TW201011028A

TW201011028A - 2-alkyl-6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and their therapeutic use

Info

Publication number: TW201011028A
Application number: TW098126965A
Authority: TW
Inventors: Garcia Antonio Almario; Philippe Burnier; Yulin Chiang; Des Combes Sylvain Cote; Larry Davis; Zhongli Gao; Jean-Francois Gilbert; Christophe Pacaud; Frederic Puech; qiu-xia Zhao
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-11
Publication date: 2010-03-16
Also published as: US20110312934A1; WO2010018327A1; RU2011109223A; AU2009281056A1; CA2734077A1; EP2331546A1; UY32046A; CN102186852A; BRPI0917939A2; EP2331546B1; JP2011530574A; FR2934994B1; ATE543822T1; KR20110052708A; AR072932A1; FR2934994A1; IL211141A0; MX2011001667A

Description

201011028 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種2 -炫基-6-環胺基-3-(¾咬-4-基）σ米η坐并[1，2-ό]塔11井衍生物、其製備及其治療或預防涉及酪蛋白激酶ls(epsilon)及/或酪蛋白激酶lS(delta)之疾病的治療用途。【發明内容】本發明提供符合通式（I)之化合物：

其中： -R2表示Cw烷基、c3_7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、 Φ Cl_4烷氧基-Ci-4烷基、c3_7環烷氧基-C〗.4烷基、C3-7環烷基-C!-4烷氧基-Cw烷基、羥基-Ck烷基或Ci.4氟烷基； -R3表示氫原子或選自齒素原子及(^-3烷基、-NR4R5、羥基或Cw烷氧基之取代基； -A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之C17伸烷基； -B表示視情況經基團Rb取代之C!-7伸烷基； -L表示視情況經基團Rc或Rd取代之氮原子，或經基團 Rel及基團Rd或經兩個基團Re2取代之碳原子； 141574.doc 201011028 A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代；

Ra、Rb及Rc經定義以便：兩個基團1可在一起形成Cw伸烷基；

Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cw伸烷基；

Ra與可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基；

Rb與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基；

Rd表示選自氫原子及Cw烷基、c3-7環烷基、c3_7環烷基-Ck烷基、c!·6烷硫基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cl_6烷基、 Ci_6氟炫基及羥基_c,_6燒基之基團；

Rei表不基團-NhR5或視情況含有氧原子之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個選自氟原子及Cl_6烷基、 Cl-δ燒氧基及經基之取代基取代；兩個基團He2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子2 環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同适不同之基團Rf取代；

Rf表示cv6烧基、C3_7環烧基、&環絲々成基、a』氧基心_6燒基、c3.7環炫氧基_Ci 4烧基、C3 7環院基々烷氧基1院基、經基_Ci6烧基或Ci 6氣坑基； R4及Rs彼此獨立地表示氫眉子虱原子或Ci-4烷基、（：3.7環烷基或 C3-7%烷基-Cw烷基；

RjR8彼此獨立地表示氫原子或CM基。。因此其可該等對映異式⑴化合物可能包括-或多個不對稱碳原能以對映異構體或非對映異構體之形式 141574.doc -6 - 201011028 構體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之一部分。式⑴化合物可能以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成鹽形成本發明之一部分。該等鹽有利地以醫藥學上可接受之酸製備，但適用於例如純化或分離式⑴化合物之其他酸之鹽同樣形成本發明之一部分。式（I)化合物亦可能以水合物或溶劑合物之形式存在，換 Φ 言之，可能以與一或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式存在。該等水合物及溶劑合物同樣形成本發明之一部分。在本發明之上下文中，以下定義適用： _ ct.z，其中1及2可取1至7之值：可具有1至2個碳原子之碳鏈；例如，Cw為可具有1至7個碳原子之碳鏈； -烷基：直鏈或支鏈、飽和脂族基團；例如，烷基表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，例如甲 ❹基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基； -伸烷基：直鏈或支鏈飽和二價烷基；例如Ci_6伸烷基表不具有1至6個碳原+之直鏈或支鏈二價碳鏈，例如亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基； _環烷基：環狀烷基；例如，c37環烷基表示具有3至7 個碳原子之環狀碳基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； -醯基：烷基-c(o)·基團； 141574.doc 201011028 -羥基：-OH基團； -環狀單胺：含有1個氮原子之飽和環狀碳鏈； -羥基烷基：其令一個氫原子已由羥基取代之烷基； -烷氧基·· -Ο-烷基； _院硫基.-S-烧基； -氟烧基：其中一或多個氫原子已由氟原子取代之炫基； -氟烷氧基：其中一或多個氫原子已由氟原子取代之烷乳基，參 -鹵素原子：氟、氯、溴或礎原子； -芳基：含有6至10個碳原子的單環或雙環芳族基團。芳基之實例包括苯基或萘基等基團。更特定言之，由N、A、L及B形成之環狀胺或二胺之非限制性實例包括：

-吖丙啶、吖丁啶、吡咯啶、哌啶、氮呼、嗎啉、硫嗎啉、高哌啶、氮雜雙環庚烷、氮雜雙環辛烷、氮雜雙環壬烷、氮雜氧雙環庚烷、氮雜硫雜雙環庚烷、氮雜氧雙環辛炫、氮雜硫雜雙環辛炫； _哌畊、咼哌畊、二氮雜環辛烷、二氮雜環壬烷、二氮雜環癸烷、二氮雜環十—烧；六氫°比洛并〇比二氮雜雙環壬六氫吡咯并吡畊、八氫吡咯并二氮呼、 13各、八氫D比略并°比咬、十氫哈咬； —氮雜雙環庚炫、二氮雜雙環辛烧、烷； 141574.doc 8- 201011028 -二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮雜螺癸烷、二氮雜螺十一烷、氧雜二氮雜螺十—烷。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第一群化合物係由如下化合物組成：其中&表示CW烷基、GW環烷基-Cw烷基、C!·4烷氧基_Ci4烷基或Ci-4氟烷基； A、L、B、R3、117及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第二群化合物係由如下化合物組成：其中R2表示甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基甲基或三氟甲基； A、L、B、R3、尺7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第三群化合物係由如下化合物組成：其中&表示氫、氟或氣原子或甲基、甲胺基、-NH2或甲氧基； A、L、B、R2、尺7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中第四群化合物係由如下化合物組成：其中心及化彼此獨立地表示氫原子或甲基； A、L、B、R2及R3係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第五群化合物係由如下化合物組成：其中， -A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之Ci7伸烷基； _ B表示視情況經基團Rb取代之Ci7伸烷基； -L表示視情況經基團心或化取代之氮原子， 141574.doc 201011028 A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同戒不同之基團Rf取代； -兩個基團Ra可在一起形成Cl-6伸烷基； -Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cm伸烷基； -Ra與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基； -Rb與可在一起形成一鍵或(^_6伸烷基； -Rd表示選自氫原子及Cl_6烷基、c3.7環烷基、C3_7環烷基-Cw烧基、Cw烷硫基_Cl 6烷基、Cl_6烷氧基-Cw烷基、 Ci·6氟烧基及經基_c16烧基之基團； -Rf表示C〗.6燒基、c37環烷基、Cl_6烷氧基-Cl_6烷基、 c：3·7環烧氧基-Cw烷基、〇3·7環烷基_Ci 4烷氧基_Ci 4烷基或羥基-Cm烷基； -R2、R_3 ' n7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式（I)化合物中，第六群化合物係由如下化合物組成：其中，由N-A-L-B-形成之環狀胺表示視情況經—或多個曱基、乙基、異丙基、環丁基及/或經基f基取代之^井基、六氫扯略并^井基Ά雜雙環庚基、二氮雜雙環壬基八氫比°各并°比n各或八氫》比洛并〇比唆基團； -r2、r3、汉7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第物係由如下化合物組成：其中，群化合由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示娘呼小基、（〇底井1基⑻-3·甲基娘P井小基、（外3_甲基艰唯七基 141574.doc 201011028 4曱基辰呀小基、4-乙基-娘啡]-基、心（異丙基）旅唯·卜基、4_(環丁基）娘喷小基、（足叫·基甲基）娘畊小基、 3’3·二/基派呼+基、u’5-二甲基娘啡基、⑺·六氫并 π，2-小比畊 _2·基、（ltS«，4iS>)_2,5_:氮雜雙環[m] • 庚_2_基、（以)-2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚·2-基、邮)]，^ _ 三氮雜雙環壬-4_基、⑽)_六氯 < 略并[3,4仲比洛_5(叫基、六氫吡咯并[M♦比咯_2(叫基、S甲基_六氫吡咯并 ❹[3’4-C]m⑽-基、5_異丙基·六氫心各并[3,4外比〇各_ 2(1/〇-基、（及j)_八氳吡咯并[3 4 0]吡啶_6·基； -R2、R3、尺7及尺8係如上所定義。第八群化合在作為本發明之標的物的通式（I)化合物中物係由如下化合物組成：其中， 7伸烷基； _ A表示視情況經一或兩個基團&取代之c! _ B表示視情況經基團Rb取代之Ci7伸烷基 _ L表示經兩個基團Rez取代之碳原子， Φ A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代； -兩個基fflRe2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子之環狀單胺，該環狀單㈣視情況經—或多個彼此相同或不同之基團Rf取代； -Rf表示Cu烷基； -R!、R3、R7及R8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第九群化人物係由如下化合物組成：其中， β 141574.doc •11- 201011028 由-N-A-L-B-形成之環油吐主一 Λ疋衣狀胺表不二氮雜螺壬基、二氮雜螺癸基、二氮雜螺十— 況基或氧雜二氮雜螺十一烷基； _化、1、117及118係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十群化合物係由如下化合物I且成：其中， A [ B形成之環狀胺表示2,7-二氮雜螺p.5]壬_7_ 基、氮雜螺[4.5]癸_2•基、29二氮雜螺[5 5]十一烷-9-基或卜氧雜'9_二氮雜螺十一烷冬基；

-R2、R3、R7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式(I)化合物中，第十一群化合物係由如下化合物組成：其中， -A表示Cw伸烷基； _ B表示Cw伸烷基； -L表示經基團Rei及基團1取代之碳原子； -Rd表示氫原子； _尺㈠表示基團-NR4R5，其中R4及Rs彼此獨立地表示氫原子或Ci·4烷基，或者Rei表示視情況含有氧原子之環狀單❹ 胺，該環狀單胺係視情況經一或多個選自Cw烷基及羥基之取代基取代； i R2、R3、R7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十二群化合物係由如下化合物組成：其中， -A表示-c2h4-基團或-CH2-基團； -B表示-C2H4-基團； 141574.doc 12 201011028 _ L表示經基團Rel及基團以取代之碳原子； -Rd表示氫原子； -Re 1表示β比**各淀基， -Κ·2、R>3、及R8係如上戶斤定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十三群化合物係由如下化合物組成：其中， -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示4_(吡咯啶_丨_基）_哌啶_ 卜基或（Λ，5Ή1，3·]聯吡咯啶_Γ_基；響 _尺2、R3、R7及尺8係如上所定義。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十四群化合物係由如下化合物組成：其中， -r2表示甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環丁基環丙基甲基、曱氧基曱基或三氟曱基； 3表不氣、氟或氯原子或甲基、甲胺基、-NH2或甲氧基； ® 由N-A-L-B-形成之環狀胺表示哌畊基、（基哌畊-l_美 Τ 土、（i〇-3-甲基哌嗜_1_基、（5)-3-曱基哌畊小基、4-曱基0辰0在，好井-1-基、.4-乙基_〇底ρ井-1-基、4-(異丙基）β底 ρ井-1-基、斑奸又丁基）派11 井-1-基、（7^)-3-(經基甲基）〇辰口井_ 1-基、3,3-二田 # 基哌畊-1-基、廣-3,5-二曱基哌畊-i_基、六氫吡咯抵鬥土许[l，2-fl]响畊_2_基、（1&4习-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1 ]庚-2-其暴、（/^)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、 (i?，iS)-1，4_二氣 μ 氣雜雙環壬-4-基、（兄幻-六氫吡咯并[3,4-Ζ>]吡咯-5(1/〇-基、& & , 、虱吡咯弁[3,4_c]吡咯-2(1开)-基、5-甲基六 141574.doc 13- 201011028 U洛并[3’4_小比略_2叫基、5異丙基六氫小比嘻⑽-基或㈣-八氫料并[3’4__咬冬基.[木 •m8彼此獨立地表示氫原子或甲基。二::：發明之標的物的通式⑴化合物中，第十五群化合物係由如下化合物組成：其中，吁化 -r2表示甲基； -R3表示氫原子； _ 由-N-A-L-B-形成之5裒狀胺表示2,7_二氣雜基、…氮雜螺[4.5]癸…，9_二氣雜螺^ 烧冬基或h氧雜_4,9_二氮雜螺十—烧_9基；及Rs彼此獨立地表示氫原子。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，合物係由如下化合物組成：其中，八群化 -R2表示曱基； -R·3表示氫原子或甲基； ❹ 由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示4_(吼 1-基或⑽H1,3，_D比略咬七基；基）旅°定_ _ R7及R8彼此獨立地表示氫原子。在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，更可提及以下化合物：将疋〇之其鹽2酸基·3·终4去咪叫丨為則及七3似终4·基A甲基·6.终卜基^并[1>2朴答 141574.doc •14- 201011028 -2,7,8-三曱基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-刎嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -2-甲氧基甲基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6] 嗒畊； -2 -乙基-6 -略p井-1 -基-3 -D比σ定-4 -基-味°坐并[1，2 - 6 ]α答p井及其鹽酸鹽（3:1); -2-乙基-6-哌畊-1-基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-办] 嗒畊；〇 -2-異丙基-6-哌啡-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； -2 -異丙基-3 - (2 -曱基°比°定-4 -基）-6 -派p井-1 -基°米σ坐并 [1，2-6]嗒畊； -2-環丙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-办]嗒畊； -2-環丙基-3-(2-曱基吡啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 φ [1，2-6]塔啩； -4-(2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基）》比咬-2-基胺， • - 2-環丙基-3-(2-曱氧基。比啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 - [1，2-6]嗒畊； -3-(2-氣吼啶-4-基）-2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1,2-6] 嗒畊； -2-異丁基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 141574.doc -15- 201011028 -2-環丙基曱基-6-哌畊-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6] β荅p井； _ 2 -環丁基-6 -旅p井-1 -基-3 - °比唆-4 -基β米。坐并[1，2 - n答畊； -(/?，jS) - 2 -甲基-6 - ( 3 -甲基旅p井-1 -基）-3 - σ比咬-4 -基味β坐弁 [1，2-6]嗒畊； -甲基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒啩； -(i?，<S)-2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -(π，5>4-[2-環丙基-6-(3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-办] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -環丙基-3-(2-曱氧基吡啶-4-基）-6-(3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -(i?，<S)- 3 - (2 -氯0比咬-4 -基）-2 -壞丙基-6 -(3 -甲基派11井-1 _ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -2-甲基-6-((i〇-3-曱基哌p井-卜基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； -2-甲基- 6- ((及）-3 -甲基派p井-1 -基）-3-(2 -甲基11比咬-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -4-[2-甲基-6-((i?)-3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -甲基-{4-[2-曱基-6-((/^)-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}-胺； 141574.doc -16- 201011028 -3-(2-甲氧基η比啶-4-基）-2-甲基-6-(CR)-3-曱基哌啩-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； -2-乙基-6-((i〇-3-甲基哌畔-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1,2-Z>]嗒畊； -2 -乙基- 3- (2 -氣0比咬-4 -基）-6-( (i? )-3 -曱基派p井-1-基）σ米唑并[l，2-b]嗒畊； -2-環丙基甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-"比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒啡；

