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TW201035074A - Pyridine derivatives - Google Patents

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Publication number
TW201035074A
TW201035074A TW099106233A TW99106233A TW201035074A TW 201035074 A TW201035074 A TW 201035074A TW 099106233 A TW099106233 A TW 099106233A TW 99106233 A TW99106233 A TW 99106233A TW 201035074 A TW201035074 A TW 201035074A
Authority
TW
Taiwan
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methyl
methoxy
oxy
benzoic acid
benzimidazol
Prior art date
Application number
TW099106233A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Shinozuka
Tomoharu Tsukada
Kunihiko Fujii
Makoto Mori
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201035074A publication Critical patent/TW201035074A/zh

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Description

201035074 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥，格外具有降低血糖作用、或糖及 脂質代謝疾病、或過氧小體活性化受體（PPAR) r促成之疾 病之治療及/或預防發病之新穎吡啶衍生物或其藥理容許 酯、或其藥理容許鹽。 本發明還涉及下述疾病之治療藥及/或預防藥：糖尿 病（特別是II型糖尿病）、高血糖症、高血脂症、肥胖症、 葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性、空腹血糖異常、惡病體 質、乾癬、糖尿病倂發症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、 高血壓、胰臟炎、多囊性卵巢症侯群、脂肪肝、非酒精性 肝硬化（NASH)、妊娠糖尿病、發炎性疾病、癌、骨質疏鬆 症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、阿滋海默症、 高尿酸血症、代謝性症候群等；其具有糖·脂質代謝改善 作用、胰島素抗性改善作用、抗發炎作用、或癌細胞增殖 抑制作用，該治療藥及/或預防藥含新穎吡啶衍生物或者其 藥理容許酯、或其藥理容許鹽作爲有效成分。 【先前技術】 近年由於生活形態之變化等，全世界II型糖尿病、高 胰島素血症、脂質代謝異常、肥胖、高血壓、動脈硬化性 疾病等代謝性症候群之患者正在增加當中。代謝性症候群 之患者其冠狀動脈疾病、腦梗塞、腦出血之危險性增大數 倍，且招致以腎病、神經障礙、視網膜症爲首之慢性倂發 症之發病。倂發倂發症之患者的增加成爲提高醫療成本之 主因（非專利文獻1)。 201035074 更由近年之硏究得知，作用於PPAR τ 之配位體對於 II型糖尿病、高胰島素血症、脂質代謝異常、肥胖、高血 壓、動脈硬化性疾病、胰島素抵抗性等稱爲代謝性症候群 之病況之預防和改善有用（非專利文獻2)。又作用於 PPAR r 之配位體由於抑制發炎性細胞素之産生（非專利文 獻3、非專利文獻4)和誘導細胞凋亡而抑制癌細胞之增殖 (非專利文獻5)，故對發炎疾病或癌之預防或改善也有用。 作爲活性化PPAR r的配位體之具體例可列舉分類爲使用 〇 於在醫療上用於π型糖尿病之治療的噻唑烷二酮系藥劑的 吡格列酮（pioglitazone)(非專利文獻 6)、羅吉克力達宗 (rosiglitazone)(非專利文獻7)。這些噻唑啶二酮系藥劑因有 體液貯留、體重增加、心疾病危險性增大等之副作用，故 期望開發安全性更高之醫藥品（專利文獻1)。現在也由多數 硏究者經活性化或抑制PPAR α、τ*或 5 之配位體的硏 究，且進行醫藥品硏究開發，其目的係預防和改善胰島素 抗性或發炎等起因之疾病或代謝性症候群（非專利文獻8)。 〇 專利文獻2記載具有與本發明化合物相同骨架的衍生 物之苯并咪唑基之6位上鍵結有烷氧基、（取代）苯氧基、 吡啶氧基等之化合物及使用該等作爲糖尿病、高血糖症等 治療藥。然而，同樣的公報當中於苯并咪唑基的6位爲吡 啶氧基之情形，僅有無取代的3-吡啶氧基之合成例。另一 方面，本發明之化合物係爲有1至3個取代基的吡啶氧基 鍵.結至苯并咪唑基的6位上》 [先前技術文獻] [專利文獻] 201035074 [專利文獻1]國際公開第2004/0 1 43 08號小册 [專利文獻2]國際公開第2008/ 1 267 3 2號小册 [非專利文獻] [非專利文獻1]醫藥化學年報，39卷，41-56頁，2004年 (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 4 1 -56(2004)) [非專利文獻2]年度醫學評論，53卷，409-43 5頁，2002年 (Annual Reviews of Medicine, 53, 4 09-435(2002)) [非專利文獻3]自然，391卷，79-82頁，1 998年（Nature, 391, 79-82(1998)) [非專利文獻4]自然，391卷，82-86頁，1 998年（Nature, 391, 82-86(1998)) [非專利文獻5]生物化學與生物物理硏究通訊，270 卷，400-405 頁，2000 年（Biochemical and Biophysical Research Communications, 270，400-405 (2000)) [非專利文獻6]生化藥物雜誌，39卷，1440-1445頁，1991 年(CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445(1991)) [非專利文獻 7]生物有機與藥物化學著作，4 卷，1181-1184 頁，1994 年（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1 1 8 1 - 1 1 84 ( 1 994)) [非專利文獻8]醫藥化學年報，38卷，7 1-80頁，2003年 (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 3 8, 7 1 -80(2003)) 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明者等以致力硏究開發糖及脂質代謝疾病、或過 201035074 氧小體活性化受體（PPAR) r 促成之疾病之治療藥及/或預 防藥爲目的，發現具有特定化學構造的吡啶衍生物有良好 血糖降低作用、或糖·脂質代謝改善作用、胰島素抗性改善 作用、動脈硬化、高血壓、心血管疾病，由這些而引起之 倂發症等所謂代謝性症候群和諸種發炎之病態有改善之作 用，且因本化合物作用於過氧小體活性化受體（PPAR) r之 配位體而具有癌細胞增殖抑制作用，而完成本發明。 即，本發明係提供新穎吡啶衍生物或者其藥理容許 Q 酯、或其藥理容許鹽，其係用於代謝性症候群，即糖尿病（特 別是II型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥胖症、葡萄糖 耐受性不良（impaired glucose tolerance : IGT)、胰島素抗 性、空腹血糖異常（impaired fasting glucose:IFG)、高血壓、 脂肪肝、非酒精性肝硬化（NASH)、糖尿病倂發症（例如：視 網膜症、腎病、神經障礙等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus:GDM)、多囊性卵巢症侯群 (polycystic ovary syndrome:PCOS)等疾病、發炎性疾病（例如 〇 骨關節炎、疼痛、發炎性腸炎等）、痤瘡、曬傷、乾癬、濕 疹、過敏性疾病、氣喘 '消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、克 隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、 糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病腎臟 疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、末稍性循環障礙、自 體免疫疾病（例如全身性紅斑狼瘡、慢性關節風濕、 Sjogren’s氏症候群、全身性鞏皮症、混合型結締組織病、 橋本病（Hashimoto、disease)、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、 原發性阿狄森氏病（idiopathic . Addison’s disease)、雄性不 201035074 育、Goodpasture氏症候群、快速進行性腎絲球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis)、重症肌無力症、多發性肌 炎、多發性硬化症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小 板減少性紫癜病、Behchet氏病、CREST症候群等）、胰臟 炎、惡病體質、癌（例如：胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前 列腺癌、胰臟癌、肝臓癌）、白血病、肉瘤（例如：脂肪肉 瘤）、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、 阿滋海默症、高尿酸血症、乾眼症等治療藥或預防藥。 此外，發現本化合物有安全性高的優點。 (解決課題之手段） 本發明係關於 (1) 一種如一般式（I)所示之化合物或者其藥理容許 酯、或其藥理容許鹽， -Ν 〇
[式中、R係表示由1至3個選自取代基群組a之基獨立 地取代之耻H定基，取代基群組a係表示由鹵素原子、c c 6 院基及C i - C e烷氧基所組成之群組；μ e係表示甲基]。 本發明中較佳係可列舉： (2) 如（1)之化n物或者其藥理容許酯、或其藥理容許 鹽，其中取代基群組A係由氟原子、氯原子、甲基、乙基 及甲氧基所構成之群組。 (3) 如（1)或（2)之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理 201035074 容許鹽，其中R爲由1至3個選自取代基群組A之基獨立 地取代之2 -吡啶基。 (4)如（1)或（2)之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理 容許鹽，其中R爲由1至3個選自取代基群組a之基獨立 地取代之3 -吡啶基。 (5 )如（1)或（2)之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理 容許鹽’其中R爲由1至3個選自取代基群組a之基獨立 地取代之4 -吡啶基。 〇 (6)—種化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容許 鹽，其中化合物爲： 3-({6-[(3-氯耻啶-2 -基）氧基]_1_甲基_1H•苯并咪唑_2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6-甲氧基-5-甲卩比陡-2-基）氧基]甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 Ο 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基·1H•苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 201035074 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]_1_甲基-111-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2 -基）氧基]_1_甲基_1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯 并咪唑-2_基}甲氧基）安息香酸、 3-({卜甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]_丨_甲基“η-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶_4_基）氧基]_；!_甲基-1H_苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6 -甲氧基吡啶-3-基）氧基卜丨_甲基_1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]_丨_甲基_1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸。 (7) —種化合物或其藥理容許鹽，其中化合物爲： 3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧基卜丨_甲基_1H-苯并咪唑-2 -基} -10- 201035074 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6 -甲氧基-5-甲吡啶-2-基）氧基]甲基_1Η·苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪哩- 2- ◎ 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5·氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪嗖- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-卜甲基-1Η-苯并咪哩- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_1Η·苯并咪吨-2 — '基}甲氧基）安息香酸、 3_({6_[(3_氟_5_甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_1Η·苯并咪吨-2-〇 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1Η·苯并咪嗤_2_ 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-卜甲基_1Η_苯并咪嗤 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_1Η_苯并咪哩 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2-基）氧基]-卜甲基_1Η·苯并咪哩_2_ 基}甲氧基）安息香酸、 -11- 201035074 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({1-甲基-6-[(3,5s6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6 -甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸。 (8) —種化合物，其係選自： 3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6-甲氧基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2·基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3_({6-[(5 -氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 -12- 201035074 3·({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 〇 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1_甲基_1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-i_甲基_1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,6_二氟吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-11^苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 Ο 3-({1-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基} -13- 201035074 甲氧基）安息香酸。 (9) 一種化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容許鹽， 其中化合物爲： 3-({6-[(3-乙吡啶-2 -基）氧基]-丨·甲基_1H-苯并咪唑_2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶_2_基）氧基]_卜甲基_115_苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -氯-3-氟吡啶_2_基）氧基]_丨_甲基_1H•苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -氟-3-甲吡啶_2_基）氧基]-卜甲基_1H_*并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]甲基·ιΗ -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2 -基）氧基]-丨-甲基-1Η -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({1-甲基- 6- [(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2 -甲氧基吡啶-4-基）氧基]_ι_甲基_1Η -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 -14- 201035074 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1·甲基-1H-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸。 (10) —種化合物或其藥理容許鹽，其中化合物爲： 3-({6-[(3-乙吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基_ih_苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 〇 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基- in-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_1H-苯并咪唑-2- 〇 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]_1_甲基-111-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({1-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶·2-基）氧基]-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 -15- 201035074 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基_1H-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(6 -甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H_苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸。 (1 1) 一種化合物，其係選自： 3-({6-[(3-乙吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5 -氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-i_甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-11^苯 并咪哩-2-基}甲氧基）安息香酸、 -16- 201035074 3-({l -甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2 -基）氧基]-1H -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2·甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2·甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(6 -甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸。 0 (12) 3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (13) 3-({6-[(5,6 - _•甲 Π比陡-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (14) 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (15) 3-({6-[(5 -氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 〇 (16) 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (17) 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (18) 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (19) 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基}甲氧基）安息香酸。 (20) 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1·甲基-1H- -17- 201035074 苯并咪唑-2 ~基}甲氧基）安息香酸。 (21) 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (2 2) 3-({6-[(4·甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (23) 3-({1_ 甲基- 6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (2 4) 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (25) 3-({6-[(2 -甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (26) 3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-卜甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 (27) —種醫藥組成物，其係含有選自如（1)至（26)中任 一項之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容許鹽作爲有 效成分。 (28) 如（27)之醫藥組成物，其係用於降低血糖。 (29) 如（27)之醫藥組成物，其係用於糖尿病之治療及 /或預防。 (30) 如（27)之醫藥組成物，其係用於II型糖尿病之治 療及/或預防。 (3 1)如（27)之醫藥組成物，其係用於活性化過氧小體 活性化受體（P PAR) 7。 (32)如（27)之醫藥組成物，其係用於改善糖·脂質代 謝、用於改善胰島素抗性、用於抑制發炎、或用於抑制癌 -18- 201035074 細胞增殖。 (33) 如（2 7)之醫藥組成物，其係用於起因於代謝性症 候群疾病之治療及/或預防。 (34) 如（27)之醫藥組成物，其係用於過氧小體活性化 受體（PPAR) r促成之疾病的治療及/或預防。 (3 5)如（27)之醫藥組成物，其係用於藉由活性化過氧 小體活性化受體（PPAR) r、改善胰島素抗性來進行症狀之 治療、改善、減輕及/或預防之疾病的治療及/或預防。 〇 (36)如（27)之醫藥組成物，其係用於高血糖症、高脂 血症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性、空腹血 糖異常、高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬化、糖尿病倂發 症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、妊娠糖尿病、或多囊 性卵巢症侯群之治療及/或預防。 (3 7)如（27)之醫藥組成物，其係用於發炎性疾病、癌、 骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、阿滋 海默症、或高尿酸血症之治療及/或預防。 Ο (38)如（27)之醫藥組成物，其係用於痤瘡、曬傷、乾 癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰瘍性結腸 炎、克隆氏症（Crohn's disease)、冠狀動脈疾病、動脈硬化 症、動脈粥狀硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、 黄斑浮腫、糖尿病腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、 末稍性循環障礙、自體免疫疾病、胰臟炎、惡病體質、白 血病、肉瘤、或乾眼症之治療及/或預防。 (3 9)—種過氧小體活性化受體（PPAR) r活性化劑/ 調控劑，其係含有選自如（1)至（26)中任一項之化合物或者 -19- 201035074 其藥理容許酯、或其藥理容許鹽。 (4 0) —種選自如（1)至（26)中任一項之化合物或其藥 理容許鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。 (41) 如（40)之用途，該醫藥組成物係用於糖尿病之治 療及/或預防之組成物。 (42) 如（40)之用途，該醫藥組成物係用於糖尿病之治 療及/或預防。 (43) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於Π型糖尿病 之治療及/或預防。 (44) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於活性化過氧 小體活性化受體（PPAR) r。 (45) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於改善糖·脂 質代謝、用於改善胰島素抗性、用於抑制發炎、或用於抑 制癌細胞增殖。 (46) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於起因於代謝 性症候群疾病之治療及/或預防。 (47) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於高血糖症、 高脂血症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性、空 腹血糖異常、高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬化、糖尿病 倂發症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、妊娠糖尿病、或 多囊性卵巢症侯群之治療及/或預防。 (48) 如（4 0)之用途，該醫藥組成物係用於發炎性疾 病、癌、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾 病、阿滋海默症、或高尿酸血症之治療及/或預防。 (49) 如（40)之用途，該醫藥組成物係用於痤瘡、曬 -20- 201035074 傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰瘍 性結腸炎、克隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、動脈 粥狀硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、 糖尿病腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、末稍性循 環障礙、自體免疫疾病、胰臟炎、惡病體質、白血病、肉 瘤、或乾眼症之治療及/或預防。 (5 0)如（40)之用途，該醫藥組成物係用於過氧小體活 性化受體（P PAR) 7活性化劑/調控劑。 〇 (51)—種用於降低血糖之方法，其係將選自如（1)至 (26)中任一項之化合物或者其藥理容許醋、或.其藥理容許 鹽之藥理有效量投與至溫血動物。 (52) —種用於活性化過氧小體活化受體（ppar) r之 方法’其係將選自如（1)至（26)中任一項之化合物或者其藥 理容許酯、或其藥理容許鹽之藥理有效量投與至溫血動物。 (53) —種用於改善糖.脂質代謝、用於改善胰島素抗 性、用於抑制發炎、或用於抑制癌細胞增殖之方法，其係 Ο 將選自如（1)至（26)中任一項之化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽之藥理有效量投與至溫血動物。 (54) —種治療及/或預防疾病之方法，其係將選自如（1) 至（2 6)中任一項之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容 許鹽之藥理有效量投與至溫血動物。 (55) 如（54)之方法，其中疾病爲糖尿病。 (56) 如（54)之方法，其中疾病爲II型糖尿病。 (57) 如（54)之方法，其中疾病爲起因於代謝性症候群 疾病。 -21- 201035074 (5 8)如（5 4)之方法，其中疾病爲高血糖症、高脂血症、 肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性、空腹血糖異常、 高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬化、糖尿病倂發症、動脈 硬化症、動脈粥狀硬化症、妊娠糖尿病、或多囊性卵巢症 侯群。 (5 9)如（5 4)之方法，其中疾病爲發炎性疾病、癌、骨 質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、阿滋海 默症、或高尿酸血症。 (60) 如（54)之方法，其中疾病爲痤瘡、曬傷、乾癬、 〇
I I 濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、 克隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、 糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病腎臟 疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、末稍性循環障礙、自 體免疫疾病、胰臟炎、惡病體質、白血病、肉瘤、或乾眼 症。 (61) 如（51)至（60)中任一項之方法，其中溫血動物爲 人。 C) 本發明中「鹵素原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子。較適合的爲氟原子或氯原子。 本發明中，「CrQ烷基」爲碳數1至6個直鏈或支鏈 烷基。例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基或己基，較適合的爲 甲基或乙基。 本發明中「Ci-Cs烷氧基」爲前述「Crh烷基」與氧 原子鍵結之基，碳數1至6個直鏈或支鏈烷氧基。例如： -22- 201035074 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基或己氧基， 較佳爲甲氧基或乙氧基基，更佳爲甲氧基。 本發明中「取代基群組A」係由前述「鹵素原子」、前 述「Ci-06烷基」及前述「（^-(：6烷氧基」所構成之群組， 較佳爲由氟原子、氯原子、甲基、乙基及甲氧基所構成之 群組。 本發明中，「由1至3個選自取代基群組A之基獨立地 〇 取代之吡啶基」係以選自前述「取代基群組A」之基，獨 立地1至3個取代的2 -吡啶基、3 -吡啶基或4 -吡啶基，較 佳爲以選自由氟原子、氯原子、甲基、乙基及甲氧基所構 成的群組之基獨立地1至3個取代的2-吡啶基、3-吡啶基 或4 ·吡啶基。 本發明中較佳的R係選自由氟原子、氯原子、甲基、 乙基及甲氧基所構成的群組之基獨立地1至3個取代的2-妣啶基、3 -吡啶基或4 -吡啶基。 Ο 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽係包括全部異構物（酮-烯醇異構物、非對 映異構物、光學異構物、轉動異構物等）。 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽，其分子內有不對稱碳原子存在，故有種 種異構物。本發明之化合物中，這些異構物及這些異構物 之混合物皆以單一式，即以一般式（I)表示。故本發明也包 括所有這些異構物及這些異構物之任意比例之混合物。 上述等立體異構物可用光學活性之原料化合物、或用 -23- 201035074 不對稱合成或不對稱誘導之手法來合成關於本發明之化合 物、或將合成之關於本發明化合物依所期望以一般之光學 分割法或分離法來單離而得。 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽中一個以上構成此種化合物的原子，也可 含有原子同位素之非天然比例。原子同位素係可列舉例 如··氘（2H)、氚（3H)、碘- 1 2 5 (12 5 I)或碳-14(14c)等。此外， 前述化合物係可以例如：氚（3H)、碘- 1 2 5 ( 1 2 5 I)或碳-14(14C) 等之放射性同位素來放射性標識。經放射性標識之化合物 係可用來作爲治療或預防劑、硏究試劑、例如··分析試劑、 及診斷劑、例如：活體影像診斷劑。本發明之化合物的所 有同位素變異種不論是否具有放射性，均包含於本發明之 範圍內。 所謂的「其藥理容許酯」係指一般式（I)所示的化合物 具有羧基之可形成酯者，酯殘基爲「藉由活體內水解的生 物學的方法開裂得到的保護基」之酯。 所謂的「藉由活體內水解的生物學的方法開裂得到的 保護基」係指在人體内藉由水解等的生物學的方法開裂， 生成游離酸或其鹼的保護基，是否這種酯則可藉由投與至 大鼠或小鼠的實驗動物，檢査其後的動物體液，可檢測出 原來的化合物或其藥理容許鹽來決定。可列舉例如：如甲 氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙 氧基）乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、η -丙氧基甲基、異丙氧基甲基、 正丁氧基甲基或三級丁氧基甲基之（Ci-q烷氧基 -24- 201035074 烷基）基；如2 -甲氧基乙氧基甲基之（Ci_C6烷氧基）_(Ci_C6 烷氧基MCrC6烷基）基；如苯基或萘基之c6_c14芳基；如 苯氧基甲基之（C6-CM芳氧基）_(Cl_C6烷基）基；如2,2,2-三 氯乙氧基甲基之（C】-C6鹵化烷氧基烷基）基 (「Ci-C：6鹵化烷氧基」係、相同或相異之1至5個前述「鹵 素原子」鍵結至前述「Ci-Ce烷氧基」而成之基。）；如雙 (2-氯乙氧基）甲基之雙（Ct-Ce齒化烷氧基烷基） 基；如甲氧基羰基甲基之（Ci-Ce烷氧基）羰基烷基） 〇 基；如氰甲基或2_氰基乙基之氰基（Ci-Ce烷基）基；如甲硫 甲基或乙硫甲基之（C^Cs烷基）硫甲基；如苯硫甲基或萘硫 甲基之（C6-C14芳基）硫甲基；如2-甲烷楓基乙基之（Ci-Ce 院基颯基）-(Ci-C6院基）基；如2-三氟甲院碾基乙基之 (Ci-C6鹵化院基楓基）-(Ci-C6院基）基；如2-苯楓基乙基或 2 -甲苯楓基乙基之（C6-Ci4芳基）楓基（Ci-C6院基）基；如 1-(醯氧基）甲基或1-(醯氧基）乙基之1-(醯氧基MCi-Ce烷 基）基；如酞基、二甲基酞基或二甲氧基酞基之酞基；如甲 〇 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三 級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙 基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基 戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙 基丁基或2-乙基丁基之C!-C6烷基；及如羧基甲基之羧基 (Κ6烷基）基。 選擇「藉由活體內水解的生物學的方法開裂得到的保 護基」的方法及製造方法係記載於例如：Design ofProdrugs， -25- 201035074
Elsevier，Amsterdam 1985，醫藥品之開發7卷分子設計廣 川書店1 990年發行等。 所謂的「其藥理容許鹽」係指不具顯著毒性，可作爲 醫藥使用的鹽。本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥 理容許酯係可藉由鹼性基與酸反應，或藉由酸性基與鹼反 應形成鹽。 作爲基於鹼性基之鹽，可列舉例如：如氫氟酸鹽、鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽；如硝酸鹽、過氯 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之無機酸鹽；如甲烷磺酸鹽、乙烷 磺酸鹽之烷基磺酸鹽；如三氟甲烷磺酸鹽之鹵化烷基磺酸 鹽；如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽；或如醋酸 鹽 '蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血 酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽之有機酸鹽 另一方面，基於酸性基之鹽，可列舉例如：如鈉鹽、 鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽之鹼土類金屬鹽； 或如鋁鹽、鐵鹽之金屬鹽。 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽放置於大氣中或藉由再結晶，吸收水分而 形成水合物之情況，如此水合物亦包含於本發明之鹽。 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽可吸收其他溶劑形成溶劑合物之情況，如 此溶劑合物也包含於本發明之鹽。 本發明之一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽較佳爲本發明之一般式（1)所示的化合物或 其藥理容許鹽，更佳爲本發明之一般式（I)所示的化合物。 -26- 201035074 [發明之效果] 本發明之前述一般式（I)所示的化合物或者其藥理容許 酯、或其藥理容許鹽具有良好降血糖作用、糖•脂質代謝 改善作用、胰島素抗性改善作用、動脈硬化、高血壓、心 血管疾病、由這些而引起之倂發症等之所謂的代謝性症候 群和諸種發炎之病態有改善之作用，且發現更因本化合物 作用於過氧小體活性化受體（PPAR) r之配位體，而具有癌 細胞增殖抑制作用，可用於代謝性症候群，即糖尿病、高 〇 血糖症、高脂血症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良（impaired glucose tolerance : IGT)、胰島素抗性、空腹血糖異常 (impaired fasting glucose:IFG)、高血壓、脂肪肝、非酒精 性肝硬化（NASH)、糖尿病倂發症（例如：視網膜症、腎病、 神經障礙等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus: GDM) ' 多囊性卵巢症侯群（polycystic ovary syndrome:PCOS)等之疾病、發炎性疾病（例如：骨關節炎、 疼痛、發炎性腸炎等）、痤瘡、曬傷、乾癬、濕疹、過敏性 ^ 疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、冠 狀動脈疾病、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、糖尿病視網 膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病腎臟疾病、缺血 性心臟病、腦血管疾病、末稍性循環障礙、自體免疫疾病（例 如：全身性紅斑狼瘡、慢性關節風濕、Sjogren’s氏症候群、 全身性鞏皮症、混合型結締組織病、橋本病、克隆氏症、 潰瘍性結腸炎、原發性阿狄森氏病、雄性不育、Goodpasture 氏症候群、快速進行性腎絲球腎炎、重症肌無力症、多發 性肌炎、多發性硬化症、自體免疫性溶血性貧血、特發性 -27- 201035074 血小板減少性紫癜病、Behchet氏病、CREST症候群等）、 胰臟炎、惡病體質、癌（例如：胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、 前列腺癌、胰臟癌、肝臓癌）、白血病、肉瘤（例如：脂肪 肉瘤）、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、 阿滋海默症、高尿酸血症、乾眼症之治療藥及/或預防藥。 又可用於上述疾病之治療及/或預防之醫藥。 此外，本發明之前述一般式（I)所示的化合物或者其藥 理容許酯、或其藥理容許鹽有安全性高的優點。 【實施方式】 本發明之一般式（I)所示的化合物係可根據以下述載之 A法至D法來製造。 下述A法至D法之各步驟反應中所使用的溶劑只要對 反應沒有妨礙，能將起始原料某種程度溶解的話並無特別 限定，可選自例如：下述溶劑群。溶劑群係由：如戊烷、 己烷、辛烷、石油醚、輕汽油、環己烷之烴類；如甲醯胺、 N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶 酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基膦酸三醯胺之醯胺類；如 二乙基醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷、 二乙二醇二甲基醚、環戊基甲基醚之醚類；如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、第三 丁醇、異戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、環己醇、甲基 賽路蘇之醇類；如二甲基亞楓之亞楓類；如環丁颯之颯類； 如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈之腈類；如甲酸乙酯、醋酸 乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、碳酸二乙酯之酯類；如丙酮、 甲基乙基酮、4-甲基-2-戊嗣、甲基異丁基酮、異佛酮、環 -28- 201035074 己酮之酮類；如硝基乙烷、硝基苯之硝基化合物類；如二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳 之鹵化烴類；如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如醋酸、 甲酸、丙酸、丁酸、三氟醋酸之羧酸類；水；及該等混合 溶劑。 下述A法至D法之各步驟的反應中所使用的鹼爲例 如：如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鉋之鹼金屬碳酸鹽 類；如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之鹼金屬碳酸氫鹽 0 類；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物類；如氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化 物類；如氟化鈉、氟化鉀之鹼金屬氟化物類等之無機鹽基 類；如甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鈉、甲氧化鉀、 乙氧化鉀、三級丁氧化鉀、甲氧化鋰之烷氧化鹼金屬類； 如三甲基矽氧化鈉、三甲基矽氧化鉀、三甲基矽氧化鋰之 三烷基矽氧化鹼金屬類；如甲基硫醇鈉、乙基硫醇鈉之硫 醇鹼金屬類；如N-甲基味啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁 Ο 基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N -甲基哌啶、吡啶、 4 -吡咯啶基吡啶、甲吡啶、4 - (N,N -二甲基胺基）吡啶、2，6 · 二（三級丁基）-4-甲吡啶、喹啉、Ν,Ν-二甲基苯胺、N，N-二 乙基苯胺、1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖雙 環[2.2.2]辛烷（!)八8(：0)、1,8_二吖雙環[5.4.0]^ ——碳-7-烯 (DBU)之有機鹼類；或如丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙（三 甲基砍烷基）醯胺鋰之有機金屬鹽類。 下述A法至D法之各步驟的反應中，反應溫度視溶 劑、起始原料、試劑等而異、反應時間視溶劑、起始原料、 -29- 201035074 試劑、反應溫度等而異。 下述A法至D法之各步驟的反應中，反應終了後，各 目的化合物係依據常用方法自反應混合物提取。例如：將 反應混合物適當中和，另外，不溶物存在時藉由過濾除 去後，添加如醋酸乙酯之不與水混和的有機溶劑，分離含 有目的化合物的有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、 無水硫酸鈉等乾燥，過濾後，藉由將溶劑餾去而得到。所 得到的目的化合物必要時依常用方法，例如：再結晶、再 沈澱等之一般慣用於有機化合物之分離精製之方法適當地 組合，應用色層分析法，可藉由以適當的溶離劑溶出分離、 精製。不溶於溶劑的目的化合物可令所得的固體粗生成物 以溶劑洗淨而精製。此外，各步驟的目的化合物可不經精 製而直接用接下來的反應。 下述A法至D法之各步驟的反應中，R及Me表示與 前述者相同意義，X表示鹵素原子（在一般式（II)所示的化 合物及一般式（XI)所示的化合物中較佳爲氯原子，在一般 式（XX)所示的化合物中較佳爲氟原子或溴原子。），Y表示 羧基之保護基（在有機合成化學中一般使用的保護基較佳 爲Ci-C^烷基，更佳爲甲基或乙基。），Z表示Κ6烷氧 基（較佳爲甲氧基）。 於上述中，所謂Υ的定義「羧基之保護基」係指藉由 如氫解、水解、電解、光解之化學的方法開裂而得的保護 基’在有機合成化學中一般使用的保護基（參照例如：T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons，Inc. (1 999年）），在有機合成化學之領 -30- 201035074 域使用之羧基的保護基並無特限定，例如：CrC6烷基；如 乙烯基、1-丙烯基或者2 -丙烯基之Cz-C6烯基；如乙炔基、 1-丙炔基或者2-丙炔基之CyC6炔基；如三氟甲基或者三 氯甲基之Crb鹵化烷基；如羥甲基或者2-羥乙基之Cl_c：6 羥基烷基；如乙醯基甲基之（C2-C7烷基羰基烷基） 基；如苄基、α-萘基甲基、/3-萘基甲基、二苯基甲基、 三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基节 基、2,4,6-三甲基苄基、3，4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、 〇 4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或者4-氰基苄基之芳烷基；或如三甲基 矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、三級丁基 二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-三級丁基矽 烷基、三異丙基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基 矽烷基、二苯基異丙基矽烷基或者苯基二異丙基矽烷基之 矽烷基基，較佳爲Ci-Ce烷基或芳烷基，更佳爲 基，特佳爲甲基或乙基。 〇 保護.去保護之必要步驟係按照已知之方法（例如： M”ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’’（TheodoraW. Greene、Peter G. M.Wuts 著，1 999 年，Wiley-Interscience
Publication發行）等所記載之方法）來進行。 以下說明A法至D法的各步驟之反應。 A法爲製造一般式（I)所示的化合物的方法。 -31- 201035074 A法
第A 2歩睡r 第Λ 1步睇‘ HO—R ^ (III)
第A1步驟 本步驟係製造一般式（IV)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於鹼的存在下，藉由使一般式（II) 所示的化合物與一般式（III)所示的化合物反應來進行。 本步驟中所使用的一般式（II)所示的化合物及一般式 (III)所示的化合物爲公知化合物，或按照公知方法或類似 於該等之方法從作爲起始原料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醯胺類，更佳爲N，N-二 甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮。 本步驟中所使用的鹼較佳爲鹼金屬碳酸鹽類或鹼金屬 氫化物類，更佳爲碳酸鉋或氫化鈉。 本步驟中反應溫度通常爲50°C至15〇t，較佳爲80°C 至 120°C。 本步驟中反應時間通常爲0.5小時至4 8小時，較佳爲 1小時至3 0小時。 第A2步驟 -32- 201035074 本步驟係製造一般式（V)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於弱酸的存在下，藉由使一般式 (IV)所示的化合物與鐵反應，或在溶劑中，於鈀觸媒的存 在下’藉由使一般式（IV)所示的化合物在氫環境下被還原 來進行。 本步驟中所使用的溶劑以醚類、醇類、水或醇類與水 之混合溶劑爲佳，較佳爲四氫呋喃、甲醇、乙醇、水或乙 醇與水之混合溶劑，更佳爲乙醇或乙醇與水之混合溶劑。 〇 本步驟中所使用的弱酸較佳爲醋酸或氯化銨，更佳爲 氯化銨。 本步驟中所使用的鈀觸媒爲例如：2價的鈀觸媒或〇 價的鈀觸媒’以鈀-活性碳、醋酸鈀（II)、三氟醋酸鈀（11)、 鈀黑、溴化鈀（11)、氯化鈀（11)、碘化鈀（π)、氰化鈀（〗J)、 硝酸鈀（II)、氧化鈀（II)、硫酸鈀（II)、二氯雙（乙腈）鈀（11)、 一氯雙（苯并腈）把（II)、二氯（1，5 -環辛二稀）絶（II)、乙隨丙 酮鈀（Π)、硫化鈀（II)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)、肆（乙 〇 腈）細（II)四氟硼酸或氯化芳基鈀二聚物爲佳，較佳爲鈀-活 性碳或醋酸鈀（II)，更佳爲鈀-活性碳。 本步驟中反應溫度通常爲-2 0 °c至1 2 0 °c，較佳爲0 °C 至 100°c。 本步驟中反應時間通常爲1小時至4 8小時，較佳爲2 小時至24小時。 第A3步驟 本步驟係製造一般式（VI)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於鹽酸（較佳爲4當量鹽酸）的存 201035074 在下，藉由使一般式（V)所示的化合物與乙醇酸反應來進 行。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類、水或醚類與水之 混合溶劑，較佳爲二噚烷、水或二曙烷與水之混合溶劑， 更佳爲二噚烷與水之混合溶劑。 本步驟中反應溫度通常爲50 °c至150 °C，較佳爲80 °c 至 120°C。 本步驟中反應時間通常爲0.5小時間至4 8小時間，較 佳爲1小時至24小時間。 第A4步驟 本步驟係製造一般式（VIII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於縮合劑的存在下，藉由使一般 式（VI)所示的化合物與一般式（VII)所示的化合物反應來進 行。 本步驟中所使用的一般式（VII)所示的化合物爲公知 化合物，或按照公知方法或類似於該等之方法從作爲起始 原料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲芳香族烴類，更佳爲甲 苯。 本步驟中所使用的縮合劑係例如：偶氮二羧酸酯與3 級膦類之組合、偶氮二羧酸醯胺與3級膦類之組合或（三烷 基亞正膦基）乙腈’較佳爲偶氮二羧酸醯胺與3級膦類之組 合，更佳爲三丁基膦與1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶之組合。 本步驟中反應溫度通常爲-78 °C至1201，較佳爲Ot： 至 5 0°C。 -34- 201035074 本步驟中反應時間通常爲0 · 5小時至2 4小時，較佳爲 1小時至12小時。 第Α5步驟 本步驟係製造一般式（I)所示的化合物之步驟。 按照已知之方法（例如："Protective Groups in Organic Synthesis”（Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts 著，1999 年、Wiley-Interscience Publication 發行）等所記載之方法） 來進行。例如：Y係如下所示之Ctq烷基的情形。 〇 本步驟係在溶劑中，藉由使一般式（VIII)所示的化合物 與鹼反應來進行。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類或醇類，更佳爲四 氫呋喃、二曙烷或甲醇。 本步驟中所使用的鹼以鹼金屬氫氧化物類爲佳，較佳 爲氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉，更佳爲氫氧化鈉。 本步驟中反應溫度通常爲〇 t至1 5 0。(：，較佳爲2 0 °c 至 100°C。 〇 本步驟中反應時間通常爲0.5小時至2 4小時，較佳爲 1小時至10小時。 B爲製造一般式（I)所示的化合物的別的方法。 -35- 201035074 B法
