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TW201012800A - Substituted 7-sulfanylmethyl-,7-sulfinylmethyl-and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof - Google Patents

Substituted 7-sulfanylmethyl-,7-sulfinylmethyl-and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof Download PDF

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TW201012800A
TW201012800A TW098121092A TW98121092A TW201012800A TW 201012800 A TW201012800 A TW 201012800A TW 098121092 A TW098121092 A TW 098121092A TW 98121092 A TW98121092 A TW 98121092A TW 201012800 A TW201012800 A TW 201012800A
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TW
Taiwan
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group
compound
cyano
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
TW098121092A
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English (en)
Inventor
Peter Kolkhof
Astrid Bruens
Kai Thede
Karl-Heinz Schlemmer
Alexander Hillisch
Dieter Lang
Michael Gerisch
Andreas Goeller
Rolf Grosser
Carsten Schmeck
Elisabeth Woltering
Olaf Prien
Holger Paulsen
Armin Kern
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

201012800 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新賴的7-硫炫基甲基_、7-亞確酿基曱基_及· 7-續醯基甲基吲哚衍生物、其製備方法、其單獨或在組合物 中用於治療及/或預防疾病之用途、及其用於製造藥劑供治 療及/或預防疾病之用途，尤其是用於治療及/或預防心灰管 疾病。 【先前技術】 ❹ 酸1固綱在遠端腎單位的上皮内，經由促進鈉滯留及鉀 分泌，因而有助於保持細胞外體積固定並因此調節血壓， 在維持體液及電解質平衡扮演關鍵的部份。除此之外，搭 固_在心臟及血管系統之結構及功能上顯現直接的效應， 但是其潛在的機制尚未有充分的解釋[R E. B〇〇th，j p
Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1) 8-20 (2002)]。 ~~~ ’ 醛固酮是一種在腎上腺皮質内形成的類固醇激素。其 生產是非常實質地取決於腎血液流動而間接調節。腎血液〇 流動的任何下降導致腎臟釋出腎激素進入循環的血液内。 =此轉而活化灰管緊張素！！之形成，其—方面對於動脈血 管有收縮效應，但另一方面也刺激在腎上腺皮質内形成醛 固_。因此，經由腎激素-血管緊張素-醛固酮系統，一方面 經由增加血壓（血管緊張素Π效應）而嚴格地損失體積，且 另—方面經由增加腎臟内鈉及水的再吸收而填補血管系統 的再平衡狀態（醛固酮效應），腎臟在循環的血液及抗衡中， 201012800 作用為贏壓感測n，及因關接的體積感測器。 、、此控制祕可在多種方式下病理性受損。據此，慢性 減少腎臟血液流動(例如，由於心臟衰竭及血液在靜脈系 統因而造成的充血）導致慢性過度釋放__。如此後 是血液體積之膨脹並經由過度供應體積至心臟而增加心 臟之衰弱。血液在肺臟之充企，伴隨著呼吸短促及在四肢 形成水腫’且可能是腹水症及胸腔積液，腎臟血液流動進 ❹ 一步下降。此外，過量的醛固酮效應導致血液和細胞外體 .液中的鉀濃度下降。在先前其他原因受損的心肌中，如果 發生低於關鍵性最小水平之偏差時，可能引發致命結果之 心律不整。這可能是經常發生在心臟衰竭的病人之突然心 臟死亡的一個主要原因。 此外，醛固酮也被認為是與通常在心臟衰竭中觀察到 的多種心肌重構過程相關。據此，醛固酮增多症是心臟衰 竭的發病及預後之重要成分，其原先可能經由多種傷害而 Φ 引發，例如心肌梗塞、心肌發炎或高血壓。此假設是在患 有慢性心臟衰竭及過去急性心肌梗塞的病人群組中使用 搭固酮拮抗劑，在廣泛的臨床研究中明顯降低整體死亡率 之事實而得到證明[B. Pitt, F. Zannad，W.J. Remme et al·, 7V. Engl. J. Med. 34i, 709-717 (1999); B. Pitt，W. Remme，F. Zannad et al., N. Engl J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]。其 主要經由減少突然心臟死亡之發生而可達成。 根據最近的研究，一個不可忽視數量的一些患有本態 性高血壓的病人也發現有所謂的正常血鉀(normokalemic) 5 201012800 變異型原發性醛固酮增多症[盛行率達到全部高企壓之 11% ： L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundarer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]。正常血鉀型醛固酮增多症之最佳診斷方法是定血 漿濃度之醛固酮/腎激素比例，所以也可以診斷醛固酮相對 於腎激素血製濃度之相對程度且最終治療。基於此理由， 經診斷有酸關增多症以及本態性高血壓是因果的一個 起點且預防性地值得醫療。 普遍性遠低於上面詳述的路固_增多症種類的是病理〇 狀態，其損傷是在腎上腺本身之激素生成細胞内發現，或 者是經由增生或增殖而增加其數量或質量。腎上腺皮質之 腺瘤或驗性增生是稱為c_峨候利原發祕固_ 增多症最常見的原因，其主要症狀是高血壓及低均性鹼 中毒。除了手術移除疾病組織以外，在此也是優先使用醛 固酮拮抗劑醫學治療[H.A· Kiihn and J Schirmeister (Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin 1982]。 ，q 通常與血製搭固酮濃度之增加相關的另一個病理狀態 是肝臟的晚期肝硬化。在此情形中祕固_增加之原因主 要是肝功能受損引起的限制性齡_分解。容積過度負荷 水腫及低血卸是典型的後果，其在臨床實務中可以經由醛 固酮拮抗劑成功地減輕。 搭固酮的效應是經由在標乾細胞内具有細胞内位置之 鹽皮質激素受體居間影響。與鹽皮質激素受體密切相關的 201012800 受體是糖皮質激素受體，糠皮質激素(例如可體松、皮質醇 或皮質酮)之活性經其居間影響。鹽皮質激素受體不只連接 至醛固酮，還連接至内生性糖皮質激素[?1111(161^|· //少/心化似/⑽.42, 634-635 (2006)]。鹽皮質激素受體與糖皮 質激素之相互作用在心臟疾病之病理學中同樣顯現扮演重 要但大部分未被承認的角色。另外，有人建議鹽皮質激素 與糖皮質激素受體之間的相互作用，例如在雜二聚體形成 之形式，可能涉及心jk管疾病之發展[Liu W，Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sci USA. 92, 12480-12484 (1995)]。 目前可供應的醛固酮拮抗劑，類似於醛固酮本身，有 一個基本的類固醇結構。此類固醇拮抗劑之用途受限於其 與其他類固醇激素特別是睪_及孕酮的受體之相互作用， 其在部份情形中導致不可忽視的副作用例如女樣男乳及陽 疼並停止邊療[M.A. Zaman，S. Oparil, D.A. Calhoun， 及ev. ZVm发 D/sc. j_，621-636 (2002)]。 鑑定有效、非類固醇的鹽皮質激素受體拮抗劑，其顯 覌改良的選擇性特別是關於雄激素（睪酮)及孕酮受體，提供 達到獨特醫療優點之可能性[參見M.J. Meyers and X. Hu，
Expert Opin. Ther. Patents 11 (\)，-23 (2Q(yj)] 〇 因此本發明之目的是提供新穎的化合物其作用是可行 的鹽皮貝激素爻體拮抗劑，其與目前技藝中已知的化合物 比較，對於雄激素（睪酮)及孕酮受體具有選擇性，並顯現副 作用改良的型態，因此可以用於治療疾病，特別是心血管 7 201012800 疾病。
吲哚-3-基（苯基)醋酸衍生物在w〇 97/43260中揭示 作為内皮素受體拮抗劑且具有抗糖尿病效應之α-胺基（吲 哚-3-基)醋酸衍生物揭示在w〇 90/05721。WO 2004/067529、WO 2005/092854 及 M. G. Bell, J. Med 2007, 50 (26)，6443-6445揭示多種在位置3經取代之吲哚衍 生物作為類固醇激素受體之調節劑。WO 2007/062994及 WO 2005/118539揭示3-(3-胺基-1-芳基丙基)弓丨哚用於治療 憂鬱症及焦慮狀態。WO 2007/040166揭示稠合的吡咯衍® 生物作為糖皮質激素受體調節劑具有抗發炎及抗糖尿病效 應。WO 2007/070892及WO 2008/019357揭示經取代之吲 哚用於治療焦慮症、疼痛、發炎性疾病及辨識力受損。 WO 2008/157740揭示不同經取代之吲哚特別是用於治療 疼痛及發炎性疾病。3-(吲哚_3_基)_3_苯基丙腈衍生物是揭 示特別在 US 2 752 358、US 2 765 320 及 US 2 778 819。2- 未經取代之吲哚類的製備是揭示在WO 98/06725及US 5,808,064。2-(弓卜朵-3-基)-2-苯基乙醇衍生物之製備是報導❹ 尤其在 M.L. Kantam et al·，Ze". 2006, 47 (35), 6213-6216 。 【發明内容】 本發明是關於通式(I)之化合物 (I)， 201012800
R
其中 A 是-S-、-S(=0)-或-S(=0)2-， R1 是(CrQ)-烷基或環丙基，
R2 是氫、氟或氯， R3 是氫、氟、氯或曱基， R4 是氫或氟， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是_CH2-、-0-、-CH2-CH2-或-CH2-0-， R6是(CVCU)-烷基或(C3-C6)-環烷基， 其中（CrQ)-烷基可經彼此獨立地選自氟、三氟曱基、 羥基及氰基之1至3個取代基取代， 且 其中（C3 -C6)-環烷基可經彼此獨立地選自氟、羥基及氰 基之1至3個取代基取代， 9 201012800 R7是氫、齒基、（Ci-C4)-烧基、三氟曱基或(<^·(：4)-燒氧 基， R8 是氫、鹵基、曱基或三氟甲基， R9 是苯基、萘基或5-至10-員雜芳基， 其中苯基、萘基及5_至10-員雜芳基可經彼此獨立地 選自鹵基、氰基、（C^-C4)-烧基、氟曱基、二氟甲基 三氟曱基、（CrC4)-烷氧基、氟甲氧基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基及三氟曱硫基之1至3個取代基取代 或 ’❹ 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 -〇.ch2-ch2-〇.^-〇.cf2-cf2-〇-, 、 2、 R10是(C「C6)-烧基、（c3_C7)_環烧基或笨基， 其中（CrC6)-烷基可經彼此獨立地選自氟、氟曱基二 氟甲基、三氟曱基、羥基及氰基之1至3個取代基取 代， 且 ❹ 其中（C3-C7)-環烷基可經彼此獨立地選自氟羥基及氰 基之1至3個取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自卤基、氰基、（Ci_c4；)_ 甲基、二氟甲基、三氟甲基、(CVC4)-烷氧4基、 氣甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲硫基之 1至3個取代基取代， 201012800 R11是氫、曱基、乙基、三氟甲基或環丙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 本發明之化合物是式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物及 鹽類之溶劑化物，式(I)及下文提到的化學式所包括之化合 物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，以及式⑴所包 括並在下文中提到作為舉例的具體實施例之化合物及其鹽 類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，至此式(I)所包括並在下 文中提到的化合物並非已經是鹽類、溶劑化物及鹽類之溶 劑化物。 取決於其結構，本發明之化合物可以存在立體異構物 的形式(對掌異構物、非對掌異構物）。本發明因此係關於對 掌異構物或非對掌異構物及其各混合物。立體異構性純的 成份可以在已知的方法中從此對掌異構物及/或非對掌異構 物之混合物分離。 如果本發明之化合物可以出現為互變異構物的形式， 本發明包括全部互變異構物的形式。 ’ 較宜用於本發明目的之崖農是本發明化合物之生理上 可接受的鹽類。也包括鹽類其本身不合適用於醫藥用途但 是可以例如用於分離或純化本發明化合物。 本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸 酸及續酸類之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫漠酸、硫酸 酸、曱續酸、乙雜、Ψ苯續酸、苯俩、萘二俩、萨 ，、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、頻果酸、捧樣暖曰 虽馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。 、 201012800 本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括傳統鹼之鹽 類，例如且較宜是鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽 類(例如鈣及鎂鹽）及衍生自氨或含有1至16個C原子的有 機胺例如且較宜是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基 胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺二甲胺基 乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-曱基嗎福啉、精胺酸賴胺 1、乙一胺及N-曱基六氫吼唆之鹽類。 用於本發明之目的時，溶劑化物係指太路明朴.厶物名 固體或液體狀態經由與溶劑分子配位所形成之複合物。水 合物是一種特定形式的溶劑化物其中與水發生配位。在本 發明的内文中，水合物是較佳的溶劑化物。 人本發明還包括本發明化合物之前藥。「前藥」一詞包括 ，合物其本身可岐活性或無雜，但是其在體内的駐留時間内 可以轉化成本發明之化合物(例如$呈由代謝或水解）。 在本發明的内文中，除非另外說明，取代基具有下面 的,¾義：
基、正戊基及正己基。 之内文中代表含有1至6或1至4個碳❹ 烧基。較宜是含有1至4個碳原子之直 。例如且較宜是：曱基、乙基、正丙基、異 ‘異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙
又甲代表含有3至7或3至6個 環。例如且較宜是：環丙基、環 12 201012800 亩辅在本發明之内文中代表含有U 4個碳原子之 丙氣k :烷軋基。例如且較宜是：甲氧基、乙氧基、正 土、 一丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。 ❹
在本發明之内文中代表總共含有5至W個環 ς 4括至多三個相同或不同從N、〇及/或8的環 子且經由環碳原子錢當時_環氮料連接的單環或 適當時雙環的芳族雜環(雜芳⑽統）。例如且較宜是：咬 南基、t各基、n塞吩基、基、咪嗤基、喧唾基、今。坐 基、異0等嗤基、異嗔嗤基、三0坐基、α号二唾基、〇塞二嗤基、 2啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、苯並呋喃基、 苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並啐唑基、苯並噻唑基、笨 並三唑基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、異喳咁基、萘啶基、 喳唾咁基、π奎啐咁基、酞畊基、咪嗤並!^，】々]吡淀基及吡 唑並[3,4-b]吡啶基。 皇羞_在本發明之内文中包括氟、氯、溴及碘。較宜是 氟、亂及漠，且特別較宜是氟及氣。 在可月b用於R、R9、R10及R11基團之化學式中，有#、 *、##或###符號的直線之端點不是代表一個碳原子或CIi2 基，而是形成在各情形中指定的原子且其分別鍵結R5、R9、 R1G及R11之鍵的一部份。 如果在本發明化合物中的基團是經取代，除非另外說 明，該基團可被取代一或多次。在本發明之内文中，出現 一次以上的全部基團具有彼此獨立的意義。較宜經由一或 多個相同或不同的取代基取代。非常特別較宜經由一個取 13 201012800 代基取代。 在本發明之内文中，較宜是式(I)化合物，其中 A 是-S-、-S(=0)-或-S(=0)2-， R1 是(CVQ)-烷基或環丙基， R2 是氫、氟或氯， R3 是氫、氟、氯或曱基， R4 是氫或氟， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是-CH2-、-Ο-、-CH2-CH2-或-CH2-0-， R6是(CVQ)-烷基或(C3-C6)-環烷基， 其中（CrC4)-烷基可經彼此獨立地選自氟、三氟曱基、 羥基及氰基之1至3個取代基取代， 且 其中（C3-C6)-環烷基可經彼此獨立地選自氟、羥基及氰 基之1至3個取代基取代， R7 是氳、鹵基、（CVCO-烷基、三氟甲基或(C「C4)-烷氧 基， R8 是氳、鹵基、曱基或三氟曱基， 14 201012800 R9 是苯基、萘基或5-至10-員雜芳基 其中苯基、萘基及5_至10_員雜芳基可經彼此獨立地 選自鹵基、氰基、（CrQH^、三氟甲基、 炫氧基、二氟甲氧基及二氟甲硫基之〗至3個取代基 取代， 或 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成下式之基：-0_CH2-0-、-O-cjjf;、、 0-CH2_CH2-0-或-O-CF2-CF2-O-， R 是(C1-C6)-烧基、（C3_C7)-環烧基或苯基， 其中（Ci-Q)-烧基可經彼此獨立地選自氟三氣甲基 經基及氰基之1至3個取代基取代， 且 其中（όνο環烧基可經彼此獨立地選自說、經基及氰 基之1至3個取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自鹵基、氰基、（Ci_c4)_ 烧基、三氟甲基、（C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基及三氟 甲硫基之1至3個取代基取代， R11是氫、曱基、乙基或三氟甲基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也較宜是式⑴化合物，其中 A 是-S(=0)-或-S(=0)2·， R1 是曱基或乙基， 15 201012800 R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4是氫， R5 是下式之基團
# 其中 # 是連接至弓丨哚的點， 且 〇 R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、曱基、乙基、三氟曱基及曱氧基之1 至3個取代基取代， 或 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成式-〇_CH2_0-4_0-CF2-0-之基， R10是1 "系i基-乙-2-基、1 -亂基-1-曱基乙-2-基、1-氛基-2- ◎ 曱基乙-2·基、1-氮基_1，2-二曱基乙-2-基、1-氣基-2,2_ 二曱基乙-2-基、1 -氣基丙-3-基、1 -氧基_ 1 -曱基丙-3· 基、1-亂基-2-曱基丙-3-基、1-氣基-3 -曱基丙-3-基、 1 -亂基-2,3-二曱基丙-3-基、1 -經基乙-2-基、1 -技基-1 _ 曱基乙-2-基、1-經基-2-曱基乙-2-基、1_起基_1，2-二曱 基乙-2_基、1 -經基-2,2-二甲基乙-2-基、1 -經基丙-3· 基、經基曱基丙-3-基、1-經基-2-曱基丙-3-基、 16 201012800 1-經基-3-甲基丙_3_基、ι_經基_2,3_二甲基丙_3_基、環 丙基、1-氰基環丙-2-基、1_羥基環丙_2_基或苯基， 其中1-氰基-乙-2-基、1-氰基+甲基乙_2_基、卜氛基 -2-甲基乙-2-基、1-氰基_u_二甲基乙冬基、卜氛基 -2,2-二甲基乙-2-基、1_氰基丙_3_基、^氰基小甲基丙 -3-基、1-氰基-2-曱基丙-3-基、1-氰基_3_甲基丙_3_基、 1-氰基-2,3-二曱基丙_3_基、b羥基乙_2基、i羥基 φ 曱基乙基、1_羥基-2-曱基乙-2-基、1-羥基-1，2-二曱 基乙-2-基、1-羥基-2,2-二甲基乙_2_基、1-羥基丙_3_ 基、1-羥基-1-甲基丙-3-基、1_羥基_2_甲基丙_3·基、 1-羥基-3-曱基丙-3-基、1_羥基_2,3_二曱基丙基、環 丙基、1_氰基環丙-2-基及1-羥基環丙_2_基可經1或2 個氟取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氣、氰基及甲基之 1或2個取代基取代， R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也較宜是式⑴化合物，其中 A 是-S(=〇)-或-S(=0)2-， R 是曱基或乙基， R2是氫或氟， R3是氫或氟， R4是氫， 17
2〇l〇i2gQQ ，下式之基團 R\ R10 其中 存疋連接至吲哚的點， 且 R 是苯基、萘基或苯並嗔吩基， 其中笨基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 敦、氯、氰基、甲基、乙基及三氟曱基之1至3個取❹ 代基取代， R 是1-氰基-乙-2-基、1-氰基-1-甲基乙-2-基、1-氰基-2_ 甲基乙-2-基、ι_氰基_ι，2_二曱基乙_2_基、^氰基_22_ 一甲基乙_2·基、^氰基丙-3-基、1-氰基-1-甲基丙_3_ 基、1-氰基-2-曱基丙-3-基、1-氰基曱基丙_3-基、 1-氰基-2,3-二甲基丙_3_基、1·羥基乙_2_基、i羥基小 甲基乙-2-基、1_羥基_2·甲基乙_2_基、ι_羥基-I〉二甲 基乙2基、1_經基_2,2_一甲基乙-2-基、1_經基丙_3_ © 基、1-羥基-1-曱基丙-3-基、ι_羥基_2_甲基丙_3_基、 1-經基-3-甲基丙_3_基、卜經基_2,3-二甲基丙·3基、環 丙基、1-氰基環丙-2-基、1-羥基環丙_2_基或苯基， 其中1-氰基-乙-2-基、1-氰基」·曱基乙_2_基、i氛基 _2_曱基乙-2-基、1_氰基义孓二曱基乙_2_基、i氰基 ·2’2·一曱基乙_2_基、1_氰基丙_3_基、丄·氛基^甲基丙 -3-基、1-氰基-2-甲基丙-3·基、u氰基甲基丙_3•基、 18 201012800 1-乱基二曱基丙-3-基、1-經基乙-2-基、1-經基-1-曱基乙-2-基、1-輕基-2-曱基乙-2-基、1-經基_1，2-二甲 基乙-2-基、1-輕基-2,2-二甲基乙-2-基、1-說基丙-3-基、1_經基-I-曱基丙-3-基、1-經基-2-曱基丙-3-基、 1-羥基-3-曱基丙-3-基、1-羥基-2,3-二曱基丙-3-基、環 丙基、1-亂基壤丙-2-基及1-經基壞丙-2-基可經1或2 個氟取代基取代， ❹ 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氯、氰基及曱基之 1或2個取代基取代， R11是氳， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中
10 # A 是 _s(=o)_ 或 _s(=o)2-， R1 是曱基或乙基， R2 是氳或氟， R3 是氳或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 R6^T 或 # X=dCr8 其中 # 是連接至吲哚的點，
R 19 201012800 且 D 是-CH2-或-CH2-0-， R6 是(CVQ)-烷基或(C3-C6)-環烷基， 其中（CrC4)-烷基及(Q-Q)-環烷基可經1或2個氟取 代基取代， 且 其中（CrC4)-烷基可經選自羥基及氰基之取代基取代， 且 其中（Qj-C6)-環烧基可經選自經基及氰基之取代基取® 代， R7 是氫、氟、氯、甲基或三氟曱基， R8是氫、氟、氯、甲基或三氟曱基， R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基及甲氧基之1 至3個取代基取代， 或 ❹ 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成式-0-CH2-0-或-〇-CF2-0-之基， R 疋氰基-乙-2-基、1-氰基-1-曱基乙_2_基1-教其·：>_ 甲基乙1基、U氰基_U_二曱基乙_2_基、；·氰基:2,2_ 二甲基乙-2-基、1-氰基丙_3-基、U氰基曱基丙_3_ 基、1-亂基-2-曱基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙_3_基 1-氰基-2,3-二曱基丙-3-基、1-羥基乙_2_基、^羥基 20 201012800 甲基乙-2·基、l_羥基_2-曱基乙-2-基、1-羥基_ι，2-二曱 基乙-2-基、1-羥基·2,2-二甲基乙·2-基、1„羥基丙冬 基、1-羥基-1-曱基丙-3-基、1-羥基-2-曱基丙_3_基、 1 -羥基-3-甲基丙-3-基、1 -羥基-2,3-二曱基丙-3-基、 (C3-C7)-環烷基或苯基， 其中1-氰基-乙-2-基、1-氰基-1-甲基乙·2_基、丨·氰基 -2-甲基乙-2-基、1-氰基4,2-二曱基乙_2_基、^氰基 〇 -2,2_二曱基乙·2-基、氰基丙-3-基、1-氰基-1-曱基丙 -3-基、1-氰基-2·曱基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙_3_基、 1-氰基-2,3-二曱基丙_3·基、1_經基乙-2-基、1_經基_1_ 曱基乙-2-基、1-羥基甲基乙_2_基、1-羥基·it二曱 基乙-2-基、1-羥基_2,2_二甲基乙_2_基、^羥基丙_3_ 基、1-羥基-1·曱基丙_3_基、1-羥基-2-甲基丙_3-基、 1-羥基-3-甲基丙_3_基、ι_羥基_2,3_二曱基丙_3_基及 (CVC7)-環烷基可經χ或2個氟取代基取代， _ 且 ❹ 其中（CVC7)-環烷基可經選自羥基及氰基之取代基取 代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氯、氰基及曱基之 1或2個取代基取代，
Rl1是曱基或乙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 21 201012800 a 是-s(=o)-或-s(=o)2-， R1 是曱基或乙基， R2 是氛或氟， R3 是氫或氟， R4是氳， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是-CH2-或-CH2-0-， R6 是(CrC4)-烷基或(C3-C6)-環烷基， 其中（CVC4)-烷基及(C3-C6)·環烷基可經1或2個氟取 代基取代， 且 其中（CrC4)-烷基可經選自羥基及氰基之取代基取代， 且 其中（C3-C6)-環烷基可經選自羥基及氰基之取代基取 代， R7 是氳、氟、氯、曱基或三氟甲基， R8 是氫、氟、氣、曱基或三氟曱基， R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， 201012800 中本基、萘基及苯並α塞吩基可經彼此獨立地選自 氣、氣、氰基、曱基、乙基及三氟甲基之1至3個取 代基取代， 疋1鼠基-乙-2-基、1-氰基-1-甲基乙-2-基、1-氰基_2_ 甲基乙-2-基、1-氰基_ι，2_二曱基乙_2_基、ι_氰基_2,2_ 二曱基乙-2-基、1-氰基丙-3-基、1-氰基-1·曱基丙_3_ 基、1-氰基-2-曱基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙-3-基、 ❺ 1氰基-2,3-一曱基丙-3-基、1-經基乙-2-基、1-經基_1_ 曱基乙-2-基、1-羥基_2_曱基乙-2-基、1-羥基_i，2_二曱 基乙-2-基、1_羥基_2,2_二甲基乙_2_基、1_羥基丙_3_ 基、1-¾基-1-曱基丙-3-基、1-經基-2-甲基丙-3-基、 1-备基-3-曱基丙_3_基、1_羥基-2,3-二甲基丙_3_基、 (C3_C7)-環烧基或苯基， 其中1-氰基·乙-2-基、1-氰基-1-曱基乙_2_基、1-氰基 _2_甲基乙-2-基、1-氰基_ι，2-二甲基乙基、^氰基 Q _2,2-二甲基乙_2_基、1_氰基丙_3_基、ι_氰基_丨_甲基丙 -3-基、1-氰基-2-甲基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙_3_基、 1-氰基-2,3-二甲基丙-3-基、1-羥基乙-2-基、— 甲基乙-2·基、1-羥基_2_甲基乙_2_基、羥基_u二甲 基乙-2-基、1-羥基-2,2-二甲基乙-2-基、1-羥基丙_3_ 基、1-羥基-1-甲基丙-3-基、1_羥基_2_甲基丙-3_基、 1-羥基-3-甲基丙-3-基、1-羥基_2,3-二甲基丙_3_基及 (C^C：7)-環烷基可經1或2個氟取代基取代， 且 23 201012800 其中（c3-c7)-環烷基可經選自羥基及氰基之取代基取 代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氯、氰基及甲基之 1或2個取代基取代， R11是曱基或乙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，特別較宜是式⑴化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1是甲基， R2 是氫或氟， R3 是氳或氟， R4 是氩， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基
24 201012800 其中 氺 是連接至-cr1qru的點， R12 是氟、 氣、曱基及三氟甲基， R13 是氳、 氟或氯， R14 是氳、 或風i， R15 是氳、 氟或氯，
先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10 是環丙基， 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， 且 其中環丙基可經氰基取代基取代， R11是甲基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式⑴化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1 是曱基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4是氳， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 25 201012800 且 R 是苯基或苯並β塞吩基， 其中苯基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自氟、氯、 曱基及三氟曱基之1或2個取代基取代， R10 是環丙基， 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， 且 其中環丙基可經氰基取代基取代， R11是曱基， ❹ 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(1)化合物 Α 是-S(=0)2-， ’兵中 R1 是甲基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4是氫， R5 是下式之基團 _
其中 # 是連接至㈣°朵的點， 且 D 是-CH2-， R 是曱基、乙基或環丙基 26 201012800 R7 是氫、氟、氣或曱基， R8 是氫、氟或氣， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1是曱基， R2 是氫或氟，
R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團
# 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基 其中 *是連接至-CR1GRn的點， R12是氟、氯、曱基及三氟曱基， R13是氳、氟或氯，
27 201012800 R14 是氫、氟或氯， R15是氫、氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10是1-氮基乙-2-基、1-亂基-2-曱基乙-2-基或1-氣基丙 -3-基， R11是曱基或乙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2，， R1是甲基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基
28 201012800 其中 * 是連接至-CR1GRn的點， 且 R12是氟、氯、甲基及三氟曱基， R13是氫、氟或氯， R14是氫、氟或氯， R15是氫、氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10是下式之基 其中 ## 是連接至-CR9Rn的點， 且 R16是氟或氯， R11是氳， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1 是曱基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4是氳， R5 是下式之基團 29 201012800 R\ R10 yR^ # 其中 #是連接至吲哚的點， 且 R9 是苯基或苯並噻吩基， 其中苯基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自氟、氣、 曱基及三氟曱基之1或2個取代基取代， R1()是苯基， 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， 且 其中苯基可經選自氟及氯之取代基取代， R11是氳， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是，S(=0)2_， R1 是曱基， R2 是氫或氟， R3 是氳或氟， R4 是氳， R5 是下式之基團 R\ R10 V^R11 # 其中 30 201012800 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是苯基或苯並噻吩基， 其中苯基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自氟、氯、 甲基及三氟曱基之1或2個取代基取代， R 是1_鼠基乙-2-基、1 -鼠基-2-曱基乙-2-基或1 -氣基丙 -3·基，
R11是氳， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1是甲基， R2 是氳或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 V" # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基 31 201012800 R12 R13 R15〆 R14 I * 其中 * 是連接至-CR1GRn的點， r12 是氟、 氯、曱基及三氟曱基, R13 是氫、 氟或氯， R14 是氫、 氟或氯， r15 是氫、 默1或班J，
先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10 是環丙基 其中環丙基可經氰基取代基取代， 或 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式(I)化合物，其中 A 是，S(=0)2_， R1是曱基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4是氫， R5 是下式之基團 32 201012800
其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基
R12 rV •R13 R15^ * R14 其中 氺 是連接至-CR1GRn的點， R12 是氣、 氣、曱基及三氟曱基， R13 是氫、 敗或氯， R14 是氫、 說或氯， R15 是氫、 氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R1G是下式之基
F -F V 其中 ### 是連接至-CR9RU的點， R11是氫， 33 201012800 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也特別較宜是式⑴化合物，其中 A 是-8(=0)2-, R1是曱基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團
其中 # 是連接至弓丨哚的點， 且 R9 是下式之基
其中 * 是連接至-CR1QRn的點， R12是氟、氯、曱基及三氟曱基， R13是氫、氟或氯， R14是氫、氟或氯， 34 201012800 R15是氫、氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10是下式之基
### \_...CN ###、 >CN \7 或 其中 ❹ ### 是連接至-CR9RU的點， R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中A是 -s-、-s(=o)-或-s(=o)2-。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中A是 -S(=0)-。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中A是 ❹ -S(=0)2_。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R5 是下式之基團
# 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 35 201012800 R9 是苯基、萘基或5-至10-員雜芳基， 其中苯基、萘基及5-至10-員雜芳基可經彼此獨立地 選自鹵基、氰基、（CrQ)-烷基、三氟甲基、（CVQ)-烷氧基、三氟甲氧基及三氟曱硫基之1至3個取代基 取代， R10 是1 -氣基乙-2-基、1 -亂基-2-曱基乙-2-基或1 -氣基丙 -3-基， R11是氫。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R5 是下式之基團
Rl R10 # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、甲基、乙基及三氟甲基之1至3個取 代基取代， R10 是1_亂基-乙-2-基、1-乳基-1-曱基乙-2-基、1-鼠基-2_ 曱基乙-2-基、_1-亂基-1,2-二曱基乙-2-基、1-亂基-2,2_ 二曱基乙-2-基、1-亂基丙-3-基、1-鼠基-1-曱基丙-3_ 基、1-亂基-2-曱基丙-3-基、1-亂基-3-曱基丙-3-基、 1_亂基-2,3-二曱基丙-3-基、1-經基乙-2-基、1-經基-1- 36 201012800 甲基乙-2-基、ι_羥基_2_甲基乙_2_基、κ羥基-込2-二甲 基乙2基、ι_經基_2,2-一甲基乙基、ι_經基丙_3_ 基、1-羥基-1-甲基丙_3_基、1_羥基甲基丙_3_基、 1-經基-3-甲基丙_3_基、經基_2,3_二甲基丙_3_基、環 丙基、1-氰基環丙—2-基、1-羥基環丙_2_基或苯基， 其中1-氰基-乙-2-基、1-氰基_ι_甲基乙基、丨氰基 -2-甲基乙-2-基、1-氰基_ι,2_二甲基乙_2_基丨·說夷 ❹ _2,2-二甲5乙基、氰基丙_3基、r氛基+甲‘丙 _3·基、1-氰基_2_甲基丙_3_基、1_氰基_3_甲基丙_3_基、 1-氰基_2,3_二曱基丙_3-基、1-羥基乙-2-基、1_羥基 甲基乙-2-基、1-經基_2_甲基乙_2·基、ι·經基_ι，2_二曱 基乙-2-基、1_羥基-2,2-二甲基乙_2_基、1_羥基丙_3_ 基、1-羥基-1-甲基丙-3-基、1_羥基_2_甲基丙_3_基、 1-經基-3-甲基丙-3-基、1-經基_2,3_二曱基丙-3-基、環 丙基、1·氰基環丙-2-基及1-羥基環丙_2_基可經丨或2 Q 個氟取代基取代， .且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氣、氰基及曱基之 1或2個取代基取代， R11是氫。 5在本發明之内文中，也較宜是式⑴化合物，其中 R 是下式之基團 r9\^r10 # r11 37 201012800 其中 疋連接至η引ι»朵的點， 且 R 是笨基、萘基或苯並噻吩基， 其中笨基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氣、氰基、甲基、乙基及三氟甲基之1至3個取 代基取代， ΰ 10 Η 疋丨-氰基-乙-2-基、1-氰基-1-曱基乙-2-基、1-氰基-2-曱基乙-2-基、1_氰基_ι，2-二甲基乙_2_基、ι_氰基_2,2_❹ 一甲基乙-2-基、1-氰基丙_3_基、1_氰基_ι·甲基丙_〉 基、1-氰基-2-曱基丙-3-基、1-氰基_3_曱基丙·3_基、 1-氰基-2,3-二曱基丙_3_基、丨_羥基乙冬基、丨_羥基小 甲基乙-2-基、1-羥基_2_曱基乙_2_基、丨_羥基山之-二甲 基乙-2-基、1-羥基_2,2_二甲基乙_2_基、1_羥基丙_3_ 基、1-羥基-1-甲基丙-3-基、1·羥基曱基丙_3-基、 1-羥基-3-甲基丙-3-基、1-羥基_2,3-二甲基丙-3-基、環 丙基、1-氰基環丙-2-基、1-羥基環丙·2_基或苯基，❹ 其中1-氰基-乙-2-基、1-氰基曱基乙_2_基、丨_氰基 -2-曱基乙-2-基、1-氰基]，2_二曱基乙-2·基、i氰基 -2,2-二曱基乙_2_基、1-氰基丙_3-基、^氱基甲基丙 •3-基、1-氰基-2-甲基丙-3-基、1_氰基_3_曱基丙_3_基、 1-氰基-2,3-二甲基丙_3_基、ι_經基乙_2基、】_經基小 曱基乙-2-基、1-經基_2·甲基乙_2基、i經基二甲 基乙-2-基、1-羥基_2,2_二甲基乙_2_基、卜羥基丙_3_ 38 201012800 基、1-羥基-1-曱基丙-3-基、1-羥基-2-曱基丙-3-基、 1-輕基-3-曱基丙-3-基、1-|坐基-2,3-二甲基丙-3-基、環 丙基、1-氰基環丙-2-基及1-羥基環丙-2-基可經1或2 個氟取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氣、氰基及曱基之 1或2個取代基取代，
R11是曱基。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中R11 是氫。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中R11 是甲基。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中R11 是甲基、乙基或環丙基。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中R1G 是環丙基。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R10 是環丙基 其中環丙基可經氰基取代基取代， 或 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R10 是下式之基 39 201012800
其中 ### 是連接至-CR9RU的點。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R10是苯基 其中苯基可經彼此獨立地選自氟、氯、氰基及甲© 基之1或2個取代基取代。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R10 是下式之基
其中 ## 是連接至-CR9Rn的點， R16是氟或氯。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R9 是下式之基 R12
其中 是連接至-CRWR11的點， 201012800 R12 是氟、 氯、甲基及三氟甲基, R13 是氳、 氟或氯， R14 是氫、 氟或氣， R15 是氫、 氟或氯。 在本發明之内文中，也較宜是式(i)化合物，其中 R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地 選自氟、氣、氰基、曱基、乙基及三氟T基之1 至3個取代基取代。 在本發明之内文中，也較宜是式(I)化合物，其中 R9 是苯基或苯並噻吩基， 其中苯基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、曱基、乙基及三氟曱基之1或2 個取代基取代。 在基團的各組合或較佳組合中特定指出的基團之定義 是根據需要代替，不考慮指出用於基團之特定組合並經由 其他組合的基團之定義。 二或多個上述較佳範圍之組合是非常特別較佳。 本發明還關於製備本發明式(I)化合物之方法，其特徵 [A]將式(Μ)之吲哚衍生物 41 201012800 R4 〇5
其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有上述之意義， 在惰性溶劑中與合適的氧化劑反應，較宜是間-氯過苯甲酸 得到式(1-2)化合物
其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有上述之意義
將式(I-1)之弓|哚衍生物
(M),
其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有上述之意義， 在惰性溶财與合適的氧化劑反應，較宜是間_氯過苯甲酸， 传到式(1-3)化合物 42 201012800
其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有上述之意義， 或 [C] 將式(II)之吲哚衍生物
其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有上述之意義， 在惰性溶劑中用合適的氧化劑氧化，較宜是間-氯過苯甲酸， 得到式(II-2)化合物
其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有上述之意義， 後者隨後在惰性溶劑中，在合適的g曼及/或路易士酸存在下， 與式(XI)化合物反應 R5—OH (XI)， 43 201012800 其中R5具有上述之意義， 得到式(1-2)化合物， 或 [D]將式(II)之吲哚衍生物 ：ψ> (Μ), 其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有上述之意義， © 在惰性溶劑中用合適的氧化劑氧化，較宜是間_氯過苯甲酸 得到式(ΙΙ-3)化合物 ’ R4
其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有上述之意義， 後者隨後在惰性溶劑中，在合適的酸及/或路易士酸存在 與式(XI)化合物反應 & ’ R5—OH (XI), 其中R5具有上述之意義， 得到式(1-3)化合物， 且在適當時，將所得的式(1_2)或(1-3)化合物經由從事此項技 藝者已知的方法分離成其對掌異構物及/或非對掌異構物， 44 201012800 及/或用合適的⑴溶劑及/或（ii)鹼或酸轉化成其溶劑化物、 鹽及/或鹽之溶劑化物。 式(I-1 )、（1-2)及(1-3)化合物一起形成本發明式(I)化合物 群。 合適用於反應(1-1) —(1-2)或(1-3)及(II) —>(11-2)或(Π-3) 之溶劑是在反應條件下是惰性的全部有機溶劑。這些包括 酮類例如丙酮及甲基乙基酮，非環狀及環狀醚類例如乙 醚、甲基第三丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃及二 啐烷，醇類例如曱醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇，酯類例 如醋酸乙酯或醋酸丁酯，烴類例如苯、曱苯、二曱笨、己 烷及環己烷，氯化烴類例如二氯曱烷、三氯曱烷及氯苯， 或其他溶劑例如二甲基曱醯胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)、 N-曱基吡咯啶酮(NMP)、乙腈或吡啶。也可能使用上述溶 劑之混合物。較宜使用二氣曱烷。 合適用於反應(1-1) —(1-2)或(1-3)及(II) 4(11-2)或(II-3) 之氧化劑是有機氧化劑例如第三丁基過氧化物、間-氯過 苯甲酸、及無機氧化劑例如過氧化氫、〇XONE(CAS-RN 37222-66-5)或四丁基過釕酸銨結合N-甲基嗎福咁過氧化 物（TPAP/NMO)。較宜使用間-氣過苯曱酸。 可以用於反應(1-1) ->(1-2)及(II) 4(11-2)之氧化劑的量 是從1至1.2莫耳，較宜從1至1.05莫耳，以1莫耳的式 (1-1)或(II)化合物為基準。 可以用於反應(1-1) -KI-3)及（II) —(II-3)之氧化劑的量 是從2至4莫耳，較宜從2至2.2莫耳，以1莫耳的式(1-1) 45 201012800 或(II)化合物為基準。 反應(Ι·1) —(1-2)或(1-3)及(II) —(11_2)或(II-3)通常在 從-78°C至+50°C之溫度範圍進行，較宜在從_2〇°C至+50°C 之範圍，特別是在〇°C至+30°C。此反應可以在大氣壓力、 升壓或減壓（例如在0.5至5巴之範圍）進行。通常是在大 氣壓力下進行。 合適用於方法步驟(II-2) + (XI)->(I-2)及(II-3) + (XI)— (1-3)之溶劑是在反應條件下是惰性的全部有機溶劑。這些 包括非環狀及環狀醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、1，2-® 二曱氧基乙烧、四氫吱喃及二崎烧，一級醇類例如曱醇、 乙醇、正丙醇及正丁醇，烴類例如苯、曱苯、二甲苯、己 烷及環己烷，氣化烴類例如二氯曱烷、三氯曱烷、1，2-二 氯乙烷及氣苯，或二極性非質子溶劑例如二曱基曱醯胺 (DMF)、二甲亞砜（DMSO)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)及乙 腈。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用二氣甲烷、 1，2-二氣乙烷及曱苯。 合適用於方法步驟(II-2) + (XI)—(1-2)及(II-3) + (XI)—❹ (1-3)之酸是醋酸、三氟醋酸、硫酸、對-曱苯磺酸、樟腦磺 酸、曱磺酸或氫氯酸。較宜使用三氟醋酸。可以在此反應 中使用的酸之量是從0.9至2.0莫耳，較宜從1至1.2莫 耳，以1莫耳的式(II)化合物為基準。 合適用於方法步驟(II-2) + (XI)—(1-2)及(Π-3) + (XI)— (1-3)之路易士酸是三氟化硼_乙醚複合物、硝酸銨鈽(IV) (CAN)、氯化锡（II)、過氣酸链、氣化辞（π)、氣化^j(m) 46 201012800 或溴化銦（III)。較宜使用氯化銦（III)。可以在此反應中使 用的路易士酸之量是從0.2至2.0莫耳，較宜從0.7至1.2 莫耳，以1莫耳的式(II)化合物為基準。 反應(II-2) + (XI)—(1-2)及(II-3) + (XI)— (1-3)在適當 時也可以使用酸及路易士酸之混合物進行，在此情形下較 宜是三氟醋酸與氯化銦（III)。酸及路易士酸之使用比例是 從1:99至99:1，較宜是2:1至4:3。
此反應當使用酸時，通常在從-40°C至+40°C之溫度範 圍進行，較宜在〇°C至+30°C，特別是在〇°C至+30°C，且 當使用路易士酸時，通常在從+ 2 0 °C至+15 0 °C之溫度範圍 進行，較宜在+40°C至+ l〇〇°C。 經由下面圖式說明此揭示的方法： 圖式1
47 201012800 [&):1當量的席-氯過苯曱酸，0°(：4 1〇\〇^2(：12;13):2.2 當量的獻-氯過苯曱酸，〇°C — RT，CH2Cl2]。 圖式12 h3c'
Ο 氟醋酸，CH2C12，RT] 圖式13 h3c'
a)
❹ 氟醋酸，CH2C12，RT]。 或者是，反應(II-2)—(1-2)及(11-3)4 (1-3)也可以使用醋 酸酯（XI-A)進行 R—0 -CH, Ο (ΧΙ-Α), 其中R5具有上述之意義， 48 201012800 (見圖式14)。 圖式14
[a) : In(III)Cl3，ClCH2CH2Cl，迴流]。 製備本發明之式(1-1)化合物其中 R5是下式之基 -.9
# 其中#及R9各具有上述之意義， 可以先將式(II)之吲哚衍生物
在惰性溶劑中，適當時在酸及/或鹼存在下，與式(III)化合 物
49 (III), 201012800 其中R9具有上述之意義， 及式(IV)之丙二酸酯
(IV)， 其中 T1及T2是相同或不同且是(q-CU)-烷基或兩者一起形成 >C(CH3)2 橋， 縮合而得到式(V)化合物
隨後用脫羧酸化作用將二酯解離而得到式(VI)化合物
且 T3是氫或(crc4)-烷基， 50 201012800 且隨後在惰性溶劑中，用合適的還原劑例如氫化鋁鋰將後 者轉化成本發明式(I-1A)化合物
其中R1、R2、R3、R4及R9各具有上述之意義。 製備本發明之式(1-1)化合物其中 R5是下式之基
Q
其中#及R9各具有上述之意義， 可以從式（I -1A)化合物開始，經由標準方法反應而得到式 (VII)化合物
其中R1、R2、R3、R4及R9各具有上述之意義， 且 X是合適的釋離基例如鹵基、甲續酸醋基、曱苯石黃酸醋基 或三氟曱基石黃酸醋基， 且隨後與鹼金屬氰化物之取代反應而得到本發明式（I-1B) 51 201012800 化合物
CN (1-1B), 意義 方法步 份反應遣行驟(l1) + (III) + (IV) — (V)可以在單段中以3-成 之搭Wm’或者是在兩段中經由標準方法先縮合式(ΠΙ) a ’、工(ιν)之丙二酸醋而得到式(VIII)化合物 ❹ 〇
〇—T1 〇 〇—r (VIII), 其中R9、T1及τ2各具有上述之意義， 且隨後使後者在分開的反應步驟中與式(11)之吲哚反應
當反應(II) + (III) + (IV) — (V)是在單段中進行時，較 宜使用的丙二酸酯成份(IV)是Meldrum氏酸（丙二酸環異 丙醋）。在此情形中所得的式(Va)之產物
(Va), 其中R1、R2、R3、R4及R9各具有上述之意義， 隨後在吡啶及銅粉存在下，用甲醇或乙醇經由水解而轉化 52 201012800 成式（VI)之酯[τ3=曱基或乙基][參見Y. Oikawa et al.， 办1759-1762 (1978)]。 單段方法變化(II) + (III) + (IV) — (V)及-當反應是在 兩段進行-縮合反應(III) + (IV) —(VIII)較宜在酸/鹼觸媒例 如D，L-脯胺酸或醋酸六氫吡啶鏘存在下進行。反應(VIII) + (II) — (V)在適當時可以有利地藉助胺鹼例如三乙胺或 路易士酸例如三氟曱基磺酸銅(II)或鏡進行。
合適用於方法步驟(II) + (III) + (IV) 4 (v)及(VIII) + (Η) — (V)之溶劑是在反應條件下是惰性的全部有機溶 劑。這些包括非環狀及環狀醚類例如乙醚、曱基第三丁基 醚、1，2-一曱氧基乙烷、四氳呋喃及二0号烷，烴類例如苯、 甲苯、二曱苯、己烧及環己烧，氯化烴類例如二氯甲烧 二氯甲烷及氯苯，或二極性非質子溶劑例如二曱基曱醯胺 PMF)、二甲亞砜（DMS0)、Ν_曱基吡咯啶蜩（Ν^ρ)及乙 腈。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用乙骑。 此反應通常在從0X：至+12(rc之溫度範圍進行° 在（TC至+6(TC。此反應可以在大氣麗力、升壓或減 如在0.5至5巴之個）進行。通常是在大氣麗力 合適在方法步驟(VI) — (I-1A)之還原劑 鋰或硼氫化鋰。在羧酸(VI) [T3=H]之情带中 ^ ，也可替技1士 使用二硼烧或硼烧複合物。此反應較宜名 ^ , , t 甘呢例如乙喊或四 風吱喃作為惰性溶劑中，在從〇°C至 ，一 80c之溫度範圍進 特別合剌於方法步驟(VII卜（1，之惰性溶劑是 53 201012800 醚類例如乙醚、曱基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四 氫呋喃及二啐烷，或二極性非質子溶劑例如二曱基曱醯胺 (DMF)、二曱亞石風（DMSO)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)及乙 腈。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用二曱基甲醯 胺。此反應通常在從+20°C至+ 150°C之溫度範圍進行，較 宜在+40°C 至+ l〇〇°C。 式(III)及(IV)之化合物是商業化供應、從文獻已知或可 類似於從文獻已知的方法製備。 經由下面的合成圖式說明上述方法： 圖式2
54 201012800 [a):觸媒D，L-脯胺酸，乙腈，RT; b):觸媒銅粉，EtOH/ 吡啶，迴流；c):LiAlH4，Et20, 0°C->RT; d):MsCl，Et3N， DMAP，CH2C12, RT; e) : KCN，DMF, 80°C]。 製備式(II)之吲哚類可以經由使式(IX)之6-硝基苄基 溴衍生物 R4
N〇2 (IX). 其中R2、R3及R4各具有上述之意義， 在惰性溶劑中與鹼金屬烷基硫醇鹽(X)反應 r1—s" Ak+ (X)， 其中R1具有上述之意義， 且
Ak+是鹼金屬離子，較宜是鈉， 得到式(XI)之化合物 R4 R1、SJ (XI), 其中R1、R2、R3及R4各具有上述之意義， 且隨後在Bartoli反應中用乙稀基漠化鎮將後者轉化成式(II) 之吲哚 55 201012800 R4
其中R1、R2、R3及R4各具有上述之意義。 合適用於方法步驟(IX) + (X) — (XI)之溶劑是在反應 條件下惰性的全部有機溶劑。這些包括非環狀及環狀醚類 例如乙醚、曱基第三丁基醚、1，2-二曱氧基乙烷、四氫呋 喃及二崎烷，烴類例如苯、曱苯、二曱苯、己烷及環己烷， 氣化烴類例如二氯甲烷、三氣甲烷及氣苯，或二極性非質 子溶劑例如二甲基曱醯胺（DMF)、二曱亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及乙腈。也可能使用上述溶劑之混合 物。較宜使用四氫呋喃或DMF。 此反應通常在從-20°C至+ l〇〇°C之溫度範圍進行，較 宜在0°C至+60°C。此反應可以在大氣壓力、升壓或減壓（例 如在0.5至5巴之範圍）進行。通常是在大氣壓力下進行。 合適用於Grignard反應(XI) (II)之溶劑是在反應條 件下惰性的全部有機溶劑。這些包括非環狀及環狀醚類例 如乙醚、曱基第三丁基醚、1，2-二曱氧基乙烷、四氫呋喃 及二噚烷，烴類例如苯、曱苯、二曱苯、己烷及環己烷， 氯化烴類例如二氯曱烷、三氯甲烷及氣苯，或二極性非質 子溶劑例如二曱基曱醯胺（DMF)、二曱亞砜(C)MSO)、N-曱基吡咯啶酮(NMP)及乙腈。也可能使用上述溶劑之混合 物。較宜使用四氫呋喃。 56 201012800 此反應通常在從-l〇〇°C至+5(TC之溫度範圍進行，較 宜在-78°C至+25°C。此反應可以在大氣壓力、升壓或減壓 (例如在0.5至5巴之範圍）進行。通常是在大氣壓力下進 行。 式(IX)之化合物是商業化供應、從文獻已知或可類似於 從文獻已知的方法製備。 經由下面的合成圖式說明上述方法：
圖式3
[a) : NaSMe，THF, RT; b):乙烯基溴化鎂，-78°C]。 或者是，式(II)之吲哚類其中R2、R3及R4是H，各可 從7-曱基吲哚開始製備，例如在下面合成圖式中所說明：
圖式4
〇)
H3C CH3 d)
57 201012800 [a):NaH，THF，0oC — RT;二碳酸二第三丁酯，RT; b): Μ溴代琥珀醯亞胺，CC14, h.v，迴流；c):NaSMe，DMF， RT; d) : NaOMe，MeOH，RT]。 製備其他式(M)化合物其中 R5是下式之基
# 其中#及R9各具有上述之意義， 可以經由將式(I-1B)化合物水解成式(χπ)化合物 ©
上述之意義，且 劑例如氫化銘鋰反應而 其中R1、R2、R3、R4及R9各具有 T4是氫或(CrC4)-烷基， ❹ 且隨後在惰性溶劑中與合適的還原 得到本發明之式(I-1C)化合物
其中R1、R2、R3、R4&R9各具有上述之意義。 製備其他式(1-1)化合物其中 58 201012800 R5是下式之基
其中#及R9各具有上述之意義， 可以經由將式（I-1C)化合物再度經由標準方法與式（XIII)化 合物反應
其中R1、R2、R3、R4及R9各具有上述之意義， 且 X是合適的釋離基例如_基、曱磺酸酯基、曱苯磺酸酯基 或三氟曱基磺酸酯基， 且隨後與鹼金屬氰化物之取代反應而得到本發明之式(I-1D) 化合物
其中R1、R2、R3、R4及R9各具有上述之意義。 腈化物(I-1B)之水解成為羧酸(XII)較宜用鹼金屬或鹼 土金屬氫氧化物例如氫氧化裡、鈉、鉀、詞或鋇進行。合 適的輔助溶劑是醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 59 201012800 正丁醇或第三丁醇，醚類例如乙醚、四氩呋喃、二畤烷或 1,2-二曱氧基乙烷，其他溶劑例如丙酮、二甲基甲醯胺 (DMF)或二甲亞观(DMSO)或這些溶劑之混合物。此水解 較宜在從+50°C至+ 150°C之溫度範圍進行，較宜在+60°C至 + 100。。。 合成序列(I-1C) — (XII) — (1-1D)較宜在序列(1-1A) 4 (VII) — (I-1B)所提的反應條件下進行。 本發明化合物之製備可以經由下面的合成圖式說明： 圖式5
[a) ： aq. KOH, EtOH, 80°C； b) ： LiAlH4, THF, 60°C； c)： MsCl，Et3N, DMAP, CH2C12, RT; d) : KCN, DMF, 80°C]。 201012800 上述方法(II) — (I-1A) — (I-1B) — (I-1C)— 可以替代地從式（II-2)或（II-3)化合物開始進行， (I-2A)、（I-3A)、（I-2B)、（I-3B)等之類似化合物 合成圖式所示： (I-1D)也 ,製備式 ，如下面 圖式15
f)
CN 61 201012800 [a) : 2 當量 m-CPBA, CH2C12, 0〇C -> RT; b):觸媒 D，L-脯 胺酸，乙腈，RT; c):觸媒Cu粉，EtOH/吡啶，迴流；d): LiAlH4, Et20, 0°C -> RT； e) ： MsCl, Et3N, DMAP, CH2C12, RT; f) : KCN，DMF，80oC]。 其他式(1-1)化合物其中 R5是下式之基
R
其中#及尺9各具有上述之意義，且 r1g 是(c4-c6)-烷基， 其中（C4-C6)-烧基可經選自經基及氛基之取代基取 代， 且 R11是氫， 可以經由重複方法步驟(I-1B) — (XII) 4 (I-1C) 4 (XIII) 4 (ι-ID)從式（I-1D)化合物開始製備。 ❹ 本發明之式(I)化合物其中 R5是下式之基
# 其中#及R9各具有上述之意義， 且 R1Q是1-亂基-1-甲基乙-2-基、1-亂基-2-曱基乙-2-基、1-氛 62 201012800 基-1，2-二f基乙·2_基、卜氰基_2,2•二f基乙士基、 氛基+甲基丙_3·基、卜氰基1甲基丙-3_基、！_氰基_3_ 甲基丙-3-基、氰基_2,3_二甲基丙_3_基、i羥基_卜 甲基乙-2-基、ι_羥基_2_甲基乙_2_基、！羥基]，2二甲 基乙-2-基、經基_2,2_二甲基乙_2_基、卜經基小甲基 丙-3-基、1-羥基_2_甲基丙_3·基、ι_羥基_3_甲基丙_3_ 基或1-羥基-2,3-二甲基丙_3_基， R11是氫， ’ 可以經由從事此項技藝者已知用於誠化合物之α甲基 化或二甲基化之方法，從上述式(VI)及(χπ)化合物開始 製備[參見例如圖式6]。 圖式6 ❾ 63 201012800
[a):二碳酸二第三丁酯，DMAP，THF，50oC; b):LDA, THF, _78°C;隨後 Mel, -78°C 4 RT; c) : TFA，CH2C12, RT; d): 64 201012800
LiAlH4, THF, 60°C； e) ： MsCl, NEt3, DMAP, CH2C12, RT； f): KCN，DMSO, 80oC; g): 2 當量間-氯過苯甲酸，CH2C12, 0oC -» RT]。 本發明之式(I)化合物其中 R5是下式之基 RVR1° /^R11 ❹其中#及尺9各具有上述之意義， 且 R疋1-氰基-乙-2-基、1-氰基-1-甲基乙-2-基、1-氰基-2·甲 基乙-2-基、1_氰基二曱基乙_2_基、氰基_2,2_二 曱基乙-2-基、1_氰基丙_3_基、丨_氰基_丨_甲基丙_3基、 1-氰基-2-甲基丙_3_基、丨_氰基_3_曱基丙_3_基、卜氰基 _2,3-二甲基丙_3•基、^羥基乙_2_基、卜羥基曱基乙 基、1-羥基-2-甲基乙_2_基、^羥基_12_二甲基乙_2_ ❹ 基、1-輕基-2,2-一曱基乙基、1_經基丙_3_基、1_經 基-1-曱基丙-3-基、1-羥基_2_甲基丙_3-基、1-羥基_3_ 曱基丙-3-基或1_羥基_2,3_二曱基丙_3_基， 其中1-氰基-乙-2-基、1_氰基+曱基乙_2_基、卜氰基 _2-曱基乙基、卜氰基-U-二甲基乙-2-基、1-氰基 _2,2-二曱基乙·2-基、L氰基丙-3-基、1-氰基-1-曱基丙 -3-严、1-氰基·2_甲基丙基、卜氰基·3_甲基丙冬基、 1-氰基-2,3-二甲基丙_3_基、羥基乙_2_基、丨_羥基-^ 甲基乙基、h經基_2_甲基乙-2-基、1-經基-1,2-二甲 65 201012800 基乙-2-基、1-羥基-2,2-二甲基乙-2-基、1-羥基丙-3-基、1-羥基-1-曱基丙-3-基、1-羥基-2-甲基丙-3-基、 1-妓基-3 -甲基丙-3-基及1-幾基-2,3-二甲基丙-3-基可 經1或2個氟取代基取代， R11是氫，
町以經由用於氟化羰基化合物之已知方法，從上述式(VI)、 (XII)、（I-1B)或(I-1D)化合物開始製備[參見例如z. Xu et al.， / Fluorine Chem. 1992, 58(1), 71-79； W. H. Bunnelle, J. C/zew. 1990, 55, 768-770]。 本發明之式(1-1)化合物其中 H5是下式之基
其中#、D、R、R、R及R9各具有上述之意義， R10是(CVQ)-烷基、（C3-C7)-環烷基或笨基， © 其中（CrC7)-環烷基可經彼此獨立地選自氟、經基及氰 基之1或2個取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自鹵基、氰基、（Ci_C4)_ 烧基、二敗曱基、（Crc4)_烧氧基、三氟曱氧基及三氟 曱硫基之1至3個取代基取代， R11是氫、曱基、乙基或三氟甲基， 66 201012800 可以在惰性溶劑中，在合適的酸或路易士酸存在下， 經由式(II)之p引哚與式(XI)化合物反應而製備 R5—OH (XI) 其中R5具有上述之意義。 方法步驟(II) + (XI) 4 (1-1)是在反應步驟(II-2) + (XI) —(1-2)及(II-3) + (XI) — (1-3)所述之條件下進行。 經由合成圖式7及8說明上述方法： ❹ 圖式7
[a):氯化銦(III)，曱苯，80°C] 圖式8
F
[a):三氟醋酸，CH2C12，RT] 或者是，式⑴化合物其中 R5是下式之基 67 201012800
一 OH 其中#、R9及R11各具有上述之意義， )化 也可以經由從事此項技藝者已知的方法經由使式（χιν 合物 RVR11 N (XIV), 其中R9及R11各具有上述之意義， 與式(XV)化合物反應而製備 一τ4 I (XV). 其中 Τ4是(CVC4)-烷基或苄基， 得到式(χνι)化合物 'Τ4 ηΧ^Τ (Χνι)， 其中R9、R11及Τ4各具有上述之意義， 且隨後在惰性溶劑中，在合適的酸或路易士酸存在下， ❹ 使後者與式(II)、（ΙΙ-2)或(ΙΙ-3)化合物反應而得到式(xvii)、 (XVII-2)或（XVII-3)化合物
68 201012800 其中R1、R2、R3、R4、R9、R11及T4各具有上述之意義， 且隨後在惰性溶劑中，使後者與還原劑反應而得到式 (I-1Α)、（1-2Α)或(1-3Α)化合物， 或者是在惰性溶劑中，用合適的還原劑將式(XVI)化合物還 原成式(XVIII)化合物
其中R9及R11各具有上述之意義， 且隨後在上述條件下使後者與式(II)、（ΙΙ-2)或(ΙΙ-3)化合物 反應而得到式(Ι-ΙΑ)、（Ι-2Α)或(Ι-3Α)化合物。 合適用於方法步驟（XVII) — (Ι-1Α)、（χνπ_2) (Ι-2Α)、（XVII-3) — (Ι-3Α)及(XVI) — (XVIII)之惰性溶劑在 此情形中是醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，酯類 例如醋酸乙g旨或醋酸丁醋，或驗類例如乙驗、二σ号烧四 風咬喃、乙—醇二甲鍵或二乙二醇一曱鍵，或齒化煙類例 如二氯甲烷、三氣甲烷、四氯甲烷或1，2-二氯乙燒或其 他溶劑例如二曱基曱醯胺。也可能使用上述溶劑之混合 物。較宜使用四氫吱喃。 合適用於方法步驟（XVII) — (Ι-ΙΑ)、（χνΐΙ_2)— (I-2A)、（XVn_3) — (I-3A)及(XVI) — (XVIII)之還原劑是硼 氫化物，例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氳化鈉、哪氮化裡 或氰基硼氫化鈉，鋁氫化物類例如氫化鋁鋰、雙甲氧基 乙氧基）氫化鋁鈉或二異丁基氮化鋁或硼-四氣咬鳴複合 物0 69 201012800 反應(IV-C) — (V-C)通常是在從0°c至+60°c之溫度範 圍進行，較宜從〇°C至+40°c。 式(XI)、（XI-A)、（XIV)及(XV)化合物是商業化供應、 從文獻已知或可以經由從文獻已知的類似方法製備，例如 下面合成圖式之說明： 圖式9
[a): THF/Et20, 0°C RT]。 圖式10
OH
[a): THF/Et20, 0oC — RT]。 圖式11
[a):正丁基鋰（1.6N在己烷中），THF,-78°C;隨後p-氣苯曱 醛，-78°C -> RT]。 201012800
圖式16
[a):LiHMDS, THF, 780C;隨後醋酸乙酯，78°C; b):二異 丁基氫化鋁（IN 在 CH2C12), THF，RT; c):氯化銦(III)，甲 苯，80oC]。 圖式17
71 201012800 [a):在THF中的乙烯基漠化鎂，Et2〇, RT_迴流；b): Mn02，CH2Cl2，迴流，隨後 H2S〇4，K2Cr207, 15-20°C; c): 2,2-二氟_2-(氟磺醯基)醋酸三甲基矽烷醋，NaF，110oC; d):NaBH4，EtOH，醋酸乙g旨，4〇。〇; e):(CH3CO)2〇,吡11 定， RT]。 圖式18
[&):苄基三乙基氣化銨，〖2(：:〇3,〇]^，111';1)):氫氧化鈉溶 液，MeOH，Rin氫氯酸；S0C12; Ν，〇·二甲基羥基胺鹽酸 鹽，Et3N，CH2Cl2，RT;c):在Et20中的氣苯基溴化鎂，THF， RT ~ 迴流；d) : NaBH4, EtOH，醋酸乙酯，40oC]。 本發明之其他化合物在適當時也可以從上述方法所得⑬ 的式(I)化合物開始，經由轉化個別結構之官能基而製備 特別是所提到的A、R7、R8、R9、尺⑺及Rn。這些轉化是 經由從事此項技藝者已知的傳統方法進行且包括例如親核 性、親電性或過渡金屬催化取代反應、氧化、還原氫化/ 烷基化、醯基化、胺基化、酯化、酯解離、醚化、醚解離 醯胺及磺醯胺之形成、及引入與移除暫時的保護基。 、 本發明之化合物是鹽皮質激素受體之有用的^抗劑， 72 201012800 其與此項技藝中揭示的化合物比較，對於雄激素（睾_)和孕 激素受體有選擇性且有未經預期的獨特有價值的藥理致 應，並有優越的CYP抑制情形。其因此合適在人類及動物 中作為藥劑用於治療及/或預防疾病。 本發明之化合物合適用於預防及/或治療各種疾病及疾 病相關的情形’特別是該疾病的特點是增加血漿醛固酮濃 度或改變企漿醛固酮濃度相對企漿腎素濃度，或與這些變 ❹ 化相關。可以列舉的實例是：特發性原發性醛固酮增多症、 與腎上腺皮質增生症相關的醛固酮增多症、腎上腺腺瘤及/ 戈月上腺腫瘤、與肝硬化相關的酸固_增多症、與心臟衰 竭相關的醛固酮增多症、及與本態性高血壓相關的（相對) 醛固酮增多症。 本發明之化合物因為其作用機制，也合適在突然心臟 死亡而增加死亡風險的病人中用於預防突然心臟死亡。這 些特別是罹患例如其中一種下面疾病的病人：原發性及繼 ◎ ，性高血壓、有或無血性心臟衰竭之高血壓性心臟病、抗 醫2性高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、 穩夂及不穩定型心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、擴張型心 肌病、先天性原發性心肌病例如Brugada氏徵候群、經由 ^hagas病引發的心肌病休克、動脈粥樣硬化心房及心 至f生心律失調、短暫的腦缺血發作、中風、發炎性心血管 疾病、末梢及心臟血管疾病、末梢血流干擾、動脈閉塞性 疾病例如間歇性跋行、無症狀左心功能障礙、心肌炎心 臟肥厚變化、肺高血壓、冠狀動脈及末梢動脈痙攣、血栓 73 201012800 形成、血栓病及血管炎。 本發明之化合物可以另外用於預防及/或治療水艨形 成’例如肺水腫、腎水腫或心臟衰竭相關的水腫，並以及 再狹乍，例如溶检療法、經皮腔内金管成形術(PTA裝置) 及冠狀動脈血管成形術(PTCA術）、心臟移植和繞行手術之 後0 ❹ 本發明之化合物可以另外用於預防及/或治療勃起功能 障礙。 本發明之化合物還合適作為鉀保留性利尿劑及用於電 解質干擾，例如高鈣血症、高鈉血症或低血鉀症，包括一 般相關的形式例如Gitelman氏或Barrter氏徵候群。 ,甚本發明德合物也合適用於治療腎臟疾病例如急性及 反性腎功能衰竭、高城腎病、動脈粥樣硬化性腎炎(慢性 =間，性)、腎硬化、慢性腎衰竭及囊性腎臟疾病，用於預 可能經由例如免疫抑制劑例如與器官移植相_環抱素 所造成的腎損害，及用於腎癌。 ”
Q 糖屁合物可以另外用於預防及/或治療糖尿病及 尿病併發症’例如神經病變、腎病變和心肌病變。 本發明之化合物可以另則於㈣及/或治療 基=生成“管新生之形式，例如新生兒 變性二艮 網膜病變、以及年齡相關的黃斑 ㈣=====糖尿 74 201012800 本發明之化合物也合適用於預防及/或治療與灰裂中糖 皮質激素濃度增加或與糖皮質激素在組織(例如心臟）中的 濃度局部增加相關的疾病。可以列舉的實例是：腎功&广 礙導致糖皮質激素之過度產生(Cushing氏徵候群）腎上腺 皮質腫瘤並導致糖皮質激素之過度產生、及垂體腫瘤其自 主性產生ACTH (促腎上腺皮質激素)並因此導致腎上腺皮 質增生並導致Cushing氏症。
本發明之化合物可以另外用於預防及/或治療肥胖代 謝徵候群及阻塞性睡眠呼吸暫停。 、 本發明之化合物可以另外用於預防及/或治療例如經由 病毒、螺旋體、真菌、細菌或分枝桿菌引起的發炎性疾^ 以及不明病因之發炎性疾病，例如多發性關節炎、紅斑硭 瘡、末梢或多發性動脈炎、皮肌炎、硬皮病及結節病。 本發明之化合物還可用於預防及/或治療中樞神經疾 例如憂鬱症、焦慮狀態及慢性疼痛，尤其是偏頭痛，'及用 於神經變性疾病例如阿爾茲海默氏症及巴金森氏徵候群。 本發明之化合物也合適用於預防及/或治療例如經 狀動脈成形術(PTCA)、支架植入、冠狀動脈血管鏡步驟之 後的血官傷害，及用於血管内皮功能障礙、雷諾氏病 栓閉塞性脈管炎(血栓閉塞性脈管炎綜合徵）、以及耳鳴徵候 群。 、 本發明之化合物也合適用於預防及/或治療婦科疾病 如子宮内膜異位症、子宮肌瘤、功能失調性出血及痛經。1 本發明還關於本發明化合物用於治療及/或預防疾病之 75 201012800 用途，尤其是上述疾病。 本發明還關於本發明化合物用於製造藥劑供治療及/或 預防疾病之用途，尤其是上述疾病。 本發明還關於經由使用有效量的至少一種本發明化合 物治療及/或預防疾病之方法，尤其是上述疾病。 本發明還關於本發明化合物在治療及/或預防路固酮增 多症、尚血壓、急性及丨支丨生心臟哀竭、心肌梗塞序列、肝硬化 腎衰竭及中風之方法中使用。 本發明化合物可以單獨使用，或者如果需要時，結合Ο 其他活性成份使用。本發明還關於含有至少一種本發明化 合物及一或多種尤其是用於治療及/或預防上述疾病之其他 活性成伤之藥劑。合適結合的活性成份例如且較宜是： •降血壓的活性成份，例如且較宜是從鈣拮抗劑、血管緊 張素All拮抗劑、ACE抑制劑、内皮素拮抗劑、腎素抑制 劑、α-受體阻滯劑、β_受體阻滯劑及Rh。激酶抑制劑； •利尿劑，尤其是環利尿劑、噻嗪和類噻嗪利尿劑； •具有抗血检形成的效應之藥劑，例如且較宜是從血小板q 聚集抑制劑、抗凝劑或前纖維蛋白分解物質； •改變月"代謝之活性成份，例如且較宜是從甲狀腺受體 激動劑、咖醇合成抑制湘如且較宜是Η M G _ C ο Α還原 酶抑製劑或衫烯合成酶抑制劑、ACA 抑 制劑、歷_、PPAR< ppar.y_p=etp抑 ==收抑制劑、脂肪酶抑制劑、高分子細： 、、 _再吸收抑制劑及脂蛋白（a)拮抗劑； 76 201012800 •有機硝酸鹽類及NO供體，例如硝普鈉（sodium硝基 prusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、 脈導敏（molsidomine)或SIN-1及吸入的NO ; •具有正肌力效應的化合物，例如毛地黃（地高辛(digoxin))、 β-腎上腺素及多巴胺能激動劑例如異丙腎上腺素、腎上腺 素、去甲腎上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺； •抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(c AMP) 的分解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)l、2、3、4及/或 5之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑例如西地那非 (sildenafil)，伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)，及 PDE 3抑制劑例如氣力農(amrinone)和米力農(milrinone); •利鈉肽(Natriuretic peptides)，例如心納素(ANP, anaritide)、 B型利納肽或腦利納肽(BNP, nesiritide)、C型利鈉肽(CNP ) 及尿舒張肽(urodilatin); •爹丐敏化劑，例如且較宜是左西孟旦（levosimendan); •鳥苷酸環化酶之NO-及血紅素-無關的活化劑，例如特別是西 納瓜(cinaciguat)及揭示在 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462 及 WO 02/070510 中的 化合物； •鳥普酸環化酶之NO-無關但血紅素-無關的刺激劑，例如特別 是瑞斯瓜(riociguat)及揭示在 WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301 及 WO 03/095451 中的化合物； •腺苷受體之調節劑，尤其是腺苷A1拮抗劑例如KW-3902、 SLV-320 或 BG-9928 (Adentri); 77 201012800 •血管加壓素受體拮抗劑，例如考尼伐坦（c〇nivaptan) (Vaprisol)、替伐普坦(t〇lvaptan)、薩特普坦(satavaptan)、力 瓦普坦(lixivaptan)、瑞克普坦(reicovaptan)、rwj_339489 或 RWJ-351647 ; •人類中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)之抑制劑，例如西維來 司（sivelestat)或 DX-890 (reltran); •抑制訊號轉導級聯之化合物，例如絡胺酸激酶抑制劑， 特別是蕾莎瓦(sorafenib)、依麥替尼布(imatinib)、吉非替尼 (gefltinib)及埃羅替尼（erlotinib);及/或 ❹ •影響心臟的能量代謝之化合物，例如且較宜是乙莫克舍 (etomoxir)、二氯乙酸酯（二氯 acetate)、雷諾唤(ran〇lazine) 或曲美他嗪(trimetazidine)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合利尿劑投藥例如且較宜是速尿(furosernide)、布美他尼 (bumetanide)、托拉塞米（torsemide)、苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide)、氯嘆唤(chlorthiazide)、氫氯嗟口秦 (hydrochlorthiazide)、氫說嗟唤(hydroflumethiazide)、曱氯 ® 售嗪(methyclothiazide)、泊利喧嗪(p〇iythiazide)、三氯。塞唤 (trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺 (indapamide)、美托拉宗（metolazone)、口奎 〇坐 _ (quinethazone)、 乙醯唑胺(acetazolamide)、二氣磺胺（二氣phenamide)、醋曱 嗤胺(methazolamide)、甘油、确酸異山梨醋（isosorbide)、甘 露醇、阿米洛利（amiloride)或氨苯(triamterene)。
