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TW201000458A - Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists - Google Patents

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TW201000458A
TW201000458A TW098120596A TW98120596A TW201000458A TW 201000458 A TW201000458 A TW 201000458A TW 098120596 A TW098120596 A TW 098120596A TW 98120596 A TW98120596 A TW 98120596A TW 201000458 A TW201000458 A TW 201000458A
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TW
Taiwan
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fluoro
phenyl
methyl
dihydro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
TW098120596A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolay Khanzhin
Karsten Juhl
Soeren Moeller Nielsen
Klaus Baek Simonsen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
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Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
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Description

201000458 六、發明說明： 【發明之領域】 本發明係關於適用於治療（尤其治療精神病）的化合 物、包含該等化合物之組成物、及包含投予該等化合物之 治療疾病的方法。 【發明之背景】 目剞核准之抗精神病藥物具有降低大腦中之多巴胺 《 （dopamine )信號轉導的共同特徵。此係藉由多巴胺D2受 體结抗作用或部分促效作用實現。第一代抗精神病藥物（亦 稱為「典型」）通常與錐體外副作用有關，因此此等藥劑 之用途被削弱。第二代或「非典型」抗精神病藥物除對D2 受體具有親和力外，對血清素（serotonin )受體2A( 5-HT2A ) 亦具有親和力。一些#典型抗精神病藥物另外對5-HT2C、 5-HT6或5-HT7受體具有親和力。非典型抗精神病藥物引起 較少的錐體外副作用’但仍因體重增加及QTC作用而受牽 I 制。非典型藥物之實例為氯氮平（clozapine )、奥氮平 (olanzapine )及利培酮(risperidone ) ° 最近’已建議神經激肽（neurokinin )受體作為CNS疾 病之標靶（Albert，Opin. Ther. Patents » 14 » 142 1 -1 43 3，2004 )。神經激肽（或速激肽（tachykinin )) 為神經肽之家族，其包括P物質（SP )、神經激肽A( NKA )、 及神經激肽B ( NKB )。此等物質之生物作用主要藉由與 NK1、NK2、及NK3三種神經激肽受體結合且使其活化而 3 201000458 實現。儘管可能存在一些交叉反應性，但SP對NK1具有最 高親和力，且咸信其為NK1之内源性配位體，且NKA與 NK2，及NKB與NK3之間同樣如此。 NK3主要集中表現於包括以下者的區域：皮質區，諸 如額葉皮質、頂葉皮質及扣帶皮質；杏仁核，諸如基底核、 中央核及外側核；海馬體；及中腦結構，諸如腹側被蓋區、 黑質緻密部、及中縫背核（Spooren等人，TWziwre iieWew·?， 4，967-975 ’ 2005 ) 。NK3受體表現於多巴胺神經元，且 Spooren等人已提出NK3拮抗劑之抗精神病作用係藉由抑 制多巴胺性狀（dopamine tone )(尤其在D2受體處）結合 降低血清素性狀（serotonergic tone )(尤其在5-HT2A受，體 處）而介導。 己臨床上測試他奈坦（talnetant )及奥沙奈土曰 (osanetant )兩種結構上不同之NK3拮抗劑之抗精神病作 用，及尤其抗精神分裂作用。
他奈坦 奥沙奈坦 在臨床試驗中，證實奥沙奈坦優於安慰劑，尤其對精 201000458 神病之正性徵候（P〇SjtjVe Sympt〇ms )，亦即妄想 (delusions)、幻覺（hallucinations)及偏執 (paranoia) 161，2004，975-984 )。類似地，已在 臨床試驗中證明他奈坦改善精神分裂症患者之認知行為 (叹，6，717·721，2〇〇5 )。然而’兩 種化合物皆因不良藥物動力學及藥效學特性（包括不良溶 解性、不良生物可利用性、相對較高之清除率及不良血腦 屏障牙透性）而受阻（ reviews » 4，967-975，2005 ) 〇 f' ’ ' 此等結果支持NK3受體為治療（例如）精神病的有前景標 革巴之觀點’然而強調需要鑑別具有適當藥物動力學及藥效 學特性之化合物。 W095/32948揭示一系列喹琳衍生物，包括作為NK3 括抗劑之他奈坦。 最近，WO 2006/13 0080揭示具有如下核心組織之化合 物，
該等化合物據稱為NK3括抗劑；且WO 2006/050991 及WO 2006/05 0992揭示另外的喹琳羧醯胺衍生物，該等衍 生物據稱為NK3拮抗劑。 WO 2005/014575揭示下式之化合物： 5 201000458
乙醯基 其中R表系含N雜環’亦即吨°坐基、三11坐基及四°坐基。 最後，/ni/.,C/zew· "·㈣ 5 ’ 18B，304_306，1979 揭 禾對具有以下核心組織的化合物之合成的研究
在本申請案之優先權日後，WO 2008/13 1779已被公 開’其揭示以下一般結構的NK3拮抗劑：
其中R1代表在其他者外的烷基，且其中X代表具有至 少一個氮環原子的環狀部分。 201000458 【發明之概要] 本發明者已意外地發現某 NK3拮抗劑，其可原樣用於治 本發明之一具體實例係關於式 些異喹啉酮衍生物為有效的 療（例如）精神病。因此， 1化合物 R5
[I] 其中A代表N、CH或CR1 ;
各個Rl獨立地代表氫、Cm烷基、C2.6烯基、。2-6炔基、 院基、稀基 '部)u夹基、 :(〇) 〇-c“6烷基、c⑼_〇_。2 6烯基、_c⑼6炔基或 苯基’其中該苯基、C]_6烷基、C26烯基或C26炔基係視需 要地以個或多個選自鹵素、經基、_ Cu烧基、硝基、 C,-6烷氧基、和NR2R3的取代基取代； X代表氫、CN6烷基或_CRaRb_X，，其中X，代表具有5·6 個環原子的單環飽和部分，其中環原子之一係Ν且其中一 们或雨们另外的環原子可為選自Ν、〇和s的雜原子，其單 環狀環可β —個或多個取代基w取代，其中w係選自 烷基、C2·6烯基、C2.6炔基，或（ = 〇); 7 201000458
Ra與Rb各自單獨地 Y代表具有5·6個環原或函素； 等環原子係選自N、〇和；盆的雜芳香部分，其中Η個該 并稍合化，且其雜芳香部a 雜芳香部分可視需要地被苯 豆中^ 刀可以—個或多個取代基Ζ取代， 其中Ζ係選自Cl-6烷基、 經基U氧基、C1.6i=基、^块基、氣基、函素、 盥R3想沾 V元基 '和NR2R3 ;其中各個R2
與R獨立地代表氫、C c ,p . 基、C2-6烯基、c2_6炔基、羥基
Ll-6 k基、或鹵CN6烷基； 各個R4-R8和r9_r12獨立 甚、Γ .... 也代表氧、CK6烷基、c2-6烯 基 C2-6 块基、_ 素 ' NR2r3 气莫^ « R，經基、氰基、硝基、C"烷 乳土鹵C丨_6烷基或羥基Cy烷基； 及其醫藥上可接受鹽。 在一個具體態樣中，本發明# 玆μ 7 * 係關於式1之化合物及其醫 条上可接焚鹽’其用於治療。 在個具體態樣中，本發明# +λ 物及其醫藥上可接受鹽的組成物、。於醫藥包括式1之化合 ”在一個具體態樣中，本發明係關於治療方法，該方法 巴括將治療有效量的式I之化人 化0物及其醫藥上可接受鹽投 予需要其的患者。 债又I仅 之化合物及其醫 品 0 之化合物及其醫 在一個具體態樣中，本發明係關於式 藥上可接受鹽之用途，其係用於製造醫藥 在一個具體態樣中，本發明係關於式] 藥上可接受鹽，其用於治療疾病。 201000458 在本文中，「烷基」意指直鏈、 七圭丄々 「^ 支鏠及/或環狀飽和烴。 评吕之，「Cm烷基」意指 佃十乂加山 固2個、3個、4個、5 個、或ό個碳原子之如此 基、丙基、丁基、戊矣、己芙=之實例包括甲基、乙 ρ ^ 土己基、衣丙基、環丁基、環戊基、 核己基、2_甲基丙基、三級_ 丁基、及環丙基甲基。 \
-夭在本文中烯基」意指包含至少-個碳.碳雙鍵之非 =曰族的直鏈、支鏈及/或環烴。詳言之，「c“烯基」意 指具有2個、3個' 4個、5個或6個碳原子之如此煙。c“ 缔基之實例包括乙稀基、基、4烯基、丨_丁締基、 2~丁烯基、3-丁烯基、及環己烯基。 +在本文中，「炔基」意指包含至少一個碳-碳參鍵且視 需要亦包含一個或多個碳-碳雙鍵之非芳香族的直鏈、支鏈 及/或環經。詳言之，「CM炔基」意指具有2個、3個、4 口 5個或6個碳原子之如此烴。c2 _6炔基之實例包括乙炔 基、1-丙炔基、2-丙炔基、1_丁炔基、2-丁炔基、及3-丁炔 基。 在本文中，「鹵素」意指元素週期表第7族之成員， 例如氟、氣、漠及磁。 在本文中，「烷氧基」意指式-OR，之部分，其中R，表 $如上文所定義之烷基。詳言之，「C〗-6烷氧基」意指燒基 部分具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之如 此部分。 在本文中，鹵基烷基意指經一個或多個i素取代之如 上文所定義的烷基。詳言之，函基CU6烷基意指其中烷基 9 201000458 部分具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的部 分。i基烷基之一個實例為三氟曱基。 在本文中，醫藥上可接受的鹽包括醫藥上可接受的酸 加成鹽、醫藥上可接受的金屬鹽 '銨鹽及烷基化銨鹽。酸 加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。 適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、石粦 酸、硫酸、胺績酸、确酸及類似者。 適合的有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三 氟乙酸 '丙酸、苯曱酸 '肉桂酸、擰檬酸、延胡索酸、乙 醇酸、衣康酸、乳酸、曱績酸、馬來酸酸、蘋果酸、柰酸、 苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲 κ S夂乙崎酸、酒石酸、抗壞赢酸、帕莫酸（pamoic acid )、 雙亞曱基水揚酸、乙二磺酸 '葡萄糖酸、焦檸檬酸、天門 冬fe酸、硬脂酸 '棕摘酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、 麩胺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、茶鹼乙酸、以及8_ _基茶 鹼，例如8-溴茶鹼及類似者。醫藥上可接受的無機酸加成 鹽或有機酸加成鹽之其他實例包括j. pharm. Sci. 1977,66,2 (其係以引用的方式併入本文中）中所列的醫藥上可接受 的鹽。 金屬鹽之貫例包括链鹽、納鹽、钟鹽、旗鹽及類似者。
—級丁基-、四甲基銨鹽及類似者。 例包括錢、甲基-、二曱基-、三 —乙基-、正丁基_、二級丁基_、 在本文中，「環原子」意指構成環之原子，且環原子 10 201000458 係選自c、N、〇及s。舉例而言，苯及甲笨皆具有6個碳 作為環原子n定具有5個碳及1個I作為環原子。 在本文中’ 「單環部分」意指僅包含一個環 構。 X k結 在本文中，術語化合物之「治療有效量」意謂在包含 =予該化合物之治療干預中，足以治癒、減輕或部分抑制 私疋疾病及其併發症之臨床表現之量。足以實現此目的的 f為「治療有效量」。達成各目的的有效量將視疾病 或損傷之嚴重程度以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭 解，可使用例行實驗，藉由建造多值矩陣且測試矩陣中之 不同點而獲得適當劑量，且此均在受訓醫師一般技能内。 在本文中，術語「治療」意謂管理及照料患者以達抗 擊病況（諸如疾病或疾患）之目的。該術語意欲包括針對 患者罹患的指定病況的治療之完整範圍，諸如投予活性化 合物以減輕徵候或併發症、以延遲疾病、疾患或病況之進 展、以減輕或緩減徵候及併發症、及/或以治癒或消除疾病、 疾患或病況以及以預防病況，其中預防應理解為為了抗擊 疾病、疾患或病症之目的而管理及照料患者，且包括投予 活性化合物以預防徵候或併發症之發作。然而，預防性（防 止性）及治療性（治癒性）治療為本發明之兩個獨立的方 面。欲治療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。 【發明之§羊述】 在一個具體態樣中’本發明提供根據式I的化合物（即
II 201000458 本發明之化合物） R5
其中A代表n ' CH或CR1 ; 各個R1獨立地代表氫、CU6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、 -◦(〇)-(ν6 烷基、_c(〇)_c2 6 烯基、_c(〇)_c2-6 炔基、 'C(0)-〇_Cl-6 烷基、_c(〇)_〇_C2 6 烯基、_c(〇)_〇 C2 6 炔基或 求基’其中該笨基、Cl 6烷基、C2_6烯基或c2_6炔基係視需 要地以一個或多個選自鹵素、羥基、鹵C1_6烷基、硝基、 c]-6烷氧基、和NR2R3的取代基取代； 入代表氫、C〗·6烷基或_CRaRb_x，，其中χ，代表具有5_( 個％原子的單環飽和部分，其中環原子之一係N且其中一 2或兩個另外的環原子可為選自N、Ο和s的雜原子，其單 1 ^可、個或多個取代基w取代，其中W係選自c J 元基〜稀基、C“块基 '或(=〇); - 〇與R各自單獨地代表氫、-C：H3或鹵素； 等環5-6個環原子的雜芳香部分，其中"個諮 农项于係選自N、〇 . 且其雜芳香部分可以—個戈：雜芳香部分可被苯并稠合化 選自Cl俨其p 個或夕個取代基Z取代，其中 、c2-6烯基、c“炔基、氰基、鹵素羥基、c 12 201000458 地 烧氧基、C]_6鹵貌基、和.甘+ > ...^ R ，其中各個H2與R3獨立 代表風、C!.6烧基、c2fi嫌其〇 .,Γ 2·6烯基、Cw炔基、羥基Cl_6烷基 或鹵CU6炫基，· 各個R -R8和R、RI2獨立地代表氫、「 蛾 貌基、C2-6 基、c2-6 炔基、_素、2 w ,^ ^ 京NRR、羥基、氰基、硝基、C㈠烷 乳土、鹵C“烷基或羥基c“烷基； 及其醫藥上可接受鹽。 如此具有5-6個瑗渴工AA D„ , 展原子的早環飽和部分（其中環原孑之 一為N且其中一個或兩個另外的環原子可為選自N、0、S 的雜原子）之實例包括口底啡基、口比口各。定基、口米嗤口定基、口比 。坐°定基、㈣基、料基、與硫代味。林基。 •如此具t 5-6^環原子的雜芳香部分（其中卜4個該等 %原子係選自N、〇與S)之實例包括π夫喃基、派喃基、異 ^坐基、❹基、”基、姐七训三錢…塞吩基“塞 唾基、1Η-。比。坐基、1Η-咪峻基、π，3,4]。塞二哇基、嘆唾基、 聘唑基、異聘唑基、吡咯基、吡啶基、與吡啡基。 在一個具體態樣中，Α代表CH。 在一個具體態樣中，W代表CM烷基，諸如乙基、環 丙基、環丁基或環戊基。 土衣 在—個具體態樣中，X代表H、甲基或_CH2_X，，其中 X’代表選自哌畊基與吡咯啶基的單環部分，其中該扣产立 分可以一個或多個取代基w取代，其中w係 '〜曰Ll-6燒暮 和（=0)。尤其，X代表甲基。 土 在一個具體態樣中’ Y代表具有5_6個環原子 J濰芳香 13 201000458 部分’其+ 1-3個該等環原子係選— .…丹雜芳
香部分可以一個或多個取代基z取代，其令z係選自C 1基、氰基、鹵素Cm烷氧基 '和Nr2r3;其中各個R2與( r3獨立地代表氫或Cw烷基。尤其，y代表選自4Η_Π 2 二唑基、噻吩基、噻唑基、1Η_吡唑基、1Ή_咪唑基、[1 3 \ 嗟二唾基、嗟唾基、，坐基、異聘嗤基、。比略基:，其4] 或吡畊基的雜芳香部分。 卷、 ▽在一個具體態樣中，^8獨立地代表氯或 R代表鹵素且R4、R5、與R8代表氫。 、素尤其， 在一個具體態樣中’ R9-R12獨立地件主 其代表氫且R12代表齒素。戈表氫或i素。尤 在一個具體態樣中，本發明之化合 定 糸由式I，或I，，界 R1R1
1· R X Y ο 2 R1
R1 nj Π-- mu 其中R1代表烷基； x代表氫、c丨-6烷基或-ch2-x，，i丄 、 X ’代表娘啡基或 14 201000458 基，其中該。辰啡基或。比„各α定基一、 基w取代，i 一個或多個取代 具中W係遠自Cl-6烷基和（=〇); 其中γ代表具有5-6個環原子的雜 個該等環；^ _ ”方香祁分，其中i_4 I原子係遠自N、〇和S，豆雜 地被笨并_0 ^ ”方日的部分可視需要 取代，龙中7椋.H ό 刀了以—個或多個取代基Ζ '、中ζ係選自Ci 6烷基、 烷氧基、c ^ ^ A , 2， 基_素、羥基、cN6 匕1-6 _烷基、和NR2R3 代表氣或C “烧基； /、中各個…3獨立地 各個R4-R8和R9_RU獨立地
