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TWI454461B - 作為ｎｋ３拮抗劑之異喹啉酮衍生物 - Google Patents

作為ｎｋ３拮抗劑之異喹啉酮衍生物 Download PDF

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TWI454461B
TWI454461B TW098130900A TW98130900A TWI454461B TW I454461 B TWI454461 B TW I454461B TW 098130900 A TW098130900 A TW 098130900A TW 98130900 A TW98130900 A TW 98130900A TW I454461 B TWI454461 B TW I454461B
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isoquinoline
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Nikolay Khanzhin
Karsten Juhl
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Lundbeck & Co As H
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Publication date
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Description

作為NK3拮抗劑之異喹啉酮衍生物
本發明係關於適用於治療、尤其治療精神病之化合物，包含該等化合物之組成物及包含投予該等化合物之治療疾病之方法。
目前批准之抗精神病藥皆享有降低大腦中多巴胺(dopamine)信號傳導之共同特徵。此由多巴胺D2受體拮抗或部分促效作用實現。第一代抗精神病藥(亦稱為「典型」)通常與椎體外副作用相關聯，因此已減少使用此等藥劑。第二代或「非典型」抗精神病藥除D2受體親和力之外，亦具有對血清素受體2A(5-HT2A )之親和力。一些非典型抗精神病藥另外具有對5-HT2C 、5-HT6 或5-HT7 受體之親和力。雖然非典型抗精神病藥引起較少椎體外副作用，但仍因體重增加及QTC 效應而受阻。非典型抗精神病藥之實例為氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)及利培酮(risperidone)。
最近，已提出神經激肽受體作為CNS疾病之目標[Albert,Expert Opin. Ther. Patents ,14,1421-1433,2004]。神經激肽(或速激肽)為包括P物質(SP)、神經激肽A(NKA)及神經激肽B(NKB)之神經肽家族。此等物質之生物效應主要經由結合及活化三種神經激肽受體NK1、NK2及NK3來實現。儘管可能存在一些交叉反應性，但SP具有最高親和力且咸信其為NK1之內源性配位體。同樣，咸信NKA為NK2之內源性配位體，且NKB為NK3之內源性配位體。
NK3主要中樞表現於包括以下之區域：皮層區，諸如額葉皮層、頂葉皮層及扣帶皮層；杏仁核，諸如基底、中央及外側核；海馬區；及中腦結構，諸如腹側被蓋區、黑質緻密部及中縫背核[Spooren等人,Nature Reviews ,4,967-975,2005]。NK3受體在多巴胺能神經元上表現，且Spooren等人已提出NK3拮抗劑之抗精神病作用由多巴胺緊張度之抑制介導，尤其在D2受體處與血清素能緊張度之降低組合，尤其在5-HT2A 受體處。
已臨床測試兩種結構獨特之NK3拮抗劑(亦即他奈坦(talnetant)及奧沙奈坦(osanetant))的抗精神病作用及尤其抗精神分裂作用。
在臨床試驗中證實奧沙奈坦優於安慰劑，尤其對於精神病之陽性症狀，亦即妄想、幻覺及偏狂[Am.J.Psychiatry ,161,2004,975-984]。類似地，在臨床試驗中已顯示他奈坦改善精神分裂症之認知行為[Curr.Opion.Invest.Drug ,6,717-721,2005]。然而，兩種化合物皆因包括不良溶解性、不良生體可用率、相對高之清除率及不良血腦障壁滲透的不良藥物動力學及藥效學特性而受阻[Nature reviews ,4,967-975,2005]。此等結果支持NK3受體為治療例如精神病之有希望目標的觀點，然而突出鑑別具有適當藥物動力學及藥效學特性之化合物的需要。
WO95/32948揭示一系列作為NK3拮抗劑之喹啉衍生物，包括他奈坦。
最近，WO 2006/130080揭示具有以下核心結構之化合物
據稱該等化合物為NK3拮抗劑；且WO 2006/050991及WO 2006/050992進一步揭示喹啉羧醯胺衍生物，該等衍生物據稱為NK3拮抗劑。
WO 2005/014575揭示下式化合物
其中R表示含N雜環，亦即吡唑基、三唑基及四唑基。
Ind.J.Chem. Section B ,18B,304-306,1979揭示關於合成具有以下核心結構之化合物的研究
化學品供應商Ambinter提供具有以下結構
且化學名稱為2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸(1-苯基-乙基)-醯胺之化合物。
本發明者已意外發現某些異喹啉酮衍生物為有效NK3拮抗劑，其可原樣用於治療例如精神病。因此，在一具體實例中，本發明係關於式I化合物
其中A表示N、CH或CR1 ；R1 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)-C2-6 烯基、-C(O)-C2-6 炔基、-C(O)-O-C1-6 烷基、-C(O)-O-C2-6 烯基、-C(O)-O-C2-6 炔基或苯基，其中該苯基、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、鹵代C1-6 烷基、硝基、C1-6 烷氧基及NR2 R3 ；X表示氫、視情況經F取代之C1-6 烷基、或-CRa Rb -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基或(=O)；Ra 及Rb 各自個別表示氫、-CH3 或鹵素；Q表示一鍵、-CH2 -、-NH-或-O-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中該烷基、烯基或炔基可經一或多個取代基P取代，其中P係選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基、-S-C1-6 烷基及具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的單環飽和部分；或Y可表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、(=O)、C(O)H、-C(O)-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基；其中R2 及R3 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、NR2 R3 、羥基、氰基、硝基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；限制條件為該化合物不同於2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸(1-苯基-乙基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實例中，本發明係關於一種式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽在治療中之用途。
在一具體實例中，本發明係關於一種包含式I化合物及醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
在一具體實例中，本發明係關於一種式I化合物及醫藥學上可接受之鹽在藥物製造中之用途。
在一具體實例中，本發明係關於一種式I化合物及醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疾病。
在一具體實例中，本發明係關於一種治療方法，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之化合物I及醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實例中，本發明係關於一種測定NK3配位體之結合佔有率之方法，該方法包含使用有效量之式I'化合物，其中各C可為11 C同位素且各F可為18 F同位素，其中該化合物包含該等同位素中之至少一者；及其醫藥學上可接受之鹽。
定義
在本發明情形下，「烷基」意欲表示直鏈、分支鏈及/或環狀飽和烴。詳言之，「C1-6 烷基」意欲表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之該烴。C1-6 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-甲基-丙基、第三丁基及環丙基甲基。
在本發明情形下，「烯基」意欲表示包含至少一個碳碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鏈及/或環狀烴。詳言之，「C2-6 烯基」意欲表示具有2、3、4、5或6個碳原子之該烴。C2-6 烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及環己烯基。
在本發明情形下，「炔基」意欲表示包含至少一個碳碳參鍵且視情況亦包含一或多個碳碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鏈及/或環狀烴。詳言之，「C2-6 炔基」意欲表示具有2、3、4、5或6個碳原子之該烴。C2-6 炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基及5-丁-1-烯-3-炔基。
在本發明情形下，「鹵素」意欲表示週期系第7族之成員，例如氟、氯、溴及碘。
在本發明情形下，「烷氧基」意欲表示式-OR'部分，其中R'表示如上文定義之烷基。詳言之，「C1-6 烷氧基」意欲表示烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子之該部分。
在本發明情形下，鹵代烷基意欲表示經一或多個鹵素取代之如上文定義之烷基。詳言之，鹵代C1-6 烷基意欲表示烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子之部分。鹵代烷基之一實例為三氟甲基。
在本發明情形下，醫藥學上可接受之鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
合適無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸及其類似酸。
合適有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、焦檸檬酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼(例如8-溴茶鹼)及其類似酸。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括列於J. Pharm. Sci. 1977,66,2(以引用的方式併入本文中)中之醫藥學上可接受之鹽。
金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及其類似鹽。
銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、第二丁基銨鹽、第三丁基銨鹽、四甲基銨鹽及其類似鹽。
在本發明情形下，「環原子」意欲表示組成環之原子，且環原子係選自C、N、O及S。舉例而言，苯與甲苯皆具有6個碳作為環原子，而吡啶具有5個碳及1個氮作為環原子。
在本發明情形下，「單環部分」意欲表示僅包含一個環之成環結構。
在本發明情形下，術語化合物之「治療有效量」意謂在包含投予該化合物之治療性干預中足以治癒、緩解或部分遏制既定疾病及其併發症之臨床表現的量。適於實現此目的之量定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之嚴重程度以及個體之體重及全身狀況而定。應瞭解可使用常規實驗藉由建構值的矩陣且測試矩陣中的不同點來確定適當劑量，此均在經過培訓之醫師的普通技術內。
在本發明情形下，術語「治療」意謂出於對抗病狀(諸如疾病或病症)之目的處理及護理患者。該術語意欲包括針對患者罹患之既定病狀的整個治療範圍，諸如投予活性化合物以緩解症狀或併發症，延遲疾病、病症或病狀進展，緩解或減輕症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病狀以及預防病狀，其中預防理解為出於對抗疾病、病狀或病症之目的處理及護理患者，且包括投予活性化合物以預防症狀或併發症之發作。儘管如此，預防性及治療性處理仍為本發明之兩個獨立態樣。待治療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。
在本發明情形下，術語「結合佔有率(binding occupancy)」表示特定化合物所佔據之目標結合位點的分率。
在本發明情形下，術語「PET配位體」表示良好分布於相關區室(在本發明情形下為CNS)之相關目標的高親和力配位體。該配位體由經歷正電子發射衰變之短壽命放射性示蹤同位素(較佳11 C或18 F)放射性標記。
在本發明情形下，術語「血漿游離分率(plasma free fraction)」表示血漿中未與血漿蛋白質結合之化合物的分率。
在本發明情形下，「血腦障壁(blood-brain barrier)」(或BBB)表示由內皮細胞層形成之生理障壁。該障壁阻止一些物質(諸如某些藥物)進入腦組織。
在本發明情形下，P-gp(P-醣蛋白)表示位於BBB中之流出轉運體。P-gp之其他名稱為MDR1及ABCB1。
在一具體實例中，本發明提供式I化合物
其中A表示N、CH或CR1 ；R1 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)-C2-6 烯基、-C(O)-C2-6 炔基、-C(O)-O-C1-6 烷基、-C(O)-O-C2-6 烯基、-C(O)-O-C2-6 炔基或苯基，其中該苯基、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基視情況經一或多個選自鹵素、羥基、鹵代C1-6 烷基、硝基、C1-6 烷氧基及NR2 R3 之取代基取代；X表示氫、視情況經F取代之C1-6 烷基、或-CRa Rb -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基或(=O)；Ra 及Rb 各自個別表示氫、-CH3 或鹵素；Q表示一鍵、-CH2 -、-NH-或-O-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中該烷基、烯基或炔基可經一或多個取代基P取代，其中P係選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基、-S-C1-6 烷基及具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的單環飽和部分；或Y可表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、(=O)、C(O)H、-C(O)-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基；其中R2 及R3 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、NR2 R3 、羥基、氰基、硝基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；限制條件為該化合物不同於2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸(1-苯基-乙基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽(亦即，本發明化合物)。
具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O、S之雜原子的該等單環飽和部分之實例包括哌基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基及硫代嗎啉基。
具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的該單環飽和部分之實例包括環丙基、環己基、吡咯啶基及哌啶基。
具有4-6個環原子、該等環原子之一可選自N及O且其餘為C的該單環飽和部分之實例包括環丙基、環己基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
在一具體實例中，A表示CH。
在一具體實例中，R1 表示C1-6 烷基，尤其乙基、環丙基或環丁基。
在一具體實例中，X表示H、視情況經F取代之甲基、或-CH2 -X'，其中X'表示選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，其中該單環部分可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基及(=O)。
在一具體實例中，Q表示-CH2 -且Y表示C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，其中P係選自鹵素、羥基、-S-CH3 及氰基。C1-4 烷基之特定實例包括甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、2-甲基-丙基及第三丁基；C2-4 烯基之特定實例包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基；C2-4 炔基之特定實例包括乙炔基、1-丙烯基及2-丙烯基。
在一具體實例中，Q表示-CH2 -且Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基。
在一具體實例中，Q表示-NH-且Y表示C1-6 烷基，其中P為鹵素，或者Y表示具有4、5或6個選自C之環原子之單環部分。Y之特定實例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、2-甲基-丙基及丁基。
在一具體實例中，Q表示-O-且Y表示C1-4 烷基。C1-4 烷基之特定實例包括甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、2-甲基-丙基及第三丁基。
在一具體實例中，Q表示一鍵且Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、鹵素及羥基。
在一具體實例中，R4 -R8 各自獨立地表示氫或鹵素；詳言之，R7 表示鹵素且R4 、R5 及R8 表示氫。
在一具體實例中，R4 -R8 均表示氫。
在一具體實例中，R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素；詳言之，R12 表示鹵素且R9 -R11 表示氫。
在一具體實例中，R9 -R12 均表示氫。
在一具體實例中，本發明化合物由以下式I'進一步定義
其中R1 表示C1-6 烷基；X表示氫、視情況經F取代之C1-6 烷基、或-CRa Rb -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Ra 及Rb 各自個別表示氫、-CH3 或鹵素；Q表示一鍵、-CH2 -、-NH-或-O-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中該烷基、烯基或炔基可經一或多個取代基P取代，其中P係選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基、-S-C1-6 烷基及具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的單環飽和部分；或者Y可表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一關於式I'之具體實例中，R1 表示乙基、環丙基或環丁基；X表示視情況經F取代之C1-6 烷基，或-CH2 -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Q表示-CH2 -或-NH-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其均可視情況經最多三個鹵素取代，或者Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基；且R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，且詳言之R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素。在此具體實例內之另一具體實例中，R7 表示鹵素，R5 、R6 及R8 表示氫。
在一關於式I'之具體實例中，R1 表示乙基、環丙基或環丁基；X表示視情況經F取代之C1-6 烷基或-CH2 -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Q表示-CH2 -或-NH-；Y表示C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，其均可視情況經最多3個鹵素取代；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素，且詳言之，R7 及R12 各自獨立地表示鹵素且R4 -R6 、R8 及R9- R11 表示氫。或者，R7 為鹵素且R4 -R8 及R9 -R11 為氫。Y為C1-4 烷基之特定實例包括甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、2-甲基-丙基及第三丁基；Y為C2-4 烯基之特定實例包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基；Y為C2-4 炔基之特定實例包括乙炔基、1-丙烯基及2-丙烯基。
在一關於式I'之具體實例中，R1 表示乙基、環丙基或環丁基；X表示視情況經F取代之C1-6 烷基；Q表示-NH-；Y表示可視情況經最多3個鹵素取代之C1-4 烷基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素，且詳言之，R7 為鹵素且R4 -R6 、R8 及R9 -R11 為氫。Y為C1-4 烷基之特定實例包括甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、2-甲基-丙基及第三丁基。
在一具體實例中，本發明提供選自以下清單之化合物：