降血壓的藥劑較宜係指從鈣拮抗劑、血管緊張素AII 78 201012800 拮抗劑、ACE抑制劑、内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α_ 受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、Rho激酶抑制劑及利尿劑 之化合物。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合鈣拮抗劑投藥例如且較宜是硝苯地平(nifedipine)、氨 氯地平(amlodipine)、維拉帕米（verapamil)或地爾硫 (diltiazem)。 ❹ 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合血管緊張素All拮抗劑投藥例如且較宜是氯沙坦 (losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(vaisartan)、替米 沙坦(telmisartan )或恩布沙坦(einbusartan)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合ACE抑制劑投藥例如且較宜是依那普利（哪丨叩邱、卡 托普利(captopril)、賴諾普利（lisin〇pril)、雷米普利(ramipril)、 地拉普利(delapril)、福辛普利（f〇sjn〇prii)、奎諾普利 ❹ （quinoPn1)、培哚普利(perindopril)或苯拉普利（trandopril)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合内皮素拮抗劑投藥例如且較宜是波生坦(b〇sentan)、達 盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西塔生坦 (sitaxsentan)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合腎素抑制劑投藥例如且較宜是阿利克蘭（aliskiren)、 SPP-600、SPP-635、SPP-676、SPP-800 或 SPP-1148。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 79 201012800 結合α-1受體阻滯劑投藥例如且較宜是痕吐嗪(prazosin)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合β -受體阻滯劑投藥例如且較宜是心得安(propran〇l〇l)、 阿替洛爾（atenolol)、噻嗎洛爾（tim〇i〇i)、吲哚洛爾（pind〇l〇l)、 阿普洛爾（alprenolol)、氧烯洛爾（〇xpren〇l〇l)、本布洛爾 (penbutolol)、布拉洛爾（bupran〇i〇l)、美替洛爾 (metipranolol)、納多洛爾（nad〇l〇l)、曱吲洛爾（mepind〇l〇l)、 卡瑞洛爾（carazalol)、索他洛爾（s〇talol)、美托洛爾 (metoprolol)、倍他洛爾（betaxolol)、塞利洛爾（celiprolol)、 比索洛爾（bisoprolol)、卡替洛爾（carteolol)、艾司洛爾 (esmolol)、拉貝洛爾（labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿 達洛爾（adaprolol)、蘭地洛爾（landiolol)、奈必洛爾 (nebivolol)、依泮洛爾（epanolol)或布新洛爾（bucindolol)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合Rho激酶抑制劑投藥例如且較宜是法舒地爾（fasu(jii)、 Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、 KI-23095 或 BA-1049。 具有抗血栓形成效應的藥劑(抗血栓劑)較宜係指從血 小板聚集抑制劑、抗凝劑或前纖維蛋白分解物質之化合物。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合血小板聚集抑制劑投藥例如且較宜是阿司匹靈、氣〇比 格雷(clopidogrel)、嗔氯匹定(ticlopidine)或雙喷達莫 (dipyridamole)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 201012800 結合凝jk酶抑制劑投藥例如且較宜是希美加群 (ximelagatran)、美拉加群(meiagatran)、比伐盧定(bivalirudin) 或克赛(clexane)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合GPIIb/IIIa拮抗劑投藥例如且較宜是替羅非班 (tirofiban)或阿昔美(abdximab)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合Xa因子抑制劑投藥例如且較宜是利伐沙班 (rivaroxaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、阿比沙班 (apixaban)、歐達沙班(〇tamixaban)、費地沙班(f|dexaban)、 雷扎沙班(razaxaban)、續達肝素(fondaparinux)、依達肝素 (idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、 EMD-503982, MCM-17N MLN-1021. DX 9065a. DPC 906 JTV 803、SSR-126512 或 SSR-128428。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物投藥。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合維他命K拮抗劑投藥例如且較宜是香豆素。 改變脂質代謝之藥劑較宜係指從CETP抑制劑、甲狀 腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG_CoA還原酶 抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制 劑、PPAR-a、PPAR-γ及/或ppAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑 制劑、高分子膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪 酶抑制劑及脂蛋白（a)拮抗劑之化合物。 201012800 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合CETP抑制劑投藥例如且較宜是達塞曲匹
(dalcetrapib)、BAY60-5521、安那曲匹（anacetrapid)或 CETP 疫苗（CETi-Ι)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合甲狀腺受體激動劑投藥例如且較宜是D-曱狀腺素、 3,5,3-二織甲狀腺素（T3)、CGS 23425 或阿西莫（axitirome) (CGS 26214)。 在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物是結® 合HMG-CoA還原酶抑制劑投藥例如他汀類(statins)且較宜 是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、羅蘇伐他彡丁 (rosuvastatin)或匹伐他汀 (pitavastatin)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合角鯊烯合成酶抑制劑投藥例如且較宜是BMS-188494 或 TAK-475 〇 ❹ 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合ACAT抑制劑投藥例如且較宜是阿彳戈西布（avasjmibe)、 美利胺(melinamide)、帕地西布(pactimibe)、艾福西布 (eflucimibe)或 SMP-797。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合MTP抑制劑投藥例如且較宜是英普他派(impiitapide)、 BMS-201038、R-103757 或 JTT-130。 82 201012800 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合PPAR-γ激動劑投藥例如且較宜是皮利_ (pi〇giitaz〇ne) 或羅格列酮(rosiglitazone)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合PPAR-δ激動劑投藥例如且較宜是GW-501516或BAY 68-5042 。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合膽固醇吸收抑制劑投藥例如且較宜是依澤替米貝 (ezetimibe)、替奎安(tiqUeside)或帕馬苦(pamaqueside)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合脂肪酶抑制劑投藥例如且較宜是奥利司他(〇rlistat)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合高分子膽汁酸吸附劑投藥例如且較宜是貴舒醇 (cholestyramine)、考來替泊（c〇iestip〇l)、考來梭瓦 (colesolvam)、膽膠(CholestaGel)或考來替蜜（colestimide)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合膽汁酸再吸收抑制劑投藥例如且較宜是ASBT (=IBAT) 抑制劑例如 AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、 SC-435 或 SC-635。 在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物是 結合脂蛋白（a)拮抗劑投藥例如且較宜是吉卡平鈣 (gemcabene calcium) (CI-1027)或於驗酸。 本發明還關於藥劑其含有至少一種本發明化合物，通 常結合一或多種惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑，及其 83 201012800 用於上述目的之用途。 本發明化合物具有全身及/或局部效應。對於此目的， 其可以在合適的方式下投藥，例如經由口服、不經腸道、 肺、鼻、舌下含化、舌、頰、直腸、皮膚、透皮、結膜或 耳途徑或作為植入物或支架。 本發明化合物可以在合適這些投藥途徑之投藥形式下 投藥。 合適口服投藥的投藥形式是其根據先前技藝作用並快 速及/或在改良的方式下輸送本發明化合物，且其含有結晶® 及/或無定形及/或溶解的形式之本發明化合物，例如片劑 (未經包衣或包衣的片劑，例如有耐胃酸或不溶解或延遲溶 解並控制本發明化合物釋放之塗層）、在嘴内快速分解之片 劑、或膜/糯米劑、膜/冷凍乾燥劑、膠囊劑（例如硬質或軟 質明膠膠囊劑）、糖衣片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸 浮液、氣溶膠或溶液。 不經腸道投藥可以在避免吸收步驟（例如靜脈内、動脈 内、心臟内、脊柱内或腰椎内）或包含吸收（例如肌肉内、® 皮下、皮内、皮或腹腔内）進行。合適不經腸道投藥之投藥 形式尤其是在溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥劑或無菌粉 劑形式之用於注射或輸注的製劑。 其他合適的投藥形式是例如供吸入（尤其是粉末吸入 器、喷霧器）、鼻滴劑、溶液、喷霧之醫藥形式；供舌、舌 下含化或頰内投藥之片劑、膜/糯米劑或膠囊劑、栓劑、用 於耳朵或眼睛之藥劑、陰道膠囊劑、水性懸浮液（洗劑、搖 84 201012800 動混合物）、親脂性懸浮液、軟膏、乳劑、經皮醫療系統（例 如貼劑）、奶劑、糊劑、泡沫劑、香體粉、植入物或支架。 較宜是口服或不經腸道投藥，尤其口服及靜脈内投藥。 本發明化合物可以轉化成所述的投藥形式。此可在本 身已知的方式下經由與惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑 混合而進行。這些賦形劑包括尤其是載劑（例如微晶纖維 素、乳糖、甘露醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇類）、乳化劑 及分散劑或溼化劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧油酸脫水山 梨醇酯）、黏著劑（例如聚乙烯吡咯酮）、合成與天然的聚合 物(例如白蛋白）、安定劑(例如抗氧化劑例如抗壞血酸)、染 色劑(例如無機染料例如氧化鐵)及氣味及/或臭味遮蔽劑。 對於不經腸道投藥，一般證明有利的投藥量是約〇 〇〇1 至1毫克/公斤，較宜約0.01至0.5毫克/公斤之體重以達到 有效的結果。對於口服投藥，劑量是約0 01至100毫克/ 公斤，較宜約0.01至20毫克/公斤，且非常特別較宜約 至10毫克/公斤之體重。 在可能的情形下可能有必要偏離所陳述的量，尤其是 作為體重、投藥途徑、對活性成份之個別反應、製劑種類 及進行投藥之時間與間隔之函數。據此，在部份情形中， 可月b使用低於上述最小的量就足夠，反之，必須超過所述 的上限。當投藥相對大量時，建議將其分成多個單—劑量 在一天内投藥。 下面的具體實施例說明本發明。本發明不受限於這此 實例。 、二 85 201012800 在下面測試及實例中的百分比數據，除非另外說明， 是重量百分比；組份是重量組份。液體/液體溶液之溶劑比 例、稀釋比例及濃度數據在各情形中是以體積為基準。 【實施方式】 A.實例 縮寫及同義字：
Ac 乙醯基 aq. 水性，水溶液 Bn 苄基 Bu 丁基 cat. 催化 Cl 化學游離(在MS) cone. 濃縮 DAST 二乙胺基三氟化硫 dd 雙重雙裂峰(在NMR) ddd 雙重之雙重雙裂峰(在NMR) DMAP 4-M7V-二曱胺基吡啶 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞观 El 電子衝擊游離(在MS) eq. 當量(s) ESI 電子噴霧游離(在MS) Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯
86 201012800 h 小時(s) HPLC 高壓高效能液相層析法 LC-MS 偶合的液體層析法-質譜法 Me 曱基 min 分鐘(S) Ms 曱續醯基(mesyl) MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 Ph 苯基 RT 室溫 Rt 滯留時間（在HPLC) SFC 超臨界層析法 THF 四氮σ夫喃 UV 紫外光譜法 LC-MS 及 HPLC 方法： 方法 1 (HPLC): 儀器：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP-18，60毫米X 2.1毫米，3.5微米；洗提液A : 5毫升 HC104 (70%)/升水，洗提液B :乙腈；梯度·· 0分鐘2% B -> 0.5 分鐘 2% B — 4.5 分鐘 90% B 4 9 分鐘 90% B -> 9.2 分 鐘2% B -> 10分鐘2% B ;流速：0.75毫升/分鐘；管柱溫 度：30°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 2 (HPLC): 87 201012800 儀器：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP-18，60毫米X 2.1毫米，3.5微米；洗提液A : 5毫升 HC104 (70%)/升水，洗提液B :乙腈；梯度：0分鐘2% B 4 0.5 分鐘 2% B 4.5 分鐘 90% B — 6.5 分鐘 90% B -> 6.7 分鐘2% B-> 7.5分鐘2% B ;流速：0.75毫升/分鐘；管柱 溫度：30°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 3 (LC-MS): MS 儀器種類：Micromass ZQ ; HPLC 儀器種類：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20毫米χ4毫米；洗提液A: 1升水+0.5毫升50% 曱酸，洗提液B: 1升乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0 分鐘 90% A0.1 分鐘 90% A — 3.0 分鐘 5% A4.0 分鐘 5% A-> 4.01分鐘90% A;流速：2毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 4(LC_MS): 儀器：Micromass QuattroPremier 配備 Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 毫米 x 1 毫❹ 米；洗提液A: 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提液Β: 1升 乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A->0.1分 鐘 90% A1.5 分鐘 10% A-> 2.2 分鐘 10% A ;流速：0.33 毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 5 (LC-MS):
MS 儀器種類：Micromass ZQ;HPLC 儀器種類：HP 1100 Series ; UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米 X 88 201012800 3.00毫米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%甲酸，洗提液 B:1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘90% A 2.5 分鐘 30〇/〇 A — 3.0 分鐘 5% A 4 4.5 分鐘 5% A ;流速： 0.0分鐘1毫升/分鐘42.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分 鐘；爐溫：50°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 6 (LC-MS): MS 儀器種類：Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 儀器種類：HP 1100 Series ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20毫米x 4毫米；洗提液a : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸， 洗提液B: 1升乙腈+ 〇.5毫升50%甲酸；梯度：〇.〇分鐘 100% A 4 3.0 分鐘 i〇〇/0 a 4 4.0 分鐘 10% A — 4.01 分鐘 100% A (流動2.5毫升）_> 5.0分鐘100% A ;流速：2毫升/ 分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測：210毫微米。 方法 7 (GC-MS): MS 儀器種類：Micromass GCT，GC6890 ;管柱：Restek RTX-35, 15米X 200微米X 0.33微米；固定氦氣流速：0.88 毫升/分鐘；爐溫：70。(：；入口 ： 250°C ;梯度：70°C，30 °C/分鐘—310°C(保持3分鐘）。 方法 8 (LC-MS): MS 儀器種類：Waters ZQ; HPLC 儀器種類：Agilent 1100 Series ; UV DAD ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫 米x 4毫米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提 液B:1升乙腈+〇_5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘100% A — 3.0 分鐘 10% A4.0 分鐘 10% A-> 4.1 分鐘 100% A; 89 201012800 流速：2.5毫升/分鐘；爐溫：55°C ;流速：2毫升/分鐘； UV偵測：210毫微米。 方法 9 (LC-MS): 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC 系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50x 1 亳米；洗提液 a : 1 升水 + 0.25毫升99%甲酸，洗提液B: 1升乙腈+ 〇 25毫升99% 甲酸；梯度：0.0分鐘90〇/〇 A -> 1.2分鐘5% A -> 2.0分鐘 5% A;爐溫：50°C ;流速：0.40毫升/分鐘；UV偵測：210-400 毫微米。 © 起始化合物及中間物：
實例1A 2-(溴甲基)-4-氟-1-硝基
將574克(3.70莫耳）的5_氟_2_硝基苯及659克(3 7〇莫 耳）的^V-溴代琥珀醯亞胺添加至3 7升氣仿中，加入3〇 〇克 (1=冤莫耳）的2,2’_偶氮雙*厶曱基丙腈並將混合物用 ，二射在迴流下加熱18小時。冷卻後吸氣過濾，並將過濾 ^縮’將殘留物溶解紅财並吸氣過濾，並將過濾液 二法純將殘留物溶解在二氣曱烷及石油醚中並經由快速層 (動相：石油醚/醋酸乙酯梯度)後得到92.0克（10% 埋确值）的標題化合物。 201012800 4·83 (s，2H)，7.14-7.21 (m， Ή-NMR (400 MHz, CDC13)： δ =： 4.83 1H)，7.32 (dd，1H)，8.14 (dd，1H)。
實例2A 1-氟-2-[(曱基硫烧基）甲基]_3·硝基苯
ϋ 將16.36克(69.9毫莫耳)的2氟心硝基辛基漠添加至 彻毫升THF中，逐份加人us克(Μ.9毫莫耳）的甲硫醇 納’並將混合物在室溫攪拌24小時。將固體過濾並在旋轉 蒸發器中將過濾液的溶劑去除。將殘留物經由快速層析法 純化(動相：環己烷/崤酸乙酯10/1)後得到1143'克(81%理 論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (d, 3Η), 3.40 (d, 2H), 7.56-7.72 (m，2H)，7.89 (d，1H)。 〇 GC-MS (方法 7): Rt = 5.14 分鐘；MS (EIpos): m/z = 201 [M]+ 〇
實例3A l-[(乙基硫烷基）曱基]-2-硝基苯
91 201012800 则克(46.3毫莫耳)的2_,肖鱗麵 ΠΚ)宅升·Η，逐份加入3.89克(46 3毫莫二乙二 :乙srr室溫授拌4小時。將其用水稀釋並用醋 酸乙酉曰％取，並將有制經由硫_乾 將殘留物經由快速層析法純化(動相：觀燒/醋酸= 缩Μ) 後得到7·40克(81%理論值）的標題化合物。 也賺 _ MHz，DMS〇_d6).丨 12 ^ 4.05 (s，2H)，7.50-7.56 (m，1H)，7.57_7 6l(m q’ )’ 1H), 7.99 (dd, 1H) 〇 ©
實例4A 4-氟-2-[(甲基硫烧基）甲基]_i_石肖基苯
將1〇·〇克(42·7毫莫耳)從實例1A的化合物添加至⑽ 毫升在室溫的四氫Μ中，加人3 29克(47()毫莫耳)的甲 硫，納’並將混合物在室溫搜拌4小時，將其經由石夕藻土罾 吸氣過濾、並用四氫吱嚼清洗，並將過遽液濃縮後得到9 〇〇克 (100%理論值）的標題化合物其不再純化而反應。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.97 (s, 3H), 4.02 (s 2H) 7.40 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H) 〇 ’ ’ 實例5A ’ 1-第三丁氧羰基-7-曱基-1//-吲呼、 92 201012800
將22.8克（174毫莫耳）的7_甲基_1/7_吲哚添加至在氬氣 壓及〇C下的800毫升無水四氫呋喃中，加入73〇克（183 笔莫耳）的氫化鈉在礦物油中的6〇%強度懸浮液，並將混合 ❹ 物在室溫攪拌15分鐘。加入39.8克（183毫莫耳）的二碳酸 一第二丁酯，並將混合物在室溫攪拌丨小時。然後加入水 並濃縮。將殘留物溶解在水中並用二氯曱烷萃取。將有機 層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析 法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度)後得到27 〇克(67%理 論值）的標題化合物。 W-NMR _ 画z，DMS〇_d6): δ = 2 53 (s, 3h)，工 6〇 (s，9h) 6.66 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7.15 (t，1H)，7.44 (d，1H)，7.63 (d
❹1H)。 ’ 實例6A 7-(/臭甲基)-i_第三丁氧幾基_i仏巧丨〇朵
93 201012800 醯亞胺，並用太陽燈照射在迴流下加熱4小時。將濃縮後 的殘留物經由快速層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度) 後得到168毫克(63%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (s, 9Η), 5.28 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)。
實例7A 1-第三丁氧羰基-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1/f-吲哚
將160毫克(516微毫莫耳)從實例6A的化合物及36.2 毫克(516微莫耳）的曱硫醇鈉在5毫升二甲基甲醯胺中在室 溫攪拌3天。然後加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。 將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快 速層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度)後得到64毫克 (45%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 9Η), 1.68 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H)，7.66 (d, 1H)。 MS (EIpos): m/z = 277 [M]+。
實例8A 7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚 201012800
將1.16克(4.18毫莫耳)從實例7A的化合物添加至23 毫升曱醇中，加入26鼋升（113毫莫耳）的25%強度曱醇系 的甲醇鈉溶液，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入冰 水，並將混合物用二氯甲燒萃取。將有機層經由硫酸鎮乾 ® 燥’過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法純化(動相：環 己烷/醋酸乙酯梯度)後得到549毫克(74%理論值）的標題化 合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.95 (s, 3Η), 3.96 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4). Rt - 1.13 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 178
[M+H]+ 〇 〇 實例9A 6-氣-7-[(甲基硫烧基）曱基]乐p引鳴
將11.42克(56.7毫莫耳)從實例2A的化合物在127毫 升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及_78t下緩慢逐滴添加至 284毫升(283.7宅莫耳）的乙烯基演化镁在四氫吱σ南中的 95 201012800 0.7N溶液，然後將溶液在-78γ攪拌2小時。將反應混合 物添加至冰冷的飽和氣化銨水溶液中，加入部份醋酸乙:， 將液層分離’並將水層用醋酸乙酯萃取三次。將合併的二’ 機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗後經由硫醆納乾燥過慮 並在真空將溶劑移除。將殘留物經由快速層析法純化(動 相：環己烷/曱苯/二氯曱烷10/10/1)後得到631克(57%理 論值）的標題化合物。 ° H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.99 (s, 2H) 6.43-6.46 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.34-7.37 (m, m), 7.43 (dd ? ° 1H), 11.26 (s, 1H) ° ’ HPLC (方法 2): Rt = 2.03 分鐘；MS (ESIP〇s): m/z = 194 [M_H]-。
實例10A 7-[(乙基硫烷基）甲基]_1丑_吲哚
將7.40克(37.5毫莫耳)從實例3A的化合物在195毫升 四氫呋喃中的溶液’在氬氣壓及_78它下逐滴添加至134毫 升(93.8亳莫耳）的乙烯基溴化鎂在四氫呋喃中的0.7N溶液， 並將混合物在_78°C攪拌2小時。然後將反應混合物緩慢添 加至冰冷的飽和氣化銨水溶液中並用醋酸乙酯萃取三次。 將合併的有機層用飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸納 96 201012800 乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法純化(動相： 環己烷/醋酸乙酯9/1)後得到4.98克(69%理論值）的標題化 合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3Η), 2.40 (q, 2H) 4.00 (s，2H)，6.44 (dd，1H)，6.93 (t，1H)，6.97 (d，1H)，7.33 (t, 1H), 7.44 (d，1H), 11.1 (s，1H)。 ’ LC-MS (方法 3): Rt = 2.03 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 192 Ο [M+H]+。
實例11A 5 -氟-7-[(甲基硫烧基）甲基]-1//-p引n朵
將180毫升（180毫莫耳）的乙烯基溴化鎂在四氫呋喃中 的1N溶液，在氬氣壓及_4〇t下逐滴添加至9.00克(44 7 毫莫耳)從實例4A的化合物在100毫升四氫呋喃的溶液 中，並將混合物在-40°C攪拌3小時。然後將反應混合物添 加至飽和的氯化銨水溶液中並用第三丁基曱基醚萃取。將 合併的有機層用飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法純化(動相：石 油醚/醋酸乙酯9/1)後得到5.00克(57%理論值）的標題化合 物。 〇 97 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.18 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+。
實例12 A 2,2-二甲基-5-({7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}[4-(三氟曱基）苯基]曱基)-l，3-二畤烷-4,6-二酮
將268毫克（1.54毫莫耳）的4-(三氟甲基)笨曱醛、222 毫克（1.54毫莫耳）的Meldrum’s酸及8.4毫克(〇.〇7亳莫耳） 的D，L-脯胺酸添加至260毫克（1.47毫莫耳)從實例8A的❿ 化合物在12毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過 夜。將其濃縮，並將粗產物經由製備級HPLC純化(rp18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)後得到5〇4毫 克(72%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = L61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 98 201012800 6·87 (t，1H)，6.97 (d, 1H), 7.13 (d，1H)，7.19 (d，1H)， 7.51-7.56 (m，2H)，7.59-7.64 (m，2H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.91 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ 〇
實例13 A 5_[(4-氯苯基){7-[(甲基硫烷基）曱基]_1丑_吲哚_3_基}甲 基]-2,2-二曱基_ι，3-二咩烷_4,6_ 二酮
將350毫克(2.49毫莫耳）的4-氯苯曱醛、359毫克(2.49 毫莫耳）的Meldrum’s酸及13.6毫克(0.12毫莫耳）的D，L-脯 胺酸添加至420毫克(2.40毫莫耳)從實例8A的化合物在20 毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮， 並將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙骑 /水梯度並加入0.1%甲酸)後得到650毫克(62%理論值）的標 題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 1.59 (s，3H)，1.84 (s，3H)， 1.96 (s，3Η)，3.93-3.97 (m，2Η), 5.29 (d，1Η), 5.38 (d, 1Η)， 6.86 (t，1H)，6.96 (d，1H)，7·1〇 (d，1H)，7.19 (d，1H)， 7.27-7.35 (m，4H)，11.1 (s，1H)。 99 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1·42 分鐘；Ms (ESIneg): m/z = 443 [M—H]_ 〇
實例14A 5-[(4-氯苯基）{7-[(乙基硫烧基）甲基]引哚各基}甲 基]_2,2_一 甲基-1，3-一°亏烧-4,6- - 酮
將1.00克(7.14毫莫耳）的4-氯苯甲醛、103克(7.14毫 莫耳）的Meldrum’s酸及39.1毫克(〇·34毫莫耳）的D，L-脯胺 酸添加至1.30克(6.80毫莫耳)從實例1〇A的化合物在57毫 升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮， 並，粗產物在乙醚中攪拌並過濾，並將沈澱物在高真空下 乾燥後得到1.38克(44%理論值）的標題化合物。 © LC MS (方法 5). Rt - 2.90 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
實例15A 5_[(4-氣-2-氟苯基){7-[(曱基硫烷基）曱基]·吲哚_3_基）曱 基]-2,2-二甲基-i，3-二 η寻烧 _4,6-二嗣 100 201012800
將1.48克(9.31毫莫耳）的4-氯-2-氟苯曱醛、1.34克(9.31 毫莫耳）的Meldrum’s酸及48.7毫克(0.42毫莫耳）的D,L-脯 胺酸添加至1.50克(8.46毫莫耳)從實例8A的化合物在70 毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮， 並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用飽和的碳酸氳鈉水溶液、 水及飽和的氣化納水溶液清洗，經由硫酸鎮乾燥，過丨慮並濃 縮。得到3.60克標題化合物且不再純化而反應。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.43 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]— 〇 實例16A 5-[(4-氯-2-氣苯基）{5-氟-7-[(甲基硫烷基）曱基]-17f-吲哚-3-基}甲基]-2,2-二曱基-1，3-二畤烷-4,6-二酮
101 201012800 將0.70克(4.41毫莫耳）的4-氯-2-氟苯甲醛、0.64克(4.41 毫莫耳）的Meldrum’s酸及24毫克(0.21毫莫耳）的D，L-脯胺 酸添加至1.00克(4.20毫莫耳)從實例11A且純度是82%的 化合物在35毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過 夜。將其濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用1N氫氣 酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並濃縮。得到2.20克標題化合物，純度是71% (78% 理論值）且不再純化而反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.94 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 480 ❹ [M+H]+。
實例17A 5-[(2,4-二氣苯基）{7-[(曱基硫烧基）曱基]^吲哚_3_基}甲 基]-2,2-二曱基 _1,3_ 二 σ号烧 _4,6_二酮
一將1.63克(9.31毫莫耳）的2,4-二氯笨曱酸、134克(9 31 的關麵，3酸及48.7毫克（〇.42毫莫耳）的D，L·脯 =添加至L50克㈣毫莫耳)從實例8A的化合物在％ 容液中。將混合物在室溫搜拌過夜。將其濃縮， 並將殘留物溶解在醋酸㈣中，賴和的碳酸氫納水 102 201012800 水及飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥過濾並濃 縮。得到3.99克(98%理論值）的標題化合物且不再純化而反 應。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+。
實例18A 5-[(2,4-二氯苯基）{5-氟-7-[(甲基硫烷基）甲基]付-吲哚_3_ 基}曱基]-2,2-二曱基-1，3-二〇号烧_4,6_二酮
將0.81克(4.60毫莫耳）的2,4-二氯苯甲醛、0.66克(4.60 毫莫耳）的Meldrum’s酸及25毫克(0.22毫莫耳）的D，L-脯胺 〇 酸添加至0.95克(4.38毫莫耳)從實例11A的化合物在36毫 升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮後 得到3.10克(97%理論值）的標題化合物，純度是68%，其不 再純化而反應。 LC-MS (方法 6): Rt = 2·75 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+。 103 201012800
實例19A 5基====基:基]
、s Θ 將0·62克（4.41毫莫耳、的4备·Λ , 草耳、沾μ μ 、耳）的4-氣本甲酸、〇·64克(4.41毫 ^的Me1— S酸及24毫克(G.21毫莫耳）的D，L_脯胺酸 二，1.00克(4.20毫莫耳)從實miA的化合物在34毫升 月月=液中。將混合物在室溫搜拌過夜。將其濃縮後得 !2.21克(73%理論值）的標題化合物，純度是⑽其不再純 化而反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.87 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ 〇
實例20A 2,2-二曱基-5-[{7-[(甲基硫烷基）甲基]_1/f_吲哚_3_基}(萘_2_ 基）曱基]-1，3-二啐烷-4,6-二酮 104 201012800
將694毫克(4.44毫莫耳)的萘_2_搭、64〇毫克(4 44毫 ❹ 莫耳)的顧turn’s酸及24毫克(〇 21毫莫耳)的即捕胺酸 添加至75〇毫克(（Μ亳莫耳)從實例SA的化合物在35毫 升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。然後再度加 入35毫升乙腈，並將混合物在室溫攪拌兩天。將其濃縮， 將殘留物在水中攪拌，將沈澱物吸氣過濾並在5〇〇c的真空 下乾燥1天。將粗產物在乙腈中攪拌，將沈澱物吸氣過濾 並在高真空下乾燥後得到882毫克(45%理論值）的標題化合 物其不再純化而反應。 LC-MS (方法 5)·· Rt = 2.80 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 460 〇 [μ+η]+。
實例21A 5~[(4-氯苯基){6-氟-7-[(曱基硫烷基）甲基]-1//-吲哚-3-基}曱 基]-2,2-二曱基-1，3-二呤烷-4,6-二酮 105 201012800
將1.44克（10.24毫莫耳）的4-氯苯曱醛、1.48克（10.24 毫莫耳）的Meldrum’s酸及0.06克(0.51毫莫耳）的D,L-脯胺 酸添加至2.00克（10.24毫莫耳)從實例9A的化合物在15毫❹ 升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將沈澱的固 體吸氣過濾，用乙腈清洗並在高真空下乾燥。得到3.32克 (67%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 3Η), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.07 (dd，1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 11.24 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.91 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 460 [M-Η]-。 〇
實例22A 2,2-二曱基-5-({6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}[4-(三氟曱基）苯基]曱基)-l，3-二噚烷-4,6-二酮 106 201012800
類似於從實例21A的化合物之合成，從2.00克（10.24 毫莫耳)從實例9A的化合物及1.78克（10.24毫莫耳）的4-(三 氟甲基)苯曱醛開始製備標題化合物。得到3.83克(75%理論 值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3Η), 1.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.28 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 1): Rt = 4.96 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 494 〇
實例23A 5-[(l-苯並噻吩-5-基）{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚-3-基} 曱基]-2,2-二甲基-1，3-二畤烷-4,6-二酮 107 201012800
毫莫==5·66毫ί耳)的1_苯並嗔吩·5遵、ο.82克(5·66 =莫耳)的Meidnun s酸及0.03克(0.28毫莫耳）的叫捕胺 酉文添加至1.00克(5.66毫莫耳)從實例8A的化合物在8毫❹ 乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜後在真空將 移除。將殘留物經由製備級H P L C純化(動相：乙腈/水梯产 後得到1.73克(71%純度，47%理論值）的標題化合物。又 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) 1.97 (s，3H)，3·96 (dd, 2H)，5.31 (d，1H)，5.53-5.56 (m，1H)，’ 6.82 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37
(d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.08 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.84 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]_ 〇 實例24A 5-[(2-溴-1，3-嘍唑-5-基）{7-[(曱基硫烷基）甲基吲哚-3-基}甲基]-2,2-二曱基-1，3-二啐烷-4,6-二酮 108 201012800
Br
將 1.02 克(7 〇8 毫莫耳）的 Meidrum’s acid、0.04 克(〇 34
毫莫耳)的D，L-脯胺酸及〇8毫莫耳)的2_漠_5_甲酿 基嗔唾依序添加至U0克(6·75毫莫耳)從實例从的化合物 在50宅升乙制溶液巾。將混合物在室溫麟過夜後在真 空將溶，移除。將殘留物在㈣±經由快速層析法純化(動 相·一氣f燒/甲醇95/5)後得到3 58克(81%純度，87% 理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 3.01 分鐘；Ms (ESIp〇s):牆=仍5 [M+H]+。
實例25A 3_{7_[(曱基硫烧基）甲基]-1和卜朵_3_基}_3_[4-(三氟曱基)苯 基]丙酸乙酯
109 201012800 將0.7毫克(0.01毫莫耳）的銅粉添加至在8毫升吡咬及 2毫升乙醇的504毫克（1.06毫莫耳)從實例12Α的化合物 中。將反應混合物在迴流下加熱1小時。將其浪縮，並將 粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙骑/水 梯度並加入0.1%甲酸)後得到241毫克(54%理論值）的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.04 (t, 3Η), 1.93 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.21 (dd5 1H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.73 (t, 1H)，6.85 (t，1H), 6.92 (d，1H), 7.29 (d，1H)，7.39 (d，1H),❹ 7.57-7.63 (m，4H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.93 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+。
實例26A 3-{3-乙氧基-3-酮基-l-[4-(三氟曱基)苯基]丙基卜7_[(曱基硫 烷基）曱基]-1丑-吲哚-1_羧酸第三丁酯
將3.20克(7.59毫莫耳)從實例25A的化合物、1.99克 (9·11毫莫耳）的二碳酸二第三丁酯及〇 〇9克(〇 %毫莫耳） 110 201012800 的4-W-二甲基胺基吡啶溶解在30毫升四氫呋喃中並在 50°C攪拌2小時。將反應溶液與水混合，將液層分離，並 將水層用二氯甲烧萃取兩次。將合併的有機層用飽和的碳 酸風納水溶液清洗並經由硫酸納乾燥，將固體過減並在 真空將洛劑移除。得到3.91克(96%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3Η), 1.63 (s 9H) 1.67 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H)S 4.73 (t, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.75 (s, 1H) ° LC-MS (方法 5): Rt = 3.23 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+。
實例27A 3-{3-乙氧基·2-曱基-3-酮基-l_[4_(三氟曱基)苯基]丙 基}-、[(甲基硫烧基）曱基]-1//-吲哚-1-叛酸第三丁酯
將1.60克(3.07毫莫耳)從實例26A的化合物溶解在_78 °C的四氫呋喃中，並緩慢逐滴加入3·2毫升(6.44毫莫耳）的 二異丙基氨化鋰在四氩呋喃/正庚烷中的2Ν溶液。經5分 111 201012800 鐘後，加人().40毫升(6·44毫莫耳)的峨化曱烧，並將混合 物在-78°C攪拌2小時後溫熱至室溫歷經另2小時。將反應 溶液與水混合，將液層分離，並將水層用醋酸乙酯萃取兩 次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，將固體過濾，並在 真空將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLC純^動相： 乙腈-水梯度)後得到1.20克(73%理論值）的標題化合物之非 對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.08 (m, 4Η), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 12H), 3.40-4.04 (m, 3H), ® 4.12-4.20 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 6H) ^ LC-MS (方法 5): Rt = 3.26 分鐘。
實例28A
2-曱基-3_i7-[(甲基硫烷基）曱基]-1从·吲哚-3-基卜3_[4_(三氟 甲基)苯基]丙酸乙S旨 F F
毫升二氯曱烷中，並加入14.5毫升（188.56毫莫耳）的三氣 醋酸。在室溫攪拌3小時後，將反應溶液與水混合，將液 112 201012800 層分離，並將水層用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層 用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，將固體 過濾並在真空將溶劑移除。將粗產物在矽膠上經由快速層 析法(動相：二氯甲烷/甲醇95/5)及製備級HPLC (動相：乙 腈-水梯度)純化後得到1.01克(48%理論值）的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 σ Ο
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.20 (m, 6Η), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.39-3.58 (m, 1H), 3.77-3.95 (m, 4H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.37-7.70 (m, 6H), 10.95-11.10 (m，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2·74 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 436 [M+H]+。
實例29A 3-(4_氯苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基-吲哚_3基丨丙酸 乙酯
NCH, h3c、· 將18毫克(0.28亳莫耳）的銅粉添加至在2〇〇毫升b比咬 及55毫升乙醇的12·2克(27.5毫莫耳)從實例uA的化合物 中。將反應齡物麵流Ύ加熱4切。將其濃縮，並將 113 201012800 殘留物溶解在二氯甲院中，用水、1N氮氣酸及飽和的氯化 納水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在 矽膠上經由快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙酯梯度 得到6.68克(56%理論值）的標靶化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m，3H)，11.0 (s，ih)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.50 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 388 © [M+H]+。
實例30A 3-[l-(4-氯苯基)-3-乙氧基-3-_基丙基]_7_[(甲基硫烷基）曱 基]-1从·**引〇朵-1-叛酸第三丁画旨
將3.13克(8.07毫莫耳)從實例29A的化合物、2.11克 (9.68毫莫耳）的二碳酸二第三丁酯及〇.1〇克(0·8ι毫莫耳） 的4-^#-二甲基胺基吡啶溶解在30毫升四氫呋喃中並在 50°C攪拌2小時。將反應溶液與水混合，將液層分離，並 將水層用二氣甲烷萃取兩次。將合併的有機層用飽和的碳 114 201012800 酸氫鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，將固體過濾並在真 空將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相··乙 腈-水梯度)後得到4.10克(91%純度，95%理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3Η), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.70 (s，1H)。 LC-MS (方法 5)·· Rt = 3.23 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
實例31A 3-[l-(4-氯苯基)-3-乙氧基-2-甲基·3-酮基丙基]-7-[(曱基硫 烧基）甲基]-1//-吲哚-1-幾酸第三丁酯
類似於從實例27A的化合物之合成，從1.62克(3.01 毫莫耳)從實例30A的化合物開始製備標題化合物。得到 0.89克(59%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 0.89-1.19 (m, 6Η), 1.59-1.69 (m, 12H), 3.33-3.62 (m, 1H), 3.81-4.37 (m, 5H), 115 201012800 201012800 2H)，7.43-7.60 (m，2H)， 7.06-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 7.71-7.90 (m，ih)。
LC-MS (方法 5):Rt = 3 31 分鐘。 實例32A 3-(4-氯苯基)-2-甲基_3_《7_[(甲 基}丙酸乙S旨 基硫燒基）曱基]
毫升=:並毫加==8=合物溶， 酸：室溫攪拌2小時後’將反應溶液濃:::::^ 由製備級肌c純化兩次(動相：乙腈娜度）。得到:2 克(61%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。
!H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.87-1.18 (m, 6Η), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.31-3.51 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 6H), 10.90-11.05 (m, 1H)。 LC-MS (方法 6)·· Rt = 2.77 / 2.82 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 400 [Μ-ΗΓ。 116 201012800
實例33A 3_(4·氯苯基)_3]7_[(乙基硫烧基）曱基I基}丙酸 乙酯
將2毫克(〇.〇3毫莫耳）的銅粉添加至在15毫升吡啶及 5宅升乙醇的1.38克(3.〇〇毫莫耳)從實例14入的化合物中。 將反應混合物在迴流下加熱丨小時。將其濃縮，並將殘留 物溶解在醋酸乙酯中，用1N氫氣酸清洗，經由硫酸鎂乾燥， 經由矽膠過濾並濃縮。得到1.13克標靶化合物其純度是 84% (78%理論值）。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3Η), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m，3H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.63 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+。
實例34A 3-(4-氯-2-氟苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-l/f-吲哚-3-基} 丙酸乙酯 117 201012800
们4赛斗?ΪΓ8毫莫耳）的納粉添加至在56毫紗定 m人克(7.79毫莫耳)從實例μ的化合物 t二物在迴流下加熱1小時。將其濃縮，並將 殘留物溶解在醋酸乙s旨中，用m氫氯酸清洗，經由硫酸鎖 乾燥，經由鄉過濾並濃縮。將粗產物經由製備級
HPLC 純化(RP18管柱’動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%曱酸)後得 到2.23克(70%理論值）的標題化合物。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.92-4.01 (m> 2H), 4.89 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.38 (m，2H)，7.41 (t, 1H)，11.0 (s，1H)。 LC MS (方法 4): Rt = 1.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+。 對掌異構物是在對掌性層上經由製備級HPLC分離 [管柱含對掌性選擇劑聚(N-曱基丙烯醯基-L-亮胺酸二環丙 基甲基醯胺)，1〇微米，250毫米X 30毫米；洗提液：異己 燒/醋酸乙酯82:18 ;流速：45毫升/分鐘；溫度：室溫；UV 偵測：260毫微米]。分離的對掌異構物在對掌性層上再度 118 201012800 經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並 加入0.1〇/〇甲酸)： 對掌異構物34A-1:
Rt = 4.37分鐘[管柱含對掌性選擇劑聚甲基丙烯醯 基亮胺酸二環丙基曱基醯胺），5微米，250毫米x4毫 米，洗提液：異己烧/醋酸乙酯4:1 ;流速：1.5毫升/分鐘； 溫度：室溫；UV偵測：260毫微米]; 對掌異構物34A-2:
Rt = 5.62分鐘[管柱含對掌性選擇劑聚(N-甲基丙烯醯 基-L-亮胺酸二環丙基甲基醯胺），5微米，250毫米x4毫 米；洗提液：異己烷/醋酸乙酯4:1 ;流速：1.5毫升/分鐘； 溫度：室溫；UV偵測：26〇毫微米]。
實例35A 3-[1-(4-氣-2-氟苯基)-3-乙氧基-3-酮基丙基]冬[(曱基硫烷 基）曱基]-1丑-吲哚-1-羧酸第三丁酯
將5.00克（12.3毫莫耳)從實例34A的化合物添加至在 氬氣壓及0°C的50毫升無水四氫呔喃中，加入〇.52克(12.9 亳莫耳)的氫化鈉在礦物油㈣6G_浮液，I將混合物在 119 201012800 室溫攪拌15分鐘。加入2.82克（12.9毫莫耳）的二碳酸二第 三丁酯，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入水，將混 合物用一氯甲烧萃取，並將有機層經由硫酸鎮乾燥，過滤 並濃縮。將殘留物經由快速層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙 S旨梯度)後得到6.1克(98%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3Η), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.46 (t，1H)，7.69 (s，1H)。 ❹ LC-MS (方法 5). Rt - 3.26 分鐘，MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+。
實例36A 3-[l-(4-氯-2-氟苯基)_3_乙氧基_2_曱基_3_酮基丙基]_7_[(曱 基硫烷基）曱基]-li/-吲哚-1-羧酸第三丁醋
喃中的2N /容液添加至在_78°c的4〇冑升無水四氮咬喃 中，加入3.00克(5.93毫莫耳)從實例35a的化合物在2〇毫 升四氫吱喃中的溶液’並將混合物搜拌1小時。在_78。〇加 120 201012800 入1.01克(7.11毫莫耳）的曱基碘，並將反應混合物溫熱至 室溫。然後將其用二氯曱烷稀釋，將液層分離，並將有機 層用1Ν氫氯酸清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗 產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯 度並加入0.1%甲酸)後得到2.45克(80%理論值）的標題化合 物之非對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 1.5H), 0.97-1.04
(m，3H)，1.18 (d，1.5H)，1.63 (s，9H)，1.67 (s, 1.5H)，1.67 (s， 1.5H)，3.41-3.51 (m，0.5H)，3.63-3.73 (m，0.5H)，3.88 (q，1H)’ 3.92-4.06 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.56 (d, 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.63 (t, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.87 (s，0.5H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.80 及 1.82 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+。
實例37A 3-(4-氣-2-氟苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基硫燒基）曱基]引0朵 -3-基}丙酸乙酯
121 201012800 將1.9毫克(0.03毫莫耳）的銅粉添加至在25毫升吡咬 及6.7毫升乙醇的2.20克從實例16A且純度是71% (3.26 毫莫耳）的化合物中。將反應混合物在迴流下加熱1小時。 將其濃縮，並將殘留物在梦膠上經由快速層析法純化(動 相·環己烧/醋酸乙S曰梯度)後得到ι·22克(88%理論值）的標 把化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t，3H)，1.94 (s，3H) 3.10-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.83 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (dd,❹ 1H)，7.40-7.48 (m, 2H)，11.1 (s，iH)。 ’ ’ LC-MS (方法 5): Rt = 2.92 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 424 [M+H]+。
實例38A 3_(2,4_二氯苯基)-3]7-[(曱基硫烷基）曱基] 丙酸乙酯
將5·3笔，(0.〇8毫莫耳〉的鋼粉添加至在％毫升吼咬 及15毫升乙醇的3.99克(8.34毫莫耳)從實例17A的化合物 中。將反應混合物在迴訂力41小時。將其濃縮，並將 122 201012800 殘留物溶解在醋酸乙酯中，用IN氫氯酸清洗，經由硫酸鎂 乾燥，經由矽膠過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇曱酸)後得 到2.34克(67%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.06 (t, 3Η), 1.94 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 〇 2H)，7.40 (d，1H)，7.58 (d, 1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.59 分鐘；ms (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+。
實例39A 3-(2,4-二氯笨基)_3_{5·氟曱基硫烷基）曱基开吲哚 -3-基}丙酸乙酯
將2.8毫克(〇.〇5毫莫耳）的銅粉添加至在34毫升吡啶 及8亳升乙醇的no克從實例IgA且純度是68% (4a毫 莫=)的化合物中。將反應混合物在迴流下加熱1小時。將 其濃縮，並將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度)後得到h52克(82%理論值）的標題化合物。 123 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.05 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.02 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H)，7.44 (d，1H)，7.58 (d，1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.59 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+。
實例40A 3-(4-氣苯基)-3_{5-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-l/f-吲哚-3-基} 丙酸乙酯
將2.0毫克(0.03毫莫耳）的銅粉添加至在23毫升吡啶 及6毫升乙醇的2.21克(3.08毫莫耳)從實例19A且純度是❹ 64%的化合物中。將反應混合物在迴流下加熱1小時。將其 濃縮，並將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙赌/水梯度)後付到1.29克(82%理論值）的標題化合物， 純度是79%。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+。 124 201012800
實例41A 3-(4-氯-2-曱基苯基)_3_{7·[(乙基硫烷基）甲基]吲哚_3 基}丙酸乙酯
將849毫克(5.49毫莫耳）的4-氯-2-曱基苯甲醛，791毫 克(5.49毫莫耳）的Meldrum’s酸及30.1毫克(0.26毫莫耳） 的D，L-脯胺酸添加至i.oo克(5 23毫莫耳)從實例1〇A的化 合物在44毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮，將殘留物溶解在乙醚中，將沈澱物分離並丟棄。 濃縮後得到2.70克的粗產物，其中2 4〇克添加至9 5毫升 〇 吡啶及2·5毫升乙醇中，並加入0.9毫克（14微莫耳）的銅 粉。將反應混合物在迴流下加熱丨小時。將其濃縮，並將 殘留物溶解在醋酸乙酯中，用1N氫氯酸清洗，經由硫酸鎂 乾燥，經由矽膠過濾並濃縮。得到95〇毫克的粗產物並添 加至14.2毫升吡啶及3.7毫升乙醇中，並加入丨3毫克(21 微莫耳）的銅粉。將反應混合物在迴流下加熱丨小時。將其 浪縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用1N氫氯酸清洗， 經由硫酸鎂乾燥，經由矽膠過濾並濃縮。將粗產物經由製 125 201012800 備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度)後得到620 毫克的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.04 (t, 3Η), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.81 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11-7.18 (m，2H)，7.19-7.25 (m，3H)，11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.73 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+。 實例42 A © 3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-If吲哚-3-基}丙酸乙酯
將1.44克(9.31毫莫耳）的4-氯-2-曱基苯甲醛、i 34克 (9.31毫莫耳）的Meldrum’s酸及48.7毫克(0.42毫莫耳）的 D，L-脯胺酸添加至1.50克(8.46毫莫耳)從實例8A的化合物 在70宅升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其 濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鋼' 水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥， 過滤並浪縮。知到3.43克的粗產物並添加至毫升吼咬及 126 201012800 宅:乙醇中’並加入4.8毫克(75微莫耳)的銅粉。將反 應混合物在喊下加熱H、時。將其軸，並將殘留物溶 解在醋酸乙財，用1N氫驗清洗，經由碰鎂乾燥，經 t矽膠過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化 管柱，動相.乙腈/水梯度並加入01〇/〇甲酸)後得到168克 (49%理論值）的標題化合物。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = l.〇4 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.81 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m，3H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.63 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 402 [M.H]+。
實例43A 3-(4-氟-2-曱基苯基)_3_{7·[(曱基硫烷基）曱基]吲哚_3- 基}丙酸乙酯
將614毫克(4.44毫莫耳）的4-氟-2-曱基苯甲醛、640 毫克(4.44毫莫耳）的Meldrum’s酸及24.4毫克(0.21毫莫耳) 的D，L-脯胺酸添加至750毫克(4.23毫莫耳)從實例8A的化 127 201012800 合物在35 ^升乙腈的溶液中。將混合物在室溫赫過夜。 另加入35毫升乙腈，並將混合物在室溫獅兩天。將其濃 縮’並將粗產物經由製備級肌C純化(RPi8管柱；動相： 乙腈/水梯度並加人〇.1%甲酸）。得到86〇毫克的產物並添 加至15毫升♦定及5 2毫升乙醇中，並加人I』毫克… 微莫耳)_粉。將反應混合物在迴流下加熱2小時。將其 /辰縮，並將粗產物經由製備級]^?1^純化(Rpl8管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)後得到6〇7毫克(37%理 論值）的標題化合物。 ® 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.1〇 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.80 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+。 實例44A ❿ 3-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基吲 哚-3-基}丙酸乙酯 128 201012800
將1.54 ^(8.00毫莫耳)的2_氟_4_(三氣甲基)苯甲酸、 ❹ 丨.15克(8.00毫莫耳）的Meldrum’s酸及44毫克(0.38毫莫耳) 的D，L-脯胺酸添加至mo克(7.62毫莫耳)從實例8a的化 合物在62毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮後得到4 _ 4 7克的粗產物並將其添加至4 8毫升吡啶 及12宅升乙醇中，並加入4毫克(63微莫耳）的銅粉。將反 應混合物在迴流下加熱1小時。將其濃縮，並將粗產物經 由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加 入0.1%甲酸)後得到2·74克(S2%理論值）的標題化合物。 Q !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3Η), 1.93 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)，7.58-7.68 (m，2H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.89 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+。 129 201012800
實例45A -(萘-2-基）丙酸乙 3-{7_[(甲基硫烧基）曱基]引π朵_3_基! 酯
〇 將1.2毫克(0.02毫莫耳）的銅粉添加至在15 及5毫升乙醇中的882毫克（192毫笪1、 升 .^ 耄莫耳)從實例20A的化 合物中。將反應混合物在迴流下加熱2小時。將1濃 並將粗產物在石夕膠上經由快速層析法(動相：甲苯/醋酸乙’ 梯度)及製備級HPIX (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度）純化 後得到635毫克(82%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02 (t, 3H), 1.92 (s 3H) 3·17 (dd，1H)，3.26 (dd，1H), 3.88-3.99 (m，2H)，3·90 (s，2H)，❹ 4.80 (t，1H)，6.80 (t，1H)，6.90 (d，1H)，7.31 (d，1H)， 7.38-7.51 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 11.〇 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+。 130 201012800
實例46A 4-(4-氯苯基)-4_{7-[(曱基硫烧基）甲基]卜朵-3-基} 丁酸 乙酯
將1.75毫升濃硫酸添加至在25毫升乙醇中的1.00克 (2.82毫莫耳)從實例36的化合物中。將反應混合物在迴流 下加熱24小時。冷卻後，將反應混合物添加至飽和的碳酸 氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 乙腈-水梯度並加入0.1°/〇甲酸）。得到0.45克(39%理論值） 的標把化合物。 ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3Η), 1.94 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.93 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+。 131 201012800
實例47A 3-(4-氯苯基)-3·{6-氟-7-[(甲基硫烷基）甲基卜丨仏 丙酸乙酯 吲哚-3 ~基}
© .一〜晃关I例21八的化入 缩。 己燒 將反應混合物在迴流下加熱4小時後在真空將吼 將粗產物溶解在醋酸乙酯中，加入矽膠，並將混入物 將粗產物-妙膠混合物先經由快速層析法純化(動相.玉， /醋酸乙酯5/1 —3/1)，並將產物再度經由製備級 化（乙腈/水梯度）。得到2.38克(82%理論值）的標題化合物: iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.98 (s 3H) ◎ 3·04 (dd，1Η)，3.15 (dd，1Η)，3·92-4·0〇 (m，4Η)，4.62 (t，lH)，’ 6.76 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H)，11.13 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 5.06 分鐘，MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]~ 〇 132 201012800
實例48A 3-{6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基卜3-[4-(三氟曱 基）苯基]丙酸乙酯
F F
類似於從實例47A的化合物之合成，從3.82克(7.71 毫莫耳)從實例22A的化合物開始製備標題化合物。得到 3.05克(90%理論值）的標題化合物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3Η), 1.98 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.72 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.17 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 5·11 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 438 [M—H]_。
實例49A 3-(1-苯並噻吩-5-基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1好-吲哚-3-基}丙酸乙酯 133 201012800
類似於從實例47A的化合物之合成，從丨73克(71%純 度，3.72毫莫耳)從實例23A的化合物開始製備標題化合 物。得到1.23克(81 %理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = l.〇3 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 10.96 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 5.02 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 410 [Μ+ΗΓ。 ❹
實例50A 3-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲哚 -3-基}丙酸乙酯 134 201012800 1
❹ 將19毫克(0·29亳莫耳）的銅粉添加至在15毫升㈣及 8毫升乙醇的3.57克(81%純度，5 87毫莫耳)從實例24α的 化合物中。將反應混合物在迴流下力，5小時後經由石夕藻 土將銅過濾去除。將過濾液濃縮，將殘留物與乙醚/二氯甲 烷攪拌，並將沈澱的固體過濾。將過濾液濃縮並經由製備 級HPLC純化（乙腈/水梯度）。得到丨24克(46%理論值）的標 題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = l.〇8 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.97 (t, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+ °
實例51A 甲磺酸3_{7_[(曱基硫烷基）曱基吲哚_3_基卜三氟 曱基)苯基]丙酯 135 201012800
F F
、S 莫耳毫莫耳)的三乙胺及3·3毫克_毫 莫耳)的切二曱基胺基吼咬添加至在5 $毫升二氣甲烧 Λη,
的⑼毫克(〇·27毫莫耳)從實例i的化合物中。將混合物在 室溫授拌15分鐘後加人〇.03亳升(〇 4〇毫莫耳）的甲續醯 氯。，反應混合物在室溫攪拌2小時後用二氯曱烷稀釋，用 1N氫氣酸、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾 燥，過濾並濃縮。經由製備級HPLC (RP18管柱；動相：乙 腈-水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得到101毫克(83°/。理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.40-2.50 ❹ (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.45 (d，1H)，7.58-7.66 (m，4H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.35 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
實例52 A 136 201012800 曱磺酸3-(4-氯苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基 基}丙酯
Ο Ο 將4.06毫升(29.1毫莫耳）的三乙胺及209毫克（171毫 莫耳）的4-Μ#-二曱基胺基吡啶添加至在345毫升二氯甲烧 的5.93克（17.1毫莫耳)從實例2的化合物中。將混合物在 室溫攪拌15分鐘後加入2.0毫升(25.7毫莫耳）的甲讀醯 氯。將反應混合物在室溫擾拌2小時後用二氯甲烧稀釋， 用Ν氫氣酸、水及飽和的氣化納水溶液清洗，經由硫酸鎮 乾燥，過濾並濃縮。得到6.90克(95%理論值）的標題化合物 且不再純化而再反應。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.35-2.44 (m，1Η)，2.50-2.62 (m, 1Η)，3.11 (s，3Η)，3.91 (s，2Η)， 4.08-4.19 (m, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.85 (t, 1H)? 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.70 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+。
實例53A 137 201012800 曱磺酸3-(4-氣苯基)-3」7_[(乙基硫烷基）曱基w丑·吲哚_3 基}丙酯
將0.27毫升（1.96毫莫耳）的三乙胺及14.1毫克(012毫© 莫耳）的4_况#·一曱基胺基0比咬添加至在23毫升二氯甲燒 的415毫克（1.15毫莫耳)從實例3的化合物中。將混合物在 至/BL擾拌15分鐘後加入0.13毫升（1.73毫莫耳）的甲續醯 氣。將反應混合物在室溫攪拌4小時後用二氯曱烷稀釋，用 飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾 並濃縮。經由製備級HPLC(RP18管柱；動相：乙腈_水^
度並加入0.1%甲酸)純化後得到52〇毫克（1〇〇%理論值）的標 題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.43 分鐘；MS 卿p〇s): m/z = 438 [M+H]+。
實例54A 138 201012800
將1,1毫升(7.77亳莫耳)的三乙胺及55.8毫克(0.46毫 莫耳)的4-AW-二甲基胺基吼咬添加至在％冑升二氯甲烷 的1.66克(4.57毫莫耳)從實例4的化合物中。將混合物在 至溫攪拌15分鐘後加入〇 5毫升(6 85毫莫耳）的甲磺醯 氯。將反應混合物在室溫獅4小時後用二氯曱烧稀釋， 用飽和的礙酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(Rpi8管柱；動 相·乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)後得到194克(96%理論 值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.35 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 442 [M.H]+。 對掌異構物54A-1 : 類似於從實例54A的化合物之合成，使丨48克(4 〇7 毫莫耳）的對掌異構物4-1反應。得到丨88克（1〇〇%理論值) 的標題化合物之對應的對掌異構物之粗產物，其不再純化 而反應。
實例55A 139 201012800 甲續酸3-(4-氯-2-氟苯基)-2-曱基-3_{7_[(曱基硫烧基）甲 基]-1//-吲哚_3_基）丙酯
將〇.〇4毫升(0.27毫莫耳）的三乙胺及19毫克(〇 〇2毫❹ 莫耳）的4-W-二曱基胺基吡啶添加至在4毫升二氣甲烷的 60毫克(0·16毫莫耳)從實例5之化合物中。將混合物在室 溫攪拌15分鐘後加入〇.〇2毫升(〇 24毫莫耳）的曱磺醯氣。 將混合物在室溫攪拌過夜後用二氣曱烷稀釋，用飽和的碳 酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 得到70毫克(97%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混 合物其不再純化而反應。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.73 及 2.81 分鐘；MS (ESIpos): m/z=❹ 456 [M+H]+ 〇 實例56A 曱磺酸3-(4-氯-2-氟苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1//^引13朵-3-基}丙醋 140 201012800
將0.35毫升(2.54毫莫耳）的三乙胺及18.2毫克(0.15毫 莫耳）的4-M7V-二曱基胺基吡啶添加至在40毫升二氯曱烷 的570毫克（1.49毫莫耳)從實例6之化合物中。將混合物在 室溫攪拌15分鐘後加入0.17毫升(2.24毫莫耳）的曱磺醯 氯。將混合物在室溫攪拌過夜且隨後用二氯曱烷稀釋，用 飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸錤乾燥，過遽 並濃縮。得到670毫克(98%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.37 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
實例57A 甲磺酸3-(2,4-二氯苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-1私吲哚 -3-基}丙酉旨
141 201012800 將1.1毫升(7.93毫莫耳）的三乙胺及57 〇毫克(〇 47毫 莫耳)的4-况#-二甲基胺基!》比啶添加至在95毫升二氯甲烧 的1.77克(4.66毫莫耳)從實例7之化合物中。將混合物在 室溫攪拌15分鐘後加入〇.5毫升(7 〇〇毫莫耳）的曱磺醯 氣。將反應混合物在室溫攪拌4小時後用二氯曱烷稀釋， 用飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(Rpi8管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到L98克(93%理論 值）的標題化合物。 Θ LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