Cl_6齒烷基； 戈表乳、齒素c〗_6烷氧基或 及其醫藥上可接受鹽。 在一個具體態樣中，盆φ太a J，，界定發明之化合物係由式I’或 I界…丨代表乙基、環丙基、或環丁基。 在一個具體態樣中，兑中太 T,, R { t月之化合物係由式r戋 I界定’R1代表乙基、環丙基 ' 次 美，諸上田且.VL 飞长丁基，x代表CN6烧 暴诸如甲基，Y代表具有5 .- 畏原子的雜芳香部分，皇 中_4個該等環原子係選自n、〇 $ c θ〜◦和S，且其雜芳香部分可 以一個或多個取代基z取代，其中 j. w 係k自C〗_6炫基、氰 基、南素經基、b貌氧基、、南 各個立地代表氫或^ ’其中 虱或i素，·且R9-R】2獨立 衣 齒素且“、……風或齒^尤其^代表 r^ 代表表氫且π代表 齒素。尤其，γ代表選自4ίί「I 9 衣 其、m u * [，2,4]三唑基、噻吩基、噻唑 基IH-t坐基、1H-咪唑其、n 土 ，，4]σ塞二π坐基、嗟唾基、聘 15 201000458 °坐基、異聘°坐基、°比略基、α比咬基、或°比啡基的雜芳香部 分。 在一個具體態樣中，本發明之化合物係選自包括以下 者的列表 la 3 -甲基-1-側氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 lb 3 -曱基-1-側氧基-2-[1,2,4]三唑-4-基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺 lc 3 -甲基-1-侧氧!基-2-α塞吩-3-基-1,2-二鼠-異11奎琳-4 -竣酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 2a 8 -氣-3-曱基-1-侧氧基-2-α比〇定-3-基-1，2 -二鼠-異0查嚇 - 4 _ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2aa 8-氟-3 -曱基-2-(5 -甲基-異聘唑-3-基）-1-側氧基-1,2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ab 8-氟-3-曱基-2-(5-曱基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-1-側氧基 -1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2ac 8 -氣-3-曱基-1 -側氧基-2-°比°各-1-基-1,2 -.一鼠-異唾嚇 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ad 8 -氣-3-甲基-2-(5-曱基-°塞。坐-2-基）-1 -側氧!基-1，2-—氮- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2ae 2-(3-氣基-α塞吩-2-基）-8 -氣-3-曱基-1-側乳基-1,2 -.一鼠- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2af 8-氟-2-異腭唑-3-基-3-曱基-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹啉 16 201000458 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2 b 8 -氣-3 -甲基-1 -側氧基-2 -α比σ定-2 -基-1，2 -二鼠-異哇嚇 - 4 _ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2c 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-吡啡-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4- 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2d 2-(6 -氣-σ比咬-3-基）-8 -鼠-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氯-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2e 8-氟-2-(6-甲氧基比啶-3-基）-3-曱基-1-侧氧基-1,2-二氫- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2f 2-(2-胺基-0比。定-3-基）-8 -鼠-3-曱基-1-侧氧基-1，2-二鼠-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2j 8-氟-2-(2-氟-。比啶-3-基）-3-曱基-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2k 8 -氣-3-曱基-1 -側氧基- 2-^ °定-5-基-1,2 -二鼠-異啥琳-4_ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 21 8-氟-3-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基）-1-侧氧基-1,2-二氫-異 啥琳-4-竣酸[(S)-壞丙基-(3 -氣-本基）-曱基]-S&胺 2m 8-氟-3-曱基-2-(2-甲基比啶-3-基）-1-侧氧基-1，2-二氫- 異啥琳-4-缓酸[(S)-i^丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酿·胺 2n 8-氟-2-(6-氟-吼啶-3-基）-3-曱基-1-侧氧基-1，2-二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2〇 8-氟-3-甲基-2-(4-曱基-吼啶-3-基）-1-側氧基-1，2-二氫- 異嗤琳-4 -叛酸[(S)-i哀丙基-(3 -氣-苯基）-甲基]-隨胺 2p 8-氟-3-甲基-2-(5-曱基-吡啶-3-基）-1-側氧基-1,2-二氫- 17 201000458 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2r 8-氟-3 -甲基-2-(4-曱基-噻唑-2-基）-1-侧氧基-1,2-二氫-異 啥琳-4 -竣酸[(S)-i^_丙基- (3 -亂-苯基）-曱基]-酿胺 2s 2-(1，3-二曱基-1H-。比唑-4-基）-8-氟-3-曱基-1-側氧基-1，2- 二氮-異α查琳-4-缓酸[(S)-^丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酿胺 2t 8-氟-3-曱基-2-(2-曱基-咪唑-1-基）-1-側氧基-1,2-二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2u 8 -氣-3-曱基-1-側乳基-2- [1，2,4]二。坐-4-基-1，2 -二鼠-異0查 σ林-4 -缓酸[(S)-環丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酿胺 2v 2-(5 -乙基-[1,3，4]噻二唑-2-基）-8-氟-3 -甲基-1-侧氧基 -1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2w 8 -氣-3-曱基-1 -側氧基-2-°塞σ坐-2-基-1，2-二氮-異啥嚇 -4_ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2χ 2-(1Η-苯并咪唑-2-基）-8-氟-3-甲基-卜側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2y 2-(3,5-二曱基-[1,2,4]三唑-4-基）-8-氟-3-甲基-卜側氧基 -1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2z 2-(2,5-二曱基-2H-°比唑-3-基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 3a 8 -氣-3-曱基-1 -側氧基-2-°比σ定-3 -基-1，2-二鼠-異啥°林-4_ 羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 3b 8 -氣-3-曱基-1-侧氧基-2 -0比啡-2-基-1,2 -二鼠-異0奎琳-4 _ 18 201000458 羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 3c 8-氟-3 -甲基-2-(5 -甲基-異聘唑-3-基）-1-側氧基]，2-二氫- 異喹啉_4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]_醯胺 3d 8-氟-2-(6-羥基-吡啶-3-基）-3-甲基-1-側氧基-12-二氫- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）_甲基]-醯胺 4a 8 -氟-3-曱基-1 -側氧基-2-。比啶-3-基-1，2-二氫-異唾淋-4- 羧酸（（S)-環丁基-苯基-甲基）-醯胺 5a 8 - H -3 -甲基-1-側氧基-2-吼°定-3-基-1,2-二氫-異唾啉-4- 叛酸[(S)-環丙基- (3,4-二說-笨基）_曱基]_酸胺 5b 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-。比啶-3-基-1，2-二氫-異喹啉-4- 缓酸[(S)-環丁基- (4 -氟-苯基）_甲基]_醯胺 5c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啶_3_基_1，2_二氫-異喹啉_4_ 叛酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基）_曱基]_醯胺 6£|3-(4-二級-丁基-哌啡-1-基曱基）_8_氟_1_侧氧基_2_吡啶 -3-基_1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)_環丙基_(3_氟_苯基）_曱 基]-醯胺 65 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶_1_基甲基）_2_吡啶_3_ 基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)_環丙基_(3_氟_苯基）_甲基]_ 醯胺 7a 4-({[(S)-環丙基_(3_氟-苯基）_甲基]•胺基卜甲基卜乙恥二 氟-3-甲基-2-吼。定-3-基-2H-異喹啉 5d N'-(3-甲基小側氧基n定_3_基]，2_二氫-異喹琳冰幾 基）-N-苯基-肼羧酸甲醋 7b 7,8-二氣-31基·卜側氧基_2_。比啡_2•基二氫-異啥啉 19 201000458 -4-叛酸[(S)_環丙基& “ 5e8-氟-3-甲I 瑕*·本基）-曱基]-醯胺 卷' 1 -侧氧其1 羧酸[(S)-環丙義 、丞-2-°比啶-3-基_1，2_二氫-異喹啉-4- 5f 8-氟-3-甲| (3’5-—氧·笨基）-甲基]-醯胺 卷-1 -側氧其〇 , 羧酸[(S)-環丙義 土 - ~σ比σ定-3 -基-1,2-二氫-異喧琳-4- 7c 6,8-二龜7 (4氣-笨基）·曱基]-醯胺 取· - j -曱義 1 -4-羧酸[(8)_環 土 -側氧基-2-°比啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉 3e2-(6-';臭_。比〜土（3_氣-苯基）_甲基]-酸胺 疋口疋-3 -基）8 一 啉-4-羧酸「以、 土 _ •氟·3_曱基_卜側氧基-1,2-二氫-異喹 ί V Ο J ~j~· hg 8-氟-3、甲義2 土'(3·氟笨基）-甲基]-醯胺 氫-異喹D林-4 # & (1_曱基_1Η_吡唑_3_基卜1-側氧基-1，2 —二 8-氟-3-甲| 、丙基-(3_氟-苯基）_曱基]-醯胺 τ Ι-2-(ι_ 甲其 氫-異喹啉_4获& 土 ·1Η_吡唑-3-基）-1-側氧基-1，2-二 斗·竣酸[(S)_产丁並 8a 8-羥基_3_ 衣 土 _(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 甲基-1、侧羞其 -4-羧酸[(s)严 土 -σ比口定-3-基-1，2-二氫-異口奎琳 此外，;兩基_(3·ι笨基）-甲基]-醯胺。 承發明之彳卜人 上可接受的、'☆ b 0勿可以非溶劑合形式和以與醫藥 J ^合劑（諸如水、 劑合形式存在。— G醇及其類似物）所形成的溶 式被認為邀# + 又而5 ，對於本發明之目的，溶劑合形 '、非〉谷劑合形式等效。 本發明之化合物可且 任何光學展m —個或多個不對稱碳且意欲使 # ^ (亦即對映異 呈經分離, 、稱物或非對映異構物）（其 、 、，、·屯的或經部分纯彳卜％ 物，包括外砘化的光學異構物及其任何混合 1, ^ , Ρ立異構物之混合物）均被包 括於本發明之範圍内。 均被匕
匕/' 虽A表示CH或CR1時，A 20 201000458 可成為產生兩種光學· Jg_綠_ & / η ^ 裡尤予異構物（R形式及s形 心。在-具體實例中，本發明之化合物具有”：千 在一特定具體實例中，本發明之化 " 以下Rf對構型，A為CH 在A周圍具有 Γ\〇
R8 ΝΗ R5
,本文中，應理解當明確說明對映異 ^物係呈對映異構過量，例如基本上呈純形式。因此，本 =明，-個具體實例係關於具有至少6〇%、至少7〇%、至 二8〇/°、至少85%、至少9〇%、至少96%，較佳至少98% 的對映異構過量的本發明之化合物。 #外消旋形式可藉由已知的方法解析為光學對映體，例 如精由以光學活性酸使其非對映異構鹽分離，並藉由以驗 :理而釋放光學活性胺化合物。另一個解析外消旋體成光 :對映體：方法係基於光學活性基質賴斤。本發明之化 合物亦可藉由形成非對映異構衍生物而解析。可使用用於 解析光學異構物的其他方法（其等為熟習此項技術者已知 的）。如此方法包括彼等由j. Jaques、A. c〇Uet& s %…η 在 Enanti〇mers, Racemates,㈣ Res〇iuti〇ns”， and S〇ns，紐約（1981)中所揭示者。光學活性化合物亦 光學活性起始物質製備。 《 此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環 、統 21 201000458 時，可形成幾何異 分離、純的或部分 括於本發明之範圍 可形成幾何異構物 範圍内。 構物。意欲使任何幾 純化的幾何異構物， 内。同樣地，具有受 。意欲使此等異構物 何異構物（其呈經 或其混合物）均包 限旋轉的鍵的分子 亦包括於本發明之 匕外土本發明之某些化合物可以不同的互變異構形式 '、且思欲使本發明之化合物所能形成的任何互變異構 形式均包括於本發明之範圍内。 除上文所討論的精神病及精神分裂症之外，NK3受體 拮抗劑已被指出與多種疾病有關。Langlois等人在 义…隱知.rAer·，299 , 712-717，2001中推斷NK3拮抗 劑-般可應用於CNS疾病中，且尤其可應用於焦慮及抑變 症。Yip 等人在 5r j ，122，715_722，MW 中進一步 指出NK3結抗劑與各種各樣的大腦功能（諸如皮質處理、 學習及記憶、神經内分泌及行為調節）有關。其他研究已 展示NKB及NK3受體與疼痛有關，且NK3拮抗劑具有抗 疼痛感 受及止痛功效 （Fioramonti ， Neurogastroenterol.Motil. > 15 ，363-369，2003 ) 。Mazelin 等人在h/e 5W.，63，2 93 -3 04，1 99 8中展示NK3拮抗劑在 腸發炎有功效且推斷如此拮抗劑可用於治療腸躁症 (irritable bowel syndrome，IBS )。此外，在活體内模型 中已證明NK3拮抗劑適用於治療氣道相關疾病，諸如氣 喘、氣道過度反應、咳嗽 '及支氣管收縮。（Daoui， dw.Cr". Care Med.，158，42-48，1998 )。Maubach 22 201000458 等人在 iVew rose/. ’ 83’ 1047-1062’ 1998 中展示 NKB 及 激動劑senktide增加癲癇樣放電之頻率及持續時間，且因此 推斷NK3拮抗劑具有抗痙攣潛力。最後，Kemel等人在 ，22，1929-1936 ’ 2002 中建議使用 NK3 拮抗劑 治療帕金森氏症（Parkinson’s Disease )。 因此，臨床、臨床前、活體内及試管内研究均支持NK3 受體拮抗劑適用於治療各種疾患，包括精神病、精神分裂 症、抑鬱症、焦慮、認知損傷、肥胖、阿兹海默氏症 f ' (Alzheimer’s disease )、帕金森氏症、疼痛、痙攣、咳嗽、 氣喘、氣道過度反應、微血管過敏（micr〇vascular hypersensitivity )、支氣管收縮、腸發炎及發炎性腸病 (inflammatory bowel syndrome)。 精神分裂症可被分為幾個亞群。妄想型（paran〇id type ) 的特徵為妄想及幻覺且缺少思考性疾患（thought disorder)、解組行為（disorganized behavior)及情感平版 ( (affective flattening)。解組型（disorganized type )，其 在ICD中亦稱為「青春型精神分裂症（hebephrenic schizophrenia)」，其中思考性疾患及情感平版共同存在。 梟張型（catatonic type )，其中明顯的精神運動障礙 (psychomotor disturbances)是清楚可見的，且徵候可包括 緊張性木僵（catatonic stup〇r )及蠟曲現象（ flexibility)。未分類型（undifferentiated type)，其中存 在精神病徵候但尚未符合妄想型、解組型或緊張型之標 準。精神分裂症之徵候自身通常以三大類型表現，亦即正 23 201000458 性' 負性及認知性傲ϋ 被候。正性徵候為彼等表現「過度」正
常經驗者，諸如幻謦月令A 見及妄想。負性徵候為彼等患者受缺乏 正常經驗所苦者，諸士也 ° 决感缺乏（anhedonia )及缺少社會 互動。認知徵候传關^ ν ΛΙ 係關於如神分裂症中之認知損傷，諸如缺 少持續注意力及在作丰中 , 作决疋的缺陷。目前的抗精神病藥物在 治療正性徵候中相去忐从 相田成功，但對於負性及認知徵候而言頗 較不佳。與此相及，w n U , ΝΚ3扰杬劑已被臨床上顯示會改善精 神分裂症中之正性與負性徵候兩者（Am，⑹， 975 984 204] ’且根據以上的討論，亦預期其等亦會對認 知徵候發揮作用。 認知損傷包括於認知功能或認知區域（例如工作記 憶、注意力及警覺力、語文學習及記憶、視覺學習及記，°、 推理及問題解決（例如執行功能）、處理及/或社會認知之 速度）的哀退。尤認知損傷可表明於注意力的不足、 解組的思#、思考緩慢、於理解的困難、差勁的注、 問題解決之損傷、差勁的記憶力、 " %表現想法的困難及/或 於整合想法、感覺及行為的困難 '或 困難。 戈於她相關想法的 在一個具體態樣中 明之化合物。 在一個具體態樣中 的疾病的方法·精神病 本發明係關於適用於治療之本發 本發明係關於治療選自由以下者 精神分裂症；類精神分裂性疾患