1a 2-環戊基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1b 2-環丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1c 2-環丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1d 2-環己基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1e 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙胺基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1f 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1g 3-甲基-1-側氧基-2-哌啶-1-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1h 2-第三丁基胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1i 2-異丙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1j 3-甲基-2-嗎啉-4-基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1k 3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1l 2-丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1o 3-甲基-1-側氧基-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1p 3-甲基-1-側氧基-2-戊基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1r 2-乙氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1s 2-環丁基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
1t 2-環戊基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
1v 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1w 8-氯-2-異丁氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1x 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1y 2,3-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1z 2-異丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1aa 2-(2,2-二氟-丙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2a 2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2b 3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2c 2-丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2d 2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2e 2-(2,2-二甲基-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2f 2-(環丙基甲基-胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2g 3-甲基-2-(3-甲基-丁胺基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2h 8-氯-2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2i 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
2j 8-氟-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
2k 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
2l 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2m 8-氯-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2n 2-乙胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2o 1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2p 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2q 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2r 2-乙胺基-8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2s 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2t 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
2u 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
2v 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2w 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2x 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
2y 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
2z 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
2aa 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
2ab 8-碘-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2ac 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-碘-苯甲醯胺
3a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
3b 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
3c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
3d 5,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4a 8-氟-2,3-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4b 8-氟-2-異丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4e 2-(2,2-二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4f 8-氟-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4h 8-氟-3-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4h 2-烯丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
4i 8-氟-3-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4i 2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
4j 6,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4k 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4k 3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
4l 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4m 2-環丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4n 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(5-側氧基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4o 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-哌啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4p 8-氟-2-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4q 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4r 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-四氫-呋喃-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4s 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(四氫-哌喃-4-基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4u 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4w 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4z 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4aa 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
4ab 2-環丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5e 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5f 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
5h 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6a 8-氟-1-側氧基-3-哌-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6b 8-氟-1-側氧基-3-哌-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6c 3-(4-第三丁基-哌-1-基甲基)-8-氯-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6d 8-氯-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6e 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6f 3-(4-第三丁基-哌-1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
6g 3-((2R,5S)-2,5-二甲基-哌-1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7b 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((S)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7d 2-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7f 2-((R)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((R)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7h 2-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7k 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8a 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-醯胺
8b 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
9a 8-氟-3-氟甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
10a 8-氟-2-(3-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
10b 8-氟-2-(2-氟-乙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
10c 2-(2,2-二氟-乙胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
10d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
11a 2-乙胺基-8-羥基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺。
此外，本發明化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式存在，在溶劑化形式中溶劑分子係選自醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及其類似物。一般而言，出於本發明之目的，認為該等溶劑化形式等同於未溶劑化形式。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心，且呈分離、純或部分純化之光學異構體形式之任何光學異構體(亦即對映異構體或非對映異構體)及其任何混合物(包括外消旋混合物，亦即立體異構體之混合物)意欲包括於本發明範疇內。詳言之，當A表示CH或CR1 時，A可為產生R形式及S形式之兩種光學異構體的不對稱中心。在一具體實例中，本發明化合物具有S形式。
在一特定具體實例中，本發明化合物在A具有以下絕對構型，A為CH：
在此情形下應瞭解，當指定對映異構體形式時，則化合物為對映異構體過量，例如基本上為純的單一對映異構體形式。因此，本發明之一具體實例係關於一種具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳至少98%對映異構體過量之本發明化合物。
可藉由已知方法，例如藉由以光學活性酸分離非對映異構體鹽且藉由以鹼處理釋放光學活性胺化合物，將外消旋形式解析為光學對映體。將外消旋體解析為光學對映體之另一方法係基於光學活性基質之層析。本發明化合物亦可藉由形成非對映異構體衍生物而解析。可使用熟習此項技術者已知之其他解析光學異構體之方法。該等方法包括J. Jaques,A. Collet及S. Wilen在「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons,New York(1981)中論述之方法。亦可自光學活性起始物質製備光學活性化合物。
此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環系統時，可形成幾何異構體。呈分離、純或部分純化之幾何異構體形式的任何幾何異構體或其混合物意欲包括於本發明範疇內。同樣，具有旋轉受限之鍵的分子可形成幾何異構體。此等幾何異構體亦意欲包括於本發明範疇內。
此外，一些本發明化合物可以不同互變異構體形式存在，且化合物能夠形成之任何互變異構體形式意欲包括於本發明範疇內。
除上文所討論之精神病及精神分裂症之外，NK3受體拮抗劑亦已牽涉於多種疾病。Langlois等人在J. Pharm. Exp. Ther. ,299,712-717,2001中推斷出NK3拮抗劑大體上可應用於CNS疾病，且尤其可應用於焦慮症及抑鬱症。Yip等人在Br.J.Phar. ,122,715-722,1997中進一步使NK3拮抗劑牽涉於多種大腦功能，諸如皮層處理、學習及記憶、神經內分泌及行為調節。其他研究已顯示NKB及NK3受體涉及於疼痛，且NK3拮抗劑具有鎮痛及止痛作用[Fioramonti,Neurogastroenterol.Motil. ,15,363-369,2003]。Mazelin等人在Life Sci. ,63,293-304,1998中顯示NK3拮抗劑對腸發炎具有作用，且推斷出該等拮抗劑可用於治療大腸急躁症(IBS)。此外，已在活體內模型中證明NK3拮抗劑可用於治療呼吸道相關疾病，諸如哮喘、呼吸道過度反應、咳嗽及支氣管束縛[Daoui,Am.J.Respir.Crit.Care Med. ,158,42-48,1998]。Maubach等人在Neurosci. ,83,1047-1062,1998中顯示NKB及NK3促效劑塞克肽(senktide)增加癲癇樣放電之頻率及持續時間，且因此推斷NK3拮抗劑具有抗痙攣潛力。最終，Kemel等人在J.Neurosci. ,22,1929-1936,2002中提出NK3拮抗劑用於治療帕金森氏症(Parkinson's Disease)。
因此，臨床、臨床前、活體內及試管內研究證實NK3受體拮抗劑與包括以下之各種病症之治療或預防相關聯：精神病、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、認知障礙、肥胖、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症、疼痛、痙攣、咳嗽、哮喘、呼吸道過度反應、微血管過敏、支氣管收縮、腸發炎、發炎性腸症候群、PTSD、老年人之癡呆及焦慮及譫妄。
精神分裂症分成子群。偏執類型特徵為妄想及幻覺且無思維障礙、錯亂行為及情感冷淡。錯亂類型在ICD中亦稱為「青春型精神分裂症」，其中同時存在思維障礙及情感冷淡。緊張症類型中突出精神運動性障礙明顯且症狀可包括緊張性木僵及蠟樣屈曲。未分化類型中存在精神病症狀但不符合偏執、錯亂或緊張症類型之標準。精神分裂症之症狀通常自身表現為三大類，亦即陽性症狀、陰性症狀及認知症狀。陽性症狀為表現「超過」正常經歷之症狀，諸如幻覺及妄想。陰性症狀為患者缺乏正常經歷之症狀，諸如快感缺乏及社會互動缺乏。認知症狀與精神分裂症之認知障礙有關，諸如缺乏持續注意及缺乏判斷。目前之抗精神病藥相當成功地治療陽性症狀，但對陰性症狀及認知症狀而言欠佳。與此相反，臨床上已顯示NK3拮抗劑改善精神分裂症之陽性症狀及陰性症狀[Am.J.Psychiatry ,161,975-984,204]，且根據上文之論述，亦預期其對認知症狀產生作用。
認知障礙包括以下認知功能或認知領域降低：例如工作記憶、注意力及警惕性、言語學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決，例如執行功能、處理速度及/或社會認知。詳言之，認知障礙可表示缺乏注意力、錯亂思維、思維緩慢、理解困難、不專心、解決問題障礙、記憶力差、表達思想困難及/或思維、感情及行為融合困難或難以使不相關思維消失。
諸如正電子發射斷層攝影法(PET)之成像法已成為藥物臨床研發中之重要技術。向進行PET量測之動物(諸如人類)例如靜脈內投予對經短壽命放射性核種標記之相關目標具有高親和力之化合物。習知策略為檢驗未經標記之測試化合物對經標記化合物(PET配位體)之信號的抑制。此將能夠確定血漿中測試化合物濃度與所述目標之佔有率之間的相互關係。該資訊對藥物臨床研發中劑量定位而言至關重要。PET配位體之「有效量」為足夠獲得所述目標之特定信號之量。特定信號為單獨受體結合之PET配位體獲得之信號與在結合所述目標之測試化合物存在下受體結合之PET配位體獲得之信號之間的差異。
較佳地，待用於治療CNS疾病之化合物能夠以適當量以適當速率進入大腦，亦即化合物必須具有允許其穿過血腦障壁之性質。
化合物滲透血腦障壁之能力部分取決於影響穿過細胞層被動輸送的物理-化學性質。影響穿過BBB滲透性之另一因素為例如位於防止某些化合物進入大腦之細胞層中的P-gp轉運體介導之流出輸送。
此外，為使周邊副作用最小，需要穩態大腦與血漿濃度之間的高比率以實現高CNS活性，同時保持血漿中化合物之量最小。為實現此目標，必須某一分率之化合物未與血漿蛋白質結合，亦即高血漿游離分率為有益的。
本發明化合物，尤其2-烷基-胺基-異喹啉(亦即，Q為NH且Y為C1-6 烷基之本發明化合物)已顯示具有卓越BBB滲透性。此可由此等化合物一般受益於高被動滲透性以及對P-gp轉運體無親和力或親和力低來解釋。除此之外，高血漿游離分率為此等化合物之共同特徵。
在一具體實例中，本發明提供適用作PET配位體之化合物，亦即式I'定義之化合物，其中各C可為11 C同位素且各F可為18 F同位素，其中該化合物包含該等同位素中至少一者；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實例中，本發明提供放射性標記之式I'化合物，其尤其選自下文提及之清單：
2-((1-11 C)-乙胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((1-11 C)-丙胺基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2-乙胺基-8-氟-3-(18 F)-氟甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-3-(18 F)-氟甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2-乙胺基-8-(18 F)-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-(18 F)-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-(11 C)-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-(11 C)-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-2-(3-(18 F)-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-2-(3-(18 F)-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺。
在一具體實例中，本發明係關於本發明之PET配位體用於測定NK3受體之NK3配位體結合佔有率之用途。
在一具體實例中，本發明係關於一種藉由使用本發明之PET配位體測定NK3受體之NK3配位體結合佔有率的方法。
在一具體實例中，本發明係關於本發明化合物用於治療中。