ΌΥ 第B 1步驟 本步驟係製造一般式（χ)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中’於縮合劑及鹼的存在下，藉由使 〜般式（V)所示的化合物與一般式（IX)所示的化合物反應 來進行。 本步驟中所使用的一般式（IX)所示的化合物爲公知化 合物’或按照公知方法或類似於該等之方法從作爲起始原 料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類、醯胺類或鹵化烴 類，更佳爲四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷。 本步驟中所使用的縮合劑係例如：0-(7-吖苯并三唑-1-基）-N，N,N’，N，-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、1-丙烷磷酸環 酐（T3P)、二環己基碳二醯亞胺（DCCD)、卜乙基-3-(3-二甲 -36- 201035074 胺丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（ED CI)、1-乙基- 3-(3-二甲胺丙 基）碳二醯亞胺（EDAC)、氯甲酸異丁酯（IBCF)、1，1’-羰基雙 -1H-咪唑（CDI)、氰基膦酸二乙酯（DEPC)、二苯基膦酸疊氮 化物（DPPA)、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基-5-降莰烯- 2,3-二羧基醯亞胺或二吡啶基二硫醚，依需要可與1-羥基苯并 三唑（HOBt)或 1-羥基苯并三唑一水合物共存，較佳爲 EDCI。 本步驟中所使用的鹼較佳爲三乙基胺、N-甲基味啉或 Ο 4-(N，N-二甲基胺基）吡啶。 本步驟中反應溫度通常爲-50°C至100°C，較佳爲-20 °C 至 60°C。 本步驟中反應時間通常爲〇. 1小時至24小時，較佳爲 0.5小時至1 〇小時。 第B 2步驟 本步驟係製造一般式（VIII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，藉由使一般式（X)所示的化合物與 〇 酸反應來進行。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類、醯胺類或醇類， 更佳爲1,4-二噚烷、N，N-二甲基甲醯胺或乙醇。 本步驟中所使用的酸較佳爲鹽酸、硫酸、硝酸或苯磺 酸，更佳爲鹽酸。 本步驟中反應溫度通常爲- 20°C至150°C，較佳爲〇°C 至 100°C。 本步驟中反應時間通常爲0 · 5小時至1 5 0小時，較佳 爲1小時至72小時》 -37- 201035074 第B3步驟 本步驟係製造一般式（I)所示的化合物之步驟。 本步驟係與前述A法之第A5步驟同樣地進行。 C爲製造一般式（I)所示的化合物的別的方法。
第C 1步驟 本步驟係製造一般式（XII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於鹼的存在下，藉由使一般式（XI) 所示的化合物與一般式（III)所示的化合物反應來進行。 本步驟中所使用的一般式（XI)所示的化合物爲公知化 合物，或按照公知方法或類似於該等之方法從作爲起始原 料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醯胺類，更佳爲N，N-二 甲基甲醯胺或N -甲基-2-吡咯啶酮。 本步驟中所使用的鹼較佳爲鹼金屬氫化物類，更佳爲 氮化鈉。
本步驟中反應溫度通常爲-7 8 °C至1 5 0。(：，較佳爲〇 °C -38- 201035074 至 loot。 本步驟中反應時間通常爲ο · 5小時至4 8小時’較佳爲 1小時至2 4小時。 第C2步驟 本步驟係製造一般式（XIII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於弱酸的存在下，藉由使一般式 (XII)所示的化合物與鐵反應，或在溶劑中，於鈀觸媒的存 在下’藉由使一般式（XII)所示的化合物在氫環境下被還 〇 原，與前述Α法之第Α2步驟同樣地進行。 第C 3步騾 本步驟係製造一般式（XIV)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於縮合劑及鹼的存在下，藉由使 一般式（XIII)所示的化合物與一般式（IX)所示的化合物反 應，與前述B法之第B1程同樣地進行。 第C4步驟 本步驟係製造一般式（VIII)所示的化合物之步驟。 〇 本步驟係藉由使一般式（XIV)所示的化合物與醋酸g 應，與前述B法之第B2步驟同樣地進行。 第C5步驟 本步驟係製造一般式（I)所示的化合物之步驟。 本步驟係與前述A法之第A5步驟同樣地進行。 D爲製造一般式（I)所示的化合物的別的方法。 -39- 201035074 ί)法
第D 1步驟 本步驟係製造一般式（XVI)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於鹼的存在下，藉由使一般式（II) 所示的化合物與一般式（XV)所示的化合物反應來進行。 本步驟中所使用的一般式（XV)所示的化合物爲公知化 合物，或按照公知方法或類似於該等之方法從作爲起始原 料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醯胺類，更佳爲N,N-二 甲基甲醯胺或Ν -甲基-2 -吡咯啶酮。 本步驟中所使用的鹼較佳爲鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫 化物，更佳爲碳酸絶或氫化鈉。 -40- 201035074 本步驟中反應溫度通常爲5 0 °C至1 5 0 °C，較佳爲8 0 °C 至 120°C。 本步驟中反應時間通常爲Ο . 5小時至4 8小時，較佳爲 1小時至3 〇小時。 第D2步驟 本步驟係製造一般式（XVII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於弱酸的存在下，藉由使一般式 (XVI)所示的化合物與鐵反應，或在溶劑中，於鈀觸媒的存 〇 在下，藉由使一般式（XVI)所示的化合物在氫氣環境下被還 原，前述Α法之第Α2步驟同樣地進行。 第D3步驟 本步驟係製造一般式（XVIII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於縮合劑及鹼的存在下，藉由使 一般式（XVII)所示的化合物與一般式（IX)所示的化合物反 應，與前述B法之第B1程同樣地進行。 第D 4步驟 〇 本步驟係製造一般式（XIX)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，藉由使一般式（XVIII)所示的化合 物與酸反應來進行。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類或醇類，更佳爲二 噚烷或甲醇。 本步驟中所使用的酸係例如：如氯化氫氣體或者溴化 氫氣體之鹵化氫類；如硫酸、溴化氫酸或者鹽酸之礦酸類； 如甲烷磺酸、P-甲苯磺酸、P-甲苯磺酸吡啶鑰（PPTS)、樟 腦磺酸或者三氟甲烷磺酸之有機磺酸類；如醋酸、甲酸或 -41 - 201035074 者二氟醋酸之羧酸類；硫酸甲酯；如氯化鋁、氯化鋅、四 氯化錫、二氯化鈦、四氯化鈦、三氟化硼、三氟化硼-二乙 基醚、三溴化硼之路易士酸；或酸性離子交換樹脂，以礦 酸類爲佳，較佳爲硫酸或鹽酸，更佳爲鹽酸。 本步驟中反應溫度通常爲〇它至isot：，較佳爲20°c 至 120°C。 本步驟中反應時間通常爲〇·5小時至24小時，較佳爲 1小時至1 0小時。 第D5步驟 本步驟係製造一般式（VIII)所示的化合物之步驟。 本步驟係在溶劑中，於銅及其配位體的存在下，藉由 使一般式（XIX)所示的化合物與一般式（XX)所示的化合物 反應來進行。 本步驟中所使用的一般式（XX)所示的化合物爲公知化 合物’或按照公知方法或類似於該等之方法從作爲起始原 料的公知化合物容易地製造。 本步驟中所使用的溶劑較佳爲醚類或醯胺類，更佳爲 四氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺或Ν -甲基-2-吡咯啶酮。 本步驟中所使用的銅係例如：0價之銅或者其錯合物； 氯化銅（I)、溴化銅（I)、碘化銅（I)、三氟甲烷磺酸銅（I.)之1 價之銅鹽或者其錯合物；或溴化銅（II)、醋酸銅（II)、硫酸 銅（II)之2價之銅鹽或者其錯合物，以1價之銅鹽或者其錯 合物或2價之銅鹽爲佳，較佳爲氯化銅（I)、溴化銅（I)、硫 化二甲基錯合物、碘化銅（I)、三氟甲烷磺酸銅（I)或醋酸銅 (Π)，更佳爲碘化銅（I)。 -42- .201035074 本步驟中所使用的配位體較佳爲Ν,Ν’-二甲基伸乙基 二胺、反式-Ν，Ν’·二甲基環己烷-1,2-二胺、2-(二苯基膦 基）-2’-(Ν，Ν-二甲基胺基）二苯基或1,10-啡啉’更佳爲l，l〇-啡琳 本步驟中反應溫度通常爲〇°C至150°c，較佳爲20°c 至 100°C。 本步驟中反應時間通常爲〇. 5小時至24小時，較佳爲 1小時至10小時。 〇 第D6步驟 本步驟係製造一般式（I)所示的化合物之步驟。 本步驟係與前述A法之第A5步驟同樣地進行。 本發明之前述一般式（I)所示的化合物或者其藥理容 許酯、或其藥理容許鹽作爲醫藥使用時，可與本身或適當 的藥理學上容許之賦形劑、稀釋劑等混合，例如：錠劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑或者糖漿劑等經口投與者或注射劑 或者栓劑等非經口投與者。 Ο 此等製劑係可使用賦形劑（可列舉例如：如乳糖、白 糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇之糖衍生物；如玉米澱粉、 馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊精之澱粉衍生物；如結晶纖維素 之纖維素衍生物；如阿拉伯膠；聚葡萄糖；支鏈澱粉之有 機系賦形劑；如輕質矽酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、鎂鋁矽 酸鹽（MagMesiwm fl/wm/womeiasn/caie)之砂酸鹽衍生物；如 磷酸氫鈣之磷酸鹽；如碳酸鈣之碳酸鹽；及如硫酸鈣之硫 酸鹽等之無機系賦形劑）、潤滑劑（可列舉例如：如硬脂酸、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之硬脂酸金屬鹽；滑石：膠狀矽石； -43- 201035074 如蜂膠、鯨蠟之蠟類；硼酸；如己二酸；硫酸鈉之硫酸鹽； 甘醇；富馬酸；安息香酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；如 月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如矽酸酐、 矽酸水合物之矽酸類；及上述澱粉衍生物）、結合劑（可列 舉例如：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯 吡咯啶酮、聚乙二醇、及與前述賦形劑相同之化合物）、崩 壞劑（可列舉例如：如低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基 纖維素、羧基甲基纖維素鈣、内部交聯羧基甲基·纖維素鈉 之纖維素衍生物；及如羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉之 經化學改質的澱粉類）、安定劑（可列舉如對羥苯甲酸甲 酯、對羥苯甲酸丙酯之對羥安息香酸酯類；如氯丁醇、苄 基醇、苯乙醇之醇類；氯化烷銨；如苯酚、甲酚之苯酚類； 乙汞硫柳酸鈉；脫氫醋酸；及山梨酸）、矯味矯臭劑（可列 舉例如：通常使用的甘味料、酸味料及香料等）、稀釋劑等 之添加劑，以周知方法製造。 其使用量係因患者（溫血動物，特別是人類）之症狀、 年齡等而異，經口投與時，對成人而言每日1次下限 0_0015mg/kg 體重（較佳爲 〇.〇〇8mg/kg 體重）、上限 70mg/kg 體重（較佳爲7mg/kg體重），靜脈內投與時，每日1次下限 0.000 1 5mg/kg體重（較佳爲〇.〇00 8rng/kg體重）、上限 8.5mg/kg體重（較佳爲5mg/kg體重），最理想爲視症狀1曰 投與1回至6回。 實施例 以下舉實施例、試驗例及製劑例，以更詳細說明本發 明’但本發明範圍不受限於此。 -44 - 201035074 實施例之管柱色層分析法中溶出係藉由 TLC(Thin Layer Chromatography，薄層色層分析法）進行觀察。在 TLC觀察方面採用默克（Merck)公司製之矽膠60F 2 5 4作爲 TLC片，就展開溶劑而言採用管柱色層分析法中作爲溶出 溶劑使用的溶劑，採用UV檢出器作爲檢測法。管柱用矽 膠係使用同默克公司製之矽膠SK-85 (23 0〜400網篩）、矽 膠 SK-34(70 〜230 網筛）或者 fuji-silysia 化學 Chromatorex NH (200-3 50網篩）。一般的管柱色層分析法外，可適當使 〇 用Biotage公司之自動色層分析法裝置（SP-1)。此外，實施 例中所使用的簡稱具有下列意義。 mg :毫克、g :克、mL :毫升、MHz :微赫茲。 以下之實施例中，核磁共振（以下稱1H NMR)光譜以四 甲基矽烷爲標準物質，化學位移値以δ値（ppm)記載。分裂 圖形爲一線以s、二線以d、三線以t、四線以q表示》 質量分析（以下稱 MS)係以 FAB(Fast Atom Bombardment)法、EI(Electron Ionization)法、或者 O ESI(Electron Spray Ionization)法進行。 (實施例1) 3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸
(la) {5_[(4_甲氧基苄基）氧基]-2-硝基苯基}甲基胺基甲酸 第三丁酯 -45- 201035074 將氫化鈉（63%，25 g，656 mmol)於室溫下加入4-甲氧 基苄基醇（90.3 g, 654 mmol)及（5 -氯-2-硝基苯基）甲基胺基 甲酸第三丁酯（US2002 1 6506 A1， 156 g， 5 44 mmol)之 D M F (1 · 4 L)溶液中，在8 0 °C攪拌4小時。放冷後，將水（1 · 5 L)加入反應混合物中，濾取析出之固體，得到標的化合物 (209 g，99°/。）的黄色固體。 'H-NMR(400MHz，CDC13): (5 ppm: 1.28 (9H, s), 3.25 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.79-6.95 (4H, m), 7.29-7.3 7 (2H, m), 7.91-8.03 (1H, m). (lb) {2·胺基-5-[(4-甲氧基苄基）氧基]苯基}甲基胺基甲酸 第三丁酯 將實施例（la)中所製造的{5-[(4-甲氧基苄基）氧基]·2-硝基苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯（209 g，538 mmol)、鐵粉 (150 g，2.69 mol)及氯化銨（15.0 g, 280 mmol)的乙醇（1_2 L) 及水（1 L)溶液於加熱迴流下攪拌5小時間。放冷後，將反 應混合物以矽鈽石過濾，將濾液在減壓下濃縮至體積約變 成一半，濃縮殘渣以甲苯（l‘L)萃取2次。將有機層以無水 硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮，得到標的化合物（193 g，99%) 的褐色油。 'H-NMR(400MHz, CDC13)： δ ppm: 1.3 8 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.49 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68-6.71 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J - 8.6 Hz). (lc) [3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋酸 將溴醋酸第三丁酯（506g，2.59mol)、3-羥基安息香酸 -46 - 201035074 甲酯（3 95 g，2.60 mol)及碳酸鉀（789 g，5.71 mol)之 DMF(2 L)溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮後，加水（1 L) 以醋酸乙酯（2 L)萃取。將有機層以水（1 L)洗淨2次，以無 水硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮，得到[3-(甲氧基羰基）苯氧 基]醋酸第三丁酯之無色油。 將[3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋酸第三丁酯之三氟醋酸 (1 kg)、苯甲醚（100 mL)及二氯甲烷（1 L)溶液在室溫下攪拌 4 8小時。將反應混合物濃縮後，以二異丙基醚結晶化，得 〇 到標的化合物（467 g，8 6%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：5 ppm: 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.5 7-7.5 8 ( 1 H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz). (Id) 3-[2_({2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]-4-[(4-甲氧 基苄基）氧基]苯基}胺基）·2-側氧基乙氧基]安息香酸甲酯 將實施例（1〇中所製造的[3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋酸 (121 g，5 77 mmol)、實施例（lb)中所製造的{2-胺基-5-[(4-〇 甲氧基苄基）氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯（193 g，538 mmol)、1-羥基苯并三唑（77.7g，575 mmol)及 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（110 g，575 mmol)的氯亞甲基 (1 L)溶液在室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加水（1 L )，將析出之固體以矽鈽石除去。經分離之有機層以無水 硫酸鈉乾燥，於減壓下將有機溶劑餾去。將濃縮殘渣以二 異丙基醚/醋酸乙酯之混合溶劑（2 0:1)結晶化，得到標的化 合物（2 96 g，99%)之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13): 5 ppm: 1.43 (9H，brs), -47- 201035074 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.93 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz). (le) 3-[(6-羥基-1-甲基-1H·苯并咪唑-2-基）甲氧基]安息香 酸甲酯 實施例（Id)中所製造的 3-[2-({2-[(第三丁氧基羰 基）（甲基）胺基]-4-[(4-甲氧基苄基）氧基]苯基}胺基）-2-側 氧基乙氧基]安息香酸甲酯（296 g，538 mmol)、4 Μ鹽酸1,4-二噚烷溶液（500 mL)及1，4-二噚烷（5 00 mL)於60°C攪拌2 小時。放冷後，將析出之固體濾取，得到標的化合物之鹽 酸鹽的灰色固體。 標的化合物之鹽酸鹽的醋酸乙酯（1 L)懸浮液中添加水 (500 mL)及咪唑（59 g，867 mmol)水溶液（500 mL)，將析出 之固體濾取，得到標的化合物（1 13 g，67%)的灰色固體。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：(5 ppm: 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.63 -7.64 (1 H, m), 9.36 (1H, s). (lf) 3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸甲酯 實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12 g，10 mmol)、3-氯-2-氟 口比陡（1.45 g, 11 mmol)、撕化銅（0.19g, 1_0 mmol)、1，10- -48- 201035074 啡啉（0.18 g，1.0 mmol)及碳酸鉋（9.77 g，30 mmol)之 DMF(50 mL)溶液在氮氣環境下於80°C攪拌2小時。放冷 後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液（200 mL)，以 醋酸乙酯（200 mL)萃取後，將有機層以水（200 mL)洗淨2 次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠色層 分析法（氯亞甲基/甲醇，95:5)精製，得到標的化合物（2.46 g， 58%)的白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：<5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, 0 s)，5.42 (2H，s)，6.98 (1H，dd，J = 4.7, 7.4 Hz)，7· 1 0 (1 H，dd， J = 2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72-7.73 ( 1 H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz). (lg) 3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑_2-基}甲氧基）安息香酸 將實施例（If)中所製造的3-({6-[(3-氯吡啶-2-基）氧 〇 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯（2.46 g, 5.8 mmol)、2 Μ氫氧化鈉水溶液（10 mL)及1,4-二噚烷（2〇 mL)在80°C攪拌2小時。放冷後，將反應混合物濃縮，添 加水（1 0 0 m L)。於此水溶液中加入1 Μ鹽酸中和，將析出 之固體濾取，得到標的化合物（1 · 5 9 g，6 7 % )之白色固體。 'H-NMR (400 MHz, DMS0-de):<5 ppm: 3.83 (3H, s)
5.49 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J =5.1，7.8 Hz), 7.3 7-7.40 (1 H, m), 7.45 (1H，t，J = 7.4 Hz) 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.64 -49- 201035074 (1H，m), 7.67 (1H，d，J = 8.6 Hz)，8_03 (1H，dd，J = 2.0，5.1
Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 13.06 (1H, brs); 分析値：C21H16CIN3O4: C，61·54; Η，·3·94; N, 10.25. 實測値：C，61.40; H, 3.86; N, 10.17 〇 (實施例2) 3-({6-[(3 -乙U比Π定-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪哩-2-基} 甲氧基）安息香酸
(2a) 3-({6-[(3-溴吡啶-2-基）氧基]-1-甲基_ιΗ_*并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6 -羥基-i_甲基-1H -苯 并咪唑·2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12 g, 1〇 mmol)、3-溴基-2 -氟耻淀（1.94 g，Π mmol)、姚化銅（〇.i9g，ΐ·〇 mmol)、l，l〇 -啡琳（0.18 g，l.o mmol)、碳酸絶（9.77 g, 30 mmol)及DMF(50 mL)’藉由依據實施例（if)進行反應及後 處理’得到標的化合物（2.19 g，47%)的白色固體。 1 H-NMR(400MHz, CDC13)：(5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H，s), 5.42 (2H, s)，6.91 (1H，dd, J = 5.1，8.6 Hz), 7.10 (1H, dd5 J = 2.7, 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 (1 H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz). -50- 201035074 (2b) 3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧基]-卜甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸甲酯 將實施例（2a)中所製造的3-({6-[(3-溴吡啶-2-基）氧 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯（1.20 g，2.56mmol)、三乙基硼烷（1.0MTHF 溶液、5.12mL，5.12 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]二氯鈀（II)二氯甲烷 混合物（0.21 g，0.26 mmol)、碳酸鉀（0.71 g，5.12 mmol)之 DMF(lOmL)溶液於氮氣環境下在80°C攪拌2日。放冷後， 〇 在反應混合物中加入水（50 mL)，以醋酸乙酯（50 mL)萃取 後，將有機層以水（100 mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓濃縮後，將殘渣以反相管柱色層分析法（乙腈/水，2:1) 精製，得到標的化合物（0.55 g，51%)之白色固體。 'H-NMR(400MHz, CDC13)：5 ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 7.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J =2.4, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), G 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.6 8 -7.70 ( 1 H, m), 7.72-7.73 ( 1 H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.0, 4.7 Hz). (2c) 3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（2 b)中所製造的3-({6-[(3-乙吡啶-2-基）氧 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯（〇·55 g，1.32 mmol)、2 Μ氫氧化鈉水溶液（5 mL)及1，4-二噚烷（10 mL)，藉由依據實施例（lg)進行反應及後處理，得到標的化 -51- 201035074 合物（0.44 g，89%)之白色固體。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：(5 ppm: 1 .27 (3H，t，J =7.8 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H，s)，5 · 4 8 (2 H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.0 5 (1 H，d d，J = 4.7, 7 · 0 Hz), 7.3 8-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H，m)，7.71 (1H, dd, J = 1.2，7.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.2, 4.7 Hz), 13.05 (1H, brs); 分析値：C23H21N304: C，68.47; H，5·25; N，10.42. 實測値：C，6 8.2 1 ; H, 5 .1 5 ·，N，1 0.3 9。 (實施例3) 3-({6-[(6-甲氧基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸
(3a) 3-({6-[(5-溴基-6-氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2·基）甲氧基]安息香酸甲酯（1.56 g，5.0 mmol)、3-溴基-2-氯-6-氟卩比淀（1.16 g，5.50 mmol)、碘化銅（0.10g， 0.50 mmol)、1，10 -啡啉（0.09 g，0.50 mmol)、碳酸絶（4.89 g， 15 mmol)及DMF(30 mL)，藉由依據實施例（If)進行反應及 後處理，得到標的化合物（1 . 7 0 g，6 8 %)的白色固體。
1 Η-N M R( 4 Ο Ο Μ H z , DMSO-de)： δ ppm: 3.84 (3Η, s), 3.86 (3Η, s), 5.50 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, d, J -52- 201035074 =8.2 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz). (3b) 3-({6-[(5-溴基-6-甲氧基吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑_2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 將實施例（3a)中所製造的3-({6-[(5-溴基-6-氯吡啶- 2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (0.74g，1.47mmol)、鈉甲氧化（5.0M 甲醇溶液、2.94mL， 14.7mmol)、水（i〇mL)及1，4-二曙烷（20mL)於加熱迴流下 攪拌3日。放冷後，將反應混合物濃縮，添加水（50 mL)。 〇 於此水溶液中加入1 Μ鹽酸中和，將析出之固體濾取，得 到粗製的3-({6-[(5 -溴基-6-甲氧基吡啶-2-基）氧基]-1-甲基 -1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。將粗製的3-({6·[(5-溴基-6-甲氧基吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基} 甲氧基）安息香酸之甲苯（20 mL)及甲醇（10 mL)溶液中添加 三甲基矽烷基二偶氮甲烷（2.0 Μ己烷溶液）直到原料消失 爲止。將反應混合物減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠色層分 析法（己烷/醋酸乙酯，1:1)精製，得到標的化合物（0.36 g， 〇 49%)的白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：<5 ppm: 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.39 (1HS t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.78 (4H, m). (3c) 3-({6-[(6-甲氧基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（3b)中所製造的3-({6-[(5-溴基-6-甲氧基 -53- 201035074 吡啶-2-基）氧基]-1-甲'基-1H -苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息 香酸甲酯（〇·36 g，0.72 mmol)、三甲基硼氧環烷（5〇% THF 溶液、0.40 mL，1.43 mmol)、[1，1，-雙（二苯基膦基卜二茂 鐵]一氯銷（11) 一氯甲院混合物（59 mg, 0.07 mmol)、碳酸狎 (0.20 g，1.43 mmol)及 DMF(10 mL)，藉由依照實施例（2b) 來進行反應及後處理，得到標的化合物（0.2 6 g，8 5 %)的白 色固體。 'H-NMR(400MHz, CDC13):<5 ppm: 2.15 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.32 ( 1 H, m), 7.34 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3H, m). (3d) 3-( {6-[(6-甲氧基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-卜甲基-1H-苯 并咪π坐-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（3c)中所製造的3-({6-[(6-甲氧基-5-甲吡 啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香 酸甲酯（0.26 g, 0.61 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（20 mL) 及1，4-二噚烷（40 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（〇·22 g，87%)的白色固體。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-de)'·^ ppm: 2.09 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.43 -7.47 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-2-7.67 (2H, m), 13.04 (1H, brs); 分析値·· C23H21N3O5.0.25H2O: C，65.16; H，5·11; N， -54- 201035074 9·91·實測値：C，65.45; H，4.98; N，9.96。 (實施例4) 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基}甲氧基）安息香酸
(4 a) 3-({6-[(5-溴基-6-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并 0 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12 g，10 mmol)、3-溴基-6-氟-2-甲吡啶（2.09 g，11 mmol)、碘化銅（0.19g，1.0 mmol)、1,10-啡啉（0.18 g，1.0 mmol)、碳酸铯（9·77 g，30 mmol)及DMF(50 mL)，藉由依據實施例（If)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（0.68 g，14%)的白色固體。 H-NMR(400MHz，CDC13): d ppm: 2.54 (3H, s), 3.86 〇 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz). (4 b) 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（4a)中所製造的3-( {6-[(5-溴基-6-甲吡啶 -2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 甲酯（0.68g，1.41 mmol)、三甲基硼氧環烷（50%THF溶液、 -55- 201035074 0_39mL，1.41 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]二氣 鈀（11)二氯甲烷混合物（0.12§，〇.14 111111〇1)、碳酸鉀（0·398’ 2.82 mmol)及DMF(5mL)，藉由依據實施例（2b)來進行反 應及後處理，得到標的化合物（0.17 g, 29%)的白色固體° 1H-NMR(400MHz, CDC13)：(5 ppm: 2.24 (3H, s), 2.42 (3H，s), 3.85 (3H，s)，3_93 (3H，s)，5.41 (2H, s)，6.51 UH， d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 1.2, 3.1, 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (3 H, m). (4c) 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（4b)中所製造的3-({6-[(5,6-二甲吡啶- 2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (0.17 g，0.41 mmol)、2 Μ 氫氧化鈉水溶液（5 mL)及 1，4-二 噚烷（10 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理， 得到標的化合物（0.16 g, 99%)的白色固體。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):<5 ppm: 2.19 (3H，s)， 2.25 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 13.03 (1H, brs); 分析値：C23H21N3O4.0.33H2O: C，67.47; H, 5.33; N，10.26. 實測値：C，67.40; H，5.26; N, 10.27。 (實施例5) -56- 201035074 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸
(5 a) 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基_1H-苯 0 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（15.6g，50.0 mmol)、5-氯-2,3-二氟吡啶（8.22 g，55.0 mmol)、碘化銅（0.95g，5.00 mmol)、1，10-啡啉（0_90 g，5.00 mmol)、碳酸絶（48·9 g，150 mmol)及DMF(200 mL)，藉由依據實施例（If)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（15.4 g，70%)的白色固體。 1H-NMR(500MHz，CDC13):5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz), Q 7.38 (1H，t，J = 8.3 Hz)，7.54 (1H，dd，J = 2.0, 8.8 Hz)，7.70 (1H, dt, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz). (5b) 3-({6-[(5 -氯-3-氣Π比陡-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（5&)中所製造的3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2_ 基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (15.4 g, 34.9 mmol)、2 Μ 氫氧化鈉水溶液（1〇〇 mL)及 THF(200 mL)，藉由依據實施例（〗g)來進行反應及後處理’ -57- 201035074 得到標的化合物（1 4.0 g，9 4 %)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):<5 ppm: 3.83 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 8.23 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 9.8 Hz), 13.06 (1H, s); 分析値：C21H15C1FN304: C，5 8.96; H，3.53; N，9.82. 實測値：C，58.73; H，3.40; N，9.74。 (實施例6) 3-({6-[(5-氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸
(6 a) 3-({6-[(5-氯-3-溴吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-卜甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（9.40g，30.0 mmol)、3_ 溴基-5-氯-2-氟吡啶（6.90 g，33.0 mmol)、碘化銅（0.57 g， 3.00 mmol)、1，10 -啡啉（〇_54 g，3.00 mmol)、碳酸鉋（29_3 g， 90 mmol)及DMF(90 mL)，藉由依據實施例（If)來進行反應 及後處理，得到標的化合物（13.7 g，91%)的白色固體。 *H-NMR (400 MHz, CDC13)：(5 ppm: 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), -58- 201035074 7.23 -7.27 ( 1 H，m)，7.3 0-7.3 6 ( 1 H，m)，7.4 8 -7.5 0 ( 1 H，m)， 7.62-7.66 ( 1 H, m), 7.67-7.70 ( 1 H, m), 7.72-7.7 5 ( 1 H, m), 7.85-7.87 (1H, m). (6b) 3-({6-[(5 -氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（6 a)中所製造的3 - ({ 6 - [( 5 -氯-3 -溴吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (10.1 g, 20_0 mmol)、三甲基硼氧環烷（50 % THF 溶液、6.2 〇 mL，44.0mm〇l)、[1，1’-雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯鈀（11) 二氯甲烷混合物（0.82 g，1.00 mmol)、碳酸鉀（8.29 g，60.0 mmol)及DMF(80 mL)藉由依據實施例（2b)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（6.60 g，7 5%)的白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):<5 ppm: 2.41 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.00 ( 1 H, m), 7.10-7.10 (1H, m), 7.22-7.27 ( 1 H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.49-7.50 (1 H, m), 7.64-7.66 (1 H, m), 7.64-7.69 ( 1 H, m), G 7.74 (1H} d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.8 7 ( 1 H, m). (6c) 3-({6-[(5-氯-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-丨H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（6b)中所製造的3-({6-[(5-氯-3-甲吡啶- 2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (465 mg，〗.〇6 mmol)、1 Μ 氫氧化鈉水溶液（2.1 mL)、THF(10 mL)及甲醇（10 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後 處理，得到標的化合物（230 mg，51%)的白色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：(5 ppm: 2.32 (3H, s), -59- 201035074
Hz) • 79 (3H，s)，5.45 (2H，s)，6.94 (1H，dd，J = 2.2. 7.37-7.41 (3H, m), 7.5 3 -7.5 5 ( 1 H, m), 7.60-7 62 rou m) 7.8 3 -7.8 5 ( 1 H, m), 7.89-7.92 ( 1 H, m), 13.01 (iHj s). 分析値：C22H18C1N304: C，5 8.96; H，3.53; N，9.82. 實測値：C, 5 8.73; H, 3.40; N, 9.74; FAB-MS m/z: 424 (M + H)+。 (實施例7) 3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并味哩_2 基}甲氧基）安息香酸
(7a) 3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H_苯并味 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1_甲基_1H_$ 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（7.81 g，25.0 mm()1)、 3,5 -—氯-2 -氟 Π比陡（4.57 g，27.5 mmol)、碘化銅（〇.48e 9 ς g，2 · 5 0 mmol)、1，10-啡啉（0.45 g，2.50 mmol)、碳酸絶（24.44 p 7c η mmol)及DMF(lOOmL)，藉由依據實施例（1〇來進行反應及 後處理，得到標的化合物（5 · 9 0 g, 5 3 %)的白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13):5 ppm: 3.87 (3H, s), 3 93 (3H, s)，5.42 (2H, s)，7.08 (1H，dd，J = 2.0，8.6 Hz), 7 20 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7 7〇 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.73 (1H, s)，7.80 (1H，d，J = 2.4 7.82 (1H，brs)，7.96 (1H，d，J = 2.4 Hz). -60- 201035074 (7b) 3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 實施例（7&)中所製造的3-({6-[(3,5-二氯吡啶-2_基）氧 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯（5.90 g，12.9 mmol)、2 Μ氫氧化鈉水溶液（50 mL)及1，4-二噚烷 (100 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理，得到 標的化合物（5.30 g, 93%)的白色固體。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 ppm: 3.83 (3H, s), 0 5.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J =2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.04 (1 H, brs); 分析値：C21H15Cl2N3〇4.0.25H2O: C，56.20; H，3.48; N，9.36. 實測値：C，56.20; H，3.30; N，9.53。 (實施例8) O 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸
(8a) 3-溴基-2,5-二氟吡啶 在 3 -溴基-5-氟吡啶-2-胺（WO200625783 A1，3.64 g， 19.1 mmol)之氫氟酸吡啶（10 mL)溶液中，於-1 0°C添加少量 亞硝酸鈉（1.97 g, 28.6 mmol)。於室溫攪拌2小時後’在反 -61 - 201035074 應混合物中，於0°C添加水（lOOmL)及碳酸氫鈉，以醋酸乙 酯（100 mL)萃取後，將有機層以水（1〇〇 mL)洗淨2次，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠色層分析法 (氯亞甲基）精製，得到標的化合物（1.56 g，42%)之褐色液 體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：5 ppm: 7.78 (1H, dt, J = 2.7, 6.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz). (8b) 3-({6-[(3-溴基-5-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并 咪唑_2_基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（2.28g, 7.30 mmol)、實 施例（8a)中所製造的3-溴基-2,5-二氟吡啶（1.56 g，8.03 mmol)、碘化銅（0.14g，0.73 mmol)、1,10-啡啉（0.13g，〇.73 mmol)、碳酸鉋（7,14 g，21.9 mmol)及 DMF(40mL)’ 藉由依 據實施例（1 f)來進行反應及後處理，得到標的化合物（1.92 g, 54%)之白色固體。 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6): 5 ppm: 3.83 (3H，s)， 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.13 (1H, d, J =2.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 7.4 Hz). (8c) 3-({6-[(5 -氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（8b)中所製造的3-({ 6-[(3-溴基-5-氟吡啶 -2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 201035074 甲酯（1.92 g，3.95 mmol)、三甲基硼氧環烷（50 % THF溶液、 2· 23 mL，7.90 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯 鈀（II)二氯甲烷混合物（〇·32 g，0.39 mmol)、碳酸鉀（1.09 g， 7.90 mmol)及DMF(40 mL)，藉由依據實施例（2b)來進行 反應及後處理’得到標的化合物（0.99 g，60%)之白色固體。 j-NMROOOMHz，CDC13): <5 ppm: 2.41 (3H, s), 3.85 (3H，s)，3.93 (3H，s)，5.41 (2H，s)，7.03 (1H，dd，J = 1.5, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 ◎ Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.8 1 (1H, d, J = 2.9 Hz). (8d) 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（8c)中所製造的3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶- 2-基）氧基]-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (0.99 g，2.35 mmol)、1 Μ 氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)、1，4-〇 二噚烷（10mL)及甲醇（10mL)，藉由依據實施例（lg)來進行 反應及後處理，得到標的化合物（0.91 g, 9 5%)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 ppm : 2.3 5 (3 Η，s)， 3.81 (3Η，s)，5.47 (2Η，s)，6.95 (1Η, dd，J = 2.4，8.6 Ηζ)， 7.3 6-7.3 8 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 0.8, 2.7 Hz), 13.04 (1H, brs); 分析値：C22H18FN3〇4l5H20: C，63 ·46; H, 4.60; N，1 〇.〇9· 實測値：C，63.74; H，4.26; N，10.26。 -63- 201035074 (實施例9) 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸
(9a) 5-溴基-2,3 -二氟吡啶 使用 5 -溴基-3-氟吡啶-2-胺（WO200784786 Al)(8.42 g， 44.1 mmol)、亞硝酸鈉（4.56 g，66.1 mmol)及氫截酸吡啶（15 mL)，藉由依據實施例（8 a)來進行反應及後處理，得到標的 化合物（8.5 5 g，9 1 %)之無色液體。 1H-NMR(5 00MHz, CDC13) ： δ ppm: 7.74 (1H, dt, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.08 (1H, t, J = 2.0 Hz). (9b) 3-({6-[(5-溴基-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6·羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（4.06 g，13.0 mmol)、實 施例（9a)中所製造的 5-溴基-2,3-二氟吡啶（2.77 g，14.3 mmol)、碘化銅（0.25g，1.30 mmol)、1，10·啡啉（0.23 g，1.30 mmol)、碳酸絶（12.71 g，39.0 mmol)及 DMF(65 mL)，藉由 依據實施例（1 f)來進行反應及後處理，得到標的化合物〔 (4.14 g, 66%)之白色固體。 1H-NMR(5 00MHz, CDC13)：5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.23 (1H, brs), 7.31 (1H, ds J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, -64- 201035074 J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz). (9c) 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（9b)中所製造的3-({ 6-[(5-溴基-3-氟吡啶 -2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 甲酯（4.14 g，8.51 mmol)、三甲基硼氧環烷（50 % THF溶液、 4.80 mL，17.0 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]二氯 Q 鈀（II)二氯甲烷混合物（〇.7〇 g，0.85 mmol)、碳酸鉀（2.35 g, 17.0 mmol)及DMF(80 mL)，藉由依據實施例（2b)來進行 反應及後處理，得到標的化合物（2.02 g, 5 6%)之白色固體。 1H-NMR(5 00MHz, CDC13)：(5 ppm: 2.31 (3H, s), 3.86 (3H，s)，3.93 (3H，s)，5.42 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.0, 2.9, 8.3 Hz), 7.32-7.3 5 (1 H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.72-7.73 (2H, m), 7.78 (1H, d, J 〇 = 8.8 Hz). (9d) 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（9c)中所製造的3-({6-[(3-氟-5·甲吡啶- 2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (2.02 g，4.79 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（25 mL)及甲醇（50 m L )，藉由依據實施例（1 g)來進行反應及後處理，得到標的 化合物（1.98 g，98%)之白色固體。 !H-NMR (5 00 MHz, DMSO-d6)：5 ppm : 2.2 7 (3 Η，s)， -65- 201035074 3.82 (3H，s)，5.47 (2H，s)，7.00 (1H，dd，J = 2.4，8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.63-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 11.2 Hz), 7.75 (1H, s), 13.01 (1 H, b r s)。 (實施例10) 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸
(10 a) 3-({6-[(3,5-二溴吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（2_50 g, 8.00 mmol)、 3,5-二溴基-2-氟吡啶（2.24 g，8.81 mmol)、碘化銅（0.15g， 0.80 mmol)、1，10-啡啉（0.14 g，0.80 mmol)、碳酸鉋（7.82 g, 24.0 mmol)及DMF(40 mL)，藉由依據實施例（If)來進行反 應及後處理，得到標的化合物（3.24 g, 74%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): <5 ppm: 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dt, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.66-7.6 8 (2H, m), 8.20 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz). (10b) 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 -66- 201035074 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（l〇a)中所製造的3-({6-[(3,5-二溴吡啶- 2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (5.47 g，10.0 mmol)、三甲基硼氧環烷（50% THF 溶液、11.28 mL，40.0mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]二氯 IG(II) 二氯甲烷混合物（0.82 g，1.00 mmol)、碳酸鉀（5.53 g，40·0 mmol) 及DMF(100 mL)，藉由依據實施例（2b)來進行反應 及後處理，得到標的化合物（3.80 g，91%)之白色固體。 Q 1H-NMR(400MHz, CDC13)：<5 ppm: 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.3 5-7.39 (2H, m), 7.69 (1H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.72-7.79 (3H, m). (10 c) 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（l〇b)中所製造的3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-❹ 基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (〇·96 g，2.30 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（50 mL)及甲醇（50 mL) ’藉由依據實施例（ig)來進行反應及後處理，得到標的 化合物（0.85 g，92%)之白色固體。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):^ ppm: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d，J = 2.4 Hz)，7.36 (1H，dd，J = 1.6, 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.5 4-7.6 3 (4H, m), 7.72 (1H, s), 13.04 (1H, brs); -67- 201035074 分析値：C23H21N304: C，68·47; H，5.25; N，10.42. 實測値：C，68.29; Η，5.17; N，10.41。 (實施例11) 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸
(11a) 3-({6-[(5-溴基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6 -經基-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12 g，10.0 mmol)、5-溴基-2-氟-3-甲吡啶（2.09 g，11.0 mmol)、碘化銅（0.19g， 1.00 mmol)、1，10 -啡啉（0.18 g，1.00 mmol)、碳酸鉋（9.77 g， 30.0 mmol)及DMF(50 mL)，藉由依據實施例（lf)來進行反 應及後處理，得到標的化合物（0.65 g，14%)之白色固體。 W-NMROOOMHz，CDC13): 5 p p m : 2.3 9 ( 3 Η，s)，3 · 8 6 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.67 ( 1 H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz). (lib) 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-卜甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（11 a)中所製造的3-({6-[(5-溴基-3-甲吡啶 -68- 201035074 -2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑_2-基}甲氧基）安息香酸 甲酯（0.65 g，1.35 mmol)、三乙基硼烷（1〇 μ THF 溶液、2.7〇 mL，2.70mm〇l)、[1，1’-雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯鈀（11) 二氯甲院混合物（0.11 g，0.13 mmol)、碳酸鉀（0.37 g, 2.7〇 mmol)及DMF(lOmL)’藉由依據實施例（2b)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（0.5 8 g, 9 9 %)之淡黄色油。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：(5 ppm: 1.23 (3H, t, J = 8.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.85 (3H, s), 0 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.32 ( 1 H, m), 7.37 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz). (11c) 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（lib)中所製造的3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶 Ο -2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 甲酯（0.58 g，1.34 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（5 mL)及甲 醇（10 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理，得 到標的化合物（0.43 g，77%)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：(5 ppm: 1.16 (3H, t, J =7.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52 (2H, q, J - 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz)，7.39 (1H，ddd, J = 0.8，2.4，8.2 Hz), 7.45 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.5 6-7.5 8 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), -69- 201035074 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.98 (1 H, s) ° (實施例12) 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸
(12a) 3-({6-[(3-溴基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12g，10.0 mmol)、3-溴基-2-氟-5-甲吡啶（2.09 g, 11.0 mmol)、碘化銅（0.19g， 1.00 mmol)、l，l〇 -啡啉（0.18 g，1.00 mmol)、碳酸絶（9_77 g， 30.0 mmol)及DMF(50 mL)，藉由依據實施例（If)來進行反 應及後處理，得到標的化合物（0.65 g, 14%)之白色固體。 1H-NMR(500MHz，CDC13): 5 ppm: 2.28 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.3 1 (1H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s). (12b) 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（12a)中所製造的3-({6-[(3-溴基-5-甲吡啶 -2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 -70- 201035074 甲酯（〇.658，1.3 5 111111〇1)、三乙基硼烷（1.01^丁1^溶液、2.70 mL，2.70 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）_ 二茂鐵]二氯鈀（Π) 二氯甲烷混合物（0.11 g，0.13 mmol)、碳酸鉀（0.37 g，2_70 mmol)及DMF(lOmL)，藉由依據實施例（2b)來進行反應及 後處理’得到標的化合物（0.2 3 g，4 0 %)之白色固體。 'H-NMRCSOOMHz, CDC13)：5 ppm: 1.3 1 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H，s)，5.42 (2H, s)，7.03 (1H，dd，J = 2.4，7.8 Hz), ❹ 7.12 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1-5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s). (12c) 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（12b)中所製造的3-({6-[(3-乙基·5-甲吡啶 -2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 甲酯（〇·23 g，0.53 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（5 mL)及甲 G 醇（10 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理，得 到標的化合物（0.15 g，68%)之白色固體。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：5 ppm: 1.25 (3H, t, J =7.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 2.9 Hz), 7.73 (1H，d，J = 2.0 Hz), 13.02 (1H，s)。 -71- 201035074 (實施例13) 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基·丨η -苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸
(13a) 3-({6-[(3,6 -二氟吡啶-2-基）氧基]-1·甲基-1Η_苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1Η-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（3.12 g, 10.0 mmol)、 2,3,6-三氟吡啶（1.46 g，11.0 mmol)、碘化銅（〇.l9g，1.00 mmol)、1,10 -啡啉（〇·18 g，1·00 mmol)、碳酸鉋（9.77 g，30.0 mmol)及DMF(50 mL)，藉由依據實施例（if)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（3.02 g，71%)之白色固體。 1 H-NMR(400MHz, CDC13)：(5 ppm: 3.88 (3H, s)，3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 2.4, 3.5, 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 0.8, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dt, J = 5.9, 8.2 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz). (13 b) 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（13a)中所製造的3-({6-[(3,6·二氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (3_02 g，7.10 mmol)、2 Μ 氫氧化鈉水溶液（10 mL)及 1，4_ -72- 201035074 二噚烷（20 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處 理’得到標的化合物（2.52 g，86%)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：<5 ppm: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.93 (1H, dt, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J =2.0, 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, dt, J =6.3，8.6 Hz), 13.08 (1H，brs)。 Q (實施例14) 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯 并咪唑_2-基}甲氧基）安息香酸
(14a) 3,5-二溴基-4-氯吡啶-2-胺 將4-氯吡啶-2-胺（8.16 g，63.5 mmol)及N-溴琥珀醯亞 胺（23.7 g，133 mmol)之二氯甲烷（200 mL)溶液於室溫攪拌 1小時。濾出不溶物，將濾液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠 色層分析法（氯亞甲基/醋酸乙酯，1 :1)精製，得到標的化合 物（18.2 g，56%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)： 5 ppm: 5·〇8 (2Η，brs), 8.13 (1H, s). (14b) 3,5-二溴基-4-氯-2-氟吡啶 使用實施例（14a)中所製造的3,5-二溴基-4 _氯吡啶-2_ •73- 201035074 胺（10.1 g，35.4 mmol)、亞硝酸鈉（3.66 g，53·1 mmol)及氫 氟酸吡啶（50 mL) ’藉由依據實施例（8 a)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（8.5 0 g，8 3 %)之淡黄色油。 1 Η-N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C13): δ ppm: 8.32 (1Η, s). (14c) 3-({6-[(3,5-二溴基-4-氯吡啶-2-基）氧基]_i_ 甲基·ιη-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（16)中所製造.的3-[(6-羥基_1_甲基_111-苯 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（1.69 g，5.00 mmo 1)、實 施例（1 4 b)中所製造的3，5 -二溴基· 4 -氯-2 -氟吡啶（1 . 5 9 g, 5.50 mmol)、挑化銅（0.10g，0.50 mmol)、1,10 -啡琳（0.09 g， 0.5 0 m m ο 1) ' 碳酸铯（4 · 8 9 g，1 5.0 m m ο 1)及 D M F (3 0 m L)， 藉由依據實施例（1 f)來進行反應及後處理，得到標的化合物 (1.56 g，54%)之白色固體。 'Η-ΝΜΚ(5 00ΜΗζ, CDC13)：5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.0 5 -7.07 ( 1 H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 ( 1 H, m), 7.81 (1H, d，J = 8.8 Hz), 8.16 (1 H, s). (14d) 3-({6-[(3,5-二溴基-4 -甲氧基吡啶-2 -基）氧基]-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（14c)中所製造的3-({6-[(3,5-二溴基-4-氯 吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息 香酸甲醋（1.56 g，2.68 mmol)、甲氧化鈉（5.0 Μ 甲醇溶液、 5.36 mL，26.8 mmol)、水（5 mL)及甲醇（1〇〇 mL) ’ 藉由依據 實施例（3b)來進行反應及後處理，得到標的化合物（0.13 g， -74- 201035074 8%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：(5 ppm: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.73 ( 1 H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s). (14e) 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 0 使用實施例（14d)中所製造的3-({6-[(3,5-二溴基-4-甲 氧基吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基） 安息香酸甲酯（0.13 g, 0.23 mmol)、三甲基硼氧環烷（50% THF 溶液、0·25 mL，0.90 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]二氯鈀（II)二氯甲烷混合物（0.02g,0.02mmol)、碳 酸鉀（0.12 g，0.90 mmol)及DMF(10 mL)，藉由依據實施例 (2b)來進行反應及後處理，得到標的化合物（57 mg，57%) 之白色固體。 〇 iH-NMROOOMHz，CDC13): 5 ppm: 2.20 (3H, s), 2.3 1 (3H，s)，3.84 (3H，s)，3.84 (3H, s)，3.93 (3H，s)，5.42 (2H， s)，7.03 (1H，dd，J = 2.0，8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J =1.0, 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s). (14f) 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（14e)中所製造的3-({6-[(4-甲氧基- 3,5-二 -75- 201035074 甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安 息香酸甲酯（57 mg，0.13 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（2 mL) 及甲醇（2m L)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理， 得到標的化合物（37 mg，67%)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：<5 ppm: 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 0.8 Hz)，13.05 (1H，brs)。 (實施例15) 3-({l -甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑 •2-基}甲氧基）安息香酸
