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TW201008939A - Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases - Google Patents

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TW201008939A
TW201008939A TW098124908A TW98124908A TW201008939A TW 201008939 A TW201008939 A TW 201008939A TW 098124908 A TW098124908 A TW 098124908A TW 98124908 A TW98124908 A TW 98124908A TW 201008939 A TW201008939 A TW 201008939A
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compound
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group
unsubstituted
disease
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TW098124908A
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TWI447118B (zh
Inventor
Christel Jeanne Marie Menet
Javier Blanc
Original Assignee
Galapagos Nv
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Publication date
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Description

201008939 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於JAK抑制劑化合物，JAK係一族與調節軟 骨降解、關節退化及涉及該降解及/或炎症之疾病有關的 酪胺酸激酶。本發明亦提供製造該等化合物之方法、包含 該等化合物之醫藥組合物，防止及/或治療以下疾病之方 法：涉及軟骨降解、骨及/或關節降解之疾病、涉及炎症 或免疫應答之病況、内毒素引發的疾病狀態、涉及軟骨轉 換損傷之疾病（例如，涉及軟骨細胞之合成代謝刺激的疾 病）、先天軟骨畸形、與IL 6分泌過多相關之疾病、增生性 疾病及移植排斥（例如器官移植排斥）；及/或藉由投與本發 明化合物防止及/或治療涉及軟骨降解、關節降解及/或炎 症之疾病的方法。
Janus激酶（JAK)係將細胞因子信號自膜受體轉導至 STAT轉錄因子之細胞質酪胺酸激酶。闡述四個JAK家族成 員：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在細胞因子結合至其 受體後，JAK家族成員自磷酸化及/或彼此轉磷酸化、之後 STAT發生填酸化，隨後碟酸化STAT遷移至細胞核以調節 轉錄。JAK-STAT細胞内信號轉導作用於干擾素、大多數 介白素、以及各種細胞因子及内分泌因子，例如EPO、 TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、PRL，參見 Vainchenker W.等人（2008)。 遺傳模型及小分子JAK抑制劑研究之組合揭示若干種 JAK之治療潛力。小鼠及人類遺傳學研究確認JAK3可作為 141387.doc 201008939 免疫-抑制靶標（〇，shea j·等人（2〇〇4))。JAK3抑制劑已成功 地用於臨床研發中，最初用於器官移植排斥但稍後亦用於 其它免疫-發炎適應症，例如類風濕性關節炎（RA)、銀屑 病及克羅恩氏病（hUP://clinicaItHals.gC)v/；)。 人類遺傳學及小鼠敲除研究已確認，TYK2係免疫-發炎 疾病之潛在乾標（Levy D·及Loomis C. (2007))。 JAK1係免疫-發炎疾病領域之新靶標。JAKl與其他 0 發生異源二聚化以轉導細胞因子引發之促發炎信號。因 此，預期JAK1及/或其他JAK之抑制對多種發炎病況以及 由JAK調介信號轉導引發之其他疾病具有治療益處。 • 【先前技術】 . 軟骨係以軟骨細胞為主要細胞組份之無血管組織。正常 關節軟骨中之軟骨細胞佔組織體積之約5%，而細胞外基 質構成剩餘的95%組織。軟骨細胞分泌基質組份（主要為蛋 白多糖及膠原），其又為軟骨細胞提供適於其在機械應力 • 下生存之環境。在軟骨中，II型膠原與IX型蛋白膠原一起 以固體原纖維樣結構佈置，該等結構為軟骨提供良好機械 強度。蛋白多糖可吸收水且決定著軟骨之回彈性及減震性 - 質。 • 軟骨在關節中之功能性作用之一係使骨骼彼此平滑地接 合。因此，關節軟骨損失會導致骨骼彼此摩擦，從而導致 疼痛及行動不便。軟骨降解可有各種原因。在炎性關節炎 (例如類風濕性關節炎）中’軟骨降解係由發炎組織（例如， 發炎滑膜）分泌蛋白酶（例如’膠原酶）造成。軟骨降解亦可 141387.doc 201008939 為由於意外事故或手術'或過度負荷或「磨損」造成之軟 骨損傷的結果。在該等損害後，軟骨組織再生能力受到限 制。受傷軟骨中之軟骨細胞通常展示降低之軟骨合成(合 成代謝）活性及/或增加之軟骨降解（分解代謝）活性。 軟月退化係各種疾病之標誌，其中類風濕性關節炎及骨 關節炎最顯著。類風濕性關節炎(RA)係一種慢性關節退化 性疾病其特徵在於關節結構發炎及受到破壞。若不對該 疾病加以抑制，則其會導致實質失能及因喪失關節功能而 引發之疼痛以及甚至過早死亡。因此，RA治療之目標不 僅是減緩疾病而且是達到好轉以終止關節破壞。除疾病結 果之嚴重性外，RA之高患病率（全世界約〇8%的成人受侵 襲）亦意味著高社會-經濟影響。（關於RA之綜述參見
Smolen及 Steiner (2003) ; Lee及 Weinblatt (2001) ; Choy及 Panayi (2001)，〇 Dell (2004)及 Firestein (2003))。 骨關節炎（亦稱作O A、或磨損關節炎）係關節炎之最常見 形式且其特徵在於無關節軟骨，其通常與骨肥大及疼痛相 關。該疾病主要影響手及承重關節，例如膝、髖及脊柱。 該過程使軟骨變薄。當表面區域由於薄化而消失時，達到 I級骨關節炎，當切向表面區域消失時，㈣化級骨關節 炎。亦存在進一步退化及破壞之程度，其影響深及與軟骨 下骨相接之鈣化軟骨層。關於骨關節炎之廣泛綜述參見
Wieland等人，2005。 骨關節炎病況發生之臨床表現係：關節體積增大'疼 痛、輾壓聲、導致疼痛之功能性失能、及關節靈活性降 1413S7.doc 201008939 低w疾病進-步發展時，在靜息時亦會疼痛。若該病況 持久存在而不橋正及/或治療，則會破壞關節從而導致 失能。則需要進行全假肢置換手術。 。已研發出矯正在形成骨關節疾病期間出現之關節軟骨病 • #的治療方法，但迄今無-方法能夠調介關節軟骨在原位 及活體内之再生。 月關節火難以治療。目前，尚不能治癒且治療著重於減 謇 疼痛及防止受影響關節變形。常見治療包括使用非類固 醇消炎藥物（NSAID)。儘|人們已主張飲食補充品（例如， 軟骨素及硫酸葡萄糖胺）作為治療骨關節炎之安全及有效 選擇，但最近臨床試驗表明這兩種治療均不減輕與骨關節 , 炎相關之疼痛。（Clegg等人，2006)。概言之，尚未獲得改 良骨關節炎疾病之藥物。 在嚴重情形下，可能需要更換關節。對髖及膝尤其如 此。若關節極其疼痛且不能更換，則可進行融合。此程序 • 終止疼痛’但會導致永久失去關節功能，使得步行及弯曲 困難。 另一可能治療係移植人工培養之自體軟骨細胞。此處， • 軟骨細胞材料係取自患者，將其送至實驗室進行擴增。隨 ▲ 後將此材料移植於受損組織中以覆蓋組織缺陷。 另一治療包括關節内滴注Hylan G-F 20(例如 Synvisc®、Hyalgan®、Artz®)，其係一種暫時改良滑膜液 之流變性的物質，幾乎立刻感覺可自由運動及疼痛顯著降 低0 141387.doc 201008939 其他報導之方法包括應用腱、骨膜、筋膜、肌肉或軟骨 膜接枝；植入纖維蛋白或人工培養之軟骨細胞；植入合成 基質，例如膠原、碳纖維；施加電磁場。所有該等方法具 有報導之最小及不完全效果，產生既不可支撐加重負荷亦 不能使具有正常運動之關節功能恢復的較差品質之組織。 刺激合成代謝過程、阻斷分解代謝過程或該兩者之組合 可使得軟骨穩定，且甚至可能使損害逆轉，且因此防止疾 病進一步進展。各種觸發劑可刺激軟骨細胞之合成代謝刺 激。胰島素樣生長因子-I (IGF-Ι)係滑膜液中之主要合成代 謝生長因子且刺激蛋白多糖及膠原二者之合成。亦已顯 示，骨形態生成蛋白（BMP)家族之成員（特別為BMP2、 BMP4、BMP6及BMP7)及人類轉化生長因子-β (TGF「p)家 族之成員可誘導軟骨細胞合成代謝刺激（Chubinskaya and Kuettner，2003)。最近已識別出一種誘導軟骨細胞合成代 謝刺激之化合物（US 6,500,854 ; EP 1 391 211)。然而，大 多數該等化合物顯示嚴重副作用，且因此，強烈需要一種 可刺激軟骨細胞分化而無該等副作用之化合物。
Vandeghinste 等人（WO 2005/124342)發現 JAK1 可作為其 抑制可能對於包括OA之若干疾病具有治療相關性的靶 標。JAK1屬於細胞質酪胺酸激酶之Janus激酶（JAK)家族， 其與細胞因子受體調介之細胞内信號轉導有關。JAK家族 由4個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在結合細 胞因子後，JAK募集至細胞因子受體，之後細胞因子受體 及共享受體亞單位（常見γ-c鏈，gp 130)異源二聚化。隨後 141387.doc 201008939 藉由自磷酸化及/或另一 JAK之轉磷酸化活化JAK，使得受 體發生磷酸化且信號轉導子與轉錄激活因子（STAT)之成員 發生募集及磷酸化。磷酸化STAT二聚化且轉移至細胞 核，於此處其結合至細胞因子反應基因之增強子區域。小 鼠中JAK1基因之敲除證實JAK1在發育期間起基本及非冗 餘作用：JAK1-/-小鼠在出生後24 h内死亡且淋巴細胞發育 嚴重受損。此外，JAK1 -/-細胞不或較少與使用II類細胞 因子受體之細胞因子、使用信號傳導用γ-c亞單位之細胞 因子受體、及使用信號傳導用gpl30亞單位之細胞因子受 體的家族反應（Rodig等人，1998)。 軟骨細胞生物學中有多個群組涉及JAK-STAT信號傳 導。Li等人（2001)顯示製瘤素Μ可藉由活化JAK/STAT及 ΜΑΡΚ信號傳導途徑誘導在初級軟骨細胞中表現ΜΜΡ及 ΤΙΜΡ3基因。Osaki等人（2003)顯示軟骨細胞中膠原II之干 擾素-γ調介之抑制涉及JAK-STAT信號傳導。ILl-β藉甴降 低基質組份之表現、及藉由誘導膠原酶及誘導型一氧化氮 合酶（NOS2)(其調介一氧化氮（NO)之生成）之表現來誘導軟 骨分解代謝。Otero等人（2005)顯示痩素及ILl-β協同誘導 軟骨細胞中NO之產生或N0S2 mRNA之表現，且顯示此係 由JAK抑制劑阻斷。Legendre等人（2003)顯示IL6/IL6受體 會誘導軟骨專用基質基因膠原II、聚集蛋白聚糖核及牛關 節軟骨細胞中之連接蛋白減量調節，且顯示此係由 JAK/STAT信號傳導調介。因此，該等觀測結果表現JAK 激酶活性在軟骨内穩態中之作用及JAK激酶抑制劑之治療 141387.doc 201008939 機會。 人們已發現在包括骨趙組織增生性病症之其他病況中亦 涉及 JAK 家族成員（O'Sullivan 等人，2007，Mol Immunol. 44(10):2497-506)，其中已識別出JAK2中之突變。此表明 JAK(尤其JAK2)之抑制劑亦可用於治療骨髓組織增生性病 症。另外，人們已發現JAK家族（尤其JAK1、JAK2及 JAK3)與癌症相關，尤其與白血病（例如急性髓性白血病 (O’Sullivan 等人，2007，Mol Immunol. 44(10) : 2497-506 ; Xiang等人，2008，“Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukaemia” Blood First Edition Paper，2007 年 12 月 26 日在線出版；DOI 10.1182/blood-2007-05-090308)及急性淋巴細胞性白血病 (Mullighan等人，2009))或實體瘤（例如子宮平滑肌肉 瘤）（Constantinescu 等人，2007，Trends in Biochemical Sciences 33(3): 122-131)、前列腺癌（Tam等人，2007,
British Journal of Cancer，97，378 - 383)相關。該等結果 表明JAK(尤其JAK1及/或JAK2)之抑制劑亦可用於治療癌 症（白血病及實體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌）。 另外，卡斯爾曼病（Castleman's disease)、多發性骨髓 瘤、腎小球膜增生性腎小球腎炎、銀肩病、及卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)可能係由於細胞因子IL-6分泌過多所 致，細胞因子IL-6之生物作用係由細胞内JAK-STAT信號 傳導調介（Tetsuji Naka、Norihiro Nishimoto及Tadamitsu Kishimoto，Arthritis Res 2002, 4 (增刊 3) : S233-S242) ° 141387.doc -10- 201008939 此結果顯示，JAK抑制劑亦可用於治療該等疾病。 人們已證實JAK3及Tyk2與自身免疫疾病之間存在聯 繫。JAK3以及上游信號傳導組份γ-c受體鏈及11/7受體令之 突變總計佔人類重症複合型免疫缺陷病例之約7〇%(|〇shea 等人’ 2004)。應注意’在轉導來自γ—c受體鏈之信號時 JAK1與JAK3協同作用。在全身性紅斑狼瘡（SLE)中觀察到 ' Tyk2 多態現象（〇'SulHvan 等人，2007，Mol Immun〇i· ❹ 44(10)2497-506)。因此，靶向jAK家族可在免疫_發炎領 域中提供治療機會。 當前治療並不令人滿意且因此仍需要識別出可用於洽療 以下疾病之其他化合物：涉及軟骨降解、骨及/或關節降 ' 解之疾病，例如骨關節炎；及/或涉及炎症或免疫應答之 病況，例如克羅恩氏病、類風濕性關節炎、銀屑病、過敏 性呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節炎、 結腸炎、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭 參 橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭之慢性内秦素 狀態）、涉及軟骨轉換損傷之疾病（例如，涉及軟骨細跑之 合成代謝刺激的疾病）、先天軟骨畸形、與比6分泌過多相 • 關之疾病及移植排斥（例如器官移瘅排斥）。MK抑制剝亦 - 彳用於治療增生性疾病。具體而言，JAK之抑制劑可用於 治療癌症’尤其白血病及實體瘤(例如子宮平滑肌肉瘤、 前列腺癌）。因此，本發明提供化合物、其製造方法及包 含本發明化合物以及適宜醫藥載劑之藥物。本發明亦提供 本發明化合物在製備治療退化性 ^ me r玍關即疾病之藥劑中的用 141387.doc 201008939 途0 【發明内容】 參 本發明係基於JAK抑制劑可用於治療以下疾病之發現· 涉及軟骨降解、骨及/或關節降解之疾病，例如骨X關節 炎；及/或涉及炎症或免疫應答之病況，例如克羅恩氏 病、類風濕性關節炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾糊如 哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾 病、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手術後併發症或 促成（例如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀態）、涉及軟骨轉 換損傷之疾病（例如，涉及軟骨細胞之合成代謝刺激的疾 病）、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關之疾病及移㈣ 斥（例如器官移植排斥）。⑽抑制劑亦可用於治療增生性 疾病。具體而言，mk之抑制劑可用於治,療❹，尤其白 血病及實體瘤(例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌卜本發明 亦提供製造該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組 ❹ 合物、及藉由投與本發明化合物治療涉及軟骨降解、關節 降解及/或炎症之疾病的方法。 因此，在本發明第-態樣中，揭示本發明之U2，… 其中 141387.doc 并[l，5-a]«比嚏化合物，其具有式（1):
)r 0 R2a -12- 201008939
Cyi係選自芳基及雜芳基； L1係選自單鍵、-0_、_c(〇)- ' _c[=N(R4a)]- ' -N(R4a). 、-CON(R4a)-、-S02N(R4a)-、_S(0)2_、_N(R4a)c〇、 或-N(R4a)S02-; 各R1係獨立地選自CrC6烷基、經取代之Cl_C6烷基、醯 基、經取代之醯基、經取代或未經取代之醯基胺 基、經取代或未經取代iCrC6烷氧基、經取代或未 經取代之醯胺基、經取代或未經取代之胺基、經取 代之亞磺醯基、經取代之磺醯基、經取代或未經取 代之胺基續醢基、績酸基、續酸酯基、幾基、氛 基、經取代或未經取代之Cs-C：7環烷基、經取代或未 經取代之4-7員雜環烷基、齒基、及羥基； 各R3a係獨立地選自Ci-C6烷基、經取代之烷基、醯 基、經取代之醯基、經取代或未經取代之醯基胺 基、經取代或未經取代之(^-(：6烷氧基、經取代或未 經取代之醯胺基、烷氧基羰基、經取代之烷氧基羰 基、芳基烷氧基、經取代之芳基烷氧基、經取代或 未經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、芳基烷 基、經取代之硫烷基、經取代之亞磺醯基、經取代 之磺醯基、經取代或未經取代之胺基績酿基、磺酸 基、磺酸醋基、疊氮基、羧基、氰基、經取代或未 經取代之C3-C7環烷基、經取代或未經取代之4-7員雜 環炫基、ii基、經取代或未經取代之雜芳基、經 基、硝基、及硫醇； 141387.doc -13· 201008939 R2a係選自經取代或未經取代之Ci•以基或經取代或未 經取代之（：3-(：7環烷基； P係獨立地選自經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取狀0^7我基、經取代絲經取代之㈣ 雜環烧基、經取代或未經取代之5_⑽雜芳基；或 R3b係獨立地選自 〇_r3c、c〇_r3c、及 c〇N(R4a) R3c ;
且R3e係獨立地選自經取代或未經取狀芳基、經取 代或未經取代之C3_C7環垸基、經取代或未經取代之 4-7員雜環烷基、經取代或未經取代之5-10員雜芳 Η、CrCis燒基、經取代之 、或經取代之C3-C7環烷 各R4a、R4b&R4e係獨立地選自 c!-c6烷基、C3_C7環烷基 基； ml係〇、1、或2. 及2，m_、0、丨、2、或3 ;且nw〇、i、 2、3、或 4 ; 限制條件為
當= _〇-、娜…c〇N(R4a)_、或_s〇2N(R4a)_， iRb不為環垸基、芳基或5_1〇員雜芳基時，則“係 1、2、3、或4。 在更具體實施例中，本發明化合物具有式Via : 14J387.doc 14· 201008939
二、樣中本發明提供包含本發明化合物、及醫藥 • 制、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。在本發明之此態樣 中，醫藥組合物可包含—或多種本文所述化合物。此外， 彳用於本文所揭示醫藥組合物及治療方法中之本發明化合 ⑯在製備及使用時均呈醫藥上可接受之形式。 在本發明又-態樣中，本發明提供治療易患或患有彼等 本文所列舉病況之哺乳動物的方法，且具體而言該病泥可 異* JAK活性相μ ’例如涉及軟骨降解、骨及/或關節 &解之疾病’例如骨關節炎；及/或涉及炎症或免疫應答 之病況，例如克羅恩氏病、類風濕性關節炎、銀屑病、過 敏隹啤吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節 . 二腸乂、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病狀態（例 搭橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭之慢性 内毋素狀態）、涉及軟骨轉換損傷之疾病（例如，涉及軟骨 、田胞之。成代謝刺激的疾病）、先天軟骨畸形、與IL6分泌 過夕相關之疾病及移植排斥（例如器官移植排斥）。JAK抑 制劑亦可用於治療增生性疾病。具體而言，JAK之抑制劑 141387.doc -15· 201008939 可用於治療癌症，尤其白血病及實體瘤（例如子宮平滑肌 肉瘤、前列腺癌）。在-具體實施例+，本發明提供治療 選自以下之病況的方法：炎症，例如類風濕性關節炎、幼 年型特發性關節炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾病（例如哮 喘、鼻炎）、炎性腸疾病（例如，克羅恩氏病、結腸炎）、内 毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手術後併發症或促成（例 如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀態）、及器官移植排斥； 及軟骨、骨及/或關節降解或退化（例如骨關節炎），該方法 包含投與有效量之一或多種本文所述醫藥組合物或化合 物。 在又一態樣中，本發明提供治療易患或患有增生性病 症、尤其癌症（例如，實體瘤）、白血病、多發性骨髓瘤或 銀屑病之哺乳動物的方法。 在又一態樣中，本發明提供用於治療或防止選自彼等本 文所列舉病況之本發明化合物，具體而言該病況可能與異 常JAK活性相關，例如涉及軟骨降解、骨及/或關節降解之 疾病，例如骨關節炎；及/或涉及炎症或免疫應答之病 況，例如克羅恩氏病、類風濕性關節炎、銀屑病、過敏性 呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節炎、結 腸炎、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋 手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀 態）、涉及軟骨轉換損傷之疾病（例如，涉及軟骨細胞之合 成代謝刺激的疾病）、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關 之疾病及移植排斥（例如器官移植排斥）。JAK抑制劑亦可 141387.doc -16- 201008939 用於…療增生性疾病。具體而言’ Μκ之抑制劑可用於治 療癌症’尤其白血病及實體瘤(例如子宮平滑肌肉瘤、前 列腺癌）°在—特定實施例中，該病況係選自炎症，例如 類風濕性關節冑、幼年型特發性關節炎、銀屑病、過敏性 呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、炎性腸疾病（例如，克羅恩 氏病、結腸炎）、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手: 後併發症或促成(例如殿性心力衰竭之慢性内毒素狀熊)、