在一具體實例中，本發明係關於一種用於治療選自以下之疾病的方法：精神病；精神分裂症；精神分裂症樣精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；暫時性精神病；共享型精神病；一般醫學病狀引起之精神病；物質或藥物誘發之精神病(可卡因、酒精、安非他命等)；精神分裂樣人格障礙；精神分裂性人格障礙；與嚴重抑鬱症、雙極症、阿茲海默氏症或帕金森氏症相關之精神病或精神分裂症；嚴重抑鬱症；廣泛性焦慮症；雙極症(維持治療、預防復發及穩定化)；躁症；輕躁症；認知障礙；ADHD；肥胖；食慾減退；阿茲海默氏症；帕金森氏症；疼痛；痙攣；咳嗽；哮喘；呼吸道過度反應；微血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺臟疾病；尿失禁；腸發炎；發炎性腸症候群；PTSD；老年人之癡呆及焦慮及譫妄，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之本發明化合物。
在一具體實例中，本發明係關於一種治療精神分裂症之方法，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之本發明化合物。詳言之，該治療包括治療精神分裂症之陽性、陰性及/或認知症狀。
在一具體實例中，本發明係關於一種治療認知障礙之方法，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之本發明化合物。詳言之，該認知障礙表現為工作記憶、注意力及警惕性、言語學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決(例如執行功能、處理速度及/或社會認知)降低。
典型及非典型抗精神病藥、尤其D2拮抗劑經由抑制突觸後D2受體來發揮精神抑制作用。然而，突觸前D2自身受體亦因投予此等化合物，導致多巴胺神經元衝動頻率增加，實際上抵消精神抑制作用而受影響。衝動頻率繼續增加直至突觸前自身受體之作用受到阻斷(去極化阻斷)，典型地在以典型或非典型抗精神病藥長期處理約3週後。此模型解釋當D2拮抗劑治療開始時通常所見之臨床作用長達3週之延遲。NK3拮抗劑看似抑制D2拮抗劑引起之由突觸前D2自身受體介導之多巴胺神經元衝動增加，因此預期組合投予NK3拮抗劑(例如本發明化合物)與D2拮抗劑會使臨床作用更快開始。此外，已知D2拮抗劑增加泌乳素含量，此可能產生諸如骨質疏鬆症之嚴重副作用。已知NK3促效劑導致泌乳素增加，由此可推斷NK3拮抗劑將使增加之泌乳素含量降低，亦即使泌乳素含量正常。因此，組合使用NK3拮抗劑(例如本發明化合物)及D2拮抗劑可解決一些與D2拮抗劑投藥有關之安全性問題。類似地，NK3拮抗劑(例如本發明化合物)可與目標多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、多巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A 受體、血清素5-HT2A 受體、血清素5-HT6 受體、腎上腺素α2受體、1型類大麻酚受體、組織胺H3受體、環加氧酶、鈉通道或甘胺酸轉運體GlyT1中之一或多者的拮抗劑/反向促效劑/負性調節劑/部分促效劑一起投予；或與目標血清素5-HT2C 受體、KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體、菸鹼α-7受體、蕈毒鹼M1受體、蕈毒鹼M4受體、代謝型麩胺酸受體mGluR2、代謝型麩胺酸受體mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體中之一或多者的促效劑/正性調節劑/部分促效劑一起投予。
本發明化合物與其他精神抑制化合物之該組合投藥可相繼或相伴進行。D2拮抗劑或部分促效劑之實例包括氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙(chlorpromazine)、舒必利(sulpirid)、利培酮、齊拉西酮(ziprasidon)、奧氮平、喹硫平(quetiapin)、氯氮平及阿立哌唑(aripiprazole)。
在一具體實例中，本發明化合物以每天每公斤體重約0.001mg至每天每公斤體重約100mg之量投予。詳言之，日劑量可在每天每公斤體重0.01mg至每天每公斤體重約50mg之範圍內。確切劑量將視投藥頻率及模式、待治療個體之性別、年齡、體重及全身狀況、待治療病狀之性質及嚴重程度、待治療之任何併發症、所要治療效果及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
成人之典型口服劑量將在每天1-1000mg、諸如每天1-500mg、諸如每天1-100mg或每天1-50mg本發明化合物之範圍內。
在一具體實例中，本發明係關於本發明化合物用於製造治療選自以下之疾病之藥物的用途：精神病；精神分裂症；精神分裂症樣精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；暫時性精神病；共享型精神病；一般醫學病狀引起之精神病；物質或藥物誘發之精神病(可卡因、酒精、安非他命等)；精神分裂樣人格障礙；精神分裂性人格障礙；與嚴重抑鬱症、雙極症、阿茲海默氏症或帕金森氏症相關之精神病或精神分裂症；嚴重抑鬱症；廣泛性焦慮症；雙極症(維持治療、預防復發及穩定化)；躁症；輕躁症；認知障礙；ADHD；肥胖；食慾減退；阿茲海默氏症；帕金森氏症；疼痛；痙攣；咳嗽；哮喘；呼吸道過度反應；微血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺臟疾病；尿失禁；腸發炎；發炎性腸症候群；PTSD；老年人之癡呆及焦慮及譫妄。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明化合物用於製造治療精神分裂症之藥物的用途。詳言之，該治療包括治療精神分裂症之陽性、陰性及/或認知症狀。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明化合物用於製造治療認知障礙之藥物的用途。詳言之，該認知障礙表現為工作記憶、注意力及警惕性、言語學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決(例如執行功能、處理速度及/或社會認知)降低。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明化合物，其用於治療選自以下之疾病：精神病；精神分裂症；精神分裂症樣精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；暫時性精神病；共享型精神病；一般醫學病狀引起之精神病；物質或藥物誘發之精神病(可卡因、酒精、安非他命等)；精神分裂樣人格障礙；精神分裂性人格障礙；與嚴重抑鬱症、雙極症、阿茲海默氏症或帕金森氏症相關之精神病或精神分裂症；嚴重抑鬱症；廣泛性焦慮症；雙極症(維持治療、預防復發及穩定化)；躁症；輕躁症；認知障礙；ADHD；肥胖；食慾減退；阿茲海默氏症；帕金森氏症；疼痛；痙攣；咳嗽；哮喘；呼吸道過度反應；微血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺臟疾病；尿失禁；腸發炎；發炎性腸症候群；PTSD；老年人之癡呆及焦慮及譫妄。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明化合物，其用於治療精神分裂症。詳言之，該治療包括治療精神分裂症之陽性、陰性及/或認知症狀。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明化合物，其用於治療認知障礙。詳言之，該認知障礙表現為工作記憶、注意力及警惕性、言語學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決(例如執行功能、處理速度及/或社會認知)降低。
本發明化合物可以純化合物形式單獨或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合單劑量或多劑量投予。本發明醫藥組成物可根據習知技術，諸如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Gennaro編,Mack Publishing公司,Easton,PA,1995中所揭示之技術，以醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑來調配。
醫藥組成物可經特定調配以藉由任何合適途徑投予，諸如經口、直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑，經口途徑為較佳。應瞭解較佳途徑將視待治療個體之全身狀況及年齡、待治療病狀之性質及所選活性成份而定。
用於經口投藥之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。若適當，其可用包衣製備。
用於經口投藥之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
用於非經腸投藥之醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及使用前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。
其他合適投藥形式包括栓劑、噴霧、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。
本發明化合物宜以含有約0.1至500mg、諸如1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg本發明化合物之量之該等化合物的單位劑型投予。
對於諸如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似投藥之非經腸途徑，典型劑量達到約經口投藥所採用劑量之一半的數量。
對於非經腸投藥，可採用本發明化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、水性維生素E或芝麻油或花生油中之溶液。必要時，該等水溶液應經適當緩衝，且首先用充足生理食鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水溶液尤其適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投藥。所用無菌水性介質均可由熟習此項技術者已知之標準技術容易地獲得。
合適醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及多種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。接著藉由組合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑所形成之醫藥組成物以適於所揭示之投藥途徑的多種劑型容易地投予。
適於經口投藥之本發明調配物可以各含有預定量之活性成份且可包括合適賦形劑的不連續單元(諸如膠囊或錠劑)形式呈現。此外，口服調配物可為散劑或顆粒劑、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液之形式。
若固體載劑用於經口投藥，則製劑可為錠劑，例如以粉末或小球形式置於硬明膠膠囊中，或糖衣錠或口含錠之形式。雖然固體載劑之量可變，但通常為約25mg至約1g。
若使用液體載劑，則製劑可為糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體形式，諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液。
可藉由將活性成份與一般佐劑及/或稀釋劑混合，隨後在習知製錠機中將混合物壓實，來製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠狀物及其類似物。可使用通常用於達成該等目的之任何其他佐劑或添加劑，諸如著色劑、芳香劑、防腐劑等，只要其與活性成份相容即可。
在一具體實例中，本發明係關於包含本發明化合物以及第二精神抑制劑之醫藥組成物。在一具體實例中，該第二精神抑制劑係選自：目標多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、多巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A 受體、血清素5-HT2A 受體、血清素5-HT6 受體、腎上腺素α2受體、1型類大麻酚受體、組織胺H3受體、環加氧酶、鈉通道或甘胺酸轉運體GlyT1之拮抗劑/反向促效劑/負性調節劑/部分促效劑；或目標血清素5-HT2C 受體、KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體、菸鹼α-7受體、蕈毒鹼M1受體、蕈毒鹼M4受體、代謝型麩胺酸受體mGluR2、代謝型麩胺酸受體mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體之促效劑/正性調節劑/部分促效劑。該等抗精神病藥之特定實例包括氟哌啶醇、氯丙、舒必利、利培酮、齊拉西酮、奧氮平、喹硫平、氯氮平及阿立哌唑。
在一具體實例中，本發明係關於一種醫藥套組，其包含含有本發明化合物之容器及含有諸如以下之抗精神病藥之另一容器：典型抗精神病藥；非典型抗精神病藥；目標多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、多巴胺D4受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A 受體、血清素5-HT2A 受體、血清素5-HT6 受體、腎上腺素α2受體、1型類大麻酚受體、組織胺H3受體、環加氧酶、鈉通道或甘胺酸轉運體GlyT1中之一或多者的拮抗劑/反向促效劑/負性調節劑/部分促效劑；或目標血清素5-HT2C 受體、KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體、菸鹼α-7受體、蕈毒鹼M1受體、蕈毒鹼M4受體、代謝型麩胺酸受體mGluR2、代謝型麩胺酸受體mGluR5、多巴胺D1受體或多巴胺D5受體中之一或多者的促效劑/正性調節劑/部分促效劑。
該等抗精神病藥之特定實例包括氟哌啶醇、氯丙、舒必利、利培酮、齊拉西酮、奧氮平、喹硫平、氯氮平及阿立哌唑。
本文所引用之包括公開案、專利申請案及專利的所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中，且引用程度如各參考文獻個別且特定指示以引用的方式併入且全文闡述於本文中一般(法律允許之最大程度)，而不管本文其他地方任何單獨提供之特定文獻之併入。
除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之情形下使用術語「一」及「該」及類似指示物應理解為涵蓋單數與複數兩者。舉例而言，除非另外指示，否則「化合物」一詞應理解為指示各種本發明「化合物」或特定描述之態樣。
除非另外指示，否則本文提供之所有確切值均表示相應近似值(例如若適當，可認為關於特定因子或量測提供之所有確切例示值亦提供相應近似量測，由「約」修飾)。
除非另外說明或上下文明顯矛盾，否則本文中關於要素使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」之術語的本發明任何態樣之描述意欲支持「由特定要素組成」、「基本上由特定要素組成」或「實質上包含」特定要素之本發明類似態樣(例如，除非另外說明或上下文明顯矛盾，否則本文描述為包含特定要素之組成物應理解為亦描述由彼要素組成之組成物)。
合成途徑
可藉由以下反應流程及實施例中所述之方法製備R1 -R12 、A、X、Q及Y如上文定義之本發明通式I化合物。在所述方法中，可能使用本身為熟習此項技術之化學工作者已知或可為一般技術者顯而易見的變體或修改。此外，熟習此項技術者根據以下反應流程及實施例將顯而易見製備本發明化合物之其他方法。
在通式II-XXXI之中間體化合物中，R1 -R12 、A、X、Q及Y如式I中所定義。
對於可以兩種或兩種以上互變異構體之間的混合物或平衡物形式存在之化合物，流程中僅呈現一種互變異構體，不過其可能並非最穩定之互變異構體。對於可以對映異構體、立體異構體或幾何異構體形式存在之化合物，指定其幾何構型；否則結構代表立體異構體之混合物。該等化合物包括(但不限於)通式IV及VII之I,3-酮酯或烯胺，其可以酮基或烯醇形式之間的平衡形式存在，且後者亦可以如熟習此項技術之化學工作者熟知之異構體Z及E形式存在。該等化合物亦包括可以類似於亦為熟習此項技術者熟知之鄰，鄰'-二取代聯芳基化合物之滯轉異構現象的歸因於碳碳單鍵周圍旋轉受限之滯轉異構體之混合物形式存在的本發明通式I化合物。
通式II、III、VI、XI、XX及XXI之起始物質自如表2中概述之商業來源獲得，或其可藉由文獻中所述之標準方法或其修改容易地製備。
使通式II之2-溴苯甲酸與通式III之酮酯在諸如氫化鈉及銅或銅鹽(諸如溴化銅(I))之強鹼存在下在諸如1,4-二噁烷、乙腈或過量上述酮酯之合適溶劑中於諸如回流或70℃之合適溫度下偶合，形成通式IV化合物(流程1)。該芳基化反應一般熟知為銅催化之烏曼型偶合反應(U11mann-type coupling reaction)(評論：S.V. Ley,A. W. ThomasAngew. Chem. Int. Ed. 2003 ,42 ,5400)。同樣，在此特定狀況下，當在銅或銅鹽存在下偶合反應涉及活化亞甲基化合物(諸如通式IV化合物)時，反應稱為赫特利反應(Hurtley reaction)(W.R.H. HurtleyJ. Chem. Soc. 1929, 1870)。
隨後在存在或不存在適當溶劑下在加熱條件下使所得通式IV化合物與通式VI之胺基化合物縮合，經由中間形成一般不自反應混合物分離之通式VII之烯胺，來形成通式VIII之異喹啉酮。或者，在適當脫水劑(諸如四乙氧基矽烷)存在下，在加熱條件下或在環境溫度下，在催化量之酸(諸如乙酸)存在下可自通式VI之胺基化合物獲得通式VII之烯胺。隨後，可在如上文所提及之加熱條件下或在環境溫度下在適當偶合試劑(諸如EDC/HOBT)存在下進行環化反應，形成通式VIII之異喹啉酮(流程1)。
此外，可由起始通式II之2-溴苯甲酸及通式V之去質子化烯胺，在包含70℃下進行之赫特利反應的經修改一鍋式程序中，形成通式VII化合物且隨後在高溫下進行環化，直接獲得通式VIII之異喹啉酮。在上文針對製備通式VII之烯胺所述之條件下自酮酯III及胺基化合物VI容易地獲得通式V之烯胺(流程1)。
在熟習此項技術之化學工作者熟知的酯水解條件下使通式VIII化合物容易地水解成通式IX之酸。最終，隨後與通式XI之胺(A=C)或肼(A=N)偶合，形成本發明通式I化合物(流程1)。通常經由以適當偶合或活化試劑(諸如(但不限於)亞硫醯氯)活化酸，形成相應醯氯，或在EDC/HOBT存在下，進行該等偶合反應。藉由與適當醯化或烷基化試劑(諸如(但不限於)醯氯、胺甲醯氯、氯甲酸酯或烷基鹵化物)進行醯化、烷基化或芳基化反應，可將R1 =H之通式I之醯肼(A=N)轉化成R1 不為氫之同一通式之二取代醯肼。
藉由在溴化試劑(諸如溴)存在下區位選擇性溴化反應，可使X為甲基之通式I化合物轉化成通式XII化合物。隨後，溴原子可經通式X'-H或X'- 之多種親核試劑取代，形成本發明通式I化合物，如流程2中所示。熟習此項技術者將容易地瞭解，許多氮、碳及硫親核試劑(諸如(但不限於)胺、芳族胺、醯胺、雜環、醇、酚、氰化物或硫醇)可購得或可以該轉化所需之中性或去質子化陰離子形式容易地獲得。
必要時，可使用一般技術者已知之標準有機合成方法進行取代基R4 -R12 及X之進一步衍生或轉化。
流程4
流程5
流程6
或者，可如流程4所示，以通式XVIII之經取代高鄰苯二甲酸酐為起始物質，製備通式I化合物。高鄰苯二甲酸酐可購得，或可如流程3所示，分別以通式XIII及XVII之相應氟苯甲腈或氟苯甲酸酯為起始物質來製備。使其與氰基乙酸乙酯XIV在諸如碳酸鉀或碳酸銫之鹼存在下在加熱條件下在諸如二甲亞碸之適當溶劑中進行芳族親核取代反應。偶合產物在諸如硫酸或鹽酸之強酸存在下在水中在加熱條件下水解，形成通式XVI之二酸。最終，在諸如(但不限於)乙醯氯之脫水劑存在下，在不存在溶劑下或在諸如甲苯之適當溶劑中，在諸如回流之加熱條件下使二酸轉化成通式XVIII之高鄰苯二甲酸酐。
在室溫下或在加熱條件下，在諸如乙腈之適當溶劑中，通式XVIII之高鄰苯二甲酸酐可以區位選擇方式轉化成通式XIX之酸-醯胺。隨後，在不存在或存在諸如三乙胺及DMAP之鹼下，在適當溶劑(通常乙腈)中，在室溫下或在溫和加熱條件下(T<+100℃)，將其分別以通式XX及XXI之適當酸酐或醯氯處理。此轉化首先提供通式XXII之中間體烯酮-縮醛胺，其進行進一步醯化反應，形成通式XXIII之烯酮-縮醛胺。在諸如+150℃之高溫下進一步加熱導致重排，形成通式XIV之醯胺。在環境溫度下，在作為溶劑之甲醇水溶液或四氫呋喃水溶液中，以諸如氫氧化鈉之適當鹼使通式XXIII及XXIV化合物容易地水解。藉由在與上文針對與通式IV之酮酸縮合所述相同之條件下與通式VI之胺基化合物縮合，使所得通式XXV之酮酸或通式XXIII之烯酮-縮醛胺轉化成通式I之最終本發明化合物。在一些狀況下，可與分子中存在之另一氮上具有保護基之胺基化合物進行此縮合(流程7)。隨後移除保護基，且此氮可例如藉由還原烷基化進一步衍生，如流程7所示。
或者，通式XIX之酸-醯胺可藉由與通式XXVII之適當醯亞胺氯縮合而直接轉化成本發明通式I化合物，該醯亞胺氯可自通式XXVI之相應醯胺容易地獲得，該醯胺可藉由通式VI之胺基化合物分別與通式XX及XXI之相應羧酸或其酸酐或醯氯之間熟知之偶合容易地製備。
除上述方法之外，可如流程5中所說明，在關鍵步驟中使用羰基化反應，尤其芳基鹵化物、一氧化碳及親核試劑(諸如胺或醇)之三組份偶合(Schoenberg,A.;Bartoletti,I.;Heck,R. F.J. Org. Chem .1974 ,39 ,3318；Schoenberg,A.;Heck,R. F.J. Org. Chem .1974 ,39 ,3327)。因此，以一鍋式醯化將通式XVI之二酸轉化成通式XXVIII之酮酸-在乙酸酐(在乙酸酐狀況下，取代基X為Me)中且在吡啶存在下進行脫羧基反應，隨後與通式VI之胺基化合物縮合，形成通式XXIX之異喹啉。其經N-溴丁二醯亞胺區位選擇性溴化，形成通式XXX之溴化物。在通式XI之胺存在下，在一氧化碳氛圍下，藉由催化劑(例如乙酸鈀-膦(Xanthphos))促進，與通式XXX之溴化物進行胺基羰基化反應(Kranenburg,M.;van der Burgt,Y. E. M.;Kamer,P. C. J.;Van Leeuwen,P. W. N. M.Organometallics 1995 ,14 ,3081)，形成X為Me之本發明通式I化合物。或者，在諸如苯甲醇之醇存在下，在相同條件下進行羰基化反應，形成通式XXXI之苯甲酯，其藉由鈀催化之氫化反應容易地轉化成通式IX之酸，隨後如上文所述與通式XI之胺縮合(參見流程I)。
或者，藉由在諸如原乙酸三乙酯或原甲酸三甲酯之原酸酯中回流將通式XVIII之高鄰苯二甲酸酐轉化成通式XXXII之烯醇醚。視取代基X(X=Me或H)及通式VI之胺基化合物而定，在加熱條件下在諸如乙醇或乙腈之適當溶劑中與VI反應可產生通式IX之酸或通式XXIX之脫去羧基化合物。可如上文所述(流程5)藉由溴化及羰基化反應將後者轉化成通式IX之酸。亦如上文所述，通式IX之酸容易地轉化成本發明化合物。
其中R4 -R12 中之一或兩者為離去基(LG)，諸如(但不限於)氟基、氯基、溴基、硝基、三級胺或碘芳烴(iodoarene)。
可藉由如流程8所示，以氟-18陰離子取代離去基(LG)來製備氟-18標記之式Ia化合物。
其中LG為離去基，諸如(但不限於)氯基、溴基或三氟甲基磺酸酯基，且R30 為C2-4 烷基，其中一個碳原子為11 C同位素，或C2-4 烷基經1-2個18 F同位素取代。
如流程9中所示，可藉由使式XXXIV化合物與同位素標記之烷基化劑(諸如式Q化合物)反應來製備同位素標記之式Ib化合物。
其中LG為離去基，諸如(但不限於)氯基、溴基或三氟甲基磺酸酯基。
可藉由如流程10所示，以氟-18陰離子取代離去基(LG)來製備氟-18標記之式Ic化合物。
如流程11中所示，可藉由在通式XI之胺存在下，在一氧化碳-11氛圍下，藉由催化劑(例如乙酸鈀)促進，與通式XXX之溴化物進行胺基羰基化反應來製備碳-11標記之式Ie化合物。
實施例
