0 0.041 0.046 51.1 0.032 0.069 51.2 0.056 0.165 52.0 0.009 0.017 52.1 0.008 0.032 52.2 0.186 1.44 53.0 0.011 0.007 146139 -269- 201036978 實例 IC5QAktl (生物學檢 測 1.0)，/Μ IC5〇Akt2(生物學檢 測 2.0)， 53.1 0.025 0.033 54.0 0.003 0.017 55.0 0.006 0.014 56.0 0.010 0.047 57.0 0.006 0.003 58.0 0.030 0.476 59.0 0.042 0.128 60.0 0.016 0.055 61.0 0.011 0.019 62.0 0.055 0.801 63.0 0.014 0.118 63.1 0.008 0.034 63.2 0.018 0.108 63.3 0.010 0.097 64.0 0.030 0.039 65.0 0.033 0.036 66.0 0.025 0.053 67.0 0.029 0.145 68.0 0.024 0.088 69.0 0.014 0.016 70.0 0.007 0.005 71.0 0.005 0.004 72.0 0.005 0.10 72.1 0.007 0.012 72.2 0.077 0.222 72.3 0.026 0.080 72.4 0.005 0.004 73.1 0.054 0.102 74.0 0.012 0.014 74.1 0.010 0.017 75.0 0.072 0.124 76.0 0.060 0.154 270- 146139

Claims (1)

  1. 201036978 七、申請專利範圍··
    統，選自 其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系
    R1. R3' -Ν、 ,Ν R4 R1 R1
    R3’ Ν R5 R4 …ν γ 'R4 R5 R5 係標示連接點 R1為氫、卜4(：-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單_ 或一 -1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、_SR2、_s〇 R2、 S〇2_R2、三氟曱基、氰基、3-7C-環烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烧氧基（視情況被鹵素取代）、3_7C_環烷
    氧基、NR10R11、-C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2， 或早ί衣狀5-或6-貝伸雜芳基，包含1個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜 原子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單_ 或二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R3 為氫、1-4C-烧基或_素、1-4-C烷氧基 R4 為苯基、嘧吩基、吡啶基、嘧唑基或噚唑基，且其 中R4係視情況獨立被R5A取代一或兩次， 146139 201036978 R5A為1-4C-烧基、_素或i_4C-烧氧基或NR10R11， R5 為氳、1-4C-烷基、_素、MC-烧氧基、NR10R11或3-7C-環烷基， R6 為氫或1-4C-烧基， R7 為-W-Y， W 為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜 原子’或雙環狀伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情 況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， 且其中單環狀5-或6-員伸雜芳基與雙環狀伸雜芳基係 視情況被R8取代， R8為氫、Κ-烧基、3-7C-環烷基、i_4C-i烷基、NR10R11 、1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基， Y為氫，芳基，或單環狀5-或6-員雜芳基，包含i個氮 原子，及視情況選用之丨，2或3個獨立選自氧、氮、 硫之其他雜原子’且其中芳基或雜芳基係視情況獨 立地被R9取代-或多次，及視情況進一步被職取代 R9為1-4C-烧基、μ4〇烧氧基、齒素、經基、烧基 、NR10R11、氰基或_c(〇)NH2 R9A為1-4C烧基或函素 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 146139 201036978 當 —n為2，且m為2， 及 -W為單環狀5_員伸雜芳基 及 'R4為苯基或p塞吩基時 則 A ： R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B ： R4必須被R5A取代，或 C ： R5必須是鹵素，或 D : R9必須是羥基、1-4C- i烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10, R11 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情 況被鹵素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代） 或3-7C-環烷基， R12，R13 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情 況被鹵素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代） 或3-7C-i^烧基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物， 或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 146139 201036978 2.