及器官移植排斥；及軟骨、骨及/或關節降解或退_如 骨關節炎）。 在又-態樣中，本發明提供用於治療或防止增生性病 症、尤其癌症（例如’實體瘤）、白血病、多發性骨趙瘤、 或銀屑病之本發明化合物。 在又-治療方法態樣中，本發明提供治療易患或患有病 因與本文所述異常JAK活性有關之病況之哺乳動物的方 法’且其包含以可有效、;台療病況或防止病況之量投與一或 多種本文所述醫藥組合物或化合物。 、一 在又一態樣中，本發明提供用於治療或防止病因與jak 活性異常有關之錢的本發明化合物。 在其他態樣中，本發明提供合成本發明化合物之方法， 其中代表性合成方案及途徑將稍後揭示於本文中。 因此，本發明之主要目的係提供一系列新穎化合物其 可改良JAK活性且因此防止或治療病因可能與其有關之任 何疾病。 本發月之又一目的係提供一系列化合物，其可治療或減 141387.doc -17- 201008939 輕病因可能與JAK活性相關之疾病或复 ^ ^ ”症狀，例如軟骨及/ A月降解及相關炎症、及關節疾病。 本發明之又一目的係提供可用於治 能夕盤越人 療或防止各種疾病狀 〜、之醫樂組合物，該等疾病狀態包 广.,, 丹JAK活性相關之疾 病，例如涉及軟骨降解、骨及/或關節 肋狄*、 卽降解之疾病（例如骨 即人），及/或涉及炎症或免疫應答之病況，例如克羅因 氏病、類風濕性關節炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾㈣ 如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸 疾病、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手術後併發症 或促成（例如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀態）、涉及軟骨 轉換損傷之疾病（例如，涉及軟骨細胞之合成代謝刺激的 疾病）、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關.之疾病及移植 排斥（例如器官移植排斥）cJAK抑制劑亦可用於治療增生 性疾病。具體而言，JAK之抑制劑可用於治療癌症，尤其 白血病及實體瘤（例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌）。在一 特定實施例中，該病況係選自炎症’例如克羅恩氏病、類 風濕性關節炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾病（例如哮喘、 鼻炎）、幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾病、内 毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手術後併發症或促成（例 如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀態）、及器官移植排斥； 及軟骨、骨及/或關節降解或退化（例如骨關節炎）或癌症 (例如，實體瘤或白血病）。 藉由考慮隨後之詳細說明，熟習此項技術者將明瞭其他 目的及優點。 141387.doc -18· 201008939 【實施方式】 定義 以下術語意欲具有下文所述關於其之含義且可 本發明之說明.及既定範嘴。 ； /闡述本發明（其可包括化合物、含有該等化合物 樂組合物及使用該等化合物及組合物之方法）時，除推另 有說明則以下術語（若存在）具有以下含義。亦摩瞭
解’當於本文中闡述時，任何τ文所定義之部分皆可經各 種取代基取代，且各個定義意欲將該等經取代部分包括於 其下述範疇内。除非另有說明，否則術語「經取代」欲如 了文所述來定義。應進—步瞭解，在本文中使用時認岛術 語「基」及「基團」可互換。 本文可使用之冠詞「一 广「男「 J 」（a」及 an」）係指一個或 一個以上（即指至少一個）的該冠詞之文法受詞。舉例而 δ，「一類似物」意指一個類似物或一個以上的類似物。 「醯基」或「烷醯基」係指基團_C(〇)R2〇，其中R2〇係 氫、CVCs烧基、（：3-(：10環烧基、c3_c10環烧基曱基、4_1〇 員雜環烷基、芳基、芳基烷基、5-1〇員雜芳基或雜芳基烷 基’如本文中所定義。代表性實例包括（但不限於）甲醯 基、乙醯基、環己基羰基、環己基曱基羰基、苯曱醯基及 苄基羰基。實例性「醯基」係_C(〇)H ' -C(0)-C!-C8規 基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基）、-C(〇HCH2)t(5-10 員雜芳 基）、-C(0)-(CH2)t(C3-Ci。環烷基）、及-C(O)-(CH2)t(4-10員 雜環烷基），其中t係0至4之整數。 141387.doc -19- 201008939 「經取代之醯基」或「經取代之烷醯基」係指基團/…)#! ，其中R21獨立地係 • C^-C：8烷基，其經鹵基或羥基取代；或 • C3-C1G環烷基、4-10員雜環烷基、c6_Ci〇芳基、芳基 炫基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經未經取 代之c〗-C4烷基、鹵基、未經取代之Ci_c4烷氧基、未 經取代iCrC4鹵素烷基、未經取代之Ci_C4—基烷基 或未經取代之C^C：4鹵代烷氧基或羥基取代。 「醯基胺基」係指基團_NR22C(〇)R23，其中R22係氫、 (^-(^烧基〜^^環烷基^-⑺員雜環烷基、^-^^ 基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基且R23係氫、 CVCs烧基、。環烧基、4_10員雜環烧基、c6_Ci〇芳 基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基’如本文中所 定義。實例性「醯基胺基」包括（但不限於）曱醯基胺基、 乙醯基胺基、環己基羰基胺基、環己基曱基_羰基胺基、 苯曱酿基胺基及节基羰基胺基。實例性「醯基胺基」係 •NR2〗（:（0)-(:,-(:8烷基、-NR21’C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基）、 -NR21 C(O)-(CH2)t(5-10 員雜芳基）、 環烷基） 、 及-NR21’C(O)-(CH2)t(4-10 員雜環烷基） ’ 其中 ί係0至4之整數’各R21’獨立地代表h4Ci_C8烷基。 「經取代之醯基胺基」係指基團_NR24c(〇)R25，其中： R24獨立地係 • H、經鹵基或羥基取代之Cl_c8烷基；或 • C3-C1()環烷基、4-10員雜環烷基、c6-C10芳基、芳基 141387.doc -20· 201008939 烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經未經 取代之c^-c：4烧基、鹵基、未經取代之C】_C4炫氧基、 未經取代之Cl-C4齒素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷 基或未經取代2Cl-C4鹵代烷氧基或羥基取代；且 R25獨立地係 • H、經鹵基或羥基取代之c丨_C8烷基；或 . · C3_Ci〇環烷基、4_1〇員雜環烷基、C6-Ci〇芳基、芳基 ❹ 烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經未經 取代之Ci-C4烷基、鹵基、未經取代之(：丨_(：4烷氧基、 未經取代之C丨-C4鹵素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷 基或未經取代之（：!-(：4鹵代燒氧基或經基取代； • 前提條件為R24與R25中至少一個不為Η ; 「烷氧基」係指基團-OR26，其中尺26係Ci_C8烷基。特定 烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、第二丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及 • 1,2_二甲基丁氧基。特定烷氧基係低碳數烷氧基，亦即具 有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有丨至4個碳原子。 「經取代之烷氧基」係指經一或多個本文「經取代」定 * 義中所述彼等基團取代之烷氧基，且特別係指具有一個或 - 多個取代基（例如個取代基、及特別1-3個取代基、尤其 1個取代基）之烷氧基，該等取代基係選自由以下組成之 群：胺基、經取代之胺基、CVC1()芳基、_〇_芳基、羧基、 氰基、<：3-(：〗0環烷基、4-10員雜環烷基、鹵素、5·1〇員雜 芳基、羥基、硝基、硫代烷氧基、硫代_〇_芳基、硫醇、 141387.doc •21 · 201008939 院基-S(O)-、芳基-S(O)-、烧基-S(0)2-及芳基_s(〇)2_。實 例性「經取代之烧氧基」係-〇-(CH2)t(C6-C1()芳基）、_〇 (CH2)t(5_10 員雜芳基）、-CKC^MCrC,。環烷基）、及〇-(CH2)t(4-10員雜環烷基）’其中t係0至4之整數且所存在之 任何芳基、雜芳基、環烧基或雜環炫·基本身可經未經取代 之CrC4烧基、鹵基、未經取代之C〗-C4烧氧基、未經取代 之C1-C4鹵素烧基、未經取代之C1-C4經基院基、或未經取 代之C ! - C 4鹵代烧氧基或經基取代。特定實例性「經取代 之烷氧基」係〇CF3、OCH2CF3、OCH2Ph、〇ch2-環丙基、 〇CH2CH2OH、OCH2CH2NMe2。 「烷氧基羰基」係指基團-C(0)-〇R27，其中R27代表Cl-院基、CyCio環烷基、（VC丨〇環烷基烷基、4-10員雜環 烧基烷基、芳烷基、或5-10員雜芳基烷基，如本文中所定 義。實例性「烷氧基羰基」係C^C^O-CVCs烷基、-C(〇)〇-(CHJJCVC】。芳基）、-C(O)O-(CH2)t(5-10員雜芳基）、-C(〇)〇-(CH2)t(C3-Ci。環烷基）、及-C(〇)〇-(CH2)t(4-10 員雜環烷 基）’其中t係1至4之整數。 「經取代之烷氧基羰基」係指基團-C(0)-0R28，其中 R28代表： Φ Ci-Cs烷基' CVC丨〇環烷基、c3-C10環烷基烷基、或4-1〇員雜環烧基烧基’其各自經_基、經取代或未經 取代之胺基、或羥基取代；或 • C6-C10芳烷基、或5_10員雜芳基烷基，其各自經未經 取代之CrC4烷基、鹵基、未經取代之烷氧基、 141387.doc 201008939 未經取代之C1-C4鹵素燒基、未經取代之經基垸 基 '或未經取代之匚广匕鹵代烷氧基或羥基取代。 「烧基」意指具有1-20個碳原子之直鏈或具支鏈脂族 煙。特定烷基具有1-12個碳原子◊更具體而言係具有^個 碳原子之低碳數烷基。更特定基團具有1 _4個碳原子。實 例性直鏈基團包括曱基、乙基、正丙基及正丁基。具支鏈 • 意指一或多個低碳數烷基（例如曱基、乙基、丙基或丁基） φ 附接至直鏈烷基鏈’實例性具支鏈基團包括異丙基、異丁 基、第三丁基及異戊基。 「經取代之烧基」係指經一或多個本文「經取代」定義 • 中所述之彼等基團取代的上述烷基，且特別係指具有一個 • 或多個取代基（例如1 -5個取代基、及特別1 _3個取代基、尤 其1個取代基）之烧基’該等取代基係選自由以下組成之 群：醯基、醯基胺基、醯氧基（_〇_醯基或_〇C(〇)R2〇)、烷 氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基（_NR”_烷氧基羰基或_ φ nh_c(〇)_〇r27)、胺基、經取代之胺基、胺基羰基（胺基曱 醯基或醯胺基或-C(0)-NR 2)、胺基羰基胺基（_NR"_c(〇)_ NR ：〇、胺基羰基氧基（-〇-C(〇)-NR"2)、胺基磺醯基、磺醯 • 基胺基、芳基、-〇-芳基、疊氮基、羧基、氰基、環烷 • 基、鹵素、羥基、雜芳基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳 基、-S(O)-烧基、-S(o)-芳基、-S(0)2-烧基、及_s(〇)2•芳 基。在一具體實施例中，「經取代之烷基」係指經齒基、 氰基、硝基、二氟甲基、三氟曱氧基、疊氮基、·NR'"s〇2R"
-S02NR R > -C(0)R > -C(0)0R ^ -0C(0)R ' -NR C(0)R 141387.doc -23- 201008939 、-C(0)NR R 、_NR"r’’’、或 _(CR"，R.".)m〇R "取代之 a ^ 烷基；其中各R"係獨立地選自H、C1_C8烷基、_(CH2)t(C6_ C10 芳基）、-(CH2)t(5-l〇 員雜芳基）、_(CH2)t(C3_Ci〇 環烷 基）、及_(CH2)〆4·10員雜環烷基），其中t係0至4之整數且 所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基本身可經 未經取代之Ci-C4烷基、鹵素、未經取代之C]-C4烷氧基、 未經取代之C^C：4鹵素烷基、未經取代之Ci_c4羥基烷基、 或未經取代之C】-C4鹵代烷氧基或羥基取代。R，"及R，"，各自 獨立地代表烷基。 「胺基」係指基團-NH2。 「經取代之胺基」係指經一或多個本文「經取代」定義 中所述之彼等基團取代的胺基，且特別係指基團-N(R33)2’其中各R33係獨立地選自： •氫^丨^烧基乂^⑺芳基…-⑺員雜芳基“-:^員 雜環烧基、或c3-c1G環院基；或 • CVCs院基，其經鹵基或經基取代；或 • -(CH2)t(C6-C10 芳基）、-(CH2)t(5-10 員雜芳基）、-(CH2)t (C3_C10環烧基）或_(CH2)t(4-l〇員雜環烷基），其中t係 介於0至8間之整數’其各自經未經取代之匚丨·C4烷 基、鹵基、未經取代之C〗-C4烷氧基、未經取代之cK C4齒素烧基、未經取代之Cl_C4·基烷基、或未經取 代之C1-C4鹵代烧氧基或經基取代；或 •兩個R33基團連接在一起形成伸烷基。 當兩個R33基團係氫時，-N(R33)2係胺基。實例性「經取 141387.doc -24- 201008939 代之胺基」係-NR33-Ci-C8烷基、-NR33，-(CH2)t(C6-C10# 基）、-NR 3 -(CH2)t(5-l〇 員雜芳基）、nrW-CCHWCVCh) ❹ ❷ 環烷基）、及-NR33’-(CH2)t(4-10員雜環烷基），其中丨係〇 至4之整數，各R 3獨立地代表烧基；且所存在 之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基、 或羥基取代；且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基本身可經未經取代之Ci_C4烷基、鹵素、未經 取代之C丨-C4烷氧基、未經取代之Ci_c4#素烷基、未經 取代之C^-C4羥基烷基、或未經取代之c】_c4鹵代烷氣基 或羥基取代。 胺基磺醯基」或「磺醯胺」係指基 「經取代之胺基磺醯基」或「經取代之磺醯胺」係指諸 如-S(〇2)N(R48)2等基團，其中各R48係獨立地選自： • Η、CVC8烧基、（：3-(：10環烷基、4-10員雜環烷基、 C10芳基、芳烷基、5_10員雜芳基及雜芳烷基；或 • C〗-C8烷基，其經鹵基或羥基取代；或 •匸3_(：10環烷基、4_10員雜環烷基、C0_Ci〇芳基、芳烷 基、5-10員雜芳基、或雜芳烷基，其經未經取代之 Ci-c：4烷基、鹵基、未經取代之Ci_C4烷氧基、未經取 代之c〗-C4鹵素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷基或 未經取代之CrC4鹵代烷氧基或羥基取代； 前提條件為至少一個R48不為Η。 實例性「經取代之胺基磺醯基」或「經取代之磺醯胺」 係-S^WR48)·^^烧基、-S(02)N(R48')-(CH2)t(C6-C1(^ 141387.doc -25- 201008939 基）、-S(〇2)N(R48.HCH2)t(5_1〇M 雜芳基）、_s(〇2)n(r48·)-(CHzMCyC!。環烷基）、及-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(4-10 員雜環 烷基），其中t係0至4之整數；各R48·獨立地代表H4Cl_C8 烷基；且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 本身可經未經取代之c丨-C4院基、鹵基、未經取代之c广匚4 烧氧基、未經取代之c 1-C4鹵素烷基、未經取代之ci_c4羥 基烷基、或未經取代之01_(:4_代烷氧基或羥基取代。
「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個如上文所定 義芳基取代之如上文所定義烷基。特定芳烷基或芳基烷基 係經一個芳基取代之烷基。 「經取代之芳烷基」或「經取代之芳基烷基」係指經一 或多個芳基取代之如上文所定義烷基，且所存在之任一聋 基的至少一者本身可經未經取代之Ci_c4烷基、豳基、毒
基、未經取代之cvc4院氧基、未經取代之Ci_c』M 基、未經取代之Cl_C4M基烧基、或未經取代之Ci_c心 烷氧基或羥基取代。
「芳基」係㈣由自母體芳環系統之單—碳原子去除 個氣原子獲得的單價芳香族煙基。具體而言，芳基係指 括5j12(更通常6,個環原子之芳環結構（單環或多環）。. 中芳基係·單環系統，其優先含有6個❹+。 了）Γ自以下之基團：醋葱烯、m 菲基、葱、甘菊環、苯、篇'截、螢慧、第十苯 己芬、伸己基、不對稱引達省（as_indaeene)、對稱 (―才二氣萌、節、蔡'并辛苯、辛 141387.doc -26- 201008939 (octalene)、印苯（ovalene)、戊-2,4-二缔、并五苯、并環戊 二稀、戊芬、花、非那稀（phenalene)、菲、g、七曜稀、 祐、皮蒽、玉紅省（rubicene)、苯并菲及聯三萘。具體而 吕，^基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。 「經取代之芳基」係指經一或多個本文「經取代」定義 中所述之彼等基團取代的芳基，且特別係指可視情況經一 或多個取代基（例如1-5個取代基、特別1_3個取代基、尤其 1個取代基）取代之芳基。具體而言，「經取代之芳基」係 指經一或多個選自鹵基、Cl-C8烷基、d-Q鹵素烷基、CV C8鹵代烷氧基、氰基、羥基、Cl_C8烷氧基、及胺基之基 團取代的芳基。 代表性經取代之芳基的實例包括以下基團：
在該等式中，R49及R50中之一者可為氫且R49及R5〇令之 至少一者係各自獨立地選自C!-C8烷基、4-10員雜環烷基、 烷醯基、CVC8烷氡基、雜-〇-芳基、烷基胺基、芳基胺 基、雜芳基胺基、NR51COR52、nr51sor52、nr51so2r52、 coo 烧基、coo 芳基、CONR51R52、CONR51OR52 ' NR51R52、s〇2NR51R52、s-院基、so烧基、s〇2统基、s芳 基、SO芳基、S02芳基；或R49及R50可結合在一起形成5_8 個原子之環狀環（飽和或不飽和），其視情況含有一或多個 選自基團N、Ο或s之雜原子。R51及R52獨立地係氫、Cl-C8 141387.doc -27· 201008939 炫基C】-C4鹵素烧基、c3，Ci〇環烷基' 4_1〇員雜環烧基、 C6_C10芳基、經取代之芳基、51〇員雜芳基。 「芳基烷氧基」係指烷基芳基基團，其中烷基芳基 係如本文中所定義。 ，’’呈取代之芳基烷氧基」係指_0_烷基芳基基團，其中 院基芳基係如本文中所定義；且任何所存在芳基本身可經 未經取代之Cl_C4烷基、齒基、氰基、未經取代之Cl-C4^ 氧基、未經取代之Cl_4齒素烷基、未經取代之c〗_C4羥基烷 基、或未經取代之Ci-C4函代烷氧基或羥基取代。 參 疊氮基J係指基團-N3。 「胺基曱醯基或醯胺基」意指基團_C(〇)NH2。 「經取代之胺基甲醯基或經取代之醯胺基」係指基囷 -C(0)N(R53)2 ’其中各R53獨立地係 - • η、CVC8烷基、c3-C1G環烷基、4-10員雜環烷基、c6-c10芳基、芳烷基、5_10員雜芳基、及雜芳烷基；或 • C^C：8烷基，其經鹵基或羥基取代；或 • c3-c,。環烷基、4_10員雜環烷基、c6_Cl。芳基、芳燒 粵 基、5·10員雜芳基、或雜芳烷基，其各自經未經取代 之<^-(：4烷基、鹵基、未經取代之Cl_C4烷氧基、未經 取代之C!_C4鹵素院基、未經取代之C^-C4羥基烷基、 ’ 或未經取代之Cl_C4鹵代烷氧基或羥基取代； - 前提條件為至少一個R53不為Η。 實例性「經取代之醯胺基/胺基曱醯基」基團係_C(0)NR5、 CVC8 烷基、_C(〇)NR53，_(CH2)t(C6_Ci〇 芳基）、_c(〇)n53,_ 141387.doc • 28 - 201008939 (CH2)t(5_10 員雜芳基）、-C(0)NR53’-(CH2)t(C3-C丨〇 環烷 基）、及-C(O)NR53’-(CH2)t(4-10員雜環烷基），其中t係〇至4 之整數，各R53獨立地代表11或(：1_(：8烷基且所存在任何之 芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基本身可經未經取代之 c,-c：4烷基、鹵基、未經取代之Ci_C4烷氧基、未經取代之 q-C4鹵素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷基、或未經取代 之C!_C4鹵代统氧基或羥基取代。
「缓基」係指基團-C(0)0H。 環烷基」係指具有3_10個碳原子之環狀非芳族烴基。 舉例而言，該等環烷基包括諸如環丙基、環丁基、^戊 基、環己基、環庚基、及環辛基等單一環結構。 「經取代之環烷基」係指經一或多個本文「經取代」定 義中所述之彼等基團取代的如上文所定義觀基，且特^ 係指具有-或多個取代基（例如卜5個取代基、且特別叫固 取代基、尤其1個取代基）之環烷基。 「氰基」係指基團-CN。 囫巷」或 (I)。特定鹵基基團係氟或氯 「雜」當用於闡述化合物或化合物上所存 指化合物或㈣中之-或多個碳原子經氮:圏時意 替代。「雜」可適用於上述任一烴基，例如烷基：雜原子 雜烧基、我基（例如雜環燒基）、芳基（例如^ :如’ 稀基（例如環雜烯基）及具有卜5且特別Κ3個雜土）▲、環 此類。 、之者如 14I387.doc -29- 201008939 (更通常510」意指包括—或多個雜原子及5_12個環成員 可為： 員)之芳環結構(單環或多環)。雜芳: 稍合6員/員或6員㈣狀環或自_員及6員環或兩個 =6員或（作為又一實例）兩個祠合5員環形成之雙環 二通常雜可含有高達4個通常選自氮、硫及氧之雜原 個雜“，Γ基環可含有高達4個雜原子、更通常高達3 二子、更通常高達2個雜原子(例如單一雜原子)。在— 芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中 性（如在θ ^ (如在㈣或㈣情形下）或基本上非驗 乂 卜朵或。比洛氮情形下）。—般而言，雜芳基中所存 昼鹼性氮原子(包括環之任何胺基取代基)之數應小於5。5 早環雜芳基之實例包括(但不限於)対、吱喃、嗔吩、 ^ °夫咕…惡唾…惡二唾…惡三唾、異。惡。坐、Μ、異 =唾、^坐、三似四絲團。6員單環雜芳基之實例包 不：於)吡啶、吡嗪、建嗪、喷咬及三嗪。含有稠合 員衣之另一5員環的雙環雜芳基之特定實例包括（但 不限於)咪唑并噻唑及咪唑并咪唑。含有稠合至5員環之6 奸裒的雙環雜芳基之特定實例包括（但不限於）苯并咬。南、 η本并=吩、苯并咪唾、苯并°惡°坐、異苯并。惡吐、苯并異喔 2苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲 °木、異^秦、二氯+朵、異二氯十朵、嗓吟（例 腺不呤、鳥嘌呤）、吲唑、吡咯并嘧啶、三唑并嘧 啶笨并一氧雜環戊烯及吼咯并吡啶基團。含有兩個稠合 衣之雙環雜务基的特定實例包括（但不限於）喧琳、異喹 141387.doc 201008939 琳:苯并二氫吱喃、二氫苯并^、咬烯、異p克烯、笨并 -氫咬哮、異苯并二氫咬喃、笨并n啥嗪、苯并。惡 嗪、苯并二嗪、吡咯并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、咔啉、酞 嗪、萘啶及喋啶基團。特定雜芳基係彼等衍生自噻吩、吼 咯、笨并噻吩、苯并呋喃、 〇引°朵、°比咬、啥琳、味β坐、嗔 °坐及°比°秦者。 具有含有雜原子之取代基的代表性芳基之實例包括以下 基團：
’ 其中各w係選自C(R54)2、NR54、〇及s ;且各γ係選自幾 • 基、NR54、〇及s ;且r”獨立地係氫、cvc8院基、C3_Cl。 環烷基、4-10員雜環烷基、c6-C iq芳基、及5-10員雜芳 基。 代表性雜芳基之實例包括以下基團： • Q ^ Ο 0 0