分析型LC-MS方法A(除非另外說明，否則在多數狀況下用之)：在裝備有由Analyst軟體控制之Applied Biosystems API150EX單一四極質譜儀及大氣壓光電離(APPI)離子源、Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)、Shimadzu SPD-M20A光電二極體陣列偵測器、SEDERE Sedex 85-低溫蒸發光散射偵測器(ELSD)、Shimadzu CBM-20A系統控制器、Gilson 215自動取樣器及Gilson 864除氣器的Sciex API 150EX分析型LC/MS系統上獲得資料。管柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18管柱，粒徑3.5μm；注射體積：15μL；管柱溫度：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)及B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：2.4分鐘內10% B至100% B，隨後0.4分鐘10% B之線性梯度溶離，且流動速率為3.3mL/min。滯留時間(tR )基於254nm下之UV跡線以分鐘表示。
分析型LC-MS方法B：在裝備有由Analyst軟體控制之Applied Biosystems API300三重四極質譜儀以及大氣壓光電離(APPI)離子源、Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)、Shimadzu SPD-M20A光電二極體陣列偵測器、Polymer Labs PL-ELS 2100-低溫蒸發光散射偵測器(ELSD)、Shimadzu SCL10A VP系統控制器、Gilson 215自動取樣器及Gilson 864除氣器的Sciex API300分析型LC/MS系統上獲得資料。管柱：Symmetry C18 3.5μm，4.6×30mm 30×4.6mm；注射體積：5μL；管柱溫度：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)及B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：1.45分鐘內10% B至100% B，隨後0.55分鐘10% B之線性梯度溶離，且流動速率為5.5mL/min：
滯留時間(tR )基於254nm下之UV跡線以分鐘表示。
分析型LC-MS方法C：與分析型LC-MS方法A條件相同，但具有以下修改：溶劑B：具有0.035% TFA之甲醇；流動速率：3.0ml/min；梯度：0.01分鐘17% B(v/v)；0.27分鐘28% B；0.53分鐘39% B；0.80分鐘50% B；1.07分鐘59% B；1.34分鐘68% B；1.60分鐘78% B；1.87分鐘86% B；2.14分鐘93% B；2.38分鐘100% B；2.40分鐘17%B；2.80分鐘17% B。
在裝備有Gilson 333及334泵、Shimadzu LC10ADvp泵、Gilson UV/VIS 155 UV偵測器、Gilson 233XL自動取樣器、Gilson FC204分餾、Gilson 506C系統介面、Gilson 864除氣器、DIY分流器(約1:1000)及LC Packings精密分流器(140ml/min下1:10.000)之相同Sciex API 150EX系統上進行製備型LC-MS純化。MS及分餾收集器由Masschrom軟體(Macintosh PC)控制，LC系統由Unipoint軟體控制。對於小規模(<20mg)純化，使用Symmetry C18 5μm，10×50mm管柱，注射體積0-300μL，流動速率5.7ml/min及持續時間8分鐘，將溶離份收集於4ml小瓶中。梯度：
在具有電噴霧離子源及飛行時間質量偵測器之Bruker Daltonics micrOTOF儀器上進行LC-高解析度MS。
在500.13MHz下在Bruker Avance DRX-500儀器上於T=303.3K下記錄1 H NMR譜。在同一儀器上記錄13 C NMR 及19 F NMR。在Bruker Avance DPX-250儀器上於250MHz下記錄可變溫度1 H NMR譜。除非另外說明，否則使用氘化二甲亞碸(DMSO-d6 ，99.8%D)作為溶劑。除非另外說明，否則使用四甲基矽烷作為內部參考標準。除非另外說明，否則化學位移值以相對於四甲基矽烷之ppm值表示。以下縮寫或其組合用於NMR信號之多重性：s=單重峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，qui=五重峰，h=七重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，tt=三個三重峰，m=多重峰且br=寬峰或寬單重峰。
在密封製程小瓶或反應器中使用來自Personal Chemistry之Emrys合成器或Emrys Optimizer EXP，或來自Milestone之Milestone Microsynth儀器進行微波實驗。當在微波儀器中加熱反應物時，其在隨後製程步驟之前冷卻至25℃。
製備中間體
合成通式XVIII之高鄰苯二甲酸酐：
氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙酯
在+55℃下攪拌氰基乙酸乙酯(26.7mL，251mmol)、2,6-二氟苯甲腈(33.2g，239mmol)及碳酸鉀(82.5g，597mmol)於二甲亞碸(120mL)中之混合物16小時，且倒入至冰水混合物(約400mL)中。小心地以濃鹽酸水溶液酸化(CO2 放出)且以乙酸乙酯(600ml)萃取。以鹽水(100mL)洗滌有機相且蒸發，得到55.1g淺黃色固體，在無純化之情況下將其用於下一步驟。1 H NMR(500MHz,CDCl3 ):1.35(t,J=7.0Hz,3H),4.34(m,2H),5.13(s,1H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.33(dd,J=7.9Hz,J=13.9Hz,1H)。
2-羧甲基-6-氟-苯甲酸
在+150℃下攪拌62%硫酸(2:1濃硫酸水溶液，400ml)與氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙酯(52.0g，224mmol)之混合物隔夜(16小時)。將反應混合物倒入冰(約500g)中且在冷卻下添加10.8N NaOH水溶液(500mL)。以乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物，且以鹽水洗滌合併之有機溶液，經MgSO4 脫水且蒸發，得到40.28g粗產物，在無進一步純化之情況下將其用於下一步驟。藉由自甲苯-乙酸乙酯再結晶製備分析樣本。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):3.4(br,CO2 H+H2 O),3.77(s,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.2(重疊三重峰(未解析之雙二重峰),1H),7.45(dd,J=7.9Hz,J=13.9Hz,1H),12.95(br,CO2 H)。
8-氟-異 烷-1,3-二酮
在微波照射下於150℃下加熱於乙醯氯(2ml)中之2-羧甲基-6-氟-苯甲酸(130mg，0.65mmol)10分鐘，接著真空濃縮，得到標題產物(120mg，100%產率)。化合物具有吸濕性且在濕溶劑中或在潮濕氛圍下緩慢分解回起始二酸。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):4.29(s,2H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.5Hz,J=11Hz,1H),7.76(dt,J=5.3Hz,J=8Hz,1H)。
藉由上文所述之三步驟程序，自相應氟苯甲腈及氰基乙酸乙酯，類似地獲得以下高鄰苯二甲酸酐：
8-氯-異 烷-1,3-二酮
6,8-二氟-異 烷-1,3-二酮
5,8-二氟-異 烷-1,3-二酮
8-碘--異烷-1,3-二酮。
合成通式XI之手性及外消旋胺：
(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺
根據D.J. Weix及J.A. E11manOrganic Syntheses 2005 ,82 ,157針對(R)-(+)-對映異構體所述之程序製備標題手性助劑。
(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸1-環丙基-亞甲基醯胺
根據G. Liu,D.A. Cogan,T.D. Owens,T.P. Tang及J.A. EllmanJ. Org. Chem. 1999 ,64 ,1278所述之通用程序製備標題化合物：在室溫下攪拌環丙烷羧醛(35.0g，0.5mol)、2-甲基-2-丙烷亞磺酸1-環丙基-亞甲基醯胺(30g，0.25mol)及無水CuSO4 (120g，0.75mol)於CH2 Cl2 (1500mL)中之混合物隔夜。過濾反應混合物且蒸發，得到標題化合物(39g，產率95%)，在無進一步純化之情況下將其用於下一步驟。
(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺及(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸[(R)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
根據D.A. Cogan,G. Liu,J.A. Ellman,Tetrahedron 1999 ,55 ,8883針對有機金屬試劑1,2-立體選擇性加成製亞磺醯亞胺所述之通用程序獲得標題化合物。
程序A：在氮氣下向無水氯化鋰(1.7g，40mmol)中添加THF(20ml)，隨後緩慢添加i -PrMgCl(22mL，於THF中之2M)且在室溫下攪拌所獲得之混合物隔夜。在0℃下逐滴添加所獲得之i -PrMgCl‧LiCl溶液至1-溴-3-氟苯(5.6g，33mmol)於THF(25ml)中之經攪拌溶液中且繼續攪拌2小時。在-48℃下添加所獲得之格林納試劑(Grignard reagent)至(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸1-環丙基-亞甲基醯胺(2.5g，14mmol)於CH2 Cl2 (60mL)中之溶液中。在-48℃下攪拌混合物5小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50mL)中止反應混合物且以CH2 Cl2 (3×100mL)萃取。合併之有機溶液經脫水(Na2 SO4 )且蒸發，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚=1/10)純化。藉由SFC解析所獲得之非對映異構體混合物，得到作為主要產物之標題(S,S)-異構體(1.5g，產率37.5%)及標題(S,R)-異構體(0.16g，產率：4.0%)。
程序B：或者，在50℃下向Mg(13.4g，0.55mol)於50mL無水THF中之懸浮液中逐滴添加1-溴-3-氟苯(89.0g，0.50mol)溶液。在+50℃下攪拌混合物2小時，且接著在50-60℃下逐滴添加至(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸1-環丙基-亞甲基醯胺(78.0g，0.46mol)於100mL THF中之溶液中且攪拌2小時。以飽和NH4 Cl水溶液(100ml)、水(300mL)中止，過濾，且固體與濾液皆以熱乙酸乙酯(600mL)萃取且真空蒸發。在-20℃下使殘餘物自乙酸乙酯與石油醚之混合物(1:1，200mL)結晶，得到80g呈白色粉末狀之標題(S,S)-異構體，66%產率，根據手性HPLC，非對映異構體過量100%。1 H NMR(CDCl3 , 400MHz,TMS=0ppm):7.34-7.28(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.00-6.96(m,1H),3.68(dd,J =8.8Hz,3.2Hz,1H),3.52(s,1H),1.42(s,9H),1.15-1.08(m,1H),0.84-0.75(m,1H),0.69-0.61(m,1H),0.55-0.46(m,1H),0.28-0.21(m,1H)。
(S) -( +) -C-[C -環丙基 -C -(3-氟-苯基)] -甲胺鹽酸鹽
在0℃下向HCl於無水二噁烷(400ml)中之飽和溶液中添加(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(80g，0.3mol)。在室溫下攪拌1小時後，真空蒸發反應混合物。以無水乙醚(2×100ml)洗滌殘餘物且真空乾燥，得到56g呈白色固體狀之標題化合物，產率93%，根據手性HPLC，對映異構體過量100%。[α]=+52.69(c=10mg/mL,CH3 OH)。1 H NMR(CD3 OD,400MHz,TMS=0):7.44-7.39(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.12-7.07(m,1H),3.56(d,J =10.0Hz,1H),1.37-1.28(m,1H),0.78-0.75(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.39-0.36(m,1H)。
(R) -(-) -C -[C -環丙基 -C -(3 -氟 -苯基)] -甲胺鹽酸鹽
根據上文相同之程序自(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸[(R)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(0.16g，0.6mmol)製備標題化合物，得到0.116g呈白色固體狀之標題化合物。[α]=-49.18(c=10mg/mL,CH3 OH)，對映異構體過量100%。1 H NMR(CD3 OD,400MHz,TMS=0)：與(S)-對映異構體相同。以三步程序，自相應醛與手性助劑之縮合開始，進行立體選擇性格林納加成，藉由再結晶或藉由層析法(SFC或管柱)解析非對映異構體混合物，且主要(S,S)-非對映異構體最終以HCl轉化成手性胺，類似地獲得以下對映異構體純之胺鹽酸鹽。
合成通式XIX之酸-醯胺：
2-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸
在微波照射下於+150℃下加熱高鄰苯二甲酸酐(810mg，5mmol)與(S)-(-)-1-苯基丙胺(676mg，5mmol)於乙腈(15ml)中之混合物15分鐘。藉由過濾收集白色沈澱，以庚烷洗滌，且真空乾燥，得到72%產率之純標題化合物(1.065g)。或者，向高鄰苯二甲酸酐(16.214g，0.1mol)於乙腈(100ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加(S)-(-)-1-苯基丙胺(13.83g，0.102mol)(放熱反應)，且將所獲得之反應混合物回流5分鐘。冷卻，且如上文藉由過濾分離產物，得到23.4g無色固體，79%產率。LC-MS(m/z)298.5(MH+ );tR =1.11。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.67(五重峰,J=7.3Hz,2H),3.85(AB系統之二重峰,J=15.1Hz,1H),3.95(AB系統之二重峰,J=15.1Hz,1H),4.66(q,J=7.6Hz,1H),7.2(未解析之多重峰,1H),7.25-7.34(m,5H),7.45(t,J=7.3Hz,1H),7.8(d,J=7.8Hz,1H),8.39(br. d,J=7.7Hz,1H,NH)。
分別自相應高鄰苯二甲酸酐與通式XVIII及XI之胺類似地獲得以下化合物。反應通常在室溫下進行，且產物藉由萃取或過濾分離，且在無進一步純化之情況下將其用於隨後步驟中。
2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-6-氟-苯甲酸
LC-MS(m/z)346.2(MH+ )；tR =1.14。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.35(m,1H),0.39(m,1H),0.5(m,2H),1.12(m,1H),3.68 & 3.74(AB系統之兩個二重峰,J=15.2Hz,2H,CH2 ),4.25(t,J=8.5Hz,1H),7.05(dt,J=2.2,8.05Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.16-7.21(m,2H),7.35(m,1H),7.42(m,1H),8.66(d,J=8.2Hz,1H,NH),13.44(br.,CO2 H)。
2-({[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-6-氟-苯甲酸
LC-MS(m/z)360.2(MH+ )；tR =1.31。
2-氯-6-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸
LC-MS(m/z)332.2(MH+ )；tR =1.19。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.68(五重峰,J=7.3Hz,2H),3.54 ＆ 3.61(AB系統之兩個二重峰,J=15.3Hz,2H,CH2 ),4.67(q,J=7.5Hz,1H),7.19-7.4(m,8H),8.48(d,J=8.3Hz,1H,NH),13.64(br.,CO2 H)。
2-氟-6-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-苯甲酸
2-{[((S)-環丙基-苯基-甲基)-胺甲醯基]-甲基}-6-氟-苯甲酸
LC-MS(m/z)328.4(MH+ )；tR =1.12。
2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-4,6-二氟-苯甲酸
2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-3,6-二氟-苯甲酸
2-({[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-6-碘-苯甲酸
合成通式XXIII化合物：
4-乙醯基-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-異 烯-1-酮
在溫和回流(Tmax =+124℃)下加熱2-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸(10g)、乙酸酐(50ml)與N,N-二甲胺基吡啶(100mg)之混合物7分鐘，且在+50℃下真空蒸發，得到呈黃棕色固體狀之標題化合物(11.1g，藉由NMR，純度98%)。LC-MS(m/z)322.3(MH+ )；tR =1.72。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.86-1.97(m,2H),2.56(s,3H),4.95(q,J=7.1Hz,1H,CH -NH),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.29(未解析之多重峰,1H),7.36-7.41(未解析之多重峰,3H),7.71(t,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),11.53(d,J=7.6Hz,1H,NH)。13 C APT NMR(125MHz,DMSO-d6 ,δ(DMSO-d6 )=39.87ppm):10.68(CH3 ),30.0(CH2 ),31.57(CH3 ),57.01(CH),92.44(C),114.88(C),124.2(CH),(CH),124.26(CH),126.65(CH),127.8(CH),129.05(CH),129.93(CH),135.71(CH),138.68(C),141.86(C),158.51(C),160.55(C),194.82(C,MeCO )。
4-乙醯基-3-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺基}-8-氟-異 烯-1-酮
在+65℃下攪拌2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-6-氟-苯甲酸(12.92g，37.41mmol)與乙酸酐(100mL，1mol)之混合物20小時，且真空蒸發(65℃，10毫巴(mbar)，2小時)，得到呈黏稠棕色油狀之標題化合物，在無純化之情況下將其用於下一步驟(14.30g，產率103.5%，根據1 H NMR，純度95%)。LC-MS(m/z)370.1(MH+ )；tR =1.65。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.45-0.59(m,3H),0.64(m,1H),1.41(m,1H),2.53(s,3H),4.36(t(未解析之雙二重峰),1H),7.03(dd,J=8.3,10.7Hz,1H),7.12(dt,J=1.9,8.5Hz,1H),7.27(d,J=10.2Hz,1H),7.3(d,J=7.8Hz,1H),7.42(q,J=7.8Hz,1H),7.53(d,8.5Hz,1H),7.7(m,1H),11.3(d,J=7.3Hz,1H,NH)。
4-乙醯基-3-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺基}-8-氟-異 烯-1-酮
LC-MS(m/z)384.4(MH+ )；tR =1.82。
4-乙醯基-8-氯-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-異 烯-1-酮
在103℃下加熱2-氯-6-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸(11.4g)及乙酸酐(50ml)60分鐘，且蒸發，得到12.45g棕色油狀物(根據1 H NMR，純度約95%)。LC-MS(m/z)355.2(MH+ )；tR =1.82。藉由再結晶製備分析純樣本(自30ml熱MeCN，9g)，在冷卻(乾冰-EtOH浴)及過濾後，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(4.41g)。LC-MS(m/z)355.2(MH+ )；tR =1.82。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.92(m,2H),2.5(s,3H),4.92(q,J=7.3Hz,1H,CH-NH),7.27-7.33(m,2H),7.39(d(未解析之多重峰),J=4.3Hz,4H),7.59-7.66(m,2H),11.11(d,J=7.8Hz,1H,NH)。
4-乙醯基-3-[((S)-環丙基-苯基-甲基)-胺基]-8-氟-異 烯-1-酮
LC-MS(m/z)352.6(MH+ )；tR =1.62。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.48(m,2H),0.54(m,1H),0.64(m,1H),1.39(m,1H),2.53(s,3H),4.39(t(未解析之雙二重峰),1H),7.04(dd,J=8.2,10.8Hz,1H),7.3(t,J=7.3Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.43(d,J=7.3Hz,2H),7.53(d,8.5Hz,1H),7.7(m,1H),11.39(d,J=7.5Hz,1H,NH)。
