TW201026695A

TW201026695A - Piperidine compounds and uses thereof-596

Info

Publication number: TW201026695A
Application number: TW098142349A
Authority: TW
Inventors: Gregory Steven Basarab; Pamela Hill; Brian Sherer; Fei Zhou
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2009-12-10
Publication date: 2010-07-16
Also published as: CN102317286A; US8071605B2; US20120028979A1; US20100173909A1; BRPI0923326A2; KR20110097825A; UY32315A; AR074608A1; EP2376488A1; AU2009326141A1; MX2011005909A; CA2745063A1; JP2012511561A; WO2010067123A1

Description

201026695 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於顯示抗細菌活性之化合物、其製備方法、含有其作為活性成份之醫藥組合物、其作為藥物之用途及其製備用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染之藥物的用途。詳言之，本發明係關於適用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染的化合物，更特定言之係關於此等化合物製備用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染之藥物= 用途。相關申請案本申請案主張2008年12月12曰申請之美國臨時申請案第 6m21953號（代理人案號103596_1L)之優先權，其全部内容以全文引用的方式明確併入本文中。【先前技術】國際微生物學界持續表示對抗生素耐藥性之發展可能產

生目前可用之抗細g劑將對其不起作狀菌株的嚴重關注。-般而言，細菌病原體可分為革蘭氏陽性病原體 (Gram-positive pathogen)或革蘭氏陰性病原體（心咖_ negative pathogen)。料蘭&陽性病原體與革蘭氏陰性病原體均具有有效活性的抗生素化合物—般視為具有廣效性活性。由於-旦產生即難以治療且難以自醫院環境根除之耐藥性菌株的發展，因此革蘭氏陽性病原體（例如葡萄球菌 ⑸印妙—⑽/)、腸球菌（仏如〇c_〇、鏈球菌 145047.doc 201026695 及分枝桿菌（m_ycoZ>acieWa))尤其重要。該等菌株之實例為耐二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌 (methicillin resistant staphylococcus awreM5)(MRSA) ' ^ — 曱氧苯青黴素凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、耐青黴素肺炎鏈球菌(penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)反多重耐藥性原腸球菌（JSWerococcw·? /aec/wm) 0 供該等耐藥性革蘭氏陽性病原體之最後治療手段用的臨床上有效之較佳抗生素為萬古黴素（vancomycin)。萬古黴素為一種醣肽，且與多種毒性（包括腎毒性）相關。此外且最為重要地，亦出現對萬古黴素及其他醣肽之抗細菌劑耐藥性。此耐藥性以穩定速率增加，致使此等藥劑對治療革蘭氏陽性病原體之有效性愈來愈低。包括流感嗜血桿菌 (77. i«//we«zae)及卡他莫拉菌（M. caiarr/mh、）之某些革蘭氏陰性菌株亦引起對諸如用於治療上呼吸道感染之β-内醯胺 (β-lactam)、喧諾酮（quinolone)及巨環内醋（macrolide)之藥劑的财藥性不斷增加。因此，為克服分布廣泛之多重耐藥性生物體的威脅，當前需要開發新穎抗生素，尤其具有新穎作用機制及/或含有新穎藥效基團之抗生素。去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為控制細胞中DNA之拓撲態的II型拓撲異構酶家族之成員（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413)。II型拓撲異構酶使用三磷酸腺苷（ATP)水解之自由能，以藉由在DNA中引入短暫雙股斷裂、催化股通過斷裂處且將DNA再封上（reseal)來改變 145047.doc 201026695 DNA之拓撲結構。DNA旋轉酶為細菌中必需且保守之酶’ 且在拓撲異構酶中因能夠將負超螺旋引入DNA中而具獨特性。該酶係由gyrJ及所編碼之兩種次單元組成，形成 A2B2四聚複合物。旋轉酶之A次單元（GyrA)涉及到DNA斷

I 裂及再封上，且含有在股通過期間與DNA形成短暫共價連 4 接的保守酪胺酸殘基。B次單元（GyrB)催化ATP之水解且與A次單元相互作用以將水解之自由能轉變成能夠達成股 ❹ 通過及DNA再封上之酶構形變化。細菌中另一保守且必需之II型拓撲異構酶（稱作拓撲異構酶IV)主要負責分離複製中所產生的經連接之閉合環狀細菌染色體。此酶與DNA旋轉酶密切相關，且具有由與 GyrA及GyrB同源之次單元形成的類似四聚結構。不同細菌種類中旋轉酶與拓撲異構酶IV之間的總體序列一致性較高。因此’靶向細菌II型拓撲異構酶之化合物具有抑制細胞中之兩個標靶（DNA旋轉酶與拓撲異構酶iv)的潛力；現 Φ 有喹諾酮抗細菌劑即如此（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。 DNA旋轉酶為包括啥諾_及香豆素（eournarin)之抗細菌劑的經充分確證之標靶。喹諾酮（例如環丙沙星 " (ciprofloxacin))為抑制該酶之DNA斷裂及再連合（reunion) 活性且限制GyrA次單元與DNA共價複合的廣效性抗細菌劑（Drlica，K.及 X. Zhao，1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev-61: 377-392) 。此類抗細菌劑之成員亦抑制拓撲異構酶 IV，且因此’此等化合物之主要標靶在物種間不同。儘管 145047.doc 201026695 喹諾酮為效果良好之抗細菌劑，但標靶（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)之突變所產生的耐藥性在包括金黃色葡萄球菌（S. flwrews)及肺炎鏈球菌之數種生物體中正成為日益嚴重之問題（Hooper, D. C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。另外，喹諾酮（作為一類化學製劑）因毒性副作用而受創，該等副作用包括阻礙其在兒童中使用之關節病（Lipsky, Β· A.及 Baker, C. A·, 1999，Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。此外，如QTC時間間隔延長所預測，心臟毒性之可能性已作為喹諾酮之毒性問題而提及。 DNA旋轉酶存在數種已知天然產物抑制劑，其與ATP競爭結合 GyrB 次單元（Maxwell, A.及 Lawson，D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。香豆素為自鍵黴菌屬（iSVrepiomyces ?/?/?·)分離之天然產物，其實例為新生黴素（novobiocin)、氣新生黴素（chlorobiocin)及香豆黴素 A1 (coumermycin A1)。儘管此等化合物為DNA旋轉酶之有效抑制劑，但其治療效用由於在真核生物中之毒性及至革蘭氏陰性細菌中之不良穿透性而受限（Maxwell，A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。乾向 GyrB 次單元之另一天然產物類化合物為自菲律賓鏈黴菌（Sirepiomyce·? 分離之環嗟咬（cyclothialidine)(Watanabe，J.等人， 1994, J. 47: 32-3 6)。儘管環噻啶對DNA旋轉酶具有有效活性，但其為一種僅對一些真細菌種類顯示活性的不良抗細菌劑（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents C/zemoi/zer. 37: 2656-2661) ° 145047.doc 201026695 靶向DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV之B次單元的合成抑制劑在此項技術中為已知的。舉例而言，含香豆素化合物描述於專利申請案第WO 99/35155號中，5,6-雙環雜芳族化合物描述於專利申請案WO 02/060879中，且吡唑化合物描述於專利申請案WO 01/52845(US 6,608,087)中。

AstraZeneca亦已公開某些描述抗細菌化合物之申請案： WO 2005/026149、WO 2006/087544、WO 2006/087548、 φ WO 2006/087543、WO 2006/092599及 WO 2006/092608。【發明内容】吾人已發現一類適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之新穎化合物。本發明化合物被視為對革蘭氏陽性病原體與某些革蘭氏陰性病原體均有效。根據本發明，提供一種式（I)化合物：

145047.doc 201026695 R5

其中：「*」為與噻唑基環之連接點； X為 CH、CR6 或 n ; R為Η、Cw烷基或Ci 4烷氧基q *烷基； R6在每次出現時係獨立地選自豳基、·NR7R8、_〇r8及雜環，其中該雜環包含至少一個氮環成員且其—或多個碳原子視If Ια或多個R9取代且_或多個環氮視情況經取代； R6’為氫或R6 ; R7及R8各獨立地選自由氫及Ci_6烷基組成之群，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自_〇H、N,N_二（Cm烷基）胺基、Cw烷氧基、Cl.6烷氧基Ci 0烷氧基及雜環之基團取代，其中該雜環之一或多個碳原子視情況經一或多個經獨立選擇之i基、Cw烷基及Cl_6烷氧基取代，且其中若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經Ci4烷基取代； R9在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、齒基、羥基、 Ci·4统氧基、胺基、NJC!.4烧基）胺基及n，n-二（Cw燒基）胺基； R10在每次出現時係獨立地選自視情況經队…二（Ci 4烷 145047.doc -8 - 201026695 基）胺基、-OH、雜環及C3-6環烷基取代之Cw烷基，其中該雜環可視情況經Cw烷基取代；且 η為0、1、2或 3。在另一態樣中，本發明提供一種式（1)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R為氣基或氰基； R2為氫、氣基或氰基； R3為齒基、Cw烷基、cN4烷氧基或烯丙氧基； R4為氫或（^.4烷基；環A係選自式（a)或（b):

其中： *」為與噻唑基環之連接點； X為 CH、CR6 或 N ; R5為H、Ci-4烷基或Cw烷氧基Cw烷基； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_NR7R8及雜产， 145047.doc 201026695 包含至少-個氮環成員且1 況經一或多個R9取代且—或 ’、4多個碳原子視情妙為氯或… 氮視情f 1代，· R及R8各獨立地選自由氫及貌基燒基視情況經一或多個經獨立選擇成之群，其中該

Cl6炫負其「片备甘 Cl-6；^氧基、 U烷巩基c,_6絲基及㈣碳原子視情況經-或多個經b s亥雜;衣之—或多個 h貌W，甘選擇之齒基、“院基或 ^ 且、中相雜環基含有-贿部分，則彼氮可視情況經C丨_4烷基取代； R9在每次出現時係獨立地選自Cl·#烷基、齒基、羥美、 =院氧基、胺基、N_(Cl-4燒基)胺基及N具二(C』基）胺基； R10在每次出現時係獨立地選自Ci·4烷基；且 η為〇、1、2或 3。在式（I)之某些實施例中，η為1、2或3。在式（I)之某些實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自-NRV及雜環，其中該雜環包含至少—個氮環成員且其一或多個碳原子視情況經一或多個R9取代且一或多個環氮視情況經R1Q取代；且R6·為R6。在式（I)之某些實施例中，_〇R8係選自由氫及_〇C2_6烷基組成之群，其中該烧基部分視情況經一或多個獨立地選自-OH、N，N-二（Cw烷基）胺基、Cw烷氧基、Cl-6烷氧基 C!·6烷氧基及雜環之基團取代’其中該雜環之一或多個破原子視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、（:卜6烷基及Cu 145047.doc •10- 201026695 炫氧基取代，且其中若該雜環基含有.部分，則彼氣可視情況經〜烧基取代。在特定實施例中，视8為視情況如上所述經取代之乙氧基。組合物，其包含式（I) 之鹽’及醫藥學上可在另一實施例中’本發明提供醫藥所表示之化合物或其醫藥學上可接受接受之賦形劑或載劑。在另-實施例中’本發明提供一種為有治療需要之溫企

動物抑制細菌DNA旋轉酶及/或細菌拓撲異構酶ιν的方法’其包括向該動物投與有效量之式（1)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在-特定實施例中，溫血動物為人類。在另-實施例中，本發明提供—種在有治療需要之溫血動物體内產生抗細菌作用的方法，其包括向該動物投與有效量之式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，溫血動物為人類。二在另:實施例中，本發明提供—種為有需要之溫灰動物療、·菌感柒的方法，其包括向該動物投與有效量之式（I) 所表不之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施 1?，Γ血動物為人類。在一實施例中’、細菌感染係選自由x下組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇'*、急性中耳$ 人、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少、炎 /止、 ' %内臈炎、泌尿道感染及耐藥性細菌（諸如耐青黴素肺炎鏈球g、耐二甲氧苯青黴素金黃色㈣球菌、耐 145047.doc 201026695 二曱氧苯青徽素表皮葡萄球菌（methicillin resistant 汾叩Mo⑶WArm/而）及耐萬古黴素腸球菌）所致之感染。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另一實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備在溫血動物體内產生抗細菌作用之藥物。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另一實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備抑制溫血動物體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV的藥物。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另一實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療溫血動物之細菌感染的藥物。在一實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青黴素肺炎鏈球菌、耐二曱氧笨青黴素金黃色葡萄球菌、耐二曱氧苯青黴素表皮葡萄球菌及耐萬古黴素腸球菌。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另一實施例中，本發明提供一種式（j)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於在溫企動物體内產生抗細菌作用。 145047.doc 12- 201026695 在另-實施例中，本發明提供—種式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於抑制溫血動物體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶Iv。在另-實施例中，本發明提供—種式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療溫血動物之細菌感染。在另一實施例中，本發明提供一種式⑴所表示之化合物 φ 或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於治療社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青黴素肺炎鏈球菌、耐二甲氧笨青黴素金黃色葡萄球菌、耐二甲氧苯青黴素表皮葡萄球菌或耐萬古黴素腸球菌。【實施方式】參在本說明書中’術語「烷基」包括完全飽和之直鏈烴與分支鏈烴。基團（諸如烷基或烷氧基）之前的「Cl_6」或「Cw」指示該基團中碳原子之數目。舉例而言，「Cl 6烧 • 基」為具有1至6個碳原子之烷基。同樣地，「c!.4烷基」為 " 具有1至4個碳原子之烧基。「C!.4烧基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、異丁基及第三丁基。除非另外規定’否則提及個別烷基（諸如丙基）僅特指直鏈型式。類似規約適用於其他通用術語。當視情況存在之取代基係選自一或多個基團時，應瞭 145047.doc • 13- 201026695 解，此定義包括所有取代基係選自一個指定基團或該等取代基係選自兩個或兩個以上指定基團的情況。「雜環基」為含有4-12個原子之飽和、部分飽和或不飽和早環或雙環，纟中至少—個原子係選自t、硫或氧，除非另外規定，否則該環可經碳或氮連接，其中_CH2_基團可視情況經-c(o)-置換且環硫原子可視情況經氧化形成s_ 氧化物。在本發明之一態樣中，「雜環基」為含有5或6個原子之飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另外規定，否則該環可經碳或氮連接，-CHr·基團可視情況經^⑴）·置換且環硫原子可視情况經氧化形成s_氧化物。在本發明之另一態樣中，「雜環基」為含有5或6個原子之不飽和、經碳連接之單環，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧。術語「雜環基」之合適涵義之實例為六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、1，3-二氧雜環己烷基及2_側氧基4,3、噁唑啶基、2-側氧基-咪唑啶基。術語「雜環基」之合適涵義之其他實例包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基及12,4_三唑基。「广燒氧基」為經由-〇-與另一部分連接之烧基。「匸14燒氧基」之實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。「燒氧基烷基」為經烷氧基取代之烷基。「燒氧基烷氧基」為經另一烷氧基取代之烷氧基，其中該等烷氧基可具有相同或不同數目之碳原子。胺基」為-NH2。「AT-(Ci-4烧基）胺基」為其中氫經q ^ H5047.doc -14- 201026695 燒基.置換之胺基。「TV^Ci·4燒基）胺基」之實例包括曱基胺基及乙基胺基。「#，餍二（Cw烷基）胺基」為其中兩個氫經相同或不同C!-4烷基置換之胺基。「#，#_二（Ci 4烷基）胺基」之實例包括况#-二曱基胺基、二乙基胺基及乙基甲基胺基。

式（I)化合物可形成穩定酸鹽或驗性鹽，且在該等情況下，投與呈鹽形式之化合物可為適當的，且醫藥學上可接受之鹽可由習知方法（諸如下文所述方法）製備。合適之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如甲烷磺酸鹽、f苯續酸鹽、α·甘油麟酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及氫溴酸鹽。與磷酸及硫酸形成之鹽亦合適。在另一態樣中，合適2鹽為鹼鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機胺鹽’例如三乙胺、嗎啉、廖甲基六氫吡咬U基六氫吡啶、普魯卡因（pr〇caine)、二苯甲基胺二苯甲基乙基胺、參(2_羥基乙基)胺、晷甲基d_ 葡糖胺及胺基酸（諸如離胺酸）之鹽。視帶電官能基之2目及陽離子或陰離子之價數㈣，可能存在—個以上陽離子或陰離子。在本發明之—態樣巾，醫㈣上鈉鹽。孤馬然而’為有助於在製備期間分刊用在所選溶劑 …Ν π it 中可溶性較低之鹽，無論其是否醫藥學上可接受。構it發應瞭解式(1)化合物或其鹽可展現互變異，本說明書之結構式圖僅可表示可能互變異構形 145047.doc •15· 201026695 式之一。應瞭解’本發明涵蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之任何互變異構形式，且並不僅限於結構式圖中所用之任一互變異構形式。本說明書之結構式圖僅可表示可能互變異構形式之一，且應瞭解，本說明書涵蓋所緣化合物的所有可能互變異構形式，而不僅僅涵蓋本文中可能以圖展示之彼等形式。上述情況適用於化合物名稱。熟習此項技術者應瞭解，除式（I)中所繪之兩個不對稱碳以外，式（I)化合物亦可含有其他經不對稱取代之碳及硫原子，且因此就彼等其他經不對稱取代之碳及硫原子而言， ❹ 式（I)化合物可在彼等位置處以光活性及外消旋形式存在及分離。應瞭解，本發明涵蓋在任何其他經不對稱取代之碳及硫原子處的任何外消旋、光活性、多晶型或立體異構形式或其混合物，其具有適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之特性。光活性开> 式可由此項技術中已知之程序來製備由以再結晶技術解析外消旋形式、、藉由酶促解析、例如藉

合成、藉由對掌性合成、現象。應瞭解，本發明涵蓋任該形式具有適用於抑制DNA旋藉由使用對掌性固定相進行層析分離一些化合物可展現多晶型現象。應何多晶型形式或其混合物，該形轉酶及/或拓撲異構酶IV之特性。亦應瞭解，某些式（I)化合物及其鹽

明涵蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲 Γ鹽可以溶劑化形式以及 k式存在。應瞭解，本發異構酶IV之所有該等溶 145047.doc •16- 201026695 劑化形式。為清晰起見，本發明化合物包何實例或實施例中所存在：（)本文所揭示之任言，職氫)表- 原子的所有同位素。舉例而 3 虱）表不虱之任何同位素形式，包括丨 3η(τ) ; C表示碳之任衍鬥你本，枯片H(D)及一厌之任仃同位素形式，包括丨、丨3C及丨4 〇表示氧之任何同位辛， ”丨J位素形式，包括丨60、170及丨80 ; 氮之任何同位音报4· . 13 表不 :Π位素形式，包括、、、及、；1)表示磷之任何同位素形式，包括31ρ 32 _ 式，包括32s及、.盡硫之任何同位素形 18 不氟之任何同位素形式，包括丨9f 表示氯之任何同位素形式，包括35C1、37C1及化人物勺、類似清况。在一較佳實施例中，式⑴所表示之化口物包含以天铁豐产在，、X存在的原子之同位素。然而，在某參 L ’需要富集通常以較小豐度存在的一或多個原子、疋同位素。舉例而言’ ！H通常以大於的98%之豐度存本發明化合物可在一或多個存在Η之位置處富、或Η在—實施例中，當本發明化合物富集放射性同位素（例如3Η及14γ、β± ^ ^ )旰，其可適用於藥物及/或受質組織分檢疋應瞭解，本發明涵蓋抑制dna旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之所有該等同位素形式。立^發明之另一實施例提供一種選自由實例部分所述之任或多種化合物或其鹽（例如醫藥學上可接受之鹽）組成勹的化口物。此外，若該化合物以鹽表示，則本發明欲括此等特疋化合物之游離鹼、游離酸或替代鹽。其他實施例包括合右μ、+、γ ± ’上遗（包括上述游離鹼、游離酸或替代鹽）之 345047.doc •17- 201026695 組合物及藥物以及製備及使用該等化合物、組合物及藥物之方法。此外，應注意，此等化合物及其鹽各亦欲作為獨立實施例，且就此而言’實例中所列之各物質及其鹽應視為個別實施例。此外，應瞭解，本發明欲包括本文所述之任何新穎化合物或醫藥組合物。遵循本說明書中所提及之某些取代基及基團之特定且合適之涵義。適當時’此等涵義可結合上文或下文所揭示之任何定義及實施例-起使用。為避免疑義，各所述物質表示本發明之一特定且獨立之態樣。除非另外說明否則下文所述之特定實施例中之代號如針對式（1)所定義。

Rl為氣基。

Rl為氰基。 R2為氫。 R為氣基。 R2為氰基。 R為鹵基。 R3為氟基。 R3為C!_4烷基。 R3為曱基。 R3為乙基。 …為匚^烷氧基。 R3為甲氧基。 R3為已氧基。 145047.doc 201026695 R3為烯丙氧基。 R3為曱基、乙氧基或烯丙氧基。 R3為曱基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基。 R4為氫。 R4為甲基。 R4為乙基。環A係由式（a)表示：

R5

(a) 環A係由式（a)表示，且X為CR6'。環A係由式（a)表示，且X為N。環A為1-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑-2-基。環A為1-甲基-1丑-1,2,4-三唑-5-基。

環A係選自由1-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑-2-基或1-甲基-1//-1,2,4-三唑-5-基組成之群。環A為式（c): R5

(c) R5為氫。 “為匚^烷基。 145047.doc -19· 201026695 R5為甲基。尺為^^烧氧基^^烧基。 r5為曱氧基乙基。環A係由式（b)表示：

環A係由式（b)表示，且X為CH或CR6。環A係由式（b)表示，且X為N。環A為3-氟吡啶-2-基。環A為η比嗪_2-基。環Α係選自由3 -氣°比咬-2 -基或D比°秦-2 -基組成< _ R6為N-六氫d比咬基。 R6為六氫〇比嗓基。 R6為Ν-甲基（Ν-六氫吨嗪基）。 R6為Ν-嗎啉基。 R6為Ν-六氫》比啶基、六氫咕嗪基、Ν_曱基（义六基）或Ν-嗎啉基。 R6為1-(1//-1,2,3-三唑-5-基）甲胺基。 R6為2-(2-側氧基-(N-n比咯啶基乙基胺基。 R6為2-甲氧基乙基胺基。 R6為2-(4-氟（N-六氫η比咬基））乙基胺基。 R6為1-(1,3-二氧雜環己烷_4-基）-ΛΓ-甲基曱胺基。 R6為N-(l-甲氧基甲基_2_甲氧基乙基）胺基。 145047.doc -20- 201026695 R6為2-(2-側氧基_i，3-噁唑啶_3_基）-乙基胺基。 R6為2-(2-甲氧基乙氧基）_乙基胺基。 R為2-(N-嗎淋基）乙基胺基。 R為2-(2 -側乳基米u坐咬_ι_基）乙基胺基。 R6'為氫。 R6’為 R6。環Α係由式（b)表示，X為CH或CR6，且R6為Ν-六氫吡啶 _ 基、六氫吡嗪基、N-甲基（N-六氫吡嗪基）或N-嗎啉基。環A係由式（b)表不，X為N，且R6為N-六氮1»比咬基、六氫°比嗪基、N-曱基（N·六氫吡嗪基）或N-嗎啉基。環A係由式（b)表示’ X為CH或CR6，η為1，且R6係選自 1-(1//-1，2,3-三唑-5-基）甲胺基、2_(2_侧氧基_(]^吡咯啶基））乙基胺基、2-曱氧基乙基胺基、2_(4•氟（Ν_六氫η比啶基））乙基胺基、1-(1，3-二氧雜環己烷_4_基）_沁甲基甲胺基、N-(l-甲氧基甲基_2_曱氧基乙基）胺基、2_(2_側氧基_ # 噁唑啶-3_基）_乙基胺基、2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基胺基、2-(N-嗎啉基）乙基胺基或2_(2_側氡基_咪唑啶_丨·基）乙基胺基。環A係由式（b)表示，！!為i，且R6係選自 • 唑基）曱胺基、2·(2_側氧基-(N-吡咯啶基））乙基胺基、2_ 曱氧基乙基胺基、2-(4-氟（Ν-六氫吡啶基））乙基胺基、卜 (1，3-一氧雜環己烷_4_基）_斤_甲基甲胺基、Ν_(ι_甲氧基甲基_2-甲氧基乙基）胺基、2-(2-側氧基_1，3_噁唑啶_3_基）_乙基胺基、2-(2-甲氧基乙氧基）_乙基胺基、4_[2_(二乙基胺 145047.doc •21 - 201026695 基）乙基]六氫吧嗪-1-基、2-(4-曱基六氫"比嗪-1-基）乙基胺基、2-(二曱基胺基）乙氧基、2-(4-曱基六氫。比嗓-1-基）乙氧基、2-(Ν-嗎啉基）乙基胺基或2-(2-側氧基-咪唑啶-ΐ_基）乙基胺基。環A係由式（d)表示：

環A係由式（e)表示：

環A係選自式（d)或（e):

因此’在本發明之另一態樣中’提供一種式⑴化合物 (如上所述）’其中： R1為氯基； R2為氫、氣基或氰基； R3為甲基、乙氡基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基； 145047.doc -22· 201026695 環A為1-(2-曱氧基乙基）咪唑_2基、i•甲基 1，2,4-三唑-5-基、3_氟吡啶_2_基或吡嗪]基。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（I)化合物 (如上所述）’其中： R1為氯基； R為氮、氣基或氰笑. R3為甲基、乙氧基或烯丙氧基； ❹ R4為氫、甲基或乙基；環Α為式0): R5

(C) 其中： X為CH或N ;且

種式（I)化合物 R5為H、L燒基或Ci4垸氧基Cm烧基。因此，在本發明之另—態樣中，提供_ (如上所述），其中： R1為氯基； R2為氫、氣基或氰基； R為甲基、乙氧基或缔丙氧基； R4為氫、曱基或乙基；環A係選自式（d)或（e): 145047.doc -23- 201026695

及

其中： X為CH或N ;且 R6為鹵基。因此，在本發明之另一態樣中’提供一種式（I)化合物 (如上所述）’其中： R1為氯基； R2為氫、氣基或氰基； R3為曱基、曱氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

R6

其中： R6為-OR8 或-NR7R8 ; R7為氫或（^.4烷基；且 R8係選自由以下組成之群、2-曱氧基乙基、2- 基、2-(2-侧氧基-(N-nit嘻n定基））乙基、1-(1，3-二氧雜環己烷-4_基）_#_ 2~甲氧基乙基、2-(4-曱基六氫吡 (4-氟（N-六氫吡啶基））乙基甲基曱基、1-曱氧基甲基_ 145047.doc -24. 201026695 嗪-1-基）乙基' 2-(二甲基胺基）乙基、2_(4_曱基六氫吡嗪_ 1-基）乙基、2-(2-側氧基心，％噁唑啶_3_基）_乙基、2_(2_甲氧基乙氧基）-乙基、2-(N-嗎啉基）乙基或2_(2_侧氧基_咪唑啶-1-基）乙基。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式⑴化合物 (如上所述）’其中： R1為氣基； φ R2為氫、氣基或氰基； R3為甲基、曱氧基' 乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

φ R6為 _NR7R8; R7為氫或Cw烷基；且 R8係選自由以下組成之群：卜三唑-5_基）甲基、2-(2-侧氧基_(N_吡咯啶基））乙基、2_曱氧基乙基、〉 ' (4_氟（N-六氫°比啶基））乙基、二氧雜環己烷-4-基）-沁甲基甲基' i•甲氧基甲基-2_甲氧基乙基、2_(2_侧氧基噁唑啶-3-基）·乙基、2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基、2_(N_嗎啉基）乙基或2-(2 -侧氧基-°米嗤咬_1_基）乙基。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（1)化合物 145047.doc 201026695 (如上所述），其中： R1為氯基； R2為氫、氯基或氰基； R3為甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、曱基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

R6 及

R6 其中： R6為N-六氫吡啶基、六氫吡嗪基、N-曱基（N_六氫吡嗪基）或N-嗎啉基。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（I)化合物 (如上所述），其中： R1為氣基； R2為氫、氯基或氰基； R3為甲氧基； R4為氫、曱基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

R6 其中： R6 為-NR7R8 ; 145047.doc -26- 201026695 R7為氫或C〗-4烧基；且 R8係選自由以下組成之群：2 3三唑_5_基）甲基、2-(2-侧氧基_(N_吡咯啶基））乙基、2_甲氧基乙基、2_ (4-氟（N-六氫吡啶基））乙基、1_(1，3_二氧雜環己烷_4_基）_沁甲基甲基、1-曱氧基甲基-2-曱氧基乙基、2_(2_側氧基_丨，3_ 噁唑啶-3-基）_乙基、2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基、2_(N-嗎啉基）乙基或2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基）乙基。

因此’在本發明之另一態樣中，提供一種式⑴化合物 (如上所述），其中： R為氯基； R為風、氣基或氰基； R3為甲氧基； R4為氫、甲基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

其中： R6為N-六氫吼啶基、六氫吼嗪基、N•甲基（N_六氫d比嗪基）或N -嗎琳基。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（1)化合物 (如上所述），其中： R1為氣基； R2為氯基； 145047.doc -27- 201026695 R3為曱氧基； R4為氫、甲基或乙基·，環A係選自式或:

R6 為-NR7R8 ;

R7為氫或Cm烷基；且 &係選自由以下組成之群：1_(1//_1，23_三唑-5_基）甲基、2-(2-側氧基_(N-吡咯啶基））乙基、2-甲氧基乙基、2-(4·氟（N-六氫吡啶基））乙基、i_(1，3_二氧雜環己烷_4_基）_#_ 曱基甲基、1-曱氧基曱基-2-曱氧基乙基、2-(2-侧氧基-1，3-噁嗤啶-3-基）-乙基、2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基、2_(N-嗎啉基）乙基或2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基）乙基。

因此’在本發明之另一態樣中，提供一種式（1)化合物 (如上所述），其中： R1為氣基； R2為氣基； R3為曱氧基； R4為氫、甲基或乙基；環A係選自式（d)或（e): 145047.doc -28 - 201026695

六氫。比嗪基、N_甲基（N_六氫d比嗪 R6為N-六氫n比咬基基）或N-嗎琳基。本發明之料化合物為實狀化合物，各實例提供本發

明之另-獨立態樣。在其他態樣中，本發明亦包含實例之任意兩種或兩種以上化合物。在本發明之一實施例中，提供式（1)化合物。在一替代實施例中，提供式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供一種製備式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。 ' 因此’本發明亦規定式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由如下方法（其中除非另外說明，否則代號如上文所定義）製備：才法㈤使式（II)化合物 R1 R2

或其經活化之酸衍生物與式（III)化合物反應 145047.doc -29- 201026695

(ΙΠ) 或才法W使式（IV)化合物

與L為可置換基團之式（V)化合物反應

(V) 或才法〇對於R4為（^_4烷基之式（I)化合物，使式（I)化合物（其為式（VI)或式（VI’）化合物）

145047.doc -30- (VI) 201026695 與R4a為c].4烷基之式（VII)化合物反應

R4a-OH (νπ) 或才法式)對於R4為氫之式⑴化合物，脫除Pg為羧酸保護基 (諸如C〗_4烷基）之式（VIII)化合物的保護基

(νπΐ) 且隨後，必要時： 1)將式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； Π)移除任何保護基；

