MX2011001667A - Derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
La invención se refiere a derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3- (piridin-4-il)imidazo[1,2-bipiridazina de la fórmula general (I) donde: R2 es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-C-M-alquilo, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7,- alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4 R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre átomos de halógeno y grupos alquilo C1-3, -NR4R5, hidroxi o alquiloxi C1-4 A es un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra; B es un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rb; L es ya sea un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2; Rd es un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6-tio-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 Rf es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6 o bencilo. La invención también se refiere a un método para preparar los mismos y a la aplicación terapéutica de los mismos. (Ver fórmula).
Description
DERIVADOS DE 2-ALQUIL-6-CICLOAMINO-3-(PIRlDIN-4-IUIMIDAZOM .2- fel-PIRIDAZINA. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN
TERAPÉUTICA
La presente invención se refiere a derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-j ]piridazina, a su preparación y a su aplicación terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades que implican caseína quinasa 1 epsilon y/o caseína quinasa 1 delta.
La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula general ( I ):
en la que:
- R2 representa un grupo alquilo C^ , cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3.7-alquilo Ci .4, alquiloxi C -4-alquilo C1 -4, cicloalquiloxi C3-7-alquilo 01 -4, cicloalquil C3-7-alquiloxi C -4-alquilo C1 -4, hidroxi-alquilo Ci -6 l fluoroalquilo C 1 -4 ;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre átomos de halógeno y grupos alquilo C1 -3 , - NR4R5 l hidroxi o alquiloxi C1 -4 ;
- A representa un grupo alquileno C1 -7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rdl o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos Re2¡
estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Ra, Rb y Rc se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno C1-6;
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C^.e
Ra y RG pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C^; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno 01-6; Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, alquil C -6- tio-alquilo Ci-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxi- alquilo d-6;
Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de flúor y los grupos alquiloíd-Ce), alquiloxi(Ci-C6), hidroxilo;
Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Rf representa un grupo alquilo C1 -6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3.7- alquilo Ci-6, alquiloxi C -6-alquilo C1 -6, cicloalquiloxi C3.7-alquilo C1 -4, cicloalquil C3.7-alquiloxi C^-alquilo Ci -4 ) hidroxi-alquilo Ci.6, fluoroalquilo d -e;
R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo(Ci -C6);
R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci.6.
Los compuestos de fórmula ( I ) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula ( I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula ( I) forman igualmente parte de la invención.
Los compuestos de fórmula ( I) pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por :
- Ct-z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena de carbono que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo Ci_7 una cadena de carbono que puede tener de 1 a 7 átomos de carbono;
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo(Ci-C6) representa una cadena de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fer-butilo, pentilo, hexilo;
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno representa una cadena de carbono divalente de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metileno, etileno, 1 -metiletileno o propileno;
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalq uilo C3-7 representa un grupo de carbono cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
- acilo, un grupo alquilo-C(O)-;
hidroxilo, un grupo -OH ;
- monoamina cíclica, una cadena de carbono cíclica saturada que contiene 1 átomo de nitrógeno;
- hidroxialquilo, un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo hidroxilo;
alquiloxi, un grupo -O-alquilo;
- alquiltío, un grupo -S-alquilo;
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- fluoroalquiloxi, un grupo alquiloxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- un átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o de yodo; - arilo, un grupo aromático mono- o bicíclico que contiene entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo.
Como ejemplos no limitantes de aminas o diaminas cíclicas formadas por N, A, L y B, se pueden citar especialmente :
- aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, homopiperidina, azabiciclo-heptano, azabiciclo-octano, azabiciclo-nonano, aza-oxo-biciclo-heptano, aza-tia-biciclo-heptano, aza-oxo-biciclo-octano, aza-tia-biciclo-octano ;
piperazina, homopiperazina, diaza-ciclo-octano, diaza-ciclo-nonano, diaza-ciclo-decano, diaza-ciclo-undecano,
- hexahidro-pirrolo-pirazina, octahidro-pirrolo-diazepina, hexahidro- pirrolo-pirrol, octahidro-pirrolo-piridina, deca idro-naftiridina,
- diaza-biciclo-heptano, diaza-biciclo-octano, diaza-biciclo-nonano,
- diaza-espiro-heptano, diaza-espiro-octano, diaza-espiro-nonano, diaza-espiro-decano, diaza-espiro-undecano, oxa-diaza-espiro- undecano.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un grupo alquilo C1-4, cicloalquil C3.4-alquilo Ci-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, fluoroalquilo d^;
siendo A, L, B, R3, R7 y R8 como se han definido aquí anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopropil-metilo, metoxi-metilo, trifluorometilo; siendo A, L, B, R3, R7 y R8 como se han definido aquí anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo, metilamino, -NH2, metoxi;
siendo A, L, B, R2, R7 V Rs como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
siendo A, L, B, R2 y R3 como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb ;
- L representa un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un
grupo Rc o Rd,
estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
- dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno Ci-6;
- Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;
- Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno Ci-ß;
- b y c pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;
- Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, alquil C1-6-tio-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo 01-6, fluoroalq uilo Ci.6, hidroxi-alquilo Ci.
- Rf representa un grupo alquilo Ci.6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6-alquilo Ci-6, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C -6, cicloalquil C3-7-alquiloxi C1-4-alquilo Ci-4, hidroxi-alquilo Ci-6;
- siendo R2, R3. R7 y Rs como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazinilo, hexahidropirrolopirazinilo, diazabicicloheptilo, diazabiciclononilo, hexahidropirrolopirrol, octahidropirrolopiridina opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo, isopropilo, ciclobutilo, hidroximetilo;
- siendo R2) R3, R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para
los que:
La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, (f?,S)-3-metilpiperazin-1-ilo, (R)-3-metilpiperazin-1 -ilo, (S)-3-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-Mo, 4-etil-piperazin- 1 - i I o , 4-(isopropil)piperazin-l-ilo, 4-(ciclobutil)piperazin-1-ilo, (R,S)-3- (hidroximetil)-piperazin-l -i lo, 3,3-dimetilpiperazin-1 -i lo, c/s-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (S)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (f?,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (R,S)-1 ,4-diazabiciclonon-4-ilo, (f?,S)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-\\o, 5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5-isopropil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, (R,S)-octahidrop¡rrolo[3,4-¿>]p¡rid¡n-6-¡lo;
- siendo R2, R3> R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo R ;
- L representa un átomo de carbono sustituido con dos grupos Re2;
estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
- Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno,
estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
- Rf representa un grupo alquilo C1 -6,
- siendo R2 , R3, R7 y Rs como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo diaza-espiro-nonilo, diaza-espiro-decilo, diaza-espiro-undecilo o oxa-diaza-espiro-undecilo;
- siendo R2 , R3 , R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un 2,7-diaza-espiro[3.5]non-7-ilo, (R, S)-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo o 1 -oxa-4,9-diaza-espiro-undec-9-ilo ;
- siendo R2 ) R3 , R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I ) objeto d la invención, un undécimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los q ue:
- A representa un grupo alquileno C1 -7;
- B representa un grupo alquileno C1 -7;
- L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd ;
- Rd representa un átomo de hidrógeno;
- Re 1 representa un grupo -NR4R5 donde R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -4, o bien Re 1 representa una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes elegidos entre grupos alquilo C1 -6, hidroxi;
- siendo R2, R3 , R7 y e como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I ) objeto de la invención, un duodécimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los q ue:
- A representa un grupo -C2H - o un grupo -CH2- ;
- B representa un grupo -C2H4- ;
- L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd;
- Rd representa un átomo de hidrógeno;
- Rei representa un grupo pirrolidi ni lo ;
- siendo R2, R3 , R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención , un decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un 4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ilo, (R, S)-[1 ,3']bipirrolidinil-1 ' -i I o ;
- siendo R2, R3 , R7 y Re como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I ) objeto de la invención, un decimocuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- R2 representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo, metoxi-metilo, trifluorometilo ;
- R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo, metilamino, -NH2, metoxi ;
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, (R,S)-3-metilpiperazin-1-ilo. ( )-3-metilpiperazin-1-ilo, (S)-3-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilp¡perazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-(isopropil)piperazin-1 -ilo, 4-(ciclobutil)piperazin-1 -ilo, (R,S)-3-(hidroximetil)-piperazin-1-ilo, 3,3-dimetilpiperazin-1 -ilo, c/s-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (S)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (ft,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept- 2-ilo, (f?,S)-1 ,4-diazabiciclonon-4-ilo, (R,S)-hexahidropirrolo[3,4-/5]pirrol-5(1H)-ilo, hexah id ro pirrólo [3, 4-c] pirro 1-2(1 H)-ilo, 5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5-isopropil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, (R,S)-octahidropirrolo[3,4-¿»]piridin-6-ilo;
- R7 y Ra representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un decimoquinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- R2 representa un grupo metilo ;
- R3 representa un átomo de hidrógeno ;
La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un 2,7-diaza-espiro[3.5]non-7-ilo, (f?,S)-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo o 1 -oxa-4,9-diaza-espiro-undec-9-ilo ;
- R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención , un decimosexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- R2 representa un grupo metilo ;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa 4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ilo o (R, S)-[1 ,3']bipirrolidinil-1 '-ilo ;
- R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, se pueden citar especialmente los compuestos siguientes:
2-Metil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-ó]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 3-(2-Fluoro-piridin-4-il)-2-metil-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina ; - 2,7,8-Trimetil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿»]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 2-Metoximetil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina ;
2-Etil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 2-Etil-6-piperazin-1 -il-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£»]piridazina ; - 2-lsopropil-6-piperazin-1 -il-3-pirid ¡?-4-il-im idazo[1 ,2-b]piridazina ;
2-lsoprop¡l-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- 2-Ciclopropil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- 2-Ciclopropil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
4-(2-Ciclopropil-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-/b]piridazin-3-il)-piridin-2-ilamina ;
2-Ciclopropil-3-(2-nnetoxi-pirid'in-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
3-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-ciclopropil-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
2-lsobutil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-ti]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 2-Ciclopropilmetil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- 2-Ciclobutil-6-piperazin-1 -M-3-pindin-4-M-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
(f?, S)-2-Metil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- (/?,S)-2-Metil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
(f?,S)-2-Ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-pirid'm-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- (R, S)-4-[2-Ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ;
- (R,S)-2-Ciclopropil-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-6-(3-metil-piperazin-1 - ¡l)imidazo[1 ,2-£]piridazina ;
(R,S)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-¡midazo[1 ,2-¿>]p¡ridazina ;
2-Metil-6-((f?)-3-rnet¡l-piperazin-1 -il)-3-p¡ridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
2-Metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina ;
4-[2-Metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-im¡dazo[1 ,2-¿»]p¡ridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ¡
- Metil-{4-[2-metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-¡m¡dazo[1 ,2-6]piridazin-3-¡l]pirid ¡n-2-yl}-amina ;
- 3-(2-Metoxi-pir¡din-4-il)-2-met¡l-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-fc>]p¡ridazina ;
- 2-Etil-6-((R)-3-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-3-p¡ridin-4-il-im¡dazo[1 ,2-¿»]piridazina ;
2-Etil-3-(2-fluoro-p¡rid¡n-4-il)-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- 2-C¡clopropilmetil-6-((R)-3-met¡l-piperazin-1 -M)-3-pir¡din-4-il-imidazo[1 ,2-í>]p¡ridazina ;
- 2-Ciclopropilmetil-6-((R)-3-metilpiperazin-1 -il)-3-(2-metil-pirid¡n-4-¡l)¡midazo[1 ,2-£>]piridaz¡na ;