4-乙醯基-3-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺基}-8-碘-異 烯-1-酮
(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酸
攪拌2-吡咯啶酮(2.66ml，34mmol)及NaH(60%於油中，1.25g，31.3mmol)於THF(75ml)中之混合物直至氣體停止放出(30分鐘)。添加2-溴乙酸第三丁酯(4.45ml，30mmol)且在室溫下攪拌隔夜，接著分配於水(200ml)與乙酸乙酯(200ml)之間，得到中間體2-(側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酸第三丁酯(5.8g)。將其溶解於乙酸(40m1)及濃鹽酸水溶液(6ml)中，觀測到氣體放出。在室溫下攪拌2小時後，蒸發且自甲苯/乙醇再結晶，得到2.58g標題化合物(60%產率)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):1.95(五重峰,J=7.7Hz,2H),2.24(t,J=8.1Hz,2H),3.38(m,與H2 O重疊(3.35ppm),2H),3.91(s,2H),12.77(br.,1H)。
1-{2-[8-氟-1-側氧基-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-1H-異 烯-4-基]-2-側氧基-乙基}-吡咯啶-2-酮
向2-側氧基-吡咯啶-1-基-乙酸(1.56g，10.9mmol)於1,2-二氯乙烷(40ml)中之溶液中添加乙二醯氯(0.95m1，10.9mmol)及DMF(1滴)，觀測到氣體放出。在室溫下攪拌1小時後，添加2-氟-6-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸(1.56g，4.95mmol)、三乙胺(2.1ml，14.9mmol)及DMAP(85mg，0.1當量)，且在室溫下攪拌隔夜。其分配於0.2M鹽酸水溶液(100ml)-鹽水(100ml)混合物與乙酸乙酯(250ml)之間，以水洗滌，且蒸發，得到1.89g粗標題化合物，在無進一步純化之情況下將其用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,選擇共振):4.51 ＆ 4.58(AB系統之兩個二重峰,J=16.3Hz,N-CH2 -CO),4.99(q,J=7.5Hz,1H,CH -NH),11.31(d,J=7.9Hz,1H,NH)。
1-[2-(3-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺基}-8-氟-1-側氧基-1H-異 烯-4-基)-2-側氧基-乙基]-吡咯啶-2-酮
類似製備標題化合物且藉由SiO2 急驟層析法純化。LC-MS(m/z)453.3(MH+ )；tR =1.48。
1-(2-{3-[((S)-環丙基-苯基-甲基)-胺基]-8-氟-1-側氧基-1H-異 烯-4-基}-2-側氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮
類似地製備標題化合物。LC-MS(m/z)435.3(MH+ )；tR =1.43。
1-{2-側氧基-2-[1-側氧基-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-1H-異 烯-4-基]-乙基}-吡咯啶-2-酮
類似地製備標題化合物。LC-MS(m/z)405.6(MH+ )；tR =1.47。
通式XXIII化合物水解形成通式XXV化合物：
2-(1-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-6-氟-苯甲醯。
將4-乙醯基-3-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺基}-8-氟-2-苯并哌喃-1-酮(14.30g，38.72mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)與甲醇(50mL)之混合物中且在攪拌下置於冰/水浴上。添加NaOH(於H2 O中之1M，100ml)且繼續攪拌1小時。移除冷卻浴且使混合物在1小時期間升溫至室溫(20℃)。將反應混合物倒入冰水混合物(200g+200ml)中，隨後緩慢添加2M鹽酸水溶液(200mL)且以乙酸乙酯(200mL)萃取，以飽和NaCl水溶液洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，得到呈淺棕色泡沫體狀之標題化合物(14.65g，產率97.7%)。在無進一步純化之情況下將粗產物用於下一步驟。LC-MS(m/z)388.3(MH+ )；tR =1.2。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：互變異構體與非對映異構體之混合物。
類似地製備以下化合物：
2-(1-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-6-氟-苯甲酸。
LC-MS(m/z)402.2(MH+ )；tR =1.36。
2-(1-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-6-碘-苯甲酸
合成通式XXIV及XXV之化合物：如上文針對通式XXIII化合物所述類似地獲得通式XXIV化合物，但反應在較高溫度下進行(150℃，15分鐘)，且通式XXIV化合物通常水解形成通式XXV化合物而無需分離及特徵化，因此下文僅給出化合物XXIV之兩個實例。
3-甲基-1-側為基-1H-異 烯-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
藉由SiO2 急驟層析法純化標題化合物。LC-MS(m/z)322.1(MH+ )；tR =1.27。1 H NMR(500MHz,CDCl3 ):1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.91-2.06(複雜多重峰,2H,CH2 ),2.19(s,3H),5.11(q,J=7.8Hz,1H),7.06(br.d,J=8.3Hz,1H,NH),7.22-7.33(m,3H),7.36-7.43(m,4H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.76(m,2H),2.18(s,3H),4.93(q,J=8.3Hz,1H),7.21-7.41(m,6H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.82(t,J=7.2Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),9.1(br. d,J=8.4Hz,1H,NH)。
6,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異 烯-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
藉由SiO2 急驟層析法純化標題化合物。LC-MS(m/z)388.4(MH+ )；tR =1.39。
2-[2-側氧基-1-((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-丁基]-苯甲酸
在微波照射下於150℃下加熱2-[((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸(409mg，1.38mmol)、丙酸酐(10ml)與4-N,N-二甲胺基吡啶(15mg)之密封混合物20分鐘且分配於1M HCl(50ml)與乙酸乙酯(100ml)之間。以飽和NaHCO3 水溶液(2×50ml)及鹽水洗滌有機層且真空濃縮。向所獲得之殘餘甲醇(25m1)中添加四氫呋喃(25ml)及2M NaOH水溶液(50ml)且在室溫下攪拌1小時。真空移除有機揮發物且以3M鹽酸水溶液調整pH值至1。藉由以乙酸乙酯(150ml)萃取來分離粗標題產物(495mg)且在無進一步純化之狀況下將其用於下一步驟。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：互變異構體與非對映異構體之混合物。
類似地獲得以下化合物：
2-氟-6-[2-側氧基-1-((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-丙基]-苯甲酸
LC-MS(m/z)358.4(MH+ )；tR =1.17。
2-(1-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-4,6-二氟-苯甲酸
LC-MS(m/z)406.7(MH+ )；tR =1.3。
合成通式XXXIII化合物(流程7)：
2-胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
在微波照射下於140℃下加熱4-乙醯基-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-2-苯并哌喃-1-酮(4.330g，13.47mmol)及肼基甲酸第三丁酯(1.959g，14.82mmol)於乙腈(20mL)中之溶液30分鐘。LC-MS指示中間體[3-甲基-1-側氧基-4-((S)-1-苯基-丙基胺甲醯基)-1H-異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁酯作為主要組份(tR =1.36，UV 60%，ELSD 95%)形成。隨後，將其在微波照射下於180℃下加熱總計30分鐘(注意：CO2 氣體形成；反應混合物自動冷卻3次，隨後藉由刺穿釋放過量CO2 ，接著繼續加熱以保持壓力低於20巴(bar)之最大限度)。冷卻後，藉由以針刺穿小心地移除過量CO2 ，接著溫和震盪，隨後攪拌，接著進行音波處理(注意：極密集之氣體放出)。形成白色沈澱，過濾，以乙腈及水洗滌，得到純標題化合物(3.07g；產率=67.9%)。LC-MS(m/z)336.6(MH+ )；tR =1.04。1 H NMR(250MHz,70℃,DMSO-d6 ,DMSO-d5 =2.5ppm):0.96(t,J=7.3Hz,Et之Me),1.7-1.96(m,2H,Et之非對映異構體CH2 ),2.38(s,3H,Me),5.0(q(未解析之雙三重峰),J(d)=6.8,J(t)=8.1,1H,CH -NH),5.82(br. s,2H,NH2 ),7.27(tm,J(t)=6.7Hz,J(m)=約1.5Hz,1H),7.32-7.49(m,6H),7.61(t(未解析之三個雙二重峰),J(t)=8.1Hz,J(d)=1Hz,J(d)<1Hz,1H),8.25(dd,J=8Hz,J=0.8Hz,1H),8.68(br. d,J=8.1Hz,1H,NHCO)。
2-胺基-8-氯-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)370.2(MH+ )；tR =1.2。
2-胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)366.5(MH+ )；tR =1.1。
2-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)419.7(MH+ )；tR =1.06。
2-胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)384.4(MH+ )；tR =1.15。
2-胺基-8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)467.4(MH+ )；tR =1.12。
2-胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯 胺
在回流下攪拌2-(1-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-6-氟-苯甲酸(2.148g，5.351mmol)及肼基甲酸第三丁酯(1.628g，12.32mmol)於苯(100mL)中之溶液20小時。LC-MS指示形成(4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(tR =1.54，UV 39%，ELSD 80%，m/z 398.4(主要),442.5,498.7(MH+ ))。旋轉蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(15ml)中且添加TFA(15ml)。60分鐘後，蒸發，分配於飽和NaHCO3 水溶液與乙酸乙酯之間，蒸發得到標題化合物之粗殘餘物(1.7g)，在無純化之情況下將其用於下一步驟。LC-MS(m/z)398.0(MH+ ),tR =1.24。
類似地製備以下化合物：
2-胺基-8-碘-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺。
4-[1-乙氧基-乙-(E)-亞基]-8-氟-異 烷-1,3-二酮
在5分鐘期間加熱8-氟-異烷-1,3-二酮(7.125g，39.55mmol)及原乙酸三乙酯(50.0mL，273mmol)之懸浮液至溫和回流，且繼續回流10分鐘。使其冷卻至室溫，形成結晶產物。在乾冰-EtOH浴上進一步冷卻，過濾，以冷乙醇(3×15ml)洗滌，且真空乾燥(50℃，30分鐘)，得到4.600g呈粉紅色固體狀之標題化合物。蒸發上清液且以乙醇(20ml)中止紫色油狀殘餘物，形成結晶產物，藉由過濾分離，又得到693mg標題產物，總產率53.5%。LC-MS(m/z)251.2(MH+ )，tR =1.05。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):1.41(t,J=7.0Hz,3H,Et之Me),2.68(s,3H,Me),4.46(q,J=7.0Hz,2H,Et之CH2 ),7.21(dd,J=8.5Hz,10.7Hz,1H,C(7)-H),7.72(dt,J(d)=5.9Hz,J(t)=8.3Hz,1H,C(6)-H),8.08(d,J=8.3Hz,1H,C(5)-H)。19 F NMR(470.59MHz):-110.2ppm(dd,J=5.9Hz,10.7Hz)。13 C APT(125.76MHz,DMSO-d6 =39.89ppm):14.8(Et之CH3 ),17.97(CH3 ),66.79(CH2),99.71(C4),109.04(d,J=7.9Hz,C9),114.04(d,J=20.6Hz,CH,C7),123.43(d,J=3.3Hz,CH,C5),136.28(d,J=10.5Hz,CH,C6),137.43(s,C3=O),157.22(d,J=4.3Hz,C1=O),161.77(C),162.19(d,J=262Hz,C8),178.45(=C-OEt)。
(8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在回流下加熱4-[1-乙氧基-乙-(E)-亞基]-8-氟-2-苯并哌喃-1,3-二酮(5.25g，21.0mmol)、肼基甲酸第三丁酯(3.43g，26.0mmol)於乙醇(25.0mL，428mmol)中之懸浮液30分鐘，伴有密集氣體形成。使所獲得之澄清紫色溶液冷卻至室溫，形成白色沈澱，在乾冰-乙醇浴上冷卻，過濾，以冷乙醇(3×10ml)洗滌，得到3.436g純標題產物。以水(200ml)、飽和NaHCO3 水溶液(50ml)及二異丙基醚(約20ml)中止上清液，震盪，接著以庚烷(100ml)中止且音波處理。藉由過濾自此雙層系統分離白色沈澱，又得到470mg標題產物；總產率63.7%。LC-MS(m/z)293.0(痕量,MH+ ),片段：237.3,193.2(主要,M-Boc),176.3。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ),旋轉異構體A與B之88:12混合物：1.29(s,1.1H,B之tBu),1.47(s,7.9H,A之tBu),2.21(s,2.6H,A之Me),2.21(s,0.4H,B之Me),6.52(s,1H,C4-H),7.17(dd,J=8.3Hz,J(H-F)=11.6Hz,1H,C7-H),7.36(d,J=7.9Hz,1H,C5-H),7.68(dt,J=7.8Hz,J(H-F)=4.9Hz,1H,C6-H),9.33(s,0.12H,B之NH),9.8(s,0.88H,A之NH)。13 C APT NMR(125.76MHz,DMSO-d6 =39.89ppm):18.96(Me),27.99(B之tBu),28.31(A之tBu),80.98(tBu之C),103.59(C4-H),112.81(d,J=20.9Hz,C7-H),113.25(d,J=5Hz,C9),122.03(d,J=3.5Hz,C5-H),134.62(d,J=9.9Hz,C6-H),139.64(C10),143.96(C3),155.39(NHCO2 ),157.88(d,J=4.5Hz,C1=O),161.77(d,J=262Hz,C8-F)。19 F NMR(470.59MHz):-111.47(未解析之雙二重峰，J=11Hz,J<4Hz，旋轉異構體A),-111.35(未解析之雙二重峰，J=10.5Hz，旋轉異構體B)。VT1 H NMR(T=353K,250MHz)：已組合對應於旋轉異構體A及B之所有雙信號。
類似地獲得以下化合物：
(8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯。
(4-溴-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(501.9mg，1.717mmol)及N-溴丁二醯亞胺(366.0mg，2.056mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液60分鐘。將其倒入50ml乙醚中，以5% NaHCO3 水溶液洗滌2次，接著以水洗滌3次，形成白色沈澱，過濾且以乙醚洗滌，得到118mg純標題產物。上清液又產生490mg呈無色固體狀之標題產物；總產率95.4%。LC-MS(m/z)271.5及273.3(主要片段,M-Boc),tR =1.39。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )1.51(br. s,9H,tBu),2.64(s,3H,Me),7.11(dd,J=8.2Hz,J=10.6Hz,1H,C7H),3.67(br. s,1H,NH),7.63(dt,J(d)=4.95Hz,J(t)=8.1Hz,1H,C6H),7.68(d,J=8.1Hz,1H,C5H)。19 F NMR(470.59MHz,CFCl3 =0ppm),旋轉異構體之4:96混合物,-108.9(br. s,0.04F),-109.98(br. s,0.96F)。13 C APT NMR(CDCl3 =77.43ppm):20.15(Me),28.47(tBu),83.47(tBu之C),113.44(C),114.24(d,J=21.4Hz,C7H),122.57(d,J=4Hz,C5H),134.68(d,J=10.3Hz,C6H),138.31(s,C),142.69(s,C),155.91(C),158.42(C),161.63(s,C),163.74(s,C)。
類似地獲得以下化合物：
(4-溴-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯。
4-溴-2-乙胺基-8-氟-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮
在室溫下攪拌(4-溴-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(100.0mg，0.2694mmol)於三氟乙酸(1mL)中之溶液40分鐘，且蒸發。LC-MS 07-07-200812-11-51.wiff：所要中間體2-胺基-4-溴-8-氟-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮[B](tR =1.01,m/z MH+ 271.3 ＆ 273.3)與可能其三氟乙醯基衍生物(tR =1.19,m/z MH+ 367.2 ＆ 369.2)的約2:1混合物。或者，在濃鹽酸溶液中在甲醇中於回流下成功脫除保護基BOC基團(5分鐘)。與2ml甲醇、0.3ml 20% KOH水溶液混合，回流5分鐘，冷卻且以水(3ml)中止。過濾沈澱，得到46.2mg淺黃色固體，為以上化合物之4:1混合物。將其懸浮於MeOH(3ml)中，添加乙醛(0.20mL，3.6mmol)，隨後添加氰基硼氫化鈉(100.0mg，1.591mmol)及乙酸(0.4mL，7mmol)。攪拌90分鐘，且以5% KOH水溶液(10ml)稀釋，攪拌20分鐘且過濾，得到20mg標題產物。LC-MS(m/z)299.4 ＆ 301.4(MH+ ),tR =1.42。1 H NMR(CDCl3 ,TMS=0ppm):1.21(t,J=7.2Hz,3H,Et),2.77(重疊單重峰,3H,Me),2.68-3.2(重疊極寬二重峰,2H,Et),5.89(t,J=6.8Hz,1H,NH),7.13(dd,J=8.3,J(HF)=10.9,1H,C7H),7.63(dt,J(d,H-F)=5.05Hz,J(t)=8.1Hz,1H,C6H),7.74(d,J=8.3Hz,1H,C5H)。13 C APT(CDCl3 =77.44ppm):13.0(Et之Me),19.95(Me),46.26(CH2 ),99.72(d,J(C-F)=3.5Hz,C),113.78(d,J(C-F)=21.7Hz,C7H),122.24(d,J(C-F)=4.1Hz,C5H),134.03(d,J(C-F)=10.2Hz,C6H),138.02(C),142.16(C3),158.7(d,J(C-F)=4.6Hz,C),162.56(d,J(C-F)=264Hz,C8F)。19 F NMR(CFCl3 =0ppm):-110.92(dd,J=4.5Hz,J=10.9Hz)。
2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸
4-溴-2-乙胺基-8-氟-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1.526g，4.847mmol)、乙酸鈀(108.8mg，0.4847mmol)、4,5-雙-二苯膦基-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(=膦，280.5mg，0.4847mmol)及碳酸鈉(1.541g，14.54mmol)於甲苯(10mL)中之經攪拌懸浮液以一氧化碳填充至5巴(6次)。在熱油浴(122℃，P=6巴)上攪拌19小時，冷卻且釋放過量CO。以20ml EtOH中止，過濾且分配於3:1乙醚-EtOAc(3×100ml)與5% NaHCO3 水溶液(100ml)之間。各有機層以2×5ml 5% NaHCO3 水溶液洗滌。有機溶液含有粗的未反應起始物質(865mg)。在0℃下以3M鹽酸水溶液(pH=0)酸化合併之水溶液，以乙酸乙酯(4×50ml)萃取，各有機層以飽和NaCl水溶液(2×5ml)洗滌。合併之有機溶液經脫水(Na2 SO4 )且旋轉蒸發，得到呈深色固體狀之純標題化合物(190mg；產率=15%)。LC-MS(m/z)265.2(MH+ ),片段：221.4(M-CO2 ),178.7(M-CO2 -EtNH)；tR =0.74。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ):1.09(t,J=7.2Hz,3H,Et之Me),2.51(s,3H,Me(與DMSO-d5 重疊)),2.9(br.,2H,Et之CH2 ),3.4(極寬峰,H2 O+CO2 H),6.18(br.,1H,NH),7.25(dd,J=8.0Hz,J(H-F)=11.7Hz,1H,C7H),7.44(d,J=8.2Hz,C5H),7.74(dt,J(d,H-F)=5.1Hz,J(t)=8.2Hz,1H,C6H)。19 F NMR(470MHz,CFCl3 =0ppm):-110.78(dd,J=4.9Hz,J=11.5Hz)。13 C APT(125MHz,DMSO-d5 =39.87ppm):12.89(Et之Me),1.7.18(Me),44.69(Et之CH2 ),110.46(s,C),112.76(d,J=5.8Hz,C),113.18(d,J=21Hz,C7H),120.01(d,J=3.6Hz,C5H),134.44(d,J=9.9Hz,C6H),135.94(C),143.13(C),157.79(d,J=4.8Hz,C),161.64(d,J=262Hz,C8-F),168.57(C)。