其中各Υ係選自羰基、Ν、NR55、0及S ;且R55獨立地係 氫、CrCs烷基、C3-C1G環烷基、4-10員雜環烷基、C6-C10 141387.doc -31 - 201008939 芳基、及5_1〇員雜芳基。 本文所用術語「雜環烷基 « / .,, 知Ho員、穩定雜環非芳 壤及/或包括含有一或多個 戸方 與其稠合的環。稠合雜㈣B自 原子且 個雜括碳環且僅需要包括— 二雜環之實例包括(但不限於)嗎琳、六氮 1-六氫吡啶基、2_六氫吡 3_八虱吡啶基及4-六氫吡 2卜W(例如，丨_対録、^㈣基及⑷各 疋土卜比略相…比喃（2H_㈣或4H_㈣）、二氫嗔吩、 、二氫°夫喃、二氫㈣、四氫Μ、四氫喧吩、 -嗯烷、四氫吡鳴(例如4_四氫吡鳴基)”米唑啉、咪唑咬 _ m嗟料、2_心琳、Dtb如定、六氫対、及 N-烧基六氫対（例如N-甲基六氫対）。其他實例包括硫 嗎啉及其S-氧化物及以_二氧化物(特別是硫嗎啉）。另 外，實例包括氮雜環丁烷、六氫吡啶酮、六氫吡嗪酮、及 N-烷基六氫吡啶（例如N_曱基六氫吡啶）。雜環烷基之特定 實例示於以下闡釋性實例中：
〇 ar 其中各W係選自CR56、C(R56)2、NR56、〇及s ;且各γ係選 自NR56、〇及S ;且R56獨立地係氫、Ci_C8烷基、C3_c】〇環 烷基、4-10員雜環烷基、c6_Cl〇芳基、5_1〇員雜芳基。噹 141387.doc •32· 201008939 等雜環烷基環可視情況經一或多個選自由以下組成之群之 基團取代：醯基、醯基胺基、醯氧基（-〇-醯基或-OC(0)R20) 、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基（-NR'’-烷氧基羰 基或-NH_C(0)-0R27)、胺基' 經取代之胺基、胺基羰基 (醯胺基或-C(0)-NR"2)、胺基羰基胺基（-NR"-C(0)-NR'2)、 ' 胺基羰基氧基（-o-c(o)-nr"2)、胺基磺醯基、磺醯基胺 基、芳基、-〇-芳基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、鹵 素、羥基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-s(0)-烷 9 基、-s(o)-芳基、-s(0)2-烷基、及-S(0)2-芳基。取代基團 包括羰基或硫代羰基，其提供（例如）内醯胺及脲衍生物。 ' 「羥基」係指基團-OH。 • 「硝基」係指基團-N〇2。 「經取代」係指其中一或多個氫原子各自獨立地經一或 多個相同或不同取代基替代之基團。典型取代基可選自由 以下組成之群： • 鹵素、-R57、-〇-、=0、-OR57、-SR57、-S-、=s、-NR57R58 、=NR57、-CC13、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-N02、 =N2、-N3、-s(o)2〇·、-S(0)2OH、-S(〇)2R57、_〇S(〇2)〇-、 - -〇s(o)2r57、_ρ(0)(σ)2、_p(〇)(〇r57)(〇-)、_〇p(〇)(〇r57)(〇r58) - 、_c(0)r57、-c(s)R57、-c(o)or57、-c(o)nr57r58、-c(o)〇- 、-C(S)〇R57、_nr59c(〇)nr57r58、_nr59c ⑻皿57r58、 -NR6()C(NR59)NR57R58及 _c(NR59)NR57R58 ; 其中R57、r58、r59及r6〇各自獨立地係： •氯、（VCs烧基、C6-C1()芳基、芳基烷基、C3_Ci〇環烷 141387.doc -33- 201008939 基、4-10員雜環烷基、5_1〇員雜芳基、雜芳基烷基；或 • CrC8烧基’其經鹵基或羥基取代；或 • C6-C1Q芳基、5_10員雜芳基、C6_Ci〇環烷基或41〇員 雜環烷基’其經未經取代之C1_C4烷基、鹵基、未經 取代之C〗-C4烷氧基、未經取代之c】-c4鹵素烷基、未 經取代之Ci-C4羥基烷基、或未經取代之（^-c4鹵代烷 氧基或經基取代。 在具體實施例中，經取代基團係經一或多個取代基、特 別經1 -3個取代基、尤其經一個取代基基團取代。 在又一具體實施例中，一或多個取代基基團係選自·鹵 基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR "S02R" > -S02NR' r"· . -C(0)R" > -C(0)〇R" . -〇C(0)R" 、_NR C(0)R’’、-C(〇)NR’’r ”、-NR，，R，·、-(CR，.R.")m〇R，"， 其中R"各自獨立地係選自H、Cl_C8烧基、_(CH2)t(C6_Cid 基）、-(CH2)t(5-l〇 員雜芳基）、_(CH2)t(C3_Ci〇環烷基）、 及-(CH2)t(4-10員雜環燒基），其中t係〇至4之整數；且 *任何存在之烷基本身可經齒基或羥基取代；且 •任何存在之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基本身可 經未經取代之CrCU烧基、鹵基、未經取代之CrQ烷 氧基、未經取代之Ci-C：4鹵素烧基、未經取代之Ci-C4 經基烷基、或未經取代之(^-<:4鹵代烷氧基或羥基取 代。各R"獨立地代表H或C1-C6烷基。 「經取代之硫烷基」係指基團-SR61，其中r61係選自： • C】-C8院基、C3-C]()環烷基、4-10員雜環烷基、c6-Ci〇 141387.doc -34- 201008939 芳基、芳烷基、5-10員雜芳基、及雜芳烷基；或 •經豳基、經取代或未經取代之胺基、或羥基取代之 Ci-Cg烧基；或 • 〇3-(：10環烷基、4-10員雜環烷基、c6-c10芳基、芳烷 基、5-10員雜芳基、或雜芳烷基，其各自經未經取代 之^^-匚4烷基、鹵基、未經取代之Ci_C4烷氧基、未經 取代之Ci-C4鹵素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷基、 或未經取代之C^-C：4鹵代烷氧基或羥基取代。 實例性「經取代之硫烧基」基團係基）及_§_ (c3-c,。環烧基）、-S-(CH2)t(C6-C1()芳基）' -S-(CH2)t(5-10 員 雜芳基）、-S-(CH2)t(C3-C1()環烷基）、及 〇員雜 環烷基），其中t係0至4之整數且任何所存在之芳基、雜芳 基、環烧基或雜環烷基本身可經未經取代之Cl_c4烷基、 鹵基、未經取代之烷氧基、未經取代之Ci_C4鹵素烷 基、未經取代之c丨-C4羥基烷基、或未經取代之Ci_C4卣代 烷氧基或羥基取代。 「經取代之亞磺醯基」係指基團_s(〇)R68，其中R68係選 自： • CVC8烷基、CVC!。環烷基、4_1〇員雜環烷基、c6_Ci。 芳基、芳烧基、5-1〇員雜芳基、及雜芳烷基；或 •經函基、經取代或未經取代之胺基、或羥基取代之 Ci-Cs烧基；或 •匚3-〇10環烷基、4-1〇員雜環烷基、C6_Ci〇芳基、芳烷 基、5-10員雜芳基、或雜芳烷基，其經未經取代之 141387.doc •35· 201008939
Ci-C4院基、鹵基、未經取代之c!-c4烧氧基、未經取 代之Ci-C*鹵素烷基、未經取代之CVC4羥基烷基、或 未經取代之Ci-CU鹵代烷氧基或羥基取代。 實例性「經取代之亞磺醯基」基團係-8(0)-((^-(^烷基） 及_s(o)-(c3-c10環烷基）、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基）、-s(o)-(CH2)t(5-10員雜芳基）、-S(〇)-(CH2)t(C3-C1()環烷基）、及-s(0)-(CH2)t(4-10員雜環燒基），其中t係〇至4之整數且戶斤存在之 任何•基、雜芳基、環炫基或雜環烧基本身可經未經取代 之基、鹵基、未經取代之烧氧基、未經取代 之匸广匕鹵素烷基、未經取代之(^ — (^羥基烷基、或未經取 代之Crq鹵代烷氧基或羥基取代。 「經取代之磺酿基」係指基團-S(〇)2R75，其中R75係選 自： •匸丨-(：8烷基、C3-C1Q環烷基、4-10員雜環烷基、c6-C10 芳基、芳烷基、5-10員雜芳基、及雜芳烷基；或 •經齒基、經取代或未經取代之胺基、或羥基取代之 C1 -Cg烧基；或 • C3-C1()環烷基、4-10員雜環烷基、c6-C1()芳基、芳烷 基、5-1〇員雜芳基、或雜芳烷基，其各自經未經取 代之CrC4烷基、鹵基、未經取代之〇^-(：4烷氧基、未 經取代之C「C4鹵素烷基、未經取代之Cl_c4羥基烷 基、或未經取代之(^-(：4鹵代烷氧基或羥基取代。 實例性「經取代之磺醯基」基團係_s(〇)2_(Ci_c8烷基） 及。環烷基）、-S(0)2-(CH2)t(C6-C]Q芳基）、-S(〇)2- 141387.doc •36· 201008939 (CH2)t(5-10 員雜芳基）、_s(〇)2_(CH2)t(C3_CiQ 環烷基）、及 _s(〇)2-(CH2)t(4-10員雜環烷基），其中（係〇至4之整數且所存在之 任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基本身可經未經取代 之匸丨-匸4烷基、鹵基、未經取代之Ci_C4烷氧基、未經取代 之匸!-^鹵素烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷基、或未經取 代之C丨-C4鹵代烧氧基或羥基取代。 ' 「績基」或「磺酸基」係指諸如-S03H等基團。 0 「經取代之磺基」或「磺酸酯基」係指基團- S(0)2〇R82，其中R82係選自· • Ci-Cs院基、c3-C1()環院基、4-10員雜環烧基、c6-C1() 芳基、芳烷基、5-10員雜芳基、及雜芳烷基；或 • •經_基、經取代或未經取代之胺基、或經基取代之 CVC8烷基；或 •〇3-(：10環烷基、4-10員雜環烷基、c6_Ci〇芳基、芳烷 基、5-10員雜芳基、或雜芳烷基，其各自經未經取代 • 之 Cj-C4烷基、鹵基、未經取代之Cl_c4烷氧基、未經 取代之CrC4鹵素烷基、未經取代之Cl_c4羥基烷基、 或未經取代之C^-C：4鹵代烷氧基或羥基取代。 • 實例性「經取代之磺基」或「磺酸酯基」基團係-S(0)2-0- • (Cl-C8烧基）及-S(〇)2-〇-(C3-C10環炫基）、-S(0)2-0-(CH2)t (C6_C10芳基）、_s(0)2-〇-(CH2)t(5_l〇員雜芳基）、-S(0)2-0-(CH2)t(C3_Cl〇環烷基）、及-S(O)2-〇-(CH2)t(4-10 員雜環烷 基）’其中t係〇至4之整數且所存在之任何芳基、雜芳基、 環烧基或雜環烷基本身可經未經取代之Ci_C4烷基、鹵 141387.doc •37- 201008939 2未絰取代之Ci_C4烷氧基、未經取代之鹵素烷 土未'、丄取代之C!-C4羥基烷基、或未經取代之Ci_c4鹵代 烧氧基或羥基取代。 「硫醇」係指基團-SH。 熟習有機合成技術者應瞭解化學上可行之穩定雜環（不 論其係芳族或非芳族）中雜原子的最大數係由環大小、不 飽和程度及雜原子之化合價決定。一般而言，雜環可具有 1-4個雜原子，只要雜芳環在化學上可行並穩定即可。 「醫藥上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構或 除美國外之國家的相應機構批准或可獲得批准、或已列於 美國藥典（US Pharmacopeia)或其它公認藥典中可用於動物 (且更具體而言用於人類）中者。 「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母體化 合物之期望藥理活性之本發明化合物的鹽。具體而言，該 等無毒性鹽可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體來 說’該等鹽包括：（1)酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機 酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此 類；或由有機酸形成，該等有機酸係例如乙酸、丙酸、己 酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀 酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱 酸、3-(4·羥基苯甲醯基）苯曱酸、肉桂酸 '苯乙醇酸、曱 娱•續酸、乙罐烧酸、1，2 -乙烧•二石買酸、2 -經基乙燒績酸、 苯磺酸、4-氯苯磺酸、2_萘磺酸、4_甲苯磧酸、樟腦磺 酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸’葡庚糖酸、3-苯 141387.doc 38 - 201008939 基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄 糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸 (mucomc acid)及諸如此類；或（2)當存在於母體化合物中 之酸性質子經金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離 子、或鋁離子）替代時；或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇 胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、及諸如此類）配位時形成 • 之鹽。鹽進—步包括（僅作為實例）鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂 ❹ 鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及諸如此類；且當化合物含有鹼性 官能團時，為無毒性有機或無機酸之鹽，例如，鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、酒石酸鹽、去鐵胺、乙酸鹽、馬來酸鹽、莩酸 鹽及諸如此類。術語「醫藥上可接受之陽離子」係指可接 爻的酸性官能團之陽離子抗衡離子。該等陽離子例示為 鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及諸如此類。 醫藥上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與 之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。 • 則藥」係指具有可裂解基團且可藉由溶劑分解或在生 理學條件下變為在活體内具有醫藥活性之本發明化合物的 化合物，包括本發明化合物之衍生物。該等實例包括（但 • 不限於）膽鹼醋衍生物及諸如此類、N_烷基嗎啉醋及諸如 此類。 /合合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化 合物形式。此物理締合包括氫鍵結。習用溶劑包括水乙 醇乙酸及諸如此類。本發明化合物可以（例如）結晶形式 製備且可經溶合或水合。適宜溶合物包括醫藥上可接受之 141387.doc •39· 201008939 溶合物（例如水合物），且進一步包括化學計量溶合物及非 化學計量溶合物二者。在某些狀況下，例如當一或多個溶 劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶合物能發生解離。 「溶合物」包含溶液相及可解離溶合物二者。代表性溶合 物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。 「個體」包括人類。術語「人類」、「患者」及「個 體」在本文中可互換使用。 「治療有效量」意指當投與個體以治療疾病時化合物足
以實現此疾病治療之量。「治療有效量」可視該化合物、 疾病及其嚴重程度以及待治療個體之年齡、體重等情況而 有所變化。 防止」（Preventing或preventi〇n)係指降低患上或發生 疾病或病症之危險（亦即，在疾病發作前使得在暴露於致 病因素或易感染該疾病之個體中不出現該疾 = 臨床症狀）。 、心1 術語「預防」係指「防止，且俜指 係扣目的為防止而非治
療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例 可包括投與疫苗；肖由於(例如)缺少運動而具有血栓來成 危險之住院患者投與低分子量肝素；及在拜_疾係地方 病或感染瘧疾之危險較高的地理區蛣拉 ^ -時提則投與抗瘧疾劑 (例如氯啥（chloroquine))。 ' 在一實施例中，任一疾病或病症之「仏 /σ 療」（Treating 或 treatment)係指改善該疾病或病症（亦即 δ 緩其至少-種臨床症狀之表現、程該疾病或減 又虱厫重性）。在另一 141387.doc •40- 201008939 實施例中’「治療」係指防止個體不能感受到的至少—個 $理參數。在又—實施例中，「治療」係指在物理方面調 即疾2或病症（例如，穩定可感受到的症狀）或在生理學方 ，調節疾病或病症（例如，穩定物理參數）或二者。在又一 τ施例巾’「治療」係指減緩疾病進展。 文所用術浯「涉及炎症之病況」係指包括以下之病況 之群.類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年型特發性關節 ❹ 、銀屑病過敏性呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、炎性 腸疾病（例如，克羅恩氏病、結腸炎）、内毒素引發的疾病 狀滤（例如，搭橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭 之漫性内毒素狀態）、及涉及軟骨之相關疾病（例如關節之 =疾病）。具體而言，該術語係指類風濕性關節炎、骨 關郎炎、過敏性呼吸道疾病（例如哮喘）及炎性腸疾病。 本文所用術語「涉及免疫應答之病沉」《「自身免疫性 疾病」可互換使用且係指以下疾病之群：包括阻塞性呼吸 φ C疾病、包括以下之病況：例如COPD、哮喘(例如，内源 性哮喘、外源性哮喘、粉塵性哮喘、小兒哮喘）、特利是 慢性或頑固性哮喘(例如，遲發性哮喘及呼吸道高反應 性）、枝氣管炎（包括枝氣管炎哮喘）、全身性紅斑狼瘡 (SLE)、多發性硬化、！型糖尿病及其相關之併發症、特應 性濕疹(特應性皮炎)、接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎炎 性腸疾病（例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）、動脈粥樣 硬缺脊萎縮侧鎖硬①具體而言，該術語係指⑽卜 哮喘、全身性红斑狼瘡、！型糖尿病及炎性腸疾病。 141387.doc •41 · 201008939 本文所用術語「 骨髓、皮膚、肌肉 組合之心肺、腎、 織或實體器官同種 移植物抗宿主病。 移植排斥」係指（例如）胰島、幹細胞、 角膜組織、神經元組織、心臟、肺、 肝、腸、胰腺、氣管或食道之細胞、組 -或異種移植物的急性或慢性排斥、或 本文所用術语「增生性疾病」係指諸如癌症(例如，子 宮平滑肌肉瘤或前列腺癌）、骨肋織增生性病症（例如， 真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及骨髓纖維 化）、白▲病（例如’急㈣性白血病及急性淋巴細胞性白 血病）、多發性骨鏈瘤、銀屑病、再狹窄症、硬化性皮炎 或纖維化等病％。具體而言，㈣語係指癌症、μ病、 多發性骨髓瘤及銀屑病。 本文所用術語「癌症」係指皮膚或身體器官（例如（但不 限於）乳房、前列腺、肺、腎、騰腺、胃或腸）中細胞之惡 性或良性贅生物。癌症易於滲入鄰近組織並擴散（轉移）至 遠隔器官’例如骨、肝、肺或腦。本文所用術語癌症包括 轉移性腫瘤細胞類型（例如（但不限於）黑色素瘤、淋巴瘤、 白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、及肥大細胞瘤）及組織 癌瘤類型（例如（但不限於）結直腸癌、前列腺癌、小細胞肺 癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、胃 癌、膠質母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌、前列腺癌及子 宮平滑肌肉瘤）二者。 本文所用術語白血病係指血液及血液形成器官之瘤形成 疾病。該等疾病可造成骨趙及免疫系統功能障礙，此致使 141387.doc •42· 201008939 佰主極易欠感染及出血影響。具體而言，術語白血病係指 急性髓性白血病（AML)及急性淋巴細胞性白血病（ALL) β 本文所用術語「涉及軟骨轉換損傷之疾病」及特定地 /步及軟骨細胞之合成代謝刺激之疾病」包括以下病況： 例如骨關節炎、銀屑病關節炎、幼年型類風濕性關節炎、 痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、 反射性交感神經營養障礙、痛性營養障礙、提策（Tietze) φ 症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經原性或神 經病性關節炎、關節病、關節炎之地方性形式（例如地方 性變形性骨關節炎）、Mseleni病及Handigodu病；由纖維肌 痛、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎造成之退 化。 本文所用術語「先天軟骨畸形」包括諸如遺傳性軟骨溶 解、軟骨發育不全及假軟骨發育不全、尤其（但不限於）小 耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全、及相關病症等 0 病況。 本文所用術語「與IL6分泌過多相關之疾病」包括諸如 卡斯爾曼病、多發性骨髓瘤、銀屑病、卡波西肉瘤及/或 腎小球膜增生性腎小球腎炎等病況。 「本發明之化合物」及等效措辭意欲涵蓋具有上文所述 化學式化合物，若上下文允許，則該措辭包括醫藥上可接 受之鹽、及溶合物（例如水合物）及醫藥上可接受之鹽之溶 合物。類似地，當提及中間體時，不管其本身是否提出申 請’若上下文允許，其均意欲涵蓋其鹽及溶合物。 141387.doc -43- 201008939 备在本文中提及範圍（例如但不限於C^-Cs烷基）時，所述 範圍應視為該範圍各成員之表示。 本發明化合物之其他衍生物以其酸及酸衍生物形式皆具 有活杜’但酸敏形式在哺乳動物有機體中經常提供溶解 度、組織相容性、或緩釋益處（參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs, ^7^ 9 I , 21-24, Elsevier, Amsterdam 1 985)則藥包括業内從業者熟知之酸^生物，例如藉丨 使母酉夂與適且醇反應製備之醋、或藉由使母體酸化合物與 經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺、或酸酐、或混合 參 針衍生自本發明化合物酸性側基之簡單脂族或芳族醋、
酿胺^係特別有用之前藥。在某些情形下，期望製備M S曰I月』藥例如（醯氧基）烧基酿類或⑽氧基幾基）氧基）烧 基醋類。該等前藥特別係本發明化合物之^基、 C8稀基、芳基、c7_Ci2經取代之芳基、及芳基院基 酯類。 本文所用術語「同位素變體」係指於構成化合物之一或 多個原子處以非天然比例含有同位素之該化合物。例如， ❿ 化合物之「同位素變體」可含有—或多個非放射性同位 素例如氘（Η或D)、碳-13(13c)、氮-15(15N)或諸如此 類°應瞭解’在進行該同位素取代之化合物中，以下原+ |3若存在）可變以使（例如）任一氫可為2H/D、任一碳可為 C或任一氮可為15N，且該等原子之存在及替換可由熟 名此項技術者確定。同樣，在（例如）所得化合物可用於藥 物及/或基質組織分佈研究中之情形下’本發明可包括製 141387.doc -44 - 201008939 備具有放射性同位素之同位音镦 及碳赠放射㈣位素靖 )及碳（即〇因易於納人且容易探㈣尤其^㈣ 目的。此外，可製備經正電子發射同位素（例如nC、#、 〗5〇及13N)取代之化合物且續辇各 物且該專化合物可在正電子發射斷層 掃描(PET)研究中用來檢測基質受體佔據情況。 本文提供之化合物的所有同位素變體，不管是放射性還 是非放射性，皆意欲涵蓋於本發明範疇内。