2-Met¡l-6-((S)-3-metil-p¡perazin-1 -il)-3-pir¡din-4-¡l-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- 3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-metil-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
2-Ciclopropil-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
4-[2-Met¡l-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ;
- 2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-fa]piridaz'ina ;
6-(4-Metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-2-trifluorometil-imidazo[1 ,2-t>]piridazina ;
[4-(2-Metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-2-il]-metanol ;
- 6-(4-Etil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-6]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
6-(4-Etil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-fc>]piridazina ;
6-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-d]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
6-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-rnetil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-t)]piridazina ;
4-[6-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-2-metil-imidazo[1 ,2-£»]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 6-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
4-[6-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-2-metil-imidazo[1 ,2-ib]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ;
6-(3,3-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
-{4-[6-(3,3-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-pir¡din-2-il}-metil-amina ;
2-Cicloprop¡l-6-(3,3-dimetil-piperaz¡n-1 -il)-3-(2-met¡l-piridin-4-il)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na ;
- 4-[2-C¡clopropil-6-(3,3-dimetil-p¡perazin-1 -il)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-3-¡l]-piridin-2-ilamina ;
2-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -¡l)-3-(2-fluoro-piridin-4-¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
6-(c/s-3,5-Dimetil-p¡perazin- 1 -¡l)-2-metil-3-pirid¡n-4-¡l-imidazo[1 ,2-b]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
6-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -¡l)-2-metil-3-(2-metil-pir¡din-4-¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina ;
4-[6-(c/'s-3,5-Dimet¡l-piperaz¡n-1 -¡l)-2-metil-im¡dazo[1 ,2-£»]piridaz¡n-3-¡l]-piridin-2-ilamina ;
- {4-[6-(c/s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-imidazo[1 ,2-¿)]p¡ridazin-3-il]-p¡r¡din-2-¡l}-met¡l-amina ;
2-C¡cloprop¡l-6-(c/s-3,5-d¡metil-piperaz¡n-1 -il)-3-piridin-4-¡l-imidazo[1 ,2-¿)]p¡ridaz¡na ;
- 4-[2-C¡cloprop¡l-6-(c/s-3,5-dimet¡l-piperazin-1 -il)¡m¡dazo[1 ,2-í)]p¡r¡dazin-3-¡l]piridin-2-ilamina ;
6-(S)-Hexah¡dro-pirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-2-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[ ,2- j]piridazina ;
6-(S)-Hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il-2-met¡l-3-(2-met¡l-p¡ridin-4-il)-im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na ;
- 6-( 1 S,4S)-2,5-Diaza-b¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-metil-3-piridin-4-¡l- imidazo[1 ,2-6]piridazina ;
- (R, S)-6-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina y su hidrobromuro ( 1 : 1 ) ;
4-[2-Ciclopropil-6-(1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
- (R, S)-6-(Hexah¡dro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5( 1 W)-il)-2-met¡l-3-(2-met¡l-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ;
-6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-jb]piridazina ;
- 6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
4-(6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il-2-metil-imidazo[1 ,2-i ]piridazin-3-il)-piridin-2-ilamina ;
[4-(6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-M-2-metil-imidazo[1 ,2-b]pindazin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina ;
2-Metil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /-/)-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-fe]piridazina ;
- 2,7-Dimetil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ;
- 6-(-5-lsopropil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-2-metil-3-piridin-4-¡l-imidazo[1 ,2-¿>]p¡r¡dazina ;
4-[6-(-5-lsopropil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ;
- 6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /-/)-il-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ;
(f?, S)-2-Metil-6-(octahidro-p¡rrolo[3,4-6]p¡r¡din-6-il)-3-pir¡d¡n-4-il-imidazo[1 ,2-/b]piridazina ;
6-(2 J-Diaza-espirotS.Slnon^-il^-métil-S-^-metil-piridin^-i -imidazop ,2-b]piridazina ;
- (f?, S)-6-(2,7-Diaza-espiro[4.5]dec-2-il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[ ,2-b]p¡ridazina ;
9-(2-Met¡l-3-pir¡d¡n-4-il-imidazo[1 ,2- j]pir¡daz¡n-6-il)-2,9-diaza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
9-[2-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-il]-2,9-diaza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
9-(2- etil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-£>] ir¡dazin-6-M)-1 -oxa-4,9-d¡aza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
4-[2-Metil-6-( 1 -oxa-4,9-d¡aza-esp¡ro[5.5]undec-9-M)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-3-¡l]-piridin-2-ilamina y su hidrocloruro (3: 1 ) ;
- 2-Metil-3-piridin-4-il-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-t)]piridaz¡na ;
2-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ;
4-[2- etil-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-pirid in-2-ilamina ;
(f?, S)-6-[1 ,3']Bipirrolidinil-1 '-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina.
La invención tiene igualmente como objeto un procedimiento preparación de los compuestos de la invención de fórmula (I).
De acuerdo con la invención se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento general descrito en el esquema 1 a continuación.
ESQUEMA 1
En lo que sigue, se entiende por grupo saliente un grupo que puede ser fácilmente escindido de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para sus preparaciones se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry" , J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
Aquí en lo sucesivo, se entiende por grupo protector un grupo que permite enmascarar una función reactiva tal como hidroxi o amina durante una síntesis y restaurar la función reactiva intacta al finalizar la síntesis después de una llamada etapa de desprotección. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en « Protective Groups in Organic Synthesis », Green y al., 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.
Esquema 1: introducción preliminar de la amina
Vía a : Introducción de la piridina - acoplamiento de tipo «Stille» o «Suzuki»
De manera general y como se ilustra en el esquema 1, los derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-jt>]piridazina de fórmula general (I) en la que R2, R3, A, L, B, R7 y Rs son tal como se han definido más arriba se pueden preparar en dos etapas a partir de un derivado de 2-alquil-6-cicloamino-imidazo[1 ,2-¿]piridazina de fórmula general (II) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba.
El derivado (II) se somete a bromación o yodación selectiva en posición 3 por tratamiento con /V-bromo- o yodosuccinimida o monocloruro de yodo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo para proporcionar el derivado 6-amino-3-yodo- o 3-bromo-
imidazo[1 ,2-£>]piridazina de fórmula general (l ia), en la q ue R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba y X representa un átomo de bromo o yodo. Éste se transforma en el compuesto de la invención de fórmula general (I ) por acoplamiento en las condiciones de Stille o de Suzuki con un estannano o un boronato de piridina de fórmula general (IVa) en la que R3 es tal como se ha definido más arriba y M representa un grupo trialquilestannilo, lo más frecuentemente un grupo tributilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, lo más frecuentemente un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo.
Los acoplamientos según el método de Stille se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio, de yoduro de cobre en un disolvente tal como ?, ?-dimetilacetamida.
Los acoplamientos según el método de Suzuki se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador tal como 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, de una base mineral tal como carbonato de cesio en una mezcla de disolventes tal como tetrahidrofurano y agua.
Vía b : Introducción de la piridina - adición nucleofílica a piridinio
Alternativemente, los derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-¿)]piridazina de fórmula general (I) en la que R2, 3. A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba se pueden preparar también en dos etapas a partir de un derivado de 2-alquil-6-cicloamino-imidazo[1 ,2-j ]piridazina de fórmula general ( I I) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba.
Así, la reacción de un derivado de 2-alquil-6-cicloaminoim ¡dazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general ( II) con una mezcla de un derivado de piridina de fórmula general (IVb), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíCi-Ca), y cloroformiato de alquilo, por ejemplo cloroformiato de etilo, conduce al derivado de fórmula general ( l lb) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son como se han definido anteriormente y en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilof C!-C3). A continuación el derivado de fórmula general ( l lb) se oxida con orto-cloranilo en un disolvente tal como tolueno para proporcionar derivados de la invención de fórmula general ( I ) en la q ue R2 > A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba y en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^-
Vía c : I ntroducción de la piridina - arilación en C-H metalocatalizada
Finalmente, los derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-/?]piridazina de fórmula general ( I ) en la que R2, R3, R7, R8, A, L, y B son tal como se han definido más arriba se pueden preparar directamente a partir de un derivado de 2-alquil-6-cicloamino-imidazo[1 ,2-ó]piridazina de fórmula general (I I ), en la que R2, R7, R8, A, L, y B son tal como se han definido más arriba por acoplamiento metalo-catalizado con un derivado de piridina de fórmula general (IVc) en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, de modo más particular yodo. Este acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio, de una base
mineral tal como carbonato potásico y en un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida.
Los derivados de 2-alquil-6-cicloamino-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina de fórmula general (II) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba se pueden preparar a partir de un derivado de 2-alquil-6-cicloamino-imidazo[1 ,2-£>]pir¡dazina de fórmula general (III), en la que R2, R7 y Re son tal como se han definido más arriba y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno por tratamiento con una amina de fórmula general (V) en la que A, L y B son tal como se han definido anteriormente. Este reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar tal como dimetilsufóxido, o alcoholes alifáticos, por ejemplo pentanol.
Esquema 2 : funcionalización preliminar de la posición 3 de la ¡midazo[1 ,2- ¿>]piridaz¡na
ESQUEMA 2
De manera general y como se ilustra en el esquema 2, los derivados de 2- alquil-6-cicloamino-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2- j]piridazina de fórmula general ( I) en la que R2, R3, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba se pueden preparar a partir de un derivado de 2-alquil-3-piridin-4-ilim¡dazo[1 ,2-¿)]piridazina de fórmula general (VI), en la que R2, R3 , R7 y Re son tal como se han definido más arriba y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno por tratamiento con una amina de fórmula general (V) en la que A, L y B son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar tal como dimetilsufóxido, o alcoholes alifáticos, por ejemplo pentanol.
Vía a : Introducción de la piridina - acoplamiento de tipo «Stille» o «Suzuki»
Les derivados de 2-alquil-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-¿>]piridazina de fórmula general (VI ) tal como se han definido más arriba se pueden preparar en dos etapas a partir de un derivado de 2-alquil-imidazo[1 ,2-£>]piridazina de fórmula general (II I) tal como se ha definido anteriormente :
El derivado (I I I) se somete a bromación o yodación selectiva en posición 3 por tratamiento con /V-bromo- o yodosuccinimida o de monocloruro de yodo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo para proporcionar el derivado de 2-alquil-3-yodo- o 3-bromo-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (I l la), en la que R2, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno. Éste se transforma en el derivado (VI) por acoplamiento tal como se ha definido anteriormente en las condiciones de Stille o de Suzuki con un estannano o un boronato de piridina de fórmula general ( IVa) en la que R3 es tal como se ha definido más arriba y M representa un grupo trialquilestannilo, lo más frecuentemente un grupo tributilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, lo más frecuentemente un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo.
Los acoplamientos según el método de Stille se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, de yoduro de cobre en un disolvente tal como N, N-dimetilacetamida.
Los acoplamientos según el método de Suzuki se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador tal como 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, de una base mineral tal como carbonato de cesio en una mezcla de disolventes tal como tetrahidrofurano y agua.
Vía b : Introducción de la piridina - arilación en C-H metalocatalizada
Alternativemente, los derivados de 2-alquil-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-bjpiridazina de fórmula general (VI) tal como se han definido más arriba se pueden preparar directamente en una etapa a partir de un derivado de 2-alquil-imidazoíj ,2-b]piridaz¡na de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente por acoplamiento metalo-catalizado con un derivado de piridina de fórmula general (IVc) en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, de modo más particular yodo. Este acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio, de una base mineral tal como carbonato potásico y en un disolvente polar aprótico tal como
dimetilformamida.
En el caso particular de los compuestos de estructura general (I) o (VI) en las que R3 representa un grupo -NR4R5, y el grupo R5 representa un grupo alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, estos compuestos se pueden preparar por alquilación del precursor correspondiente donde el grupo R5 representa hidrógeno con un halogenuro de alquilo de fórmula R5-X en la que X representa un grupo saliente tal como se ha definido más arriba. Esta reacción se puede efectuar calentando en presencia de una base como hidruro de sodio y en un disolvente tal como el dimetilformamida o tetrahidrofurano. En el caso muy particular donde les grupos R4 y R5 representan cada uno un hidrógeno, se puede efectuar una monoalquilación utilizando un grupo protector tal como un fer-butiloxicarbonilo para proteger temporalmente uno de los dos hidrógenos.