實例58A 甲磺酸3·(2,4-二氯苯基)-3-{5-氟-7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}丙酯
將0.6毫升(4.48毫莫荨）的三乙胺及32.2毫克(0·26毫 莫耳）的4-况#-二甲基胺基吡啶添加至在53毫升二氯曱烷 的1.05克(2.64毫莫耳)從實例8之化合物中。將混合物在 室溫攪拌15分鐘後加入0.3毫升(3.95毫莫耳）的甲磺醯 142 201012800 氯。將反應混合物在室溫卿4小時後用二氯曱烧稀釋， 用飽和的碳酸氫納水溶液及經由硫酸鎂乾燥，過滤並濃 縮。得到1.36克(97%理論值）的標題化合物且不再純化而反 應。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 476 [M+H]+。
實例59A 甲續酸3-(4-氯苯基)-3-{5_氟_7_[(甲基硫烷基）曱基]-⑹吲 π朵-3-基}丙醋
將0.3毫升(2.28毫莫耳）的三乙胺及164毫克(〇13毫 莫耳）的’4-况#-二曱基胺基吡啶添加至在27毫升二氯曱烷 的488毫克（1.34毫莫耳)從實例9之化合物中。將混合物在 至溫攪拌15分鐘後後加入0.16毫升(2.〇1毫莫耳）的曱續酿 氣。將反應混合物在室溫擾拌4小時後用二氯曱烧稀釋 用飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過 濾並濃縮。得到445亳克(71%理論值）的標題化合物且不再 純化而反應。 143 201012800 LC-MS (方法 6): Rt = 2 59 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 442 [M+H]+。 實例60A 曱績酸3-(4_氯_2-甲基苯基)_3爷[(乙基硫烧基）曱基]他 吲哚-3-基}丙酯
類似於從實例54A的化合物之合成，從250毫克(0.67 毫莫耳)從實例10之化合物開始製備標題化合物。得到308 毫克(100%理論值)的標題化合物。
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3Η), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.92-4.01 (m,Q 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.51 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+。
實例61A 144 201012800 甲磺酸3-(4-氯-2-曱基苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-l/f-卜朵_3-基}丙酉旨
類似於從實例54A的化合物之合成，從1.24克(3.46 毫莫耳)從實例11之化合物開始製備標題化合物。得到1.41 克(93%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.40 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 438 [M+Hf。
實例62A 甲磺酸3-(4-氟-2-曱基苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-17/-弓丨σ朵-3-基}丙酉旨
將0.17毫升（1.24毫莫耳）的三乙胺及8.9毫克(0.07毫 莫耳）的4-W-二曱基胺基吡啶添加至在15毫升二氯曱烷 145 201012800 的250毫克(0.73晕莫耳)從實例12之化合物中。將混合物 在室溫攪拌15分鐘後加入0 〇9毫升（1〇9毫莫耳)的曱績醯 氣。將反應混合物在室溫攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋， 用1N氫氯酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到294毫 克(96%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+。 實例63 A ❿ 曱磺酸3-[2-氟-4-(三氟曱基)笨基]_3_{7_[(曱基硫烷基）曱 基]-l/ί-吲哚-3-基}丙酯
p F
將1.3毫升(9.41毫莫耳）的三乙胺及67 6毫克(〇 55毫 莫耳）的4-愿沁二曱基胺基吡啶添加至在112毫升二氯曱烷 的2·20克(5.54毫莫耳)從實例13之化合物中。將混合物在 室溫擾摔15分鐘後加入0.64毫升(8·3〇毫莫耳）的甲礦酿 氣。將反應混合物在室溫攪拌4小時後用二氯曱烧稀釋， 146 201012800 用飽和的碳酸氮納水溶液及水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過 濾並濃縮。得到2.66克(94%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.44 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+。
實例64A 甲磺酸3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1丑_吲唏_3-基}-3-(萘-2-基) 丙酉旨
將0.16毫升（1.18毫莫耳）的三乙胺及8 5毫克(〇 〇7毫 莫耳）的二曱基胺基吡咬添加至在15毫升二氯甲烧 的250毫克(0.69毫莫耳)從實例μ之化合物中。將混合物 在室溫攪拌15分鐘後加入0.08毫升（1〇4毫莫耳）的曱磺醯 氯。將反應混合物在室溫攪拌2小時後用二氯曱烷稀釋'， 用1N氫氣酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到3〇2毫克 (99%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.35 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+。
實例65A 147 201012800 曱磺酸4-(4-氯苯基)_4-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基} 丁酯
將0.14毫升（1.00毫莫耳）的三乙胺及7.2毫克(0.06毫® 莫耳）的4-况沁二曱基胺基吡啶添加至在12毫升二氯曱烷 的212毫克(0.59毫莫耳)從實例15之化合物中。將混合物 在室溫攪拌15分鐘後加入0.07毫升(0.88毫莫耳）的曱磺醯 氯。將反應混合物在室溫攪拌2小時後用二氯曱烷稀釋， 用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 濃縮。得到255毫克(98%理論值）的標題化合物且不再純化 而再反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.74 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 438 © [M+H]+。
實例66A 甲磺酸3-(4-氣苯基)-3-{6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1H-巧 。朵-3-基}丙酉旨 201012800
將0.63毫升(4.53毫莫耳）的三乙胺、0.04克(0.35毫莫 耳）的4-#，，二甲基胺基吡啶及0.3毫升(3.83毫莫耳）的甲 磺醯氯添加至在43毫升二氣甲烷的1.27克(3.48毫莫耳)從 實例16之化合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時後用 醋酸乙S旨稀釋，用1N氫氯酸、水及飽和的氯化鈉水溶液清 洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到1.55克的標題化 合物之粗產物且不再純化而再反應。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+。
實例67A 曱磺酸3_{6_氟-7-[(曱基硫烷基）甲基]-17/-吲哚-3-基}-3-[4-(三氟曱基)苯基]丙酯
F F
149 201012800 類似於從實例66A的化合物之合成，從1.81克(4.55 、耳）實彳]17之化合物開始製備標題化合物。得到I〗。 克的標題化合物之粗絲且料純化而再反應。 LC MS (方法 4). Rt = 1 44 分鐘；ms (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+。
實例68A 曱績酸3-(1-苯並嗔吩-5-基)-3-{7-[(曱基硫烧基）甲基] 丐丨11朵_3-基}丙@旨
類似於從實例66A的化合物之合成，從64〇毫克（174 毫莫耳)從實例18之化合物開始製備標題化合物。得到768 毫克的標題化合物之粗產物且不再純化而再反應。 LC MS (方法 4): Rt - 1.39 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 446 [M.H]+。
實例69A 甲％酸3-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-{7-[(甲基硫烷基）甲 基]-1/f-吲哚_3-基}丙酯 150 201012800
G 將0.25毫升（1.77毫莫耳）的三乙胺、15毫克(0.12毫莫 耳）的4-况沁二曱基胺基吡啶及0.1毫升（1.30亳莫耳）的甲 磺醯氣添加至在20毫升二氯甲烷的470毫克（1.18毫莫耳） 從實例19之化合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時且 隨後用二氣甲烷稀釋，用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗， 經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(動相.乙骑-水梯度)後得到512宅克(91 %理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.95 (s, 3Η), 2.44-2.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13-4.23 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+。
實例70A 甲橫酸2-甲基-3-{7-[(甲基硫烧基）甲基]-1//H3-基}_3_[4-(三氟甲基)苯基]丙酉旨 151 201012800
類似於實例69A的化合物之合成，從566毫克（1.44毫 莫耳）的實例20的化合物開始製備標題化合物。得到622 ❿ 毫克(92%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.64 / 2.69 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 470 [Μ-H]_。 實例71Α 曱磺酸3-(4-氯苯基)-2-曱基-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-17/-ρ弓丨σ朵_3-基}丙酉旨
類似於實例69Α的化合物之合成，從202毫克(0.56毫 莫耳）的實例21的化合物開始製備標題化合物。得到221 毫克(90%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 152 201012800 LC-MS (方法 3): Rt = 2·37 / 2.43 分鐘；MS (ESIneg).· m/z = 436 [M-H]~。
實例72 A 2-氰基環丙羧酸乙酯[外消旋性反-異構物]
將40.2克(291毫莫耳）的碳酸卸添加至在室溫的89毫 © 升DMF中，加入9.6毫升(146毫莫耳）的丙烯腈、15 5毫 升（146毫莫耳）的氣醋酸乙酯及196克(8 61毫莫耳）的苄基 三乙基氯化銨，並將混合物在室溫攪拌3天。加入水，將 混合物用乙醚萃取，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥 過濾並濃縮。將殘留物經由真空蒸餾純化。得到6 5〇克(3〇% 理論值）的標題化合物（沸點範圍：63_66〇c/〇 9毫巴)及i 4i 克(7%)的對應廣-異構物（沸點範圍：85_89〇c/〇 9毫巴）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d,)： δ = L21 (t, 3H), 1.39 (ddd, ❾ 1H), 1.57 (ddd, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 2.41 (ddd, 1H), 4.11 (q, 2H)。 ’ GC MS (方法 7). Rt — 3 〇〇 分鐘；ms (Eip〇s): m/z = 139 [M]+。
實例73A 2-氰基-W-曱氧基曱基環丙醯胺[外消旋性反_異構物] 〇
153 201012800 72Α添加至在室溫的 納水溶液，並將混合物在室溫攪拌2小時 乳酸直到pH疋2，將混合物用乙鍵萃取， 毛升(46.7毫莫耳）的in氫氧化 I拌2小時。然後加入濃氫 乙醚萃取，並將合併的有機 丨。將殘留物溶解在8 5毫升 將6.50克(46.7毫莫耳)從實例 20毫升甲醇中，加入46.7毫升(46 納水》谷液，並將混合物在室溫授掉 氯酸直到pH是2,將混合物田7#5 層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 (117毫莫耳)的亞硫酿氯中並在65〇c授摔4小時。冷卻後 濃縮，並將殘留物溶解在⑽中兩次且各次再度濃縮。將
二乙胺，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入水，將液層分 離，用一氯曱院萃取兩次，並將合併的有機層經由硫酸納 乾燥’過濾並濃縮。將粗產物在石夕膠上經由快速層析法純 化(動相：二氯曱炫/曱醇9八)後得到1.72克(24%理論值） 的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 1.43 (ddd, 1Η), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.93 (ddd, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.78 (s,
2H)。 O
實例74A 2-[(4-氣苯基)羰基]環丙腈[外消旋性反異構物]
154 201012800 將3.5毫升(3.50毫莫耳）的氯苯基溴化鎂在乙醚中的 1N溶液添加至在室溫及氬氣壓下的5毫升11^中，加入 490毫克(3.18毫莫耳)從實例73A的化合物在5毫升四氫呋 喃中的溶液，並將混合物在迴流下加熱2小時。加入飽和 的氯化銨水溶液，用乙醚萃取兩次，並將合併的有機層經 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到714毫克純度是54%的 標題化合物（59%理論值）且不再純化而反應。 ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.52 (ddd, 1Η), 1.68 (ddd, 1H), 2.34 (ddd, 1H), 3.71 (ddd, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8·11·8.16 (m，2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 6.16 分鐘；MS (EIpos): m/z = 205
[M]+ 〇 實例75A 2-[l-(4-氯苯基)-1-羥基乙基]環丙腈[反_非對掌異構物混合 物]
將714毫克從實例74A且純度是54%的化合物（1.89毫 莫耳)添加至在室溫的7毫升乙醚中，加入0.94毫升(2.83 毫莫耳）的甲基漠化錢在乙韃之3N溶液，並將混合物在室 溫授拌過夜。將反應混合物添加至飽和的冰冷氯化銨水溶 155 201012800 液中，將液層分離，將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的 有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈_水梯度)後得到257 毫克(55%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.96-1.07 (m, 1Η), 1.13-1.20 (m，0.4H)，1.21-1.27 (m，〇·6Η)，1.44 (s，1.2H)， 1.50-1.56 (m, 0.4H), 1.52 (s, 1.8H), 1.67-1.73 (m, 0.6H), 1.97-2.04 (ddd, 1H), 5.21 (s, 0.6H), 5.23 (s, 0.4H), 7.35-7.43 (m, 2.4H), 7.49-7.55 (m, 1.6H) 〇 ©
實例76A 1-環丙基-5-氟-2,3-二氫茚_1_醇
F
將2.00克（13·3毫莫耳）的5氟_丨氫茚添加至％毫升在 室溫的乙崎中’加入4〇毫升(2〇 〇毫莫耳）的環丙基演化鎂 在四氫峡喃中的0.W溶液，並將混合物在室溫麟過夜。 將反應混合物添加至飽和的冰冷氯化銨水溶液中將液 3乾燒萃取’並將合併的有機層經由硫 酸鎮乾知，過4並濃縮。將殘留物在鄉上經由快速 法純化(動相：曱苯/醋酸乙醋梯度)後得到2 ^ 值）的標題化合物其不再純化而反應。 156 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： § = 0.24-0.36 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.97-2.05 (m> 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.83-2.92 (m> 1H), 4.79 (s, 1H), 6.94-7.07 (m，2H)，7.28 (dd, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1·69 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 175 [M-OH]+。
實例77A 1-環丙基-1-(4-氟苯基）乙醇
將〇.5〇克(5.94亳莫耳）的乙酿基環丙烧溶解在的 毫升乙醚中，銳慢逐滴加人89毫升(891毫 的5 氟笨基漠化鎂在四氫咬麵1N溶液。在代搜拌七 溫熱至室溫，將反應溶液與水及醋酸乙自旨混合並、二
分離。將有機層用飽和的氣化鈉水溶液清洗並經由硫2 乾燥，並在真空將溶劑移除。將粗產物在矽膠上經由快 層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯1〇/1)後得到〇卯^、 (93。/。理論值）的標題化合物。 .見 ]H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ = 0.15-0.25 (m> 1Η) 0.27-0.38 (m, 2Η), 0.39-0.47 (m, 1H), 1.10-1.18 (m5 1H) (s，3H)，4.72 (s，1H)，7.06-7.14 (m, 2H)，7.47-7.54 (m 2m 〇 GC-MS (方法 7):Rt = 3.96 分鐘。 ，）。 157 201012800 實例78A 1-環丙基-1-(2,4-二氟苯基）乙醇
口 口 ， SUL. 將液層分離。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由 硫酸鈉乾燥，並在真空將溶劑移除。將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈-水梯度)後得到〇.63克(33%理論值) 的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1Η), 0.22-0.34 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 4.93 (s, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 3.61 分鐘。
實例79A 1-(4·氣-2-氟苯基)-1-環丙基乙醇
158 201012800 將114.6毫升(57.31毫莫耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋 喃中的0.5N溶液溶解在〇。(：的23毫升乙醚中，並緩慢逐 滴加入溶解在5毫升乙醚中的4.95克(28.65毫莫耳）的4，-氯-2’-氟乙醯苯。在〇。(：攪拌丨小時後溫熱至室溫，並將反 應溶液與乙腈、水及矽藻土混合，並將混合物經由矽藻土 過濾。將過濾液之液層分離並用乙醚萃取兩次。將合併的 有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，並 在真空將溶劑移除。將粗產物經由製備級HpLC純化(動 相：乙腈水梯度)後得到4.30克(70%理論值）的標題化合物。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m，1H), 0.21-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H) 1 51 (d, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.5g (t? 1H)。 ， MS (ESIpos): m/z = 197 [M-OH]+。
實例80A (4·氟苯基)[4-(三氟曱基)苯基]甲醇
將1.00克(5.71毫莫耳）的4-溴氟苯溶解在_78。^的1〇 毫升四氫呋喃中。加入2.2毫升(6.86毫莫耳）的正丁基鋰在 己烷中的1.6N溶液並攪拌15分鐘，然後逐滴加入^解在 10毫升四氫呋喃中的1.26克(6.86毫莫耳)三氟卞·甲笨酸。 159 201012800 將混合物在-78°C攪拌1小時後在室溫攪拌1小時。將反應 溶液與水及二氯甲烷混合，並將液層分離。將水層用二氣 曱烧萃取，並將合併的有機層用飽和的氯化納水溶液清洗， 經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在真空將溶劑移除。將粗產物 經由製備級HPLC純化(動相：乙腈-水梯度）。得到1 〇2克 (66%理論值）的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 5.82 (d，1H), ό·15 (d，1H)， 7.14 (t, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.67 (d, 2H) ° LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 271 ❿ [M+H]+。
實例81A (4-氣苯基)(4-氟苯基）甲醇
類似於實例80A的化合物之合成，從6.00克(34.29毫 莫耳）的4-溴氟苯及5.78克(41.14毫莫耳）的4-氯苯曱醛開© 始製備標題化合物。得到7.14克(88%理論值)的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 5.72 (d, 1Η), 6.03 (d, 1H), 7.08-7.16 (m，2H), 7.33-7.41 (m，6H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.31 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 219 [M-0H]+。 160 201012800
實例82A (4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基）曱醇
將1.00克(5.29毫莫耳）的2-演_5_氟甲苯溶解在_78 10毫升四氫呋喃中。加入4.0毫升(6·35毫莫耳）的正丁美 ❹ 在己烧中的㈣溶液後授拌15分鐘，然後逐滴加入^解 在10毫升四氫呋喃中的0.79克(6.35毫莫耳）的氟苯甲 醛。使混合物溫熱至室溫並攪拌i小時。將反應溶液與水 及醋酸乙酯混合，並將液層分離。將水曾用醋酸乙酯萃取 三次，並將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗。在 真空將溶劑移除，並將粗產物經由製備級HPLC純化(動 相：乙腈-水梯度）。得到0.56克(43%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.19 (s, 3Η), 5.81 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 ❿ （m, 2H), 7.43 (dd，1H)。 LC，MS (方法 3): Rt = 1.98 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 217 [M-OH]+。
實例83A (4-氯-2-曱基苯基)(4-氟苯基）曱醇
161 201012800 類似於實例80A的化合物之合成，從1.00克(4 π毫 莫耳)的2-漠-5-氯曱苯及0.72克(5.84毫莫耳）的4-氟苯甲酸_ 開始製備標題化合物。得到0.64克(52%理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.17 (s, 3Η), 5.81 (d, 1H), 5.91 (d，1H)，7.09-7.16 (m，2H), 7.19-7.22 (m，1H)，7.24-7.31 (m，3H)，7.46 (d，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.15 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 233 [M-0H]+。 ❹
實例84A (2,4-二氟苯基)(4-氟苯基）曱醇
類似於實例80A的化合物之合成，從1.00克(5.71毫 莫耳）的4-溴氟苯及0.97克(6.86毫莫耳）的2,4-二氟苯曱醛 開始製備標題化合物。得到0.53克(38%理論值）的標題化合❹ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.90 (d, 1Η), 6.10 (d, 1H), 7.05-7.19 (m，4H), 7.31-7.38 (m，2H)，7.53-7.60 (m，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 221 [M-OH]+。
實例85A (4-氣-2-氟苯基)(4-氟苯基）曱醇 162 201012800
類似於貫例80A的化合物之合成，從4.60克(26.28毫 莫耳)的4->臭本及5.00克(31.53毫莫耳）的4-氯-2-氟苯曱酸· 開始製備標題化合物。得到4.45克(66%理論值）的標題化合 物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.90 (d, 1Η), 6.15 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.57 (t, 1H)= LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 237 [M-OH]+
實例86A 7-[(甲基磺醯基）甲基]-1付_吲哚
將36.7克（149毫莫耳）的70%純度之氯過苯甲酸添 加至0°C在800毫升四氫呋喃的12.〇克(67 7毫莫耳)從實例 8A的化合物中，並將混合物在室溫攪拌15分鐘。加入1〇〇 毫升亞硫酸鈉飽和水溶液後用醋酸乙酯萃取數次。將合併 的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗五次，經由硫酸鎮 乾燥，過濾並濃縮。得到11.0克(75%理論值）的標題化合物。 163 201012800 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^) δ = 11.2 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.76 (s，2 H), 2.88 (s, 3 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 0.74 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+。
實例87A 5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]吲哚
將35.4克（143毫莫耳）的70%純度之，氯過笨甲酸分 成五份添加至0°C在700毫升四氫呋喃的14.0克(71.7毫莫 耳)從實例11A的化合物中，並將混合物在室溫攪拌3〇分 鐘。將反應混合物添加至飽和的礙酸氫納水溶液，將水層 用二氯曱烷萃取四次，並將合併的有機層用水及飽和的氯 化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到15 7 克(84%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.50 (t, 1 Η), 7.35 (dd，1 Η)，7.02 (dd，1 Η)，6·48 (dd，1 Η)，4.78 (s，2 Η), 2.91 (s，3 Η)。 LC-MS (方法 6): Rt 叫.59 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 226 [M-Η]-。 201012800
實例88A 3_經基_3-[4-(三氣甲基)笨基]丁酸乙醋
溶液逐毫
❹ tim四氫㈣在G°c的溶液中，將混合物授拌1^ 7 P至-78 C。加入3.12毫升(31.89毫莫耳）的科舱 酯，並將混合物撲拌！小時，加入溶解在2〇毫四曰乙 t.5.0〇^(2,57^ 再m、時。將1N氫氯酸添加至反應溶液中 刀離。將水層用醋酸乙酯萃取，並將合併 液層 酸納乾燥，猶並濃縮。將粗產物切膠上經由快 法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯8/2)後得到7 、曰析 論值）的標題化合物。 ·克(97°/〇理 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.62-7.70 (m 1Η)，3.90 (q，2Η)，2.78 (q，2Η)，1.55 (s，3Η)，^句，5·49 (s， 實例 89A ’ · （t，3H)。 3-[4-(三氟甲基)苯基]丁_153_二醇
F
165 201012800 將溶解在150毫升四氫呋喃中的7 〇〇克(25 34毫莫耳） 從實例88A的化合物逐滴添加至在25〇毫升四氫呋喃中的 76.0毫升(76.0毫莫耳）的二異丁基氫化鋁在二氯曱烷中的 1N溶液，並反應混合物在室溫攪拌3小時。加入1N氫氯 酸後，液層分離，將水層用二氯曱烧萃取，並將合併的有 機層用飽和的氣化納水溶液清洗。經由硫酸鈉乾燥並過濾 後’在旋轉蒸發器内將溶劑移除。將粗產物在矽膠上經由 快速層析法純化(動相：二氣甲烷/曱醇梯度)後得到5 55克 (91%純度，85%理論值）的標題化合物。 © !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.61-7.69 (m, 4Η), 5.22 (s, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 1.93 (t，2H), 1.44 (s，3H)。
實例90A 3-(4-氯苯基)-3-環丙基-3-經基丙酸乙酯
將13.8毫升(22.14毫莫耳）的正丁基鋰在己烷中的16N 溶液逐滴添加4.7毫升(22.14毫莫耳）的六曱基二氮雜矽烷 在17宅升四氫吱喃的-20°C溶液中，並將混合物在〇〇c擾 拌30分鐘後再度冷卻至-78°C。加入2.17毫升(22.14毫莫 耳）的醋酸乙酯，並將混合物攪拌30分鐘，加入溶解在17 亳升四氫呋喃中的2.00克(11.07毫莫耳）的4-氯苯基環丙基 166 201012800 酮後，在-78°C再攪拌1小時。將反應溶液與1]^氫氯酸及 醋酸乙酯混合，並將液層分離。將有機層依序用〇 5N氫氯 酸、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/ 水梯度)後，在旋轉蒸發器内將乙腈移除，並將水層用乙謎 萃取數次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗， 經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到2.54克(99%理論值） 的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.50 (d, 2Η), 7.34 (d, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.88 (q, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.48-0.56 (m, 1H), 0.13-0.39 (m，3H)。
實例91A 3_(2,3-二氳-1，4-苯並二崎α井-6-基)-3-經基丁酸乙酉旨
類似於實例90Α的化合物之合成，從2.00克（11.22毫 莫耳）的Μ-苯並二噚烷-6-基曱基酮及4.74毫升(22.45毫莫 耳）的醋酸乙酯開始製備標題化合物。得到2.52克(84%理論 值）的標題化合物。 167 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 6.91 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.94 (q, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.48 (s，3H)，1.06 (t，3H)。
實例92A 5-[(4-氯-2-甲基苯基){5-氟-7-[(曱基硫烧基）甲基]弓卜朵 -3-基}曱基]-2,2-二曱基-1，3-二〇号烧_4,6_二酮
將0.68克(4.41毫莫耳）的4-氯-2-曱基苯甲酿，0.64克 (4.41毫莫耳)的Meldrum’s酸及24.0毫克(0.21毫莫耳)的 D，L-脯胺酸添加至100克從實例11A且純度是82%的化合 物(4.20毫莫耳)在35毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫 擾掉過仪。將其濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙醋中，用© 1N氫氣酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮。得到2.40克的標題化合物且不再純化 而反應。 LC MS (方去 5): Rt = 3.03 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 474 [M-Η]-。 168 201012800
實例93A 5-([2-氣冰(三氣甲基)苯基]{H(甲基硫烷基）曱基W乐令朵 -3-基}曱基)-2,2-二曱基心，3_二0号烷_4,6二酮 F F
將1.50克(7.19毫莫耳）的2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛； 1.04克(7.19毫莫耳）的]^^1(11：11111’5酸及39.4毫克(〇.34亳莫 耳）的D，L-脯胺酸添加至1.21克(6.85毫莫耳)從實例8八的 化合物在57毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過 夜。將其濃縮，並將殘留物溶解在乙驗中且再度濃縮。得 到3.64克（75%理論值，2%純度）的標題化合物且不再純化 而反應。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.50 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 510 [M-Η]- 〇 實例94Α 2,2-二曱基_5-[(4-曱基苯基){7-[(曱基硫烷基）曱基]“私吲哚 -3-基}甲基]-1，3-二喝烧-4,6-二酮 169 201012800
將1.28克（10.7毫莫耳）的4-曱基苯曱醛、1·54克（10.7 毫莫耳）的Meldrum’s酸及58.0毫克(0.51毫莫耳）的D，L-脯
毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮， 並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用1N氫氣酸、飽和的碳酸 氫納水溶液及水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過遽並濃縮。得 到4.34克的標題化合物且不再純化而反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.70 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 422 [Μ-ΗΓ。
實例95A 5-[(4-氣-3-氟苯基）{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1/f-吲哚-3-基}甲❹ 基]-2,2-二曱基-1，3-二噚烷-4,6-二酮
170 201012800
琛。得到2.42克 L62(^ 3HX1.85 (S} 3hX 將1.34克（8.46毫莫耳）的4-氯-u & m 毫莫耳）的Meldrum’s酸及0.05克(I 酸添加至1.50克(8.46毫莫耳)從實 升乙腈的溶液中。將混合物在室溫授拌過夜 體吸氣過濾，用乙腈清洗並在高真空下乾燥 (98%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.96 (s，3H)，3.95 (q，2H)，5.31-5.42 (m，2H)，6.88 (t，1H)， 6.97 (d，1H)，7.12-7.19 (m，3H)，7.33 (d，1H)，7.45 (t, 1H)， 11.1 (s，lH)。 ’ ’ HPLC (方法 2): Rt = 4.99 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 460 [Μ-ΗΓ。
實例96A 5-[(4-氯-2,6-二氟苯基){7_[(甲基硫烷基）甲基]吲哚_3_ 基}甲基]-2,2-一甲基-1，3-二η号烧_4,6-二酮
將1.64克(9.31毫莫耳）的4-氯-2,4-二氟苯曱醛、1.22 克(8.46毫莫耳）的Meldrum’s酸及〇.〇5克(0.42毫莫耳）的 D,L-脯胺酸添加至1.50克(8.46毫莫耳)從實例8A的化合物 171 201012800 在12毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將粗 產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到161 克(3 6%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 1.71 (s，3H)，1.89 (s 3H) 1.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 11.0 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 2). Rt - 4.77 分鐘，MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]_ 〇 實例97A ❿ 5-[(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環_5_基)(甲基硫烷基）甲 基]-l/ί-吲哚_3-基}曱基]_2,2·二甲基_1,3_二0号烧_4,6_二酮
將1.57克(8.46毫莫耳）的2,2-二氟-1，3_苯並二崎-5-搭、 1.22克(8.46毫莫耳）的^^1办11111、酸及0.〇5克(0.42毫莫耳) 的D，L-脯胺酸添加至1.50克(8.46毫莫耳)從實例8Α的化 合物在12毫升乙腈的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。 將沈澱的固體吸氣過濾，用乙腈清洗並在高真空下乾燥。 得到2.67克(91%理論值）的標題化合物。 172 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 6.87 (t, 1H)，6.97 (d，1H)，7.11-7.35 (m, 5H)，11.1 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.99 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 488 [M-H]_。
實例98A 3-(4-氣_2·曱基苯基)-3]5·氟[(曱基硫烷基）曱基]心仏吲 π朵-3-基}丙酸乙g旨
將2.1毫克(34微莫耳)的銅粉添 的化合物在28亳升吡啶及8毫升乙 纟物在迴流下加熱1小時。將其濃乡
的剩杨添加至2.48克從實例92A 8赛扎y 上經由快速層析法(動相：環 到〇·69克的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0^6) δ DMSO〇 δ
(s，3H)，1.95(s，3H), 1〇4(t，3 乙醇的溶液中。將反應混 將其濃縮，並將粗產物在矽膠 王衣己燒*/赠酸乙酯梯度)純化後得 '6j0== U.l (s> i H), 7.22-7.29 0'6*89 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 3,11 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 3 H) 〇 173 201012800 MS (ESIneg): m/z = 418 LC-MS (方法 3):}^2.65分鐘 [Μ—Η]—。 里
實例99A H2-氣-4_(三氟甲基)苯基]-3 咕-3-基]·丙酸乙g旨 〇-[(曱基硫烷基）甲基]-1丑-吲
將2.8^(45微莫耳)的鋼粉添加至3 64克(約$ η毫 莫^’7观度^實例93A的化合物在41毫升封及1〇 毫乙醇的乙醇中。將反應混合物在迴流下加熱過夜。將 其濃縮，並將粗產物經由製備級HPLC純化(Rpi8管柱；動 ©
，.乙腈/水梯度)後得到丨.34克(57%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^) δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η) 7.58 - 7.66 (m, 2 Η), 7.37 (d, 1 Η), 7.28 (d, 1 Η), 6.95 (d, 1 Η) 6.88 (t, 1 Η), 5.19 (t, 1 Η), 3.98 (q, 2 Η), 3.91 (s, 2 Η), 3.21 (dd, 1 Η)，3.13 (dd, 1 Η)，1.94 (s，3 Η)，1·〇5 (t，3 Η)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.62 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+。 174 201012800
實例100A 3-(4-甲基苯基)-3-{7-[(甲基硫烷基）甲 酸乙酯 基]仏吲哚-3-基}丙
將6.5毫克（102微莫耳）的銅粉添加 94Λ的化合物在75毫升吡啶及2〇毫升4.34克從實例 反應混合物在迴流下加熱1小時。將复，，的溶液中。將 在石夕膠上㈣快速層析法(動相：_粗產物 後得到2.55克的標題化合物。醋酸乙醋梯度)純化 ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 1〇.9 (s, ! Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.19 - 7.27 (m, 3 Η), 7.01 - 7.06 (m, 2 Η), 6.90 (d, 1 Η), 6.80 - 6.85 (m, 1 Η), 4.57 (t, 1 Η), 3.90 - 4.00 (m, 2 Η), 3.90 (s, 2 Η), 3.13 (dd, 1 Η), 3.00 (dd, 1 Η), 2.21 (s, 3 Η), 1.93 (s, 3 Η)，1.05 (t，3 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 366 。
實例101A 3-(4-氣-3-氟苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-1好-吲哚-3-基} 丙酸乙酯 175 201012800
將17毫克(262微莫耳）的銅粉添加至2.42克(5.24毫莫 耳)從實例95A的化合物在10毫升吡啶及2毫升乙醇的溶❿ 液中。將反應混合物在迴流下加熱4小時。將其濃縮，並 將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得 到1.82克(85%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3Η), 1.93 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36_7.46 (m, 3H), 11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5·11 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 406 Q [M+H]+。
實例102 A 3-(4-氣-2,6-二氟苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚 -3-基}丙酸乙酯 176 201012800
毫兑(微莫耳)的銅粉 耳)從實例96Α的化合物在6毫升咄啶^ 克(3.33毫莫 液中。將反應混合物在迴流下加熱4小時乙醇的溶 將粗產物在㈣上先經由絲層析法(動相 醋5/1)且隨後經由製備級肌c (動相：乙腈/水梯^純 化。得到1.15克（81%理論值）的標題化合物。 又、 將11 Ο ❹ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3H), I.93 (s> 3H) 3.25-3.34 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.97 (t, iH), 6.87-6.97 (m，2H)，7.22-7.34 (m，4H)，11.1 (s，1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 4.97 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+。 實例103A 3_(2,2-一氣-1，3-苯並二氣戍環-5-基)-3-{7-[(曱基硫烧基）甲 基]引哚-3-基}丙酸乙酯 177 201012800
將Π毫克(271微莫耳）的鋼粉添加至2的克(5 43毫莫 耳)從實例97A的化合物在1G毫升財及2毫升乙醇的溶 液中。將反應混合物在迴流下加熱4小時。將其濃縮，並 將粗產物树膠上先經由快速層析法(動相：環己烧/醋酸乙 醋梯度)且隨後經由製備、級HPLC (動相：乙猜/水梯度)純 ，。得到L73克(74%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = l.〇4 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.67 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.32-7.39 (m,
2H)，7.44 (d，1H)，11,1 (s, ih)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.09 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+。 實例104A 3-(4-氯苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1仏吲哚-3-基} 丁酸 乙酯 178 201012800
將3.42克（14.10毫莫耳）的3_(4_氯苯基)_3_羥基丁酸乙 酯（類似於實例8 8 A之合成從4 _氯乙醯苯及醋酸乙酯開始製 備)及3.12克（14.10亳莫耳）的氯化銦(m)添加至在1〇〇毫升 甲苯的2.50克（14.10毫莫耳)從實例8A的化合物中。將反 應混合物在80°C攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應溶液 與水及醋酸乙醋》V&合，並將固體過遽。將過濾液之液層分 離，並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上經由快速層析法 (動相：二氣甲烷/甲醇95/5)且隨後經由製備級HPLC (動 相：乙腈/水梯度）純化後得到0.98克（17%理論值）的標題化 〇 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (t, 3Η), 1.84 (s, 3H), 1.95 (s? 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.26-7.31 (m, 5H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.60 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 400 179 201012800
實例105A 3-(4-氯苯基)-3-環丙基曱基硫烧基）曱基好-⑼π朵·3_ 基}丙酸乙酯
將700毫克(2.61毫莫耳)從實例9〇a的化合物及576 毫克(2.61毫莫耳）的氯化銦(ΙΠ)添加至在丨丨毫升曱苯的462 毫克(2.61毫莫耳)從實例8Α的化合物中。將反應混合物在 80°C攪拌5小時。冷卻至室溫後，將固體經由矽膠過濾， 並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLc (動相：乙腈/水梯度）純化後得到69毫克(6%理論值）的標題 化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = -0.16- -0.10 (m, 2Η),❹ 0.40-0.49 (m, 2H), 0.78 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.11 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+。 180 201012800
實例106A 〇
❹ 毛升(2.70 t莫耳）的二氟醋酸添加至在4毫升二氯甲燒的 399宅克(2.25毫莫耳)從實例8A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌30分鐘。將粗產物經由製備級HpLC純化(動 相：乙腈/水梯度)後得到576毫克(60%理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3Η), 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 309 (q, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H)，6.67-6.74 (m，4H)，6.82-(d, 1H), 6.87 (d，lH), 7.24 (d，1H)，10.9 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.69 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+。 181 201012800
實例107A 曱續酸3-(4-氯-2-甲基苯基)_3^5_氣_7_[(甲基硫烧基）甲 基]-1/ί-吲哚-3-基}丙酯
將512毫克(1.36毫莫耳)從實例132的化合物在25毫 升二氯甲烷中與0.32毫升(2.30毫莫耳）的三乙胺及16 6毫 克(0.13毫莫耳）的4-况#_二甲基胺基吡啶混合並在室溫攪 拌15分鐘。然後加入0.16毫升(2 〇3毫莫耳）的曱磺醯氯， 並將混合物在室溫授拌4小時。將其用二氯甲烧稀釋，用 飽和的碳酸虱納水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過滤 並濃縮。得到608毫克(98%理論值）的標題化合物且不再純 化而直接再反應。 ❹ LC-MS (方法 4): Rt - 1.45 分鐘，MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+。
實例108A 甲磺酸3-[2-氯-4-(三氟甲基）苯基]·3-{7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1仏吲哚-3-基}丙酯 182 201012800
F F
將560毫克（1.35毫莫耳)從實例133的化合物在22毫 升二氯甲烷中與0.32毫升(2.30毫莫耳）的三乙胺及16.5毫 克(0.14毫莫耳）的4-^1二甲基胺基吡啶混合並在室溫攪 拌15分鐘。然後加入0.16毫升(2.03毫莫耳）的甲磺醯氣， 並將混合物在室溫攪拌4小時。將其用二氯曱烷稀釋，用 1N氫氯酸、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由确_酸鎂乾 燥，過濾並濃縮。得到664毫克（100%理論值）的標題化合 物且不再純化而直接再反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.84 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+。
實例109A 曱磺酸3-(4-甲基苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1好-吲哚 -3-基}丙酉旨 183 201012800
將1.77克(5.44毫莫耳)從實例134的化合物在100毫 升二氣甲烷中與1.3毫升(9.25毫莫耳）的三乙胺及66.4毫克 (0.54毫莫耳)的二甲基胺基吡啶混合並在室溫攪拌 ® 15分鐘。然後加入0.63毫升(8.16毫莫耳）的曱磺醯氣，並 將混合物在室溫攪拌4小時。將其用二氣曱烷稀釋，用飽 和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過渡並 濃縮。得到2.08克(95%理論值）的標題化合物且不再純化而 直接再反應。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.34 (d, 1 Η), 7.28 (d, 1 Η), 7.21 - 7.26 (m, 2 Η), 7.04 - 7.10 (m, 2 Η), 6.91 (d，1 Η), 6.83 (t，1 Η)，4.26 (t, 1 Η), 4.07 - 4.19 (m, 2 Η), Ο 3.91 (s, 2 Η), 3.10 (s, 3 Η), 2.48 - 2.60 (m, 1 Η), 2.31 - 2.44 (m, 1 Η)，2.22 (s, 3 Η)，1.93 (s, 3 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.29 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+。
實例110 A 曱磺酸3-(4-氯-3-氟苯基)-3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲 ^朵-3-基}丙酉旨 184 201012800
將0.52毫升(3.70毫莫耳）的三乙胺、0.04克(0.28毫莫 ❹ 耳）的4-7V,7V-二甲基胺基吡啶及0.24毫升(3.13毫莫耳）的曱 磺醯氯添加至在35毫升二氣曱烷中的1.03克(2.84毫莫耳) 從實例135的化合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時 後用醋酸乙酯稀釋，用1N氫氯酸、水及飽和的氣化鈉水溶 液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到1.30克標題 化合物之粗產物且不再純化而再反應。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.68 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 440 。
❿ 實例111A 曱磺酸3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-17/-p引σ朵-3-基}丙酉旨
185 201012800 將0.40毫升(2.89毫莫耳)的三乙胺、〇 〇3克(〇 22毫莫 耳）的4-况二曱基胺基吡啶及〇194毫升(2 45毫莫耳）的 曱績醯氣添加至在28毫升二氯曱烧中的〇·85克(2 23毫莫 耳)從實例136的化合物巾。將反應混合物在室溫擾摔2小 用醋酸乙g旨稀釋，1Ν氣氯酸、水及飽和的氯化納水 浴液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到1〇5克的 標題化合物之粗產物且不再純化而再反應。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 458 [M-Η]·。
實例112A 曱磺酸3-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環_5_基曱基硫 烧基）曱基]-1丑-弓卜朵-3-基}丙酯
將0.49毫升(3.52毫莫耳）的三乙胺、0.03克(0.27毫莫 耳）的4-AW-二曱基胺基吡啶及0.23毫升(2.98毫莫耳）的曱 磺醯氯添加至在33毫升二氯曱烧中的1.06克(2.71毫莫耳) 從實例137的化合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時 後用醋酸乙酯稀釋，用1N氫氯酸、水及飽和的氯化鈉水溶 201012800 液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到1.35克的標 題化合物之粗產物且不再純化而再反應。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.38 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 468 [M-Η]-。
實例113A 曱磺酸3-{7-[(曱基硫烷基）曱基;i-w-吲哚-3-基}-3-[4-(三氟 甲基）苯基]丁酉旨
將0.07毫升(0.52毫莫耳）的三乙胺、4毫克(0.03毫莫 耳）的二曱基胺基吡啶及0.03毫升(0.38毫莫耳）的曱 ❹ 確酿氯添加至在1〇毫升二氯甲烷中的135毫克(0.34毫莫 耳)從實例138的化合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小 時，加入水，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經 由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到U8毫克 (73 %理論'值）的標題化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 470 [M-Η]·。 187 201012800
實例114A 曱磺酸3-(4-氯苯基)-3]7_[(曱基硫烷基）曱基唏·3 基}丁8旨 J、
X, 、s 將0.23毫升（1.65毫莫耳)的三乙胺、13亳克(〇 u亳莫 耳）的4-W_二曱基胺基吡啶及〇 〇9毫升（1 2ι毫莫耳）的甲 磺醯氯添加至在30亳升二氯曱烷的395毫克（11〇毫莫耳 從實例139之化合物中。將反應混合物在室溫攪拌1小時 加入水，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到439毫克 理論值）的標題化合物。 ° ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H),| 2.50-2.72 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.88-4.08 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.0 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 4): Rt = 1.44 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 436 [Μ-ΗΓ。
實例115A 曱磺酸3-(4-氣苯基曱基硫烷基）曱基]•吲0朵-3· 基}戊酯 201012800
將0.39毫升(2.81毫莫耳）的三乙胺、23毫克(0.23毫莫 耳）的4-况#-二甲基胺基吡啶及0.16毫升(2.06毫莫耳）的曱 磺醢氣添加至在50毫升二氯甲烷的700毫克（uo毫莫耳) 從實例140的化合物中。將反應混合物在室溫攪拌丨小時， 加入水，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由製 備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到782毫克(92〇/〇 理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.63 (t, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.46-2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)，11.0 (s, 1H)。 LC，MS (方法 4): Rt = 1·49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 450 [M-H]、
實例116A 甲續酸3-(4-氯苯基)-3-環丙基-3-{7-[(甲基硫烧基）曱 基]引朵-3-基}丙醋 189 201012800
將0.02毫升(0.02毫莫耳）的三乙胺、2毫克(0·01毫莫 耳）的二曱基胺基吡啶及0.01毫升(0.14毫莫耳)的甲 磺醯氯添加至在1.5毫升二氣曱烷的47毫克(0.12毫莫耳） 從實例141之化合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時 後用醋酸乙酯稀釋，用1N氫氯酸、水及飽和的氯化納水溶 液清洗，經由硫酸納乾無，過遽並濃縮。付到5 7宅克的標 題化合物之粗產物且不再純化而再反應。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.32 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]' ° 實例117A
曱磺酸3-(2,3-二氫-1,4-苯並二畤啡-6-基)-3-{7-[(曱基硫烷 基）甲基吲哚-3-基} 丁酯
190 201012800 將0.21毫升（1.50毫莫耳）的三乙胺、14毫克(0.12毫莫 耳）的4-AW-二甲基胺基吡啶及〇.1〇毫升（1.27毫莫耳)的甲 磺醯氯添加至在14毫升二氯曱烷的443毫克（1.15毫莫耳) 從實例142之混合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時 後用醋酸乙酯稀釋，用1Ν氫氯酸、水及飽和的氯化鈉水溶 液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到532毫克的 標題化合物之粗產物且不再純化而再反應^ 〇 LC-MS (方法 6): Rt = 2.37 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 460 [M-Η]-。
實例118A 5-氯-1-環丙基-2,3-二氫-1ϋ-茚-1-醇
將45笔升(22.5毫莫耳）的環丙基溴化鎂在四氫吱喃中 的〇·5Ν溶液添加至2.5〇克（15 〇毫莫耳）的5_氯_2,3_二氩 l/ί-印-1-酮及6-氣_2,3_二氫-l/f-茚_1_酮在毫升乙醚在 室溫的混合物中，並將混合物在室溫鮮過夜。將反應混 合物添加至冰水中，將液層分離，將水層用二氯曱烷萃取， 亚將合併的錢層㈣硫親賴，魏並濃縮。將粗產 物在發膠上經由快速層析法(動相：曱苯/醋酸乙醋梯度)及 製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化後得到71 〇毫克(2% 理論值)的5-氯+環丙基♦二氫孤節^醇及&氯小環 丙基-2,3-二氫-1仏節小醇之混合物。 191 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.20 - 7.30 (m, 3H), 4.91 (s, 0.3H), 4.86 (s, 0.7H), 2.81 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.81 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 0.23 - 0.44 (m，4H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1·19 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+。
實例119A 6-氣_1_環丙基-2,3-二氫淨小醇
將45毫升(22.5毫莫耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中 的0.5N溶液添加至2.50克（15.0毫莫耳）的5_氯_2,3_二氫 茚-1-酮及6-氯·2,3-二氫_1汉-茚_丨_酮在56毫升乙醚在 至溫的混合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混 合物添加至冰水中，將液層分離，將水層用二氯甲烷萃取， 並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過滤、並濃縮。將粗產❹ 物在梦膠上經由快速層析法(動相：甲苯/醋酸乙醋梯度)及 製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化後得到…毫克(5% 理論值）的標題化合物。 H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ= 7.21 - 7.27 (m, 3Η), 4.91 (s, 1H), 2.81 - 2.91 (mj 1H), 2.69 - 2.79 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m，1H)，1.96 - 2.05 (m, ih)，l.oo _ 10 (m，1H), 〇 26 _ 〇 43 (m，4H)。 192 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.19 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 191 [M-OH]+。
實例120A 2,2-·—氟_V·曱氧基#-甲基環丙酿胺
將7.00克(49.8毫莫耳）的2,2-二氟環丙羰醯氯(揭示在 Jowma/o/F/wonwe C7ze/wz·对1990,仰，127-139)在 100 毫升 二氯甲烷中與6.32克(64.8毫莫耳）的二甲基羥基胺鹽 酸鹽及18.1毫升（130毫莫耳）的三乙胺混合並在室溫攪拌 過夜。將水添加至反應混合物中，將液層分離，並將水層 用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並 濃縮。得到5.73克(70%理論值）的標題化合物且不再純化而 反應。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ = 3.72 (s, 3 Η), 3.16 (s, 3 Η), 3.05 3.19 (m，1 Η)，1.85 - 1.99 (m，2 Η)。 GC-MS (方法 7): Rt = 2.32 分鐘；MS (EIpos): m/z = 165 [M]+。
實例121A 2-氯-N-甲氧基_N，4-二甲基苄醯胺
193 201012800 將1.25克(6.61毫莫耳）的2-亂-4-曱基苯曱酿氣在4毫 升二氣甲烷中與〇·84克(8.60毫莫耳）的二曱基羥基胺 鹽酸鹽及2.4毫升（17.2毫莫耳）的三乙胺混合並授拌24小 時。將水及1N氫氣酸添加至反應混合物中，將液層分離， 並將水層用二氯甲烧萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸 鈉乾燥，過遽並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度)後得到1.10克(78。/。理論值）的標 題化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO〇 δ = 7.35 - 7.41 (m，1 Η)，7.22 ® _ 7.28 (m, 2 Η)，3·44 (s，3 Η)，3.27 (s，3 Η)，2.31 (s，3 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 0.87 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+。
實例122 A 2-[4-(三氟曱基）苯曱醯基μ裒丙腈[外消旋性反_異構物]
在氬氣壓下，將數滴二溴乙烷及4.00克（14.7毫莫耳） 的^ (一氟甲基）苯在10氅升無水乙醚中的溶液添加至 ^ 4〇毫升無水乙醚的375毫克（15.4毫莫耳)鎂中，並將混 在迴流下力m、時。冷卻後，將上躲反應溶液在 鼠乳壓下逐滴添加至在50毫升THF的2.00克(13.0毫莫耳) 194 201012800 從實例73A的化合物中，並將混合物在室溫麟過夜。將 反應溶液添加至飽和的氯化錢水溶液中，將液層分離，並 將水層用二^^料取。將合併的有機層經由顧鎮乾燥， 過遽並濃縮。將殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化(動 相·曱苯/醋酸乙酯梯度)後得到142克(46%理論值）的標題 化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^) δ = 8.28 - 8.33 (m, 2 Η), 7.94 -7.99 (m, 2 Η), 3.76 (ddd, 1 Η), 2.39 (ddd, 1 Η), 1.73 (ddd, 1 Η)，1.57 (ddd，1 Η)。 GC-MS (方法 7): Rt = 5.08 分鐘；MS (EIpos): m/z = 239 [M]+。 實例123 A 2-(2,4-二氟笨曱醯基)環丙腈[外消旋性反-異構物]
在氬氣壓下，依序將數滴二溴乙烷及溶解在50毫升乙 醚中的5.00克(25.9毫莫耳）的2,4-二氟溴苯添加至在100 毫升無水乙醚的661毫克(27.2毫莫耳)鎂中。將混合物在迴 流下加熱2小時。冷卻後，將上清液反應溶液在氬氣壓下 逐滴添加至在80毫升THF的3.63克(23.5毫莫耳)從實例 73A的化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反 195 201012800 添加至飽和的氣化銨水溶液中並用二氣曱燒萃取。 f有機層經由硫_錢，喊並濃縮。將殘留物在石夕膠 、-主由决速層析法純化(動相1苯/醋紅㈣度)後得到 2.15克(44%理論值）的標題化合物。 lH-NMR _ MHz，DMS〇W δ = 7.95 (dt，i H)，7.50 _， 1 Η), 7.28 (dt, 1 Η), 3.30 - 3.39 (m> ι H), 2.37 (ddd, 1 H) 1.72 _，1H)，1.55 - 1.63 (m，iH)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 2〇8 [M+H]+。
實例124A (4-氯苯基)(2,2-二氟環丙基）曱_
4 克（12 1毫莫耳)從實例l2〇A的化合物在20毫❹
: 巾的雜在氬氣壓及室溫下添加至在2G毫升THF 的87克(13.3毫莫耳)的氯笨基填化鎂在乙謎中的 1N溶 液’並將混合物在迴流下加熱2小時。將反應混合物添加 至飽和的亂化銨水溶液中並用乙喊萃取兩次並將合併的 有機層經由硫酸鎮乾燥並濃縮。得到Μ克(94%理論值） 的標題化合物並不再純化而反應。 196 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-禹）δ = 8.06 - 8.10 (m，2 H)，7.65 -7.70 (m, 2 H), 4.03 (ddd, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.03 -2.14 (m,lH)。 GC-MS (方法 7): Rt = 4.41 分鐘；MS (EIpos): m/z = 216 [M]+。
實例125 A (2-氯-4-甲基苯基)(環丙基）曱酮
將在THF中的7.7毫升(7.65毫莫耳）的1N環丙基溴化 鎂溶液添加至在19毫升乙醚的1·〇9克(5.10毫莫耳)從實例 121Α的化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。再度加入 在THF中的7.7毫升(7.65毫莫耳）的ιΝ環丙基溴化鎂溶液， 並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物添加至冰_水中 並用二氣曱烷萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃 縮，並將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 乙腈/水梯度)後得到326毫克(33%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-^6) δ = 7.39 - 7.45 (m, 2 Η), 7.34 ⑽，1 Η)，2.44 2.50 (m，1 Η)，2.34 (s，3 Η)，1·〇5 U5’(m 4 Η)。 ， 197 201012800 LC-MS (方法 9V R — 1 11 % 床 Rt ~ 1.11 分鐘；MS (ESIpos) / 19 [M+H]+ ° ^ iy：>
實例126 A 2-(4-曱基苯曱醯基)環丙腈[外消旋性反-異構物]
CM
字〇克(26.0耄莫耳)從實例73A的化合物在10毫升 爾中的溶液在氩氣壓及室溫下添加至在7〇毫升THF中 的29毫升(28·5毫莫耳)的1N在THF中的摩-甲苯漠化鎮溶 液’並將此合物在迴流下加熱2小時。將反應混合物添加 至飽和的氣化銨水溶液巾並㈣酸乙§|萃取，並將有機層 經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層^ 法純化(動相：甲苯/醋酸乙酯95/5)。得到2.60克(54。/0理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 8.00 - 8.05 (m, 2 Η), 7.37 -7.42 (m, 2 Η), 3.68 (ddd, 1 Η), 2.41 (s, 3 Η), 2.30 (ddd, 1 Η), 1.65 (ddd，1 Η)，1.50 (d，1 Η)。 GC-MS (方法 7): Rt = 5.84 分鐘；MS (EIpos): m/z = 185 [M]+。
實例127A 2_(2-氯-4-氟苯甲醯基)環丙腈[外消旋性反-異構物] 198 201012800
F
將24.0克q15毫莫耳）的2•氯_4氟溴笨在2〇毫升乙醚 中的溶液逐滴添加至在780毫升乙醚的2.92克（120毫莫耳) =中’經由加人數滴二溴乙烧活化，並將反應混合物在 迴""下加熱過夜。將反應溶液在氬氣壓下逐滴添加至17.7 克(68.8毫莫耳)從實例73入的化合物在3〇〇毫升11^的溶 液中’並將反應混合物在室溫攪拌過夜後迴流8小時。將 其濃縮並溶解在醋酸乙酯及飽和的氯化銨水溶液中，將液 層分離，並將有機層用水及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，經 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速 層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙酯梯度)後得到2.20克（14% 理論值）的標題化合物。 ❹ h-NMR (400 MHz，DMSOO δ = 7.86 (dd，1 H)，7.65 (dd, 1 H), 7.42 (dt, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.76 (ddd, 1 H)，1.60 (ddd，1 H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 5.68 分鐘；MS (EIpos): m/z = 223 [M]+。
實例128A 2-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)環丙腈[外消旋性反-異構物] 199 201012800
Cl
將500毫克(2.26毫莫耳）的2-溴-4-氯茵香醚在5毫升 乙醚中的溶液逐滴添加至在10毫升乙醚的57.6毫克(2.37 毫莫耳)鎂條中，經由加入數滴二溴乙烷活化，並將反應混 合物在迴流下加熱過夜。將反應溶液在氬氣壓下逐滴添加◎ 至316毫克(2.05毫莫耳)從實例73A的化合物在10毫升 THF的 >谷液中’並將反應混合物在迴流下加熱2小時。將 其用醋酸乙醋稀釋，並將有機層用水及飽和的碳酸氳鈉水 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽 膠上經由快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙酯9/1)後得 到278毫克(58%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz，DMSO〇 δ = 7 55 (d，i H)，7 35 (d，1 Η)，7·14 (dd，1 H)，3.35 (ddd, 1 h)，2.26 (ddd，1 H)，1.66 (ddd，❹ 1 H)，1·56 (ddd，1 H)。 GC-MS (方法 7)· R = 6 72 八 ).Kt 6.73 分鐘；MS (EIpos): m/z = 235 [M]+。
實例129A 2 [2氟4 (一 l甲基)笨曱隨基]環丙腊[外消旋性反-異構物] 200 201012800
F
F、/F
CN 將2.6亳升(4.12毫莫耳)的正丁基鐘在己燒中的i w 溶液逐滴添加M.00克(4.12毫莫耳如一漠：氣叫三氣 ❹ 基）苯在8毫升™中的fC溶液中，並將混合物攪拌〇 $ 小時。然後在-78〇C加入423毫克(2.74毫莫耳)從實例73入 的化合物在2毫升THF中的溶液’使混合物溫熱至室溫並 在室溫攪拌2小時。將其用二氣甲烷稀釋，並將有機層 1 用 水及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過減 並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(動相：曱 苯/醋酸乙酯梯度)後得到206毫克(29%理論值）的標題化合 物。 q ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 8.02 (t, 1 Η), 7.95 (d, 1 Η), 7.77 (d, 1 Η), 3.36 - 3.43 (m, 1 Η), 2.43 (ddd, 1 Η), 1.78 (ddd, 1 Η)，1.64 (ddd，1 Η)。 GC-MS (方法 7): Rt = 4.66 分鐘；MS (EIpos): m/z = 257 [M]+。
實例130A 2 - (4 -氯_ 2 -氟苯曱醯基)環丙腈[外消旋性反-異構物] 201 201012800
將5.67克（134毫莫耳）的氯化鐘及〇 7毫升二異丁基氫 化紹在THF巾的0.1Ν溶液添加至在3〇毫升THF中的6 5〇 克(268毫莫耳)鎂條中。將混合物攪拌5分鐘並冷卻至〇〇c， 加入22.4克（1〇7毫莫耳）的丨_演冰氯_2_氣苯，使混合物溫❹ 熱至至溫並在室溫攪拌過夜。在氬氣壓下將反應溶液逐滴 添加至15.0克(97.3毫莫耳)從實例73a的化合物在1〇毫升 THF的溶液中，並將反應混合物在迴流下加熱2小時。將 反應混合物添加至飽和的氣化敍水溶液中並用二氣曱烧萃 取，並將有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 將殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙 酯95/5)後得到5.40克(25%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.86 (t, 1 Η), 7.70 (dd, 1 ❹ Η), 7.48 (dd, 1 Η), 3.32 - 3.38 (m, 1 Η), 2.38 (ddd, 1 Η), 1.73 (ddd，1 H)，1.60 (ddd，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.01 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 222 [M-Η]-。
實例131A 2-(2-氟-4-甲基苯甲醯基)環丙腈[外消旋性反_異構物] 202 201012800
將16.5毫升(26.5毫莫耳）的正丁基鋰在己烷中的1.6N 溶液逐滴添加至5.00克(26.5毫莫耳）的4-溴-3-氟甲苯在40 毫升THF在-78°C的溶液中，並將混合物攪拌0.5小時，然 〇 後在-78°C加入2.72克（17.6毫莫耳)從實例73A的化合物 在10毫升THF中的溶液，使混合物溫熱至室溫並在室溫 擾拌2小時。加入水，將混合物濃縮，並將粗產物經由製 備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%曱酸）。得到300毫克(9%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ = 7.40 (t, 1 Η), 7.26 (d, 1 Η), 7.20 (d, 1 Η), 3.29 - 3.37 (m, 1 Η), 2.40 (s, 3Η), 2.35 (ddd, 1H), 1.70 (ddd, 1 H)，1.57 (ddd，1 H)。 ◎ GC-MS (方法 7): Rt = 5.68 分鐘；MS (EIpos): m/z = 203 [M]+。
實例132 A 2-{l-羥基-l-[4-(三氟曱基）苯基]乙基}環丙腈[反-非對掌異 構物混合物] 203 201012800 Ο
將3.0毫升(9·〇9毫莫耳）的甲基漠化鎂在乙謎中的3Ν 溶液添添加至1.45克(6·〇6毫莫耳)從實例122Α的化合物在 25毫升乙ϋ在室溫的溶液中，並將混合物在室溫授掉過 夜。將反應混合物添加至飽和的冰冷氯化銨水溶液中，將© 液層分離，將水層用二氣曱烷萃取，並將合併的有機層經 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速 層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙酯梯度)後得到14〇克(9〇% 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.67 - 7.77 (m, 4 Η), 5.37 (s，0.4 Η)，5.35 (s，〇·6 Η)，2.03 - 2.11 (m，i Η)，1.75 (dt，〇.6 Η), 1.57 (s, 1.8 Η), 1.52 1.59 (m，0.4 Η)，1.48 (s，1.2 Η) 1.28 (ddd，0.4 Η), 1.19 (dt，0·4 Η)，1.05 (ddd，0.6 Η), 1.00 (dt，〇 6 © Η)。 ，.
