TW201029959A - Process for preparing secondary amides by carbonylation of a corresponding tertiary amine - Google Patents

Description

201029959 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種製備二級醯胺的方法，即在金屬催化 劑和含鹵素的促進劑的存在下，在反應混合物中用一氧化 碳羰化相應的三級胺。 【先前技術】 醯胺代表一大類包含弱鹼性氮的有機化合物，其大量 的應用，例如作爲溶劑和單體，也可以少量的用作更複雜 〇 的分子，例如作爲藥品、肽等。通常地，N -烷基醯胺是通 過合適的一級或二級胺和合適的羧酸衍生物例如羧酸或 酯，醯氯或酸酐的常規有機化學反應製備的。然而，這些 方法有時受到合適的和易得的原料的限制，以及低原子效 率的影響。 同時，近年來對於各種醯胺的催化有機金屬路線得到 了發展。這些路線中，胺基羰化受到了很大的關注，因爲 一氧化碳作爲一種便宜、易得的生成醯胺的有效試劑。此 ® 方法將芳基或乙烯鹵化物轉換成醯胺同時消耗一級或二級 胺及一氧化碳。在催化循環的第一步驟，金屬被插入烷基 或芳基鹵化物的碳、鹵素鍵中（氧化加成）。然後，一分 子一氧化碳從金屬中心轉移到烷基或芳基自由基（CO插 入）。最後，新形成的羰基受到一級或二級胺的作用，最 終的醯胺產物從金屬中心釋放，並釋放一當量的HX。該酸 在反應期間需藉由適合的鹼來中和。因此，可以使用上述 一級或二級胺之當量。然而，因爲通常代表損失有價値的 201029959 試劑所以通常塡加其它鹼，即對於實際的醯胺化作用爲安 定的。可以使用便宜的無機鹼，如碳酸鈉，但因爲溶解度 問題，所以有機鹼常被使用，例如三級胺三乙基胺或三-正 丁胺。此舉例在EP03 65382中，其中鈀被使用做爲胺基羧 基化用及三乙基胺做爲鹼用之觸媒。此三級胺在胺基羥基 化反應不參與反應，且在胺基羧基化方法中亦不反應。 HX和鹼之間的鹼反應由於酸，至少一分子的鹼同時每 分子期望的醯胺被形成。由於該方法的低原子效率和鹵化 原料的高價格，該方法只被商業用於複雜分子（例如藥品中 的活性成分）對於小分子例如二甲基乙醯胺，此方法在經濟 上不可實施。 然而，對於二甲基乙醯胺（DM Ac)的生產，同樣已知 的是由相應的三級胺，即由三甲基胺（TMA)開始來製備這 種二級醯胺。TM A是一種便宜和易得的物質。其同時生產 甲基和二甲基胺，和使應用受到限制。因此，TMA必須被 再循環到反應器中，這使得工廠的規模和能源消耗增加。 因此，由TMA製備DMAc的生產能夠爲TMA提供一個適 宜的產出，並對上一級的胺產品單元提供重要的能量和空 間/時間的節約。 由TMA製備DMAc之方法已在大量專利中有所描述。 DE948056 報導由 TMA和 CO/H2與作爲催化劑的 (NMe4)2CoBr2I2 合成 DMAc。實例 6 報導在 200°C 和 680 巴 條件下反應7小時後，TMA完全轉化得到的DMAc只有90% 的產率。雖然使用高壓，該方法中使用的催化劑卻只有弱 .201029959 的催化活性。實例6方法所達到的轉化率（TOF表示爲轉 化產品（TMA)的莫耳數/莫耳催化金屬/小時）只有5莫耳產 品/莫耳催化金屬/小時。然而，長的反應時間和很高的壓 力限制了該方法的工業應用。此外，還產生了不期望的副 產品。DE948056的實例1，使用活性更高的二甲基或二乙 基苯胺代替TMA，催化劑的活性略有提高，但是如實例5， 方法在2 0 0巴的較低壓下進行，需要很高的壓力，否則催 化活性會很低。 基於熟知的羰化催化劑C〇2(CO)8已報導的幾種轉化 TM A到DM Ac之方法。然而，由於該羰基複合物對空氣和 適度加熱不穩定，因此很難被運用。