-2-環丙基曱基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-έ]嗒畊； -2-曱基-6-((*S)-3-甲基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒啩； -3-(2-甲氧基"比啶-4-基）-2-甲基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； -2-環丙基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； -4-[2-甲基- 6- ((1^)-3 -甲基派p井-1-基）°米β坐弁[1，2-Z>]塔17井· 3 -基]D比咬-2 -基胺， -2 -曱基- 6- (4 -曱基派ρ井-1-基）-3-0比〇定-4-基0米〇坐并[1，2 -办] 嗒畊； -6-(4-甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基-2-三氟曱基咪唑并 [1，2功]嗒畊； -[4-(2-甲基-3- °比咬-4 -基13米0坐并[1，2-&] °荅p井-6-基）〇底p井_ 2-基]甲醇； 141574.doc -17- 201011028 -6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-办] 嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -6-(4-異丙基旅p井-1 -基）-2-曱基-3- π比咬-4-基111米。坐并 [1,2功]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6-(4-異丙基略ρ井-1 -基）-2-曱基-3-(2-曱基。比咬-4-基）11 米唑并[1,2-6]嗒畊； -4-[6-(4-異丙基哌哨·_1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]。比啶-2-基}-胺及其鹽酸鹽（3··1); -6 - ( 4 -環丁基旅ρ井-1 -基）-2 -甲基-3 - α比咬-4 -基味α坐弁 [1，2-6]嗒畊； -4-[6-(4 -環丁基略· ρ井-1 -基）-2-甲基ρ米π坐弁[1，2-έ]°备ρ井-3_ 基]D比咬-2 -基胺， -6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[l，2-b]嗒畊； -{4-[6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]吡啶-2-基丨甲基胺； -2-環丙基-6-(3，3-二甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[l，2-b]嗒畊； -4-[2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-3-(2-氟。比啶-4-基）咪唑并[1,2-b]嗒啩； 141574.doc -18- 201011028 -6-(廢-3,5-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6 (/费"-3，5 -二甲基旅p井-1 -基）-2 -曱基-3 - ( 2 -甲基0比咬-4 -基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； . -4-[6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -{4-[6-(膚'-3,5-二曱基哌啡-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-办] 〇荅p井-3-基]D比咬-2-基}-甲基胺， -2-環丙基-6-(廣-3,5-二甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； -4-[2-環丙基-6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6] 0荅p井_ 3 -基]D比咬-2 -基胺， -6-(»S) -六鼠。比洛弁[1，2-α]0比p井-2-基-2-甲基-3-π比咬-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； -6-(1^) -六氮0比洛弁[1，2 - a ] 0tb»11井-2 -基-2 -曱基-3 - ( 2 -曱基0比 Q 啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊； -6-(lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； • -(及,5)-6-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-曱基-3-(2- - 甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及其氫溴酸鹽（1:1); -4-[2-環丙基-6-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-3-(2-曱基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-b]嗒畊； -(i?，幻-6-(六氫吼咯并[3,比咯-5(1//)-基）-2-甲基-3-〇甲基吼啶-4-基）-咪唑并[1,2-6]嗒畊； 141574.doc -19- 201011028 -6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2( 1//)-基-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-έ]嗒畊； -6-六氫比咯并[3,4-c]»比咯-2(1孖)-基-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-咪唑并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(17/)-基-2-曱基咪唑并 [1，2-Z>]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； -[4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]n比咯-2(1//)-基-2-甲基咪唑并 [1，2-办]嗒畊-3-基V比啶-2-基]-曱基胺； -2 -曱基-6 - ( 5 -甲基六風0比洛弁[3，4 - c ]π比 - 2 (1 -基）-3_ 吡啶-4-基咪唑并[1,2-Ζ>]嗒畊； -2,7-二甲基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基）-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊； -6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； -4-[6-(-5-異丙基六氫"比咯并[3,4-c]°比咯-2(1//)-基）-2-曱基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -6-六氫。比咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-3-(2-曱氧基°比啶-4-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊； -(Λ，51)-2-甲基-6-(八鼠 °比弁[3,4_6]D比咬-6-基）-3- °比 °定-4-基咪唑并[1,2-6]嗒啩； -6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基）-2-曱基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； -CR，*S)-6-(2,7-二氮雜螺[4_5]癸-2-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 141574.doc -20- 201011028 • 9-(2-甲基0比咬4 | 二氮雜螺丨 W 并[1，2·0]°Η ·6·基 K9- 螺[5·5]十-院及其鹽酸鹽（3:1); 9 [2-甲基-3-(2-甲基吡啶_4_基基]-2,9-二氮雜螺 f551+ p B 坐开虱雜螺[5.5]十一烷及其鹽酸鹽(3:1); • 9-(2-甲基-3-吡啶_4-基咪唑并n 7 „ 雜-49 -务灿 “坐开Π，2·小合口井_6-基）小氧，-Ι1#ϋ[5·5]十—燒及其鹽酸鹽⑻广 _、Η2-甲基-6♦氧雜_4,9_二氮雜螺[5 5]十—貌 ❹ 參唾并[1，2-6]外3·基]0比心_基胺及其鹽酸鹽㈤）·〆二 Si比一一。·基，“基_ -2-甲基_3_(2_甲基㈣_4_基）_6_⑷料咬基）咪唑并[1，2-6]嗒畊；基哌啶-1_ -4-[2-甲基_6_(4·吡咯啶“基哌井_3-基]。比咬_2_基胺；；；唾并[1，2外荅 -d<S)-6-[l，3i]聯吡洛咬-广基2 并[l，2-b]嗒畊。土比啶-4-基咪唑本發明亦提供-種製備式⑴之本發明化合 ’ 根據本發明，通式⑴之化合物可根方法° 之通用方法來製備。 Λι程1中所述 141574.doc •21- 201011028 流程1 路徑a

(IVa)

在下文中，離去基為可藉由使異質性鍵斷裂（伴隨電子對之偏離）而容易地自分子裂開之基團。因此該基團可易於在（例如）取代反應之過程中經另一基團置換。舉例而言，該等離去基為鹵素或活化羥基，諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基等。離去基之實例以及關於其製備之參考文獻係於Advances in Organic Chemistry，J. March，第 3版，Wiley Interscience，第 310-3 16頁中給出。 141574.doc • 22- 201011028 在下文中，保護基為使得諸如羥基或胺之反應性官能基在合成期間可經遮蔽且在合成結束時在稱作去保護之步驟之後，使得該反應性官能基可完整恢復之基團。保護基以及保護與去保護方法之實例係於Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis，Greene 等人，第 2版（J〇hn wiley & Sons, Inc., New York) > 1991 中給出。流程1 :胺之初步引入 ❹路徑a :吡啶之引入-斯蒂爾（Stilie)或鈐木（Suzuki)偶合一般而言且如流程1中所說明，通式⑴之2_烷基_6_環胺基-3-«比啶-4-基咪唑并[ι，2·6]嗒畊衍生物（其中R2、&、 A、L、B、117及118係如上所定義）可自通式（π)之2烷基-6_ 環胺基-咪唑并[1，2-0]嗒畊衍生物（其中r2、a、L、B、及Rs係如上所定義）起始經兩步驟來製備。衍生物（II)係藉由在諸如乙腈、四氫吱喃、曱醇或氣仿之極性溶劑中使用溴代琥珀醯亞胺或尽碘代琥珀醯亞胺 ❹ 或一氯化碘處理而在3位處經選擇性地溴化或碘化，以產生通式（Ila)之6-胺基-3-碘咪唑并[丨，2_b]嗒畊衍生物或6胺基-3-溴咪唑并[1，2-έ]嗒畊衍生物，其中r2、A、L、b、& 及Rs係如上所定義且χ表示溴或碘原子。該衍生物係藉由在斯蒂爾或鈐木條件下與通式（IVa)之錫烷或d比啶綳酸鹽 (其中R3係如上所定義且厘表示三烷基錫烷基，通常為三丁基錫烷基，或表示二羥基氧硼基（dihydr〇xyb〇ryl)或二烷氧基氧硼基（dia丨 kyloxyboryl)，通常為 4,4,5,5-四甲基 _ι，3,3,2_ 二氧雜硼咮-2-基）偶合而經轉化為通式⑴之本發明化合 141574.doc •23- 201011028 物。舉例而言’根據斯蒂爾方法之偶合係藉由在諸如肆（三笨基膦）鈀或碘化亞銅之催化劑存在下，在諸如队斗二甲基乙醯胺之溶劑中加熱而進行。舉例而言’根據鈐木方法之偶合係藉由在諸如u，雙 (二苯膦基）二茂鐵二氣鈀之催化劑及諸如碳酸铯之無機鹼存在下’在諸如四氫呋喃與水之溶劑混合物中加熱而進行。路徑b:吡啶之引入-親核加成為吡錠或者’通式（I)之2-烷基-6-環胺基-3-吡啶-4-基咪唾并 [1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、r3、a、L、B、117及尺8係如上所定義）亦可自通式（II)之2-烷基-6-環胺基咪唑并[1,2-6]塔啡衍生物（其中R2、A、L、B、I及Rs係如上所定義）起始經兩步驟來製備。通式（Π)之2-烧基-6-環胺基米哇并[1,2-6] °荅井衍生物同通式（IVb)之吡啶衍生物（其中I表示氫原子或Cl_3烷基）與氣甲酸烷基酯（例如氣甲酸乙酯）之混合物的反應產生通式 (lib)之衍生物，其中r2、a、L、B、R7及R8係如上所定義且其中R3表示氫原子或C〗_3烷基。通式（lib)之衍生物隨後係在諸如甲苯之溶劑中使用鄰四氯醌而經氧化，以產生通式（1)之本發明衍生物’其中尺2、人、1^、；6、117及118係如上所定義且其中R3表示氫原子或Cl.3烷基。路徑c:吡啶之引入-經金屬催化之c_H芳基化作用最後，通式（I)之2-烷基_6_環胺基-3-0比啶-4-基咪唑并 141574.doc •24- 201011028

生物（其中R2、R7、R8、A、 5-環胺基咪唑并fl，2_6]嗒畊衍 L及B係如上所定義）來製備。該偶合可在諸如乙酸鈀之催化劑及諸如碳酸鉀之無機鹼存在下且在諸如二甲基甲醯胺之非質子性極性溶劑中進行。通式（II)之2_烷基-6-環胺基咪唾并[丨嗒畊衍生物（其中R2、A、L、B、R?及Rs係如上所定義）可藉由使用通式 (V)之胺（其中A、L及B係如上所定義）處理而自通式（ΙΠ)之 2-烷基-6-環胺基-咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、尺7及 Rs係如上所定義且Χό表示離去基，諸如鹵素）來製備。該反應可藉由在諸如二甲亞砜或脂族酵（例如戊醇）之極性溶劑中加熱反應物來進行。流程2:咪唑并[1，2-6】嗒哜之3位的初步官能化作用 141574.doc -25- 201011028 流程2

一般而言且如流程2中所說明，通式（I)之2-烷基-6-環胺基_3-"比啶-4_基-咪唑并[1,2-6]嗒畊衍生物（其中R2、R3、 A、L、Β、R7&R8係如上所定義）可藉由使用通式（V)之胺 G、中A、L及B係如上所定義）處理而自通式烷基_ 3_0比咬'4-基味唾并丨〗9 L，2-6]°各畊竹生物（其中R2、R3、R7及 141574.doc -26 - 201011028