如請求項1之式（I)化合物 其中 R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基 '胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、-SO-R2、 -S02R2、三氟曱基、氰基、3-7C-環烷基、1-4C-烷氧基 、NR10R11、-C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2，或 單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情 況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， R2為氫、1-4C-烧基（視情況被鹵素、羥基、胺基 '單_ 或二-1-4C-烷胺基取代）或3_7(：_環烷基， R3為氫' 1-4C-烧基或鹵素、烷氧基 R4為苯基，且其中R4係視情況獨立被R5A取代一或兩 次， R5A (¾ 素， R5 為虱、1-4C-烧基、nrioru R6 為氫 R7 為-W-Y，
    且其中雙環狀伸雜 包含1個氮原子，及視 選自氧、氮及硫之其他雜 ’包含1個氮原子，及視情 自氧、氮及硫之其他雜原 芳基係視情況被R8取代， 146139 201036978 R8 Υ R9 為氫、i-4C-燒基、3-7C_環烧基、1-4C，燒基、丽糖 、1-4C-烧氧基、氰基、_素或經基， 為氫’芳基’或單環狀5-或6-員雜芳基，包含i個氮 原子，及視情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮、 硫之其他雜原子，且其中芳基或雜芳基係視情況被 R9取代，及視情況進一步被R9A取代 為1-4C-院基、鹵素，
    η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 田 -η為2，且m為2， 及 -W為單環狀5_員伸雜芳基 及 Ο -R4為苯基或p塞吩基時 則 A ： R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B : R4必須被R5A取代，或 C ： R5必須是鹵素，或 D : 146139 201036978 R9必須是羥基、l-4C-_烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10，R11 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基或3-7C-環烷基， R12，R13 其可為相同或不同，係為氫、1-4C-烷基（視情 況被_素、羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基取代） 或3-7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構 物’或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 〇 3.如請求項1之式①化合物， 其中 R1 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單_ 或二-1-4C-烷胺基取代）、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲 基、氰基、3-7C-環烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基（視情況被鹵素取代）、3-7C-環烷氧基、 NR10R11、-C(〇)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(0)0R2，或單 環狀5-或6-員伸雜芳基，包含1個氮原子，及視情況 w 選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， R2 為氫、1-4C-烷基（視情況被鹵素、羥基、胺基、單_ 或二-1-4C-烷胺基取代）或3-7C-環烷基， R3 為氫、1-4C-烷基或鹵素， R4 為苯基、p塞吩基、ρ比咬基、*»塞°坐基或11号嗤基，且其 中R4係視情況被R5A取代， 146139 201036978 R5A為1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基或NR10R11， R5為氫、1-4C-烧基、鹵素、i_4C-烧氧基、NR10R11或3-7C-環烷基， R6 為氫或1-4C-烧基， R7 為-W-Y， W為單環狀5-或6-員伸雜芳基，包含丨個氮原子，及視 情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜 原子，或雙環狀伸雜芳基，包含丨個氮原子，及視情 况遥用之1，2或3個獨立選自氧、氮及硫之其他雜原 子， 且其中雙環狀伸雜芳基係視情況被R8取代， R8為氫、i_4C-烧基、3-7C-環院基、i_4C-函烧基、NR10R11 、1-4C-烧氧基、亂基、鹵素或經基， Y為氫，芳基，或單環狀5-或6-員雜芳基，包含丨個氮 原子，及視情況選用之1，2或3個獨立選自氧、氮、 硫之其他雜原子，且其中芳基或雜芳基係視情況被 R9取代， R9為1-4C-烧基、1-4C-烷氧基、鹵素、羥基、鹵烷基 、NR10R11、氰基或 _C(0)NH2 η 為1或2， m為1或2，其附帶條件是，當^2，且時，w 不為單環狀5-或6-員伸雜芳基， R10,RU其可為相同或不同，係、為氫、1-4C-烧基（視情 况被i素、羥基、胺基、單·或二小4C_烷胺基取代） 146139 201036978 或3-7C-環烷基， R12，R13其可為相同或不同，係為氫、i_4C-烷基（視情 況被鹵素、羥基、胺基、單-或二小4C_烷胺基取代） 或3-7C-環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構 物，或該N-氧化物 '互變異構物或立體異構物之鹽。 4·如請求項1之化合物 R6