Síntesis de los precursores
Les derivados de 2-alquil-imidazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (III) en la que R2, R7 y Re son tal como se han definido más arriba y X6 representa un grupo saliente son conocidos o se pueden preparar por analogía con métodos descritos en la bibliografía (Abignente, Enrico ; Caprariis, Paolo de; Patscot, Rosaría; Sacchi, Antonella; J. Heterocycl. Chem.; 23; 1986; 1031-1034; Barlin, Gordon B.; Davies, Les P.; Ireland, Stephen J.; Ngu, María M. L.; Zhang, Jiankuo; Aust. J. Chem.; EN; 45; 4; 1992; 731-749 Mourad, Alaa E.; Wise, Dean S.; Townsend, Leroy B.; J. Heterocycl. Chem.; 30; 5; 1993; 1365-1372; Pollak y al.; Tetrahedron; 24; 1968; 2623; Hervet, Maud; Galtier, Christophe; Enguehard, Cécile; Gueiffier, Alain; Debouzy, Jean-Claude; Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742).
(vn)
Los derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-bjpiridazina de fórmula general (II) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido más arriba se pueden preparar por analogía con métodos descritos en la bibliografía (por ejemplo, Watanabe y al.; Synthesis; 1977; 761; Jurgee y al.; J. Heterocycl. Chem.; 12; 1975; 253,255. ; Werbel.L.M.; Zamora, M.L.; J. Heterocycl. Chem.; 2; 1965; 287-290; Yoneda y al.; Chem. Pharm. Bull.; 12; 1964; 1351,1353,1354; Tomoyasu; lizawa, Yuji; Okonogi, Kenjl; Miyake, Akio; J. Antibiot.; 53; 10; 2000; 1053-1070).
Se preparan normalmente por condensación entre un derivado de piridazin-3-ilamina de fórmula general (VII), en la que A, L, B, R7 y R8 son como se han definido anteriormente, y un derivado de 2-bromo, cloro- o yodoetan-1-ona de fórmula general (VIII) en la que R2 es como se ha definido anteriormente.
La reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar tal como etanol o butanol.
En los esquemas de síntesis que preceden, los compuestos de partida y los reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o están descritos en la literatura, o se pueden preparar según métodos que en ella están descritos o que son conocidos por el experto en la técnica.
Grupos protectores
Para los compuestos de fórmula general (I), (II), (lia) o (lie) como se han definido más arriba y en el caso en que el grupo N-A-L-B contiene una función amina primaria o secundaria, esta función puede protegerse opcionalmente durante la síntesis con grupos protectores conocidos por el experto en la materia, por ejemplo con bencilo o fer-outiloxicarbonilo.
Para los compuestos de fórmula general (I), (VI) como se han definido más arriba y en el caso en que el grupo R3 contiene una función amina primaria o secundaria, esta función se puede proteger opcionalmente con grupos protectores conocidos por el experto en la materia, por ejemplo con bencilo o t-butiloxicarbonilo.
Los productos de estructura general (I) tales como se han definido anteriormente, se obtienen según los procedimientos descritos tras una etapa final suplementaria de desprotección del grupo protector según las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos
compuestos según la invención.
Ejemplo 1 (compuesto N° 39): 2-metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-)]piridazina
Etapa 1.1. 2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina
Una solución de 4,40 g (26,3 mmol) de 6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-bjpiridazina (CAS 14793-00-1 ; Mourad, Alaa E.; Wise, Dean S.; Townsend, Leroy B.; J. Heterocycl. Chem.; 30; 5; 1993; 1365-1372) en 58 mi de 1 -metilpiperazina se calienta a reflujo durante 24 horas. A continuación, la mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El aceite marrón obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (95/5/0,5) para proporcionar 4,79 g de polvo beige después de recristalizar en éter diisopropílico y secar.
PF: 108-110°C
RMN H (CDCI3) : 7,65 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm .
Etapa 1 .2. 3-Yodo-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 5,50 g (23,8 mmol) de 2-metil-6-(4-metil-piperazin- -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en 1 00 mi de diclorometano, se añaden 5,89 g
(26,2 mmol) de N-yodosuccinimida. La mezcla se agita durante una hora y media a temperatura ambiente y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El residuo sólido obtenido se recoge con una solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y el producto se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para proporcionar 6,37g de polvo beige después de recristalizar en acetonitrilo, lavar con de éter dietílico y secar.
PF: 1 36- 138°C
RMN 1 H (CDCI3) : 7,55 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 3,60 (m , 4H), 2,60 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm .
Etapa 1 .3. 2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-J ]piridazina
A una mezcla de 0,50 g ( 1 ,40 mmol) de 3-yodo-2-metil-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1 -il)-imidazo[1 ,2-bjpiridazina, 0,207 g ( 1 ,68 mmol) de ácido (piridin-4-il)borónico, 0,30 g (2,8 mmol) de carbonato de sodio y 46 mg (0,06 mmol) de complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino))ferrocenodicloropaladio ( I I) con diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2) en 1 0 mi de una mezcla de dimetoxietano y agua (7/3), se añaden 3,0 g (9,3 mmol) de carbonato de cesio y se lleva a reflujo en atmósfera de argón durante 18 horas. Entonces se añaden 1 ,72 g ( 1 ,40 mmol) de ácido (piridin-4-il)borónico y 46 mg (0,06 mmol) de complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) con diclorometano. La reacción se continúa durante 3 horas más a reflujo y después la mezcla se vierte en 200 mi de agua. Entonces el producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida para dar un sólido marrón. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amon íaco (95/5/0,5) para dar 0,308 g de polvo beige después de recristalizar en acetonitrilo, lavar con éter di-isopropílico y secar.
PF: 1 50-152°C
RMN 1 H (CDC ) : 8,70 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 6,90 (d, 1 H), 3,55 (m , 4H ), 2,65 (s, 3H), 2,60 (m , 4H), 2,40 (s, 3H) ppm .
Etapa 1 .4. Estrategia alternativa: 2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una mezcla de 1 ,00 g (4,32 mmol) de 2-metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)- imidazo[1 ,2-¿b]piridazina, 1 ,06 g (5, 19 mmol) de 4-yodopiridina, 0,71 7 g (5, 19 mmol) de carbonato de sodio y 49 mg de acetato de paladio en 1 0 mi de dimetilformamida se lleva a 140 °C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua. Se añade acetato de etilo y la mezcla se filtra sobre un Buchner. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (98/2/0,2) para dar 0,7 g de producto después de secar.
PF: 1 54-156°C
Ejemplo 2 (compuesto N° 19): 2-Ciclobutil-6-piperazin-1 -il-3-pir¡din-4-il-¡midazo[1 ,2-ó]piridazina
Etapa 2.1 . 6-(4-Bencil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-ilamina
Se calientan a 160°C durante 1 hora 48,9 g (278 mmol) de 1 -bencilpiperazina y 12,0 g (92,6 mmol) de 3-amino-6-cloropiridazina. El aceite marrón obtenido se vierte en 500 mi de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca y a continuación se concentra a presión reducida. El aceite obtenido se tritura en éter dietílico y se aislan 20,5 g de sólido después de filtración y secado.
Rendimiento: 82%
RMN 1 H (CDCI3) d: 7,45-7,65 (m , 6H), 7,20 (s, 2H), 5,5 (cortes anchos, 2H) 3,80 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 2,80-2,85 (m, 4H) ppm.
Etapa 2.2. 6-(4-Bencil-piperazin-1 -il)-2-ciclobutil-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una solución de 2,0 g (7,4 mol) 6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-¡lamina obtenida en la etapa 2.1 . y 1 ,6 g (8,9 mmol) de 2-bromo-1 -ciclobutil-etanona (CAS : 128312-69-6) en 15 mi de n-butanol se calienta a 90°C durante 1 hora 40. A continuación , el medio se vierte en 250 mi de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El aceite marrón obtenido se purifica por cromatografía sobre 90 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano de metanol y amoníaco (97/3/0,3) para proporcionar 1 ,6 g de aceite amarillo.
Rendimiento: 62 %
RMN 1 H (CDCI3) : 7,65 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,20-7,40 (m , 5H), 6,75 (d, 1 H), 3,75 (m , 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,45-3,55 (m , 4H), 2,50-2,65 (m , 4H), 1 ,8-2,5 (m, 6H) ppm.
Etapa 2.3. 4-[6-(4-Bencil-piperazin-1 -il)-2-ciclobutil-imidazo[1 ,2- b]piridazin-3-il]-4A7-piridina-1 -carboxilato de etilo
A una solución de 1 ,6 g (4,6 mmol) de 6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-2-ciclobutil-imidazo[1 ,2-b]piridazina obtenida en la etapa 2.2. en 15 mi de piridina enfriada a 0°C, se añade gota a gota 8,8 mi (92 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la temperatura a 0°C. Luego, la mezcla se deja estar a temperatura ambiente mientras que el precipitado formado desaparece.
La mezcla se enfría de nuevo a 0°C y se añaden gota a gota 8,8 mi (92 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla se deja estar de nuevo a temperatura ambiente mientras que el precipitado formado desaparece.
A continuación , la mezcla se vierte en 300 mi de agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. A continuación, el residuo se evapora varias veces juntos con tolueno y después el producto se cristaliza y por último se recristaliza en acetonitrilo.
Después de la filtración y el secado, se aislan 1 ,0 g de polvo blanco.
PF: 1 40-412°C
Rendimiento: 45%
RMN 1 H (CDCI3) : 7,60 (d, 1 H ), 7, 10-7,30 (m, 5H), 6,80-7,00 (m , 2H), 6,65 (d, 1 H), 4,60-4,9 (m , 3H), 4,00-4,25 (m, 2H), 3,7 (m , 1 H), 3,50 (s, 2H), 3,25-3,40 (m, 4H), 2,05-2,50 (m, 8H), 1 ,75-2,05 (m , 2H), 1 ,20 (t, 3H) ppm . Etapa 2.4. 6-(4-BencM-piperazin- 1 -il)-2-ciclobutil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2- bjpiridazina
A una solución de 1 ,0 g (2, 1 mmol) 4-[6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-2- ciclobutil-imidazo[1 ,2-¿>]pir¡dazin-3-il]-4H-piridina-1 -carboxilato de etilo obtenida en la etapa 2.3. en 8 mi de tolueno, se añaden gota a gota 0,55 g (2,25 mmol) de orto-cloranilo en solución en 4 mi de tolueno (solución roja). Una vez terminada la adición, la mezcla se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vierte sobre una solución acuosa de sosa 2N. El producto se extrae con de acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. El aceite negro obtenido se purifica por cromatografía sobre 50 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano de metanol y amon íaco (95/5/0,5) para proporcionar 0,87 g de aceite amarillo.
Rendimiento: 1 00 %
RMN 1 H (CDCI3) : 8,70 (m, 2H), 7,85 (d, 1 H), 7,70 (m, 2H), 7,25-7,45 (m , 5H), 6,90 (d, 1 H), 3,90 (q, 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,55 (m , 4H), 2,50-2,75 (m , 6H), 2,30-2,50 (m, 2H), 1 ,95-2,20 (m, 2H ) ppm.
Etapa 2.5. 2-Ciclobutil-6-piperazin-1 -il-3-pirid i n-4-¡ l-¡midazo[1 ,2- £>]p¡ridazina
A una solución de 0,86 g (2,0 mmol) de 6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-2-ciclobutil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-£>]piridazina obtenida en la etapa 2.4. en 20 mi de metanol, se añaden 1 ,9 g de formiato de amonio y 0,7 g de paladio sobre carbono ( 10%) que contiene 50% de humedad . La mezcla se lleva a reflujo durante 1 hora y después el catalizador se elimina por filtración sobre un Büchner y se lava con metanol. El disolvente se elimina por evaporación, el residuo obtenido se recoge con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido pardo amarillento.
Se aislan 0,33 g de polvo blanco después de recristalizar en acetonitrilo, filtrar y secar.