Schizophreniform disorder ) ;八歹』法、 刀淚情感性疾患 schizoaffective disorder );妄想型疾患（delusi〇n: 24 201000458 disorder );短砌掉# '^月仲病性疾患（brief psychotic disorder); 共有型精神病性应s / , ' /六’以 I shared psychotic disorder ) ，·導因於 ：!又西子狀况的精神病性疾患（psyA〇tic dis〇rder);物質 或樂物誘發性精神病性疾患（古柯鹼、酒精 '安非他命等 等）；類分裂性人格疾患、（schiz〇idpers〇naIitydis〇rder); 分裂病性人格疾串Γ 、〜I schizoptypal personality disorder);與 重度憂鬱症（’·。Γ dePression )、雙極性疾患（bipolar dlS〇rder )阿錄海默氏症或帕金森氏症有關的精神病或精 神刀裂症’重度憂蠻症；一般焦慮疾患（anxiety disorder); 雙極性疾患（維持治療、復發預防與穩定）；狂躁（mania); 輕躁狂（hyP〇mania);認知損傷；ADHD;肥胖；食慾減 低；阿兹海默氏症；帕金森氏症；疼痛；痙攣；咳漱；氣 喘；氣道過度反應；微血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞 性肺臟疾病;尿失禁;腸發炎;創傷後壓力疾患(post tramatlc stresscWder);癡呆；老年的激動與譫妄（純η職）； 與發炎性腸徵候群，該方法包括將治療有效量％ &本發明 之化合物投予需要其的患者。 在-個具體態樣中’本發明係關於治療精神分裂症之 方法，該方法包含將治療有效量的本發明之化合物投予· 要其的患者。尤其’該治療包括治療精神分裂症之正性= 負性及/或認知徵候。 在—個具體態樣中，本發明係關於治療認知指傷 法’該方法包括將治療有效量的本發明之化合物 其的患者。尤I ’該認知損傷以在工作記憶、注意力及链 25 201000458 視覺學習及記憶、推理及問題解 理及/或社會認知之速度衰退而表 覺力、語文學習及記憶、 決（例如執行功能）、處 現。 典型及非典哎丨# # ϋ 抗知神病藥物（尤其D2拮抗劑）之抗精 神病功效，係經由抑制突觸後D2受體而發揮。’然而，突觸 前D2自受體亦受投予此等化合物引起多巴胺神經元衝動頻 L(flnngme)增加的影響，其（實際上）抵消抗精神病 效用ί曰加的衝動頻率—直持續至突觸前自受體之功效 被阻斷^去極化阻斷）丨止，其通常在以典型或非典型抗 精神病藥物長期治療大約3週後。此模型解釋當起始拮 抗劑治療時’通常可見到臨床效果至多達3週之延遲。㈣ 拮抗劑似乎會抑制由藉著D2拮抗劑引起之突觸前D2自受 斤）ι ‘的在夕巴胺神經元衝動的增加，因此預期組合投 予NK3拮杬劑及D2拮抗劑會使臨床功效更快顯現。此外， 已知D2拮抗劑會增加促乳素（pr〇lacHn)水平，其可導致 嚴重副作用，諸如骨質疏鬆症。已知NK3激動劑會使促乳 素增加，由此可推論NK3拮抗劑會降低增高的促乳素水平 (亦即，使促乳素水平正常化）。因此，組合使用nk3拮 抗劑及D2拮抗劑可解決一些與D2拮抗劑投予有關之安全 問題。同樣地，NK3拮抗劑可與以下標的之一或多者的幹 抗劑/反向激動劑/負性調節劑/部分激動劑一起投予：多巴胺 D2受體、多巴胺D3受體、多巴胺D4受體 '磷酸二酯酶 PDE10、血清素5-HT1A受體、血清素5-HT2A受體、血清 素5-HT6受體、腎上腺素阿伐2受體、大麻第1型受體、 26 201000458 組織胺H3受體、環加氧酶、鈉通道或甘胺酸轉運蛋白 GlyTl ;或與以下標的之一或多者的激動劑/正性調節劑/部 分激動劑一起投予··企清素5-HT2C受體、KCNQ通道、 NMDA受體、AMPA受體、煙鹼阿伐_7受體、蕈毒鹼 受體、簟毒鹼M4受體、代謝性麩胺酸受體mG】uR2、代謝 性麩胺酸受體mGlUR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體。 本發明之化合物與其他抗精神病化合物（諸如D2彳^抗 劑、D2部分激動劑、PDE1 〇拮抗劑、5_HT2A拮抗劑、= 拮抗劑或KCNQ4拮抗劑）之如此組合投予可為相繼或相伴 進行。D2拮抗劑或部分激動劑之實例包括氟哌啶醇 C haloperidol )、氯丙啡（chIorpromazine )、舒必利 (sulpirid)、利培酮、齊拉西酮（ziprasid〇n)、奥氮平、 喹硫平（quetiapin)及氯氮平。 在一個具體態樣中，本發明之化合物係以每日約〇.〇〇1 mg/公斤體重至約100 mg/公斤體重之量投予。尤其，每日 劑量可在每曰0.01 mg/公斤體重至約5〇 mg/公斤體重的範 圍内。確切劑量將取決於投予之頻率及模式、欲治療個體 之性別、年齡、體重及一般狀況、欲治療病況之天性及嚴 重程度、欲治療之任何併發症、所欲的治療功效及彼等熟 習此項技術者已知的其他因素。 成人的典型口服劑量會在丨-⑺⑼mg/天本發明之化合
物的範圍内，諸如L500 mg/天，諸如卜⑽天或U 瓜§/天。 在一個具體態樣中’本發明係關於本發明之化合物在 27 201000458 製造用於治療選自以下 病；精神分裂症；類件^丙的醫樂品之用途：精神 妄想型疾患；短“=;:疾患；分裂情感性疾患; 導因於-般醫學狀況的''’共有型精神病性疾患； 精神病性疾患（古柯驗’、二&疾患’物f或藥物誘發性 性人格疾'…裂=人:：，安:他命:等）；類分裂 疾患、阿兹海默氏症_ U〜、重度憂#症、雙極性 列广 次帕孟森氏症有關的精神病戈精神八 :重度憂.症…般焦慮疾患；雙極性 療、復發預防與穩定） 疾患（維持治 肥胖；食慾減低；阿茲海二二::損傷;A_; 獻 氏症，帕金森氏症；疼痛； '處 二·，^;氣喘；氣道過度反應；微血管過敏；支氣管收 ^沒性阻塞性肺臟疾病；尿失禁；腸發炎；創傷後麗力 一癡呆；老年的激動與譫妄；與發炎性腸徵候群。 j在—個具體態樣中，本發明係關於本發明之化合物在 製造用於治療精神分裂症之醫藥品的用途。尤其，該治療 包括治療精神分裂症之正性、負性及/或認知性徵候。’、 在—個具體態樣中，本發明係關於本發明之化合物在 f造用於治療認知損傷之醫藥品的用途。尤其，該認知損 傷以在工作記憶'注意力及警覺力、語文學習及記憶、視 覺學習及記憶、推理及問題解決（例如執行功能）、處理 及/或社會認知之速度衰退而表現。 在—個具體態樣中，本發明係關於本發明之化合物， 其用於治療選自以下者的疾病：精神病；精神分裂症；類 精神分裂性疾患；分裂情感性疾患·，妄想型疾患；短期精 28 201000458 神病性疾患；共有型精神病性疾患；導因於 的精神病性疾患；物質或 又西干狀況 驗、酒精、安非他命^誘發性精神病性疾患（古柯 性人格疾患；與重類分裂性人格疾患，·分裂病 或帕金森氏症有關的精神= 阿兹海默氏症 -般焦慮疾患;雙極二 奸.… 疾患（維持治療、復發預防與穩定）； 海默氏症；帕全森氏二皮 胖；食慾減低；阿兹 μ正巾白至林氏症，疼痛；”；咳漱 過度反應；微血管過敏 而’乳道 病；尿失林腊路火 又札“欠鈿，反性阻塞性肺臟疾 ίμ 創傷後壓力疾患；癡呆；老年的激 動舁譫妄，與發炎性腸徵候群。 在-個具體態樣中’本發明係關於本發明之化合物， 其用於治療精神分裂症。尤其，該治療包括治療精神分裂 症之正性、負性及/或認知性徵候。 在-個具體態樣中，本發明係關於本發明之化合物其 :於治療認知損傷。尤其，該認知損傷以在工作記憶、注 思力及警見力、語文學習及記憶、視覺學習及記憶、推理 及問題解決（例如勃；# At、 t 力月b )、處理及/或社會認知之速度 衣退而表現。 本發月之化合物可以單劑或多齊j呈純的化合物單獨投 予或與醫藥上可接受的載劑或賦形劑一起投予。根據本發 明的醫藥組成物可根據彼等諸如Remmgt〇n :❿W and Practice 〇f Pharmacy ’第 19 版，^贿〇 編，偷仏 PubHslnng Co·’ Easton，PA, 1995 中所揭示之習知技術， 29 201000458 以醫藥上可接φ 、 賦形劑調配。θ或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及 醫藥組成版·5Γ 如口服 '直腸、/ 1由任何適合的途徑（諸 妳皮、腦、、也内V Q '肺部 '局部（包括頰部及舌下）、 、-•工反細池内、腹膜内、昤、音B 4 内、鞠内、靜脈内Η 农 腸（包括皮下、肌肉 摩睁解_佳的 ）途徑）投予，較佳為口服途徑。 應目緊解#乂佳的途徑纟 ^ #、Λ & 、决於欲治療之個體的一般狀況及年 齡、欲治療病況之天性及所、g娌 大性及所遥擇之活性成份。 囊 當 :口服投予的醫藥組成物包括固體劑型，諸如勝 # ^ d 夂形叙、散劑及顆粒劑。若適 其荨可以包衣製備。 用於口服投予之液體劑型包括溶液 糖漿及酏劑。 心予汉 、'用=非經腸投予之醫藥組成物包括無g水性及非水性 y /主::…夜’刀散液、懸浮液或乳液以及在使用前於無菌 可注射洛液或分散液中復水之無菌散劑。 〃他適合的投予形式包括栓劑'喷霧、軟膏'乳霜、 凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。 Θ合宜地，本發明之化合物係以含有、約〇1纟5〇〇 mg的 量的該專化合物（咕i ^ . 。物（4如 150mg、2〇〇mg4 25〇mg的本發明之化合物）的單位劑型 投予。 對於諸如靜脈内 '鞘内、肌肉内及類似投予的非經腸 途徑而言，典型劑量約為口服投予所採用的劑量的一半。 30 201000458 對於非經腸投予而言，可採用本發 水溶液、丙二醇水溶 ：月之化合物在無菌 油中的溶液。若+ 、 7浴液或芝麻油或花生 釋劑首先使得與:理食:：二夜應：合地緩衝且液體稀 於靜脈内、肌肉内、由下β ^ 。水冷液尤其適 性介質均可輕易二二:：膜内投予。所採用之無菌水 獲得。 4由㈣m項技術者已知的標準技術 f 適合的醫藥载劑包括惰性固體稀 水溶液及各種右Λ a 士， 丹凡a 無囷 alh、一劑。固體載劑之實例為乳糖、白土(terra al…蔑糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、：:a 膠、緙护舻赶 是舶果私、阿拉伯 曰-夂、、硬脂酸及纖維素之低碳烷 之實例為糖漿、菲决、上执f 履脰戟劑 胺、聚氧乙稀及广 鱗脂、脂肪酸、脂肪酸 i 又的載劑而形成之醫藥組成物接著係以適於所揭示投予 逆I之各種劑型輕易投予。 適於口服投予之本發明調配物可呈不 f劑）’其各自含有預定量之活性成份，且^ =適合的賦形劑。此外，口服可用調配物可呈散劑或顆 …JC性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包 油包水液體乳液的形式。 人 *若將固體載劑用於口服投予，製劑可為錠劑，例如以 散劑或丸劑形式置於硬明膠膠囊中’或其可呈片劑或菱形 錠形式。固體載劑之量可變，但一般會為@ 25爪“約1二 若使用液體載劑，製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊 31 201000458 或無菌可注射液體（諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液） 的形式。 錠劑可藉由混合活性成份與一般佐劑及/或稀釋劑隨後 在習知製錠機械中壓縮混合物而製備。佐劑或稀釋劑之實 例包括：玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、 乳糖、膠、及其類似物。可使用一般用於諸如著色、調味' 防腐等如此目的的任何其他佐劑或添加劑，其限制條件為 其專與活性成份相容。 … 在一個具體態樣中，本發明係關於包含本發明之化合 物以及第二抗精神病劑的醫藥組成物。在一個具體態樣 中，該第二抗精神病劑係選自以下標的之拮抗劑/反向激動 劑/負性调節劑/部分激動劑：多巴胺D2受體、多巴胺⑴ 文體、多巴胺D4受體、磷酸二酯酶pDE1〇、血清素5·ΗΤ以 受體、血清素5-ΗΤ2α受體、血清素5_ΗΤ6受體、腎上腺素 阿伐2文體、大麻第丨型受體、組織胺Η3受體、環加氧酶、 鈉通道或甘胺酸.轉運蛋白GlyT1;或選自以下標的之激動劑 /正性調節劑/部分激動劑：血清素5_HT2c受體、kcnq通 道、NMDA受體、AMPA受體 '煙驗阿伐_7受體、輩毒驗 Μ 1文體、簟毒鹼M4受體、代謝性麩胺酸受體mGluR2、代 謝性麵胺酸受體mGluR5、多巴胺m受體或多巴胺D5受 體。在一個具體態樣中，該第二抗精神病劑係選自典型抗 精神病藥物、非典型抗精神病藥物、D2拮抗劑、部分D2 激動劑、PDE10拮抗劑、5_HT2a拮抗劑、5_ΗΤ6拮抗劑及 KCNQ4拮抗劑，且尤其為非典型抗精神病藥物、D2拮抗 32 201000458 d :刀D2激動劑。如此抗精神病藥物之特殊實例包括氟 派咬醇、氣丙啡、舒必利、利培酉同、齊拉西酮、奥氮平、 喹硫平、及氯氮平。 在一個具體態樣中，本發明係關於一種醫藥套組，其 包括包括本發明之化合物的容器及一包括抗精神病藥物 的刀開的奋益，該抗精神病藥物為諸如典型抗精神病藥 物、非典型抗精神病藥物、以下標的之-或多者之拮抗劑/ 反向激動』/負性調節劑/部分激動劑：乡巴胺D2受體、多 巴胺D3又體、多巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清 素5 HTlA又體、血清素5_HT2a受體、血清素5_HT6受體、 腎上腺素阿伐2受體、大麻第1型受體、組織胺H3受體、 %加氧酶、鈉通道或甘胺酸轉運蛋白GlyT1 ;或具有以下標 的之一或多之者激動劑/正性調節劑/部分激動劑：血清素 5-HT2C文體、KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體、煙 釦阿伐-7文體、蕈毒鹼M丨受體、蕈毒鹼M4受體、代謝性 麩胺&爻體mGluR2、代謝性麵胺酸受體mGluR5、多巴胺 D1受體或多巴胺D5受體。 如此抗精神病藥物之特殊實例包括氟哌啶醇、氯丙 明1、舒必利、利培酮、齊拉西酮、奥氮平、喹硫平、及氣 氮平。 本文引用之所有參考文獻（包括出版品、專利申請案 及專利案）之完整内容均以引入的方式納入，且至如各參 考文獻被個別且特定指出以引入的方式納入且其完整内容 於本文中闊明相同的程度（至法律允許之最大程度），而 33 201000458 無論本文別處作出的牯宏 在描述本發明的前後文中使 , 的特疋文獻之任何單獨提供的納入 Τΐ. ^ rn -U « μ 用的術語 」及「該 厂 ?獅示詞應解釋為涵蓋單數及複數兩者，除非二 外…後文明顯矛盾。舉例而言，除非另外說明’短 語「該化合物」岸理觫盔立 Μ 特定描述的方面解“指本發明之Μ「化合物」或 X I ^ ^ ’本文所提供之所有確切數值皆為相庫 ^似數值之代U例如，所有針對特定因子或量測提供^ :切例不性數值可被視為亦提供相應近似量測值 當，則藉由「約」修飾）。 除非另外3兄明或前後文明顯矛盾，關於要件使用諸如 括」 具有」、「包含」或「含有」之術語的本發 明之任何方面之本文的描述，係意欲為由彼特定要件組 成、基本上由彼特定要件組成、或實質上包含彼特定要件 的本發明之類似方面提供支肖（例如’除非另外說明或前 後文明顯矛盾，本文描述為包含特定要件之組成物應理解 為亦描述由彼要素組成之組成物）。 合成途徑 通式I之本發明之化合物（其中Rl_Rl2、A、與χ係如 以上界定）可藉由以下反應流程及實施例所概述的方法製 在所述方法中，使用本身為熟習此項技術之化學家已 =的或對技術領域中具有通常知識者而言可係顯而易見的 欠體或修正係可能的。此外’參照以下反應流程及實施例， 34 201000458 對热白此項技術者而言，其他用於 方法會是顯而易見的。 肖本發明之化合物的 L式π - XXXI之中間產物化合 與Y係如在式！下定義。 物巾R-R、A、X、 對於可以兩種或多種變里 平衡的开4六 喱立“構物之混合物或其等間之 現=的化合物，僅一種互變異構物在流程中表 像里構,Γ可能並非為最穩定的互變異構物。對於可以鏡 ο物，1等的立體異構性或幾何異構性異構形式存在的化合 構物幾何結構被明確說明；否則該結構代表立體異 ν^〜物。如此化合物品包括（但不限於）通式ί V與 之疒_旨或稀胺，其可以_或烯醇形式間的平衡存在 且後者亦可以熟習技術領域的化學家所熟知的異構型2_和 二t在。如此化合物亦包含通式1之本發明之化合物， :、’亦為熟習技術領域的化學家所熟知的類似於在鄰， 2-取代雙芳基化合物中的阻轉異構性的碳·碳單鍵附近 i.；、党限旋轉而以阻轉異構物之混合物的形式存在。 通式ΙΠ、νΐ、與幻之起始材料係從商業來源講得（如 於表2概述）或其等可輕易地藉由於文獻中所述的 法或其等的修改而製備。 τ 通式1〖之2_漠苯甲酸係與通式ΙΠ之嗣·醋在強驗㈢ 如氫化鈉）與銅或銅鹽（諸如演化銅（1))的 的溶劑（諸如…曜烧、乙腈）或上 適當的溫度（諸如迴流或於70〇c )偶合以形成通式以之化 合物。如此芳基化反應係一般以銅·催化性Ullmann型偶合 35 201000458 反應之名廣為人知（回顧：S.V. Ley，A.W· Thomas hgew. ㈣· 7狀2003 ’ W ’ 5400 )。此外，在此特殊例子中， 田偶5反應涉及活化的伸曱基化合物（諸如通式W之化合 物）於銅或鋼鹽的存在下時，該反應稱$此⑴巧反應 (W.R.H. Hurtley J. c/2em. Soc. 1929，1870))。 接著將所獲得的通式IV之化合物與通式VI之苯胺使 用或不使用4合的；容劑在加熱條件下反應以藉由形成通式 VII之烯胺之中間產物（其通常不從反應混合物分離）而形 成通式VIII之異喹啉酮。或者，通式νπ之烯胺可在適合 的脫水劑（諸如四乙氧㈣）的存在下在加熱條件下或在 室溫在催化量的酸（諸如乙酸）存在下從通式VI之苯胺獲 得。接著，形成通式VIII之異喹啉酮的環化反應可在加熱 條件下（如上所提及）或於室温在適合的偶合劑（諸如 EDC/HOBT)存在下進行。 ’通式VIII之異喹啉酮可直接獲自起始通式Η之 2- /臭本曱酸及通式v之去質子化烯胺，其係在涉及於
進行的予特利反應的經修改一鍋式程序中，形成通式VII 之化合物且隨後在較高溫度下進行環化。通式V之烯胺可 在上文針對製備通式VII之烯胺所述的條件下輕易獲自 基酯III及苯胺V〗。 " 通式VIII之化合物在熟習此項技術之化學家所熟知 酉曰水解的條件下輕易地水解成通式IX之酸。最終，隨斑 通式XI之fe (A = c)或肼（A = N)偶合導致形成通式工 之本發明之化合物。如此偶合反應通常係透過以適去^偶 36 201000458 口或活化试劑（諸如（亞硫醯氯）敗… 對應的酼氯或在EDC/HQBT t進行。通式τ之肼（其中Rl = 1)可藉由與適當醯化或烧化試劑（諸如（但不限於）醯氯、 胺甲醯氯、氯甲酸醋或烷基鹵化物）的醯化、烷化或芳化 反應而轉換成同-通式之經雙取代的肼(其中R1不為氫）。 、式I之化口物（其中χ為氫）可藉由區域選擇性溴 2應在漠化試劑（諸如漠）的存在下轉換成通式χπ之化 二：著，漠原子可藉由通式X_HU之各種親核劑取 輕易本發明之化合物。彼等熟習此項技術者會 虱、奴及硫親核試劑（諸如（但不限於） m酿胺、雜環、醇、盼、氰化物或 如此轉換所雲 切及& %)係以 得。 "的中性或去質子化陰離子形式構得或輕易可 使用所屬技射; 方法進行。 步衍生化或轉換可在取代基 中具有通常知識者已知的標 R4-R12 及 X 準有機合成 37 201000458
Y N. R9 ix R10、 人c〇2r R11^ 、c〇2h R12 VI!