Hi)形成醫藥學上可接受之鹽；及/或 iv)對掌性純化式（I)化合物。 L為可置換基團。L之合適涵義包括齒基，例如氯基及溴基、五氟苯氧基及2,5-側氧基"比略唆_1_基氧基。 ?8為羧酸保護基。Pg之合適涵義如下文所定義。上述反應之特定反應條件如下。才著.可在合適之偶合試劑存在下使式（II)化合物與式 (ΙΠ)化合物偶合在一起。可視情況在諸如二曱基胺基吡啶或4-(Ν-吡咯啶基）吡啶之催化劑存在下，視情況在例如… 曱基·嗎琳、=乙胺"比咬或2,6_二烧基比咬（諸如2,卜二 145047.doc -31 - 201026695 甲基"比钱2,6_二第三丁基料）之驗存在下，採用此項技術中已知之;^準肽偶合試劑作為合適之偶合試劑，或採用 J如羰基一咪唑、丨·乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞及裒己基碳化一亞胺。合適之溶劑包括二曱基乙醯胺-氣甲燒、苯、四氫咦嗔及二甲基曱醢胺。偶合反應且在-40 C至40°C範圍内之溫度下進行。〇適之經活化酸衍生物包括酸鹵化物，例如酸氣化物；活丨生δθ例如五氟苯醋。此等類型之化合物與胺的反應在此項技術中已為熟知，例如其可在鹼（諸如上述鹼）存在下且於合適之_(諸如上述溶劑）巾反應。該反應宜在_础至40 C範圍内之溫度下進行。式（ΠΙ)化合物可根據浚座7製備··

流程1 其中P G為氮保講其，, 隻基’邊如下文所定義之氮保護基；且L為可置換基團，諸如如上文所定義之可置換基團。式(II)化合物為市售化合物或獲知於文獻中或其係由此項技術中已知之標準方法製備。才法6) I 5G C至loot之間的溫度範圍内，於諸如二甲

基曱醯胺、N-甲其灿L 电比咯啶或N-甲基2-吡咯啶酮之合適溶劑 145047.doc 201026695 中，且視情況在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺之鹼存在下，將式（IV)化合物與式（V)化合物一起加熱。式（IV)化合物可根據處衮2製備：

(IV) R1 R2 (IVa) °

流程2 其中PG為氮保護基，諸如下文所定義之氮保護基。式（IV) 化合物亦可自羧酸衍生物（IVd)及胺衍生物（IVb)使用如上文所述之標準肽偶合試劑來製備（參見處衮3)。

式（V)化合物可根據處衮4製備： 145047.doc 33- 201026695

NH2C(S)NH2 EtOH 加熱

(Vc) 流程4 其中FGI為NH2基團至所需「L」之官能基相互轉化。舉例而言，可在冰醋酸及濃鹽酸中用亞硝酸鈉處理式（Vd)化合物以將胺基轉化為氯基。才法c):在25°C至l〇〇°C之溫度範圍内，於諸如曱醇、乙醇或四氫呋喃之合適溶劑中，在諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鋇之鹼存在下，使式（VI)化合物與式（VII)化合物反應。式（VI)化合物可藉由適當修改本文所述之製備R4為氫之式（I)化合物的反應來製備。式（VII)化合物為市售化合物或獲知於文獻中，或其係由此項技術中已知之標準方法製備。才法:脫除保護基之合適條件如下文所述。式（VIII)化合物可藉由適當修改本文所述之製備式（I)化 145047.doc -34- 201026695 合物之反應來製備。醫藥學上可接受之鹽的形成處於一般有機化學工作者使用標準技術之技能範_内。應瞭解，本發明化合物中各種環取代基_之某些環取代基可在上述方法之前或緊接上述方法之後由標準芳族取代反應引入或由習知官能基修飾而產生，㈣樣包括於本發明之方法態樣中。用於引入該等環取代基之試劑市售可得或由此項技術中已知之方法製備。取代基引入環中可將一種式（1)化合物轉化為另一種式 (I)化合物。該等反應及修飾包括例如藉助於芳族取代反應引入取代基、取代基還原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基醯胺化、雜芳基環形成。該等程序之試劑及反應條件在化學技術中已為熟知。芳族取代反應之特定實例包括引入酵鹽；重氮化反應後，繼而引入巯基 (thiol group)、醇基、鹵素基團。修飾之實例包括··烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。技術熟練之有機化學工作者能夠使用及修改上述參考文獻及其隨附實例以及本文之實例中所含及所提及之資訊來獲得必需之起始物質及產物。程序（諸如上述程序）所必需之起始物質若非市售可得’則可由選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、類似於結構上類似之已知化合物之合成的技術或類似於上述程序或實例中所述程序之技術。應注意，上述合成方法之許多起始物質市售可得及/ 或在科學文獻中廣泛報導，或可使用科學文獻中所報導方 145047.doc -35- 201026695 法之修改方法自市售化合物來製備。關於反應條件及試劑之般導則’讀者可進一步參考Jerry Mareh，Μ削⑽

Organic Chemistry,第 4版，j〇hn Wiley & Sons出版，1992。亦應瞭解，在本文所提及之一些反應中，可能必需/需要保護化合物中之任何敏感基團^必需或需要保護之情況以及此保護之口適方法為熟習此項技術者所知。可根據標準規範（關於說明，參見T.w· Greene，Pr〇tective以〇¥比 Organic Synthesis，john Wiley and s〇ns，1991)使用習知保護基。〃羥基之合適保護基之實例為例如醯基，例如烷醯基（諸如乙醯基）、芳醯基（例如苯甲醯基）；矽烷基，諸如三甲基矽烷基；或芳基甲基，例如苯甲基。脫除上述保護基之條件必然隨保護基之選擇而變。因此，舉例而言’諸如烷醯基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化經或氫氧化鈉）之合適鹼水解而移除。或者，諸如二曱基矽烷基之矽烷基可例如由氟.化物或由酸水溶液移除；或諸如苯甲基之芳基甲基可例如藉由在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化而移除。胺基之合適保護基為例如醯基’例如烷醯基（諸如乙醯基）、烷氧基羰基（例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基）、芳基甲氧基羰基（例如苯甲氧基羰基）或芳醯基 (例如苯曱酿基）。脫除上述保護基之條件必然隨保護基之選擇而變。因此，舉例而言，諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳酿基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如氫 145047.doc •36- 201026695 氧化鋰或氫氧化鈉）之合適鹼水解而移除。或者，諸如第三丁氧基幾基之酿基可例如藉由用如鹽酸、硫酸或鱗酸或二氟乙酸之合適酸處理而移除，且諸如苯甲氧基羰基之芳基甲氧基羰基可例如藉由在諸如鈀/碳之催化劑上氫化或藉由用例如參（三氟乙酸）硼之路易斯酸（Lewis acid)處理而移除。一級胺基之合適替代性保護基為例如酞酿基，其可藉由用例如二曱基胺基丙基胺或2_經基乙基胺之烧基胺處理或用肼處理而移除。攀羧基之合適保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼水解而移除；或例如第三丁基，其可例如藉由用例如有機酸（諸如三氟乙酸）之酸處理而移除；或例如苯曱基，其可例如藉由在諸如叙/碳之催化劑上氫化而移除；或例如烯丙基，其可例如藉由使用諸如乙酸鈀之鈀催化劑而移除。保護基可在合成之任何適宜階段使用化學技術中所熟知 • 之習知技術來移除，或其可在後續反應步驟或處理期間移除。本發明化合物之光活性形式可藉由使用光活性起始物質 (例如藉由不對稱誘導合適反應步驟而形成）進行上述程序 -之一，或藉由使用標準程序解析化合物或中間物之外消旋形式，或藉由層析分離非對映異構體（若產生）來獲得。酶技術亦可適用於製備光活性化合物及/或中間物。類似地’當需要本發明化合物之純區位異構體時，其可藉由使用純區位異構體作為起始物質進行上述程序之—， 145047.doc -37- 201026695 或藉由使用標準程序解析區位異構體或中間物之混合物來獲得。酶效能測試法大腸桿菌GyrB ATPase抑制活性：可使用基於鉬酸銨/孔雀綠（malachite green)之構酸鹽彳貞測檢定來測試化合物對大腸桿菌GyrB ATPase活性之抑制作用（Lanzetta，P. A·，L. J. Alvarez, P. S. Reinach及 O. A. Candia, 1979，100: 95-97)。檢定可於多孔板中，在含有以下之30 μΐ反應物中進行：50 mM Hepes缓衝液（pH 7·5)、75 mM 乙酸銨、8.0 mM 氣化鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1 mM 1,4-二硫-DL-蘇糖醇、200 nM牛jk清白蛋白、1.6 pg/ml經剪切鞋魚精子DNA、400 pM大腸桿菌GyrA、400 pM大腸桿菌 GyrB、25 0 μΜ ATP，及化合物之二曱亞颯溶液。可用含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及1 Μ鹽酸之30 μΐ鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止反應。可在650 nm下於吸光度板讀取器中讀取板數據，且使用含二曱亞颯（2%) 之反應物作為〇%抑制對照及含EDTA(2.4 μΜ)之反應物作為100%抑制對照來計算抑制百分比值。各化合物之化合物效能的IC5〇量測值可由在10種不同化合物濃度存在下所進行之反應來測定。

大腸桿菌拓撲異構酶IV ATPase抑制活性··可如上文針對大腸桿菌GyrB所述來測試化合物對大腸桿菌拓撲異構酶 IV ATPase活性之抑制作用，不同之處在於30 μΐ反應物含有以下：20 mM TRIS緩衝液（pH 8)、50 mM乙酸銨、8 mM 145047.doc -38- 201026695 氯化鎂、5%甘油、5 mM 1,4-二硫-DL-蘇糖醇、0.005% Brij-35、5 pg/ml經剪切鮭魚精子DNA、500 pM大腸桿菌 ParC、500 pM大腸桿菌ParE、160 μΜ ATP，及化合物之二曱亞砜溶液。各化合物之化合物效能的IC50量測值可由在 1 0種不同化合物濃度存在下所進行之反應來測定。金黃色葡萄球菌GyrB ATPase抑制活性：可使用基於鉬酸銨/孔雀綠之磷酸鹽偵測檢定來測試化合物對金黃色葡萄球菌GyrB ATPase活性之抑制作用（1^11261^，？.入·，！^.·!'· Alvarez, P· S. Reinach及 O. A. Candia, 1979，100: 95-97)。檢定可於多孔板中，在含有以下之30 μΐ反應物中進行：50 mM Hepes 緩衝液（pH 7.5)、75 mM 乙酸铵、8.0 mM 氯化鎂、0.5 mM乙二胺四乙酸、5°/。甘油、1.0 mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、200 nM牛金清白蛋白、1.0 pg/ml經剪切経魚精子DNA、250 pM大腸桿菌GyrA、250 pM金黃色葡萄球菌GyrB、250 μΜ ATP，及化合物之二甲亞砜溶液。可用含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及1 Μ鹽酸之30 μΐ鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中止反應。可在650 nm 下於吸光度板讀取器中讀取板數據，且使用含二曱亞砜 (2%)之反應物作為0%抑制對照及含EDTA(2.4 μΜ)之反應物作為100%抑制對照來計算抑制百分比值。各化合物之化合物效能的IC50量測值可由在10種不同化合物濃度存在下所進行之反應來測定。本發明化合物係在與上文針對量測對金黃色葡萄球菌 GyrB ATPase之抑制作用所述之檢定實質上類似的檢定中 145047.doc -39- 201026695 進行測試。下表揭示在1 μΜ(除非另外說明）化合物濃度下金黃色葡萄球菌GyrB ATPase之抑制百分比：實例編號 1 μΜ下之抑制％ 1 99 2 103 4 97 5 5 6 99 7 100 8 100 9 98 10 90 11 101 12 106 13 99 14 91 15 98 16 103 17 106 18 108 19 112 20 118 21 118 22 112 23 100 24 120 25 119 26 97 27 102 28 98 29 98 61 105 62 98 63 104 64 104 65 107 86 105 87 109 88 107 89 110 90 103 91 105 92 102 93 94 94 104 145047.doc •40· 201026695

95 114 96 104 97 112 98 116 99 106 100 102 101 117 102 112 103 102 104 105 124 112 125 111 126 108 127 no 128 110 129 103 130 107 131 108 132 103 133 112 134 104 135 98 136 104 137 101 138 103 139 99 140 107 141 103 142 103 164 117 165 107 166 110 167 113 168 102 169 102 170 119 171 101 172 109 173 104 174 102 175 106 176 108 177 107 178 102 179 104 180 103 181 101 182 .117 183 116 -41- 145047.doc 201026695 189 106 190 100 191 102 192 108 193 109 195 118 200 106 201 105 202 103 203 108 208 108 209 105 210 109 211 107 215 106 216 109 217 113 細菌敏感性測試法可藉由在液體培養基中進行敏感性測試來測試化合物之抗微生物活性。可將化合物溶解於二甲亞砜中，且在敏感性檢定中以1 〇次兩倍稀釋進行測試。可使檢定中所用之生物體於合適瓊脂培養基上生長隔夜，且隨後懸浮於適於該生物體生長之液體培養基中。懸浮液可為0.5 McFarland，且可於相同液體培養基中進一步進行1:10稀釋以製備100 μί之最終生物體懸浮液。可在適當條件下，於37°C下將板培育24小時，隨後進行讀取。能夠使生長減少80%或80% 以上之最低藥物濃度即定為最小抑制濃度（MIC)。在與上述類似之檢定中，實例23對肺炎鏈球菌之MIC為 0.78 pg/ml ° 根據本發明之另一特徵，提供一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於以療法治療人體或動物體之方法中。 145047.doc .42- 201026695 吾人已發現本發明化合物抑制細菌dna旋轉酶及/或拓撲異構酶IV 因此其抗細菌作用受到關注。在本發明之 :態樣中’本發明化合物抑制細菌舰旋轉酶且因此其抗細菌作用受到關注_。A „ 困F用又q關庄在本發明之一態樣中，本發明化合物抑制拓撲異構酶1V，且因此其抗細菌作用受到關注。在本發明之-態樣中，本發明化合物抑制dna旋轉酶與拓撲

異構酶IV，且因此其抗細菌作用受到H ❹ 預期本發明化合物將適用於治療細菌感染。在本發明之態樣中’「感染」或「細菌感染」係指婦科感染。在本發明之-態樣中，「感染”戈「細菌感染」係指呼吸道感 :邮）。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」 ά性傳播疾病。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 =感染」係指泌尿道感染。在本發明之—態樣中，「感 /、」或細菌感染」係指慢性支氣管炎急性加重在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」 2急性中耳炎。在本發明之一態樣中，「感染」或「細 a、感染」係指急性竇炎。在本發明之—態樣中，「感染」二「細菌感染」係指耐藥性細菌所致之感染。在本發明：態：中，「感染」或「細菌感染」係指導管相關敗血 =在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染: '曰披衣菌疾病。在本發明之一態樣中，「感染」或「菌感染」係指社區型感染肺炎(CAP)e在本發明：二：中’「感染」或「細菌感染」係指併發性皮膚及皮膚=構 145047.doc -43- 201026695 «。在本發明之一態樣中，「感染」或「和非併發性皮膚及皮膚結構㈣。在本發明之―餘“」係「咸边；r 態樣中， /、「」'、細菌感染」係指心内膜炎。在本發明之，感染」或「細菌感染」係指發熱性嗜 “ 症。在本發明之一態樣性球減少淋菌性子宮❹。在本發月菌感染」係指頌炎在本發明之一態樣中，「感染 :感：」「係指淋菌性尿道炎。在本發明之一態樣二「： L」或細菌感染」係指醫院型感染肺炎（HAp)。 / 明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指骨髓炎。：二發：：一 Λ態樣中，「感染」或「細菌感染」係指敗血 ;毒在本發明之-態樣中，「感染”戈「細菌感染」係指 s在本，-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指飽曼不動桿菌⑹㈣以她r 所致之感染。在本發月之態樣中’「感染」或「細菌感染」係指溶血不動桿菌（A/«以以k㈣0/少心似）所致之感染。在本發明之一〜樣中感染」或「細菌感染」係指瓊氏不動桿菌 (fcheMhcria力^·〇所致之感染。在本發明之一態樣中，感染」或「細菌感染」係指約氏不動桿菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或菌感染」係才曰魯氏不動桿菌^〇石^·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指雙向擬桿菌hww)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指脆弱擬桿菌 145047.doc -44 - 201026695 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指洋蔥伯克霍爾德菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染J係指空腸曲桿菌 r 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指肺炎披衣菌（CW⑽ 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」 ❹ 或「細菌感染」係指解脲彼衣菌（C/iiamj山.α所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指肺炎嗜衣體（Cft/amyc/opfti/a pnewmoniae)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指難辨梭菌（C/⑽rW謂山万/cz’/z·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指產氣腸桿菌 aerogena)所致之感染。在本發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指陰溝腸桿菌 ❹ c/oacae)所致之感染。在本發明之一態樣中感¥」或細菌感染」係指糞腸球菌（五价 /ακα/Μ所致之感染。在本發明之一態樣十，「感染」或細菌感染」係指屎腸球菌所致之感染。在本發明之一態 .樣中，「感染」或「細菌感染」係指大腸桿菌 a⑺所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指陰道加德納菌（(^贈⑷"咖心)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指副流感嗜血桿菌j . m {Haemophilus parainfluenzae)所致之良 145047.doc -45- 201026695 染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指流感嗜血桿菌（历lewop/n’/w·? /«//wewzae)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指幽門螺旋桿菌（价所致之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指肺炎克雷伯氏桿菌 (ϋ：/βΖ^ζ·β//β尸似謂om♦此）所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指嗜肺性退伍軍人桿菌所致之感染。在本發明乏一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指耐二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指二曱氧苯青黴素敏感金黃色葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係才曰卡他莫拉囷（Moraxe//a caiarr/m/is)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指摩氏摩根菌（Μππ狀//« 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指肺炎黴漿菌 (Myop/似ma ⑴·ae)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指淋病雙球菌（jVe… g〇⑽rrhwe)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指耐青黴素肺炎鏈球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指青黴素敏感肺炎鏈球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指大消化鏈球菌（i>epi〇sirepi〇c〇ccws mag»似）所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或 145047.doc -46- 201026695 「細菌感染」係指微小消化鏈球菌（户印/〇1?卜印 micros)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染j係指厭氧消化鏈球菌（P印⑽irepi〇c〇ccMS 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指不解糖消化鏈球菌 (PepioWrepiococcw a«sacc/mro/少i/cwj)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指普氏消化鏈 ❹ 球菌（户似Ρπν⑽7)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指四聯消化鍵球菌（Pepi〇W^7i〇c〇ccw如⑺山·⑽）所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染J或「細菌感染」係指陰道消化鏈球菌 CPepiO价e/?i〇C〇CCWlS ⑷所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指奇異變形桿菌 (iVoiews 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指綠膿假單胞菌（Pse^〇w⑽似 • 叹ζ·”0ίβ)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指耐喹諾嗣金黃色葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指 • 耐喹諾酮表皮葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣 ' 中，感染」或「細菌感染」係指傷寒沙氏桿菌 (心/m⑽所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指副傷寒沙氏桿菌（心/w〇we… ραΜΟφ/π·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指腸炎沙氏桿菌⑼㈣咖)所 145047.doc -47· 201026695 致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係扎鼠傷寒沙氏桿菌讲）所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指黏質沙雷氏菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指金黃色葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指表皮葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指腐生葡萄球菌抑沖·_)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指無乳鏈球菌 ⑼所致之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指無乳鏈球菌（iSir^i〇c〇a⑽ 叹所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指肺炎鏈球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指釀膿鏈球菌印ioeoaw外叹⑼以）所致之感染。在本發明之—態樣中，感染」或「細菌感染」係指嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)所致之氟染。在笨發研 -態樣中，「感染」或「細菌感染」係、指解腺腺原= (f/reap/讀a «⑽纱"⑽)所致之感染。在本發明之—蝮樣中’「感染」或「細菌感染」係指耐萬古黴素屎腸球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「咸举 4未」或「細菌感染」係指耐萬古黴素糞腸球菌所致之感染。在本發明之一態樣中m細ϋ感染」係、指耐萬古黴素金黃: 145047.doc -48- 201026695 葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指耐萬古黴素表皮葡萄球菌所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指不動桿菌屬所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指擬桿菌屬 jpp.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指伯克霍爾德菌屬以 0 spp.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感」係指曲桿菌屬)所致之感染。在本發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指彼衣菌屬（C/z/awyAflspp·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指嗜衣體屬（CA/⑽ *^Ρ·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細卤感染」係指梭菌屬（CVosirz’c/iMw )所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指腸桿菌屬參 βΡΡ·}所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指腸球菌屬（五 spp·)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指大腸桿菌屬sjop·)所致之感染。 . 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指加德納菌屬vp.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指嗜血桿菌屬（尺邮讲叩⑹似仏?·）所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指螺旋桿菌屬（_i^e//cc>Z><2cier jpp.)所致之感染。 145047.doc -49- 201026695 在本發明之一態樣中，「感染”戈「細菌感染」係指克雷伯氏桿菌屬^ρρ·)所致之感染。在本發明之一態樣中感染」或「細菌感染」係指退伍軍人桿菌屬 βρ.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指莫拉菌屬（M〇r<rce//a 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指摩根菌屬所致之感染。在本發明之一 I樣中，感染」或「細菌感染」係指黴漿菌屬 πρ.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或厂細菌感染」係指奈瑟菌屬（…如π。5冲)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指消化鏈球菌屬（户卬W )所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指變形桿菌屬CPwew jpp.)所致之感染。在本發明之一態樣中，感染」或「細菌感染」係指假單胞菌屬所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指沙氏桿菌屬（^/w〇we//a 所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指沙雷氏菌屬)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指葡萄球菌屬（汾iZ/)；^/oCOCCWiS s即）所致之感染。在本發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指鏈球菌屬（汾re/?ioccocM5 J/7/7.)所致之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感係指窄食單胞菌屬spp.)所致 145047.doc -50· 201026695 之感染。在本發明之一態樣中，「感染乂細菌感染」係才日脲原體屬（t/reap/aswfl 所致之咸选為永。在本發明之 :態樣中’「感染」或「細菌感染」係指需氧菌所致之感染。在本發明之一態樣中’「感染”戈「細菌感染」係指絕對厭氧菌所致之感染。在本發明之—態樣+，「感染」 <「細菌感染」係指兼性厭氧菌所致之感染。在本發明：一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指革蘭氏陽性細菌 ❹所致之感染。在本發明之—態樣中，「感染」⑨「細菌感 :」「係指革蘭氏陰性細菌所致之感染。在本發明之一態樣

中，感染」《「細菌感染」係指革蘭氏可變細菌（W v_ble bacteda)所致之感染。在本發明之_態樣中，「感染」或「細菌感染」係指非典型性呼吸病原體所致之感染。根據本發明之另—特徵，提供—種在有治療需要之溫血動物（諸如人類）體内產生抗細菌作用之方法，纟包含向該 • 動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接典2 鹽。又根據本發明之另-特徵，提供—種抑制有治療需要之溫 • &動物（諸如人類）體内之細菌眶旋轉酶及/或拓撲異構酶 .IV的方法，其包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之另-特徵，提供—種治療有治療需要之溫血動物（諸如人類）之細菌感染的方法，其包含向㈣物投與有效里之如上文所疋義之式⑴化合物或其醫藥學上可接 145047.doc •51- 201026695 受之鹽根據本發明之另一特徵，提供 ,^ , . ^ N 頂防有預防需要之溫血動物（諸如人類）之細菌感盘古妹的万法其包含向該動物投與有效量之如上文所定羞夕彳人， ^ ^ 定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽 '^溫根據本發明之另一特徵，一 ▲ 扠供種治療有治療需要〜肌血動物（諸如人類）之細菌感毕的 n “ 级木的方法，該細菌感染係選自婦㈣染、呼吸道感染师）、性傳播疾病、泌尿道感染、k性支軋管炎急性加重（ACEB)、急性中耳炎急性竇炎、耐藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下痛、披衣菌疾病、社區型感染肺炎（CAp)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫院型感染肺炎（HAP)、骨髓炎、敗血症及/或梅毒，該方法包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之另一特徵，提供一種預防有預防需要之溫血動物（諸如人類）之細菌感染的方法，該細菌感染係選自婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、丨更性支氣管炎急性加重（ACjgg)、急性中耳炎、急性寶炎、耐藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下疳、披衣菌疾病、社區型感染肺炎（CAP)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿 145047.doc •52- 201026695 道炎、醫院型感染肺炎（hap)、骨髓炎、敗企症及/或梅 f ’ S亥方法包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一特徵為用作藥物之式（1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。該藥物宜為抗細菌劑。根據本發明之另一態樣’提供式化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備在溫血動物（諸如人類） 0 體内產生抗細菌作用之藥物。根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接欠之鹽的用途’其係用於製備抑制溫血動物（諸如人類）體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV的藥物。因此’根據本發明之另一態樣，提供式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療溫血動物 (諸如人類）之細菌感染的藥物。因此，根據本發明之另一態樣，提供式化合物或其醫 ❿ 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備預防溫血動物 (諸如人類）之細菌感染的藥物。因此，根據本發明之另一態樣，提供式（j)化合物或其醫 • 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療溫血動物 (諸如人類）之細菌感染的藥物，該細菌感染係選自婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、慢性支氣管炎急性加重（ACEB)、急性中耳炎、急性竇炎、时藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下府、彼衣菌疾病、社區型感染肺炎（CAP)、併發性皮膚及皮膚結構感 145047.doc -53- 201026695 染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎'醫院型感染肺炎（HAP)、骨髓炎、敗企症及/或梅毒。

因此’根據本發明之另一態樣，提供式化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用於製備預防溫血動物 (諸如人類）之細菌感染的藥物，該細菌感染係選自婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、慢性支氣官炎急性加重（ACEB)、急性中耳炎、急性竇炎、耐藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下疳、披衣菌疾病 '社區型感染肺炎（CAP)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫院型感染肺炎（HAP)、骨髓炎、敗血症及/或梅毒。根據本發明之另一態樣，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於在溫血動物（諸如人類）體内產生抗細菌作用。

根據本發明之另一態樣，提供_種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於抑制溫血動物（諸如人類）體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV。因^根據本發明之另_態#，提供—種式⑴化合物或 :、醫藥學上可接夂之鹽，其係用於治療溫血動物(諸如人類）之細痛感染。因此，根據本發明之另其醫藥學上可接受之鹽， -態樣，提供一種式（1)化合物或其係用於預防溫血動物（諸如人 145047.doc '54- 201026695 類）之細菌感染。因此，根據本發明之另—態樣，提供-種式⑴化合物或其醫藥予上可接文之鹽，其係用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染，該細菌感染係選自婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、慢性支氣管炎急性加重（ACEB)、急性中耳炎、急性竇《、耐藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下舟、披衣菌疾病、社區型 φ 《染肺炎（CAP)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋g性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫院型感染肺炎 (HAP)、骨髓炎、敗血症及/或梅毒。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防溫血動物(諸如人類）之細菌感染，該細菌感染係選自婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、慢性支氣管炎急性 Ο M(ACEB)、急性中耳炎、急性寶炎、_藥性細菌㈣之感染、導管相關敗金症、軟下舟、彼衣菌疾病、社區型感染肺炎（CAP)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性 . 皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少 . 症、淋菌性子宮頸炎、淋ϋ性尿道炎、醫院型感染肺炎 (ΗΑΡ)、骨髓炎、敗血症及/或梅毒。為使用式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療性（包括預防性）處理包括人類之哺乳動物、尤其治療感染，其通常根據標準醫藥規範調配成醫藥組合物。 145047.doc •55· 201026695 因此’在另-態樣中，本發明提供—種包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。根據本發明之另—態樣，提供—種包含如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及w藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物，其係用於在溫血動物(諸如人類）體内產生抗細菌作用。根據本發明之另一態樣，提供一種包含如上文所定義之式W化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受 ^賦形劑或載劑的醫藥組合物，其係用於抑制溫血動物 (諸如人類）體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶ιν。根據本發明之另一態樣，提供一種包含如上文所定義之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物，其係用於治療溫灰動物 (諸如人類）之細菌感染。根據本發明之另一態樣，提供一種包含如上文所定義之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物，其係用於治療溫叙動物 (諸如人類）之婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、泌尿道感染、慢性支氣管炎急性加重（ACEB)、急性中耳炎、急性竇炎、耐藥性細菌所致之感染、導管相關敗血症、軟下疳、披衣菌疾病、社區型感染肺炎(CAp)、併發性皮膚及皮膚結構感染、非併發性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋 145047.doc -56- 201026695 骨髓炎、敗血症及/ 菌性尿道炎、醫院型感染肺炎（HAp) 或梅毒》本發月之、.且σ物可呈適於經σ使用之形式（例如旋劑、口含劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散散劑或顆粒、糖漿或醜劑形式）、局部使用之形式（例如乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液形式）、藉由吸入投藥之形式(例如細粉狀散劑或液體氣霧劑形式”藉由吹入投藥之形式(例如細粉狀散劑形式)或非經腸投藥形式(例如供靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或供直腸給藥之栓劑形式ρ 本發明組合物可藉由習知程序，使用此項技術中所熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，欲經口使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。