實例133 A 2-[1-(2,4-一說笨基)小經基乙基]環丙腈[反·非對掌異構物 混合物] 204 201012800
= 2毫升(15 6毫莫耳)的甲基溴化鎂在乙財的3Ν 溶液添加至2.15克(10.4毫莫 ”的3Ν 5〇 * ff- λ ΜΛ ^ αα 、）實幻U3A的化合物在 Ο ❹ 仪。將反應混合物添加至飽和 二至-攪拌過 液層分離，將水層用二氯甲燒萃^冷乳化銨水溶液中，將 由硫酸鎂乾燥，過據並濃縮Γ將留經 層析法純化(動相：甲_酸乙st^物;膠上經由快速 理論值)的標題化合物之非對掌。^到2.16克(93% hNMR _ MHz，DMS(^ 物此口物 -7,S(mjlH),,〇2-7.n(：^ 〇.5H),,99_2.〇9(m,lHX/72H；5-48^°-5H)，5.47(s, 8 〇*5 ΗΜ·59(" 1 H)，0.96 - 1.05 (m，1 η)。 m，〇.5 H)，1.16 - 1 ·31 (m， LC-MS (方法 9): Rt = 0.92, 〇 93 八拉 222 [M-Η]' 〇 .續；MS (ESIneg): m/z =
實例134A 1-(4-氯苯基)-l-(2,2-二氟環丙基）乙醇 205 201012800
將5.7毫升（nj毫莫耳）的甲基溴化鎂在乙醚中的gw 溶液添添加至2.47克（11.4毫莫耳)從實例124A的化合物在 40毫升乙_在室溫的溶液中，並將混合物在室溫攪拌過 仗。將反應混合物添加至飽和的冰冷氯化銨水溶液中，將 液層分離’將水層用二氣甲院萃取，並將合併的有機層經® 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經由^速 層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙酯梯度)後得到2 〇9克 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 7.49 - 7.56 (m, 2 Η), 7 36 -7.42 (m, 1.8 Η), 7.11 - 7.28 (m, 0.2 Η), 5.38 (s, 0J Ηχ5.36 (s, 0.9 Η), 2.14 (ddd, 0.9 Η), 2.01 (ddd, 0.1 Η), 1.58 - 1.69 (m 1 Η)，1.43 - 1.56 (m, 4 Η)。 ’ 實例135Α ❹ 乙基-5-氟氫昂-1-醇
將292毫升(876 ί莫耳）的乙基漠化鎮在乙鍵中的 溶液添哪加至5.0G克(33.3毫財）的：減嗣在 206 201012800 150毫升乙醚在室溫的溶液中，並將混合物在室溫攪拌過 夜。將反應混合物添加至飽和的冰冷氯化銨水溶液中^ 液層分離’將水層用二氣曱烧萃取，並將合併的有機芦鍊 由硫酸鎂乾燥’過遽並濃縮。將殘留物在♦膠上 ς: 層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙s|梯度)後得到‘二 理論值）的標題化合物。 兄θ4/〇
G 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.24 (dd, 1 H), 6.94 -7.03 (m，2 H)，4.89 (s，！ H)，2 82 _ 2 9 ’ (m 1 m 2 07 ? 17 / , V 9 1 2 66 - 2.76 1·78 (m，1 H)，1.54 - 1.64 (m，i H)，〇 8 實例136A ； ° 1-環丙基-l-[2·氟冰(三氟甲基)苯基]乙醇
,F F, 0lf
H0 W 依序將數滴二溴乙燒及溶解在2 克(52.1亳莫耳)的環丙基漠在氬氣魔下^ 水乙_ 1.33克(54.7毫莫耳)錢中^，在90毫升無 熱2小時。^ 、 將混合物在迴流下加 溶液在氬“下i:21毫升(9·94毫莫耳)的上清液反應 在室溫…基)苯基化_巾，並將混合物 择過仪。較應齡祕力hm,將液層分 207 201012800 離，將水層用一氣曱烧萃取，並將合併的有機層經由硫酸 鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法 純化(動相.甲苯/醋酸乙醋梯度並加入0.1%三乙胺)後得到 157毫克（15%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混人 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.80 (t, 1 Η), 7.53 - 7 61 (m，2 Η)，5.11 (s，1 Η)，1.55 (s，1·5 Η)，1.54 (s，1.5 Η) 1 30 1·40 (m, 1 Η)，0.51 _ 0.59 (m，1 Η)，〇·32 - 〇·4〇 (m，i Η)，〇 23 -0.31 (m，1 Η)，0.11 _ 0.20 (m，1 Η)。 ’ ’ 實例137Α 1-環丙基-1-(4-曱基苯基）乙醇
chX7 ❹ —將27毫升(26.8毫莫耳)在THF中的…環丙基演化鎮 浴液添加至在60毫升乙醚的3.00克(22 4毫莫耳）的丨、 :基苯基）乙酮在室溫的溶液中，並將混合物在室溫搜掉過 夜。然後另加入11毫升（II·2毫莫耳)在THF中的1N環丙 基演化鎂雜’並將混合物在室㈣拌過夜。將反應混合 物添加至冰水中，將液層分離，將水層用二氣甲烧萃取， 並將合併的有機層經由硫酸錤乾燥，過遽並濃縮。將殘留 物在石夕膠上快速層析法純化(動相：環己烧/醋酸乙醋梯 208 201012800 度並加入0.1%三乙胺)後得到491毫克（13%理論值）的標 題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 7.33 - 7.38 (m, 2 Η), 7.05 -7.12 (m, 2 Η), 4.56 (s, 1 Η), 2.26 (s, 3 Η), 1.38 (s, 3 Η), 1.07 -1.16 (m, 1 Η), 0.36 - 0.44 (m, 1 Η), 0.26 - 0.33 (m, 2 Η), 0.14 _ 0·22 (m, 1 H)。 實例138Α
❹ 1-環丙基-1-(4-氯苯基）乙醇
。將丨.50克(9·70毫莫耳）的4-氯乙醯苯溶解在8毫升在 〇°c的乙醚中，並緩慢逐滴加入38 8毫升（1941毫莫耳)環 丙基演化鎮在四氩吱味中的〇·5Ν溶液。在〇〇c攪拌i小時 ，溫熱至室溫，將水及乙腈添加至反應溶时，將混合物 2石夕藻土喊。树轉蒸發器⑽有躲_除，並將
St次。將合併的有機層用餘和的氯化納水
= 在真將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLC =相：乙腈/水梯度)純化兩:欠。在旋轉蒸發器内將 :併的產物移除，並將水層用乙醚萃取兩 機層再度用飽和的氯化納水溶 將口併的有 過據，並在真空將溶劑移除。二二=硫酸納乾燥並 題化合物。 件到〗.37克(72%理論值）的標 209 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.15-0.25 (m, 1H), 0.27-0.39 (m, 2H), 0.40-0.49 (m, 1H), 1.08-1.18 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)，4.78 (s，1H)，7.35 (d，2H), 7.50 (d, 2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 4.96 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 179 [M-H20+H]+。
實例139 A 1-環丙基-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇
類似於從實例138A的化合物之合成，從1.50克(7.97 毫莫耳）的4’-(三氟曱基）乙醯苯及31.9毫升（15.95毫莫耳) 的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5N溶液開始製備標題化 合物。得到1.27克(69%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.16-0.25 (m, 1Η), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 1H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)，4.91 (s, 1H)，7.65 (d，2H)，7.71 (d, 2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 3.88 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 213 [M-H20+H]+。
實例140A 1·環丙基氣-4-甲氧基苯基）乙醇
210 201012800 類似於從實例138A的化合物之合成，從1.50克(8.92 宅莫耳）的3-氟-4-甲氧基乙酿苯及35.7毫升（17.8毫莫耳） 的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的〇. 5 N溶液開始製備標題化 合物。得到1.38克(74%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.15-0.24 (m, 1Η), 0.26-0.37 (m，2H)，0.37-0.46 (m，1H)，1.07-1.17 (m，1H)，1.38 (s, 3H), 3.81 (s，3H), 4.69 (s，1H)，7.07 (t，1H)，7.19-7.29 (m, 2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 5.27 分鐘；MS (EIpos): m/z = 210 [M]+。
實例141A 1-(1-苯並嗔吩-5-基)-1-環丙基乙醇
❹ 將〇·60克(24.64毫莫耳）的鎂條經由在氬氣壓下加埶而 乾燥’冷卻至室溫後，加入30亳升四氫呋喃，將在如毫 升四氫呋喃中的5.00克(23.46毫莫耳）的5_溴_1_苯並噻吩及 微量的破添加至混合物中，將其在室溫攪拌3〇分鐘。加入 在30毫升四氫吱喃中的2.17克(25.81毫莫耳)的乙酿基環 丙烷並攪拌2小時。將反應溶液與水及乙腈混合，並將混 合物經由矽藻土過濾。在旋轉蒸發器内將有機二劑移除作 並將水層用乙醚萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化 211 201012800 鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在真空將溶劑 移除。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯 度）。在旋轉蒸發器内將乙腈從合併的產物層移除，並將水 層用乙醚萃取兩次。將合併的有機層再度用飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在真空將溶劑移 除。得到2.39克(46%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.15-0.26 (m, 1H), 0- 31-0.41 (m, 2H), 0.43-0.52 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 1H), 1.47 (s，3H)，4.75 (s, 1H)，7.43 (d, 1H)，7.52 (dd，1H)，7.70 (d，1H),❹ 7.90 (d, 1H)，7.98 (d，1H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 6.64 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 201 [M-H20+H]+。
實例142 A 1- 環丙基-l-(2,3-二氫_1，4·苯並二啐畊_6_基）乙醇
類似於從實例138A的化合物之合成，從150克(8 42 毫莫耳）的1，4-苯並二崎η井基曱基綱及33.7毫升（16.84毫 莫耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的〇 5Ν溶液開始製備 ，題化合物。得到L12克(59%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (4〇〇 MHz, DMS0-d6): δ = 0.13-0.23 (m, 1Η), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 1H), 1.34 212 201012800 (s, 3H), 4.20 (s, 4H), 4.53 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 6.46 分鐘；MS (EIpos): m/z = 220 [M]+。
實例143 A 1-(1，3-苯並二氧戍壞-5-基)-1-核丙基乙酵
類似於從實例138A的化合物之合成，從1.50克(9.14 毫莫耳）的3,4-(亞曱二氧基）乙醯苯及36.5毫升（18.28毫莫 耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5N溶液開始製備標 題化合物。得到1.32克(70%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.14-0.23 (m, 1Η), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.36-0.45 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 1H), 1.36 Q (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.02 (d，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 3.84 分鐘。
實例144A 1-壞丙基二氣-1，3 -苯並二氧戍琢-5-基）乙醇 213 201012800
類似於從實例138A的化合物之合成，從0.75克(3 75 耄莫耳）的1-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環_5_基）乙酮及15.0 毫升(7.50宅莫耳）的環丙基溴化鎖在四氫吱喃中的〇 溶 液開始製備標題化合物。得到0.67克(74%理論值）的標題化 合物。 © 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.15-0.24 (m, 1Η), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.42-0.50 (m, 1H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.41 (s，3H)，4.86 (s，1H)，7.27-7.35 (m，2H)，7.47 (d，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.50 分鐘，DCI-MS (ESIpos): m/z = 225 [M-0H]+。
實例145A 1-環丙基-1-(4-氯苯基）丙醇
類似於從實例138A的化合物之合成，從1.50克(8.9〇 毫莫耳）的1-(4-氣苯基）丙-1-酮及35.6毫升（17.79亳莫耳） 的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5N溶液開始製備標題化 合物。得到1.42克(76%理論值）的標題化合物。 214 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.08-0.24 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 1H), 0.67 (t, 3H), 1.16-1.25 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 5·24 分鐘；MS (EIpos): m/z = 210 [M]+。
實例146A 3-(4-氯-2-氟苯基)戊-3-醇
類似於從實例138A的化合物之合成，從2.00克（10.61 毫莫耳）的4-氯-2-氟苯曱酸曱酯及31.8毫升(31.82毫莫耳） 的乙基溴化鎂在四氫呋喃中的1N溶液開始製備標題化合 物。得到1.27克(55%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.64 (t, 6Η), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.58 (t，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.72 分鐘；DCI-MS (EIpos): m/z = 210 [m+nh4]、
實例147A 環丙基(2,4-二氯苯基）甲醇 215 201012800
將17毫升(8.57毫莫耳)在THF中的0.5N環丙基溴化 鎂溶液添加至在20毫升乙醚在0°C的1.00克(5.71毫莫耳） 的2,4-二氯苯曱醛中，使混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌 過夜。將反應混合物添加至水及醋酸乙酯中，將液層分離，❹ 將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併的有機層用飽和的 氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過遽並濃縮。將粗 產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/water) 後得到925毫克(74%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.59 (d, 1 Η), 7.54 (d, 1 Η), 7.44 (dd, 1 Η), 5.41 (d, 1 Η), 4.57 - 4.63 (m, 1 Η), 1.04 -1.14 (m，1 Η)，0·33 - 0.41 (m，4 Η)。 實例148Α ❿ 環丙基[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]曱醇
216
V 201012800 將31晕升（15.6亳莫耳)在THF中的〇.5N環丙基溴化 鎂溶液添加至在40毫升乙醚在〇〇c的2 〇〇克（10 4毫莫耳) 的2-氟-4-(三氟曱基)笨曱醛中，並使混合物溫熱至室溫並 在室溫攪拌過夜。將反應混合物添加至水及醋酸己酯中， 將液層分離，將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併的有 機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾 並濃縮。將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化(動相：甲 苯/醋酸乙酯95/5)後得到1.68克(69%理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ = 7.77 (t, 1 Η), 7.57 - 7.63 (m，2 Η), 5.52 (d, 1 Η)，4.41 (dd, 1 Η), 1.05 - 1.15 (m，1 Η)， 0.29 - 0.50 (m, 4 Η) ° GC-MS (方法 7): Rt = 3.53 分鐘；MS (EIpos): m/z = 234 [M]+。
實例149A 環丙基[4-(三氟曱基)苯基]甲醇
將34毫升（17.2毫莫耳)在THF中的0.5N環丙基溴化 鎂溶液添加至在44毫升乙醚在〇°c的2.00克（11.5毫莫耳) 的4-(三氟甲基）苯甲酸中，並使混合物溫熱至室溫並在室溫 217 201012800 攪拌過夜。將反應混合物添加至水及醋酸乙酯中，將液層 分離，將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併的有機層用 餘和的氣化鈉水溶液清洗，由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙 g旨95/5)後得到1.77克(71%理論值）的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ = 7.65 - 7.70 (m, 2 Η), 7.58 -7.62 (m，2 Η)，5.38 (d，1 Η)，4.07 (dd，1 Η)，0.97 - 1.07 (m，1 Η)，0.36 _ 0.50 (m，4 Η)。 GC-MS (方法 7): Rt = 3.87 分鐘；MS (EIpos): m/z = 216 ® [M]+。
實例150A
[2-氯-4-(三氟曱基）苯基](環丙基）曱醇
F
將84毫升(41.9毫莫耳；)在THF中的〇 5N環丙基溴化 鎂/谷液添加至在117毫升乙醚在〇c>C的5 83克(3〇 〇毫莫耳) 的2_氣-4-(三氟甲基)苯甲醛中，並使混合物溫熱至室溫並 在室溫攪拌過夜。將反應混合物添加至水及醋酸乙酯中， 將液層分離，將水層用醋酸乙酯萃取三次，並將合併的有 機層用飽和的乳化納水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過遽 並濃縮。將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化(動相：曱 218 201012800 苯/醋酸乙酯95/5)後得到5.00克(61%理論值）的標題化合 物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.81 (d, 1 Η), 7.69 (s, 1 Η), 7.56 (d, 1 Η), 5.53 (d, 1 Η), 4.09 (dd, 1 Η), 0.97 - 1.07 (m, 1 Η)，0.36 - 0.50 (m, 4 Η)。 實例151Α (4-氯-2-氣苯基)(環丙基）甲醇
❹ ❹ 將19毫升(9.46毫莫耳)在THF中的〇 5Ν環丙基溴化 鎂溶液添加至在20毫升乙醚在〇〇c的丨00克(6 31毫莫耳） 的4-氯-2-氟苯甲醛中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將反 應混合物添加至水中，將液層分離，將水層用醋酸乙酯萃 取兩次，並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /water)後得到730毫克(58%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.55 (t, 1 Η), 7.34 (dd, 1 Η), 7.28 (dd, 1 Η), 5.38 (d, 1 Η), 4.31 (dd, 1 Η), 1.03 - 1.13 (m，1 Η)，0.24 - 0.49 (m，4 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·〇8 分鐘；廳（ESIpos)·· m/z = 183 [M-OH]+。 219 201012800
實例152 A (2-氯-4-甲基苯基)(環丙基）甲醇
將51.3毫克(1.36毫莫耳)的爛氮化納在 f在5毫升乙醇及1毫升醋酸乙醋的320毫克⑽毫^ ^ 從實例125Α的化合物巾，並將混合物在 小 =度力:人4,6毫切.23毫莫耳)_:= 。物在4G C㈣過夜。將反應混合物添加至飽和的氯化錄 水溶液及乙峻中，將液層分離，將水層用乙謎萃取兩次， 並將合併的有機層用餘和的氯化納水溶液清洗，經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。得到307毫克的標題化合物其不再 純化而反應。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.39 (d, 1 Η), 7.24 (d, 1 ❹ Η), 7.06 (dd, 1 Η), 5.26 (d, 1 Η), 4.58 (dd, 1 Η), 2.30 (s, 3 Η), 1.05 - 1.15 (m，1 Η), 0.30 - 0.40 (m，4 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 179 [M-0H]+。
實例153A 環丙基-(4-氯苯基）甲醇 220 201012800
將1.50克（10.67毫莫耳）的4-氣苯曱醛溶解在代的2〇 毫升乙醚中，並緩慢逐滴加入32 〇毫升（16 〇〇毫莫耳）的環 丙基溴化鎂在四氫呋喃的〇.5N溶液。在〇。(：攪拌丨小時後 溫熱至室溫，將水及醋酸乙酯添加至反應溶液中，並將液 〇 層分離。將有機層經由硫酸鈉乾燥，將固體過濾，並在真 空將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙 ，/水梯度)後得到1.21克(62%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.29-0.49 (m, 4H), 0.94-1.04 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.36 (d, 2H) 7.40 (d，2H)。 ，， LC-MS (方法 9): Rt = 0.95 分鐘；MS (ESIp〇s):牆= [M-OH]+。
tm 154A 環丙基-(2,4-二氟苯基）曱醇
類似於從實例153A的化合物之合成，從丨5〇克q〇 % 毫莫耳)的2,4-二氟苯甲醛及31 7毫升（15幻毫莫耳）的環丙 基溴化鎂在四氫呋喃的0.5N溶液製備標題化合物。得到 0.33克（17%理論值）的標題化合物。 221 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.22-0.49 (m, 4H), 1.03-1.14 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H)，7.56 (dd，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 0.90 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 167 [M-OH]+。
實例155A 環丙基-(2-氯-4-氟苯基）甲醇
類似於從實例153A的化合物之合成，從ΐ·5〇克(9.46 毫莫耳）的2-氣-4-氟苯甲醛及28.4毫升（14.19毫莫耳）的環 丙基溴化鎂在四氫呋喃的0.5Ν溶液製備標題化合物。得到 1.51克(80%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.33-0.40 (m, 4Η), 1.05-1.15 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 7.23 (dt5 1H), 7.35 (dd，1H)，7.61 (dd, 1H)。 ’ LC-MS (方法 9): Rt = 0.99 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 183 [M-〇H]+。
實例156A (4-氯-2,6-二氟苯基)(環丙基）曱醇
222 201012800 。將2.00克⑴.33毫莫耳)的4遗_2,6二氟苯甲搭溶解在 0C之15毫升乙醚中，並緩慢逐滴加入34 〇毫升（16 99毫 莫耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的〇5N溶液。在室溫 授拌2小時後，將反應溶液與故氫氯酸及醋酸乙酷混合 並將液層分離。將水層用乙醚萃取三次。將合併的有機 用飽和的氯⑽水溶液清洗，並在真空將㈣移除。將粗產 物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到12〇 克(48/ί>理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 0.04-0.12 (m, 1H), 0.33-0.48 (m, 2H), 0.53-0.62 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 4.06 (dd，1H)，5.51 (d，1H)，7.27-7.34 (m, 2H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 1.97 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 2(H [M-OH]+。
實例157A %丙基(2,2-二氧]，3_苯並二氧戊環_5_基）曱醇
類似於從實例156A的化合物之合成，從3.50克(18.81 毫莫耳）的2,2_二氟-5-曱醯基苯並二4戊烷及56.4毫升 (28.21毫莫耳）的環丙基溴化鎂在四氮呋喃中的0.5N溶液製 備標題化合物。得到1.59 (37%理論值)的標題化合物。 223 201012800 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.31-0.49 (m，4H), 3.99 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。 ’ LC-MS (方法 9): Rt = 1.00 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 211 [M-OH]+。
實例158A 2-[羥基(4-曱基苯基）曱基]環丙腈[反_非對掌異構物混合物]
將607笔克（16.0亳莫耳）的硼氫化鈉在氩氣壓下添加 至在60毫升乙醇及16毫升醋酸乙酯的2 7〇克（14 6毫莫耳 從實例1溢的化合物中，並將混合物在4〇〇c加熱2小時。 將反應混合物添加至水巾並用m萃取，並將有機層 用水清洗，經由额鎂絲，_並濃縮。將粗產物在石夕 膠上經由快速層析法(動相：曱苯/醋酸乙醋梯度)純化後得 到2.S6克(94%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合
(m，2 H)。 201012800
實例159A (4-氯苯基)(2,2-二氟環丙基）甲醇
將336毫克(8.89毫莫耳）的糊氫化鈉在氬氣壓下添加 〇 至在33毫升乙醇及9毫升醋酸乙酯的1.75克(8.08毫莫耳) 從實例124A的化合物中，並將混合物在40cC加熱}小時。 將反應混合物添加至飽和的氣化銨水溶液及乙醚中，將液 層分離，將水層用乙醚萃取兩次，並將合併的有機層用飽 和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。 得到1.44克(82%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混 合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ = 7.44 - 7.49 (m, 2 Η), 7.37 ❹ -7.42 (叫 2 Η)，5.75 (d，1 Η)，4.28 (dd，1 Η)，1.90 - 2.03 (m，1 Η)，1.33 _ 1.54 (m，2 Η)。 實例160Α 2-{羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}環丙腈[反_非對掌異構物 混合物] 225 201012800
❹ 將298宅克(7.88毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至在30毫升乙醇及7毫升醋酸乙酯的171克(717毫莫耳） 從實例122A的化合物中，並將混合物在4〇。€攪拌i小時。 將反應混合齡加至飽和的氣化銨水溶液及暖乙醋中， 將液層分離’將水層用醋酸乙醋萃取兩次，並將合併的有 機層經由硫祕乾燥，誠並濃缩。將粗產物树膠上經 由快速層析法純化(動相：f苯庵酸乙醋梯度)後得到164 1 克(95%理論值)的標題化合物之非對掌異構物混合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ^ 7.70 - 7.75 (m, 2 Η), 7.60 -7.65 (m，2 Η)，5.79 (d，0.5 Η)，5.74 (d，0.5 Η)，4.54 (t，0 5 Η)， ❹ 4*34(t5〇-5HU-73'^(-^H),U3.1.26(ln,2H)〇
實例161A =氯-4-氟苯基顺基)曱基]環崎反非對掌異混 合物]
226 201012800 將4〇9毫克(ίο.8毫莫耳)的领氫化鈉在氯氣壓下 至在18〇毫升乙醇及6〇毫升醋酸乙醋的2.2〇 1 耳)從實例127Α的化合物中，並將混合物在4〇弋 莫 時。將反應混合物添加至二氣甲烷，將液層分離，並午2小 機層用水清洗，經由硫賴乾燥，過濾並濃縮1 在矽膠上經由快速層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙酯 & ❹ 後付到1.52克(69%理論值）的標題化合物之非對掌異構物） 混合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO〇 δ = 7.65 (d，0.5 Η)，7 57 (d 0. 5 H)，7.44 (t, 0.5 H)，7.41 (t, 0.5 H)，7.22 - 7.31 (m，！ H)，’ 5.80 (d，0.5 H)，5.76 (d，0.5 H)，4.96 (t，0.5 H)，4.73 (ί，0.5 H)， 1. T7 - 1.88 (m，1.5 H)，1.66 - 1.73 (m，0.5 H)，l.08 _ ! 23 (m ’ 2 H)。 ， LC MS (方法 4): = ι·〇ι 分鐘；ms (ESIpos): m/z = 208
[M-0H]+ 〇 實例162A 2_[(2,4-二氟笨基)(羥基）甲基]環丙腈[反_非對掌異構物混合 物]
227 201012800 將342毫克(9_03毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至在35毫升乙醇及15毫升醋酸乙酯的1.70克(8 21毫莫耳） 從實例123A的化合物中，並將混合物在4〇cC攪拌〖小時。 將反應混合物添加至飽和的氣化銨水溶液及醋酸乙酯中， 將液層分離’將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併的有 機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上經 由快速層析法純化(動相：甲苯/醋酸乙酯9/1)後得到j 5〇 克(8 7 %理論值)的標題化合物之非對掌異構物混合物。 b-NMR (400 MHz, DMSOO δ = 7.49 - 7.61 (m，1 H) 7 ㈣ -7.26 (m, 1 Η), 7.07 - 7.15 (m, l H), 5.75 (d, 0.5 H), 5.；〇 0.5 H)，4.71 (t，0.5 H)，4.48 (t，0.5 H)，1.77 - 1,87 (m，1 5 H、， 1.62 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.12 - 1.22 (m, 1.5 H), 1.04 - 1 11 r 0.5 H)。 ⑽，
實例163A 2-[(4_氯-2-曱氧基苯基)(經基）曱基]環丙腈[反-非對掌 物混合物]
將49.1毫克（1.30毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至在23毫升乙醇及10毫升醋酸乙醋的278毫克（1 18 耳)從實例128A的化合物中並將混合物在4〇c>c攪掉1小 228 201012800 時。將反應混合物添加至飽和的氯化錢水溶液及醋酸乙酯 中，將液層分離’將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併 的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到19〇毫克(68〇/〇 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 7.40 (d, 0.5 Η), 7.35 (d, 0.5 Η), 6.99 - 7.08 (m, 2 Η), 5.48 (d, 0.5 Η), 5.45 (d, 0.5 Η), 4.85 (t, 0.5 Η), 4.65 (t, 0.5 Η), 3.84 (s, 1.5 Η), 3.82 (s, 1.5 Η), 1.71 _ 1.82 (m，1 Η)，1.58 - 1.70 (m，1 Η), 1.08 - 1.17 (m，1 Η), 1.01 - 1.07 (m，1 Η)。 實例164Α 2-{[2-氟-4-(二氟曱基)苯基](羥基）曱基）環丙腈[反-非對掌 異構物混合物]
F
將351亳克(9.28亳莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至2.17^(8.44毫莫耳)從實例129Α的化合物在％毫升乙 醇及6毫升錯酸乙g旨中，並將混合物在，。攪拌丨小時。 將反應混合物添加至飽和的氯化财溶液及醋酸乙醋中， 將液層刀離’將水層用醋酸乙醋萃取兩次，並將合併的有 機層經由硫_乾燥，過Λ並濃縮。粗產物切膠上經由 229 201012800 快速層析法純化(動相：f笨/醋酸乙自旨9/1)後糾 (73%理論值)的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 7.70 - 7.81 (m, 1 Η) 7 60 -7.70 (m, 2 Η), 5.93 (d, 〇.5 Η), 5.88 (d, 0.5 Η), 4.83 (t, i.5 Η) 4·60 (t，〇.5 Η)，i.80 - Ι90 (吼 1.5 Η)，1.69 - 1.76 (m i 5 1·10-1.26(m，2H)。 、， Η), 實例165Α 2_[(4_氯·2_氟苯基)(經基）甲基]環丙腈[反非對掌異構物混
CN 將L01克(26.6毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加^ 在99毫升乙醇及25毫升醋酸乙酯的5 4〇克(24 i 從實例130A的化合物中，並將混合物在4〇〇c攪拌衫分 鐘。將反應齡物添加至飽和的氣化録水溶液及乙刀 將液層分離，將水制乙醚萃取兩次，麵合 _ 用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由碟酸鈉乾燥 縮。得到5.25克(96%理論值）的標題化合物之非’對^異= 混合物。 〃 !H-NMR (400 MHz, DMSO-,/6) δ = 7.56 (t, Ο 5 Η) 7 51 Γ 0.5 Η), 7.43 (dd, 0.5 Η), 7.40 (dd, 0.5 Η) 7 33 η ^ /.i3 (dd, 0.5 Η), 230 201012800 7.31 (dd, 0.5 Η), 5.80 (d, 0.5 Η), 5.74 (d, 0.5 Η), 4.73 (t, 〇·5 Η), 4.50 (t, 0.5 Η), 1.76 - 1.87 (m, 1.5 Η), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 Η)，1·05 - 1·22 (m，2 Η)。 實例166Α 2-[(2-氟-4-甲基苯基)(經基）曱基]環丙腈[反-非對掌異構物 混合物] ΠΜ
將61.0毫克（ΐ·62毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至在30耄升乙醇及13毫升醋酸乙酯的3〇〇毫克（1·48毫莫 耳)從實例131Α的化合物中，並將混合物在4〇。(：攪拌1小 時。將反應混合物添加至飽和的氯化銨水溶液及醋酸乙酯 中，將液層分離，將水層用醋酸乙酯萃取兩次，並將合併 Ο 的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到280毫克(92% 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ = 7.40 (t, 0.5 Η), 7.36 (t, 0.5 Η), 6.96 - 7.05 (m, 2 Η), 5.62 (d, 0.5 Η), 5.58 (d, 0.5 Η), 4.70 (t, 0.5 Η), 4.48 (t, 0.5 Η), 1.74 - 1.84 (m, 1.5 Η), 1.58 - 1.65 (m，0.5 Η)，1.10 - 1.20 (m，Η), 1.03 - 1·1〇 (m，0·5 Η)。 231 201012800 實例167A 2-[(4-氯苯基)(羥基）甲基]環丙腈[反_非對掌異構物混合物]
將736毫克（19.5毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加 至在73毫升乙醇及18毫升醋酸乙酯的4 85克（17.7毫莫耳）© 從實例74A的化合物中，並將混合物在4〇〇c攪拌2小時。 將反應混合物添加至飽和的氯化錢水溶液及乙醚中，將液 層分離，將水層用乙醚萃取兩次，並將合併的有機層用飽 和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化(動相：甲苯/乙醇 9/1)後得到2·79克(76%理論值)的標題化合物之#對掌異構 物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-Jg) δ = 7.38 - 7.44 (m, 4 Η), 5.66 〇 (d，0.5 Η)，5.61 (d，0.5 Η), 4.43 (t，0.5 Η)，4.23 (t, Ο.5 Η)，口0 -1.80 (m，2 Η)，1.10 - 1.20 (m，2 Η)。 實例168Α 3-(3,5-一氣本氧基）丙_ι-醇
232 201012800 將2·77克(69.18亳莫耳)的氫化納(6〇%在礦物油中 解在80毫升DMF中。在代逐滴加入在15毫升dmf中 的7.50克(57.65毫莫耳)的3,5_二氣紛，停止釋出氣體後， 將混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶液冷卻至〇Qc,加入在 15毫升DMF中的5.45克(57.65毫莫耳)的3_氯+丙醇，並 將混合物在60。(：攪拌2小時並在75〇c攪拌16小時。將沈 澱的鹽過濾，並在旋轉蒸發器内將DMF移除。將殘留物溶 ❹ 解在水中並用乙醚萃取兩次。將合併的有機層依序用水、 1N氫氧化鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸 鈉乾燥並過濾，並在真空將溶劑移除。將粗產物在矽膠上 經由官柱層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度)後得到 8.15克(75%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84 (quint, 2Η), 3.54 (dd, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.57 (t, 1H), 6.66-6.79 (m, 3H) 〇 LC-MS (方法 4): Rt = 0.98 分鐘。 © ㈣職 3·(3,5·二氟苯氧基）丙醆
在約-20〇C，將17.22克（172.18毫莫耳）的氧化鉻(VI) 溶解在1.2升丙酮及38毫升水中，並將19毫升濃硫酸缓慢 加入混合物中。將混合物攪拌10分鐘後逐滴加入在400毫 升丙酮中的8.10克(43.05毫莫耳)從實例168Α的化合物歷 233 201012800 時1小時。將混合物在〇°C攪拌1.5小時。加入90毫升丙 2-醇後，將反應混合物經由矽藻土過濾，在真空將溶劑從 過濾液移除，並將殘留物溶解在500毫升乙醚中。將溶液 用飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，並在真空 將溶劑移除。得到11.36克的標題化合物且不再純化而在下 一個步驟中反應。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69 (t, 2Η), 4.19 (t, 2H), 6.68-6.81 (m，3H)，12.4 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 1.76 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 201 ® [M-OH]+ 〇
實例170A 5,7~— 1-2,3-二氫-4/^-咬烤_4__
將0.5毫升DMF及7.35毫緩慢逐滴添加至11.36克 (42.15毫莫耳)從實例169八的化合物在4〇〇毫升二氯曱烷❿ 在室溫的溶液中。在室溫授拌3小時後，在旋轉蒸發器内 將洛劑移除，並將殘留物再度溶解在2〇〇毫升二氯曱烷中。 將6.74克(50.57毫莫耳）的三氯化銘逐份添加至反應混合物 中，，將混合物攪拌i小時。加入15〇毫升2N氫氯酸及 200宅升二氯曱燒，將液層分離，並將水層用二氯甲烧萃取 兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在真空 234 201012800 將溶劑移除。將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化(動 相··二氯曱烷）。得到6.46克(80%理論值）的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.77 (t, 2Η), 4.57 (t, 2H), 6.81-6.95 (m，2H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 4.45 分鐘；MS (EIpos): m/z = 184 [M]+。
實例171A 5,7-二氟 _4-甲基-3,4-二氫-27/-咣烯-4-醇
將2.00克（ίο.86毫莫耳)從實例170A的化合物溶解在 〇°C之40毫升乙醚中，並缓慢逐滴加入5 4毫升（16 29毫莫 耳）的曱基溴化鎂在乙醚的3N溶液。在0°C攪拌1小時後 /孤熱至至溫，將水及乙趟添加至反應溶液並將液層分離。 將水層用乙醚萃取，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並 過濾、’並在真空將溶劑移除。將粗產物在矽膠上經由快速 層析法純化(動相：二氯曱烷）。得到2.03克(93%理論值）的 標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 1.56 (d, 3Η), 1.92-1.96 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 6.51 (dt, 1H), 6.64-6.72 (m，1H)。 GC_MS (方法 7): Rt = 3.88 分鐘；MS (EIpos): m/z = 200 [M]+ 〇 235 201012800
實例172 A 4·環丙基-5,7-二氟-3,4-二氫-2F-咣烯-4-醇
將2.00克（10.86毫莫耳)從實例170A的化合物溶解。[ 的在40毫升乙醚中，並緩慢逐滴加入32.6毫升（16 毫 耳）的環丙基溴化鎂在四氫呋喃的0.5N溶液。在〇〇c攪拌; J時後W熱至至溫，將水及乙喊添加至反應溶液中並將液❹ 層分離。將水層用乙醚萃取，並將合併的有機層經由硫酸 鈉乾燥並過濾，並在真空將溶劑移除。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。在旋轉蒸發器内將乙 腈從合併的產物層移除，並將水層用二氯曱烷萃取。將合 併的有機層經由硫酸納乾燥並過濾，並在真空將溶劑移 ，。得到0.66克(27%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 〇.24.〇.33 (m, 2Η), 0-45-0.51 (m, 1Η), 0.74-0.84 (m, 1H), L15-l.25 (m, lH),❹ 1.82-1.95 (m, 2H), 4.14-4.29 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 6.51 (d, 1H)，6.62-6.70 (m，1H)。 ’
實例173 A 4-[(4-氟苯基)(經基）甲基]午腈
236 201012800 將5.00克(28.57毫莫耳）的4·氟溴苯溶解在_78cc的ι〇〇 毫升四氫呋喃中。加入21.4毫升(34.29毫莫耳）的正丁基鐘 在己烷中的1.6N溶液後攪拌15分鐘且隨後逐滴加入溶解 在30毫升四氫呋喃中的4.50克(34.29亳莫耳）的4-氰基笨 甲醛。將混合物在-78°C攪拌1小時，溫熱至室溫後搜拌i 小時。將反應溶液與水及醋酸乙酯混合並將液層分離。將 水層用醋酸乙酯萃取三次，將合併的有機層用飽和的氯化 鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，並將固體過滤。在真空 將溶劑移除並將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈 /水梯度）。在旋轉蒸發器内將乙骑從含產物的部份移除，並 將水性殘留物用二氯甲烷萃取。將溶劑移除後得到2 37克 (36%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.81 (d, 1Η), 6.19 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 0.94 分鐘；Ms (ESIp〇s)· m/z = 21〇 [M-OH]+。
實例174A 4-[(4-氯苯基)(經基）曱基许腈
將〇·67克(27.42亳莫耳)的鎂條經由在減壓下加熱而 乾燥，冷卻至室溫後， 加入30毫升四氫呋喃及2毫升二溴 237 201012800 $燒在C將在30亳升四氣咬喊令的5 〇〇克(26 12毫莫 =)的4_㈣苯緩慢添加至混合物中，並將混合 擾 =0分鐘，人在3()毫升四氫μ中的3刀克(28 73 | τυ耳)ν的氣基苯甲駿後搜拌3小時。在旋轉蒸發器内將 從反>應;谷液移除，並將殘留物溶解在二氯曱院中。將 「用1Ν氫氯酸清洗，經由硫酸納乾燥並過滤，並在真空將 ，劑移除。將從油性殘留物分離的沈㈣韻，用乙輕清 由製備級HPLC (動相：乙骑/水梯度)純化。在旋轉 …、^内將乙腈從含產物的部份移除，並將水性殘留物用 萃取。將_移除後得到143克㈣理論值)的標 题化合物。
]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：7.35-7.42 (m，4H)，7.57 (d, 2H)，LC-MS (方法 5): Rt = 2.20 分鐘 [M-〇H]+。 實例175A δ = 5.81 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 7-78 (d, 2H) 〇;MS (ESIpos): m/z = 226 (4-氣苯基)(4_甲氧基苯基）甲醇
將5.00克(26.n毫莫耳）的4_氯溴苯溶解在_贼的刚 ί升四氫吱喃中。加人19·6毫祁1.34毫莫耳)的正丁基鐘 ^烧中的讓溶液後授拌15分鐘且隨後逐滴加入溶解 在3〇毫升四氫吱喃中的4.27克(31.34毫莫耳)的4_甲氧基 238 201012800 苯甲醛中。將混合物在-78°C攪拌1小時，溫熱至室溫後攪 拌1小時。將反應溶液與水及醋酸乙酯混合並將液層分離。 將水層用醋酸乙醋萃取三次，將合併的有機層用飽和的氯 化鋼水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，並將固體過濾。在真 空將溶劑移除並將粗產物經由製備級11]?1^純化(動相：乙 腈/水梯度）。在旋轉蒸發器内將乙腈從含產物的部份移除， 並將水性殘留物用二氯曱烷萃取。將溶劑移除後得到4 2〇 克(65%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 3.71 (s, 3H), 5.64 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35 (s, 4H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.92 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 231 [M-〇H]+。
實例176A (4-氯-3-氟苯基)(4_氟苯基）甲醇
“類似於從實例175A的化合物之合成，從5 〇〇克(28 57 亳^耳）的4-氟溴苯及5.44克(34 29毫莫耳）的3_氟_4_氯苯 甲醛製備標題化合物。得到5 〇1克(69%理論值）的標題化合 239 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.51 (t, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt= 1.11 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 237 [M-H20+H]+。
實例177A (3-氯-4-氟苯基)(4-氣苯基）甲醇
類似於從實例175A的化合物之合成，從5.00克(26.12 毫莫耳）的4-氣溴苯及4.97克(31.34毫莫耳)的4-氟-3-氯苯 曱醛製備標題化合物。得到5.57克(77%理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1Η), 6.17 (d, 1H), 7.31-7.42 (m，6H)，7.55 (d，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt — 1.34 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 253 © [M-0H]+。
實例178A (4-氯·2,6-二氟苯基)(4-氟苯基）甲醇
240 201012800 ，3-二溴苯溶解在 加入16.5毫升(26.38毫莫耳) 將5.00克(21·98毫莫耳）的2-溴-5-氯-1，3_二 -78°C的100毫升四氫呋喃中。加入μ $吝 的的正丁基鋰在己烷中的1.6N溶液後攪拌15分鐘且隨後 逐滴加入溶解在30毫升四氫呋喃中的3 27克(26 %毫莫耳) 的4-氟苯甲醛中。將混合物在_78〇c攪拌〗小時，溫熱至室 溫後授拌1小時。將反應溶液與水及醋酸乙醋混合並將液 層分離。將水層用醋酸乙酯萃取三次，將合併的有機層用 φ 飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，並將固體過 濾。在真空將溶劑移除並將粗產物經由製備級HpLC(動 相：乙腈/水梯度）純化兩次並在矽膠上經由快速層析法(動 相：環己烷/醋酸乙酯4A)純化一次。在旋轉蒸發器内將乙 腈從含產物的部份移除，並將水性殘留物用二氯甲烷萃 取。將溶劑移除後得到0.80克（13%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 6.03 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H) 〇 LC_MS (方法 4): Rt = 1.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 255 ® [M-OH]+ 〇
實例179A 雙(4-氯-2-氟苯基）曱醇
類似於從實例175A的化合物之合成，從5.00克(23.87 毫莫耳）的4-氯-2-氟溴苯及4.54克(28.65毫莫耳）的4-氯-2- 241 201012800 氟笨曱醛製備標題化合物。不同處是先在矽膠上經由管柱 層析法(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度）進行分離後經由製備 級HPLC純化。得到1.79克(26%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.09 (s, 1Η), 6.31 (d, 1H) 7.30 (dd, 2H), 7.34-7.40 (m，2H)，7.45-7.53 (m，2H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 271 [M-OH]+。
實例180A (4-氯-2-氟苯基)(4-氟-2-曱基苯基）曱醇
類似於從實例175A的化合物之合成，從5.00克(26.45 毫莫耳）的2-溴-5-氟曱苯及5.03克(31.74毫莫耳）的4-氯-2-氟苯曱醛製備標題化合物。不同處是粗產物經由製備級 HPLC純化兩次。得到4.84克(65%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3Η), 6.01 (s, 2H),〇 6.96_7.03 (m，2H)，7.26-7.43 (m, 4H)。 LC，MS (方法 4): Rt = 1.33 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+。
實例181A (4-氯-2-氟苯基)(2,4-二氟苯基）甲醇 242 201012800
類似於從實例175八的化合物之合成，從5.00克(25.91 毫莫耳）的2,4-二氟溴苯及4.93克(31.09毫莫耳）的4-氯-2-氟苯曱醛製備標題化合物。得到3.34克(47%理論值)的標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 6.19 (d, 1Η), 6.38 (d, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.82 (d, 1H)。 LC-MS (方法 4》Rt = 1_26 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 255 [M-0H]+。
實例182A 1-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基）乙醇
類似於從實例176A的化合物之合成，從5 〇〇克(28 w 毫莫耳)的4_漠氟苯及4.86克(31 43毫莫耳)的4_氯乙酿笨 製備標題化合物。不同處是先在矽膠上經由管柱層析法 相：環己烷/醋酸乙酯9/1)進行分離後將粗產物經由製備 HPLC純化。得到5.23克(73%理論值）的標題化合物。、、 ^H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.81 (s, 3Η), 5.86 (s 7.06-7.13 (m，2H)，7.31-7.36 (m，2H)，7.39-7 45 (m 4H)， 243 201012800 LC-MS (方法 3): Rt = 2.12 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 233 [M-0H]+。
實例183 A 1-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基）乙醇
類似於從實例176A的化合物之合成，從4.22克(24.14 毫莫耳)的4-溴氟苯及5.00克(28.97毫莫耳）的4-氯-2-氟乙© 醯苯製備標題化合物。不同處是將粗產物在矽膠上經由管 柱層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯9/1)。得到5 23克 (73%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1.84 (s, 3Η), 5.98 (s 1H) 7.06-7.13 (m，2H)，7.25 (dd，1H)，7.29-7.38 (m，3H)，7.77 (t ’ 1H)。 ’ LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 251 [M-OH]+。 ❹
實例184 A 1-[4-(三氟曱基）苯基]丙-2-稀-1-醇
244 201012800 將75.0克(431毫莫耳）的4_(三氟甲基)苯甲醛在75〇毫 升乙醚中的溶液在室溫及氬氣壓下缓慢逐滴添加至517毫 升(517毫莫耳）的乙烯基溴化鎂在四氫呋喃之in溶液中。 在迴流下加熱1小時後，將反應混合物添加至飽和的氯化 銨水溶液並用第三丁基甲基醚萃取。將有機層乾燥，過濾 並濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法純化(動相：石 油醚/醋酸乙酯9/1)後得到87.0克（100%理論值）的標題化 合物。 lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 - 7.71 (m, 2Η), 7.54 -7.58 (m, 2H), 5.95 (ddd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.10 (d, 1H) 〇 ’ GC-MS (方法 7): Rt = 3.10 分鐘；MS (EIpos): m/z = 2〇2 [M]+。
實例185A 一氯笨基）丙-2-婦小醇
將2〇.〇克(1M亳莫耳）的2，心二氯苯甲在細毫升乙 醚中?溶液在室溫錢氣壓下缓慢逐滴添加至m毫升 (13^¾莫耳）的乙烯基溴化鎂在四氫呋喃之丨^溶液中。在 k =下加熱1小時後’將反應混合物添加至飽和的氯化錢 水合液並用乙醚及水稀釋。將液層分離，並將有機層用飽 和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩:欠，經由俩鋼乾燥， 過濾、並 245 201012800 濃縮。將粗產物切膠上經由錄騎法純化(動相 烧/醋酸乙醋5/丨)後得到18·8克(81%理論值)的標題化合已 物。 h-NMR (働腿，DMs〇_d6): δ = 7 % _ 7 57 (m，2η)，7 料 (dd, 1H), 5.91 (ddd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.37 (t, 1H), 5.24 (dt 1H)，5.10 (dt, 1H)。 ’
實例186A l-[4_(三氟甲基)苯基]丙_2_埽小綱
〇 將18.0克(89.0毫莫耳)從實例184A的化合物在36〇毫 升一氯甲烧中的丨谷液逐滴添加至45 3克（1〇7毫莫耳）的 1，1，1-二乙醯氧基-1，1-二氫_1，2_苯碘酿·3(1^_酮在36〇毫升 二氯甲烷之室溫溶液中。在室溫攪拌丨小時後，將反應混 合物添加至飽和的碳酸氫鈉水溶液及及硫代硫酸鈉之混合 物中並用二氯曱烷萃取三次。將有機層乾燥，過濾並濃縮。 得到17.5克(98%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 - 8.20 (m, 2Η), 7.90 -7.95 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H) ° GC-MS (方法 7): Rt = 2.88 分鐘；MS (EIpos): m/z = 200 [M]+。 201012800
實例187A l-(2,4-二氯苯基)丙_2-烯-1-酮
將73.5克(362毫莫耳)從實例185A的化合物在2.2升 二氯甲烷中與105克（1.21莫耳)經活化的二氧化錳混合並 在迴流下加熱20小時。經2及4小時後在各情形下再加入 105克（1·21莫耳)經活化的二氧化錳。經由矽藻土吸氣過 濾，用二氯甲烷清洗並濃縮後得到57.0克標題化合物及從 實例185Α的化合物之混合物。將47.7克（162毫莫耳）的二 鉻酸曱添加至在329毫升10%強度硫酸的47.0克此混合物 中，偶而在15-20。(：冷卻，並將混合物攪拌1.5小時。隨後 加入400毫升醋酸乙醋，經由加入碳酸氫納中和化，經由 矽藻土過濾，用醋酸乙酯清洗，將液層分離，將有機層乾 燥並濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法純化(動相： 環己烷/醋酸乙酯6/1)後得到17.8克（55%)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (d, 1Η), 7.52 - 7.59 (m，2H)，6.75 (dd，1H)，6.23 (d，1H)，6.06 (d，1H)。 GC-MS (方法 7). Rt - 4.55 分鐘，1VIS (EIpos): m/z = 2〇〇 [M]+ °
實例188A 2,2-一 II環丙基)[4-(三氟甲基）苯基]曱酮 247 201012800
將10·0克(50.0毫莫耳)從實例186A的化合物與21〇毫 克(5.00毫莫耳）的氣化納在u〇〇c及氬氣壓下搜拌5分鐘 缓慢^量加入25.〇克(99.9毫莫耳）的2,2_二氟_2·(氟續醯基; 醋酸二甲基矽烷酯，並將混合物在11〇<3C攪拌2〇分鐘。然 後將反應混合物與飽和的碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯混 合，將液層分離，並將有機層乾燥並濃縮。將粗產物在矽。 膠上經由管柱層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯4/1)後 得到6.80克(54%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： § = 8 22 - 8.27 (m, 2H), 7.93 -7.98 (m, 2H), 4.08 (ddd, 1H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 2.07 -2.18 (m, 1H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 3.15 分鐘；MS (EIp〇s): m/z = 25〇 [M]+。 實例189A ® (2,4-二氯苯基)(2,2-二l環两基）甲_
248 201012800 類似於從實例188A的化合物之合成，從20.0克(99 5 毫莫耳)從實例187A的化合物開始製備標題化合物。得到 13.4克(54%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (d, 1Η), 7.72 (d, 1H) 7.62 (dd, 1H), 3.70 (ddd, 1H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 1H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 4.83 分鐘；MS (Elpos): m/z = 250 [M]+。
實例190A (2,2-二氟環丙基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
將1.13克(29.9毫莫耳）的硼氫化鈉在氬氣壓下添加至 6.80克(27.2毫莫耳)從實例188A的化合物在j丨丨毫升乙醇 © 及29毫升醋酸乙酯之溶液中，並將混合物在40oC攪摔1 小8^1•。然後將反應混合物添加至醋酸乙酯及飽和的氯化銨 水，液中並攪拌10分鐘。將液層分離，並將有機層用飽和 的^化鈉水溶液清洗，乾燥並濃縮。將粗產物在矽膠上經 由管柱層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯4/1)後得到 2.50克(37%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 249 201012800 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7·65 _ 7 74 7.61 - 7.65 (m，0·3Η)，7.50 - 7.54 (m，〇.3li) .5 (m，3.4H)， 5.55 (d，0.15H)，4.55 (dd，0.15H)，4.39 (dd ’〇 8 9 W，〇.85H)， 2.06 (m，1H)，1.43 _ 1.55 (m，2H)。 ，. H)，196 '
實例191A (2,4-二氯苯基)(2,2-二氟環丙基）曱醇
類似於從實例190A的化合物之合成 n © 毫莫耳)從實例189A的化合物開始製^備標從9人00克(35.8 標題化合物之7.30克(80%理論值）的非對7掌合物。得到 克（12。/。理論值）的非對掌異構物2。 、構物1及1.1〇 非對掌異構物191A-1: iH-NMR (働廳，聰〇_d6): s = 7勒队 7.49 ⑽，m)，5.95 (d，1H)，4.74(dd，1H)，2 ()7 _2i (d，=， 1.48 - 1.58 (m,lH), 1.28 - 1.38 (m,lH) 〇 . (m，1H)， 非對掌異構物191A-2: Θ
Wnmr (_ ΜΗζ，DMS0_d6): δ = 7 65 (d，lH)，7 % ⑷ 7.48 (dd, 1Η), 5.83 (d, 1H), 4.74 - 4.80 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m，1H)，1.61 · 1.71 (m，1H)，1.50 _ 16〇 (m，1H)。
實例192A (2,2-一氟環丙基)[4_(三氟曱基)苯基]醋酸甲酯 250 201012800
Ο ο 將0.23毫升(2.86毫莫耳）的π比咬逐滴添加至2.40克 (9.52毫莫耳)從實例190Α及1.94克（19.0毫莫耳）的醋酸野 中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物添加 至醋酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將液層分離，並 將有機層濃縮，將粗產物在矽膠上經由管柱層析法純化(動 相：環己烷/醋酸乙酯6/1)。得到2.66克（95%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.74 - 7.80 (m, 2Η), 7.68 -7.73 (m, 1.8H), 7.57 - 7.61 (m, 0.2H), 5.57 (d, 0.1H), 5.53 (d, 〇.9H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m，1H)。
實例193A (2,4-二氯苯基)(2,2-二氟環丙基)醋酸曱酯
〇 類似於從實例192A的化合物之合成，從8.20克(32.4 毛莫耳)從實例191A的化合物之兩種非對掌異構物混合物 251 201012800 開始製備標題化合物。得到7.70克(81%理論值）的標題化合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 - 7.68 (m, 2Η), 7.51 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.67 -1.79 (m，1H)，1.47 - 1.57 (m, 1H)。
252 201012800 舉例的具體實施例： 實例1 3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}-3-[4-(三氟甲基）苯 基]丙-1-Sf·
F F
將215毫克(0.51毫莫耳)從實例25A的化合物在10毫 升四氫呋喃中的室溫溶液在氬氣壓下逐滴添加至1.8毫升 (1.80毫莫耳）的氳化鋁鐘在四氫呋喃的1N溶液中。將混合 物在室溫攪拌15分鐘後，在冰冷卻下加入1N氳氯酸。將 混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 -水梯度)後得到169毫克(87%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.94 (s, 3Η), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 11.0 (s, 1H)。 253 201012800 LC-MS (方法 4): = i 33 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+。 實例2 3-(4-氯苯基)-3-{7_[(甲基硫烷基）甲基]_w_吲哚_3_基}丙小 醇
(17·2毫莫耳)從㈣29A的化合物在100毫 毫升二溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在300 喃的in\液中莫耳）的氫化_在四氫吱 卻下加入m l 室溫授摔15分鐘後，在冰冷 ❹ 層經由巧_^酸。㈣合物㈣酸乙料取，並將有機 增、丄由硫酉夂鎮乾無，過渡並濃縮。將 快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙酯 曰〃袅 (99%理論值）的標乾化合物。 又。传到5.93克 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.94 (s? 3Η) 2 〇4 2 14 (m，1H)，2.24-2.34 (m，lH)，3.3()-3.4l(m，2H)，3’9i _2 4.31 (t，1Η)，6.83 (t，1Η)，6·91 (d，1Η)，7.25 (d 1Η) 7.27-7.30 (m，3Η)，7.31-7.36 (m，2Η)，ΐ〇·9 (s，’1Η)。’ 254 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 2.48 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+ ° 實例3 3-(4-氯苯基)-3-{7-[(乙基硫烷基）甲基]-l仏吲哚-3-基}丙-1-醇
將1.05克從實例33A且純度是84%的化合物(2.19毫 莫耳)在20毫升四氫吱嚼中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴 添加至在50毫升四氫呋喃中的9.1毫升(9.1毫莫耳）的氣化 紹鐘在四氫吱喃的1N溶液中。將混合物在室溫授掉Μ分 鐘後，在冰冷卻下加入1N氫氣酸。將混合物用醋酸乙酿萃 取，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物 經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並 加入0.1%曱酸)後得到0.95克(94%理論值）的標題化合^。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.15 (t, 3Η), 2.04-2 14 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.38 (q, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H) 3.91-3.99 (m, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.83 (t, 1H) 6.92 (d，1H)，7.23-7.36 (m, 6H), 10.9 (s，1H)。 ， 255 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = ! 36 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 36〇 [M+H]+ ° 實例4 3_(4_氯I氟苯基)_3]7_[(曱基硫炫基）甲基]推射_3_基} 丙-1-醇
OH ❹ 將2 2^ί(5 49亳莫耳)從實例34A的化合物在20毫升 四氫吱喃中的溶液在氬氣壓及室温下逐滴添加至在％毫升 四氫吱喃中的广2毫升(19.2毫莫耳）的氫化銘裡在四氣吱 味的m溶液中。將混合物在室溫鮮15分鐘後加入in 氫氯酸m勿用二氣甲烧萃取，並將有機層經由硫酸 鎮乾燥’m縮。將粗產物經由製備級hplc純化(Rpi8 ◎ 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到ι別克 (95%理論值）的標題化合物。 iH-NMR (棚 MHz，DMS0_d6M 叫 94(s 3h) 2 ()8_2 i9 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 3.34-3.41 (ιη, 2Η), 3.91 (s, 2H), 4.50(t，m)，4.61(t，1H)，6.86(t，1H) 6 93 (diH)7i7(dd， 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 11.0 (s, 1H) 〇 256 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIp0s): m/z = 364 [M+H]+。 對掌異構物4-1: 類似於從實例4的化合物之合成，使2.20克純度是9〇 %(4.88毫莫耳)的對掌異構物34A-2反應。得到1 50克(85% 理論值）的標題化合物之對掌異構物。 [a]D20 = + 53.0〇,c = 0.204，氯仿 實例5 3-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-{7-[(甲基硫烧基）甲基]引 哚-3-基}丙-1-醇
❹ 將200毫克且純度是90%從實例36A的化合物(0.35 毫莫耳)在4毫升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴 添加至在2毫升四氫呋喃中的1.2毫升（1.2毫莫耳）的氫化 鋁裡在四氫呋喃的1N溶液中。將混合物在室溫攪拌15分 鐘後加入1N氫氯酸。將混合物用二氯曱烧萃取，並將有機 層經由硫酸鎮乾燥，過濾、並濃縮。將粗產物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入ο ι%曱 257 201012800 酸)後得到66毫克(51%理論值）的標題化合物之非對掌異 物混合物。 ' ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.83 (d, 1.8 Η), 〇.97 (d 1.2Η), L94 (s, 3Η), 2.46-2.60 (m, ιΗ), 3.06-3.14 (m, 0.4H)? 3.22-3.28 (m，0.6H)，3.28-3.35 (m，0.4H)，3.45-3.51 (m 〇 6H) 3.86-3.95 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H) 6.85-6.94 (m，2H)，7.14-7.18 (m，1H)，7.26-7.40 (m，3H)，7.46 (t, 0.6H)，7.52 (t，0.4H)，11.0 (s，1H)。 ’ ’ LC-MS (方法 3): Rt = 2.21 und 2.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z ❹ =378 [M+H]+。 實例6 3_(4-氣-2-氟苯基)-3-{5-氟_7-[(曱基硫烷基）曱基吲哚 -3-基^}丙-1-醇
將1.1克(2.57毫莫耳)從實例37A的化合物在2〇毫升 四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在5〇毫升 四氫吱喃中的9.G毫升(9.G冑莫耳)的氫化紹鐘在四氮咬喃 的1N溶液中。將混合物在室溫攪拌15分鐘後加入1N氫 氯酸。將混合物用二氯f燒萃取，並將有機層經由硫酸鎮 258 201012800 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到715毫 克(73%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H)，7.31-7.37 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+。 實例7 3-(2,4-二氯苯基)-3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚-3-基} 丙-1-醇
將2.34克(5.54毫莫耳)從實例38A的化合物在20毫升 四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在5〇毫升 四氫呋喃中的19.4毫升（19.4毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫呋 喃的1N溶液中。將混合物在室溫攪拌15分鐘後加入in 氫氯酸。將混合物用二氯甲烷萃取，並將有機層經由硫酸 鎮乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18 259 201012800 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到2.00克 (95%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.94 (s, 3Η), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+。 β 實例8 3-(2,4-二氯苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基硫烷基）甲基]-1付-吲哚 -3-基}丙-1-醇
s 將1.48克(3.36毫莫耳)從實例39Α的化合物在2〇毫升 四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在5〇毫升 四氩呋喃中的11.8毫升（11·8毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫呋 喃的1Ν溶液中。將混合物在室溫攪拌15分鐘後加入ιν 氫氣m合物麟乙g旨萃取，並將有機層經由硫酸鎖 乾燥，過滤並濃縮。得爿ι·32克(99%理論值)的標題化合物。 260 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.96 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.87-3-96 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.71 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 11.1 (s, 1H) 0 LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分鐘；MS (ESIpos): m/z =5 398 [M+H]+。 實例9 3-(4-氯苯基)-3-{5-氣-7-[(甲基硫烧基）甲基] 丙-1-醇
將1.29克且純度是79%從實例40A的化合物(2.52毫 莫耳)在30毫升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴 添加至在70毫升四氫呋喃中的lu毫升（111毫莫耳）的氫 化鋁鋰在四氫呋喃的1N溶液中。將混合物在室溫攪拌Μ 分鐘後加入1N氫氯酸。將混合物用二氯曱烧萃取並 機層經由械魏燥，域並濃縮。將 肌管柱；動相：乙腈/水梯度並加 酸)後得到0.68克(74%理論值）的標題化合物。 261 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.28-7.37 (m，4H)，7.38 (d，1H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 6)·· Rt = 2.40 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+。 實例10 3-(4-氯-2-曱基苯基)-3-{7-[(乙基硫烷基）曱基吲哚-3- 基}丙小醇 ©
將2.23克(5·49毫莫耳)從實例41A的化合物在2〇毫升 四氫吱喃中的溶液在氩氣敎室溫下逐滴添加至在50毫升❹ 四虱吱喃中的5·7毫升(5.7毫莫耳)的氫化_在四氮吹喃 ，=/合液巾將見合物在室溫授拌分鐘後加人川氫 2 氣曱烷萃取，並將有機層經由硫酸鎂 匕二、、.’ /縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18 二ό/Π广腈’水梯度並加入〇·1%甲酸)後得到458毫 克(76/。理論值）的標題化合物。 262 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.64 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+。 實例11 3-(4-氣-2-甲基苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-17/-吲哚-3-基}丙-1-醇
類似於從實例4的化合物之合成，從1.62克(4.03毫莫 耳)從實例42A的化合物開始製備標題化合物。得到1.4克 (97%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H)，7.11 (dd, 1H)，7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, 1H)。 263 201012800 LC-MS (方法 4). R - 1 、 、/ v 人 Kt — 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+。 實例12 3-(4氟_2·曱基笨基)_3_{7·[(曱基硫縣)曱基㈣令朵-3_ 基}丙-1-醇
f 585毫克(1.52毫莫耳)從實例43A的化合物在15毫 升四，吱喃中的溶液在氩氣壓及室溫下逐滴添加至在毫 升四風咬喃中的5·3毫升(5·Μ毫莫耳)的氫化紹鐘在四氫呋 痛的1Ν、溶液中。將混合物在室溫擾拌15分鐘後，在冰冷 卻下加入1Ν氫氣酸。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機 層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級 ◎ HPLC (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇甲酸） 純化後得到369毫克(71%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2 07 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 10.9 (s, 1H)。 ’ 264 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+。 實例13 3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1好-吲 ϋ朵-3 -基}丙-1 -醇·
F F
四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在50毫升 四氫呋喃中的21.5毫升(21.5毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫呋 喃的1Ν溶液中。將混合物在室溫攪拌15分鐘後加入1Ν Q 氫氯酸。用二氯甲烷萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。得到2.47克(99%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 11.0 (s,lH)。 265 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+。 實例14 3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]_i乐吲哚_3_基卜3_(萘_2_基）丙-^ 醇
將600毫克（1.49毫莫耳)從實例45A的化合物在15 毫升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在3〇 毫升四氫呋喃中的5.2毫升(5·2毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫 呋喃的1Ν溶液中。在室溫攪拌15分鐘後在用冰冷卻下 加入1Ν氫氣酸，用醋酸乙酯萃取，將有機層經由硫酸鎮乾 燥，過濾並濃縮。得到486毫克(90%理論值）的標題化合物。❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92 (s, 3Η), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H), 10.9 (s, 1H)。 5 LC_MS (方法 5): Rt = 2.48 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+。 266 201012800 實例15 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}丁小 醇
將420毫克(1.05毫莫耳)從實例46A的化合物在10毫 升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在20毫 升四氫呋喃中的3.7毫升(3.7毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫呋 喃的1N溶液中。將混合物在室溫攪拌15分鐘後，在用冰 冷卻下加入1N氫氯酸。混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機 層經由硫酸鎮乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.ι〇/〇曱 酸）。得到243毫克(65%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.28-1.50 (m, 2Η), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.38-3.44 (m，2H)，3.91 (s，2H)，4.12 (t, 1H)，4.36 (t，1H)，6.83 (t，1H)， 6.90 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ 〇 267 201012800 實例16 3-(4-氣苯基)-3-{6-氟-7-[(甲基硫烧基）曱基]引11朵_3-基}
將2.33克(5.7毫莫耳)從實例47A的化合物在18毫升 四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在2〇毫升 四氫呋喃中的20.1毫升(60.1毫莫耳）的氫化鋁鋰在四氫吱 喃的1N溶液中。將混合物在60°C攪拌1小時，加入乙腈， 並在用冰冷卻下將水添加至溶液中。將固體從懸浮液吸氣 過濾，將過濾液濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(動 相：乙腈/水梯度）。得到h72克(82%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.02-2.13 ❹ (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26-7.37 (m，5H)，11.09 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.16 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+。 268 201012800 實例17 3-{6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1私吲哚_3-基}-3-[4-(三氟曱 基）苯基]丙-1-醇
f F
類似於從實例16的化合物之合成，從2.98克(6.78毫 莫耳)從實例48A的化合物開始製備標題化合物。得到2.47 克(92%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 1.98 (s, 3Η), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.37 (s, Q 1H)，7.54 (d, 2H), 7.61 (d，2H)，11.13 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.23 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ ° 實例18 3-(1-苯並噻吩-5-基)-3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-17/-吲哚-3-基}丙-1-醇 269 201012800
類似於從實例16的化合物之合成，從1.17克(2.87毫 莫耳)從實例49Α的化合物開始製備標題化合物。得到0·93❹ 克(88%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.93 (s, 3Η), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H)，7.68 (d，1H), 7.80-7.86 (m，2H), 10.91 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.29 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+。 實例19 ❹ 3-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚 -3-基}丙-1-醇·
270 201012800 將U9克(2.71毫莫耳)從實例50A的化合物在25毫升 四氫呋喃中的溶液在室溫下逐滴添加至在25亳升四氫呋喃 二13宅升(8.13毫莫耳）的二異丁基氫化紹在庚燒/四氫 :醋酸匕？溶液。將混合物在室溫攪拌1小時，並將溶液 、 曰、水及1N氫氯酸混合。將液層分離，將水声用 醋酸·乙δ旨藏— 曰π 冰、、生、取三次，並將合併的有機層用飽和的氯化鈉水 隨後經由硫酸納乾燥，經·由過滤移除固體並在 〇 一二將/谷劑從粗產物移除。將殘留物經由製備級HPLC (動 相·乙腈7水梯度)純化後得到0.73克(68°/。理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 2.12-2.35 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (s，1H)，11.05 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.16 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+ ° ® 實例20 2-曱基-3-{7-[(曱基硫燒基）甲基]弓I 〇朵_3_基}-3-[4_(三氟 甲基)苯基]丙-1-醇 271 201012800
類似於從實例19的化合物之合成，從0.97克(2.23毫 莫耳)從實例28A的化合物開始製備標題化合物。得到0.66❿ 克(75%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76-1.01 (m, 3Η), 1.94 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 3.01-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m，2H), 7.55-7.63 (m，4H)，10.97 (s，1H)。 LC-MS (Method 4): Rt = 1.37 / 1.39 分鐘；MS (ESIpos): m/z =394 [M+H]+。 實例21 3-(4-氯苯基)-2-曱基-3_{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基}丙-1·•醇
272 201012800 類似於從實例19的化合物之合成，從395毫克(〇 98 毫莫耳)從實例32A的化合物開始製備標題化合物。得到 222笔克(63%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.76-0.99 (m, 3Η), 1.94 (s，3Η)，2.40-3.48 (m，3Η)，3.90 (s，2Η), 4.00-4.06 (m，1Η)， 4.37-4.46 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 10.93 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.40 / 2.45 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+。 實例22 3-(4-氯-2_氟苯基)-3-{5-敗-7-[(曱基續醯基）甲基]一仏旁朵 -3-基}丙-1-醇
將60毫克(0.16毫莫耳)從實例6的化合物添加至在〇 C的2耄升二氯曱烧中，加入79.4毫克(0.32毫莫耳）的7〇〇/0 純度間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃 縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 273 201012800 乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到27毫克(42%理論值） 的標題化合物。 b-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10-2.20 (m，1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.51 (t, 1H)，4.57 (t, 1H)，4.70-4.78 (m，2H), 6.99 (dd，1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.78 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+。 實例23 3-(2,4-二氣苯基)-3-{7-[(曱基磺醯基）甲基]-1泳吲哚-3-基} 丙-1-醇
將1〇〇毫克(0.26毫莫耳)從實例7之化合物添加至在0 。(：的15毫升二氯甲烷中，加入130毫克(0.53毫莫耳）的70% 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入 2毫升甲醇，將濃縮後的殘留物溶解在二氯甲烷及飽和的碳 酸氫鈉水溶液中，將液層分離，將有機層用飽和的碳酸氫鈉 274 201012800 水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗兩次，並將有機層 經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1%曱酸)後得 到50毫克(46%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.05-2.15 (m, 1Η), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.17 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+。 實例24 3-(2,4-一氣本基)-3-{5-氣-7-[(曱基石黃酿基）甲基]引〇朵 -3-基}丙-1-醇
將100毫克(0.25毫莫耳)從實例8之化合物添加至在〇 °C的15毫升二氯曱烷中，加入124毫克(0.50亳莫耳)的7〇0/〇 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其 275 201012800 濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到51毫克(47%理論 值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.16 (m, 1Η), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.69-4.79 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H)，7.40 (d，1H), 7.46 (s，1H), 7.57 (d，1H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.89 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+。 〇 實例25 M4-氣苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基磺醯基）甲基]-1//-吲哚_3_基} 丙-1-醇
將75.0毫克(0.21毫莫耳)從實例9之化合物添加至在 〇°C的12毫升二氯曱烧中，加入102毫克(0.41毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(Rpi8管柱； 276 201012800 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到42毫克(52%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： a = 2.04-2.14 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 11.2 (s, 1H) °
LC-MS (方法 6): Rt = 2.06 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+。 實例26
3-(4-氣-2-甲基苯基)-3-{7-[(甲基磺醯基）甲基 基}丙-1-醇
將毫克(0.28毫莫耳)從實例η之化合物添加至在 0°C之15毫升二氯甲烷中，加入137毫克(〇 56毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入2毫升甲醇，將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱烷及飽 和的碳酸氫鈉水溶液中，將液層分離，將有機層用飽和的 碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化納水溶液清洗兩次，並將 277 201012800 有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.ι〇/0 甲酸)後得到40毫克(37%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.96-2.06 (m, 1Η), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 11.0 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 5): Rt = 2.13 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 392 ❹ [M+H]+。 實例27 4-(4-氣苯基)-4_{7-[(甲基磺醯基）曱基]-1//-吲哚_3-基}丁-1_ 醇
0 0 將40毫克(0.U毫莫耳)從實例15的化合物添加至在〇 °C之7毫升二氣曱烷中，加入54.8毫克(0.22毫莫耳）的7〇% 純度之間-氣過笨曱酸，並將混合物在窣溫攪拌過夜且隨後 在迴流下攪拌15分鐘。加入2毫升曱醇，將混合物濃縮， 278 201012800 將殘留物溶解在二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液中，將 液層分離，將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和 的氯化鈉水溶液清洗兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(rP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/0甲酸)後得到2〇毫克(46%理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.50 (m, 2Η), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 8): Rt = 2.09 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 。 實例28 3-(1-苯並σ塞吩-5-基)-3-{7-[(曱基續酿基）曱基] 基}丙-1-醇
279 201012800 將100毫克(0.27毫莫耳)從實例18之化合物添加至在 0°C之19毫升二氯甲烷中，加入134亳克(0.54毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇後在真空將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)三次後得到23毫克 (21%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13-2.24 (m, 1Η), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 〇 4H), 7.69 (d，1H)，7.81-7.86 (m，2H)，11.01 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.16 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 400 [M.H]+。 實例29 3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-{7-[(曱基磺醯基）曱基]-lif-吲哚-3-基}丙_1•醇
280 201012800 類似於從實例28的化合物之合成，從57毫克$爲 莫耳)從實例21的化合物開始製備標題化合物。得到糾: 克（77%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76-0.99 (m, 3H) 2.40-3.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.37.4 47 (m，1H)，4.70 (s, 2H), 6.95 (t，1H)，7.09 (d，1H)，7.24-7.29 (m 2H)，7.33-7.54 (m, 4H), 11.02 (s，1H)。 ’ LC-MS (方法 4): Rt = 1.10 / 1·15 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+。 實例30 3-(4-氯-2-氣苯基)-3-{5-氟-7-[(甲基亞確醢基）曱基]丨 11 朵-3-基}丙· 1 -龄
將60毫克(0.16毫莫耳)從實例6之化合物添加至在〇 °C之2毫升二氯曱烷中，加入40.7毫克(0.17毫莫耳）的7〇% 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫授拌過夜。將其 濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 281 201012800 相：乙腈/水梯度並加入〇·1%甲酸)後得到29毫克(46%理論 值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.09-2.20 (m, 1Η), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.38-7.44 (m，2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.02 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ ° ❿ 實例31 3-(2,4-二氣苯基)-3-{7-[(甲基亞確酿基）曱基]_1仏吲呼_3_基} 丙-1-醇
將75.9毫克(0.20毫莫耳)從實例7之化合物添加至在〇 。(：之11毫升二氣曱烷中’加入49.2毫克(〇.2〇毫莫耳）的7〇% 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫授摔過夜。加人 2毫升甲醇，將濃縮後的殘留物溶解在二氯甲烷及飽和=碳 酸氫納水溶液中，將液層分離，將有機層用飽和的碳酸氮納 282 201012800 水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗兩次，並將有機層經 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得 到50毫克(63%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.15 (m, 1Η), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5). Rt - 2.06 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+。 實例32 3-(2,4-二氯苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基亞磺醯基）曱基吲哚 -3-基}丙-1-释
〇 將100毫克(0.25毫莫耳)從實例8之化合物添加至在〇 °(：之15毫升二氯甲烷中，加入61 9毫克(〇 25毫莫耳）的7〇% 283 201012800 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其 濃縮，並將殘留物經由製備級HP£c純化(RP18管柱；動 相.乙腈/水梯度並加入酸)後得到91毫克(88%理論 值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 tNMR (400 IVIHz，DMS〇-d6): δ = 2.05_2 15 (m，m)， 2.24-2.34 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (s,lH),7.56(d, 1H), H.2 (s, lH) = ’ ’ © LC-MS (方法 3): Rt = 1.76 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 414 [M+H]+。 實例33 3-(4-氯笨基)_3]5-氟_7-[(曱基亞續醯基）曱基]翁吲H 基}丙-1-醇 μ
OH ❹ 。(:之m2(G.21毫莫耳)從實例9之化合物添加至在0 純产之Η氣^曱烧中，加人毫克(G.21毫莫耳)的70% 、又β 、過本甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其 284 201012800 f縮’並將殘留物經由製傷級HPLC純化(RP18管柱；動 水梯度並加人G.1%甲酸)後得到25毫克(3G%理論 值)的Μ化合物其摻_氯苯？酸。將其轉在醋酸乙醋 中，用飽和的碳酸氫财溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過遽 並濃縮後得到23毫克(29%理論值)的標題化合物之非對掌 異構物混合物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03-2.14 (m, 1Η), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.61 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+。 實例34 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基亞磺醯基）甲基]-1仏吲哚-3-基}丁 -1-醇
285 201012800 將40毫克(0.11毫莫耳)從實例15之化合物添加至在〇 C之7毫升二氯甲烧中，加入27.4毫克(o.ii毫莫耳）的7〇0/〇 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入 2毫升甲醇，將濃縮後的殘留物溶解在二氣甲烷及飽和的碳 酸虱鈉水溶液中，將液層分離，將有機層用餘和的碳酸氫納 水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗兩次，並將有機層經 由硫酸鎮乾燥，過濾、並濃縮。將殘留物經由製備級Hplc 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇·1%甲酸)後得 到33毫克(79%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合❿ 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.28-1.50 (m, 2Η), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 1.97 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+。 @ 實例35 4-{7-[(甲基硫烷基）甲基]-W-吲哚-3-基}-4-[4-(三氟曱基）苯 基]丁腈 286 201012800
F F
將28.5克(0.44毫莫耳）的氰化鉀添加至在5毫升