加熱或 EDC/HOBT
R9 CO0R NaOH R10、 Λ •^Yx - R11〆 丫N、Y R12 〇 VIII 流程2 R5
I (X = Η)
Br, R5
XII R5
X' 38 201000458 流程3.升酞酸酐之合成
流程4 XI R5
R4 rR nh2 XVIII R5 R10
R7 R10 R11
R6 R5 R12〇 XXII
R11 R5 XIX <100°C XXIV XXV
39 201000458 R9
R12〇 XXIX ,
NBS
流程5 R9 ?〇2h f9 V R10 Ac2〇 R10、 'ify Vl R11工 、c〇2h 。比喘 R11〆 ^Y^C〇2H R12 R12 XVI XXVIli 或者，通式I之化合物可從通式XVIII之經取代的升酞 酸酐（homophthalic anhydride )開始而製備，如在流程4 中所示。升酞酸酐為市售可得的或可如在流程3所示，從 通式XIII及XVII之對應氟苯曱腈或氟苯甲酸酯（分別地） 開始而製備。其等在鹼（諸如碳酸鉀或碳酸鉋）的存在下 在加熱條件下在適當的溶劑（諸如二甲亞砜）中經歷與氰 基乙酸乙酯XIV的芳族親核取代反應。偶合產物在強酸（諸 如硫酸或鹽酸）的存在下在水中在加熱條件下水解，形成 通式XVI之二酸。最終，二酸在脫水劑（諸如（但不限於） 40 201000458 =酿氯）的存在下不使用溶劑或在適當的溶劑（諸如 在加熱條件下(諸如迴流)轉換成通式xvm之升酞酸酐。 通式XVIII之升酞酸酐可在室溫或在 ^溶：:諸如乙腈)中區域選擇性轉換成通式= 其等係在缺乏或存在鹼（諸如三乙胺及DMAP) 熱條件（T<+100t)下以通式灯及现 ^的加 酿氯（分Λ地）處理。此轉換首先提供中間產^t式夂= 之烯购-縮胺，其進一步經歷酿化反應，形成通 烯酮-縮胺。在較高的、、wr 式 m之 重排，开w Γ 150°c)進—步加熱導致 物可在室⑽以pIV之酿胺。通式xxm及XXIV之化合 四氫吱的：（諸如氫氧化納）”醇水溶液或 四乂飞夫南水冷液作為溶劑而輕易地 XXV之嗣基-酸或通式-ΠΠ之相-縮胺係通式 之苯胺在如以上針對與通式IV之㈣ ： 的條件下縮合而轉換成通式！之本發明之最1：所述者相同 或者，通式XIX之酸_醒胺 :化合物。 之亞胺基氯（其係從通式xxv a人適虽的通式xxvn 而通式XXVI之相掛廊〜目對應酿胺輕易地獲得， XX及XXI之相對岸女由通式胺雜環與通式 〜規k或其寻之酸酐. 間的熟知偶合輕易地製 飞I虱（分別地）之 之化合物。 備、合直接轉換成通式！之本發明 除了以上方法外，羰化反應 … 氧化碳、和親核劑（諸 ， /、疋方基齒化物、一 如胺或醇）— 41 201000458 I. ； Heck, R. F. y. 〇rg. Chem. 1974 ^ ，3318 ； Schoenberg, A. ; Heck, R. F. j. 〇rg· C/J⑽ 1974，外，3327 )之三組份 偶合’可用於關鍵步驟’如在流程5中所說明的。因此， 通式XVI之二酸係於一鍋式醯化_去羧化反應中在乙酸酐中 (在乙酸酐取代基X為Me的情況下）和在吡啶的存在下轉 2成通式XXVIII之酮·酸，接著與通式VI之胺基雜環縮 合’形成< XXIX之異啥琳酮。其等係以N—漠玻轴酿亞胺 區域選擇性地溴化’形成通式XXX之溴化物。使用通式xxx 之溴化物在通式x 1之胺的存在下在一氧化碳之大氣下藉由 催化劑（例如乙酸鈀_xanthphos)促進的胺基羰化反應 (Kranenburg, Μ. ； van der Burgt, Y. E. M. ； Kamer, P. C. J. ； van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995 ^ 14 , 3081)導致形成通式j之本發明之化合物，其中χ為μ。 或者’在醇（諸如苯甲醇）@存在下在相同的條件下的羰 化反應導致形成通式χχχι之苯甲酯，其係藉由鈀催化性氫 化反應輕易地轉換成通式之酸，接著與通式XI之胺縮 合，如以上所述的（流程1) ^此外，通式IX之酸可藉由 羰化方法在水（取代笨甲醇）的存在下在相同的條件下直 接地製備（流程5)。 實施例 分析型LC-MS，方法A (除非另外指出，否則用於多 數例子）·數據係在Sciex API 150EX分析型LC/MS系統 G 付 °亥糸統配備有 Applied Biosystems API 1 50EX 單一 42 201000458 四極質譜儀與大氣壓光離子化（atm〇sphenc ph〇t〇 ionisation，APPI )雜 、、β 。 ^ 離子源、Shimadzu LClOADvp LC 泵 (3X)'Shimadzu SPD-M?〇a 土 , ^ ^
iVUUA先二極體陣列偵測器、sedERE
Scd6x 85 -低溫名各，地出ii/_ a. " … 光政射偵測器（Evaporative Light
Scattering Detector ’ ELSD)、Shimadzu CBM_2〇A 系統控 制器、Gilson 215自動取樣器與GUs〇n 864脫氣器，其藉由
AnalySt S〇ftWare 控制。管柱：30 X 4.6 mmWaters Symmetry C 1 8官柱’具有3.5 μιη顆粒尺寸；注射體積：】5 " L ;管 柱溫度：6(TC;溶劑系統：A =水/三氟乙酸（1〇〇: 〇〇5) 和水/乙猜/三氟乙酸（5: %: 〇〇35);方法··以1〇% B至100/〇 B在2.4分鐘内接著以1〇% b在0.4分鐘内且以 3.3 mL/分鐘的流動速率線性梯度洗提。滯留時間（。）係 基於在254 nm的UV_圖形以分鐘表示。 /刀析型LC-MS，方法b :數據係在sciex API300分析 型LC/MS系統上獲得，該系統配備有Applied Bi〇systems API300三重四極質譜儀與大氣壓光離子化（入1>1)1)離子源、
Shimadzu LClOADvp LC 泵（3X)、Shimadzu SPD-M20A 光二極體陣列偵測器、p〇lymer Labs pL_ELS 2100 -低溫蒸 發性光散射偵測器（ELSD)、Shimadzu SCL 10A VP系統控 制器、Gilson 215自動取樣器與Giison 864脫氣器，其由 Analyst Software 控制。管柱：Symmetry 以8 3·5 μιη，4.6 χ 30 mm 30 X 4.6 mm ;注射體積：5 " l ;管柱溫度：60°C ; 溶劑系統：A =水/三氟乙酸（丨〇〇 : 〇 〇5 )和b =水/乙腈/ 二 ll 乙酸（5 : 95 : 0.035 );方法：以 i〇〇/0 b 至 100〇/〇 b 在 43 201000458 1 · 4 5分鐘内接著以1 〇 % B在0.5 5分鐘内且以流動速率5.5 mL/分鐘線性梯度洗提：
時間，分鐘 ％B 0.00 10.0 L45 100.0 i.55 10.0 2·° 10.0 滯留時間（tR )係基於在254 nm的UV-圖形以分鐘表 示。 製備型LC-MS純化係在相同的Sciex API 150EX系統 上進行’ 3玄系統配備有Gi丨sοη 333與334果、Shimadzu LC 10ADvp 泵、Gilson UV/VIS 155 UV j貞測器、Gilson 233XL 自動取樣器、Gilson FC204餾份、Gilson 506C系統介面、 Gilson 864脫氣器、DIY分流器（大約i : 1〇〇〇)、與lC Packings Accurate 分流器（1 : 1〇.0〇〇 @ 14〇 ml/分鐘）。 MS與餾份收集器係藉由Masschr〇m軟體（Macint〇sh ) 控制，LC系統係藉由Unip〇int軟體控制。對於小規模（<2〇 mg )，純化顧份係於4⑷小瓶中使用Symmetry c i 8 5㈣， 10 x 50 mm皆柱，〇_3〇〇 的注射體積，$ 7 分鐘的流 動速率與8分鐘的持續時間而收集。梯度·· 時間，分鐘 0.00 7.00 10·0·5 0·0(可變的，取決於樣本） 100.0 44 201000458 10.0- 50.0 10.0- 50.0 7.10 8.00 4 NMR 光譜係於 500.13 MHz 在 Bmker Avance DRX-500儀器上於Τ=303·3 K紀錄。可變溫度NMR光譜 係在相同的儀器上或於250 MHz在Bruker Avance DPX-250 儀裔上紀錄。將氖化二甲亞颯（DMSO-d6，99.8〇/〇D )用作 為溶劑，除非另加註記。將四曱基矽烷用作為内部參考標 準。化學位移值係以相對於四曱基矽烷的ppm_值表示，除 非另加註記。以下縮寫或其等的組合被用於NMR訊號之多 重性：s =單峰’ d =雙重峰，t二三重峰，q =四重峰，qui = 五重峰，h =七重峰，dd =雙重雙重峰，ddd =雙重雙重雙重 峰’ dt =雙重三重峰，dq =雙重四重岭，tt =三重三重峰，m =多重降且br=寬或寬單蜂。 微波實驗係於密封的加工小瓶或反應器中使用來自
Personal Chemistry 的 Emrys Synthesizer 或 Emrys Optimizer EXP 或來自 Milestone 的 Milestone Microsynth 儀器進行。 在密封加工小瓶前，將其以氬氣沖洗。當反應於微波儀器 中加熱時’其在下一加工步驟前冷卻至25。C。 中間產物之製儀 通式XVIII之升酞酸酐之合成： 45 201000458
氰基- (2 -氰基-3 -氟-苯基）-乙酸乙酯 將氰基乙酸乙酯（26.7 mL，251 mmol) 、2,6-二氟苯 甲腈（33.2 g，239 mmol)與碳酸鉀（82.5 g，597 mmol) 在二曱亞砜（1 20 mL )中的混合物於+55 ° C攪拌1 6個小時 並倒入冰-水混合物（ca. 400 mL )中。將其以濃HC1水溶 液小心酸化（放出C02 )龙以乙酸乙酯（600 ml )粹取。將 有機相以鹵水（100 mL)洗滌並蒸發以得到55.1 g的淺黃 色固體，將其用於下一個步驟而不經進一步純化。1H NMR (500 MHz, CDC13) ： 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9 Hz，J=13.9 Hz, 1H)。
2-羧曱基-6-氟-苯甲酸 將62%硫酸（2 : 1濃H2S04水溶液，400 ml )與氰基 •(2-氰基-3-氟-苯基）-乙酸乙酯（52_0 g ’ 224 mmol)之混合 物於+ 1 5 0 ° C攪拌過夜（1 6個小時）。將反應混合物倒入冰 (ca. 5 00 g )中並以 10.8 N NaOH 水溶液（500 mL)伴隨 冷卻中和。將混合物以乙酸乙酯（3 X 500mL )粹取並將結 合的有機溶液以鹵水洗滌，以MgS04乾燥並蒸發以得到 46 201000458 40.28 g的粗產物，將其用於下一個步驟而不經進一步純 化。分析型樣本係藉由從曱苯-乙酸乙酯再結晶而製備。1 Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 3.4 (br, C02H + H20), 3.77 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H)，7.2 (部分重疊 t (unres. dd), 1H)，7.45 (dd, J = 7.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H)，12.95 (br, C02H)。
8-氟-異吼。完-1,3-二酮 將在乙醯氯（2 ml)中的2-羧曱基-6-氟-苯曱酸（130 mg，0.65 mmol )在微波照射下於150°C加熱10分鐘，接 著在真空中濃縮以得到標題產物（1 20 mg，產率1 00% )。 該化合物在潮濕溶劑中或在潮濕的空氣下會吸濕並緩慢地 分解回起始的二酸。NMR (500 MHz，DMSO-d6) : 4·29 (s， 2Η), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5 Hz, J = ll Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 5.3 Hz, J = 8 Hz, 1H)。 以下升酞酸酐係類似地合成：
7,8-二氣-異坑'}完-1，3-· 一酉同
47 201000458 6,8-二氟-異咴啶-1，3-二酮 通式XI之對掌性和外消旋性胺之合成：
(8)-(-)-2-曱基-2-丙亞績酿胺 標題對掌性助劑係根據D.j. Weix與J.A. Ε11_η 2005，们，157 針對（R)_( + )_ 鏡像異構物 所述的的程序製備。
(S)-2_甲基-2-丙亞磺酸丨_環丙基-亞甲基醢胺 標題化合物係根據由G. Liu，D.A· Cogan，T.D.