在分解和在該金屬的 催化循環期間，形成了高毒性和揮發性的金屬物質。然而， 根據US3407231，C〇2(CO)8可以在較低的CO壓力下應用： 在225 °C和138巴下能夠獲得95%的TMA轉化率。根據該 專利的描述，反應不需要另外的促進劑。在移除揮發性化 合物後’ DMAc從反應混合物中以99%的純度回收。但是， 需要1 6小時不合實際的反應時間。該方法中催化劑的TOF 很低，即僅爲大約〇.7莫耳TMA/莫耳催化劑/小時。 EP0 1 8 5 8 23報導使用水作爲促進劑和c〇2(CO)8同時僅5小 時就可獲得92%的TMA轉化率。該方法在250 °C的溫度下 和172巴的相對較髙壓力下進行。但是催化活性仍然相當 低’即大約在5莫耳TMA/莫耳催化劑/小時。而且，在DMAc 後形成DMF(1%)。値得注意的是，對於這些基於鈷方法報 導爲相對高的催化劑負載，可以解釋爲鈷催化劑相對低的 .201029959 活性。 以其他金屬爲催化劑的結果很少。JP46 043 527報導 在Hgl2催化劑上，TMA和CO在260°C下反應得到中等產 率的DM Ac。只有一種貴金屬用作三級胺之羰化的催化劑。 JP3 27 5 65 6A報導在270°C下以RhCl3爲催化劑和碘甲烷爲 促進劑，在72% TMA轉化時，DMAc的產率是56%。DMF 和N-甲基乙醯胺分別以1和4%的產率作爲副產物形成。 铑催化劑的催化活性比上述鈷催化劑的活性更高。以铑爲 ® 催化劑獲得的TOF實際上爲大約19莫耳TMA/莫耳催化劑 /小時。儘管高的活性，但是潛在的工業設備的投資費用卻 仍然很高，因爲铑是一種十分昂貴的物質。因此其作爲催 化劑的應用限制了方法的經濟吸引力。目前， CN 1 0 1 003 49 1 A報導了 一種在非常相似的條件下，Rh鹵化 物和少量或等量的Ir鹵化物的組合用於催化轉化TMA到 DMAc的用途》 【發明内容】 W 本發明的目的是提供一種羰化三級胺之方法’其中使 用一種和任選的铑等同或更好的催化劑’該催化劑比铑更 便宜以及和铑相比能夠獲得相同或甚至更高的TOF。 根據本發明通過使用包含鈀的催化劑來獲得這一目 的。因此本發明涉及一種製備具有下式的二級醯胺之方法’ Ο

R3 -6- 201029959 其中，R1是芳基或包含至少一個碳原子且可經取代或 未經取代的直鏈或枝鏈的脂肪碳鏈； R2和R3分別獨立地是芳基或者包含至少一個碳原子且 可經取代或未經取代的直鏈或枝鏈的脂肪碳鏈，或者R2和 R3形成包含醯胺氮的環， 該方法包括在包含鈀的催化劑存在下和含鹵素的促進 劑存在下，在反應混合物中用一氧化碳羰化下式的三級胺 的步驟，該含鹵素促進劑實際上在反應混合物中不會被消 ® 耗。

N

I R3 已發現鈀作爲一種相對便宜的貴金屬，能夠將三甲基 胺羰化爲二甲基乙醯胺，且比昂貴的貴金靥如Rh或Ir具 有良好或更好的反應速率和選擇性。鈀與铑相比，可以獲 得相等或更佳的催化活性（TO F)。並且，以Pd爲催化劑， 高級三級胺和芳三級胺也可以以好的產率和選擇性被羰化 ^ 成爲相應的二級醯胺。在上述所有的反應中利用了合適的 只要求等莫耳量的含鹵素的促進劑。因此，本發明描述了 從相應的三級胺到二級醯胺的完全原子有效合成。 如上述，EP 0 3 65 3 82揭示鈀在胺基羧基化反應中做 爲催化劑之用途，其中三級胺可用來做爲中和鹼。然而， 在這些胺基羧基化反應中沒有發生三級胺之羧基化，所以 根據EP 0 3 65 3 82之教示，所有鈀不只是胺基羧基化催化 劑而且是在合適的條件下三級胺之羧基化用之有效催化 201029959 劑。 在本發明的方法中，三級胺較佳在轉化率至少9之羧 基化’較佳至少19’更佳至少30且最佳爲至少50莫耳之 三級胺/莫耳鈀/小時。 在本發明的一個較佳之具體實例中，反應混合物包含 小於5000ppm，較佳小於3000ρριη，更佳小於i500ppm和 最佳小於750ppm的鈀。