Rs係如上所定義且χ6表示離去基，諸如鹵素）來製備。該反應可藉由在諸如二甲亞砜或脂族醇（例如戊醇）之極性溶劑中加熱反應物來進行。路徑a:吡啶之引入-斯蒂爾或鈴木偶合如上所定義之通式（VI)之2-烷基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-办]。荅11井衍生物可自如上所定義之通式（ΠΙ)之2·烷基-咪唑并 [1，2-6]嗒畊衍生物經兩步驟來製備： 0 衍生物（111)係藉由在諸如乙腈、四氫呋喃、甲醇或氯仿之極性溶劑中使用7V-溴代琥珀醯亞胺或碘代琥珀醯亞胺或一氯化峨處理而在3位處經選擇性地溴化或碘化，以產生通式（Ilia)之2-烷基_3_碘_咪唑并[u — y嗒畊衍生物或2_ 烷基-3-溴-咪唑并嗒畊衍生物，其中&、心及以係如上所定義且X6表示離去基（諸如鹵素）。該衍生物係藉由如上所疋義在斯蒂爾或鈴木條件下與通式（IVa)之錫烷或。比㈣酸鹽（其中R3係如上所定義錢表示三烧基㈣基，通〇常為二丁基錫烷基，或表示二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基，通常為4,4,5,5-四曱基·1，3,3,2-二氧雜硼咪_2_基）偶合而經轉化為衍生物（VI)。 “舉例而言’根據斯蒂爾方法之偶合係藉由在諸如肆(三苯基膦）把或峨化亞銅之催化劑存在下，在諸如N，N-二甲基乙醯胺之溶劑中加熱而進行。舉：而5 ’ 據鈐木方法之偶合係藉由在諸如m (一本膦基)一戊鐵二氯鈀之催化劑及諸如碳酸鉋之無機鹼存在下在諸如四氫咬喃與水之溶劑混合物中加熱而進 141574.doc -27- 201011028 行。路徑b:吡啶之引入-經金屬催化之C_H芳基化作用或者，如上所定義之通式（¥1)之2_烷基-3_吡啶基咪唑并[1，2-6]°备井衍生物可藉由與通式（ivc)2 n比唆衍生物（其中R3係如上所定義且X表示鹵素原子，更特定言之為碘）經金屬催化偶合而直接自如上所定義之通式（111)之2烷基·咪唑并[1，2-ό]嗒畊衍生物經一個步驟來製備。該偶合可在諸如乙酸鈀之催化劑及諸如碳酸鉀之無機鹼存在下且在諸如二甲基曱醯胺之非質子性極性溶劑中進行。在其中R3表不基團_NR4RS且基團表示Ci 4烷基、Cw 環烷基或Cw環烷基-Ci·6烷基之通用結構⑴或（VI)化合物的特定情形下，該等化合物可藉由使用式R5_x之烷基鹵化物（其中X表示如上所定義之離去基）來烷基化相應前驅體 (其中基團R5表示氫）而製備。該反應可藉由在諸如氫化鈉之鹼存在下且在諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中加熱來進行。在其中基團&及Rs各自表示氫之極特定情形下，單烷基化作用可藉由使用諸如第三丁氧羰基之保護基來臨時遮蔽兩個氫中之一者而進行。前驅體之合成通式（III)之2-烷基-咪唑并[1，2_6]嗒啫衍生物（其中、 h及h係如上所定義且&表示離去基）係已知的或可類似於文獻中所述之方法來製備（Abignente，Enric〇; CapraHis，

Paolo de ； Patscot, Rosaria ； Sacchi, Antonella ； J. Heterocycl. Chem. ； 23 ； 1986 ； 1031-1034 ； Barlin, Gordon B. ; Davies, Les 141574.doc -28- 201011028 R ; Ireland，Stephen J. ; Ngu，Maria M. L. ; Zhang, Jiankuo ; Aust. J. Chem. ； EN ； 45 ； 4 ； 1992 ； 731-749 ； Mourad, Alaa E.； Wise, Dean S. Ϊ Townsend, Leroy B. ； J. Heterocycl. Chem.； 30 ； 5 ； 1993 ; 1365-1372 ; Poliak等人；Tetrahedron ; 24 ; 1968 ; 2623 ; Hervet，Maud ; Galtier，Christophe ; Enguehard， Cecile ; Gueiffier，Alain ; Debouzy，Jean-Claude ; Journal of Heterocyclic Chemistry (2002)，39(4)，737-742) o

通式（II)之2-烷基-6·環胺基-3_吡啶-4-基咪唑并[1,2-Z>]嗒 _衍生物（其中R>2、A、L、B、R7及R8係如上所定義）可類似於文獻中所述之方法來製備（例如，Watanabe等人； Synthesis ; 1977 ; 761 ; Jurgee 等人；J. Heterocycl. Chem.; 12 ; 1975 ; 253,255· ; Werbel，L.Μ. ; Zamora,Μ丄.；J. Heterocycl. Chem. ; 2 ; 1965 ; 287-290 ; Yoneda等人；Chem. Pharm. Bull. 12 ; 1964 ; 1351,1353,1354 ; Tomoyasu ; Iizawa、Yuji ; Okonogi、 Kenji ; Miyake、Akio ; J.Antibiot. ; 53 ; 10 ; 2000 ; 1053-1070)。其通常係藉由使通式（VII)之嗒畊-3-基胺衍生物（其中 A、L、B、117及118係如上所定義）與通式（VIII)之2-溴乙-1-酮衍生物、2-氯乙-1-酮衍生物或2-碘乙-1-酮衍生物（其中 R2係如上所定義）縮合來製備。 141574.doc -29- 201011028 該反應可藉由在諸如乙醇或丁醇之極性溶劑中加熱反應物來進行。在上文之合成流程中’未描述其製傷方法的起始化合物及反應物係市售的或描述於文獻中，或者可藉由其中所述或熟習此項技術者所已知之方法來製備。保護基 :於如上所定義之通式⑴、(II)、(na)或(iic)之化合物而θ且：基團N-A-L-B包括一級或二級胺官能基之情形下’ Θ吕能基可視情況在合成期間由熟習此項技術者已知之保護基（例如苄基或第三丁氧羰基）來保護。對於如上所;t義之通式⑴或（VI)之化合物而言且在基團 3包括、級或一級胺官能基之情形了’該官能基可視情況由熟習此項技術者已知之保護基（例如节基或第三丁氧幾基）來保護。如上所疋義之通用結構（I)之產物係根據熟習此項技術者已知之常用條件，根據保護基之去保護作用的額外最終步驟之後所述的方法而獲得。【實施方式】以下實例描述根據本發明之特定化合物的製備。該等實例係非限制性的且僅用以說明本發明。所例示化合物之編號係關於Τ文表才各中所給之彼等、編號，其說明根據本發明之某些化合物的化學結構及物理特性。實例1(化合物39) : 2-甲基-6-(4-甲基哌畊基）_3_吡啶基-咪唑并【1，2-6】嗒畊 141574.doc -30- 201011028

步驟1.1. 2-甲基-6·(4-曱基哌畊-i_基）-咪唑并[1，2-&]嗒畊

將 4.40 g(26.3 mmol)6-氣-2-曱基咪唑并[1，2-Z>]°荅畊（CAS 14793-00-1 ; Mourad, Alaa E. ； Wise, Dean S. ； Townsend, Leroy B· ; J. Heterocycl. Chem. ; 30 ; 5 ; 1993 ; 1365-1372)於 58 ml 1-甲基娘，井中之溶液在回流下加熱24小時。隨後將混合物傾入水中且以二氯甲烷萃取產物。將有機相合併，經硫酸 ❹ 納乾燥且在減壓下濃縮。所得棕色油狀物藉由以二氣甲烧、甲醇與氨水之混合物（95/5/0,5)溶離之矽膠層析純化，在自二異丙基醚再結晶及乾燥後產生4.79 g米色粉末。熔點：108-110。〇 NMR (CDC13) δ: 7.65 (d, 1Η), 7.50 (s, 1H), 6.80 (d, 1H)，3.55 (m，4H)，2.60 (m，4H)，2.45 (s，3H)，2.40 (s，3H) ppm。步驟1.2· 3-碘-2-甲基-6-(4-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>] 塔畊 141574.doc .31- 201011028

向5.50 g(23.8 mmol)2-甲基-6-(4-甲基哌畊-卜基分咪唑并 [1，2-0]°备p井於1〇〇 ml二氯甲烧中之溶液中摻入5 89 g(26 2 mmol)N-碘代琥珀醯亞胺。將混合物在周圍溫度下攪拌1 5 小時且隨後在減壓下蒸發溶劑》將所得固體殘餘物以5〇/〇硫代硫酸鈉水溶液吸收且以二氣甲烷萃取產物。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，在自乙腈再結晶、以乙醚沖洗及乾燥後產生6.37 g米色粉末。

熔點：136-138°C ]H NMR (CDC13) δ: 7.55 (d, 1Η), 6.80 (d, 1H), 3.60 (m, 4H)，2_60 (m，4H)，2.50 (s，3H)，2.40 (s，3H) ppm。步驟1.3. 2-甲基-6-(4-甲基哌畊-i_基）_3_吡啶_4_基咪唑并 [1，2-6]口荅"井

N

>-ch; 向 0.50 g(1.40 mmol)3-碘-2-甲基-6-(4-甲基哌 p井-1-基）咪峻并[1,2-Z)]_嗒畊、0.207 g(1.68 mmol)(吡啶-4-基）晒酸、〇·3〇 g(2.8 mmol)碳酸鈉及46 mg(〇.〇6 mmol)l，l，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（II)與二氣曱烷之錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2) 141574.doc •32- 201011028 於10 ml二曱氧基乙烷與水之混合物（7/3)中的混合物中摻入3·0 g(9.3 mmol)碳酸绝且將混合物在氬氣下於回流下加熱18小時。隨後添加1.72 g(1.40 基）目朋酸及 46 mg(0.06 mmol)l，l'-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（π)與二氣曱烷之錯合物。使反應在回流下再繼續3小時且隨後將混合物傾入200 ml水中。隨後以二氯甲烷萃取產物，將有機相經硫酸鈉乾燥並過濾且於減壓下蒸發溶劑以產生棕色固體。產物藉由以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物 (95/5/0.5)溶離之矽膠層析純化，在自乙腈再結晶、經二異丙基醚沖洗及乾燥後產生〇_3〇8 g米色粉末。

熔點：15(M52°C 】H NMR (CDC13) δ: 8.70 (d，2H)，7.7 (m，3H)，6.90 (d，1H)， 3.55 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) ppm。步驟 1.4.替代策略：基咪唑并[1，2-6]嗒啩將1.00 g(4.32 mm〇l)2_甲基_6_(4甲基痕p井小基）咪唑并嗒嗜、I% g(5.19 mm〇1)4 碘吡啶、〇7i7 g(5 19 ηπη〇1)碳酸納及49 mg6酸把於1〇…二甲基甲醯胺中之混合物在14(TC下加熱18小時。冷卻之後，將混合物傾入水中。添加乙酸乙S旨且將混合物於布氏漏斗（Buehner f_ei) 上過;慮將有機相分離’以水洗務且經硫酸納乾燥。於減虔下移除溶劑且殘餘物藉由以二氯甲垸、甲醇與氨水之混合物⑼/2/0.2)溶離之石夕膠管柱層析純化，在乾燦之後產生 141574.doc 33 · 201011028 0-7 g產物。

熔點：154-156°C 實例2(化合物19) : 2-環丁基_6_哌畊4基_3吡啶_4基咪唑并[1，2功]-嗒畊

步驟2.1. 6-(4-苄基哌畊-i_基）嗒，井_3_基胺

將 48_9 g(278 苄基哌畊及 12 〇 g(92 6 mm〇1)3 胺基-6-氯嗒_於16〇1下加熱H、時。將所得棕色油狀物傾入 500㈣酸氫鈉水溶液中且以：氣甲料取產物。將有機相乾燥且隨後於減壓下濃縮。將所得油狀物於乙醚中濕磨且在過濾及乾燥之後分離20.5 g固體。產率：82°/。 iHNMR(CDCl3)5:7.45_7.65(m，6H)，7 2〇(s 2H) 5 5 (未解析之寬峰，2H) 3.80 (s，2H)，3 6G_3 75 (m 4H)，2 8〇-2.85 (m，4H) ppm ° 141574.doc -34· 201011028

將2.0 g(7.4 mol)步驟2>1.中所獲得之6_(4_苄基哌畊·卜基）嗒崎-3-基胺及1.6 g(8.9 mm〇l)2-溴環丁基乙酮（CAS: 1283 12-69-6)於15 ml正丁醇中之溶液於9〇t：下加熱ι小時 40分鐘。隨後將混合物傾入250…碳酸氫鈉水溶液中且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥並過濾且於減 ® 壓下蒸發溶劑。所得棕色油狀物藉由以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（97/3/0.3)溶離之90 g矽膠層析純化，以產生 1 ·6 g黃色油狀物。產率：62% NMR (CDC13) δ: 7.65 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20-7.4〇 (m，5H)，6.75 (d，1H)，3.75 (m，1H)，3.60 (s, 2H), 3.45-3.55 (m，4H), 2.50-2.65 (m，4H)，1.8-2.5 (m，6H) ppm。 _ 步驟2.3. 4-[6-(4-苄基哌p井-1-基）_2-環丁基咪唑并 p井-3-基]-4丑-°比咬-1-曱酸乙酯

向1.6 g(4.6 mmol)步驟2.2.中所獲得之6_(4-苄基哌呀4 基）-2-環丁基咪唑并[1，2-6]-嗒畊於15 mi吼啶中之溶液（A 141574.doc -35- 201011028 卻至0 C)中逐滴摻入8.8 ml(92 mmol)氯甲酸乙酯，溫度保持在0 C。隨後使混合物恢復至周圍溫度，在此期間所形成之沈澱物消失。使混合物再冷卻至且逐滴添加8 8 mi(92 mmol)氯甲酸乙酯’溫度保持在〇°C。再使混合物恢復至周圍溫度，在此期間所形成之沈澱物消失。隨後將混合物傾入300 ml水中且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相以水洗滌’經硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。接著將殘餘物與甲苯共蒸發許多次，其後使產物結晶且最終自乙腈再結晶。此在過渡及乾燥後產生1.0 g白色粉末。熔點：140-142°C 產率：45% ]H NMR (CDC13) δ: 7.60 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.80-7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.60-4.9 (m, 3H), 4.00-4.25 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.05-2.50 (m，8H), 1.75-2.05 (m，2H)，1.20 (t，3H) ppm。步驟2.4_ 6-(4 -节基旅51 井-1-基）-2-環丁基-3-n比咬-4-基蛛唾并[1,2-6]嗒畊

向1.0 g(2.1 mmol)步驟2.3.中所獲得之4-[6-(4-节基〇底1»井_ 141574.doc -36- 201011028 1-基）-2-環丁基咪唑并Π，2_ό]嗒畊_3_基]_4开_吡啶_丨_甲酸乙酯於8 ml甲苯中之溶液中逐滴摻入〇55 g(2 25 mm〇i)鄰四氯醌於4 ml甲苯中之溶液（紅色溶液）。添加結束之後，將混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘且隨後傾入2 N氫氧化鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取產物且將有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。所得黑色油狀物藉由以一氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（95/5/0.5)溶離之50 g石夕膠層析純化’以產生0.87 g黃色油狀物。產率：100% H NMR (CDC13) δ: 8.70 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)，7.25-7.45 (m, 5H)，6.90 (d，1H)，3.90 (q、1H)，3.60 (s， 2H), 3.55 (m, 4H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.30-2.50 (m, 2H), 1-95-2.20 (m, 2H) ppm。步驟2.5· 2-環丁基井-1-基-3-。比咬·4_基味0坐并[1，2_办] 嗒畊