(1 5a) 3,5,6-三溴吡啶-2-胺 使用6-溴吡啶-2-胺（1.73 g，10.0 mmol)及N-溴琥珀醯 亞胺（3.74 g, 21.0 mmol)及二氯甲烷（50 mL)’藉由依據實 施例（14a)來進行反應及後處理’得到標的化合物（2.34 g， 7 1%)之淡茶色固體。 1 H-NMR(400MHz, CDC13)： <5 ppm: 5.06 (2H, brs), 7.79 (1H, s). (15b) 2,3,5-三溴基-6-氟吡啶 使用實施例（15a)中所製造的3,5，6 -三溴吡啶-2-胺 -76- 201035074 (2.34 g，7.07 mmol)、亞硝酸鈉（0.73 g，10.6 mmol)及氫氟 酸吡啶（5m L)’藉由依據實施例（8 a)來進行反應及後處理， 得到標的化合物（1 · 9 8 g，8 4 %)之淡黄色油。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13)： δ ppm: 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz). . (15c) 3-({l-甲基-6-[(3,5,6-三溴吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（le)中所製造的3-[(6-羥基-1-甲基-1H-苯 〇 并咪唑-2-基）甲氧基]安息香酸甲酯（1.69g，5.40 mmol)、實 施例（15b)中所製造的2,3,5-三溴基-6-氟吡啶（1.98 g, 5.94 mmol)、碘化銅（0.10 g，0.54 mmol)、l，l〇 -啡琳（0.10 g，0.54 mmol)、碳酸鉋（5.28 g，16.2 mmol)及 DMF(30mL)，藉由依 據實施例（If)來進行反應及後處理，得到標的化合物（2· 92 g， 86%)之白色固體。 1 H-NMR(400MHz，CDC13): 5 ppm: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H，s)，5.43 (2H，s)，7.08 (1H，dd, J = 2.4，9.0 Hz), 7.21 Ο (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.3 2 ( 1 H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.6, 6.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, s). (15d) 3-({l -甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（15c)中所製造的3-({卜甲基-6·[(3,5,6-三 溴吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲 酯（2.92 g，4·66 mmol)、三甲基硼氧環烷（50% THF溶液、 3.89 mL，14.0 mmol)、[1，1’-雙（二苯基鱗基）_ —茂鐵]—氯 -77- 201035074 鈀（II)二氯甲烷混合.物（0.38 g，0.47 mmol)、碳酸鉀（1.93 g， 14.0 mmol)及DMF(50 mL)，藉由依據實施例（2b)來進行 反應及後處理，得到標的化合物（1 . 3 0 g，6 5 %)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13):5 ppm: 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 9.Ό Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69 (1H, dt, J =1.2, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 2.7 Hz). (15e) 3-({l-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（15d)中所製造的3-({卜甲基- 6-[(3,5,6-三 甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲 醋（1.30 g，3.01 mmol)、1 Μ 氫氧化鈉水溶液（1〇〇 mL)、1.4-二嗶烷（lOOmL)及甲醇（l〇〇mL)，藉由依據實施例（lg)來進 行反應及後處理，得到標的化合物（1.13 g, 93%)之白色固 體。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm: 2.15 (3Η, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 13.03 (1H, brs); 分析値：C24H23N3〇4.〇.25H20: C，68.31; H，5.61; N，9.96. 實測値：C，6 8.5 8; H，5.49; N，9.95。 201035074 (實施例16) 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基}甲氧基）安息香酸
(16 a) 4-(苄氧基）-2-甲氧基吡啶 〇 ❹ 將 4-(苄氧基）吡啶- 2(1 H)-酮（9.92 g，49.3 mmol)、碘化 甲院（4.60 mL，74.0 mmol)及碳酸銀（13·6 g，49.3 mmol)之 氯仿（5 0 mL)溶液於加熱迴流下攪拌4小時。放冷後，濾出 不溶物，將濾液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠色層分析法（己 烷/醋酸乙酯，2:1)精製，得到標的化合物（4.65 g，44%)之 淡黄色油。 'H-NMRCSOOMHz, CDC13)：(5 ppm: 3.92 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.4, 5.9 Hz), 7.34-7.43 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.9 Hz). (16b) 2-甲氧基吡啶-4-醇 將實施例（16 a)中所製造的4-(苄氧基）-2-甲氧基吡啶 (4.65 g, 21.6 mmol)、10 % 銷碳（2.30 g，2.16 mmol)之乙醇 (100 mL)溶液於室溫在氫環境下攪拌30分鐘。濾出不溶物 後，將濾液濃縮，得到標的化合物（2.70 g, 99%)之無色油。 1H-NMR(400MHz, CDC13):5 ppm: 3.90 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.80 (1H, brs). (16c) 5·[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-N-甲基-2_硝基苯胺 將 5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺（US2003 -675927，3.30 g， •79- 201035074 19.4 mmol)、實施例（16b)中所製造的2-甲氧基吡啶-4-醇 (2.70 g，21.6 mmol)及碳酸鉋（10_6 g，32.4 mmol)之 DMF(20 niL)溶液於80°C攪拌2小時。放冷後，於反應混合物中添 加水（100 mL)，以醋酸乙酯（100 mL)萃取，將有機層以水 (100 mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將 殘渣以矽膠色層分析法（己烷/醋酸乙酯，2:1)精製，得到標 的化合物（3.90 g, 6 6%)之黄色固體。 1 H-NMR(400MHz, CDC13) ： δ ppm: 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.95 (3H, s), 6.34 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.4, 5.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.19 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz). (16d) 4-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-N2-甲基苯-1,2-二胺 使用實施例（16c)中所製造的5-[(2-甲氧基吡啶-4-基） 氧基]-N-甲基-2-硝基苯胺（3.90g，14.2 111111〇1)、鐵粉（3.96§， 70.8 mmol)、氯化錢（0.38 g, 7.08 mmol)、乙醇（80 mL)及水 (40 mL)，藉由依據實施例（lb)來進行反應及後處理，得到 標的化合物（3.46 g，99%)之褐色，油。 ^-NMRCSOOMHz, CDC13)：6 ppm: 2.83 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.64 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.37 (1H, s), 6.3 7-6.3 9 ( 1 H, m), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.0 Hz). (16e) 3-[2-({4-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-2-(甲基胺基） 苯基}胺基）-2-側氧基乙氧基]安息香酸甲酯 在實施例（lc)中所製造的[3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋 -80- 201035074 酸（3.27 g, 15.6 mmol)及三乙基胺（1.97 mL，14.2 mmol)之 二氯甲院（40 mL)溶液中’在氮氣環境下於〇°c滴入氯化三 甲基乙醯（1.74 mL，^.2 mmol)。1小時後’將實施例（16d) 中所製造的4-[(2 -甲氧基吡啶-4-基）氧基]-N2 -甲基苯-1，2-二胺（3.46 g，14.2 mmol)及三乙基胺（1.97 mL，14.2 mmol) 之二氯甲烷（40 mL)溶液於〇°C滴下’於室溫攪拌2小時。 將反應混合物減壓濃縮後’將殘渣以矽膠色層分析法（醋酸 乙酯）精製，得到標的化合物（4.81 g，7 8%)之淡褐色油。 ❹ 1 H-NMR(5 00MHz, CDC13)： δ ppm: 2.80 (3Η, d, J = 3.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.47 (1H, s), 6.47-6.49 (1 H, m), 6.57 (1H, dd, J = 2.4, 6.4 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz), 7.25-7.29 ( 1 H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 1.0, 6.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J = 5.9 Hz). (16f) 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 Ο 唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 將實施例（16e)中所製造的 3-[2-({4-[(2 -甲氧基吡啶 -4-基）氧基]-2-(甲基胺基）苯基}胺基）-2·側氧基乙氧基]安 息香酸甲酯（4.52 g, 10.3 mmol)及醋酸（50 mL)於80°C攪拌 2小時。將反應混合物濃縮後，加入水（100 mL)及碳酸氫 鈉，並以醋酸乙酯（100 mL)萃取。將有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液（100 mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃 縮後’將殘渣以矽膠色層分析法（己烷/醋酸乙酯，1 : 1)精 製’得到標的化合物（3 . 1 0 g，7 2 %)之白色固體。 -81 - 201035074 1H-NMR(400MHz，CDC13): ά ppm： 3.87 (3H, s), 3.91 (3H，s)，3.9 3 (3H，s)，5.43 (2H，s)，6.17 (1H，d，J = 2.4 Hz)’ 6 · 5 6 (1 H，d d d，J = 0 · 8，2.0，5 _ 9 H z)，7.0 5 (1 H，d d，J = 1 · 6， 9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.3 2 ( 1 H, m), 7·39
(1H，t，J = 7.4 Hz)，7.71 (1H，d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H，d，J =1.6 Hz), 7.79 (1H，d，J = 8.6 Hz)，8.04 (1H，d, J = 5.9 Hz). (16g) 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咏 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（16f)中所製造的3-({6-[(2-甲氧基吡@ 基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲醋 (3.10 g, 7.39 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（25 mL)及甲醇（50 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理，得到標的 化合物（2.65 g，88%)之白色固體。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 ppm: 3.8 1 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J =2.0, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 13.09 (1H, brs); 分析値：C22H19N3〇5: C，65.18; H，4.72; N，10.37. 實測値：C，65.37; H，4·55; N，10.34。 (實施例17) 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基_1H_苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 -82- 201035074
(17 a) 6-甲基-4-[3-(甲基胺基）-4-硝基苯氧基]吡啶-2-醇 使用 5 -氟-N -甲基-2-硝基苯胺（US2003-675927，6.30 g, 37.0 mmol)、6-甲吡啶-2,4-二醇（5.09 g，40.7 mmol)及碳酸 鉀（5.63 g，40.7 mmol)及DMF(100 mL)，藉由依據實施例 (16c)來進行反應及後處理，得到標的化合物（9.06 g，89%) 0 之黄色固體。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm: 2.16 (3H, s), 2.92 (3H, d, J = 5.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.7, 9.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.3 0-8.3 3 ( 1 H, m), 11.52 (1 H, brs). (17b) 5-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-N-甲基-2-硝基苯 胺 〇 將實施例（17a)中所製造的6-甲基_4_[3-(甲基胺基）_4_ 硝基苯氧基]吡啶-2-醇（7.85 g，18.7 mmol)、碘化甲烷（4.66 mL，74.8 mmol)及碳酸銀（10.32 g, 37.4 mmol)之氯仿（100 mL)溶液於氮氣環境下，於室溫攪拌5日。濾出不溶物， 將濾液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠色層分析法（己烷/醋酸 乙酯，5:1)精製，得到標的化合物（4.87 g，90%)之黄色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13):5 ppm: 2.44 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.93 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.32 (1HS dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 6.44-6.45 (2H, m), 8.18 (1H, -83- 201035074 brs), 8.22 (1H，d，J = 9.4 Hz). (17c) 4-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-N2-甲基苯-1，2- 二胺 使用實施例（1 7 b)中所製造的5 - [ (2 -甲氧基-6 -甲吡啶 -4-基）氧基]-N-甲基-2-硝基苯胺（4.87 g，16.8 mmol)、鐵粉 (4·70 g，84.2 mmol)、氯化銨（0.45 g，8.42 mmol)、乙醇（80 mL)及水（40 mL)，藉由依據實施例（lb)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（4.37 g，9 9%)之褐色油。 •H-NMRCSOOMHz, CDC13)：5 ppm: 2.38 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.88 (3H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.3 6-6.3 8 (3 H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz). (17d) 3-[2-({4-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-2-(甲基胺 基）苯基}胺基）-2-側氧基乙氧基]安息香酸甲酯 使用實施例（17c)中所製造的4_[(2_甲氧基-6-甲吡啶 -4-基）氧基]-N2-甲基苯-1,2-二胺（4.13 g，15.9 mmol)、實施 例（lc)中所製造的[3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋酸0.68 g， 17.5 mmol)、三乙基胺（4.44 mL，31·8 mmol)、氯化三甲基 乙酿（1.96mL，15_9mmol)及二氯甲院（8〇mL)’藉由依據貫 施例（16e)來進行反應及後處理’得到標的化合物（4· 44 §， 64%)之白色粉末。 iH-NMR( 5 00MHz，CDC13): 5 ppm: 2.40 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3-99 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46-6.48 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J ^ 2-4> 8 3 Hz); 7.24-7.27 (1H，m)，7.46 (1H，t, J = 7.8 Hz), 7·69 (1H，s)，7.78 (1H，d， -84- 201035074 J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, brs). (17e) 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（17d)中所製造的3-[2-({4-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-2-(甲基胺基）苯基}胺基）-2-側氧基乙 氧基]安息香酸甲酯（4.44 g，9.83 mmo1)及醋酸（50 mL)，藉 由依據實施例（1 6f)來進行反應及後處理，得到標的化合物 (4.12 g，99%)之白色粉末。 0 1H-NMR(400MHz, CDC13)：5 ppm: 2.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29- 7.3 2 ( 1 H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.73 -7.74 (1 H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz). (17f) 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸 〇 使用實施例（17e)中所製造的3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡 啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香 酸甲酯（4.12 g，9.50 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（25 mL) 及甲醇（50 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（3 . 8 5 g，9 9 %)之白色固體。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):<5 ppm: 2.3 1 (3 H, s), 3.79 (3H，s)，3.85 (3H，s)，5.48 (2H，s)，6.00 (1H，d，J = 2.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 1.0, 2.9, 7.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), -85- 201035074 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.03 (1H, brs); 分析値：C23H21N305: C，65.86; H，5.05; N, 10.02. 實測値：C，65.66; H，4.96; N，9.94。 (實施例18) 3-({6-[(6 -甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸
(18a) {5-[(6-氯吡啶-3-基）氧基]-2-硝基苯基}甲基胺基甲 酸第三丁酯 使用6-氯吡啶-3-醇（10 g，77 mmol)、（5-氯-2-硝基苯 基）甲基胺基甲酸第三丁酯（19 g，66 mmo丨）、氫化鈉（56%， 3.1 g、77 mmol)及N -甲基吡咯啶酮（80 mL)，藉由依據實 施例（la)來進行反應及後處理，得到標的化合物。 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13)：(5 ppm: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, brs), 3.27 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J - 9.0 Hz), 7.43 (2H, brs), 7.97 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 1.0, 2.2 Hz). (18b) {2-胺基- 5-[(6-氯吡啶-3-基）氧基]苯基}甲基胺基甲 酸第三丁酯 使用實施例（18 a)中所製造的{5-[(6-氯吡啶-3-基）氧 基]-2-硝基苯k}甲基胺基甲酸第三丁酯（8.0 g, 21 mmol)' -86- .201035074 鐵粉（5.6 g，105 mmol)、氯化銨（0.56 g，11 mmol)、乙醇（40 mL)及水（20 mL)，藉由依據實施例（lb)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（7.4 g，9 9%)之褐色油。 1H-NMR(400MHz, CDC13)： <5 ppm: 1.40 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 6.75 -6.82 ( 1 H, m), 6.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 8.09 (1H, brs). (18 c) 3-[2-({2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]-4-[(6-氯吡 D定-3-基）氧基]苯基}胺基）-2 -側氧基乙氧基安息香酸甲醋 0 使用實施例（18b)中所製造的{2-胺基- 5-[(6-氯吡啶- 3- 基）氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯（7.4g，21 mmol)、實 施例（lc)中所製造的[3-(甲氧基羰基）苯氧基]醋酸（4·4 g， 21 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（4.8 g， 25 mmol)及二氯甲烷（80 mL)，藉由依據實施例（Id)來進行 反應及後處理，得到標的化合物（8.0 g，70%)。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：<5 ppm: 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, 〇 J = 9.0, 2.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (3H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s); MS (FAB) m/z: 542 (M + H) + . (18d) 3-({6-[(6-氯吡啶-3-基）氧基]-卜甲基-1H -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（18 c)中所製造的3-[2-({2-[(第三丁氧基羰 基）（甲基）胺基]-4-[(6-氯吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-2-側 氧基乙氧基安息香酸甲酯（8.0 g，14 mmol)及4 Μ鹽酸醋酸 -87- 201035074 乙酯溶液（40 mL)，藉由依據實施例（le)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（4.9 g，7 8%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDC13)：5 ppm: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz), 7.72-7.74 ( 1 H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J =1.6，2.4 Hz); MS (FAB) m/z: 424 (M + H) + . (18e) 3-({6-[(6-氯吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（18d)中所製造的3-( {6-[(6-氯吡啶-3-基） 氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (4.9 g，12 mmol)、1 Μ氫氧化鈉水溶液（17 mL)及1,4-二噚 烷（20 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處理，得 到標的化合物（4.6 g，97%)之白色固體。 'H-NMR (5 00 MHz, DMSO-d6)：5 ppm: 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.58 (1H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.4, 2.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.4 Hz), 13.07 (1H, brs). (18f) 3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-l-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（1 8 e)中所製造的3 - ({ 6 - [(6 -氯吡啶· 3 -基） 氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸（0.40 g， 0.98 mmol)、氫化鈉（63%，0.372 g，9.76 mmol)之甲醇（9.8 -88- 201035074 mL)溶液於微波照射下加熱迴流2小時。放冷後，在反應混 合物中加入水。將此水溶液以己烷洗淨5次，加入1 Μ鹽 酸中和，將析出之固體濾取，得到粗製之標的化合物。將 粗製之標的化合物之乙醇（5 mL)及水（5 mL)之懸浮液加熱 迴流2小時，將放冷後析出之固體濾取，得到標的化合物 (0.312 g，79%)之白色固體。 •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：<5 ppm: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 o (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.3 5-7.40 ( 1 H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J =2.7, 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.99 (1H, d, J - 3.1 Hz), 13.04 (1H, brs); 分析値：C22H19N3 05: C, 65.18; H, 4.72; N，10.37. 實測値：C，6 3 · 5 1 ; H，4.9 5 ; N，10.00 〇 (實施例19) 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基} 〇 甲氧基）安息香酸