PF: 1 89-191 °C
RMN 1 H (CDCI3): 8,70 (pseudo dd, 2H), 7,80 (d , 1 H), 7,65 (pseudo dd , 2H), 6,85 (d , 1 H), 3,85 (m , 1 H), 3,50 (m. 4H), 3,05 (m , 4H), 2,45-2,75 (m , 2H), 2,25-2,45 (m, 2H), 1 ,85-2,25 (m, 2H ) ppm.
Ejemplo 3 (compuesto N° 49): 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Etapa 3.1 . 6-Cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1 ,2-/b]piridazina
A una solución de 7,00 g (41 ,8 mmol) de 6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina (CAS 14793-00-1 ) en 300 mi de cloroformo enfriado a 0°C, se añaden 1 0,2 g (62,7 mmol) de monocloruro de yodo en solución en 20 mi de metanol. A continuación, la reacción se deja estar a temperatura ambiente durante 16 horas y después se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5% e hidrogenocarbonato de sodio. El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo sólido se tritura con acetonitrilo y después se aisla por filtración para dar 8, 5 g de un sólido amarillo después de secar.
RMN 1 H (CDCI3) : 7,80 (d , 1 H), 7, 10 (d, 1 H), 2,55 (s, 3H) ppm .
Etapa 3.2 : 6-Cloro-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-/?]piridaz¡na
7,70 g (26,2 mmol) de 6-cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina,
4,31 g (31 ,5 mmol) de ácido 2-metil-piridin-4-ilborónico obtenido en la etapa 3.2. , 25,6 g (78,7 mmol) de carbonato de cesio y 1 ,93 g ( 2,36 mmol) de complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio ( I I) con diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2) en 480 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (90/1 0) se calientan 1 8 horas a reflujo. La mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica sobre 220 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amon íaco (98/2/0,2) para dar 5,0 g de un sólido amarillo. Este sólido se recoge con una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se separa, se neutraliza con hidrogénocarbonato de sodio y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 4,6 g de un sólido blanco.
RMN 1 H (CDCI3) : 8,80 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H ), 7,50 (d , 1 H), 7, 1 5 (d , 1 H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H) ppm .
Etapa 3.3. 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imídazo[1 ,2-£>]piridazina
Una solución de 0,30 g (1 ,2 mmol) de 6-cloro-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina obtenida en la etapa 3.2. y 0,40 g (3,5 mmol) de 2,2-dimetil-piperazina en 5 mi de pentanol se lleva a reflujo durante 48 horas. Luego, el pentanol se evapora parcialmente a presión reducida y el medio se recoge con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza con una solución de sosa acuosa y el producto se extrae con diclorometano. La fase acuosa se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo se purifica sobre 15 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (94/4/0,4) para dar 0,12 g de un sólido blanco.
PF: 110-112°C
RMN 1H (CDCI3) : 8,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
6,80 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,2 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 4 (compuesto N° 30): (-)-3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-t»]piridazina
Etapa 4.1.6-Cloro-2-metil-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-/?]piridazina
Una mezcla de 1,15 g (3,92 mmol) de 6-cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na, 0,72 g (4,7 mmol) de ácido 2-metoxi-piridin-4-ilborónico y 3,8 g (12 mmol) de carbonato de cesio en 75 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (90/10) se purga con argón y después se añaden 0,29 g (0,35 mmol) de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio (II) con diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). Después de 16 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N enfriada con hielo, la fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza por adición de bicarbonato de sodio. A continuación, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo sólido se purifica sobre 35 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (98/2/0,2) para dar 0,77 g de un sólido blanco.
PF: 132-134°C
RMN 1H (CDCI3): 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) ppm.
(-)-3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-_>]piridazina
Una solución de 0,35 g (1,3 mmol) de 6-cloro-2-metil-3-(2-metoxi-piridin-4- il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina obtenida en la etapa 4.1. y 0,38 g (3,8 mmol) de (R)-2-metil-piperazina en 5 mi de pentanol se calienta a 150°C durante 24 horas. Luego se añaden 0,1 g (1,0 mmol) más de (R)-2-metil-piperazina y el calentamiento se continúa durante 24 horas. El medio se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza con una solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo oleoso se purifica sobre 25 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (95/5/0,5) para dar 0,15 g de un sólido blanco.
PF: 104-106°C
[a]D (c=1 ; CH2CI2)= -17,1°
RMN 1H (CDCI3) : 8,25 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,85-3,2 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,6 (m. 1H), 2,0 (m ancho, 1H), 1,15 (d, 3H) ppm.
Ejemplo 5 (compuesto N° 68): {4-[6-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina
Etapa 5.1. [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)p¡ridin-2-iljcarbamato de ter-but \o
A una disolución de 6,76 (24,8 mmol) de (4-bromopiridin-2-il)carbamato de fer-butilo (Deady, Leslie W.; Korytsky, Olga L; Rowe, Jeffrey E.; Aust. J. Chem.; 35; 10; 1982; 2025-2034) en 150 mL de dimetilformamida, se añaden 8,0 g (81 mmoles) de acetato potásico previamente secado a 130 °C y 6,9 g (27 mmoles) de bis(pinacolato)diboro. Después se hace borbotear una corriente de argón durante algunos instantes y se añaden 1,2 g (1,5 mmoles) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II). La mezcla se agita a 80°C en atmósfera de argón, durante 2 horas y después se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo se tritura en 300 mi de éter di-isopropílico a reflujo y la materia insoluble se separa por filtración. El filtrado se enfría, y se concentra parcialmente a presión reducida. Tras la adición de 70 mL de hexano el precipitado formado se aisla por filtración para conducir a 4,2 g de sólido anaranjado después de secado. PF: 188-193°C
RMN H (CDCI3) d: 8,15 (m, 2H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,15 (d, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,20 (s, 12H) ppm.
Etapa 5.2. [4-(6-Cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-3-il)-piridin-2-il]- carbamato de fer-butilo
Una mezcla de 3,19 g (10,9 mmol) de 6-cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina, 4,18 g (13,0 mmol) de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡din-2-il]carbamato de rer-óutilo y 10,6 g (32,6 mmol) de carbonato de cesio en 250 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (90/10) se purga con argón. Luego se añaden 0,80 g (0,98 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio (II) (PdCI2(dppf)). La reacción se calienta durante 3 horas a reflujo y después el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se recoge con cloroformo y la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo sólido se purifica sobre 110 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (97/3/0,3) para dar 3,6 g de un sólido beige tostado. El sólido se tritura en éter dietílico para proporcionar 3,0 g de sólido blanco después de filtrar y secar.
PF: 260°C
RMN 1H (CDCI3) : 8,50 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) ppm.
Etapa 5.3.4-(6-Cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)-p¡ridin-2-ilamlna
A una solución de 7,70 g (21 ,5 mmol) de [4-(6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)-piridin-2-il]-carbamato de íer-butilo obtenido en la etapa 5.2. en 200 mi de cloroformo se añaden 80 mi ( 1 , 1 mol) de ácido trifluoroacético a 1 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se evapora el disolvente a presión reducida. El aceite marrón obtenido se recoge con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y la fase acuosa se lava con éter dietílico.
A continuación la fase acuosa se alcaliniza por adición de amoníaco acuoso diluido y el precipitado que se forma se separa por filtración. El sólido se disuelve en cloroformo, la solución se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Éste se tritura en una mezcla de éter dietílico y hexano para dar 3,9 g de polvo blanco después de filtrar y secar.
Rendimiento: 70 %
PF: 1 88°C
RMN H (CDCI3) : 8,25 (d , 1 H), 7,9 (d , 1 H), 7, 1 0 (d , 1 H), 7,05 (d , 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,7 (s ancho, 2H), 2,65 (s, 3H) ppm.
Etapa 5.4. {4-[6-(5-Bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-¿>]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina
En un tubo sellado, una solución de 0,62 g (2,4 mmol) de 4-(6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-3-il)-piridin-2-i|amina obtenida en la etapa 5.3. y 1,5 g (7,3 mol) de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol en 5 mi de pentanol se calienta a 150°C durante 40 horas. Después de enfriar, el medio se trata con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa obtenida se lava con éter dietílico, y después se alcaliniza con amoníaco acuoso diluido.
El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida.
El aceite marrón aislado es cromatografiado en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (95/5/0,5) para proporcionar 0,89 g de sólido amorfo.
Rendimiento: 87%
RMN 1H (CDCI3) : 8,20 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,5 (s ancho, 2H), 3,8-3,55 (m, 2H y s, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (dd, 2H) ppm. Etapa 5.5. {4-[6-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-jb]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina
Una mezcla de 0,88 g (2,1 mmol) de {4-[6-(5-bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirro 1-2(1 /-/)-¡l)-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina obtenida en la etapa 5.4., 2,0 g (31 mmol) de formiato de amonio y 1,0 g de paladio a 10% sobre carbono (50% de humedad) en 60 mi de metanol se agita a reflujo durante una hora. El medio se enfría y se filtra. El líquido filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con un mínimo de solución de sosa 1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (90/10/1) para proporcionar 0,17 g de sólido beige después de triturar en una mezcla de 20 mi de éter dietílico y 5 mi de acetonitrilo, filtrar y secar. PF > 155°C (descomposición) ; M + H : 336
RMN 1H (CDCI3) : 8,20 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,5 (s ancho, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,1-2,8 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2 (s ancho, 2H) ppm.
Ejemplo 6 (compuesto N° 69): {4-[6-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-6]piridaz¡n-3-M]-p¡ridin-2-¡l}-met¡ l-amina
Etapa 6.1. [4-(6-Cloro-2-metM-imidazo[1 ,2-?]piridazin-3-il)-pirid¡n-2-¡l]-metilcarbamato de ter-butilo
A una suspensión de 0,22 g (5,6 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite) en 35 mi de dimetilformamida bajo una corriente de argón y enfriada a 0°C, se añaden 1,6 g (4,5 mmol) de [4-(6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-6]piridazin-3-il)-piridin-2-il]-carbamato de rer-óutilo en pequeñas porciones. La mezcla se agita durante 40 minutos entre 0 y 10°C y después se añaden gota a gota 0,73 g (5,2 mmol) de yoduro de metilo diluido en dimetilformamida. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio concentrado a presión reducida para dar un aceite marrón que se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (98/2/0,2). Así se aislan 1,1 g de polvo beige después de cristalizar en hexano, filtrar y secar.
PF: 117-120°C
RMN H (CDC ) : 8,55 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) ppm.
Etapa 6.2. [4-(6-Cloro-2-metN-imidazo[1 ,2-6]piridazin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina
A una solución de 1,03 g (2,76 mmol) de [4-(6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-ü]piridazin-3-il)-piridin-2-il]-metil-carbamato de fer-butilo obtenida en la etapa 6.1. en 20 mi de cloroformo se añaden 20 mi (270 mmol) de ácido trifluoroacético a 10°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se evapora el disolvente a presión reducida. El aceite marrón obtenido se tritura con 30 mi de éter dietílico. El sólido formado se separa por filtración. Luego se disuelve en cloroformo, la solución se lava con amoníaco diluido, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para proporcionar 0,70 g de polvo beige después de secar.
PF: 268-274°C
RMN 1H (CDCU) : 8,25 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,85 (s ancho, 1H), 3,00 (d, 3H), 2,65 (s, 3H) ppm.
Etapa 6.3. {4-[6-(5-Bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-/?]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-metil-amina
En un tubo sellado, una solución de 0,67 g (2,5 mmol) de [4-(6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-6]piridazin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina obtenida en la etapa 6.2. y 1 ,5 g (7,3 mmol) de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol en 5 mi de pentanol se calienta a 1 50°C durante 40 horas. Después de enfriar, el medio se trata con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa obtenida se lava con éter dietílico, y después se alcaliniza con amon íaco acuoso diluido.
El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida.