向〇.86§(2.〇111111〇1)步驟2.4.中所獲得之6_(4-节基哌<»井_1_ 基）-2-環丁基_3_n比咬-4-基米唾并[1，2-6]塔》井於2〇 mi曱醇中之溶液中掺入1.9 g曱酸敍及0.7 g碳上纪（1〇〇/〇)(水份含量為50%)。將混合物於回流下加熱1小時且隨後藉由在布氏漏斗上過濾且以甲醇沖洗將催化劑移除。藉由蒸發移除溶 141574.doc • 37· 201011028 齊j且將所獲得之殘餘物以二氣甲烷吸收且以水洗滌。將有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨後在減壓下濃縮以產生淡栋黃色固體。自乙腈再結晶、過濾且乾燥產生0 33 g白色粉末。

溶點：189-191°C H NMR (CDC13) δ: 8.70 (假 dd，2H)，7.80 (d，1H), 7.65 (假 dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.5〇 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.45-2.75 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.85-2.25 (m, 2H) ppm。實例3(化合物49):6-(3,3-二甲基哌畊_1_基）_2_甲基_3_(2_ 甲基吡啶-4-基）咪唑并[124】嗒畊

步驟3.1. 6-氣-3-碘-2-甲基咪唑并[^^嗒_ 向7.00 g(41.8 mmol)6_氣_2_甲基咪唑并[12功]嗒畊（cas 14793-00-1)於300 ml氣仿中之溶液（於〇t：下冷卻）中摻入 10.2 g(62.7 mmol)—氣化埃於2〇 ml曱醇中之溶液。隨後將反應在周圍溫度下保持16小時且接著傾入5%硫代硫酸鈉水溶液與碳酸氫鈉溶液之混合物中。以二氣曱烷萃取產 141574.doc -38- 201011028 物，將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物以乙腈濕磨且隨後藉由過濾而分離，在乾燥之後產生8.5 g黃色固體。 NMR (CDCI3) δ： 7.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.55 (s, 3H) ppm 0 步驟3.2. 6-氯-2-曱基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6] 嗒啩

將於480 ml四氫呋喃與水之混合物（90/10)中之7.70 g(26.2 mmol)6-氣-3-碘-2-曱基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊、4_31 g(31.5 mmol)步驟3.2.中所獲得之2-甲基吡啶-4-基_酸、25.6 g(78.7 mmol)碳酸鉋及1.93 g(2.36 mmol)l，l，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（II)與二氯曱烷之錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2)於回流下加熱18小時。將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物於以二氯甲烷、甲醇與氨水之混合物（98/2/〇 2)溶離之 220 g矽膠上純化，以產生5 〇 g黃色固體。將該固體以鹽酸水溶液與乙酸乙酯之混合物吸收。將含水相分離且以碳酸氫納中和’且使用氯仿萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑，以產生4.6 g白色固體。 NMR (CDCI3) δ: 8.80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (s, 141574.doc -39- 201011028 1H), 7.50 (d，1H)，7.15 (d, 1H)，2 sn / 、，入 2.8〇 (s，3H)，2.75 (s，3H) ppm o 基）-2-甲基-3_(2_甲基吡啶_ 步驟3.3.6-(3,3-二甲基哌畊-1-4-基）咪唑并[l，2-6]-嗒畊

將0.30 g(1.2 mmol)步驟3.2.中所獲得之6氣_2·甲基-^ (2_甲基吼咬-4-基）咪唾并。答p井及〇·4〇奶$ mm〇1)2,2_二甲基^井於5 ml戊醇中之溶液於回流下加熱48 小時。隨後於減壓下部分蒸發戊醇，且將混合物以鹽酸水溶液吸收。將該含水相以乙酸⑽絲且隨後個氣氧化納水溶液驗化，且以二氣甲料取i物。將含水相經硫酸納乾燥且將溶劑於減壓下洗提。將殘餘物於以二氣甲烧、以甲醇與氨水之混合物（94/4/〇·4)溶離之15 g石夕膠上純化，產生0.12 g白色固體。

熔點：110-112°C 4 NMR (CDCl3) δ _，7·55 …m)，6 ⑷ m)，7.65 (s， (d，1H)，3.45 (m，2H), 3 25 (s 2H) 3.10 (m, 2H)，2.65 卜加 { f h ，），2.60 (s，3H)，h2 (s，6H) ppm。實例4(化合物3〇): _ (+3·(2-甲氧基吡啶基）_2_甲基-6_ (W-3·甲基·料小基）味唾并[12-小荅喷 141574.doc 201011028

步驟4.1· 6-氣-2-曱基-3-(2-甲氧基D比啶_4_基）咪唑并嗒畊

將1.15 g(3.92 mmol)6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并ny塔畊、0.72 g(4.7 mmol)2-甲氧基吡啶_4_基關酸及38 g(i2 mmol)碳酸鉋於75 mlra氫呋喃與水之混合物（9〇/1 〇)中的混合物以氬氣淨化且隨後添加0.29 g(〇.35 mm〇1)11，_雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（II)與二氣曱烷之錯合物 ❹ （Pdcl2(dPPf).CH2Cl2)。於回流下加熱16小時之後，將混合物傾入冰冷之1 N鹽酸水溶液中，且將含水相以乙酸乙酯洗蘇且隨後藉由添加碳酸氮納而驗化。接著以二氯甲烧萃取產物。將有機相經硫酸納乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物於以二氣甲烷、曱醇與氨水之混合物（98/2/〇.2) 溶離之3 5 g石夕膠上純化’以產生〇·77 g白色固體。

熔點：132-134°C *Η NMR (CDC13) δ: 8.35 (d, 1Η), 7.90 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (s, 1H)，7.15 (d，1H)，4.05 (s，3H)，2.65 (s，3H) ppm。 141574.doc -41 · 201011028 步驟4.2. (-)-3-(2-甲氧基〇比啶_4_基）_2_甲基_6_((及)_3_甲基旅p井-l-基）味D坐并[1，2-Z?]-塔p井

將0.35 g(1.3 mmol)步驟4_l.中所獲得之6_氣_2_甲基_3_ (2-甲氧基。比咬-4-基）咪唑并π，2_6]_嗒啼及〇 38 g(3 8 mmol)⑻-2-曱基哌畊於5 mi戊醇中之溶液於 24小時。隨後另外添加〇·ι g(i〇 mmol)(i〇-2-甲基·派*»井且繼續加熱24小時。將混合物傾入1 n鹽酸水溶液中。將含水相以乙酸乙酯洗滌且隨後使用碳酸氫鈉溶液鹼化，且以二氯曱炫萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且將溶劑於減壓下洗提。將油狀殘餘物於以二氣曱烷、曱醇與氨水之混合物（95/5/0.5)溶離之25 g矽膠上純化，以產生015 g白色固體。熔點：104-106°C aD (c=l ; CH2C12)=-17.1。 !H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.4〇 (d 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.〇〇 , 3H), 2.85-3.2 (m, 4H)，2.60 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.0 1H)，1.15 (d，3H) ppm。實例5(化合物68) ·· {4-【6-(六氩"Λ洛并[3,4-c】nb洛_2(i好）基）-2-甲基-咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基】吡啶-2-基}胺 141574.doc -42- 201011028

步驟5.1. : [4-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二氧雜硼咮-2-基）吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯

向6.76 g(24.8 mmol)(4-溴吡啶-2-基）胺基甲酸第三丁酯. (Deady, Leslie W. ； Korytsky, Olga L. ； Rowe, Jeffrey E. «/. CAem. ; 35 ; l〇 ; 1982 ; 2025-2034)於 150 ml二曱基甲酿胺中之溶液中摻入8 〇 g(8l mmol)乙酸鉀（預先於 φ 130°C下乾燥）及6.9 g(27 mmol)雙（頻哪醇根基）二硼。接著使氬乳>’il鼓泡一段時間，且添加1.2 g(1.5 mmol) 1，1，-雙（二笨膦基）二茂鐵二氯鈀（II)。將混合物在氬氣下於80。(：下攪拌2小時且隨後傾入飽和氯化敍水溶液中。以乙酸乙醋萃取產物’將有機相經硫酸鈉乾燥且將溶劑於減壓下洗提。將殘餘物在回流下於300 ml二異丙基醚令濕磨且藉由過濾分離不溶性物質。將濾液冷卻且於減壓下部分濃縮。在添加7〇 W己烷之後，藉由過濾分離所形成之沈澱物，在乾燥之後產生4,2 g 141574.doc -43- 201011028 橙色固體。

熔點：188-193°C 屯 NMR (CDC13) δ: 8.15 (m，2H)，7.85 (寬 s，1H)，7.15 (d, 1H)，1.40 (s，9H)，1.20 (s, 12H) ppm。步驟5.2.[4-(6-氣-2-甲基咪唑并[1，2-1)]嗒畊-3-基）吡咬_2_ 基]胺基甲酸第三丁酯

將 3.19 g(10.9 mmol)6-氣-3-埃-2-甲基咪唑并[1,2-6] 口又畊、4.18 g(13.0 mmol)[4-(4,4,5,5-四曱基 _i,3,2-二氧雜硼咮-2-基）《比咬-2·基]-胺基甲酸第三丁酯及10.6 g(32 6 mmol)碳酸鉋於250 ml四氫呋喃與水之混合物（90/10)中的混合物以氬氣淨化。隨後添加0.80 g(〇.98 mmol)l，l，_雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（IIXPdClKdppf))。將反應在回流下加熱3小時且隨後於減壓下蒸發溶劑.將殘餘物以氣仿吸收且將有機相以飽和氣化銨水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物於以二氯甲烷、甲酵與氨水之混合物（97/3/0.3)溶離之U〇 g矽膠上純化，以產生3.6 g深米色固體。將固體於乙醚中濕磨，在過濾'及乾燥之後產生3.0 g白色固體。

熔點：260°C ]H NMR (CDC13) δ: 8.50 (d, 1Η), 8.45 (s, 1H), 7.90 (d, 141574.doc .44· 201011028 1H)’ 7.M (寬 s，1H)，7.45 (d，1H)，7.10 (d，1Η)，2·7〇 (s， 3H), 1.55 (s，9h) ppm。步驟5.3· 4-(6-氣-2-甲基咪唑并嗒畊基）吡啶_2_ 基胺

在l〇C下向7·70 g(215 mmol)步驟5 2中所獲得之[4_(6_ 氣_2_曱基咪唑并嗒畊-3_基）吡啶_2_基]胺基甲酸第三丁醋於200 mi氣仿中之溶液中摻入8〇 ml(1」m〇1)三氟乙酸。將混合物在周圍溫度下攪拌4小時且隨後於減壓下蒸發溶劑。將所得棕色油狀物以3 N鹽酸水溶液吸收且將含水相以乙醚洗滌。接著藉由添加稀氨水將含水相鹼化且藉由過濾分離所形 0 成之沈殿物。將固體溶解於氯仿中且將溶液以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮以產生白色固體。將該固體於乙鍵與己烷之混合物中濕磨，在過濾及乾燥之後產生3.9 g 白色粉末。產率：70%

熔點：188°C !H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d，1H)，6.95 (s，1H)，4.7 (s卜 2H)，2.65 (s，3H) ppm » 步驟5_4. {4-[6-(5_苄基六氫n比洛并[3,4-c]n比〇各-2-基）-2-曱 141574.doc -45- 201011028 基咪唑并[1，2-6]嗒畊_3·基]^比啶_2_基}胺

在一後封管中’將0.62 g(2.4 mmol)步驟5.3.中所獲得之 4-(6-氯-2-曱基咪。坐并畊_3_基）η比啶_2_基胺及 1_5 g(7.3 mol)2-苄基八氫吡咯并[34_c]吡咯於5 ml戊醇中之溶液於150 C下加熱40小時。冷卻之後，以！；^鹽酸水溶液處理混合物。將所得含水相以乙醚洗滌且隨後使用稀氨水驗化。以二氯曱烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將所分離之標色油狀物於以二氣曱烧、甲醇與氨水之混合物（95/5/0.5)溶離之矽膠管柱上層析，以產生〇89 g非晶形固體。產率：87% 'H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.8- 3.55 〇, 2H及 s，2H)，3.35 (dd，2H)，3,〇〇 (m，2H)，2.75 (m, 2H)，2.60 (s，3H)，2.55 (dd, 2H) ppm。步驟5.5_ {4-[6-(六氫》比洛并[3,4-c]n比》各_2(l//)-基）·2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}胺 141574.doc • 46 · 201011028

將0.88 g(2.1 mmol)步驟5.4.中所獲得之{4-[6-(5-节基六氫咐咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-甲基-咪唑并[124]嗒畊_ 3-基]"比啶_2_基}胺、2.0 g(31 mmol)曱酸銨及1.〇 g 1〇0/〇之碳上鈀（水份含量為50%)於60 ml甲醇中之混合物於回流下 © 攪拌一小時。將混合物冷卻且過濾。於減壓下濃縮滤液且將殘餘物吸收於二氣曱烷中。將有機相以最小量之1 N氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。殘餘物藉由以二氯甲烷、甲醇與氨水之混合物（9〇/1〇/1)溶離之石夕膠層析純化’在於20 ml乙醚與5 ml乙腈之混合物中濕磨、過濾及乾燥之後產生0.17 g米色固體。熔點 > 155°C(分解）；M+H: 336 lH NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (d, ^ 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5 (bs, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 4H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2 (bs, 2H) ppm 〇實例6(化合物69) : {4-[6-(六氫吼咯并[3,4-c]吡咯-2(l/〇-基）-2-甲基-咪唑并[1,2-6]嗒畊-3_基】咕啶-2-基}甲基胺

141574.doc .47· 201011028 步驟6.1. [4-(6-氣-2-曱基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基）吼啶_2 基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯

向0.22 g(5.6 mmol)氫化鈉（於油中60%)於35 ml二甲基甲酿胺中之懸浮液（於〇°C下冷卻且於氬氣流下）中分次摻入 1.6 g(4.5 mm〇l)[4-(6-氣-2-甲基咪〇坐并[ι，2-办]塔呼_3_ 基）〇比啶-2-基]-胺基甲酸第三丁酯。將混合物於〇〇c與1〇£>c之間攪拌40分鐘且隨後逐滴摻入稀釋於二甲基甲醯胺中之〇73 g (5.2 mmol)碘代甲烷。在周圍溫度下18小時之後，將混合物傾入飽和氯化鏔水溶液中且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，以產生棕色油狀物，將其於以二氣曱烷、甲醇與氨水之混合物（98/2/〇 2)溶離之碎膠管柱上層析。自己烷再結晶、過濾及乾燥，由此產生 1.1 g米色固體。