DMF © 的100毫克(0.22毫莫耳)從實例51A的化合物中。將混合 物在80°C攪拌2小時後濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯 中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由製備級HpLC 純化(RP18管柱，動相··乙腈_水梯度並加入0 1%甲酸)後得 到77毫克(91 %理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), Φ 4-35 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 4): Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 實例36 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-w-吲呼、_3_基} 丁腈 287 201012800
2’丨2克(32·5毫莫耳）的氰化鉀添加至在345毫升 DMF的6.9〇克㈤3亳莫耳)從實例Μ的化合物中。將 混口物在80。(：狀4小時後濃縮並將殘留物溶解在醋❿ 酸乙醋中’用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽 膠上經由快速層析法純化(動相：曱苯/醋酸乙酯梯度）。5.05 克(87%理論值）的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.94 (s, 3Η), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m，3H), 11.0 (s, 1H)。 ❿ LC-MS (方法 3): Rt = 2.31 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+。 實例37 4-(4-氣苯基)-4-{7-[(乙基硫烷基）甲基]-IF-蚓哚-3-基} 丁月青 2S8 201012800
將152毫身q上
沾sin古古 · 3宅莫耳）的氰化鉀添加至在7毫升DMF
、 .I6鼋莫耳)從實例53A的化合物中。將混合 ，在授拌2小時，冷卻後，加人水，將混合物用醋 酸乙醋萃取，並將合併的有機制飽和的碳酸油水溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相··乙腈/水梯度並加入〇 1%甲 酸）。得到222毫克(52%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3Η), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.40 (m，3H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+。 實例38 4_(4_氯_2-氟苯基)·4-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-1私吲哚-3-基} 丁腈 289 201012800
將572毫克(8.78毫莫耳）的氰化鉀添加至在26毫升 DMF的1.94克(4.39宅莫耳)從實例54A的化合物中。將混 合物在80°C攪拌2小時後濃縮，並將粗產物經由製備級❹ HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1〇/〇曱 酸)後得到1.30克(79%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 6.89 (t，1H), 6.95 (d，1H)，7.20 (dd，1H)，7.28 (d，1H)，’ ’ 7.36-7.43 (m，3H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt - 2.70 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+ 〇 ❹ 對掌異構物38-1: 將554宅克(8·51毫莫耳）的氰化钟添加至在％毫升 DMF的1.88克(4.25毫莫耳）的對掌異構物54Α-1中。將混 合物在80°C攪拌2小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋酸 乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化納水 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製 備級HPLC純化(RP18管柱；動相··乙腈/水梯度並加入〇1% 290 201012800 甲酸）。得到727鼋克(46%理論值）的標題化合物之對應的 對掌異構物。 實例39 4-(4-氯-2-氟苯基)-3-曱基-4-{7-[(甲基硫烷基）甲基]_丨凡吲 哚-3-基} 丁腈
將16.2毫克(0.25毫莫耳）的氰化鉀添加至在3毫升 DMSO的70宅克(0.12毫莫耳)從實例55A的化合物中。將 混合物在80°C攪拌4小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋 酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙膀/水梯度並加入 0.1%曱酸）。得到33.4毫克(69%理論值）的標題化合物之非 對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.97 (d, 1.8Η), 1.09 (d, 1.2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 2.31 (dd, 0.4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.65 (dd, 0.6H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 291 201012800 7.32-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1.4H), 7.50-7.63 (m, 1.6H), 11.0 (s，0.4H)，ll.o (s，〇.6H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.46 und 2.51 分鐘；MS (ESIpos): m/z =387 [M+H]+。 [a]D20 = + 48.0。，e = ο」％，氯仿 實例40 4-(4-氯-2-氟苯基)斗{5_氟_7_[(甲基硫烷基）曱基吲哚 -3-基} 丁猜
將190毫克(2.91毫莫耳）的氰化鉀及8.9毫克(0.07毫 莫耳）的4-况二甲基胺基吡啶添加至在4〇毫升dmSO的 670宅克（1.46耄莫耳)從實例56A的化合物中。將混合物在❹ 80°C攪拌2小時並濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯中， 用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗， 經由硫酸鎂乾燥，過慮並濃縮。將粗產物經由製備級Hplc (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)純化後得 到522毫克(92%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 1.95 (s, 3Η), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 292 201012800
[Μ+HJ ·。 實例41 4 (2,4 一氣苯基;甲基硫烧基）曱基]基)
將563毫克⑽4毫莫耳）的氰化斜添加至在％毫升 DMF的1.98克(4.32毫莫耳)從實例57Α的化合物中。將混 合物在80。(：攪拌2小時後濃縮，並將粗產物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%甲 酸)後得到1.42克(84%理論值)的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.95 (s, 3Η), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (d，1H)，7.42 (s，1H)，7.60 (d，1H)，11.1 (s，1H)。 LC_MS (方法 3): Rt = 2.51 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 293 201012800 實例42 4-(2,4-二氯苯基)_4_{5_氟_7_[(甲基硫烷基）甲基]-吲哚 -3-基} 丁腈
將1.36克(2.86毫莫耳)從實例58A之化合物及372毫 克(5.71毫莫耳）的氰化鉀溶解在65毫升dms〇中並在 120°C授拌過夜。將混合物濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙 酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶 液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/7jc梯度並加入0.1% 甲酸)後得到790毫克(68%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 2.20-2.33 ❹ (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d，1H)，7-61 (d, 1H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2·87 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+。 294 201012800 實例43 4-(4-氯苯基)-4·{5-氟-7-[(甲基硫烷基）甲基]·ΐπ吲哚_3-基} 丁腈
將445毫克（1.01毫莫耳)從實例59Α之化合物及131 毫克(2.01毫莫耳）的氰化鉀溶解在23毫升DMF中並在 80°C攪拌3天。將混合物濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙 酯t，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶 液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇 甲酸)後得到102毫克(27%理論值）的標題化合物。並得到 180毫克(0.47毫莫耳）的3-[3_氯_1_(4-氣苯基）丙基]_5_氟 _7_[(甲基硫烷基）甲基]引嘴。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.59 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 382 [M+H]+。 將«克(0.47毫莫耳)的3_[3_氯小(4_氯苯基)丙 氟-7-[(曱基硫烷基）甲基]·吲哚及613毫克(〇 94 宅莫耳）的氰化鉀溶解在I〗毫升DMS〇中並在12〇。匚擾拌 ί^仗將混合物濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用 295 201012800 飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氣化納水溶液清洗，經 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後另 外得到140毫克(80%理論值）的標題化合物且據此標題化合 物之總產量是242毫克(64%理論值）。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 11.2 (s, 1H)。 ❹ LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+。 實例44 4-(4-氣-2-甲基苯基)-4-{7-[(乙基硫烷基）曱基]吲哚_3- 基} 丁腈
將86.4毫克（1.33毫莫耳）的氰化钟添加至在4毫升 DMF的300毫克(0.66毫莫耳)從實例6〇A的化合物中。在 80°C攪拌2小時後加入水，用醋酸乙酯萃取，將合併的有 機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過 296 201012800 滤並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入01%甲酸)後得到2〇7毫克(81%理 論值）的標題化合物。 ，H_NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.16 (t, 3Η), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+。 實例45 4-(4-氯-2-甲基苯基)_4_{7_[(甲基硫烷基）甲基]吲哚_3_ 基} 丁腈
將419毫克(6.44毫莫耳）的氰化卸添加至在毫升 DMF的1.41克(3.22宅莫耳)從實例61A的化合物中。將混 合物在80°C攪拌2小時後濃縮，並將粗產物經由製備級 HPLC (RP18管枉；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%甲酸） 純化後得到987毫克(83%理論值）的標題化合物。 297 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H) 4.44 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H)，11.0 (s，1H)。 LC_MS (方法 3): Rt = 2.45 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+。 實例46
4-(4-氟-2-曱基苯基)-4-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚-3- 基} 丁腈
F
將90.8毫克（1.40毫莫耳）的氰化鉀添加至在15毫升 DMF的294毫克(0.70毫莫耳)從實例62A的化合物中。將❹ 混合物在80°C攪拌4小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋 酸乙酯中，用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化納 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由 製備級HPLC (RP18管柱；動相··乙腈/水梯度並加入〇1〇/〇 甲酸)純化後得到188毫克(77%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 298 201012800 4.41 4.46 (m’ 1H)，6 87 (t，m)，6 89 6 7 1H)，7.22-7.30 (m，3H)，11〇(s，iH)。 LC MS (方法 4): = i 4〇 分鐘；％ = 353 [M+H]+。 V y 實例47
p F
將726毫克(lu毫莫耳)的氮化斜添加至在⑶毫升 DMF的2.65克(5.57毫莫耳)從實例63A的化合物中。將混 ❹ 合物在80。(：授拌2小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋酸 乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。得到丨.46克的 標題化合物其純度是85% (55%理論值）。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H)，7.60-7.66 (m，2H), 11.1 (s，1H)。 299 201012800 LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 4〇7 [M+H]+。 實例48 ΜΗ(甲基硫燒基）甲基H//斗朵_3_基}冰(萘_2_基)丁猜
將97.5毫克（1.50毫莫耳）的氰化鉀添加至在15毫升 DMF的329毫克(0.75宅莫耳)從實例64Α的化合物中。將 混合物在80°C攪拌4小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋 酸乙酯中，用飽和的礙酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉 水〉谷液清洗，經由硫酸鎮乾燥，過丨慮並濃縮。將粗產物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%曱酸)後得到181毫克(65%理論值）的標題化合物。 ❹ !H-NMR (400 MHz, DMSO-dfi)： δ = 1.92 (s, 3Η), 2.39-2.59 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 2H)，7·88 (d, 1H)，7.92 (s，1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.39 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+。 300 201012800 實例49 5-(4-氯笨基)-5_{7-[(曱基硫烷基）甲基吲哚_3_基}戊腈
將91.9毫克（1.41毫莫耳）的氰化鉀添加至在$毫升 DMF的309毫克(0.71名莫耳)從實例65A的化合物中。將 混合物在80°C攪拌2小時後濃縮，並將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇甲 酸）。經由將粗產物溶解在二氯甲烷中將DMF移除，用水 及飽和的氯化鈉水溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾 並濃縮。得到134毫克(52%理論值)的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.63 (m, 2Η), 1.94 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.0 (s, 1H) ° LC-MS (方法 5): Rt = 2.78 分鐘；MS (ESIpos》m/z = 369 [M+H]+ 〇 實例50 4-(4-氯苯基)-4-{6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基} 丁腈 301 201012800
將0.46克(7.01毫莫耳)的氰化却添加至在 的L55克(3·50毫莫耳)從實例66a的化合财^升/卿 在默㈣3小時，將醋酸乙㈣加至反應溶液;^合物 混合物用水清洗兩次及用飽和的氣化鈉水溶液清洗二^將 將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，將固體過濾，並將= 移除。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯^劑 得到1.00克(77%理論值）的標靶化合物。 度）。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.21-2.49 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 11.19 (s, 1H) °
HPLC (方法 1): Rt = 5.03 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 371 [M~H]_。 實例51 4-{6-氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]“迅吲哚·]-基卜4_[4_(三氟曱 基)苯基]丁腈 302 201012800
類似於從實例50的化合物之合成，從2.20克(4.62毫 ❹ 莫耳)從實例67A的化合物開始製備標題化合物。得到1.66 克(88%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.28-2.48 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 (s，1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H)，11.23 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.06 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 405 [Μ-ΗΓ。 實例52 ❹ 4-(1-苯並噻吩-5-基)-4-{7-[(曱基硫烷基）曱基吲哚-3- 基} 丁腈
303 201012800 類似於從實例50的化合物之合成，從768毫克（1.72 毫莫耳)從實例68A的化合物開始製備標題化合物。得到 494毫克(76%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 3Η), 2.32-2.56 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 11.02 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.97 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 375 。 實例53 4-〇漠-l，3-嗟唑基)_4]7_[(曱基硫烷基）曱基吲哚 -3-基} 丁腈
將14毫克(0.21毫莫耳）的氮化卸添力口 $ a】客斗
將粗產物經由製備級HPLC純 304 201012800 化(動相：乙腈/水梯度）。得到38毫克(89%理論值）的標靶 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 2.32-2.53 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H)，7.68 (s，1H)，11.15 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.40 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+。
G ❸ 實例54 3-甲基_4_{7_[(甲基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚_3_基三氟 甲基)苯基]丁腈
F F
類似於從實例53的化合物之合成但是使用二甲亞颯作 為溶劑，從620宅克（1.32毫莫耳)從實例70A的化合物開 始製備標題化合物。得到492毫克(93%理論值）的標靶化合 物之非對掌異構物混合物。 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 1.95 (s, 3H)，2.17-2.70 (m，2H), 2.87-2.99 (m，1H)，3.90 (s，2H), 305 201012800 4.06-4.12 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.44-7.70 (m, 6H), 11.04-11.11 (s, 1H) ° LC-MS (方法 6): Rt = 2.68 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+。 實例55 4-(4-氯苯基)-3-曱基-4-{7-[(曱基硫炫基）曱基]-1付·吲哚-3- 基} 丁腈
類似於從實例53的化合物之合成但是使用二甲亞颯作 為溶劑，從215毫克(0.49毫莫耳)從實例71A的化合物開 始製備標題化合物。得到177毫克(98%理論值）的標靶化合 物之非對掌異構物混合物。 ^-KMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.91-1.11 (m, 3Η), 1.93 (s* 3H), 2.16-2.69 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3-95-4.01 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7·42-7.52 (m，4H), 11.00-11.07 (s，1H)。 (方法 4): Rt = 1.44 / 1.46 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]_。 306 201012800 實例56 4-{7-[(甲基續醢基）甲基]-1丑-吲哚-3-基}-4-[4-(三氟甲基)苯 基]丁腈
F F
將100毫克(0.26毫莫耳)從實例35之化合物添加至在 0°C的20毫升二氯曱烷中，加入159毫克(0.64毫莫耳)的 70%純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮，並將殘留物經由製備綠HPLC純化(RP18管柱； 動相：乙腈-水梯度並加入0.1%甲酸)後得到51毫克(47%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.29-2.48 (m, 4Η), 2.88 (s，3Η)，4.36 (t，1Η), 4.72 (s, 2Η)，6.96 (t，1Η)，7.11 (d，1Η)， 7.42 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.40 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 307 201012800 洗提液：異己烷/異丙醇6:4;流速：20毫升/分鐘；溫度： 22°C; UV偵測：230毫微米]。將分離的對掌異構物在對掌 性層上再度經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸)： 對掌異構物56-1:
Rt = 6.86 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6毫米；洗提液：異己烷/異丙醇6:4;流速：1.0毫升/ 分鐘；溫度：23°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：7.1毫克 對掌異構物56-2:
Rt = 7.71 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6毫米；洗提液：異己烷/異丙醇6:4;流速：1.0毫升/ 分鐘；溫度：22°C; UV偵測：230毫微米]。 產量：9.6毫克 實例57 4-(4-氣苯基)-4-{7-[(曱基磺醯基）曱基]-1尺-吲哚-3-基}丁腈
308 201012800 將3.00克(8.45毫莫耳)從實例36之化合物添加至在〇 °C的600毫升二氯甲烷中，加入2.08克(8.45毫莫耳）的7〇% 純度之間-風·過苯曱酸，並將混合物在室溫搜拌過夜。加入 20宅升曱醇，並將混合物用水及飽和的碳酸氫納水溶液清 洗，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物胃 經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並 加入0.1%甲酸)後得到205毫克(6%理論值）的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 2.25-2.35 (m，ιΗ)，口 2.38-2.48 (m，3H)，2.87 (s，3H)，4.22-4.28 (m，1H)，4.71 (s， 2H), 6.95 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m，3H)，7.47 (d, 1H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烷/異丙醇3:7;流速：25毫升/分鐘；溫度： 26°C; UV偵測：230毫微米].分離的對掌異構物再度在對 掌性層上經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙精/ 水梯度並加入0.1%曱酸）： 對掌異構物57-1:
Rt = 6.93 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 x 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：i.〇毫升/分 鐘，溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 產量：50毫克 309 201012800 對掌異構物57-2:
Rt = 7.82 分鐘[管柱：Daicel AD-H, 5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1.0毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 產量：54毫克 實例58 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(乙基磺醯基）甲基]-1私蚓哚-3-基} 丁腈
將83.0毫克(0.23毫莫耳)從實例37之化合物添加至在 〇°C的13毫升二氣曱烷中，加入111毫克(0.45毫莫耳)的 70%純度之間·氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。❹ 將其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到43.5毫克(48%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.19 (t, 3Η), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H)，7.36-7.41 (m，3H)，7.47 (d，1H)，11.1 (s, 1H)。 310 201012800 LC-MS (方法 3): Rt = 2.03 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+。 實例59 4-(4-氯-2-氟苯基)-4-{7-[(曱基續酿基）曱基]鳴-3-基} 丁腈
將660毫克（1.77毫莫耳)從實例38之化合物添加至在 0°C的99毫升二氣曱烷中，加入873亳克(3.54毫莫耳)的 70%純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入20毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氣曱燒中， ❹ 並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清 洗兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘 留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯 度並加入0.1%曱酸)後得到620毫克(87%理論值）的標題化 合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.39 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.72 (s, 311 201012800 2H)’ 6.98 (t，1H)，7.13 (d，1H)，7.21 (dd，1H)，7.36-7.43 (m， 3H)，7.45-7.48 (m，1H)，u 2 (s，m)。 LC-MS (方法 5): & = 2.31 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 4〇5 [M+H]+。 對掌異構物59-1: 將_毫克(1.61亳莫耳)的對掌異構物38小添加至在〇 。(：的20毫升二氣甲燒中，加入813毫克(3 3〇毫莫耳）的观 純度之間-氯過笨曱酸，並將混合物在室溫授拌過夜。將濃 縮後的殘留物經由製備級HPLC(RP18管柱；動相：乙腈/❹ 水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得到45〇亳克(69%理論值） 的標題化合物之對應的對掌異構物。 ° [a]D20 = + 45.9。，c = 0.505，氯仿 實例60 4-(4_氯_2-氟苯基)-3曱基_4-{7-[(甲基續醢基）？基]_^吲 〇朵-3-基} 丁腈
將30.0毫克(0.08毫莫耳)從實例39之化合物添加至在 室溫的2毫升二氯甲燒中，加人39 2毫克(()16毫莫耳)的 312 201012800 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫授掉過夜^ 毫升加入甲醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇·1%甲酸)純化後得 到標題化合物之9毫克(28%理論值）的非對掌異構物⑼d 及16.1毫克(5〇%理論值）的非對掌異構物6〇 2。 非對掌異構物60-1: ° WNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = us (d，3Η)，2 ❹ m)，2·48-2.55 (m，1H)，2,87 (s，3Η)，2.86-2.98 (m，1Η)，4.29 (d，1H)，4.71 (s，2H)，7.01 (t，lH)，7 12 (d，1H)，7 22 ⑽，ih)， 7.35 (dd，1H)，7.51-7.56 (m，2H)，7.60 (t，1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.02 分鐘；MS (ESIp〇s): _ = 419 [M+H]+。 非對掌異構物60-2: h-NMR (400 MHz，DMSO-ci6): δ = 0.97 (山 3H)，2.45-2.54 (m，1H)，2.64 (dd，1H)，2.87 (s，3H)，2 84_2 95 (m，m)，4 31 (d，1H)，4.71 (s，2H)，7.01 旧)，7.13 (d，1H), 7·21 (dd，1H)， 7.35 (dd，1H)，7.50-7.60 (m，3ij)，11.2 (s，ih)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.10 分鐘；MS (ESIp〇s): m/z = 419 [M+H]+。 實例61 4-(4-氯-2-氟苯基)-4-{5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]_丨仏吲哚 -3-基} 丁腈 313 201012800
將80.0毫克(0.21毫莫耳)從實例40之化合物添加至在 〇°C的5毫升二氣曱烷中，加入103毫克(0.42毫莫耳）的70%❹ 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入 甲醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC(RP18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得到46毫克 (53%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26-2.38 (m, 1Η), 2.44-2.52 (m，3H)，2.91 (s，3H)，4.45-4.51 (m, 1H)，4.75 (s， 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.39 (dd,
1H)，7.45 (t，1H), 7.54 (d, 1H), 11.3 (s, 1H)。 Q LC-MS (方法 5): Rt = 2.38 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+。 實例62 4-(2,4-二氣苯基)-4-{7-[(甲基磺醯基）甲基]-1丑_吲哚-3-基} 丁腈 314 201012800
將200毫克(0.51毫莫耳)從實例41之化合物添加至在 Ο 〇°C的30毫升二氣曱烧中，加入253毫克（1.03毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫撥拌過夜。 加入2毫升甲醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱烧及 飽和的碳酸氫納水溶液中，並將液層分離。將有機層用飽 和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化納水溶液清洗兩次， 並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%甲酸)後得到136毫克(63%理論值）的標題化合物。 ❹ 々-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20-2.32 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.40 (m5 3H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4)·· Rt = 1.28 分鐘；MS (ESIpos)·· m/z = 421 [M+H]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 315 201012800 洗提液：異己烷/異丙醇7:3;流速：20毫升/分鐘；溫度： RT; UV偵測：230毫微米]。將分離的對掌異構物再度在 對掌性層上經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸）： 對掌異構物62-1:
Rt= 18.55 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇4:1;流速：1.0毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 對掌異構物62-2:
Rt = 20.07 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇4:1;流速：1.0毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 實例63 4-(2,4-二氯苯基)-4-{5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]-1//-吲哚 -3-基} 丁月耷
將590毫克（1.45毫莫耳)從實例42之化合物添加至在 (TC的85毫升二氣曱烷中，加入714毫克(2.90毫莫耳）的 201012800 70%純度之間·•氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮並將殘留物經由製備級Η P L C純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到520毫克(82%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.22-2.35 (m, 1Η), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.56 (d，1H), 7.61 (d，1H)，11.3 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.48 分鐘；MS (ESIpos)·· m/z = 439 [M+H]、 實例64 4_(4_氯苯基)_4-{5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]-1"-吲哚_3_基} 丁腈
317 201012800 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到122毫克(80% 理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： § = 2.24-2.35 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.21 (t, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, 1H)，11.3 (s, 1H) « LC-MS (方法 5): Rt = 2.34 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+。 實例65 4-(4-氣-2-曱基苯基)-4-{7-[(乙基磺醯基）曱基私吲哚_3_ 基} 丁腈 h3c
CN 將.0毫克(0]9宅莫耳)從實例Μ之化合物添加至 t 1毫升二氯甲烧中，加人94力毫克(0.38毫莫耳)的 純度之間氯過苯甲酸’郷混合物在室溫·過夜。 二入甲醇’.並將?辰縮後的殘留物經由製備級 相，月"水梯度並加入〇.1%甲酸)純化後得到38·0 毫克(48/。理論值）的榡題化合物。 318 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.12 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+。 實例66 4-(4-氯-2-甲基苯基)-4-{7-[(甲基磺醯基）甲基]-li/-吲哚-3- 基} 丁腈
將200毫克(0.54亳莫耳)從實例45之化合物添加至在 0C的30¾升一氯甲燒中，加入267毫克（1.08毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入2宅升甲醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱烧中， 用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗 兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物 319 201012800 經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並 加入0.1%曱酸)後得到87毫克(40%理論值)的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.28 (m, 1Η), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4). Rt - 1.26 分鐘，MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]、 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烧/異丙醇4:1;流速：20毫升/分鐘；溫度： RT; UV偵測：230毫微米]。將分離的對掌異構物再度在 對掌性層上經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸）： 對掌異構物66-1:
Rt = 6.92 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇3:2;流速：1.〇毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 對掌異構物66-2:
Rt = 7.52 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇3:2;流速·· 1.〇毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 320 201012800 實例67 4-(4-氟-2-甲基苯基)_4_{7_[(甲基磺醯基）甲基凡吲哚_3 基} 丁腈
F
。將50毫克(0.14毫莫耳)從實例46之化合物添加至在〇 C的10毫升二氣曱烷中，加入69.9毫克(0 28毫莫耳）的7〇% 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌4小時後在 迴二下攪拌15分鐘。加入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留 物溶解在二氯曱烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液中，並將液層 ❹ 分離。將有機層用飽和的碳酸氬鈉水溶液、水及飽和的氯 化納水溶液清洗兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾 並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/0甲酸)後得到24.6毫克(45%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16-2.28 (m, 1Η), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H)，7.27 (dd，1H)，7.33-7.37 (m，2H)，11.1 (s，1H)。 321 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 2.24 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]、 實例68 4-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-4-{7-[(甲基磺醯基）甲基Ηπ-口引 B朵-3-基} 丁腊
c F
將100毫克從實例47且純度是85%之化合物(0.21毫 莫耳)添加至〇°C的14毫升二氣曱烷中，加入118毫克(0.48 毫莫耳）的7 0 %純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫擾 拌過夜。將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC(RP18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)純化後得到65毫克 (71%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 2.32-2.42 (m, 1Η), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m，2H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+。 322 201012800 實例69 4-{7-[( f基磺醯基）甲基]哚-3-基}-4-(萘-2·基)丁腈
將50毫克(0.14毫莫耳)從實例48之化合物添加至在〇 它的10毫升二氣甲烷中，加入66.5毫克(0.27毫莫耳）的70% 純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌4小時後在 迴流下攪拌15分鐘。加入2毫升甲醇，並將濃縮後的殘留 物溶解在二氣曱烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液中，將液層分 離，將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化 鈉水溶液清洗兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過滤並 © 濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到30毫克(55%理論值） 的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40-2.60 (m, 4Η), 2.86 (s, 3H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)，11.1 (s，1H)。 323 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 2.34 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+。 實例70 5-(4-氯苯基)-5-{7-[(曱基磺醯基）曱基>1好-吲哚-3-基}戊腈
將50毫克(0.14毫莫耳)從實例49之化合物添加至在〇 °C的9毫升二氯甲炫中，加入66·8毫克(0.27毫莫耳）的7〇〇/0 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜後在迴 流下攪拌15分鐘。加入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物 溶解在二氯曱烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液中，將液層分離， 將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水❹ 溶液清洗兩次，並將有機層經由硫酸錢乾燥，過滤並濃縮。 將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙骑/ 水梯度並加入0.1%甲酸)後得到30毫克(55%理論值）的標題 化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1.41-1.63 (m, 2Η), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2 87 324 201012800 (S, 3H), 4.22 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.10 (d, 1H)，7.29-7.34 (m, 2H)，7,34-7.41 (m, 4H)，11.1 (s, 1H)。 LC MS (方法 5): Rt = 2.36 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+。 實例71 4_(4·氯苯基)冰{6'•氟曱基磺醯基）甲基]-1汉-吲哚-3-基} 丁腈
將0.66克（1.77毫莫耳)從實例％之化合物添加至在〇 妯痒120气升二氣甲烧中，加入i.09克(4.43毫莫耳>的70% 入^間氯，笨甲酸，並將混合物在室溫麟3小時。加 。^甲醇，並將混合物用水及飽和的碳酸氫鈉水溶液 ^ 層刀離，將合併的有機層經由硫酸納乾燥並過 將溶劑從殘留物移除。將粗產物紐由製備 私LC (動相：乙腊/水梯度)纯化後將所得稱微不純的產 在石夕膠上經由快速層析法純化(動相：環己烧/醋酸乙g旨 3/2)。得到317毫克(44〇/〇理論值）的標題化合物。 325 201012800 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 2.21-2.49 (m，4H)，2.95 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.31-42 (m, 5H)，7.41 (m，1H)，11.24 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.52 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]—。 實例72 4-{6-氟-7-[(曱基績醯基）曱基]_i仏吲哚基卜4_[4_(三氟曱 基）苯基]丁腈
。將0.95克(2·35毫莫耳)從實例51之化合物添加至在〇 C的160毫升二氣甲烷中，加入145克(5 88毫莫耳）的川％❹ 純度之間-氣過笨曱酸，並將混合物在室溫授摔3小時。加 入2毫升曱醇，並將混合物用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液 及飽和的氯化納水溶液萃取。將液層分離，並在真空將溶 劑從有機層移除。將粗產物先經由製備級HpLC (動相/乙 腈/水梯度)純化後將簡繼不純的絲在鄉上經由快 速層析法純化(動相：環己烷/醋酸乙酯1/1)。得到483睿 克(47%理論值）的標題化合物。 326 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.36 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 11.29 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 2): Rt == 4.58 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+。 實例73 4-(1-苯並嗟吩-5-基)-4-{7-[(曱基續酿基）甲基]-l/f-巧丨u朵_3_ 基} 丁腈
類似於從實例72的化合物之合成，從284毫克(〇 75 毫莫耳)從實例52之化合物開始製備標題化合物。得到 毫克(54%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 2.23-2.52 (m, 4Η), 2.86 (s，3Η)，4.36 (t，1Η)，4.71 (s，2Η)，6.92 (dd，1Η)，7.09 (d，ιΗ) 7.33-7.44 (m，3H), 7.49-7.52 (m，1H)，7.72 (d，1H)，7.85-7 91’ (m，2H)，11.11 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.46 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+。 327 201012800 實例74 4-(2-溴-1，3-嗜β坐-5-基)-4-{7-[(曱基續酿基）甲基]引nr朵
將125亳克(0.31毫莫耳)從實例53之化合物添加至在 〇°C的15毫升二氯曱烷中，加入152毫克(0.62毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2亳升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物先經由製 備級HPLC (動相：乙腈/水梯度）純化後將所得稍微不純的 產物在石夕膠上經由快速層析法純化(動相：環己烧/醋酸乙西旨 1/1)。得到119毫克（85%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31-2.53 (m, 4Η), 2.89 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 11.24 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1·61 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 436 [MH]·。 實例75
328 201012800 3-甲基-4-{7_[(甲基礦醯基）曱基]_1仏弓丨呼基卜4_[4_(三氟 甲基)苯基]丁腈 ~
F F
將335笔克(0.83毫莫耳)從實例54之化合物添加至在 0C的40毫升二氯甲烷中，加入41〇毫克Q 67毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在少 Ϊ乙腈中。將含產物的固體過濾，並將過濾液經由製備級 HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。將含產物的合併，溶解 在二氣曱烷中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氣化鈉 水溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥。並將溶劑移除後 得到336毫克(93%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混 合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.69 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.70 (S, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57-7.70 (m, 6H), 11.14-11.20 (s，1H)。 329 201012800 LC-MS (方法 4): Rt= 1.26 / 1.29 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。 實例76 4-(4-氯苯基)-3-曱基-4_{7-[(曱基磺醯基）甲基]弓丨哚-3-基} 丁腈
類似於從實例74的化合物之合成，從160毫克(0.43 毫莫耳)從實例55之化合物開始製備標題化合物。得到160 毫克(92%理論值）的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.11 (m, 3Η), 2.17-2.68 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.70 Q (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H)，11.HMl.16 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.33 / 2.40 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]~ ° 實例77 4-{7-[(曱基亞磺醯基）曱基]-1丑-吲哚-3-基}-4-[4-(三氟曱基） 苯基]丁腈 330 201012800
F F
0 將25毫克(64微莫耳)從實例35之化合物添加至在〇 C的5毫升一亂曱烧中，加入16毫克(64微莫耳）的7〇%純 度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜❶將濃縮 後的殘留物經由製備級HPLC(RP18管柱；動相：乙腈·水 梯度並添加0.1%曱酸)純化後得到24毫克(92%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.30-2.40 (m, 1Η), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.25 φ (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+。 實例78 4-(4-氯苯基)-4-{7·[(曱基亞磺醯基）甲基]-111_吲哚-3-基}丁 腈 331 201012800
CN 類似於從實例77的化合物之合成從85 〇毫克 毫莫耳)從實例36之化合物開始製備標題化合物。經由 備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈_水梯度並加入〇 ι% 曱酸)後得到86毫克(97%理論值）的標題化合物之非對掌異 構物混合物。 ' ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.35 (m, 1Η), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.20 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 371 Q [M+H]+。 將非對掌異構物在對掌性層上經由製備級HP L C分離 [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 20 毫米； 洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：15毫升/分鐘；溫度： 30°C; UV偵測：220毫微米]: 332 201012800 非對掌異構物78-1:
Rt = 14.17 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微 米，250毫米x4.6毫米；洗提液：異己烷/乙醇1:1;流 速：1.0毫升/分鐘；溫度：30°C; UV偵測：220毫微米]; 非對掌異構物78-2:
Rt = 15·40 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米 250毫米χ4·6毫米；洗提液：異己烷/乙醇1:1;流速：1.0 q 毫升/分鐘；溫度：30°C; UV偵測：220毫微米]; 非對掌異構物78-3:
Rt = 16.85 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4.6毫米；洗提液：異己烧/乙醇1:1;流速：1.0 毫升/分鐘；溫度：30°C; UV偵測：220毫微米]; 非對掌異構物78-4:
Rt = 20.10 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4.6毫米；洗提液：異己烧/乙醇1:1;流速：1.0 毫升/分鐘；溫度：30°C; UV偵測：220毫微米]。 ◎ 實例79 4-(4-氣-2-氟苯基)-4-{7-[(曱基亞磺醯基）曱基]-17/-吲哚-3-基} 丁腈 333 201012800
CN © 將200毫克(0.54毫莫耳)從實例38之化合物添加 〇°C的30毫升二氯甲烷中，加入132毫克(〇 54毫莫耳）的 70%純度之間-氣過笨甲酸，並將混合物在室溫搜拌過夜、 加入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氣曱烷中 用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液主先’ 兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將^留 物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙骑/水梯声 並加入0.1%曱酸)後得到107毫克(51%理論值）的標題化二 物之非對掌異構物混合物。 σ JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.37 (m, ih), 2.45-2.51 (m，3H)，2.52 (s，3H)，4.19-4.26 (m，1H)，4.32-4.39 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (d, 1H)，7.32-7.42 (m，3H)，7.45 (d，1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1·17 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 334 201012800 實例80 4-(4_氯_2_象苯基)_4]5_氟_7_[(甲基亞續醯基)曱基]巧如引 哚-3-基} 丁腈
。將8^0.0毫克(0.21毫莫耳)從實例4〇之化合物添加至在 0C的5毫升二氯甲烷中加入53 〇毫克④22毫莫耳）的川％ 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入 甲醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC(Rpi8管柱； 動相.乙如/水梯度並加入曱酸)純化後得到％ &毫克 (71%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.39 (m, 1Η), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.51-7.54 (m，1H)，11.3 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.20 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+。 335 201012800 實例81 4-(2,4-二氯苯基)-4-{7-[(甲基亞績醯基）曱基]_ιτ/_吲哚_3_基) 丁腈
將200毫克(0.51毫莫耳)從實例41之化合物添加至在 0°C之30毫升二氯曱烷中，加入127毫克(0.51毫莫耳）的 70%純度之間_氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入2毫升甲醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱燒中， 用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗 兩次，並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留 物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度❹ 並加入0.1 %曱酸)後得到99毫克(48%理論值）的標題化合物 之非對掌異構物混合物。 ° ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20-2.32 (m, 1H), 2.41-2.58 (m，3H)，2.52 (s, 3H)，4.19-4.26 (m, 1H)，4.32-4 39 (m, 1H)，4.69-4.76 (m，1H)，6.94 (t，1H)，7.02 (d，1H), 7.30-7.35 (m，2H)，7.35-7.39 (m, 1H)，7.48 (d，1H)，7.60 (d 1H)，11.2(s，1H)。 ’ 336 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+。 實例82 4-(2,4-二氣苯基)-4-{5-氟_7_[(曱基亞磺醯基）甲基乐吲哚 -3-基}•丁赌
將100毫克(0.25毫莫耳)從實例42之化合物添加至在 0°C的14毫升二氯甲烷中，加入6〇 5毫克(〇 25毫莫耳）的 70%純度之間·氯過苯甲酸，並將混合物在室溫祕過夜。 ❹ 將其濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入〇.1%曱酸)後得到8〇毫克(76%理 論值)的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 2.21-2.34 (m, 1Η), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.19-4.26 (m5 1H), 4.34-4 40 (m，1H)，4.66 (t, 1H)，6.91 (dd，1H)，7.03-7.08 (m, 1H)，7.36 (dd，1H)，7.42 (dd，1H), 7.55 (d，1H)，7.61 (d，1H)，11.3 (s， 1H)。 ’ 337 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 2 35 分鐘；μ m/z [M+H]+。 實例83 甲基亞磺醯基）甲基]-1付-吲哚-3- 4-(4-氯苯基)_4_{5_氟_7 基} 丁腈
。將64.0毫克(0.17毫莫耳)從實例43之化合物添加至在 0C的10毫升二氯甲烧中，加入42 3毫克(〇 17毫莫耳）的 70/〇純度之間-氯過笨甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮’並將殘留物經由製備級HPlc純化(RP18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到54毫克(79%理❹ 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.24-2.34 (m, 1Η), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.31-7.41 (m，4H)，7.55 (d, 1H)，11.3 (s，ih)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.22 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 338 201012800 實例84 4-(4-氯-2-甲基苯基)-4-{7-[(曱基亞磺醯基）曱基]-1丑-吲哚 -3-基} 丁骑
類似於從實例79的化合物之合成，從200毫克(0.54 毫莫耳)從實例45之化合物開始製備標題化合物。得到146 毫克(7 0 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.27 (m, 1Η), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.01 (d, 〇 1H), 7.16 (dd，1H)，7.23-7.27 (m, 2H)，7.30 (d, 1H)，7.33-7.36 (m，1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+。 實例85 4-(4-氟-2-曱基苯基)-4-{7-[(曱基亞石黃酿基）甲基]0朵 -3-基} 丁腈 339 201012800
F
CN 將50毫克(0.14毫莫耳)從實例46之化合物添加至在室 溫的10毫升二氣甲烷中，加入35.0毫克(〇.14毫莫耳）的7〇% 〇 純度之間-氯過笨曱酸，並將混合物在室溫攪拌4小時。加 入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯甲烧及飽 和的碳酸氫鈉水溶液中，將液層分離，將有機層用飽和的 碳酸氫納水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗兩次並 將有機層經由硫酸鎮乾燥，過濾、並濃縮。將殘留物經由製 備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1% 甲酸)後得到24.6毫克(47%理論值）的標題化合物之非對掌 異構物混合物。 ❹ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.25 (m, 1Η), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.35 (m，3H)，11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.76 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+。 340 201012800 實例86 4-0氟-4-(三氟曱基)苯基χ{7_[(曱基亞磺醯基）甲基]巧从 吲哚-3-基} 丁腈
c F
將100毫克從實例47且純度是85%之化合物(0.21毫 莫耳)添加至在〇°C的14毫升二氯曱烷中，加入59.1毫克 (0.24毫莫耳）的70%純度之間_氯過苯曱酸並將混合物在 室溫攪拌過夜。將其濃縮，並將殘留物經由製備級111>1^ 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)後得 ❹ 到62毫克(71%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.32-2.42 (m, 1Η), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+ ° 341 201012800 實例87 5-(4_氯苯基[(甲基亞磺醯基）曱基]-1H-吲哚_3_基}戊 腈
〇 將50亳克(〇14毫莫耳)從實例49之化合物添加至用冰 冷卻的9毫升二氯甲烧中加入33.4毫克(0.14毫莫耳）的 7〇%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱烧及 飽和的碳酸氫鈉水溶液中，將液層分離，將有機層用飽和 的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗兩次， 並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入G 0·1%曱酸)後得到33毫克(63%理論值）的標題化合物之非對 ¥異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.63 (m 2Η) 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2 51 (s> 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 1H), 6.89 (t, 1H) 342 201012800 6.99 (d, 1H)，7.29-7.33 (m，2H)，7.33-7.40 (m，4H)，ll.i (s， 1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.17 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 385 [M+Hf。 實例88 4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-7-[(甲基亞磺醯基）曱基] 基} 丁腈
將300毫克(〇.8〇毫莫耳)從實例5〇之化合物添加至在 0C之55毫升二氯曱烷中，加入198毫克(0.80亳莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小、 時。加入2毫升甲醇’並將混合物用水、飽和的碳酸氣納 水溶液及飽和的氣化鈉水溶液萃取。將液層分離，並在直 空將溶劑從有機層移除。將粗產物先經由製備級帆動 =乙腈/水梯度)純化後將所_微布純物切膠上經 由快速層析法純化(動相：㈣乙 抑 理論鍋標題化合物之非對掌異構物混合物。毫克(63/° 343 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.21-2.48 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.47 (s，1H), 11.28 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 實例89 4-{6·氟-7-[(甲基亞續酿基）曱基]引°朵_3-基}-4-[4-(三氟 曱基)苯基]丁腈 _
F F © 類似於從實例88的化合物之合成，從557毫克（1.37 毫莫耳)從實例51之化合物開始製備標題化合物。得到412 ® 毫克(71%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28-2.49 (m, 4Η), 2.58 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (s，1H)，7.58 (d，2H)，7.64 (d, 2H)，11.32 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.47 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+。 344 201012800 實例90 吩_5·基)_4·{7_[(甲基亞伽基)f基]指斗朵
CN ❹ 二:5:=.42毫莫耳)從實例52之化合物添加至在 毛一氯甲烷中，加入1〇2毫克（〇42毫 鼠純度之間_氯過苯？酸，並將齡物在^游^的 ❹ 夺力入2毫升甲醇及少量的醋酸乙醋，並將混合物用水、 飽和的碳酸油水歸及姊㈣化财賴萃取。將液 層分離，並在真空將溶劑從有機層移除。將粗產物經由製 備級肌c純化齡：乙腈/水梯度)後㈣⑷毫克(86% 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 H-NMR (40() MHz，DMSO-d6): § = 2.31-2.53 (m，7H), 4.19-4.26 (dd, 1H), 4.30-4.39 (m5 2H), 6.88 (t, 1H), 6.98 (d, 1H)，7.33-7.42 (m, 3H)，7.49 (s，1H)，7.71 (d, 1H)，7 84_7 91 (m, 2H), 11.14 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.32 分鐘；Ms (ESIp〇s): m/z = 393 [M+H]+。 345 201012800 實例91 3-曱基-4-{7-[(曱基亞石夤酿基）曱基]-1方引n朵-3-基}-4-[4-(三 氟曱基)苯基]丁腈
c F
將150毫克(0.37毫莫耳)從實例54之化合物添加至在 0°C的20毫升二氣曱烷中，加入92毫克(0.37毫莫耳）的70% 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度）。得到150毫克(96%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.91-1.13 (m, 3Η), 2.18- 2.70 (m, 5H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.18- 4.38 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.53-7.69 (m, 6H), 11.16-11.23 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 / 1.24 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+。 346 201012800 實例92
2-[l-(4-氯苯基)-i-{7-[(甲基硫烧基）甲基]引啤_3_基}乙 基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
將150毫克(0.68毫莫耳)從實例75A之化合物及120 毫克(0.68毫莫耳)從實例8A之化合物添加至在的4毫 升二氯曱烷中，加入157毫克(0.71亳莫耳)的氯化銦(1][1)，
並將混合物在室溫攪拌1小時後在迴流下攪拌〇 5小時。冷 卻後，加入0.05毫升(0.68毫莫耳）的三氟醋酸，‘並將混合π 物在迴流下擾拌5分鐘。將其用二氯甲烷稀釋，用飽和的 碳酸氫鈉水驗、水及飽和軌化財驗清洗，經由硫酸 鎮乾燥，過濾、並濃縮。將殘留物經由製備級hPLC純化(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)後得到ιΐ7毫 克(45%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混人物。 ^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 〇.84 (ddd, 〇.6Η) ； 9? (ddd 0.4Η), 1.26-1.36 (m, 1Η), 1.37-1.43 (m, 〇.4H), 1.49-1.56 (m, 〇.6H), 1.54 (s, L2H), 1.55 (s, 1.8H), 1.97 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 6.53 (d, 0.6H), 347 201012800 6.60 (d，0.4H)，6.65-6.73 (m，1H), 6.85-6.91 (m，1H)， 7.25-7.39 (m，5H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.52 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 379 。 實例93 3-(1-環丙基-5-氟-2,3-二氫茚士基(曱基硫烷基）甲 基]-l/ί-吲哚
F
將200毫克(0.78毫莫耳)從實例76Α且純度是75〇/〇之 化合物及152毫克(0.86毫莫耳)從實例8α之化合物添加至 在0°C的3.8毫升二氯曱烷中，加入〇 07毫升(〇 94毫莫耳） 的三氟醋酸’並將混合物在〇。(：攪拌4小時。將其用二氣 曱烷稀釋並添加至飽和的氯化銨水溶液中，將液層分離 將水層用一氯甲烧萃取，並將合併的有機層經由硫酸鎂乾 燥’過滤並濃縮。將殘留物經由製備級册^純化(Rpi8 管柱，動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%曱酸)後得到175毫 克(64%理論值）的標題化合物。 348 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.26- -0.19 (m, 1H), -0.01-0.09 (m, 1H), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.14 (ddd, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 10.9 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4): Rt = 1.63 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 350 [M-H]' °
實例94 3-(1-環丙基-5-氟-2,3-二氫-1//-茚^-基兴^氟_7_[(曱基硫烷 基）曱基]-li/-吲哚
F
將633毫克(2.47毫莫耳)從實例76A且純度是75%之 化口物及53G毫克(2.71毫莫耳)從實例11A之化合物添加 至在H的12亳升二氯曱烧中，加人G.23毫升(2.96毫莫 的三氟醋酸’並將混合物在祕4小時。將其用1 =烧稀釋亚添力σ至飽和的氯傾水溶液，將液層分離， 操萃取，並將合併的有機層 經由硫酸鎂乾 、/、，過二並/辰縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(Rpi8 349 201012800 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到570毫 克(63%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = -0.26- -0.19 (m, 1Η), 0.00-0.06 (m, 1H), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 368 [Μ-ΗΓ 〇 實例95 3-[l-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基]-7-[(曱基硫烷基）曱基 吲哚
F
將5分毫克(31()毫莫尊)從實例77A之化合物及0.26 毫升(3.39毫莫耳）的三氟醋酸添加至在12毫升二氯甲烷的 5〇〇毫克(2.82亳莫耳)從實例8A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌30分鐘後用二氯甲烷稀釋，用飽和的碳酸氫 350 201012800 鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥， 過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈 /水梯度)後得到361毫克(38%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1Η), 0.15-0.26 (m, 1H), 0.36-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H),
6.84 (d，1H)，7.04 (t, 2H)，7.27_7.37 (m, 3H)，10.93 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.68 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 338 [M-Η]- 〇 實例96 3-[l-環丙基-1-(2,4-二氟苯基）乙基]-7-[(曱基硫烧基）曱 基]-1仏吲哚
類似於從實例95的化合物之合成，從5〇〇毫克(2.82 毫莫耳)從實例8之化合物及615毫克(3 1〇毫莫耳)從實例 78Α的化合物開始製備標題化合物。得到227毫克(94%純 度，21%理論值）的標靶化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.12-0.19 (m 2Η)， 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.97 (s, 351 201012800 3H), 3.91 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93-1 M (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.75-7.84 (m，1H), 10.91 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 5.31 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]_。 實例97 3-[l-(4-氣-2-氟苯基)-1-環丙基乙基]-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1/f-吲哚
類似於從實例95的化合物之合成，從3.00克（16.92毫 莫耳)從實例8之化合物及4.00克（18.62毫莫耳)從實例79A 的化合物開始製備標題化合物。差異是反應混合物是在0°C © 攪拌2小時後溫熱至室溫。得到1.54克(24%理論值）的標靶 化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14-0.19 (m, 2Η), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 10.93 (s, 1H) 〇 352 201012800 HPLC (方法 1): Rt = 5.59 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 [Μ-ΗΓ 〇 實例98 3-[l-(4-氯-2-氟苯基)_i_環丙基乙基]-5-氟-7-[(甲基硫烷基) 曱基]-l/ί-吲哚
Ο
類似於從實例95的化合物之合成，從500毫克(2.56 毫莫耳)從實例8之化合物及605毫克(2.82毫莫耳)從實例 79Α的化合物開始製備標題化合物。差異是反應混合物是 在〇°C攪拌2小時後溫熱至室溫。得到67毫克(7%理論值) 的標把化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.09-0.20 (m, 2Η), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.17 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m，2H)，7·80 (t, 1H)，11.08 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5·48 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [M-Η]-。 353 201012800 實例99 3-{(4-氧笨基)[4_(三氟曱基)苯基]甲基甲基硫烷基）甲 基]引σ朵
(III)’並將反應混合物紐拌5小時。冷卻至室溫後，將反 應洛液與水及醋酸乙酯混合，並將固體過濾。將過濾液之 液層分離，並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經❹ 由硫Isl納乾燥’過遽並濃縮。將粗產物經由製備級hplc 純化(動相：乙腈/水梯度)後得到1〇7毫克（15%理論值）的標 題化合物。 ” ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H) 5.84 (s，1H)，6.74 (s，1H)，6.84 (t, 1H)，6.96 (d，1H)，7.03 (d， 1H)，7.10-7.18 (m，2H)，7.24-7.31 (m，2H)，7.45 (d, 2H)，7.67 (d，2H), 11.04 (s，1H)。 354 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 3.11 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+。 實例100 3·[(4_氯苯基)(4-氟苯基）曱基]·7_[(曱基硫烷基）曱基η丹-吲 哚
將2.94克（12.41毫莫耳)從實例81Α之化合物及2.5〇 克（11.28毫莫耳）的氯化銦(ΠΙ)添加至在1〇〇毫升甲苯的 2.00克（11.28毫莫耳)從實例8之化合物中。將反應混合物 在80°C擾拌3小時。冷卻至室溫後，將反應溶液與水及醋 酸乙酯混合並將固體過慮。將過滤液之液層分離，並將水 層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腊/ 水梯度)後得到0.83克（19%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H) 5.72 (s，1H)，6.70 (s，1H)，6.83 (t，1H)，6.95 (d，1H)，7.01 (d，， 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H) 11.00 (s，lH)。 ’ 355 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.65 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]_ 〇 實例101 3-[(4-氟-2-曱基苯基)(4-氟苯基）曱基]_7_[(甲基硫烷基）曱 基]-1仏吲哚
F
將509毫克(2.17毫莫耳)從實例82A之化合物及437 宅克（1.97¾莫耳）的氣化銦(in)添加至在15毫升甲苯的350 毫克（1.97毫莫耳)從實例8之彳匕合物中。將反應混合物在 80°C攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應溶液與水及醋酸 乙酯混合，並將固體過濾。將過濾液之液層分離，並將水 層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過❹ 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相··乙腈/ 水梯度)後得到174毫克(22%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.97 (s, 3Η), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.09-7.22 (m, 4H), 10.96 (s，1H)。 356 201012800 LC-MS (方法 5): Rt = 3.06 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 392 [M-Η]- 〇 實例102 3-[(4-氯-2-曱基苯基)(4-氟苯基）曱基]_7_[(曱基硫烷基）曱 基]-1丑_吲哚
類似於從實例101的化合物之合成，從380毫克(2.14 毫莫耳)從實例8之化合物及591毫克(2.36毫莫耳)從實例 83A的化合物開始製備標題化合物。得到307毫克(35%理 論值）的標把化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3Η), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, 1H)，10.98 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.89 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 [Μ-ΗΓ 〇 實例103 3-[(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(甲基硫烷基）曱 基]弓卜朵 357 201012800
ο類似城實例1〇1的化合物之合成從35〇毫克（1 97 笔莫耳)從實例8之化合物及470毫克(197毫莫耳辦實例 84A的化合物開始製備標題化合物。得到i9i毫克(24%理❹ 論值)的標靶化合物。 H-NMR (400 IVIHz，DMSO-d6): δ = 1.96 (s，3H)，3.94 (s，2H)， 5.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.19-7.28(m,3H)，11.04 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 3.00 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 396 [Μ-ΗΓ。 實例104 3-[(4-氯-2-氟苯基)(4-氟苯基）甲基]_7_[(曱基硫烷基）曱 ❹ 基]-lF-吲哚
S 358 201012800 類似於從實例101的化合物之合成，從1.50克(8.46毫 莫耳)從實例8之化合物及2.15克(8.46毫莫耳)從實例85A 的化合物開始製備標題化合物。但是差異是在80°C攪拌3 小時。得到0.66克（19%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H), 5.89 (s, 1H)，6.70 (d, 1H)，6.82-6.88 (m，1H), 6.97 (d, 1H)， 7.00-7.09 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd，1H)，11.04 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.99 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]-。 實例105 3-[(4-氯-2-氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-lif-巧丨σ朵
S 類似於從實例101的化合物之合成，從500毫克(2 56 毫莫耳)從實例9之化合物及652毫克(2.56毫莫耳)從實例 85Α的化合物開始製備標題化合物。得到197毫克（18%理 論值）的標靶化合物。 359 201012800 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H)，11.19 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.85 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 430 [M-Η]—。 實例106 2-[l-(4-氯苯基)-1-{7-[(曱基績醢基）甲基]-1丑-吲哚_3_基}乙 基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
〇 〇 將112毫克(0.29毫莫耳)從實例92之化合物添加至在❹ 〇°C的20毫升二氣曱烷中，加入145毫克(0.59亳莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC (RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)純化後得到62 毫克(51%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.85 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.27-1.42 (m, 1.4H), 1.52-1.58 (m, 0.6H), I.55 (s, 360 201012800 1.8H), 1.56 (s, 1.2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.65 (d, 0.6H), 6.71 (d, 0.4H), 6.75-6.83 (m，1H), 7.03-7.08 (m, 1H)，7.25-7.29 (m, 0.8H), 7.30-7.37 (m, 3.2H)，7.45-7.48 (m，1H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = i.27 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 411 [M-H]_ 〇 實例107 3-(1-環丙基_5-氟_2,3_二氫茚小基曱基磺醯基）曱 基]-1β-吲哚
將240毫克(〇·68毫莫耳)從實例93之化合物添加至在 0C的40毫升二氯曱烧中，加入354毫克（143毫莫耳）的 70%純度之間·•氯過苯曱酸，並將混合物在室溫擾拌過夜。 加入2宅升曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級hplc (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/。曱酸)純化後得 到92毫克(35%理論值）的標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.27- -〇.19 (m? ιΗ) 0.00-0.07 (m, 1Η), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.16 361 201012800 (ddd, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.77-6.86 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), ll.〇 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 382 [M-Η]—。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 x 2〇 毫米； 洗提液：異己烷/異丙醇4:1;流速：20毫升/分鐘；溫度：© RT; UV偵測：230毫微米]。分離的對掌異構物再度在^ 掌性層上經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙月青/ 水梯度並加入0.1%甲酸）： 對掌異構物107-1:
Rt = 4.63 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，25〇 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇3:2;流迷：ι 〇毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 產量：28.7毫克 ❹ 對掌異構物107-2:
Rt = 4.95 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，25〇 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇3:2;流速：ι.〇毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]; 產量：25.0毫克 362 201012800 實例108 氫-l/f-茚-1-基)-5-氟-7-[(曱基磺醯 3-(1-環丙基-5-氟-2,3-二 基）曱基]-1A吲哚
F
W的將6:毫广耳)從實例％之化合物添加至在 C的毫5一甲燒中，加入109毫克(°·44毫莫耳)的70〇/〇 純度之間_氯曲過、笨甲酸，並將混合物在室溫槐拌過夜。加入 曱醇，並將〉辰縮後的殘留物經由製備級HpLC⑽18管柱； 動相.乙腈/水梯度並加入〇 1%甲酸)純化後得到361毫克
(42%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.26- -0.19 (m, 1Η), -0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H)，11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 3): Rt = 2.36 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 400 [Μ-ΗΓ。 363 201012800 實例109 3-[l-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基]_7_[(曱基磺醯基）甲基] 吲哚
將107毫克(0.31毫莫耳)從實例95之化合物添加至在 0C的21毫升一氯曱烧中，加入155毫克(0.63亳莫耳）的 70%純度之間-氯過笨曱酸，並將混合物在室溫搜拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在乙 腈中並經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到 106毫克(91%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.04-0.25 (m, 2Η), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H)，6.66-6.79 (m，2H)，6.98-7.10 (m，3H)， 7.23-7.35 (m，2H)，7.44 (d, 1H)，11.02 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.81 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+。 364 201012800 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HP L C分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x20 毫米； 洗提液：異己烷/異丙醇7:3;流速：25毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米]。分離的對掌異構物再度在對 掌性層上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物109-1:
Rt = 4.42 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微来 ❹ 250毫米χ4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：25.8毫克 對掌異構物109-2:
Rt = 4.96 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4毫米；洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：i 毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：23.7毫克 ^ 實例110 ❹ 3-[1-環丙基-1-(2,4-二氟苯基）乙基]_7-[(甲基磺醯基）曱 基吲哚
365 201012800 類似於從實例109的化合物之合成，從91毫克(0.26 毫莫耳)從實例96的化合物開始製備標題化合物。得到71 毫克(72%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.12-0.21 (m, 2Η), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.12 (dt, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 11.01 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 2): Rt = 5.31 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 388 [Μ-ΗΓ 〇 實例111 3-[ 1-(4-氯-2-氟苯基)-1-¾丙基乙基]-7-[(曱基續酿基）甲 基]-1H-吲哚
將1.42克(3.80毫莫耳)從實例97之化合物添加至在〇 C的260毫升一氣曱烧中，力σ入1.87克(7.60毫莫耳）的7〇% 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入10毫升曱醇’在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋酸 201012800 乙酯中並用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水 溶液清洗。在真空將溶劑移除。將粗產物經由製備級HPLC 純化(動相··乙腈/水梯度)後得到1.23克(80%理論值）的標 題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13-0.21 (m, 2Η), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 11.03 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.99 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫米；洗提 液：異己烧/異丙醇7:3;流速：20毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]。分離的對掌異構物再度在對掌性 層上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)： 對掌異構物ln_1:
Rt ~ 5.42 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米x4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：ι毫升/ 分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：540.4毫克 367 201012800 對掌異構物111-2:
Rt = 5.90 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫升/ 分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：534.7毫克 實例112 3-[1 -(4-氯-2-氣苯基)-1 -環丙基乙基]-5 -氣-7-[(曱基續酿基） 曱基]-1//-吲哚
類似於從實例111的化合物之合成，從58毫克(0.15 毫莫耳)從實例98的化合物開始製備標題化合物。得到57❹ 毫克(86%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.20 (m, 2Η), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.80 (t，1H), 11.18 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.00 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 422 [Μ-ΗΓ 〇 368 201012800 實例113 3-{(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7_[(甲基磺醯基）曱 基^
將52毫克(0.12毫莫耳)從實例99之化合物添加至在〇 °(：的12毫升二氯甲烷中，加入60毫克(0.24毫莫耳）的7〇% 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度）。得到38毫克(68%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3Η), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.31 (m，2H), 7.45 (d，2H)，7.68 (d，2H)，11.13 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+。 實例114 3-[(4-氯苯基)(4-氟苯基）甲基]-7-[(曱基磺醯基）曱基吲 哚 369 201012800
將0.83克(2.10毫莫耳)從實例loo之化合物添加至在 0C的150毫升一乳曱烧中，加入1.03克(4.19毫莫耳）的70%❹ 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級hplc 純化(動相：乙腈/水梯度）。得到0.70克(78%理論值）的標題 化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3Η), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.22-7.28 (m，4H)，7.34-7.38 (m，2H)，11.09 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.39 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 426 ❹ [Μ-ΗΓ 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 20 毫米； 洗提液.異己焼>/乙醇7:3 ’流速.20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米]·分離的對掌異構物再度在對 掌性層上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 370 201012800
對掌異構物114-U
Rt = 12.89 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微 米，250毫米x 4毫米洗提液：異己烷/乙醇7:3;流速：1 毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：217.0毫克 對掌異構物114-2:
Rt= 13.91 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微 米，250毫米X 4毫米洗提液：異己烧/乙醇7:3;流速：1 毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：186.0毫克 實例115 H(4_氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基）甲基]_7-[(甲基磺醯基）曱 基Η乐吲哚
將65毫克(0.17毫莫耳)從實例101之化合物添加至在 〇°C的8毫升二氯曱烷中，加入81毫克(〇 33毫莫耳）的7〇% 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級Hp l c 371 201012800 純化(動相：乙腈/水梯度）。得到63毫克(88%理論值）的標 題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3Η), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd，1H)，7.09-7.22 (m, 6H)，11.05 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.37 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 424 [M—H]_ 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HP L C分離[管 柱：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 x20 毫米；洗提 ® 液：異己烷/乙醇6:4;流速：20毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]·分離的對掌異構物再度在對掌性層 上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物U5-L·
Rt = 5.09 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烧/乙醇5:5 ;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：15毫克 ❹ 對掌異構物115-2 :