適於錠劑調配物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如殺粉·，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氡化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包覆或經包覆以改進其在胃腸道内之崩解及隨後活性成份之吸收或改良其穩定性及/ 或外觀’在任一情況下，使用此項技術中所熟知之習知包覆劑及程序來包覆。供經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊之形式，其中活^生成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混 145047.doc •57· 201026695 合；或呈軟明膠膠囊之形式’其中活性成份與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油之油混合。水性懸浮液一般含有細粉狀形式之活性成份以及—或多種懸浮劑，諸如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠（gum tragacanth)及阿拉伯膠（gum acacia);分散劑或濕潤劑，諸如卵磷酯或環氧烷與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙婦硬脂酸酯）或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙氧基録壤醇）或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏 ❹ 酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯）或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙氧基鯨蠟醇）或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯）或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣酵酐之偏酯的縮合產物（例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯）、抗氧化劑(諸如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（諸如薦糖、糖精© 或阿斯巴甜糖（aspartame))。油性懸浮液可由活性成份懸浮於植物油（諸如花生油、. 撖欖油、之麻油或椰子油）或礙物油（諸如液體石蝶）中來調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂峨、固體石蝶或㈣^可添加甜味劑（諸如上文所列之甜味劑）及調味提供可口之σ服製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來防腐。 145047.doc -58- 201026695 適2藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒一般含有活性成份及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑實例係上文已提及者。亦可存在諸如甜味劑、調味劑及著色劑之其他賦形劑。本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，諸如撖欖油或花生油；或礦物油，諸如液體石 φ 蠟，或任何此等者之混合物。合適之乳化劑可為例如天然膠，諸如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然磷脂，諸如大豆、卵磷月曰、何生自脂肪酸與己醣醇酐之酯或偏酯（例如脫水山梨糖醇單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物（諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔗糖之甜味劑調配，且亦可含有緩和劑、防腐劑、 Φ 調味劑及/或著色劑。醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式’其可根據已知程序使用上文已提及之一或多種適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液’例如於1，3-丁二醇中之溶液。供吸入投與之組合物可呈習知加壓氣霧劑之形式，其配置可分配呈含有細粉狀固體或液滴<氣霧劑形式的活性成份。可使用諸如揮發性氟化烴或揮發性煙之習知氣霧劑推 145047.doc •59· 201026695 進劑，且氣霧劑裝置宜配置可分配一定計量之活性成份。關於調配之其他資訊，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第 5卷中第 25.2 章。與一或多種賦形劑組合產生單一劑型之活性成份之量必然將視所治療之宿主及特定投藥途徑而變。舉例而言，欲經口投與人類之調配物一般含有例如0.5 mg至2 g活性劑與適當且適宜之量的賦形劑之混配物，其中賦形劑之量可在總組合物之約5重量％至約98重量％之間變化。單位劑型一般含有約1 mg至約500 mg活性成份。關於投藥途徑及給藥方案之其他資訊，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第 5卷中第 25.3章。本文所述之本發明化合物可以單一療法形式應用或除本發明化合物以外可涉及一或多種其他物質及/或治療。該聯合治療可經由同時、依序或獨立投與個別治療組份來達成。若依序或獨立投藥，則投與第二組份之延遲不應喪失組合之有益作用。合適之類別及物質可選自一或多種以下類別及物質： i)其他抗細菌劑，例如，巨環内酯，例如紅黴素 (erythromycin)、阿奇黴素（azithromycin)或克拉黴素 (clarithromycin);啥諾鲷，例如環丙沙星或左氧I沙星 (levofloxacin) ; β-内醯胺，例如青黴素，例如阿莫西林 145047.doc -60- 201026695 (amoxicillin)或派拉西林（piperacillin):頭抱菌素 (cephalosporin)，例如頭孢曲松（ceftriaxone)或頭孢他咬 (ceftazidime);碳青黴烯（carbapenem)，例如美羅培南 (meropenem)或亞胺培南（imipenem)等；胺基糖苷，例如慶大黴素（gentamicin)或妥布黴素（tobramycin);或"惡嗤咬酮；及/或 ii) 抗感染劑，例如抗真菌三唑，例如兩性黴素 (amphotericin);及/或 iii) 生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv) 流出泵抑制劑。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之化學治療劑： 0—或多種其他抗細菌劑；及/或 ii)一或多種抗感染劑；及/或 ❹ lii)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv) —或多種流出泵抑制劑。在另一實施例中，本發明係關於一種治療動物（諸如人 • 類）之細菌感染的方法，其包含向該動物投與有效量之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之化學治療劑： 0一或多種其他抗細菌劑；及/或 ii)一或多種抗感染劑；及/或 145047.doc -61 - 201026695 111)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv) —或多種流出泵抑制劑。

如上所述’特定疾病病況之治療性或預防性處理所需之劑量大小必然將視所治療之宿主、投藥途徑、所治療疾病之嚴重性及另一化學治療劑是否與本發明化合物組合投與而變。較佳採用1-50 mg/kg範圍内之曰劑量。然而，曰劑量必然將視所治療之宿主、特定投藥途徑、所治療疾病之嚴重性及另一化學治療劑是否與本發明化合物組合投與而變。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之醫師確定。 i如上所述，本發明之一實施例係針對治療或預防細菌感染所致之疾病，其中該等細菌包含酶GyB ATpase或拓撲異構酶IV ATPase。治療細菌感染個體包括部分或實質上達成-或多種以下結果：降低或改善感染之進程、嚴重性及/或持續時間；遏止感染擴散；改善或改良臨床症狀或 ”感染相關之才日；^ (諸如組織或血清組份广及預防感染

如本文所用之術語「預防細菌感染」係指降低獲得感染之風險，或減少或抑制感染復發。在—較佳實施例中 =明化合物係作為預防性措施在對患者（較佳為人類）進行手術程序之前向該患者投與以預防感染。」係指本發明化合物治療或以下結果之量：預防感染發、持續時間或進程，阻止感如本文所用之術語「有效量預防細菌感染之量為足以達成作，降低或改善感染之嚴重性 145047.doc -62- 201026695 染向前發展，促使感染消退，預防與感染相關之症狀復發、顯現、發作或發展，或增強或改良另一療法之預防性或治療性作用。除用於治療性藥物以外，式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦適用作活體外及活體内測試系統之開發及標準化中的藥理學工具，該等測試系統係用於評估DN A旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV抑制劑在實驗動物（諸如貓、狗、兔、

猴、大鼠及小鼠）體内之作用，作為探尋新穎治療劑之一部分。在上述其他醫藥組合物、過程、方法、用途及藥物製備特徵中，本文所述之本發明化合物的替代實施例及特定實施例亦適用。組合本文所述之本發明化合物可以單一療法形式應用或除本發明化合物以外可涉及一或多種其他物質及/或治療，該聯合治療可經由同時、依序或獨立投與個別治療組份來達成。若依序錢立投#，則投與第二崎之延遲不應喪失組合之有益作用。合適之類別及物質可選自一或多種以下類別及物質： i)其他抗細菌劑，例如，巨環内醋，例如紅黴素、阿奇後素或克拉黴素；啥諾剩，例如環丙沙星或左氧氟沙星；β 内醯胺’例如青黴素，例如阿莫西林或哌拉西林；頭孢菌 :二丨如頭孢曲松或頭孢他咬；碳青黴稀，例如美羅培南 ^ ^。南等，胺基糖芽，例如慶大黴素或妥布黴素；或 145047.doc -63· 201026695 噁唑啶鯛；及/或 u)抗感染劑’例如抗真菌三唑，例如兩性黴素；及/或 111)生物蛋白治療劑’例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv)流出泵抑制劑。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之化學治療劑： 0—或多種其他抗細菌劑；及/或 …一或多種抗感染劑；及/或 m)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv)—或多種流出泵抑制劑。實例本發明現由以下實例說明，但不限於以下實例，其中，除非另外說明，否則： ⑴藉由於真空中旋轉蒸發來進行蒸發，且在藉由過遽移除殘餘固體後進行處理程序； ⑼操作-般在環境溫度下進行’亦即，通常在18_2代之範圍内進行，且除非另外說明或除非熟習此項技術者將以其他方式在惰性氛圍下工作，否則無需排除空氣；㈣使用管柱層析（藉由急驟程序）純化化合物且除非另外說明，否則在MerCkKieselgel矽膠（Αη 9385)上進行； (iv)產率僅出於說明而給出且未必為最大可獲得產率. ⑺-般由NMR及質譜技術錢本發明之終產物的結構； 145047.doc 201026695 提供質子磁共振光譜且除非另外說明，否則一般以DMSO-d6且使用在300 MHz之場強下操作的Bruker DRX-300光譜儀進行測定。化學位移係自内標四甲基矽烷向低場以百萬分率來報導（δ標度）且由此顯示冷多重性：s，單峰；d，二重峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重蜂；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰； (vi) 高速原子轟擊（FAB)質譜數據一般使用以電喷霧形式運作之Platform光譜儀（由Micromass供應）獲得，且適當時收集正離子數據或負離子數據；或使用以大氣壓化學電離模式運作之配備有Sedex 75ELSD之Agilent 1100系列LC/MSD 獲得，且適當時收集正離子數據或負離子數據；質譜係以 70電子伏特之電子能以化學電離（CI)模式使用直接暴露式探針運作；其中指定電離係由電子衝擊（EI)、高速原子轟擊（FAB)或電噴霧（ES)實現；給出m/z之值；一般而言，僅報導指示母核質量之離子； (vii) —般將各中間物純化至後續階段所需之標準且充分詳細地表徵以硪認給定結構正確；由高壓液相層析、薄層層析或NMR評估純度且適當時由紅外光譜法（IR)、質譜法或 NMR光譜法確定身分； (vii)可使用以下縮寫： CDC13為氣化氣仿； DCM為二氯曱烷； DIEA為二異丙基乙基胺； DMF為二甲基甲醯胺； 145047.doc •65· 201026695 DMSO為二曱亞颯； dppf為1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵； EDC為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基;)碳化二亞胺；

EtOAc為乙酸乙醋；

EtOH為乙醇； HATU為N-[(二甲基胺基）_1H 2 3_三唑并[4,5_b_]吡啶_ι_ 基亞甲基]-N-甲基曱銨六氟磷酸鹽义氧化物； HOBt為1-經基笨并三0坐；

MeOH為甲醇； MS為質譜法；

Pd2(dba)3為參（二笨亞甲基丙酮）二鈀（〇); SM為起始物質； TFA為三氟乙酸； THF為四氫吱喃；及 (viii)溫度以。C形式提供。實例1 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氱-5-甲基-1H- °比咯-2-基）羰基]胺基卜3-(丙-2·烯小基氧基）六氫他啶基】-4·(1-甲基-1H_ 1，2,4-三唑-5-基）·ι，3-噻唑-5-甲酸

145047.doc -66 201026695 將 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4 -三。坐-5_基）-1,3 -0塞0坐-5-曱酸曱醋（實例30，90 mg， 0.162 mmol)及2 N氫氧化鈉（4 mL)於曱醇（30 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於水中，用2 N鹽酸（2 mL)酸化至pH 3。藉由過濾收集所得固體’且乾燥得到呈固體狀之2-[(3S，4R)- 4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-(丙-2- 烯-1-基氡基）六氫吡啶-1-基]·4·(ΐ-甲基_1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-嘆嗤-5-曱酸（40 mg，72%)。 LCMS: m/z 540.1 (M+H) 〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (m，2H)，5.11 (d，1H)，5.22 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (S, 1H), 12.14 (s, lH) 〇實例2-30 藉由實例1中所述之程序，自指定起始物質（SM)來製備以下實例。 145047.doc -67- 201026695 實例化合物數據 SM 2 2-[(3S，4R>4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ 1H-吡咯：基)羰基]胺基卜3_(丙_ 2-稀-1-基氧基)六氫〇比咬-丨_基] [1-(2-甲氧基乙基)-!Η-咪唑_2_ 基]-1，3-°塞0坐-5-曱酸 °；-LnTK3 II ^OH 0 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.75 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2.87 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.89 (m, 1H)S 7.13 (d, 1H), 12.12 (s，1H)。實例31 3 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3_(丙· 2_烯-1-基氧基)六氫吡啶小基]_4_ (3-氟吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 0 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.45 (d，1H)，12.15 (s, 1H)。實例32 4 2-[(3S，4R)-4-{[a4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2_稀-1-基氧基)六氩'比咬_1_基]-4-(吡唤-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 H °/〇NtKi "}OH *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.22 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)。實例33 5 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氟基-5-曱基-1H-'比咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫〇比啶-1-基]-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1，3_噻唑-5-曱酸 CU_ CN \ II V-OH 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.04 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)，12.80 (s，1H)。實例34 145047.doc 68- 201026695 實例化合物數據 SM 6 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1Η-吡咯·2-基)羰基]胺基卜3_ (丙-2-稀-1-基氧基）六氫D比η定-μ 基]-4-(3-氣"比咬-2-基)-1,3-雀咬-5-甲酸 Cl^ ^CN °ΓΝτΗ> 1 ^-OH Ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.97 (m, 4H), 4.30 (br s, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62 (m，2H)，8.38 (d，1H)。 >例35 7 2-[(3S，4R)_4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫》比啶-1· 基]-4-(0比。秦-2-基)-1,3-嗟嗤-5-甲酸〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 9.35 (s, 1H), 12J1 (s，1H)。b NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 9.35 (s, 1H), 12.71 (s, 1H)。實例36 8 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-»比哈_2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(l-曱基-1H-1，2,4-三0來_5-基)-1，3-嗔1»坐_5-甲酸〇V〇H LCMS: m/z 528 (M+H) ° lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.08 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.00 (s，1H)，12.15 (s，1H)。實例37 9 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基· 111-0比11各_2-基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫"比啶-1-基]-4-[l-(2-曱氧基乙基)-lH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸 Glx/Cl Ο 〇V〇H LCMS: m/z 571 (M+H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.50 (t, 4H), 4.28 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.15 (d, 1H)，7.25 (s, 1H)，12.18 (s，1H)。實例38 145047.doc ·69· 201026695 實例化合物數據 SM 10 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-»比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比淀小基]-4-(3-氟β比咬-2-基嘆唑-5-甲酸 0 LCMS: m/z 542 (M+H) ° *H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1.07 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 4.02 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.89 (t, 1H)，8.45 (d, 1H)。實例39 11 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-"比洛-2-基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫11比咬小基]冰(°比嗓基)-1,3-«唑-5-甲酸 0 LCMS: m/z 525 (M+H) 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.09 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.82 (s，1H), 12.15 (s，1H)。實例40 12 2-[(3S,4_R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-"比哈-2-基)幾基]胺基}_3_ 乙氧基六氫p比啶-1-基]·4-(1-甲基-1Η-1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸〇 LCMS: m/z 519.1 (M+H) ° !H NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ 1.04 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.66 (s, 1H) > 實例41 13 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比啶小基]-4-U-(2-甲氧基乙基)-1Η·咪唑_2-基]-1,3-嗅嗤-5-甲酸 ci^/CN (/ Η十妙 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (d，1H), 12.69 (s, 1H)。實例42 145047.doc 70- 201026695

實例化合物數據 SM 14 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-*比哈基)叛基]胺基}-3-乙氧基六氫比咬小基]-4-(3-襄°比啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 cwCN H XCnt>>> 〇“H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.68 (s, 1H)。實例43 15 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫β比咬-1-基]-4-(〇比嘻-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸 ri CN 你〇 N °CNT>0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.75 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.13 (s，1H)。實例44 16 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基·1Η-。比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫0比咬-1-基]-4-(1-甲基4Η-1，2,4-三嗤-5-基)-1，3-嘴'»坐-5-曱酸 ^ΌΗ 0 LCMS: m/z 494.2 (M+H)； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (t，3H)，1.64 (d，1H)，1.97 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)，11.60 (s，1H)。實例45 17 2-[(3S,4R)-4-{[(4-吼咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比咬-1-基]-4_(3-氣η比咬_2· 基)-1，3_噻唑-5-甲酸〇Kh LCMS: m/z 508.1 (M+H)； lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 (m, 3H), 1.61 (d，1H)，1.89 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (s9 1H), 4.02 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.60 (s，1H)。實例46 18 2-j_(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-曱基 _ih- 11比洛-2-基)幾基]胺基卜3-乙氧基六氫°比咬-1 -基]~4-( »比嗓_2_基)_ 1，3-噻嗅-5-曱酸 c>i 〇^ΟΗ LCMS: m/z 491.1 (M+H)； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (m，3H)，1.61 (d，1H)，1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.82 (s, 1H)，11.60 (s, 1H)。實例47 145047.doc •71- 201026695 實例化合物數據 SM 16 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-'比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1- 甲基-ΙΗ-1，2,4_三嗤-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸、 V〇H Ο LCMS: m/z 494.2 (M+H)； XH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.03 (t，3H)，1.64 (d，1H)，1.97 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.42 (m, 2H)，3.56 (m, 1H)，3.65 (m，1H)， 3.68 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (m, 3H), 6.88 (s5 1H), 7.63 (d, 1H)，8.00 (s，1H), 11.60 (s，lH)。實例45 17 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基乙氧基六氫°比咬-1 -基]-4-(3-氟°比咬-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 >-〇H 0 LCMS: m/z 508.1 (M+H)； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 (m, 3H), 1.61 (d, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.60 (s，lH)。實例46 18 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-〇比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫"比啶-1 -基]-4-(。比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 >-OH 0 LCMS: m/z 491.1 (M+H)； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (m, 3H), 1.61 (d, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 2Pi), 3.58 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.82 (s, 1H)，11.60 (s，1H)。實例47 19 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-"比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(卜甲基-1Η·1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 νν 〇九 V〇H 0 LCMS: m/z 464.1 (M+H)； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 0.87 (d, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.65 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.67 (s，1H)。實例48 20 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吼啶-1-基]-4-(3-氟。比啶-2-基)-1,3-嘍唑-5-甲酸 >-〇H 0 LCMS: m/z 478.1 (M+H)； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 3.77 (br s, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。實例49 145047.doc -72- 201026695 ❹

實例化合物數據 SM 21 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H- 吡咯-2-基)羰基]胺基}_3_甲基六氫0比淀-1 -基]-4_( nb»秦-2-基)-1，3-噻嗤-5-甲酸 >OH 0 LCMS: m/z 461.2 (M+H)； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (d, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.86 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.76 (d, 2H), 9.27 (s, 1H)，11.62 (s，lH)。實例50 22 2-[(3S，4R)_4-{[(3,4-二表-5_ 甲基. 1H-吡咯_2-基)羰基]胺基卜3_甲基六氫0比啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三嗤-5-基)-1，3-售唑-5-曱酸 v>.0、 LCMS: m/z 498.1 (M+H)； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d，3H)，1.82 (br s，2H)， 2.17 (s, 3H), 3.63 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.22 (s, 1H)，12.05 (s, 1H)。實例51 23 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η·吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比啶-1-基]-4-[l-(2-甲氧基乙基)-1Η-唯。坐-2-基]-1,3-售《坐-5-甲酸〇、九如 _ d^0H LCMS: m/z 541.3 (M+H)； lH NMR (400 MHz, DMSO-dfi): δ 0.95 (d, 3H), 1.90 (br s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.71 (t, 3H), 4.39 (br s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。實例52 24 2-[(38,4反)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-»比咯_2_基)羰基]胺基卜3曱基 =氫吡啶-1-基]-4·(3-氟吡啶_2_ 基Μ，3-嗔a坐_5_曱酸 Cl\__.ci —__ 0^0H LCMS: m/z 512.26 (M+H)； NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 0.93 (d, 3H), 1.88 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.57 (m, 5H), 4.22 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (s，1H)。實例53 145047.doc 73- 201026695 實例化合物數據 SM 25 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ 1H-"比咯基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吼啶-1-基]-4-(吼嗪-2-基)_ 1,3-嗔唑·5_曱酸 ^;0Ύ>0 ^-OH Ο LCMS: m/z 495.1 (M+H)； JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.82 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.78 (m, 5H), 4.25 (br s5 1H), 7.24 (br s, 1H), 8.81 (d, 2H)，9.32 (s, 1H)，11.60 (s，1H)。實例54 26 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫0比啶小基]~4-(l-甲基-1Η-1，2,4-三峻-5-基)-1,3-嗟唾-5-甲酸 >-〇Η 0 LCMS: m/z 489.3 (M+H)； ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.95 (d, 3H), 1.84 (br s, 2H), 2.21 (s, 4H), 3.69 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (br s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (s, 1H)，12.60 (s，1H)。實例55 27 2-[(3S,4R)-4-{[(4_ 氣_3_ 氰基-5-甲基-1H-"比哈-2-基)幾基]胺基}-3-甲基六氫°比咬_1_基]_4-[H2-甲氧基乙基米唆-2-基]-1，3-嗟哇-5-甲酸 c'\_ycn R V〇H 0 LCMS: m/z 532.21 (M+H)； *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 0.92 (d, 3H), 1.80 (br s, 2H), 1.88 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.55 (br s, 3H), 3.70 (br s, 3H), 4.26 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H)。實例56 28 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-曱基_lH-e比洛基）幾基]胺基}-3-甲基六氫0比咬_1_基]斗(3-氟0比咬-嘆唑-5-甲酸 Cl ON y-〇H ο LCMS: m/z 503.3 (M+H)； lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (d, 3H), 1.80 (br s, 2H), 2.20 (s, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8·44 (s, 1H)，12.77 (br s, 1H)。實例57 145047.doc -74- 201026695 實例化合物數據 SM 29 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氱基-5-曱基-1H-吼咯-2-基)羰基]胺基卜3-甲基六氮0比咬-1-基]-4-(吼嘻-2-基)-1，3-噻唑-5·曱酸 Η。°τΚ> ^~ΟΗ 0 LCMS: m/z 486.3 (M+H)； !H NMR (DMSO-dfi, 400 MHz): δ 0.92 (d, 3H)，2.21 (s，4H)，3.64 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.61 (s, 1H)，15.18 (brs，1H)。實例58 實例30 2-【(3S，4R)-4-{【(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基】羰基】胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫咐i啶-1-基】-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-嘍唑-5_甲酸甲酯

將2-氯-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯（中間物2，77.91 mg，3.02 mmol)添加至 3,4-二氯-5-曱基-N-[(3S，4R)-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-4-基]-1H-吡咯-2-曱醯胺（中間物20，100 mg，3.02 mmol)及况ΛΓ-二異丙基乙基胺（0.362 mL，0.06 mM)於N-甲基2-0比嘻咬嗣 (1.5 mL)中之溶液中，且在80°C下攪拌所得反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫且傾倒入水（20 mL)申。藉由過濾收集所形成之固體，用乙醚（25 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯基）基]胺基}-3-(丙-2 -稀-1 -基氧基）六風D比咬_ 1 -基]-4-(1 _ 145047.doc •75· 201026695 甲基-1H-1，2,4-三。坐-5-基）_1，3_嚷〇坐_5_甲酸甲酯（90 mg ’ 70%) ° LCMS: m/z 553 (M+H)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 2Η), 2.18 (s, 3H)，3.42 (m，1H)，3.67 (s，3H)，3.72 (s，3H), 3.96 (m，2H)， 4.18 (m，1H)，4.31 (m，2H)，5.11 (d，1H)，5.22 (d，1H)，5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 0 實例31-58 藉由實例30中所述之程序，自指定起始物質（SM)來製備以下實例。實例 [合物 ' ~~ 數據 SM 31 ：H(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吼咯-2-基)幾基]胺基卜3_(丙_ 2_稀-1-基氧基)六氫》比咬-1-基]-4-[H2-曱氧基乙基)-1Η-口米》坐-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 Ck___ Cl / ύ°\ LCMS: m/z 596 (Μ+Η)。 rH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.89 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 12.12 (s, 1H)。中間物20及中間物1 32 2七38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- 1Η_β比咯-2-基)幾基]胺基}-3-(丙-2_烯-1-基氧基)六氫吡啶小基]_4_ (3~氣0比咬-2-基)-1，3-售。坐-5-甲酸乙酯〇於〇\__ LCMS: m/z 581 (M+H)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 4.02 (q5 2H), 4.18 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 5.16 (ds 1H), 5.23 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.45 (d, 1H)，12.15 (s, 1H)。中間物20及中間物4 145047.doc •76· 201026695

-實例化合物數據 SM 33 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- 1H-0比洛-2-基)幾基]胺基}-3-(丙- 2-烯-1-基氧基)六氫吡啶-1-基]-4- (吡嗪-2-基)-1，3-°塞唑-5-曱酸乙酯 a c丨心？°ΝγΊΡ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, 3H), 1.80 (m，2H)，2.18 (s, 3H)S 3.29 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.22 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)。中間物20及中間物3 34 2-[(3S，4R>4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-"比咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-滩-1-基氧基）六氫〇比咬_ι_ 基]-4-(1-甲基-1Η-1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 CL CN 1气〇妙〇 °\ *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.74 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 7H), 4.02 (m, 3H), 4.26 (br s, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)，12.67 (s，1H)。物22及中間物2 35 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-lH-η比咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-婦-1-基氧基）六氫η比咬-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 CL _ CIM 〇 LCMS: m/z 573 (M+H)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1.04 (t，3H)，1.73 (m，1H)，1.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H), 4.05 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.46 (d, 1H)。中間物22及中間物4 36 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫η比咬小基]-4-(。比嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 CI._ CN Η LCMS: m/z 556 (M+H)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (t, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (br s, 1H), 4.09 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 12.70 (s，1H)。中間物22及中間物3 145047.doc 77- 201026695 實例化合物 ~~~ 數據 SM 37 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4- 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基卜3-乙氧基六氫吡啶-1-基]曱基-1H_ 1，2,4-三0圭-5-基)-1,3-嚷峻-5-甲酸曱酯私。、〇^°\ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。中間物26及中間物2 38 2-|_(3S，4R)-4-{[(；J，4-二氣-5-甲^; 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}_3_乙氧基六氮β比唆-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-味唾-2-基]-1，3-ί塞嗤' 甲酸甲酯 _ CL_ >CI / 〇 °\ TH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.45 (m5 2H), 3.50 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.15 (d, 1H)，7.25 (s, 1H)，12.18 (s, 1H)。中間物26及中間物1 39 αλ 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-1H-"比咯.2_基)羰基]胺基卜3_乙氧基六氫°tt啶-1-基]-4-(3-氟吡啶_2_ 基M，3-噻唑-5-甲酸乙酯 clwcl ，K\°T>b Vo ____ 0 v_ ΊΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.07 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 4.02 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.89 (m，1H)，8.45 (d, 1H)。中間物26及中間物4 4U 2-[(3S,4R).4-{[(3,4-二^7^：基)羰基]胺基卜3·乙氧 f/^呪啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)_ 唑·5·甲酸乙酯 Clv/Cl ____ 0 ΊΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 0.95 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。中間物26及中間物3

❹ 145047.doc 78- 201026695

實例化合物數據 SM 41 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氣基六鼠吼淀-1-基]-4-(1- 甲基-lH-l5254-三唑-5-基)-l，3-噻唑-5-甲酸甲酯 ΓΙ ,CN ^；；〇 N Vn y°\ ln NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t，3H)，1_73 (m，1H), 1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.66 (s, 1H)。中間物33及中間物2 42 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1Η-β比洛-2-基)幾基]胺基]·_3-乙氧基六氫。比啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 ΓΙ CN / °Cnt^ Qi \ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 12.69 (s，1H)。中間物33及中間物1 43 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-乙氧基六風°比淀·1_基]-4-(3-敗°比咬-2-基)·1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 C| CN Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 8.45 (d，1H)，12.68 (s，1H)。中間物33及中間物4 44 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六乳σ比唉-1 -基]-4-( π秦-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 r, CH 执Ο Ν °°k ΧΗ> 0 L JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.75 (m, 3H), 4.18 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.13 (s，1H)。中間物33及中間物3 145047.doc 79- 201026695 實例化合物數據 SM 45 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H· 吡咯-2-i)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (t, 3H), 1.64 (d, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.56 (m5 1H), 3.65 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (m, 3H), 6.88 (s5 1H), 7.63 (d, 1H)，8.00 (s, 1H)，11.60 (s，1H)。中間物35及中間物2 46 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-〇比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比唆-1 -基]-4-(3-氟°比咬-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 O F>-\ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (m，6H), 1.61 (d, 1H)，1.89 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.60 (s, 1H)。中間物35及中間物4 47 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-»t匕咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六鼠D比咬-1 -基]-4-(11比°秦-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯〇°\^ *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (m, 6H), 1.61 (d, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.08 (m, 5H), 4.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.82 (s, 1H)，11.60 (s, 1H)。中間私? 35及中間物3 48 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-»比咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氫0 比咬-1-基]-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三0坐-5-基)-1,3-0塞"坐-5-甲酸甲醋 | 、，〇“\ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.59 (d, 1H)，8.00 (s，1H)。中間物39及中間物2 145047.doc 80- 201026695 w 化合& ~~~ 數據 49 2-[(3S「4R)-4-{[(4-氣-5-甲基·1Η· °比洛-2-基)獄基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(3-氟》比啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯〇九 Ντ^> ο °\_ fH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.57 (br s, 1H), 4.02 (q, 2H), 4.25 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.46 (d, 1H)，11.59 (s，1H)。中間物39及中間物4 50 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-曱基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ^Ν：0Ύ-Κ> ο °Ν-_ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (d，3H)，1.16 (d，3H)，1.72 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.82 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.58 (s, 1H)。中間物39及中間物3 51 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氬吡啶-1-基]-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 CI、〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.83 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.26 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H), 8-00 (s，1H)，12.01 (s，1H)。中間物41及中間物2 52 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]斗[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 CI\.CI ο. ιΉ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, 3H), 1.85 (br s, 2H), 2.21 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.54 (d, 4H), 3.63 (d, 4H), 3.63 (s, 4H), 3.71 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.28 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.21 (d, 1H)，7.28 (s，1H), 12.01 (s，1H)。中間物41及中間物1 145047.doc •81 · 201026695 實例化合物數據 SM 53 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比咬-1-基]-4-(3-氟°比咬-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 c\__^丨〇、九〇 °v_ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d，3H)，1.05 (t，3H)，1.82 (br s, 2H), 2.19 (s，3H)，3.65 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 4.23 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.01 (s, 1H” 中間物41及中間物4 54 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氮°比咬-1 -基]-4-( °比嗓-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 clVwcl "〇Ν：0Ύ-Κ) 〇 °\_ lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.93 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.85 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.49 (m, 5H), 4.25 (br s, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.76 (d，1H), 8.82 (s, 1H)。中間物41趸中間物3 55 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氮比咬_1-基]-4-(1-甲基-1H· 1，2,4-三唑-5-基)-1，3·噻唑-5-曱酸曱酯 Cl CN 〇^~°\ *H NMR (DMSO-dfi, 400 MHz): 5 0.94 (d, 3H), 1.83 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (br s, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)，12.61 (s，1H) » 中間物43及中間物2 56 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氱基-5-曱基-1H-吡咯_2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氮0比咬-1-基]·4-[1-(2·甲氧基乙基)-1Η-味嗤-2-基]-1，3-嗟吐-5-曱酸甲酯 Cl、 ^CN 〇/ 1 *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.94 (d. 3H), 1.81 (br s, 2H), 2.21 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.51 (t, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 4.26 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 12.61 (s，1H)。中P4物43及中間物1

145047.doc 82- 201026695 實例化合物數據 SM 57 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-曱基六氮°比咬-1-基]-4-(3-氣°比咬-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 Cl、 ^CN 〇 ο \^ !Η NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.94 (s, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.82 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 3.67 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 4.24 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.56 (s, 1H)。中間物43及中間物4 58 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氮σ比11 定-1-基]秦-2-基)· 1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 Cl\ _/CN H °^NtKi ο^°ν_ *H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 0.94 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.84 (s, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 4.08 (q, 2H), 4.24 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.66 (d, 2H)，8.83 (s，1H)，12.56 (s，1H)。中間物43及中間物3 實例59 4-(5-氣咐《嗪-2-基）-2-[(3R，4S)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-咕洛-2-基）幾基]胺基}-3-甲氧基六氫吼唆-1-基】_1，3-嘆峻-5-甲酸乙酯

將2-溴-4-(5-氯°比唤-2-基）-1，3-嗟唾-5-曱酸乙酯（中間物 47，120 mg，0.3960 mM)添加至 3,4-二氣-N-[(3R，4S)-3-曱氧基六氫0比咬-4-基]-5-甲基-1H- °比各-2-甲醯胺（WO 2006087543，127 mg，0.4158 mM)及N，N-二異丙基乙基胺 (159.6 mg，1.247 mM)於N-甲基2_吡咯啶酮（1 〇 mL)中之溶液中’且在5 0 - 5 5 C下擾掉所得反應混合物1小時。冷卻反 145047.doc -83· 201026695 應混合物至室溫且隨後傾倒入水（40 mL)中。藉由過滅收集所得固體且乾燥，得到140 mg(90%)呈灰白色固體狀之 4-(5-氣吼嗪-2-基）-2-[(3R，4S)-4-{[(3,4-二氣甲基咯-2-基）羰基]胺基}_3_曱氧基六氫吼啶-丨—基]]，、噻唑-5_ 甲酸乙酯。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 2Η), 1.78 (m 2H)，2.21 (s，3H)，3.22-3.60 (m，7H)，4·12 (q, 2H)，4.36 (d， 2H)，7.18 (d，1H)，8.78 (s，1H)，8.87 (s，1H)，12.18 (s, 1H)。質量（APCI) m/z 573.0 (M+H)。實例60 2_[(3R，4S)-4-{【（3,4·二氣-5-甲基-ΙΗ-nb 咯-2-基）叛基]胺基}-3-甲氧基六氫》比啶-ΐ_基】_4-[5-(4-甲基六氣咐嗪基）咐·唤-2-基]-1,3-嘆唾-5-甲酸乙酯