熔點：117-120°C lU NMR (CDC13) δ: 8.55 (d, 1Η), 8.1 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (s, 9H) ppm。步驟6.2. [4-(6-氣-2-甲基咪吐并[i，2-6]塔畊-3_基）》比咬_2-基]甲基胺 141574.doc -48- 201011028

於10C下向1.03 g(2.76 mmol)步驟6·1.中所獲得之[4-(6- 氣-2-甲基咪嗤并[1，2-6]塔畊-3-基）°比咬-2-基]甲基胺基曱酸第三丁酯於20 ml氯仿中之溶液中摻入2〇 ml(27〇 mm〇1^ 三氟乙酸。將混合物於周圍溫度下攪拌18小時且隨後於減 ❹ 壓下蒸發溶劑。將所得棕色油狀物以30 ml乙醚濕磨。藉由過濾分離固體形式。接著將其溶解於氣仿中且將溶液以稀氨水洗滌’經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，在乾燥之後產生0.70 g米色粉末。

熔點：268-274°C *H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1Η), 7.85 (d, 1H), 7.l〇 (d, 1H)，6.95 (d，1H)，6.85 (d，1H)，4.85 (bs, 1H)，3.00 (d, 3H)， 2.65 (s，3H) ppm。 © 步驟6.3· {4-[6-(5_苄基六氫吡咯并[3,4_c]吡咯-2-基）-2-甲基咪唾并[1,2-6]塔p井-3-基]〇比唆_2-基}曱基胺

在一#封管中’將0.67 g(2.5 mmol)步驟6.2.中所獲得之 [4-(6-氣-2-甲基咪唑并[1，2_6]-嗒畊-3-基）"比啶-2-基]甲基胺 141574.doc -49- 201011028 及1_5 g(7.3 mmol)2-苄基八氫吡咯并[3,4c]吡咯於5 ml戊醇中之溶液於150 C下加熱4〇小時。冷卻之後，以i N鹽酸水》谷液處理混合物。將所得含水相以乙醚洗滌且隨後使用稀氨水驗化。以一氣甲烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。將所分離之棕色油狀物於以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（95/5/〇.5)溶離之梦膠管柱上層析，以產生0.98 g非晶形固體。 H NMR (CDC13) δ: 8.2G (d，1Η)，7·65 (d，1H)，7.3 (m, 5H)， 7.10 (d, 1H)’ 7.05 (s，iH)，6 65 (d，1H)，4 7 ㈣，1H)，3 8_ 3.55 (m, 2HAs, 2H), 3.4 (dd, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.75 (m, 2H)，2.65 (s，3H)，2.55 (dd，2H) ppm。步驟6.4. {4-[6-(六氫。比咯并[34•小比咯-2(1別基）_2曱基咪唑并Π，2功]嗒畊-3_基]吡啶_2_基}曱基胺

將0.97 g(2.2 mmol)步驟6·4中所獲得之{4[6(54基六氫吡咯并[3,4-小比咯_2(叫基)_2_甲基咪π坐并[以喇嗒井基]比疋2_基）曱基胺、2.1 g(33 mmol)曱酸敍及1.〇 g 10%之碳上鈀(水份含量為50%)於6〇 ml甲醇中之混合物於回流下㈣小時。將混合物冷卻且過濾。於減壓下濃縮 141574.doc •50· 201011028 濾液且將殘餘物吸收於二氣甲烷中。將有機相以最小量之 1 N氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。殘餘物藉由以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（9〇/1〇/1)溶離之石夕膠層析純化，在於20 ml乙與5 ml乙腈之混合物中濕磨、過濾及乾燥之後產生0.40 g米色固體（含有2〇 m〇1〇/〇之乙醚）。熔點：169°C (降解） !H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)，7.0 (s，1H)，6.65 (d，1H)，4.65 (bs，1H), 3.7 (m，2H), 3.4 (m, 2H)，3.2 (m，2H)’ 3.05-2.8 (d，3H&m, 4H)，2.60 (s， 3H) ppm 0 實例7(化合物79) : 9-(2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并丨^-”嗒 **井-6·基）-1-氧雜-4,9·二氮雜螺[5·5] Η--炫鹽酸鹽（3:1)

步驟7.1. 6 -氣-3-(°比咬-4-基）味β坐并[1，2-6]»荅ρ井

向8.90 g(53.1 mmol)6-氣-2-甲基咪唑并[1，2-έ]嗒畊於270 ml二甲基曱醯胺中之溶液中摻入^ g(63.7 mm〇l)4-碘吡 141574.doc -51- 201011028 啶及7.34 g(53.1 mmol)碳酸鉀。隨後使氬氣鼓泡進入且添加0·60 g(2.7 mmol)乙酸鈀（II)。將混合物於135t：下加熱3 小時且隨後傾入水中，且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將所得黃色固體伴隨攪拌於乙腈中有機化（organize)歷時3〇分鐘，且分離6 g深米色固體。將母液於減壓下濃縮且於以二氣甲烷、曱醇與氨水之混合物（98/2/0.2)溶離之11〇 g矽膠上純化，以產生 1 ·5 g額外產物’其純度等於第一溶離份之純度。總產率：58%

熔點：180°C JH NMR (CDC13) δ: 8.60 (d, 2Η), 7.80 (d, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 2.50 (s, 3H) 步驟7.2. 9-(2·甲基-3-°比啶-4-基咪唑并[丨’24]嗒畊_6_基）氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4·甲酸第三丁酯

在一反應器中，將0.50 g(2.0 mmol)步驟71中所獲得之 6-氣-3-(吡啶-4·基）咪唑并[1,2-6]嗒畊、〇 9〇 g(3丨氧雜-4,9-二氮雜螺[5·5]十一烷冰甲酸第三丁酯及〇別 ml(5.1 mmol)二異丙基乙基胺於5 ml戊醇中之溶液於15〇它下加熱24小時。冷卻之後’ #由在減壓下蒸發移除戍醇，且將殘餘物以碳酸氫鈉水溶液吸收。以_ 〜乳T風卒取產 141574.doc -52· 201011028 物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，且殘餘物藉由以二氯甲烷、甲醇與氨水（97/3/0.3)之混合物溶離而層析’以產生0_17 g橙色油狀物，其原樣用於合成之剩餘部分中》步驟7·3. 9-(2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-办]嗒啩_6•基）j 氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽（3:1)

向0.17 g(0.37 mmol)步驟7.2.中所獲得之9(2甲基_3叫咬-4-基料并Π，2罐令…基）」氧雜妙二氣雜祁十一烷斗甲酸第三丁酯於5 ml二氯甲烷中之溶液中摻乂〇·55 ml三|L乙酸且將溶液在周圍溫度下授拌—小時。 ❿ 隨後藉由添加碳酸氫鈉水溶液將酸中和，且將有機相^ 離並經硫酸鈉乾燥。於減壓下濃㈣，殘㈣藉由以Π 甲院、甲醇與氨水（9G/1G/1)之混合物溶離而層析，^ 黃色油狀物。 3 將油狀物吸收於丙酮中且藉由添加鹽酸於異丙醇中之5 6 N水溶液將產物轉化為其= 六·一盟敲鹽。於減壓下蒗發且將固體殘餘物於乙醇中噶冑女 …、發冷氣心濕磨’以產生18〇叫米熔點 >255°C ; M+H: 365 !H NMR (DMSO d6) δ* 9 7 rk . 6泣 9·7 伽，2H)，8.9G (d，2H)，8 8.10 (d，1H)，7.65 (d，1H) S 、） )，5·3 (bs)，3.9 (m，4H)，3.3 (m，2H) 141574.doc 53- 201011028 3.0 (m，4H)，2.65 (m，3H)，2.1 (m，2H)，1.7 (m，2H) 實例8(化合物70) : 2-甲基_6_(5_甲基六氫吼咯并【3,4-c】％咯-2(1/〇-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[i，2-6]嗒畊

在一反應器中’將0.40 g(i.6 mmol)步驟7.1.中所獲得之 6-氣-3-(°比咬-4-基）味唾并⑴之-办]塔口井、〇_41 g(3.3 mmol)2-甲基六氫》比咯并[3,4-c]吡咯及〇·27 ml(1.6 mmol)二異丙基乙基胺於5 ml戊醇中之溶液於i5〇ec下加熱4天。冷卻之後，以1 N鹽酸水溶液處理混合物。將所得含水相以乙醚洗滌且隨後使用稀氨水鹼化。以二氣甲烷萃取產物且將有機相經疏酸鈉乾燥並於減壓下濃縮》將所分離之掠色油狀物於以二氣甲烧、甲醇與氨水 (95/5/0.5)之混合物溶離之矽膠管柱上層析，在自乙醚結晶及乾燥後產生〇_148 g白色粉末。

熔點：155-159°C ]H NMR (DMSO d6) δ: 8.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 實例9(71號化合物）：2,7-二曱基-6-(5-甲基六氫"lb洛并【3,4-c]nfc哈-2(1丑)-基）-3-吡啶_4_基咪嗤并[1，2_6】嗒呼 141574.doc -54- 201011028

步驟9.1，6-氣-4-曱基嗒畊_3_基胺及6_氯_5_甲基嗒P并_3_基胺 ch3 Α^νη2 h3c、 • CI〆及 α〆在一鋼製反應器中’在10巴（bai·)之内部壓力下，將50.0 g (307 mmol)3,6-一氯-4 -甲基塔σ井於170 ml氨水（30%)中之混合物於120°C下加熱16 h。將反應器冷卻且將反應混合物傾入200 ml水中。所形成之固體藉由過濾而分離且在真空下乾燥，以產生38.5 g含有大約45%之6-氯-4-曱基嗒啩-3-基胺（CAS 64068-00-4)及 ❹ 55%之6-氣-5-曱基嗒畊-3-基胺（CAS 66346-87-0)的混合物。 4 NMR (CDC13) δ: 7.20及 6.75 (2s，1Η)·· (d，0.55Η)，4.9 (31，211)，2.40及2.25(23,311)??111。步驟9.2.6-氣-2,8-二曱基咪唑并[1,24]嗒畊及6_氯_2,，7-二甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊

14I574.doc -55- 201011028 將 16.2 g(174 mmol)2-溴丙酮（CAS 78-95-5)與 19 3 g(U4 mmol)步驟9.1中所獲得之6_氯_4_甲基嗒畊-3_基胺與6_ 氣-5-曱基塔井-3 -基胺的混合物於200 ml正丁醇中之見人物在120°C下加熱18小時。冷卻之後，藉由在減壓下蒸發移除溶劑，且將固體於1 70 ml丙酮中濕磨。冰來之後，藉由過渡分離固體。將深米色粉末吸收於氣仿中且藉由添加氨溶液使其呈鹼性。以氯仿萃取產物，將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑，以產生14 g棕色固體。藉由在氧化鋁管柱（800 g)上層析而分離兩種異構體。將產物在甲苯與二氯甲烷之混合物的溶液中沈積於管柱上，且隨後藉由以二氣甲烷中一定梯度之環己烷（50%至0%)溶離將異構體分離。此在於50 ml二異丙基醚中濕磨、過濾及乾燥之後相繼產生呈白色粉末形式之5 2 g 6_氣-2,8二甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊及6.0 g 6-氣-2,7-二曱基咪唑并嗒畊。 6-氣-2,8-二甲基咪唑并[124]。答畊：

熔點：117_119°C H NMR (CDC13) δ: 8.05 (s, 1Η), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm。 6-氣-2,7-二甲基咪唑并[ι，2·办]嗒畊：

熔點：185-188°C H NMR (CDC13) δ: 8.00 (s及 s，2H)，2 4〇 (8及3, 6H) ppm。步驟9.3.6-氣-2,7-二曱基_3_碘咪唑并[1，2_办]塔畊 141574.doc -56- 201011028

在周圍溫度下，向6.00 g(33.0 mmol)6-氯-2,7-二甲基咪。坐并[1，2-ό]塔畊於100 ml氯仿中之溶液中迅速摻入g2.6 ml(82.6 mmol)—氯化碘於二氯甲烷中之1 μ溶液。隨後將反應於周圍溫度下保持1小時且隨後添加碳酸氫納水溶液 ❹ 及5%硫代硫酸納水溶液直至達成脫色。以二氣曱烧萃取產物’將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將微黃色固體殘餘物於50 ml二異丙基鍵中濕磨且隨後藉由過濾分離，在乾燥之後產生9.7 g黃色粉末。

熔點：219-220°C ]H NMR (CDC13) δ: 7.70 (s, 1Η), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm 0

步驟9.4.6-氣-2,7-二甲基-3-(吡啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊

在氩氣下’向4.82 g(15.7 mmol)6-氯-2,7-二曱基_3_碘咪吐并[1，24]嗒畊、2.72 g(18.8 mmol)吡啶-4-基蝴酸及15.3 g (47 mm〇1)碳酸鉋於220 ml四氫呋。南與水之混合物（9:1)中的溶液中摻入U5 g(1.41 mmol)l，r-雙（二苯膦基）二茂鐵二 141574.doc •57· 201011028 氣鈀（II)與一氣甲燒之錯合物（pdC〗2(dppf) CH2C丨2)。在回流下加熱1 8小時之後，將混合物傾入冰冷之丨N鹽酸水溶液中，且將含水相以乙酸乙酯洗滌且隨後藉由添加碳酸氫鈉使其呈驗性。接著以二氯曱烷萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物於以二氯甲烧、甲酵與氨水之混合物（96/4/〇 4)溶離之12〇 g梦膠上純化，在於二異丙基醚中濕磨、過濾及乾燥之後產生3 〇5 g 白色固體。

熔點：178-181°C *H NMR (DMSO d6) δ: 8.75 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm 步驟9.5. 2,7-二甲基_6-(5_甲基六氫D比洛并[3,4_c] „比洛_ 2(1ϋ>基）-3-吡啶_4_基-咪唑并[12功]嗒畊