Rt = 5.62 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烧/乙醇5:5;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]； 產量：15毫克 372 201012800 實例116 3-[(4-氯-2-甲基苯基)(4-氟苯基）曱基]_7·[(曱基磺醯基）甲 基]-li/-吲哚
將130毫克(0.32毫莫耳)從實例102之化合物添加至在 0°C的15毫升二氯甲烷中，加入156毫克(0.63毫莫耳)的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到1〇6毫克(76%理 論值）的標題化合物。 ❿ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3Η), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (t, 1H)，7.10-7.22 (m，7H)，7.28 (d，1H)，11.07 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2·50 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 440 [Μ—H]—。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak IA，5 微米 ’ 250 毫米 x 2〇 毫米；洗提 液.異己烧/乙酵6:4，流速：20毫升/分鐘；溫度：24°c. 373 201012800 UV偵測：230毫微米].分離的對掌異構物再度在對掌性層 上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物116-1:
Rt = 5.38 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烷/乙醇5:5;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：48.0毫克 對掌異構物116-2··
Rt = 6.15 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烷/乙醇5:5;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：39.0毫克 實例117 3-[(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1H-吲哚
將75毫克(0.19毫莫耳)從實例103之化合物添加至在 0°C的14毫升二氣曱烷中，加入93毫克(0.34毫莫耳）的70% 374 201012800 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度）。得到49毫克(60%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (s, 3Η), 4.75 (s, 2H), 5.90 (s，1H)，6.77-6.79 (m，1H), 6.94 (t，1H)，6.97-7.10 (m， 2H)，7.11-7.18 (m, 4H)，7.20-7.27 (m，3H)，11.13 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.31 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 428 [M-Η]— 〇 實例118 3-[(4-氣-2-氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1仄吲哚
將335毫克(0.81毫莫耳)從實例104之化合物添加至 在的25毫升二氯曱烷中，加入93毫克(0.34毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在乙 腈中，將所得的固體過濾，並將過濾液經由製備級HPLC 375 201012800 (動相：乙腈/水梯度)純化。得到286毫克(79%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (s, 3Η), 4.75 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.14 (s, 1H)= LC-MS (方法 4): Rt = 1.46 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]' 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米；❹ 洗提液：異己烷/乙醇6:4;流速：20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米].分離的對掌異構物再度在對 掌性層上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物11H-1:
Rt = 6.20 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4毫米洗提液：異己烷/乙醇5:5;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米];
對掌異構物118-2 : Q
Rt = 6.96 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米X 4毫米洗提液：異己烷/乙醇5:5;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24〇C; UV偵測：230毫微米]。 實例119 3-[(4-氣-2-氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7·[(曱基磺醯基）甲 基]-1/ί-吲哚 376 201012800
將110毫克(0.26毫莫耳)從實例105之化合物添加至在 © 〇°C的12毫升二氣甲烷中，加入126毫克(0.51毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到96毫克（81%理論 值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 3Η), 4.78 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m，2H)，7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.27 (s，1H)。 Q LC-MS (方法 5): Rt = 2.82 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [M—H]_。 實例120 3-(1-環丙基-5-氟-2,3-二氫-li/-茚-1_基)-7-[(曱基亞磺醯基） 曱基]-17/-吲哚 377 201012800
F
將62.0毫克(0.18毫莫耳)從實例93之化合物添加至在巍 〇°C的10毫升二氣曱烷中，加入43.5毫克(0.18毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得 到48毫克(74%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.26- -0.20 (m, 1Η), -0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H),® 2.88-3.05 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H)，7.12 (dd, 1H)，7.35-7.37 (m，1H), 11.0-11.1 (m，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 366 [M—H]_。 378 201012800 實例121 3-(1-環丙基-5-氟-2,3-二氫-1仏節基)-5_氟_7_[(甲基亞石备 醯基）曱基吲哚 ~
F
。將80.0毫克(0.22毫莫耳)從實例94之化合物添加至在 0C的6毫升二氯甲烷中，加入56丨毫克(〇 23毫莫耳）的 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入 曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HpLC (Rp18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得到43 6毫克 (5 2 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.26- -0.19 (m, 1Η), -0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H)，7.45 (d，1H), 11.1 (d，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]_。 379 201012800 實例122 亞磺醯基）曱 3-[卜環丙基-l-(4_氟苯基）乙基]甲武 基]-17/-吲哚 Α
類似於從實例91的化合物之合成，從273毫克(〇.81 毫莫耳)從實㈣之化合物開始製傷標題化合物。得到213 毫克(73%理論值）的標把化合物之非對掌異構物混合物。 H-NMR (400 MHZ，DMSO-d6): δ = 〇 〇4_〇 13 (m，lH)， 0.16-0.25 (m, 1H), 0.36-0.56 (m, 2H), l.5〇 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m,❿ 2H)，7.42 (d，1H), 11.05 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.67 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 354 [Μ-ΗΓ。 在對掌性層上經由製備級Η P L C分離非對掌異構物及 對掌異構物[Ist 管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 微米，250 毫米x 20毫米；洗提液··異己烷/異丙醇93:7;流速：25 毫升/分鐘；溫度：24〇C; UV偵測：230毫微米1· 2nd管 380 201012800 柱：Daicel Chiralpak AD_H，5 微米，250 毫米 洗提液：Milli-Qwater/乙醇93:7;流速：25毫# 溫度：24。(：； UV偵測：230毫微米]。將分離的對 在對掌性層上再度經由製備級HPLCphase純化（動相：乙月轰 /水梯度）：
異構物122-U
❹
Rt = 9.84 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米X 4毫米洗提液：異己烷/乙醇9:1;流速：1毫升/分 鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03-0.13 (m, 1Η), 0.15-0.25 (m, 1H), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.05 (s，1H)。 異構物122-2:
Rt = 8.31 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米x 4毫米洗提液：異己烷/乙醇9:1;流速：1毫升/分 鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1Η), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.04 (s，1H)。 381 201012800 異構物122-3:
Rt = 8.86 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米x 4毫米洗提液：異己烷/乙醇9:1;流速：1毫升/分 鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03-0.13 (m, 1Η), 0.15-0.25 (m, 1H), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.05 (s，1H)。 異構物122-4:
Rt = 10.30 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米x 4毫米洗提液：異己烷/乙醇9:1;流速：1毫升/分 鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1Η), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d，1H), 11.04 (s，1H)。 實例123 3-[l-環丙基-1-(2,4-二氟苯基）乙基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基]-Iff-吲哚 382 201012800
類似於從實例91的化合物之合成，從217毫克(94%純 ❹ 度，0.61毫莫耳)從實例96之化合物開始製備標題化合物。 得到212毫克(99%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混 合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.20 (m, 2Η), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H)，11.04 (s，1H)。 ❹ HPLC (方法 1)·· Rt = 4.64 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+。 實例124
Hl-(4_氯_2_氟苯基H-環丙基乙基]_7_[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1F-吲哚 383 201012800
將100毫克(0.27毫莫耳)從實例97之化合物添加至在 0°C的18毫升二氯曱烷中，加入66毫克(0.27毫莫耳）的70%❹ 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋 酸乙醋中並用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉 水溶液清洗。在真空將溶劑移除。將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到86毫克(83%理論值） 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.13-0.20 (m，2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.55 (s, q 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H), 11.05 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.85 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 388 [M-Η]' ° 384 201012800 實例125 3·{(4_氟苯基)[4-(三氟曱基)苯基]曱基}·7-[(曱基亞確醯基) 甲基]-1沒-吲哚
〇 將75毫克(0.18毫莫耳)從實例99的化合物添加至在〇 。(：的25毫升二氯甲烷中，加入43毫克(0.18毫莫耳）的70〇/〇 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，.並將洛液濃縮。將殘留物經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化兩次。得到65毫克(84%理論值） 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.54 (s, 3Η), 4.24 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)，11.15 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]- 〇 385 201012800 實例126 3-[(4-氣苯基)(4_氟苯基）甲基]_7_[(甲基亞續酿基） 吲哚
。將Π0毫克(0.28毫莫耳)從實例100的化合物添加至在 0C之20毫升二氯曱烷中，加入68毫克(〇 28毫莫耳）的 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到93毫克(81%理論值） 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3Η), 4.23 (d, 1H),q 4.37 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.11 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 410 [Μ-ΗΓ。 386 201012800 實例127 3-[(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基）甲基]_7_[(甲基亞磺醯基）甲 基]引哚
將65亳克(0.17宅莫耳)從實例ίο〗之化合物添加至在 0C之8毫升二氯甲烷中。加入41毫克(〇 17毫莫耳）的％% 純度之間·氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到67毫克(99%理論值) 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 O *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3Η), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H)，6.98-7.23 (m，7H), 11.07 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 。 實例128 3-[(4-氯-2-曱基苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基]-If吲哚 387 201012800
將130毫克(0.32毫莫耳)從實例1〇2之化合物添加至 在〇C之15毫升一氯甲烧中，加入78毫克(0.32毫莫耳）的❹ 70〇/〇純度之間-氯過笨甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到129毫克(96%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 2.26 (s，3H)，2.53 (s，3H)， 4.24 (dd, 1Η), 4.37 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.85 (d，1H), 6·89 (t，1H)，7.02 (d，1H), 7.08 (d，1H)，7.10-7.22 (m， 5H)，7.28 (d，1H)，11.09 (s, 1H)。 ❹ LC-MS (方法 3)·· Rt = 2.38 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]~ ° 實例129 3_[(2,4-二氟苯基)(4·氟苯基）甲基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1仄吲哚 388 201012800
將75毫克(0.19毫莫耳)從實例1〇3之化合物添加至在 〇°C之14毫升二氯曱烷中，加入47毫克(〇19毫莫耳）的7〇% 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到74毫克(95%理論值) 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3Η), 4.24 (dd, 1H)，4.38 (dd，1H)，5.89 (s，1H)，6.77 (s，1H)，6.90 (t，1H)， 6.97-7.17 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.15 (s, 1H) 〇 LC_MS (方法 3): Rt = 2.17 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 412 [M-Η]·。 實例130 3-[(4-氯-2-氟苯基)(4_氟苯基）甲基]_7_[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1丑-吲哚 389 201012800
將7〇毫克(0.17毫莫耳)從實例1〇4之化合物添加至在 0C之10毫升二氣甲烧中，力口入42毫克(0.17毫莫耳）的70%❹ 純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到76毫克(99%理論值） 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3Η), 4.24 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H), 11.14 (s, 1H)。 ❿ LC-MS (方法 3): Rt = 2.31 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 428 〇 實例131 3-[(4-氯-2-氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7-[(曱基亞磺醯基） 甲基]-1好-吲哚 390 201012800
ο 將50毫克(0.12毫莫耳)從實例105之化合物添加至在 ❹ 0°C之6毫升二氣曱烷中，加入29毫克(0.12毫莫耳）的70% 純度之間•氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到45毫克（87%理論值） 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.04 (dt, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), ❹ 11.28 (s,lH)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.70 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 446 [M—H]_。 實例132 3-(4-氯-2-曱基苯基)-3-{5-氟-7-[(甲基硫烷基）甲基]-1//-吲 畔_3_基}丙-1 -酵 391 201012800
將690毫克（1.64毫莫耳)從實例98A的化合物在ι〇毫 升THF中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在2〇毫升0 THF中的5.8毫升(5.75毫莫耳）的氫化鋁鋰在THF中的 1N溶液。然後加入1N氫氯酸，將混合物用醋酸乙酯萃取， 並將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%曱酸)後得到0.60克(97%理論值）的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ = 11.1 (s, 1 H)，7.18 - 7.28 (m, 3 Η), 7.13 (dd, 1 Η), 6.87 (dd, 1 Η), 6.82 (dd, 1 Η), 4.50 (t, 1 Η), 4.46 (t, 1 Η), 3.87 - 3.96 (m, 2 Η), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), Q 2.39 (s，3 H)，2.19 - 2.29 (m，1 H)，1.06 - 2.05 (m, 1 H)，1.96 (s，3 H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.59 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+。 實例133 3-[2-氯-4-(三氟曱基)苯基]-3j7-[(甲基硫烷基）曱基]-1付-吲 σ朵_3-基}丙-1-醇 392 201012800
F F
夺 克(2·85耄莫耳)從實例99A的化合物在2〇毫升 ™F巾的溶液在氬缝及室溫下逐滴添加至在8G毫升THF 的10毫升(9.98 $莫耳）氫化紹鐘在thf中的in溶液。然 後加入1N氫氣酸，將混合物用二氯曱烷萃取，並將有機層 經由硫酸鎂乾爍，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HpLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%甲酸)後得 到0.73克(61%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.81 (s, 1 Η), 7.56 - 7.62 (m, 2 Η), 7.36 (d, 1 Η), 7.25 (d, 1 Η), 6.93 (d, ❾ 1 Η), 6.86 (t, 1 Η), 4.88 (t, 1 Η), 4.53 (t, 1 Η), 3.88 - 3.96 (s, 2 Η), 3.35 - 3.49 (m, 2 Η), 2.29 - 2.40 (m, 1 Η), 2.08 - 2.20 (m, 1 H)，1.94 (s，3 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+。 實例134 3_(4_曱基苯基)·3_{7_[(曱基硫烷基）曱基吲哚_3_基}丙 -1-Sf- 393 201012800
將2.41克(6.57毫莫耳)從實例iOOA的化合物在20毫 升THF中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在8〇毫升 THF的23毫升(23.0亳莫耳）氫化鋁鋰在THF中的1N溶® 液。然後加入IN氫氯酸，將混合物用二氯甲烷萃取，並將 有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1% 曱酸)後得到1.77克(83%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 10.9 (s, 1 Η), 7.22 - 7.28 (m, 2 Η), 7.16 - 7.21 (m, 2 Η), 7.01 - 7.06 (m, 2 Η), 6.89 (d, 1 Η), 6.81 (t, 1 Η), 4.42 (t, 1 Η), 4.23 (t, 1 Η), 3.91 (s, 2 Η), 3.32 - 3.39 (m，2 Η)，2.22 - 2.32 (m，1 Η)，2.21 (s，3 Η)，2.03 -❹ 2·14 (m，1 Η)，1.93 (s，3 Η)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.29 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+。 實例135 3-(4-氯-3-氟苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基} 丙-1 -酵 394 201012800
F
將1.74克(4.28毫莫耳)從實例101A的化合物在7毫升 © 四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在20毫升 丁1^的15.0毫升（15.05毫莫耳）氫化鋁鋰在1'1^中的1]^溶 液。將混合物在60°C攪拌1小時後加入水及乙腈，並將懸 浮液經由矽藻土過濾。在旋轉蒸發器内將溶劑移除，並將 殘留物經由製備級HPLC純化（動相：乙腈/水梯度）。得到 1.36克（87%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), ❹ 4.35 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H)，7.27-7.38 (m, 3H), 11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.63 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [Μ-ΗΓ。 實例136 3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-{7-[(甲基硫烷基）曱基]-1//-吲哚 -3-基}丙-1 -酵 395 201012800
#將U)9克(2 56毫莫耳)從實例1〇2A的化合物在6毫升 四氮咬喃中的溶液在氬氣壓及 室溫下逐滴添加至在12毫升 THF的9.〇毫升(9.0毫莫耳）氫化紹鐘在THF中的1N溶❹ 液。將混合物在6〇°C攪拌1小時後加入水及乙腈，並將懸 浮液經由石夕藻土過濾。在旋轉蒸發器内將溶劑移除並將 殘留物經由製備級HPLC純化（動相：乙腈/水梯度）。得到 0.88克(90%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.93 (s, 3Η), 2.22-2.46 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.74 (t, 1H)，6.85-6.96 (m，2H), 7.22-7.32 (m，4H)，11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.55 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 38〇 ❹ [Μ-H]-。 實例137 3-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環·5·基)各{7_[(甲基硫烷基）甲 基]-1//-吲哚-3-基}丙-1-醇 396 201012800
Ο 將1.67克(3.86毫莫耳)從實例1〇3Α的化合物在8毫升 四氳呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在16毫升 THF的13.5毫升（13.5毫莫耳）氫化鋁鋰在THF中的1Ν溶 液。將混合物在60°C攪拌1小時後加入水及乙腈，並將懸 浮液經由石夕藻土過濾。在旋轉蒸發器内將溶劑移除，並將 殘留物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到 1.39克(92%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 11.0 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 2): Rt = 4.65 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]—。 實例138 3-{7-[(曱基硫烷基）甲基]d//-吲哚_3_基}_3_|；4_(三氟曱基)苯 基]丁-1·醇 397 201012800
將1_59克(91%純度，約6.77毫莫耳)從實例89A之化 合物及1.50克(6.77毫莫耳）的氣化銦(ΙΠ)添加至在29毫升❹ 甲苯的1.20克(6·77毫莫耳)從㈣8A的化合物卜將反應 混合物在80°C攪拌5小時。冷卻至室溫後將反應溶液與 水及醋酸乙酯混合，並將固體過濾。將過濾液之液層分離 並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級11]?]1(：：純化(動相： 乙腈/水梯度)後得到0.14克(5%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.53 (m，2H)，3.10-3.21 (m，1H)，3.21-3.29 (m, 1H)，3.93 ❹ (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.0 (s, 1H) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.20 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+。 實例139 3-(4-氯苯基)-3-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚-3-基} 丁-l-醇 398 201012800
將740毫克（1.84毫莫耳)從實例i〇4a的化合物在20 毫升四氫吱17南中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在20 毫升THF的5.5毫升(5.5毫莫耳）氫化鋁鏤在THF中的1N 溶液。將混合物在室溫攪拌2小時後加入水及二氯甲烷， 並將液層分離。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層 用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。 得到437毫克(66%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 5H), 10.9 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 5): Rt = 2.52 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+。 實例140 3-(4-氯苯基(曱基硫烷基）曱基]_17^吲哚_3_基}戊小 醇 399 201012800 * t
將3.04克（14.10毫莫耳）的3-(4-氯苯基)戊-u·二醇(類 似於實例88Α及89Α的化合物之合成從1-(4-氯苯基）丙 酮及醋酸乙酯開始製備）及3.12克（14.10毫莫耳）的氣化銦❹ (III)添加至在60毫升曱苯的2.50克（14.10毫莫耳)從實例 8A的化合物中。將反應混合物在80°C攪拌5小時。冷卻 至室溫後，將反應溶液與水及醋酸乙酯混合，並將固體經由 石夕蒸土過滤去除。將過渡液之液層分離，並將水層用醋酸 乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得 到2.13克(40%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (t, 3Η), 1.97 (s, 3H), ® 1.98-2.38 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H)，10.9 (s，1H)。 LC，MS (方法 4): Rt = 1.38 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]~ ° 400 201012800 ❾ 實例141 3-(4-氣苯基)-3-環丙基-3]7·[(ψ基硫烧基）曱基]兽令朵 -3-基}丙-1-醇
ΟΗ 將62毫克(0.15毫莫耳)從實例1〇5八的化合物在〇 5毫 升四氫呋喃中的溶液在氩氣壓及室溫下逐滴添加至在i毫 升THF的0.51毫升(〇.51毫莫耳）氫化鋁鋰在THF中的in 溶液。將混合物在60°C攪拌丨小時後與水及乙腈混合，並 將懸浮液經由矽藻土過濾。在旋轉蒸發器内將溶劑移除， ❹ 並將殘留物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。 得到52毫克(93%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.20-0.10 (m, 2Η), 0.34-0.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.27-2.50 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 4.30 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d，1H)，11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]_。 401 201012800 實例142 3-(2,3-二氫-1，4-苯並二嘮畊_6_基)_3_{7_[(甲基硫烷基）曱 基]-1丑-吲哚-3-基} 丁小醇
將625毫克(1.47毫莫耳)從實例i〇6a的化合物在3毫 升四氫呋喃中的溶液在氬氣壓及室溫下逐滴添加至在6毫 升THF的5.H毫升(5.14毫莫耳）氫化铭裡在THF中的in 溶液。將混合物在60°C攪拌1小時後與水及乙腈混合，並將 懸浮液經由矽藻土過濾。在旋轉蒸發器内將溶劑移除，並 將殘留物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得 到491毫克(87%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H) 2.15-2.25 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.25 (t, 1H), 6.63-6.73 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (d，1H)，7.21 (d，1H)，10.9 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.28 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 383 [M—H20+NH4]+。 402 201012800 實例U3 3--(4薛氣笨基)·3仆[(甲基亞續醯基)甲基]丨料南戍
ΟΗ ❹
〇〇C的6古ί克毫莫耳)從實例140之化合物添加至在 純产之二氯伐中，加入4〇毫克(〇.16毫莫耳)的7〇% 入^毫二氯過笨甲酸，並將混合物在室溫獅2小時。加 甲醇，並將洛液濃縮。將粗產物經由製備級HPLC ❺ es A /v目乙腈/水梯度)後得到62毫克(99%理論值）的標 通化口物之非對掌異構物混合物。 tmiR (伽 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (t，3H)，1.99-2.11 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 11.1 (s, 1H) ° LC-MS (方法 3): Rt = 1.73 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]- ° 403 201012800 實例144 3-(4-氣·2-氟笨基)·3_{7_[(ψ基績醯基）曱基]播射、_ 丙-1 -醇
荠將33.2毫克(0.12毫莫耳）的60%純度之間-氣過笨甲酸 加至2 5毫升二氣曱烧的40.0毫克(0.11毫莫耳)從實例 #之化&物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮，並 f殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/ 水梯度並加入0· 1 %曱酸)後得到丨6.2毫克(37%理論值）的標 題化合物。 K-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.31 - 7.40 Ο Κ 4 Η), 7.18 (dd, 1 Η), 7.11 (d, 1 Η), 6.96 (t, 1 Η), 4.67 -4·76 (m, 2 Η), 4.62 (t, 1 Η), 4.51 (t, 1 Η), 3.34 - 3.43 (m, 2 Η), 2.88 (s，3 Η)，2.27 - 2.38 (m，1 Η)，2.09 - 2·20 (m，1 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt= 1.73 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+。 實例145 3、(4-氯-2-曱基苯基)-3-{7-[(乙基磺醯基）甲基]-l/ί-吲哚-3- 404 201012800 基}丙-1-醇
將106毫克(0.43毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯甲酸 添加至在12毫升二氣曱烷的80.0毫克(〇·2ΐ毫莫耳)從實例 10之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮， 並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腑 /水梯度並加入0.1%曱酸)後得到45毫克(51 %理論值）的標 題化合物。 】H-NMR (400 MHz, DMSO-木)：δ = 11.0 (s，1 H)，7.26 - 7,30 (m，2 Η)，7.22 (d，1 Η)，7.19 (d，1 Η)，7.12 (dd，1 Η)，7.08 (d， 1 Η), 6.92 (t, 1 Η), 4.66 - 4.76 (m, 2 Η), 4.49 - 4.56 (m, 2 Η), 3.32 - 3.46 (m, 2 Η), 3.02 (q, 2 Η), 2.42 (s, 3 Η), 2.21 - 2.32 (m，1 Η)，1.96 2.07 (m，1 Η), 1.19 (t，3 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分鐘；MS (ESIp〇s)· m/z = 4〇6 [M+H]+。 實例146 基]σ朵-3-基}丙-i_ 醇 405 201012800
將140毫克(0.36毫莫耳)從實例137之化合物添加至在❹ 〇°C的24毫升二氯曱烷中，加入176毫克(0.72毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙酯中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到43毫克(28% 理論值）的標題化合物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07-2.18 (m, 1Η), Q 2.24-2.35 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (d，1H), 7.26 (d，1H), 7.34-7.46 (m, 3H)，11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.19 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+。 406 201012800 實例147 =(4-氯本基)_M7_[(甲基俩基)甲基]抓啊、_3_基}戍小
OH
^023(5:67亳莫耳)從實例140之化合物添加至在0 的^升一乳甲燒中’加入2.80克(11.34毫莫耳)的7〇% 純度之古間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫授摔、2小時。加 入15宅升甲醇’並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度；)後得到176克（77%理論值）的標 題化合物。 '
h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.61 (t, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)，7.42 (d, 1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.86 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 404 [Μ-ΗΓ。 407 201012800 實例148
3-(4-氯-2-曱基苯基)-3-{5-氟-7-[(曱基續醯基）甲基口 哚-3-基}丙-1-醇 H
將53.5毫克(0.22毫莫耳）的70%純度之間、氯過笨曱分 添加至在0°C的3毫升二氯曱烷的40.0毫克(〇.u毫莫奴 從實例132之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。） 入2毫升曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HpLc σ (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)純化後得 到24.0毫克(55%理論值）的標題化合物。 于
'H-NMR (400 MHz, DMS0^6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.33 - 7.35 Q (m，1 Η)，7.19 - 7.24 (m，2 Η)，7·14 (dd, 1 Η)，6.95 - 7·03 (m， 2 Η), 4.70 - 4.80 (m, 2 Η), 4.48 (t, 1 Η), 3.30 - 3.44 (m, 3 Η), 2.91 (s, 3 Η), 2.39 (s, 3 Η), 2.17 - 2.30 (m, 1 Η), 1.96 - 2.07 (m, 1 Η) 〇 LC-MS (方法 6): Rt = 2.15 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+。 408 201012800
實例149 4-(4-氣-2-甲基笨基)邻·氟曱基硫烧基)甲 哚-3-基} 丁腈 ^
λ 4毫克(2.67毫莫耳)的氰化卸及8丨毫克(〇 〇7毫 莫耳）的4-况#-二曱基胺基吡啶添加至在3〇毫升DMs〇 608毫克(1·33毫莫耳)從實例WA的化合物中。將混合物 在120°C授拌2小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙鴨 中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液 g 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%甲 酸)後得到154毫克(30%理論值）的標題化合物。 ❹ ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.34 - 7.36 (m, 1 Η), 7.24 - 7.30 (m, 2 Η), 7.18 (dd, 1 Η), 6.95 (dd, 1 Η) 6.84 (dd, 1 Η), 4.38 (t, 1 Η), 3.87 - 3.97 (m, 2 Η), 2.37 - 2.48 (m，3 Η), 2.40 (s，3 Η)，2.13 - 2.26 (m，1 Η)，1.96 (s, 3 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+。 409 201012800 實例150 4-[2-氯斗(三氟曱基)苯基]斗{7·[(曱基硫烷基）甲基]心如引 哚-3-基} 丁腈
c F
將Π6毫克(2.7〇毫莫耳)的氰化釺及8 2毫克(〇 〇7毫 莫耳）的一曱基胺基π比唆添加至在29毫升DMs〇的 664毫克（1.35毫莫耳)從實例1〇8A的化合物中。將混合物 在120°C攪拌1小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯 中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%曱❹ 酸)後得到460毫克(81%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.86 (s, 1 Η), 7.58 - 7.65 (m, 2 Η), 7.47 (d, 1 Η), 7.27 (d, 1 Η), 6.96 (d, 1 Η), 6.89 (t, 1 Η), 4.85 (t, 1 Η), 3.89 - 3.97 (m, 2 Η), 2.43 -2.62 (m，3 Η), 2.24 - 2.38 (m，1 Η)，1.95 (s，3 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·33 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+。 410 201012800 實例151 腈 Ο 4-(4-曱基苯基)-4-{7-[(甲基硫烷基）曱基]_17:Γ_吲唯冬基}丁
毫 的
2.08克(5.15毫莫耳)從實例109Α的化合物中。將混合物在 120°C擾摔1小時後濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙g旨中， 用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氣化鈉水溶液清洗， 經由硫酸鎂乾燥，過遽並滚縮。將粗產物經由製備級HpLC
純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%曱酸)後得 到1.92克(99%理論值）的標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+ ° 實例152 4-(4-氣-3-氟苯基)_4-{7-[(甲基硫烷基）曱基哚_3_基} 丁腈 411 201012800
將Ο.38克(5.9〇毫莫耳）的氰化鉀添加π 丽0的㈢克⑽毫莫耳)從實例_的化升 混合物在歡勝3小時，紐酸乙自旨添加至反麟液中將© 並將混合物时清洗^ :欠及聽和的氣化鈉水溶液清洗一 次。將合併的有機層移除溶劑，並將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到〇 95克（86%理論值) 的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3Η), 2.28-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H)，7.24 (dd，1H), 7.34 (d，1H), 7.42 (dt，2H)，7.47 (t, 1H),❹ 11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.91 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+。 實例153 4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-17/-吲哚 -3-基} 丁猜 412 201012800
將0.30克(4.57毫莫耳）的氰化卸添加至在a毫升 DMSO的1.05克(2.28耄莫耳)從實例的化合物中。將 混合物在80°C攪拌3小時，將醋酸乙酯添加至反應溶液中， 並將混合物用水清洗兩次及用飽和的氯化鈉水溶液清洗一 次。將合併的有機層移除溶劑，並將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到〇 74克(83%理論值) 的標把化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)； δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.95 (d, 1H)，7.26 (d，1H)，7.28-7.37 (m，3H)，U1 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.78 分鐘；DCI_MS (ESIp〇s): m/z = 391 [M+H]+ 〇 實例154 4-(2,2-二氟-l，3-苯並二氧戊環_5_基甲基硫烷基）甲 基]-1//-口引0朵-3-基} 丁月青 413 201012800
將0.37克(5.76毫莫耳）的氰化鉀添加至在％毫升 DMSO的1.35克(2.88毫莫耳)從實例U2A的化合物中。將❿ 混合物在80°C攪拌3小時，將醋酸乙酯添加至反應溶液中， 並將混合物用水清洗兩次及用飽和的氯化鈉水溶液清洗一 次。將合併的有機層移除溶劑，並將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到0 9〇克理論值） 的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.94 (s, 3H), 2.29-2.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 2H),❹ 11.1 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.89 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+。 實例155 4-{7-[(曱基硫烧基）甲基]_1凡吲哚-3-基}-4-[4-(三氟曱基）苯 基]戊腈 414 201012800
F
CN 將33毫克(0.50毫莫耳）的氰化鉀添加至在i 5毫升 © DMSO的118毫克（0.25毫莫耳)從實例U3A的化合物中。 將混合物在8MC猜4小時，將水及二氣曱烧添加至反應 溶液中，並將液層分離。將有機層用二氣甲烧萃取，並將合 併的有機層移除溶劑。將粗產物經由製備級HpLC純化(動 相：乙腈/水梯度）。得到62毫克(62%理論值）的標靶化合 物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.47-2.64 (m, 2H), 3.94 ❹ （q, 2H), 6.72 (d，2H)，6.90 (t, 1H), 7.40 (d, 1H)，7.49 (d，2H), 7.62 (d，2H)，11.1 (s，1H)。 LC，MS (方法 9): Rt = 1.29 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 401 。 實例156 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(曱基硫烷基）甲基]-li/-吲哚-3-基}戊腈 415 201012800
將128毫克（1·96毫莫耳）的氰化鉀添加至在8毫升 DMSO的430毫克(0.98毫莫耳)從實例114α的化合物中。 將混合物在80°C攪拌8小時，將水及二氣曱烷添加至反應© 溶液中，並將液層分離。將有機層用二氯甲烷萃取，並將 合併的有機層移除溶劑。將粗產物經由製備級HPLC純化 (動相··乙腈/水梯度）。得到280毫克(77%理論值）的標靶化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 6.69-6.75 (m, 2H)，6.89 (dd，1H), 7.25-7.36 (m，5H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.46 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 367 ◎ [Μ-ΗΓ。 實例157 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基硫烷基）曱基吲哚-3-基}己腈 416 201012800
將223亳克(3.43毫莫耳）的氰化鉀添加至在12毫升 DMSO的775毫克（1.71毫莫耳)從實例115A的化合物中。 將混合物在80。(：攪拌12小時，將水及二氯曱烷添加至反 應溶液中，並將液層分離。將有機層用二氯曱烷萃取，並將 合併的有機層移除溶劑。將粗產物經由製備級HPLC純化 (動相：乙腈/水梯度）。得到551毫克(84%理論值）的標靶化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (t, 3Η), 1.97 (s, 3H), 1.96-2.23 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)，11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 4): Rt = 1.51 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 381 [M-H]" ° 實例158 4_(4_氯苯基)+環丙基-4-{7-[(曱基硫烷基）曱基]-1//-吲哚 -3-基} 丁月膏 417 201012800
將16毫克(0.25毫莫耳）的氰化鉀添加至在1毫升 DMSO的57毫克(0.12毫莫耳)從實例116A的化合物中。 將混合物在80°C攪拌16小時，將水添加至反應溶液中， 並將粗產物直接經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度）純 化。得到29毫克(60%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.20- -0.12 (m, 2Η), 0.38-0.51 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.49-2.64 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.65 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.55 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 393 [M-Η]—。 實例159 4-(2,3-二氬-1，4-苯並二噚畊-6-基)-4-{7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1开-σ朵-基}戍腊 418 201012800
CN
將l5〇毫克（2 3〇奈 DMS〇的530毫克（η^ΐ)的亂切添加至在10毫升 兄U.15毫莫耳)從實例117A的化合物中。 將混·合物在80°C攪抹 、 、 見件16小時，將醋酸乙酯添加至反應溶 液中’並將此a物用水清洗兩次及用飽和的氣化納水溶液 清洗一次。將合併的有機層移除溶劑，並將粗產物經由製 備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）。得到328毫克(73〇/〇 理論值)的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.59 (s, 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.66-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.55 分鐘；DCI_MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+。 實例160 4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{7-[(曱基亞磺醯基）曱基]-li/-吲哚-3-基} 丁腈 419 201012800
CN 將300毫克(0.81毫莫耳)從實例152之化合物添加至在 〇°C的55毫升二氯曱烷中，加入198毫克(0.81亳莫耳)的❹ 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙酯中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化納 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度;)後得到266毫克 (8 5 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.56 (m, 7Η), 4.18-4.39 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), ® 7.38-7.52 (m，4H)，11.2 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.31 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+。 實例161 4-(4-乳-2,6-一氟苯基)-4-{7-[(曱基亞石黃酿基）甲基]n朵 -3-基} 丁腈 420 201012800
❺ 。將加毫克(0.59毫莫耳)從實例153之化合物添加至在 0C的40毫升二氯甲烷中，加入198毫克(〇81毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在〇〇c撥摔2小時。 加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙 酯中並用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化納水溶 液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除^將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到171毫克(71%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ❹ lH_NMR (_ MHz，DMSO-d6): δ = 2.40-2.64 (m，7H)，4.22 (d，1Η)，4.35 (d，1Η)，4.60-4.67 (m，1Η)，6.97 (t，1Η)，7.02 (d， 1H)，7.32 (d，3H), 7.43 (s，1H)，11.2 (s，1H)。 HPLC (方法 1)· Rt - 4·25 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+。 實例162 4-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環-5_基)_4_{7_[(曱基亞續醯基） 曱基]-1仄吲哚-3-基} 丁腈 421 201012800
將272毫克(0.68毫莫耳)從實例154之化合物添加至在❾ 0C的46毫升二氯甲燒中，加入167毫克(〇 68毫莫耳）的 70%純度之間-氯過本曱酸，並將混合物在室溫擾掉2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙酯中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液水及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到236毫克 (81 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.27-2.57 (m, 7Η), ❹ 4.18-4.38 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 11.2 (s, 1H) ° HPLC (方法 2): Rt = 4.44 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+。 實例163 4-(4-氣苯基)-4-{7·[(曱基亞磺醯基）甲基]-丨好-吲哚_3_基}己 腈 422 201012800
。將12f毫克(0.31毫莫耳)從實例丨57之化合物添加至在 〇C的12毫升二氣甲烷中，加入77毫克(0.31毫莫耳）的70〇/〇 純度之間-氯過笨甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級HpLc 純化(動相.乙腈/水梯度)後得到12〇毫克(96%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.59 (t, 3Η), 1.96-2.24 (m, 4H), 2.41-2.58 (m, 5H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (d, ❹ 2H), 7.48 (d，1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1·24 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]—。 實例164 4-(4-氯-2-曱基苯基)-4-{5-氟-7-[(曱基確醯基）甲基]-l/f-吲 σ朵-3-基} 丁赌 423 201012800
將87.5毫克(0·36毫莫耳）的7〇%純度之間_氣過苯甲酸 添加至在5毫升二氯甲烷在〇。(：的67.0毫克(〇 17毫莫耳）❹ 從實例149之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。加 入甲醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC(RP18管 挺；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)純化後得到36 6 毫克(51 %理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS〇.^6)： δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.43 (d, 1 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.26 (d, 1 Η), 7.19 (dd, 1 Η), 7.10 (dd, 1 Η), 7.00 (dd，1 Η)，4.70 - 4.80 (m，2 Η), 4·39 (t，1 Η)，2.91 (s，3 Η), 2.36 - 2.48 (m，3 Η)，2.39 (s, 3 Η)，2.15 _ 2.28 (m，1 Η)。© LC-MS (方法 5): Rt = 2.43 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+。 實例165 4-[2-氯-4-(三氟曱基)苯基>4_{7_[(曱基磺醯基）曱基吲 嘴-3-基} 丁腈 424 201012800
P F
❺ j二：f1，65毫莫耳)的7〇%純度之間_氯過苯甲酸 ，加至在6毫升—氯甲烧在叱的348毫克(〇.82毫莫耳)從 實例150之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其 用二氣曱烷稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗並濃縮， 並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙騎 /水梯度並加入0.1%甲酸)後得到200毫克(53%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.87 (s, 1 OH), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H)，2.44 - 2.60 (m, 3 H)，2.26 - 2.38 (m，1 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.33 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+。 實例166 4-(4-曱基苯基)-4-{7-[(曱基磺醯基）曱基；1-1好-吲哚-3-基}丁 腈 425 201012800
將251宅克（1.02笔莫耳）的70%純度之間-氯過苯曱酸 添加至在10毫升二氯曱烷的200毫克(0.60毫莫耳)從實例❹ 151之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入2毫升 甲醇，並將濃縮後的殘留物溶解在二氯曱烷中，用飽和的 碳酸氫鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘 留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯 度並加入0.1%曱酸)後得到48.0毫克(22%理論值）的標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.42 (d, 1 Η), 7.39 (d, 1 Η), 7.20 - 7.25 (m, 2 Η), 7.06 - 7.11 (m, 3 Η), q 6.94 (t, 1 Η), 4.71 (s, 2 Η), 4.18 (t, 1 Η), 2.86 (s, 3 Η), 2.35 -2.48 (m，3 H)，2.23 - 2.32 (m，1 H)，2.23 (s，3 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+。 實例167 4-(4-氯_3-氟苯基)-4-{7-[(甲基磺醯基）曱基]-1//-吲哚-3-基} 丁腈 426 201012800
P
將300毫克(0.81毫莫耳)從實例152之化合物添加至在 〇 〇°C的55毫升二氯甲燒中，加入198毫克(0.81毫莫耳)的 70%純度之間·氯過苯甲酸，並將混合物在室溫擾拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙S曰中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到266毫克 (85%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.29-2.49 (m, 4Η), 2.88 ❹ （s，3H)，4.26-4.32 (m，1H)，4.72 (s，2H)，6.97 (t，1H)，7.12 (d， 1H)，7.24 (dd，1H)，7.41-7.52 (m，4H)，11.2 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.42 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+。 實例168 4-(4-氣-2,6-二氟苯基)-4-{7-[(曱基磺醯基）曱基]-1/f-吲哚 -3-基} 丁赌 427 201012800
將461毫克（ι.18毫莫耳)從實例153之化合物添加至在 0 C的80毫升二氣曱院中，加入581毫克(2 36毫莫耳）的❹ 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在〇〇c攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙醋中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鈉 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到342毫克 (6 8%理論值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-dg)： δ = 2.40-2.64 (m, 4Η), 2.88 (s，3Η)，4.61-4.67 (m，1Η)，4.73 (s，2Η)，7.01 (t, 1Η)，7.13 (d,❹ 1H), 7.29-7.39 (m，3H)，7.45 (s，1H)，u.2 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.33 分鐘；DCI_MS (ESIp〇s): m/z = 440 [M+NH4]+。 實例169 4-(2,2_二氟-1，3-苯並二氧戊環_5_基曱基磺醯基）曱 基]-1β-吲哚-3-基} 丁腈 428 201012800
〇 ^ Ξ 144/^(1·36 〇的93毫升二氯甲院中，加入67〇毫克(2.72毫莫耳）的· 純度，間_氯過笨f酸，並將混合物在室溫鮮2小時。加 入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中 並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及鮮的氯仙水溶液清 洗，並在方疋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到352毫克(6〇%理論 值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.49 (m, 3Η), 2.88 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H)，11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.34 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 450 [M+NH4]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 429 201012800 洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米].分離的對掌異構物再度在對 掌性層上經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物169-1:
Rt = 5.86 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 對掌異構物169-2··
Rt = 6.85 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米， 250毫米x4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]。 實例170 4-{7-[(甲基磺醯基）曱基]-1开-吲哚-3-基}-4-[4-(三氟甲基）苯 基]戊腊
F
將45毫克(0.11毫莫耳)從實例155之化合物添加至在 〇°C的5毫升二氯曱烷中，加入55毫克(0.22毫莫耳）的70% 純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 430 201012800 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級111>]1(： 純化(動相：乙腈/水梯度)後得到43毫克(89%理論值)的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.68 (s, 3Η), 2.08-2.35 (m, 2H), 2.46-2.63 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。 實例171 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基磺醯基）甲基]_ 1丑·吲哚_3-基}戊腈
將180毫克(0.49毫莫耳)從實例156之化合物添加至在 0°C的20毫升二氣甲烷中，加入241毫克(0.98毫莫耳）的 70%純度之間·氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到185毫克(95%理 論值）的標題化合物。 431 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 2H), 2.43-2.60 (m, 2H)} 2.89 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 11.2 (s，1H) 〇 LC-MS (方法 5): Rt = 2.40 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 399 [Μ-ΗΓ。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：以選擇劑聚-(iV-曱基丙稀醯基-L-亮胺酸二環丙基曱基 醯胺為基準之對掌性矽膠層），5微米，250毫米χ2〇毫米；❹ 洗提液：異己烷/醋酸乙酯4:6;流速：20毫升/分鐘；溫 度：24°C; UV偵測：260毫微米]。分離的對掌異構物在對 掌性層上再度經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物m-i: ^
Rt = 4.06分鐘[管柱：以選擇劑聚-(ΛΓ_曱基丙烯酿基心 亮胺酸二環丙基甲基醯胺為基準之對掌性矽膠層），5 米 250毫米χ4毫米洗提液：異己烷/醋酸乙酯3:7;流速： 毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]; @ 產量：54.0毫克 對掌異構物m-2:
Rt = 4.83分鐘[管柱：以選擇劑聚-(γ·曱基丙烯醯基_L_亮胺 酸二環丙基甲基醯胺為基準之對掌性矽膠層），5微米^*5〇 毫米x4毫米洗提液：異己烧/醋酸乙酯3:7;流速.15毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]; 產量：55.0毫克 432 201012800 實例172 4-(4-氯苯基)-4-{7-[(甲基績酿基）曱基]引π朵_3-基}己腈
將380毫克(0.99毫莫耳)從實例157之化合物添加至在 〇°C的40毫升二氯曱烷中，加入489毫克(1.99毫莫耳)的 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到377毫克(92%理 論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (t, 3Η), 1.97-2.24 ❹ （m，4H)，2.42-2.56 (m，2H)，2.88 (s，3H)，4.72 (q，2H)，6.70 (d， 1H), 6.76 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.50 (d，1H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = l29 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 413 [Μ—ΗΓ。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：以選擇劑聚-(#-甲基丙烯醯基-L-亮胺酸3-戊基醯胺為 基準之對掌性石夕膠層），5微米，250毫米X 20毫米；洗提 433 201012800 液：異己烷/醋酸乙酯4:6;流速：20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：260毫微米]。分離的對掌異構物在對掌性 層上再度經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物172-1:
Rt = 3.70分鐘[管柱：以選擇劑聚-(7V-曱基丙烯醯基-L-異亮胺酸3-戊基醯胺為基準之對掌性矽膠層），5微米，250 毫米x4毫米洗提液：異己烷/醋酸乙酯3:7;流速：1.5毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]; 產量：102毫克 對掌異構物Π2-2·.
Rt = 4.86分鐘[管柱：以選擇劑聚-(#-曱基丙烯醯基-L-異亮胺酸3-戊基醯胺為基準之對掌性矽膠層），5微米，250 毫米X 4毫米洗提液：異己烷/醋酸乙酯3:7;流速：1.5毫 升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：260毫微米]; 產量：95毫克 實例173 4-(4-氯苯基)-4-環丙基-4-{7-[(甲基磺醯基）甲基]-1//-吲哚 -3-基} 丁赌
434 201012800 的將4:克Γ6毫莫耳)從實例158之化合物添加至在 純产之PI%二:甲烧中’加入29毫克(0.12毫莫耳）的70% 人Γ毫Γ甲酿Γ酸’並將混合物在0〇c擾摔2小時。加 並用飽矛的山，^將〉谷液濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中 溶液、水及飽和的氯化二青 HPL:t= 溶劑移除。將粗產物經由製備級 ❹ 、、、屯化(動相：乙腈/水梯度)後得到21毫克(82%理論值) 的才示通化合物。 W-NMR (_ MHz，DMS0.d6): δ = _Gg 12 ㈣，2h)， 0.38-0.53 (m，2H)，1.63-1.73 (m，1H)，212_2 34 (m，2H)， 2.49-2.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (q> 2H), 6.51 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.57 (s, 1H)，11.2(s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.52 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = Ο 427 [M+H]+ 〇 實例174 4-(2,3-二氫-1，4-苯並二十井-6,基；曱基磺醯基）曱 基]-177-叫卜朵-3-基}戊腈 435 201012800
。將185毫克(0.47毫莫耳)從實例159之化合物添加至在 0C的32毫升二氣曱烧中’加入232毫克(〇 94毫莫耳)的❹ 70%純度之=·氣過苯甲§《，並將混合物在室溫祕2小 時加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙醋中並用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氣化鈉 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到eg毫克 (64%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.60 (s, 3H), 2.08-2.25 (m，2H)，2.36_2.53 (m，2H), 2.89 (s，3H)，4.17 (s，4H)，4.72 (s，❹ 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.82 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)，11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.13 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+。 實例175 3-(5-氣-1-環丙基-2,3-二氫-1β-茚-1-基)-7-[(曱基硫烷基）甲 基吲哚 436 201012800
Cl
G :0.()3毫升((UO宅莫耳)的三氟醋酸添加至在16毫升 曱燒在〇C的70.0毫克(ο.%毫莫耳)從實例11SA之化 口勿及65.4毫克(0.37毫莫耳)從實例8A的化合物中，並將 奶合物在G°C麟4小時。將其用二氯曱烧稀釋並添加至 飽和的氯化銨水溶液，將液層分離，將水層用二氯曱烷萃 取，並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將 殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙骑/水 梯度並加入0.1%甲酸)後得到48.8毫克(40%理論值）的標題 化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ = 10.9 (s, 1 Η), 7.35 (d, 1 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.07 (dd, 1 Η), 6.88 (dd5 1 Η), 6.68 - 6.74 (m, 3 Η), 3.87 - 3.97 (m, 2 Η), 2.88 - 3.04 (m, 2 Η), 2.52 -2.60 (m, 1 Η), 2.08 - 2.16 (m, 1 Η), 1.96 (s, 3 Η), 1.46 - 1.56 (m, 1 Η), 0.41 - 0.53 (m, 2 Η), 0.00 - 0.07 (m, 1 Η), -0.24 --〇·17 (m，1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 366 [Μ-ΗΓ 〇 437 201012800 實例176 3-(6-氣小環丙基·2,3·二氫·1㈣Ά)_7_[(曱基硫烧基）甲 基]-1//-吲哚
物及65.4毫克(0.37毫莫耳)從實例8Α的化合物中，並將混
合物在0。(：擾拌4小時。將其用二氣甲烧稀釋並添加至飽 和的氯化銨水溶液，將液層分離，將水層用二氯甲烷萃 取，並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將 殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水 梯度並加入0.1%曱酸)後得到52.4毫克(42%理論值）的標題❹ 化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 10.9 (s, 1 Η), 7.32 (d, 1 Η), 7.28 (d, 1 Η), 7.22 (dd, 1 Η), 6.89 (dd, 1 Η), 6.68 - 6.76 (m, 3 Η), 3.87 - 3.99 (m, 2 Η), 2.86 - 3.01 (m, 2 Η), 2.50 -2.59 (m, 1 Η), 2.05 - 2.14 (m, 1 Η), 1.97 (s, 3 Η), 1.47 - 1.56 (m，1 Η), 0.43 - 0.56 (m，2 Η), 0.03 - 0·11 (m，1 Η)，-0.18 --0.11 (m, 1 Η) 〇 438 201012800 LC-MS (方法 4): Rt =丨 68 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 366 [Μ-ΗΓ。 實例177 2=1-{7_[(曱基硫烷基）曱基]-1丑-吲哚-3-基}-1-[4-(三氟甲基) 苯基]乙基)環丙腈[反_非對掌異構物混合物]
r： F
將0.02毫升(0.24毫莫耳）的三氟醋酸及43.3亳克(0.20 毫莫耳）的氯化錮(III)添加至在2毫升二氯曱烷在室溫的 50.0毫克(0.20毫莫耳)從實例132A之化合物及69.5毫克 (0.39宅莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物在迴流下 加熱過夜。將其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)後得到 9.0毫克（11%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.62 - 7.69 (m, 2 Η), 7.48 - 7.56 (m, 2 Η), 7.39 - 7.44 (m, 1 Η), 6.85 - 6.91 (m，1 Η)，6.70 (t，1 Η)，6·67 (t，1 Η)，6.58 (d，1 Η)，6.50 (d, 1 Η), 3.88 - 4.00 (m, 2 Η), 2.31 - 2.44 (m, 0.5 Η), 1.92 - 439 201012800 2.00 (m, 3.5 Η), 1.52 - 1.62 (m, 3.5 Η), 1.44 - 1.52 (m, 0.5 Η), 1.29 - 1.39 (m，1 Η), 1.00 _ 1.07 (m，0.5 H)，0.85 - 0.95 (m, 0.5 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = i 3i 分鐘；ms (ESIneg): m/z = 413 [M-H]' 〇 實例178 2_[l-(2,4-二氟苯基)小卜!；(曱基硫烷基）曱基]]丑-吲哚_3-基}乙基]環丙腈[反_非對掌異構物混合物]
F @ 古將〇.08毫升（1.08毫莫耳）的三氟醋酸及218毫克(0.99 毫莫耳）的氯化銦(III)添加至在8毫升二氯曱烷在室溫的 2〇〇毫克(0.90毫莫耳)從實例133A之化合物及318毫克❹ (1.79毫莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物在迴流下 加熱過夜。將其濃縮並將殘留物經由製備級HpLc純化 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%甲酸)後得到 128毫克(37%理論值)的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-木)：δ = lU (s，j H)，7 66 _ 7 % (m, 0.5 Η), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 Η), 7.32 (d5 〇.5 U)[ 7 2? (d> 〇 5 440 201012800 Η), 7.11 - 7.19 (nj iu\ 7Λ1 ! m c )，.〇1 — 7·10 (m，1 H)，6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (χ^ ι ττ\ c. w二 ^6.54(d,〇·5H),6.46(d，0.5H)， 1.96(s, 1.5 H) 5 235-2·45^1Η)? 1.97(s, 1.5 H), 】m “ （S，h5 H)，1.60 (s，1.5 H)，1.38 _ 1.50 (m， 1 H)，1.30 - 1.37 f (Λ c TT、 1 H)，0.91 - 0.98 (m，0.5 H)，0.78 - 0.85 (m, U.5 rl) °
LC-MS (方法 4):Rt [M-Η]—。 實例179 1·42分鐘 MS (ESIneg): m/z = 381 2-[l-(4-氣笨基f L久非對旱異構物混合物]
·〇*鼠-7-[(曱基硫炫基）甲基]-lF-吲口朵 基}乙基]裱丙腈[及_韭 謇曾ή·、/λ -克(1 %亳莫耳）的氯化銦(III)及0.12毫升（I.58 氟醋酸添加至在9毫升二氯曱烧在室溫的350 I .毫莫耳)從實例75Α之化合物及308毫克（1.58毫 又铲從實例11Α的化合物中，並將混合物在迴流下加熱15 刀、里。將其用二氣甲烧稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、 ^及餘和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 /辰縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 441 201012800 乙腈/水梯度並加入〇·1%曱酸)後得到32 5毫克(5〇/〇理論值) 的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.44 - 7.48 (m, 1 Η), 7.25 - 7.40 (m, 4 Η), 6.76 - 6.83 (m, 1 Η), 6.26 (dd, 0.2 Η), 6.17 (dd, 0.8 Η), 3.87 - 3.99 (m, 2 Η), 2.28 - 2.39 (m, 1 Η), 1.99 (s, 0.6 Η), 1.98 (s, 2.4 Η), 1.50 - 1.57 (m, 3.8 Η), 1.27 - 1.43 (m，1·2 Η)，0.95 - 1.03 (m，0.2 Η), 0.78 - 0.86 (m， 0.8 Η)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.50 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 397 [M-H]~ 〇 實例180 3-[l-(4-氯苯基)_i_(2,2_二氟環丙基）乙基]_7_[(曱基硫烷基） 曱基]-2,3-二氣引η朵
將溶解在1毫升曱苯中的76 2毫克(0.43毫莫耳)從實 例8Α之化合物添加至在1毫升曱苯在室溫的190毫克(0.86 毫莫耳）的氯化銦(III)及1〇〇毫克(0 43毫莫耳)從實例134Α 的化合物中，並將混合物在8〇。〇攪拌2小時。然後再度加 入1.90克(8.60毫莫耳）的氣化銦(111)，並將混合物在8〇。〇 442 201012800 攪拌1小時。將其用甲笨稀釋並用水清洗，並將有機層經 由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得 到16.0毫克（10%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.33 - 7.38 (m, 3 Η), 7.26 - 7.31 (m, 2 Η), 6.89 (d, 1 Η), 6.64 - 6.75 (m, 2 Q Η), 3.89 - 3.97 (m, 2 Η), 2.39 - 2.54 (m, 1 Η), 1.98 (s, 3 Η), 1.55 - 1.68 (m，4 Η), 1·41 - 1.53 (m，1 H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 3·06 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [Μ-ΗΓ。 實例181 3-(1-乙基-5-氟-2,3-二氫曱基硫烷基）曱 基]-1/^引哚
F
將515毫克(2.33毫莫耳）的氯化銦(in)及0.17毫升(2 22 ，莫耳）的三氟醋酸添加至在12毫升二氣曱烷在〇。〇的4〇〇 毛克(2.22毫莫耳)從實例135A之化合物及393毫克(2 22 亳莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物在室溫攪拌】 443 201012800 小時。將其用二氣甲烷稀釋，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱； 動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到33毫克(4°/〇理 論值)的標題化合物之非對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ = ι〇.8 (s, 1 Η), 7.09 (dd, 1 Η), 6.98 - 7.06 (m, 3 Η), 6.87 - 6.95 (m, 2 Η), 6.78 (t, 1 Η), 3.86 - 3.96 (m, 2 Η), 2.88 - 3.03 (m, 2 Η), 2.46 - 2.55 (m, 1 Η), 2.15 - 2.27 (m，2 Η), 1.98 - 2.10 (m，1 Η)，1.95 (s，3 Η)，0.78 (t, 3 Η) ° ❹ LC-MS (方法 4): Rt = 1.62 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]' ° 實例182 3-{l-環丙基-l-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]乙基} 7·[(曱基硫烷 基）甲基]-1//-吲哚
將0.02毫升(0.24毫莫耳)的三氣醋酸添加至在4毫升 二氯曱烧的50.0毫克(〇·2〇毫莫耳)從實例136八之化合物 及35.7毫克(0.20宅莫耳)從實例8Α的化合物中並將混合 444 201012800 物在室溫攪拌過夜。將其濃縮，並將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/0曱 酸)後得到10.0毫克（12%理論值）的標題化合物之非對掌異 構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DUSO-d6): δ = 11.0 (s, 1 Η), 8.01 (t, 1 Η)，7.63 (d，1 Η)，7.42 (d，1 Η)，7.27 - 7.30 (m，1 Η)，6.84 (d, 1 Η), 6.64 (t, 1 Η), 6.53 (d, 1 Η), 3.87 - 3.96 (m, 2 Η), 1.97 (s, 3 Η), 1.64 - 1.73 (m, 1 Η), 1.60 (s, 3 Η), 0.46 - 0.50 (m, 2 Η), 0.16 _ 0·25 (m，2 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·44 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 406 [Μ-ΗΓ。 實例183 3_[1-環丙基-1·(4-甲基苯基）乙基]-7-[(甲基硫烷基）曱 基]-1/ί·ρ引哚
將0.23毫升(3.00毫莫耳）的三氟醋酸添加至在44毫升 二氯甲烷的885毫克(4·99毫莫耳)從實例8Α之化合物及 440毫克(2.50毫莫耳)從實例137Α的化合物中，並將混合 物在室溫擾拌過夜。將反應混合物在旋轉蒸發器内濃縮。 445 201012800 將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙精/ 水梯度並加入0.1%甲酸)後得到87.4毫克（10%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-t/6)： δ = 10.9 (s, 1 Η), 7.33 (d, 1 Η), 7.12 - 7.20 (m, 2 Η), 6.99 - 7.05 (m, 2 Η), 6.80 - 6.86 (m, 1 Η), 6.60 - 6.66 (m, 2 Η), 3.87 - 3.97 (m, 2 Η), 2.24 (s, 3 Η), 1.97 (s, 3 Η), 1.51 - 1.60 (m, 1 Η), 1.49 (s, 3 Η), 0.43 - 0.51 (m, 1 Η), 0.34 - 0.42 (m, 1 Η), 0.14 - 0.21 (m, 1 Η), 0.02 -0.10 (m，1 Η)。 ❹ LC-MS (方法 9): Rt 1.44 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 334 [M-Η]—。 實例184 3-[l-(4_氯苯基)_1-環丙基乙基]曱基硫烷基）曱基]_1Λτ· 吲哚
s 將6〇〇古毫克(3.〇5毫莫耳)從實例⑽八之化合物及Ο Ν 毫升^3.66笔莫?)的二氣醋酸添加至在*毫升二氣甲炫的 541毫克(3.05 $莫耳)從實例8八的化合物中。將反應混合 物在室溫麟3G分鐘，然後將粗產祕由㈣級ΗPLC (動 446 201012800 相：乙腈/水梯度)純化三次並在矽膠上經由快速層析法(動 相：環己烧/醋酸乙酯10/1)純化一次。得到441毫克(41% 理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05-0.15 (m, 1Η), 0.17-0.25 (m, 1H), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.85 (d，1H)，7.26-7.37 (m，5H)，10.9 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.35 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+。 實例185 3-{l-環丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-[(曱基硫烷基） 曱基]-1好-吲哚
F
類似於從實例184的化合物之合成，從462毫克(2.61 毫莫耳)從實例8A之化合物及600毫克(2.61毫莫耳)從實例 139A的化合物製備標題化合物。得到273毫克(27%理論值) 的標乾化合物。 447 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.11-0.19 (m, 1H), 0.22-0.30 (m, 1H), 0.41-0.57 (m, 2H), 1.51 (s5 3H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), ll.〇 (Sj 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.35 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+。 實例186 3-[l-環丙基-1-(3-氟-4-曱氧基苯基）乙基]-7_[(曱基硫烷基）❹ 曱基]-li/-吲哚
F
將100毫克(0.48毫莫耳)從實例140A之化合物及0.04 毫升(〇·57毫莫耳）的三氟醋酸添加至在2 5毫升二氯曱烷的 84毫克(〇·48毫莫耳)從實例8A的化合物中。將反應混合物 在室溫攪拌30分鐘，並將粗產物直接經由製備級HPLC (動 相：乙腈/水梯度）純化。得到63毫克(361%理論值)的標題 化合物。 448 201012800 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 〇 〇5_〇 13 (m，1H)， 0.16-0.24 (m，1H)，0.36_0.53 (m，2H)，148 (s，3H)，151159 (m，1H)，1.97 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3 92 (q，2H)，6 61_6 7〇 (m， 2H)，6.85 (dd，1H)，6.98-7.07 (m，3H)，7 33 (d, m)，1〇 9 (s， 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.94 分鐘；MS (ESIneg): m/z =⑽ [M-H]' 〇 e 實例187 内基乙基]-7-[(曱基硫烧基）曱 3-[ 1-(1-苯並σ塞吩-5-基)-1-環 基]-1//-ρ引哚
❹ 將600毫克(2.75毫莫：^w * 毫升(3.30毫莫耳）的三氟、^^實例141A之化合物及〇.25 招7毫克(2.75毫莫耳)從實加至，毫升二氯甲烧的 物在室溫縣30分鐘，⑼…^"合财。將反應混合 ia * 7 ”、、從將粗產物經由製備級HPLC (動 ··/ u純化兩次並切膠上㈣快速層析法(動 目衣己烧/醋酸乙酉旨1〇/1)純化一次。得到刪毫克(39% 理論值）的標題化合物。 449 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-dg)： δ = 0.08-0.17 (m, 1H), 0.21-0.29 (m, 1H), 0.39-0.56 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (d，1H)，7.91 (d，1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]_ 〇 實例188 3·[1·環丙基-l-(2,3_二氫-l，4_笨並二α等畊_6_基）乙基]_7七曱 基硫烷基）曱基吲哚
將400毫克（1.82毫莫耳)從實例M2A之化合物及〇·ΐ7❹ 毫升(2.18毫莫耳）的三氟醋酸添加至在3毫升二氯曱烷的 322毫克（1.82毫莫耳)從實例8A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌30分鐘，然後將粗產物經由製備級1_1]?1^：(動 相：乙腊/水梯度)純化兩次並從乙腈結晶一次。得到〗84毫 克(27%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.03-0.12 (m, 1Η), 0.16-0.24 (m, 1H), 0.33-0.52 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.57 450 201012800 (m, 1H), 1.98 (s,3H) 3 ,
Λ J·92 (q, 2H), 4.17 (s, 4H), 6.64-6.76 (m, 6.85 (d, 1H), 7 r 1T 肌d ，H)，10 9(S，1H)。 HPLC (方法 1). r 4 實例 189 分鐘；MS(EIP〇S):m/z = 379 [M]+。 基)-1-環丙基乙基]-7-[(曱基硫烷 3-[l-(l，3-苯並二氡戊環_ 基）曱基]-li/-弓卜朵
❹
山將600毫克(2.91毫莫耳)從實例i43a之化合物及㈣ 耄升(3.49毫莫耳）的二氟醋酸添加至在4毫升二氯甲烷的 516毫克(2.91毫莫耳)從實例8A的化合物中。冑反應混合 物在至狐觀f 30分鐘，㉟後將粗產物經纟製備級(動 相：乙腈/水梯度)純化兩次。得到π毫克(35%理論值)的 標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.05-0.13 (m, 1Η), 0.17-0.28 (m, 1H), 0.34-0.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.64-6.87 (m, 6H), 7.31 (d, 1H), 10.9 (s，1H)。 ’ 451 201012800 HPLC (方法 1): Rt = 4.91 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+。 實例190 3-[l-環丙基-l-(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環_5_基）乙 基]-7-[(甲基硫烷基）甲基]-lif-吲哚
類似於從實例186的化合物之合成，從32毫克(0.18 毫莫耳)從實例8A之化合物及43毫克(0.18毫莫耳)從實例 144A的化合物製備標題化合物。得到38毫克(53%理論值） 的標化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.10-0.18 (m, 1Η), 0.21-0.30 (m, 1H), 0.39-0.55 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.39 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+。 452 201012800 實例191 3-[1-(4_氯苯基)-1-環丙基丙基]-7-[(曱基硫烷基）甲基 吲哚
類似於從實例186的化合物之合成，從84毫克(0.48 毫莫耳)從實例8A之化合物及1〇〇毫克(〇 48毫莫耳)從實例 145A的化合物製備標題化合物。得到38毫克(21%理論值) 的標乾化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.22- -0.13 (m, 2Η), 0.34-0.47 (m, 2Η), 0.68 (t，3Η), 1.61-1.71 (m，1Η)，1.97 (s， 3H), 2.11-2.32 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.54 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+。 實例192 3-[3-(4-氯-2-氟苯基)戊-3-基]-7-[(曱基硫烷基）甲基]吲 哚 453 201012800
將60〇毫克(2.77毫莫耳)從實例146八之化合物、585 毫克(2.64毫莫耳）的氯化銦(111)及3〇1毫克(2 64毫莫耳）的 三氟醋酸添加至在15毫升二氯曱烷的446毫克(2 52毫莫0 耳)從實例8A的化合物中。將反應混合物在8〇。匚攪拌j 小時。冷卻至室溫後，將反應溶液與二氣曱烷及矽膠混合， 並在旋轉蒸發器内將溶劑移除。將殘留物在矽膠上經由快 速層析法(動相：環己烷/醋酸乙酯梯度）純化兩次並經由製 備級HPLC (動相：乙腈/水梯度）純化兩次。得到Mg毫克 (22%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (t, 6Η), 1.97 (s, 3H), 2.11-2.26 (m，4H), 3.92 (s，2H)，6.62-6.68 (m, 2H)，6.84 (dd,❹ 1H)，7.13 (dd，1H)，7.24-7.30 (m，2H), 7.55 (t，1H), 10.9 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 5.49 分鐘；dCI-MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+。 實例193 3-(5,7-二氟_4-曱基-3,4_二氫_2付_咣烯_4_基甲基硫烷基） 曱基]-1#-吲哚 454 201012800
F
真弁/ 565-毫克(2.82亳莫耳)從實例171A之化合物及〇·26 ❹ 笔i3.39毫莫耳）的三氟醋酸添加至在20毫升二氯甲烷的 5〇〇 1克(2.82毫莫耳〉從實例SA的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌30分鐘，在真空將溶劑移除，然後將粗產物 經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化後在矽膠上經 由快速層析法(動相：二氯甲烷)純化。得到632毫克(62% 理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82-1.93 (m, 4Η), 1.97 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 1H), 3.92 (q, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.84 (d, 1H)，6.90 (d，1H), 7.07 (d，1H)，10.9 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·32 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 358 [Μ-ΗΓ。 實例194 3-(4-環丙基·5,7·二氟-3,4-二氫-2i/-吮烯-4-基)-7-[(曱基碗烧 基）曱基]-1丑-吲哚 455 201012800
類似於從實例193的化合物之合成，從450毫克(2.54 毫莫耳)從實例8 A之化合物及5 74毫克(2.54毫莫耳)從實例 172A的化合物製備標題化合物。得到80毫克(8%理論值） 的標乾化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.09-0.18 (m, 1Η), 0.44-0.59 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 6.53-6.64 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.92 (d, 1H)，7.04 (d, 1H)，7.09 (d，1H), 10.9 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.36 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 384 [Μ-ΗΓ。 實例195 2-[l-(2,4-二氟苯基氟-7-[(曱基硫烷基）曱基]-IF-吲 哚-3-基}乙基]環丙腈[反非對掌異構物混合物] 456 201012800
將273毫克（1.23毫莫耳）的氯化銦(111)及〇丨 毫莫耳)的二統酸添加至在44毫升二氯甲燒的㈣^1.34 (1.12毫莫耳)從實例11Α之化合物及437毫克(2 μ =克 從實例133Α之化合物，並將混合物在室溫攪拌過夜。牙耳） 應混合物在旋轉蒸發器内濃縮。將殘留物經由製備級將反 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇卜 酸)後得到313毫克(69%理論值）的標題化合物之非勢〇甲 構物混合物。 旱異 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.68 - η ι ’ * / Ο (m, 0.6 Η), 7.59 - 7.67 (m, 0.4 Η), 7.41 (d, 0.6 Η), 7.35 (d 〇 4 Η), 7.14 - 7.21 (m, 1 Η), 7.05 - 7.13 (m, 1 Η), 6.75 - 6.82 (m, 1 Η), 6.19 (d，0.4 Η), 6.08 (d，0.6 Η)，3.87 - 3.97 (m，2 Η), ’ 2.36 - 2.46 (m, 1 Η), 1.98 (s, 1.2 Η), 1.97 (s, 1.8 Η), 1.63 (s, 1.8 Η)，1.57 (s，1·2 Η)，1.39 · 1.51 (m，1 Η), 1.31 · 1.38 (m，1 Η)，0.93 - 1.01 (m，0.4 Η)，0.75 - 0.82 (m, 0.6 Η)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1·42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]- ° 457 201012800 實例196 3-[1 -(4-氯苯基)-1 _環丙基乙基]_7_[(甲基亞俩基 基]-1私吲哚