類似地獲得以下化合物：
2-(第三丁氧羰基-丙基-胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸
2-第三丁氧羰基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1 ,2-二氫-異喹啉-4-甲酸。
(3-溴甲基-4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯
在80℃下溫熱(4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.4mmol；如實施例8中所述製備)、四氯化碳(50mL)、N-溴丁二醯亞胺(0.072g，0.41mmol)及過氧化苯甲醯(10mg，0.04mmol)2小時。冷卻反應混合物且以10ml水洗滌。有機相經MgSO4 脫水且旋轉蒸發，得到0.3g粗產物。以乙酸乙酯：庚烷(30:70)作為溶離劑矽膠層析產物，得到0.15g呈油狀之標題化合物。
3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
在室溫下在2mL 1,2-二氯乙烷及2mL三氟乙酸中攪拌0.15mg(3-溴甲基-4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯隔夜。真空濃縮反應混合物，得到標題化合物。
2-胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-碘-苯甲醯胺
如2-胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺之合成中所述，加熱乙腈中之[8-氟-4-(3-碘-苯甲基胺甲醯基)-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁酯(如實施例8中所述製備)以移除第三丁氧羰基，得到標題化合物。
本發明化合物
實施例1
1a 2-環戊基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
在微波照射下於170℃下加熱4-乙醯基-3-((S)-1-苯基-丙胺基)-異烯-1-酮(60mg)及環戊胺(0.06mL)於乙腈(0.2mL)中之混合物15分鐘。反應混合物分配於2M HCl(3mL)與乙酸乙酯(3mL)之間。有機相吸附於SiO2 上且進行急驟層析(20gSiO2 管柱，梯度庚烷-乙酸乙酯，用40%乙酸乙酯析出產物)，得到18mg呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS(m/z)389.5(MH+ )；tR =1.52。
自相應通式XXIII之烯酮-縮醛胺及通式VI之適當胺基化合物類似地獲得以下化合物：
1b 2-環丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)361.5(MH+ )；tR =1.25。1 H NMR(250MHz,70℃,DMSO-d6 ):0.8(m,2H,Cp),0.95(t,J=7.3Hz,3H,Et之Me),1.19(m,2H,Cp),2.41(s,3H,Me),2.95(m,1H,Cp),4.98(q(未解析之雙三重峰),J(d)=6.8Hz,J(t)=8.2Hz,1H,CH -NH),7.21-7.45(m,7H),7.58(dt,J(d)=1.3Hz,J(t)=7.7Hz,1H),8.18(dd,J=1.2Hz,J=8.1Hz,1H),8.62(br. d,J=7.9Hz,NH)。
1c 2-環丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)375.3(MH+ )；tR =1.43。
1d 2-環己基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)403.1(MH+ )；tR =1.6。
1e 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙胺基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)418.8(MH+ )；tR =1.45。1 H NMR(250MHz,70℃,DMSO-d6 )：0.95(t,J=7.3Hz,3H,Et之Me),1.72-1.91(複雜多重峰,2H,Et之CH2 ),2.34(s,3H,Me),3.81(dq,J(H-F)=10.1Hz,J=6.0Hz,NHCH 2 CF3 ),4.97(q(未解析之雙三重峰),J(t)=8.2Hz,J(d)=6.9Hz,CH NH),6.74(t,J=5.9Hz,1H,NNH),7.22-7.43(m,6H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.68(br. d,J=8.5Hz,1H,NHCO)。
1f 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)403.1(MH+ )；tR =1.41。
1g 3-甲基-1-側氧基-2-哌啶-1-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)404.5(MH+ )；tR =1.63。
1h 2-第三丁基胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
藉由將第三丁基肼鹽酸鹽同無水Na2 CO3 於乙腈中之懸浮液一起在50℃下振盪，隨後過濾，獲得用於反應之第三丁基肼溶液。反應在140℃下進行(15分鐘)。LC-MS(m/z)392.8(MH+ )；tR =1.55。
1i 2-異丙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
反應混合物中觀測到具有相似tR 值(0.75、0.76及0.77，HPLC方法B；TLC之Rf 值相同)之三種區位異構體，包括標題產物及兩種區位異構體苯并二氮呯。藉由急驟層析法(70g SiO2 管柱上400mg反應混合物，梯度庚烷-乙酸乙酯，用30-40%乙酸乙酯析出產物)分離，各溶離份由LC-MS分析且僅蒸發純溶離份。LC-MS(m/z)378.3(MH+ )；tR =0.77(方法B)；1.46(方法A)。1 H NMR(250MHz,70℃,DMSO-d6 ):0.96(t,J=7.6Hz,3H,Et之Me),1.05(d,J=6.3Hz,6H,iPr),1.72-1.93(複雜多重峰,2H,Et之CH2 ),2.36(s,3H,Me),3.42(m,1H,iPr之CH),4.98(q(未解析之雙三重峰),CH NH),5.91(d,J=5.1Hz,1H,NNH),7.22-7.49(m,7H),7.63(t,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),8.68(br.d,J=7.9Hz,1H,NHCO)。
1k 3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)363.7(MH+ )；tR =1.37。
1l 2-丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)377.6(MH+ )；tR =1.48。
1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)391.8(MH+ )；tR =1.58。
1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)379.6(MH+ )；tR =1.25。
1o 3-甲基-1-側氧基-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)405.5(MH+ )；tR =1.31。
1p 3-甲基-1-側氧基-2-戊基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)391.7(MH+ )；tR =1.59。
1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-側氧基-1,2-二氫-氧喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺。
LC-MS(m/z)395.0(MH+ )；tR =1.37。
1r 2-丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺。
乙氧基胺鹽酸鹽用於在二異丙基乙胺(1當量)存在下150℃下縮合15分鐘。LC-MS(m/z)365.7(MH+ )；tR =1.29。
1s 2-環丁基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)420.6(MH+ )；tR =1.50。
1t 2-環戊基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺。
LC-MS(m/z)434.4(MH+ )；tR =1.59。
1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)395.4(MH+ )；tR =1.29。
1v 8-氟-2-乙氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
乙氧基胺鹽酸鹽用於在二異丙基乙胺(1當量)存在下170℃下縮合10分鐘。LC-MS(m/z)399.3(MH+ )；tR =1.39。
1w 8-氯-2-異丁氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
O-異丁基羥胺鹽酸鹽用於在二異丙基乙胺(1當量)存在下170℃下縮合10分鐘。LC-MS(m/z)427.1(MH+ )；tR =1.61。
1x 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
1-(胺基氧基)丙烷鹽酸鹽用於在二異丙基乙胺(1當量)存在下170℃下縮合10分鐘。LC-MS(m/z)413.1(MH+ )；tR =1.5。
1y 2,3-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)335.4(MH+ )；tR =1.16。
1z 2-異丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)363.5(MH+ )；tR =1.37。
1aa 2-(2,2-二氟-丙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)399.3(MH+ )；tR =1.38。
實施例2
2a 2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
向2-胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺(3.04g，9.06mmol)及氰基硼氫化鈉(1.00g，15.9mmol)於甲醇(25mL)中之混合物中添加乙醛(2.00mL，35.6mmol)，隨後逐滴添加乙酸(2.5mL，44mmol)(注意：放熱反應伴隨氣體放出)。在室溫下攪拌所獲得之澄清無色溶液30分鐘。添加更多氰基硼氫化鈉(1g)、乙醛(1ml)及乙酸(2ml)，且繼續攪拌2小時。LC-MS指示完全轉化成標題產物，形成痕量雙重烷基化產物(UV 1.3%，tR =1.5，m/z(MH+ )392.4)。反應混合物分配於5%NaHCO3 水溶液(100ml，pH=7)與乙酸乙酯(3×50mL)之間，合併之有機溶液以水洗滌3次，且蒸發，得到3.2g無色固體殘餘物。將粗產物轉移至具有1,2-二氯乙烷之100g預填SiO2 管柱中，且以庚烷中20%至50%乙酸乙酯之梯度進行急驟層析。用40-50%乙酸乙酯析出標題產物，在蒸發且在60℃下在高真空中乾燥2小時後得到2.73g無色泡沫體。LC-MS(m/z)364.6(MH+ )；tR =1.33。LC-高解析度MS：C22 H26 N3 O2 (MH+ )計算值364.2020,實驗值364.2006。1 H NMR(250MHz,70℃,DMSO-d6 ,DMSO-d5 =2.5ppm):0.96(t,J=7.3Hz,3H,Et之Me),1.13(t,J=7.3Hz,3H,EtNH之Me),1.72-1.94(m,2H,Et之CH2 ),2.38(s,3H,Me),2.97(五重峰,J=7.1Hz,2H,EtNH之CH2 ),5.0(q(未解析之雙三重峰),J=6.8Hz,J=8.2Hz,1H,CH NHCO),6.05(t,J=6.6Hz,1H,NHEt),7.27(m,1H),7.31-7.5(m,5H),7.62(m,1H),8.26(d,J=8Hz,1H,C8-H),8.68(br. d,J=8.1Hz,1H)。13 C APT(125MHz,25℃,DMSO-d6 =39.88ppm):11.65(Et之CH3 ),12.99(NHEt之CH3 ),16.55(br,CH3 ),29.58(Et之CH2 ),44.99(NHEt之CH2 ),55.29(CHNHCO),114.3(C),123.73(br,CH),123.82(C),126.4(CH),126.93(Ph之CH),127.21(CH),127.47(C8-H),128.64(Ph之CH),132.89(br,CH),134.3(C),139.21(C3),143.92(Ph之C1),160.82(CON),166.12(CONH)。
藉由以相應醛還原烷基化類似地獲得以下化合物：
2b 3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)378.5(MH+ )；tR =1.47。
2c 2-丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)392.8(MH+ )；tR =1.59。
2d 2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)392.7(MH+ )；tR =1.59。
2e 2-(2,2-二甲基-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)406.6(MH+ )；tR =1.69。
2f 2-(環丙基甲基-胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)390.6(MH+ )；tR =1.47。
2g 2-(2,2-二甲基-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)406.9(MH+ )；tR =1.69。
2h 8-氯-2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)398.0(MH+ )；tR =1.46。
2i 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)394.4(MH+ )；tR =1.41。
2j 8-氟-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)422.4(MH+ )；tR =1.59。
2k 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)408.6(MH+ )；tR =1.52。
2l 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)412.3(MH+ )；tR =1.58。
2m 8-氯-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)426.3(MH+ )；tR =1.69。
2n 2-乙胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)447.7(MH+ )；tR =1.22。
2o 1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)461.6(MH+ )；tR =1.32。
2p 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)412.4(MH+ )；tR =1.38。
2q 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)426.3(MH+ )；tR =1.51。
2r 2-乙胺基-8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)495.7(MH+ )；tR =1.27。
2s 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)426.3(MH+ )；tR =1.47。LC-高解析度MS C24 H26 F2 N3 O2 計算值426.1988(MH+ )，實驗值426.1980。
2t 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺
LC-MS(m/z)382.4(MH+ )；tR =1.26。
2u 　8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
LC-MS(m/z)380.4(MH+ )；tR =1.17。
2v 　8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)398.0(MH+ )；tR =1.21
2w 　2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)412.3(MH+ )；tR =1.32。
2x 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)416.3(MH+ )；tR =1.26。
2y 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)430.3(MH+ )；tR =1.37。
2z 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧為-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)430.4(MH+ )；tR =1.39。
2aa 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)444.5(MH+ )；tR =1.5。
2ab 8-碘-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(方法C)(m/z)548.4(MH+ )；tR =1.86。
2ac 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-碘-苯甲醯胺
LC-MS(方法C)(m/z)494.4(MH+ )；tR =1.62。
實施例3
3a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
在0℃下添加乙二醯氯(0.7mL，8mmol)至50mL 1,2-二氯乙烷中之N-丙基-乙醯胺(1.11mL，10mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.39mL，12mmol)中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加2-({[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-6-氟-苯甲酸且使反應混合物回流20小時。將反應混合物倒入35mL 1N HCl(水溶液)及50mL鹽水中。以乙酸乙酯(250mL)萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 脫水，且真空濃縮。對粗產物進行矽膠急驟層析(梯度庚烷-乙酸乙酯)，得到344mg標題化合物，產率42%。LC-MS(m/z)411.3(MH+ )；tR =1.34。
類似地獲得以下化合物：
3b 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)427.1(MH+ )；tR =1.52。
3c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)425.0(MH+ )；tR =1.54。
3d 5,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)429.2(MH+ )；tR =1.37。
實施例4
如實施例1中，藉由通式XXV之酮酸與通式VI之相應胺基化合物在微波照射下在乙腈中於170℃下縮合，類似地獲得以下化合物。藉由製備型LC-MS或藉由矽膠急驟層析法純化標題化合物：
*除非另外說明，否則使用LC-MS方法A。
實施例5
5a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺。
類似於針對實施例4所述之方法，使(S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(510mg，2.54mmol)與2-(1-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-2-側氧基-丙基)-6-氟-苯甲酸(851mg，2.12mmol)縮合，得到(S )-2-(4-{[(S )-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。類似於針對實施例6所述之方法，以1,2-二氯乙烷中之三氟乙酸移除Boc保護基。LC-MS(m/z)466.3(MH+ )；tR =0.96。
類似地獲得以下化合物：
5b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)466.4(MH+ )；tR =0.98。
5c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)466.2(MH+ )；tR =0.98。
5d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(方法B)(m/z)466.3(MH+ )；tR =0.59。
5e 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)452.4(MH+ )；tR =0.88。