亦應瞭解’具有相同分子式但其原子之鍵結的性質或順 序不同或其原子空間排列不同之化合物稱為「同分異構 體」。其原子空間排列不同之同分異構體稱為「立體異構 體」。 彼此非鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼等 彼此為不可疊合鏡像者稱為「對映異構體」。當化合物具 有不對稱中心（例如其與4個不同基團鍵結）時，可能存在一 對對映異構體。對映異構體之特徵在於其不對稱中心之絕 對構型且可由Cahn及Pre丨〇§之尺_及s_排序規則或由其令分 子旋轉偏振光平面的方式來描述並稱為右旋或左旋（亦 即，分別稱為（+)或（_)_同分異構體）。對掌性化合物可以單 獨對映異構體或以其混合物之形式存在。含有相同比例對 映異構體之混合物稱作「外消旋混合物」。 互變異構體」係指具有特定化合物結構之相互轉換形 式且在氫原子及電子替換方面不同之化合物。因此，兩個 結構可經由π電子及原子（通常為H)運動達到平衡。舉例而 言’婦醇及輞係互變異構體，此乃因其可藉由用酸或檢處 I4I387.doc •45- 201008939 理容易地發生互變。互變異構現象之另一實例係苯基硝基 曱烷之酸-及硝基-形式，其同樣係藉由用酸或鹼處理形 成。 互變異構形式可能與達成目標化合物之最佳化學反應性 及生物活性有關。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，該等 化合物可作為單獨（R)i⑻.立體異構體或作為其混合& 產生。 除非另有說明，否則當本說明書及申請專利範圍中闡述 參 或指明特定化合物時意欲包括單獨對映異構體及其混合物 (外消旋或相反)二者。確定立體化學之方法及立體異㈣ 之分離方法已為此項技術熟知。 化合物 本發明係基於J A K抑制劑可用於治療以下疾病之發現： 涉及軟骨降解、骨及/或關節降解之疾病，例如骨關節 炎；及/或涉及炎症或免疫應答之病況，例如克羅恩氏 '類風'愚性關節炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾病（例如 ❿ 哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾 病、内毒素引發的疾病狀態（例如，搭橋手術 ^⑼如）慢性心力衰竭之慢性内毒素狀態）、涉及軟^ 換知傷之疾病（例如’涉及軟骨細胞之合成代 ，天軟骨畸形、與1L6分泌過多相關之疾病及移植排 (例如器官移植排斥)。JAK抑制劑亦可用於治療增生性 、病。具體而言’ JAK之抑制劑可用於治療癌症，尤其白 141387.doc -46 - 201008939 血病及實體瘤（例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌）。具體而 5 ’涉及軟骨降解、骨及/或關節降解及/或炎症之疾病， 例如骨關節炎◎本發明亦提供製造該等化合物之方法、包 含該等化合物之醫藥組合物、及藉由投與本發明化合物治 療涉及軟骨降解、骨及/或關節降解及/或炎症之疾病的方 法。本發明化合物可為JAK家族之一或多個成員的抑制 劑’具體而言，其可抑制一或多個JAK1、JAK2、JAK3& / 或TYK2之活性。 因此’在本發明第一態樣中，揭示本發明之•三唑 并H，5-a]n比啶化合物，其具有式⑴：
Cyi係選自芳基及雜芳基； L1係選自單鍵、_〇_、_C(0)·、_c[=N(R4a)]_、_N(R4a)_ ' -CON(R4a)- , -S〇2N(R4a)- > -S(〇)2- . . N(R4a)C〇. 、或 _ N(R4a)S02·; 各R係獨立地選自Ci-C6烷基、經取代之Ci_C6烷基、醯 基、經取代之醯基、經取代或未經取代之醯基胺 基、經取代或未經取代之心-匕烷氧基、經取代或未 經取代之醯胺基、經取代或未經取代之胺基、經取 代之亞磺醯基、經取代之磺醯基、經取代或未經取 141387.doc • 47- 201008939 代之胺基磺醯基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰 基、經取代或未經取代之c3_c7環烷基、經取代或未 經取代之4-7員雜環烷基、鹵基、及羥基； 各R3a係獨立地選自C〗-C6烷基、經取代之Cl_C6烷基、醯 基、經取代之醯基、經取代或未經取代之醯基胺 基、經取代或未經取代之Cl_c6烷氧基、經取代或未 經取代之醯胺基、烷氧基羰基、經取代之烷氧基羰 基、芳基烧氧基、經取代之芳基烷氧基、經取代或 未經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、芳基烷 鲁 基、經取代之硫烷基、經取代之亞磺醯基、經取代 之磺醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、磺酸 基、磺酸酯基、疊氮基、羧基、氰基、經取代或未 經取代之CrC7環烷基、經取代或未經取代之4 7員雜 環烷基、i基、經取代或未經取代之雜芳基、羥 基、硕基、及硫醇； R係選自經取代或未經取代之Ci_c6烷基或經取代或未 經取代之c3-c7環烷基； R3b係獨立㈣自經取代或未絲狀芳基、經取代或 未經取代之C3-C7環烷基、經取代或未經取代之4_7員 雜環烧基、經取代或 經取代或未經取代之5·10員雜芳基；或
4-7員雜環烷基、 5-C7環烷基、經取代或未經取代之 經取代或未經取代之5_i〇員雜芳 141387.doc -48- 201008939 、C!-C6烧基、經取代之 或經取代之c3-c7環烷 各R 、R4b&R4e係獨立地選自Η Ci-C6燒基、c3_c7環烷基、 基； 2' 或3;且nl係〇、1、 ml係 〇、1、或 2 ; m2係 0、1、 2、3、或 4 ; 限制條件為 當 L1 係-〇_、_N(R4a)_ 且R3b不為環烷基、 、-N(R4a)-、-CON(R4a)·、或-S〇2N(R4a)-， 歡烧基、芳基或5 -10員雜芳基時，則n j係 1、2、3、或4。 在一貫施例中，就式I化合物而言，m 1係0。 ' 在另一實施例中’就式I化合物而言，1123係經取代或未 經取代之c3-c7環烷基。 在具體實施例中，就式I化合物而言，R2a係環丙基、環 丁基或環戊基。 φ 在又一實施例中，就式I化合物而言，1141)及R4c係獨立地 選自Η及Me。 在更具體實施例中，就式I化合物而言，該化合物具有 式II :
其中Cyl、LI、R3a、R3b、m2、及nl係如前文所闌述。 141387.doc -49- 201008939 在一實施例中，就式II化合物而言’ Cyl係Ph ;且m2係 0 〇 在更具體實施例中，該化合物具有式III :
其中LI、R 、及係如上所述。
在一實施例中，就式⑴之化合物而言，尺〜係經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之5_1〇員雜芳基經 取代或未經取代之C3_C7環烷基、或經取代或未經取代之4_ 7員雜環烷基。 在具體實施例中，就式ΙΠ之化合物而言，Li係選自 鍵、-Ο-、、_c(〇)·、c[=N(R4a)]、_c〇N(R4a 、-so2n(r“)…s(0)2_、_N(R4a)S(v及娜4a)c〇 ; ni
〇、丨、2、3、或4;且R3b係經取代或未經取代之芳基、： 取=或未”’_k取代之5-1G員雜芳基、經取代或未經取代之c c7環烧基、經取代或未經取代之4_7員雜環烧基。 在一實施例中，就式之化合物而言，li係選自： 鍵、、_c⑼…c㈣(R4a)]_、_c 、卿㈣·、都)…戰4a)s〇2•及娜4a)c〇;ni< ^巧小认且^係經取代或未經取代之芳基、； 經取代或未經取代之5-10員雜芳基。 · 在具體實施例中，就彳ττ 就式ΠΙ之化合物而言，^係選自」 141387.doc -50. 201008939 鍵、-〇-、4七(11“)_、<(0)_、_(：[=叫1^)]、_(：〇叫广)_ 、-so2n(r、、·δ(〇)2_、_N(R4a)s〇2 及娜4a)c〇_ ;…系 0、1、2、3、或4;且R3b係經取代或未經取代之苯基、經 取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之吡咯基、 經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之味唑 基、經取代或未經取代之三嗤基、經取代或未經取代之四 • &基、絲代或未經取代Μ録、絲代或未經取代之 • %二絲、經取代或未經取代之^基、經取代或未經取 代之苯硫基、經取代或未經取代之十朵基、經取代或未經 *代之’嗤基、經取代或未經取代之苯并㈣基、經取代 或未經取代之苯并呋喃基、經取代或未經取代之苯并二噁 烷基、取代或未經取代之苯并嗯唾&、經取代或未經取 代之喹啉基、或經取代或未經取代之異喹啉基。 在另八體實施例中，就式III化合物而言，L1係選自-0· 及-N(R4a)_。 © 在另一具體實施例中，就式m之化合物而言，u係如 在一實施例中，該化合物具有式m，且_ph_Li(cH2^_ R3b係選自：
141387.doc -51 - 201008939
其中n2係nl ;且R3b及nl係如式1中所述；且Cy3係經取代 或未經取代之含氮的4-7員雜環烷基。 在一實施例中，該化合物具有式III，且_Ph_L1_(CH2)ni R3b#,：
其中η2係nl ;且R3b及nl係如式1中所述。 在一實施例中，該化合物具有式m，且 心係： 2
其中η2係nl ; Rs”系獨立地選自經取代或未經取代之 基、經取代或未經取代之C3_C7㈣基、經取代或未瘦 二4:Γ環烧基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基 二：選自0〜0·〜C0N_^ 、、立地選自經取代或未經取代之芳基、經取代或 4代之㈣基、經取代或未經取代之4_7員雜環 141387.doc -52- 201008939 基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基，且ni係〇、i、 2、3、或4 〇 在一實施例中，該化合物具有式III，且-Ph-Ll-(CHjnl 11315係：
%Π2 R3b ® 其中n2係nl ; R3b係經取代或未經取代之5_1〇員雜芳基且 η 1 係 0、1、2、3、或 4。 在更具體實施例中，該化合物具有式VIa、VIb、Vic、 或 VId :
Via Vlb Vic VId 在更具體實施例中，該化合物具有式Via : 141387.doc -53· 201008939
在一實施例中，本發明化合物不是同位素變體。 在一實施例中，就式ϊ而言，該化合物係選自表丨中所例 示之化合物。 在一實施例中，就式I而言，該化合物係來自表丨之化合 物 176。 在某些態樣中，本發明提供具有上式之化合物的前藥及 衍生物。前藥係本發明化合物之衍生物，其具有代謝可裂 解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變為在活體内具有 醫藥活性之本發明化合物。該等實例包括（但不限於）膽鹼 醋衍生物及諸如此類、N-烷基嗎啉酯及諸如此類。 本發明化合物之其他衍生物之酸及酸衍生物形式二者皆 具有活性，但酸敏衍生物形式經常在哺乳動物有機體中提 供溶解度、組織相容性、或緩釋益處（參見Bundgard，H，
Design 〇f Pr〇drUgS，第 7-9 頁，21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前藥包括業内從業者熟知之酸衍生物，例如藉由 使母酸與適宜醇反應製備之酯、或藉由使母體酸化合物與 經取代或未經取代之胺反應製備之醢胺、或酸酐、或混合 1413S7.doc •54· 201008939 酐。衍生自本發明化合物酸性側基之簡單脂族或芳族酯、 酿胺及肝係較佳前藥。在某些情形下，期望製備雙醋型前 藥，例如（醯氧基）烷基酯類或（（烷氧基羰基）氧基）烷基醋 類。特別有用者係本發明化合物之Ci_Cs烷基、^彳^烯 基、芳基、cvcn取代之芳基、及C7_Ci2芳基烷基酯類。 醫藥組合物 當用作藥物時，本發明化合物通常係以醫藥組合物形式 Φ 來投與。該等組合物可以醫藥界習知之方式來製備且其包 3至V種'舌性化合物。一般而言，本發明化合物係以醫 帛有效量投與。該化合物的實際投與量通f可由醫師根據 包括下列相關情況來決定：欲治療之病況、所選投與途 • 徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、體重及反應、 患者症狀之嚴重度及諸如此類。 本發明之醫藥組合物可藉由包括經口、經直腸、經皮、 經皮下、經關節内、經靜脈内、經肌内及經鼻内在内的多 ® ㈣徑投與。端視既定遞送途徑而^，較佳將本發明化合 物調配為可注射或口服組合物或調配為均用於經皮投與之 油膏、洗液或貼劑。 用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或 ' 鬆散粉末形式。S而，更通常地，該等組合物係以單位劑 型提供以有利於精確給藥。術語「單位劑型」係指適宜作 為單劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單 位，各單位含有經計算可產生期望治療效果之預定量的活 眭材料以及適宜醫藥賦形劑、媒劑或載劑。典型單位射型 141387.doc -55- 201008939 包括液體組合物之預裝填、預量測安瓿或唧筒或在固體組 δ物之情況下包括丸劑、鍵劑、膝囊或諸如此類。在該等 組合物中’呋喃磺酸化合物通常係次要組份（約〇1重量〇乂 至約50重量％或較佳為約1重量％至約40重量。Λ)，且剩餘部 分係有利於形成期望劑型之各種媒劑或載劑及加工助劑。 適於經口投與之液體形式可包括具有緩衝液、懸浮及分 散劑、著色劑、矯味劑及諸如此類之適宜水性或非水性媒 劑。固體形式可包括（例如）任一以下成份或具有相似性質 之化合物：黏結劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦 I劑’例如殿粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、殿粉經基 乙酸納或玉米殿粉；潤滑劑’例如硬脂酸鎂；滑動劑，例 如膠質二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑， 例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑。 可注射組合物通常係基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝 鹽水或業内熟知之其他可注射載劑。如前文所述，該等組 合物中之活性化合物通常係次要組份，通常佔約〇 〇5重量 %至10重量％ ’而剩餘部分係可注射載劑及諸如此類。 通常將經皮組合物調配為局部軟膏或乳膏，其含有通常 介於約0.01重量％至約20重量％、較佳約〇^重量％至約2〇 重量。/〇、較佳約〇.1重量％至約1〇重量％、且更佳約〇 5重量 %至約1 5重量％之量的活性成份。當調配為軟膏時，活性 成份通常可與石蠟或水可混溶軟膏基質組合。或者，可用 (例如）水包油乳膏基質將活性成份調配成乳膏。該等經皮 調配物已為業内所熟知且通常包括額外成份以增強活性成 141387.doc -56 - 201008939 份或調配物之穩定性或真皮滲透性。所有該等習知經皮調 配物及成份均包括於本發明範疇内。 本發明之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投 與可使用儲層或多孔膜型貼劑或固體基質類貼劑來實現。 可經口投與、可注射或局部投與之組合物的上述組份僅 是代表性的。其他材料以及加工技術及諸如此類闡述於
Remington s Pharmaceutical Sciences(第 17 版，1985， φ Mack Publishing公司，East〇n，pennsylvania)之第 8部分 中’其係以引用方式併入本文中。 本發明化合物亦可以緩釋形式或自緩釋藥物遞送系統投 與。代表性緩釋材料之說明可參見Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences。 以下調配物實例闡釋可根據本發明製備之代表性醫藥組 合物。然而’本發明並不限於以下醫藥組合物。 調配物1 -錠劑 參 將本發明化合物與乾燥明膠黏結劑以約1:2之重量比混 合成乾燥粉末。添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物 在壓錠機中形成240-270 mg錠劑（80-90 mg活性醯胺化合物/ • 錠劑）。 調配物2 -膠囊 將本發明化合物與澱粉稀釋劑以約1 :1之重量比混合成 乾燥粉末。將該混合物填充成250 mg膠囊（125 mg活性醯 胺化合物/膠囊）。 調配物3 -液體 141387.doc 57· 201008939 可將本發明化合物025 mg)與蔗糖（1.75 g)及黃原膠（4 mg)混合且可摻和所得混合物、使其經過1〇號u s.網篩， 且隨後與先前製得之微晶纖維素及羧子基纖維素鈉 (11 ·89 ’ 50 mg)存於水中之溶液混合。用水稀釋苯曱酸鈉 (1〇 mg)、矯味劑及著色劑且邊攪拌邊添加。隨後邊攪拌 邊添加足夠水。隨後添加足夠水以產生5mL之總體積。 調配物4 -鍵:劑 可將本發明化合物與乾燥明膠黏結劑以約1:2之重量比 混合成乾燥粉末。添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。在壓錠 機中使該混合物形成450-900 mg錠劑（150-300 mg活性醯胺 化合物）。 調配物5 -注射劑 將本發明化合物溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性 介質中至約5 mg/mL之濃度。 調配物6 -局部調配物 於約751下熔融硬脂醇（250 g)及白礦脂（25〇幻且隨後添 加溶解於水（約370 g)中之本發明化合物（5〇 g)、對羥基苯 曱酸曱酯（0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯（〇.15 g)、月桂基硫 酸鈉（10 g)及丙二醇（120 g)之混合物且攪拌所得混合 至其凝結。 治療方法 使用本發明化合物作為治療哺乳動物中病因涉及或歸因 於JAK活性異常之病況的治療劑》具體今 ° 两况m MK1、退2、JAK3及/或TYK2中之一或多者的異常活性 I41387.doc -58- 201008939
才關因此本發明化合物及本發明之醫藥組合物可用作 防止及/或治療以下疾病之治療劑：涉及軟骨降解、骨及/ 或關節降解之疾病’例如骨關節《；及/或涉及炎症或免 疫應：·之病;兄例如克羅恩氏病、類風濕性關節炎、銀屬 病、過敏性呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性 關節炎 结腸炎、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病狀態 ⑴如|橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭之慢 陡内毋素狀態）、涉及軟骨轉換損傷之疾病(例如，涉及軟 月細胞之合成代謝刺激的疾病）、先天軟骨畸形、與江6分 泌過多相關之疾病及移植排斥（例如器官移植排斥WAK 抑制劑亦可用於治療增生性錢。具體而T，MK之抑制 劑可用於治療癌痛，中甘&丄—„ & ’' 尤八白血病及實體瘤（例如子宮平滑 肌肉瘤、前列腺癌）。具體而言，該等病況係選自哺乳動 物（包括人類）中之發炎病況、與軟骨及/或關節降解相關之 病況。在另-實施例中，本發明化合物及醫藥組合物可用 作防止及/或治療魏動物（包括人類）中之增生性病症的治 療劑。在料實施例中，本發明化合物及其醫藥組合物可 用作防止及/或治療哺乳動物(包括人類)中之癌症的洽療 劑。 在另一治療方法態樣中，本發明提供治㈣患或患有涉 及免疫應答之病況或自身免疫性疾病之喷乳動物的方法。 該等方法包含以可有效治療病況或防止病況之量投與一或 多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在特定實施 例中’自身免疫性疾病係選自⑽D、哮喘、全身性紅斑 141387.doc -59- 201008939 狼瘡、i型糖尿病及炎性腸疾病。 在另-態樣中’本發明提供本發明化合物用於治療、防 止或預防涉及自身免疫應答之病況或自身免疫性疾病。在 特定實施例中’自身免疫性疾病係選自CQpD、哮喘、全 身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及炎性腸疾病。 在治療方法之態樣中，本發明提供治療、防止或預防易 患或患有以下疾病之哺乳動物的方法：涉及軟骨轉換損傷 之疾病（例如’與軟骨細胞之合成代謝相關之病況或涉及 軟骨細胞之合成代謝的疾病），例如，骨關節冑、銀屑病 關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性 或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經營養障 礙、痛性營養障礙、提策症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、 骨軟骨炎、神經原性或神經病性關節U節病、關節炎 之地方性形式（例如地方性變形性骨關節炎）、Mseleni病及 Handlgodu病；由纖雉肌痛、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及 強直性脊柱炎造成之退化，該方法包含投與治療有效量之 本發明化合物、或-或多種本文所述醫藥組合物或化合 物0 在本發明另-態樣中，本發明提供本發明化合物用於治 療、防止或預防以下疾病：涉及軟骨轉換損傷之疾病(例 如’與軟骨細胞之合成代謝相關之病況或涉及軟骨細胞之 :成代謝的疾病）’例如，骨關節炎、銀屑病關節炎、幼 =類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關 卽炎、反應性關節炎、反射性交感神經營養障礙、痛性營 141387.doc 201008939 養障礙、提策症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、 申乂原I·生或神經病性關節炎、關節病、關節炎之地方性形 式⑽如地方性變形性骨關節炎）、Μ_ηί病及Handig〇du ;、由裁維肌痛、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱 炎造成之退化。 本發明亦提供治療先天軟骨畸形（包括遺傳性軟t溶 解、軟骨發育不全及假軟骨發育不全、尤其（但不限於）小
耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全、及相關病症) 之方法’該方法包含投與有效量之—或多種本文所述醫藥 組合物或化合物。 ϋ中’本發明提供本發明化合物用於治療、防 止或預防先天軟骨畸形，包括遺傳性軟骨溶解、軟骨發育 不全及假軟骨發育不全，尤其(但不限於)小耳畸形無耳 畸形、幹艇端軟骨發育不全、及相關病症。 在另’癌樣中’本發明提供治療易患或患有涉及炎症之 =兄之t乳動物的方法。在另__治療方法態樣中’本發明 提供^療易患或患有由炎症介導或可導致炎症之疾病或病 :★冑乳動物的方法，該等疾病或病症係例如類風濕性關 節炎及骨關節炎、過敏性啤吸道疾病（例如哮喘、鼻幻、 幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾病、内毒素㈣ (例如’搭橋手術後併發症或促成（例如）慢性心 f竭之f又性内母素狀態)、及涉及軟骨之相關疾病(例如 關即之相關疾病)。在特定實施例中，涉及炎症之病兄係 選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病（例 141387.doc -61 - 201008939 如，哮喘）及炎性腸疾病。該等方法包含以可有效治療病 況或防止病況之量投與一或多種本文所述之醫藥組合物或 化合物。 在另一態樣中，本發明提供本發明化合物用於治療、防 止或預防涉及炎症之病況。在另一態樣中，本發明提供本 發明化合物用於治療、防止或預防由炎症介導或可導致》 症之疾病及病症，例如，類風濕性關節炎及骨關節炎、過 敏性呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特發性關節 · 炎、結腸炎、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病狀態(例 _ 如，搭橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰竭之慢性 内毒素狀態）、及涉及軟骨之相關疾病（例如關節之相關疾 病）。在特定實施例中，涉及炎症之病況係選自類風濕性 · 關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病（例如，哮喘）及炎 性腸疾病。 在又-治療方法態樣中，本發明提供治療易患或患有増 生性疾病、尤其癌症（例如’實體瘤，例如子宮平滑肌肉 瘤或前列腺癌）、白血病（例如，AML或ALL)、多發性骨髓 鲁 瘤及/或銀屑病之哺乳動物的方法。在又一治療方法態樣 中，本發明提供治療易患或患有癌症（例如，實體瘤，例 如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)及/或白血病之哺乳 · 方法。 在另-態樣巾，本發明提供本發明化合物詩治療、防 j或預防增生性疾病、尤其癌症（例如’實體瘤，例如子 宮平滑肌肉瘤或前列腺癌）、白血病（例如，AML或ALL)、 1413S7.doc -62- 201008939 多發性骨髓瘤及/或鈒 太路日β作人 病。在另—態樣中’本發明提供 本發明化合物用於治療 Μ歧供 瘤，例如子宮由 或預防癌症（例如，實體 、千讀肉瘤或前列腺癌)及/或白盗病。 IL6八又二:方法態樣中，本發明提供治療易患或患有與 性腎小球叫增输球膜增生 〜樣中I發明提供本發明化合物用於治療、防