在反應器中’將〇.357 g( 1 ·45 mmol)6-氣-2,7-二甲基-3 (比咬·4_ 基）_ 口米〇坐并[ι，2_办]塔 p井、0.256 g(2.03 mmol)2-曱基六氣。比咯并[3,4_c]吡咯及0.20 ml(1.5 mmol)三乙基胺於4 ml戊醇中之溶液s15(rc下加熱3天。冷卻之後，以！ n鹽酸水溶液處理混合物。將所獲得之含水相以乙醚洗滌且隨後 141574.doc 201011028 使用梯氨水使其呈驗性。以二氯甲烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。將所分離之棕色油狀物於以二氯甲烷、甲醇與氨水之混合物（93/7/0.7)溶離之矽膠管柱上層析，在自丙酮再結晶及乾燥之後產生0.230 g白色粉末。熔點：139-142。(： H NMR (DMSO d6) δ: 8.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (dd, 3H), 2.25 (s，3H)。下表1說明根據本發明之某些化合物的化學結構及物理特性。在該表中： _ 「m.P. C」一行報導產物之熔點（以攝氏度計）。「N.D」意謂溶點未測定；在鹽」一行中’「HC1」表示鹽酸鹽形式之化合物且括弧之間之比率為酸：鹼比率，「HBr」表示氫溴酸鹽形式之化合物且括弧之間之比率為酸：鹼比率，且符號「_」表示該化合物為驗形式； [α]〇行報導表中之化合物在589 nm之波長下之旋光度的刀析結果’括弧巾所指示之溶劑對應於用以進行旋光度量測（以度計）之溶劑，且字母「c」指示溶劑之濃度（以 g/100ml計p「N.A.」表示旋光度量測不適用； 141574.doc -59- 201011028 -「LC-MS 或（MS)」一行報導藉由在 Agilent LC-MSD Trap儀器上以正ESI模式進行之LC-MS(液相層析與質譜分析結合）或藉由在Autospec M(EBE)儀器上使用DCI-NH3技術進行之MS(質譜分析）對產物的分析結果； -decomp.表示分解； -degrad.表示降解； -「F」意謂氟， -「C1」意謂氯， -「CH3」-意謂曱基， -「C2H5-」意謂乙基， -「ch3o-」意謂曱氧基， -「CH3OH」意謂曱醇； -「ch3-o-ch2-」意謂曱氧基曱基， -「C-丙基-」意謂環丙基， -「C-丁基-」意謂環丁基， -「c-丙基-CH2-」意謂環丙基曱基， -「NH2-」意謂胺基， -「CH3NH-」意謂甲胺基， -「CH2C12」意謂二氯曱烷， 141574.doc -60- 201011028

M+H 295 295 m m 323 I »r> (N CO Os Os m (N m 323 337 1 <N cn vn m cn 336 ίη CO y^i ι〇 337 1 I 337 I vn m in CO m 309 I m (N m Ον 350 P 00 VO Τ-Ή t-H CN r-H 1-H 〇卜 Q\ m P d Q Q Q <N d Q Q Q Q r-H Q P Q d ύ v〇 VO ON On m t~H z Os 〇\ r—1 ο VO 1 (N 〇\ 7, On 00 ^H m m jrj e§l s < < <5 < < < < C < < < < <j < < < < <5 <5 < <ί < z 么 z z z z 截 1 /—v 1 N Ci 1 /—N ώ I 1 1 1 t 1 1 /«—s 1 1 1 1 1 1 ，丨_H ffi X a κ a ffi ffi ϋ« ffi a ffi a I CO ffi ffi 1 m ffi Κ 1 r*·» ffi 1 <N K [CH3O- 1 ffi a κ X ffi 1 CO ffi 1 m K t <N X u u u u U ¢2 ch3- ch3- ch3- ch3- is ffi u 6 a c2h5- c2h5- c2h5_ 異丙基- 異丙基- C-丙基- C-丙基- C-丙差- c-丙基** c-丙基- 異丁基- 異丁基- I <N ffi U c-丁基- ch3- ch3- c·丙基- C-丙基· u ~~ϋ ffi ffi ffi 1 m ffi a K X ffi ffi ffi κ a X ffi k ffi a κ ffi k ffi w a u ci ffi ffi ffi 1 m ffi s ffi ffi ffi ffi K a a ffi ffi a ffi w κ ffi a ffi k ffi u 1 1 1 硇 1 1 1 Ψ 1 1 1 4 械 1 1 械 1 1 1 T-H 1 1 B- ®- ®- ¢- n »—H 1 r-H 1 吉 1—^ 1-H 1 1 1 1 i 1 1 1 Η 1 cA rn m cn ψ Ψ t 鲁 t 杳編號 (N cn 寸 v〇 00 Ο Ο 1-^ <N CO 寸 <5 O 00 〇\ π m (N -61 - 141574.doc 201011028 M+H v〇 Os v〇 g m m (N m 〇〇 cn 339 (N m m co VO m m.p. °C N.D. N.D. 1- 146-148 150-152 1_ 157-159 172-177 174-177 104-106 N.D. N.D. N.D. N.D. [〇]d (°) (溶劑；c(以 g/100 ml計)） N.A. N.A. -18.3 (CH3OH; 01.012) +3.3 (CH2C12; C=1.032) -11.6 (CH3OH; C= 1.000) -6.6 (CH3OH; 00.966) -17.1 1 (CH2C12; I C=1.000) -4.3 ] (CHCI3； 00.235)· -13.9 (CHCI3； C=0.245). -20.2 (CHCI3； (00.104) -9.6 (CHCI3； C=0.114) 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 c? ch3o- ffi 1 PO ffi 〇 nh2- CH3NH- CH3O- w PH ffi ch3- c-丙基- c，丙基· έ u 1 m ffi u ch3- ch3- 1 m ffi u C2H5- c2H, 1 c·丙基-CH2- C-丙基-CH2*· P? ffi K ffi ffi ffi X ffi ffi w a 1¾ ffi w ffi X X ffi ffi ffi k 碑 1 1 1 1 械 1 I 1 1 1 1 1·^ 1 1 1 1 1 1 1 省 s- CQ rA cA 1 1 ®- 1 1 B- 1 ®- 1 1 &- 1 ®- 1 6? cn cn m cn cn cn ΓΛ cn -ix g £ g S g S s s 編號 <N 00 (N Os (N m CN m m m 141574.doc -62- 201011028 ❹ ❹ M+H s m 339 335 324 309 m 325 CN m I 337 I 〇〇 CO cn 351 352 349 364 $ m 352 CO VO CO P d ύ 146-148 106-108 N.D. 172-177 177-178 150-152 154-156 I 182-184 I 1 237-240 j 305-307 144-146 304-306 1 97-99 1 >300 I 122-132 I 132-144 I 110-112 I 1 151-156 I N.D. N.D. [«]/>0 (溶劑；C(以 g/100 ml 計)） +17.3 (CH3OH; 00.788) +16.3 (CH2C12; C=1.000) -12.3 (CHCI3； C=0.77) +11.7 (CH2C12; C=1.000) N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. N.A. N.A. 劑 1 1 1 1 1 1 I 1 HC1(3:1) 1 1 1 HC1(3:1) j 1 1 HC1(3:1) 1 1 I 1 1 1 1 K CH3O- K nh2- W Γ ch3- I 1 CH3- 1 nh2- j 1 νη2- I 「ch3_ I 1 ch3nh- 1 Γ ch3- I 1 nh2- I ch3- 1 u C·丙基 ch3- ch3- cf3_ ch3- 1 ro ffi O ch3- ch3- ch3- ch3- ch3- ch3_ ch3- ch3- C-丙基- c-丙基· X a X X k NALB (S}-3-甲基娘_-l-基 (S)-3-曱基哌'•井-1-基 (5)-3-曱基哌'井-1-基 (5)-3-曱基哌p井-1-基 4-曱基哌畊-1-基 4-曱基哌畊-1-基 (兄及-3-羥基曱基哌畊-1-基 4-乙基派p井*1-基 4-乙基娘啡-1-基 4-(異-丙基)哌畊-1-基 4 (異-丙基)旅〃井-1 ·基 4-(異-丙基)派p井-1 ·基 4-(環-丁基)哌畊-1-基 4-(環-丁基)哌畊-1-基 3,3-二甲基哌畊-1-基 3,3-二曱基哌畊-1-基 3,3-二甲基哌畊-1-基 3,3-二曱基哌畊-1-基編號 00 OS m Ο Τ—Η 5 5 IT) 141574.doc -63- 201011028 M+H cn ΓΟ (Ν m m oo m m (N κη cn 〇\ 寸 ν〇 CO m cn CO r-H cs m JO yr% m m P ά S Q 343-345 127-129 213-215 111-126 Q Q 154-156 153-155 pi §1 < >300 Q % 131-133 [ab (0) (溶刻；C(以 g/100 ml 計)） < < <ί < < < < +6 (CH2C12; C= 1.000) -1.4 (CH2C12; C=1.014) Q < Z 1 HC1 (3:1) 1 t 1 1 1 ( 1 1 HBr(l:l) 1 PU| ch3- nh2- ch3nh- nh2- X 1 ro ffi o ch3_ ch3- ch3- C-丙基- ch3_ 1 Ο ch3- 1 m ffi u c-丙基- C-丙基- ch3- 1 ro ffi o 1 ffi o ch3- C-丙基- ch3- ffi X X ffi ffi ffi ffi a P? κ ffi ffi ffi a w ffi a ffi NALB 3,3-二曱基哌畊-1-基廢-3,5-二甲基哌畊-1-基膚-3,5-二曱基哌畊-1-基廣-3,5-二曱基哌畊-1-基廣-3,5-二曱基哌畊-1-基膚Ά5-二甲基哌畊-1-基廇·_3,5-二曱基哌畊·1-基 ⑸-六氫-n比咯并[l，2-a]吼畊-2-基 CO (N f r^i (N 皆 έ (15；45>2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基 r^VN (足5)-2,5-二氣雜-雙環[2.2.1]庚-2-基 (足5)-1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基 A (足5>六氫->比咯并[3,4-6]»比咯-5(l/f)-基編號 OO ίη σ\ in VO 2 141574.doc -64- 201011028 參 ❹

M+H CN m «Ο m cn m 350 m to On CO cn m 00 cn κη m CO cn P • B 153-155 214-221 155 表示降解。 169 表示降解。 1 155-159 I 139-142 | 172-175 I 1 215-218 I in Os 130-135 117-120 【咖（。） (溶劑；C(以 g/100 ml計)） N.A. N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. ch3- N.A. N.A. N.A. N.A. 1 | HC1(3:1) j 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 ch3- I nh2- ch3nh- | nh2- I 1 ch3o- I ch3_ ch3- ch3- ch3- ch3- 1 fO o ch3- ch3- ch3_ ch3- ch3- ch3- X X ch3-1 X NALB 六氫-°比咯并[3,4-C]n比咯基 rp 六氫比咯并[3,4-c]n比咯-2(1//)-基六氫-°比咯并[3，4-c] °比咯-2( 1功-基六氫-°比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基 5-甲基-六氮比洛并[3,4-c]°比洛-2(1//)·基 5·曱基-六鼠·°比略并[3,4-c]fl比洛-2(1//)-基 5-異丙基-六氯-°比洛并[3,4-c]0比洛-2(1//)-基 5-異丙基-六風-ϋ比洛并[3,4_c]tf比洛基六氫·αΛσ各并[3,4-c]e比洛基 (7?，5^)-八氮比嘻并[3,4-6] ntte定-6-基 CPN 2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基广N rLj ην、7 編號 VO 00 Ό ο CS VO 141574.doc -65· 201011028 M+H m cn m 377 m m.p. °C 134-136 >260 表示降解》 j >295 >255 l«]i> (°) (溶劑；C(以 g/100 ml 計)） N.A. N.A. N.A. N.A. 颤 1 HC1 (3:1) HC1 (3:1) HC1 (3:1) 1 cn X u £ ch3- 1 u ch3- ch3- X ffi w X NALB (i?, 5)-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基 (JO 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基广N Η广Ο 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基广N 1-氧雜-4,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 A roO Η 編號 ΟΟ ON § 141574.doc -66- 201011028

Μ + g cn ΓΟ ν〇 m 卜卜 m οο m ON m.p. °C ο rn m in α寸 Ο cA 寸 Τ·*Η VO <N (N οο m 幽 Os CN ιΛ 1—H N/>(°) (溶劑；c(以 g/100 ml計)） < < < z <： < z /—N 〇2^ 1 1 1 1 ώ1 ffi m 1 m ffi u W ffi ώ* 1 m ffi u 1 X u I m ffi u 1 m ffi u m ffi u ffi ffi ffi ffi w ffi ffi ffi ffi a η < a\ l in 邊尸—Λ W / \ 从耩 Ο ζχ ¥ \ / 1 f 1 皆砩 1 1—^ 人 1 Φ 皆 f 械 1 i K ¥ 1 »-Η f ^y ^1 f i 1 οο CN oo m 00 141574.doc •67 201011028 生物學實例本發明之化合物抑制藉由酪蛋白激酶1ε及酪蛋白激酶15 碳酸化絡蛋白之能力可根據仍別13ΐ〇ΐ2中所述之程序來評估。用於薛檢CKle抑制劑之Ατρ·33ρ的滅板檢定· 使用酪蛋白檢定，經ΑΤΡ-33Ρ之活體外過濾，來量測化合物對於抑制藉由酪蛋白激酶“⑷尺丨幻磷酸化酪蛋白的效應。酪蛋白激酶1ε(〇·58 mg/ml)係經由根據熟習此項技術者熟知之方法進行之醱酵及純化方法而獲得，或亦可獲自

Invitrogen CorporationTM(人類 CKls)。將化合物以5種不同濃度測試以便產生1(：5〇值，亦即化合物能夠抑制50%之酶活性的濃度，或另外為在1〇微莫耳濃度下的抑制百分比。

「U」形底Falcon板係藉由將5 μι本發明化合物之溶液以 1〇、1、0_1、0_01或〇.〇〇；! μΜ之濃度置於不同孔中來製備。該等各種濃度之本發明化合物之溶液係藉由將濃度為 10 mM之於DMSO中的儲備溶液稀釋於測試緩衝液（5〇 mM