5f 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)452.3(MH+ )；tR =0.88。
5g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)438.5(MH+ )；tR =0.87。
5h 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)438.4(MH+ )；tR =0.88。
實施例6
中間體合成：
3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
在60℃下添加0.5ml 1,2-二氯乙烷中之溴(400mg，2.5mmol)至1,2-二氯乙烷(20mL)中之8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S )-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(344mg，0.84mmol，參見實施例3)。在60℃下攪拌反應混合物15分鐘。真空濃縮反應混合物，得到粗3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S )-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺，在無純化之情況下將其用於下一步驟。LC-MS(m/z)489.5(MH+ )；tR =1.55。
6a 8-氟-1-側氧基-3-哌 -1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
添加三乙胺(280μL，2mmol)及哌-1-甲酸第三丁酯(186mg，1mmol)至20mL THF中之3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(0.84mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物24小時，且倒入50mL水及50mL鹽水中。以乙酸乙酯(250mL)萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 脫水，且真空濃縮。對粗產物進行矽膠急驟層析(梯度庚烷-乙酸乙酯)，得到365mg 4-(4-{[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-3-基甲基)-哌-1-甲酸第三丁酯與8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺之混合物。將混合物溶解於7mL 1,2-二氯乙烷中。添加7mL三氟乙酸且在室溫下攪拌反應混合物2小時，且真空濃縮。添加50mL飽和NaHCO3 (水溶液)，且以乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 脫水，且真空濃縮。對粗產物進行矽膠急驟層析(乙酸乙酯且接著乙酸乙酯：甲醇：三乙胺3:1:1)，得到8-氟-1-側氧基-3-哌-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺,產率50%。LC-MS(方法B)(m/z)495.5(MH+ )；tR =0.55。
經由相應3-溴甲基衍生物類似地獲得以下化合物：
6b 8-氟-1-側氧基-3-哌 -1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 LC-MS(m/z)509.3(MH+ )；tR =1.01。
6c 3-(4-第三丁基-哌 -1-基甲基)-8-氯-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
添加三乙胺(280μL，2mmol)及1-第三丁基-哌(96mg，0.67mmol)至10mL THF中之3-溴甲基-8-氯-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(0.56mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且倒入50mL 0.5N NaOH(水溶液)中。以乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 脫水，且真空濃縮。對粗產物進行矽膠急驟層析(梯度庚烷-乙酸乙酯/甲醇)，得到190mg標題化合物，產率60%。LC-MS(m/z)567.8(MH+ )；tR =1.07。
類似地獲得以下化合物：
6d 8-氯-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基 ) -甲基]-醯胺
在添加至相應3-溴甲基化合物之前，以THF中之氫化鈉處理吡咯啶酮。LC-MS(m/z)510.2(MH+ )；tR =1.43。
6e 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
在添加至相應3-溴甲基化合物之前，以THF中之氫化鈉處理吡咯啶酮。LC-MS(m/z)494.3(MH+ )；tR =1.29。
6f 3-(4-第三丁基-哌 -1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)551.7(MH+ )；tR =0.97。
6g 3-((2R,5S)-2,5-二甲基-哌 -1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺。
LC-MS(m/z)577.6(MH+ )；tR =1.05。
實施例7
藉由類似於針對實施例2所述之方法以適當醛及氰基硼氫化鈉還原烷基化或藉由以乙酸酐(純)醯化，隨後蒸發，自實施例5中所述之相應化合物獲得以下化合物。藉由SCX離子交換、急驟層析法或製備型LC-MS分離標題化合物。
7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)466.4(MH+ )；tR =0.89。
7b 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)480.4(MH+ )；tR =0.92。
7c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((S)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)494.4(MH+ )；tR =0.98。
7d 2-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)494.5(MH+ )；tR =1.21。
7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)466.2(MH+ )；tR =0.89。
7f 　2-((R)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)480.4(MH+ )；tR =0.92。
7g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((R)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)494.6(MH+ )；tR =0.98。
7h 2-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)494.3(MH+ )；tR =1.21。
7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)452.3(MH+ )；tR =0.88。
7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)480.4(MH+ )；tR =0.98。
7k 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)494.5(MH+ )；tR =1.01。
7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)480.4(MH+ )；tR =0.99。
實施例8
8a 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-醯胺
向粗2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸(62mg，0.059mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-丙胺鹽酸鹽(40mg)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(=EDC，191.7mg，1.0mmol)、1-羥基苯并三唑(135.1mg，1.0mmol)之混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，隨後添加三乙胺(0.5mL，4mmol)。以氬氣吹洗所獲得之懸浮液且在室溫下攪拌隔夜。以1M HCl(20ml)，接著乙醚(20ml)中止反應混合物，震盪且以1M HCl(3×5ml)、飽和NaHCO3 水溶液(20ml)、水(2×10ml)洗滌乙醚層且旋轉蒸發得到36mg淺棕色殘餘物。將其轉移至具有1,2-二氯乙烷之5g預填SiO2 管柱且以梯度庚烷-乙酸乙酯進行急驟層析。以40%乙酸乙酯析出產物，得到12mg標題化合物。LC-MS(m/z)400.1(MH+ ),tR =1.3。1 H NMR(DMSO-d6 ,250MHz,70℃,DMSO-d5 =2.5ppm):0.94(t,J=7.3Hz,3H,Et),1.12(t,J=7.1Hz,3H,EtNH),1.69-1.91(m,2H,Et),2.34(s,3H,Me),2.94(五重峰,J=7.1Hz,2H,EtNH),4.96(q(未解析之雙三重峰),J=7.6Hz,CHNH),6.04(t,J=6.5Hz,EtNH),7.05-7.21(m,4H),7.42(dd,J=5.7Hz,J=8.4Hz,2H,p-FC6 H4 ),7.61(dt,J(d)=5.1Hz,J(t)=8.1Hz,1H,C6H),8.7(br.d,J=8.1Hz,NHCO)。19 F NMR(CFCl3 =0ppm):-110.9(dd,J=4.2Hz,J=11.5Hz,C8F),-115.95(br. s(未解析之多重峰),C6 H4 F)。
類似地獲得以下化合物：
8b 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)426.4(MH+ )；tR =1.45。
類似地獲得以下化合物(自(4-溴-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-丙基-胺基甲酸第三丁酯，隨後進行標準第三丁氧羰基去保護)：
8c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)440.2(MH+ )；tR =1.57。
實施例9
9a 8-氟-3-氟甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
在室溫下攪拌3-溴甲基-8-氟-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺(27mg，0.052mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及氟化鉀(0.015g，0.26)隔夜。將反應混合物倒入水中。以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 脫水，且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到標題化合物。
LC-MS(m/z)458.3(MH+ )；tR =1.67。
實施例10
10a 8-氟-2-(3-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
向甲苯(10mL，90mmol)中之(4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(0.5000g，1.005mmol；如實施例8中所述製備)及溴化四-N-丁基銨(0.340g，1.05mmol)中添加氫氧化鉀(84.6mg，1.51mmol)(粉末狀)。在50℃下攪拌反應物10分鐘。添加1-碘-3-氟丙烷(0.525g，2.79mmol)且在50℃下攪拌反應混合物1小時。使溫度升至80℃且再攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫且以50ml水洗滌，經MgSO4 脫水且真空濃縮，得到0.76g呈油狀之(4-{[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-胺甲醯基}-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-(3-氟-丙基)-胺基甲酸第三丁酯。類似於實施例6中所述之方法，以1,2-二氯乙烷中之三氟乙酸移除Boc保護基，得到標題化合物。LC-MS(m/z)458.2(MH+ )；tR =1.53。
類似地獲得以下化合物：
10b 8-氟-2-(2-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)444.6(MH+ )；tR =1.45。
10c 2-(2,2-二氟-乙胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)462.5(MH+ )；tR =1.54。
10d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺
LC-MS(m/z)436.4(MH+ )；tR =1.49。
實施例11
11a 2-乙胺基-8-羥基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺
在微波照射下於220℃下加熱2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺(47.0mg，0.119mmol)、亞硝酸鈉(80.0mg，1.16mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)之混合物60分鐘。分配於EtOAc與水(4×10ml)之間，接著以乙醚(15ml)萃取合併之水相，以水(4×10ml)洗滌。真空濃縮合併之有機溶液，且藉由急驟層析法(梯度庚烷-乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體狀之2-乙胺基-8-羥基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺。
LC-MS(m/z)392.7(MH+ )；tR =1.52。
用於製備化合物之試劑
用於製備化合物之通式VI之胺
實施例2及7中還原烷基化所用之醛：
實施例12 NK3受體結合檢定
膜製劑： 將穩定表現人類NK3受體之BHK細胞接種於收集盤中之含有GlutaMax(862mg/l)、1mM丙酮酸鈉、10%胎牛血清、1% Pen/Strep、1mg/ml G418之Dulbeccos MEM中且在34℃下在含有10% CO2 之潮濕氛圍中生長。為增強受體表現，在約90%匯合下收集細胞之前24小時向培養基中添加10μM曲古抑菌素A(trichotatin A)。在收集之前，細胞以不含Mg2+ 或Ca2+ 之PBS洗滌兩次且隨後以每收集盤10ml PBS刮擦。將細胞懸浮液在1500×G下離心3分鐘，隨後再懸浮於含有2mM MgCl2 、0.3mM EDTA及1nM EGTA之15mM Tris-HCl pH 7.5緩衝液(緩衝液A)中。使細胞懸浮液均質化且隨後在40000×G下離心30分鐘。將膜離心塊再懸浮於含有250mM蔗糖之緩衝液A中，等分且儲存於-80℃下。
親和力檢定描述： 該檢定如基於SPA之競爭結合檢定在含有120mM NaCl、3mM MnCl2 、40μg/ml枯草菌素(bacitracin)、2μg/ml糜蛋白酶抑素(Chymostatin)、1μg/ml磷醯二肽(Phosphoramidon)及4μg/ml亮抑蛋白酶肽(Leupeptin)之50mM Tris pH 7.4檢定緩衝液中進行。將約0.02nM125 I-NKB與測試化合物混合，隨後添加總體積60μl之4μg均質化NK3膜製劑與0.025mg SPA珠粒。隨後檢定培養盤在攪動下於室溫下培育90分鐘。將培養盤在500×G下離心10分鐘且在topcounter中每孔計數5分鐘。
使用檢定緩衝液確定總結合(包含小於5%之所添加放射性配位體)，而在1μM奧沙奈坦存在下確定非特異性結合。非特異性結合構成約5%之總結合。
資料點以125 I-NKB特異性結合之百分比表示，且藉由非線性回歸分析使用S形可變斜率曲線擬合確定IC50 值(引起125 I-NKB特異性結合之50%抑制的濃度)。自Cheng Prusoff方程(Ki =IC50 /(1+(L/KD )))計算解離常數(Ki )，其中游離放射性配位體L之濃度近似於檢定中所添加125 I-NKB之濃度(約0.02nM)。自各以兩次重複測定進行之三個獨立飽和檢定測得125 I-NKB之KD 為0.7nM。Bmax為約2pmol/mg。
本發明化合物一般具有1000nM或小於1000nM(諸如500nM)之Ki 值。實際上，許多化合物具有小於100nM且低至個位數值之Ki 值。
實施例13 NK3受體功效及效力檢定
將穩定表現人類NK3受體之BHK細胞接種於黑壁透明底96孔盤(Costar)中之100μl培養基中，旨在達到檢定當天95-100%之匯合。根據FLIPR鈣4檢定套組(Molecular Devices)進行檢定。在檢定當天，移除培養基且將細胞以HBSS緩衝液(含有20mM Hepes之Hanks BSS緩衝液，pH 7.4)洗滌一次，隨後向細胞中添加鈣檢定試劑溶解於含有2.5mM丙磺舒(probinicid)之HBSS緩衝液中的100μl溶液。將培養盤在34℃、10% CO2 下培育60分鐘，隨後用於FLIPR中用以檢驗螢光。
以如下設置以NKB之劑量反應曲線檢驗一代表性培養盤：最初向各孔中添加HBSS緩衝液且在15分鐘後添加各種濃度之NKB以測定NKB之EC50 及EC85 將所有用於NKB之化合物培養盤以1% BSA溶液預塗佈，且隨後以H2 O洗滌3次。用含有0.1% BSA之HBSS緩衝液稀釋NKB。
為評估化合物之功效及效力，在測試之前，用HBSS緩衝液稀釋化合物。為測試促效活性，添加25μl經稀釋之化合物溶液，且將培養盤在FLIPR中分析5分鐘。為測試拮抗活性，將培養盤再培育45分鐘，隨後添加25μl上文所述EC85 濃度之NKB(約4nM)。隨後分析培養盤5分鐘，接著終止檢定。測定各配位體添加後超過背景之最大螢光增加。使用S形可變斜率曲線擬合計算IC50 值，且使用方程式(cIC50 =IC50 /(1+(EC85 /EC50 )))測定cIC50 值，其中如上文所述測定NKB之EC85 及EC50 。
結果
NK3受體功效及效力檢定中特徵化之所有本發明異喹啉酮為拮抗劑而在相關劑量下未觀測到任何顯著促效活性。表1顯示NK3受體之親和力及效力。
實施例14血漿中之游離分率
已由人類EDTA血漿與調整至pH 7.4之0.1M NaH2 PO4 緩衝液之間的平衡透析來測定人類血漿中之游離分率。在96孔透析盤中進行實驗。血漿在購買後立即冷凍於-80℃下。將膜在純PBS中浸泡1小時，且保持於密封瓶中5℃下PBS/EtOH 80:20(v/v)中直至使用。
實驗：
將血漿在冷水中解凍且在使用前在3000rpm下離心5分鐘以移除可能凝塊。將血漿上清液轉移至新管中。將測試化合物用DMSO稀釋至0.2mM。測試化合物以1:100外加血漿(最終濃度2μM)。
根據說明書將透析盤裝配膜，隨之在裝配後立即將150μL磷酸鹽緩衝液裝載至各孔下部，且將外加血漿裝載至各孔上部。以密封帶密封培養盤，且在37℃下在溫和震盪下培育5小時。
培育5小時後，自培育箱移除培養盤。小心移除密封帶且自緩衝液孔(「下」部)轉移70μL至96孔盤進行分析。
藉由LC-MS-MS在Sciex API 4000(Applied Biosystems)上分析樣本。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物 其中A表示N、CH或CR1 ；R1 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)-C2-6 烯基、-C(O)-C2-6 炔基、-C(O)-O-C2-6 烯基、-C(O)-O-C2-6 炔基或苯基，其中該苯基、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基視情況經一或多個選自鹵素、羥基、鹵代C1-6 烷基、硝基、C1-6 烷氧基及NR2 R3 之取代基取代；X表示氫、視情況經F取代之C1-6 烷基、或-CRa Rb -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基或(=O)；Ra 及Rb 各自個別表示氫、-CH3 或鹵素；Q表示一鍵、-CH2 -、-NH-或-O-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中該烷基、 烯基或炔基可經一或多個取代基P取代，其中P係選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基、-S-C1-6 烷基及具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的單環飽和部分；或Y可表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、(=O)、C(O)H、-C(O)-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基；其中R2 及R3 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、NR2 R3 、羥基、氰基、硝基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；限制條件為該化合物不同於2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸(1-苯基-乙基)-醯胺；以及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A表示CH。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1 表示C1-6 烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1 為乙基、環丙基或環丁基。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中X表示H、視情況經F取代之甲基、或-CH2 -X'，其中X'表示選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，其中該單環部分可經一或多 個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基及(=O)。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Q表示-CH2 -且Y表示C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，且其中P係選自鹵素、羥基、-S-CH3 及氰基，或Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Q表示-NH-且Y表示C1-6 烷基，其中P為鹵素，或其中Y表示具有4、5或6個選自C之環原子之單環部分。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Q表示-O-且Y表示C1-4 烷基或Q表示一鍵且Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、鹵素及羥基。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R4 -R8 和R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其根據式I' 其中R1 表示C1-6 烷基；X表示氫、視情況經F取代之C1-6 烷基、或-CRa Rb -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Ra 及Rb 各自個別表示氫、-CH3 或鹵素；Q表示一鍵、-CH2 -、-NH-、-O-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中該烷基、烯基或炔基可經一或多個取代基P取代，其中P係選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基、-S-C1-6 烷基及具有5-6個環原子之其中之一可為N且其餘為C的單環飽和部分；或者Y可表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基、(=O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 羥基烷基及羥基； R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1 表示乙基、環丙基或環丁基；X表示視情況經F取代之C1-6 烷基，或-CH2 -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Q表示-CH2 -或-NH-；Y表示C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其均視情況經最多三個鹵素取代，或者Y表示具有4-6個環原子之單環飽和部分，其中該等環原子之一可選自N及O，其餘為C，且該單環飽和部分可經一或多個取代基Z取代，其中Z係選自C1-6 烷基；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素。