將 4-(5-氣吡嗪-2·基）-2-[(3R，4S)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吼洛-2-基）魏基]胺基}_3_曱氧基六氫。比咬_1_基]_ι，3_售唑-5-甲酸乙酯（實例59，1〇〇 mg，0.1748 mM)添加至1-甲基六氫吡嗪（87.93 mg，0.874 mM)及N，N-二異丙基乙基胺 (67.12 mg，0.5244 mM)於 N-甲基 2-吡咯啶酮（1.5 mL)中之溶液中’且在80-90°C下攪拌所得反應混合物隔夜。反應 145047.doc • 84 - 201026695 完成之後，將反應混合物傾倒入水（40 mL)中，且過濾所得固體且乾燥，得到92 mg(82%)呈灰白色固體狀之2· [(3R，4S)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-»比咯-2-基）羰基]胺基}_ 3_甲氧基六氫0比咬_卜基]-4-[5-(4-曱基六氫°比嗓-1-基）°比嗓-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 2Η), 1.78 (m, 2H), 2.20 (s5 3H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.22-3.60 (m, . 7H), 3.64 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.37 (s, 2H)，12.18 (s，1H)。質量（APCI) m/z 637 (M+H)。實例61 2-[(3只，48)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基】胺基}-3-甲氧基六氣吼咬-1-基】-4-[5-(4-甲基六氫》ifc嗪·ι_基）吡嗪-2-基】-1,3-噻唑-5-甲酸

將2-[(3尺，48)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-'1比11各-2-基）幾基] 胺基}-3-甲氧基六氫"比啶-1-基]-4-[5-(4-甲基六氫η比嗪基）吡嗪-2·基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（實例60，92 mg， O.I44 mM)溶解於甲醇（15 mL)中。向其中添加2 N氫氧化鈉（7 mL) ’且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將曱醇完全蒸發且添加水（20 mL)。用乙醚（2x20 mL)洗滌水層，且 i45047.doc -85- 201026695 用2 N鹽酸（1 ·0 mL)將水層酸化至pH 6。過濾自溶液沈殿出之固體且乾燥’得到60 mg(82%)呈灰白色固體狀之2-[(3尺，48)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-〇比略_2-基）叛基]胺基}· 3 -甲氧基六氫0比咬-1-基]-4-[5-(4-甲基六氫η比嘻-i_基）n比嗓_ 2-基]-1,3-噻唑_5~曱酸。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75 (s, 2Η), 1.87 (m, 2H)，2.18 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.41 (m, 4H)，3.26-3.53 (m， 5H), 3.62 (m, 4H), 3.88 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H)，8.31 (s，1H), 8.73 (s，1H)。 LC-MS: m/z 609.4 (M+H)。實例62 2-[(3'4i?)-4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1好-吡咯-2-基）羰基】胺基}-3-甲氧基六氩咐1咬-1-基]-4-{5-[2-(吼洛咬-1-基）乙氧基】吡嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸

在〇°C下，向2-(吡咯咬-1-基）乙醇（0.102 mL，0.872 mmol)於無水四氫呋喃（20 mL)中之經攪拌溶液中添加氮化納（70 mg，1.771 mmol)。加熱反應混合物至g〇°c。〇分鐘之後’在 80°C 下將 4-(5_ 氣吡嗪-2-基）-2-[(3S,4R)-4-^p，4_ 二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氣D比唆_ 145047.doc • 86 · 201026695 1-基]-1，3-噻。坐-5-甲酸乙酯（實例 59，250 mg，0.436 mmol) 添加至反應混合物中，且在80°C下再維持1〇分鐘。反應完成之後，冷卻反應混合物且藉由添加冰塊小心地中止反應。用乙酸乙S旨（2x50 mL)萃取水層’除去任何有機雜質且將其摒棄。使用2N HC1溶液將水層酸化至pH = 2，且用 10%曱醇/二氯曱烷（2χ 100 mL)萃取。乾燥有機層且在減歷下濃縮’得到產物。於乙腈（1 〇 mL)中攪拌所得產物。過 ❺ 濾固體且乾燥’得到120 mg(45%)呈黃色固體狀之2_ [(3<S，4i?)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1β-吡咯-2-基）羰基]胺基卜 3_甲氧基六氫°比啶-1-基]_4-{5-[2-(吡略咬_1·基）乙氧基]„比喚-2-基}-1，3-»塞唾_5-甲酸。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72-1.77 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.96 (m, 3H), 3.34-3.39 (m, 5H), 3-57 (t, 1H), 4.00 (m, iH), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.50-4.53 (m, 3H), 7.16-7.18 (d, 1H), 8.46 (s5 1H), 8.94 (s, 1H), 12.17 (s, 參 1H)。 lc-ms： m/z 623 (M+H) 〇實例63-65 才據針對實例62所述之程序，自表中所給之起始物質來製備以下實例。 145047.doc -87- 201026695 實例化合物數據 SM 63 2-[(3&4Λ)*4-{[(3,4-二氣-5-甲基洛-2-基)叛基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶小基]+0-0 (二曱基胺基）乙氧基]0比嗪-2-基}-1,3-嘆'坐-曱酸 ^;：0Ύ-Κ>Η-y°丨 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.27-4.60 (m, 4H), 7.16-7.18 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.17 (s，1H)。 LC-MS: m/z 598 (M+H)。實例59及N，N-二甲基胺基乙醇 64 2-[(35；4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-1-基]-4-{5-Ρ-(4-甲基六氫吡嗪小基)乙氧基] 吡嗓-2-基}-1，3_嚷唑-5-曱酸 oV〇 O' ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 5H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.388 (s, 3H), 3.57 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 3H), 7.15-7.17 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.95 (s，1H), 12.14 (s，1H)。 LC-MS: m/z 652 (M+H)。實例59及N-甲基六氫°比°秦乙醇 65 24(3S，47?)-4-{[(3,4-二氯-5·甲基-1//-°比略-2-基)艘基]胺基}-3_ 曱氧基六氮°比咬小基]-4-{5_[2-(1-曱基六氮0比咬-4-基）乙氧基] 吡嗪-2-基}-1>噻唑-5-甲酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.25 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.388 (s, 3H), 3.57 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.43-4.46 (m, 3H), 7.17-7.19 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.94 (s，1H), 12.18 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 651 (M+H)。實例59及N-甲基六氮β比咬4-乙醇實例66 4-(5-氣吡嗪-2-基）-2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5_曱基-1好-吡咯-2-基）羰基】胺基}-3_乙氧基六氫吡啶-1-基】-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 145047.doc 88- 201026695

向3,4·二氣善[(3M幻_3_乙氧基六氫„比啶_4_基]_5_甲基_ 比哈-2-甲酿胺（中間物26, 65〇mg，2〇3職叫及]溴_ 4-(5-氯吡嗪-2-基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（中間物47，636 mg，1.828 mmol)於N-曱基吡咯啶中之經攪拌溶液中添加 N，N-一異丙基乙基胺’且在60 °C下擾拌3小時。冷卻反應混合物至室溫且傾倒於冰水上。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到95〇11^(79%)4-(5-氣吡嗪-2-基）-2-[(35>，4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。 145047.doc -89- 201026695

向 4-(5-氯吡嗪-2-基）-2-[(35,4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基 _ 比Β各-2-基）叛基]胺基}-3 -乙氧基六氫》比咬-1-基]_丨，3_嚷唑-5-甲酸乙酯（實例66 ’ 120 mg，0.204 mmol)及六氫吡咬 (87 mg，1.023 mmol)於N-曱基吡咯啶中之經攪拌溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺，隨後在8〇〇c下攪拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫且傾倒於冰冷之水上。藉由過濾收集沈殿之產物且乾燥’得到12〇 ^^(92^0)2-1(344^)-4- {[(3,4-二氯-5-曱基_1付_吡咯_2_基）羰基]胺基）_3乙氧基六氫0比啶·1_基]_4-[5_(六氫吼啶·1-基）η比嗪-2-基]-1,3-噻唑甲酸乙酯。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18 (t, 3Η), 1.23 (t, 3H)5 1.75 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m5 2H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 4.21 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 8.17 (s 1H)，8.45(s，1H)，9.29(m，1H)e ’ LC-MS: m/z 636.47 (M+H) 〇實例68-85 根據針對實例67之程序，自表巾指定之起始物質來製備以下實例。 145047.doc 201026695

❹ 實例化合物 - 數據 SM 68 2-[(35,4Λ)-4-{ [(3,4- . 1乐吡咯-2_基)Μ基]胺基}_3_乙氧基六氫β比啶-1-基]-4-[5_(嗎啉·4· 基)0比唤-2-基]-1,3-¾唾_5_甲酸乙酯 c\__,cl *H NMR (400 MHz, CDC13): 6 1.21 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.43 (m5 2H), 3.63 (m, 5H), 3.83 (m, 4H), 4.22 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (m，1H)。 LC-MS: m/z 638.55 (M+H)。實例66及嗎嚇· 69 2-[(3S，4/〇-4-{[(3,4·二氣-5-曱基_ 1//>比洛-2-基)裁基]胺基}·3-乙氧基六氫°比咬-1-基]-4-[5_(4-曱基六氫吡嗪-1-基)°比嗪-2-基]-ΐ，3-嗟唑-5-曱酸乙酯 Ck__.Cl *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.18 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.35 (2s, 6H), 2.53 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.60 (m, 5H), 3.8 (m, 2H), 4.21 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.49 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 651.59 (M+H) > 實例66及N-曱基六氫0tb 0秦 70 2-[(3&4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ li/-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氣B比咬-1-基]-4-[5-(六氫〇比〇秦-1-基)0比0秦-2-基]-1,3-嚷嗤-5-甲酸乙醋 ^;:0Ύ^Κ>〇η 〇於0、 NMR (400 MHz, CDC13): 6 0.89 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (m, 5H), 4.21 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47(s，lH)，9.18(m，1H)。 LC-MS: m/z 637.60 (M+H)= 實例66及六氫nb°秦 71 2-[(35；4外4-{[(3,4·二氣-5·甲基· 比洛-2-基)幾基]胺基}-3_乙氧基六氫1:1比鳴-1·基Μ·{5-[(2-甲氧基乙基）胺基]吼嗪·2_基}-1，3-噻峻-5-甲酸乙酯 Clw/a Ν 〜。、 rH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.18 (t，3H)，1.23 (t，3H)， 2.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 4.21 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.40 (s，1H)，9.19 (m，1H)。 LC-MS: m/z (M+H) 實例66及2-甲氧基乙基胺 145047.doc -91 - 201026695 實例化合物數據 SM 72 ^-Κ^ύ,4Λ)-4-{[(i,4-_ 氣-5-甲基. li/-"比洛-2-基)叛基]胺基}_3_乙氧基六氫°比咬-1-基]·4-(5-{[2-(嗎琳_ 4_基）乙基]胺基}吡嗪-2-基)-1，3_ 噻吐-5-甲酸乙酯 ’ ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.88 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)» LC-MS: m/z 681 (M+H) 〇實例66及4-(N-嗎啉基）乙基胺 73 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基_ 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫β比啶-1-基]-4-{5-[(l，3-二甲氧基丙-2-基）胺基]°比嗪-2-基}_ 1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 °ν__ *Η NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.88 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.42 (m, 13H), 4.31 (2s, 6H), 4.41 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.52 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 670.67 (M+H)。實例66及1，3-二甲氧基丙-2-基-胺 74 2-[(35,4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基、 li/-0比洛-2_基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫σ比咬小基]冬(5- {[2-(2-側氧基咪唑啶-1_基）乙基]胺基}«比嗪_2_基)-U-噻唑-5-甲酸乙酯巧:gt^O〜3 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.37 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.15 (d9 1H), 7.41 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)» LC-MS: m/z 680.43 (M+H)。實例66及2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基胺 75 2-[(35,4灭)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基· 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基乙氧基六氫0比咬·!·基]-4_(5-{[2_(二曱基胺基）乙基]胺基}吡嗪_2_基)-1,3-嘆吐-5-甲酸乙酯 o Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18 (t, 3H)，1.21 (t，3H), 2.03 (m, 2H), 2.25 (m, 9H), 2.59 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.61 (m, 1H)， 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (s，1H)，9.33 (s，1H)。 LC-MS: m/z 639.43 (M+H)。實例66及二曱基胺基乙基胺 76 2-[(3民4/〇-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1心比哈-2-基)幾基]胺基卜3·乙氧基六氫0比啶小基]_4_(5-{[2_(4_曱基六氫0比嗓-1-基）乙基]胺基} °比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸6醋〜。 O 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.26 (t, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s5 3H), 2.73 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21(s，lH)，9.13(s，lH)。 LC-MS: m/z 694 (M+H) 〇實例66及4-曱基六氫°比嗪_ 1-基-乙基胺 145047.doc

·92· 201026695

❷ 實例化合物 ___ 數據 SM 77 2-[(3<5,4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-"比哈-2-基)幾基]胺基l·3-乙氧基六氫β比咬小基]-4-{5-[4-(2-甲基丙基)六氫0比°桊小基]°比。秦-2_基}-1,3-嘆°生-5-曱酸乙酯 ό^°ν_ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.95 (m, 6Η), 1.23 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.4 (s，1H)。 LC-MS: m/z 693 (M+H)。實例66及4-(2-曱基丙基）六氫β比秦 78 2-[(3S，iR)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-li/-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(5-{4-[(1甲基六氫吡啶-3-基)甲基]六氫吼嗪· 1-基}吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯〇 \ lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.89 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.92 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.46 (s，1H), 9.41 (s，1H)。 LC-MS: m/z 748.57 (M+H) 〇實例66及4-(1-甲基六氫 β比啶-3-基）甲基六氫°比嗪 79 4-{5-[4-(環己基甲基)六氮吡嗪-1-基]"比嗪-2-基}-2-[(3<S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-0比咯-2-基) 羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-1,3-噻嗤-5-甲酸乙酯气:0^0¾ O Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.22 (m，3H), 1.33 (m, 3H)， 1.35 (m, 2H), 1.82 (m, 12H), 2.03 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 734 (M+H) » 實例66及環己基曱基六氫0比唤 80 2-[(3又4i?M-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比咬-1-基]-4-{5-[4-(戊-3-基)六氫吼11秦-1 -基]°比°秦-2-基} -1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 ^/〇ΝτΚ>〇-^ 〇於0 lU NMR (400 MHz, CDC13): 5 0.91 (m, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.51 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 4.22 (m， 2H), 4.31 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.42 (s，1H)。 LC-MS: m/z 708 (M+H)。實例66及ΙΟ-乙基丙基）六氫°比嗓 145047.doc 93 · 201026695 賁例化合物數據 SM 81 2-[(35,4Λ)-4-{ [(3,4- 1//-吡咯-2·基)羰基]胺基卜3_乙氧基六氫°比咬-1-基]-4-[5-(4-乙基六氫0比嗪-1-基)吡嗓_2_基]·1，3_嘆嗤· 5-曱酸乙酯 C'vVCI ΛΛτ»·.^ °/Cnt^>ck ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.22 (m, 5H), 1.35 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.85 (m, 6H), 4.24 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (s，1H)，9.25 (s，1H)。 LC-MS: m/z 665.4 (M+H)。實你ί 66及乙基六氫D比嗪 82 2-[(35，狀)-4-{[(3，_4-二氣：曱基_ 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氮σ 比咬-I-基]-4-(5-{4-[2·(二乙基胺基)乙基]六H11比嘻-1 -基} 〇比嗓·2-基)· 1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.22 (m, 6H), 1.32 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.62 (m, 10H), 3.21 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.81 (m5 2H), 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.25 (s，1H)。 LC-MS: m/z 737 (M+H)。實例66及二乙基-2-六氫》比》秦_ 1-基乙胺 83 2-[(3父4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-比嘻-2-基)幾基]胺基}_3_乙氧基六氫吡咬-1-基]-4_{5-[(3i?)-3-曱基六氫B比-秦小基]β比嗓_2_基卜H 噻吐-5-甲酸乙酯〇^°v_ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.24 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 3.22 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.22 (m, 6H), 4.42 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.50 (s，1H)。 LC-MS: m/z 649.82 (M+H)。實例66及 (3i?)-3-曱基六氫nfc°秦 84 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基· 1Η-»比哈-2-基)羰基]胺基卜3_乙氡基六氫•比咬-1 -基]-4-{5-[4_(2-經基乙基)六氫°比唤小基]°比嗓_2_基卜 1，3-嗟°坐-5_甲酸乙酿 ^::〇τ^5>〇λ_οη *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.64 (m, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.71 (m, 6H), 4.25 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)，9.36 (s，1H)。 LC-MS: m/z 681.50 (M+H) ° 實例66及2-六氫0比嗪-1-基乙醇 145047.doc 94- 201026695 實例化合物數據 SM 85 2-[(3又4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-I//"-0比洛-2-基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫°比咬小基]4-{5-[4-(四氫 "夫喃-2-基甲基)六氫0比嗪-1-基]°比 °秦-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.22 (t，3H)，1.31 (m，3H), 1.35 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.01 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.81 (m, 8H), 4.22 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 721.5 (M+H) 〇實例66及1-(四氫夫喃-2-基甲基）六氫口比0秦實例86 2-1(35,4^)-4-(((3,4-二氯-5-甲基-1丑-吡咯-2-基）羰基】胺基}-3-乙氧基六氮1it咬-1 -基]-4-[5-(六氮"Λ咬-1 -基）嗓-2-基]-1，3-嘆吐-5-甲酸

在0°C下，以逐滴方式向2-[(35,47?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ 1丑-11比洛-2 -基）獄基]胺基}-3 -乙氧基六氮β比咬-1-基]_4_ [5-(六氫°比咬-1·基）》比。秦-2-基]-1，3-嘆。坐-5-甲酸乙酯（實例 67，120 mg，0.188 mmol)於甲醇（20 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉（3 mL)。攪拌反應混合物隔夜，且隨後在減壓下濃縮至乾。用水（20 mL)稀釋所得殘餘物，且用乙酸乙酯萃取以移除任何有機雜質。使水層通過矽藻土床且用2 N鹽酸酸化。藉由過渡收集沈澱之產物且乾燥，得到3 5 mg(31.8%)呈黃色固體狀之2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1丑-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶·ι_基]_4_ 145047.doc -95- 201026695 [5-(六氫吡啶-1-基）吡嗪-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t, 3Η), 1.58 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.44 (m5 2H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 8H), 4.27 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)，16.86 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 608.45 (M+H)。實例87-104 根據針對實例86所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 87 2-[(3又4办4-{[(3,4-二氣-5-甲基-比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氮吼咬-1 -基]-4-[5-(嗎琳-4·基） °比17桊-2-基]-1，3-嘆0坐-5-甲酸 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.04 (t，3H)，1.78 (m，2H), 2.18 (s, 3H), 8.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 10H), 4.02 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)，16.67 (s，1H)。 LC-MS: m/z 610.42 (M+H)- 實例68 88 2-[(3iS，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-洛-2-基)叛基]胺基}-3-乙氧基六氫吼啶-1-基]4-[5-(4-甲基六氮0比嗓小基)*7比嗓-2-基]-1，3-|4嗤-5-甲酸气平κ>-〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.03 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.66 (m, 6H), 4.02 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 12.16 (s，lH)。 LC-MS: m/z 623.44 (M+H)。實例69 89 2-[(3&狀)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫《比啶-1-基]-4-[5-(六氫0比嗪-1-基)吡唤-2-基]-U-嘆唑-5-曱酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 3.44 (m, 3H) 3.71 (m, 6H), 4.00 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 609.39 (M+H)» 實例70 145047.doc •96- 201026695

實例化合物數據 SM 90 2-[(35^H-{[(3,4- 1//-°比洛_2_基)幾基]胺基卜3_乙氧基六氫β比啶-1-基]~4-{5-[(2-曱氧基乙基)胺基]°比嗪-2_基}-1，3-嘴唾-5- 甲酸 ^orN'-pi N y ¥>n〜。、 ιΉί NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.05 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.48 (m, 5H), 3.64 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.22 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 598.43 (M+H)» 實例71 91 2-[(3_-4-{[(3,4- 比哈_2·基)幾基]胺基卜3_乙氧基六氫β比咬-1-基]·4-(5-{[2-(嗎淋-4-基)乙基]胺基}°比嗪-2-基)-l，3-嗟 π坐-5-曱酸 >-〇 0 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.06 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.44 (m, 13H), 3.91 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)，12.42 (s，1H)。 LC-MS: m/z 653.60 (M+H)。實例72 92 2-[(35,4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[(1，3-二甲氧基丙-2·基)胺基]吡嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.41 (m, 6H), 3.45 (2s, 6H), 3.75 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 642.45 (M+H) 〇實例73 93 2-[(3*S，4i?)-4-{[(3,4-二氯·5·曱基-比哈-2·基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫11比咬小基]斗(5-{ [2·(2-側氧基啼。坐淀-1 -基)乙基]胺基} °比嗓-2-基)-1，3·噻唑-5-甲酸 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t，3H)，1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.41 (m, 6H), 3.65 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.42 (s，1H)。 LC-MS: m/z 652.47 (M+H)。實例74 94 2-[(35,472)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基· 比哈-2-基)幾基]胺基}_3-乙氧基六氫°比咬小基]4-(5·{[2·(二甲基胺基)乙基]胺基}°比°秦_2·基)-!，3_ 噻唑_5_甲酸益 Ά 1 H y〇YK^〜N、 >~OH Ο !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t，3H)，1.76 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.44 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)，8.72 (s, 1H), 12.26 (s，1H)。 LC-MS: m/z 611.66 (M+H)» 實例75 145047.doc •97- 201026695 實例化合物數據 SM 95 2-[(3«S，4i?)-4-{[(3,4-二氣_5_ 甲基_ 1//-吡咯_2·基)羰基]胺基}_3_乙氧基六氫0比咬-1-基]-4-(5-{[2-(4-甲基六氫βΛβ秦-1-基)乙基]胺基}”比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸〜。Ν 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 1.03 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.56 (m, 8H), 3.41 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.79 (2s, 2H), 8.934 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 666.6 (M+H) » 實例76 96 2-[(3S，4；?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫0比啶-1-基H-{5-[4-(2-曱基丙基)六氫吡嗪-1-基]”比嗪-2-基}-1,3-噻唑-5-曱酸 V〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.86 (m, 6H), 1.04 (t, 3H), 1.77 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.63 (m, 6H), 3.89 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (s，1H)，12.38 (s，1H)。 LC-MS: m/z 667.3 (M+H)。實例77 97 2-[(3S,4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫°比啶-1-基]-4-(5-{4-[(l-甲基六氫°比咬-3_基）曱基]六氫》比嘻-1-基}吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 0.82 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.77 (m, 6H), 2.15 (2s, 6H), 2.51 (m, 9H), 2.79 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.61 (m, 7H), 3.85 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 8.19 (s, lH)，8.52(s，1H)。‘ LC-MS: m/z 720.55 (M+H)。實例78 98 4-{5-[4-(環己基曱基)六氫》比嗪-1-基]"比嗪-2-基}-2-[(3\4；?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1·Η~0比略-2-基)幾基] 胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-1，3-嘍唑-5-曱酸 ^Ογίί>〇1) 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.81 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.63 (m, 9H), 2.11 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 3.66 (m, 6H), 3.87 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.45 (s，1H)。 LC-MS: m/z 705.68 (M+H) 〇實例79 99 2-[(3&4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-lif-«比咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氮β比咬-1-基]_4-{5-[4-(戊-3-基)六氫-比嗪-1-基]°比嗓-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 V〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (m，6H), 1.01 (t，3H)，1.24 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.71 (m, 6H), 4.26 (2m, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)，8.98 (s, 1H)，12.14 (s，1H)。 LC-MS: m/z 681.44 (M+H)。實例80 145047.doc -98- 201026695

實例化合物數據 SM 100 2-[(35；4及>4-{[(3,4-二氣-5·甲基_ 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氮°比咬-1-基]-4-[5-(4-乙基六氯°比"秦-1-基)°比°秦-2-基]-1，3-嘆》坐_ 5-甲酸 ^:0χΚ>-〇α oV〇H TH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (m, 6Η), 2.16 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.41 (m，2H), 3.68 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 637.3 (M+H)。實例81 101 2-[(3&4及)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-l/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氫 Dtb 咬-1-基]-4-(5-{4-[2-(二乙基胺基)乙基]六氫吡嗪-l-基}吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 Cl、._ 。/0妙〇'<： V〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.93 (m, 6H), 1.02 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.43 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.23 (s，1H)。 LC-MS: m/z 708.7 (M+H) 〇實例82 102 2_[(3S,4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-li/-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氮0比咬-1-基]-4-{5-[(3i2)-3-曱基六氫 °比噃-1-基]1 噻唑-5-曱酸 >-0H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.02 (rn, 1H), 4.29 (m, 4H)。 LC-MS: m/z 623.44 (M+H) ° 實例83 103 2-1(344^)-44(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乙氧基六氣β比咬-1-基]-4-{5-[4-(2-經基乙基)六氫°比嗓-1-基]0比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-曱酸 ^-OH Ο jH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t，3H)，1.76 (m, 2H)，2.18 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.42 (m, 5H), 3.91 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)，12.12 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 653.47 (M+H)。實例84 104 2-[(35,4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-°比洛-2-基)幾基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]·4-{5-[4-(四氫呋嗔-2-基甲基)六氫"比》秦-1-基]0比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 V-OH °^> 〇 rH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.02 (t, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.28 (s，1H)。 LC-MS: m/z 693.3 (M+H) <· 實例85 145047.doc -99· 201026695 實例 105-123 根據針對實例60所述之程序’自表中所列之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 105 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氫'比啶-1-基]-4-[5-(六氫 0比咬-1-基嗓-2-基]-1，3-°S0全_ 5-曱酸乙酯 ^?:0xK>N〇 0 V, XH NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ 0.93 (m, 4Η), 1.14 (t, 3H), 1.55-1.76 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.27 (m5 2H)，7.16 (d, 1H)，8.30 (s, 2H)， 12.12(s，1H)。質量(APCI負離子掃描）m/z 620 (M-H) 〇實例60及六氫。比咬 106 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吼啶-1-基]-4-[5-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 Cl、.. rcl N ^ *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t，3H)，1.77 (m，2H), 2.18 (s, 3H), 3.36 (m, 5H), 3.60 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.34 (d, 2H)，12.13 (s，1H)。質量(APCI正離子掃描）m/z 624 (M+H) 〇實例60及嗎淋 107 2-[(3又4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比啶-1-基]-4-[5-(六氫 °比嗪-1-基)°比嗪-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[已脫除BOC?] αν_να Η 〇^° aH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.27 (m, 6H)，1.41 (m，9H)，1.90 (m，1H)，2.06 (m，1H)，2.27 (s, 3H), 3.22 (m, 3H), 3.56 (m, 9H), 4.03-4.32 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 723.51 (M+H)。實例60及 4-boc-六氫 °比咬[六氫吨嗪??] 108 2-[(3S，4k)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-"比咯-2-基)羰基]胺基}_3-甲氧基六氫"比啶-1-基]-4·(5-{[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙基]胺基} 吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙醋 ^-0 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.13 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.91 (t, 3H), 2.17 (m, 6H), 2.69 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, l〇H), 4.10 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H)，7.91 (s，ih)，8.21 (s， 1H)，12.21 (brs，1H)。質量(APCI負離子4插）m/z 663 (M-H)。實例60及 1-(2-胺基乙基）吡咯啶-2-酮 145047.doc -100· 201026695

女例化合物數據 SM 109 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣曱基_ 1Η-°比哈-2-基)幾基]胺基卜3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[(2-曱氧基乙基)胺基]°比嗪-2-基}_1，3-噻唑-5-甲酸乙酯巧:0!^〜。、 aH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.19(s，lH)，12.14(brs，2H)。質量(APCI負離子掃描）m/z 610 (M-H) 〇實例60及 2-甲氧基乙基胺 110 2-[(3S,4/〇-4-{[(3,4·二氣-5-甲基_ 1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-1-基]-4-{5-[(l，3-二曱氧基丙-2-基)胺基]吡嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 αν__{α Ν Γ0Μβ °ν'^ΝΤ-Κ>^0Μ， NMR (400 MHz, CDC13)： 5 1.25 (m, 5H), 1.42 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 10H), 4.09 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.36 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 656 (M+H)- 實例60及 1,3-二甲氧基丙基胺 111 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,‘二氯_5-曱基-1/f-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-1-基]-4-(5-{[2-(嗎啉_4_基）乙基]胺基}吡嗪-2-基)-1，3-嘆嗅-5-甲酸乙酯 σ~°ν_ NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.87 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.74 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 4.49 (d, 1H), 5.39 (br s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.5 (brs, 1H)。 LC-MS: m/z 667.4 (M+H)。實例60及嗎淋-4-乙基胺 112 2-[(3S，_4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-讯-°比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氫'•比啶-1-基]-4-(5-{[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]胺基} °&嗪-2-基)·ι，3_嗔唑·5-曱酸乙酯 ___ ^ NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.25 (m, 6H), 1.92-2.04 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.43 (m, 8H), 4.09-4.49 (m, 6H), 5.49 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 666 (M+H)。實例60及 1-(2-胺基乙基)醯亞胺基-2-嗣 113 2-[(3及4及)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-咯_2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫》比啶-1·基]-4-(5-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}吡嗪-2-&M，3-噻唑_5_曱酸乙酯 C>tC，H ---- σ °\_ *H NMR (400 MHz, CDCb): δ 1.26 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 2.27 (m, 9H), 2.59 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.49 (m, 6H), 4.09 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 625.45 (M+H) 〇實例60及 N，N-二甲基胺基乙基胺 145047.doc -101- 201026695 實例化合物數據 SM 114 2-[(35,4灭>4-{[(3,4-二氣-5-曱基-比洛-2-基)幾基]胺基}-3-甲氧基六氫β比啶-1-基]-4-(5-{[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基）乙基]胺基} 〇比嗓-2-基)-1,3-0¾ 0坐_5-甲酸乙S旨〜〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (t, 3Η), 1.28 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 3.21-3.56 (m, 14H), 3.98 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.34 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, 1H),7.96 (s, 1H)，8.22 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 680 (M+H)。實例60及甲基六氫°比咬-4-胺 115 2-[(3民 4i?)-4-{[(3,4-二氯 _5-甲基-Ι/f-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫°比咬小基]_4_{5-[4-(2_ 甲基丙基)六氫吡嗪-1-基]吡唤-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ^r：0T^C>〇> LC-MS: m/z 679 (M+H)。實例60及 2-曱基丙基4-六氮 π比唉 116 2-[(315,4_/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3_曱氧基六氫°比啶-1-基]-4-(5-{4-[(1-甲基六氫吡啶-3-基)甲基]六氫"比 D秦-1-基}11比°秦-2-基)-1，3-每°圭-5-甲酸乙酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.16 (t, 3H), 1.3-1.82 (7H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.58 (m, 6H), 2.61-2.98 (m, 4H), 3.2-3.72 (m, 6H), 3.98 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H)，8.36 (s，2H)，12.18 (s，1H)。 LC-MS: m/z 734.34 (M+H)» 實例60及 1-曱基六氫处咬-3-甲基六氫 °比0秦 117 4-{5-[4-(環己基甲基)六氫》比嗪-1-基]吼唤-2-基}-2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5·甲基-1沐吡咯·2· 基)羰基]胺基卜3-曱氧基六氫吼咬-1-基]-1，3-*塞。坐-5-曱酸乙醋 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.73 (m, 8H), 2.00 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 3.65 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (s，1H)，9.43 (br s，1H)。 LC-MS: m/z (M+H) 實例60及環己基甲基六氫"比啶 118 2- [(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3·曱氧基六氫°比啶-1-基]-4-{5-[4-(戊- 3- 基)六氫吡嗓-1-基]吡嗪-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯平XK： cTV NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, 6H), 1.21 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.61-1.81 (m, 5H), 2.16-2.25 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 3.21-3.56 (m, 10H), 3.81 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 7.40 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H)，8.45 (s，1H)。 LC-MS: m/z 693 (M+H) ° 實例60及 1-(1-乙基丙基）六氫 0比0桊 145047.doc -102- 201026695