(19a) {5-[(5-溴吡啶-3-基）氧基]-2-硝基苯基}甲基胺基甲 酸第三丁酯 使用5-溴化3-羥基吡啶（5.01 g，28.8 mmol)、（5-氯- 2-硝基苯基）甲基胺基甲酸第三丁酯（US200216506 A1，7.50 g， -89- 201035074 26.2 mmol)、氫化鈉（63%，1.10 g，28·8 mmol)及 DMF(87 mL)，藉由依據實施例（1 a)來進行反應及後處理，得到標的 化合物（11.1 g, 99%)之黄褐色固體。 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ ppm: 1.33 (9Η, brs), 3.28 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J - 2.7, 9.0 Hz), 6.93 -6.96 ( 1 H, m), 7.59-7.62 ( 1 H, m), 7.96-8.02 (1 H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s). (19b) {2-胺基- 5-[(5-溴吡啶-3-基）氧基]苯基}甲基胺基甲 酸第三丁酯 π 使用實施例（19a)中所製造的{5-[(5-溴吡啶-3-基）氧 基]-2-硝基苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯（ii.i g，26.2 mmol)、鐵粉（4 _38 g，78.5 mol)、氯化銨（0.70 g，13.1 mmol)、 乙醇（87 mL)及水（40 mL)，藉由依據實施例（lb)來進行反應 及後處理，得到標的化合物（9.6 3 g, 9 4 %)之褐色固體。 1H-NMR(400 MHz, CDC13)： δ ppm: 1.41 (9Η, brs), 3.15 (3H, s), 3.76 (2H, brs), 6.75 -6.85 (3H, m), 7.32 (1H, brs), 8.26-8.29 ( 1 H, m), 8.3 3 -8.3 5 ( 1 H, m). {) (19c) 3-[2-({4-[(5-溴卩比陡-3-基）氧基]-2-[(第三丁氧基親 基）（甲基）胺基）-2-側氧基乙氧基]安息香酸甲酯 使用實施例（1〇中所製造的[3_(甲氧基羰基）苯氧基] 醋酸（5.65 g, 26.9 mmol)、實施例（19b)中所製造的{2 -胺基 -5-[(5-溴吡啶-3-基）氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯 (9.63g，24.4mmol)、1-羥基苯并三唑（〇.33g，2.44mmol)' 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（5.15 g，26_9 mmol)及氯亞甲基（81 mL)，藉由依據實施例（Id)來進行反 -90- 201035074 應及後處理，得到標的化合物（14.3 g，99%)之褐色固體。 !Η-ΝΜΚ(5 00 MHz, CDC13): <5 ppm: 1.42 (9H, brs), 3.13 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99-7.03 ( 1 H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74-7.77 ( 1 H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz). (19d) 3-({6-[(5-溴吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 〇 使用實施例（19c)中所製造的3-[2-({4-[(5-溴吡啶- 3- 基）氧基]-2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基）-2-側氧碁乙氧 基]安息香酸甲酯（14.3 g, 24.4 mmol)、4 Μ鹽酸1,4-二噚 烷溶液（24mL)及1,4-二噚烷（12mL)，藉由依據實施例（le) 來進行反應及後處理，得到標的化合物（10.9 g，96%)之淡 褐色固體。 *H-NMR (400 MHz, CDC13)：(5 ppm: 3.71 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.06 Ο (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 -7.32 ( 1 H, m), 7.3 6-7.42 (2H, m), 7.68 -7.7 5 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J -2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz). (19e) 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-i_甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 使用實施例（19d)中所製造的3-({6-[(5-溴吡啶-3-基） 氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (2.00 g，4_27 mmol)、三乙基硼烷（1.〇 M THF 溶液、8.54 mL, 8.54 mmol)、[1，1’-雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯鈀（Π)二 -91 201035074 氯甲烷混合物（0.17 g，0,21 mmol)、碳酸鉀（〇·89 g，6.41 mmol)及DMF(21 mL)，藉由依據實施例（2b)來進行反應及 後處理，得到標的化合物（0.5 96 g，34%)之白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)：5 ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.27-7.32 ( 1 H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 8.21-8.24 (2H, m). (19f) 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-卜甲基-1H-苯并咪唑 0 -2-基}甲氧基）安息香酸 使用實施例（19e)中所製造的3-({6-[(5-乙吡啶-3-基） 氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸甲酯 (0.590 g, 1.41 mmol)、1 Μ 氫氧化鈉水溶液（2.12 mL)及 1，4-二噚烷（7.1 mL)，藉由依據實施例（lg)來進行反應及後處 理，得到標的化合物（0.551 g，97%)之白色固體。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：(5 ppm: 1.15 (3H, t, J =7.6 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, | ) s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.23-7.25 ( 1 H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.46 (1H, t, J - 7.8 Hz), 7.56-7.60 ( 1 H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.6 Hz), 13.10 (1H, brs); 分析値：C23H2iN3〇4: C, 68.47; H，5.25; N，10.42.實測 値：C， 68.28; Η， 5_12; N, 10.33 。 試驗例1 :降血糖作用 雄性KK小鼠（由日本CREA公司購入）在6週齡購入 -92- 201035074 後，飼育至15-20週齡使糖尿病發病。小鼠在馴化期間及 試驗期間皆個別飼育’並自由攝取水及飼料（FR2，船橋農 場公司）。 實驗開始時，體重測定後，自小鼠之尾靜脈以經肝素 被覆之玻璃管採血，離心後分離血漿。血漿中之葡萄糖濃 度用葡萄糖計數器GXT(A&T公司）測定，選出血糖値爲 3 5 Omg/dl程度以上之個體。實驗係將其分群，每群使用3-4 隻，以使平均體重及平均血糖値呈現近似値。化合物投與 〇 群係令飼料含有0.03%各化合物以混餌投與。而僅投與飼 料群爲對照群。 實驗期間（藥物投與期間）爲3日間》分群之日爲第0 曰’於第3日進行體重測定及自尾靜脈採血，以測定血糖 値。 血糖降低率可用下式求得。 血糖降低率=[(對照群血糖値-化合物投與群血糖値） /對照群血糖値]XI 〇〇 化合物之血糖低下率越大則降血糖作用越強 此外’比較化合物係使用如國際公開第2008/126732 號小册中實施例2 6記載之下述化合物A。
化合物A 本發明之化合物與比較化合物A之比較結果顯示於表1 -93- 201035074 (表υ 實施例 血糖降低率（％ ) 31 28 34 33 41 37 30 17 36 20 2 4 5 8 9 10 15 16 17
化合物A 由表1，本發明之化合物與國際公開第 2008/1 26732 號小册中記載之化合物A相比，顯示同等或同等以上之優 異的降血糖作用。因此，本發明之化合物被認爲作爲糖尿 病治療藥（特別是II型糖尿病治療藥）而言是有用的。 試驗例2 : PPAR r活性化作用/調控劑活性之測定 實施例中所使用的羅吉克力達宗（rosiglitazone)爲市售 之PPAR r活性化劑，美國專利5,002,95 3號公報中記載之 化合物，可依據該公報之方法製造。 化合物係可參考 Kliewer 等之報告（Journal 〇f Biological Chemistry, 1 995, vol.270(22)，p.1 295 3 - 1 2956)作 爲測定PPAR r活性化能力（以下，PPAR r活性化作用/調 控劑活性）之方法，進行藉由報告分析法之試驗。此外，市 售之試劑及套組係依據所附之說明書來使用。以下係顯示 詳細內容。 (DGAL4-PPAR r嵌合體受體表現質體之作成 -94- 201035074 參考Kliewer等之報告，於酵母轉錄因子GAL4之DNA 結合領域（相當於胺基末端部位147胺基酸）結合人PPAR r 之配位體結合領域（相當羧基末端約300胺基酸），作成表現 GAL4-PPAR r受體之基因。 人PPARr 基因之鹼序列爲於基因資料庫GenBank以 Accession 編號 X90563 記載。
(1-1)由細胞株HepG2取得總RNA 由大日本製藥公司購入細胞株HepG2(American. type Ο · culture· collection ΗΒ-8065)，培養於培養面積 75 平方 公分之組織培養燒瓶（BD biosdence公司製）。使用各別添 加體積比10%牛胎兒血清（Hyclone公司製），體積比1%抗生 素溶液[Antibiotic Antimycotic Solution，stabilized (ΙΟΟχ) ’ Sigma公司製]於 Dulbecco改變 Yeagle培養基（Gibco D-MEM，Invitrogen股份有限公司製）中作爲培養基。 於二氧化碳氣培養箱內37 °C，95 %二氧化碳氣下培養3 曰，生育至約半融合狀態時，吸除燒瓶內之培養基，添加 ^ 冰冷之磷酸緩衝生理食鹽水（Gibco Dulbecco’ s Phosphate-Buffered Saline，Invitrogen 公司製）10ml’ 洗淨 細胞後，吸除該食鹽水。其後於燒瓶內之細胞添加7.5ml 三哩試劑（Gibco TRIZOL reagent’ Invitrogen 公司製）’而反 復移液操作，更於室溫放置約5分’使細胞溶解。 將此細胞溶解液依三唑試藥之説明書，並施行異丙醇 沈澱等，得RNA之沈澱，將此溶解於純水中，保存於約-20 。(：之冷凍庫。此時之RNA溶液爲0.22 ml，取出一部分而以 純水稀釋1〇〇倍之試料之260nm中吸光度爲0.562。吸光度 -95- 201035074 爲1時’計算爲有39.5yg/ml之RNA的存在，總RNA之 產量爲 0.562x 1 00x39.5x0.22 = 48 8 4 g。 (l-2)PPARr配位體結合領域之cDNA之選植 作爲依PPAR r配位體結合領域之cDNA之反轉錄聚合 酶鏈鎖反應法（reverse tr an script polymerase chain reaction’以下RT-PCR)之增幅用引子，以人PPARr之基 因序列爲基本來設計，將後述序列表之序列編號1及2所 示2個寡核苷酸，使用Beckman Oligo 1 000(Beckman公司 製）來化學合成。 以先得之HepG2總RNA爲模板，以上述2種寡核苷 酸作爲引子，依使用 Ready-To-Go RT-PCR Beads(Amersham Pharmacia生技公司製）之RT-PCR法，施行ΡΡΑΙΙγ之cDNA 之增幅。對反應生成物施以1 . 5 %瓊脂糖電泳，將增幅之約 900驗對之帶切出來精製，並選殖於質體pCRII(Invitrogen 公司製）。經增幅之DNA片段含有人ΡΡΑΙΙγ之配位體結合 領域，即編碼第175號〜第475號之序列，且於5’側及3’ 側分別添加限制酵素BamHI切斷位及限制酵素Hindlll位 ，認爲具有序列表之序列編號3所示核苷酸序列，確認核 苷酸序列，選擇正確含有序列編號3所示序列之質體選殖 株。 (1-3)質體pM-PPARr之取得 接著，將經選擇之質體以限制酵素BamHI及Hindlll 處理，得到含有PPARy配位體結合領域之基因之約900鹼 對片段。將此於具有酵母轉錄因子GAL4之DNA結合領域 之基因之質體 pM(CLONTECH Laboratories，Inc_ 公司製） -96- .201035074 之BamHI-Hindlll位插入而選殖。 依以上之操作所得質體ρΜ-ΡΡΑΚγ係其中含有序列表 之序列編號4所示核苷酸序列，於胺基末端部含有酵母轉 錄因子GAL4之胺基酸編號1號〜147號，且於羧基末端部 含有人ΡΡΑΙΙγ之第175號〜475號及終始密碼子，將具有 序列表之序列編號5所示胺基酸序列之GAL4-PPARY嵌合 體受體於哺乳細胞中可表現的基因。 (2)PPAR r活性化會旨之測定
0 就先前取得之質體ρΜ-ΡΡΑΙΙγ，及由 STRATAGENE CLONING SYSTEMS公司購入之質體pFR-Luc，溶解於脫 鹽水使各每ImL成lmg之濃度。 將猴腎由來之細胞株COS-7(American· type· culture .collection CRL-1651)播種於75平方公分培養燒瓶，用 含有10%之牛胎兒血清之Dulbecco改變Yeagle培養基（以 下稱培養基），於37°C，5 %二氧化碳氣之條件下培養至約 8 0 %融合。 Ο 每燒瓶用4.8微克質體ρΜ-ΡΡΑΙΙγ和1 9.2微克質體 pFR-Luc，使用 Lipofectamine 2000 轉染試藥（Invitrogen 公 司製），施行向COS-7細胞之轉染，而培養一夜。 次日，將細胞予以胰蛋白酶處理而回收，以含有 75mL10%牛胎兒血清之不含酚紅Dulbecco改變Yeagle培 養基懸浮，而預備白色96穴板（Co star公司製），以每穴95 μί 之用量用培養基播種，而培養一夜。 被檢驗化合物以4mM濃度溶解於二甲基亞颯。以二甲 基亞楓分階段按3.3倍稀釋，調製至4 00ηΜ之各濃度之化 -97- 201035074 合物溶液。於對照群用預備二甲基亞楓，於正對照群用預 備以 4mM濃度溶解於二甲基亞碾之羅吉克力達宗 (rosiglitazone)。這些以培養基稀釋20倍，將其5gL添加 於成育細胞之穴。向細胞之被驗化合物之處理濃度之範圍 爲ΙΟμΜ濃度至InM濃度。添加後，培養一夜。 次日，去除培養基，將LucLite(PERKINELMER公司 )所附之文書調製，於各穴各添加50微升。攪拌約30分鐘 ’予以Analyst(Molecular device公司製），測定各穴之發 光量0.5秒，作爲蟲螢光素酶活性値，而描繪用量依存曲 線。 以正對照群之蟲螢光素酶活性値爲1 00%，以對照群之 蟲螢光素酶活性値爲0%時，算出被檢驗化合物單獨所示蟲 螢光素酶活性之最大値爲Emax(%)、Emax/2之値所示之被 檢驗化合物之濃度作爲EC50。 化合物之EC50値越小者，PPAR r活性化作用/調控 劑活性越強。 此外，以試驗例1所使用之化合物A作爲比較化合物 〇 本發明之化合物與比較化合物A比較之結果顯示於表 -98- 201035074 (表2) 實施例 EC5〇(nM) Ema x ( % ) 2 180 73 4 180 8 1 5 24 79 8 100 100 9 43 74 10 51 60 11 260 82 12 7 1 83 14 69 67 15 120 94 16 190 1 10 17 100 1 10 18 160 100 化合物A 6800 66 0 表 2 所示之本發明之化合物與國際公開第 2 0 0 8/ 1 2673 2號小册記載之化合物A相比，顯示同等以上 之優異PPAR 7活性化作用/調控劑活性。因此，本發明之 化合物被認爲可用於作爲對於脂質代謝異常之疾患 '動脈 硬化症、高脂血症、糖尿病、退化性骨質疏鬆症、肥胖或 者癌等之治療藥或預防藥。 製劑例1 :膠囊劑 實施例1或2之化合物 5 0 m g 乳糖 1 2 8 m g 玉米澱粉 7 0 m g 硬脂酸鎂 2mg 2 5 0 m g 混合上述處方之粉末，通過60網篩後，將該粉末裝入 -99- 201035074 25 0mg之明膠膠囊，作爲膠囊劑。 製劑例2 :錠劑 實施例1或2之化合物 50mg 乳糖 1 2 6 m g 玉米澱粉 23mg 硬脂酸鎂 Img 200mg 混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊造粒，乾燥後 ，以打錠機打錠，使成爲1錠200mg之錠劑。此錠劑按需 要可施予糖衣。 産業利用性 本發明之前述一般式（I)所示的化合物或者其藥理容 許酯、或其藥理容許鹽具有良好的降血糖作用，可作爲代 謝性症候群，即糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖症、 葡萄糖耐受性不良（impaired glucose tolerance: IGT)、胰 島素抗性、空腹血糖異常（impaired fasting glucose:IFG)、 高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬化（NASH)、糖尿病倂發症 (例如：視網膜症、腎病、神經障礙等）、動脈硬化症、妊 娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM)、多囊性卵巢 症侯群（polycystic ovary syndrome:PCOS)等之疾病、發炎 性疾病（例如：骨關節炎、疼痛、發炎性腸炎等）、痤瘡、 曬傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰 瘍性結腸炎、克隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、動 脈粥狀硬化症 '糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮 -100- 201035074 腫、糖尿病腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、末稍 性循環障礙、自體免疫疾病（例如：全身性紅斑狼瘡、慢性 關節風濕、Sjogren’s氏症候群、全身性鞏皮症、混合型結 締組織病、橋本病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、原發性阿 狄森'氏病、雄性不育、Goodpasture氏症候群、快速進行性 腎絲球腎炎、重症肌無力症、多發性肌炎、多發性硬化症 、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜病、 Behchet氏病、CREST症候群等）、胰臟炎、惡病體質、癌（ 〇 例如：胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前列腺癌、胰臟癌、 肝臓癌）、白血病、肉瘤（例如：脂肪肉瘤）、骨質疏鬆症、 退化性骨質疏鬆症、神經退化性疾病、阿滋海默症、高尿 酸血症、乾眼症之治療劑及/或預防劑。 [序列表自由文本] 序列編號1 : PCR有義引子 序列編號2 : PCR反義引子 序列編號3 :合成人ΡΡΑΙΙγ之cDNA之核苷酸序列 Ο 序列編號4 : GAL4嵌合體PPAR r受體之基因的核苷酸序 列 序列編號5 : GAL4嵌合體PPAR r受體之胺基酸序列 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 -101 - 201035074 序列表 <110> 第一三共股份有限公司 〇20> 吡陡衍生物 <130> FP1018 <150> JP2009-518Z0 <151> 2009-03-05 <160> 5 <170> Pstentln version 3.3 <210〉 1 <211〉 29 <212〉 DNA <213>人工的 <220〉 〈223〉發明人.：Shinozuka, Tsuyoslii: Tsukada, Tnmoharu 發明人 Fuji i, Kunihiko; Mori, Hakoto
<220> <223〉PCR有義股引子 <400> 1 ggatccataa tgccatcagg tttgggcgg 29 <210〉 2 <211〉 30 <212> ONA ⑽人工的 <220> <223〉PCR反義股引子 <400〉 2 aagcttctag tacaagtcct tgtagatctc 30 <210> 3 <211〉917. <212> DNA <213> ΛΙ序列 <220> , _ <223〉編碼人類PPARr配位體結合區域之ScDNA <400> 3 ggatccataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc cgagaaggag aagctgttgg 60 cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc cgctgacctc cgggccctgg 120 caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct gaccaaagca aaggcgaggg 180 cg：atcttgac aggaaag：aca acagacaaat caccattcgt tatctatgac atgaattcct . 240 taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac ccccctgcag gagcagagca 300 aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg ctccgtggag gctgtgcagg 360 agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa tcttgacttg aacgaccaa? 420 taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac aatgctggcc tccttgatga 480 ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat gacaagggag tttctaaaga 540 gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt tgagtttgct gtgaagttca 600 atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat tgctgtcatt attctcagt? 660 gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga cattcaagac aacctgctac 720 201035074
2/&AN aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc ctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga acacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct cctgcaggag atctacaagg acttgtacta gaagctt
<210> 4 <21t> 1365 <212> DNA <2U>人工的 ‘ <zzo> <223〉GAL4-PPAR r 嵌合受體 <220> <220 CDS <222> (1)..(13.65) <400> 4 atg aag eta ctg tet tet ate gaa caa gca tgc gat att tgc ega ett Met Lys Leu Leu Ser Ser lie GIu Gin Ala Cys Asp lie Cys Arg Leu 1 5 10 15 aaa aag etc aag tgc tee aaa gaa aaa ccg aag tgc gee aag tgt ctg Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu 20 25 30 aag aac aac tgg gag tgt ege tac tet ccc aaa acc aaa agg tet ccg Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro 35 40 45 ctg act agg gca cat ctg aca gaa gtg gaa tea agg eta gaa aga ctg Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Giu Ser Arg Leu Glu Arg Leu 50 55 60 gaa cag eta ttt eta ctg att ttt cct ega gaa gac ett gac atg： att Glu Gin Leu Phe Leu Leu lie Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met lie 65 70 75 80 ttg aaa atg gat tet tta cag gat ata aaa gca ttg tta aca gga tta Leu Lys Met Asp Ser Leu G!n Asp lie Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu 85 90 95 ttt gta caa gat aat gtg aat aaa gat gee gtc aca gat aga ttg get