在—更佳具體實例中，反應混合物 包含至少500ppm及較佳小於250ppm之鈀。 出乎意料地發現，該鈀催化劑的催化活性隨著其濃度 的降低而顯著升高，更特別的是甚至當降低反應混合物中 催化劑的量，可以獲得類似或者稍低的反應速率。這是一 個非常重要的發現，因爲較小量的催化劑可以降低成本， 並且減少在循環使用和回收催化劑上的努力。本發明方法 中銷在lOppm或更低的濃度下證明具有活性。這在早前的 其他貴金屬如Rh或Ir沒有報導過，且有利於基於Pd的羰 化方法的經濟性。鈀較佳以至少1 ppm的濃度，更較佳至少 lOppm的濃度加入。 鈀可以以無機鹽的形式加入，舉例但不限於PdCl2、 PdBr2 ' Pdl2 、 Pd(OAc)2 、 PdS04 、 （N H 4) 2 [ P d C16 ]、 (NH4)2[PclCl4] ' PdC2〇4、Pd(acac)2;以氧化物的形式加 入，或以攜帶有機配位基之pd(〇)複合物之形式’例舉但 不限於 Pd(PPh3)4。較佳的金屬複合物’例如 PdCl2(CH3CN)2、二氯乙基二胺鈀、二氯貳吡啶鈀、 PcUTMAhCU、Pd(NH3)4Cl2、Pd(NH3)2Cl2 等可添加做爲催 201029959 化劑前驅物。已知二氧化碳及胺類做爲配位基以轉變成金 屬複合物。該催化劑較佳爲支撐的催化劑，其中鈀沉積在 例如碳、氧化鋁、二氧化矽、沸石、黏土、多孔聚合物和 混雜聚合物等。在此方法中發現催化活性甚至較高，其中 可藉由在此異源催化劑下因在載體固定Pd原子以避免團 簇形成之事實來解釋。 含有鹵素的促進劑相對於催化劑金屬爲大於0.1，較佳 以大於1和更佳大於5的莫耳比存在於所述反應混合物。 這個比率較佳小於1 0 0 〇 〇，和更佳小於2 0 0 0。 在該反應混合物中存在的含鹵素的促進劑較佳包含具 有式WX的鹵化物，其中X是I、Br或（M，式WX的鹵化 物較佳R1〗。烴基團，尤其是鹵化物上的烷基或芳基基團較 佳與期望CO插入的在胺上烴基相對應。合適的鹵化物是 碘化物、溴化物或氯化物，如甲基碘、乙基碘、丙基碘，, 苄基碘，苯基碘，...。雖然相應的氯化物和溴化物也可以 使用，但是最佳結果是用烷基碘。 含鹵素的促進劑可以直接加入反應混合物。然而，也 可以在反應混合物中加入原位生成促進劑的化合物。烷基 和苄基鹵化物例如已知容易與三級胺反應形成四烷基鹵化 銨鹽。因此，這些鹽也可以替代母體烷基鹵化物加入反應 體系中。沒有任何限制，合適的四烷基鹵化銨鹽可以在下 列找到：四甲基碘化銨（TMAI )、四乙基碘化銨、四丙基 碘化銨、四丁基碘化銨、苯甲基三甲基碘化銨，...，和相應 的氯化物和溴化物。同樣，相應的四烷基_化鑰可以以相 -9- 201029959 同的目的使用。另外，其他在反應條件下在反應混合物中 能夠生成烷基或芳基鹵化物的試劑可以用作促進劑。這些 試劑列舉但不限於I2、Br2、Cl2、Lil、Nal、KI、HI。同樣， 可以加入作爲在催化循環中可能爲中間體的式RkOX的醯 基鹵化物，以在反應混合物中生成促進劑。 當足夠量的三級胺提供給反應混合物時，促進劑在常 規催化活性下在反應混合物中再生。這意味著可以以低於 所要求的幾乎等量的量加入：反應器中存在的促進劑的莫 ® 耳數小於轉換的三級胺莫耳數。因此，促進劑較佳以小於 該羧化之三級胺之莫耳數添加至反應混合物中。然而，當 反應混合物自三級胺耗盡，該反應因促進劑之消耗而開始 發生。 爲了避免促進劑之消耗，反應混合物較佳實質上無一 級與二級胺。 【實施方式】 根據本發明之較佳具體實施例之方法中，該三級胺及 ® —氧化碳較佳爲連續進料至反應物以維持該三級胺在反應 混合物中爲0.1與2 0 wt %之間之程度，更佳爲〇 . 1與5 wt% 之間，最佳爲0.1與2wt%之間。 確實發現反應速率強烈地根據三級胺的濃度。非常高 的反應速率及極好的選擇性在三級胺的濃度接近零被觀察 到。藉由以反應器進行可容易獲得此現象之一個優點，其 中藉由連續（或間歇地）供應三級胺至反應物以維持低的三 級胺濃度。 -10- 201029959