Owens ’ Τ·Ρ· Tang ’ 與 j a· miman /_ 〇g. C/^m. 1999 K， 1278所述的一般程序製備：將環丙叛酸（350 g，〇·5 m〇l)、 2-曱基-2-丙亞磺酸1-環丙基_亞甲基醯胺（30 g，0_25 mol) 和無水 C11SO4 ( 120 g，〇 75 m〇1 )於 ch2C12 ( 1500 mL )中 的混合物於至溫授掉過夜。將反應混合物過遽並療發以得 到標題化合物（3 9 g，產率9 5 % )，將其用於下一個步驟而 不經進一步純化。 48 201000458
[S)-2-曱基-2-丙亞磺酸[(s)_環丙基 & — 胺和（S)-2-甲基-2-丙亞碍酸&本基）-甲基]-酿 基]-醯胺 鼠-苯基）-甲 標題化合物係根據D.A Cm • Logan、G Uu、
Tetrahedron 1999 - J5 - 8883 t+ ^ ^ . . Tinian， 亞胺之1，2-立體選擇性加成 《醯基 奴敘述的程序獲得。 転序A:將THF(20ml)在氮 „ ΛΓι ,、 卜加至無水氣化鋰（1.7 8,4〇麵〇1)，接著緩慢加入^Mga(22mL，2M^ THF溶液中）並將所獲得的混合物於 獲付的rPrMgC1.LlC1溶液於代逐滴加至！-漠-3_氣苯（56 二一…㈣5…的受搜掉溶液並持續授掉 2個小％。將所獲得的Gdgnard試劑於_4代加至⑻士甲 基I丙亞續酸環丙基.亞甲基醯胺（25g，14随⑷在 2 2中的冷液（60 mL )。將混合物於_48<)c授拌5個小 時並接著於室溫搜拌㊣冑。將反應㉟合物冑由加入飽和 NH4C1 溶液（5〇 mL)驟冷並以 CH2C12 (3xl00 mL)粹取。 將、、’σ &的有機溶液乾燥（NajO4 )並蒸發以得到粗混合物， 將其藉由管柱層析法於矽膠上純化（Et〇Ac/石油醚= 1/1〇)。將所獲得的非鏡像立體異構物之混合物藉由SFC 分離以得到標題(^^卜異構物為主產物（1·5 g，產率π」％) 與標題（S，R)-異構物（〇16 g，產率：4.〇%)。 49 201000458 程序B:或者，於㈣將丨_漠_3_氣苯（89 〇g〇5〇_) 之溶液逐滴加至]Mg ( 13·4 g ’ 〇 55 m〇1)在5〇机的無水 THF中之懸浮液。將混合物於+5〇〇c攪拌2個小時且接著於 50-60。(：將其逐滴加至（s)_2_甲基·2_丙亞磺酸丨_環丙基-亞 甲基醯胺（78.0 g，〇·46 m〇1)在1〇〇灿的thf中的溶液 並攪拌2個小時。將其以飽和NH4C1溶液（1〇〇)、水 (300 mL )驟冷，過濾，並將固體與過濾物兩者以熱乙酸 乙S旨（6GQmL)粹取並在真空中蒸發。於身c將殘餘物從 乙酸乙酯和石油醚（i :丨，2〇〇 mL )之混合物結晶以得到肋 g的標題（s，S)-異構物，其呈白色粉末，產率66%,根據對 掌性 HPLC de 1〇0%。iH NMR (CDC13, 400 MHz, TMS = 〇 ppm) . 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.68 (dd, /= 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.55-0.46 (m, 1H), 0.28-0.21 (m, 1H)。
(S)-(+)-C-[C-環丙基_c_(3_氟-苯基）]_甲基胺氫氣化物 於〇°C將（S)-2-甲基-2-丙亞磺酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯 基）-曱基]-醯胺（80 g ’ 0.3 mol)加至飽和的HC1在無水二 聘烧中的溶液（400 ml )。在於室溫攪拌1個小時後，將反 應混合物在真空中蒸發。將殘餘物以無水乙醚（2x 1 〇〇 ml ) 洗務並在真空中乾燥以得到56 g的標題化合物，其呈白色 50 201000458 固體，產率93%，根據對掌性HPLC ee 100%。[a] g = + 52.69 (c = 10 mg/mL，CH3OH)。iH NMR (CD3OD，400 MHz， TMS=0): 7.44-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.12-7.07 (m5 1H), 3.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H)5 0.78-0.75 (m，1H)，0.61-0.55 (m，2H), 0.39-0.36 (m，1H)。
HCI
\ (R)-(-)-C-[C-環丙基_(〇_(3_氟·苯基）]_甲基胺氫氣化物. 標題化合物係根據與以上相同的程序從甲基 丙亞績酸[(R)-環丙基_(3_敦_苯基）_甲基]_醯月安（〇.16^〇.6 mmol)製備以得到〇116 g的標題化合物，其呈固體。吨 49.18 ( c = 1〇 mg/mL , CH3〇h) , ee 1〇〇% 〇 lR nmr (CD3〇D, 400 MHz，TMS = 〇):與⑻_鏡像異構物相同。
以下鏡像異構性純的氫氯化胺係類似地以三步驟程序 …其從縮合相對應搭與對掌性助劑起始，立體選擇性 加入，其中非鏡像立體異構物之混合物係藉由再結 曰曰或藉由層析法（SFC或管检）分離且主要（s，s)_ 體異構物最終以HC1轉換成對掌性胺。 51 201000458 結構（HC1鹽） 化學名稱 [<， (10mg/ml) MeOH ee (對掌性 HPLC) ^NMR (CD3OD, 400 MHz ) nh2 c-((s)-c-環丁基 -c-苯基)-甲基胺 +17.57 95.4 7.37-7.31 (m, 5H),4.12(d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.99-1.64 (m, 5H)。 νη2 c-[(s)-c-環丁基 -C-(3-氟-苯基)]-甲基胺 +19.45 100 7.48-7.44 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.26 (d, J- 10.4 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.05-1.76 (m，5H)。 νη2 c-[(s)-c-環丁基 -C-(4-氟-苯基)]-甲基胺 +26.98 100 7.45-7.41 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.22 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 5H)。 νη2 ；Ι^ν C-[(S)-C-環丙基 -C-(3，4-二鼠-苯 基)l·甲基胺 +44.26 96 7.50-7.32 (m, 3H), 3.62 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.45 (m, 1H) νη2 C-[(S)-C-環丁基 -C-(3,4-二氣-本 基)]-甲基胺 +27.22 >99 7.41-7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.26 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 5H) νη2 F C-[(S)-C-環丙基 -C-(3,5-二氣-苯 基)l·曱基胺 +47.5 97.3 7.16 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.65 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.86(m, 1H), 0.72 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.48 (m, 1H) 52 201000458 nh2 +47.25 98.9 7.50-7.46 (m, 2H), JXv C-[(S)-C-環丙基 7.19-7.14 (m,2H), 3.56 (d, -C-(4-氟-苯基)]- J= 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.31 甲基胺 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 1H) 通式XIX之酸-醯胺之合成：
0 2-[((S)-l-苯基-丙基胺曱醯基）_曱基]_苯甲酸 將升酞酸酐（810 mg，5 mmol)與（S)-(-)-l-苯基丙基 胺（ 676 mg，5 mmol)於乙腈（15 ml)中的混合物在微波 照射下於+ 15(TC加熱15分鐘。將白色沉澱物藉由過濾收 集’以庚院洗務並在真空中乾燥以得到純的標題化合物， 產率72。/。（ l_065g)。或者，將（s)_㈠_卜苯基丙基胺（13 83 g，0.102 mol)逐滴加至升酞酸酐（16 214 g，〇」m〇i)在 乙腈（100 ml)中的受攪拌溶液（放熱反應）並將所獲得的 反應混合物迴流5分鐘。允許其冷卻並將產物藉由如上過 濾而分離以得到23.4 g的無色固體，產率79%eLC_MS (m/z) 29 8.5 (ΜΗ ), tR = 1.11 〇 NMR (500 MHz, DMSO-d6)： 0.84 (t, J-7.3 Hz, 3H), 1.67 (quintet, J=7.3 Hz, 2H), 3.85 (AB % 統之 d，卜15」Hz，1H)，3.95 (AB 系統之 d，卜15」Hz，1H)， 53 201000458
Hz, 1H), 7.2 (unres. m, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.45 T ， v 5 j^7.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39 (br. d, J = 7·7 Hz, lH，NH)。 以下化合物你牛 %峨似地從通式XVIII與XI之對應的升酞酸酐 $胺（分別地）獲得。反應通常係於室溫進行且將產物藉 由梓取或 Λ m愿而分離並用於下一個步驟而不經進一步純 化0
2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲醯基}-甲基）-6-氟-苯甲酸 LC-MS (m/z) 346.2 (MH + ) ； tR = 1.14. = lU NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 0.35 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 1.12 (m，1H)，3.68 & 3.74 (AB 系統之二 d，J= 15.2 Hz, 2H， CH2), 4.25 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.2, 8.05 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H, NH), 13.44 (br., co2h)。 54 201000458
2-({[(S)-壞丁基-(3 -氟-苯基）-甲基]-胺甲酿基}-甲基）-6-氟-苯甲酸 LC-MS (m/z) 360.2 (MH + ) ; tR = 1.31。
6-({[(8)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲醯基}-甲基）-2,3-二 氟-苯曱酸
2-({[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲醯基}-甲基）-4,6-二 氣-苯甲酸 LC-MS (m/ζ) 378·4 (MH + ) ; tR = 1.28。 55 201000458 通式XXIII之化合物之合成：
4-乙醯基-3-((S)-l-苯基-丙基胺基）_異咴烯酮 將2-[((S)-l-苯基-丙基胺曱醯基甲基]_苯曱酸（1() g)、乙酸酐（50 ml)、與Ν,Ν-二曱基胺基吡啶（100mg) 之混合物於溫和的迴流（Tmax = +1 24。C )加熱7分鐘並在 真空中於+50 ° C蒸發以得到標題化合物，其呈黃棕色固體 (1 1 _ 1 g ’ 根據 NMR 純度 98% )。LC-MS (m/z) 322·3 (MH + ); tR = 1.72° ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.95 (q, J= 7.1 Hz, 1H, CH-NH), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (unres. m, 1H), 7.36-7.41 (unres m., 3H), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.53 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH)。13C APT NMR (125 MHz, DMSO-d6, 5 (DMSO-d6) = 39.87 ppm) ： 10.68 (CH3), 30.0 (CH2), 31.57 (CH3), 57.01 (CH), 92.44 (C), 114.88 (C), 124.2 (CH), (CH), 124.26 (CH), 126.65 (CH), 127.8 (CH), 129.05 (CH), 129.93 (CH), 135.71 (CH), 1 38.68 (C), 141.86 (C), 158.51 (C), 160.55 (C), 194.82 (C, MeCO.)。 56 201000458
4-乙醯基-3-{[(S)-環丙基-(3 -氟-苯基）-甲基卜胺基卜8 -氟-異 说浠-1 -酮 將2-({[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）-甲基]_胺甲醯基卜甲 基）-6-氟-苯曱酸（12.92 g，37.41 mmol )與乙酸酐（1〇〇 mL、 1 mol)之混合物於+65 ° C攪拌20個小時並在真空中蒸發（65 ° C，1 0 mbar，2個小時）以得到標題化合物，其呈濃棕色 油，將其用於下一個步驟而不經純化（14.30 g，產率 103.5%，根據1H NMR 純度 95% ) 。LC-MS (m/z) 370.1 (MH + ) ; tR = 1.65。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) : 0.45-0.59 (m, 3H), 0.64 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.36 (t (unres. dd), 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 10.7 Hz, 1H), 7.12 (dt, J =1.9, 8.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.3 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (q, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H)，11.3 (d, J=7.3 Hz，1H，NH)。
4-乙醢基-3-{[(S) -環丁基-(3 -氟-苯基）-甲基]-胺基卜8-說-異 说烯-1-酮 LC-MS (m/z) 384·4 (MH + ) ; tR = 1.82。 57 201000458 水解通式ΧΧΠΐ之化合物成通式χχν之化合物：
F
F 2-(l-{[(S)~環丙基_(3_氟-苯基卜曱基卜胺甲醯基}_2_侧氧基— 丙基苯甲酸 將4-乙醯基-3_{[(s)_環丙基_(3_氟-笨基）_甲基]_胺 基}-8-|1-2-苯并η底喃-丨_酮（14.30 g，38.72 mmol)溶解在 四氫吱喃（50 ml)與曱醇（50如）之混合物中並置於冰/ 水水浴上伴隨授拌。加入NaOH ( 1 Μ，於H20中，1 〇〇 mi ) 並持續攪拌1個小時。將冰水浴移除並允許混合物在1個 小時的期間回溫至室溫（20〇c )。將反應混合物倒入冰_水 混合物（200 g + 200 ml )中，接著緩慢加入2 M HC1水溶 液（200 mi)並以乙酸乙酯（2〇〇 w)粹取，以飽和NaC1 水溶液洗務’乾燥（Na2S〇4 )，過濾並蒸發以得到標題化 合物（14.65 g’產率97.7%)，其呈淺棕色泡沫。將粗產物 用於下個步驟而不經進一步純化。LC-MS (m/z) 3 88.3 (ΜΗ )，tR = 12。iH NMr (500 MHz，DMSO-d6) ··互變異構 物與非鏡像立體異構物之混合物。 以下化合物係類似地製備： 58 201000458
2-(l~{[(S) -壞丁基-(3 -氣 丙基）-6-氟-苯甲酸 LC-MS (m/z) 402.2 -苯基）-甲基]-胺曱醯基卜2_側氧基(MH ) ; tR = 1.3 6。 通式XXIV與XXV之化人 匕口物之口成·通式XXIV之化 合物係類似地如以上針對诵+ 匕 ^ 对通式ΧΧΠΙ之化合物所述但於輕 γγ', “里）獲侍，且其等通常水解成通式 xxv之化合物而無分離和定 ^ ri囚此以下僅給兩個化合物 XXIV之實例。 明
0
曱基-1-側氧基-1H-異咣烯_4_羧酸苯基-丙基）_醯胺 標題化合物藉由快速層析法在Si〇2上純化。LC-MS (m/z) 322.1 (MH+) ; tR = 1.27。4 NMR (500 MHz, CDC13): 1.03 (t，J=7.3 Hz，3H), 1.91-2.06 (複雜的 m，2H，CH2)，2_19 (s，3H)，5.11 (q，j=7.8 Hz，1H)，7.06 (br. d，J=8.3 Hz，1H， 59 201000458 NH), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.36-7.43 (ms 4H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7_95 (d，J= 7.8 Hz, 1H)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 4.93 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.41 (m, 6H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J-7.8 Hz, 1H)，9.1 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H, NH)。
2-[2-側氧基-1-((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基）_丁基]_苯甲酸 將2-[((S)-l -苯基-丙基胺甲酿基）-甲基]_苯甲酸（409 mg - 1.38 mmol) '丙酸酐（10 ml)與 4-N，N-二甲基胺基 °比啶（1 5 mg )之密封的混合物在微波照射下於1 5〇(3(：加熱 20分鐘並在1Μ HC1( 50 ml )與乙酸乙酯（1〇〇如）間分配。 將有機層以飽和NaHC〇3水溶液（2x50 ml )和鹵水洗務並 在真空中〉辰縮。將甲醇（25 ml)四氫0夫喃（25 ml)與2M NaOH 水 >谷液（5 0 ml )加至所獲得的殘餘物並於室溫擾拌1個小 時。將有機揮發物在真空中移除並將pH以3M水溶液HC1 調整至卜將粗標題產物（495 mg )藉由以乙酸乙酯（丨5〇 ml ) 粹取而分開並用於下一個步驟而不經進一步純化。 (500 MHz，DMSO-d6):互變異構物與非鏡像立體異構物之 混合物。 60 201000458 以下化合物係類似地獲得：
2-氟-6-[2-側氧基-1-((S)-1-苯基-丙基胺曱醯基）-丙基]-苯曱 酸 LC-MS (m/z) 358.4 (MH + ) ; tR = 1.17。
6-(l-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺曱醯基}-2-侧氧基-丙基）-2,3-二氟-苯甲酸 LC-MS (m/z) 406.4 (MH + ) ； tR = 1.26
61 201000458 2-(l-{[(S)-環丁基，（3_ 既-本基卜甲基]-胺甲醯基丨-2-側氧基一 丙基）4，6 一鼠-求甲酸 將2_({[(S)_環丁美 甘、 _ 土 _(3_軋-本基）-甲基]-胺甲醯基}_甲 基）-4,6 -二氟-笨甲酸4 · g，9.0 mmol )在乙酸酐（6〇 n 中於i〇(tc攪拌過夜接 mu ^ 接者在真空中以甲苯蒸發與共蒸發兩 二人以得到4 -乙酿基_ 3 _丨「卩 土 3U(S)-^ 丁基_(3_氟-苯基）甲基 基}-6,8-·一氟_2 -苯并喻咕1 开尤南-1-酮與6,8_二氟_3_甲基側美 _1Η_2_苯并派喃_4,酸[⑻-環丁基♦氟-苯基)-甲基Η 胺之混合物°將所獲得的殘餘物溶解在四氫吱喃（15 ml) 中，允許其在冰-水水浴上冷卻並加入2M Na〇H水溶液（Μ ml)。將冰水浴移除並將反應混合物槐拌％分鐘。將所獲 得的混合物以水（20 mi )稀釋並以乙酸異丙醋（4〇 ml )粹 取將其以水（40 ml)洗膝。將結合的水相在冰水浴上冷 郃亚將pH以濃HC1調整至}。將標題產物藉由以乙酸異丙 酿（2x40 ml )粹取而分離並藉由快速層析法純化（5〇 g
Si〇2 ’將產物以1 : 1乙酸乙酯-庚烷洗提，1>58 g，產率 42%)。LC-MS (m/z) 420.6 (MH+) ; tR = 1.35。
2-氟-6-(2-側氧基-丙基）-苯甲酸 將在乙酸酐（65 mL、690 mmol )中的2-羧甲基-6-氟-苯甲酸（11.16 g，56.32 mmol )於1 10oC加熱60分鐘。加 入吡啶（20 mL、250 mmol )。觀察到氣體放出。將反應混 62 201000458 合物迴流過夜並轉動蒸發r r + 、 〈〇tovap )。將殘餘物溶解在四 虱吱喃（100 ml )中並加入4 入 4 Μ 水溶液 NaOH ( 1〇〇 ml)。 將反應混合物於室溫攪掉？+ 見讦2個小時。將反應混合物以濃hC1 (水溶液）酸化。將兩個相分 々日刀離並將水相以乙酸乙酯（— 300 ml)粹取。將結合的右 — 有抽:相以ii水洗蘇，以M s 〇乾 燥並轉動蒸發。加入20 ψ #、，收 人 L甲本亚將混合物轉動蒸發以得 到粗2-氟-6-(2-側氧基-丙基、笼 J丞本甲酸（12·3 g，產率55 ·7〇/〇， 純度ca. 50% )。純度係藉由m 3田1H NMR估计且將粗產物用於 下一個步驟而不經進一步純化。