El aceite marrón aislado es cromatografiado en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amon íaco (95/5/0, 5) para proporcionar 0,98 g de sólido amorfo.
RMN 1 H (CDCI3) : 8,20 (d, 1 H), 7,65 (d , 1 H), 7,3 (m, 5H), 7, 1 0 (d , 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,65 (d , 1 H), 4,7 (di, 1 H), 3,8-3,55 (m , 2H y s, 2H), 3,4 (dd , 2H), 2,95 (m, 5H), 2,75 (m , 2H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (dd, 2H) ppm.
Etapa 6.4. {4-[6-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-6]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-metil-amina
Una mezcla de 0,97 g (2,2 mmol) de {4-[6-(5-bencM-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il]-piridin-2-¡l}-met¡l-amina obtenida en la etapa 6.4., 2, 1 g (33 mmol) de formiato de amonio y 1 ,0 g de paladio a 10% sobre carbono (50% de humedad) en 60 mi de metanol se agita a reflujo durante una hora. El medio se enfría y se filtra. El líquido filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con un mínimo de solución de sosa 1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amon íaco (90/1 0/1 ) para proporcionar 0,40 g de sólido beige (que contiene 20% de éter en moles) después de triturar en una mezcla de 20 mi de éter dietílico y 5 mi de acetonitrilo, filtrar y secar.
PF: 169°C (degradación)
RMN 1 H (CDCI3) : 8,20 (d, 1 H ), 7,65 (d, 1 H), 7, 10 (d , 1 H), 7,0 (s, 1 H), 6,65 (d , 1 H), 4,65 (s ancho, 1 H), 3,7 (m , 2H), 3,4 (m , 2H). 3.2 (m , 2H), 3,05-2,8 (d , 3H y m , 4H), 2,60 (s, 3H ) ppm .
Ejemplo 7 (compuesto N° 79): Hidrocloruro (3: 1 ) de 9-(2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazin-6-il)-1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano
Etapa 7.1 . 6-Cloro-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 8,90 g (53, 1 mmol) de 6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-_?]piridazina en 270 mi de dimetilformamida, se añaden 1 3, 1 g (63,7 mmol) 4-yodopiridina, y 7,34 g (53, 1 mmol) de carbonato de potasio. A continuación, se hace borbotear argón y se añaden 0,60 g (2,7 mmol) de acetato de paladio (I I). La mezcla se calienta a 135°C durante 3 horas y después se vierte en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El sólido amarillo obtenido se organiza agitando durante 30 minutos en acetonitrilo y se aislan 6 g de un sólido beige tostado. Las aguas madres se concentran a presión reducida y se purifican sobre 1 10 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (98/2/0,2) para dar 1 ,5 g más de producto de pureza equivalente a la de la primera cosecha.
Rendimiento global : 58%
PF: 1 80°C
RMN 1 H (CDCI3) : 8,60 (d, 2H), 7,80 (d, 1 H), 8,55 (d, 2H), 7,95 (d , 1 H), 2,50 (s, 3H)
Etapa 7.2. 9-(2- etil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridaz¡n-6-il)-1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxilato de fer-butilo
En un reactor, una solución de 0,50 g (2,0 mmol) de 6-cloró-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina obtenida en la etapa 7.1 . , 0,90 g (3,1 mmol) de 1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxilato de fer-butilo y 0,84 mi (5, 1 mmol) de diisopropil-etil-amina en 5 mi de pentanol se calienta a 150°C durante 24 horas. Después de enfriar, el pentanol se elimina por evaporación a presión reducida, y el residuo se recoge con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano de metanol y amoníaco (97/3/0,3) para proporcionar 0, 1 7 g de aceite anaranjado que se utiliza tal cual en la siguiente etapa de la síntesis.
Etapa 7.3. Hidrocloruro (3: 1 ) de 9-(2-met¡l-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano
A una solución de 0, 17 g (0,37 mmol) de 9-(2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazin-6-il)-1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxilato de fer-butilo obtenido en la etapa 7.2. en 5 mi de
diclorometano, se añaden 0,55 mi de ácido trifluoroacético y la solución se agita una hora a temperatura ambiente.
A continuación, el ácido se neutraliza por adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano de metanol y amoníaco (90/10/1 ) para proporcionar un aceite amarillo.
El aceite se recoge en acetona y el producto se transforma en su trihidrocloruro por adición de una solución acuosa 5-6 N de ácido clorh ídrico en isopropanol. Los disolventes se evaporan a presión reducida y el residuo sólido se tritura en etanol para proporcionar 180 mg de polvo beige.
PF >255°C ; M+H : 365
RMN 1 H (DMSO d6) : 9,7 (s ancho, 2H), 8,90 (d , 2H), 8,35 (d, 2H), 8, 10 (d , 1 H), 7,65 (d , 1 H), 5,3 (si), 3,9 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m , 4H), 2,65 (m , 3H), 2,1 (m, 2H), 1 ,7 (m , 2H)
Ejemplo 8 (compuesto N° 70): 2-Metil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina
En un reactor, una solución de 0,40 g ( 1 ,6 mmol) de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-fa]piridazina obtenida en la etapa 7.1 . , 0,41 g (3,3 mmol) de 2-met¡l-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y 0,27 mi ( 1 ,6 mmol) de düsopropil-etil-amina en 5 mi de pentanol se calienta a 1 50°C durante 4 días. Después de enfriar, el medio se trata con una solución acuosa de ácido clorh ídrico 1 N. La fase acuosa obtenida se lava con éter dietílico, y después se alcaliniza con amoníaco acuoso diluido.
El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida.
El aceite marrón aislado es cromatografiado en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amon íaco (95/5/0,5) para proporcionar 0, 148 g de polvo blanco después de cristalizar en éter di-etílico y secar.
PF: 1 55- 159°C
RMN 1 H (DMSO d6) : 8, 70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H ), 7,70 (d , 1 H), 6,70 (d, 1 H), 3,80 (m , 2H), 3,40 (m, 2H ), 3,05 (m, 2H), 2,70 (m , 2H ), 2,65 (s, 3H ), 2,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 9 (compuesto N° 71 ): 2,7-Dimetil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Etapa 9.1 6-cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina y 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina
Una mezcla de 50,0 g (307 mmol) de 3,6-dicloro-4-metilp¡ridazina en 170 mi amoníaco (30%) se calienta a 120°C durante 16 h en un reactor en acero a la presión interna de 10 bares.
El reactor se enfría y la mezcla de reacción se vierte en 200 mi de agua. El sólido formado se aisla por filtración y se seca a vacío, para dar 38,5 g de una mezcla que contiene aproximadamente 45% de 6-cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina (CAS 64068-00-4) y 55% de 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina (CAS 66346-87-0).
RMN 1H (CDCI3) : 7,20 y 6,75 (2s, 1H) ; (d, 0.55H) ; 4,9 (si, 2H); 2,40 y 2,25 (2s, 3H) ppm.
Etapa 9.2 6-cloro-2,8-dimetil-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina y 6-cloro-2,7-dimetil-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina
La mezcla de 16,2 g (174 mmol) de 2-bromoacetona (CAS 78-95-5) con 19,3 g (134 mmol) de la mezcla de 6-cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina y 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina obtenida en la etapa 9.1 en 200 mi de n-butanol se calienta a 120°C durante 18 horas. Después de enfriar, el disolvente se elimina por evaporación a presión reducida y el sólido se tritura en 170 mi de acetona. Después de enfriar con hielo, el sólido se separa por filtración. El polvo beige tostado se recoge en cloroformo y se alcaliniza por adición de una solución de amoníaco. El producto se extrae con cloroformo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 1 4 g de un sólido marrón. La separación de los dos isómeros se realiza por cromatografía en columna de alúmina (800 g). El producto se deposita sobre la columna en solución en una mezcla de tolueno y diclorometano, y después los isómeros se separan eluyendo con un gradiente de ciclohexano en diclorometano (50% a 0%). Así se obtienen sucesivamente 5,2 g de 6-cloro-2,8-dimetil-imidazo[1 ,2-t»]piridazina y 6,0 g de 6-cloro-2,7-dimetil-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de polvo blanco después de triturar en 50 mi de éter di-/sopropílico, filtrar y secar.
6-cloro-2,8-dimetil-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina :
PF: 1 17-1 1 9°C
RMN H (CDCI3) : 8,05 (s, 1 H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm .
6-cloro-2,7-dimetil-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na :
PF: 1 85-188°C
RMN 1 H ( C DCI3) : 8,00 (s y s, 2H), 2,40 (s y s, 6H) ppm .
Etapa 9.3. 6-Cloro-2,7-dimetil-3-yodo-imidazo[1 ,2-/ ]piridazina
A una solución de 6,00 g (33,0 mmol) de 6-cloro-2,7-dimetil-imidazo[1 ,2- ¿>]piridazina en 100 mi de cloroformo a temperatura ambiente, se añaden rápidamente 82,6 mi (82,6 mmol) de una solución 1 M de monocloruro de yodo en diclorometano. A continuación, la reacción se deja estar a temperatura ambiente durante una hora y después se le
añaden una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5% hasta que cambia de color. El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo sólido amarillento se tritura en 50 mi de éter di-isopropílico y después se a isla por filtración para dar 9,7 g de un polvo amarillo después de secar.
PF: 219-220°C
RMN 1 H (CDCI3) : 7,70 (s, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) ppm .
Etapa 9.4. 6-Cloro-2 ,7-dimetil-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 4,82 g ( 15,7 mmol) de 6-cloro-2,7-d imetil-3-yodo-imidazo[1 ,2- ?]piridazina, 2,72 g ( 18,8 mmol) de ácido piridin-4-il-borónico y 15,3 g (47 mmol) de carbonato de cesio en 220 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9: 1 ) en atmósfera de argón, se añaden 1 , 1 5 g ( 1 ,41 mmol) de complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio ( I I ) con diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). Después de 18 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N enfriada con hielo, la fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza por adición de bicarbonato de sodio. A continuación, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión
reducida. El residuo sólido se purifica sobre 120 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (96/4/0,4) para dar 3,05 g de un sólido blanco después de triturar en éter diisopropíl'ico, filtrar y secar.
PF: 178-181°C
RMN 1H (DMSO d6)) : 8,75 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm.
Etapa 9.5. 2,7-Dimetil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-'\\)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na
En un reactor, una solución de 0,357 g (1,45 mmol) de 6-cloro-2,7-dimetil-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-fc>]piridazina, 0,256 g (2,03 mmol) de 2-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y 0,20 mi (1,5 mmol) de trietilamina en 4 mi de pentanol se calienta a 150°C durante 3 días. Después de enfriar, el medio se trata con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa obtenida se lava con éter dietílico, y después se alcaliniza con amoníaco acuoso diluido.
El producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida.
El aceite marrón aislado se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco (93/7/0,7) para proporcionar 0,230 g de polvo blanco después de cristalizar en
acetonitrilo y secar.
PF: 139-142°C
RMN 1H (DMSO d6) : 8,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,25 (dd, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (dd, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (dd, 3H), 2,25 (s, 3H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En esta tabla :
- la columna "PF°C" muestra los puntos de fusión de los productos en grados Celsius. "N.D" significa que el punto de fusión no se ha determinado.
- en la columna "sal", « HCI » representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la razón entre paréntesis es la razón (ácido: base), « HBr » representa un compuesto en forma de hidrobromuro y la razón entre paréntesis es la razón (ácido : base), el signo « - » significa que el compuesto se presenta en forma de base,
- la columna [a]D muestra el resultado del análisis del poder rotatorio de los compuestos de la tabla a la longitud de onda de 589 nM ; el disolvente indicado entre paréntesis corresponde al disolvente emplado para realizar la medida del poder rotatorio en grados y la letra « C » indica la concentración de disolvente en g/100 mi. « N.A. » significa que la medida del poder rotarorio no es aplicable,
- la columna "LC-MS o (MS)" muestra el resultado del análisis de los productos por LC-MS (cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas) realizado en un aparato Agilent LC-MSD Trap
en modo ESI positivo o por MS (espectrometría de masas) en un aparato Autospec M (EBE) utilizando la técnica DCI-NH3,
- descomp. significa descomposición,
- degrad. significa degradación,
- « F » significa fluoro,
- « Cl » significa cloro,
- "CH3-" significa metilo.