=防與叫泌過多相關之疾病(尤其卡斯爾曼病或腎 小球膜增生性腎小球腎炎）。 在又-治療方法態樣中，本發明提供治療易患或患有移 植排斥之哺摘物的方法。在特定實施例中，本 治療器官移植排斥之方法。 /、 ’二樣中本發明提供本發明化合物用於治療、防 止或預防移植排斥。在特定實施例中，本發明提供治療器 官移植排斥之方法。 乍為本發月之又—態樣，提供本發明化合物以用作尤其 治療或防止上述病況及疾病之醫藥品。本文亦提供本發明 化合物在製造治療或防止上述病況及疾病之-之藥劑_的 用途。 本發明方法之特定方案包含經一段時間向患有涉及炎症 疾病之個體投與有效量之本發明化合物，此足以減輕患者 之炎症程度，且較佳地終止造成該炎症之過程。該方法之 特定實施例包含經一段時間向患有或易患類風濕性關節炎 之個體患者投與有效量之本發明化合物，此足以分別減輕 141387.doc -63 - 201008939 或防止該患者關節中之炎症’且較佳終止造成該炎症之過 程。 本發明方法之又一具體方案包含經一段時間向患有特徵 為軟骨或關節降解之疾病病況（例如，骨關節炎）的個體投 與有效量之本發明化合物，此足以減輕且較佳終止造成該 降解之自身延續性過程。該方法之特定實施例包含經一段 時間向患有或易患骨關節炎之個體患者投與有效量之本發 明化合物，此足以分別減輕或防止該患者之關節的軟骨降 解且較佳終止造成該降解之自身延續性過程。在具體實施 例中’該等化合物呈現軟骨合成代謝及/或抗分解代謝性 質。 注射劑量程度介於約0·1 mg/kg/小時至至少10 mg/kgM、 時之間，其皆係經約1小時-約12〇小時且尤其經24 96小時 來注射。亦可投與約〇·1 mg/kg至約10 mg/kg或更多之預裝 載快速濃注劑以達成足夠穩定狀態之含量。對於4〇_8〇 kg 之人類患者而言，預期最大總劑量不超過約2 g/天。 為防止及/或治療長期病況（例如退化性病況），治療方案 通常延長至數月或數年’因此患者對經口給藥具有較佳便 利性及耐受性。對於經口給藥，代表性方案係每天1_5次 經口給藥，且尤其2_4次且通常3次經口給藥。使用該等給 藥模式’各劑量提供約〇.〇1_約2〇 mg/kg之本發明化合物， 其中特定劑量各自提供約〇. 1 _约丨〇 mg/kg且尤其約1 -約5 mg/kg本發明化合物。 通常選擇經皮給藥以提供類似於或低於使用注射給藥達 141387.doc •64- 201008939 成之血液濃度。 當用於防止發炎病況之發作時，通常可根據建議及在醫 币廉督下、以上述劑量程度向具有發生該病況之危險的患 者投與本發明化合物。具有發生特定病況之危險之患者通 • f包括彼等具有該病《兄之家族#史者或彼等已ϋ由基因測 試或篩選確定特別易於發生該病況者。 本發明化合物可作為單一活性藥劑投與或其可與其他藥 ❹ 劑組合投與，該等其他藥劑包括表現相同或類似治療活性 之其他化合物及已確定可安全有效進行該組合投與之其他 化合物。在特定實施例中，兩種（或更多種）藥劑之共投與 使得可顯著降低每種藥劑之欲使用劑量，藉此減輕所觀察 * 到之副作用。 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 治療及/或防止涉及炎症之疾病，特定藥劑包括（但不限於） 免疫調節劑（例如，硫唑嘌呤）、皮質類固醇（例如，潑尼松 參 龍（prednisolone)或地塞米松（dexamethasone))、環磷醯 胺、環抱素A、他克莫s1(tacr〇limus)、麥考齡酸鳴乙醋 (MyC〇Phenolate Mofetil)、莫羅單抗 _CD3(眶刪沐 . ⑽ ’ 〇KT3 ’ 例如0thocol〇ne®)、ATG、阿司匹林（aspirin)、 乙醯胺基驗、布洛芬（ibuprGfen)、萘普生（叫⑽⑹及。比羅 西康（piroxicam)。 在實加例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 治療及/或防止關節炎（例如，類風濕性關節炎”特定藥劑 包括（但不限於）鎮痛藥、非類固醇消炎藥（Nsaids)、類固 141387.doc -65- 201008939 醇、合成DMARDS(例如但不限於胺曱蝶啶、來氟米特 (leflunomide)、柳氮石黃 °比咬（sulfasalazine)、金諾芬 (auranofin)、金硫 丁二納（sodium aurothiomalate)、青黴胺 (penicillamine)、氯喧、羥基氣喹、硫嗤嘌呤及環抱素）、 及生物DMARDS(例如但不限於英夫利昔單抗 (Infliximab)、依那西普（Etanercept)、阿達木單抗 (Adalimumab)、利妥昔單抗（Rituximab)及阿巴他塞 (Abatacept)) 〇 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 ® 治療及/或防止增生性病症；特定藥劑包括（但不限於）：胺 曱蝶°定、甲醯四氫葉酸、多柔比星（adriamycin)、潑尼松 (prenisone)、博萊黴素（bleomycin)、環填醯胺、5-氟尿0f 咬、紫杉醇（paclitaxel)、多西他赛（docetaxel)、長春新驗 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春瑞濱（vinorelbine)、 多柔比星、他莫昔芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、 乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)、阿那曲嗅（anastrozole)、 m 戈舍瑞林（goserelin)、抗-HER2單株抗體（例如，曲司佐單 抗（Herceptin)(TM))、卡培他濱（capecitabine)、鹽酸雷洛昔 芬（raloxifene hydrochloride)、EGFR抑制劑（例如吉非替尼 (lressa)(R)、它赛瓦（Tarceva)(TM)、艾比特思（Erbitux) (TM))、VEGF抑制劑（例如，阿伐斯丁（Avastin)(TM))、蛋 白酶體抑制劑（例如，維卡德（Velcade)(TM))、格列衛 (Glivec)(R)或hsp90抑制劑（例如，17-AAG)。另外，可將 本發明化合物與其他治療劑（包括但不限於放射治療或外 141387.doc -66- 201008939 科手術）組合投與。在特定實施例中，增生性病症係選自 癌症、骨髓組織增生性疾病或白血病。 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 治療及/或防止自身免疫性疾病；特定藥劑包括（但不限 於）：糖皮質激素、細胞生長抑制劑（例如嘌呤類似物）、烷 基化藥劑（例如，氮芥（環磷醯胺）、亞硝基脲類、鉑化合物 及其他）、干擾核酸生物合成的藥物（例如，胺甲蝶咬、硫 唑嘌呤及巯基嘌呤）、細胞毒性抗生素（例如，放線菌素D 蒽環類（dactinomycin anthracyclines)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、博萊黴素及光輝黴素（mithramycin))、抗體（例如，抗-CD20、抗-CD25 或抗-CD3 (OTK3)單株抗體，Atgam®及 Thymoglobuline®)、環孢素、他克莫司、雷帕黴素 (rapamycin)(西羅莫斯（sirolimus))、干擾素（例如，IFN-β)、 TNF結合蛋白（例如，英夫利昔單抗（類克（Remicade))、依 那昔普（Enbrel)、或阿達木單抗（Humira))、麥考盼酯、芬 戈莫德（Fingolimod)、多球菌殼素（Myriocin)。 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 治療及/或防止移植排斥；特定藥劑包括（但不限於）：鈣神 經素抑制劑（例如，環孢素或他克莫司（FK506))、mTOR抑 制劑（例如、西羅莫斯、依維莫斯（everolimus))、抗增生藥 物（例如，硫唑嘌呤、麥考酚酸）、皮質類固醇（例如，潑尼 松龍、氛化可的松（hydrocortisone))、抗體（例如，單株抗· IL-2Ra受體抗體，巴裏昔單抗（basiliximab)、達克珠單抗 (daclizumab))、多株抗-T-細胞抗體（例如，抗胸腺細炮球 141387.doc -67- 201008939 蛋白（ATG)、抗-淋巴細胞球蛋白（ALG))。 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與以 治療及/或防止哮喘及/或鼻炎及/或COPD，特定藥劑包括 (但不限於）：β2-腎上腺受體激動劑（例如，沙丁胺醇 (salbutamol)、左旋沙 丁胺醇（levalbuterol)、特布他林 (terbutaline)及比托特羅（bitolterol))、腎上腺素（吸入式或 錠劑）、抗膽鹼激導劑（例如，異丙托溴銨）、糖皮質激素 (口服或吸入）、長效β2-激動劑（例如，沙莫特羅 (salmeterol)、福莫特羅（formoterol)、班布特羅（bambuterol)、 及缓釋口服沙丁胺醇（albuterol))、吸入式類固醇及長效枝 氣管擴張劑之組合（例如，氟替卡松（fluticasone)/沙莫特 羅、布地奈德（budesonide)/福莫特羅）、白三烯拮抗劑及合 成抑制劑（例如，孟魯斯特（montelukast)、紮魯斯特 (zafirlukast)及齊留通（zileuton))、介導子釋放抑制劑（例 如，色苷酸鹽及酮替芬（ketotifen))、IgE反應之生物調節 劑（例如，奥馬珠單抗（omalizumab))、抗組胺藥（例如，西 替利嗪（ceterizine)、桂利喚（cinnarizine)、非索非那定 (fexofenadine))、血管收縮藥（例如，氧曱〇^^(〇xymethazoline) 、塞洛0坐琳（xylomethazoline)、那法0坐淋（nafazoline)及曲 馬 °坐琳（tramazoline))。 另外，可組合投與本發明化合物與應急治療用於哮喘及 /或COPD，該等治療包括氧或氮氧混合劑投與、霧化沙丁 胺醇或特布他林（視情況與抗膽鹼藥（例如，異丙托銨）組 合）、全身性類固醇（口服或經靜脈，例如，潑尼松、潑尼 141387.doc -68 - 201008939 松龍、甲潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松、或氩化 可的松）、靜脈内沙丁胺醇、非特異性p_激動劑（注射或吸 入，例如，腎上腺素、異他林、異丙腎上腺素、間羥異丙 腎上腺素）、抗膽鹼激導劑（IV或霧化，例如，格隆溴銨 (glycopyrrolate)、阿托品（atropine)、異丙托銨）、甲基黃 嘌呤（茶鹼 '胺茶鹼、苄胺茶鹼）、具有枝氣管擴展作用之 • 吸入麻醉劑（例如，異氟烷、氟烷、恩氟烷）、氣胺酮 '靜 ▲ 脈内硫酸鎂。 在一實施例中，將本發明化合物與另一治療劑共投與用 以治療及/或防止IBD，特定藥劑包括（但不限於广改善疾 病之合成糖皮質激素（例如，潑尼松、布地奈德）、免疫調 ' 節劑（例如，胺甲蝶咬、來氟米特、柳氮石黃吼咬、美沙拉 秦（mesalazine)、硫唑嘌呤、6_巯基嘌呤及環孢素）及也物 病改善、免疫調節劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗、利妥 昔單抗、及阿巴他賽）。 ® 在—實施例中，將本發明化合物與另-治療劑共投與用 以治療及/或防止SLE，特定藥劑包括（但不限於）··改善疾 病之抗風濕藥（DMARD)，例如抗瘧疾藥（例如，硫酸經氣 喹片（plaqueml)、羥氣喹）、免疫抑制劑（例如胺曱蝶啶及 硫唑嘌呤）、環磷醯胺及麥考酚酸；免疫抑制藥及鎮痛 藥，例如非類固醇消炎藥、”可片劑(例如，右丙氣芬 (deXtropropoxyphene)及複方可待因及撲熱息痛（c… C〇damol))、阿片樣物質（例如，氫可_ (hydr〇c〇d〇ne)、羥 可_(OXyCOd0ne)、MS Contin、或美沙嗣（methad〇ne))及芬 1413S7.doc * 69 - 201008939 太尼透皮貼劑（多瑞吉）（fentanyl duragesic transdermal patch) ° 在一實施例申，將本發明化合物與另一治療劑共投與用 以治療及/或防止銀屑病，特定藥劑包括（但不限於）：局部 治療’例如含有煤焦油、二羥基恩酚（dithranol)(地蒽酚 (anthralin))、皮質類固醇例如去經米松（des〇ximetasone) (Topicort)、乙酸氟輕鬆（fiuocinonide)、維他命D3類似物 (例如，卡泊三醇（calcipotriol))、Argan oiland類視色素（阿 維a酯（etretinate)、維生素A酸（acitretin)、他紮羅汀 (tazarotene))之電解液、濕潤劑、醫用乳膏及軟膏，全身 性治療’例如胺甲蝶啶、環孢素、類視色素、硫鳥嘌呤、 羥基脲、柳氮磺吡啶、麥考酚酸嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克 莫司、富馬酸酯或生物製劑，例如基因祛鱗康 (Amevive)、恩博（Enbrel)、複邁（Humira)、類克、瑞體膚 (Raptiva)及 ustekinumab(IL-12 及IL-23阻斷劑）。另外，可 將本發明化合物與其他療法組合投與，該等療法包括（但 不限於）.光療法、或光化學療法（例如，補骨脂素及紫外 線A光療法（PUVA))。 熟習此項技術者應明瞭，共投與包括向患者遞送兩種或 更多種治療劑之任何方式作為同一治療方案的一部分。儘 管可以單一調配物形式同時投與兩種或更多種藥劑，但這 種方式並非必須的。該等藥劑可以 t/ ^ ▼带阳J以不同調配物形式在不同 時間投與》 通用合成程序 141387.doc -70- 201008939 概述 本發明化合物可自容易獲得之起始材料使用以下通用方 法及程序來製備。應瞭解，其中給出典型或較佳製程條件 (即’反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力 等）；除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳 反應條件可隨所用特定反應物或溶劑變化，但該等條件可 ' 由熟習此項技術者通過常規最優化程序來確定。 Φ 此外’如熟習此項技術者所瞭解，可能需要習用保護基 團來防止某些官能團發生不期望反應。用於特定官能團的 適宜保護基團以及用於保護及去保護的適宜條件之選擇已 為此項技術習知。例如，丁.'\^.〇166116及？.〇.]\4.1^1^之 • Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版，Wiley
New York，1991)及本文所列舉的參考文獻中闡述若干保護 基團及其引入及去除。 下文詳細闡述關於製備上文所列舉之代表性雙環雜芳基 φ 之方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自習知或 市售起始材料及反應物製備。 除非另有說明，否則所有反應物均係工業級且不經進一 • 步純化以接受狀態使用。使用市售無水溶劑在惰性氛圍下 - 實施反應。除非另有說明，否則在所有其他情形下均使用 試劑級溶劑。在矽膠60 (35-70 μιη)上實施管柱層析，使用 預塗佈之矽膠F-254板（厚度為0.25 mm)實施薄層層析。在 Bruker DPX 400 NMR光譜儀（400 MHz)上記錄 m Nmr 譜。1H NMR譜之化學位移（δ)係相對於作為内標之四甲基 141387.doc -71 - 201008939 矽烷（δ 0.00)或適當殘餘溶劑峰（即，CHC13 (δ 7_27))以百 萬份數（ppm)來報告。多重性以單峰（s)、二重峰（d)、三重 峰（t)、四重峰（q)、多重峰（m)及寬峰（br)給出。偶合常數 (J)係以Hz給出。在Micromass平臺LC/MS光譜儀上獲得電 喷射MS譜。所有LCMS分析所用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη，2.1 mm IDx50 mm L(部件號： 186002350)。製備型 HPLC : Waters XBridge Prep C18 5 μιη ODB 19 mm IDxlOO mm L (部件號：186002978)。所有 方法均使用MeCN/H20梯度。H20含有0.1% TFA或0.1% NH3。 實驗部分中所用之縮寫的列表： DCM 二氯曱烷 DiPEA N，N-二異丙基乙胺 MeCN 乙腈 BOC 第三-丁氧基-羰基 DMF N，N-二曱基甲醯胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 NMR 核磁共振 DMSO 二甲基亞碱 DPPA 疊氮磷酸二苯酯 LC-MS 液相層析-質譜 Ppm 百萬份數 EtOAc 乙酸乙酯 141387.doc -72- 201008939
APCI Rt s br s m d PdC^dppf TEA 常壓化學電離 滯留時間 單峰 寬單峰 多重峰' 雙重峰 參 [Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II) 三乙胺 本發明化合物之合成製備 本發明化合物可根據以下反應圖產生。 通用合成方法 反應圖1
S OEt 、N NH20H_HCI 'Pr2NEt 〇 EtOH/MeOH Δ
NH, Br ❹
2. NH,/MeOH 20 °C
2a
1. RCOCI, Et3N CH3CN, 20 °C
Ο、 OH N J—R2a Ar—B〆
OH N H -- 其中 Ar係 Cyl-Ll-(CR4bR4e)nl-R3b ;且 Cyl、LI、nl、R R3b、R4b、及R4e係如本文中所闡述。 概述 1.1.1 1-(6-溴-吡啶-2-基）-3-乙酯基-硫脲（2) 141387.doc •73- 201008939
經15 min向冷卻至5°C之2-胺基-6-溴吡啶(253 8 g 1.467 mol)於DCM (2.5 L)之溶液中逐滴添加異硫氰酸乙氧 基羰基酯（173.0 mL，1.467 mol)。隨後使反應混合物升溫 至室溫（2(TC )並攪拌16 h。於真空中蒸發得到固體，其可 藉由過濾來收集，用汽油（3 y600 mL)充分洗滌且將其風 乾以獲得（2)。硫脲可不經任何純化以原樣用於下一步驟。 Η (400 MHz, CDC13) δ 12.03 (1Η, br s, NH), 8.81 (1H, d, J 7.8 Hz, H-3), 8.15 (1H, br s, NH), 7.60 (1H, t, J 8.0 Hz, H-4), 7.32 (1H, dd, J 7.7^0.6 Hz, H-5), 4.31 (2H, q, J 7.1 Hz，CH2)，1.35 (3H，t，J 7_1 Hz，CH3)。 112 5-溴-[1，2,4]三唾并[l，5-a] π比咬_2-基胺（3)
向鹽酸羥胺（101.8 g，1.465 mol)於 EtOH/MeOH (1:1, 900 mL)之懸浮液中添加ν,Ν-二異丙基乙胺（145.3 mL, 0.879 mol)且在室溫（20°c )下攪拌混合物1 h。隨後可添加1-(6->臭比咬-2-基）-3-乙酯基-硫脲（2) (89.0 g, 0.293 mol)且將混 合物緩慢加熱至回流溫度（注意：需要漂白洗滌器以使析 出之H；jS驟冷）。在回流下3 h後，使混合物冷卻並過濾以收 集沉澱固體。可藉由在真空中蒸發濾液、添加h2〇 (250 mL)並過濾收集其他產物。依序用H20 (250 mL)、EtOH/MeOH 141387.doc -74- 201008939 (1:1，250 mL)及Et20 (250 mL)洗滌經合併固體，隨後在真 空中乾燥以獲得固體狀三唾并。比咬衍生物（3)。該化合物可 不經任何純化以原樣用於下一步驟。4(400 ^〇2,0副0- d6) δ 7·43-7·34 (2Η，m，2 X 芳族-Η)，7.24 (1Η，dd，J 6.8 及 1.8 Hz,芳族-H)，6.30 (2H，br，NH2); m/z 213/215 (1:1， M+H+，100%)。 7./.3 早-酿基化以獲得中間體（4)之通用程序：
在5°C下向2-胺基-三唑并吡啶（3) (7.10 g，33.3 mmol)於 無水 CH3CN (150 mL)之溶液中添加 Et3N (11.6 mL，83 3
mmol)、之後添加適當醯氣（83.3 mm〇1)。隨後使反應昆合 物升溫至環境溫度並攪拌直至消耗掉所有起始材料〇)為 止。若需要，可再添加EhN (4.64 mL，33.3 mm〇1)及醢氯 參 （33·3 mmol)以確保完成反應。在真空中蒸發溶劑後用7 N甲醇氣溶液（50 mL)處理所得殘餘物並在環境溫度下攪拌 (達1-16 h)以水解任一雙醯基化產物。藉由在真空中去除 ' 揮發物、之後與EhO (50 mL)—起研磨來進行產物分離I • 該等固體可藉由過濾收集、用h2〇 (2x50mL)、丙_ (5〇 mL)及Eta (50 mL)洗滌，隨後在真空中乾燥以得到所需 醯基中間體（4)。在某些情形下，為獲得純化合物可能需= 管柱層析（汽油/EtOAc)。
方法A 141387.doc -75- 201008939 14 經由鈴木（Suzuki)偶合（5)製備本發明化合物： 向溴中間體（4)於1，4-二噁院/水（5:1)之溶液中添加適當 棚酸（2當量）。向溶液中添加K2C〇3(2當量）及pdcl2dppf (5%)。隨後在微波中於14〇^下加熱所得混合物3〇 min(此 反應亦可藉由傳統方法在A下於9〇。〇下在油浴中加熱16 h 來實施）。添加水’並用乙酸乙酯萃取該溶液。經MgS〇4 乾燥有機層並在真空中蒸發。在藉由急驟層析純化後獲得 最終化合物。
方法C
其中R4a、R4b、R4c、R3b及nl係如本文中所闡述。 烧基化反應（通用方法)
(CF^R’m-R315 在A下將藉由方法a獲得之環丙烷甲酸[5_(4_羥基-笨 基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]。比咬-2-基]-醯胺（1.1當量）及 K2C〇3(5當量）（或AgC〇3)溶解於DMF中並逐滴添加適當烷 基化試劑（1.1當量p在5(TC下加熱所得懸浮液16 h。在此 段時間後，反應完成。將該化合物用EtOAc及水萃取、用 141387.doc -76- 201008939 鹽水洗滌並經MgS04乾燥。過濾並蒸發有機層。藉由製備 型HPLC分離最終化合物。製備型HPLC : Waters XBridge Prep C18 5 μιη ODB 19 mm IDxlOO mm L(部件號
方法E
186002978)。所有方法均使用MeCN/H2〇梯度。Ηβ含有 0.1% TFA或 0.1% NH3。
其中R4a、R4b、R4c、R3b及nl係如本文中所闡述。 反應性胺化（通用方法)
混合適當醛（2當量）、藉由方法A獲得之苯胺衍生物（1當 量）及Ti(OPr)4並在室溫下攪拌3 hr。將混合物稀釋於乙醇 中並添加Na(CN)BH3(l當量）。在室溫下攪拌所得溶液16 hr。將混合物稀釋於水中並過濾。用乙酵洗滌濾液。在真 空下蒸發經合併溶劑相。藉由製備型HPLC分離最終彳匕合 物。 製備型HPLC : Waters XBridge Prep C18 5 μιη ODB 19 mm IDxlOO mm L(部件號186002978)。所有方法均便用 141387.doc •77· 201008939