❹ 該催化劑/促進劑的組合可以用於 R1 / NI R3 其中，R1、R2、R3不是氫，但獨立 枝鏈或非枝鏈的包含1至23個碳原子 也可以被例如苯基基團，烷氧基，羧 代，並由此可以由例如苄基基團、2-甲基基團’…組成。R2和R3也可以形: R2、R3可以含有雜原子，如鏈上的氧 樣的鏈也在術語“碳鏈”的範圍內，雜 碳原子的數目內。 獲得的醯胺至少包含具有下式的 Ο R1\ ^R2 NI R3 其中，Rl、R2、R3如母體胺中所 如果R1、R2、R3不—樣或者含鹵 於R1的基團R2或R3，那麼獲得的醯 多種如下的醯胺： 下式三級胺的羰化 的是飽和或不飽和、 •的碳鏈或芳環。碳鏈 基，醯胺基基團…取 甲氧基乙基基團、羧 成環結構。另外，R1、 ，例如醚連結基。這 原子的數目不包括在 醯胺： 和 其中，R1、R2、R3仍如母體胺中 定義。 素的促進劑含有不同 胺也可以包含一種或Μ人， R1 所定義。 -11- 201029959 這些醯胺都是二級醯胺。術語“二級醯胺”在本說明書 中是指在醯胺N上沒有氫的醯胺。 —個特別的具體實施例中，Rl、R2和r3獨立地是包含 1至23個碳原子，較佳是1至9個碳原子的枝鏈或直鏈的 脂肪碳鏈，較佳碳鏈是未取代的。R1、r2和r3較佳是相同 的，更佳都是甲基。 另一個特別的實例中，R1是包含1至23個碳原子， 較佳是1至9個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈，r2和R3 ® 與醯胺氮原子一起形成氮雜環，碳鏈較佳是未取代的。其 —個例子是由N -甲基哌啶生成的N -乙醯基哌啶。 另一個具體的實例中，R1是包含1至23個碳原子， 較佳是1至9個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈，r2和R3 可以與胺氮原子一起形成雜環，該雜環含有至少一個另外 的雜原子，尤其是氮或氧，且碳鏈較佳是未取代的。此類 三級胺的一個例子是羰化步驟後，N-甲基嗎啉生成N-乙醯 基嗎啉。 另一個具體的實例中，R1和R2分別是包含1至23個 碳原子，較佳是1至9個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈， R3是芳基，尤其是苯基或官能化苯基，例如氯苯基、甲氧 基苯基、氟苯基，…或包含1至23個碳原子，較佳是1至 9個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈，並且被芳基團取代， 尤其是被苯基基團或官能化的苯基基團取代。此類三級胺 的一個例子是羰化步驟後，N，N-二甲基N-苄基胺生成N，N-二甲基-2-苯基乙醯胺和N-甲基-N-苄基-2-苯基乙醯胺。另 -12- 201029959 —個例子是Ν,Ν -二甲基苯胺。 所述反應在含CO的氣氛下在密封的容器中 力高於20巴，更較佳高於50巴。可以使用的總 到所使用的設備的限制。所述氣氛可以僅含有 CO/H2混合物。但是這樣的CO/H2混合物導致活 性的稍微降低。大量的甲醯胺作爲副產物生成。 該羰化反應在高於催化劑活化的溫度下進行 取決於三級胺的種類。對於芳胺而言，最小溫度通 ® 而對於烷基胺，該溫度通常較高。含有雜原子例 類表現出中間體的特性。對於活化溫度不同的可 芳胺可以看作是十分有效的配體，產生在較低溫 的複合物，而烷基胺通常需要較高的溫度從而獲 催化體系。尤其當三級胺不是芳族的時候，羰化 於120 °C，更較佳髙於180 °C的溫度下進行。 對於催化劑活化所需的溫度，當溫度上升時 系的活性增加。