  13. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1 表示乙基、環丙基或環丁基；X表示視情況經F取代之C1-6 烷基，或-CH2 -X'，其中X'表示具有5-6個環原子之其中之一為N且一或兩個其他環 原子可為選自N、O及S之雜原子的選自哌基及吡咯啶基之單環飽和部分，該單環可經一或多個取代基W取代，其中W係選自C1-6 烷基或(=O)；Q表示-CH2 -或-NH-；Y表示C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，其均視情況經最多三個鹵素取代；R4 -R8 及R9 -R12 各自獨立地表示氫或鹵素。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包含以下之清單：1a 2-環戊基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1b 2-環丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1c 2-環丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1d 2-環己基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1e 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙胺基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1f 3-甲基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1g 3-甲基-1-側氧基-2-哌啶-1-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1h 2-第三丁基胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉 -4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1i 2-異丙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1j 3-甲基-2-嗎啉-4-基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1k 3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1l 2-丁基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1o 3-甲基-1-側氧基-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1p 3-甲基-1-側氧基-2-戊基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1r 2-乙氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1s 2-環丁基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺1t 2-環戊基胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺1v 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1w 8-氯-2-異丁氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1x 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1y 2,3-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1z 2-異丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺1aa 2-(2,2-二氟-丙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2a 2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2b 3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2c 2-丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2d 2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2e 2-(2,2-二甲基-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫- 異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2f 2-(環丙基甲基-胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2g 3-甲基-2-(3-甲基-丁胺基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2h 8-氯-2-乙胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2i 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺2j 8-氟-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺2k 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺2l 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2m 8-氯-2-異丁胺基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2n 2-乙胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2o 1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2p 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2q 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉 -4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2r 2-乙胺基-8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2s 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2t 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺2u 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺2v 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺2w 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺2x 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺2y 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺2z 8-氟-3-甲基-2-甲胺基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺2aa 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3,4-二氟-苯基)-甲基]-醯胺2ab 8-碘-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2ac 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸3-碘-苯甲醯胺3a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺3b 8-氯-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺3c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺3d 5,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4a 8-氟-2,3-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4b 8-氟-2-異丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4e 2-(2,2-二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4f 8-氟-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 8-氟-3-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4h 2-烯丙基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺8-氟-3-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4i 2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺4j 6,8-二氟-3-甲基-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4k 3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸((S)-1-苯基-丙基)-醯胺4l 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4m 2-環丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4n 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(5-側氧基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4o 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-哌啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4p 8-氟-2-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4q 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4r 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-四氫-呋喃-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4s 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(四氫-哌喃-4-基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4u 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4w 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4z 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4aa 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺4ab 2-環丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5a 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5b 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5e 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5f 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(R)-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺5h 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-(S)-吡咯啶-3-基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6a 8-氟-1-側氧基-3-哌時-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6b 8-氟-1-側氧基-3-哌時-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6c 3-(4-第三丁基-哌-1-基甲基)-8-氯-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6d 8-氯-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6e 8-氟-1-側氧基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6f 3-(4-第三丁基-哌-1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺6g 3-((2R,5S)-2,5-二甲基-哌-1-基甲基)-8-氟-1-側氧基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7b 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺7c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((S)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7d 2-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7f 2-((R)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7g 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((R)-1-丙基-吡咯啶-2-基甲基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7h 2-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲 基]-醯胺7k 2-((S)-1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8a 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-醯胺8b 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺8c 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺9a 8-氟-3-氟甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺10a 8-氟-2-(3-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺10b 8-氟-2-(2-氟-乙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺10c 2-(2,2-二氟-乙胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺10d 8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙-2-炔基胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺11a 2-乙胺基-8-羥基-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 啉-4-甲酸((S)-環丙基-苯基-甲基)-醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項之化合物，其中各C可為11 C同位素且各F可為18 F同位素，其中該化合物包含該等同位素中之至少一者；及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其係選自包含以下之清單：2-((1-11 C)-乙胺基)-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-((1-11 C)-丙胺基)-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2-乙胺基-8-氟-3-(18 F)-氟甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-(18 F)-氟甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2-乙胺基-8-(18 F)-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-(18 F)-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-(11 C)-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-(11 C)-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺 2-乙胺基-8-氟-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-2-(3-(18 F)-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-2-(3-(18 F)-氟-丙胺基)-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-醯胺8-氟-3-甲基-1-側氧基-2-丙胺基-1,2-二氫-異喹啉-4-甲酸[(S)-環丙基-(3-(18 F)-氟-苯基)-甲基]-醯胺。
  17. 一種如申請專利範圍第15項至第16項中任一項之化合物的用途，其用作PET配位體以測定NK3受體之NK3配位體結合佔有率。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  19. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物的用途，其係用於製造藥物以治療精神病；肥胖；食慾減退；疼痛；痙攣；咳嗽；哮喘；呼吸道過度反應；微血管過敏；支氣管收縮；慢性阻塞性肺臟疾病；尿失禁；腸發炎及發炎性腸症候群。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其特徵在於該精神病為精神分裂症；精神分裂症樣精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；暫時性精神病；共享型精神病；一般醫 學病狀引起之精神病；物質或藥物誘發之精神病；精神分裂樣人格障礙；精神分裂性人格障礙；與嚴重抑鬱症、雙極症、阿茲海默氏症或帕金森氏症相關之精神病或精神分裂症；嚴重抑鬱症；廣泛性焦慮症；雙極症；躁症；輕躁症；認知障礙；ADHD；PTSD；阿茲海默氏症；帕金森氏症；老年人之癡呆及焦慮及譫妄。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該物質或藥物誘發之精神病為被可卡因、酒精或安非他命誘發。
  22. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該雙極症之治療為用於維持治療、預防復發及穩定化。
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