。將m毫克(0.37亳莫耳)從實例184之化合物添加至在 0C的25毫升二氣甲燒中，加入91毫克(0.37毫莫耳）的70% 純度，間-氯過笨曱酸，並將混合物在室溫授拌2小時。加 入2宅升曱醇’並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中 並用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清 洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到113毫克(83%理論❽ 值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.05-0.14 (m, 1Η), 0.17-0.26 (m, 1H), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 4.21 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.26-7.33 (m5 4H), 7.43 (s, 1H), 11.1 (s, 1H)。 458 201012800 HPLC (方法 2): Rt = 4.77 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+。 實例197 3-{l-環丙基-l-[4-(三氟曱基）苯基]乙基卜7-[(甲基亞磺醯基) 曱基]-li/-吲哚
F
類似於從實例196的化合物之合成，從76毫克(0.20 毫莫耳)從實例185之化合物製備標題化合物。得到42毫 克(5 3 %理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1Η), 0.22-0.31 (m, 1H), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 4.36 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)，11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.79 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]-。 459 201012800 實例198 3-[l-(4-氣苯基)-1-環丙基丙基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1//-吲哚
類似於從實例196的化合物之合成，從58毫克(0.16 毫莫耳)從實例191之化合物製備標題化合物。得到50毫 克(8 2 %理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2Η), 0.35-0.47 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.45 (d, Q 1H)，11.1 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.94 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]_。 實例199 3-(5,7-二氟-4-曱基-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基)-7-[(曱基亞磺醯 基）曱基]-17/-吲哚 460 201012800
將75毫克(0.21毫莫耳)從實例193之化合物添加至在 0°C的10毫升二氯甲烷中，加入51毫克(0.21毫莫耳）的70% 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度）。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81-1.93 (m, 4Η), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.10-4.26 (m, 3H), 4.35 (dd, 1H), 6.51-6.59 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H)，7.16 (d, 1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.08 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 [M—H]_。 實例200 3-[5-氣-1-環丙基-2,3-二氫-IF-茚-1-基]-7-[(曱基磺醯基）甲 基]吲哚 461 201012800
Cl
將64.0毫克(0.26毫莫耳）的70%純度之間·氣過笨曱 酸添加至在10毫升二氣甲烷在〇°C的46.6毫克(0.13毫莫 耳)從實例175之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。 將其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到18毫克(35.5%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-禹)：δ = 11.0 (s，1 H)，7.35 - 7.39 (m, 2 Η), 7.03 - 7.09 (m, 2 Η), 6.78 - 6.84 (m, 2 Η), 6.71 (d, 1 Η), 4.68 - 4.77 (m, 2 Η), 2.92 - 3.08 (m, 2 Η), 2.90 (s, 3 Η), 2.51 - 2.60 (m, 1 Η), 2.10 - 2.18 (m, 1 Η), 1.47 - 1.56 (m, 1 Η), 0.42 - 0.54 (m, 2 Η), 0.00 - 0.07 (m, 1 Η), -0.24 - -0.17 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 398 [M-Η]— 〇 實例201 3-(6-氣-1-環丙基-2,3-二氫-l/ί-茚-1-基)-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1//-吲哚 462 201012800
將64.0毫克(0.26毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯曱酸 添加至在10毫升二氯曱烷在0°C的46.6毫克(0.13毫莫耳） 從實例176之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將 其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙月青/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到24.0毫克(47%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.37 (d, 1 Η), 7.33 (d, 1 Η), 7.22 (dd, 1 Η), 7.07 (dd, 1 Η), 6.79 - 6.85 (m, 2 Η), 6.69 (d, 1 Η), 4.68 - 4.79 (m, 2 Η), 2.91 - 3.01 (m, 2 Η), 2.90 (s, 3 Η), 2.51 - 2.60 (m, 1 Η), 2.07 - 2.15 (m, 1 Η), 1.48 - 1.57 (m, 1 Η), 0.44 - 0.58 (m, 2 Η), 0.03 - 0.10 (m, 1 Η), -0.18 - -0.10 (m, 1 Η) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.27 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 398 [M—H]_。 實例202 2-(l-{7-[(曱基磺醯基）曱基]-1丑-吲哚-3-基}-l-[4-(三氟曱基) 苯基]乙基)環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 463 201012800
c F
將8.5毫克(0.04毫莫耳）的70%純度之間-氣過苯甲酸 添加至在1毫升二氯甲烷在0°C的7.0毫克(0.02毫莫耳） 從實例1T7之化合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。 將其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到4.8毫克(64%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.63 - 7.70 (m, 2 Η), 7.47 - 7.56 (m, 3 Η), 7.06 (t, 1 Η), 6.74 - 6.83 (m, 1 Η), 6.70 (d, 0.5 Η), 6.62 (d, 0.5 Η), 4.68 - 4.79 (m, 2 Η), 2.91 (s, 3 Η), 2.34 - 2.45 (m, 1 Η), 1.55 - 1.65 (m, 3.5 Η), 1.43 -1.50 (m, 0.5 Η), 1.29 - 1.40 (m, 1 Η), 1.00 - 1.07 (m, 0.5 Η), 0·80 0.95 (m, 0.5 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·13 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 445 [Μ-ΗΓ 〇 實例203 2-[l-(2,4-二氟苯基)-l-{7-[(甲基磺醯基）曱基]-lF-吲哚-3-基}乙基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 464 201012800
F
將135毫克(0.55毫莫耳）的7〇%純度之間-氯過苯曱酸 © 添加至在6毫升二氯曱烷在〇。(：的1〇〇毫克(〇 26毫莫耳)從 實例178之化合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。將 其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到80.5毫克(74%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.66 -1.1 A (m, 0.5 Η), 7.58 - 7.66 (m, 0.5 Η), 7.40 (d, 0.5 Η), 7.36 (d, 0.5 Η), 7.12 - 7.19 (m, 2 Η), 7.01 - 7.10 (m, 1 Η), 6.73 - 6.82 (m, 〇 1 Η), 6.66 (d, 0.5 Η), 6.58 (d, 0.5 Η), 4.66 - 4.77 (m, 2 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.36 - 2.46 (m, 1 Η), 1.64 (s, 1.5 Η), 1.61 (s, 1.5 Η), 1.45 - 1.52 (m, 0.5 Η), 1.38 - 1.44 (m, 0.5 Η), 1.31 - 1.38 (m，1 Η)，0.91 - 0.99 (m，0.5 Η)，0.79 - 0.87 (m，0.5 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.06 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 413 [m-h]-。 在類似進行的一個批次中，另得到25.0毫克的標題化 合物之非對掌異構物混合物並將其與第一次的部份結合。 465 201012800 在對掌性層上將非對掌異構物及對掌異構物經由製備 級 HPLC 分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米x 20毫米；洗提液：異己烷/(異丙醇/甲醇（1:1)) 75:25;流速：20毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230 毫微米]。將分離的對掌異構物在對掌性層上再度經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物203-1:
Rt= 14.37 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微 米，250毫米χ 4毫米洗提液：異丙醇/甲醇（1:1)/異己烧 25:75;流速：1毫升/分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230 毫微米]。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.66 - 7.74 (m，1 Η)，7.40 (d，1 Η)，7.15 (t，1 Η), 7.01 - 7.10 (m，2 Η)， 6.76 (t, 1 Η), 6.58 (d, 1 Η), 4.66 - 4.76 (m, 2 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.36 - 2.44 (m, 1 Η), 1.64 (s, 3 Η), 1.49 (dt, 1 Η), 1.34 (dt, 1 Η), 0·79 - 0.87 (m，1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.04 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 413 ® [Μ-ΗΓ。 產量：18.0毫克 實例204 2-[l-(4-氯苯基)·1-{5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]-IF-吲哚-3-基}乙基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 466 201012800
將247宅克（1.00毫莫耳）的70%純度之間_氯過苯曱酸 添加至在6毫升二氯甲烷在〇它的2〇〇毫克(〇 5〇毫莫耳)從 實例179之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入2 氅升曱醇，並將浪縮後的殘留物經由製備級HpLC (Rpi8 b柱，動相.乙腈/水梯度並加入〇 1%甲酸)純化後得到11〇 1毫克(4 8 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMS0^6)： δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.53 - 7.57 (m, 1 Η), 7.24 - 7.40 (m, 4 Η), 6.91 - 6.99 (m, 1 Η), 6.40 (dd, °·5 Η), 6.31 (dd, 0.5 Η), 4.70 - 4.81 (m, 2 Η), 2.94 (s, 3 Η), 2.29 - 2.40 (m, 1 Η), 1.51 - 1.60 (m, 3.5 Η), 1.27 - 1.43 (m, 1.5 Η)，0·95 - 1.03 (m，〇·5 Η)，0.80 - 0,87 (m，0.5 Η)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]~ 〇 實例205 3-[l-(4-氯笨基)-i_(2,2-二氟環丙基）乙基]_7_[(曱基磺醯基） 曱基]-2,3-二氯-lH-p引η朵 467 201012800
將15.1毫克(0.06毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯甲 酸添加至在1毫升二氯甲烷的12.0毫克(〇.〇3毫莫耳)從實◎ 例180之化合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。加入甲 醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HPLC (RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)純化後得到6.0毫克(46〇/0 理論值）的標題化合物之非對軍異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.44 (d, 1 Η), 7.34 - 7.39 (m, 2 Η), 7.26 - 7.32 (m, 2 Η), 7.07 (d, 1 Η), 6.76 - 6.84 (m, 2 Η), 4.69 - 4.68 (m, 2 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.21 -2.27 (m，0.5 Η)，2.09 - 2.16 (m，0.5 Η)，1.56 - 1.69 (m，3.5 Η)，❹ 1.43 - 1.55 (m，1 Η)，1·32 - 1.38 (m, 0·5 Η)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.52 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]_。 實例206 3-(1-乙基-5-氟-2,3-二氫基)_7_[(曱基磺醯基）曱 基]-1H-吲哚 468 201012800
F
將27.5毛克(0.16毛莫耳）的70%，純度之間-氣過苯甲 〇 酸添加至在2毫升二氣曱烧的27.0毫克(0.08毫莫耳)從實 例181之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入2 笔升曱醇，並將濃縮後的殘留物經由製備級HpLC (RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)純化後得到3.6 毫克（12%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ = 10.9 (s, 1 Η), 7.05 - 7.13 (m, 4 Η), 7.00 - 7.05 (m, 1 Η), 6.84 - 6.95 (m, 2 Η), 4.65 -4.76 (m, 2 Η), 2.91 - 3.02 (m, 2 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.47 - 2.55 ❹ （m，1 Η), 2.15 - 2.28 (m，2 Η)，1.99 - 2.10 (m，1 Η), 0.79 (t，3 H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.67 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 370 [Μ-ΗΓ。 實例207 3-{l-環丙基-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-[(曱基磺醯 基）甲基]-17^吲哚 469 201012800
C F
將32.3毫克(0.13毫莫耳）的70%純度之間_氣過笨曱 酸添加至在2毫升二氣曱统的26.0毫克(0.06毫莫耳)從實® 例182之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮 並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸)後得到16毫克(57%理論值）的標 題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): 5=11.1 (s, 1 Η), 8.01 (t, 1 Η), 7.63 (d, 1 Η), 7.42 (d, 1 Η), 7.38 (d, 1 Η), 7.02 (d, 1 Η), 6.74 (t, 1 Η), 6.64 (d, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 2.89 (s, 3 Η), Ο 1.65 - 1.75 (m, 1 Η), 1.60 (s, 3 Η), 0.47 - 0.57 (m, 2 Η), 0.16 -0.26 (m, 2 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.27 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]_。 實例208 3-[l-環丙基-1-(4-曱基苯基）乙基]-7-[(甲基磺醯基）曱 基]-1//-吲哚 470 201012800
將151毫克(0.61毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯曱酸 〇 添加至在2毫升二氯曱烷的1〇〇毫克(0.30毫莫耳)從實例 183之化合物中，並將混合物在室溫擾拌過夜。將其用二氯 甲烧稀釋並用飽和的碳酸氫納水溶液及水清洗，經由硫酸 鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/0甲酸)後得到52.9毫 克(48%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 -NMR (400 MHz，DMSO〇: δ = 11.0 (s，1 H)，7.42 (s，1 Η), 7.13 - 7.18 (m, 2 Η), 6.97 - 7.06 (m, 3 Η), 6.70 - 6.74 (m, G 2 H), 4.66 - 4.77 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.50 -1.60 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 0.44 - 0.52 (m, 1 H), 0.35 - 0.43 (m, 1 H)，0.14 - 0.22 (m，1 H)，0.02 - 0·10 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.23 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]_。 實例209
Hl-(4-氯苯基H-環丙基乙基]_7七甲基磺醯基）曱基]-w- 吲哚 471 201012800
將261宅克(0.74耄莫耳)從實例184之化合物添加至在 〇°C的50毫升二氣曱烷中，加入361毫克（1·47毫莫耳）的@ 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫搜拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙酯中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氣化鋼 水溶液清洗，並在旋轉蒸發器中將溶劑移除。將粗產物經由 製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到214毫克 (75%理論值）的標題化合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05-0.14 (m, 1Η), 0.17-0.26 (m, 1H), 0.38-0.55 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.52-1.62 q (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.69-6.79 (m, 2H), 7.03 (d, 1H)，7.26-7.33 (m，4H), 7.44 (d，1H)，11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.85 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 386 [Μ-ΗΓ 〇 實例210 3-{l-環丙基-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-[(甲基磺醢基） 曱基]-1/Λ吲哚 472 201012800
F
類似於從實例209的化合物之合成，從153毫克(0.39 毫莫耳)從實例185之化合物製備標題化合物。得到63毫 克(38%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1Η), 0.22-0.31 (m, 1H), 0.41-0.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.1 (s, 1H)。 HPLC (方法 2》Rt = 4.88 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 420 [Μ-ΗΓ。 實例211 3-[l-環丙基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基）乙基]-7-[(曱基磺醯基） 甲基]-1//-吲哚 473 201012800
類似於從實例209的化合物之合成，從282毫克(0.76 毫莫耳)從實例186之化合物製備標題化合物。得到215毫❹ 克(70%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05-0.13 (m, 1Η), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.60 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H)，6.99-7.07 (m, 4H)，7.42 (d，1H)，11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.58 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 419 [M-NH4r。 實例212 ❹ 3-[l-(l-苯並噻吩-5-基)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基）甲 基]-177-吲哚 474 201012800
類似於從實例209的化合物之合成，從237毫克(0.63 毫莫耳)從實例187之化合物製備標題化合物。得到144毫 克(56%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.08-0.17 (m, 1Η), 0.21-0.29 (m, 1H), 0.40-0.58 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.73 (q, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (d，1H)，7.91 (d，1H), 11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 2): Rt = 4.80 分鐘；MS (ESIne): m/z = 408 [Μ-ΗΓ。 實例213 3-[1-ί辰丙基-1-(2,3-二氮-1，4-苯並二〇亏n井-6-基）乙基]-7-[(甲 基磺醯基）曱基]-1尺-吲哚 475 201012800 Γ\
類似於從實例209的化合物之合成，從94毫克(0.25 毫莫耳)從實例188之化合物製備標題化合物。得到56毫❹ 克(55%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.03-0.12 (m, 1Η), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.33-0.43 (m, 1H), 0.43-0.53 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)，1.48-1.58 (m，1H)，2.91 (s，3H)，4.17 (s, 4H), 4.72 (q， 2H), 6.67-6.84 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 11.0 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.51 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 429 [M-NH4]". ❹ 實例214 3-[l-(l，3-苯並二氧戊環-5-基)-1-環丙基乙基]-7-[(曱基磺醯 基）曱基]-1//-吲哚 476 201012800
類似於從實例209的化合物之合成，從214毫克(0.59 毫莫耳)從實例189之化合物製備標題化合物。得到162毫 克(69%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05-0.14 (m, 1Η), 0.17-0.26 (m，1H), 0.35-0.54 (m, 2H)，1.47 (s, 3H)，1.50-1.59 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.84 (m, 5H), 7.03 (dd, 1H)，7.40 (d, 1H), 11.0 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.48 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+。 實例215 3-[1-ί哀丙基-l-(2,2-二鼠-1，3-苯並二乳戍ί哀-5-基）乙 基]-7-[(曱基磺醯基）曱基]-1//-吲哚 477 201012800 y〇
h3c、 類似於從實例209的化合物之合成，從33毫克(0.08 ❿ 毫莫耳)從實例190之化合物製備標題化合物。得到27毫 克(76%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1Η), 0.22-0.31 (m, 1H), 0.40-0.57 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.54-1.64 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.73-6.81 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4·91 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = ❹ 451 [M+H]+。 實例216 3-[l-(4-氯苯基)-1-環丙基丙基]-7-[(曱基磺醯基）曱基]-1//- 吲哚 478 201012800
類似於從實例209的化合物之合成，從116毫克(0.31 ❹ 毫莫耳)從實例191之化合物製備標題化合物。得到98毫 克(78%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.23- -0.13 (m, 2Η), 0.35-0.48 (m, 2H), 0.68 (t, 3H), 1.62-1.72 (m, 1H), 2.11-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 11.1 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.02 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 400 ◎ [M-Η]-。 實例217 3-[3-(4-氯-2-氟苯基)戊-3-基]-7-[(曱基磺醯基）甲基]-1β-吲 口朵 479 201012800
類似於從實例209的化合物之合成從i62毫克(〇 43 毫莫耳)彳之只例192之化合物製備標題化合物。得到164毫❹ 克(93%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.59 (t, 6Η) 2.11-2.27 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 11.0 (s, 1H) 〇 HPLC (方法 1): Rt = 5.00 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]_。 實例218 ❹ 3-(5,7-二氟-4-曱基-3,4-二氫-2好-咣烯-4-基)-7-[(曱基磺醯基） 曱基]-1/Λ吲哚 480 201012800
。：510笔克（1.42毫莫耳)從實例193之化合物添加至 在〇C的％毫升一氯甲烧中，加入700亳克(2.84毫莫耳） 的70/〇純度之間_氯過苯曱酸，並將混合物在室溫擾拌2小 守加入5宅升甲醇，並將溶液用飽和的碳酸氯納水溶液 萃取。在旋轉蒸發器内將溶劑移除，將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相··乙腈/水梯度)後得到386毫克(70%理論 值)的標題化合物。 lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.83-1.93 (m, 4Η), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.72 (q, 〇 2H), 6.51-6.59 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d，1H)，7.07 (d, 1H), 7.18 (d，1H), 11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.13 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [Μ-ΗΓ。 實例219 3-(4-環丙基-5,7-二氟-3,4-二氫-2丹-咣烯-4-基)-7-[(曱基磺醯 基）曱基吲哚 481 201012800
將65毫克(0.17毫莫耳)從實例194之化合物添加至在 0°C的10毫升二氣甲烷中，加入83毫克(0.34毫莫耳）的70%❹ 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級HPLC 純化(動相：乙腈/水梯度)後得到48毫克(68%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.09-0.19 (m, 1Η), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.68-0.79 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.51-6.66 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.10 (d, Q 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 9)·· Rt= 1.17 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 416 [M—H]-。 實例220 2-[l-(2,4-二氟苯基氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]-IF-吲 哚-3-基}乙基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 482 201012800
F
將63.i毫克(0.26毫莫耳)的7〇%純度之間_氯過苯甲 ϋ 酸添加至在5毫升二氣甲烷的5〇 〇毫克(〇 13毫莫耳)從實 例195之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其用二 氯甲烷稀釋並用飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗，經由硫 酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1%甲酸)後得到 40.1毫克(74%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合 物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.68 - 7.76 G (m，0.6 Η), 7.59 - 7.67 (m，0.4 Η)，7.50 (d，0·6 Η)，7.45 (d，0.4 Η), 7.14 - 7.22 (m, 1 Η), 7.04 - 7.13 (m, 1 Η), 6.90 - 6.98 (m, 1 Η), 6.32 (d, 0.4 Η), 6.23 (d, 0.6 Η), 4.69 - 4.79 (m, 2 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.38 - 2.47 (m, 1 Η), 1.62 (s, 1.8 Η), 1.58 (s, 1.2 Η), 1.47 - 1.53 (m, 0.6 Η), 1.40 - 1.46 (m, 0.4 Η), 1.32 - 1.39 (m，1 Η)，0.94 - 1.02 (m, 0.4 Η)，0.76 - 0.85 (m，0·6 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt= 1.17 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 431 [Μ-ΗΓ。 483 201012800 實例221 3-[環丙基(2,4-二氯苯基）曱基]-7_[(曱基硫烷基）曱基]-177- 吲哚
將0.2毫升(2.76毫莫耳)的三氟醋酸添加至在32毫升 二氯曱烷的500毫克(2.30毫莫耳)從實例147A之化合物及 408毫克(2.30毫莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物 在室溫擾拌30分鐘。將其濃縮並將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇.1〇/0曱 酸)後得到342毫克(35%理論值）的標題化合物之非對掌異 構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ - 11.0 (s, 1 Η), 7.57 (d, 1 ❿ Η), 7.45 (d, 1 Η), 7.37 (d, 1 Η), 7.33 (dd, 1 Η), 7.07 (d, 1 Η), 6.91 (d, 1 Η), 6.82 (t, 1 Η), 3.87 - 3.97 (m, 3 Η), 1.94 (s, 3 Η), 1.48 - 1.58 (m, 1 Η), 0.64 - 0.73 (m, 1 Η), 0.45 - 0.53 (m, 1 Η), 0·22 - 0.35 (m, 2 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.60 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 [M-Η]—。 484 201012800 實例222 3-{環丙基[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-[(曱基硫烷基) 甲基]-1//-叫丨π朵
二氯曱烷的1.68克(7.18毫莫耳)從實例148A之化合物及 1.27克(7.18毫莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物在 室溫攪拌2小時。將其濃縮並將殘留物在石夕膠上經由快速 層析法(動相：曱苯/醋酸乙酯98/2)及製備級jjPLC(RP18 管柱，動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)純化後得到80.0 〇 毫克(3 %理論值）的標題化合物。 'H-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.65 (t, 1 Η), 7.60 (d, 1 Η), 7.50 (d, 1 Η), 7.41 (d, 1 Η), 7.10 (d, 1 Η), 6.92 (d, 1 Η), 6.82 (t, 1 Η), 3.88 - 3.97 (m, 2 Η), 3.78 (d, 1 Η), 1.95 (s, 3 Η), 1.55 - 1.66 (m, 1 Η), 0.65 - 0.74 (m, 1 Η), 0.48 - 0.57 (m，1 H)，0.31 - 0.38 (m，1 H)，0.21 - 0.28 (m，1 H)。 LC_MS (方法 9): Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 392 [Μ-ΗΓ。 485 201012800 實例223 3-{環丙基[4·(三基)苯基]曱基}7_[(曱基硫烧 基]-1//-吲哚
_將0.76毫升(9.82毫莫耳）的三氟醋酸添加至在9ι毫升 -氣曱烧的1^77克(8 19毫莫耳)從實例l49A之化合物及 4、1克(8.19宅莫耳)從實例8A的化合物中，並將混合物在 f 2 °將其濃縮並將殘留物在鄉上經由快速 層析法(動相.曱笨/错酸乙醋98/2)及製備級HPLC(RP18 管柱’動相·乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸）純化後得到890 毫克（29%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.59 - 7.64 (m, 2 Η), 7.52 - 7.57 (m, 2 Η), 7.43 (d, 1 Η), 7.07 (d, 1 Η), 6.91 (d, 1 Η), 6.79 (t, 1 Η), 3.89 - 3.97 (m, 2 Η), 3.50 (d, 1 Η), 1.95 (s, 3 Η), 1.45 - 1.58 (m, 1 Η), 0.62 - 0.71 (m, 1 Η), 0.49 -0.57 (m，1 Η), 0.24 - 0.36 (m，2 Η)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.62 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 [M—H]_。 486 201012800 實例224 3-{[2-氯-4-(三氟曱基)苯基](環丙基）曱基}_7_[(曱基硫烷基) 曱基]-1丑-吲哚
p F
二氯曱烷的7.07克(28.2毫莫耳)從實例150A之化合物及 5.00克(28.2毫莫耳)從實例的化合物甲，並將混合物在 室溫搜拌2小時。將其濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速 層析法(動相··曱苯/醋酸乙酯98/2)及製備級HPLC(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)純化後得到96〇 ❿ 毫克(7%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.75 (d, 1 Η)，7.67 (s，1 Η)，7.51 (d, 1 Η)，7.46 (s，1 Η)，7.12 (d，1 Η)， 6.92 (d, 1 Η), 6.82 (t, 1 Η), 3.88 - 3.98 (m, 2 Η), 3.52 (d, 1 Η), 1.95 (s, 3 Η), 1.49 - 1.61 (m, 1 Η), 0.62 - 0.71 (m, 1 Η), 0.49 -0·59 (m，1 Η)，0.24 - 0.39 (m，2 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·45 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]-。 487 201012800 實例225 3-[(4-氯-2-氟苯基)(環丙基）曱基甲基硫烷基）曱 基]-1F-吲哚
將0.13毫升（1.73毫莫耳）的三氟醋酸添加至在20毫升 二氯曱烷的256毫克(1.45毫莫耳)從實例8A之化合物及 290毫克(1.45毫莫耳)從實例151A的化合物中，並將混合 物在室溫攪拌2小時。將其濃縮並將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%曱 酸)後得到273毫克(51%理論值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.0 (s, 1 Η), 7.31 - 7.43 (m, 3 Η), 7.19 (d, 1 Η), 7.08 (d, 1 Η), 6.91 (d, 1 Η), 6.81 (t, 1 Η), 3.87 - 3.97 (m, 2 Η), 3.69 (d, 1 Η), 1.95 (s, 3 Η), 1.49 -1.61 (m, 1 Η), 0.62 - 0.72 (m, 1 Η), 0.46 - 0.55 (m, 1 Η), 0.27 -0.35 (m，1 Η)，0.18 - 0.26 (m，1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.45 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 358 [Μ-ΗΓ。 實例226 3-[環丙基(4-氟苯基）曱基]-7-[(甲基硫烷基）曱基]_1好_吲哚 201012800
F
將188毛克（ι·ΐ3毫莫耳）的環丙基(4氟苯基）曱醇及 〇 〇·10毫升（1.35亳莫耳）的三氟醋酸添加至在13毫升二氣甲 烷的200毫克（1.13毫莫耳)從實例8Α的化合物中。將反應 混合物在室溫攪拌15分鐘，在真空將溶劑移除，然後將粗 產物經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到267 毫克(73%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.19-0.33 (m, 2Η), 0.46-0.56 (m, 1H), 0.58-0.67 (m? 1H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), ❿ 7.02-7.09 (m, 3H)，7.30-7.39 (m，3H), 11.0 (s, 1H)。 GC-MS (方法 7): Rt = 9.72 分鐘；MS (EIpos): m/z = 325 [M]+。 實例227 3-[(4-氯苯基)(環丙基）甲基]-7_[(曱基硫烧基）曱基]吲哚 489 201012800
將5丨5毫克(2.82毫莫耳)從實例IMA之化合物及0.26 毫升(3.39毫莫耳）的三氟醋酸添加至在2〇毫升二氯甲烷的 5〇〇毫克(2.82毫莫耳)從實例8A的化合物中。將反應混合© 物在室溫授拌30分鐘，在真空將溶劑移除，並將粗產物經 由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到5〇0毫克 (50%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.20-0.33 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 11.0 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4): Rt = i.6l 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 340 ❹ [M-Η]— 〇 實例228 3-[環丙基(2,4-二氟苯基）甲基]_7_[(曱基硫烷基）曱基Η//— 吲哚 490 201012800
類似於從實例227的化合物之合成，從300毫克（1.69 毫莫耳)從實例8A之化合物及312毫克（1.69毫莫耳)從實 例154A的化合物開始製備標題化合物。得到170毫克(29% 理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.17-0.34 (m, 2Η), 0.46-0.55 (m，1Η), 0.62-0.71 (m，1Η), 1.49-1.61 (m，1Η)，1.95 (s，3H)，3.68 (d，1H), 3.92 (s，2H)，6.81 (t，1H)，6.91 (d, 1H)， 7.08 (d, 1H), 7.14 (dt，1H)，7.35-7.45 (m，2H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.56 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 342 [Μ—ΗΓ。 實例229 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）曱基]-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1仏吲哚 491 201012800
類似於從實例227的化合物之合成，從500毫克(2.82 毫莫耳)從實例8A之化合物及566毫克(2.82宅莫耳)從實_ 例155A的化合物開始製備標題化合物。得到394毫克(39% 理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.22-0.34 (m, 2Η), 0.44-0.53 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (dt, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 11.0 (s, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = ! 42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 358 [Μ-ΗΓ。 ❹ 實例230 3-[(4-氯-2,6-一氟衣基)(環丙基)甲基]_7七甲基硫烧基）甲 基]-1/f-吲哚 492 201012800
將617毫克(2·82毫莫耳)從實例156A之化合物及0.26 0 毫升(3.39毫莫耳）的三氟醋酸添加至在20毫升二氯曱烧的 500笔克(2.82宅莫耳)從實例8Α的化合物中。將混合物在 室溫攪拌過夜，在真空將溶劑移除，並將粗產物經由製備級 HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到155毫克（14%理論 值）的標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.12-0.21 (m, 1Η), 0.34-0.43 (m，1H)，0.48-0.57 (m，1H)，0.70-0.80 (m，1H)， 1.71-1.84 (m，1H)，1.94 (s，3H)，3.61 (d，1H)，3.92 (s, 2H)， 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, ❹ 1H)，11.0(s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.66 分鐘，· ms (ESIneg): m/z = 376 。 實例231 3-[裱丙基(2,2-二氟-1，3-苯並二氣戊環_5_基）甲基]_7_[(甲基 硫烷基）甲基]-1丑-吲哚 493 201012800
類似於從實例227的化合物之合成，從500毫克(2.82 毫莫耳)從實例8A之化合物及644毫克(2.82毫莫耳)從實例 157A的化合物開始製備標題化合物。差異是在室溫攪拌45 分鐘。得到661毫克(60%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.35 (m, 2Η), 0.46-0.56 (m, 1H), 0.60-0.69 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 3.42 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)，11.0 (s，1H)。 LC_MS (方法 4)·· Rt = 1.63 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 386 [Μ-ΗΓ 〇 實例232 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）甲基]-5-氟-7-[(曱基硫烷基）甲 基]σ朵 494 201012800
類似於從實例227的化合物之合成，從200毫克（1 〇2 毫莫耳)從實例11A之化合物及206毫克（1〇2毫莫耳)從實 例156A的化合物開始製備標題化合物。得到247毫克(64% 理論值）的標輕化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.19-0.37 (m, 2Η) 0.45-0.54 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.41 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 376 [Μ—ΗΓ 〇 實例233 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）曱基]_6_氟_7_[(甲基硫烷基）曱 基]-1//-吲哚 495 201012800
將514毫克(2.56毫莫耳)從實例156入之化合物及〇.24 毫升2.07毫莫耳）的三氟醋酸添加至在4毫升二氯曱烷的 500笔克(2.56毫莫耳)從實例9A的化合物中。將反應混合 物在室賴拌3G分鐘，雜絲產物㈣製備級^PLC (動 相·乙猜/水梯度)純化三次並在矽膠上經由製備級快速層析 法(動相：環己烷/醋酸乙酯10/1)純化一次。得到404毫克 (41%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.35 (m, 2Η), 0.44-0.53 (m, 1H), 0.64-0.74 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 11.1 (s, © 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.15 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+。 實例234 3-[(4-氯苯基)(環丙基）甲基]-6-氟-7-[(曱基硫烷基）甲 基]-1付-吲哚 496 201012800
類似於從實例233的化合物之合成，從5〇〇毫克(2 56 毫莫耳)從實例9A之化合物及468毫克(2 56毫莫耳)從實例 153A的化合物開始製備標題化合物。得到“I毫克(44%理 論值）的標乾化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.20-0.32 (m, 2Η), 0.46-0.55 (m, 1H), 0.60-0.68 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 3.39 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H)，7.27-7.35 (m，4H)，7.41 (d，1H)，11.1 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 5.09 分鐘；DCI-MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+。 實例235 3-[(4-氯苯基)(環丙基）甲基]_7_[(甲基亞磺醯基）曱基卜丨仏吲 哚 497 201012800
將100毫克(0.29毫莫耳)從實例227之化合物添加至在 0°C的15毫升二氯曱烧中，力口入72毫克(0.29毫莫耳）的7〇% 0 純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。加 入2宅升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級hplc 純化(動相：乙腈/水梯度)後得到135毫克的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 h-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.20-0.34 (m，2H)， 0.47-0.56 (m，1Η), 0.59-0.68 (m，1Η)，1.41-1.52 (m，1Η)， 2.47-2.53 (s, 3H), 3.41 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), ❹ 7.45 (s，1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.16 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 356 〇 實例236 3-[環丙基(2,4-二氟苯基）曱基]-7-[(甲基亞磺醯基）曱 基Η从吲哚 498 201012800
類似於從實例235的化合物之合成，從50毫克(0.15 〇 毫莫耳)從實例228的化合物開始製備標題化合物。得到43 毫克(82%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.18-0.36 (m, 2Η), 0.46-0.56 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt= 1.12 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 358 ❿ [Μ-H]-。 實例237 3-[(2-氣-4-氟苯基)(環丙基）曱基]-7-[(甲基亞磺醯基）甲 基吲哚 499 201012800
類似於從實例235的化合物之合成，從65毫克(0.18 毫莫耳)從實例229之化合物開始製備標題化合物。得到68❿ 毫克（100%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.22-0.35 (m, 2Η), 0.44-0.54 (m, 1H), 0.63-0.73 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 2.52 (s，3H)，3.95 (d, 1H), 4.22 (dd，1H)，4.35 (t，1H)，6.87 (t，1H), 6.98 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·19 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]_。 ❹ 實例238 3-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(環丙基）曱基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1#-吲哚 500 201012800
Ο
類似於從實例235的化合物之合成，從150毫克(0.25 毫莫耳)從實例230之化合物開始製備標題化合物。得到75 毫克(77%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.22 (m, 1Η), 0.35-0.44 (m, 1H), 0.48-0.57 (m, 1H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.47 (s，1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·21 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 392 [M-ΗΓ 〇 實例239 3-[環丙基(2,2-二氟-1，3-苯並二氧戊環-5-基）曱基]-7-[(甲基 变磺醯基）甲基]_1//_吲哚 501 201012800
類似於從實例235的化合物之合成，從毫克（〇 26❿ 毫莫耳)從實例231之化合物開始製備標題化合物。得到92 毫克(88%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 〇.2l.〇>36 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1Η), 0.60-0.69 (m, 1Η), 1.45-1.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 9): Rt = 1.19 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 402 Q [Μ-ΗΓ 〇 實例240 3-[(4-氯笨基)(環丙基）曱基]_6_氟_7_[(曱基亞磺醯基）甲 基]σ朵 502 201012800
ο 類似於從實例196的化合物之合成，從119毫克(0.33 © 毫莫耳)從實例234之化合物開始製備標題化合物。差異是 在〇°C攪拌2小時，隨後溫熱至室溫。得到92毫克(74%理 論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.33 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 1H), 2.58 (d, 3H), 3.40 (d, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.44-7.47 (m, 1H), 11.2 (s, 1H) 〇 Q HPLC (方法 1): Rt = 4.61 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+。 實例241 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）曱基]-6-氟-7-[(曱基亞磺醯基） 曱基]-1//-吲哚 503 201012800
ο 類似於從實例196的化合物之合成，從115毫克(0.30 毫莫耳)從實例233之化合物開始製備標題化合物。差異是❿ 在〇°C攪拌2小時，隨後溫熱至室溫。得到85毫克(71%理 論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.21-0.36 (m, 2Η), 0.44-0.54 (m, 1H), 0.63-0.73 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H), 2.58 (d, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H)，7.37-7.49 (m，3H)，11.2 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.67 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+。 ❹ 實例242 3-[環丙基(2,4-二氯苯基）曱基]-7-[(甲基磺醯基）曱基 p引哚 504 201012800
w 毫莫耳）的7G%純度之間韻苯甲酸 添加至在43耄升二氯曱烷的29〇毫克(〇 77 221之化合物中，並將混合物在室溫搜拌過夜。將^農縮= 將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相··乙骑/ 水梯度並加入0.1%甲酸)後得到205毫克(65%理論值）的標 題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.57 (d, l H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 0.65 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.54 (m, 1 H), 0.22 - 0.37 (m，2 H)。 LC，MS (方法 9): Rt = 1.37 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]~ 〇 實例243 3-{環丙基[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-[(曱基磺醯基) 甲基]-1//-吲哚 505 201012800
將53.6毫克(0.22毫莫耳)的7〇%純度之間_氯過苯甲 酸添加至在15毫升一氯曱烧的45.0毫克(〇. 11毫莫耳)從實❹ 例222之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮 並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸)後得到22.0毫克(45%理論值）的 標題化合物。 W-NMR (400 MHz，DMSO-為)：δ = 11.1 (s，1 H)，7.65 (t，1 H)，7.60 (d，1 Η), 7.48 - 7.53 (m，2 H)，7.22 (d，1 H)，7.10 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.79 (d, 1 H), 2.89 (s, 3 H)，1.55 - 1.67 (m，1 H), 0.65 - 0.74 (m，1 H)，0.49 - 0.58 (m,❹ 1 H)，0.32 - 0.40 (m，1 H)，0.21 - 0.29 (m，1 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.44 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 424 [M—H]_ 〇 實例244 3-{環丙基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}_7_[(曱基磺醯基）曱 基]-I//-。引π朵 506 201012800
F
將233毫克(0.95毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯曱酸 添加至在50毫升二氯曱烷的187毫克(0.50毫莫耳)從實例 223之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮並 將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/ 水梯度並加入0.1%甲酸)後得到112毫克(55%理論值）的標 題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.60 - 7.64 (m, 2 Η), 7.52 - 7.57 (m, 2 Η), 7.51 (d, 1 Η), 7.18 (d, 1 Η), 7.08 (d, 1 Η), 6.88 (t, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 3.52 (d, 1 Η), 2.89 (s, 3 Η), 1.47 - 1.58 (m, 1 Η), 0.63 - 0.71 (m, 1 Η), 0.49 - 0.57 (m，1 Η)，0.25 - 0.37 (m，2 η)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 4〇6 [M—H]_。 實例245 3-{[2-氯-4-(三氟曱基)苯基](環丙基)甲基甲基基) 曱基]吲哚 507 201012800
r： F
將61.8毫克(0.25毫莫耳）的7〇%純度之間·氯過苯甲 酸添加至在15毫升二氯曱烷的54丨毫克(〇 13毫莫耳)從實❹ 例224之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮 並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈 /水梯度並加入0.1%曱酸)後得到40.0毫克(69%理論值）的 標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DUSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.83 (s, 1 Η), 7.70 (d, 1 Η), 7.64 (d, 1 Η), 7.48 (d, 1 Η), 7.20 (d, 1 Η), 7.10 (d，1 Η)，6·92 (t，1 Η)，4.67 - 4.77 (m，2 Η)，4.03 (d，1 Η)， 2·89 (s，3 Η)，1.53 - 1.64 (m，1 Η)，0.67 - 0.76 (m，1 Η)，0.47 -❹ 0.56 (m，1 Η)，0.33 - 〇·41 (m，1 Η)，0.25 - 0.33 (m，1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.29 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 440 [Μ-ΗΓ。 實例246 3-[(4-氯-2-氟苯基)(環丙基）曱基曱基磺醯基）甲 基]-1丑-吲哚 508 201012800
將250毫克（1.01毫莫耳）的70%純度之間-氯過苯曱酸 ❹ 添加至在30毫升二氯曱烷的192毫克(0.53毫莫耳)從實例 225之化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將其濃縮並 將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/ 水梯度並加入0.1%甲酸)後得到123毫克(56%理論值）的標 題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.45 (d, 1 Η)，7.40 (t, 1 Η), 7·35 (dd，1 Η)，7.17 - 7.22 (m，2 Η)，7.09 (d， 1 Η), 6.91 (t, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 3.71 (d, 1 Η), 2.89 (s, ❹ 3 Η)，1.50 - 1.61 (m，1 Η)，0.63 - 0.73 (m，1 Η)，0.47 - 0.56 (m， 1 Η)，0.28 0.36 (m，1 Η), 0.18 - 0.27 (m, 1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = ΐ·3〇 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [Μ-ΗΓ。 實例247 3-[(2-氯-4-曱基苯基χ環丙基）曱基曱基磺醯基）甲 基]-1Ε-吲哚 509 201012800
將135毫克(0.61毫莫耳）的氯化銦(m)及〇 〇7毫升(〇 92 毫莫耳）的三氟醋酸添加至在5毫升二氯甲烷的132毫克❿ (0.61毫莫耳)從實例86A之化合物及1〇〇毫克(0.51毫莫耳） 從實例152A的化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將 其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入〇.1%甲酸)後得到29.0毫克（15%理 論值）的標題化合物。 1H-NMR (400 MHz，DMSO-木)：δ = 11.0 (s，1 H)，7.46 (d，1 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.18 - 7.23 (m, 2 Η), 7.08 (d, 1 Η), 6.99 (dd, 1 H)，6.90 (t, 1 H)，4.67 - 4.77 (m，2 Η), 3.92 (d，1 H)，2.89 (s，❹ 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.49 - 1.59 (m，1 H)，0.63 - 0.73 (m，1 H)， 0.43 - 0.51 (m，1 H), 0.23 - 0.34 (m, 2 H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 386 [Μ-ΗΓ。 實例248 3-[環丙基(4_氟笨基）甲基]-7-[(甲基磺醯基）甲基]-1丑-吲哚 510 201012800
F
將160毫克(0.49毫莫耳)從實例226之化合物添加至在 〇 〇°C的33毫升二氯曱烷中，加入242毫克(0.49毫莫耳)的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在〇°C攪拌2小 時。加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到118毫克(67%理 論值）的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 0.21-0.33 (m，2H)， 0.47-0.56 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.42 (d, 1H), 4.72 (q, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.02-7.10 (m, 〇 2H), 7.17 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.15 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]—。 實例249 M(4-氯苯基)(環丙基）曱基曱基磺醯基）甲基]吲哚 511 201012800
將350毫克（1.20毫莫耳)從實例227之化合物添加至在 0°C的40毫升二氣曱烷中，加入505毫克（1 2〇毫莫耳)的❹ 70%純度之間·氣過苯曱酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入5毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到243毫克(63%理 論值)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.34 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.60-0.69 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 1H), 2.89 (s，3H)，3.42 (d，1H)，4.72 (s, 2H)，6.88 (t，1H)，7.07 (d，1H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 11.1 (s, q 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]' 〇 實例250 3-[環丙基(2,4-二氟苯基）曱基]-7-[(曱基磺醯基）曱基]-1协 吲哚 512 201012800
類似於從實例249的化合物之合成，從80毫克(0.23 ❹ 毫莫耳)從實例228之化合物製備標題化合物。得到62毫 克(66%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.18-0.35 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 1.50-1.621 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 4.72 (q, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.98 (dt, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 9): Rt = 1.17 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 374 ❹ [M-Η]-。 實例251 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）曱基]-7-[(甲基磺醯基）曱 基]-1仏吲哚 513 201012800
類似於從實例249的化合物之合成，從285毫克(0.79 毫莫耳)從實例229之化合物開始製備標題化合物。差異是❹ 反應溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗後純化。得到219 毫克(71%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.22-0.36 (m, 2Η), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.64-0.73 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.95 (d, 1H), 4.72 (q, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H)，7.39 (dd, 1H)，7.42-7.49 (m, 2H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.23 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]。 q 實例252 3-[(4-氣-2,6-二氟苯基)(環丙基）曱基]-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1//-吲哚 514 201012800
將104毫克(〇·48毫苴甘λ 毫升(0.57毫莫耳）的三氟尹耳酸=實例156Α之化合物及〇·04 議毫克_毫莫耳至在4毫升二氣甲烧的 „ ^ Τ例86Α的化合物中。將反應混合 物在室溫授摔45分鐘在直介 〇
#具空將溶劑移除，然後將粗產物 經由製備級HPLC (動相：乙賠/ — G精/水梯度）純化。得到1〇〇毫 克(51%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ , 〇 13_〇.22 (ιη, 1Η), 0.36-0.44 (m，1Η)，0.48-0.58 (m，ιη)，0.70-0.80 (m，1Η)， 1.72-1.83 (m，1Η)，2·88 (s，3Η)，3.62 (d，1Η)，4.73 (q，2Η), 6.94 (t, 1H), 7.10 (d，1H)，7.18 (d，ih)，7.30 (d，2H)，7.48 (d， 1H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.25 分鐘；Ms (ESIneg): m/z = 4〇8 [M-Η]—。 實例253 3-[環丙基(2,2_二氟-l，3-苯並二氣戊環_5_基）曱基]_7-[(曱基 磺醯基）曱基]-1丑-吲哚 515 201012800
類似於從實例249的化合物之合成，從500毫克（1.29❹ 毫莫耳)從實例231之化合物開始製備標題化合物。差異是 反應溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗後純化。得到311 毫克(57%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.22-0.36 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.61-0.70 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 4.72 (q, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)，11.1 (s, 1H)。 ❹ LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]_。 實例254 3-[(4-氯苯基)(環丙基）曱基]-5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1E-吲哚 516 201012800
將64毫克(0.35毫莫耳)從實例153A之化合物及0.03 Ο 毫升(0.42毫莫耳）的三氟醋酸添加至在2.5毫升二氯曱烷的 80毫克(0.35毫莫耳)從實例87A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌45分鐘，在真空將溶劑移除，然後將粗產物 經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度）純化。得到11〇毫 克(80%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.31 (m, 2Η), 0.48-0.55 (m, 1H), 0.60-0.68 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 6.88-6.99 (m, 2H), G 7.29-7.37 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 11.2 (s, 1H) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.22 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 390 [Μ—Η]_。 實例255 3-[(2-氣-4-氟苯基)(環丙基）曱基]-5-氟-7-[(甲基磺醯基）甲 基]弓丨0朵 517 201012800
類似於從實例249的化合物之合成，從180毫克(0.48 毫莫耳)從實例232之化合物開始製備標題化合物。得到145❹ 毫克(74%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.19-0.28 (m, 1Η), 0.30-0.38 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 [Μ-ΗΓ。 ❹ 實例256 3-[(4-氣-2,6-二氟苯基)(環丙基）曱基]-5-氟-7-[(曱基磺醯基） 曱基]-1//-吲哚 518 201012800
將96毫克(0.44毫莫耳)從實例156A之化合物及0.04 〇 毫升(0.53毫莫耳）的三氟醋酸添加至在3毫升二氯甲烷的 1〇〇毫克(〇·44毫莫耳)從實例87A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌45分鐘，在真空將溶劑移除，然後將粗產物 經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到162毫 克(86%理論值）的標題化合物。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 0.12-0.21 (m, 1H), 0.38-0.48 (m，1H)，0.48-0.57 (m，1H), 0.69-0.79 (m，1H)， 1.70-1.83 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 4.75 (q, 2H) G 6.89 (dd，闕，6.99 (dd，1H)，7.33 (d，2H)，7.56 (d，1H)，i; 2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.46 分鐘；Ms (ESIneg): m/z = 426 [M-H]—。 實例257 3-[環丙基(2,2-二氟-1，3-笨並二氣戊環_5基）甲基]_5_氟 _7-[(曱基磺醯基）曱基Ηβ-α引％ 519 201012800
將100毫克(0.44毫莫耳)從實例157A之化合物及0.04❿ 毫升(0.53宅莫耳）的三氟醋酸添加至在5毫升二氯甲烧的 1〇〇毫克(0.44毫莫耳)從實例87A的化合物中。將反應混合 物在室溫攪拌45分鐘，在真空將溶劑移除，然後將粗產物 經由製備級HPLC (動相：乙腈/水梯度)純化。得到15ι毫 克(78%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.34 (m, 2Η), 0.47-0.55 (m, 1H), 0.60-0.69 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.42 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.01 (dd, Q 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), Π.2 (s, 1H) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.22 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]~。 實例258 3-[(4-氯苯基)(環丙基）曱基]-6-氟-7-[(曱基磺酸基）曱 基]引哚 520 201012800
類似於從實例209的化合物之合成，從238毫克(0.66 ❹ 毫莫耳)從實例234之化合物開始製備標題化合物。得到144 毫克(55%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.22-0.33 (m, 2Η), 0.47-0.56 (m, 1H), 0.60-0.68 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 2.96 (s，3H)，3.41 (d, 1H)，4.74 (s，2H), 6.79 (dd, 1H)，7.15 (dd, 1H)，7.28-7.36 (m, 4H)，7.47 (d，1H)，11.2 (s, 1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.66 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+。 ❹ 實例259 3-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基）甲基]-6-氟-7-[(甲基磺醯基）曱 基吲哚 521 201012800
F
類似於從實例249的化合物之合成，從230毫克(0.61 毫莫耳)從實例233之化合物開始製備標題化合物。差異是u 在〇°C攪拌2小時後溫熱至室溫。得到166毫克(66%理論 值）的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.21-0.37 (m, 2Η), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.64-0.73 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H)，7.39 (dd, 1H)，7.42-7.50 (m，2H), 11.2 (s，1H)。 HPLC (方法 1): Rt = 4.71 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 410 [驗ΗΓ。 ❹ 實例260 2-[{5-氟-7-[(曱基硫烷基）甲基]-1仏吲哚-3-基}(4-曱基苯基） 曱基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 522 201012800
將130毫克(0.59毫莫耳）的氯化銦(m)及〇 〇5毫升(〇 64 t莫耳）的三氟醋酸添加至在6毫升二氯甲烷的1〇4毫克 (0.53毫莫耳)從實例11A之化合物及1〇〇毫克(〇 53毫莫耳) 從實例158A的化合物中，並將混合物在迴流下攪拌i小 時。將其用二氯曱烧稀釋並用飽和的碳酸氫納水溶液及水 /月洗，經由硫酸鎮乾燥，過濾、並濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入01〇/〇 甲酸)後得到39.6毫克(20%理論值）的標題化合物之非對掌 異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.21 - 7.25 (m, 2 Η), 7.09 - 7.13 (m, 2 Η), 6.75 - 6.83 (m, 2 Η), 3.87 -3.95 (m, 2 Η), 3.52 (d, 1 Η), 2.21 - 2.31 (m, 4 Η), 1.95 (s, 3 Η), 1.63 - 1.69 (m, 1 Η), 1.35 - 1.41 (m, 1 Η), 1.00 - 1.06 (m, 1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 363 [Μ-ΗΓ 〇 523 201012800 實例261 3-[(4_氯苯基)(2,2-二氟環@基）甲基]_7仰基雜 基]-17/-吲哚
三個平行批次之各情形下將3·〇8克(13 9毫莫耳)的氣 化銦(III)及1.6毫升(20.9毫莫耳）的三氟错酸添加至各情形 中在125笔升1,2-二氣乙烧的2.54克（11.6毫莫耳)從實例 159Α之化合物及2.92克（13.9毫莫耳)從實例86Α的化合物 中，並將混合物在迴流下加熱過夜。在各情形下將其用二 氣甲烧稀釋，將二個批次合併並用飽和的碳酸氫納水溶液、 水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，經由矽藻 土過濾並濃縮。將殘留物經由製備級SFC純化（乙基吡啶管 柱；動相：二氧化碳/甲醇梯度；15〇巴；35〇c)後得到995 毫克(7%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N_甲基丙烯醯基_L_亮胺酸 3-戊基醯胺為主)，1〇微米，25〇毫米χ2〇毫米；洗提液：線 性梯度異己烷/醋酸乙酯9:1 ->2:8在27分鐘；流速：25.0 524 201012800 毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。得到173 毫克的對掌異構物261-1及154毫克的對掌異構物 261-2 。 對掌異構物261-1:
Rt = 4.32分鐘[管柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N-曱基丙烯醯基-L-亮胺酸3-戊基醯胺為主），10微米，250毫 米x4.6毫米；洗提液：異己烷/醋酸乙酯6:4;流速：2.0 毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.45 (d, 1 Η), 7.41 - 7.45 (m, 2 Η), 7.31 - 7.36 (m, 2 Η), 7.24 (d, 1 Η), 7.11 (d, 1 Η), 6.92 (t, 1 Η), 4.68 - 4.78 (m, 2 Η), 3.94 (d, 1 Η), 2.90 (s, 3 Η), 2.51 - 2.65 (m, 1 Η), 1.56 - 1.68 (m, 1 Η), 1.32 -1.42 (m，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.15 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]- 〇 對掌異構物261-2··
Rt = 5.11分鐘[管柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮胺酸3-戊基醯胺為主），10微米，250毫 米χ4·6毫米；洗提液：異己烷/醋酸乙酯2:8;流速：2.0 毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.55 (d, 1 Η), 7.30 - 7.38 (m, 4 Η), 7.26 (d, 1 Η), 7.10 (d, 1 Η), 6.91 (t, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 3.98 (d, 1 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.51 -2·64 (m，1 Η), 1.67 - 1.78 (m，1 Η), 1.25 - 1.37 (m, 1 H)。 525 201012800 LC-MS (方法 9): Rt = 1.16 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]-。 實例262 3-[(4-氯苯基)(2,2-二氟環丙基）曱基]_5_氟·7_[(曱基磺醯基) 曱基]-1//-吲哚
將97.1毫克(0.44毫莫耳)的氯化銦及〇 〇5毫升 (0.07毫莫耳）的三氟醋酸添加在4毫升丨,2-二氣乙烷的8〇 〇 毫克(0.37毫莫耳)從實例159A之化合物及1〇〇毫克(〇 44 毫莫耳)從實例87A的化合物中，並將混合物在迴流下加熱 過夜。將其濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯中並用飽和的 碳酸氫鈉水溶液及飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸納 乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇. 1 %甲酸)後得到6 〇毫克 (4 %理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s> ι H), 7.64 (d, 0.5 H), 7.55 (d, 0.5 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 6.96 - 7.09 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 3.97 (d, 0.5 H), 3.92 (d, 0.5 H), 2.93 (s/ 526 201012800 3 Η), 2.56 - 2.66 (m, 1 Η), 1.56 - L77 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = U7 分鐘；㈣（ESlneg): _ = 426 [M-H]~ 〇 實例263 氟_7·[(甲基續酿基）甲基W私吲料-基沿·甲基苯基） 甲基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
一 *將3.63克（16.4宅莫耳）的氯化銦⑴^及i 9毫升(24 6 毫莫耳）的二氟醋酸在氬氣壓下添加至在3〇〇毫升i，2二氯 乙烷的^4.23克（16.4毫莫耳)從實例8γΑ之化合物及2 56克 (13.7亳莫耳)從實例158Α之化合物中，並將混合物在迴流 了攪拌4小時。將其用二氣甲烷稀釋並用水及飽和的碳酸 氫鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物 經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相··乙腈/水梯度並 加入0.1%曱酸)後得到3.16克(49%理論值）的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 527 201012800 W-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ = 11.2 (s，1 H)，7.57 (d，1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 3.57 (d, 0.5 H), 3.54 (d, 0.5 H), 2.92 (d, 1.5 H), 2.91 (d, 1.5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.26 (d, 1.5 H), 2.24 (d, 1.5 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.31 (m，0.5 H)，1.00 - 1.08 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.06，1.08 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 395 [M-H]-。 實例264 2-[(4-曱基苯基){7-[(曱基磺醯基）甲基朵_3_基}曱基] 環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
將195毫克(0.88毫莫耳）的氯化銦(ΙΠ)及〇 u毫升44 毫莫耳）的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在9毫升二氣甲烧的 168毫克(0.80毫莫耳)從實例86Α之化合物及150亳克(0.80 毫莫耳)從實例158Α之化合物中，並將混合物在迴流下加 熱1小時。將其用一氣甲燒稀釋並用水及飽和的碳酸氫納 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 528 201012800 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%甲酸)後得到100毫克(33%理論值）的標題化合物之非 對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ = 11.11 (s, 0.5 Η), 11.09 (s, 0.5 Η), 7.48 (s, 1 Η), 7.16 - 7.25 (m, 3 Η), 7.05 - 7.12 (m, 3 Η), 6.89 (t, 0.5 Η), 6.88 (t, 0.5 Η), 4.67 - 4.78 (m, 2 Η), 3.60 (d, 0.5 Η), 3.57 (d, 0.5 Η), 2.89 (d, 1.5 Η), 2.88 (d, 1.5 Η), 2.20 - 2.32 (m, 1 Η), 2.25 (d, 1.5 Η), 2.23 (d, 1.5 Η), 1.70 (dt, 0.5 Η), 1.64 (dt, 0.5 Η), 1.39 (dt, 0.5 Η), 1.27 (dt, 0.5 Η), 1.01 -1·1〇 (m, 1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.04, 1.06 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 377 [M-Η]—。 實例265 2-({7-[(甲基磺醯基）曱基]吲哚_3_基丨[4_(三氟甲基)苯 基]曱基)環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
將1.05克(4.75毫莫耳）的氯化銦(間及0.55毫升(7.12 毫莫耳）的三氟醋酸添加至在6〇毫升丨，2-二氯乙烷的954 529 201012800 毫克(3.96毫莫耳)從實例160A之化合物及1.02克(4.75毫 莫耳)從實例86Α的化合物中，並將混合物在迴流下加熱過 夜。將其用二氯曱炫稀釋並用水及飽和的碳酸氫納水溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級 HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入01〇/〇曱 酸)後得到197毫克（12%理論值）的標題化合物之非對掌異 構物混合物。 JH-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = li.2〇 (s, 0.5 Η), 11.18 (s, 0.5 H)，7.54 - 7.71 (m, 5 Η), 7.23 (d，0.5 Η), 7.21 (d，0.5 H)，❿ 7.12 (d, 0.5 H), 7.10 (d, 0.5 H), 6.92 (t, 0.5 H), 6.91 (t, 0.5 H), 4.68 - 4.79 (m，2 H)，3.77 (d，0.5 H)，3.75 (d，0.5 H)，2.90 (s, 1.5 H)，2.89 (s，1.5 H)，2.31 - 2.42 (m，1 H)，1.77 - 1.84 (m， 0.5 H), 1.69 - 1.76 (m, 0.5 H), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 H), 1.28 -1.34 (m, 0.5 H), 1.06 - 1.18 (m, 1 H) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.09，1.11 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 431 [M-Η]—。 在對掌性層上將對掌異構物先經由製備性HPLC分離❹ [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，25〇 毫米 X 20 毫米； 洗提液.異己烧/異丙醇1:1;流速：2〇毫升/分鐘；溫度： RT; UV偵測：230毫微米]後用乙腈/水1:1經由等位Rpi8 分離。 530 201012800 對掌異構物265-1:
Rt = 5.54 分鐘[管柱：Daicel AD-H, 5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1.0毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。
Rt = 7.99 分鐘[管柱：ReprosilC18, 10 微米，250 毫米 X 4.6毫米；洗提液：乙腈/水1:1;流速：1.0毫升/分鐘；溫 度：RT; UV偵測：210毫微米]。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.66 - 7.71 (m, 2 Η), 7.58 - 7.62 (m, 2 Η), 7.56 (d, 1 Η), 7.21 (d, 1 Η), 7.10 (d, 1 Η), 6.91 (t, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 3.75 (d, 1 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.31 - 2.41 (m, 1 Η), 1.81 (dt? 1 Η), 1.43 (dt, 1 Η), 1.10 (ddd，1 Η)。 產量：12.0毫克 實例266 2-[(2-氯-4-氟苯基){5-氟-7-[(曱基磺醯基）甲基]-1丑-吲哚-3-基}甲基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
531 201012800 將1.62克(7.31毫莫耳）的氣化銦(111)及〇 92毫升（12 〇 毫莫耳)的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在75毫升i，2_二氯 乙烷的1.89克(6.65毫莫耳)從實例87A且純度是8〇%之化 α物及1.5〇克(6.65毫莫耳)從實例161A之化合物中，並將 混合物在迴流下加熱過夜。將其用水及飽和的碳酸氫鈉水 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 製備級SFC HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並 加入0.1%曱酸)後得到1.65克(57%理論值）的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 11.30 (s, 0.5 Η), 11.28 (s, 0.5 Η), 7.68 (dd, 0.5 Η), 7.61 (dd, 0.5 Η), 7.52 (d, 0.5 Η), 7.46 (d, 0.5 Η), 7.44 (dd, 0.5 Η), 7.41 (dd, 0.5 Η), 7.26 (dt, 0.5 Η), 7.21 (dt, 0.5 Η), 6.97 - 7.07 (m, 2 Η), 4.70 - 4.80 (m, 2 Η), 4.07 (d, 0.5 Η), 4.04 (d, 0.5 Η), 2.93 (s, 1.5 Η), 2.92 (s, 1.5 Η), 2.36 - 2.45 (m, 1 Η), 1.88 - 1.94 (m, 0.5 Η), 1.54 - 1.60 (m，0.5 Η)，1.38 - 1.45 (m，0.5 Η)，1.27 - 1.34 (m，0.5 Η)， 1.19 - 1.26 (m，0.5 Η)，0.94 - 1.01 (m，0.5 Η)。 ❹ LC-MS (方法 9): Rt = 1.〇8, 1.10 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 433 。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級hplc分離[管 柱：對掌性石夕膠層是以選擇劑聚(N _曱基丙烯醯基_ L _亮胺酸 3-戊基酿胺為主)，1〇微米，250毫米χ20毫米；洗提液：逐 步梯度異己烷/醋酸乙酯1:9 (15.7分鐘）-> 0:100 (6分鐘）； 流速：80.0毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。 532 201012800
對掌異構物266-U
Rt = 3.62分鐘[管柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N-曱基丙烯醯基-L-亮胺酸3-戊基醯胺為主），10微米，250毫 米X 4.6毫米；洗提液：醋酸乙酯；流速：2.0毫升/分鐘； 溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.68 (dd, 1 Η), 7.46 (d, 1 Η), 7.44 (dd, 1 Η), 7.26 (dt, 1 Η), 7.05 (dd, 1 Η), 7.00 (dd, 1 Η), 4.70 - 4.80 (m, 2 Η), 4.04 (d, 1 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.36 - 2.46 (m, 1 Η), 1.54 - 1.60 (m, 1 Η), 1.38 - 1.45 (m, 1 Η)，1.19 - 1.26 (m，1 Η)。 LOMS (方法 4): Rt = 1.26 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 433 [Μ-ΗΓ 〇 產量：240毫克 實例267 2-[(2,4-二氟苯基）{5-氟-7-[(曱基磺醯基）曱基]-177-吲哚-3-基}曱基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
Η
533 201012800 將96.9毫克(0.44毫莫耳）的氯化銦(πΐ)及〇·〇6毫升 (0.72毫莫耳）的三氟醋酸在恰壓下添加至在4毫升二氯甲 烷的113毫克(0.40毫莫耳)從實例87Α且純度是80%之化 合物及100毫克(0.48毫莫耳)從實例162Α之化合物，並將 混合物在迴流下加熱1小時。將其用水及飽和的碳酸氫鈉 水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經 由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加 入0.1%曱酸)後得到69.0毫克(41%理論值）的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 ❹ ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ = 11.28 (s, 0.5 Η), 11.26 (s, 0.5 Η), 7.48 - 7.62 (m, 2 Η), 7.14 - 7.23 (m, 1 Η), 6.97 - 7.13 (m, 3 Η), 4.69 - 4.80 (m, 2 Η), 3.88 (d, 0.5 Η), 3.85 (d, 0.5 Η), 2.93 (s, 1.5 Η), 2.92 (s, 1.5 Η), 2.36 - 2.46 (m, 1 Η), 1.80 - 1.87 (m, 0.5 Η), 1.58 - 1.64 (m, 0.5 Η), 1.37 - 1.44 (m, 0.5 Η), 1.28 - 1.35 (m, 0.5 Η), 1.14 - 1.21 (m, 0.5 Η), 0.95 - 1.02 (m, 0.5 Η)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.19, 2.22 分鐘；Ms (ESIneg): m/z =❹ 417 [Μ—ΗΓ。 實例268 2-[(4-氣_2-曱氧基苯基){5_氟_7_[(曱基續醯基）甲基η丑-吲 务3_基}甲基]環丙腈[反·非對掌異構物混合物] 534 201012800
將104毫克(0.47亳莫耳)的氯化銦(III)及0.05亳升(0.70 ❿ 莫耳)的三氟献在氬氣壓下添加至在5毫升二氣乙 烷的93.0毫克(0.39毫莫耳)從實例163A之化合物及121毫 克(0.47毫莫耳)從實例87A且純度是88%的化合物中，並 將混合物在迴流下加熱2小時。將反應混合物添加至飽和 的氯化錢水溶液後用二氯曱烷萃取，經由硫酸鎂乾燥，過 渡並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動 相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇甲酸)後得到標題化合物之35 〇 亳克(20%理論值）的非對掌異構物1及313毫克（18%理論 G 值)的非對掌異構物2。 非對掌異構物268_1: H-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-J6): δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.50 (d, 1 H)，7.31(d，lH)，7.08(d，lH)，6.93 -7.00 (m，3H)，4.69- 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.29 - 2.36 (m，1 H)，1.51 (dt，1 H), 1.36 (dt，1 H)，1.10 (ddd，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 445 [M-Η]'。 535 201012800 非對掌異構物268-2: ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.52 (d, 1 Η), 7.27 (d, 1 Η), 7.06 (d, 1 Η), 6.91 -7.02 (m, 3 Η), 4.70 -4.80 (m, 2 Η), 3.95 (d, 1 Η), 3.84 (s, 3 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.29 - 2.36 (m，1 H)，1.75 (dt，1 Η), 1.25 (dt，1 H)，0.94 (ddd, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 445 [Μ-ΗΓ 〇 實例；269 2-[(4-氯-2-甲氧基苯基）{7-[(曱基磺醢基）甲基]_1/7_吲哚_3_ © 基}曱基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物
將104毫克(0.47毫莫耳）的氯化銦(in)及〇·〇5毫升(0 70 宅莫耳）的三篆醋酸在鼠氣壓下添加至在5毫升1，2-二氯乙 烷的93.0毫克(0·39毫莫耳)從實例163Α之化合物及U2毫 克(0.47毫莫耳)從實例86Α且純度是之化合物，並將 混合物在迴流下加熱2小時。將反應混合物添加至飽和的 氯化錄水溶液後用一風1曱烧稀釋，經由硫酸鎮乾燥，過渡並 濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相： 536 201012800 乙腈/水梯度並加入0.1%曱酸)後得到標題化合物之3〇 5毫 克（18°/。理論值）的非對掌異構物丨及28.0毫克（17%理論值) 的非對掌異構物2。 非對掌異構物269-1: ^-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ = 11.1 (s, 1 Η), 7.43 (d, 1 Η), 7.24 (d, 1 Η), 7.19 (d, 1 Η), 7.07 -7.11 (m, 2 Η), 6.95 (dd, 1 Η), 6.91 (t, 1 Η), 4.67 - 4.76 (m, 2 Η), 4.01 (d, 1 Η), 3.85 (s, 3 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.25 - 2.34 (m, 1 Η), 1.53 (dt, 1 Η), 1.38 (dt, 1 Η), 1.06 (ddd, 1 Η) 〇 LC-MS (方法 9): Rt = 1.07 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 427 [Μ-ΗΓ。 非對掌異構物269-2: !H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.72 (dt, 1 H), 1.25 (dt，1 H), 0.97 (ddd，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.10 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 445 [Μ-ΗΓ。 實例270 2-[(2,4-二氟苯基){7-[(曱基磺醯基）曱基]-1丑-吲哚-3-基}甲 基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 537 201012800