8-鼠-3-甲基-2-0比。定-3-基-2}{-異唾。林_1_嗣 將於25 mL二聘烷中的2_氟·6_(2_側氧基_丙基苯曱酸 (12.33 g，31.43 mmol)與 3_胺基吡啶（512 g，54 4 mm〇1) 迴流過夜。將反應混合物倒入水（25〇 ml )中。將混合物以 乙酸乙酯（200 ml )粹取。將有機相以_水洗滌，以MgS〇4 乾燥並通過矽膠墊過濾。將矽膠墊以250 mL乙酸乙醋洗 蘇。將有機德份結合並轉動蒸發。將粗產物於石夕勝上快速 層析（洗提液：5 0 %庚烧/乙酸乙酯至乙酸乙酯）以獲得產 物’其呈淺粉紅色固體（1.3 g，產率16.3%)。LC-MS (m/z) 255.5 (MH + ); tR = 0.64。NMR (500 MHz, CDC13): 1.99 (s, 3H, Me), 6.43 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.12 Hz, J=11.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.9 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 63 201000458 7.58 (td，J(d) = 4.8 Hz，J(t) = 8 Hz，1H)，7.64 (未解析的 ^ J(d) = 8.1 Hz, J(t)= ca. 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, r ^^5 1H) 8.71 (d, J=4.8 Hz, J = 0.9 Hz，1H)。
4 -漠-8-氣-3-甲基-2- 0比σ定-3 -基~2H-異啥琳-1 -綱 將8 -氟-3-甲基-2-0比°定-3 -基- 2H -異哇琳·1-_ ( 550 mg， 2·2 mmol)與N-溴號珀醯亞胺（396 mg，2.23 mmol)溶解 在N,N-二曱基甲醯胺（10 ml )中。將反應混合物於5〇〇c 擾拌60分鐘並倒入二乙基醚（50 ml)與乙酸乙酯（2〇 mi ) 中。沉澱出白色固體’其係藉由過濾移出。將過濾物以稀 釋的鹵水（水/飽和NaCl (水溶液）=1 : 1 ; 4 X 20mL )洗 蘇，以MgS〇4乾燥並轉動蒸發。1H NMR (500 MHz, CDC13)： 2.27 (s, 3H, Me), 7.2 (dd, J = 8.4 Hz, J=10.7 Hz, 1H), 7.52 (dd，J = 4.9 Hz，J = 7_9 Hz，1H)，7_64 (d (d of 未解析的 m)，J = 8 Hz，1H), 7.72 (td，J(d) = 5 Hz，J⑴= 8.1 Hz，1 Η), 7.84 (d, J = 8.2 Hz), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=4.3 Hz，1H)。 64 201000458
笨甲酯
苯（3 ml)中的乙酸鈀⑴）（22呵，〇〇96 mmol)與4,5-雙 笨基科基9,9-一甲基_9h_口山口星（56 mg ’ 0.096 mmol)與 石反酸鈉（305 mg，2.88 mm〇1 )。將反應混合物在一氧化碳 之大氣下於100°C攪拌2天。將反應混合物倒在25g矽膠 官柱上並將其快速層析（梯度：庚烷_乙酸乙酯）以得到標 題化合物（151 mg ’ 產率 4〇·5% ) 。[e-MS (m/z) 389.2 (MH + ) ; tR = 1_15。NMR (500 MHz, CDC13) : 1.96 (s，3H， Me)，5.42 (s，2H)，7.12 (dd，J=8.3 Hz，J=10.9 Hz，1H)，7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.43-7.5 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 8.5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.7 Hz 卜1 Hz, 1H)。
8-氟-3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-鲮酸 65 201000458 將8-|t -3 -甲基-1-側氧基_2_吡啶_3_基_丨，2-二氫-異喹啉 -4-缓酸苯甲醋（0.15〇 g，〇·386 min〇l)溶解在甲醇（2 ml) 中並加至1 〇%在炭上的鈀（丨〇 mg )。將反應混合物在氫之 大氣下於室溫攪拌60分鐘。將反應混合物過濾並轉動蒸發 以得到標題化合物（〇. 1 〇5 g ;產率9丨.2% )，其呈黃色油。 或者’標題酸可根據以上所述的pd_催化性羰基化在相同的 條件下在水取代苯曱醇的存在下直接獲得。LC-MS (m/z) 299.3 (MH + )； tR = 0.43° 'H NMR (500 MHz, CDC13)： 2.15 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.61-7.7 (m, 2H), 7.73 (m, 1H)，8.6 (br. s，1H)，8.78 (br.，1H)。
溴曱基-8-氟-1-侧氧基-2-。比啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-叛 酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 於60 °C將在0.5 ml 1,2-二氣乙烷中的溴（220 mg，1_3 mmol )加至在1,2-二氯乙烷（5 ml)中的8-氟-3-甲基-1-側 氧基-2-°比啶-3-基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-Ο-ΐ-苯基 ）-甲基]-醯胺 （ 200 mg ， 0.450 mmol ) 。 將反 應混合 物於60 °C攪拌1 5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得 到粗3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-吼啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺，其係用於下一 66 201000458 個步驟而不經純化。 本發明之化合物 實施例1
la 3-甲基-1-侧氧基_2_吡啶_3_基-丨，2-二氫_異喹啦羧酸 ((S)-l-苯基-丙基）_醢胺 將4-乙醯基-3-((3)4•苯基_丙基胺基）_異哓烯_卜酮（ mg)與3-胺基吡啶（40〇 mg，過量）於乙腈（〇·2⑹）中 之混合物在微波照射下於17(Γ(：加熱15分鐘。將反應混合 物在水（20 ml )與乙酸乙酯（20 ml)間分配，並將有機相 以水（3x10 ml)洗滌。將產物以2M HC1水溶液（1〇加） 粹取至水相中，將水溶液以10% NazCO3水溶液中和並再次 以乙酸乙酯粹取並蒸發。將所獲得的殘餘物藉由快速層析 去在Si〇2上純化（5g，梯度庚烧-乙酸乙醋，產物以1 〇〇%乙 酸乙酯析出）以得到37 mg的油，將其從曱醇（〇,丨mi )與 水（10 ml )伴隨音波振動丨〇分鐘而沉搬。將標題化合物藉 由過濾分離以得到1〇 mg的棕色固體。LC-MS (m/z) 398.1 (MH + ); tR = 1_〇6。丨H NMR (250 MHz, 7〇〇C，DMSO-d6): 0.93 (t，J=7.4 Hz，3H，Me of Et)，1.72-1.88 (部分重疊 m，CH2 of 67 201000458
Et), 1_85 (部分重 A 、 i s, 3H, Me), 4.97 (q (dt), J=8 Hz, J=6.9
Hz, 1H, CHNH), 7 , •23 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7 SC1 … • (dd, J = 4.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J-7.7 Hz, 1H), 7 Ί(- (d of dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, j^〇 ^ 8 , Hz, J=〇.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz), 8.67 (dd, J = 4.7 T ^ NHCO) 〇 > J=2.4 Hz, 1H), 8.72 (br d5 J = 8.2 Hz, 通式XXIII之烯酮-縮胺 ^ AA 切係類似地從對, 與適當的通式v Vi之胺基雜環麥
二氫-異啥琳 LC-MS (m/z) 68 201000458
\ c 3-曱基-1 -側氧基-2- σ塞吩-3-基-1,2 -二鼠-異啥琳-4-綾酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 反應係於+ 150°c進行 15分鐘。LC-MS (m/z) 403.4 (MH + )； tR = 1.37° !H NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6)： 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H, Me of Et), 1.73-1.91 (m, CH2 of Et), 1.93 (s, 3H, Me), 4.98 (q (dt), J = 8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H, CHNH), 7.03 (dd, J = 5.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 6H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73 (br d，J=8.1 Hz, NHCO)。 實施例2
2a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-缓酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醢胺 將2-(l-{[(S)-i哀丙基-(3 -氣-苯基）-甲基]-胺甲酿基}-2_ 69 201000458 側氧基丙基）-6 -氟-苯甲酸（12.86 g, 33.2 mmo 1 )與3 -胺基 吡啶（20.00 g , 212.5 mmol)在乙腈（19 ml)中之懸浮液 在微波照射下於+ 15〇°C加熱60分鐘。將其倒入冰（2〇〇 g) 與1% NaHC〇3水溶液（1〇〇 ml)之混合物中並以乙酸乙酉旨 (300 ml)粹取，以卜/〇 NaHC03 水溶液（3xl〇〇 ml)與 _ 水（50ml)洗滌，乾燥（Ν^〇4)並蒸發以得到15.2 §的 暗棕色油。將粗產物轉移至有丨，2_二氣乙烷的1〇〇gSi〇2 管柱中並快速層析（梯度5〇%至1〇〇〇/〇於庚烷中的乙酸乙 酯）。產物係以75-1〇〇〇/0乙酸乙酯析出以得到3·8 g的淺紫 色泡沫，將其從10 ml MeOH與1〇〇 g的冰伴隨音波振動（3〇 分鐘）沉澱以得到3 _23 mg的標題化合物，產率23 %。或者， 將縮合於甲苯取代乙腈在迴流下進行16個小時並將產物如 上分離，產率 64%。LC-MS (m/z) 446.1 (MH + ) ; tR = 1.07。 Ή NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6, DMSO-d5 = 2.5 ppm)： 0.42-0.54 (複雜的 m，2H), 〇.53_〇 66 (複雜的 ％ 2H), i 27 (複雜的 m，1H)，1.9 (s，3H，Me)，4.52 (t，卜8 7 Hz，m, CHNH), 7.07 (ddt, J(t) = 8.2 Hz, J=2.7 Hz, J = l.l Hz, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.4 (dt, J(t) = ,7.6 Hz, J(d) = 6.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd，J = Q.7 Hz，卜4.7 Hz，」Hz, 1H)，7.72 (dt， 7.79 (td (unres. ddd), i==2.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3 Hz, NHCO)。 J(t) = 8.1 Hz, J(d) = 5.2 Hz, 1H),-J(d) = 8.1 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8.52 (d, j J=1.5 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.96 (br d
70 201000458 與通式νι之胺基雜環獲得：
2b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啶-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4-f 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 LC-MS (m/z) 446.5 (MH + ) ; tR = 1.25。4 NMR (250 MHz，70oC，DMSO-d6, DMSO-d5 = 2.5 ppm) : 0.41-0.53 (複雜 的 m, 2H)，0.52-0.64 (複雜的 m, 2H)，1.27 (複雜的 m，1H)， 1.86 (s, 3H, Me), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CHNH), 7.06 (ddt, J(t) = 8.1 Hz, J = 2.8 Hz, J=l.l Hz), 7.15-7.34 (m, 4H), 7.39 (dt, J(t) = 7.8 Hz, J(d) = 6.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=7.6 Hz, J=4.7 Hz, J = 0.8 Hz), 7.7 (dt, J(t) = 8.1 1 Hz, J(d) = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (dt, J(t) = 7.7 Hz, J(d) = 2 Hz, 1H), 8.66 (ddd, J=1 Hz, J=2 Hz, J-4.8 Hz, 1H), 9.06 (br d, J = 8.2 Hz, NHCO)。
201000458 2c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啡-2-基-1，2-二氫-異喹啉-4-缓酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 LC-MS (m/z) 447.6 (MH + ) ; tR = 1.19。'H NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6, DMSO-d5 = 2.5 ppm) : 0.42-0.54 (複雜 的 m，2H)，0_54-0_65 (複雜的 m, 2H)，1.27 (複雜的 m，1H), 1.89 (s, 3H, Me), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H, CHNH), 7.06 (ddt, J⑴= 8.2 Hz，J = 2 Hz, J=1 Hz, 1H)，7.2-7.32 (m，4H)，7.4 (dt， J(t) = 8 Hz, J(d) = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (dt, J(t) = 8.1 Hz, J(d) = 5.1 Hz，1H)，8.76-8.84 (m，3H)，9.1 (br d，J = 8.2 Hz, NHCO)。 以下化合物係類似地藉由在乙腈中於丨7〇〇C縮合（i 5 分鐘）而獲得接著藉由製備型LC-MS純化。 化學名稱 結構 tR (分 鐘） m/z (MH+) MW 2d 2-(6-氣-。比务3-基)-8-氟-3-甲基-1-側 氧基-1,2-二氫-異啥琳冰叛酸[(s)-環 丙基苯基甲基]_醯胺 xv HN 丫。 ?τη 1.39 480.2 479.91 2e 氟·2-(6· ψ氧基·吡咳‘3_基)冬甲基 -1 -側氧基]，2-二氫-異喹琳_4_叛酸 [⑻-環丙基-β—氟_笨基)_甲基]—醯胺 -------- XV ΗΝγ〇 9τχι Ν 0 1.36 476.3 475.49 72 201000458 2f 2-(2-胺基-吡咬-3-基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[⑸-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 FXX/△ 9¾) h2n’、〆 0.89 461.5 460.48 2j 8-氟-2_(2-氟-吡。定S-基)_3_甲基-1-側 氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-環 丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-醯胺 XV ΗΝγΟ 9¾ 1.31 464.4 463.45 2k 8-氟-3- f基-1-側氧基-2-嘧。定-5-基 -1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-環丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 Α"'Α ΗΝγΟ F。V 1.16 447.5 446.45 21 8-氟-3- f基-2-(6-甲基-吡口定-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[⑸-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 A'-A ΗΝγΟ 9τχχ 1.03 460.6 459.49 * 2m 8-氟-3-甲基-2-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[⑸-樣丙基-(3-氣-苯基)-甲基]-酿月安 ΗΝγΟ 9¾ 1.03 460.5 459.49 2n 8-氟-2-(6-氟-吡。定-3-基)-3-甲基-1-側 氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[⑸-環 丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 Α-Α ΗΝγ。 9rx>F 1.32 464.4 463.45 73 201000458
74 201000458 2v 2-(5-乙基-[1,3,4]噻二峻-2_基)S-氟 -3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹淋 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺 A-'A HN^〇 F 0 S-J/ 1.37 481.3 480.54 2w 8-氟-3-甲基-1-侧氧基-2-噻唑-2-基 -U-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-環丙基 -(3-默-苯基)-曱基]-醯胺 A-A ΗΝγΟ 9¾ 1.29 452.3 451.50 2x 2-(1Η-苯并咪峻-2-基)-8-氟-3-甲基 -1 -侧氧基-1,2-二氫-異喧Φ4-叛酸 [(S)-環丙基-β-氟-苯基)-甲基]-醯胺 △ HN 丫0 9¾¾ 1.31 485.5 484.50 2y 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三口坐-4-基)-8-氟-3-甲基小側氧基—：l,2-二氫-異啥 淋-4-緩酸[(S)-壞丙基-(3-鼠-苯基)_ 曱基]-醯胺 XV ΗΝγΟ .9¾ 1.12 464.5 463.49 2z 2-(2,5-二曱基-2H-吡峻-3-基)-8-氟 -3-甲基-1—側氧基-1J-二氫-異喹琳 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺 XV HN-^〇 Pyyv 1.28 463.5 462.50 2aa 氟-3-甲基-2-(5-甲基-異聘唾-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹嘛-4-缓 酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醢 XV ΗΝγ〇 wv F 0 N、。/ 1.37 450.3 449.45 75 201000458 胺 2ab 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二 。坐-2-基)-1 -側氧基-1,2-二氫-異喹琳 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺 ΗΝγΟ 9vv> F 0 S-J/ 1.3 467.2 466.51 2ac 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡洛·1-基 -U-二氫-異喹琳-4-羧酸[(sy環丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 XV HN^>〇 ίτο 1.42 434.5 433.46 2ad 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-玉哀丙基-(3-氣-苯基)-甲基]-S&月安 XV ΗΝγΟ 丫丫 1.39 466.4 465.52 2ae 2-(3-氰基-噻吩-2-基)-8-氟-3- f基-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹14-羧酸[⑶-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 XV ΗΝγΟ 9rj> N / 1.4 476.2 475.52 2af 8-敦-2-異腭峻-3-基-3-甲基-1-側氧 基-1，2-二氮-異喧嘛-4-缓酸[(S)-壤丙 基-β-氟-苯基)-甲基]-醯胺 A， ΗΝγΟ 9¾ F 0 N 〜〇’ 1.27 436.4 435.43 76 201000458 8-氟-3-甲基-2-(1.甲基_1H吡σ坐各 基)-1 -側氧基-1 j-二氫·異喹琳_4_羧 2ag 酸環丙基-(3、氟-苯基)甲基]醢 胺 - --- 9¾ F 0 N、n’ \ ----- - - 1 1.15 449.4 448.47 實施例3 以下化合物係類似地如在實施例2a中從2-( 1 - {[(S)-環 丁基-(3-氟-苯基）_曱基]_胺曱醯基}_2_侧氧基-丙基）_6_氟_ 本甲自文與適當的通式VI之胺基雜環製備：