    其中環B及其所稠合之嘧啶係形成環系統，選自
    其中 R1為氫、鹵素、Cl·4烷基（視情況被羥基取代）、NR10R11 ' -SR2、3-7C-環烷基、C00R2，或單環狀6員伸雜芳 基，包含1個氮原子，l_4c-烧氧基， R2 為1-4C烷基 R3為氫、1-4C-烷氧基、鹵素 R4為苯基，且其中R4係視情況被R5A取代—或兩次， R5A為_素， 146139 201036978 R5 為氫、NR10R11、1-4C烷基， R6 為氫 R7 W-Y W 為1，2,4-伸三。坐基、2-伸p比咬基，或一個稠合環系統， 選自
    而其中Α為-Ν=或-CH=，且Ζ為-Ν=或-CR8=， 其每一個係視情況被R8取代 R8 為氰基、鹵素、三氟曱基、胺基、1-4C烷基 Y為氫、2-峨σ定基、3-p比β定基、2-p比p井、2-π密咬， R9 為1-4C烷基、鹵素 η 為1或2， m 為1或2， 其附帶條件是 當 -π為2，且in為2， 及 -W為單環狀5-員伸雜芳基 及 -R4為苯基或嘧吩基時 則 A ： 146139 201036978 R1 必須是 SR2、SOR2 或 S02R2，或 B ： R4必須被R5A取代，或 C : R5必須是鹵素，或 D ： R9必須是羥基、1-4C-鹵烷基、NR10R11、氰基 或-C(0)NH2 R10/R11 係獨立為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構物或立體異構 物，或該N-氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。 5. —種製造通式（I)化合物之方法，其特徵在於式（III)醛或酮 可與胺（II)或其鹽反應，而產生式（I)化合物，
    其中B，R4, R5, R6, R7, m及η具有請求項1中所指示之意義， 且R具有意義-C(0)R6。 6. —種製造通式（I)化合物之方法，其特徵在於式（Ilia)化合 物可.與胺（II)或其鹽反應，而產生式（I)化合物， 146139 -10- 201036978
    其中B，R4, R5, R6, R7, m及η具有請求項1中所指示之意義， 且X為適當脫離基。 7. —種製造通式（III)中間物之方法，其特徵在於式（V)化合 〇 物可與式（IV)化合物反應，而產生式（III)化合物，
    其中B，R4, R5及R6具有請求項1中所指示之意義，且R具 有意義-C(0)〇(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6， 及Xig適當脫離基。 ^ 8. —種通式（III)與（Ilia)化合物，
    R6
    其中B，R4, R5及R6具有請求項1中所指示之意義，R具有 意義-C(0)0(1-4C-烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6，且 X為適當脫離基。 146139 -11 - 201036978 9. 一種如請求項8之通式（III)與（Ilia)化合物於製造通式（I)化 合物上之用途
    R6
    其中B, R4, R5及R6具有請求項1中所指示之意義，且R具 有意義-C(0)0(1-4C-烷基）' -C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6， 及X為適當脫離基。 10. —種式（Ila)化合物
    (Ila)， 其中R7係如請求項1中所定義，及其鹽。 11. 一種如請求項8之通式（II)化合物或其鹽於通式（I)化合物 製造上之用途 /(CH2)n R7 HN、k (CH2)m (II) 其中R7、m及η具有請求項1中所指示之意義。 12.如請求項1至4中任一項之通式（I)化合物於治療或預防疾 病上之用途。 13. 如請求項12之通式（I)化合物之用途，而其中疾病為對細 胞凋零之誘發具回應性之過高增生疾病及/或病症。 14. 如請求項13之通式（I)化合物之用途，而其中對細胞凋零 146139 -12- 201036978 之誘發具回應性 15.-種醫藥組合物，其包含至少一 之過高增生疾病及/或病症為癌症 項之通式（I)化合物， 種如請求項1至4中任 助劑 伴隨著至少一種藥學上可接受 之辅 16二種組合，#包含-或多種第-種活性成份，選自如請 求項1至4中任一項之通式①化合物，與一或多種第二種 活性成份，選自化學治療抗癌劑與標的專一抗癌劑。 7·種如凊求項1至4中任一項之通式（I)化合物於醫藥組合 物製造上之用途，該組合物係用於治療良性及/或惡性贅 瘤形成。 1 〇 .—種如請求項1至4中任一項之通式（I)化合物於醫藥組合 物製ia上之用途，該組合物係用於治療癌症。
    146139 13· 201036978 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R6
    N /(CH2)n (CH2)m R7 ❹ 146139
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