F
將116毫克(0.53毫莫耳）的氣化銦(m)及0.07毫升(0 86 毫莫耳）的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在5毫升二氣甲烷的❿ 1〇〇毫克(0.48毫莫耳)從實例86A之化合物及120毫克 (0.57毫莫耳)從實例162A之化合物，並將混合物在迴流下 攪拌1小時。將其用水及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，經 由硫酸鎮乾燥，過滤並濃縮。將殘留物經由製備級Hplc 純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇·1〇/〇甲酸)後得 到29.0毫克（15%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混 合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.17 (s, 0.5 Η), 11 l5 (s 0.5 Η)，7.43 - 7.57 (m，2 Η)，7.15 - 7.29 (m，2 Η)，6.;9 - 7 ΐΓ ❹ (m，2 Η), 6.95 (t，0.5 Η), 6.94 (t，0.5 Η)，4.67 _ 4.78 (m, 2 Η) 3.92 (d, 0.5 Η), 3.89 (d, 0.5 Η), 2.90 (s, 1.5 Η), 2.89 (S, L5 Η) 2.34 - 2.44 (m, 1 Η)，1.80 _ 1.86 (m, 0.5 Η), 1.60 _ 1.66 (m 0.5 Η), 1.39 - 1.46 (m, 0.5 Η)，1·28 - 1.35 (m，0.5 Η) 1 12 1·19 (m，0·5 Η)，0·97 - 1·04 (m，0·5 Η) 〇 538 201012800 1.20 分鐘；MS (ESIneg): m/z = LC-MS (方法 4): Rt= U8 399 [Μ-ΗΓ。 實例271 2:({5-氟-7-[(甲基續酿基)甲基]_w斗朵各基}[2-氟_4(三 敗曱基)苯基]曱基)環丙月青[反_非對掌異構物混合物]
將1.63克(7.35毫莫耳）的氯化銦(111)及〇 85毫升(11.〇 毫莫耳）的三氟醋酸添加至在1〇〇毫升1>2_二氯乙烷的丨59 克(6.13毫莫耳)從實例164A之化合物及1.90克(7.35毫莫 耳)從實例87A的化合物中，並將混合物在迴流下加熱過 夜。將其濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(RP18管 柱；動相：乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到763毫克 (27%理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 11.35 (s, 0.5 Η), 11.32 (s, 0.5 Η), 7.84 (t, 0.5 Η), 7.76 (t, 0.5 Η), 7.53 - 7.68 (m, 3 Η), 7.13 (dd, 0.5 Η), 7.09 (dd, 0.5 Η), 7.03 (dd, 0.5 Η), 7.00 (dd, 0.5 Η)，4.70 - 4.81 (m，2 Η)，3.99 (d, 0.5 Η)，3.97 (d，0.5 Η)， 2.93 (s, 1.5 Η), 2.92 (s, 1.5 Η), 2.44 - 2.53 (m, 1 Η), 1.86 - 539 201012800 1.93 (m, 0.5 Η), 1.63 - 1.70 (m, 0.5 Η), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 Η), 1.30 - 1.37 (m, 0.5 Η), 1.18 - 1.25 (m, 0.5 Η), 0.98 - 1.06 (m, 0.5 H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.41，2.46 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]_ 〇 將非對掌異構物之混合物經由製備級HPLC分離(rpi8 管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇曱酸)，，得到91.9毫 克的標題化合物之非對掌異構物1。 非對掌異構物271-1: © !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.84 (t, 1 Η), 7.60 - 7.67 (m, 2 Η), 7.55 (d, 1 Η), 7.13 (dd, 1 Η), 7.00 (dd, 1 Η), 4.70 - 4.79 (m, 2 Η), 3.97 (d, 1 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.44 - 2.53 (m, 1 Η), 1.63 - 1.70 (m, 1 Η), 1.38 - 1.45 (m, 1 Η), 1.18 - 1.25 (m, 1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = i.io 分鐘；ms (ESIneg): m/z = 467 [M-H]~ 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管❹ 柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N-曱基丙烯醯基-L-亮胺酸 3_戍基酿胺為主)，10微米，250毫米X 20毫米；洗提液：逐 步梯度異己烷/醋酸乙酯4:6 (30分鐘）-> 3:7 (30分鐘）-> 0:100(15分鐘）；流速：80.0毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵 測：265毫微米]。 540 201012800 對掌異構物271-1_1:
Rt-7.14分鐘[管柱：對掌性矽膠層是以選擇劑聚(N_ 曱基丙=基心亮胺酸3·戍基軸為主)，1〇微米，25〇毫 米X4·6^米’洗提液：醋酸乙醋；流速：2.0毫升/分鐘; 溫度：RT; UV偵測：265毫微米]。 產量：40.0毫克 實例272
=¾掌(三㈣
P F
將^3.0笔克(0·15毫莫耳）的氣化銦(III)及0.02毫升 =·22毫莫耳)的二氟醋酸在氬氣壓下添加至在1毫升1，2-氣2烧的3〇·〇毫克(〇 η毫莫耳〕從實例謂A之化合物及 41.4毫克(〇·15亳莫耳)從實例87A且純度是82%之化合 物中’並將齡物在迴流下加熱3天。將其雜並將殘留 物溶解在醋酸乙酯中，用飽和的碳酸氫納水溶液及飽和的 氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘 留物經由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯 541 201012800 度並加入0.1%甲酸)後得到12.6毫克(23%理論值）的非對掌 異構物land 13.2毫克(24%理論值)的非對掌異構物2的 標題化合物。 非對掌異構物272-1: 'H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.67 - 7.72 (m, 2 Η), 7.59 - 7.66 (m, 3 Η), 6.98 - 7.05 (m, 2 Η), 4.7〇 . 4.79 (m, 2 H), 3.72 (d, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 1.76 (dt，1 H)，1.41 (dt, 1 H)，1.06 - 1.13 (m，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.10 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 449 ❿ 非對掌異構物272-2: ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 11.3 (s, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 3 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 4.71 -4.81 (m，2 H)，3.74 (d，1 H)，2.93 (s，3 H), 2.37 - 2.45 (m，1 H)，1.73 (dt，1 H)，1.31 (dt，1 H)，1.06 - 1.14 (m，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.12 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]' © 實例273 2-[(4-氣-2-氟苯基){5-氟_7_[(曱基磺醯基）甲基]吲哚_3_ 基}曱基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 542 201012800
> 471_毛克(2.13毫莫耳）的氯化銦(111)及0.25毫升(3.19 〇 毫"、耳)的一氟醋酸在氬氣壓下添加至在毫升二氣甲烷 的400毫克（1.77毫莫耳)從實例165a之化合物及483毫克 (2.13毫莫耳)從實例87A之化合物中，並將混合物在迴流 下加熱3天。將其濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用 飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由 硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純 化(RP18官柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇1%曱酸)並用乙 腈/水55:45經由另一次RP18分離後得到標題化合物之 ❹ m毫克（17%理論值）的非對掌異構物1及127亳克（17%理 論值)的非對掌異構物2。 非對掌異構物273-1 : h-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ = 11.3 (s，1 H)，7.58 (t，1 Η), 7.52 (d, 1 Η), 7.40 (dd, 1 Η), 7.31 (dd, 1 Η), 7.07 (dd, 1 Η)，7.00 (dd, 1 Η)，4.70 _ 4.79 (m, 2 Η)，3·87 (d，1 Η)，2.92 (s, 3 Η)，2.38 - 2.47 (m，1 Η)，1.62 (dt，1 Η)，1.41 (dt，1 Η), 1.18 (ddd, 1 Η) 〇 543 201012800 LC-MS (方法 9): Rt = 1.08 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]_。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烷/(異丙醇/甲醇（1:1)) 6:4;流速：20毫升/ 分鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 對掌異構物273-1-2:
Rt = 7.90 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 X 4毫米洗提液：異己烷/(乙醇/甲醇1/1) 1:1;流速：1.0毫 ® 升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 產量：44.0毫克 非對掌異構物273-2: ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.55 (d, 1 Η), 7.51 (t, 1 Η), 7.38 (dd, 1 Η), 7.26 (dd, 1 Η), 6.99 - 7.07 (m, 2 Η), 4.70 - 4.81 (m, 2 Η), 3.88 (d, 1 Η), 2.93 (s, 3 Η), 2.37 -2.46 (m，1 Η)，1.85 (dt，1 Η)，1.32 (dt, 1 Η), 0.99 (dt，1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 433 © [M-H]~ ° 實例274 2-[(4-氯-2-氟苯基){7-[(甲基磺醯基）曱基] 基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物] 544 201012800
將1.76克(7.98毫莫耳）的氣化銦(111)及〇 92毫升（12 〇 〇 毫莫耳）的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在69毫升二氯甲烷 的1.50克(6.65毫莫耳)從實例165Α之化合物及1.67克(7.98 耄莫耳)從實例86Α之化合物中，並將混合物在迴流下加 熱3天。將其濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯中，用飽和 的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氣化鈉水溶液清洗，經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HpLC純化 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇曱酸)並用乙腈 /水1:1經由另一次等位RP18分離後得到標題化合物之 ❿ 283毫克理論值）的非對掌異構物1及145毫克(5%理 論值)的非對掌異構物2。 非對掌異構物274-1: iH-NMR (400 馳，DMSO-木):δ = 11.2 (s，i H)，7.52 (t，j Η)，7·45 (d，1 H)，7.40 (dd，1 H)，7.25 - 7.31 (m，2 H)，7.u (d， 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 3.91 (d, 1 Η)1 2.88 (s! 3 H)，2.35 - 2.44 (m，1 H)，1.64 (dt，1 H)，1.42 (dt，1 H)，1.17 (dt，1 H)。 ’ 545 201012800 LC-MS (方法 9): Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]~ ° 非對掌異構物274-2: H-NMR (400 MHz, DMS〇^6): δ = 11.2 (s, 1 H), 7.32 - 7.51 (m, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.34 - 2.44 (m，1 H)，1.84 (dt，1 H)，1.31 (dt，l h), 0.97 - 1.05 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = l.io 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 433 [Μ-ΗΓ。 © 實例275 2-[(2-氟-4-曱基苯基)氟_7_[(甲基磺醯基）甲基]_1/7_吲唏 -3-基}曱基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
將347亳克(1.57毫莫耳）的氯化銦(III)及0.18毫升(2.35 毫莫耳）的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在1〇毫升1，2-二氯 乙烷的268毫克（丨.31毫莫耳)從實例166A之化合物及4〇5 毫克（1.57毫莫耳)從實例87A且純度是88%之化合物中， 並將混合物在迴流下加熱過夜。將其濃縮並將殘留物溶解 546 201012800 在醋酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉 水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經 由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加 入0.1%甲酸)後得到358毫克(66%理論值）的標題化合物之 非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ = 11.26 (s, 0.5 Η), 11.24 (s, 0.5 Η), 7.53 (d, 0.5 Η), 7.51 (d, 0.5 Η), 7.38 (t, 0.5 Η), 7.32 (t, 0.5 Η), 6.93 - 7.04 (m, 4 Η), 4.69 - 4.81 (m, 2 Η), 3.84 (d, 0.5 Η), 3.81 (d, 0.5 Η), 2.92 (s, 1.5 Η), 2.91 (s, 1.5 Η), 2.32 - 2.43 (m, 1 Η), 2.28 (s, 1.5 Η), 2.26 (s, 1.5 Η), 1.82 (dt, 0.5 Η), 1.57 (dt, 0.5 Η), 1.41 (dt, 0.5 Η), 1.30 (dt, 0.5 Η), 1.16 (ddd, 0.5 Η), 0.97 (dt，0.5 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt= 1.09, 1.11 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 413 [M—H]_。 實例276 2_[(4·氯苯基){7_[(曱基磺醯基）曱基]-吲哚_3_基}曱基] 環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
547 201012800 將95.7毫克(0.43毫莫耳)的氣化銦(m)及〇 〇4毫升 (0.49毫莫耳）的三氟醋酸在氬氣壓下添加至在5毫升二氯 甲烷的83.3毫克(〇.4〇毫莫耳)從實例ι67Α之化合物及10〇 毫克(0.25毫莫耳)從實例86A且純度是53%之化合物中， 並將混合物在迴流下加熱3天。將其濃縮並將殘留物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 〇·1%曱酸)後得到41.0毫克(33%理論值）的標題化合物之非 對掌異構物混合物。 h-NMRGOO MHz，DMSO-為)：δ = 11.16 (s，0.5 H)，11.15 (s，❹ 0.5 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.30 - 7.40 (m, 4 Η), 7.16 - 7.23 (m, 1 Η), 7.07 - 7.13 (m, 1 Η), 6.92 (t, 0.5 Η), 6.90 (t, 0.5 Η), 4.67 -4.78 (m, 2 Η), 3.67 (d, 0.5 Η), 3.64 (d, 0.5 Η), 2.90 (s, 1.5 Η), 2.89 (s, 1.5 Η), 2.24 - 2.35 (m, 1 Η), 1.73 - 1.80 (m, 0.5 Η), 1.64 - 1.71 (m, 0.5 Η), 1.38 - 1.45 (m, 0.5 Η), 1.26 - 1.32 (m, 0.5 H)，1.03 _ 1.15 (m，1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.05, 1.08 分鐘；MS (ESIneg): m/z =
397 [Μ-ΗΓ。 G 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak OD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烷/(乙醇/甲醇（1:1)) 1:1;流速：20毫升/分 鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 548 201012800 對掌異構物276-1:
Rt = 11.19 分鐘[管柱：Daicel OD-H，5 微米，250 毫米 x4毫米洗提液：異己烷/(乙醇/曱醇（1:1)) 1:1;流速：i 〇 毫升/分鐘；溫度·· RT; UV偵測：230毫微米]。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： 6=11.1 (s, 1 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.34 - 7.41 (m, 4 Η), 7.18 (d, 1 Η), 7.09 (d, 1 Η), 6.90 (d, 1 Η), 4.67 - 4.77 (m, 2 Η), 3.64 (d, 1 Η), 2.89 (s, 3 Η), 2.24 - 2.34 (m, 1 Η), 1.77 (dt, 1 Η), 1.41 (dt, 1 Η), 1.03 - 1.15 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.20 分鐘；Ms (ESIneg): m/z = 397 [M-Η]- 〇 產量：45毫克 實例277 2-[(4-氯苯基）{5-氟-7-[(曱基續醯基）甲基]d丑吲哚_3_基}甲 基]環丙腈[反-非對掌異構物混合物]
*將128毫克(0.58宅莫耳)的氯化姻即)及〇 〇7毫升(〇 87 毫莫耳）的二氟醋酸在氬氣壓下添加至在5毫升二氣乙 549 201012800 烷的100毫克(0.48毫莫耳)從實例167A之化合物及149毫 克(0.58毫莫耳)從實例87A且純度是88%之化合物中，並 將混合物在迴流下加熱過夜。將其濃縮並將殘留物溶解在 醋酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水 溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入 0.1%甲酸)後得到130毫克(65%理論值）的標題化合物之非 對掌異構物混合物。 h-NMR (400 MHz, DMSO-灿 δ = 11.29 (s，0.5 H)，11.27 (s,❹ 0.5 Η), 7.60 (d, 1 Η), 7.32 - 7.42 (m, 4 Η), 6.94 - 7.02 (m, 2 Η), 4.70 - 4.81 (m, 2 Η), 3.64 (d, 0.5 Η), 3.61 (d, 0.5 Η), 2.93 (d, 1.5 Η), 2.92 (d, 1.5 Η), 2.27 - 2.38 (m, 1 Η), 1.65 - 1.76 (m, 1 Η), 1.36 - 1.44 (m, 0.5 Η), 1.26 - 1.33 (m, 0.5 Η), 1.03 -1.11 (m, 1 Η) ° LC-MS (方法 4): Rt = 1.24, 1.27 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 415 [M-Η]' ° 在一個類似進行的批次中得到410毫克的標題化合物❹ 之非對掌異構物1並將非對掌異構物之混合物經由製備 級HPLC分離(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度並加入〇 1〇/〇 甲酸）。 非對掌異構物277-1: !H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ = 11.3 (s, 1 Η), 7.61 (d, 1 Η)，7.35 - 7.42 (m，4 Η)，6.94 - 7.01 (m，2 Η)，4·70 - 4.81 (m， 550 201012800 2 Η), 3.61 (d, 1 Η), 2.92 (d, 3 Η), 2.27 - 2.36 (m, 1 Η), 1.69 - 1.76 (m，1 Η)，1.36 _ 1.43 (m，1 η)，1.03 _ i.io (m，1 Η)。 LC-MS (方法 9)·· Rt = ι·08 分鐘；Μ s /ζ = 415 [Μ-Η]、 將對4異構物在對掌性層上經由製備級HpLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，25〇 毫米 χ 2〇 毫米； 洗提液：異己垸/(乙醇/甲醇（1:1)1:1;流速：2〇毫升/分 崔里，溫度.RT; UV偵測：23〇毫微米]。將分離的對掌異 構物在對掌性層上再度經由製備級純化(Rpi8管柱；動相： 乙腈/水梯度並加入0.1%甲酸)後得到17 〇毫克的對掌異構 物 277-14。 對掌異構物277-1-1:
Rt= 13.48 分鐘[管柱：Daicel AD-H，5 微米，250 毫米 x4毫米洗提液··異己烷/(乙醇/曱醇（1:1)) 1:1 •，流速：1 〇 毫升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 實例278 3-[雙(4-氟苯基）甲基]-7-[(曱基硫烷基）曱基]-l/f-吲哚
F
551 201012800 將1.24克(5.64毫莫耳）的4,4，-二氟二苯甲醇及1·25克 (5.64毫莫耳）的氣化銦(III)添加至在30毫升曱苯的1.00克 (5.64毫莫耳)從實例8Α的化合物中。將反應混合物在8〇°c 擾拌5小時。冷卻至室溫後，將反應溶液與醋酸乙酯混合， 並將固體過濾。將過濾液與水混合，將液層分離，並將水 層用醋酸乙醋萃取。將合併的有機層經由硫酸納乾燥，過 濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/ 水梯度)後得到0.53克(25%理論值）的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 1.96 (s，3H)，3.93 (s，2H)，❹ 5.72 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)，7.08-7.16 (m, 4H)，7.22-7.29 (m，4H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.58 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 378 [M-H]~ 〇 實例279 3-[雙(4-氯苯基）曱基]-7·[(曱基硫烷基）曱基]引$
類似於從實例278的化合物之合成，從uo克(8 46毫 莫耳)從實例8A之化合物及2.14克(8.46毫莫耳）的4 4，_二 552 201012800 氯二苯甲醇製備標題化合物。得到0.94克(27%理論值）的標 乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (d，4H)，7.36 (d，4H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.71 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]- 〇 實例280 4_[(4-氟苯基）{7-[(曱基硫烷基）曱基]-li/-吲哚-3-基}曱基] 苄腈
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及961毫克(4.23毫莫耳)從實例 173A的化合物製備標題化合物。得到276毫克（17%理論值） 的標把化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.95 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)，11.1 (s, 1H)。 553 201012800 LC-MS (方法 3): Rt = 2.52 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]_。 實例281 4-[(4-氯苯基){7-[(甲基硫烷基）甲基]-1丑-吲哚-3-基}曱基] 苄腈
NC
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.03克(4.23毫莫耳)從實例 174A的化合物製備標題化合物。得到248毫克（15%理論值) 的標把化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H) 5.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 3.00 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 401 [Μ-ΗΓ。 實例282 3-[(4_氣苯基)(4-曱氧基苯基）曱基]-7-[(曱基硫烷基）甲 基]-1好-吲哚 201012800
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.05克(4.23毫莫耳)從實例 175A的化合物製備標題化合物。得到262毫克（15%理論值） 的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3Η), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d，2H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 406 [M-H]_。 實例283 3-[(4-氯-3-氟苯基)(4-氟苯基）甲基]-7_[(甲基硫烷基）曱 基]-1好-吲哚 555 201012800
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.08克(4.23毫莫耳)從實例© 176A的化合物製備標題化合物。得到460毫克(26%理論值） 的標粗化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 6): Rt = 2.94 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 412 [M-Η]-。 ❹ 實例284 3-[(3-氯-4-氟笨基)(4_氯苯基）曱基曱基硫烷基）曱 基]-1丹-口弓ί 口朵 556 201012800
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.15克(4.23毫莫耳)從實例 Π7Α的化合物製備標題化合物。得到483亳克(26%理論值） 的標乾化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3Η), 3.94 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.20-7.28 (m，3H), 7.32-7.43 (m，4H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.71 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 428 實例285 3-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基硫烷基）甲 基]-1好-吲哚
557 201012800 類似於從實例278的化合物之合成，從490毫克(2.76 毫莫耳)從實例8A之化合物及753毫克(2.76毫莫耳)從實例 178A的化合物製備標題化合物。得到140毫克（12%理論值） 的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.96 (s, 3Η), 3.95 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.1 (s,
1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.84 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 430 實例286 3-[雙(4-氯-2-氟苯基）甲基]-7-[(曱基硫烷基）曱基]_m-吲哚
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.22克(4.23毫莫耳)從實例 179A的化合物製備標題化合物。得到97亳克(5%理論值） 的標乾化合物。 558 201012800 !Η-ΝΜΚ (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H)，7.45 (dd，2H)，11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.75 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 446 [M-Η]— 〇 實例287 3-[(4-氯-2-氟苯基)(4-氟-2-曱基苯基）曱基]·7-[(曱基硫烷基） 甲基]-1F-吲哚
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8Α之化合物及1.14克(4.23毫莫耳)從實例 180Α的化合物製備標題化合物。得到554毫克(31%理論值） 的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.85 (t, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.92 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 426 [Μ-ΗΓ。 559 201012800 實例288 3-[(4-氯-2-氟苯基)(2,4-二氟苯基）甲基]-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1H-吲哚
類似於從實例278的化合物之合成，從750毫克(4.23 毫莫耳)從實例8A之化合物及1.15克(4.23毫莫耳)從實例 181A的化合物製備標題化合物。差異是在80°C攪拌2天後 加入0.33毫升(4.23毫莫耳）的三氟醋酸並再攪拌16小時。 得到65毫克(75%純度，3%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s，3H)，3.96 (s，2H)， 6.13 (s, 1Η), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.21 (m, 6H), 7.37-7.44 (m，2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.65 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]_。 實例289 3-[l-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基）乙基]-7-[(曱基硫烷基）甲 基吲哚 201012800
類似於從實例278的化合物之合成，從1.00克(5.64毫 莫耳)從實例8A之化合物及1.41克(5.64毫莫耳)從實例 182A的化合物製備標題化合物。差異是在80°C只攪拌4小 時。得到1.31克(56%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.15 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m，6H), 7.31-7.36 (m, 2H), 11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.69 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 408 。 實例290 3-[l-(4-氣-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基）乙基]-7-[(曱基硫烷基）曱 基]_1私吲哚
561 201012800 類似於從實例278的化合物之合成，從丨.00克(5.64毫 莫耳)從實例8A之化合物及1.52克(5.64毫莫耳)從實例 183A的化合物製備標題化合物。得到0.95克(39%理論值） 的標乾化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.99 (s, 3Η), 2.20 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07-7.24 (m, 5H)，7.36 (dd，1H)，11.0 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 3.23 分鐘；(ESIneg): m/z = 426 [M-H]~ ° 實例291 3-[(4-氣苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7-[(曱基硫烷基）曱 基]-1丑-吲哚
F 類似於從實例278的化合物之合成，從500毫克(2.56 毫莫耳)從實例11A之化合物及667毫克(2.56毫莫耳)從實 例81A的化合物製備標題化合物。差異是在只授拌4 小時。得到535毫克(50%理論值）的標靶化合物。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 1.97 (s，3H)，3.93 (s, 2H)， 5.71 (s, 1Η), 6.72 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 562 201012800 7.10-7.17 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 11.1 (s, 1H) 〇 LC-MS (方法 5): Rt = 3.14 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 412 〇 實例292 5-氟-3-[(4_氟-2-曱基苯基)(4-氟苯基）甲基]_7_[(甲基硫烷基) 曱基]-1私吲哚
F
類似於從實例278的化合物之合成，從500毫克(2.56 毫莫耳)從實例11Α之化合物及733毫克(2.56毫莫耳)從實 例82Α的化合物製備標題化合物。差異是在8(rc只攪拌4 小時。得到428毫克(39%理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.26 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.71 (dd, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.09-7.22 (m, 4H), 11.1 (s, 1H)。 LC_MS (方法 4): Rt = 1.63 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 410 [M-Η]-* 〇 563 201012800 實例293 3-[(4-氯-2-甲基苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7_[(曱基硫烷基) 曱基吲哚
類似於從實例278的化合物之合成，從5〇〇毫克(2.56 毫莫耳)從實例11A之化合物及706毫克(2.56毫莫耳)從實 例83A的化合物製備標題化合物。差異是在80°C只搜拌4 小時。得到616毫克(56%理論值）的標靶化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 3.94 (q, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.72 (dd, 2H)S 6.82-6.89 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 11.i (s? 1H)。 ❹ LC-MS (方法 4): Rt = 1.70 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 426 [M—H]_。 564 201012800
實例294及實例295 F F
294 295 將390毫克（1.03亳莫耳)從實例278之化合物添加至在 〇eC的40毫升二氯甲烷中，加入507毫克(2·〇6毫莫耳）的 70%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到4〇毫克（1〇%理論 值）的實例294之非對掌異構物混合物及3〇9毫克(73%理 論值)的實例295。 實例294 3-[雙(4-氟苯基）曱基]_7_[(曱基亞磺醯基）曱基]吲哚 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 5H), 7.22-7.28 (m, 3H), 11.1 (s, 1H)= LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 394 〇 實例295 3-[雙(4-氟苯基）曱基;曱基磺醯基）甲基吲哚 565 201012800 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.22-7.28 (m，4H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.63 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 410 [Μ-ΗΓ 〇 實例296 3-[雙(4-氯苯基）甲基]-7-[(甲基亞磺醢基）曱基]-1/7-吲哚
將200毫克(0.49毫莫耳)從實例279之化合物添加至在 〇°C的20毫升二氯曱烷中，加入120毫克(0.49毫莫耳）的 70%純度之間-氣過苯甲酸，並將混合物在室溫攪拌2小 ◎ 時。加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備 級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到134毫克(65%理 論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (d, 1H), 4.37 (d，1H)，5.74 (s, 1H)，6.79 (d, 1H)，6.89 (t，1H), 7.02 (d， 1H)，7.09 (d，1H)，7.23 (d，ffi)，7.36 (d，4H)，11.1 (s，1H)。 566 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]、 實例297 4-[(4-氟苯基){7·[(甲基亞磺醯基）曱基]-1丑-吲哚-3-基}曱基] 苄腈
類似於從實例296的化合物之合成，從60毫克(0.16 毫莫耳)從實例280之化合物製備標題化合物。得到61毫 克(98%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (d, 1H), Q 4.37 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.77 (d，2H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 401 [M—H]-。 實例298 4-[(4-氯苯基）{7-[(曱基亞磺醯基）曱基]-1付-吲哚-3-基}甲基] 苄腈 567 201012800
NC
類似於從實例296的化合物之合成，從60毫克(0.15 毫莫耳)從實例281之化合物製備標題化合物。得到62毫❹ 克(99%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d，2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]_。 實例299 ❹ 3-[(4-氣-3-氟苯基)(4-氟苯基）甲基]-7-[(曱基亞磺酸基）甲 基]-1//-吲哚 568 201012800
類似於從實例296的化合物之合成，從75毫克(0.18 毫莫耳)從實例283之化合物製備標題化合物。得到76毫 克(9 8 %理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3Η), 4.24 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.07-7.17 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, 1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 428 [Μ-ΗΓ. 實例300 3-[(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基）曱基]-7-[(甲基亞磺醯基）甲 基]-1//-吲哚 569 201012800
類似於從實例296的化合物之合成，從loo毫克(0.23 毫莫耳)從實例284之化合物製備標題化合物。得到1〇2毫❿ 克(98%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1,47 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 444 [M—H]_。 實例301 3-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(4_氟苯基）曱基甲基亞磺醯基） 曱基]-1Η-吲哚 570 201012800
類似於從實例296的化合物之合成，從40毫克(0.09 毫莫耳)從實例285之化合物製備標題化合物。得到38毫 克(92%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3Η), 4.25 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.32 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 446 [M—H]_。 實例302及實例303
302 303 571 201012800 將89毫克(0.20毫莫耳)從實例286之化合物添加至蠆 0的10毫升二氯曱烷中，加入86毫克(〇 35毫莫耳)的 純度之間-氣過苯曱酸，並將混合物在室溫授拌2小時。加 入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製備級Ηριχ 純化(動相：乙腈/水梯度)後得到46毫克(48%理論值）的實 例302之非對掌異構物混合物，及31毫克(34%理論值） 的實例303。 實例302 3-[雙(4-氣-2-氟苯基）甲基]_7_[(甲基亞磺醯基）曱基]]//·吲❹ 0朵 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.54 (s, 3Η), 4.25 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]~ ° 實例303 ❹ 3-[雙(4-氣-2-氟苯基）甲基]-7-[(曱基磺酿基）曱基]-li/-吲哚 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.91 (s, 3Η), 4.76 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.03 (t, 2H), 7.17 (t, 2H)，7.24 (dd，2H)，7.46 (dd，2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.59 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 478 [M-H]-。 572 201012800 實例304 基）甲基]-1仏吲咕 ’
3-[(4-氯-2_氟苯基)⑷氟1甲基苯基)曱 類似於從實例296的化合物之合成從1〇〇毫克(〇 23 宅莫耳)從實例287之化合物製備標題化合物。得到99毫 克(95%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.24 (s, 3Η), 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.82-6.97 (m，4H), 7.02-7.14 (m，3H)，7.22 (dd, 1H)，7.43 (dd, ❹ 1H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.76 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M-Η]-。 573 201012800 實例305及實例306
將60毫克(75%純度，_毫莫耳)從實例⑽之化合Ο 物添加至在o〇c的6亳升二氯曱烷中，加入w毫 u毫 莫耳)的7〇%純度之間-氯過苯甲酸，並將混合物在室溫擾拌 2 J時加入2毫升甲醇，並將溶液濃縮。將殘留物經由製 備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到4〇毫克(Μ· 論值）的實例305之非對掌異構物混合物及1〇毫克(63〇/〇 純度，13%理論值）的實例306。 實例305 H(4-氯_2-象苯基)(2,4_二氟苯基）曱基]_7_[(曱基亞磺醯基）❹ 甲基]-1Η-吲哚 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.01-7.20 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 2H), 11.3 (s, 1H) ° LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]~ 〇 實例306 574 201012800 3-[(4-氯-2-氟苯基)(2,4-二氟苯基）曱基]_7_[(甲基亞磺醯基） 曱基]-lif-吲哚 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.91 (s, 3Η), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 3H), 7.09-7.20 (m, 5H), 7.37-7.46 (m，2H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.45 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]—。 實例307 3-[l-(4-氯苯基)_l-(4-氟苯基）乙基]-7-[(曱基亞磺醯基）曱 基吲哚
類似於從實例296的化合物之合成，從3〇〇毫克(0.73 毫莫耳)從實例289之化合物製備標題化合物。得到193毫 克(62%理論值）的標乾化合物之非對掌異構物混合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3Η), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, 1H)，4.37 (d，1H)，6.72 (d, 1Η)，6.78-6.85 (m, 2H)， 6.98 (dd，1H), 7.07-7.14 (m，2H), 7.15-7.22 (m，4H), 7.34 (d， 2H)，11.1 (s，1H)。 575 201012800 LC-MS (方法 4): Rt = L45 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 424 [M-Η]- 〇 實例308 3-[l-(4-氯-2-氟苯基>^4·氟苯基）乙基]_7_[(曱基亞磺醯基) 曱基]引π染
類似於從實例296的化合物之合成，從300毫克(0.70 毫莫耳)從實例290之化合物製備標題化合物。得到258毫 克(83%理論值）的標無化合物之非對掌異構物混合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3Η), 2.56 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.36 (dd, 1H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.38 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M—H]_ 〇 實例309 3-[(4-氣苯基)(4-氟苯基）甲基]_5-氟_7_[(曱基亞磺醯基）曱 基]-1H-吲哚 576 201012800
類似於從實例296的化合物之合成，從1〇〇毫克(〇 24 〇 毫莫耳)從實例291之化合物製備標題化合物。得到1〇2毫 克(9 8 %理論值）的標乾化合物之非對掌異構物混合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.54 (s, 3Η), 4.23 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d, 2H)，11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.66 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 428 [Μ-ΗΓ。 〇 實例310 5-氟-3-[(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基亞磺醯 基）曱基]-1//-吲哚 577 201012800
類似於從實例296的化合物之合成，從75毫克(〇 ι8 毫莫耳)從實例292之化合物製備標題化合物。得到75毫◎ 克(96%理論值）的標靶化合物之非對掌異構物混合物。 也丽尺（400 MHz，DMS(M6): δ = 2 % (s，3H)，2 54 (s，3H), 4.23 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.72 (s 1H), 6.77-6.95 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.29 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]_ 〇 實例311 q 5-氟-3-[(4-氟-2-曱基苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基亞磺醢 基）曱基吲哚 578 201012800
ο Ο 類似於從實例296的化合物 毫莫耳)從實例293之化合物製 j成，從12〇毫克(0.28 克(92%理論值）的標靶化合物之二，化合物。得到U4毫 對革異構物混合物。 WNMR (400 MHz，DMSOO: δ = 2.25 (s，3H)，2 55 (s，3H)， 4.24 (dd，1H)，4.39 (dd，1H)，5.79 (s，1H)，6 74 (d，1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 11.2 (s，1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M-Η]— 〇 ο 實例312 3-[雙(4-氯苯基）甲基]-7-[(曱基磺醯基）曱基]_1好-吲哚
579 201012800 將680毫克（1.65毫莫耳)從實例279之化合物添加至 在0°C的40毫升二氯甲烷中加入813毫克(3.30毫莫耳)的 70%純度之間-氯過苯曱酸，並將混合物在〇°C攪拌2小時。 加入2毫升曱醇，並將溶液濃縮。將粗產物經由製備級 HPLC純化(動相：乙腈/水梯度)後得到529毫克(72%理論 值）的標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3Η), 4.74 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.24 (d, 4H)，7.36 (d，4H)，11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.51 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]~ 〇 實例313 4-[(4_氟苯基){7-[(曱基磺酿基）甲基]-1付-吲哚-3-基}曱基] 苄腈
NC
類似於從實例312的化合物之合成，從170毫克(0.44 毫莫耳)從實例280之化合物製備標題化合物。得到155毫 克(84%理論值）的標靶化合物。 580 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 11.1 (s, 1H) ° LC-MS (方法 9): Rt = 1.13 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]' 實例314 3-[(4·氯苯基)(4-甲氧基苯基）曱基]_7_[(曱基磺醯基）曱 基]-1仏吲哚
類似於從實例312的化合物之合成，從150毫克(0.37 〇 毫莫耳)從實例282之化合物製備標題化合物。得到130毫 克(80%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3Η), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.84-6.95 (m, 3H), 7.09-7.16 (m，4H)，7.23 (d, 2H)，7.34 (d，2H)，11.1 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.70 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]"= 581 201012800 實例315 3-[(4-氣-3_氟苯基)(4-氟苯基）曱基]-7-[(曱基磺酿基）曱 基吲哚
類似於從實例312的化合物之合成，從330毫克(0.80 毫莫耳)從實例283之化合物製備標題化合物。得到323毫 克(91%理論值）的標靶化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3Η), 4.75 (s, 2H) 5.79 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.07-7.18 (m, 5H), 7.20-7.31 (m，3H)，7.52 (t，1H), 11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.27 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 444 [M—H]_。 實例316 3-[(3-氯-4-氟苯基)(4-氯苯基）曱基]-7-[(曱基磺醯基）曱 基]-1#-吲哚 201012800
類似於從實例312的化合物之合成，從335毫克(〇 78 〇 毫莫耳)從實例284之化合物製備標題化合物。得到295毫 克(82°/。理論值）的標靶化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.89 (s, 3Η), 4.75 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m，3H)，7.32-7.43 (m，4H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 460 [M-Η]-。 實例317 ❹ 3-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(4-氟苯基）甲基]_7-[(曱基磺醯基）甲 基]-1仏吲哚
583 201012800 類似於從實例312的化合物之合成，從60毫克(0.14 毫莫耳)從實例285之化合物製備標題化合物。得到58毫 克(90%理論值）的標乾化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (s, 3Η), 4.76 (s, 2H), 6.00 (s，1H)，6.94-7.00 (m，2H), 7.08-7.18 (m，4H)，7.20-7.26 (m, 2H)，7.37 (d，2H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.44 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 462 [Μ-ΗΓ 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管❹ 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烷/乙醇6··4;流速：20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米]。將分離的對掌異構物在對掌 性層上再度經由製備級HPLc純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物317-1:
Rt = 6.25 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4毫米洗提液：異己烷/乙醇1:1:流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; ❹ 產量：18.0毫克 對掌異構物317-2:
Rt = 6.98 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米X 4毫米洗提液：異己烧/乙醇1:1;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]。 產量：18.0毫克 584 201012800 實例318
甲基] h3c， ο
類似於從實例312的化合物之合成從41〇毫克(ο 96 亳莫耳)從實例287之化合物製備標題化合物。得到427毫 克(97%理論值）的標乾化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3Η), 2.91 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.15 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), O 7.44 (dd，1H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.89 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 458 [Μ-ΗΓ。 實例319
Hl-(4·氣苯基)-H4_氟苯基）乙基]_7_[(曱基磺醯基）曱 基]-1/ί-吲哚 585 201012800
類似於從實例312的化合物之合成，從900毫克(2.20 毫莫耳)從實例289之化合物製備標題化合物。得到939毫❹ 克(97%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 2.16 (s, 3Η), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.15-7.22 (m，4H)，7.34 (d, 2H)，11.1 (s，1H)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 440 [Μ-ΗΓ。 實例320 3-[l-(4-氣-2-氣苯基)-1-(4-鼠苯基）乙基]-7-[(曱基石黃酿基）曱❹ 基]-l/ί-吲哚
586 201012800 類似於從實例312的化合物之合成，從600毫克（1.40 毫莫耳)從實例290之化合物製備標題化合物。得到589毫 克(91%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21 (s, 3Η), 2.92 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.37 (dd，1H)，11.1 (s, 1H)。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.49 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 458 [Μ-ΗΓ。 實例321 3-[(4-氯苯基)(4-氟苯基）曱基]-5-氟-7-[(甲基磺蕴基）甲 基]弓丨〇朵
類似於從實例312的化合物之合成，從380毫克(0.92 毫莫耳)從實例291之化合物製備標題化合物。得到364毫 克(89%理論值）的標靶化合物。 587 201012800 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.14 (t, 2H)，7.21-7.28 (m, 4H), 7.37 (d，2H)，11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 5): Rt = 2.78 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]_ 〇 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級HPLC分離[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 洗提液：異己烷/乙醇8:2;流速：20毫升/分鐘；溫度： 24°C; UV偵測：230毫微米]。將分離的對掌異構物在矽膠® 上再度經由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度）： 對掌異構物321-1:
Rt = 7.14 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米， 250毫米χ4毫米洗提液：異己烷/乙醇1:1;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]; 產量：107毫克 對掌異構物321-2·.
Rt = 7.66 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，❹ 250毫米X 4毫米洗提液：異己烷/乙醇1:1;流速：1毫升 /分鐘；溫度：24°C; UV偵測：230毫微米]。 產量：110毫克 實例322 5-氟-3-[(4-氟-2-曱基苯基)(4-氟苯基）甲基]-7-[(曱基磺醯基） 曱基]-ΙΑ吲哚 201012800
F
類似於從實例312的化合物之合成，從310毫克(0.75 © 毫莫耳)從實例292之化合物製備標題化合物。得到269毫 克(81%理論值）的標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3Η), 2.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2.42 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M—H]_。 ❹ 實例323 3-[(4-氯-2-甲基苯基)(4-氟苯基）甲基]-5-氟-7-[(曱基磺醯基） 曱基]-17/-吲哚 589 201012800
類似於從實例312的化合物之合成，從440毫克（1.03 毫莫耳)從實例293之化合物製備標題化合物。得到400毫◎ 克(85%理論值）的標把化合物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3Η), 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 11.2 (s, 1H)。 LC-MS (方法 3): Rt = 2 54 分鐘；ms (ESIneg): m/z = 458 [M-H]— 〇 實例324 〇 3](2,2-二氟環丙基)[4_(三氟曱基)苯基]曱基}-7-[(甲基磺醯 基）曱基]-1H-P引σ朵 590 201012800
❹將2.05克(9.27毫莫耳）的氯化銦(III)在氬氣壓下添加 至在31毫升1，2-二氯乙烧的2 %克(8 5〇毫莫耳)從實例 192A之化合物及丨.62克(7.72毫莫耳)從實例％A的化合物 中，並將混合物在迴流下加熱2·5小時。再度加入2•⑻3克 (9.04毫莫耳）的氯化錮(111)，並將混合物在迴流下加熱2小 時。然後加入醋酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液，將^層二 離，將有機層乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱曰^7 析法(動相：環己烷/醋酸乙酯1/1)並經由製備級曰 (RP18管柱；動相：乙腈/水梯度)純化後得到13 〇亳克⑴3% 理論值）的標題化合物之非對掌異構物混合物。 · ° iH-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ = 11.2 (s，1 H) 7 62 (m，2.6 H)，7.49 - 7.60 (m，2.4 H)，7.29 (d，0.7 H)，7 % (d 〇 3 Η), 7.11 (d, 1 Η), 6.92 (t, 0.3 Η), 6.91 (t, 〇.7 Η), 4.68 - 4 78 (m，2 Η)，4.09 (d，0.7 Η), 4.06 (d，0.3 Η)，2.89 (s，3 Η) 2 6〇 2.74 (m, 1 Η), 1.70-1.81 (m, 0.7 Η), 1.59 - 1 69 " 1.30 447^ Η)。 Η)， 591 201012800 LC-MS (方法 9): Rt - 1.19 分鐘；MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]~ 〇 實例325 3-[(2,4-二氣苯基)(2,2-二氟環丙基）曱基]_7七曱基磺醯基) 曱基吲哚
將1·64克(7.39毫莫耳）的氣化銦(ΙΠ)在氬氣壓下添加 至在20毫升1，2-二氯乙烷的2.00克(6.78毫莫耳)從實例 193Α之化合物及L29克(6.16毫莫耳)從實例86α的化合物 中，並將混合物在迴流下加熱h5小時。然後加人醋酸乙醋 氫财雜，毅層⑽，料制賴並濃Ο :::==_，28.°二：- 2。 、 .〇毫克（1/〇理淪值）的非對掌異構物 非對掌異構物325-1 : 592 201012800 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/g). g = n.2 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H)，7.58 (d，1 H)，7.37 - 7.43 (m，2 H)，7.25 (d，1 H)，7.13 (d， 1 H)，6.96 (t，1 H)，4.68 - 4.78 (m，2 H)，4_42 (d，1 H)，2.89 (s， 3 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1·23 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+。 將對掌異構物在對掌性層上經由製備級hplc分離[管 柱：Daicel Chiralpak AS-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米；洗 提液：異己烧/異丙醇1:1;流速：20毫升/分鐘；溫度： RT; UV偵測：230毫微米]。得到7.0毫克的對掌異構物 325-1-1及7.0毫克的對掌異構物325-1-2。 對掌異構物325-1-1:
Rt = 7.58 分鐘[管柱：DaicelChiralpakAS，10 微米，250 毫米χ4·6毫米；洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫 升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 對掌異構物325-1-2:
Rt = 9.55 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AS，10 微米，250 毫米x4.6毫米；洗提液：異己烷/異丙醇1:1;流速：1毫 升/分鐘；溫度：RT; UV偵測：230毫微米]。 非對掌異構物325-2: ]H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ = 11.2 (s, 1 Η), 7.64 (d, 1 Η), 7.58 (d, 1 Η), 7.47 (d, 1 Η), 7.37 - 7.43 (m, 2 Η), 7.11 (d, 1 Η), 6.96 (t, 1 Η), 4.67 - 4.76 (m, 2 Η), 4.37 (d, 1 Η), 2.88 (s, 593 201012800 3 Η), 2.65 - 2.80 (m, 1 Η), 1.73 - 1.84 (m, 1 Η), 1.42 - 1.52 (m, 1 Η)。 LC-MS (方法 9): Rt = 1.23 分鐘；MS (ESIpos): m/z = 442 [Μ-ΗΓ。 201012800 B. 藥理活性之評估 縮寫： DMEM Dulbecco氏改良的Eagle介質 DNA 去氧核糖核酸 FCS 牛犢企清 HEPES 4_(2_經基乙基M-六氫吡畊乙 續酸
PCR 聚合酶鍵鎖反應
Tds 參-(羥基甲基）甲基胺 本發明化合物之有利的藥理性質可以在下面的測試法 中顯現： 1.細胞試管内測試法以測定與其他類固醇激素受紫比較 之抑制性的MR活性及mr選擇性 藉助再重組的細胞系，鑑定人類鹽皮質激素受體(MR) 之拮抗劑，並定量本文敘述的化合物之活性。該細胞是原 先竹生自倉乳_巢上皮細胞(Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC. American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。 其中人類類固醇激素受體之配體-結合域是稠合至酵 母轉錄因子的DNA-結合域之一個經建立的嵌合體系統是 在此CHOK1細胞系中使用。在此方式產生的Gal4-類固 醇激素受體嵌合體是轉染並在CHO細胞中穩定地表達受體 構造。 595 201012800 選殖： 為了產生GAL4-類固醇激素受體嵌合體，將從載體 pFC2-dbd (從 Stratagene)的 GAL4DNA-結合域(胺基酸 1-147)與鹽皮質激素受體(MR，胺基酸734-985)、孕激素 受體(PR，胺基酸680-933)及雌激素受體(AR，胺基酸 667-919)之PCR-放大的配體-結合域選殖至載體pIRES2 (從 Clontech)内。該受體結構，其含有胸苷激酶啟動子上游的5 份GAL4結合位點，導致活化後表達螢火蟲螢光酶(P/zo湘 砂rfl/以)並經由各特定的激動劑醛固酮(MR)、地塞米松 © (GR)、孕酮(PR)及二氫睾酮(AR)結合GAL4-類固醇激素受 體嵌合體。 測試法步称： 在測試的前一天，將MR、PR及AR細胞放入在96-(或 384-或1536-)槽微滴定盤内的介質（〇ptimem，2.5% FCS，2 毫莫耳濃度穀胺醯胺，10毫莫耳濃度HEPES)内並保存在細 胞培養器（96%濕度，5%v/vC02, 37°C)内。在測試的當天， 將測減的物質溶解在上述介質中並添加至細胞内 。加入測〇 试物質經約10至30分鐘後，加入類固醇激素受體之各特 定的激動劑。再經5至6小時的培養時間後，藉由攝影機 測量榮光酶活性。作為物質濃度函數之所測量的相對光單 位導致一條反曲刺激曲線。藉由GraphPadpRISM電腦程式 (Version 3 02)計算 1(：5〇 值。 表A顯示各舉例的化合物之IC5〇值(mr): 596 201012800 表A 實例 MR AR PR 編號 ic5〇 IC5〇 ic5〇 [μΜ】 [μΜ] [μΜ] 26 0.05 2.23 2.32 38-1 0.016 1.12 1.51 43 0.078 2.92 1.98 56-1 0.09 5.67 4.07 59-1 0.08 7.76 10 62 0.06 7.09 12.8 63 0.04 3.76 4.81 68 0.19 5.07 3.91 69 0.42 5.22 6.59 70 0.25 9.66 7.75 71 0.32 3.99 4.47 73 0.09 5.22 6.44 78-4 0.15 8.89 7.91 82 0.21 7.53 5.81 94 0.16 1.60 3.14 100 0.46 5.24 10 104 0.10 5.01 8.56 106 0.04 5.31 11.7 107 0.02 3.33 4.83 107-1 0.02 2.16 9.16 597 201012800 實例 MR AR PR 編號 ic5〇 ic5〇 ic5〇 [μΜ] [μΜ] [μΜ] 111-1 0.03 2.52 4.5 113 0.13 3.22 7.24 114-2 0.22 1.23 6.55 120 0.15 10 5.51 124 0.12 6.94 8.13 130 0.1 5.74 8.88 140 0.27 6.60 10 143 0.14 6.44 4.58 147 0.03 3.02 1.42 157 0.018 3.39 2.14 163 0.029 4.76 2.72 166 0.22 10 10 169 0.11 2.28 6.57 171 0.03 3.20 2.23 172 0.02 5.28 16 172-1 0.007 3.80 4.31 177 0.077 1.94 5.78 179 0.1 2.03 1.93 219 0.042 2.73 8.12 238 0.19 10 10 242 0.066 1.39 3.77 201012800
實例 MR AR PR 編號 ic5〇 ic5〇 ic5〇 [_ [μΜ] [μΜ] 244 0.17 10 245 0.12 3.45 249 0.069 3.45 9.73 250 0.27 1.6 10 252 0.071 3.03 10 260 0.039 9.03 5.23 261-1 0.033 5.64 12.3 261-2 0.028 6.06 5.24 266-1 0.007 1.29 3.0 271-1-1 0.006 0.94 10 273-1-2 0.006 0.98 10 276 0.024 10 10 277-1-1 0.008 3.9 10 296 0.21 6.57 4.81 324 0.40 10 6.9 325-1-1 0.012 0.52 7.53 325-2 0.059 5.25 6.66 599 201012800 2· 用於偵測心血管效應之活體内測試法：在代謝籠内 有知覺的大鼠之利尿調查 將Wistar大鼠(體重250_350克)保持無限制取用飼料 (Altromin)及飲水。開始測試前約72小時，該動物只接受 氯化鈉含量約0.02%的少鹽飼料(ssniffR/M_H，1〇毫米含 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiaten GmbH, D-59494 Soest)代替正常的飼料。在測試期間，將動物單獨放在合適 此體重分類的大鼠之代謝籠子(從Tecniplast Germany GmbH，D-82383 Hohenpeiflenberg)並可無限制取用少鹽飼❹ 料及飲水經約24小時。開始測試時，藉由在〇 5毫升/公斤 體重的合適溶劑中的體積灌胃，將待測試的物質投藥至動 物的胃内。在同一天進行對照組及物質測試。對照組及物 質-劑量組各含有6至8隻動物。在測試期間，在籠子底部 ，接收器中連續收集動物排出的尿液。對各動物分別測定 每單位時間内的尿液體積，並經由標準的火焰光譜法測定 尿液中排出的鈉及鉀離子濃度。從測量值計算鈉/鉀比例作 為物質效應之測量。測量間隔通常是開始測試後達8小時❹ (曰間間隔)及開始測試後從8至24小時(夜間間隔）。在一 個改良的測試設計中，日間間隔期間在2小時間隔收集尿 液。為了得到足夠量的尿液用於此目的，在開始測試時及 隨後在2小時間隔，經由灌胃使動物接受定量的水。 3· DOCA/鹽模式 投藥醋酸去氧皮質酮(D0CA)結合高鹽飲食及單側腎 臟切除，在大鼠誘發高企壓其特徵是相當低的腎素水平。 600 201012800
^ 取決於選擇的DOCA濃度，此内分泌高血壓之後果(DOCA 是醛固酮之直接前驅物)是心臟肥大及進一步的最終器官 傷害，例如腎臟，其特徵特別是蛋白尿及腎小球硬化。因 此可能在此大鼠模式中調查測試物質之抗肥大及最終器官 保護效應之存在。 將大約8週大(體重在250及300克之間）的雄性 Sprague-Dawley(SD)大鼠進行左腎切除。對於此目的，用 ❹ 在66%N2〇及33% 〇2之混合物中的1.5-2%異氟醚將大鼠 麻醉，並經由側切口將腎移除。沒有移除腎之所謂的假手 術動物作為後續的對照組動物。 移除腎的SD大鼠在飲水中接受1%氯化鈉且每週一次 在肩胛骨之間皮下注射醋酸去氧皮質酮(溶解在芝麻油中； 從Sigma)(高劑量：100毫克/公斤/週皮下注射；正常劑量： 30毫克/公斤/週皮下注射）。 研究其在活體内的保護效應之物質是經由灌胃或經由 ❹ 從Ssniff)投藥。在開始測試的前一天，將動物隨機並 指定至相同數量之群組，通常n= 10,在整個測試期間内， 飲水及飼料都無限制地供應給動物。經由飼料或每天一次 經由灌胃將物質投藥經4-8週。作為安慰劑組的動物是^ 相同方式中處理但是只接受沒有測試物質之溶劑或飼料。 測試物質之效應是經由測量血液動力學參數[血壓、 心跳二心收縮力（inotr〇Pism) (dP/dt)、鬆弛時間（tau)、最大 左心室壓力、左心室舒張末壓(LVEDP)]、測量心臟、腎臟 及肺的重量、測量蛋白質排泄、及從心臟組織將：RNA分離 601 201012800 後藉由RT/TaqMan PCR測量生物指標(例如ANP、心房利 納肽(atrial natriuretic peptide)、及 BNP、腦利納肽(brain natriuretic peptide))之基因表達而決定。 同質性變化之先前檢視後，使用Studenf s t測試進行統 計分析。 4. 用於在有知覺的狗偵測抗鹽皮質激素活性之活體内測 試法 此實驗之主要目標是研究具有抗鹽皮質激素受體活性 之測試化合物對醛固酮誘發的鈉滞留之影響。其步驟是類 ® 似於已揭示的方法：Rosenthale，M.E·，Schneider F.，
Kassarich，J. & Datko, L. (1965): Determination of antialdosterone activity in normal dogs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 806-809. 將體重在8及20公斤之間的雄性或雌性比格犬接受正 常的飲食並自由取用飲水。在實驗當天，將狗禁食。用 Propofol (4-6 毫克/公斤靜脈内；pr0p0f0i i%Parke_Davis®， GSdecke，Germany)誘發短暫的麻醉以便使用膀胱導管得到❹ 等分試樣的尿液(作為第1天的初值）。 在第2天，全部的狗在約16.00小時接受0.3毫克氟氫 可的松(astonin)，一種代謝上安定的醛固酮衍生物(Ast〇nin H，Merck，Germany)。 第二天早上（第3天），將在明膠膠囊内的測試物質口服 投藥至狗。經5小時後，從狗取血以測量物質之血漿中濃 度。隨後，再度短暫麻醉，經由膀胱導管得到尿液。 602 201012800 用測試物質處理經5小時後導致尿液中的納-卸比例增 加（經由火焰光度法進行鈉及鉀的測定p在劑量依賴性下同 樣增加尿液中的鈉-鉀比例的螺旋内酯固醇(Spir〇n〇iact〇ne) 作為正對照組，且用空膠囊處理者作為負對照組。 經由比較第1及第3天之間的尿液中納-卸比例進行評 估。或者是’也可以比較第3天的安慰劑及物質之間的鈉_ 斜比例。 5.在有知覺的大鼠之慢性心肌梗塞模式 將在插管連接至通風泵(ugobasile 7025嚅齒動物，50 沖程/分鐘，7毫升)並通入2%愛說寧（is〇flurane)/N2〇/〇2的 麻醉籠子内的雄性Wistar大鼠(280-300克體重； Harlan-Winkelmann)用5%愛氟寧麻醉。經由加熱墊將體溫 保持在37-38°C。皮下提供0.05毫克/公斤丁基原啡因 (Temgesic)作為止痛劑。在第三及第四肋骨之間橫向打開胸 部，並露出心臟。在左心室冠狀動脈(LAD)源頭的正下面（左 心房下面）用閉合線(Prolene 1 metric 5_0 EthiconlH)將其永 久結紮。經由ECG測量（Cardioline, Remco, Italy)而監測心 肌梗塞之出現。將胸部再度閉合並用Ethibond excel 1 metric 5/0 695111將肌肉層縫合，用£111比〇11(16\〇61 3/0 655811將表 皮縫合。使用喷霧敷料(例如Nebacetin®N噴霧敷料活性成 份：硫酸新黴素)將手術縫合線渔化且隨後停止麻醉。 LAD閉合經1週後，經由心臟超音波檢查(Sequoia 512, Acuson)估計心肌梗塞的大小。將動物隨機化並分成個別的 603 201012800 處理組及沒有物質處理的對照組。包括進行其中只有外科 ’ 手術但是沒有LAD閉合的假手術組作為另一個對照組。 經由灌胃或經由添加測試化合物至飼料或飲水經8週 進行物質處理。每週將動物秤重，且每14天測定水及飼料 消耗。 處理經8週後’將動物再度麻醉(2%愛氟寧/n2〇/空氣） 並經由頸動脈將壓力導管(Millar SPR-320 2F)插入左心室 内。在此測量心跳、左心室壓力（LVP)、左心室舒張末壓 (LVEDP)、收縮性(dp/dt)及鬆弛速率⑴並藉由p〇werlab系®
統(AD Instruments, ADI-PWLB-4SP)及 Chart 5 軟體（SN 425-0586)分析。然後取出血液樣本物質及血漿生物指標之 血液水平，並將動物殺死。取出心臟(心庭、包含間隔之左 心室、右心室）、肝臟、肺、腎臟並秤重。 6· 容易中風的自發性高i壓大鼠模式 將氯化鈉投藥至所謂的容易中風的自發性高血壓大鼠 (SP-SHR)在此模式中相反地導致數天後消除生理鹽誘發的 抑制腎素及血管緊張素之釋放。據此，在SP-SHR動物中❹ 的高血壓之特徵是相當高的腎素水平。在此發展高血壓的 、结果是明顯最終器官傷害至心臟及腎臟，其特徵尤其是蛋 白尿及腎小球硬化，及普遍的血管變化。據此，尤其是主 要經由腦血管病變可能發生中風(”容易中風”)其導致未經 處理的動物之高死亡率。因此可以在此大鼠模式中研究測 試物質之降血壓及最終器官保護效應。 604 201012800 在開始測試的前一天，將約10週大的雄性SP_SH大鼠 (體重在190及220克之間）隨機並指派至等數量的各組中， 通常η = 12-14。在整個測試中，含氯化鈉的飲水(2% Naci) 及飼料無限制地提供給動物。每天一次經由灌胃或用飼料 (Ssniff，Germany)投藥物質經6-8週。用相同方式處理但是 只接受沒有測試物質的溶劑或飼料之動物作為安慰劑組。
〇 在致死率研究中，當約50%用安慰劑處理的動物死亡時停 止測試。 隨後經由測量血液收縮壓（經由尾動脈收縮壓）及尿中 蛋白質排泄之變化，測量測試物質之效應。死亡後測定心 臟、腎臟及肺的重量，並用組織病理變化之半定量評分進 行心臟、腎臟及肺的組織病理學分析。從心臟及腎組織或 血清或血漿中將RNA分離後，經由RT/TaqMan PCR測定 多種生物指標(例如ANP、心房利鈉肽、及BNP、腦利鈉肽、 KIM-1、腎誘發的分子1、骨調素_i (〇ste〇p〇ntin_i))。 同質性變化之先前檢視後，使用Student’s t測試進行統 計分析。 7. CYP抑制作用測試法 活性成份在人體細胞色素P450 (CYP)之抑制性質可以 產生廣大的臨床效應（藥物相互作用），因為大部分的處方藥 劑是經由這些酶分解(代謝）。與此相關的特別是1A及2C 族之CYP同功酶CYP2D6及比例幾乎50%之CYP3A4。為 了排除或最小化這些可能的藥物相互作用（藥物_藥物相互 作用（Drug-Drug Interactions)，DDI)，使用人類肝臟微粒體 605 201012800 (從不同個體之組合)研究物質可以在人體中抑制CYP1A2 CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 及 CYP3A4 之能力。此係經 由測；£從標準基質例如非那西丁 (phenacetin)、阿莫丁 (amodiaquin)、雙氣芬酸(did0fenac)、右美沙芬 (dextromethorphan)、咪唑安定(midazolam)及睪酮 (testosterone)形成的CYP異構物-專一性的代謝物而進行。 與沒有測試化合物存在下的標準基質形成的CYp異構物_ 專一性的代謝物量比較，在測試化合物之六個不同濃度 (1.5、3.1、6.3、12.5、25及50微莫耳濃度作為最大濃度或© 0.6、1.3、2.5、5、10及20微莫耳濃度作為最大濃度)研究 抑制效應，並計算對應的IC50值。CYP異構物-專一性的 標準抑制劑例如氟伏沙明（fluvoxamine)、槲皮素(quercetin)、 磺胺苯唑(sulfaphenazole)、氟西汀(fiuoxetine)及酮康唑 (ket〇conaz〇le)作為所得結果之對照組。為了得到對於 CYP3A4之可能的以機制為基準的抑制劑(MBI)之象徵，將 人類肝臟微粒體在待研究的抑制劑存在下培養3〇分鐘後加 入咪唑安定或睪酮作為CYP3A4之標準基質。與沒有預先❹ 培養的混合物比較，所得的IC5〇下降作為以機制為基準的 抑制劑之指標。米貝地爾（Mibefradil)作為正對照組。 步驟： ^ 標準基質與人類肝臟微粒體(23-233微克/毫升)在測試 化合物(作為可能的抑制劑）之培養是在37。(：的工作站 (Tecan, Genesis, Crailsheim，Germany)之 96-槽平板進行。培 養時間是15-20分鐘。測試化合物較宜溶解在乙腈（1〇或。 606 201012800 2.5毫莫耳濃度儲備溶液）。9Μ|平板是經由依序加入 NADP+、m)TA、在嶙酸鹽緩衝液邮7々中的卜麟酸葡萄 糖及6’填酸葡萄糖脫氫酶、測試化合物、及標準基質與人 類肝臟微粒體在磷酸魏驗(阳7 4)+的溶液而產生。總 ，積是2GG微升。有或無標準抑制劑的對應對照組培養也 是在96_槽平板進行。經由加人其中含有合適的内標之1〇〇 微升乙腈在各培養時間後停止培養。
經由離心（3000 rpm，10 分鐘，10°c)將沈澱的蛋白質移除。將各平板所得的上清液 合併在一個平板上並經由LC-MS/MS分析。從所得的測量 數據產生IC50值並用於評定測試化合物之抑制效應。 表B 實例 編號 CYP 3A4 同時培養 [μΜ] CYP 3A4 預先培養，30分鐘 [μΜ] 9-1 >20 13.1 3 >20 16.6 07 >20 12.9 13 >20 >20 >20 11.2 ❹ 607 201012800 實例 編號 CYP 3A4 同時培養 CYP 3A4 預先培養，30分鐘 _】 18-1 20 >20 14.4 47 >20 8.8 66 >20 17.6 69 >20 17.0 71 >20 7.8 72 >20 9.6 42 >20 15.8 44 >20 >20 45 >20 >20 >20 18.3
608 201012800
實例 編號 CYP 3A4 同時培養 _】 CYP 3A4 預先培養，30分鐘 [μΜ] 49 50 >20 19.4 52 >20 >20 61-1 >20 19.0 61-2 >20 15.0 71-1-1 >40 25.6 73-1-2 >20 13.7 76 >20 18.2 8. 評定非可逆性CYP3A4抑制作用之測試法 細胞色素P450酶抑制作用，尤其是非可逆性酶抑制作 用，也稱為以機制為基準的抑制作用（MBI)，是物質與其他 藥劑同時投藥而導致明顯的藥劑相互作用，可能產生的一 609 201012800 種不要的代謝性質。非<逆性抑制作用存在之標準是時間 -、濃度-及辅助因子_(於酿胺腺嗓吟二核酸鱗酸，NADPH) 相關的抑制作用。關於此點，本發明之化合物是在試管内 與人類肝臟微粒體培養，測定新穎的活性成份對CYP3A4 活性及代謝性分解之影響，並由此確定原始型的參數kinact、
Ki及分配率r。 步驟： 本發明之化合物是在2-20微莫耳濃度培養。關於此點， 在乙腈中製備濃度是0.2-2毫莫耳濃度之活性成份儲備溶 ® 液且隨後在1:100稀釋下吸取至培養混合物中。將肝臟微粒 體在有或無含有1毫莫耳濃度NADP+、5毫莫耳濃度6-磷 酸葡萄糖及1單位6·磷酸葡萄糖脫氫酶的NADPH-產生系 統之在37°C的50毫莫耳濃度磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中培 養。經0-50分鐘定義的預先培養時間後，從這些混合物取 出等份試樣，在新的培養液中稀釋1:25，並在睪酮及新的 NADPH-產生系統存在下再度培養2〇分鐘。用乙腈停止這 些培養混合物（最終濃度約30% Wv)，並在約15000 xg經❹ 由離心將蛋白質移除。將在此方式下停止的樣本直接分析 或儲存在-20¾直到分析。 經由配備質譜偵測的高效能液體層析法(LC_MS)進行 分析。定量作為CYP3A4活性測量之形成的6卜羥基睪酮及 仍然存在_試物質。從其評定錄ki_、&及分配率r 並評估新穎的活性成份之mbi。
表C 610 201012800
實例 編號 分配率r 56-1 100 59-1 220 73 > 500 107 > 400 113 > 500 118-1 250 147 90 169 > 500 172 120 261-1 > 200 266-1 > 200 271-1-1 > 200 273-1-2 > 200 277-1-1 > 200 611 201012800 c·醫藥組成物之舉例的具體實施例 本發明之化合物可以在下面的方法中轉化成醫藥製 ‘ 劑： 片劑： 組成物： 100毫克的本發明化合物、50毫克的乳糖(單水合物）、 50耄克的玉米澱粉(當地）、1〇毫克的聚乙稀基吡嘻酮(ργρ 25)(從 BASF，Ludwigshafen，Germany)及 2 毫克的硬脂酸 錢。 Θ 片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。 生產： 將本發明化合物、乳糖及殿粉之混合物用PVP在水中 的5%強度溶液(m/m)粒化。乾燥後將顆粒與硬脂酸鎮混合5 分鐘。使用傳統的片劑擠壓器壓製混合物（片劑規格見上 文）。用於擠壓之引導壓製力是15 kN。 可以口服投藥的懸浮液： 組成物： 〇 1000毫克的本發明化合物、1000毫克的乙醇(96〇/〇)、 400 毫克的 Rhodigel⑧（黃原膠從 FMC, Pennsylvania，USA) 及99克的水。 10毫升口服懸浮液相當於單一劑量之1 〇〇毫克的本發 明化合物。 生產： 將Rhodigel懸浮在乙醇中，並將本發明化合物添加至 612 201012800 . 懸浮液中。加入水並攪拌。將混合物攪拌約6小時直到
Rhodigel完全膨脹。 可以口服投藥的溶液： 組成物： 500毫克的本發明化合物、2.5克的聚山梨醇酯及97 克的聚乙二醇400。20克的口服溶液相當於單一劑量之100 毫克的本發明化合物。 • 生產： Ο 將本發明化合物在攪拌下懸浮在聚乙二醇及聚山梨醇 酯之混合物中。持續攪拌過程直到本發明化合物完全溶解。 靜脈内溶液： 將本發明化合物在低於飽和溶解度之濃度下溶解在生 理上耐受的溶劑(例如等滲性鹽水溶液、5%葡萄糖溶液及/ 或30% PEG 400溶液）中。經由過濾將溶液殺菌並用於填入 無菌且無致熱原的注射容器内。 ® 【圖式簡單說明】
A 【主要元件符號說明】 無 613

Claims (1)

  1. 201012800 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物
    其中
    A 是-S-、-S(=0)-或-S(=0)2-， R1 是(CVQ)-烷基或環丙基， R2 是氫、氟或氯， R3 是氳、氟、氯或曱基， R4 是氫或氟， R5 是下式之基團
    其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是-CH2-、-Ο-、-CH2-CH2-或-CH2-0-， ^ R6是(CrC4)-烷基或(C3-C6)-環烷基， ' 其中（CrC4)-烷基可經彼此獨立地選自氟、三氟甲基、 羥基及氰基之1至3個取代基取代， 且 614 201012800 R7 其中（CVC6)-環烷基可經彼此獨 基之1至3個取代基取代， 立地選自氟、羥基及氰> 是氫、 基， 鹵基、（CVC4)-燒基、三氟甲基或(CrC4)_院氧 是氫、鹵基、甲基或三氟甲基， 是苯基、萘基或5-至1〇_員雜芳基， 其_苯基、萘基及5_至1G_員雜芳基可經彼此獨立地
    選^基、氰基、（CrC4)_烧基、氟甲基、二氟曱基、 二氟曱基、（CrC4)-烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、 二氟甲氧基及三氟曱硫基之丨至3個取代基取代， 或 其中連接在本基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成下式之基：_〇-CH2-〇-、-O-CHF-0-、-〇_Cf2_〇_ •0-CH2-CH2-〇-或-〇-CF2-CF2-〇-， R10是(Ci-C6)-烧基、（C3_C7)-環烷基或苯基，
    R8 R9 其中（CrC6)-烷基可經彼此獨立地選自氟、氟甲基二 氟甲基、三氟f基、羥基及氰基之1至3個取代美取 代， & 且 其中（CVC7)-環烧基可經彼此獨立地選自氟、經基及氛 基之1至3個取代基取代， 且 其中苯基可經彼此獨立地選自鹵基、氰基、 燒基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、（CrC4)_貌氧基 615 201012800 氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基及三氟曱硫基之 1至3個取代基取代， R11是氫、曱基、乙基、三氟曱基或環丙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中
    A 是-S(=0)-或-S(=0)2_， R1 是曱基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 其中 # 是連接至吲哚的點， R9 是苯基、萘基或苯並噻吩基， G 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基及曱氧基之1 至3個取代基取代， 或 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成式·0-(^Η2"·0 -或- 〇-CF2_〇·之基， 616 201012800 • R是1_氰基心2-基、L氰基-1-曱基乙-2-基、1-氰基-2- 甲基乙基、卜氰基]，2-二曱基乙-2-基、1_氰基-2,2-二曱基，孓基、卜氰基丙-3-基、1-氰基小甲基丙_3_ 基、1-氰基-2-甲基丙_3_基、卜氛基_3_甲基丙_3基、 I-氰基·2,3-二甲基丙_3_基、1-羥基乙-2-基、1-經基-i_ 甲基乙_2·基、U羥基甲基乙-2-基、1-羥基-1,2-二甲 基乙基、1-羥基-2,2_二甲基乙絲、卜羥基丙_3_ ❹ 基:1_經基+甲基丙_3_基、1-羥基-2-曱基丙_3-基、 1-沒基-3-曱基丙_3_基、^經基_2,3_二甲基丙·3_基環 丙基、1-氛基環丙-2-基、1-經基環丙_2_基或苯基， 其中1_氰基-乙_2·基、卜氰基-1-甲基乙-2-基、1_氰基 -2-曱基乙-2-基、氰基]，2_二甲基乙_2_基、l氰基 _2,2_二曱基乙基、^氰基丙-3-基、1-氰基-1_曱基丙 ν 各基、1_氰基·2·曱基丙_3_基、1-氰基·3·甲基丙_3·基、 1-氰基-2,3-二甲基丙_3_基、經基乙_2•基、1經基+ f基乙_2_基、1-經基_2_甲基乙_2基、卜經基二甲 基乙-2-基、1-羥基_2,2_二甲基乙_2_基、卜羥基丙 基、1-經基-1-曱基丙-3-基、1_羥基_2_甲基丙_3_基、 1-經基-3-甲基丙-3-基、1_經基_2,3·二曱基丙_3_基、環 丙基、1-氰基環丙-2-基及味基環丙_2_基可經 2 個氟取代基取代， ~ 且 其中苯基可經彼此獨立地選自氣、氣、氛基及甲基之 1或2個取代基取代， 617 201012800 R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 3.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)-或-S(=0)2-， R1 是甲基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟，
    R4 是氫， R5 是下式之基團
    其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是-CH2-或-， R6 是(CVQ)-烷基或(C3-C6)-環烷基， 其中（CrC4)-烷基及(C3-C6)-環烷基可經1或2個氟取 代基取代， 且 其中（CrC4)-烷基可經選自羥基及氰基之取代基取代， 且 其中（C3-C6)-環烷基可經選自羥基及氰基之取代基取 代， 618 201012800 R7 R8 R9 是氫、氟、氯、甲基或三氟甲基， 是氫、氟、氣、曱基或三氟曱基， 是苯基、萘基或苯並喧吩基， 其中苯基、萘基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自 氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基及曱氧基之} 至3個取代基取代， 或 ❹ R10 其中連接在苯基環相鄰碳原子上的兩個取代基一起 形成式-〇-CH2-〇-或-0-CF2-0-之基， 是1-氰基-乙-2-基' 1-氰基-1-曱基乙-2-基、1_氰基_2一 曱基乙-2-基、1-亂基-1,2-二甲基乙-2-基、1-氛基_2,2_ 一曱基乙基、1-氰基丙-3-基、1-氛基_ι_曱基丙 o 基、1-氰基-2-曱基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙基、 1-氮基一曱基丙-3-基、1-經基乙-2-基、經基_ι_ 甲基乙-2-基、1-备基-2-曱基乙-2-基、1-經基_ι，2_ -甲 基乙-2-基、1-羥基-2,2-二甲基乙-2-基、1-羥基丙 基、1-經基-1-曱基丙-3-基、1-經基-2-曱基丙_3-基 1-羥基-3-甲基丙-3-基、1-羥基-2,3-二甲基丙_3_基、 (C3-C7)-環烧基或苯基， 其中1-氰基乙-2-基、1-氰基-1-甲基乙-2-基、丨_氮基 -2-甲基乙-2-基、1-氰基-1，2-二曱基乙-2-基、氛基 -2,2-二甲基乙-2-基、1-氰基丙-3-基、1-氰基甲基丙 -3-基、1-氰基-2-甲基丙-3-基、1-氰基-3-甲基丙_3•基 1-氰基-2,3-二曱基丙-3-基、1-羥基乙-2-基、丨_經基+ 619 201012800 甲基乙-2-基、1-輕基-2-曱基乙-2-基、1-經基-1，2-二甲 基乙-2-基、1-輕基-2,2-二甲基乙-2-基、1-經基丙-3-基、1-羥基-1-甲基丙-3-基、1-羥基-2-曱基丙-3-基、 1-罗里基-3-曱基丙-3-基、1-經基-2,3-二甲基丙-3-基及 (C3-C7)-環烷基可經1或2個氟取代基取代， 且 其中（C3-C7)-環烷基可經選自羥基及氰基之取代基取 代，
    且 幕中苯基可經彼此獨立地選自氟、氣、氰基及曱基之 1或2個取代基取代， R11是曱基或乙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 4.根據申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中 A 是-s(=o)2_， R1 是曱基， R2 是氫或氣， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團
    其中 # 是連接至吲哚的點， 620 201012800 且 R9 是下式之基 R12 其中 * 是連接至-CRWr11的點， R12 是氟、 氣、曱基及三氟曱基, R13 是氫、 氟或氯， R14 是氫、 氟或氯， R15 是氳、 氟或氯，
    先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10 是環丙基， 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， 且 其中環丙基可經氰基取代基取代， R11是曱基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 5.根據申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1 是甲基或乙基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， 621 201012800 R4是氫， R5 是下式之基團 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 D 是-CH2-， R6 是曱基、乙基或環丙基， R7 是氳、氟、氯或曱基， R8 是氫、氟或氯， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 6.根據申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1 是曱基， R2 是氫或敗， R3 是氳或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 622 201012800 R9 是下式之基 R12
    其中 *是連接至-CR1GRn的點， R12 是氟、氯、曱基及三氟曱基， R13是氳、氟或氣， R14是氳、氟或氣， R15是氫、氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R 是1_亂基乙基、1 -鼠基-2-曱基乙-2-基或1 -氣基丙 -3-基， R11是曱基或乙基， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 7.根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2_， R1是曱基， R2 是氳或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 623 201012800 RVi # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基
    © 其中 * 是連接至-CR1GRU的點， 且 R12 是氟、氯、甲基及三氟甲基， R13 是氫、氟或氣， R14 是氳、氟或氯，
    R15是氩、氟或氯， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R1G是下式之基 ##
    R16 其中 ## 是連接至-CR9RU的點， 且 624 201012800 R16是氟或氯， R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中 A 是-S(=0)2-， R1是甲基， R2 是氫或氟，
    R3 是氳或氟， R4 是氳， R5 是下式之基團 # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是苯基或苯並噻吩基， 其中苯基及苯並噻吩基可經彼此獨立地選自氟、氯、 甲基及三氟曱基之1或2個取代基取代， R10 是1-亂基乙-2-基、1 -鼠基-2-曱基乙-2-基或1 -亂基丙 -3-基， R11是氫， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中 A 是-S(=0)2-， 625 201012800 R1 是曱基， R2 是氫或氟， R3 是氫或氟， R4 是氫， R5 是下式之基團 # 其中 # 是連接至吲哚的點， 且 R9 是下式之基 R12 R13 R15^ * R14 其中 氺 是連接至-CR1QRU的點， r12 是氣、 氣、曱基及三氟曱基， R13 是氫、 氯*或風1， R14 是氫、 氟或氯， R15 是氫、 默1或班i， 先決條件是至少其中一個R13、R14及R15基是氫， R10 是環丙基 其中環丙基可經氰基取代基取代， 626 201012800 其中環丙基可經1或2個氟取代基取代， R11是氫， ， 及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 10.—種用於製備式⑴化合物之方法，其特徵是 [A]將式(I-1)之啼哚衍生物
    其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有申請專利範圍 第1至9項中所述之意義， 在惰性溶劑中與合適的氧化劑反應，較宜是間_氯過苯曱酸， 得到式(1-2)化合物
    其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有申請專利範園 第1至9項中所述之意義， 或 627 201012800 [B]將式(1-1)之吲哚衍生物 R4
    (Μ), 其中R1、R2、R3、R4及R5在各情形下具有申請專利範圍 第1至9項中所述之意義， 在惰性溶劑中與合適的氧化劑反應，較宜是間_氯過苯甲酸 得到式(1-3)化合物 ‘ ’ ❹
    A ㈣， 其中R1、R2、R3、R4&R5在各情形下具有 第1至9項中所述之意義， μ專引 或 [C]將式(II)之吲哚衍生物 範圍 Q
    (II), 範圍第 其中R1、R2、R3及R4在各愔形丁曰士 士 ^ Q s , 障幵^下具有申請專利 至9項中所述之意義， 628 201012800 -氯過苯甲酸， 在惰性溶劑中用合適的氧化劑氧化，較宜是間 得到式(ΙΙ-2)化合物
    01-2), 其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有申 至9項中所述之意義， 請專利範圍第 後者隨後在惰性溶劑中，在合適的酸及/或路易士酸 與式(XI)化合物反應 ’ R5〜oh (XI), 其中R5具有申請專利範圍第i至9項中所述之意義 得到式(1-2)化合物， μ ’ 或
    下具有申請專利範圍第1 其中R〗、R2、R3及R4在各情形 至9項中所述之意義， 較宜是間•氣過苯甲酸， 在惰性溶劑中用合適的氧化劑氧化 得到式(ΙΙ-3)化合物 629 201012800 R4
    (11-3), 其中R1、R2、R3及R4在各情形下具有申請專利範圍第1 至9項中所述之意義， 後者隨後在惰性溶劑中，在合適的酸及/或路易士酸存在下， 與式(XI)化合物反應 R5—OH (XI), 其中R5具有申請專利範圍第1至9項中所述之意義， 得到式(1-3)化合物， 且在適當時，將所得的式(1-2)或(1_3)化合物經由從事此項技 藝者已知的方法分離成其對掌異構物及/或非對掌異構物， 及/或用合適的⑴溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑化物、 鹽及/或鹽之溶劑化物。 11. 申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其用於治Ο 療及/或預防疾病。 12. 申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其用於治 療及/或預防醛固酮增多症、高血壓、急性及慢性心臟衰 竭、心肌梗塞之後遺症、肝硬化、腎衰竭及中風之方法中。 13. —種根據申請專利範圍第丨至9項中任一項之化合物之 用途，其係製造用於治療及/或預防醛固酮増多症、高血 壓、急性及慢性心臟农竭、心肌梗塞之後遣症、肝硬化 630 201012800 腎衰竭及中風之藥劑。 14. 一種藥劑，#包含巾請專利範圍第1至9項中任一頂之 化合物並結合惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑。 15·-種樂劑，纟包含申請專利範圍第丨至9 化合物並結合—或多種選自包括ACE抑制劑、腎 劑、盖管緊張素Π受體拮抗劑、p_阻滯劑、乙醯基水揚酸、 利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類(statins)毛
    __紙血管聽储亂腺 鈣敏化劑、硝酸鹽類及抗血栓形成劑之其他活性成份。 16.根據申請專利範圍第14或15項之藥劑，其用於治療及/ 或預防醛固酮增多症、高血壓、急性及慢性心臟衰竭、心 肌梗塞之後遺症、肝硬化、腎衰竭及中風。 17.—種在人類及動物中治療及/或預防醛固酮增多症、高血 壓、急性及慢性心臟衰竭、心肌梗塞之後遺症、肝硬化、 腎哀竭及中風之方法’其經由使用有效量的至少一種申請 專利範圍第1至9項中任一項之化合物或申請專利範圍第 14至16項中任一項之藥劑。 631 201012800 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3
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