3a 8-氟-3-甲基-1 —側氧基_2_吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-缓酸[(S)-環丁基-(%氟-苯基）_曱基卜醯胺 LC-MS (m/z) 460.4 (MH + ) ; tR = 1.22。4 NMR (250 MHz，100°C，DMSO-d6, DMSO-d5 = 2.5 ppm) : 1.9 (部分重疊 s，3H，Me)，1.78-2.17 (部分重疊 m，6H)，2.78 (m，1H), 5_08 (t, J=9 Hz, 1H, CHNH), 7.03 (ddt, J(t) = 8.5 Hz, J = 3 Hz, J=1 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 4H), 7.37 (dt, J(t) = 8 Hz, J(d)-6.2 Hz, 1H)S 7.59 (ddd, J=〇.8 Hz, J=4.8 Hz, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (dt, J(t) = 8.1 Hz, J(d) = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J(d) = 8.1 Hz, J = 2.4 77 201000458
Hz, J=1.6 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br d, J=8.3 Hz, NHCO), 8.68 (dd, J=l_6 Hz, J = 4.8 Hz，1H)。
3b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吼畊-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4-叛酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醢胺 LC-MS (m/z) 461.6 (MH + ) ; tR = 1.34。
3 c 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-異腭唑-3-基）-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 LC-MS (m/z) 464.5 (MH + ) ; tR = 1.49。 78 201000458
3d 8 -氟-2-(6 -經基-定-3 -基）-3- Ψ基-1-側氧基-1，2 -—胤 異喹琳-4-叛酸[(S)-環丁基_(h氟''苯基）~甲基]-醯胺 LC-MS (m/z) 476,3 (MH + ) ; tR = 1.14。
3e 2-(6 -溴-吼。定-3-基）-8 -氟-3-曱基-1-侧氧基_ι，2-二氫-異 啥啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]_酿胺 將具有5_胺基_2-溴°比啶（1 ·8當量）的對應反應混合物 於曱苯中於丨2(TC擾拌I6個小時。將標題產物藉由製備型 LC-MS 分離。LC-MS (m/z) 538.5 & 540.5 ΓΜΗ+、. )，tR = 1.48 (方法 A), 0.82 (方法 B)。 79 201000458
3f 8-氟-3-甲基-2-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）-1-側氧基^ 2 一 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]、醯胺 將具有1-曱基-1H-吡唑-3-胺（3當量）的對應反應混 合物於乙腈中於15(TC微波10分鐘。將標題產物藉由製備 型 LC-MS 分離。LC-MS (m/z) 463.4 (MH+) ; tR = i 28。 實施例4
4a 8 -氟-3-甲基-1-側氧基-2-°比°定-3 -基-1,2-二氫-異〇奎琳_4_ 綾酸（（S)-環丁基-苯基-甲基）-醯胺 將4-溴-8-氟-3-曱基-2-。比啶-3-基-2H-異喹啉-1-酮（93 mg，0.28 mmol)、C-((S)-C-環丁基-C-苯基）-甲基銨氯化物 (61 mg » 0.31 mmol )、石炭酸鈉（100 mg，0.95 mmol )、 乙酸把（11)( 4 mg’ 0.018 mmol)、與 xantphos( 18 mg，0.031 80 201000458 mmol )在甲苯（2 ml )中的混合物在一氧化碳之大氣下（1 $ bar)於+ 100 C攪拌16個小時接著於+ 12(TC攪拌直到所有 的起始演化物皆被耗盡（8個小時）。將其切膠上快速層 析（梯度庚烷-乙酸乙酯）以得到45 mg的標題化合物，: 率 34%。LC-MS (m/z) 442.4 (MH + ) ; tR = 1.15。 實施例5
將1 - %基苯并三唾（1 9 mg，0.1 4 mmol )與N-(3-二甲 基胺基丙基）_N，-乙基碳二亞胺氫氣化物（28 mg，0.14 mmol) 與二乙基胺（34 uL，0.24 mmol )加至在N，N-二曱基甲醯胺 (1·3 ml)中的8 -氟-3-甲基-1-側氧基- 2-°比□定_3_基-1,2 -二氫 _異喹琳-4-幾酸（33 mg, O.ll mmol)與 C-[(S)-C-環丙基 -C-(3,4-二氟-苯基）]·曱基胺氫氯化物（27 mg)。將反應混 合物於室溫攪拌4個小時。將反應混合物倒入飽和NaHC03 (水溶液）與處水之混合物（5 mL，1 : 1 )中。將混合物 以乙酸乙酯（5 ml )粹取。將有機相以鹵水洗滌，以MgS〇4 乾燥’通過矽膠墊過濾並轉動蒸發。將標題化合物藉由製 81 201000458 備型TLC在矽膠上以乙酸乙酯作為洗提液而分離。LC-MS (m/z) 464.4 (MH + ) ; tR = 1.12。 以下化合物係類似地獲得：
5h 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-。比啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-缓酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基）-曱基]-醯胺 LC-MS (m/z) 460.6 (MH + ) ; tR = 1_19。
5c 8-氟-3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-缓酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基）-甲基]-醯胺 LC-MS (m/z) 478.2 (MH + ) ; tR = 1.24。 以下化合物可類似地獲得： 82 201000458
5ύ N'-(3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氳-異喹啉-4-幾 基）-N-苯基-肼羧酸甲醋
F
8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-叛酸[(S)-環丙基-(3,5-二氟-苯基）-曱基]-醯胺 LC-MS (m/z) 464.5 (MH + ) ; tR = 1.12。
5Ϊ 8-氟-3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基）-曱基]-醯胺 LC-MS (m/z) 446.8 (MH + ) ; tR = 1·06。 83 201000458 實施例6
^ 3-(4-三級-丁基-哌啡基甲基）_8_氟a—側氧基_2_吡咬 -夂基-1’2-二氫-異喹啉_4_羧酸[(s)_環丙基_(3_氟-苯基卜甲 基]-醯胺 將3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-咬啶·3_基_ι，2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)_環丙基_(3_氟_苯基）_曱基]_醯胺（ii8 mg， 〇_225 mm〇l)溶解在THF ( 6 ml) mm〇1)中並加入卜三級_ 丁基-哌畊（64.0 mg ’ 0.45 0 mmol)與三乙基胺（62μί，〇·44 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過夜並在真空中濃縮。 使殘餘物在矽膠上接受製備性TLC (洗提液：8〇%乙酸乙 s曰，1 0%曱醇，1 〇%三乙基胺）。將含有產物的餾份溶解在 甲醇中並將產物藉由加水沉澱。在過濾並乾燥後，獲得3_(4_ —級-丁基-α底啡_ 1 _基甲基）_8_氟-1 _側氧基_2_α比咬_3_基_ 1，2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]_醯胺。 LC-MS (m/z) 586.4 (MH + ) ; tR = 〇·86。 84 201000458
8-氟-1-侧氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-i_基甲基）_2_吡啶-3_ 基-1’2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟·苯基）-甲基]— 醯胺 將氫化鈉（60%，在礦物油中，72mg，1.8mmol)在氯 氣大氣下加至在四氫呋喃（2.0 ml )中的2-吡咯咬酮 (380mg，4.5mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 將於四氫呋喃（5 ml)中的3-溴甲基-8-氟-侧氧基_2_。比咬 -3-基-1，2-二氫-異喹啉_4-羧酸[(S)-環丙基_(3_氟_苯基）_曱 基]-醯胺（1 1 8mg ’ 0.23mmol )逐滴加入此混合物。將反應
此&物於室溫攪:拌1個小時。將反應混合物倒入2 5 mL 0.2N HC1 (水溶液）中。將混合物以乙酸乙酯（)粹取。 將有機相以鹵水洗滌，以MgS〇4乾燥並在真空中濃縮。標 題化合物係藉由製備型TLC在矽膠上分離（洗提液：乙酸 乙酯）。 LC-MS (m/z) 529.5 (MH + ) ; tR = 1.01。 實施例7 85 201000458
7a 4-({[(S)-環丙基-(L氟-苯基）-甲基卜胺基}_甲基）_7 8_二 氟-3-甲基-2-吡。定-3-基-2H-異喹啉-1-酮 標題化合物係如於實施例2中所述從6-(l-{[(s)-環丙 基-(3-氟-笨基）-曱基;[_胺曱醯基卜2-側氧基_丙基）_2,3_二氟_ 苯曱酸與3-胺基吡啶製備（乙腈’ 90°C，16個小時）並藉 由製備型LC-MS純化。 LC-MS (m/z) 464.5 (MH + ) ; tR = 1.23。
7b 7,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-吡畊-2-基-i，2-二氫-異喹琳 -4 -叛酸[〇環丙基-(3-1-笨基）_甲基]-酿胺 標題化合物係類似地使用2-胺基吼啡製備（乙腈 1 20oC，1 6 個小時）。LC-MS (m/z) 465.5 (MH + ) ; tR = 1.3 1。 86 201000458
7c 6,8-二氟-3-甲基-1-侧氧基-2-吡啶-3-基-1,2-二氫-異喹琳 -4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 標題化合物係類似地從2-(1-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]-胺甲醯基}-2-侧氧基-丙基）-4,6-二氟-苯曱酸與3-胺 基吡啶製備（乙腈90oC，16個小時）。LC-MS (m/z) 478.1 (MH+) ; tR = 1.27。 實施例8
8a 8-羥基-3-甲基-1-侧氧基-2-。比啶-3-基-1,2-二氳-異喹琳 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 將8 -氣-3-甲基-1-側氧基- 2-σΛσ定-3-基-1,2-二氮-異喧。林 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺（2a，70.0 mg， 0.157 mmol )、亞硝酸納（NaN02，77.0 mg，1.12 mmol) 87 201000458
於N，N-二甲基甲醯胺（0.7 ml )中的混合物在微波照射下於 220°C加熱30分鐘。將所獲得的暗色溶液以3m HC1水溶 液（5 ml )驟冷’攪拌20分鐘並以乙酸乙酯（3x5 ml )分 配。將各個有機溶液以1M HC1 ( 3x2 ml )洗滌。將結合的 水溶液以NaHCCh ( pH = 7 )驗化並以乙酸乙酯粹取。將結合 的有機粹取物在1 g Si〇2上吸收並在20g石夕膠上以梯度庚院 -乙酸乙酯快速層析。將產物以7 5 %乙酸乙酯析出並僅將純 的镏份蒸發以得到7.1 mg的棕色殘餘物，產率1 〇%。LC-MS (m/z) 444.6 (MH + ) ; tR = 1.26。'H NMR (500 MHz，70oC, DMSO-d6) : 0.48 & 0.59 (兩個 bi·. s, 2x2H,兩個 CH2 of Cp)， 1-27 (br. s, 1H, CH of Cp), 1.91 (br. s, 3H, Me), 4.51 (t, J = 8.5 Hz，1H，CHNH)，6.87 (部分重疊 d，J=8.1 Hz, 1H), ό·9 (部分重叠 br_ s，1H)，7.06(bi·· T, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d， J=10.5 Hz，1H)，7_3 (d, J = 7.6 Hz，1H), 7.40 (q, J = 7.2 Hz， 1H), 7.59-7.66 (br. m, 2H), 7.86 (br. m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.93 (br. d, J-7.8 Hz, NHCO), 12.46 (s, 1H, OH)。 用於製備化合物的試劑。 名稱 ' 供應商 CAS no. Cat.no. (S)-(-)-l-苯基丙基胺 Lancaster 3789-59-1 X16320G0025 C-[(S)-C-環丙基心(3-氟 該化合物係根據於WO 2005/014575中所述的 程序製備 1 〇基-3-士一甲基胺基丙基)碳二亞胺八版吐 氫氣化物（EDC) 25952-53-8 16,146-2 88 201000458 1-羥基苯并三唑（HOBT) ABCR 2592-95-2 AV21700 升酞酸酐 ABCR 703-59-3 AV15538 環丙羧醛 Aldrich 1489-69-6 27,221-3 1-溴-3-氟苯 Aldrich 1073-06-9 B67007 Xantphos (=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲 Aldrich 基星） 161265-03-8 52,646-0 N-溴琥珀醯亞胺 Aldrich 128-08-5 B8,125-5 N-三級-丁基哌啡 3B- Medical 38216-72-7 3B-2316 2』比洛咬_ Aldrich 616-45-5 P7,437-0 氫化納 Aldrich 7646-69-7 45,291-2 溴 Merck 7726-95-6 101948 用於製備化合物的通式 VI之胺基雜環 O 名稱 供應商 CAS no. Cat.no. 3-胺基吡啶 Aldrich 462-08-8 A7,820-9 4-胺基-1,2,4-三唑 Aldrich 584-13-4 A8,180-3 3-胺基D塞吩 Synchem 17721-06-1 UN070 2-胺基吡啶 Aldrich 504-29-0 A7,799-7 2-胺基吡啡 Aldrich 5049-61-6 A76958 5-胺基-2-氣吡啶 Aldrich 5350-93-6 18,877-8 5-胺基-2-曱氧基吡啶 Aldrich 6628-77-9 A6,120-9 2,3-二胺基吡啶 Aldrich 452-58-4 12,585-7 6-(4-曱氧基苯基)-3-"比啶胺 Bionet - 4Y-0705 2-(4-曱氧基苯基)-3-»比啶胺 Bionet - 5Y-0701 2-口末基-3-。比°定胺 Maybridge - CC 24614 3-胺基-2-氟吼啶 Matrix Scientific 1597-33-7 18275 5-胺基嘧啶 AK Scientific 591-55-9 66197 3-胺基-6-甲 °比。定（3-amino-6-picoline ) Aldrich 3430-14-6 662704 3-胺基-2-甲吡啶 Aldrich 3430-10-2 662690 89 201000458 5-胺基-2-氣σ比〇定 Apollo 1827-27-6 PC9133 3-胺基-4-曱基吡啶 Apollo 3430-27-1 OR2023 3-胺基-5-曱基吡啶 Apollo 3430-19-1 OR7004 6-苯氧基-3-吡啶胺 Mayb ridge - CC19614 2-胺基-4-甲基噻唑 Aldrich 1603-91-4 A66006 1,3-二曱基-1Η-咄唑-4-基胺氫氣化物 ACB - MIX-0196 2-曱基-1Η-咪唑-1-胺 CgeneTech 51741-29-8 50047 2-胺基-5-乙基-1，3,4-ϋ塞二°坐 Aldrich 14068-53-2 19,692-4 2-胺基噻唑 Avocado 96-50-4 12026 2-胺基苯并咪唑 Aldrich 934-32-7 17,177-8 4-胺基-3,5-二曱基-1，2,4-三唑 Alfa 3530-15-2 B20417 5-胺基-1,3-二甲基吡唑 Aldrich 3524-32-1 53,222-3 3-胺基-5-曱基異腭唑 Aldrich 1072-67-9 232270 2-胺基-5-曱基-1,3,4-噻二唑 Aldrich 108-33-8 686166 1-胺基吡咯 TCI-Europe 765-39-9 A1022 2-胺基-5-曱基噻唑 Aldrich 7305-71-7 38,056-3 2-胺基-3-噻吩甲腈 Fluorochem 4651-82-5 017505 3-胺基異腭唑 Aldrich 1750-42-1 424218 1-曱基-1Η-吡唑-3-胺 Apollo 1904-31-0 OR24245 5-胺基-2-溴吡啶 Aldrich 13534-97-9 552844 實施例9 NK3受體結合檢定 膜製備：將穩定表現人類NK3受體的BHK細胞於收穫 盤中接種在含有GlutaMax ( 862 mg/1 ) 、1 mM丙酮酸納、 10%胎牛血清、1% Pen/Strep、1 mg/ml G418 的 Dulbeccos MEM中並使其於34°C在含有10% C02的潮濕大氣中生 長。為增加受體表現，在以約90%之匯合度收穫細胞24小 時之前將1〇μΜ曲古抑菌素A(trichotatinA)加至培養基 90 201000458 中。在收穫前，將細胞以不含Mg2+或Ca2 +的PBS洗滌兩次 且隨後在每個收穫盤將細胞刮至10 ml PBS中。將細胞懸浮 液以1500xG離心3分鐘，隨後再懸浮於含有2 mM MgCi2; 0.3 mM EDTA 及 1 mM EGTA 的 15 mM Tds_HC1 pH 7 5 緩 衝溶液（緩衝液溶A )中。將細胞懸浮液均質化且隨後以 40000xG離心30分鐘。將膜-丸粒再懸浮於含有25〇 mM 糖的緩衝液Α中’等分並儲存於_ 8 〇下。 親和力檢定敘述：此檢定係以基於SPA的競爭結合檢 定在含有 120 mM NaCn、3 mM MnCl2、40 pg/mi 枯草桿菌 (bacitracin )、2 pg/ml 糜蛋白酶抑素（Chym〇statin )、i 叫/如 石粦酿胺素（Phosphoramidon)及4 Mg/ml亮抑蛋白酶肽 (Leupeptin)的50 mM Tris pH 7 4檢定緩衝溶液中進行。 將約0·02 nM ]25I-NKB與測試化合物混合，隨後加入4 的L均貝化ΝΚ3膜製劑及0.025 mg SPA珠粒，總體積為 6〇 μ卜將檢定盤隨後在攪動下於室溫培養9〇分鐘。將盤以 500xG離心1〇分鐘並在t〇pc〇unter中每槽孔計數$分鐘。 將總結合（其包含少於5%的所添加的放射性配位體） 使用檢定緩衝溶液界定，並將非專一性結合在丨μΜ奥沙奈 坦存在下界定。非專一性結合占總結合之約。 將數據點以14-ΝΚΒ之專—性結合百分比表示並將 IC5〇值（引起125Ι_ΝΚΒ專一性結合5〇%抑制的濃度）藉由 非線性回歸分析使用sigm〇idal可變斜率曲線擬合測定。將 m ^ ^ fi：( Ki) | Cheng Pmsoff f ^ ( Kj = IC5〇/( 1+(L/KD))) t算其中游離放射性配位體L·之濃度近似於檢定中所添 91 201000458 加的125l-NKB之濃度（約0.02 nM)。125Ι-ΝΚΒ之KD係由 二個獨立的飽和檢定（各自以二重複測定進行）測定為0.7 nM。Bmax 為約 2 pmc>i/mg。 本电明之化合物—般具有5 〇〇 nM或更小之Ki值。實際 上’许多化合物具有低於1 00 nM與低至個位數值之Kj值。 下表顯示對NK3受體之Kj 專利中的實施例# 親和力 Ki/nM 2b 150 2d 120 2k 110 21 220 2r 150 2u 200 2v 210 2ac 96 4a 18 3f 71 6a 13 6b 110 7c 15 8a 33 實施例10 NK3受體功效（effjjcaCy)及潛力（p〇tenCy)檢 定 將穩定表現人類NK3受體的BHK細胞於黑壁透明底 96槽孔盤（Costar)中接種在1〇〇 μ1培養基中，目的為檢 定曰匯合度為95-100%。檢定係根據FLIPR Calcium 4檢定 套組（Molecular Devices )進行。於檢定日，將培養基移除 並將細胞以HBSS緩衝溶液（Hanks BSS緩衝溶液，pH 7.4， 92 201000458 含有20 mM Hepes)洗滌1次，隨後將100 μ1的溶解於含 有2·5 mM丙磺舒（pr〇binicid)的HBSS緩衝溶液的好檢定 試劑之溶液加至細胞。將盤逾341、1 0% C〇2培養60分鐘， 隨後用於FLIPR中以檢驗螢光性。 將一個代表盤以劑量反應曲線以NKB在其中最初將 HBSS緩衝溶液加至槽孔且1 5分鐘後將各種濃度之NKB加 至槽孔的步驟中檢驗，以測定NKB之ECSQ及EC85值。將 用於NKB的所有化合物盤以1 % bS A溶液預塗覆且隨後以 H20洗滌3次。將NKB稀釋於含有0.1% BSA的HBSS緩 衝溶液中。 對於化合物之功效及潛力評估’將其等在測試前稀釋 於HBSS緩衝溶液中。為測試激動活性，加入25 μι經稀釋 化合物溶液且將盤在FLIPR中分析5分鐘。為測試拮抗活 性’將盤再培養45分鐘，隨後加入25 μΐ的EC85濃度之 NKB (約4 nM)，如上所述。隨後將盤分析5分鐘，接著 結束檢定。測定在加入各配位體後螢光性相對於背景的最 大增加。ICm值係以Sigmoidal可變斜率曲線擬合計算，且 cIC50 值係使用等式（Cic50 = IC50/(1 + (EC85/EC50)))測定， 其中對NKB的EC85及C5〇值係如上所述測定。 在NK3受體功效及潛力檢定中測定特徵的本發明之所 有異喹啉酮皆為拮抗劑，且在相關劑量下未觀測到任何顯 著激動活性。 【圖式簡單說明】 93 201000458 無 【主要元件符號說明 無