- « C2H5- » significa etilo,
- « CH3O- » significa metoxi,
- « CH3OH » significa metanol;
- « CH 3-O-CH 2- » significa metoxi-metilo,
- « c-Propil- » significa ciclopropilo,
- « c-Butil- » significa ciclobutilo,
- « c-Propil-CH2- » significa ciclopropil-metilo,
- « NH2- » significa amino,
- « CH3N H- » significa raetil-amino,
- « CH2CI2 » significa diclorometano,
TABLA 1
N° NALB 7 R8 R2 R3 Sal [a]D (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
1 Piperazin-1-ilo H H CH3- H - N.A. 166-168 295
2 Piperazin-1 -ilo H H CH3- H HCI N.A. 319-321 295
(3:1 )
3 Piperazin-1 -ilo H H CH3- F - N.A. 139-141 313
4 Piperazin-1 -ilo CH3- CH3- CH3- H HCI N.A. N.D. 323
(3:1 )
5 Piperazín-1 -ilo H H CH3-0-CH2- H N.A. N.D. 325
6 Piperazin-1 -ilo H H C2H5- H - N.A. N.D. 309
7 Piperazin-1 -ilo H H C2H5- H HCI N.A. N.D. 309
(3: 1 )
8 Piperazin-1-ilo H H C2H5- CH3- - N.A. N.D. 323
9 Piperazin-1-ilo H H Isopropil- H - N.A. 199-201 323
10 Piperazin-1-ilo H H Isopropil- CH3- - N.A. N.D. 337
1 1 Piperazin-1 -ilo H H c-Prop¡l- H - N.A. 169-171 321
12 Piperazin-1-ilo H H c-Propil- CH3- - N.A. N.D. 335
13 Piperazin-1-ilo H H c-Propil- NH2- - N.A. N.D. 336
14 Piperazin-1 -ilo H H c-Prop¡l- CH3O- - N.A. N.D. 351
N° NALB R7 R8 R2 R3 Sal [a]0 (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
15 Piperazin-1-??? H H c-Propil- Cl - N.A. N.D. 355
16 Piperazin-1-ilo H H Isobutil- H - N.A. 92-1 19 337
17 Piperazin-1-??? H H Isobutil- H HCI N.A. N.D. 337
(3:1)
18 Piperazin-1-ilo H H c-Propil- H N.A. N.D. 335
CH2- 19 Piperazin-1-ilo H H c-Butil- H - N.A. 189-191 335
20 (R, S}-3-Metilpiperazin- 1 -ilo H H CH3- H - N.A. 133-135 309
21 (R, S)-3-Metilpiperazin-1 -ilo H H CH3- CH3- - N.A. 145-147 323
22 (R, S)-3-Metilpiperazin-1 -ilo H H c-Propil- CH3- - N.A. N.D. 349
23 (R, S)-3-Metilpiperazin- 1 -ilo H H c-Propil- NH2- - N.A. N.D. 350
24 (R, S)-3-Metilpiperazin- 1 -ilo H H c-Propil- CH30- - N.A. N.D. 365
25 (R,S)-3-Metilpiperazin-1-ilo H H c-Propil- Cl - ¦ N.A. N.D. 369
26 (R)-3-Metilpiperazin-1-il H H CH3- H -18,3 146-148 309
(CH3OH ; 150-152 C = 1 ,012)
27 (f?)-3-Metilpiperazin-1-ilo H H CH3- CH3- +3,3 157-159 323
(CH2CI2 ;
C = 1 ,032;)
N° NALB R7 R2 3 Sal PF °C +H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
1 -ilo
42 4-Etilpiperazin-1 -ilo H H CH3- H HCI N.A. 305-307 323
(3: 1 )
43 4-Etilpiperazin-1 -ilo H H CH3- CH3- - N.A. 144-146 337
44 4-(iso-Propil)piperazin-1 -ilo H H CH3- H HCI N.A. 304-306 338
(3: 1 )
45 4-(iso-Propil)piperazin-1 -ilo H H CH3- CH3- - N.A. 97-99 351
46 4-(iso-Propil)piperazin-1 -ilo H H CH3- NH2- HCI N.A. >300 352
(3: 1 )
47 4-(ciclo-Butil )piperazi n- 1 -i lo H H CH3- H - N.A. 122-132 349
48 4-(ciclo-Butil)piperazin-1-ilo H H CH3- NH2- - N.A. 132-144 364
49 3,3-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H CH3- CH3- - N.A. 1 10-1 12 337
50 3,3-Dimet¡lpiperaz¡n-1 -ilo H H CH3- CH3NH- - N.A. 151 -156 352
51 3,3-D¡metilp¡perazin-1 -ilo H H c-Propil- CH3- - N.A. N.D. 363
52 3,3-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H c-Propil- NH2- - N.A. N.D. 364
53 3,3-Dimetilpiperazin-l -ilo H H c-Propil- F - N.A. N.D. 367
54 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H CH3- H HCI N.A. 343-345 323
(3: 1 )
55 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H CH3- CH3- - N.A. 127-129 337
N° NALB R7 R8 R2 3 Sal [a]D (°) PF °C +H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
56 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H CH3- NH2- - N.A. 213-215 338
57 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H CH3- CH3NH- - N.A. 1 11 -126 352
58 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H c-Propil- H - N.A. N.D. 349
59 cis-3,5-Dimetilpiperazin-1 -ilo H H c-Propil- NH2- - N.A. N.D. 364
60 (S)-Hexahidro-pirrolo[1 ,2- H H CH3- H +6 154-156 335 a]pirazin-2-ilo (CH2CI2 ;
C = 1 ,000;)
61 (S)-He QxahidrOo-pirrolo[ ,2- H H CH3- CH3- -1 ,4 153-155 349 a]pirazin-2-ilo (CH2CI2 ;
C = 1 ,014)
62 (1 S,4S)-2,5-diaza- H H CH3- H N.D. 120°C 307 biciclo[2.2.1]hept-2-ilo descom
P-
63 (R,S)-2,5-diaza- H H CH3- CH3- HBr( N.A. >300 321
N° NALB R7 R8 R2 Sal [a]D(°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 1:1)
64 (ft,S)-1,4-Diaza- H H c-Propil- CH3- N.A. N.D. 375 biciclo[3.2.2]non-4-ilo
65 (/?,S)-Hexahidro-pirrolo[3,4- H H CH3- CH3- N.A. 131-133 335 ¿>]pirrol-5(1H)-ilo
66 Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H CH3- H N.A. 153-155 321 2(1H)-ilo
67 Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H CH3- CH3- HCI N.A. 214-221 335 2(1H)-ilo (3:1)
68 Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H CH3- NH2- N.A. 155 336 2(1H)-ilo degrad.
N° NALB R7 R8 R2 R3 Sal [a]D (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
69 Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H CH3- CH3NH- N.A. 169 350 2(1 H)-ilo degrad.
70 5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4- H H CH3- H N.A. 155-159 335 c]pirrol-2(1 H)-ilo
71 5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4- CH3- H CH3- H N.A. 139-142 349 c]pirrol-2(1 H)-ilo
72 5-lsopropil-hexahidro- H H CH3- H CH3- 172-175 363 pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-i\o
73 5-lsopropil-hexahidro- H H CH3- NH2- N.A. 215-218 378 pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- \o
74 Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H CH3- CH3O- N.A. 95 351 2(1 H)-ilo
75 ( S)-Octahidro-pirrolo[3,4- H H CH3- H N.A. 130-135 335 ¿]piridin-6-ilo
N
H
76 2,7-Diaza-espiro[3.5]non-7-ilo H H CH3- CH3- - N.A. 1 17-120 349
N° NALB 7 R8 R2 3 Sal [a]D (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
77 (fi,S)-2,7-Diaza- H H CH3- H N.A. 134-136 349 espiro[4.5]dec-2-ilo
78 2,9-Diaza-espiro[5.5]undec-9- H H CH3- H HCI N.A. >260 363 ilo (3:1 ) Degrad.
79 2,9-Diaza-espiro[5.5]undec-9- H H CH3- CH3- HCI N.A. >295 377 ilo (3:1 )
N° NALB 7 R8 R2 R3 Sal [a]D (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
80 1-Ox .a-4,9-d¡2 jza- H H CH3- H HCI N.A. >255 365 espii o[5.5]un dec-9-ilo (3:1)
81 1-0> ía-4,9-d¡í aza- H H CH3- NH2- HCI N.A. >300 380 espi ro[5.5]un dec-9-ilo (3:1 )
H
N° NALB 7 R8 R2 R3 Sal [a]D (°) PF °C M+H
(Disolvente ;
C en g/100ml)
82 4-(Pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ilo H H CH3- H N.A. 150-153 363
143-145
83 4-(Pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ito H H CH3- CH3- - N.A. 124-126 377
84 4-(Pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ilo H H CH3- NH2- - N.A. 129-138 378
85 ( ,SH1,3']Bipirrolidinil-r-i!o H H CH3- H - N.A. 155-157 349
Ejemplos biológicos
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseína cinasas 1 epsilon y delta se puede evaluar según el procedimiento descrito en el documento US20050131012.
Dosificación sobre placa-filtro de ATP-33P para la detección de los inhibidores de la CK1 épsilon :
Se mide el efecto de los compuestos para inhibir la fosforilación de la caseína por la enzima caseína cinasa 1 épsilon (CK1 épsilon) usando una dosificación de la caseína por filtración de ATP-33P in vitro.
La caseína cinasa 1 épsilon (0,58 mg/ml) se obtiene por procedimientos de fermentación y purificación realizados según métodos bien conocidos por el experto o igualmente se puede obtener de Invitrogen Corporation™ (CK1 épsilon humana).
Los compuestos se ensayan a cinco concentraciones diferentes de forma que se generen valores de la Cl50, es decir la concentración a la que un compuesto es capaz de inhibir la actividad enzimática en 50%, o bien la inhibición en % a una concentración 10 micromolar.
Se preparan placas Falcon con fondo en "U" colocando 5 µ? de las disoluciones de los compuestos según la invención a concentraciones de 10, 1, 0,1, 0,01 ó 0,001 µ? en diferentes pozos. Las disoluciones de los compuestos según la invención a estas concentraciones diferentes se preparan por dilución en una disolución amortiguadora de ensayo .(Tris 50mM pH 7,5, MgCI2 10M, DTT 2mM y EGTA 1mM) a partir de una
disolución madre en DMSO de concentración 10mM. A continuación se añaden 5 µ? de caseína desfosforilada a la concentración final de 0,2 µ?/µ?, 20 µ? de CK1 épsilon a la concentración final de 3 ng/µ? y 20 µ? de ATP-33P a la concentración final de 0,02 µ??/µ? mezclado con ATP frío (10µ? final - aproximadamente 2*106 CPM por pozo). El volumen final total de ensayo por pozo es igual a 50 µ?.
La placa de ensayo Falcon® con fondo en "U" citada anteriormente se agita con una centrifugadora y luego se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas, se detiene la reacción por adición de una disolución helada de 65 µ? de ATP frío (2mM) preparada en disolución amortiguadora de ensayo.
A continuación se transfieren 100 µ? de la mezcla de reacción de la placa Falcon® con fondo en "U" a placas de filtración MAPH Millipore®, impregnadas previamente con 25 µ? de TCA helado al 100%
Se agitan suavemente las placas de filtración MAPH Millipore y se les deja en reposo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las proteínas.
Después de 30 minutos, se lavan y se filtran secuencialmente las placas de filtración con 2?150 µ? de TCA al 20%, 2x150 µ? de TCA al 10% y 2?150 µ? de TCA al 5% (6 lavados en total por cada placa/900 µ? por pozo).