實例化合物' 數據 SM 119 2-1_吸，狀)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1丹比咯·2_基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比咳-1-基]-4-[5-(4-乙基六氫°比嗪-1-基)吡嗪·2.基]_1,3_ 噻唑-5-曱酸乙酯 Clv_^ 〇 °\_ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.00 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.69 (m, 4H), 4.23 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 651.40 (M+H)。實例60及乙基六氫 0比0秦 120 2-眺 4^：4·{[(3,4-二氣·5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}_3_曱氧基六氫°比咬-1-基]-4-(5-{4-[2-(二乙基胺基）乙基]六氫0比嗪-1-基}吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯〇°\-^ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.51-3.82 (m, 8H), 3.21-3.42 (m, 9H), 3.42-3.78 (m, 5H), 3.98 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.34 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 8.37 (s,2H)，12.19 (s，1H)。 LC-MS: m/z 722 (M+H) ° 實例60及 2-二乙基胺基乙基六氫吡°秦 121 2- [(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[(3Λ)- 3- 曱基六氫0比嗪-1-基]»比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 ln NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.21 (m, 6H), 1.89-2.05 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.95-3.33 (m, 6H), 3.51 (m, 4H), 4.02-4.32 (m, 6H), 4.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.44 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 637 (M+H) < 實例60及 (3Λ)-3-甲基六氫0比嗪 122 2-[(3$4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲乳基六氣°比咬-1-基]-4-{5-[4-(2-經基乙基)六氫°比嗓-1-基]°比°秦-2-基}-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.25 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.74 (m, 6H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (s，1H), 9_44 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 667.62 (M+H)。實例60及 2-羥基乙基六氫°比嗪 145047.doc 103- 201026695 實例化合物數據 SM 123 2-[(3&4 及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//·17比哈-2-基)幾基]胺基}-3-甲氧基六氫°比咬小基]_4-{5_[4-(四氫。夫鳴-2-基甲基）六氮°比嘻-1-基]吼唤-2-基}-1，3-嘆峻-5-曱酸乙酯 -9νκ··η LC-MS: m/z 707 (M+H) ° 實例60及 1-(四氫呋味-2-基曱基)六氫°比嗪實例 124-142 根據針對實例61之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 124 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基· 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比咬·1·基]-4-[5-(六氫0比咬-1-基)吡唤-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸 Cl CI Λ·°τ.κ>〇 >ΌΗ 0 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (m, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.80 (br s，1H), 12.32 (br s，1H) » LC-MS: m/z 594.3 (M+H) » 實例105 125 2-[(33,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫吡啶-1-基]-4-[5-(嗎啉-4-基) 吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸 0 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (m, 8H), 3.94 (br s, 2H), 4.77 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.21 (br s, 2H)。 LC-MS: m/z 596.3 (M+H)。實例106 126 2-[(3S，4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1//-吡咯-2-基)幾基]胺基}各甲氧基六氫》tb啶-1-基]-4-[5-(六氫吡°秦-1-基)吡噪-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸 C\_.Cl ^-OH Ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.35 (m, 9H), 3.57 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.16 (brs，lH)» LC-MS: m/z 595.47 (M+H)- 實例107 145047.doc • 104· 201026695

實例化合物數據 SM 127 2-[(3S，4R)_4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_°比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基氣°比咬-1-基]-4-(5-{[2_(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]胺基}吡嗪-2-噻唑-5-甲酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78 (m, 2Η), 1.88 (m, 2H), 2.61 (m, 5H), 3.30 (m, 9H), 3.52 (m, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 12.14 (s，1H)。 LC-MS: m/z 637.2 (M+H)。實例108 128 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[(2-甲氧基乙基)胺基]°比嗓^-2-基}'-1,3-嘆吐-5-甲酸 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.33 (m，3H), 3_39 (m, 5H)，3.52 (m， 5H), 3.96 (br s5 2H), 4.27 (d, 1H), 4.49 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)» LC-MS: m/z 584.2 (M+H)。實例109 〜。、 y~〇H 0 129 2-[(3<5,4及)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基· 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六鼠0比咬-1·基]~4-{5-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)胺基]'比嗪-2-基}-1,3-嘆嗤-5-甲酸 /-°Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.37 (m, 14H), 3.89 (m, 2H), 4.29 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 12.28 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 628.43 (M+H)。實例110 130 2-[(3&4Λ)-4-{[(3,4·二氯-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比咬小基]-4-(5-{[2-(嗎嚇·-4-基)乙基]胺基}0比嗪-2-基)-1，3-噻嗤-5-甲酸 V-OH 0 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.74 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.50 (m, 5H), 3.26 (m, 5H), 3.43 (m, 4H), 3.56 (m, 5H), 3.88 (br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 8.64 (br s, 1H), 12.41 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 639.37 (M+H)» 實例111 131 2-[(3又4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1/f-"比洛-2·基)幾基]胺基}-3-甲氧基六氫吡咬小基]-4-(5_ {[2-(2_侧氧基味峻咬小基)乙基]胺基} °比°秦_2· 基)-1，3-噻唑-5-甲酸 7~〇η 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.76 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.18 (m, 15H), 3.91 (br s, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H)= LC-MS: m/z 638.42 (M+H)- 實例112 145047.doc -105- 201026695 實例化合物 k據 SM 132 2-[(35,4Λ)-4-{[(3,4-1杯°比咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫吡啶-1-基]冰(5-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}吡嗪-2-基)-1，3_ 噻唑-5-甲酸 ’ 0?(ντ^·〇Ή、 λ〇Η lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.78 (m，2H)，2.18 (s，3H), 2.81 (s, 6H), 3.21-3.41 (m, 8H), 3.57 (br s, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.12 (brs, 1H), 12.20 (s, 1H) ° LC-MS: m/z 597.53 (M+H)。實例113 133 2-[(3S,4i?)-4-{[(3,4-1杯吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-曱氧基六氫吡啶-1-基]-4-(5-{[2-(4-甲基六氫°比°秦-1-基)乙基]胺基比嘻_2_ 基)-1，3-噻唑-5-甲酸 )~〇Η 0 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.76 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.65 (s, 9H), 3.21-3.62 (m, 12H), 3.97 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 12.13 (s，1H) » LC-MS: m/z 652.6 (M+H) 〇實例114 134 2-[(3S,4；?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-l/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫°比啶-1-基]-4-{5-[4-(2-曱基丙基)六氮°比°秦-1-基]°比唤-2-基} 1，3-噻唑-5-甲酸 ^:；0τΚ>〇> 〇V〇H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.85 (d, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.05-3.67 (m, 14H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.05(s，1H)，12.18 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 651 (M+H)。實例115 135 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-»比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吼咬-1-基]-4-(5-{4·[(1·甲基六氫吡啶-3-基）甲基]六氫吡嗪-1-基}吡嗪_2_基Η ,3_噻唑-5-甲酸 }〇H XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.3-1.82 (7H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.58 (m, 6H), 2.61-2.98 (m, 4H), 3.2-3.72 (m, 7H), 3.98 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 12.18 (s，1H)。 LC-MS: m/z 708 (M+H) ° 實例116 136 4·{5-[4-(環己基甲基)六氫"比嗪-1· 基]吡嗪-2-基}-2-[(315,4i^)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-l//-吡咯-2-基)羰基] 胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-卜基]-1，3-噻唑-5-曱酸 αν-<α 0’ *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (m，2H), 1.19 (m，4H)，1.61 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.11 (m, 3H), 3.39 (m, 8H), 3.61 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.41 (brs，lH), 12.20 (s，lH)。 LC-MS: m/z 691.58 (M+H) 〇實例117 145047.doc -106 - 201026695 實例化合物數據 SM 137 2-[(3&4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-甲氧基六氫吡啶-1-基Μ-{5-[4-(戊-3-基)六氫吡嗪-1-基]吡嗪-2-基}-1,3-"塞唾-5-甲酸 ^?;:0τΚ>〇-<：〇V〇H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (t，6H)，1.26 (t，3H), 1.42 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.12-3.50 (m, 10H), 3.81 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.18 (s，lH)。 LC-MS: m/z 665 (M+H) 〇實例118 138 2-[(3夫4外4-{[(3+二氣-5-曱基-m·吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-曱氧基六氫吡啶-1-基]-4-[5-(4-乙基六氫0比嗓小基)°比°秦-2-基]-1，3-售〇坐_ 5-甲酸 ^?：ατ-Κ>〇Λ V〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.32 (m, 9H), 4.29 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 12.18 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 623.37 (M+H) 〇實例119 139 2-[(3又4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氣基六氫a比咬小基]_4-(5-{4-[2-(二乙基胺基)乙基]六氫吡嗪-l-基}吡嗪_ 2-基)-1，3-噻吐-5-曱酸 ^:0^5>〇-vnC 〇’ lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.99 & 6H)，1.81 (m，2H), 2.18 (s, 3H), 2.41-2.60.81 (m, 12H), 3.21-3.78 (m, 13H), 4.22 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)，12.19 (s，1H)。 LC-MS: m/z 623 (M+H)。實例120 140 2-[(35；4夫H-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫吡啶-1·基]-Μ5-[(3及)-3-曱基六氫β比嗪-1-基]°比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 y^oH Ο NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 (d, 3H), 1.76 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m5 1H), 2.71 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 7.46 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H)，8.50 (s，1H)。 LC-MS: m/z 609.43 (M+H)。實例121 141 2-[(3又4幻冬{[(3,冬二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六氫吡啶-1·基]-4·{5-[4_(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1·基]吡嗪-2-基}-1，3-嘆唑-5-曱酸 ^:°Ύ-Κ>〇λ.0Η V〇H ο ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.45 (m, 3H), 3.25 (m, 8H), 3.55 (m, 7H), 3.91 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.59 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 639_49 (M+H)。實例122 145047.doc -107- 201026695 實例化合物數據 SM 142 2-[(3·ΜΛ)·4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基六風η比咬基]·4·{5·[4·(四氮咬味_2-基甲基)六氯〇比11秦-1-基]〇比嗓-2-基}-1，3-噻唑·5-甲酸 ^:0τΚ>〇^ 〇)όη °\J NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.21 (d, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.92 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.54 (d, 4H), 3.32 (m, 3H), 3.51-4.22 (m, 9H), 4.51 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)，9.03 (s, 1H)，12.21 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 679.63 (M+H)。實例123 實例143 4-(5-氣口比嗪-2·基）-2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5·甲基-1 丑祉洛-2-基）幾基]胺基}-3-甲基六氫咕咬_1-基]_ι，3-嘆嗤-5-甲酸乙醋

在室溫下’向2-溴-4-(5-氣吡嗪-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸乙醋（中間物 47 ’ 1.8 g，5.142 mmol)及 3,4-二氯-5-甲基 [(3^，47?)-3-甲基六氫吡啶-4_基]·ι//_吡略_2_曱醯胺（中間物 39’ 1.47 g’ 5.142 mmol)於 Ν-甲基 2-°比洛咬酮（1 mL)中之經攪拌溶液中添加Ν,Ν-二異丙基乙基胺（17 mL，10.284 mmol) 〇加熱反應混合物至5(rc，歷時5小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水（60 mL)，藉由過濾收集沈澱之產物’用水洗滌且乾燥，得到2·2 g(78%)4_(5_氣吡嗪·2_基）- 2-[(3S，4及)-4-{[(3,4-二氣 _5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺土 } 3甲基y、氣0比咬基]_1,3_。塞〇坐_ 5 _曱酸乙醋。 145047.doc -108- 201026695 NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.93 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.07 (s, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 557 (M+H)。實例 144-163 根據針對實例60所述之程序，自指定起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 144 2-[(35，从)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基· 1//-»比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氮°比咬小基]-4-[5-(4-乙基六氫0桊-1-基）°比噪-2-基]-1,3-嗟唑-5-曱酸乙酯 ^:0τΚ>〇- *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (m, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.80 (br s, 1H), 12.32 (br s，1H)。 LC-MS·· m/z 594.3 (M+H)。實例I43及6 基六氫e比咬 145 2-[(3&4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫咕咬小基Η·[5-(六氫0比咬-1-基）°比嗓 _2-基] 甲酸乙酯 c)v_vcl αχΝιΚ>〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.56 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.61 (m, 8H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.30 (s，2H)，12.04 (s，H)。 LC-MS:m/z606(M+H)- 實例M3及六氫°比咬 146 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比咬-1_基]-4-[5-(嗎淋-4-基)。比嗓-2-基]-I，3·喧峻-5-曱酸乙酯〇 V. *H NMR (400 MHz, DMSO- d6)： δ 0.92 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 3.56 (m, 7H), 3.72 (m, 5H), 4.09 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 608 (M+H) 〇實例143及嗎 145047.doc -109- 201026695 實例化合物數據 SM 147 2-[(38,41〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氮°比咬基]-4·-[5·(4-甲基六氮0比嗅-1-基)β比嗓-2-基]-1，3-嘆唑-5-甲酸乙酯 ^：:0Τ-Κ>〇- *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.19 (m, 7H), 2.39 (s, 4H), 3.53 (m, 8H), 4.08 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.30 (s, 2H)，12.08 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 621.3 (M+H) 〇實例143及曱基六氫°比唤 148 2-[(3&4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-llf-吡咯-2-基)羰基】胺基}-3-甲基六氮11比咬小基]-4-[5-(六氮0比嗪小基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 ^：：0τΚ>-ΝΗ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d<i): δ 0.92 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.85 (t, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 4.10 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)，12.12 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 607 (M+H)。實例H3及六氫0比嗓 149 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基^ 1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫°比咬~1-基]-4-(5-{[2-(2-側氧基吼咯啶-1-基）乙基]胺基}〇比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙δ旨 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.86 (m, 4H), 2.15 (m, 5H), 3.40 (m, 7H), 3.62 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 649.3 (M+H)。實例I43及1-(2-胺基乙基）醯亞胺基-2-酮 ---ΓΓι Λ ^ Tt ^ 150 2-[(3父4Λ)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-lif-"比咯-2-基）羰基]胺基}_3_曱基六氫吡啶-1-基H-{H(2-曱氧基乙基)胺基]°比嗪-2-基l·1，3·噻唑-5-甲酸乙酯 Cl C丨 H 〜。、 ο ν___ Ή NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.92 (t, 3H), 1.15 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (m, 5H), 3.69 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 596.2 (M+H) « 實例M3及2-甲氧基乙基胺 145047.doc 110- 201026695

實例化合物數據 SM 151 2-[(35,4/?)斗{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吼啶-1 -基]-4-(5- {[2-(嗎琳-4-基）乙基]胺基} β比嗪_2_基)-1，3-°塞°坐-5-曱酸乙酿〇^°\_ αΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.42 (s5 4H), 3.44 (m, 4H), 3.60 (m, 8H), 4.10 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 651.13 (M+H)= 實例143及嗎淋-4-乙基胺 152 2-[(3&4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫°比啶-1-基]-4-{5-[(1，3-二曱氧基丙-2-基)胺基]吼嗪-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 CL _ CI 〇 \ *H NMR (400 MHz, CDC13): 6 1.02 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.49 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)，9·27 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 640.44 (M+H)。實例H3及 1,3-二甲氧基丙-2-胺 153 2_[(3&4幻-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫》比啶-1-基]-4-(5-{[2-(2-侧氧基咪唑啶-1-基）乙基]胺基}°比嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 0 1 *H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.92 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.42 (m, 5H), 3.62 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 650 (M+H)。實例M3及2-側氧基咪唑咬-1-乙基胺 154 2-[(3&4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//·吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫0比咬小基]_4-(5_{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基卜比嗪-2-基)-1,3-嗟唑-5-甲酸乙酯〇 \ XH NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.91 (t, 3H), 1.15 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.19 (d, 9H), 2.49 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 12.05 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 609.3 (M+H) > 實例143及 N，N-二甲基胺基乙基胺 145047.doc 111 · 201026695 實例化合物數據 sM 及 4- 甲基六氫°比 «桊-1-乙基胺 155 2-[(3&4幻冬{[(3,4-二氣-5-甲基-1//·°比洛-2-基)幾基]胺基}-3-甲基六氫他啶-1·基]_4-(5-{[2-(4-甲基六氮11比唤基）乙基]胺基 π秦_2_基)-1，3-嘆唾-5-甲酸乙醋〜〇 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.04 (m, 3Η), 1.29 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.64 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (m, 2H)? 3.62 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8·43 (s, 1H)，9.78 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 664.50 (M+H) ° 156 2-[(3&4及>4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶小基]-4-{5-[4·(2-甲基丙基）六氫°比嗪-1-基]0比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 CIVza NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (m，9H), 1.12 (m， 3H), 1.80 (m, 3H), 2.08 (d, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.44 (m, 4H), 3.56 (m, 8H), 4.09 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 663.3 (M+H)。實例143及2- 甲基丙基六氫0比唤 157 2-[(3<5,4^-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫。比咬小基]-4-(5-{4-[(1-甲基六氫地啶-3-基）甲基]六氫°比嗪-l-基}吡嗪_2_基)-〖,3-噻吐-5_ 曱酸乙酯 α、严 Χϊν«^ *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.04 (m, 3H)，1.27 (m, 1 OH), 1.41 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.02 (m, 7H), 2.44 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.61 (m, 6H), 4.18 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 6.76 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 718.53 (M+H) 〇實例143及1-甲基六氫0比咬-3-甲基六氫°比嗪 158 4-{5-[4-(環己基甲基)六氫D比嗪· 1-基]〇比嗓-2-基）-2-(^(35^4/0-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-I//·0比洛-2-基)叛基]胺基}-3_甲基六氫°比咬_ 1-基]-1,3-嘍唑-5-曱酸乙酯 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (m, 3H), 0.91 (t, 3H), 1.14 (m, 4H), 1.51 (m, 9H), 2.10 (d, 2H), 2.17 (s, 4H), 2.41 (t, 4H), 3.55 (m, 8H), 4.07 (m, 2H)S 4.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 12.01 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 703.4 (M+H)。實例143及環己基甲基六氫0比嗪 145047.doc -112- 201026695 實例化谷物數據 SM 159 之-的切幻冬“卩+二氣心甲基-1/f-o比格-2-基）幾基]胺基}-3-甲基六氫β比咬基]_4-{5-[4-(戍-3-基）六氫β比嗪小基]'比嗪-2-基}-1，3-嘴吐-5-曱酸乙酯 ^Η：0Ύ-Κ>〇<： ct °ν_ ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (m, 9H), 1.14 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.21 (m, 5H), 2.56 (m, 4H), 3.55 (m, 8H), 4.09 (m5 2H), 4.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 677·4 (M+H)。實例143及4- 戍燒-3·六氮 0比嗪 160 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫 ° 比咬 _1_ 基]_4-(5-{4-[2-(二乙基胺基）乙基]六氫°比嗪-1-基} 吡唤-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 *Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.02 (m, 7H), 1.28 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.60 (m, 6H), 4.18 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 6.79 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (s，1H)，9_71 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 706.76 (M+H)。實例143及2- 二乙基胺基乙基六氫吡嗪 161 2-[(3及4幻-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-li/-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-曱基六氫吡啶-1 -基]-4-{5-[(3i?)-3-曱基六氮°比°秦-1-基]°比嘻_2-基}-1，3-噻唑_5·甲酸乙酯 Cl\_^丨。九 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.92 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.55 (m, 6H), 4.08 (q, 2H), 4.23 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 621.4 (M+H)。實例M3及 (3幻-3-甲基六氫"比嗪 162 2-[(3S，4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2·基）羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[4-(2-羥基乙基）六氫°比嗅-1-基]0比嗓-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.55 (m, 9H), 3.71 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 12.05 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 651.5 (M+H)。實例143及2_ 幾基乙基胺 163 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1丑-«比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-{5-[4-(四氫呋喃-2-基甲基)六氫吡嗪-1-基]咣嗪-2-基}-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.17 (s, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.61 (m, 6H), 3.72 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.30 (d，2H)，12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 691.4 (M+H)。實例I43及4_ 四氫°夫β南-2-甲基六氫"比 Φ 145047.doc -113 - 201026695 實例 164-183 根據針對實例61所述之程序，自表中之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 164 2-[(35；4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比咬小基]冰[5'(4-乙基六氫"比唤-1-基)°比唤-2-基]-1，3-嗟峻-5-甲酸 ^:0τΚ>-Ν^ >-0Η 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.92 (d, 3H), 1.22 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.80 (m, 6H), 4.12 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 12.60 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 607.5 (M+H) » 實例144 165 2-[(3<S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-l/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氫°比咬·1·基]_4-[5-(六氫》比啶-1-基)吡嗪-2-基]'1，3-噻唑-5- 曱酸 a ci Η 〇XNtK>0 >-〇Η 0 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.63 (m, 10H), 4.26 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 578 (M+H)- 實例145 166 2-[(35；4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-[5-(嗎啉_4_ 基)°比0秦-2-基]-1,3-0¾唾_5_曱酸 y~〇H 0 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.84 (t, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.54 (m, 3H), 3.72 (m, 10H), 4.26 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.04 (s，1H)。 LC-MS: m/z 580.2 (M+H)。實例146 167 2-[(3«5,4火)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ 比哈基)擬基]胺基}-3-曱基六氫0比咬-1-基]-4·[5-(4·曱基六氫》Λ*秦-1-基)°比。秦-2-基]·ι，3· 嘆tt生-5-甲酸 ^；0TK>C- y~〇H 0 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.94 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 4.24 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)，12.15 (s，1H)。 LC-MS: m/z 593.3 (M+H)。實例147 145047.doc -114- 201026695

實例化合物數據 SM 168 2-[(3 及 4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-lif-吡咯-2-基)羰基]胺基}·3-甲基六氫Β比咬小基]冬[5-(六氫〇比嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸 ck__/cl )~ΟΗ 0 4H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.62 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.9 (s, 4H), 4.27 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.28 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 579.3 (M+H)。實例148 169 2-[(3S,4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-li/-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比咬-1_基]_4-(5-{[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙基]胺基}吡嘻-2-基)-1，3-嘆吐-5-甲酸 Jh〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.88 (m, 5H), 2.16 (m, 6H), 3.41 (m, 5H), 3.56 (m, 6H), 4.26 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.12(s, 1H)。 LC-MS: m/z 621.3 (M+H) 〇實例149 170 2-((3^4^)-4-(1:(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫°比啶-1-基]-4·{5-[(2-曱氧基乙基)胺基]°比。秦-2-基}-1，3-〇塞唑-5-甲酸味«〜。、 y~〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.68 (m, 6H), 4.26 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 568.4 (M+H) 〇實例150 171 2-[(3又 4Λ)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基_ 1//·吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-甲基六氫°比°定-1-基]-4-(5-{[2-(嗎琳-4-基）乙基]胺基}Dtb»桊-2-基)_ 1,3-嘍唑-5-甲酸礎0〜0 d^OH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.82 (m，2H)， 2.19 (s, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.64 (m, 11H), 3.97 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s，lH)，12.17 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 623.5 (M+H)。實例151 145047.doc 115- 201026695 實例化合物數據 SM 172 li/-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吼啶-1-基]-4-{5-[(l，3-二甲氧基丙-2-基）胺基]"比嗪-2· 基}-1，3-噻唑-5-甲酸 ^;°ΤΚ>Α V〇H 0 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.93 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 3.32 (m, 6H), 3.65 (m, 8H), 4.34 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.95 (s，1H)，12.04 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 612.48 (M+H)= 實例152 173 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1乐吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氫°比啶-1-基]-4-(5-{Ρ-(2-側氧基咪唑啶-1-基）乙基]胺基}比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 y~〇H ΰ *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (m，3H)，1.82 (s，2H)， 2.19 (s，4H), 3.23 (m，4H)，3.49 (m, 2H)，3.53 (m，6H)，4.26 (s， 1H), 6.30 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，12.19 (s，1H)。 LC-MS: m/z 622.3 (M+H) ° 實例153 174 2-[(35,4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氮Β比咬_1_基]_4-(5-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}°比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸 CIV/CI ^¾rl3"P N i 0 九 nTH>b〜n、 >-0H Ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 0.93 (d, 3H), 181 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.79 (s, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.37 (s, 1H)，16.49 (s，1H)。 LC-MS: m/z 581.2 (M+H)。實例154 175 2-[(3S,4i?)-4-{[(3,4-二氣 _5·曱基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1 -基]-4-(5- {[2-(4-甲基六氮°比唤小基)乙基]胺基}0比嗪-2-基>1,3-噻唑-5-甲酸〇k_a Η 〜〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.41-2.98 (m, 13H), 3.58 (m, 7H), 4.27 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.28 (br s，1H)。 LC-MS: m/z 636.47 (M+H)。實例155 176 _2-[(35·，41?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氫β比啶-1-基Η-{5-[4-(2-甲基丙基)六氫°比嗓_1_基]°比°秦-2-基卜1，3_噻唑-5-甲酸 V-OH 0 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (m, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.99 (m, 4H), 3.65 (m, 8H), 4.27 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.24 (s，1H)。 LC-MS: m/z 637.4 (M+H)。實例156

145047.doc -116· 201026695 實例化合物數據 SM 177 2-[(3及 4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 比哈_2_基)羰基]胺基}-3-曱基六氫吡咬小基]-4·(5-{4-[(1-甲基六氫°比务3-基）甲基]六氫η比嗪-1-基}°比嗪-2-基Η，3-噻唑-5-甲酸 b〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), I. 76 (m, 5H), 2.19 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 3.14 (m, 5H), 3.63 (m, 9H), 4.28 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H), II. 09 (br s, 1H), 12.27 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 691.70 (M+H)。實例157 178 4-{5-[4-(環己基曱基)六氫°比唤-1-基]吡嗪-2-基}-2-[(3*S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-l/ί-吡咯-2-基)羰基]胺基} _3·甲基六氫吡咬-1-基]-I,3-噻唑_5_曱酸货：0 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.94 (m, 5H), 1.19 (m, 4H), 1.68 (m, 7H), 1.81 (s, 4H), 2.19 (s, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.61 (m5 4H), 4.27 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.21 (s，1H)，16.42 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 675.5 (M+H)。實例158 179 2-[(3民 4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱基六氫*比咬小基]-4_{5_[4-(戊-3-基)六氫°比嗪基]吡嗪-2-基}-1，3-嗔唑-5-曱酸 «ν_^cih N 尸μ η 厂 >〇η ^ NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.88 (m, 9H), 1.27 (d, 2H), 1.43 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.17 (s, 5H), 2.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (m, 7H), 4.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)，12.03 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 649.5 (M+H)» 實例159 180 2-[(315,4及)-4-{[(3,4-二氣·5-曱基-li/-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫0 比咬基]_4-(5_{4_[2-(二乙基胺基）乙基]六氫0比唤-丨-基} 吡嗪-2-基)-1，3-嗟唑-5-甲酸 >-〇H Ο 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 3H), 1.18 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.50 (m, 6H), 3.01 (m, 6H), 3.73 (m, 8H), 4.28 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 706.76 (M+H)» 實例160 145047.doc 117- 201026695 賁例化合物數據 SM 181 之-⑹以幻-冬几仏屯二氣士曱基· 1//-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3-曱基六氫°比啶-1-基]-4-{5-[(3及)_3_ 甲基六氫°比嗪-1-基；1°比嗪-2-基}-1，3-噻唑-5-曱酸 >-0H Ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.91 (d5 3H), 1.29 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 4H), 3.17 (m, 5H), 3.59 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.48 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 12.37 (s，1H)。 LC-MS: m/z 593.4 (M+H)。實例161 182 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-li/-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3_曱基六氫°比咬-1-基]-4-{5-[4-(2-經基乙基)六氫°比°秦-1-基]。比》秦_2_ 基}-1，3-嚷〇坐_5-曱酸 Clx_va 〇XniK>〇^oh V〇H 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.93 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.62 (m, 10H), 4.27 (s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 5.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.29 (s，1H)，12.22 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 623.26 (M+H)。實例162 183 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣·5-曱基_ 1开-°^格-2-基)羰基]胺基Η-甲基/、乳°比咬-1-基]-4-{5-[4-(四氮呋喃-2-基曱基)六氫吡嗪_丨_基] 0比嗓-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 aV_.a °^νϊΚ>〇-λ y〇H ο Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.94 (d, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 1.99 (m, 12H), 2.18 (s, 4H), 2.93 (m, 5H), 3.76 (m, 7H), 4.12 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 663.3 (M+H)。實例163 實例184 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4·二氣-5-曱基 _1孖_ 吡咯-2-基）羰基]胺基}-3_曱氧基六氫吡啶_；!_基】_4_[4_(六氫吡啶基）嘧啶_2_ 基】-1,3-嘆唾·5_甲酸甲醋

在室温下’向2-氣·4-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]-1，3- 145047.doc -118· 201026695 雀°坐-5-甲酸甲醋（中間物67，30 mg，0.08 mmol)於N-甲基 D比咯α定鲷（0.5 mL)中之經授摔溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺（23 mg，0.18 mmol)及 3,4-二氯-iy-[(3iS，4i?)-3-甲氧基六氫吡啶-4-基]-5-曱基-1开-吡咯-2-甲醯胺（WO 2006087543，27 mg，0.09 mol)。在 90°C 下加熱上述反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，用水（5 mL)稀釋且擾摔1小時。藉由過濾收集所得固體且乾燥’得到3 5 mg (660/0)2-((35^4/^)-4-^(3,4-二氣-5-甲基-17/· 口比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基六氫β比啶-1-基]-4-[4-(六氫》比啶-1-基）嘧啶_ 2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.51 (bs, 4Η), 1.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)，8.18 (d, 1H)，12.12 (br s, 1H)。 LC-MS: m/z 608.45 (M+H)。 φ 實例 185-188 根據針對實例184所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 185 2-[(3S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-l/ί-吡哈基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比咬-1-基]·4-[4-(嗎琳-4-基)喊啶-2-基]-1,3-嘍唑-5-曱酸曱 ^：01^ 〇 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 2H), 1.75 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.57 (m, 9H), 4.01 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 8.25 (d，1H)，12.16 (bs，1H)。 LC-MS: m/z 610.3 (M+H)= 中間物68 145047.doc -119- 201026695 實例化合_ 一~-- 數據 SM 186 2-[(35·，4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1丑比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基/、氣0比咬-1-基]-4-[4-(4-曱基六氩0比嗪-1-基）喊啶-2-基]-ΐ，3-噻唑-5-甲酸甲酯 c^-0 〇 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.09 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (m，6H)，2.34 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.57 (m, 7H), 4.10 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 12.10 (bs, 1H) <* LC-MS: m/z 623.44 (M+H)- 中間物69 187 2-[(3<5,4及)-4-{[(3,4-二氣_5-曱基_ 1好-吡咯·2_基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫0比咬-1-基]-4-{4-[4-(2-甲基丙基）六氮》比嗓-1·基]喷咬_2· 基}-1，3-噻《坐_5-曱酸甲酯〇H *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (d, 6H), 0.97 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 2.05 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 6H), 4.01 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 12.18 (bs,2H) ° LC-MS: m/z 665,44 (M+H) ° 中間物70 188 2-[(3s，4及M-{[(3,4-二氣-5-中基-1//-吡咯_2_基)羰基]胺基卜3_曱氧基六氫吼咬-1-基]-4-[4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基）嘧啶-2-基1-1 3-嘍唑-5-曱酸甲酯 ’ 喊,〇歹〇^~°\ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 7H), 4.01 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 12.15 (bs，1H)。 LC-MS: m/z 637.4 (M+H) ° 中間物71 實例189 2-((35^41^)-4-^(3,4-二氣_5-甲基-1丑-吼咯-2-基）羰基】胺基}-3-甲氧基六氩吡啶_ι_基】_4-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸

145047.doc •120 201026695 向 2-[(35,4/〇-4-{[(3,4-二氯_5-甲基-1丑-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -曱氧基六氯°比β定-1-基]-4-[4-(六氣n比咬-1-基）痛咬_ 2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯（實例184，35 mg，0.06 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之經攪拌溶液令添加氫氧化鋰（9.6 mg， 0.23 mmol)於水（1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1 8小時。將反應混合物濃縮至乾。用水（2 mL)稀釋所得殘餘物，且用乙醚（2x10 mL)萃取水層。用2 N HC1溶液將水層酸化至pH 4-5，過濾所得固體且乾燥，得到27 mg (79%)2-[(35·，4Λ)·4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3·甲氧基六氫吡啶-1-基]_4-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2 -基]-1，3-°塞唾-5-甲酸。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.51-1-82 (m, 7Η), 2.18 (s, 3Η)，3.18-3.84 (m，12Η)，4.25 (m, 1Η)，4.55 (m，1Η)， 6.99 (d，1H)，7.16 (d，1H), 8.31 (d, 1H), 12.15 (bs，1H)。 D2〇: 1.66 (m，7H)，2.18 (s，3H)，3 41 (m，4H)，3·59 (m， ❿ 4H)，3.85 (m, 5H)，4.42 (m，旧），4.52 (m，1H)，6·95 (d， 1H), 8.28 (d，1H)。 LC-MS: m/z 594.40 (M+H) 〇實例 190-193 根據針對實例i89所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。 145047.doc _ 121 · 201026695 實例化合物 ___ 數據 SM 190 2-[(3&4幻-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-比洛-2-基)幾基]胺基}-3-甲氧基六氫°比啶-1-基]嗎嘛-4-基)嘧啶-2-基噻唑_5-甲酸 r° !H NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ 1.76 (m，2H)，2.18 (s, 3H)，3.37 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 3.81 (m5 9H), 4.26 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.05 (d，1H), 7.20 (d, 1H), 8.40 (d，1H)，12.20 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 596.4 (M+H) 〇實例185 191 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Ηϋ^-2-基)獄基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-1 -基]-4-[4-(4-甲基六氫α比°秦基)0¾咬_2_基]-1,3-嗔》坐-5-甲酸 0^° *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (m，2H)，2.19 (s，3H), 2.84 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (m, 7H), 3.91 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.68 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 8.44 (d，1H)。 LC-MS: m/z 609.40 (M+H) ° 實例186 192 2-[(35"，4/〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1好-»比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基六氫°比啶-1-基]-4-{4-[4-(2-甲基丙基)六氫吡唤-i-i]嘧啶-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 c)gLN.,0 \Qx^ ο 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.00 (d, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.08 (m, 5H), 3.34 (m, 4H), 3.59 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.38 (bs, 1H), 12.22 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 651.46 (M+H)。實例187 193 2-[(3&4Λ)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基· 1/ί-'比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫0比啶-1-基]-4-[4-(4-乙基六氫吡嗅-1-基)嘧啶-2-基]-1,3-售咬-5-甲酸 /^ cis_^Cl 厂 N ^V:o N ? Τ?、Ν) 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.28 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.21-3.62 (m, 10H), 3.92(m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.51 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 10.63 (bs, 1H), 12.20 js, 1H)。 LC-MS: m/z 623.35 (M+H) 〇實例188 實例194 4-{5-[(l，4-二氮雜雙環[2.2.2】辛-2-基甲基）胺基】》比嗪-2-基}-2-[(3*5,41〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1好-»比咯-2-基）羰基] 145047.doc •】22_ 201026695 胺基}-3 -曱氧基六氣》比咬-1-基]-1，3-嘆峻-5-甲酸乙g旨

Cl、 CI

將4-(5-氯吡嗪-2-基）-2-[(3 8,411)-4-{[(3,4-二氯_5_甲基_ 1Η-β比°各-2-基）羰基]胺基}-3 -曱氧基六氫n比咬基]_丨，3_π塞 φ 唑-5-甲酸乙酯（實例59，330 mg，0.57 mmol)添加至二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基）甲胺（EP 748807，407 mg，2.88 mmol)及N，N-二異丙基乙基胺（0.38 mL，2.88 mmol)於N-甲基2-"比咯咬酮（5 mL)中之溶液中，且在80°C下授拌所得反應混合物20小時。冷卻反應混合物至室溫，傾倒入水（4〇 mL)中且用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。用鹽水洗務經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析（0-30%甲醇之氣仿溶液）純化 ❹ 該粗產物，得到80 mg(20.5%)呈灰白色固體狀之4-{5-[(1,4 - 一氣雜雙環[2.2·2]辛-2-基曱基）胺基]etb^-2-基}-2_ [(3Α4/〇-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1丑-〇比咯-2-基）羰基]胺基卜 3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。 * !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3Η), 1.76 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 7H), 2.44 (m, 4H), 2.81-2.93 (m, 5H), 2.98-3.01 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 7.29 (m, 3H)，7.17 (d，1H)，8.33 (d, 2H) 〇 145047.doc -123- 201026695 LC-MSi_m/z 678.48 (M+H)。實例195 4-{5-[(l，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛_2-基甲基）胺基】咬嗪_2_ 基}-2-[(351，4/?)-4-{【(3,4-二氣-5-甲基_1丑_咕咯-2-基）幾基】胺基}-3-甲氧基六氩吡啶-1-基卜i，3_噻唑_5_甲酸

將4-{5-[(1，4-二氤雜雙環[2.2.2]辛-2-基曱基）胺基]吼嗪_ 2-基}-2-[(3《，4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基 _ι//_ 〇比咯 _2_ 基）幾基]胺基}-3 -曱氧基六氫《比唆基]山％嘆唆_5_曱酸乙醋 (實例194，1〇〇 mg，0.14 mmol)溶解於甲醇（3 mL)及水（1 mL)中。添加單水合氫氧化鋰〇 8 mg，0.44 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將曱醇完全蒸發。將所得粗產物溶解於水（20 mL)中且用2 N鹽酸（1.0 mL)酸化至pH 6 °將水層濃縮成殘餘物，藉由製備型薄層層析純化該殘餘物，得到64 mg(66.8%)呈淡黃色固體狀之4-{5-[(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基甲基）胺基]〇比嗪_2-基}-2-[(3&4幻-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基 /、風D比咬-1 -基]-1，3 -嗟0坐-5 -曱酸。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.16-1.23 (m, 3Η), 1.77 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 5H), 2.19-2.43 (m, 3H), 2.50-2.89 145047.doc •124· 201026695 (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (s 3H) 4 25-4.39 (m，3H)，7.18 (d，1H)，8.41 (s，1H)，8.94 (s，1H)。 LC-MS: m/z 650.51 (M+H) 0 實例196 2-[(3S，4R)-4-{【(4-氣-5-甲基-1H-吡咯·2_基）羰基】胺基卜3_ 丙氧基六氫咐i啶-1-基】-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-l，3- 噻唑-5-甲酸甲酯

將2-氯-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三0坐-5-基）-1，3_售唾_5_甲酸甲酯（中間物2，68 mg，0.267 mmol)添加至4-氣_5_甲基-N-[(3R，4S)-3 -丙氧基六氫》比咬-4-基]-1Η-α比哈_2_甲酿胺（中間物 74，80 mg，0.267 mmol)及 DIPEA(0.04 mL，0.8025 mmol)於N-甲基2-吡咯啶酮（l.OmL)中之溶液中，且在8〇°C 下攪拌所得反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫且傾倒入水（30 mL)中。藉由過濾收集所形成之固體，用乙醚 (30 mL)充分洗滌且乾燥，得到80 mg(57.1%)呈固體狀之2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-丙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-曱酸甲酯。 ❿

lH NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.85 (t, 3Η), 1.60 (m, 2H), 2·01 (m，2H)，2.28 (s，3H), 3.31 (m，4H)，3.68 (m，2H)，3.74 145047.doc -125- 201026695 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.17 (d, 1H)，7.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。 LCMS: m/z 522.3 (M+H)。實例 197-199 根據針對實例196所述之程序，自表中所述之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 197 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5·曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基六氫°比啶-1-基]-4-[l-(2-甲氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 Η 〇 \ XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.91 (t, 3Η), 1.60 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 7.15 (2d, 2H), 9.27 (s, 1H)。 LCMS: m/z 565.2 (M+H)。中間物74及中間物1 198 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基六氫吼啶-1-基]-4-(3-氟。比咬-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 °^Ντ|ί> 〇 *H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.86 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.50 (d，1H), 9.29 (s, 1H)。 LCMS: m/z 550.3 (M+H)。中間物74及中間物4 199 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基六氮。比淀-1-基]_4·(σ比唤-2-基)·1，3·噻唑_5_甲酸乙酯 XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.85 (t, 3H), 1.02 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 4.19 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.88 (s，1H)，9.08 (s，1H)。中間物74及中間物3 實例200 2-[(3S，4R)-4-{【(4-氣-5-甲基-ΙΗ-啦咯-2-基）羰基】胺基}-3- 145047.doc -126- 201026695 丙氧基六氫吡啶-1-基】-4-(1·甲基_1H l，2 4三唑_5基）_13_ 嘍唑-5-甲酸

Ο 將 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基 _1H_D比咯 _2_ 基）幾基]胺 ^ 基}冬丙氧基六氫°比咬-1-基]-4-(1-甲基_111-1，2,4-三唑-5- 基）-1，3-»塞唾-5-甲酸甲醋（實例196，8〇叫，〇 153 ·〇1)溶解於曱醇（30 mL)中，且添加2 N氫氧化鈉（6 mL)，且在室溫下攪拌4小時。將甲酵完全蒸發且添加水mL)。用乙醚（2x20 mL)洗滌水層，且用2 N鹽酸（2 〇 mL)將水層酸化至pH 3。過濾所得固體且乾燥’得到6〇 mg(75%)呈固體狀之2-[(3R，4S)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}- 3 -丙氧基六氫吡啶-卜基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-嘆》坐-5-曱酸。 4Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73 (t, 3Η), 1.39 (m, . 2H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.63 (s, 1H) ° LCMS: m/z 508.2 (M+H) » 實例 201-203 根據針對實例200所述之程序，自表中指定之起始物質 145047.doc -127- 201026695 來製備以下實例。 if例化合物數據 SM 201 2-[(3S，4R>4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡洛-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基六氫11比咬-1-基]-4-[l-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3_ 噻唑-5-甲酸 c,\_ 〇 H 0〇'〇tV43 ^ sir； ο *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3Η), 1.41 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 11.64 (s，lH)。 LCMS: m/z 551.2 (M+H) » 實例197 202 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5·甲基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基六氫°比咬-1-基]-4-(3-氟0比啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸〇厂 4H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 11.63 (s，lH), 12.80 (s,lH)。 LCMS: m/z 522.2 (M+H)。實例198 203 2-[(3S,4R>4-{[(4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3_丙氧基六氫°比啶-1-基]-4-(0比嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 0 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.63 (s，1H)。 LCMS: m/z 505.2 (M+H)» 實例199 實例 204-207 根據針對實例196所述之程序’自表中所述之起始物質來製備以下實例。 145047.doc 128· 201026695 實例化合物 - 數據 SM 204 2-[(3S，4R)*4-{[(4-氯-3-氟基-5-甲基-1H-0比洛-2-基）幾基]胺基}-3-丙氧基六氫°比啶-1_基]· 4-(1-甲基-lH-l，2,4-三°坐-5-基)-l，3-I¾咬-5-甲酸甲酯 Cl CN Λν：〇ν^ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (t, 3Η), 1.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 8.01 (s，1H)。 LC-MS: m/z 547.3 (M+H)。中間物76" 及中間物2 205 2-[(3S,4R)-4-i[(4-氣-3-氰基-5- 甲基-1Η-»比11 各-2-基）羰基]胺基}-3-丙氧基六氫°比啶_1_基]· 4-[1-(2-甲氧基乙基)_1Η"咪嗤· 2-基]-1，3-嗔唑-5-甲酸曱酯 CL_ CN 〇 Η lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.76 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (m5 6H), 3.50 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.56 (d，1H)。 LC-MS: m/z 590.4 (M+H)。中間物76 及中間物1 206 2-[(3S，4R)-M[(4·氣·3·氰基_5· 甲基-1Η-0比哈-2-基）幾基]胺基}-3-丙氧基六氫°比啶小基]-4-(3-氟吡啶-2-基塞嗤-5-甲酸乙酯 G、 CN Ο Ν— jH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.73 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.05* (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.47 (d，1H)，12.69 (s，1H)。 LC-MS: m/z 575.4 (M+H)。中間物76 及中間物4 207 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氱基-5-甲基-1Η-β比咯-2-基）羰基]胺基}-3-丙氧基六氫B比啶小基]_ 4十比嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 Cl、 ^CN 、卞::〇ItP 0 ^— lU NMR (400 MHz, DMSO-dfi): δ 0.76 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 12.72 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 558.4 (M+H)。中間物76 及中間物3 實例 208-211根據針對實例200所述之程序，自表中指定之起始物質 145047.doc ^ 129- 201026695 來製備以下實例。實例化合物數據 SM 208 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯_2·基)羰基]胺基}_3_丙氧基六氫β比咬小基甲基-1Η-1,2,4-三'•生-5-基 Η,3-噻峻-5-甲酸 Cl CN « 〇0〇Yyh s si〇； ο XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.55 (ms 2H), 3.74 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 11.64 (s, 1H)。 LCMS: m/z 551.2 (M+H)。實例204 209 2-[(3S，4R))-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-D比洛-2-基)幾基]胺基}-3-丙氧基六氫0比咬小基]甲氧基乙基>1Η-咪唑 5-曱酸 a cn < Χ^γΗ"Ρι 1 η ϊ〇,ουά Ο____ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 0.71 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.42 (m, 4H)S 3.71 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 12.70 (s，1H)。 LC-MS: m/z 576.3 (M+H)» 實例205 210 2-[(3S，4R)-4_{[(4-氯各氰基 0_ : 基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基卜3 j 氧基六氫吡啶-1-基]-4-(3_氟吡疋 2-基)-1，3·嗔唑-5-甲酸 CIN_^CN L s~4 ^ 1 V-OH o -- *11 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.70 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.70 (ds 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (s# 1H)S 9.35 (s, 1H), 12.90 (s, 1H), 15.30 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 547.3 (M+H)。實例206 211 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氣基U 基-1H-«比哈-2-基)幾基]胺基氧基六氫'•比啶-1 -基]-4·( °比°秦_2_ 基)-1,3-噻唑-5-甲酸 CIXzCN Η ο________ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6 0.72 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 530.3 (M+H)。實例207 實例 212-214 145047.doc -130· 201026695 根據針對實例196所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。實例化合物數據 SM 212 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基各_2_基)幾基]胺基}-3-丙氧基六鼠0比咬基]-4-(1-曱基-1 Η-1,2,4-三唑-5-基)-1,3 -噻唑-5-甲酸甲酯 α α ο°\ NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.86 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (t, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。 LCMS: m/z 556.3 (M+H)。中間物78及中間物2 213 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-°比哈-2-基)獄基]胺基}-3-丙乳基六氮°比咬-1-基]-4-(3-氣吡啶-2-基)·1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 Cl\ Cl 人F H ^〇Ti? ο N *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.84 (t, 3H), 1.02 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.44 (s, 1H)。 LCMS: m/z 584.3 (M+H)。中間物78及中間物4 214 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-°比洛-2-基)幾基]胺基}-3-丙乳基六氮n比咬-1_基]-4-[l_(2-甲氧基乙基)·1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5·曱酸曱酯 α α 〇；。厂、 NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.95 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 9.35 (s，1H)。 LCMS: m/z 599.3 (M+H)。中間物78及中間物1 實例 215-217 根據針對實例200所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下實例。 145047.doc -131 - 201026695 實例化合物數據 SM 215 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-β比略基)幾基]胺基卜3-丙氧基六氫0比咬小基甲基-1 Η-1，2,4-三唑-5-基)· 1,3-噻唑-5-曱酸 clv_vcl H亡妙 1 >~OH Ο NMR (400 MHz, DMSO-dfi): δ 0.75 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.24 (s，1H)，12.14 (s, 1H)。 LCMS: m/z 542.0 (M+H)。實例212 216 2-[C3S,4R>4-{[(3,4-二氣-5·•曱基-lH-n比哈-2-基)幾基]胺基}-3-丙氧基六氫咬小基]冬曱氧基乙基)-1Η-味嗤-2-基]-1,3-嗟唑甲酸今4 1 〇 *ΗΝΜΙΙ(400 ΜΗζ，Ι)Μ80-d6): δ 0.77 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.33 (s, lH)，7.50(s, 1H)，12.15 (s，lH)〇 LCMS: m/z 585.3 (M+H)。實例214 217 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4_ 二氣-5-甲基-1H-"比哈_2_基)幾基]胺基}_3· 丙氧基六氫°比咬小基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3_嘆0坐-5-甲酸 C'v__ya ο 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.44 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 12.85 (s, 1H)。 LCMS: m/z 556.0 (M+H) ° 實例213 中間物1 2-氣-4-[l-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基】-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 145047.doc -132· 201026695 η

將2-胺基-4-[1-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1，3·噻唑-5-甲酸甲酯（中間物5 ; 0.55 g ’ 2.2 mmol)懸浮於冰醋酸（20 ml)及濃鹽酸（3 0 ml)中。冷卻溶液至〇°C，且向其中逐滴添 ©加亞靖酸納於水（15 ml)中之溶液。在〇°c下授拌1〇分鐘之後，使反應物缓慢升溫至室溫且攪拌1小時。一旦由LCMS 證實反應完成，即逐滴添加脲（0.25 g)於水（1〇 ml)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，在減壓下移除溶劑。使殘餘物分配於飽和NaHCOA水溶液^Et〇Ac之間。用Et0Ac 萃取（3次），經MgS〇4乾燥且濃縮，得到橙色油狀物（〇 2〇 g)，其未經純化即使用。MS (es) (M+H)+:對於

CuH12C1N303S 為 302 ; NMR: 3.34 (s，3H), 3.62 (m, 2H), φ 3.81 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.24 (s, 2H) 〇中間物2-4 由類似於中間物卿之方法，自下表所給之起始物質 • (SM)來合成以下中間物。 145047.doc •133· 201026695 中間物化合物數據 SM 2 2-氯-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 Cl—<t 1 sV- 0 MS (ES) (Μ+Η)+:對於 C8H7C1N402S 為 259 NMR: 3.92 (s, 6H), 8.04 (s, 1H)。中間物6 3 2-氯-4-吡嗪-2-基-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 0 〇 MS (ES) (M+H)+:對於 C10H8ClN3O2S 為 270 NMR: 1.16 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 8.76 (m, 2H), 9.03 (s, 1H)。中間物7 4 2-氣-4-(3-氟吼啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。八 MS(ES):對於 CnHsClFN202S 為 287 (MH+) !H-NMR (CDC13) δ: 1.25 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.62 (d, 1H)。中間物8 中間物5 2-胺基-4-[1·(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基】-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯

145047.doc - 134 - 201026695 將尽峨代丁二醯亞胺（9.3 g，41 mmol)添加至7.52 g(41 mmol)3-(i_甲基_lif_咪唑_2•基）側氧基丙酸曱酯（中間物 10)及 7.5 g Amberlyst-15樹脂於 400 ml EtOAc中之混合物中’繼而在室溫下攪拌1小時。濾出樹脂且用EtOAc沖洗。自濾液移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙醚中。濾出不溶性物質且再用乙醚沖洗。自濾液移除溶劑，且將殘餘物溶解於200 ml MeOH中，隨後添加4 7 g(62 mm〇1)硫脲。在回流下加熱混合物1小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於Na2C〇3 水溶液中。藉由過濾收集不溶性物質且用水充分沖洗。在真空中乾燥固體’得到4.5 1 g產物：MS (ES) (M+H)+:對於 C"H14N403S為 283。 NMR： 3.22 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.32 (m, 2H)，7.91 (s，2H)，8.41 (s，2H)。中間物6-8

由類似於中間物5之方法’自下表所給之起始物質（SM) 來合成以下中間物。中間物化合物 " — SM ~~ 6 2-胺基-4-(1-甲基 “Η-1，2,4-三唑-5-基)4,3-嗓唑-5-甲酸甲酯㈣斗、 0 MS (ES) (M+H)+:對於 C8H9N502S 為 240 NMR: 3.61 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.i〇 (s,2H)。中間物9 145047.doc •135- 201026695

3-(1-甲基-1及-1，2,4-三唑-5-基）-3-側氧基丙酸甲酯

將NaH(7.84 g，196 mmol，於油中60%分散液）逐份添加至 6.18 g(34.5 mmol)l-(l-甲基-17f-l，2,4-三唑.-5-基）乙酮 (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31)於100 ml碳酸二曱酯中之溶液中。加熱混合物至90°C歷時2小時，形成稠漿液。冷卻至室溫之後，將混合物緩慢轉移至冰上之1 N HC1中。用NaHC03使混合物之pH值達約 7，隨後用NaCl飽和，且用EtOAc萃取4次。乾燥（MgS04) EtOAc且濃縮，得到油狀物，對其進行矽膠層析（100% 145047.doc -136- 201026695 DCM，繼而梯度溶離至50% EtOAc之DCM溶液）。獲得呈油狀之產物（5.3 g)。NMR: 3.78 (s, 3H)，4.11 (s，2H)，4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)。中間物10-12 由類似於中間物9之方法，自下表所給之起始物質（SM) 來合成以下中間物。中間物化合物數據 SM 10 3-[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-3-側氧基丙酸曱酯、。^> MS (ES) (M+H)+:對於 C10HI4N2O4 為 227 NMR:3.18(s, 3H),3.61 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。中間物13 11 3-側氧基-3-吡嗪-2-基丙酸乙酯 0 0 MS (ES) (M+H)+:對於 C9Hi〇N203 為 195 NMR: 1.15 (t, 3H), 4.11 (q, 2H)，4.18 (s，2H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。 0比n秦-2-曱酸 12 3-(3-氣°比唆-2-基)-3-側取t基丙酸乙酯 ΪΓ MS(ES):對於 CuftoFNOs 為 212 (Μβ) ^-NMR (DMSO-De) δ: 1.15 (t, 3H), 3.99 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 8.36 (t，1H)，8.56 (d, 1H)。 3-氟吡啶甲酸中間物13 1-[1-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑基]乙酮

145047.doc -137- 201026695 將30 ml(75 mmol)2.5 Μ正丁基鋰於己烷中之溶液緩慢添加至於乾冰-丙酮浴中冷卻之8.48 g(61.3 mmol) 1-(2-曱氧基乙基）-1 孖-咪唑（WO 2003055876 A1)於 200 ml THF 之溶液中。擾拌1小時之後，迅速添加8 ml(75 曱氧基曱基乙醢胺，且使溶液經30分鐘升溫至室溫。用NH4C1水溶液中止反應之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮，得到油狀物，對其進行矽膠層析（100% DCM，繼而梯度溶離至50% EtOAc 之DCM溶液）。獲得呈流性油狀之產物（8.5 g)。MS (ES) (M+H)+:對於C8H12CN202為 169。 NMR: 2.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (s，1H)，7·26 (s, 1H)。中間物14 3-溴-4-氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-甲酸乙酯將漠（0.56 ml，11 mmol)添加至 1 g(5.3 mmol)4-氣-5-曱基-li/-吡咯 _2_ 曱酸乙酯（WO 2006087543)及 0.8 ml(5.7 mmol)Et3N於CH2C12中之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，添加NaHS03水溶液且移除CH2C12，且使水性殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離EtOAc層且用鹽水洗滌。經無水MgS04乾燥EtOAc層且移除溶劑，得到1.5 g呈固體狀之產物。MS (ES) (MH+):對於 C8H9BrClN02 為 240 ; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。中間物15 145047.doc -13S- 201026695 4-氯-3-氰基-5-甲基-1丑-吡咯-2-甲酸乙酯使氮氣鼓泡通過1.4 g(5.25 mmol)3-漠-4-氣-5-曱基-1//-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物 14)、470 g(4 mol)Zn(CN)2、250 mg(0.26 mmol)Pd2(dba)3及 302 mg(0.26 mmol)dppf於 15 ml • DMF中之混合物，歷時15分鐘。在130°C下加熱混合物1小 • 時。再添加 Zn(CN)2( 1 g)、Pd2(dba)3(500 mg)及 dppf(604 mg)。使N2鼓泡通過15分鐘且在130°C下加熱2小時之後，再添加 Zn(CN)2(0.5 g) ' Pd2(dba)3(250 mg)及 dppf(302 mg)。在130°C下繼續加熱2小時。移除溶劑且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離EtOAc層且用鹽水洗滌。再用 EtOAc萃取經合併之水層，用鹽水洗滌。乾燥（MgS04)經合併之EtOAc萃取物且濃縮。藉由矽膠層析（100% CH2C12，繼而梯度溶離至5% MeOH之CH2C12溶液）純化殘餘物，得到750 mg呈固體狀之產物。MS (ES) (MH+)··對於 C9H9C1N202為 213 ; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H)，2.2 (s， φ 3Η), 4.3 (q，2Η)，13.1 (s，1Η)。中間物16 4-氣-3-氰基-5-甲基-1好-吡咯-2·甲酸

於微波反應器中，將670 mg(3.2 mmol)4-氣-3-氰基-5-曱基-比11各-2-甲酸乙S旨（中間物15)及3.2 ml(3.2 mmol) 1 N NaOH於20 ml MeOH中之溶液在100°C下加熱2小時。用水 145047.doc •139- 201026695 稀釋混合物且用EtOAc萃取。用1 N NaOH洗滌EtOAc。用濃鹽酸酸化經合併之水層，且用EtOAc萃取2次，用鹽水洗滌各萃取物。經無水MgSCU乾燥經合併之EtOAc層，過濾且移除溶劑，得到535 mg呈固體狀之產物。MS (ES) (ΜΗ·) : 對於C7H5C1N202 為 183 ; NMR (d6-DMSO): 2.2 (s， 3H)，12_9 (s，1H)，13.3 (s，1H)。中間物17 (3S，4R)-4-[(第三丁氧基幾基 > 胺基】-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫吡啶-1-甲酸乙酯

使用Chiralpak AD管柱及溶離劑曱醇對順（士)_4_[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(丙-2-烯_1_基氧基）六氫吡啶_丨_甲酸乙酯（15 g)(WO 2006087543)進行對掌性HPlc純化，得到63 g標題化合物。MS (ES)(M+H):對於C16H28N205 為 329; NMR·· 1.28 (t, 3H)，1.47 (s，9H)，1.68 (m, 2H), 2.88 (br t， 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00.4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (br s, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m，1H)。中間物18 (3S，4R)-4-胺基-3-(丙-2-烯-l-基氧基）六氫吡啶曱酸乙酯 145047.doc -140. 201026695

ο

將（3S，4R)-4-[(第三丁氧基羰基）胺基}_3_(丙_2_烯基氧基）六氫吡啶-1-曱酸乙酯（中間物17, 5 g，127 mm〇1)溶解於二氯甲烧（200 mL)中且添加三氟乙酸（9 79 mL，127 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物（pH值約8)，且分離各層。用二氣甲烷萃取水層；經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到 2.7 g(93.24%)。MS (ES)(M+H):對於 CuH2〇N2〇3 為 228 ° 中間物19 (3S，4R)-4-{[(3,4-二氯冬甲基-瓜吼咯丄基飧基】胺基卜3 (丙-2-稀-1-基氧基）六氫吼咬-1-甲酸乙醋

向 3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯 _2_ 甲酸（w〇 200687543， 2.27 g，11.8 mmol)及（3S，4R)-4-胺基-3-(丙-2-烯基氧基）六氫吡啶-1-曱酸乙酯（中間物18，2.7 g，u 8 mm〇1)於二氯曱烷（180 mL)中之溶液中添加H〇Bt(1 85 g，u 8瓜河）及 N-甲基嗎啉（3.8 mL，3 5.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混 145047.doc • 141 - 201026695 合物1小時，且添加EDC，HC1(4.07 g，21·3 mmol)。在室溫下授拌所得反應混合物隔夜，藉由添加2 n HC1( 120 mL) 處理，且瘵發所得層。用碳酸氫鈉（BO mL)、水（15〇 mL) 及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過滤，在真空下濃縮。藉由管柱層析（石夕膠’ 35%乙酸乙酯之石油趟溶液）純化’得到3·5 g(73.6%)棕色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 4.21 (ra, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 12.10 (s，1H)。中間物20 3,4-二氯-5-甲基-]\-[(38,4厌)-；3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫啦咬 - 4 -基]-1Η - 嗔· - 2 -甲睡胺

向（3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫°比。定-1-甲酸乙酿（中間物 19，2.5 g，6.20 mmol)於甲苯（450 mL)中之溶液中依序添加碘（6.31 g，24.8 mmol)、六曱基二矽烷（10.34 mL , 49.62 mmol)，且使反應混合物回流30小時。用10%硫代硫酸鈉（300 mL)處理反應混合物，且分離各層。用甲笨萃取水層，且經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由 145047.doc -142 - 201026695 管柱層析（矽膠，4%曱醇之二氯甲烷溶液）純化，得到75〇 mg(36.54%)3,4-二氯-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-(丙-2-烯-i_ 基氧基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-曱醯胺。 LC-MS: m/z 331 (M+H)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.57 (m, 2Η), 2.16 (s, • 3H)，2·56 (s, 1H)，2.81 (d，1H)，3.07 (d, 1H)，3.40 (m，1H)， 3.90 (m，1H)，4.14 (m，2H)，5.14 (d，1H)，5.27 (d，1H)，5·92 (m，1H)，7.12 (d, 1H)。 9 中間物21 (3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）叛基j胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吡啶-1-甲酸乙酯