Tris(pH 7.5)、10 M MgCl2、2 mM DTT及 1 mM EGTA)來製備。接下來，添加5 μΐ經去磷酸化之酪蛋白至0.2 μ§/μ12 最終濃度’添加20 μΐ CKU至3 ng/μΐ之最終濃度，且添加 20 μΐ ΑΤΡ-33Ρ至〇.〇2 μ(：ί/μ1之最終濃度（與冷ΑΤΡ混合（1〇 μΜ最終濃度-每孔大約2xl06 CPM))。每孔之最終總測試體積等於50 μΐ。 141574.doc -68- 201011028 將上文提及之「U」形底Falcon®測試板渦旋，且隨後在周圍溫度下培育2小時。2小時之後，藉由添加65 μΐ於測試緩衝液中所製備之ATP(2 mM)冰冷溶液來中止反應。隨後將100 μΐ反應混合物由「U」形底Falcon®板中轉移至經25 μΐ冰冷之100% TCA預浸潰之Millipore® MAPH濾板中。輕輕攪動Millipore MAPH濾板且將其在周圍溫度下靜置至少30分鐘以使蛋白質沈澱。 30分鐘之後，將濾板相繼以2x150 μΐ 20% TCA、2x150 μΐ 10% TCA及2x150 μΐ 5% TCA(每板總計洗滌6次/每孔 900 μΐ)洗滌且過濾。使板在周圍溫度下乾燥隔夜。接下來，每孔添加40 μΐ Microscint-20 Packard® 閃爍液且將板以密封（leaktight)方式封閉。隨後以Packard® Topcount NXT閃爍計數器量測由每一孔所發射之輻射，歷時2分鐘，其中量測CPM之值/ 孔。測定各濃度之所測試化合物對於酶磷酸化受質（酪蛋白）之能力的抑制百分比。使用以百分比所表示之該等抑制資料以與對照組相比來計算各化合物之IC5〇值。在此測試系統中，動力學研究測得對ATP之KM值為21 μΜ。在該等條件下，本發明之最具活性化合物顯示1 ηΜ與 500 ηΜ之間的IC5〇值（抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ之 50%酶活性的濃度）。 141574.doc -69- 201011028 下表2給出多種本發明化合物對於抑制酪蛋白激酶1ε之磷酸化作用的IC5〇值。表2 化合物 CKle IC5〇(nM) 1 57 53 292 66 13 78 78 本發明之化合物抑制藉由酷·蛋白激酶1 ε及酷·蛋白激酶1 δ 磷酸化酪蛋白之能力可使用FRET(「螢光共振能量轉移」）螢光測試，藉助於「Z'LyteTM激酶檢定套組」（參考物 PV3670 ; Invitrogen Corporation™)根據製造商之說明書來評估。所使用之酿蛋白激酶1係獲自Invitrogen Corporation(人類 CKls PV3 500及人類（：Κ1δ PV3665)。將組成FRET系統之兩端經螢光團供體基團（香豆素）及螢光團受體基團（螢光素）標記的肽受質在漸增濃度之本發明化合物存在下由酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ在ATP存在下磷酸化。將混合物以位點特異性蛋白酶（其使得肽受質特異性裂解而形成兩個具有較大螢光發射比之螢光片段）處理。因此所觀測之螢光係與本發明之產物抑制藉由酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ磷酸化肽受質之能力相關。

將本發明之化合物以不同濃度溶解，自10 mM於DMSO 中之儲備溶液開始，對於酪蛋白激酶1ε而言在含有50 mM HEPS(pH 7.5)、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、10 mM 141574.doc -70- 201011028

MgCl2之緩衝液中稀釋且對於酪蛋白激酶1δ而言補充以 Trizma Base(50 mM)(pH. 8.0)及 NaN3(0.01%最終濃度）。使獲自 Invitrogen CorporationTMi肽受質 SER/THR 11在 2 μΜ之最終濃度下進行磷酸化作用。ATP濃度為KM之4 倍，該KM值對於酪蛋白激酶1ε而言為2 μΜ且對於酪蛋白激酶1δ而言為4 μΜ。在445及520 nm之波長（在400 nm下激發）下量測所發射之螢光。 ❹ 在該等條件下，最具活性之本發明化合物具有1 nM與 500 nM之間的IC50值（抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ之 50%酶活性的濃度）。下表3給出多種本發明化合物對於抑制酪蛋白激酶1δ之磷酸化作用的IC50值。表3 化合物 CK18IC5〇(nM) 1 <1 54 <1 因此可見，本發明之化合物對酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1 δ具有抑制活性。晝夜節律（circadian)細胞檢定之實驗方案藉由每3-4天使培養物（大約10-20%融合）分配於150 cm2 經脫氣之聚苯乙稀組織培養燒瓶（Falcon® # 35-5001)上來製備Mperl-luc Rat-l(P2C4)纖維母細胞培養物且將其在 37°C及5% C02下維持在生長培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV) ; 10% 胎牛血清（FBS ; Gibco # 16000-044);及 50 141574.doc •71- 201011028 I.U./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1)]中。將自如上所述30-50%融合之Rat-1纖維母細胞培養物所獲得之細胞以含有對吉歐黴素（zeocin)具抗性（以穩定轉染）之選擇標記及由mPer-1啟動子所控制之螢光素酶報導基因的載體共轉染。24至48小時之後，將培養物分配於96孔板上且維持於補充有50-100 pg/ml吉歐黴素（Invitrogen® # 45-0430)之生長培養基中歷時天。藉由將100 μΜ螢光素 (Promega® # Ε1603®)添加至生長培養基中且藉由用 TopCount®閃燦計數器（Packard型號# C384V00)檢定螢光素 _ 酶活性來評估吉歐黴素抗性穩定轉染物對報導體之表現。使表現出吉歐黴素抗性及由mPerl所控制之螢光素酶活性的 Rat-Ι細胞株以 50%馬血清[HS (Gibco® # 16050-122)]進行血清休克同步化且評估畫夜節律報導體之活性。選擇 Mperl-luc Rat-Ι纖維母細胞之P2C4株來測試化合物。將根據上述方案所獲得之40-50%融合之Mper 1 -luc Rat-1(P2C4)纖維母細胞塗覆於96孔不透明組織培養板（perkin Elmer® # 6005680)上。使培養物維持於補充有100叫/爪丨吉 ® 歐黴素（Invitrogen # 45-0430)之生長培養基中直至其達到 100%融合（48-72小時）。隨後在37。(：及5% C02下使培養物以 100 μΐ同步培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV); 100 I.U./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1) ； 50% HS(Gibco # 16050-122)]同步化，歷時2小時。同步化之後’在周圍溫度下用 1 00 μΐ EMEM(Cellgro # 1 〇-〇 1 0-CV)沖洗培養物10分鐘。沖洗之後，用300 μΐ C02非依賴性培養 141574.doc -72· 201011028 基[C02I(Gibco # 18045-088) ; 2 mM L-麩醯胺酸（Cellgro # 25-005-C1); 100 U.I./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-Cl) ; 100 μΜ螢光素（Promega # E 1603)]替換該培養基。將測試晝夜節律效應之本發明化合物於DMSO中以0.3%(最終濃度）添加至C02非依賴性培養基中。立即用TopSeal-A® 薄膜（Packard # 6005185)以密封方式封閉培養物且將其轉移以用於螢光素酶活性之量測。同步化之後，將測試板維持在37°C下之組織培養恆溫箱 (Forma Scientific型號# 3914)中。藉由用 TopCount閃爍計數器（Packard型號# C384V00)量測相對光發射來評估活體内螢光素酶活性。藉由測定相對光發射最小值之間的間隔達數天或藉由傅立葉變換（Fourier transform)來進行週期分析。兩種方法對於晝夜節律週期之範圍產生實質上相同之週期評估。效力（power)係以CE A(t+lh)來報導，其表示為誘發週期延長1小時之有效微莫耳濃度。藉由以XLfitTM軟體將雙曲線調整至表示為週期（y軸）隨測試化合物濃度（X轴）變化之函數關係的資料來分析資料且CE A(t+lh)係自此曲線内插得到。下表4給出多種本發明化合物之CEA(t+lh)。表4 化合物 CEA(t+lh)(nM) 1 20 53 319 66 633 78 515 141574.doc -73- 201011028 藉由抑制酶CKUW或⑽，作為本發明標的物之化合物調節晝夜節律週期性，且可適用於治療晝夜節律相關聯之障礙。特定言之，本發明之化合物可用於製備用以預防或治療 Μ下睡眠障礙之藥劑：晝夜節律障礙、尤其諸如由時差或輪班工作導致之彼等晝夜節律障礙。在睡眠障礙尹尤其分為原發性睡眠障礙，諸如異睡症 (例如原發性失眠症）、類睡症、嗜睡症（例如過度嗜眠）、猝睡症、與睡眠窒息相關之睡眠障礙、與晝夜節律及其他未詳細說明之異睡症相關之睡眠障礙，與醫學/精神病學病症相關聯之睡眠障礙。作為本發明標的物之化合物亦引起晝夜節律相移，且此特性可適用於在情感障礙之情況下臨床有效之潛在單一療法或組合療法的情況中。在If感障礙中尤其分為抑鬱症（單極抑鬱症）、躁鬱症、由-般醫療投訴所引起之情感障礙以及由醫藥物質所誘發之情感障礙。在躁鬱症中尤其分為1型躁鬱症及II型躁營症，尤其包括季節性情感障礙。作為本發明之標的物且調節晝夜節律週期性之化合物可適用於治療尤其由CRF分泌受損而引起之焦慮症及抑營症。在抑繫症中士、甘·^ 4 , 尤其刀為重度抑鬱症、心境惡劣障礙及其他未詳細說明之抑鬱症。 141574.doc -74· 201011028 作為本發明之標的物且調節晝夜節律週期性之化合物可適用於製備用以治療與對諸如可卡因、料、祕、酒精或大麻之濫用物質的依賴性相關之疾病的藥劑。藉由抑制酪蛋白激酶“及/或酪蛋白激酶13’本發明之化合物可用於製備藥劑’尤其用於製備用以預防或治療與 τ蛋白之過麟酸化4目關之疾病(特定言之為阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease))的藥劑。

該等藥劑亦可用於療法巾，特定言之用於治療或預防由細胞（特定言之為腫瘤細胞）增殖而引起或惡化之疾病。作為腫瘤細胞增殖抑制劑，該等化合物適用於預防及治療液體腫瘤（諸如白血病）、原發性及轉移性實體腫瘤、癌瘤及癌症，特定言之：乳癌；肺癌；小腸癌、結腸直腸癌；呼吸道、口咽部及咽下部癌；食道癌；肝癌、胃癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌；包括腎、尿道上皮及膀胱之尿道癌；女性生殖道癌，包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜癌（chloriocarcinomia)及絨毛癌（trophoblast〇mia); 男性生殖道癌’包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌及生殖細胞腫瘤；内分泌腺癌，包括曱狀腺癌、垂體癌及腎上腺癌；皮膚癌’包括血管瘤、黑色素瘤及包括科波氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma)之肉瘤；腦部腫瘤、神經腫瘤、眼部腫瘤或腦膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經纖維瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤及腦膜瘤；惡性血液腫瘤；白血病（急性淋巴球性白血病（ALL)、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性 141574.doc -75- 201011028 白血病（CML)、慢性淋巴球性白血病（CLL))、綠色瘤 (chl〇r〇mas)、漿細胞瘤、τ或B細胞白血病霍奇金 (Hodgkin)或非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤及各種惡性金液病。因此，本發明之化合物可用於製備藥劑，特定言之為用以抑制酪蛋白激酶“及/或酪蛋白激酶1§之藥劑。因此，根據本發明之另-態樣，本發明提供包含式⑴化合物、<其與醫藥學上可接受之酸形成之加成帛、或者式 (I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。

根據本發明之另一態樣’本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明之化合物作為活性成份。該等醫藥組合物含^ 有效劑量之至少—種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物’以及至少上可接受之賦形劑。樂学根據醫藥形式及所需投藥方式之常見賦形劑中選擇該等賦形劑在用於經口、壬T V _ 舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表

(:=:)、局部(local)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投 :之醫藥組合物中’上述式⑴之活性成份或其可瓜、溶劑合物或水合物可以單位投藥形式，樂賦形劑之混合物形式投與人類及動物以用於預上述病症或疾病。頂防或治气：當：？位投藥形式包括諸如錠劍、軟或硬凝勝膝囊月；立劑及口服溶液或懸浮液之口服途徑形^. 下頻内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；吸入形^. ν ’ 3 141574.doc -76- 201011028 皮、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸投式，及植入物。對於表皮塗覆而言，本發明之化合物可於乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中使用。、舉例而言，呈錠_式之本發明化合物的單位投藥可包含以下組份： ’玉本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 經由口服途徑，每天投與之活性成份之劑量可在以—或多次劑量攝入之〇·1至2〇mg/kg之範圍内。可能存在更高或更低劑量為適當劑量之特定情況；該等劑量不超出本發明之範疇。根據通常慣例，適合於每一串、者之劑量係由醫師根據投藥模式及該患者之體重與反應來確定。根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種治療上文所示病變之方法，該方法包含向患者投與有效劑量之本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物0 141574.doc -77-