Se dejan secar las placas durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añaden 40 µ? de líquido de centelleo Microscint-20 Packard® por pozo y se cierran bien las placas. Entonces se mide la radiación emitida por cada pozo durante 2 minutos en un contador de
centelleo Topcount NXT Packard en el que se miden los valores de CPM /pozo.
Se determina la inhibición en % de la capacidad de la enzima para fosforilar el sustrato (caseína) para cada concentración del compuesto ensayado. Estos datos de inhibición expresados en % se utilizan para calcular el valor de CI50 para cada compuesto en comparación con los controles.
Los estudios cinéticos han determinado un valor de KM para el ATP de 21 µ? en este sistema de ensayo.
En esas condiciones los compuestos más activos de la invención presentan CI50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la Caseína Quinasa 1 Epsilon o Caseína Quinasa 1 Delta) comprendidas entre 1 nM y 500 nM.
La tabla 2 a continuación presenta las Cl50 de inhibición de la fosforilación de la Caseína Quinasa 1 Epsilon para algunos compuestos de acuerdo con la invención.
Tabla 2
N° de Cl50 (nM) para la CK1
Compuesto épsilon
1 57
53 292
66 1 3
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseína cinasas 1 épsilon y delta se puede evaluar usando un ensayo de fluorescencia FRET ("transferencia de energía entre 1 moléculas fluorescentes", del inglés: "Fluorescence Resonance Energy Transferí") a partir del kit "Z'Lyte™ kinase assay Kit" (referencia PV3670; Invitrogen Corporation™) siguiendo las instrucciones del proveedor.
Las caseína cinasas 1 usadas se obtienen de Invitrogen Corporation (CK1 épsilon humana PV3500 CK1 delta humana PV3665).
Un péptido sustrato marcado en sus dos extremos con un grupo fluoróforo dador (la cumarina) y un grupo fluoróforo aceptor (la fluoresceína) que constituye un sistema FRET se fosforila en presencia de ATP por las caseína cinasas 1 épsilon o delta en presencia de concentraciones crecientes de compuestos de la invención.
La mezcla se trata con una proteasa específica de sitio que corta específicamente el péptido sustrato para formar dos fragmentos fluorescentes que presentan una relación de emisión por fluorescencia grande.
La fluorescencia observada se relaciona por lo tanto con la capacidad de los productos de la invención para inhibir la fosforilación del péptido sustrato por la caseína cinasa 1 épsilon o por la caseína cinasa 1 delta. Los compuestos de la invención se disuelven a concentraciones diferentes a partir de una disolución madre 10mM en DMSO diluida en una disolución amortiguadora que contiene HEPS 50mM, pH 7,5, EGTA 1mM, 0,01% de Brij-35, MgCI 10mM para la caseína cinasa 1 épsilon y complementada con Trizma Base (50mM), pH 8,0 y NaN3 (0,01 % final) para la caseína cinasa 1 delta.
La fosforilación del péptido sustrato SER/TUR 1 1 obtenido de Invitrogen Corporation™ se realiza a la concentración final de 2µ?. La concentración en ATP es de 4 veces la M, siendo esta de 2µ ? para la caseína cinasa 1 épsilon y 4µ? para la caseína cinasa 1 delta.
La medida de la fluorescencia emitida se mide a las longitudes de onda de 445 y 520 nm (excitación a 400 nm).
En esas condiciones los compuestos más activos de la invención presentan CI50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la Caseína Quinasa 1 Epsilon o Caseína Quinasa 1 Delta) comprendidas entre 1 nM y 500 nM.
La tabla 3 siguiente presenta los valores de la Cl50 para la inhibición de la fosforilación de la caseína cinasa 1 delta para algunos compuestos según la invención.
Tabla 3
Por lo tanto, parece que los compuestos según la invención presentan una actividad inhibidora de la enzima caseína cinasa 1 épsilon o caseína cinasa 1 delta.
Protocolos experimentales de dosificación circadiana celular
Se han realizado cultivos de fibroblastos Mper1 -luc Rat-1 (P2C4) dividiendo los cultivos cada 3-4 d ías (aproximadamente 10-20% de confluencia) en frascos de cultivo de tejidos de poliestireno desgasificados de 1 50 cm2 (Falcon® # 35-5001 ) y se han mantenido en medio de crecimiento [E EM (Cellgro #10-010-CV); suero bovino fetal al 10% (FBS; Gibco #16000-044); y 50 I. U./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001 -CI)] a 37°C y en atmósfera de C02 al 5%.
Las células obtenidas de los cultivos de fibroblastos Rat-1 con 30-50% de confluencia, tal como se ha descrito anteriormente, han sido co-transfectadas con vectores que contenían el marcador de selección para la resistencia a la zeocina para una transfección estable y un gene indicador de la luciferasa dirigido por el promotor mPer-1 . Después de 24 a 48 horas, los cultivos se han dividido en placas de 96 pozos y se han mantenido en medio de crecimiento con adición de 50-100 Mg/ml de zeocina (Invitrogen® #45-0430) durante 10-14 d ías. Se ha evaluado la expresión del indicador en los transfectantes estables resistentes a la zeocina añadiendo al medio de crecimiento de luciferina 1 00µ? (Promega® #E1603®) y dosificando la actividad de la luciferasa con un contador de centelleo TopCount® (Packard Modelo #C384V00), Los clones de célula Rat-1 que expresan tanto la resistencia a la zeocina como la actividad de la luciferasa dirigida por el mPerl han sido sincronizados por choque de suero con suero de caballo al 50% [HS (Gibco® #16050-1 22)] y se ha evaluado la actividad del indicador circadiano. Se ha elegido el clon P2C4 de fibroblastos Mper1 -luc Rat-1 para el ensayo del compuesto.
Se han extendido fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) con 40-50% de confluencia, obtenidos según el protocolo descrito anteriormente, sobre placas de cultivo de tejidos opacas de 96 pozos (Perkin Elmer® #6005680). Les cultivos se mantienen en medio de crecimiento enriquecido con 100 Mg/ml de Zeocina (Invitrogen #45-0430) hasta que han alcanzado 100 % de confluencia (48-72 h). A continuación, los cultivos se han sincronizado con 100 µ? de medio de sincronización [EMEM (Cellgro #10-010-CV); 100 I.UJml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); HS al 50% (Gibco #16050-122)] durante 2 horas a 37°C y en atmósfera de C02 al 5%. Después de la sincronización, se han lavado los cultivos con 100 µ? de EMEM (Cellgro #10-010-CV) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después del lavado, el medio se ha reemplazado con 300 µ? de medio independiente del C02 [C02l (Gibco #18045-088); L-glutamina 2mM (Cellgro #25-005-C1); 100 I.UJml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); luciferina 100µ? (Promega #E 1603)]. Se han añadido los compuestos de la invención ensayados por sus efectos circadianos al medio independiente del C02 en DMSO al 0,3% (concentración final). Se han cerrado los cultivos bien inmediatamente con película TopSeal-A® (Packard #6005185) y se han transferido para la medida de la actividad de luciferasa.
Después de la sincronización, las placas de ensayo se han mantenido a 37°C en una estufa de cultivo de tejidos (Forma Scientific Modelo #3914). Se ha calculado la actividad de luciferasa in vivo midiendo la emisión relativa de luz en un contador de centelleo TopCount (Packard Modelo #C384V00).
El análisis de los periodos se ha realizado bien determinando el intervalo entre los mínimos de emisión relativa de luz a lo largo de varios días o bien por transformada de Fourier.
Los dos métodos han producido una estimación del periodo prácticamente idéntica en una serie de periodos circadianos. La potencia se da como CE Delta (t+1h), que se presenta como la concentración micromolar eficaz que ha inducido una prolongación de 1 hora del periodo. Los datos se han analizado por ajuste de una curva hiperbólica a los datos expresados como cambio de periodo (ordenada) en función de la concentración del compuesto de ensayo (abscisa) con el programa XLfit™ y los valores de CE Delta (t+1h) han sido interpolados a partir de esta curva.
La tabla 4 siguiente presenta los valores de CE Delta (t+1h) para algunos compuestos según la invención.
Tabla 4
Al inhibir las enzimas CK1 épsilon y/o CK1 delta, los compuestos de la invención modulan el ritmo circadiano y pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el ritmo circadiano.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en particular para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los desórdenes del sueño; los trastornos del ritmo circadiano, tales como principalmente los debidos al desajuste horario o al trabajo por turnos.
Entre los trastornos del sueño, se distinguen principalmente los trastornos primarios del sueño, tales como la disomnia (por ejemplo, el insomnio primario), la parasomnia, el hipersomnio (por ejemplo la somnolencia excesiva), la narcolepsia, los trastornos del sueño relacionados con la apnea del sueño, los trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano y las disomnias no específicas por otro lado y los trastornos del sueño asociados a los trastornos médicos/psiquiátricos.
Los compuestos objeto de la invención provocan igualmente un desplazamiento de la fase circadiana y dicha propiedad puede ser útil en el marco de una monoterapia o una terapia combinada potencial clínicamente eficaz para los trastornos del humor.
Entre los trastornos del humor se distinguen principalmente los trastornos depresivos (depresión unipolar), los trastornos bipolares, los trastornos del humor debidos a una afección médica general así como los trastornos del humor inducidos por sustancias farmacológicas.
Entre los trastornos bipolares se distinguen principalmente los trastornos bipolares y los trastornos bipolares I I , entre ellos principalmente los trastornos afectivos estacionales.
Los compuestos objeto de la invención que modulan el ritmo circadiano pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y
depresivos debidos en particular a una alteración de la secreción de CRF. Entre los trastornos depresivos, se distinguen principalmente los trastornos depresivos mayores, los trastornos distímicos y los trastornos depresivos no especificados en otra parte.
Los compuestos objeto de la invención que modulan el ritmo circadiano pueden ser útiles para la preparación de un medicamento destinado a tratar las . enfermedades relacionadas con la dependencia de sustancias de abuso, tales como la cocaína, la morfina, la nicotina, el etanol y el cannabis.
Al inhibir la caseína cinasa 1 épsilon y/o la caseína cinasa 1 delta, los compuestos según la invención se pueden utilizar para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la hiperfosforilación de la proteína tau, principalmente la enfermedad de Alzheimér.
Estos medicamentos encuentran igualmente su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células y en particular de células tumorales.
Como inhibidor de la proliferación de las células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores l íquidos, tales como las leucemias, tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de la orofaringe y de la
hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de h ígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo riñon, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis y de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus siglas en inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AML por sus siglas en inglés), Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)); cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no Hodgkin o linfomas de Hodgkin, mielomas y hemopatías malignas diversas.
Los compuestos según la invención pueden por lo tanto utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la caseína cinasa 1 épsilon y/o de la caseína cinasa 1 delta.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula ( I ), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente o un
hidrato o un solvato del compuesto de fórmula ( I).
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención , para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en una forma unitaria de administración o mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas suaves o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración
rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes :
Compuesto según la invención 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Almidón de maíz 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0,1 a 20 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente o hidratos o solvatos.
Claims (22)
1. Compuesto que responde a la fórmula general (I): en la que - R2 representa un grupo alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3.7-alquilo Ci- , alquiloxi Ci-4-alquilo Ci-4, cicloalquiloxi C3-7-alquilo Ci- , cicloalquil C3-7-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4l hidroxi-alquilo C^, fluoroalquilo - R3 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre átomos de halógeno y grupos alquilo C -3, -NR4R5) hidroxi o alquiloxi C1-4 ; - A representa un grupo alquileno Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb; - L representa, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd> o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos Re2¡ estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Ra> R y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno Ci-6; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(d-C6); Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno Ci-6; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6- tio-alquilo C1-6, alquiloxi Ci-6-alquilo Ci-6. fluoroalquilo C1-6, hidroxi- alquilo C1-6; Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de flúor y los grupos alquilo(Ci-C6), alquiloxi(Ci-C6), hidroxilo; - dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Rf representa un grupo alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6-alquilo C1-6, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1.4, cicloalquil C3.7-alqu¡loxi Ci.4-alquilo C1.4, hidroxi-alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6; R4 y 5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo(Ci-C6); - R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci -6; en el estado de base o de sal de adición de ácido.