® 向4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物16，562 mg，3.07 mmol)及（3S，4R)-4-胺基-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫吡啶-1-甲酸乙酯（中間物18，700 mg，3.07 mmol)於二氯甲炫 (150 mL)中之溶液中添加HOBt(470 mg，3.07 mmol)及N-甲基嗎琳（1.01 mL，9.21 mmol)。在室溫下搜掉反應混合物1小時，且添加EDC.HC1(1.05 g，5.52 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。添加2 N HCl(i〇〇 mL)使反應混合物中止反應。用碳酸負1鈉（150 mL)、水 145047.doc -143· 201026695 (1 50 mL)及鹽水洗蘇有機層’且經無水硫酸鈉乾燥，過滤且在真空下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得到1.1 g(9〇%)呈棕色固體狀之（3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}_3_(丙_ 2-烯-1-基氧基）六氫吡啶-1-曱酸乙酯。 LC-MS: m/z 395 (M+H)。中間物22 4-氣-3-氰基-5-甲基-N-【(3S，4R)-3-(丙—2-稀-1-基氧基）六氫吡啶-4-基】-1H-吡咯-2-甲醢胺

向（3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氣基-5-曱基-1H-0比η各-2-基）幾基] 胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫"比啶-1-曱酸乙酯（中間物 21 ’ 1.1 g ’ 2.79 mmol)於曱苯（190 mL)中之溶液中依序添加碘（2.9 g ’ 11.16 mmol)、六甲基二矽烷（4.65 mL，22.33 mmol)。加熱反應混合物至回流歷時3〇小時，且隨後冷卻至室溫。用10%硫代硫酸鈉（150 mL)處理反應混合物，且分離各層。用曱笨萃取水層，且經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，4%曱醇之二氣甲烷溶液）純化’得到300 mg(33%)4-氣-3-氰基-5-曱基-N-[(3S，4R)-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫〇比唆_4_基]_1化°比洛-2_ 甲醯胺。 145047.doc -144- 201026695 LC-MS: m/z 323 (M+H)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (m，1H)，l.70 (m， 1H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.33 (m，1H), 3.52 (br s，1H)，3.97 (m，1H)，4.10 (m, 2H)’ . 5.11 (d，1H)，5.31 (d，1H)，5.90 (m，1H), 7.50 (d，1H) ° 中間物23 (3S，4R)-4-苯甲基胺基-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙

順（±)-4-(苯曱基胺基）-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙醋使用Chiralpak AD管柱及溶離劑甲醇對順（士)4·[苯甲基胺基]-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯（21 g)(WO 2006087543) 進行對掌性HPLC純化，得到11 g標題化合物。 MS (ES) MH+:對於 C17H26N203 為 307; NMR: 1.08 (t, 3H)， 1.15 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.75 (br s, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.98-4.05 (m，2H)，7.18-7.34 (m，5H)。中間物24 (3S，4R)-4-胺基-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯

-145· 145047.doc 201026695 將（38,411)-4-{[(笨甲氧基）羰基]胺基卜3_乙氧基六氫0比啶-1-甲酸乙酯（中間物23 ’ 2·4 g，6·87 mmol)溶解於甲醇 (150 mL)中’且在室溫下、在50 psi氫氣壓力下於10%鈀/ 碳（1.5 g)上氫化2小時。隨後經由矽藻土床過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到1.33 g(89.62%)呈液體狀之 (3S，4R)-4-胺基-3 -乙氧基六氫β比咬-1-曱酸乙酯。質量（ES +v): m/z 217 (Μ+Η)。中間物25 (3S,4R)-4-{[(3,4-.—氣-5-甲基-1H-0比洛-2 -基）幾基]胺基乙氧基六氫吡啶-1-曱酸乙酯

向 3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲酸（WO 200687543 , 1.18 g，6_15 mmol)及（3S，4R)-4-胺基-3-乙氧基六氫。比咬-1-甲酸乙酯（中間物24，1.33 g，6.15 mmol)於二氯曱燒（170 mL)中之溶液中添加HOBt(941 mg，6·15 mmol)及N-甲基嗎啉（2.02 mL，18.45 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且添加EDC.HC1(2.11 g，11.07 mmol)。在室溫下擾拌所得反應混合物隔夜。添加2 N HC1(120 mL)中止反應。用碳酸氫鈉（150 mL)、水（150 mL)及鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得到1.9 g 145047.doc -146- 201026695 (49%)呈固體狀之（3S，4R)-4-{[(3,4_ 二氣·5_ 甲基 _1H_ 吡咯 _2_ 基）幾基]胺基}-3 -乙氧基六氫％咬_丨_甲酸乙醋。 4 画R (400 MHz, DMSO-d6): δ ! 15 (t，3H)，！ 17 (t， 3H), 1.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.37 (t, 1H), 3.46 (m，1H)，3·97 (m，1H)，6.64 (m，1H)，4.03 (q，2H), 4.10 (q，2H)，7.07 (d，1H)，12.10 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 391 (M+H)。中間物26 吡咯-2-f醢胺

將（3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯（中間物25，1.9 g，4.85 mmol)、氫氧化卸（1.9 g，34.01 mmol)及水合肼（1.71 mL， 34.01 mmol)於乙二醇（150 mL)中之溶液在120°C下攪拌40 小時。將反應混合物傾倒入水（120 mL)中且用乙酸乙酉旨 (2 X15 0 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾’在真空中濃縮，得到粗產物，將其用水（3〇 mL)濕磨，得到1.0 g(65%)呈固體狀之3,4-二氣-N-[(3S，4R)-3-乙氧基六氫〇比咬-4-基]-5 -甲基-1H-"比略-2-甲醯胺。 145047.doc -147- 201026695 LC-MS: m/z 320.11 (M+H)。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.16 (t，3H)，1.58 (m 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.06 (d, 1H) 3.39 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 7.i〇 (d, 1H)。中間物27 4-氣-5-甲基-1孖-吡咯-2-甲酸

使氫氧化鋰水溶液（2 Μ ’ 4 ml)升溫至50°C，且向其中添加4-氣-5-甲基吡咯-2-曱酸乙酯（中間物28，〇 3〇 g， 1.60 mmol)於MeOH中之溶液。加熱反應物至8(rc且攪拌2 小時。移除MeOH且冷卻水溶液至〇t：，且用30% hci酸化。過濾沈澱之產物（0·23 g’ 92%)且乾燥。MS (ES):對於 C6H6C1N02為 160 (M+l) ; NMR (CDC13): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s，1H), 8·98 (br s, 1H)。中間物28 4-氣-5-甲基-1丑·咕洛-2-甲酸乙酯將N-氣代丁一酿亞胺（〇_67 g’ 5.08 mmol)添加至5 -甲基_ 吡咯-2-曱酸乙酯（中間物29，0,65 g，4.23 mmol)於氣仿（20 ml)中之溶液中。使反應物升溫至4〇<t且授拌*小時’隨後在〇°C下傾倒入含2 N NaOH(20 ml)之燒杯中。分離各層且用氣仿萃取水層3次。經硫酸鎂乾燥經合併之有 145047.doc 148- 201026695 機萃取物且濃縮。藉由急驟層析（己烷/EtOAc，16:1)純化所得灰白色固體，得到呈白色固體狀之標題產物（0.3 g， 38%)。MS (ES):對於 C8H10ClNO2 為 188 (M+l) ; NMR (CDC13): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H)，9.07 (br s，1H) » 中間物29 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 ❿將鈉（2.79 g，0.121 mmol)溶解於無水 EtOH(100 ml)中，隨後以小份添加2,2,2-三氯-1-(5-甲基-1Η-»比略-2-基）乙酮 (中間物30，22.5 g ’ 0.099 mmol)。在室溫下攪拌深棕色溶液3 0分鐘’隨後在真空下濃縮至小體積。於冰浴中冷卻混合物，且緩慢添加3 N HC1，隨後用乙醚（3xl〇〇 ml)萃取混合物。用10% NaHC〇3、水及鹽水洗滌乙醚萃取物，經 Na^SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物（15.04 g)。NMR: 1.32 (t，3H)，2-1 (s，3Η), 4·371 (q， φ 2H)，5·96 (dd，⑶)，6.78 (dd，1H)，11.67 (s，1H)。中間物30 2,2,2·三氣-1-(5-甲基_ΐΗ-"Λβ§··2-基）乙明將於無水乙醚（30„11)中之2-甲基_111_吡咯（中間物31，1〇 g，0.123 小時逐滴添加至三氯乙醯氣（29g，〇16 mmol)於無水Et2〇(l〇〇 ml)中之經攪拌溶液中。再攪拌混合物1小時，隨後經由滴液漏斗緩慢添MK2C〇3(1〇 g/3〇 Μ)。經NaJO4乾燥有機相，且在室溫下用脫色炭（3 §)處理30分鐘。濃縮所得紫色溶液，且用正己烷濕磨，得到呈 145047.doc -149- 201026695 紫色固體狀之標題化合物（16.72 g)。NMR (CDC13): 2.36 (s，3H)，6·04 (dd，1H)，7.45 (dd，1H), 10.344 (s, 1H)。中間物31 2-甲基-1H-吡咯將氫氧化鉀（50 g，0.89 mmol)添加至乙二醇（750 ml)及 1Η-»比洛-2-甲搭（50 g，0.53 mmol)之溶液中。經15分鐘緩慢添加水合肼（37 ml ’ 0.745 mmol)。在90°C下回流反應混合物90分鐘。冷卻混合物至室溫且添加冷水（250 ml)。用 DCM(250 ml)萃取水性混合物。用水（25〇 ml)洗滌有機相，經NazSCU乾燥且在真空中濃縮。進行Kugelrohr蒸餾，得到呈透明無色液體狀之標題化合物（29.75 g)。 NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。中間物32 (3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-咐i咯-2·基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯

向4-氣-3-氣基-5 -曱基-1Η-0比略-2-甲酸（中間物16，1.01 g，5.55 mmol)及（3S，4R)-4-胺基-3-乙氧基六氫°比〇定_1_甲酸乙酯（中間物24，1_2 g ’ 5.55 mmol)於二氣曱烷（480 mL)中之溶液中添加HOBt(850 mg’ 5·55 mmol)及N-曱基嗎啉 145047.doc •150· 201026695

(1.82 mL，16.66 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小時’且添加EDC.HC1(1.9 g，9.99 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。用2 N鹽酸（120 mL)使反應混合物中止反應。用碳酸氫鈉（150 mL) '水（150 mL)及鹽水洗滌有機層’經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得到1.5 g(71%)呈固體狀之（3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-lH-π比略-2-基）幾基]胺基}-3-乙氧基六氫o比咬-l-甲酸乙酯。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (m, 6Η), 1.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.61 (m，1H)，4.06 (m，4H), 7.46 (d，1H), 12.69 (s，1H)。 LCMS: m/z 383 (M+H)。中間物33 4-氯-3-氟基-N-【(3S，4R)-3-乙氧基六氫吼啶-4-基】-5-曱基· 1Η - 嗜> -2 -甲胺

將（3S，4R)-4-{[(4-氯-3·氰基-5-甲基-1H·吡咯_2-基）羰基] 胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-曱酸乙酯（中間物32，1.5 g， 3.92 mmol)、氫氧化鉀（1.54 g，27.48 mmol)及水合肼（1.38 mL，27.48 mmol)於乙二酵（200 mL)中之溶液在120°C下攪 145047.doc -151 - 201026695 拌60小時。將反應混合物傾倒入水（300 mL)中且用乙酸乙酯（2x300 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾，在真空下濃縮，得到粗產物，將其用水（〗5〇 mL)濕磨，得到呈固體狀之4-氣-3-氰基-N-[(3S，4R)-3-乙氧基六氫0比咬-4-基]-5-曱基-1H-®比略-2-曱醯胺（6 70 mg， 55%) ° LCMS: m/z 311 (M+H) » *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.01 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.41 (d，1H)。中間物34 (3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺基卜3-乙氧基六氩吡啶-1-甲酸乙酯

向4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物27，0.87 g，5.55 mol)及（3S,4R)-4-胺基-3-乙氧基六氫吡啶-1-曱酸乙酯（中間物24，1.2 g，5.55 mol)於二氣甲烷（150 mL)中之溶液中添加 HOBT(850 mg，0.55 mol)及 N-甲基嗎啉（1.82 mL，1.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且添加 EDC.HC1(1.9 g，9.99 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合 I45047.doc -152- 201026695 物隔夜。添加2 N HC1(120 mL)使反應混合物中止反應。用碳酸氫納（150 mL)、水（150 mL)及鹽水洗蘇有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮。藉由管柱層析 (矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得到ι·6 g(80%) 呈棕色固體狀之（38,411)-4-{[(4-氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-曱酸乙酯。 LCMS: m/z 358 (M+H)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3Η), 1.20 (t, 3H), 1.46 (d, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 7.51 (d，1H), 11.58 (s，1H)。中間物35 4_氣-N-【(3S，4R)-3-乙氧基六氫吼咬-4-基】-5-甲基-1H-»比洛-2-甲酸胺

將（3S，4R)_4-{[(4-氣-5-曱基-1Η-0比嘻-2-基）幾基]胺基 3-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯（中間物34，i.6 g，4 48 mmol)、氫氧化鉀（ΐ·76 g，31.37 mm〇1)& 水合肼（1 6 mL， 31.37 mmol)於乙二醇（iso mL)中之溶液在12〇〇c下授拌4〇小時。將反應混合物傾倒入水（120 mL)中且用乙酸乙醋 (2x150 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取 145047.doc -153 - 201026695 物，過濾，在真空中濃縮，得到粗產物，將其用水（30 mL)濕磨，得到480 mg(37%)呈固體狀之4-氯-N-[(3S，4R)-3-乙氧基六氫吡啶-4-基]-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺。 LCMS: m/z 285 (M+H)。中間物36 (3S，4R)-4-苯甲基胺基-3-甲基六氫"比啶-1-曱酸曱酯

使用Chiralpak AD管柱及溶離劑曱醇對順（士)-4-苯甲基胺基-3-甲基六氫0比咬-1-甲酸甲醋C/n'wica dc/a, 1969, 52, 629-639 ; 20 g)進行對掌性HPLC純化，得到9 g 標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.92 (d, 3Η), 1.53 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m，1H)，3.68 (s，3H)。中間物37 (3S，4R)-4-胺基-3-曱基六氫吡啶-1-曱酸甲酯

將（3S，4R)-4-(苯曱基胺基）-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸曱酯 (8.0 g，0.02 mol)溶解於甲醇（200 mL)中，且在室溫下、 145047.doc -154- 201026695 在50 psi氫氣壓力下於鈀/碳（2·5 g)存在下氫化2小時。隨後過濾溶液且在減壓下濃縮，得到3.5 g(92%)呈液體狀之 (3S，4R)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸曱酯。質量（APCI): m/z 173.3 (M+H)。 'H NMR (400 MHz, CDC13)·· δ 0.92 (d，3H)，1.53 (m，1H)， 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m，1H)，3.68 (s，3H)。中間物38 (3S，4R)-4-{【(4-氣-5-甲基-1Η-"Λ略-2-基）幾基】胺基卜3_甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯

向4-氣-5-曱基-1Η-°比洛-2-甲酸（中間物27，2.5 g，15.82 mmol)及（3S，4R)-4-胺基-3 -甲基六氫π比咬_ι_曱酸甲醋（中間 ❹ 物37，2.72 g，15.82 mmol)於二氣甲烷（2〇〇 mL)中之溶液中添加 HOBt(2.42 g，15.82 mmol)及 N-曱基嗎啉（52 mL， 47.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物丨小時，且添加

。用碳酸氫鈉 (150 mL)、水（150 mL)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得到22 g(46%)呈棕色固體狀 145047.doc -155- 201026695 之（3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-曱基六氫吡啶-1 -甲酸曱酯。質量（APCI): m/z 314.0 (M+H)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (s, 3Η), 1.54 (m, 1H)，1.66 (m，1H)，2.18 (s，3H)，3.58 〇, 2H)，3.52 (m，1H)， 3.67 (s，3H)，4.12 (m，1H), 6.90 (s，1H)’ 7.54 (d，1H)，11.56 0, 1H)。中間物39 4-氣-5_甲基-N-丨(3S，4R)-3-甲基六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯_2-甲醢胺

將（3S，4R)-4-{[(4 -氯-5-甲基-1H-"比洛-2-基）幾基]胺基卜 3-曱基六氫吡啶-1-甲酸曱酯（中間物38，2.2 g，7.05 mmol)、氫氧化卸（2.76 g ’ 49.35 mmol)及水合肼（2.5 mL， 49.35 mmol)於乙二醇（15〇 mL)中之溶液在120。(：下擾摔4〇小時。將反應混合物傾倒入水（120 mL)中且用乙酸乙醋 (2x150 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物’過濾’在真空中濃縮’得到粗產物，將其用水（3〇 mL)濕磨，得到950 mg(52%)呈棕色固體狀之4_氣_5_甲基_ N-[(3S，4R)-3-甲基六氫0比咬-4-基]-1Η-»比略-2 -曱酿胺。質量（APCI): m/z 256.0 (M+H)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.39 (m I45047.doc -156- 201026695 1H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 11.52 (s，1H)。中間物40 (3S，4R)-4_{[(3,4·二氣-5-甲基-1H-"比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯

向 3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-甲酸（WO 2006087543， 2.8 g，14.53 mmol)及（3S,4R)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯（中間物37，2.5 g，14.53 mmol)於二氯甲烷（200 mL)中之溶液中添加h〇BT(2.22 g，14.53 mmol)及N-甲基嗎啉（4.82 mL，43.60 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 小時’且添加EDC.HC1(5.12 g，26.16 mmol)。在室溫下攪 # 拌所得反應混合物隔夜。用2 N鹽酸（120 mL)使反應混合物中止反應。用碳酸氫鈉（150 mL)、水（150 mL)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，35%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化，得 ' 到 3.4 g(67%)呈棕色固體狀之（3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_D比咯_2_基）羰基]胺基}-3-曱基六氫吡啶-1-甲酸甲酉旨。質量（APCI): m/z 348.0 (M+H)。 145047.doc -157- 201026695 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 0.85 (d，3H)，2.01 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 7.05 (d，1H)，12.01 (s, 1H)。中間物41 3,4-二氣-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-甲基六氫吡啶-4-基】-1H-吡咯-2-甲醢胺

將（3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶_1_曱酸曱酯（中間物40，3.4 g，9.79 mmol)、氫氧化鉀（3.84 g，68.58 mmol)及水合肼（3.6 mL， 68.58 mmol)於乙二醇（180 mL)中之溶液在120。(：下攪拌6〇小時。將反應混合物傾倒入水（300 mL)中且用乙酸乙醋 (2x3 00 mL)萃取。經無水硫酸納乾燥經合併之有機萃取物’過濾’在真空下濃縮，得到粗產物，將其用水（15〇 mL)濕磨，得到1.8 g(63%)呈固體狀之3,4-二氣-5-曱基_N_ [(3S，4R)-3_甲基六氫吡啶_4·基]-1//-吡咯-2-甲醯胺。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (d, 3Η), 1.88 (br s, 1H)，2·01 (br s，1H)，2.18 (s，3H)，2.69 (m，4H)，4.11 (br s, 2H), 6.90 (d，1H)。中間物42 (3S，4R)-4-{【(4-氣-3- l基-5-甲基-1H- ®比洛-2-基）幾基】胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯 145047.doc -158· 201026695

向4-氯-3-氰基_5_甲基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物16，2.12 g，0.02 mol)及（3S，4R)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯（中間物37，2.0 g，〇.〇2 mol)於二氣甲烷（200 mL)中之溶液中添加HOB t( 1.77 g，0.02 mol)及N-甲基嗎淋（3.8 β mL ’ 〇·〇3 mol) ’且隨後在室溫下攪拌混合物1小時。將 EDOHCl(3.98 g’ 0.0208 mol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物添加至2 N鹽酸（200 mL) 中。用碳酸氫鈉（200 mL)、水（250 mL)及鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空下濃縮，得到3,3 g(72%)呈白色固體狀之（3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-1Η-°比洛-2-基）羰基]胺基}_3_甲基六氫》比唆-1-甲酸甲酯。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (d, 3Η), 1.63 (br s, 2H), 2.00 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 9H)，4.i3 (br s，1H), 7.78 (d，1H)，12.55 (s，1H)。 LC-MS: m/z 338.9 (M+H)。中間物43 4-氣-3-氰基-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-曱基六氫《比啶-4-基】-1H-吡咯-2-甲醯胺 145047.doc -159- 201026695

將（38,4尺)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-11|-|1比洛-2-基）幾基] 胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯（中間物42，3.3 g，8.39 mmol)、氫氧化斜（3.3 g ’ 58.77 mmol)及水合肼（2.97 mL， 58.77 mmol)於乙二醇（200 mL)中之溶液在120。。下攪拌48 小時。將反應混合物傾倒入水（200 mL)中，隨後用乙酸乙酯（2x250 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在真空下濃縮，得到粗產物，將其用水（丨〇〇 mL)濕磨，得到1.5 g(63%)呈固體狀之4-氣_3_氰基·5_曱基-N-[(3S，4R)-3-甲基六風"比咬-4-基]比洛-2-曱醯胺。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.88 (d, 3Η), 1.67 (br s, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 4.09 (br s，1H)，7.53 (d, 1H)。質量（APCI): 281.0 (M+H)。中間物44 5-氣吡嗪-2-甲酸

OH Ο 丫，將5-經基》比》秦-2-甲酸Π Ο (g’ 0.007 mol)溶解於亞硫酿氣 (10 mL)中，向此溶液中添力刀0〜曱基曱醯胺（0.1 mL)，將其加熱至回流歷時16小時。并杜en μ # 、此時段之後，蒸餾出過量亞硫醯氣，得到粗化合物，將复沃1 种/、泰加至冰（20 g)中且用乙酸乙酯 H5047.doc 201026695 (2 70 mL##。併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮’㈣棕色固體，將其用㈣（3GmL)濕磨，得到600 mg(75%)5-氣吡嗪_2_甲酸。 4 NMR (400 MHz，刪〇_d6): § 8% (s，ih)，9 〇4 (s， 1H)，13.92 (s, 1H)。質量（APCI): m/z 157.0 (M-Η)。中間物45 3-(5-氣咕嗪-2-基）-3-侧氧基丙酸乙酯

〇 0 將5-氣吡嗪-2-甲酸（中間物44, 21 g，〇132 m〇1)溶解於亞硫醯氣（100 mL)中，將其加熱至回流歷時2小時，且在減壓下蒸館出過置亞硫醯氣，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於無水四氫呋喃（100 mL)中。在另一圓底燒瓶中，將丙二酸單乙酯（15.8 g，0.132 mol)溶解於四氫呋喃（5〇〇 mL) 中’將其冷卻至0°C。向所得溶液中添加溴化甲基鎂（88 mL，0.265 M)，且授拌反應混合物30分鐘，隨後添加三乙胺（39.9 g，0.396 M) »向此反應混合物中添加以上所製備之酸氯化物混合物，在室溫下攪拌2小時，且自反應混合物中蒸發四氫吱喃，且添加水（500 mL)，且用乙酸乙醋 (2x200 mL)萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析（1 〇%乙酸乙酯/ 石油醚）純化該粗產物，得到16·0 g(53.16%)呈白色固體狀 145047.doc -161 - 201026695 之3-(5 -氯β比°秦-2-基）-3-側氧基丙酸乙醋。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.26 (t, 3Η), 1.28 (t, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.35 (s, 1H) 〇質量（APCI): m/z 227 (M-H)。中間物46 2-胺基-4-(5-氣吡嗓-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯

將3-(5-氣吡嗪-2-基）-3-側氧基丙酸乙酯（中間物45，2.0 g ’ 8.77 mM)溶解於乙酸乙酯（30 mL)中，向其中添加

Amberlyst 樹脂（2.0 g)及 N-碘代丁二醯胺（2.1 g，9.64 mM) ’且在室溫下攪拌1小時。過濾樹脂且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物，將其溶解於甲醇（25 mL)中。將硫脲（0.99 g’ 13.15 mM)添加至反應混合物中，且加熱反應混合物至回流歷時2小時。在減壓下濃縮甲醇，且使所得殘餘物分配於碳酸氯鈉溶液（50 mL)之間，且用乙酸乙醋 (50 mL)萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗化合物，藉由急驟管柱層析（梯度至50%乙酸乙酯/石油醚）純化該粗化合物，得到5〇〇 (20.06%)呈灰白色固體狀之2-胺基-4-(5-氣吡嗪-2-基）-1，3_ 145047.doc -162- 201026695 噻唑-5-曱酸乙酯。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3Η), 4.12 (q, 2H), 8.02 (s, 2H)，8·72 (s，1H)，8.84 (s, 1H)。質量（APC1): m/z 285.0 (M+H)。中間物47 2-溴-4-(5-氣吡嗪-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯

向溴化銅（238 mg，1.056 mM)於乙腈（30 mL)中之0°C溶液中添加亞硝酸第三丁酯（87 mg，0.845 mM)，且攪拌反應混合物30分鐘，繼而添加2-胺基-4-(5-氯吡嗪-2-基）-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯（中間物46，200 mg，0.704 mM)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由蒸餾自反應混合物移除乙腈且隨後添加水（50 mL)。用乙醚（2x50 mL)萃取反應混合物。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮’得到粗產物，藉由急驟管柱層析（梯度至丨〇%乙酸乙酯/ 石油醚）純化該粗產物，得到50 mg(20.4%)呈灰白色固體狀之2->臭-4-(5-氯°比嗓-2-基）-1，3-嗟嗤甲酸乙酯。 *H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 1.34 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 8.68 (s, 1H)，8.84 (s，1H)。質量（APCI): m/z 349.9 (M+H)。中間物48 145047.doc -163- 201026695 2-羥基丙酸乙酯 NH HCI Ο 向2-經基丙腈（50 g，704 mmol)於乙醚（300 mL)中之經授拌溶液中添加無水乙醇（5 1 mL，774 mmol)。在-5°C 下，使HC1氣體通過上述反應混合物歷時2小時，且在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集所形成之固體，且用乙醚 (200 mL)洗滌，得到75 g(90%)呈白色固體狀之2-羥基丙酸乙醋。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.38 (t，3H)，4.49 (q, 1H)， 6.55 (br s，1H)。質量（APCI正離子掃描）：m/z 117 (M+H)。中間物49 2-羥基丙醢胺在-5°C下，使氨氣通過2-羥基丙酸乙酯（中間物48，237 g，1549 mmol)於無水乙醇（1000 mL)中之經攪拌溶液歷時 90分鐘，且在室溫下再攪拌16小時。藉由過濾收集所形成之固體，且用乙醚（200 mL)洗滌，得到145 g(75%)呈白色固體狀之2-羥基丙醯胺。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (d, 3H), 4.49 (q, 1H), 6.25 (br s, 1H)，8.60 (br s，3H)。質量（APCI正離子掃描）：m/z 89 (M+H)。

中間物SO 145047.doc -164- 201026695 2-(1-羥基乙基）嘧啶

在10°C下，向3-側氧基丙酸乙醋（中間物49，3.4 2，〇 24.18 mmol)於水（4 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2羥基丙醯胺（1 g，8.06 mmol)於水（4 mL)中之溶液，且在室溫下授掉18小時。冷卻反應混合物至〇°c，且使用乙酸（3 將pH值調整至7。用正丁醇（2x40 mL)萃取水層。乾躁有機層且在減壓下濃縮，得到0.75 g(66.9%)2-(l-羥基乙基）鳴啶-4(3//)-酮。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (d, 3Η), 4.50 (q 2H), 6.10 (d，1H)，7·80 (d，1H)。中間物51 2-乙醢基嘧啶-4(3好)-酮

向2-(1-經基乙基）嘧咬-4(3//)-酮（中間物5〇，5 g，35.71 mmol)於二氯乙烷（200 mL)中之經攪拌溶液中添加二氧化錳（31 g，357.1 mmol)。加熱反應混合物至9〇。〇，歷時5小時。經由矽藻土床過濾反應混合物且用二氣乙烷（6〇 mL) 洗滌。將濾液濃縮至乾’得到1.6 g(32.6%)2-乙醯基痛唆_ 145047.doc -165- 201026695 4 ( 3 -嗣。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.50 (s, 3H), 6.50 (d, 1H)，8.05 (d, 1H), 12.60 (s，1H)。 LC-MS: m/z 138 (M+H)。中間物52 l-[4-(六氮"It咬-1 -基）嘯咬-2-基】已網

向冷卻至0°C之2-乙醯基嘧啶-4(3//)-酮（中間物51，500 mg，3.62 mmol)於二氯曱炫< (1 0 mL)中之經擾拌溶液中添加吡啶（860 mg，10.87 mmol)，且在0°C下攪拌10分鐘，繼而在0eC下添加曱烷磺醯氯（830 mg，7.23 mmol)。在室溫下攪拌上述反應混合物隔夜。用水（50 mL)洗滌反應混合物，用二氯甲烷（50 mL)萃取水層。用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於乙腈中，添加六氫π比咬（616 mg，7.24 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加水（50 mL)且用乙酸乙醋（2x30 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（1 0-50% 乙酸乙酯/石油醚）純化該粗產物，得到200 mg(46.8%)l-[4-(六氫°比咬-1-基）嘴咬-2-基]乙酮。 145047.doc -166- 201026695 XH NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 1.61 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.68 (m, 4H)，6.56 (d，IH), 8.31 (d, 1H)。 LC_MS: m/z 204 (M+H)。中間物53-56 根據針對中間物52所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 53 1-[4-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基】乙酮 0 0 *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.68 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 208 (M+H)。中間物51及嗎 54 1-[4-(4-曱基六氛〇比唤-1·基）°¾ 咬-2-基]乙網 ό Ν ύν JH NMR (400 MHz, CDC13): 5 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 8.34 (d 1H)。 ’ LC-MS: m/z 221.49 (M+H)。中間物51及曱基六氫秦 55 1-{4-[4·(2-曱基丙基）六乳吼11 秦-1-基]嘧啶-2-基}乙酮 Λ 0 ύν ο *ΗΝΜΚ(400ΜΗί ~~ CDC13): δ 0.92 (m，6H)，1 81 (m,lH), 2.12 (d, 2H), 2.48 rt 4H), 2.68 (s,3H), 3.71 (m ^ 4H),6.56(d, lH)5 8.34 (d5 1H)。，質量(APCI正離子掃描y m/z 263.1 (M+H) 〇 ----. +間物51及2-曱基丙基六氫吡嗪 145047.doc -167- 201026695 中間物化合物數據 SM 56 l-[4-(4-乙基六氮°比11 秦_1·基）嘴啶基]乙酮 r 0 Cv 0 NMR (400 MHz, CDC13):6 1.13(t, 3H),2.54 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.74 (bs, 4H), 6.58 (d51H), 8.36 (d, 1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 235 (M+H) ° 中間物51及乙基六氫°比嗓中間物57 3-侧氧基-3-【4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基】丙酸甲酯