Claims (1)

  1. 201000458 七、申請專利範圍： 1. 一種根據式j的化合物， R5
    [I] 其中A代表N、CH威CR1 ; 各個R1獨立地代表氫、C〗·6烷基、C2·6烯基、C2.6炔基、 -C(〇)-Cl-6 烷基、_c(o)-c2.6 烯基、_c(o)-c2-6 炔基、 _c(〇)-〇-Cl-6 烷基、-C(0)-〇-c2_6 烯基、-c(0)-0-c2.6 炔基或 i 笨基其中5亥笨基、（^_6炫基、匸2·6烯基或Cm炔基係視需 要地以一個或多個選自鹵素、羥基、鹵C1_6烷基、硝基、 Cl-6烧氧基、和NR2R3的取代基取代； 代表風、Ci 6烷基或_CRaRb_x，，其中X’代表具有 5 6個％原子的單環飽和冑分’其中環原子之-為N且其中 單产Μ 卜的％原子可為選自心〇和3的雜原子，直 =可個取代“取代，其中w係選: a 2·6烯基、C2-6炔基、或（=〇); 各自單獨地代表氫、-cH3或鹵素； 等環原子係：原子的雜芳香部分’其中“4個該 和S，其雜芳香部分可視需要被笨并 95 201000458 稍合化’且其雜芳香部分可以-個或多個取代I z取代， 其"係選自Cl-6燒基、c“稀基、C26快基、氛基'齒素、 經基、Ci-6烧氧基、南检萁 立 Ί 1-6 _烷基、和NR2R3 ;其中各個r2 與R獨立地代表氫、Cl-6烷基 2-6歸暴、C2-6炔基、經基 Ci-6烷基、或鹵C〗_6烷基； 各……12獨立地代表氯、Ci 6烧基、C“稀 =c2.6炔基、齒素、nr2r3、經基、氰基、硝基、C】6烧 氧基、鹵C〗—6烷基或羥基c】-6烷基； 及其醫藥上可接受鹽。 2. 根據申請專利範圍第 貝幻化合物’其中A代表ΓΗ〇 3. 根據申請專利範圍第j弋 !乾囷弟1或2項的化 ， 表Cw烷基。 ，、干R代 4. 根據申請專利箱圍笛1 κ 号扪範圍苐3項的化合物， 基、環丙基、或環丁基。 、 代表乙 5. 根據申請專利範圍第Κ4 X代表H、曱基或_CH χ， 1的化合物，其中 口各咬基的單環部分，“中’：中Χ，代表選自派啡基和吼 基…取代，其中w::::環部分可以-個或多個取代 w係選自CK6烷基和（=〇 6_根據申請專利範圍第卜 Y代表具有5-6個環 —項的化合物’其中 原子係選自N、〇和 兵甲個該等環 且其雜芳香部分可 _ 代基Z取代，其中z伤、s & 刀Τ以一個或多個取 τ乙係選自Cl ή烷美、β甘 氧基、和NR2R3;j： ' 土氣基、_素（^6烷 烷基。 與R獨立地代表氫或Cl_6 96 201000458 7.根據申請專利範圍第6項的化合物，其中γ代表選 自4^1[1,2,4]二唑基、噻吩基、噻唑基、出_吡唑基、旧 味唾基、[1，3,4]°塞二嗅基、嘆峻基L坐基"比π各基、％ 定基、或°比啡基的雜芳香部分。 Μ艮據中請專利範圍第卜7項中任—項的化合物， R -R8獨立地代表氫或鹵素。 八 9.根據申請專利範圍第8項的化合物，其 紊Η Τ?4、〇 5 人_ Β 代表鹵
    項中任一項的化合物，其 項的化合物’其中r9_r11 1〇·根據申請專利範圍第1-9 中R9-R12獨立地代表氫或鹵素。 u.根據申請專利範圍第10 代表氫且R12代表鹵素。
    12.根據申請專利範圍第1項的化合物，其由式 R5
    代表 其令R1代表烷基； 或 x代表氫、CK6烷基或_Ch2_x’ ，其中x， 吡咯啶基，其♦該哌阱基或吡咯啶基可以— 代表哌啡基 個或多個取 97 201000458 代基w取代，其中w係選自c!6貌基 其中Y代表具有5_6個環原子的雜 個該等環原子係選自N、〇 口P刀，其中1-4 苯并稠合化，且其雜芳香部分；以其：芳香部分可視需要被 代，其中Z係選自C"燒基、氰基2多個取代基2取 基' C"齒貌基、和NR2R3 ;其中各個"R、2海基' Cl-6燒氧 氫或（：丨-6烷基； ' 與R3獨立地代表 各個R -R8和撫 Cw齒烷基； i代表氫、齒素烷氧基或 及其醫藥上可接受鹽。 13.根據巾請專利範圍第丨 乙基、環丙基、或環丁基。 、σ物，其中R1代表 Μ.根據申請專利範圍第… 乙基、環丙基、或環丁基； 、匕5物，其中R1代表 其中X代表cK6烷基； 其中丫代表具有5-6個環原子 個該等環原子係選自n、〇 ”方θ邛分，其中1-4 或多個取代基Ζ取& 且其雜芳香部分可以一個 取代，其中Ζ係選自r 素經基、h燒氧基、一齒烧基、=基、氰基、齒 與R3獨立地代表氫或吖6院基； 以；其中各個R2 R、R8獨立地代表氫或齒素；且 其中R9'R]2獨立地代表氫或齒素。 15.根據申請專利範圍第M 與R8代表氫；且 _素且R4、R5、盘. 匕5物，其中R7代表 98 201000458 » 其中R9-Ru代表氫且R12代表鹵素. 1 6.根據申請專利範圍第14或1 5項的化合物，其中Y 代表選自4H-[1,2,4]三唑基、噻吩基、噻唑基、1H-吡唑基、 1Η - °米。坐基、[1，3，4 ]π塞二α坐基、°塞°坐基、異曜α坐基、α比'1各基、 °比α定基、或°比啡基的雜芳香部分。 1 6.根據申請專利範圍第1項的化合物，其選自 1 a 3 -甲基-1 -側氧基-2 - ntb σ定-3 -基-1，2 -二氮-異啥琳-4 -竣酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 i lb 3 -甲基-1-側氧基-2-[1,2,4]三唑-4-基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺 1 c 3 -曱基-1 -側氧基-2 -α塞吩-3 -基-1，2 -二氮-異啥嚇· - 4 -竣酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺 2a 8 -氣-3-甲基-1 -側氧基-2-α比σ定-3 -基-1，2-二氮-異σ奎嚇 -4_ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2aa 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-異聘唑-3-基）-1-側氧基-1，2-二 氮-異π奎淋_4 -竣酸[(S)-i^丙基- (3 -氣-苯基）-甲基]-酿胺 ( 2ab 8-氟-3-曱基-2-(5-曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-卜側氧基 -1，2-二氮-異啥琳-4-魏酸[(S)-^丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-驢 胺 2ac 8 -氣-3-甲基-1 ·側氣基-2-。比嘻-1 -基-1，2-二鼠-異喧琳-4_ 羧酸[(S)·環丙基-(3_氟·苯基）-曱基]-醯胺 2ad 8 -氣-3-甲基-2-(5-甲基·°塞σ坐-2-基）-1 -側氧基-1，2-二鼠- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2ae 2-(3 -亂基塞吩-2·基）-8-氣_3 -曱基-1·側氧基-1，2-二氮_ 99 201000458 異π奎琳_ 4 -竣酸[(S) - ί哀丙基-(3 -鼠-苯基）-曱基]-酿胺 2af 8-氟-2-異腭唑-3-基-3 -曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2b 8 -氣-3-曱基-1 -側氧基-2-吼σ定-2-基-1，2-二氮-異嗤嚇 -4_ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2c 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-吡啡-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4- 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2d 2-(6-氯比啶-3-基）-8-氟-3-曱基-1-側氧基-1,2-二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2e 8-氟-2-(6-曱氧基比啶-3-基）-3-曱基-1-側氧基-1,2-二氫- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 2f 2-(2-胺基-。比°定-3-基）-8 -氣-3-甲基-1 -側氧基-1,2-二氮-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2g 8-氟-2-[6-(4-甲氧基-苯基）-°比啶-3-基]-3-曱基-1-側氧基 _1，2_二鼠-異啥°林-4-竣酸[(S)-i^丙基- (3 -亂-苯基）-曱基]-酿 胺 2k 8 -亂-3-曱基-1 -側氧基-2- °密σ定-5 -基-1，2-二鼠-異D奎σ林-4_ 羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 21 8-氟-3-甲基-2-(6-甲基-吼啶-3-基）-1-側氧基-1，2-二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2m 8 -氣-3-曱基-2-(2-曱基-。比α定-3-基）-1 -側氧基-1，2-二鼠- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2η 8 -敦- 2- (6 -氟比咬-3-基）-3 -曱基-1-側氧基-1，2-二氮-異 啥'3林-4-竣酸[(8)-壞丙基-(3-氣-苯基）-甲基]-酿胺 100 201000458 2〇 8-氟-3 -曱基-2-(4-曱基-吼啶-3-基）-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醢胺 2p 8-氟-3-曱基-2-(5-曱基-吼啶-3-基）-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳_4_缓酸[(S)-i哀丙基- (3 -氟-苯基）-曱基]-3¾胺 2r 8-氟-3-曱基-2-(4-曱基-噻唑-2-基）-1-側氧基-1，2-二氫-異 啥琳-4-缓酸[(S)-i哀丙基- (3 -鼠-苯基）-曱基]-酿胺 2s 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基）-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1，2-二氮_異喧°林-4 -棱酸[(S)-i|丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-S篮胺 r 2t 8-氟-3-曱基-2-(2-曱基-咪唑-1-基）-1-側氧基-1,2-二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺 2u 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-[ 1,2,4]三唑-4-基-1,2-二氫-異喹 琳-4-幾酸[(S)-i^丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酉&胺 2v 2-(5 -乙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-8-氟-3 -曱基-1-側氧基 -1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯 胺 2w 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-噻唑-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4-I 叛酸[(8)-¾丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酿胺 2χ 2-(1Η-苯并咪唑-2-基）-8-氟-3 -曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳-4 -竣酸[(S)-J^丙基- (3 -鼠-苯基）-甲基]-酿胺 2y 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4-基）-8-氟-3-曱基-1-側氧基 -1,2-二鼠-異B奎琳-4-缓酸[(S)-i^_丙基- (3 -氣-苯基）-曱基]-酸 胺 2z 2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-8-氟-3-曱基-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 101 201000458 3a 8 -氟-3-曱基-1-側氧基- 2-°比。定_3_基-1,2-二氫-異啥琳_4_ 緩酸[(S)-環丁基- (3 -氟-苯基）-曱基]_醯胺 3b 8-氟-3-曱基-1-側氧基-2-吡畊-2-基-1,2-二氫-異喹啉-4- 羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 3c 8 -氟-3-甲基- 2- (5 -曱基-異聘β坐-3-基）-1-側氧基-1，2-二氫- 異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺 3d 8-氟-2-(6-羥基-吡啶-3-基）-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫- 異喹啉-4·羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-曱基]•醯胺 4a 8 -氟-3-甲基-1-側氧基-2-°比。定-3-基-1,2-二氫-異嗤琳_4一 羧酸（（S)-環丁基-苯基-曱基）·醯胺 5a 8 -氟-3-甲基-1-側氧基-2-口比啶-3-基-1，2-二氫-異喹琳-4- 羧酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基）_甲基]-醯胺 5b 8-氟-3 -甲基-1 -側氧基_2-咐 α定_3 -基-1，2-二氫-異啥琳_4-羧酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基）_曱基]•醯胺 5c 8 -氟-3-曱基-1-侧氧基-2-啦啶-3-基-1，2-二氫-異喹琳_4- 羧酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基）_曱基]-醯胺 63 3-(4-三級-丁基-哌啡-1-基曱基）_8_氟_1_側氧基_2_。比啶 •3-基-1,2-二氫-異啥琳羧酸[(S)-環丙基_(3_氟-苯基）_甲 基]-醯胺 6b 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基·吼咯啶-1 _基曱基）_2_吡啶_3_ 基-1,2-二氫-異喹琳-4-羧酸[(S)-環丙基_(3·氟-苯基）_甲基]_ 醯胺 7a 4-({[(S)-環丙基- (3 -氟-苯基）-甲基]_胺基卜甲基）_7,8_二 氣-3-曱基-2-0比咬-3 -基- 2H -異〇奎琳-1-@同 102 r 201000458 5d N，-(3-甲基-1-側氧基-2_吡啶-3-基-i，2-二氫-異喹啉_4_羰 基）-N-苯基-肼羧酸甲酯 7b 7,8-二氣-3-甲基-卜側氧基- 2-°比啡·2_基_ 1，2_二氫-異啥淋 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-笨基）-曱基;μ醯胺 5e 8 -氟-3-甲基-1-側氧基- 2-°比唆-3-基-1,2-二氛-異嗤琳_4_ 幾_酸[(8)-5哀丙基-(3,5-—乳-本基）-曱基]_醯胺 5f 8 -氟-3 -甲基-1-侧氧基-2-n比啶_3_基-152_二氫-異喹啉_4_ 叛酸[(S)-環丙基- (4 -乳-苯基）-甲基]-醯胺 ( 7c 6,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-。比咬_3_基-1,2_二氫-異喧琳 -4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）-甲基]_醯胺 3e 2-(6-溴-β比咬-3-基）-8 -氟-3-甲基-i_側氧基_丨，2_二氫·異喹 啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）_甲基]_醯胺 2ag 8-氟-3 -甲基-2-(卜甲基-1H-吡唑-3-基）小側氧基-1,2-二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丙基- (3 -氟·苯基）_曱基]_醯胺 3f 8 -氟-3-曱基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）小侧氧基_i，2_二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基）_甲基]-醯胺 ί 8a 8-經基-3-甲基-1-側氧基_2_吡唆_3_基-1,2-二氫-異喹啉 -4-羧酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]_醯胺。 1 7 · —種根據申請專利範圍第1 _ 1 6項中任一項的化合 物，其係用於治療。 1 8 · —種治療選自精神病；精神分裂症；類精神分裂性 疾患（Schizophreniform disorder );分裂情感性疾患 (schizoaffective disorder );妄想型疾患（delusional disorder);短期精神病性疾患（briefpsych〇tic dis〇rder); 103 201000458 /、有型精神病性疾患（sharecj pSyCh〇tic disorder );導因於 身又醫學狀況的精神病性疾患（pSyCh〇tjc disorder );物質 或藥物誘發性精神病性疾患（古柯鹼、酒精、安非他命等 丰類刀裂性人格疾患（schiz〇id personality disorder); 刀裂病陡人格疾患（schizoptypal personality disorder );與 重度支鬱症（major depressi〇n )、雙極性疾患（bip〇lar disorder)、阿錄海默氏症（Aizheimer’s disease)或帕金森 氏症（Parkinson’s disease)有關的精神病或精神分裂症； 重度憂鬱症，一般焦慮疾患（anxiety dis〇rder );雙極性疾 患（維持治療、復發預防與穩定）；狂躁（mania );輕躁 狂（hyp0mania);認知損傷；ADHD ;肥胖；食慾減低； 阿茲海默氏症；帕金森氏症；疼痛；痙攣；咳嗷；氣喘； 氣道過度反應（airway hyperresp〇nsiveness);微血管過敏 (miCrovascuiarhypersensitivity);支氣管收縮；慢性阻塞 性肺臟疾病；尿失禁，·腸發炎；創傷後壓力疾患（p〇st tramatic stress dis〇rder);癡呆；老年的激動（agitati〇n)與譫妄 (delirium );與發炎性腸徵候群（ syndrome)的疾病的方法，該方法包括將治療上有效量的根 據申請專利範圍第項中任—項的化合物投要其 的患者。 19·申請專利範圍第18項的方、本甘士 —— 貝的方法，其中該疾病為精神分 裂症。 2〇·申請專利範圍第19的方法，苴Λ* 幻万法’其中該治療包括治療精 神分裂症之正性、負性及/或認知性徵候。 104 201000458 21·-種根據申請專利範圍帛Η 物，其係用於治療選自 任一項的化合 性疾患；分裂情感性疾来；妄相症，類精神分裂 ^^妄心型疾患，短期籍抽 心；共有型精神病性 ’丙}疾 性疾氧；物質m…導於一般醫學狀況的精神病 u貝或樂物誘發性精神病性疾患、丙 女非他命等等）；類分裂性人格疾患 ：酒精、 與重度憂鬱症、雙極性 、 ★;人格疾患； 雙柽性疾患、阿茲海默氏症 有關的精神病或精神分裂症 ，森氏症 Γ 雙極性疾患（μ 又憂鬱症’-般焦慮疾患； U維持治療、復發預防與穩定） 狂；認知損傷· ΔηΜΤΛ. 狂踩’ fe鲧 ， D,肥胖；食慾減低；阿茲海秩庆e 帕金森氏症；疚，虔·卢傲 』鈦海默氏症； 微血管過敏，·支漱；氣喘；氣道過度反應； 腸❹ 慢性阻塞性肺臟疾病；尿失苹. U傷後麼力疾患；癡呆； 失-， 發炎性腸徵候群的疾病。 動與譫妄，·與 22.根據申請專利範圍第2i項的化合物 精神分裂症。 "中"亥疾病為 ^ 23.根據申請專利範圍第22 ^ τ .. 項的化5物，其中精神分 症之正性、負性及/或認知性徵候被治療。 24·-種根據申請專利範圍第卜“項 的用途，其係用於製 項的化合物 類精神”性串療選自精神病；精神分裂症； 類積神刀裂性疾患；分裂情感性疾患； 精神病性疾患；共有型精神 《…短期 況的精神病性疾患；物質 股^學狀 柯驗、酒精、安非他命等 性疾心（古 )，頰刀裂性人袼疾患；分裂 105 201000458 病性人格疾患；與重度憂營症、雙極性疾患、阿兹海? 犬氏 症或帕金森氏症有關的精神病或精神分裂症；重 症，一般焦慮疾患；雙極性疾患（ ^ 籍宗）.γ ρ , "'夺/d療、復發預防與 穂疋），狂躁’·輕躁狂；認知損Udhd 低’·阿茲海默氏症；帕金森氏 心減 „山.π 帕金森氏症，疼痛；痙攣；咳漱；氣 而，氣i過度反應；微血管過敏； 其. 、 性肺臟疾病；尿失林. e 、'、，慢性阻塞 尿失不，腸發炎，創傷後壓力疾患；癡呆； 、/與譫妄；與發炎性腸徵候群的疾病的醫藥品。 25·根據申請專利範圍第24項的 神分裂症。 疋/、中雀疾病為精 26.根據申請專利範圍第25的用途，其 /或認知性徵帛被治療。 ^生及 項中種醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1-16 或職：劑項的化合物組合一個或多個醫藥上可接受的載劑
    、圖式 無 106
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