N-(5·漠-[I，2,4]二唾并my。比啶_2·基）_乙醯胺
在5C下向5-^—2-胺基-三唾并n比咬（丨當量）於無水 ch3cn之冷液中添加Et3N(2 5當量）、之後添加乙酿氣（2 5 虽量）。隨後使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌直至消 耗掉所有起始材料為止。若需要，可再添加Et3N(1當量）及 醯氣（1當量）以確保完成反應。在真空中蒸發溶劑後甩7 N甲醇氨溶液處理所得殘餘物並在環境溫度下授拌（達m) 以水解任一雙醯基化產物。藉由在真空中去除揮發物、之 後添加水並用乙酸乙酯萃取進行產物分離。隨後將該有機 相經MgS〇4乾燥，在真空中蒸發。不經進一步純化即使用 該化合物。 鈴木反應（通用方法)
向N-(5-溴-[1，2,4]三唑并[^-^吡啶^•基）_乙醯胺於^ 二噁烷/水（5:1)之溶液中添加硼酸（2當量）。向溶液中添如 141387.doc 201008939 K2C03(2 當量）及 Pd(dppf)Cl2 (5%)(dppf=l，l’-雙（二苯基磷 基）二茂鐵）。隨後於140°C下在微波爐（CEM discover) _於 密封管中加熱所得混合物30 min。添加水並用乙酸乙S旨萃 取溶液。將該有機層經MgS04乾燥並在真空中蒸發之。在 藉由製備型HPLC純化後獲得最終化合物。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μπι，2.1 mm IDx50 mm L(郤件 號186002350)。 製備型HPLC : Waters XBridge Prep C18 5 μιη ODB 19 mm IDx 100 mm L(部件號186002978)。所有方法均使用 MeCN/H20梯度。H20含有 0.1% TFA或 0.1% NH3。
方法L
L.1 親核芳族取代（通用方法)
141387.doc -79- 201008939 將藉由方法C製備之環丙烷甲酸{5-[4-(6-氣-吡啶-3-基曱 氧基）-苯基]-[1，2,4]三《坐并[l，5-a] °比咬-2-基}-醯胺（1當 量）、適當胺（1.5當量）混合於密封管中之DMSO中。在 100°C下加熱反應24小時。在藉由LCMS所有SM均消失 時’向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取有機物。將 該有機層經MgSCU乾燥並在真空下蒸發之。藉由製備型 HPLC分離最終化合物。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1 ·7 μηι，2.1 mm IDx50 mm L(部件號 186002350)。 製備型 HPLC : Waters XBridge Prep C18 5 μηι ODB 19 mm IDx 100 mm L(部件號186002978)。所有方法均使用 MeCN/H20梯度。H20含有 0.1% TFA或 0.1% NH3。
方法N
NA 環丙烷甲酸{5-[4-(腈·芳基甲氧基）-苯基]-[1>2,4]三峻 并[1,5_α] π比咬_2-基}-醢胺
CN 向藉由方法Β製備之環丙烷甲酸{5-[4-(鹵素芳基_3-基曱 141387.doc -80· 201008939 氧基）-苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基}-醯胺（0.24 mmol)及 Zn(CN)2 (0.24 mmol)於 DMF (1 mL)之脫氣溶液中 添加Pd(PPh3)4 (0.04 mmol)。將反應混合物暴露於微波輻 射（W:150 W; T: 150°C )中30 min.。用乙酸乙酯稀釋混合物 並用水洗滌。將有機層經MgS04乾燥、過濾並於真空下去 除溶劑。藉由製備型HPLC純化該化合物以獲得產物（30% 至 50%)。 本發明代表性化合物之合成 化合物57 : 環丙烷甲酸[5-(6-苄氧基-吼啶-3-基）-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吼啶-2-基]-醯胺
φ 在0°C下及在N2氛圍下，用存於礦物油中之NaH 60%(4 當量）處理苄基醇（2當量）於THF之溶液30 min。隨後向該 溶液中添加藉由方法A製備之環丙烷甲酸[5-(6-氣-吡啶-3-• 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-醯胺且在70°C下攪拌 . 混合物3小時。完成反應。將反應混合物用水驟冷並用
EtOAc萃取化合物。將該化合物用鹽水洗滌、在MgS04上 乾燥、過濾並濃縮。在製備型HPLC上純化化合物。 化合场]1Ί6 ·· N-(5-(4-((6-氰基吼啶-3-基）甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）環丙烷甲醯胺 141387.doc -81 - 201008939 176J： 5·[4-(4’4,5,5-四甲基_[132]二氧硼咪_2 基）苯氧 基甲基]-吡啶-2-甲腈之合成
在室溫下在氬氣下向存於丙酮（25〇 mL)中之4-羥基苯基 删酸頻哪醇（pinacol)酯（25 g，〇·ιι mol ; 1.〇當量）添加5_氯 曱基-吡啶-2-甲腈（19 g，〇.12 mol ;丨丨當量）及碳酸铯（73 9 g，0.22 mol ; 2當量）。在回流溫度下將反應混合物加熱4 小時。隨後將混合物冷卻至室溫，蒸發丙酮。添加水（2〇〇 mL)並用EtOAc (3x200 mL)萃取產物。將有機層經硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由在矽膠上層析（汽油： EtOAc 10:1)純化所得殘餘物以得到白色固體狀預期硼酸 鹽。 176·2: 環丙烷曱酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基甲氧基）-苯 基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-醯胺之合成
向環丙烷甲酸（5-溴-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）-醯 胺（7.6 g, 0.027 mol)於 1,4-二噁烷/水（4:1; 70 mL)之溶液中 141387.doc -82- 201008939 添加5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯氧基甲 基]-吡啶-2-甲腈（1〇 g，〇·〇3 m〇l，1.1當量）。向該溶液中 添加 K2C03(7.45，0.054 mol，2 當量）及 PdCl2dppf (5%)。 隨後在N2下於90°C下在油浴中加熱所得混合物直至完成 (藉由LCMS監測）。在真空下去除ι，4-二噁烷，且添加水 /EtOAc並過濾固體。將所得固體溶解於曱醇/Dcm中，經 MgS〇4乾燥且在藉由急驟層析純化並用純淨Et0Ac洗脫後 獲得白色固體狀最終化合物。 也合物19Ί: 5-{4-[2-(環丙烷羰基-胺基）_[1，2,4]三唑并 [1，5-(1]11比咬-5-基]-苯氧基甲基}-咐1咬_2-甲醯胺
φ 在10°C下向環丙烷曱酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基甲氧 基）-苯基]-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比咬-2-基}•醯胺（30 mg， 0.073 mmol ’ 1當篁）及 K2C〇3(10 mg，0.073 mmol，1 當量） ' 於DMS0 (o·2 mL)之溶液中逐滴添加30% H2〇2(17 pL， . 0.146 mmol，2當量）。在室溫下攪拌混合物4 h後，將其用 DMSO稀釋並過濾。對濾液進行製備型HPLC純化：UPLC 系統（XBridge PreP C1 8，5 μηι，19x100 mm管柱）；8 min LC ;流速：20 mL/min ;梯度：存於含有〇.1〇/〇 TFA之水中 之30%-70%乙腈；分離最終純淨產物。 141387.doc •83- 201008939 已根據本文所述合成方法製備或可由此製備之實例性化 合物列舉於下表I中。表II中給出本發明某些代表性化合物 之NMR譜數據。
表I 化合物 編號 結構 名稱 方法 MW MS Mes’d 12 0° Ν-(5-(4-(节氧基)苯基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼 啶-2-基)環丙烷曱醯胺 A 384.44 385.10 14 〇r力 N-(5-(3-(苄氧基)苯基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比 啶-2-基)環丙烷曱醯胺 A 384.44 385.20 15 ό: N-(5-(4-(节氧基)-3-氟 苯基)-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基)環丙 烷甲醯胺 A 402.43 403.10 16 N-(5-(2-(节氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1，5-小比 咬-2-基)環丙烷曱醯胺 A 384.44 385.20 36 穿Ή 6；' N-(5-(4-(°比啶-3-基曱氧 基)苯基)-[1,2,4]三唑并 [1，5-&]°比交-2·基)琢丙 烷甲醯胺 C 385.43 408.0 (M++ Na) 141387.doc •84- 201008939 參 化合物 編號 結構 名稱 方法 MW MS Mes'd 37 N-(5-(4七比啶-2-基曱氧 基)苯基)-[1,2,4]三唑并 [1，5-3]。比淀-2-基)壤丙 烷甲醯胺 C 385.43 408.0 (M++ Na) 38 客Ή N-(5-(4-(3-(三氟曱氧 基)节氧基)苯基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺 C 468.44 469.00 46 α° N-(5-(4-苯氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 啶-2-基)環丙烷曱醯胺 A 370.41 371.00 57 φ ° N-(5-(6-(苄氧基)吡啶_ 3-基)-[1，2,4]三唑并[1，5-a]11比°定-2-基)環丙烧曱 酿胺 如上文 所闡述 385.43 386.00 72 1 N-(5-(4-(节基胺基)苯 基)-[1，2,4]三嗤并[1,5-a] 吡啶-2-基)環丙烷曱醯 胺 E 383.46 384.00 141387.doc -85 - 201008939 化合物 編號 結構 名稱 方法 MW MS Mes’d 78 ί Ν_(5-(4-((6-(三氟甲基） u比啶-3-基)甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-基)環丙烷曱醯 胺 C 453.43 454.00 92 ί 0丫 Ν N_(5-(4-(4-乙醯胺基苄 氧基)苯基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吼啶-2-基)環 丙烧曱醯胺 C 441.49 442.00 127 Ό N-(5-(4-(2-(° 比啶-3-基） 乙氧基)苯基)-[1,2,4]三 唑并[l，5-a]吼啶-2-基） 環丙烷甲醯胺 C 399.45 400.0 163 ό: N-(5-(4-(节氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]»比 啶-2-基)乙醯胺 F 358.40 359.0 165 Φ ° 0 N-(5-(4-((6-嗎啉基"比 啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]"比 啶-2-基)環丙烷甲醯胺 L 470.53 471.1 141387.doc -86- 201008939 ❹ 化合物 編號 結構 名稱 方法 MW MS Mes'd 167 ^yNy< 〔;〕 N-(5-(4-((6-(4-甲基六氫 0比°秦-1-基)0比咬-3-基)甲 氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吼啶-2-基)環 丙烷曱醯胺 L 483.58 484.1 174 N-(5-(4-((6-(口比 口各口定-1-基)。比啶-3-基)甲氧基） 苯基)-[1,2,4]三唑并 [1，5_a] °比咬-2·基)ί衷丙 烷曱醯胺 L 454.53 455.1 176 ί Ν-(5-(4-((6-氰基 ° 比咬-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三0坐并[l,5-a]°比咬-2-基)環丙烷曱醯胺 上述 方法 410.44 411.0 182 6 N-(5-(4-(°比咬-3-基曱基 胺基)苯基)-[1，2,4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)環 丙烧曱醯胺 E 384.44 385.0 141387.doc 87- 201008939 化合物 編號 結構 名稱 方法 MW MS Mes’d 190 。丄？ 6-((4-(2-(環丙烷曱醯 胺基)-[1，2,4]三唑并 [1,5-a]吼啶-5-基)苯基 環丙烷甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-&]'»比 啶-5-基)苯氧基)甲基） 煙酸曱酯 C 443.47 444.0 192 N O 5-((4-(2-(環丙烷甲醯 胺基)-[1,2,4]三唑并 [l,5-a]°比啶-5-基)苯基 環丙烷甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-外比 啶-5-基)苯氧基)甲基） 甲基吡啶醯胺 如上文 所闡述 428.45 429.1 197 環丙烷甲酸{5-[4-(6-曱 基比咬-3-基甲氧基)_ 苯基]-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]n比咬-2-基}-酿胺 C 399.45 400.1 198 % Cl 環丙烷曱酸{5-[4-(6-氯比咬·3-基甲氧基)_ 苯基]_[1,2,4]三唑并 [1，5·3·]ϋ比咬-2-基}-酿胺 C 419.87 420.0 141387.doc -88 - 201008939 表II:本發明代表性化合物之NMR數據： 化合物 編號 (δ) NMR數據 12 (*Η, CDC13) 8.70 (1H, b, NH), 7.97 (2H, d, ArH), 7.60-7.30 (7H, m, ArH), 7.15 (2H, m, ArH), 7.07 (1H, m, ArH), 5.17 (2H, s, CH2), 1.60 (1H,於水峰下，CH)，1.21 (2H, m，CH2)，0.94 (2H，m, CH2) 15 Ck, DMSO) 11.04 (1H, br, NH), 8.08 (1H, d, ArH), 7.88 (1H, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7.51 (2H, d, ArH), 2.48-7.30 (5H, m, ArH), 5.32 (2H, s, CH2), 2.02 (1H, br, CH), 0.83 (4H, m, 2xCH2) 36 (lK, DMSO) 11.03 (1H, br, NH), 8.62 (1H, m, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.89 (1H, m, ArH), 7.66 (2H, m, ArH), 7.58 (1H, d, ArH), 7.40 (1H, dd, ArH), 7.27 (1H, d, ArH), 7.21 (2H, d, ArH), 5.31 (2H, s, CH2), 2.02 (1H, br, CH), 0.83 (4H, m, 2xCH2) 37 CU, DMSO) 11.01 (1H, br, NH), 8.04 (2H, d, ArH), 7;68 (2H, m, ArH), 7.55 (2H, m, ArH), 7.50 (1H, s, ArH), 7.38 (1H, d, ArH), 7.28 (1H, d, ArH), 7.20 (2H, d, ArH), 5.30 (2H, s, CH2), 2.02 (1H, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) 38 (]Η, DMSO) 11.01 (1H, br, NH), 8.00 (2H, d, ArH), 7.69 (2H, d, ArH), 7.69 (1H, dd, ArH), 7.64 (1H, d, ArH), 7.26 (1H, d, ArH), 7.11 (2H, d, ArH), 4.07 (2H, d, CH2), 2.78 (1H, m, CH), 2.2-1.8 (7H, m, CH, 3xCH2), 0.83 (4H, m, 2xCH2) 57 (1¾ DMSO) 11.18 (1H, br, NH), 8.01 (2H, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7.26 (1H, d, ArH), 7.09 (2H, d, ArH), 4.12 (2H, t, CH2), 2.86 (2H, t, CH2), 2.28 (6H, s, 2xCH3), 2.02 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 72 (]Η, DMSO) 10.95 (1H, br, NH), 7.85 (2H, d, ArH), 7.61 (1H, dd, ArH), 7.51 (1H, d, ArH), 7.40 (4H, m, ArH), 7.36 (1H, m, ArH), 7.24 (1H, d, ArH), 7.09 (4H, m, ArH), 6.88 (1H, m, ArH), 6.70 (2H, d, ArH), 4.37 (2H, d, CH2), 2.02 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 141387.doc •89· 201008939 化合物 編號 (δ)ΝΜΙΙ 數據 73 (!Η, DMSO) 11.05 (1H, s, NH), 8.09 (2H, d, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.3-7.56 (7H, m, ArH), 7.36 (1H, m, ArH), 4.54 (1H, b, CH), 3.80 (2H, m, CH2), 3.06 (1H, br, CH), 2.02-1.80 (4H, br, 2xCH, CH2), 1.58 (2H, m, CH2), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 78 (1¾ DMSO) 11.05 (1H, s, NH), 8.09 (2H, d, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.3-7.56 (7H, m, ArH), 7.36 (1H, m, ArH), 4.54 (1H, b, CH), 3.80 (2H, m, CH2), 3.06 (1H, br, CH), 2.02-1.80 (4H, br, 2xCH, CH2), 1.58 (2H, m, CH2), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 92 (% DMSO) 11.03 (1H, br, NH), 10.01 (1H, br, NH), 8.00 (2H, d, ArH), 7.65 (4H, m, ArH), 7.41 (2H, d, ArH), 7.27 (1H, m, ArH), 7.17 (2H, d, ArH), 5.15 (2H, s, CH2), 2.04 (4H, m, CH3, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2). 127 (1¾ DMSO), 10.98 (1H, s, NH), 8.63 (1H, s, ArH), 8.51 (1H, m, ArH), 8.00 (2h, d, ArH), 7.91 (1H, d, ArH), 7.64 (2H, m, ArH), 7.46 (1H, m, ArH), 7.24 (1H, m, ArH), 7.13 (2H, m, ArH), 4.36 (2H, t, CH2), 3.14 (2H, t, CH2), 2.04 (1H, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2). 163 (1¾ DMSO) 10.72 (1H, br, NH), 7.99 (2H, m, ArH), 7.65 (2H, b, ArH), 7.48 (4H, b, ArH), 7.18 (2H, m, ArH), 5.21 (2H, d, CH2), 2.12 (3H, br, CH,) 165 (]H, DMSO) 8.26 (1H, d, ArH), 8.01 (2H, d, ArH), 7.68 (2H, m, ArH), 7.62 (1H, d, ArH), 7.26 (1H, d, ArH), 7.17 (2H, d, ArH), 6.87 (1H, d, ArH), 5.10 (2H, s, CH2), 3.69 (4H, t, 2xCH2), 3.46 (4H, t, 2xCH2), 2.07 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 167 (]H, DMSO) 11.00 (1H, br, NH), 10.03 (1H, br, NH), 8.31 (1H, d, ArH), 8.03 (2H, d, ArH), 7.76 (1H, d, ArH), 7.69 (1H, m, ArH), 7.63 (1H, d, ArH), 7.26 (1H, m, ArH), 7.18 (2H, m, ArH), 7.00 (1H, d, ArH), 5.12 (2H, s, CH2), 4.41 (2H, br, CH2), 3.49 (2H, br, CH2), 3.15 (4H, br, 2xCH2), 2.84 (3H, s, CH3), 2.04 (1H, br, CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) 141387.doc -90- 201008939 化合物 編號 (δ)ΝΜΙΙ 數據 174 (1¾ DMSO) 11.02 (1H, br, NH), 8.14 (1H, s, ArH), 8.03 (3H, m, ArH), 7.66 (2H, m, ArH), 7.27 (1H, d, ArH), 7.20 (2H, dd, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 5.17 (2H, s, CH2), 3.53 (4H, t, 2xCH2), 2.02 (5H, t, 2xCH2,CH), 0.82 (4H, m, 2xCH2) 〇 176 (!H, DMSO) 11.01 (1H, br, NH), 8.89 (1H, s, ArH), 8.16 (1H, d, ArH), 8.09 (1H, d, ArH), 8.04 (2H, d, ArH), 7.67 (2H, m, ArH), 7.27 (1H, d, ArH), 7.23 (2H, d, ArH), 5.41 (2H, s, CH2), 2.04 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m，2xCH2)。 