0 在0-5°C下，向1-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]乙酮（中間物52，0.6 g，2.92 mmol)於碳酸二甲酯（10 mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐份添加氫化納（0.281 g’ 11.7 mmol， 60%)。加熱反應混合物至90°C，歷時4小時。藉由添加冰水使反應混合物中止反應。用稀鹽酸將水層之pH值調整至中性，用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取水層。乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析（75%乙酸乙酯/石油醚）純化粗產物，得到0.4 g(52%)3-側氧基-3-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]丙酸甲S旨。 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.65 (m, 6Η), 3.67 (bs, 4H), 3.71 (s, 3H)，4.06 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 8.31 (d，1H)。質量（APCI正離子掃描）：m/z 264 (M+H)。 145047.doc -168- 201026695 中間物58-61 根據針對中間物57所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 58 3-[4-(嗎淋-4-基)°¾ 淀-2-基]-3-側氧基丙酸甲酯 0 ιΓ^Ν ^Nii^j^C02Me 0 質量(APCI正離子掃描): m/z 266 (M+H) ° 中間物53 59 3-[4-(4-曱基六氮吼唤-1·基密咬_ 2-基]_3_側氧基丙酸曱酯〇 Ν An ^N^Y^C02Me 0 質量(APCI正離子掃描): m/z 279 (M+H)。中間物54 60 3-{4-[4-(2-甲基丙基)六氮11比嘻-1_ 基]嘧啶-2-基} -3-側氧基丙酸甲酯 Λ 0 f|^N ^Ν^γ^002Μβ 0 質量(APCI正離子掃描): m/z 320.9 (M+H)。中間物55 145047.doc -169- 201026695 中間物化合物數據 SM 61 3·[4-(4·乙基六氮吼17秦-1-基)嘯咬-2-基]-3·側氧基丙酸甲酯 r Λ Ν Λν 、入广C02Me 0 質量(APCI正離子掃描)·· m/z 293 (M+H)。中間物56 中間物62 2-胺基-4-【4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基】-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯向3-側氧基-3-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]丙酸曱酯 (中間物57，0.4 g，1.52 mmol)於乙酸乙酯（20 mL)中之經攪拌溶液中添加N-碘代丁二醯胺（0.374 g，1.672 mmol)及 Amberlyst樹脂-15(0.40 g)。在室溫下攪拌反應混合物30-40分鐘。過濾反應混合物且將濾液濃縮至乾。將所得粗物質（碘代化合物）溶解於甲醇（20 mL)中，且添加硫脲（0.138 g，1.852 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾。用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL)鹼化殘餘物。用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取水層。乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC純化該粗物質，得到0.080 g(16.5%)2-胺基-4-[4-(六氫吡啶-1-基）嘧啶-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61 (d，6H)，3.68 (s， 3Η), 3.84 (bs, 4H), 7.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)。 145047.doc -170- 201026695 LC-MS: m/z 320 (M+H)。中間物63-66 根據針對中間物62所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 63 2-胺基-4- [4-(嗎琳·4-基)嘲咬-2-基]·1，3-噻唑-5-甲酸甲酯〔。〕 Ν ίΓ^Ν 、人^Vnh2 Me02C *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.67 (s, 3Η), 3.73 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 7.19(d, 1H), 8.16(bs, 4H), 8.41 (d, 1H)。 LC-MS: m/z 322.4 (M+H)。中間物58 64 2-胺基_4-[4-(4-甲基六鼠°比0秦-1-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 ή ιΓ^Ν 、人广^ΝΗ*2 Me02C !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.36 (bs, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (bs, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.80 (bs，2H)，8.21 (d，1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 335 (M+H)。中間物59 65 2-胺基-4-{4-[4-(2-甲基丙基)六氫 °比嘻-1-基]嘲淀-2-基}-1，3 -嗟0坐· 5-甲酸甲酯 Λ 〔:〕 ίΓ^Ν Me02C 質量(APCI正離子掃描)·· m/z 377.1 (M+H) 〇中間物60 145047.doc -171 - 201026695 中間物化合物數據 SM 66 2-胺基-4_[4-(4-乙基六氫《比”秦小 JH NMR (400 MHz, 中間物61 基)痛咬_2_基]-I，3-喧唾甲酸曱 DMSO-dfi): δ 1.02 (t, 3H), 酯 r 2.40 (bs, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 6.78 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.21 (d，1H)。〔ν〕 Λν 、人^V"NH2 質量(APCI正離子掃描)·· m/z 349.41 (M+H)。 Me02C 中間物67 2-氣-4-[4-(六氩吡啶-1-基）嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯

在0°C下，向2-胺基-4-[4-(六氫》比咬基）嘧啶_2_基]-1，3-噻唑-5-曱酸甲酯（中間物62，0.070 g，0.219 mmol)於濃鹽酸（1 mL)中之經撥掉溶液中逐滴添加於水（1 mL)中之亞硝酸鈉（0.045 g ’ 0.65 8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。冷卻反應混合物至5-l〇°C，且用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL)驗化。用乙酸乙酯（2x30 mL)萃取水層。用鹽水溶液洗條經合併之有機層，乾燥且在減壓下濃縮，得到 0.040 g(54%)2-氯-4-[4-(六氫 η比咬 _ι_基）嘴咬 _2_ 基]_1；3_0塞唑-5-甲酸甲酯。 XH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.60 (d, 6Η), 3.62 (bs, 4H), 3.80 (s, 3H)，6.46 (d，1H)，8.27 (d，1H)。 H5047.doc -172· 201026695 質量（APCI正離子掃描）：m/z 3 39 (M+H)。中間物68-71 根據針對中間物67所述之程序，自表中指定之起始物質來製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 68 2-氯-4-[4·(嗎琳-4-基)°¾ 咬-2-基]· 1，3·噻唑-5-曱酸甲酯〔。〕 N ίΓ^Ν Nyci Me02C *Η NMR (400 MHz, CDCls)： δ 3.66 (t, 3H), 3.77 (t, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 8.35 (d，1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 341 (M+H)。中間物63 69 2-氣-4·[4-(4-甲基六鼠°比σ秦-1·基) 嘧啶-2-基]·1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 Λ itS XH NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2.34 (s, 3H), 2.48 (t, 4H), 3.68 (bs, 4H), 3.81 (s，3H)，6.51 (d, 1H), 8.33 (d，1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 354.1 (M+H)。中間物64 今rci Me02C 70 2-氣-4-{4-[4-(2-曱基丙基）六氮吡嗪-1-基]嘧啶-2-基}-1，3-噻唑-5-甲酸曱酯 Λ 0 An Me02G !H NMR (400 MHz, CDCb): δ 0.92 (m, 6H), 2.10 (d, 3H), 2.45 (t, 4H), 3.65 (bs, 4H),3.81 (s, 3H), 6.48 (d，1H), 8.29 (d, 1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 395.8 (M+H) 〇中間物65 145047.doc -173- 201026695 中間物化合物數據 SM 71 2-氣-4-[4-(4-乙基六乳°比°秦-1-基）嘧啶_2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 r Λ Ν Λν Me02C ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12 (t, 3H), 2.47 (m, 6H), 3.69 (bs, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.49 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 8.33 (d，1H)。質量(APCI正離子掃描)： m/z 368 (M+H) ° 中間物66 中間物72 (35,4^)-4-[(第三丁氧基羰基）胺基】-3-丙氧基六氫'•比啶-1-曱酸乙酯

對順（士）-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-丙氧基六氫。比啶-1-甲酸乙酯（WO 2006087543，Chiralpak AD，70% 己烷 / 30% 1:1乙醇：曱醇/0.1 %二乙胺，流動速率120 mL/min)進行對掌性HPLC純化，得到2 g所要產物。 NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。中間物73 (3S，4R)_4-{[(4-氣-5-甲基-1H-"比咯-2-基）羰基]胺基}-3-丙 145047.doc -174- 201026695 氧基六氫吡啶-1-甲睃乙酯

OEt 0 用TFA(5 mL)處理（3*S，4i?)-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(丙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯30分鐘’且在減壓下濃縮。將所得殘餘物與4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱酸（中間物27， 1.45 g，9.13 mmol)、ΗΟΒΤ(1.676 g，10.95 mmol)及 N-曱基嗎琳（2.76 g，27.39 mmol)—起溶解於二氣曱烧（150 mL) 中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3.02 g，16.43 mmol)。在室溫下授拌所得反應混合物隔夜。用2 N鹽酸 (30 mL)使反應混合物中止反應，且分離各層。用碳酸氫鈉（40 mL)、水（60 mL)洗蘇且最後用鹽水依序洗滌有機層’且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到 2.8 g(84%)呈固體狀之（3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-丙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯。 *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.95 (t, 3Η), 1.22 (t, 3H), 1.65 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 372.3 (M+H)。中間物74 I45047.doc -175- 201026695 4_氣-5-甲基-N-【(3S，4R)-3-丙氧基六氫咕啶_4-基]_1H-咐· 咯-2-甲醮胺

將（3R，4S)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3 -丙氧基六氫β比咬-1-甲酸乙酯（中間物73，2.8 g，7.547 mmol)、氫氧化鉀（4.2 g，75·47 mmol)及水合肼（3 6 mL， 75.47 mmol)於乙二醇（1〇〇 mL)中之溶液在i2〇°C下攪拌60 小時。將反應混合物傾倒入水（3〇〇 mL)中且用乙酸乙酯 (2x300 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空下濃縮，得到65〇 mg(30%)呈固體狀之4-氣-5-曱基-N-[(3S，4R)-3 -丙氧基六氫吼咬-4-基]-1H-"比洛-2-甲釀胺。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, 3Η), 1.62 (m, 4H), 2.21 (t, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 300.2 (M+H)。中間物75 (3R，4S)-4-{[(4-氯-3-氰基-S-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3_丙氧基六氮咬-1-甲酸乙睹 145047.doc -176- 201026695

向4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯_2_甲酸（中間物16，2 g， 8.69 mmol)及（3S,4R)-4-胺基-3·丙氧基六氫吡啶·丨·曱酸乙酉曰（參見中間物73’ 1.59 g’ 8.695 mmol)於二氣甲烧（150 mL)中之溶液中添加N-羥基笨并三唑〇 6 g，1〇 43 mM)及粵 N-甲基嗎啉（2.63 g，26.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2.87 g ’ 15.6 mM)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。用2 N鹽酸（50 mL)使反應混合物中止反應，且分離各層。用碳酸氫鈉（40 mL)、水（60 mL)洗滌且最後用鹽水依序洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到2.6 g(76%)呈固體狀之（3S,4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜3-丙氧基六氬吡啶-1-鲁甲酸乙酯。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t，3H)，1.25 (t， 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.01 (m，3H)，4.13 (m，2H)，7.21 (d，1H)，11.19 (s，1H)。質量：m/z 397.1 (M+H)。中間物76 4-氣-3-氰基-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-丙氧基六氫咕啶-4-基]-1H-吡咯-2-曱酿胺 145047.doc •177- 201026695

將（3S，4R)-4-{[(4-氣-3 -氰基-5-甲基_ΐΗ-β比嘻-2-基）幾基j 胺基}-3 -丙巩基六氫°比咬-1-甲酸乙龜（中間物75，2.6 g， 6.56 mmol)、氫氧化鉀（3.67 g，65.6 mm〇l)及水合肼（3 28 g，65.6 mmol)於乙二醇（100 mL)中之溶液在i2〇cc下授掉 60小時。冷卻反應混合物至室溫且傾倒入水（75 mL)中，且用乙酸乙醋（2x100 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物’過濾’在真空下濃縮，得到i 5 g(71%)呈固體狀之4_氯-3-氰基-5 -曱基-N-[(3S，4R)_3 -丙氧基六氫。比啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲醯胺。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3Η), 1.75 (m 4H)，2.30 (m, 1H), 2.62 (m，2H)，3.12 (m，2H), 3.30 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.19 (m, ih), 7.19 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 325.2 (M+H)。中間物77 (3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-咕咯-2-基）叛基】胺基}·3_ 丙氧基六氣0tb咬-1-甲酸乙磨 145047.doc -178- 201026695

ο 向 3，4-二氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-曱酸（WO 2006087543， 1·77 g，9.13 mmol)及（3S，4R)_4_胺基_3_丙氧基六氫吡啶甲酸乙酯（參見中間物73，2」g，9 13 mm〇1)於二氣曱烷 050 mL)中之溶液中添加N-羥基苯并三唑（1.67 g，10.95 ❿ 及N-甲基嗎琳（2g’ 27.39 mmol)。在室溫下撥拌反應混合物1小時，且添加卜乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化一亞胺鹽酸鹽（3.023 g，16.43 mmol)。在室溫下擾拌所得反應混合物隔夜。用2 N鹽酸（3〇 mL)使反應混合物中止反應，且分離各層。用碳酸氫鈉（4〇 mL)、水（6〇 mL)且最後用鹽水依序洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到33 g(89.1%)呈固體狀之（3S4R)_4· {[(3,4-二氯-5-曱基_1H-吡咯_2_基）羰基]胺基}3-丙氧基六風Π比咬· 1 -曱酸乙酉旨。 ln NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.95 (t, 3Η), 1.30 (t, 3H), • 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 7.21 (d, 1H)，9.91 (m，1H)。 LCMS: m/z 407.3 (M+H)。中間物78 3,4-二氣-5-甲基-N-[(3S，4R)-3-丙氧基六氫吡啶_4_基】_1H_ 145047.doc -179- 201026695 吡咯-2-甲醢胺

將（3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-°比啥1_2-基）叛基]胺基}·3·丙氧基六氫吡啶-1-甲酸乙酯（中間物77，3 3经，8 12 mmol)、氫氧化鉀（4.55 g，81.2 mmol)及水合肼（4 〇6 g， 81.2 mmol)於乙二醇（100 mL)中之溶液在12(rc下攪拌6〇小時。冷卻反應混合物至室溫且傾倒入水（3 〇〇 mL)中，且用乙酸乙酯（2x300 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物’過濾’且在真空下濃縮，得到丨5 mg(62.5%)呈固體狀之3,4·二氯·5_曱基-N-[(3s,4R)-3 -丙氧基六氫吡啶_ 4-基]-1H-吡咯-2-曱醯胺。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 〇 95 3Η), 1.59 (m, 4Η), 2.20 (s, 3Η), 2.51 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.51 (m，1H)，4.01 (m, 1H), 7.05 (d，1H)。 LC-MS: m/z 334.2 (M+H)。 145047.doc 180-

Claims

201026695 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，

(D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R1為氣基或氰基； R2為氫、氣基或氰基； R3為鹵基、（^_4烷基、CN4烷氧基或烯丙氧基； R為風或Cl.4炫《基；環A係選自式（a)、（b)或（b·):

*」為與噻唑基環之連接點； X為 CH、CR6或 N ; R5為H、Cm烷基或Cl.4烷氧基CN4烷基； R6在每次出現時係獨立地選自_基、_NR7Rs、_〇RS及雜環’其中該雜環包含至少一個氮環成員且其—或多個 145047.doc 201026695 碳原子視情況經一經R1G取代； R6'為氫或R6 ; 或多個R9取代且一或多個環氮視情況 R7及R8各獨立地；里ώ丄# 地選自由虱及Cw烷基組成之群，苴中該烷基視情況經一痞玄佃栖> 1 Α多偏獨立地選自·ΟΗ、Ν Ν_ - γ 烷基）胺基、Cw烷氧Α、，一（ w 土 C丨-6烷乳基c丨-6烷氧基及雜環之基團取代，其中該雜搭+ ,, ^ 、衣之一或多個碳原子視情況經一或多個經獨立選擇之南A n 伴炙齒基、C丨_6烷基及Cw烷氧基取代，且其中右該雜環基含有_nh-邱八，目丨丨分名 a JNH 刀，則彼氮可視情況經ci 4 烷基取代； 2. 3. R9在每次出現時係獨立地選自Ci4烷基、齒基、羥基、c,.4燒氧基、胺基' N_(Ci4燒基）胺基及N，n 烷基）胺基； R10在每次出現時係獨立地選自視情況經Ν,Ν—二（Cm烷基）胺基、_〇H、雜環及&環烧基取代之c⑽基，其中該雜環可視情況經Cl_4烷基取代；且 η為 0、1、2或 3。如月求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A 係由式（a)表示。奮长項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 CR6 〇 4. 請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 N。 5. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環a 145047.doc 201026695 係選自由W2-甲氧基乙基）_心米嗤_2_基或i甲基. 1’2,心三唑_5_基組成之群。月长項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其_環八係由式α)表示。、 7.如明求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 CH 或 CR6。 8·如明求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 Ν。月求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環a 係選自由3-氟吨咬-2-基或吼嗓-2-基組成之群。 1〇.如請求項6之化合物，其中η為1，且R6為…六氫吡啶基、六氫。比嗪基、Ν-甲基（Ν-六氫吡嗪基）或沐嗎啉基。用求項6之化合物’其中η為1 ’且r6係選自i_(旧-，’3 一唾-5-基）曱胺基、2-(2-側氧基-(Ν-。比洛。定基））乙基胺基、2-曱氧基乙基胺基、2-(4-氟（N-六氫。比咬基））乙土胺基 1-(1，3 - 一氧雜環己烧-4-基甲基曱胺基、 d-曱氧基曱基-2-曱氧基乙基）胺基、2_(2_側氧基“，^噁唑啶-3-基）_乙基胺基、2_(2_甲氧基乙氧基）_乙基胺基、 4-[2-(二乙基胺基）乙基]六氫β比嗪_丨基、2_(4甲基六氫 °比嗪-1-基）乙基胺基、2-(二甲基胺基）乙氧基、2_(4_甲基六氫"比.-1-基）乙氧基、2-(N-嗎啉基）乙基胺基或2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基）乙基胺基。 12.如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中R1為氯基。 145047.doc 201026695 13. 如前述請求項中任一項之化合物戒其醫藥學上可接受之鹽’其中R2為氫。 14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中R2為氣基。 15. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中R3係選自曱基、曱氧基、乙氧基或烯丙氧基。 16. 如則述晴求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。 17. 如印求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中R4為甲基或乙基。 18·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rl為氯基； R2為氫、氣基或氰基； R3為甲基、乙氧基或烯丙氧基； R為氫、甲基或乙基； ¥八為i_(2_甲氧基乙基咪唑_2基、j•甲基]丑_ —哇-5-基、3-氟°比咬-2-基或β比噪_2-基。 19·如請求項】之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rl為氣基； R2為氫、氣基或氰基； R為甲基、乙氧基或烯丙氧基； R為氫、甲基或乙基；為式（c): I45047.doc 201026695 R5

(c) 其中： X為CH或N ;且 R5為H、Cw烷基或Cw院氧基Cw垸基。 20.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為氣基； R2為氫、氣基或氰基； R3為甲基、乙氧基或稀丙氧ι基； R4為氫、曱基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

⑷ (e) 其中： X為CH或N ;且 R6為鹵基。 21.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rl為氣基； R2為氫、氣基或氰基； R3為甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基； 145047.doc 201026695 R4為氫、甲基或乙基；環A係選自式（d)或（e):

R6 及

R 為-OR8或 _NR7R8 ; R為氫或C1-4烧基；且

R8係選自由以下組成之群吁.卜（1分+2,3-三唑_5_基）气 :广(2_侧氧基_(N_W基))乙*、2_甲氧基乙基、2 (N八氫吡啶基））乙基、bG，％二氧雜環己虎冬基〕 N•甲基曱基、！曱氧基曱基_2_甲氧基乙基、2♦曱基? =比嘻]-基）乙基、2-(二甲基胺基）乙基、2_(4_甲基六崖比秦、u基）乙基、2-(2-側氧基-；ι，3_噁唑啶_3基）乙基曱氧基乙氧基）_乙基、2-(N-嗎啉基）乙基或2_(2_令氧基、咪唑啶-1-基）乙基。

22.如諸 Φ /項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中·· Rl為氣基； ' R2 A & ^ 两乳、氯基或氰基； R為曱基、曱氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、曱基或乙基；環八係選自式（d)或（e): 145047.doc -6 · 201026695

(d)

R6 其中： R6為N-六氫吡咬基、六氫吡喚基、N_曱基（Ν·六氫吡嗪基）或Ν-嗎琳基。 23·如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接总 ,，妖又之鹽，复中R1與R2均為氣基；且R3為甲氧基。 “ 24. —種化合物，其係選自由以下組成之群： 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-» 比咯〇甘哈基）羰基】胺基}-3-(丙-2-浠-1 -基氧基）六氫》比咬-基1 4 ^ 土甲基 _ ^ 2'基）羰基1 胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫比咬_ι·基卜“[I ρ 基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1Η-吡哈胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫。比咬-1·基] 2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-[(33,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-出-吡洛_2_甘、暴）幾基1 胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氫》比咬-i_基卜(吨基）-1,3-噻唑-5-甲酸； ” 2~ 1H-1，2,4-三唾-5-基）-1,3-嗔吐-5-曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4 -二氯-5-曱基-1H-D比 u各甲氣羰基] 氟0比啶、咯_2·基)羰基] 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3 -氣基-5-甲基- lH-n比基]胺基}-3-(丙_2_稀-1-基氧基）六氫π比咬基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸； 145047.doc 201026695 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1Η-α比咯-2-基）羰基]胺基}_3-(丙-2 -稀-1 -基乳基）六氣α比咬-1 -基]-4-(3 -氣。比啶-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}_3-(丙-2 -稀-1-基氧基）六鼠°比σ定-1 -基]-4-(π比D秦-2-基）-1，3-噻唑-5-曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-"比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-乙氧基六鼠°比咬-1-基]-4-[l-(2-甲氧基乙基）-1Η_ 咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基] 胺基} -3 -乙氧基六風°比β定-1-基]-4-(3 -氣σ比咬-2-基）-1，3 -σ塞唑-5 -甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基] 胺基}_ 3 -乙氧基六風°比π定-1 -基]-4 - ( π比α秦-2 -基）-1，3 -β塞0坐_ 5-曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{ [(4-氯-3-氰基-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑_5_曱酸； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3-乙乳基六乳α比α定-1 -基]-4-[l-(2-甲氧基乙基）_ 1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸； 145047.doc 201026695 2-[(3 8,411)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吼啶-1-基]-4-(3-氟》比啶-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-乳-3 -亂基-5-曱基-1H -0比洛-2 -基）夢炭基]胺基} - 3 -乙乳基六氮ntt °定-1 -基]-4 - (D比η秦-2 -基）-1，3 -π塞唑-5-曱酸； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1Η-吼咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吼啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基）_1,3_噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4 -{[(4-氯-5-甲基-1H-0比 σ各-2-基）幾基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(1-曱基-1Η-1,2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)_4_{[(4-氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基} -3-曱基六風0比咬-1 -基]-4-(3 -氣°比。定-2-基）-1，3-〇塞0坐_ 5-甲酸； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1Η-η比咯-2-基）羰基]胺基} - 3 -甲基六風0比咬-1 -基]-4 - ( 0比**秦-2 -基）-1，3 -嗟0坐-5 -甲酸； 145047.doc 201026695 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-曱酸； 2-[(38,41〇-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-咬咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱基六氫吼啶-1-基]-4-[l-(2-曱氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸； ❹ 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基] 胺基} -3-甲基六鼠0比咬-1 -基]-4-(3 -氣0比咬-2-基）-1，3 - π塞唑-5-曱酸； 2-[(3 8,4尺)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基} - 3 -甲基六鼠π比咬-1 -基]-4 - ( σ比唤-2 -基）-1，3 -嗔°坐-5 -曱酸； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-曱基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3-甲基六風0比咬 1 -基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4 -二唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3_甲基六氮11比σ定-1-基]-4-[l-(2-甲氧基乙基）_ 1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{ [(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}_3-甲基六風D比咬-1 -基]-4-(3 -乱D比咬-2-基）-1，3 _ 噻唑-5 -曱酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3 -曱基六氯σ比唆-1-基]-4-(。比°秦-2-基）-1,3 -嗔α坐_ 5-曱酸； 145047.doc -10- 201026695 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-«比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-1-基]-4-[l-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氯。比咬-1-基]-4-(3-氣°比咬-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-11^吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫。比啶-1-基]-4-(吼嗪-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4 -{[(4 -氯-3 -亂基-5-甲基-1H·0比 11 各-2 -基）幾基]胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-1_基]_4-(1_甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2- [(3 S，4R)-4 - {[(4 -氯-3 -氰基-5-曱基基）幾基]胺基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基）六氫吼啶-1-基]-4-(3-氟吼啶-2-基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4 -乳-3 -氣基-5-曱基-1H-Dtb 洛-2 -基）幾基]胺基}-3-(丙-2-稀-1-基氧基）六氮β比η定-1-基]-4-(β比°秦-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-[(3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1仏口比咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 145047.doc -11- 201026695 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-»比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-乙氧!基六風π比咬-1 -基]-4-[l-(2 -甲氧基乙基）-1Η_ 咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-[(38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1；«-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-乙氧基六鼠nlfc。定-1 -基]-4-(3 -敢1 °比π定-2-基）-1，3-0塞唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3 8,41〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基} - 3 -乙氧基六鼠β比咬-1 -基]-4 - ( Β比。秦-2 -基）-1，3 -嗟〇坐_ 5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-曱基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基} -3-乙氧基六氮β比咬-1 -基]-4-(1-甲基-1H-1，2,4_ 三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1Η-η比咯-2-基）羰基]胺基}_3-乙氧基六風β比°定-1 -基]-4-[l-(2-曱乳基乙基）_ 1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}_3-乙氧基六鼠π比π定-1 -基]-4-(3 -氣°比°定-2-基）_ 1,3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}_ 3 -乙氧基六風n比。定-1 -基]-4 - (11比嗓-2 -基）-1,3 - °塞唑-5-曱酸乙酯； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫吡啶-1-基]-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯； 145047.doc -12- 201026695 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基 _1Η·吡咯-2-基）羰基]胺基}-3 -乙氧基六氫°比咬基]-4-(3 -氟0比咬-2 -基）-1,3-0塞唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S,4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-乙氧基六氫咐•啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4·氣-5-曱基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-基]-4-(1-曱基-111-1，2,4-三唑-5-基）-1，3-嗟唾-5-甲酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H_ 吼咯-2-基）羰基]胺基}-3 -甲基六氫》比咬基]-4-(3 -氟°比°定-2-基）-1,3-°塞唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯 _5_ 甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-曱基六氫〇比咬-1_基]_4_(0比。秦_2-基）-1，3_嗟咬-5-曱酸乙酯； 2-[(3 8,4尺)-4-{[(3,4_二氣_5-甲基-11'1-0比1；各-2-基）叛基] 胺基}-3 -甲基六氫η比咬_卜基]甲基-1H-1，2,4-三嗤- 5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-[(38,4尺)-4-{[(3,4_二氯_5-甲基-1^^-°比哈_2-基）幾基] 胺基}-3-曱基六氫吡啶_卜基]-各卩彳之-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑曱酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4__ _ 氯_5 -甲基-1Η-0比哈 _2-基）幾基] 胺基}-3-甲基六氣吡啶―丨-基]_4_(3_氟吡啶-2-基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯； 145047.doc -13- 201026695 2-[(38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1^1-〇比洛-2-基）幾基] 胺基}-3-曱基六氫吡啶-1-基]-4·(吡嗪_2-基）-l，3-嗟唑-5- 甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4 -氯-3 -氣基-5-甲基-1H-0比洛-2-基）幾基]胺基}-3-甲基六氫》比啶-1-基]-4-(1-甲基_ih_1，2,4-三唑-5-基）-1,3-嘆唑-5-甲酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣-3 -氰基-5 -甲基比洛-2-基）幾基]胺基}-3-甲基六氫π比咬-i_基]_4_[ι_(2·甲氧基乙基）_ 1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4_ 氣-3 -氰基-5 -甲基-im 哈 _2_基）羰基]胺基}-3-曱基六氫。比咬_卜基]_4-(3氟n比咬_2-基）-1，3_ 喧唾-5-曱酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氣·3_ 氰基-5-曱基 _1Η-吡咯 _2_基）羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶_；!_基]_4_(吡嗪_2_基）噻唑_ 5-甲酸乙酯； 2 [(3R,4S)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-。比略-2-基）幾基] 胺基}-3-曱氧基六氫„比咬基]_4_[5_(4_甲基六氯呢嗓_卜基）吡嗪-2-基]-l，3-噻唑_5_甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 25·—種醫I组合物1包含如請求項124中任-項之合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之形劑或載劑。 26. —種為有治療需要之細菌拓撲異構酶IV的

〇血動物抑制細菌DNA旋轉酶及/或，-甘再包含向該動物投與有效量 145047.doc •14· 201026695 之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 27. —種在有治療需要之溫血動物體内產生抗細菌作用之方法，其包含向該動物投與有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 2 8. —種治療有需要之溫jk動物之細菌感染的方法，其包含向該動物投與有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 29.如請求項28之方法，其中該細菌感染係選自由以下組成之群··社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染，及諸如耐青黴素肺炎鏈球 8 (Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae) ' ^ ji-甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant owrew·?)、耐二甲氧苯青黴素表皮葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)反而今萬古黴素腸球菌（Vancomycin-Resistant 之而于藥性細菌所致之感染。 3 0.如請求項26至29中任一項之方法，其中該溫血動物為人類。 31. —種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備在溫血動物體内產生抗細菌作用的藥物。 145047.doc -15- 201026695 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接文之鹽的用途，其係用於製備抑制溫血動物體内之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶1¥的藥物。一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療溫血動物之細菌感染的藥物。如請求項33之用途，其中該細菌感染係選自由以下組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青黴素肺炎鏈球菌、耐二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌、耐二甲氧苯青黴素表皮葡萄球菌及耐萬古黴素腸球菌。如請求項31至34中任一項之用途，其中該溫血動物為人類。如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於在溫血動物體内產生抗細菌作用。如请求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於抑制溫血動物體内之細菌DNa旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV。如凊求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於治療溫血動物之細菌感染。如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療社區型感染肺炎、醫院型感染肺 U5047.doc 201026695 炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨趙炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青黴素肺炎鏈球菌、耐二曱氧苯青黴素金黃色葡萄球菌、耐二 •甲氧苯青黴素表皮葡萄球菌或对萬古黴素腸球菌。、 40. —種製備式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，

(I) 其中： R1為氣基或氰基； R2為氫、氯基或氰基； R3為氟基、甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫或Cm院基；

環A係選自式（a)或（b): R5

(b) η 「*」為與噻唑基環之連接點； X 為 CH、CR6 或 N ; 145047.doc -17- 201026695 5為H、L燒基或Cl 4烧氧基Ci 4燒基，· R6在每次出現時係獨立地選自卣基、AW 其中該雜環包含至少一個氮環成員且其 Ά，視情況經一或多個R9取代且一或多、一固碳原子 .. 八且次夕個環氮視情況經Ri〇取代； R7及R8各獨立地選自由氫及Ci•成基組成之群其中該烷基視情況經一或多個經獨立選擇之_〇h、Cw烷氧基、c,.6炫氧基Cl_6烧氧基及雜環取代，《中該雜環之〆或多個碳原子視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、烷基、Cw烷氧基或=〇取代，且其中若該雜環基含有尔部分’則該氮可視情況經C14烷基取代； R9在每次出現時係獨立地選自Ci 4烷基、鹵基、羧基、Cu烧氧基、胺基、N_(Ci 4烷基）胺基及n，n_>(Ci_4 燒基）胺基； R10在每次出現時係獨立地選自CK4烷基；且 η為0、1、2或3，該方法包含：才法W使式（II)化合物 R1 R2

或其經活化之酸衍生物與式（III)化合物反應 145047.doc •18· 201026695

(ΠΙ) Q 才法~使式（IV)化合物

R1 R2

與L為可置換基團之式（V)化合物反應

iJ 才法c)製備R4為C〗_4烷基之式（I)化合物，式（VI)化合物之式（I)化合物

其包括使作為 OH (VI) 145047.doc •19· 201026695 與尺“為Cu烷基之式（VII)化合物反應 R4a-OH (VID 或才法式)製備R4為氫之式（I)化合物，其包括脫除式（VIII) 化合物的保護基

(νπΐ) 其中Pg為羧酸保護基；且隨後，必要時： i) 將式（I)化合物轉化為另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成醫藥學上可接受之鹽；及/或 iv) 對掌性純化式（I)化合物。 145047.doc -20- 201026695 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

145047.doc