但是溫度較佳保持在低於2 8 5 °C ^ 處於較高溫度時，發現選擇性略有降低。 反應介質較佳包含溶劑。有利地，將產物醯 劑。但是，除了預期的產物醯胺，也可以使用其 當NMP用作溶劑時，獲得良好的結果。 在適宜反應條件下使用目前的催化體系時， 產物的量出奇地低。主要的副產物醯胺是相應的 (尤其是相應的N-烷基烷基醯胺），其脫掉一個 基基團。其他的副產物包括羧酸，腈和甲醯胺。 進行，壓 壓力只受 CO或是 性和選擇 。該溫度 常較低， 如氧的胺 能理由是 度下活化 得相關的 步驟在高 ，催化體 ，因爲當 胺用作溶 他醯胺。 形成的副 一級醯胺 烷基或芳 已知後者 -13- 201029959 是由二級胺和一氧化碳形成的。 實例 實例1 50mL的闻壓藎中加入〇.45mmol的催化劑和 4.3mmol 的適合的含鹵素的促進劑。封閉容器後，沖入一氧化碳4 次（10巴）。然後用注射器通過隔膜加入17.5 mL 7.3 % (以質 量計）的TMA的NMP溶液。因此混合物含有2736ppm的催 化劑金屬。室溫劇烈攪拌1 0分鐘，沖入65巴的一氧化碳 ® 。反應混合物240°C加熱24分鐘。反應結束後，將混合物 冷至 〇°C ，適當除氣並通過 GC分析。本實例表明 PdCl2/TMAI體系與其他金屬碘化物來源組合相比，表現出 更高的活性和選擇性。尤其是與更昂貴的Rh-催化劑相比 ，更便宜的Pd-催化劑可獲得相等或更高的催化活性。

催化劑 促進 時間 產率(％) TOFOi·1) 劑 (min) DMAc MMAc DMF AcN HOAc PdCl2 TMAI 130 96.0 0.0 0.0 0.0 5.2 24 PdCl2 Mel 50 83.9 3.5 0.0 0.0 14.7 87 PdCl2 h 96 63.7 18.0 1.1 1.9 5.9 23 [(C6Hs)3P]4Pd TMAI 216 67.0 6.1 1.5 0.0 12.2 9 RhCb TMAI 114 94.3 0.4 0.5 0.0 10.9 22 AuCb TMAI 156 19.8 2.1 0,0 0.0 0.0 3 H2IrCl3 TMAI 191 39.8 1.4 5.2 0.0 0.0 6 -14- 201029959 DMAc，N，N -二甲基乙醯胺；MMAc，N -甲基乙醯胺； DMF，N，N-二甲基甲醢胺；ACN，乙腈；HOAc，乙酸。 實例2 這些實驗是以 PdCl2爲催化劑，TMAI爲促進劑 (TMAI:Pd=10)，NMP爲溶劑的條件下進行。首先，50mL 的高壓斧中加入〇.45mmol的PdCl2和4.3mmol的TMAI。 封閉容器後，沖入一氧化碳4次（10巴）。然後用注射器通 過隔膜加入17.5 mL反應物的NMP溶液。將混合物在室溫 ® 下劇烈攪拌10分鐘，沖入65巴的一氧化碳。反應混合物 24CTC加熱24分鐘，除非在表中特別說明。反應結束後， 將混合物冷至10 °C，適當除氟並通過GC分析。本實例表 明該催化劑體系能用於一些三級胺的羰化。 反應物(％的NMP) 反應時間(min) 轉化率(％) 主產物產率(mol%) DMAn1(12.0) 75 100 92% N-甲基-N-苯基乙醯胺 DMEA(7.3) 77 100 74% N-甲基-N-乙基乙醯胺 21% N，N-二乙基乙醯胺 TEA(12.1) 140 100 43%N，N-二乙基乙醯胺 37%眼二乙基丙_安 12%N-甲基-N-乙基乙醯胺 N，N-二甲基壬胺(17.0) 170 100 67% N-甲基-N-壬基乙醯胺 N-甲基哌啶(9.9) 180 88 75% N-乙醯基哌啶 N-甲基嗎啉(10.0) 90 100 60% N-乙醯基嗎啉 Ν,Ν-二甲基N-节基胺 (13.5) 210 77 18% N，N-二甲基-2-苯基乙醯胺 8% N-甲基-N-苄基-2-苯基乙醯胺 -15- 1 反應在190°C下進行。 