182 (1¾ DMSO) 10.94 (1H, b, NH), 8.62 (1H, s, ArH), 8.46 (1H, d, ArH), 7.86 (2H, d, ArH), 7.78 (1H, d, ArH), 7.62 (1H, dd, ArH), 7.51 (1H, d, ArH), 7.37 (1H, m, ArH), 6.89 (1H, m, NH), 6.73 (2H, d, ArH), 6.57 (1H, s, ArH), 4.42 (2H, d, CH2), 2.05 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2)。 190 (1¾ DMSO) 11.04 (1H, br, NH), 9.11 (1H, s, ArH), 8.38 (1H, d, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.69 (3H, m, ArH), 7.22 (3H, m, ArH), 5.41 (2H, s, ArH), 3.90 (3H, s, ArH), 2.04 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2) 0 192 (!Η, DMSO) 11.07 (1H, b, NH), 8.76 (1H, s, ArH), 8.16 (1H, br, ArH), 8.09 (2H, s, ArH), 8.03 (2H, d, ArH), 7.68 (3H, m, ArH), 7.28 (1H, d, ArH), 7.23 (2H, d, ArH), 5.38 (2H, s, CH2), 2.02 (1H, br, CH), 0.81 (4H, m, 2xCH2)。 197 (1H, DMSO) 10.99 (1H, b, NH), 8.57 (1H, d, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 7.79 (1H, dd, ArH), 7.69 (1H, dd, ArH), 7.63 (1H, dd, ArH), 7.29 (1H, d, ArH), 7.26 (1H, dd, ArH), 7.20 (2H, d, ArH), 5.22 (2H, s, CH2), 2.50 (3H, s，CH3), 2.03 (1H, b, CH), 0·81 (4H, m, CH2)。 198 (1H, DMSO) 10.99 (1H, b, NH), 8.56 (1H, m, ArH), 8.03 (2H, d, ArH), 7.99 (1H, dd, ArH), 7.69 (1H, dd, ArH), 7.63 (1H, dd, ArH), 7.58 (1H, d, ArH), 7.27 (1H, dd, ArH), 7.21 (2H, d, ArH), 5.29 (2H, s, CH2), 2.04 (1H，b, CH), 0.81 (4H, m，CH2)。 141387.doc -91 · 201008939 生物實例 考:賊\ -活體外分析 實例1.1 JAK1抑制分析 自Carna Biosciences構得重組人類JAK1催化結構域（胺 基酸850-1 154 ;目錄號08-144)。在聚丙烯96-孔板 (Greiner，V形底）中，在總體積為25 pL且包含5 pL含有或 不含測試化合物之媒劑（DMSO，1%最終濃度）之激酶反應 緩衝液（15 mM Tris-HCl pH 7.5、1 mM DTT、0.01% Tween-20、10 mM MgCh、2 μΜ非放射性 ATP、0·25 pCi 33P-y-ATP(GE Healthcare，目錄號 AH9968)，最終濃度）中 將 10 ng JAK1與 12.5 pg polyGT受質（Sigma 目錄號 P0275) — 起培養。在30°C下45 min後，藉由添加25 pL/孔150 mM填 酸終止反應。使用細胞採集器（Perkin Elmer)將所有終止之 激酶反應物轉移至預洗滌（75 mM磷酸）之96孔過濾板 (Perkin Elmer，目錄號 6005177)上。用 300 pL/孔之 75 mM 磷酸溶液將板洗滌6次並將板底部密封。添加40 μΙ7孔之 Microscint-20，將板頂部密封並使用 Topcount (Perkin Elmer)實施讀取。藉由用在媒劑存在下所得之每分鐘計數 (cpm)減去在陽性對照抑制劑（10 μΜ星形孢菌素）存在下所 得之cpm來計算激酶活性。如下所述來確定測試化合物抑 制此活性之能力： 抑制百分比=((用含有本發明測試化合物之試樣測定之 cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣測定之cpm)/(在媒劑 存在下測定之cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣測定之 141387.doc •92- 201008939 cpm)) * 100%。 製備化合物之劑量稀釋系列以在JAK1分析中測試劑量 反應效應並計算各化合物之IC5〇。以20 μΜ之濃度開始、 之後以1/3連續稀釋在8個濃度點（20 μΜ - 6.67 μΜ - 2.22 μΜ - 740 ηΜ - 247 ηΜ - 82 ηΜ - 27 ηΜ 9 ηΜ)下以常規方 式測試各化合物，其中DMSO之最終濃度為1%。當化合物 系列之效力增加時，採用更大稀釋度及/或降低最大濃度 (例如 ’ 5 μΜ、1 μΜ)。 半定量評分： *>501ηΜ ** 101-500 ηΜ *** 0.1 - 100 ηΜ 表III :化合物之JAK1 IC50值
化合物編號 JAK1 12 *氺氺 14 氺氺 15 氺氺氺 36 37 氺氺氺 38 氺* 57 *氺氺 72 氺氺氺 78 氺氺氺 92 氺氺氺 127 141387.doc -93- 201008939 化合物編號 JAK1 163 165 氺氺 167 174 氺 176 氺氺氺 182 190 氺氺氺 192 氺氺氺 197 氺氺* 198 實例1.2 JAK2抑制分析 自Invitrogen購得重組人類JAK2催化結構域（胺基酸δΟδ-ί 132 ; 目錄號 PV4210) 。 在 聚丙烯 96-孔板 （Greiner ， V形 底）中，在總體積為25 μί且包含5 μι含有或不含測試化合 物之媒劑（DMSO，1%最終濃度）之激酶反應緩衝液（5 mM MOPS pH 7.5、9 mM MgAc、0·3 mM EDTA、0.06% Brij及 0.6 mM DTT、1 μΜ非放射性ATP、0.25 pCi 33Ρ-γ-ΑΤΡ (GE Healthcare，目錄號 AH9968) ’ 最終濃度）中，將 0.025 mU JAK2與 2.5 pg polyGT受質（Sigma 目錄號 P0275)—起培 養。在30°C下保持90 min後，藉由添加25 pL/孔150 mM磷 酸來終止反應。使用細胞採集器（Perkin Elmer)將所有終止 之激酶反應物轉移至預洗滌（75 mM磷酸）之96孔過濾板 (Perkin Elmer 目錄號 6005177)上。用 300 pL/孔之 75 mM 碌 酸溶液將板洗滌6次並將板底部密封。添加40 μί/孔之 141387.doc -94- 201008939
Microscint-20，將板頂部密封並使用 Topcount (Perkin Elmer)實施讀取。藉由用在媒劑存在下所得之每分鐘計數 (cpm)減去在陽性對照抑制劑（10 μΜ星形孢菌素）存在下所 得之cpm來計算激酶活性。如下所述確定測試化合物抑制 此活性之能力： 抑制百分比=((用含有本發明測試化合物之試樣確定之 cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之cpm)/(在媒劑 存在下確定之cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之 cpm)) * 100%。 製備化合物之劑量稀釋系列以在JAK2分析中測試剡量 反應效應並計算各化合物之IC5〇。以20 μΜ之濃度開始、 之後以1/3連續稀釋在8個濃度點（20 μΜ - 6.67 μΜ - 2.22 μΜ - 740 ηΜ - 247 ηΜ - 82 ηΜ - 27 ηΜ - 9 ηΜ)下以常規方 式測試各化合物，其中DMSO之最終濃度為1%。當化合物 系列之效力增加時，採用更大稀釋度及/或降低最大濃度 (例如，5 μΜ、1 μΜ) 0 半定量評分： #>501 ηΜ ## 101-500 ηΜ 顯 1 - 100 ηΜ 表IV :化合物之JAK2 IC50值 化合物編號 JAK2 12 ### 14 # 141387.doc -95- 201008939 化合物編號 JAK2 36 m 37 ### 57 m 72 ### 78 ### 92 m 163 mm 176 ### 197 ### 198 ### 實例1.3 JAK3抑制分析 自Invitrogen購得重組人類JAK3催化結構域（胺基酸781-1 124 ;目錄號PV3855)。在聚丙烯96-孔板（Greiner，V形 底）中，在總體積為25 pL且包含5 μΐ^含有或不含測試化合 物之媒劑（DMSO，1%最終濃度）之激酶反應緩衝液（25 mM Tris pH 7.5、0.5 mM EGTA、0.5 mM Na3V04、5 mM b-甘 油磷酸酯、0.01% Triton X-100、1 μΜ非放射性 ATP、0.25 pCi 33P-y-ATP(GE Healthcare，目錄號AH9968)，最終濃 度）中，將 0.025mU JAK3與2.5 pg polyGT受質（Sigma 目錄 號P0275)—起培養。在30°C下保持105 min後，藉由添加 25 pL/孔150 mM磷酸終止反應。使用細胞採集器（Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預洗滌（75 mM磷 酸）之96孔過濾板（Perkin Elmer目錄號6005 177)上。用300 μ!^/孔之75 mM磷酸溶液將板洗滌6次並將板底部密封。添 141387.doc -96- 201008939 加40 pL/孔之Microscint_2〇，將板頂部密封並使用 Topcount (Perkin Elmer)實施讀取。藉由用在媒劑存在下 所得之每分鐘計數（cpm)減去在陽性對照抑制劑星 形孢菌素）存在下所得之cpm來計算激酶活性。如下所述確 疋測έ式化合物抑制此活性之能力： 抑制百分比=((用含有本發明測試化合物之試樣確定之 . cPm •用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之cpm)/(在媒劑 φ 存在下確定之cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之 cpm)) * 100%。 裝備化〇物之劑篁稀釋系列以在JAK3分析中測試劑量 反應效應並ef鼻各化合物之iCw。以20 μΜ之濃度開始、 之後以1/3連續稀釋在8個濃度點（2〇 μΜ - 6.67 μΜ - 2.22 μΜ - 740 ηΜ - 247 ηΜ - 82 ηΜ - 27 ηΜ - 9 ηΜ)下以常規方 式測試各化合物’其中DMSO之最終濃度為1%。當化合物 系列之效力增加時，採用更大稀釋度及/或降低最大濃度 φ (例如 ’ 5 μΜ、1 μΜ)。 半定量評分： JAK3 + >501ηΜ ++ 101-500 ηΜ +++ 1 -100 ηΜ 141387.doc -97- 201008939 表V :化合物之JAK3 ICS0值 化合物編號 JAK3 12 +++ 15 ++ 36 ++ 37 + 57 + 72 + 78 ++ 163 ++ 176 +++ 實例1.4 TYK2抑制分析 自Carna biosciences購得重組人類TYK2催化結構域（胺 基酸871-1 187 ;目錄號08-147)。在聚丙烯96-孔板 (Greiner，V形底）中，在總體積為25 pL且包含5 pL含有或 不含測試化合物之媒劑（DMSO，1%最終濃度）之激酶反應 緩衝液（25 mM Hepes pH 7.5、100 mM NaCl、0.2 mM Na3V04、0·1% NP-40、0.1 μΜ非放射性 ATP、0.125 pCi 33P-y-ATP(GE Healthcare > 目錄號 AH9968)，最終濃度） 中，將 5 ng TYK2 與 12.5 pg polyGT 受質（Sigma 目錄號 P0275)—起培養。在30°C下保持90 min後，藉由添加25 pL/孔150 mM填酸終止反應。使用細胞採集器（Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預洗滌（75 mM磷 酸）之96孔過遽板（Perkin Elmer目錄號6005177)上。用300 141387.doc -98- 201008939 pL/孔之75 mM磷酸溶液將板洗滌6次並將板底部密封。添 加40 pL/孔之Microscint-20，將板頂部密封並使用 Topcount (Perkin Elmer)實施讀取。藉由用在媒劑存在下 所得之每分鐘計數（cpm)減去在陽性對照抑制劑（10 μΜ星 形孢菌素）存在下所得之cpm來計算激酶活性。如下所述確 定測試化合物抑制此活性之能力： ' 抑制百分比=((用含有本發明測試化合物之試樣確定之 赢 cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之cpm)/(在媒劑 存在下確定之cpm -用含有陽性對照抑制劑之試樣確定之 cpm)) * 100%。 ' 製備化合物之劑量稀釋系列以在TYK2分析中測試劑量 • 反應效應並計算各化合物之IC5〇。以20 μΜ之濃度開始、 之後以1/3連續稀釋在8個濃度點（20 μΜ - 6.67 μΜ - 2.22 μΜ - 740 ηΜ - 247 ηΜ - 82 ηΜ - 27 ηΜ - 9 ηΜ)下以常規方 式測試各化合物，其中DMSO之最終濃度為1%。當化合物 φ 系列之效力增加時，採用更大稀釋度及/或降低最大濃度 (例如，5 μΜ、1 μΜ) ° 半定量評分： ' *>1001ηΜ - **501-1000 ηΜ *** 101-500 ηΜ **** 1 -100 ηΜ 141387.doc -99- 201008939 表VI :化合物之TYK2 1<：50值 化合物編號 ΤΥΚ2 15 氺 36 氺氺氺 37 氺氺 57 氺 72 氺 92 氺 163 * 176 氺氺氺氺 實例2細胞分析 實例2Λ JAK-STAT信號傳導分析··
將HeLa細胞維持於含有10%熱滅活胎牛血清、100 U/mL 青黴素及100 pg/mL鏈黴素之杜貝克氏改良伊格爾氏培養 基（Dulbecco's Modified Eagle’s Medium, DMEM)中。以 70%之匯合度將HeLa細胞用於轉染。在96-孔板模式中， 使用0.32 μί/孔之Jet-PEI (Polyplus)作為轉染劑以40 ng pSTATl(2)-螢光素酶報導基因（Panomics)、8 ng LacZ報導 基因（作為内部對照報導基因）及52 ng pBSK對87 pL細胞培 養介質中之20,000個細胞實施瞬時轉染。在37°C及10% ¥ C〇2下培養過夜後，去除轉染培養基。添加75 μί DMEM+1.5%熱滅活胎牛血清。經60 min添加15 μί 6·7χ濃 度之化合物，且隨後添加10 μί 33 ng/mL最終濃度之人類 OSM (Peprotech)。 所有化合物之測試皆係一式兩份進行，其以20 μΜ開 141387.doc -100- 201008939 始，之後以1/3連續稀釋，總共8個劑量（2〇0^1-6.601^-2.2 μΜ - 740 nM - 250 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)，其中 DMSO之最終濃度為0.2%。 在37°C及10% C02下培養過夜後，將細胞溶於100 pL溶 胞緩衝液/孔中（PBS、0.9 mM CaCh、0.5 mM MgC12、5% Trehalose、0.025% Tergitol NP9、0·15ο/〇 BSA)。 ' 藉由經 20 min 添加 180 pL pGal 溶液（30 μΐ ONPG 4
Omg/mL + 150 μι β-半乳糖苷酶緩衝液（0.06 M Na2HP04、 0.04 M NaH2P〇4、1 mM MgCl2))使用 40 μι細胞溶解產物 來讀取β-半乳糖苷酶活性。藉由添加50 pL 1 M Na2C03來 ' 終止反應。讀取405 nm下之吸光度。 • 如製造商（Perkin Elmer)所述，使用40 pL細胞溶解產物 加上 40 μΐ Steadylite® 在 Envision (Perkin Elmer)上量測螢 光素酶活性。 使用10 μΜ全JAK抑制劑作為陽性對照（100%抑制）。使 φ 用0.5% DMSO作為陰性對照（〇%抑制）。使用陽性及陰性對 照計算ζ’及「抑制百分比」（PIN)值。 抑制百分比==((在媒劑存在下確定之螢光度-用含有本發 • 明測試化合物之試樣確定之螢光度）/(在媒劑存在下確定之 螢光度-針對用無觸發劑之試樣確定之螢光度））* 100%。 繪製劑量反應中測試化合物的PIN值並推導出EC50值。
表VII: JAK-STAT信號傳導EC5〇值 * > 1001 nM
**501-1000 nM 141387.doc -101 - 201008939
*** 101-500 nM **** 1- 100 nM 化合物編號 ECso (nM) 12 氺氺氺 14 * 15 氺氺氺 36 氺氺氺 37 氺氺 57 * 72 氺 78 氺 92 氺 163 氺 176 氺氺氺氺 182 氺 190 氺 192 氺氺氺 197 氺氺氺 198 氺氺!Ji 實例2.2 OSM/IL-Ιβ信號傳導分析 據顯示OSM及IL-1 β協同上調人類軟骨肉瘤細胞系 SW1353中之ΜΜΡ13量。在96孔板中以15,000個細胞/孔將 細胞接種於含有10% (v/v) FBS及1%青黴素/鏈黴素 (InVitrogen)之 120 pL體積的 DMEM (Invitrogen)中，且在 37°C及5% C02下進行培養。在含有2% DMSO之M199培養 141387.doc -102- 201008939 基中將細胞與15 μί化合物一起預培養1 hr，之後用15 pL OSM及IL-Ιβ進行觸發，直至達到25 ng/mL OSM及1 ng/mL IL-Ιβ，且在觸發48小時後於條件培養基中量測MMP13 量。使用抗體捕獲活性分析量測MMP13活性。出於此目 的，用35 pL 1.5 pg/mL之抗人類MMP13抗體（R&D系統， MAB511)溶液塗佈 384 孔板（NUNC, 460518，MaxiSorb black)，且在4°C下保持24小時。在用PBS+0.05% Tween將 孔洗滌2次後，用存於PBS中之100 μΐ^ 5%脫脂奶粉（Santa Cruz，sc-2325，Blotto)封阻剩餘結合位點，且在4t：下保持 24小時。其後，用PBS + 0.05% Tween將孔洗滌2次，且添 加培養上清液存於100倍稀釋封阻緩衝液中且含有MMP13 之35 pL 1/10稀釋物並在室溫下培養4小時。隨後用 PBS + 0.05% Tween將孔洗滌兩次，之後藉由添加35 μί 1.5 mM乙酸4-胺基苯基汞（APMA)(Sigma，Α9563)溶液並在 37°C下培養1小時來活化MMP13。再次用PBS+0.05% Tween 洗滌各孔並添加 35 μ!^ MMP13 受質（Biomol，P-126, OmniMMP螢光受質）。在37°C下培養24小時後，在Perkin Elmer Wallac EnVision 2102 Multilabel Reader(激發波長： 320 nm，發射波長：405 nm)中量測經轉化受質之螢光 度。 抑制百分比=((在媒劑存在下確定之螢光度-用含有本發 明測試化合物之試樣確定之螢光度）/(在媒劑存在下確定之 螢光度-用無觸發劑之試樣確定之螢光度））* 100%。
* > 1001 nM 141387.doc -103- 201008939
**501-1000 nM *** 1-500 nM 表 VIII : MMP13 EC50值 化合物編號 ECso (nM) 12 氺 15 氺 36 氺氺 37 氺 57 氺 72 氺伞 78 氺氺 163 氺 176 *氺氺 182 * 192 * 197 氺 198 氺 實例2·3 PBL增生分析 用IL-2刺激人類外周血液淋巴細胞（PBL)並使用BrdU納 入分析來量測增生。首先用PHA將PBL刺激72 hr以誘導IL-2受體，禁食24 hr以終止細胞增生，之後再實施72 hr之IL-2刺激（包括24 hr之BrdU標記）。在添加IL-2之前，將細胞 與測試化合物一起預培養1 hr。在含有10% (v/v) FBS之 RPMI 1640中培養細胞。 實例3活禮冷禮麥 141387.doc -104- 201008939 實例3.1 CIA模型 3.1.1材料 自Difco購得完全弗羅因德氏（Freund's)佐劑（CFA)及不完 全弗羅因德氏佐劑（IFA)。分別自Chondrex (Isle d'Abeau， France)、Sigma (P4252，L'Isle d丨Abeau, France)、Whyett (25 mg可注射哪筒，France) Acros Organics (Palo Alto, • CA)獲得II型牛膠原（CII)、脂多糖（LPS)、及Enbrel。所用 φ 之所有其他試劑皆係試劑級且所有溶劑皆係分析級。 3Λ.2動物 自 Harlan Laboratories (Maison-Alfort，France)獲得 Dark Agouti大鼠（雄性，7-8週齡）。將大鼠保持在12小時明/暗循 ' 環中（0700 - 1900)。將溫度維持於22°C下，且隨意提供食 物及水。 3.1.3膠原誘導之關節炎（CIA) 在實驗前一天，用0.05 Μ乙酸製備CII溶液（2 mg/mL)並 φ 儲存於4°C下。在即將免疫前，在冰水浴中藉由均質器將 等體積之佐劑（IFA)及CII混合於預冷卻之玻璃瓶中。若未 形成乳液，則可能需要額外佐劑及延長均質化。第一天在 ' 各大鼠之尾巴基部經皮内注射0.2 mL乳液，在第9天實施 • 第二次加強皮内注射（0.1 mL CFA鹽水中之2 mg/mL的CII 溶液）。此免疫方法係根據已公佈之方法（Sims等人， 2004 ; Jou等人，2005)改良。 3.1.4研究設計 以大鼠CIA模型測試該等測試化合物之治療效果。將大 141387.doc •105- 201008939 鼠隨機分成數個同等組且各組含有10只大鼠。在第一天對 所有大鼠實施免疫且在第9天實施加強免疫。自第16天至 第30天持續進行治療性投藥。用媒劑（MC 0.5%)處理陰性 對照組且用EnbreI(l〇 mg/kg，3χ周，皮下）處理陽性對照 、.且通常以3種劑量（例如’ 3、10、30 mg/kg，經口）測試 目標化合物。 關_炎之臨床評定 根據 Khachigian 2006’ Lin 等人 2007 及 Nishida 等人 2004 之方法對關節炎進行評分。用關節炎評分對四個爪各自之 腫脹分級，如下所述：〇_無症狀；丨一類關節（例如躁或 腕）輕微、但明顯充血且腫脹、或僅個別足趾之顯著充血 及腫脹（不管丈影響足趾之數量為多少）；2_兩類或更多類 關節中度充血及腫脹；3_整個爪（包括足趾）嚴重充血及腫 脹’ 4肢體中多處關節出現最大發炎(每個動物之最大累積 臨床關節炎評分為16)(Nishida等人，2〇〇4)。 關節炎發作後體重之變化（％) 臨床上，關節炎與體重減輕有關（Sheh〇n等人，2〇〇5 ; Argiles等人’ 1998 ; Rail, 2004 ; Walsmhh等人，2〇〇4)。 因此’關節炎發作後之體重變化可用作評價大鼠模型中治 療效果之非特異性終點。如下所述計算關節炎發作後之體 重變化（°/〇)。 小畠： __體重（》6⑴·趙重 XI00%
大鼠 141387.doc -106· 201008939 3.1.7放射學 取各個個體動物之後爪的乂射線相片。為每張相 隨機盲識別號碼，且由兩個獨立的評分員用放射性拉爾\ 0-叫評分系統對骨Μ之嚴隸進行分級，如下所 • 述：〇_正常，具有完整骨輪廓及正常關節間隙，]-輕微異 常，其中任何-個或兩個外踱骨顯示輕微骨侵蝕；I明顯 早期異常，其中任何三至五個外疏骨顯示骨侵姓；3_令度 • 破壞性異常，其中所有外疏骨以及任何-個或兩個内踱骨 顯示明顯骨侵蝕·’ 4-嚴重破壞性異常，其中所有跛骨皆顯 ㈣顯骨侵蝕且至少一個内疏骨關節完全被侵蝕，僅部分 保留某些骨關節之輪廓；5·殘廢性異常，無骨輪廊。此評 分系統係根據Salvemini等人，2001 ; Bush等人，2002 ; Sims等人，2004 ; J〇u等人，2005進行改良。 3.1.8組織學 在放射性分析後’於10%磷酸鹽緩衝甲醛（pH 74)中固 參 定小鼠後爪，用精細組織學之快速骨脫鈣劑進行脫鈣 (Laboratories Eurobio)並埋置於石蠟中。為確保廣泛評估 關節炎關節’切割至少四組連續切片（5 μιη厚）且各系列切 . 片間隔 100 。用蘇木精（hematoxylin)及伊紅（e0Sin) (Η&Ε) ' 將切片染色。實施關於滑囊炎症及骨及軟骨損傷之雙盲組 織實驗。在各爪中，使用四點量表評定四個參數。該等參 數係細胞浸潤、血管翳嚴重性、軟骨侵蝕及骨侵蝕。如下 所述進行評分：丨_正常、2_輕微、3_中度、4_顯著。將該 四個評分加在一起且代表另一評分，即r RA總分」。 141387.doc -107- 201008939 3.1.9跟骨（腳後跟骨）之顯微計算機斷層掃描（μ(：Τ)分析： RA中觀察到之骨降解尤其發生在骨皮質處且可藉由μ(：Τ 分析來揭示（Sims ΝΑ等人，2004 ; Oste L等人，ECTC Montreal 2007)。在對跟骨進行掃描及3D體積重建後，根 據每個載玻片中存在之以垂直於骨縱軸之方式在電腦中分 離之離散物體數來量測骨降解。骨降解愈嚴重，所量測到 之離散物體愈多。分析沿跟骨均勻地分佈之1〇〇〇個切片 (間隙為約10.8 μπι)。 3.1.10 結論 在大鼠CIA研究中實施之所有讀取中，化合物176均有 效。在臨床評分及爪腫脹讀取中，3 mg/kg獲得統計顯著 性。 在大鼠CIA研究中亦測試所選額外化合物。化合物36在 3 0 mg/kg下具有活性，化合物37在10 mg/kg下具有活性。 實例3.2敗血性休克模型 注射脂多糖（LPS)會誘導向周圍快速釋放可溶腫瘤壞死 因子（TNF-α)。使用此模型來分析有希望之活體内TNF釋放 阻斷劑。 以既定經口劑量將每組6只BALB/cJ雌性小鼠（20 g)處理 一次。30分鐘後，腹腔内注射LPS (15 pg/kg，大腸埃希桿 菌（E. Coli)血清型0111:B4)。90分鐘後，對小鼠實施無痛 致死術並採集血液。使用市售ELISA套組確定循環TNF a 量。使用地塞米松（5 pg/kg)作為參照消炎化合物。以一或 多種劑量（例如’ 3 mg/kg及/或1 0 mg/kg及/或30 mg/kg，經 141387.doc -108- 201008939 口）測試所選化合物。 在 3 mg/kg、10 mg/kg及 30 mg/kg(經口）下，化合物 176 表現在統計學上顯著降低（>50%)之TNF釋放。 在敗血性休克模型中亦測試所選額外化合物。化合物36 在30 mg/kg下具有活性，化合物37及197在3 mg/kg下具有 活性。 實例3.3 MAB模型 ^ MAB模型容許快速評定治療劑對RA-樣炎症反應的調節