Claims

201011028 七、申請專利範園： 1. 一種符合通式（1)之化合物··

其中： R2表示Cw烷基、C3-7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、 C!-4烷氧基-Cm烷基、C3·7環烷氧基_Ci4烷基、c3.7環烷基-C!·4烷氧基-Ci·4烷基、羥基_Cl 6烷基或Cm氟烷基； R3表示氫原子或選自自素原子& Cl.3烷基、-NR4R5、羥基或Cu烷氧基之取代基； A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之Ci 7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之Cl_7伸烷基； L表示視情況經基團1^或Rd取代之氮原子，或經基團 Rel及基團Rd或經兩個基團Re2取代之碳原子； A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代； Ra、Rb及Rc係經定義以便：兩個基團Ra可在一起形成Cl_6伸烷基； Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基； Ra與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基；以與!^可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基； 141574.doc 201011028 Rd表示選自氫原子及Cw烷基、Gw環烷基、CM環烷基-Ck烧基、Ci-6烧硫基-Ck烷基、CN6貌氧基基、C〗·6氟烷基及羥基_Cl 6烷基之基團； 1^!表示基團-NIR5或視情況含有氧原子之環狀單胺， β亥ϊ衣狀單胺係視情況經一或多個選自版原子及匚尸基、C!·6烷氧基及羥基之取代基取代；兩個基團ReZ與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代； Rf表示Cw烧基、C：3·7環烷基、CM環烷基_Cl 6烷基、 Cj-6烧氧基-C!-6烷基、C3-7環烷氧基-c〗_4烷基、c3.7環烧基-C,.4烷氧基-C!-4烷基、羥基-C!.6烷基或Cl 6氟烷基； R·4及Rs彼此獨立地表示氫原子或Cw烧基、c3 7環燒基或C3-7環烷基-Cw烷基； R·7及Rs彼此獨立地表示氫原子或CN6燒基；該化合物係呈鹼或酸加成鹽之形式。 2·如請求項1之通式（I)化合物，其特徵在於： r2表示c,-4烷基、c3-4環烷基_Cl_4烷基、c]4烷氧基_ Cm烷基或Cm氟烷基。 3.如凊求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R·3表示氫、氟或氣原子或甲基、曱胺基、_NH2或甲氧基。 4_如請求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R7及R8彼此獨立地表示氫原子或甲基。 141574.doc 201011028 5.如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表示視情況經一或兩個基團&取代之Ci7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之(^巧伸烷基； L表示視情況經基團Re或以取代之氮原子， A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代；兩個基團Ra可在一起形成Cl_6伸烷基； Ra與Rb可在一起形成一鍵或伸烷基； Ra與Rc可在一起形成一鍵或C16伸烷基； Rb與Re可在一起形成一鍵或Ci-6伸烷基； Rd表示選自氫原子及Cl·6烷基、c37環烷基、C37環烷基-Cw烷基、Cl_6垸硫基_Ci6烷基、Ci6烷氧基_Ci 6烷基、Cu氟烷基及羥基_Ci 6烷基之基團； Rf表示c〗.6烷基、C3_7環烷基、Ci 6烷氧基_Ci 6烷基、 Cy環烷氧基-Cw烷基、C3·7環烷基_Ci4烷氧基_Ci 4烷基或經基- Ci_6烧基。 6·如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表不視情況經一或兩個基團&取代之Ci 7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之〇〗7伸烷基； L表示經兩個基團Re2取代之碳原子， A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之基團Rf取代；兩個基團Re2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同 141574.doc 201011028 或不同之基團Rf取代； Rf表示Cu烷基。 7.如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表示Cw伸烷基； B表示Cw伸烷基； L表示經基團Rel及基團Rd取代之碳原子； Rd表示氫原子； Rei表示基團-NIUR5，其中R4及Rs彼此獨立地表示氫原子或Ci-4烧基’或者Re 1表不視情況含有氧原子之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個選自Cl_6烷基及經基之取代基取代。 8·如請求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R·2表示甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、曱氧基甲基或三氟曱基； R3表示氫、氟或氯原子或甲基、甲胺基、-NH2或曱氧基；由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示哌p井-1-基、CR，*S)-3-甲基哌<井-1-基、（Λ)-3-甲基哌畊-1-基、（^-3-甲基哌畊-基、4-曱基旅〇井-1-基、4-乙基-略p井-1-基、4-(異丙基）u辰畊-1-基、4-(環丁基）°辰畊-卜基、（足幻-3-(羥基甲基）哌碎井-1-基、3,3-二甲基0底11 井- I-基、廢_3,5-二甲基娘喷-1-基、六氫《比咯并Π，2-α]°比畊-2-基、（1<5,45)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（及，5>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（i?，S)-l,4-二氮雜雙環壬·4-基、（及，5)-六氫°比洛并 141574.doc -4 · 201011028 [3,4-Z>]-吡咯-5(li/)_基、六氫吡咯并[3,4_y吡咯_2(ι丑)_ 基、5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]_吡咯_2(1")·基、5_異丙基六氫吼咯并[3,4-c] 比咯_2(1丑)·基或（及八氫β比咯并_ [3,4-6]吡啶-6-基； R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或甲基。 9. 如請求項1或2之通式（1)化合物，其特徵在於： R2表示甲基； R3表不氯原子；由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示2,7_二氮雜螺[3 5] 壬-7-基、叩)-二氮雜-螺[4.5]癸_2_基、29二氮雜螺 [5.5]十一烷-9-基或1-氧雜_4,9-二氮雜螺十一烷_9_基； R?及Rs彼此獨立地表示氫原子。 10. 如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： R2表示甲基； Κ·3表示氫原子或甲基；由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示4_(吡咯啶_丨基）哌啶-1-基或（n[l，3’]聯吼咯咬-1'_基；尺7及R8彼此獨立地表示氫原子。 11. 如請求項1之通式（I)化合物，其係選自： 2- 甲基-6m-基-3-吼咬-4-基十坐并tl，2#荅畊及其鹽酸鹽（3··1); 3- (2-氟吡啶_4_基）-2-甲基-6-哌畊q —基咪唑并嗒畊； > 2,7’8-三甲基_6-哌啡-丨-基·、吡啶基咪唑并[丨，2功]嗒 141574.doc 201011028 畊及其鹽酸鹽（3:1); 2-甲氧基曱基-6-哌畊-1-基-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-Z>] 〇荅p井； 2-乙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 2 -乙基-6 -旅p井-1 -基-3 - ( 2 -曱基π比咬-4 -基）11 米。坐弁[1，2 - 6 ] 〇荅11 井； 2-異丙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒畊； 2-異丙基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-6-派畊-1-基咪唑并[1,2-&]嗒畊； 2 -環丙基-6 -娘p井-1 -基-3 - °比- 4 -基°米。坐弁[1，2 - 〇备啼； 2-環丙基-3-(2-甲基。比啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-办]°荅p 井； 4-(2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； 2- 環丙基-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 3- (2-氣吼啶-4-基）-2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6] 嗒畊； 2 -異丁基-6 -旅p井-1 -基-3 - °比咬-4 -基^米α坐弁[1，2 - Z) ] °答p井及其鹽酸鹽（3:1); 2 -環丙基甲基-6 -旅口井-1 -基-3 - 0比0定-4 -基味0坐并[1，2 - Z)] 141574.doc -6- 201011028 口荅p井； 2-環丁基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (i?，*S)-2-曱基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； (i?，S)-2-曱基-6-(3-甲基哌p井-1-基）-3-(2-曱基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； (i?,<S)-2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]-嗒畊； (足习-4-[2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-0] 0荅喷_ 3 -基]°比咬-2 -基胺，〇R，《S)-2-環丙基-3-(2-曱氧基》比啶-4-基）-6-(3-甲基派畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>]-嗒啡； (Λ，iS)-3-(2-風(〇比咬-4-基）-2-ί哀丙基- 6- (3 -曱基α底u井-1 -基）咪唑并[1,2-Z)]-嗒畊； 2-甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1，2-Ζ>]嗒畊； 2- 甲基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[2-曱基-6-((幻-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊-3 -基]π比咬-2 -基胺，甲基-{4-[2-甲基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]σ%·呼-3 -基]°比咬-2-基}-胺； 3- (2-曱氧基吡啶-4-基）-2-曱基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1- 141574.doc 201011028 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-乙基-6-((/?)-3-曱基派喷-1 -基）-3- 0比咬_4-基σ米0坐弁 [1,2-Ζ>]嗒畊； 2-乙基-3-(2-氟吡啶-4-基）-6-((/?)-3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-b]嗒畊； 2-環丙基甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-»比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-環丙基曱基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基《比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]-嗒啡； 2- 曱基-6-((*S)-3-曱基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 3- (2-甲氧基吼啶-4-基）-2-甲基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-環丙基-6-((5)-3-曱基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊 ’· 4- [2-甲基-6-((5>3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3 -基]π比咬-2 -基胺， 2 -曱基-6 - ( 4 -甲基旅啡-1 -基）-3 - 0比咬-4 -基0米0坐并[1，2 - 6 ] 嗒畊； 6-(4-曱基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基-2-三氟曱基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； [4-(2-曱基-3-n比啶-4-基咪唑并[1，2-办]嗒畊-6-基）哌畊-2-基]甲醇； 6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-έ] 141574.doc 201011028 嗒嗜及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6 - ( 4 -異丙基娘p井-1 -基）-2 -甲基-3 -α比咬-4 -基°米〇坐并[1，2 _ ㈠嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-異丙基哌啩-1-基）-2-曱基-3-(2-甲基。比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[6-(4-異丙基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒啼-3-W 基]吡啶-2-基}-胺及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-環丁基哌啡-1-基）-2-甲基-3-n比啶-4-基咪唑并[1,2- 办]嗒口井； 4-[6-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基]Dtb咬-2-基胺； 6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-曱基-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[l，2-b]嗒p井； • {4-[6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）-2-曱基咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 2-環丙基-6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基吡啶-4--基）咪唑并[1,2-b]-嗒啫； 4-[2-環丙基-6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-b]嗒 p井-3 -基]σ比咬-2 -基胺， 2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-3-(2-氟吡啶-4-基）咪唑并[1,2-b]嗒畊； 6-(廣-3,5-二甲基哌啡-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑 141574.doc 201011028 并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 6 -(廣"-3，5 -二曱基旅p井-1 -基）-2 -曱基-3 - ( 2 -甲基α比咬-4 _ 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[6-(廣-3,5-二甲基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒 p井-3 -基]11比咬-2 -基胺， {4-[6-(/#-3,5-二甲基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1，2-6] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基}-曱基胺； 2-環丙基-6-(膚'-3,5-二曱基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 4-[2-環丙基-6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 6 - (<S)-六氮0比洛弁[1，2 - α ]n比17井-2 -基-2 -曱基-3 - °比咬-4 -基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(5)-六氫吡咯并[1,2-α]吡畊_2_基-2-曱基-3-(2-甲基吡啶_4_基）咪唑并[1，2-6]嗒喷； 6-(lS，4S)-2,5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (兄幻-6-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-甲基-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-Z>]-嗒畊及其氫溴酸鹽（1:1); 4-[2-環丙基-6-( 1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[l，2-b]-嗒畊； (免5>6-(六氫吼咯并[3,4功]吼咯-5(l/〇-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-咪唑并[1,2-0]嗒畊； 6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1//)-基-2-曱基-3-吡啶-4- 141574.doc -10- 201011028 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-2-曱基-3-(2-曱基 °比啶-4-基）-咪唑并[1，2-6]-嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 4-(6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-2-甲基咪唑并 [1，2-0]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； [4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]«比咯-2(17/)-基-2-甲基咪唑并 [l，2-ft]嗒畊-3-基）。比啶-2-基]-甲基胺； 2-曱基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1开)-基）-3-參吡咬-4-基咪唑并[1，2-Z>]-塔啡； 2,7-二甲基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1F)-基）-3-。比啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； 4-[6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(17/)-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； • 6-六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1丑)-基-3-(2-曱氧基吡啶- 4-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； (/?,*S)-2-甲基-6-(八氫吼咯并[3,4功]吼啶-6-基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； 6-(2,7-二氮雜螺[3·5]壬-7-基）-2-甲基-3-(2-甲基》比啶-4-基）咪唑并[1,24]嗒畊； (U)-6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 9-(2-曱基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-0]嗒畊-6-基）-2,9-二 141574.doc -11 - 201011028 氮雜螺[5.5]十一烷及其鹽酸鹽（3:ι); 9_[2_甲基，2_甲基终4-基)味唾并[ 基卜2,9-二氮雜螺[5斗十-燒及其鹽酸鹽㈣； 9-(2·甲基比啶_4_基咪唾并[…]嗒畊、雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一燒及其鹽酸鹽（3:ι);)]-氧 4-[2-曱基·6_(1•氧雜_49二氮雜卯5]十。坐并Π，叫荅k基]终2_基胺及其鹽酸鹽^基）味 2-甲基-3-吼啶_4_基_6_(4_ 并_則；味唾甲基邻-曱基终4_基）_6_(4L定基）咪唑并[1，2-6]嗒喷；瓜定-1- 4-[2-甲基-6W各咬小基呢咬小基）味唾畊-3·基]吡啶-2-基胺；，-b]嗒 (7?，$)-6-[1，3’]聯 D比咯唆 _1’_基 _2 甲其并[1,2-b]嗒啡。 *啶’4-基咪唑 12 鲁 -種製備如請求項i之式⑴化合物的方法，其特徵在於使通式（Ila)之化合物： ' R0

r2 (Ila) 其中尺2、A、L、B、R7及Rs係如請求項丨所定義且χ表示溴或破原子， I41574.doc -12- 201011028 與式（IVa)之化合物反應， Μ ^<，Va) 其中R3係如請求項1所定義且Μ表示三烷基錫烷基、二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基。 13. —種製備如請求項1之式（I)化合物的方法，其特徵在 # 於： a)使通式（II)之化合物：

其中R2、A、L、B、R7&R8係如請求項1所定義，與通式（IVb)之吡啶衍生物的混合物：

(IVb) 其中R3表示氫原子或（^.3烷基，在氣甲酸烷基酯之存在下反應，以產生式（lib)之化合物： 141574.doc •13- 201011028

其中R2、A、L、B、117及118係如請求項1所定義，且尺3表不風原子或Ci-3烧基；及 b)使步驟a)中所獲得之通式（IIt))化合物與鄰四氣酿於溶劑中反應。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物的方法，其特徵在於使通式（II)之化合物：

L及B係如請求項1所定義，其中、Κ·7、Κ·8、A、] 與通式（IVc)之化合物：

其中R3係如請求項1所定義且χ表示鹵素原性極性溶劑中在催化劑及無機驗之存在下且於非質子反應。 141574.doc 201011028 κ 一種藥劑’其特徵在於其包含如請求項任一項之’(I)化合物’該化合物為鹼或與醫藥學之加成鹽形式。按又工夂 16•-種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項^至^中任-項之式⑴化合物以及至少—種醫藥學上可接受之賦形劑’該化合物為驗或與醫藥學上可接受之酸之加成鹽形式。

17· 一種如請求項1至11中任—項之通式⑴化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防睡眠障礙或晝夜節律障礙的藥劑。 18· -種如請求項中任—項之通式⑴化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防躁鬱症的藥劑。 19. 一種如請求項中任一項之通式⑴化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防與濫用物質依賴性相關聯之疾病的藥劑。 C| 20. 一種如請求項1至11中任一項之通式⑴化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防與T(tau)蛋白之過端酸化相關之疾病的藥劑。 21. —種如請求項1至11中任一項之通式⑴化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防由細胞增殖所引起或惡化之疾病的藥劑。 22. 如請求項21之通式⑴化合物的用途，其特徵在於該等細胞係腫瘤細胞。 141574.doc -15- 201011028 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

141574.doc