DMAn，N，N-二甲基苯胺；DMEA，二甲基乙基胺；三乙基胺。 201029959 實例3 50mL的高壓釜中加入0.45mmol的PdCl2作爲催化劑 和4.3 mmol的TMAI作爲合適的促進劑。封閉容器後，沖 入一氧化碳4次（10巴）。然後用注射器通過隔膜加入 17·5mL的7·3或8.3%(以質量計）TMA的NMP或DMAc溶 液。將混合物在室溫下劇烈攪拌1 0分鐘，沖入65巴的一 氧化碳。將反應混合物加熱至24 0 °C，通過壓力的降低來 監控CO的消耗量。在約50%的轉化率時，將反應混合物 ® 冷至 〇°C，適當除氣並通過 GC分析。本實例表明除了 NMP，DM Ac也可以用作該反應的溶劑。 溶劑 t (m i η) 選擇性（％) DMAc MMAc DMF HO Ac NMP 85 94.5 0.3 0.0 5.2 DM Ac 65 94.5 1.0 2.1 2.4 實例4 本實例表明通過降低催化劑濃度以提高催化活性的可 能性。 50mL的高壓釜中加入適量（見表）的PdCl2作爲催化劑 和4.3 mmol的TMAI作爲合適的促進劑。封閉容器後，沖 入一氧化碳 4次（10巴）。然後用注射器通過隔膜加入 17.5mL的7.0%(以質量計）TM A的NMP溶液。將混合物在 室溫下劇烈攪拌10分鐘，沖入65巴的一氧化碳。反應混 -16- 201029959 合物240 °C加熱24分鐘。從那觀點，控制時間以消耗9巴 的CO壓力（t9)。讓混合物進一步反應至完全轉化。反應結 束後，將混合物冷至〇°C，適當除氣並通過GC分析。本實 例表明Pd催化劑的活性隨著其濃度的降低而顯著增加，甚 至表明用更少量的催化劑可以產生實質上等量的醯胺。 [Pd](ppm) TOFCh'1) t9 (min) %產率DMAc 3 77 15 8 86 94 17 1 238 105 90 4 1 1100 118 97

實例5 : 此實例說明了多項化（heterogenised)钯在反應中低濃 度之用途。 至於在此實例之催化劑，使用Pd交換Y沸石。催化劑 藉由在PdCl2(NH3)4水溶液中攪拌NaY沸石14時。發現所 獲得的沸石在每克的Pd中包含0.03莫耳。 5 0ml的高壓釜中加入適量催化劑及4.3 mmol的TMAI 之促進劑。封閉容器後，沖入一氧化碳4次（1 0巴）。然後 用注射器通過隔膜加入17.5mL的7.1%(以質量計）TMA的 溶液。將混合物在室溫下劇烈攪拌1 0分鐘，沖入65巴的 一氧化碳》反應混合物在240°C加熱24分鐘，從那觀點， 控制時間以消耗9巴的CO壓力（t9)。然後，冷卻混合物至 0°C，適當除氣並經GC分析》 -17- 201029959 [Pd](ppm) TOFCh·1) t9 (min) 轉化率％ 52 2340 5 7 59 實例6 :催化劑的回收 NMP(252.2g) ' TMAI(11.4g，57mmol)和 PdCl2(l . 1 8g, 6.7mmol)加入1L的裝有電磁攪拌器、樣品管和進料容器的 Parr反應器中。封閉容器後，沖入一氧化碳3次。然後， φ 由進料容器加入20.1g(〇.34mol)的TMA，用CO將壓力升 至約60巴。反應混合物240°C加熱，通過壓力的'降低來監 控CO的消耗量。在約80%的轉化率時，冷卻反應混合物。 開始第二次實驗，加入另外的TM A，重新調節壓力和再次 加熱所述混合物。第三次實驗後，分析表明足夠的TMA仍 然存在可以進行第4次實驗。 下表的結果清楚地表明作爲真正的催化體系的PdCl2 和TMAI可以被回收並保持其良好的選擇性。兩種物質可 • 以幾乎等量使用。 