W (Kachigian LM. Nature Protocols (2006) 2512-2516:
Collagen antibody-induced arthritis)。對 DBA/J小鼠靜脈内 注射針對膠原II之mAb混合劑。一天後，開始化合物處理 ' (媒劑：10% (Wv) HPpCD)。三天後，小鼠接受腹腔内LPS 注射（50 pg/小鼠），從而導致炎症快速發作。繼續實施化 合物處理直至mAb注射後10天為止。藉由量測爪腫脹並記 錄各爪之臨床評分來對炎症實施讀取。闡述四肢之累積臨 ❹ 床關節炎評分以顯示炎症之嚴重性。使用0-4之量表對各 肢體施用評分系統，其中4係最嚴重炎症。 0 無症狀 ' 1 一類之關節（例如踝或腕）輕微、但明顯充血且腫 脹、或僅個別足趾顯著充血且腫脹（不管受影響 足趾之數量為多少） 2 兩類或更多類關節中度充血且腫脹 3 整個爪（包括足趾）嚴重充血且腫脹 4 肢體中多處關節最大發炎 141387.doc -109- 201008939 化合物176在10 mg/kg及30 mg/kg下經口投與時可降低 臨床評分，其中在30 mg/kg下具有臨床顯著性，且在10 mg/kg及30 mg/kg兩種劑量下均可顯著減輕炎症。 在MAB模型中亦測試所選額外化合物，化合物36及37在 30 mg/kg下具有活性。 實例3.4腫瘤學模型
Wernig 等人，Cancer Cell 13，31 1, 2008 及 Geron 等人 Cancer Cell 13, 321，2008闡述證實小分子對JAK2引發之骨 髓组織增生性疾病之功效的活體内模型。 實例3.5 小鼠IBD模型
Wirtz等人（2007)闡述證實小分子對IBD之功效的活體外 及活體内模型。 實例3.6 小鼠哮喘模型
Nials 等人，2008 ; Ip 等人，2006 ; Pernis 等人，2002 ; Kudlacz等人，2008闡述證實小分子對哮喘之功效的活體 外及活體内模型。 實例4 : 毒性、DMPK及安全模型 實例4Λ熱力學溶解度 在室溫下於玻璃瓶中製備存於0.2 Μ磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)或0.1 Μ檸檬酸醋（pH 3.0)中之1 mg/mL測試化合物溶 液。 在室溫下於旋轉器驅動STR 4 (Stuart Scientific, Bibby) 中以速度3.0使試樣旋轉24小時。 24小時後，將800 pL試樣轉移至eppendorf管中並以 141387.doc -110- 201008939 14000 rpm離心5 min。隨後將200 pL試樣之上清液轉移至 MultiscreenR Solubility Plate (Millipore，MSSLBPC50)中 且借助真空歧管將上清液過濾（10-12” Hg)至清潔Greiner聚 丙烯V形底96孔板（目錄號65 1201)中。將5 pL濾液稀釋至 在含有標準曲線之板（Greiner，目錄號651201)中培養所用 的95 pL (F20)相同緩衝液中。
• 在DMSO中製備化合物之新標準曲線，其始於10 mM 赢 DMSO原液，然後於DMSO中將其稀釋2倍（5000 μΜ)，且 9 隨後於DMSO中進一步稀釋至19.5 μΜ。隨後將3 pL始於 5000 μΜ之稀釋系列轉移至97 pL乙腈缓衝液混合物（50/50) 中。最終濃度範圍係2.5 -150 μΜ。 用密封塾（MA96RD-04S，www.kinesis_co.uk)將板密圭寸且 於室溫下在LCMS(來自Waters之ZQ 1525)上在最佳條件下 使用Quanoptimize量測試樣以確定分子之適當質量。 在流速為1 mL/min之LCMS上分析試樣。溶劑A係1 5 mM ❹ 氨且溶劑B係乙腈。在陽離子喷射下在來自Waters之 XBridge C18 3·5μΜ (2.1x30 mm)管柱上運行試樣。溶劑梯 度具有2分鐘之總運行時間且介於5% B至95% B之間。 ' 借助Masslynx軟體包分析峰面積且相對於標準曲線繪製 • 試樣之峰面積以獲得化合物之溶解度。 溶解度值係以μΜ或pg/mL報告。 實例4.2水溶解度
自存於DMSO中之10 mM原液開始，在DMSO中製備連 續稀釋之化合物。將稀釋系列轉移至F形底部之96 NUNC 141387.doc -Ill - 201008939
Maxisorb板（目錄號442404)中且在室溫下添加0.2 Μ磷酸鹽 緩衝液（pH 7.4)或0·1 Μ檸檬酸鹽缓衝液（ΡΗ 3.0)。 最終濃度介於200 μΜ至2.5 μΜ間，呈5個相等稀釋等 級。最終DMSO濃度不超過2%。將200 μΜ芘添加至各96孔 板之拐角點處且在顯微鏡上用作校正Ζ軸之參照點。 密封分析板並在37°C下培養1小時，同時以230 rpm振 盪。隨後在白光顯微鏡下掃描板，在每個濃度下產生沉澱 之單獨圖像。分析沉澱並將其轉化為繪製於圖表上之數 值。化合物看起來完全溶解之第一濃度係所報告之濃度， 然而，實際濃度介於此濃度與比此濃度高一個稀釋等級之 濃度之間。 溶解度值係以pg/mL報告。 實例43血漿蛋白結合（平衡透析) 在DMSO中5倍稀釋存於DMSO中之10 mM化合物原液。 將此溶液進一步稀釋於剛解凍之人類、大鼠、小鼠或狗血 漿（BioReclamation INC)中，其最終濃度為10 μΜ且最終 DMSO濃度為 0.5%(在 PP-Masterblock 96 孔（Greiner，目錄 號 780285)中，5.5 μΐ 於 1094.5 μΐ 血漿中）。 製備具有插入物之Pierce Red Device板（ThermoScientific， 目錄號89809)且在緩衝液室中填充750 μί PBS且於血漿室 中填充500 μι加標血漿。在37°C下培養板4小時，同時以 23 0 rpm振盪。在培養後，將兩室中液體之120 μί轉移至 96孔圓底、ΡΡ深孔板（Nunc，目錄號278743)中之360 μί乙 腈中並用鋁箔蓋密封。混合試樣並將其於冰上放置30 141387.doc 112 201008939 min。隨後在4°C下以1200 ref將此板離心30 min且將上清 液轉移至96 v形底PP板（Greiner, 651201)上用以在LCMS上 分析。 用 www.kinesis.co.uk之密封墊（MA96RD-04S)將板密封 且於室溫下在LCMS(來自Waters之ZQ 1525)上在最佳條件 下使用Quanoptimize量測試樣以確定分子之適當質量。
• 在流速為1 mL/min之LCMS上分析試樣。溶劑A係15 mM φ 氨且溶劑B係乙腈。在陽離子喷射下在來自Waters之 XBridge C18 3.5 μΜ (2.1x30 mm)管柱上運行試樣。溶劑 梯度具有2分鐘之總運行時間且介於5% B至95% B之間。 將緩衝液室及血漿室中之化合物的峰面積視為100°/。化 • 合物。自該等結果獲得結合至血漿之百分比且將其報告至 LIMS作為結合至血浆之百分比。 藉由顯微鏡檢查最終測試濃度之化合物在PBS中的溶解 性以表明是否觀察到沉澱。 ❹ 實例4.4 QT：延長傾向 在hERG膜片鉗分析中評定qt延長之可能性。 4.4.1習用全細胞膜片-甜 ' 使用由Pulse V8.77軟體（HEKA)控制之EPC10放大器實施 • 全細胞膜片钳記錄。串聯電阻通常小於10 ΜΩ且補償大於 60% ’記錄未發生漏電扣除。電極係自GC150TF移液管玻 璃（Harvard)製得，電阻介於2-3 ΜΩ間。 外部浴溶液含有：13 5 mM NaCn、5 mM KC1、1.8 mM CaCl2、5 mM葡萄糖、i〇 mM HEPES，pH 7·4。 1413S7.doc •113- 201008939 内部膜片吸管溶液含有：100 mM Kgluconate、20 mM KC1、1 mM CaCl2、1 mM MgCb、5 mM Na2ATP、2 mM鞑 胱甘肽、11 mM EGTA、10 mM HEPES，pH 7.2。 使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系統灌注藥物。 所有記錄均係在穩定表現hERG通道之HEK293細胞上實 施。細胞係在使用兩個鉑棒（Goodfellow)錨定於記錄室中 之12 mm圓形蓋玻片（德國玻璃（German glass)，Bellco)上 培養。使用激活脈衝誘發hERG電流直至+40 mV且保持 1000 ms、之後尾電流脈衝直至_50 mV且保持2000 ms，保 持電位係-80 mV。每20 s施加脈衝且所有實驗均係在室溫 下實施。 4.4.2數據分析 計算各測試化合物之IC50及IC2〇值。如藉由自大鼠CIA模 型獲得之結果所確定，計算在相關治療劑量下獲得之測試 化合物的IC2〇與未绪合(：„^χ濃度間之倍數差。 對於濃度反應曲線，在-50 mV電壓階躍期間量測峰尾電 流振幅。使用以下方程實施濃度反應數據之曲線擬合： y=a+[(b-a)/( 1 + 10A((logc-x)d)] 其中a係最小反應，b係最大反應且d係希爾（Hill)斜率， 此方程可用於計算IC5〇(其中y=50且c係IC50值）及IC20(其中 y=20且c係IC20值）二者。所有曲線擬合均係使用 GraphPad® Prism® (Graphpad® Software 公司）軟體來實 施。 下表IX概述用所選化合物獲得之測試結果。 141387.doc -114- 201008939 表ιχ 化合物 劑量 倍數差 37 10 7 176 3 137 176 10 82
100倍或更大倍數差表示QT延長之可能性較低。由此可 看出，化合物176存在QT延長問題之可能性遠遠低於化合 物37。 實例4.5微粒鳢穩定性 在96深孔板（Greiner，目錄號780285)中之182 mM磷酸 鹽缓衝液（pH 7.4)中將DMSO中之10 mM化合物原液稀釋 1000倍並在37°C下預培養。 將40 pL去離子水添加至聚丙烯Matrix 2D條形碼標記儲 存管（Thermo Scientific)之孔中並在37°C下預培養。
在182 mM磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)中製備葡萄糖-6-磷睃脫 氫酶（G6PDH)工作原液並在使用前將其放置於冰上。在去 離子水中製備含有MgCl2、葡萄糖-6-磷酸酯及NADP+之輔 因子並在使用前將其放置於冰上。 製備含有目標物種（人類、小鼠、大鼠、狗）之肝微粒體 (Xenotech) '前文所述G6PDH及輔因子的最終工作溶液且 在室溫下將此混合物培養不超過20分鐘。 向Matrix管中之40 pL預熱水中添加30 μΕ預熱化合物稀 釋物並添加30 pL微粒體混合物。最終反應濃度係3 μΜ化 合物、1 mg微粒體、〇.4 u/mL GDPDH、3.3 mM MgCl2、 141387.doc -115· 201008939 3.3 mM葡萄糖-6-磷酸酯及1.3 mM NADP+。 為量測在零時刻化合物之剩餘百分比，在添加微粒體混 合物前向孔中添加MeOH或ACN (1:1)。用Matrix Sepra sealsTM(Matrix，目錄號4464)將板密封並振盪幾秒以確保 所有組份均完全混合。 在37°C、300 rpm下培養未終止之試樣且在培養1小時 後，用MeOH或ACN (1:1)終止反應。 在終止反應後，混合試樣並將其於冰上放置30 min以沉 澱蛋白質。隨後在1200 ref、4°C下使板離心30 min且將上 清液轉移至96 v形底PP板（Greiner，651201)中用以LCMS上 之分析。 用 www.kinesis_co.uk之密封墊（MA96RD-04S)密封該等 板且於室溫下在LCMS(來自Waters之ZQ 1525)上在最佳條 件下使用Quanoptimize量測試樣以確定母體分子之適當質 量。 以1 mL/min之流速在LCMS上分析試樣。端視所用終止 溶液，溶劑A係1 5 mM氨且溶劑B係曱醇或乙腈。在陽離子 喷射下在來自 Waters 之 XBridge C18 3·5μΜ (2.1x30 mm)管 柱上運行試樣。溶劑梯度具有2分鐘之總運行時間且介於 5% B至 95% B 間。 將0時刻時母體化合物的峰面積視為剩餘100%。自0時 刻計算培育1小時後之剩餘百分比且將其計算為剩餘百分 比。藉由顯微鏡檢查最終測試濃度之化合物在缓衝液中的 溶解度且報告結果。 141387.doc -116- 201008939 關於微粒體穩定性之數據表示為6 0分鐘後剩餘化合物總 量之百分比。 表X -微粒體穩定性 化合物編號 人類(％) 大鼠(％) 12 70 94 14 15 43 14 36 11.65 72.41 37 70.98 79.47 38 57 42.75 34.5 72 4.88 2.2 78 78.21 93.85 92 30.21 23.6 127 163 53.64 39.78 165 167 174 176 157.1 90.21 182 19.33 19.23 190 2.13 25.64 192 127.2 77.62 197 46.6 59.41 198 65.8 72.45 實例4.6 Caco2滲透性 141387.doc -117- 201008939 如下所述實施雙向Cac〇-2分析。Caco-2細胞係自歐洲動 物細胞培養物收集中心（ECACC ’目錄號86010202)獲得且 在 24 孔 Transwell 板（Fisher TKT-545-020B)中進行 21 天之細 胞培養後使用。 將2xl05個細胞/孔接種於由DMEM+GlutaMAXI+l0/〇 NEAA+10% FBS (FetalClone 11)+1% Pen/Strep組成之平板 培養基中。每2-3天更換培養基》 在含有25 mM HEPES (pH 7.4)之翰克司（Hanks')平衡鹽 溶液中製備測試化合物及參照化合物（普萘洛爾 (propranolol)及羅丹明（rhodamine) 123或長春驗，所有化 合物均係自Sigma購得）且以10 μΜ之濃度將其添加至 Transwell板總成之頂室（125 μί)或底側室（600 μ!>)中，其 中最終DMSO濃度為0.25%。 將50 μΜ Lucifer Yellow (Sigma)添加至所有孔中之供體 緩衝液以藉由監測Lucifer Yellow滲透性來評定細胞層之 完整性。由於Lucifer Yellow (LY)不能自由滲透峨親脂性 障壁，故高程度之LY轉運表明細胞層之完整性較差。 在37°C下於定轨振盪器中以150 rpm振盪培養1小時後， 自頂室（A)及基底室（B)二者中取出70 pL等份並將其添加至 96孔板中含有分析性内部標樣（0.5 μΜ卡馬西平 (carbamazepine))之 100pL 50:50乙腈：水溶液中。 用 Spectramax Gemini XS (Ex 426 nm及 Em 538 nm)在含 有來自底侧及頂側之150 μί液體的清潔96孔板中量測 Lucifer yellow。 201008939 藉由高效液相層析/質譜（LC-MS/MS)量測試樣中之化合 物濃度。 根據以下關係計算表觀滲透率（papp)值：
Papp=[化合物]受**终濃度XV受*/([化合物妨始濃度〜供想)/ T培 * XV供》/表面積 χ60χ1〇-6 cm/s V=室體積 Tinc =培養時間。
表面積=0.33 cm2 使用Papp B>A/ Papp A>B之比計算流出比來指示來自頂室 表面之主動流出。 使用以下分析接受標準： 普萘洛爾：Papp (A>B)值=20(xl0·6 cm/s) 羅丹明123或長春驗：Papp (A>B)值<5(x 1 (Γ6 cm/s)，其中 流出比之5。
Lucifer yellow滲透率：幺 100 nm/s 表XI - Caco2流出比率 化合物編號 Papp A^B (xlO-6 cm/sec) Efflux比 12 23.3 0.82 15 25.8 0.91 36 36.55 0.89 37 23 0.85 72 14.93 1.31 78 2 1.5 141387.doc -119- 201008939 163 13.4 0.85 176 10.6 0.8 192 12.5 2 實例4.7齧齒類動物中之藥物動力學研究 4.7.1藥物動力學研究 在PEG200/生理鹽水或PEG400/DMSO/生理鹽水混合物 中調配化合物用於靜脈途徑，且在0.5%曱基纖維素或1 0-30%羥丙基-β-環狀糊精（pH 3或pH 7.4)中調配化合物用於 經口途徑。測試化合物係以單一食道管飼劑形式以5-1 0 mg/kg經口給藥及經由尾靜脈以快速濃注劑形式以1 mg/kg 靜脈給藥。各組由3只大鼠組成。在以下範圍内之時間點 使用插管大鼠經由頸靜脈收集血液試樣或在眼眶後靜脈竇 處使用肝素鋰作為抗凝血劑來收集血液試樣：0.05-8小時 (靜脈途徑），及0.25-6或24小時（經口途徑）。以5000 rpm將 全血試樣離心10 min且在分析前將所得血漿試樣儲存在-20°C 下。 4J.2血漿中化合物濃度之量化 藉由LC-MS/MS方法確定各測試化合物之血漿濃度，其 中以正電噴射模式運行質譜儀。 4.7.3藥物動力學參數之測定 使用Winnonlin® (Pharsight®, United)計算藥物動力學參 數。 實例4.8 7天大鼠毒性研究 以 100 mg/kg/天、300 mg/kg/天及 500 mg/kg/天之曰劑 141387.doc -120- 201008939 量、藉由管飼法以5 mL/kg/天之怪定劑量體積在Sprague-Dawley雄性大鼠中用測試化合物實施7天經口毒性研究以 評定其毒性潛能及毒動學。 將測試化合物調配於純淨水中之30% (v/v) HPpCDt。 各組包括5個主要雄性大鼠以及3個次要動物用於毒動學。 對於第四組，僅以相同頻率、相同劑量體積及相同投與途 ' 徑給予存於水中之30% (v/v) HPPCD來作為媒劑對照組。 ^ 研究目的係確定不導致可識別不良反應的最低劑量（無 明顯副作用之量-NOAEL)。以此方案測試化合物37及 176 〇 化合物37及176之NOAEL量皆係在500 mg/kg下判斷。 • 熟習此項技術者應瞭解，前述說明係例示性及解釋性 的，僅意欲闡釋本發明及其較佳實施例。經由常規實驗， 技術人員應瞭解可在不背離本發明精神之前提下進行顯著 修改及改變。因此，本發明不欲由上述說明來限定，而是 φ 由以下申請專利範圍及其等效形式來限定。 參考文獻
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Software公司出售之Lexichem命名卫具及由MDL·公司出售 之Autonom Software工具。在所指化學名稱及所繪示結構 不同之情況下，以所繪示結構為准。 本文所示化學結構係使用ChemDraw®或ISIS® /DRAW製 得。在本文結構中之碳、氧、或氮原子上出現之任何空缺 化合價皆表示存在氫原子。當結構中存在對掌性中心但該 對掌性中心未顯示特定立體化學時，結構涵蓋與對掌性結 構相關之兩個對映異構體。 141387.doc -128-

Claims (1)

  1. 201008939 七、申請專利範圍： 1· 一種式Via之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽。 2. 3. ❹ -種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有 效量之如請求項1之化合物。 一種如請求項1之化合物在製造藥劑中的用途。 如凊求項1之化合物或如請求項2之醫藥組合物其用於 治療、防止或預防以下疾病：涉及軟骨降解、骨及/或關 :降解之疾病’例如骨關節炎；及/或涉及炎症或免疫應 “病况例如克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)、類風濕性 關知炎、銀屑病、過敏性呼吸道疾病（例如哮喘鼻 、）幼年型特發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾病、内毒 素引發的疾病狀態（例如’搭橋手術後併發症或促成（例 如）漫眭％力衰竭之慢性内毒素狀態）、涉及軟骨轉換損 傷之疾病（例如’涉及軟骨細胞之合成代謝刺激的疾 病）先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關之疾病及移植 排斥（例如器官移植排斥）。 141387.doc 201008939 5·如凊求項1之化合物或如請求項2之醫藥組合物，其用於 治療、防止或預防增生性疾病。 6. —種如請求項丨之化合物在製備藥劑中的用途，該藥劑 用於/口療、防止或預防以下疾病：涉及軟骨降解、骨及/ 或關節降解之疾病，例如骨關節炎；及/或涉及炎症或免 疫應答之病況，例如克羅恩氏病、類風濕性關節炎、銀 屑病、過敏性呼吸道疾病（例如哮喘、鼻炎）、幼年型特 發性關節炎、結腸炎、炎性腸疾病、内毒素引發的疾病 狀態（例如，搭橋手術後併發症或促成（例如）慢性心力衰 竭之慢性内毒素狀態）、涉及軟骨轉換損傷之疾病(二 如，涉及軟骨細胞之合成代謝刺激的疾病）、先天軟骨畸 形、與Μ分泌過多相關之疾病*移植排斥（例如器 植排斥）。 7. -種如請求項！之化合物在製備用於治療增生性疾病之 藥劑中的用途。 141387.doc 201008939 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    NH ❹
    N Via 141387.doc
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