2. Compuesto de fórmula general ( I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: - R2 representa un grupo alquilo C1 -4, cicloalquil C3-4-alquilo-C1 -4, alquiloxi C1 -4-alquilo C1 -4, fluoroalquilo C -4.
3. Compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: - R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo, metilamino, -NH2, metoxi.
4. Compuesto de fórmula general (I) según una cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: - R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
5. Compuesto de fórmula general ( I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno Ci - opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno C1 .7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb ; - L representa un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd, estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; - dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno C1 -6; - Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; - Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; - b y c pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; - Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3-7-alquilo 01-6, alquil C -6-tio-alquilo C^e, alquiloxi C -6-alquilo Ci-6, fluoroalquilo C^.e, hidroxi-alquilo Ci. 6Í - Rf representa un grupo alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C -6, cicloalquil C3-7-alquiloxi C1-4-alqullo 4, hidroxi-alquilo C1-6.
6. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno Ci-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb; - L representa un átomo de carbono sustituido con dos grupos Re2i estando los átomos de carbono de A y B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; - dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; - Rf representa un grupo alquilo(Ci-C6).
7. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno C1-7; - B representa un grupo alquileno d-7; - L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd; - Rd representa un átomo de hidrógeno; - Rei representa un grupo -NR4R5 donde R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-4, o bien Rei representa una monoamina cíclica que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes elegidos entre grupos alquilo Ci-6, hidroxi.
8. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - R2 representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo, metoxi-metilo, trifluorometilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo, metilamino, -NH2, metoxi; - la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, (R,S)-3-metilpiperazin-1-ilo, (R)-3-metilpiperazin-1-ilo, (S)-3-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-(isopropil)piperazin-l -ilo, 4-(ciclobutil)piperazin-1 -ilo, (R,S)-3- ( hidroxi metí l)-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetilpiperazin-1-ilo, c/'s-3,5-dimetilpiperazin-1 -ilo, (S)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (f?,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (R,S)- I , 4-diazabiciclonon-4-ilo, ( ?,S)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)- \o, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, 5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, 5-¡soprop¡l-hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-\\o, (R,S)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo; - R7 y R8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - R2 representa un grupo metilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno; La amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un 2,7-diaza-espiro[3.5]non-7-ilo, ( ?,S)-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo o 1 -oxa-4,9-diaza-espiro-undec-9-ilo; - R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno.
10. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: - R2 representa un grupo metilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; - la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa 4-(pirrolidin-1 -il)-piperidi n-1 -ilo o (R,S)-[1 ,3']bipirrolidinil-1 '-i lo ; - R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno.
II. Un compuesto de la fórmula general (I), según la reivindicación 1, elegido entre: - 2-Metil-6-piperaz¡n-1 -il-3-pir¡din-4-il-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 3-(2-Fluoro-pir¡din-4-il)-2-metil-6-piperazin-1 -il-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2,7,8-Tr¡metil-6-piperazin-1 -il-3-p¡ridin-4-il-imidazo[1 ,2-ó]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 2-Metoximetil-6-piperazin-1 -il-3-p¡ridin-4-il-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na ; - 2-Etil-6-piperazin-1 -il-3-pir¡din-4-il-imidazo[1 ,2-/)]p¡r¡dazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 2-Etil-6-piperazin-1 -il-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na ; - 2-lsopropil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2-lsopropil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na ; - 2-Ciclopropil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2-Ciclopropil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-(b]piridazina ; - 4-(2-Ciclopropil-6-piperazin-1 -il-imidazo[ ,2-b]piridazin-3-il)-piridin-2-ilamina ; - 2-Ciclopropil-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-6-piperaz¡n-1 -il-¡midazo[1 ,2-¿>]piridazina ; - 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-ciclopropil-6-p¡perazin-1 -il-imidazo[1 ,2-£»]piridazina ; - 2-lsobut¡l-6-piperazin-1 -¡l-3-piridin-4-il-¡midazo[1 ,2-¿>]pir¡dazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 2-Ciclopropilmetil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2-Ciclobutil-6-piperazin-1 -il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - (R, S)-2-Metil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿)]piridazina ; - (f?, S)-2-Metil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£»]piridazina ; - (f?,S)-2-Ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-/?]piridazina ; - (R,S)-4-[2-Ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-6]piridazin-3-il]-piridin-2-Mamina ; - (f?, S)-2-Ciclopropil-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-6]pindazina - (f?, S)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-ciclopropil-6-(3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina ; - 2-Metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-bjpiridazina ; - 2-Metil-6-((f?)-3-metil-piperazi.n-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ; - 4-[2-Metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ; - Metil-{4-[2-metil-6-((f?)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-yl}-amina; - 3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-metil-6-((f?)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ; - 2-Etil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina - 2-Etil-3-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-((/?)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2- b]pir¡dazina ; - 2-C¡clopropilmetil-6-((f?)-3-met¡l-piperazin-1 -il)-3-pir¡din-4-¡l-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2-C¡clopropilmet¡l-6-((R)-3-metil-piperaz¡n-1 -¡l)-3-(2-metil-pir¡din-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]pir¡dazina ; - 2-Metil-6-((S)-3-met¡l-piperazin-1 -¡l)-3-pir¡din-4-il-¡midazo[1 ,2-¿>]piridazina ; - 3-(2-Metoxi-pirid¡n-4-il)-2-met¡l-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina ; - 2-C¡clopropil-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -¡l)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ; - 4-[2-Metil-6-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ; - 2-Metil-6-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-3-pir¡d¡n-4-il-¡m¡dazo[1 ,2-£)]piridazina ; - 6-(4-Metil-piperaz¡n-1 -il)-3-p¡ridin-4-¡l-2-trifluorometil-imidazo[1 ,2- ¿>]piridazina ; - [4-(2-Metil-3-pir¡din-4-il-im¡dazo[1 ,2-/?]piridazin-6-il)-piperazin-2-il]-metanol ; - 6-(4-Etil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-¡m¡dazo[1 ,2-¿>]pir¡dazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 6-(4-Etil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 6-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 6-(4-lsopropil-piperaz¡n-1 -il)-2-rnetil-3-(2-rnet¡l-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- £>]piridazina ; - 4-[6-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-2-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-amina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 6-(4-Ciclobut¡ l-pipe raz¡n-1 -¡l)-2-metil-3-pirid i n-4-il-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ; - 4-[6-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-2-metil-¡midazo[1 , 2-¿>]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ; - 6-(3,3-Dimet¡l-p¡perazin-1 -il)-2-metil-3-(2-met¡l-p¡ridin-4-¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina ; -{4-[6-(3,3-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-met¡l-amina ; - 2-Cicloprop¡l-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 4-[2-Ciclopropil-6-(3,3-dimet¡l-piperazin-1 -il)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-3-¡l]-piridin-2-ilamina ; - 2-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -¡l)-3-(2-fluoro-pirid¡n-4-il)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina ; - 6-(c/'s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 6-(c/s-3,5-Dimet¡l-piperazin-1 -il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- ?]piridazina ; - 4-[6-(c/'s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-met¡l-imidazo[1 ,2-£»]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ; - {4-[6-(c/'s-3,5-Dimetil-piperazin-1 -il)-2-metil-im¡dazo[1 ,2-ti]piridazin-3-il]-piridin-2-il}-metil-amina ; - 2-Ciclopropil-6-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina ; - 4-[2-C¡cloprop¡l-6-(c/'s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-im¡dazo[1 ,2-( ]piridazin- 3- il]-pir¡din-2-¡lam¡na; - 6-(S)-Hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2- _j]piridazina ; - 6-(S)-Hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina ; - 6-( 1 S,4S)-2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-/b]piridazina ; - (f?,S)-6-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina y su hidrobromuro ( 1 : 1 ) ; - 4-[2-Ciclopropil-6-( 1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - (R, S)-6-(Hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5( 1 H)-il)-2-metil-3-(2-metil-pirid in- 4- il)-imidazo[1 ,2-ib]piridazina ; -6-Hexahidro-pirrolo [3, 4-c] pirro 1-2(1 H)-il-2-metil-3-pirid¡n-4-il-im¡dazo[1 ,2-¿)]piridazina ; - 6-Hexah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-¡l-2-metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]p¡ridazina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 4-(6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /-/)-il-2-metil-imidazo[1 ,2-¿>]piridazin-3-il)-piridin-2-ilamina ; - [4-(6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /-/)-il-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)-pirid¡n-2-il]-metil-amina ; - 2-Metil-6-(5-rnetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-piridin-4-il- imidazo[1 ,2-¿>]pirídazina ; - 2,7-Dimetil-6-(5-metil-hexah¡dro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-M)-3-piridin-4-il-irriidazo[1 ,2-bJpiridazina ; ( - 6-(-5-lsopropil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /-/)-¡l)-2-metil-3-pirid¡n-4-il-¡m¡dazo[1 ,2-6]p¡r¡daz¡na ; - 4-[6-(-5-lsopropil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-2-met¡l-imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-¡l]-piridin-2-ilamina ; - 6-Hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2( 1 H)-il-3-(2-metox¡-pir¡d¡n-4-il)-2-metil-im¡dazo[1 ,2-t>]piridazina ; - (f?,S)-2-Metil-6-(octah¡dro-pirrolo[3,4-ib]p¡r¡din-6-il)-3-pir¡din-4-¡l-¡midazo[1 ,2-í)]p¡r¡dazina ; - 6-(2,7-Diaza-esp¡ro[3.5]non-7-¡l)-2-met¡l-3-(2-metil-p¡ridin-4-¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na ; - (/?, S)-6-(2, 7-Diaza-espiro[4.5]dec-2-il)-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ; - 9-(2-Metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-ó]piridazin-6-¡l)-219-diaza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 9-[2-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- 9]piridazin-6-il]-2,9-diaza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 9-(2-Metil-3-piridin-4-¡l-imidazo[1 ,2-fc>]p¡ridazin-6-¡l)-1 -oxa-4,9-d¡aza-espiro[5.5]undecano y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 4-[2-Metil-6-(1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-il)-imidazo[1 ,2-£»]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina y su hidrocloruro (3: 1 ) ; - 2-Metil-3-p¡ridin-4-il-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 2-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il )-6-(4-p irro lid i n- 1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina ; - 4-[2-Metil-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina ; - (f?,S)-6-[1 ,3']Bipirrolidinil-1 '-il-2-metil-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina.
1 2. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula ( I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general ( lia) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1 y X representa un átomo de bromo o de yodo, con un compuesto de fórmula general (IVa) en la que R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y M representa un grupo trialquilestannilo, dihidroxiborilo o dialcoxiborilo.
1 3. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I ) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general ( I I) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1 con una mezcla de un derivado de piridina de fórmula general ( IVb) en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3), en presencia de cloroformiato de alquilo, para obtener un compuesto de fórmula (l lb) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1 y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3); b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (llb)obtenido en la etapa a) con orto-cloranilo en un disolvente.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en la que R2, R7, Rs> A, L, B son como se han definido de acuerdo reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general (IVc) (ivc) en la que R3 es como se ha definido de acuerdo con la reivindicación 1 y X representa un átomo de halógeno, en presencia de un catalizador, de una base mineral y en un disolvente polar aprótico.
15. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en estado de base o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en estado de base o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de desórdenes del sueño, trastornos del ritmo circadiano.
18. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) selon una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de los trastornos bipolares.
19. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades relacionadas con la dependencia de sustancias de abuso.
20. Utilización de un compuesto de fórmula general (I ) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades relacionadas con la hiperfosforilación de la proteína tau.
21 . Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células.
22. Utilización de un compuesto de fórmula general ( I ) según la reivindicación 21 , caracterizada porque las células son células tumorales.
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