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201035074 3/&ΑΠ aag gcg agg gcg ate ttg aca gga aag aca aca gac aaa tea cca ttc
Lys Ala Arg Ala He Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe 210 215 220 gtt ate tat gac atg aat tee tta atg atg gga gaa gat aaa ate aag
Val lie Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp Lys He Lys 225 230 235 240 ttc aaa cac ate acc ccc ctg cag gag cag age aaa gag gtg gee ate
Phe Lys His lie Thr Pro Leu Gin Giu Gin Ser Lys Giu Val Ata lie 245 250 255 ege ate ttt cag ggc tgc cag ttt ege tee gtg gag get gtg cag gag
Arg lie Phe Gin Gly Cys Gin Phe Arg Ser Val Glu Ala Vai Gin Glu 260 265 270 ate aca gag tat gee aaa age att cct ggt ttt gta aat ett gac ttg
Me Thr Glu Tyr Ala Lys Ser He Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu 275 280 285 aac gac caa gta act etc etc aaa tat gga gtc cac gag ate att tac
Asn Asp Gin Vai Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Vai His Gin lie lie Tyr 290 295 300 aca atg ctg gee tee ttg atg aat aaa gat ggg gtt etc ata tee gag
Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Vai Leu lie Ser Glu 305 310 315 320 ggc caa ggc ttc atg aca agg srag ttt eta aag age ctg ega aag cct
Gly Gin Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro 325 330 335 ttt ggt gac ttt atg gag ccc aag ttt gag ttt get gtg aag ttc aat
Phe Gly Asp Phe Met Giu Pro Lys Phe Gfii Phe Ala Val Lys Phe Asn 340 345 350 gca ctg gaa tta gat gac age gac ttg gca ata ttt att get gtc att
Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala tie Phe tie Ala Val He 355 360 365 att etc agt gga gac ege cca ggt ttg ctg aat gtg aag ccc att gaa lie Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro lie Glu 370 375 380 gac att caa gac aac ctg ct3 caa gee ctg gag etc cag ctg aag ctg
Asp lie Gfn Asp Asn Leu Leu Gin Ala Leu G)u Leu Gin Leu Lys Leu 385 390 395 400 aac cac cct gag tee tea cag ctg ttt gee aag ctg etc cag aaa atg
Asn His Pro Glu Ser Ser Gin Leu Phe Ala Lys Leu Leu Gin lys Met 405 410 415 aca gac etc aga cag att gtc aeg gaa cac gtg cag eta ctg cag gtg
Thr Asp Leu Arg Gin lie Val Thr Giu His Val Gin Leu Leu Gin Val 420 425 430 ate aag aag aeg gag aca gac atg agt ett cac ccg etc ctg cag gag lie Lys Lys Thr Glu 了hr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gin έΐυ 435 440 445 ate tac aag gac ttg tac tag Me Tyr Lys Asp Leu Tyr 450 <210> 5 <211> 454 <212> PRT <213>人工的 <220〉 <223〉合成構築體 <400> 5
Met Lys Leu Leu Ser Ser Me Glu Gin Ala Cys Asp lie Cys Arg Leu 720 768 816 864 912 960 1008 1056 1104 1152 1200 1248 1296 1344 1365 201035074
4/&AII 15 10 15
Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Aia Lys Cys Leu 20 25 30
Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro 35 40 45
Leu Thr Arg Ala His Leu Th^ Glu Val Glu Ser Arg Leu Giu Arg Leu 50 55 60
Glu Gin Leu Phe Leu Leu He Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met lie 6$ 70 75 80
Leu Lys Met Asp Ser Leu Gin Asp He Lys A!a Leu Leu Thr Gly Leu 85 90 95
Phe Vai Gin Asp Asn Vai Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala 100 105 110
Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gin His Arg lie Ser 115 120 125
Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gin Arg Gin Leu 130 135 140
Thr Val Ser Pro Glu Phe Pro Gly Me His Asn Ala Me Arg Phe Gly 145 150 155 160
Arg Met Pro Gin Aia Glu Lys Glu Lys Leu Leu Aia Glu Me Ser Ser 165 170 175
Asp Me Asp G!n Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg Aia Leu Ala 180 185 190
Lys His Leu Tyr Asp Ser 丁yr lie Lys Ser Phe Pro Leu Thr Lys Ala 195 200 205
Lys Ala Arg Ala lie Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe 210 215 220
Val lie Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met G!y Glu Asp Lys lie Lys 225 230 235 240
Phe Lys His lie Thr Pro Leu Gin Glu Gin Ser Lys Glu Val Ala Me 245 250 255
Arg lie Phe Gin Gly Cys Gin Phe Arg Ser Vai Glu Ala Vai Gin Glu 260 265 270
Me Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Me Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu 275 280 2θ5
Asn Asp Gin Va! Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Me lie Tyr 290 295 300
Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Vai Leu lie Ser Glu 201035074
5/&AII 305 310 315 320
Gly Gin Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro 325 330 335
Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Va! Lys Phe Asn 340 345 350
Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Me Phe Me Ala YaS Il6 355 360 365 lie Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro Me Glu 370 375 380
Asp lie Gin Asp Asn Leu Leu Gin Ala Leu Glu Leu Gin Leu Lys Leu 385 390 395 400
Asn His Pro Glu Ser Ser Gin Leu Phe Ala Lys Leu Leu G!n Lys Met 405 410 415
Thr Asp Leu Arg Gin tie Val Thr Glu His Val Gin Leu Leu Gin Val 420 425 430
Me Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gin Glu 435 440 445
Me Tyr Lys Asp Leu Tyr 450 〇

Claims (1)

  1. 201035074 七、申請專利範園： 或者其藥理容許醋 或其 1.—種如一般式π)所示之化合物 藥理容許鹽，
    中R係表示由丨至3個選自取代基群組人之基獨立 Ο 地取代之啦D定基：取代基群組A係表示由鹵素原子、Ci_C6 π基及Cl C6院氧基所組成之群組；乂^係表示甲基]。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或者其藥理容許酯、或 其藥理容許鹽，其中取代基群組A係由氟原子、氯原子、 甲基、乙基及甲氧基所構成之群組。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物或者其藥理容許 酷、或其藥理容許鹽，其中R爲由1至3個選自取代基 群組A之基獨立地取代之2_吡啶基。 〇 4‘如申請專利範圍第1或2項之化合物或者其藥理容許 酯、或其藥理容許鹽，其中R爲由丨至3個選自取代基 群組A之基獨立地取代之3-吡啶基。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物或者其藥理容許 酯或其藥理容許鹽，其中R爲由1至3個選自取代^ 群組A之基獨立地取代之4 _吡啶基。 種化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容許鹽，其中 化合物爲： ({6 [(3_氯耻Π定-2-基）氧基]-1-甲基·ιη_苯并咪哩 201035074 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙吡啶-2·基）氧基]-1-甲基_111_苯并咪唑·2_ 基}甲氧基）安息香酸' 3-({6-[(6-甲氧基·5-甲吡啶-2-基）氧基]_卜甲基-1Η-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-卜甲基·1Η_苯并咪哇 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-卜甲基·1Η -苯并咪哩 -2 -基}甲氧基）安息香酸、 3_({6-[(5 -氯-3-甲吡陡-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪哩 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5 -二氯啦卩定-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪哩 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡聢-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪哩 -2 -基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-乙基_3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,6-二氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 201035074 3_({6_[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({1-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 0 3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、或 3-({6-[(5-乙吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸。 7. —種化合物或其藥理容許鹽，其中化合物爲： 3-({6-[(3-乙吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 〇 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3,5-二甲耻啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 201035074 3-({6-[(5-乙基-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6·[(3 -乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1^1-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({1-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-1Η-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、或 3_({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸。 8. —種化合物，其係選自： 3-({6-[(3-乙吡啶-2_基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2- 基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5,6-二甲吡啶-2 -基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 _2_基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(5_氟-3-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2·基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3 -氟-5-甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 201035074 3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-i_甲基·1H-苯并咪唑 -2-基}甲氧基)安息香酸、 3-({6-[(5 -乙基-3-甲吡啶·2-基）氧基]-i_甲基-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(3-乙基-5-甲吡啶-2-基）氧基]_ι·甲基-1Η-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(4-甲氧基-3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 0 3-({1-甲基-6-[(3,5,6-三甲吡啶-2-基）氧基]-111-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2 -甲氧基吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸、 3-({6-[(2-甲氧基-6-甲吡啶-4-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸、或 3_({6_[(6_甲氧基吡啶-3-_)氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基}甲氧基）安息香酸。 〇 9 . 一種化合物，其爲：3-({6-[(5 -氯-3-氟耻D定-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 10. —種化合物，其爲：3-({6-[(5 -氯-3'甲D比陡-2-基）氧 基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 11. 一種化合物’其爲：3-({6_[(3_氟_5_甲吡陡_2_基）氧 基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 12. —種化合物，其爲：3-({6-[(3,5-二甲吡啶-2-基）氧基]-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 13. —種化合物，其爲：3_({6-[(3,6 -二氣卩比D定-2-基）氧基]-1- 201035074 甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）安息香酸。 I4.—種醫藥組成物’其係含有選自如申請專利範圍第1至 13項中任一項之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容 許鹽作爲有效成分。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於降低 血糖。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於糖尿 病之治療及/或預防。 17.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於II型 糖尿病之治療及/或預防。 1 8 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於活性 化過氧小體活性化受體（PPAR) 7。 1 9 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於改善 糖•脂質代謝、用於改善胰島素抗性、用於抑制發炎、 或用於抑制癌細胞增殖。 20.如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於起因 於代謝性症候群疾病之治療及/或預防。 21 ·如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於過氧 小體活性化受體（PPAR) r促成之疾病的治療及/或預防。 2 2.如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其係用於藉由 活性化過氧小體活性化受體（PPAR) r、改善胰島素抗性 來進行症狀之治療、改善、減輕及/或預防之疾病的治療 及/或預防。 23·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於高血 糖症、高血脂症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰島素 201035074 抗性、空腹血糖異常、高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬 化、糖尿病倂發症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、妊 娠糖尿病、或多囊性卵巢症侯群之治療及/或預防。 24. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於發炎 性疾病、癌、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退 化性疾病、阿滋海默症、或高尿酸血症之治療及/或預防。 25. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於痤瘡、 曬傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、 0 潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、冠狀動脈疾 病 '動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、糖尿病視網膜症、 糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病腎臟疾病、缺血性心 臟病、腦血管疾病、末稍性循環障礙、自體免疫疾病、 胰臟炎、惡病體質、白血病、肉瘤、或乾眼症之治療及/ 或預防。 26. —種過氧小體活性化受體（PPAR) r活性化劑/調控 劑，其係含有選自如申請專利範圍第1至13項中任一項 〇 之化合物或者其藥理容許酯、或其藥理容許鹽。 27. —種選自如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合 物或者其藥理容許酯、或其藥理容許鹽之用途，其係用 於製造醫藥組成物。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，該醫藥組成物係用於 糖尿病之治療及/或預防之組成物。 29. 如申請專利範圍第27項之用途，該醫藥組成物係用於 高血糖症、高血脂症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰 島素抗性、空腹血糖異常、高血壓、脂肪肝、非酒精性 201035074 肝硬化、糖尿病倂發症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、 妊娠糖尿病或多囊性卵巢症侯群之治療及/或預防之組 成物。 30. 如申請專利範圍第27項之用途，該醫藥組成物係用於 發炎性疾病、癌、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神 經退化性疾病、阿滋海默症或高尿酸血症之治療及/或預 防之組成物。 31. 如申請專利範圍第27項之用途，該醫藥組成物係用於 痤瘡、曬傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道 潰瘍、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈 硬化症、動脈粥狀硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄 斑症、黄斑浮腫、糖尿病腎臟疾病、缺血性心臟病、腦 血管疾病、末稍性循環障礙、自體免疫疾病、胰臟炎、 惡病體質、白血病、肉瘤或乾眼症之治療及/或預防之組 成物。 32. —種治療及/或預防疾病之方法，其係將選自如申請專利 範圍第1至13項中任一項之化合物或者其藥理容許酯、 或其藥理容許鹽之藥理有效量投與至溫血動物。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中疾病爲糖尿病。 34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中疾病爲高血糖症、 高血脂症、肥胖症、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性、 空腹血糖異常、高血壓、脂肪肝、非酒精性肝硬化、糖 尿病倂發症、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、妊娠糖尿 病或多囊性卵巢症侯群。 35. 如申請專利範圍第32項之方法，其中疾病爲發炎性疾 201035074 病、癌、骨質疏鬆症、退化性骨質疏鬆症、神經退化性 疾病、阿滋海默症或高尿酸，血症。 36. 如申請專利範圍第32項之方法，其中疾病爲痤瘡、曬 傷、乾癖、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化道潰瘍、潰 瘍性結腸炎、克隆氏症、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、 動脈粥狀硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄 斑浮腫、糖尿病腎臟疾病、缺血性心臟病、腦血管疾病、 末稍性循環障礙、自體免疫疾病、胰臟炎、惡病體質、 0 白血病、肉瘤或乾眼症。 37. 如申請專利範圍第32至36項中任一項之之方法，其中 溫血動物爲人。 201035074 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Μ 〇 五、本案若有化學式時’請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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