反應混合物的組成 實驗 加入的TMA TMA DMAc MMAc DMF HOAc 1 2〇.lg 1.65% 6.66% 0.04% 0.02% 0.11% 2 20.2g 3.80% 11.36% 0.05% 0.21% 0.09% 3 19.4g 8.15% 14.06% 0.09% 0.46% 0.08% 4 〇g 0.24% 19.69% 0.16% 0.54% 0.09% -18- 201029959 實例7 a及7 b : 此實施例顯示在催化劑之活性上TMA濃度之效果。 ❹ 在1L壓力反應器中，TM A及CO以相同之莫耳流量進 料，如此以維持反應系統常數之總壓。如此，TMA及CO 以其消耗的速率進料至反應器。設有產物自反應器移除， 因此，該反應以半連續來進行。嘗試維持TMA的濃度在大 約6 %(實例7 a)來進行實驗；在第二實驗中，TMA濃度維持 在大約1 % (實例7b)。在此兩個案例中，全部壓力爲90巴、 溫度260°C及反應溶劑爲NMP » PdCl2及TMAI分別使用相 近催化劑及促進劑之數量（參閱下表）。最後，冷卻反應混 合物且由GC來分析。此兩個案件的DM Ac產率接近定量》 在表中提到兩種主要複產物。測量最終TMA濃度以確認反 應在期望的TMA濃度中進行。 實例7a 實例7b [Pd] (ppm) 122 104 TMAI/Pd 224 228 總反應時間⑻ 6 2.5 TOF (h'1) 448 2277 DMF產率(％) 1.1 0.3 MMAc 產率(％) 0.6 0.1 TMA最終濃度(％) 5.3% 0.64% ❹ 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 •19-

Claims (1)

1. 201029959 七、申請專利範圍： 1. 一種製備具有下式結構的二級醯胺之方法 0

   R3

   其中R1是芳基或包含至少一個碳原子且可經取代 或未經取代的直鏈或枝鏈的脂肪碳鏈’ R1和R2分別獨立地是芳基或者包含至少一個碳原 子且可經取代或未經取代的直鏈或枝鏈的脂肪碳鏈，或 者R1和R2形成含有醯胺氮的環， 該方法包括在含鈀的催化劑和含鹵素的促進劑存 在下，在反應混合物中用一氧化碳羰化具有下式的三級 胺的步驟，其中該含鹵素的促進劑在反應混合物中不會 被消耗

   R2 ❹ -20- 1 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應混合物包含 小於5000ppm’較佳小於3000ppm，更佳小於15〇〇ppm， 最佳小於750ppm，仍更佳小於5o〇ppm及特佳爲250ρριη 的鈀。 2 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該含鹵素的促 201029959 進劑包含具有式WX的鹵化物，其中又是卜Br或Cl， 式114的鹵化物較佳爲R4。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中含鹵 素的促進劑是通過加入一種或多種選自式Rix的鹵化 物、式R丨N + X-的鹵化物、式R丨P + X-的鹵化鑰鹽、χ2、 金屬鹵化鹽和式RkOX的醯基鹵化物的化合物到反應 混合物而引入反應混合物的，所述鹵素是氯、溴或碘， 較佳碘。 G 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中含鹵素的促進劑是 通過加入式VX的鹵化物到反應混合物中而引入反應混 合物的。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中Ri、 R2和R3獨立地包含1至23個碳原子的枝鏈或直鏈的脂 肪碳鏈，較佳爲1至9個碳原子。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該碳鏈是未取代 的，R1、R2和R3較佳爲甲基。 ® 8.如申請專利範圍第6項之方法，其中至少r1基團的碳 鏈被芳基取代，尤其是被苯基取代，Rl較佳是苄基。 9.如申請專利範圍第1至5項中任—項之方法，其中R1 是包含1至23個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈，較 佳爲1至9個碳原子’且112和R3與醯胺氮原子—起形 成含氮雜環，較佳碳鏈是未取代的。 10.如申請專利範圍第1至5項中任—項之方法，其中Rl 是含有1至23個碳原子的枝鏈或直鏈的脂肪碳鏈，較 -21- 201029959 佳爲1至9個碳原子，且R2和R3與胺基氮原子一起形 成雜環，該雜環包含至少一個另外的雜原子，特別是氮 或氧，較佳碳鏈是未取代的。 11.如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該 催化劑含有Pd(II)，該鈀較佳以選自PdCl2、PdBr2、 Pdl2、Pd(OAc)2、PdS04、（NH4)2[PdCl6]、（NH4)2[PdCl4]、 Pd(acac)2和PdC204的無機鹽的形式加入該反應混合 物，較佳鈀以PdCl2的形式加入所述反應混合物。 ® 12.如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中該 催化劑包含Pd(0)，該鈀較佳，尤其以Pd(PPh3)4加入到 該反應混合物中做爲錯合物。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中該 鈀係位於較佳選自於碳、氧化鋁、二氧化矽、沸石、黏 土、多孔聚合物和混合聚合物之載體上。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之方法，其中含 鹵素的促進劑以相對於催化劑金屬大於〇. 1，較佳大於1 和更佳大於5的莫耳比而存在於反應混合物中。 .15.如申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其中該 三級胺及該一氧化碳較佳爲連續進料至反應混合物中 以維持三級胺在反應混合物中爲0.1至20wt%之間的程 度，更佳爲0.1至5wt%，特佳爲0.1至.2wt%之間》 16.如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中羰 化步驟在低於2 8 5 °C，且較佳在高於120°C，更佳在高 於1 8 0 °C的溫度下進行。 -22- 201029959 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之方法，其中羰 化步驟在高於20巴，較佳在高於50巴的壓力下進行。 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之方法，其中該 反應混合物實質上無一級或二級胺。 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之方法，其中該 促進劑以比該羰化的三級胺還少的莫耳數量塡加至反 應混合物。 20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之方法，其中該 ® 三級胺在至少爲9之轉化頻率來·羰化，較佳爲至少丨9， 更佳爲至少3 0及特佳爲至少5 〇莫耳三級胺/莫耳絶/ 時。. ❿ -23- 201029959 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 並〇

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無。